Brevet FR2051564A1 — publié le 19710409

i 2051564 La présente invention a pour objet des dérivés de la quinazolinone doués de remarquables propriétés pharmaeodynamiques. L'invention a plus précisément pour objet des dérivés de la quinazolinone répondant à la formule générale I (I) 10 dans laquelle KÎ," et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou il1,'' et RÎ^ sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy JU T,.r 15 contenant 1 ou 2 atomes de carbone, EL représente ion groupe 3 alkyle contenant de 1 à ^ atomes de carbones le groupe phényle K ou bensyle et n" signifie le nombre 1, 2 ou 3, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. .Les dérivés de la quinazolinone répondant à la 20 formule générale I sont des composés nouveaux, à l'exception de la 2,5-dihydro-lO-éthyl-lOH-imidaso[2sl-bîquinazoline-5-one qui est un composé connu. La 2,3-àihydro-lO-étàyl-10H-iœidazo[2,1-b 3 quinazoline-5-one ainsi que son procédé de préparation ont été décrits par G.Doleschall et eoll» dans Âeta Ciiim.Hung. 4^, 357-25 360 (1965). Cet article^ cependant^ ne contient aucune indication sur une action pharmacologique de ce composée Seuls certains composés apparentés ont été soumis à des essais en vue de déterminer leur activité antivirale mais se sont révélés inaetifs.' 0rs la demanderesse a trouvé que les .dérivés de la 30 quinazolinone répondant à la formule générale I se signalent par-d'intéressantes propriétés pharmaeodynamiquess en particulier par une action hypotensive et bronehodilatatrice. On a déterminé l'effet hypotenseur en se servant de chiens sous narcose et qu'on a préparésselon une technique déri-Tant de celle décrite par Markov/its (Expérimental Surgery, ïliliiaBSand Wilkinë, Baltimore, 19^9)S le composé à essayer est, -BAD ORÎGSN/ 70 19131 2 2051564 administré par voie intraveineuse» La pression sanguine est mesurée au moyen d'un manomètre à mercure ou un système de transmission, à partir à'un cathéter placé dans 1'artère carotide ou l'artère fémorale de 1'animal?.1'enregistrement se fait au moyen 5 d'un appareil électrique approprié. Les composés de formule I exercent une action hypotensivei les doses administrées sont de 20 mg/kg. L'activité bronehodilatatrice a été mise en évidence chez le cobaye anésthésié, selon la méthode décrite par H.Konzett 10 et R. Rossler dans Arch.Exper«Path„Pharmakol. 195* 71 (1940). Administrés par voie intraveineuse , les composés de formule I inhibent le bronchospasme des animaux provoqué par l'administration intraveineuse d'histamine, de sérotonine ou de bradykinine. 15 L'action bronehodilatatrice a été également mise en évidence chez le cobaye exposé à un aérosol de dichlorhydrate :1 'histaminé à 0fll$s On opère selon une modification de la méthode décrite par Van Arman et coll. dans J„Pharmacol.exp»Therapeut. 133:, 90-97 (196l)o On observe l'état respiratoire des animaux 20 après administration de la substance à essayer par voie orale» Les composés de formule I exercent une action bronchodilatatrice; les doses administrées sont de 60 mg/kg. L'action bronchodilatatrice a aussi été déterminée "'in vitro" sur la trachée isolée du cobaye selon la méthode dé-23 cri te par Constantine [ J. Pharm. Pharmacol „ 17, 384-385 (i960)]. Les composés de formule I exercent une action bronchodilatatrice; pour la 2,3-dihydro-10-benzyi-10H-imidazo[2,1-bîquiriazoline-5-one, la concentration du bain est de 0,01 mg/ml. Les composés de formulé I se signalent également par 30 d5autres propriétés pharmaeodynamiques. C'est ainsi par exemple que la 7-chloro-2,3-dihydro-10-méthyl-lOH-iniidazo[2.1-b]quinazoline-5-one et la 2,3-âihydro-10-phén:/l~10H-imidazo[2;, 1-b]quinasoline-5-one exercent un effet antidépresseur comme il ressort de l'inhibition de l'hypothermie 35 provoquée par la réserpine. La réserpine, administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris ■ SAD ORIGINAL k 70 19131 5 2051564" une baisse de la température rectale de 6,79 - 0,22°C qui peut être inhibée par les substances agissant sur le système nerveux central, en particulier par les antidépresseurs. On mesure la température rectale 2 heures et une heure avant administration 5 de