Brevet FR2020848A1 — publié le 19700717

On sait que la coccidiose, qui est une infection de protozoaire qui attaque les jeunes volailes, a des effets économiques de grande portée. La coccidiose est caractérisée par des désordres intestinaux, de l'anémie, des hémorragies et une faiblesse générale. On connait deux types de coccidiose; la première, la coccidiose caecale, est causée par la coccidie Eimeria tenella, et elle est caractérisée~par des hémorragies sévères qui se produisent vers le cinquième jour après l'infection. te second type, la coccidiose intestinale, est causée par différentes espèces d'Eimeria, d savoir E. Aaervulina, E. necatris, E. maxima, E. haqani, E. mitis, E. praecox, et E. brunetti. Des recherches importantes sur les procédés permettant de mattriserla coccidiose ont conduit à la mise au point d'un grandnombre de types de composés, par exemple le soufre, les sulfanilamides, les dérivés arsénicaux, les dihydro-113,5-triazines (Brevet des E.U.A. N 2.823.161), les complexes de 3-amino-astriazine avec des urées substituées (brevet des E.U.A. N 2.731.385); les l-phényl-3-(3-astriazinyl) urées (Brevet des E.U.A. N 2.762.743); le 5-fluorouracile (Brevet des E.U.A. N 3.017.322); et la as-triazine-3,5(2H,4H) dione (Brevet des E.U.A. N 2.956.924); ces composés agissent comme inhibiteurs de croissance des coccidies. Les agents existants ne sont pas complètement satisfaisants pour maîtriser la coccidiose pour une ou plusieurs raisons. Beaucoup de ces agents sont relativement toxiques, et/ou ils présentent une faible activité ou ils possèdent un pouvoir anticoccidien limité. Leur efficacité pour supprimer ou inhiber la maladie n'est pas importante dans la plupart des cas, et les doses élevées nécessaires constituent une charge économique excessive pour l'éleveur de volailles. La demanderesse a découvert qu'une série de 2-benzyl-astriazine-3,5(2H,4H) diones de formule générale et que leurs sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, formule dans laquelle : n est égal à O ou à 1 R1 est un groupe pentafluorophényle, pentachlorophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, ou un groupe dans lequel X est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, nitre, trifluorométhyle ou cyano, et esL un atome d'hydrogène, d d'hologène, un groupe méthyle, nitro ou trifluorométhyle, et quand n est égal à l, Y peut également être un groupe (alcoyl inférieur)-sulfonyle, sont très actifs pour maitriser la coccidiose lorsqu'on les aministre par voie orale å de la volaille à faibles doses.Par l'expression "maïtriser", telle qu'elle est utilisé dans l'exposé, on entend le traitement,c'est-à-dire la diminution des symtômes des infections coccidiennes caractérisées dans le cas ces polailles ainsi que le neutralisation (prophylaxie) de l'infection. Cependant, du fait du développement clinique rapide les infections coccidiennes, l'intérât principal de ces composés réside dans lour utilisation pour inhibor ces infecctions. Les expressions"alcoyle inférieux" et "alcoxy inférieur" slèes qu'illes sont utilisées dans l'exposé, se rappportent à des groupes alcoyle et alcoxy de l à 4 atomes de carbone. Parmi les nombreuses benzyl-as-triazine-3,5(2H, 4H)diones lsomères, homologues et analogues, deorites dans la techique, seuls les 2-benzyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones, de formule ci-dessus, s'avèrent efficaces comme agents pour maîtriser la coccidiose. Les 4 et 6-benzyl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones isomères sont nettement moins efficaces comme inhibiteurs de roissance des coccidies que les dérivés 2-benzylés de formule ci-dessus. De plus, si l'on allonge la partie -CH2-R1 pour obtenir la chaîne -CH2-CH2-R1' onrédui également nettement l'activité d'inhibition de croissance des coccidies. L'activité anticoccidienne maximum des benzyl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones appartient aux composés de formule ci-dessus. En plus des composés de formule i-dessus, les 2-(-méthyl- benzyl)-as-triazine-3,5(211,4H) diones