Brevet FR2053021A1 — publié le 19710416

En dépit de toutes les recherches effectuées en vue de découvrir des médicaments anti-inflammatoires au cours des vingt dernières années, ce qu'on sait de l'inflammation reste surtout descriptif et on n'a encore que peu progressé ; toute-5 fois, un grand nombre de médicaments nouveaux sont apparus, la plupart d'entre eux sont des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11 . Ces composés, bien qu'ils soient efficaces, sont d'une structure complexe. Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure 10 plus simple. On a trouvé que les acides aryl-pyridine-carboxyliques de la présente invention sont des agents anti-inflammatoires non stéraniques efficaces. la présente invention concerne des composés chimiques 15 nouveaux qui contiennent un radical aryle ou aryle substitué fixé sur un noyau de pyridine portant un groupe d'acide carbo-xylique et un groupe hydroxyle qui sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et dont l'un est en position para par rapport au radical aryle. l'invention concerne aussi les sels, 20 esters et amides non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces acides cartoxyliques, Sont inclus aussi dans la présente invention, les procédés de préparation et de traitement comme agents médicinaux des composés décrits. le domaine général de la présente invention englobe 25 les types suivants de composés : A. Acides 2-aryl-5-hydroxyisonicotiniques B. Acides 5-aryl-3-hydroxypicoliniques C. Acides 6-aryl-3-hydroxypicoliniques D. Acides 5-aryl-2-hydroxynicoti±iiques 30 E. Acides 6-aryl-2-hydroxynicot:i niques F, Acides 6-aryl-4-hydroxynicotiniques. les composés de la présente invention peuvent être décrits par la formule générale I suivante : 35 R — COX 70 23334 2053021 dans laquelle -COX et -OY sont en position crtho l'un par rapport à l'autre et /"ArJ est en position para par rapport à -COX ou à -OY ; /"Ar_7 est n'importe quelle structure du genre aroiaa-5 tique de type benzénique ou non benzénique (de préférence phé-nyle, styryle, naphtyle, etc..) contenant un ou plusieurs substituants a qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau (de préférence à la position 4) î R est de l'hydrogène, un radical alcoyle (de préfé-10 rence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, etc..), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme vinyle, allyle, etc...), un halogène (de préférence le fluor et le chlore), un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle), hydroxy, 15 alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, etc..), acyloxy, nitro, amino, alcoylamino (de préférence alcoyl-amino inférieur "-omme méthylamino, éthylamino, etc..), dialcoyl-amino (de préféi^nce di(alcoyl inférieur)-amino comme diméthyl-amino, méthyléthylamino, etc..), acylamino (de préférence 20 acétamido, benzoylamino, etc..), mercapto, alcoyltliio (de préférence alcoylthio inférieur comme méthylthio, éthylthio, etc..), a.1 coylsulfonyle (de préférence alcoylsulfonyle inférieur comme méthylsulfonyle) ou alcoylsulfinyle (de préférence aleoylsulfi-nyle inférieur comme méthylsulfinyle) ; 25 X représente -0H, -HH2, un radical alcoylamino (de préférence alcoylamino inférieur comme méthylamino, éthylamino, etc..), dialccylamino (de préférence dialeoylamino inférieur comme diinéthylamino, méthyléthylamino, etc..), cycloalcoylamino (de préférence cycloalcoylamino inférieur comme cyclopropvl-30 amino, cyclobujylamino, etc..), U-hétérocyclo (de préférence' IT-pipéridino, IT-morpholino, Ef-pipérazino, IT-homopipérazino, N-pyrrolidino, etc..), alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, etc..), aralcoxy (comme benzyloxy) ou OM, où M en général étant tel que OH représente n' importe quelle base 35 qui formera un sel d'addition d'acide avec un acide carboxylique et dont les propriétés pharmaceutiques n'entraîneront pas d'effet physiologique défavorable lors de l'ingestion dans le système du corps £ de préférence un métal alcalin ou alcalino-terreux (comme 70 23334 2053021 le sodium, le potassium, le calcium et le magnésium) ou l'aluminium ; Y est de 1'hydrogène, un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 5 butyle, sec-b-otyle, tert-butyle, etc..), alcényle (de préférence alcényle inférieur comme allyle, vinyle, méthallyle, etc..), aralcoyle (de préférence benzyle ou phénéthyle), aryle (de préférence phényle), acyle (de préférence acétyle, propionyle, benzoyle, etc..) ou alcoxycarbonyle (de préférence alcoxycarbo-10 nyle inférieur comme méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc..) ; R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, etc.o) et avec la condition que quand la structure est 15 un acide 2-hydroxynicotinique, R ne peut pas être de l'hydrogène quand R' est de l'hydrogène ou le radical méthyle, et avec la condition supplémentaire que R ne peut pas être un p-méthylc quand R' est de l'hydrogène. Il sera compris aussi par l'homme de l'art que les radi-20 eaux suivants peuvent être utilisés dans la mise en oeuvre de la présente invention : R peut être un radical aminoalcoyle (de préférence aminoalcoyle inférieur comme aminométhyle, aminoéthyle, etc0,), alcoylaminoalcoyle (de préférence alcoyle inférieur-aminoalcoyle 25 inférieur comme méthylaminométhyle, éthylaminométhyle, etc..), hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc..), alcoxy-alcoyle (de préférence alcoxy inférieur-alcoyle inférieur comme méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypropyle, 30 etc..), mercaptoalcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mercaptoéthyle, etc..), alcoylmercapto-alcoyle (de préférence alcoyl inférieur-mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercaptométhyle, éthylmercaptoéthyle, éthylmercapto-propyle, etc..), cyano, carboxy, carboalcoxy (carbométhoxy, 35 earboéthoxy, etc..), carbamyle, aryle (comme phényle, tolyle, etc..), aralcoyle (comme benzyle, phénéthyle, etc..), aryloxy, aralcoxy ou acyle et X peut être un radical hydroxy-alcoxy inférieur, alcoxy 70 23334 4 2053021 inférieur-alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)aminoaicoxy inférieur, aralcoxy (comme benzyloxy, phénéthoxy, etc..), phénoxy, phénoxy substitué, di(alcoyl inférieur)aminoalcoyle inférieur ou hydroxyalcoylamino inférieur. 5 Une particularité préférée de la présente invention concerne les composés de Formule I dans lesquels [Lt] est un radical phényle ou halogénophényle ; X est -OH, -HIL, ou un radical diméthylamino, méthoxy ou éthoxy; Y est de l'hydrogène ou le radical acétyle et R' est de l'hydrogène; avec la condition 10 que quand la structure est un acide 2-hydroxynicotinique, R et R' ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène. Une particularité spécialement préférée de la présente invention concerne les composés de formule I dans lesquels j_kij est un radical halogénophényle, X est -OH et Y est de l'hydro-15 gène. Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants ï acide 6-(p-fluorophényl )-3-acétoxyisonicotinique acide 5-(p-f luorophényl)-3-hydroxypicolinique 20 acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxyisonicotinique acide 6- (p—fluorophényl)-2-hydroxynieotinique acide 6-(p-fluorophényl)-3-hydroxypicolinique acide 6-(pentafluorophényl)-4-acétoxynicotinique acide 6-(o-méthylphényl)-3-hydroxyis oni eotinique 25 acide 6-(p-diméthylaminophényl)-3-acétoxypicolinique. On a trouvé que les composés de la présente invention ont un degré utile d'activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans le traitement de troubles arthritiques et dermatologiques et des troubles du même genre qui sont sensibles au traite-30 ment par des agents anti-inflammatoires. Pour ces applications, ils peuvent être administrés oralement ou par voie topique, parentérale ou rectale. Oralement, ils peuvent être administrés en comprimés ou en capsules ou gélules, la dose optimale dépendant évidemment du composé particulier qui est utilisé et du type 35 et de la gravité de l'état que l'on traite. Bien que les quantités optimales des composés de la présente invention à utiliser de cette manière dépendent du composé utilisé et du type particulier de trouble que l'on traite, des doses orales des 70 23334 5 2053021 composés préférés comprises entre 1 et 100 mg par kg et par jour (de préférence entre 2 et 50 mg par kg et par jour) sont utiles dans le traitement des états arthritiques, suivant l'activité du composé particulier et la sensibilité de réaction 5 du patient. Des doses comparables peuvent être utilisées en cas d'administration topique, parentérale ou rectale. Divers essais ont été effectués sur des animaux pour montrer la capacité des composés de la présente invention de présenter des réactions pouvant être mises en corrélation avec 10 l'activité chez les humains. Un tel essai, comme décrit par Charles A. Winter dans "Proceedings Society of Expérimental Biology and Medicine", 1962, III, 5^-4, montre la capacité de composés d'inhiber l'oedème provoqué par injection d'un agent inflammatoire dans le tissu du pied d'un rat par rapport à des 1 5 témoins non enflammés. On a trouvé de plus que les composés de la présente invention présentent une activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique et quand on les utilise pour ces activités, les mêmes plages de dosage que spéci-20 fié ci-dessus conviennent. les acides arylpyridine-carboxyliques de la présente invention sont préparés par les procédés suivants. Chaque procédé de préparation est décrit et suivi de l'équation de réaction particulière. On indique aussi où ce procédé peut être trouvé 25 dans les exemples de l'invention. A. Acides 2-aryl-5-hydroxyisonicotiniaues la formation d'un aroylpyruvate d'alcoyle s'effectue par réaction d'un exalate de dialcoyle avec une arylméthyleétone dans un milieu d'alcoolate de métal. Quand on fait réagir le 30 composé ainsi formé avec le cyanoacétamide.en présence d'une base organique (de préférence une aminé secondaire), on prépare une 4-carboalcoxy-3-cyano-6-aryl-2/_~1H_7-py*'idone. le traitement de cette pyridone par un mélange de POCl^ et de PCl^ donne un 2-chloro-3-eyano-6-arylisonicotinate d'alcoyle qui est ensuite 35 deshalogéné à l'aide d'un catalyseur métallique, le 5-cyano-2-arylisonicotinate d'alcoyle résultant peut être traité ensuite par une solution aqueuse d'ammoniac pour donner la 6-arylcin-choméronimide-oc-imine qui par contact avec un acide dilué forme le 70 23334 6 2053021 CT -arylcinclioaioronimide . 1 'oc-imine peut aussi être traitée par une solution d'hypochlorite de métal pour former une 2,4-dihydrozy- cr-arylcorczoline (Exemples 1-1-6 et 12)0 0 5 " Ar-C-CB-, + (COOEt)Q 10 / COOEt t Ar f*0 / *0 r eu COOEt ! COOEt 0 ^ 1 J Ar A ^• 15 N" ! H ON •0 0=C HH ~~1 C=KE 20 i Ar o. m n-' COOEt i c=o 30 Quand le 5-cyano-2-arylisonicotinate est traité par une solution basique, de 1' ammoniac est libéré et il se forme l'acide 6-arylcinchoméronique. Le traitement de l'acide cinchoméronique par un aeide alcoolique donne le diester qui peut être transformé ensuite en diamide par une solution alcoolique d'ammoniac. Quand 35 on élève la température, de l'ammoniac se dégage et le produit qui en résulte est le 6-aryl-cinchoméronimide (Exemples 1-7 et 9-10). 70 23334 2053021 COOEt COOH Ar^ ^ N' -Cïï COOH O^-f® 0=0 Ar' N' 10 20 Les aroylpyruvates d'alcoyle se condensent avec les (3-aminoaerylates d'alcoyles et leurs divers homologues pour former des 2-alcoyl-6-arylcinchoméronates d-'alcoyles. L'hydrolyse des esters donne les acides 2-alcoyl-6-arylcinchoiaéroniques qui sont transformés en 2-alcoyl-6-arylcinchoméronimides comme décrit ci-dessus (Exemples 1-8 et 9-10). 15 COOEt i c*, Ar / .0*. COOEt CH H G / NR» 25 Les acides 6-arylcinchoméroniques et les acides 2-alcoyl-6-arylcinchoméroniques peuvent aussi être transformés en cinchoméronimides correspondants par réaction avec l'anhydride acétique pour former les anhydrides d'acides cinchoméroniques qu'on fait réagir ensuite avec un mélange d'anhydride acétique 30 et d'acétamide (Exemple 1-11). Quand on fait réagir le produit intermédiaire 6-aryl-cinchoméronimide avec une solution alcaline d'un hypobromite métallique, il se produit une transposition qui forme un acide 3-amino-6-aryl-isonicotinique. On peut aussi former ces composés 35 à partir des 2,4-dihydroxy-6-arylcopazolines en soumettant ces dernières à des températures élevées dans des milieux "basiques. Le groupe amino est ensuite diazoté pour former les produits acides 2-aryl-5-hydroxyisonicotiniques désirés (Exemples 1-13-15). 70 23334 8 2053021 10 15 0=0 m HO S Ar ^ îï Ar ^ Iî 20 Un autre procédé de préparation d'acides 2-aryl-5- hydroxyisônicotiniques fait intervenir une réaction de diazonium d'un benzène substitué avec la 2—amino—5—nitro—4—picoline ou la 2-amino-5~bromo-4-picoline (Exemple 1-16). 25 30 35 + ArH A + ArH COOH T3 Tf^T~Br Ar^^M^ COOH XJ Br Ar 70 23334 9 2053021 10 les 2-aryl~5-bromo- La 2-aryl-5-nitro-4-picoline peut être d'abord oxydée pour donner l'acide 2-aryl-5-nitroisonicotinique et ensuite le groupe nitro peut être réduit et diaaoté pour donner l'acide 5-hydroxy-2-arylisonicotinique (Exemples 1-15, 17 et 18). COOH 15 20 25 30 Les acides 2-aryl-5-hydroxyisonicotiniques peuvent être transformés facilement en ester et amides correspondants par des méthodes classiques. Le groupe 5-hydroxy peut aussi être transformé pour donner le dérivé désiré par des méthodes classiques. COOH R' Ar- H rO1 -OH -> COX R 0Y Ar' ■H B. Acides 5~aryl-3-hydroxypicoliniaues Une réaction de G-oraberg-Bachmann modifiée utilisant 35 corne matières de départ un composé benzène substitué et la 3-amino-5-nitropyridine donne une 3-aryl-5-nitropyridine. La réduction catalytique du groupe nitro et la diazotation ultérieure donnent le 5-aryl-3-pyridinol correspondant. Quand un sel de 70 23334 10 2053021 10 métal alcalin de ce composé est chauffé dans une atmosphère d'anhydride carbonique sous des pressions accrues, on obtient l'acide 5-aryl-3-hyûroxypicolinique (Exemples II-1-4). 5 ILJT—M) XX ArH HO Ar •N' -G00H Ar—OH 15 20 Quand des 5-aryl-3-pyri dinols sont traités par le for-maldéhyde en solution basique, on obtient les 5-ary1-3-hydroxy-2-hydroxyméthylpyridines. Ces produits intermédiaires sont ensuite benzyles à la position 3-hydroxy, cette opération étant suivie d'une oxydation donnant les acides 3-benzyloxy-5-arylpicoIi.rn que-s. L.'hydrogénolyse du groupe 3-benzyloxy donne les acides 5-aïyl-3-hydroxypicoliniques (Exemples Iï-5-6). 25 "XT Ar- CH20H 4 30 35 Les .acides 5-arylquinoliniques sont obtenus par une technique de condensation à partir d'arylacétaldéhydes, de propio-naldéhyde et d'ammoniac, avec ensuite oxydation au permanganate des 5-aryl~2,3-dialcoylpyridines formées. On prépare le sel d'ammonium de l'acide 5-arylquinolinique et on le chauffe ensuite avec de l'anhydride acétique0 Le 5-arylquinolimide résultant est transformé en l'acide 3-amino-5~arylpicolinique résultant par traitement par une solution alcaline d'un hypobromite de métal. 70 23334 11 2053021 Une diazotation donne l'acide 5-aryl-3 -hydroxypi colinique (Exemples II-7-10). 10 15 20 25 où R1 est un radical alcoyle. La chloration de l'acide 5-aryl-2-hydroxynicotinique à l'aide d'un mélange ojcychlorure de phosphore-pentachlorure de phosphore donne le chlorure de l'acide 5-aryl-2-chloronicotinique. Si le mélange réactionnel est traité par un. alcanol absolu, le 5-aryl-2-chloronicotinate d'alcoyle est préparé. Une réduction . catalytique entraîne une deshalogénation du groupe 2-chloro et il en résulte un 5-arylnicotinate d'alcoyle. L'amidation de l'ester par l'ammoniac, suivie d'un traitement- par une solution alcaline d'un hypobromite de métal, donne la 3-amiriO--5-arylpyridine qui est ensuite diazotée et transformée comme ci-dessus en l'acide 5-, aryl-3-hydroxypicolinique désiré (Exemples 11-11, 12, 20, 21 et 3-6). 35 Ar —j^^v-GOOH Ar 30 11 ->• 0 C00R' Ar 1 —r^^T- COÏÏH, 70 23334 2053021 où R' est un radical alcoyle. Un autre procédé de préparation du 5-arylnicotinate d'alcoyle fait intervenir la réaction de G-omberg-Bachmann modifiée en utilisant la 5-amino-3-picoline pour former la 5-aryl-3-picoline. Celle-ci est ensuite oxydée au permanganate pour donner l'acide 5-arylnicotinique qui est ensuite estérifié (Exemples II-11, 14 et 15). 10 ArH COOR où R1 est un radical alcoyle. Le traitement des acides 5-aryl-2-hydroxynicotiniques 15 par un mélange oxyclilorure de phosphore-pentachlorure de phosphore suivi d'une réaction avec un azothydrure de métal et d'une acidification donne la 3-amino-5-aryl-2-chloropyridine. Une réaction avec le cyanure cuivreux donne l'acide 3-amino-5-aryl-picolinique qui par diazotation donne l'acide 5-aryl-3-hydroxy-picolinique 20 comme ci-dessus (Exemples 11-22, 23, 24- et 10). Après la réaction du chlorure d'acide 5-aryl-2-chloro-nicoùinique avec un azothydrure de métal comme ci-dessus, le mélange réactionnel peut être traité par un alcool absolu pour donner le dérivé uréthane correspondant de la 3-amino-5-aryl-2-chloro-25 pyridine, qui peut être hydrolyse et deshalogéné pour donner la 3-amino-5-arylpyridine correspondante. Les 3-amino-5-aryl-2-chloropyridines peuvent aussi être d'abord diazotées pour donner les composés 3-hydroxy et ensuite transformées en 5-aryl-2-cyano-3-hydroxypyridines qui peuvent 30 être hydrolysées en donnant les acides picoliniques désirés (Exemples II-3, 23» 24 et 10). 70 23334 13 20Ï3Q21 10 ^1^0 1 15 20 Ar — Les acides 5-aryl-3-hydroxypicoliniques peuvent être 25 transformés facilement en esters et amides correspondants par des méthodes classiques. Le groupe 3-hydroxy peut aussi être transformé en dérivé désiré par des méthodes classiques. 30 -> 0« Acides 6-aryl-3-hydro xypi c o1ini a ues Quand la 2-amino-5-nitropyridine est soumise à une 35 réaction de G-om"berg-Bachmanri modifiée avec un composé de "benzène substitué et ensuite réduite catalytiquement, on obtient une 6-aryl~3-aminopyridine. La diazotation en pyridinol, suivie d'une carboxylation sous pression, donne l'acide 6-aryl-3-hydroxy- 70 23334 2053021 picolinique (Exemples H-1-4-). > Ar 10 -COOH Les 6-aryl-3-pyridinols peuvent être.mis à réagir encore avec Tin milieu au fonnaldéhyde basique pour donner la 6-aryl-3-15 hydroxy-2-hydroxyméthylpyridine qui, à son tour, est oxydée pour donner l'acide 6-aryl-3-hydroxypicolinique (Exemples ÏI-5-6). On" peut protéger le groupe 3-hydroxy en formant le dérivé benzyloxy qui est ensuite éliminé par réduction. 25 20 Ar —r^\>~0H rf^r001^ —CHo0H Ar—Il ^J—CHo0H 2 2 COOH Ar —COOH La condensation d'arylméthylcétones, et 2-alcoyI-1-30 butèn-3-yne et d'ammoniac, suivie d'une oxydation au permanganate des 6-aryl-2,3-dialcoylpyridines isolées, donne les acides 6-aryl-quinoliniques correspondants. Après préparation du sel d'ammonium de l'acide quinolinique et chauffage avec un anhydride, le 6-aryl-quinolinimide est formé. Ce dernier est ensuite transformé en 35 l'acide 3-araino-6-arylpicolinique par traitement par une solution alcaline d'un hypobromite de métal et diazoté pour donner l'acide 6-aryl-3~hydroxypicolinique (Exemples II-7-10). 70 23334 15 2053021 COOH . COOH' A r 10 1 Ar • 1IS2 COOH 15 20 où R1 est un radical alcoyle. La chloration de l'acide 6-aryl-2-hydroxynicotinique à l'aide d'un mélange oxychlorure de phosphore-pentachlorure de phosphore et le traitement du chlorure d'acide 6-aryl-2-chioro-nicotinique intermédiaire par un alcanol absolu donnent le 6-aryl-2-chloronicotinate d'alcoyle. La deshalogénation du groupe 2-chloro- est effectuée catalytiquement. L'amide est ensuite préparé par réaction avec l'ammoniac. Le traitement par une solution alcaline d'un hypobromite de métal suivi d'une diazotation donne le 6-aryl-3-pyridinol qui est transformé comme ci-dessus pour donner l'acide 6-aryl~3-hydroxypiçoliniqae désiré (Exemples 11-11, 12, 20, 21 et 3-6). 25 où R1 est un radical alcoyle COOR' 30 35 "NN-OOHH^ 70 23334 16 2053021 Un autre procédé de préparation des 6-arylnicotinates consiste à faire réagir un composé aryllithium avec la nicotine ou la 3-picoline. La 6-arylnlcotine ou la 6-aryl-3-picoline est séparée de son isomère et ensuite oxydée pour donner l'acide 5 6-arylnicotinique qui est ensuite estérifié (Exemples II-13-15) 10 15 20 ArLi COOH Cr~ 25 H' où R" est un radical alcoyle ou 1-méthyl-2-pyrrolidino, et R* est un radical alcoyle. Les 6-arylnicotinates sont encore préparés par la condensation d'hydroxyméthylèneacétophénones avec l'ammoniac, avec ensuite traitement par 1'hydroxylamine pour former das 5-aroyl-2-arylpyridine-oximes. Le traitement par le pentachlorure de phosphore provoque une transposition donnant les E-aryl-6-arylnicotinamides qui sont hydrolysés par un acide pour donner les acides 6-arylnicotiniques, qui sont estérifiés (Exemples 11-16-18 et 15). CH r *o 30 lr /°*0 + BHj. 35 CH 11 CAr 0 —C00R' Ar 1 0 70 23334 17 2053021 où R' est tua radical alcoyle. la condensation de 3-chloroacrylophénones avec un. p-aniinocrotonate d'alcoyle donne des, 6-aryl-2-nétliyl-ni co t inat es d'alcoyle (Exemple 11-19). -C00R1 J ^OHOl COOR' Ar E21V GH3 10 où R' est un radical alcoyle. le traitement d'acides 6-ary1-2-hydroxyni cctinique s par un mélange oxychlorure de phosphore-pentachlorure de phosphore, suivi d'une réaction avec un -azothydrure de métal et d'une acidification, donne la 3-araino-6-aryl-2-chloropyridine« Une réaction 15 avec le cyanure de cuivre donne l'a 3-amino-6-aryl-2-cyanopyridine qui est hydrolysée pour donner l'acide picolinique et diazotée pour donner l'acide 6--aryl-3-hydroxypicolinique comme ci-dessus (Exemples 11-22-24 et 10). Après la réaction du chlorure d'acide 6-aryl-2-chloro-20 nicotinique avec un azothydrure de métal comme ci-dessus, le mélange réactionnel peut être traité par un alcool absolu pour donner le dérivé uréthanne correspondant de la 3-amino-6-aryl-2-chloropyridine, qui peut être ensuite hydrolysé et deshalogéné pour donner la 3-amino-6-arylpyridine correspondante. 25 les 3-amino-6-aryl-2-chloropyridinen peuvent aussi être d'abord diazotées pour donner les composés 3-hydroxy et ensuite transformées en 6-aryl-2-cyano-3~hydroxypyridines qui sont hydrolysées pour donner les acides picoliniques désirés (Exemples II-3, 23, 24 et 10)o 70 23334 18 2053021 10 15 1 1 20 -OH W-GN i 25 où R1 est un radical alcoyle. Les 5~aryl±'urfurals forment des cyanhydrines avec le cyanure de potassium dans des milieux acides et celles-ci, quand 30 elles sont traitées par l'urée, donnent des oc-uréido-?.