Brevet FR2013283A1 — publié le 19700327

i 2013233 10 La présente invention concerne des nouveaux éthers dont le pont éther est présent dans un groupement diphénylméthoxyéthylamino, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Les nouveaux dérivés diphénylméthoxyéthylamino de l'invention ont la formule générale I suivante : 15 dans laquelle R^, R£, R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Kg représente un radical phénylalkyle inférieur ou un radical phénylalkényfe dans 20 lequel le groupe phényle peut Être substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. Les expressions "alkyle inférieur" et "alkényle inférieur" sont utilisées selon l'invention pour désigner des radicaux alkyle et alkényle linéaires au lamifiés ayant au maximum 6 atomes de carbone. 25 Les éthers de la formule I ont des propriétés thérapeutiques intéres santes. Ils présentent une activité de dilatation sur les vaisseaux sanguins coronaires et montrent des activités antidépressive, analeptique, anti-hista-minique, anti-acétylcholinique, analgésique et spâsmolytique musculotrope. Les éthers préférés sont ceux dans lesquels R^, R£, R^ et R^ représentent chacun 30 un atome d'hydrogène ou l'un deux ou plusieurs d'entre eux sont des groupes méthyle ou des atomes d'hàbgène en position ortho ou para et R^ est un groupe benzyle, cinnamyle ou phénétyle dans lequel le noyau phényle peut être substitué par un groupe méthyle. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I 35 peuvent être employés comme base ou comme sel d'addition d'acides contenant des anions non toxiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple, les hydracides halogénés, les sulfates, les oxalates, les tartrates, fumarates, 69 24564 2 2013233 35 acétates, citrates, malëates, succinates, îactates et pamoates. Selon une caractéristique de l'invention, on prépare les composés de formule 1 en faisant réagir un benzhydrol ayant la formule générale II suivante : II 10 dans laquelle R^, R^, et sont définis comme spécifié ei-dessus, avec un aminoalcool ayant la formule 111 : V 15 - CH_ - CBLOH III L L R6 dans laquelle R^ et Rg sont définis comme spécifié ci-dessus. Pour la préparation des composés de formule I dans laquelle R^ est un radicaL alkyle inférieur, on peut également effectuer la réaction avec un ester 20 réactifdu b*nzydrol de formule II, par exemple avec un halogénure. Lorsqu'on utilise un ester réactif, on préfère recourir à un excès de 1'aminoalcool pour lier l'acide formé pendant la réaction. On peut également effectuer la réaction en chauffant des quantités équimolaires des deux réactifs en présence d'un agent de condensation basique, tel que le carbonate de sodium 25 ou une aminé tertiaire (par exemple la triéthylaminé), de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple le benzène ou le toluène. Lorsqu'on utilise un benzydrol, on effectue de préférence la réaction en chauffant les réactifs en présence d'un acide qui n'est pas volatil à la température réactionnelle, par exemple l'acide para-toluène-30 sulfonique, sous pression réduite. On peut préparer les substances de départ formées par 1'aminoalcool de formule III en faisant réagir un mono (alkyl inférieur)-amino-éthanol ou l'aminoéthanol avec un composé de formule IV suivante : Rg - Hal IV dans laquelle le groupe représenté par le symbole Hal représente un atome d'halogène et R est défini comme spécifié ci-dessus, de préférence en chauffe 69 24564 3 2013283 10 fant les réactifs dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou le toluène, en présence d'une base, par exemple, le carbonate de sodium ou de potassium. Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les composés de formule I en convertissant un benzydrol de formule II en un dérivé de métal alcalin et en faisant réagir ce dernier avec un composé amino de formule V suivante : >N - CH2 - CH2 Hal dans laquelle R,., Rg et le symbole Hal sont définis comme spécifié ci-dessus. La conversion du benzydrol en son dérivé de métal alcalin citée 15 ci-dessus peut être effectuée d'une manière connue en elle-même. On peut, par exemple, faire réagir le benzydrol avec un métal alcalin ou un hydrure de métal alcalin, dissous ou mis en suspension dans un solvant organique inerte (par exemple le benzène ou le toluène) ou avec ni alkoxyde de métal alcalin (par exemple l'éthoxyde de sodium) que l'on dissout dans un alcool 20 tel que l'éthanol. Les substances de départ de formule V peuvent être préparées en remplaçant le groupe hydroxyle dans un aminoalcool de formule III par l'atome d'halogène désiré d'une manière connue en elle-même, par exemple, par réaction avec un halogénure de thionyle. 