Brevet FR2042343A1 — publié le 19710212

i 2042343 La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de 18-cyano-prégnanes, en particulier de llp-hydroxy-18-cyano-20-oxo-prégnanes. Les 18-cyano-stéroïdes de la série du prégnane sont 5 de précieux produits intermédiaires pour préparer des stéroxdes pharmacologiquement actifs, par exemple des stéroxdes oxygénés en 18 et des 18-méthylène-stéroxdes. C'est ainsi, par exemple, que les 18-cyano-prégnanes peuvent, par réduction avec de l'hy-drure de lithium et d'aluminium, par ïï-méthylation subséquente 10 des aminés primaires obtenues et par dégradation suivant Cope des ÎT-oxydes correspondants, être transformés en 18-méthylène-prégnanes. En oxydant la double liaison du groupe 18-méthylène, par exemple à l'aide de tétroxyde d'osmium, et en scindant ensuite à l'aide de tétracétate de plomb, il est possible d'obtenir 15 les 18-oxo-prégnanes correspondants." Les 18-méthylène-prégnanes pharmaco logiquement actifs peuvent être préparés suivant le DOS 1.815.^88. Les 18-cyano-stéroïdes de la série du prégnane peuvent être obtenus suivant le procédé décrit dans le brevet américain 20 3.092.627, en faisant réagir des 2O-hydroxy-20-cyano-stéroïdes de la série du prégnane sur un composé renfermant de l'iode positif monovalent ou capable d'en céder, suivant le schéma de formule partiel ci-après : L'application de ce procédé général offre dans quelques cas, ainsi par exemple dans les composés portant en position 55 17 et/ou 21 une fonction oxygénée^ des difficultés, du fait que lors du traitement avec les réactifs iodés indiqués ci-dessus la scission de la liaison C (17) ^ (20) ou de la liaison G (20) ^ (21), qui apparaît comme réaction secondaire, est prédominante vis-à-vis de la formation des 18-cyano-stéroïdes, 70 13895 2042343 de sorte que les rendements en les cyano-composés indiqués sont très insatisfaisants» On a maintenant trouvé un nouveau procédé de préparation de lip-hydroxy-18-cyano-20-oxo-prégnanes, dans lequel les 5 difficultés indiquées ci-dessus n'apparaissent pas, et qui permet une fabrication simple, également de dérivés oxygénés en position 17 et/ou 21, avec un rendement satisfaisant» Ce nouveau procédé est caractérisé par le fait qu'on irradie avec de la lumière ultra-violette un ll-O-nitrite d'un 11(3,20-dihydroxy-20-10 cyano-prégnane, qu'on isole du mélange réactionnel les lip-hydroxy-18-cyano-20-oxo-prégnanes formés et, si on le désire, qu'on met en liberté les groupes hydroxy ou oxo protégés qui sont présents, ou qu'on estérifie ou éthérifie les groupes hydroxy libres qui sont présents ët/ou qu'on élimine le groupe llp- 15 hydroxy dans des composés non-substitués en 9 o 11 sire, qu'on transforme les A * -18-cyano—pregnanes;obtenus d'une manière connue en soi en les 9a-halogéno-lip-hydroxy-18-cyano-composés correspondants. Les prégnanes à utiliser comme substances de départ 20 peuvent, en dehors des substituants indiqués en position 11 et 20, présenter également un ou plusieurs autres substituants dans d'autres positions, ainsi par exemple des groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthérifiés, des groupes oxo, des atomes d'halogène, des restes hydrocarbonés, par exemple des groupes alcoyle ou 25 alcényle, en particulier des groupes méthyle ou des groupes méthylène. Ils peuvent aussi présenter des doubles liaisons, par exemple dans l'une ou plusieurs des positions 1,2 , 4,5 t 5,6 et 6,7o Par prégnanes, il y a par suite lieu d'entendre des dérivés saturés ou non saturés dans le noyau- par exemple ceux zi. 30 de la série du 5«-prégnane ou du 5P-prégnane, ou des A -pré- gnènes ou A^-prégnènes, de même que les 19-nor-composés correspondants» Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les substances de départ de formule 70 13895 3 2042343 CD , dans laquelle R^ représente un groupe méthyle ou un atome d'hy-•drogène, R£ représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo 15 ou un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié en orientation a ou p conjointement avec un atome