Brevet FR2014421A1 — publié le 19700417

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains dérivés de benzimidazoles 2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelminthiquesdans le traitement de l'helminthiase. Elle concerne en particulier un nouveau procédé de préparation de benzimidazoles substitués en position 2 par un groupe 4-thiazolyle et substitués en position 5(6) du noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate. les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2aryl- ou les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme ayant des propriétés antheliinthiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique manque toutefois de méthodes permettant de préparer ces composés. Les produits obtenus dans le nouveau procédé de ltinven- tion, sont certains dérivés du benzimidazole qui peuvent être représentés par la formule générale suivante : dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluoro-phényle, et le groupe se trouve en position 5(6). On entend par alcoxy inférieur dans la définition de R, des radicaux alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Les composés préférés entrant dans la formule ci-dessus sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phé nyle ou para-fluorophényle. Ces produits ont une activité anthelminthique prononcée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladie décrit en général sous le nom d'helminthiase est dû à la contamination du corps de l'animal par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens, et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelé nématodes entraine souvent une contamination répandue et grave de diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes amènent également des troubles chez l'homme, en particulier dans les climats tropicaux.Les espèces de nématodes les plus courantes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont IIaemonchus, Trichostronzvlus Ostertagia, Nematodirus, Cooperia. Bunostomum, Oesophazostomum, Chabertia.Trichuris , Ascaris, aaPillaria, Heterakis et cvlostoma Certains de ces nématodes tels que Trichostronlus, Nematodirus, et Cooperia, attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres tels que Haemonehus et Ostertazia, contaminent surtout l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à des signes de faiblesse, à une perte de poids et à des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal, et si on ne les traite pas elles entraînent souvent la mort des animaux contaminés.Les carbamates et les acylamino-benzimidazoles produits par le procédé de l'invention se sont révélés exceptionnelement actifs à l'égard de ces helminthes. Quand ils sont utilisés comme agents anthelminthiques, on peut les administrer par voie oralé sous la forme de doses unitaires telles que des capsules, des bols, des tablettes ou sous la forme d'une purge liquide. La purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse du principe actif dans un agent tel que la bentonite ou un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent anti-moussant. Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, ou le phosphate dicalcique. Quand on désire administrer l'agent anthelminthique dans la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment, ou encore on l'utilise sous forme d'assaisonnement superficiel ou sous la forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment terminé. Les composés anthelminthiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore autre administrés aux animaux par injection intramusculaire, dans la panse ou la trachéeartère, et dans ce cas, on dissout ou on disperse le benzimidazole dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif utilisée pour obtenir les meilleurs résultats, dépend bien entendu du benzimidazole particulier utilisé, des espèces d'animaux à traiter et du type et de la gravité de l'infection helminthique. En général on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale de S à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose entière étant administrée en une fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 - 2 jours. Avec les composés préférés de l'invention, on obtient un controle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en leur administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps. Les techniques pour administrer ces matières aux animaux sont connues en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelminthiques produits par le procédé de l'invention soient surtout utilisés dans le traitement et (ou) pour prévenir l'helminthiase chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter l'helminthiase chez d'autres animaux. ;invention a donc pour objet un procédé de préparation de dérivés de benzimidazoles substitués. Elle a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I par une cyclisation. Â cet effet, suivant le nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I, on fait réagir un composé de formule : dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluoro-phényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule , X est de l'oxygène, du