Brevet FR2042354A1 — publié le 19710212

i 2042354 Cette invention concerne des composés 1-aminobenzocycloalcanes nouveaux et utiles. Plus particulièrement, elle concerne diverses nouvelles 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamines substituées et des 1-aminoindanes substitués et leurs sels d'addition d'acide, qui ont 5 une certaine valeur eu égard à leurs propriétés psychothérapeutiques uniques. Selon la présente invention on a désormais trouvé, avec éton-nement, que divers nouveaux 1-aminobenzocylôalcânes substitués sont extrêmement utiles lorsqu'ils sont utilisés dans le domaine 10 du traitement par les médicaments, comme agents psychothérapeutiques. Les nouveaux composés de cette invention sont tous choisis dans le groupe constitué des bases 1-aminobenzocycloalcanes de formule î 20 et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, où X est un terme choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, d'un radical alcanoyle ayant de deux à cinq atomes de carbone, du fluor^ du chlore et du brome y Y est un terme choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, d'un radical hydroxyle, d'un radical 25 alcoxy et alcoylthio ayant chacun jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle, ledit Y étant seulement l'hydrogène lorsque X est autre que l'hydrogène y chacun de et R2 est un terme choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, d'un radical alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone et, lorsqu'ils sont considérés 30 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, achèvent de former un cycle hétérocyclique choisi dans le groupe comportant la pyrroli-dine, la pipéridine, l'homopipéridine et la N-alcoylpipérazine ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle ; et n est un entier de zéro à un. Les composés typiques comprennent 3 5 les dl-N,N-diméthy1-5-méthoxy-8-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphty-lamine, dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4—tétrahydro-l-naphtylamine , dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-acéty1-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtylamine, dl-1-(5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-1-naphty1)-pyrrolidine, dl-1-(5-méfehoxy-8-acéty1-1,2,3,4-tétrahydro-1-40 naphtyl)pyrrolidine et dl-l-N,N-diméthylamim>-4-méthoxy-7-chlorindane. 70 14401 2 2042354 ainsi que leurs antipodes optiques d et 1. Ces composés sont tous utiles dans la chimiothérapie des maladies mentales eu égard à leurs propriétés anti-anxiété et/ou d'anti-dépresseurs. Il est d'un intérêt particulier, à ce point de vue, d'avoir 5 trouvé que l'activité anti-anxiété réside dans les isomères optiques de configuration R, à l'opposé de ceux de configuration S qui son* essentiellement concernés par l'effet anti-dépresseur. Ainsi, les 1-N,N-dimé thyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, 1.-1- ( 5-mé thoxy-8-chlor o-l ,2,3, 4-tétr ahydro-l-naphtyl) pyrrolidine, 10 d-N-méthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, d-N-éthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, 1.-1- (5-méthoxy-l, 2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl) -pyrrolidine, 1.-1- (5-méthoxy-8-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine et jL-N-éthyl-5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine sont utiles 15 comme agents anti-anxiété et leurs énantiomorphes optiques correspondants de configuration S sont utiles comme anti-dépresseurs. Ceci est spécialement vrai dans le cas des isomères optiques d et 1. de la N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naph-tylamine, étant donné que l'on a montré que le dernier composé, 20 par dédoublement, possède chacun des effets mentionnés précédemment à un degré étonnamment important et pendant une durée substantielle. Selon les procédés utilisés pôur préparer les nouveaux composés de cette invention, on fournit diverses autres méthodes dépendant des matières de départ présentes et/ou des intermédiaires 25 utilisés à ce point de vue. Par exemple, on peut faire réagir une 5-alcoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphtalènone connue, comme la 5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l-(2H)-naphtalènone /H.W. Huffman, Journal of Organic Chemistrv, Vol. 24, p. 1759 (1959)J en présence de tétrachlorure de titane avec une aminé secondaire appropriée de formule 30 RjRjNH, dans laquelle chacun de R^ et R2 est tel que défini précédemment, pour obtenir une énamine intermédiaire, que l'on réduit ensuite soit par l'acide formique, soit par le borohydrure de lithium en présence d'acide formique, pour obtenir le produit final désiré, par exemple, la dl-N,N-diméthyl-5-méthoxv-8-chloro— 35 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine. Inversement, lorsqu'on effectue la réaction de condensation initiale avec une aminé primaire de formule RjNH2 et 3 2042354 De la môme manière, lorsqu'on soumet un composé connu comme la 5-méthoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone /voir Chemical Abstracts. Vol. 40, p. 8973 (19â6)7 à cette même série de réactions, le produit final correspondant obtenu, par exemple, la 31-1-(5-méthoxv-5 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine, n'a pas de groupement substituant en position 8 de la molécule et on peut le faire réagir ultérieurement avec un halogénure d'alcanoyle de choix, approprié, en présance de chlorure d'aluminium pour obtenir son dérivé 8-alca-noyle correspondant, c'est-à-dire, un composé 5-alcoxy-8~alcanoyl-10 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine comme la dl-N,N-diméthy1—5-métho-xy-8-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine ou la dl-1-(5-méthoxv-8-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-pyrrolidine. D'un autre cOté, on peut simplement transformer un composé 5-alcoxy-3,4-dihydro—1(2H)-naphtalènone, comme la 5-méthoxy-3,4-15 dihydro-1-(2H)-naphtalènone, en son oxime en passant par l'hydroxy-lamine et réduire le dernier intermédiaire par l'hydrogène en présence d'un catalyseur de palladium sur charbon pour obtenir l(amine primaire résultante, c'est-à-dire le composé 5-alcoxy-l,2/-3,4-tétrahydro-l-naphtylaraine correspondant. La bromation du 20 dernier intermédiaire à l'aide de ni: V.:-: -'"0 ferr ique comme catalyseur, donne alors le dérivé beomé en 8 correspondant, qui, à son tour, donne la dl-N,N-diméthvl-5-alcoxv-8-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine par traitement par un excès de formaldéhyde en milieu acide formique et la dl-1-(5-alcoxv-8-bromo-l.2,3,4-tétrahvdro-1-25 naphtylamine)pyrrolidine par traitement par le 1,4-dibromobutane en présence d'une base comme le bicarbonate de sodium. Sinon, on peut transformer un composé comme la 5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l (2H)-naphtalènone ou la 4-méthoxy-7-chloro-l-indanone en sa phénylhydrazone et réduire le dernier intermédiaire 30 par la poudre de zinc et un acide tel que l'acide acétique, pour obtenir 1'aminé primaire correspondante, qui est la 5-alcoxy-8-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine ou la 4-alcoxy-7-chloro-1-indaneamine, selon le cas. Lorsqu'on traite ensuite le composé de dernier type par un excès (par exemple au moins un excès dimo-35 laire) d'un agent alcoylant tel que l'iodure d'éthyle ou par un excès de formaldéhyde dans 1*acide formique, le produit final obtenu est le composé N,N-disubtituê correspondant comme la dl~ N,N-diéthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine ou le dl-l-N,N-diméthylamino-4-méthoxy-7-chloroindane, par exemple. 