Brevet FR2014144A1 — publié le 19700417

La présente invention concerne un nouveau procédé de fabrication de dérivés de 6,7-benzomorphane substitué en position 2. Plus spécialement, la présente invention concerne un nouveau procédé de fabrication de dérivés de 6,7-benzomorphane 2-substitué, et de leurs sels,qui sont représentés par la formule générale dans laquelle RI et R2 représentent respectivement des groupes alkyle de C1 à ; i R3, R4 et R5 représentent respectivement des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle de C1 à C3 ; C6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle de C1 à C3 ou un groupe alcoxy de C1 à 03. Suivant la présente invention, le dérivé de 6,7-benzomorphane 2-substitué (I) peut être préparé en traitant par un agent de cyclisation approprié, un composé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée, ou un de ses sels, représenté par la formule générale dans laquelle , R2, R3-, R4, R5 et R6 ont la même signification que pour la formule (I). Bes composés du 6,7-benzomorphane 2-substitué représentés par la formule (I) ont un effet remarquable comme analgésique et soulagent la douleur sans addiction ou avec une addiction minimale, propriété qui a une grande importance en médecine. Jusqu'ici, seuls quelques procédés de fabrication de ces composés du 6,7-benzomorphane ont été décrits. Par exemple, on sait comment obtenir les composés du 6,7-benzomorphane 2-substitué en faisant la synthèse d'un composé de 2-métbyl-6,7-benzo- morphane, en déméthylant le composé avec du bromure de cyanogène et en alcénylant le composé de 6,7-benzomorphane 2-non substitué obtenu avec un halogénure d'alcényle, ou en acylant ledit composé de 6,7-benzomorphane 2-non substitué avec un halogénure d'acyle, puis en réduisant le composé de 6,7-benzomorphane 2-acylé obtenu avec LiAlH4 pour obtenir le 6,7-benzomorphane 2-substitué (E.L. May, Journal of Organic Chemistry, 24, 1435, (1959) ). Contrairement à ces processus, la Demanderesse a découvert d'une façon inattendue quton peut préparer d'une façon uniforme et économique un composé de 6,7-benzomorphane 2-substitué répondant à la formule (I) en un rendement élevé et de grande pureté en faisant réagir un composé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-subs- tituée de formule (II), ou un de ses sels, avec un agent de cyclisation approprié. En ce qui concerne ce composé représenté par la formule (II) qui présente un substituant non saturé en position 1 du noyau de pyridine, ce procédé ne pourrait pas être mis en oeuvre avec succès pour préparer un dérivé de benzomorphane approprié à cause de la réactivité du substituant non saturé (S.Archer et B.S. Harris, "Forschritte der Arzneimittelforschung, Kirkhàuser Verlag, 3ale, 1963, Vol 5, P. 272) , mais d'après les recherches effectuées par la Demanderesse, un dérivé du 6,7-benzomorphane 2-substitué peut entre préparé directement à partir d'un dérivé correspondant de la pyridine qui présente un substituant non saturé dans sa position 1.Ainsi, ce nouveau procédé utile diffère d'une façon marquée des procédés connus et constitue un perfectionnement. Les composés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée de formule (11) sont de nouveaux composés. Ils soect facilement réparés en réduisant de nouveaux composés de la l,2-dihydropyridine l-substituée de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont comme défini plus haut. On peut préparer les nouveaux dérivés de la 1,2-dihydropyridine de formule (III) en faisant réagir un composé de pyridinium de formule dans laquelle X représente un atome d'halogène, , R2, R3, R4 et R5 sont comme défini plus haut, avec un réactif de Grignard représenté par la formule dans laquelle Y est un atome d'halogène, et R6 a la signification qui lui a été donnée plus haut. En outre, les composés de formule (IV) sont également de nouveaux composés qui sont préparés en faisant réagir des composés, correspondants de la pyridine de formule dans laquelle et et R2 sont comme défini plus haut, avec un halogénure d'alcényle de formule dans laquelle X, R3, R4 et R5 ont la même signification que ci-dessus. Suivant la présente invention, le procédé de fabrication des dérivés du 6,7-benzomorphane 2-substitué de formule (I) peuvent etre représentés d'une façon générale par le schéma de réaction suivant La présente invention Whotamment pour objet - un nouveau procédé de fabrication de composés de 6,7benzomorphane 2-substitué de grande pureté, et leur g en un ren- dement important - un nouveau procédé de fabrication de sels des composés de 6,7-benzomorphane 2-substitué de formule (I) ; - un procédé de fabrication de nouveaux dérivés de la pyridine. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention fournit un procédé de fabrication de composés de 6,7-benzomorphane 2-substitué représenté par la formule (I), qui consiste à faire réagir un composé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée représenté par la formule (II), ou un de ses sels, avec un agent de cyclisation approprié. En outre, la présente invention fournit un procédé de fabrication de sels des composés de 6,7-benzomorphane de formule (I) qui consiste à faire réagir un composé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée, de formule (II) ou un de ses sels, avec un agent de cyclisation approprié pour obtenir composé de 6,7benzomorphane 2-substitué de formule (I), et en faisant réagir ensuite ledit composé de 6,7-benzomorphane 2-substitué avec un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique phosphorique ou chromique, ou bien avec un acide organique comme acide maléique, fumarique, succinique, formique, tartrique ou acétique. On met en oeuvre les procédés de la présente invention en cyclisant la 1,2,5,6-tétrahydropyridine en un noyau de 6,7-benzomorphane. Dans un composé de formule (II),qui est substitué par la chaîne