Brevet FR2035771A1 — publié le 19701224

La présente invention concerne, à titre de produits industriels et médicaments nouveaux, des salicylamides dérivés du para-aminophénol. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule générale ci-après Dans cette formule R représente une ou deux substitutions facultatives pouvant être un ou deux restes alcoyles légers. Rt représente une substitution facultative pouvant être un reste alcoyle ou alcényle léger ou un reste cycloalcoyle. R" représente un atome hydrogène ou un reste alcoyle léger. Le terme "léger" employé dans la présente description signifie que le reste considéré contient un à cinq atomes de carbone. Les composés de l'invention possèdent des propriétés analgésiques, antipyrétiques et antitnflammatoires. L'invention vise l'emploi thérapeutique des composés susdéfinis tant en médecine humaine qu'en -médecine animale. Dans ces applications thérapeutiques, les composés peuvent être employés sous toutes les formes, soit seuls, soit réunis par deux ou plus ; ils peuvent aussi être employés sous forme de compositions liquides ou solides. Une composition peut être constituée par un ou plusieurs produits de l'invention, en mélange avec un ou plusieurs produits inertes et/ou un ou des produits possédant une ou des activités similaires ou étrangères à celles faisant l'objet de l'invention. Une composition liquide peut être, par exemple, une solution ou une suspension ou une dispersion dans l'eau ou dans un liquide approprié quelconque. Une composition solide peut, par exemple, être présentée sous forme de poudre, de granulés, de comprimés, d'agglomérés ou de doses contenant l'une ou l'autre de ces formes. L'invention vise plus particulièrement les compositions se présentant sous les formes pharmaceutiques connues telles que, par exemple, les comprimés, dragées, cachets, capsules, suppositoires contenant chacun 0,005 à 1 gramme d'un ou plusieurs des composés susdéfinis ou les solutés buvables ou injectables ou les onguents contenant 0,1 à 10 % d'un ou plusieurs des dits composés. L'invention vise aussi la fabrication des composés précédemment définis suivant un procédé suivant lequel on fait agir un halogénure de salicyloyle conforme à la formule générale suivante dans laquelle R est comme il a été dit précédemment sur une aniline définie par la formule~générale suivante dans laquelle R' et R" sont comme il a déjà été dit. Opération est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N-dialcoylamide ou leurs mélanges ; on peut aussi opérer en présence diun accepteur d'acide tel que, par exemple, une base minérale ou organique tertiaire, le dit accepteur pouvant constituer tout ou partie du solvant ou suppot; - La réaction peut être effectuée à la temperature ambiante i on peut aussi opérer à une température différente en vue de ralentir ou accélérer la réaction et augmènter la qualité ou le rendement de l'opération. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-;pres ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. Exemple 1 N-Salicyloylamino-4 sec.butyl-2 phénol Dans 300 millilitres de benzène sec, on introduit 16,5 grammes (0,1 mole) d'amino-4 sec.butyl-2 phénol et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine ; on agite et ajoute peu à peu 15,7 grammes (o,î mole) de chlorure de salicyloyle ; après introduction, on porte au reflux pendant 30 minutes puis filtre le liquide chaud pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine ; le filtrat est placé dans un évaporateur et le benzène est éliminé sous pression réduite ; le résidu est lave plusieurs fois avec un peu de pentane puis séché sous vide. Exemple 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent être obtenus lorsque î'amino-4 sec.butyl-2 phénol est remplacé dans la réaction par une autre aniline de formule générale suivante Aniline utilisée Composé obtenu R' R" Hydrogène Hydrogène N-salicyloylamino-4 phénol Hydrogène Méthyl N-salicyloylamino-4 anisole Hydrogène Ethyle N-salicyloylamino-4 phénétole Hydrogène Propyle N-salicyloyîamino-4 propoxy-l benzène Hydrogène Butyle N-salicyloylamino-4 butoxy-l benzène Méthyle-2 Hydrogène N-salicyloylamino-4 méthyl-2 phénol Ethyle-2 Hydrogène N-salicyloylamino-4 éthyl-2 phénol lsopropyle-2 Hydrogène N-salicyloylamino-4 isopropyl-2 phénol lsopropyle-3 Hydrogène N-salicyloylamino-4 isopropyl-3 phénol Ter.butyle-2 Hydrogène N-salicyloylamino-4 ter.butyl-2 phénol Ter*Butyle-3 Hydrogène N-salicyloylamino-4 ter.butyl-3 phénol tSecamyle-2 Hydrogène N-salicyloylamino-4 sec.amyl-2 phénol Cyclohexyle-2 Hydrogène N-salicyloylamino-4 cyclohexyl-2 phénol Isopropyle-2 Ethyle N-salicyloylamino-4 isopropyl-2 phénétole Sec.butyle-2 Ethyle N-salicyloylamino-4 sec .butyl-2 phénétole Ter.butyle-2 Ethyle N-salicyloylamino-4 ter.butyl-2 phénétole Exemple 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent être obtenus lorsque le chlorure de salicyloyle est remplacé dans la réaction par un autre chlorure d'acide de formule générale suivante Compos obtenu méthyl-3 N-(méthyî-3 salicyloy)amino-4 sec.butyl-2 phénol diméthyl-3,6 N-(diméthyl-3,6 salicyloyl)amino-4 sec. butyl-2 phénol méthyl-3 