Brevet FR2047880A1 — publié le 19710319

La présente invention est relative aux stéroïdes et, plus particulièrement, à de nouveaux dérivés du stigmastane et du cholestane . Elle concerne également les procédés de préparation de ces dérivés et leurs applications . Ces nouveaux stéroïdes répondent à la formule illustrée à la Fig. unique du dessin annexé, dans laquelle R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié, un radical arylalcoyle, un radical dialcoylaminoalcoyle ou de lthydrogène, R' est un radical éthyle ou de l'hydrogène, R et R' n'étant pas simultanément de l'hydrogène .L'invention vise également les sels d'addition avec des acides de ces nouveaux dérivés De préférence, les groupes alcoyle et les portions alcoyliques des radicaux arylalcoyle et dialcoylaminoaminoalcoyle sont des radicaux inférieurs Pour préparer ces nouveaux stéroïdes, on peut condenser l'oxo-6 stigmastanol ou ltoxo-6 cholestanol sur une amine primaire RANCI dans des conditions réductrices On trouvera un procédé de préparation de ltoxo-6 stigmastanol et de ltoxo-6 cholestanol dans l'article paru aux pages 1032 à 43 du Journal Chem. Soc. 1948 I1 est avantageux d'opérer avec un excès d'amine et dans un solvant organique, tel qu'un-alcool, à une température comprise entre 50 et 1000C environ, et sous une pression d'hydrogène de 20 à 120 kg/cm2 environ, en présence d'un catalyseur . Un catalyseur apprécié est le palladium sur charbon Quand R est H, on peut également préparer le stéroïde suivant l'invention par réduction de l'oxime de l'hydroxy-5/oxo-6 5astigmastane, celle-ci pouvant être obtenue classiquement par action de l'hydroxylamine sur le dérivé oxo-6 . En effectuant la réduction par l'hydrogène en solution acétique en présence d'oxyde de platine ou par l'hydrure d'aluminium et de lithium dans le tétrahydrofuranne, on parvient au dérivé amine6 . En recourant au sodium en milieu alcoolique, de préférence dans le propanol, on peut obtenir le dérivé amino-6 a . Quand R n'est pas de l'hydrogène, on peut également préparer les nouveaux stéroides selon l'invention de la manière suivante : on alcoyle un hydroxy- 3 amino-6 5 a-stigmastane ou un hydroxy-5amino-6 5 a cholestane par réaction sur un halogénure d'alcoyle RX, R ayant la signification précitée mais n'étant pas de l'hydrogène et X étant un halogène, en opérant avantageusement en présence d'une amine, telle que la triéthylamine, dans un solvant organique tel qu'un alcool. On peut effectuer cette alcoylation soit à la température du reflux, soit à 100 C environ en tube scellé ou dans un autoclave On a trouvé que les stéroïdes suivant l'invention jouissent de propriétés pharmacologiques intéressantes . Ce sont notamment des hypocholestérolémiants L'invention vise également les Wplications thérapeutiques des stéroïdes suivant l'invention et, en particulier, une composition thérapeutique hypocholestérolémiante comprenant, à titre de principe actif, un stérolde suivant l'invention, associé à un véhicule excipient thérapeutiquement administrable Les exemples suivants illustrent l'invention EXEMPLE N01 hydroxy- 3 phénéthylamino-5 5 -stigmastane R = -CH2 - C - C6H5 , R' = éthyle Dans un appareil à hydrogéner, on mélange 20 g d'hydroxy-3ss oxo-6 5 a-stigmastane dissous dans 300 cm3 d'éthanol, 9 cm3 de phénéthylamine et 0,8 g de palladium sur charbon à 10 % L'ensemble est chauffé à 90 C, agité pendant 24 heures, et maintenu sous 100 kg de pression :d'hydrogène Le milieu réactionnel refroidi est filtré . Le solvant est évaporé . Le résidu repris par de l'éther sulfurique est lavé jusqu'à pH neutre .A la phase éthérée, bien séchée sur sulfate de sodium, on ajoute de l'éther chlorhydrique . Le chlorhydrate formé est essoré puis recristallisé dans le mélange éthanoléther (Rdt 60 %), F = 159-l620C EXEMPLE N02 hydroxy-3 amino-6/3 5 5 a-stigmastane R = H, R' = éthyle On hydrogène, à la pression normale et à 40 C, 2 g d'hydroxy 3 oximino-6 5 -stigmastane dissous dans 30 cm3 d'acide