Brevet FR2013538A1 — publié le 19700403

la présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques appartenant à la série des cardénolides, un procédé permettant de les préparer et les médicaments qui contiennent ces composés. Les composés chimiques en question sont des 19-alkylène-14p-hydroxy-cardénolides répondant à la formule générale I 10 o (i) dans laquelle 15 Eyj représente GN , COgE,. , COHXEg^ , CH 0E6 CgH^ , CH = CH2 ou S-CHj ou forme,avec un groupe OH occupant la position de L , un noyau lactonique, o E^ représente H , CH^ , ï , Cl , Br ou I, 20 Ej représente 5«-H , 5P-H ou 5P-OH, E^ représente un radical d'éther pyrannylique en 3 éven tuellement substitué-ou un radical d'hétéroside à noyau pentagonal ou hexagonal ou un groupe hydroxylique libre, Ej_ représente H , CH^ , CgHj- , , C^H , ou 25 CH2-C6H5 et Eg représente -CH^ , , CH2CH2 ou -CB^CCCH^gCH^ - - Pour préparer ces composés on fait réagir des 19- oxo-14-p-hydroxy-cardénolides répondant à la formule générale II 69 25070 2 2013538 CH. (II) R, "3 dans laquelle R^ et R^ ont les significations indiquées ci' dessus, avec des anions alky1-phosphonates de dialkyles répondant à la formule générale III 0 If 5 (r60)2p-cr2-r/, (III) t h dans laquelle R^ , Rg et Rg ont les significations précédemment données, dans un solvant ou un mélange de solvants inerte et anhydre,-puis on transforme éventuellement les 19-alkylène-lA-p-hydroxy-cardénolides, s'il ont été obtenus-à l'état 10 d'aglueones (R^ désignant alors un groupe hydroxylique), par réaction avec des dihydropyrannes éventuellement substitués ou des glycals ou des ec-bromo-pyrannoses, en éthers pyranny-liques en 3 ou en hétéresides-correspondants, éventuellement substitués, et-ensuite on saponifie éventuellement, de façon 15 connue^ les groupes acyles contenus dans le radical pyranny-lique ou hétéroside-en 3» hydroxy-cardénolides avec l'anion très -basique des esters phosphoniques mis en jeu, qui est une "oléfination" activée 20 par PO selon Horner (voir Chem. Ber. 92, 2499 (1959)), se fait bien et n'est accompagnée d'aucune action parasite* Cela ne manquera pas de surprendre car on aurait du s'attendre, étant donné l'état de la technique,-à ce que le noyau buté-nolide en 17(3 soit très-vite transformé, sous l'influence des 25 cerps basiques, en composés de structure différente qui ne possèdent plus d'activités sur le coeur . La réaction du groupe-aidéhydique en 19 des 14-|3- 69 25070 ? 2013538 En présence d'un groupe fe.ydroxyliq.ue 14£, dont le rôle sur les propriétés eardiotropes des cardénolides est fondamental, le noyau buténolide en 17(3 réagit par exemple avec ce groupe hydroxylique en 140 en milieu basique, d'où la 5 formation de produits sans activité-sur le coeur. C'est ainsi que la k-strophanthidine est transformée par les bases en iso-efcrophantkidine inefficace» Chose extrêmement étonnante, l'anion phosphonate, dont on connaît la forte basicité, ne provoque 10 pas les transformationsj évoquées ci-dessus, au niveau du noyau buténolide en 17P ou du groupe hydroxylique en 14p, mais réagit d'abord uniquement avec le groupe aldéhydique en 19» Il faut en outre tenir compte du fort empêchement stérique du groupe aldéhydique angulaire en 19, qui aurait 15 pu laisser prévoir des réactions secondaires gênantes avec le groupe aldéhydique sensible aux alcalis. Dans le cas de la k-strophanthidine, le-procédé conforme- à l'invention se déroule par exemple selon le schéma suivant ï 20 -fH0 - R/i 25 .dans lequel Rg , R^ et R^ ont les significations indiquées plus haut. Les cardénelides et les glycosides (ancien nom des hétérosides) cardiotoniques de la série des cardénolides, qui servent de corps de-départ dans le procédé de l'invention, 30 sont des composés connus. Ils peuvent être isolés de matières 69 25070 4 2013538 végétales par des procédés connus. Comme corps de départ utilisables selon -l'invention on utilisera par exemple les cardénolides suivants : la k-strophaathidine et ses hétérosides en 3, par exemple la 5 convallatoxine, la cymarine, la-k-strophanthidine-P, la k-strophanthidine- y , le k-strephanthoside, la cannogénine et ses hétérosides en 3, la corotoxigénine et ses hétérosides en 3, ainsi que les acylates-en 3 et les éthers tétrahydro-pyrannyliques en 3 des aglucenes citées. 