soufre ou un groupe amino, et Y est un groupe nitro ou amino, avec (a) un agent réducteur acide, ou (b) un agent réducteur alcalin, ou (c) un agent réducteur catalytique, ou (d) un agent d'amidation neutre, ou (e) un agent d'amidation acide, à condition que Y soit un groupe nitro quand on utilise les agents réducteurs (a); (b), ou (c), et amino quand on utilise les agents d'amidation (d), ou (e), et on récupère les produits ainsi formés. Les recherches qui on abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles répondant à la formule I ci-dessus peuvent être produits directement à partir des composés de forme le II par une cyclisation du noyau par traitement avec les réactifs décrits ici. Le procédé peut être représenté schématiquement par 1 'équa tion suivante dans laquelle R, 1 et Y sont tels que définis ci-dessus. Comme on peut le voir, la réaction comprend en général la cyclisation de la partie imidazolyle de la molécule du benzimidazole par réaction des composés de départ avec des réactifs appropriés. La cyclisation des composés de départ, dans lesquels Y est le groupe nitro peut, conformément à la présente invention, être effectuée par une réduction acide, une réduction alcaline ou une réduction catalytique et, quand Y est un groupe amino, par une amidation neutre ou une amidation acide. Comme déjà,mentionné on met en oeuvre le procédé de-l'invention, de préférence en mettant en contact les composés de formule II avec les réactifs indiqués pour effectuer la cyclisation de la partie imidazole de la molécule. Etant donné que le réactif de cyclisation à utiliser dépend du substituant Y particulier se trouvant sur la molécule les réactions seront décrites ci-aprbs séparément. Quand le substituant Y sur le composé de formule II est le groupe nitro, on peut former les produits finals de formule I par une cyclisation par réduction des dérivés nitrés de formule II, par (a) une réduction acide, (b) une réduction alcaline ou (c) une réduction catalytique. Dans la réaction de réduction acide (a) on met en contact le composé de formule II, dans lequel Y est le groupe nitro, avec un système comprenant un métal ou un sel de métal réducteur et un acide, de préférence un acide minéral. Ces systèmes réducteurs comprennent par exemple des mélanges de poudre de fer et d'acide acétique, d'étain et d'acide chlorhydrique, de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique, et de fer et d'acide chlorhydrique. On peut bien entendu utiliser des systèmes réducteurs équivalents et leurs mélanges et obtenir les mimes résultats. On effectue la réaction en mettant en contact le composé de formule II avec le système réducteur à une température comprise entre environ 75 et 1250C, et de préférence entre 90 et fOOC, et à la pression atmosphérique, bien qu'on puisse utiliser, si on le désire, des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. Les agents réducteurs acides sont de préférence utilisés dans cette réaction dans des proportions stoechiométriques ou en excès par rapport à la quantité-de matière à réagir, e'est-à-dire, qu'un minimum de 3 moles environ de métal réducteur est en général nécessaire pour réduire chaquemole de composé de repart de formule II dans laquelle Y est le groupe nitro. La gamme optimale de métal réducteur à utiliser est comprise entre environ 3 et 9 moles par mole du composé de formule Il. On utilise également l'acide minéral dans un rapport de 3 à 9 moles environ d'acide par mole de composé de départ. On effectue de préférence la réaction dans une solution aqueuse, car on obtient de cette façon les meilleurs résultats. Toutefois, des mélanges d'eau et de solvants tels que des alcools se sont révélés également avantageux. On préfère utiliser l'eau comme solvant dans ce stade de l'invention. En ce qui concerne l'utilisation du solvant aqueux, il est préférable de ne pas uti- liser un trop grand excès de solvant car avec des volumes importants de solvant on ne récupère pas des quantités maximales de produit désiré. On ajoute en plusieurs fois le composé de départ de formule II et le métal réducteur pendant une courte période dè temps, telle que 1/4 à 1 heure, à une solution chaude de l'acide approprié dans un système aqueux. Une fois l'addition terminée, on chauffe la bouillie résultante pendant une courte période de temps, telle qu'une heure, puis on la refroidit et on acidifie le filtrat concentré afin d'atteindre un pH d'environ 2,5 à 5 pour dissoudre les impuretés présentes dans la solution. On récupère ensuite le produit solide du filtrat et on le purifie par des moyens connus. On effectue la réaction de cyclisation alcaline (b) en mettant en contact le composé approprié de formule II dans laquelle Y est le groupe nitro, avec un agent réducteur alcalin dans des conditions de chaleur. Les agents de réduction alcalins utilisés comprennent des composés tels que les bisulfites de métal alcalin, le sulfure d' ammonium, les sulfures de métaux alcalins, la poudre de zinc et une solution alcoolique d'un alcali tel que le méthylate de sodium ou le méthylate de potassium. On peut également utiliser de l'ammoniac comme