latérale réactive en position 2, la cyclisation susmentionnée est nouvelle et n'a pas été décrite jusqu'ici dans la littérature. Selon la présente invention, on prépare des composés de 6,7-benzomorphane 2-substitué à partir de composés de la 1,2,5,6tétrahydropyridine l-substituée représenté par la formule (II), ou de sels de ces derniers, en les mettant en contact avec un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique. Lorsqu'on utilise l'acide bromhydrique à 48 fo, l'acide phosphorique à 85 ffi et l'acide phosphorique ou bien l'acide formique, le chlorure d'aluminium et le bromure d'aluminium, comme agent de cyclisation dans cette réaction, le composé de 6,7-benzomorphane 2-substitué désiré n'est pas obtenu du tout ou en un rendement extrêmement faible. L'agent de cyclisation utilisé dans le procédé de la présente invention comprend un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique à un rapport (en poids/poids) de l'anhydride phosphorique à l'acide phosphorique de 0:2,de préférence de 0,2:1,5. La gamme de températures utilisée dans cette réaction est normalement comprise entre 900 et 2000C., de préférence entre 1200 et 1500C. Le mélange de l'acide phosphorique et de l'anhydride phosphorique est également utilisé comme solvant, de sorte qu'il est nécessaire d'utiliser le mélange de l'acide phosphorique et de l'anhydride phosphorique en une quantité suffisante pour conduire la réaction dans un système homogène. On peut préparer le composé de 6,7-benzomorphane 2-substitué voulu à partir du mélange réactionnel sous forme brute par extraction avec neutralisation préalable et par évaporation à siccité. Lorsque R6 représente un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy inférieur à la place d'un atome d'hydrogène, l'hydrolyse doit être effectuée avant la neutralisation et ensuite le réactif est neutralisé et extrait avec un solvant approprié. Le produit est encore purifié par distillation ou recristallisation dans un solvant approprié comme l'éther, l'acétate d'éthyle, l'acétone, le méthanol, l'eau, etc. On peut aussi isoler le composé de 6,7-benzomorphane 2-substitué obtenu suivant le procédé susmentionné sous la forme d'un sel d'addition d'acide, en le traitant par un acide, par exemple un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique ou chromique ou bien un acide organique, comme l'acide maléique, fumarique, succinique, tartrique ou acétique. Suivant le procedé de la présente invention, on fabrique les composés de 6,7-benzomorphane 2-substitué et leurs sels d'addition d'acides indiqués ci-après. les 2-allyl-5, 9--diméthyl-6 , 7-benzomorphane, 2-allyl-5-méthyl-9-éthyl-6 , 7-benzomorphane, 2-allyl-5-éthyl-9-méthyl-6s7-benzomorphane 2-allyl-59-diéthyl-6,7-benzomorphane, 2-allyl-5-propyl-9-méthyl-6,7-benzomorphane, 2-allyl-5-propyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane, 2l-hydroxy-2-allyl-5,9-diméthyl-6,7-bénzomorphane, 2'-hydroxy-2-allyl-5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane, 2'-hydroxy-2-allyl-5-éthyl-9-méthyl-6,7-benzomorphane, 2'-hydroxy-2-allyl-5 , 9-diéthyl-6,7-benzomorphane, 2'-hydroxy-2-allyl-5-propyl-9-méthyl-6,7-benzOmorphane, 2 2 -hydroxy-2-allyl-5-propyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane, 2-crotyl-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane, 2-crotyl-5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane, 2-crotyl-5-éthyl-9-méthyl-6,7-benzomorphane, 2-crotyl-5,9-diéthyl-6,7-benzomorphane, 2-crotyl-5-propyl-9-méthyl-6,7-benzomorphane, 2-crotyl-5-propyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane, 2'-hydroxy-2-crotyl-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane, 2'-hydroxy-2-crotyl-5-méthyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane, 2'-hydroxy-2-crotyl-5-éthyl-9-méthyl-6,7-benzOmorphane, 2'-hydroxy-2-crotyl-5,9-diéthyl-6,7-benzomorphane, 2'-hydroxy-2-crotyl-5-propyl-9-méthyl-6,7-benzOmorphane, et 2' -hydroxy-2-crotyl-5-propyl-9-éthyl-6,7-benzomorphane. le procédé de fabrication des composés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée de formule (II) est expliqué ciaprès. On prépare les composés décrits ci-dessus à partir des composés appropriés de la pyridine, utilisés comme matière de départ, et comme indiqué par le schéma de réaction susmentionné. le processus consiste à soumettre les composés de la pyridine (VI) à une quaternisation avec un halogénure d'alcényle de formule (VII) pour obtenir des composés de pyridinium de formule (IV) , à faire réagir lesdits composés de pyridinium avec un réactif de Grignard de formule (V), puis à réduire les composés ainsi obtenus de la 1,2-dihydropyridine l-substituée de formule (III). Conformément au procédé ci-dessus, on peut transformer les composés de la pyridine de formule (VI) en composés correspondants de pyridinium de formule (IV) en des rendements élevés. Dans la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, le composé de la pyridine de formule (VI) est quaternisé par 1'halogénure d'alcényle de formule (VII) dans un solvant organique approprié pour former le compose de pyridinium de formule (IV). Les solvants préférés comprennent par exemple le benzyne, le toluène, le xylène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, l'acétate le d'éthyle,/ -hexane, le cyclohexane, le chloroforme et un alcool. Comme halogénure d'alcényle, de formule (VII), on peut utiliser un halogénure d'allyle, un halogénure de crotonyle, un halogénure de 3,3-diméthylallyle, et un halogénure de méthallyle. les halogénures comprennent les chlorures,brumureiet iodures. Conformément au procédé ci-dessus, on obtient les composés de pyridinium suivants Les bromure de l-allyl-3,4-diméthyl-prydinium, bromure de l-allyl-3-méthyl-4-éthyl-pyridinium, bromure de l-allyl-3-éthyl-4-méthyl-pyridinium, bromure de l-allyl-3,4-diéthyl-pyridinium, bromure de l-allyl-3-mé thyl- 4-pro