Brevet FR2043474A1 — publié le 19710219

La présente invention concerne des composés nouveaux: la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine et ses dérivés salifiés un procédé dé de préparation de ces produits, et leurs applications. Ces composés sont des substances pharmacologiquement actives et peuvent être utilisés comme médicaments officinaux. la tértraméthvl- 2,2, 6.6- nuinuclidine a Dour formule Elle se présente sous la forme d'un liquide mobile, bouillant à 92 à 95iC sous 12 mm de Hg, soluble dans des solvants organiques, notamment l'éther, l'alcool, l'acétone, etc.., soluble dans l'eau. Les dérivés sglifiEde la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine répondent à la formule suivante. où X est Cl; Br; I, CH3C6H4S03H. Les dérivés salifiés de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine se présentent sous la forme de corps cristallins blancs, bien solubles dans l'eau, les alcools, insolubles dans l'éther, le benzène. L'invention vise également un procédé de préparation des composés précités. Le procédé d'obtentio de la tértraméthyl-2,2,6,6-quinucli ractérisé, dine et de ses dérivés salifiés est ca. conformément à l'invention, en ce qu'on fait réagir la tétraméthyl-2,2,,6-pipéridone-4 sur un cyanacétate d'alcoyle en présence de catalyseur au sein d' un solvant organique et aux températures comprises entre 80 et 110 C, on soumet ultérieurement à l'hydrogénation la tétraméthyl 2,2,6,6-(carbalcoxycyanométhylène)-4-pipéridine obtenue en présence de catalyseur, ce qui fournit la tétraméthyl-2,2,6,6-(car balcoxycyanométhyl)-4-pipéridine que l'on saponifie et décarboxyle dans un milieu acide; on estérifie la tétraméthyl-2, 2, 6, 6- (carboxyméthyl) -4-pipéridine pour obtenir la tétraméthyl-2,2,6,6 (carbalcoxyméthyl)-4-pipéridine, ensuite on la réduit jusqu'à la tétraméthyl-2,2,6,6-( B hydroxyéthy )-4-pipéridine que l'on con vertit, par interaction avec un réactif contenant un halogène aux temperatures comprises entre 80 et 130 C, en halogénohydrate de tétraméthyl-2,2,6,6-( fi -halogénoéthyl)-4-pipéridine, ce dernier étant traité à l'alcali pour donner la tétraméthyl-2,2,6,6 ( B -halogénoéthyl)-4-pipéridine que lton cyclise au sein d'un solvant organique inerte à une température de 130 à 1402C pour obtenir un dérivé halogénohydraté de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclioine, avec isolement subséquent du produit final. Pour isoler la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine, on traite à l'alcali la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine lodilydratée ou bromhydratée résultant de la cyclisation et on extrait avec un solvant organique la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine. On a inté rêt à utiliser en tant que solvant organique l'éther éthylique, le benzène, le chloroforme ou le dichloréthane. Pour obtenir le chlorhydrate ou le paratoluène-sulfonate de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine, la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine isolée est traitée par du chlorure d'hydrogène ou de 1' acide paratoluène-sulfonique au sein d'un solvant organique. En qualité de solvant organique on utilise l'éther éthylique ou un mélange de celui-ci avec de l'éthanol. Il est préférable d'utiliser l'acétate d'ammonium comme catalyseur pour la réaction entre la tétraméthyl-2,2,6,-pipéridone -4 et le cyanacétate c'alcoyle, et de conduire la réaction au sein du benzène à une température de 80 à 85 C. On a intérat à utiliser pour l'hydrogénation un catalyseur au palladium ouJloxyde de platine. Il est préférable d'effectuer la réduction de la tétraméthyl -2,2,6, 6-(carbalcoxyméthyl) -4-pipéridine par de l'aluminohydrure de lithium. En qualité de réactifs contenant un halogène, il est rationnel