-(5- -arylfuran)acétonitriles. On effectue une transposition et une cyclisation à l'aide de chlore dans un milieu d'acide chlorhydri-que et on obtient des 6-aryl-3-hydroxypicolinamides et des picolinonitriles qui sont ensuite hydrolysés par un acide pour 35 donner des acides 6-aryl-3-hydroxypicoliniques (Exemples II-25 et 26). 70 23334 19 2053021 15 30 Ar' -GH0 I "1 I NL_GH-CIÎ \ n i OH 10 Ar OH -00K&, Ar- ( jj -CH-Clï x O ' 1 HH î COEHp -OH Ar- • ^>t-COOH ■N Un autre procédé à partir de furannes utilise la réaction de 2-acyl-5-arylfurannes avec l'ammoniac pour former les 2-alcoyl-6-aryl-3-pyridinols correspondants. -U|oxydation par le 20 permanganate donne les acides 6-aryl-3-îiydroxypicoliiiiques. Ar JMJ-OOE' -0H 25 Quand la 3-bromo-6-amino-2-picoline est diazotée en présence d'un benzène substitué et que la 6-aryl-3-brorao-2-picoline résultante est oxydée, le produit est l'acide 6-aryl-3-bromopicolinique. ^e traitement par une base donne les acides 6-aryl-3-iiydroxypicoliniques désirés (Exemples II-1 , 27 et 1-19). 35 70 23334 20 2053021 B^ÎT -ÏF- -Br -R» ArH * X Ar "MT' -Br -R Ar N S -Br -OOOH 10 Ar ^-N' S* -OH -COOH 15 où R' est ma radical alcoyle. Les acides 6-aryl-3-hydroxypicoliniques peuvent être transformés facilement en esters et amides correspondants par des méthodes classiques. Le groupe 3-hydroxy peut aussi être transformé de façon à donner le dérivé désiré par des méthodes 20 classiques. 25 R' Ar • OH -COOH R* Ar-^^N^ -0Y -COX D. Acides 5-aryl-2-hydroxynicotiziiques Quand on fait réagir un acide phénylacétique substitué 30 avec 11oxychlorure de phosphore en présence de diméthylformamide, on prépare une 3-diméthylamj no-2-arylacroléine. Par traitement par le cyano-acétamide dans un milieu d'alcoolate de métal', on obtient le 5-aryl-2-hydroxynicotinonitrile. Celui-ci est ensuite hydrolysé pour donner l'acide 5-aryl-2-hydroxynieotinique 35 (Exemples III-1, 2 et 5). 70 23334 21 2053021 H 10 AlV0/0*0 Hx Bl-le, ArCHgÇOOE + Hgir ■cHg-cgsr -s -> -Cil -OH -COOH -OH 15 20 La condensation d'une 1-aryl-2-propanone avec un ester de l'acide formique se produit en présence d'un alcoolate de métal et donne un 2-arylacéto-acétaldéhyde. On fait réagir ensuite le 2-arylacéto-acétaldéhyde avec un cyano-acétate d'alcoyle ou un cyano-acétamide dans un milieu basique (de préférence line aminé secondaire) pour former un 6-alcoyl-5-aryl-2-hydroxy-nicotinate d'alcoyle ou un 6-alcoyl-5-aryl-2-hydroxynicotino-niti-ile. l'hydiolyse des esters et des nitriles donne des acides 6-alcoyl-5-aryl-2-hydroxynicotiniques (exemples III-3-5). 25 Ar H I ■C^Gvt)H ! CH2-C00Et H* 30 35 Me/ CvN° 0 II ArC^CCH^ Une condensation supplémentaire fait intervenir un dérivé a-aryl-3-alcoxyacrylonitrile et le cyano-acétamide, en présence d'un alcoolate de métal, pour former un 6-amino-4~alcoyl-5-aryl-2- 70 23334 22 2G53021 10 hydroxynicotinoni tri le » Oes composés sont ensuite transformés en acides 6-chloro-4-aleoyl-5-aryl-2-hydroxynicotiniqiLes. Une deshalogénation catalytique du groupe 6-chloro est ensuite effectuée facilement pour donner les acides 4-alcoyl-5-aryl~2-hvdr o xyni c otini que s (Exemples III-6-9). Ar, R' i \g^G OiBu- l H# CHo-CN t ^ ! H2iî/ *0 i 15 20 25 La transformation des acides 5-aryl-2-hyaroxynicotini-ques en esters et amides correspondants s'effectue facilement par des méthodes classiques comme la transformation du groupe 2-30 hydroxy de façon à former le dérivé désiré. Ar- 35 R' Ar- H' ■COX -OY E• Acide s 6-arvl—2—hydroxynicot iniques Les aroylacétaldéhydes réagissent avec le cyano- 70 23334 23 2053021 10 30 35 acetamide dans des milieux basiques pour dernier des 6-aryl-2-hydroxynicotinonitriles. hydrolyse du nitrile donne l'acide 6-aryl-2-hydroxynieotinique désiré. On petit aussi effectuer cette préparation en utilisant les sels de métaux ou acétals correspondants (a) des aroyl-acétaldéhydes ainsi que des aldéhydes 2-aroyl-aliphatiquee appropriés, (b) ou des 1-aryl-1,3-dicétones (c) pour obtenir des 6-aryl-2-hydroxynicotinonitriles, des 5-alcoyl-6-aryl-2-hydroxynicotinonitriles ou des 4-alooyl-6-ary1-2-hydroxynic c-tinonitriles, respectivement. Si le cyano-acétamide est remplacé par un cyano-acétate d'alcoyle, le produit obtenu est l'ester d'acide 6-aryl-2-hydroxynicctinique correspondant. L'hydrolyse donne l'acide désiré (Exemples 17-1 et II1-5). 15 H. S ONa 20 Ar x0 HgH CH^CIT /S) 25 0 Il - Ar-C-CII. (a) où R, R« = CH(0R), Ar-C-CHCHO' I R' 0>) (c) = alcoyle. Quand le cyano-acétamide est remplacé par l'a-carbo-éthoxyacétimidate ou par la malonamidamidine, on prépare des esters d'éthyle d'acide 2-amino-6-arylnicotinique ou des 2-amino-6-arylnicotinamides, respectivement. L'hydrolyse des esters ou des amides donne des acides 2-amino-6-arylnicotiniques qui sont ensuite diazotés pour donner les acides 6-aryl-2-hydroxy- 70 23334 24 2053021 nico tiniques à l'aide de nitrite de sodium dans l'acide sulfnri-que (Exemples IV-2, IXI-5 et IV-3). R' t 5 /S) Ar OB2 I /G*o CI^ COOEt 10 Ar NN -COOEt /^I if "NCr-COOH -ira 15 la réaction d'un aryl-lithium avec une raéthoxy-quinolé-ine, suivie d'une oxydation par le permanganate de la 2-aryl-méthoxyquinoléine résultante, donne l'acide 6-aryl-2—hydroxy-nicotinique désiré (Exemples IV-4 et 5)» 20 25 A ArLi 30 Quand un acide 6-arylquinolinique est transformé en 35 l'anhydride et qu'on le fait réagir ensuite avec l'ammoniac, on prépare l'a-monoamide. Ce dernier est transformé en l'acide 6-aryl-2-aminonicotinique par traitement par une solution alcaline d'un hypobromite de métal. Cet acide est ensuite diazoté pour donner l'acide 6-aryl-2-hydroxynieotinique (Exemple IV-6). 70 23334 25 2053021 -COOH -COOH -> 10 15 ■-COOH 15 ~ ■> Ar * COOH .SyX—NH„ w Y 20 25 30 Les traitements des acides 6-arylnicotiniques par un paroxyde donne les N-oxydes et la chloration ultérieure par un mélange pentachlorure de phosphore-oxychlorure de phosphore donne des mélanges d'acides 2- et 4-chloro-6-arylnicotiniques. Les composés précédents peuvent être ensuite hydrolysés pour donner les acides 6-aryl-2-hydroxynicotinique s désirés (Exemples IY-7 et 8). COOH Ar' Ar- f^T i /J.-0H Cl C00H Cl COOH -COOH Ar' 35 Les IT-qxydes d'acides 6 -arylni c ot inique s subissent une transposition dans un .anhydride alcanoîque pour donner -les acides 6-aryl-2-hydroxyn.i eotinique s. . 70 23334 26 2053021 -COOH -> COH -> 10 -COOH ^i-OCOR 15 20 : Les 6 -aryl~2 -pyrone-3~carboxylate s correspondants peuvent être transformés par une solution alcoolique d'ammoniac en 6-aryl-2-hydy0x;nii-eotinates. \N-C00R Les 6-aryl-2-halogéno- ou acylamino-3-picolinos peuvent être oxydées pour donner les acides nicotiniquès correspondants 25 et ces derniers- peuvent être traités encore comme, décrit ci-dessus pour donner: les acides 6-aryl-2-hydroxynicotiniques. 30 -COOH 0H ^ -'.,1a transformation des acides 6-aryl-2-hydroxynicotini-ques en esters et amides correspondants est effectuée par des méthodes classiques, comme la transformation du groupe hydroxy de >5 façon à former le dérivé désiré. 70 23334 27 2053021 35 R' R'- \ -COOH Ar- ^l-OH r / ■7» Ar ■ -COX -OY Iï- 10 ]?. Acide s 6-aryl-4-hydroxynl eotinique s Les acides 6-aryl-4-hydroxyai eotinique s sont facilement hydrolyses dans des conditions aqueuses pour donner des acides 6-aryl-4-hy dr oxyni c o t inique s ( Exemple s 1-7-7 et 8)e OH -COOH 15 Ar- ff v -COOH 20 25 On obtient un aroylacéto-acétaldéhyde par aroylation du dicarbanion préparé à partir d'un acéto-acétaldéhyde de métal et d'un amidure de métal dans l'ammoniac liquide. Quand on fait réagir ce dicéto-aldéhyde avec une solution alcoolique d'ammoniac, on obtient le 2-aryl-4-pyridinol. Le traitement des sels de métaux •de ces composés par l'anhydride carbonique sous pression donne les acides 6-aryl-4-hydroxynicotiniques désirés (Exemples 7-1 et 2). \S> -ÇOOH 30 Ar "* ^OO^E î ArCOOR CHjCOCHCHO M © liq. 1ÎH5 © © GH2C0CHCH0 70 23334 23 2053021 10 Quand des acides 6-arylcinclioméron\ques sont transformés en anhydrides et qu'on fait réagir ces derniers avec l'ammoniac» on prépare les ÎT-monoamides. Ces derniers sont ensuite transformés en acides 6-aryl-4-aminonicotiniqu.es par traitement par une solution alcaline d'un hypobromite de métal et ensuite diazotés pour donner les acides 6-aryl-4-hydroxynieotiniques (Exemple V-3). cqhb^ A r" I 'ÎT R» 15 XN-COOH 20 Un autre procédé de préparation fait intervenir 1'oxyda- 'tion par l'acide nitrique de 2-aryl-7-hydroxy-4-quinolones et ensuite une décarboxylation pour former les acides 6-aryl-4-hydroxynicotiniques correspondants. 25 30 HOOC XI i R Ar 35 Des 4-amino-6-aryl-3-picolines, qui sont protégées de façon appropriée, sont oxydées pour donner les acides nicotiniques correspondants, l'hydrolyse et la diazotation donnent les acides 6-aryl-4-hydroxynicotiniques correspondants. 70 23334 29 2053021 KHCOGH, HHOOCH,, 10 -COOH- La transformation des acides 6-aryl-4-hydrox5m.icotiniq.ues en esters et araides correspondants s'effectue facilement par des méthodes classiques, comme la transformation du groupe 4-hydroxy 15 cte façon à former le dérivé désiré. OH R' 20 Ar- XN-C00H lï^ _x. -COX Quand on désire un substituant R* dans le produit final, on utilise la matière de départ correspondante qui donnera le groupe R' désiré substitué dans la position appropriée. 25 Les matières de départ de la présente invention sont des. composés connus ou leur procédé de préparation a été incorporé dans l'exemple approprié» , Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre". 30 Exemple I - Acide 2-aryl-5-h.ydrGxyisonicotin.ique Exemple 1-1 —. p-fluorobénzoylpyruvata d1éthyle Une solution de sodium (2,3 g, 0,10 atome-gramme) dans X . l'éthanoi absolu (25 cm) est traitée lentement, et tandis qu'on agite, par un mélange d'oxalate dé diéthyle (14,6 g, 0,10 mole) 35 et de p-fluoroacétophénone "(13,8 g, 0,10 mole) au-dessous de 5°C (bain glace-sel) ; on ajoute aussi de l'éthaiioi supplémentaire suivant le besoin pour permettre une agitation facile. Quand l'addition est terminée, on enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant toute une nuit à la 70 23334 30 2053021 température ambiante. On renet en place le bain de refroidissement et la solution re.fr-oidie: est-acidifiée à l'aide dfacide, sulfurique à 20 io à un pli- de 1-2.. On filtre; le mélange et le filtrat, est 5 dilué à l'aide d'eau (50 enr5) et traité- pa:r extraction au benzène (3 x. 25 cm'' ).. - Le o extrait s combinés sont lavés à neutralité-à l'aide d'Orne solution aqueuse à. 10 % de bicarbonate de sodium et à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide. On obtient du p-fluorobenzoylpyruvate -■ 10 d'éthyle par distillation du résidu sous vide. Quand les arylméthyl-cétones du Tableau I ci-dessous sont utilisées à la place de la, p-fluoroacétophénoïie dans 1:exemple ci-dessus, on obtient, l'ester, d'.acide aroylpyruvique correspondant .du Tableau II ci-dessous. . . . • 15 Tableau I acétophénone o-méthylacêtophénone p-t-butylacétophénone ' p-allylacétophénone . 20 p-chlloro-acétophénone 2,3,4,5,6-pentafluoro-acétophénone p-trifluorom.éthylacétophénone p-méthoxyacétophénone . 3,4f5-triméthoxyacétophénone -, 25 p-nitro-acétophénone ' œ-naphtyl-méthyl-cétone - . - „ ...... p-fluorophényl-éthyl-cétone - • Tableau II -benz ojrlpyrûvat e d ' éthyle 30 " o-méthylbenzoylpyruvate d1 éthyle p-t-butylbenzoylpyruvate d'éthyle . p-allylbenzoylpyrttvate d'éthyle p-clilorobenz oylpyruvat e d'éthyle 2,3,4,5,6-pentafltiorobenzoylpyruvate d'éthyle 35 p-trifluoroiaétliylbenzoylpyruvate d'éthyle - " p^méthoxybpnzoylpyruvate ds éthyle- . '5*4,5-triméthoxybenzoylpyruvate d'éthyle 70 23334 31 2053021 p-nitrobenzoylpyruvate d1éthyle œ-naphtoylpyruvate d1éthyle oc-mé thyl-oc- (p-fluorobenzoyl ) pyruvate d ' éthyle Exemple I - 2 : 4-carboé thoxy-3-c3rano-6-(p-iluorophényl) -2/" 11I_7-5 pyridone__- Une solution de p-fluorobenzoylpyruvate d ' éthyle (23,8 g, 0,10 mole) et de cyano-acétamide (8,4 g, 0,10 mole) dans de l'éthanol absolu (120 cm^) est chauffée à 60°G et traitée à 'Z la pipéridine (3,2 cm ) goutte à goutte à une vitesse telle 10 que la température soit maintenue au voisinage de 75°C. Une fois l'addition terminée, le mélange est maintenu à 60-70°C pendant une heure et ensuite il est énergiquement refroidi. De la 4-carbo-éthoxy-3-cyano-6-(p-fluorophényl)1H_7-pyridone est recueillie par filtration et lavée soigneusement à l'aide 15 d'éthanol froid. Quand les aroylpyruvates du Tableau II de l'exemple 1-1 Tableau I 4-carbo é thoxy-3 - cy ano-6 -phény1-2/J1 H_7-pyridone 4-carboéthoxy-3-cyano-6- ( o-méthylphényl ) -2/_~ 1 H_J/-pyridone 20 4-oarboéthoxy-3-cyano-6-(p-t-butylphényI)-2/~1H_7-pyridone 4-carboéthoxy-3-cyano-6-(p-allylphényl)-2/~ 1 H_7-pyridone 4-carboéthoxy-5-cyano-6-(p--chlorophényl)-2/~ 1 H_/-pyridone 4-carboéthoxy-3-cyano-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)-2/~1H_7 -pyridone 25 4-carboéthoxy-3-cyano-6-(p-trifluorométhylphényl)-2J£" 1 H_7-pyridone 4-oarb oéthoxy-3 -cyano-6 - ( p-mé thoxyphényl ) -2/~ 1HJ -pyri done 4~carboéthoxy-3-cyano-6-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2/~IHjZ-pyridone 4-carboéthoxy-3-cyano-6- ( p-nitrophényl ) -2/71HJ-pyridone 4-carboéthoxy-3-cyano-6-(a-naphtyl)-2^" 1H_7-pyridone 30 4-carboéthoxy-3-cyano-5-méthyl-6-(p-fluorophényl)-2/"1ïï_7-pyridone 4-carboéthoxy-3-cyano-5-méthyl-6- (p-fluoropliényl) -2^~ 1HJ-pyridone. Exemple 1-3 : 2-chloro-3-cyano-6-(p-fluorophényl2isonicotinate_ 35 d'éthyle_. De la 4-carboéthoxy-3-cyano-6-(p-fluorophényl)-2£* 1H_7-pyridone (14,3 g, 0,05 mole) est traitée par 1'oxychlorure de phosphore (20 g, 0,13 mole). Au mélange, du pentachlorure 70 23334 32 2053021 de phosphore finement pulvérisé (21 g, 0,10 mole) est ajouté par petites portions. Une fois que le dégagement d'acide chlorhydrique a cessé, on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant une heure. 5 L'oxychlorure de phosphore en excès est éliminé par évaporation sous vide et le sirop résiduel est versé sur de la glace pilée (50 g environ). Le mélange est traité par ex- •z traction au chloroforme (3 x 50 cm ), les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, 10 filtrés et évaporés à sec pour donner du 2-chloro-3-cyano-6-(p-fluorophényl)is onicotxnate d*éthyle. Quand les 6-aryl-4-carboéthoxy~3-cyano-2/_~1H_7-pyrido~ nés du Tableau I, exemple 1-2, sont utilisées à la place de la 4-carboéthoxy-3-cyano-6-(p-fluorophényl)-2/" 1HJ-pyridone dans 15 l'exemple ci-dessus, on prépare l^s esters d'éthyle d'acides 6-aryl-2-chloro-3-cyano-isonieotiniques correspondants du Tableau I ci-dessous. Tableau I 2-chloro-3-cyano-6-phénylisonicotinate d'éthyle. 20 2-chloro-3-cyanc-6-(o-méthylphényl)isonicotinate d'éthyle 2-c.hloro-3-cyano-b- (p-t-butylphényl ) isonicotinate d1 éthyle 2-chloro-3-cyano-6-(p-allylphényl)isonicotinate d'éthyle 2-chloro~3-cyano-6-(p-chlorophényl)isonicotinate d'éthyle 2-chloro-3-cyano-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)isonicotinate 25 d'éthyle 2-chloro-3-cyano-6-(p-trifluororaéthylphényl)isonicotinate d1éthyle 2-chloro-3-cyano-6-(p-méthoxyphényl)isonicotinate d'éthyle 2-chloro-3-cyano-6-(3,4,S-triméthoxyphényl)isonicotinate d'éthyle 2-chloro-3-cysn.o-6-(p-nitrophényl)isonicotinate d'éthyle 30 2-chloro-3-cyano-6- («x-naphtyl ) isonicotinate d ' éthyle 2-chloro-3-cyg,no-5-méthyl-6-(p-fluorophényl)isonicotinate d•éthyle,* Exemple 1-4 : 5-çy^o-2-(p-fluorophényl)isonicotinate d'éthyle On met en suspension du 2-chloro-3-cyano-6-(p-fluorophényl) isonicotinate d'éthyle (3,0 g, 0,010 mole) et ime combinai-35 son de 5 % de palladium sur carbonate de baryum (6g) dans de l'éthanol absolu (200 cm ) et on secoue avec de l'hydrogène gazeux sous la pression atmosphérique jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit fixée. 70 23334 33 2053021 Le catalyseur est séparé par filtration et soigneusement lavé à l'éthanol. 1'évaporation sous vide du filtrat et des liquides de lavage combinés donne du 5-cyano~2-(p-£luoro-phonyl)isonicotinate d'éthyle. 5 - Quand les 6-aiyl-2-chloro-3-cyano-isonicotinate d'éthyle du Table ati I, Exemple 1-3, sont utilisés à la place du 2-chlor o-3-cyano-6- (p-f lu or ophénjrl)isonicotinate d1éthyle dans 'l'exemple ci-dessus, on prépare les 2-aryl~5-cyano-isonicotina~ tes d'éthyle correspondants du Tableau I ci-dessous. 10 Table ?„u I 5-c,yano-2-phonylis oni cotinat e d'éthyle 5-cyano-2-(o-néthylphényl) isonicotinate d'éthyle 5-cyano-2-(p-t-butylphényl)isonicotinate d'éthyle 5-cyano-2-(p-n-propylphényl)isonicotinatb d'éthyle 15 5-oyano-2-(p-chlorophényl)isonicotinate d'éthyle 5-cyano-2-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)isonicotinate d'éthyle 5-c3^sno-2-(p-trifluorométhylphényl) isonicotinate d'éthyle 5-cyano-2-(p-méthoxyphényl)isonicotinate d'éthyle 5-cyano-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)isonicotinate d'éthyle 20 5-cyano-2-(p-aminophényl)isonicotinate d'éthyle 5-cyano-2- (x-naphtyl ) is oni cot inat e d ' éthyle 5-cyano-3-méthyl-2-(p-fluorophényl)is onicotinate d'éthyle. Exemple 1-5 : 6-(p-fluorophényl)cinchoméronimide_a-imine_ On agite du 5-cyano-2-(p-fluorophényl)isonicotinate 25 d'éthyle (2,7 g, 0,010 mole) avec une solution aqueuse con- rz . . ' centrée d'ammoniac (80 cm-) à 0°C pendant trois heures. La 6-(p-fluorophényl)cinchoméronimide a-imine est recueillie par filtration et purifiée par recristellisation à partir d'éthanol ou de dioxanne. 30 Quand les 2-aryl-5-cyano-isonicotinates d'éthyle du' Tableau I, Exemple 1-4, sont utilisés à la place du 5-cyano-2-(p-fluorophényl)isonicotinate d'éthyle dans l'exemple ci-dessus, on prépare les 6-arylcinchoméronimide cc-imines correspondantes du Tableau I ci-dessous. 35 Tableau I 6-phénylcinchoméronimide a-imine 6- ( o-méthylphényl ) cinchoméronimide a-imine 6-(p-t-butylphényl)cinchoméroninide a-imine 70 23334 34 2053021 6- (p-n-propylpnényl) cinchoracronimide oc-iraine 6—(p-chlorophényl) cinchoméronimide. a-imine 6- (2,3-,4 ,5 i 6-pentafluorophényl) cinchoméronimidê oc-iraine 6-(p-trifluorométhylphényl )cineho:aéronimide a-imine '. 5 6-(p-méthczqrphényl)cinchoméronimide a-imine . 6- (3,4,5-tx'iraéthoxyphényl ) cinchoméronimide oc-imine 6-(p-aminophényl)cinchoméronimide a-imine 6-(a-naphtjKL) cinchoméronimide a-imine 5-méthyl-6-(p-fluorophényl)cinchoméronimide a-imine. 10 Exemple 1—6 s 6-^p-fluorophényl) cinchoméronimide^ On dissout de la 6-(p-fluorophényl)cinchoméronimide oc-imine (600 mg, 2,5 mmoles) dan s de l'acide cklorhydrique 0,1 ÎT •Z ' * (50 cm ) à la température ambiante, la solution est ensuite refroidie dans un bain ds glace et maintenue à 0°C pendant trois 15 heures. le 6-(p-fluorophényl)cinchoméronimide est recueillie par filtration et lavé soigneusement à l'eàu froide. " Quand; les 6-aryl-cinchoméronimide a-imines du Tableau I, Exemple 1-5» sont utilisées à la placé de la 6-(p-fluorophényl)-20 cinchoméronimide a-imine dans l'exemple ci-^dessus, on obtient les 6-aryl-cinchoméronimides correspondants du Tableau I ci-dessous. Tableau I 6-phényl cinchoméronimide 25 6-(o-mé thylphényl) cinchoméronimide • ' 6-(p-t-butylphényl)cinchoméronimide 6-(p-n-propylphén3^1) cinchoméronimide 6-(p-chlorophényl)cinchoméronimide 6- ( 2,5,4- ,:5,6-pentaf luorophényl) cinçhoméroniEiide 30 6-(p-ti-ifluorométhylphényl) cinchoméronimide 6-(p-méthoxyphényl)cinchoméronimide 6-(3f4,5-trinéthoxyphényl)cinchoméronimide 6-(p-aminophényl)cinchoméronimide 6-(a-naphtyl)cinchoméronimide 35 5-îîiéthyl-6- (p-f luorophényl) cinchoméronimide Exemple 1-7 : Acide 6-(p-fluorophényl)cinchoméronique Bu 5-cuano-2-(p-fluorophényl)isonicotinate d'éthyle (6,8 g, 0,025 mole) est chauffé au reflux avec une solution aqueuse 70 23334 35 2053021 A à 15 7° d'hydroxyde de sodium (30 cm ) jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac (3 heures environ). La solution est acidifiée au rouge Ccngo à l'aide d'acide nitrique à 25 ^ et refroidie énergiquement. L'acide 6-(p-5 fluorophényl)cinchoméronique est recueilli par filtration et lavé soigneusement à l'eau froide. Quand les esters d'éthyle d'acides 2-aryl-5-cyano-isonicotiniques du Tableau, Exemple 1-4, sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du 5-cyano-2-(p-flu.orophényl)-10 isonicotinate d'éthyle, on obtient les acides'6-aryl-cinchoméro-niques correspondants du Tableau I ci-dessous. Tableau I Acide 6-phényl cinchoméronique Acide 6-(o-méthylphényl)cinchoméronique 15 Acide 6-(p-t-butylphényl)cinchoméronique Acide 6-(p-n-propylphényl)cinchoméronique Acide 6-(p-chlorophényl)cinchoméronique Acide 6-(2,3,4,5,6—pentaf luorophényl)cinchoméronique Acide 6-(p-trifluorométhylphényl)cinchoméronique 20 Acide 6-(p-méthoxyphényl)cinchoméronique Acide 6-(3,4,5-triméthoxyphényl)cinchoméronique Acide 6-(p-aminophényl)cinchoméronique Acide 6-(a-naphtyl)cinchoméronique Acide 5-méthyl-6-(p-fluorophényl)cinchoméronique 25 Exemple 1-8 : Acide 6-(p-fluorophényl)-2-méthyl cinchoméroniaue. •A. Une solution de p-fluorobenzoylpyruvate d'éthyle (23,8.g, 0,10 mole) et de 3-aminocrotonate d'éthyle (12,9 g, 0,10 mole) dans l'éther (40 cm^) est maintenue à 0°C pendant 24 heures et à la température ambiante pendant 24 heures supplé-30 ment aire s. Le solvant est ensuite éliminé sous vide et le produit d'addition résiduel est chauffé à 130°C pendant une heure j il se produit une séparation douce d'eau. Le. résidu est refroidi et cristallisé à partir d'éthanol, donnant du 6-(p-fluorophényl)-2-35 méthyl cinchoméronate d'éthyle. B. On hydrolyse l'ester par chauffage au reflux avec un excès de solution méthsnolique à 10 % d'hydroxyde de potassium pendant deux heures. Le solvant est éliminé par évaporation sous 70 23334 36 2053021 ■vide et remplacé par une quantité équivalents d'eau. La solution aqueuse est acidifiée au rouge Congo à l'aide d'acide chlorhydrique, donnant de l'acide 6-(p-fluorophényl)-2-méthyl-cinchoinéronique. 5 Le p-fluorobenzoylpyruvate d'éthyle peut être remplacé dans l'exemple ci-dessus par l'une quelconque des esters d'éthyle d'acides aroylpyruviques du Tableau II, Exemple 1-1 ; on obtient ainsi les acides 6-aryl-2-méthylcinchoméroniques correspondants du Tableau I ci-dessous. 10 Tableau I Acide 2-méthyl-6-phénylcinchom.