Brevet FR2042309A1 — publié le 19710212

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivées de la (4aRS, 5SR, 9bSR) et de la (4aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c3pyridíne répondant à la formule I dans laquelle les symboles R1, R2 et R3 représentent chacun un atome-d'hydrogène, ou R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle infériéurs, R2 représente le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle inférieur et R3 représente I'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy inferieurs ou le groupe trifluorométhyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Les composés de formule-I renferment le squelette de la 5-phényl-1,3,4,4a,5 9b-hexahydro-2H-indéno [1 > 2-c ]pyridine répondant à la formule X Ils possèdent au moins 3 centres d'asymétrie localisés dans le système condensé tricyclique, à savoir les atomes de carbone occupant les positions 4a, 5 et 9h. Par conséquent, les composés de formule I peuvent théoriquement présenter chacun au moins 4 isomères qui se distinguent d'après les positions des atomes d'hydrogène aux centres d'asymétrie. La nomenclature utilisée est empruntée à R.S.Cahn, C.K.Ingold et V.Prelog [Angewandte Chemie 78, 413 (1966). Désignation des isomères Position des atomes d'hydrogène (4aRS,5SRl9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans (4aRS,5RS,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 cis Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, a) on transforme, en présence d'un agent de condensation basique, un composé de formule Ia dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, en composé de formule Ib dans laquelle R2 et R ont les significations données ci-dessus I et R1 représente un groupe allyle, alcényle ou alcynyle infé rieurs, par réactionavec un composé de formule II R1-X (îi) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée et X repré sente le reste acide d'un ester réactif, ou b) on cyclise au moyen d'acide polyphosphorique un composé de formule IIIa, IIIb ou IIIc dans lesquelles R1, R2 et R3 ont les significations déjà données, ou un mélange de composés de formule IIIb et de formule IIIc, ou c) pour préparer un composé- de formule Ic Il dans laquelle R2 a la signification précédernment donnée et R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, on cyclise, au moyen d'acide polyphosphorique, un composé de formule IIId dans laquelle R1II et R2 ont les significations déjà données, ou d) pour préparer un composé de formule Id dans laquelle R2 et R3 ont les significations déJà données et III @1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, on réduit, dans un solvant inerte, un composé de formule Ie dans laquelle R1IV représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R2 et R3 ont les significations déjà données, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, d'hydrure d'aluminium ou de diborane, ou e) pour préparer un composé de formule Ia, on élimine le groupe méthyle ou le groupe benzyle d'un composé de formule If -dans laquelle R2 et R ont les significations déjà données et 3 R4 représente le groupe méthyle ou le groupe benzyle, ou f) pour préparer un composé de formule Ia, on élimine par hydro génolyse le groupe benzyle d'un composé de formule Ig dans laquelle R2 et R -ont les significations déjà données, ou 3 g) pour préparer l'isomère (4aRSl5SR,9bRS) d'un composé de formule I, on chauffe l'isomère (4aRS,5RS,9bRS) du meme composé de formule I dans un milieu alcalin, et,si on le désire, on sépare le mélange d'isomères du composé de formule I obtenu on isomère (4aRS,5SR,9bSR) et en isomère (4aRS, 5SR,9bRS). Pou réaliser le.procédé indiqué sous a), on fait réagir un composé de formule Ia avec un composé de formule II dans laquelle X représente en particulier un halogène ou un groupe alkyl-sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy, comme par exemple le groupe méthane-sulfonyloxy, benzène-sulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. On effectue la réaction de preférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme, dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol, dans une cétone inférieure, telle que l'acé.tone, dans un hydrocarbure aromatique, tel que le xylène, ou dans un amide di-alkylé inférieur, tel que le diméthylformamide.On opère à une température élevée, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel, la durée de la réaction étant d'environ 1 a' 5 heures. Comme agent de condensation basique approprié, on peut citer par exemple un carbonate alcalin, tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou une base organique tertiaire, comme par exemple la triéthylamine. Selon le procédé décrit sous b), on effectue la cyclisation le cas échéant dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure cyclique, tel que le benzène, le toluène le xylène ou la tétraline, à une température comprise entre environ 80 et 1500 et en l'espace de 1 à 10 heures. Selon le procédé décrit sous e), on effectue la cyclisation de manière analogue à celle décrite pour le procédé b), la durée de la réaction étant alors comprise entre 30 minutes et 24 heures. Selon le procédé décrit sous d), pour preparer les composés de formule Id on peut utiliser, comme solvant inerte, par exemple un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Selon le procéde décrit sous e), l'élimination du groupe méthyle ou du groupe benzyle des composés de formule If est effectue de préference comme suit : On transforme les composés de formule If en uréthanes de formule Ii dans laquelle R2 et R) ont les significations déåà données et R5 représente un groupe alkyle inférieur, le groupe phényle ou benzyle, par réaction avec un chloroformiate de formule IV C1-COOR5 (îv) dans laquelle R5 a la signification déjà donnée, et on transforme les uréthanes ainsi obtenus-en composés de formule la par hydro- lyse acide ou alcaline. On effectue la réaction des composés de formule If avec les chloroformiates de formule Iv de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène anhydre, et à une température élevée par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Pour cette réaction, les chloroformiates de formule IVa C1-COOR (IVa) dans laquelle RI5 représente un groupe alkyle inférieur, constituent les corps de départ préférés. Les uréthanes de formule li ainsi obtenus peuvent, soit être purifiés selon les méthodes habituelles, soit etre soumis directement à l'élimination subsé quente du groupe COOR5. 5 On peut éliminer le groupe -COOR des uréthanes de 5 formule Ii au moyen d'acides, par exemple d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou au moyen de bases, par exemple d'hydroxydes de métaux alcalins, tels-que lthydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, en opérant dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool inférieur,- tel que le n-butanol, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les uréthanes de formule Ih dans laquelle R2 et R ont les significations déjà données, repré 3 sentent un cas particulier des uréthanes de formule Ii obtenus ci-dessus et peuvent également etre transformés en composés de formule Ia par hydrogénation catalytique. Dans cette hydrogénation catalytique, on emploie de préférence des catalyseurs au palladium comme le palladium déposé sur du charbon actif, en opérant dans des conditions douces, environ à la température ambiante et sous pression normale. Selon une autre variante du même procédé, on fait réagir un composé de formule If avec du bromure de cyanogène et on hydrolyse ensuite les cyanamides ainsi obtenus. On peut opérer dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène. On effectue l'hydrolyse subséquente des cyanamides, par exemple en les chauffant avec des acides minéraux dilués, tels que l'acide chlorhydrique dilué. Selon le procédé décrit sous f), on élimine le groupe benzyle par hydrogénolyse au moyen-d'un catalyseur au palladium, dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol, ou dans un acide carboxylique inférieur, tel que l'acide acétique. Pour préparer les composés de formule Ie, at) on acyle en présence d'un agent de condensation basique un composé de formule Ia avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide, par exemple avec un halogénure d'acide ou avec un anhydride d'acide de formule V ou VI RV1-CO-XI (V) RV1-CO-O-CO-R1III (VI) dans lesquelles R1V représente un groupe alkyle inférieur, III R1 a la signification déjà donnée et XI représente le chlore ou le brome, ou b') on fait réagir un compose de formule If avec un chloroformia te de formule IV, ce qui donne un composé de formule Ii. Selon le procédé décrit sous a'), on effectue l'acyla- tion de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène. On opère soit en présence d'un accepteur d'acides, comme par exemple une base organique tertiaire, telle que la triéthylamine, ou un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou la pyridine, soit dans un excès d'au moins 1 mole du composé de formule Ia. On peut exécuter le procédé b') de la même manière que pour le procédé e). Les produits de départ de formule If utilisés dans le procédé décrit sous e) sont soit des composés de formule Ik dans laquelle R2 et R ont les significations données ci-dessus > 3 soit des composés de formule Ig dans laquelle R2 et R ont les 3 significations déjà indiquées. Les composés de formule Ik représentent un cas particulier des composés de formule I et se préparent selon les mêmes méthodes que celles decrites pour les composés de formule I. Les composés de formule Igpeuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit sous a),par réaction d'un composé de formule Ta avec un composé de formule IIa dans laquelle X a la signification déjà donnée, ou selon le procédé décrit sous c), par cyclisation d'un composé de formule IIIe dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, au moyen d'acide polyphosphorique, ce qui donne un composé de formule Im dans laquelle R2 a la signification indiquée précédemment. Dans les procédés décrits sous a), d), e), f), a') et b') la configuration en 4a, 5 et 9b des composés mis en jeu n'est pas modifiée. En effet, si le produit de départ se présente avec la configuration (4aRS,5SR,9bSR), on retrouve cette configuration (4aRS,5SR,9bSR) dans le composé final. Il en va de même pour la configuration (4aRS,.5SR,9bRS). Les procédés décrits sous b) et sous c) fournissent les composés finals sous forme d'un mélange d'isomères dans lequel le pourcentage respectif de configuration (4aRS,5SR,9bSR) ou (4aRS,5SR,9bRS) dépend des