10 - - Les hétérosides (ou glycosides) peuvent être des mono-, di- ou trisaccharides dans lesquels les groupes hydroxyliques peuvent être méthylés ou être acylés par des groupes acyles aliphatiques ou aromatiques, en particulier par des groupes àcétyles et benzoyles. On citera comme exemples:. 15 le L-rkamnoside, le D-glucoside, le D.L-thévétoside, le L- cymaroside, le B-galactoside, le D-digitoxoside, le D-fueoside, le L-talométhyloside, le D-allométhyloside, le D-digitaloside, le D.L-oléandroside et le D-boiviloside. De même, les éthers pyrannyliques peuvent porter, 20 eomme substituants, des groupes acyles ou des groupes méthylee ou être éthérifiés- par une autre molécule de pyranne.-Comme phosphonates-on utilisera par exemple : - le cyanométhyl-phesphenate de diméthyle, - le cyanométhyl-phosphonate-de âiéthyle, 25 - l'Ca-méthyl-cyaHométhyll-phosphonate de diéthyle, - le méthoxycarbonyl-méthyl-phosphonate de diméthyle, - 1'éthoxycarbonyl-méthyl-phosphonate de diméthyle, - le benzoxycarbonyl-méthyl-phosphonate de diméthyle, - le méthoxycarbonyl-méthyl-phosph.onate de diéthyle, 30 - l*éthoxycarbonyl-méthyl-phosphonate de diéthyle, - le benz oxycarbo^y1-méthy1-phosphonate-de diéthyle, - 1'[a-méthyl-éthoxycarbonyl-méthyl]-phosphonate de diéthyle, - 1' [a-fluoro-éthoxycarbonyl-méthyl]-phosphonate de 35 diéthyle * - 1'[a-chloro~éthoxycarbonyl-méthyl]-phosphonate de diéthyle, - 1' [a-bromo-ethoxy carbony1-méthy1]-phos phona t e de diéthyle^ - 1' [a-iodo-éth.oxycarbonyl-méthyl]-phosph.onate de 40 diéthyle, 69 25070 5 2013538 - Ie1,1-diéth.oxy-éthyl-phosphonate de diéthyle, - 1'allyl-phosphonate de diéthyle, - le b enzy 1-ph.o sphonate de diéthyle, - le thiomé thoxyméthy 1-phosphonate de diéthyle, 5 - le carb ox$amido-métîiy 1-ph.osphonate de diéthyle et - le ÎT.M-diméthyl-carboxylamido-méthyl-phosphonate de diéthyle. Po\ir préparer les ph.osph.onates on peut par exemple faire réagir, de façon connue, le ph.osph.ite de triéthyle avec 10 des radicaux alkyles halogénés en position a. Comme hases on utilisera principalement des hydrures et des amidures de métaux alcalins ou alcalino-terreux ainsi que des alcolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence l'hydrure, l'amidure ou le tertio.-butylate 15 de sodium ou de potassium. Les solvants inertes peuvent être des alcools, des hydrocarbures, mais de préférence des solvants aprotiques, tels-que des éthers (tétrahydrofuranne, dioxane , diméthoxy-glycol, diglyme) ou le diméthylformamide, le diméthyl-20 suifoxyde eu des mélanges des solvants mentionnés. •Pour exécuter le procédé on dissout ou on met en suspension un équivalent molaire d'un 14p-hydroxy-cardénolide dans l'un des solvants indiqués,-de-préférence dans un solvant n'ayant pas d'effet prototrope." On ajoute ensuite, 25 à une température de 0 à 30°C, au besoin en refroidissant, de 1 à 10 équivalents molaires, de préférence de 1-à 4, du dérivé alcalin ou alcalino-terreux d'un des phosphonates mentionnés, dans l'un des solvants eités, de préférenee dans un solvant n'ayant pas d'effet prototrope. Les phosphonates 30 alcalins ou alcalino-terreux se préparent par des méthodes connues. Selon une forme d'exécution-particulièrement avantageuse, on place une quantité stoechiométrique d'hydrure de sodium dans l'un des solvants aprotiques indiqués, par exemple dans le tétrahydrofuranne ou le dioxane , et on y ajoute 35 goutte à goutte l1un des phosphonates cités jusqu'à dissolution de l'hydrure de sodium ou jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène soit terminé. On agite ensuite la solution réactionnelle entre -40°C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de pré-40 férence à une température comprise entre 0 et 50°C. 69 25070 6 2013538 La réaction peut durer d'une minute à environ 72 heures et elle est généralement terminée au "bout d'une durée allant de 30 minutes à 7 heures. On peut également opérer en sens inverse, c'est-à-5 dire ajouter la solution ou la suspension du stéroïde à la solution du phosphonate alcalin ou alcalino-terreux. Une autre façon de faire consiste à mettre