Brevet FR2042379A1 — publié le 19710212

La présente invention concerne des solutions de vitamine A stables et claires, pouvant etre dispersées dans l'eauet-la preparation de ces solutions, qui peuvent contenir de la vitamine A seule ou associée avec de--la vitamine D ou de la vitamine E ou encore avec ces deux vitamines0 Ces solutions, entre autre, peuvent être administrées par la voie parentérale à des animaux qui ont un besoin momentané d'un apport rapide de ces vitamines et qui ne peuvent les recevoir de leur nourriture parce qu'ils repoussent les aliments. Il est donc souhaitable que les solutions aient une forte teneur en vitamine A de manière que le volume de solution à injecter-soit aussi limité que possible. On connut des préparations qui satisfont à ce besoin, dans lesquelles la vitamine A est sous la forme de la vitamine alcool et qui peuvent contenir en outre de la vitamine D et de la vitamine E en solution dans de l'alcool benzylique, ainsi que des triglycérides et un agent tensio-actif. La vitamine A sous la forme de alcool est cependant moins stable que ses esters connus; pour cette raison on ne trouve pas l'alcool dans le commerce et celui-ci doit être préparé pour une utilisation immédiate par saponification d'esters de la vitamine A et isolement de l'alcool formé. Ce procédé conduit néanmoins à une certaine perte dé vitamine A. De plus, il est souvent utile de donner une forte dose de vitamine A à des animaux en bonne santé pour etre sûr qu'ne souffriront pas pendant plusieurs mois d'un manque de cette vitamine et dans un tel traitement préventif, -il est souhaitable que la plus grande partie possible de la vitamine s'accumule dans le foie des animaux après une injection intra-musculaire, le foie étant le lieu habituel de stockage de cette vitamine. Il est intéressant de pouvoir utiliser la même préparation aux deux fins, c'est-à-dire aussi bien pour des animaux qui souffrent d'un manque de vitamine que pour des animaux en bonne santé mais chez lesquels on désire constituer une réserve de vitamine. Il est également connu d'utiliser l'acétate et le palmitate de la vitamine A pour obtenir ces préparations de vitamines t acétate a cependant 1'inconvéniant que sa forme entièrement trans, qui est la plus active; a une tendance-marquée à cristalliser dans des solutions où sa concentration est relativement élevée et d'où elle cristallise souvent, même à la température ordinaire.On peut sans doute empêcher la cristallisation en ajoutant des isomères moins -actif s mais l'activité vitaminique s'en trouve réduite et des préparations commerciales de ce genre ne peuvent pas contenir plus d'environ 200.000 unités de vitamine A par millilitre On peiit aussi utiliser la vitamine A sous la forme du palmitate mais, comme dans le cas de l'acétate, il n1 est pas possible utiliser cet ester à des concentrations dépassant 200.000 unités de vitamine A par millilitre sans qu'il cristallise ou qu'il se dépose dans les conditions normales de conservation. D'autres préparations de vitamine ont encore été proposées, qui peuvent être dispersées dans l'eau et contenir de 250.000 à1.000,000 d'unités de vitamine par millilitre sous la forme de l'alcool ou d'un ester, ces préparations contenant aussi un émulsionnant non ionique à base de propylène glycol et un solvant qui est constitué par un alcool miscible à l'eau par un dialkylamide d'un acide gras. Ces préparations ne sont cependant pas propres à des injections mais elles peuvent servir à obtenir des préparations mixtes contenant des suspénsions aqueuses de matières actives légèrement solubles car la matière active ne s'y sépare pas et elles ne donnent pas lieu à un épaississement des colloïdes de la suspension. Une telle préparation ne peut contenir plus de 3O9'o d'esters d'acides gras supérieurs mais ces esters peuvent être remplacés par la vitamine A alcool. Or la demanderesse a trouvé que le propionate de vitamine A permettait de préparer,avec des substances auxiliaires appropri & ,des solutions injectables, claires et stables et qui peuvent être dispersées momentanément dans de l'eau