Brevet FR2035971A1 — publié le 19701224

- i - La-" présente invention a pour ofc^et de nouveaux dérivés de 1'iffiidazolidinone et les procédés permettant de les préparer; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ces composés ainsi que leur application thérapeu-5 tique. Il s'agit des composés de 1'imidazolidinone répondant à la formule générale I 10 Lx • CH2—ÇH2 CH^-CHp | -OIÎ-OH -/ iC- \ ' II. l (i) XCH9-CH2 II 15 .. . 2 . 0 dans laquelle X représente l'hydrogène ou le chlore, m est égal à 2 ou à 3, 20 R-^ représente le groupe méthyle ou éthyle et 1*2 et R3 représentent l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémentaire, ainsi que des sels d'addition que forment ces composés avec, des acides minéraux ou organique. 25 La Demanderesse a trouvé que ces composés, en particu lier la l-[2-[4- [3- (5H-dibenzo[b,f ]azépine-5-yl)-2-mé*chyl-pro-pylJ-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone et la 1-[2-[4-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, ainsi 30 que leurs sels possèdent de remarquables propriétés pharmaco-logiques tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Aaminis- • très par la voie orale, rectale ou parentérale, ils inhibent la motilité et les réactions conditionnées, ils ontde plus des effets antiémétiques et exercent une action antagoniste à la 35 sérotonine. Ils agissent de manière efficace dans le "test de traction" et exercent une faible action parasympathicolytique et cataleptique. Les nouveaux composés en question s'avèrent 40 11168 - 2 - 2035971 plus efficaces que l'OPIPRAMOL (4-[3-(dibenzo[t,f]azépine-5-yl)-propyl]-pipérazine-éthanol) en ce que concerne leur action inhibitrice de la mctilité et antiémétique, il en est de même pour le "test de traction". Ces propriétés qui ont ■•5 été -sises en évidence dans des essais sélectifs normalisés [cf. R. D0MENJ0Z et W. THEOBALD, Arch,Int.Pharmacodyn. 120. 450 (1959) et W. THEOBALD et al., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (1967)] destinent les composés à être utilisés pour le traitement de troubles psychosomatiques. 10 On prépare les composés de formule générale I confor mément au procédé de la présente invention en faisant réagir un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale II' CH, CH, 15 r i ho-(ciyra-1 v ~Ri ,ji 0 (XI) dans laquelle m et R^ ont les significations indiquées à propos de la formule I, 20 avec un composé répondant à la formule générale III 25 / CHg-CHg, - CH - CH, - V ,(?H2"CH2 \ - H (III) 30 dans laquelle X, R2 et R^ ont les significations indiquées à propos de' la formule I, ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, «fc en transformant éventuellement le produit de la réaction en un sel d'ad-35 dition avec un acide minéral ou organique. Les esters réactifs appropriés des composés de formule . générale II sont par exemple les -halogénures, comme les chlo- 70 11168 - 3 - 2035971 rures ou les bromures, as plus les esters'à'acides sulfoniques, par exemple l'ester de l'acide méthane-su-lfoni que ou l'ester de l'acide o- ou p-toluène-sulfonique. Si on utilise comme ester ' réactif un chlorure ou un bromure il est avantageux d'ajouter 5 au mélange réactionnel une quantité catalytique d'un iodure, corr.rae par exemple 1'iodure de sodium. On fait réagir les esters réactifs en question avec une base libre de formule générale II, de préférence en présence d'un solvant. Les solvants appropriés sont ceux qui res-10 t-ent inertes dans les conditions réactionnelles présentes, par exemple les hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène, les hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme, les liquides du type éther, comme 1'éther ou le dioxanne, les alcanones inférieures, comme la méthyléthylcétone ou la dléthylcétone, 15 ainsi que les amides de "''acide phosphorique, par exemple le tris-diméthylaimdc .de 1" acide phosphorique. Dans la réaction,conforme.à la présente invention, d'un équivalent molaire d'un ester réactif avec un équivalent molaire d'une base libre il s'élimine un équivalent 20 molaire d'acide. Cet acide peut être lié à un excès de la base de formule générale III ou également au produit réactionnel dibasique. On ajoutera de préférence au mélange réactionnel un accepteur d'acides. Les accepteurs d'acides appropriés sont par exemple les carbonates de métaux alcalins, comme le carbo-25 nate de sodium ou de potassium, de plus les bases organiques tertiaires, comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou plus particulièrement la N,N-aiisopropyl-éthylamine. On peut également utiliser des excès de bases tertiaires qui joueront le rôle de solvants. 30 Si on utilise dans la réaction conforme à "la présente invention, à la place d'une base libre de formule générale III, un dérivé de métal alcalin de ce composé, par exemple un dérivé sodique, potassique ou lithique, il est avantageux d'effectuer la réaction dans un hydrocarbure, comme par exemple 35 le benzène ou le toluène. Parmi les corprrde départ qui font partie des esters réactifs des composé:", hydroxyliques de for- , , ,on citera notamment mule généra]e II/ l-(2-cliloro-éthyl)- et la l-(3-ch.loro-pro- 40 11168 2035971 - 4 - pyl)-3-néthyl-2-imidazolidincne. On peut préparer d'autres composés de ce type en opérant de manière analogue. La 5-[2-méthyl-• 3-(1-pipérazinyl)-propyl]-10 ll-dihydro-5H-àibenzo[b,f]azépi- ne qui fait partie des corps de départ de formule générale III ^ est décrite dans la littérature. On peut la préparer selon un nouveau procédé, par exemple de la manière suivante: on part de la 5-[2-méthyl-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-propyl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]azépine, que l'on fait réagir avec du bromure de cyanogène pour obtenir le 4-[3-(10,ll-dihydro-5H-di-]_0 benzo [b, f ]azépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]-pipérazine-l-carboni-trile brut; on hydrolyse celui-ci avec de l'acide chlorhydri-que dilué et on le décarboxyle en même temps. On peut obtenir un autre composé qui se trouve parmi les corps de départ de formule générale III, la 5-[2-méthyl-25 3-(1-pipérazinyl)-propyl]-5H-dibenzo[b,fjazépine, ' par exemple à partir de la 5-(3-chloro-2-méthyl-propyl)-5H-dibenzo[b,f] azépine [cf. J.R. GEIGY S.A. Brevet suisse N-° 374.631] en opérant de la manière suivante: on fait réagir le chlorure mentionné en présence de carbonate de potassium et d'iodure de 2o sodium avec l'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-carboxy-lique pour obtenir l'ester éthylique de l'acide 4-[3-(5H-di-benzo[b,f jazépine-5-yl)-2-méthyl-pro pyl]-pipérazine-l-carboxy-lique, que l'on hydrolyse avec de l'hydroxyde de potassium et que l'on décarboxyle en même temps. 