Brevet FR2019106A1 — publié le 19700626

La présente invention concerne des comprimés à effet retard et plus particulièrement des comprimés à effet retard capables de libérer un principe actif médical de façon continue au cours d'une période de temps spécifique de façon à maintenir la concentration spécifique du principe actif dans le sang et de plus, d'exercer un effet tampon aussi bien qu'un effet prolongé. De nos jours, la demande en médicaments à effet retard ayant un effet prolongé a été accrue de façon remarquable. Différents types de médicaments à effet retard ont été commercialisés et ils sont classés brièvement selon les trois classes suivantes a) des granules ou comprimés à effet retard renfermant un principe actif entouré par un enrobage insoluble ou peu soluble dans les sucs digestifs tel qu'une cire ou une résine synthétique; b) un médicament à effet retard dans lequel le principe actif est dispersé dans ou mélange puis comprimé avec une substance insoluble ou difficilement insoluble dans les sucs digestifs, et, c) un médicament à effet retard dans lequel le principe actif est combiné avec une résine échangeuse d'ions. Cependant, on a trouvé que ces types bien connus de médicaments à effet retard présentent des inconvénients quant à leur préparation et à leur usage. En ce qui concerne le type a) de médicament à effet retard, il est nécessaire de posséder une longue et excellente expérience pour mettre en oeuvre le procédé d'enrobage et de plus, la préparation du médicament est longue, car le procédé d'enrobage en question doit-être effectué un certain nombre de fois qui est fonction de l'épaisseur désirée pour ledit enrobage. En ce qui concerne le type b) de médicament à effet retard, il est nécessaire de prévoir une quantité relativement grande de véhicule insoluble ou peu soluble dans les sucs digestifs et par conséquent, la teneur-en principe actif principal est réduite et une partie du principe actif contenu peut être perdue sans avoir été libérée après l'administration orale et évacuée. En ce qui concerne le type c) de médicament à effet retard, on ne peut l'appliquer qu'à certains principes actifs. La vitesse de libération du prin- cipe actif varie en fonction du pH et en conséquence, il est difficile de contrôler ladite vitesse pour chaque personne. La présente invention a pour objet de créer un nouveau type de médicament à effet retard qui soit capable de libérer le principe actif de manière continue et à une vitesse uniforme. Un autre objet de la présente invention est de créer un nouveau type de médicament à effet retard ayant une action tampon. Un autre objet de la présente invention est de créer un procédé pour produire le nouveau type de médicament à effet retard. D'autres objets de la présente invention ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention peut être appliquée pour plusieurs types de médicaments, telseque la pénicilline, l'éthylphényléphrine, la théophylline, l'hydrocortisone, le nicotinamide, le butylbiguanide, et plus particulièrement pour les-médicaments qui doivent être absorbés au niveau de ltestomac et décomposés par le suc gastrique tes que la pénicilline G. Les comprimés à effet retard selon la présente invention peuvent être produits en mélangeant et en comprimant les trois types de granules suivants A) des granules renfermant le principe actif, un sel hydrophobe d'un acide gras et un polymère atoxique insoluble dans les sucs digestifs (dans la suite, on se réfèrera à ce granule sous le terme "granule A"). B) des granules renfermant un composé à haut poids moléculaire capable de gonfler en présence d'eau et un excipient pharmaceutique (dans la-suite, on se réfèrera à ce granule sous le terme "granule B"), et C) des granules renfermant un excipient pharmaceutique, si nécessaire avec un principe actif ou un agent tampon (dans la suite, on se réfèrera à ce granule sous le terme "granule C"). Pour préparer le médicament à effet retard selon la présente invention, il est indispensable de préparer les trois types de granules