Brevet FR2042321A1 — publié le 19710212

2042B21 La présente invention concerne des nouveaux composés organiques hétérocycliques particuliers qui peuvent être désignés en tant que benzimi-dazoles l-substit,ués et elle concerne, plus particulièrement,les l-(oméga-substitué-alkyl)-2-méthylbenzimidazoles, leurs sels d'addition d'acides, les compositions thérapeutiques contenant lesdits composés en tant qu'ingrédients actifs, et un procédé pour les" préparer. Les composés de l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante (i) :- 10 -OcH2>n-suB Formule I dans laquelle : le symbole SUB représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux suivants : 4-phényIpipérazînjfe, 4-phénylpipéridinyle, 15 4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyle, 4-phényl-4-hydroxypipéridinyle, 3-phényl-3-hydroxypyrrolidinyle, 3-(N-mêthylanilino-)pyrrolidinyle, 3-phénylpyrrolidinyle, et 3-phényl-3-pyrrolinyle, dans lesquels le radical phényle est un radical phényle non substitué et un radical phényle mono-substitué, et le mono-substituant est choisi parmi les radicaux alkyle 20 inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80 ; n est un nombre entier égal à 2 ou 3 inclus, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. L'invention est fondée sur la présence des radicaux présents sur le substituant hétérocyclique de la formule I indiquée ci-dessus. La 25 demanderesse a découvert que, lorsqu'un radical phényle» un radical phényle substitué, un radical N-méthylanilino, ou un radical phényle ou phényle substitué et un radical hydroxyle reliés au même atome de carbone, constituent une partie du substituant hétérocyclique représenté par le symbole SÏÏB dans la formule I, les nouveaux composés, qui en résultent ainsi, ont une 30 activité thérapeutique intéressante, qu'ils sont en particulier actifs comme antagonistes 'de la réponse tissuîaire aux agents spasmogènes tels que l'histamine, 1'acétylcholine et la sérotonine et qu'ils sont par suite utiles comme bronchodilatateurs. Ainsi, lorsque le symbole SUB dans la formule I est un groupe pipérazinyle, un radical phényle qui s'y trouve rattaché peut être 35 en position 2, 3 ou 4 du radical pipérazinyle, le substituant 4-phénylpipêra-zinyle représentant un mode de mise en oeuvre particulier et préféré (fe l'invention. Dans un autre mode de mise en oeuvre, un radical phényle et un radical hydroxyle peuvent être liés au même atome de carbone du substituant hétérocyclique, la position 4 étant préférée lorsque le substituant hétéro- T 70 13077 2 •2042321 cyclique à six chaînons est un groupe «âpéridinyle,---et la position 3 étant préférée lorsqu'un substituant feét-éracy clique, à 5 chaînons tels que pyrrolidinyle fait .partie cle.. la formule I. -D'iaie ssahière similaire lorsque le substituant est un groupe pyrrolidinyle, 1s position préférée 5 est la 'position 3 lorsque le radical qui -.s'.y trouve" relie est 'uri groupe N-msthylanilino. . - " • Selon, un objet de l'invention, on propose, par suite, des nouveaux l-(oméga-substitué-alkyl)-2-méthylbenziEiidasoles. Selon un autre objet de l'invention, on propose de nouveaux composés ayant un effet stir le système 10 nerveux central, et sont utiles comme bronchodilatateurs. Selon un objet supplémentaire, de l'invention, on propose un procédé pour préparer les nouveaux composés et des formes pharmaceutiques appropriées à leur administration. D'autres objets de l'invention apparaîtront aux spécialistes et, ainsi par ailleurs des objets particuliers de l'invention résultent des 15 données suivantes. L'activité bronchodilatatrices des nouveaux composés de l'invention peut être démontrée par l'utilisation des composés sous la forme de la base libre ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques. La forme préférée des composés de l'invention consiste en leurs sels d'addition 2.0 d'acides non toxiques en raison de leur solubilité accrue dans l'eau et leur facilité d'administration. Lorsqu'on utilise les l-(oméga-substitué-alkyl)-2-mêthylbenzimidazoles, représentés parla formule I, et qu'on les compare avec d'autres médicaments bronchodilatateurs en utilisant une technique modifiée de la préparation in vitro des chaînes trachéales du 25 cobaye (J.D. Castelio et E.J. Beer, J. Phsraiacol, anc Exptl. Tfaerap.90:104 (1947), et, en particulier, les .composés des exemples 1 et 4, 1-/ 2-(4-phényî-pipérazinyl)éthyl_7-2-méthylbenzimidazole et 1-/' 2-(4-phényl-l,2,3,6-tétra-hydropyridiny1)éthy1 7-2-méthylbenzimidaEole, les nouveaux composés montrent un effet de relâchement sur les contractions trachéales provoquées par 30 l'histaminé,- à une concentration de 2,2 à 3,5 ganmas par millilitre de solution de Tyrode et, de préférence, à une concentration de 2,5 gammas par millilitre de ladite solution. Lorsqu'on utilise le composé de l'exemple 1 c£ qu'on le compare avec des bronchodilatateurs connus en déterminant la résistance intratrachéaLe chez 35 le cobaye énervé, non anesthésié, selon uns méthode modifiée de H. Konsett et R. Rossler, Àrch, Exp. Path.