23 Selon un second procédé conforme à la présente inven tion on prépare un composé de formule générale I en faisant réagir un composé répondant à la formule générale IV CH —Cil Clip CII5 /C,12 C,I2n | 2 | 2 30 H - « - (CII2)a - UN - (IV) ' Ch-C»2 lï 0 dans laquelle 35m et ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou un dérivé d'un métal alcalin d'un tel composé,avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale V 40 70 11168 - 5 - 2035971 30 (V) 10 H_ - CH - CH, - OH 2 l 2 CH, 5 dans laquelle X, R2 et R^ ont les significations indiquées à propos de la formule I, et en transformant éventuellement le produit de la réaction en ^ un sel avec un acide minéral ou organique. Les dérivés de métaux alcalins appropriés des composés de formule générale IV sont par exemple les dérivés de sodium, de potassium ou de lithium. Comme esters réactifs de composés de formule générale V conviennent par exemple l'es halogénures, on comme les chlorures et les bromures, de plus les esters des acides sulfoniaues, coœm° l'ester de l'acide méthane-suifoni-que ou l'ester de l'acide o ou p-toluène-sulfonique. Oh peut effectuer la réaction conforme à la présente invention des bases libres de formule générale IV ou de leurs OP. dérivés de métaux alcalins avec les esters réactifs des.com-gggés de formule générale V dans les mêmes solvants que ceux qui ont/décritscians le premier procédé. Si on utilise des chlorures ou des bromures comme esters réactif,-on ajoutera aussi au mélange réactionnel une quantité catalytique d'un iodure,- par exemple 1'iodure de sodium. ' Si on utilise les mêmes bases libres pour la réaction, on peut égalenent utiliser les mêmes accepteurs d'acides. Les corps de départ de formule générale IV sont décrits dans la littérature. De plus, la 5-(2-rr.éthyl-3-chloro-propyl)-5H-dibenzo[b,fJazépine et la 5- (2-méthyl-3-chloro.-propyi)-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine [cf. J.R. GEIGY S.A., brevet suisse N° 374.6S1 ou le brevet belgs N° 594.436], qui sont 40 bad original 70 11168 - 6 - 2035971 les exemples pour les seconds composants.réscticnnels, sont également connus. Selon un troisième procédé conforme.à la présente invention on prépare les -composé." de formule générale I 'en fai-5 sant réagir un ester réactif d'--n comrcsé récondan" CH -CH ?iï2 ?K2 / \__fnv \ A ! in HO-CH0-CH-CH„-N N-(CHjm-N J-IL (VI) 10 2 | 2 \ /2m 1 W3 0H2-°H2 |J i dans laquelle ® m et ont les significations indiquées à propos de la formule I, 15 avec un composé répondant à la formule générale VII (VII) 20 ' f ' dans laquelle ^ X, R2 et R^ ont les significations indiquées à propos de la formule I, en présence d'un agent de condensation basique, et en transfor- 05 mant éventuellement le produit de la réaction en un sel avec un acide minéral ou organique. Comme agents de condensation conviennent en particulier des ami dur es de métaux alcali nâ^l1 amidure de sodium^lithium, de plus des métaux alcalins, par exemple le sodium ou le lithium, 30 - des hydrures de métaux alcalin^ , par exemple 1'hydrure de sodium et de lithium, en outre un- composé alcalin organique» par exemple le butyl-lithium ou le phényl-lithium. On peut effectuer la réaction en présence ou non d'un solvant organique inerte. On- envisagera comme solvants par exemple des hydrocarbures, 3 5 comme le benzène, le toluène ou le xylène. Un corps de départ de formule générale VI sera par exemple la 1-[2-[4-(2-méthyl-3-chloro-propyl)-l-pipérasinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidiriGne que 1 ' on prépare par exemple de la bad original 11168 - 7 - 2035971 manière suivante: on part du p, 4-àiméthylpipérazine-l-propanol, que l'on acyie avec l'anhydride acétique dans la pyridine pour obtenir la 1-(2-méthyl-3-acétoxy-propyl)-^-rnéthyl-pipérazine; le produit d'acylation fournit avec le bromure de cyanogène 5 dans du benzène le 4-(2-rr.éthyl-3-acétoxy-prcpyl )-l-pipérazine-carbonitrile, que l'on hydrolyse avec de l'acide chlorhvarique en p-méthyl-pipérazine-l-propanol et que l'on décarboxyle en même temps. Le dérivé pipérazine-prcpancl se condense avec la 1-(2-chloro-éthyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone en présence a'io-10 dure de sodium et de carbonate de potassium dans de la diéthyl-cétone en l-[2-[4-(2-méthyl-3-hydroxy-propyl)- l-pipérazinyl]-éthyl]3-méx:hyl-2-imiâazolidincne, que l'on transforme avec de l'acide chlorhydrique dans du chloroforme en ai-chlorhydrate. Finalement on remplace le groupe hydroxvlique 15 du dichlorhydrate par du chlore au moyen de chlorure de thio-nyle. et on convertit le dichlorhydrate avec de lessive de soude concentrée en base libre. Les autres corps de départ de formule générale VI peuvent être piéparés en opérant de manière analogue. 20 Selon un quatrième procédé conforme à la présente in vention on obtient les composés de formule générale I, dont le symbole m est égal à 2, en faisant réagir un composé de formule III cité précédemment, dans laquelle X, R2 et R3 ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou un 25 dérivé de métal alcalin d'un tel composé, avec un composé répondant à la formule générale VIII Y - CTU - CH0 - N 30 - Y (VIII) dans laquelle Y représente un halogène et 35 R^ a la signification indiquée à propos de la formule I, ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, et en tran: formant éventuellement le produit de la réaction en 'in sel avec un acide minéral ou organique. 4 c çAd ORIGINAL* 70 11168 2035971 - 8 - > Le reste Y de formule générale VIII est, en tant qu'halogène, de préférence le chlore ou le brorv.e. On réalisera la réaction conforme à la présente invention des bases libres de formule générale III, ou de leurs dérivés 5 de métaux alcalins avec les dérivés de l'urée de formule générale VIII ou de leurs dérivés de métaux alcalins, de préférence en présence d'un solvant. Les solvants appropriés sont ceux qui,dans les conditions réactionnelle présentes,restent inertes, par exemple les hydrocarbures, comme le benzène, le 10 toluène ou le xylène, les hydrocarbures halogènes, comme le chloroforme, les liquides du type éther, comme l'éther ou le dioxanne, ainsi que les alcanones inférieures, comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou la diéthylcétone. Les températures réactionnelles se situent entre environ 50 à 150°, de préfé-15 rence aû point d'ébullition du solvant utilisé. Dans la réaction en faisant réagir un équivalent molaire de base libre avec un équivalent molaire du dérivé de l'urée, -il s'élimine deux équivalents molaires d-'hydracide halogéné. Cet acide peut être lié a un excès de la base de formule générale II où au produit 20 de la réaction. On ajoutera cependant de préférence un accepteur d'acide au mélange réactionnel. Les accepteurs d'acides appropriés sont par exemple les carbonate de métaux alcalins, comme le'carbonate de sodium ou de potassium, de plus les bases organiques tertiaires, comme la pyridine, la triéthylamine ou~ 25 la N,N.diisopropyl-éthylamine. Un excès de base tertiaire pourra également jouer le rôle de solvant. Lorsque l'on utilise dans la réaction conforme à la présente invention à la place d'un composé de formule générale III ou d'un composé de formule générale VIII un dérivé de mé-30 tal a'icalin de tels composés, par exemple le dérivé de sodium, de potassium ou de lithium, il est avantageux de réaliser la réaction dans un hydrocarbure, comme par exemple le benzène ou le toluène. Les dérivés de métaux alcalins des corps de départ de 35 formule générale III et VIII se forment de préférence in situ, par exemple en ajoutant au moins un équivalent molaire d'hydru-re de métal alcalin, d'amide de métal alcalin ou d'un composé 40 11168 - 9 - 2035971 organique âe métal alcalin, par rapport à un équivalent, molaire do corps de départ. On utilisera, par exemple comme