Brevet FR2035767A1 — publié le 19701224

La présente invention est relative à des dérivés du benzothiophène à activité thérapeutique et en particulier à un médicament présentant notamment des propriétés anesthésiques locales, antiarythmiÉii?©s>". antibistaminiques, antitossives et anti-inflammatoires contenant des 2-(acylamino)-3-carbailoyl-4,5, 6,7-t^trahydrobenzo (b) thiophènes. Le médicament- de l'invention est caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule dans laquelle A est un groupe alcoylène à ehaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone et R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle^ éventuellement substitué, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés,ou avec cet atome d'azote et un autre hétéro -atome (tel que S, 0, N)ou-groupe (jsel que, SQg)^ un hétérocycle satuéé de 5 à 7 atomes pouvant être substitué par un groupe alcoyle ou hydroxyalcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; ou un sel ou un défcivé d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptable dudit composé. Parmi les sels utilisables, on citera particulièrement les sels hydrosolubles formés avec des acides minéraux ou organiques tels que les chlorhydrates, phosphates, sulfates, acétates, benzoates, lactates, succinates, citrates, tartrates, fumarates, malonates, maléates, etc.. Des composés particulièrement intéressants à utiliser comme principe actif dans le médicament de l'invention sont notamment: le 2-Z"(diéthylamino-acétyl)aminoJ-3-carbamoyl-4,5j6,7'té-trahydrobenzo (b) thiophène (dérivé 1); le 2- -méthylpipérazinyl)-acétylj-amino^-3-carbamoyl-4, 5,6,67-tétrahydrobenzQ (b) thiophène (dérivé 2); le 2-/jpipéridinylacétyl)amino7-3-carbamoyl-4,5,6,7-tétra-hydrobenzo (b) thiophène (dérivé 3)l le 2-C(morpholinylacétyl)amino7-3-carbamoyl-4,5,6,7-tétrahy-drobenzo- (b) thiophène (dérivé 4); \ R 69 06389 2 2035767 le maléate de 2-£(benzylaminoacétyl)amino7-3-carbamoyl-4,5j 6,7-tétrahydrobfenzo (b) thiophène (dérivé 5)j et Ie P-pyrolidinyl ) -propionylj-amino j -^-carbamoyl—4,5s 6, 7-tétrahydrobenzQ (b) thiophène (dérivé 6). 5 On peut préparer les composés de formule (i) par le procédé en deux stades suivants : A - Halogénation du 2-amino->-carbamoyl-4,5j6,7-tétrahydro-benzo (b) thiophène au moyen d1halogénures d'acides halogénés appropriés, tels que le chlorure de chloracétyle ou le bromure XO de bromopropionyle, ce qui donne des dérivés de formule : co - m2 • (II) NH - CO - A - X dans laquelle A est tel que défini précédemment et X représente un halogène. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'un agent neutralisant tel que CO^ Na^ ou CO^K^. B - Réaction du dérivé de formule II avec une base azotée de formule •„ • H-H/R R' dans laquelle R et R' sont tels que définis précédemment. La température à laquelle s'effectuent ces réactions peut^ varier dans des limites très larges; elle se situe de préférence entre 15 et 120°C. Les sels et dérivés d'ammonium quaternaires des composés de formule I peuvent être obtenus par des procédés classiques bien connus des spécialistes. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de quelques composés de formule I „ Exemple 1 A - Préparation du 2- C(chloracétyl)amino7-3-Garbamoyl-4,5j6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène : On dissout.100g de 2-amino-3-carbamoyl-4,5,6/7~tétrahydroben-zo (b) thiophène dans 1000 ml de CHCl^ et on ajoute^ en lh 30, 30 à la température ambiante, une solution de 150g de chlorure de chloracétyle dans 500 mi de CHCl-^. Le mélange est chauffé pendant 2 h au reflux. On laisse refroidir, puis on recueille le précipité qui est lavé à l'aide de CHC1.,, séché, puis de nouveau lavé Â 15 20 25 69 06389 3 2035767 par du méthanol à chaud. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient des aiguilles incolores dont le point de fusion est de 242-243°C. . B - Préparation du 2-r(diéthylamlno-acétyl)-amino7-3-carbamoyl-4, 5 5*6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène : On agite pendant 2h J>0 mn, à une température comprise entre 90 et 95°C, 300 g de 2-^chloroacétyl)amino^7-3-carbamoyl-4,5.»6, 7-tétrahydrobenzo (b) thiophène, 7.>40g de diéthylamine et une solution de 100g de CO^Na^ finement pulvérisé dans 100 ml de j0 diméthylsulfoxyde. On ajoute ensuite 21 d'eau. On recueille alors le précipité, on le redissout dans C1H dilué, on filtre et on peprécipite avec de l'ammoniaque. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 21,0g de cristaux incolores dont le point de fusion est compris entre 226 et 228°C. 15 Exemple 2 Préparation du 2Z*(benzylaminoacétyl)-amino^-3-earbamoyl-4,5j 6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène : On chauffe pendant 30 mn au bain-marie bouillant 20,0g de 2-j["(chloroacétîrl)aminof carbamoy1-4,5* 6,7-tétrahydrobenzo (b) 20 thiophène en solution dans 50 ml de benzylamine et on évapore sous pression réduite. Le précipité est ensuite séché, puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient des cristaux incolores dont le point de fusion est compris entre 162 et l64°C. Exemple 3 25 Préparation du 2-£(pipéridinylacétyl)-amino3f-3-carbamoyl-4,5J6, 7-tétrahydrobenzo (b) thiophène : On agite pendant 5 h au bain-marie bouillant 15,0g de 2-£"(chloroacétyl)-aminoJ-3-carbamoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène, 5>lg de pipéridine et 7*0g de CO^K^ en solution dans -jq lOQnl de diméthyl-formamide. La solution est évaporée sous pression réduite, puis on ajoute 500ml d'eau. Le précipité est lavé à l'eau et dissous dans C1H dilué. Après filtration, la solution est alcalinisée avec de l'ammoniaque. Le précipité est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 12,5g de cristaux 25 jaunâtres (point de fusion : 250-251°C). Exemple 4 Préparation du 2-£"(morpholinyl-acétyl)-aminoJ-3-carbamoyl-4,5J 6, 7-tétrahydrobenzo (b) thiophène. On chauffe pendant 3 h au reflux 8,00g de 2-£"(ehIoroacétyl)- aminoj-3-carbamoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène et 50 ml 69 06389 4 2035767 de morpholine. On évapore sous pression réduite l'excès de morpholine, puis on ajoute de l'eau. Le précipité formé est lavé à l'eau, puis séché. On obtient, après recristallisation -dans le benzène, des cristaux incolores dont le point de fusion est compris entre 206 et 207°C. Exemple 5 A - Préparation du- 2- ÙÈ -bromopropionyl)-amina^"5-carbaBioyl-4,5» 6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène : On chauffe au reflux pendant 4h JO mn, 10,0g de 2-amino-3-carbamoyl-4,5j6,7-tétrâhydrobenzo (b) thiophène, 12,0g de bromure dey$ -bromo-propionyle et 200 ml de CHCl^. Après refroidissement, évaporation et recristallisatioit dans l'éthanol, on obtient des cristaux incolores (point de fusion 213-215°C) . B - Préparation du 2-r(0-pyrrolidlnyl-proplonyl)-amlnQy'5-earba-moyl-4,5,6,7-'tétrahydrobenzo (b) thiophène; . ' On mélange 9,7g de 2-£"( P-bromopropionyl)-a!