Brevet FR2018246A1 — publié le 19700529

La présente invention a pour objet une nouvelle dihydrobenzodiazépinone et ses dérivés. On connatt divers composés de la série de la dihydro-1,4-benzodiazépine-2-one, c'est-à-dire des composés dans lesquels les deux atomes d'azote sont en positions alpha delta, qui montrent une activité prononcée sur le système nerveux central et qui sont capables d'exercer une action psychosédative, hypnotique et de relaxation musculaire. Cependant, de manière assez surprenante, il n'a pas été jusqu'à présent possible de produire les analogues 4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazépin-4-ones. Le but de l'invention est de résoudre ce problème. Selon l'invention, il est devenu possible de produire une 495- dihydro-3H-1,3-benzodiazépine-4-one, utilisable comme psychosedatif hypnotique et relaxants musculaire, ainsi que ses dérivés. L'invention concerne und 4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazépine-4 one de formule générale : dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur phényle ou phény- le substitué, et ses sels d'addition avec les. acides. Dans la présente description, le terme "alcoyle inférieur" dé signe un groupe alcoyle ayant de 1 à Gi 6 atomes de carbone. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de 4,5-diyhdro-3H-1,3-benzodiazépine-4-one de formule générale : dans laquelle R1 est un groupe alocoyle inférieur, phényle ou phényle substitué, et de ses sels d'addition avec les acides, ce procédé consistant à faire réagir un acide o-aminophénylacétique ou un de ses dérivés de formule dans laquelle X est un groupe hydroxy, alcoyloxy ou aryloxy, ou un atome de chlore ou de brome, avec un composé imido de formule : sans laquelle Y est un groupe amino, un atome de chlore ou de brome ou le groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe alcoyle inférieur. La réaction s'effectue, de préférence, dans un solvent approprié come, par exemple, un alcool aliphatique inférieur. Les oon- ditions de réaction ont été choisies pou éviter autant que possible toute formation d'oxindole parasite par lactamisation interne des acides aminés utilisés dans la réaction. Le nouveau composé selon l'invention est une substance bien cristallisée, présentant des spectres aux infra-rouges et de réso nance magnétique nucléaire caractéristiques. Les exemples suivants illustrent l'invention; les détails de mise an oeuvre peuvent etre modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. EXEMPLE N 1 2-Phényl-4,5-dihydro-3H-1,3-benzo-diazepine-4-one. Dans un flacon tricol de 250 ml muni d'un systéme d'agtitation mécanique, d'un entonnoir goutte à goutte et d'une colonne Widmer de 40 cm avec un collecteur de fraction, on verse 45 ml de n-butanol. On chauffe de l'extérieur (bain d'huile) et on déclenche une distillation lente jusqu'à ce que la température de la fraction de tête atteigne 116 C, ce qui indique qu'il n'y a plus d'sau présente dans le n-butanol. On refroidit ensuite le n-butanol à 80 C te on ajoute en agitant efficacement 7,45 g (0,05 mole) de benzimidate d'ethyle. On chauffe alors la solution au reflux jusqu'à ce que la température de la fraction de tête atteigne à nouveau 115-116 C.A la solution bouillante on ajoute goutte à goutte, 3,77 g (0,025 mole) d'acide o-amino-phénylacétique dissous dans 30 ml de n-buta nol absolu chaud, en un Laps de temps de deux heures, et on rince l'entonnoir avec 15 ml de n-butanol absolu chaud, les liqueurs de rinçage étant ajoutées au mélange réactionnel, equel a viré -u rouge. On poursuit le