Brevet FR2027383A1 — publié le 19700925

î 2027383 Cette invention concerne des nouveaux éthers et thioêthers bis-basiques de fluorénone, fluorénol et de fluorène, leur méthode de préparation et leur utilisation comme agents antiviraux. En outre, de nombreux composés de cette invention peuvent être utilisés 5 comme intermédiaires. Ainsi, les fluorénones peuvent être réduites en fluorénols et fluorènes correspondants tandis que les fluorénols peuvent être réduits en fluorènes. Les éthers, c'est-à-dire, lorsque Y représente l'oxygène, de fluorène et de fluorénol peuvent aussi être oxydés en fluorénones correspondantes. 10 Les composés de cette invention comprennent à la fois la forme de base et les sels d'addition d*acide pharmaceutiquement acceptables de la forme de base où la forme de base peut être représentée par la formule : 15 X-ï Y-X Formule I 20 où : Z représente 0, ou H,OH ; chaque Y représente l'oxygène ou le soufre ; et chaque X est (A) le groupement -A-N 25 30 35 40 XRX dans lequel A est v un .groupement alcoylène ayant de 2 à environ 8 atomes de carbone et sépare son azote aminé et Y par une chaîne alcoylène ayant au moins 2 atomes de carbone, chacun de R et R"*" représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, çycloalcoyle à 3-6 atomes de carbone cyclique, ou alcényle à 3 - 6 atomes de carbone ayant 1'insaturation vinylique en position autre que la position 1 du groupement alcényle, ou bien chaque ensemble R et R^-pris avec l'azote auquel ils sont fixés représentent un groupement pyrrolidine, pipéridine, N-fclcoyl-inférieur)-pipérazine, ou morpholine ; ou bien (B) le groupement rf 69 45443 2 2027383 où (n) est un entier de 0 à 2, (m) est égal à 1 ou 2 et R2 représente l'hydrogène,un radical alcoyle inférieur, ou alcényle à 3 - 6 atomes de carbone ayant 11 insaturation vinylique en position autre que la position 1 du groupement 5 alcényle. Les composés de cette invention sont (a) des fluorénones lorsque Z représente l'oxygène ; (b) des fluorénols lorsque Z représente H, OH; et (c) des fluorènes lorsque Z représente H2. On peut voir aussi que les composés sont des éthers lorsque Y 10 représente l'oxygène et des thioêthers lorsque Y représente le soufre. Bien que l'un des deux groupements Y puisse être l'oxygène et l'autre le soufre, il est préférable que les deux groupements Y soient identiques et, en' particulier, que chaque groupement Y soit l'oxygène. 15 Les groupements éther ou thioéther basiques, c'est-à-dire, -Y-X de-la Formule I,peuvent être reliés au système tricyclique de la fluorénone, du fluorénol ou du fluorène par remplacement de l'un quelconque des quatre hydrogènes du cycle benzénoîde auquel ce groupement est fixé. Ainsi, l'un de ces groupements peut être 20 dans l'une quelconque ..des positions 1 à 4 du système tricyclique et l'autre peut-être dans l'une quelconque des positions 5 à 8. De préférence, l'un des groupements éther ou thioéther basiques est en position 2- ou 3— du système tricyclique et ïe groupement éther ou thioéther restant est en•position 5 , 6 ou 7- du système 25 tricyclique et, en particulier, lorsque l'un de ces groupements est en position 2 et l'autre «■£ en position 7. Chacune des lettres "A" représente un groupement alcoylène ayant de 2 à environ 8 atomes de carbone qui peuvent être ai chaîne droite ou en chaîne ramifiée et qui sépare Y, c'est-à-dire, 30 l'oxygène de 1'éther ou le soufre du thioéther, de l'azote aminé par une chaîne alcoylène d'au moins 2 atomes de carbone, c'est-à-dire que 1*oxygène (ou le soufre) et l'azote aminé-'- ne sont pas sur le même atome de carbone du groupement alcoylène. Les groupements alcoylène tels qu'ils sont représentés par" A peuvent être identiques 35 ou différents. De préférence, ces deux groupements sont identiques. Comme illustratif des groupements alcoylènes tels qu'ils sont représentés par A, on peut mentionner les groupements t 1,2-éthylè-ne; 1,3-propylène; 1,4-butylèner 1,5-pentylène; 1,6-hexylène; 2-méthyl-l,4-butylène; 2-éthyl-l,4-butylène; et 3-méthyl-l,5-pentylène. 40 De préférence A est un groupement alcoylène ayant de 2 à 6 atomes 69 45443 3 . 2027383 de carbone. R Chaque groupement aminé, c'est-à-dire -N^ peut être ^R1 un groupement aminé primaire, secondaire ou tertiaire. Chacun 5 de R et R^" peut être l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle à 3 - 6 atomes de carbone, alcényle à 3 - 6 atomes de carbone ayant 1'insaturation vinylique en position autre que la position 1 du groupement alcényle, ou bien chaque ensemble R et R* pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés est 10 un groupement hétéroçyclique monocyclique saturé. De préférence, chacun des groupements aminés comme représenté par /R -N ' est un groupement aminé tertiaire. R1 15 Le terme alcoyle inférieur tel qu'il est utilisé ici, se rapporte à des groupements alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Comité illustratif des groupements alcoyle inférieur 1 2 tels qu'ils peuvent être représentés par chacun de R, R , ou R , on peut mentionner des groupements alcoyles à chaîne droite ou 20 ramifiée tels que les groupements méthyle ; éthyle ; n-propyle ; isopropyle; n-butyle 7 butyle secondaire; butyle tertiaire; isoarayle; n-pentyle; et n-hexyle. Comme illustratife des groupements cycloalcoyle tels qu'ils sont représentés par chacun de R et R* .on peut mentionner les 25 groupements cyclopropyle ; cyclobutyle ; cyclopentyle ; et cyclohexyle. Corroie illustratifé des groupements alcényle tels qu'ils 1 2 peuvent être représentés par R, R ou R , on peut mentionner les groupements allyle; 3-butényle; et 4-héxényle. 30 Les groupements hétérocycliques de chaque ensemble R et R^ pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés peuvent être un groupement hétérocyclique monocyclique saturé tel que ceux généralement équivalents aux groupements di(alcoyl inférieur)-amine dans les techniques pharmaceutiques. De manière illustrative, 35 ces groupements, outre le seul atome d'azote, peuvent contenir un second hétéroatome, c'est-à-dire un oxygène, un soufre ou un azote, sur le cycle, et 4 ou 5 atomes de carbone cycliques. Le cycle peut être substitué par un groupement alcoyle inférieur, en particulier un tel groupement alcoyle ayant de 1 à 3 atomes 40 de carbone. Comme illustratifs des groupements hétérocycliques 69 45443 4 2027383 spécifiques, tels que représentés par R et R* pris avec 1'atome d'azote auquel ils sont fixés, on peut mentionner les groupements pipéridine, pyrrolidine, morpholine et N-(alcoyl inférieur) pipéra- zine, tel que N-méthyl ou N-éthylpipérazine. 1 2 5 Les groupements R, R ou R peuvent être identiques ou différents aur chacun des groupements éther ou thioéther basiques du système tricyclique. De préférence, cependant, les deux groupe- 1 2 ments R, les deux groupements R ou les deux groupements R sur chaque composé sont identiques. Les substituants préférés pour les 1 2 ÎO groupements R, R et R sont les groupements alcoyle inférieurset, en particulier, les groupements alcoyle inférieurs à 1-6 atomes de carbone. Chacun des groupements hétérocycliquessaturésoù X est le groupement (B) ci-dessus peut être relié à Y par l'intermédiaire 15 d'une liaison alcoylène à 1 ou 2 atomes de carbone, par exemple, méthylène, ou 1,2-éthylène, ou bien le groupement hétéroçyclique saturé peut être relié à Y par l'intermédiaire d'un atome de carbone cyclique d'un tel groupement hétérocyclique lorsque (n) est égal à zéro. Le groupement hétérocyclique saturé est fixé au groupement 20 alcoylène ou Y par l'intermédiaire d'un atome de carbone . d'un tel cycle par remplacement de l'un des atomes d 'hydrogène du cycle. Ces groupements hétérocycliques peuvent être des cycles à 5 ou 6 chaînons, c'est-à-dire que (m) est égal à 1 ou 2. Le groupement R peut être identique aux groupements R ou R"*" sauf pour les groupe-25 ments cycloalcoyle ou hétérocycliques. Coome illustration de ces divers groupements hétérocycliques on peut mentionner les groupements N-méthyl-4-pipéridyle, N-méthyl-3-pipéridyle, N-éthyl-3-pyrro-lidyle, N-méthyl-4-pipéridylméthyle, N-méthy 1-3 -pipéridylméthyle, et 2-pipéridyléthyle. 