Brevet FR2035772A1 — publié le 19701224

La présente invention concerne des composés hétérocycli- ques, utiles comme médicaments en médecine vétérinaire. Il est connu que le chlorhydrate de 4-hexyoxy-N,N- dibutylnaphtamidine peut être employé avec succès comme pesticide contre Hymenolepsis nana, Oocharistica symmetria, Dipylidium caninum, Taenia pisiformis et Echinococcus granulosus (CF. Nature, 206, 408 [ 1965 ]). D'autres 4-alcoxy-4,4-dialcoylnaphtamidines se sont montrées également utiles dans ce domaine. Les auteurs de la publication citée ci-dessus ont préparé les composés en question à partir de 4-alcoxynaphtanitriles en utilisant des halogénures d'aminomagnésium N,N-disubstitués. Selon cette méthode, on fait réagir le bromure d'éthylmagnésium avec une amine secondaire dans l'éther, et l'halogénure d'aminomagnésium ainsi obtenu est traité avec un 4-alcoxy-naphtanitrile (voir aussi le brevet belge n 645.534). Il est connu en général que les amidines peuvent être préparées en traitant des nitriles par des amines primaires ou secondaires en présence de chlorure d'aluminium anhydre (Cf. Houben Weyl, Die Methoden der Org. Chem., Tome XI/2, page 46, Thieme, Stuttgart, 1958). Le procédé décrit dans la demande de brevet hongrois n WE. 348 mise à l'inspection publique en février 1967 (Bungarian Patent Journal 72, page 49) est basé sur le procédé général ci-dessus. Les composés envisagés par l'invention sont des dérivés de la benzamidine de formule générale t et leurs sels, formule dans laquelle : Â représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyl inférieur ; 3 représente un radical alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, alcoylsulfo nyloxy, arylsulfonyloxy ou nitro D représente un atome d'hydrogène, un atome halogène on un radical alcoyl inférieur R et R1 représentent chacun un radical alcoyl on représentent ensemble un radical alcoyle, R et R1 formant avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hété rocycle azoté qui, si on le désire, peut être substitué et qui peut, si on le désire, contenir comme autre hétéroatome un atome dtopygène ou un atome éventuellement substitués Les composés de formule I possèdent des propriétés anthelminthiques. Certains composés selon l'invention guérissent le ver du poumon chez le mouton et le bétail, maladie causée par Distioculos, avec une efficaité de 60-70 % en administration orale. Les composés appartenant à ce groupe de composés sont efficaces contre les taenias chez les rats,' les canards, les chiens, et les moutons avec une efficacité de 100 %. s et D représentent un atome dthydrogbee, un atome d'ha- logène (de préférence de chlore ou de brome) ou un radical alcoyle, inférieur (tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle, etc.0.). Le terme "alcoyle" (employé seul ou en combinaison sous forme "alcoxy") utilisé dans la présente description représente des radicaux hydrocarbonés saturés à channe droite ou ramifiée contenant de préférence 1 à 7 atomes de carbones B peut représenter de préférence un radical alcoxy inférieur (tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, tert-butyloxy, etc.); un radical dialcoylaminoalcoxy, en particulier un radical contenant des radicaux alcoyle de 1 à 4-atomes de carbone (par exemple, diméthylaminométhoxy, diméthylaminopropyloxy, etc.); des radicaux alcoylsulfonyloxy (comme méthylsulfonyloxy); des radicaux aryl sulfonyloxy - (par exemple des radicaux phénylsulfonyloxy éventuellement substitués comme p-toluènesulfonyloxy)- ou un radical nitro. Les substituants R et R1 peuvent représenter chacun un radical alcoyle. Lesdits radicaux alcoyle peuvent entre à channe droite ou ramifiée et contenir de préférence 1 à 7 atomes de carbone (par exemple méthyle; éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, etc.). Les substituants R et RI peuvent titre identiques ou différents. R et R1 sont de préférence tous deux des radicaux n-butyle. Les substituants'R et R1 peuvent représenter ensemble un radical alcoyle; ils forment alors avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté. Ledit cycle peut, si on le désire, outre substitué, ou peut contenir, si on le désire, comme autre hétéroatome un atome d'oxygène ou un atome d'azote éventuellement substitué. L'hétérocycle peut être substitué par exemple par des radicaux alcoyle, aryle et/ou alcoxy. Quand R et R1 forment un hétérocycle avec l'atome d'azote, cet hétérocycle peut