Brevet FR2035090A1 — publié le 19701218

La présente invention a pour objet des composés qui répondent à la formule suivante dans laquelle A et A1 sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux hydroxy, nitro, alkyle inférieurs, possédant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, les radicaux alcoxy inférieurs, tels que les radicaux méthoxy, éthoxy et propoxy, le fluor, le chlore, le brome, l'iode et le radical trifluorométhyle, avec comme conditions expresses que A et A1 ne soient pas tous deux de l'hydrogène. Les matières de départ de base utilisées pour la préparation des composés selon la présente invention sont des p -(3-thianaph thényl)-4thylamines répondant à la formule dans laquelle A et A1 possèdent les significations sus-mentionnées. Les éthylamines en question peuvent entre préparées à partir des composés cyano correspondants, comme décrit dans la littérature. [Herz J.A.C.S. 72, p. 4999 (1950) et brevet britannique NO 855 115]. Les matières de départ du type éthylamine peuvent également être préparées en traitant l'acide correspondant par du chlorure de thionyle, ce traitement étant suivi d'un traitement par de l'azoture de sodium et une hydrolyse acide. Le procédé peut s'illustrer de la manière suivante dans les formules données immédiatement ci-dessus, A et A1 possèdent les significations sus-mentionnées. A titre d'illustration des amines que j'on peut utiliser comme substances de départ, on peut citer les composés suivants : ss-[3-(5-fluoro)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-fluoro)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(4-fluoro)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(7-fluoro)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-chloro)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-chloro)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(4-chloro)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(7-chloro)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-trifluorométhyl)-thianaphtényl]éthylamine, Id-L3-(6-trifluorométhyl)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(4-trifluorométhyl)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(7-trifluorométhyl)-thianaphtényl]éthylamino, ss-[3-(5,6-diméthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(4-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(7-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5,6-dihydroxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-bromo)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-bromo)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-iodo)-thianaphtényl]éthylamine, et ss-[3-(6-iodo)-thianaphtényl]éthylamine. Les composés selon la présente invention peuvent se préparer de manière convenable selon plusieurs procédés. Selon la mise en oeuvre préférée suivant la présente invention, ils sont préparés en traitant l'éthylamine voulue par du paraformaldéhyde, à une température d'environ 20 à 100 C pendant une à deux heures. Les composés peuvent également être préparés en réduisant le lactame correspondant à l'aide d'hydrure de lithium aluminium ou à l'aide de n'importe quel autre agent réducteur chimique convenable.Le procédé peut être représenté schématiquement de la façon suivante dans lec formules cl@@essus A et A1 posèdent les significations precedem-tent indiquée s Comme illustration des composés que l'on peut préparer selon les procédés sus-ment-ionnés, on peut citer les suivants 6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 5-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 8-fluoro-1 ,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-ejpyridine, 6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 5-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 8-chloro-1 ,2,3,4-te'trahydrobenzothiéno[2, 3-c]pyridine, 6-trifluorométhyl-i ,2,3,4-te'trahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 5-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 8-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 5-méthoxy-1 ,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno [2, 3-c ]pyridine, 8-méthôxy-1 ,2,3,4-tétrahydrobenzothîéno[2,3-c]pyridine, 6-hydroxy-1 ,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno [2,3-c]pyridine, 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine 6-bromo-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-bromo-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6-iodo-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, et 7-iodo-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine. Des sels d'addition d'acide des composés selon la présente invention peuvent être préparés en mettant les composés en contact avec un acide tel que l'acide formique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide sulfurique, l'acide chler@ydrique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide benzoïque ou l'acide fumarique. 