40 Le clivage à lréther du produit de dernier type par l'acide 70 14401 2042354 iodhydrique pour donner le composé 5- ou 4- hydroxylé correspondant, suivi d'un traitement ultérieur par un agent alcoylant sulfate ou halogénure d'alcoyle donne ensuite la 5-alcoxy-l,2,3,4-tétrahydro-1-naphtylamine approprié (par exemple, dl-N,N-diéthyl-5-méthoxy-8-5 chloro—1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine) ou un l-amino-4-alcoxy-indane correspondant en fonction, naturellement, de la nature présente du réactant et du réactif utilisés. Les matières de départ utilisées pour préparer les nouveaux composés de cette invention sont, pour la plupart, des composés 10 connus comme la 5-méthoxy-3,4-dihydro-l(2H)naphtalènone et son dérivé chloré en 8, ou bien autrement l'homme de l'art les prépare facilement à partir de matières que l'on peut se procurer plus facilement, en utilisant un mode opératoire organique classique. Par exemple, on obtient la 4-méthoxy-7-chloro-l-indanone en utili-15 sant la méthode générale de L.F. Fieser et al., comme il est décrit dans le Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, p. 536 (1952), en partant du 2-chlorométhyl-4-chloroanisole connu. On prépare d'autres matières de départ indanones d'une manière similaire ." 20 Ensuite on effectue le dédoublement des composés 1-aminoben- zocycloalcanes racémiques primaires et/ou secondaires de cette invention d'une manière conventionnelle, en utilisant la N-acétyl-L—tyrosine comme agent de dédoublement initial dans un milieu solvant d'alcool inférieur (par exemple, méthanol), à la suite de 25 quoi on forme et on isole le sel diastéréoisomère moins soluble. Le traitement des liqueurs mères alcooliques obtenues ensuite avec l'acide D(-)mandélique donne ensuite le sel diastéréoisomère correspondant de l'autre isomère optique. De cette manière, on sépare finalement un composé tel que la dl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,— 30 3,4—tétrahydro-l-naphtylamine en ses antipodes optiques d et 1 respectifs. La transformation des formes optiquement actives de ces composés en d'autres dérivés encore, concernés par le cadre de la présente invention peut ensuite être effectuée facilement par un certain 35 nombre de modes opératoires habituels, tel qu'il est décrit plus en détail ailleurs dans le mémoire descriptif. Par exemple, la l-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine donne la d-1- (5-méthoxy-8-chloro-l, 2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl) pyrrolidine par traitement par le 1,4-dibromobutane en présence de base, tandis 40 que le dernier intermédiaire donne ensuite le composé correspondant cop^ 70 14401 5 2042354 déshalogéné en 8, par hydrogénolyse en présence de palladium sur charbon.L'acylation de la d-1- {5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro~l-naphtyl)pyrrolidine résultante de la même manière que précédemment, par le composé dl, donne ensuite le dérivé 8-alcanoyle correspon-5 dant, par exemple, la d-1-(5-méthoxy-8-acéty1-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl) pyrrolidine. Les acides que l'on utilise pour préparer les sels d'addition d1acides,pharmaceutiquement acceptables,de cette invention sont ceux qui forment des sels d'addition d'acides,non toxiques,conte-10 nant des anions pharmacologiquement-acceptables, tels que chlorhydrate et sulfate, lorsqu'on les fait réagir avec les composés bases 1-aminobenzocycloalcanes mentionnés précédemment. Les acides préférés à utiliser de ce point de vue, comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide 15 nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide gluconique, l'acide saccharique, l'acide benzoîque, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, 20 l'acide p-toluènesulfonique, l'acide picrique, l'acide amsonique (acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique) et l'acide pamoîque (acide 1,1'-méthylène-bis-2-hydroxy-3-naphtoïque). Les composés décrits ici peuvent être administrés comme agents psychothérapeutiques soit par la voie orale soit par la voie paren-25 térale. En général, on les administre ordinairement à des doses allant d'environ 0,3 mg à environ 10 mg par kg corporel et par jour, bien que des variantes interviennent nécessairement selon le poids et l'état du sujet en traitement et la voie particulière d'administration choisie. 30 Pour les besoins de l'administration orale on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients comme le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate de calcium en même temps que divers agents de désagrégation comme l'amidon et, de préférence, l'amidon de pommes de terre ou de tapioca, 1' acide 35 alginique et certains silicates complexes, à la fois avec des agents liants comme la polyvinyl- pyrrolidone, le saccharose, la gélatine et l'acacia. En outre, des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et de talc sont souvent très utiles pour faire des comprimés. On peut aussi utiliser 40 des compositions solides d'un type analogue comme charges dans le 70 14401 6 2042354 capsules de gélatine emplies de substances molles et de sui__ tances dures ;à ce point de vue, les matières préférées comprendraient aussi le lactose ou sucre de lait aussi bien que des polyéthylêne-glycols de poids moléculaires élevés. Lorsqu'on désire des suspen-5 sions aqueuses et/ou des élixirs pour administration orale, l'ingrédient actif essentielqui yest contenu peut être associé à divers agents édulcorants ou aromatisants, matières colorantes ou colorants et, si on le désire, également des agents émulsifiants et/ou de mise en suspension/ à la fois avec des diluants tels que 10 eau, éthanol, propylène glycol, glycérine et diverses combinaisons analogues de ceux-ci. EXEMPLE I On a traité une solution constituée de 31,5 g (0,15 mole) de 5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone /H.W. Huffman, 15 Journal of Organic Chemistrv. Vol. 24, p. 1759 (1959)7 dissous dans 600 ml d'éthanol, par 30 ml de phénylhydrazine en présence de 120 ml d'acide acétique glacial et on a ensuite chauffé le mélange sur un bain de vapeur pendant 30 minutes. Par refroidissement, la phénylhydrazone résultante a cristallisé de la solution 20 et on l'a ensuite recueillie en filtrant sous vide pour obtenir un rendement presque quantitatif (45 g) du dérivé précité, p.f. 182—183 °C. Analyse. Calculé pûur C-^H^Cl^O t C, 67,87;H 5,69 ; N, 9,32 Trouvé : C, 67,81 ; H, 5,79 ; N, 9,27. 