Brevet FR2018301A1 — publié le 19700529

La présente invention est relative à de nouveaux acides carboxyliques a-(3-cycl.o-aliphatyl-phényl)-aliphatiques de formule dans laquelle R1 représente un groupe cyclo-alcoyle ou cycloalcényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur et Ph représente un reste 1,3-phénylène, ou des dérivés fonctionnels desdits acides, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation et aux préparations pharmaceutiques renfermant de tels composés. L'expression "inféri-eur't qui est utilisée ci-dessus et ci-après conjointement avec des radicaux ou composés organiques signifie que les radicaux, groupes et composés organiques ainsi définis renferment jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Un reste alcoylique inférieur ést, par exemple, un reste méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, n-péntyleJ isopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle ou isoheptyle. Un reste alcénylique inférieur est par exemple, un reste vinyle, allyle, méthallyle, 3-butényle ou l-pentényle-. Un groupe cyclo-alcoyle ou cyclo-alcényle renferme, de préférence, de 3 à 7 termes cycliques et peut, le cas échéant, être substitué par jusqu'à 4 groupes alcoyle inférieur. De tels restes sont, par exemple, des groupes cyclopropyle, ctclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, 2-cyclopropényle, 1-, 2- ou 3-cyclopentényle ou 1-, 2- ou 3-cyclohexényle pouvant renfermer jusqu'à 4, de préférence un ou 2 restes alcoyliques inférieurs, en particulier des restes méthyle. Le reste 1,3-phénylène Ph, qui renferme le groupe cyclo-aliphatique R1 en position 3, peut représenter le cas échéant un ou plusieurs, de préférence un ou 2 substituants identiques ou différents. De tels substituants sont, par exemple, des groupes alcoyle inférieur tels que les groupes hydroxy ou mercap to libres, éthérifiés ou estérifiés qui sont mentionnés ci-dessus, tels que des groupes alcoxy inférieur, par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, des groupes alcényloxy inférieurs, par exemple des groupes allyloxy, des groupes cyclo-alcoxy comportant de 3 à 7 termes cycliques, par exemple des groupes cyclopropyloxy, cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy, des groupes alcoylènedioxy inférieur, par exemple des groupes méthylènedioxy, des groupes alcoyl(inférieur)-mercap- to, par exemple des groupes méthyl-mercapto ou éthyl-mercapto ou des atomes d'halogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome, des groupes trifluorométhyle, des groupes N02, des groupes aminogènes, de préférence des groupes di-alcoyl(inférieur)aminogènes, par exemple les groupes diméthylaminogène, N,N-éthyl N-méthylaminogène, diéthylaminogène, des groupes alcoylène(infé- rieur)-aminogènes, ou des groupes alcénylène(inrérieur)-aminogènes, par exemple des groupes pyrrolidino ou pipéridino, ou des groupes pyrrolino ou pipéridéino, ou des groupes mono-aza, mono-oxa ou monothia-alcoylène-aminogènes, par exemple des groupes pipérazino, 4alcoyl(inférieur)-pipérazino, morpholinq ou thiomorpholino.Le res- te Ph représente en particulier un reste 1,3-phénylène, alcoyl(inférieur)-1,3-phénylène, hydroxy-1,3-phénylène, alcoxy(inférieur)1,3-phénylène, cyclo-alcoxy-1,3-phénylène, halogéno-1,3-phénylène, trifluorométhyl-1,3-phénylène, nitro-1,3-phénylène, amino-1,3phénylène, di-alcoyl(inférieur)-amino-1,3-phénylène ou alcoyle (inférieur)-amino-1,3-phénylène. Des dérivés fonctionnels-des acides de la formule (I) sont en particulier les dérivés pharmaceutiquement utilisables de tels acides, de-préférence leurs esters, par exemple les esters alcoyliques inférieurs ou alcényliques inférieurs, les esters cyclo-alcoyl-, cyclo-alcényl-, cyclo-alcoyl-alcoyliques inférieurs ou les esters cyclo-alcényl-alcoyliques inférieurs dans lesquels le reste cyclo-aliphatique renferme de S à 7 termes cycliques, des esters aryliques ou aryl-alcoyliques inférieurs dans lesquels le reste aromatique représente de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, par exemple comme indiqué ci-dessus, des esters hydroxy-alcoyliques inférieurs libres ou éthérifiés, par exemple des esters alcoxy(in férieur)-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcoxy-alcoyliques érieurs dans lesquels le reste cyclo-alcoylique renferm de ,4 à 7 termes cycliques, ou des esters amino-alcoyliques 11f4 rieurs dans lesquels le groupe aminogène représente par exemple le groupe aminogène proprement dit, un groupe mono-, ou dialcoyl(inférieur)-aminogène, par exemple un groupe méthylaminogène, éthylaminogène, diéthylaminogène, un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène, par exemple un groupe pyrrolidino ou pipéridino, ou un groupe mono-aza-, mono-oxa- ou mono-thia-alcoylène(in- férieur)-aminogène, par exemple un groupe pipérazino, un groupe 4-alcoyl(inférieur)-pipérazino, par exemple un groupe 4-méthylpipérazino ou un groupe 4-thyl-pipérazino, un groupe morpholino ou thiomorpholino ; dans les restes ester de ce genre comportant des hétéro-atomes, ces atomes sont séparés l'un de l'autre et de l'atome d'oxygène du groupe carboxyle par deux atomes de carbone au moins, de préférence par deux à trois atomes de carbone. D'autres dérivés fonctionnels des acides de la formule (I) sont par exemple des amides ou thio-amides éventuellement substitués, tels que des mono- ou di-alcoyl(inférieur)amides, des arylamides, des aryl-alcoyl(inférieur)-amides, dans lesquels le reste aromatique représente, de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, par exemple comme indiqué, des alcoylène-amides monocycliques, des mono-aza-, mono-oxa- ou mono-thia-alcoylène-amides, ainsi que les thio-amides correspondants, des acides hydroxamiques ou des nitriles, ainsi que des sels, par exemple les sels d'ammonium ou les sels métalliques de ces composés. Des dérivés fonctionnels sont également ceux de composés comportant des groupements basiques et sont, par exemple, des sels d'alcoyl(inférieur)- ou d'aryl-alcoyl(in- férieur)-ammonium quaternaire, dans lesquels le reste aryle repré- sente un reste phényle éventuellement substitué, par exemple comme indiqué ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec des acides Les composés de la présente invention présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés anti-inflammatoires, qui peuvent être décelées sur la base d'essais effectués sur des animaux, tandis qu'on utilise le préférence des mamifères tels que des rats en tant que @ma@y d'expérimentation. De tels essais peuvent être effectués, par exemple, suivant le test dit à la carrageenine sur la patte durant.Les composés de la présente invention sont administrés par voie parentérale ou entérale, par exemple à l'aide de sondes stomacales, à des rats mâles et femelles adultes, à des doses journalières de l'ordre de 0,0001 à 0,075 g par kg environ, de préférence de l'ordre de 0,0005 à-OQ5 g par kg environ, en premier lieu de l'ordre de 0,001 à 0,025 g par kg environ. Une heure plus tard environ, on injecte 0,06 ml d'une solution aqueuse à 1 % de carrageenine dans la patte arrière gauche de l'animal d'expérimentation. Trois heures plus tard, on compare le volume et/ou le poids de la patte arrière gauche. atteinte d'oedème avec celle de la patte arrière droite. La différence entre les deux extrémités est comparée à celle d'animaux de contrôle non traités ;- cette comparaison sert d'échelle de mesure de I'effet'anti--inflammatoire des composés-essayés. Les composés de la présente invention peuvent par suite être utilisés comme agents anti-inflammatoires dans le traitement de phénomènes arthritiques et dermatopathologiques-, ainsi que comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés précieux en particulier de composés pharmacologiquement actifs. Sont particulièrement intéressants, en ce qui a trait à leurs propriétés anti-inflammatoires, les composés de la formule (I) dans laquelle E1 représente un reste cycio-alcoyli-que ou cyclo-alcénylique comportant de.3 a? 7 termes cycliques, R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur et R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoy-lique inférieur ou alcénylique inférieur, et Ph représente un reste 1,3-phénylène, alcoyl(inférieur)-1,3-phénylène, hydroxy1,3-phénylène, alcoxy(inférieur)-1,3-phénylène, halogéno-1,3phénylène, trifluorométhyl-1,3-phénylène ou nitro-1,3-phénylène, ainsi que les composés de la formule (I), dans lesquels 21 R2 et R3 ont les signiications données à ce propos et Ph représente un reste eycIo-alcoxy.-.1,3-phénylène dans lequel le groupe cyclo-alcoyle renferme de 3 à 7 termes cycliques, ou représente un reste amino-l-, 3-phénylène, di-alcoyl(inférieur)-amino-1,3- phénylène ou alcoylène(inférieur)-amino-1,3-phénylène ou bien un ester alcoylique inférieur ou alcénylique inférieur, un ester cyclo-alcoylique, cyclo-alcénylique, cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur ou cyclo-alcényl-alcoylique inférieur dans lequel un reste cyclo-aliphatique renferme de 3 à 7 termes cycliques, des esters phényliques pu phényl-alcoyliques inférieurs dans lesquels le reste phényle peut par exemple être substitué comme le groupe Ph défini à ce propos, un ester hydroxy-alcoylique inférieur, alcoxy(inférieur)-alcoylique inférieur, di-alcoyl(inférieur)-amino- alcoylique inférieur, alcoylène(inférieur)-amino-alcoylique inférieur ou mono-aza-, mono-oxa- ou mono-thla-alcoylène(inférieurt amino-alcoylique inférieur de ces composés, tandis que dans les esters deux hétéro-atomes sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, l'amide ou le thio-amide, un monoou di-alcoyl(inférieur)-amide, un mono- ou di-alcoyl(inférieur) tXo-amide, un alcoylène(inférieur)-amide ou un alcoylène(infé- rieur)-thio-amide, un phénylamide, un phényl-thio-amide, un phényl-alcoylÇinférieur)-amide ou un phényl-alcoyl(inférieur)- thioacide, tandis qu'un reste phényle peut, par exemple, être substitué comme le groupe Ph défini à ce propos, le morpholide ou le thiomorpholide de celui-ci, ou les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, de composés comportant des groupes salifiables. Particulièrement précieux sont les composés de la formule(I), dans laquelle R1 représente un reste cyclo-alcoylique ou cyclo-alcénylique comportant 5 à 7 termes cycliques, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, le groupe Ph représente un groupe 1,3-phénylène, alcoyl(inférieur)-1,3-phénylène, hydroxy-1,3-phé phénylène, alcoxy(inférieur)-1,3-phénylène, halogéno-1,3-phény lène ou nitro-l,3-phénylène, ainsi qu'un groupe cyclo-alcoxy1,3-phénylène dans lequel le reste cyclo-alcoylique renferme de 5 à 7 termes cycliques, ou bien un groupe amino-l,5-phénylène, dialcoyl(inférieur)-amino-1,3-phénylène ou alcoylène(inférieur) amino-l,3-phénylène, ou les esters alcoyliques inférieurs, l'amide ou les mono- ou di-alcoyl(inférieur)-amides, les sels d ' ammonium ou de métal alcalin, ou les sels de métaux alcalins de ces composés. Sont d'un intérêt particulier les composés de formule dans laquelle R1' représente le reste cyclohexyle, ainsi que le reste l-cyclohexényle, R3' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comportant de un à 4 atomes de carbone et R a représente en premier lieu un atome d'hydrogène, mais également un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur comportant de un à 4 atomes de carbone, un groupe N02 ou un atome d'halogène ainsi qu'un groupe cyclopentyloxy, un groupe aminogène, un groupe pyrrolidino ou un groupe pipéridino, ou bien les esters alcoyliques inférieurs ou le sel d'ammonium ou les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux de ces composés. On préfère en particulier les composés de la formule (Ia), dans laquelle R1' représente lereste cyclohexyle, ainsi que le reste l-cyclohexényle, R3' représente un atome dXhydrogène ou un groupe méthyle, et Ra représente en prémier lieu un atome d'hydrogène, mais également un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy, ainsi qu'un groupe cyclopentyloxy, un groupe N02 ou un groupe pipéridino en position 2 ou 4, ou l'ester éthylique de ces composés ; ces composés présentent, lorsqu'ils sont administrés à des rats à des doses quotidiennes de l'ordre de 0,001 et de l'ordre de 0,025 g par kg