Brevet FR2046951A1 — publié le 19710312

La présente invention se rapporte à l'obtention d'un générateur de technétium-99m de fission. Suivant un premier objet, l'invention concerne la production de technétium-99m radioactif sous des concentrations plus élevées que celles connues jusqu'à mainte-5 nant. Un autre objet de l'invention est orienté sur l'obtention de technétium-99ia à haute pureté. De récentes recherches médicales ont montré que le technétium-99m efft tua instrument de diagnostic extrêmement utile. On l'utilise principalement comme radioisotope dans une1 grande variété de re-10 cherches et de diagnostics médicaux. Il est bien adapté pour le dépistage d'hématome et de tumeur du foie, des poumons, et on le préfère à d'autres isotopes radioactifs du fait de sa période réduite qui se traduit par une exposition réduite des organes aux radiations. Outre ses applications médicales, on peut également uti-15 liser le technétium-99m pour des applications industrielles, comme la mesure de vitesses d'écoulements, les contrôles de traitements, en chimie radiométrique etc. Gomme le radioisotope que l'on veut utiliser présente une.période courte, il est d'usage courant de fournir les utilisateurs de l'isotope en élément-générateur, soit 20 dans ce cas le molybdène-99 radioactif. L'utilisateur extrait alors le technétium du molybdène-99 au fur et à mesure des besoins. Pour le diagnostic médical, le technétium-99m est habituellement obtenu à partir d'un générateur renfermant l'élément-parent. Le générateur est généralement préparé en faisant adsorber ^Mo e-fc QQ 25 Te sur une colonne d'alumine. La colonne est ensuite envoyée dans un hôpital où l'utilisateur la lave et obtient la solution Q Q , de Te . Cette dernière est administrée au patient par voie orale QQ ou par injection intraveineuse. La radioactivité de Te se localise dans le cerveau, les poumons, le foie, la rate, lés os etc., Q Q m 30 .suivant la préparation de la solution de Te „ La localisation dé la radioactivité peut être déterminée par détection spécifique; Cette technique, qui ne nécessite pas d'opération pour l'établissement du diagnostic, est devenue d'un usage très courant depuis les quatre dernières années, et de ce fait le besoin en générateur 35 de -^Tem se développe rapidement. Le premier générateur de -^Tcm a été étudié au Laboratoire National de Brookhaven. L'uranium était irradié dans un réacteur et ^Mo produit par processus de fission nucléaire était séparé par chromatographie sur alumine. ^Mo purifié était à nouveau adsor- 70 22583 2 2046951 bé sur une colonne d'alumine à partir d'un milieu acide et le 99^cm de ]_a colonne était récupéré au moyen d'acide chlorhydrique dilué. Ce procède n'a cependant jamais été ut-ilisé pour la médecine car la pureté radionucléaire de la solution de issue 5 de la"colonne de Brookhaven n'était pas considérée comme assèz élevée pour les usages médicaux» Elle renfermait des quantités impor- ' > 10*5 tantes d'impuretés radioisotopiques telles que Eu, des isotopes de l'iode etc. Plus récemment, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis 10 d'Amérique n° 3 382 152, on â étudié un générateur de ^Tcm médical en utilisant du molybdène irradié dans un réacteur au lieu d'uranium comme cible. Lorsque du molybdène est irradié dans un ✓ QQ réacteur, on obtient Mo à degré de pureté radionucléaire élevé, par la réaction (n, T ). En outre, le traitement chimique de la 15 cible irradiée est simple. Ce procédé est largement utilisé par l'ensemble des fabricants de produits radiopharmaceutiques. Cependant, lorsque la cible Mo est irradiée dans le réacteur» a 99 seule une partie extrêmement faible de Mo est convertie, en Mo radioactif par réaction (n, T )'. De ce fait, 1®activité spécifique 20 de "^Mo, rapport de l'activité de ^lo sur le poids total de l'élément Mo, est faible. Les sites actifs d'adsorption de l'aluffiine sont donc virtuellement consommés par Mo inactif, ce qui demande une capacité d'adsorption importante pour charger une activité en 99. ' Mo élevée. Bien qu'on ait publié'plusieurs recherches sur des 25 