en suspension la "base, de préférence un hydrure ou un amidure de métal alcalin, dans la solution ou la suspension du 19-oxo-cardénolide dans 10 l'un des solvants aprotiques cités, de préférence dans tin éther, puis à ajouter le phosphonate et à traiter le mélange réactionnel de la manière habituelle. La dissolution de l'hydrure ou de l'amidure alcalin, qui ne se fait alors qu'à un stade ultérieur, et le dégagement d'hydrogène qui lui est lié, 15 ne nuisent en rien au bon déroulement de la réaction originale d'oléfination au niveau du carbone On obtient les meilleurs rendements (jusqu'à 90 %) si l'on opère ,autant que cela est possible,dans des conditions réactionnelles non prototropes, c'est-à-dire lorsqu'on ehoi-20 sit par exemple des solvants qui n'ont pas d'effet prototrope. Plus on s'éloigne des conditions non prototropes, par exem-pie lorsque le mélange réactionnel contient des solvants prototropes (par exemple des alcools), plus les rendements sont mauvais et plus les réactions secondaires et parasites 2$ prennent de 1'importance. Les composés obtenus par le présent procédé sont isolés par des méthodes usuelles. La réaction terminée, on introduit le mélange réactionnel dans de l'eau contenant du chlorure de sodium et les produits formés, 30 lorsqu'ils ont une solubilité suffisante dans les lipoïdes,précipitent à l'état solide ou à l'état huileux, ces composés qui sont solubles dans l'eau se dissolvant alors dans une grande proportion. Lorsqu'on ne peut pas séparer les produits par filtration on les 35 isole de la manière habituelle, par exemple par extraction avec un solvant non miscible à l'eau, tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, auquel il est bon d'ajouter une petite quantité d'un alcool inférieur. Après élimination des solvants par évaporation, les composés cherchés sont 69 25070 2013538 obtenus à l'état solide ou à l'état huileux et ils peuvent généralement être obtenus à l'état pur par recristallisation ou reprécipitation dans des solvants organiques appropriés, à l'état cristallisé ou à l'état amorphe. On peut également 5 purifier les composés par chromatographie effectuée de la manière habituelle. Les composés ainsi obtenus, dans la mesure où l'on n'est pas déjà parti de cardénolides-aglucones, peuvent être convertis, par des méthodes, connues, en aglucones correspon-10 dants. Lorsque les composés obtenus sont des aglucones on peut les convertir, par des méthodes connues, avec des dihydropyrarrn.es ou des glycals, éventuellement porteurs de groupes méthyles ou de groupes acylocy, en pyrannosides en 3 15 correspondants, ou encore, par la synthèse de Koenig et Khorr ou par ses variantes, avec des a-bromo-acyloxy-pyraimoses ou des a-bromo-benzoxy-pyrannoses, en pyrannosides en 3 correspondants. Les 3-[acétoxy]-pyrannosides obtenus de cette façon peuvent ensuite être saponifiés par des méthodes con-20 nues, par exemple avec des carbonates ou des bicarbonates alcalins ou avec de l'ammoniac, et être ainsi convertis en 3-[hydroxy]-pyrannosides correspondants, sans que le groupement 14p-hydroxy-17f3-buténolide, qui est pourtant sensible, en soit chimiquement modifié. Les seuls groupes qui subissent 25 alors l'hydrolyse, dans les [acétoxy]-pyrannosides en 3 des 19-alcoxycarbonyl-alkylène-cardénolides obtenus selon l'invention, sont les groupes acétoxy contenus dans la partie pyrannoside. Le procédé de l'invention permet de préparer par 30 exemple les composés suivants : la lactone en 5|3 de la 1^-carbqxympthylène-périplogénine, la lactone en 5(3 de/ [a-fluorol^-riéthylèno-périplogénino, la lactone en 5P de la 19-carboxy-[a-méthyl]méthylène-périplogénine, 35 la 19-[N.N-diméthyl-carboxylamido]-méthylène-périplo- génine, la 19-carboxylamido-méthylène-périplogénine, la 19-méthoxycarbonytméthylène-digitoxigénine, 69 25070 8 2013538 la 19-éthoxycarbonyl-méthylène-digi toxi génine, la 19-benzyloxycarbonyl-méthylène-digitoxigénine, la 19-cyano-méthylène-digitoxigénine, la 19-méthoxycarbonyl~^-fluoro7-méthylène- 5 digitoxigénine, la 19-benzyloxycarbonyl-^x-fluoro/-méthylène- digitoxigénine, la 19-méthoxycarbonyl-/E-méthyl7-méthylène-di gi toxi génine, 10 la 19-benzyloxycarbonyl-/c-méthyl7-méthylèrie- digitoxigénine, la 