d'utiliser l'acide bromhydrique, le tribromure de phosphore., le chlorure de thionyle et l'iodure de sodium. Il est souhaitable d'utiliser le xylène comme solvant organique pendant la cyclisation. Le procédé d'obtention de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine et de ses sels est mis en oeuvre de la manière suivante. La tétraméthyl-2,2,6,6-pipéridone-4 (triacétone) qui sert de produit de départ est dissoute dans un solvant organique inerte, notamment le benzène, le toluène, de préférence le benzens. On ajoute à la solution un cyanacétate d'alcoyle et un ca talyseur de la réaction de Knawenagel, de préférence l'acétate d'ammonium. On chauffe le mélange pendant 45 minutes à 1 heure entre 80 et llOt avec élimination de l'eau par distillation azéotropique. On refroidit ensuite la masse réactionelle, y ajoute en excès une solution à 50 ,0 de potasse, sépare la couche organique, et fait subir à la couche aqueuse une extraction par solvant organique au sein duquel s'est produite la réaction. Après avoir séché l'extrait et chassé le solvant, on fait subir à la tétraméthyl-2,2,6,6-(carbalcoxycyanométhylène) -4-pipé- ridine une hydrogenation au sein d'alcool en présence d'un catalyseur, de préférence un catalyseur au palladium ou à l'oxyde de platine. En vue de l'hydrogénation en présence d'oxyde de platine, la tétraméthyl-2,2,6,6-(carbalcoxycy-anométhylène)-4-pipéri- dine est dissoute dans 6 volumes d'alcool absolu, additionnés d' oxyde de platine (1 % du poids du corps à hydrogéner) puis soumise à l'hydrogénation à une température de 18 à 20 C et sous pression normale. L'hydrogénation dure 5 à 6 heures. Lorsque l'hydrogenation est opérée en présence d'un catalyseur au palladium, on utilise du palladium sur support, par exemple sur du carbonate de calcium ousur du charbon. On dissout la tétraméthyl-2,2,6,6-(carbalcoxycyanométhylène) -4-pipéridine dans 6 volumes d'alcool, ajoute le catalyseur en proportion telle que la teneur en palladium soit égale à 1 % du poids du corps à hydrogéner, et conduit l'hydrogénation sous pression de 15 à 20 atmosphère et température de 18 à 20-0C. L'opératior dure 4 à 5 heures. La tétraméthyl-2,2,6,6-(carbalcoxycyanométhyl) -4-pipéridine qui en résulte est ultérieurement saponifiée et partiellement décarboxylée cana un milieu acide. À cette fin, on la dissout dans 10 volumes d'un mélange d'acides chlorhydrique et acétique ou celui d'acides sulfurique et acétique (1: :1) et chauffe la masse réactionnelle pendant 15 heures à une température de C5 à 1102C. Ensuite, on chasse par distillation excès d'acides contenu dans la solution obtenue et élimine le reste d'eau par distillation azéotropique avec du benzne.Le mélange d'acide 2,2,6,6 -tétraméthyl-pipéridyl-4-acétique et de chlorure d'am;nonium (ou de sulfate d'ammonium) est estérifié sans procéder à l'isolement de l'acide libre par des méthodes usuelles, notamment par chauffage à la température d'ébullition dans un alcanol en présence d'acide sulfurique pendant 8 heures. Cela fait, on refroidit le masse réactionnelle obtenue, on la déverse dans un mélange de glace et @'un solvant organique (éther, chloroforme, dichloréthane, benzène, etc..), on ajoute en excès une solution à 50 % de potasse et on extrait un ester alcoylique dérivant de l'acide 2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridyl-4acétique par un solvant. Après avoir séché l'extrait et chassé le solvant, on distille le résidu sous pression réduite, en recueillant une fraction bouillant à 100 à 116 C sous 11 mm de Hg et constituée par l'ester alcoylique de l'acide 2,2,6,6-tétraméthylpipéridyl-4-acétique. Le rendement est de 45 à 50 % (en calculant en tétraméthyl2,2,6,6-pipéridone-4). On effectue ensuite la réduction de l'ester alcoylique de