30 Comme illustration des composés de base de cette invention où X est le groupement (A) on peut mentionner les groupements 2,7-bis(4-aminobutyoxy)fluorène-9-one; 2,7-bis(4-aminobutylthio) fluorène-9-one; 3,6-bis^2-(diéthylamino)éthos^7fluorène-9-one;2,5-bis^3-(diéthylamino) propoxj;7fluorène-9-one ; 3, 6-bis^3—(dibutyl-35 amino) propoa^7fluorène-9-one ; 2, e-bis^^diéthylaminoj-propox^fluorène^-one ; 2,7-bis^5-(dipropylamino) pentox^?- fluorène-9-one ; 3,6-bis^3-(cyclohexylamino)propox^7fluorène-9-one; 2,7-bis 69 45443 5 2027383 fluorène-9-one; et les dérivés fluorénol et fluorène correspondants des bases énumérée^CèommeSillustration des composés de base de cette invention où X est le groupement (B), on peut mentionner 2,7-bis^2-(N-méthyl-4-pipéridyl)éthox^7fluorène-9-one; 2,7-bis^2-5 (N-méthyl-4-pipêridyl)éthylthio7fluorène-9-one; 3,6-bis(N-méthyl-4-pipéridyloxy)fluorène-9-one; 2,7-bis(N-éthyl-3-pyrrolidiyloxy)-fluorène-9-one ; et 2,6-bis(N-allyl-4-pipéridylméthoxy)fluorène-9-one. Les composés préférés de cette invention sont les fluorénones 10 de formule 15 R1 N-A-O O—A—N IA où : un des groupements éther basique est en position 2 ou 3 du système cyclique fluorénone et l'autre est en position 5,6,ou 7; 20 chaque A est un groupement alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone et chaque groupement R -N ^ est une aminé tertiaire comme ^ R1 mentionné ci-dessus, en particulier lorsque chacun de R et R est 25 un groupement alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Les composés de cette invention, aussi nommés simplement ingrédients actifs, peuvent être administrés aux animaux, comme les animaux à sang chaud et en particulier les mammifères, 30 pour leurs.effets antiviraux prophylactiques ou thérapeutiques par les voies d'administration conventionnelles, soit seuls, mais de préférence avec des véhicules pharmaceutiques,, A titre illustratif, on peut les administrer par voie parentérale, par exemple, sous-cutanée, intraveineuse, intramus-35 culaire ou intrapéritonéale, ou par voie topique, par exemple, intranasale ou intravaginale. Sinon ou simultanément, on peut les administrer par la voie orale. La dose administrée dépendra du virus pour lequel on souhaite le traitement ou la prophylaxie, du type d'animal considéré, de 40 son Sge, de sa santé, de son poids, de l'étendue de l'infection. 69 45443 6 2027383 du genre de traitement simultané, s'il y en a un, de la fréquence du traitement et de la nature de l'effet désiré. A titre illustratif, les doses posologiques d'ingrédients actifs administrés peuvent être : par voie intraveineuse, 0,1 % environ 10 mg/kg ; 5 par voie intrapéritonéale, 0,1 à environ 50 mg/kg ; par voie sous-cutanée, 0,1 à environ 250 mg/kg ; par voie orale, 0,1 à environ 500mg/kg et de préférence environ 1 à 250 mg/kg ; par instillation intranasale, 0,1 à environ 10 mg/kg ; et en aérosol, 0,1 à environ 10 mg/kg de poids corporel de l'animal. lO On peut utiliser les ingrédients actifs, ensemble avec les véhicules pharmaceutiques, sous des formes de doses unitaires telles que des solides, par exemple, comprimés, capsules, sachets de poudre, ou bien des solutions liquides, des suspensions, ou des élixirs pour l'administration orale et ingestion ou bien des 13 solutions liquides à usage parentéral. La quantité d'ingrédient actif dans la dose différera généralement selon le type de dose unitaire, le type d'animal, et son poids. Ainsi, chaque dose unitaire peut contenir d'environ 1 milligramme (mg) à environ 30 grammes d'ingrédient actif et, de préférence, d'environ 25 à 20 5QOO mg d'ingrédient actif dans un véhicule pharmaceutique. Les formes de dose unitaire solides peuvent être du type conventionnel. Ainsi, le véhicule solide peut être une capsule qui peut être du type en gélatine ordinaire. Dans la capsule il peut y avoir d'environ 10% à environ 90% en poids d'ingrédient 25 actif et de 9056 à 1096 d'un véhicule, par exemple, lubrifiant et produits de remplissage inertes tels que lactose, saccharose, etc. Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif se trouve dans des comprimés avec des véhicules conventionnels,par exemple liants tels que la gomme arabique,amidon de mais ou gélatine,agen^f/ 30 désagrégation tels que amidon de maïs, amidon de pommes de terre, acide alginique, et un lubrifiant comme l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium. Dans un autre mode de réalisation encore, l'ingrédient actif est mis en sachets de poudre et est utilisé ainsi. Ces doses unitaires solides contiendront, en général, 35 d'environ 5?6 à 95% de l'ingrédient actif par rapport au poids de la dose unitaire et de préférence, d'environ 20% à 90% en poids de celle-ci. Les formes de dose unitaire solides contiendront généralement d'environ 1 mg à environ 30 g de l'ingrédient actif et, de préférence, d'environ 25 mg à environ 5000 mg de l'ingré-40 dient actif. 69 45443 ? • 2027383 Le véhicule pharmaceutique peut, comme indiqué antérieurement, être un liquide stérile tel que eau et huiles, avec ou sans addition d'un surfactif. Comme illustration des huiles on peut mentionner celles de pétrole, les huiles d'origine animale, 5 végétale ou synthétique,peur exemple, huile d'arachide , huile de soja, huile minérale, huile de sésame, etc... En général, l'eau, les solutions salines, les solutions aqueuses de dextrose, et de sucre apparenté et les glycols comme les propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol sont les véhicules liquides préférés, en 10 particulier pour les solutions injectables. Les solutions injectables stériles telles que solutions salines, par exemple, solutions salines isotoniques, contiendront ordinairement d'environ 0,5% à 25% et, de préférence, d'environ 1 à 10% en poids de l'ingrédient actif dans la composition. 15 Comme mentionné ci-dessus, l'administration orale peut se faire dans une suspension ou un sirop convenable , où l'ingrédient actif constitue ordinairement d'environ 0,5% à 10%, et de préférence, d'environ 1% à 5% en poids. Le véhicule pharmaceutique dans ; une telle composition peut être un véhicule aqueux comme une eau 20 aromatisée, ou un sirop ou un mucilage pharmaceutique, également, un agent de mise en suspension pour régler • la viscosité tel que du silicate alumino-magnésien, de la carboxyméthylcellulose, etc... ainsi qu'un tampon, un agent de conservation, etc... Les ingrédients actifs peuvent aussi être mélangés à la 25 nourriture de l'animal ou bien incorporés à l'eau de boisson de l'animal. Dans la plupart des cas, on utilisera une quantité d'ingrédient actif fournissant d'environ 0,0001% à 0,1% en poids de l'ingrédient actif par rapport au poids total de nourriture absorbée. De préférence, on utilisera de 0,001% à 0,C2% en poids. 30 Le choix de la nourriture particulière est déterminé par la connaissance de l'art et dépendra, naturellement de l'animal, des conditions économiques, des produits naturels disponibles, et de la nature de l'effet désiré. On peut mélanger les ingrédients actifs aux concentrés de 35 nourriture pour animaux, appropriés à la préparation et à la vente aux fermiers ou aux engraisseurs de bétail pour l'addition à la nourriture des animaux en proportion convenable. Ces concentrés peuvent comprendre ordinairement environ 0,5% à environ 95% en poids de l'ingrédient actif mis sous forme d'un composé avec un solide 40 finement divisé, de préférence des farines, comme les farines de blé. 69 45443 8 2027383 de nais, de soja et de graine de coton. Selon l'animal récepteur, 1'adjuvant solide peut être une céréale broyée, un charbon, de la terre à foulon, des coquilles d'huîtres, etc... On peut aussi utiliser de 1'attapulgite et de la bentonite finement divisées. 5 Pour l'emploi comme aérosols, les ingrédients actifs peuvent être conditionnés dans un container à aérosol sous pression avec un agent de propulsion gazeux ou liquéfié, par exemple, dichlorodifluorométhane, gaz carbonique, azote, propane, etc... avec les adjuvants usuels tels que co-solvants, et agents mouillants 10 selon qu'il est nécessaire ou souhaitable. Entre autres, les ingrédients actifs induisent la formation du phénomène d'interférence lorsque les cellules hâté sont soumises à ces ingrédients, par exemple, contact d'un ingrédient actif avec une culture de tissu ou administration à des animaux. 