25 Ensuite on a mis la phénylhydrazone ci-dessus (45 g, 0,15 mole) en suspension dans 2000 ml d'acide acétique glacial et on a ensuite traité la suspension résultante par 111 g de poudre de zinc activé,. ajoutée par petites portions en l'espace de dix minutes. Ensuite on a agité le mélange réactionnel résultant et on l'a chauffé à 70°C, 30 et on l'a maintenu en ce point pendant trois heures, puis on l'a agité à la température ambiante {rJ25°C) pendant 20 heures. Après avoir filtré le mélange usé, pour éliminer les particules de zinc en excès,on concentre alors sous vide le filtrat ainsi obtenu pour obtenir un résidu que l'on a alors dilué avec 500 ml d'eau. On a 35 ensuite ajusté la solution aqueuse résultante à pH 4r5 par l'acide chlorhydrique 6N et on l'a extraite avec trois portions de 200 ml d'éther diéthylique pour éliminer le sous-produit aniline. En rendant la couche aqueuse fortement basique avec une solution d'hydroxyde de sodium 4N, puis en extrayant cette dernière avec 40 trpis portions de 300 ml d'éther diéthylique, on obtenait des 70 14401 7 2042354 extraits éthérés contenant le composé base organique libre désiré. On a ensuite réuni ces derniers, on a lavé avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre pour obtenir un filtrat séché que l'on a ensuite concentré sous pression réduite pour obtenir une 5 huile résiduelle. On a ensuite dissous cette huile, qui consistait essentiellement en dl-5-méthoxv-8-chloro-l.2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine pure, dans l'éther diéthylique et on l'a traitée par le gaz chlorure d'hydrogène sec pour obtenir le sel chlorhydrate correspondant, 10 p.f. 269-272°C. Le rendement en chlorhydrate de dl-5-méthoxv-8-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylam?ne/s'élevait à 31,4 g (82 %), p.f. 272-273«C» Analyse. Calculé pour C^H^ClNOiHCl ï C, 53,24 ; h, 6,10 ; n, 5,65. Trouvé î C, 53,28 y H, 6,13 ; N, 5,54. 15 EXEMPLE II Dans un récipient à réaction sec, à trois tubulures, à fond rond, muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre interne et d'un entonnoir à robinet, on a mis une solution pré-refroidie (O,5°C) de 15,8 g (0,075 mole) de 5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-20 1(2H)-naphtalènone et 29,78 ml (0,45 mole) de diméthylamine anhydre dans 225 ml de benzène selon le mode opératoire général décrit par W.A. Wise et al» dans le Journal of Oraanic Chemistrv, Vol. 32, p. 213 (1967) pour préparer les ênamines. On a ensuite commencé à agiter, tout en ajoutant lentement goutte à goutte 4,13 ml (0,038 mo— 25 le) de tétrachlorure de titane dans 25 ml de benzène, à la solution précitée, en maintenant sous atmosphère d'azote sec. Pendant l'addition, on a maintenu la température du mélange réactionnel au-dessous de 10°C et après cela on l'a laissé se réchauffer lentement jusqu'à ce qu'il atteigne la température ambiante ( >-y/250C). 30 A ce moment là on a alors agité continuellement le mélange résultant pendant environ 1-5 heures, c'est-à-dire, jusqu'à ce que diverses aliquotes présentent une transformation presque complète de la cétone en énamine, ce qui a été mis en évidence par analyse chromatographique gaz-liquide. a ce moment là, on a filtré le 35 mélange réactionnel usé et on a mis deux fois en suspension les solides résultants avec des portions de 100 ml de benzène neuf et on a filtré de nouveau. On a ensuite évaporé les filtrats benzéni-ques réunis, sous pression réduite,pour obtenir 18 g d'énamine huileuse, c'est-à-dire, un rendement presque quantitatif en N,N— 40 diméthyl-5-méthoxy-8-chloro-3,4~dihydro-l-naphtylamine. 70 14401 8 2042354 A 1'énamine ci-dessus, on a ensuite ajouté 14 ml d'acide formique à 98 % introduit goutte à goutte, et ceci a alors résulté en un dégagement de gaz et en une production de chaleur (selon le mode opératoire général décrit par M. J. Léonard et al, dans le 5 Journal of the American Chemical Society. Vol. 79, p. 6210 (1957) pour réduire les énamines). On a ensuite agité le mélange réactionnel résultant pendant 20 heures à la température ambiante ( rJ 25°C) et ensuite on l'a dilué avec 100 ml d'eau. Après avoir ajusté le pH de la solution aqueuse résultante à 1,0 par l'acide chlorhydrique 10 6N, on a lavé ensuite celle-ci par extraction par l'éther diéthylique. On a ensuite réajusté le pH de la couche aqueuse lavée,à 12, avec une solution d'hydroxyde de sodium 4N et on l'a extraite trois fois peur l'éther diéthylique. On a ensuite lavé à l'eau les couches éthérées réunies et on a séché sur sulfate de magnésium 15 anhydre. Après avoir éliminé l'agent desséchant par filtration, on a alors concentré sous vide le filtrat éthéré séché pour obtenir 14,5 g (81 %) de dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétra-hydro-l-naphtylamine sous forme d'une aminé huileuse résiduelle. On a ensuite traité le produit huile ci-dessus par le gaz 20 chlorure d'hydrogène sec dans l'éther diéthylique pour obtenir 16,2 g (78 %) du sel chlorhydrate correspondant, p.f. 186-189°C. Une recristallisation dans le mélange mëthanol-acétone-éther diéthylique a alors donné 11,96 g (58 %) de chlorhydrate de dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine 25 pur, comme première récolte de cristaux, p.f. 191-193°C. Analyse. Calculé pour Cj^H^gClNO,HCl ï C, 56,54 y H,6,94 ; N,5,08. Trouvé ; C, 56,48 y H, 6,96 y N, 4,92. EXEMPLE III On a répété le mode Opératoire décrit dans l'Exemple II si 30 ce n'est que l'on a utilisé de la pyrrolidine au lieu de diméthy-lamine comme réactif de choix dans cette réaction. Dans ce cas particulier, en utilisant les mêmes proportions molaires que précédemment, on a transformé la 5-méthoxy—8-chloro-3,4-dihydro-l(2H)— naphtalènone en 1-(5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l-naphtyl)pyrro-35 lidine, qui, à son tour, a donné un rendement de 53 % en dl-1-(5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine par réduction par l'acide formique. La transformation en sel chlorhydrate, de la même manière que dans l'exemple précédent, a ensuite donné le chlorhydrate de dl-1-(5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahy-40 dro-l-naphtyl pyrrolidine, p.f. 205-206°C. 70 14401 9 2042354 Analyse. Calculé pour C^jjHjqCINO.HCI: C, 59,60 ; H, 7/01 y N, 4/64. Trouvé î c, 59,62 y H, 7/04 y N/ 4,63. EXEMPLE IV De nouveau on a répété le mode opératoire décrit dans l'Exem-5 pie II, mais cette fois ci on a utilisé de la pipéridine comme réactif de choix au lieu de diméthylamine, en employant les mêmes proportions molaires que précédemment. Dans ce cas particulier, on a transformé 1,25 g de 5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone en 1,6 g de 1-(5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l-10 naphtyl)pipéridine, qui, à son tour, a donné la dl-1-(5-méthoxv-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pipéridine par réduction dans 20 ml de tétrahydrofurane avec 500 mg de borohydrure de lithium et 5 ml d'acide formique. La transformation en sel chlorhydrate correspondant, de la même manière que précédemment, a ensuite 15 donné 0,65 g (35 %) de chlorhydrate de dl-1-(5-méthoxy-8-chloro~ • 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pipéridine, p.f. 122-125°C. Analyse. Calculé pour C^gH22ClN0,HCl: C,60,75 y H, 7,33 y N, 4,43. Trouvé i C, 59,88 y H, 7,38 y N, 4,26. EXEMPLE V 20 On a utilisé le mode opératoire décrit dans l'exemple précé dent pour préparer l'analogue N-méthylpipérazine du produit de l'Exemple IV en utilisant simplement la N-méthylpipérazine comme réactif à la place de la pipéridine dans la même réaction que précédemment et également sur la même base molaire. Dans ce cas 25 particulier/ on a transformé la 5-méthoxy~8-chloro-3,4-dihydro-l-(2H)naphtalènone en 1- (5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l-naphtyl)- 4-méthylpipérazine, qui, à son tour, a donné la dl-1-(5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-méthylpipérazine par réduction par l'acide formique, puis par traitement ultérieur