Brevet FR2042326A1 — publié le 19710212

Dans la préparation de médicaments -contenant des vitamines du groupe B et surtout de la vitamine Bi (thiamine) sous forme de divers sels, on ressent particulièrement la nécessité d'obtenir des compositions pharmaceutiques ayant une forte concentration, une stabilité durable et des caractéristiques organoleptiques agréables. Ces deux derniers problèmes sont en pratique liés étant donné que l'apparition avec le temps d'un goft et dune odeur désagréables est un indice str-d'une dégradation chimique en cours ; ctest pourquoi on a proposé et décrit de très nombreux systèmes permettant d'éviter cet inconvénient et on emploie des composés chimiques de types divers comme stabilisants et aromatisants. En pratique, ces additifs apparaissent inadéquats étant donné que les stabilisants ne déploient pas une action suffisante pour empêcher la dégradation chimique et que les aro matisants servent en réalité à masquer la mauvaise odeur des composés qui tirent leur origine de la dégradation.L'inefficacité des techniques proposées jusqu'à présent est démontrée par le fait que pour le consommateur, la présence de vitamine dans un médicament est synonyme de mauvaise odeur et viceversa. Selon l'invention, par contre, il est possible d'obtenir des compositions pharmaceutiques à base de vitamine 31 (ou contenant celle-ci) et présentant une excellente stabilité chimique et organoleptique. le procédé de l'invention consisté à utiliser une mtme substance (qui fait elle aussi l'objet de l'inventlon) pour assurer la stabilité et empocher en mtme temps les phénomènes organoleptiques négatifs. En outre, le pouvoir épaississant de cette substance permet d'obtenir de fortes-concentrations de vitamines du groupe B dans des conditions où elles sont parfaitement compatibles entre elles. La substance utilisée selon l'invention est la polyvinylpyrrolidone qui, moyennant des modalités d'utilisation appropriées, constitue un moyen sdr d'obtenir des compositions stables et inodores à forte concentration de vitamines du groupe B aussi bien dans les solutions liquides que dans les formes granulées. Les formes granulées peuvent titre transformées en comprimés ou utilisées comme tels. Une autre caractéristique de l'invention est l'utilisation de simples solutions aqueuses dans lesquelles la polyvinyl pyrrolîdone déploie son action protectrice avec l1efficacité maximale L'invention a donc pour objet de préparer des solutions liquides et des granulés à base de vitamine B1 et des autres vitamines du grouoe B de manière à assurer de fortes concentrations des substances actives, une parfaite stabilité de la préparation et l'absence de tout phénomène organoleptique désagréable avec le temps, grâce à 11 addition de polyvinylpyrro lîdone (en abrégé PVP) à ces solutions et à ces granulés. l'invention a en outre pour objet les compositions ainsi obtenues. les avantages des compositions obtenues selon l'invention sont les suivants s - la durabilité des compositions contenant des vitamines du groupe B est notablement prolongée, - l'utilisation est facile dans le cas de personnes particulièrement sensibles à la mauvaise odeur cet au mauvais gobt comme les malades et les enfants, et la garantie que le produit soit chimiquement intact au moment de l'ingestion. A ce propos, on peut noter que souvent l'apparition de l'odeur désagréable dans les compositions utilisées antérieurement peut ne pas outre liée à une décomposition telle que le produit doive titre considéré comme altéré, en ce qui concerne les limites analytiques admises légalement, tandis que 11 effet physiologique produit par des traces minimes des dérivés de décomposition peut déjà Outre important par lui-mtmeO Cette possibilité est exclue dans les compositions selon l'invention. Dans le cas de compositions solides sous forme granulée, la présence de polyvinylpyrrolidone garantit la stabilité de ces formes et contribue notablement à leur action retardée. Le grand avantage de 11 invention est qu'une seule