15 Ainsi, on peut utiliser ces ingrédients actifs comme agents antiviraux pour inhiber ou prévenir une variété d'infections virales en administrant un tel ingrédient à un animal infecté, par exemple, un animal à sang chaud comme un mammifère, ou à un tel animal avant l'infection. a titre d'illustration, on peut 20 administrer les composés pour prévenir ou inhiber les infections par : les picornavirus, par exemple de l'encéphalomyocardite ; les rayxovirus, par exemple virus de la grippe aq prg ; les arbovirus par exemple virus de la Semliki Forest ; et les virus causes de pustules, par exemple virus de la Vaccine, de l'hépatite infectieuse 25 (IHD). Lorsque l'administration est effectuée avant l'infection, c'est-à-dire par mesure prophylactique, il est préférable que l'administration ait lieu dans les O à 96 heures avant l'infection de l'animal par le virus pathogène. Lorsqu'il s'agit d'une administration thérapeutique pour arrêter une infection, il est 30 préférable que l'administration soit faite environ un jour ou deux jours après l'infection par le virus pathogène. 69 45443 2027383 Les schémas suivants représentent être utilisées pour préparer les composés Schéma 1 méthodes qui peuvent de cette inveRti©as0 H-Y 10 15 Hal-A-Y. Il Cl équivalent]) Hal-A-BSl (V2> C2 éqjaivJ Base (2 êquiVo ■Y-H + 3£~Eal m î êçpi^c 20 Y-A-Hal •E-H ¥1 éqiaivc ¥IÏ êqpi'î |WsI, A>S^> -A-EÎ 25 'n \.E:1 Dans les sehéasas de réaction ei-âesstfflsa 3S? Y0 ^'0 et. & ont les mimes significations qpe eelle® demies prêeédl©ffi»effl,ti7 et chaque Halo est soi Cl0 soit Br ©a la Des exessples typiques c!e procluiti die départ 30 une utilisation dans les schémas êm'réaetion sont les diphénols Y=©) 0 tel® que s 2 9- ©ne /C0 CourtôtAnn„ Çhm0 Variai n 14 0 5=146 dihydroxyfluorène $Le CD Agra-wal0 J0 Med Chem„ „ 3 {19671/? 3 „ 6-dihyâr©S£y£luorène~9~©ûe £• Barker and C0C0 Barker„ 35 Je Chem„ Soc0 (LondonK 1954 „ 87©~873_7? et 2„S- et 2ff6~ dihyâroayfluorène-g-ones,, que l°©n peut ©btesair à partir 'des . diaminofluorènones correspondantes par la méthode tétrag©ti~ sation de Barker et Barker« loc. cit„ Les dithiols typiques (II, Y=S) qui peuvent être utilisés dans les schémas rêaetionnels 40 précédents sont le fluorène-2,7-dithiol /£"= C. Butta and D« Manâel, ï-JLOi BAD ORIGINAL 69 45443 10 2027383 J. Indian Cfaem. Soc. 33« 721-723 (1956}_7 et 2» 7-dàmercapto-£luorène-9-ones que l'on peut préparer à partir de chlorure de 9-oxo£luorène-2,7-disul£onyle par réduction par un excès d»hydrosulfite.de sodium. 5 Les haloalcoylamines typiques de Formule III utiles dans le Schéma 1 sontf par exemple,, la I* ïi-diéthyl-2 -chloroéthylamiEe et la M-(2-chloroéthylîpipériâi®e0 Les dihaloalcanes (V) typiques utiles dans le Schéma 2 sont# par exemple, le l-hromo-2-chloroéthane et le 1 „ 6-cliteoïaDîîexane. h&a aminés (VII) utiles 10 dans le Schéma 2 sont les aminés primaires, e crame par exemple, l"éthylaRÎr..e,? ou les aminés secondaires, conase par exeogple la dimêtfeylamine5 ou les aminés tertiaires, comme par exemple l0hexaméthylèmetêtr aminé. Un exemple typique des composés azotés hétérocycliques substitués par un halogène, de Formule 15 IIIo utiles dans le Schéma 1, est la 3-chlorométhyl-l-mêthyl-pipêridine. Dans les schémas de réaction ci-dessus, la "base" utilisée peut être toute base qui formera un sel d'un phénol« par exempleméthoayde de sodium, h.ydrur® de sodium» amidure de 20 sodium# hydroxyde de sodium* et hydroxyde de potassium. Les solvants utilisés coasse milieu réactiosmel peuvent varier dans une large gamme de types de solvarats et comprennent les hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, et xyiène; les hydrocarbures aromatiques halogénés tels que chlorobenzène; 25 les solvants aprotiques tels qpe M«ïï-diraéthylf©rinamide, N,N-diméthylacétamide 0 et diméthylsulfos^dei des alcools tels que éthanol et isopropanol? les cétones telles que acétone et -butanone? les éthers tels que tétrahyârofurane« et dioxane; l'eaui ou leurs mélanges. 30 Dans la méthode de synthèse où on utilise par exemple le méthoxyde de sodium^ ou 18amidure de sodium ou 19 hydrure de sodium,, on effectue la réaction dans un milieu anhydre, tel que chlorobenzène ou toluène anhydre. On ajoute la base (environ 2,5 équivalentsî à une suspension, par exemple, d'un 35 diphénol (II, Y=»Q) (1 équivalent^ dans le solvant anhydre, et on chauffe le mélange pour former le diphénoxyde. Dans le cas où on utilise le méthoxyde de sodium, on peut éliminer avantageusement le méthanol formé par distillation azéotropique. Ensuite on ajoute l'halogénure (III ou V) (environ 2,5 équivalents) 40 et on chauffe le mélange au reflux pendant un temps qai. peut BAD ORIGINAL 69 45443 ii 2027383 varient d'environ 4 à 24 heures. Ensuite on isole les produits (I ou VI) par les procédés usuels, I étant habituellement isolé sous forme de sels d'addition de bis -acide. Dans la méthode où on utilise comme base un hydroxyde 5 alcalin, conme par exemple lrhydroxyde de potassium, on peut utiliser deux méthodes différentes. Dans l'un des procédés, on ajoute une solution asueuse concentrée (25-50%) de 1*hydroxyde alcalin (environ 2,5 équivalents) à une suspension, par exemple, d'un diphénol (II, Y=0) (1 équivalent) dans un solvant aromati-10 que convenable, par exemple le xylène. Ensuite on chauffe ce mélange jusqu'à ébullition, une agitation étant souhaitable, et on élimine l'eau par distillation azéotropique, une méthode coonode consistant à recueillir l'eau dans un dispositif tel que celui appelé appareil de distillation Dean-Stark. Le 15 mélange réactionnel désormais pratiquement anhydre, est traité par l'halogénure (III ou V) (environ 2,5 équivalents) comme il est décrit précédemment. Dans l'autre méthode, on effectue la réaction dans un milieu hétérogène constitué d'eau et d'un hydrocarbure aromatique, comme par exemple le toluène, le xylène, 20 etc... . Par exemple, on met un diphénol (II, Y=0) (1 équivalent) en suspension dans l'hydrocarbure aromatique. Ensuite, dans le Schéma 1, on ajoute une solution d'environ 2,5 équivalents d'un sel halohydrate de 11amino-halogénure (c'est-à-dire, un sel halohydrate de III) dans le volume minimal d'eau, et 25 en agitant efficacement, on ajoute une solution aqueuse concentrée (25-50%) de 1'hydroxyde alcalin (environ 5 équivalents). On chauffe le mélange au reflux pendant une durée d'environ 6 à 24 heures, et on isole le produit de la couche hydrocarbure. Dans le Schéma 2, où l'on utilise le milieu eau/hydrocarbure 30 aromatique pour préparer les composés du type VI, qui ne contiennent pas de fonctions aminés, la quantité d'hydroxyde alcalin utilisée n'est que légèrement supérieure à 2,0 équivalents pour 1 équivalent de diphénol ou de dithiol (II). Dans le Schéma 2, la réaction entre le bis( W-haloalcoyl)-35 éther (VI) et l'aminé (VII) peut être effectuée dans une variété de conditions. Par exemple, on peut chauffer lie composé VI avec un grand excès de l'aminé (VII), l'aminé en excès servant de milieu de réaction et d'accepteur d'halohydrate. Cette méthode convient particulièrement aux aminés facilement 40 disponibles, dont on peut facilement éliminer l'excès du milieu 69 45443 12 2027383 réactionnel, par exemple par distillation sous pression réduite ou par entraînement à la vapeur. Ou bien, le bis( uo -haloalcoyl) -éther (VI) (1 équivalent) et 1* aminé (VII) (4 équivalents ou plus) peuvent être chauffés ensemble dans l'un de nombreux 5 types différents de solvants, par exemple dans des solvants aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, chlorobenzène, etc..., ou des alcools de poids moléculaire inférieur tels que méthanol, éthanol, alcool isopropylique, etc..., ou des cétones de poids moléculaire inférieur telles que l'acétone, 10 méthyléthylcétone, etc... .La réaction entre le composé halogène et 1'aminé est habituellement amorçée par l'addition d'iodure de sodium ou de potassium, l'iodure étant utilisé en quantité catalytique ou Bfcoéchiométrique-Dans certains cas, comme lorsque 1'aminé est chère ou rare, il peut être avantageux 15 de n'utiliser que deux équivalents de 1'aminé (VII) pour chaque équivalent du bis ( «u-haloalcoyl)éther (VI), un excès de carbonate de sodium ou de potassium en poudre étant utilisé comme accepteur de 1'halohydrate produit. Dans le cas des aminés volatiles, cette réaction peut être effectuée au mieux 20 sous pression dans une bombe ou un autoclave convenable. Les méthodes précédentes, représentées par les Schémas 1 et 2, ont généralement la préférence, mais elles ne sont pas limitées à la préparation d'éthers et de thioêthers bis-basiques de fluorénone et de fluorène (c'est-à-dire, I où Z est O ou H2)-25 Le Schéma 1 est la méthode généralement préférée pour les composés dans lesquels X représente -A-N Une modification des méthodes ci-dessus par laquelle on peut préparer des éthers et thioêthers bis-basiques du type 35 IV est représentée par le Schéma 3. 