-U .Pharmr. 195:71(1950), il s ' avère actif à une dose de 5 mg/kg, par voie- intraveineuse dans le blocage des effets bronchiques de 1'histasiine (5 gammes/kg par voie intraveineuse), de 8AD ORIGINAL 70 13077 3 2042321 l'acétylcholine (25 gammas/kg par voie intraveineuse) et de la sérotonine (10 gammas/kg par voie intraveineuse). On détermine la durée de la protection bronchique du composé de l'exemple. 1 à la dose de 5 mg/kg, par voie intraveineuse, en utilisant la méthode indiquée ci-dessus, et on trouve 5 qu'elle est supérieure à 65 mn pour la constriction provoquée par l'histamine, à environ 30 mn pour la constriction provoquée par 1'acéthylcholine, et à une heure pour la constriction provoquée par la sérotonine. Le composé de l'exemple 4 assure, à la dose de 10 mg/kg, administrée par voie intraduodénale chez le cobaye anesthésié, une protection notable contre les trois agents 10 spasmogènes indiqués ci-dessus, pendant une durée d'environ 90 mn. De plus, lorsqu'on utilise le composé de l'exemple 1, et qu'on le compare avec les bronchodilatateurs connus, il s'avère actif dans le blocage des effets létaux du sérum de cheval chez la totalité des animaux parmi un groupe de 5 cobayes sensibilisés, à la dose de 10 mg/kg, administrée 15 par voie intraduodénale. La dose de protection chez 50 % des animaux pour le composé de l'exemple 1, administrée à des cobayes sensibilisés, est de 10,02 (5,62-17,84) mg/kg, par voie buccale et de 0,54 (0,47-0,62) mg/kg par voie intraveineuse. La définition des termes et expressions utilisés dans le cadre 20 de l'invention, doit être la suivante : L'expression "alkyle inférieur" désigne, selon l'invention, les radicaux à chaîne linéaire et ramifiée, ayant au maximum 8 atomes de carbone inclus, et, elle désigne, à titre d'exemple, les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isoamyle et analogues. L'expression "alkoxy inférieur" 25 désigne la formule -0-alkyle inférieur. Lorsqu'on se réfère à un atome d'hàbgène, on emploie, de préférence, un atome d'halogène dont le poids atomique est supérieur à 19 mais égal, au maximum, à 80. Parmi les atomes d'halogène, on préfère le chlore et le fluor. Lorsqu'on utilise le terme "phényle", il s'agit soit du radical 30 phényle non substitué, soit du radical phényle mono-substitué. Le radical phényle mono-substitué peut contenir tout radical qui n'a pas dë caractère réactif ou qui ne gêne pas d'une autre manière les conditions de la réaction, tel qu'un groupe alkyle inférieur, alkoxy' inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène dont le poids atomique est égal au maximum à 80. 35 L'invention vise également les sels d'addition d'acides des bases définies ci-dessus, formés avec des acides organiques et minéraux non toxiques. On prépare facilement ces sels par des méthodes cohnuès dans la technique. 70 13077 4 2042321 Lorsqu'on utilise les composés comme intermédiaires pour préparer d'autres composés ou pour touteautre utilisation non pharmaceutique, la toxicité ou la non-toxicité du sel est indifférente. Lorsqu'on utilise les composés comme composés pharmaceutiques, on les emploie de la manière la 5 plus convenable sous la forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Par suite, les sels toxiques comme les sels non toxiques figurent dans le cadre de l'invention. Les acides, que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides non toxiques 10 préférés, sont les acides qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec les bases libres, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme humain ou animal aux doses thérapeutiques des sels, de sorte que les propriétés physiologiques avantageuses inhérentes aux bases libres ne soient pas altérées par des effets secondaires qui pourraient être 15 attribués aux anions. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide organique ou minéral dans un solvant miscible avec de l'eau tel que lréthanol ou 1'isopropanol avec isolement du sel par concentration et refroidissement, ou on fait réagir la base avec un excès de l'acide dans un solvant non 20 miscible avec l'eau, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique avec séparation directe du sel désiré. Des exemples de sels organiques ainsi préparés sont les sels des acides maléique, fumarique, benzoi'que, ascorbique, pamoîque, succinique, méthanesulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, lactique, malique, citraconique, itaconique, hexamique, p-amino-25 benzoi'que, glutamique, stéarique, et analogues. Les exemples des sels minéraux qui sont ainsi préparés sont les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique e,t nitrique. En général, on prépare les nouveaux composés de l'invention à partir du 2-méthylbenzimidazole, disponible dans le commerce. On prépare les 30 l-(oméga-hydroxyalkyl)-2-méthylbenzimidazoles paralkylation du 2-méthylbenzimidazole avec un oméga-halogéno-alcool, tel que par exemple, l'éthylènechlorhydrine ou la triméthylènebromhydrine. On effectue, en général, la réaction dans un milieu alcalin aqueux dilué pendant une durée comprise entre environ 6 heures et environ 16 heures et, en général, mais sans nulle nécessité, à la température 35 de reflux. Dans un mode de mise en oeuvre différent du procédé, on dissout le 2-méthylbenzimidazole dans un solvant organique inerte tel que le diméthyl-formamidebenzène, toluène et analogues, et on ajoute la solution organique à de l'hydrure de sodium mis en suspension dans le même solvant. On agite le mélange 70 13077 5 2042321 réactionnel à la température ambiante pendant une durée d'environ 1 heure ou jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé. On ajoute goutte à goutte 1'oraéga-halogéno-alcool au mélange réactionnel que l'on porte au reflux pendant une durée comprise entre environ 6 heures et environ 10 heures. 5 On dilue le mélange réactionnel, refroidi, avec de l'eau et on extrait le produit insoluble dans l'eau en utilisant un solvant organique convenable tel que le chloroforme. On purifie le résidu brut, demeurant après 1'avaporation du solvant, par cristallisation en utilisant un solvant organique convenable tel que le benzène et en obtenant le l-(oméga-hydroxyalkyl)~2-méthylbenzimi-10 dazole, intermédiaire. On prépare les 1-(oméga-halogénoalkyl)-2-méthylbenzimidazoles en traitant les l-(oméga~hydroxyalkyl)-2-méthylbenzimidazoles, dissous dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, avec du gaz chlorhydrique en faisant suivre par l'addition de chlorure de thionyle On porte au reflux 15 le mélange réactionnel pendant une durée d'environ 1 heure à environ 3 heures, on le refroidit et on le concentre en obtenant un semi-solide. On rend basique la masse résiduelle et on extrait la substance organique avec un solvant organique, tel que par exemple, le chloroforme. On purifie la substance brute par cristallisation à partir d'un solvant approprié tel que 20 le benzène ou un mélange de benzène-éther de pétrole en obtenant les l-(oméga-halogéno-alkyl)-^2-méthylbenzimidazoles. On prépare les nouveaux l-(oméga-substitué-alkyl)-2-méthylbenzimi-dazoles de l'invention, en combinant des proportions équimolaires d'un l-(oméga-halogéno-alkyl)-2-méthylbenzimidazole et d'un composé hétérocyclique 25 dans un solvant inerte, tel que, par exemple, le 1-butanol, le milieu réactionnel contenant, de préférence, un carbonate de métal tel que le carbonate de sodium ou de potassium, et en chauffant le mélange réactionnel, dans une bombe en acier à une température d'environ 125°C à environ 155°C pendant une durée d'environ 10 heures à environ 70 heures. On concentre le 30 mélange réactionnel refroidi et on purifie le produit hrut par des techniques de laboratoire types comprenant la chromatographie, la cristallisation ou la conversion en un sel d'addition d'acide Lorsqu'on omet d'aj.outer du carbonate de métal au mélange réactionnel, on concentre le mélange réactionnel refroidi, on rend basique le résidu avec de la soude caustique diluée, et on extrait le 35 mélange aqueux basique avec un solvant organique convenable tel que le chloroforme. On sèche les extraits organiques combinés, on évapore le solvant et on purifie la substance résiduelle comme décrit ci-dessus. 