énviron, de remarquables propriétés anti-inflammatoires. Les composés de.la présente invention peuvent être préparés suivant des procédés connus en eux-mêmes, par exemple lorsque å) dans un composé de formule R-Ph-Xl (II), dans laquelle X1 représente un reste transformable en un groupement libre ou fonctionnellement modifié de formule -C(R2)(R3)-C(=O)-OH (IIa) on transforme le groupe X1 en un groupement de la formule (IIa), ou lorsque b) dans un composé de formule ou dans un dérivé fonctionnel de celui-ci,-où X2 représente un reste transformable en le groupe R1, on transforme X2 en un reste R1, puis, si on le désire, transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention à l'intérieur du cadre défini. Suivant la variante a) du procédé, les composés de la présente invention peuvent être obtenus soit en échangeant le groupe X1 contre la totalité ou une partie du groupement libre ou fonctionnellement modifié de la formule (IIa), ou en édifiant le groupement de la formule (IIa) à partir d'un resteconvenable présentant- déjà le nombre nécessaire d'atomes de carbone, par exemple par transformation d'un groupe carboxy potentiel ou dtun reste alcoylidène. C'est ainsi que X1 peut représenter un atome d'.hydro- gène, un groupement métallique ou un groupe hydroxy estérifié capable de réagir. Un groupement métallique est, par exemple, un atome de métal alcalin, tel qu'un atome de lithium, ou bien un atome de métal alcalino-terreux, de zinc ou de cadmium, tel qu 'un groupe halogéno-magnésium, ainsi qu'un groupe alcotl(in- férieur)-zinc ou alcoyl(infêrieur)-cadmium, par exemple un groupe chloro-, bromo ou iodo-magnésium, ainsi qu'un groupe méthyl- ou éthyl-zinc ou méthyl- ou éthyl-cadmium.Un groupe hydroxy réactivement estérifié est, de préférence, un groupe hydroxy estérifié par un acide minéral ou sulfonique-fort, tel qu'un hydra- cide halogéné, l'acide sulfurique, un acide alcane(inférieur)- sulfonique ou l'acide benzène-sulfonique, par exemple l'acide chlorhydrique, 1 'acide bromhydrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, Acide benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. La matière de départ correspondante de la formule (II) est amenée à réagir sur un acide de formule @1C@S4(@5@@-O)-@@ (IIb). ou sur un dérivé d'acide convenable tel qu'un sel, ester amide ou nitrile dudit acide. Dans les composés ci-dessus des formules (II) et (IIb), l'un des restes X1 et Y1 représente le groupement métalique indiqué ci-dessus, et l'autre groupe hydroxy réactivement estérifié, ou bien X1 représente un atome d'hydrogène et Y1 un groupe hydroxy libre ou réactivement estérifié. La réaction ci-dessus peut être effectués avant la synthèse de Grignard ou la synthèse de Friedel-Crafts dans lesquelles une nouvelle li son carbone-car@ est formé à partir des différents partenaires de la réaction. La réaction de Friedel-Crafts est effectuée en présence d'un acide de Lewis tel qu'un sel d'aluminium ainsi que de bore, d'antimoine-(V), de fer-(III) ou de zinc, en particulier le chlorure desdits m' taux, ou en présence d'acide fluorhydrique, d'acide sulfu- rique ou, préférence, d'acide polyphosphorique, ce dernier étant en premier lieu utilisé avec des composés de la formule (IIb) ou des dérivés de ceux-ci, dans lesquells Y1 représente un groupe hydroxy.Lorsque X1 représente un atome d'hydrogène, le reste 1,3-phénylène Ph représente alors ou moins un substit complémentaire, par exemple un groupe hydroxy ou mercapto libre ou éthérifié, ou bien un groupe aminogène tertiaire en position 2, 4 et/ou 6. En outre, dans une matière de départ de la formule (IIb) dans laquelle l'une au moins des positions ortho et para par rapport au groupe X1 renferme un atome d'hydrogène, le reste X1 peut représenter un groupe 3-carboxy-2-alcényloxy inférieur libre ou fonctionnellement modifié; suivant la réaction de Olalsen ou la réaction de Cope, on peut par transposition lors au chauffage par exemple jusqu'à une température de l'ordre de 300 C, obtenir un composé de la formule (I), dans laquelle R3 représente un groupe alcényls inférieur et dans laquelle Ph renferme un groupe hydroxy en position ortho ou en position para. Le rest@ X1 dans les composés de la formule (II), @re dans laquelle Y2 représente un groupe métallifère tel que l'un des restes indiqués ci-dessus, ainsi qu'un groupe ammonium tel qu'un groupe trialcoyl(inférieur)-ammonium ou un groupe dialcoyl(inférieur)-aryl-alcoyl(inférieur)-ammonium, par exemple un groupe triméthyl-ammonium ou diméthyl-benzyl-ammonium, ou bien un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié et capable de réagir, tel qu'un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, ainsi qu'un groupe hydroxy salifié, par exemple un groupe hydroxy estérifié comme indiqué ci-dessus, ou bien un groupe hydroxy éthérifié par un alcanol inférieur ou par un aryl-alcanol inférieur, ou bien un groupe hydroxy salifié par un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple par le sodium, le potassium ou le calcium. Un tel composé métallique, ester, ether ou alcoolate de la formule (II) peut être amené à réagir sur un dérivé réactif de l'acide carbonique ou de l'acide formique, tandis que l'un seulement des deux partenaires de la réaction renferme un groupement métallique.On peut faire réagir un composé métallique ou un composé de Grignard de la formule (II) sur un dérivé approprié, exempt de métal, de l'acide carbonique ou de l'acide formique, de préférence sur du dioxyde de carbone ou du sulfure de carbone, mais aussi sur un carbonate correspondant ou sur un ester d'un acide halogéno-formique, par exemple le carbonate de diéthyle ou le thiocarbonate de diéthyle, l'ortho-formiate d'éthyle ou l'ortho-formiate de propyle, le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de tertio-butyle, le chloroformiate d'allyle, le chloroformiate de 2-méthoxy-éthyle, le chloroformiate de phényle ou le chloroformiate de benzyle, ou sur un halogénure de cyanogène ou sur un halogénure de carbamoyle, par exemple sur le bromure de cyanogène ou le chlorure de diéthyl-carbamoyle. Une matière de départ de la formule (II) comportant un groupement de la formule (IIc), ou Y2 représente un groupe ammonium ou un groupe hydroxy libre ou réactif, fonctionnellement modifié, en particulier un groupe hydroxy estérifié, de même qu'un groupe hydroxy éthérifié, est amenée à réagir, de préférence, sur un cyanure métallique tel qu'un cyanure de métal alcalin, par exemple sur le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium. Une matière de départ dans laquelle Y2, dans laquelle Y2, dans un groupe de la formule (IIc), représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou salifié, ou bien un composé correspondant déshydraté de la formule (II), dans laquelle X représente un reste l-alcénylique inférieur, peut aussi être amené à réagir sur du mono-oxyde de carbone.Ce dernier est utilisé dans des conditions neutres, basiques ou acides, par exemple en présence d'acide sulfurique et, si c'est nécessaire, en présence d'eau, et/ou sous des pressions élevées et/ou à des températures élevées, par exemple jusqu'à 400atmosphères et jusqu'à 3000C, de préférence en présence d'un catalyseur à base d'un métal lourd, tel qu'un sel de nickel ou un sel de cobalt, ou un dérivé carbonyle de celui-ci. Le mono-oxyde de carbone peut aussi se dégager de réactifs convenables comme l'acide formique, en présence d'acides minéraux à point d'ébullition élevé comme l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Un autre groupe X1 peut aussi être un groupement de formule -C(R2)(R)-Y3 (IId), dans laquelle Y3 représente un reste transformable en un groupe carboxyle libre ou fonctionnellement modifié ; la transformation désirée de Y) peut avoir lieu par oxydation ou par trans position. Un groupe Y3 transformable par oxydation est, par 3 exemple, un groupe méthyle, hydroxyméthyle, borylméthyle ou formyle, ainsi qu'un groupe hydroxy-imino-méthyle ou un groupe l-alcényle inférieur ou l-alcynyle inférieur, un groupe 1,2-di hydroxy-alcoyle inférieur ou un groupe acyle, tel qu'un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcénoyle inférieur ou un groupe carboxy-carbonyle libre ou fonctionnellement modifié, par exemple estérifié. Dans une matière de départ correspondante de la formule (II) comportant un groupement de la formule (IId) où Y3 représente un groupe carboxy potentiel, le reste Y3 peut, à l'aide de méthodes d'oxydation standard, être transformé en un groupe carboxy libre ou fonctionnellement modifié, par exemple par traitement avec de llhydrogène (soit sous forme pure, soit sous forme d'air), usuellement en présence d'un catalyseur approprié, sel qu'un catalyseur à l'argent, au manganèse, au fer ou au cobalt, ou avec des agents d'oxydation comme l'eau oxygénée, ou avec un oxyde de l'azote, avec des acides oxydants ou des sels de ceux ci, tels que des acides hypohalogéneux, l'acide periodique, l'acide nitrique ou des acides percarboxyliques ou les sels correspondants, tels que les sels de métaux alcalins desdits acides, par exemple 1'hypochlorite de sodium, le perio- date de sodium, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou i'acide monoperphtalique, des sels de métaux lourds ou des oxydes de métaux lourds, tels que des chronates ou des permanganates de métaux alcalins, par exemple le chromate ou le permanganate de sodium ou de potassium, des sels de chrome- (III), de cuivre (II), par exemple des halogénures ou des sulfates desdits métaux, ou des oxydes d'argent, de mercure, de vanadium-(V), de chrome (VI) ou de manganèss-(IV), dans un milieu acide ou alcalin.Ha bituellement, on obtient suivant les méthodes d'oxydation cidessus, en tant que produits, les acides libres de la formule i), ou les sels de ceux. Si l'on utilise par contre, par exemple, une matière de départ comportant un groupe hydroxy minométhyle en tant que reste Y3, c'est-à-dire une oxime, et si l'on effectue la transposition de Beckmann, c'est-à-dire traite par l'acide sulfurique, par le chlorure de p-toluènesulfonyle ou par le pentachlorure de phosphore ou bien si on la soumet à une oxydation par exemple avec de l'eau oxygénée ou avec l'un les acides percarboxyllques ci-dessus, ou bien Si l'on met en oeuvre un composé comportant un groupe formyle ou un groupe acyle, c'est-à-dire un aldéhyde ou une cétone, puis traite celui-ci par de l'acide azothrydriqesuivaft la réaction ae Schmidt, ar exemple en présence d'acide sulfurique, ou bien si l'on traite un composé comportant un groupe formyle par un hydroxamate de sulfonyle ou par un nitrohydroxamate, on obtient alors un nitrile, un amide ou un acide hvdroxamique. Une matière de départ comportant le groupe ci-dessus ae la formule (IId), dans laquelle Y3 est un groupe carboxy-carbonyle éventuellement modifié fonctionnellement, en particulier un groupe carboxycarbonyle estérifié tel qu'un groupe carbalcoxy(inférieur)-carbonyle, peut être transformée en un composé désiré de la formule (I), soit par oxydation, par exemple avec de l'e@@ @@@ré@e dans en @tert @'carbony @xid @ @ @ if @ de reférence resence de @ou le @re ou @@ de @ure. Il @@@@@ @ @@@ une metière @@ part@@ la formule (II) peut également représenter un reste fournissant en premier lieu un groupement de formule -C(R2)(R3)- (IIe). Un tel reste est, par exemple, un groupe libre ou fonctionnellement modifié de formule -C(R2)(Y4)-C(=O)-CH (IIf). ou de formule -C(=Y5)-C(=O)-OH (IIg), où chacun des restes Y4 et Y5 peut être transformé en le gr e R3, par exemple par réduction, décarboxylation, désacylation ou désulfuration. Si le reste Y4 représente un groupe hydroxy ou mercapto libre ou réactivement estérifié ou éthérifié, par exemple l'un des groupes indiqués ci-dessus, ou les mercaptoéquivalents correspondants, par exemple un groupe hydroxy ainsi qu'un groupe mercapto, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, un groupe benzyloxy ou un groupe benzylmercapto, ainsi qu'un groupe aminogène disubstitué tel qu'un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène, par exemple un groupe diméthylaminogène ou diéthylaminogène, et si Y5 représente un groupe alcoylidène inférieur ou un groupe oxo ou th@@re éventuellement cétalisé, la matière de départ correspondante