adsorbants à haute capacité pour Mo, l'activité spécifique -de (n, T; Mo est proportionnelle au flux de neutrons que l'on peut obtenir dans le réacteur. Cependant, les grandes"quantités de molybdène inactif obtenues dans ce cas limitent l'activité d'un générateur de -^Tem. 30 L'invention vise donc : - l'obtention d'un générateur de technétium-99m de fission, à haute activité ; ... - un procédé de fabrication d'un générateur de technétium-99m, rapide et ne- nécessitant peu ou pas de pré-traitement ou de 35 post-traitement du substrat de la colonne j - un générateur à partir duquel on peut éluer-le 1technétium-99m sous une concentration plus élevée que celle connue jusqu'à maintenant ; 70 22583 2046951 - un procédé pour la préparation de technétium.-99ni radioactif à haut degré de pureté, procédé trcs reproductible ; - un procédé évitant d'avoir besoin de séparer les produits radioactifs et les autres impuretés. 5 ' D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront mieux de la description qui va suivre. Suivant son aspect général, la présente invention est orientée sur l'obtention d'un générateur de technétium-99m de fission, le procédé comprend les stades suivants : 10 a} la dissolution, dans une solution aqueuse à pH allant de 4 à 9 environ, d'un sel inorganique du molybdène-99 de fission, de pureté radionucléaire d'au moins 99,99 ; b) la mise au contact de ladite solution avec une colonne renfermant un substrat inorganique retenant sélectivement les ions 15 molybdate, en chargeant ladite colonne avec ladite solution ; et c) l'élution sélective de ladite colonne au moyen d'un solvant pour séparer le tecbnétium-99m de son élément générateur molybdène-99 qui est déposé sur ledit substrat. Le procédé ci-dessus fournit une séparation sélective du 20 technétium-99m- à.partir du composé du molybdène-99 radioactif de fission avec un rendement élevé, soit de plus de 80 fo. En outre, le procédé selon l'invention est facilement reproductible, rapide, ' facile à mettre en oeuvre et il évite la nécessité d'un prétraitement et d'un post-traitement du substrat. Contrairement aux gé-25 nérateurs connus qui demandent au moins 2 heures pour leur préparation, les générateurs selon l'invention peuvent être préparés de façon convenable en moins de 5 minutes-. En outre, comme on utilise le molybdène-99 de fission, la solution résultante de techné-tium-99m présente une concentration supérieure à celles possibles 30 antérieurement. Jusqu'à maintenant, la plus grande concentration obtenue était inférieure à 10 millicuriea par millilitre. Par contre, on peut obtenir, avec les générateurs de la présente invention, du technétium-99 sous des concentrations de 1000 millicuries par millilitre ou davantage. 35 Sans vouloir lier l'invention à la valeur d'une théorie sur le mécanisme du présent procédé, un bref exposé de ce que l'on estime avoir lieu aidera la compréhension de l'invention. 70 22583 2046951 Lorsque des particules d'alumine sont immergées dans l'eau, les charges électriques de surface diffèrent du fait du pH de l'eau. En milieu acide, l'alumine a des charges électriques positives et elle peut attirer des particules chargées négativement 5 par attraction coulombienne. En milieu basique, 1'alumine fonctionne en éehangeur de cations. A pH neutre, la charge électrique de surface est neutre et par conséquent la réaction d'échange d'ions nra pas lieu. Cependant, lors de l'adsorption de molybdate sur alumine en milieu acide, intervient un équilibre d'adsorption très 10 complexe du fait de la' polymérisation de l'ion molybdate. Un tel processus de polymérisation semble très favorable pour l'adsorption de Mo sur une surface d'alumine chargée positivement. Par exemple, un point actif de la surface d'alumine peut adsorber 0,5 atome de Mo à pH 6 et 2 atomes à pH 4,5. Cependant, l'alumine est amphotère, 15 ce qui est différent d'une résine échangeuse d'ions ordinaire. Par conséquent, l'alumine perd de 1'adsorbabilité .pour Mo lorsque-le pH de sa surface atteint son point isoélectrique. La quantité de molybdène adsorbé sur le substrat devrait