69 45443 13 2027383 Schéma 3 (a) NC Rv 5 X N-Ç ? -A -Y. (a) LiAlH, y-a- \_ (b) (en excès) 10 VIII 15 M n-a- ^_Y-A-N R iv (z'^eij ou h,oh; a=ft chg) 20 Dans ce schéma de synthèse, R, R , A et Y ont les mêmes significations que celles indiquées antérieurement, 2' représente HL, ou H, OH, et A* représente une chaîne alcoylène ayant un groupement méthylène (CH~) de moins en chaîne droite 1 25 que A (c'est-à-dire, A = A CHj). On prépare les nitriles (Villa) et amides (Vlllb) intermédiaires par la méthode illustrée, par exemple dans le Schéma 1 ci-dessus, dans laquelle on remplace les haloalcoylamines (III) par les uj-haloalcoyl nitriles et amides appropriés. 30 Selon la méthode de préparation représentée dans le Schéma r tous deux 3, les composés de Type IV, dans lesquels R et R sont/l'hydrogène, peuvent être joréparés à partir des nitriles (Villa)' ou des amides non substitués (Vlllb: R=R^=H). Par cette méthode, les composés du type VIII dans lesquels Z=0 peuvent donner les 35composés de type IV dans lesquels Z=H, OH; c'est-à-dire que la fonction carbonyle des fluorénones peut être réduite par l'hydrure de lithium et d'aluminium pour donner les fluorénols correspondants. Bien que l'on puisse utiliser les méthodes illustrées par 401es Schémas 1, 2 et 3 pour préparer les éthers et les thioêthers 69 45443 14 2027383 bis-basiques de fluorénol (1, Z=H, OH), on prépare de préférence ces composés par réduction des composés fluorénone correspondants (I, Z=0), comme représentée dans le Schéma 4. Schéma 4 X-Y Y-X + 2/~H JL 10 I (Z=0) \k 15 i (z^a. oh) 20 On peut faire cette réduction par un certain nombre de méthodes différentes, comme la réduction catalytique par l'hydrogène, par exemple, à basse pression en présence d'un catalyseur de métal noble, tel que palladium ou platine ou avec un catalyseur 25de nickel de Raney W-6, ou avec des hydrures métalliques tels que borohydrure de sodium ou de potassium, ou hydrure de lithium et d'aluminium. De préférence, on effectue la réduction catalytique avec un sel d'addition d'acide, tel que dichlorhydrate, de 1*éther 30du du thioéther bis-basique de fluorénone (i, Z=0) dans un solvant hydroxylique (eau, méthanol, éthanol, etc...) à la température ambiante (20-30° C) sous une pression hydrogène de 3 à 5 atmosphères, en présence d'un catalyseur de métal noble, tel que le palladium sur carbone. La teinte rouge orangée, par 35exemple de 1*'éther bis-basique de fluorénone, dans la solution, disparaît lorsque la réduction est terminée, habituellement en l'espace d'une heure. De préférence, on effectue la réduction par le borohydrure à la température ambiante (20-30° C) en ajoutant 1»éther ou le thioéther bis-basique de fluorénone 40(1, z=0) à un excès de borohydrure,par exemple de borohydrure de 69 45443 2027383 «odium dissous dans 1'eau, le méthanol aqueux, ou 1*éthanol aqueux auquel on a ajouté environ 0,2% d'hydroxyde de sodium. On effectue la réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant goutte à goutte une solution d1éther ou de thioéther 5 bis-basique de fluorénone (1, Z=0) dans 1*éther anhydre à une solution d'hydrure. de lithium et d'aluminium en excès dans 1'éther anhydre. La réaction est exothermique et est pratiquement achevée au moment où toute la cétone est ajoutée, ou bien au bout de une à deux heures de reflux en plus. 10 Une autre méthode pour faire cette réduction est la réaction de Meerwein-Ponndorf-Verley dans laquelle on dissout la fluorénone substituée dans 1'isopropanol, on ajoute un équivalent d*isopropoxyde d'aluminium, et on distille lentement le mélange pour éliminer l'acétone au fur-et-à-mesure qu'elle 15 est produite par la réaction. Encore une autre méthode que l'on peut utiliser est la réduction par les métaux alcalins, comme le sodium, par action sur une solution de 1'éther bis-basique de fluorénone dans un solvant protique comme l'alcool. De grands excès de 20 métal sont nécessaires pour que la réduction soit complète et la méthode présente généralement peu d'avantages.d'autres réductions par les métaux, comme le zinc et 1'hydroxyde de sodium, le magnésium et le méthanol, ou l'amalgame de sodium, effectueront la réduction également de façon satisfaisante 25 mais présentent rarement des avantages. Dans certaines conditions, on a trouvé qu'un halogénure dalcoyl-magnésium (réactif de Grignard) effectuait cette réduction et il a été inclus un exemple (N° 7) dans lequel il a été démontré que cette réaction avait lieu. Cependant, cette 30 méthode n'est pas une réaction générale, étant donné que dans des conditions légèrement différentes, l'addition normale de réactif de Grignard au carbonyle se produit. Bien, que, de préférence, l'on prépare les éthers et thioêthers bis-basiques de fluorène (1, Z^3.^) par les méthodes 35 illustrées dans les Schémas 1 et 2, on peut aussi les préparer par réduction des éthers et des thioêthers bis-basiques de fluorénone (I, Z-0) correspondants,comme illustré dans le Schéma 5. 69 45443 16 2027383 0 Schéma 5 5 X-Y Y-X + 4/~H_7 I (z=o) H H 10 X-ï Y-X I (Z^) Parmi les méthodes que l'on peut utiliser pour effectuer 15 cette réduction de la fonction cétone en méthylène il y a par exemple la réduction catalytique par l'hydrogène à basse pression (3 à 5 atmosphères) en présence d'un catalyseur de métal noble, tel que palladium, ou platine, ou avec un catalyseur de nickel de Raney w-6. Ce procédé est analogue à la 20 méthode de réduction catalytique décrite dans le Schéma 4 précédent, sauf que dans ce cas, on utilise de plus grandes quantités de catalyseur, et on effectue la réduction à des températures plus élevées (50 à 60° C) et pendant une durée plus longue (environ 4 à 8 heures). 25 On peut aussi réduire les éthers et thioêthers bis- basiques de fluorénol (I, Z=H, 0H) en fluorènes correspondants (I, Z=H2) par des méthodes analogues à celles décrites précédemment pour la réduction des fluorénones (I, Z=0). On peut aussi oxyder les éthers bis-basiques de fluorénol ou de fluorène 30 (I, Z=$î , OH ou Y=0) mais pas les thioêthers, en fluorénones ((I, Z=0, Y=0) correspondantes. Les méthodes d'oxydation que l'on a trouvé être utiles pour effectuer ces transformations sont, par exemple, la réaction avec la quantité stoechiométrique du sel bichromate. En outre, on peut oxyder avec succès les 35 éthers bis-basiques de fluorène (I, Z^ïLj; Y=0) en fluorénones correspondantes (1, Z=0; Y=0) en faisant passer de l'air ou de l'oxygène à travers une solution du fluorène substitué dans la pyridine contenant une quantité catalytique d'une base forte comme l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. 