Brevet FR2052900A1 — publié le 19710416

La présente invention se rapporte à des dérivés acylés de l'arginine dans lesquels le ou les raducaux acyle sont issus d'un acide phénoxyalcanolque. Les composés visés par l'invention sont obtenus par l'action, sur l'arginine anhydre, d'un halogénure d'acide de formule générale dans laquelle X représente un halogène ; R représente un reste alcoyle comprenant un à cinq atomes de carbone Rt représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle comprenant un à six atomes de carbone. Le groupe -0-R se trouve en position quelconque sur le noyau benzénique, la position préférée de ce groupe étant toutefois la position 4 dite para. Les quantités d'arginine et d'halogénure d'acide mis en oeuvre sont, de préférence, dans des rapports moléculaires en utilisant un rapport équimoléculaire, on obtient un dérivé monoacylé de l'arginine ; en utilisant deux moles dthalOgnure par mole d'arginine, on obtient un dérivé di-acyléO La réaction est, de préférence effectuée dans un liquide inerte servant de solvant ou de support comme, par exemple, un hydrocarbure, halogéné ou non, un éther-oxyde, un hétérocycle azoté, une cétone, un N,N-dialcoylamide ou un sulfoxyde. Dans la réaction, il y a formation d'acide halohydrique celui-ci peut être fixé, préférablement, par une base présente dans le milieu réactionnel, une telle base peut être minérale comme, par exemple, un hydroxyde métallique ou un sel alcalin d'acide très faible, ou organique comme, par exemple, une amine tertiaire ou un hétérocycle azoté tertiaire. La base utilisée comme fixateur de l'acide halohydrique peut être employée en quantité moléculaire ou en excès et, éventuellement, constituer tout ou partie du solvant ou support. L'halohydrate organique ou l'halogénure mitral est séparé du dérivé acylé de l'arginine par un moyen connu tel que, par exemple, la filtration si il est insoluble dans le ou les liquides inertes choisis, ou l'extraction par un solvant approprié. Les composés ainsi obtenus possèdent des propriétés pharmacologiques qui rendent leur emploi très utile , ils possèdent, des propriétés dynamisantes, defatiguantes et antidépressives. L'invention vise l'emploi de ces composés comme produits à usage thérapeutique et les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant ces composés. Quelques exemples de préparation des vomposés visés par l'invention sont donnés ci-après ; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention0 ExemPle 1 Méthoxy-4 phénoxyacétylarginine Dans 4 litres de dioxanne séché par distillation, on introduit 101 grammes (1 mole) de diéthylamine et 174 grammes (1 mole) d'arginine anhydre ; on ajoute, en quinze minutes environ, 186 grammes (1 mole) de chlorure de méthoxy-4 phénoxyacétyle puis agite pendant une heure ; on porte progressivement à léger reflux qu'on conserve pendant 30 minutes; on filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, lave plusieurs fois ce sel avec du dioxanne bouillant puis évapore le dioxanne dans un évaporateur rotatif sous pression réduite ; le residu est lavé avec un peu de cyclohexane et séché sous vide. En opérant comme il précède et en utilisant 87 grammes d'arginine anhydre, on obtient la bis(méthoxy-4 phénoxyacétyl) arginine Exemple 2 E (Ethoxy-4 phénoxy)-2 propionyî7arginine Dans un mélange constitué par 2 litres de toluène sec et 2 litres de N,N-diméthylformamide sec, on introduit 174 grammes (1 mole) d'arginine anhydre et 70 grammes (l-mole) de méthoxyde de potassium ; on distille lentement le toluène jusqu'à ce que la température du milieu réactionnel atteigne 1350C ; on refroidit vers 300C et ajoute, en une heure environ et en agitant énergiquement, 214 grammes (1 mole) de chlorure d'(éthoxy-4 phénoxy)-2 propionyle ; lorsque l'introduction est complète, on porte progressivement à 800e et maintient ainsi pendant 30 minutes ; on filtre pour éliminer le chlorure de potassium puis évapore le solvant sous pression réduite le résidu est lavé avec un peu de pentane et séché sous vide. Exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 et en utilisant une mole de l'un des chlorures d'acide figurant dans le tableau ci-dessous au lieu de ceux indiqués dans les dits exemples, on obtient les composés ci-après chlorure d'acide utilisé Composé obtenu -OR R' néthoxy-4 