donc être de zéro au point isoélectrique. La capacité d'adsorption du molybdène sur 20 l'alumine à différents pH a été mesurée. Les résultats expérimentaux indiquent que : . • 1) la capacité d'adsorption de l'alumine est de 20 mg Mo/g d'alumine à pH inférieur à 4,5 ; 2) la capacité d'adsorption tombe à 2 mg Mo/g à pH 4,5-5 ; 25 3) la capacité d'adsorption de 2 mg Mo/g se maintient jusqu'à pH 6,5 ; 4) au-dessus de pH 6,5, le système ne donne pas un facteur de séparation n'atteignant pas 10^ car le point isoélectrique est atteint. • 30 Cependant, le pH de la solution d'alimentation peut être aussi élevé que pH 9» La colonne d'alumine ajuste automatiquement le pH à la neutralité„ Le point (3) ci-dessus indique le fait extrêmement important que, lorsque le ^Mo de fission est chargé sur de l'alumine à pH de 4 à 9 où aucun traitement du substrat n'est Q Q 35 nécessaire, on peut obtenir un générateur de ^Tc à haute activité qui présente un facteur de séparation élevé. A pH inférieur à 4, un prétraitement et un post-traitement du substrat:est nécessaire. En éliminant le-traitement du substrat, on peut produire les QQ rjl générateurs de " Te en des temps très inférieurs à ceux obtenus à 70 22583 5 2046951 l'heure actuelle. Comme indiqué précédemment, le procédé selon l'invention met en oeuvre le molybdène-99 de fission, de pureté radionucléaire d'au moins 99,99 $><> l'irradiation de composés en vue d'obtenir le molyb-5 dènè-99 de fission est une technique bien connue et peut être réalisée en plaçant le composé approprié dans la zone d'irradiation d'un réacteur nucléaire, d'un générateur de particules ou d'une source isotopique de neutrons. Bien qu'une variété de composés soient convenables pour être appliqués dans le procédé selon l'in-10 vention, la cible préférée est l'uranium-235. Dans ces cas où l'on utilise d'autres composés, il est souvent nécessaire d'isoler le constituant molybdène après irradiation. Parmi les composés utili-. sables comme source de molybdène-99 ûe fission, on peut citer par exemple, parmi d'autres, les matériaux fissiles tels que uranium-15 238, plutonium-239 etc. le composé irradié est ensuite dissous dans un solvant ap- QQ - proprié et Mo est séparé sélectivement. Les techniques de mise en solution et d'isolement de molybdène-99 p'ur sous forme de sel inorganique sont bien connues dans la technique. 20 Le molybdène-99 de fission sous la forme d'un sel inorgani que, tel qu'un molybdate de sodium, de potassium, d'ammonium, est ensuite dissous dans une solution aqueuse à un pE de 4 à 9 environ. Si nécessaire, on peut ajuster le pH à cette gamme par addition d'acide ou de base-. Lorsque le sel de molybdène est dissous, 25 on verse alors la solution sur une colonne renfermant un substrat, tel que l'alumine, l'oxyde de zirconium, etc. Aucun lavage ou traitement de la colonne n'est nécessaire avant ou après sa charge. La eoloime ou le générateur peuvent être réalisés selon les techniques connues. Par exemple, si le radioisotope doit être ap-30" pliqué pour des études de diagnostics, le substrat peut être renfermé dans un générateur stérile tel que décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 369 121 . En opposition-avec les travaux décrits dans la littérature, où l'oxyde de zirconium hydraté et l'alumine sont mis en oeuvre, 35 on a maintenant trouvé, de façon inattendue et surprenante, que lorsqu'on met en contact un substrat inorganique tel que l'alumine avec une solution aqueuse, à pH de 4 à 9, de sels inorganiques de molybdène de fission, le substrat adsorbe sélectivement le molybdène mais n'adsorbe pas le technétium. Il est également surpre 70 22583 6 2046951 nant que : a) la capacité de charge dû système est "telle 'que des quantités équivalentes de technétium sont obtenues en utilisant des so-. lutions salines .physiologiques ; ' ' 5 b) les solutions salines renfermant le technétium présentent de façon inattendue, moins d'impuretés élémentaires dues au substrat ,ab.sor'ban't le molybdène ; c) la solution saline renferme sensiblement plus de technétium et moins de molybdène que les