69 45443 17 2027383 Schéma 6 Z n 15 Dans ce schéma de synthèse, R1, A, Y et Z ont les mêmes significa tions que celles précisées antérieurement, et avec les exceptions notées dans les deux formules ci-dessus, R a la même signification que celle précisée antérieurement. On peut utiliser la N-alcoylation des aminés primaires (IV: R=R^=H) 20 par la méthode illustrée dans le Schéma 6 pour préparer soit les aminés secondaires (IV : R=H; R"1* n'est pas H) soit les aminés tertiaires substituées symétriquement (IV: RsR1 mais ni l'un ni l'autre ne représente H). Une méthode de N-alcoylation pour préparer les aminés 25 secondaires (IV: R=H; R1 n'est pas H) est la réaction des aminés primaires (IV: R=R^=H) avec les quantités stoechiomé-triques des aldéhydes ou des cétones appropriés pour donner les bases de Schiff correspondantes, que l'on peut ensuite réduire par un borohydrure ou de l'hydrogène moléculaire 30 en présence d'un catalyseur comme le platine ou le nickel de Raney, par exemple. Une autre méthode de N-alcoylation pour préparer les aminés secondaires est l'acylation des aminés primaires avec les anhydrides ou les halogénures d'acide appropriés, suivie de la réduction des N-acyl-aminés par 35 l'hydrure de lithium et d'aluminium. L'alcoylation réductrice des aminés primaires par un excès des aldéhydes ou des cétones appropriés en présence d'hydrogène moléculaire et d'un catalyseur comme le platine ou le nickel de Raney, par exemple, donnera les aminés tertiaires substituées symétriquement (IV: RsR^ mais 40 ni l'un ni l'autre n'est H).Dans les méthodes ci-dessus, dans 69 45443 18 2027383 lesquelles on utilise des procédés réducteurs,on .peut réduire les fluorènes en /^en*fïuorénols (IV: Z=H, OH) et vraisemblablement, dans les cas de réduction catalytique, en fluorènes (IV: Z=&2)• Comme indiqué antérieurement, on peut facilement 5 oxyder les éthers, mais pas les thioêthers, bis-basiques de fluorène et de fluorénol, en fluorénones correspondantes. La N-alcoylation des aminés primaires par un grand excès des halogénures appropriés donne. :.lès aminés tertiaires substituées symétriquement (IV: mais ni l'un ni l'autre 10 n* est H). La N-alccylation des aminés primaires par le formai - déhyde et l'acide formique par la méthode de Eschweiler-Clark donne les aminés tertiaires de type IV ou R=R*=CH3. On peut utiliser la N-alcoylation des aminés secondaires (IV: R=H; R^* n'est pas H) par la méthode représentée dans 15 le Schéma 6 pour préparer soit les aminés tertiaires substituées symétriquement (IV: R=R"^ mais ni l'un ni l'autre ne représente H) soit les aminés tertiaires substituées non symétriquement (IV: R et R^" sont différents et ni l'un ni l'autre ne représente H). 20 La réaction des aminés secondaires (IV: R=H, R1 n'est pas H) avec les halogénures appropriés est une méthode pour effectuer la N-alcoylation. Une autre méthode utile est 1'alcoylation appelée réductrice des aminés secondaires par les aldéhydes ou cétones appropriés, en présence d'hydrogène moléculaire et 25 d'un catalyseur comme le platine ou le nickel de Raney, par exemple. Dans ce dernier cas, on peut réduire les fluorénones {IV: Z=0) en fluorénols correspondants (IV: Z=H, OH) ou en fluorènes correspondants (IV: 2=^), en fonction des conditions réactionnelles et du degré de réduction. Une autre méthode 30 d'alcoylation utile est la méthode en deux temps dans laquelle on acyle les aminés secondaires par les anhydrides ou les halogénures d'acyle appropriés et on réduit les N-acyl-amines résultantes en aminés tertiaires correspondantes par 11hydrure de lithium et d'aluminium. Dans ce cas, on peut réduire les fluoré-35 nones (IV: 2=0) en fluorénols correspondants (IV: Z=H, 0H). Dans les cas dans lesquels on réduit les éthers bis-basiques de fluorénone en éthers bis-basiques soit de fluorénol soit de fluorène, on peut oxyder ces formes réduites en fluorénone par les méthodes décrites antérieurement. L'alcoylation des aminés 40 secondaires par le formaidéhyde et 1'acide formique, par le 69 45443 19 2027383 procédé de Eschweiler-Clarke est une méthode pour préparer les "aminés tertiaires de type IV où R-CB3. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de base de cette invention peuvent être ceux 5 d'acides inorganiques ou organiques convenables. On peut former des sels de mono-ou di-acide; aussi, les sels peuvent être hydratés, par exemple raonohydratés,ou pratiquement anhydres. Les acides inorganiques convenables pour préparer la forme sel sont peu: exemple des acides minéraux comme les acides 10 halohydriques, par exemple acide chlorhydrique ou bromhydrique, ou acides sulfuriques ou phosphoriques. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide 15 méthylsuccinique, l'acide diméthylsuccinique, l'acide glutarique, l'acide a-méthylglutar ique, l'acide P-méthylglutarique, l'acide P-méthylglutarique, l'acide itaconique, l'acide citraconique, l'acide homocitraconique, l'acide furtoarique, l'acide malique, l'acide aconitique, l'acide tricarballylique, l'acide méthane-20 sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide éthoxyméléique etc... . Les exemples suivants illustrent l'invention. '69 45443 20 2027383 EXEMPLE 1 PREPARATION DU PI CHLORHYDRATE DE 2. T-Bis/Z- (DIETHYIAMENO) ETHOXY/-FLUORENE-9-ONE On a ajouté une solution de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle 5 ^obtenu à partir de 15,5 g (0,09 mole) de chlorhydrate de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle/dans 100 ml de toluène (séché sur tarais moléculaire) à un mélange de 6,4 g (0,03 mole) de 2,7-dihydroxy-fluorène-9-one et de 3,3 g (0,06 mole) de méthoxyde de sodium dans 200 ml de toluène (séché sur tamis moléculaire). On a chauffé 10 ce mélange au reflux en agitant pendant: trois heures. En refroidissant, on a filtré le mélange pour éliminer le chlorure de sodium précipité. On a lavé la solution de toluène trois fois avec de l'eau, ensuite une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium et on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre. On 15 a filtré ce mélange et on a acidifié le filtrat avec de l'acide chlorhydrique éthéré en se rapportant au Rouge Congo. On a filtré le solide qui précipitait, on l'a recristallisé dans la butanone en ajoutant assez de méthanol pour faire une solution, et on a séché le produit à 100°C pendant vingt quatre heures sous vide. 20 P.f. 235-237° C, X ®269 vyu^, E 1600. D'une manière analogue on a préparé les composés suivants : 0 30 Composé n° R p.f.(°C) f\Max , (mym)3 El%3 1cm 2 1 CH2CH2N(n-C4H9)2 165-167 270 1330 3 1 ch2ch2ch2n(ch3)2 282-283 270 1640 4 2 CH2CH2CH2N(C2H5)2 256-257 270 1460 35 5 1 ch2ch2ch2n(n-c4hg)2 176-179 270 1210 1 La période de réaction initiale était de dix-huit heures. .2 La période de réaction initiale était de six heures. 3 Dans l'eau. '69 45443 21 2027383 EXEMPLE 2 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2,7-BIS/2-(PIETHYIAMEHO)ETHOXY/-FLUORENE-9-ONE On a porté au reflux en agitant vigoureusement pendant 5 vingt heures un mélange de 63,6 g (0,30 mole) de 2,7-dihydroxy-fluorène-9-one, 163,O g (0,95 mole) de dichlorhydrate de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle et 132 g (2,0 moles) d'hydroxyde de potassium à 85 % dans 900 ml de toluène et 300 ml d'eau. Par refroidissement, les couches se sont séparées. On a lavé la couche 10 de toluène trois fois avec de l'eau, ensuite une fois avec une solution de chlorure de sodium saturée et on a séché sur sulfate de magnésium anhydre. Ôn a filtré le mélange et on a éliminé le solvant sous vide. On a repris le résidu dans l'alcool isopropyli-que et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique éthéré en 15 se rapportant au Rouge Congo. On a filtré le solide qui précipitait, on l'a recristallisé dans un mélange de trois parties d'alcool isopropylique pour une partie de méthanol, et on a séché le produit à 100° C pendant vingt-quatre heures sous vide. p.f. 232-233° C A SS 269 E?=m 162°- Composé n° p.f.(°c) A o e1%2 lcm 6 x ch2ch2n(ch3)c2h5 245-247 270 1760 1 1 ch2ch2n(ch3)(n-c4hg) 240-243 270 1570 8 1 ch2ch2n/ch (ch3 ) 2_72 238-239 270 1470 9 1 cvyQ 275-278(déc.) 270 1640 10 1 ch2CH2'0 304-306 269 1540 11 1 ch2ch2n~~^> 291-293 269 1490 12 1 ch2ch2ch2iO> 279,5-280,5 270 1370 13 1 ch2ch (ch3 ) ch2n (ch3 ) 2 263-265 270 1560 1 On a utilisé de 1'hydroxyde de sodium au lieu d'hydroxyde de potassium. 2 Dans l'eau. 69 45443 22 2027383 EXEMPLE 3 PREPARATION DÎT HT CHLORHYDRATE DE 2, 7-BIS/2- (DIMETHYIAHINQ ) ETHOXY7-» FLUORENE-9-ONE A. A un mélange au reflux, agité, de 21,2 g (0,10 mole) de 5 2,7-dihydroxyfluorène-9-one et de 43,0 g (0,30 mole) de 1-bromo-2-chloroéthane dans 400 ml d'eau on a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 80 ml (0,20 mole) d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. Après avoir ajouté tout l'alcali, on a porté au reflux le mélange en agitant pendant dix-huit heures. 