Brevet FR2038201A1 — publié le 19710108

i 2038201 25 35 40 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'amino-2 pyrimidine et plus particulièrement les dérivés de l'amino-2 pyrimidine répondant à la formule générale suivante 10 ■N J—NH-C-A-C-0 — a i M n 15 20 30 dans laquelle - A représente 1) une chaîne alcoylène comprenant jusqu'à 16 atomes de carbone telle que méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène, heptylène, octylène, nonylène, undecy-lène, dodecylène, tredecylêne, tétradécylèner pentadécylène, hexadécylène, ou 2) une chaîne alcoylène inférieure substituée par : - un resté amino ou - un reste acylamino inférieur comprenant de 2 à 5 atomes de carbone tel qu'acétyl, propionyl, butyryl, pentacyl. - M représente H, Na, K, NH^, Mg, Ca ou un ion ammonium comportant un substituant organique (le corps est alors un sel d'aminé) - n est un nombre entier prenant la valeur de M ; ainsi que leurs procédés de préparation. Les composés de la présente invention possèdent une activité thérapeutique intéressante, particulièrement dans le domaine psychotrope où il leur a été trouvé des activités notamment comme antidépressifs et psychostimulants. Ces produits sont administrés sous les formes de dosage habituelles. Le procédé de préparation de l-'amino-2 pyrntidine selon l'invention consiste à faire réagir l'amino-2 pyrimidine sur un di-acide de formule HOC-A-C-OH dans laquelle A représente Ô Quand on utilise le di-acide, le di-cyclohexylcarbodiimide est nécessaire et la réaction se fait à une température de 0°C environ. Quand on utilise l'anhydride correspondant, le mélange rêactionnel est porté au reflux pendant quelques heures. Les deux variantes de préparation sont satisfaisantes mais la première, d'un coût 70 10454 2 2038201 plus élevé, est utilisée soit, lorsqu'on ne dispose pas de l'acide anhydride approprié, soit-lorsque des isomères optiquement actifs existent et que l'on ne désire que l'une des formes isomères . 5 Pour la préparation des sels de Na, K, NH^, Ca, Mg et d'amine, oh fait réagir l'acide ainsi obtenu sur l'hydroxyde approprié ou 1'aminé, dans un solvant adéquat. Cette invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce aux exemples qui suivent : 10 Exemple 1 - Monosuccinamide de 1'amino-2 pyrimidine Dans un tri-col équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant, on verse O,75 litre de méthyl isobutyl cétone, 95 g (1 mole) d'amino-2 pyrimidine et 100 g (1 mole) d'anhydride succinique. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures dans un bain 15 d'huile à 155°C puis refroidi. On obtient un précipité qui est filtré, lavé à l'acétone, séché et dissous dans une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium. La, solution est ensuite a 10 % traitée avec 300 ml d'acide chlorhydrique/ On obtient un nouveau précipité qui est filtré, séché puis recristallisé dans un mélange 20 d'alcools éthylique et méthylique (60/40). Le point de fusion du composé séparé et séché est de 180°C (avec une mole d'eau). On obtient le sel de sodium du monoamide succinique de l'amino-2 pyrimidine en faisant réagir, en proportions stoechiométriques, le monosuccinamide dé l'amino-2 pyrimidine sur la soude. En procé-25 dant de la même façon mais en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride de l'acide butane-l,4-dicarboxylique, on obtient le monoamide de l'acide butane—1,4-dicarboxylique avec l'amino-2 pyrimidine. Exemple 2 - monoglutaramide de l'amino-2 pyrimidine 30 En procédant de la même façon que dans l'exemple 1, ce composé est préparé à partir de 95 g (1 mole) d'amino-2 pyrimidine et 100 g (1 mole) d'anhydride glutarique, dissous dans 1 litre de dioxane. On recristallise dans l'éthanol. Le point de fusion est de 172°C. 35 Le sel de potassium du monoglutaramide de l'amino-2 pyrimidine est obtenu en faisant réagir, en proportions stoechiométriques, le monoglutaramide de l'amino-2 pyrimidine sur la potasse. En procédant de la même façon mais en remplaçant l'anhydride glutarique par l'anhydride de l'acide hexane-1,6-dicarboxylique, 40 on obtient le monoamide de l'acide hexane-1,6-dicarboxylique avec 70 10454 3 2038201 l'amino-2 pyrimidine. Exemple 3 - (dsD mono-N-acétyl a-amino glutaramide de l'amino-2 pyrimidine En utilisant la même technique que dans l'exemple 2, ce com-5 posé est obtenu à partir de 47,5 g (0,5 mole) d'amino-2 pyrimidine et 85,5 g (0,5 mole) de l'anhydride de l'acide N-acétylglutamique dissous dans un litre de dioxane. On recristallise dans l'alcool méthylique. Le point de fusion est de 204°C. Par cette méthode on obtient la forme racëmique. 