25 . Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les composés de formule I en réduisant d'une manière connue en elle-même un amide de formule VI suivante : 30 35 VI 69 24564 4 2013283 10 dans laquelle R^, R2, R^, R^ et R,. sont définis comme spécifié ci-dessus et Rg est tel que Rg, - CH2 - a la même signification que Rg, Rg étant défini comme spécifié ci-dessus. La réduction avantageusement effectuée par réaction de l'amide, de préférence dissous dans l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, avec l'hydrure de lithium-aluminium, en faisant suivre par la décomposition du composé complexe obtenu, avec de l'eau. On peut préparer les substances de départ constituées par l'amide de formule VI en faisant réagir un halogénure d'acide de formule VII suivante : R,, - C - Hal 6 h 0 VII dans laquelle Rg, et le symbole Hal sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un éther de formule VIII suivante : 15 20 25 30 35 VIII »CH 0 CH_ 1 e- ch2 R5 - NH dans laquelle R^, R2, R^> R^ et R On peut préparer les éthers de formule VIII à partir d'un benzydrol de formule II ou d'un de ces dérivés de métal alcalin, en utilisant les réactions d'éthérification décrites ci-dessus. Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule IX suivante : IX 69 24564 5 2013233 avec un composé de formule X suivante : R, - B X O dans lesquelles R^, R2» R^j ^4 et sont définis comme spécifié ci-dessus 5 et l'un des symboles A et B représente un atome d'halogène et l'autre représente un groupe de formule -NH, dans laquelle R,- est défini comme spécifié ci-dessus. R,. La réaction est de préférence efiëctuée dans un solvant organique inerte en présence d'une substance qui fixe les acides, par exemple le 10 carbonate de sodium. On peut préparer les substances de départ de formule IX en. utilisant les méthodes décrites pour la préparation des éthers ortho-méthyl-benzydryliques dans le brevet britannique n° 961 510. Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les 15 composés de formule I, dans laquelle R^ est un radical alkyle et les autres symboles sont définis comme spécifié ci-dessus, par alkylation d'une manière connue en elle-même des composés correspondants dans lesquels R,. est un atome d'hydrogène. On peut effectuer par exemple une méthylation en faisant réagir 20 1'aminé secondaire avec le formaldéhyde avec hydrogénation catalytique, en utilisant par exemple le nickel Raney ou le palladium comme catalyseur. On effectue de préférence la réaction dans un milieu solvant, par exemple un alcool. Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare les 25 composés de formule I en faisant réagir un éther de formule VIII avec un aldéhyde de formule XI suivante : R, , - CHO XI O dans laquelle Rg, est défini comme spécifié ci-dessus et en réduisant le composé résultant. On effectue de préférence la réaction dans un milieu 30 solvant organique inerte. Lorsque R,., dans la substance de départ constituée par 1'éther de formule VIII, représente un atome d'hydrogène, on obtient un composé intermédiaire de formule XII suivante : 35 XII N = CH - Rg, 69 24564 6 2013283 dans laquelle les divers symboles R sont définis comme spécifié ci-dessus. On peut effectuer la réduction de la liaison azométhine dans cet intermédiaire en un groupement -NH-CH^- par des méthodes connues en elles-mêmes, de préférence avec des réactifs tels que le borohydrure de sodium. Lorsque 5 Rc représente un radical alkyle inférieur, on fait de préférence réagir le y composé de formule VIII avec l'aldéhyde de formule XI dans des conditions réductrices, qui sont de préférence réalisées au moyen d'une hydrogénation catalytique en utilisant, par exemple le nickel Raney comme catalyseur. On peut préparer les sels d'addition d'acides et les sels d'ammo-10 nium quaternaire des éthers de formule I par des méthodes connues en elles-mêmes. Par exemple, on peut traiter la base avec une quantité équivalente de l'acide dans un solvant inerte, en obtenant le sel d'addition d'acide correspondant, ou on peut traiter la base avec la quantité équivalente d'halogénure d'alkyle ou d'un sulfate dialkylique approprié dans un sol-15 vant ayant des propriétés diélectriques élevées, par exemple 1'acétonitrile, pour obtenir le sel d'ammonium quaternaire. Par l'expression "méthodes connues en elles-mêmes", on désigne selon l'invention des méthodes auparavant utilisées et décrites dans la littérature. 