70 13077 6 >2042321 Dans un mode de mise en oeuvre différent, on prépare les nouveaux composés de l'inventinn en portant as reflux un mélange réactionnel d'un l-(oméga-halogénoalkyl)-2-méthylbenzimidazole et d'un composé hétérocyclique en présence d'un carbonate de métal dans le l-bucanol, dans une atmosphère 5 d'azote pendant une durée comprise entre environ 60 heures et environ 70 heures On isole le produit et on fe purifie par les méthodes indiquées ci-dessus. Les exemples suivants sont indiqués à titre d'illustration seulement sans nullement limiter l'invention dans son cadre et son esprit. 10 exemple 1 Trichlorhydrate de l-/2-(4-phénylpipérazinyl)éthyl 7-2-méthylbenzimidazole. On porte au reflux, sous azote, pendant 70 heurest un mélange de 5 g (0,026 mole) de l-(2-chloroéthyl)~2-méthylbenzimidazole, 4,2 g (0,026 mole) de 4-phénylpipérazine et 5 g de carbonate de sodium dans 15 30 ml de n-butanol. On refroidit le mélange, on le dilue avec du benzène et on le filtre. On évapore le filtrat sous vide, on dissout l'huile brute dans le benzène et on la chromatographie sur une colonne contenant 200 g de silicate de magnésium en particules passant par un tamis de 0,074-0,147 mm de côté d'ouverture. Par élution avec du mëthanol à 2 % en benzène, on obtient 20 3,5" g (42 %} d' une huile jaune que l'on convertit en trichlorhydrate dans 1'isopropanol. A la suitle de la cristallisation à partir d'isopropanol, le sel fond à 205~208°C. Analyse : Calculé pour C20H27C*3N4 : C 55 *88 > H 6,33 ; N 13,04 Trouvé : C 56,32 ; H 6,74 ; N 13,17 25 EXEMPLE 2 Dimaléate de 1-/ 2-(4-phénylpipérazinyl)éthyl 7-2-méthylbenzimidazole On convertit la frase libre de l'exemple 1 en dimaléate et on cristallise ce sel à partir d'isopropanol en obtenant un sel cristallisé fondant à 155-157°C 30 Analyse : Calculé pour C^H^N-O,, : C 60,86 ; H 5,84 ; N 10,14 Zo O-i. c> Trouvé : C 60,96 ; H 6,07 ; N 9,93 EXEMPLE 3 Dimaléate de 1-/ 2-(4-hydroxy-4-phénylpipëridinyl)éthyl 7-2-méthylbenzimidazGle. On place un mélange de 15,5 g (0,08 mole"* de l-(2-chloroéthyl)-2-35 méthylbenzimidazole, 13,8 g (0,08 mole) de 4-phényl-4-pipéridinol. 17 g de carbonate de potassium et 150 ml de n-butanol dans une bombe er. acier et on le chauffe â 150°C pendant 24 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat en obtenant une huile. On dissout le produit brut dans le chloroforme 70 13077 7 2042321 et on le chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium, en particules passant par un tamis de 0,L47 mm-0,250 mm de côté d'ouverture, en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes d'acétone pour effectuer l'élution. On convertit le produit purifié en dimaléate 5 que l'on, cristallise à partir d'isopropanol, et qui fond à 159-161'lC et pèse 16,5 g (62 %). Analyse : Calculé pour : C 61,36 ; H 5,86 ; N 7,40 Trouvé : C 61,69 ; H 6,14 ; N 7,39 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 3, on prépare les 10 composés suivants : On prépare le 1-/ 2-(3-hydroxy-3-phénylpyrrolidinyl)éthyl 7-2-méthylbenzimidazale en faisant réagir le 3-phényl-3-pyrrolidinol et le 1-(2-chloroéthyl)-2-méthylbenzimidazole ; on prépare le 1-^3-/ 4-hydroxy-4-(4-fluorophényl)pipéridinyl 7propylj-2-méthylbenzimidazole en faisant 15 réagir le 4-(4-fluorophényl)-4-pipéridinol et le l-(3-chloropropyl)=2-méthylbenzimidazole. EXEMPLE 4 1-/ 2-(4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyl)éthyl 7-2-méthylbenzimidazole On chauffe un mélange de 6,1 g (0,03 mole) de l-(2-chloroéthyl)-2-20 méthylbenzimidazole, 5 g (0,03 mole) de 4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridine et 30 ml de 1-butanol dans une bombe en acier à 150°C pendant 3 jours. On concentre le mélange réactionnel en obtenant une huile que l'on traite avec de l'hydroxyde de sodium 3N. On extrait la substance,.insoluble dans la base, par le chloroforme, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on L'évaporé sous pression réduite en obtenant une huile (10 g). On dissout le produit brut dans un mélange formé à 50 % de benzène et d'acétone et on le chromato-graphie sur une colonne contenant 300 g de silicate de magnésium, en particules passant par un tamis de 0,147 mm-0,250 mm de côté d'ouverture. On élue la colonne avec du benzène contenant des quantités croissantes d'acétone. L'huile de couleur foncée, pèse 3,5 g (37 %). On soumet un échantillon de cette huile à une distillation moléculaire pour effectuer son analyse. Analyse : Calculé pour C2^H23N3 * c H N 13,24 Trouvé : C 79,32 ; H 7,39 ; N 13,29 EXEMPLE 5 1- .