Brevet FR2043488A1 — publié le 19710219

i La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé M. CLEMENCE François et Mlle LE MARTHE! Odile, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide p-cfalorophénoxy isobutyrique. Elle concerne plus particulièrement le p-chlorophénoxy iso-5 butyrate de 3,3,5-triméthyl cyclohexyle, de formule : sous forme cis ou sous forme trans ou en mélange. L'invention s'étend également à l'application de ces composés comme médicaments ainsi qu'à leur procédé de préparation. 10 Ces composés sont doués de propriétés hypolipémiantes impor tantes ainsi que d'une activité vasodilatatrice périphérique sensible. Ils peuvent, de ce fait, trouver leur emploi en thérapeutique. le procédé de préparation de ces composés, également objet de 15 l'invention, est' caractérisé essentiellement en ce que l'on fait agir l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique ou un de ses dérivés fonctionnels sur le 3,3,5-triméthyl cyclohexanol, et obtient le p-chloro-phénoxy isobutyrate de 3,3,5-triméthyl cyclohexyle. Le dérivé fonctionnel de l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique 20 utilisé est, de préférence, le chlorure d'acide. On peut également employer l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique en présence d'un catalyseur acide ou d'un carbodiimide, ou d'un réactif de déshydratation, ou bien l'anhydride de cet acide. D'une manière générale, lorsqu'on utilise un halogénure ou un 25 anhydride de l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique, on opère au sein d'un solvant basique ou en présence d'un accepteur d'acide. la réaction d'estérification s'effectue,de préférence, par chauffage modéré. Elle peut également s'effectuer à température ordinaire ou à line température inférieure. 30 Lorsque la réaction s'effectue entre l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique et le triméthyl cyclohexanolf on peut opérer au sein du benzène ou de tout autre solvant formant un azéotrope avec 1'eau formée au cours de 1'estérification, ce qui permet l'élimination continue de celle-ci. 17543 2 2043488 Les p-chlorophénoxy isobutyrates de 3,3,5-triméthyl cyclohexyle sont utilisés par voie buccalef rectale ou transcutanée. Ils peuvent être présentés sous forme de solutés ou suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de 5 granulés, d'émulsions, de sirops et de, suppositoires. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les techniques usuelles. Ils servent au traitement de l'hyperlipémie aiguë ou,chronique, de l'athéromatose, des stéatoses hépatiques ou toxiques et des néphroses lipoïdiques. 10 La posologie utile s'échelonne entre Q25 g et 0,50g par prise et 1,5 g et ? g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. - Les exemples suivants sont destinés à mieux faire comprendre l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. 15 Exemple nS 1 • p-chlorophénoxy isobutvrate de cis 3.3.5-triméthyi cyclohexyle On ajoute 36,7 g de chlorure de p-chlorophénoxy isobutyroyle à une solution de 21,3 g de ois 3,3,5-triméthyl cyclohexanol dans i 50 ©m3 de pyridine et chauffe pendant une heure à 75SC. On refroi-20 dit, sépare le précipité de chlorhydrate de pyridine et distille la pyridine aous pression réduite. On dissout le résidu dans l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, puis avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium. On évapore le solvant et distille sous pression réduite. On obtient 38,5 g de.p-chlorophénoxy isobutyrate 25 de ois 3,3,5^-triméthyl cyclohexyle sous forme d'un produit huileux soluble dans 16alcool et l'éther, insoluble dans l'eau et dont le point d'ébiillition est de 145fiC sous une pression de 0,2 mm de mercure (rendement : 77 f°) • " ■Analysa s Q^gH^OiO^ = 338,86" - 30 Calculé % G fo 67,34 H 1° 8,03 .01 10,46 Trouvé s 67,1 . . 7?9 - ^ 10,4 - Spectre I.R. s . . -.- - Bandes à 1 710 - 1 290 - 1 t C-0 - 830 et 660 Gm~1 Soectre ïï.,7. - éthanol : - : ; ... 35 Max,, à. 225.et-.2-77- m»-. ...... , • . • ... A la .eoEmaissancei de la-.- Société demanderesse-, ce. composé n'est pas décrit âa-ns.