*lnoJ-3-carbamoyl-4,5*6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène et 30 ml dé pyrrolidine et on laisse en contact pendant 12 h à la température ambiante. On évapore ensuite la solution à pression réduite et on ajoute de 1' eau. Le précipité est recueilli, lavé à l'eau et redissout dans C1H dilué. Après filtratlon, o'n reprécipite à l'aide d'ammoniaque. Après lavage et séchage doi précipité puiji^ reeriatallisation dans l'éthanol, on obtient 2,7g de cristaux incolores (point de fusion l80-l8l°C). Les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques effectués et rlpportés cl-aprks montrent que les composés formant le principe actif du médicament de l'invention sont doaés de propriétés intéressantes en thérapeutique, comme anesthésiques locaux, anti-arythmiques, antihistaminiques, antltussifs et anti-inflammatoires. L'étude toxicologique des composés a porté sur la toxicité aigUe, la toxicité subchronique, la toxicité chronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et les effets tératogènes. Cette étude a permis de constater qu'ils présentent une faible toxicité. A titre indicatif, les DL 50/2%feg déterminées chez la souris, après administration par la voie intraveineuse, sont de 30 mg (dérivé n°l), 80 mg (n°2), 70 mg (n°3), 160 mg (n°4), 44 mg (n°5)* 40 mg (n°6). Au cours des essais d'intoxication subchronique ou chronique, ils ont été parfaitement tolérés 69 06389 5 2035767 et ne provoquent aucune réaction locale ou générale. Les examens héraatologiques et biologiques systématiquement pratiqués ont montré qu'il ne se produit pas d'atteinte hématologique ni aucune perturbation des fonctions hépatique et rénale. Les examens 5 histolôgiques effectués sur les animaux sacrifiés aussi bien en fin d'expérimentation que trente jours plus tard n'ont permis de déceler dans les viscères aucun signe d'inflammation ou d'atteinte cellulaire. L'étude des effets tératogènes s'est montrée négative. 10 L'étude pharmacologique a mis en évidence les différents effets des composés de l'invention: 1) Action anesthésique locale : elle a été étudiée comparativement à la lignocalne suivant les méthodes du réflexe cutané chez le cobaye (BULBRING et WAJDA J.O. Pharm 1945,85,78} et de conduc-15 tion chez le lapin (LECHAT, GIROUD Med Exp.11-259-266,1964). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant: TABLEAU_I : Produits Admi-. ni strès : Quantité Concentration: Durée de: 1'anes- . sie -(lapin) :. Pourcentage: d'anesthé- sie (cobaye) : : Lignocalne : 0,1 ml 2 % 15mn 30s: 74 : : Dérivé n°l : 0,1 ml : 2 % 15mn 25s: 69 : : Dérivé n°2 • • : 0,1 ml : 2 % - • • : 15mn 40s: m m- 71 : • • : Dérivé n°3 • • : 0,1 ml 2 % ' l6ron 45s: 77 : : Dérivé n°4 : 0,1 ml : 2 % • • l6mn 30s: 76 : : Dérivé n°5 : 0,1 ml : 2 % • 17mn 10s: 80 : : Dérivé n° 6 : 0,1 ml : 2 % 18 mn : 85 : » • 69 06389 6 2035767 2) Action anti-arythmique : l'administration intra-veineuse d'une solution de chlorure de baryum (3 mg/ml/kg de poids corporel) produit chez le lapin des troubles du rythme cardiaque. Les essais ont montré que les dérivés de l'invention produisent un effet préventif et curatif et normalisent rapidement l'électrocardiogramme perturbé. 3) Action antihistaminique : l'expérimentation a mis en évidence l'action protectrice chez le cobaye et la souris des dérivés de l'invention vis-à-vis de la toxicité provoquée par le chlorhydrate d'histamine. Les pourcentages de mortalité immédiate ou 48 h après l'administration d'histamine sont réduits dans des proportions importantes. 