la réserpine, puis au moment de son administration. Une heure plus tard on administre la substance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine la température rectale aussitôt, ainsi que 2 et 4 heures après administration de la substance. On considère qu'une substance exerce un effet sur le 10 système nerveux central lorsqu'elle inhibe de 50p au moins l'hypothermie provoquée par la réserpine, par rapport aux animaux témoins traités uniquement avec la réserpine. La 7-chloro-2,3-dihydro-lO-méthyl-lOH-imidazo[2,l-b]quinazoline-5-one et la 2,3-dihydro-lO-phényl-lOH-imidazo[2,l-b]quinazoline-5-one inhibent 15 l'hypothermie provoquée par la réserpine; les doses administrées sont respectivement de 25 mg/kg et de 11,3 mg/kg. La ll-méthyl-8-chloro-2,3,4,ll-tétrahydro-pyrimido [2,l-b]quinazoline-6-one et la 9~chloro-12-méthyl-2,3*4,5->tétra- /actlon hydro-12H-{l,j3]-diazépino[2,l-b]auinazoline-7-one exercent une / /évidence/ 20 analeptique. On a mis en / 1 action analeptique chez la souris au moyen de l'effet antagoniste que les composés exercent sur la narcose barbiturique. La méthode utilisée est, en principe, celle décrite par C.A.Winter [J.Pharmacol.exp.Therapeut. 94, 7 (1948)]. Le composé à essayer est administré par voie intrapéri-25 tonéale immédiatement, après l'administration d'hexobarbital par voie intraveineuse. La ll-méthyl-8-cnloro-2,3,4,ll-tétrahydro-pyrimido [2,l-b]quinazoline-6-one et la 9-ci1loro-12-méthyl-2,4, 5-tétrahydro-12H-[1,3]-diazépino[2,1-b]quinazoline-7-one exercent une action analeptique à la dose de 25 mg/kg. 30 La 12-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-12H-[l,3]-âiazépino[2,l-b] quinazoline-7-one exerce une action sédative et/ou tranquillisante douce. L'action sédative peut être mise en évidence chez la souris au moyen de l'effet potentialisateur que le composé exerce 35 sur la narcose barbiturique. La méthode utilisée est, en principe, celle décrite par C.A.Winter [J.Pharmacol.exp.Therapeut. 94, 7 bad orjginai 70 19131 4 2051564 (19^3)]. On administre d'abord de 1'-ïiexobarbital par voie intraveineuse à une dose narcotique, c'est-à-dire propre à provoquer le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses réflexes de redressement ("righting reflex"), en lui administre le composé 5 à essayer par voie intrapéritonéale et l'on observe si la narcose se manifeste à nouveau par la reprise du décubitus latéral. Administrée à la dose de 100 mg/kg, la 12-phényl-2,3..4,5-tétra-hydro-12H-Ll33]"diazépino[23l~b]quinazoline-7-one exerce.un effet sédatif. 10 L5 effet tranquillisant a été déterminé chez la souris par l'effet que le composé exerce sur l'activité motrice augmentée artificiellement par une injection de sulfate d'amphétamine (2*5 mg/kg par voie intrapéritonéale). On détermine l'activité motrice au moyen d'un actographe à rayons lumineux. On administre 15 la substance à essayer par voie intrapéritonéale à l'aide d'un véhicule approprié puis on place les souris, par groupes de cinq, dans des actographes et on mesure l'activité motrice de chaque groupe à des intervalles de 10 minutes pendant une période de 80 minutes. La comparaison s'effectue avec les résultats obtenus 20 pour des groupes d'animaux non traités par le composé à essayer. La 12-phényl-2,3;,4,5-tétrahydro-32H-[l,3']-dLaaépmo[2,l-b3 quinazoline-7-one antagonise l'agitation amphétaminique à la dose de 25 mg/feg Pour déterminer la. toxicité aiguë chez la souris, on administre le composés dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de 25 poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50>j s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muenoh et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30* 177 (1941)]. Les résultats obtenus pour la DL,-.-. sont rassemblés dans le tableau I. 50 BAD ORJGJNAt, 70 19131 5 2051564 TABLEAU I Substance 7-chloro-2,3-dihydro~lQ-méthyl-lOK-iJsidazo [2,1-b î -quinasoline-5-one | DLC.() en mg/kg (voie intrapéritonéale) 150 9-chioro-12-méthyl-2,3,4,5-té trahydro-12H-[1,33 diazépino[2,1-b3 quihasoline-7-one 1 ï 50 1 11-méthyl-8-chloro-2,3,4,11- 1 tétrahydro-pyrimido[2,1-b] ] 91 quinazoline-ô-one j { 2 » 3- dihydr0-10-phény1-10H-{ imidazo[2,1-bjquinasoline- | 5-one > 800 \ ■ | 12H-[1,33diazépino[2,1-b3 ! 