pyl-pyridinium, bromure de l-allyl-3-éthyl-4-propyl-pyridinium, bromure de l-crotyl-3,4-diméthyl-pyridinium, bromure de l-crotyl-3-méthyl-4-éthyl-pyridinium, bromure de l-crotyl-3-éthyl-4-méthyl-pyridinium, bromure de l-crotyl-3,4-diéthyl-pyridinium, bromure de l-crotyl-3-méthyl-4-propyl-pyridinium, bromure de l-crotyl-3-éthyl-4-propyl-pyridinium, bromure de l-(3' ,3 '-diméthylallyl)-3, 4-diméthyl-pyridinium, bromure de 1-(3',3'-diméthylallyl)-3-méthyl-4-éthyl-pyridinium, bromure de 1-(3',3'-diméthylallyl)-3-éthyl-4-méthyl-pyridinium, bromure de 1-(3',3'-diméthylallyl)-3,4-diéthyl-pyridinium, bromure de 1- (3' , 3' diméthylallyl)-3-méthyl-4-propyl-pyridinium, bromure de 1-(3',3'-diméthylallyl)-3-éthyl-4-propyl-pyridinium, chlorure de l-(ss-méthallyl)-3,4-diméthyl-pyridinium, chlorure de l-(ss-méthallyl)-3-méthyl-4-éthyl-pyridinium, chlorure de l-(ss-méthallyl)-3-éthyl-4-méthyl-pyridinium, chlorure de l-(B-méthallyl)-3,4-diéthyl-pyridinium, chlorure de l-(ss-méthallyl)-3-méthyl-4-propyl-pyridinium, et chlorure de l-(ss-méthallyl)-3-éthyl-4-propyl-pyridinium. On fait réagir les composés de pyridinium ainsi obtenus de formule (1V) avec le réactif de Grignard de formule (V), ce qui permet d'obtenir facilement les nouveaux composés de la 1,2-dihydropyridine l-substituée de formule (III). Le procédé susmentionné est mis en oeuvre dans un solvant anhydre approprié, par exemple un éther anhydre, comme l'éther d'éthyle anhydre et le tétrahydrofuranne anhydre. le réactif de Grignard de formule (V) est facilement obtenu en faisant réagir du magnésium métallique avec un halogénure de benzyle dans de l'éther. Conformément au procédé ci-dessus, on obtient,par exemple, les nouveaux dérivés de la 1,2-dihydropyridine l-substituée les l-allyl-2-benzyl-3 , 4-diméthyl-1, 2-dihydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3-méthyl-4-éthyl-1,2-dihydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3-éthyl-4-méthyl-1,2-dihydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3 , 4-diéthyl-1, 2-dihydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3-mëthyl-4-propyl-1,2-dihydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3-éthyl-4-propyl-1,2-dihydropyridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-éthyl-1,2-dihydropyridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-méthyl-1,2-dihydropyridine, l-allyl-2-(p-mé-thoxybenzyl)-3,4-diéthyl-1,2-dihydropyridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-propyl-1,2-dihydropy- ridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-propyl-1,2-dihydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3-méthyl-4-éthyl-1,2-dihydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3-éthyl-4-méthyl-1,2-dihydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3 , 4-diéthyl-l, 2-dihydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3-méthyl-4-propyl-1,2-dihydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3-éthyl-4-propyl-1,2-dShydropyridine, 1-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine, l-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-éthyl-1,2-dihydropy- ridine, l-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-méthyl-1,2-dihydropy- ridine, 1-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3, 4-diéthyl-l, 2-dihydropyridine, l-crotyl-2- (p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-propyl-l, 2-dihydro- pyridine, l-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-propyl-1,2-dihydropy- ridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2-dihydropy- ridine. 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3-méthyl-4-éthyl-1,2-dihydro- pyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3-éthyl-4-méthyl-1,2-diLy- dropyridine, l-(3f,3'-diméthylallyl)-2-beneyl-7,4-dié ridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3-méthyl-4-propyl-1,2-dihydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl3-2-benzyl-3-éthyl-4-propyl-1,2-dihy- dropyridine, 1-(3',3'-diméthylsRlyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2- dihydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthxybenzyl)-3-méthyl-4-éthyl- 1,2-dihydropyridine, 1(3' , 3 '-diméthylallyl)-2- (p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-méthyl 1, 2-dihydropyridine, 1-(3',3t-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-didthyl-1,2- dihydropyridine, l ',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-propyl- 1, 2-dihydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-propyl- 1,2-dihydropyridine; l-(ss-méthSllyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine, 1-tss-méthallyl)-2-benzyl-3-méthyl-4-éthyl-12-dihydropyridine, l-tss-méthallyl)-2-benzyl-3-éthyl-4-méthyl-1,2-dihydropyridine. l -méthallyl)-2-benzyl-3,4-didthyl-1,2-dihydropyridine, l-(ss-méthallyl)-2-benzyl-3-méthyl-4-propyl-1,2-dihydropyridine, 1-(ss-méthallyl)-2-benzyl-3-éthyl-4-propyl-1,2-dihydropyridine, 1-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-l,2-dihydro- pyridine, 1-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-éthyl-1,2-dihy- dropyridine, 1-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-5-éthyl-4-méthyl-1,2-dihy- dropyridine, l méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-didthyl-1,2-dihydropy- ridine, l-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-propyl-1,2-dihy- dropyridine, et 1-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-propyl-1,2-dihy- dropyridine. Les nouveaux composés susmentionnés de formule (III) forment des sels avec un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, etc.,-ou bien un acide organique comme l'acide maléique, fumarique, succinique, formique, tartrique, acétique, etc. Lorsqu'on réduit les composés de la 1,2-dihydropyridine 1-substituée de formule (III) ainsi obtenus, on peut facilement produire les composés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée représentés par la formule (II). Pour fabriquer les composés représentés par la formule (II), on soumet habituellement les composés de la 1,2-dihydropyridine l-substituée de formule (III) à un processus pour réduire la dihydropyridine en tétrahydropyridine. C'est-à-dire que la réduction desdits composés de dihydropyridine est effectuée, par exemple, par réduction avec l'étain et l'acide chlorhydrique, réduction qui utilise des complexes d'hydrure de bore, qui comprennent le borohydrure de sodium et le borohydrure de potassium, ou bien par réduction catalytique en utilisant des catalyseurs à base de sulfate de palladium-baryum et des catalyseurs dXAdams. Plus spécialement, on préfère la réduction effectuée en utilisant un complexe d'hydrure de bore dans un alcool basique, en chauffant, et la réduction catalytique effectuée en utilisant un sulfate de palladium-baryum dans une solution acide. Selon le procédé ci-dessus, il est possible de préparer, par exemple, les composés de la tétrahydropyridine N-substituée suivants Les l-allyl-2-benzyl-D,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3-méthyl-4-éthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3-éthyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3,4-diéthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3-méthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-allyl-2-benzyl-3-éthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3 , 4-diméthyl-l, 2,5, 6-tétrahydro- pyridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-éthyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, l-allyl-2-(p-méthOxybenzyl)-3-éthyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diéthyl-1,2,5,6-tétrahydropy- ridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahy- dropyridine, l-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, l-crotyl-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3-méthyl-4-éthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3-éthyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3,4-diéthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3-méthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-crotyl-2-benzyl-3-éthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, l-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-éthyl-1,2,5,6-tétra- hydropyridine, l-crotyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-éthyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétra- hydropyridine, 1-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diéthyl-l,2,5,6-tétrahydropy- ridine, l-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahy- hydropyridine, 1-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahy- dropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétra- hydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3-méthyl-4-éthyl-1,2,5,6- tétrahydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3-ethyl-4-méthyl-1,2,5,6- tétrahydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3,4-diéthyl-1,2,5,6-tétrahy- dropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3-méthyl-4-propyl-1,2,5,6- tétrahydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3-éthyl-4-propyl-12,5,6- tétrahydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl- 1,2,5,6-tétrahydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-éthyl- 1,2,5,6-tétrahydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-méthyl~ 1,2, 5, 6-tétrahydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diéthyl-1,2,5, 6-tétrahydropyridine, 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-propyl- 1,2,5,6-tétrahydropyridine, 1(3' , 3' diméthylallyl)-2- (p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-propyl- 1,2,5, 6-tétrahydropyridine, l-(ss-mdthallyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, 1-(ss-méthalIyl)-2-benzyl-3-méthyl-4-éthyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, 1-(ss-méthallyl)-2-benzyl-3-éthyl-4-méthyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, 1-(ss-méthallyl)-2-benzyl-3,4-diéthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, l-(ss-méthallylD-2-benzyl-3-méthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, 1-(ss-mdthallyl)-2-benzyl-3-éthyl-4-propyl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine, 1-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-l,2,5,6-té- trahydropyridine, l-(ss-méthallylD-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-éthyl-1,2,5,6- tétrahydropyridine, la(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-méthyl-1,2,5,6- tetrahydropyridine, l-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diéthyl-1,2,5,6-tétra- hydropyridine, l-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-méthyl-4-propyl-1,2,5,6- tétrahydropyridine, et l-(ss-méthallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3-éthyl-4-propyl-1,2,S,6- tétrahydropyridine. Les nouveaux composés susmentionnés de formule (II) peuvent également former des sels avec des acides minéraux et organiques, par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, maléique, fumarique, succinique, formique, tartrique et acétique. Les composés de la tétrahydropyridine ainsi obtenus de formule (II), ou leurs sels, sont cyclisés, conformément au processus décrit plus haut, de sorte qu'ils peuvent être facilement transformés en composés de 6,7-benzomorphane 2-substitué de formule (I), qui constituent les produits désirés du présent procédé. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif,mais non limitatif, de l'invention. Exemple 1 Tout en ajoutant goutte à goutte 64 g de bromure d'allyle à un mélange de 50 g de 3,4-lutidine, de 80 ml de benzène et de 80 ml d'acétone en agitant, on maintient la température audessous de 10 C. en refroidissant avec de la glace. A la fin de l'addition, on poursuit l'agitation pendant deux heures supplémentaires. Ensuite, on laisse reposer le mélange réactionnel dans un réfrigérateur pendant 16 heures. On recueille les cristaux produits par filtration, les recristallise dans un mélange d'acétone et de méthanol pour obtenir 64,7 g de bromure de l-allyl-3,4-diméthyl-pyridinium qui est sous forme de cristaux hygroscopiques ayant un point de fusion de 80-810C. IRq paraffine : 1640 cm max. Analyse : Calculé pour C1 0H1 : C, 52,65 ; H, 61,9 ; N, 6,14 ; 3r, 35,03 fo. routé: C, 52,28 ; H, 6,25 ; N, 5,86 ; Br, 34,74.