Brevet FR2051513A1 — publié le 19710409

L'invention concerne de nouveaux dérivés de sulfonylurée, des procédés pour leur préparation, et des compositions pharmaceutiques contenant de tels dérivés comme ingrédients actifs. L'invention concerne aussi certains nouveaux acides carboxyliques utilisables en vue de la préparation d'un certain nombre des susdits nouveaux dérivés de sulfonylurée. On connaît un certain nombre de dérivés de sulfonylurée capables d'abaisser le taux de sucre dans le sang après administration par voie orale et qui conviennent donc en vue du traitement du dia- bète sucré par voie orale. Le composé de ce type qui est présentement le plus largement utilisé est la N-(4-méthylbenzènesulfonyl)- N(-n-butylurée (Tolbutamide). La présente invention a pour objet de nouveaux composés hypoglycémiants dérivant de la sulfonylurée et ayant pour formule générale dans laquelle R1 est choisi parmi le groupe constitué par (a) alcoyle inférieur, alcényle inférieur et alcoxyalcoyle inférieur, (b) phénylalcoyle inférieur, (c) cyclohexylalcoyle inférieur, cycloheptylméthyle, cycloheptyléthyle et cyclooctylméthyle, (d) cyclohexényle et cyclohexénylalcoyle inférieur, (e) cycloalcoyle comportant -de 5 à 8 atomes de carbone, (f) endoålcoylène-cyclohexyle, endoalcoylène-cyclohexényle, endoalcoylène-cyclohexylméthyle et endoalcoylène-cyclo hexénylméthyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans la chaine endoalcoylène, (g) alcoyl(inférieur)-cyclohexyle, dialcoyl(inférieur)cyclo hexyle, trialcoyl(inférieur)-cyclohexyle, alcoyl(inférieur) cyclohexényle et dialcoyl(inférieur)-cyclohexényle, (h) alcoxy(inférieur)-cyclohexyle-et (i) adamantyle et nortricyclyle Y représente une chaine hydrocarburo droite ou ramifiée compor tant de 2 à 4 atomes de carbone, de préférence -CH2-CH2 R2 est choisi parmi le groupe constitué par :: (a) hydrogène, (b) alcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur et alcényle infé rieur, (c) alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, alcoxyalcoxy inférieur et benzyloxy et (d) halogène et trifluorométhyle U est la channe de 2 à 4 atomes de carbone contenue dans les por tions benzofuranne, dihydrobenzofuranne, benzopyranne, dihydro benzopyranne, dihydro- ou tétrahydro-benzoxépine des molécules, et chacun des substituants R3 et R4 est choisi parmi le groupe consti tué par (a) hydrogène, (b) alcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur, alcényle infé rieur et phényle et (c) alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur et benzyloxy, ou bien R3 et R4 peuvent conjointement former une double liaison à un atome d'oxygène situé à l'extérieur de l'hétérocycle, ou des sels physiologiquement acceptables de ces composés. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on obtient de nouveaux dérivés de la sulfonylurée correspondant à la formule ci-dessus dans laquelleR1 est cyclohexyle ou méthylcyclohexyle. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, on obtient de nouveaux dérivés de la sulfonylurée correspondant à la formule ci-dessus dans laquelle R1 est cyclohexyle ou méthylcyclohexyle ; Y est CH2- CH2 ; et le groupe est choisi parti le groupe constitué par 2-méthyl-5-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furann-7-yle, 2-méthyl-5-chloro-benzo[b]furann-7-yle, 2-méthyl-2, 3-dihydrobenzo/b~7furann-7-yle, 2-méthyl-benzo[b]furann-7-yle, 2, 5-diméthyl-2, 3-dihydrobenzojb~7furann-7-yle, 2-méthyl-5-méthoxy-2, ,9-dihydrobeneo/b Tfurann-7-yle, chroman-8-yle, 6-chloro-chroman-8-yle, 6-méthyl-chroman-8-yle, 6-mé thoxy-chroman-8-yle, homochroman-9-yle, 2-méthyl-4-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furann-7-yle et 2-méthyl-4-méthoxy-2, 7i-dihydrobenzo/b 7furann-7-yle. les nouveaux composés de sulfonylurée possédant la formule cidessus ou leurs sels peuvent, selon l'invention, Etre.préparés par mise en oeuvre de l'un quelconque des modes opératoires (a) à (1) suivants (a) par réaction d'acylamidoalcoyl-benzènesulfamides possédant la formule ou leurs sels avec des dérivés R1-substitués deisocyanates, d'esters d'acide carbamique, d'esters d'acide thiolcarbamique, d'halogénures d'acide carbamique, d'urées, d;;acylurées ou de nitrourées ou par condensation de sels de ces sulfamides avec des amines ou leurs sels R1-substitués en présence d'agents de condensation (ou copulation) convenables, par exemple de N,N'- carbonyldiimidazole, ou (b) par réaction de benzènesulfonyl-isocyanates, -esters de l'acide carbamique, -halogdnures d'acide carbamique, -esters thiolcarba miques, -urées, -acylurées, -semicarbuzides, -semicarbazones ou benzènesulfonylimino-1,3-oxathiolanes, qui sont substitués en position para par le groupe avec des amines ou leurs sels R -substitués, ou (c) par introduction du groupe en un ou plusieurs stades par acylation de p-aminoalcoyl- benzènesulfonylurées ayant pour formule :: ou (d) par hydrogénation de benzènesulfonylurées substituées d'une manière correspondante, contenant des liaisons non-saturées dans leur molécule, ou (e) par hydrolyse d'éthers d'isourée, d'eth-ers- d'isothiourée, de dérivés de l'acide parabanique, de guanidines ou d'amidines halogénoformiques bensanesulfonyl substitués d'une manière cor respondante, ou (f) par remplacement.du soufre, dans les benzènesulfonylthiourées sub- stituées d'une manière correspondante, par de l'oxygène, ou (g) par l'addition d'eau à des benzènesulfonylcarbodiimides substitués d'une 1manière correspondante, ou i (h) par oxydation de dérivés, substitués d'une manière correspon dante, de benzène-sulfénylurée et de benzèneèsulfinylurée, ou (i) par réaction de. dérivés de ltaeide acylamidoalcoyl-benzène- sulfinioue avant pour formule : dana laquelle X est hydroxyde halogène ou -ONa(K), avec des dé- rivés d'hydroxyurée R1-substitués (HONHCONHR1) en présence d'un agent de condensation à caractère acide, ou (j) par réaction d'halogénures d'acylamidoalcoyl-benzènesulfonyle ayant pour formule :: dans laquelle X1 est un atome d'halogène, par des sels de métal alcalin à'urées R1-substituées, ou (k) par saponification de composés ayant pour formule ou de dérivés de l'acide parabanique de tels composés, ou par saponification de composés ayant pour formule dans laquelle représente alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur) thio ou halogène, ou (1) par remplacement du soufre par de l'oxygène dans des composés ayant pour formule après quoi, si on le désire, les dérivés de sulfonylurée ainsi obtenus sont convertis en leurs sels-physiologiquement accepta bles. Les procédés décrits ci-dessus sont tous connus en soi, et la plupart de ces procédés sont bien établis comme modes opératoires normaux en vue de la préparation de sulfonylurées. De plus, il existe quelques procédés connus en soi qui apparaissent utiliser des matières premières différentes-de celles mentionnées- ci-dessus. Il existe encore d'autres procédés connus en soi qui donnent les mêmes produits à partir des mêmes matières premières que les procédés sus-mentionnés par une voie de synthèse apparemment différente. Toutefois, un examen plus attentif des