peut alors être transformée de la manière désirée, par réduction par exemple par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogéne en présence d'un catalyseur au nickel, au palladir or au platine, avec de l'hydrogène produit par électrolyse, ou avec un agent reducteur chimique (hydrogène naissgnt), par exemple avec des métaux réducteurs, de préférence et présence d'un agent capable de céder de l'hydrogène tel qu'un acide ou un @i@@@ par exemple avec @amino, avec de acétique, avec des alliages zinc-nickel ou aluminium-nickel, de préférence en présence d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, ou bien avec du sodium ou du potassium ou avec un amalgame correspondant en présence d'un alcanol inférieur.Lors de la réduction d'une matière de départ comportant un groupe mercapto ou un groupe thiono libre ou cétalisé, on utilise de préférence des agents de désulfuration comme l'oxyde de mercure ou l'oxyde de cuivre, ou bien le nickel Raney. Lorsque Y4 représente un groupe hydroxy libre, on peut aussi utiliser comme agent réducteur une suspension aqueuse de phosphore et d'iode, d'acide iodhydrique, de chlorure d'étain-(II) ou un sulfite ou dithionite de métal alcalin, par exemple le sulfite ou le dithionite de sodium. Si Y5 représente un groupe oxo, on peut, pour son élimination, appliquer la réduction de Clemensen ou la réduction de Wolff-Xisbner (y compris la variante de Huang-Minlon), méthodes dans lesquelles on utilise un agent réducteur chimique (hydrogène naissant) ou de l'hydrazine, cette dernière étant mise en oeuvre, de préférence, en présence d'un hydroxyde fort de métal alcalin, tel qu 'une solution aqueuse ou glycolique (à point d'ébullition élevé) d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium. Si Y4 représente un groupe carboxy et si la matière de départ représente un dérivé correspondant de l'acide ma logique, une telle matière de départ peut alors etre décarboxylée par pyrolyse, de préférence dans un agent acide. Àu cas où Y4 représente un autre groupe acyle, tel qu'un groupe alcanoyle inférieur, un groupe aroyle ou un groupe aryl-alcanoyle inférieur, par exemple un groupe acétyle ou un groupe benzoyle, on peut alors soumettre l'acide 0-cétonique utilisé comme matière de départ à une scission sous l'action d'un agent fortement alcalin tel que, par exemple, l'un des hydroxydes de métaux alcalins qui ont été mentionnés ci-dessus. Un autre substituant X1 fournissant également le groupement mentionné ci-dessus de la formule (IIe) est un groupe acétyle éventuellement substitué, tandis que des groupes acétyle substitués représentent, par exemple ceux de la formule -C(=O)-C(=N2)-R3 (IIh), ou de la formule -C(=o)-C(R2)(R3)-hal (IIi), où hal représente un atome d'halogène.La matière de départ correspondante, éventuellement substituée dans le groupe acétyle par exemple par un halogène, peut être transformée en les composés de la présente invention, par exemple suivant la réaction de Willgerodt-Kindler, par exemple par traitement avec du soufre en présence d'ammoniac ou d'une amine primaire ou secondaires en particulier en présence de morpholine, et de li-éférence dRun acide sulfonique, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, une matière de départ a-diazo-acétylée de façon cor-- respondante suivant la réaction de Wolff (Arndt-Eistert), par exemple par hydrolyse, alcoolyse, ammonolyse ou aminolyse, de préférence avec irradiation ou chauffage en présence de catalyseurs à base de métaux lourds, par exemple en présence de catalyseurs au cuivre ou à l'argent, et une matière de départ a-halogéno-acétylée correspondante suivant la transposition de Favorskii-(Wallach), par exemple par traitement avec un agent fortement alcalin tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un sel d'argent soluble comme le nitrite d'argent. Suivant la variante b) du procédé, le reste cyclo-aliphatique R1 peut, tout comme un groupe de la formule (IIa), être introduit dans une matière de départ de la formule (II) sous la variante opératoire b), dans le groupe phénylène Ph. C'est ainsi que X2 peut représenter soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxy estérifié capable de réagir. Au cas où X2 représente un atome d'hydrogène, Ph représente alors un reste 3-H-phényle renfermant encore au moins un substituant complémentaire, de préférence ùn groupe hydroxy libre ou éthérifié ou, en particulier, un groupe aminogène tertiaire en position 2, 4 et/ou 6. La matière de départ correspondante de la formule (ICI) est amenée à réagir, en présence d'un acide de Lewis convenable, suivant la synthèse de Friedel-Crafts, sur un alcool de formule R1-OH, sur un ester réactif de celuici, par exemple sur un halogénure, sulfonate ou halogéno-sulfure correspondant, ou sur le composé non saturé déshydraté correspondant.Au cas où X2 représente un groupe hydroxy @érifi@ capable de réagir, en particulier un atome d'halogène, le matière de départ correspondante est alors traitée par un composé R1-métallique, par exemple un composé de lithium, de zinc ou de cadmium. Les composés obtenus peuvant être mutuellement transformés d'une manière connue en soi. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut estérifier les acides libres obtenus en utilisant -ies alcools en présence d'acides forts, par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, d'acide benzène-sulfoniue ou d'acide p-toluène-sulfonique, ou de diazoïques, ou bien qu'on peut, par traitement, avec des halogénures de thionve, comme par exemple le chlorure de thionyle, avec des halogénures de phosphore ou avec des oxyhalogénures de phosphore, par le chlorure ou l'oxychlorure de phosphore, les transdermer en leurs halogénures d'acide. es esters obtenus peuvent etre hydrolysés en les acides libres, ou bien être transformés en d'autres esters par trans-estérification avec des alcools, en présence d'agents acides ou alcalins, tels que des acides minéraux ou des com -i-es acides de métaux iourds, ainsi qu'avec des carbonates ou des alcoolates de métaux alcalis ; par traitement avec de l'ammoniac ou avec des amines appropriées, on peut transformer les esters en amides. Les halogénures d'acides obtenus peuvent, avec des alcools, ainsi qu'avec de l'ammoniac ou des amines, et les sels métalliques ou les sels d'ammonium obtenus- peuvent, avec des halogénures aliphatiques ou araliphatiques, par exemple avec des chlorures ou des bromures, ou avec des chlorosulfites aliphatiques ou araliphatiques, avec des halogénures de thio- acyle, par exemple le chlorure de thionyle, avec le pentoxyde de phosphorc, le pentasulfure de phosphore, avec des halogé- nures de phosphore, par exemple avec le pentachlorure de phosphore, ou avec des oxyhalogénures de phosphore, par exemple l'oxychlorure de phosphore, ou avec d'autres halogénures d'acyle, par exemple avec des chlorures d'acyle, suivant le choix, des substances de départ et l'utilisation des réactifs, être trans formés en @ @@@ halogénures, anhydrides, amides @ides @@, Les amides ou thio-amides obtenus (produits de la réaction de Willgerodt-Kindler) peuvent être hydrolysés dans des conditions acides ou alcalines, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses d'acides minéraux et/ou d'acides carboxyliques, ou avec des hydroxydes de métaux alcaline, de même qu'être alcoolysés ou trans-aminés, et être en outre désulfurés, par exemple par traitement avec de l'oxyde de mercure-(II) et des halogénures d'alcoyle, ledit traitement étant suivi d'une hydrolyse. Les nitriles obtenus peuvent être hydrolysés ou alcoolysés, par exemple par traitement avec des solution aqueuses ou alcooliques concentrées d'acides ou avec des agents alcalins tels que des hydroxydes de métaux alcalins, ainsi qu'avec une solution alcaline d'eau oxygénée. Les esters, sels ou nitriles obtenus, qui renferment au moins un hydrogène en position a par rapport au groupe carboxy libre ou fonctionnellement modifié, peuvent etre métallisés dans cette position, par exemple par traitement avec des mé tux alcalins ou des dérivés de ceux-ci, tels que des composés organiques de n étaux alcalins, par exemple le phényl-lithium OU le triphényl-méthyl-sodium ou avec des hydrures, des amidures ou des alcoolates de métaux alcalins, par exemple de sodium, et Cė ensuite amenés à réagir sur un ester réactif d'un alcool de formule R2-OH, et/ou de formule R3-OH, et être ainsi substitués en position &alpha;; Les composés obtenus peuvent etre halogénés dans le reste aromatique Ph, par exemple en utilisant un halogène, de préférence en présence d'un acide de Lewis, par exemple en pré- sence d'un halogénure de fer-(III), d'aluminium, d'antimoine (III) ou d'étain-(IV), ou d'un agent d'halogénation, par exemple l'acide chlorhydrique en présence d'eau oxygénés, ou bien un chlorate de métal alcalin, par exemple le chlorate de sodium, le chlorure de nitrosyle ou le bromure de nitrosyle, le bromosuccinimide ou le bromophtalimide. En outre, un groupe N02 peut être introduit dans le reste aromatique Ph, par exemple par traitement avec de l'acide nitrique ou avec des nitrates dans des conditions acides, par exemple en présence d'acide sulfurique ou d'acide trifluoracétique. Dans un nitro-composé obtenu, le groupe N02 peut être réduit en un groupe aminogène, par exemple par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement avec des agents réducteurs chimiques (hydrogène naissant). Les composés obtenus qui comportent un groupe aminogène primaire peuvent être amenés à réagir sur des esters réactifs d'alcools ou de glycols et être ainsi transformés en composés comportant des groupes aminogènes secondaires ou tertiaires, ou des groupes ammonium quaternaire.Lorsqu'ils sont traités avec de l'acide nitreux, les composés obtenus, qui comportent un groupe aminogène libre, fournissent des sels de diazonium qui, suivant la réaction de Sandmeyer, par exemple par hydrolyse à des températures élevées, par traitement avec des halogénures de cuivre-(II) ou avec du cyanure de cuivre-(II), ou avec un alcanol inférieur ou un alcoyl(inférieur)-mercaptan, de préférence dans des conditions neutres ou dans des conditions faiblement acides ou alcalines, peuvent être transformés en les hydroxy-, halogéno-, cyano-, alcoxy(inférieur)- ou alcoyl(inférieur)-mercapto-composés correspondants. Dans les produits phénoliques obtenus, les groupes hydroxy et merdapto phénoliques peuvent être éthérifiés par exemple en utilisant les phénolates et thiophénolates correspondants, par exemple les phénolates et thiophénolates de métaux alcalins, par traitement avec des halogénures, des sulfates ou des sulfonates d'alcoyle inférieur ou de cyclo-alcoyle. Les éthers phénoliques obtenus peuvent être scindés, par exemple par traitement avec des acides forts ou avec des sels acides, par exemple avec de l'acide bromhydrique et de l'acide acétique, ainsi qu'avec du chlorhydrate de pyridine. Les composés non saturés obtenus peuvent être saturés comme décrit ci-dessus, par exemple par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement, ou avec des réducteurs chimiques (hydrogène naissant), avec élimination des doubles liaisons, par exemple dans un groupe R1-, R3-, amino- et/ou ester. Un acide libre obtenu peut être transformé en un sel, d'une manière connue en soi, par exemple par réaction sur une quantité sensiblement stoéchiométrique d'un agent salifiant convenable, par exemple avec de l'ammoniac, avec une amine ou avec un hydroxyde, un carbonate ou hydrogéno-carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux. Les sels d'ammonium ou les sels métalliques de ce type peuvent être transformés en l'acide libre par traitement avec un acide, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide. acétique, jusqu'à atteindre la valeur nécessaire du pH. Un composé comportant un-groupe basique peut être transformé en sel d'addition avec un acide, par exemple par réaction sur un acide minéral ou organique, ou sur un échangeur d'anions correspondant, et par isolement du sel formé. Un sel d'addition avec un acide peut être transformé en le composé libre par traitement avec une base, par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin, avec de l'ammoniac ou avec un échangeur d'anions hydroxyle.Les sels d'addition avec