■ 2-phénylpipéridinyl)-éthyle 7-2-méthylbenzimidazole. .m chauffe un mélange de 5 g (0,026 mole) de l-(2-chloroéthyl)-2-Kifc! by ''l eazimidazole,. 4,6 g (0,029 mole) de 4-phénylpipéridine et 30 ml de ' •:• ut d.iuis une bombe en acier à 150°C pendant 24 heures. On concentre 70 13077 8 2042321 le mélange réactionnel, on traite le résidu huileux avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait la substance, insoluble dans la base, par du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur du sulfate de magnésium et on les évapore en obtenant une huile (9,1 g). On dissout le 5 produit brut dans du benzène et on le chromatographie sur 250 g de silicate de magnésium. On élue le produit pur avec une concentration d'acétone à 15 °i en benzène. L'huile cristallise au repos et on la recristallise àpartir d'isooctane en obtenant 3,9 g de produit (48 %), qui fond à 109-111°C. Analyse : Calculé pour C2jH24N3 : C H 7,60 ; N 13,20 10 Trouvé : C 78,96 ; H 7,83 ; N 13,06 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, on prépare les composés suivants : On prépare le 1-^3-7 3-(4-fluorophényl)pyrrolidinyl 7propyl^-2-méthylbenzimidazole en faisant réagir le l-(3-chloropropyl)-2-méthylbenzi-15 midazole et la 3-(4-fluorophényl)pyrrolidine ; on prépare le 1-^ 3-/ 4-(2-chlorophényl)pipéridinyl 7propyl^-2-méthylbenzimidazole en faisant réagir le l-(3-chloropropyl)-2-méthyIbenzimidazole et la 4-(2-chlorophényl) pipéridine ; on prépare le 1-^2-/ 3-(2-bromophênyl)3-pyrrolidinyl 7éthyî)j-2-mêthylbenzimidazole en faisant réagir le l-(2-chloroéthyl)-2-méthylbenzimi-20 dazole et la 3-(2-bromophényl)-3-pyrroline. EXEMPLE 6 Dimaléate de l-\2-/ 4-2-fluorophényl)pipérazinyl 7éthyl^-2-méthylbenzimidazole. On chauffe le mélange de 10 g (0,05 mole) de l-(2-chloroéthyl)-2-méthylbenzimidazole, 9,35 g de 4-(2-f luorophényDpipérazine, 15 g de 25 carbonate de potassium et 150 ml de n-butanol dans une bombe en acier à 150oC, pendant 24 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat en obtenant une huile On chromatographie le produit brut sur du silicate de magnésium et on l'élue avec du benzène contenant des quantités croissantes d'acétone. On convertit l'huile purifiés en dimaléate et on la recristallise 30 à partir d ' isopropanol en cistenant 3 g (10 %) de produit, qui fond à 148-149°C. Analyse : Calculé pour C^gH^FN 0g : C 58,94 ; H 5,48 ; N 9,82 Trouvé : C 58,90 ; H 5,82 ; N 9,45 EXEMPLE 7 Dimaléate de 1-^-/^-(^chlorophény 1) - 1,2,3, 6-tétrahydropyr idinyl 7éthyl\-2-35 méthylbien zâmidazole. On chauffe un mélange de 8,25 g (0,04 mole) de 1-(2-chloroéthyl)-2-méthylbenzimidazole, 8,2 g (0,04 mole) de 4-(4-chlorophényl)-l,2,3,6-tétrahy-dropyridine, 6 g de carbonate de potassium et de 50 ml de n-butanol dans une borti".- en acier à 150°C, pendant 24 heures. Ensuite, on filtre le mélange et on -ïvapore je filtrat en obtenant une huile. On chroma tographie le produit 70 13077 2042321 brut sur une colonne de silicate de magnésium en utilisant du benzène contenant des quantités croissantes d'acétone pour effectuer l'élution. On convertit le produit purifié en dimaléate qui cristallise à partir d'isopropanol, fondant à 145-146°C et pesant 9,5 g (38 °Â). 5 Analyse : Calculé pour C^H gClî^Og : C 59,64 ; H 5,18 ; N 7,20 Trouvé : C 59,38 ; H 5,19 ; N 7,17 EXEMPLE 8 Dimaléate de 1-/ 2-(3N-méthylanilinopyrrolidinyl)éthyl 7-2-méthylbenzimidazole. On chauffe un mélange de 6,1 g (0,031 mole) de l-(2~chloroéthyl)-2-10 méthylbenzimidazole, 5,5 g (0,031mole) de 3-N-méthyianilino-pyrrolidine, 4,3 g de carbonate de potassium et 30 ml de n-butanol dans une bombe en acier à 150°C pendant 72 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on évapore le filtrat en obtenant une huile. On dissout l'huile brut dans le benzène et on la chromatographie sur 300 g de silicate de 15 magnésium passant par un tamis db 0,147-0,250 mm d'ouverture de côté, en utilisant du benzène avec des quantités croissantes d'acétone pour l'élution. On convertit la basé purifiée (4 g) en maléate dans 1'isopropanol. Le sel fond à 117-124°C et pèse 4,5 g (32 %). Analyse : Calculé pour C^H^N^Qg : C 61,47 ; H 6,05 ; N 9,89 20 Trouvé : C 61,34 ; H 6,02 ; N 9,77 EXEMPLE 9 Dimaléate de 1-/ 3-(4-p*hénylpipérazinyl)propyl 7-2-méthylbenzimidazole. On