20 Les exemples suivants illustrent l'invention sans nullement limiter son cadre et son esprit. Exemple 1 : On chauffe lentement à 150°C un mélange de 40,5 g (0,2 mole) de chlorure de diphénylméthyle et 71,6 g (0,4 mole) de 2-/méthyl-(m-méthylbenzyl) 25 aminoTéthano1. A cette température, la réaction débute et la température s'élève à 160°C. On arrêt le chauffage et la température continue alors à monter jusqu'à 185°C. On refroidit le mélange et ensuite on ajoute de l'eau et de 1'éther. On sépare la couche éthérée, on la lave avec de l'eau et on l'extrait avec une solution aqueuse 0,25N d'acide chlorhydrique. On rend 30 l'extrait aqueux alcalin avec de la soude caustique et on l'extrait ensuite avec de 1'éther. On lave ensuite la solution éthérée avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique, le chlorhydrate de N-/_2-(diphénylméthoxy) éthylV-N-méthyl-m-méthylbenzylamine précipite. On cristallise le composé à partir 35 d'un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther. Rendement 59 g (77 7c), point de fusion 146-147°C. 69 24564 7 2013283 Analyse : Calculé pour C^H^NOCl : C 75,46 % ; H 7,39 % ; N 3,67 % Trouvé : C 75,35 % ; H 7,4 % ; N 3,7 % On prépare le 2-/méthyl-(m-méthylbenzyl)amino7éthanol, utilisé comme 5 substance de départ, de la manière suivante : On porte au reflux un mélange de 147 g de monoéthylamino-éthanol, 257 g de carbonate de potassium et 250 ml de benzène. Dans l'intervalle d'une heure, on ajoute au mélange amené au reflux 262 g d'alphâ-chloro-m-xylène (préparé selon M.S. Kharash et H.C. Brown, J. Am. Chem. Soc. 61, 2142 (1939), 10 puis on poursuit le reflux pendant 3 heures supplémentaires. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 1 250 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave plusieurs fois avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N. On rend alcalin l'extrait aqueux avec de la soude caustique et on l'extrait avec de 1'éther. On sèche la solution éthérée sur 15 du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On soumet le résidu à une distillation fractionnée sous vide. On obtient 260 g de 2-/méthyl-(m-méthyl-benzyl)amino7éthanol. Rendement 87 %. Point d'ébullition 131-135°C/12 mm de Hg. Exemple 2 : 20 D'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés suivants à partir des substances de départ indiquées : a) chlorhydrate de N-/_2-(di-2,6-xylylméthoxy)éthyl7-N-méthyl-ni-méthylbenzamine, à partir de chlorure de di(2,6-xylyl)méthyle et 2-/méthyl-(m-méthylbenzyl)aminoT"éthanol. Rendement 57 %. Point de fusion 178-179°C. 25 b) Fumarate de N-méthyl-N/2_/To-méthyl-alpha-phénylbenzyl)ox^T"éthyl./ benzylamine à partir de chlorure dbrtho-méthyl-alpha-phénylbenzyle et de benzyiméthylaminoéthanol. Rendement 41 %. Point de fusion 116-118°C. Pour la purification, on précipite d'abord la base sous forme d'oxalate que l'on convertit ensuite en fumarate. On fait cristalliser ce 30 dernier sel à partir d'un mélange de méthanol et d'éther. Analyse de l'oxalate : Calculé pour C^H^NOg : C 71,70 % ; H 6,71 % ; N 3,22 % Trouvé : C 71,3 % ; H 6,7 % ; N 3,2 7= c) Fumarate de N-/_2-^_(o-méthyl-alpha-phénylbenzyl)ox^/éthyl7-N-35 méthyl-m-méthylbenzylamine à partir de chlorure d'ortho-mêthyl-alpha-phênyl-benzyle et 2-/méthyl-(m-méthylbenzyl) aminc[7éthanol. Rendement 28 %. Point de fusion 123,5-125°C. 69 24564 8 20.13233 Pour la purification, on précipite d'abord la base sous forme d'oxalate que l'on cristallise à partir d'un mélange de méthanol et d'éther. L'oxalate est ensuite converti en fumarate qui est également cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éther. 5 Analyse. : .... Calculé pour C^H^HO : C 73,24 % ; H 6,99 = % ; N 2,95 .