Brevet FR2034528A1 — publié le 19701211

i 2034528 La présente invention a trait à un nouvel agent th.érapeutilement actif avec des propriétés vasodilatatrices améliorées» On sait que le |3-pyridylcarbinol, de même que la 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine (azapétine) et la papavérine, de 5 même que les sels d'addition d'acide de ces "bases, présentent une activité vasodilatatrice. On a maintenant trouvé que par administration d'une combinaison de p-pyridylcarbinol, de 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et de papavérine, ou de se.ls d'addition d'acide de ces 10 bases, on provoque une activité vasodilatatrice très supérieure à celle observée lors de 1'administration des composantes isolées. D'autre part il faut remarquer qu'on n'observe pas d'effets secondaires non désirés pour des dosages thérapeutiquement actifs, et cela malgré l'activité vasodilatatrice renforcée de cette com-15 binaison; La présente invention a donc trait à un agent thérapeutiquement actif contenant le J3-pyridylcârbinol ou un sel d'addition d'acide correspondant, la 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c:,e)-azépine ou un sel d'addition d'acide correspondant, et la papavérine du un 20 sel d'addition d'acide correspondant. Conformément à un mode d'exécution préféré, l'agent thérapeutique dé l'invention contient, dans une formulation préférée, comme substance active le p-pyridylcarbinol ou un sel d'addition d'acide correspondant, la 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine ou 25 un sel d'addition d'acide correspondant, .et la papavérine ou un sel d'addition d'acide correspondant et des substances auxiliaires et/ou des supports pharmaceutiques. D'autre part, l'invention a trait à un procédé pour la préparation de formes de dosage pour l'administration entérale et parenté-30 raie de la combinaison, et à l'utilisation de ces formes de dosage dans le but d'augmenter l'irrigation sanguine. Les composés cités, à savoir le p-pyridylcarbinol, la 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et la papavérine sont utilisés avantageusement sous forme de sels d'addition d'acide avec des 35 acides organiques ou inorganiques. Comme sels inorganiques appropriés, on peut citer, par.exemple: le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate etc. Des sels appropriés avec 70 04236 2 2034528 des acides organiques sont obtenus, par exemple, avec l'acide tartrique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide maléïque, l'acide salicylique etc. On utilise de préférence le p-pyridylcarbinol sous forme du 5 tartrate et la papavérine sous forme du chlorhydrate. Pour la préparation de formes de dosage solides, on utilise de préférence la 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine sous forme du phosphate, alors que pour la préparation de formes de dosage liquides, on utilise de préférence le chlorhydrate de ce composé. 10 Les agents thérapeutiquement actifs de la présente intention peuvent être préparés d'une manière simple, par exemple, par mélange des trois ingrédients actifs. Le mélange obtenu peut ensuite être transformé en des formes de dosage appropriées. Pour l'administration orale, on transforme les mélanges, par exemple en 15 tablettes pouvant être enrobées, ou en solutions, liquides si- ■ rupeux, suspensions huileuses etc. On peut aussi verser lesmélanges obtenus dans des capsules, par exemple dans des capsules de 'gélatine dure. Si cela est désiré, on peut aussi transformer les mélanges en forme de dosages appropriés à l'administration parentérâle. 20 Pour cela, on se sert des méthodes courantes. Pour la préparation des agents thérapeutiquement actifs de la présente invention, on peut utiliser les substances auxiliaires et les supports courants dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, pour la préparation de comprimés, on peut utiliser les substances 25 auxiliaires suivantes: des véhicules tels que le mélange hydroxyde d'aluminium/carbonate de calcium (précipité), le phosphate dical-cique, le lactose; des agents désagrégeants tels que l'amidon de maïs, des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de calcium etc. De même, pour la préparation de formes de dosage liquides telles 30 que des solutions, des liquides sirupeux, des suspensions dans l'huile, on peut utiliser les substances auxiliaires et les supports usités, par exemple de l'eau, des solutions sucrées, des huiles végétales telles que l'huile d'arachide, laquelle peut aussi contenir des agents d1 émulsification comestibles appropriés,, des 35 édulcorants et des agents conservateurs. 