éronique Acide 2-mé thyl-6-{d-méthylphényl)conchoméronique Acide 2-méthyl-6-(p-t-butylphényl)cinchoméronique Aeide 2-méthyl-6-(p-allylphényl)cinchoméronique 15 Acide 2-méthyl-6»(p-chlorophényl)uinchoméronique Acide 2-méthyl-6~(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)cinchoméronique Acide 2-el2thyl-6-(p-trifluorométhylphényl)cinchoméronique Aeide 2-méthyl-6-(p-méthoxyphényl)cinchoméronique Acide 2-méthyl-b-(3,4,5-triméthoxyphényl)cinchoméronique 20 Acide 2-méthyl-6-(p-nitrophényl)cinchoméronique Acide 2-méthyl-6-(a-naphtyl)cinchoméronique Aeide 2,5-diméthyl-6-(p-fluorophényl)cinchoméronique, Le 3-amino crot onat e d'éthyle peut être remplacé dans l'exemple ci-dessus par l'un quelconque des dérivés de l'acide 25 {3-aminoacrylique du Tableau II ci-dessous(qui sont préparés par la méthode décrite par S. Lukes et J. Eloubek, Collection Czechoslov Chenu Communs. 25, 607 (1960), (C.A. 54î11984d) ; on obtient ainsi les acides 2-alcoyl-6-aryl-cinchoméroniques correspondants du Tableau III ci-dessous. 30 Tableau II . (3-éthyl-3-amiïLo-acrylate d ' éthyle ^-propyl-3-amino-acrylate d'éthyle 3-butyl-B-amino-acrylate d1éthyle P-is obutyl-g-amino-acrylate d ' éthyle 35 Tableau III Acide 6-(p-fluorophényl)-2-éthylcinchoméronique Acide 6-(p-fluorophényl)-2-propylcinchoméronique Acide 6-(p-fluorophényl)-2-butylcinchoméronique Acide 6-(p-fluorophényl)-2-isobutylcinchoméronique. 70 23334 37 2053021 Exemple 1-9 î 6-£p-fl\iorophényl)cinchonérnnate^de méthyle. On fait passer de l'acide chlorhydi/ique sec. dans .une solution chauffée au reflux d'acide 6-(p-fluorophényl)cincho-méronique ( 5 s g» 0,02 mole) dans du méthanol anhydre (60 cnr5) 5 pendant quatre heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu sirupeux est versé dans un excès de solution aqueuse à 10 y? de bicarbonate de sodium. Le 6-(p-fluorophényl)cinclioméroimte de méthyle est recueilli par filtration et soigneusement lavé à l'eau froide. 10 Quand les acides 6-aryl-cinchoméroniques du Tableau I, Exemple 1-7, ou les acides 2-alcoyl-6-aryl cinchoméroniques des Tableaux I et III, Exemple 1-8, sont utilisés à la place de lucide 6-(p-fluorophényl)cinchoméronique dans l'exemple ci-dessus on obtient les esters de méthyle correspondants. 15 Exemple 1-10_: 6-(p-fluorophényl) cinchdméronimide_. Une solution de 6-(p-fluorophényi)einchoméronate de méthyle (4,3 g» 0,01o mole) dans ^u méthanol (50 cm) est saturée d'ammoniac à 0°C et maintenue à 0CC pendant trois jours» Le précipité de 6-(p-f luorophényl) uinchoraéronamide est recueil-20 li par filtration, soigneusement lavé à l'eau froide et séché. L'amide est chauffé à 225°C jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac (10 à 15 minutes environ). Le résidu est refroidi et cristallisé à partir de méthanol aqueux, donnant du 6-(p-fluorophényl)cinchoméronimide. • 25 Quand les esters de méthyle d'acides 6-aryl ou 2-alcoyl- 6-aryl-cinchoméroniques de l'exemple 1-9 ou les esters d'éthyle d'acides 2-alccyl-6-aryl-cinchoméroniques de l'exemple 1-8 sont utilisés à la place du 6-(p-fluorophényl)cinchoméronate de méthyle dans l'exemple ci-dessus, on obtient les cinchoméronimi-30 des substitués correspondants. __ . Exemple 1-11 : 6- ( p-iluor ophényl)-2 -méthylcinchômer cnimide On chauffe de l'acide 6-(p-fluorophényl)-2-raéthylcin-choméronique (5,5 g, 0,02 mole) au bain-marie bouillant pendant cinq heures avec de 1' anhydride acétique (30 cm ). Le solvant 35 est éliminé sous pression réduite et le résidu est mélangé avec de l'acétamide (5,9 s, 0,10 mole) et de l'anhydride acétique (2 cm'') et chauffé à 125-130°C pendant six heures pour donner du 6-(p-fluorophényl)-2-méthylcinchoméronimide. Après refroidissement 70 23334 2053021 le produit est tranrféré à un filtre et lavé soigneusement à l'acide acétique et à l'eau. Il est purifié par recristallisation à partir d'acétone ou d'alcool. Quand les acides 6-arylcinchoméroniques de l'exemple 1-7 5 ou les acides 2-alcoy1-6 -ar yl c-in ch cnie r oni. que s de l'Exemple 1-8 sont utilisés à la place de l'acide 6-(p~fluorophényl)~2-raéthylcinchcnéronique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les imides correspondants. ■ . Tableau ï. 10 6~phényl-2-rùéthylcinchoraéronimide 6- ( o-méthylphényl ) -2-méthylcinchoméronimide 6- (p-t-butylphényl ) -2-iaéthylcinclioméroniuiide 6-(p-allylphényl) -2—méthylcinclioméronimide , ' - . 6-(p-chlorophén2rl)-2-mét3iylcinchoraéroniEiide . 15 6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)-2-méthylcinchoméronimide 6-(p-trifluorométhylphényl)-2-méthylcinchoméronimide 6-(p-méth oxyphényl ) -2-aéthylcinchoméronimide 6-(3,4»5-trIméthoxyphényl)-2-méthylcinchoméronimide 6-(p-nitrophényl)-2-méthylcinchoméronimide 20 6-(tt-naphtyl ) -2-méthylc inuhoméronimide 6-(p-fluorophényl)-2,5-diméthylcinchoméronimide 6-(p-fluorophényl)-2-éthylcinnhoméronimide 6-(p-fluorophényl)-2-propylcjnchoméronimide. 6-(p-fluorophényl)-2-butylcinchoméronimide 25 6-(p-fluorophényl)-2-isobutylcinchoméronimide. Exemple 1-12 : 2,4-dihydroxy-6- (p-fluor ophényl )_copazoline. Une solution de 6-(p-fluorophényl)cinchoméronimide a-imine (6,0 g, 0,025 mole) dans une solution aqueuse à 10 ^ d'hydroxyde de potassium (60 cm5) est traitée par une solution 30 1 ïf d'hypochlôrite de sodium (25 cm ) fraîchement préparée et maintenue à 80°G. pendant 30 minutes. La solution est refroidie> traitée par extraction à l'éther (2 x 50 cm ) et acidifiée à l'acide acétique. Le précipité de 2,4-aihydroxy-6-(p-fluorophényl ) copaKoline est recueilli par filtra.tion et lavé successive-35 ment à l'eau, à l'éthanol et à l'éther. Quand les 6-aryl-cinchoméronirnide cc-imines du Tableau I, Exemple 1-5, sont utilisées à la place de la 6-(p-fluorophényl)- 70 23334 39 2053021 cinchoméronimide a-imines dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 6-aryl-2,4-dihydroxycopazolines correspondantes du Tableau I ci-dessous. Tableau I 5 2,4-dihydroxy-6-phénylcopazoline 2,4-dihydroxy-6- ( o-raé thylphényl ) copazoline 2,4-dihydroxy-6-(p-t-butylphényl)copazoline 2,4-dihydroxy-6-(p-n-propylphényl)copazoline 2 -4-dihydroxy-6-(p-chlorophényl)copazoline 10 2,4-dihydroxy-6-(2,3,4»5,6-pentafluorophényl)copazoline 2,4-dih.ydr oxy-6- (p-trifluor omé thylphényl) copazoline 2 ,47dih3''droxy-6-(p-i!iéthoxyphényl) copazoline 2,4-àihydroxy-6-(3,4,5-trimé thoxyphényl)copazoline 2,4-d.ihydr oxy-6- (p-aminophényl ) copazoline 15 2,4-dihydroxy-6-(a-naphtyl)copazoline 2 , 4-dihydroxy-6-(p-fluorophényl)-5-méthyl copazoline Quand on utilise des 2-aryl-5-cyano-iconicotinamides à la place des 6-arylcinchôméronimide a-imines dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 6-aryl-2,4-dihydroxycopazolines corres-20 pondantes. Exemple I-1_3_: Acide 5-amino-2-(p-fluorophényl)isonicotinique. Une solution de 2 » 4-dihydroxy-6-(p-fluorophényl)copazoline (2,6 g, 0,010 mole) dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 15 % (10 cïïP) est chauffée dans un autoclave à 155°G pendant 25 deux heures, La solution est refroidie et acidifiée au rouge Congo à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. L'acide 5-amino-2-(p-fluorophényl)isonicotinique est recueilli par filtration et recristallisé à partir d'eau. Quand les 6-aryl-2,4-dihydroxycopazolines du Tableau I, 30 Exemple 1-12, sont utilisées à la place de la 2,4-dihydroxy-6-(p-fluorophényl)copazoline dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 5-amino-2-arylisonicotiniques correspondants du Tableau I ci-dessous. Tableau I 35 Acide 5-amino-2-phénylisonicotinique Acide 5-amino-2-(o-méthylphényl)is oni c otj nique Acide 5-amino-2-(p-t-butylphényl)isonicotinique Acide 5-amino-2-(p-n-propylphényl)isonicotinique 70 23334 40 2053021 Acide 5-amino-2-(p-chlorophényl)isonicotinique Acide 5-amino-2-(2,3,4,5, 6-pentafluorophényl^isonicotinique Acide 5-amino-2- (p-trifluorométhylphényl) isonicotinique Acide 5-amino-2-(p-rnéthoxyphényl)is ouieotinique 5 Acide 5-aJ2ino-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)isonicotinique Acide 5-amino-2--(p-aminophényl)isonicotinique Acide 5-amino-2-(a-naphtyl)isoni eotinique Acide 5-amino-2-(p-f luorophényl)-3-méthyl-is onicotinique. Exemple 1—14 : Acide 3-aminn-6- (p-fluor ophényl ) -2-ras thyliso-10 nico t inique Du 6-(p-fluorophényl)-2-méthyleinchoméronimide (2,6 g, 0,010 mole) est finement pulvérisé et ajouté à 0°G à une solution agitée de brome (1,8 g, 0,011 mole) et d'hydroxyde de sodium (2,4 g, 0,060 mole) dans de l'eau (25 cm^). Après 15 minutes, le 15 mélange est chauffé à 70-80°C et maintenu dans cet intervalle de température pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi et acidifié ac rouge Congo à l'aide d'acide chlorhydrique* La solution est ensuite évaporée à sec sous vide et le résidu est traité par extraction 20 à l'éthanol (3 x 40 cm ). Les extraits combinés sont traités à l'acide chlorhydrique 5 1 (2,5 enr3), la solution est évaporée à ■5 un volume de 10 cm environ et refroidie énergiquement • Le chlorhydrate d'acide 3-amino-6-(p-fluorophényl)-2-méthylisonicotinique est recueilli et recristallisé à partir d'acide chlor-25 hydrique 2 U. Quand les 6-arylcinchoméronimides préparés dans les exemples 1-6, 1-10 et 1-11 ou les 2-alcoyl-6-aryl-cinchoméronimi-des préparés dans les exemples 1-10 et 1-11 sont utilisés à la place du 6-(p-fluorophényl)-2-méthylcinchoméronimide dans 30 l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 5-amino-2-aryl- isonicotiniques ou les acides 3-amino-2-alcoyl-6-aryl-isonico-tiniques correspondants, respectivement. Tableau I Acide' 3-amino-6-phényl-2-méthylisonicotinique 35 Acide 3-amlno-6-(o-méthylphényl)-2-méthylisonicotinique Acide 3-amino-6-(p-t-butylphényl)-2-méthylisonicotinique Acide 3 -amino-6- (p-allylphényl ) -2 -raé tliylis oni eotinique Aeide 3-amino-6-(p-chlorophényl)-2-méthylisonieotinique 70 23334 41 2053021 Acide 3-amino-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)-2-nidthylisonicotinique Acide 3-amino-6- (p-trifluoronéthylphényl) -2-mé.tliyli s oni eotinique Acide 3~afflino-6-(p-Kéthoxyphényl)-2-raétliylisonicotinique 5 Acide 3-aiaino-6-(3,4,5-trinétkox3T?henyl)-2-i!iét]aylis Exemple I-1.5_s acide 2-(p-fliiorophényI)-5-hydroxyisonieotinique. A une solution glacée d'acide 5-amino-2-(p-fluoro-15 phényl)-isonicotinique (4,6 g, 0,020 mole) dans de l'acide sulfurique 2 If (30 csP), on ajoute du nitrite de sodium (1,4 g, 0,020 mole). On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et ensuite on le chauffe au bain-marie bouillant à 60°C environ jusqu'à cessation du dégagement d'azotei le mélange est 20 refroidi énergiquement et l'acide 2-(p-fiuorophényl)-5-hydroxy-isonicotinique est recueilli par filtration, point de fusion 312°C (déc.)o Quand les acides 5-amino-2-arylisonicotinique3 des Exemples 1-13 et 1-14 ou les acides 3-amino-2-alcoyl-6-aryliso-25 nicotiniques de l'exemple 1-14 sont utilisés à la place de l'acide 5-amino-2-(p-fluorophényl)isonicotinique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les hydroxy-racides correspondants des Tableaux I et II, respectivement. Tableau I 30 Acide 2-phényl-5-hy dro xy i s oni e otinique Acide 2-(o-méthylphényl)-5-hydroxyisonieotinique Acide 2-(p-t-butylphényl)-5-hydroxyisonicotinique Acide 2-(p-n-propylphényl)-5-hydroxyisonicotinique Acide 2-(p-chlorophényl)-5-hydroxyisonicotinique 35 Acide 2-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)-5-hydroxyisonicotinique Acide 2-(p-trifluorométhylphényl)-5-hydroxyisonicotinique Acide 2-(p-méthoxyphényl)-5-hydroxyisonieotinique Acide 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5-hydroxyisonicotinique 70 23334 42 2053021 Acide 2-(p-hydrosyphonyl) -5-hydroxyisonicotirJ.que" ' - Acide 2- (a-naphtyl)-5-hydro3^isoiiico-tinique" Acide 2-(p-fluorophényl)-3-méthyl-5-hydro.ïyisonicot'inique. Tableau II • 5 Acide 6-(p-fluorophényl)-2-méthyl~3-hydroxyisonicotinique Acide 2>-jnéthyl-6-phényl-3-hydroxyisonicotixxique Acide, 2-méthj^l~6—(o-méthylphényl)-3-hydro:>;yisônicotinïque Acide 2-iiiéthyl-6-(p-t-butylphényl) -3-hydr 02y i s oni c o t inique Acide 2-méthyl-6-(p_allylphén3rl)-3'-hydra:xyisonieotinique 10 Acide 2-iné thyl-6- (p-chlorophényl) -3-hydroî:yisonicotinique Acide 2-méthyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)-3-hydroxyisonicotinique Acide 2-méthyl-6-(p-trifluoroiaéthylphényl)-3-hydrosyisonicotinique Acide 2-méthyl-6-(p-méthoxyphényl)-3-hydroxyisonicO"t;inique 15 Acide 2-méthyl-6-(3,4,5-triméthoxyphényl)-3-hydroxyisonicotinique Acide 2-méthyl-6-(p-nitrophényl)-3-hydrozyis onieotinique Acide 2-méthyl-6- (cc-naphtyl) -3-bydroxyisonicotinique Acide 2,5-dinethyl-6-(p-fluorophényl)-3-h\rdrozyisonicotinique Acide 6-(p-fluorophényl)-2-éthyl-3-hydroxyisonicotiniaue 20 Acide 6-(p-fluorophényl)-2-propyl-3-hydï'oxyisonicotinique Acide 6-(p-fluorophényl)-2-but3~l-3-hydro2:yisonieotinique Aeide 6-(p-fluorophényl)~2-d.sobutyl-3-hydro3yisonieotinique» Exemple I-1_6_ : 5-bromo-2-phényl-4-picoline. A une solution agitée de nitrite d'isoamyle fraîchement 25 distillé (35,1 g, 0,30 mole) dans du benzène anhydre chauffé au reflux (450 cm ), on ajoute de la 2-amino-5-bromo-4-pieoline sèche finement pulvérisée /"préparée par la méthode décrite par H. (~rabo3'es et A.R. Day, J. Am. Ghem. Soc. 79, 6421 (1957)_7 (37,4 g, 0,20 mole) lentement par petites portions. Une fois 30 l'addition terminée, on ajoute du nitrite d'isoamyle supplé-mentaire (5 cm ) et on continue le chauffage au reflux jusqu:à cessation du dégagement d'azote. le ..mélange réactionnel est refroidi et filtré et le filtrat est.évaporé sous vide, le résidu est repris dans de 35 l'éther de pétrole et la solution est chromatographiée sur du. gel de silice (2 kg). L1élution à 11aide d'un mélange éther de pétrole-éther donne la 5-bromo-2-phényl-4-picoline. Quand .la 2-amino-5-nitro-4-picoline /"préparée par la 70 23334 43 2053021 méthode décrite par L. E". Pino et W. S. Zehrung, J„ Ara.. Chern-Soc., 21, 3154 (1955)_7 est utilisée à la place de la 2-amino-5-bromo-4-picoline dans l'exemple ci-dessus, le produit obtenu est la 5-nitro-2-phényl-4-pi colino. 5 Quand les benzènes substitués du Tableau I ci-après sont utilisés à la place du benzène dans l'exemple ci-dessus, les (2-phényle substitué en o, m et p)-5-bromo ou 5-nitro-4~picolines correspondantes du Tableau II ci-dessous sont obtenues et séparées par chromatographie0 10 Tableau I fluorobenzène chlorobenzène bromobenzène anisol 15 éthoxybenzène benzotrifluorure Tableau II 2-(o-fluorophényl)-5-bromo-4-picoline 2-(m-fluorophényl}-5-bromo-4-picoline 20 2-(p-fluorophényl)-5-bromo-4-picoline 2-(p-fluorophényl)-5-nitro-4-picoline 2-(p-chlorophényl)-5-bromo-4-picoline 2-(p-bromophényl)-5-nitro-4-picoline 2-(p-méthoxyphényl)-5-bromo-4-picoline 25 2-(o-éthoxyphényl)-5-bromo-4-picoline 2-(p-trifluorométhylphényl)-5-bromo-4-picoline. Exemple 1—17 i acide 5-bromo-2-ghénylisoriicotinique Une suspension de 5-bromo-2-phényl-4-picoline (37,2 g, 0,15 mole) dans l'eau (1000 cm ) est agitée au reflux tandis 30 qu'une solution saturée de permanganate de potassium (47,4 g, 0,30 mole) dans l'eau est ajoutée goutte à goutte en quatre heures environ. Le mélange est filtré à chaud et le gâteau de filtration de dioxyde de manganèse est soumis à une extraction soigneuse 35 à l'eau chaude. Les filtrats combinés sont évaporés à sec sous vide, la quantité minimale d'eau nécessaire pour redissoudre le résidu est ajoutée et la solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique. Après refroidissement énergique, l'acide 5-bromo-2- 70 23334 44 2053021 phénylisonieotinique est recueilli par filtration et lavé soigneusement à l'eau froide. Quand les 2-arvl-5-bromo ou 5-nitro-4-picolines du Tableau I, Exemple 1-16, sont utilisées à la place de la 5~ 5 bromo-2-phényl-4-picoline dans l'exemple.ci-dessus, on prépare les acides 2-aryl-5-bramo ou 5-nitro-i sonieotinique s correspondants du Tableau I ci-dessous. Tableau I Acide 2-phényl-5-nitr o-is enieotinique 10 Acide 2-(o-fluorophényl)-5-bromo-isonicotinique Acide 2-(m-fluorophényl)-5-bromo-isonieotinique Acide 2-(p-fluorophényl)-5-bromo-isonicotinique Acide 2-(p-fluorophényl)-5-nitro-isonieotinique Acide 2-(p-chlorophényl)-5-bromo-isonieotinique 15 Acide 2-(p-bromophényi)-5-nitro-iGonieotinique Acide 2-(p-méthoxyphényl)-5-broiao-isonicotinique Acide 2-(o-éthoz.yphényl)-5-bromo-isonicotinique Acide 2-(p-trifluorométhylphényl)-5-bromo-iscnicotinique. Exenrgle I-1_8_ : acide 5-amino-2-phénylisonicotinique^, 20 De l»a.cide 5-nitro-2-phénylis oni eotinique est hydrogéné en solution alcoolique en présence d'un catalyseur à 10 fo de palladium sur charbon pour donner de l'acide 5-amino-2-phény1-isonieotinique. Quand l'acide 2-(p-fluorophényJ)-5-nitro-isonicotinique 25 et l'acide 2-(p-broiaophényl)-5-nitro-isonicotinique sont utilisés à la place de l'acide 5-nitro-2-phénylisonicotinique, les produits obtenus sont l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-amino-isonicotinique et l'acide 2-(p-bromophényl)-5-amino-isonicotini-que, respectivement. 30 Les acides 5-amino-2-arylisonicotiniques préparés ci- dessus sont transformés en acides 2-aryl-5-hydroxyisonicotiniques correspondants selon le mode opératoire de l'Exemple 1-15.' Exemple I-1_9_î acide 5-hydroxy-2-phénylisonicotinique. Une solution d'acide 5-bromo-2-phénylisonieotinique 35 (27,8 g, 0,10 mole) et d'hydroxyde de sodium (34,0 g, 0,85 mole) dans l'eau (170 cm ) est traitée par une solution de sulfate de cuivre (200 mg) dans l'eau (10 em^) et le mélange est chauffé au reflux pendant 10 heures. 70 23334 45 2053021 Le mélange est refroidi, filtré ^t le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique« L'acide 5~hydroxy~2-phéïiyl~ isonicotinique est recueilli par filtration et lavé soigneusement à l'erm froide. 5 Quand l'acide 5-bromo-2-phénylinonicotinique est iea- placé dans 11 exemple ci-dessus par les acides 2-aryl-^-'brc;ao-isonicotiniques du Tableau I, Exemple 1-17, on obtient les acides -2-arjrl-5-liydroxyisonicotiniques correspondants du Tableau I ci«dessous. 10 Tableau I Acide 2- (o-xluorophényl) -5-hydro:xyisonicotinique Acide 2—(m-fluorophényl)-5-hydroxyinonieotinique Acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydrozyisonieotinique Acide 2- ( p-cblorophényl )-5-hydrcxyis oni c otinique 15 Acide 2 - ( p-mé thoxyphém'l ) -5 -hydr o^/â a oni c ot inique Acide 2-(o-éthoxyphényl)-5-hydroxyisonicotinique Acide 2-(p-trifluororréthjrlphényl)- 5-bydroxyisonieotinique. Exemple II-1 : 3-nitro~5-phényIpyridine De la 3-amino-5~nitropyriaine (27,3 g, 0,20 mole) £pré-20 parée par la. méthode décrite par H. Eimura et Y. Takano, Yakugaku Zasshi, 79, 549 (1949) (e.a„ 53:180308)_7 utilisée dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1-16. La 3-nitro-5-phényl-pyridine est isolée du mélange de réaction par chromâtographie sur gel de silice en utilisant un mélange éther de pétrole-éther 25 corome éluant. Quand la 5-amino-3-picoline £ préparée par la méthode décrite par G. E. ïïawkins et A. Roe, J. Org. Chem», 14, 328 (1949)_7, la 2-amino-5-nitrop3Tridine, la 6-ainino-3-nitro-2-picoline £ préparée par la méthode décrite par Lc IT. Pino et 30 W. S. Zehrung, J. Am. Ghem. Soc., 77, 3154 (1955)_7 ou- la. 6-aœino-3-bromo-2-picoline £ préparée p-ar la méthode décrite par C, A. 43:6630i_7 sont utilisées dans l'exemple ci-dessus à la place de la 3-amino-5-nitropyridine, les produits obtenus sont la 5-phényl-3-picoline, la 5-nitro-2-phénylpyridine, la 3-nitro~6-35 phényl-2-picoline et la 3-bromo-6-phényl-2-picoline. Quand le benzène dans la réaction ci-dessus est remplacé par le toluène, l'anisol, le nitrobensène, le fluorobenzène ou le benzotrifluorure, on obtient les 5-aryl-3-nitropyridines, 70 23334 46 2053021 5-aryl-3-pi colinos, 2~aryl-5-nitrop;~ridine3, 5-aryl-3~nitï,o- 2-picolines et 6-aryl-3-broi.io-2--piooline s correspondantes. Les produits sont des mélanges des arylpyridines iscraèrss et 3_es isomères sont séparés par distillation fractionnée et/'ou 5 chrornato^raphie sur colonne ou en phase vapeur. De cette maiiière 5 on obtient les produits suivants : Tableau I 3-nitro-5-(o-, ni- et p-niéthylphényl) pyridine s 3-nitrc-5-(o-, m- et p-méthoxyphényl)pyridines 10 3-nitro-5-(o-, m- et p-nitrophényl)pyridines 3-nitro-5-(o-, n~ et p-fluorophényl ) pyridine s 3-nitro-5-(o-, m- et p-trifluororaéthylphényl)pyridines 5-(o-, m- et p-mcthjrlphényl)—3-picolines 5-(o-, m- et p-méthoxyphényl)~3-picolines 15 5-(o~, n- et p-nitrophényl)-3-picolines 5-(o-, m- et p-fluorophényl)-3-pic olines 5-(o-, m- et p-trifluorométhylphényl) -3-picolin.es 5-nitro~2~(o-, m- et p-méthylphényl)pyridines 5-nitro-2-(o-, m- et p-méthoxyphényl)pyridines 20 5~nitro-2-(o-, m- et p-nitrophényl)pyridines 5-nitro-2-(o-, m- et p-fluorophényl)pyridines 5-nitro-2-(o-, m- et p-trifluororaéthylphénj'lOpyridines 6-(o-, m- et p-raéthylphényl)-3-nitro--2-picolines 6-(o-. m- et p-méthoxyphényl)-3-nitro-2-picolines 25 6-(o-, m- et p-nitrophénylj-3-nitro-2~picolines 6-(o-, m- et p-fluoropliényl)-3-nitro-2-picolines 6-(o-, m- et p-trifluorométhylphényl)-3-nitro-2-picolines 6-(o-, ra- et p-mé thylphényl ) -3 -br oiao-2-pie oline s 6-(o-, m- et p-méthoxyphényl)-3-broïûO-2-picolines 30 6-(o-, m- et p-nitrophényl)- 3-bror;i.o-2-picolines 6-(o-, m- et p-fltiorophcnyl)-3-bromo-2-picolines 6-(o-, m- et p-trii'liioronéthylphényl)-3~bromo-2-picolines. Exemple II-2 : 3~amino-5-phénylpyridine. De la 3-nitro-5-phénylpyridine (2,0 g, 0,01 mole) est 35 hydrogénée sur un catalyseur noir de palladium. (400 mg) dans r 3 2. de l'éthanol (30 cm ) sous une pression de 2,8 kg/cm" et à la température ambiante jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit fixée. 