reflux, en prélevant une goutte de liquide toutes les 45 secondes; ainsi, on recueille 16,5 ml de liquide en un laps de temps d'environ 20 heures et la température au sommet de la colonne s'est élevée de 80 à 116 C. On refroidit extérieurement le mélange réactionnel et, par addition de 30 ml de n-butanol anhydre, des cristaux jaunes commen cent à se former; on les filtre et on les lave avec de l'éther, ce qui donne 1,4 g de produit brut fondant à 24000. Par concentration des liqueurs-mères sous vide et en ajoutant 200 ml de tétrachlorure de carbone, on isole un second jet de cristaux jaunes (1,07 g, F. 2400C) portant le rendement en produit brut à 41%. La recristallisation dans le dioxane donne 2,4 g de 2-phényl-4,5-dihydro-3H-1,3- benzodiazépine-4-one, B. 242-243 C (non corrigé). Analyse : Calculé pour C15H12N20 : C 76,25%; H, 5,12%; N, 11,86%; trouvé : C, 75,97%; H, 5,18%; N, 11,94%. Le spectre de masse confirme le poids moléculaire de 236. Spectre U.V. N 266-267 mR = 99000 # max. 347 m # = 81000 I.R. (KBr) 1260, 1337, 1465, 1485, 1590, 1635, 1675, 3360, 3540cm 1 RMN (D-acétone-TMS) Phényle H5 - singulet 5 - 7,6 Phényle H4 - multiplet # - 6,9 Méthylène H2 - multiplet & - 2,08 EXEMPLE N 2 2-(p-chlorophényl)-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazépine-4-one. On effectue la condensation de 3,77 g d'acide o-amino-phénylacétique et 9,18 g de p-chloro-benzimidate d' éthyle comme décrit dans l'exemple N 1. On sépare le produit qui précipite à partir du mélange réactionnel froid et on le recristallise dans le méthanol, ce qui donne 1,72 g de cristaux jaunes, F. 239-242 C. Par évaporation des liqueurs-mères butanoliques et recristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient un second jet, 0,65 g, F. 239-"40 C (Rendt total 35%). Analyse : calculé pour C15H11ClON2 : C, 66,55%; H, 4,10%; N, 10,35%; Cl, 13,10%; trouvé : C, 66,67%; R, 4,00%; N, 9,93,'; Cl, 10,26%. EXEMPLE N 3 2-(p-NItrophényl)-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazépine-4-one. On effectue la condensation de 3,77 g d'acide o-amino-phénylacétique et de 9,71 g de p-nitrobenzimidate d'éthyle comme décrit dans l'exemple N01. On filtre le produit qui précipite à partir du mélange réactionnel froid, on le lave avec de l'éther et on le recristallise dans le dioxane, ce qui donne 2,87 g de cristaux rouges, B. 294 C. On lave avec de l'hexane bouillant le résidu obtenu par évaporation des liqueurs-mères éther-butanol et on le recristallise ensuite dans le dioxane, ce qui donne un autre jet de 0,93 g, F. 292-293 C (rendement total 54%). Analyse, calculé pour C15H11O3N3 : C, 64,05%; R, 3,94%; N, 14,94%; Trouvé : C, 64,26; H, 3,81%; N, 14,70%. EXEMPLE N 4 2-(p-Méthoxyphényl)-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazépine-4-one. On effectue la condensation de 3,77 g d'acide o-amino-phénylacétique avec 8,96 g de p-méthoxybenzimidate d'éthyle comme décrit dans l'exemple N 1. On recristallise le produit qui précipite par concentration de la solution butanolique au tiers de son volume dans l'isopropanol, ce qui donne 0,53 g de cristaux jaunes, B. 231-. 