150 quinazoline-7-one i 20 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents hypotenseurs ou bronchodilatateurs. Pour l'application eoaune hypotenseurs, on prescrira des doses quotidiennes comprises entre 40 et 1000 mg, de préférence en 2 à 4 fractions 25 de 10 à 500 mg chacune, ou sous forme d'une préparation retard. Pour l'application comme agents bronchodilatateurs, on prescrira des doses quotidiennes comprises entre J«00 et 3000 mg, de préférence en 2 à 4 fractions d'environ 75 à IpOG mg chacune, ou sous forme d'une préparation retard. 30 La 7-chloro-2,3-âihyàro-10-métnyl-10H-iînidazo [2,1-bj quinazoline-5-one et la 2,3-/ ./aussi/ quinazoline-5-one peuvent ëtrê/utïlisées en thérapeutique comme agents antidépresseurs » On prescrira des doses quotidiennes comprises entre 75 et 1000 mg, de préférence en 2 à 4 fractions d'environ 15 à 500 mg chacuner, -ou sous forme d'une préparation ratard, La ll=méthyl-8-ehloro-2,3,4,il-tétrahydro-pyrimido[2,1-b3 s 3AD ORIGINAL 70 19131 6 2051564 quinazoline-6-one et la 9-chloro-12Hnéthyl-2,3Ji.5-tétrahydro- /en outre/ 12H-[l,;j]diazépino[2,l-b]quinazoline-7-one peuvent/être utilisées en thérapeutique comme agents analeptiques» La dose quotidienne à administrer sera comprise, selon les besoins, entre j?5 et 500mg» 5 La 12-phény 1-2, 4 , 5-tétrahydro-12K-[l,^]diazépino 12,1-b]quinazoline-7-one peut aussi etr-e utilisée en thérapeutique comme tranquillisant» La dose quotidienne sera comprise entre 500 et JOOQ mg, de préférence administrée en 2 à 4 fractions de 75 a 1500 mg chacune, ou sous forme d'une préparation retard. 10 En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés., à l'exception de l'application comme analeptiques, par la voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés5 des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, 15 des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions - injectables» Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par- voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables 20 du point de vue pharmaceutique ainsi que des éôulcorants, des aromatisantss des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagré-25 gation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substaïice 30 active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé» Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la rnéthylcellulose, la gomme adragante, l'algi-nate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le ;>5 stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy- BAD ORIGINAL 70 19131 2051564 benzoate d1éthyle, Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en. mélange avec des diluants Inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin» 5 Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et oor.tenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des aouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés, 10 Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. Les composés de formule ï peuvent être administrés, soit sous forme de bases libres, soit sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme sels 15 appropriés, on peut envisager par exemple les fumarates, les chlorhydrates, les maléates, les formiates, les acétates, les sulfonates, les méthane-sulfonates, les malonates, etc..» La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant 20 la composition suivante: de 1 à 3/^ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10/o de talc, de 0,25 à. 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. 25 Exemples de composition_pharmaceutique: comprimés 10-benzyl-2,3-dihydro-lOH-imidaso[2,1-b î quinazoline-5-one, ou 2,j5-dihydro-10-éthyl-10H-imidazo[2,l~b] quinazoline-5-one 30 Gomme adragante Lactose Amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium 35 Alcool SD-30 ) , 'en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation 50 g 2 g 3^*5 S 5 S 3 S 0*5 g BAD ORIGINAL 70 19131 8 2051564 Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. 