l'acide 2,2,6,6-tétraméthylpipéridyl-4-acétique en tétraméthyl2,2,6,6-( ss hydroxyéthyl)-4-pipéridine, au moyen d'hydrures complexes de métaux, de préférence lteluminohydrure de lithium. A cet effet, on ajoute goutte à goutte à une suspension d'aluminohydrure de lithium dans de l'éther une solution d'ester alcoylique de l'acide 2,2,6,6-tétraméthylpipéridyl-4-acétique dans du benzène ou du dioxanne, et on chauffe le mélange pendant 3 heures à une température de 60 à 80C. la décomposition du complexe lithium-aluminium est réalisée avec de l'eau, les hydroxydes de lithium et d'aluminium formés sont séparés par filtration, le précipité est rincé par du benzène, du dioxanne ou de l'éther. Les extraits réunis sont séchés, le solvant est chassé par distillation. On obtient la tétrmaéthyl-2,2,6,6-( h hydroxyéthyl 4-pipéridine. le rendement est dé 93 à 98 %. On converti ensuite la tétraméthyl-2,2,6,6-( ss hydroxyéthyl)-4-pipéridine, en la faisant réagir sur un réactif contenant un halogène aux températures comprises entre 80 et 130 C, en tétraméthyl-2,2,6,6-( ss halogénoéthyl)-4-pipéridine halogénohydratée. Pour obtenir la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine bromhydratée, on utilise comme réactif contenant l'halogène l'acide bromhydrique ou le tribromure Ce phosphore. Pour obtenir le réri- yé iodhydraté, on utilise comme réactif contenant l'halogène le chlorure de thionyle, avec un traitement ultérieur de la tétraméthyl-2,2,6,6-(ss chloréthyl)- -pipéridine par de l'iocure de sodium. La tétraméthyl-2,2,6,6-(ss halogénoéthyl) -4-pipéridine halo génohydratée résultant de la réaction avec le réactif contenant l'halogène, est traitée avec l'excès d'alcali puis extraite par un solvant organique, par exemple le xylène, le chlorobenzène, etc.., de préférence le xylène. L'extrait est séché, traité par du charbon activé, filtre. La solution obtenue est chauffée pendant 6 heures à une température de 130 à 140 C. Les cristaux formés sont recristallisés. On obtient le bromhydrate ou l'iodhydrate de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine. Le rendement est de 70 à 80 %. Pour isoler la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine, on dissout dans l'eau la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine iodhydratée ou bromhydratée, ajoute l'excès d'une solution à 50 % de potasse ou de 40 % de soude caustique ou de potasse caustique, et on extrait la base qui en résulte par un solvant organique (éther, benzène, chloroforme ou dichloréthane). les extraits sont séchés, le solvant eet chassé par distillation. On obtient la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine avec un rencement de 80 à 85 %. Pour obtenir la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine chlorhydratée, on ajoute à la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine obtenue et dissoute dans un solvant organique, une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène, ou bien on fait passer à travers la solution du corps obtenu le chlorure d'hydrogène gazeux. le précipité formé est séparé par filtration. On obtient la tétraméthyl-2,2, 6,6-quinuclidine chlorhydratée. le rendement est de 85 à 98 %. Pour obtenir le paratoluène-sulfonate de tétraméthyl-2,2,6,6- quinuclidine, on ajoute à la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine obtenue et dissoute dans de l'alcool absolu, une solution alcoolique d'acide paratoluène-sulfonique, puis ajoute 3 volumes (relativement à l'alcool) d'éther éthylique et sépare par filtration le précipité formé. On obtient le paratoluène-sulfonate de tétraméthyl-2,2,6,6quinuclidine. le rendement est de 70 à 75 %. On a trouvé que la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine bromhydratée peut être le principe actif deun produit