sub- stance -parfaitement innofensive du point de vue physiologique-- joue simultanément différents rôles protecteurs et euthérapeutiques pour lesquels on avait recours auparavant à des as sociations de divers composés, ce qui nécessitait des contrôles analytiques et toxicologiques et. de compatibilité, souvent très sévères et très compliqués. En effet, on a proposé divers systèmes permettant d'ob- tenir des granulés et comprimés poreux qui libèrent graduelle~ ment le principe actif une fois qu'ils ont été absorbés par l'organisme ; à cet effet, on a préconisé des sucres, des polysaccharides, des gommes synthétiques et plus récemment, des résines thermoplastiques chimiquement inertes l'utilisation de polyvinylpyrrolidone à la fols comme retardateur et stabilisant simplifie aussi le problèmes du point de vue de la préparation et permet des avantages pratiques et économiques notables. Selon l'invention, pour préparer les solutions concentrées aqueuses des vitamines du groupe B à utiliser par voie buccale, on utilise des vitamines du groupe B sous forme de sels facilement solubles, une polyvinylpyrrolidone ayant un indice K de 17 à 25 (ce qui correspond à des poids moléculaires de 12 000 à 30 000) et éventuellement de très petites quantités de gallate de propyle et d'éthylènediaminetétraacétate disodique, comme auxiliaires. Comme solvant, on utilise l'eau distillée La préparation de solutions aqueuses s'effectue de mani ère en elle-eme connue et ne pose pas de problèmes particuliers. La concentration de vitamines peut aller jusqu'à 1?, en poids par volume pour la vitamine B1 et à des pourcentages correspondant à des concentrations maximales pour les autres vitamines. On utilise la polyvinylpyrrolidone à des concentrations comprises entre 2 et 10% et, de préférence, voisines de 5% tandB que l'on peut ajouter les deux constituants secondaires à des concentrations d'environ 0,05% pour le gallate de propyle et d'environ 0,005% pour l'éthylènediaminetétraacétate disodique. tes solutions obtenues ont un pH naturel compris entre 4 et 5 qui n'exige aucune correction. Préparées et conservées de la façon usuelle pour les compositions de vitamines, les solutions obtenues selon l'inven- tion restent analytiquement et organoleptiquement stables pendant des temps supérieurs à deux ans à la température ambiante, avec un conditionnement naturel. Leur dégradation dans le conditionnement artificiel à 30-40 C est négligeable au bout de plusieurs mois. La préparation des granulés s'effectue par des procédés en eux-mêmes connus en ce qui concerne les vitamines B2, B6 et B tandis sue l'on effectue la granulation de la vitamine B 312 tandis que l'on effectue la granulation de la vitamine en tirant parti des propriétés protectrices déjà citées de la polyvinylpyrrolidone d La présence de PVP augmente la aompati- bilité de la vitamine B1, spécialement avec la vitamine B12. Pour les granulés, le pourcentage de PVP dans le produit fini varie entre 0,1 et 5%, de préférence e ntre 0,5 et 2%. tes exemples suivants illustrent le procédé de leinven- tion sans la limite, EXEMPLE 1 On prépare une solution aqueuse contenant 1% (en poids par volume} de chlorhydrate de vitamine B1 g on y ajoute 5%(en poids par volume) de polyvinylpyrrolidone, 0,05% (en poids par volume) de gallate de propyle et 0,005% (en poids par volume) d'éthylènediaminetétate dsodique. La sclution obtenue est parfaitement stable et inodore pendant plus de deux ans (température ambiante). EXEMPLE 2 On prépare une solution aqueuse de façon semblable à la précédente, en ajoutant (sur 100 g de solution) 0,200 g de vitamine B2 sous forme de monophosphate sodique, 0,400 g de vichlorhydrate de vitamine B6 et 0,003 g de vitamine 312 (cyano- cobalamine). La stabilité chimique et organoleptique au bout de 18 mois est exellente. EXEMPLE 3 Une solution anslogue à celle de l'exemple 2 avec addition de 30 g de monochlorhydrate de L-lysine à 100 g de solu- tion reste inaltérée pendant plus de deux ans. EXEMPLE 4 On prépare un granulé contenant 