correspondantes, dans lesquelles le groupe 2-v -mEthylbenzyle) a la formule -CH(CH3)-R1, dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, s'avèrent également efficaces comme inhibiteurs de croissance des coccidies. Parmi les nombreuses phényl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones isomères, homologues et analogues, décrites dans la technique, seules les 2-phényl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones de formule ci-dessus s'avèrent efficaces comme agents pour maîtriser la coccidiose. Les 4 et 6-phEnyl-as-triazine-3,5t2H,4H) diones isomères sont nettement moins efficaces comme inhibiteurs de croissance des coccidies que les dérivés 2-phénylés de formule ci-dessus. De plus, la substitution en positions 4- et/ou 6 des composés, de formule ci-dessus, réduit également nettement l'activité inhibitrice de croissance des coccidies. L'activité anticoccidienne maximum des 2-phényl-as-triazine-3,5 (2H,4H) diones appartient aux composés de formule ci-dessus.Bien que certaines modifications de structure dans la partie phényle soient compatibles avec l'activité anticoccidienne, la substitution en positions 4- et/ou 6 du noyau de l'as-triazine a une influence défavorable sur l'activité anticoccidienne. On peut administrer séparément aux volailles les composés décrits dans l'exposé, mais on a avantage à les administrer conjointement avec un support inerte convenable, par exemple un aliment pour volaille équilibré au point de vue nutrition. Bien que l'on préfère utiliser un mode d'administration par voie orale, il est également possible d'administrer par le rectum ces composés inhibiteurs de croissance des coccidies. Comme le reconnait l'homme de l'art, on peut bien entendu administrer les composés également en les introduisant dans l'eau servant à faire boire les animaux. On prépare les 2-phényl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones décrits dans l'exposé en utilisant des procédés connus, par exemple ceux décrits par Slouka, Monatsh, Chem. 96, 134-137 (1965), qui consistent à décarboxyler les dérivés C-carboxylés correspondants. On obtient les dérivés d'acide 6-carboxylique nécessaires par hydrolyse acide des composés cyano correspondants, que l'on prépare ensuite selon la technique de Slouka, Monatsh, Chem. 94, 258-262 (1963). Ce procédé consiste à faire réagir le sel de phényldiazonium approprié avec le cyanoacétyluréthane pour obtenir le phénylhydra zono-cyanoacétyluréthane correspondant, qui sous l'action d'un alcali donne l'acide 6-carboxylique. On prépare également les 2-phényl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones, décrites dans l'exposé, qui contiennent des groupes activeurs, tels que les composés 2-(2,4-dinitrophénylés),par phénylation directe du composé générateur, la as-triazine-3,5-(2h,4H) dione, que l'on connait couramment sous le nom de 6-azauracile. On prépare les 2-benzyl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones, décrites dans l'exposé, en utilisant des procédés connus, tels que ceux qui sont décrits par Novacek et ses Collaborateurs-dans Colt. Czech. Chem. Communs. 30, 3890-3894 (1965). Le procédé le plus convenable consiste en une benzylation directe du composé générateur, la as triazine-3,5(H,4H) dione, que l'on connait couramment sous le nom de 6-azauracile. Le mode opératoire général consiste à traiter la as-triazine3,5(2H,4H) dione dans un système de solvant convenable en présence d'un accepteur d'acide avec l'halobenzène ou chlorure ou bromure approprie de benzyle Comme solvants convenables, on peut citer l'eau, l'éthylène glycol, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, les alcanols inférieurs. La proportion molaire des réactifs n'est pas critique, mais elle peut aller ds proportions équimolaires à un grand excès de l'un ou l'autre des réactifs. En général, on utilise avec satisfaction des proportions molaires, comprises entre 1:1 et 1:2,0 environ, de la as-triazine-3,5(2H,4H)dione au composé halobenzène ou au chlorure (ou bromure) de benzyle. La température de la réaction n'est