amides de métaux alcalins,1'amide de sodium ou de lithium, comme hydru-res de métaux alcalins, 1'hydrure de sodium et comme composé 5 organique de métal alcalin le phényl-lithium ou le butyl-lithium. Un corps de départ couvert par la formule générale VIII est la l-méthyl-3,3-bis-(2-chloro-éthyl)-urée, que l'on peut obtenir à partir de la diéthanolamine. La diéthanolamine fournit avec l'isocyanate de 1-méthyle la l-méthyl-3,3-bis-(2-hy-10 droxy-éthyl)-urée, qui réagit avec le chlorure de thionyle en éliminant de l'anhydride sulfureux et au gaz chlorhydrique. On peut obtenir les autres corps de départ de formule générale VIII en opérant de manière analogue. Les composés de formule générale I obtenus selon le 15 procédé conforme à la présente invention, sont ensuite transformés de la manière habituelle, si cela est souhaitable, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Par exemple on traite une solution d'un composé de formule . générale I avec un solvant organique avec l'acide désiré com:-20 me composant de sel ou avec une solution de celui-ci. On choisira de préférence pour cette réaction des solvants organiques, dans lesquels le sel qui s'est formé est difficilement soluble afin cfe pouvoir le séparer par filtration. De tels solvants sont, par exemple le méthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, 25 l'éthanol, un mélange d'acétone et d'éthanol, un mélange de méthanol et d'éther ou d'éthanol et d'éther." Pour l'application thérapeutique on peut utiliser, au lieu des bases libres, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels qu'ils forment avec des. 30 acides dont les anions, aux doses envisagées, sont non toxiques. De plus, il est avantageux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygrcscopiques ou ne soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la formation de sels avec des composés de formule 35 générale I on mentionnera par exemple îes acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-suifonique, éthane-sulfonique, p-hydroxy-éthane-sulfonique, acétique, ma- ;'bad original' 11168 - 10 - 2035971 lique, tartrique, citrique, lactique, oxalique, succinique, furnarique, :r.aléique, benzoïïque, salicylique, phénylacétique, xandélique et. enr.boni que. Les nouvelles substances peuvent être administrées, 5 ainsi qu'il a déjà été fait mention au début de la présente description, par la voie orale, rectale ou parentérale. La posologie dépendra de ]a forme d'application, -de l'espèce, de l'âge et de l'état individuel. Les doses quotidiennes des bases libres ou de leurs sels acceptables du point de vue phar-10 maceutique oscillent entre 0,3 mg/kg et 4,3 mg/kg pour un homéotherme. Les unités de prise telles que les dragées, les comprimés, les suppositoires ou les ampoules contiennent de préférence 5 à 100 mg de substance active conforme à la présente invention. 15 Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence 1 à 90 % d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe la substance, active ave?, par exemple, des excipients solides pulvérulents, tels que le 20 lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amy-lopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium r_. 25 le stéarate de calcium, ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélangsobtenu, on fabrique des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec, par exemple des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir en outre, par exemple de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, 30 ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages., par exemple afin de différencier les différentes doses de corps actif.: Comme autres formes -de dosage unitaire pour l'administration orale, on peut envisager les 35 capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées (gélules) constituées de- gélatine et d'un agent amollissant, tel que 1& glycérine.. Les capsules emboîtées en gélatiri/- 4o •• • ; bad oriqhsial 70 11168 - 11 - 2035971 contiennent JLe corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de- stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (Na0S Qc) ou l'acide assorti 2 5 5 bique.-Dans les capsules molles, les corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on 10 peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures parafféniques,des polyéthylène-glycols ou des alcanols supérieurs, et des capsules rectales gélatinisées 15 contenant une association du corps actif avec, par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylène-glycols ou des hydrocarbures parafféniques. Les ampoules pour l'administration parenterale, plus particulièrement pour l'injection intramusculaire, renferment 20 de préférence un sel hydrosoluble de corps actif en une concentration comprise, de préférence, entre 0,5 et 5 %, éventuellement associé à des stabilisants et des substances tampons, le tout en solution aqueuse. Les exemples suivants illustrent la préparation de 25 comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires et d'ampoules : • - a)- On mélange 250 g de dichlorhydrate de l-[2-[4-[3-(5H-dibenzo[b,f jazépine-5-yl)-2-méthyl-propylj-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone avec 175,80 g de lactose et 30 169,70 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on passe au tamis. Après séchage on ajoute et on mélang'e 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de bioxyde de silicium colloïdal et 35 on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 25 mg de substance active, comprimés que l'on peut munir, si on le désire, d'entailles de partage afin de permettre un dosage plus précis. 'bad original^ 70 11168 - 12 - 2035971 b) On prépare un granulé à partir de 250 g de dichlorhydrate de 1-[2-[4-[3-(10>ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-5-yl )-2-méthyl-pr opyl]-1-pipérazinyl ]-éthyl]-3-rr:éthyl-2-imi-dazclidinone, 175,90 g de lactose et la solution alcoolique 5 de 10 g d'acide stéariaue. On sèche le granulé et on le mélange ensuite avec 56,60 g de bioxyde de silicium colloïdal, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux avec un sirop concentré constitué de 502,28 10 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gomme • arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane, puis on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent 25 mg de substance active. c) Pour préparer 1000 capsules contenant-chacune 25 15 mg de substance active on mélange 25 g de dichlorhydrate de l-[2-[4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone avec 248,0 g dé lactose, on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on granule à travers un 20 tamis approprié (par ex. le tamis III selon Ph.Helv.V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et-15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dures de grosseur 1. d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 25 2,5 g de dichlorhydrate de 1-[2-[4-[3-(10,ll-dihydro-5H-di- benzo[b,f]azépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]-l-pipérazinyl-éthyl]-- 3-méthyl-2-imidazolidinone et 167,5 g d'adeps solidus et on forme ainsi 100 suppositoires contenant chacun 25 mg de substance active. 