Brevet FR2052979A1 — publié le 19710416

i 2052979 La présente invention concerne un nouveau composé an'oi-fibrinolytique et une méthode pour combattre certaines conditions hémorragiques et autres maladies résultant d'un état fibrinolytique pathologique chez les patients. Plus précisément, elle a pour objet 5 un nouveau composé de structure : et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également la prévention ou le traitement d'un état fibrinolytique pathologique chez les patients par administration par voie orale de 1 à 20 et de préférence de 2 à 8 mg/kg de poids du corps, par jour du 10 composé ci-dessus pour des durées de traitement variables. la dissolution des dépôts de fibrine chez les mammifères est due à leur lyse par l'enzyme plasmine (fibrinolysine) qui est formée dans le sang à partir de plasminogène, également présent dans le sang. Cette transformation de plasminogène en plasmine est 15 favorisée par des activateurs du sang et il apparaît qu'une activité fibrinolytique excessive entraîne une surabondance de tels activateurs. Quand on se trouve en présence de trop de plasmine, le système de coagulation du sang n'est plus équilibré, on ne peut plus maintenir des caillots viables et une hémorragie peut en ré-20 sulter. Cette situation est connue comme étant un état fibrinolytique. D'autres systèmes d'enzymes (par exemple les kallikréines) peuvent aussi être activés de façon indésirable quand un tel état existe. Il s'est récemment manifesté un intérêt pour des agents 25 antifibrinolytiques, c'est-à-dire des médicaments qui inhibent l'activation du plasminogène pour former de la plasmine. On croit que ces agents antifibrinolytiques interfèrent avec la fonction des activateurs, fonction qui est de transformer le plasminogène en plasmine. Cliniquement, l'administration de ces médicaments est 70 22080 2 2052979 indiquée pour les personnes subissant diverses interventions chirurgicales (comme le chirurgie cardio-pulmonaire et la chirurgie de la prostate), ou sujettes à des problèmes d'hémorragie obstétricale, ou à la ménorrhée, et pour beaucoup d'autres applications qui 5 ont été suggérées dans la littérature (par exemple, voir Nilssen, Acta Medica Scand. Suppl. 448, volume 180, 1966). Un agent antifibrinolytique classique, qui sert en général de terme de comparaison pour les nouveaux agents, est l'acide epsilon amino-caproïque connu sous le nom de EACA. Un des inconvé-10 nients de cet agent est qu'il faut employer- des dosages très élevés, dans certains cas 3-6 g, ou plus, toutes les 4 à 6 heures. On a également observe des effets secondaires comme une somnolence, des nausées et des diarrhées. Plus récemment, on a décrit deux agents plus puissants, à savoir l'acide trans-4-aminométhvlcvclo-15 hexane carboxylique (AMGHA) et l'acide 4-aminométhylbenzoïque (PAMBA). Chacun d'eux est signalé comme ayant une activité supérieure à celle de l'EACA dans des essais aussi bien in vitro que in vivo /"voir par exemple Anderssen et coll. Scand. J. Haemat. (1965) 2, 230 et Melander et coll. Acta Pharmacol. et Toxicol. 20 22, 340 (1965) qui tracent de l'AMCHA_7» La demanderesse a déterminé un nouvel acide carboxylique aminométhyl bicyclique qui a une activité dix fois supérieure à celle de l'EACA dans des tests essentiellement les mêmes que ceux qui sont connus pour correspondre aux résultats cliniques. La de-25 manderesse a ainsi trouvé une méthode antifibrinolytique améliorée de traitement thérapeutique, demandant des doses beaucoup plus faibles du médicament. Le nouveau composé selon l'invention a la structure générale suivante : 30 Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé ont aussi une activité antifibrinolytique. 70 22080 3 2052979 L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un composé de structure : dans lequel on hydrolyse tua composé de structure : 0 0 R étant un radical organique contenant de 1 à environ 1-0 atomes 5 de carbone. L'hydrolyse est effectuée dans des conditions classiques, généralement en présence d'un acide minéral. Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, les groupes S sont des radicaux phényle, alcoyle inférieurs ou benzyle. Le composé est utilisé dans la méthode selon l'invention 10 par administration soit par voie orale, soit par voie intraveineuse, bien qu'on préfère la voie orale. Les esters et amides du composé ne sont pas très actifs in vitro mais l'action des enzymes in vivo cause une lente libération des amino-acides fortement actifs ce qui rend le médicament plus longuement dispo-15 nible dans le corps. Cela est important à cause de la tendance du médicament à être rapidement éliminé dans l'urine. De tels amides et esters doivent être considérés comme appartenant à l'invention, car c'est en fait le composé selon l'invention qui produit le résultat dans le corps. 20 Le composé selon l'invention peut être utilisé dans une composition comportant tout support pharmaceutiquement acceptable, sous forme de pilules, comprimés, capsules ou gélules. Les sels pharmaceutiquement acceptables (du groupe amino comme les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, citrate, tartrate, etc. et du 70 22080 4 2052979 groupe carboxy comme les sels alcalins, alcalino-terreux etc.) peuvent être facilement utilisés, notamment dans les compositions injectables. L'invention peut être illustrée par les exemples non limi-5 tatifs suivants. Exemple 1 A. Chlorhydrate de l'acide 4-aminométhylbicyclo-/ 2.2.2/- octane-1—carboxylique. A une solution de 2,80 g (0,0156 mole) d'acide 4-cyano-10 bicyclo-/ 2.2.27-octane-1-carboxylique (Roberts et coll. JACS 1953 75 637) dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 5,0 ml d'acide chlorhy-drique 6îf et 500 iag d'oxyde de platine. Pendant l'hydrogénation sur un appareil de Parr à la température ambiante et sous une pression de 2,8 kg/cîb2, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée î5 pendant la première demi—heure. On arrête l'hydrogénation après deux heures et on filtre le mélange réactionnel sur du verre fritte pour séparer le catalyseur au platine. L'évaporation sous vide à 30-402C du filtrat limpide et incolore laisse un solide blanc qui •est ré-évaporé avec trois portions d'éthanol'à 90 % pour éliminer 20 la majorité de l'acide chlorhydrique en excès. On procède à la purification en dissolvant dans 200 ml d'éthanol à 95 chaud et en reprécipitant avec 750 ml d'éther absolu. Le solide blanc fondant à 318-3192C déc. {placé dans un capillaire scellé à 2502C) après séchage à l'air est obtenu avec un rendement de 90,5 f». Trois re-25 cristallisations dans l'éthanol à 95 i° donnent un produit analy-tiquement pur fondant à 318-319-C (déc.) qui est séché sur du pen-toxyde de phosphore pendant 18 heures à 0,08 mm Hg. Le produit montre une tache circulaire positive unique de ninhydrine (rose) par chromatographie en couche mince avec un mélange de n-butanol, acide 30 acétique, eau 3î1 ;1 * Rf = 0,65» B. Acide 4-benzamidométhylbicyclo-/ 2.2.27-octane-1- carboxylique * A une solution de 1,03 g (0,0047 mole) de chlorhydrate d'acide 4-atainoiaéthylbicyclo-/ 2.2«2_7-octane-1-carboxylique dans 35 10 ml d'eau, on ajoute 4r7 ml d'hydroxyde de sodium. 2N. On agite 70 22080 5 2052979 vigoureusement à 02C et on ajoute simultanément et goutte à goutte 0,66 g (0,0047 mole) de chlorure de benzoyle et 2,8 ml d'hydroxyde de sodium 21T. On agite encore pendant 2 heures, on extrait plusieurs fois à l'éther et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. Le 5 produit fondant à 177-1802C est obtenu avec un rendement de 89 °/°• Une recristallisation dans un mélange benzène-acétonitrile donne un produit analytiquement pur fondant à 179,5-18120. C. Chlorure de l'acide 4-benzamidométhylbicyclo-/ 2.2.27- octane-1-carboxylique 10 A une suspension de 3,38 g (0,012 mole) d'acide 4-benza- midométhylbicyolo-/ 2.2.27-octane-1-carboxylique dans 10 ml de benzène, on ajoute 30 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures. On chasse sous vide l'excès de benzène et de chlorure de thionyle, on ré-évapore le chlorure 15 d'acide solide plusieurs fois avec du benzène frais et on pompe dans un vide poussé sur ^2^5* Prod;U-it solide est utilisé sans autre purification pour la réaction avec le diazométhane. D. 4-benzamidométhylbicyclo-/ 2.2.27-octane-1-(3-diazo)- acétone. 