acétique, en présence de 0,2 g d'oxyde de platine Après avoir été agitée pendant 8 heures, la solution est filtrée et évaporée sous vide . Le résidu est repris par du benzène et de la soude N . La phase benzénique est lavée à l'eau et séchée .Après évaporation du solvant, on transforme le résidu en chlorhydrate dans l'éther anhydre . Le chlorhydrate formé recristallise dans le mélange éthanol-eau, Rdt 42 %, F = 254-37 C . EXEMPLE 3 hydroxy-3 amino-6 5a-stigmastane R = H, R' = éthyle 2 g d'hydroxy-3p oximino-6 5a-stigmastane sont dissous dans 150cm3 de propanol . on ajoute rapidement 2 g de sodium . On laisse ensuite pendant 3 heures à reflux . Après refroidissement, on ajoute de l'eau . Il se dépose.un précipité qu'on essore . On le transforme en chlorhydrate qu'on recristallise dans le mélange éthanol-eau (Rdt 65 %), F = 258-610C EXEMPLE 4 hydroxy-) (diéthylamino(2')éthyl)-amino-6 ss 5&alpha;-cholestane R = - CH2 - CH2 - N - (C2H5)2, R = H 2 g d'amino-6 p 5a-cholestanol sont dissous dans 40 cm3 d'éthanol . On ajoute 1,5 cm3 de chloro-l diéthylamino-2 éthane et 1,5 cm3 de triéthylamine .L'ensemble est mis sous agitation à 100 C, pendant 20 heures dans un autoclave . Après refroidissement, on évapore le milieu réactionnel à sec. Le résidu est repris par de ltéther-et de l'eau . La phase éthérée est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre . On extrait le produit désiré par de l'acide chlorhydrique 2 N . On libère l'amine par de la soude diluée, puis on l'extrait à 11 éther . La phase organique est séchée puis concentrée . On transforme le résidu en chlorhydrate par de l'éther chlorhydrique . Le précipité ainsi formé (1,1 g) est recristallisé dans le mélange éthanol-éther 1/4, F = 2I6-2I8 C On donne ci-dessous les noms et point de fusion d'autres stéroïdes suivant l'invention qui ont été préparés comme décrit aux exemples précédents - lthydroxy-3ss phénéthylamino-6ss 5&alpha;-cholestane, R = phénéthyle R'= H ; chlorhydrate F = l58-l600C - l'hydroxy-3y3 benzylamin,o-6/3 5a-stigmastane, R = benzyle, R' = éthyle ; chlorhydrate F : 151-3 C - l'hydroxy-3(diéthylamino-2' éthylamino)-6ss 5a-stigmastane, R = diéthylaminoéthyle, R'= éthyle, dichlorhydrate , F = 234-7 C - l1hydroxy-3A (diméthylamino-3' propylamino)-6 5a-stigmastane, R = diméthylamino-3 propyle, R' = éthyle, dichlorhydrate F = 257-8 C - l'hydroxy-3ss (diméthylamino-3' propylamino)-6 5a-cholestane, R = diméthylamino-3 propyle, R' = H ; dichlorhydrate :F = 252-3 0C - l'hydroxy-3 (diméthylamino-2' éthylamino)-61ss 5oe-stigmastane, R = diméthylamino-2 éthyle, R' = éthyle, dichlorhydrate F = 253-5 C - lthydroxy-3h (diméthylamino-2' éthylamino)-6ss 5a-cholestane, R = diméthylamino-2 éthyle, -R' = H ; dichlorhydrate, F = 235-7 C - I'hydroxy-3/rr propylamino-6P 5a-stigmastane, R = propyle, R' = éthyle ; chlorhydrate 171-30C - l'hydroxy-3A (diéthylamino-2' éthylamino)-6a 5a-stigmastane, R = diéthylamino-2' éthyle, R'= éthyle, dichlorhydrate ; F = 215-80C, et - l'hydroxy-3ss (diéthylamino-2' éthylamino)- 6a 5a-cholestane, R = diéthylamino-2' éthyle, R' = H ; dichlorhydrate :F = 208 210 C On rapporte ci-dessous quelques essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les stéroïdes selon l'invention, qui témoignent de leur innocuité et de leur activité . La toxicité aigüe déterminée chez le rat est comprise entre 3 et 7 grammes environ selon le stéroïde particulier considéré On a déterminé le pouvoir hypocholestérolémiant chez des rats nonmaux par rapport à destémoins . Les stérordes selon pendant 6 jours l'invention administrés/à raison de 125 à 250 mg/kg entraînent chez des rats normaux un abaissement du taux de cholestérol sanguin pendant 6 jours Le taux du cholestérol dans le sang est mesuré par la méthode colorimétrique de ZAK et ZLATKIS .Le sérum subit une extraction au moyen du mélange alcool-acétone (50 ) . Le solvant étant chassé, on reprend le résidu à l'acide acétique, puis on effectue la réaction colorimétrique au moyen de perchlorure de