par 30 le borohydrure de lithium dans le tétrahydrofurane. La transformation en sel chlorhydrate a ensuite donné le dichlorhydrate de dl-1-(5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-méthylpipé-raziSej/ isolé sous forme du semi-hydrate, p.f, 235-237°C. Analyse. Calculé pour C^g^^Cl^O, 2HC1,1/2H2O : C, 51,01 y 35 . H, 6,96 y N, 7,47. Trouvé î C, 51,58 y H, 7,03 y N, 7,40. EXEMPLE VI On a traité une solution de 10,5 g (0,05 mole) de 5-méthoxy- 5-chloro-3,4-dihydro-l(2H)naphtalènone dans le benzène par 9,3 g 40 (0,30 mole) de mêthylamine et 2,75 ml (0,025 mol^ de tétrachlorure 70 14401 10 2042354 de titane selon le mode opératoire général décrit par H. Weingarten et al. dans le Journal of Organic Chemistry, Vol. 32, p. 3246 (1967) pour obtenir 11,5 g de la base de Schiff correspondante, ce qui représentait un rendement presque quantitatif dudit composé c'est-5 à-dire, approximativement un rendement de 100 % en N-méthyl-5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènonimine. On a ensuite dissous la base intermédiaire ci-dessus dans ÎOO ml de méthanol,et on a ajouté lentement 1,9 g (0,05 mole) de borohydrure de sodium à la solution résultante, par petites quan-10 tités, selon le mode opératoire général de réduction décrit par J. H. Billman et al. dans le Journal of Orcranic Chemistrv, Vol. 22, p. 1068 (1957). Lorsque cette étape a été achevé, on a agité le mélange réactionnel pendant une demi-heure à la température ambiante ( a/25°C) et ensuite on l'a évaporé à sec sous pression réduite 15 et on l'a traité comme précédemment pour obtenir 11 g (98 %) de dl-N-méthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine sous forme d'une huile résiduaire. On a ensuite transformé le produit huileux ci-dessus en sel chlorhydrate correspondant de la façon habituelle et on a obtenu 20 finalement 10,8 g (83 %) de chlorhydrate de dl-N-méthvl-5-méthoxv-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, p.f. 200-203°C. Après recristallisation ultérieure dans le mélange méthanol-éther diéthylique, on a augmenté le point de fusion du sel pur jusqu'à 202-204°C (rendement 10,0 g). 25 Analyse. Calculé pour C12H16C1N0,HC1 : C, 54,97 ; H, 6,54 ; N, 5,34. Trouvé : C, 54,92 ; H, 6,51 ; N, 5,37. EXEMPLE VII On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple VI si ce n'est que l'on a utilisé l'éthylamine comme réactif de départ au 30 lieu de la méthylamine. Dans ce cas particulier, avec les mêmes proportions molaires que précédemment, la 5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-1-(2H)naphtalènone a donné la N-éthyl-5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l-(2H)naphtalènone imine comme intermédiaire, qui, à son tour, a été transformé en dl-N-éthvl-5-méthoxv—8-chloro-l,2,3,4-35 tétrahydro-l-naphtylamine avec un rendement de 74 %. La transformation en sel chlorhydrate correspondant, de la manière habituelle, a alors donné le chlorhydrate de dl-N-éthvl-5-méthoxv-8-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine pur, p.f. 210-211°C. Analyse. Calculé pour C13H18C1N0,HC1 : C, 56,52 ? H, 6,93 ; N, 5,08, 40 Trouvé : C, 56,58 ; H, 6,99 ; N, 5,18. 70 14401 11 2042354 EXEMPLE VIII On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple VI si ce n'est que l'on a utilisé 1 *isopropylamine comme réactif de départ au,lieu de la méthylamine. Dans ce cas particulier, avec 5 les mêmes proportions molaires que précédemment, la 5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l(2H)naphtalènone a donné la N-isopropyl-5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l-(2H)naphtalènone imine comme intermédiaire, qui, à son tour, a été finalement transformé en chlorhydrate de dl-N-isopropvl-5-méthoxv-8-chloro-l.2.3.4-tétra-10 hydro-l-naphtylamine, p.f. 231-234°C. Analyse. Calculé pour C14H20C1N0,HC1 : C, 57,93 ; H, 7,29 ? N, 4,83. Trouvé s C, 58,21 ; H, 7,40 ; N, 4,77. EXEMPLE IX On a mélangé avec 25 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % une 15 solution constituée de 2,4 g (0,0094 mole) de dl-N-isopropy1-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine (obtenue en traitant le chlorhydrate correspondant dans l'Exemple VIII par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %) dissous dans 25 ml d'acide formique, et on a chauffé le mélange résultant sur le bain 20 de vapeur pendant une demi-heure. En isolant le produit désiré à la manière de l'Exemple II, on a obtenu un rendement de 1,2 g (49 %) de dl-N-méthyl-N-isopropvl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétra-hydro-l-naphtylamine sous forme de bromhydrate, p.f. 178-179°C. Analyse. Calculé pour C1gH22ClNO,HBr : C, 51,66 ; H, 6,64, N, 4,01. 25 Trouvé ï C, 51,68 ; H, 6,70 ; N, 3,83. EXEMPLE X On a porté au reflux pendant 13 heures un mélange constitué de 22 g (0,105 mole) de dl-5-méthoxv-8-chloro-l.2.3.4-tétrahvdro-1-naphtylamine, de 92 g (1,10 mole) de bicarbonate de sodium et 30 de 567 g (3,65 moles) d'iodure d'éthyle dans 500 ml de toluène, et ensuite on a ajouté 46 g de bicarbonate de sodium et 275 g d'iodure d'éthyle au mélange résultant et on a encore porté au reflux pendant sept heures supplémentaires. A ce moment là (après 20 heures de reflux), on a encore ajouté 46 g de bicarbonate de 35 sodium et 275 g d'iodure d'éthyle, et on a de nouveau porté au reflux jusqu'à ce qu'une durée totale de 48 heures se soit écoulée à partir du stade de chauffage initial. Par refroidissement et filtration, suivi de l'isolement du produit désiré de la manière de l'Exemple II, on a finalement obtenu un rendement de 12,5 g (40 %) 40 de chlorhydrate de dl-N.N-diéthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4- 70 14401 12 2042354 tétr ahydro-l-naphty lamine sous forme d'un sel hydraté, p.f. 112-114°C. Analyse. Calculé pour C^E^ClNOjHCl/^O : C, 55/90 y H, 7,83 y N, 4/35. 5 Trouvé : Cf 55/72 y H, 7/87 y N, 4#44. EXEMPLE XI On a porté au reflux pendant cinq heures un mélange constitué de 13/2 g (0,048 mole) de chlorhydrate de dl—N, N-dimé thy 1-5-méthoxv-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-napftylamine (préparé comme décrit 10 dans l'Exemple II)/ de 48 ml d'acide acétique glacial et de 59 ml d1 acide iodhydrique à 57 %. Au bout de ce temps, on a évaporé à sec 1* mélange réactionnel, en maintenant sous pression réduite, et on a recristallisé le résidu résultant dans le mélange méthanol-éther diéthylique pour obtenir 12,8 g (76 %) de dl-N, N-dimé thy 1-5-15 hydroxy-8-chloro-l,2,3,4-tétr ahydro-l-naphty lamine sous forme du sel iodhydrate, p.f. 187-188°C. Analyse. Calculé pour C-jfiClNO,HI î C, 40/74 y H, 4,84 y N, 3,96. Trouvé : C, 41/18 y H/ 4/89 y N, 3,82. EXEMPLE XII 20 A une solution constituée de 630 mg (0,0018 mole) d'iodhydrate de dl-N, N-dimé thy l-5-hydroxy-8-chlor o-l, 2,3,4-tétr ahydro-l-naphtylamine (préparée comme décrit dans l'dxemple précédent) dans 30 ml de diméthylformamide/ on a ajouté 216 mg (2,5 équivalents) d'hydrure de sodium à 50 % (dans de l'huile minérale) et on a agité le mélange 25 résultant à la température ambiante (/>/25°C) pendant 45 minutes et ensuite à 50°C pendant encore 15 minutes. Au mélange refroidi, on a alors ajouté goutte à goutte 309 mg d'iodure d'éthyle en l'espace de 15 minutes. Après avoir chauffé le mélange réactionnel résultant à 60°C pendant encore 1/5 heure, on l'a ensuite concentré 30 sous vide et on en a isolé le produit basique