10 Par refroidissement, on a décanté la couche aqueuse surnageante et on a repris le résidu par 1'éthanol. On a filtré le solide qui s'est séparé, on l'a lavé avec de 1'éthanol, et on l'a séché à l'air, p.f. 161-174°. On a dissous le produit dans le chloroforme, on l'a lavé avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux 15 à 10 %, avec de l'eau et on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre. On a filtré le mélange, on a évaporé le solvant, on a recristallisé le résidu dans un mélange de cinq parties d'éthanol pour une partie de chloroforme et on a séché le produit à l'air. La 2,7-bis(2-chloroéthoxy)fluorène-9-one 20 intermédiaire fondait à 135-139° C. B. On a chauffé un mélange de 4,4 g (0,013 mole) de 2,7-bis(2-chloroéthoxy)-fluorène-9-one, 2 g d'iodure de potassium et ÎOO ml de diméthylamine aqueuse à 40 % dans 50 ml de tétra-hydrofurane en agitant à 122°C pendant 16 heures dans un réac-25 teur sous pression de Parr. On a chassé le solvant sous vide et on a repris le résidu dans l'eau. On a alcalinisé la solution aqueuse avec de 1'hydroxyde de sodium à 10 % et on l'a extraite par 1'éther. On a lavé la solution éthérée deux fois avec de l'eau, ensuite avec une solution de chlorure de sodium 30 saturée et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a filtré le mélange et on a acidifié le filtrat avec de l'acide chlorhydrique éthéré en se rapportant au Rouge Congo. On a décanté l'éther de l'huile qui précipitait et on a recristallisé l'huile, une fois dans la butanone avec assez de méthanol pour 35 faire la' solution, et deux fois dans le méthanol seul. On a séché le produit obtenu à 100° C sous vide. P.f. 278-280° C (déc.). A SaU 268 nue, E 1% 1800. max ' 1cm 69 45443 23 *. 2027383 EXEMPLE 4 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2 .7-BIS/2- (DIMETHYIAMINO) ETHOXY7> FLUORENE-9-ONE On a agité un mélange de 21,2 g (0,10 mole) de 2,7-dihydroxy-5 fluorène-9-one, 16,0 g (0,296 mole) de méthoxyde de sodium, 250 ml de chlorobenzène et 60 ml de méthanol et on l*a chauffé de manière à ce que le méthanol soit éliminé par distillation, jusqu'à ce que le mélange réactionnel atteigne une température de 130° C. Ensuite on a refroidi le mélange jusqu'à une température inférieure 10 à 100° et on a ajouté 32,6 g (0,30 mole) de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans 71,4 g de chlorobenzène. On a agité le mélange et on l'a porté au reflux à 130° pendant dix-huit heures et ensuite on l'a refroidi jusqu'à la température à peu près ambiante. On a ajouté 300 ml d'eau et 40 ml d'hydroxyde de sodium 15 aqueux à 10 % au mélange et on a agité ce mélange pendant 30 minutes. On a séparé la couche aqueuse supérieure et on l'a extraite par le chloroforme. On a réuni les fractions organiques, on les a lavées à l'eau, ensuite avec une solution de chlorure de sodium saturée et on a séché sur sulfate de magnésium anhydre. On a 20 filtré le mélange et on a éliminé le solvant sous vide. On a repris le résidu dans 300 ml de méthanol et on l'a acidifié par l'acide chlorhydrique alcoolique en se rapportant au Rouge Congo. On a filtré le solide qui précipitait, on l'a recristallisé dans le méthanol et on a séché le produit à 100° C pendant vingt-quatre 25 heures sous vide. P.f. 282-284° C, A. 269mu,E 1770. max i lcm EXEMPLE 5 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2.7- BIS/2-(DIETHYIAMINO)ETHOXY/-FHJORENE On a ajouté une solution de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle 30 ^obtenue à .partir de 12,9 g (0,075 mole) de chlorhydrate de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle/ dans 100 ml de toluène (séché sur tamis moléculaire) à tin mélange de 4,9 g (0,025 mole) de 2,7-dihydroxy-fluorène et 2,7 g (0,05 mole) de méthoxyde de sodium dans 200 ml de toluène (séché sur tamis moléculaire). On a porté ce 35 mélange au reflux en agitant pendant trois heures. En refroidissant, on a filtré le mélange pour éliminer le chlorure de sodium précipité. On a lavé la solution de toluène trois fois avec de l'eau, ensuite une fois avec une solution de chlorure de sodium saturée et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a 40 filtré ce mélange et on a acidifié le filtrat avec de l'acide 69 45443 24 2027383 chlorhydrique éthéré en se rapportant au Rouge Congo. On a filtré le solide qui précipitait, on l'a dissous dans la butanone dans laquelle était ajouté assez de méthanol pour faire la solution, on l'a décoloré par le charbon, et on a séché le produit obtenu à 5 80° C sous vide. P.f. 213-216° C, À e*u 274 m, iaax i% T' lcm 588. D'une manière analogue, on a préparé les composés suivants 10 RO OR ,2 HCl 15 Composé N° R P.F. (°C) * Max0 (mAL ) E1* 1 cm 161 171 CH2CH2CH2N(C2H5)2 CH2CH2CH2N(n-C4Hg)2 217-220 170-172 275 275 535 444 1 La période de réaction initiale était de dix-huit heures. 2 Dans l'eau. kytcmpt.tt fi PREPARATION DP DICHLORHYDRATE DE 2 . 7-Bis/2- (DIETHYIAMINO) ETHOXY/-25 FLUORENE-9-OL 'Exemple de la réduction de la 2,7-bis/2-(diéthylamino)-éthoxy/-fluorène-9-one (Exemple 1) par le borohydrure de sodium. On a ajouté par petites portions un total de 2,3 g (0,06 mole) de borohydrure de sodium à une solution agitée de 9,7 g (0,02 mole) 30 de dichlorhydrate de 2,7-bis/2-(diéthylamino)éthoxy/fluorène-9-one dans 200 ml de méthanol, en maintenant le mélange à 0° tout au long de l'addition. On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on a éliminé le solvant sous vide. On a repris le résidu dans l'acide chlorhydrique à 10 %, on a extrait 35 le mélange par 1*éther, et on à évaporé la solution acide aqueuse sous vide. On a dissous le résidu dans le méthanol, on l'a rofroidi à -20° C, et on a éliminé par filtration la matière inorganique qui précipitait. On a évaporé le filtrat sous vide, on a dissous le résidu dans l'eau et on l'a alcalinisé avec de l'hydroxyde de 69 45443 >5 2027383 sodium aqueux à 10 %. On a extrait dans 1'éther la base libre lilérée, on a lavé l'extrait éthéré avec de l'eau et on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre. On a filtré le mélange, on a évaporé le filtrat, on a repris le résidu dans l'alcool isopropy- 5 lique et on l'a acidifié par l'acide chlorhydrique éthéré en se référant au Rouge Congo. On a recueilli le produit précipité et on l'a recristallisé trois fois dans un mélange d'alcool isopropy- lique et de méthanol. P.f. 192-194° C, A e*u 284 mu., e}* 524. v max j .Lcm EXEMPLE 7 10 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2,7-BIS/?-(DIETHYLAMINO)ETHOXY/-FLU0RENE-9-0L Exemple de réduction de la 2,7-bis^2-(diéthylamino)éthoxy/-fluorène-9-one (Exemple 1) par le réactif de Grignard à butyle. A une solution de bromure de n-butylmagnésium, préparée de la 15 manière habituelle à partir de 19,4 g (0,14 mole) de bromure de n-butyle, 3,4 g (0,14 atome-g) de tournures de magnésium et 650 ml d'éther anhydre, on a ajouté goutte à goutte une solution de 16,4 g (0,04 mole) de 2,7-bis/2-(diéthylamino)éthoxy/fluorène-9-one dans 600 ml d'éther sec, le mélange étant maintenu sous reflux modéré 20 tout au long de l'addition. On a versé lentement le mélange réac-tionnel sur un mélange de glace, d'eau et de 50 g de chlorure d'ammonium. On a séparé la couche éthérée, on l'a lavée deux fois avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a évaporé 1'éther, on a repris le résidu par l'alcool isopropylique 25 et on l'a acidifié par l'acide chlorhydrique éthéré en se référant au Rouge Congo. On a recueilli le produit par précipité et on l'a recristallisé deux foié dans un mélange d'alcool isopropylique et de méthanol. P.f. 196-197° C, A 284 ïo/ul , eJ^ 520. rvkmpt.e: a 30 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2. 