d'hydrogène, représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, R^ représente un groupe hydroxy libre, estérifié . ou éthérifié, ou représente, conjointement avec R^, un groupe 20 dioxy-alcoylidène ou dioxy-cyclo-alcoylidène, R^ représente un * atome d'hydrogène, un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, ou tin atome d'halogène, et I représente un atome d'hydrogène, ou .un atome d'halogène, et qui peuvent présenter une double liaison dans l'une ou plusieurs, des positions 1,2 , 4,5 , 25 5/6 ou 6,7. Des substances de départ spécifiques sont, par exemple, les 11-0-nitrites des composés suivants : la lip-progesté-rone, les 2l-esters de la corticostérone, ou les 17,21-cétals cycliques de cétones aliphatiques et alicycliques inférieures comme l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la cyclohexanone et, 30 en particulier, la cyclopentanone, avec 1'hydrocortisone, la prédnisolone ou la 9a-fluoro-prédnisolone. - Dans ces substances de départ, les groupes ester dérivent, de préférence, d'acides carboxyliques saturés ou non-saturés de la série aliphatique,- aromatique ou hétérocyclique, 35 en particulier de ceux comportant de un à 18 atomes de carbone, par exemple des acides formique, acétique, propionique, des acides butyriques, des acides valériques comme l'acide n-valé-rique, ou des acides triméthylacétique, trifluoracétique, des ONO E, /vV 10 R-, m oh \ s G—GH0R[-2 5 70 13895 4 2042343 acides caproïques comme l'acide p-triméthyl-propioriique ou l'acide diéthyl-acétique, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique caprique, des acides undécyliques, par exemple de 1*acide undécy-lénique, des acides laurique, myristique, palmitique ou stéarique, 5 par exemple de l'acide oléique, ou d'un acide cyclopropane-carbo-xylique, cyclobutane-carboxylique, cyclopentane-carboxylique et cyclohexane-carboxylique, par exemple l'acide cyclopropyl-méthane-carboxylique, cyclobutyl-méthane-carboxylique, cyclopentyl-éthane-carboxylique, cyclohexyl-éthane-carboxylique, de l'acide benzoxque 10 de phénoxy-alcane-oïques comme l'acide ph.én.oxy-acé tique, d'acides dicarboxyliques comme l'acide succinique, l'acide phtalique, •l'acide quinoléique, l'acide furanne-2-carboxylique, l'acide 5-te rti o-butyl-furarme-2-carboxy1ique, l'acide 5-bromo-furanne-2-carboxylique, l'acide 5-bromo-furanne-carboxylique, de l'acide 15 nicotinique ou de l'acide isonicotinique, ou d'acides sulfoniques, comme les acides benzène-suifoniques, ou d'acides minéraux, par exemple les acides pliosphoriques ou les acides sulfuriques. Un groupe hydroxy éthérifié est, en particulier, un groupe hydroxy dérivant d'alcools comportant de un. à 8 atomes de 20 carbone, par exemple d'alcanols aliphatiques inférieurs, comme l'alcool éthylique, l'alcool méthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique, les alcools butyliques ou amyliques, ou d'alcools araliphatiques, en particulier d'alcools aryl-aliphati-ques inférieurs monocycliques comme l'alcool benzylique , ou. 25 d'alcools hétérocyclxques comme l'a-tétra-hydropyranol ou l'a-té trahydrof urannol » Un groupe alcoyle inférieur est, en particulier, un groupe méthyle. Le groupe dioxy-alcoylidène indiqué dérive en particulier de cétones aliphatiques inférieures comme l'acétone 30 ou la méthyl-éthyl-cétone et le groupe dioxy-cyclo-alcoylidène dérive, de préférence, de cétones cyclo-aiiphatiques à 5 ou 6 chaînons, comme la cyclopentanone et la cyclohexanone. L'atome d'halogène dans la formule (I) ci-dessus est, en particulier, un atome de fluor ou un atome de chlore0 35 Pour l'irradiation conforme au procédé, oh utilise de préférence des solutions des substances de départ indiquées dans un solvant inerte approprié, organique ou minéral, en particulier dans un hydrocarbure aliphatique ou cyclo-aliphatique non 70 13895 2042343 substitué ou halogène, comme 1 'hexane, l'heptane, le cyclohexane, le tétrachlorure de carbone, le chlorure d'éthylène, ou dans un éther à chaîne ouverte ou dans un éther cyclique, comme 