2,3-dihydro-10-éthyl-10H-imidazo[2,1-b] 5 quinazoline-5-one 100 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 1^7,5 mg Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg 10 Alcool SD-30 ) , ' en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinazolinone répondant à la formule In 15 20 i Rr (in> V- ~ "2 • n -rbF dans laquelle R1 et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou et R2 sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy contenant 1 ou 25 2 atomes de carbone, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe phényle 'ou benzyle et n signifie le nombre 1, 2 ou 5, L ne pouvant représenter un groupe éthyle lorsque R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et n signifie 1, et de leurs sels. 30 Selon le procédé de l'invention, pour préparer les nouveaux composés de formule In on fait réagir des composés de formule II 55 (II) 19131 9 2051564 dans laquelle R s H et ont les significations déjà données, — £- _J avec cfes composés de formule III "p. >:T V "^[i _ (nu dans laquelle n a la signification déjà donnée,5 VI représente un atome d'oxygène ou de soufre et R„_ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple dans un étrier cyclique tel que le dioxanne., à des températures comprises entre 20 et 150°, par exemple comprises entre 60 et 140°, de préférence comprises entre 80 et 120°* .Lorsqu'on utilise le dioxanne comme solvant ou d'autres solvants dont le point d'ébullition est voisin de celui du dioxanne, on opérera à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Pour préparer les nouveaux composés de formule In, on peut également soumettre des composés de formule IV n i! 0 dans laquelle R-, , RQ, R_. et n ont les significations déjà données, J» £— ^ à une cyclisation» La cyclisation des composés de formule IV" est réalisée par action d'un agent de cyclisation et traitement subséquent du produit réactionnel par un agent accepteur d'acides. On effectue la cyclisation de préférence dans un solvant organique inerte mais on peut également opérer sans solvant, auquel cas un excès de l'agent de cyclisation jouera le rôle de solvant. Gomme solvant organique inerte, il convient d'utiliser des hydrocarbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme, ou des hydrocarbures aromatiques., tels que le benzène, ou la pyridine» Les agents de cyclisation peuvent êfcrea par exemple, ;un bad original 70 19131 10 2051564 chlorure ou un bromure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le bromure de thionylej on utilisera de préférence un chlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle. La cyclisation est effectuée de préférence à une température de 80°; on peut cepen-5 c.ant opérer à une température supérieure ou inférieure. Le traitement subséquent du produit de la réaction par un agent accepteur d!acides, par exemple par une base minérale ou une aminé tertiaire, est effectué de préférence après l'élimination complète de l'agent de cyclisation. 10 Les nouveaux composés de formule In ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et être 'purifiés selon les méthodes usuelles» Le cas échéant, on peut trans- -former les bases libres des composés de formule In en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés; 15 à partir des sels* on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles» Les composés de formule II et III, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés de manière' connue, à partir de composés connus» :;Q Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux^ on peut les obtenir en faisant réagir des composés de formule V K. R. (v) 25 ! i y f 0 dans laquelle R1, R , R- et Rx ont les significations déjà données, -i- C J? *ï avec des composés de formule VI 30 HH2~CH2-(CH2)n-0H (VI) dans laquelle n a la signification déjà donnée. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre 0 et 120°, de préférence comprise entre 20 et 80°, en utilisant de préférence un excès du composé de formule VI. On 35 opère de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme ou le chlorure 70 19131- ii 2051564 10 de méthylène; la réaction peut cependant être effectuée en l'absence de solvant. Les composés de formule IV ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule VI, utilisés comme corps de départ, sont des composés connus. Pour préparer les composés de formule V, qui sont des composés nouveaux, on fait réagir des composés de formule VII :kY^S (VII) ! i M-r R ^ 11 û dans laquelle R,, R„ et R ont les significations indiquées, avec J. c. J? 15 des composés de formule VIII R^-X (VIII) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente un atome d'iode. Il convient d'effectuer la réaction à une température 20 comprise entre 0 et 100°, de préférence comprise entre 15 et 60°, dans un solvant organique inerte, de préférence dans un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que l'éthanol, ou dans xin éther, tel que le dioxanne, de préférence dans l'éthanol. Les composés de formule V ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés 25 et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formules VII et VIII, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés de manière connue, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention 50 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 ll-méthyl-8-chloro-2 ,,3i>^5.11-tétrahydr-Q--pyrimldo [2,1-b] quinaz oline-6-one 35 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures un mélange de 12,5 g d'anhydride 6-chloro-N-méthyl-isatoïque, de BAD ORIGNAL 70 19131 12 2051564 6,5 g de 2-méthylmercapto-3,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine et d'une pastille d'hydroxyde de sodium dans 200 ml de dioxanne. On refroidit le mélange -réactionnel, on le filtre sur célite et on évapore la majeure partie du solvant. On reprend le résidu par 5 du chlorure de méthylène, on extrait la solution ainsi obtenue avec de l'eau, on la sèche, on la traite par du charbon de bois et on l'évaporé, ce qui donne un résidu huileux. Après recristallisation dans l'éther diéthylique, on obtient la ll-méthyl-8-chloro-2,3,4-,ll-tétrahydro-pyrimido[2,l-b]quinazoline-6-one fon-10 dant à 119-120°. Pour obtenir un meilleur rendement, on traite la liqueur mère par chromatographie sur gel de silice et on recristallise le produit obtenu dans du chlorure de méthylène contenant 5$ de méthanol. l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ correspondants en quantités équivalentes, on obtient les composés suivants: a) la 7-chloro-2,3-dihydro-10-méthyl-10H-imidazo[2,l-b]quinazo-line-5-one fondant à 200-202°; 20 b) la 2,j5-dihydro-10-phényl-10H-imidazo[2,l-b]quinazoline-5-one fondant à 297-299°; e) la 9-chloro-12-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-12H-[l,3]diazépino [2,l-bïquinazoline-7-one fondant à 118-119°; d) la 12-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-12H-[l,3]diazépino[2,1-b] 25 quinazoline-7-one fondant à 181-183°; e) la 2,3-dihydro-10-méthyl-10H-imidazo[2,l''-b]quinazoline-5-one fondant à 213-215°; f) la 8-chloro-2,3-dihydro-10-méthyl-10H-imidazo[2,l-b]quinazo-line-5-one fondant à 277-279°; 30 g) la 7,8-diméthoxy-2,3-dihydro-10-méthyl-10H-imidazo[2,1-b] quinazoline-5-one fondant à 253-256°; h) la 2,3-dihydro-10-éthyl-7-chloro-10H-imidazo[2,l-b]quinazo-line-5-one fondant à 15^-156°; i) la 7-chloro-2,3-dihydro-10-benzyl-10H-imidazo[2,1-b]quinàzo-35 line-5-one fondant à 189-191°; 15 Exemple 2 En procédant de manière analogue à celle décrite à 70 19131 2051564 j ) la 7»8-diméthoxy-2,3-dihydro-lQ-benz:/l-10H-iiïiidazo [2,1-b] quinazoline-5-one fondant à 187-189°; k) la ll-benzyi-2, 3 * 4 a11-tétrahydrô-pyrimido{2,1-bJquinazoline-6-one fondant à 158=160°» 5 Exemple 3 2j3°dihydro-10-bens.yl-10H"lmi daso [ S g 1-b jqulnaaoline-5-one On chauffe à ébullition'pendant 2 heures un mélange de 12,7 g d'anhydride N-benzyl-isato£ques de 5,8 g de 2-méthyl-isercapto-irnidazoline et de 2 pastilles d'hydroxyde de sodium dans 10 200 ml de dioxanne, On filtre à chaud le mélange réactionnel sur eélite et on évapoï*e le filtrat ainsi obtenu jusqu'à un volume d1environ 50 ml. On ajoute 50 ml d'éther diéthylique, on filtre le précipité qui s'est formé et on le dissout dans du chlorure Ce méthylène. On traite la solution ainsi obtenue par du charbon 15 de bois, on la filtre sur alumine et on évapore le filtrat. On recristallise le résidu d'évapcration dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique,, ce qui donne la 2,3-dihydro-lO-benzyl-lOH-imidazo[2,1-b]quinazcline-5-one fondant à 203=205°° Exemple -!