Outre de préférence un radical pipéridino, morpholino, pipérazino ou N-méthyl-pipérazino. Les dérivés préférés selon l'invention sont les composés suivants : Des 4-n-alcoxy-N,N-di-n-alcoyl-benzamidines, tels que 4-n-butoxy-N,N-di-butyl-benzamidine ou 4-n-hexyloxy-N,N-di-nbutyl-benzamidine; des 4-n-alcoxy-N-morpholino-benzamidines, tels que 4-n-butoxy-N-morpholino-benzamidine; des 4-n-alcoxy-N-penta- méthyle-benzamidine s tels que 4-n-butoxy-N-pentaméthylène- benzamidine; des 4-nitro-N,N-di-n-alcoyl-benzamidines tels que 4-nitro-N,N-di-n-butyl-benzamidine; des 4-méthylsulfonyloxy-N,N di-n-alcoyl-benzamidines tels que 4-méthylsulfonyloxy-N,N-di-n- butyl-benzamidine; des 4-phénylsulfonyloxy-N,N-di-n-alcoyl benzamidines tels que 4-phénylsulfonyloxy-N,N-di-n-butyl- benzamidine; des 3-halogéno-4-méthylsulfonyloxy-5-alcoxy-N,N-di n-al coyl-benzamidines tels que 3-bromo-4-méthylsulfonyloxy-5- méthoxy-N,N-di-n-butyl-benzamidine, et leurs sels. Les sels des composés de formule I peuvent être des sels d'addition d'acides formés avec des acides organiques ou minéraux comme les acides halogènhydriques, sulfurique, phosphorique, tartrique, salicylique, formique, acétique, propionique, embonique, oléique, maléique, fumarique ou des acides sulfoniques comme l'acide naphtalènesulfonique. Les dérivés de la benzamidine de formule I et leurs sels peuvent outre préparés par un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle Â, B et D ont la mdme signification que ci-dessus, avec une amine secondaire de formule générale s dans laquelle R et R1 ont la meme signification que ci-dessus et, si on le désire, on transforme une benzamidine de formule I ainsi obtenue en un de ses sels d'addition d'acide, ou bien on libère la base d'un sel, ou bien on transforme le sel en un autre sel et, si on le désire, on obtient un composé de formule I ou son sel sous des formes directement utilisables en thérapeutique. Selon un mode de réalisation préféré du procédé, l'amine de formule III peut être utilisée sous forme d'un composé de Grignard. Cette méthode est particulièrement appropriée à la préparation de dérivés N,N-dialcoylés. il a été trouvé que le complexe de triéthylamine et du bromure d'éthylmagnésium peut Otre transformé très facilement par une amine secondaire (c'est-à-dire avec des dialcoylaminea) en bromure de N,N-dialcoylamino-magnésium, qu'on peut faire réagir avec le nitrile pour obtenir l'amidine correapondante. Lesdites méthodes peuvent aussi outre appliquées en utilisant des bases cycliques secondaires. La réaction peut outre conduite de façon commode en présence d'un solvant, par exemple d'hydrocarbures tels que le benzène ou le toluène. Une fois terminée la formation d'amidine, le mélange réactionnel est décomposé par de la glace et du chlorure d'ammo- nium. La solution d'amidine ainsi obtenue est alors lavée par des acides dilués et de l'eau pour éliminer les produits qui la contaminent. Selon le procédé de l'invention, on peut préparer, par exemple, le chlorhydrate de 4-butoxy-N,N-butyl-benzamidine avec un rendement de 75-80 % à l'état suffisamment pur pour pouvoir outre utilisé directement sans autre purification. Le procédé ci-dessus - qui est décrit en détail dans les exemples - est plus simple que la séparation connue des N,N-dialcoylamidines préparés à partir de composés de Grignard dans l'éther (voir J. Am. Chem. Soc. 71, 3992 [ 1949 ]). Selon ladite méthode connue, l'amidine disubstituée est séparée de l'amine par distillation sous vide, ou bien le mélange du nitrile n'ayant pas réagi, de l'amine et de l'amidine est soumis à l'entraînement à la vapeur, l'amidine non mis cible à liteau étant mise en suspension dans un solvant (par exemple de l'éther). La formation de sel peut seulement avoir lieu après les étapes cidessus. Selon une autre forme préférentielle de préparation, on fait réagir les amines de formule III avec le composant nitrile en présence d'un acide de Lewis. Comme acide de Lewis, on peut employer le chlorure de zinc, le trichlorure de bore, le pentachlorure de bore et, de préférence, le chlorure d'aluinninm. On préfère nettement utiliser le chlorure d'aluminium anhydre. La réaction peut Outre avsntageusement conduite en présence d'un solvant organique, par exemple le benzène ou le toluène. Les composés de formule I peuvent outre transformés en leurs sels d'addition d'acides. On peut former le sel selon des méthodes connues en elle-mêmes, par