19-/"N.N-rdiméthyl-carboxylaraido7-méthylène- digi toxigénine, la 19-carboxylamido-méthylène-digitoxigénine, 15 la 19-méthoxycarbonyl-méthylène-uzarigénine, la 19-éthoxy-earbonyl-méthylène-uzarigénine, la 19-benzoyloxycarbonyl-méthylène-uzarigénine, la 19-cyano-méthylène-uzarigénine, la 19-méthoxycarbonyl-j/K-fluoro7-méthylène-uzarigénine, 20 la 19-benzyloxycarbonyl-/K-fluoro7-méthylène- uzarigénine, la 19-méthoxycarbonyl-/a-méthyl7-méthylène-uzarigénine, la 19-benzyloxycarbonyl-//o:-méthyl7-méthylène-uzarigénine, 25 la 19-/~~N.N-diméthyl-carboxylamido7-méthylène- • uzarigénine et la 19-carboxylamido-méthylène-uzarigénine, ainsi que les acylates en 3, les éthers pyrannyliques en 3 et les hétérosides en 3 de ces 19-alkylène-cardénolidogénines. 30 Les composés qui font l'objet de l'invention ont de précieuses propriétés cardiotoniques, par exemple une forte activité inôtrope positive. C'est ainsi qu'on a pu faire, dans les essais sur animaux, la constatation surprenante suivante : les 19-alcoxycarbonyl-méthylène-l4|3-hydroxy- 35 cardénolides en particulier, administrés par la voie orale, présentent un taux de résorption entéral élevé (supérieure à 30 %) compte tenu de leur activité inotrope positive, même lorsque les 19-oxo-cardénolides dont ils dérivent, comme par exemple la k-strophanthidine, n'ont qu'un très faible taux de 40 résorption entéral (inférieur à 10 %), Par ailleurs, les aglucones de ces cardénolides sont retenus longtemps par le myocarde, ce qui se traduit par une 69 25070 9 2013538 durée d'action de l'ordre de celle de la k-strophanthine. Cette propriété est très étonnante car tous les aglucones d'hétérosides cardiotropes connus jusqu'à présent et soumis à des essais pharmacologiques, contrairement à leurs hétérosides 5 en 3, ne sont pas retenus longtemps par le myocarde. Les composés de l'invention peuvent être aussi des produits intermédiaires pour la préparation d'autres cardénolides intéressants. Les exemples suivants illustrent la présente invention. 10 Les températures y sont exprimées en degrés Celcius. Les points de fusion ont été mesurés sur le bloc Kofler et sont donnés non corrigés. EXEMPLE 1 : 1 9-cyano-méthylène-périplogénine. 15 a) A une suspension de 36 mg d'hydrure de sodium dans 4 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant, 330 mg de cyano-méthyl-phosphonate de diéthyle. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé on introduit cette solution dans une solution de 300 mg de 20 k-strophanthidine dans 4 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir agité à 25° pendant 2 heures on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait plusieurs fois avec du chlorure / , de méthylène. Les extraits organiques/sonÇ1favés une fois à l'eau et séchés. Après avoir chassé le solvant par distillation sous 25 pression réduite on obtient une huile qui, après dissolution et reprécipitation dans un mélange d'acétone et d'éther, cristallise complètement. On sépare par filtration le produit cristallisé et on le lave à l'éther : on obtient ainsi 274 mg de 19-cyano-méthy-lène-périplogénine fondant à 210-212°. 30 Spectre ultraviolet : J\ max = 215-216 m , £ = 24.700. Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 3440, 2215, 1775, 1730, 1615 cm-1 La bande à 2740-2750 cm n'existe plus. b) A une solution de 22 mg de sodium dans 3,5 ml d'étha- 35 nol absolu on ajoute 0,4 ml de cyanométhyl-phosphonate de diéthyle. Après avoir agité pendant 10 minutes à 22° on ajoute au mélange 200mg de k-strophanthidine à l'état solide. On agite pendant encore 2 heures à 22°, puis on verse le mélange 69 25070 10 2013538 sur de l'eau. Après avoir effectué le traitement complémentaire habituel par extraction avec du chlorure de méthylène, comme décrit au paragraphe a), on obtient une huile qui, lorsqu'on y a introduit de l'éther, cristallise partiellement. On 5 sépare le produit cristallisé par filtration. Après plusieurs recristallisations dans un mélange d'acétone et d'éther on obtient, après séparation d'un produit secondaire qui reste dans les liqueurs-mère , le même produit principal que celui qui a été obtenu à l'exemple 1 a), en une quantité de 32 mg. 10 Son point de fusion est de 209-211°. EXEMPLE 2 : Lactone en 5p de la 19-carboxyméthylène-périplo-génine. a) A une suspension de 34-5 mS d'hydrure de sodium dans 15 19 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant, 3,2 ml de méthoxycarbonyl-méthyl-phosphonate de diéthyle. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé on introduit cette solution dans une solution de 2 g de k-strophanthidine dans 30 ml de tétrahydro-20 furanne absolu. On rince ensuite avec 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir agité pendant 3 heures 35 minutes à 23° on verse le mélange réactionnel sur 400 ml d'eau, on extrait cinq fôis au chloroforme, on lave les extraits à l'eau, on les sèche et on en chasse le solvant par distillation. 25 L'huile qui reste est redissoute dans un mélange d'acétone et d'éther.Au bout de quelque temps le produit, qui en général commence à nouveau par précipiter à l'état huileux, cristallise peu à peu complètement. On sépare par filtration le produit cristallisé et l'on obtient 1,8 g de 19-méthoxy-30 carbonyl-méthylène-périplogénine fondant à 240-24-5° (frittage préalable). Spectre ultraviolet : max = 215 mp. , £ = 24.400. Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 3460 (assez fréquemment, bande préliminaire à 3560 cm-''), 35 1770, 1710-1730 (large), 1615, trois bandes grou pées peu marquées mais caractéristiques à 1290, 1270 et 1250 cm"'', disparition de la bande à 2740-2750 cm"1. 69 25070 2013538 b) A une suspension de 36 mg d'hydrure de sodium dans 2 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant, 0,35 ml de méthoxy-carbonyl-méthyl-phosphonate de diéthyle. Lorsque le dégagement 5 d'hydrogène est terminé on ajoute cette solution à une solution de 300 mg de k-strophanthidine dans 4,2 ml de tétrahydrofuranne absolu et on rince avec 2 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir chauffé à douce ébullition pendant 2 heures on laisse refroidir le mélange réactionnel et on le sou-10 met au même traitement complémentaire que sous a). On recueille, après deux recristallisations dans un mélange d'acétone et d'éther, 138 mg de la lactone en 5(3 de la 19-carboxy-méthy-lène-périplogénine ayant les caractéristiques indiquées sous a). 15 EXEMPLE 3 : a) On dissout dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu 1 g de la lactone en 5,8 de la 19-carboxy-méthylène-périplogénine obtenue selon l'exemple 2 a) et on ajoute à cette solution 0,7 ml d'acétate du 6-hydroxyméthyl-tétrahydropyranne ainsi 20 qu'une goutte d'oxychlorure de phosphore. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel à 20° pendant 6 heures on le verse sur un excès de bicarbonate de sodium en solution aqueuse, on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques à l'eau jusqu'à neutralité, 25 on les sèche et on en chasse les solvants par distillation. On recueille 1,24 g d'un produit huileux, à savoir la lactone en 5(3» [2'-acétoxyméthylène_7-tétrahydropyrannoside-(6l ) en 3 de la 19-carboxy-méthylène-périplogénine, produit qui, sans traitemenj/supplémentaire, peut être soumis à la réaction 30 de saponification décrite au paragraphe b). Sur un prélèvement de cette huile on projette de l'éther, ce qui provoque la cristallisation. Le spectre infrarouge du produit cristallisé présente les bandes caractéristiques suivantes : 3490, 1775» 1710-1740 (large), 1620 (intense), plusieurs bandes à 35 1010-1110 cm"1. b) Pour la saponification on dissout 1 g du pro duit huileux ci—dessus dans 10 ml de méthanol absolu. A la température d'ébullition on ajoute une solution de 255 mg d'hydrogéno-carbonate de potassium dans 2,55 ml 40 d'eau et on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux - c 69 25070 12 2013538 pendant 15 minutes. On le verse ensuite sur 100 ml d'eau et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. Après lavage à l'eau et séchage on chasse les solvants par distillation et on fait macérer le résidu obtenu avec de l'éther, ce qui 5 provoque la cristallisation. Après avoir séparé les cristaux par filtration on recueille 724 mg de la lactone en 5j3,/~2'-hydroxyméthylène_7-tétrahy-dropyrannoside-(6') on 3 de la 19-carboxy-méthylène-périplogénine, corps qui fond à 175-185°. 