- 20 7-chloro-2,3-dihydro-lO-méthyl-lOH-laidago [2 ,l-b]quiiiazoline-5-one a) 6-chloro-l-méthyl-2-raéthylsereapto-lH-guinasolin9-4-ORe On agite pendant 4 b) 6 -chloro-l-méthyl-2-(2-hydroxyéthyl ) amino=lK=quinazoIine-4one ~ A une solution de 95 S d1éthanolamine dans 200 ml de 30 chloroforme-, on ajoute 38 g de 6-chloro-l-iaéfchyl-2-inéthyl®ercapfco-> IH-quinazolins^J-ore obtenue à l'état brut. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures à la température ambiants et pendant 30 minutes à 60°» On chasse ensuite le chloroforme par évapora» tion sous pression réduite, on verse le résidu dans 500 g d'eau de glace et on extrait le mélange à 4 reprises avec chaque ^ois 300 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases orga-, Vr g/yD ORIGINAL 70 19131 2051564 niques, on lave la solution globale à trois reprises à l'eau et à trois reprises avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on 1 * évapore sous pression réduite » On traite ensuite trois fois le résidu par du toluène que l'on 5 ehasse par évaporation après chaque traitement. On obtient ainsi la 6-chloro-l-méthyl-2- (2-hydroxyéthyl)aniino-lH-quinazoline~2, 5-one 10 Dans 30 ml de chlorure de thicnyle, on dissout 11 g de 6«chloro-l--;néthyl-2-(2-hydroxyéthyl)anrino-lH-quinazoline-''4-one et on chauffe le mélange ainsi obtenu à 80° pendant 3 heures. On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dsévaporation dans du chlorure de méthylène, 15 On lave la solution ainsi obtenue successivement avec line solu- -tion a.queuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la -Beciie, on l'évaporé sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther dié-r.hylique ce qui donne la 7-chloro-2:,3--dihydro-10-méthyl-10H-20 imidazo[2,1-b 3quinazoline-5-one fondant à 200-202°. Exemple 5 En procédant de manière analogue à celle décrite à 1aexemple 4 et en utilisant les produits de départ correspondants en quantités équivalentes, on obtient les composés suivants : 25 a) la lI-méthyl--8~ciiloro-2;»3,!4,ll-tétrahydro-pyrimido[2,1-b3 qui na s o 1 i n e - 6 -• one fondant à 119-120°; b) la 2,>-dihydro-lQ-phényl-10H-iiiiid.azo[2,l-bJquinazoline-5-one fondant à 297-299°; o) la 9-chioro-12-méthy 1 -2£.3*4,5-tétrahydro- 12H- [l,3]diazépino ~)0 f 2 j 1-b J quinazo 1 ine - 7 - one fondant à 118-119°; d) la 12-phény1-2,34,5-1étrahydro-12H- [l,33diazépino [2,1-b] quinazoline-7-one fondant à I8I-I830. Exemple 6 . ... 2 ^ 3-dihydro-10~benzyl-10H-imidazo [2,1-b ]quinazoline-5-one. 35 l-benzyl-2-thio-quinazoline-2.,4-dione A une solution bouillante de 32 g de thiocyanate âÂD ORIGINAL*' 70 19131 15 2051564 d'ammonium et de 47 ml de chlorure de benzoyle dans 120 ml d'acétone anhydre, on ajoute par portions, en l'espace d'une heure, une suspension de 75 g d'acide N-benzyl-anthranilique dans 500 ml de pyridine. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre par évaporation. On mélange le résidu avec 250 ml de méthanol, on sépare par filtration le précipité formé et on le lave à l'eau, ce qui donne la l-benzyl-2-thio-quinazoline-2,4-dione. b) l-benzyl-2-méthylmercapto-lH-quinazoline-4-one On agite un mélange de 5 g de l-benzyl-2-thio-quinazo- line-2,4-dione, de 40 ml d'éthanol et de 4 ml d'iodure de méthyle pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 4 ml d'une solution aqueuse 6N d'hydroxyde de potassium et on abandonne le mélange ainsi obtenu pendant 17 heures à la température ambiante. On sépare ensuite par filtration le précipité qui s'e&t formé et on le lave successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther. On obtient ainsi la l-benzyl-2-méthyl- mercapto-lH-quinazoline-4-one. c) l-benzyl-2-(2-hydroxyéthyl)^ino-lH-quinazoline-4-one 20 On agite un mélange de 2,8 g de l-benzyl-2-méthyl- mercapto-lH-quinazoline-4-one,de 15 ml d'éthanolamine et de 40 ml de chloroforme pendant 2 heures à la température ambiante. On chauffe ensuite le mélange à 60° pendant une heure. On chasse le solvant par évaporation, on dissout le résidu d1évaporation dans 25 m mélange à parts égales d'acétate d'éthyle et de benzène et