Brevet FR2035134A1 — publié le 19701218

La présente invention concérne un appareillage et un procédé permettant la séparation sélective par dégradation en zymatique, d'amino-acides et de protéines bien définies, contenus dans le sang, pendant une durée suffisante pour obtenir un effet thérapeutique. Ce genre de traitement est souhaitable lorsque l'on a affaire à des tumeurs dont la croissance exige une concentration normale dans le sang d'un ou plusieurs amino-acides bien définis, ainsi qu'à des troubles du métabolisme de nature génétique, comme la phénylcétonurie.Comme exemples de séparations sélectives de ce genre, on citera la transamination de l'alanine et de l'acide glutamique, ainsi que la désamination oxydante au moyen d'amino-acide-oxydases ; on notera, comme exemples de protéines relevant du procédé, des protéines solubles acides, riches en acide glutamique et ayant un poids moléculaire allant de 4000 à 30 000. Jusqu a présent, il n'avait pas été possible, dans la pratique, de séparer sélectivement des amino-acides et des protéines déterminées, dans un but thérapeutique, -à partir du sang de l'homme ou de l'animal. I1 est bien connu que les enzymes nécessaires pour l'opération de séparation sélective, qui sont à la fois cotteu- ses et difficiles à obtenir, n'ont qu'une durée d'activité très limitée lorsqu'elles sont présentes sous forme libre en solution, mais qu'il est possible de les stabiliser et de leur conserver leur activité pendant des durées beaucoup plus longues en les fixant à la surface d'une substance support appropriée. On connaît deux types de substances de ce genre,ea l'est pèce un collagène qui a été rendu suffisamment résistant et convenable pour le but envisagé, par exemple au moyen d'un traitement par le formaldéhyde et le phénols et aussi des polymères et copolymères, comme par exemple le polyacrylonitrile. De manière connue, on fixe l'enzyme en question sur ces deux substances. De manière également connue, on fixe de l'héparine sur la matière support, par liaison ionique, de façon à rendre celle-ci non-thrombogène. Conformément au procéda de l'invention, on prélève le sang d'une artère et on le fait passer à travers un appareil lage convenable contenant une substance, du type indique plus haut, présentant une surface active suffisamment étendue, puis on le ramène dans une veine. Lors du passage sur la surface active, il se produit, en fonction de 1'enzyme ou des enzymes qui se trouvent sur la surface active, une séparation sélective du ou des amino-acides correspondants, ou de la ou des protéines correspondantes. Il est ainsi possible d'abaisser dans une mesure considérable, pendant la durée nécessaire, la concentration des substances en question dans le sang et d'obtenir de cette manière l'effet thérapeutique souhaité. La résistance à l'écoulement dans l'appareillage reste assez faible pour qu'elle puisse Aetre vaincue par l'effet de pompage du coeur d'un malade dont l'état général est bon ou assez bon. Dans les cas où il existe une insuffisance cardiaque on monte en série avec l'appareillage une pompe à sang de type classique. Une autre solution consiste en ce que la surface active fasse partie intégrante d'une pompe à sang d'un modèle particulier; on peut ainsi se passer de l'appareillage mentionné plus haut. Dans ce dernier cas, il est bon de fixer la substance ayant une action thérapcutique sur le diaphragme de la pompe. Quel que soit son type, l'appareillage est muni d'un manomètre pour le réglage de la prcssion sanguine, ainsi que d'un dispositif de réglage de la température commandé par un thermostat, destiné à maintenir au voisinage de la température du corps le sang qui s'écoule à travers l'appareillage. Il est souhaitable de maintenir à un niveau aussi bas que possible la quantité de sang, présente dans l'appareillage, sans que pour cela la résistance à l'écoulement du sang ne devienne trop élevée. La surface sur laquelle la substance active est appliquée peut prendre diverscs formes. C'est ainsi que la surface peut avoir une forme de cylindre ou de feuille, et la matière peut être un tissu, ou présenter une structure granulaire ou fibreuse, ou encorc comprendre une matière cellulaire à structure largement ouverte. Si l'on adopte pour la surface active la forme d'un tuyau flexible de grand diamètre ou dc plusieurs tuyaux flexibles plus petits montés en parallèle, à travers -lesquels