7-BIS/2- (DIETHYLAMINO) ETHQXY/-FLU0RENE-9-0L Exemple de réduction catalytique de 2,7-biSj/2- (diéthylamino) -éthoxy7fluorène-9-one (Exemple 1). Dans un appareil d'hydrogénation à basse pression de Parr, on a agité avec de l'hydrogène sous une 35 pression initiale d'environ 3,5 kg/cm2, un mélange de 9,7 g (0,02 mole) de dichlorhydrate de 2,7-bis/2-(diéthylamino)éthoxy7~ fluorène-9-one, 2 g de palladium à 10 % sur carbone, et 200 ml de méthanol. La quantité calculée d'hydrogène était absorbée en 30 minutes. On a éliminé le catalyseur par filtration, on a évaporé 40 le filtrat à sec, et on a recristallisé le résidu comme dans 69 45443 26 2027383 l'Exemple 7 dans un mélange d'alcool isopropylique et de méthanol. P.f. 195-197° C, ^ 284 ybU, E*^ 550. EXEMPLE 9 par la méthode de l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure 5 de 2-diéthylaminoéthyle par les quantités molaires équivalentes appropriées de chlorure de 2-dihexylaminoéthyle, de chlorure de 2-diallylaminoéthyle, ou de 3-chlorométhyl-l-méthylpipéridine, on peut préparer les composés suivants : Dichlorhydrate de 2,7-bis^2-(di-n-hexylamino)éthoxy/fluorène-9-one lo Dichlorhydrate de 2,7-bis/2-(diallylamino)éthoxy/fluorène-9-one Dichlorhydrate de 2,7-bis/(1-méthyl-3-pipéridyl)méthoxy/fluorène-9-one. De même, pratiquement par la méthode de l'Exemple 1, mais en remplaçant le méthoxyde de sodium par la quantité équivalente 15 molaire appropriée d'amidure de sodium et en chauffant le mélange d'amidure de sodium et de 2,7-dihydroxyfluorène-9-one dans le toluène sec jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac, en ajoutant ensuite la quantité équivalente molaire appropriée de l-méthyl-3-chloropipéridine au lieu de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle, on 20 peut préparer le composé suivant ï Dichlorhydrate de 2,7-bis/Tl-méthyl-3-pipéridyl)oxy/fluorène-9-one EXEMPLE 10 Pratiquement par la méthode de l'Exemple 3-B, mais en remplaçant la diméthylamine par un excès de quantités équivalentes 25 au moins 4 fois molaires d'éthylamine, de butylamine ou de cyclo-propylamine, on peut préparer les composés suivants : Dichlorhydrate de 2,7-bis/2-(éthylamino)éthoxy/fluorène-9-one Dichlorhydrate de 2,7-bis^2- (butylamino)éthosc^/fluorène-9-one Dichlorhydrate de 2,7-bis/2-(cyclopropylamino)éthoxy7fluorène-9-one 30 Lorsque dans cette méthode on utilise un excès important d'aminés primaires, on note parfois que le mélange réactionnel contient un peu de cétimine formée à partir du 9-carbonyle et de 1*aminé en excès. Cette cétimine est facilement hydrolysée si l'on chauffe le mélange réactionnel, après élimination du solvant 35 et de l'excès d'aminé sous vide, pendant un temps court avec de l'acide dilué au bain-marie bouillant. Après ce traitement, on alcalinise la solution et on la traite comme décrit dans l'Exemple 3-B. De même, on peut préparer la 2,7-bis(6-chlorohexyloxy) -40 fluorène-9-one, p.f. 70,5-72,0° C, par la méthode de l'Exemple 3-A 69 45443 27 *• 2027383 et on peut la faire réagir avec la diéthylamine par la méthode de l'Exemple 3-b pour obtenir î Dichlorhydrate de 2,7-bis/6-(diéthylamino)hexyloxy/fluorène-9-one. Par une méthode analogue à celle de l'Exemple 3-B, on peut 5 préparer 1*aminé primaire, le dichlorhydrate de 2,7-bis(2-amino-éthoxy)fluorène-9-one. On fait réagir un peu plus de 2 équivalents molaires d'hexamine, (CH2)gN4 EXEMPLE 11 Par la méthode de l'Exemple 2, mais en remplaçant la 2,7-dihydroxyfluorène-9-one par les quantités équivalentes molaires appropriées de 2,5-dihydroxyfluorène-9-one, 2,6-dihydroxyfluorène-20 9-one, 3,6-dihydroxyfluorène-9-one, 2,7-dimercaptofluorène-9-one, ou fluorène-2,7-dithiol, on peut préparer les composés suivants : Dichlorhydrate de 2,5-bis^- (diéthylamino) éthoxy/fluorène-9-one Dichlorhydrate de 2,6-bis^î-(diéthylamino)éthox^/fluorène-9-one Dichlorhydrate de 3,6-bis^2-(diéthylamino)éthoxy/fluorène-9-one 25 Dichlorhydrate de 2,7-bisi/2-(diéthylamino)éthylthio7fluorène-9-one Dichlorhydrate de 2,7-bisj2-(diéthylamino)éthylthio/fluorène. EXEMPLE 12 On peut aussi préparer le composé dichlorhydrate de 2,7-bis-]2~ (diéthylamino)éthaxy/fluorène décrit dans l'Exemple 5, par 30 réduction catalytique du dichlorhydrate de 2,7-bisjî.- (diéthylamino) -éthoxy7fluorène-9-one (Exemple 1). Pour cette réduction le procédé est très analogue à celui décrit dans l'Exemple 8, à 1'exception que l'on utilisait environ 4 g de palladium à 10 % sur carbone par 0,02 mole de fluorénone, que la température de réaction était 50° C 35 et que la période de réaction nécessaire pour que la réduction en fluorène soit complète était de 3-6 heures. La pression initiale d'hydrogène était de 2,8-3,5 kg/cm2. L'eau remplaçait le méthanol comme solvant de réaction. On peut isoler le produit comme dans l'Exemple 8 et le recristalliser, comme dans l'Exemple 5, dans 40 la butanone et le méthanol. P.f. 224-225° C. 69 45443 28 2027383 exemple 13 Cet exemple illustre l'activité antivirale du dichlorhydrate de 2,7-bis/J-diéthylamino)propoxy7f luorène-9-one. On a inoculé deux groupes de souris avec une dose léthale 5 (ÎO DL^q) de virus d'encéphalorayocardite. Chaque souris pesait environ 15 grammes et chacun des deux groupes de souris contenait de 10 à 20 animaux. On a traité les souris de l'un des groupes à la fois dans un but prophylactique et dans un but thérapeutique en leur injectant par voie sous-cutanée du dichlorhydrate de 10 2,7-bis/T- (diéthylamino)propox^7-fluorène-9-one. on a fait les injections 28, 22 et 4 heures avant d'inoculer le virus et 2, 20 et 26 heures après inoculation. Le volume injecté à chaque fois était de 0,25 ml et contenait l'ingrédient actif à une dose de 50 mg par kg dissoute dans l'eau stérile qui contenait aussi 15 0,15 % d'hydroxyéthylcellulose. Les animaux témoins ont reçu une dose fictive de même volume constituée de l'excipient qui ne contenait pas l'ingrédient actif. Les observations réalisées sur une période de 10 jours ont montré' que le groupe de souris traité a survécu plus longtemps que les témoins. 20 EXEMPLE 14 Une composition à titre illustratif pour une injection parentérale est la suivante,où les quantités sont données en poids par rapport au volume. (a) dichlorhydrate de 2,7-bis(3-pipéridinopropaxy)fluorène- 25 9-one 200 mg (b) chlorure de sodium q.s. (c) eau d'injection pour compléter à 10 ml On prépare la composition en dissolvant l'ingrédient actif et une quantité suffisante de chlorure de sodium dans l'eau d'injection 30 pour que la solution soit isotonique. La composition peut se présenter dans une seule ampoule contenant 200 mg de l'ingrédient actif pour dose multiple ou dans 10 ampoules pour dose simple. (a) dichlorhydrate de 2, l-ttxs/ï- (diéthylamino) éthoxy7~ fluorène-9-one (b) talc 200 mg 35 mg 40 On prépare la formulation en faisant passer les poudres sèches 69 45443 fi 29 2027383 de (a) et (b) à travers un tamis à mailles fines et en les mélangeant bien. Ensuite on répartit la poudre dans deâ capsules de gélatine dure n° O à raison exactement de 235 mg par capsule. EXEMPLE 16 5 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2 ,7-BIS/2"- (DI-n-PROPYIAMINO) - ethoxy7fluorene-9-one Par la méthode décrite dans l'Exemple 4, on a agité un mélange de 5,3 g (0,025 mole) de 2,7-dihydroxyfluorène-9-one, 2,7 g (0,050 mole) de méthoxyde de sodium, 25 ml de méthanol, et 200 ml de 10 chlorobenzène et on l'a chauffé pour éliminer par distillation le méthanol du mélange. Lorsque le point d'ébullition du distillât atteignait 130°, on a refroidi le mélange jusqu'à une température inférieure à 100° C et on a ajouté une solution de chlorure de di-n-propylaminoéthyle /^obtenu à partir de 21,0 g (0,105 mole) de 15 dichlorhydrate de chlorure de di-n-propylaminoé.thyle7dans 100 ml de chlorobenzène. On a chauffé le mélange résultant au reflux, en agitant, pendant six heures. On a traité le mélange comme décrit dans l'Exemple 4. On a dissous la base résiduaire dans la butanone, plutôt que dans le méthanol, et on a précipité le dichlorhydrate 20 en ajoutant de l'acide chlorhydrique alcoolique. On a filtré le solide coloré en rose, ensuite on l'a recristallisé dans la butanone avec addition d'une quantité suffisante de méthanol pour réaliser la solution. On a filtré le produit recristallisé et on l'a séché à 100° C sous vide. p.f. 194-197° C;2 270 m/U, i q/ vmax / 25 Elcm 1485 * EXEMPLE 17 Par la méthode de ^réduction catalytique de 1'Exemple 8, mais en remplaçant le dichlorhydrate de 