70 04236 3 2034528 Les proportions des substances actives contenues dans"l'agent thérapeutique peusoi; varier dans de larges limites. Les mélanges préférés contiennent pour une partie en poids de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépihe environ 1-2 parties en poids de 5 (3-pyridylcarbinol et environ 2-3 parties en poids de papavérine, ou des quantités équivalentes de sel d'addition d'acide de ces bases. On préfère en particulier un mélange contenant pour une partie en poids de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine environ 1,67 parties en poids de (3-pyridylcarbinol et environ 10 2,66 parties en poids de papavéïine, ou des quantités équivalentes de sels- d'addition d'acide de ces bases. Une unité de dosage de l'agent de l'invention peut contenir, par exemple, environ 10-20 mg de 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz-(c,e)-azépine ou une quantité équivalente d'un sel d'addition 15 d'acide correspondant et des quantités de (3-pyridylcarbinol et de papavérine, ou des quantités équivalentes de sels d'addition d'acid-e de ces bases selon la proportion donnée ci-dessus. Une telle unité de dosage peut aussi contenir les quantités de substances a.ctives suivantes: (3-pyridylcarbinol: environ 10 à 40 mg; 6-20 ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine: environ 10-20 mg; papavérine: environ 20-60 mg, ou des quantités équivalentes de sei d'additiors d'acides de ces composés. Une forme de dosage préférée contient environ 3£y7 mg à 33,4 mg de (3-pyridylcarbinol, environ 10 à 20 mg de 6-ally1-6,7-dihydro-25 5H-dibenz(c,e)-azépine, et environ 26,6-53,2 mg de papavérine,. ou des quantités équivalentes de sels d'addition d'acides de ces bases. On préfère en particulier une forme de dosage contenant environ 25 mg de (3-pyridylcarbinol, environ 15 mg_ de 6-ally 1-6,7-dihydro-30 5H-dibenz(c,e)-azépine et environ 40 mg de papavérine, ou des quantités équivalentes de sels d'addition d'acide de ces bases. Une forme de dosage spécifique sous forme solide correspondant à ces proportions contient, par exemple 59,4 mg de tartrate de j3- • pyridylcarbinol, 21,3 mg de phosphate de 6-allyl-6,7-dihydro-35 5H-dibenz(c,e)-azépine et 44,3 mg de chlorhydrate de papavérine. 70 04236 4 2034528 Une forme de dosage spécifique liquide correspondant aux proportions précitées, contient, par exemple, 59,4 mg'de tartrate de p-pyridylcarbinol, 17,32 mg de chlorhydrate de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et 44,3 mg de chlorhydrate de papavérine. 5 la fréquence de l'administration des médicaments de l'invention dépend de la teneur du médicament en substances actives et du malade traité, ainsi que de l'avis du médecin. Dans les conditions normales on a avantage à administrer toutes les 6 heures jusqu'à 2 comprimés ou capsules contenant environ 25 mg de p-pyridylcarbi-10 nol, 15 mg de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et 40ng de papavérine ou des quantités correspondantes de sels d'addition d'acide. Pour le traitement d'enfants âgés de 6 à 12 ans on a avantage à administrer moins fréquemment lesdits comprimés ou capsules. D'autre part on peut avoir avantage à administrer plus fréquemment' . 15 les composés de l'invention, lorsque le malade présente des troubles importants de l'irrigation sanguine. De toute manière, les dosages cités ne sont donnés qu'à titre d'exemples et on peut employer des dosages supérieurs ou inférieurs. les agents thérapeutiquement actifs de la présente invention 20 peuvent être utilisés pour le traitement de troubles de l'irrigation sanguine, en particulier pour le traitement de troubles périphériques de l'irrigation sanguine.. la combinaison des trois substances actives précitées, ou des sels d'addition d'acides correspondants, peut être administrée de 25 telle manière que les substances isolées soient données simultanément ou à des intervalles de temps petits. L'invention a finalement trait à un procédé pour le traitement de troubles de l'irrigation sanguine, en particulier pour le traitement de troubles périphériques de l'irrigation sanguine, carac-30 térisée en ce qu'on administre les tr.ois substances actives ou leurs sels d'addition d'acide simultanément ou à petits intervalles, ou, de préférence, sous forme d'une véritable combinaison telle qu'elle est décrite ci-dessus. Les résultats d'essais pharmacologiques suivants montrent 35 l'activité supérieure de la combinaison des trois substances actives comparées à l'activité des substances actives isolées. A. Irrigation des muscles (chez les chats anesthésiés au Humai). 