agent réducteur alcalin dans des conditions aqueuses ou un hydroxyde de métal alcalin dilué pour réaliser la réaction.On peut également utiliser, si on le désire, dans ce stade de réaction des agents réducteurs alcalins équivalents. Les quantités de réactifs à utiliser dans la réaction varient entre environ 1/4 à-3 moles environ du composé alcalin par mole du composé de départtde formule IIt car de telles quantités donnent les meilleurs résultats. On met les réactifs dans un solvant tel que le formamide, le diméthyl-formamide, le diméthyl-sulfoxyde, des alcools ou l'eau ou des mélanges aqueux de formamide, de diméthyl-formamide, de diméthyl-sulfoxyde, ou d'alcools et on chauffe les réactifs à une température comprise entre environ 75 et 1500C environ, jus- qu'à ce que la réaction soit complète. La durée de la réaction varie entre environ 1/2 et 24 heures. Lorsque la période de chauffage est terminée, on refroidit le mélange et on l'acidifie pour provoquer la cristallisation du produit solide et on le récupère par des moyens connus. L'acidification du produit refroidi peut être réalisée avec de l'acide chlorhydrique ou n'importe quel acide capable d'abaisser le pH à environ 2,5 - 5. On peut effectuer la-réaction de réduction catalytique (c) du composé de formule II quand Y est le groupe nitro, en mettant en contact le composé de départ approprié avec de l'hydrogène et un catalyseur en présence d'un solvant et par un chauffage à des températures comprises entre environ 75 et 1500C environ, afin de réaliser la réduction catalytique et la fermeture du noyau du composé. Le catalyseur à utiliser pour effectuer l'hydrogénation peut être n'importe quel catalyseur métallique tel que le platine ou le palladium, ainsi que les catalyseurs du type Raney, tels que le nickel Raney, le cobalt Baney ou le cuivre Raney. Les catalyseurs sont utilisés en quantités catalytiques efficaces et, quand cela est nécessaire ils peuvent être déposés sur n'importe quel support approprié. I1 est également préférable d'utiliser un solvant dans la réaction. Les solvants préférés qui peuvent être utilisés dans la réaction comprennent des matières telles que les alcools, le diméthyl-formamide, le diméthyl-sulfoxyde, et des solutions aqueuses de n'importe quel solvant organique miscible à l'eau. Parmi ces différents solvants, on utilise de préférence le n-butanol. On conduit la réaction sous une pression d'hydrogene comprise entre environ 1 à 3 atmosphères jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé à la température indiquée. On chauffe ensuite au reflux pendant 1 heure le mélange réducteur, puis on le filtre afin d'éliminer les catalyseurs et récupérer le produit du filtrat. Quand le substituant Y sur le composé de formule II est un groupe amino, on peut former les produits finals de formule I ou par une amidation neutre ou par une amidation acide, car ces deux types de réactions sont particulièrement intéressants pour former les produits finals désirés. Dans l'amidation neutre, on chauffe le composé de formule II dans lequel Y est un groupe sminow en présence de importe quel solvant organique capable de former un azéotrope ou de disais ler l'eau et de bouillir à une température supérieure à 12O0C environ, ce solvant devant être non réactif à l'égard des composés de départ de formule il. Les solvants appropriés qui peuvent être utilisés dans ce mode de mise en oeuvre du procédé comprennent le cymène, le diméthyl-formamide, le diméthyl-sulfoxyde, les alcools à haut point d'ébullition tel que le n-butanol, le xylène, le toluène et des solvants de même nature. On effectue la réaction en mettant le composé de départ de formule II dans le solvant et en chauffant à une température supérieure à 1200 ou de préférence à la température de reflux du solvant utiliséO La quantité de solvant utilisée n'est pas critique car une cyclisation thermique peut se produire à une température supérieure au point de fusion du composé de départ utilisé. On effectue la réaction pendant une période comprise entre environ I et 8 heures, ou jusqu'à ce que l'eau cesse de se former. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange chaud, on l'abandonne pendant une-courte période de temps et on élimine par filtration le produit. On peut purifier le produit par des moyens classiques. Dans l'amidation acide du composé de formule II dans lequel Y est un groupe amino on met en contact la quantité nécessaire de ce composé avec un acide minéral dans des conditions de chauffage et de préférence à la pression atmosphérique. L'acide minéral a de préférence une force comprise entre 2 et 6 N environ, et comprend des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide de sulfurique, l'acide acétique, et l'acide phosphorique. On peut également utiliser dans le procédé de l'invention des dérivés de phosphore anhydres tels que P205. on introduit de préférence les réactifs dans un flacon de réaction approprié et on les chauffe à une température compriseentre environ 80 et 1250C environ pendant une période de tempscomprise entre environ 1/4 et 4 heures, la température de chauffage et la durée de la réaction particulières dépendant des composés de départ utilisés Une fois la période de chauffage terminée, on refroidit le mélange et on le neutralise afin de récupérer les produits. Dans toutes les réactions ci-dessus, il est clair qu'on peut utiliser des composés équivalents et tombant sous le sens I1 va de soi également que les réactions, bien que décrites cidessus pour un fonctionnement discontinu peuvent également être réalisées de façon continue par des moyens connus des spécialistes dans ce domaine.En outre quand on réalise les réactions à la pression atmosphérique, il est bien entendu qu'on peut, si on le désire utiliser des pressions supérieures et inférieures à la pression atmosphérique. 