% • Trouvé : C 73,2 %; H 7,1 j N 3,0 %,, . . d) Fumarate de N-V2-p-méthyl-alpha-phénylbenzyl)ox£7éthyj7-N-méthyl-m-méthylbenzylamine à partir de chlorure de p-méthyl-alpha-phénylbenzyle et 10 de 2-/méthyl-(m-méthylbenzyl) amino7"éthanol. Rendement 31 %. Point de fusion 116-117°C. -J ; Le fumarate est obtenu par 1.'intermédiaire de l'oxalate, comme indiqué à l'exemple 2c. Analyse : 15 Calculé pour C^H^ÏK^ : C 73,24 % ; H 6,99 % ; N 2,95 7» Trouvé : C 73,1 7o ; H 7,1 7o ; N 2,8 7» e) Chlorhydrate de N-_/2-/_p-chloro-alpha-phénylbenzyl)ox£7éthyjT-N-méthyl-m-méthylbenzylamine à partir de chlorure de p-chloro-alpha-phénylbenzyle et de 2-/méthy 1- (m-méthy lbenzy 1 ) amino7"éthano 1. 20 " Rendement 30 Point de fusion 116-118°C. Le chlorhydrate est obtenu par ^'intermédiaire de l'oxalate (cf. l'exemple 2c). Les sels sont cristallisés à partir d'un mélange de méthanol et d'éther. Analyse : 25 Calculé pour C24H27NOCl2 : C 69,22 % ; H 6,54 7. ; N 3,37 %. . Trouvé : G 69,2 % ; H .6,4- % ; N 3,3 % f) Fumarate de N-/2-(diphénylméthoxy) éthyl7-N-méthylcinnamylamine à partir: de chlorure de diphénylméthyle et dev2-(cinnamyl-méthylamino)éthanol. Rendement 50%. Point de fusion 94,5-96,5°C. 30 Le fumarate est obtenu par 11 intermédiaire de l'oxalate (cf. exemple 2c). . - f. Les sels sont cristallisés à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse : ... Calculé pour C2gH3]N05 : C 73,55 % ; H 6,60 % ; N 2,96 % 35 Trouvé C 73,4 ;%'.; H 6,6 . % ; N 2,8 % .. g) Maléàte de N-72-7p-méthyl-alpha^phénylbenzyl)ox£7'éthylX-N- -méthylcinnamylamine, à-partir de chlorure .dè .p-méthyl-alpha-phénylbenzyle et de-2-(cinnamyl-méthylamino)éthanol. fi?:; £■ Rendement 60 %. Point de fusion 86-88°C. ; 40 Le sel est cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther^^^ 69 24564 9 2013233 Analyse : Calculé pour C3QH33N05 : C 73,90 % ; H 6,82 7. ; N 2,87 7. Trouvé : C 74,05 % ; H 6,9 % ; N 3,0 7» h) Maléate de "N-72-/p-chloro-alpha-phénylbenzyl)o3^7éthyjT-N-5 méthylcinnamy lamine à partir de chlorure de p-chloro-alpha-phénylbenzyle et de 2-(cinnamyl-méthylamino)éthanol. Rendement 60 %. Point de fusion 115-117°C. Le sel est cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse : 10 Calculé pour C^H^NOCl : C 68,56 % ; H 5,95 7. ; N 2,76 X Trouvé : C 68,4 % ; H 5,9 % ; N 2,8 % i) Maléate de N-/j2-/bis(p-chlorophényl)méthox^réthyj7"-N-méthyl-m-méthylbenzylamine à. partir de chlorure de bis(p-chlorophényl)-méthyle et de 2-/N-méthy1(m-méthylbenzyl)aminoT"-éthano1. 15 Rendement 60 %. Point de fusion 104-105°C. Le sel est cristallisé à partir d'éthanol. Analyse : Calculé pour C^H^NOgC^ : C 63,40 7. ; H 5,52 7o ; N 2,64 7, Trouvé : C 63,48 % ; H 5,55 7. ; N 2,57 % 20 j) Maléate de N-/2—/bis(p-chlorophényl)méthox£7éthylT'-N-méthyl- cinnamylamine à partir de chlorure de bia(p-chlorophényl)méthyle et de 2-(cinnamyl-méthylamino)éthanol. Rendement 75 %. Point de fusion 124-125°C. Le sel est cristallisé à partir d'isopropanol. 25 Analyse : Calculé pour C29H2gN05Cl2 : C 64,21 7. ; H 5,39 7= ; N 2,58 % Trouvé : C 64,34 % ; H 5,44 7« ; N 2,51 % k) Maléate de N-/_2-/bis(p-fluorophényl)méthoxr£7éthylT-N-méthyl-m-méthylbenzylamine à partir de chlorure de bis(p-chlorophényl)méthyl et de 30 2-/N-méthyl-(m-méthylbenzyl)amino7réthanol. Rendement 51 %. Point de fusion 97-98,5°C. " Le sel est cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther-diéthylique. Analyse : 35 Calculé pour C^H^NO^ : C 67,59 % ; H 5,87 7. ; N 2,81 % Trouvé : C 67,66 % ; H 5,97 7. ; N 2,77 %■ , 1) Oxalate de-N-/2-/bis(p-fluorophényl)métho»^7'éthyjL/-N-méthyl- cinnamylamine à partir de chlorure de bis(p-fluorophényl)méthyle"et der - 69 24564 10 2013283 2-(cinnamy1-méthylamino)éthano1. Rendement 57%. Point de fusion 129-131°C. Le sel est cristallisé à partir d'acétone. Analyse : 5 Calculé pour C^H^NO^ : C 67,07 % ; H 5,63 % ; N 2,90 % Trouvé : C 67,09 %H 5,65 % ; N 2,98 % On prépare le 2-(cinnamyl-méthylamino)éthanol mentionné comme substance de départ en (f), (g), (h), (j) et (1) comme suit : On ajoute goutte à goutte 59,5 g de 2-(cinnamylamino)éthanol 10 et 30 ml de formaldéhyde à 36 %, l'un après l'autre à 51 ml d'acide formigue à 90 %, agité et refroidi. On. chauffe le mélange à environ 65°C.A cette température comnence le dégagement d'anhydride carbonique et la température s'élève, sans chauffage supplémentaire à 80"C. On poursuit la réaction pendant 2 heures à 100°C. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 80 ml 15 d'acide chlorhydrique 4N et on chasse par distillation le formaldéhyde et l'acide fornique. On rend le résidu alcalin avec de la soude caustique et on l'extrait à l'éther. On sépare la couche éthérée et on la concentre, puis on distille le résidu. Rendement 90 %. Point d'ébullition 116°C/0,2 mm de Hg. 20 Analyse : Calculé pour C^H^NO : C 75,35 % ; H 8,96 % ; N 7,32 % Trouvé : C 75,2 % ; H 9,1 % ; N 7,3 % Exemple 3 : On dissout 5,5 g (0,03 mole) de benzhydrol dans 50 cm de xylène 25 et ensuite on ajoute 1,5 g (0,03 mole) d'hydrure de sodium en petites quantités. On porte au reflux le mélange obtenu pendant une heure et ensuite on ajoute aussitôt 5 g de N-(2-chloroéthyl)-N-méthyl-m-méthylbenzylamine. Après 5 heures de reflux, on extrait la couche de xylène deux fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On dissout 30 le résidu brut huileux en éther et on le convertit en chlorhydrate de N-/2-(diphénylméthoxy)éthyl7-N-méthyl-m-méthylbenzylamine par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Par cristallisation à partir d'un mélange d'isopropanol et d'éther, oit obtient- 7 g du produit final. Rendement 61 %. Point de fusion 145-147°C. 35 - - La N-(2-chloroéthyl)-N-méthyl-m-méthylbenzylamine, utilisée comme substance-de départ, est préparée comme suit : --- • - On sature une solution de 27 g de 2-/méthyl-(m-méthylbënzyl) '■:-aminôTéthanol (préparée-'"comme décrit à l'exemple 1) dans' 10 0 ml de -'chloro- ^ COPV 4 69; 23564 11 2013233 forme avec du gaz chlorhydrique. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 30 ml de chlorure de thionyle. On porte le mélange au reflux pendant une heure. On refroidit ensuite le mélange et on le dilue avec une grande quantité d'éther qui provoque la cristallisation du chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl)-5 N-méthyl-méthylbenzylamine..On fait recristalliser le composé à.partir d'un mélange d'acétonitrile et-d'éther. Rendement 33 g (91 %). Point de .fusion 148-150°C. . ... . . ... - • - , . ... • , . = Analyse : . Calculé pour C11H];7NC12 : C 56,41 % ; ..H 7,32 7. ; N 5,98 7.. 10 - Trouvé. .:C56,3 ï ; H 7,2 7. ; N 6,1 7> ■ ■ Exemp-le 4 : On ajoute une-solution de 21,5 g de N-/_2-(diphénylméthoxy)éthyJ:Z-N-méthyl-2-phénylacétamide dans 150 ml de tétrahydrofurane sec, goutte à goutte-à une suspension de 3,8 g d'hydrure de lithium-aluminium dans. 25 ml 15 de tétrahydrofurane. sec. Après 3 heures au reflux, on décompose le mélange réactionnel avec l'eau et on refroidit; puis on é 1 .i n i n e les hydroxydes formés,par fi-ltration. On concentre~le filtrat et on dissout le résidu dans l'éther. On lave à l'eau la solution obtenue jusqu'à neutralité et on la sèche ensuite sur sulfate de sodium. Par addition d'une solution 20 d'acide chlorhydrique éthéré, le chlorhydrate de N-/2-(diphénylméthoxy)éthyl/- N-méthylphénéthylamine précipite. Pour éliminer la 2-(diphénylméthoxy)-N-méthyl-éthylamine, présente comme contaminant (que l'on peut déceler par titrage et chromatographie sur couche mince), on traite la base libre par l'anhydride phtalique en toluène. On cristallise le chlorhydrate à partir d'un mélange 25 d!.acétone et d'éther. Rendement 60 %. Point de fusion\125-127 ,5°C. .Analyse,-.:.. . , _ - , . Calculé pour C24H2&N0C1 : C 75,48 % ; H-7,39 % ;'-N 3,67 % ... . Trouvé . - . r C -75,3 % •; H.7-,2 °L ; N 3,-65 7c. 30 ; • On prépare le Ny2-(diphénylméthoxy) éthy_l7-N-méthyl-2-phénylacé- tamide utilisé comme substance de départ.dans- le mode .opératoire précité, comme suit :- -.. ... - ... . -' = ' -, ^ ' On porte au reflux pendant une demi-heure une solution de 34 g . d'acide phénylacétique dans 50 ml de chlorure de=thionyle.. Après évaporation 35 du chlorure de thionyle en excès,ion .dissout 23 g-du-résiduT dans 50 ml de toluèni sec. .On ajoute la solution goutte_ à goutte à_.une s.olution.vde^36. g ;de,..2r^(diphé-nyméthoxy)-N-méthyléthylamine et 20 g. de triéthylamine..dans;. 100 ml de toluène . .sec. On lave consécutivement,-le mélange ,r^ctioimel5^ye%^e^lJlMu,.'.