substituants. Par chauffage en milieu alcalin, par exemple avec un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium à 40 dans du butanol, les composés ayant la configuration (4aRS,5RS,9bRS) se transposent en composés ayant la configuration (4aRS,5SR,9bRS). G'est ainsi que dans le procédé e) on obtient les composés ayant la configuration (4aRS, 5SR 9bRS) lorsqu'on part de composés ayant la configuration (4aRS, 5RS, 9bRS) et qu'on hydrolyse l'uréthane ou le cyanamide par chauffage prolongé on milieu fortement alcalin. Pour préparer les composés répondant aux formules IIIa, IIIb, IIIc ainsi que les composés répondant à la formule IIIf dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et R11 représente 7 l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle inférieurs ou le groupe benzyle 5 a") on fait réagir, dans un solvant inerte, un composé de formule VII dans laquelle R2a la signification déjà donnée et R71 représente un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle inférieurs ou le groupe benzyle, avec un composé organo-métallique de formule VIII ou VIII a dans lesquelles R3 et XI ont les significations déjà indiquées, et on hydrolyse ensuite le complexe ainsi formé, ce qui donne un composé de formule IIIg dans laquelle RI7, R2 et R3 ont les significations précédemment données, ou b") on fait-réagir un composé de formule VII, soit avec un halo génure de benzyl-tri (diméthyl-amino) phosphonium de formule IX dans laquelle R3 et X1 ont les significations déjà données, soit avec un benzyl-phosphonate d'O,O-dialkyle de formule IXa dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, dans un solvant inerte et en présence d'un alcoolate alcalin ou d'un amidure alcalin, ce qui donne un composé de formule IIIh dans laquelle R7, R2 et R. ont les significations déjà données 5 ou c") on déshydrate un composé de formule IIIa ou IIId, ce qui donne un composé de formule IIIb ou TTIc, ou d") on réduit un composé de formule IIIk dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle inférieurs ou le groupe benzyle,au moyen d'hydrures métalliques complexes, ce qui donne un composé de formule IIIi dans laquelle R2 et R7 ont les significations déjà données, ou e") on élimine le groupe méthyle ou benzyle des composés répon dant aux formules IIIp, IIIq ou IIIr dans lesquelles R2, R et R4 ont les significations déjà 3 données, ce qui donne des composés de formule IIIm, IIIn ou IIIo dans lesquelles R2 et R3 ont les significations déjà données. Selon le procédé décrit sous a"), solvant inerte, par exemple un éther cyclique ou à chaîne ouverte, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne; on opère de préférence à une température comprise entre 20 et 700. Co?nme composé organo-métallique de formule VIII ou VIIIas on peut par exemple employer le bromure de benzyl-magnésium ou le benzyllithium. Selon le procédé décrit sous t"), on peut utiliser, comme solvant inerte, par exemple des hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène, ou des éthers cycliques ou à chaîne ouverte, tels que le tétrahydrofuranne, ou des dialkyle-amides inferieurs, tels que le N,N-diméthylformamide, ou des mélanges de ceux-ci. On effectue la réaction en présence d'un alcoolate de métal-alcalin, comme par exemple l'éthylate de sodium ou le tertio-butylate de potassium, ou d'un amidure de métal alcalin, tel que l'amidure de sodium. Dans le procédé décrit sous c"), on utilise comme déshydratant, par exemple l'acide chlorhydrique, un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique, l'acide sulfurique, l'acide méthane-sulfonique ou l'acide phosphorique; on opère de préféren ce à une température comprise entre 400 et 1200 pendant environ I à 48 heures. Selon le procédé décrit sous d"), on emploie comme réducteurs des hydrures métalliques complexes, par exemple l'hy- drure d'aluminium et de lithium ou le borohydrure de sodium. On emploie comme solvant inerte par exemple dans le cas de 1'hydrure d'aluminium et de lithium, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne et, dans le cas du borohydrure de sodium, des alcools inférieurs ou des mélanges d'alcools inférieurs et d'eau, tels que l'méthanol ou un mélange d'méthanol et d'eau. Dans le procédé décrit sous e"), on peut effectuer l'élimination du groupe méthyle ou du groupe benzyle de maniere analogue à celle décrite pour le procédé e). Les composés de formule IIIe représentent un cas particulier des composés de formule IIIr. Pour préparer les composés de formule VII, utilisés comme produits de départ, on fait réagir un ester de l'acide atropique dont le reste phényle porte un substituant approprié, avec un ester de ltaeide 3-amino-propionique dont l'atome d'azote porte un substituant approprié, on cyclise le produit d'addition par traitement avec un agent de condensation basique, puis on hydrolyse et on décarboxyle le produit ainsi obtenu. Les composés de formule IIIp, IIIq et IIIr représentent respectivement des cas particuliers des composés de formule IIIg, IIIh et Illi. Les composés (4aRS, 5RS, 9bRS) de formule I sont utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous g). Quant au composes (4aRS, 5RS 9bRS) de formule XI dans laquelle R3 a la signification déjà donnée et R6 représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou le fluor ou un groupe alkyle inférieur, ils sont employés comme produits intermédiaires dans la préparation des composés de formule la On peut préparer ces composés soit par réduction des composés de formule XII ou XIIa dans lesquelles R, R6 et fi ont les significations déjà indiquées, ou de leurs tnélanges,ou encore par réduction des composés ~ de formule XIII dans laquelle R3, R6 et R7 ont les significations déjà données, soit par réaction des composés- de formule XIa danslaquelle R# et R6 ont les significations déjà indiquées, avec des composés de formule IIc RIII7-X (IIc) danslaquelle X a la signification déjà donnéeet RIII7 représente un groupe alcynyle inférieur. Pour préparer les composés de formule XII, on transforme des isonicotinates de formule XIV en halogénures de l-R7-pyridinium- de formule XV dans laquelle RI7 et XI ont les significations précédemment données, par réaction avec des composés de formule IIb RI7-XI (IIb) dans laquelle RI7 et XI ont les significations déjà indiquées, par exemple en chauffant le mélange de réactifs pendant plusieurs heures dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol. Par réduction des composés de formule XV, par exemple au moyen du borohydrure de sodium, on obtient les tétrahydro-isonicotinates de formule XVI dans laquelle R7 a la signification déjà donnée, que l'on fait réagir avec des composés organo-magnésiens formule VIIIb dans laquelle R6 et X1 ont les significations déjà données. On hydrolyse les produits ainsi obtenus, ce qui donne les composés de formule XVII (formule XVII voir page suivante) dans laquelle RI7 et R6 ont les significations déjà indiquées.On transofrme ces derniers en composés de formule XVIIIa dans laquelle 4 et R6 ont les significations déjà données, soit directement par chauffage avec de l'acide polyphosphorique, soit successivement par hydrolyse en acides carboxyliques libres suivie de la transformation en chlorures d'acides, par exemple au moyen du chlorure de thionyle,puis cyclisation au moyen d'un catalyseur de Friedel-Crafts, comme par exemple le chlorure d'aluminium anhydre. On peut préparer les cétones de formule XVII lb dans laquelle R6 a la signification indiquée ci-dessus, à partir de cétones de formule XVIII c dans laquelle R6 a la signification déjà donnée, en opérant de manière analogue à celle décrite pour le procédé e). On transforme les cétones de formule XVIII dans laquelle R et R6.ont les significations déjà données, en 7 composés de formule XIII par réaction avec un composé organomagnésien de formule VIII c danslaquelle R3 et XI ont les significations déjà données, et hydrolyse subséquente des complexes ainsi formé. On peut déshydrater les composés hydroxylés de formule XIII, par exemple en les traitant par des acides forts ou par des halogénures d'acides, ce qui donne les composés de formule XII ou XIIa ou des mélanges de ceux-ci. Pour préparer les composés de formule IIIk, utilisés comme produits de départ des composés de formule IIIi dans le procédé d") décrit ci-dessus, at" ) on fait réagir, dans un solvant inerte, un composé de formule XVI avec au moins 2 moles d'un composé de Grignard de formule VI Il d dans laquelle R2 et XI ont les significations déjà données, et on hydrolyse le produit de la réaction, ce qui donne des composés de formule IIIu (formule IIIu voir page suivante) dans laquelle R2 et R7 ont les signiricaflons aeja aonnees, ou, b"') on prépare les composés de formule IIIs dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, par élimination du groupe méthyle des composés de formule IIIt dans laquelle R2 a la signification indiquée précédemment. On peut éliminer le groupe méthyle de manière analogue a celle décrite pour le procédé e). Les groupes alkyle inférieurs représentés par R1 COll- tiennent de préférence de 1 à 4, en particulier de 1 à 3 atomes de carbone. Les groupes alcényle ou alcynyle inférieurs contiennent de préférence de 3 à 6, en particulier de 3 à 5 atomes de carbone. Les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio représentés par les symboles R2 et R contiennent de préférence de 1 à 4, en par 3 ticulier de 1 à 2 atomes de carbone. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer -les bases selon les méthodes habituelles. Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la.présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. EXEMPLE 1: (4aRS,5SR,9bSR)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-l,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno [1,2-c] pyridine A 800 g d'acide polyphosphorique chauffé au préalable à 1100, on ajoute par portions, en I'espacede 15 minutes, 100 g de 4-(p-chloro-a-hydroxybenzyl)-3-(p-chlorophényl)-1-méthyl- pipéridine. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 8 heures à la même température et on le verse ensuite sous agitation sur un mélange de 3 kg de glace et de 1500 ml de chlorure de méthylène. On neutralise ensuite le mélange ainsi obtenu avec de l'hydroxyde de sodium concentré, on sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse à trois reprises en la secouant avec chaque fois 1000 ml de chlorure de méthylène.On lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On distille -sous vide poussé le résidu d'évaporation huilieux, la fraction principale passe alors à 195-2000/0,01 torr sous forme d'une huile. /dans l'acétonitrilet Le produit obtenu après cristallisation/est un mélange d'isomères fondant à 95-1100. On fait réagir le mélange ainsi obtenu avec de l'acide fumarique dans de méthanol On obtient ainsi un fumarate fondant à 224-225 que l'on répartit entre de l'éther diéthylique et de l'hydroxyde de sodium 2N, on seche la phase éthérée sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant, ce qui donne la (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c3pyridine. Après recristallisation dans du n-hexane, elle fond à 112-114 . EXEMPLE 2: (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,,4a,5, 9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine On opère selon la.méthode décrite à l'exemple 1. Après séparation du fumarate, on concentre complètement la liqueur mère du fumarate sous pression réduite et on répartit le résidu entre de l'éther diéthylique et de l'hydroxyde de sodium 2N. On sèche et on concentre la phase éthérée, puis on recristallise le résidu dans du n-hexane, ce qui donne la (4aRS,5SR,9bRS)-7- chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5-9b-hexahydro-2-méthyl-2H indéno[1,2-c3pyridine fondant à 122-250. EXEMPLE 3: (4aRS,5SR,9bSR)-2,7-diméthyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro 5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-c]pyridine Dans 280 g d'acide polyphosphorique chauffé au préalable à 100 , on introduit, en l'espace de 5 minutes, 35 g de 4 (a-hydroxy-p-méthylbenzyl)-l-méthyl-3-(p-tolyl)pipéridine. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 130 , puis on le verse sur 200 g de glace. qn alcalinise ensuite au moyen d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait à trois reprises en secouant avec 400 ml d'éther diéthylique. Après avoir lavé à I'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par distillation et on distille le résidu huileux sous vide poussé, La (4aRS,5SR,9bSR)-2,7-diméthyl-1,3,4,4a,5-hexahydro 5-(p-tolyl)-2H-indéno[l,2-c]pyridine ainsi obtenue passe à 1651700/0,1 torr.. Après cristallisation dans l'acétonitrile elle fond à 106-1070. EXEMPLE 4: (4aRS,5SR,9bRS)-7-fluoro-5-(p-fluorophényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine A partir de 4-(p-fluoro-&alpha; -hydroxybenzyl)-3-(p-fluoro- phényl)-l-mé.thylpipéridine , on obtient selon la méthode décrite à l'exemple 1 et après distillation sous vide poussé, un mélange d'isomères (4aRS,5SR,9bRS) et (4aRS,5SR,9bSR) de la 7-fluoro-5 (p-fluoro-phényl)-1,3,4,4a,59b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno [1,2-c3pyridine qui bout à 1550/0,01 torr. Pour séparer l'isomère cité dans le titre, on procède de la manière suivante: On dissout 26,3 g du mélange indiqué ci-dessus avec 13,8 g d'acide benzène-sulfonique dans 78 ml d'éthanol, on ajoute 78 ml d'éther à la solution ainsi obtenue, ce qui fait cristalliser un benzène-sulfonate fondant à 110-120 . On le répartit entre de l'éther et de l'hydroxyde de sodium 1N, on lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on l'évapore complètement et on reprend le résidu huileux par du n-hexane. En refroidissant, l'isomère (4aRS,5SR,9bRS) de la 7-fluoro-5- (p-fluorophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H-todéno[1,2-c] pyridine cristallise à l'état pur; il fond à 103-105 . EXEMPLE 5: (4aR5,5SR,9bSR)-7-fluoro-5-(p-fluorophényl)-l,3,4,4a > 5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno(1,2-c]pyridine Pour préparer le composé cité dans le titre, on procède de la manière décrite à l'exemple 4. Après séparation du benzène sulfonate fondant à 110-120 , on concentre complètement le filtrat sous pression réduite. On répartit le résidu huileux entre de l'éther et de l'hydroxyde de sodium 1N, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on le concentre complètement. On dissout le résidu huileux, constitué de 14 g de la base, avec 4,5 g d'acide maléique dans 35 ml d'éthanol. Par refroidissement, on fait cristalliser un bimaléate fondant à 163-185 . On le répartit entre du chloroforme et de l'hydroxyde de sodium 1N, on sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. 011 reprend le résidu huileux par de l'alcool à 90$. Par refroidissement, on fait cristalliser la (4aRS,5SR,9bSR)-7-fluoro-5-(p-flurophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexa hydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2,-c]pyridino qui est exempte d'autres isomères; elle fond à 1200. EXEMPLE 6: (4aRS,5SR,9bSR)-2-éthyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-méthyl 5-(p-tolyl)-2H-indépo[1,2-c]pyridine A une suspension de 5,6 g de (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a; 5,9b-hexahydro-7-méthyl-5-(p-tolyl)-2H-indénofl,2-clpyridine et de 4,3.g de On chauffe ensuite le mélange réactionnel au bain huile à 1300 pendant 90 minutes, puis on le refroidit à la température ambiante et on le verse dans 200 ml d'une solution de chlorure de sodium. On extrait la phase aqueuse à trois reprises en la secouant avec chaque fois 100 ml d'éther diéthylique, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium, on le purifie avec du noir animal et on évapore complètement sous pression réduite. On dissout à chaud dans de l'acétonitrile le résidu cristallisé puis on refroidit la solution ainsi obtenue, ce qui donne la (4aRS,5SR,9bSR)-2-éthyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-méthyl-5-(ptolyl)-2H-indéno[1,2-c]pyridine fondant à 97,990, En procédant de manière analogue, on peut également préparer les composés suivants (exemples 7-15): Exemple 7- (4aRS,5SR,9bSR)-2-isopropyl-7-méthyl-54P-méthylphényl)- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine, F = 94-950 Exemple 8: (4aRS,5SR,9bSR)-2-allyl-7-méthyl-5-(p-méthylphényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2,-c]pyridine, F = 103-105 Exemple 9 (4aRS,5SR,9bSR)-2-(2-propynyl)-7-méthyl-5-(p-méthyl- phényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine, F = 153-155 Exemple 10: (4aRS,5SR,9bSR)-2-isopropyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2,-c]pyridino; le méthane-sulfonate fond à 250-254 Exemple 11: (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine, F = 75-77 Exemple 12: (4aRS,5SR,9bRS)-2-p-propyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; l'hydrogéno-sulfate fond à 218-222 Exemple 13: (4aRS,5SR,9bRS)-2-isopropyl-7-chloro-5-(p-chloro phényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine, F = 116-118 Exemple 14: (4aRS,5SR09bRS)-2-allyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl)" 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2,-c]pyridine, F = 83-84 Exemple 15: (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl-7-méthyl-5-(p-méthylphényl)- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fond à 2650 (avec décomposition) EXEMPLE 16:: (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine On chauffe au bain dhuileà 1500, pendant 24 heures, un mélange de 9 g de chlorhydrate de (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine et de 36 g d'hydroxyde de potassium dans 90 ml-de n-butanol. Après avoir refroidi le mélange à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait en secouant avec de éther diéthylique.On purifie l'extrait éthéré avec du noir animal, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore complètement sous pression réduite, ce qui donne la (4aRS,5SRa9bRS)-1,3,4,4as59b- hexahydro-2,7-diméthyl-5-phényl-2H-indénotl,2-clpyridine sous forme d'un résidu huileux. Par réaction avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, on obtient le chlorhydrate qui fond à 2502800 (avec décomposition). En procédant de manière analogue, on peut également préparer les composés indiqués ci-dessous (exemples 17-20): Exemple 17: (4aRS,5SR,9bRS)-2,7-diméthyl-5-(3-méthylphényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fond à 2800 (avec décomposition) Exemple 18: (4aRS,5SR,9bRS)-2,7-diméthyl-5-(p-méthylphényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fond à 305-309 (avec décomposition', Exemple 19: (4aRSg5SR,9bRS)-2,7 diméthyl.-5-(p méthoxyphényl)- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fond à 2950 (avec décomposition) Exemple 20: (4aRS,5SR,9bRS)-5-phényl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fond à 287 EXEMPLE 21: 289 (avec décomposition) (4aRS,5SR,9bSR)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-l,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine On chauffe 4 g de 4-(p-chloro-benzylidène)-3-(p-chloro- phényl)-l-méthyl-pipéridine dans 35 g d'acide polyphosphorique au bain d'huile à 110 pendant 4 heures. On termine le traitement du mélange réactionnel de la manière-décrite à l'exemple 1. On obtient ainsi le composé cité dans le titre; il fond à 112-114 après cristallisation dans le n-hexane. EXEMPLE 22: (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chloro-phényl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine On chauffe au bain dthuile à 1100 pendant 4 heures 4 g de 4-(p-chloro-benzylidène)-3-(p-chlorophényl)-l-méthylpipéridine dans 35 g d'acide polyphosphorique. On termine-le traitement du mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 2. On obtient ainsi le composé cité dans le titre; il fond à 122-124 après cristallisation dans le n-hexane. EXEMPLE 23: (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl-7-chloro-5-(p-chiorophényl)- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine A 0,55 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à 00, une solution de de 2,54 g (4aRS,5SR,9bRS)-2-acétyl-7-chloro--5{p-chlorophény > 4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine dans 25 ml d'éther anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant une heure trois quarts à 00, ensuite pendant deux heures et demie à la température ambiante, puis on-refroidit à -100 et, en l'espace de 5 minutes1 on ajoute goutte à goutte 5 ml d'hydroxyde de sodium à 20%. On sépare la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore complètement.On reprend le résidu huileux par du n-hexane, puis on refroidit, ce qui fait cristalliser la (4aRS, 5SR, 9bRS)-2-éthyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexa hydro-2H-indéno[1,2-clpyridine; elle fond à 75-77 . EXEMPLE 24: (4aRS,5SR,9bRS)-7-chîoro-5-(p-chlorophényl)-l,3,4,4a,55 9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-e}pyridine A une solution de 2,35 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, à -100, 0,63 ml d'acide sulfurique monohydraté. On agite ensuite le mélange ainsi obtenu pendant une heure à la. température ambiante, on le redroidit à nouveau