on lave la solution ainsi obtenue à trois reprises avec de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne la l-benzyl-2-(2-hydroxyéthyl)amino-lH-quinazoline-4-one à l'état brut. J0 d) 2,3-dihydro-10-benzyl-10H-imidazo[2,l-feîquinazoline-5-one Dans 10 ml de chlorure de thionyle^ on dissout 0,5 g de l-benzyl-2-(2-hydroxyéthyl)amino-lH-quinazoline-4-one et on chauffe le mélange ainsi obtenu à 80° pendant 2 heures. On chasse • le chlorure de thionyle par évaporation sous pression réduite, 35 on dissout le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on lave la solution ainsi obtenue avec de 1'hydroxyde de sodium i 10 15 19131 16 2051564 0,1N et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation sous pression réduite, on recristallise le résidu dans de l'éther, ce qui donne la 2s3-dihydro-10-benzyl-10H-imidazo[2,l-b]quinazoline-5-one fondant à 20^-204°. 19131 17 2051564 REVENDICATIONS lo- Nouveaux dérivés de la quinazolinone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule In R_ i ^ • dans laquelle R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogèneP de fluor ou de chlore, ou R^ et R^ sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone} le groupe phényle ou benzyie et n signifie le nombre 1, 2 ou 3* R^ ne pouvant représenter un groupe éthyle lorsque R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène et n signifie 1, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques» 2.- Nouveaux dérivés de la quinazolinone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle et sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore^ ou R1 et R2 sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R_ représente le groupe phényle ou benzyie ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone à l'exclusion du groupe éthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques» 3»- Les nouveaux dérivés de la quinazolinone selon la revendication 2 et en particulier a) la 7**eW.oro-2,.3-dihydro-10-iné'chyl-10H-imidazo [2,1-bîquinazo 70 19131 18 2051564 iine-5~°ne5 b) la 2,3-dihydro-10~phényl-10H-imidazo[2,l-b]quinazoline-5-onei e) la 2,>-dihydro-10-niéthyl-10H-imidazo[2,1-b]quinazoline-5 5-one; d) la 8~chlora-2j.>-dihydro-10-méthyl-lQH-imidazQ[2,1-bJquina-zoline-5-one; e) la 7,S-diméthoxy-2,>-dihydro~lQ-méthyl-10H-imidazo[2,1-b] quinazoline-5-one; 10 f) la 253-dihydro-10-étiiyl-7-chloro-10H-lmidazo[2,l-b]quina-zoline-5-onej g) la 7-cbloro=2J,3-dihydro-10-benzyl-10H-iniidazo[2,l-b]quina-zoline-5-one et h) la 7j>8-diméthoxy-2,,3-dihydro-10-benzyl-10H-iinidazo[2,l-b] 15 quinazoline-5--one. 4o- La 2,jj-dihydro-lO-benzyl-lOH-imidazo[2,1-b]quinazo-line-5-one et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques » 5«- Nouveaux dérivés de la quinazolinone caractérisés 20 en ce qu!ils répondent à la formule 85 dans laquelle PL et R sont identiques ou différents et représen-i. 6o~ Les nouveaux dérivés de la quinazolinone selon la revendication 5 et en particulier la ll-méthyl-8-chloro-2,3,4,ll-35 tétrahydro-pyrimido[2,l-b]quinazoline-6-one et la ll-benzyl-2,3, 411=téfcrahydro-pyrimido [2,1-b jquinazoline-6-one. 70 19131 19 2051564 7.- Nouveaux dérivés de la quinazolinone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 25 50 35 10 dans laquelle R^ et Rg sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou R^ et Rg sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R^. représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe phényle ou 15 benzyie, et les sels que ces composés forment avec des acides ' minéraux ou organiques. 8.- Les nouveaux dérivés de la quinazoline selon la revendication 7 et en particulier la 9-chloro-12-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-12H-[l,3]diazépino[2,l-b]quinazoline-7-one et la 12- 20 phény1-2,3,4,5-tétrahydro-12H-[1,3]diazépino[2,1-bIquinazoline-7-one. 9.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinazolinone spécifiésà la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir,dans un solvant organique inerte, des composés de formule II (II) dans laquelle R-^, Rg et R^ ont les significations données à la revendication 1, avec des composés de formule III (III) f ^ ' 2yn 70 19131 20 2051564 10 20 dans laquelle n a la signification donnée à la revendication 1, W représente un atome d'oxygène ou de soufre et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyie, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule In ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides mineraux ou organiques. 