4) Action antitussive : les essais effectués suivant la technique de SALLE et BRUNAUD (Arch. Int. Pharmacodyn,1-2-120-126,i960) ont établi une nette action sédative chez le cobaye qui a reçu le produit à tester 30 mn avant l'administration de l'agent tussigène (aérosol d'ammoniaque au 1/3) TABLEAU_II •: Produits : administrés : Nombre moyen de : - de toux mouvements : # • Pourcentage d'activité • • ■ • : 'avant :traitement après : traitement : • • • • Témoin : 19,9 19,8 0 • * : Dérivé n°l : 29 : 2,8 : 90,4 : : Dërivé n°2 : 28,4 : 8,2 : 71,2 - ; : Dérivé n°3 •: 22,8 : 4,8 : 78,9 : : Dérivé n°4 : 42,6 . : 7,2 : 83 : : Dérivé n°5 : 34 : 4,2 : 87 : : Dérivé n° 6 : 27,5 : 2,9 : 89,4 5- Action anti-inflammatoire : elle a été étudiée suivant les méthodes de 1'oédème localisé provoqué par la carragénine et de l'oedème généralisé provoqué par 1'ovalbumine. Les résultats sont groupés dans le tableau III suivant : 69 06389 7 2035767 TABLEAU III : Produit : Test à la carragé-: Test à l'ovalbumine : : administré: nine. pour cent âge :—: ; : : d'activité anti- :Intensité moyen-: Pourcentage d'am- 5 : : inflammatoire :ne de l'oedème :tivité anti- : : : : :inflammatoire : : Témoin : O : 4,8 : - : :Dérivé n°l: 51,3 : 3,4 : 29,1 : :Dérivé n°2: 35,1 : 2,8 : 4l,6 : :Dérivé n°3: 32,6 : 3,2 : 33,3 * 10 :Dérivé n°4: 47,8 : 2,9 " : 39,5 : Dérivé n°5: 48,1 : 2,6 : 45,8 : : Dérivé n°6: 62,2 : 2,5 : 47,9 Les composés formant le principe actif du nlédicament de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique sous la forme de solutés injectables par les voies sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Ils peuvent aussi être présentés pour l'administration par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules et sirop, pour l'administration par voie rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration 20 topique sous forme de crème et de pommade. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 500 mg de principe actif associé aux véhicules ou excipients usuels appropriés au mode d'administration. On donnera ci-dessous quelques exemples non limitatifs de 25 formulations pharmaceutiques du médicament : Exemple n°6:Soluté injectable. Dérivé n°l 0,030 g Solvant injectable q.s.p... 5 ml Exemple n°7 : Comprimés dragéifiés. 20 /Dérivé n°2 0,050 g Noyau s Talc 0,040 g ^Lactose. ........ q.s.p... 0,100 g 69 06389 s 2035767 fB / Gomme arabique O,00^ g Gomme laque 0,004 g 'Enrobage J Talc.... 0,020 g Oxyde de titane traces Cire. traces u.Lacto'se q.s.p... 1 comprimé dragéifié Exemple n°8 : Comprimés. ' - " ■ - v Dérivé n°3 !.. . 0,100 g . Talc . . 0, 010 g 10 Glucose... .0,050 g Amidon......' 0,020 g Polyvinyl pyrrolidone 0,005 g Exemple n°9 : Capsules. Dérivé n°4 . . 0,250 S 15 Sfiéarate de magnésium............... 0,020 g' Exemple n°10 : Sirop. Dérivé n°5... ." 2 g Excipient aromatisant et édulcorant. q.s.p. 100 g 20 Exemple n°ll : Suppositoires. Dërivé n°6 '. * 0,080 g Glycérides semi-synthétiques..q.s.p. 1 suppositoire. Exemple n°12 : ' Pommade. Dérivé n°5 1,00 g 25 Excipient -..q.s.p 100,00g de pommade.. Exemple n°13 : Crème. Dérivé n°3 0,75 g Excipient ;q.s.p. 100 g de crème Le médicament de l'invention peujb être utilement employé 30 en thérapeutique Taumaine et vétérinaire. En tant1" qu'anesthé'sique local^il est utilisable dans l'art, dentaire.,, et, en-.chirurgie, pour les petites interventions. Pour ses propriétés antiarythmiques, il est administrable dans tous les troubles du rythme cardiaque. 35 fies propriétés antihistaminiques lui permettent de prévenir ; et.de combattre utilement les manifestations allergiques. Il-agit . en. outre très rapidement en atténuant ou en entraînant la disparition de la toux, quelle que soit son origine, et exerce une légère action expectorante. COPY 69 06389 9 2035767 Il produit des effets remarquables dans le traitement des phénomènes inflammatoires qu'ils soient d'origine traumatique, chirurgicale ou consécutifs à atteinte veineuse, rhumatismale, stomatologique ou infectieuse. 5 II est rapporté ci-après, à titre d'exemples, quelques . observations cliniques faites sur le médicament de l'invention. OBSERVATION N°1 • * ■ . M. Louis S âgé de 32 ans, est manutentionnaire. En . déchargeant une lourde caisse, il a eu sa main gauche écrasée. 