10 Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 3460, 1775, 1710-1740 (large), 1620, plusieurs bandes à 1010-1110 cm-1. Spectre ultraviolet : {( max = 215 mp., 6= 22.100. EXEMPLE 4 : 15 a) A une solution de 2 g de la lactone en 50 de la 19-carboxy-méthylène-périplogénine (préparée selon l'exemple2 a)) dans 14 ml de tétrahydrofuranne absolu (en cas de mauvaise solubilité dans le tétrahydrofuranne, ajouter une quantité convenable de chlorure de méthylène) on ajoute 2,8 ml de 20 diacétyl-1-rhamnal et 4 gouttes d'oxychlorure de phosphore. Après avoir laissé reposer ou avoir agité à 20° pendant 4 heures on verse le mélange réactionnel, de teinte foncée, dans 200 ml d'eau contenant un excès d'hydrogéno-carbonate de sodium. On extrait plusieurs fois au chloroforme, on lave les 25 extraits à neutralité, on les sèche et on en chasse le solvant par distillation. On projette de l'éther sur le résidu ainsi obtenu, ce qui provoque sa cristallisation. On recueille 3,05 g de la lactone en 50, /~4'-acétoxy-2'-désoxy-3'(2')-anhydro_7-L-rhamnoside en 5 de la 19 carboxy-méthylène-périplogénine : 30 le produit ainsi obtenu fond à 221-231° et, après avoir été recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, il fond à 265-267°. Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 3485, 1775, 1730-1740, 1615, 1230 (marquée), 35 1020 cm""1. Spectre ultraviolet : (.( max = 215 - 216 mp., £ = 26.500. b) Pçur la saponification on dissout dans 70 ml de méthanol absolu 2,2 g du produit réactionnel fondant à 265-267° qui a été obtenu comme décrit sous a). A la température d'é-40 bullition on ajoute une solution de 660 mg d'hydrogéno-carbonate 69 25070 2013538 de potassium dans 6,6 ml d'eau et on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 15 minutes. On le verse ensuite sur 250 ml d'eau, on effectue un traitement complémentaire analogue à celui qui a été décrit à l'exemple 3 et, après 5 macération avec de l'éther, on obtient 1,9 g de la lactone en 58,/~2'-désoxy-3'(2')-anhydro_7-L-rhamnoside en 3 de la 19-carboxy-méthylène-périplogénine qui, après reprécipitation dans un mélange d'acétone et d'éther, fond à 202-208°. Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 10 3450, 1775, 1700-1740 (large), 1615, 1025 cm"1. Spectre ultraviolet :(( max = 215-216 mjj., £ = 23.300. 2C" D EXEIJPLS 5 : /~a_7 ^ = +4° (c = 0,5 dans le chloroforme). Lactone en 5(3 de la 19-carboxy-méthylène-15 périplocynarine. A une suspension de 18 mg d'hydrure de sodium dans 1 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte 0,3 ml de méthoxycarbonyl-méthyl-phosphonate de diéthyle. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé on ajoute une 20 solution de 130 mg de cymarine sèche (à l'état brut, pour usages pharmaceutiques) dans 2 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir agité à 20° pendant 4 heures 1/2 on soumet le mélange réactionnel au traitement complémentaire qui a été décrit à l'exemple 2. On recueille 245 mg d'une huile que 25 l'on chromatographie sur alumine neutre de TToelm, de degré d'activité 2 (h = -5,0 = 2 cm). Avec du benzène on isole d'abord des produits d'accompagnement huileux qui ne cristallisent pas. Avec tin mélange de parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol on obtient une huile qui cristal-30 lise après qu'on a projeté de l'éther. Après reprécipitation à l'aide d'acétone et d'éther on obtient la lactone en 58 de la 19-carboxy-méthylène-périplocymarine qui fond à 175-181°(fusion non caractéristique, frittage préalable). Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 35 3470, 1775, 1750 (épaulement), 1730, 1?15 (épaulement), 1615, 1250-1265 (faible^ plusieurs bandes entre 1000 et 1155 cm , pas de bande à 2650 cm""1. Spectre ultraviolet : max = 216 mp., £ - 19.150. 