30 e) On prépare une solution de 25 g de dichlorhydrate de-1-[2-[4-[3-C 5H-dibenzo[b,f]azépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]- • l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone dans un litre d'eau, on en remplit 1000 ampoules et on stérilise. Une ampoule contient une solution à 2,5 % de 25 mg de substance 35 active. 40 11168 - 13 - 2035971 Parti? nhar*r.&cclr!g j qu? Les composés présentant un intérêt phamacologiqus particulier sont les suivants: 1. le dichlorhydrate de 1-[2-[4-[3-(5H-ditenzo[b,f] 5 azépine-5-yl)-2-r.éthyl-propyl]-l-pipérazinyl]-éthylj-3-:r.éthyl- , 2-imidazolidinone; 2. la 1- [2-[4-[3- (10,11-dihyaro-5H-dibenzo[b, f Jazép-ir.e-5-yl )- 2-r?:éthyl-propyl] -1-pipérazinyl ]-éthyl]-3-méthyl-2-imido-zolidinone; -j^Q 3. le rnaléate de 1-[2-[4-[3-(3-chloro)-{5H-dibenzo[b,f] azépine-5-yl)-2-!ïiéthyl-propyl]-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-rr.éthyi-2-imidazolidinone; 4. la 1-[2-[4-[3-(3-chloro-10,ll-dihydro-5E-dibenzo[b,f] azépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-înéthyl-2-imidazolidinone. Les différentes activités ont été mises en évidence dans les essais suivants et les résultats sont indiqués dans Iç tableau ci-dessous: Composés Potentialisation -ie la narcose chez la souris Dose:mg/kg s.c. Motilité d'orientation chez la souris DE5q mg/kg i.p. Oedème provoqué par la sérotonine chez le. rat Dose:mg/kg s.c. Dose Rés. • Dose Rés. 1 5 +143 $ 1,8 '2 -95 % 2 5 +143 % 3, 3 5 -96, % 3 25 +203 ,r 1,2 4 25 +150 % " 2,2 :bad original' 11168 - 14 - « 2035971 Les exemples suivants illustrent'la préparation des nouveaux composés de formule générale I.ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de l'inven-5 tion. Les températures sont exprimées en degrés Centigrades. Ex£-.r-14 1 a) On fait bouillir à reflux pendant "20 heures en agitant 7,8 g (0,048 mole) de 1-(2-chloro-éthyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone et 13,3 g (0,040 mole) de 5-[2-méthyl-3-(1-pipé- 10 "razinyl)-propyl]-5H-aibenzo[b,fJazépine avec 5,5 g (0,040 mole) de carbonate de potassium et 0,5 g (0,003 mole) d'iodure de sodium dans 100 ml de diéthylcétone. Après refroidissement, on essore le précipité qui srest formé et on le .lave avec de la diéthylcétone. On libère le filtrat du solvant sous le vide 15 de la trompe et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle." Puis on lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique binorraal. On rend les solutions chlorhydriques réunies alcalines avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait la base libre avec 20 de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous le vide de la trompe. On dissout le résidu, la base brute, dans 80 ml de méthyléthylcétone et on traite la solution avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. On essore le 25 dichlorhydrate précipité, on le lave avec de la méthyléthylcétone et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et de méthyléthylcétone. On obtient le dichlorhydrate de l-[2-[4-[3- (5H-dibenzo[b,f Jazépine-5-yl,)-2-méthyl-propyl J-l-pipérazi-nyl}-éthyl]-3-m'éthyl-2-imida"zolidinone, pt. de f. 223-224°. 30 Rendement 8,9 g, 42 % de la théorie. On obtient le produit de départ, la 5-[2-méthyl-3-(1-pipérazinyl)-propyl]-5H-dibenzo[b,fJazépine, de la manière suivante: b) On chauffe à 95-100° pendant 16 heures 57,0 g (0,20 35 mole) de 5-(3-chloro-2-méthyl-propyl)-5H-dibenzo[b,fJazépine [cf. brevet suisse GEIGY S.A. K° 374.681) et 35,0 g (0,22 mole) de carbonate de potassium et 1,0 g (0,006 mole) d'iodure de sodium dans 120 ml de diméthylformamide. Puis on distille le 40 bad original 70 11168 - 15 - 2ô35971 solvant sous-le vide de la trompe. On reprend le résidu dan-; de l'acétate d'éthyle, on lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acide' chlorhydrique bi-normal. On alcalinise l'extrait chlorhydrique avec de l'ammo-5 niaque concentrée et on épuise la base libérée avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium.et on l'évaporé sous' le vide de la trompe. On recristallise le résidu dans de l'éthanol à 95 %\ on fait bouillir à reflux pendant 20 heures l'ester éthylique pur de 10 l'acide 4-[3-(5H-dibenzp[b,f]azépine-5-yl)-2-méthyl-propylJ-pipérazine-l-carboxylique qui fond à 90-92,5°, avec 32,0 g (0,56 mole) d'hydroxyde de potassium dans 320 ml d'éthanol. Puis on distille l'éthanol sous le vide de la trompe et on reprend le résidu dans de l'éther. On lave la solution éthérée 15 avec un peu d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium.et on l'évaporé sous le vide de la trompe. On recristallise le résidu, la base brute, dans de l'éther de pétrole, après quoi on obtient la 5-[2-méthyl-3-(l-pipérazinyl)-propylJ-5H-diben-zo[b,fjazépine pure qui fond à 77-79°; Rendement 24 g, 36 % 20 de la théorie. On transforme la base libre en dichlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthéré, celui-ci fond après recristallisation dans de l'éthanol à 168-169°. Exemple 2 25 En opérant de maniéré analogue à l'exemple I a)on obtient à partir de 8,5 g (0,05 mole) de 1-(3-chloro-propyl)-3-méthyl- 2-imidazolidinone et de 13,3 g (0,040 mole)de -5-[2-méthyl-3-(1-pipéra zinyl )-i>ropylJ-5H-dibenzo [b, f Jazépine,- la 1- [3- [4- [3-(5H-dibenzo[b,]a zépine-5-yl)-2-méthyl-propyl}-l-pipérazinyl}- 30 propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, pt. de f. 132-135° (dans de l'acétate d'éthyle);Pt. de f. du dichlorhydrate 235-237°; Rendement en base libre 9,0 g, 47 % de la théorie. Exemple 3 a) En opérant de manière analogue à l'exemple la) on 35 obtient à partir de 7,8 g (0,048 mole) de l-(2-chloro-éthyl)- 3-méthyl-2-imiday.olidinone et de 13,4 g (0,040 mole) de 5-[2-méthyl-3-(1-pipérazinyl)-propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,fjazépine, , la 1-[2-[4-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibfenzo[b,fJ azépine-5-yl)-2-méthyl-propylJ-l-pipérazinylJ-éthylJ-3-méthyl- 70 11168 -2035971 - 16 - 2-:imidazclidincne, pt. de f- 53-63° (dans- un mélange d'éther et i1 éthsr de pétrole)'; pt. de f. du dichlorhydrate 231-23"'j •>- r\ i * O rr.e r.t au J. 2. C X or * :Irate 1 6 ? > g » 7 3 ^ i -/ -^1 5 thé or- 10 • 0 r} r >» ér b r e i 5-[2-mé h «/ — -3- Cl-riré n >7 •J-a-V -- J y rc y 1 J - r, 1 y — ^ f i ]_ —» i r. ùrc — i>n - il: en •*-- l D - J 3 éi. i ne o • 1 a »»- r -y I ère suiv 3 V - f ; t \ J On T" "n a j- t ~ Ci ^ 'V1 "î . rz 1! h umiax t e sous a r-:r. C- G r h V r» ci a 1 fj. Z ot -3 65, 5 6 f - ; ; ) ■ Q # —' 3 mole) d e 1 Q . 11-àihy - —T ■"» -i V. sr_ Z C ,r-c u > Ù- i T C- u S r- y "j —' v_. sj nr L r* U T- f- "I (j'j i. -..à. —i e a c o u avec 3'asp-^n s i o >- d 1 4 r> 9 g f r \ '-> 9 36 r>- — 1 -3 ) d • u. ;!»x J.U2? S - e s odi um dans Avj xl de +;o h.rL e 10 ac- S c 1 u. 0 n eh auf 1 e i !T. S" J_ SHg "3 à 5- pendant un e H6U 0 Sg i ■ tant.Fuis or. ajoute goutte à goutte pendant une heure à 5C: 71,0 g (0,37 mole de 1-(3-chlcrû-2-méthyl-propyl)-4-méthyl-pipéracine dans le mélange réactionnel s: on chauffe à reflux pendant 23 heures-Après refroidissement .on évapore le mélange 15 réactionnel scus le vide de la trompe. On reprend le résidu dans de l'acétate-d'éthyle et on lave la solution obtenue avec de l'eau. On épuise la phase organique avec de l'acide chlorhydrique binormal. On alcaiinise les extrait chlorhydriques réunis avec de l'ammoniaque "oncentrée et on épuise la base 20 libérée à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore-sous le -vide de la trompe. On distille le résidu sous vide poussé. On obtient la 5-[2-méthyl-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-pr opyl]-25 10 , ll-dihydrc-5H-dibenzo [b, f jazépine, pt. d'éb. 167-168/ 0,005 torr; Reniement 100,6 g, 56,6 % de la théorie. c) On dissout la case obtenue selon b) dans 1000 ml de benzène absolu. On ajoute cette solution goutte à goutte à 253 en agitant dans une solution de 35 g de bromure de cyanogè-30 ne dans 280 ml de benzène.Puis on fait bouillir.