10 II vient consulter 10 jours après son accident. Là main, très douloureuse, totalement immobilisée, présente un énorme oedème. A l'examen, on constate l'existence de multiples fractures des métacarpiens et des phalanges. Le sujet reçoit 3 capsules par jour de la formule n° 9 précitée. 15 Les résultats sont déjà sensibles au bout de 5 jours : l'oedème a nettement diminué et le malade commence à mobiliser sa main. On procède alors, sans arrêter le traitement, à la rééducation. ' Deux semaines après, la main a repris son aspect normal. 20 Résultat et tolérance excellents. OBSERVATION N°2 L'enfant-Alain A , âgé de 1"5 mois, souffre d'une toux sèche d'allure quinteuse, surtout diurne et non émétisante, se produisant à la fréquence de 5 à 6 accès par heure.- Il n'a pas de 25 température, ni d'écoulement nasal. A l'examen on.diagnostique une toux irritative d'origine trachéale, sans signes pulmonaires d'accompagnement. On lui administre le sirop de la formule n°10 précitée à raison de 4 cuillerées à café par 24 ij, pendant 3 jours. ; 30 L'effet est rapide sur la fréquence de la toux qui passe à 1 ou 2 quintes par heure, dès le 1er jour. Les accès de toux disparaissent totalement a la"fin du 2ème jour. Résultat et tolérance excellents. | OBSERVATION N°3 ~ . ; 35 M. George C.'..... ..,âgé de .24 ans, ' subit l'avulsion simulta- ;• née des. 2 dents de sagesse inférieures."On pratique l'anesthésie ■ tronculaire successive des 2 nerfs dentaires inférieurs par l'in- > " "jëction locale de 1 ampoule (5ml) de la formulé n° 6-précitée ~ f de chaque coté. ' » | - 40 L'anesthésie se produit en 5 minutes. iS'extraction s'effectue t-j ' ■' " . _ - ' "• COPf ' [ 69 06389 10 2035767 10 15 20 25 30 35 40 dans un confort opératoire excellent et sans qu'il se produise de saignement anormal. Résultat et tolérance excellents. OBSERVATION N°4 M. Jacques M..... âgé de 21 ans, consulte pour un refroidissement à la suite duquel il est apparu une toux sèche fatigante, quinteuse, surtout nocturne,et entraînant des insomnies. A l'examen, il n'apparaît pas de lésions radiologiques. * On lui prescrit 4 comprimés dragéifiés par jour de la formule n° 7 précitée, régulièrement répartis, pendant 10 jours. Il se. produit rapidement une diminution des quintes nocturnes. La guérison est totale au 6ème jour. OBSERVATION N°5 M. Pierre T est un sujet anxieux, nerveux et surmené, gros consommateur de tabac et de café. Il souffre d'éréthisme cardiaque avec tachycardie et extrasystoles. L'examen cardiaque clinique et électrique est normal au repos. Il lui est prescrit un traitement par les comprimés de la formule n° 8 précitée qui, en 8 jours, supprime totalement les extrasystoles et réduit considérabrement la tachycardie, quoique le malade n'ait que partiellement réduit la consommation de café et de tabac. Résultat et tolérance excellents. OBSERVATION N°6 Mlle Andrée S.... souffre à la suite d'un repas comportant du poisson, d'un urticaire généralisé accompagné de manifestations bronchiques asthmatiformes, survenu en l'espace de 3 heures. Les jambes et les.bras sont le siège de vives démangeaisons. On lui administre les comprimés dragéifiés de la .formule n° 7 ppécitée à la dose de 4 par jour.. 3 heures après la 1ère prise, le prurit et la dyspnée sont atténués. Au 2ème jour, Il ne subsiste que quelques placards urticariens sur les jambes. On prescrit alors journellement au sujet 2 applications de la pommade de la formule n° 12 précitée. Au 3ème jour, la guérison est totale. Résultat