Brevet FR2036953A1 — publié le 19701231

Le traitement des états d'excitation nouro psychique par les sédatifs et tranquillisants habituels est souvent rendu difficile par l'existence d'effets secondaires de ces médicaments eut amoindris@ent l'état de vigilance des nialades et entravent l'usage normal de leurs facultés intellectuelles. La présente invention a pour objet à titre de médicaments nouveaux, des derivés de la diphénylhydantoïne possédant une action à la fois neure-sédative et psychoanaleptique. Les dérivés présentant les propriétés ci-dessus mentionnées repondent à la formule suivante : dans laquelle R est un groupe de la forme : où n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, et où R1 et R2 sont des groupements alkyle tels que méthyle, éthyle, propyle, iso propyle ; ou de la forme où n, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et n' est un nombre entier @ol à l, 2 ou 3. Deux d'entre eux ent été particulièrement étudiés le 5,5 diphénylhydantoïne, 3 (ss-diéthylamino) éthyl et le 5,5 aiphénylhydantoïne, 3 acétate de diéthylammonium éthanol. Le 5,5-diphénylhydantoïne, 3-(ss-diéthylamino) éthyl (D D E) a pour formule brute : C21 H25 O2 N3 et pour poi@s moléculaire M = 351 La formule développée est la suivante : Pour la préparation du D D E la diphénylhydantoïne et le chlorhydraste de chlorure de diéthylaminoéthanol en solution légèrement basique, laissent après un court chauffage précipiter le produit attendu qui est recristallisé après filtration. Le 5,5-diphénylhydantoïne 3-acétate de diéthylammonium éthanol (D A D) a pour formule brute : C23 H30 N3 O5 et pour poids moléculaire M = 427. ta formule développé est la suivante Pour la préparation du D A D de la solution de diéthylaminoéthanol à laquelle on ajoute l'acide 5,5-diphénylhydantoïne-3-acétique, on chasse le solvant et on lait cristalliser le produit attendu, Le 5,5-diphénylhydantoïne, 3-acétate de diéthylammonium est un corps cristallis@ balnc. Point de fusion : 158 Légèrement soluble dans l'eau soluble dans l t alcool. Ces deux corps étudiés selon la presente invention présentent des propriétés pharmacologiques semblables. A faible dose, ils se comportent comme des excitants du système nerveux central, A dose élevée, ils exercent une action tranquillisante0 Administrés à des doses moyennes (50 mg/kg pour la souris, 100 mg/kg pour le rat), ils entrassent d'abord des effets sédatifs, puis l'on constate que-dès que ces derniers s'effacent, les animaux présentent. des @ignes d'-excitation se manifestant par une vigilance et une curiosité accrues, Les expériences ont été réalisées trace aux actimètres pour souris et pour rats qui ont permis de mesurer l'ac- tivité des sujets, tant pendant 12 période de sédation que pendant la phase qui lui fait suite et au. cours de laquelle les animaux se montrent plus actifs que des témoin n'ayant pas reçu le médicament. Te D D E et le D A D sont utilisés à des doses journalières allant de 0,040 g à 0,1 g. Ils peuvent être administrés, soit sous forme de comprimés dosés à 0,020 &commat; G , 2 à 4 comprimés par jour, soit sous forme de suppositoires dosés à 0,050 g , l à 2 suppositoires par jour. 'les nouveaux dérivés du D P H précités constituent une classe nouvelle de médicaments : les "sédo-psychoanaleptiques" Ils sont indiqués chez les. sujets présentant des signes de fati- gue intellectuelle ou atteints de dépression nerveuse. Le but recherché est de rendre aux malades leur équilibre nerveux, en leur; permettant en particulier de retrouver leur sommeil, mais sans altérer et m8me en améliorant leurs facultés intellectuelles. 'les observations suivantes illustrent les propriétés thérapeutiques des nouveaux médicaments. Observation n0 -1 Un homme de 54 ans se plaint de migraines, dtin- somnie permanente, d'irritabilité, de perte de mémoire, de fatigue immédiate au travail intellectuel. Toute la gamme des sé- datifs et tranquillisants habituels a déjà été prescrite. Comme d'habitude, quand le médicament procure au malade le repos, il entraîne une inhibition de ses facultés mentales0 De sujet reçoit alors 3 comprimés par jour de D D E à aison de 1 le matin, et 2 Le soir au coucher. Très rapidement, l'état d'excitation et d'irritabilité disparaît. Le malade retrouve son sommeil. il affirme par aillurs que des son réveil il se sent Jarfaitement luciae. La mémoire s'est améliorée. Il reprend goat à son travail. Une cure de 8 jours par mois est prescrite pendant 4 mois, Observation n 2 Un conducteur de poids lourds de 39 ans apparaît comme un sujet surmené ayant tendance à s'endormir au volant, mais ne pouvantXplus trouver le sommeil pendant les moments de repos. Le malade reçoit deux comprimés tous les soirs, de D A D, concurremment à une médication calcique. L'état d'excitation tombe rapidement ; au bout de 5 jours, le sujet recommence à dormir Il ne ressent pendant la journée aucune somnolence et peut reprendre une activité normale- après 10 jours de traitement, Une cure régulière de 8 jours par mois est pres criteo R E V E N D I C A T I O N S lo A titre de médicaments neuro-sédatifs et psychoanaleptiues des dérivés de la diphénylhydantoïne ayant la formule suivante dans laquelle R est un groupe de la torme où n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, et où R1 et R2 sont des groupements alkyle tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ; ou de la forme où n, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et n' et un nombre entier égal à 1, 2 ou 3. 2. A titre de neuveau médicament selon la revendication 1, le 5,5-diphénylhydantoïne, 3-(ss-diéthylamine)éthyl de formule 3. A titre de nouveau médicament selon la revendication 1, le 5,5-diphénylhydantoïne, 3-acétate de diéthylam monium éthanol de formule 40 Nouveaux médicaments selon les revendica- tions précédentes caractérisés en ce qu'ils sont administrés à des doses journalières de 0,040 g à 0,1 g sous la forme de comprimés et de suppositoires. 5. A titre de nouveaux produits vétérinaires neuro-sédatifs les dérivés de la diphénylhydantoïne tels que définis dans les revendications 1, 2 et 5.