à la manière de l'Exemple II pour obtenir 400 mg (77 %) de dl-N,N-^diméthy 1-5-éthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine sous forme du sel dhlorhydrate, p.f. 187-190°C. Analyse. Calculé pour C^HjqCINÔ/HCI. ï C, 57,95 y H, 7,30 y 35 N, 4/83. Trouvé î C, 58/01 y H/ 7,27 y N, 4,84. EXEMPLE XIII A une solution constituée de 40 g (0,227 mole) de 5-méthoxy-3,4-dihydro-l (2H) naphtalènone dans 400 ml d'éthanol, on a ajouté 40 25,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis une solution de 56 g COP^ 70 14401 13 2042354 d'acétate de sodium anhydre dissous dans 240 ml d'eau. On a ensuite chauffé le mélange résultant sur un bain de vapeur pendant 20 minutes, on l'a refroidi à la température ambiante ( /is250C) et on a 'recueilli ultérieurement l'oxime cristallisée sur un entonnoir 5 filtrant. De cette manière, on a obtenu un rendement de 45,2 g (100 %) de produit fondant à 156-158°C. L'hydrogénation de l'oxime précédente(43,2 g) dans 400 ml d'acide acétique glacial avec 4 g de palladium sur charbon à 10 %, à 25°C et sous une pression d'hydrogène de 3,4 atmosphères, a 10 alors donné 1'aminé correspondante, que l'on a ultérieurement -isolé du mélange tout d'abord par filtration et ensuite par évaporation à sec du filtrat résultant sous pression réduite. La transformation du résidu en sel chlorhydrate, de la manière usuelle, a ensuite donné 33,4 g (70 %) de chlorhydrate de dl-5-15 méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, p.f. 249-251°C. Analyse. Calculé pour C^H^EIO/HCl : c, 61,82 ; H, 7,53?N 6,55. Trouvé : C, 61,93 ; H, 7,49 ; N, 6,78. EXEMPLE XIV A une solution de 6,42 g (0,03 mole) de chlorhydrate de dl-20 5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine (préparée comme il est décrit dans l'Exemple XIII) et de 100 mg ds chlorure ferrique dans 315 ml d'acide acétique glacial, on a ajouté gout-e à goutte, à 5-10°C,l,6 ml de brome. On a ensuite agité le mélange résultant à la température ambiante J25°C) pendant deux heures, puis on a 25 évaporé sous pression réduite. On triturant le résidu ainsi obtenu avec 75 ml d'acétone on a alors obtenu 7,83 g (89 %) de chlorhydrate de dl-5-méthoxv-8-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine sous forme d'une substance cristalline,p.f. 262-264°C. La recristallisation dans le mélange méthanol-éther diéthylique a fait monter 30 le point cfâ fusion de cette dernière substance jusqu'à 274-275°C. Analyse. Calculé pour C^H^4BrN0,HCl j C, 45,10 ? H, 5,17 ; N, 4,79. Trouvé : C, 44,98 ? H, 5,21 ; N, 4,92. EXEMPLE XV On a chauffé sur un bain de vapeur pendant 15 heures un ■ 35 mélange constitué de 5,9 g (0,02 mole) de dl-5-méthoxy-8-bromo-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine (obtenue en traitant le chlorhydrate correspondant dans l'Exemple XIV par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %), de 100 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % et de 100 ml d'acide formique. En isolant le produit désiré 40 de la manière habituelle, on a finalement obtenu 1,5 g (23 %) de 70 14401 14 2042354 dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-bromo~l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine sous forme du sel chlorhydrate, p.f. 176-178°C. Analyse. Calculé pour C^H^BrNO/HCl t C, 48,60, H, 5,96 ; N, 4,37. Trouvé : C, 48,59 ; H, 6,04 ; N, 4,23. 5 EXEMPLE XVI On a porté au reflux pendant quatre heures une solution de 5,9 g (0,02 mole) de dl-5-méthoxy-8-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphty lamine dans 35 ml de toluène contenant 4,24 g (0,02 mole) de 1,4-dibromobutane. Au bout de ce temps, on a ajouté 3,4 g 10 (0,04 mole) de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel, puis on a encore porté au reflux pendant six heures. De cette manière, ^suivant le mode opératoire général de R. B, Moffit, Journal of Orcranic Chemistrv. Vol. 14, p. 862, (1949)7 on a finalement obtenu 1,37 g (24 %) de dl-1-(5-méthoxy-8-bromo-l,2,3.4-tétrahydro-1-15 naphtyl)pyrrolidine sous forme du sel chlorhydrate, p.f. 198-199°C. Analyse. Calculé pour Cj^H^gRcNO/HCl : C, 51,95 ; H, 6,29 ; N, 4,06. Trouvé s C. 52,11 ; H, 6,29 ; N, 3,95. EXEMPLE XVII On a suivi le mode opératoire décrit dans l'Exemple II si ce 20 n'est que l'on a utilisé la 5-méthoxy-3,4-dihydro-l(2H)naphtalènone comme substance de départ à la place du dérivé 8-chloro correspondant. Dans ce cas particulier, avec les mêmes prop :?tions molaires que précédemment, on a transformé la 5-méthoxy-3,4-dihydro-l(2H) naphtalènone en N,N-diméthyl-5-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtylamine, 25 qui, à son tour, a donné la dl-N,N-diméthvl-5-méthoxv-1,2,3,4- tétrahydro-l-naphtylamine avec un rendement de 75 %, par réduction par l'acide formique. De cette manière, on a finalement obtenu la dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine sous forme du sel chlorhydrate, p. f. 167-168°C. 30 Analyse. Calculé pour C13H19NO,HCl : C, 64,58 ; H, 8,34 ; N, 5,79. Trouvé Ï C, 64,12 ; H, 8,25 ; N, 5,69. EXEMPLE XVIII On a suivi le mode opératoire décrit dans l'Exemple II si ce n'est que l'on a utilisé la 5-méthoxy-3,4-dihydro-l(2H)naphtalènone 35 comme substance de départ à la place du dérivé 8-chloré correspondant :-et que l'on a utilisé comme réactif la pyrrolidine au lieu de la diméthylamine. De cette manière, on a transformé la 5-mêthoxy-3,4-dihydro-l-(2H)naphtalènone en 1-(5-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphty1) pyrrolidine, qui, à son tour, a donné la dl-1-(5-méthoxv-l,2,3,4-40 tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine par réduction par l'acide formique. 70 14401 15 2042354 De cette manière, on a finalement obtenu la dl-1-(5-méthoxv-l,2,3,4-» tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine pure sous forme du sel chlorhydrate, p.f. 171-172 °C. Analyse. Calculé pour C^H^NO/HCl : C, 67,26 y H, 8,28; N, 5,23. 5 Trouvé : C, 67,03 ? H, 8,45 ; N, 5,15. EXEMPLE XIX A une solution constituée de 2,68 g (0,01 mole) de chlorhydrate de dl-1-(5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine (préparé comme décrit dans l'exemple précédent) dans 40 ml de nitro-10 benzène, on a ajouté 3,68 g (0,04 mole) de chlorure de propionyle et on a refroidi le mélange résultant à 0°C. A ce moment là, on a ajouté 5,32 g (0,04 mole) de chlorure d'aluminium au mélange, par petites quantités, en agitant, en l'espace de 15 minutes at en maintenant toujours la température au-dessous de 10°C. A la fin 15 de ce stade, ona agité le mélange résultant pendant 2,5 heures à la température ambiante (n/25°C) pour obtenir une solution limpide et on a ensuite versé cette dernière dans un mélange de glace et de 50 ml d'acide chlorhydrique 6N. Après avoir tout d'abord extrait avec deux portions de 250 ml d'éther diéthylique pour 20 éliminer les impuretés organiques, on a alcalinisé la couche aqueuse à pH 10 et ensuite on l'a extraite par trois parties égales d'éther diéthylique. On a ensuite séché les extraits éthérés réunis ,sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et évaporé à sec le filtrat résultant, sous pression réduite. On a ensuite recristallisé 25 dans l'éther diéthylique le résidu obtenu de cette manière pour obtenir 1,7 g (60 %) de dl-1-(5-méthoxy-8-propionyl)-1,2,3,4-titra- hydro-l-naphtyl)pyrrolidine pure,p. f- 96-97°C. Analyse. Calculé pour C^gHggNÔ : C, 75,22 y H, 8,77 y N, 4,87. Trouvé : C, 75,00 y H, 8,72 y N, 4,84. 