s'écoule le sang, chaque tuyau doit être muni d'une enveloppe extérieure qui peut être un tube de plastique, un tube métallique ou un cylindre cireux consitué d'une matière convenable enveloppe qui d'une part empêche le dialyse entre le sang et le liquide du dispositif extérieur de régulation de la-température, et, d'autre part, constitue une sécurité en cas de rupture du tuyau qui se trouve à son intérieur.En ce qui concerne les autres modes de réalisation indiqués plus haut, la surface, et par conséquent la substance active, est placée dans le courant sanguin, ce qui permet de se passer de cette mesure. Lorsque la substance active est utilisée sans forme de feuilles, il est bon de disposer un certain nombre de diaphragmes ou de membranes sous la forme de feuilles planes, de tubes concentriques, de rouleaux enroulés en spirale, des surfaces repliées en accordéon, ou des combinaisons de ces modes d'esecution, dc façon à obtenir une surface active importante dans un faible volume. On règle lrespace séparant les surfaces actives de telle manière que lia résistance à l'écoulement du sang à travers l'appareil soit relativement faible.Les membranes sont fixées en leur position correcte au moyen de châssis, de supports, d'éléments d'écartement, etc. Lorsque les surfaces actives sont constituées d'une matière fibreuse ou cellulaire, on fabrique, à partir de la matière en question, des pièces dont les dimensions sont adaptéés de manière parfaite à l'espace de l'appareil dans lequel doit sc produire la séparation sélective, pièces qui sont par exemple des cylindres ou des parallèlépipèdes. Il va de soi que le terme "membrane" désigne ici n'importe quelle structure à parois minces, indépendamment de sa forme. On utilise l'appareillage de la manière suivante. La surface active préparée à partir de l'enzyme ou des enzymes capables de séparer l'amino-acide ou la protéine qui doit, en fonction du diagnostic, être éliminé du sang, est placée dans l'ap- pareil présentant la forme choi-sie,-par exemple, la forme dtune membrane, d'un tuyau flexible ou d'une pièce formée, dont le type et les dimensions sont adaptés à l'appareillage. On met alors en marche le dispositif dû réglage de la température, puis, une fois que la température souhaitée est atteinte, on connecte, de manière-connue, l'appareillage respectivement avec une artère ct une veine, par exemple dans l'un des bras du malade. Avant de mettre le tuyau flexible en connection avec la veine, on vérifie à l'aide du manomètre, que la pression sanguine du malade, sera assez élevée pour permettre l'écoulement d'une quantité de sang suffisante à travers l'appareillage. Si l'appareillage est muni d'une pompe à sang et que la pression sanguine ne soit pas assez élevée pour vaincre la résistance de l'appareillage, on met la pompe cn marche.Lorsque l'appareillage n'est pas muni d'une pompe à sang, et qu'on se trouve en présence-des conditions qui viennent d'être indiquées, il faut le remplacer par un appareillage muni d'une pompe à sang, Au cours de l'application du traitement, et en particulier lorsque celui-ci s'étend sur une longue durée, il peut être nécessaire de remplacer la surface active par une nouvelle, par exemple lorsque l'enzyme ou les enzymes initiales ont été consommées partiellement ou totalement. Une fois le traitement terminé, on déconnecte d'avec les vaisseaux sanguins et on pose des pansements. La description qui và suivre, en regard du dessin annexé, fera mieux comprendre les particularités du présent procédé La figure 1, représente le schéma de principe du dispositif de l'invention. La figure 2, représente une section transversale d'un tuyau flexible muni d'une enveloppe protectrice, utilisable pour la séparation sélective. La figure 3, est une vue frontale d'un mode de réalisation dans lequel la surface active est sous le forme de feuilles planes. Les figures 4 à 8, montrent des exemples d'autres formes suivant lesquelles la matière active en feuilles peut être pliée ou roulée. La figure 9, représente une pièce moulée en matière fibreuse. La figure 10, représente une pièce moulée en matière cellulaire. La figure 11., représente une coupe faite a' travers une membrane revêtue de substance active et opérant en conjonction avec une pompe à sang. Dans le mode de réalisation représenté dans la figure 1, le sang est retiré d'une artère 1 et amené par le tuyau 2 jusqu'à