69 25070 2013538 EXEiviPLE 6 : lactone en 5|3-L-rhaninoside en 3 de la 19-carboxy-méthylène-périplogénine. A une solution de 3 g de lactone en 5(3 de la 19-5 carboxy-méthylène-périplogénine dans 54 ml de dioxanne absolu on ajoute 50 ml de benzène absolu ainsi que 4,2 g de carbonate d'argent fraîchement préparé. Tout en agitant on chasse du mélange,par distillation, 48 ml de benzène. On ajoute ensuite goutte à goutte en 4 heures, tout en agitant et sans cesser 10 de chasser du benzène par distillation, une solution de 8,1 g d'acétobromo-L-rhamnose dans 900 ml de benzène absolu. Cette addition est effectuée au fur et à mesure que le benzène s'échappe par distillation. Toutes les 30 minutes après le début de l'addition goutte à goutte on ajoute 0,2 g de carbonate 15 d'argent au mélange réactionnel (au total'8 fois 0,2 g). Après cela on agite pendant encore 1 heure en même temps qu'on distille le benzène restant jusqu'à ce que le volume du résidu ne soit plus que d'environ 60 ml. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel, on lui ajoute du chloroforme, 20 on élimine par filtration les sels d'argent non dissous, on . lave bien ceux-ci avec du chloroforme et on chasse le solvant par distillation des extraits chloroformiques réunis. Il reste 11 g d'une mousse que l'on fait digérer avec de l'éther. Après filtration on obtient 6 g d'un produit amorphe qui peut 25 être utilisé, sans traitement complémentaire, dans la saponification décrite ci-dessous. Pour cela on dissous dans 120 ml de méthanol absolu le produit qui a été séparé par filtration (6 g), on ajoute 60 ml d'une solution ammoniacale saturée dans du méthanol 30 absolu et on laisse reposer la solution réactionnelle à 5° pendant 17 heures. On chasse ensuite la majeure partie du méthanol par distillation sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml d'eau et on extrait la phase aqueuse successivement avec 80 ml de benzène, 80 ml de chloroforme et à quatre 35 reprises avec chaque fois 100 ml d'un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 3:1. Après avoir chassé les solvants par distillation des extraits obtenus au moyen du mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 3:1 on obtient 1,7 g d'un produit analogue à une mousse qui, après 40 avoir été trituré avec de l'éther, cristallise complètement. 69 25070 15 2013538 Après filtration on recueille 1,5 S produit qui fond à 200-202° mais qui, après reprécipitation à partir 'd'acétone et d'éther, fond à 208-210°. 5 Bandes caractéristiques du spectre infrarouge (dans KBr) : 3440-3460 (large), 1775, 1740 (large), 1705 (large), 1620, 1065, 1040, 1015 cm"1. EXEMPLE 7 : Lactone en 5,8 £~2 ' -désoxy-3 ' (2 ' ) -anhydr o7-D-10 glucoside en 3 de la 19-carboxy-méthylène- périplogénine. De la manière décrite à l'exemple 4 a) on fait réagir 2 g de la lactone en 5P de la 19-carboxy-méthylène-péri-plogénine dans 14 ml de tétrahydrofuranne absolu avec 4 g 15 de triacétyl-glucal et 4 gouttes d'oxychlorure de phosphore et on effectue le traitement complémentaire. La mousse qui reste après le traitement complémentaire (6 g) est utilisée, sans autre traitement, pour la saponification suivante. A cette fin, on dissout le produit/Emisse dans 206 ml de méthanol 20 et, après addition de 1,92 g de bicarbonate de potassium dans 19,2 ml d'eau, on fait bouillir la solution à reflux pendant 15 minutes. Cela fait, on la verse sur 700 ml d'eau, on la soumet à un traitement complémentaire analogue à celui qui a été décrit à l'exemple 3 et, après macération avec de 25 l'éther, on recueille 1,64 g de lactone en 5(3 /~2'-désoxy-3 ' (2' )-anhydro7-D-glucoside en 3 de la 19-carboxy-méthylène-périplo-génine, qui fond à 156-160°. Bandes caractéristiques du spectre infrarouge (dans KBr) : 3440 (large), 1775, 1735, 1715, 1620, 30 1070, 1020 cm-1. Spectre ultraviolet : (Wax = 216 mp,; £ = 24.100. EXEMPLE 8 : /~2'-désoxy-3'(2')-anhydro7-L-rhamnoside en 3 de la 19-cyanométhylène-périplogénine. 35 a) On dissout 600 mg de 19-cyanométhylène-périplogénine dans 5,2 ml de tétrahydrofuranne absolu et, après avoir ajouté 0,76 ml de diacétyl-L-rhamnal et 7 gouttes d'oxychlorure de phosphore, on abandonne le tout à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite on effectue le traitement 40 complémentaire qui a été décrit à l'exemple 4a). On projette 69 25070 16 2013538 de l'éther sur le produit mousse qui reste et, après filtration, on obtient 687 mg de /~2'-désoxy-3f(2')-anhydro-4'~acétate_7-L-rhamnoside en 3 de la 19-cyanométhylène-périplogénine fondant à 153-156°. 