^e^Lîacide . ' /' . COPV 69 24564 12 2013283 chlorhydrique 2N et de l'eau. On sèche la couche organique et on la concentre. On distille le résidu. Rendement 1,5 g. Point d'ébullition environ 200°C/0,02 mm de Hg. Une secondedistillation fournit 16 g de produit à point d'ébullition 230-240°C/0,01 mm de Hg. 5 Analyse : Calculé pour C^H N02 : C 80,19 % ; H 7,01 % ; N 3,90 % Trouvé : C 80,1 % ; H 6,9 % ; N 4,2 % Exemple 5 : On ajoute 13,2 g (0,1 mole) d'aldéhyde cinnamique à 22,7 g (0,1 mole) 10 de 2-/diphénylméthox£7éthylamine dans 500 ml de benzène. Ensuite, on ajoute 25 g de sulfate de sodium anhydre pour éliminer l'eau formée. Après avoir laissé reposer pendant 48 heures à température ambiante, on concentre le mélange réactionnel et on dissout le résidu constitué par la N-cinnamylidène-2-(diphénylméthoxy)éthylamine brute, dans 300 ml d'isopropanol. 15 On ajoute 2,5 g de borohydrure de sodium à la solution à une température de 20-30°C. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, on le concentre et on le dilue avec de l'eau et de 1'éther. On sépare la couche éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium et alors on ajoute la quantité calculée d'acide fumarique en éthanol, qui entraîne la précipi-20 tation du fumarate de N-/2-diphénylméthoxy)éthyl7"cinnamylamine.0n cristallise le produit à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. Rendement 25 %. Point de fusion 151-152°C. Analyse : Calculé pour C2gH2gN05 : C : 73,18 7. ; H 6,36 % ; N 3,05 % 25 Trouvé : C : 73,0 1 ; H 6,4 % ; N 2,95 % Exemple 6 : On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 37,8 g (0,157 mole) de 2-/Tortho-méthyl-alpha-phényl-benzyl)oxj£7éthylamine, 22,0. g (0,157 mole) d'alpha-chloro-méta-xylène, 12,4 g (0,157 mole) de pyridine et 61 ml de xylène. 30 Aprèg l'avoir refroidi, on verse le mélange dans de l'eau. On ajoute de 1'éther et on sépare la couche éthérée et on la sèche, puis on évapore le solvant. Selon le spectre RNM, l'huile brute obtenue est un mélange de la substance de départ formée par 1'aminé, du composé désiré (N-/2-/prtho)méthyl-alpha-phénylbenzyl)o~x£féthylT-méta-méthylbenzylaminé et de l'aminé tertiaire cone-35 respondante. On sépare les composés par distillation fractionnée. On obtient une fraction de 10 g à point d'ébullition de 180°C/0,01 mm de Hg donnant une seule tache sur le chromatogramme en couche.mince et constituée par la base 69 24564 13 2013283 désirée. On convertit la base en maléate par addition d'une solution d'acide maléique en éther. Le sel, après cristallisation à partir ^l'un mélange de méthanol et d'éther, fond à 106-108°C. Analyse : 5 Calculé pour C2gH3]N05 : C 72,86 % ; H 6,77 % ; N 3,03 % Trouvé : C 73,0 % ; H 6,9 % ; N 2,9 % Exemple 7 : On soumet un mélange de 0,85 g (0,0025 ml) de N-/2-/o-méthyl-alpha-phénylbenzyl)ox£7"éthyJL7-m-méthylbenzylamine (préparée comme décrit à l'exemple 6), 10 20 ml d'éthanol, 0,2 ml de formaldéhyde à 36 %, à une réduction sous une pression de 1 atmosphère et à une température ambiante avec de l'hydrogène et du nickel Raney. Lorsqu'on a fixé la quantité calculée d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel et le filtrat est concentré par évaporation du-solvant. Selon le spectre RMN, le résidu est la N-/2-(o-méthy1-alpha-phénylbenzy1)ox£7" 15 éthyl7-N-méthyl-m-méthylbenzylamine (également préparée selon l'exemple 2c). Rendement environ 80 %. L'éther indiqué dans l'exemple précédent est 1'éther diéthylique. L'invention concerne également les préparations pharmaceutiques renfermant au moins l'un des composés actifs en thérapeutique de formule géné-20 raie I, ou leurs sels d'addition d'acides ou d'ammonium quaternaire, non toxiques, à titre de constituants actifs, en association avec un véhicule phar-maceutiquement acceptable. Les préparations peuvent prendre toutes les formes couramment employées pour l'administration des substances actives en thérapeutique mais les types préférés sont ceux qui conviennent pour l'adminis-25 tration par voie buccale et particulièrement les comprimés, y compris les comprimés à libération retardée, les pilules et les capsules renfermant la substance active. On peut formuler les comprimés et les pilules de façon courante avec un ou plusieurs diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple le lactose ou l'amidon, le stéarate de calcium ou 30 de magnésium. Les capsules préparées à partir d'une substance qui peut être absorbée, telle que la gélatine,peuvent contenir la substance active seule ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Les préparations liquides peuvent être sous la forme de suspensions, émulsions ou bases pour sirops ou élixirs. La substance active peut être également