1'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, mais de 5 préférence dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène ou le toluène, le cas échéant en mélange et avec les autres solvants indiqués ci-dessus. Pour l'irradiation, on utilise une lumière ultraviolette naturelle ou artificielle, telle qu'elle est produite, 10 par exemple, par des lampes à vapeur de mercure basse-pression ou haute-pression. On irradie, de préférence, à la température ambiante ou, le cas échéant, à basse température ; on peut cependant aussi travailler à une température légèrement élevée. L'isolement des produits du procédé présents dans la 15 solution d'irradiation peut être effectué d'une manière connue en soi, de préférence par chromatographie sur du gel de silice ou de l'oxyde d'aluminium, les composés désirés se trouvant dans les fractions faiblement polaires. La transformation (à effectuer éventuéllement) des grou-20 pes oxo ou hydroxy protégés en les groupes libres correspondants peut être effectuée d'une manière connue en soi. C'est ainsi qu'on scinde par exemple les cétals par traitement avec des acides, de préférence avec des solutions aqueuses diluées d'acides, par exemple d'acide acétique ou d'acide perchlorique. Les groupes 25 hydroxy éthérifiés, tels que par exemple les 17,21-cétals indiqués ci-dessus, sont aussi mis en liberté par hydrolyse acide. Les groupes hydroxy estérifiés sont, de préférence, scindés par un traitement alcalin, par exemple avec des solutions aqueuses ou alcooliques ou des solutions alcooliques aqueuses d'hydroxydes 30 ou de carbonates de métaux alcalins. Dans les 18-cyano-prégnanes qui sont obtenus suivant le présent procédé, on peut, si on le désire, éliminer un groupe, lip-hydroxy d'une manière connue en soi, par exemple par traitement avec un agent déshydratant tel qu'un halogénure de sulfonyle, 35 par exemple le chlorure de mésyle, de préférence en présence de faibles quantités d'anhydride sulfureux, dans une base tertiaire telle que, par exemple, la collidine, ou dans un F-halogéno—amide 70 13895 6 2042343 ou N-halogéno-imide, par exemple le N-bromo-succiniiaide, et de l'anhydride sulfureux dans des conditions anhydres, en particulier dans de la pyridine. Si on le désire, les 9,11-déhydro-18-cyano-prégnanes ainsi obtenus peuvent être transformés, égale-5 ment d'une manière connue en soi, en les 9a-halogéno-lip-hydroxy-18-cyano-composés correspondants. Gela a lieu, par exemple, par traitement avec un dérivé d'un acide hypo-halogéneux, comme par exemple le bromo-succinimide ou le bromacétamide, par exemple en présence d'acide perchlorique, et le cas échéant par élimina-10 tion d'acide bromhydrique à partir des 11 p-hydroxy-9«-br omo- composés ainsi obtenus, par exemple à l'aide d'hydroxyde de sodium ou d'acétate de sodium, et par élimination du 9P,lip-époxyde obtenu avec un hydracide halogéné, par exemple l'acide fluorhydri-que ou l'acide chlorhydrique, dans un milieu anhydre ou aqueux. 15 Une méthode de préparation particulièrement avantageuse des 9a, llp-fluorhydrines consiste à scinder le 9P,lip-époxyde avec le produit d'addition de l'acide fluorhydrique sur un acide carbamique, en particulier l'urée, que l'on obtient lorsqu'on fait agirde l'acide fluorhydrique anhydre sur les substances indiquées. 20 L'invention concerne également les nouveaux lip-hydroxy- 18-cyano-20-oxo-prégnanes pouvant être préparés par le nouveau procédé, en particulier ceux de formule 55 dans laquelle R-^ à R^ et X possèdent la signification indiquée pour la formule (I) et Y représente un groupe (3-hydroxy, ou forment conjointement avec X une double liaison, et qui peuvent aussi 70 13895 7 2042343 présenter une double liaison dans 1'une ou plusieurs des positions 1,2, 4,5, 5,6 ou 6,7. Dans ces composés, les groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés, de même que les groupes cétaliques, sont en partieu-5 lier ceux dérivant des acides et alcools indiqués ci-dessus pour les substances de départ, et X est en particulier un atome de chlore ou un atome de fluor, est un groupe oxo et une double liaison est présente en position 4 et éventuellement aussi en position 1,2 et/ou 6,7. 