30 EXEMPLE XX On a répété le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent pour préparer le dérivé 8-acétylé correspondant de la dl-1-(5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine en utilisant simplement comme réactif du chlorure d'acétyle au lieu de chlorure 35 de propionyle sur la même base molaire que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit correspondant obtenu était la dl-1-(5-méthoxy-8-acétyl-l,2,3 > 4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine, p. f. 124—135°C. Analyse. Calculé pour ci7I^3IJP2 : 8,48 y N, 5,12. 40 Trouvé î C, 74,78 y H, 8,71 y N, 5,11. 70 14401 16 2042354 EXEMPLE XXI On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple XIX pour préparer le dérivé 8-n-butyryle correspondant de la dl-1-(5-méthoxy-; 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine en utilisant simplement 5 du chlorure de n-butyle comme réactif au lieu de chlorure de propionyle sur la même base molaire que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit correspondant obtenu était la dl-1-(5-méthoxy-8-n-butyry1-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine pure, p.f. 68-69°C. 10 Analyse. Calculé pour ï C, 15,71 y H/ 9,03 ; N, 4,65. Trouvé : C/ 75,61 ; H, 9,22 y N, 4,52. EXEMPLE XXII On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple XIX pour préparer le composé N,N-diméthyle correspondant, c'est-à-dire, 15 le dérivé 8-propionyle de la dl-N/N-diméthyl-r5-méthoxy-l,2,3,4-tétr ahydro-l-naphtylamine, en remplaçant simplement la substance de départ utilisée antérieurement par le produit de l'Exemple XVII comme substrat de la réaction. Dans ce cas particulier, avec les mêmes, proportions molaires que précédemment, on a transformé le 20 chlorhydrate de dl-N,N-diméthy1-5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine en dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-propionyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine pure,p. f. 74-75°C. Analyse. Calculé, pour c'i5H23N02 : C ' ^,53 7 H/ 8,87 y TU, 5,36. Trouvé x C, 73,50 y H, 8,91 y N, 5/39., 25 EXEMPLE XXIII On a répété le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent pour préparer le dérivé 8-acétyle correspondant de la dl-N,N-dimé-thyl-5-méthoxy-l,2,3,4—tétrahydro-l-naphtylamine en utilisant simplement le chlorure d'acétyle à la place du chlorure de propio-30 nyle sur la même basé molaire que précédemment. Dans ce cas particulier, le produit correspondant obtenu était la dl-N,N-diméthy1-5-méthoxy-8-acétyl-l/2/3/4-tétrahydro-l-naphtylamSni^'p.f. 115-116°C. Analyse. Calculé pour ci5H21NO : C» ?2/84 * 8,56 y N,- 5,66. 35 Trouvé : C, 72,80 y H, 8,54 y N, 5/62. EXEMPLE XXIV On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple XXII pour préparer le dérivé 8-n-butyryle correspondant de la dl-N,N-diméthy1-5-méthoxy-l/2/3/4-tétrahydro-l-naphtylamine en utilisant simplement 40 le chlorure de n-butyryle comme réactif à la place du chlorure de co^ 70 14401 17 2042354 propionyle sur la même base molaire que précédemment» Dans ce cas particulier, le produit correspondant obtenu était la dl-N,N-dimé-thyl-5-méthoxy-8-(n-butyryl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine puie, p. f. 72-73°C. 5 Analyse. Calculé pour : C/ ^4,14 ;.H, 9,15 ; N, 5,09. Trouvé : Cj 73,98 ? H, 9,27 ; N, 5,08. EXEMPLE XXV On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple VII si ce n'est que l'on a utilisé comme matière de départ la 5-méthoxy-10 3,4-dihydro-l(2H)naphtalènone au lieu du dérivé 8-chloro correspondant. Dans ce cas particulier, avec les mêmes proportions molaires que précédemment, on a transformé la 5-méthoxy-3,4-dihydro-1 (2H)naphtalènone en N-éthyl-5-méthoxy-3,4-dihydro-l(2H)naphtalèn-amine qui, à son tour, a donné la dl-N-éthyl-5-méthoxv-l,2,3,4-15 tétrahydro-l-naphtylamine par réduction ultérieure par le borohydrure de sodium. De cette manière, on a finalement obtenu la dl-N-éthyl-5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine ptue sous forme du sel chlorhydrate, p. f. 192-194°C. Analyse. Calculé pour C13HlgNO,HCl : C, 64,58 7 H, 8,34 ; N, 5,79. 20 Trouvé : C, 64,33 7 H, 8,40 7 N, 5,68. EXEMPLE XXVI On a préparé les composés 1-aminotétraline racémiques suivants selon les modes opératoires décrits dans les exemples précédents : dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8~fluoro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naph-25 tylamine, p.f. 186-188°C. dl-1-(5-méthoxy-8-fluoro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-pyrrolidine, p.f. 207-209°C. dl-N, N-diéthy1-5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, p.f. 174-176°C. 30 Chlorhydrate de dl-1-(5-méthoxv-3-isobutyryl-lr 2,3 f4-tétra- hydro-l-naphtyl)pyrrolidine, p.f. 188-139°C. Chlorhydrate de dl_—1—N/N-diméthyl-5-méthoxy-8—(n—valéryl)— 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, p.f. 158-159°C. Chlorhydrate de dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-isovaléryl-l,2,3,4-35 tétrahydro-l-naphtylamine, p.f. 153-155°C. dl-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-isobutyry1-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphty lamine , p.f. 69-70°C. Chlorhydrate de dl-1-(5-méthoxy-8-n-valéry1-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl) pyrrolidine, p.f. 154-155°C. 40 Chlorhydrate de dl-1-(5-méthoxv-8-isovaléry1—1,2,3,4-tétrahydro- COP^ 70 14401 13 2042354 1-naphtyl)pyrrolidine, p.f. 177-178°C, EXEMPLE XXVII On a suivi le mode opératoire décrit dans l'Exemple I si ce n'est que l'on a utilisé 2,6 g de 4-méthoxy-7-chloro-l-indanone, 5 p.f, 123-124°C, comme matière de départ pour réagir avec la phényl-hydrazine au lieu de la dihydronaphtalènone correspondante /on a obtenu l'indanone précitée par la méthode générale de L.F. Fieser et al., Journal of the American Chemical Society, Vol, 74, p. 536 (1952), en partant du 2-chlorométhyl-4-chloro-anisole7. Dans ce ÎO cas particulier, on a obtenu la phénylhydrazone correspondante avec un rendement presque quantitatif et le produit fondait à 162-165°C. Analyse. Calculé pour C^gH^Cl^O : C, 67,02 ; H, 5,27 ; N, 9,77. Trouvé : C, 67,36 ; H, 5,39 ; N, 9,67. En traitant ultérieurement la phénylhydrazone ci-dessus avec 15 de la poudre de zinc dans l'acide acétique glacial, à la manière de l'Exemple I, on a alors obtenu la dl-4-méthoxv-7-chloro-l-indaneamine, sous la forme du sel chlorhydrate, p.f. 275-277°C. Analyse. Calculé pour C10H12C1N0,HC1 : N, 5,98. Trouvé : N, 5,77. 20 EXEMPLE XXVIII On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple IX si ce n'est que l'on a utilisé comme matière de départ la dl-4-méthoxy-7-chloro-l-indaneamine (obtenue en traitant le chlorhydrate correspondant de l'Exemple XXVII par une solution aqueuse de carbonate 25 de sodium à 10 %) pour réagir avec l'excès de formaldéhyde dans un milieu d'acide formique. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu était le dl-l-N,N»-diméthyl-4»méthoxy-7-chloro-indane, isolé sous forme du chlorhydrate, p.f. 186-188°C. Analyse. Calculé pour C^2H^6NO,HCl : C, 54,97 7 H, 6,54 ? N, 5,34. 