fer dissous dans l'acide sulfurique dilué au 1/100 . L'absorption est mesurée à 560 m après 30 minutes .L'essai est effectué par rapport à une solution étalon de cholestérol I1 résulte des essais ci-dessus que les stéroïdes selon l'invention peuvent être utilisés avec profit en thérapeutique humaine comme hypocholestérolémiant et notamment pour soigner les malades atteints 'hypercholestérolémies, d'états athéromateux ou d'athérosclérose de la sénescence Dans ces indications, le médicament est avantageusement formulé pour l'administration par voie orale, à raison de 0,2 à i g de principe actif par jour, associé à un véhicule ou excipient pharmaceutique propre à cette voie . Voici un exemple d'une telle formulation Dose de principe actif faible forte Comprimés 0,10 g 0,25 g excipient Q.S.P. 0,50 g 0,50 g On peut utiliser toutes les formulations adaptées à la voie orale, et notamment des comprimés dragéifiés REVENDICATIONS 1. StéroTdes de formule dans laquelle R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié, un radical arylalcoyle, un radical dialcoylaminoalcoyle ou de l'hydrogène, R' est un radical éthyle ou de l'hydrogène, R et R' n'étant pas simultanément de l'hydrogène, et leurs sels d'addition avec des acides 2.Stéroides selon la revendication 1, dans lesquels les groupes alcoyle et les portions alcoyliques des radicaux arylalcoyle et dialcoylaminoalcoyle sont des radicaux inférieurs 3. L'hydroxy-3ss phénéthylamino-6ss 5a stigmastane, lthydroxy- 3A amino-6,4 5a-stigmastase, l'hydroxy-3/3 amino-6a 5a-stigmas- tase, 1 'hydroxy-3A (diéthylamino-2' éthylamino)-6/9 5a-cholestane, l'hydroxy-3ss phénéthylamino-6,4 Sa-cholestane, l'hydroxy-3ss benzylamino-6ss 5a-stigmastane, l'hydroxy-3ss (diéthylamino-2' éthylamino)- 6A Sa-stigmastane, l'hydroxy-3 (diméthylamino-3' propylamino)-6 5a-stigmastane, l'hydroxy-3ss (diméthylamino-3' propylamino)-6/4 5a-cholestane, 1'hydroxy-3ss (diméthylamino-2' éthylamino)-6ss 5&alpha;-stigmastane, 1 'hydroxy-3/ (diméthylamino-2' éthylamino)-6ss 5a-cholestane, lthydroxy-3/ propylamino-6ss 5astigmastane, l'hydroxy-3ss (diéthylamino-2' éthylamino)-6a 5a-stigmastane ou lthydroxy-3/5 (diéthylamino-2' éthylamino)-6a 5a-cholestane 4.Procédé de préparation des stéroïdes revendiqués à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense l'oxo-6 stigmastanol ou l'oxo-6 cholestanol sur une amine primaire RNH2 dans des conditions réductrices 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un solvant organique, tel qu'un alcool, avec un excès d'amine, entre 50 et 1000C environ et sous une pression d'hydrogène de 20 à 120 -kg/cm2 environ, en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur charbon 6. Procédé de préparation des hydroxy-3amino-6 (a ou ss) 5a-tigmastane, caractérisé en ce qu'on réduit 1' oxime de l'hydroxy-3A oxo-6 5a-stigmastane 7.Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par l'hydrogène en solution acétique en présence d'oxyde de platine ou par l'hydrure d'aluminium et de lithium dans le tétrahydrofuranne pour obtenir le dérivé amino ss. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par le sodium en milieu alcoolique, de pré férence dans le propanol, pour obtenir le dérivé amino-6sx 9. Procédé de préparation des stéroïdes revendiqués à la revendication 1, dans lesquels R n'est pas de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on alcoyle un hydroxy-3JS amino-6 5a-stigmastane ou un hydroxy-3/3 amino-6 5 -cholestane par réaction sur un halogénure d'alcoyle RX, R ayant la signification~ mentionnée à la revendication 1, mais n'étant pas de l'hydrogène, et X étant un halogène, en opérant avantageusement en présence d'une amine, telle que la triéthylamine, dans un solvant organique tel qu'un alcool, soit à la température du reflux, soit à 100 C environ en tube scellé ou dans un autoclave 10. Les applications thérapeutiques des stérofdes revendiqués aux revendications là 3, notamment celles mettant à profit leur action hypocholestérolémiante