Brevet FR2036943A1 — publié le 19701231

La présente invention a pour objet de nouvelles N-(méthyl-6 ol-6 hept-2-yl) ..pipérazines N' substituées, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Les nouvelles pipérazines répondent à la formule générale (1) CII3 CH3 - C - CH2 - CH2 - CH2 - CH - -o - R (1) OH CH3 dans laquelle R représente : - soit une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 7 atomes de carbone; - soit une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 7 atomes de carbone et substituée par un groupe hydroxy; - soit une chaîne cinnamyle; - soit une chaîne' - CH„ - C - Z 2 II 15 0 dans laquelle Z représente un groupe -OH, un. groupe alcoxy ou un reste hété-rocyclique. Le procédé selon l'invention consiste à hydrater en milieu sulfurique une N- (mêthyl-6 hept-5- en 2-yl) pipérazine N' substituée de formule (2) 20 CH3 Œj ' CH3 - C = CH - CH2 - CH2 - Œ - N£ jf - R (2) dans laquelle R a la mSme signification que dans la formule (l). Les N- (méthyl-6 hept-5- en2 yl) .pipérazines N--substltuées sont des 25 composés nouveaux. Ils sont obtenus par alcoylation d'une pipérazine N-substituée de formule (3) H - N' \ - R (3) dans laquelle Ra la même signification que dans la formule (1) par le bromo-2 méthyl-6 hept-5-ène de formule (4) CH3 CH3, •• CH3 - C = CH - CH2 - CH2 - (k - Br (4) * Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limita-35 tifs pour illustrer l'invention : Exemple 1 Dichlorhydrate de N-(méthyl-6 0I-6 hept-2- yl)N' -méthyl pipérazine. Dans 400 ml de méthyl-amyl-cétone, on dissout 0,6 mole de N-méthyl-pipérazine et 0,66 mole de bromo-2 méthyl-6 hept-5-ène, puis ajoute 90g de 40 carbonate de sodium. On porte à reflux pendant 10 heures. On traite ensuite 12510 par de l'acide chlorhydrique à 10 %, décante la phase aqueuse, l'alcalinise et l'extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration, on purifie le produit brut par distillation.- La N - ( methyl - 6 hept -5-en-2-yl)N' - methyl piperazine bout à 100 0 C sous 0,05 mm Hg. . 5 Ce composé est ensuite dissous dans 150 ml d'acide sulfurique à 30 % puis maintenu en contact sous agitation à 40"° C'pendant 5 heures. On ajoute ensuite de la soude concentrée jusqu'à réaction alcaline, puis extrait à l'ë-ther. Après élimination du solvant, on obtient un produit brut qui distille à 136 0 C sous 0,1 mm Hg. 10 Par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux dans la N - ( methyl - 6 ol - 6 hept - 2 - yl ) N' - methyl piperazine formée et mise en solution dans l'acétone, on obtient le dichlorhydrate. Point de fusion : 225 ° C ( avec décomposkion ) Rendement : 71 % 15 Formule brute : C^3 -H^ Cl2 N2 0 Analyse élémentaire : C H Cl N calculé % 51,82 10,04 23,54 9,30 trouvé % 51,94 10,25 23,29 ' 9,13 20 Exemple 2 Dichlorhydrate de N - ( methyl - 6 ol - 6 hept - 2 - yl ) N' ( pyrrrolidinor-carbonylmethyl ) piperazine. Dans 200 ml de methyl - amyl - cetone, on introduit 0,3 mole de N -( pyrrolidinocarbonylmethyl ) piperazine, 0,33 mole de bromo - 2 methyl - 6 2 5 hept - 5 - ene et 45 g de carbonate de sodium. Après 9 heures de reflux, on traite par 300 ml d'eau acidifiée à l'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est alcalinisée après décantation. On extrait à l'acétate d'ethyle, élimine le solvant et distille le produit obtenu. La N - ( mettyl - 6 hept - 5 - en -2 - yl ) N' - ( pyrrolidinocarbonylmethyl ) piperazine formée bout à 205 ° C 3 0 sous 0,1 mm Hg. Ce composé est traité par 100 ml d'acide sulfurique à 33 % à 45 ° C pendant 5 heures. Après addition de soude, on extrait par l'acétate d'ethyle. La solution sêchée est traitée à l'acide chlorhydrique gazeux et le précipité de dichlorhydrate de N - ( methyl - 6 ol - 6 hept - 2 - yl ) N '- ( pyrrolidino-3 5 carbonylmethyl ) piperazine formé e± essoré et cristallisé dans un mélange acétone - eau. Point de fusion : 200 ° C Rendement : 60 % Formule brute : Clg H37 Cl2 N3 02> ^0 40 Analyse élémentaire : 69 12510 3 2036943 C H .Cl N calculé % 51,91 9,44 17,03 10,09 trouvé 7o 52,04 ?,24 16,76 9,89 Les composés répertoriés dans le tableau suivant ont été préparés selon les exemples précédents. ON VO R -CH2ÇHgOH -CHy-CO-i^J) -CHo«C0-N/l d \ / -CH2~CQ0C2H5 ÇHjCH=sCH Composés de formule (2) Point d'ébullition °C/mm Hg 145-150/0,3 212/0,3 195/200/0,2 141/0,1 165/0,3 Sel 2 H Cl 2 H Cl 2 CH-C00H ÇH-C00H 2 H Cl 2 CH-COOH CH-C00H Point de fusion °C 230 216 l60 190 196 Rendement % 60 50 48 51 65 Composés de Formule brute Cl4H32CX2N2°2 C20h4iCI2N^ C26H43N3°1X C16*34C12N2°5 C29H42N2°9 formule (D Analyse Calculé C H Cl N Trouvé C H Cl N 50,75 9,74 21,40 8,46 50,93 9,77 21,52 8,63 56,32 9,69 9,85 56,30 9,47 9,94 54.44 7,56 7,33 54.45 7,50 7,43 . 51,47 9,18 7,51 51,77 9,00 7,68 61,90 7,52 4,98 62,10 7,28 4,87 r\} U! o N) O VjJ ON VO V>J 12510 5 2036943 Les composés de formule ( 1 ) exercent sur l'animal de laboratoire des effets analeptiques cardio-vasculaires comme on l'a mis en évidence chez un animal rendu hypotendu par hémorragie. Cette activité se traduit par une remontée de la pression artérielle. 5 Les résultats de ce test pratiqués sur un certain nombre de composés de formule ( 1 ) ainsi que la toxicité desdits composés de formule ( 1 ) sont répertoriés dans le tableau suivant : " ' TOXICITE ACTIVITE TENSIOMELLï 10 R" ; voie dosé active d1administrât. DL 50 approch. administrée par durée voie intra d'action . veineuse. 15 - CH. intraveineuse 500 mg/kg 10 mg/kg \ 30 mn J orale ^ 2 g/kg ' / - CHZ - co - N' orale y 2 g/kg -20 mg/kg ; 5 mn 20 - CH2 - co - orale ; 1850 mg/kg * 10 mg/kg ^50 mn - CH. - CH OH intravêineuse 430 mg/kg Z 2 orale 7 g/kg. 10 mg/kg - ^ 60 mn 25 - CH2 - CO - N V3 intraveineuse 980 mg/kg orale 1100mg/kg; _20 mg/kg 10 mn J Comme il ressort de ce tableau,'le coefficient thérapeutique des nouvelles 3 0 piperazines est suffisamment grand pour autoriser- leur emploi comme médicaments dans le traitement des affections cardiatjts. " - . 12510 6 2036943 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les N-(méthyl-6 ol-6 hept- 2-yl) piperazines N'-substituées de formule générale (1) CH0 CH„ | | ^^ CH„-C-CH0-CH0-CH0-CH — N N - R (1) 3 | 2 l 2 v / OH dans laquelle R représente : - soit une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, - soit une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 7 atomes de carbone et substituée par un groupe hydroxy, - soit une chaine cinnamyle, - soit une chaine : — CH„ - C - Z 8 dans laquelle Z représente un groupe -OH, un groupe alcoxy ou un reste hété-rocyclique. 2. N-(méthyl-6 ol-6 hept-2-yl) N'- méthyl piperazine. 3. N-(méthyl-6 ol-6 hept-2-yl) N1- (pjnolidinocarbonyl méthyl) piperazine . 4. N-(méthyl-6 ol-6 hept-2-yl) N1- (hydroxy-21 éthyl-1') piperazine. 5. N-(méthyl-6 ol-6 hept-2-yl) N'- (perhydroazepinocarbonyl méthyl) piperazine. 6. N-(méthyl-6 ol-6 hept-2-yl) N1- (morpholinocarbonylméthyl) piperazine. 7. N-(méthyl-6 ol-6 hept-2-yl) N'- (éthoxycarbonylmêthyl) piperazine. 8. N-(méthyl-6 ol-6 hept-2-yl) N'- cinnamyl piperazine. 9. A titre de médicaments nouveaux plus particulièrement utilisables comme analeptiques cardio-vasculaires, les composés selon les revendications 1 à 8. 10. Procédé de préparation des composés selon la . revendication 1, qui consiste hydrater en milieu sulfurique une N-(méthyl-6 hept-5-en-2-yl) piperazine N'-substituée de formule (2) CH. CH„ I 3 | 3 / V CH--C = CH-CH.-CH.-CH - N N - R (2) 3 2 2 \ / dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1.