10 II y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés obtenus en irradiant les substances de départ spécifiques indiquées ci-dessus et en mettant éventuellement en liberté des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés, par exemple la 18-cyano-lip-hydroxy-progestérone, la 18-cyano-cortieostérone, 15 la 18-cyano-hydrocortisone, la 18-cyano-prédnisolone, la 18-cyano-9a-fluoro-prédnisolone et leurs dérivés fonctionnels, en particulier leurs 2l-esters et éthers, de préférence ceux dérivant des acides ou alcools indiqués .ci-dessus et, en particulier, d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs comme l'acide acé-20 tique, l'acide propionique, l'acide triméthylacétique, lès acides caproïques ou oenanthiques et d'alcools aliphatiques inférieurs comme l'éthanol, le propanol, les butanols, de même que les éthers tétrahydropyranylique et tétrahydrofuranylique0 Les nouveaux composés de la formule (I) ci-dessus pos-25 sèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'à côté d'un effet minéralo-corticoxde, ils présentent en particulier un effet gluco-corticoxde, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple sur le rat. Ils possèdent surtout des propriétés anti-inflammatoires et thymolytiques. 50 Cependant, ils présentent en outre aussi des effets antibactériens et diurétiques. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. 35 Us peuvent de plus aussi être utilisés comme adjuvants à la nourriture des animaux. La présente invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et 70 13895 8 2042343 effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples 5 non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 . Dans 250 ml de toluène absolu, on dissout 550 mg de 3-oxo-ll(3-nitrosyloxy-20-hydroxy-20-cyano-prégnène et irradie, dans un appareillage pourvu d'une allonge de refroidissement en 10 • "Pyrex" disposée centralement, avec une lampe à vapeur de mercure haute-pression de 75 watts, en faisant passer de l'azote jusqu'à disparition de la réaction positive avec un mélange de diphényl-amine et d'acide sulfurique (environ 25 minutes). On lave ensuite la solution réactioanelle légèrement trouble avec de l'eau, avec 15 un mélange d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et de glace, et à nouveau avec de l'eau» On extrait ensuite les eaux de lavage avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (4 : 1), réunit les solutions organiques, les sèche et les concentre sous le vide de la trompe à eau. On obtient un produit 20 brut légèrement teinté que l'on dissout dans du chlorure de méthylène et filtre à travers une quantité pondérale décuple d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). Après avoir recristal— lisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d*éther le filtrat concentré, on obtient à l'état pur .le ll(3-hydroxy-18-cyano-25 3,20-dioxo-AZ|'-prégnène fondant à 258 - 260° » Le mélange de nitrite et de cyahhydrine utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit 'ï A une solution (refroidie à - 10°) de 1,50 g de 11(3-hydroxy-progestérone dans. 15 ml de pyridine,.on ajoute avec pré-30 caution 0,5 ml de chlorure de nitrosyle et laisse .reposer pendant 16 heures à 4°. Tout en.agitant, on verse lé mélange réac-tionnel dans un litre environ d'un mélange de glace et d'eau, sépare par filtration le précipité formé, le lave à l'eau, puis le dissout dans du chloroforme, lave la solution avec une solu-35 tion normale glacée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, sèche et concentre sous le vide de la trompe à eau. Sans purifier le 70 13895 9 2042343 produit "brut qui se forme, on. le dissout dans 45 ml d'éthanol absolu et, après addition de 8,6 g de cyanure de potassium, ajoute à 10° environ, au cours de 20 minutes, tout en agitant, 9 roi d'acide acétique glacial. On continue d'agiter pendant quatre 5 heures à. la température ambiante le mélange réactionnel qui se