chauffe un mélange de 9 g (0,043 mole) de 1-(3-chloropropyl)-2~ méthylbenzimidazole et de 28 g (0,4 mole) dé 4-phénylpipérazine dans une 25 bombe en acier à 130°C pendant 4 heures. On verse le mélange dans l'eau, on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on l'extrait avec du chloroforme. Après avoir séché les extraits chloroforroiques sur du sulfate de magnésium, on les évapore en obtenant une huile. On chromatographie l'huile sur une colonne de silicate de magnésium passant par un tamis de 30 0,074-0,147 mm de côté d'ouverture, en utilisant du benzène contenant des quantités croissantes d'acétone pour l'élution. On dissout la base purifiée dans 1'isopropanol et on la convertit en dimaléate, qui fond à 179-180°C et qui pèse Ll,4 g (47 %). Analyse : Calculé pour C^H^N^Og : C 61,47 ; H 6,05 ; N 9,89 35 Trouvé : C 61,46 ; H 6,19 ; N 9,79 En utilisant les modes opératoires des exemples 1-9^ on prépare les composés suivants : * 70 13077 10 2042321 On prépare le 1- ^2-/~4-(4-méthoxyphényl)pipéraziny'i Zéthyl^ -2-méthyl-benzimidazole en faisant réagir le i-(2-c.hloroé thy 1)-2-méthylbenzimidazole et la 4-(4-méthoxyphény 1)p ipéra z ine ; on prépare "le 1-^3-/ 3-(2-tolyl) pyrrolidinyl Zpropyl 7-2-méthylbenzimidazole en faisant réagir le l-(3-chloro-5 propyl)-2-méthylbenzimidazole et la 3-(2-tolyl)pyrrolidine ; on prépare le 3-(4-éthoxyphényl)-3-pyrroliny'i 7éthyl ^ -2-méthylbenzimidazole en faisant réagir le l-(2-chloroéthyl)-2-méthylbenzimidazole et la 3-(4-éthoxyphényl)-3-pyrroline ; on prépare le l~^3-/~4~(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinyl 7p r opyl}-2 ~mé thylb en z imida zole en faisant réagir le 10 l-(3-chloropropyl)-2-méthylbenzimidazole et la 4-(3-tri fluorométhylphény1)-1, 2s3,6-tétrahydropyridine on prépare le l-^_2-/ 4-(3-trifluorométhylphényl) pipérazinyl 7éthy1^-2-méthylbenzimidazole en faisant réagir le l-(2-chloroéthyl--2-rnéthylbenzimidazole et la 4-(3-trifluorométhylphényDpipérazine ; on prépare le 1-^3-/ 4-hydroxy-4-(3-trifluorométhylphény1)pipéridiny1 7-propyïj-15 2-méthylbenzimidazole en faisant réagir le l-(3-chloropropyl)-2-méthylbenzimidazole et le 4-(3-trifluorométhylphényl)-pipéridinol ; on préparé le 1-^ 3-/ 3-hydroxy-3-(4-tolyl)pyrrolidinyl 7propyA-2-méthylbenzimidazole en faisant réagir le l-(3-chloropropyl)-2-méthylbenzimidazole et le 3-(4-tolyl)pyrrolidinol. L'invention concerne également les nouvelles compositions contenant 20 les composés de l'invention comme ingrédients actifs. Pour former les nouvelles compositions de l'invention, on incorpore l'ingrédient actif dans un véhicule convenable, à titre d'illustration un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques convenables qui peuvent être utilisés pour mettre les compositions de l'invention sous forme de formulations convenables 25 comprennent l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium., le lactose, le malt et analogues. Les compositions liquides sont également comprises dans le cadre de l'invention et les véhicules pharmaceutiques liquides convenables comprennent l'alcool éthylique, l'eau, les solutions physiologiques, le propylèneglycol, la glycérine, le sirop de glucose 30 et analogues. La forme physique des nouvelles compositions dépend en partie des caractéristiques physiques de l'ingrédient actif. Lorsque l'ingrédient actif est un solide, la composition est, de préférence, mise en formulation en tant que capsules ou comprimés. Lorsque l'ingrédient actif est un liquide, on met de préférence la composition en formulation sous forme d'une 35 capsule de gélatine molle La composition préférée est un comprimé contenant l'ingrédient actif sous la forme de son sel d'addition d'acide non toxique. Bien que cb. faibles quantités de substances actives de l'invention .'-oi 70 13077 11 2042321 mineure ou dans le cas de l'administration à des sujets ayant un poids de corps relativement faible, les doses unitaires sont en général de l'ordre de 5 mg ou davantage, et de préférence, de 25,50 et 100 mg ou même davantage, selon, bien entendu, le degré d'urgence de l'état du malade et le résultat 5 particulier désiré. Une quantité de substance active de 5 à 50 mg parait être optimale pour une dose unitaire, tandis qu'un intervalle général plus large se situe entre 1 et 500 mg par dose unitaire. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace c'est-à-dire qu'une dose d'administration efficace convenable soit obtenue en conformité 10 avec la voie d'administration employée. D'une manière évidente, on peut administrer plusieurs formes de doses unitaires à peu près en même temps. Les exemples suivants concernent les compositions formées selon 1'inventidn. 1 - CAPSULES 15 On prépare des capsules à 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Pour des quantités supérieures d'ingrédient actif, on peut diminuer la quantité de lactose. Préparation type pour une capsule Par capsule, en mg Ingrédient actif, en tant que sel 5,0 20 Lactose 296,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 mg 25 Des formulations supplémentaires pour capsules contenant de préférence une dose supérieure d'ingrédient actif sont les suivantes : Ingrédients 100 mg par 250 mg par 500 mg par capsule capsule capsule Ingrédient actif, en tant que sel 100,0 250,0 500,0 Lactose 231,5 126,5 31,1 Amidon 99,2 54,2 13,4 Stéarate de magnésium 4,3 4,3 5,5 Total 435,0 435,0 550,0 Dans chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi 35 avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on met le mélange en capsule. 70 13077 12 2042321 2 - COMPRIMES On décrit comme suit une formulation type pour un comprimé contenant 5,0 mg d'ingrédient actif par comprimé. La formulation peut être utilisée pour des quantités différentes d'ingrédient actif en réglant le poids 5 approprié du phosphate dicalcique. Ingrédients 1. Ingrédient actif, en tant que sel 2. Amidon de maïs 3. Amidon de maîs (pâte) 10 4. Lactose 5. Phosphate dicalcique 6. Stéarate de calcium Total 170,1 mg On mélange uniformément les constituants 1,2,4 et 5. On prépare le 15 constituant 3 en tant que pâte à 10 "L dans l'eau. On granule le mélange avec une pâte d'amidon et on fait passer la masse humide- à travers un tamis de 2,38 de côté d'ouverture. On sèche le produit de granulation humide et on le lai', passer à travers un tamis de 1,68 mm de côté d'ouverture.. On mélange les granules séchés avec le stéarate de calcium et on les comprime. 20 Des formulations pour comprimés supplémentaires, contenant de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif, sont les suivantes : A, Comprimé à 50 mg Ingrédients Par Ingrédient actif en tant que sel 25 Lactose Amidon de Milo Amidon de mats Stéarate de calcium Total 200,0 mg 30 On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, l'amidon de Milo et l'amidon de maîs On granule ce mélange en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. On fait passer les granules humides à travers un tamis de 2,38 mm de côté d'ouverture et oa les sèche à 60-71°C pendant une nuit On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 2 mm de 35 côté d'ouverture et on les mélange avec la quantité convenable de stéarate de calcium puis on convertit ce mélange en comprimés dans une presse à comprimés -•ouveriab Le. QjSkO ORIGINAL 70 13077 13 2042321 15 10 B Comprimé à 100 mg Ingrédients Ingrédient actif en tant que sel Lactose Phosphate dicalcique Amidon Amidon de Milo Stéarate de calcium Total 540,0 mg On mélange uniformément l'ingrédient a;tif, le lactose, le phosphate dicalcique, l'amidon et l'amidon de Milo. On granule ce mélange avec de l'eau et on fait passer la masse humide à travers un tamis de '2,38 mm de côté d'ouverture. On sèche les granules humides à 60-71°C pendant une nuit. On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 2 mm de côté d'ouverture. On mélange les granules ainsi séchés avec le poids convenable de stéarate de calcium et on convertit ensuite les granules lubrifiés en comprimés, dans une presse à comprimés convenable, 3.- SIROPS 3 Ingrédients Quantités/5 cm 20 1. Ingrédient actif - 100,0000 mg 2. Glycérine 1,2500 ml 3. Solution de sorhitol à 70 % 2,5000 ml 4. Saccharinate de sodium 1,0000 mg 5."Sucaryl", dérivé de sodium 10,0000 mg 25 6. p-aminobenzoate de méthyle 5,0000 mg 7. p-aminobenzoate de propyle 0,2500 mg 8. Parfum de curaçao 0,0025 ml 9. Eau, q.s.p. 5,0000 ml Mode opératoire 30 1. On dissout les constituants 6 et 7 dans l'eau chaude ; 2. On mélange cette solution, une fois refroidie, avec le constituant n° 3 et on agite le mélange jusqu'à ee qulil soit uniforme. 3. On.dissout, les- constituants 1, 2, 4,5 et 8 dans cette solution et on agite celle-ci jusqu'à ce qu'elle soit uniforme. 35 4- INJECTION INTRAMUSCULAIRE Ingrédients 1. Ingrédient actif 50,0 mg Solution tampon isotonique, q.s.p. 2,0 ml 70 13077 14 2042321 Mode opératoire 1. On dissout l'ingrédient actif dans la solution tampon. 