procédés en question révèle qu'il sont ou bien des équivalents évidents des procédés décrits cidessus ou bien des voies de synthèse passant par des intermédiaires énumérés ci-dessus comme matières premières Par exemple, on peut mentionner un procédé dans lequel une sulfonylurée est préparée par la réaction d'un sel dé métal alcalin d'un sulfamide avec un azide (R1CON3). Ce procédé n'est pas mentionné formellement ci-dessus, mais on peut encore le classer sous (a) comme un équivalent chimique évident de cette voie de synthèse étant donné que l'intermédiaire réellement doté de réactivité est un isocyanate (R1NC0) engen dré par une transposition de la molécule d'azide dans les conditions de réaction. Il n'existe que peu d'acides carboxyliques connus qui soient utilisables pour synthétiser les groupes acylamidoalcoyle des composés sus-mentionnés. On a donc préparé un. certain nombre de nouveaux acides carboxyliques. - Comme exemples d'acides carboxyliques connus, on peut mentionner : acide 2-méthyl-2, 3-dihydrobenzo[b]fu- rannne-7-carboxylique (brevet E.U.A. n 2.937.188), acide 4-méthoxy2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique (J. Am. Chem. Soc. 64, 2986 (1942)), acide 5-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne- 7-carboxylique (Bull. Soc. Chim. France (5) 1957 , 835), acide benzo[b]furanne-7-carboxylique (Ann. Chim. (Rome) 53, 1582 (1963)), acide 2-méthylbenzo[b]furanne-7-carboxylique (J. Am. Chem. Soc. 41, 664 (1919)), acide chromane-8-carboxylique (Yakugaku Zasshi 81, 453 (1961)), acide 2,2-diméthyl-chromane-8-carboxylique (Bull. Soc. Chim. Belg. 61, 33 (1952)), acide 4-chro@@@ne-8-carboxylique (Bull. Soc. Chim. France 1963, 275) et acide 5,5-diméthyl-homochromane-9carboxylique (Acta Cryst. 15, 1058 (1962)). Les acides-carboxyli- ques suivants sont des composés nouveaux : acide 5-chloro-2-méthyl 2,3-dihydrobenzo Tfuranne-7-carbolylique , acide 5-chloro-2-mé- thylbenzo[b]furanne-7-carboxylique, acide 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, acide 5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, acide 4-chloro-2-méthyl-2,3dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, acide 5-chloro-chromane-8carboxylique, acide 5-méthyl-chromane-8-carboxylique, acide 5-méthoxy-chromane-8-carboxylique et acide homochromane-9-carboxylique. Ces nouveaux acides carboxyliques ont tous été préparés par des modes opératoires analogues à ceux connus d'après la littérature citée ci-dessus, et les améliorations que l'on a apportesau cours de la mise au point de l'invention sont faciles à reconnattre pour un chimiste lorsque les modes opératoires détaillés donnés-ci-après sont comparés aux méthodes connues d'après la littérature. Les nouveaux composés de sulfonylurée correspondant à la formule générale donnée ci-dessus exercent une forte activité pour l'a-baissement du taux de sucre dans le sang après leur administration par voie orale et sont donc utilisables en vue de la préparation de compositions pharmaceutiques pour un traitement oral du diabète sucré. L'activité d'abaissement du taux du sucre dans le sang exercée par les nouveaux composés en question a été démontrée en administrant des solutions de leurs sels de sodium à des lapins et en me -surant la concentration de sucre dans le sang au cours d'un laps de temps d'une durée prolongée. L'activité d'abaissement du taux de sucre dans le sang exercée par quelques-uns des composés en question, spécifiés ci-après, est mise en évidence par les données réunies dans le Tableau I ci-après. A titre de comparaison, on peut mentionner que le "Tolbutamide" ne manifeste pas d'activité au cours du même essai quand on l'administre oralement à des doses inférieures à 10-20 mg/kg. les nouveaux composés de sulfqnylurée correspondant à la forme le générale donnée ci-dessus se distinguent par une toxicité aiguë beaucoup plus faible que celle du "?olbutamide". A titre d'exemple, on peut mentionner le composé n 5 (Tableau I) pour lequel on obser ve une DL50 supérieure à 20000 mg/kg après administration orale d' une suspension de substance micronisée à des rats et à des souris, cependant que l'on trouve 12500 mg/kg par administration intrapéri tonésle aux mêmes espèces. Le "Tolbutamide" présente une DL50 de 1500 mg/kg. per os et une DL50 de 890 mgtkg intrapéritonéalement sur des-souris, et une DL50 de 2700 mg/kg (p.o.) et de 1200 mg/kg (i.p.) sur des rats, les essais étant conduits de la mEme manière. Tableau I Activité d'abaissement du taux de sucre dans le sang exprimée en pourcentage de diminution de la concentration ini tiale de sucre dans le sang sur des lapins après administration orale d'une dose unique à la suite de 16 heures de jette. Abaissement % de la Composé Dose concentration de sucre dans le sang après N0 mg/kg - 4h 6h 8h 24h 1 N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3- 0,2 33 30 33 20 dihydrobenzo[b]furanne-7-carb- 0,05 20 29 0 oxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)- 0,01 12 12 0 N'-cyclohexylurée 2: N-(4-(2-(chromane-8-carboxamido)- 0,01 10 11 9 0 éthyl)-benzènesulfonyl)-N' cyclohexylurée 3: N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihyl 0,2 38 29 29 10 drobenzo[b]furanne-7-carboxa mido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-n-butylurée 4: N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3- 0,2 18 25 30 18 dihydrobenzo[b]furanne-7-carb- 0,05 16 18 18 0 oxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée 5: N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydro- 0,2 31 32 29 0 benzo[b]furanne-7-carboxamido)- 0,05 14 10 éthyl)-benzènesulfonyl)-N' cyclohexylurée 6:N-(4-(2-(homochromane-9-carboxa- 0,2 20 25 18 0 mido)-éthyl)-benzènesulfonyl)- 0,05 10 N'-cyclohexylurée 7: N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3- 0,2 23 22 31 15 dihydrobenzo[b]furanne-7-carb oxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-(4,4-diméthylcyclohexyl)-urée 8: N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3 0,2 52 35 32 13 dihydrobenzo[b]furanne-7-carb- 0,02 13 14 oxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-cyclohexylurée 9: N-(4-(2-(5-chloro-2-méthylbenzo 0,2 27 32 33 27 [b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)- 0,01 10 12 benzènesulfonyl)-N'-cyclohexlurée 10:N-(4-(2-(6-chlorochromane-8- 0,2 36 38 41 26 carboxamido)-éthyl)-benzènesulfo- 0,05 23 23 24 14 nyl)-N'-cyclohexylurée 0,01 10 9 Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limitatifs, destins à illustrer les nombreux modes opératoires utilisables pour préparer les composés de sulfonylurée selon l'invention. exemple 1 N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b. 7furanne-7- carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée. On chauffe à reflux 3,7 g de 4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydro- benzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide et 3,1 g de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml d'acétone pendant deux heures. Une solution de 1,5 g de cyclohexyl-isocyanate dans 15 ml d'acétone est ensuite ajoutée et on poursuit l'agitation en chauffant à reflux pendant encore seize heures. le mélange réactionnel est ensuite refroidi, et ies solides sont séparée par filtration et lavés à l'acétone. On dissout le gâteau humide dans 100 ml d'eau et 120 ml d'acétone, et on sépare par filtration une petite quantité de substance insoluble. