Brevet FR2047881A1 — publié le 19710319

La présente invention a pour objet, à titre de médicaments nouveaux, les dérivés de la fluorényl-9 sulfone répondant à la formule générale: 10 (1) dans laquelle R^ représente soit un radical aliphatique linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un radical phényle ou p-tolyle, R2 représente un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ce radical aliphatique pouvant porter une fonction aminé tertiaire tellë que dialkyilamine, morpholine ou pipéridine. Les dérivés de la fluorénylsulfone de formule (1) sont préparés en faisant agii/en un premier temps, sur un fluorène de formule : 20 25 30 35 (2) S02R1 de l'amidure de sodium en opérant dans un solvant approprié puis, dans un deuxième temps, en mettant en contact le dérivé sodé obtenu avec un halogénure d'alcoyle de formule : (3) X R„ 40 dans laquelle X représente un halogène et R2 a la signification déjà mentionnée, le' dérivé de formule générale (1) recherché étant recueilli par les moyens usuels. De préférence, le premier temps de la réaction s'effectue à la température ambiante et dans le toluène ou l'ammoniac liquide en prenant soin, dans le cas où ce dernier solvant est utilisé, de le chasser et de le remplacer par du toluène pour procéder à 1'alcoylation et le deuxième temps s,'effectue, dans le toluène, à la température d'ébullition du milieu réactionnel pendant un temps variant de 3 à 10 heures. Les dérivés de formule générale (1) obtenus sont recueillis par exemple par décantation de la phase organique après refroidissement et reprise par l'eau et recristallisation dans un solvant approprié. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. 69 20259 2 2047881 EXEMPLE 1 Diéthylaminoéthyl-9 butylsulfonyl-9. fluorène: Une suspension d'amidure de sodium (0,1 mole*' dans 150 ml de toluène anhydre est additionnée de 0,1 mole de butylsulfonyl-9 fluorène. On chauffe 5 progressivement le mélange et on maintient à reflux pendant 3 heures. On ajoute 0,1 mole de diéthylamino ehloréthane, et on garde à reflux pendant 7 heures. Après addition de 100 ml d'eau, on décante la phase toluénique qui est évaporée le résidu est recristallisé dans' l'éther isopropylique. Point de fusion : 73° C - Rendement ■ 52 % 10 Formule brute : ^23^31 ^ ^ Analyse élémentaire : C H N 0 S Calculé % 71,65 8,10 3,63 8,30 8,32 Trouvé % 71,90 8,11 3.38 8,44 8,03 C'est ainsi qu'ont été préparés les corps rassemblés dans le tableau I 15 ci-après : tableau i r2 so2c4h9 K> O K3 en kO R2 Rende P.F. Solvant de re Formule A n a 1 y s e é 1 é m e n t a i r e ment 7o ° C cristallisation brute C h n 0 S -ch2c S ch 75 107 (isoPr)20 C20H20S02 Calculé 74,04 6,21 9,86 9,88 Trouvé 74,08 6,21 10,09 10,18 - ch2ch2n(ch3)2 38 78 C21H27N02S Calculé 70,55 7,61 3,92 8,95 8,97 Trouvé 70,60 7,71 4,15 9,11 9,10 -ch2ch2n(c3h7)2 75 108 (isoPr)20 C25H35N02S Calculé 72,60 8,53 3,39 7,74 7,75 Trouvé' 72,86 8,51 3,43 7,6° 7,83 -ch2ch2 o 50 84 (isoPr)„,0 i. C24H31N02S Calculé trouvé 72,50 72,48 7.86 7.87 3,52 3,32 8,05 8,34 8,07 7,97 K> O -fc* 00 CO 69 20259 4 2047881 EXEMPLE 2 Propargyl-9 phéiiylsulfonyl-9 fluorène : A une suspension de 0,02 mole d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, on ajoute 0,02 mole de phénylsulfonyl-9 fluorène à l'état pulvérulent. La colo-5 ration de la solution vire au