Brevet FR2028041A1 — publié le 19701009

La La présente invention a pour objet un ss '' vétérinaire qui renferme de la chloro-2 nitro-4 anilide d'acide salicylique (ou cbbro-2' nitro-4' salicylanilide). Les propriétés anthelmintiques et parasiticides de cette anilide ont déjà été étudiées mais tenues pour nulles ou faibles. Dé ce fait, ce produit n'a donné lieu à aucune application en médecine vétérinaire. Or, la Demanderesse a trouvé, à sa surprise, qu'il était possible d'obtenir, à partir de la chloro-2 nitro-4 anilide de l'acide salicylique, un médicament vétérinaire de haute efficacité, qui se signale,en outre, par sa faible toxicité et sa très bonne tolérance. La caractéristique de ce médicament est que la chloro-2 nitro-4 anilide d'acide salicylique y est associée- à un agent tensio-actif physiologiquement acceptable. Les agents tensio-actifs convenant à cette association peuvent eAtre anioniques, cationiques, amphotères ou non ioniques et 10/- leur balance hydrophile lipophile doit être supé rieure à 4, c'est-à-dire qu'ils sont au moins dis persables dans l'eau, à froid ou à chaud, leur toxicité doit autre faible (LD 50 supérieure à 0,5 g/kg, chez la souris, par voie orale). Des agents tensio-actifs utilisables dans le nouveau- médicament sont notamment les alcools gras sulfatés, les éthanolamides d'acide gras sulfatés, les sulfo-succinates de dialcoyle, les monophosphates d'alcools gras, les alcools gras oxy-éthylénés, les esters drivant d'acides gras et de sorbitol ou d'acides gras et de saccharose, les mono-esters d'acides gras et de sorbitan porteurs de chaînes polyoxyéthyléniques ("Tweens"), les amines grasses oxy-éthylénées-, les alcoylène poly-amines mono-amidifiées par des acides gras, les alcoyl-imidazolines et les acides alcoylamino alcoylène carboxyliques. Les nouvelles compositions comprennent, avec avantage de 5 à 95 % de chloro-2' nitro-4' salicylanilide pour 95 à 5 % de l'agent tensio-actif. Des compositions comprenant une proportion plus faible ou plus forte d'agent tensio-actif montrent encore un effet de synergie et demeurent dans le cadre de l'inven- tion mais aux limites de composition indiquées ci-déssus correspondent les propriétés thérapeutiques optimales. La chloro-2' nitro-4 salicylanilide et ses associations avec divers agents tensio-actifs ont été soumises à des essais d'activité antihelmintique selon la méthode de Cavier et Piton (Thérapie 1964, 19, 947). le principe de l'expérience consiste à rechercher les effets d'une préparation sur les helminthes des souris parasitées artificiellement par Hymenolepis nana, var.fraterna. Les ténias prélevés à des souris agées (1 an) sont broyés et mis en suspension dans un sérum physiologique. les oeufs vivants sont comptés au microscope, en cellule de Nageotte, et la suspension est diluée jusqu'à contenir 100 oeufs vivants dans b,25 ml de sérum physiologique.On infeste alors des souris jeunes (5 semaines en moyenne) d'un poids de 15 g environ, par ingestion de 0,25 ml de la suspension précédente par sonde gastrique. Après un mois de repos, on vérifie l'infestation (observation des oeufs d'Hymenolepis nana dans les matières fécales des animaux). Les souris sont maintenues une nuit à jeun-puis on leur administre par voie buccale les préparations étudiées en suspension dans une solution aqueuse à 10 - de gomme arabique. Quatre heures plus tard, on donne par voie buccale 0,25 ml d'une solution de sulfate de sodium à 10- %. -le lendemain, on sacrifie les animaux, on ouvre soïgneusement tout l'intestin grêle dans une bote de Pétri remplie d'eau physiologique à 570 et on recherche les cestodes encore vivants. Dans chaque groupe de souris (30 animaux--parb groupe en général), on calcule le pourcentage de cèlles-Wont l'intestin ne renferme plus de parasites-vivants. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous. Produits Ds1 % de souris % de souris sur vivantes déparasi- tées Chloro-2' nitro-4' salicylanilide 50 mg/kg 100 25 Chloro-2' nitro-4' salicyla- 50 mg/kg 100 40 nilide + sel de sodium du 5 mg/kg sulfosuccinate de dioctyle CH2-COO-(CH2)7CH3 NaO3S-CH-COO-(CH2)7-CH3 Chloro-2' nitro-4' salicyla- 50 mg/kg 100 80 nilide + di-octyl sulfosucci- 50 mg/kg nate de sodium Sel de sodium du sulfosuccimate de di-octyle 50 mg/kg 100 0 Chloro-2' nitro-4' salicyla- 50 mg/kg 100 65 nilide + octadécylamine 5 mg/kg décaoxy-éthylénée Chloro-21 nitro-4' salicyla- 50 mg/kg nilide + octadécylamine déca- 50 mg/kg 100 100 oxy-éthylénée Octadécylamine décaoxy-éthy- 50 mg/kg 100 10 lénée Chloro-2' nitro-4' salicyla- 50 mg/kg 100 50 nilide + alcool oléique déca- 5 mg/kg oxy-éthyléné Chloro-2' nitro-4' salicyla- 50 mg/kg nilide + alcool oléique déca- 50 mgXkg 190 90 oxy-éthyléné Alcool oléique décaoxyéthyléné 50 mg/kg 100 5 Chloro-2' nitro-4' salicyla- 50 mg/kg 100 30 nilide + "Tween 80" 5 mg/kg Chloro-2' nitro-4' salicyla- 50 mg/kg 100 70 nilide + "Tween 80 50 mgXkg "Tween 80" 50 mg/kg 100 5 les resultats ont oté voisins avec d'auures- - agents tensio-actifs, en particulier loctadécylamine poly oxyéthylénée dans la proportion de 2 à 15 et l'alcool oléique polyoxy-éthyléné dans la proportion de 5 à 30 et aussi avec d'sufroe "Tweens" On voit donc que les compositions étudiées sont a la fois atoxiques et actives comme antihelmintiques.Elles sont utilisables en thérapeutique vétérinaire dans des cas d'infestation par vers plats notamment par ténia. La voie d'administration est la voie buccale, la composition pouvant être présentée notamment sous forme de comprimés ou de suspension dans un sirop aromatisé. Les exemples ci-après, non limitatifs, illustrent la présentation. EXEMPLE 1 -Comprimés. Chloro-2' nitro-4' salicylanilide ................... 0,50 g Octadécylamine décaoxy-éthylénée 0,50 g Amidon de riz o 0s025 g Talc .......................0,005 g Stéarate de magnésium ............................... 0,002 g. EXEMPLE 2 -Sirop. Chloro-2' nitro-4' salicylanilide ................. 5 g carboxyméthylcellulose................... 0,5 g Avicel R.C ............................. 1,5 g Sel de sodium du sulfosuccinate de dioctyle 1 g Sirop aromatisé ..q.s.p 100 ml. REVENDICATIONS 1.- Produit anthelmintique et parasiticide à usage vétérinaire, caractérisé par le fait qu'il contient à la fois de la chloro-2 nitro-4 anilide d'acide salicylique et un agent tensio-actif physiologiquement acceptable et agissant de manière synergique avec l'anilide. 2.- Produit selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent tensio-actif est anionique, cationique, amphotère ou non ionique, a une balance hydrophile lipophile supérieure à 4 et une toxicité correspondant à une DL 50 supérieure à 0,5 g/kg chez la sourie 6vote orale). 3.- Produit selon la revendication 1 ou la revenu dication 2, caractérisé par le fait que l'agent tensioXaetiS est un alcool gras sulfaté, une éthanolamide d'acide gras sulfaté, un sulfosuccinate de dialcoyle, un monophosphate d'alcool gras > un alcool gras oxy-éthyléné, un ester d'acide gras et de sorbitol ou de saccharose, un mono-ester d'acide gras et de sorbitan porteur de chatnes polyoxyéthyléniques ("Tweens"), une amine grasse oxy-éthylénée, une alooylènepolyamine mono-amidifiée par un acide gras, une alcoylimidazoline ou un acide alcoylamino alcoylène-carboxylique. 4.- Produit selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le sulfosuccinate de dialcoyle est le sel de sodium du sulfosuccinate de dioctyle. 5.- Produit selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'alcool gras polyoxy-éthyléné est l'alcool oléique décaoxy-éthyléné. 6.- Produit selon la revendication 3, caractérisé par le fait que "Tween" est du "Tween" 80. 7.- Produit selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'amine grasse polyoxy-éthylénée est 1 'octadécylamine décaoxy-éthylénée. 8.- Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le mélange de chloro-2' nitro-4' salicylanilide et d'agent tensio-actif contient de 5 à 95 Xo en poids du premier pour 95 à 5 % en poids du second. 9.- Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la chloro-2 nitro-41 salicylamide et l'agent tensio-actif figurent à peu près à parts égales. 10.- Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il contient en outre un excipient pour l'administration orale, en particulier un excipient pour comprimés ou un sirop aromatisé.