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché.On obtient 4,5 g de produit brut (rendement 90 %), P.F. 196-2000C. Par recristallisation à partir de diméthylformamide-méthanol, on obtient 3,2 g (récupération 71 %) du produit (titre de l'exemple 1), P.F. 207-2080C. Par mise en oeuvre de modes opératoires analogues, on prépare les sulfonylurées suivantes N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-n-propylurée, P.F. 142-145 C (acétoneeau), N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-n-butylurée, P.B 148-1 490C (méthanol), N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-allylurée, r F T75-1 770C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(2-phényléthyl)-urée, P.F. 128-130 C (méthanol), N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexlurée, P.F. 161162 C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée, P.F. 122-1240C (méthanol), N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4,4-diméthylcyclohexyl) urée, P.F. 141-1430C (méthanol), N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, P.F. 180-181 C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-n-butylurée, P.F. 125-126 C (acétoneeau), N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-n-butylurée, P.F. 173-174 C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, P.F. 184186 C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée, P.F, 113-1150Q (acétate de n-butyle), N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'(4,4-diméthylcyclohexyl)urée, P.F. 1 32-1350C (méthanol), N-(4-(1-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxa mido)-2-propyl)-benzènesulfonyl5-N'-cyclohesylurZé, P. F. 160-161 0C, N-(4-(3-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-1-propyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, P.F. 165-167 C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, P.F. 1751760C (méthanol), N-(4-(2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, P.F. 180181 C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(5-chloro-2-méthylbenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, P.F. 170-173 C, N-(4-(2-(2-méthylbenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, P.F. 182-184 C (tétrahydrofuranneacétone), N-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée, P.F. 1 99-2000C (diméthylformamideméthanol), N-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-cyclohexylurée, P.F. 198-199 C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(6-méthoxychromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-cyclohexylurée, P.F. 183-184 C(diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2Xchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N hexylurée, P.F. 198-199 C (diméthylformamide-méthanol), N~(4-(2-(chromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)~N n-butylurée, P.F. 136-1370C (méthanol), N-(4-(2-(homochromane-9-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'cyclohexylurée, P.F. 201 -2020C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(homochromane-9-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N' (4-méthylcyclohexyl)-urée, P.F. 160-161 C (méthanol). Le 4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide utilisé comme matière première dans 1' exemple 1 est préparé en opérant de la manière suivante On chauffe deux heures à reflux î9,2-g d'acide 2,5-diméthyl2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique avec 22 ml de chlorure de thionyle et deux gouttes de diméthylformamide. On chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle par distillation à 60-700C sous le vide d'une trompe à eau. Le chlorure d'acide brut restant (21,2 g) est dissous dans 90 ml d'acétone -et on ajoute cette solution, goutte à goutte et en agitant, à une solution refroidie (0-5 C) de 21,3 g de chlorhydrate de 4-(2-aminoéthyl)-benzènesulfamide dans 180 ml d' eau tout en maintenant le pH à environ 9,8 par addition simultanée d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N. On continue à agiter pendant 30 minutes après la fin de l'addition, et on ajuste ensuite le pH à environ 7,0. le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. Le rendement en 4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydroben- zoEb7furanne-7-carboxamido ) -éthyl ) -benzènesulfamide brut est de 28,7 g (85 %).Par recristallisation à partir de diméthylformamide- méthanols on obtient le composé pur, P.F. 199-200 C. Les sulfamides suivants sont préparés de la même manière à partir des acides carboxyliques correspondants: 4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 202-203 C (diméthylformamideméthanol), 4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 176-177 C (diméthylformamide-méthanol), 4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 243-244 C (diméthylformamideméthanol), 4-(1-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-2-propyl)-benzènesulfamide, P.F. 153-154 C (acétate de nbutyle).Pour cette préparation, on utilise du chlorhydrate de 4-(1-amino-2-propyl)-benzènesulfamide, lors de la mise en oeuvre du mode opératoire décrit ci-dessus, à la place du chlorhydrate de 4-(2-aminoéthyl)-benzènesulfamide, 4-(3-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-1-propyl)-benzènesulfamide, P.F. 166-167 C (méthyl-isobutylcétone). Pour cette préparation, on utilise du 4-(3-amino-1propyl)-benzènesulfamide lors de la mise en oeuvre du mode opératoire décrit ci-dessus,à la place du 4-(2-aminoéthyl)-benzènesulfamide, 4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-1-propyl)-benzènesulfamide, P.F. 223-225 C (diméthylformamideméthanol).On utilise, lors de la mise en oeuvre du mode opératoire décrit ci-dessus, du 4-(2-amino-1-propyl)-benzènesulfamide à la place du 4-(2-aminoéthyl)-benzènesulfamide, 4-(2-(4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 225-226 C (diméthylformamideméthanol), 4-(2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 208-209 C (diméthylformamideméthanol), 4-(2-(5-chloro-2-méthylbenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyle)benzènesulfamide, P.F. 215-216 C (diméthylformamide-méthanol), 4-(2-(2-méthylbenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 184-186 C (acétone-eau), 4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 215-216 C (diméthylformamide-méthanol), 4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 221-222 C (diméthylformamide-méthanol), 4-(2-(6-méthoxychromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 228-230 C (diméthylformamide-méthanol), 4-(2-(chromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide, P.F. 194 19500 (diméthylformamide-méthanol) et 4-(2-(homochromane-9-carboxamido)-éthyle)-benzènesulfamide, P.F. 180-182 C (diméthylformamide-méthanol). L'acide 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique utilisé pour préparer le 