'il est bien évident que ces sels entrent dans le cadre des composés selon la présente invention. Les composés selon la présente invention sont intéressante à titre d'intermédiaires intervenant dans la préparation de composes chimique s et pharmaceutiques plus complexes. De plus, o raison de leurs propriétés autipsychopatiques, les composés en question constituent par eux-mêmes des agents pharmasoutiques intéressants. Dans des essais effectués sur animaux, les composés en question ent dé- montré qu'ils sont capables de régler le samportement agressif antisocial.Par exemple, la 6-chloro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno- [2,3-c]pyridine qui est un exemple illustratif de la classe des composés entrant dans le cadre de-la présente invention, se révèle posséder, à la dose sdre et efficace d'approximativement 5 mg/kg par la voie intrapéritoneale, une aptitude à diminuer ou à inhiber les caractéristiques de comportement antisocial, telles que l'agres- sion, le caractère vicieux et l'envie de se battre, qui sont normalement provoqués par l'isolement chez des souris.Le composé s'est également révélé posséder une DL50 chez des souris supérieure à 1000 mg/kg par la voie intrapéritonéale, dans des études sur le comportement effectuées par la manière décrite par Irwin dans l'ou- vrage "Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation", Q.H. Nodine et P.E. Siegler, Ed,, Year Book Publishers, Inc, 1964, pages 36 à 54. Lorsqu'ils sont destinés à être utilisés comme produits pharmaceutiques, les composés selon la présente invention sont, de préférence, utilisés sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides et sont combinés à une quantité majeure d'un ou de plusieurs additifs ou diluants pharmaceutiques convenables et sont alors présentés sous la forme de doses unitaires, comme des capsules ou des comprimés convenant à l'administration orale ou des solutions stériles convenant à l'administration parentérale. Les doses unitaires présentent Sans l'ensemble une concentration de 0,1 à 10 % ou davantage en poids, d'un ou plusieurs des nouveaux composés. En général, cee doses unitaires contiennent d'environ 5 à 250 mg d'ingré- dients actifs. Une ou plusieurs de ces doses unitaires peuvent être administrées quotidiennement; cependant, la quantité d'ingrédient actif administrée n'excèdera normalement pas -100 mg/kg de poids du corps du patient. Un comprimé typique peut présenter la composition suivante (1) 6-chloro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine 20 (2) Amidon, pharmacopée des E.U.A. 52 (3) Lactose, n n n 68 (4) Talc, l n n 9 (5) Acide stéarique 6 Les poudres 1, 2 et 3 sont boudinées, puis granulées, mélangées aux ingrédients 4 et 5, mélange que l'on transforme finalement en comprimés. Une capsule convenable peut être obtenue en remplissant une capsule en gélatine dure N 3 d'un mélange des ingrédients suivants : Mg (1) 6-chloro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine 10 (2) Lactose, pharmacopée des E.U.A. 195 (3) Amidon, " " " 16 (4) Tale, " " 8 Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter. EXEMPLE 1. Acide &alpha;-(5-chloro-3-thianaphténylméthyl)malonique. A une solution de 45,2 g de KOH dans -45 ml d'eau, on ajoute 100 ml d'éthanol et 45,2 g (0,13 mole) de -(5-chloro-3-thianaphténylméthyl)malonate de diéthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant vingt-deux heures. On chasse ensuite dialcool sous vide, pour ensuite ajouter 200 ml d'eau et extraire le mélange ainsi obtenu à deux reprises avec des fractions de 100 ml d'éther. On traite la solution aqueuse par du charbon de bois activé, on l'acidifie avec du HC1 concentré et on la