à reflux le mélange réactionnel, c-r. le refroidit, on le filtre à travers une couche de charbon actif et cr. l'évaporé sous le vide de la trom On fait bouillir à reflux pendant 20 heures le résidu, le A-[3- (10 ,11 -à ihyi rc - 5H-d itérée [t., f ] a "épine-5-yl )-2-méthyl-propyl ]-35 pipéra::inc-l-jarr.onitrile crut, dans 1000 ml d' acide "chlorhydrique tinormal. Après refroidissement on alcaiinise le mélange réactionnel avec de la lessive de soude concentrée et on extrait ia bas-; litre avec du bens-ri-.-. On sèche la solution 40 bad original 70 11168 - 17 - 2035971 benzénique sur de 11 hydroxyde de sodium s'olide et on 1' évapore sous le vide de la trompe. On cristallise le résidu dans de 1'acétonitrile. On obtient la 5-[2-méthyl-3-(1-pipérazinyl)-propyl J-10, ll-dihyaro-5ri-âibenzo[b,f jazépine, pt. de f. 81-83°; 5 Rendement 53 g, 44 % de la théorie. On transforme la base libre en dichlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, pt. de f. 268-270° (dans de l'éthanol) avec décomposition. Exemple 4 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on 10 obtient à partir de 8,5 g (0,05 mole) de l-(3-chloro-propyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone et de 12,8 g (0,038 mole) de 5-[2-méthyl-3-(1-pipérazinyl)-propyl]-10,ll-dîhydro-5H-dibenzo[b,f] azépine, le dichlorhydrate de 1-[3-[4-[3-(10,ll-aihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]-l-pipérazinyl]-pro- _ 15 pylJ-3-méthyl-2-imidazolidinone, pt. de f. 244-247°; Rendement 17,6 g, 80 % -de la théorie. Exemple 5 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient à partir de 9,2 g (0,048 mole) de l-(3-chlôro- 20 propyl)-3-éthyl-2-iïïiidazolidinone et de 14,3 g (0,042 mole) de 5-[2-méthyl-3-(1-pipérazinyl)-propylJ-10,ll-dihyaro-5H-di-benzo[b,fJazépine, le dichlorhydrate de 1-[3-[4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-5-yl)-2-méthyl-propylJ-l-pipérazinylJ-propylJ-3-éthyl-2-imidazolidinone, p^.de f. 223-227°; Rendement 25 14,3 g, 64 % de la théorie. On prépare la 1-(3-chloro-propyl)-3-éthyl-2-imidazo-lidinone utilisée comme corps de départ de' la manière suivante: b) On mélange 60,0 g (0,52 mole) de 3-éthyl-2-oxazoli-dinone et 68,1 g (0,57 mole) d'isocyanate de (3-chloro-propyle) 30 avec 4,8 g de chlorure de lithium et on chauffe le mélange à 175-180° pendant 90 minutes. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on le traite avec 300 ml de chloroforme. On sépare la solution chlorcformique, on la lave trois fois avec chaque fois 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sè-35 che sur sulfate de ^agnécium et on l'évaporé sous vide. On distille le résidu sous vide poussé et on obtient la l-(3-chloro- 40 bao original 70 11168 - 18 - 2035971 propyl)-3-éthyl-2-imidazolidinorie, pt.d'éb. 105-110°/0,01 torr; n / 'j : 1/4839. Rendement 91,6 g, 92,5 $ de la théorie. Exemple 6 On chauffe reflux pendant 24 heures 16,0 g (0,075 rr.ole) 5 de l-[2-(l-pipérasinyl}-éthyl]-3-r.-.éthyl-2-imiQazoliàincne et 21,0 g (0,074 ~ole) de 5-(2-méthyl-3-chlcro-propyl)-5H-dibenzo [b,fjazépine [cf. le brevet suisse J.R. GEIGY S.A. N° 374.631J, 9,0 g (0,06-s mole) de carbonate de potassium et 1,0 g (0,006 mole) d'iodure de sodium dans 120 ml de méthyléthylcétone. 10 Après refroidissement on essore la précipité -formé, on évapore le filtrat sous le vide de la trempe et on reprend le résidu dans d-e l'acétate d'éthyle. On lave la solution obtenue avec de l'eau et on l'extrait ensuite avec de l'acide chlorhydrique binormal. On alcaiinise les extraits chlorhydriqu.es 15 réunis avec de l'ammoniaque concentrée. On épuise la base libérée avec de l'acétate d'éthyle, on lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau,on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous le vide de la trompe. On dissout le résidu, la base libre, dans de la méthyléthylcétone et on traite la 20 solution avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. On essore le dichlorhydrate précipité et on le lave avec de la méthyléthylcétone. On obtient le dichlorhydrate de 1—[2—[4— -[3-(5H-dibenzo[b,f Jazépine-5-yl)-2-méthyl-propylJ-l-pipérazinyl J-éthylJ-3-méthyl-2-imidazolidinone, pt. de f. 223-224°; 25 Rendement 3,6 g, 6,5 % de la.théorie. Exemple 7 En opérant de manière analogue à l'exemple 6 on obtient les produits finals suivants: a) à partir de 16,0 g (0,075 mole) de l-(2-(1-pipéra-30 zinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-iœidazplidinone et de 21,0 g (0,074 mole) de 5- (2-méthyl-3-chloro-propyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f jazépine [cf. brevet belge N° 594. 436'"J.R. GEIGY S.A. J, la 1- [ 2- [ 4- [3-(l0, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f jazépine- 5-yl )-2-mé-thyl-propylJ-l-pipérazinylJ-éthylj-3-méthy1-2-imidâzolidinone, 35 pt. de f. 55-83°, que l'on transforme en dichlorhydrate fondant à 238-240° et b) à partir de 18,0 g (0,075 mole) de l-[3-(1-pipérazinyl )-propylj-3-éthyl-2-imidazolidinone et de 21,0 g (0,074 mole) de 5-(2-méthyl-3-chloro-propyl)-10,ll-dihydro-5H-diben- 70 11168 - ici - 2035971 2o[fc,fjazépine, le dichlorhydratde 1-F?-[A-[3-(10. 11-dihydrc-5H-dicenzo [b, f jazépine-5-yl )-2-méthy 1-propylj -1-pipera zinyl j-propy 1 j - 3 - é t hy 1 - 2 - i:r. i d a zc 1 i d i nor.e, pt. de f. 223-227-. _-a o 'i~ 5 a) Or. dissout 11,3 g (G,03 mole) do dichicrr.y 1-L2-l^-( 2-irs thy 1- 3- chl c rc-p rc-py 1 ) - 1-pi péra ziny 1J - é t méthy 1-2-i~ida zo 1 idir.cne dan^ 15 rrA d'eau, on recouvr tien de toluène et on ajoute en refroidissant avec de la glace 30 ml de lessive de soude concentrée. On sépare la solution 10 de toluène,contenant la base libérée, de la phase aqueuse et or l la sèche sur de 1 hydroxyae de eedium. Puis on ajout-? goutte à goutte cetjte ^solution, à une température de 753 , à une susper.- c " j. u t: sion de/sodium de 5H-dibenzo[b, f jazépine, que l'on prépare à partir de 1,36 g 0,C>35 mole) d'amidure de sodium dans 3 ml de 15 toluène absolu et de 5,8 g (3,03 mole) de 5H-dibenzo[b,fJazépine dans 60 ml de-toluène absolu selon l'exemple 3 b). On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 16 heures à reflux, on le refroidit et on le lave avec de l'eau. On sépare la phase organique et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique bincr-20 mal. On fait précipiter la base libre de la solution chlorhydrique au moyen d'ammoniaque concentrée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On cristallise le résidu dans de l'éther." La 1-[2-[4-[3-(5H-di-25 benzo [b, f Jazépine- 5-yl)- 2-méthylpropyl J-l-pipérazir.yl j-éthyl j-3-méthyl-2-imidazolidinone de couleur iaune obtenue fond à 107-109°. On dissout la base libre dans de la méthyléthylcétone et on la transforme en dichlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, pt. de f. du chlorhydrate 223-224-; Ren- 30 dement en/Chlorhydrate 11,3 g, 70,8 ^ de la théorie ai /■ On prépare la 1- [2-[4-(2-méthyl-3-chloro-propyl)-I-pipérazinylj-éthylj-3-méohyl-2~imidazolidincne utilisée comme corps de "départ de la manière suivante: b) On mélange 36 g (0,5 mole) de P,4-diméthylpipérazine-1-prcpanol avec 100 ml de pyridir.e absolue et on ajoute goutte & goutte en refroidissant avec de la glace à une température de 10-20° 61,5 g (0,6 mole) d4anhydride acétique. On laisse ^0 or1g,nal 70 11168 . 