et contenir plus de 200.000 unités de vitamine A par-millilitre , ce qui constituait jusqu'à présent la limite de concentration au-delà de laquelle on ne pou- vait-pas préparer des solutions injectables d'esters de vitamine A sans qu'il se produise une cristallisation de l'ester au cours du stockage, en particulier à froid. En même temps, ces solutions de propionate de vitamine A, lorsqu'elles sont administrées à des animaux qui ne souffrent pas d'une insuffisance de vitamine, donnent rapidement une forte accumulation de vitamine dans le foie. En plus de la proportion de vitamine A que l'on a -indiqué, ces -solu- tions injectables peuvent contenir d'autres vitamines lipo-solubles comme la vitamine n ou la vitamine E ou ces deux vitamines à la fois. Ainsi, la présente invention comprend une solution injectable de propionate de vitamine A telle qu'elle vivent d'être décrite, qui peut contenir de. 200.000 à.. 800.000 unités de vitamine A par gramme, avec un émulsionnant. Ces solutions permettent d'atteindre le but recherché;restant stables pendant de longues périodes, elles conservent-leur limpidité,iaeAme lorsqu'elles sont conservées à froid. Suivant un mode d'exécution particulièrement intéressant de l'invention, la solution peut contenir. de 200.000 à 800.000 unités internationales de vitamine A par gramme sous la forme du propionate, de 0,2 à0,6 g d'un émulsionnant non ionique,de O à 0,6 d'un triglycéride et de 0,05 à 0,3 g d'éthanol, .en général avec de petites proportions d'un antioxydant et.d'un agent de conservation. Conformément à cette invention une partie de l'émulsionnant non ionique peut être remplacée par un triglycéride- approprié d'acides gras saturés-, en particulier d'acides gras dont la majeure partie est constituée par des acides ayant de 6 à 12 atomes de carbone^, tel que le tnglycéride obtenu à partir de l'huile de coprah. Si la solution doit contenir de la vitamine D ou de la vitamine E, elle peut contenir ces vitamines sans qu'il soit aucunement nécessaire de réduire la concentration de la vitamine h Comme émulsionnants non ioniques on peut utiliser pour l'exécution de cette invention, d'une manière connue, par exemple des substances polyoxéthylées, en particulier de l'huile de ricin polyoxéthylée,. émulsion- sant que l'on trouve dans le commerce sous l'appellation "Cremophor EL", entre autre. Un autre type d'émulsionnants non ioniques pouvant tre avantageusement choisis est constitué par les esters du sorbitanne polyoxéthylé formés avec des acides gras supérieurs, émulsionnants que l'on trouve dans le commerce notamment sous le nom de "Tweens",par exemple le produit vendu sous le nom de "Tween 80". Si l'on ajoute un ou plusieurs émulsionnants et un triglycéride, le rapport pondéral entre ces corps peut être variable mais leur quantité totale doit rester comprise entre les limites qui ont été indiquées. Le tableau suivant donne quelques exemples de compositions possibles TA 3L EAU 1 2 3 4 Propionate de vitamine Â 11,0 11,0 11,0 11,0 Butyl-hydroxy-toluène (EH?) 0,25 0,25 0,25 0,25 Cremophor EL 15 Tween 80 30 15 Viscoleo 15 30 15 Alcool benzylique 1 1 1 1 Ethanol à 99% 7,75 7,75 7,75 7,75 Sog 50 g 50 g 5 g Comme exemple d'antioxydant on a choisi le butyl-hydroxy-toluène, produit appelé BHT mais on peut utiliser d'autres antioxydants connus comme le butylhydroxyanisole, l'éthoxyquine ou le gallate de propyle. Comme exemple d'agent de conservation approprié on a choisi l'alcool benzylique mais celui-ci peut aussi être remplacé par d'autres agents de conservation connus qui sont ajoutés en petites quantités Quant à l'appellation "Yiscoleo", elle désigne un mélange de triglycérides d'acides gras saturés qui ont en majeure partie de 6à 12 atomes de carbone. Toutes ces préparations peuvent être dispersées dans liteau et le propionate de vitamine A n'y cristallise pas, même après de longues périodes de stockage à la température de 50C. Elles peuventZmême etre congelées puis décongelées sans se troubler et sans donner lieu à une séparation de phases. Dans toutes ces préparations, la teneur en propionate de vitamine A