2 On filtre d'une manière aseptique la solution provenant du stade n° 1. 3. On remplit des ampoules stériles avec la solution stérile rendue ainsi aseptique. 4. On scelle les ampoules dans des conditions aseptiques. 70 13077 15 2042321 REVENDICATIONS 1 - A titre de composés industriels nouveaux, les l-(oméga-substitué-5 alkyl)-2-méthylbenzimidazoles, ayant la formule générale suivante : -(CH„) -SUB 2 n (I) 10 dans laquelle le symbole SUB représente un radical hâÉrocyclique choisi parmi les radicaux suivants : 4-phényl-pipérazinyle, 4-phénylpipéridinyle, 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridinyle, 4-phényl-4-hydroxypipéridinyle, 3-phényl-3-hydroxypyrrolidinyle, 3-(N-méthylanilino)pyrrolidinyle, 3-phényl-15 pyrrolidinyle et 3-phényl-3-pyrrolinyle, dans lesquels le radical phényle est un radical phényle non substitué et un radical phényle mono-substitué, et le mono-substituant est choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80; n est un nombre entier égal à 2 ou 3 inclus, sous forme de 20 bases libres et de leurs sels d'addition d'acides, en particulier non toxiques . 2 - Le l-/2-(4-phényl-pipérazinyl)éthyl7-2-méthylbenzimidazole. 3 - Le l-^2-(4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyl)éthy_l/-2-méthyl-benzimidazole. 25 4 - Le l-(2-/4-(4-chlorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridinyl/éthyl)- 2-méthyIbenzimidazole. 5 - Le l-/2-(3-N-méthylanilinopyrrolidinyl)éthy_l/-2- méthylbenzimidazole. 6 - Procédé pour la préparation des l-(oméga-substitué-alkyl)-2-30 méthylbenzimidazoles, ayant la formule générale suivante : ■H -(CH) _SUB __ !n œ 35 70 13077 16 2042321 dans laquelle le symbole SUB représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux suivants : 4-phényl-pipérazinyle5 4-phénylpipéridinyle, 4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyle, 4-phényl-4-hydroxypipéridinyle, 3-phényl-3-hydroxypyrrolidinyle, 3-(N-méthylanilino)pyrrolidinyle, 3-phényl-5 pyrrolidinyle et 3-phényl-3-pyrrolinyle, dans lesquels le radical phényle est un radical phényle non substitué et un radical phényle mono-substitué, et le mono-substituant est choisi parmi les. radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80; n est un nombre entier égal à 2 ou 3 inclus, ledit procédé 0 étant caractérisé en ce qu'il comprend les stades suivants. : 1 - l'alkylation d'un 2-méthylbenzimidazole avec un oméga-halogéno- alcool, 2 - 1'halogénation du l-(oméga-hydroxyalkyl)-2-méthylbenzimidazole, ainsi obtenu, préparé au stade 1, et 5 3 - la réaction du l-(oméga-halogéno-alkyl)-2-méthylbenzitnidazole, ainsi obtenu, préparé selon le stade 2, avec un composé hétérocyclique azoté à cinq ou six chaînons, ayant la formule SUB, définie ci-dessus. 7 - Compositions pharmaceutiques, renfermant une quantité active d'un ou plusieurs composés choisis parmi les l-(oméga-substitué-alkyl)-2-0 méthylbenzimidazoles, ayant la formule générale suivante : dans laquelle le symbole SUB représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux suivants : 4-phényl-pipéraziriyl, 4-phénylpipéridinyle, 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridinyle, 4-phény1-4-hydroxypipéridinyle, 3-phényl-3-hydroxypyrrolidinyle, 3-(N-méthylanilino)pyrrolidinyle, 3-phénylpyrrolidi-nyle et 3-phényl73-pyrrolinyle, dans lesquels le radical phényle est un radical phényle non substitué et un radical phényle mono-substitué, et le mono-substituant est choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80; n est un nombre entier égal à 2 ou 3 inclus, sous forme de bases libres ou de sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 70 13077 2042321 8 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est accompagné d'un véhicule pharma-ceutiquement acceptable. 9 - Compositions pharmaceutiques s«lon la revendication 7 ou 8, 5 caractérisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs ingrédients actifs selon l'une quelconque des revendications 2 à 5. 10 - Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisées en ce qu'elles renferment l'ingrédient actif en quantité d'environ 1 à 500 mg, de préférence de 5 à 50 mg par dose 10 unitaire. 11 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, par voie buccale ou parentérale, notamment comprimés, capsules et préparations liquides notamment injectables.