des acides, tels que les sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, sont par exemple ceux avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, 1'acide phosphorique, l'acide nitrique ou l'acide perchlorique, ou avec des acides organiques, en particulier avec des acides carboxyliques ou sulfon"--,ues organiques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-mabique, pyruvique, phénylacétique, benzoSque, 4-amino-benzoïque, anthranilique, 4-hydroxy-benzoïque, salicylique, amino-salicylique, embonique ou nicotique, ainsi qu'avec les acides méthane-sulfonique, éthane-sulfonique hydroxy-éthane-sulfoniqu e, - éthylènesulfonique, benzène-sulfonique,' avec les acides halogéno-benzènesulfoniques, toluène-sulfoniques, naphtalène-sulfoniques, avec l'acide sulfanilique ou avec l'acide cyclo-hexyl-sulfamique, ainsi que la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginîne. Ces sels et d'autres sels, par exemple les picrates, peuvent aussi être utilisés pour purifier les composés libres c'est ainsi que les compas libres peuvent être transformés en leurs sels, que ces derniers peuvent être séparés du mélange brut et qu'on peut obtenir ensuite les composés libres à partir des sels isolés. Compte tenu des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs seis, il y a lieu dans ce- qui précède, ainsi que dans ce qui suit, par composés libres et par sels, d'entendre, dans le même sens et dans le même esprit, éventuellement aussi les sels ou les composés libres correspondants. Les mélanges d'isomères obtenus peuvent être scindés en les isomères élémentaires d'une manière connue en soi, par exemple par distillation ou par cristallisation fractionnée, et, ou par chromatographie. Les produits racémiques peuvent être scindés en les antipodes optiques, par exemple par séparation des mélanges de sels diastéréo-isomères, par exemple par cristallisation fractionnée de mélanges des sels diastéréo-isomères avec de l'acide d-tartrique ou de l'acide l-tartrique, ou avec de la d-&alpha;-phényléthylamine, avec de la d-&alpha;-(1-naphtyl)- éthylamine ou avec de la t-cinchonidine, puis, 51 on le désire, par mise en liberté des antipodes à partir des sels. Les réactions ci-dessus sont effectuées suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en la présence ou en l'absence de diluants, de préférence de ceux qui se comportent de façon inerte vis-à-vis des partenaires de la réaction et/ou sont capables de les dissoudre, si c'est nécessaire en présence de catalyseurs, d'agents de- condensation ou d'agents de neutralisation, dans une atmosphère gazeuse inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote, en refroidissant ou en chauffant, et/ou sous une pression élevée. L'invention concerne également les variantes du pro- cédé ci-dessus, suivant lesquelles on utilise comme matière de départ un composé formé comme produit intermédiaire à un stade quelconque et effectue avec ce composé le(s) stade(s) qui reste(nt), ou bien interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades, ou suivant lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou les utilise sous la forme de sels ou dérivés réactifs.C'est ainsi, par exem ple, que les composés de trihalogénométhyle qui se forment comme produits intermédiaires daos la réaction avec un haloforme e, dans les conditions réactionnelles alcalines qui t, être hydrolysés en les @@in correspondants des acides de la formule (I). En outre, on peut utiliser dans la transposition de Wolff, sans les isoler, les a-diazocétones qui sont usuellement formées comme produits intermédiaires lorsqu'on fait réagir les halogénures d'acide correspondants sur des composés R3-diazoïques aliphatiques.En outre, les aldéhydes qui sont utilisés comme substances de départ dans es procédés d'oxydation ci-dessus, et dans lesquels Y3 représente le groupe formyle, sont formés.comme produits intermédiaires et mis en oeuvre sans être isolés. Conformément au procédé, on utilise de préférence les substances de départ qui conduisent aux composés de l'invention que l'on a fait ressortir précédemment comme étant particùlièrement intéressants. Les substances de départ sont connues ou, lorsqu'elles sont nouvelles, peuvent être préparées d'une manière connue en soi. C'est ainsi, par exemple, qu'on obtient les composés de la formule (II), dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène, en traitant des halogénures de magnésium, renfermant le reste H-Ph, par des cétones correspondant au reste R1, et en déshydratant un alcool tertiaire correspondant, puis, si on le désire, en hydrogénant un reste R1 non saturé.Si le reste X1 représente un groupe hydroxy estérifié, capable de réagir, on peut alors utiliser cette même synthèse, tandis -que l'on utilise toutefois, comme substances de départ, des composés acylés renfermant au moins deux groupes hydroxy estérifiés de nature différente, par exemple du 3-bromo-chlorobenzène ; les composés obtenus peuvent ultérieurement être transformés en composés métalliques, par-exemple-par réaction sur des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le lithium ou le- magnésium, ou sur du di-alcoyl(inférieur)-zinc ou du di-alcoyl(inf rieur)- cadmium.Les éthers 3-carboxy-'2-alcényliques inférieurs amont utilisés comme substances de départ peuvent être o par exemple en traitant les phénolates correspondants de 4 alcalin par des acides 3-bromo-2-alcène-carboxyliques libres ou fonctionnellement modifiés. Les. substances de départ dans lesquelles Y2 représente un groupe métallique, peuvent être préparées- d'une manière analogue, par exemple en faisant réagir l'ester réactif d'un aryl-méthanol correspondant sur un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou sur un di-alcoyl (inférieur) -zinc ou sur un dialcoyl(inférieur)-cadmium.Les a-Icano-phénones ou les alcénophénones obtenues de façon simple et répondant à la formule Rl-Ph-C(=O)-R3 (IV), peuvent être réduites soit par traitement avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, soit par un halogénure de R2- magnésium, auquel cas on obtient les alcools correspondants dans lesquels le- groupe hydroxy peut d'une manière connue en soi, par exemple par traitement avec un halogénure de phosphore, avec un halogénure de thionyle ou un halogénure de sulfonyle, ou avec un métal alcalin ou alcalino-terreux être transformé en un groupe hydroxy estérifié capable de réagir ou en ur groupe hydroxy salifié ; on peut transformer en éers les i ouselsobtenus, par traitement avec des alcools ou des esters réactifs.Les substances de départ dans lesquelles Y2 représente un groupe ammonium, peuvent être obtenues à partir des esters réactifs cidessus, par réaction sur des amines tertiaires ou alors sur des amines secondaires, ladite réaction étant suivie d'une quaternisation des amines tertiaires obtenues, suivant les méthodes usuelles, par exemple par réaction sur des halogénures d'alcoyle inférieur ou des halogénures d ' aryl-alcoyle inférieur. Les substances de départ comportant un groupe Y3 peuvent être obtenues à partir des substances de départ précédemment indiquées et comportant un groupe métallique Y2, par traitement avec un halogénure de méthyle, avec du formaldéhyde, avec un halogénure de formyle, avec un alcanal inférieur, avec un alcénal inférieur ou avec un hydroxy-alcanal inférieur ou avec un halogénure d'alcanoyle inférieur, d'alcénoyl inférieur ou d'oxalyle, tandis qu'on peut, si on le désire, déshydrater les alcools obtenus, par exemple par traitement avec des agents acides comme l'acide sulfurique ou le pentoxyde de phosphore, et les transformer ainsi en les composés non saturés correspondants.Ces derniers, par exemple les composés méthyléniques, peuvent être amenés à réagir sur des boranes pour donner les composés boryl-méthylés, tandis que les aldéhydes, par trai tement avec de l'hydroxylamine, fournissent les hydroxy-iminométhyl-composés correspondants, c'est-à-dire les oximes. Les aldéhydes servant de substances de départ, et dans lesquels Y3 représente un groupe formyle, peuvent également être obtenus à partir des cétones de formule R1-Ph-CC=O)-R3 (V), par réaction sur du méthylure de diméthyl-sulfonium ou sur du méthylure de diméthyloxy-sulfonium (obtenu partir des sels correspondants de triméthyl-sulfonium) et par transposition des oxydes d'éthylène obtenus en aldéhydes correspondants, par réaction sur des acides de Lewis comme l'acide p-toluène-sulfonique ou le trifluorure de bore.On peut aussi les former suivant la condensation de Darzens, en traitant les cétones ci-dessus de la formule (IV) par des esters d'acides a-halogéno-alcane- ou a halogéno-alcène-carboxyliques, en présence d'alco.olate-s convenables de métaux alcalins, par..-exemple de butylate tertiaire de potassium en saponifiant les esters glycidyliques obtenus et en transposant les acides obtenus puis en:décarboxylant les produits intermédiaires, de préfé-rence dans un milieu acide, par exemple avec de l'acide sulfurique. Les substances de départ comportant un groupe hydroxy ou mercapto Y4 libre, estérifié ou éthérifié peuvent être obtenues suivant la méthode à la cyanhydrine ou suivant des synthèses analogues, par exemple en faisant réagir un composé de la formule (V), ou un thiono-analogue de celui-ci, sur un métal alcalin, par exemple sur du cyanure de potassium, dans des conditions acides, puis, si on le désire, en transformant un nitrile obtenu en un autre dérivé d'acide et/ou en transformant un hydroxy-composé obtenu'en un mercapto-composé correspondant ou en ester ou éther réactif correspondant, ou par déshydratation, avec formation du composé non saturé correspondant. Les substances de départ, dans lesquelles Y4 représente un groupe aminogène disubstitué, par exemple un groupe diméthylaminogènX peuvent être obtenues à partir des substances de départ de la formule (II), dans laquelle X1 représente un groupe acétyle, par exemple par traitement par un cyanure de métal alcalin et par du carbonate d'ammonium, puis par une base ou un acide, et par disubstitution du groupe aminogène libre, par exemple avec du formaldéhyde et de l'acide formique.Quant aux composés dans lesquels Y5 représente un groupe oxo ou un groupe thiono, ils peuvent être formés, suivant la réaction de Friedel-Crafts, en utilisant des composés appropriés de formule R1-Ph-H (vu), et des halogénures d'oxalyle, par exemple le chlorure d'oxalyle; un phénylglyoxalate obtenu peut ensuite être réduit par traitement avec R3-composé de Grignard, puis, si on le désire, être déshydraté.On les obtient aussi suivant la synthèse d'Ando, en traitant un composé de la formule (il) par un ester de l'acide misoxalique, en présence de chlorure d'étain-V) ; le produit d'addition obtenu peut être hydrogéné, en donnant liai à l'élimination du groupe hydroxyle ; l'ester malonique obtenu peut ensuite être métallisé et être amené à réagir sur un ester réactif d'un alcool de formule R3-OH ou être saponifié ou dé carbonylé. En outre, on peut obtenir des composés a-diazo-céto- niques, lorsqu'on traite un halogénure de benzoyle par un R3- diazoSque, et les composés a-halogéno-cétoniques correspondants, lorsqu'on halogène une alcano-phénone inférieure, ou lorsqu'on fait réagir l'une des a-diazo-cétones ci-dessus sur un hydracide halogéné. Les produits intermédiaires obtenus suivant le procédé ci-dessus, et les substances de départ, peuvent être mutuellement transformés 3es uns dans les autres suivant les procédés décrits pour les substances finales. Les composés pharmacologiquement utilisables-de la présente invention peuvent être utilisés, par exemple, pour 1' élaboration- de préparations pharmaceutiques renfermant une quantité efficace de la substance active, conjointement ou en mélange avec des substances de support minérales ou organiques, solides ou liquides, qui sont pharmaceutiquement utilisables et conviennent pour une administration par voie entérale ou parentérale.On utilise de préférence des comprimés ou des capsules en gélatine qui renferment la substance active conjointement avec des diluants, par exemple du lactose, du dextrose, du sucrose, du mannitol, du sorbitol, de la cellulose et la glycine, et/ou des agents lubrifiants, par exemple de silice, du talc, de l'acide stéarique ou des