4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo [b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide ci-dessus est préparé par la suite d'opérations suivantes : (a) 2-allyloxy-5-mdthylbenzoate de méthyle On agite et chauffe 24 heures à reflux 429 g de 5-méthylsalicy- late de méthyle et 356 g de carbonate de potassium anhydre avec 312 g de bromure d'alcoyle dans 430 mi d'acétone. On chasse ensuite par distillation sous la pression atmosphérique, environ 400 mi d'ac- tone. On refroidit le résidu jusqu'à 250C et on y ajoute 1200 ml d'eau et 245 ml de toluène.On continue à agiter pendant quelques minutes, puis on laisse le mélange se séparer. On rejette la phase aqueuse, et on sèche la solution toluénique sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le toluène par distillation, puis on fractionne le résidu sous vide. On obtient ainsi 396 g de 2-allyloxy-5- méthylbenzoate de méthyle, P.E. (1O mm) = 152-154 C. En opérant de la meme manière, on prépare les 2-allyloxybenzo- ates suivants à partir des salicylates correspondants 2-allyloxy-5-méthoxybenzoate de méthyle, P.F. 42-43 C (hexane) P.E. (0,9 mnr 123-126 C, 2-allyloxybenzoate de méthyle, P.E. (12 mm) 137-138 C, 2-allyloxy-5-chlorobenzoate de méthyle, P.E. (3,5 mm) 140-141 C, 2-allyloxy-4-méthoxybenzoate de méthyle, P.E. (0,7 mm) 125-127 C et 2-allyloxy-4-chlorobenzoate de méthyle, P.F. 59-60 C (méthanol). (b) 3-allyl-5-méthylsalicylate de méthyle : On chauffe jusqu'à 245 C, sous atmosphère d'azote, 175 g de 2-allyloxy-5-méthylbenzoate de méthyle. La transposition de Claisen, fortement exothermique, intervient alors et provoque une soudaine élévation de la température jusqu'à 285 C. On ajoute alors plus de 2-allyloxy-5-méthylbenzoate de méthyle (220 g) pendant 10 minutes à 275-285 . On maintient la température à ce niveau pendant 30 minutes additionnelle9 après lesquelles le mélange réactionnel est refroidi et finalement distille sous vide ; on recueille ainsi 326 g (83 %) de 3-allyl-5-méthylsalicylate de méthyle, P.E. (11 mm) 144 C. Un mode opératoire modifié dans lequel un mélange par parties égales de l'ester allyloxybenzoïque et de N-méthyl-2-pyrrolidone est ehauffé pendant deux à trois heures à reflux est particulière- ment avantageux pour la préparation des composés 4- et 5-méthoxysubstitués mentionnés ci-après, car dans ces cas on obtient des rendements considérablement inférieurs en l'absence d'un solvant. Par mise en oeuvre des modes opératoires sus-spécifiés, on obtient les composés intermédiaires suivants 3-allyl-5-méthoxysalicylate de méthyle, P.E. (0,9 mm) 114-1170C, 3-allyl-salicylate de méthyle, -P.E. (10 mm) 131-1350C, 3-allyl-5-chlorosalicylate de méthyle, P.E. (0,4 mm) 104-1050C, 3-allyl-4-méthoxysalicylate de méthyle, P.F. 57-58 C (méthanol) et 3-allyl-4-chlorosalicylate de méthyle, P.E. (0,4 mm) 95-980C. (c) Acide 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxyli que On fait barboter lentement environ 115 g de bromure d'hydrogène sec au travers d'une solution refroidie (de OOC à50C) et agitée de 145,6 g de 3-allyl-5-méthylsalicylate de méthyle et 0,1 g de chlorure ferrique anhydre dans 300 ml de chloroforme. On continue à agiter (à environ 0 C) pendant une heure après la fin de l'addition de bromure d'hydrogène. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit sans le refroidir. Par distillation sous vide, on chasse ensuite le bromure d'hydrogène en excès et le chloroforme. Le résidu (182 g) est dissous dans 200 mi de méthanol à 35 C, et on ajoute lentement cette solution à une solution agitée de 100 g d' hydroxyde de potassium dans 400 mi de méthanol tout en maintenant la température au-dessous de 350C par refroidissement externe. On continue à agiter à une température de 25 à 35 C pendant 15 minutes après l'addition, puis on chauffe le mélange réactionnel 30 minutes à reflux. On chasse alors de méthanol par distillation sous le vide d'une trompe à eau, et on ajoute 150 ml d'eau pour dissoudre les sels de potassium. On filtre la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux sont séparés par filtration et lavés à l'eau. Après sechage, on obtient 120 g (88 5) d'acide 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique brut, P.F. 140-1450C. Par recristallisation à partir de xylène, on obtient l'acide pur (récupération de 90 % de cristaux de premier jet), P.F. 149-1500C. En opérant de la même manière, on prépare les acides 2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxyliques suivants : acide 5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7 carboxylique, P.F. 123-1240C (acétate de n-butyle), acide 2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, P.F. 1 25-1 270C (xylène), acide 5-chloro-2-méthyl-2, 3-dihydrobenzo[b 7furanne-7-carboxyli- que, P.F. 190-191 C (acide acétique), acide 4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, P.F. 208-209 C (acide acétique) et acide 4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, P.F. 212-213 C (acide acétique). On prépare l'acide 2-méthylbenzo[b]furanne-7-carboxylique par mise en oeuvre du mode operatoire suivant (a) On chauffe 48 heures à reflux, dans 420 mi. de méthanol, 91 g d'acide 2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique et 0,5 g d'acide para-toluènesulfonique. On chasse ensuite sous vide la majeure partie du méthanol et on dissout le résidu (98,6 g) dans 300 mi de benzène. On récupère l'acide carboxylique non-esterifie' en procédant à des extractions de de la solution benzénique par une solution de.bicarbonate de sodium, puis en réacidifiant.On chasse ensuite le benzène par distillation sous vide et on obtient ainsi 1' ester méthylique (89,5 g, sojt 91 h) de acide 2-méthyl-2,3- dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique. (b) 19,2 g de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique brut provenant de (a) sont chauffés deux heures à reflux dans 375 ml de tétrachlorure de carbone avec 17,8 g de N-bromo-succinimide en présence de 0n1 g de peroxyde de benzoyle. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, et on sépare du succinimide par filtration. On chasse le tétrachlorure de carbone par distillation et on dissout le résidu (20,7 g) dans du diméthylformamide. On ajoute 8 2 g de carbonate de lithium et on chauffe le mélange une nuit à reflux en l'agitant, puis on le refroidit et on le filtre.On chasse le diméthylformamide par dis- stillation sous vide, et on chauffe le résidu une heure à reflux avec une solution å 10 % d'hydroxyde de sodium. La solution est ensuite refroidie et acidifiée. Le précipité est filtré, lavé à 1 eau et séché. Le rendement en acide 2-méthylbenzo[b]furanne-7- carboxylique brut, P.F. 130-136 C, est de 13,7 g (78 %). A partir de méthanol aqueux, on obtient un acide purifié, P.F. 140-142 C. En opérant de la même manière, on obtient acide 5-chloro-2-méthylbenzo[b]furanne-7-carboxylique, P.f. 229-232 C (tétrahydrofuranne-eau). L'acide 6-méthylchromane-8-carboxylique (acide 6-méthyl-3,4dihydro-2H-1-benzopyranne-8-carboxylique) nécessaire ci-dessus est préparé par mise en oeuvre de la success-ion d'opérations