médicamenteux. L'invention a également pour objet un medicament exerçant une action gangliob1oquante et hypotersivet comprenant, à titre de principe actif de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine bromhy drayes an association avec un ecipier phaaceutique. Ce produit médicamenteux, conventionnellement appelé téméquine, exerce une action gangliobloquante intense et prolongée: il bloque sélectivement les systèmes H-cholinoréactifs des ganglions végétatifs, de la partie médulaire des capsules surrénales, des glandes carotidiennes et du système nerveux central. Le produit exerce également une action hypotensive marquée et prolongée, inhibe ou supprime les réflexes presseurs non conditionnés qui partent de la partie centrale du grand nerf sciatique et des mécanorécepteurs du sinus carotidien et produisent les modifications de la pression artérielle. Il est recommandé d'utiliser la téméquine pour le traitement des sujets atteints par l'hypertonie de stades et formes variés, y compris les malades souffrant des crises hypertoniques, dee spasmes des vaisseaux périphériques (endartérite, oblitérante. etc..), ainsi que de l'ulcère gastro-duodénal, de l'asthme bronchique. Au point de vue de l'action pharmacologique, la téméquine rappelle le pyrilène mais dépasse celui-ci par son activité. les essais de la téméquine, effectués dans des cliniques thérapeuti ques, chirurgicales et neurologiques ont confirmé son activité gangliobloquante élevée et son efficacité en qualité de médicament hypotenseur pour le traitement de l'hypertonie chez plus de 500 malades. On a observe au cours du traitement par le produit la baisse de la pression artérielle (de 30-60-80/20-40 mm de Hg), l'amélioration du sommeil, on a vu disparaître la surexcitation, les vertiges, le phénomène de sténocardie. Les céphalées ont été atténuées ou supprimées (partioulièrement chez les sujets souffrant de la forme cérébrale de l'hypertonie), les symptômes neurologiques focaux ont été atténués, l'état général des malades a été amélioré L'administration de la téméquine (2 mg) coupe la crise hyper tonique. Au cours du traitement par la téméquine des sujets atteints par l'ulcère gastro-duodénal (plus de 250 malades), on a constaté qu'elle exerce un effet favorable sur les indices cliniques, radioligiques, de laboratire et électregastrographiques. Les dou leurs et les troubles dispepsiques ont été atténs ou supprimé chez la plupart des malades, il y a guérison de l'ulcère et dis parition du symptôme de "rocesseus". la forction motise de l'es tomes s'est normalisée, la sécrétion gastrique a diminué. la téméquine exerce un effet sédatif. le produit est parfaitement absorbé dans le tube digestif et présente une faible toxicité. La téméquine est administrée par os sous la forme de comprimés contenant chacun 1 à 2 mg de produit. Elle peut également être employée sous la forme de solutions aqueuses pour l'inåec- tion parentérale. En cas dthypertonie, il est recommandé d'employer la téméquine en partant d'une dose de 1 mg administrée 2 à 4 fois par jour après le repas. Si l'effet est insuffisant et que le malade supporte bien la dose, elle est portée à 2 mg et administrée 2 ou 3 fois par jour, parfois 4 fois par jour. le traitement est poursuivi pendant 3 à 6 semaines. En cas de crise hypertonique, on emploie des comprimés de téméquine contenant 2 mg de produit. S'il s'agit de l'ulcère de l'estomac ou du duodénum, et des spasmes des vaisseaux périphériques, on administre le produit en doses de 1 mg 2 ou 3 fois par jour, parfois 4 fois par jour. Si l'efficacité est insuffisante, il est possible d'administrer 2 mg 2 ou 3 fois par jour. le traitement est poursuivi d'ordinaire pendant 3 à 4 semaines. Si les doses de téméquine sont choisies judicieusement, les phénomènes secondaires (vertiges, troubles de l'accomodation, mydriase, sécheresse dans la bouche) seront observés rarement. L'emploi de la téméquine est contre-indiqué en cas d'hypo- tonie, athérosclérose prononcée, troubles des fonctions des reins, thromboses. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 On fait bouillir pendant une heure 100 g de tétraméthyl-2,2, 6,6,-pipéridone -4 (triacétone-amine), 72,2 g de cyanacétate d' éthyle et 20 - d'acétate d'ammonium, dans 200 ml de benzène avec distillation azéotropique de l'eau. On refroidit la masse réactionnelle, traite par une solution en excès à 50 % de carbonate de potassium, et extrait au benzène. Apras le séchage de l'extrait et l'élimination de solvant par distillation, on obtient la tétraméthyl-2,2,6,6-(carbéthoxycyanométhylène) -4-pipéridine brute en quantité de 155 g.On la dissout dans coo ml d'alcool éthylique absolu, ajoute 1,5 g dou?de de platine et procède à l'hydro- génation opérée pendant 5 à 6 heures à @@ température ambiante (18 à 20 C) et sous pression ambiante, il y a alors absorption de 1 mole d'hydrogène. On sépare l*E catalyseur par filtration, réduit la solution alcoolique par évaporation sous vide et obtient -145 g de tétraméthyl-2,2,6,6-(carbéthoxycyanométhyl) -4-pipéridi- ne brute. On mélange cette dernière avec 725 ml d'acide chlorhydrique concentré et 725 ml d'acide acétique glacial et fait bouillir pendant 15 heures.Ensuite, on chasse par distillation sous vide le mélange des acides, enlève les restes d'humidité par distillation azéotropique avec du benzène (150ml). On chasse par distillation ce dernier, on mélange le résidu avec 185 ml de méthanol et, tout en refroidissant le mélange avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 70 ml d'acide sulfurique concentré. On fait bouillir la masse réactionnelle sous agitation pendant 8 heures puis traite par un excès de solution à 50 % de carbonate de potassium et extrait au dichloréthane. Après le séchage de l'extrait et l'élimination du solvant on distille sous vide le résidu constitué par l'ester méthylique de l'acide 2,2,6,6-tétraméthylpipéridyl-4-acétique. On obtient 67 g (48,5 %, en calculant en triacétone-amine). Eb = 111 à 1160O sous 11 mm de Hg. Trouvé % : C 67,76; H 10,50; N 6,57; C12H23NO2. Calculé %: C 67,57; H 10,87; N 6,57. A une suspension de 11,9 g d'aluminohydrure de lithium dans 250 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 67 g d'ester méthylique de l'acide ?,2,6,6-tfstraméthylpyridyl-4- acétique dans 500 ml de benzène anhydre pendant 1,5 heures. On fait ensuite bouillir la masse réactionnelle sous agitation pendant 3 heures9 refroidit à une température de 10 à 1500 et ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace, 25 ml d' eau pendant 1 heure et demie. On sépare par filtration le précipité d'hydroxydes de lithium et d'aluminium, lave avec du benzène, sèche les filtrats réunis et élimine le solvant. On obtient 53,85 g (98,4 %) de tétraméthyl-2,2,6,6-(ss hydroxyéthyl) -4-pipéridine sous fome d' un corps cristallin blanc, F = 66 à 68 C. Trouvé % : C 71,50; H 12,35; N 7,75; C11 H23 NO. Calculé ss : C 71,29; H 12,51; 9 qu 7,56. On dissout le corps obtenu dans 145,5 ml d'acide bromhydri- que à 40 % et chauffe la masse réactionnelle sous agitation st avec une lente distillation de l'acide bromhydrique dilué. la température de la masse réactionnelle s'élève alors de 11- C à 127-129eC. On élimine ainsi par distillation 110 à 111 ml d'acide bromhydrique à 20 %. On refroidit la masse réactionnelle à 702C, ajoute 54 ml d'eau, mélange et laisse cristalliser pour 8 à 10 heures. On sépare ensuite le précipité par filtration, lave sommairement à l'eau. On obtient 85 g de produit brut ou 78,9 g (82 %) de tétraméthyl-2,2,6,6-( ss