solidifie lentement, dilue alors avec 20 ml d'eau environ, verse ensuite dans 500 ml environ d'eau glacée, sépare la substance amorphe qui a précipité, la reprend dans le chloroforme, sèche et concentre sous le vide de la trompe à eau à une température de 10 bain de 35° environ» Le 3-oxo-ll[3-nitrosyloxy-20~hydroxy-20-cyano-A -prégnène amorphe qui se forme renferme encore environ 20 % du 20-oxo-composé libre correspondant, mais peut toutefois, sans purification, être soumis directement à l'irradiation» 15 EXEMPLE 2 . . Dans les conditions qui sont indiquées dans l'exemple 1, on irradie, avec une lampe à vapeur de mercure haute-pression de 75 watts, une solution de 200 mg de 3-oxo-ll(3-nitrosyloxy-I7a,21-cyclopentylidènedioxy-20-hydroxy-20-cyano-A -prégnène dans 250 ml 20 de benzène absolu. On réunit 10 charges,identiques, les lave successivement avec de l'eauj avec une solution à 15 % de thiosul-fate de. sodium, avec une solution normale glacée d'acide chlorhy-drique, avec de l'eau, avec une solution normale glacée d'hydro-xyde de sodium et à nouveau avec de l'eau, extrait ensuite les 25 eaux de lavage avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (4 : 1), sèche les solutions organiques et les concentre sous le vide de la trompe à eau. On chromatographie le produit amorphe obtenu sur une quantité pondérale trentuple de gel de silice. Avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (9 s 1), on 30 obtient dans ce cas le ll(3-hydroxy-18-cyano-3,20-dioxo-17a,21- 4 cyclopentylidènedioxy-A -prégnène. Après avoir été recristallisé à deux reprises dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, le composé fond à 228 - 229°<> . La substance de départ utilisée peut être préparée 35 comme suit î On élimine par distillation 100 ml de solvant d'une suspension de 10 g d'hydrocortisone et de 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique dans 1.800 ml de benzène. On ajoute ensuite au tout 20 ml de 1,1-diéthoxy-cyclopentane fraîchement distillé, puis 40 élimine par distillation, au cours de 45 minutes, une autre 70 13895 10 2042343 quantité de 1.000 ml de benzène0 On refroidit ensuite la solution limpide à la température ambiante, y ajoute 1,5 ml de pyridine, puis termine le traitement„ On purifie le produit brut qui se forme par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène 5 et de méthanol, et utilise ensuite directement le 17,21-cétal fondant à 212 - 215°. On dissout 4,0 g du composé dans 15 ml de pyridine comme décrit dans l'exemple 1 et fait réagir sur 1,0 ml de chlorure de nitrosyle. Le traitement fournit à l'état pur le 11-0-nitrite du 17,21-cétal de l'hydrocortisone, qui fond à 182° 10 en se décomposant. Gomme décrit dans l'exemple 1, on fait réagir, sur 18,0 g de cyanure de potassium et 19,2 ml d'acide acétique glacial, une suspension de 3,0 g du composé ci-dessus dans 100 ml d'éthanol absolu. Après le traitement, on obtient la 20-cyahhy-drine du nitrite du 17,21-cétal de l'hydrocortisone, qui fond à 206° 15 en se décomposant et peut être directement irradiée sans autre purification» EXEMPLE 3 Dans 250 ml de toluène absolu, on dissout 500 mg de 20 3-oxo-ll(3-nitrosyloxy-17c£, 2l-cyclopentylidènedioxy-20-hydroxy-1 4 20-cyano-A » -prégnadiène et irradie dans un appareillage pourvu d'une allonge de refroidissement en "Pyrex" disposée centralement, à la température ambiante, en faisant passer de l'azote, avec une lampe à vapeur de mercure haute-pression de 75 watts, jusqu'à 25 disparition de la réaction positive avec un mélange de diphényla-mine et d'acide suifurique (30 minutes environ). Le traitement effectué suivant les indications de l'exemple 1 fournit un produit brut amorphe, de teinte jaunâtre, à partir duquel on obtient, par chromâtqgraphie sur du gel de silice ^eluant ; mélange de toluène 30 et d'acétate d'éthyle (9 : 127» HP-hydroxy-17ct,21-cyclopenty-lidènedioxy-18-eyano-3,20-^10X0^"*"'^"-prégnadiène qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'é-ther, fond à 213 - 214°» La substance de départ utilisée est préparée