2035971 - 20 — reposer le mélange réactionne! de* couleur orange pendant 16 heures à la température ambiante et en l'évaporé ensuite sous vide. On refroidit le résidu avec de la glace et on ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce que le pH de la solution 5 obtenue s'élève à 9. On recrerd la base libre précipitée dans n sèche la solution sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. Or: distille le résidu sous vide peu339. La 1-C2-méthyl-3-acétoxy-proçyl;-^-méthylpipérazine obtenue bout à 66-69"'/G, 03 torr; Rendement ICI, 5 g, 96,3 > de la 10 théorie. ' c) On dissout 43,3 g (0,46 mole) de bromure de cyanogène dans 2CQ ml de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte en refroidissant avec de la glace pendant ^5 minutes 90 g (0,^2 mole) de 1-(2-méthyl-3-acétcxy-prcpyl)- *-?r.éthyl-pipérazine, 15 dissoute dans 300 ml de benzène absolu. Puis on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 75 minutes, on le refroidit, on essore le précipité formé et on le lave avec du benzène. On évapore le filtrat sous vide, après quoi on obtient 31,5 g de A-(2-méthyl-3-acétoxy-propyl)-l-pipérazine-carbonitrile 20 brut.. On fait bouillir à reflux pendant 18 heures 9.1,0 g de i ' produit brut avec 600 d acide chlorhydrique binormal. On obtient une solution que l'on évapore sous vide. On ajoute au résidu, en refroidissant avec de la glace et en agitant lentement,300 ml 25 de lessive de potasse concentrée. On sépare la couche supérieure contenant la base libre et on la reprend dans du benzène. On sèche la .solution benzénique au bain-marie.avec de l'hydro-xyde de sodium et on l'évaporé. On distille le résidu sous vide poussé. Le f?-méthyl-pipérazine-l-propanol obtenu bout à 30 74-73°/0,007 terr. d) On fait bouillir à reflux pendant 17 heures 15,8 g (0,1 mole) du composé obtenu sous c) dans 100 ml de diéthylcétone avec 1,0 g (0,006 mole)d'iodure de sodium, 7,0 g (0,050 mole) de carbonate de potassium et 16,3 g (0,1 mole)de l-{2- 35 chloro-éthyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone. On essore le précipité formé, on le 1 av avec de la diéthylcétone et on évapore le filtrat "r,us vide.On distille le résidu souv. vide poussé. La 1— [2— 40 bad original 11168 - 21 - 2035971 [4 - ( 2 - t. é t hy 1-3-hyd r o xy - p r es p y 1 ) -1 - p i p é r a z i'ny 1 ] - é t hy 1 ] - 3 - m é t hy 1 -2-irr.idazolidinone tout à 173-180°/0,003 torr; nj^ : 1,5070; Rendement 26 g,91,5 % de la théorie. e) On dissout 10,0 g (0,05 mole) du composé obtenu sous 5d) dans 40 rnl de chloroforme et on fait passer dans cette solution un courant de gaz chlorhydrique anhydre jusqu'à réaction acide congo. Puis on ajoute goutte à goutte 30 ml'(0,41 mois) de chlorure de thionyle et on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures.On essore le dichlorhydrate de 10 1- [2-[4- ( 2-méthy 1-3-chloro-propyl)-l~pipér a zinyl J-éthyl-3-:r.é-thyl-2-imidazolidinone formé et on le lave avec du chloroforme; le dichlorhydrate fond à 251-254° avec décomposition; rendement 13,4 g, 71 % de la théorie. Exemple 9 15 En opérant de manière analogue à l'exemple 8 a) on obtient à partir de 11,3 g (0,03 mole) du dichlorhydrate de l-[2-[4-(2- méthyl-3-chloro-propyl)-1-pipérazinylJ-éthylJ-3-méthyl-2-imidazo- lïdinone préparé "selon l'exemple 8 d) et e), dichlorhydrate que s ©1 ci. g l'on transforme en base libre, et du/sodium de 10,ll-dihydro-5H-20 dibenzo[b,fjazépine, que l'on prépare à partir de 1,36 g (0,035 mole) d-'amidure de sodium et de 5,85 g (0,030 mole) de 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine,la 1-[2-[4-[3-(10,11-aihydro - 5H-aibenzo[b,f]azépine-5-yl)-2-méthyl-propylJ-1-pipéraziny11-éthylj-3-méthyl-2-imidazolidinone, pt. de f. 58-63° (dans un 25 mélange d'éther et d'éther de pétrole), pt. de f. du dichlorhydrate 231-234°; rendement 7,3 g, 53 % de la théorié. Exemple 10 On traite sous atmosphère d'azote et en agitant 14,2 g (0,05 mole) de 1- [2- [4-(2-méthyl-3-hydroxy-p'ropyl)Tl-pipérazinyl J-30 éthylJ-3-méthyl-2-imidazoliàinone préparée selon l'exemple 8 d),% dissous dans 40 ml de benzène absolu, avec une dispersion de 1,15 g (0,05 mole) de sodium dans 1,15 g de paraffine et on chauffe à 70-75° pendant 90 minutes. Au mélange réactionnel refroidi on ajoute goutte à goutte, à 0-5°, une solution de 9,5 g (0,05 mole) 35 de chlorure de p-toluène-sulfonyle dans 40 ml de benzène absolu. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante et on filtre à travers CELIT ^K° 545 (terre d'infusoireo purifiée, nom de marque de la Firme JOHN MANVILLE, International Corp.) le précipité que l'on lave avec du benzène. bad original 70 11168 - 22 - 2035971 On ajoute ensuite goutte à goutte la solution nenzénique contenant la 1-[2-[4-[2-méthyl-3-(p-tolylsulfonyloxy)-prcpylj-l-pipéra2ir.yl]-éthyl-3-rr.éthyl-2-imiâazolià?nonef % uns température de 50°, à une dispersion de sel de sodium de 5H-aitenzc ['c, f jazépine 5 dans du toluène absolu, que l'on prépare à partir de" 2,11.g (,054 mole) d'amidure de sodium dans 4 ml de toluène absolu et de 9,7 g (0,050 mole) de 5H-dibenzo[b,fjazépine dans 110 ml de tolène absolu.,comme il est décrit dans l'exemple 3 b). Puis on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 16 10 heures, on le refroidit et on le traite avec de l'eau. On sépare la phase organique, on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique binormal, on fait précipiter la base libre de la solution chlorhydrique avec de l'ammoniaque concentrée.On reprend la base libre dans une solution d'acétate d'éthyle, on sèche la solution ' 15 d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide.On cristallise le résidu dans de l'éther, on" obtient alors la l-[2-[4-[3-(5H-dibenzo[b,f jazépine-5-yl)-2-méthyl-propylj-1-pipérazinylj-éthylj-3-méthyl-2-imidazolidino'ne, pt. de f. 107-10'9°; Rendement 9,8 g, 30 % de la.théorie. 20 Exemple II A une suspension de 8,2 g (0,21 mole) d'amidure de sodium dans 150 ml de toluène absolu on ajoute goutte à goutte, à 0-10° en agitant, à l'abri de l'humidité et sous atmosphère d'azote", une solution de 5,0 g (0,21 mole) de 1-[2-[4-(3-hyâroxy-2=méthyl-25 propyl)-l-pipérazinylj-éthylj-3-méthyl-2-imidazolidinone dans 50 ml de toluène absolu. On chauffe le- mélange réactionnel pendant une heure à 85°, on le refroidit et on ajoute goutte à goutte, à 0-5°,40,0 g (0,21 mole)de chlorure de p-tolylsulfonyle, dissous dans 100 ml de toluène. On continue à agiter à la température . 