mentionnés ci-dessus séparément puis de les mélanger suivant la quantité nécessaire de chaque type de granule et de les façonner en les comprimant pour en faire des comprimés. Lorsque tous ces ingrédients sont mélangés et réunis en un seul granule, puis façonnés par compression, il est difficile d'obtenir ensuite un médicament à effet retard. Il semble que, du point de vue de l'effet retard, il soit dépourvu de sens de mélanger les granules C qui sont composés d'une substance qui se désintègre faeilement dans liteau télle que du carbonate de calcium et de l'amidon; cependant les résultats significatifs obtenus selon la présente invention montrent qu'on obtient une courbe de libération convenable et que la libération du principe actif est complète lorsque l'on mélange le granule C. Selon la présente invention, la vitesse de libération du principe actif peut être contrôlée en choisissant. la composition du granule A et/ou du granule B. La vitesse de libération est limitée principalement par le rapport existant entre les quantités de sel d'acide gras et les quantités de principe actif. Dans le dernier cas, ledit rapport entre le sel d'acide gras et le principe actif peut être choisi dans la gamme 0,2-10. Plus le rapport du sel hydrophobe d'acide gras au principe actif est grand, plus la vitesse de libération du principe actif est petite. De plus, le rapport du composé polymère insoluble dans les sucs digestifs contenu dans le granule A affecte la résistance du granule et en conséquence il affecte la libération du principe actif dans une certainedmesure qui n'est pas très élevée. Ledit composé polymère agit conne un liant pour le granule A, et de ce fait sa teneur peut être réduite à la quantité nécessaire qui est d'au moins 5 % et qui dépend de la quantité de granules A.Cependant, si ladite teneur en composé polymère dans le granule A est trop élevée, la préparation du granule devient difficile et en conséquence, il n'est pas désirable que cette teneur excède 15 %. La relation entre la vitesse de libération et le rapport existant entre le principe actif et le sel d'acide gras dans le granule A est représentée sur le tableau I. Dans ce cas, on utilise comme principe actif de la pénicilline G potassique, comme sel d'acide gras, le stéarate de magnésium et comme polymère, l'acétate de polyvinyle. Le type de granule B utilisé renferme dix parties de carbonate de calcium, 7,5 parties d'amidon et 2,5 parties d'hydroxypropyl-cellulose. Quand au granule C, il renferme 1 partie de lactose et 2,5 parties d-'amidon. Les granules sont mélangés dans le rapport A:B:C = 2:1:1 et sont comprimés sous forme de comprimés pesant chacun 600 mg. TABLEAU I Proportions dans les granules A Quantité de pénicilline libérée en Stéarate de Pénicilline G Acétate de 1 2 3 5 10 h. magnésium potassique polyvinyle 7 2 1 23,7 40,8 53,3 67,2 87,9 4 5 1 29,6 50,2 61,6 77,5 100 2 7 1 42,0 62,8 76,0 90,7 100 Dans le granule B, la vitesse de libération peut etre aussi contrôlée par son contenu en polymère capable de gonfler en présence d'eau tel que l'hydroxyprpyl-cellulose et un tel polymère peut être utilisé dans le granule B à une teneur comprise entre 0,5 et 30 %. On peut abaisser la vitesse de libération en accroissant la quantité de polymère et pour une teneur supérieure à 30 % il est difficile de produire le granule B. La relation entre la vitesse de libération et la teneur en polymère du granule B est montrée dans lè tableau 2. Dans ce cas, on utilise un granule A qui renferme 4 parties de stéarate de magnésium, 5 parties de pénicilline G potassique et à partie d'acétate de polyvinyle. Le granule C renferme 1 partie de lactose et 2,3 parties d'amidon. Les granules sont mélangés suivant le rapport A:B:C = 2:1:1. Ils sont comprimés sous la forme de comprimés pesant cbacun 600 mg. TABLEAU 2 Proportions dans le granule B Quantité de pénicilline libérée en 7. Carbonate Amidon Hydroxypropyl- 1 2 3 5 10 b de calcium cellulose 10 9,5 0,5 -37,3 59,5 71,7 91,5 100 10 8,0 2,0 30,3 49,7 64,8 83,3 100 10 7,0 3,0 25,8 