5 Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 3500, 2220, 1775, 1750-1735, 1615, 1230, 1020, 7^0 cm"1. Spectre ultraviolet :/^max = 213 m]i, £ = 22.900. b) Pour la saponification on dissout dans 19 ml de mé-10 thanol 600 mg du produit réactionnel obtenu comme il vient d'être dit et, à la température d1ébullition, on ajoute une solution de 180 mg de bicarbonate de potassium dans 1,8 ml d'eau. Après avoir chauffé à reflux pendant 25 minutes on tamponne le mélange réactionnel à un pH de 5 à 6 avec environ 15 0,11 ml d'acide acétique glacial, on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite et on ajoute encore au résidu aqueux 20 ml d'une solution aqueuse à demi-saturée de chlorure de sodium. Au bout de quelque temps on sépare par filtration le précipité ainsi obtenu, on le lave et on le 20 sèche. On recueille 437 mg d'un produit cristallisé, en l'es-, pèce le /~21-désoxy-3'(2')-anhydro7-L-rhamnosid en 3 de la 19-cyanométhylène-périplogénine, qui, après avoir été recristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther, fond à 175-178°. Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 25 3480 (large), 2220, 1780, 1740, 1620, 1020,. 990, 740 cm"1. Spectre ultraviolet A max = 214 mp., £ = 23.100. EXEMPLE 9 : 19-cyanométhylène-périplocymarine. 30 En opérant comme décrit à l'exemple 5 on fait réagir 130 mg de cymarine (à l'état brut, pour usages pharmaceutiques, de la Société Eoth, Karlsruhe) non plus avec le méthoxy-carbonyl-méthyl-phosphonate de diéthyle mais avec 0,3 ml de cyanométhyl-phosphonate de diéthyle et on effectue un trai-35 tement complémentaire analogue. Après avoir chromatographié de même sur alumine on obtient une huile qui, après projection d'éther, cristallise également. On reprécipite le produit dans un mélange d'acétone et d'éther et l'on obtient 69 25070 17 2013538 ainsi la 19-cyanométhylène-périplocymarine fondant à 184—187° Bandes caractéristiques du spectre infrarouge : 34-70, 3480, 2220, 1775, 1745-1730, 1620, 1070, 1020 cm"1. Spectre ultraviolet :r\max = 215 mP-, £ = 20.200. 69 25070 18 2013538 REVENDICATIONS 1.-Composés stéroîdiques, en l'espèce des 19-alkylène-l4&-hydroxy-cardénolides, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I 10 0 (I) dans laquelle R„ 15 R- R, 20 R„ 25 R[ R, représente CET, CON(Rg).2, CH ORc / 6 OR, CgH^, CH=CH2 ou S-CHj ou encore forme, avec • un groupe hydroxylique occupant la position de Rj, un noyau de lactone, représente H, CH^, F, Cl, Br ou I, représente 5^-H, 50-H ou 50-OH, représente un radical d'éther pyrannylique en 3 éventuellement substitué, un radical d'hété-roside à noyau pentagonal ou hexagonal, éventuellement substitué ou un groupe hydroxylique libre, représente H, CH^, CgH^, C^H^, C^H^, G^H^^ ou CH2~C6H5 et représente CH^, CgH^, CHgCHg ou CHgCCCH^CH^. 2.- Un procédé de préparation des 19-alkylène-14-f3-hydroxy-cardénolides de formule générale I, spécifiés à la 30 revendication I, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des 19-oxo-140-hydroxy-cardénolides' répondant à la formule générale II 69 25070 19 2013538 (ii) dans laquelle R^ et R^ ont les significations données à la revendication I, avec des anions alkyl-phosphonates de di-alkyles répondant à la formule générale III 10 0 ti (R60)2P-CR2-R1 H dans laquelle , Rg et Rg ont les significations données à la revendication I, dans un solvant ou un mélange de solvants 15 inertes et anhydres, on transforme éventuellement les 19-alky-lène-14-f3-hydroxy-cardénolides„ s'ils ont été obtenus à l'état d1aglucones (auquel cas R^ désigne un groupe hydroxylique), par réaction avec des dihydropyrannes ou des glycals . ou des cx-bromo-pyrannoses, éventuellement substitués, en éthers 20 pyrannyliques en 3 ou en hétérosides en 3, éventuellement substitués, et ensuite on saponifie éventuellement, de façon connue, les groupes acyles que peut contenir le radical pyran-nyle en 3 ou le radical hétéroside en 3« notamment/ 3.- Des médicaments utilisables/pour le traitement de 25 certaines affections cardiaques, médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment, à titre de substance active, des 19-alkylène-14-(3-hydroxy-cardénolides tels que spécifiés à la revendication I.