pas critique. En général, on a avantage à opérer à des températures comprises entre la température ambiante et 60 C environ. On peut bien entendu utiliser des températures supérieures ou inférieures, mais ces températures n'offrent aucun avantage. On effectue en général la réaction en 2 à 8 heures environ. A la fin de la réaction, on décolore le mélange réactionnel, si nécessaire, on l'acidifie à un pH compris entre 3 et 5 environ, et on le refroidit pour précipiter le produit. On purifie le produit ainsi obtenu par des procédés connus de l'homme de l'art, par exemple par recristallisation dans des solvants appropriés, par chromatographie sur un adsorbant convenable ou par combinaison de ces procédés. Autre possibilité : on prépare ces composés, dans lesquels n est égal à 1, par benzylation de la semicarbazone d'acide glyoxylique (dans un milieu aqueux d'une semicarbazone d'ester alcoylique inférieur correspondant) en opérant en solution dans l'éthylène glycol ; on procède ensuite à la cyclisation du dérivé 2-benzyl semicarbazone r on opère en utilisant de l'hydroxyde de sodium en solution dans-l'éthylène glycol. On effectue la réaction de cyclisation à une température comprise entre 100 et 1200C environ pendant 2 à 4 heures approximativement. On récupère le produit comme décrit ci-dessus. Dans un autre procédé de préparation des composés, dans lesquels n est égal à 1, on fait réagir la benzylidène semicarbazone avec le chlorure ou bromure de benzyle approprié en présence d'un alcoxyde de métal alcalin (sodium ou potassium) pour obtenir la l-benzylidène-2-benzyl semicarbazone correspondante. Le traitement de ce composé par l'acide glyoxylique dans de l'acide sulfurique aqueux permet d'obtenir la 2-benzyl semicarbazone d'acide glyoxylique que l'on cyclise ensuite comme décrit ci-dessus. Un autre procédé de préparation des composés, dans lesquels n est égal à 1, consiste à transformer la as-triazine-3,5(2H,4H) dione en son 3, 5-bis(triméthylsilyl) éther parréaction avec l'hexaméthyldisilazane, comme décrit par Durr et ses Collaborateurs, J. Heterocyclic Chem. 3, 226 Dans la plupart des cas, le produit précipite dans un mélange d'alcool et d'eau, et on le récupère par filtration. On peut administrer par voie orale aux volailles les agents de l'invention en utilisant un support convenable. On a en général avantage à ajouter les agents à 11 aliment pour volaille de manière à faire ingérer une dose thérapeutique de l'agent avec la ration journalière de la volaille. On peut ajouter l'agent directement à l'aliment, par exemple sous la forme d'un pré-mélange ou d'un concentré. On utilise généralement un pré-mélange ou un concentré d'agent thérapeutique dans un support pour incorporer l'agent dans l'aliment. Ces supports convenables sont des liquides ou des solides, au choix, par exemple l'eau, différentes farines, par exemple farine de soja, farine de lin, farine d'épi de mais1 et des mélanges minéraux, tels que ceux que l'on utilise communément dans les aliments pour volailles.Un support particulièrement efficace est constitué par l'aliment pour volaille lui-mtme, c'està-dire une petite partie de l'aliment pour volaille. Le support permet de répartir uniformément les produits actifs dans l'aliment une fois terminé, auquel on ajoute le pré-mOlange. Ceci est important parce qu'il faut seulement de faibles proportions des agents actifs selon l'invention. Il importe de mélanger parfaitement le composé dans le pré-mélange et par la suite dans l'aliment. A cet égard on peut disperser ou dissoudre l'agent dans un véhicule huileux convenable, par exemple huile de soja, huile de mais, huile de coton, et analogues, ou dans un solvant organique volatil, et on le mélange ensuite au support.On doit noter que les proportions de produit actif 3ans le concentrat sont susceptibles de varier beaucoup étant donné que l'on peut ajuster la quantité d'agent dans l'aliment fini en ajoutant la proportion appropriée de pré-mélange à l'aliment pour obtenir la dose recherchée d'agent thérapeutique. Le fabricant d'aliments