sels de ce - - comme le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, @ety le polyéthylène-glycol ; les comprimés renferment également des liants, par exemple du silicate de magnésium et d'alumi nium, des amidons, comme l'amidon de mais, l'amidon de l'amidon de riz ou l'amidon de marante, la gélatine, la -- -- adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose dique et/ou la polyvinyl-pyrrolidone et, si on le désire, des agents de dissociation, par exemple des amidons, 1', c agar, de l'acide alginique ou de l'alginate de sodium, mélanges effervescents et/ou des agents adsorbants, des o@i@@@@@. des parfums et des agents édulcorants. Les préparations inges. tables sont, de préférence, des solutions ou suspensions aqu ses isotoniques, les suppositoires étant en premier lieu de sions ou des suspensions de graisses. Tes préparations phar ceutiques peuvent être stérilisées et/ou renfermer des substan- ces auxiliaires, par exemple des agents de conservation de stabilisation, des agents mouillants et/ou émulsifiants, de solubilisants, des sels servant à régler la pression osmetique, et/ou des tampons. Les présentes préparations pharmaceutiques sont obtenues d'une manière connue en soi, par exemple à l'aide des procédés conventionnels de compression, de granulation de dragéification, et elles renferment de l'ordre de o,: environ, en particulier de l'ordre d'un pour cent à 50 % environ de la substance active, et elles peuvent, si on le désire, rem fermer d'autres substances-pharmacologiquement précieuses; L'invention est décrite plus en détail dans les ples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXES 21E 1 On agite pendant 8 heures, à 650, un mélange constitué par 34,3 g de chlorure de 3-cyclohexyl-x-méthyl-benzyle, par 118 ml de sulfoxyde de diméthyle et par 7,67 g de cyanure de sodium, puis verse dans de l'eau. On extrait le mélange avec de l'éther, lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On distille le résidu ; la fraction obtenue à 130 - 1.520 sous une pression de 0,25 mm de mercure est constituée, par 1'a-(3- cyclohexyl-phényl)-propionitrile de formule La matière de départ peut être préparée comme suit A 15,5 g de copeaux de magnésium, on ajoute goutteà-goutte, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 123,5 g de 3-bromo-chlorobenzène dans 160 ml d'éther -; on fait bouillir le mélange pendant deux heures et demie au reflux, ce qui fait que presque toute la quantité du magnésium est consommée. On refroidit le mélange dans un bain de glace et y ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, 75,8 g de cyclohexanone dans 260 ml d'éther.On dilue ensuite avec 200 ml d'éther et fait bouillir pendant trois heures au reflux, puis verse dans un mélange de glace et diacide chlorhydrique concentré. On sépare la couche organique et extrait la solution aquéuse avec de l'éther. Après avoir réuni les solutions organiques, on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les sèche et les concentre On distille le résidu la fraction obtenue à 120 - 1300 sous une pression de 0,2 mm de mercure est constituée par le 1-(3-chlorophényl)-cyclohexanol. On fait bouillir pendant une heure au reflux un mélange de 94,5 g de I-(3-chlorophényl)-cyclohexanol et de 1.200 ml d'acide chlorhydrique concentré, dilue avec de l'eau et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse concentrée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On distille le résidu ; la fraction bouillant à 1250 sous une pression de 1,25 mm de mercure Jusqu'à 1300 sous une pression de 0,75 mm de mercure est constituée par le 3-(l-cyclohexényl)-chlorobenzène. En présence de 5,5 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, on hydrogène sous une pression de départ de 3,3 atmosphères, jusqu a absorption de la quantité théorique d'hydrogène, un mélange de 69,7 g de 3-(l-cyclohexényl)-- chlorobenzène dans 200 ml d'acide acétique glacial. On filtre le mélange, concentre le filtrat sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'éther. On lave la solution organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On distille le résidu ; la fraction bouillant à 73 - 930 sous une pression de 0,15 mm de mercure est dissoute dans 100 ml d'éther de pétrole.On extrait la solution à 10 reprises avec chaque fois 5 ml d'acide sulfurique à 85 %, finalement avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis concentre. On distille le résidu ; la fraction bouillant à 138 - 1410 sous une pression de 13 mm de mercure est constituée par le 3-cyclohexyl-chloro- benzène. A un mélange de 8,4 g de copeaux de magnésium dans 37 ml de tétrahydrofuranne, 0,4 ml de 1,2-dichloréthane et 0,5 ml d'iodure de méthyle, on ajoute'lentement un mélange de 47,3 g de 3-cyclohexyl-chlorobenzène dans 65 ml de tétrahydrofuranne ; on fait bouillir le mélange pendant 16 heures au reflux, tout en agitant, puis refroidit dans un bain de glace et, tout en agitant, ajoute une solution de 10,3 g d'acétaldéhyde dans 50 ml de tétrahydrofuranne... On fait bouillir le mélange pendant une heure au reflux, verse ensuite dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré, puis élimine le tétrahydro furanne sous pression réduite.On extrait le mélange aqueux avec de l'éther, lave l'extrait organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 121 - 1250 sous une pression de 0,25 mm de mercure fournit l'alcool 3-cyclohexyl-a-méthyl-benzylique. On fait bouillir pendant 6 heures au reflux un mélange de 32,4 g d'alcool 3-cyclohexyl-&alpha;-méthyl-benzylique, de 330 ml de benzène et de 93 ml de chlorure de thionyle, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait le mélange aqueux avec de l'éther et lave l'extrait éthéré avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi le chlorure de 3-cyclohexyl-a-méthyl-benzyle que l'on soumet sans purification à la suite du traitement. EXEMPLE 2 On fait bouillir pendant deux heures au reflux un mélange de 10 g d'&alpha;-(3-cyclohexyl-phényl)-propionitrile, de lO d'acide acétique glacial, de 10 ml d'acide sulfurique concentré et de 10 ml d'eau, refroidit ensuite, dilue avec de l'eau et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. On réunit les solutions aqueuse basiques, les acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et les extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre ; on distille le résidu et obtient, comme fraction bouillant à 160 - 1640 sous une pression de 0,25 mm de mercure, l'acide a-(3-cyclohexyl-phényl)- propionique de formule qui fond à 52 - 54 . EXEMPLE 3 A une solution de 11 g d'acide &alpha;-(3-cyclohexyl- phényl)-propionique ans Il ml d'anhydride acétique on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 2,2 1 d'acide nitrique fumant dans 6 ml l'anhydride acétique, tout en mainte- nant la température à 700 environ par réfroidissement. On laisse le mélange reposer pendant 16 heures à la températur ambiante, le dilue ensuite avec de l'eau et l'extrait à l'éther.On lave l'extrait organi-Que avec de l'eau, le sèche et le concentre on recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane, en utilisant du charbon actif, et l'on obtient ainsi l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-6-nitro-phényl)-propionique, de formule qui fond à 149 - 1510. EXEMPLE 4 On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de 4,5 g de morpholide de l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-hydroxy phényl)-thio-acétique, de 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et de 50 ml d'éthylène-glycol, verse sur de la glace et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. on extrait le mélange avec de l'éther, lave la solution organique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium, puis acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et l'extrait ensuite à l'éther. On lave l'extrait -éthéré avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On distille le résidu et recristallise dans un mélange de benzène et d'hexane la fraction bouillant à 202 - 2100 sous une pression de 0,25 mm de mercure, ce qui fait qu'on obtient l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4 nydr phényl-acétique de formule qui fond à 122 - 1230. La matière de départ peut être préparée comme suit Tout en agitant et en refroidissant, on ajoute, à une solution de 61,9 g de 3-cyclohexyl-phén-ol dans 300 ml de diméthylformamide, 16,9 g d'une suspension à 56 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute lentement 27,6 g de chlorure d'acétyle dans 350 ml de toluène et agite le mélange pendant 6 heures de plus à la température ambiante, puis filtre. On lave le résidu de filtration avec de l'éther et concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait le mélange aqueux avec de l'éther et lave l'extrait organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de dosium, avec une solution aqueuse binormale de carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, sèche et concentre.On distille le résidu ; la fraction bouillant à 1100 sous une pression de 0,6 mm de mercure jusqu'à 1490 sous une pression de 0,35 mm de mercure est constituée par le 1-acétyloxy-2- cyclohexylbenzène. A une solution de 9,5 g de chlorure d'aluminium dans 2Q,4 ml de nitrobenzène, on ajoute, tout en agitant et en refroidissant, 14,7 g de lecétyloxy-2-cyclohexylbenzène ; on chauffe le mélange pendant trois heures et demie à. 850 et verse ensuite dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on filtre et lave le résidu de filtration avec de l'hexane ; il est constitué par la 3-cyclohexyl-4-acétophénone fondant à 148 - 1490. On fait bouillir pendant 3 heures au reflux un mélange de 4,5 g de 3-cyclohexyl-4-hydroxy-acétophénone, de 3,72 g de morpholine, de 0,744 g de soufre et de 0,103 g d'acide ptoluène-sulfonique, puis concentre sous pression réduite. On obtient ainsi la morpholide de l'acide a-(3-cyclohexyl-4-hydroxyL phényl)-thio-acétique, de formule que l'on traite sans purification. EXEMPLE 5 On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de 41,7 g de morpholide de l'acide a-(3-cycîohexyî-4- méthoxyphényl)-thio-acétique, de 400 ml d'une solution aqueuse à 10 ,b d'hydroxyde de potassium et de 400 ml d'éthylène-glycol, verse ensuite dans de l'eau et lave à l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther ; on lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et- concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de méthanol aqueux et obtient ainsi l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-acétique de formule qui fond à 114 - 1150. La matière de départ peut être préparée comme suit A un mélange de 34,7 g de 3-cyclohexyl-4-hydroxy-acéto- phénone et de 175 ml de diméth-ylformamide, on ajoute, touten agitant et en refroidissant, 7,65 g d'une suspension à 56 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, puis, goutte-àgoutte, 22,6 g d'iodure de méthyle dans 175 ml de toluène ; on agite pendant 6 heures de plus à la températ-ure ambiante. On filtre le mélange, lave le résidu de filtration avec du benzène, concentre le filtrat sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther, lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre.On distille le résidu ; la fraction qui bout à 145 - 1550 sous une pression de 0,2 mm de mercure est recristallisée dans de éther de pétrole et fournit la 3-cyclohexyl-4-méthoxy-acétophénone fon-ant à 50 - 510, On fait bouillir pendant trois heures au reflux un mélange de 32,6 g de 3-cyclohexyl-4-méthoxy-acétophénone, de 25,2 ml de morpholine, de 5,05 g de soufre et de 0,7 g d'acide p-toluène-sulfonique, puis verse dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther, puis lave l'extrait organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche et le concentre.On obtient ainsi le morpholide de l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-thio-acéti- que, que l'on soumet sans purification à la suite du traitement. EXEs 6. On fait bouillir pendant 16 heures au reflux un mélange de 10 g d'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-acétique, de 40 ml d'éthanol absolu et de 10 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait le mélange aqueux avec de l'éther et lave l'extrait organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 