bromoéthyl)-4-pipéridine bromhydratée anhydre sous la forme d'un corps cristallin jaune grisâtre. F = 200 à 202 C. Trouvé % = Br 48,91; N 4,47 C11H23BrN.HBr. Calculé % = Br 48,68; N 4,26. On traite 85 g de tétraméthyl-2,2,6,6-( p bromoéthyl)-4pipéridine bromhydratée brute par 160 ml d'une solution à 20 % de soude caustique et on extrait au xylène ( 1 000 à 1 200 ml). On sèche l'extrait xylénique par du sulfate de magnésium déshy draté puis traite pendant 15 à 20 minutes par 10 g de charbon active; on sépare le charbon par filtration et chauffe la solution incolore limpide pendant 6 heures sous l'ébullition. Après le refroidissement de la masse réactionnelle on sépare par filtration les cristaux déposés et on les recristallise dans de l' alcool éthylique absolu (1:2) ou de l'alcool isopropylique (1:6). On obtient 41,5 g (70 %) de tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine bromhydratée sous la forme d'un corps cristallin blanc. F = 265 à 267 C. Louvé : C 52,89; H 8,71; N 5,63; Br 31,93; C11H21N.HBr Calculé %: C 52,22; H 8,Q3; N 5,64; Br 32,19. Exemple 2 La tétraméthyl-2,2,6,6-(carbéthoxycyanométhylène) -4-pipéridine obtenue, comme dans l'exemple 1, à partir de 100 g de triacétone-amine, est dissoute en quantité de 155 g dans 900 ml d' alcool éthylique, additionnée de 21,2 g de palladium à 4,5- 5% sur du carbonate de calcium et soumise à l'hydrogénation dans un autoclave sous la pression de 15 atm. et à la température ambiante. A l'issue de l'hydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration et concentre la solution alcoolique par évaporation sous vide.On obtient 146 g de tétrame'thyl-2,296,6-(carbé- thoxycyanométhyl)-4-pipéridine brute que lQcn convertit en tétra méthyl-2,2,6,6-(ss hydroxyéthyl) -4-pipéridine de la manière décrite dans l'exemple 1. On'obtient 53,8 g de tétraméthyl-2,2, 656-( B -hydroxyéthyl)-4-pipéridine que l'on dissout dans 430 ml de benzène anhydre et ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 51,2 g de tribromure de phosphore dans 160 ml de benzène anhydre. On chauffe ultérieurement la masse réactionalle pendant 3 heures à la température d'ébullition, traite par l'excès d'une solution à 50 % de carbonate de potassium et extrait au benzène. Après avoir séché l'extrait et chassé le solvant par distillation, on obtient 51 g ( 71 %) de tétraméthyl-2,2,6,6-( bromoéthyl)4-pipéridine sous la forme d'un liquide mobile incolore bouillant à 106 à 108 C sous 4 mm de Hg. Trouvé % : C 53,46; H8,90; N5,82; Br 32,3; C11 H22 BrN Calculé : C 53,22; H 8,93; N 5,64; Br 32,19 On dissout 51 g de tétraméthyl-2,2,6,6-( B -bromoéthyl)-4pipéridine dans 408 ml de xylène et on fait bouillir pendant 6 heures. On conduit dans la suite l'opération de manière identique à celle de l'exemple l. On obtient 41,4 g (81 %) de tetraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine bromhydratée avec F = 265 à 267 C. Exemple 3 On dissout dans 60 ml d'alcool absolu 55,5 g de tétraméthyl2,2,6,6( hydroxyéthyl) -4-pipéridine obtenue commé dans l'exem ple l 9 ajoute une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène jusqu'à la réaction acide au conge, refroidit jusqu'à la température de 18 à 20 C, ajoute 300 ml d'éther anhydre, sépare par filtration le précipité formé de tértraméthyl1-2,2,6,-(ss hydroxyéthyl) -4-pipéridine chlorhydratée et lave à l'éther anhydre. On obtient 60 g (90 %) de tétraméthyl-2,2,6,6-(ss hydroxyéthyl) -4 pipéridine chlorhydratée sous la fome d'un corps cristallin blanc avec P = 238 à 240 C. Trouvé % : Cl 16,20; N6,44; C11 H23 NO. HCl Caloulé % : Cl 15,99; N6,35. On dissout 5G g de produit en question dans 300 ml de chic roforme anhydre, ajoute 600 ml de chlourure de thionyle et chauffe pendant 3 heures à une température de 65 à 70 C. Ensuite, on chas