%. Exemple 2 On ajoute goutte à goutte un mélange en solution de 17,6 g de bromure de-crotyle, de .10 ml de benzène et de 10 ml d'acétone à un mélange de 10,7 g de 3,4-lutidine, de 20 ml de benzène et de 20 ml d'acétone pendant 10 minutes, en agitant et en refroidssant avec de la glace. On poursuit l'agitation pendant deux heures à la température ambiante et on laisse ensuite reposer le mélange dans un réfrigérateur pendant 16 heures. On recueille le précipité produit par filtration et le sèche pour obtenir 22,3 g de bromure de l-crotyl-3,4-diméthylpyridinium. On recristallise ltéchantillon analytique dans un mélange d'acétone et de méthanol et il a un point de fusion de 128-l290C. IR # paraffine 1683, 964 cm~l max. Analyse : Calculé pour C11H16NBr C, 54,56 ; H, 6,66 ; N, 5,78 ; Br, 33,00 . trouvé : C, 54,29 ; H, 7,18 ; N, 5,74 ; Br, 32,75 9. Exemple 3 On ajoute 15,0 g de bromure de 3,3-diméthylallyle à un mélange de 10,7 g de 3,4-lutidine, de 15 ml de benzène et de 15 ml d'acétone en refroidissant. On agite le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant une heure et le laisse ensuite à OOC. pendant une heure. On recueille le précipité par filtration, le lave avec un mélange froid de benzène et d'acétone et le sèche pour obtenir 21,7 g de bromure de 1-(3',3'-diméthylallyl)-3,4- diméthyl-pyridinium. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange d'acétone et de méthanol et il a un point de fusion de 142,5-143,50C. IR # paraffine : 1665, 1635 cm- max. Analyse : Calculé pour C12E18NBr C, 56,27 ; H, 7,07 ; N, 5,47 % Trouvé : C, 55,95 ; H, 7,09 ; N, 5,16 fio. Exemple 4 A une suspension de 2,92 g de tournures de magnésium dans 60 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 15,25 g de chlorure de benzyle dans 60 ml d'éther anhydre en agitant vigoureusement. Ensuite, on poursuit l'agitation pendant 15 minutes à la température ambiante. On enlève la poudre de magnésium finement divisée par filtration. A une suspension de 22,8 g de bromure de l-allyl-3,4-dimé- thylpyridinium dans 100 ml d'éther anhydre, on ajoute la solution ainsi obtenue du réactif de Grignard en agitant vigoureusement. On agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures, puis on le verse dans un mélange de 200 ml d'eau glacée, de 65 g de chlorure d'ammonium et de 5 ml d'ammoniaque en agitant vigoureusement. On extrait la couche éthérée avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. On rend extrait alcalin avec de l'ammoniaque et ltextrait avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et la concentre ensuite jusqu'à 17,8 g d'une substance huileuse brun foncé. On distille l'huile sous pression réduite pour obtenir la l-allyl-2-benzyl-3 , 4-diméthyl-l, 2-dihydropyridine. 1R9 liquide : 1650, 1580, 1496, 988, 915, 700 cm max. Exemple 5 A une suspension de 13,6 g de tournureide magnésium dans 150 ml d'éther anhydride, on ajoute goutte à goutte une solution de 22 g de chlorure de p-méthoxybenzyle dans 130 ml d'éther anhydre pendant 3 heures au reflux, tout en agitant vigoureusement. On enlève la poudre de magnésium finement divisée par filtration. On ajoute le filtrat goutte à goutte à une suspension de 9,2 g de bromure de l-allyl-3,4-diméthylpyridinium dans 40 ml d'éther anhydride en agitant. Après avoir agité pendant 90 minutes, on verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée qui contient 20 g de chlorure d'ammonium et une faible quantité d'ammoniaque en agitant vigoureusement. On extrait la couche éthérée avec 150 ml d'acide chlorhydrique 2N froid. On rend l'extrait alcalin avec de l'ammoniaque et l'extrait avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche suilu sulfate de sodium anhydre et le concentre jusqu'à ce qu'on obtienne 9,1 g de 1-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2-dihydro- pyridine sous forme d 'un produit huileux brun. IR 3 liquide : 1650, 1614, 1583, 1515, 986, 915, 710 cl 1. max. Exemple 6 A une suspension de 1,7 g de tournures de magnésium dans 50 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 8,9 g de chlorure de benzyle dans 50 ml d'éther anhydre en agitant vigoureusement. On agite ensuite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante. On enlève la poudre de magnésium finement divisée par filtration. On ajoute goutte à goutte le filtrat à une suspension de 12,1 g de bromure de l-crotyl-3 , 4-diméthyl-pyridinium dans 50 ml d'éther anhydre. Après une agitation de 2 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans 200 ml dreau glacée qui contient 30 g de chlorure d'ammonium et une faible quantité d'ammoniaque, en agitant vigoureusement. On extrait la couche éthérée avec 150 ml d'acide chlorhydrique à 10 r. On rend l'extrait alcalin avec de 11 ammoniaque et l'extrait avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre pour obtenir 6,1 g de l-crotyl-2-benzyl-3,4-diméthyl 1,2-dihydropyridine sous forme d'un produit huileux jaune. IR liquide : 1650, 1580, 1495, 960, 700 -1 Exemple 7 A une suspension de 13,6 g de tournures de magnésium dans 150 ml dtéther anhydre, on ajoute 22 g de chlorure de p-méthoxy- benzyle dans 130 ml d'éther anhydre pendant 3 heures au reflux en agitant vigoureusement. On enlève la poudre de magnésium finement divisée ainsi obtenue par filtration. On ajoute goutte à goutte le filtrat à une suspension de 9,7 g de bromure de 1-crotyl-3,4 diméthyl-pyndinium dans 40 ml d'éther anhydre en agitant vigoureusement. Après avoir agité à la