est de 550.000 unités par gramme mais cette teneur peut varier entre 200.000 et 800.000 unités par gramme dans tous les cas. Etant donné les fortes teneurs en vitamine A des solutions, il suffit d'en injecter seulement le cinquième du volume qui est nécessaire dans le cas de la plupart des produits du commerce d base de vitamine A et ces faiblesvolumes sont particulièrement avantageux lorsqu'on a à traiter un très grand nombre d'animaux. La solution qui a été indiquée sous le numéro 1 est la plus favorable pour obtenir un haut degré d'accumulation de vitamine dans le foie car avec cette solution, plus de 60% de la quantité qui a été injectée dans la cuisse de l'animal restent dans le foie alors que la solution n 4, dans les mêmes conditions,donne un dépôt hépatique de 50%. Au contraire, la fixation hépatique de vitamine n'est que très faible dans le cas de la solution n03, ce qui montre que la présence d'un émulsionnant est d'une importance décisive pour obtenir un dépôt abondant dans le foie. tes exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention,décrivent celle-ci plus en détail. JEILE 1 On chauffe à 600tout en agitant,un mélange de 25 g de propionate de vitamine A, 0,5 g de butyl hydroxytoluène, 0,2-g d'acide sorbique et 44,3 g du produit Cremophor EL (huile de-ricin polyoxéthylée) et lorsque tout est dissous, on refroidit la solution et on lui ajoute 30 g dtéthanol a 99/o. 1 g de cette solution contient 650.000-unités internationales de vitamine A. EXESELE 2 On chauffe à 600C, tout en agitant, un mélange de 22 g de proDionate de vitamine A, 0,2 g de vitamine 1)3 cristallisée, 0,5 g de butylhydroxy-toluène, 2 g d'alcool benzylique, 32 g de Cremophor EL (huile de ricin polyoxéthylée) et 28 g du produit Viscoleo qui est un mélange dg triglycérides d' acides gras saturés ayant de 6 à 12 atomes de carbone, provenant de l'huile de coprah. Lorsque tout est dissous on refroidit la solution et -on lui ajoute 15,3 g d'éthanol à 99%a 1 g de cette solution contient 550.000 unités internationales de vitamine A et 80.000 unités internationales de vitamine D3. EXEMPLE 3 : On chauffe à 600C, tout en agitant, un mélange de 22 g de propionate de vitamine A, 0,2 g de vitamine D3 à l'état cristallisé, 5,5 g d'acétate de d.l- -tocoférol, 0,5 g de butylhydroxy-toluène, 2 g d'alcool benzylique, 30 g de Cremophor EL (huile de ricin polyoxéthylée) et 24,5 g du produit Viscoleo (mélange des triglycérides des acides gras saturés en C6-C 1 g de cette solution contient 550.000 unités internationales de vitamine A, 80.000 unités internationales de vitamine D3et 55 mg de vitamine E. REVENDICA2IONS 1.-Solutions injectables de vitamine A, stables et claires et pouvant être dispersées dans l'eau, contenant 200.000 unités ou plus de vitamine A avec, le cas échéant, d'autres vitamines lipo-solubles, solutiors qulsont particulièrement intéressantes pour être utiliséegen médecine vétérinaire, caractérisées par le fait qu'elle contiennent la vitamine A sous la forme du propionate à raison de 200.0GO a 800.000 unités de vitamine A par gramme, avec un émulsionnant. 2.- Solution de vitamine A selon la revendication 17 caractérisée par le fait qu'elle contient par gramme de 0,2 à 0,6 g d'un ou de plusieurs émulsionnants non ioniques, un triglycéride d'acides gras ayant de 6 à 12 atomes de carbone et, le cas échéant, de la vitamine D et de la vitamine E et de 0,05 à 0,3 g d'éthanol. 3.- Solution selon la revendication 2, caractérisée par le fait que le triglycéride provient de l'huile de coprah. 4.- Solution selon la revendication 2 ou 3, caractérisée par le faitue l'émulsionnant non ionique est du type des émulsionnants à base de produits de polyoxéthylation comme huile de ricin polyoxéthylée ou bien d'esters du sorbitanne polyoxéthylé avec des acides gras supérieurs ou de ces deux types à la fois. 5.- Un procédé de préparation des solutions de vitamine A selon l'une quelconque des revendications précédentes; procédé caractérisé en ce que l'on mélange à chaud les constituants indiqués, sauf l'éthanol puis on refroidit la solution et on lui ajoute l'éthanol.