l'entrée 3 d'une pompe à sang 4, de type classique, laquelle est munie d'une voie de dérivation comportant les soupapes 6, 7 et 8. Si le coeur du malade est incapable de pomper une quantité suffisante de sang à travers l'appareillage, on met en marche la pompe à sang, la soupape 7 étant maintenue fermée, t les soupapes 6 et 8 ouvert~s. Si le coeur du malade est assez fort pour réaliser l'action de pompage à travers l'ap pareillage, on met hors circuit la pompe à sang 4 en ouvrant la soupape 7 et en fermant les soupapes 6 et 8. Le sang passe, par le- tuyau flexible 9, du côté pression de la pompe à sang, jusqu'à l'entrée 11 du dispositif de séparation sélective 10. Si l'on sait à l'avance que la capacité de pompage du coeur est suffisante, on peut également exclure complètement la pompe à sang 4, ceci en mettant en connexion le tuyau flexible 2 directement avec lentrée 11. Cette variante n'est pas indiquée dans le dessin. L'appareillage 10 destiné à la séparation sélective dramino-acides et de protéines comprend un récipient extérieur 12, dont les parois sont thermiquement isolées, lequel contient un dispositif de régulation (non représenté), qui est commandé par un thermostat 13 et réglé de façon à maintenir constante la température du sang qui passc à travers le système fermé, ledit système étant placé dans le récipient extérieur 12. Le système fermé représenté dans la figure 1 se présente sous la forme d'une hélice simple, ouverte, 14, laquelle est reliée à l'entrée 11, et à la sortie, 15, de l'appareillage.La spirale 14 est représentée en coupe dans la figure 2 ; elle comprend une gaine protectrice extérieure 16, en matière plastiquez en verre ou en métal, et un tube flexible 17 en collogène, en un polymère ou en un copolymère sur lequel on a fixé une enzyme et de l'héparine. Dans le cas où la gaine protectrice 16 n'est pas suffisamment stable, l'hélice 14 est maintenue par un support approprié (non représenté). Dans le cas ou celà est jugé nécessaire on peut remplacer l'hélice 14 par un ou plusieurs circuits en forme de tuyaux flexibles, montés cn parallèle, de structure arbitraire, présentant la section transversale représentée à la figure 2 et réunis à un distributeur et à un collecteur (cette variante n'est pas représentée dans le dessin).Disposé à la sortie 15 de l'appareillage 10, se trouve un monomètre 18, gradué en millimètres de mercure destiné à la mesure de la pression sanguine. Le sang traité est ramené de la sortie 15 jusqu'à une veine 20, par l'intermédiaire dlun tuyau de retour 19. Si l'on désire utiliser le collagène, les polymères ou copolymères, préparés de la manière décrite plus haut, sous la forme d'une membrane, on remplace l'hélice 14 de la figure 1 par une chambre fermée 21, qui présente par exemple la forme d'un parallèlépipède ou d'un cylindre, pourvue d'une -entrée 22 et d'une sortie 23, ainsi-qu'il est indique à la figure 3. La membrane est disposé à l'intérieur de la chambre 21 sous la forme d'une ou plusieurs feuilles planes 24 ou de feuilles plissées 25, comme indiqué à la figure 4.Si la chambre fermée 21 présente une section transversale circuloire, telle que représentée à la figure 5, on peut disposer la membrane 26 sous la forme d'un certain nombre de tubes concentriques, maintenus à une distance convenable les uns des autres, par exemple au moyen d'étais 27. Les figures 6, 7 et 8 représentent des exemples d'autres formes possibles de la membrane, qui sont respectivement des rouleaux en spirale 28, desspirales repliées- 29 avec un support spiral plat 30, constitué de la mambrane active ou d'une matière-support, ainsi qu'une membrane pliée en forme d'étoile 31. A partir de collagène, de polymères ou de copolymères sous forme de matières fibreuses 32, on peut, comme' le montre la figure 9, préparer des cDrps perméables 33,,ayant une structure de filtre, perméable, qui s'adaptent aux chambres fermées, comme indiqué aux figures 3 et 5. Ainsi qu'il est indiqué à la figure 10, on peut préparer à partir de collagène, de polymères ou de copolymères, ayant une structure cellulaire ouverte de façon prédominante, 34, des pièces moulées, qui s'adaptent à la chambre 21 des figures 3 et 5. Un autre procédé permettant d'éliminer du sang des amino-acides ou des protéines déterminées consiste à revêtir la surface interne d'une pompe à sang, entièrement ou partiellement, par du collagène, un polymère ou un