amenée sous une forme 35 convenable pour l'administration par voie parentérale, à savoir comme' suspension ou émulsion dans l'eau stérilisée ou dans un liquide organique cou-- raniment employé dans les préparations injectables, par exemple une huile 24564 14 2013283 végétale, telle que l'huile dfciive ou une solution stérile dans l'eau ou dans un solvant organique. Pour les applications comme médicament analeptique, on peut administrer une solution d'un composé selon l'invention par voie intraveineuse aux êtres humains comme aux animaux. Les doses quotidiennes convenables pour les personnes sont comprises entre 0,005 et 0,2 ml d'une solution à 10 % par kg de poids corporel. Pour les animaux, l'intervalle des doses est compris entre 0,01 et 0,4 ml d'une solution à 10 % par kg de poids. On peut administrer aux malades les composés de l'invention à titre d'agents de dilatation des vaisseaux coronaires, agents antidépresseurs, aiti-histaminiques, antiacétyleholiniques, analgésiques, et spasmolytiques muscu-lotropes. On peut administrer par voie buccale aux malades adultes les composés de l'invention à des doses comprises entre 25 et 150 mg, une à trois fois par jour. L'exemple 8 illustre une préparation pharmaceutique selon 11invention. Exemple 8 : On mélange et on granule les produits suivants avec de 1'éthanol : 50 g du chlorhydrate de N-_/2-&iiphénylméthoxy) éthyl7-N~méthyl-m-méthylbenzylamine, 33 g de saccharis lactis, 87 g d'amidon, et ÎO g de polyvinylpyrrolidone. On sèche le granulat et on le mélange avec 14 g d'amidon et 6 g d'un mélange de 8 paTties de talc, une partie de composé connu sous le nom de "Aérosil" et une partie de stéarâbe de magnésium. On comprime ensuite le mélange en obtenant des comprimés de 200 mg, contenant chacun 50 mg de la substance active. 69 24564 15 2013283 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés phénylalkylaminoéthers à groupement diphényl-méthoxyéthylamine, selon la formule générale I suivante : 10 CH„ i ^ \ 6 5 dans laquelle R^, R2j R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent 15 chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, R,. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Rg représente un radical phénylalkyle inférieur ou un radical phénylalkényle dans lequel le groupe phényle peut être substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quater-20 naire. 2 - Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels "Rj=* à. représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un ou plusieurs d'entré eux sont des radicaux méthyle ou des atomes d'halogène en position ortho ou para. 3 - Dérivés selon la revendication 2 dans lesquels Rg est un groupe 25 benzyle, phénétyle ou cinnamyle dans lequel le noyau phényle peut être substitué par un groupe méthyle. 4 - N-/2-(diphénylméthoxy)éthy_l7-N-méthyl-m-méthylbenzylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 5 - N-/2-(di-2,6-xylylméthoxy)éthyl/-N-méthyl-m-méthylbenzylamine 30 et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 6 - N-méthyl-N-/2-/7o-méthyl-alpha-phénylbenzyl)oxy7éthyl/benzylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 7 - N-/2/(o-méthyl-alpha-phénylbenzyl)ox^ZéthyJ.7-N-méthyl-m-méthyl-benzylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 35 8 - N-/2-/p-méthyl-alpha-phénylbenzyl)oxy7éthyl/-N-méthyl~m-méthyl- benzylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 69 24564 16 2013283 9 - N-/_2-/Tp-cliloro-alpha-phénylbenzyl)oxy7éthyl7-N-méthyl-m-méthylbenzylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 10 - N-/2-diphénylméthoxy)éthyl7-N-méthylcinnamylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 5 11 - N-/2-/Tp-méthyl-alpha-pliënylbenzyl)oxy7éthyl7-N-méthylcinnamyl- amine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 12 - N-/2-/p-chloro-alpha-phénylbenzyl)ox^7éthyl/-N-méthy 1 cinnamy 1 -aminé et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 13 - N-/2-/bis(p-chlorophényl)méthox^7éthyl7-N-méthyl-m-méthyl- 10 benzylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 14 - N-/_2-bis(p-chlorophényl)méthox^/ éthy_l7-N-méthyl-cinnamylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 15 - N-/2-/bis(p-fluorophényl)métho3fr£7"éthyl7-N-méthyl-m-méthyl-benzylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 15 16 - N-/2-/bis(p-fluorophényl)méthoxy7éthyl7-N-méthylcinnamylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 17 - N-/2-(diphénylméthoxy)éthyl7-N-méthylph.