exemple en ajoutant à une solution du dérivé de benzamidine formé avec un solvant organique une quantité approximativement équivalente de l'acide correspondent. Les sels peuvent être formés avec des acides minéraux (comme les acides halogènhydriques, sulfurique, phosphorique) ou avec des acides organiques (comme les acides salicylique, tartrique, formique, acétique, propionique, embonique, oléique, fumarique ou des acides sulfoniques comme l'acide naphtalènesulfonique). L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques a' usage vétérinaire contenant au moins un dérivé de benzamidine de formule I, ou un de ses sels, avec un diluant ou support non toxique. Lesdites compositions peuvent Outre préparées en mélangeant l'ingrédient actif avec nn diluant inerte, par exemple amidon, talc, carbonate de magnésium, stéarate de magnésium, polyalcoylène-glycols, eau, etc... Les compositions peuvent outre conditionnées dans des formes convenables pour l'administration orale, rectale ou parentérale et peuvent être solides (par exemple comprimés, pilules, pilules enrobées et gélules), semi-solides (par exemple suppositoires ou pommades), ou liquides (solutions, émulsions, suspensions ou préparations injectables).Lesdites compositions peuvent, si on le désire, contenir d'autres produits (charges, émulsifiants, mouillants) et éventuellement d'autres composés thérapeutiquement actifs. D'autres détails de l'invention sont donnés dans les exemples. L'invention ne doit cependant pas outre considérée comme limitée à ces exemples. Exemple 1 Un mélange de 7,3 g de tournure de magnésium, 100 ml de benzène anhydre et 30,3 g de triéthylamine est chauffé à-40-45 C sous agitation. On dissout 32,7 g de bromure d'éthyle dans 100*61 de benzène anhydre et on verse immédiatement 15 ml de cette solu- tion dans le mélange réactionnel contenant le magnésium, Le mélange devient trouble, ce qui indique le début de la réaction. Le restant de la solution de bromure d'éthyle est ajouté goutte à goutte à 40-45 C en 3 heures. Une fois l'addition terminée, on continue l'agitation pendant une heure à 40-45 C, on ajoute goutte à goutte à 40-450a en 30 mn, 38,8 g de di-n-butylamine. Pendant l'agitation, il se dégage de l'éthane. Â la fin de l'addition, le mélange réactionnel est agité à 40-450C pendant 20 mn, après quoi on ajoute une solution de 35t04 g de 4-n-butoxy- benzonitrile dans 30 ml de benzène anhydre et on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange est versé sur 400 g de glace et 18 g de chlorure d'ammonium0 les couches sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec 200 mi de benzène, les solutions sont réunies, lavées deux fois avec chaque fois ioe mi d'eau et on ajoute 90 mi d'acide chlorhydrique concentré.La couche aqueuse est séparée, la solution benzénique est lavée deux fois avec chaque fois 100 ml d'eau et est concentrée à 200 mi. Le résidu est dilué avec 200 mi d'acétone, on laisse le mélange reposer pendant une demi-heure, on filtre le produit cristallin qui a précipité, on le lave à l2acétone et on le sèche. On obtient ainsi 47,6 g de chlorhydrate de 4-n-butoxy-N,N-di-n-butyl-benzamidine fondant à 219-221 C. En suivant le même mode opératoire, on obtient les amidines suivantes à partir des produits de départ correspondants t chlorhydrate de 4-n-hexyloxy-N,N-di-n-butyl-benzamidine fondant à 178-180 C; salicylate de 4-n-butoxy-N-morpholino-benzamidine fondant 146-147 C; salicylate de 4-n-butoxy-g-pentaméthylène- benzamidine fondant à 132-134 C; chlorhydrate de 4-n-butoxy- pentaméthylène-benzamidine fondant à 18800; tartrate de 4-nbutoxy-N-pentaméthylène-benzamidine fondant à 157-158 C; chlorhydrate de 4-nitro-N,N-di-n-butyl-benzamidine fondant à 147-1 480 C; sel de 2,2'-hydroxy-3,3'-carboxy-dinaphtyl-méthane de 4-(3'diméthylamino-propyloxy)-N,N-dibutyl-benzamidine fondant à 221 C. Exemple 2 Â une suspension de 8 g de chlorure d'aluminium anhydre et 30 ml de toluène anhydre on ajoute 15,5 g de di-n-butylamine. On agite le mélange réactionnel à 110 C environ, puis on ajoute 5,3 g de 4-n-butoxy-benzonitrile et chauffe le mélange à reflux pendant une heure. On refroidit le mélange à 600C et le dilue avec 100 ml de benzène, on refroidit la solution brune sur un mélange de 20 ml d'acide chlorhydrique et environ 20 g de glace. La solution benzène-toluène est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de benzène. Les solutions benzène-toluène