10 . Le sel d'ammonium du mono-N-acetyl çt-amino-glutaramide de l'amino-2 pyrimidine est obtenu en faisant réagir, en proportions stoechiométriques, le mono-N-acetyl a-amino-glutaramide de l'amino-2 pyrimidine sur l'ammonium. En procédant de la même façon mais en remplaçant l'anhydride de l'acide N-acétyl-15 glutamique par l'anhydride de l'acide octane-1,8-dicarboxylique, on obtient le monoamide de l'acide octanç-1,8-dicarboxylique avec l'amino-2 pyrimidine. Exemple 4 - Monosebacamide de l'amino-2 pyrimidine Ce composé est obtenu en faisant réagir 40,4 g (0,2 mole) 20 d'acide sébacique dissous dans 200 ml de pyridine sur 9,5 g (0,1 mole) d'amino-2 pyrimidine, en présence de 20,6 g (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimide, à une température de 0°C environ. Après élimination de la dicyclohexylurée et évaporation de la pyridine, on procède de la même façon que dans les exemples 25 précédents. Le point de fusion est d'environ 130°C (fusion irrégulière). Le sel de calcium du monosebacamide de l'amino-2 pyrimidine est obtenu en faisant réagir, en proportions stoechiométriques, le monosebacamide de l'amino-2 pyrimidine sur le calcium. En 30 procédant de la même façon mais en remplaçant l'acide sébacique par l'acide décane-l,10-dicarboxylique, on obtient le monoamide de l'acide décane-}., 10-dicarboxylique avec l'amino-2 pyrimidine. Exemple 5 - fZJ-N-acétyl-ot-amino-glutaramide de l'amino-2 pyrimidine 35 On applique la technique décrite dans l'exemple 4 pour obtenir la forme lévogyre du composé de l'exemple 3. On utilise 56,8 g (0,3 mole) de l'acide (l)-N-acétylglutamique, 19 g(0,2 mole) d'amino-2 pyrimidine et 41,2 g (0,2 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. On recristallise dans l'alcool méthylique. Point 40 de fusion : 212°C. . Le sel de magnésium du mono-N-acétyl-"-amino-glutaramide de 70 10454 4 2038201 l'amino-2 pyrimidine. est obtenu, en faisant réagir, en proportions stoechiométriques, le mono-N-acétyl-a-amino-glutaramide de l'amino-2 pyrimidine sur le magnésium. En procédant de la même façon mais en remplaçant l'acide N-acétylglutamique par l'acide dodécane-1,12-5 dicarboxylique, on obtient le monoamide de l'acide dodécane-1,12-dicarboxylique avec l'amino-2 pyrimidine. Eh procédant de la même manière mais en utilisant l'acide N-propionylglutamique, l'acide N-butyrylglutamique ou l'acide N-pentanylglutamique, on obtient les composés suivants : 10 (l)N-propionyl glut.aramide de 1'amino-2. pyrimidine, ou (l) N—butyryl glutaramide de l'amino-2 pyrinidine, ou (l) N-pentanyl glutaramide de l'amino-2 pyrimidine. En procédant de la même façon mais en utilisant l'acide tétradécane-1,14-dicarboxylique à la place de l'acide N-acétyl glutamique, on obtient le monoamide de l'acide tétradécane-1,14-dicarboxylique avec l'amino-2 pyrimidine. En procédant de la même façon mais en remplaçant l'acide N-acétylglutamique par l'acide hexadécanerl,16-dicarboxylique, on obtient le monoamide de l'acide hexadécane-1,16-dicarboxylique 20 de l'amino-2 pyrimidine. Exemple 6 - sel de cystéamine du monosuccinamide de l'amino-2 pyrimidine Le composé de l'exemple 1 est mis en suspension dans l'éthanol et on ajoute, sous agitation, une quantité stoechiométrique de 25 cystéamine dissoute dans l'éthanol. Le mélange est alors porté au reflux pendant une demi-heure et on maintient l'agitation pendant 12 heures à la température ambiante. Le précipité est séparé, recristallisé dans l'éther monométhylique de l'éthylèhe glycol. Rendement : 71 %. Point de fusion : 192°C. L'analyse 30 correspond à la formule C-^H-^gO^N^S. Les valeurs théoriques et expérimentales sont d'ailleurs reportées dans le tableau ci-dessous : C H 0 N S Théorie 44.10 5.92 17. 