énéthylamine et ses sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaire. 18 - N-/_2-(diphénylméthoxy)éthyl7cinnamylamine et ses sels d'addition 20 d'acides. 19 - N-/2-/(o-méthyl-alpha-phénylbenzyl)ox^7éthyl7-m-méthylbenzylamine et ses sels d'addition d'acides. 20 - Procédé pour la préparation des dérivés phénylalkylamino-éthers de formule générale I précitée et définie dans la revendication 1, ledit 25 procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzhydrol de formule générale II suivante : 30 II dans laquelle R^, R^j R^ et sont définis comme spécifié dans la revendi-35 cation 1, avec un aminoalcool de formule III : N - CH2 - CH20H III r; 69 24564 17 2013233 10 dans laquelle R,. et Rg sont définis comme spécifié dans la revendication 1. 21 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ee que 1'aminoalcool de formule III comporte un radical R,. formé par un groupe alkyle inférieur, le composé final de formule I comportant lui-même un radical R^ formé par ledit radical alkyle inférieur. 22 - Procédé de préparation des dérivés d'éthers à groupement diphénylméthoxyéthylamino de formule I définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de métal alcalin d'un benzhydrol de formule II avec un composé amino de formule IV : Re ,N - CH2 - CH2 Hal IV dans laquelle R^ et Rg sont définis comme spécifié dans la revendication 1 15 et le symbole Hal représente un atome d'halogène. 23 - Procédé de préparation des dérivés d'éthers à groupement diphénylméthoxyéthylamino de formule I définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet à une réduction un amide de formule V 20 25 30 dans laquelle R^, R2, R^> R^ et sont définis comme spécifié dans la revendication 1 et Rg, est tel que Rg,-CH2~ ait la même signification que Rg, lui-même défini selon la revendication 1. 24 - Procédé de préparation des dérivés éthers à groupement diphé-35 nylmêthoxyéthylamino de formule I définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VI : 69 24564 18 2013283 VI 10 dans laquelle R., R. et R. sont définis cotante spécifié dans la revendication 1, avec un composé de formule VII R, B VII 15 20 25 30 35 dans laquelle R^ est défini Sans la revendication 1, l\in des symboles A et B, dans les formules VI et VII représentant l'un un atome d'halogène, tandis que l'autre représente un groupe de formule -NH, dans lequel R est défini i 5 R5 conme spécifié ci-dessus. 25 - Procédé de préparation des éthers à groupement diphénylméthoxyéthylamino de formule I définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule I est un radical alkyle, les autres substituants étant définis comme spécifié dans la revendication l,et on soumet à cet effet à une alkylation le composé correspondant de formule II dans lequel R 26 - Procédé de préparation des dérivés éthers à groupement diphénylméthoxyéthylamino de formule I définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un éther de forttiulç VIII : VIII Rc - NH 5 69 24564 2013283 dans laquelle R^, R2, R^> R^ et R,_ sont définis comme spécifié dans la revendication 15 avec un aldéhyde de formule IX : Rg, - CHO IX dans laquelle Rg, est défini comme spécifié dans la revendication 23. 5 27 - Compositiohs pharmaceutiques renfermant, comme composant actif, un ou plusieurs éthers à groupement diphénylméthoxyéthylamino de formule I, définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 19, en association avec un véhicule pharmaceutique convenable, 28 î- Formes pharmaceutiques renfermant les compositions selon la 10 revendication 27, en vue de leur administration, par toute voie courante pour l'administration des médicaments, en particulier par voie orale ou parentérale, notamment les comprimés, les comprimés à libération retardée, les capsules, pilules, émulsions, suspensions ou bases pour sirops ou élixirs. 15 29 - Formes pharmaceutiques selon la revendication 28, constituant des médicaments, administrés aux malades à des doses de 25 à 150 mg une à trois fois par jour. 30 - Formes pharmaceutiques, selon la revendication 28, en vue de leur utilisation en médecine vétérinaire aux doses de 0,01 à 0,4 ml d'une 20 solution injectable du composé actif à 10 % par kg de poids du corps.