refroidit. On recueille les solides et on les seche de façon à obtenir de l'acide &alpha; - (5-chloro-3-thianaphténylméthyl) malonique sous la forme d'un solide jaune possédant un point de fusion de 175-177 C. Analyse Calculé pour C12H9Cl04S : S, 11,26 Trouvé : S, 11,42 EXEMPLE 2. Acide ss -(5-chloro-3-thianaphtényl)propionique. De l'acide &alpha; -(5-chloro-3-thianaphténylméthyl)malonique (13,5 g, 0,048 mole) est chauffé à 190-1950C pendant deux heures. Il est ensuite refroidi jusqu'à 250C et dissous dans 75 ml d'une solution à 10 dp de NaOH. Le produit est ensuite refroidi, extrait à deux reprises par 35 ml de chloroforme, traité par du charbon de bois activé et acidifié avec une solution à 10 % de HCl. Les solides sont recueillis, lavés et séchés de façon à donner de l'acide ss -(5-chloro-3-thianaphtényl)proionique. en en prépare un échantillon analytique en le recristallisant deux fois dans de l'éthanol et deux fois dans du méthanol, de façon à obtenir l'acide ss -(5chloro-3-thianaphtényl)propionique sous la forme d'un solide jaune possédant un point de fusion de 187-1890C. Analyse Calculé pour C11E9ClO2S : C, 54,91; H, 3,77; Cl, 14,74; S, 13,32 Trouvé : C, 55,09; H, 3,79; Cl, 14,83; S, 13,27. EXEMPLE 3. Chlorhydrate de ss-(5-chloro-3-thianaphtényl)éthylamine. Un mélange de 26,8 g (0,11 mole) d'acide q -(5-chloro-3- thianaphtène)propionique et de 57 g (35 ml, 0,48 mole) de SOCl2 est chauffé à 50 C pendant une demi-heure et maintenu à 50-52 C pendant une heure. L'excès de SOC12 est chassé sous vide. On ajoute ensuite 50 ml de benzène au résidu et on concentre le tout de façon à obtenir du chlorure de ss -(5-chloro-3-thianaphtényl)propionyle sous la forme d'un solide jaune. On chauffe au reflux pendant 23,5 heures un mélange de 32 g (0,12 mole) de chlorure de ss-(5-chloro-3-thianaphtényl)propionyle et de 34 g (0,51 mole) de NaN3 dans 200 ml de toluène. On refroidit le mélange, on le filtre et on concentre le filtrat de façon à obtenir une huile brune. A l'huile ci-dessus, on ajoute 100 ml de HCl concentré, tout en agitant à 250C pendant quinze minutes à 800C pendant une demiheure, après quoi on procède au chauffage au reflux pendant six heures. On refroidit le mélange jusqu'à 250C et l'on ajoute 100 mi d'éther, puis on agite pendant une demi-heure. On recueille les solides, on les lave par de l'éther et on les sèche de façon à obtenir un produit solide possédant un point de fusion de 215-2370C.Un échantillon analytique du produit se prépare en recristallisant le composé obtenu dans de ltéthanol traité au charbon de bois activé, si bien que l'on obtient du chlorhydrate de ss -(5-chloro-3-thianaphtényl)éthylamine, sous la forme d'un solide blanc possédant un point de fusion de 248-2500C. Analyse Calculé pour C10H 11Cl2NS : C, 48,38; H, 4,47; N, 5,64; S, 12,91 Trouvé : C, 48,18; H, 4,64; N, 5,48; S,- 13,02. EXEMPLE 4. 6-chloro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiénol[2,3-c]pyridine. A un mélange de 2,99 g (0,0113 mole) de ss-[3-(5-chlor thianaphtényl]éthylamine dans 10 mi d'eau, on ajoute lentement 1,3 ml de ECl concentré. On chauffe la solution à 80 C et l'on ajoute en une fois 0,39 g (0,0129 mole) de paraformaldéhyde, pour poursui vre ensuite le chauffage à 80-90 C pendant 1,25 heure. On refroidit le mélange jusqu'à 2o, m 1 'alcalinise avec une solution à 10 % de NaOH et on l'extrait à deux reprises avec des fractions de 75 ml d'éther.On lave les extraits réunis avec une saumure, puis on seche et on concentre de façon à obtenir un solide que l'on recris tallise à deux reprises dans du 2-propanol traité par du charbon de bois activé, de façon à obtenir de la 6-chloro-1,2,3,4-tétrahydro- benzothiéno[2,3-c]pyridine sous forme d'aiguilles blanches possédant un point de fusion de 99-100 C. Analyse Calculé pour Cr1H1OClNS : C, 59,06; H, 4,51; -N, 6,25; S, 14,34 Trouvé : C, 59,03; H, 4,73; X, 6,26; S, 14,62 EXEMPLE 5. Lorsque dans le mode opératoire de l'es.emple 4, on remplace la ss-[3-(5-chloro)thianaphtényl]éthylamine par une quantité molaire égale des composés suivants ss-[3-(5-fluoro)thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-fluoro)thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(4-fluoro)thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(7-fluoro)thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-fluoro)thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-fluoro)thianaphtényl]éthylamine, c3-(4-chloro)-thianaphtényl]éthylamine, p [3-(7-chloro)-thianaphtényl]éthylamine, p-[3-(5-trifluorométhyl)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-trifluorométhyl)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(4-trifluorométhyl)-thianaphtényl]éthylamine, p-[3-(7-trifluorométhyl)-thianaphtény1]éthylamine ss-[3-(5,6-dim6thoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(4-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(7-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-méthoxy)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5,6dhydroxyl)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-bromo)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(6-bromo)-thianaphtényl]éthylamine, ss-[3-(5-iodo)-thianaphtényl]éthylamine, et ss-[3-(6-iodo)-thianaphtényl]éthylamine, on obtient les produits respectifs ci-dessous 6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 5-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 8-fluoro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6-chloro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-chloro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 5-chloro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 8-chloro-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 5-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 8-trifluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 8-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6-bromo-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 7-bromo-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, 6-iodo-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine, et 7-iodo-1,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine. - REVENDICATIONS. 1 - Composés répondant à la formule suivante dans laquelle A et A1 sont choisis parmi 'l'hydrogène, les radicaux hydroxy, nitro, alkyle inférieurs, possédant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le groupe méthyle, éthyle, ou isopropyle, les radicaux alcoxy inférieurs, tels que les radicaux méthoxy, éthoxy et propoxy, le fluor, le chlore, le brome, l'iode et le radical trifluorométhyle, avec comme conditions expresses que A et A1 ne soient pas tous deux de l'hydrogène. 2 - Composé suivant la revendication 1, où A est du chlore. 3 - Composé suivant la revendication 1, où A est du fluor. 4- 6-chloro-1 ,2,3,4-t étrahydrobenzothiéno [2,3-c]pyridine. 5 - 6-fluoro-1 ,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno [2,3-cjpyridine. 6 - 7-fluoro-1 ,2,3,4-tétrahydrobenzothie'no[2,3-ojpyridine. 7 - 8-fluoro-1 ,2,3,4-tétrahydrobenzothiéno[2,3-c]pyridine. 8 - Procédé de préparation de composés de formule dans laquelle A et A1 sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux hydroxy, nitro, alkyle inférieurs, possédant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, les ra dicaux alcoxy inférieurs, tels que les radicaux méthoxy, éthoxy et propoxy, le fluor, le chlore, le brome, l'de et le radical trifluorométhyle, avec comme conditions expresses que A et A ne soient pas tous deux de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule par du formaldéhyde, à vile température élevée. 9 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule suivante dans laquelle A et A1 sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux hydroxy, nitro, alkyle inférieurs, possédant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, les radicaux alcoxy inférieurs, tels que les radicaux méthoxy, éthoxy et propoxy, le fluor, le chlore, le brome, ltiode et le radical trifluorométhyle, avec comme conditions expresses que A et A1 ne soient pas tous deux de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un groupe de formule par un agent réducteur chimique 10 - Composes lorsqu'ils sont obtenus selon le procédé suivant lune quelconque des revendications 8 et 9. 11 - els pharmaceutiquement acceptables des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 10. 12 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingredient actif an moins un composé ou sel sui- vant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou 10, ou 11 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.