43,0 55,6 74,3 93,9 10 5,0 5,0 22,2 36,2 45,5 58,4 75,9 Selon la présente invention, la vitesse de libération peut être largement contrôlée grace aux granule A et granule B. Par exemple, s'il est nécessaire que chaque comprimé renferme une grande quantité de principe actif, le contrôle est effectué par la quantité de sel d'acide gras puisque la taille du comprimé est limitée.De ce fait, il peut être difficile de contrôler la vitesse de libération, même dans un tel cas, le contrôle complet de la vitesse de libération peut être réalisé, grace au granule B. Dans le tableau III, il est donné des exemples de variation de la vitesse de libération contrôlée en ajustant -les proportions de chaque composant des granules A et des granules B. Dans ce cas, le granule C renferme une partie de lactose et 2,3 parties d'amidon. Les-granules ont-mélangés dans le rapport A:B:C = 2:1::1 et sont comprimés sous forme de comprimés pesant chacun 600 mg. TABLEAU 3 Proportion dans le granule A Proportion dans le granule B Quantité de pénicilline libérée en % Stéarate de Pénicilline G Acétate Carbonate Amidon Hydroxy- 1 2 3 4 5 10 h. magnésium potassique de de propyl polyvinyle calcium cellulose 2 7 1 10 9,5 0,5 48,5 71,3 85,2 94,1 100 2 7 1 10 5,0 5,0 22,6 38,3 50,0 57,2 63,4 81,0 4 5 1 10 7,0 3,0 25,2 42,9 56,1 65,9 73,4 93,3 9 2 1 10 5,0 5,0 14,8 26,7 36,0 42,5 47,3 62,0 Le sel d'acide gras utilisé dans le granule A est, de préférence, un sel d'acide stéarique, palmitique, oléique ou analogue et le métal qui entre dans la composition du sel en question est, de préférence, le magnésium, le calcium ou l'aluminium.Le polymere soluble dans un solvant organique et insoluble dans les sucs-digestifs est de préférence un polymère vinylique tel que l'acétate de polyvinyle, le polyvinyl -pyrrolidone, une résine méthaçrylique telle que le méthacrylate de polyméthyle ou des dérivés de la cellulose tels que l'acétophtalate de cellulose. ' Le composé à haut poids moléculaire, capable de gonfler en présence d'eau, utilisé- dans' le granule B, est, de préférence, l'hydroxyproxypropyl-cellulose, l'hydroxypropylméthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose sodique, la gomme arabique, l'arginate de sodium ou analogue. Dans 1é granulé C, on peut utiliser tout excipient pharmaceutique'capa- ble de se désintégrer facilement tel que l'amidon, le sactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le sucre, le glucose et l'effet de libération rapide ou l'effet tampon, aussi bien que l'effet prolongé peut être obtenu en ajoutant, de manière appropriée, un principe actif ou un agent tampou à ce granule C. Il est préférable de choisir le rapport des granules A, B et C d'ordinaire selon 2:(0,5-2) : (0,5-2). Lorsque le rapport entre les granules A ou les granules B s'accroft, la vitesse de libération diminue. D'autre part, lorsque le rapport des granules C s'accroît, la vitesse de libération s'accroît également. Le rapport entre les trois types de granules mélangés doit donc être choisi dans cette gamme en fonction de la durée de la periode désirée pour l'effet renard Le comprimé selon la présente invention doit etre façonné en le comprimant de façon à ce qu'il ait une dureté de 6,5 à 7 kg. Bien que lesdites limitations de dureté ne soient pas critiques, on remarquera cependant que d'une part, les comprimés qui ont une dureté inféricure se désintègrent facilement sous l'effet des mouvements des organes digestifs -et que d'autre part, un comprimé ayant une dureté supérieure se désintègre également en particules, au contact des sucs digestifs, de sorte que l'effet retard convenable ne peut pas être obtenu. La vitesse de libération du principe actif à effet retard selon la présente invention est pratiquement constante si la dureté du comprimé est comprise. dnans les limites énoncées ci-dessus. Lors de la préparation du comprimé à effet retard selon l'invention, une quantité convenable de principe actif et le sel d'acide gras sont mélangés dans un malaxeur convenable, le sel d'acide gras étant ajouté en 1/5 à 