comme suit 35 à partir du 17,21-cétal connu (fondant à 222 - 223°) de la cyclo-pentanone avec la prédnisolone i On dissout 4,73 g du composé dans 37 ml de pyridine et fait réagir, dans les conditions indiquées dans l'exemple 1, sur 1,5 ml de chlorure de nitrosyle» Le traitement fournit le 40 11-0-nitrite cristallin du 17,21-cyclopentanone-cétal de la 13895 îi 2042343 prédnisolone, qui fond à 202 - 204° en se décomposant après avoir été recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d1 éther. On met 4,5 g de ce composé en suspension dans 150 ml d'alcool absolu et fait réagir, dans les conditions indiquées dans l'exemple 1, sur 27 g de cyanure de potassium et 28,5 ml d'acide acétique glacial» Après le traitement, on obtient un produit brut jaunâtre, qui cristallise par arrosage avec de 1*éther, et à partir duquel on obtient, par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, à l'état pur, le 20-cyahhydrine-ll-0-nitrité qui fond à 166° en se décomposant o * ' • EXEMPLE 4 . A une solution de 700 mg de lip-hydroxy-17a,2l-cyclo-pentylidènedioxy-.18-cyano-3 ,2Q-dioxo-A1,^"-pr.égnadiëiie dans 5,6 ml de chlorure de méthylène et 28 ml d'acétone, on ajoute 56,0 mg d'acide p-toluène-sulfonique et laisse reposer pendant 17 heures à la température ambiante» On verse ensuite le mélange réactionnel dans de- l'eau glacée, extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène, lave la couche organique avec de l'eau, avec une solution- saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, .sèche et concentre sous le vide de la trompe à eauP On purifie ensuite, par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanolj la 18-cyano-prédnisolone brute qui se forme» Elle fond à 260°. - EXEMPLE 5 On fait réagir comme- décrit dans l'exemple 4, dans un mélange d'acétone et de chloruré de-méthylène, sur de l'acide p-toluène-sulfonique, 150 mg-de ll|3-hydroxy-17ct,2l-cyclopentyli- 4 dènedioxy-18-cyano-3,20-dioxo-À -prégnène» Le traitement et la cristallisation subséquente du produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et d1éther fournissent à l'état pur la 18-cyano-hydrocortisone qui fond à 258-260°. EXEMPLE 6 Dans un millilitre de pyridine, on dissout 200 mg de 18-cyano-prédnisolone et laisse reposer-pendant trois heures à la température ambiante, après avoir ajouté 0,5ml d'anhydride 70 13895 12 2042343 acétique. Le traitement usuel fournit à l'état brut 510 mg de llp,17a-dihydroxy-18-cyano-3,20-dioxo-2l-ac étoxy-À11^-prégna-diène que l'on purifie par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. Le composé, purifié fond une 5 première fois à 153 — 156° et ensuite une seconde fois à 228 — 229°. EXEMPLE 7 1Q Dans un mélange de 200 ml de toluène et de 50 iml de dioxanne, on dissout 4-50 mg de 3-oxo-9a-fluoro-ll-nitrosyloxy- 17a, 2.1-cyclopentylidènedioxy-20-hydroxy-20-cyano-A1 '^-prégna- diène et irradie avec nne lampe à vapeur de mercure haute- pression, dans les conditions qui sont décrites dans les exem- 15 pies 1 à 3o Le traitement et la chromâtographie subséquente sur du gel de silice fournissent à l'état brut le 3,20-dioxo-9a- 14 fluoro-ll(3-hydroxy-17a,21-cyclopentylidènedioxy-18-cyano-A ' — prégnadiène que l'on transforme en la 9a-fluoro-18-cyano-prédnisolone libre par traitement avec de l'acétone et de l'acide 20 p-toluène-sulfonique dans les conditions qui sont indiquées dans l'exemple 4. Le 3,2O-dioxo-9a-fluoro-110,17a-dihydroxy-18-cyano-^l-acétoxy-A^'^-prégnadiène (acétate de 9a-fluoro-18-cyano-préd-nisolone) qui est obtenu par acétylation subséquente avec un mélange de pyridine et d'anhydride acétique est purifié par 25 recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'éther. Il présente un point de fusion double à 168 - 170° et 254- - 256°. EXEMPLE 8 30 * Dans 18,5 ml de diméthylformamide et 5,7 ml de colli- dine, on dissout 2,85 g d'acétate de 18-cyano-prédnisolone et ajoute, à 10°, 2,65 g d'une solution constituée par 3,18 g d'anhydride sulfureux dans 93,8 g de chlorure de méthane-suifo- 55 nyle , Tout en agitant, on chauffe