30 Trouvé : C, 54,72 ; H, 6,42 ; N, 5,47. EXEMPLE XXVIIIA On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple II si ce n'est que l'on a utilisé comme substance de départ la 7-chloro-1-indanone /composé connu, préparé selon la méthode de L.F. Fieser 35 et al., tel que décrit dans le Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, p. 536, (1952)7 à la place de 5-méthoxy-8-chloro-3,4-dihydro-l(2H)naphtalènone. Dans ce cas particulier, avec les mêmes proportions molarrres que précédemment, on a finalement transformé la 7-chloro-l-indanone (1,66 g) en dl-N, N-diméthylamino** 40 7-chloroindane, isolé sous forme de 1'hémihydrate chlorhydrique 70 14401 19 2042354 (rendement 0,44 g) p.f. 123-130°C. Analyse. Calculé pour C^jH^eiN/HCl., l/^HjO : C, 54,79 y H, 6,69 ? N, 5,80. Trouvé s C, 54,75 ; H, 6,71 ; H, 5,65. 5 EXEMPLE XXIX On a agité une solution constituée de 25,6 g (0,115 mole) de dl-5-méthoxy-8-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine (préparée comme il est décrit dans. l'Exemple I) et de 12,8 g (0,0574 mole) de N-acétyl-L-tyrosine dissoute dans 25 ml de méthanol chaud 10 (préalablement chauffé jusqu'au point d'ébullition avant la dissolution) et on l*a ensuite laissé refroidir lentement jusqu'à la température ambiante (et* 25°C.) . Après avoir laissé reposer une nuit à cette température pendant approximativement 16 heures, on a observé la formation de cristaux blancs. On a ensuite séparé 15 ces cristaux (24,7 g) de la liqueur mère (que l'on a gardée) par filtration peu: aspiration et on les a recristallisés ultérieurement dans le mélange iaêthanol-éther diéthylique pour obtenir 21,5 g de XT-acé ty 1-L-tyr os inate de X.-5-méthoxy-8-chloro-l, 2,3,4-tétr ahydro-l-naphty lamine pur, p.f. 178-185°C. Par transformation en sel 20 chlorhydrate correspondant on a obtenu un rendement de 10,4 g (73 %) de chlorhydrate de 3.-5-méthoxy-8-chloro-l, 2,3,4-tétr ahydro-l-naphty lamine, p.f. 293-293,5°C ; 25® /~&7 - 36° (c=l, méthanol). 25 D Ensuite on a concentré presque à sec la liqueur mère obtenue ci-dessus sous pression réduite, et on a dissous ultérieurement le résidu résultant dans 20 ml de méthanol.0n a ensuite traité cette dernière solution méthanolique par fi,8 g d'acide D(-)mandélique 30 (acide 1-mandélique). Puis on a chauffé ce mélange de réaction particulier pour obtenir une solution limpide, puûs on y a ajouté 20 ml d'éther diéthylique après avoir tout d'abord refroidi à la température ambiante (nJ2.5°C) . En laissant reposer une nuit pendant approximativement 16 heures, on a observé la formation de cristaux 35 et on a recueilli ceux-ci ultérieurement par filtration par aspiration et on les a ensuite recristallisés dans le mélange méthanol-éther diéthylique pour obtenir 14,7 g de 1-mandélate de d-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine pur, p.f. 174-180°C. Après transformation en sel chlorhydrate de la même manière que 40 celle utilisée avec le diastéréoisomère précédent, on a finalement 70 14401 20 2042354 ï f obtenu 8,8 g (rendement de 62 %) de chlorhydrate de d-5-méthoxy- > i 8-chloro-l,2,3/4-tétrahydro-l-naphtylamine, p.f. 293-293,5°C. ' i 25°c ! / «7 +33° (c=l, méthanol) . ! 5 ° EXEMPLE XXX i On a chauffé sur un bain de vapeur pendant 30 minutes un ! mélange constitué de 2,1 g (0,01 mole) de _l-5-méthoxy-8-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine (obtenue en traitant le chlorhydrate correspondant dans 1'Exemple XXIX par une solution aqueuse 10 de carbonate de sodium à 10 %) , de 25 ml d'acide formique et de 25 ml de formaldéhyde aqueux à 37 %. En isolant le produit désiré I de la manière habituelle, on a obtenu un rendement de 2,0 g (73 %) en d-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphty1-amine sous forme du chlorhydrate, p.f. 198-198,5°C ; 15 25° /~a7 + 34°(c=l, dans le méthanol). D De la même manière, on a fait réagir la d-5-méthoxy-8-chlorè-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, sous forme de la base libre, 20 avec de l'acide formique et du formaldéhyde aqueux à 37 % pour obtenir la l>-N,N-diméthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3/4-tétrahydro— 1-naphtylamine, sous forme du chlorhydrate, p.f. 198-198,5°C. ; 25° / «7 -34° (c=l, dans le méthanol) D 25 EXEMPLE XXXI On a porté une solution constituée de 2,1 g (0,01 mole) de l_-5-méthoxy-8-chlor o-l, 2,3,4-tétr ahydr o-l-naphty lamine, sous forme de la base libre, dans 40 ml de toluène, au reflux avec 2,1 g (0,01 mole) de 1,4-dibromobutane en présence de 1,68 g de bicarbonate 30 de sodium pendant une nuit approximativement 16 heures. En suivant le mode opératoire de l'Exemple XV, on a finalement obtenu un rendement de 1,3 g (39 %) de d-1-(5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl) pyrrolidine sous forme du chlorhydrate, p.f.235-236°C ? 35 25° / ce7 -60° (c—1, méthanol) D —— ' » t>1 COPV 70 14401 21 2042354 De la même manière on a transformé la d-5-méthoxy-8-chloro-1,2,3/4-tétrahydro-l-naphtylamine en .1-1-(5-méthoxy-8-chloro-1/2/3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine, obtenue sous forme du chlorhydrate, p»f. 235-236°C ? 5 _ 25° C$ -64° (c=l, méthanol) . D EXEMPLE XXXII On a hydrogéné une solution constituée de 2,0 g (0,0067 mole) de chlorhydrate de 1-1- (5-méthoxy-8-chlôro-l,2,3,4-tétrahydro-l-10 naphtyl)pyrrolidine dissoute dans 20 ml de méthanol, au moyen d'un traitement par 2 g de palladium sur charbon à 10 à 25°C et sous une pression d'hydrogène d'une atmosphère, jusqu'à ce qu'on ne puisse plus observer d'absorption d'hydrogène (ceci nécessite environ 4,5 heures). A ce moment là, on a ajouté encore 1,0 g de 15 palladium sur charbon au mélange et on a repris l'hydrogénation pendant encore deux heures de manière à être sûr que la réaction était complète. Lorsque ce stade a été achevé, on a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat résultant sous vide pour obtenir 1,3 g de résidu huileux. On a repris cette 20 dernière substance dans le méthanol et on l'a ensuite transformé en sel chlorhydrate de la manière habituelle pour obtenir 960 mg de l'isomère lévogyre, p.f. 154-157°C. Une recristallisation dans le mélange méthanol-acétone a ensuite donné le chlorhydrate de L-l-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine pur, 25 p.f. 158-159°C. ; 25° /"oc7 -32° (c=l, méthanol). D De la même manière on a transformé le chlorhydrate de d-1-30 -(5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine en chlorhydrate de d-1-(5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro—1-naphtyl)pyrrolidine, p.f. 158-159°C ? 25° /~a7 +33° (c=l, méthanol) . 35 " D EXEMPLE XXXIII On a répété le mode opératoire d'acétylation utilisé dans l'Exemple XX pour préparer les isomères optiques d et 1 du dérivé 8-acétyle de la 1- (5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)pyrroli-40 dine, en utilisant les produits de l'Exemple XXXII comme substrats c0py , ; 70 14401 22 2042354 appropriés. De cette manière, on a transformé le chlorhydrate de d-1-(5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)pyrrolidine en d-1-(5-méthoxy-8-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine, p.f. 136-137°C ; 5 _ 25° / «7 + 84° (c=l, méthanol). " D De façon analogue, le chlorhydrate de L-l-(5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl) pyrrolidine a donné la 1,-1- (5-méthoxy-8-acéty 1-1,-10 2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)pyrrolidine, p.f. 136-137°C ; 25° / «7 -84° (c=l, méthanol). D exemple xxxiv 15 On a répété ici le mode opératoire de dédoublement décrit dans 1'Exemple XXIX pour obtenir les formes d et 1 de la N-méthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine. Dans ce cas particulier, la dl-N-méthyl-5-méthoxv-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-1-naphtylamine (préparée comme il est décrit dans l'Exemple VI) et 20 la N-acétyl-L-tyrosine ont finalement donné le chlorhydrate de l.