30 ambiante pendant 2 heures et on essore ensuite le chlorure de sodium précipité. Le filtrat contient la 1-[2-[4-(p-tolylsulfo-nyloxy)-2-méthyl-propylj-1-pipérazinylj-éthylj-3-méthyl-2-imi-dazolidinone dissoute dans du toluène. De plus,on prépare une suspension du sel de sodium de 10, 35 ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine de la manière suivante: on dissout 40,6 g (0,2 mole) de 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine, à 80e dans 2q0 ml de toluène absolu et sous atmosphère d'azote, en agitant et à l'abri de l'humidité on traite avec une suspen 4o 1 -bad original 70 1.1168 - 23 - 2035971 s ion de S, 2 g (0,21 mole) 3 ' amiâure de sodium benzène absolu. On continue à agiter et en pendant une heure à S5:, Puis, en a~:cute goutte s. •ee aans au 5 [ 1 (p-tolyls ulf s T-j il';.,, ]-£■- me 3 -m éthyl-2-i mida zolidinone P en s ion du :>1 de sodium de dans 30 rr, i de :auff e le m 0 1_ V T - . ci i - £ C- .ut ion de 1 - r 2 - -- .pérazi - ] -•3~::y " ;:luèr;e ~t r. .? -t >, ^ : — c , j a zér- in ;j -A -Ci _ j .- .ennel à re s* -a '-J •» ^ ^ ^ - i r: i •T V J- U -Ï acétat e à ' 0 T, hy 1 avec d - i cJ O ide en L o1 f j_ _L —I i * * J-J-w du telène. On fait bouillir le mélange réact: pendant 24 heures, on le refr^liit et en 1'é: 10 de la trempe. Oh reprend le résidu dans de.l' et on extrait la solution d'acétate d'éthyle hydrique binormal. On alcaiinise l'extrait chlorhydrique ave2 de l'ammoniaque concentrée et on épuise la base libérée &v--c de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec 15 de l'eau et on l'évaporé sous le vide de la trompe. On reprend le résidu dans de la méthyléthylcétone et on transferme la base .libre brute en dichlorhydrate avec de. l'acide chlorhydrique étha-nolique. Le dichlorhydrate de 1-[2-[4-[3-(10,ll-dihydro-^u-di-benzo [b, f jazépine-5-yl ) -2-méthyl-propyl j-l-pipérazir.y!' j-éthylj-20 3-méthyl-2-imidazolidinons obtenu fond à 210-216°. Exemple 12 a) On dissout 3,33 g (0,01.mole) de 5-[2-méthyl-3-(l-pi-pérazinyl)-propyl]-5H-dibenzl[b,fjazépine avec 2,3 g (0,014 mole) de l-méthyl-3,3-bis-(2-chloroéthyl)-urée dans 40 ml de diéthyl-25 cétone et on ajoute 3,6 g (0,026 mole) de carbonate de potassium anhydre finement pulvérisé. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 12 heures, en ajoutant au bout de 4 et S heures chaque fois 2,4 g (0,013. mole) de carbonate de potassium. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre à 30 travers CELITE ^et on fait bouillir ,le résidu trois fois avec de l'acétone. On évapore les filtrats réunis à sieoité sou:: vide et on dissout le résidu•huileux dans 50 ml de benzène. On épuise la solution ber.zénique d'abord . avec 20 ml d'acide chlorhydrique binormal, puis avrC de l'eau, on alcaiinise les phases aqueuses 35 avec de la lessive de soude et or. les extrait avec du benzène. On lave les extraits benzéniques obtenus avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore à siceité. *0 6A0 ORIGINAL1 11168 - 2't - 2035971 Q n T- t» -- r- ^ & r- a phi c* r'cfi J1 ; à une e O iC m?.de gel sili- ce KERC V ion 0,02-0,2 mm ), qui & c; "T' J -JL ~ 1-3- sive de ? V .J- -l V } —'i » • _•> r: ut ilise comme r d lu ai: t du r* ]. Q v* Q f " Q -P :r. e - Gn évapore 1 — C 1 t î -- V X r . x uiv Ja: cent -nant le tr - -A X -L V brut - et on d i 3 3 ■; u t "1 -V / • f» -V — C • • -t - TVI-' - «r, ~ 1 *' r* — t-- ""VVJ *. V T 1 C~: rr- 1 d 6 r:.el hvlét nyleétone 0 r. trai te la rluticn avec u n ex cès d'a elle I 1 -L C- 2 n j ci r j. n » - / ». " ^ > _A tz; -? - y ■^i1 le dichlerhydr aie r . ' ». 2 6 ? 'i. "0 i >-• 0 9 OU e 1[ on re cristalli 1 w 3 u c: y *■ un rr.élfe r.ge d'éthanol e t d 3 Q c - £ ~ r d ' ét nyle . Le dichlorhy -1 "r-s r: pur oct enu de l-[2-[4 -[3- (5H-dibenze [h ,f]a zépin .e-5-yl)-2 r „ .V- "•"Vl- propyl} -1 - p i p ér-a :: i r.yl -i , 1 — O — J ^ "* V yl J _ 3 — £ T, V" yi -2-i PlIuSZ olidinone fond à 223-224-. En opérant de à partir de 3 manière analog ,35 g (0,01 mol w-t Tï 3) on de obtient: T-éthy 1- [2-j"3'- (ï-pipé razi nyl ) - propylj -10,11-dihydro - 5H- dibenzo[b,f ]a zépi ne, 1 e dichlor: OTTO ^ lij V_L X -t-Ci j ~ de 1-[2 -[3-(10,ll-d ihyd ro -5H-dibenzc [t , f jazépir. e-5-yl)-2- -mét hy 1- propyl ] -1 - p i p ér azinyl]-éthy1 ]-3-né thy1-2-imida zo1idincr.s, pt. de f. 231-234^ (dans la méthyléthylcétone). à partir- de 3,70 g (0,01 mole) de 3-chloro-5-[2-méthyl-3-(Ipipérazinyl)-propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine, 20 le dichlorhydrate de 1- [2- [ On prépare la l-méthyl-3, 3-bis-(2-ch'loroéthyl)-urée nécessaire comme corps de départ de la manière suivante: 25 b) On dissent 105,1 g (1,0 rsols) de diéthanolamine fraî chement distillés dans 1000 ml de chlorure de méthylène absolu. A cette solution ona joute goutte à goutte, -à 10°, pendant une heure 59,0 g -(],03 mole) d'isocyanate de rr.éthyle, qui est dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène. On fait bouillir 1s mélange 30 réactionnel à reflux pendant 150 minutes, on le refroidit à 0= et on ajoute goutte à goutte dans la solution obtenue de l-méthyl-3, 3-bis-(2-hydroxy-éthyl)-urée , ceci pendant une heures, une solu-. tion de 250 g (2,1 mole) de chlorure de thionyle dans 250 .ml de chlorure de méthylène absolu. Puis on fait bouillir le mélange 35 réacticnn^l à reflux pendant '■ heures, on l'évaporé sous vide et on sèche le résidu, la l-méthyl-3, 3-bis- (2-chloroéthyl )-urée brute, à 70-80'- sous vide poussé pendant 8 heures. 4.0 BAD OB^mAL 11168 - 25 - 2035971 Exemple 13 a) On chauffe à reflux pendant 4 5 heures 3,13 g (0,01 mole) de 3-chloro-5-(3-chloro-2-rr.éthyl-prcpyl)-5H-ditenzo[c,f] azépine, 2,12 g (0,01 mole) de 1- [2- (1-pipérazinyl )-st,hyl ] —3—rr.é— 5 thyl-2-irnidazolidinone, 20 ml de diéthylcéLcne et 2,76 g (0,02 mole) de carbonate de potassium. Puis on élirr.ine la diéthylcétone sous vide et on la remplace par 30 ml de diméthylfornamide. On chauffe ensuite à reflux pendant encore 8 heures et on élimine le aiméthylforcaiide sous vide. On traite le résidu avec 10 de l'eau et de l'éther,on le secoue bien, on sépare la phase éthé-rée et on l'extrait avec de l'acide chorhydrique binormal. On alcaiinise la phase acide aqueuse avec de l'ammoniaque concentrée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et les concentre par évapo-15 ration. On obtient 2,0 g d'un résidu non cristallisable, que . l'on dissout dans de laméthyléthylcétone et que l'on traite avec une solution de 0,95 g-d'acide maléique dans de la méthyléthylcé-tçne. On sépare le précipité par filtration et on le sèche.On obtient le maléate de- 1-[2-[4-[3-(3chloro)-(5H-dibenzo[b,f] 20 azépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl- 2-imidazolidinone, pt. de f. 165-168°; rendement 35 % de la théorie. On obtient la 3-chloro-5-(3-chloro-2-méthyl-propyl)-5H-dibenzo[b,fjazépine,nécessaire comme corps de départ, en opérant 25 de manière analogue à celle décrite dans le brevet suisse N° 374-. 681, à partir de 23,0 g (0,1 mole) de 3-chloro-5H-dibenzo [b,f.]azépine, d'une suspension 0,11 m. d'amidure de sodium dans du toluène et de 22,0 g (0,127 mole) de l-chloro-2-méthyl-3-bromo-propane, rendement 40 % env. On utilise le composé tel quel 30 pour la prochaine réaction. Exemple 14 En opérant de manière analogue à l'exemple 3 b) on obtient à.partir de 92,0 g (0,4 mole de 3-chloro-10,ll-dihydro-5E-dibenzo [b,fjazépine dans 400 ml de toluène absolu et d'une suspension 35 0,41m. d'amidure de sodium dans du toluène, ceci en les laissant réagir pendant une heure à 90° et en les faisant réagir ultérieurement avec 76,0 g(0)399 mole) de 1-(3-ohloro-2-rr.