méthyle [(méthoxy-4 phénoxy)-2 propionyl] arg inine méthoxy-4 éthyle [(méthoxy-4 phénoxy)-2 butyryl] arginine méthoxy-4 propyle / (méthoxy-4 phénoxy)-2 valérianyl] arginine méthoxy-4 isopropyle [(méthoxy-4 phénoxy)-2 méthyl-3 butyryl~7arginine méthoxy-4 Butyle / méthoxy-4 phénoxy)-2 caproyl] arginine méthoxy-3 H méthoxy-3 phénoxyacétylarginine éthoxy-2 H méthoxy-2 phénoxyacétylarginine éthoxy-4 H éthoxy-4 phénoxyacétylarginine éthoxy-3 H éthoxy-3 phénoxyacétylarginine éthoxy-2 H éthoxy-2 phénoxyacétylarginine propoxy-4 H propoxy-4 phénoxyacétylarginine isopropoxy-4 " isopropoxy-4 phénoxyacétylarginine butoxy-4 H butoxy-4 phénoxyacétylarginine sec-butoxy-4 H sec-butoxy-4 phénoxyacétylarginine propoxy-4 méthyle [(propoxy-4 phénoxy)-2 propionyl] arginine butoxy-4 méthyle [(butoxy-4 phénoxy)-2 propionyl] arginine Exemple 4 En opémant comme dans l'exemple 1 et en utilisant 0,5 mole d'arginine anhydre et une mole de l'un des chlorures d'acide fig@ract dans le tableau ci-après au lieu du chlorure de méthoxy-4 phénoxyacétyle, on obtient les com@osés ci-après :: Chlorure d acide utilisé Composé optenu -@@ R @t@cx@-4 methylc bis[(méthoxy-4 phénoxy)-2 proplonyl ] arginine Méthoxy-4 éthyle bis[ (méthoxy-4 phénoxy)-2 butyryl ] arginine Méthoxy-4 propyle bis[(méthoxy-4 phénoxy)-2 valerianyl ] arginine Méthoxy-4 isopropyle bis[(méthoxy-4 phénoxy)-2 méthyl-3 butyryl / arginine Méthoxy-4 butyle bis[(méthoxy-4 phénoxy)-2 caproyl ] arginine Méthoxy-3 H bis(méthoxy-3 phénoxyacétyl)arginine Méthoxy-2 H bis(méthoxy-2 phénoxyacétyl)arginine Ethoxy-4 H bis(éthoxy-4 phénoxyacétyl)arginine Propoxy-4 H bis(propoxy-4 phénoxyacéthyl)arginine Isopropoxy-4 H bis(isopropoxy-4 phénoxyacétyl)arginine butoxy-4 H bis(butoxy-4 phénoxyacétyl)arginine Sec-butoxy-4 H bis(sec-butoxy-4 phénoxyacétyl)arginine Ethoxy-4 méthyle bis[(éthoxy-4 phénoxy)-2 propionyl ] arginine Propoxy-4 méthyle bis[propoxy-4 phénoxy)-2 propionyl ] arginine Eutoxy-4 méthyle bis[(butoxy-4 phénoxy)-2 propionyl ] arginine REVENDICATIONS 10. Procédé de fabrication de dérivés acylés de l'arginine consistant dans l'action de l'arginine anhydre sur un halogénure d'acide défini par la formule générale suivante dans laquelle X représente un halogène, R représente un reste alcoyle comprenant un à cinq atomes de carbone R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle comprenant un à six atomes de carbone. Le groupe -O-R se trouve dn position quelconque sur le noyau benzénique, la position préférée de ce groupe étant toutefois la position 4 dite para. 20. Procédé comme il est dit dans la première revendication, la réaction étant effectuée dans un liquide inerte servant de solvant ou support. 30 Procédé comme il est dit dans la première revendication, la réaction étant effectuée en présence d'une base minérale ou d'une base organique tertiaire. 4 . Produits industriels nouveaux obtenus suivant les procédés -dits dans les revendications 1, 2 et 3. 5 . Produits industriels nouveaux énumérés ci-après - méthoxy-4 phénoxyacétylarginine - t (éthoxy-4 phénoxy)-2 propionyliarginine - [(méthoxy-4 phénoxy)-2 propionyl jarginine - t(méthoxy-4 phénoxy)-2 butyryl ]arginine - t (méthoxy-4 phénoxy)-2 valérianyl Sarginine - / (méthoxy-4 phénoxy)-2 méthyl-3 butyryl ]arginine - [( méthoxy-4 phénoxy)-2 caproyl jargînine - méthoxy-3 phénoxyacétylarginine - méthoxy-2 phénoxyacétylarginine éthoxy-4 phénoxyacétylarginine -éthoxy-3 phénoxyacétylarginine -éthoxy-2 phénoxyacétylarginine -propoxy-4 phenoxyacétylargin ine -isopropoxy-4 phénoxyacétylarginine butoxy-4 phénoxyacétylarginine -sec-butoxy-4 phénoxyacétylarginine - [ (propoxy-4 phénoxy)-2 propionyljarginine - [ (butoxy-4 phénoxy)-2 propionyljarginine bis[ (méthoxy-4 phénoxy)-2 propionyl ] arginine bist (méthoxy-4 phénoxy)-2 butyryl ]arginine bist (méthoxy-4 phénoxy) -2 valérianyl Jarginine bis[ (méthoxy-4 phénoxy)-2 méthyl-3 butyryl ]arginine bist (méthoxy-4 phénoxy)-2 caproyl ]arginine bis(méthoxy-3 phénoxyacétyl )arginine bis(méthoxy-2 phénoxyacétyl)arginine bis(éthoxy-4 phénoxyacétyl)arginine bis(propoxy-4 phénoxyacétyl)arginine bis(isopropoxy-4 phénoxyacétyl)arginine bis(butoxy-4 phénoxyacétyl)arginine bis(sec-butoxy-4 phénoxyacétyl)arginine bist7(éthoxy-4 phénoxy)-2 propionyl Jarginine bis[(propoxy-4 phénoxy)-2 propionyl ] arginine bis[ (butoxy-4 phénoxy)-2 propionyl ] arginine