200. On traite le résidu obtenu par évaporation des liqueurs-mères butanoliques avec de l'hexane chaud et on le recristallise ensuite dans l'isopropanol, ce qui donne 0,66 g, F. 230-232 C (rendement total 18%). Analyse pour C16H1402N2 : calculé : C, 72,16%; H,5,30%; N, 10,52%. Trouvé : C, 72,32%; R, 5,1096; N, 10,23%. EXEMPLE N 5 2-Méthyl-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazépine-4-one. On verse 45 ml de n-butanol dans un flacon tricol de 250 ml, muni d'un système d'agitation mécanique, d'un entonnoir goutte à goutte et d'une colonne Widmer avec un collecteur de fraction. On chauffe de l'exterieur jusqu'à ce que le n-butanol commence à distiller (1160C). On refroidit le flacon à 50-60 C, et on ajoute 5,76 g d'acétimidate de n-butyle et on porte à nouveau le mélange au reflux. On ajoute goutte à goutte, en un laps de temps de deux heures, une solution de 3,77 g d'acide o-amino-phénylacétique dans 30 ml de butanol chaud, puis on rince l'entonnoir goutte à goutte avec encore 15 ml de butanol. On maintient la température de la fraction de téte à 115-116 C. par prélèvement éventuel de plusieurs gouttes.On poursuit le chauffage au reflux pendant encore vingt heures, en surveillant la température de la fraction de tette. On refroidit le mélange réactionnel rouge, on filtre un petit précipité et on fait évaporer sous vide à siccité la solution butanolique. On triture le résidu avec du benzène et on recristallise dans de l'isopropanol, ce qui donne 0,93 g de cristaux légèrement colorés. F. 223-224 C. On traite avec de l'hexane chaud le résidu obtenu par évaporation des liqueurs-mères benzène-butanol eton recristallîse deux fois dans de l'isopropanol, ce qui donne 0,33 g, F. 222-223 C (rendement total 29%). Analyse : calculé pour C10H10ON2 : C, 68,95%; H, 5,79%; N, 16,08%. Trouvé : C, 68,78%; H, 5,95%; N, 16,45%. EXEMPLE N 6 2-Ethyl-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazépine-4-one. On effectue la condensation de 3,77 g d'acide o-amino-phénylacétique et de 6,46 g de propionimidate de n-butyle comme décrit dans l'exemple N 5. On triture avec du benzéne le obtenu par évaporation du butanol sous de vide et on recristallise dans l'isopropanol, ce qui donne 1,37 g de cristaux légérement colorés, F. 198-200 C. On triture avec de l'hexane le résidu obtenu par évaporation des liquers-méres benzéniques et on recristallise deux fois dans de l'isopropanol, ce qui donne 0,16 g, F. 196-198 C (rendement total 33%). Analyse : calculé pour C11H12ON2 : C, 70,18%; H, 6,43%; N, 14,88%. Trouvé : C, 69,95%; N, 6,52%; N, 14,62%. On prépare le propionimidate de n-butyle comme suit : On sature une solution de 55 g de propioninitrile dans 74 g de n-butanol anhydre avec de l'acide chlorhydrique à 0 C, puis on laisse ensuite au réfrigérateur plpusieurs jours. On lave la solution claire plusieurs fois avec de l'hexane par décantation, on dissout dans de l'éther et on treite avec de la glace et un éxces de solution de soude à 50%. On extrait la solution aqueuse plusieurs fois avec de l'éther, on séche les solutions éthérées sur du sulfate de magnésium et on fait évaporer sous vide à la température ambiante. On distille le résidu ainsi obtenu, ce qui donne 96,3 g, 85=90 C/80 mm de Hg. Analyse : calculé pour C7H15ON; N, 10,84%; trouvé : N, 10,93%. R E V E N D I C A T I O N S 1.-4,5-dihydro-3H-1,3-benzodiazépine-4-one de formule génerale : dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényle substitué, et ses sels d'addition avec les acides. 2.- Procédé de préparation du compose sulvant la revendication 1, caractérisé on de qu'on fait réagir in acide o-amino-phénylacétique ou un ses dérives de formule : dans laquelle Y est un groupe hydroxy alcoyle@@ ou arylary, ou un atome de chlore ou de brome avec un composé @@@ido de formule : dans laquelle Y est un groupe amino, un atome de chlore ou de brom@, ou le groupe OR2 dans lequel R2 est un alcoyle inférieur. 3.- Procédé suivant la revendication 1. dans lequel la ré@e- tion s'effectue par chauffage dans un solvent.