systèmes comparables connus 10. jusqu'à maintenant j d) le substrat ne nécessite pas de prétraitement ni de post-traitement. On peut ensuite isoler le teehnétium-=-99m présent dans la colonne ou le récipient qui contient l'activité ^Mo-^mïe, par mi-» 15 se en suspensionj filtration, centrifugation ou autre technique pour obtenir le technétium-99m tel qu'il est formé, avec une solution acide, neutre ou basique» On à observé qu'on obtenait les meilleurs résultats lorsqu'on éluait le système avec des fractions de 4 millilitres de solutions salines isotoniques, ce qu'on réali™ 20 se en mettant en contact-le substrat avec le volume désiré de solution saline puis en recueillant la fraction liquide. ~ . Comme solvant d'élution, on peut également utiliser la saé— thyléthylcétone, l'eau ou un acide inorganique dilué. On pourra mettre en oeuvre un grand nombre de variantes du 25 mode préféré décrit ci-dessus, sans sortir du cadre de l'inventions Comme on l'a indiqué précédemment, le procédé selon l'inven.--tion fournit un moyen simple de préparation de technétium-99m avec un.haut rendement. Au moyen de ce procédé, on peut le recueillir au moyen d'une solution saline isotonique avec des rendements attei-30 ''gnant 95 i° et plus, dans une gamme de pH de 4,0 à 7,0 environ, sans dissolution appréciable du substrat ou l'extraction de molybdène, à partir du substrat. Une autre caractéristique avantageuse du procédé selon l'invention est que le substrat et/ou l'ensemble du système d'élution 35 peut être stérilisé, par exemple par mise en autoclave aux tempé-ratures et pressions prescrites normales. L'analyse radiométrique du technétium-99m indique qu'il renferme jusqu'à 95 i<> du technétium-99m. disponible et que la pureté radiométrique est supérieure à 99,99 La teneur en impuretés mé 70 22583 7 2046951 talliques est inférieure à 1 partie par million, par mesure à l'aide des techniques de spectrôgraphie d'émission. On peut stériliser le substrat et/ou l'ensemble du système d'élution par passage à l'autoclave, sans aucune - réduction de l'im-5 pureté radionucléaire ni aucune augmentation de la teneur en impuretés en éléments métalliques. Le générateur selon l'invention peut être constitué par un corps creux, fermé à son sommet et à son fond par des fermetures perçables, pouvant passer à l'autoclave et renfermant le substrat QQ 10 ayant adsorbe le Mo de fission» Les exemples ci-dessous, donnés à titre illustrâtif mais nullement limitatif, feront mieux saisir la portée et l'intérêt de l'invention. ' * .Exemple 1. 15 On'irradie 5 g d'oxyde d'uranium (TJ naturel) dans un réacteur nucléaire sous un flux neutronique de 10 pendant 15 minutes. On dissout la cible dans 50 ml de à 3 i° et 8 ml dè ^SO^ concen tré. Après dissolution,on ajoute 50 ml de HoS0^ à 6 On.passe la g6 * f solution dans une colonne d'adsorption de "Mo (1 cm x 5 cm) ren-20 fermant 2 cm^ de charbon revêtu d'argent (de 0,3 à 0,8 mm) et 2 cm^ de charbon. On lave successivement la colonne avec 60 ml d'acide QQ sulfurique dilué et 60 ml d'eau. On élue "Mo retenu sur la colonne avec 40 ml de HaOH 0,2 M chaude. On passe l'éluant sur une 3 / autre colonne de purification contenant 2 cm de charbon argenté 25 à sa partie supérieure et 2 cm de phosphate de zirconium a sa par- Qq tie inférieure. On ajoute à la solution de "Mo ainsi obtenue 5 ml d'une solution 1 % HaCl-1 MHCl pour rendre saline isotonique la QQ QQ solution de Mo„ La solution renferme environ 1 millicurie de Mo On ajoute à la solution saline isotonique de ^%îo obtenue ci-des-30 ■ sus 2 mg d'un support de Mo non radioactif sous la forme dè molybdate de sodium. On passe la solution sur une colonne d'alumine de Woelm (0,6 x 3 cm). L'adsorption de ^Mo est supérieure à 99,999 ioa Après son accumulation sur la colonne, on élue ^^Tcm avec 10 ml de solution saline isotonique et l'on en recueille plus de 90%, 35 La teneur en ^%o dans est de l'ordre de 10"^ foa On ne dé tecte pas d'autrer. contaminants radioactifs, ni "au moyen d'un cristal de Ge (Li) ni de Nal (II) couplé avec un analyseur de rayons gamma. L'introduction d'alumine dans