réunies sont lavées trois fois avec chaque fois 50 ml d'eau glacée, clarifiées, sur du noir de carbone et évaporées à 26 g. La pulpe cristalline épaisse qui reste est diluée avec 25 ml d'acétone et refroidie avec de la glace pendant une heure.Le produit cristallin précipité est filtré, lavé trois fois avec chaque fois 10 ml d'acétone et séché. On obtient ainsi 8,45 g de chlorhydrate de 4-n-butoxy-N,N-di-n-butyl- benzamidine fondant à 2150C, Par recristallisation dans 50 ml d'eau chaude, on obtient 8 g de'produit pur fondant à 219-220 C. Exemple 3 Un mélange de 8 g de chlorure d'aluminium sublimé, 20 ml de di-n-butylamine et 6 g de 4-mésyloxy-sulfonyl-benzonitrile, (fondant à 96 C) est chauffé au bain de vapeur pendant 2 heures. Le produit de fusion brun épais est décomposé par addition d'un mélange de 70 g de glace et 30 ml d'acide chlorhydrique. Le mélange contient un précipité épais. Le mélange est chauffé à l'ébullition, clarifié au noir de carbone et filtré. Le filtrat est refroidi avec de la glace pendant 3 heures, on filtre les cristaux qui ont précipité, les lave avec 20 ml d'acétone et on les sèche. On obtient ainsi 7 g de chlorhydrate de 4-méthyl-sulfonyloxy-N-di-n-butyl- benzamidine fondant à 211-212 C. Exemple 4 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on prépare le chlorhydrate de 4-phényl-sulfonyloxy-N,N-di-n-butyl-benzamidine (fondant à 162 C) à partir de 4-phényl-sulfonyloxy-benzonitrile (fondant à 62-640C). Exemple 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on prépare le chlorhydrate de 3-bromo-4-méthyl-sulfonyloxy-5-méthoxy-N,N-di-n- butyl-benznmidine (fondant à 1550C) à partir de 5-bromo-4-méthyl- sulfonyloxy-5-méthoxybenzonitrile (fondant à 1620C). Exemple 6 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on prépare le chlorhydrate de 3-éthyl-4-méthoxy-N ,N-di-n-butyl-benzamidine (fondant à 178-179 C) à partir de 3-éthyl-4-méthoxy-benzonitrile (bouillant à 1240C/0,2 mm Eg). Exemple 7 On fait réagir une solution acétonique de 4-n-butoxy-N,Ndi-n-butyl-benzamidine avec de l'acide 2,2'-dihydroxy-1,1'-di- naphtyl-méthane-3,3'-dicarboxylique pour obtenir l'embonate correspondant fondant à 162 C. REVENDICATIONS 1. Â titre de médicaments en médecine vétérinaire, les composés de formule générale et leurs sels, formule dans laquelle Â représente un atome dthydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, B représente un radical alcoxy 9 dialcoylaminoalcoxy, alcoyl sulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou nitro, D représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, R et R1 représentent chacun un radical alcoyl ou repré sentent ensemble un radical alcoylène, R et R;; formant alors avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un rocycle azoté qui peut éventuellement être substitué et qui peut éventuellement contenir comme autre hétéroatome un atome d'oxygène ou un atome d'azote éventuellement subs titué, et pour autant où les sels ne sont pas concernés, avec la condition que si R et R1 sont tous deux des radicaux alcoyle, B doit être un groupe dialcoylaminoalcoxy, alcoyl sulfonylôxy, arylsulfonyloxy ou nitro. 2. Â titre de médicaments utiles en médecine vétérinaire, les composés choisis parmi les 4-n-alcoxy-N,N-di-n-alcoyl-benzami- dines et leurs sels, les 4-n-alcoxy-N-morpholino-benzamidines et leurs sels, les 4-n-alcoxy-N-pentaméthylène-benzamidines et leurs sels, les 4-nitro-N,N-di-n-alcoyl-benzamidines et leurs sels, les 4-méthylsulfonyloxy-N,N-di-n-alcoyl-benzamidines et leurs sels, les 4-phénylsulfonyloxy-N,N-di-n-alcoyl-benzami- dines et leurs sels, les 3-halogéno-4-méthylsulfonyloxy-5-alco- xy-N,N-di-n-alcoyl-benzamidines et leurs sels. 3. A titre de médicaments utiles en médecine vétérinaire, les composés choisis parmi la 4-n-butoxy-N,N-di-n-butylbenzami- dine et ses sels, la 4-n-hexyloxy-N,N-di-n-butyl-benzamidine et ses sels, la 4-n-butoxy-N-morpholino-benzamidine et ses sels, la 4-n-butoxy-N-pentaméthylène-benzamidine et ses sels, la 4-nitro-N,N-di-n-butyl-benzamidine et ses sels, la 4-mé thylsulfonyloxy-N,N-di-n-butyl-benzamidine et ses sels, la 4-phénylsulfonyloxy-N,-di-n-butyl-benzamidine et ses sels, et la 3-bromo-4-méthylsulfonyloxy-5-méthoxy-N ,N-di-n-butyl- benzamidine et ses sels. 4. Les compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire contenant l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 à 3, avec un diluant ou support non toxique.