le mélange à une température 70 13895 " 2042343 interne de 35°® Après une durée de réaction de 20 minutes (maximum de température : 4-1°), on ajoute goutte-à-goutte, à 10°, 18,5 ml d'eau et, après avoir fortement dilué avec de l'eau, extrait à deux reprises avec du chloroforme « On lave successive-5 ment les extraits organiques avec une solution normale glacée d'acide chlorhydrique, avec de l'eau, avec une solution normale glacée d'hydroxyde de sodium et à nouveau avec de l'eau, sèche et concentre sous le vide de la trompe à eau. Par chromatographie sur du gel de silice /eluant : mélange de toluène et d'acétate 10 d'éthyle (70 : 30^7, on obtient l'acétate de la 9,11-déhydro-18-cyano-prédnisolone, qui fond à 152 - 153° après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther» EXEMPLE 9 15 Dans 34 ml de dioxanne absolu et 2,9 ml d'une solution d'acide perchlorique (constituée par 0,4 ml d'acide perchlori-que à 70 % dans 5,5 ml d'eau), on dissout 1,7 g d'acétate de 9,ll-déhydro-18-cyano-prédnisolone, puis, tout en agitant à la température ambiante, ajoute au cours de 10 minutes une solution 20 de 885 mg de ïï-bromacétamide dans 30 ml de dioxanne absolu, puis agite ensuite pendant 4.heures à la température ambiante 70 13895 2042343 préparatoire sur des plaques de gel de silice le produit brut légèrement teinté„ La zone principale qui est visible sous la lampe ultra-violette à 254 mjj. est éluée avec un mélange de chloroforme et de méthanol ( 1 : 1) et elle fournit, après 5 recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d*éther, à l'état pur, l'acétate de 9p,lip-oxydo-18-cyano-prédnisolone qui fond à (211) 221 - 222°. EXEMPLE 10 10 Dans 17,5 ml d'un, produit d'addition d'acide fluorhy drique et d'urée (voir par exemple le brevet américain N° 3 211 758), on introduit 700 mg d'acétate de 9(3,ll(3-oxydo-l8-cyano-prédnisolone et agite pendant 5 heures en refroidissant à la glace. Tout en agitant fortement, on verse ensuite la 15 solution réactionnelle dans un mélange de 70 ml d'ammoniac concentré et de 300 g de glace, puis extrait à deux reprises avec du chloroforme» On lave les phases organiques avec de l'eau, les sèche et les concentre sous le vide de la trompe à eau» On purifie, par cristallisation dans un mélange de chlorure de 20 méthylène, de méthanol et d'éther, l'acétate dê 9a-fluoro-l8-cyano-prédnisolone qui se forme» Le composé est identique au produit décrit dans l'exemple 7» i 70 13895 15 2042343 BETEHPICATIOKS 1. Procédé de préparation de ll(3-hydroxy-18-cyano-20-oxo-prégnanes, caractérisé par le fait qu'on irradie avec de 5 la lumière ultra-violette un 11-0-nitrite d'un lip,20-dihydroxy-20-cyano-prégnane, qu'on isole du mélange réactionnel le 11(3-hydroxy-18-cyano-20-oxo-prégnane formé et si on le désire, qu'on met en liberté des groupes hydroxy ou oxo protégés qui sont présents ou qu'on estérifie ou éthérifié des groupes hydroxy libres 10 qui sont présents et/ou 'que dans les composés non substitués en 9a, on élimine le groupe lip-hydroxy' et, si. on le désire, qu'on transforme d'une manière connue en soi les A^ ' 1"1"-18-cyano-prégnanes obtenus en les 9a-halogéno-ll(3-hydroxy-18-cyano-composés correspondants. 15 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on irradie une solution des substances de départ dans un solvant organique ou minéral inerte» 5» Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on utilise, pour produire la lumière 20 ultra-violette, une lampe à vapeur de mercure haute-pression ou basse-pression,, 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on effectue l'irradiation à la température ambiante ou à basse température. 