éthyl-6 N-(méthyl-3 éthyl-6 salicyloy)amino-4 'sec .butyl-2 phénol méthyl-3 isopropyl-6iN-(méthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 sec .butyl-2 phénol éthyl-3 N-(éthyl-3 salicyloyl)amino-4 sec.butyl-2 phénol diéthyl-3,6 N-(diéthyl-3,6 salicyloyl)amino-4 sec. butyl-2 phénol éthyl-3 isopropyl-6 N-(éthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 sec.butyl-2 phénol Exemple 4 En remplaçant simultanément î'amino-4 sec.butylphénol par une autre aniline et le chlorure de salicyloyle par un autre chlorure d'acide, on peut,-notamment, obtenir les composés suivants N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 phénol N-(diméthyl-3,6 salicyloyl)amino-4 phénol N-(méthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 phénol N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 isopropyl-2 phénol N-(diméthyl-3,6 salicyloyl)amino-4 isopropyl-2 phénol N-(méthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 isopropyl-2 phénol N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 ter.butyl-2 phénol N-(diméthyl-3 salicyloyl)amino-4 ter.butyl-2 phénol N-(méthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 ter.butyl-2 phénol N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 phénétole N-(diméthyl-3,6 salicyloyl)amino-4 phénétole N-(méthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 phénétole N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 isopropyle-2 phénétole N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 sec .butyl-2 phénétole N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 ter.butyl-2 phénétole. REVENDICATIONS 1 . Produits industriels nouveaux constitués par des composés définis par la formule générale I suivante dans laquelle R représente une ou deux substitutions facultatives pouvant être un ou deux restes alcoyles légers; R' représente une substitution pouvant être un reste alcoyle ou alcényle léger ou un reste cycloalcoyle ; R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger, le terme "léger" étant pris ici comme indiquant un contenu d'un à cinq atomes de carbone. 20, Produits conformes à la première recendication constitués par les composés suivants N-salicyloylamino-4 méthyl-2 phénol N-salicyloylamino-4-éthyl-2 phénol N-salicyloylamino-4 isopropyl-2 phénol N-salicyloylamino-4 isopropyl-3 phénol N-salicyloylamino-4 ter.butyl-2 phénol N-salicyloylamino-4 ter.butyl-3 phénol N-salicyloylamino-4 sec.amyl-2 phénol N-salicyloylamino-4 cyclohexyl-2 phénol N-salicyloylamino-4 isopropyl-2 phénétole N-salicyloylamino-4 sec .butyl-2 phénétole N-salicyloylamino-4 ter.butyl-2 phénétole N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 sec.butyl-2 phénol N-(diméthyl-3,6 salicyloyl)amino-4 sec .butyl-2 phénol li-(méthyl-3 éthyl-6 salicyloyl)rnino-4 sec butyl-2 phénol N-(méthvl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 sec.butyl-2 phénol N-(éthyl-3 salicyloyl)amino-4 sec.butyl-2 phénol N-(diéthyl-3,6 salicyloyl) amino-4 sec.butyl-2 phénol N-(éthvl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 sec.butyl-2 phénol N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 isopropyl-2 phénol N-(diméthyl-3,6 salicyloyl)amino-4 isopropyl-2 phénol N-(méthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-4 isopronyl-2 phénol N- (méthyl-3 salicyloyl)amino-4 ter.butyl-2 phénol N-(diméthyl-3 salicyloyl)amino-4 ter.butyl-2 phénol N-(méthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl) amino-4 ter.butyl-2 phénol N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 isopropyl-2 phénétole N-(méthyl-3 salicyloyl) amino-4 sec.butyl-2 phénétole N-(méthyl-3 salicyloyl)amino-4 ter.butyl-2 phénétole 30. Médicaments nouveau constitués par les composés définis dans la première revendication. 40, Médicaments nouveaux constitués par les composés énumérés dans la deuxième revendication. 5 . Procédé de fabrication des composés définis dans la première revendication suivant lequel on fait agir un halogénure d'acide défini par la formule II suivante dans laquelle R est tel qu'il est défini dans la première revendication, sur une aniline de formule III suivante dans laquelle R' et R' sont comme il est dit dans la première revendication. 60. Compositions à usage thérapeutique comprenant l'un quelconque des composés définis dans la première revendication. 70. Compositions à usage thérapeutique comprenant l'un cuelconw que des composés énumérés dans la deuxième revendication. 8 . Compositions à usage thérapeutique comme il est dit dans les revendications 6 et 7, présentées sous une forme pharmaceu- tique connue et, notamment sous celle d'un comprimé, d'une dragée, d'un suppositoire, d'un cachet, d'une capsule, d'un soluté buvable ou injectable ou d'un onguent. 90. Forne d'ad--inistration interne contenant 0,005 à 1 gramme par unité d'un ou plusieurs des composés définis dans les première et deuxième revendications. 100. Forme d'administration interne contenant 0,1 à 10% d'un ou plusieurs des composés définis dans les première et deuxième revendications. 11 . Forme d'administration externe contenant 0,1 à 10% d'un ou plusieurs des composés définis dans les première et deuxième revendications.