suivantes (a) 3-allyl-5-méthyl-acétylsalicyl.ate de methyle Un melange de 247 g de 3-allyl-5-methylsalicylate de méthyle, 264 ml d'anhydride acétique et 0,4 g d'acide para-toluèneaulfonique est chauffé 19 heures à reflux puis refroidi jusqu'à environ 250C. On ajoute 700 g d'eau et on extrait le mélange deux fois au toluène (300 mi et 150 m Les extraits toluéniques réunis sont séchés sur sulfate de sodium anhydre, puis on en chasse le toluène par distillation sous vide. On distille le résidu sous vide et on ohti- ent ainsi 253 g (85 %) de 3-allyl-5-méthyl-acétylsalicylate de méthyle, P.E. (0,8 mm) 123-125 C. En opérant de la même manière, on prépare 3-allyl-5-chloro-acétylsalicylate de méthyle, P.F. 48-50 C (hexane) 3-allyl-5-méthoxy-acétylsalicylate de méthyle, P.E. (0,4 mm) 129-130 C et 3-allyl-acétylsalicylate de méthyle, P.E. (12 mm) 165-1680C. (b) Acide 6-m8thylchroolane-8-carboxylique On fait barboter lentement environ 110 g de bromure d'hydrogène gazeux sec au travers d'un mélange réfrigéré (de -5 C à 0 C) et agité de 149 g de 3-allyl-5-méthyl-acétylsalicylate de méthyle et 3,5 g de peroxyde de benzoyle dans 410 ml de tétrachlorure de car- bone. On continue à agiter à une température de -50C à OOC pendant encore trois heures additionnelles, après quoi on laisse le mélange réactionnel pendant une nuit à environ OOC, On chasse par distilla tion sous vide CCl4 et HBr en excès.On dissout le résidu (174 g) dans 200 ml de méthanol et on ajoute à une solution de 118 g d'hy- droxydé de potassium dans 250 ml de méthanol tout en maintenant la température à 25-300C pendant addition. On continue à agiter à cette température pendant 30 minutes additionnelles, après quoi on chauffe le mélange réactionnel une heure à reflux, puis finalement on le fait refroidir jusqu'à la température ambiante ordinaire. On chasse alors le méthanol par distillation sous vide, puis on dissout le résidu dans 400 mi d'eau, on filtre, et finalement on ajoute à un mélange de 185 ml d'acide chlorhydrique (à 37 /) et de 300 g de glace. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés.On recueille ainsi 105 g (91 %) d'acide brut, P.F. 118- 1210C. Par recristallisation à partir de 315 mi d'acétate de nbutyle, on recueille 81 g (récupération 77 o%y d'acide 6-méthylchro mane-8-carboxylique pur, P.F. 122-123 C. En opérant de la même manière, on prépare les acides chromane8-carboxyliques suivants acide 6-chlorochromane-8-carboxylique, P.F. 159-160 C (xylène), acide 6-méthoxychromane-8-carboxylique, P.F. 109-110 C (isopro panol) et acide chromane-8-carboxylique, P.F. 91-92 C (tétrachlorure de carbone). L'acide homochromane-9-carboxylique (acide 2,3,4,5-tétrahydro1-benzoxépine-9-carboxylique) nécessaire ci-dessus est préparé ccmme suit On ajoute 25 mi de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine à une solution de 0,13 mole de n-butyl-lithium dans 240 mi d'hexane en agitant et en refroidissant pour maintenir la température entre 20 et 25 C. On ajoute une solution d'homochromane (14,8 g, 0,1 mole, Ann. Chim. t. 3, 1968, 189) dans 50 ml d'hexane, et on maintient le mélange 5 heures à 20-25 C. La solution résultante est ensuite injectée à force dans un récipient dans lequel 200 ml d'hexane sont agités vigoureusement sous bioxyde de carbone à une pression légè- rement supérieure à celle de l'atmosphère.On ajoute finalement 250 ml d'eau pour dissoudre le sel de lithium, et on laisse le mé- lange reposer pour qu'il se sépare. On recueille la phase aqueuse et on l'acidifie à une température de O à 10 C. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. On obtient ainsi 14,2 g (73 %) d'acide homochromane-9-carboxylique pur, P.F. 56-57 C, qu'il est impossible de distinguer de la substance recristallisée, P.F. 56-57 C (tétrachlorure de carbone-hexane). Exemple 2.- N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan ne-7-carboxamido)-1-propyl)-benzènesulfonyl-N' cyclohexylurée. On agite et on chauffe deux heures à reflux 3,9 g de 4-(2-(5 chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-1propyl)-benzènesulfamide avec 3,1 g de carbonate de potassium anhy- dre dans 50 mi d'acétone. On ajoute ensuite une solution de 1,5 g de cyclohexyl-isocyanate dans 20 ml d'acétone, après quoi on pour suit le chauffage à reflux avec agitation pendant seize heures additionnelles. On refroidit alors le mélange réactionnel et on en sépare par filtration une petite quantité de carbonate de potassi- um. De l'acétone est chasse par distillation sous vide à partir du filtrat, et on dissout le résidu. (6,0 g) dans de l'eau. On chauffe la solution résultante une heure Jusqu'à 600C, puis on la laisse reposer une nuit. De la dicyclohexylurée précipitée est ensuite séparée par filtration, et on acidifie le filtrat par addition d'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. On recueille ainsi 4,6 g de substance brute (86 %). Par recristallisation à partir de méthanol, on recueille 3,4 g (récupération 73 %) de la substance du titre de l'exemple 2 pure ; P.F. 162-1640C. Par mise en oeuvre de modes opératoires analogues, on prépare les sulfonylurées suivantes N-(4-(2-(4-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée, P.F. 199-201 0C (diméthylformamide-méthanol), N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-1-propyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée, amorphe. Analyse, trouvé 5,80 % S (calo. 5,85 %), 6,40 % Cl (calc. 6,47 %), 7,63 % N (calc. 7,67 G/o), N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-1-propyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4,4-diméthylcyclohexyl)urée, amorphe. Analyste, trouvé 5,67 % S (calc. 5,70 %), 6,27 % Cl (calc. 6,31 %), 7,44 % N (calc. 7,48 ), N-(4-(2-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4,4-diéthylcyclohexyl)urée, amorphe. Analyse, trouvé 5,76 % S (calc. 5,77 o), 7,46 % N (calc. 7,56 ). N-(4-(2-(2-méthylbenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée, P.F. 175-1 770C (méthanoldiméthylformamide) et N-(4- ( 2-(6-méthoxychromane-8-carboxamido )-éthyl) -benzèneaulfo- nyl)-N'-( 4-méthylcyclohexyl) -urée, P.F. 159-161 0C (méthanol). Exemple 3.