température ambiante pendant 90 minutes, on verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée qui contient 25 g de chlorure d'ammonium et une faible quantité d'ammoniaque, en agitant vigoureusement. On extrait la couche éthérée avec 150 ml d'acide chlorhydrique à 10 . On rend l'extrait alcalin avec de l'ammoniaque et l'extrait avec 150 ml éther. OrAave ltexctrait éthéré avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre jusqutà 9,75 g d'un résidu huileux brun qui est distillé sous pression réduite pour donner la l-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl) 34-diméthyl-1,2-dihydropyridine. IR 3 liquide : 1650, 1614, 1580, 1511, 964, 710 cml max. Exemple 8 A une suspension de 6,0 g de tournures de magnésium, on ajoute une solution de 9,65 g de chlorure de p-méthoxybenzyle dans 60 ml d'éther anhydre pendant 3 heures, au reflux, en agitant vigoureusement. On enlève la poudre de magnésium finement divisée résultante par filtration. On ajoute le filtrat à une suspension de 12,1 g de bromure de l-(3',3'-diméthylallyl)-3,4-diméthyl pyridinium dans 40 ml d'éther anhydre, en agitant vigoureusement. Après une agitation de deux heures, on verse le mélange(lans environ 100 ml d'eau glacée contenant 5 ml d'ammoniaque et 20 g de chlorure d'ammonium, en agitant vigoureusement. On extrait la couche éthérée avec 40 ml d'acide chlorhydrique 2N. On rend extrait alcalin avec de l'ammoniaque et l'extrait avec 80 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre jusqutà 5,1 g d'un résidu huileux brun foncé, luron distille sous pression réduite pour obtenir la 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl- 1,2-dihydropyridine, IR 9 liq. ; 1648, 1613, 1578, 1510 cl 1. Exemple 9 A une suspension de 1,2 g de tournures de magnésium dans 30 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 6 g de chlorure de benzyle dans 30 ml d'éther anhydre, en agitant vigoureusement. On agite le mélange à la température ambiante pen- dans minutes. On ajoute le filtrat à une suspension de 10 g de bromure de 1-(3',3'-diméthylallyl)-3,4-diméthyl-pyridinium dans 50 ml d'éther anhydre. Après une agitation de deux heures à la température ambiante, ofl verse le mélange dans 100 ml d'eau glacée qui contient 25 g de chlorure d'ammonium et une faible quantité d'ammoniaque, en agitant vigoureusement. On extrait la couche éthérée avec 50 mi d'acide chlorhydrique à 10 %.On rend l'extrait alcalin avec de l'ammoniaque et l'extrait avec 100 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre jusqu'à ce qu'on obtienne 6,5 g de 1-(3', 3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine sous forme d'une substance huileuse brune. IR 9 liq. : 1650, 1580, 1497, 700 cm 1 max. -Exemple 10 A un mélange de 8,1 g de 1-allyl-2-benzyl-3,4-diméthyl- 1,2-dihydropyridine, de 30 ml de méthanol et de 20 ml d'hydroxyde de sodium normal, on ajoute 1,1 g de borohydrure de sodium. Après une agitation de deux heures entre 500 et 600C.; on dilue le mélange avec 100 ml d'eau glacée et l'extrait avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et le concentre pour obtenir une substance huileuse jaune que l'on distille sous pression réduite pour obtenir 5,45 g de l-allyl2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine ayant un point d'ébullition de l05-1150C./0,3 mm Hg. IR # 9 liq. : 1650, 1605, 1495 990,910, 724, 700 cm max. Résonance magnétique des noyaux (CDC13, Tétraméthylsilane) 2,8 # (singlet, proton du noyau, 5H), 4,1 - 5,2 # (multiplet, proton oléfinique 3H), 6,6-7,5 # (multiplet, groupe méthylène, groupe méthine, 9H), 8,4 t(singlet, groupe méthyle, 6H). Exemple 11 A un mélange de 9,1 g de 1-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)- 3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine, de 35 ml de méthanol et de 20 ml d'hydroxyde de sodium normal, on ajoute 1,2 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel entre 500 et 600C. pendant deux heures et on dilue ensuite le mélange avec 100 ml d'eau glacée et l'extrait avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre pour obtenir un résidu huileux brun, qu'on distille sous pression réduite pour obtenir 5,1 g de 1-allyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl- 1,2,5,6-tétrahydropyridine ayant un point d'ébullition de 126 1340C./0,6 mm Hg. : liq. : 1644, 1613, 1585, 1512, 988, 910 cm max. Résonance magnétique du noyau ( CDC13, Tétraméthylsilane): 2,75-3,28 1 (multiplet, proton du noyau, 4H), 4,31 - 5,15 # (multiplet, proton oléfinique, 3H), 6,22 # (singlet, groupe méthoxy, 3H), 6,6-7,5 # (multiplet, groupe méthylène, groupe méthine, 9H), 8,4 (singlet, groupe méthyle, 6H). Exemple 12 A un mélange de 6,1 g de l-crotyl-2-benzyl-3,4-diméthyl- 1,2-dihydropyridine, de 30 ml de méthanol et de 20 ml d'hydroxyde de sodium normal, on ajoute 1 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange entre 50 et 600C. pendant deux heures, puis on dilue le mélange avec 100 ml d'eau glacée et l'extrait avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre pour obtenir un résidu huileux jaune qu'on distille sous pression réduite, pour obtenir 5,05 g de l-crotyl-2-benzyî 3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, ayant un point dtébul- lition de 112-1l90C/0,3 mm Hg. 1R9 liq. : 1605, 1500, 965, 700 cm-1. max. Résonance magnétique du noyau (CDC13, tétraméthylsilane) 2,8 ? (singlet, proton du noyau, 5H), 4,25-4,75 # (multiplet, proton oléfinique, 2H), 8,4 # (multiplet, groupe méthyle olé- finique , 9H). Exemple 13 / A une solution de 9,7 g de l-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4- diméthyî-l,2-dihydropyridine dans 40 ml de méthanol, on ajoute successivement 25 ml d'hydroxyde de sodium normal et 1,4 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange ainsi obtenu entre 55 et 600C. pendant deux heures, le dilue avec 100 ml d'eau glacée et extrait avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre pour obtenir un résidu huileux jaune qu'on distille sous pression réduite pour obtenir 6,75 g de 1-crotyl-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétra- hydropyridine, ayant un point d'ébullition de l26-1320C./0,09 mm Hg. IR 9 liq. : 1615, 1587, 1513, 962 cm 1. max. Résonance magnétique du noyau (CDC13, tétraméthylsilane): 2,763,28 Q (multiplet, proton du noyau, 4E), 4,3-4,7 Q(multiplet, proton oléfinique, 2H), 6,21 # (singlet, groupe méthoxy, 3H), 8,4 # (multiplet, groupe méthyle oléfinique, 9H). Exemple 14 A un mélange de 6,5 g de 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl- 3,4-diméthyl-l,2-dihydropyridine, de 40 ml de méthanol et de 25 ml d'hydroxyde de sodium normal, on ajoute 1,37 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange entre 550 et 600C. pendant deux heures le dilue avec 60 ml d'eau glacée et l'extrait avec 100 ml d'éther. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre pour obtenir un résidu huileux jaune. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 4,2 g de 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6- tétrahydropyridine, ayant un point d'ébullition de -108-ll70C./0,1 mm Hg. IR 9 liq. : 1675, 1605, 1497, 725, 697 cm max. Exemple 15 A une solution de 5,1 g de 1-(3',3'-diméthylallyl)-2-(p- méthogybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine dans 25 ml de méthanol, on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium normal et 1,0 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange ainsi obtenu à une température comprise entre 500 et 600C. pendant deux heures, le dilue avec de l'eau glacée et l'extrait avec 60 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu huileux jaune. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 2,5 g de l-(3' ,3 '-diméthylallyl)-2-(p-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl- 1,2,5,6-tétrahydropyridine ayant un point de fusion de 129-135 C./ 0,16 mm Hg. IR 9 mag liq. 1675 (faible), 1615, 1585, 1512 cl 1. max. Résonance magnétique des noyaux (CDC13, tétraméthylsilane) 1,57 - 1,67 partie par million (p.p.m.) (multiplet, groupe méthyle, 12H) 3,75 p.p.m. (singlet, groupe méthoxy, 3H), 2,3-3,5 p.p.m. (multiplet, groupe méthylène, groupe méthine, 9H), 5,08 p.p.m. (multiplet, proton oléfinique, 1H), 6,7 - 7,25 ppm (multiplet, proton du noyau, 4H). Exemple 16 On dissout 25 g d'anhydride phosphorique dans 33 g d'acide phosphorique à 85 % en agitant et en chauffant. Aune solution d'anhydride phosphorique et d'acide phosphorique , on ajoute 5,4 g de 1-allyl-2-benzyl-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine, et on agite le mélange entre 1300 et 1350C. pendant 20 heures, dans une atmosphère d'azote. On verse le mélange dans de l'eau gla cée en agitant vigoureusement, puis on rend la solution alcaline avec de l'ammoniaque. On extrait la solution alcaline avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution auqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu huileux jaune. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 3,1 g de 2-allyl-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane ayant un point d'ébullition de 107-1090C./0,15 mm Hg. IR 9 liq. : 3060, 1645, 1493, 990, 912, 754, 720 cm-1. max. Analyse : Calculé pour C17H24NC1 : C, 73,51 ; H, 8,71 ; N, 5,04 ; C1, 12,75 % Trouvé : C, 72,88 ; H, 8,62 ; N, 4,93 ; C1, 12,91 %. Exemple 17 A une solution de 25 g d'anhydride phosphorique et de 33g gd'acide phosphorique à 85 40, on ajoute 4,7 g de 1-allyl-2-(p- méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine en agitant On agite le mélange entre 1300 et l350C. pendant 20 heures dans une atmosphère d'azote. Après que la température du mélange réactionnel est tombée au-dessous de 1000C., on y ajoute 30 ml diacide chlorhydrique 3N. Après l'avoir soumis au reflux pendant une heure, on dilue le mélange avec de l'eau glacée, on le rend alcalin avec de l'ammoniaque et l'extrait avec 150 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre jus qu'à ce qu'on obtienne une substance solide qu'on cristallise dans un mélange de méthanol et d'eau pour obtenir le 2'-hydroxy 2-allyl-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane ayant un point de fusion de 141-142 C, IR 9 Paraffine : 2600 (large), 1640, 1620, 1582, 990, max. 915, 800, 760 cml. Exemple 18 On dissout 30 g d'anhydride phosphorique dans 39 g d'acide phosphorique à 85 % en chauffant. On ajoute 5 g de 1-crotyl-2-benzyl 3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine à une solution de 30 g d'anhydride phosphorique dans 39 g d'acide phosphorique à 85 % en agitant. Ensuite, on poursuit l'agitation à 130 C. pendant 20 heures supplémentaires dans une atmosphère d'azote. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et le rend alcalin avec de l'ammoniaque. On extrait la solution avec 200 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu huileux jaune qu'on distille sous pression réduite pour obtenir 1,41 g de 2-crotyl-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane ayant un point d'ébullition de l09-ll80C./O,2 mm Hg. : # liq : 1494, 964, 755, 720 cm-1. max. Résonance magnétique des noyaux (CDCl3, tétraméthylsilane) : 2,88 2,96 12 (multiplet, proton du noyau, 4H), 4,32-4,53 # (multiplet, proton oléfinique, 2H), 8,29-8,39 iN(multiplet, groupe méthyle oléfinique, 3H), 8,65 i (singlet, 5-méthyle, 3H), 9,2 # (doublet, J=7 cps, 9-méthyle, 3H). On transforme la base libre en chlorhydrate en la mettant en contact avec du gaz chlorhydrique. On recueille le précipité par filtration et le lave avec de éther. La recristallisation dans l'acétone donne le chlorhydrate de 2-crotyl-5,9-diméthyl-6,7 benzomorphane ayant un point de fusion de 2l22l5CC. IR # paraffine : 2450 (large), 1675, 1608 (faible), 1495, max. 974, 974, 747, 724 cm1. Analyse : Calculé pour C18H26NC1 : C, 