10 fois. Le polymère soluble dans un solvant organique est dissous dans un solvant organi que tel que l'éthanol ou le trichloroéthane et ajouté au mélange et mélangé. Le mélange est ensuite passé au travers d'un granulateur cpnvenable et séché de façon à obtenir des granules (granules A). Les granules B et les granules C selon les procédés classiques, le granule B renfermant le poly mère capable de gonfler en présence d'eau et si nècessaire un excipient phar maceutique et le granule C renfermant un excipient pharmaceutique et/ou un agent tampon ou un principe actif apte à accélérer la libération. Les trois types de granules obtenus sont mélangés et comprimés de façon. à obtenir un comprimé en ajoutant, si nécessaire, environ 0,5 7 d'un lubrifiant par rapport au poids total de comprimé. Toutes les opérations permettant d'obtenir les granules et les comprimés rendues nécessaires selon la présente invention peuvent etre effectuées en -ütiIisant des appareils connus. La variation de la vitesse de libération du principe actif provoquée par les fluctuations dans la mise en oeuvre du procédé de la taille des granules, de la préparation ou de la dureté des comprimés est faible et de ce fait la rëproductibilité de la vitesse de libération est excellente et tout à fait adaptée à la production industrielle. Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif pour illustrer la présente invention. ECEMPLE 1 ~On-mélange 150 g de pénicilline G potassique avec 120 g de stéarate de magnésium et on y ajoute 100 g d'acétate de polyvinyle à 30 7 en solution dans le trichloroéthane. Le mélange est malaxé et passé au travers d'un tamis de module 30. Après séchage à 40-50 C, le mélange est de nouveau tamisé, de façon à obtenir des particules de 0,7 à 0,9 mm. 75 g de carbonate de calcium, 60 g d'amidon et 15 g d'hydroxypropyl-cellu glose sont mélangés et malaxés après addition de tr i chloroéthane et tamisage avec un tamis de module 30 de la même façon qu'il est dit ci-dessus (granule B). De même, le granule C est préparé en mélangeant 105 g de carbonate de calcium et 45 g d'amidon, en le tamisant après addition d'une solution à 3 % d'amidon en en le granulant en le faisant passer au travers d'un tamis de module 30 (granule C). Les granules produits sont mélangés dans une proportion de 30 g de granu les A pour 14,7 g de granules B et 15 g de granules C. On y ajoute 0,3 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et comprime le mélange sous forme de comprimés pesant chacun 0,6 g. Chaque tablette produite renferme 150 mg de pénicilline G potassique. Les résultats des tests de libération effectués à 37 C pour les comprimés ci-dessus sont représentés dans le tableau suivant. On a employé des sucs digestifs artificiels à pH 1,2 pour l'heure initiale, tandis que pour les heures suivantes on a employé des sucs digestifs dont le pH est de 6. Temps écoulé en heures 1 h 2 4 6 a 10 Quantité de principe 26,0 47,6 -69,8 85,5 94,6 100 actif libéré en EXEMPLE 2 Des granules ont été préparés séparément exactement de la meme façon qu'il est décrit ci-dessus. 150 --g de pénicilline G potassique sont mélangés avec 130 g de stéarate de magnésium.On y ajoute 100 g d'acétophtalate de cellulose à 20 % en solution dans un solvant mixte constitué en parties égales d'acétone et d'éthanol; le mélange est malaxé, puis est passe au travers d'un tamis de module 30. I1 est- séché à 40-50 C et est granulé de façon à obtenir des granules dont les particules ont de 017 à 0,9 mm. Séparément, on mélange 115 g de carbonate de calcium, 55 g d'amidon et 20 g de gomme arabique et on y ajoute du trichloroéthane, puis on le malaxe et le granule avec un tamis de module 30 (granule B). 105 g de carbonate de calcium et 45 g d'amidon sont mélangés. On y ajoute une solution d'amidon à 3 %, on malaxe le mélange et le granule avec un tamis de module 30 (granule C). On mélange 30 g de granule A, 14,7 g de granule B , 15 g de granule C et 0,3 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant-. On comprimé ïe mélange en comprimés pesant chacun 0,6 g et renfermant 150 mg par comprimé de pénicilline G potassique comme principe actif. Les comprimés produits sont soumis au test de libération.Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau suivant Temps écoulé en heures 1 h 2 4 6 8 10 Quantité de principe actif libéré on % 15,2 34,0 62,5 80,0 90,7 100 EXEMPLE 3 On mélange 100 g de chlorhydrate de butyl-biguanide et 180 g de stéarate de magnésium. On y ajoute 100 g de méthacrylate de polyméthyle à 20 % en solution dans la méthyléthylcétone et on passe le mélange au travers d'un tamis de module 30, puis le sèche à 40-50 C. I1 est ensuite granulé de façon à produire des granules de 0,7 à 0,9 mm (granule A). Séparément, on mélange 112,5 g de carbonate de calcium, 90 g d'amidon et 22,5 g d'hydroxypropyl-cellulose. On ajoute du trichloroéthane et le mélange est granulé au tamis de module 30 (granule B). Séparément, 52 > 5 g de carbonate de calcium et 22,5 g d'amidon sont mélangés. On y ajoute une solution aqueuse à 3 % d'amidon et le mélange est granulé au tamis de module 30 (granule C). 10 g de granules, 7,4 g de granule B, 2,5 g de granule C et O,l g de stéarate de magnésium comme lubrifiant sont mélangés et comprimés sous forme de comprimés pesant chacun 0,6 g. Lesdits comprimés contiennent 100 mg de chlorhy- drate de butyl-biguanide. Les résultats des tests de libération selon la méthode décrite à l'exemple 1 sont les Suivants. Temps écoulé en heures 1 2 4 6 8 10 Quantité de principe 27,1 47,6 71,5 84,2 95,1 100 actif libéré EXEMPLE 4 On mélange 150 g de nicotinamide et 120 g de stéarate de magnésium. On y ajoute 100 g de polyvinyl -pyrrolidone à 3 X dans le trichloroéthane et le mélange est malaxé et passé au travers d'un tamis de module 30. Le produit est granulé avec un tamis de module -30 après avoir été séché à 40-500 C (granule A). Séparément, on mélange 75 g de carbonate de calcium, 60 g d'amidon et 15 g. d'hydroxypropyl-cellulose. On y ajoute du-trichloroéthane et on granule le mélange au tamis de module 30 (granule B). Séparément, on mélange 105 g de carbonate de calcium et 45 g d'amidon et y ajoute une solution aqueuse à 3 X d'ámidon. Le mélange est malaxé et granulé au tamis de module 30 (granule C). 3Q g de granule A, 14,7 g de granule B, 15 g de granule C et 0,3 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant sont mélangés: et comprimés sous forme de comprimés pesant chacun 0,6 g. Chaque comprimé contient 150 mg de nicotinamide comme-principe actif. Les résultats des tests de libération selon la méthode décrite à l'exemple l-sont exprimés ci-dessous 5 Temps ecoulé en heures 1 2 4 6 8 10 Quantité de principe 30,5 54,2 79,4 88,7 94,1 100 actif libéré en REVENDICATIONS 1.- Comprimé à effet retard, caractérisé en ce qu'il comprend : A) des granules renfermant un principe actif, un sel hydrophobe d'un acide gras et un composé polymère atoxique soluble dans un solvant organique et insoluble dans les sucs digestifs; B) des granules renfermant un composé de haut poids moléculaire capable de gonfler en présence d'eau et un excipient pharmaceutique et e) des granules renfermant un excipient pharmaceutique. 2.- Comprimé à effet retard selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : A) des granules renfermant un principe actif, un sel hydrophobe d'un acide gras et un composé polymère atoxique soluble dans les solvants organiques, mais insoluble dans les sucs digestifs dans lesquels le rapport entre ledit sel~d'acide gras hydrophobe et ledit principe actif est compris entre 0,2 et 10 et dans lesquels la teneur en composé polymère est de l'ordre de 5 à 15 % par rapport au poids total des granules A; B) des granules contenant un composé à haut poids moléculaire capable de gonfler en présence d'eau et un excipient pharmaceutique dans lequel la teneur en composés à haut poids-moléculaire est de laordre de 0,5 à 30 % par rapport au poids total des granules B, et C) des granules contenant un excipient pharmaceutique, le rapport entre les granules A, B et C étant de 2:(0,5-2) : (0,5-2).