se par distillation l'excès de chlorure de thionyle et de chloro- forme, ajoute au résidu 60 ml d'eau et traite sous agitation par l'axcès d'une sclution à 50 % de carbonate de potassium, La base qui en résulte est extraite par du chloroforme, l'extrait est séché, et le solvant est chassé par distillation sous vide. On distille le résidu sous vide, recueille la fraction bouillant à 78 à 822C sous 6 à 7 mm de Hg.On obtient 45,6 g ( 83 %) de tétraméthyl-2,2,6,6-( fi chloroéthyl)-4-pipéridine qui se présente sous la forme d'un liquide mobile incolore. Trouvé % : C 64,88; H 10,44; Cl 17,80; N 6,66. C11H22C1N Calculé % : C 64,83; H 10,88; Cl 17,40; N 6,87. On dissout 45,6- g de produit obtenu dans 600 ml d'acétone, ajoute 50 g ( 50 % en excès) d'indure de sodium et fait bouillir le mélange pendant 30 heures sous agitation. On chasse ultérieurement l'acétone par distillation sous vide ajoute au résidu 60 ml d'eau et une solution à 50 % de carbonate de sodium en excès de façon à porter le pH à 8 à 10 puis extrait au xylène (800 ml). On sèche l'extrait xylénique sur du sulfate de magnésium puis traite par 10 g de charbon activé, on sépare le charbon par filtration et fait bouillir la solution pendant 6 heures. Les cristaux déposés sont séparés par filtration et recristallisés dans de l'alcool éthylique (1:5) ou de l'alcool isopropylique (1:25). On obtient 46,2 g (70 %) de tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine iodhydratée sous la forme d'un corps cristallin blanc à point de fusion égal à 270 à 272 C. Trouvé % : C 44,35; H 7,32; N 4,61; I 43,11; C11Hl21li. HI. Calculé % : C 44,75; H 7,51; N 4,74; I 42,99. Exemple 4 On dissout dans une quantité minimale d'eau 41,5 g de tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine bromhydratée obtenue de la maniera décrite dans l'exemple 1, ajoute une solution ê 50 % de carbonate de potassium en excès de façon à porter le pH à 8 à 10 et extrait à l'éther éthylique la base dégagée: la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine. On sèche les extraits éthérés, chasse l'éther par distillation, distille le résidu sous vide. On obtient 23,6 g ( 84,5 %) de tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine sous la forme d'un liquide mobile incolore bouillant à 92 à 959C sous 12 mm de Hg. Trouvé : C 78,42; H 12,37; H 8,24; C11H21N. Calculé % : C 78,97; H 12,64; N 8,37. Exemple 5 On dissout dans 250 ml éther anhydre 23,6 g de tétraméthyl2,2,6,6-quinuclidine obtenue de la mani@@@ décrite dans l'exemple 4, ajoute à cette solution une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène jusqu'à la réaction acide au congo. On sépare par filtration le précipité formé et lave a l'éther éthylique. On obtient 25,6 g (89,4 %0) de tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine chlorhydratée sous la forme d'une substance cristalline blanche avec F = 239 à 240 c. Trouvé % : C 64,59; H 10,69; CL 17,35; N 7,01; C111121N.HCl. Calculé W0 : C 64,83; H 10,88; Cl 17,40; N 6,87. Exemple 6 On dissout dans 25 ml d'alcool absolu 25g de tetraméthyl-2, 2,6,6-quinuclidine obtenue de la manière décrite dans l'exemple 4. On ajoute à la solution ainsi obtenue une solution de 25,8 g d'acide paratoluène-sulfonique dans 50 ml d'alcool absolut et on laisse reposer pour 15 à 20 heures. Ensuite, on ajoute à la masse réactionnelle 450 ml d'éther éthylique anhydre, mélange soigneusement, sépare par filtration le précipité formé et lave à éther éthylique. On obtient 35,7 g (70,7 %0) de paratoluène-sulfonate de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine sous la forme d'une substance cristalline blanche. F = 130 à 132RC. Trouvé % : N 4,03; S 9,45; C11H211. C113C6H4S03H. Calculé % : N 4,12; S 9,44. Revendications 1 - La tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine de formule 2 - Les dérivés salifiés de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinucli5 dine selon la revendication 1, de formule; où X est Cl, Br, I, CH3 C6 SO3 H. 3 - Un procédé de préparation de la tétraméthyl-2,2,6,6quinuclidine et de ses sels revendiqués aux revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un cynacétate d'alcoyle sur la tétraéthvl-2,2,6,6-pipéridone-4 en présence de catalyseur au sein d'un solvant organique et aux températures comprises entre 80 et 110- C, on soumet ultérieurement à l'hydrogénation en présence de catalyseur la tértraméthyl-2,2,6,6-(carbalcoxycyanomé- thylène)-4-pipéridine ainsi obtenue qui fournit la tétramétyl- 2,2,6,6-(carbalcoxycyanométhyl) -4-pipéridine que l'on saponifie et décarboxyle dans un milieu acide, on estérifie la tétraméthyl- 2,2,6,6-(carboxyméthyl)-4-pipéridine formée jusqu'à l'obtention de la tétraméthyl-2,2,6,6-(carbalcoxyméthyl)-4-pipéridine que l'- onréduit ultérieurement en tétraméthyl-2,2,6,6-(ss hydroxyéthyl) -4-pipéridine, laquelle est convertie par interaction avec un réactif contenant l'halogène aux températures- comprises entre 80 et 130 C en halogénohydrate de la tétraméthyl-2,2,6,6-(ss halo genoethyl)-4-pipéridineffl cette dernière étant traitée à l'alcali pour donner la tétraméthyl-2,2,6,6- (ss halogéncéthyl) -4-pipéridine que l'on cyclise dans un solvnt organique inerte à une température de 130 à 140 C jusou'à l'obtention de la tétraméthyl-2, 2,6,6,-quinuclidine halogénohydratée avec isolement ultérieur-du produit final. 4 Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en.ce que pour isoler la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine, on traite e lealcali la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine iodhydratée ou brom- hydratée résultant de la cyclisation et on extrait avec un sol- vant organique la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine. 5 - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que à titre de solvant organique, on utilise l'éther éthylique, le benzène, le chloroforme ou le dichloréthane. 6 - Un procédé selon les revendications 3 à 5, caractérisé en ce que pour obtenir du chlorhydrate et du paratoluène-sulfonate de la tétraméthyl-2,2,6,6-quinuclidine, on traite la tétraméthyl2,2,6,6-quinuclidine isolée par du chlorure d'hydrogène ou de l'acide paratoluère-sulfonique au sein d'un solvant organique. 7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'à titre de solvant organique on utilise de l'éther éthylique ou un mélange éther éthylique-alcool éthylique. 8 - Un procédé selon les revendications 3 à 7,- caractérisé en ce que, à titre de catalyseur de la réaction entre la tétraméthyl-2,2,6,6-pipéridone-4 et le cyanacétate d'alcoyle, on utilise l'acétate d'ammonium et on conduit la réaction au sein du benzène à une température de 80 à 65 C. 9 - Un procédé selon les revendications 3 à 7, caractérisé en ce que lors de l'H.ydrogénation on utilise un catalyseur au palladium ou à l'oxyde de platine. 10 - Un procédé selon les revendications 3 à 7, caractérisé en zen ce qu'on effectue la réduction de la tétraméthyl-2,2,6,6- (carbalcoxyméthyl)-4-pipéridine par de l'alumio-hydrure de lithium. 11 - Un procédé selon les revendications @ à 7, caractérisé en ce que, à titre de réactifs contenant l'halogène, on utilise acide bromhydrique, le tribromure de phosphore , p le chlorure de thionyle ou l'iodure de sodium. 12 - Un procédé selon les revendications 3 à 7, caractérisé en ce que lors de la cyclisation on utilise le xylène à titre de solvant organique inerte. 13 - Les applications thérapeutiques de la tétraméthyl-2,29 6,6-quinucelidine bromhydratée, notamment celles mettant à profit ses activités gangliobloquantes et hypotensives.