155 - 1700 sous une pression de 0,2 mm de mercure fournit 1'&alpha;-(3-cyclohexyl-4- méthoxy-phényl)-acétate d'éthyle de formule EXEMPLE 7 A un mélange de 0,82 g de sodium, d'un cristal de nitrate de fé-r-(III) nonahydrate et de 225 ml d'ammoniac anhydre, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant et en refroidissant, une solution de 9,9 g d'&alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-acétate d'éthyle dans 12,5 ml d'éther, puis 5,06 g d'iodure de méthyle dans 12,5 ml d'éther. On agite le mélange pendant trois heures et le laisse s'évaporer a la température ambiante O-n ajoute résidu, tout en agitant et en refroidissant dans un bain de glace, 1,9 g de chlorure d'ammonium @ d'éthyle t @@@@ d'acide chlorhydroque binormal, en separe a phase organique, extrait la solution aqueuse avec de l'éther et, après avoir réuni les solutions organiques, les lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturéede chlorure de sodium, les sèche et les concentre.On distille le résidu 7 la fraction qui' bout à 150 - 175 sous une pression. de 0,2 2 mm de mercure fournit l'&alpha;- (3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-propionate d'éthyle de formule EXEMPLE 8 On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante un mélange de 7,7 d d'&alpha;-3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl) propionate d'éthyle, de 100 ml de méthanol et de 4,3 g d'hy droxyde de potassium, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de.l'eau, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole et le recristallise dans de l'hexane, ce qui fait qu'on obtient l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-propionique de formule qui fond à 107- 1100. EXEMPLE 9 On fait bouillir pendant deux heures au reflux un mélange de 0,7 g d'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)- propionique, de 25 mi d'acide bromhydrique à 48 % et de 2Q ml d'acide acétique glacial, puis refroidit dans un bain de glace, verse dans de l'eau et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, lave la solution avec de l'éther, acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre, puis recristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane. On obtient ainsi l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-hydroxy-phényl)-propionique de formule qui fond à 128 - 1300. EXEMPLE 10 On fait bouillir pendant 20 heures au reflux un mélange de 32 g de morpholide de l'acide -(3-cyclohexyl-4- cyclopentyloxy-phényl)-thio-acétique, de 150 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de potassium et de 150 ml d'éthylèneglycol, puis verse dans de l'eau. On lave le mélange aqueux avec de l'éther, acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre, puis recristallise le résidu dans de l'hexane. On obtient ainsi l'acide a-(3-cyclohexyl- 4-cyclopentyloxy-phényl)-acétique de formule qui fond à 112 - 1130. La matière de départ peut être préparée comme suit A un mélange de 36,3 g de 3-cyclohexyl-4-hydroxy acétophénone et de 200 ml de diméthylformamide, on ajoute par portions, tout en agitant et en refroidissant, 7,92 g d'une suspension à 56 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 24 g de brome re de cyclopentyle dans 200 ml de toluène. Après avoir agité pendant 5 heures à 60 , on filtre le mélange, lave le résidu de filtration avec de l'éther et concentre le filtrat sous pression réduite.On reprend le résidu dans de T'eau et extrait à l'éther; on lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On distille le résidu sous pression réduite ; la fraction qui bout à 165 - 1900 sous une pression de 0,2 mm de mercure est triturée avec de l'éther de pétrole et la matière solide, qui fond à 143 - 1450, est séparée par filtration et jetéej- puis le filtrat est dilué avec de l'éther, lavé avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, séché, filtré et concentré. On recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole et obtient ainsi la 3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-acétophénone fondant à 56 - 58 . On fait bouillir pendant 3 heures au reflux un mélange de 25,2 g de 3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-acétophénone, de 3,2 g de soufre, de 16 ml de morpholine et de 0,44 g d'acide p-toluène-sulfonique, puis verse dans de l'eau. On extrait le mélange avec de l'éther ; on lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre, et l'on obtient ainsi le morpholide de 1' acide a-(3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-phényl)-thio-acétique, de formule que l'on soumet au traitement sans le purifier. EXEMPLE 11 On réunit un mélange de 2 g d'acide a-(3-cyclohexyl 4-cyclopentyloxy-phényl)-acétique et de 20 ml d'éthanol avec 10 ml d'une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique, fait bouillir pendant 24 heures au reflux et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait le mélange aqueux avec de-l'éther et lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, agite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et concentre-sous pression réduite. On obtient ainsi l'&alpha;-(3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-phényl)- acétate d'éthyle de formule qui, dans le.spectre d'absorption infra-rouge, -prés-ente une forte bande à-I.730 cm E2EEPIE 12 A un mélange de 0,176 g de sodium, d'un cristal de nitrate de fer-(III) nonahydrate et de 27 ml d'ammoniac anhydre, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant et en refroidissant avec de la glace carbonique, une solution de 2,3 g d'a (3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-phényl)-acétate d'éthyle dans 3 ml d'éther. Au bout de 20 minutes, on ajoute goutte-à-goutte agite la mélange pendant une heures.On @goute @neu@e@ @@ tout 0,4 g de chlorure d'ammonium et l@@@ ml d'éther puis laisse le mélange s'évaporer. On reprend le résidu dans 12 ml d'acide chlorhydrique binormal, tout en refroidissant, puis extrait la solution avec de l'éther. n soumet l'extrait organique à une extraction avec une solution aqueuse saturée de chlorure d sodium, sèche et concentre. On distille le résidu la fraction qui bout à 178 - 1920 sous un pression de 0,3 mm de mercure est constituée par l'&alpha;;-(3-cyclohexyl-4-cyclopentylo- xy-phényl)-propionate d'éthyle de formule EXEMPLE 13 A une solution de 0,85 g d'hydroxyde de potassium dans 16 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,3 g d'a (3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-phényl)-propionate méthyle dans 4 ml de méthanol ; on laisse le mélange reposer pendant deux jours à la température ambiante et le concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu. dans de l'eau, lave la solution avec de l'éther et refroidit, acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, filtre et concentre sous pression réduite.On recristallise le résidu dans de l'hexane et obtient l'acide a-(3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy- phényl)-propionique de formule qui fond à 113 - 115 . EXEMPLE 14 On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de 16,1 g de morpholide de l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-phényl)- thio-acétique, de 150 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de potassium et de 150 ml d'éthylène-glycol, verse ensuite dans de l'eau glacée, lave à l'éther, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu à plusieurs reprises dans de l'éther de pétrole et dans de l'hexane et obtient ainsi l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-phényl)-acétique de formule qui fond à 83 - 860. La matière de départ peut être préparée comme suit A une solution que l'on prépare, tout en refroidissant, à partir de 15,6 g de trioxyde de chrome, de 22 ml d'eau, de 25 g d'acide sulfurique concentré et de 44,5 ml d'eau, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 44,5 g d'alcool 3-cyclohexyl-&alpha;-méthyl-benzylique dans 134 ml d'acétone, en maintenant la température à 200 environ. Au bout de 3 heures, on ajoute de I'hydrogéno-suîfite de sodium jusqu a ce que la coloration brune de la couche supérieure disparaisse.On sépare la solution organique ; la phase aqueuse, de teinte bleufoncé, est extraite avec de l'éther de pétrole, après quoi on réunit les solutions organiques, les lave à l'eau et avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche et concentre. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 113 1170 sous une pression de 35 mm de mercure est constituée par la 3-cyclohexyl-acétophénone. On fait bouillir pendant 6 heures au reflux un mélange de 10,1 g de 3-cyclohexyl-acétophénone, de 1,8 g de soufre, de 9 ml de morpholine et de 0,25 g d'acide p-toluènesulfonique. On dilue le mélange avec de l'eau et extrait à l'éther ; on lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche et le concentre sous pression réduite et obtient ainsi le morpholide de l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-phényl)-thio-acétique de formule que l'on-soumet sans purification à la suite du traitement. EXEMPLE 15 On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de 18 g de morpholide de l'acide a-(3-cyclohexyl-4pipéridino-phényl)-thio-acétique, de 90ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de potassium et de 90 ml d'éthylèneglycol, puis verse ensuite dans de l'eau glacée. On lave le mélange aqueux avec de l'éther, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à avoir un pH de 5 et l'extrait à l'éther. On agite l'extrait organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre ; on triture le résidu avec de l'hexane et obtient l'acide a-(3-cyclohexyl-4 pipéridine-phényl) -acétique de 'formule qui dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente des bandes caractéristiques à 820, 960, 1.445 et 1.475 cm-1. La matière de départ peut être préparée comme suit A une suspension de 23,8 g de 3-cyclohexyl-acétophé- none et de 35 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute en agitant, à une température de l'ordre de -2 à +2 , un mélange de 9,4 ml d'acide azotique concentré et de 14,2 ml d'acide sulfurique (concentré) ; l'addition dure 45 minutes. On verse ensuite le mélange sur de la glace et extrait avec du chloroforme ; on lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre.On recristallise le résidu dans de l'étha- nol aqueux et obtient la 5-cyclohexyl-2-nitro-acétophénone fondant à 43 - 460. On évapore la liqueur-mère, chromatographie le résidu sur 500 g d'oxyde d'aluminium neutre et élue avec un mélange (1 : 1) de benzène et d'hexane ; on obtient ainsi une autre quantité de la 5-cyclohexyl-2-nitro-acétophénone. La 3-cyclohexyl-4-nitro-acétophénone est éluée avec du benzène et elle fond à 93 - 95 après recristallisation dans le mé méthanol. En présence de 3,1 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, on hydrogène, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène, une solution de 28,4 g de 3-cyclohexyl---nitro-acétophénone dans 125 ml d'acide acétique glacial et 100 ml d'une solution aqueuse à 95 % d'éthanol. On filtre le mélange et concentre le filtrat sous pression réduite ; on reprend le résidu dans de l'eau, lave avec de l'éther, alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et extrait à l'e'ther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi la 4 amino-3-cyclohexyl-acétophénone qui, dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente des bandes caractéristiques à 1.660, 3.290 et 3.380 cm-1. On fait bouillir pendant 24 heures au reflux, tout en agitant, un mélange de 17,1 g de 4-amino-3-cyclohexyl-acé- tophénone, de 54,4 g de 1,5-dibromopentane, de 66 g d'hydrogéno carbonate de sodium et de 298 mi de diméthylformamide. Après refroidissement, on sépare par filtration la matière solide et la lave avec du diméthylformamide ; on concentre le filtrat sous pression réduite et triture le résidu avec de l'éther. On filtre le mélange, évapore le-, filtrat à sec et distille le résidu. La fraction, qui bout à 170 - 2050 sous unepression-de 0,35 mm de mercure, est constituée prr la 3-cyclohexy1-4-pipéridino-acé- tophénone qui, dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente une forte bande à 1.675 cm-1. On fait bouillir pendant 4 heures au reflux un mélange de 14,8 g de 3-cyclohexyl-4-pipéridino-acétophénone, de 1,6 g de soufre, de 8 ml de morpholine et de 0,22 g d'acide p-toluène-sulfonique, refroidit et dilue avec de l'eau, puis extrait avec de l!