peut mélanger des concentrats très des actifs A/ supports protéiques, par exemple farine de soja et autres farines comme décrit ci-dessuse pour obtenir des compléments concentrés qui conviennent à l'alimentation directe des volailles. Dans ce cas, on laisse la volaille consommer la nourriture habituelle . Autre possibilité : on peut ajouter directement ces compléments concentrés à l'aliment'pour volaille pour obtenir un aliment fini, équilibré au point de vue nutrition et contenant une dose thérapeutiquement active d'un ou plusieurs des composés selon l'invention. On mélange'parfaitement les produits en utilisant des techniques standard, par exemple dans un mélangeur à coquilles jumelées, pour assurer l'homogénéité. L'aliment pour volaille, une fois terminée, doit contenir à peu près 50 à 80 % de grains O o à 10 % de protéine animale, 5 à 30 % de protéine végétale, 2 à 4 % de minéraux, conjointement avec des sources de vitamine supplémentaire. Il est bien entendutévident à l'homme de l'art que les doses d'utilisation des composés décrits dans l'exposé varient en fonction de différentes conditions. Un traitement continu de faible intensité au cours de la période de croissance, c'est-àdire pendant les 8 à 12 premières semaines pour les poulets, constitue une mesure prophylactique efficace. Dans le traitement des infections caractérisées, il peut être nécessaire d'utiliser des doses supérieures pour surmonter l'infection. On peut utiliser les composés selon l'invention à des doses très faibles dans les aliments,pour inhiber ou traiter la cocci diode. En général, les compositions d'aliment selon l'invention contiennent une faible quantité d1e/2-phényl-as-triazine ou des 2-benzyl-as-triazinesselon l'invention et une quantité importante d'un aliment équilibré au point de vue nutrition, comme décrit ci-dessus. On constate que les compositions d'aliment contenant 0,0015 % de l'agent de l'invention permettent de combattre efficacement la coccidiose. On peut également utiliser des quantités importantes de l'agent, jusqu'à 0,1 % et plus. Bien entendu, des concentrations inférieures à 0,0015 % permettent de maitriser quelque peu l'infection.On a avantage à ce que l'intervalle de concentration des compositions d'aliment soit compris entre 0,0015 et 0,05 % environ. L'intervalle-préféré est compris entre 0,0015 et 0,025 % environ de la ration. Dans le cas où on administre le produit par incorporation dans l'eau servant à faire boire les animaux, on utilise les composés décrits dans l'exposé, de préférence sous la forme d'un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, en opérant à des doses égales à la moitié de celles données ci-dessus pour les aliments. Les compositions et les compléments d'aliment selon l'invention peuvent également contenir d'autres agents thérapeutiques actifs, tels que des antibiotiques, pour favoriser la croissance et la santé générale des volailles, ainsi que des sulfanilamides qui peuvent accroître l'efficacité des inhibiteurs de croissance des coccidies selon l'invention. De plus, les composés de formule ci-dessus, dans laquelle au moins l'une des deux variables X et Y est un groupe isonitrile, vinyle, alcanoyle inférieur ou -CONR2R3, dans lequel chaque R2 et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R2 conjointement à a3 et à l'azote, sur lequel ils sont fixés, constitue un noyau pentagonal ou hexagonal, par exemple pyrrolo, pyrrolidino et pipéridino, sont également efficaces comme agents permettant d'inhiber les infections coccidiennes. De plus, des composés analogues, dans lesquels la partie phényle est trisubstituée, en particulier en positions 3, 4 et 5, par des substituants qui peuvent être des atomes d'halogène, des groupes nitro, cyano, méthyle, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, (alcoyl inférieur)-sulfonyle, vinyle, isonitrile, alcanoyle inférieur ou -CONR2R3, constituent également des agents intéressants permettant d'inhiber les infections coccidiennes. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE i A. 2-Benzyl-as-triazine-3,5(2H,4h) dione On ajoute goutte à goutte pendant quatre heures 1000 g de bromure de benzyle (5,9 moles) d une solution dans l'eau (7,5 litres) de 6-azauracile (565 g, 5,0 moles) et d'hydroxyde de potassium (1010 grammes de KOH à 85 %) ; on opère à une température de 55 à 600C. On maintient le mélange à cette température pendant encore quatre heures, puis on le refroidit et on l'extrait avec 3 x 250 ml de chlorure de méthylène. On l'acidifie ensuite à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique, et on recueille le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. Le produit, purifié par recristallisation dans l'acétonitrile (7 litres), fond à 198-2000C. B. On prépare les composés suivants en opérant selon le mode opératoire ci-dessus et en utilisant le chlorure de benzyle substitué approprié à la place du bromure de benzyle ainsi que le système de solvant indiqué. P.F. X Y ( C) Solvant Base H 3-N02 172 éthylène glycol KOH H 4-NO2 212 éthylène glycol KOH 4-CN H 209 éthylène glycol KOH H 2-C1 172 eau NaOH H 3-C1 179-181 eau NaOH H 4-C1 234-236 eau NaOH H 4-Br 248-250 eau NaOH H 3-F 195-196 eau NaOH H 4-F 199-200 eau NaOH (Suite) P.F. X Y ( C) Solvant Base H 3-CF3 158-160 eau NaOH H 2-F 214-215 eau NaOH H 2-CH3 171-172 eau NaOH H 4-CH3 204-205 eau NaOH 2-C1 4-C1 207 eau NaOH 3-C1 4-C1 177 eau NaOH 2-F 5-C1 203-204 eau KOH 2-C1 4-NO2 199-200 eau KOH 2-F 4-Cl 215-216 eau KOH 4-F 3-NO2 198-200 eau KOH 4-C1 3-OCH3 191-193 eau KOH 2-C1 5-OCH3 162-163 eau KOH EXEMPLE II En répétant le mode opératoire de l'Exemple IA, mais en utilisant le chlorure de benzyle approprié à la place du bromure de benzyle on obtient les composés suivants 2-(pentafluorbenzyl)- et 2-(pentachlorobenzyl)-as-triazine-3,5(2H,4H) diones, ainsi que ceux de formule x Y x Y 4-I H 2-CF3 4-CF3 4-OCH3 H 2-CF3 4-C1 3-OCH3 H 2-CF3 5-Br 2-OCH3 H 2-CF3 2-OC2H5 H 4-CF3 2-F 4-OC2H5 H 3-CF3 4-O-(n-C4Hg) H 4-CN 2-CF3 2-NO2 H 4-OCH3 2-CF3 2-CF3 H 2-CF3 4-CH3 H 2-I 5-OCH3 2-Cl EXEMPLE Il (Suite) X Y X Y 2-F 3-F 2-O-(n-C3H7) 4-CF3 2-F 5-F 4-OCH3 3-N02 2-F 4-F 4-OC2H5 3-NO2 2-Br 4-Br 3-Cl 4-CH3 3-NO2 4-C1 2-C1 6-CH3 4-NO2 2-Br 4-Br 2-CH3 3-NO2 4-I 2-I 4-CH3 4-CN 3-NO2 3-NO2 2-CN 4-NO2 2-OCH3 2-CN 4-CH3 H 4-CH3 3-NO2 4-NO2 2-F 2-Br 4-SO2CH3 4-C1 2-SO2CH3 4-CF3 3-SO2CH3 4-CN 2-S02CH3 3-NO2 4-SO2C2H5 EXEMPLE III 2-(3,5-bis-trifluorométhylbenzyl)-as-triazine-3,5(2H,4H)dione On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 4,2 g de 6-azauracile et de 11 ml d'héxaméthyldisiazane. On élimine l'excès d'hexaméthyldisilazane en opérant sous pression réduite et on distille le résidu sous vide. On ajoute 60 ml d'acétonitriîe et 11,0 g de bromure de 3,5 bis-trifluorométhylbenzyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. On élimine ensuite l'acétonitrile sous pression réduite, et on ajoute au résidu 10 ml d'une solution 1:1 d'eau-méthanol. On agite le mélange, on le laisse reposer pendant une heure, puis on le filtre pour récupérer le produit brut qui précipite. Le produit brut fond à 143-150 C. On le purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de chloroformeacétonitjrile (3:1). On récupère le produit de l'éluat par élimination du solvant, puis on le recristallise dans l'éther de pétrole son point de fusion est de 148-151 C. De la mme manière, on prépare les composés suivants. On purifie les produits bruts par recristallisation dans l'éther de pétrole. P.F. X Y ( C) H 3-CN 179-181 H 2-CN 208-210 H 3-I 206-208 3-F 4-F 207-208 H 4-S02CH3 233-234 3-NO2 4-Cl 183-185 182-183 EXEMPLE IV On démontre de la manière suivante l'activité inhititrice de croissance des coccidies de plusieurs 2-benzyl-as-triazine-3,5 (2H,4H) diones qui sont décrites dans l'exposé On fournit à des groupes de cinq jeunes- coqs agés de neuf jours (Race "Barred Rock Cross") une ration de base, dans laquelle on incorpore le composé d'essai à des concentrations variées.La ration de base est un aliment stimulant commercial pour poulets (aliment Purina fourni par Ralston Purina Co., St Louis, Missouri) on donne à discrétion cet aliment aux poulets 24 