Brevet FR2025759A1 — publié le 19700911

La présente invention concerne des nouveaux carbamates acétyléniques possédant une activité pharmacologique, un procédé pour les préparer et leurs applications en thérapeutiques. Les carbamates acétyléniques qui font l'objet de l'invention sont représentés par la formule générale: FORMULE 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué ; R1, R2 et R3, qui peuvent etre les mêmes ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle ; R4 et R5 ou bien représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou bien R4 représente un groupe méthyle quand R5 représente un atome d'hy drogène ; et Xreprésente un anion pharmaceutiquement acceptable. De préférence, R4 et R5 représentent tous deux un atome d'hydrogène. Quand R représente un groupe phényle, il peut entre substitué, par exemple, par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur (comme méthyle et éthyle) ou par des atomes d'halogène tels que des atomes de chlore ou de fluor. Les composés de formule I dans lesquels R représente phényle ou phényle substitué peuvent etre sous forme cis ou sous forme trans et tous ces isomères sont englobés dans le cadre de l'invention bien que du point de vue pharmacologique on préfère en général les iso mères trans car ils sont habituellement plus actifs. On peut préparer les composés de formule I par un traitement approprié d'un composé de formule générale FORMULE II dans laquelle Y représente un atome dthalogène ou un groupe amino tertiaire dans lequel R1 et R2 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur.Quand Y est un atome d'halogène, on peut convertir le composé de formule II en composé désiré de formule I par réaction avec une amine tertiaire appropriée, de préférence au sein d'un solvant organique inerte comme par exemple l'éther, le benzène ou l'acétone, ou bien avec une amine secondaire convenable et dans ce cas on convertit l'amine tertiaire ainsi formée en composé voulu d'ammonium quaternaire par un traitementawc un ester alcoylique in-férieur réactif d'un acide minéral. Quand Y représente NR1R2, on peut obtenir directement le composé voulu d'ammonium quaternaire par traitement avec un ester alcoylique inférieur réactif d'un acide minéral. On pense que les composés de formule -II sont nouveaux et, à ce titre, ils font partie de la présente invention. En variante, on peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un alcool de formule générale FORMULE III dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, et X ont les mêmes significations que dans la formule I, avec un isocyanate de formule ou bien avec un azide de formule dans laquelle R a la meme signification que dans la formule I, pour former ainsi directement le composé requis d'ammonium quaternaire. De préférence, on effectue la réaction dans un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile. On peut préparer les composés de formule II.dans lesquels Y représente un atome d'halogène en faisant réagir une amine de formule dans laquelle R a la meme signification que dars la formule I, avec un haloformiate de 4-halo-2-butynyle de formule dans laquelle R4 et R5 ont la meme signification que dans la lor- mule I, de manière à obtenir le composé voulu de formule II dans lequel Y représente un atome dthalogbne. On peut effectuer la réaction en utilisant un excès d'amine ou bien en présence d'un accepteur d'acide, par exemple d'une base telle que la pyridine ou d'un composé tel que le bicarbonate de sodium.On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, l'ether ou le chlorure de méthylène, ou bien encore dans l'eau lorsqu'on utilise le bicarbonate de sodium. On peut préparer les composés de formule II dans