copolymere, préparés de la manière décrite plus haut, par exemple comme il est indiqué à la figure 11, dans laquelle une couche active 37 d'une des matières indiquées plus haut est fixée sur le diaphragme d la pompe 36. il va de soi que des nodificntions peuvent être apportées aux modes de réalisation qui viennent d'8tre décrits, notamment par substitution de moyens techniques équivalents sans sortir pour cela du cadre de la présente invention REVENDICAlIONS 1. Un appareil utilisable notammentà des fins thérapies tiques, permettant d'éliminer sélectivement du sang, par dégradation enzymatique, des amino-acides et des protéines déterminées, appareil caractérisé en ce qutil est muni d'un système fermé, dans lequel est disposée une substance portant l'enzyme nécessaire et également de l'héparine, de façon à former une surface active que l'on met en contact avec le sang. 2. Un appareil tel que spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce que la substance support est un collagène traité par ie formaldéhyde et le phénol, de façon à le rendre plus stable et plus approprié au but souhaité. 3. Un appareil tel que spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce que la substance support est une matière polymère. 4. Un appareil tel que spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce que la substance support est un copolymère. 5. Un appareil tel que spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce'que la substance support se présente sous la forme d'un tuyau flexible et qu'elle est munie d'une gaine externe permettant d'éviter la dialyse et jouant le rôle d'élément de sécurité en cas de rupture du tuyau flexible intérieur. 6. Un appareil tel que spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce que la surface active est un élément unique comprenant la substance support. 7. Un appareil tel que décrit à la revendication 1, caractérisé en ce que la surface active est constituée d'un certain nombre d'éléments comprenant la substance support et qui sont maintenus à distance fixe les uns des autres au moyen d'éléments d'écartement. 8. Un appareil tel que spécifié à îa revendication 6, caractérisé en ce que la surface active est plane. 9. Un appareil tel que spécifié à la revendication 6, caractérisé en ce que la surface active présente des ondulations et des plis. 10. Un appareil tel que spécifié à la revendication 6, caractérisé en ce que la surface active a une forme tubulaire. 11. Un appareil tel q-ue spécifié à la revendication 6, caractérisé en ce que la surface active présente une forme hé lic oldale. 12.- Un appareil tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la substance support est constituée d'une matière fibreuse et que constituant la surface active est adapté à la partie de l'appareil dans laquelle l'opération de séparation sélective doit avoir lieu. 13.- Un appareil tel que spécifié à lrune quelconque des revendications i à 6, caractérisé en ce que la substance support présente une structure cellulaire ouverte de façon prépondérante, et que l'élément de surface active est adapté à la partie de l'appareil, dans laquelle l'opération de séparation sélective doit avoir lieu. 14.- Un appareil tel que spécifié à l'une quelconque des revendications i à 6, caractérisé en ce que l'appareil est réglé de façon à fonctionner uniquement grâce à l'effet de pompage produit par le coeur du malade. 15.- Un appareil tel que décrit à l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comporte une pompe à sang classique reliée à l'appareil. 16.- Un appareil tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et à la revendication 15, caractérisé en ce que la substance support formant la surface active, est incorporeeà la pompe. 17.- Un appareil tel que spécifié à la revendication 16, caractérisé en ce que le diaphragme de la pompe est revebtu de substance active. 18.- Un procédé de séparation sélective, par dégradation enzymatique, d'amino-acides et de protéine définies, contenues dans le sang, avec utilisation de l'appareil spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 17, procédé caractérisé en ce que l'on fait passer le sang, prélevé dans un vaisseau sanguin, à l'aide de la pression sanguine, ou en utilisant une pompe à sang, au contact d'une surface active sur laquelle sont fixées une enzyme et de lthéparine, après quoi on ramène le sang dans un autre vaisseau sanguin.