Brevet FR2035999A1 — publié le 19701224

- i - 2035999 La présente invention a pour objet rn nouveau dérivé azé-piniquej elle concerne également un procédé permettant de le préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ce nouveau composé ainsi que leur application thérapeutique. 5 II s'agit du dérivé azépinique répondant à"la formule I 10 35 (I) dans laquelle 15 R^ et R2 représentent l'hydrogène. Ce composé n 'a encore jamais été décrit jusqu'à ce jour. • La Demanderesse a trouvé- que ce composé, à savoir le 10-hydfoxy-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide pos-sëde de remarquables* propriétés pharmacologiques tout en ayant 20 un indice thérapeutique très élevés il exerce en particulier, administré par lva voie orale ou rectale,une action sédative sur le système nerveux central, ainsi qu'il a été établi expéri— aentaleaent. Il a de plus des effets anticonvulsifs, myorela-, xants centraux et inhibe la réaction d'agressivité des souris 25 combattantes. Ces activités ont été déterminées à l'aide d'essais normalisés sélectifs [cf. R. DOMENJOZ et W. THEOBA-LD, Arch. Int. Pharmacodyn. 120. 450 (1959) et W. THE0BALD et al», Arzneimittel Forsch." 17, 561 (1967)] et rendent ce composé particulièrement indiqué pour le traitement de troubles psychosomatiques, de l'é-30 pilepsie, de la névralgie du nerf trijumeau ainsi que de troubles spastiques cérébraux. On prépare ce composé de formule I conformément à la présente invention en réduisant une cétone répondant à la formule II 0 40 (II) 70 08345 2 2035999 dans laquelle H,, et ont les significations indiquées à propos de la formule I. Ainsi, on prépare le 1O-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f3azépine-5-carboxamide de formule I en réduisant 5 le 10-oxo-10,11-dihydro--5H-dibenzo[b,f ]azépine-5-carboxamide de formule II. On effectue la réduction de la cétone en composé hydroxylique correspondant de formule I avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, en particulier de chromite de 10 cuivre. On réalise l'hydrogénation catalytique de préférence dans un solvant. Comme solvants conviennent par exemple le dioxanne, 11 éther diméthylique du diéthylène-glycol ou l'éther diéthylique du diéthylène-glycol. On prépare le 10-oxo-10,11-dihydro-5E-dibenzo[b,f J ^5 azépine-5-carboxamide de formule II, utilisé comme corps de départ, par exemple à partir de la 10-méthoxy-5H-clibenzo[b,fj azépine [cf. J.S. G-EIGT S.A. Brevet belge N° 597-793J» de la manière suivante î on fait réagir l'éther énolique cité avec du phosgène dans du toluène afin d'obtenir le chlorure de 20 lO-méthoxy-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carbonyle, celui-ci livrant dans de l'éthanol avec de l'ammoniac le 10-méthoxy-5H-dibenzoCb,fjazépine-5-carboxamide; on transforme cet éther énolique en cétone correspondante par ébullition avec de l'acide chlorhydrique dilué. 25 Cette nouvelle substance, ainsi qu'il a été mentionné précédemment, peut être administrée par la voie orale ou rectale, La posologie dépendra du mode d'application, de l'espèce, de l'âge et de l'état individuel. Les doses quotidiennes de substance active s'échelonnent de 2,8 mg/kg à 8,5 mg/kg pour 30 -un homéotherme. Les unités de prise, telles quo les dragees, les comprimés ou les suppositoires, renferment de préférence'de 30 à 200 mg d'un corps actif conforme à la présente invention. Les unités de prise pour l'application orale renferment de préférence; comme substance active, 10 à 90 % d'un 35 composé de formule I. Pour préparer les comprimés ou les noyaux de dragées on associe le corps actif avec, par exemple, des f supports solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, 70 08345 - 3 - 2035999 le sorbitol, le mannitol; des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, le poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose' .ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, 5 comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylëne-.'glycols et,avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et./ou du bioxyde de titane, ou avec 10 une laque dissoute-dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. Comme autres formes de dosage unitaire pour l'administration perorale, on peut envisager les capsules emboîtées en 15 gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un agent amollissant, tel que la glycérine. Les " capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de • préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des 20 agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (Nag^O^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, le .corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, _ en ajoutant également des stabilisants. 25 . Comme unités de prise pour l'application rectale, on -peut-envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière grasse de base for-ïrc.ô par des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniaues, des polyéthylène-glycols ou des alcanols 30 de poids moléculaire élevé, et des capsules gélatinisées contenant . une association du corps actif avec unu natière grasse de base, comme par exemple des triglycérides liquides, les polyéthylène-glycols ùu des hydrocarbures paraffiniques. _ Les exemples suivants illustrent la préparation de^ formes 35 d'administration, telles que comprimés, dragées, capsules et suppositoires, a) On mélangé 500,0 g de 10-hydroxy-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f ]a".