et tolérance excellents. Les résultats de la présente étude clinique montrent que : - le médicament de l'invention bénéficie d'une excellente tolérance clinique et biologique. Son efficacité clinique est 69 06389 ii 2035767 excellente : - dans les troubles du rythme cardiaque : fibrlllation ou flutter auriculaires ou paroxystiques, tachycardies, arythmies extra-systoliques; ' ' - dans les manifestations allergiques : urticaires, prurigo, oedème de Quincke, réactions allergiques médicamenteuses, rhume des foins, rhinitès spasmodiques; - dans les toux des rhinopharyngites, des bronchites, coque-luchesytoux spasmodiques; - en tant qu'anesthésique local ën médecine, chirurgie et art dentaire; - en tant qu'agent anti-inflammatoire en traumatologie, en chirurgie, en oto-rhino^-laryngologie, en oddniio-stomatologie, en ophtalmologie et en pathologie interne. - 69 06389 12 2035767 REVENDICATIONS 1.- Un médicament présentant notamment des propriétés anes-thésiques locales, anti arythmique s, antiMstaminiquee, antitas-sives et anti-inflammatoires, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule .CO - NHg- (I) ^R' un dans laquelle A est/groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée de 1. à 6, atomes de carbone et R et R1, qui peuvent être identique!» ou différents /^présentent 1 'hydrogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle^ éventuellement substitué, ou forment ensemble avec l'atome d'ajote auquel ils sont fixés,ou avec cet atome d'a*ote et un autre hétéro-atome - j_pn-.grT>np«. . ' -iiu |: ^ un hétérocycle saturé de 5 à 7 atomes pouvant être sulwfcitué par un groupe alcoyle ou hydroxyaleoyle inférieur de 1 à 4 atome» de carbone; ou un sel ou un irfrivé d'aoanonlum quaternaire physio-loglqueaent acceptable dudit eompos'é. 2.- Un médicament suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le principe actif «et le 2-jf(diéthyla«lno-acétyl)aminq|7-3(^ carbamoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène w fï ' 3.- Un médicament suivant la revendication 1 caractérisé «n ce que le principe actif est le 2-| ^(N'-méthjrlpipérapinylï-aoé-tylj-aminoj-3-carbamoyl-4,5,6,7-téforahydrobenio (b) thiophène. 4.- Un médicament suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le principe actif est le 2-L(pipérldinylacétyljaminoj-}-carbamoyl-4,5,6,7 tétrahydrobenzo (b) thiophène 5.- Un médicament suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le principe actif est le 2-£"(morpholinylacétyl)aminoJ-j5-carbamoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo (b) thiopijène. -- , _ 6.- Un médicament suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le principe actif est le maléate de 2-//benzylaminoacé-tyl)amIiu>J-;5-carbanioyl-4,5*6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène . 7-- Un médicament suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le principe actif est le 2- >£(|3-pyrolidinyl)-proplo- BAD ORIGINAL 69 06389 13 2035767 nylj -aminoj->-carbamoyl-4,5*6, 7-tétrahydrobenzo (b) thiophène- 8.- Un médicament suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu' il est présenté "sous une forme permettant son administration orale, rectale, parentérale ou 5 topique, le principe actif étant associé aux-véhicules ou excipients pharmaceutiques appropriés. 9. - Un médicament suivant la revendication 8 caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant notamment de 10 à 500 mg de principe actif. 10 10.- Un médicament suivant la revendication 8 caractérisé en ce qu'il .est présenté sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, sirop, suppositoires, soluté injectable, crème ou pommade. • •