éthyl-propy3 )- 40 "BAP OBIGINAU 70 11168 - 26 - 2035971 4-méthyl-pipérazine après ébuliition pendant un jour et traitement, la 5-[2-rr.éthyl-3 -(4-méthyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-chloro-lO,11-aihydro-5H-dibenso[b,f]a zépine sous ferme de produit hu i1eux j rend ement quantitatif. . 5 En opérant de manière analogue à l'exemple 3 c) on ajoute goutte à goutte une solution de 134,0 g (0,35 mole) de la base obtenue dans 1300 ml de benzène absolu à une: solution de 42,3 g (excès 15 fo) de bromure de cyanogène dans 250 ml de benzène absolu, on fait bouillir à reflux pendant 1 heure et quart, on 10 filtre les parties solides, on clarifie le filtrat sur du charbon actif, on lave avec de l'eau et on concentre. On obtient 173,0 g de résine orange que l'on recristallise dans 150 ml d'acétonitrile: on obtient ainsi le 4-[3-(3-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f Jazépine-5-yl)-2-méthyl-propyl]-pipérazine-l-car-15 bonitrile sous forme de cristaux jaunes. Rendement 107,0 g, 77,6 % de la théorie, pt. de f. 128,5-132®. En saponifiant 20,0 g du nitrile dans 200 ml d'acide chlorhydrique binormal pendant 20 heures on obtient après traitement la 5-[2-méthyl-3-(1-pipérazinyl)-propyl]-(3-chloroj-10,11 20 dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine sous forme d'huile jaune pâle. Rendement 18,8 g, quantitatif.' Enopérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on fait réagir 18,0 g (0,0486 mole) de cette base avec 7,-95 g (0,0480 mole) de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-imidazolidinone, 9,0 g de car-25 bonate de potassium et 0,5 g d'iodure de sodium dans 100 ml de diéthylcétone. Après traitement on obtient une huile de couleur orange qui cristallise lentement et qui représente la l-[2-[4-[3-(3-chloro-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, f ]azépine-5-yl)-2-méthyl-propyl }-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone. Rende-30 ment 23,5 g, 97,7 % de la théorie, pt. de f. 136,5-140°. Le dichlorhydrate suinte à 258°, fond avec dégagement . de gaz à 268° et devient liquide à 272°. Exemple 15 En opérant de manière analogue à l'exemple 8 a) on pré-35 pare à partir de 34,0 (0,1 mole) de dichlorhydrate de l-[2-[4-(2-rr.éthyl-3-chloro-propyl )- 1-pipéra zinyl ]-éthyl ]-3-méthyl-2- imi-dazolidinone une solution de la base dans du toluène. On fait réagir cette solution avec une suspension du sel de sodium 40 bad original 70 11168 - 27 - 2035971 préparée à partir de 23,0 g (0,1 xcie). de'- 3-chlcrc-iO,11-âihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine dans 150'ml de toluène absolu et d'une suspens ion--d ' ami dure de sodium o, 11"% dans du tolubne. On cctient apr%s traitement 23,0 s de -1-[^-l_-:~[3-(3-chlcrô-lQ, ll-dir.ydrc-5H-5 âifcer.sc[b,i"Jazépine-5-yl)-2-méthyl-propylJ-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidszclidinene bruts. On la transforme avec de l1 acide oxalique dans de la méthyléthylcétone en oxalate qui cristallise bien. Cn prépare la base à partir de celui-ci en le traitant 10 avec de la lessive de soude binormale et cn transforme cette base en œaléinate dans de la méthyléthylcétone, pt. de f. 149-151°. j*BAD ORIGINAL^ 70 11168 - 28 - 2035971 1 • Dérivés i? 1 ' ir.iâ a zolidir.cn* répcnc /CH2~GrI2 CIL, CH M l 2 CH2"TH"CH2""\ L CH2-CH2 V( ca2)n-^.„^"-ni II o . (X) dans laquelle X représente l'hydrogène eu 1s chlore, 15 m est égal à 2 ou à 3, R-^ représente, le groupe" néthyle ou éthyle et Rg et R-, représentent lrhydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémentaire, ainsi que les sels que forment ces dérivés avec des acides minéraux 20 ou organiques. 2. Composé selon la revendication 1, choisi dans l'ensemble comprenant : — le dichlorhydrate de 1- [2-[4-[3- (5H-dibenzo[b,f jazépine- 5-yl)-2-méthyl-propyl]-1-pipérazinylj-éthylj-3-méthy1-2-imi- 25 dazolidinone; — la 1-[2-[4-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-5-yl)-2-méthyl-propylj-l-pipérazinylj-éthyl]-3-méthyl-2-inidazoli-dinone; —le maléate de 1-[2-[4-f3-(3-chloro - 5H-dibenzo[b,fj 30 azépine-5-yl)-2-méthyl-propylj-l-pipérazinylj-éthylj-3-néthyl-2-imidazolidincne et — la ï- [2- [ 4- [3- (3-chloro-lG , ll-âihydro-5H-ditenzo [b, f j a z ép i n e - 5 - y 1. ) - 2 - r: é r, hy 1 - p r c py 1 j -1 - p i p é r a t i .r. y 1 j - é t hy 1 j - 3 - m é t hy 1 -2- irr.ids zol iù in-,ne. 35 3. Ec-océôë de préparation d-s dérivés de l'imi&azoli- dinone selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce 40 bad original 70 11168 - 29 - 2035971 que l'on fait réagir un ester réactif à'un composé répondant à la formule générale II 5 ho - (oii2)m - :i ^ - ba V - 11 o dans laquelle 10 m et R^ ont les significations indiquées dans la revendication 1., avec un coxposé répondant à la formule générale III R2 ^ r V CH - CH. 15 ("I) X « /H2-ch L - CH - CH - N > - H 2 2 " v y 20 dans laquelle ^5 . X, R^ et R^ ont les significations indiquées dans la revendication 1. , ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé et en ce que l'on transforme, si on le désire, le produit de la réaction 25 en un sel avec un acide minéral ou organique . "4. , Priante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale IV 30 ch2— ck2 CH2-CH2 1 t, f - (TV) H- H H- (0H2)œ - IV ^ -Kl. \ / * m ^c. ch2-GH2 h 0 35. 40 jfcad original 70 11168 - 30 - 2035971 dans laquelle m et ont les significations indiquées dans la revendication 1., ou un dérive "d'un tel composé, avec un ester réactif d'un composé 5 répondant à la formule générale V 10 (Y) CH„ - CH - CH„ - OH 2 l 2 CH, 5 15 dans laquelle X, B-2 e"t R3 on"t les significations indiquées dans la revendication 1., et en ce que l'on transforme, si on le désire, le produit de la réaction en un sel.avec un acide minéral ou organique. 20 5. Variante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on fait réagir, 'en présence d'un •agent de condensation basique,-un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale VI 25 0Ho— CH„ 0H2-CK II HO-CIÎ -CH-CH2-H /MCH2)m"IL-.0^f~Rl >2"°V I] (VI) dans laquelle 30 m et R, ont les significations indiquées "dans la revendication 1., avec un composé répondant à la formule générale VII 35 (VII) '■—X 40 ÉAD ORIGINAL 1168 - 31 - 2035971 dans laquelle X, P*2 et Rg ont les signification-: indiquées dans la revendication" 3, et en os que l'on transforme, si on le désire, le produit de 1-réaction en un sel avec un acide minéral ou organique. 6. Variante du procédé srécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule général- III, dans laquelle X, p. g et ont les significations indiquées dans la . revendication 1 , eu un dérivé d'un métal alcalin d'un tel composé, av-r-c un composé répondant à la formule générale VIII Y - CH~ - CH.-, - M CE-, z j ' (VIII) O = C CH2- Y XK dans laquelle Y représente un halogène et R^ a la signification indiquée dans la revendication 1, ou avec un dérivé d'un métal alcalin d'un tel composé,et en ce que l'on transforme, si on le désire, le produit réactionnel en un sel avec un acide minéral ou organique. 7- Médicaments utilisables notamment pour le traite ment de troubles psychosomatiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé selon l'une des revendications 1 et 2. bad ofw»al1