lesquels Y XX représente un groupe amino tertiaire en faisant réagir le composé correspondant dans lequel Y est un halogène avec une amine secondaire convenable. En varxante, on peut préparer les composés de formule II en faisant réagir un alcool de formule ~dans laquelle Y représente un halogène ou NR R et R4 et R5 ont la meme signification que dans la formule I, avec un isocyanate ou un azide approprié, de préférence en présence d'un solvant inerte tel que l'éther, le benzène ou l'essence. On a constaté que les composés selon l'invention possèdent une activité pharmacologique. En particulier, les composés qui sont représentés d'une façon générale par la formule I possèdent une activité muscarinique de stimulation des ganglions du système ner veux autonome et peuvent donc servir d'agents hypertenseurs. C'est ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple le -chlorure, du cation trans-4-[N-(2-phényl-cyclopropyl) carbamoyloxy -2-butynyltriméthylammonium, se sont révélés posséder une activité très prononcée et sélective comme stimulant des ganglions. Les composés selon l'invention peuvent également posséder une activité herbicide. Pour l'utilisation thérapeutiqueS on administre normalement les composés pharmacologiquement actifs selon l'invention sous forme d'une composition pharmaceutique qui comprend, à titre d'ingrédient actif essentiel, au moins tel composé en association avec un véhicule pharmaceutique approprié. Avantageusement, on prépare la composition sous forme de doses unitaires qui conviennent pour le mode choisi d'administration, celui-ci étant le plus souvent la voie parentérale. Pour une telle administration par voie parentérale, la dose unitaire peut être par exemple une solution stérile, telle qu une solution saline isotonique, de l'ingrédient actif placée dans un récipient convenable tel qu'une ampoule. On peut adminis- trer cette solution par voie intraveineuse après une dilution eventuelle avec un autre liquide inerte. Les exemples non limitatifs suivants servent à illustrer l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du chlorure de 4-(N-cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyl- triméthylammonium On refroidit avec agitation jusqu'à une température de 13 C, 5,1 g de cyclopropylamine dans lOOml de chlorure de méthylène et on ajoute en 20 minutes à une température de 12 à 14 C 7,57 g de chloroformiate de 4-chloro-2-butynyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant encore une heure, on sépare la couche huileuse supérieure qui se forme et on lave la couche inférieure (chlorure de méthylène) dans deux portions e 100 ml d'eau. On sèche cette couche de chlorure de méthylène sur du sulfate -de magnésium et on la concentre sous pression réduite de manière à obtenir une huile que l'on traite avec du charbon de carbonisation après l'avoir dissoute dans un mélange de benzène et de cyclohexane, après quoi on cristallise le produit dans un mélange d'éther et d'essence (P. 40-60 C) pour obtenir ainsi du chio- rure de 4-(N-cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyle (P.F. 49-50,5 C). Analyse : Calculé pour C8H10ClNO2 : C 51,21 ; H 5,37 ; Cl 18,89 ; N 7,47%. Trouvé : C 50,95 ; H 5,37 ; C1 19,01 ; N 7,53%. On traite 3,22 g de ce chlorure dans 100 ml d'acétone sèche avec 25 ml de triméthylamine. On agite la solution à température ambiante pendant 3 heures. On filtre les cristaux résultants, on les lave avec de l'acétone et on cristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétone. On sèche le produit ainsi obtenu à l'air et on obtient ainsi le chlorure désiré de 4-(N-cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyl-triméthylammonium sous forme monohydratée (P.F. 127-130 C). Analyse : calculé pour C11H21C 1N203 : C 49,90; H 7,99; C1 13,39; N 10,58%. Trouvé : C 49,76; H 8,21; C1 13,65; N 10,57%. EXEMPLE 2 Préparation du chlorure de dl-trans-4-0N-(phénylcyclopropyl) carbamoyloxy-2-butynyltriméthylammonium On ajoute en 20 minutes à une température de 10 à 15 C, 8,4 g de cloroformlate de 4-chloro-2-butynyle à 13,31 g de dl-trans-2phénycyclopropylamine dissoute dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant encore 3 heures à température ambiante, après que cette addition est terminée et ensuite on ajoute 100 ml d'eau On sépare la couche organique résultante, on la lave dans 3 portions de 100 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et de n-hexane de manière à obtenir 10,9 g de chlorure de dl-trans-4-(N-2-phénylcyclopropylcarbamoyloxy) -2-butynyle (P.F. 90-90,5 C). Analyse : Calculé pour C14H14ClN02: C 63,77; H 5,35; C1 13,45; N 5,31%. Trouvé : C 63,64; H 5,37; C1 13,51; N 5,26%. On agite 10 g de ce chlorure intermédiaire dans 100 ml d'acétone sèche avec 15 ml de triméthylamine pendant 16 heures à température ambiante. On filtre le corps solide résultant, on lave avec de l'acétone sèche et on cristallise dans un mélange d'éthanol et d'ether de manière à obtenir le chlorure de dl-trans-4-[N-(2-phé- nylcyclopropyl) carbamoyloxy- 2-butynyltriméthylammonium (P.F. 110-120 C). Analyse : Calculé pour r C17H23ClN2O2; C 63,24; H 7,18;C1 10,98 N 8S68go Trouvé : C 63,24; H 7,44;C1 11,27 N 8,62%. On a obtenu ce composé modifié de diverses façons avec des points de fusion différents. Si nécessaire, on peut convertir le chlorure en sulfate et pour cela on dissout le chlorure dans le méthanol et on fait passer la solution résultante de haut en bas dans une colonne d'une résine échangeuse d'anions ("Amberlite IRA 401"-sous forme sulfate), après quoi on concentre l'éluat sous pression réduite pour obtenir ainsi une huile.La trituration de cette huile avec de l'éther permet d'obtenir un corps solide que l'on peut cristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir ainsi le sulfate de dltrans-4-[N-(2-phénylcyclopropyl)carbamoyloxy]- 2-butynyltriméthy ammonium EXEMPLE 3 Préparation d'iodure de 4- (N-cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyl- diméthyléthylammonium On traite 3,32 g de chlorure de 4-(N-cyclopropylcarbamoyloxy)2-butynyle (dans 100 ml de benzène) préparé comme dans l'exemple 1 avec 25 ml de diméthylamine et on agite pendant 16 heures à température ambiante. On extrait le mélange dans 2 portions de 100 ml d'eau et on concentre la solution benzénique sous pression réduite après séchage sur du sulfate de magnésium. On dissout 2,255 g d'huile résultante dans 25 ml de toluène et on ajoute 2,8 ml d'iodure d'éthyle.On laisse le mélange à température ambiante pendant 24 heures et on décante le toluène de l'huile que l'on dissout dans de l'acétone. Au repos, la solution dépose des cristaux. On filtre ces cristaux et on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther de manière à obtenir 1,32 g de l'iodure désiré de 4-(N-cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyldiméthyléthylammonium (P.F. 102,5 103,50C). Analyse : Calculé pour C12H21IN2 2 C 40,92; H 6,01; I 36,03; N 7,95% Trouvé : C 41,13; H 6,08; I 35,75; N 7,84%. EXEMPLE 4 Préparation du sulfate de dl-trans-4-[N-2-(p-chlorophénylcyclopro- pyl) carbamoyloxy]-2-butynyltriméthylammonium On chauffe ensemble sous reflux, pendant 3 heures, 7 g de dl-trans-2-(p-chlorophényl)cyclopropyl-isocyanate et 4,02 g de 4-chloro-2 butynyl-l-ol dans 50 ml de benzène. On ajoute 3 gouttes de pyridine et on poursuit le chauffage pendant 15 minutes de plus, après quoi on laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 60 heures. On élimine le