2,7-bis/J- (diéthylamino)éthoxy/-fluorène-9-one par les quantités molaires appropriées de dichlorhy-30 drate de 2,,7-bis/2:- (diméthylamino) éthoxy7fluorène-9-one et de dichlorhydrate de 2,7-bisJ/2"- (éthylméthylamino)éthoxy7£luorène-9-one, on a préparé les deux éthers bis-basiques de fluorénol suivants : Dichlorhydrate de 2 ,7-bis/3~- (diméthylamino) éthoxy/ fluorène-9-ol, 35 p.f. 264-265° C; et Dichlorhydrate de 2,7-bis,/2^(éthylméthylamino)éthoxy7fluorène-9-ol, p.f. 201-204° C. EXEMPLE 18 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2,7-BIS(2-AMINOETHQXY)FLUORENE 40 A. 2.7-Bis(cyanométhoxv)fluorène. On peut préparer ce composé 69 45443 3o 2027383 Pratiquement par la méthode décrite dans l'Exemple 5, mais en remplaçant le chlorure de 2-diéthylaminoéthyle par la quantité molaire appropriée de chloroacétonitrile. Ce composé, étant un composé non basique, peut être isolé directement dans 5 une solution de toluène et purifié par recristallisation. B. 2.7-Bis(2-aminoéthoxv)fluorène, On peut préparer ce composé en ajoutant prudemment le 2,7-bis(cyanométhoxy)fluorène (0,05 mole), en petites portions, à une solution d'un grand excès d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,25 mole) soit dans 1*éther anhy-lo dre soit dans le tétrahydrofurane anhydre, puis en chauffant ensuite le mélange au reflux pendant plusieurs heures. Après avoir soigneusement décomposé l'excès d'hydrure, on peut isoler le 2,7-bis(2-aminoéthoxy)fluorène de la fraction organique et le purifier sous forme du sel dichlorhydrate. 15 EXEMPLE 19 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2.7-BIS/T- (DIMETHYIAMENO)ETH0XY7-FLUORENE On peut préparer ce composé en chauffant soigneusement vin mélange de dichlorhydrate de 2,7-bis(2-aminoéthoxy)fluorène 20 (0,025 mole), de formate de sodium (0,05 mole), d'acide formique à 90 % (25 g) et une solution de formaldéhyde à 37 % (25 ml) jusqu'à cessation du fort dégagement de gaz, puis en chauffant ensuite le mélange au reflux pendant environ 12 heures. Après évaporation à sec du mélange et traitement du résidu par une solution d'hydro-25 xyde de sodium diluée, on peut extraire le produit dans 1'éther, ensuite on peut l'isoler dans l'extrait d'éther sec et le purifier sous forme du sel dichlorhydrate. EXEMPLE 20 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2.7-BIS/f- (DIMETHYLAMINO)ETH0XY7-30 FLU0RENE-9-0NE En plus des méthodes décrites dans les Exemples 3 et 4, on peut aussi préparer ce composé par oxydation de la base 2,7-bis-JT- (diméthylamino)éthoxy7f luorène ci-dessus (obtenue à partir du sel dichlorhydrate) par l'oxygène moléculaire à température anibian-35 te en présence d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. Par exemple si l'on fait barboter de l'oxygène à un débit d'environ 500 ml par minute dans une solution de 2,(diméthylamino) éthoxyT*-fluorène (0,02 mole) dans environ 75 ml de pyridine anhydre, à laquelle on a ajouté 2,5 ml d'une solution d'hydroxyde de benzyl-40 triméthylammonium à 40 % (exempte de méthanol) dans la pyridine 69 45443 31 2027383 anhydre, l'oxydation en fluorénone do ri être achevée au bout d'environ trois heures. On peut éliminer la pyridine dans un éva-porateur rotatif et extraire le produit dans 1'éther. Après avoir lavé soigneusement la solution éthérée avec de l'eau et avoir sé-5 ché l'extrait, on peut isoler 1'éther bis-basique de fluorénone et le purifier sous forme de sel dichlorhydrate comme décrit dans les Exemples 3 et 4. EXEMPLE 21 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2.7-BIS /T- (DIETHYLAMINO)ETHOXYT-10 FLUORENE-S-ONE En plus des méthodes décrites dans les Exemples 1 et 2, on peut aussi préparer ce composé par oxydation de trois équivalents molaires de dichlorhydrate de 2,7-bis/2-(diéthylamino)éthoxy/-fluorène-9-ol (Exemples 6, 7 et 8) par deux équivalents molaires 15 de bichromate de sodium dans l'acide acétique bouillant. L'oxydation doit être achevée au bout d'environ une heure, après quoi la plupart de l'acide acétique peut être éliminé dans un évaporateur rotatif. Après traitement du résidu par 1'hydroxyde d'ammonium à 28 %, on peut extraire l'éther bis-basique de fluoré-20 none dans 1'éther, puis l'isoler et le purifier sous la forme de sel dichlorhydrate comme décrit dans les Exemples 1 et 2. EXEMPLE 22 PREPARATION DU DICHLORHYDRATE DE 2 ,7-BIS/2"- (DIETHYIAMINO) ETHYLTHIO"7-FLUORENE 25 On peut préparer ce composé par la méthode décrite dans l'Exemple 5, mais en remplaçant le 2,7-dihydroxyfluorène par la quantité molaire appropriée de fluorène-2,7-dithiol. 69 45443 32 2027383 REVENDICATIONS 1.1. Un composé de Formule I Z It 10 où î Z est O, H2 ou H, OH; chaque Y est l'oxygène ou le soufre; et chaque X est R (a) le groupement ^ où a est un radical alcoylène ayant de 2 à environ 8 atomes §e carbone et sépare son azote amino Bt Y par une chaîne alcoylène ayant au moins 2 atomes de carbone, 15 chacun de R et R^" est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, cycloalcoyle à 3-6 atomes de carbone cycliques, alcényle à 3-6 atomes de carbone ayant 1'insaturation vinylique en position autre que la position 1 du groupement alcényle, ou bien chaque enseuble constitué de R et R1 et de 1'azote auquel 20 ils sont fixés est un groupement pyrrolidine, pipéridine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine, ou morpholine; ou (B) le groupement 2 où (n) est un entier de O à 2, (m) est égal à 1 ou 2 et R est 30 l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, ou alcényle à 3-6 atomes de carbone ayant 1'insaturation vinylique en position autre que la position 1 du groupement alcényle; ou un de ses sels d'addition d'acide. 2. Un composé selon la revendication 1, où l'un des groupements 35 -Y-X est en position 2 ou 3 du système tricyclique et le groupement -Y-X restant eet en position 5,6 ou 7 du système tricyclique. 3. Les 2,7-bis/§-(diméthylamino)éthoxy7fluorène-9-one, 2,7-bis- 12- (diéthylamino) éthoxy/fluorène-9-one, 2,7-bis,#- (éthylméthylamino) ■ éthoxy/fluorène-9-one, 2,7-bis(2-pyrrolidinoéthoxy)fluorène-9-one, 40 2, 7-bis^f-fïiéthylamino) propoxy7-fluorène-9-one, 2, 7-bis-^- (dibutyl- 69 45443 33 2027383 amino)propoxy/fluorène-9-one, 2,7-bis(2-pipéridinoéthoxy) fluorène-9-one, 2,7-bis-(3-pipéridinopropoxy)fluorène-9-one, 2,l-bi.s/2-(di-isopropylamino)éthoxy7fluorène-9-one, ou un sel d'addition d'acide de l'un desdits composés. 5 4. Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, qui consiste à condenser un composé de Formule II ci-dessous Z 15 avec (a) un composé de formule X-Hal (Formule III), (b) un composé de formule Hal-A-Hal (Formule V) et à condenser le composé de Formule VI 20 Hal -A-Y. 25 obtenu avec un composé,de formule N-H (Formule VII), ou 30 (c) r^N-Î-a1-Hal ou CN-A -Hal R">— et à réduire le composé de Formule VIII (a ou b) (a) NC R, -, ^N-c > -A"1"- 35 (b) II O i ^ vR (a) Y_A -J |-NVr1(îj) \P obtenu par l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir le 69 45443 m 2027383 -R i composé dans lequel X représente -A-N""^ ., R et R étant tous ^~R 1 deux l'hydrogène lorsqu'on utilise le composé CN-A -Hal, et Z étant, lorsqu'il représente O, réduit en (H) (OH), où X, Y, Z, R, R* et A ont les significations données dans la revendication 1, 1 * 5 A est A CH2, Hal est Cl, Br ou I et Z est I^ou H, OH, et, si l'on veut, à réduire un composé obtenu par (a) ou (b) ci-dessus, où Z représente O, pour obtenir le composé correspondant où Z esc (H) (CS5) ou I^, et, si l'on veut, à N-alcoyler un composé obtenu dans lequel 10 X est A-N,^^ ^ et l'un de R et R^" est l'hydrogène pour transformer au moins un lesdits substituants en un autre que l'hydrogène, et, si l'on veut, à oxyder un composé obtenu où Z est (H, OH) ou H2 et Y est l'oxygène, en composé correspondant ou Z représente °' 15 et, si l'on veut, à transformer une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide. 5. Une composition pharmaceutique qui comprend tin composé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 et un excipient pharmaceutique. 6. Une composition pharmaceutique selon la revendication 5 sous 20 forme d'une dose unitaire comprenant de 1 milligramme environ à 30 grammes environ du composé.