l'éluant de ^%cm est très faible, soit inférieure ou égale à 1 ppm„ La teneur totale en mé 70 22583 a 2046951 to 15 tal lourd est inférieure à T Exemple 2 ppm. 9% On dissout deux curies de de fission dans 10 ml de solu tion saline isotonique. On passe la solution sur une colonne d'alumine de Woelm (1 cm de diamètre x 2 cm de hauteur). L'adsorption de est supérieure à 99,995 f°« Lé taux de récupération de ^Tcm est supérieur à 90 fo dans 4 ml de solution saline isotonique. Le taux de ^Mo est de 1! ordre de 10"^ f> . La concentration du technétium-9 9m élué est supérieure à 400 millicuries par millilitre. Le tableau ci-dessous montre une comparaison d'un générateur préparé au moyen du procédé selon l'invention avec un générateur préparé selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 382 152. TABLEAU Comparaison du générateur de technétium-99m avec un générateur connu Description Générateur connu Générateur de tech-nétium-99m de fission Temps nécessaire à l'adsorption et aux stades 20 de lavage Taux d1activité pouvant être chargée Dimensions minimum du générateur 25 30 35 Taux de récupération de "^Tcm Présence de 99 Mo >2 heures >100 curies diamètre : 0,6 cm hauteur : 1 cm 40 à 90 f> dans 30 > 90 fo dans 4 ml" ml de solution sa- de solution saline line isotonique. isotonique. ^10' i-4 Il est évident d'après les résultats ci-dessus que le générateur de produit de fission peut être préparé rapidement, sous des dimensions réduites, tout en renfermant une activité importante. En outre, on peut recueillir le technétium-99m. avec une plus faible interférence de molybdène-99. Il est bien entendu que la présente invention n'a été décrite et illustrée qu'à titre d'exemple préférentiel et qu'on pourra^ap-porter toute modification et variante utiles sans sortir de son cadre, qui est défini dans les revendications annexées. 70 22583 9 2046951 REVENDICATIONS , 1 « Procédé d'obtention d'un-générateur de technétium-99m. de fission, caractérisé par le fait que l'on dissoutr dans une solution aqueuse à. pH a.llant, de 4 à 9 environ, un -sel inorganique de 5 molybdène-99 de fission, ledit molybdène-99 ayant une pureté radionucléaire d'au moins- 99,99 que l'on met en contact la solution ■ obtenue avec une colonne renfermant un substrat inorganique qui retient sélectivement, les ions molybdate, ladite solution alimentant ladite colonne, et. que l'on effectue, une élution sélective 10 .-de ladite colonne avec un solvant pour, séparer le technétium-99m. de ■son parent radioactif molybdène-99 qui est déposé sur le substrat» 2. Procédé selon la revendication 1, dans est de l'alumine. 3. Procédé selon la revendication 1, dans 15 est de l'oxyde de zirconium. 4. Procédé selon la revendication 1, dans d'élution est une solution saline isotonique. 5. Procédé selon la revendication T, dans d'élution est la méthyléthylcetone 20 6. Procédé selon la-revendication 1-, dans d'élution est l'eau. 7. Procédé selon la revendication 1, dans d'élution est un acide inorganique dilué." 8. Procédé selon la revendication 1, dans 25. tium-99m élué est en solution saline isotonique. 9. Procédé selon la revendication 1, dans tium-99m élué présente taxe concentration én radioactivité supérieure à 25 millicuries par millilitre. 10. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le.techné-30 r, -tium-99m présente une pureté radionucléairè' supérieure à 99,99 a/°» 11. Générateur de . technétium-99m, caractérisé par le fait-qu'il est constitué par un corps creux transportable, fermé à son sommet et à -son fond par-des fermetures perçables pouvant passer à l'autoclave et renfermant urjiêubstïafb stérile, non pyrogénique, 35 ayant adsorbé du molybdène-99- de fission, ledit molybdène-99 ayant une pureté radionucléaire -d'au moins- 99,99 f°, 12. Générateur selon la revendication-11, dans lequel le substrat est de l'alumine. 13. Générateur selon la revendication 11, dans lequel le substrat est de l'oxyde de zirconium. lequel le substrat lequel le substrat lequel le solvant .lequel le solvant lequel le solvant lequel le solvant lequel le techné- lequel le techné-