- N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7 carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cycloheptyl urée. On mélange 4,5 g de N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b] furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-carbamate d'éthyle et 1,25 g de cycloheptylamine dans 25 mi de diméthylformamide conte nant deux gouttes de triéthylamine. On agite le mélange une heure et demie à 750C puis pendant encore une heure et demie à 110 C, après quoi on le refroidit jusqu'd la température ambiante ordinaire et on le verse dans un mélange de glace et d'eau contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique dilué. Le précipité est sépa- ré par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 4,6 g (90 ) de matière brute.Par recristallisation à partir de diméthyl- formamide-eau, on obtient 2,9 g (récupération 63 %) du composé du titre de l'exemple 3 à l'état pur, P.F. 208-2100C. En opérant de la même manière, on obtient N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(3,3,6-triméthylcyclohexyl)urée, P.B. 182-1840C (méthanol-eau), N-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-isobutylurée, P.F. 192-193 C (méthanol), N-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-cyclopentylurée, P.F. 194-1950C (méthanol), N-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-cyclohexylurée, P.F.219-220 C (éthanol-diméthylformamide-eau), N-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-(3-phényl-1-propyl)-urée, P.F. 160-161 C (méthanol-eau), N-(4-(2-(2, 5-diméthyl-2-méthyl-2 3-dihydrobenzog 7furanne-7- carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(2-méthoxyéthyl)-urée, P.F. 83-84 C (méthanol), en se servant de dioxanne comme solvant pour l' opération de préparation telle que décrite ci-dessus, et N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-éthylcyclohexyl)-urée, P.F. 171-173 C (méthanol), en se servant de toluène comme solvant pour l'opération de préparation telle que decrite ci-dessus. Les N-sulfonyl-carbamates suivants nécessaires comme matières premières ci-dessus et ci-dessous sont préparés par des méthodes bien établies à partir des sels de métal alcalin des sulfamides correspondants et de chloroformiate d'éthyle dans du diméthylformamide ou dans de l'acétone N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido) éthyl)-benzènesulfonyl)-carbamate d'éthyle, P.F. 199-201 0C (dioxanne-eau), N- (4- (2- ( 5-méthoxy-2-méthyl ) -2, 3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carb- oxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-carbamate d'éthyle, P.F. 171-173 C, (dioxanne-eau), N-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)carbamate d'éthyle, P.F. 178-181 C (diméthylformamide-eau), et N-(6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)carbamate d'éthyle, P.F. 184-1850C (dioxanne-eau). Exemple 4.- N-(4-(2-6-méthylchromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzè nesulfonyl)-N'-(2,4-diméthylcyclohexyl)-urée. On mélange 1,8 g de chlorhydrate de 2,4-diméthylcyclohexylami- ne (P.F. 2640C), 4,5 g de N-(4-(2-(6-méthylchromane-8-carboxamido) éthyl)-benzènesulfonyl)-carbamate d'éthyle et 1,9 ml de triéthylamine dans 25 ml de diozanne et on agite une heure et demie à 750C. On élève ensuite la température jusqu'à 1100C et on l'y maintien pendant encore une heure et demie. On refroidit le mélange réactionnel et on le travaille comme dans l'exemple 3 ; on obtient ainsi 5,0 g (96 %) de produit brut. Après recristallisation à partir de méthanol-eau, on obtient 4,3 g (récupération 86 %) du produit du titre de l'exemple 4 pur, P.F. 120-122 C. On prépare les sulfonylurées suivantes par le même mode opéra- toire en utilisant du dioxanne ou du diméthylformamide comme sol vant N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(2,5-endométhylène-cyclohexyl)-urée, P.F. 199-2000C (méthanol-eau), N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxzmido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(2,5-endométhylène-cyclohex-3-ényl méthyl)-urée, P.F. 163-1650C (methanol), N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido) éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(2-méthoxycyclohexyl)~urée, P.F. 163-164 C (méthanol), N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-méthoxycyclohexyl)-urée, P.F. 1661680C. N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(2-cyclohexyl-éthyl)-urée, P.F. 1 69-1 700C (diméthylformamide-eauY , N-(4-(2-( 5-méthoxy-2-méthyl-2, 3-dihydrobenzob 7furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(1-adamantyl)-urée, P.F. 180 18100 (méthanol), N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-méthoxycyclohexyl)-urée, P.F. 170-1 720C (méthanol-eau), N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(cyclohex-3-ényl-méthyl)-urée, P.F. 144-1450C (acétone), N-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-(2,5-endométhylènecyclohexyl-méthyl)-urée, P.F. 170 C (diméthylformamide-méthanol-eau), N-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-(3,4-diméthylcyclohexyl)-urée, P.F. 169-170 C (acétone-eau), N-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-(2-méthoxycyclohexyl)-urée, P.F. 210-211 C (diméthylformamideacétone-eau) et N-(4-(2-(6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl) N'-(1,4-endoéthylène-cyclohexyl)-urée, P.F. 1 75-1760C (méthanol eau). Exemple 5. N- (4-(2-( 6-chlorochromane-8-carboxamido)-éthyl)-benzè- nesulfonyl)-N'-(trans-4-méthyl-cyclohexyl)-urée. Une solution de 2,3 g de chlorure de 6-chlorochromane-8-carbo- nyle, P.F. 96-970C (chlorure de méthylène-hexane), préparé à partir d'acide 6-chlorochromane-8-carboxylique et de chlorure de thionyle, dans 30 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte, à une température de 0 C à 5 C, à une solution agitée de 3,5 g de N-(4-(2-aminoéthyl)- benzènesulfonyl > N'-(trans-4-méthylcyclohexyl)-urée dans 50 ml d'eau et 20 ml d'acétone pendant que l'on maintient le PH à environ 9,8 par addition simultanée d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N. On continue à agiter pendant encore une heure de plus après la fin de l'addition, et on ajuste ensuite le pH à environ 2.Les cristaux sont séparés par filtration et lavés, d'abord avec un mélange d'acétone et d'eau (1:1), puis avec de l'eau. Le rendement en produit brut est de 4,1 g (74 ) après séchage à 60 C. Par recristallisation à partir de chloroforme-méthanol, on obtient 2,8 g (récupération 68 %) du produit pur spécifié dans le titre de l'exemple 5, P.F. t90-t910C. On prépare le sel de potassium de ce composé par trai tement par de l'hydroxyde de potassium dans de l'acétone aqueuse, P.F. 198-2000C. Exemple 6.- N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan ne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(cyclo hexyl-mhyl) -urée. On dissout 2,2 g de N-(4-(2-(5-méthoxy-2-méthyl)-2,3-dihydro benzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(cyclohex-3-ényl-méthyl)-urée, P.F. 144-145 C, dans 25 ml de diméthyl formamide et on procède à l'hydrogénation à la température ambiante ordinaire et sous la pression atmosphérique en présence d'un cataly seur au palladium (5 % Yd/G, 0,5 g). La quantité théorique d'hydro- gène se trouve consommée en environ 30 minutes. Le catalyseur est ensuite enlevé par filtration, puis on chasse la majeure partie du solvant par distillation sous vide. On verse le résidu dans de 1' eau pour précipiter le produit. Les cristaux sont séparés par fil tration et séchés. La recristallisation des 2,3 g du produit brut donne 1,6 g (récupération 72 %) du produit pur indiqué dans le ti tre du présent exemple 6, P.F. 150-152 C (diméthylformamide-eau). Exemple 7.