70 23334 47 2053021 Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est traité à l'aide d'eau (30 cm"'), le mélange est alcalinisé à l'aide d'une solution aqueuse à 20 "S d'hydroxyde de sodium et traité par extraction ■z 5 à l'éther (3 ^ 25 cm ). les extraité combinés sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et le filtrat est évaporé à sec sous vide pour donner la 3-amino-5-phénylpyridine. Quand les 2-aryl-5-nitropyridines, 5-aryl-3-nitropyridi-nes ou 6-aryl-3-nitro-2-picoline£> de l'exemple II-1 sont utilisées 10 à la place de la 3-nitro-5-phénylpyridine dans l'exemple ci-dessus, on obtient les composés aminés correspondants. Exemple II-3 : 5-phényl-3-pyridinoli Une solution glacée de 3-amino-5-phénylpyridine (4,8 g, 0,028 mole) dans l'acide sulfurique 11I (750 cm^) est traitée 15 goutte à goutte pr une solution de nitrite de sodium (2,0 g, 0,029 mole) dans l'eau froide (100 cm5). tFne fois l'addition terminée, la solution est chauffée au bain-marie bouillant à 60°G environ jusqu'à cessation du dégagement d'azote. Le mélange est alcalinisé à l'aide d'hydroxyde de sodium 2C aqueux dilué et filtré. Le filtrat est concentré sous vide à •3 150 cm environ et sature d'anhydride carbonique. La dilution à l'aide d'éthanol précipite la majeure partie des sels inorganiques qui sont séparés par filtration et lavés soigneusement à l'éthanol. L'évaporation sous vide du filtrat donne le 5-phényl-25 3-pyridinol. La 3-amino-5-phénylpyridine peut être remplacée dans l'exemple précédent par l'une quelconque des 5-amino-2-aryl-pyridines, 3-amino-5-arylpyridines ou 3-amino-6-aryl-2-picolines des exemples II-2 et 11-21 ou par l'une quelconque des 3-30 amino-5-aryl-2-chloropyridines ou 3-amino~6-aryl-2-chloro-pyridines de l'exemple 11-22 et on obtient les pyridinols correspondants. Exemple II-4 : acide 3-hydroxy-5-phénylpicolinique. Le sel de sodium soigneusement séché du 5-phényl-3-35 pyridinol (9,7 g, 0,05 mole) est chauffé à 200°C pendant 8 heures avec de l'anhydride carbonique sec sous une pression de 84 à 140 kg/cm^. ■z Le mélange est repris dans 1'eau (50 cm ), la solution 70 23334 48 2053021 est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré, filtrée pour élimination de la matière carbonisée et le filtrat est neutralisé au "bicarbonate de sodium,, le 5-phényl-3--pyridinol n'ayant pas réagi est éliminé par filtration et le filtrat est acidifié 5 à l'acide acétique. Après refroidissement énergique, l'acide 3-hydr oxy- 5 -phénylpi c clinique est recueilli par filtration et lavé à l'eau. Quand les 5-aryl-3-pyridinols et 6-aryl-3-pyridinols de l'Exemple XI—3 sont utilisés à la place du 5-phényl-3~pyridinol 10 dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 5-aryl-3- hydroxypi colinique 3 et 6~aryl~3-hydroxypicoliniques correspondants, respectivement. On obtient de cette manière les produits suivants : Tableau I 15 Acides 5-(o-, m- et p-méthylphényl)~3~hydroxypicoliniques Acides 5-(o-, m- et p-méthoxyphényl) -3>-hydroxypi colinique s Acide 5- (3-carboxy-2-b.ydroxsrphényl)-3-îiydroxypicolinique Acide 5-(4-ca.rboxy-3-hydrox3'-phényl)-3-hydrox3rpicolinique Acide 5- ( 3 -carb oxy«4-hydroxyphényl ) - 3-hydroxypi colinique 20 Acides 5-(o-s. m- et p-fluorophényl ) -3-hydroxypicoliniques Acides 5-(o-, m- e t p-triflu orométhylphényl)-3-hydroxypiccliniques Acides 6-(o-, m- et p-méthylphényl)-3-hydroxypicoliniques Acides 6-(o-, m- et p-méthoxyphényl)-3-hydroxypicoliniques Acide 6-(3-earboxy-2-hydroxyphényl)-3-hydroxypicoliniquc 25 Acide 6-(4-carboxy-3-hydroxyphényl)--3-hy-droxypicolinique Acide 6-(3-carboxy-4-hydroxyphényl)-S-hydroxjrpicolinique Acides 6-( o-, m- et p -fluorophényl ) -3-hydr oxypi c olini que s Acides 6-(o-, m- et p-trifluorornéthylphényl)-3-hydroxypi colinique s 0 Exemple II-5_î 5-£p-f luorophényl)~3-hydroxy-2-hydroxyméthylpyridine. 30 Une solution de 5-(p-fluorophényl)-3-pyridinol (9,5 g, 0,05 mole) dans de 1'hydroxy&e de sodium aqueux à 10 i° (25 cm5) est traitée nar -une solution aqueuse à 36 de formaldéhyde (13,6 cm , 0,15 mole) et la solution est chauffée au reflux pendant deux heures. 35 Après refroidissement, la solution est acidifiée à l'acide acétique et évaporée sous vide, le résidu est traité par extraction soigneuse à l'acétone (volume total 500 cm^ environ), l'acétone est éliminée de l'extrait par évaporation sous vide 70 23334 49 2053021 et la 5-(p-fluorcphényl)-3~hydrox3--2«hydroxy.Ti.éthyip3rridine est isolée du résidu sous la forme de non g si chlorhydrate par traiteront par l'acide chlorhydrique alcoolique. Le sol est recueilli par filtration et lavé à l'acétone. 5 Quand les 5- et.6-aryl-3-pyridinols de. l'Exemple II-3. sont utilisés à la place du 5- (p- fluorophényl)-3-pyridinol dans l'exemple ci-dessus, on obtient les chlorhydrates de .5- et 6-aryl-3-hydrox37-2-hydroxyméthylpyridines correspondante. Exemple II-6 : acide 5-(p-fluorophényl)-3-hydroxypieolinique-, 10 A. A une solution de chlorhydrate de 5-(p-fluorophényl)-3- hydroxy-2-hydroxyréthylpyridine (5,1 g, 0,02 mole) dans l'eau rz . (10 cm ), on ajoute lentement mie solution d'hydroxyde de potassium (2,6 g, 0,045 mole) et d'iodure de potassium (50 mg) dans l'eau (10 em^} ; pendant l'addition, la température est 15 maintenue au-dessous de 30°C par refroidissement externe. .On 'Z ajoute ensuite une solution de chlorure de "benzyle (3,0 cm , 'A 0,024 mol2) dans du méthanol (30 cm) et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante dans un récipient fermé pendant 72 heures. 20 Les sels inorganiques précipités sont séparés par filtration et soigneusement lavés au méthanol. -^e filtrat et les liquides de lavage combinés sont concentrés sous vide jusqu'à ce que la majeure partie du méthanol soit éliminée. Après refroidissement énergique, la 3-benzyloxy-5~(p--flucrophényl)-2~hydroxy-25 méthylpyridine est recueillie par filtration et bien lavée à l'eau froide. Quand les 5- ou 6-aryl-3-hydroxy-2-hydroxyméthylpyridi-nes de l'exemple II-5 ou les 6-aryl-3-hydrosy~2-picolines de l'exemple II-3 sont utilisées à 2a place de la 5-(p-fluorophényl)-30 3-î-ydro:-D/-2-hydroxyméthylpyridine dan? l'exemple ci-dessus, on obtient les dérivés benzyloxy correspondants. B. On oxyde les 5- ou 6-aryl-3-benzyloxy-2-hydroxy£aéthyl- pyridines ou les 6-aryl-3-benzyloxy-2-picolines de l'Exemple II-6A, en utilisant le mode opératoire de l'Exemple 11-17. On 35 obtient les acides 5- ou 6-aryl-3-benzylox3T?icoliniqu.es correspondants . C0 Une solution d'acide 3-benzyloxy-5~(p-fluorophérjyl)- picolinique (6,5 g, 0,02 mole) dans l'éthanol (200 cm"') est 70 23334 50 2053021 hydrogénée à la température ambiante et sous là pression atmosphérique en présence d'un catalyseur à 5 % de palladium sur charbon (500 mg) iusqu1 à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit consommée. 5 le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide, résidu est repris dans un excès de bicarbonate de sodium aqueux, la solution est filtrée et le filtrat est acidifié à l'acide acétique. Après refroidissement énergique, l'acide 5-(p-fluorophényl)-3-hydroxypicolinique est 10 recueilli par filtration et lavé à l'eau. Quand les acides 5- ou 6-aryl-3-benzylpicoliniques de l'Exemple II-6B, sont utilisés à la place de l'acide 3-benzyloxy-5-(p-fluorophényl)picolinique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 5- ou 6-aryl-3-hydroxypicolinique3 correspon-15 dants. On obtient de cette manière les produits suivants s Tableau 1 Acides 5-(o-, m- et p-carboxyphényl)-3-hydroxypicoliniaues Acides 5-(o-, m- et p-méthoxyphényl)-3-hydroxypicoliniques Acide 5-(3-carboxy-2-hydroxyphényl)-3-hydroxypicolinique 20 Acide 5~(4-carboxy-3-hydroxyphényl)-3-hyâroxypicolinique Acide 5-(3-carboxy-4-hydroxyphényl)-3-hydroxypicolinique Acides 5-(o-, m- et p-fluorophényl)-3-hydroxypicoliniques Acides 5-(o-, m- et p-trifluorométhylphényl)-3-bydr0x3*5!coliniques Acides 6-(o-, m- et p-carboxyphényl ) -3-hydroxypi colinique s 25 Acides S-(o-, m- et p-méthcxyphén3ï-l)-3-hydroxypicoliniques Acide 6-(3-carboxy-2-hydï"oxyphényl)-3~hydroxypicolinique Acide 6-(4-carboxy-3-hydx'Oxyphén3-l)-3—hydroxsrpicolinique Acide 6-(3-carboxy-4-hydrox3n?hén3/l)-3-hydro; i)-3-hydroxypicoliniques 30 Acides 6-(o-, m- et p-trifl"o.ororaétnylphényl)-3-hydrox3rpicoliniques Acides 6-(o-, m- et p-h3>-droxyphényl)-3-hydroxypicoliniques. Exemple II-7_ : a ci de s _ 5- et_6-B.rylquinoliniques. les acides 5-arylquinoliniques sont obtenus par la méthode générale de condensation de Earley et Eliel £ G.P. Parles'-35 et E.l. Eliel, J„ Am. Chenu Soc., 78, 3477 (195S)J à partir d'arylacétaldéhydes /"préparés par Ç..A., 52, 16412b_J du Tablean I ci-dessous, de propionaldéhyde et d'ammoniac, avec ensuite oxydation des 5-aryl-2-éthyl-3-méthylpyridines isolées 70 23334 51 2053021 à l'aide de permanganate de potassi'um selon le mode opératoire de l'Exemple 1-17» les produits obtenus sont indiqués dans le Tableau II ci-dessous. Tableau I 5 phénylacétaldéhyde o-mé thylphé nyla cétaldéhyde p-t-butylph ényla cétaldéhyde p-chlorophénylacétaldehyde p-fluorophénylacé tald éhydé 10 2,3,4,5,6-pentafluorophénylacétaldéhyde p-+rifluorométhylphénylacétaldéhyde p-méthoxyphénylacétaldéhyde 3,4,5-triméthoxyphénylacétaldéhyde p-nitrophénylacétaldéhyde 1 5 oc-naphtylacétaldéhyde. En utilisant les acétophénones du Tableau I, Exemple 1-1, le 2-méthyl-1-butèn-3-yne et l'ammoniac /"selon la méthode de. I. L. Ifotlyarevskii et E. D. Vasil'eva, lavest. Akad. ITauk S.SqRqR. Otdel. IGiim, ITauk.. 1834 (1340) C. A. 56: 11565b_J 20 avec ensuite oxydation des 6-aryl-2,3-diméthylpyridines isolées comme à l'Exemple 1-17, on obtient des acides 6-arylqui-noliniques. Les produits obtenus sont indiqués dans le Tableau II ci-dessous. Tableau II 25 acides 5- et 6-phényiquinoliniques acides 5- et 6-(o-carboxyphényl)auinoliniques acides 5- et 6-(p-carboxyphényl)quinoliniques acides 5- et 6-(p-chlorophényl)-quinoliniques acides 5- et 6- (p-fluorophényl)q\iinoliniques 30 acides 5- et 6-(2,3,4,5,6-pentafluorophényl)auinoliniques . acides 5- et 6-(p-trifluorométhylphényl)quinoliniques acides 5- et 6-(p-méthoxyphényl)quiiioliniques acides 5- et 6-(3,4,5-triméthoxyphényl)quinoliniques acides 5- et 6-(p-nitrophényl)quinoliniques 35 acides 5- et 6-(a-naphtyl)quinoliniques. Exemple II-8 ï 5-(p-chlorophényl)qujnoliniiaide. A. On prépare le sel d'ammonium de l'acide 5-(p-chloro phényl) quinolinique en dissolvant l'acide (2,1 g, 0,0075 mole) 70 23334 52 2053021 dans une solution aqueuse d'ammoniac et en diluant la solution à l'aide d'éthanol. le sel est recueilli par filtration, séché st ensuite il est chauffé lentement à 140°C avec de l'anhydride acétique 5 -(10 cm3}. L'anhydride acétique en excès est éliminé par é-vapora-tion sous vide et le résidu est trituré avec de l'eau chaude. Après refroidissement, le 5-(p-chlorophényl) quinolinimide est recueilli par filtration et lavé soigneusement à l'eau. 10 B. On transforme l'acide 5-(p-chlorophényl)quinolinique (5» 6 g, 0,02 mole) en l'imide selon le mode opératoire de l'Exemple 1-11. Quand les acides 5- et 6-arylquinolinique s de l'Exemple II-7 sont utilisés à la place de l'acide 5-(p-cbIorophényl)-15 quinolinique dans les méthodes ci-dessus, on obtient les 5- et 6-arylquinolinimides correspondants, respectivement. Exemple II-9 î acide 3-amino-5-^p-chlorophényl)picolinique« Les 5- et 6-arylquinolinimides des Exemples II-8A, et II-8B, sont transformés en acides 3-amino-5- et 6-arylpicolini-20 ques par la méthode de l'Exemple 1-14» Exemple 11—10 : acide 5—j[p-chlorophényl)—3-hydroxypicolinique. Les acides 3-araino-5 et 6-arylpicoliniques des Exemples II-9 et 11-24 sont transformés en acides 5- et 6-aryl-3-hydroxy-picoliniaues correspondants par la méthode de l'Exemple 1-15» 25 Les produits obtenus sont .indiqués dans-le Tableau I ci-dessous. Tableau I Acides 5- et 6-phényl™3-hydroxypi colinique s Acides 5- et 6~(o-hydroxyphényl)-3-hydroxypicolinicues Acides 5- et 6-(p-hydroxyphényl)-3-hydroxypicolinique s 30 Acides 5- et 6~(p-chlorophényl)-3-hydroxypicoliniques Acides 5- et 6-(p-fluorophényl)-3~hydroxypicoliniques Acides 5- et 6-(2,3,4» 5,6-pentafluorophényl)-3-hydrojn/picojLiniques Acides 5- et 6-(p-trifluorométhylphényl)-3-hydroxypicoliniques Acides 5- et 6-(p-aéthoxyphényl)-3-hydroxypicoliniques 35 . Acides 5- et 6—(3,4,5-triméthoxyphényl)-3-hydroxypicoliniques Acides 5- et 6-(p-nitrophényl)-3-hydro3ypicoliniques Acides 5- et 6-(a-naphtyl)-3-hydroxypicoliniques 70 23334 53 2053021 Exemple II—11_ î 2-chlorc—6—phénylnioot ino. t a d'éthyle^ De l'acide 2-hydrosy-6-phénylnieotinique _£proparé par la méthode décrise par (a) G. A. 1 2 s 1107* (b) C» Barat, • Jo Indien Chen. Soc., 8, &01 (1931), (c) A. Dornow et P. -, 5 lïarlEQti Ber.. 73B, 542 (1940), (d) A. .Dorno^ et E. lieuse, Chen. Ber., 84, 296 (I95t)_7 (1Q»3 g, 0,05 noie) est,traité àl'oxyohlo rare de phosphore et au pentachlorurc de phosphore .selon la méthode de 3.'exemple 1-3. Après élimination de l1oxychlorure de phosphore en 10 excès, le résidu est refroidi à 0°G et dilué lentement à l'aide d'éthanol absolu glacé (25 cm" ). la solution est abandonnée à elle-même toute une nuit à la température ambiante et ensuite ell est versée sur de la glacs pilée ,(8u g environ). Le mélange est soumis à plusieurs extractions à l1éther7 les extraits combinés 15 sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés sous vide pour donner du 2-chloro-6-phénylnicotinate d'étl^le. Quand les acides 6-aryl-2-hydroxynicotiniqu.es des Exemples III-5, IV-3, 17-5 et 17-6 sont utilisés à la place de 20 l'acide 2-hydr oxy-6-phénylni c otinique dans, l'exemple ci-dessus, on obtient Les esters d'éthyle'd'acides 6-aryl-2-chloronicotiniques correspondants. Quand l'acide 2-hydroxy-5-phénylnieotinique /"préparé par M. Julia, H. Pinkas et J. Igolen, Bull. Soc. Ghem. France, 25 2387 (1966)_7 ou l'un quelconque des acides 5-aryl-2-hydroxy-nicotiniques des Exemples III-5 et III-9 sont utilisés à la - place de l'acide 2-hydroxy-o-phénylnieotinique dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'ester d'éthyle d'a.cide 5-aryl-2-chloro-nicotinique correspondant. 30 Exemple 11-12 : 6-phénylni cotinate _d^é thyle. Les. esters d'éthyle d'acides 5- et 6-aryl-2-chloronico-tiniques de l'exemple II-11 sont traités selon le mode opératoire de l'Exemple 1-4. On obtient les esters d'éthyle d'acides 5- et 6-arylnicotiniques correspondants. 35 Exemple 11-13 : 6-(p-fluorophényl)nicotine. Une solution de p-fluorophényllithium est préparée à partir de lithium (1,4 g, 0,20 atome-gramme) et de p-fluoro-bromobenzène (17,5 g, 0,10 mole) dans de l'éther anhydre (180 cm^ 70 23334 54 2053021 sous asots. A cette solution, on ajoute.gçutt5 à goutte une solution de nicotine (16,2 g, 0,10 mole) dans l'éther anhydre (40 csi?) en. agitant à une -vitesse convenable, -pour" maintenir, ime ébullition douce de l'ether» L'éther est ensuite évaporé et r' / "6 5 remplacé simultanément par du toluène sec (70 cnr )»"La température est portée à 1tO°C et le mélange est agité à cette température sous azote pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, traité à l'eau avec précaution et la couche de toluène est,séparée» La phase 10 aqueuse est. soumise à plusieurs extractions à l'éther, les phasee■ organiques sont combinées et traitées par extraction par l'acide chlorhydrique à 10 Les extraits acides aqueux sont alcalini-sés et traités par extraction à l'éther. Les extraits à .. l'éther combinés sont séchés sur des pastilles d'hydroxyde de 15 potassium et évaporés sous vide. Le résidu est distillé sous vide pour donner un mélange de 2-,st 6-(p—fluorophényl)nicotine. Les isomères sont séparés par ehromategraphie préparatoire en phase vapeur en utilisant une colonne préparatoire de 1,27 cm garnie de silicone sur célite et fonctionnant à 19Q°C. 20 La 6-(p-fluorophényl)nicotine recueillie est purifiée .encore par redistillation sous vide. Quand on utilise la 5-picoline- à la place de la nicotine dans l'exemple ci-dessus, on obtient la 6-(p-fluorophényl)-3-.picoline. • 25 D'autres composés du type aryllithium peuvent être, utilisés à la place du p-fluorophényllithium dans l'exemple ci-dessus. On obtient les 6-arylnicotines ou b-aryl-3-picolines correspondantes. Les 5-aryl-3-picolines sont préparées par la méthode 30 de l'Exemple II-1. Elles sont également isolées par chromatogra- ■ phie. à parti;.-* des produits de la condensation d'arylacét aldéhyde s avec le propionaldéhyde et l 'ammoniac £ selon la méthode de C. P. Earley et E. L, Eliel, J. Am. Chem. Soc., 78,3477 (1956)_7 (voir l'Exemple II-7). 35. Exemple 11-14 : acide 6-( p-f luorophéiTyl) ni eotinique. Les 6-arylnicotines ou 6-aryl-5-picolines.de l'Exemple 11-13 et les 5-aryl~3-picolines des Exemples II-1 et 11-13' sont oxydées selon la méthode de l'Exemple 1—17. On obtient les 70 23334 55 2,053021 acides 6-arylnicotiniques et 5-arylni c otinique s correspondants, re spe etivement. Exemple II-15 : 6-£p-fluorophényl)nicotinate d'éthyle. Une solution d'acid.e 6-( p-f luor ophénj'l)nieotinique 5 (4,3 St 0,02 mole) dans l'éthanol absolu (9,2 g = 11,7 cm3, Q,20 mole) est traitée lentement, et tandis qu'on agite, par "Z l'acide sulfurique concentré (0,8 cm ) et ensuite elle est chauffée au reflux pendant 8 heures. l'éthanol en excès est éliminé par évaporation seus 10 vide et le résidu est traité à l'eau glacée (35 cm"*) avec agitation. Le mélange est traité par extraction à l'éther (3 x 25 cm'>}, les «extraits à l'éther combinés sont lavés à l'aide d'une solution aqueuse à rO $ de bicarbonate de sodium et à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés.et évaporés sous vide pour 15 donner le 6-(p-fluorophényl)nicotinate d'éthyle. Quand les acides 5- et 6-arylnicotiniques des Exemples 11-14 et 11-18 sont utilisés à la place de l'acide 6-(p-fluoro-phényl)nicotinique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les esters d'éthyle correspondants. 20 Exemple 11-16 s 5-J[p-chlorobenzoyl)-2-(p-chlorophényl) pyridine oxime. Le sel de sodium du p-chlorobenzoylacétaldéhyde (20,4 g, 0,10 mole) est décomposé en solution aqueuse à 0°C par l'addition, avec agitation, d'acide acétique dans l'éther. La phase d'éther 25 froide est séparée et traitée progressivement par line, solution saturée glacée d'acétate d'ammonium (6,2 g, 0,08 mole) dans l'acide acétique. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, il est abandonné à lui-même pendant 3 jours, filtré et le filtrat est évaporé sous vide. 30 Le résidu est repris dans une solution aqueuse à 10 fa d'hydroxyde de sodium (30 cnr5) et on ajoute assez d'éthanol pour obtenir une solution claire. La solution est ajoutée à une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (6,9 g, 0,10 mole) dans l'eau 'Z (40 en ) et le mélange est chauffé au bain-iaarie bouillant 35 pendant 2 heures 1/2. Après refroidissement énergique, 1'oxime de la 5-(chlorobenzoyl)-2-(p-chlorophényl)-pyridine est recueillie par filtration et lavée à l'eau froide. Quand le p-chlorobenzoylacétaldéhyde est remplacé dans 70 23334 56- 2053021 l'exemple ci-dessus par d'autres hydroxyraéthylèneacétophénonjes comme celles du Tableau I ci-dessous, on obtient les 5-aroyl-2-arylpyridine oximes c o rre s p ona ant e s. Tableau I 5 o-, in- et p-fluorobenzoylacétaldéhyde o-, m-- et p-méthoxybenzoylacétaldéhyde 3,4-diméthoxybenzoylacétaldehyde o-, m- et p-méthylb enz oylac é taldéhyde 2,4-diméthy1benzoylacétaidéhyde 10 2,6-âiméthylbenzoylacétaldéhyde o-, m- et p-trifluorornéthylbenzoylacétaldéhyde o-, m- et p-nitrobenzoylacétaldéliyde. Exemple 11-17 ï îï-^p-chlorophéajrl) -6- (p-cb.loroph.enyi)nicotinamide. De la 5—(p-chlorobenzoyl)-2»(p-chlorophényl)pyridine 15 oxime (5,1 g, 0,015 mole) et du pentachlorure de phosphore (5,2 g, 0,025 mole), tous deux finement pulvérisés, sont chauffés ensemble au. bain-marie bouillant jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique. On continue le chauffage pendant 15 minutes encore et ensuite le mélange est refroidi et traité à la glace. 20 Le E-(p-chlorophényl)-6-(p-chlorophényl)nicotinamide est recueilli par filtration et lavé soigneusement à l'eau froide. Quand les 5-aroyl-2-arylpyridine oximes de l'Exemple 11-16 sont utilisées à la place de la 5-(p-chlorobenzoyl)-2-(p-chlorophényl)pyridine oxime dans l'exemple ci-dessus, on 25 obtient les F -ar yl- 6 -arylni c o t inanii de s correspondants. Exemple 11-18 ï acide 6-(p-chlorophényl)nicotinique. Du N~(p-chlorophényl)-6-(p-chlorophényl)nicotinamide (5,1 g, 0,015 mole) est traité à l'acide chlorhydrique coneen-tré (15 cet') et le mélange est chauffé au reflux pendant quatre 30 heures. le solvant est évaporé sous vide et le résidu est traité par un faible excès de solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde'de sodium. Le mélange alcalin est traité par extraction soigneuse au chlorure de méthylène et on se débarrasse des extraits, la 35 phase aqueuse est rendue légèrement acide à l'aide d'acide acétique et refroidie. L'acide 6-(p-chlorophényl)nicotinique est recueilli par filtration et soigneusement lavé à l'eau froide. Quand les K-aryl-6-arylnicotinamides de l'Exemple 11-17 70 23334 57 2053021 sont utilises à 1p. place du il-(p-ehlorephényl)—6»(p-chloro~ • phényl)nicotiïîamide dans l'exemple ci-dessus,, on obtient les acides 6-arylnicotiniques correspondants. Exemple 11-19 i 6-^p-fluorophényl)-2-méthylnicotinate d'éthyle. 5 Une solution de 3-chioro-4'-fluoroacrylcphénone (11 ?1 0,06 mole) /"qui est préparée à partir de clilorare de p-fluoro~ benzoyle par la méthode de Klinîco et autres,. Zhur. Obehchei I-Cbim 27f 370 (1S57)_7 e"^ 3-aminocrotonate d'éthyle (15,5 S» 0,12 mole) dans du benzène sec est chauffée au reflux'pendant huit 10 heures. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide et le résidu est soumis à une distilla.tion fractionnée sous vide pour donner le C-(p-fluorophényl)-2-méthylnicotinate d'éthyle. L'autres 3-chloroacrylophénones peuvent être utilisées 15 à la place de la 3-cbloro-4'-flu.oroacrylcphénone dans l'exemple on obtient les esters d'éthyle d'acides 6-aryl-2-méthyl-nicotini ques correspondants. Exemple 11-20 : 6-^p-fluorophényl)nicotinamidei. Une solution de 6-(p-fluorophényl)nicotinate d ' éthj'le •z 20 (4,S g, 0,02 mole) dans le méthanol (50 car) est saturée d'ammoniac à 0°C et maintenue à 0-5°C pendant trois jours. Le 6-(p-fluorophényl)nicotinamide est recueilli par filtration, et soigneusement lavé à l'eau froide. Les esters d'éthyle d'acides 5- et b-arj^inicotiniques 25 des Exemples 11-12 et 11-15 ou les esters d'éthyle d'acides 6-aryl-2-méthylni co tinique s de l'Exemple 11-19 peuvent être utilisés à la place du 6-(p-fluorophényl)nic otinate d'éthyle dans l'exemple ci-dessus; on obtient les amides correspondants. Exemple 11-21 : 5-amiiio-2-i(p-fliiorophényl)pyridineJ. 30 Du 6-(p-fluorophényl)nicotinamide finement pulvérisé (4,3 g, 0,020.mole) est ajouté à 0°C à une solution agitée de brome (3,5 g» 0,022 mole) et d'hydroxyde de potassium (4,5 g, 0,08 mole) dens l'eau (25 enr). Après 1 5 minutes, le mélange est chauffé à 70-30°C et maintenu dans cet intervalle de température 35 pendant une heure. Le méiange est refroidi et traité par extraction à l'éther (3 x 25 cm ). .ues extraits combinés sont lavés à l'eau, séehés sur du sulfate de magnésium anliydre, filtrés et traités par 70 23334 2053021 l'acide chlorhydrique gazeux pour précipiter le produit sous la forras de non sel. chlorhydrate. Le chlorhydrate de 5-an&no-2-(p-fluorophényl )p;/ridiiie est recueilli par filtration, lavé à l'éther et recristallisé à partir d'alcool/éther. 5 On régénère la "base libre en dissolvant le chlorhydrate dans l'eau, en alcalinisant la solution à l'aide d'ammoniac et en traitant le mélange par extraction à l'éther à plusieurs reprises. L ' éva;poration des extraits combinés séchés et filtrés donne la 5-amino-2-(p-fltiorophényl) pyridine . 