20 A une solution de 0,036 mole de diazométhane dans 150 ml d'éther à 0-5sC, on ajoute en deux heures une solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus. On laisse la solution s'évaporer pendant une nuit dans un courant d'azote sec. Le solide huileux résultant montre une bande intense dans 1'infra-rouge à environ 2100 cm _1 25 (diazo) et est exempt d'absorption du chlorure d'acide à 1725 cm E. Acide 4-benzamidométhylbicyclo-/ 2.2.27-octane-1-acétique. On effectue un ré-arrangement en ajoutant de petites portions de la diazocétone (3,10g, 0,010 mole) à 12 ml d'un mélange de collidine et d'alcool benzylique à 1702C-1802C en 5 à 10 minutes. 30 Après addition d'éther au mélange refroidi, on extrait ce dernier à fond avec de 1'acide-chlorhydrique 3N, puis de l'eau et finalement on sèche sur du sulfate de magnésium. On filtre et on chasse l'éther sous vide, puis on chasse l'alcool benzylique en excès par distillation (752/2 mm Hg). Cet ester benzylique brut (3,35 g) est sapo- 35 nifié par agitation pendant une nuit dans 12 ml d'éthanol contenant 70 22080 6 2052979 4,3 ml de soude 2N. L'élimination de l'éthanol et l'acidification de la solution aqueuse donnent une huile qui est extraite avec de* l'acétate d'éthyle. L'huile est purifiée par une chromatographie en colonne sur gel de silice ( éluant : benzène-acétate d'éthyle) 5 pour donner l'acide 4-benzamidométhylbicyclo-/ 2.2.27-octane-1-acétique pur (700 mg, rendement 23 %). Gomme ce produit ne peut pas être obtenu sous forme cristalline, on l'utilise directement sans autre purification pour préparer 1'amino-acide. F. Chlorhydrate de l'acide 4-aminométhylbicyclo-/ 2.2.2/- 10 octane-1-acétique. A 700 mg (2,3 mmoles) de 1'amino-acide, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'acide acétique glacial et on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. On chasse les solvants sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait la solution 15 à fond avec de l'éther. L'évaporation de la couche aqueuse laisse un solide blanc fondant à 254-2602C déc. (rendement 388 mg, 72 ?o). Une recristallisation dans un mélange éthanol-éther donne un produit analytiquement pur fondant à 256,5-26020 après séchage sous vide poussé à 1102C. 20 Exemple 2 On essaie le produit in vitro en mesurant l'effet de l'inhibiteur à différentes concentrations sur les temps de lyse d'un caillot de fibrine avec line concentration constante de streptokinase dans un plasma riche en plasminogène. On évalue la concentration 25 de l'inhibiteur qui augmente de 50 fo la moyenne géométrique du temps de lyse. On utilise l'acide epsilon amino-caproxqae comme composé de référence et on obtient les efficacités relatives, avec les résultats suivants : Composé Activité relative in vitro 30 - (base poids) A. Composé de référence EACA 1,0 B« Nouveau composé Acide 4-aminométhylbicyclo-/~2.2.27-octane-1-35 acétique 10. 70 22080 7 2052979 Revendications 1. Composé de formule : et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Acide 4-aminométhylbicyclo-/ 2.2.2/-octane-1-acétique. 5 3. Sels pharmaceutiquement acceptables du composé selon la revendication 2. 4. -Procédé de préparation d'un composé de formule : caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule : 0 0 dans laquelle R est un radical organique contenant de 1 à envi-10 ron 10 atomes de carbone. 5. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 6. Les préparations pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 5, conditionné au poids médicinal.