74,07 ; H, 8,98 ; N, 4,80 ; C1, 12,15 . trouvé : C,74,36 ; H, 8,88 ; N, 4,64 ; C1, 12,11%. .IEVENDCATIONS 1. Procédé de fabrication de dérivés du 6,7-benzomorphane 2-substitué, et de leurs sels, représentés par la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent respectivement des groupes alkyle de C1 à C3 ; R3, R4 et R5 représentent respectivement des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle de C1 à C3 ;R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle de C1 à C3 ou un groupe alcoxy de C1 à C3, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact avec un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique, à un rapport pondéral de l'anhydride phosphorique à l'acide phosphorique de O : 2,0, un composé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée, ou un de ses sels, représentés par la formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg et R6 sont comme défini ci-dessus. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport pondéral de l'anhydride phosphorique à l'acide phosphorique est de 0,2 : 1,5. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température comprise entre 900 et 200 C. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise le mélange de l'acide phosphorique et de l'anhydride phosphorique en quantité suffisante pour pouvoir conduire la réaction dans un système homogène. 5. Procédé de fabrication de composés de 6,7-benzomorphane 2-substitué, et de leurs sels, représentés par la formule générale dans laquelle RL et R2 représentent respectivement des groupes alkyle de C à C3 ; RD, R4 et R5 représentent respectivement des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle de C1 à C3 C3, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle de C1 à C3 ou un groupe alcoxy de C1 à C3, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé de la 1,2-dihydropyridine l-substituée, ou un de sels sels, représentés par la formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont comme défini plus haut, et en mettant ensuite en contact avec un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique,à un rapport pondéral do l'anhydride phosphorique à l'acide phosphorique de 0:2,0, le composé de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée ainsi obtenu, ou un de ses sels, représentés par la formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont la signification qui leur a été donnée plus haut. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction du composé de la 1,2-dihydropyridine l-substituée est conduite en mettant le composé de la 1,2-dihydropyridine 1substituée en contact avec de l'étain et de l'acide chlorhydrique, ou des complexes d'hydrures de bore, qui comprennent du borohydrure de sodium et du borohydrure de potassium, ou de lthydrogène en présence de catalyseurs à base de sulfate de palladium-baryum ou des catalyseurs d'Adams. 7. Procédé de fabrication de composés de 6, 7-benzomorphane 2-substitué, ou de leurs sels, représentés par la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent respectivement des groupes alkyle de C1 à C3 ; R3, R4 et R5 représentent respectivement des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle de C1 à C3 ;R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle de C1 à C3 ou un groupe alcoxy de C1 à Cg, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de pyridinium représenté par la formule générale dans laquelle X est un atome d'halogène, R1, R2, R3, R4 et R5 sont comme défini plus haut, avec un réactif de Grignard, représenté par la formule générale dans laquelle Y est un atome d'halogène et R6 est comme défini plus haut; à réduire le composé ainsi obtenu de la 1,2-dihydropyridine 1substituée, ou de son sel, représenté par la formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont comme définis plus haut, puis à mettre en contact avec un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique,à un rapport pondéral de l'anhydride phosphorique à l'acide phosphorique de 0 : 2,0,le composé ainsi obtenu de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée, ou d'un de ses sels, représentés par la formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont comme définis plus haut. 8. Procédé de fabrication de composés de 6,7-benzomorphane2-substitué, ou de leurs sels, représentés par la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent respectivement des groupes alkyle de C1 à C3 ; R3, R4, et R5 representent respectivement des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle de C1 à C3 ;R6 représente un atome d'hydrogène , un groupe hydroxy, un groupe alkyle de C1 à C3 ou un groupe alcoxy de C1 à C3, procédé carac térisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de la pyridine représenté par la formule générale dans laquelle R1 et R2 sont comme définisplus haut, avec un halogénure d'alcényle représenté par la formule générale dans laquelle X est un atome d'hlaogène, R3, R4 et R5 sont comme définis plus haut; à faire réagir le composé de pyridinium ainsi obtenu représenté par la formule générale: dans laquelle X, R1, R2, R3,R4et R5 sont comme définis plus haut avec un réactif de Grignard/représenté par la formule générale dans laquelle Y est un atome dthalogène, et R6 est comme défini plus haut, à réduire le composé ainsi obtenu de la l,2-dihydropy- pyridine l-substituée,ou l'un de ses sels, représenté par la formule générale dans laquelle R1, R2, R , R4, R5 et R6 sont comme définis plus haut, puis à mettre en contact avec un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique,à un rapport pondéral de l'anhydride phosphosique à l'acide phosphorique de 0:2,0 ,le composé ainsi obtenu de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine l-substituée, ou de son sel, représenté par la formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont la signification qui leur a été donnée plus haut