10.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinazolinone spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule IV 15 NH-CH2-(CH2)n-0H (iv) 25 dans laquelle R,, R„, R^ et n ont les significations données à 1 2 J la revendication 1, avec un agent de cyclisation et on traite le produit de la réaction ainsi obtenu par un agent accepteur d'acides, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule In ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Un médicament utilisable en particulier pour son action hypotensive et bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveaù dérivé de la quinazolinone répondant à la formule I oK 30 (I) CH2>nK dans laquelle R, et R„ sont identiques ou différents et représen- K tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, oxl R.. et K ^ R sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy conte- K 35 nant 1 ou 2 atomes de carbone, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe phényle ou 70 19131 21 2051564 30 35 benzyie et n signifie le nombre 1, 2 ou 3, à 1 état de base libre ou sous forme d'un sel aceeptable du point de vue pharmaceutique. 12o- Un médicament utilisable en particulier pour son action hypotensive et bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la quinazolinone répondant à la formule î ,K 10 K K ✓ dans laquelle R, et R_ aciit identiques ou différents et représen- K 15 tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou R, K et R» sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy K contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R^ représente- vin groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe phényle ou benzyie, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel âccep-20 table du point de vue pharmaceutique» 13»- Un médicament utilisable en particulier pour son action hypotensive et bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif5 un nouveau dérivé de la quinazolinone répondant à la formule 25 „K .K dans laquelle R", et Rp sont identiques ou différents et représen- K tent chacun' un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou R, K et R_ sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy - K -, contenant 1 ou 2 atomes de carbone et represente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupé phényle ou benzyie, à l'état de base libre ou sous ferme d'un sel acceptable 70 19131 22 2051564 du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament utilisable en particulier pour son action hypotensive' et bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de 5- la quinazolinone répondant à la formule O dans laquelle R," et R_ sont identiques ou différents et représen- J- £_ , tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou R, K et R0 sont identiques et représentent chacun un groupe alcoxy K 15 contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe phényle ou benzyie, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique» 15»- Un médicament utilisable en particulier pour son 20 action hypotensive et bronehodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 3, 6 et 8. X6o- Un médicament utilisable en particulier pour son action hypotensive et bronchodilatatrice et caractérisé en ce 25 qu'il contient, à titre de principe actif, la 2,3-dihydro-10-ëthyl-lOH-imidazo[2,1-bJquinazoline-5-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament utilisable en particulier pour son 30 action hypotensive et bronchodilatatrice et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2,3-dihydro-10-benzyl-10H-imidazo[2,l-b]quinazoline-5-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 35 180- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce 8AD ORIGINAL 19131' 2051564 qu'elle contient le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 11 à 17, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.