10 Quand les 5- et 6-arylnicoi^ixiamides ou les 6-aryl-2— mé thylni cot inamides de 11 Exemple 11-20 sont utilisés à la place du 6-(p-fluorophényl)nicotinaaide dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 3 -amino-5 -arylpy ri aines, 5-amino-2~arylpyridines ou 3 -amino-6- ar yl-2 -pi c oline- s correspondantes, respectivement. 15 Exemple 11-22 : 3-amino-2-chloro-6-phéiiylpyridine. De l'acide 2 -hydr oxy-6-phénylni cotinique/" préparé par la méthode décrite par (a) G. À. 12:110?", (b) C« Barat, J. Indian Chem. ooc., 8, 501 (1931), (c) A. Dorno'w et P. Earlson, Ber.. 733, 542 (194.0) , (d) A. DomoW et E. ITeuse, Chera., Ber.. 84. 296 20 (î951)_7 (10,8 g., 0,050 mole) est traité rjar l'oxy chlorure de phosphore et le pentachlorure de phosphore selon la méthode de 3. ' Exemple 1-3. Après élimination de 1'oxychlorure de phosphore en *3 ■ - ' excès, le résidu est repris dans du benzène sec (60 cm ) et, à la 25 solution résultante, on ajoute de 1'azothydrure de sodium fraîchement activé (3,6 g, 0,055 mole). Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures à l'abri de l'humidité. Le mélange refroidi est filtré pouï* séparation de la matière inorganique, le gâteau de filtration est lavé à l'aide 30 d'une petite quantité de benzène et le filtrat et les liquides de lavage combinés sont traités à l'acide chlorhydrique concentré (30 cm'>). Le mélange est chauffé au reflux pendant trois heures, refroidi et les couches sont séparées. La phase aqueuse acide est alcalinisée par l'addition d'ammoniac et soumise à plusieurs 35 extractions à l'éther. Les extraits à l'éther combinés sont lavés à l'eau, séchéc sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés sous vide pour donnei- la 3-amino-2-chloro-6-phénylpyridine. 70 23334 2053021 Quand l'un quelconque des acides 5-aryl-2-hydroxy-nicotiniques des Exemples III-5 et III-9 ou l'un quelconque des acides 6-aryl-hydroxynicotiniques des Exemples III-5, 17-3, IV-5 et IV-6 est utilisé à la place de l'acide 2-hydroxy-6~ 5 pliénylnicctin.ique dans l'exemple ci-dessus, on obtient la 3-amino- 5- ou 6-aryl-2-chloropyridine correspondante. Exemple 11-23 î 2-cyano-6-(p-fluorophényl) -3-pyridiriol^ ïïn mélange de 2-ehloro-6~(p-fluorophényl)-3-pyridinol (4,5 g, 0.02 mole), de cyanure cuivreux (5,4 g", 0,06 mole) et de 10 p-xylène (120 cm-5) est agité au reflux pendant 15 heures. Après refroidissement énergique, les matières solides précipitées sont recueillies par filtration et séchées.'La matière solide est traitée par extraction plusieurs fois par des portions *5 de 50' cm d'éthanol bouillant, les extraits alcooliques combinés 15 sont filtrés à chaud et évaporés sous 'vide pour donner le 2-cyano- 6-(p-fluorophényl)-3-pyridinol. Quand les 5- et 6-aryl-2»chloro-3-pyridinols de l'Exemple II-3 ou les 3-amino-5- et 6-aryl-2-chloro-pyridines de l'Exemple 11-22 sont utilisés à la place du 2-chloro-6-(p-fluorophényl)-3-20 pyridinol dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 5- et 6-aryl-2-cyano-3-pyridinols ou 3-amino-5- et 6-aryl-2-cyanopyxidines correspondantes, respectivement. Exemple 11-24 ï acide 6-(p-fluorophényl)-3-hydr oxyj>icolinique. Du 2-nyano-S-(p-fluorophényl)-3-pyridinol (2,1 g, 0,01 25 mole) est chauffé au reflux avec une solution.aqueuse à 10 fo ■Z d*hydroxyde de potassium (30 cm ) pendant 3 heures 1/2. le mélange est refroidi, filtré et acidifié à l'acide acétique. Après refroidissement énergique, l'acide 6-(p-fluoro-phényl)-3-hydroxypicoli>u.que est recueilli par filtration et lavé 30 à l'eau froide, point de fusion 161-163°Ge Quand les 5- et 6-aryl-2-cyano-3-pyridinols de l'Exemple 11-23 sont utilisés à la place du 2-cyano-6-(p-fluorophényl)-3-pyridinol dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 5- et 6-aryl-3-hydroxypicoliniques correspondants » 35 Quand on utilise les 3-amino-5- et 6-aryl-2-cyanopyridines de l'Exemple 11-23, on obtient les acides 3-amino-5- et 6-aryi-picoliniques correspondants; ces derniers sont traités encore selon le mode opératoire de l'Exemple 11-10 pour donner les 70 23334 60 2Û53021 acides 5- et 6-ary1-3-hydroxypi c olinique s correspondants. Le Tableau I ci-dessous indique les produits 5-a2iyl~3~hydroxy-picoliniquas obtenus. Tableau I 5 acide 5-phényj-~3-hydroxypicolinique acide 5- (p-clilor ophényl) -3-hydroxypicolinique acide 5- (p-broniophényl) -3-hydr oxypi colinique acide 5-(o-méthylphényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(316-diméthylphényl)-3-hydroxypicolinique 10 acide 5-(3,4-dihydroxyphényl)-3-hydroxypie olinique acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(2-mé thyl-4-iaé thoxyphényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(p-nitrophényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(p-trifliioroiaé thylphényl)-3-hydroxypi colinique 15 acide 5-(p~diraéthylaminophényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(p-naphtyl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(p-mercaptophényl)-3-hydroxypi colinique acide 5-(p-méthylsulfonylphényl)-3-hydroxypicolinique ■ acide 5- ( p-benz oylaiainop'hényl ) -3 -hydr oxypi colinique 20 acide 5-(p-fluorophényl)-3-hydroxy-4-méthylpic olinique acide 5-(o-bromophényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(p-chlûrophényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(2,3-diméthylphény1)-3-hydroxypicolinique acide 5-(p-méthvlphényl)-3-hydroxypicolinique 25 acide 5-(p-méthoxyphényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(p-méthylthiophényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(3 f4-diméthoxyphényl)-3-hydroxypicolinique acide 5-(o-mé thylphényl) -3-hydr oxy-4-méthylpicoliniqiie acide 5-(p-éthylphényl)-3-hydroxy-4-méthylpicolinique 30 acide 5-(o-méthoxyphényl)-3-hydroxy-4-méthylpicolinique acide 5- (3 > 4-diraé thoxyphényl ) -3 -hy dr oxy-4-nié thylpic olinique acide 5-(p-chlorophényl)-3-hydroxjr-A-aé thylpic olinique acide 5-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxy-4-méthylpi colinique acide 5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-4-méthylpicolinique 35 acide 5-phényl-3-hydroxy-4-éthylpi c olinique acide 5-(p-chlorophényl)-3-hydroxy-4-éthylpicolinique acide 5-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxy-4-éthylpicolinique acide 5-(p-méthoxyphényl)-3-hydroxy-4-éthylpicolinique 70 23334 61 2053021 acide 5-(3,4-diniéthcxyphényl)-3-hydroxy~4-éthylpicolinique acide 5-(3,4,5-triné thoxjrphc'nyl)-3-hydroxy-4-éthylpicolinique. Exemple 11-25 : oc-uréido»2~/~ 5-(p-chlorophényl) furany^cétonitrile Un mélange de 5-(p-chlorophényl)furfural /"préparé par 5 la méthode décrite par R. Odo., liera. ."feor. Ey^. hyoto Univ. « 14. 195 (1952), C. A. 4-nî I935f_7 (11,9 g, 0.055 mole) et d'acide acétique (3,6 g, 0,051 mole) est ajouté lentement, tandis qu'on agite,-à une solution glacée de cyanure de potassium (4f0 g, 0,061 mole) dans de l'eau (15 cm^) .et de "l'éthanol (18 cm"'). Une 10 fois l'addition terminée (75 minutes environ), le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 10°C". le mélange est soumis à plusieurs extractions à l'éther, les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés sous vide. 15 La cyanhydrine brute résiduelle est traitée par l'urée (4,9 g, 0,081 mole) et l'acide formique (0,23 crP) et le mélange est chauffé à 100°C tandis qu'on agite pendant 20 minutes. Le mélange est ensuite soumis à plusieurs extractions à l'eau bouillante, les extraits combinés sont filtrés à chaud et re-20 froidis énergiquement. L'a-uréido-2-/~5-(p-chlorophényl)furan_7-acétonitrile est recueilli par filtration et lavé à l'eau froide. Quand d'autres 4- et 5-arylf urfurals sont utilisés dans l'exemple ci-dessus à la place du 5-(p-cblorophényl)furfural, 25 on obtient les cx-uréido-2-(4- et 5-arylfuran)acétonitriles correspondants . Exemple 11-26 : acide 6-(p-chlorophényl)-3-hydroxypicoliniaue. Une solution de chlore (2,0 g, 0,028 mole) dans l'eau (325 cet5) est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée 30 d1 o;-uréido-2-/~5-(p-chlorophényl)f uran__7&cétonitrile (5,0 g, 0,18 mole) dans l'acide chlorhydrique 6 II (225 ern^) à 0°C. Une fois l'addition terminée (10 minutes environ), le mélange est agité à 0-5°C pendant 30 minute s et ensuite il est chauffé lentement (pendant 20 minutes environ) à 85°C. Le mélange est 35 refroidi rapidement dans un bain de glace et le pH est réglé à 6 environ à l'aide d'une solution aqueuse à 40 d'hydroxyde de sodium. Le mélange est soumis à une extraction continue à l'éther pendant toute une nuit, l'extrait est séché sur du 70 23334 62 2053021 sulfate de in&gnésiuh anhydre, filtré et évaporé sous vide pour donner un mélange constitué de 6-(p-chlorophényl ) -3-hydro3qr-picolinanide et de 6--(p-chlorophényl)-3~hydroxypicolinonitrile. Le mélange est hydrolyse à l'acide chlorhydrique coneen-5 tré selon la méthode de -l'Exemple" 11-18 pour donner l'acide 6-(i>-clilor opliényl)-3-hydr oxy pi colinique. Qxiand les gc-uréido~2- (-i - et 5~arylfuran)acétonitriles de l'Exemple 11-25 sont utilisés à la place de l'a-uréido-2-/-5-(p-cM-orophényl)furanj7acétonitrile dans 1 'exemple ci-dessus, 10 on obtient les acides 5- et 6-aryl-3-hydroxypicoliniques correspondants. Exemple 11-27 î acide 6~£io-fluorophcnyl)-3-hydroxypicoliiiique. La 3-"bromo~6-(p-fluorophényl)-2-picoline ou l'une quelconque des 6-aryl-3-bro:ao-2-pi c oline s de l'Exemple 11-1 est 15 oxydée selon la méthode de l'Exemple 1-17 et l'acide 6-aryl-3~ bromopicolinique isolé est traité encore selon le mode opératoire de l'Exemple 1—19 pour donner les acides S-aryl-3-hydroxypicolini-ques du Tableau I ci-dessous. Tableau I 20 acides 6-(o-, m- et p-carboxyphényl)-3-hydroxypicoliniques acides 6-(o-, m- et p-méthoxyphényl)-3-hydroxypicoliniques acides 6-(o~, m- et p-nitrophényl)-3-hydroxypicoliniqucs acides 6-(o-, m- et p-fluorophényl)-3-hydroxypicoliniques acides 6-(o-, m- et p-triflûorométhylph"én3rl)-3-hydi"oxypicoliniques. 25 Exemple III - Acide s 5 -ar vl-2 -hydr o;cyni c otininu e s - Exemple IIÏ-1 î 3~diméthylamino-2~£p-fluorophényl)acroléine. De 1'oxychlorure de phosphore fraîchement distillé (69,0 g, 0,45 mole) est agité tandis qu'on ajoute goutte à goutte du dimét hylformamide (4-0,5 g, 0,55 mole) à une vitesse telle que 30 la température ns dépasse pas 30°0. Ensuite, en ajoute goutte à goutte pendant une heure, une solution d'acide p-fluorophényl-acotique (23,1 g, 0,15 mole) dans le diméthylformamide (14,6 g, 0,20 mole). Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel est 35 chauffé lentement à 70-75°G et la température est ensuite maintenue pendant 16 heure s t, Le mélange est versé sur de la glace pilée (500 g environ) et alcalinisé par l'addition progressive de carbonate de 70 23334 63 2053021 potassium pulvérisé (200 g environ). On ajoute du "benzène (100 cm ) et le mélange est chauffé à 70-75°C avec agitation pendant 12 heures. Après refroidissement, les couches sont séparées et la 5 couche aqueuso est traitée par extraction complète au benzène frais. les couches benzéniques combinées sont lavées à l'eau, séchées sur du. sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées. On obtient de la 3-dira.é thylamino-2 - (p-fluorophényl) acroléi-ne par distillation du résidu sous vide." 10 Quand les acides arylacétiques du Tableau I ei-dessotis sont utilisés à la place de l'acide p-fluorophénylacétique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 2-aryl-3-di:néthylaraino-acroléines correspondantes du Tableau II ci-dessous. Tableau I 15 acide phénylacétique acide p-chlorophénylacétique acide p-bromophénylacétique acide o-méthylphénylac éui que acide 2,5-dinéthylphénylacétique 2C acide 3» 4-dihydr oxjrphénylacé tique acide 2,6-diméthoxyphénylacétique a ci d e 2-mé thyl~4-n! é thoxjrphénylacé tique acide p-nitrophénylacétique acide p-tri fluor orn e thylphényla c é tique 25 acide p-diméthvlaminophénylacétique acide 3-naphtylacétique acide styrylacétique acide p-iaercaptophénylacéticue ■ acide p-méthylsulfonylphénylacétique 30 acide p-benzoylaminophénylacétique Tableau II 3-diméthylamino-2'-phénylacroléine 3-dimé thylaraino-2- (p-chlorophényl) acroléine 3-diméthylamino-2-(p-bromophényl)acroléine 35 3-dimé thylaiaino-2- ( o-raéthylphényl ) acroléine 3-diméthylamino-2- ( 2,5-diméthylphén3rl)acroléine 3-diméthylamino-2- (3,4-dihydr oxy jjhényl ) acroléine 3-diméthylamino-2-(2,6-diméthoxyphényl)acroléine 70 23334 64 2053021 3-dimé thylamino-2-(2-mé thyl-4-métho:xyphényl) acroléine 3-dimé thylainino-2- ( p-ni troph ényl ) acroléine 3-diméthylamino-2- (p-tri f3.no r oraé thylphé nyl ) acroléine 3-diné thylamino-2- (p-àiméthylaminophényl) acroléine 5 3--diîaétliylaHiino-2-(j3-naphtyl) acroléine 3-diméthylamino-2~ (styryl ) acroléj ne 3-dinsthylas±ao-2-(p-mercaptophényl)acroléine 3 -dimé thylamino -2-(p-mé t hy 1 suif onylphé nyl ) a cr oléine 3-dimé thylamino-2- (p-benzcylaminopbéhyl)acroléine ' 10 Exemple III-2 : 5-j(p~fluorophényl)-2-hyflroxynicotinonitrile. À une solution méthanolique de méthylate de sodium, fraîchement préparée à partir de sodium (6,9 gt 0,30 atome- -z gramme) et de méthanol anhydre (150 cm ), on ajoute rapidement de la 3-diméthylamino-2-(p-fluorophényl)acroléine (29,0 g, 0,15 mole) 15 et du cyano-acétamide (12,8 g, 0,15 mole)® Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement complet, le précipité est recueilli par filtration, lavé au méthanol froid et ensuite redissous •r dans l'eau (100 cm ). L•acidification de la solution aqueuse par 20 l'acide chlorhydrique 2 lî et un refroidissement énergique donnent le 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxynicotinonitrile. Le produit est recueilli par filtration et lavé soigneusement à l'eau froide. Quand la 3-diméthy3 amino-2—(p-fluorophényl)acroléine est remplacée dans l'exemple ci-dessus par l'une quelconque des 2-25 aryl-3(diméthylaainoacroléines du Tableau II, Exemple III-1, on obtient les 5-aryl~2-hydroxynicotinonitriles correspondants du Tableau I ci-dessous. Tableau I 5-phényl-2-hydroxynicotinonitrile 30 5-(p-chlorophényl)-2-hydrox^micotinonitrile 5- ( p-bromophényl ) -2-hydroxyni co tinonit rile 5-(o-méthylphényl)-2-hydroxynicotinonitrile 5-(2,5-diraé thylphényl ) -2 -hydroxynicotinonitrile 5-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxynicotinonitrile 35 5-(2,6-dimé thoxyphényl)-2-hydroxynicotinonitrile 5- ( 2 -mé thyl-4-mé thoxyphényl ) -2-hydroxynicotinonitrile 5- (p-nitrophényl ) -2-hydrox3rni c otinoni trile 5-(p-trifluorométhylphényl)-2-hydroxynicotinonitrile 70 23334 65 2053021 5- (p-diméthylaminophényl ) -2-hydr oxyni cotinonitrile 5-((3-naphtyl)-2-hydroxynicotinonitrile 5_ ( styryl ) -2-hydr oxyni cotinonitrile-5-(p-mercapt ophén3rl)-2 ~hydroxyï:Licotinonitril.e 5 5- (p-aé tàvlsulfonylpliéayl ) -2-hydr os^naicotiïionitrile 5-(p-bens oyla'ninophényl)-2-hydroxynicotinonitrile.. Bxearal® 3?I~3 î 2-j^p-fluorophényl ) accto-aeétaLd éhyde ♦_ Du méthylate de sodium sec, fraîchement préparé à partir de sodium (6,9 g, 0,30 atone-gramme) est 'finement pulvérisé et 10 mis en suspension dans de l'éther anliydre (100 cm"). La suspension-est agitée énergiquement et refroidie dans un bain de glace, tandis qu'on ajoute aine solution de p-fluorophényl-acétone /"préparée par la méthode décrite par 0. A. 54:4492f 7 (42,6 g, •0,28 mole) et de fonniate d'éthyle (29,6 g, 0,40 mole), dans de 15 l'éther anhydre (50 cm). On continue l'agitation et le refroidissement jusqu' à dissolution du méthylate de sodium et ensxiite la solution est abandonnée à elle-aêir.3, à l'abri de l'humidité, pendant toute une nuit à la température ambiante0 On ajoute de l'eau (150 cm ), on secoue énergiquement le 20 mélange et on sépare les couches. La phase aqueuse est lavée à l'éther, acidifiée à l'acide chlorhydrique dilué et soumise à plusieurs extractions à l'éther frais. Les extraits combinés sont séchas sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés sous vide pour donner le 2-(p-fluorophényl)-acéto-acétaldéhyde. 25 Quand on utilise les 1-aryl-2-propanones suivantes du ïableau I ci-après à la place de la p-fluorophénylacétone dans 1'exemple ci-dessus, on obtient les 2-arylacéto-acétaldéhydes correspondants du Tableau II ci-après. Tableau I 30 o-hydroxybenzyl méthyl cétone 2,3,6-trihydroxybensyl cétone 2,4~diiaéthyI-6-hydroxybenzyl cétone o-méthylbensyl cétone 2,5-diméthylbenzyl cétone 35 p—méthoxybeiizyl cétone 3,4-diméthcxybenzyl cétone 3 -mé thyl-4 -né thoxyb e n>: yl cétone p-chlorobenzyl cétone 70 23334 2053021 3 7 4~âicIilorobe:Qzyl cétone 3-chloro-4-raéth.ozybensyl cétone p—bronobsnzyl cétone p-tuûfiuorométhylbGiisyl cétone 5 p-trifluorométhyl^-nitrohenayl cétone p-amin.obeiiKyl cétone p-diîïiéthj^laniinobenKyl cétone o-nitrobenzyl cétone 2,6-dinitrobenzyl cétone 1° - Tableau II 2-( o-hydrosyphényl ) acéto-acé taldeh^rde 2 - (2 f J . 6-trihydr o;rypîiényl ) acéto-acétald éhyde 2- (2 , 4-diioé thyl- 6 -hydro xy lïïiényl )acét o-acétald éhj-de 2-- ( o-Biéthylphényl )acéto-acétaldéhyde 15 2-(2,5-dimétrylph.enyl) acéto-acétaldéhyde 2- (p-aétlioxyphérj 3^1) acéto-acétaldéhyde 2-(3 ,4-climéthoxypîiényl)acéto-acétaldéhyde 2-(3-méthyl-4-Tnéth02;3rphényl) acéto-acét&ldéîiyde 2-(p-chlorophéioyl) acéto-acétald éhyde 20 2-(3,4~dichlorcphényl)acétG-acétaldéhyde 2—(3-chloro-4 -méthoxyphényl) acéto-acétaldéhyde -2 - ( p -b r oraophé ny I ) s. c é t o-a cé t ald éh;rd e 2—(p-trifluorométhj'i ) acéto-acétaldéhyde 2-(p~trifluorométhyl-2-nitrophényl ) acé t o-ac é tald éhjrae 25 2-(p-ar.miophén3'-i)acéto~acétaldéhyde ' 2- (p-dimé thylardiiicphényi ) acéto-acétaldéhyde 2- ( o-nitrophéiTy-1 ) acéto-acétaldéhyde 2-(2.6-dinitrophényl)acéto-acétaldéhyde Exemple III-4 : 5-£p-fluorophényl ) r2z"1Z^^0Sr"^rm2^îl-ïrinic2"'c:în§";:e 30 de_méthylej. A une solution bien agitée de 2-(p-fluorophényl)acéto-acétaldéhyde (39,6 g, 0,22 mole) dans du méthanol (175 cia^), on ajoute progressivement du cyano-acétate d*éthyle (24,9 gf 0,22 mole) et ensuite une solution de pipéridine (21 cmJ) tins le 35 méthanol (35 cm"') ; l'addition des corps en réaction est effectuée à une vitesse telle que la température ne dépasse par 40°0. Une fois l'addition terminée, le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. 70 23334 67 2053021 Après refroidissement, le mélange est traité progressivement à l'acide acétique (42 cm-3), concentré aux 2/3 environ de son volume initial par évaporation sous vide et refroidi énergiquement. le 5- ( p-fluorophényl ) -2 -liydroz-îy- 5-m f. thylni c o tina-5 te de méthyle est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'une petite quantité de méthanol froid. Une concentration plus poussée de la liqueur-mère dorme du produit supplémentaire„ Quand les 2-arylaccto-acétaldéhydes du Tableau H, Exemple III-3, sont utilisés à la place du 2-(p-fluorophényl)acoto-10 acétaldéhyde dans l'exemple ci-dessus, on obtient les esters de méthyle d'acides 5-aryl-2-hydrox3^-6-méthylnicotiniques correspondants du Tableau I ci-après. Tableau I 5-(o-hydroxyphényl)-2-hydroxy-6-îaéthylnicotinate de méthyle 15 5-(2,3,6-trihydroxyphényl)-2-hydroxy-6-méthylnicotinate de méthyle 5-(2,4-diméthyl-6-hydroxyphényl)-2-hydroxy-6-méthylnicotinate de méthyle 5- ( o-mé thylphényl ) -2 -hydr 0x3^-6 -mé thylni c 01 ina t e de méthyle 5-(2,5-diméthylphényl)-2-hydroxy-6-méthylnicotinate de méthyle 20 5- (p~méthoxyphényl ) -2-hydroxy-6-raéthylnicoi;inate de méthyle 5-(3,4-diméthoxyphényl)-2-hydroxy-6-méthylnicotinate de méthyle 5-(3-méthyl-4-méthoxyphényl)-2-hydroxy-6-méthylni cotinate de méthyle 5-(p-chlorophényl)-2-hydroxy-6-méthylnicotinate de méthyle 25 5-(3,4-dichlorophényl)-2-hvdroxy-6-mé tliylnic0tinate do méthyle 5-(3-chloro-4-aéthoxyphényl)-2-hydroxy-6.-ïïiéthylnicotinate de méthyle 5-(p-broaophényl)-2-h3''droxy-6-râéthjrlnicotinat9 de méthyle 5-(p-trifluoror:iéthyl)-2-h3''droxy-5-méthylnicotin?.te de méthylo 5-(p-trifluoronéthyl-2-nitrophényi)-2-hydroxy-6-méthylnicotinate 30 de méthyle 5-(p-aminophényl)-2-hydrox3?--S-méthylnicotinate de méthyle 5-(p-diméthylaminophényl) -2-h3rdr0X3''-6-méthjrlnicotinate de méthyle 5-( o-nitrophén3'"l )-2-hydrox3r-6-rné thylni cotinat e de méthyle 5- (2,6-dinitrophényl) -2-hydr ox3--6-méthylnico tinate de méthyle 35 le cyano-acétate d1éthyle peut être remplacé dans l'exemple ci-dessus par le cj/ano-acétarnide; on obtient ainsi les 5-aryl-2-hydroxy-6-méthylnicotinonitriles correspondants„ 70 23334 2053021 Exemple IÏI-5 î acide 5-(p-fluoropbényl)-2-Lydroxynieotinique. Un mélange de 5-(p-fluor ophényl )-2-hydroxynicotinonitrile (21,4 g, 0,10 mole) et d'acide chlorhydrique concentré (100 ciii^) est chauffé au reflux pendant trois heures. On laisse 5 refroidir la solution et ensuite on la verse sur de la glace pilée (500 g environ). L'acide 5-(p-fluorophényl)-2~hydroxy-nicotinique est recueilli par filtration et soigneusement lavé à l'eau froide. Quand les 5-aryl-2-hydroxynicotinonitriles du Tableau I, 10 Exemple III-2, sont utilisés à la place du 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxynicotinonitrile dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 5-aryl-2-hydroxynicotiniques correspondants du Tableau I ci-dessous. Tableau I 15 - acide 5-phényl-2-hydroxyiii eotinique acide 5-(p-chlorophényl)-2-hydroxyaicotinique acide 5- (p-- nromophény 1 ) -2-hydroxyniootiniqne acide 5~(o-méthylphényl)-2~hydroxyr!.icotinique acide 5-(2,5-diméthylphényl)-2~hydroxynicotiiiiqiie 20 aciâo 5~(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxynicotinique acide 5-(2,6-dimétboxyphényl)-2-hydroxynicotinique aeide 5-(2-méthyl-4-aéthoxyphényl)-2-hydroxyriicotinique acide 5-(p-nitrophényl)-2-hydrozyni eotinique acide 5- (p-trif3_uorométhylphényl) -2-hydroxyni eotinique 25 aeide 5- (p-diméthylaminophényl) -2-hydroxynieotinique acide 5- ( (3-naphtyI ) -2-hydroxyni eotinique acide 5-(styryl)-2-hydroxynieotinique acide 5-(p-mercaptophényl)-2-hydroxyndeotinique acide 5- (p-mé thylsulf onylphényl ) -2 -hydr oxynic ot .ï nique 30 acide 5-(p-aminophényl)-2-hydroxyniootinique. Quand les esters de méthyle d'acides 5-aryl-2-hydroxy-6-méthylnicotiniaues ou les 5 -aryl~2 -hydroxy-6-mé thylni c ot inoni trile s de l'Exemple III-4 sont utilisés à la place du 5-(p-flnoro-phényl)-2-hydroxynicotinonitrile dans 1'exeraple ci-dessus, on 35 obtient les acides 5-ary1-2-hydroxy-6-méthylnicotiniques correspondants . Quand les 6-aryl-2-hydroxynicotinonitriles ou les esters de méthyle d'acides 6-aryl—2-hydrosynicotiniques de l,Exemple XV—1 70 23334 69 2053021 sont utilisés à la place du 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxynicotino-nitrile dons l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 6-aryl--2-hydroxj'nicotinioues correspondants du Tableau II ci-après. Tableau II 5 acides 6-(o-, n- et p-fluorophényl)-2-hydro.'