62 20.57 11.77 35 Trouvé 44.24 5.75 17.84 20.43 11.61 Exemple 7 - Sel de cystéamine du monoglutaramide de 1' pyrimidine En procédant de la même façon que dans l'exemple 6 mais avec 41,8 g (0,2 mole) de monoglutaramide de l'amino-2 pyrimidine 40 dans 50 ml d'éthanol et 15,4 g(0,2 mole) de cystéamine dans 100 ml d'éthanol, on obtient, après recristallisation dans 70 10454 5 2038201 l'éthanol-méthanol (50-50), 43 g d'un composé dont le point de fusion est de 178/180°C. L'analyse correspond à la formule C11H18°3N4S* Les valeurs théoriques et expérimentales sont d'ailleurs reportées dans le tableau ci-dessous : 5 C H Q N S Théorie 46.13 6. 34 16.76 19.57 11.19 Trouvé 46.13 6. 03 17.03 19.57 11.03 Exemple 8 - sel de cystéamine du II) N-acétyl -ot-amino 15 lO glutaramide de l'amlno-2 pyrimidine En procédant de la même façon que dans l'exemple 6, on traite le composé de l'exemple 5 avec de la cystéamine. L'analyse correspond à la formule G^g^^O^N^S. lss valeurs théoriques et expérimentales sont d'ailleurs reportées dans le tableau ci-dessous : C H O N S Théorie 45.47 6.16 18.64 20.39 9.34 Trouvé 45.32 6.25 18.72 20.35 9.36 20 25 30 35 Exemple 9 - Sel de Y~quanidino butyramide du monoglutaramide de l'amino-2 pyrimidine On applique le procédé décrit dans l'exemple 6 au composé de l'exemple 2 avec le Y~guanidino butyramide ; cependant, comme ce dernier composé est sous la forme de son chlorhydrate, on ajoute une quantité correspondante dé soude dans la solution alcoolique pour la neutralisation de l'acide chlorhydrique. Dans un réacteur de 10 litres on verse 3 litres d'éther monométhylique de 1 'éthylêne-glycol, 52,2 g (0,25 mole) de monoglutaramide d'amino-2 pyrimidine et 10 g (0,25 mole) de tablettes de soude dissoutes dans 0,3 litre d'éthanol. Puis on ajoute, sous agitation, une solution de 45 g (0,25 mole) de chlorhydrate de y-guanidino butyrajnide dans 0,25 litre d'éther monométhylique de 1'éthylène-glycol. Le mélange est porté au reflux pendant une demi-heure et refroidi 12 heures après filtration pour l'élimination des impuretés. La solution est évaporée à sec ce qui donne un produit blanc, pâteux. Après est lavage à l'acétone, on obtient un précipité blanc qui /recristallisé dans l'éthanol et séché. Rendement : 91 g. Point de fusion 160/162°C. Sa composition correspond à la formule C14H23°4N7* Les valeurs .théoriques et expérimentales sont d'ailleurs reportées dans le tableau ci-après. 40 70 10454 6 2038201 C H 0 ! N Théorie 47,58 6,56 18,11 ! 27,75 Trouvé 47,49 6,64 18,23 | 27,64 Exemple 10 - sel de Y~quanidino butyramide du monosuccinamide 5 de lramino-2 pyrimidine On procède comme dans l'exemple 9 mais en- remplaçant le composé de l'exemple 2 par le composé de l'exemple 1. Il est obtenu un composé qui, après recristallisation dans le méthanol à 90 % et séchage, fond à 184/186°C. Sa composition lO correspond à la formule C23H21°4N7 H2C)" LeS va-"-eurs théoriques et expérimentales sont d'ailleurs reportées dans le tableau ci-après : C H 0 N Théorie 44,82 6,37 28,14 20,67 15 Trouvé 44,72 6,18 28, lO 21,38 70 10454 7 2038201 15 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'amino-2 pyrimidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante : 10 N N- -NH-C-A-C-0 A 4 n dans laquelle : - A représente 1) une chaîne alcoylène comprenant jusqu'à 16 atomes de carbone telle que méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène, heptylène, octylène, nonylène, undecy-lène, dodecylène, tredecylène, tétradecylène, pentadécylène, hexadécylène, ou 2) une chaîne alcoylène inférieure substituée par - un reste amino ou - un reste acylamino inférieur comprenant de 2 à 5 atomes de carbone tel qu'acétyl, propionyl, butyryl, pentacyl. - M représente H, Na, K, NH^, Mg, Ca ou un ion ammonium comportant un substituant organique (le corps est alors un sel d'aminé) - n est un nombre entier prenant la valeur de M. 2. Un procédé de préparation des amino-2 pyrimidines définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1'amino-2 pyrimidine sur le di-acide de formule HOC-A-^j-OH dans laquelle A représente les mêmes groupements que dans la revendication 1, ou son anhydride correspondant, la réaction s'effectuant dans un,solvant tel qu'acétone, la dioxane ou la pyridine. 3. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif,l'un au moins des composés selon la revendication 1.