-N-méthyl-5-méthoxy-8-chloro-l, 2,3,4-tétr ahydro-l-naphty lamine, p.f. 198-19S°C ; 25° / û-7 -16° (c=l, méthanol) . 25 D Analyse. Calculé pour C^2H^gciN0,HCl : C, 54,97 ? H, 6,54 ; N, 5,35. Trouvé : C, 54,85 ; H, 6,52 ; N, 5,30. De la même manière, l'emploi de l'acide D(-)mandélique avec les liqueurs mères a donné le chlorhydrate de d-N-méthy1-5-méthoxy-30 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine# p.f. 198-199°C ; 25° /"«/ +15° (c=l, méthanol). D exemple xxxv 35 On répète de nouveau le mode opératoire décrit dans l'Exemple XXIX pour préparer les formes d et 1 de la N-éthyl-5-méthoxy-8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine. Dans ce cas particulier, la dl-N-éthy1-5-méthoxy-8-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine (préparée comme décrit dans l'Exemple VII) et la N-acétyl-L-tyrosine 40 ont finalement donné le chlorhydrate de JL-N-éthy1-5-mêthoxy-8- 70 14401 23 2042354 chloro-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtylamine, p.f. 180-181°C y 25° ^"«7 -8° (c=l, méthanol). ~D 5 Analyse. Calculé pour C^3H^qC1NO,HC1 ï C, 56,52 y H, 6,93 y N, 5,08. Trouvé : C, 56,43 y H, 6,93 y N, 5,03. De la même aanière, la liqueur mère après traitement par l'acide D(-)mandélique a finalement donné le chlorhydrate de d-N-éthyl-5-méthoxy-l,2/3,4-tétrahydro-l-naphtylamine pur, p.f. 180-10 181®C y o+6° (c=l, méthanol). EXEMPLE XXXVI 15 En suivant le mode opératoire de l'Exemple XXIX on a obtenu les l-aminobenzocycloalcanes mentionnés ci-dessous, sous la forme de leurs isomères d et 1 optiquement actifs,en partant simplement du composé racémique approprié (forme dl) dans chaque cas : chlorhydrate de d-N-éthy1-5-méthoxy-l,2,3,4—tétrahydro-1-20 naphtylamine, p.f. 186-187°C y 25° / *7 +11° (c=l, méthanol). D chlorhydrate de l^N-éthy1-5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-25 naphtylamine, p.f. 186-187°C y 25° / a7 -25° (c=l, méthanol). D 70 14401 24 2042354 revendications 1. un 1-aminobenzocycloalcane de formule : * **1*2 5 .. .1 Y 10 et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle x est l'hydrogène, un radical alcanoyle ayant de deux à cinq atome s de carbone, le fluor, le chlore ou le brome; Y est l'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoxy ou alcoylthio ayant chacun jusqu'à trois atomes de carbone dans la 15 partie alcoyle, ledit Y étant seulement l'hydrogène lorsque x est autre que l'hydrogène; chacun de et R^ sont identiques ou différents, et sont l'hydrogène, un radical alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone ou bien lorsqu'ils sont considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, achèvent de former un 20 cycle pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine ou N-alcoylpipérazine ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle; et n est un entier de zéro à un. 2. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 dans lequel x est le chlore ou le fluor et Y est un radical 25 méthoxy, et chacun de R^ et R^ est un radical méthyle. 3. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 ou 2, dans lequel n est égal à un, X est le chlore, Y est un radical alcoxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone, et chacun de et R2 est l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de un à trois 30 atomes de carbone ou bien R^ et R^, lorsqu'ils sont considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, achèvent de former un cycle pyrrolidine. 4. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1 dans lequel n est égal à un, X est un radical alcanoyle ayant de 35 deux à cinq atomes de carbone, y est un radical alcoxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone, et chacun de R^ et R^ est un radical alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone, ou bien R^ et R^, lorsqu'ils sont considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, achèvent de former un cycle pyrrolidine. 40 5. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 3, 70 14401 25 2042354 dans lequel n est égal à 1 et X est le chlore, Y est un radical alcoxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone, R^ est l'hydrogène et R2 est un radical alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone. 6. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 3, 5 dans lequel x est le chlore, y est un radical méthoxy, et chacun de et R2 est un radical alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone. 7. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 5, dans lequel x est le chlore, y est un radical méthoxy, r^ est 10 l'hydrogène et R2 est un radical alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone. 8. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 6, dans lequel chacun de R^ et R2 est un radical méthyle. 9. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 7, 15 dans lequel R2 est un radical méthyle. 10. Un composé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1, dans lequel x est un radical acétyle, Y est un radical méthoxy, et chacun de R^ et R^ est l'hydrogène ou un radical méthyle. 11. Une méthode pour préparer un composé choisi dans le groupe 20 constitué des bases 1-aminobenzocycloalcane de formule : x nrir2 y et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle X est l'hydrogène, un radical alcanoyle ayant de deux 30 à cinq atomes de carbone, le fluor, le chlore, ou le brome; Y est l'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoxy ou alcoylthio ayant chacun jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle, ledit Y étant seulement l'hydrogène lorsque X est autre que l'hydrogène; chacun de R^ et R2 sont identiques ou différents et sont 35 l'hydrogène, un radical alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone ou bien, lorsqu'ils sont considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, achèvent de former un cycle hétérocy-clique choisi dans le groupe composé de la pyrrolidine, de la pipéridine, de 1'homopipéridine ou de la N-alcoylpipérazine ayant 40 jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle; et n est 70 14401 26 2042354 un entier de zéro à un, caractérisée par le fait que on réduit un dérivé aminé de formule X N-Z (CH ) 2 n 10 ou une énamine de formule X 15 NR^ (CH2>n ,. .II ...iii où Z est ou R2 tel que définis précédemment ou bien Z est 20 le reste de 1'hydroxylamine ou d'une phénylhydrazone et où on peut effectuer la réduction en présence d'acide formique pour obtenir un composé de formule I, et, si l'on veut, (a)lorsque X est l'hydrogène, l'on traite par un halogénure 25 d'alcanoyle en présence de chlorure d'aluminium pour transfor mer X en un groupement alcanoyle ou bien l'on fait réagir avec le brome pour introduire un groupement 8-bromo (b)lorsque R^ et/ou R2 est l'hydrogène, l'on traite par un agent d'alcoylation pour transformer R^ et/ou R2 en un groupement 30 autre que l'hydrogène tel que défini (c)l'on forme les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 12. Une composition pharmaceutique comprenant un 1-aminobenzocy-cloalcane de formule I et un excipient pharmaceutique.