-ynicotinioues acido s G-(o-, ra- et p-mé thoxyphényl) -2 -hydrorryniçotiniques acide 6-(2, 3-di:néthox3ni}iényl ) -2-hydroxyni eotinique acides 6-(o-, g- et p-méthylphényl)-2-hydroiQr£iicotinicJues acide 6- (2,4-dinéthylphényl)-2-hydroxyniootinique 10 acido 6- (2,6~ciimdthylphényl)-2-hydrox;micot.inique acides 6-(o-, k- et p-triflu.orométhylphérj.yl)-2-hydrox;n.aicotiniques acides 6-(o-, d- et p-nitrophényl)-2-hydrox]micotiniques acido 6-phényl-5 -méthyl-2-îaydrozyni c ot inique aoi.de 6-(p-néthylphényl) -5-néthyl~2-hyàroxyni eotinique 1 5 acide 6-(2,4-diinoth3lphcnyl)-5-ï*éthyl-2-hydr oxyni eotinique acide 6-(2-racthylthio-5-néthylph'inyI)-5-Eîéthyl-2-hydro:r3?2aiccitinicue acide 6-(o-rcéthoxyphonyl)-5-a.éthyl-2-hydro:cynicotinique acide 6- (p-raéthoxyphényl)-5-racthyl-2-hydro::ynieotiniaue acide 6-(2,6-dinié thoxyphényl)-5-néthyl-2-hydroxynicotinique 20 acide 6~phényl-5-éthyl-2-hydro.";yiiicotinique acide 6- (p-ir.é thylphényl ) -5-éthyl-2~h3'droxynicotinique acide 6- (p—methoxyphényl) -5-éthyl-2-hydroxjnaieotinique, acide 6- ( o-nitrophényl) -5 -éthy 1-2-iijdroxynieotinique a cide 6 - (m-nitr ophényl ) - 5-é thyl~2. -hydroxyni c o tinique 25 acide 6-(p-nitrophényl)-5-éthyl-2-hydroxyiiieotinique acide 6- (p-bronophénjrl) -5-é thyl-2-h3rdrox3mi eotinique acide 6-(p-chlorophényl)-p-éthyl-2-hydroxynieotinique acide 6-(p-fluorophényl)-5-éthyl-2-hydroxynieotinique acide 6 - (p-T/inylphényl)-5-éthyl~2-hydrûxynicoti.uiqtLe 50 acide 6-(p-propoxyphényl)-5-éthyl-2-hydro.?cynicotinique acide 6-phényl-4-éth\rl-2-hydr oxyni eotinique, acide 6- (p-chlorophényl)-4-raétbyl-2-hydroxynlcotinique. Quand les esters d'éthyle d'acides 2-amino-6-arylnico— tiniques ou les 2 -amino- 6-ar ylni c o t inaoid e s de l'exemple IY-2 35 sont utili G G G la p lace du 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxynicotiuo-nitrile dans 1'exemple ci-dessus, on obtient les chlorhydrate s d'acides 2-amino-6-arylnicotiniqaes correspondants. 70 23334 70 2053021 Exemple III-6 : 6~ara^o-5~(p-fluorophoa.yl}-2-hydroxy-4-^-éthylni cotinonitrile « A une solution d'éthylate de sodium £"prépares à partir de sodium (2,3 g, 0,10 atome-gramme)^ dans l'éthanol absolu 5 (200 cm ), on ajoute successivement 'du' cyano-acétamide (8,4- g» 0,10 mole) et de l'o:-(p-fluorophényl)-{3-isobut oxycrot&nonii;rile /"préparé selon la méthode déerite par B. H. Chase et J. Wallter, J. Chem. Soc., 3518 (1953 )_J (23,3 gj 0,10 mole)-et le mélange est chauffé au reflux pendant-3 heures. 10 Après refroidissement, le mélange est dilué à l'aide d'une quantité équivalente d'eau et soumis à une extraction complète à l'éther. la phase aqueuse est acidifiée à l'acide acétique et refroidie. le 6-amino-5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-4-niéthyl-nicotinonitrile est recueilli par fi3.tra.tion et lavé à l'eau 15 froide. Quand 11 oc- (p-f luorophényl) -B-isobut oxyerot ononi trile est remplacé dans l'exemple ci-dessus par d'autres dérivés d ' acry.ionitrile de la fomule générale s 20 R"0 .0=0-ON R« 5 Ar (dans laquelle R" est un radical méthyle ou isobutyle et R' et Ar sont tels que définis ci-dessus), préparés à partir dés 25 a-acylarylacétonitriles du Tableau I ci-dessous selon la méthode de B. H. Ohase et J„ VJalkèr, Ohera» Soc. 3518 (1955) et de P* B. Russell et G--. H.. Hitchings, J. .toi. Chen. Soc., 73, 5767 (1951), on obtient les 6-amino-5--aryl-2-hydroxy-4'-(R,~ su"bstitué)nicotinonitriles correspondants du Tableau II c?-dessous. 30 - 'Tableau-I 2- ( o-brornophényl) cyano-acétaldéhyde 2-(p-chlorophényl)-cyano-acétaldéhyde 2-(2,3-diriéthylphcnyl) cyaho-acétaldéhyde 2- (p-méthylphényl)cyano-acétaldéhyde 35 2-(p-méthoxyphényl)cyano-acétaldéhyde 2-(p~méthylthiopliényl) cyano-acétaldéhyde 2-(3,4-diné thoxyphényl)cyano-acétaldéhyde 2-(o-méthylphényl)acéto-acétonitrile 70 23334 71 2053021 10 5 2-(p-éthylphényl)acéto-acétonitrilc 2-(o-méthoxyphényl)acéto-acétoni trile 2- (3 f 4-dinéthoxyphényl ) acét o-acot oni trile 2~(p-chlorophényl)acéto-acétonitrile 2- ( 3 , 4-â.i chlorophény1 ) acé t o-acot onitrile 2- (3-chloro-4-néthoxyphényl) acéto-acétoiii trile 2-phényl-3-oxovaléronitrile 2-Cp-chlorophényl)-3-oxovaléronitrile 2- (3,4-dichlor ophényl) -3-oxovaîéroiiitrile 2- (p-rné thoxyphényl) -3-oxovaléronitrile 2—(3 ,4-diraé thoxyphényl )-3-oxovaléronitrile 2-(3,4,5-dimé thoxyphényl)-3-cxovaléronitrile« TAM/AàJJ II 6-amino-6-(o-'broiaophényl) -2-hydr oxyni cotincni'trile 1 5 6-amino-5-(p-chlorophényl)-2-hydroxynicotinonitrile 6-aniino-5- (2,3-dimé thylphényl ) -2 -hy d r oxyni c ot inoni trile 6-amino-5-(p-mé thylphényl)-2-hydroxynicotinonitrile 6-amino-5-(p-méthoxyphényl)-2-hydroxynicotinonitrile 6-amino-5-(p-aéthylthiophényl)-2-hydroxynicotinonitrile 20 6-amino-5- (3,4--diméthoxyphényl) -2-hydr oxjTiicotin. onitrile 6-amino-5- ( o-mé thylphényl ) -2-hydr o xy-4-Dié thylni c ot in.oni trile 6-amino-5-(p-éthylphényl)-2-hydroxy-4-méthylnicotinonitrile 6-amino-5- ( o-méthoxyphényl ) -2 -hyaroxy-4-mé thylni cotincnitrile 6-amino-5-( 3 ; 4-ûimé thoxyphényl) -2-hydrox3r-4~méthylnicotihonitrile 25 6-arniiio-5-(p-chlorophényl)-2-hydroxy-4-méthyl.nicotincnitrile 6-amino-5~(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxy-4-méthylnicotiiionitrile 6-amino-5-(3-chloro~4-méthoxyphényl)-2-hydroxy-4-méthylni cotino-nitrile 6-amino-5-phényl-2-hydro5cy-4-éthylnicotinonitrile 30 6-amino-5- (p-chlorophenyl ) -? -hydr oxy-4 -é thy] nicotinoni trile 6-amino-5-(3;4-dichlorophényl)-2-hydroxy-4-éthylnicotinonitrile 6-amino-5-(p~mé thoxyphényl)-2-hydr o: Exemple III-7 : 6-chloro~52(P~-^Boro^1^nZ1-l~£;HîyËr2z-v~l-E'®i^-:Z-*-~" nicotinonitrile. Une suspension de 6-amino-5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy- 70 2333k 2053021 4-méthylnicotin.oni trile (12,2 g, 0,050 mole) dans de l'acide rz chlorhydrique concentré chaud (22,5 cm ) est traitée par une quantité suffisante d'acide acétique glacial pour qu'on obtienne une dissolution complète (5-10 cm ). A la solution à 40~45°C, 5 on ajoute du nitrite de sodium (5,2 g, 0,075 mole) en portions assez Tistites pour que la température ne dépasse pas 50°C. Une fois l'addition terminée, la solution est refroidie énergiquement. le 6—chloro-5-(p-fluorophényl)—2—hydroxy-4-iaéthylnicotinonitrile est recueilli par filtration et bien lavé 10 à l*eau froide. Quand les- 6-ar-iino-5-aryl-2-hydroxy-4-(S' -substitué)-nicotiiionitriles de l'Exemple III-6 sont utilisés à la place du 6-amino-5- (p-fluorophényl) -2~hydroxy-4-nié thylni cot inoni tril e dans l'exemple ci-dessus, on obtient les analogues 6-chloro correspon-1 5 dants . Exemple III-8 : acide o-chloro-5- ( g-fluoroghenyl )_-2-hydroxy--4-méthvl^Gotiniaue » Du 6-chloro-5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-4-méthylni cotinonitrile (5,5 g# 0,020 mole) est -traité par l'acide bromhydrique 20 à 48 'fo (20 cia^) et l'acide acétique glacial (5 cm^) et le mélange est chauffé au reflux pendant huit heures. la majeure partie du sclvant est éliminée par évaporation sous vide et le résidu efat dilué à l'aide d'eau et refroidi énergiquement. L'acide 6-chloro-5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-4-25 méthylnicotinique est recueilli par filtration et lavé soigneusement à l'eau froiae. Quand les 5-aryl—6-chloro-2-hydro:xy-4- (R * -substitué) -nicotinonitriles de l'Exemple III-7 sont utilisés à la place du 6-chloro-5-(p-fluorophényl)-2-hydroxy-4-méthylnicotinonitrile 30 dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides nicotiniques correspondants. Exemple III—9 • acide 5—2.rgl-.2-h;fdroxy-4-méthylnicotinique. Quand les acides 5—aryl-6-chloro-2-hydroxy-4—(H'-substitué )-nicotiniques de l'Exemple III-8 sont traités selon le mode 35 opératoire de l'Exemple 1-4, on obtient les acides 5-aryl-2— hydroxy-4-(H'-substitué)nicotiniques correspondants du Tableau I suivant« 70 23334 73 2053021 Tgbleau I acide 5- (p-fluorophényl) -2-liydro2y-4-néthy:ij3.icotinique acide 5-(o-broriophcny'L)-2-hydro:c3aiico tinique acide 5-(p-chlorophényl)-2-hydrox^nicotinique 5 acide 5-(2,3-diituthylphényl)-2-hydr icot'iniqtie acide 5-(p-niéthylphdnyl).-2-hydro3rynicotiràque acide 5-(p-méthosj'phényl)-2-hydrosynicotinique acide 5 - ( p-mé thylthi ophénsrL ) -2-hydr oxyni c o Tinique acide 5-(3,4-diraéthox3rphényl)-2-hyûrox;yîii eotinique 10 acide 5-(o-raéthjrlphényl)-2-hydroxjr-^-racHhjdLni eotinique acide 5- (p-éthylphénj-l ) -2-hydroxy-4-niéthylnicotinique acide 5- (o-:iîéthoxyphényl) -2-hydroxy-4-iaéthyInicotinique acide 5- (3 » 4-diméthoxyphényl) -2-hydroxy-4-niéthylnicoi;inique acide 5- (p-chloropnéinyl) -2-hydroxy-<> -méthylnicotinique 15 acide 5-(3,4-dichloi,ophényl)~2-hydroxy-4-Hiéthylnicotinique acide 5- ( 3-chlor o-4-iaé thoxyphényl ) -2 -hydr 0X3r-4-né thylni c o tinique acide 5 -phénjrl-2 -hy dr oxv-4-é thylni co tinique acide 5- (p—chlorophényl ) -2-hydr ox3r-4-é thylni eotinique acide 5-(3,4-dichLorophényl)-2-hydroxy-4-éthylnieotinique 20 acide 5- (p-ciéthoxyphényl)-2-h3rdroxy~4-éthylnicotinique acido 5-(3,4-diméthoxyphényl)-2-hydroxy-4-éthyinicotinique" acide 5-(3,4,5-triméthox3H".hén3dL)-2-h3rdroxy-4-éth3dLnicotiniqiie. Exemple TV — Acide 6-aryl-2~hvdroxynlcotinique -Exemple IY-1 : 6-(p-chlorophényl)-2-hydroxynicotinonitrile. 25 Une solution contenant le sel de sodium du p-cliloi'o- benzoylacétaldéhyde £ préparé selon la méthode décrite par II. G. G-arg et M. 'A, Bokadia,." J. Indian Gher.u Soc... 34» 285 (1957)_7 (20,4 g. 0,10 mole) et du cjnano-acétamide (8,4 g, 0,10 mole) rz . t " dans 1'eau (50 cm ) est traitée par uns solution préparée en '5 5 30 dissolvant de l'acide acétique (1,2 cm ) dans de l'eau (3 cm ) et en ajoutant une quantité suffisante de pipéridine pour rendre .la solution "basiqueo le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi et acidifié à l'acide acétique. Le 6-(p-chlorophen3rl)-2-h3rdrox3rnicotinonitrile est recueilli par filtra— 35 tion et soigneusement lavé à l'eau froide. Quand les hydroxyr.éthylèneaeétophénones de l'Exemple II-16 sont utilisées à la place du p-chlorobenzojdLacétaldéhyde dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 6 -aryl-2 -h3rdr oxyni co tino- 70 23334 74 2053021 nitriles correspondants. Des acétals de la formule générale O » 5 Ar~C-CH2CH(GR,,)2 dans laquelle li"' est un radical alcoyle peuvent être utilisés aussi à la place -du p-chlorobenzoylaeétaldéhyde dans l'1 ëxémple ci-dessus ; on obtient les 6-aryl~2-h.ydrosynicotinonitriles correspondants. ■ 10 Les acétals sont préparés à partir des 3-chloro-acrylo • phénones de l'Exemple 38 par la méthode de ï?. II. ïïochetkov, Dolrladv Akad. .ffau3s S.S.S.R.. 84, 289 (1952). . Des composés S-dicarboi-jyles des formules générales 0 0 0 ■j ^ it n ii Ar-C-OHCHO et Ar-C-CH^C-R» « R' • £ voir G. A. 53Î 18003x, G. A. 43: 2174e et G. A. 46î 3498eJ7 peuvent aussi être utilisés à la place du p-chlorobenzoylacétal-20 débyde dans 11 exemple ci-dessus ; on obtient les 6-ary1-2-hydroxy-5 et 4-(R'-substitué)nicotinonitriles correspondants, respectivement. De tels composés S-dicarbûnyles qui peuvent être utilisés sont les suivants : 2~benz oylpropionaldéhyde 25 2-(p-:néthylben3oyl)propionaldéhyde 2-(2 , 4-diiiéthylbenzoyl) propionaldéhyde-2- (2-méthylthio-5-méthyrbsnzoyi) propionaldéhyde 2- ( 0-méth03ybenz03>i) propionaldéhyde 2- (p-méthorçfbenzoyl) propionaldéhyde 30 2~(2,6-di3éthoxyheiiz0yl)propionaldéhyde 2~benzoylbuty raid éh3"de 2-(p-xaéth3rlbenz03rl)butyra3.déhyde " 2- (p-méthozs'benz ôyl ) but3rrald éhyde 2~ ( o-nitr obenzoyl ) butsrrald éhyde 35 2-(u-nitrobenz03rl)but3rraidéhyde 2-(p-nitrobenzoyl) but37raldéhyde 2~(p-broïïobensoyl)butyraldéhyde 2-(p-chl or obenz 03rl ) butsrrald éhyde 70 23334 75 2053021 2-(p-fluorobenzoyl)buiyralciéhyde 2-(p-vinylbenz oyl)butyralachyde 2- ( p-propoxybens oy1 ) butyrald chy de 1 -phéiiyl«1,3-pentanedione 5 1-(p-chlorophényl)-1,3-butanedione Le cyano-acétate d'éthyle peut être utilisé à la place du cyano-acétamide dans l'exemple ci-dessus ; oh obtient ainsi des esters d'étï^le d'acides 6-aryl-2-hydroxyni cotinique s. Exemple IT-2 : 2-amino-6-^p-chlorophényl)nicotinate d'éthyle_. 10 Une solution éthérée de p-chlorobenzoylacétaldéhyde /"préparée par la méthode décrite par II. G- G-arg et ?i. M. Bolcadia, Ja Indlan Ohenu Sos., 34, 286 (1957)_7 (3,7 g, 0,020 mole) et d'a-carboéthoxyacétimidate d'éthyle /" préparé par la méthode décrite par (a) A. Dornow et P. Larlson, Ber. 73B. 542 1 5 (1940) et (b) Havres et Wibberley, J. C-hem. Soc. (G). 315 (1 96£)_7 (6,4 g, 0,040 mole) est chauffée au reflux pendant douze heures. L'éther est ensuite éliminé par distillation et remplacé par de l'éthanol. la solution éthanolique est chauffée au bain-marie bouillant pendant toute une nuit et elle est ensuite 20 tx-aitée pendant qu'elle est encore chaude par un faible excès d'une- solution éthanolique d'acide picrique. La solution est refroidie énergiquement, le picrate est recueilli par filtration et décomposé dans l'acide chlorhydrique concentré. L'acide picrique est extrait dans l'éther et la solution aqueuse est 25 alcalinisée au carbonate de potassium. Le 2-amino~6-(p-chlorophényl) nico tinate d'éthyle libéré est extrait dans le chloroforme, les extraits sont séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés et le résidu est cristallisé à partir d'une petite quantité d'éthanol. 30 Quand les composée S-dioarbonyles, ArGOGHR'CHO et ArCOCH^COR' (R' = H ou un radical alcoyle inférieur) de l'Exemple IV-1 sont utilisés à la place du p-chlorobenzoylacétaldéhyde dans l'exemple ci-dessus, on obtient les esters d'éthyle d'acides 2-amino-S-arylnicotiniques correspondants» 35 L'cx-carbcé thoxyacét iraidate d'éthyle peut être remplacé dans l'exemple ci-dessus par la malonamidamidine /"préparée par la méthode décrite par A. Domow et E. Neuse, G'hem. Bera, 84. 296 (1951 )__7 (1 équivalent); la réaction est ensuite conduite dans 70 23334 76 2Û53021 l'éthanol plutôt que dans l'éther pour donner des 2-amino-6-arylni cotinanide s » Exemple Iacide 6-(p-chlorophényl)-2--lîvdx'ozynicotinique. Les acides 2-anino-S-aryInicotiniques de l'Exemple II1-5 5 sont transformés en acides 6-aryl-2-hydrox;micotiniques correspondants par la méthode décrite dans l'Exemple 1-15« Bxeirrole IV-4 î 2-j(p-fluorophényl)-2-ffiéthoxyquinoléine. On prépare une solution de p-fluorophényllithiuia en traitant des copeaux de -lithium métallique (5,5 g, 0,50 atome-10 gramme) dans de l'éther anhydre (300 es ) par le p-fluorobronio--benzène (43,8 g, 0,25 mole), ajouté goutte à goutte, tandis qu'on agite, à une vitesse telle qu'il y ait un reflux modéré de l'éther. Une fois l'addition terminée, et quand la réaction cesse, on s.joute goutte à goutte une solution de 8-méthoxyquinoléine (8,0 g, 15 0,050 mole) dans l'éther, en 10 minutes environ. On continue ensuite l'agitation pendant 1 heure. Le mélange est versé sur de la gls.ce pilée et la couche d'éther est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium, anhydre, filtrée et évaporée sous vide. La 2—(p-fluorophényl)-8-méthoxy-20 quinoléine est isolée du résidu par distillation fractionnée sous vide. Le p-fluorobromonenzène peut être remplacé dans l'exemple ci-dessus par n'importe quel bromure d'aryle approprié; on obtient ainsi les 2-aryl-8-ïïiéthoxyquinoléines correspondantes. 25 Quand on utilise la 6-méthoxyquinoléine à la place de la 8-mé thoxyquinolé ine dans l'exemple ci-dessus, on obtient les 2-aryl-6-méthoxyquinolcines correspondantes. Exemple IV~5_: acide 6-Çp-fluor ophényl) -2 -hydroxyaicotinique <> Une solution de 2-(p-fluorophényl)-8-méthoxyquinoléine 30 (8,6 g, 0,034 mole) dans l'acide acétique à 50 5® (200 cm^) est traitée par une solution aqueuse à 5 i- de permanganate de potassium (1000 cra^) ajoutée progressivement tandis qu'on agite pendant trois heures. Les matières solides précipitées sont recueillies par 35 filtration et bien lavées a l'eau et elles sont soumises ensuite à plusieurs extractions par un alcali aqueux dilué0 Les extraits combinés sont acidifiés à l'acide acétique et refroidis énergiquement» L'acide 6-(p-fluorophényl)-2-hydrosynieotinique est 70 23334 77 2053021 recueilli par filtration et lavé à l'eau froide, point àe fusion 299-301°C. Quand les 2-aryi~S~ ou 8-îr.éfchozy^uinoléines de l'Exea-ple IY~4 sont utilisées à la place de la 2-(p-fluorophényl)-S-méthoxyquinoléine dans l'exemple ci-dessus, on obtient, les acides 6-aryl-2-hydroxynicotiniaues correspondants» Exemple IV-6_: acide 6-(o-fliioroph1%yl)-2-hydroxynicotiriique. . l'acide 6-(o-fluor opliényl)-quinoliBique• (13,1 g, 0,050 mole) est transformé on l'anhydride par traitement par l'anhydride acétique (75 en'') pendant- cinq heures au bain-marie bouillant. le solvant est éliminé sous pression réduite et le ■ 'r rz résidu est repris dans la méthylétriylcétone (100 cm ). Cette solution est traitée par l'ammoniac gaseux. L'a-sionoamide précipité est recueilli à intervalles fréquents, le filtrat étant chaque fois traité de nouveau par l'ammoniac jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipitation. Le produit recueilli total est soigneusement lavé à l'eau et séché. L'oi-monoamide est transformé en acide 2-amino-6-(o-fluorophényl)nieotinique par la méthode de l'Exemple 1-14 et le composé 2-amino est traité encore selon la méthode de l'Exemple I-15 pour donner l'acide 6-(o-fluorophényl)-2-hydroxynieotinique. Quand les acides 5- et 6-arylquinoliniques de l'Exemple II-7 sont utilisés à la place de l'acide 6-(o-fluorophényl)-quinolinique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acid.es 5-et 6-aryl-2-hydroxynic 0tinique s correspondants. Exemple IY-7_: aeicles_2- ®t_4~ehlor0-6-Çp-fluorophényl)nicotiniqu.es Une solution "d'acide 6-(p--fluorophényl)nicotinique (32,6 g, 0,15 mole) dans l'acide acétique glacial (27,0 g, 0,45 mole) est traitée par une solution aqueuse à 30 c/= d'eau. oxygénée (40,0 cm"'1, 0,45 mole) et le mélange est chauffé au bain-marie bouillant tandis qu'on le secoue de temps à autre pendant trois heures. " La solution est évaporée à sec sous.vide et le résidu est recristallisé à partir de méthanol pour àoimer le -ïï-oxyde de l'acide 6-(p-fluorophényl)nicotinique. r , 'Un mélange de IT-oxyde (23,3 g, 0,10 mole), de penta- 70 23334 78 2053021 chlorure de phosphore (42,4 g» 0,20 iaole) et d'cychlorare de phosphore (40 cm"') est chauffé à 11 [5—1200G pendant 1 heure 1/2. L ' oxjrchlorure de phosphore en excès est ensuite éliminé par distillation boue vide et le sirop résiduel.est versé sur de la 5 glace pilée (100 g environ). Le mélange est abandonné à lui-même à 0°C.pendant toute une nuit et l'acide 2-chloro-6-(p-fluorophényl) ni eotinique est recueilli par filtration et soigneusement lavé à l'eau froide. . L'évaporation du filtrat et des liquides de lavage cou.- r? 10 binés à un volume final de 50 aœ? environ et un refroidissement . énergique donnent l'acide 4-chloro-6-(p-fluorophényl)nicotinique. Quand les acides 6-arylnicotiniques des Exemplen II-14 et 11-18 sont utilisés à.la place de l'acide 6-(p-fluorophényl)-nicotinique dans l'exemple ci-dessus, on obtient-les acides 15 6-aryi--2- et 4-chloronicotiniques correspondants. Exemple IV-8 î acide 6-(p-flu.orophén3rl)-4-hydroxynicotinique, De l'acide 4-chloro-6-(p-fluorophényl)nicotinique (1,3 g, 0,05 mole) est chauffé pendant une heure dans de l'eau (25 cm-*). Le pH de la solution est ensuite réglé à 4 environ à 20 l'aide d'hydroxyde. de sodiaa aqueux, le volume est réduit à 'T. ' ' f ^ - 15 cm environ par évaporation et le mélange est refroidi énergiquement. L'acide 6- ( p-fluor ophényl ) -4-hydro:>ry?ii eotinique est recueilli par. filtration et lavé soigneusement à l'eau froide. Quand les acides 6-aryl-2 ou 4-chloronicotiniques de 25 l'exemple IV—7 sont utilisés à la place de l'acide 4~chloro-6-(p-fluorophényl)nieotinique dans l'exeraple ci-dessus, on obtient les acides 6-aryl-2- ou 4-hydroxynicotiniques correspondants du Tableau I suivant. Tableau I 30 acides 6-phényl-2- ou 4-hydroxynicotiniques acides 6-(o-,;m- et p-fluorophényl ) -2- ou. 4-hydroxj'ni eotinique s acides 6-(o-, m- et p-méthcxyphényl)-2- ou 4-hydroxynicotiniques acides .6-(3,4-diméthox3?phényl)-2- ou 4-h3*dr oxyni c o tinique s acides 6-(o-, m- et p-carbox3rphényl)-2- ou 4-hydrox37nicotiniques 35 acides 6-(2,4-àiméthylphényl)-2- ou 4-hydrox3.micotiniques acides 6-(2., 6-dimé thylphényl)-2- ou 4-hydroxynicotiniques acides 6-(o-, m- et p-trifluorométhylphényl)-2- ou 4-hydrcxy-nieotiniques acides 6-(o-, m- et p-nitropliényl )-2- ou 4-hydroxynicotiniques. 70 23334 78 2053021 Sxera.'le. Y - Acide 6-ary4-hydro:zynicotinique -Exemple V-1 : 2-(p-fluor ophényl) -4 -pyridinol. Du sodio-accto-acétaldényde (15,î gf 0,14 mole) et de 1 'amidure de potassium (proparé à partir de potassium 5>3 g, 5 0,15 atome-gramme) sont agités pendant 1 heure dans de l'ammoniac liquide anhydre (800 cm'5). A cette solution, on ajoute ensuite du p-fluorobenzoate de méthyle (10,8 g, 0,07 mole), en continuant à agiter. On laisse évaporer l'ammoniac et on ajoute au résidu un 10 mélange d'éther et d'eau glacée, le mélange est secoué énergiquement, la phase aqueuse est séparée, acidifiée à l'acide chlorhydrique froid et traitée par extraction plusieurs fois h l'aide d'éther frais. Les extraits à l'éther combinés sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés sous vide. Le 15 résidu est trituré avec une petite quantité d'éther et le p-fluorobenzoylacéto-acétaldéhyde est recueilli par filtration et bien lavé à l'éther froid. Le dicéto-aldéhyde est dissous dans de 1'ammoniac étha-nolique et la solution est chauffée brièvement au bain-marie 20 bouillant. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est trituré avec une petite quantité d'éther. Le 2- ( p-fluorophényl ) -4-pyridinol est recueilli par filtration et lavé à l'éther. Quand les esters aromatiques du Tableau I ci-après sont utilisés à la place du p-fluorobenzoate de méthyle dans l'exem-25 pie ci-dessus, un obtient les 2-aryl-4-pyridinols correspondants. Tableau I o-, m- et p-chlorobenzoate de méthyle o-, et m-fiuorobenzoate de méthyle o-, m- et p-nitrobenzoate de méthyle 30 o-, m- et p-raéthoxybenzoate de méthyle p-diméthylaminobenzoate de méthyle p-méthylthiobenzoate de méthyle o-, m— et p-trifluorométhylbenzoate de méthyle p-vinylbenzoate de méthyle. 