solvant et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'essence (P.Eb. 40-60 C) de manière à obtenir 2,47 g de chlorure de dl-trans-4-[N-2-(p-chlorophénylcy- clopropyl)carbamoyloxy]-2-butynyle (P.F. 86-87,5 C). Analyse : Calculé pour C14H13Cl2NO2: C 56,39; H 4,39; Cl 23,72; N 4,69%. Trouvé : C 56,50; H 4,66; Cl 23,84; N 4,62%. On traite ce chlorure intermédiaire (2,2 g) dans So ml de benzène avec 5 ml de triméthylamine et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heures. On filtre le corps solide résultant et on obtient du chlorure de dl-trans-4- EN-2-(p-chloro- phény1cyclopropyl)carbamoyloxy-2-butyny1triméthylammonium que l'on convertit en sulfate correspondant en le dissolvant dans du méthanol et en faisant passer la solution résultante dans une colonne échangeuse d'ions ("Amberlite 401"-forme sulfate).On concentre l'éluat sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther de manière à obtenir 1,42 g de sulfate de dl-trans-4-0N-2(p-chlorophénylcyclopropyl)cavbamoyloxyJ- 2 -butynyltriméthylammonium, (P.F. 173,5-174,5 C). Analyse : Calculé pour : C16H22ClN202 1/2 S04 C 55,20; H 6,00; C1 9,88; N 7,58; S 4,33%. vroum : C 55,21; H 6,08; C1 9,67; N 7,44 S 4,07%. EXEMPLE 5 Préparation du chlorure de d-trans-4-[N-(2-phénylcyclopropyl)carba- moyloxy]-2-butynyltriméthylammonium. On met en suspension dans 60 ml d'eau 12,75 g de L(-) - tartrate de d-trans-2-phénylcyclopropylamine décrit par Kaiser et ses collaborateurs dans J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 1243,[&alpha;]D27= + 31,3 (1 % dans l'eau) et on ajoute 168 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 10 % en meme temps que de la glace. On ajoute 50 ml d'acétone puis 8,35 g de chloroformiate de 4-chloro-2-butynyle et on agite vigoureusement le contenu du flacon pendant 10 minutes. On filtre le corps solide, on lave avec de l'eau et on reprend dans du chlorure de méthylène. On lave la solution dans 100 ml d'acide chlorhydrique N et ensuite dans 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et enfin dans 100 ml d'eau On sèche la solution de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu à deux reprises dans un mélange d'éther et d'essence (P.Eb. 40-60 C) et on obtient ainsi 9,6 g de chlorure de d-trans-4- [N-2-(phénylcyclopropyl)carbamoyloxy] -2-butynyle (P.F. 63,5-64 C). Analyse : Calculé pour: C14H14ClNO2: C 63,76; R 5,35; C1 13,74; N 5,31%. Trouvé : C 63,96; H 5,44; C1 13,44; N 5,48%. On agite 5,27 g de ce chlorure avec 25 ml de triméthylamine dans 100 ml d'acétone sèche à température ambiante pendant 4 heures. On filtre le produit, on lave avec de l'acétone sèche et on cristallise deux fois dans un mélange d'éthanol, d'acétone et d'éther et finalement dans un mélange d'méthanol et d'éther de manière à obtenir 4,3 g de chlorure de d-trans-4-[N-2-(phénylcyclopropyl)carbamoyloxy] -2-butynyltriméthylammonium P.F. 144-145 C ; [&alpha;]D25= + 63,8 ( 1 % dans l'eau). Analyse : Calculé pour : C17H23C1N202 : C 63,25; H 7,18; C1 10,98; N 8,68 %. Trouvé C 63,10; H 7,33; Cl 11,08; N 8,61 %. EXEMPLE 6 Préparation du chlorure de dl-trans-4-[N-2-(m-chlorophénylcyclopropyl)carbamoyloxy]-2-butynyltriméthylammonium On prépare le dl-trans-2-(m-chlorophényl)cyclopropyl-isocyanate de la façon décrite par Kaiser dans la publication précitée et on fait réagir 5,0 g d ces isocyanate avec 2,7 g de 4-chloro-2-butynl-ol dans 80 ml de benzène sec en présence d'une proportion catalytique de 2-éthylhexanoate de cobalt a température ambiante pendant 5 jours On évapore le solvant et on cristallise l'huile résiduelle (charbon de carbonisation dans un mélange d'éther et d'essence (P, Eb. 40-60 C). Une recristallisation dans un mélange de benzène et d'essence (P.Eb. 