25 5» Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on utilise comme solvant un hydrocarbure aliphatique, cyclo-aliphatique ou aromatique» 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on utilise le benzène ou le toluène» 30 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance de départ un composé de formule 70 13895 16 2042343 10 ouo H, yw R-, MG OH \ / G—CH.jRc / " ''R,. (I) 20 dans laquelle R-^ représente un- groupe méthyle ou un atome d'hy-15 drogene, représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié en orientation a ou p conjointement avec un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe axcoyle inférieur ou un atome d'halogène, R^_ représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié ou forme conjointement avec R^ un groupe dioxy-alcoylidène ou dioxy-cyclo-alcoylidène, R^ représente un atome d'hydrogène, tin groupe hydroxy libre estérifié ou éthérifié * r ou un atome d'halogène, et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et qui peuvent présenter une double 25 liaison dans l'une ou plusieurs des positions 1,2 , 4,5, 5,6 ou 6,7 . 80 Les composés de formule 30 35 AW Cir- ' : I CH2 CO—CH2R5 fi, 70 13895 " 2042343 dans laquelle R-^ représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, R2 représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié en orientation, a ou (3 conjointement avec un atome d'hydrogène, R^ représente 5 un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, R^ représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié ou forme conjointement avec R^ un groupe dioxy-alcoylidène ou dioxy-cyclo-alcoylidène, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié 10 ou un atome d'halogène, X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et Y représente un groupe (3-hydroxy ou forme conjointement avec X une double liaison, et qui peuvent présenter une double liaison dans l'une ou plusieurs des positions 1,2 , 4,5, 5,6 ou 6,7». 15 9o Les composés suivant la revendication 8, caracté risés par le fait que les groupes hydroxy estérifiés dérivent d'acides aliphatiques, cyclo-aliphatiques, aromatiques ou hétéro- cycliques comportant de un à 18" atomes de carbone, les groupes hydroxy éthérifiés dérivent d'alcools comportant de un à 8 atomes 20 de carbone, un groupe alcoyle inférieur est un groupe méthyle, un groupe dioxy-alcoylidène "dérive d'une cétone aliphatique inférieure, un'groupe dioxy-cyclo-alcoylidène dérive d'une cétone cyclo-aliphatique à 5 ou 6 chaînons dans lesquels X représente du chlore ou du fluor, Rg est oxo et dans lesquels est présente une double 25 liaison en position 4,5, ainsi que leuis 1- ou 6-déhydro-dérivés et leurs 1,6-bis-déhydro-dérivés. 10. La l8-cyano-lip-hydroxy-progestérone. 11. La l8-cyano-corticostérone et ses 21-esters. 12. La l8-cyano-hydrocortisone et ses 21-esters. -^O l^. La 18-cyano-prédnisolone et ses 21-esters. 14. La l8-cyano-9ct.-fluoro-prédnisolone et ses 21-esters. 15. Les préparations pharmaceutiques renfermant, comme composante active, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, un composé de formule 70 13895 18 2042343 CO—CH2R5 '"H,, dans laquelle représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié en prien-5 tation a ou-3 conjointement avec un atome d'hydrogène, représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, représente un groupe'hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, ou forme conjointement avec ion groupement dioxy-alcoylidène ou dioxy-cyclo-alcoylidène, R,_ représente un 10 atome d'hydrogène, un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié ou un atome d'halogène, X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et Y représente un groupe p-hydroxy ou forme conjointement avec X une double liaison, et qui présentent une double liaison dans la position 4,5* ainsi que leurs 15 1- ou 6-déhydro-dérivés ou leurs 1,6-bis-déhydro-dérivés, les groupes hydroxy estérifiés dérivent d'acides aliphatiques, cyclo-aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques comportant de un à 18 atomes de carbone, les groupes hydroxy éthérifiés dérivent d'alcools comportant de un à 8 atomes de carbone, un groupe al-20 coyle inférieur est un groupe méthyle, un groupe dioxy-alcoylidène dérive d'une cétone aliphatique inférieure, un groupe dioxy-cyclo-alcoylidène dérive d'une cétone cyclo-aliphatique à 5 ou 6 chaînons dans lesquels X représente du chlore ou du fluor et R2 est oxo.