35 Exemple Y-2 : acide 6-(p-fluorophényl)-4-hydroxynicotinique. Le sel de sodium soigneusement séché du 2-(p-fluorophényl )-4-pyridinol (10,6 g, 0,0t? mole) est chauffé pendant trois heures à 220°C avec de l'anhydride carbonique sec sous une pression 70 23334 80 - 2053021 de 50 atmosphères» Le mélange est repris dans l'eau (50 cm ) et la solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré, débarrassé par filtration de la matière carbonisée et neutralisé à l'aide 5 de bicarbonate de sodium. Le pyridinol n'ayant pas réagi est éliminé par filtration et le filtrat est acidifié à l'acide acétique et refroidi énergiquement. L'acide 6-(p-fluorophényl)-4-hydroxynicotinique est recueilli par filtration et bien lavé à l*eau fx'oide. 10 Quand les 2-aryl-4-pyridinols de l'Exemple V-1 sont utilisés à la place du 2-(p-fluorophényl)-4-pyridinol dans l'Exemple ci-dessus, on obtient les acides 6-aryl-4-hydroxynicotiniques correspondants du Tableau 1 suivant. Tableau I 15 acides 6--(o-? m- et p-chlorophényl )-4-hydroxyni eotinique s acides 6-(o-, et a-fluorophényl)-4-hydroxynicotiniques acides 6-(o-, m- et p-nitrophenyl)—4-hydroxyni ectiniques acides 6-(o-, m- et p-méthoxyphényl)~4-hydroxynicotiniques acide 6-(p-diméthylaminophanyl-4-hydroxynicqtirtique 20 acide 6-(p-méthylthiophényl)-4-hydroxynicotinique acides 6-(o-, m- et p-trifluorométhylphényl)-4-hydroxynicotiniques acide 6- (p-vinyiphényl ) -4-hydroxyni co tinique. Exemgle V-3 : acide 6-(p-cMorophényl)-4^hydroxynicotinique. Les acides 6-arylcinchoiaéroniques des Exemples 1—7 et 25 1-8 sont transformés en 3f-monoamides correspondants selon le mode opératoire de- l'Exemple 117-6. Ces derniers sont traités encore selon les modes opératoires des Exemples 1-14 et 1-15 pour donner les acides 6-aryl-4-hydroxynieotiniques correspondants . 30 Exemple Y-4 : acide K-(p-fluorophényl)~4-pyridone-3-carboxy]ique. On condense la 4-fluoro-anil?ne avec le 3-hydroxy-acrylate d'éthyle en présence d'acide acétique dilué pour former le S-(p-fluoro-anilino)acrylate d'éthyle ; ce dernier, quand il est chauffé sous vide à 10°G au-dessous de son point de fusion, 35 donne l'ester S-(p-fluorc— anilino)-diacrylique qui se cyclise ensuite en présence d'hydroxyde de potassium, alcoolique en acide H-(p-fluorophényl)-4—pyridone-3-carboxylique. Des détails expérimentaux concernant la méthode générale sont donnés 70 23334 81 2053021 par M. V. Rubtsov, J. Créa. Cho*. (USBC),. % 1517 (1939) ; J, G on. Ci.'v. (URSS), X, 1&-5 (1937). . Préparation ce dérivés acylc -;y. A 0,015 mole d'acide 5-(p-fluorophényl).-2-hydrozy- • 5 nicotinique, on ajoute 3,1 g (0,03u noie) d1anhydride acétique et une quantité cataj-ytique d:acide sulfurique concentré (1 goutte) » i.e mélange est chauffé au bain-marie bouillant avec agitation fréquente pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange .est évaporé à sec nous vj.de pour donner l'acide 10 5-(p-fluorophényl)-2-aeétoxynicotinique. Quand 1 ' anhydride propionique, 1 ' anhydride but^nricaie, 1 'anhydride isobutjrriqtio, l'anhydride valérique, l'anhydride "bensoïque et l'anhydride phénylacétique sont utilisés à la place de l'anhydride acétique dan*? le mode opératoire décrit - ci-dessus, 15 on prépars le dérivé acyloxy coirespoiidant. Quand les acidos arylpyridine-carboxyliqvi.es, esters ou amides de la présente invention sont substitués dans l'exemple ci-dessus à l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-iîydro:;r7iiicotiniqiae , les acyloxy-acidesacylozy-esters et acyloxy-asli.&es sont prcpa-20 rés. Une liste représentative de produits obtenus est donnée ci-dessous. acide 2-phényl-5-acétozyisonicotinique acide 2-(p-fluorophényl)-5-propiono:>:.yisonieotinique 2 - (p-fluorophényl ) -5 -~ben 2 oj^loxyi s oni c o t inat s de métbyle 25 acide 5- (o-méthylphenyl)-3-valéryloxypicolinique . acide 5-(p-fluorophényl )-3-acétozyp±coliniçue ~ 6-phén;/l-3-a ce t oxjrpj. colin^/l cycl opropyla'-iide acide 6-(p-flu0r0phén3'"l)-5-butyryl02cypic0linique 5-(p-diniéthyla'ninophGnyl)-2-ricétc:-ynicotin3'"l diméthylamide 30 acide 5-(p-fluorophényl)-2-phénylacetcxynicotinique acide 5-(S-nabhtyl)-2-accto:x:ynicotinique acide 6-(p-fluorophényl)-2-isobutyryloxynrcctiniqu.e- 6-(2,6-diméthylphényl)-2-acétoxynieotinate de méthyle. : -6-(p-chlorophényl)-4-"cétoxynicotiryl âiméthylamide 35 acide 6-(p-fluorophényl)-â-propionoxynicotinique.. • - Préparation d'esters. A un mélange de 0,015 mole d'acide 6-(p-fluorophériyl)- ■Z 3-hydroxypicolinique et 6,1 cm (0,15 mole) de méthanol absolu, 70 23334 2053021 on ajoute lentement, en ngitaat, 0,6 cm-' d'c.eide sulfurique concentré. Le njélojage est ensuite chauffé au reflux pendant Irnit heures. Le méthanol on excès est éliminé par évaporation sous viô.e et le résidu est traité par agitation avec 25 c\x* 5 d'eau glacée. Le 6-(p-fluorophényl)-3-hydror.ynicolinats de raéthyle est recueilli par filtration, soigneusement.lavé, à l'eau froide et séché. Il est purifié par recristallisation à .partir d'alcool aqueux. Quand l'éthanol, le propanol, 'L'isopropanol, le buta-0 nol, 1'isobutanol, le t-butanol et l'alcool bsnzylique sont utilisés à la place du méthanol dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare l'ester correspondant. Quand les acides arylpyridine-carboxyliques de la présente invention sont substitués dans l'exemple ci-dessus à 3.'acide 5 6-(p-flu0r0phényl)-3-hydi'0xypic0linique, on prépare les esters correspondants. Une liste représentative de produits esters obtenus est donnée ci-dessous. 2-phényl-5-hydroxyisonicotinate de méthyle 2-(p-fluorophényl)-5-acétozyisonicotinate de méthyle 0 2-(p-fluorophényl) -5-ïaéthoxyisonicotinate de méthyle 5-(o-méthylphényl)-3-acétûxypicoliïxate de méthyle 5-(p-fluorophényl)-3-acétoxypicolinate de b ensile 6 -ph.é nj'l- 3 -hydr oxy pi c olinat e d'éthyle 6-(p-fluorophényl)-3-acétoxyoicolinate de méthyle 5 6~(p—dhlorophényl)—3—éthoxypicolinate d.e t—but;yle 5~(p-diiaéthylaminophényl)r-2-hydrox3Tiicotinate de méthyle 5- (p—fluor ophéîîyl ) -2-acétoxyni co tinate d'éthyle 5-(S-naphtyl)-2-acétoxynicotinate de méthyle 5- ( 3,4,5-triméthoxyphényl ) -2-hydro?:yai_cptinate de benzyle O 6-(p-fluorophény.l)—2—acétoxynicotina.te de benzyle 6- (2 , ô-dinéthjrlphényl) -2-méthoxynicotinate d,e méthyle 6-(pentafluorophéiiyl)-2—hjniroxyriicotinate de méthyle 6-(p-chlorophényl )-4-hydro}:yni cotinate d'isopropyle 6-(p-fluorophényl)-4-acétox3?nicotinate de méthyle '5 Préparation (3. ' amides A une solution de 0,022 mole d'acide 5-acét 0X3r-2-(p-fluorophényl)isonicotinique dans 30 cm'5 de benzène anhydre, on ajoute 2,86 g (0,024 mole) de chlorure de thionyle. Le mélange 70 23334 C3 2053021 réactionnel est chauffé au reflux pendant 1 heure 1 /2 et le solvant est évaporé sous vida pour donner du chlorure de 5-aeétozy-2-(p-fluoroph^nyl)isoïiico^inyle. - 3 " • À 20 cm de morpiioline, on ajoute goutte h goutte, et 5 en refroidissant y le chlorure d ' isoni cotinyle préparé ci-dessus, le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant deux heures, neutralisé à l'aide d'acide chlorhydrique 2,5 IT et bien traité par extraction au chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure dé méthylène combinés sont ensuite 10 traités par extraction par 1'hydroxyde de sodium 2,5 N, lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide pour donner le 5-3-cét ox;r-2- (p-fluorophényl)isonicotinyl morpho-lide. Quand on utilise l'ammoniac, la méthylaraine, la diéthyl-15 aminé, la cyclopropylamine, la. pipéridine, la pipérazine, l'homo-pipérazine et la pyrrolidine à la place de la morpholine dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare les amido, méthyl-amido, diéthylamido^ cyelopropjriamido, pipéridino, pipérazino, homopipérasino et pyrrolidino amides de l'acide 5-acétoxy~2-(p-20 fluorophényl)isonicotinique. Quand les acides arylpyridine-carboxyliques de la présente invention sont substitués dans l'exemple ci-dessus à l'acide 5-acétoxy-2- (p-f luor ophénjrl) is onicotinique, on prépare les amides correspondants. Une liste représentative de produits 25 amides obtenus est donnée ci-après. 2-phényl-5-hydroxyisonicotinamide 2-(p-fluorophényl)-5-ac étoxyisonicotinamid e 2-(p-fluorophényl)-5-méthoxyisonicotinyl diéthylamide 5-(o-méthylphényl)-3-acétoxypicolinamiae 30 5-(p-fluorophényl)-3-acétoxypicolinyl pipéridide 6-phényl-3-hydroxypicolinyl eyclopropylamide 6-(p-fluorophényl) -3-acét oxyoicolinanij.de 6-(p-chlorophényl) -3-acétoxypj.colinamide 5- (p-djjïiéthylaminophényl) -2-hydroxynicotinyl diméthylamide 35 5-(p-fluorophényl)-2-acétoxynicotinamide 5- ( jâ-naphtyl) -2-s,cé t oxynicotinamide 5 -(3 , 4,5-trimé thoxyphényl) -2-hydr oxyni cotjLnyl pyrrolidide 6-(p-fluorophényl)-2-acétoxynicotinamide 70 23334 84 2053021 6-(2,6-dinéthylpbonyl)-2-méthoxyïiico"binyl diraéthylarâ'de 6 - ( p en t afin or ophényl ) -2-hydr oxyni c o t inarn i d e 6-(p-cîilorepiiényl)-4-liydro2:ynicotinyl mothylaaide 6-(p-fliiorophonyl)-4-aeétoxynicotina.mide. 5 ' Préparation de dérivée alcoxylon. Du 6-(p-xluorQph.8îiyl)-j?-hydroxypicolinate de méthyle (0,01 mole), du sodium (250 rag, 0,010 atone-gramme) dans du méthanol anhydre (10 cm>) et de l'iodure de méthyle (1, C g, 0,011 mole) sont chauffés ensemble au reflux pendant plusieurs 10 heures. Le méthanol est éliminé par évaporation sous vide et le •z résidu est traité par 25 cav d'eau, le mélange est alcalinisé à l'aide d' hy droxyde de sodium pour assurer la dissolution de la matière de départ inaltérée et il est ensuite traité par extrac-tion deux fois à l'aide de portions de 25 cm d'éther. Les ex-15 traits à l'éther combinés sont sèches sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous vide pour donner du 6-(p-fluorophényl) -?--méthoxj^picolinate de méthyle. l'ester de méthyle est hydrolyse par chauffage au reflux avec de 1 'hydroxyde d.e potassium (0,7 g, 0,-0125 mole) dans 20 de l'alcool (12,5 cm^). la solution est évaporée à sec sous vide et le résidu est repris dans 25 cm d'eau. la solution aqueuse est filtrée et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique, l'acide 6-(p-fluorophényl)-3-méthoxypicolinique précipité est recueilli par filtration et recristallisé à partir d'alcool. 25 Quand l'iodure d'éthyle, l'iodure de propyle, l'iodure de butyle, l'iodure de t-butyle, le bromure de vinyle, le bromure d'allyle et le chlorure de benzyle sont utilisés à la place de l'iodure de méthyle dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare le dérivé alcoxylé correspondant. 30 Quand les picolinates et isonicotinates de la présente invention sont substitués dans l'exemple ci-dessus au 6-(p-fluorophonyl)-3-hydrGxypicolinate, on prépare les dérivés alcoxy-lés correspondants de ces esters, qui peuvent être hydrolyses pour donner les acides correspondants comme ci-dessus. Une liste 35 représentative de ces dérivés alcoxylés est donnée ci-dessous. 2-phényl-5-éthoxyisonicotinate de méthyle acide 2-(p-:Quorophényl)-5-méthoxyiBonicotinique acide 2-(p-fluorophényl)-5-allyloxyis oni eotinique 70 23334 8 S 2053021 acide 5- ( o-métiiylphényl) -3~;«étho::y picoliniqi-e 5 - (p-fluorophény1 ) -3-"bensyloxynicolinate ci1 éthyle acido 6-pnényl-:>~métho:-:ypicoliniqixe acide 6- (p-fluorophvnyl) -> propoxypicolinique 5 6-(p--fluûrophcnyl)-3-phi£i.û:':ypicolirats de méthyle acide 5-(p-dxlorophéEyl)-3-^th.ox3rpicoliniq-a.e acide 5"(p~diséthylaninophéayl)-2-inëihoxyaicotinique 5-(p-fluorophér,yl)-2-t-butoxytiicotinate de méthyle acide 5-(S~napht3rl)-2-uéthoxynicotinique 10 5-(3,4,5-tl^irùé thoxyphényl) »2-méthox;yuicotinate de méthyle 6-(p-fluorophényl)-2-allyloxynicotinate de méthyle acide 6-(2, 6-dincthy3.phényl ) -2-niéthoxyhicotinique acide 6-pent8fluorôphényl~2-raétho:x:ynicotinique acide 6-(p-chloropîiényl)-4-niétlioxyni eotinique 15 6-(p-fluorophényl)-4-propoxynicotinate de méthyle. Acide 6-(•p-fluero-ohonyl) ~3~éthox;niicntirticme. A. 6-(p-flucrophényl)-3-chloronicotinate d1éthyle^ Du 6-(p-fluor'ophéîiyl)-3-hydroxyoicotinate d'éthyle (0,05 mole) est traité à 1 'oxj-chlorure de phosphore (20 g, 0,13 noie). 20 Au mélange, on ajoute du pentachlorure de phosphore finement pulvérisé (21 g, 0,10 mole) par petites portions. Une fois que le dégagement d'acide chlorhydrique a cessé, on chauffe le mélange au "bain-marie bouillant pendant une heure. L ' oxychlorure de phosphore en excès est éliminé par éva • 25 poration sous vide et le sxrop résiduel est versé sur. de la glace pilée (50 g'environ)• Le mélange est traité par extraction au chloroforme (3 x 50 ern^), les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés pour donner du 6-(p-fluorophényl)-3-chloronxcotinate d'éthyle. 30 B0 S-(p-fluôrophényl)-3-étlioxyniPotinate d'éthyle. A ime solution de sodium (2,3 g, 0,10 atome-gramme) dans l'éthanol absolu ("i00 cm ), on ajoute du 6-(p-fluorophcnyl)-3-chloronicotinate d'éthyle (0,015 noie). La solution est chauffée au reflux pendant 1,5 heure. Après neutralisation par passage de 35 00y sec et centrifugation, la solution résultante est évaporée à sec sous pression réduite. le résidu est repris dans l'eau et traité par extraction à l'éther. la couche' éthérée est lavée à l'eau, séchée sur HagSO^ et évaporée. Une recristallisation du 70 23334 2053021 résiau à partir d1acctonc aqueuse donne le 6-(p-fluorophényl)-3-dthoaQmicotinate d'éthyle. C. Acide 6-^p"fluorophé:2vl)~'*'~éthoz^iicotinioue. 'L1éthoxy-estor est hydrolyse à l'aide d'hydrozyde de 5 potassium alcoolique par la méthode ae l'Exemple 10 pour donner 1 • acide 5- ( p-fluorophényl ) -3-éthoxynicotiniqu3. la méthode décrite dans l'exemple précédent peut être utilisée pour la préparation d'autres acides'alcozy-nieotiniques on substituant" l'ester dsacide hydroxycarboxylique approprie. Une 0 liste"représentative des produits est donnée ci-dessous. 5- (p-din:é thylanânophonyl) -2-hydroxynicotinate de niéthyle 5-(p-fluorophényl)-2-éthoxynicotinate d' éthyle acid e 5- ( p-napht yl ) -2 -phénoxyni eotinique 5-(3,4, 5-trimétlioxyphényl) -2-allylnicotinate de benzyle 5 aeide 6- ( p-fluorophényl ) -2-iré thozyni eotinique 6-(2,6-dimé thylphényl)-2-beriSyloxytiicotiïiate de méthyle 6—(pentaxluorophényl)—2—propoxynicotinate de"methyle 6-(p-chlorophényl)-4~aéthoxynicotinâte d'isopropyle acide 6 - ( p-fluorophényl ) -4-éthoxyni c otinique. :0 Préparation de sels - 6-^p-fluorophényl) -3-hydroxypicolinate de sodium. A une solution de 0,001 mole d'hydroxyde de sodium dans 15 cr a'eau, on ajoute 0,00'i noie d'acide 6-(p-fluorophényl)- ^ ■»- * . 3-hydroxypicolir e mélange est agité 3 et chauffé-pendant deux heures et évaporé sous vide pour donner le 6-(p-fluorophényl)-3-hyaroxypieolinate de sodium. Quand une quantité équivalente d'hydroxyde de potassium, de carbonate de lithium, d'hydroxyde d'aluminium, de carbonate de sodium ou d'hydroxyde de calcium est utilisée à la place de 0 l'hydroxyde de sodium, on prépare le sel correspondais t. Quand l'acide 6-(p'-fluorophéryl)-3-hydroxypicolinique du mode opératoire ci-dessus est remplacé par l'xua quelconque'des composés acides carboxyliques de la"présente invention, on prépare le sel correspondant. 5 . Quand deux équivalents des bases ci-dessus sont utilisés dans les exemples ci-dessus, on prépare le sel dibasique correspondant. - Les exemples représentatifs suivants illustrent les 70 23334 87 2053021 traasformations mutuelles ou l'introduction de groupes fonctionnels que l'on peut effectuer à divers stades de la préparation des produite finals. 2~j(p~hydroxyphényl)-5-hydroxyisonicotinat?; de méthyle. 5 Un mélange de 2-(p-aminophényl )-5~hydro;cyisonieotinate de méthyle (0,2 mole), d'eau (GOO CiP) et d'acide sulfurique con- *y. centré (25 cm ) est refroidi à 10°G et on-ajoute progressivement une solution de nitrite de sodium (0,21 mole) dans un nxininum-d'eau. Quand la présence du groupe acide- nitreux libre est détec-10 tée (papier iodo-amidonne), on arrête l'addition et on laisse réchauffer le mélange de diazotation à 1-? température ambiante, puis on le chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'azote. Le mélange est refroidi, soumis à une bonne extraction au chloroforme, les couches chloroforniques 15 combinées sont séchées, concentrées a un résidu, on ajoute du ^ *2 7 méthanol (300 cm) plus 0,5 cm d'acide sulfurique concentré, le mélange est chauffé doucement pendant plusieurs heures, puis il est concentré sous vide pour élimination de la majeure partie du méthanol, le résidu est partagé entre le chloroforme et la solution 20 diluée de bicarbonate de sodium, la couche chloroformique est sé-chée, filtrée et concentrée à un résidu. La chromatographie du résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole. (0 à 100 io en volume d'éther) comme éluant donne le 2-(p-hydroxyphényl)-5-hydroxyisonicotinate de méthyle. 25 2-(p-aminophényl)-5-hydroxyisom.cotinate de méthyle. Un mélange de 2-(p-nitrophényl)-5-hydroxyi sonicotinat e de méthyle (0,01 mole) dans un système méthanol-dioxanne (1:1) (200 cm"5 environ) est mis à réagir avec de l'hydrogène à la tem-pérature ambiante (2,8 kg/cm ) en présence de 10 fi Pd/C (1,0 g). 30 Le mélange est filtré, le gâteau bien lavé au méthanol, le filtrat évaporé sous vide, le résidu chronatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système méthanol-clilorure de méthylène (0-30 fi en volume de méthanol) comme éluant pour donner le 2-(p-aminophényl)-5-hydroxy-isonicotinate de méthyle. 35 2-(p-méthylthiophényl)-5-hydroxyisonicotinate de_méthyle» Un mélange de 2- ( p-mercapt ophényl ) -5 -hy dr oisyi s oni cotinate de méthyle (0,01 mole) dans une solution aqueu.se désaérée de KOH (0,01 mole) est traité au sulfate de diméthyle (0,012 mole) 70 23334 2053021 à la température suaMaste pendant uae Ixeure, le mélange est acidifie, soumis à une extraction complète à l'éther et les extraits à l'éther séehcs sont ehroimtograpMés sur une colonne de gel de silice en utilisant un système étber-éther de pétrole (0-30 cfi en voiitme d'éther) cosme éluant, pour donner le 2-(p-mcthyltfciophén3'-l)-5-Î3g?droxyisonicotinatet de méthyle. Acide. 2-(p--iéthylsulfinylphényl) -t'-hydrozjd.sonicotinique . A une solution glacée d'acide 2-(p-raéthyltliiophényl) -5-hydroxyisonieotinique (0,01 mole) dans un mélange né thanol-a c g t one, on ajoute une solution de métapériodate de sodium (0,01 sole) dans un minimum d'eau et le mélange est agi.té à 0—8°0 jusqu'à ce que la précipitation d'iodate de sodium soit terminée. -b'iodate est séparé par filtration, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme et de l'éther. les extraits organiques combinés sont séchés, filtrés et concentrés. La purification de l'acide 2-(p-méthylsulfinylphényl)-5-hydroxyisonicotinique est effectuée par recristallisât!on ou cliroû^to-graphie (gel de silice) de son ester de méthyle. 70 23334 89 2053021 B3\rgmi(K?I(M3 1 - Un composé de f ormults : 5 R —£■&J. or cox dans laquelle -COX et -OT sont en position-ortho l'un par rapport à l'autre et £"Ar_7 est en position para par rapport à 10 -COX ou à -OY ; et : /~ArJ est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde ou non benzénoïde contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque "sur le noyau ; 15 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou acényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy,- acylo-xy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mercap-to, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle j X est -OH, -lîHg ou un radical alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, N-hé-térocylo, alcoxy, aralcoxy ou OM, où M est 20 un métal alcalin, alcalino-terreux ou l'aluminium ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aral-coyle, aryle, acjrle ou alcoxycarbonyle ; R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle 25 et avec la condition que, lorsque la structure est un acide 2-hydro-xynicotinique, R ne peut pas être' de 1'hydrogène quand R' est de l'hydrogène ou le radical méthyle, et la condition supplémentaire que R ne peut pas être le radical p-méthyle quand R' est de 30 l'hydrogène. 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend des dérivés d'acide 2-aryl-5-hydroxyiso- nicotinique de formule : COOH 35 70 23334 2053021 dans lac: us i.le î cest n'importe quelle structure d'à genre aromatique de type benzénoïdef ou nons contenant un ou plusievirs substituants R qui peuvent ûtre à une position quelconque sur le no-5 yau î R sbc de l'hydrogène, un radical aleo^rle ou acényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, 'amino,' alcoylaminot dialcoylamino, aeylaaino,- mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle" ou alcoylsulfinyle ; 10 T est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; et R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle• 15 3 - ïïn composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qxt'il comprend des dérivés d'acide 5-aryl-3-hydroxypiaoli-nique de la formule : dans laquelle Z~Ar_7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs ?5 substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical'halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mer-30 capto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle/acyle ou alcoxycarbonyle ; et R* peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un'radical 35 alcoyle. 4 - Un composé selon la revendication 13 caractérise en ce qu'il comprend des dérivés d'acide 6-aryl-3-hydrozypico-Unique de la formule : 70 23334 91 2053021 5 R £~ At__7 COOH OT dans laquelle Z~ArJ est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcovlamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; T est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, 15 aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; et R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle• 20 en ce qu'il comprend des dérivés d'acide 5-aryl-2-hyd.roxynico-tinique de la formule : dans laquelle Z~Al\_7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïdo ou non contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur 30 le noyau ; R est de 1'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acyla.roino, -mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; 35 T est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle, ou alcoxycarbonyle ; R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le ncyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical 10 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un 5 - ïïn composé selon la revendication 1, caractérisé 25 COOH OY 70 2333k 92 2053021 alcoyle ; et avee 3a ccondition que quand R et Y représentent de lfhydrogène R* ne peut pas être de l'hydrogène ou le radical méthyle et la condition supplémentaire que quand R' et Y représentent de l'hydrogène R ne peut pas être le radical p-inéthyle. 