80-100 C) suivie d'une chromatographie à travers une colonne de gel de silice (en utilisant comte éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) et finalement d'une cristallisation dans un mélange d'éther et d'essence (P. Eb. 40-600C) permet d'obtenir 1,9 g de chlorure de dl-trans-4-rN-2-Cm=hlorophénylcyclo- propyl)carbamoyloxy-2-butynyle (P.F. 91,5-930C). Analyse ; Calculé pour: C14Hl3C12NO2: C 56,39; H 4,49; C1 23,78; N 4,69 ,0. Trouvé : C 56,33; H 4,21; C1 23,96; N 4,73 70. On agite 1,9 g de ce chlorure dans 50 ml d'acétone à température ambiante pendant 16 heures avec 15 ml de triméthylamine. On laisse le mélange au repos pendant plusieurs jours et on observe alors le depôt d'une huile et d'une matière solide. On réunit ces deux composants et on cristallise dans un mélange d'acétone et d'éthanol à plusieurs reprises pour obtenir ainsi 0,7 g de chlorure de dl-trans-4-[N-2-(m-chlorophénylcyclopropyl)carbamoyloxy]-2-butynyltriméthylammonium, qui est un corps solide déliquescent, (P. F. 95,5-98 C). Analyse : Calcule pour C17H22Cl2N2O2: C 57,15; H 6,21; Cl 19,85; N 7,84 co. Trouvé : C 57,34; H 6,45; C1 20,13; N 7,68 %. EXEMPLE 7 Préparation du iodure de dl-trans-4-[N-(2-phénylcyclopropyl)carbamoy- loxy]-4-méthyl-2-pentynyltriméthylammonium On dissout dans 50 ml de benzène 7,9 g de dl-trans-2-phénylcyclopropyl-isocyanate avec 7,05 g de l-diméthylamino-4-méthyl-2-pentyn-4-ol et 0,1 ml de pyridine et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 3 heures. On concentre la solution sous pression réduite et on obtient une huile jaune qu'on dissout dans 100 ml d'éther, qu'on lave ensuite avec 2 portions de 100 ml d'eau et qu'on extrait enfin avec de l'acide chlorhydrique normal. On alcalinise la couche acide avec une solution à 40 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 9, on extrait l'huile précipitée dans trois portions de d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium. On concentre la solution éthéré sous pression réduite et on obtient ainsi 6,31 g d'une huile.On dissout 5,31 g de cette huile dans 50 ml de Benzène et on fait passer la solution dans une colonne d'alumine (qualité IV) On recueille le produit dans les premiers 625 millilitres de l'éluat que l'on concentre sous pression réduite de manière à obtenir 4,71 g d'une huile. On mélange 17,5 g de l'huile ainsi préparée dans 150 ml de benzène avec 41 ml d'iodométhaneet on laisse ce mélange au repos pendant une heure. On décante le solvant du corps solide formé, que l'on triture avec de l'acétone de manière à obtenir des cristaux incolores que l'on filtre. On recristallise ces cristaux dans un mélange d'éthanol et d'éther et on obtient ainsi 8,1 g d'iodure de dl-trans-4-[N-(2-phénylcyclopropyl)carbamoyloxy]-4-méthyl-2pentynyltriméthylammonium (P.F. 188-1890C avec décomposition). Analyse : Calculé pour : ClgH27IN202 : C 51,59; H 6,15; I 28,69; N 6,34 %. Trouvé : C 51,77; H 6,15; I 28,39; N 6,34 %. EXEMPLE 8 On dissout du chlorure de dl-trans-4-[N-(2-phénylcyclopropyl) carbamoyloxy -2-butynyltrUnéthylammonium dans de l'eau distillée de façon que la solution résultante contienne 10 mg/ml de ce chlorure. On filtre cette solution à travers un filtre étanche aux bactéries et on transfère dans des conditions aseptiques dans des ampoules d'une contenance de 2 ml que l'on scelle. Pour pratiquer une injection intraveineuse, on peut mélanger le contenu de chaque ampoule avec 500 ml d'une solution saline isotonique, cette solution pouvant etre injectée au taux approprié. REVENDICATIONS 1. Des carbamates acétyléniques caractérisés en ce outils sont présentés par la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué ; R1, R2 et R3, qui peuvent titre identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ; R4 et R5 ou bien représentent tous deux un atome dthydro- gène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou bien R4 représente un groupe méthyle quand R5 représente un atome d'hydrogène ; et X représente un anion pharmaceutiquement acceptable. 