jaune. Le mélange est agité pendant deux heures, avant d'ajouter 0,02 mole de bromure de propargyle dilué dans son volume d'éther anhydre. On remplace alors progressivement l'ammoniac par du toluène anhydre. Le mélange est ensuite maintenu à reflux pendant 7 heures. Après refroidissement et addition de 50 ml d'eau, on sépare la phase organique que l'on concen-10 tre; on obtient un produit brut que l'on recristallise dans l'éther isopropy-lique. Point de fusion ; 188° C - Rendement : 67 % Formule brute . C„„IL,S0o 22 16 2 Analyse élémentaire: C H 0 S Calculé % Trouvé % 76,72 76,78 4,68 4,68 9,29 9,26 9,31 9,20 C'est ainsi qu'ont été préparés les corps rassemblés dans les tableaux II et III ci-après : 96 ' L 6£{8 63 c£ 6c'9 6L'ZL sAnojx sW^) 0Z(6TL7D) ch0 7 C* 7 I 6t'8 ue8 8s'£ W9 Z9'£L sinoxBO 031: ( ho)n hd-ho- 20 '8 L£'S 9s'e Z*l'9 0 Ç'ZL aAno^i szonszh*zd C 7 z(£ho)nzhozhdzho- 161 e8 Ll'S 8sc£ W9' Z9'ZL finoïBO 0s6 ho h 0 003 OZ 3L'L Wll 3l'£ 90'9 ZV'l L 3Ano.ii scoms3hszd o£6 h0gh30 / \ 7 7 n'u K'e Ï0'9 LS'lL fXnoiBO 9 Ll 03 0^ \ hd6ho- ZS'L 89 'L LÇ'L 99e L 03 c£ ££*£ 0L'9 ZÇ'9 S£'*7L 'SL'VL aAnoax fXnoieo szok^zh9zd 0s6 hoshzd 06 X 89 zho3ho- 9 Z'L 6 £'L £ Z'L 8 Z'L os'z £Z'£ 8 Z'L I Z'L 60'ÇL 6L'VL aAno^x ainoiBO szontchzzd n-[osqB hoshzd 811 og z(zhSt)nzhozho- *7L 'L 16 'L 16'L 68 'L 9£'£ &'z 9ç'9 I L'9 01 'VL WïL aAnoax finoTBO SZOléZKÇZD 0z(zhg0°st) ^£"1 0 L z(shzd)nzh0zh0- Ll'2 617 s8 LL' 8 8 8£e£ ÏZe£ 80'9 n'9 VS'ZL 8t 'ZL gAnoax fjnoxBO szonezh£zd 0Z(6E7D) zn 6£ 3(eh0)nzh03hd- S 0 N E 0 erirviq UOT3BSTXXb:}sT':,;0 0 o % 3U31U *7 a I T B 3 U 3 UI ? T ? 3 S £ X E u y -aa. ap ^uba^os •a'a -apua'g o vO h Rendement % P.F. °C Solvant de recristallisation Formule brute A n a 1 y s e é 1 é m e n t a i r e C H n 0 S -ch2-g = ch 56 204 C2H5°H C23H18S°2 Calculé Trouvé 77,06 76,95 5,06 5,09 , 8,93 8,89 8,95 8,95 -ch2ch2n(ch3)2 70 146 (c4y2° C24H25N°2S Calculé Trouvé 73,62 73,86 6,44 6,55 3,58 3,78 8,17 8,40 8,19 8,02 - ch2ch2b(c2h5)2 60 120 cc4h9)2° . C26H29N°2S Calculé Trouvé 74,42 74,68 6,97 7,17 3,34 3,03 7,63 7,73 7,64 7,93 -CH2OH2B(iC3h7)2 67 130 C28H33N°2S Calculé Trouvé 75,13 74,96 7,43 7,55 3,13 2,97 7,15 7,33 7,16 7,32 -ch2ch2 71 161 (0^2° C27H29N°2S Calculé Trouvé 75,14 75,06 6,77 6,85 3,25 2,96 ' 7,41 7,51 7,43 7,46 -ch2ch2 i/ y 35 161 (C4h9)2O C26H27N02S Calculé Trouvé 78,02 71,89 6,28 6,11 3,23 3,22 11,07 11,10 7,40 7,38 ,-ch2ch2ch2n(ch3)2 50 136 (C4H9)20 C25H27N02S Calculé Trouvé 74,04 74,07 6,71 6,66 3,45 3,25 7,89 8,05 7,91 7,90 -ch-gh2n(ch3)2 CH3 . .. . , ! 50 108 heptane C25H27N°2S Calculé Trouvé 74,04 73,85 6,71 6,83 3,45 3,53 7,89 7,88 7,91 1 7,97 K> O 4^ ^4 co œ 20259 7 2047881 Les composés de formule (1) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés diurétiques et analgésiques. 1.- Propriétés diurétiques L'administration des composés de formule 1 par voie orale conjointement 5 à une surcharge de soluté isotonique de chlorure de sodium a régulièrement entraîné chez le rat groupé une diurèse accrue par rapport à des animaux témoins recevant seulement la surcharge de soluté isotonique de chlorure de sodium. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec quelques uns des composés 10 de formule (1) sont répertoriés dans le tableau IV suivant : TABLEAU IV R1 R2 Dose administrée Augmentation de la diurèse O" ^ . -ch2-ch2- lOmg/lcg/PO 95 % -CH2-C= CH lOmg/kg/PO 75 % "O" ^ -ch-ch -n'' 3 ^ch3 lOmg/kg/PO 55 % "O -ch2-ch2-^ lOmg/kg/PO "65 °Â -O. -ch2ch2- h^J, lOmg/kg/PO 48 % -o -CH-CH--N 2 ^ch3 5mg/kg/P0 ^ 85 % lOmg/kg/PO ^ 125 % 15 20 25 30 ife — 4" Cette augmentation ne vise que l'élimination de l'eau, des ions Cl et Na , celle des ions K+ reste pratiquement inchangée. 35 2.- Propriétés analgésiques L'administration par voie orale chez la souris des composés de formule (1) réduit le nombre d'étirements douloureux provoqués par l'injection intrapé- ritonéale d'une solution d'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux des composés de for- 40 mule (1) sont répertoriés dans le tableau V suivant : 69 20259 8 TABLEAU V 2047881 R1 R2 Dose administrée Taux de protection 5 -CH2-C = CH 100 mg/kg/PO 50 "Â 10 O CH3 CH. / ^ -CH--CH -N CH3 100 mg/kg/PO 50 % Comme il ressort du tableau VI suivant et des tableaux IV et V précédents, l'écart entre les doses léthales des composés de formule (1) et celles pharmacologiquement actives est suffisamment grand pour permettre l'utilisa-15 tion desdits composés en thérapeutique. 9 20259 9 2047881 TABLEAU VI V ■ *2 Dose administrée chez la souris Pourcentage de mortalité 5 -O-"3 -ch2-œ2- fq 2g/kg/P0 0 % 10 -Q-Œ3 -CH2-C = CH 2g/kg/P0 0 % /Œ3 -CH.-CH.-N 2 2 V Œ3 1,5g/kg/P0 50 % 15 -o -ch2-ch2- 2g/kg/P0 0 % 20 -CH2-CH2- / y 2g/kg/P0 0 % 25 O CH. CH„ 1 / 3 -CH-CH - N \ch3 500mg/kg/P0 ' 50 % Les dérivés de la fluorényl-9 sulfone pourront être employés pour traiter les oedèmes, la rétention hydrosodée- observée notamment dans les insuffisances cardiaques et hépatiques ainsi que les syndromes néphrotiques. Ils 30 sont également indiqués dans le traitement symptomatique des algies d'origines diverses. Ils seront administrés sous forme de comprimés dosés de 10 à 250 mg de principe actif. 20259 10 2047881 REVENDICATIONS 1.- A titre de médicaments nouveaux plus particulièrement utilisables comme diurétiques et analgésiques, les dérivés de la fluorényl-9 sulfone répondant à la formule générale : (1) 10 dans laquelle R.^ représente soit un radical aliphatique linéaire ou ramifié comprenant de 4 à 6 atomes de carbone, soit un radical phényl ou p-tolyle, R2 représente un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ce radical aliphatique pouvant porter une fonction aminé tertiaire. 15 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R^ de la formule (1) est un radical butyle. 3.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R2 de la formule (1) est une chaîne propargyle. 4.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical 20 R2 de la formule (1) est une chaîne dialkylaminoalkyle. 5.- Dérivés selon la revendication 4, caractérisés en ce que le substituant R2 est choisi parmi les chaînes diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, dipropylaminoêthyle, diisopropylaminoéthyle, dimêthylaminopropyle et dimêthyl-aminoisopropyle. 25 6.— Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R2 de la formule (1) est une chaîne aminoalkyle dans laquelle l'atome d'azote appartient à un cycle azoté. 7.- Dérivés selon la revendication 6, caractérisés en ce que le radical R2 de la formule (1) est une chaîne pipéridinoéthyle. 30 8.- Dérivés selon la revendication 6, caractérisés en ce que le radical R2 de la formule (1) est une chaîne morpholinoéthyle.