- N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7 carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-méthyl cyclohexyl)-urée. On mélange 4,0 g du sel de sodium du 4-(2-(2,5-diméthyl-2,3- dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamideo)-éthyl)-benzènesulfamide avec 1,4 g de carbonate de potassium et 3,5 g de N-(4-méthylcyclohexyl)- carbamate de méthyle (P.F. 640C). On agite le mélange cinq heures à 1300C, puis on le refroidit. On y ajoute de l'acétone ainsi que de l'acide dilué, après quoi le précipité est séparé par filtration traité par de l'ammoniaque diluée contenant un peud'acétone, filmé et reprécipité par addition d'acide acétique dilué au filtrat. Le produit brut est séparé par filtration, lavé à l'eau, séché, et en fin recristallisé à partir de diméthylformamide-méthanol.On obti ent ainsi sous une forme pure le produit du titre du présent exem ple 7, P.B. 183-1850C. De la même manière, on prépare N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido) éthyl)-benzènesulfonyl5-N'-(4-méthyl-cyclohesyl)-urée, P.F. 159 1600C (méthanol). Exemple 8.- N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b 7furanne-7-carb ozamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N--eyclooctylurée. On ajoute 3,6 g de chlorure de N, N-diphénylcarbamoyle à 5,7 g de sel de sodium du 4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7 carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide dans 60 ml de toluène. On chauffe ensuite le mélange trois heures à reflues puis on le re froidit. On sépare les solides par filtration et on les met en suspension dans du dioxanne. On ajoute 1,9. g de cyclooctylamine et 1 ml d'acide acétique glacial, après-quoi on chauffe le mélange deux heures à reflux. On chasse ensuite le dioxanne par distillation sous vide, puis on traite le résidu par de l'eau et de l'acide dilué.Le produit brut est séparé par filtration et purifié par traitement par de l'-ammoniaque diluée (1 %) et de l'acétone suivi d'une filtration et d'une acidification du filtrat avec de l'acide -chlorhydrique dilué. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'eau, séchés, et finalement recristallisés à partir de diméthylformamide-méthanol. On obtient ainsi, à l'étant pur, le produit du titre du présent exemple 8, P.F. 175-176 C. De la même manière, on prépare N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4-éthylcyclohexyl)-urée, P.F. 165-168 C (acétate de n-butyle) et N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido) éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(cyclohexyl-méthyl)-urée, P.F. 160-162 C (méthanol-diméthylformamide). Exemple 9.- N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carb osamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-T-cyclohesylurée. (a) On chauffe sept heures à reflux 7,6 g du sel de sodium du 4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl) benzènesulfamide, 3 g de cyclohexyl-isothiocyanate et 6 g de carbo- nate de potassium dans 100 ml d'acétone. on refroidit ensuite le 'mélange ; les solides en sont séparés par filtration et lavés à l'a- cétone. Le gâteau de filtration humide est remis en suspension dam 50 ml d'eau, puis le mélange est acidifie par addition d'acide acétique.Les cristaux sont sépares par filtration, lavés à l'eau, séchés, et finalement recristallisés à partir de méthanol-eau contenant une petite proportion d'acide acétique ; on obtient ainsi 8,0 g (80 %) de N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carbo- xamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiourée, P.F. 1 690C. Analyse : trouvé 12,66 % S (calc. 12,88 % S). (b) 11 ml d'une solution à 30 % de peroxyde d'hydrogène sont ajoutés goutte à goutte à 4O0C à une suspension vigoureusement agitée de la susdite thiourée de (a) (3 g) dans 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On agite ensuite le mélange pendant 30 minutes sur un bain-marie, après quoi on le refroidit et on l'aci- -difie par addition d'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. Le produit brut est recristallisé à partir de méthanol-eau contenant un peu d'acide acétique. On obtient ainsi 2,1 g (72 %) du produit du titre du pré "sênt exemple 9; P.F. 171-175 C. Analyse : trouvé 6,70 % S (calo. 6,58 % S). Par recristallisation -à partir de diméthylformamideméthanol, on obtient le produit pur, P.F. 179-180 C. Exemple 10.- N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[ b ]furanne-7 carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(1,4-endo éthylène-cyclohexyl)-urée. On ajoute lentement une solution de 5,2 g de 4-(2-(2,5-dimé- thyl-2,3-dihydrobenzo[b]-furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfamide dans 20 ml de diméthylformamide à une suspension de 0,4 g d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide à 40-600C. On continue à agiter jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. On refroidit ensuite le mélange jusqu'à 0 C et on y ajoute 2,8 g de N,N' -carbonyldiimidazole. On ajoute alors une solution de 3,5 g de bromhydrate de 1-aminobicyclo[2.2.2]octane (P.F. 3450C) à une température de O à 50C, après quoi on agite le mélange réactionnel deux heures à 85-90 C, et enfin on le refroidit.On chasse la majeure partie du diméthylformamide par distillation sous vide, puis on dissout le résidu (14,8 g) dans 170 ml d'une solution d'hydroxyde de de sodium 0,1 N. On sépare par filtration une petite quantité de substance insoluble puis on extrait le filtrat à l'éther (3 x 50 ml) et finalement on soumet à une distillation sous vide pendant un bref laps de temps. La solution alcaline est ensuite ajoutée à un excès d'acide chlorhydrique dilué ; le précipité est séparé par filtration puis est soigneusement lavé à l'eau. Le gâteau humide est redissous dans un mélange de 30 ml d'ammoniaque à 1 % et de 15 ml d'acétone.On sépare par filtration une petite quantité de substance ce insoluble, puis on ajoute le filtrat à un excès d'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à lB eau et séchés. On obtient ainsi 4,2 g de produit brut (rendement 57 zozo P.F. 1811830C. Par recristallisation à partir de diméthylformamide-méthanol, on obtient 3,0 g (récupération 71 %) du produit pur du titre du présent exemple 10, P.F. 1 88-1890C. Analyse trouvé 63,96 % C (calc. 63,97 %), 8,16 % N (calc. 8,00 %) et 6,15 % S (calc. 6,10 %). On prépare le sel de sodium de ce composé par traitement par de l'hydroxyde de sodium en solution dans de l'acéto- ne aqueuse, P.F. 236-2380C. Comme il va de soi, t comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant eté plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. Revendications 1. Dérivés de sulfonylurée ayant pour formule générale dans laquelle R1 est choisi parmi le groupe constitué par (a) alcoyle inférieur, alcényle inférieur et alcoxyalcoyle inférieur, (b) phénylalcoyle inférieur, (c) cyclohexylalcoyle inférieur, cycloheptylméthyle, cyclo heptyléthyle et cyclooctylméthyle, (d) cyclohexényle et cyclohexénylalcoyle inférieur, (e) cycloalcoyle comportant de 5 à 8 atomes de carbone, (f) endoalcoylène-cyclohexyle, endoalcoylène-cyclohesényle, endoalcoylène-cyclohexylméthyle et endoalcoylène-cyclo- hexénylméthyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans la chaine endoalcoylène, (g) alcoyl(inférieur)-cycloheayle, dialcoyl(înférieur)-cyclo hexyle, trialcoyl(inférieur)-cyclohexyle, alcoyl(inférieur) cyclohexényle et dialcoyl(inférieur)-cyclohexényle, (h) alcoxy(inférieur)-cyclohesyle et (i) adamantyle et nortricyclyle Y est une chaine hydrocarburo droite ou ramifiée comportant de 2 à 4 atomes de carbone, de préférence -CH2-CH2- R2 est choisi parmi le groupe constitué par (a) hydrogène, (b) alcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur et alcényle infé- rieur, (c) alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur, alcoyl(inférieur)- thio, alcoxyalcoxy inférieur et benzyloxy et (d) halogène et trifluorométhyle U est la channe de 2 à 4 atomes de carbone contenue dans les por tions benzofuranne, dihydrobenzofuranne, benzopyranne, dihydro benzopyranne, dihydro- ou tétrahydro-benzoxépine des molécules, et chacun des substituants S et R4 est choisi parmi le groupe consti tué par (a) hydrogène, (b) alcoyle inférieur, alcoxyalcoyle inférieur, alcényle infé rieur et phényle et (c) alcoxy inférieur, alcénoxy inférieur et benzyloxy, ou bien R3 et R4 peuvent conjointement former une double liaison à un atome d'oxygène situé à l'extérieur de l'hétérocycle, ou des sels physiologiquement acceptables de ces composés. 