Brevet FR2053006A1 — publié le 19710416

La présente invention concerne des composés chimiques utilisables pour le traitement de l'arythmie du coeur. Il a été antérieurement proposé d'utiliser le brétylium (ou p-toluène-sulfonate de N-o-bromobenzyl-N-éthyl ,-diméthyl-ammonium), qui est un médicament hypotenseur puissant, dans le traitement de l'arythmie cardiaque. On peut consulter à ce sujet les publications "Anti-arrhythmic Action of Bretylium", NATURE, Volume 207, NO 4993, pages 203-204, July 10, 1965 et "Treatment of Ventricular Fibrillations and other Acute Arrhythmias with Bretylium Tosylate", The American Journal of Cardiology, April 1968, Volume 21, NO 4, pages 530543).Ce médicament est aussi en effet un puissant régulateur dy rythme 'cardiaque mais son effet hypotenseur, qui est attribuable à un blocage du sympathique, provoque un abaissement important de la pression sanguine et il est par conséquent essentiel, lorsqu'on l'utilise, que les malades soient placés sous surveillance constante dans des centres hospitaliers. Or la Demanderesse a trouvé que des composés comprenant le cation W-m-méthoxy-benzy , N-diméthyl-N éthyl-ammonium ou N-m-méthoxy-benzyl-N ,N-diméthyl-N-2-hydroxy- éthyl-ammonium avaient des avantages inattendus sur le brétylium dans le traitement de l'arythmie. En effet, non seulement ces composés ont une action anti-arythmique comparable à celle du brétylium mais cette action ne s'accompagne que d'un-effet bien moindre de blocage du sympathique, ce qui permet de les utiliser pour le traitement de troubles cardiaques sans influence défavorable ou avec peu dtinfluence sur la pression sanguine. Parmi les types d'arythmies que les composés selon l'invention suppriment efficacement se trouvent les fibriliations ventriculaires et auriculaires et la Demanderesse a trouvé que ces composés, qui sont le plus avantageusement des sels pour usagespharmacologiqueset pharmaceutiques, pouvaient être utilisés pour traiter et supprimer ces fibrillations chez les mammifères tels que l'homme, le chien, le chat etc... Ainsi, la présente invention comprend les composés qui contiennent le cation N-m-méthoxy-benzyl-N,-diméthyl-N- éthyl-ammonium ou N-m-méthoxy-benzyl -N ,N-diméthyl N-2-hydroxy éthyl-ammonium et les médicaments qui contiennent ces composés comme substances actives, avec un véhicule. L'activité des présents composés réside dans le cation ammonium quaternaire, la nature de l'anion n'ayant une importance que pour les exigences de l'administration, laquelle s'étend souvent sur des périodes prolongées et dans de tels cas, l'anion ne doit pas être toxique, c'est-àdire qu'il ne doit pas avoir d'effet nocif sur le malade après un traitement prolongé. Les bromures et les iodures de ces- cations quaternaires ont une action physiologique qui est liée à l'anion et qui peut être préjudiciable, en particulier à la suite d'une administration prolongée. L'invention comprend donc les sels non toxiques du cation N-m-métoxy-benzyl-N ,N-diméthyl-N-éthyl-ammonium et du cation N-m-méthoxy-benzyl ,N-diméthyl-N-2-hydroxy- éthyl-ammonium, des sels particulièrement intéressants pour les traitements thérapeutiques étant les chlorures, les sulfates et les sulfonates, par exemple leSp-toluène-sulfonates. Les composés selon cette invention, qui sont des sels d'ammoniums quaternaires, sont le plus généralement préparés par une réaction de quaternisation et l'invention comprend aussi un procédé de préparation de sels du cation N-m-méthoxy-benzyl-N ,N-diméthyl-N-éthyl-ammonium et du cation N-m-méthoxy-benzy -diméthyl-1ss-2-hydroxy-éthyl-ammonium par quaternisation d'une amine tertiaire appropriée, les réactions de quaternisation étant représentées ci-aessous: dans lesdI1es le symbole R représente le radical éthyle ou 2-hydroxyéthyle, le symbole X le radical méthoxy et le symbole Z un radical nucléophile,par exemple un atome de chlore ou un groupe sulfate ou sulfonate. Les présents composés peuvent aussi être formés par réaction d'une amine secondaire appropriée avec deux équivalents d'un agent de méthylation Dans cette réaction, l'amine tertiaire qui est utilisée dans la réaction 9 est formée in situ, c'est-à-dire au sein même du mélange de réaction. Les réactions 1, 2 et 3 peuvent être exécutées au sein d'un solvant, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acétate d'éthyle, le méthanol, le benzène ou l'éther et la réaction 4 est de préférence exécutée en présence d'un agent liant les acides, par exemple un sel des métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium. Les sels selon l'invention peuvent aussi être formés à partir d'autres sels, par double décomposition. C'est ainsi qu'un sel non toxique peut être obtenu à partir d'un sel qui ne convient pas pour une administratIon prolongée. La présente invention comprend donc aussi les procédés de préparation ci-dessus des sels de formule I, dans laquelle le symbole R représente le radical 2-hydroxyéthyle ou le