70 04236 5 2034528 Lorsqu' on administre par voie intraveineuse 20 mg/kg de tar-trate de p-pyridylcarbinol, ou 0,03 mg/kg de chlorhydrate de 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c-,e)-azépine, ou 0,2 m g/kg de chlorhydrate de papavérine, on provoque un certain accroissement de 5 l'irrigation sanguine. Si par contre, on prend 1/3 de chaque dose et on administre simultanément les trois composantes, c'est-à-dire qu'on administre un mélange de 7 mg/kg de tartrate de p-pyridyl-carbinol, de 0,01 mg/kg de chlorhydrate de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et de 0,07 mg/kg de chlorhydrate de papavérine, 10 l'augmentatien de l'irrigation des muscles est nettement plus élevée que lorsqu'on administre les composantes isolées à un dosage trois fois supérieur. B. Diminution de la résistance vasculaire périphérique (chat ahesthésié au Humai) 15 Les doses ci-après des trois substances actives isolées provoquent les diminutes suivantes de la résistance vasculaire périphérique après injection intra-artérielle: Dose Diminution de la résistance vasculaire (mm Hg) 20 tartrate de p-pyridylcarbinol 10 mg/kg 30 chlorhydrate de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)- azépine 30 y/kg 25 chlorhydrate de papavérine 30 y/kg 25 25 Lorsqu'on administre une combinaison contenant 1/3 dé toutes les doses ci-dessus, c'est-à-dire une combinaison de 3 mg/kg de tartrate de P-pyridylcarbinol, 10 y/kg de chlorhydrate de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et 10 y/kg de chlorhydrate de papavérine, on obtient une diminution de la résistance vasculaire 30 de 35 mm Hg, ce qui signifie qu'avec la combinaison contenant 1/3 de chaque composante, on obtient un effet dépassant 1*effet de chaque composante isolée. Lorsqu'on administre si£3iiîltané£Eent les doses primaires (10 mg/kg de tartrate de p-pyrridylcarbinol, 30 y/kg de chlorhydrate de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-35 azépine et 30 y/kg de chlorhydrate de papavérine, on obtient une diminution de la résistance vasculaire de 50 mm Hg. 70 04236 6 2034528 D'autre part on a effectué des examens cliniques avec la préparation de l'invention. On a administré la préparation sous forme de capsules de gélatine dont chacune contenait un mélange de 59,4 mg de tartrate de (3-pyridylcarbinol, 21,3 mg de phosphate 5 de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine, 44,3 mg de chlorhydrate de papavérine, 20 mg de talc, 60 mg d'amidon de maïs et 150 mg de lactose. Les examens ont été effectués sur 45 malades, plus exactement sur 27 du sexe masculin et sur 18 du sexe féminin. L'âge moyen de ces malades "se situait entre 61 et 81 ans. 10 Les malades souffraient des maladies suivantes: artérite des membres inférieurs (33 cas, dont 21 cas avec diabète et 12 cas sans diabète); affections coronaires (5 cas); hypertension artérielle (5 cas) etc; blessures (ulcères) à topographie artérielle aux extrémités (2 cas). 15 On a administré 3 capsules par jour. La durée de l'examen variait enfcre une semaine et 3 mois; on a d'ailleurs observé qu'un traitement de 3 semaines -suffisait pour juger de l'efficacité thérapeutique. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant, les 20 lettres A, B, C et D ayant les significations suivantes: A: Très bonne activité; disparition rapide et complète des symptômes cliniques} allure normale de la courbe de l'élec-trocardiogramme; oscillogramme normal., B: Bonne activité; disparition ou amélioration nette des 25 symptômes cliniques après un traitement de plus de 10 jours. C: Activité modérée; amélioration des symptômes cliniques. D: Aucun changement. t 70 04236 7 2034528 5 10 les malades supportent bien le médicament à condition qu'il 15 soit administré pendant les repas. Le "flush" observé dans certains cas n'était que très modéré et disparaissait après environ 3 à 4 jours bien que le 'traitement fut poursuivi. Exemple 1 Préparation de comprimés: 20 59,4 g de tartrate de (3-pyridylcarbinol, 21,3 g de phosphate de 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine, 44,3 g de chlorhydrate de papavérine, 70 g de lactose et 22 g d'amidon de maïs sont mélangés d'une manière homogène et tamisés. Ce mélange poudreux est humidifié avec une solution de 8,0 g de polyvinylpyrrolidone dans 25 72,0 g d'alcool, puis mis sous forme de granules. Après dessiccation, on ajoute en mélangeant au granuït 20,0 g d'amidon de maïs, 4,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium, après quoi on Nature de la maladie Nombre.de cas Résultat (nombre de cas) A B- . C D Artérite avec diabète 21 13 4 4 sans diabète 12 5 5 2 Coronarite 5 1 2 2 Hypertension artérielle 5 3 2 Blessure (ulcère) à topographie artérielle 2 1 1 Total 45 3 22 11 9 70 04236 8 2034528 presse la masse sous forme de comprimés d'un poids individuel de 250 mg et d'un diamètre de 9,0 mm. . On obtient ainsi 1000 comprimés dont chacun présente la composition suivante : 5 p-pyridylcarbinol sous forme de 55,4 mg de tartrate 25 mg 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine sous forme de 21,3 mg du phosphate 15 mg papavérine sous forme de 44,3 mg du chlorhydrate 40 mg excipient ad 250 mg 10 Exemple 2 Préparation de capsules: 59,4 g de tartrate de (3-pyridylcarbinol, 21,3 g de phosphate de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine, 44,3 g de chlorhydrate de papavérine, 20,0 g de talc, 60,0 g d'amidon de maïs et 150,0 g 15 de lactose sont mélangés et versés dans des capsiiles de gélatine duie (355 mg par capsule). Exemple 3 Préparation de suppositoires: 59,4 g de tartrate de p-pyridylcarbinol 20 21,3 g de phosphate de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et 44,3 g de chlorhydrate de papavérine sont mélangés d'une manière homogène. 0e mélange poudreux est mis en suspension homogène dans 1875,0 g de masse fondue pour suppositoires (par exemple beurre 25 de cacao ~~** ~~~ - versé dans des moules pour suppositoires de 2 g; on laisse la masse se solidifier. Exemple 4 Préparation d'ampoules: 30 0,80 g de p-oxybenzoate de méthyle 0,20 g de p-oxybenzoate de propyle sont dissous dans 700,00 ml d'eau distillée bouillante. Après refroidissement on y dissout 59,40 g de tartrate de p-pyriaylcarbinol, 17,32 g de chlorhydrate de 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et 44,30 g de chlor-35 hydrate de papavérine. La solution est amenée à un volume de 1000 ml avec de l'eau distillée stérile, filtrée sur un filtre 70 04236 9 2034528 stérilisant à membrane avec une ouverture de pore de 0,5 H et versée dans des ampoules de 1 ml dans des conditions aseptiques. la solution des ampoiLes ci-dessus peut aussi servir à l'inhalation. 70 04236 10 2034528 Revendications 1. Procédé pour la préparation d'un agent thérapeutique, caractérisé en ce qu'on mélange le p-pyridylcarbinol ou un sel d'addition d'acide correspondant, la 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine ou un sel d'addition d'acide correspondant, 5 et la papavérine ou un sel d'addition d'acide correspondant, et, le cas échéant, des substances auxiliaires et/ou des supports pharmaceutiques. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on * utilise pour une partie en poids de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz- 10 (c,e)-azépine environ 1 à 2 parties en poids de {3-pyridylcarbinol et environ 2 à 3 parties en poids de papavérine, ou des quantités équivalentes de sels d'addition d'acides de ces bases. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise par partie en poids de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-di 15 benz(c,e)-azépine environ 1,67 parties en poids de p-pyridylcar-binol et environ 2,66 parties en poids de papavérine, ou des quantités équivalentes de sels d'addition d'acide de ces bases. 4. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise par unité de dosage environ 10 à 20 mg de 20 6-allyl-6,7-dihydro-5K-dibenz(c,e)-azépine ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide correspondant. 