2. Dérivés de sulfonylurée selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est cyclohexyle ou méthylcyclohexyle. 3. Dérivés de sulfonylurée selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 est cyclohexyle ou méthylcyclohezcyle, Y est CH2-CH2, et le groupe est choisi parmi le -groupe constitué par 2-méthyl-5-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furann-7-yle, 2-méthyl-5-chloro-benzo[b]furann-7-yle, 2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furann-7-yle, 2-méthyl benob 7furann-7-yle, 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furann-7-yle, 2-méthyl-5-méthoxy-2,3-dihydrobenzo[b]furann-7-yle, chromane-8-yle, 6-chloro-chromane-8-yle, 6-méthyl-chromane-8-yle, 6-méthoxy-chromane-8-yle, homochromane-9-yle, 2-méthyl-4-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furann-7-yle et 2-méthyl-4-méthoxy-2,3-dihydrobenzo[b]furann-7-yle. 4. N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7 carbotamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohetylurée. 5. Dérivés de sulfonylurée choisis parmi le groupe constitué par N-(4-(2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyranne-8-carboxamido)-éthyl)benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, N-(4-(2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyranne-8-carboxamido)-éthyl)benzènesulfonyl)-N'-n-butylurée, N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-n-butylurée, N-(4-(2-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-n-butylurée et N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-(4,4-diméthyl-cyclohexyl)-urée. 6. Dérivés de sulfonylurée choisis parmi le groupe constitué par N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-n-propylurée, N-(4-(2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-n-butylurée, N- (4-(2c( 5-méthoxg-2-méthyl-2,3-dihydrobenz;;Q/b 7furanne-7-carbo- samido)-éthyl)-benzènesulfonyl)-'-cyclohexyluree, N-(4-(1-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-2-propyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxamido)-1-propyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée, N-(4-(2-(2-méthyl-benzo[b]furanne-7-carboxamido)-éthyl)benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée et N-(4-(2-(5-chloro-2-méthyl-benzo[b]furanne-7-carboxamido)éthyl)-benzènesulfonyl)-N'-cyclohexylurée. 7. Procédé pour la préparation de dérivés de sulfonylurée tels que définis dans la revendication 1, ou de sels physiologiquement acceptables de tels dérivés, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement (a) à faire réagir des acylamidoalcogl-bensénesulfamides ayant pour formule ou leurs sels avec des dérivés R'-substitués d'isocyanates, d'esters d'acide carbamique, d'esters d'acide thiolcarbamique, d'halogénures d'acide carbamique, d'urées, d'acylurées ou de nitrourées, ou à condenser des sels de ces sulfamides avec des amines ou leurs sels R1-substitués en présence d'agents de condensation (ou copulation) convenables, par exemple de NwNt-carbonyldiinidazolep ou (b) à faire réagir des benzènesulfonyi-isocyanates, -esters de l'acide carbamique, -halogénures d'acide carbamiqueR esters d'acide thiol-carbamique, -urées, -acylurées, -semicarbazides, -semicarbazones ou benzènesulfonylimino-1 ,3-oxathiolanes, qui sont substitués en position para par le groupe avec des amines R1-substituées ou leurs sels, ou (c) à introduire le groupe en un ou plusieurs stades par acylation de p-aminoalcoyl-benzène- sulfonylurées ayant pour formule ou (d) à hydrogéner des benzènesulfonylurées, substituées d'une manière correspondante, contenant des liaisons non-saturées dans la molécule, ou (e) à hydrolyser des éthers de benzènesulfonyl-isourée, des éthers d'isothiourée, des dérivés de l'acide parabanique, des guanidines ou des amidines halogénoformiques substitués d'une manière correspondante, ou (f) à remplacer-le soufre, dans des benzènesulfonylthiourées substituées d'une manière correspondante, par de l'oxygène, ou (g) à ajouter de l'eau à des benzènesulfonylcarbodiimides sub- stitués d'une manière correspondante, ou (h) à oxyder des dérivés de benzènesulfénylurée ou de benzène- sulfinylurée substitués d'une manière correspondante, ou (i) à faire réagir des dérivés d'acide acylamidoalcoyl-benzène- sulfinique ayant pour formule dans laquelle X est hydroxy, halogène ou mONa ou 0K, avec des déri- vés d'hydroxyurée R1-substitués ayant pour formule HONHCONHR1 en présence d'un agent de condensation à caractère acide, ou (j) à faire réagir des halogénures d'acylamidoalcoyl-benzènesul fonyle ayant pour formule dans laquelle X1 est un atome d'halogène, avec des sels de métal alcalin d'urées R1 -substituées, ou (k) à saponifier des composés ayant pour formule ou des dérivés d'acide parabanique de tels composés, ou à saponifi- er des composés ayant pour formule où W représente alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio ou halogène, ou (l) à remplacer du soufre par de l'oxygène dans des composés ayant pour formule après quoi, si on le désire, on convertit les dérivés de sulfonylurée ainsi préparés en leurs sels physiologiquement acceptables. 8. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, au m-oins un dérivé de sulfonylurée selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Préparation pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'unités posologiques administrables par voie orale pour le traitement du diabète sucré. 10. Acides carboxyliques,utilisables en vue de la préparation de dérivés de sulfonylurée selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'il sont choisis parmi le groupe constitué par les acides 5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, 5-chloro-2-mdthyl-benzo/b tfuranne-7-carboxylique, 2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, 5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, 4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne-7-carboxylique, 5-chloro-chromane-8-carboxylique, 5-méthyl-chromane-8-carboxylique, 5-méthoxy-chromane-8-carboxylique et homochromane-9-carboxylique.