-la - ii.t"bé-ratiïre.0. • 69 17543 2043488 Le produit de départ, le chlorure de l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique, est obtenu selon le procédé décrit par M. JULIA, Bail. Soc. Chem. 1956, p. 778, Exemple 2 : n-p-hln-rp-phénoxy isobutyrate de trans 3.3.5-triméthvl 5 cyclohexyle En opérant comme dans l'exemple nM , à partir du trans 3,3,5-triméthyl cyclohexanol et du chlorure de p-chlorophénoxy isobutyrogrle, on obtient le p-chlorophénoxy isobutyrate de trans 3,3,5-triméthyl cyclohexanol sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'alcool 10 et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 4820 (rendement : 62 $>). Anal-rae ; Calculé : Cl # 10,46 Trouvé : 10,39 Spectre U.V. - éthanol : 15 Max. à 227 et 280 m\L Spectre I.R. - flujol î Bandes à 1 720 - 1 220-1 100 - 825 et 660 em~1 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 20 Etude pharmacologiaue des composés ob.iet de l'invention : 1 9 ) Détermiriation de_la toxicité aiguë : La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de dix souris pesant de 18 à 22 g. Le p-chlorophénoxy isobutyrate de cis 3,3,5-triméthyl cyclohexyle a été administi^é en suspension dans l'eau 25 gommée à doses croissantes, soit par voie orale, soit par voie intra-péritonéale. Les animauT sont gardés en observation pendant une semaine. La dose létale moyenne (DLj-q) est déterminée graphiquement par la méthode de DRAGSTEDT et LANG-. ' 30 Les résultats suivants ont été obtenus : - Yoie intrapéritonéale : DLj-q supérieure à 2 g/kg - Yoie orale ï DLj-q supérieure à 3 g/kg 22) Détermination de_la toxiçité_subaigue : On détermine la toxicité subaiguë sur des lots de rats de 35 souche WISTAR pesant 130 g environ. Le p-chlorophénoxy isobutyrate de cis 3,3? J-triméthjl sy cloheigl® 3 utilisé en suspension dans de l'eau gommé® à 5 est aiainiets'é atas âoses ;âe 80 - 200' et 400 aag/&g pcaÊsat vingt ©t im 3Sîîr-a5 soïss im volas® âe 1 cm3. Les 69 17543 4 2043488 témoins reçoivent le même volume de dispersif. Les poids des animaux sont notés chaque jour. Au bout des vingt et un jours, on n'observe aucun trouble des phanères, ni de l'élimination fécale et on note un mort sur dix à la dose de 200 mg/kg. Le 5 produit n'influence pas la croissance pondérale et ne perturbe pas le fonctionnement des organes hémopoiétiques et leucoformateurs ainsi que le fait constater l'examen hématologique à la fin de l'expérimentation. 3e) j^tenaination de_lj_açtipn hy£oli£émiante_du j^çhloro£hénox£ 10 isobutyrate deMCis_3A3A5-triméth2;l_e£clohexyle L'action hypolipémiante a été déterminée sur le rat selon la technique de JACOBS et Coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 119 (4), 1965, p. 1117-1120. Des rats mâles de souche WISTAR pesant 160 à 180 g sont mis à 15 jeun pendant vingt-quatre heures. Le produit utilisé en suspension dans l'eau gommée à 5 $> est administré à la sonde oesophagienne, aux doses de 20 - 40 et 80 mg/kg. Quatre heures après l'ingestion du médicament, on prélève du sang sur lequel on effectue le dosage des triglycérides. 20 Le principe du dosage est le suivant : On extrait les lipides sériques à l'éther de pétrole, en présence d'éthanol. La solution lipidique est traitée à plusieurs reprises par 1'éthanol à 87 On obtient ainsi une solution dont la partie supérieure contient les glycérides et la partie inférieure les 25 phospholipides. On détermine le taux des glycérides par dosage du glycérol par oxydation périodique et dosage du formaldéhyde par l'acide chromotropique. Les résultats suivants ont été obtenus : Doses Taux de triglycérides (en mg/100 ml de sérum) Pourcentage de diminution par rapport au lot témoin Lot témoin 39,8 mg - Produit étudié 20 mg/kg 40 mg/kg 80 mg/kg 22t2 mg 24,8 wg 35,1 Eg 44 * 38 * 12 % 17543 5 _ 2043488 D'après ces résultats, on constate que l'activité hypolipéniante du produit étudié est certaine. 42) Activité_vasodilatatrice_p£riph.ériaue : L'activité vasodilatatrice du p-chlorophénoxy isobutyrate de 5 cis 3,3,5-triméthyl cyclohexaryle a été déterminée sur le cobaye albinos mâle pesant 400 g environ, par l'apparition d'une rougeur de l'oreille. Les arn maux étant à jeun, le produit est administré par voie orale, aux doses de 100 et 200 mg/kg, en suspension aqueuse. 10 On détermine le temps d'apparition d'une rougeur aux oreilles, la durée de cette rougeur et l'intensité qui est notée subjectivement de 0 à +++. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus i • Doses Latence Durée Intensité Produit étudié 100 mg/kg 11 mn 17 mn + 200 mg/kg 9 mn 42 mn ++ 15 Ces résultats montrent que le produit étudié possède une nette activité vasodilatatrice périphérique d'une durée élevée à la dose de 200 mg/kg. 69 17543 6 2043488 1 I V 1 I 9 I C 1 ! I D I S 1° Le p-chlorophénoxy isobutyrate de cis 3,3, 5-"Grimét}iyl cyclohexyle. 2° Le p-chlorophénoxy isobutyrate de trans 3,3,5-triméthyl cyclohexyle. 5 3° Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin cipe actif un composé selon 1° ou 2°. 4° Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé selon 1° et un composé selon 2°. 5° Les compositions pharmaceutiques selon 5° ou selon 4° 10 dans lesquelles le principe actif est associé à un autre principe actif d'action similaire, complémentaire ou synergique.