Brevet FR2025991A1 — publié le 19700911

La O-carbamoyl-D-séàrine a déjà été préparée pa5r fermentation (voir brevet britannique n0 775.946) et par voie synthétique (voir Journal oi the American Chemical Sooiety 78, 1956, 2412). Ce composé se forme également comme produit secondaire lors de la préparation de la cyclosérine par fermentation, si bien que l'utilisation du produit pose à l'échelle industrielle le problème de la synthèse de la cyclosérine. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de sérine caractérisé par le fait que l'on estérifie un composé de formule : que l'on fait réagir avec l'hydrexylamine le composé obtenu de formule : dans laquelle R représente un groupe alcoyle et qu'enfin on transforme éventuellement par traitement acide et basique le composé obtenu de formule en un composé de formule : Â la connaissance de la demanderesse les composés de formule II et III sont nouveaux. En raison de leur ré activité ils peuvent être utilisés pour d'autres réactions chimiques.Le O-carbamoyl-D s6rine-hydroxmmide possède une activité biologique, ce qui permet son utilisation en pharmacie. Selon la présente invention ce dernier composé peut être également transformé très facilement en le composé de formule IV, qui constitue un antiberouleux. Selon un mode de réalisation avantageux de la première étape du procédé selon l'invention, l'estérification est effectuée B l'aide d'un alcool acidifié. L'aloool est chosi en fonction de l'ester è obtenir et renferme de préférence au plus 4 atomes de carbone. Lorsque l'on utilise le méthanol le produit est facilement isolable sous forme de oblorhydrate, du fait qu'il précipite du mélange réactionnel avec un bei rendement sous forme cristalline. La réaction avec l'hydroxylamine s'effectue de préférence en milieu alcalin. Comme produit de départ on peut utiliser le chlorhydrate de 11 ester. On peut ajouter i la solution aqueuse froide du sel de l'ester et du sel d'hydroxylamine une solution d'hydroxyde alcalin ou dune autre base appropriée, et ainsi pré- serrer les réactifs d'un traitement alcalin prolongé. L'hydroxyl- amine libérée réagit en effet aussitôt avec les esters de carba- moyle et il se fonde le sel alcalin de l'O-carbamoyl-sérine-hy- droxamide. Par acidification du mélange réactionnel, on libère l'O-car- bamoyl-sérine-hydroxamide. On obtient h partir de la solution aqueuse un produit qui cristallise facilement. Selon un mode de réalisation avantageux de la deuxième. étape, l'O-carbamoyl-sérine-hydrexamide est mis en réaction avec de l'aci- de sulfurique à 100 ss ou de l'oléum, puis avec un hydroxyde alca lin, de préférence l'hydroxyde de sodium. Â cet effet, on peut introduire l'O-carbamoyl-sérine-hydroxamide dane l'acide sulfurique sous refroidissement énergique, ais porter lentement le mélange réactionnel à 100 C. Cette solution peut être ensuite, sous refroidissement, ajoutée à une quantité convenable d'une solction d'hydroxyde de sodium à 30 %. après un certain temps d'agitation à 60-70 C, la teneur en cyclosérine du mélange réactionnel s'élève à onviron 75-80 % de la quantité théorique rapportée à l'O-carbamoyl-sérine-hyroxamide. I1 est avantageux d'éliminer d'abord de ee mélange réactionnel les sels minéraux, la 4-amino-3-isoxszolidone pouvant ensuite être isolée par précipitation à partir de la solution. les exemples non limitatifs qui suivent sont destinés à illus- trer la présente invention0 EXEMPLE 1 Â environ -5 C on introduit goutte à goutte 44 ml de chlorure de thionyle dans 190 ml de méthanol, puis on ajoute 74 g dtO-car- bamoyl-D-sérine et on agite le mélange réactionnel à 55-600C pendant 3 heures. Après refroidissement à OOC on filtre les cristaux qui ont précipité et on les lave à l'acétone. On obtient 90,5 g d'ester méthylique d'O-carbamcyl-D-sérine, sous forme de chlorhydrate. Analyse : N % = 13,9 ; Cl % = 17,8 ; (Calculé s 14,1 ; 17,8). Point de décomposition 146-148 C. EXEMPLE 2 On introduit 20,85 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 49,6g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'O-carbamoyl-D-sérine dans 100 61 d'eau et on refroidit la solution obtenue à -50C. On ajoute ensuite une solution de 32 g d'hydroxyde de sodium dans 80 ml d'eau, puis, après un certain temps d'agitation, 22,1 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on continue à agiter pendant 1 à 2 heures à -5 C. Le produit se sépare sous forme de cristaux blancs, livrant 33,4 % d'O-carbamoyl-D-sérine-hydroxamide. Point de décomposition 163-165 C. Analyse : C % = 29,0 ; H % = 5,51 ; N % = 25,65. EXEMPLE 3 Dans 28 ml d'acide sulfurique à 100% on introduit, tout en maintenant la température en-dessous de 30 C, 16,32 g d'0-carbamoyl D-sérine-hydroxamide puis on porte progressivement la température à 100 C. Une fois le dégagement gazeux terminé le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante et on l'introduit goutte à goutte, en refroidissant énergiquement, dans une solution de 45,6g d'hydroxyde de sodium et 120 ml d'eau. La solution concentrée ainsi obtenue est ensuite portée à 60-700C et agitée pendant 20 minutes. Cette solution renferme une quantité de produit final correspondant à un rendement d'environ 78 %. On isole de ce mélange réactionnel, selon des méthodes connues en soi, 7,1 g de D-4-amino-3-isoxazoli- done. Point de décomposition 142-144 C ; ( & )D = 109 /c=1 eau N % = 26,9 ; (calculé 27,4). Teneur en substance active 97,5 %. - REVENDICATIONS 1*- Procédé de préparation d'O-carbamoyl-D-sérine-hydroxamide et de cyclosérine caractérisé par le fait que l'on estérifie l'O- carbamoyl-D-sérine, composé de formule que l'on fait réagir l'hydroxylaiine sur le composé ainsi obtenu, de formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle, ce qui conduit à un composé de formule que l'on peut éventuellement transformer par traitement acide et basique en la cyclosérine de formule 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on effectue l'estérification à l'aide de méthanol en solution chlorhydrique. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'ester avec l'hydroxylamine en milieu alcalin. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'O-carbamoyl-sérine-hydroxamide avec de l'acide sulfurique concentré ou de 1'oléum, puis avec un hydroxyde alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium. 5.- Nouveaux composés de formule II, où R représente un groupe alcoyle. 6.- L'O-carbamoyl-D-sérine-hydroxamide.