1% en poids de chlorhydrate de vitamine B,, de la façon suivante t on délaie 10 g de chlorhydrate de vitamine B1 et 80 g de mannite avec 1.0 g de solution à 5-20% de PVP (poids moléculaire 12-20 000) dans de l'alcool éthylique à 950o On élabore ensuite le granulé de fa çon habituelle par un tamisage et des séchages successifs aussi qu'à ce que le granulé soit recouvert complètement et de façon stable par la polyvinylpyrrolidone. te granulé est parfaitement stable au stockage à la température ambiante pendant toute la période de contrôle (22 mois). EXEMPLE 5 Au granulé obtenu selon l''exemple 4, on ajoute dans un mélangeur un autre granulés préparé par des méthedem connues, contenant d'autres vitamimes du groupe B et du menchlorhydrate de lysine. On mélange le tout jusqu'à ce qu'on obtienne une bonne homogénéité. Ce granulé aussi apparaît stable et inodore au bout de plus de 22 mois de conservation dans des conditions normales. REVENDICATIONS lo Compositions pharmaceutiques à concentration élevée de vitamine 31 présentant une excellente stabilité chimique et organoleptique, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme stabilisant de la polyvinylpyrrolidone. 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de solutions aqueuses contenant, en poids par volume, jusqu'à 1% de chlorhydrate de vitamine et 2-10% de polyvinylpyrrolidone. De Compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce quelles contiennent environ 5% en poids par -volume de polyvinylpyrrolidone. 4. Compositions selon la revendication 1, caractérisée. en ce qu'elles sont sous forme de granulés contenant, en poids, jusqu'à 10% de chlorhydrate de vitamine 31 et 0,1-5% de polyvinylpyrrolidone0 50 Compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en poids, 0,5 à 2% de polyvinyl pyrrolidone 60 Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce quelles sont sous forme de comprimés obtenus à partir des granulés selon l'une quelconque des revendications 4 et 5. 7. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que la polyvinylpyrrolidone utilisée présente un indice K de 17 à 25, correspondant à des poids moléculaires de 12 000 à 30 000 environ0 8. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, d'autres vitamines du groupe B. 90 Compositions selon l'une quelconque des revendications i à 7, caractérisées en ce quelles contiennent, en outre, des aminoacides, en particulier de la lysine. 10. Compositions selon l'une quelconque des revendications t à 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, du gallate de propyle et de l'éthylènediaminetétraacétate disodiqueO lie Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques à concentration élevée en vitamine B1 présentant une excellente stabilité chimique et organoleptique, caractérisé en ce qu'on ajoute de la polyvinylpyrrolidone comme stabilisant aux solutions aqueuses ou aux pates de granulation, ces solutions et pâtes contenant éventuellement d'autres vitamines du groupe B et des aminoacides comme la lysine 12.Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on ajoute aux solutions aqueuses 2 à 10%, en poids par volume, de polyvinylpyrrolidone, la teneur en vitamine B1 des solutions pouvant atteindre 10 en poids par volume0 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on ajoute environ Sg, en poids par volume, de polyvinyl pyrrolidoneO 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on ajoute aux putes de granulation 0,1 à 5% en poids de polyvinylpyrrolidone, la teneur en vitamine B1 des pâtes pouvant atteindre 10% en poids. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on ajoute 0,5 à 2% en poids de polyvinylpyrrolidone. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisé en ce que la polyvinylpyrrolidone utilisée présente un indice K de 17 à 25, correspondant à des poids moléculaires de 12 000 à 30 000 environ. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisé en ce qu'on ajoute, en outre, du gallate de propyle et de l'éthylènediaminetétraacétate disodique.