6 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend des dérivés d'acide 6-aryl-2-hydroxynico-tinique de la formule ï R' , y 10 ^ >^> COOH R -CKtJ- dans laquelle /"ArJ est n'importe quelle structure du genre 15 aromatique de type bensénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acylo-20 xy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle eu alcoylsulfinyle ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aral-coyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; R* peut être dans n'importe quelle position disponible sur 25 le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ; et avec la condition que quand R et Y représentent de l'hydrogène, R' ne peut pas être de l'hydrogène ou le radical méthyle et la condition supplémentaire que quand R' et Y représentent de 30 l'hydrogène, R ne peut pas être le radical p-méthyle. 7 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend des dérivés d'acide 6-aryl-4-hydroxynico-tinique de la formule î 35 R 2TAr. COOH 70 23334 33- 2053021 dans laquelle £^t_J est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benasnôïdo, ou non, contenant un ou plusieurs substituants E qui peuvent être dans une position quelconque sur le noyau ; 5 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou. un radical halogénoalcoyle, hydrony, alcoxy, acylo-xy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylainino, merc-. pato, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle j Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, ara'i-10 coyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; et R1 peut Ctre dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène eu un radical alcoyle, 8 - XJn composé selcn la revendication 2, qui est l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxyisonicotinique, 15 S - Un composé selon la revendication 2, qui est l'acide . 2-(p-fluorophényl)-5-acétoxyisonicotinique. 10 - Un composé selon la revendication 3, qui est l'acide 5-(p-fluorophényl)-3-hydroxypicolinique. 11 - Un composé selon la revendication 3, qui est l'acide 20 5-(p-fluorophényl)-3-acétoxypicolinique. 12 - Un composé selon la -revendication 4, qui est l'acide 6- ( p- -fluor ophényl ) -3-hydroxyp icolinique. 13 - Un composé selon la revendication 4, qui est l'acide 6-(p-fluorophényl-)-3-acétoxypicolinique, 25 14 - Un composé selon la revendication-5, qui est'l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxynicotinique. " 15 - Un composé selon la revendication 5, qui est l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-acétOxynicotifiique. 16 -Un composé selon la revendication 6, qui est l'a'cide 30 6-(p-fluorophényl)-2-hydroxynicotinique, - 17 - Un composé selon la revendication 6, qui est l'acide 6-(p-fluorophényl)-2-acétoxynicotinique, " . 18 - Un composé selon la revendication 7, qui est l'acide 6-(p-fluorophényl)-4-hydroxynicotinique. 35 19 - Un composé selon la revendication 7, qui est l'acide 6-(p-fluorophényl)-4-acétoxynicotinique. 20 - A titre de médicament nouveau convenant au traitement de l'inflammation, un composé de la formule î 70 23334 2053021 COX dans laquelle -c;0X et -OY sont en position ortho l'tm par rapport à l'autre ot £~Ar_ J est en position para par rapport à -COX ou à -OY ? et £~kv_J est n'importe quelle structure dit genre aromatique 10 de type benzénoïde ou non contenant xxn ou plusieurs substituants qui peu-vent être à une position quelconque sur le noyau R est de l'hydrogène* un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acy-loxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, 15 mereapto. alcoylthio, alcoysulfonyle ou alcoylsulfinyle ; X est -OH, -BHj ou un radical alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, IT-hét érocyclo, alcoxy, aralcoxy ou OM, cù M est un métal alcalin, alcalinc-tei'reux ou 11 aluminium ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, 20 aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycariionyle ; et R* peut être dans n'importe quelle position disponible sur. le noyau de pyridine et est de l'hydi*ogène ou un radical alcoyle. 21 A titre de médicament nouveau, un composé selon 25 la revendication. 20, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule : COOH R'. 30 0Y R —Ar J7 dans laquelle /"irj est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plu-35 sieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, 70 23334 95 2053021 acylory, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou aleoylcolfinyle ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; et 5 R* peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle. 22 - A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il correspond à la 1O formule : RI R —C Ar_7" 35 15 dans laquelle £~Ar_7 est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; 20 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un - halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acy-loxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino-mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, 25 aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; et R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle. 23 - A titre de médicament nouveau, un composé selon 30 la revendication 20, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule : COOH / R £~AtJ dans laquelle £~ krJ est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs 70 23334 96 2053021 substituants S qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène f un rc-.dical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acy-5 loxy, nitrof amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle, ou alcoxycarbonyle ; et R: peut être dans n'importe quelle position disponible sur O le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle. 24 - A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule ï 5 R' K—fkrJ : '—COOH ÎO dans laquelle kxj est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un 15 halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acy-loxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; et 50 R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, 25 - A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule î 55 R' COOH 0Y _ /x R ■£Ar_ 70 23334 97 2053021 dans laquelle £"bvJJ est n'importe quelle structure du gen.ro aromatique de type "bonsénoxde s ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à un.e position quelconque sur le noyau ; 5 R est dé l'hydrogène, un'radical 'alcoyle ou alcényle, un. halogène ou un radical halogénoai.coyle, liyiroxy, alcoxy, acy-loxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto ,.alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; T est de l'hydrogène du un radical alcoyle, alcényle, aral-10 coyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle '; et' R1 peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et de l'hydrogène ou un radical alcoyle, 26 - A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il correspond à là 15 formule î 0T dans laquelle £krj est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur 25 lo noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy,-acylo-xy, nitro, amino, alcoylamino. dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulf onyJLe ou alcoylsulf inyle 30 T est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aral coyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; et " R* peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine'et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle 27 - A titre de médicament nouveau, selon la revendi-35 cation 21 , l'acide 2-(p-fluorophényl)-5-hydroxyisonicotinique, 28 - A titré de médicament nouveau, selon la revendication 21, l'acide 2-(p~fluorophényl)-5-aeétoxyisonicotinique, 29 - A titre de médicament nouveau, selon la revendi 70 23334 2053021 cation 22, l'acide 5-(p~fiuûrophsr-.yl)-3-liydrQxypicolir:.iquee ■ 30 - A titre de médicament nouveau, selon la revendication 22, l'acide 5-(p-fluorophé£yl)~3-acétoxypicolinique. 31 - A titre de médicament nouveau-, selon la revendi-5 cation 23, l'acide 6-(p-~fiuoroph(kiyl)~3-hyàroxypicoliiaiqu3 '32 - A titre de médicament nouveau, selon la revendication 23» l'acide 6-(p-fluorophc$nyl)^3~acétoxypicolinique. 33 - A titre de médicament nouveau, selon la revendication 24, l'acide 5- ( p-fluorophényl )-2-4iydr oxynic ot inique„ 10 34 - A titre de médicament nouveau, selon la revendi cation 24, l'acide 5-(p-fluorophényl)-2-auétoxynicotinique. 35 - A titre de médicament nouveau, selon la revendication 25. l'acide 6-(p-fluorophényl)-2«hydroxynicot inique. 36 - A titre de médicament nouveau, selop la revendi-15 cation 25, l'acide 6-(p-fluorophényl)-2-acétozynicotinique. 37 - A titre de médicament nouveau, selon la revendication 26, l'acide C- ( p-f luorophényl. ) -4-hy droxynic o tinique . 38 - A titre de médicament nouveau, selon la revendication 26, l'acide 6-{p-fluorophényl)-4-aeétoxynicotinique. 20 39 - Un composé de la formule dans laqueïlp -C00H et -A sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et- Z"Ar_J est en position para -par rapport à -COOH ou à -A ; et où de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de 1'hydrogèney~un radical alcoyle ou alcényle, un 35 halogène ou un radical..halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, aey-loxy, nitro, amino, alcoylamino9 dialcoylamino, acylamino, mereapto', alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle % . ' 25 30 Z"Ar_7 est n'importe quelle structure du genre aromatique R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur 70 23334 99- 2053021 10 15 20 25 30 le noyau de pyridine et est de 1»hydrogène ovt un radical alcoyle A est un groupe amino, nitro j, carbo;-:y y cyano, halogéno ou bensyloxy j et avec la condition que quand -A est rua groupe 2~au\ino, R et R* ne peuvent pas être chacun do 1*hydrogène tandis que Ar est un groupe 5-piiéttyleet avec la condition supplémentaire que quand -A est un groupe 3-sniirio et R* un groupe 2-méthyle , .R ne peut pas être de l'hydrogène. dans laquelle -OIT et -B sont en position ortho l'un par rapport à l'autre ët /""Ar J est en position para par rapport à -Ci? ou à -B ; et où £krj est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou- non, contenant un. ou plusieurs substi-tuants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, im halogène ou un radical halogénoalcoyle, hvdrozy£. alcoxy, acylo-xy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; R1 peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle et B est un groupe hydroxy, amino ou halogéno. 41 - TJn composé de la formule : dans laquelle -CB^OïI et -OR" sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et /"Ar_7 est en position para par rapport à 40 - Un composé du la formule R' 70 23334 ICO 2053021 -CH20K ou à -OR» et où est n1importe quelle structure du genre aromatique de type tjenzésoïàe» ou non, contenant un ou plusieurs substituante E qui peravent être à une position quelconque sur le 5 noyau ' R est de l'hydrogène, un radical alooyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acylo-xy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylisulfinyle ; 10 R' peut ôtre dans n!importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ; et R" est de l'hydrogène ou le radical benzyle. 42 - Un procédé de préparation d'un composé de la 15 formule î R\ OH 35 R-r^j— -4- -4— COOH 20 dane- laquelle /™Ar_J est en position para par rapport à -COOH ou à -OH et -COOH et -OH sont en position ortho l'un par rapport à l'autre ; et où est n'importe quelle structure du genre aromatique 25 de type benzénoïde, ou non, contenant -un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau ; R est de 1'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acy-30 loxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; E' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène on un radical alcoyle, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de la formule ï E' E" E £Àr7* H -f— COOH 70 23334 101 2053021 dans laquelle Ar est en position pava par rapport à -COOH ou à -S" et -COOH et -R" sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et où Ar, R et R* sont tels que définis ci-dessus ; et R" est un halogène ou un groupa bensyloxy» 43 - Un procédé de préparation d'un composé de la formule : R'v OH R CArJ-—~J~ COOH 10 dans laquelle £~Ar_7 est en position para-par rapport, à -COOH eu à -0K et -COOH et -0H sont en position ortho 'l'un par rapport à l'autre î et où 15 TArJ est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, 20 nitro, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, caractérisé en ce qu'il comprend la oarboxylation d'un composé 25 de la formule : R' OH R ■£"Ar_7" N 30 dans laquelle Ar et -0H sont en position méta ou para 1'an par rapport à l'autre et où Ar, R et R' sont tels que définis ci-dessus. 44 - Un procédé de préparation d'un composé de la 35 formule : R —CkTJ— —[} -4 COOH 70 23334 102 2053021 dans laquelle £~AtJJ est en position para par rapport à -COOH ou à -OH et -COOH et -OH sont en position ortho l'un par rapport à l'autre j et où £~Ar_7 est n'importe quelle structure du genre aromatique 5 de type beiy/.énoïd.ap ou non, contenant rai ou plusieurs sùbsti-tuaïits R qui peuvent être à une position quelconque sur le no- (/ CAU. f R est de l'hydrogène, un radical alooyle ou alcényle, un halogène, un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, 10 nitro, aroino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto; alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; R1 peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et "ect de l'hydrogène ou un radical alcoyle, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse d'un composé de 15 formule s 20 25 dans laquelle CAtJ est en position para par rapport à -COOH ou à -OH et -COOH et -OH sont en position ortho l'un par rapport à l'autre ; et où CatJ est n'importe quelle structure du genre aromatique de type benzénoïde, oii non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être a line position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, mereapto, R« OH -GIT dans laquelle Ar, R et Rf sont tels que définis ci-dessus« 45 - Un procédé de préparation d'un composé de formule ï R —£~krj- COOH 30 35 70 23334 103 2053021 alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alccylsuli'inyle ; R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou un rad.ier.1 aleoyl'i caractérisé en ce qu'il comprend la diaaotation. d'un cowpooé de 5 formule : R —fkvj —-f -j—.• COOH 10 dans laquelle Ar est en position para par rapport à -CCOIÎ ou à -NE, et -COOH et -1TIL, sont en position ortho l'un pra rapport à C. t- l'autre et où Ar, S. et R' sont tels que définis ci-dessus. 46 - Un. procédé selon la revendication 42, caractérisé 15 en ce qu'on hydrolyse un acide 5-Lalo£;éno~2-(p-fluorophényl)- isonicotinique pour former l'acide 5-hydroxy-2-(p-fluorophényl)-isonicotinique. 47 - Un procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce qu'en diazote l'acide 5-amino-2-(p-fluorophényl) isonicoti- 20 nique pour former l'acide 3-hydroxy-6-(p-fluorophényl)-isonicotinique . 48 - Un procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce qu'on diazote l'acide 3-amino-5-(p-fluorophényl)-picolini-que pour former l'acide 3-hydrozy-5-(p-fluorophényl)-picolinique 25 49 - Un procédé selon la revendication 42, caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'acide 3-benzyloxy-5~(p-fluorophényl)-picolinique pour former l'acide 3~hydroxy-5~(p-fluorophényl)-picolinique. 50 - Un procédé selon la revendication 45, caractérisé 30 en ce qu'on diazote l'acide 3-amino-6-(p-fluorophényl)-picolinique pour former l'acide 3-hydroxy-6-(p-fluorophényl)-picolinique 51 - Un procédé selon la revendication 42, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un acide 3-halogéno-6-(p-fluorophényl)-picolinique pour former l'acide 3-hydroxy-6-(p-fluorophényl)- 35 picolinique. 52 - Un procédé selon la revendication 42, caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'acide 3-benzyloxy-6~(p-fluorophényl)-picolinique pour former l'acide 3-hydroxy-6-(p-fluorophényl)- 70 23334 2053021 piooliniq\5e. 53 - 1%?. procédé salon 1° revendication 45, caractérisé en ce qu'on diruioèe l'cuido 2-asdi>.o-- 6-(p~:Quoriïphéïiyl) «nicotinique potsr fermes r l'acide 2~hy 5 niqueo 54 - Un procédé bc.-3.on la revendication 42, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ^oide 2~h&logéno~6-(p-fluorophényl)-nicotinique pour former .L'acide 2-'hydrozy-6-(p-flucrop],ényl)-nicotinique c 10 55 - Un procédé selon la revendication 42, caractérisé en co qu'on hydrolyse un acide 4~ha3ogéno~6~(p-fluorophényl)-nicotinique pour formol' l'acidc 4-hydi>cxy-6-(p-fluoropixétîyl)-nicotinique. 56 - Un procédé ceIon la revendication 45, caractérisé 15 en co qu'on diasote l'aoide 4~aminO"-6-(p-fluoroph.ényl)«-nicoti- nique pour former l'acide 4 -hy d r o :-:y ~ 6 - ( p-i'luer o plié ny 1)-nieoti-nique. 57 - Un procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce qu'on carboxyle la 3-hydroxy-5-(p-xluorophényl) pyridine 20 pour former l'acide 3-hydroxy-5~(p~fluorophényl)pico3inique. 58 - Un procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce qu'on earboxyle la 5-hydroxy-2-(p-fluorophényl)pyràdine pour former l'acide 3-hydro::y-6«-(p-fluorophényl)picolinique. 59 - Un procédé selon la revendication 43, caractérisé 25 en ce qu'on earboxyle Iel 4-hydroxy~2~(p-fluorophényl)pyridine pour former l'acide 6~(p-fluorophéiiyl)-4-hydroxynicotinique. 60 ~ Un procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce qu'on hydrolyse la 2-cyano~3-hydroxy-5-(p-fluorophsnyl)-pyridine pour former l'acide 3-bydrosy~5-(p-*fluorophényl)-pico- 30 3 inique 61; - Un procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce qu'on hydrolyse la 2-cyano-3-hydroxy-6-(p-fluorophényl)-pyridine pour former 3.'acide 3-hydroxy-6-(p-fluorophényl)~picoli nique. 35 62 - Un procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce qu'on hydrolyse la 2-hydroxy-3-cyano-5-(p-fluorophényl)~ pyridine pour former l'acide 2-hydroxy-5-(p-fluorophényl)-nico-tinique0 105 2053021 70 23334 63 - Un procédé Ion la révéréxcatioii 44» caractérisé en ce qu'on hydrolyse la 2 »hydroxy~3-cyano-6-'(p-fluorophényl)-pyridine pour former l'acide 2~hydrory-G™(p-fluorophényl)-nicotinique. dans laquelle -COX et -OY sont en position ortho l'un par rapport à l'autre et £Ar_J est en position para par rapport à -COX ou à -OY î et où type bensénoïde, ou non, contenant un ou plusieurs substituants R qui peuvent être b une position quelconque sur le noyau ; R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, hydroxy, aleoxy, acyloxy, 20 nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylaaino, mereapto, alcoylthio, alcoylsulfonyl ou alcoysulfinyle ; X est -KHg ou un groupe alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, ïï-hétérocyclo, alcoxy, aralcoxy ou OM, où M en général est un métal alcalin, alcalino-terreux ou 1'aluminium ; 25 Y est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, aral coyle, aryle, acyle ou alcoxycarbonyle ; et R' peut être dans n'importe quelle position disponible sur le noyau de pyridine et est de l'hydrogène ou ion radical alcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 5 64 - Un procédé de préparation d'un composé de formule 10 £â.tJ est n'importe quelle structure du genre aromatique de 30 0Y R £Ar_7- ■COOH 35 dans laquelle Ar, R, R' et Y sont tels que définis ci-dessus avec un halogénure inorganique réactif, avec ensuite traitement par un 70 23334 106. 2053021 composé de la forante HX, où X est toi que défini ci-dessus. 65 - Un compose de- formule ï dans laquelle -OH est dans la position 2 ou 3 et en position 10 ortho par rapport au groupe -G00H et R représente un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 66 - Un composé selon la revendication 65, caractérisé en ce que R est un substituant flucro en position para. 15 67 - A titre de médicament nouveau, utile pour le traitement de l'inflammation, un composé de la formule : COOH >0 dans laquelle -OH est dans la position 2 ou 3 et est en ortho 25 par rapport au groupe -C00H et E représente un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 68 - A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 67, caractérisé en ce que R est un substituant 30 fluoro en position para. 69 - Un procédé selon la revendication 42, caractérisé en ce qu'on l'utilise pour préparer un composé de formule î 35 70 23334 107 2053021 dans laquelle ~OIï est dans la pe-cition 2 eu 3 et tôt en ortho par rapport au grou/-o -COOIï et '? représente un ou plusieurs subî.:titua?it;-'. haloc^ro-M qui peuvent être à -aïs position quelconque sur" le- n;;y.:.u« 5 70 -- Un procédé selon la revendication 69* caraetéri&é en ce que R est un si'listitu'airi fluoro on position p^raa 71 - Un procédé selon la revendieation 4:3,. caractérisé en es qu'il est utilisa pour proparer un composé de formule : 10 CC0H OH V_/ 15 dans laquelle -OH est dans la position 2 ou 3 et est en ortho par rapport au groupe -COOH et H représente un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 72 - Un procédé selon la revendication 71f caractérisé 20 en ce que R est -un substituant fluoro en position para. 73 - Un procédé selon la revendication 44» caractérisé en ce qu'il est utilisé pour préparer un composé de formule : 25 R COOÏ 0H \\ /r~^r 30 dans laquelie -0H est dans la position 2 ou 3 et est en ortho par rapport au groupe -COOH et R représente un ou plusieurs substituants halogènes qui peuvent être à une position quelconque sur le noyau. 74 - Un procédé selon la revendication 73, caractérisé 35 en ce que R est un substituant fluoro en position para. 75 - Un procédé selon la revendication 45» caractérisé en ce qu'il est utilisé pour préparer un composé de formule î 70 23334 ,0* 2053021 dans laquelle -OU est dans la position 2 ou 3 et est en ortho par rapport au groupe -COOH et B représsnte un ou plusieurs 10 substitaunts halogènes qui peuvent ôtre à une. position quelconque sur 1s noyaue 76 - Un procédé selon la revendication 75, caractéris en ce que R est un substituant fluoro en position para.