-éth'er-. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure-de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi le morpholide de l'acide a-(3-cyelohexyl-4-pipéridiF no-phényl)-acétique de formule que l'on soumet sans purification à la suite du traitement. EXEMPLE 16 On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de -2 g d'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl)-acé- tique, de 10 ml d'une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique et de 40 ml d'éthanol, puis concentre sous pression réduite. On triture le résidu avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium, extrait le mélange avec de l'éther et agite l'extrait organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi l'&alpha;-(3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl)-acétate d'éthyle de formule qui, dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente une forte bande à 1.732 cm-1. EXEMPLE 17 A un mélange de 0,162 g de sodium, d,'un cristal de nitrate de fer-(III) nonahydrate et de 25 ml d'ammoniac li- quide, on ajoute au cours de 2 minutes, en agitant, une so lution de 2,1 g d d'&alpha;-(3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl)-acétate d'éthyle dans 3 ml d'éther.AU bout de 20 minutes, on ajoute au tout, au cours de 5 minutes, un gramme d'iodure de méthyle dans 3 mi d'éther et continue ensuite à agiter pendant 3 heures On ajoute 0,4 g de chlorure d'ammonium et 11- ml d'éther, laisse l'ammoniac s'évaporer à la température ambiante et dilue le mélange avec 11 ml dtune solution aqueuse d'ammoniac, puis extrait avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, sèche, filtre et évapore.On obtient ainsi l'&alpha;-(3-cyclo- henry -4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle de formule que l'on soumet sans purification à la suite du traitement. EXEMPLE 18 A un mélange de 0,85 g d'hydroxyde de potassium et de 16 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,3 g dta- (3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle dans 4 ml de méthanol. On laisse le mélange reposer pendant deux jours à la température ambiante et concentre ensuite sous pres- sion réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, lave le mélange aqueux avec de l'éther, acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à avoir un pli de 5 et extrait à l'éther on agite l'extrait organique avec une solution aqueuse saturée de chloruré de sodium, sèches filtre et concentre.On obtient ainsi 1 acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl)-propionique de formule qui, dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente des bandes caractéristiques à 708, 890, 1.255 et 1.580 cm-1, EXEMPLE 19 On agite pendant 20 heures à la température ambiante un mélange de 6 g de 3-(5-cyclohexyl-2-tétrahydropyranyloxy)1-n-butène, de 18 g de sulfate de magnésium, de 34,2 g de pe rio-date de sodium, de 0,424 g de permanganate de potassium et de 1.000 ml d'une solution aqueuse à 50 % de tertio-butanol, laisse ensuite reposer pendant 16 heures et acidifie alors avec de l'acide chlorhydrique binormal, puis filtre.On concentre le filtrat sous pression réduite et extrait le concentrat avec de l'éther. On secoue l'extrait organique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium ; on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave I&num;extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, seche, filtre et concentre.On obtient ainsi l'acide &alpha;-(5-cyclohexyl-2-hydroxy-phényl)-propionique de formule qui, dans le spectre d'absorption à -l'infra-rouge, -présente des bandes à 780, 860, 890, 1.-716 et 3.300 cm La matière de-départ peut être préparée comme suit On fait bouillir pendant 8 heures au reflux, tout en agitant, un mélange de 12 g de 4-cyclohexyl-phénol, de 6,25 g de chlorure de 2-butényle, de 9,5 g de carbonate anhydre de potassium et de 25 ml d'acétone.On sépare par filtration la matière solide et la lave avec de l'acétone ; on concentre le filtrat sous -pression réduite, reprend le résidu dans de eau et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et-avec de l'eau, sèche, filtre et concentre. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 133 - 145 sous une pression de 0,35 mm de mercure fournit le 1-(4-cyclohexyl-phényloxy)-2-n-butène. On chauffe pendant 4 heures, à 2200, un mélange de 6,7 g de 1-(4-cyclohexyl-phényloxy)-2-n-butène et de 18,3 g de N,N-diéthylaniline, refroidit ensuite, dilue avec de l'éther et lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre. On reprend le résidu dans de l'éther de pétrole et extrait la solution avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de potassium ; on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther.On lave- l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbo- nate de sodium, sèche, filtrent concentre.- On distille le résidu ; la fraction obtenue à 133 - 142 sous- une pression de 0,25 mm de mercure est constituée par. le 3-(5-cylohexyl-2- hydroxy-phényl)-1-n-butène. -A un mélange de 2,2 g de dihydroxypyrane et de deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré., on ajoute, tout en agitant, une solution de 5-g de 3-(5-cyclohexyl-2-hydroxy-phényl)- l-n-butène dans 25 ml de chlorure de méthylène. ,On-laisse le mélange reposer pendant une heure à la température ambiante et lave ensuite avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi le 3-(5-cyclohexyl-2-tétrahydropyranyloxy- phényl)-l-n-butène que l'on soumet sans purification à la suite du- traite-ment. EXEMPLE 20 On fait bouillir au reflux pendant 24 heures un mélange de -23,1 g de morpholide de l'acide &alpha;-[3-(1-cyclohexényl)- phényl7-acétique, de 110 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de-potassium et de 110 ml d'éthylène-glycol, dilue avec de l-'eau, lave à- l'éther, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre ; on distille le résidu et triture avec du pentane la fraction obtenue à 160 - 1900 sous une pression de 0,25 mm de mercure.On recristallise la matière solide dans de l'hexane et obtient- l'acide &alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]-acétique de formule qui fond à 64 - 66 . La matière de départ peut être préparée comme suit A un réactif de Grignard préparé à partir de 8,28 g de magnésium, de 43,3 g de l-(3-chlorophényl)-cyclohexène, de 0,37 ml de 1,2-dichloréthane et de 0,485 ml d'iodure de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant et en refroidissant dans un bain de glace, une solution de 9,9 g d'acétaldéhyde dans 46 ml de tétrahydrofuranne. On fait bouillir le mélange au, reflux pendant deux heures, le refroidit ensuite et le-verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir évaporé les fractions organiques volatiles, on extrait le mélange aqueux avec de l'éther ; on lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse d'hydrogêno-carbonate de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi le l-Z3- (1-hydroxy-éthyl)-phényl]-cyclohexène qui, dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente une forte bande à 3.350 cm 1. A un mélange de 3 g de 1-[3-(1-hydroxy-éthyl)-phényl]- cyclohexène dans 8,7 ml d'acétone, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution d'un gramme de trioxyde de chrome, de 1,6 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 3,4 ml d'eau. Après avoir agité pendant 3 heures à la température am- biante, on ajoute au tout de lthydrogeno-sulfite de sodium jusqu'à disparition de la coloration brune. On sépare la couche organique et extrait la phase aqueuse- avec de l'éther de pétrole. Après avoir réuni les solutions organiques-, on les lave avec une solution aqueuse saturée d.'hydrogéno-carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les sèche, les filtre et les concentre.On obtient ainsi la 3-(1-cyclohexényl)-acétophénone qui, dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente une forte bande à 1.680 cm-1; la semi-carbazone correspondante fond à 186 - 198 . --On fait bouillir-pendant 6 heures au reflux un mélange de 18,7 g de 3-(1-cyclohexényl)-acétophénone, de 2,6 g de soufre, de 13,2 ml de morpholine et de 0,36 g d'acide p-toluènesulfonique, refroidit et dilue avec de l'eau, puis extrait avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi le morpholide de l'acide &alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]-acétique, de formule que l'on soumet à la suite du traitement sans le purifier. EXEMPLE 21 A un mélange de 0,415 g de sodium-, d'un cristal de nitrate de fer-(III) nonahydrate et de 64 ml d'ammoniac liquide, on ajoute au cours de deux minutes, tout- en agitant, une solution de 4 g d'&alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]-acétate d'éthyle dans -8 ml d'éther. Au bout de 20 minutes, on ajoute, au cours de-5 minutes, un mélange de 2,56 g d'iodure de méthyle et de 8 ml d'éther, puis refroidit le mélange pendant 3 heures dans un bain de glace carbonique, tout en agitant.On ajoute ensuite un gramme de chlorure d'ammonium et 28 ml d'éther ; on laisse l'ammoniac s'évaporer au cours de 16 heurtes et dilue le concentrat obtenu avec de l'éther, ajoute au tout, tout, en refroi- dissant, 28 ml d'acide chlorhydrique bin.ormai..et extrait la solution aqueuse avec de l'éther.On lave la solution organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonatr' de sodium, la sèche, la filtre et la concentre. Ondistille le résidu ; la fraction qui bout à 135- 1450 sous une pression de O,15 mm de mercure - fournit l'&alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]- propionate d'éthyle de formule La matière; de départ peut être obtenue comme suit A une solution de 3,9-g d'acide a-/3-(l-cyclohexényl) phényl]-acétique dans 80 ml d'éthanol anhydride, on ajoute 20 ml d'une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique. On fait bouillir le mélange pendant 24 heures au reflux, concentre ensuite sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther: on lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi l'&alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]-acétate d'éthyle de formule qui, dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente une forte bande à 1.720 cm-1. EXEMPLE 22 On laisse reposer pendant deux Jours à la température ambiante un mélange de 3,2 g d' & [3-(1-cyclohexényl)-phényl]- propionate d'éthyle, de 60 ml de méthanol et de 2,6 g d'hydroxy- de de potassium, puis concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, lavela solution avec de l'éther, acidifie avec de l'acide chlorhydrique tout en refroidissant, puis extrait avec de 11 éther. On lave l'extrait organique avec de-lteau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et'concentre. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 158 - 1650 sous une pression de 0,25 mm de mercure fournit l'acide a-/3-(1-cyclohexényl)-phényg- propionique de formule EXEMPLE 23 A un mélange de 21 g de cyanure de sodium dans 420 ml de sulSoxyde de diméthyle, on ajoute une solution de 30,2 g de 1-[3-(1-choroéthyl)-phényl]-cyclohexène dans 70 ml' de sulfoxyde de diméthyle.On agite le mélange pendant 15 heures à 700, refroidit ensuite, verse dans 1.000 ml dre.au- et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une' solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On distille le résidu, tandis que la fraction recueillie à 150 - 1650 sous une pression de 0,2 mm de mercure est constituée par l' & [3-(l-cyclohexényl)-phényl]- propionitrile de formule La matière de départ peut être préparée comme suit On laisse reposer pendant 16 heures un mélange de 27,9 g de 1-[3-(1-hydroxy-éthyl)-phényl]cyclohexène, de 420 ml de benzène et de 14 ml de chlorure de thionyle, puis.concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans, 100 ml de benzène et évapore à nouveau le mélange à sec sous pression résuite. On obtient ainsi le 1-[3-(1-chloro-éthyl)-phényl]-cyclo- hexène , qui est soumis sans purification à la suite du traitement. EXEMPLE 24 On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de 14,2 g d' & [3-(1-cyclohexényl)-phényl]-propionitrile, de 130 ml d' éthylène-glycol et de 90 ml d'une solution aqueuse à 50 C% d'hydroxyde de sodium, puis verse dans de l'eau et '.e lave ave- de l'éther, acidifie avec de l'acide chlorohydrique concen- tré, tout en refroidissant, et extrait avec de l'ether On ave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre.On obtient ainsi -l'acide & [3-(1cyclohexényl)-phényl]-propionique On dissout 0,2 g du produit dans une quantité minimale d'hexane on ajoute à la solution une solution saturée de 0,2 g de cyclohexylamine dans de l'hexane et sépare par filtration le préci- agité qui s'est forme, puis le recristallise dans de ltac8tone. On obtient ainsi le sel de cyclohexyl-ammonium de 3 t acide o,,-L3-- (1-cyclohexényl)-phényl]-propionique d'un poi.nt de fusion de 138 - 1390. EXEMPLE 25 A un mélange de 5,1 g d' & [3-(1-cyclohexényl)-phényl] propionitrile et de 210 ml de diméthylformamide, on ajoute par portions, tout en agitant et en refroidissant, 1,58 g d'une susrension à 56 % d'hydrure de sodium ds de l'huile minérale, et ensuite une solution de 4,11 g d'ioduré ae méthyle e dans 210 ml de toluène. On agite le melange pendant 6 heures à la température ambiante, filtre, puis concentre le filtrat sous pression réduite.On reprend le résidu dans de l'eau ; on extrait le mélange aqueux avec de l'éther et lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi l'a-/3 (1-cyclohexényl)-phényl]-isobutyronitrile de formule que l'on soumet-sans purification à la suite du traitement. EXEMPLE 26 On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de 6,1 g d'a-3-(l-cyclohexényl) -phényl]-isobutyroni- trile, de 65 ml d'éthylène-glycol et de 45 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de 'sodium, verse dans de l'eau, lave avec de l'éther et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, tout en refroidissant, puis extrait avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre. On distille le résidu ; la fraction bouillant à 155 --1650'sous une pression de 0,1 mm de mercure est recristallisée dans de l'hexane et l'on obtient ainsi l'acide & [3-(1-cycylohexényl)-phényl]-isobutyrique de formule qui fond à 96 - 980. EXEMPLE 27 On peut préparer comme suit des comprimés renfermant chacun 0,05 g de la substance active Composition (pour 10.000 comprimés): Acide & (3cyclohexyl-4-hydroxy-phényl)propionique 500 g Lactose 1,706 g Amidon de maïs 90 g Polyéthylène-glycol "6.000" 90 g Talc en poudre 90 g Stéarate de magnésium 24 g Eau purifiée q.s. On fait passer les constituants pulvérulents à travers un tamis d'unelargeur de maille de 0,6 mm. Dans un malaxeur approprié on mélange l'acide a-(3-cyclohexyl)- 4-hydroxy-phényl)-propionique, le -lactose, le talc, le stérarate de magnésium et la moitié de l'amidon de maïs. On met l'autre moitié de l'amidon de maïs en suspension dans 45 ml d'eau et ajoute la suspension obtenue à une solution bouillante du polyéthylène-glycol dans 180 ml d'eau. On utilise la påte obtenue pour granuler le mélange pulvérulent, en ajoutant, si c'est nécessaire, une autre quantité d'eau. On sèche la granulation pendant 16 heures à 350, la pulvérise sur un tamis d'une ouverture de maille de 1,2 mm et, en utilisant des poinçons d'un diNametre de 7,1 mm (le poinçon supérieur étant muni d'une nervure destinée à pratiquer une rainure de rupture) fabrique d'es comprimés avec la poudre obtenue. EXEMPLE 28 On peut préparer comme suit des comprimés renfermant chacun 0,01 g de la substance active Composition (pour 10.000 comprimés) Acide a-(3-cyclohexyl-4-hydroxy-phényl)- acétique 100 g Lactose 1.157 g Amidon de mais 75 g Polyéthylène-glycol "6.000" 75 g Talc en poudre 75 g Stéarate de magnésium 18 g Eau purifiée q.s. Les comprimés peuvent être préparés suivant le procédé indiqué dans l'exemple 27, tandis qu'on prépare la pâte utilisée pour la granulation en mettant la moitié de l'amidon de mais en suspension dans 40 ml d'eau et en ajoutant la suspension obtenue à-une solution bouillante du polyéthylène-glycol dans 150 ml~d'eau, les comprimés étant obtenus en utilisant des poinçons concaves d'un diamètre de 6,4 mm (le poinçon supérieur étant pourvu d'une ner vure destinée à pratiquer une rainure de rupture). EXENIPLE 29 On peut préparer comme suit des capsules renfermant chacune 0,05 g de la substance active Composition (pour 10.000 capsules) Acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-cylopenyloxy-phényl)- acétique 500g Lactose 2.350 g Talc en poudre 150 g On fait passer les constituants pulvérulents à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,6 mm. On mélange dans un malaxeur approprié l'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy- phényl)-acétique, d'abord avec le talc, et ensuite avec le lactose, jusqu a avoir un mélange-homogène. A l'aide d'une machine de remplissage, on introduit le mélange dans des cap :les N 27 par portions de 0,3 g chaque fois. REVENDICATIONS 1. Acides carboxyliques &alpha;-(3-cyclo-alilphatyl-phényl) aliphatiques de formule dans laquelle R1 représente un groupe cyclo-alocycle ou cycloalcényle, R2 représente un atome d'hydrogéne ou en groupe alcoyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoyle inférieur ou alcényle inférieur et Ph représente un reste 1,3-phénylène, et les dérivés fonctionnels de ces acides. 2.Composés de la formule (I) suivant la revendication l, dans lesquels R1 représente un reste cyclo-alcoylique ou clo-alcérylique comportant de 3 à 7 termes cycliques, R2 repré- sente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur ou alcénylque inférieur, et Ph représente un rest 1,3-phényléne, alcoyl(inférieur)-1,3-phénylène, hydroxy-1,3phényène, alkoxy(inférieur)-1,3-phénylène, halogéno-1,3-phényléne-trifluorométhyl-1,3-phénylène, nitro-1,3-phénylène, un rest cyclo-alcoxy-1,3-phénylène. òu le groupe cycloalcoyle ren ferme de 3 à, 7 termes cycliques, un reste amino-1,3-phénylène, un rest di-alcoyl(inférieur)-amino-1,3-phénoylène ou un reste alcoylène(inférieur)-amino-1,3-phénylène, 1 es les esters alcoyli- ques inférieurs ou les esters acényliques inférieurs, les esters cyclo-alcoyliques, cyclo-alcényliques, cyclo-alcoyl-alcayliques inférieurs ou cyclo-alcényl-acoyliques inférieurs, dans lesquels un reste cyclo-aliphatique renferme de 3 à 7 termes cycliques, les esters phényliques ou phényl-alcoyliques inlférieurs, dans lesquels le reste phényle peut être substitué comme le groupe Ph dans le revendication 1, les esters hydroxyalcoyliques inférieurs, alcoxy)inférieur)-alocyliques infé rieur @@@@@@(inférieur)-amino-1 cycliques inférieurs, al- mono-aza-, mono-oxa- ou mono-thia-alcoylène(inférieur)-amino- alcoyliques inférieurs de ces composés, deux hétéro-atomes étant, dans ces esters séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, les amides ou thio-amides, mono- ou di-al coylCinférieur)-amides, mono- ou di-aîcoyl(inférieur)-thio-ami- des, alcoylène(inférieur)-amides ou aîcoylène(inférieur)-thio- amides, phénylamides, phényl-thio-amides, phényl-alcoyl(infé fieur)-amides ou phényl-alcoyl(inférieur)-thio-amides, tandis qu'un reste phényle peut être substitué comme le groupe Ph, les morpholides ou les thio-morpholides, et les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, de composés présentant des grou- pes salifiables. 3. Les composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans lesquels R1 représente un reste cyclo-alcoylique ou cyclo-alcénylique comportant de 5 à 7 termes cycliques, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, le groupe Ph représente un groupe 1, 3-phénylène, alcoyl(inférieur)-1,3-phénylè- ne, hydroxy-1,3-phénylène, alcoyl(inférieur)-1,3-phéhylène, ha logéno-1,3-phénylène ou nitro-l,3-phénylène, ainsi qu'un groupe cyclo-alcoxy-l,3-phénylène, dans lequel le groupe cyclo-alcoyle renferme de 5 à 7 termes cycliques, ou un groupe amino-I,3- phénylène, di-a-lcoyl(ingérieur)-nmi no-l , 3-phénylène ou alcoy- lène(inférieur)-amino-1,3-phénylène, les esters alcoyliques inférieurs, les amides ou les mono- ou di-alcoyl(inférieur)-amides, les sels d'ammonium ou les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux de ces composés. 4. Les composés de formule dans lesquels R1 représente le groupe cyclohexyle ou le groupe 1-cyclohexényle, R3, représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur comportant de un à 4 atomes de carbone et R a représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur comportant de un à 4 atomes de carbone, un gras pe N02 ou un atome d'halogène, ainsi qu'un groupe cyclopentyloxy, un groupe aminogène un groupe pyrrolidino ou un groupe pipéridino, les esters alcoyliques inférieurs ou les sels d 'am- monium ou les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux de ces composés. 5. Les composés de la formule (la) suivant la revendication 4, dans lesquels R1' représente le reste cyclohexyle ou le reste l-cyclohexényle, R3f représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R a représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe cyclopentyloxy, un groupe N02 ou un groupe pipéridino en position 2 ou 4, et les esters éthyliques de ces composés. 6. L'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-phényl)-propionique. 7. L'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-hydroxy-phényl)-acétique. 8. L'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-acétique. 9. L'&alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-acetate d'éthyle. 10. L'&alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-propionate. d'éthyle. 11. Lacide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-méthoxy-phényl)-propio- nique. 12. L'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-hydroxy-phényl)-pro- pionique. 13. L'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-phényl)- acétique. 14. L'a-()-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-phényl)-aeétate d'éthyle 15. L'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-phényl)-pro- pionate dléthyle. 16. L'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-cyclopentyloxy-phényl)- propionique. 17. L'acide a-(3-cyclohexyl-phényl)-acétique. 18. L'acide &alpha;-(3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl) acétique. 19. L'&alpha;-(3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl)-acétate d'éthyle. 20. L'a- (3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl -propionate d'éthyle. 21. L'acide a- (3-cyclohexyl-4-pipéridino-phényl)-pro- pionique. 22. L'acide &alpha;-(5-cyclohexyl-2-hydroxy-phényl)-propio- nique. 23. L'acide &alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]-acétique. 24. L'&alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]-propionate d'éthyle. 25. L'&alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]-acétate d'éthyle. 26. L'acide &alpha;-[3-(1-cyclohexényl-phényl]-propionique. 27. L'acide &alpha;-[3-(1-cyclohexényl)-phényl]-isobutyrique. 28. Les sels des composés des revendications 5 à 8, 11 à 13, 16 à 23, 26 et 27. 29. Les sels non toxiques, pharmaceutiqùement utilisables, des composés des revendications 5 à 8, 11 à -, 16 à 23, 26 et 27. 39. Les préparations pharmaceutiques renfermant des composés des revendications 1 à 27 et 29. 31. Procédé de préparation d'acides carboxyliques &alpha;-(3-cyclo-aliphatyl-phényl)-aliphatiques de formule dans laquelle R1 représente un groupe cyclo-alcoyle ou cycloalcényle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R3 représente un atome d'hydrogène- ou un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcényle inférieur, et Ph représente un reste 1,3-phénylène, ou des dérivés fonction- nels desdits acides, caractérisé par le fait que a) dans un composé de formule R1-Ph-X1 (II), dans laquelle X1 représente un reste transformable en un groupement libre ou fonctionnellement modifié de formule (II on transforme le groupe - en le groupement de la formule (IIa), ou qv.9 @ dans en compose de formule ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, dans lequel X2 représente un reste transformable en le groupe R1, on transforme le reste X2 en le reste R1, puis si on le désire, qu'on transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention à l'intérieur du cadre défini @@/ u, si on le désire, qu'on seinde en les défferents isomères un @elapes d'isomeres obten@.