7 On peut préparer les sels d'addition acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides organiques ou minéraux afin de préparer par des méthodes connues le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phospha te, le saccharate, le cyclamate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le pyruvate, le glycérate, le gluconate, et autres sels analogues. On peut également préparer le sel d'amine en faisant réagir le composé libre avec l'amine désirée. On peut utiliser, si on le désire, les sels non toxiques comme agents anthelminthiques. Les composés de formule II utilisés comme composés de dé prt dans le procédé de l'invention peuvent être produits par n'importe quelle méthode désirée. Toutefois, on préfère utiliser un procédé dans lequel on utilise comme composés de départ basiques des phénylbnediamines ortho-nitro-substituées car ces composés sont facilement disponibles et bon marché. Le second groupe amino peut se trouver en position méta ou para par rapport au premier groupe amino. Dans ce procédé, on monoacyle d'abord l'ortho-nitrométa- - ou para-phénylène-diamine en position méta- ou en para par rapport au groupe nitro pour former le carbamate ou l'amide désiré. 11acylation peut être réalisée en mettant en contact la diamine avec un haloformiate, tel qu'un chloroformiate d'alcoxy inférieur pour produire le carbamate, ou avec un halogénure de benzoyle ou un halogénure de para-fluorobenzoyle pour former l'amide. On met en oeuvre la réaction par des moyens connus et dans des conditions peu rigoureuses, dans lesquelles on obtient le dérivé monoacylé. il est bien entendu qu'on peut utiliser d'une manière connue pour réaliser la réaction d'acylation, les acides, les anhydrides et les esters correspondant aux haloformiates et aux halogénures d'acyle mentionnés ci-dessus. On fait ensuite réagir cette N-acylé-nitre-substitué-phé nylène-diamine avec l'acide thiazole -4-carboxylique ou le dérivé du thio-acide correspondant (ce dernier étant préparé par action de P2S5 sur l'acide afin d'introduire le noyau thiazole et former un composé ayant la formule suivante : qui est le composé de formule II quand X est de 1' oxygène ou du soufre et Y un groupe nitro. On- forme le composé de formule II quand Y est un groupe amino par une hydrogénation douce du composé de formule IV telle qu'avec un catalyseur au palladium par des méthodes connues, afin de réduire le groupe amino et former les composés de formule II quand Y est un groupe amino. On peut obtenir les composés de formule II quand x est un groupe imino et quand Y est un groupe nitro, en faisant réagir la N-acylé (-méta- ou para-)amino-ortho-nitro-phénylènediamine avec le thiazolyl-4-carboximidate de méthyle et en isolant le sel chlorhydrate. On peut obtenir les amines quand Y est le groupe nitro dans la formule II par une faible hydrogénation sur un catalyseur au palladium, comme décrit ci-dessus. I1 est bien entendu qu'on peut utiliser si on le désire d'autres méthodes pour produire les composés de départ utilisés dans ia présente réaction. On préfère toutefois utiliser le procédé décrit ci-dessus. En outre, les composés de départ formés n'ont pas besoin d'être isolés ni d'être purifiés. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans les exemples 1 à 3, on décrit la préparation des intermédiaires, tandis que les exemples 4 à 8 illustrent le procédé de l'invention. Exemple PréDaration des intermédiaires. Acylation de l'amine. À - On ajoute goutte à goutte pendant une heure à 50C, 0,1 mole de chloroformiate d'isopropyle à 0,1 mole de 2-nitro-pphénylènediamine en suspension dans une solution froide (0 C) de 0,15 mole de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'eau. Une fois l'addition du chloroformiate d'isopropyle terminée, on agite le mélange à 50C pendant 3 heure et on le réchauffe progressivement à 250C pendant encore 3 heures. On filtre le solide, on le lave 2 fois avec 25 ml d'un mélange d'eau et de glace, puis on le sèche à l'air.Le produit brut, par recristallisation dans de l'alcool isopropylique, donne la 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-p- phénylènediamine pure0 B - On procède comme décrit dans l'exemple l-Aen utilisant comme agent d'acylation le chlorure de benzoyle. On obtient la 2-nitro-N4-benzoyl-p-phénylènediamine. C - On procède comme décrit dans l'exemple 1-A, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-1,5-phénylènediamine et l'agent d'acylation est le chlorure de para-fluorobenzoyle. On obtient dans cette réaction la 2-nitro-N5-p-fluorobenzoyl-I ,5- phénylènediamine. Exemple 2 Bmidation. À - On chauffe au reflux une suspension de 0,1 mole de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-A et 0,1 mole d'acide thiazole-4-carboxylique dans 100 ml de xylène, et on élimine l'eau azéotropiquement. Quand l'eau cesse de se former (après qu'on a récupéré 0,1 mole environ), on refroidit le mélange à 2500 puis on le filtre. On lave le produit avec du benzène, on le sèche à l'air, puis on le recristallise dans de l'éthanol et on obtient la 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl- N1-(thiazole-4-carbonyl)-p-phénylènediamine pure. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 2-A, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N4benzoyl-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple I-B et le dérivé thiazole est l'acide thiazole-4-thiocarboxylique. En appliquant les memes conditions de réaction, on récupère la 2-nitro-N4-benzoyl-N1 - (thiazole-4-thiocarbonyl) -p-phénylènediamine pure. C - On agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 0,1 mole du chlorhydrate du thiazolyl-4-carboximidate de méthyle et 0,1 mole de la 2-nitro-g5-p-fluorobenzoyl-1,5- phénylènediamine obtenue dans l'exemple 1-C dans 50 ml d'éthanol. On neutralise le produit cristallisé avec de l'ammoniaque, on le filtre, on le lave à l'eau, puis avec de lléthanols et on le sèche sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient la 2-nitro-N5-p-fluorobenzoyl-N1 - (thiazole-4-iminocarbonyl ) 1,5-phénylènediamine pure. Exemple 3 Amines Par réduction À - On réduit 0,1 mole de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl N1-(thiazole-4-carbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-A (0,1 mole) dans 700 ml d'éthanol à 250C et sous une pression de 3,1 kg/cm2, en présence de 3,8 g de palladium à 5% sur du charbon jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. On filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat sous vide et à une température aussi basse que possible jusqu'à ce qu'on obtienne une bouillie épaisse. On filtre la bouillie et on lave le solide avec 25 mi d'méthanol froid (0 C) et on le sèche à l'air, ce qui donne la 2-amino-N4-isopropoxycarbonyl-N1 - (thiazole-4-carbonyl) -p- phénylènediamine pure. B - On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 3-À, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N4-benzoyl N1-(thiazole-4-thiocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-3. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient la 2-amino-N4-benzoyl-N1- (thiazole-4-thiocarbonyl)-p-phénylènediamine pure. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exem- ple 34K, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N5-pfluorobenzoyl-N1-(thiazole-4-iminocarbonyl)-1,5-phénylènediamine obtenue dans l'exemple. 2-Co En appliquant les mimes conditions de réaction -et les mêmes techniques, on obtient la 2-amino-N5-p-fluorobenzoyl-N1-(thiazole-4-iminocarbonyl)-1,5-phénylènediamine pure. Exemple 4 Ovclisation ar réduction (acide)0 A - On ajoute en plusieurs fois pendant + heure un mélange intime de 0,1 mole de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-N1-( (thiazole-4-carbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-À et 0,4 mole de poudre de fer à une solution maintenue sous agitation de 0,4 mole d'acide acétique dans 50 ml d'eau. Une fois l'addition terminée, on fait bouillir la bouillie pendant une heure, on la refroidit à 250C et on la dilue avec 200 ml de méthanol et 50 ml d'eau On fait bouillir pendant i heure le mélange résultant, on le filtre afin d'éliminer les matières insolubles, et on le concentre sous vide jusqu'à un volume final de 100 mi. On acidifie le filtrat concentré, avec de l'acide chlorhydrique concentré à un pH compris entre 2 et 4, on le laisse vieillir à 25 C pendant une demi-heure et ongle filtre. On lave à l'eau le solide récupéré afin de le débarrasser de l'acide, et on le sèche à l'air jusqu'à ce qu'on atteigne un poids constant.Par recristallisation du produit impur dans une solution aqueuse de méthanol (50%), on obtient la 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino-benzimida- zole pure qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit pour la réaction de l'esem- ple 4-Â, excepté que le composé de départ est la 2-nitrô-N4- benzoyl-N1 -(thiazole-4-thiocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-3 et que les réactifs catalytiques sont l'étain et acide chlorhydrique. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient la 2-(4-thiazolyl) 5(6)-benzoylamino-benzimidazole pure qui fond à 248-2490C. a -- On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 4-@, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N5-p-fluoro benzoyl-N1 - (thiazole-4-iminocarbonyl) -I, 5-phényenediamine obtenue dans l'exemple 2-C et que le système catalytique est le chlorure stanneux et l'acide chlorhydrique. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient la 2-(4thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pure qui fond à 27928O0a. Exeme 5- - - Cyclisation par réduction (alcaline). À - On ajoute 0,41 mole de-sulfure d'ammonium à 0,1 mole de 2-nitro-N4-isopropoxycarbonyl-N1 - (thiazole-4-carbonyl) -p- phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-À dans 125 ml de diméthylformamide aqueux. Tout en agitant, on chauffe le mélange à 150 C et on le maintient à cette température pendant 2 heures. après refroidissement à 250 C, on fixe le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau (5 C) et on le concentre. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 3-4. On filtre le solide, on le lave avec un mélange d'eau et de glace afin de le débarrasser de l'acide, et on le sèche à l'air. Par recristallisation dans dè l'alcool isopropylique, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycar- bonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit dans la réaction de irexemple 5-A, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N4-benzoyl-N1 (thiazole-4-thiocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans 1 'exem- ple 2-B et le réactif alcalin est le formiate d'ammonium dans le formamide avec 0,17 mole de bisulfite de sodium. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-2490C. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exem- ple 5-A, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N5-pfluorobenzoyl-N1-(thiazole-4-iminocarbonyl)-1,5-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-C, et le réactif alcalin est la poudre de zinc et une solution alcoolique d'ammoniaque. in appliquant les memes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2- (4-thiazolyl) -5(6) -p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 C. Exemple 6 Cyclisation par réduction (procédé catalYtique). À - On hydrogène 0,1 mole de 2-nitro-N4-isopropoxy- carbonyl-N1-(thiazole-4-carbonyle)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple ?-A dans 250 ml de n-butanol à 100 C et sous une pression de 1 atmosphère, en-présence de 3,8 g d'un catalyseur constitué de platine sur du charbon jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On chauffe ensuite au reflux pendant une heure le mélange réduit, puis on le filtre pour éliminer le catalyseur. Le filtrat, par concentration à un faible volume, et par refroidissement pendant 16 heures à 0-5 C, donne le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxy carbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'esem- ple 6-A, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-E4- benzoyl-N1 - (thiazole-4-thiocarbonyl) -p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-B, le catalyseur est du nickel Raney et le solvant du diméthylformamide. En appliquant les memes-conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248249CC. a - Ôn procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 6-A, excepté que le composé de départ est la 2-nitro-N5-p-fluoro- benzoyl-N1 - (thiazole-4-iminocarbonylY-I , 5-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 2-C et le solvant est le diméthylsulfoxyde. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 279-2800C. Exemple 7 Cyclisation et formation du benzimidazole par amidation (neutre). À - On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole de 2-amino-N4-isopropoxycarbonyl-N1 - (thiazole-4-carbonyl) -p- phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-A, et 100 ml de cymène, et on le maintient à cette température pendant 4 heures. On élimine en continu par distillation azéotropique l'eau qui s'est formée et au bout de 4 heures, on récupère un total de 0,1 mole. On refroidit le mélange chaud à 250 C, on le laisse vieillir pendant 2 heures, puis on le filtre. On lave le produit brut avec du benzène et on le sèche à l'air jusqu'à un poids constant. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau (t/1) on obtient l'isopropyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino- benzimidazole pur qui fond à 240-2420C. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 7-A, excepté que le composé de départ est la 2-amino-N4-benzoyl- N1-(thiazole-4-thiocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-B, et le solvant azéotropique est le n-butanol. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 7-A, excepté que le composé de départ est la 2-amino-N5-pfluorobenzoyl-N1 - (thiazole-4-iminocarbonyl)-1,5-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-C et le solvant azéotropique est le xylène. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-2800C, Exemple 8 Cyclisation et formation du benzimidazole Par amidation (acide). A - On chauffe au reflux pendant une heure, un mélange de 0,1 mole de 2-amino-N4-isopropoxycarbonyl-N1-(thiazole-4- carbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans 1 ' exemple 3-A et 100 ml d'acide chlorhydrique 4 N. Après refroidissement à 250C, on neutralise l'acide avec de l'amzoniaque concentrée, on refroidit la bouillie résultante à 50C et on la filtre.On lave le solide trois fois avec 50 ml d'eau, on le sèche à l'air et on le recristallise dans une solution aqueuse de méthanol à 50 et on obtient l'isopropyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropogyearbonylamino-benzimi- dazole pur qui fond à 240-2420C, B - On procède comme décrit dans l'exemple 8-A, excepté que le composé de départ est la 2-amino-N4-benzoyl-N1-(thiazole- 4-thiocarbonyl)-p-phénylènediamine obtenue dans l'exemple 3-B et le réactif acide est l'acide acétique 4 N. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248 249oC. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 8-A, excepté que le composé de départ est la 2-smino-g5-p- fluorobenzoyl-N1 - (thiazole-4-iminocarbonyl) -I, 5-phénylènediamine obtenue- dans l'exemple 3-C et l'acide est l'acide sulfurique 2 N. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6-)-p-fluorobenzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 279-2800C. On peut préparer les sels d'acide ét les sels d'amine des produits des exemples en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que liteau (75 mi) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentrée La température s'élève lentement à 25O0C et un solide se sépare rapidement. On refroidit la bouillie à 0 C; on la filtre, on lave à l'eau le solide et on le sèche. D'autres sels peuvent entre préparés de la meme façon ou les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. REVENDICAtIOTiS 1 - Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimida- zoles de formule : dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et dans lequel le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule : où R est tel que défini ci-dessus, X est de l'oxygène, du soufre ou un groupe imino et Y est un groupe nitro ou amino, avec (a) un agent réducteur acide, ou (b) un agent réducteur alcalin, ou (c) un agent réducteur catalytique, ou (d) un agent d'amidation neutre, ou (e) un agent d1amidation acide, à condition que Y soit un groupe nitro quand on utilise les agents réducteurs (a), (b), et (c) ét que Y soit un groupe amino quand on utilise les agents d'amidation (d) et (e), et dans lequel on récupère les produits formés. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de départ comprend un composé de formule : dans laquelle I et X sont tels que définis dans la revendication 1. 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact le composé de la revendication 2 avec un système réducteur acide comprenant un métal réducteur et un acide minéral à une température comprise entre environ 90 et 110 C. 4 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant. 5 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel le système réducteur est de la poudre de fer et de l'acide acétique, de l'étain et de 1' acide chlorhydrique, du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique, ou du fer et de l'acide chlorhydrique. 6 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on effectue la réaction en mettant en contact le composé de la revendication 2, avec un agent réducteur alcalin choisi parmi les sulfites de métaux alcalins, le sulfure d'ammonium, les sulfures de métaux alcalins, la poudre de zinc et une solution alcoolique d'alcali, l'ammoniaque ou les hydroxydes de métaux alcalins dilués. 7 - Procédé selon la revendication 6, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre 75 et 150 C, en présence dtun solvant choisi parmi le formamide, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, les alcools, l'eau ou des mélanges aqueux de ces solvants avec lteaue 8 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on conduit la réaction en présence d'un système réducteur catalytique comprenant un catalyseur et de l'hydrogène. 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel le catalyseur est du platine, du palladium, du nickel Raney, du cobalt Raney, ou du cuivre Raney. 10 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant à une température comprise entre environ 75 et 1500C, sous une pression d'hydrogène comprise entre environ 1 et 3 atmosphères. 11 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de départ est un composé de formule où R et X sont tels que définis dans la revendication 1. 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant organique pouvant former un azéotrope ou distiller l'eau dans les conditions de la réaction et bouillant à une température supérieure à environ 12O0C. 13 - Procédé selon la revendication 12, dans lequel le solvant est choisi parmi le cymène, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformnmide, les alcools à haut point d'ébullition et les hydrocarbures aromatiques. 14 - Procédé selon la revendication 13, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise -entre 1200C environ et la température de reflux du système. 15 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel on met en contact le composé de la revendication il avec un acide minéral à une température comprise entre environ 80 et 125oC. 16 - Procédé selon la revendication 15, dans lequel l'acide minéral est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide phosphorique ou un de leurs dérivés. 17 - Procédé selon la revendication 16, dans lequel la force de l'acide utilisé est comprise entre 2 et 6 N.