à une température- comprise entre -10 et 0 et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,1 g de l'ester éthylique de ltacide (4aRS,5SR,9bRS)-7 chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine-2-carboxylique dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 50 minutes à 00, puis, tout en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium et on dilue avec un peu de tétrahydrofuranne. On filtre le mélange, on évapore com plètement le filtrat et on cristallise le résidu huileux dans du n-hexane. Après recristallisation dans de l'ethanol, on obtient la (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9bhexahydro-2-méthyl-2H-indéno(1-2-c]pyridine fondant à 122-125 . EXEMPLE 25: (4aRs,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2-H indéno[1,2-c]pyridine h une solution de 30 g de (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b- hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indénoll,2-cjpyridine dans 300 ml de benzene anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, en l'espace de 30 minutes, une solution de 43 g de chloroformiate d'éthyle dans 80 ml de benzène anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 3 heures, on le refroidit à î00, on le lave avec de l'acide chlorhydrique 2N puis å l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium. On évapore la solution sous pression réduite, on sèche le résidu d'évaporation pendant 7 heures à 900, on le dissout dans 300 ml d'alcool n-butylique, on ajoute 120 g d'hydroxyde de potassium à Ia solution ainsi obtenue et on l'agite pendant 90 minutes à 1300. On refroidit le mélange réactionnel à 20, on le dilue avec 600 ml de toluène, on le lave à liteau jusqu a neutralité et on l'extrait avec de l'acide tartrique 2N. Tout en refroidissant, on alcalinise les extraits acides aqueux au moyen de carbonate de potassium puis on extrait avec du chlorure de méthylène le mélange obtenu. On lave les extraits organiques à l'eau et on les sèche sur carbonate de potassium.On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu dtéva- poration dans 200 ml de méthanol, on règle la solution ainsi obtenue à pH 3 au moyen d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, on filtre la solution acide à travers du charbon actif et on concentre jusqu 'à un volume d'environ 50 ml, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5) 9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-cjpyridine. Après recristallisation dans de méthanol, le chlorhydrate fond à 292-294 . En procédant de manière analogue, on obtient également les composés indiqués ci-dessous (exemples 26-29): Exemple 26: (4aRS,5SR,9bSR)-7-méthyl-5-(p-méthylphényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-cjpyridine, F = 45-46 Exemple 27: (4aRS,5SR,9bSR)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine, E = 2100/ 0,06 torr. Exemple 28: (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5- (p-chîorophényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine, E = 175-180/ 0,01 torr Exemple 29: (4aRS,5SR,9bRS)-7-méthyl-5-(p-méthylphényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; l'hydrogéno fumarate fond à 210-213 . EXEMPLE 30: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H indéno[l,2-cjpyridine En présence de 0,2 g de charbon palladié à 10%, on hydrogène, à la température ambiante et sous pression normale, une solution de 5 g de (4aRS,5SR,9bSR)-2-benzyl-1,3,4,4a9b- hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine dans 60 ml d'éthanol. Une fois l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène terminée, on filtre la solution et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. A partir du résidu, on obtient la (4aRS, 5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c] pyridine en opérant de la manière décrite à l'exemple 25; elle fond à 292-294 . EXEMPLE )1: (4aRs,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine En présence de 0,2 g de palladium à 5% sur charbon actif, on hydrogène à 500 sous une pression de 5 atmosphères et pendant 7 heures, une solution de 2 g de chlorhydrate de (4aRs, 5SR,9bRS)-2-benzyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,-9b-hexa hydro-2H-indénotl,2-c]pyridine dans 50 ml d'acide acétique glacial. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on évapore le filtrat sous pression réduite et on répartit le résidu huileux entre de l'éther diéthylique et de l'hydroxyde de sodium 2N. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par distillation et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 2,1N au résidu ainsi obtenu. On ajoute un peu d'éther et on refroidit au bain de glace, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p- chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; il fond à 245-250 . EXEMPLE 32: (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H indéno[1,2-c]pyridine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 24 heures 10 g de (4aRS,5RS,9bRS)-2-éthoxycarbonyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine, à l'état brut, avec une solution de 80 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml de butanol et on termine le traitement de la manière décrite à l'exemple 20. On obtient ainsi le chlorhydrate de la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5, gb-hexahydro- 5- phényl- 2I3-indéno h1,2- c pyridine fondant à 287-289 (avec décomposition). EXEMPLE 33: (4aRs,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H indéno [1,2-c Jpyri'dine A une solution de 15 g -de chloroformiate d'éthyle dans 60 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, enl'-espace-de 30 minutes à une température comprise entre- 70 et 750, une solution de 12 g de (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine dans 120 ml de benzène anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 2 heures et demie,- on le refroidit, on sépare par filtration une faible quantité du chlorhydrate de (4aRS,5SR,9kRS)- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine qui a précipité et on évapore le filtrat. On obtient ainsi, à l'état brut, la (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthoxy-carbonyl-l,3,4,4a,5,9b hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine qui se présente sous forme d'un résidu huileux. On chauffe le résidu à l'ébullition au reflux-pendant 16 heures avec un mélange de 75 ml d'acide acétique glacial et de 75 ml d'acide chlorhydrique concentré.On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans un peu d'isopropanol et on ajoute de l'éther à la solution ainsi obtenue, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5 phényl-2H-indéno[1,2-c3pyridine. Après recristallisation dans un mélange dtisopropanol et d'éther, il fond à 287-2890 (avec décomposition). Les composés utilisés comme produits de départ peuvent être préparés de la manière exposée ci-dessous: EXEMPLE 34: (4aRS,5RS,9bRS)-7'chloro-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2 méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine On dissout 118 g de 7-chloro-1,3,4,9b-tétrahydro-2méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (fondant à 120-123 ) dans 120 ml d'acide acétique glacial et, en l'espace de 36 heures, on hydrogène la solution ainsi obtenue en présence de o,6 g d'oxyde de platine, à 400 et sous une pression de 4 atmosphères. On élimine par filtration le catalyseur du mélange réactionnel et on évapore le filtrat sous pression réduite.On reprend le résidu d'évaporation par 100 ml d'eau, on l'alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium 5N, tout en refroidissant, et on l'extrait à trois reprises en le secouant avec chaque fois 150 ml d'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés réunis à l'eau jusqu'à neutralité, on les sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu huileux dans 40 ml d'méthanol et on y ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate de la (4aRS,5RS,9bRS)-7-chloro-f,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2 méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine fondant à 2840 (avec décomposition). En procédant de manière analogue, onpeut également préparer les composés indiqués ci-dessous: Exemple 35: (4aRs,5RS,9bRS)-2,7-diméthyl-5-phényl-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fond à 250-260 . (avec décomposition) utilisée à l'exemple 163 Exemple 36: (4aRs,5RS,9bRS)-2,7-diméthyl-5-(3-méthylphél) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fona à 2300 (avec décomposition) [utilisée à l'exemple 171 Exemple 37: (4aRS,5RS,9bRS)-2,7-diméthyl-5-(p-méthylphényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fond à 2520 (avec décomposition) utilisée à l'exemple 181 Exemple 38: (4aRS95RS,9bRS)-2,7-diméthyl-5-vp-méthoxyphényl)- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine, F = 120-121 [utilisée à l'exemple 191 Exemple 39: (4aRS,5RS,9bRS)-5-phény-1,3,4,4a,5-9b-hexahydro-2H indéno[1,2-c]pyridine; le chlorhydrate fond à 230- 2320 (avec décomposition) [utilise à l'exemple 201 EXEMPLE 40: (4aRs,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H indénotls2-cjpyridine (utiliséecomme produit de départ à j1 exemple 20) A une solution de 5 g de (4aRs,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b- hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol dans 70 mî d'éther et 150 ml d'ammoniac liquide, on ajoute par petites portions 3,6 g de sodium en ltespace de 1 heure et à une température de -35 . On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant encore 4 heures sans autre refroidissement, on introduit de la glace, on sépare la phase éthérée, -on la lave avec une solution de chlorure de sodium et on l'évapore à siccité après séchage sur sulfate de magnésium On distille l'huile restante dans un tube à boules à une température de bain de 1500 et sous 0,05 torr. On obtient ainsi un distillat visqueux presque incolore qui est constitué d'un mélange dtisomères de (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine et de (4aRS,SSR, 9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexanydro-5-phényl-2H-indéno [l,2-c]pyridine. Le rapport entre les quantités d'isomères, établi par RMN et par chromatographie en phase gazeuse, est de 7:3. EXEMPLE 41: (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H indéno[l,2-c3pyridine (utilisée comme produit de départ à l'exemple 20) A une solution de 15 g de chloroformiate d'éthyle dans 60 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, à 70-75 , une solution de 12 g de (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine dans 120 ml de benzène anhydre. On chauffe ensuite à ltébullition au reflux pendant 150 minutes, on refroidit, on sépare par filtration une faible quantité du chlorhydrate de (4aRS,5RS,9bRS)-1,3, 4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine qui s'est formé et on évapore le filtrat.On obtient ainsi, à l'état brut, la (4aRS,5RS,9bRS)-2-éthoxy-carbonyl-1,3,4,4a,5,9b- hexahydro-5-phényl-2H-indéno[l,2-cjpyridine sous forme d'un résidu huileux. On chauffe le résidu huileux à l'ébullition au reflux pendant 16 heures avec un mélange de 75 ml d'acide acétique glacial et de 75 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans un peu d'isopropanol et on y ajoute de l'éther, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno [l,2-cjpyridine. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, il fond à 230232o (avec décomposition). EXEMPLE 42: 4-(p-chloro-a-hydroxy-benzyl)-3-(p-chlorophényl)-1 méthylpipéridine (utilisée comme produit dedêpart aux exemples 1 et 2) a) On recouvre avec du tétrahydrofuranne anhydre 73 g de magnésium qu'on corrode avec quelques-cristaux d'iode. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 574 g de p-chloro-bromobenzène dans 1200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une vitesse telle que la réaction se poursuive d'elle-même. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant encore 90 minutes et, à la solution de Grignard ainsi obtenue, on ajoute, à la température de reflux, une solution de 169 g de 1,2,3,6-tétrahydro-l-méthyl-isonicotinate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre.On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant encore 75 minutes, puis on le refroidit à 100 et on le délaie sous agitation dans un mélange de 420 g de chlorure d'ammonium, de 1000 ml d'eau, de 1C00 g de glace et de 1000 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse à trois reprises en la secouant avec 500 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques réunies à l'eau, qn les sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On distille le résidu huileux sous vide poussé; la 4gp- chloro-benzoyl)-e-(p-chloro-phényl)-1-méthyl-pipéridine bout à 2202300/0,06 torr. Après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane, elle fond à 118-120 . b) A une solution de 104 g de 4-(p-chloro-benzoyl)-3-(p chlorophényl)-1-méthylpipéridine dans 700 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, en llespace de 30 minutes, une solution de 22 g de borohydrure de sodium et de 3,5 g de soude caustique dans 70 mi d'eau à une vitesse telle que- la température du mélange ne dépasse pas 400. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 400 et pendant 3 heures à 700, puis on ajoute goutte à goutte 100 ml de méthanol. L'addition terminée, on maintient la température pendant encore 30 minutes à 700. On évapore ensuite le mé- lange réactionnel à siccité sous pression réduite et on répartit le résidu entre 1000 ml d'eau et 1000 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et on extrait encore deux fois la phase aqueuse en la secouant avec 500 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu huileux ainsi obtenu est la 4-(p-chloro a-hydroxy-benzyl) -3- (p-chlorophényl) -1-méthyl-pipéridine à l'état brut. Après cristallisation dans l'acétone, elle fond à 140-142 . En procédant de manière analogue, on peut également préparer les composés indiqués ci-dessous: Exemple 43: 4-(&alpha; -hydroxy-p-méthylbenzyl)-1-méthyl-3-(p-tolyl) pipéridine, F = 120-123 [utilisée à l'exemple 33 Exemple 44: 4- (a-hydroxy-p-fluoro-benzyl ) -3- (p-fluorophényl )-î- méthyl-pipéridine, F = 133-135 [utilisée à l'exemple 4 et 53. Les numéros correspondant aux exemples de préparation des produits de départ sont donnés dans la colonne de droite. Les numéros des exemples décrivant l'emploi de ces produits de départ sont indiqués dans la colonne de gauche. Produit de départ employé Préparation décrite à l'exemple à l'exemple 6,7,8,9 26 11,12,13,14 28 10 27 15 29 EXEMPLE 45 1,3,4,9b-tétrahydro-2,7-diméthyl-5-(m-tolyl)-2H-indéno [l,2-cjpyridine (utilisée comme produit de départ à l'exemple 36) a) A 1,39 g de lithium en fil coupé en petits morceaux dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, en ltespace de 5 minutes, une solution de 17,1 g de 3-bromo-toluène dans 100 ml d'éther diéthylique.On chauffe ensuite le mélange ainsi obtenu à ltébulli- tion au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit à -700 et on ajoute, en l'espace de 15 minutes, une solution de 10,8 g de 2,7-diméthyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indéno[1,2-c]pyridine-5 one dans 100 ml d'éther diéthylique. On laisse ensuite remonter la température du milieu à 00, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de 500 g d'eau et de 500 g de glace, on extrait la phase aqueuse avec 2000 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre presque complètement sous pression réduite. Après addition de 300 ml d'éther diéthylique, on obtient le 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-(m-tolyl) 2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol à l'état cristallisé; il fond à 180-1820. -b) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 1 heure 50 g de 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5-(m-tolyl)-2H indéno[l,2-cjpyridine-5-oî dans 400 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,5N. On évapore ensuite la solution sous pression réduite, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la 1,3,4,9b tétrahydro-2h7-diméthyl-5-(m-tolyl)-2H-indénofl,2-clpyridine. Après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther diéthylique, il fond à 230-235 . En procédant de manière analogue, on obtient les composés suivants (exemples 46 et 47). Exemple 46: 1,3,4,9b-tétrahydro-2,7-diméthyl-5-(p-tolyl)-2H indéno[1,2-c]pyridine dont le chlorhydrate fond à 243-245 (avec décomposition) [utilisée comme produit de départ à l'exemple 37J Exemple 47: 1,3,4,9b-tétrahydro-2,7-diméthyl-5-(p-méthoxyphényl) 2H-indéno[1,2-c]pyridine dont le chlorhydrate fond à 232-235 (avec décomposition) [utilisée comme produit de départ à l'exemple )8l. EXEMPLE 48: (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme produit de départ à l'exemple 41) En présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'oxyde de platine, sous une pression initiale de 5 atmosphères, on agite pendant 20 heures à 400 une solution de 30 g de l,3,4,9b-tétra- hydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine dans 200 ml d'acide acétique glacial. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on évapore la solution sous pression réduite, on re- partit le résidu entre de l'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore.On dissout la base restante dans de l'isopropanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution ainsi obtenue, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro 2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[l,2-cjpyridine. Après recristalliaa- tion dans de l'isopropanol, il fond à 270-2720 (avec décomposition). EXEMPLE 49: (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 41) pendant 2 heures/ On chauffe à l'ébullition au reflutune solution de 20 g de 1,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c] pyridine et de 8,0 g d'acide malonique dans 100 ml de méthanol, puis on la refroidit à 00, ce qui fait cristalliser l'hydrogéno- malonate de la 1,2,D,4-tétrahydro-2-méthyl-5-phényl-5H-indeno [1,2-c]pyridine. Après cristallisation dans du méthanol, il fond à 163-1650 (avec décomposition).On agite sous pression normale une solution de 10 g d'hydrogéno-malonate de 1,2,3,4-tétrahydro- 2-méthyl-5-phényl-H-indénofl,?-c]pyridi dans 100 ml d'acide acétique glacial en présence d'hydrogène et de 0,5 g d'oxyde de platine. Lorsque la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée (au bout d'environ 24 heures), on finit le traitement de la manière décrite à l'exemple 48. On obtient ainsi le chlorhydrate de la (4aRs,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H indéno[l,2-cjpyridine fondant à 270-272 (avec décomposition). EXEMPLE 50: (4aRS, 5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyî-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme produit de départ à l'exemple 41) A une solution de 5 g de (4aRS-,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b- hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol dans 70 ml d'éther anhydre et dans 150 ml d'ammoniac liquide, on ajoute par petites portions en l'espace d'une heure 3,6 g de sodium, tout en maintenant la température à environ -35 . On continue à agiter pendant encore 3 heures sans autre refroidissement, on introduit de la glace, on sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore.Les résidu huileux est un mélange de l'isomère (4aRS,5RSn9bRS) et de l'isomère (4aRS,5SR, 9bRS) du composé formé, l'isomère obtenu en quantité prépondérante étant l'isomère (4aRSv5RS,9bRS). On le dissout dans de l'isopropanol et on le transforme en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Après recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient le chlorhydrate de la (4aRS,5RS, 9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[l,2-c] pyridine à l'état pur; il fond à 270-272 (avec décomposition). EXEMPLE 51: 4-(p-chloro-benzylidène)-)-(p-chlorophényl)-1-méthyl- pipéridine (utilisée comme corps de départ aux exemples 21 et 22) Dans 180 g d'acide méthane-sulfonique à 90%, on chauffe au bain d'huile à 1000 pendant 15 minutes, 30 g de 4-(p-chloro-a hydroxy-benzyl ) -3- (p-chlorophényl) -1-méthyl-pipéridine préparée à l'exemple 42. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse sur de la glace9 on l'alcalin se avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on ltext-rait à trois reprises en le secouant avec 400--ml d'éther diéthylique. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium, puis on chasse complètement le solvant par distillation et on ajoute la quantité cal culée d'acide fumarique au résidu huileux ainsi obtenu. Après refroidissement, on obtient l'hydrogéno-fumarate de la 4-(p chloro-benzylidène) -3- (p-chlorophényl ) -1-méthyl-pipéridine à l'état cristallisé; il fond à 190-1910, La base utilisée dans la cyclisation, peut être obtenue par répartition de l'hydrogéno-fumarate entre de l'éther diéthylique et de lthydroxyde de sodium 2N. EXEMPLE 52: (4aRS,5SR,9bRS)-2-acétyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 23) A 6,4 g de (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine (préparée à l'exemple 28) dans 40 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 2,2 g d'anhydride acétique, tout en refroidissant par de la glace. Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on évapore complètement le mélange réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par 50 ml de chloroforme, on le lave avec de l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi la (4aRS,5SR,9bRS)-2-acéthyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE 53: (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-I,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-cpyridine-2 carboxylate d'éthyle (utilisée comme corps de départ à l'exemple 24) A 48,5 g de (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl > - 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (fondant à l22-l250etpréparéeà l'exemple 2) en solution dans 300 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et à la température ambiante une solution de 63,5 g de chloroformiate d'éthyle dans 80 ml de benzène. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit à 200, ongle lave avec de l'acide chlorhydrique 2N et à 1 eau et on sèche la phase benzénique sur sulfate de sodium. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui donne le (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorphényl)-1,3,4, 4a,5,9b- hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE 54: (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 25) En procédant de la manière décrite à l'exemple 3 et en utilisant le produit de départ correspondant, on obtient le composé cité dans le titre; il fond à 83 . EXEMPLE 55: (4aRS,5SR,9bSR)-2-benzyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 30) En procédant de la manière décrite à l'exemple 3 et en utilisant le produit de départ correspondant, on obtient le composé cité dans le titre; il fond à 245-2470. EXEMPLE 56: (4aRS,5SR,9bRS)-2-benzyl-l,3,4,4a,5,9b-hexanydro-5-phényl 2H-indéno[l,2-cJpyridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 31) En procédant de la manière décrite à l'exemple 6 et en utilisant le produit de départ correspondant, on obtient le composé cité dans le titre. Le chlorhydrate de la (4aRS,5SR,9bRS)- 2-benzyl-1,3,4,4a,5,gb-hexahydro-5-phény [1,2-c J pyridine fond à 245-250 . EXEMPLE 57: (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 33) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 24 heures 10 g de (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl- 2H--indéno[l,2-cJpyridine (préparée aux exemples 48, 49 et 50) avec une solution de 80 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml de butanol. On termine le traitement de la manière décrite à l'exem- ple 16, ce qui donne le chlorhydrate de la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3, 4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine. Après cristallisation dans l'isopropanol, il fond à 299-3000 (avec décomposition). Les produits de départ utilisés aux exemples 26, 27, 28, 29 et 32 peuvent etre préparés de la manière décrite respectivement aux exemples 3, 1, 2, 16 et 41. EXEMPLE 58: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5- phényl-2H-indéno[1,2-clpyridine (utilisée comme corps de départ a4 l'exemple 25) a) 4-benzyl-l-méthyl-3-phényl-pipéridine-4- On recouvre 15,6 g de magnésium par 120 ml d'éther anhydre, on ajoute un cristal d'iode et environ 5 ml d'une solution de 81,4 g de bromure de benzyle dans 400 ml d'éther anhydre, et on chauffe jusqu a ce que la réaction démarre. On ajoute ensuite goutte à goutte le reste de la solution de bromure de benzyle à une vitesse telle que la réaction s'entretienne d'ellemême et on chauffe ensuite à l'ébullition au reflux pendant 4 heures.Tout en agitant bien la solution de bromure de benzylmagnésium ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 3 heures et à LOO, une solution de 61,6 g de l-méthyl-3-phényl- pipéridine-4-one dans 300 ml d'éther anhydre, on continue à agiter pendant encore 3 heures à la température ambiante et on abandonne le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. On le verse ensuite sous agitation dans une solution de 240 g de chlorure d'ammonium dans 1500 ml d'eau glacée, on filtre le tout à travers de la terre d'infusoires, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse encore une fois en la secouant avec de l'éther. On lave à l'eau les solutions éthérées réunies, on les sèche sur carbonate de potassium et on les évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu d'évaporation dans de 1'hexane, ce qui donne le 4-benzyl-l-méthyl-3-phényl-pipéridine4-ol fondant à 102-1040. -b) (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényî-2H indéno[1,2-c]pyridine Tout en agitant fortement un mélange de 200 g d'acide polyphosphorique et de 200 ml de xylène chauffé au préalable à 1300, on ajoute, en l'espace de 30 minutes, une solution de 19 g de 4-benzyl-l-méthyl-3-phényl-pipéridine-4-ol dans 40 ml de xylène. On agite le mélange réactionnel pendant 10 heures à 1300, on le refroidit à 900 et on le verse sur 600 ml d'eau glacée. On sépare la phase organique, on lave la phase aqueuse une fois à l'éther et on la sature avec du carbonate de potassium. On extrait la suspension aqueuse basique avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur carbonate de potassium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On distille le résidu d'évaporation sous vide poussé; la (4aRS, 5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H-indéno [l,2-cjpyridine passe à 150-1550/0,3 torr. sous forme d'une huile. Après cristallisation dans l'hexane, elle fond à 82-830. EXEMPLE 59: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyî-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 25) a) 4-benzylidène-l-méthyl-3-phényl-pipéridine Ce composé peut être préparé selon deux procédés: a) A une solution de 16,2 g d'acide tris-(diéthylamido)phosphorique dans 40 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre O et 50, une solution de 17,0 g de bromure de benzyle dans 40 ml de N,N-diméthylformami- de. On supprime la réfrigération et, tout en agitant, on laisse monter la température à 40-500 sous l'effet de la réaction exothermique, on continue d'agiter pendant 30 minutes à 500 et on ajoute encore 20 ml de N,N-diméthylformamide. On introduit par portions, à une température comprise entre O et 50, 5,8 g de méthylate de sodium dans le mélange. réactionnel, on agite pendant 30 minutes à la température ambiante et on refroidit à nouveau à 00. A la même température, on ajoute en l'espace de 15 minutes, 18 g de l.méthyî-3-phényl-pipéridine-4-one, on agite pendant 2 heures et demie à une température comprise entre 20 et 250 puis pendant 4 heures à 800, et on abandonne pendant 10 à 15 heures à la température ambiante. On verse la suspension foncée ainsi obtenue dansune solution de 38 g de chlorure d'ammonium dans 500 ml d'eau glacée et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite. On distille le résidu d'évaporation sous vide poussé; outre un peu de 4-benzyl l-méthyl-3-phényl-l ,2, 5, 6-tétrahydropyridine, la 4-benzylidène-1- méthyl-3-phényl-pipéridine passe sous forme d'une huile à 1651700/0,03 torr. Après cristallisation dans de l'acétone, le chlorhydrate de la 4-benzylidène-l-méthyl-3-phényl-pipéridine fond à 2ll-212 . ss) A une suspension de 1,95 g d'amidure de sodium dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre,on ajoute goutte à goutte et sous atmosphère d'azote une solution de 11,4 g de benzylphosphonate d'0,0-diéthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante. On y ajoute ensuite, en l'espace de 30 minutes, à une température comprise entre 20 et 300, une solution de 9,5 g de l-méthyl-3-phényl-pipéridine-4-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on chauffe le mélange obtenu à l'ébullition au reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, on répartit le résidu entre 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et 200 ml d'éther et on sépare la phase organique.On alcalinise la solution aqueuse au moyen d'hydroxyde de sodium à 40 et on l'extrait à 5 reprises avec du chlorure de méthylène. On sèche -les extraits réunis sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite De la manière décrite sous a), on isole par distillation la 4-benzylidène-l-méthyl-3-phényl-pipéridine ainsi obtenue. b) (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H indéno[l,2-elpyridine Dans 200 ml d'acide polyphosphorique, on introduit à une température comprise entre 20 et 30e 20 g de 4-benzylidène-l méthyl-3-phényl-pipéridine et on chauffe le mélange réactionnel à 1300 pendant 2 heures. On continue d'agiter pendant encore 2 heures à la meme température, on refroidit à 900 et on termine le traitement de la manière décrite à l'exemple 54. EXEMPLE 60: (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5 phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 25) a) 4 benzyl-1-méthy -phényl-1,2,5,6-tétrahydropyridine On agite 20 g de 4-benzyl-l-méthyl-3-phényl-pipéridine- 4-ol [obtenu à l'exemple (58a)] et 160 ml d'acide sulfurique à 75% pendant 20 heures à 600. Après refroidissement, on dilue la solution réactionnelle avec 500 mi d'eau, on l'alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium à 40% et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite.On dissout le résidu d'évaporation dans 25 ml d'éthanol absolu, on règle la solution ainsi obtenue a' pH3 au moyen dune solution éthanolique d'acide chlorhydrique et on la laisse ensuite cristalliser à la température ambiante. On sépare d'abord par cristallisation fractionnée une faible quantité de chlorhydrate de 4-benzylidène-l-méthyl-3-phényl-pipéridine fondant à 211-212 et on obtient ensuite le chlorhydrate de la 4-benzyl-l-méthyl-3- phényl-1,2,5,6-tértrahydropyridine fondant à 178-179 . b) (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl 2H-indéno[1,2-c]pyridine De la manière décrite à l'exemple 59b), on traite 20 g de 4-benzyl-l-méthyl-3-phényl-1,25,6-tétrahydropyridine par 200 g d'acide polyphosphorique. Par distillation, on obtient la (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-5-phényl-2H indéno[1,2-c]pyridine. EXEMPLE 61: 4-(&alpha; -hydroxy-benzyl)-l-méthyl-3-phényl-pipéridine (utilisée comme corps de départ à l'exemple 54) En procédant de la manière décrite à l'exemple 42 et en utilisant le produit de départ correspondant, on obtient le composé cité dans le titre; il fond à 153-157 . EXEMPLE 62: l-benzyl-4-(a-hydroxy-benzyl)-3-phényl-pipéridine (utilisée comme corps de départ à exemple 55) En procédant de la manière décrite à l'exemple 42, on obtient le composé cité dans le titre; il fond à 84-870. Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, se signalent par dtintéressantes propriétés pharmacodynamiques tout en ayant une toxicité relativement faible. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils exercent en particulier une action antisérotonine comme il ressort de l'exposé suivant. Pour étudier l'action inhibitrice des nouveaux composés vis-à-vis de 1 t effet létal de la sérotonine, on administre à des cobayes, par voie orale ou sous-cutanée, des doses croissantes du composé à étudier. On injecte aux animaux une dose de 75 mg/kg de sulfate double de sérotonine et de créatinine par voie intraveineuse, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. La plupart des animaux témoins meurent dans un délai de 10 à 15 minutes après l'injection de sérotonine. Les animaux qui survivent 12 heures après l'injection de sérotonine sont considérés comme protégés par le composé soumis à ltessai. La DE50 est la dose qui protège 50% des animaux traités. Les composés de l'invention exercent une action antagoniste vis-à-vis de la sérotonine. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau I. TABLEAU I Acton inhibitrice vis-à-vis de l'effet létal de la sérotonine Substance DE en mg/kg 50 (mode d'administration) (4aRS,5SR,9bSR)-7-chloro 5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H- 1,1 (vole orale) indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro- 5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H- 0,15 (voie orale) indéno[1,2-c]pyridine T A B L E A U I (suite) (4aRS,5SR,9bSR)-2,7-diméthyl 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(p- 0,58 (voie orale) tolyl)-2H-indéno[1,2-c] pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-7-fluoro-5 (p-fluorophényl)-1,3,4,4a,5, > 10 (voie sous-cutanée) 9b-hexahydro-2-méthyl-2H indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-7-fluoro-5 (p-fluorophényl)-1,3,4,4a,5, > 10 (voie sous-cutanée) 9b-hexahydro-2-méthyl-2H indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2-éthyl-1,3, 4,4a,5,9b-hexahydro-7-méthyl- 1,1 (voie orale) 5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-c] pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2-isopropyl 7-méthyl-5-(p-méthylphényl)- > 10 (voie sous-cutanée) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2Hindéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2-(2-propynyl) 7-méthyl-5-(p-méthylphényl)1,3,4,4a,9b-hexahydro-2H- > 10 (voie sous-cutanée) indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl-7 chloro-5-(p-chlorophényl)- 0,09 (voie orale) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-n-propyl-7 chloro-5-(p-chlorophényl)-1, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- > 10 (voie sous-cutanée) 3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-isopropyl 7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-allyl-7 chloro-5-(p-chlorophényl)- > 10 (voie sous-cutanée) 1,3,4,4a,5,9b-hexamhydrio-2H indéno[1,2-c]pyridine T A B L E A U I (suite) (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl-7 méthyl-5-(p-méthylphényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- 1 (voie soius-cutanée) indéno[1,2-c]pyridinc (4aRa,5SR,9bRs)-î,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2,7-diméthyl 5-phényl-2H-indéno[1,2-c] 2,0 (voie crale) pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2,7-diméthyl 5-(3-méthylphenyl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] 1,2(voie orale) pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2,7-diméthyl - 5-(p-méthylphenyl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] 0,4 (voie orale) pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2,7-diméthyl 5-(p-méthoxyphényl)-1,3,4,4a,5, ( 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] 10 (voie sous-cutanée) pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-7-méthyl-5 (p-méthylphényl)-1,3,4,4a,5 20 (voie orale) 9b-hexahydro-2H- indéno [1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-7-chloro-5 (p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5, 10 voie 9b-hexahydro-2H-indénoll,2-cl 410 (vote sous-cutanee) pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5 (p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] > 2 (voie orale) pyridine (4aRs,5SR,9bRS)-7-méthyl-5 (p-méthylphényl)-1,3,4,4a,5, 2 (voie orale) 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine On peut démontrer aussi L'action antisérotonine des nouveaux composés en déterminant l'effet inhibiteur qu'ils exercent vis-à-vis de l'oedème provoqué par la sérotonine sur la patte du rat LT épreuve est effectuée selon la méthode décrite par W. Doepfner et coll. dans internat. Arch. Allergy 12, 89 (1958). On administre la substance à essayer par voie orale, 1, 3 et 6 heures avant l'épreuve. Les résultats obtenus sont rassemblés das le tagleau II. La DE50 est la dose efficace qui inhibe à 50% l'oedème provoqué par la sérotonine. T A B L E A U Il Inhibition de l'oedème provoqué par la sérotonine sur la patte du rat DE50 en mg/kg (voie orale) Substance Administration dela substance 1 heure 3 heures t 6 heures avant avant + avant l'épreuve l'épreuve { l'épreuve (4aRS,5SR,9bRS)-7 chloro-5-(p-chloro phényl)-1,3,4,4a,5, 0.10 0.08 0.08 9b-hexahydro-2- méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridinc (4aRS,5SR,9bRS)-2 éthyl-7-chloro-5 (p-chlorophényl)-1,3, 0,5 0,12 0.08 4,4a,5,9b-hexahydro 2H-indéno[1,2-c] pyridine On a déterminé également chez le chien sous narcose a l'aprobarbital et préalablement traité par un ganglioplégique, la chlorisondamine, l'action inhibitrice exercée pa.r les composes de l'invention vis-à-vis de l'effet presseur provoqué par la sérotonine. On administre les substances par voie intraveineuse; on enregistre la pression artérielle au moyen d'un manomètre de Statham relié à la carotide. On injecte 0,5 mg/kg de chlorisondamine et, lorsque la pression sanguine slest stabilisée, à nouveau 0,5 mg/kg de chlorisondamine. On injecte ensuite de la sérotonine, ce qui provoque une élevation brusque et passagère de la pression sanguine (40-60 m de mereure). On administre la substance à essayer et à nouveau la sérotonine. On définit comme DE50 la dose de substance qui inhibe de 50% l'effet presseur initial de la sérotonine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau III. T A B L E A U III Inhibition de l'effet presseur provoqué par la sérotonine chez le Substance chien narcotisé et prétraité par la chlorisondamine DE en mg/kg (voie intraveineuse) ====--==================-~ ==--=========--=====-==--========= (4aRS,5SR,9bSR)-7-chloro 5-(p-chlorophonyl)-1,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-2- 0,37 méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro 5-(p-chlorophényl)-1,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-2 méthyl-2H--indéno[1,2-c] pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2,7-di méthyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-5-(p-tolyl)-2H- , 9 indéno [1,2-c ipyridine (4aRs, 5SR, 9bRS) -2-éthyl- 7-chloro-5-(p-chloro phényl)-1,3,4,4a,5,9b- 0,064 hexahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine Les composés de formule Ib et leurs sels exercent également une action analgésique. L'action analgésique est mise en évidence, chez la souris, par l'inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone. Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2 mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez l'animal, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzo- quinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, on détermine, pendant une durce de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins.Le tableau IV indique les doses adminis trées et le pourcentage dtinhibition des contractions abdominales. T A B L E A U IV Action analgésique Inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone Substance Dose administrée % d'inhibition on mg/kg (voie orale) (4aRS,5SR,9bRS)-7 chloro-5-(p-chloro phényl)-1,3,4,4a,5,9b- 30 70 hexahydro-2-méthyl-2H indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2,7 diméthyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-5-(p-tolyl)- 30 69 2H-indéno[1,2-c] pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-7 fluoro-5-(p-fluoro phényl)-1,3,4,4a,5,9b- 10 53 hexahydro-2-méthyl-2H indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-7 fluoro-5-(p-fluoro phényl)-1,3,4,4a,5,9b- 10 40 hexahydro-2-méthyl-2H indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2-éthyl 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro 7-méthyl-5-(p-tolyl)-2H- 30 46 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2-allyl 7-méthyl-5-(p-méthyl phényl)-1,3,4,4a,5,9b- 30 46 hexahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2-iso propyl-7-chloro-5-(p chlorophényl)-1,3,4,4a, 30 47 5,9b-hexahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl 7-chloro-5-(p-chloro phényl)-1,3,4,4a,5,9b- 30 79 hexahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine T A B L E A U IV -(suite) (4aRS,5SR,9bRS)-2-n-propyl- 7-chloro-5-(p-chlorophényl)- 30 66 l,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H- indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-isopropyl 7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- 30 66 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-allyl-7 chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- 30 66 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl-7 méthyl-5-(p-méthylphényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- 3 58 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2,7-diméthyl-5 phényl-2H-indéno[1,2-c] 30 77 pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-diméthyl 5-(p-méthylphényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno 30 65 [1,2-c]pyridtne (4aRS,5SR,9bRS)-2,7-diméthyl 5-(p-méthoxyphényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno 30 62 [1,2-c ipyridine On a déterminé également l'action analgésique par la méthode de la plaque chauffante. On opère selon la méthode décrite par J.Y.P. Chen et H. Beckmann dans Science 113, 631 (1951). On dispose des souris sur une plaque de cuivre maintenue à une température de 560. Au bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75 le laps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à ltapparition des réactions douloureuses. La DE50 est la dose qui exerce cet effet analgésique chez 50% des animaux.Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau V. TABLEAU V Action analgésique Méthode de la plaque chauffante Substance DE50 en mg/kg (voie orale) (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro 5-(p-chlorophényl)-1,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl- # 20 2H-indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2,7 diméthyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-5-(p-tolyl)-2H- 100 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-7-fluoro-5 (p-fluorophényl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2-méthyl-2H- 9 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-7-fluoro-5 (p-fluorophényl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2-méthyl-2H- 13 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2-éthyl-1,3, 4,4a,5,9b-hexahydro-7-méthyl 5-(p-tolyl)-2H-indéno[1,2-c] 42 pyridine (4aRS,5SR,9bSR)-2-isopropyl 7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- > 30 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl-7 chloro-5-(p-chlorophényl)-1, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- 14 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-n-propyl 7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- > 30 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-isopropyl 7-chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- > 30 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2-allyl-7 chloro-5-(p-chlorophényl) 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- > 30 indéno[1,2-c]pyridine T A B L E A U V (suite) (4aRs,5SR,9bRS)-2-éthyl-7 méthyl-5-(p-méthyphényl)-1, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- 6 indéno[1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2,7-diméthyl 5-phényl-2H-indéno[1,2-c] #30 pyridine (4aRS,5SR,9bRS)-2,7-diméthyl 5-(p-méthylphényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno 17 [1,2-c]pyridine (4aRS,5SR,9bRS0-2,7-diméthyl 5-(p-méthoxyhényl)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno > 30 [1,2-c]pyridine Les composés de formule Ia exercent en outre une action antiphlogistique. L'action antiphlogistique est mise en évidence, entre autres, par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On utilise des rats maintenus au jeûne pendant 18 heures et hydratés par voie orale avant l'essai, avec 30 ml/kg d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium. 0,1 ml d'une suspension à 1 de carragénine, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. La substance à essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, simultanément avec une nouvelle hydratation des animaux; l'augmentation moyenne du volume de la patte est mesurée 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action antiphlogistique. La (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,519b-hexahydro-5 phényl-2H-indéno[l,2-c]pyridine est active à la dose de 1-10 mg/kg. La toxicité aiguë de la (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5- (p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine a été déterminée chez diverses espèces animales. Les résultats obtenus pour la DL50 sont rassemblés dans le tableau VI. T A B L E A U VI DL50 en mg/kg Espèce voie voie animale intraveineuse orale Souris 46#2,2 370#30 Rat 25#1,4 188#36 Lapin 8,7 + 0,93 36 + 16 Pour les autres composés, la DL chez la souris est 50 en général supérieure à 100 ou à 300 mg/kg après administration par voie orale ou sous-cutanee. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents antisérotonine. Ils seront prescrits à de-s doses quotidiennes comprises entre 1 et 30 mg. Les composés de formule Ib et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents analgésiques pour le traitement des algies d'origines diverses. Ils seront administrés alors à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 100 mg. Les composés de formule Ia peuvent en outre être utilisés en thérapeutique comme agents antiphlogistiques ou comme inhibiteurs des exsudations. Dans ce cas, la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 36 et 100 mg. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'aininistration par la voie orale, entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médita menteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou dur cies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: gélules On peut préparer, selon les méthodes habituelles, des gélules ayant la composition suivante: (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H indéno [1,2-c ]pyridine 1 mg Talc siliconisé 7 mg Lactose 152 mg REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la (4aRS,5SR,9bSR) et de la (4aRS,5SR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-o]pyridine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle les symboles R1, R2 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, ou R1 représente l'hydrogène, un groupe alkye, alcényle ou alcynyle inférieurs, R2 représente le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle inférieur et R3 représente l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils réspondent à la formule la dans laquelle les symboles R2 et R ont les signirications données à la revendication I, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib (formule Ib voir page suivante) dans laquelle les symboles R2 et R ont les significations données î2 3 à la revendication 1 et R1 représente un groupe allyle, alcényle ou alcynyle inférieurs, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- la (4aRs,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La (4aRS,5SR,9bRS)-2-éthyl-7-chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3, 4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la (4aRS,5SR,9bSR) et de la (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H indéno[1,2-c]pyridine spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule Ia dans laquelle R2 et R3 ont les significations..données à la .revendication 1, avec un composé de formule Il R1-X (II) dans laquelle R1 représente-un-groupe allyle, alcényle ou alcynyle inférieurs et X représente le reste acide d'un ester réactif, ce qui donne un composé de formule Ib (fromulo-Ib voir page suivante) dans laquelle R1I, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, ou b) on cyclise, au moyen de l'acide polyphosphorique, un composé de formule IIIa, IIIb ou IIIc dans lesquelles R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1, ou un mélange de composés de formule IIIb et IItc, ou c) on cyclise, au moyen de l'acide polyphosphorique, un composé de formule IIId dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendica Il tion 1, et R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ce qui donne un composé de formule Ic dans laquelle R2 et R11 ont les significations indiquées ci-dessus, ou d) on réduit, dans un solvant inerte et au moyen de hydrure de lithium et d'aluminium, de hydrure d'aluminium ou de diborane, un composé de formule Ie dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1 et R1IV représente l'hydrogènc, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ce qui donne un composé de formule Id dans laquelle R2 et R ont les significations indiquées ci III dessus et Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou e) on élimine le groupe méthyle ou le groupe benzyle en posi tion 2 d'un composé de formule If dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1 et R4 représente le groupe méthyle ou le groupe- benzyle, ee qui donne un composé de formule Ia, spéeifiée ci-dessus, ou f) on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle d'un composé de formule Ig dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, ce qui donne un composé répondant à la formule Ia, spécifiée ci-dessus, ou g) on transforme, par chauffage en milieu alcalin, l'isomère (4aRS,5RS,9bRS) d'un dérivé de la 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro 5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine en l'isomère (4aRS,5SR, 9bRS) du même dérivé, et, si on le désire, on sépare à partir de leurs mélanges l'isomère (4aRS,5SR,9bSR) et l'isomère (4aRS,5SR,9bRS) du composé obtenu, et/ou on transforme éventuellement le dérivé de la 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c]pyridine ainsi obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un médicament exerçant en particulier une action antisérotonine et caractérisé en ce- qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau drivé de la (4aRS,5SR,9bSR) et/ou de la (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c] pyridine répondant à la formule I dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle inférieurs, R2 représente le chlore, le brome, le fluor ou un groupe allyle inférieur et R3 représente l'hydrogène le chlore, le brome, le fluor ou un groupe allyle, alkylthio ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament exerçant en particulier une action antisérotonine et une action antiphlogistique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la (4aRS,5SR,9bSR) et/ou de la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexa- hydro-5-phényl-2H-indéno[l,2-c]pyridine répondant à la formule Ia dans laquelle R2 et R3 représentent l'hydrogène, ou R2 représente le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle inférieur et R3 représente l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy inférieurs ou le groupe tri fluorométhyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9. - Un médicament exerçant en particulier une action -antiséro- tonine et une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la (4aRS,5SR,9bSR) et/ou de la (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-hexa- hydro-5-phényl-2H-indénotl,2-clpyridine répondant à la formule lb dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle inférieurs, R2 représente le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène, le chlore, 3 le brome, le fluor ou un groupe allyle, alkylthio ou alcoxy inférieurs ou le groupe trirluoromethyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant en particulier une action antisérotonine et une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5 (p-chlorophényl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyî-2H-indéno [1,2-cl pyridine, à ltétat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant en particulier une action antisérotonine et une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la (4aRS,5SR,ibRS)-2-éthyl-7- chloro-5-(p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine,à ltétat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12. - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le médicament spécifié à l'une quelconque des revendications 7 à 11, les supports et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.