radical éthyle et le symbole X représente le radical méthoxy. Les présents composés peuvent être présentés sous toute forme médicamenteuse appropriée, de préférence administrable par la voie orale ou parentérale, en particulier par la voie parentérale Pour l'administration par la voie orale, defines poudres ou des granulés des composés actifs, pouvant contenir des diluants, des dispersants et/ou des agents tensio-actifs, peuvent être présentés sous forme de potions aqueuses ou dans un sirop, à l'état sec en capsules ou cachets ou bien dans une suspension non aqueuse, avec éventuellement des agents de mise en suspension, sous norme de comprimés, avec eentuel- lement des agents liants et lubrifiants ou encore dans une suspension aqueuse ou dans un sirop ou dans une émulsion huileuse ou une émulsion d'eau et d'huile. Si cela est souhaitable,on peut aussi ajouter des aromatisants, des agents de conservation, des agents de mise en suspension, des épaississants ou des émulsionnants. Il est préférable d'utiliser des comprimés ou des granulés, qui peuvent etre enrobés. Pour l'administration par la voie parentérale, les composés actifs peuvent être présentés en solutions aqueuses injectables, lesqueDspeuvent contenir des antioxydants, des substances de tamponnage, des agents bactériostatiques, des agents qui permettent de solubiliser un composé relativement insoluble, ainsi que des solutés qui rendent le sel isotonique avec le sang, ou bien en suspensions aqueuses avec éventuellement un agent de mise en suspension et un épaississant ou encore en solutions ou en suspensions non aqueuses si le composé particulier choisi est altéré par 1 'eau. Les doses sont de préférence comprises entre 1 et 10 mg du cation par kilogramme et il est avantageux de présenter les médicaments sous forme de prises unitaires, qui contiendront en général de 100 à oeo mg du cation. Bes exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention, décrivent plus en détail la préparation chimique des corps actifs, ainsi que la préparation de plusieurs formes de médicaments. EXEMPLE 1 On réunit 80 g de N-m-méthoxy-benzyl-N,N-diméthyî amine avec 396 ml d'acétone et 105 g de p-toluène-sulfonate d'éthyle (point de fusion 30, 50Q), on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit puis on le refroidit à 100C et on sépare par filtration les cristaux formés, ce qui donne 106 g d'un produit brut, point de fusion 101,5-1020G. Une recristallisation dans 405 ml d'acétone donne 98 g d'un produit qui fond à 102,5-1040C et qui se présente sous forme d'aiguilles blanches tres solubles dans l'eau et dans l'alcool. L'analyse de ce produit donne les résultats suivants Valeurs calculées Valeurs trouvées C 62,4 % 62,03 % H 7,45 % 7,50 % N 3,835 % 3,77 % EXEMPLE 2 On prépare une colonne de résine Amberlite IRA4OO, sous la forme chlorure, avec 25 ml environ de résine et de l'eau, on lave cette colonne avec environ 70 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que l'élut soit alcalin puis on la lave avec de l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage soit neutre.On verse ensuite sur la colonne une solution de 22 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 100 ml d'eau, l'élut devenant finalement acide puis on lave la colonne avec de l'eau jusqu'à ce que l'eau sorte pratiquement neutre, ce qui demande environ 300 ml d'eau. On verse alors sur la colonne une solution de 320 mg d'iodure de N-éthyl-N-mméthoxy-benzyl-N,N-diméthyl-ammonium dans 5 ml d'eau et on recueille la solution en parties aliquotes de 6 ml, qui sont évaporées séparément à siccité dans un évaporatuer rotatif. Après passage de 36 mi de liquide au total, on n'obtient plus de produit. On recristallise dans de l'acétone la totalité de la matière solide obtenue, soit 300 mg, ce qui donne 280 @@ de p-toluène -sulfonate de N-éthyl-N-m-méthoxy benzyl-N, N-diméthyl-ammonium , point de fusion 101-104 C. EXEMPLE 3 On ajoute lentement 25 g de chlorure de m-méthoxybenzyle à une solution chaude et agitée de 31 g de méthyl-aminoéthanol dans 63 ml de benzène et après avoir chauffé le mélange pendant une heure sur un bain de vapeur, on le refroidit et on le traite avec 50 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On sépare ensuite la couche aqueuse et on la soumet à une extraction avec 100 ml d'éther, on réunit les couches organiques, on les lave à liteau, on sèche sur du carbonate de potassium anhydre, on filtre et on évapore. En distillant la matière restante sous pression réduite, on obtient la N-2-hydroxyéthyl-N-m-méthoxy-benzyl-N-méthylamine sous la forme d'une matière huileuse incolore, point d'ébullition 116-1180C/0,2 mm de mercure. On ajoute 3 ml d'ioduré de méthyle à une solution de 5 g de la base ci-dessus dans 25 ml de méthyl-éthyl-cétone. Le mélange s'échauffe spontanément et il se sépare une matière huileuse q ln cristallise ensuite. Les cristaux, qui sont constitués par l'iodure de N-m-méthoxy-benzyl-N , N-diméthyl- N-2-hydroxyéthyl-ammonium, sont recueillis et recristallisés dans de l'acétone ou de l'isopropanol. Point de fusion 95-96 C. EXEMPLE 4 On prépare des comprimés de 0,505 g en granulant 0,5 g de p-toluène-sulfonate de lT-m-méthoxy-benzyl-N,N-diméthyl- N-éthyl-ammonium en poudre fine avec des parties égales d'alcool et d'eau puis en ajoutant 0,005 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et en comprimant directement le mélange. EXEMPLE 5 On prépare des comprimés de 0,555 g en mélangeant 0,25 g d'iodure de N-m-méthoxy-benzyl-N,N-diméthyl-N-2-hydroxy- éthyl-ammonium en poudre fine avec 0,25 g de lactose et 0,05 g d'amidon puis en granulant le mClange avec de l'alcool ou de la polyvinyl-pyrrolidine alcoolique ou encore avec un mélange de parties égales d'alcool et d'eau, en s-chant ensuite le granulé à 400C, en lui adoubant 0,005 g de stéarate de magnésium et en comprimant le mélange. EXEMPLE 6 Pour préparer des comprimés de 0,208 g avec 1'indure de N-m-méthoxy-N , N-diméthyl-N-2-hydroxyétyl-ammonium, on granule 0,1 g de ce sel en poudre fine et 0,1 g de lactose avec 0,005 g de gélatine dans des parties égales d'alcool et d'eau, on ajoute ensuite 0,003 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et on comprime directement le mélange. EXEMPLE 7 : On prépare une solution injectable contenant 0,1 g de p-toluène-sulfonate de N-m-méthoxy-benzyl-N,N-diméthyl N-éthyl-ammonium par ml d'eau pour injections en passant la solution à l'autoclave sous une pression de vapeur de 1 kilogramme pendant 30 minutes, dans des ampoules d'une dose ou dans des récipients contenant plusieurs doses. Dans le cas de ces derniers récipients, l'eau contient 1 % d'alcool benzylique ou bien 0,5 % de phénol ou encore 0,1 % de chlorocrésol. EXEMPLE 8 On prépare une solution injectable contenant 0,2 g d'indure de N-m-méthoxy-N,N-diméthyl-N-2-hydroxyéthyl- ammonium par millilitre d'eau pour injections en passant la solution à l'autoclave à une pression de vapeur de 1 kilogramme pendant 30 minutes, dans des ampoules d'une dose ou dans des récipients contenant plusieurs doses. Dans le cas de ces derniers récipients l'eau contient 1 % d'alcool benzylîque ou bien 0,5 % de phénol ou encore 0,1 % de chloro-crésol. REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation de sels du cation N-m-méthoxy-benzyl-N;N-diméthyl-g-2-hydroxyéthyl-ammonium et du cation N-m-méthoxy-benzyl-NN-diméthyl-N-éthyl~armonium, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine tertiaire de formule II RN(CH3)2 (II) dans laquelle le symbole R représente le radical 2-hydroxyéthyle ou le radical éthyle, avec un composé de formule III dans laquelle le symbole X représente le radical méthoxy et Z un radical nucléophile. 2.- Un Procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine tertiaire de formule IV avec un composé RZ, les symboles ayant les memes significations que dans la revendication 1. 3.- Un procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine tertiaire de formule V avec un composé CH3Z, les symboles ayant les mêmes significations que dans la revendication 1. 4.- Un procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine secondaire de formule VI avec deux équivalents d'un agent de méthylation CH3Z, les symboles ayant les mêmes significations que dans la revendication 1. 5.- Un procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on convertit un sel du cation en un autre sel par double décomposition. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé parle fait que l'amine tertiaire de formule V selon la revendication 3 est formée comme produit intermédiaire au sein meme du mélange de réaction. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le sel du cation est le chlorure, le sulfate ou un sulfonate, c'està-dire que Z est un atome de chlore ou bien un groupe sulfate ou sulfonate. 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,ou 5, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée au sein d'un solvant. 9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée dans de l'acétone, de la méthyl-éthyl-cétone, de l'acétate d'éthyle, du méthanol, du benzène ou de l'éther. 10.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'un agent liant les acides, par exemple un sel de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium. n Les composés contenant le cation N-m-méthoxy benzyl-N ,N-diméthyl-N-2-hydroxyéthyl-ammonium ou le cation N-m-méthoxy-benzyl-N,BT-diméthyl-N-éthyl-ammonium. 12.- Les sels non toxiques des cations selon la revendication 11, en particulier les chlorures, sulfates et sulfonates tels que les para-toluène-sulfonates. 13.- Médicament comprenant comme matière active un com -sé selon la revendication 11, médicament qui peut être présenté sous forme de comprimés ou de granulés pour l'administration par la voie orale ou bien sous forme de solutions injectables, ces formes de présentation pouvant contenir une dose unitaire du cation de 100 à 600 mg.