2. Des carbamates acétyléniques suivant la revendication 1, dens lesquels R4 et R5 représentent tous deux un atome d'hydrogène 3. Des carbamates acétyléniques suivant la revendication 1 ou 2, dans lesquels R représente un groupe phényle ou phényle subs titué et ledit composé est sous la forme trans. 4. Des sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé chott si parmi le 4-(N-cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyl-triméthylammonium, le dl-trans-4- [N-(phénylcyclopropyl)carbamoyloxy] -2-butynyltriméthylammonium, le 4-(N-cyclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyl diméthyléthylammonium, le dl-trans-4- [N-2-(p-chlorophénylcyclopro- pyl)carbamoyloxy]-2-butynyltriméthylammonium, le d-trans-4-[N-2 (phénylcyclopropyl)carbamoyloxy]-2-butynyl-triméthylammonium, le dl-trans-4-[N-2-(m-chlorophénylciclopropyl)carbamoyloxy]-2-butynyltriméthylammonium et le dl-trans-4- EN- (2-phénylcyclopropyl) carbamoyloxy]-4-méthyl-2-pentynyltriméthylammonium. 5. Des carbamates acétyléniques caractérisés en ce qutils sont représentés par a formule générale dans laquelle R, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule de la revendication 1 et Y représente un atome d'halogène ou un groupe amino-tertiaire dans lequel R1 et R2 représentent chacun un groupe alcool inférieur. 6. Un carbamate choisi parmi le chlorure de 4-(N-cycloprophylcarbamoyloxy)-2-butynyle, le chlorure de dl-trans-4-(N-2-phénylcyclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyle, le chlorure de dl-trans-4-[N 2-(p-chlorophényl-cyclopropyl)carbamoyloxyi2~butynle, le chlorure de d-trans-4- [N-2(phénylcyclopropyl)carbamoyl]-2-butynyle, le chlorure de dl-trans-4-[N-2-(m-chloropllénylcyclopropyl)carbamoylogS 2-butynyle et la 4-(N-ciclopropylcarbamoyloxy)-2-butynyltriméthyla- mine. 7. Un procédé de préparation des carbamates acétyléniques tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle Y représente un atome d'halogène avec une amine ter triaire ou bien on fait d'abord $réagir ce composé avec une amine secondaire et on traite ensuite l'amine tertiaire résultante avec un este alcoylique inférieur réactif d'un acide minéral. 8. Un procédé de préparation de carbamates acétyléniques tels que définis à la revendication i > caractérisé en ce qu'on ait réagir un alcool de formule avec un is oc yanate de formule 9. Un procédé de préparation de carbamates acétyléniques de formule générale dans laquelle R, R4 et R5 ont la meme signification que dans la formule de la revendication 1 et Y représente un atome d'halogène caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule avec un haloformiate de 4 halo 2-butynyle de formule 10.Un procédé de préparation de carbamates acétyléniques de formule dans laquelle R, R4 et R5 ont la meme signification que dans la formule de la revendication 1 et Y représente un atome d'halogène caractérisé en ce qu'on fait réagir un alcool de formule avec un isocyanate de formule ll Des carbamates acétyléniques quand ils ont été préparés par un procédé selon la revendication 7 ou 8. 12. Une composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif essentiel, au moins un carbamate acétylénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 11, associé à un véhicule pharmaceutique approprié. 13, Une composition pharmaceutique suivant la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution saline stérile pouvant etre administrée par voie parentérale