&pine-5-carboxa:iiide avec 550,0 g de lactose et 40 70 08345 - 4 - 2035999 292,0 g de fécule de po.mme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8,0 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après séchage, on ajoute et on mélange 60,0 g de fécule de pomme de terre, 60,0 g de talc, 10,0 g de stéarate de ma 5 gnésium et 20,0 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de substance active; les comprimés peuvent être munis d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. 10 b) On prépare un granulé à partir de 1000 g de 10-hydroxy- 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide, 379,0 g de lactose et d'une solution aqueuse de 6,0 g de gélatine on fait sécher le granulé et on le mélange avec 10,0 g de bioxyde de silicium colloïdal, 40,0 g de talc, 60,0 g de fécule de pomme de 15 terre et 5,0 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop concentré constitué de 533,5 g de saccharose cristallisé, 20,0 g de shéllac, 75,0 g de gomme arabique, 250,0 g de talc, 20,0 g de bioxyde de silicium colloïdal et 1,5 g de colorant, puis on fait sécher. 20 Les dragées obtenues pèsent chacune 240 .mg et contiennent 100 mg de substance active. c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 75 mg de substance active, on mélange 75,0 g de 10-hydroxy-10,11-di-"hydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide avec 198,0 g de 25 lactose, on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on granule à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de 30 grosseur 1. d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 10,0 g de 10-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibônzo[b,f]azépine-5-car-boxamide et 158,5 g d'adeps solidus et on forme ainsi 100 suppositoires contenant chacun 100 mg de-substance active. 70 08345 -r 5 - 2035999 Partie pharmacologiaue Comme il a déjà été mentionné, le composé de formule I possède de remarquables propriétés pharmacologiques que l'on démontre dans des essais normalisés. 5 Ainsi, les différentes activités ont été mises en évi dence à l'aide des essais suivants indiqués dans le tableau ci-dessous: 10 Action sédative Electrochoc Spasme provoqué par sur le système (chez le rat) le cardiazole nerveux central Dose: me/ke D.o. Dose: m£r/ke d.o. Dose: me/ke D.o. 15 DL50 DE50 >800 25 4,3 35 20 25 30 35 40 70 08B45 2035999 L'exemple suivant illustre la préparation du nouveau composé de «formule I ainsi que celle des corps de départ qui n'ont encore jamais été décrits jusqu' à ce jour, sans aucunemet limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Centigrades. 5 Exemple a) On hydrogène dans un autoclave pendant 6 heures et demie jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée 30 g de 10-oxo-10,ll-dihydro-5H~dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide dans 250 ml de dioxanne absolu en ajoutant 5 g de catalyseur de chro-10 mite de cuivre avec de l'hydrogène, à une température de 100-110? et sous 150 atmosphères.La réaction une fois terminée, on filtre le catalyseur et on distille le solvant sous le vide de la trompe. On cristallisa le résidu dans de l'éthanol. On obtient le 10-hydr oxy-10 » 11-dihydro-5H-dibenzofb4f]azépine-5-carboxamide, pt. de 15 f. 195-196°, rendement 23 g, 76 % de la théorie. On prépare le produit de départ, le 10-oxo-10»11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide, de la manière suivante: b) On chauffe à 30" en agitant 223 g de 10-méthoxy-5H-dibenzo[b,f]azépine- [cf.J.R. GEIGX S.Ai, Brevet belge N° 59t;?93) ~ 20 dans 1500 ml de toluène absolu. On fait passer un vif épurant de • phosgène dans le mélange réactionnel. On élève là température intérieure à 95°-en l'espace de trois/heures et on maintient le "'mélange'réactionnel à cette- température pendant une heure. On interrompt le courant de phosgène, on éloigne la source de chaleur 25 et on chasse par insufflation l'excès de phosgène avec de l'azote, anhydre. On essore ensuite le produit réactionnel précipité. On " évapore le filtrat sous le vide de la trompe et on cristallise le résidu dans de l'éthanol. On obtient une nouvelle quantité du produit réactionnel, que l'on recristallise-avec la première frac.-30 tion dans de l'éthanol, après quoi le chlorure de 10-méthoxy-5H-dibenzo[b.f]azépine-5-carbonyie fond à 138°. Rendement 221 g, 77 % de la théorie. c) On chauffe à reflux 215 g de.chlorure de carbonyle préparé selon b) dans 2000 ml d'éthanol. On fait passer de 35 l'ammoniac anhydre dans la solution bouillante, ceci pendant quatre heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le verse dans 5000 ml d'eau. On essore, les cristaux précipités et on les lave avec de l'eau. On fécristallise * 70 08345 - 7 - 2035999 le produit humide dans de l'éthanol, après quoi on obtient le 10-■ méthoxy-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide, pt. de f. 181°. Rendement 143 g, 73 ^ de la théorie. d) On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 65 g du car-5 boxamiae obtenu selon c) avec 650 ml d'acide chlorhydrique binor-mal. Après refroidissement on essore le produit réactionnel. Après recristallisation dans de l'éthanol on obtient le 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide, pt. de f. 215-216°. Rendement 49 g, 30 % de la théorie. r" r 70 08345 2035999 I. LY. r..ucomposé 'szépir.i r:.-:- réptr.is!;! ?. is fcrnule I HO dans laquelle R-^ et Rg représentent 1 'hydrogène. 2. Un frecédé de préparation du composé spécifié à la revendication 1., procédé caractérisé en ce que l'on réduit une 25 vendication 1.. 3. Les médicaments pour le traitement de troubles psychosomatiques, de l'épilepsie, de la névralgie du nerf trijumeau et de troubles spastiques cérébraux, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent le composé de formule I spécifié à la re-30 vendication 1. BAD ORIGINAL