5. Procédé suivant.1'une des revendications là4, caractérisé en ce qu'on utilise par unité de dosage environ 25 mg de {3-pyridylcarbinol, envium 15 mg de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)- 25 azépine et environ 40 mg de papavérine, ou des quantités équivalent® de sels d'addition d'acides de ces bases. 6. Procédé suivant l'une des revendications là5, caractérisé en ce qu'on prépare un agent thérapeutiquement actif sous forme solide, caractérisé en ce qu'on utilise le p-pyridylcarbinol sous 30 forme du tartrate, la 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine sous forme du phosphate et la papavérine sous forme du chlorhydrate. 7. Procédé suivant l'une des revendications là5, pour la préparation d'un agent thérapeutique sous forme liquide, caractérisé en ce qu'on utilise le {3-pyridylcarbinol sous forme du tartrate et 35 la 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et la papavérine sous forme du chlorhydrate. - 70 04236 ii 2034528 8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise par unité de dosage environ 59,4 œg de tartrate de (3-pyridylcarbinol, environ 21,3 mg de phosphate de 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et environ 44,3 mg de chlorhydrate 5 de papavérine. 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise par unité de dosage environ 59,4 mg de tartrate de (3-pyridylcarbinol, environ 17,3 mg de "chlorhydrate de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et environ 44,3 mg de chlorhydrate 10 de papavérine. 10. Agent thérapeutiquement actif, caractérisé en ce qu'il contient le (3-pyridylcarbinol ou un. sel d'addition d'acide correspondant, la 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine ou un sel d'addition d'acide correspondant et la papavérine ou un sel 15 d'addition d'acide correspondant. 11. Agent suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il contient en outre, des substances auxiliaires et/ou des supports pharmaceutiques. 12. Agent suivant l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé 20 en ce qu'il contient pour une partie en poids de 6-ally1-6,7- dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine environ 1 à 2 parties en poids de (3-pyridylcarbinol et environ 2 à 3 parties en poids de papavérine, ou des quantités équivalentes de sels d'addition d'acide de ces bases. 25 13. Agent suivant l'une des revendications 10, 11 et 12, caractérisé en ce qu'il contient pour une partie en poids de 6-ally1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine environ 1,67 parties en poids de (3-pyridylcarbinol et environ 2,66 parties en poids de papavérine, ou des quantités équivalentes de sels d'addition d'acide de ces 30 bases. 14. Agent suivant l'une des revendications 10 à 13, caractérisé en ce qu'il contient par unité de dosage environ 10 à 20 mg de 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide. 35 15. Agent suivant l'une des revendications 10 à 14, caractérisé en ce qu'il contient par unité de dosage environ 25 mg de (3-pyridylcarbinol, environ 15 mg de 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz- 70 04236 12 2034528 (c,e)-azépine et environ 4-0 mg de papavérine, ou des quantités équivalentes de sels d'addition d'acides de ces bases. 16. Agent suivant l'une d-es revendications 10 à 15, sous forme solide, caractérisé en ce qu'il contient le |3-pyridylcarbinol sous 5 forme du tartrate, la 6-allyl-6,7-dihydiQ-5H-dibenz(c,e)-azépine sous forme du phosphate et la papavérine sous forme du chlorhydrate. 17. Agent suivant l'une des revendications 10 à 15, sous forme liquide, caractérisé en ce qu'il contient le (3-pyridylcarbinol sous forme du tartrate et la 6-allyL-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)- 10 azépine et la papavérine sous forme du chlorhydrate. 18. Agent suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'il contient -par unité de dosage environ 59,4 mg de tartrate de {3-pyridylcarbinol, environ 21,3 mg de phosphate de 6-ally 1-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et environ 44,3 mg de 15 chlorhydrate de papavérine. 19. Agent suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'il contient par unité de dosage environ 59,4 mg de tartrate de |3-pyridylcarbinol , environ 17,3 mg de chlorhydrate de 6-ally1- 6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)-azépine et environ 44,3 mg cLe chlor-2Bydrate de papavérine.