heures avant infection et on poursuit l'opération en continu pendant le déroulement des essais ; cet aliment a la composition suivante Composition de la Ration de Base Protéine brute supérieure ou égale à 18,0 % Graisse brute supérieure ou égale à 3,0 Fibre brute inférieure ou égale à 6,0 Minéraux ajoutés inférieurs ou égaux à 3,5 Cs substances sont fournies par les ingrédients suivants Farine de viande et d'os, farine de poisson, farine de soja, orge broyee, avoine broyée, mais jaune broyé, farine de luzerne déshydratée, issues de blé, complé ment de vitamine B12, "éthoxyquin" (conservateur). graisse animale conservée par HAB, chlorure de choline, niacine, complément de vitamine A, complément de riboflavine, pantothénate de calcium, stérol anima activé par la vitamine D, complément de vitamine E, bisulfite de sodium de ménadione (source d'activité de vitamine K) =, carbonate de calcium, engrais phosphate à faible teneur en fluor, sel iodé, sulfate de manganèse, oxyde manganeux, sulfate de cuivre, oxyde de zinc. "ethoxyquin"= 6-éthoxy-1,2-dihydro-2,2,4-triméthylquinoline BHA = hydroxyanisolebutyl6 Bisulfite de sodium de ménadione w bisulfite de sodium de 2-méthyl-1,4-naphtaquinone. Vingt quatre heures après le début du traitement, on inocule par voie orale aux poulets 200 OOO-oocystes sporulés (Eimeria tenella) et on détermine le poids moyen par oiseau et par groupe. De plus, on fournit/un groupe de dix poulets la ration de base qui contient davantage du composé d'essai (témoins infectés non traités). Un autre groupe de dix poulets sert de témoins non infectés et non traités. On examine tous les poulets le cinquième et le sixième jour après infection pour déterminer les signes d'hémorragie. Le huitième jour après l'infection, on détermine le poids moyen du corps par oiseau et par groupe t on procède à l'autopsie des oiseaux, on examine macroscopiquement le caecum, et on détermineunindice de pathologie (taux moyen d'infection /T.M.I.7 ). Les poulets qui meurent avant le cinquième jour après l'infection sont considérés comme des morts toxiques. Ceux qui ou meurent cinq jours aprds l'infectionrplus tard sont considérés comme des morts causées par la maladie. On evalue l'efficacité du composé d'essai par l'inhibition de la mortalité et par la comparaison de l'indice de pathologie avec celui des témoins infectés non traités.Le taux des complications pathologiques à l'autopsie est exprimé en taux moyen selon le schéma suivant : 0 = pas de lésions -aecales ; 1 = légères bsions; 2 = lésions moyennes 3 = lésions sévères,; 4 = mort, La concentration du composé d'essai dans l'aliment qui permet d'obtenir des gains de poids normaux par rapport aux témoins non infectés et non traités ainsi qu'une pathologie normale par rapport aux témoins infectés et non traités, est appelée la concentration -actlve- minimum (CAM); on l'indique ci-dessous pour plusieurs composés décrits dans l'exposé. R2 CAM (%) phényle 0,0125 2-chlorophényle Or 0125 3-chlorophényle 0,006 4-chlorophényle 0,006 4-bromophényle 0,0125 2-fluorophényle 0,0125 3-fluorophényle O, 006 4-fluorophényle 0,006 3-iodophényle 0,025 3-nitrophényle 0,0125 4-nitrophényle 0,025 2-cyanophényle 0,05 3-cyanophényle 0,003 4-cyanophényle 0,006 3-trifluorométhylphényle 0,0125 4-trifluorométhylphényle 0,025 4-méthoxyphényle 0,05 2,4-dichiorophényle 0,125 3,4-dichlorophényle 0,006 5-chloro-2-fluorophényle 0,006 4-chloro-2-fluorophényle 0,0125 4-chloro-3-méthoxyphényle 0,0125 2-chloro-4-nitrophényle 0,025 4-chloro-3-nitrophényle 0,025 pentafluorophényle O, 006 De la même façon, on combat de manière analogue d'autres espèces de coccidies, par exemple E. acervulina, E. praecox, E. mitis, E. necatrix, E. hagani, et E. brounetti. EXEMPLE V On mélange parfaitement diverses doses des 2-benzyl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones de l'Exemple IV dans un aliment équilibré au point de vue nutrition, dont la composition est indiqué ci-dessous , et on obtient des aliments contenant 0,0015 %, 0,001 %, 0,0025 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,025 %, 0,05 % et 0,1 % respectivement des agents actifs. Pour cent MaSs jaune broyé 51,28 Farine de soja (51 %) 38,15 Huile de maSs 6, lo CaCO3 1,20 Phosphate bicalcique 1,35 Sel 0,61 "D6lamix" (mélange minéral commercial contenant CaCo3 et de faibles quantités de sels, de fer, de zinc, de manganèse, etc. Limestone Products Corporation (amérique New Jersey) 0,1 vitamine A (11700 U.I./kg) 0,1 Vitamine D3 (1500 U.C.I./kg) O,G5 "Klotogen F" forme la vitamine K que l'on trouve dans le commerce, Laboratoires Abbott) 0,0003 Chlorhydrate de pyridoxine 0,0006 D L-méthionine 0,140 Niacine U.S.P. 0,0025 Chlorure de choline (25 orge 0,2 Riboflavine 0,06 pantothénate de calcium (45%) 0,002 "Myvamix" (forme de vitamine E que l'on trouve dans le commerce ) 0,005 Lorsqu'on les administre à discrétion à des poulets de neuf jours et à des dindonneaux de taille moyenne, infectés avec E. tenella - comme décrit dans exemple IV, ces aliments s'avèrent efficaces pour maîtriser l'infection coccidienne. On soumet de la même manière à des essais las composés restants des Exemples I à III ; on obtient des résultats comparables. EXEMPLE VI On prépare les sels de métaux alcalins et de métaux alcalin terreux des composés des Exemples I à III en dissolvant les composés dans une solution aqueuse ou une solution aqueuse~ alcoolique contenant une quantité équivalente de l'hydroxyde approprié, par exemple hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium, de baryum, de strontium, de magnésium. On obtient les sels par lyophilisation desmélanges réactionnels. PREPARATION A (4-Chlorornéthyl-2-nitrophényl)éthyl sulfone On part d'éthyl(2-nitro-4-tolyl)sulfone anhydre (0,4 mole) (Brevet des E.U.A. N 1.939.416 /I9337 ; Beilstein 6 III, 1438), qui contient 1 % en poids de pentachlorure de phosphore,; on la chauffe au-dessus de son point de fusion et on l'irradie avec une lampe de 200 watts. On fait passer du chlore gazeux dans la masse fondue absorption de 0,4 atome gramme de chlore. On isole ensuite le produit par distillation. De la même manière, on transforme les composés suivants en leurs dérivés chlorométhylés correspondants (3-bromo-4-tolyl) méthylsulfone (5-cyano-2 -tolyl) méthylsulfone (2-trifluorométhyl-5-tolyl) méthylsulfone PREPARATION B (4-Chloro-2-chlorométhylphényl)métyl sulfone On part d'une solution contenant du sulfurede (4-chloro-2 chlorométhylphFnyl) méthyle (Beilstein 6 III, 4544) (0,2 mole) dans 300 ml de chloroforme ; on y ajoute à 0 C une solution d'acide m-chlorobenzoTque (0,44 mole) dans 300 ml de chloroforme.On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 4 heures, on le lave trois fois avec une solution de carbonate de sodium diluée, puis à l'eau. On sèche ensuite la solution chloroformique avec du sulfate de magnésium, et on la concentre à sec. On recristallise le résidu et on le sèche sous vide. En utilisant ce mode opératoire, on oxyde le sulfure de (5cyano-2-tolyl)méthyle en (5-cyano-2-tolyl)méthylsulfone ; et on oxyde le sulfure de (2-trifluorométhyl-5-tolyl)méthyle en (2-trifluorométhyl-5-tolyl)méthylsulfone. PREPARATION C Sulfure de (2-trifluorométhyl-5-tolyl) méthyle On place 0,25 mole d'acide 2-méthylmercapto-p-toluic (Brevet allemand N5 204.763 ; Beilstein 10, 237) dans un tube à secousses en acier inoxydable t on opère en atmosphère d'azote, et on refroidit le tube à la température de la neige carbonique. On élimine l'azote avec une pompe à vide, puis on condense 0,60 mole de tétrafluorure de soufre dans le tube à secousses. On chauffe le tube et son contenu à 1200C pendant 6 heures, puis on le refroidit et on élimine les constituants volatils. On lave le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium diluée, et on isole le produit par distillation. EXEMPLE VII 2-(3,4-DichloroiénYl) -as-triazine-3,5(2H,4H)dione A, Chlorure de 3,4-dichloroPhénol diazonium On introduit dans un cher de 600 ml 40,6 grammes de 3,4-dichloroaniline et 30 ml d'eau ; et on chauffe jusqu'à la fusion de la 3,4-dichloroaniline. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique concentré (50 ml), on délaye le produit solide résultant par addition d'eau (200 ml) et on refroidit à 50C. On ajoute goutte à goutte une solution de nitrite de sodium (18 g dans 36 ml d'eau), tout en maintenant la queue de l'ampoule à brome en-dessous de la surface du liquide.On poursuit l'addition de la solution de nitrite de sodium jusqu'à ce que l'on obtienne un essai positif avec le papier d essai à iodure de potassium. B. 3,4-Dichlorophénylhydrazono-cyenoacétyluréthane On ajoute ensuite goutte à goutte la bouillie de couleur verdâtre ainsi obtenue du chlorure de diazonium à une solution en agitation de cyanoacétyluréthane (22,9 g) dans l'eau (3240 ml) contenant de la pyridine (108 ml) et de la glace pilée (1080 g) . On maintient la température à 40 C environ au cours de l1opération d'addition, et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes après la fin de l'addition. Le précipité orange qui se forme est éliminé par filtration ; on le lave à l'eau et on le sèche. On mélange un second lot de 3,4-dichlorophénylhydrazono-cya- noacétyluréthane, préparé de la méme manière, au premier lot, et on recristallise le mélange obtent dans l'acétonitrile, puis on le sèche. Rendement = 60 % ; p.f. . = 1990 à 2010C. Analyse : Calculée pour C12H10O3N4Cl2 : C, 43,78 ; H, H, 3,06 N, 17,02 X Trouvée : C, 43,67 ; H, 3,09 N,16,92 % C. Acide 6-carboxylique de la 2-(3,4-dichlorophényl)-as-triazine- 3,5 (2H, 4H) dione On ajoute 49 g de 3,4-dichlorazonocyanoacétyluré- thane à une solution d'hydroxyde de potassium (600 ml de KOH In) dans un ballon de/litres à fond rond équipé d'un agitateur et d'un condenseur. On chauffe au reflux la suspension pendant 2,5 heures, puis on la refroidit et on la filtre. On acidifie le filtrat à pH 2, on sépare par filtration le produit solide ainsi obtenu, on le délaye dans une solution de bicarbonate de sodium saturée (600 ml) et on le filtre.On acidifie le filtrat à pH 2 on sépare par filtration le produit solide résultant (monohydrate) on le sèche et on le recristallise dans de la méthylisobutylcétone, puis dans un mélange d'acide acétique et d'eau ; son point de fusion est de 214 à 215 C. On récupère par évaporation un complément de produit à partir du filtrat acidifié. Analyse : Calculée pour C10H5O4N3Cl2.H2O : C, 37,52 ; H, 2,21 N, 13,13 % Trouvée : C, 37,87 ; H, 2,09 N, 13,14 % On procède à la décarboxylation de 1' acide 6-carboxylique de 2-(3,4-dichlorophényl)-as-triazine-3,5(2H,4H0 dione par chauffage à 2700C pendant 30 minutes ; on opère dans un ballon à fond rond équipé d'un condenseur et plongé dans un bain d'alliage de Wood. On refroidit ensuite la masse fondue et on procède à la recristallisation dans l'éthanol. Le point de fusion du produit obtenu est de 225 à 225 C. Analyse : Calculée pour CgH502N3C12 : C, 41,89 ; H, 1,95 N,16,28 % Trouvée : C, 41,90 w H, 2,00 N, 16, 14 os EXEMPLE VIII On prépare le 2-phényl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones énumérées ci-dessous à partir des anilines appropriées selon le mode opératiore de l'Exemple VII X Y X Y X Y H H H 3-CF3 3-F 5-F H 2-Cl 2-CN H 2-Cl 5-F H 3-Cl 3-CN H 3-Cl 4-F H 4-Cl 4-CN H 4-Cl 3-F H 2-Br 2-OCH3 H 5-Br 2-Cl H 3-Br 3-OC3H7 H 3-Cl 4-Br H 4-Br 4-OCH3 H 4-Br 3-I H 3-I 2-Cl 3-Cl 3-Br 4-I H 4-I 2-Cl 4-Cl 2-Cl 6-CH3 H 2-F 2-Cl 6-Cl 3-Cl 4-CH3 H 4-F 4-Cl 6-Cl 5-Cl 2-CH3 H 2-CH3 3-Br 4-Br 4-NO2 3-CH3 H 3-CH3 2-Br 3-Br 3-NO2 4-CH3 H 4-CH3 3-Br 5-Br 2-NO2 6-CH3 H 2-NO2 3-I 4-I 5-NO2 2-CH3 H 3-NO2 2-I 6-I 6-OCH3 2-Cl H 4-NO2 2-I 5-I 4-OCH3 3-Cl H 2-CF3 2-F 4-F 2-OCH3 5-Br 2-CN 4-NO2 3-Br 4-I 4-OCH 3-F 2-OCH3 5-NO2 2-Cl 4-NO2 3-CN 5-Cl 3-OCH3 4-NO2 4-F 2-@O2 2-CN 6-Cl 3-OCH3 4-CH3 0-CF3 2-NO2 2-Cl 4-CF3 4-OCH3 3-CH3 5-CF3 3-NO2 4-Cl 3-CF3 2-OCH3 5-CH3 3-CF3 4-NO2 2-Cl 5-CF3 4-OC2H5 2-CH3 2-NO2 3-NO2 2-Br 3-CF3 2-OCH3 3-CF3 3-NO2 5-NO2 2-F 5-CF3 x y x Y x Y 2OCH3 5CF3 2-NO2 6-NO3 2-CF3 5-CF3 4-OCH3 3-I 2-NO2 4-NO2 3-F 4-Ch 2-OCH3 5-I 4-CN 2-NO2 2-Br 6-CH3 3-OCH3 5-I 4-CN 2-CF3 4-Br 3-CH3 4-OC2H5 3-I 5-CN 2-CF3 4-F 2-CH3 3-OCH3 4-C1 4-CN 3CH3 2-I 3CH3 4-OC2H5 3-C1 2-CN 4-CH3 3-I 2-CH3 2-OC2H5 5-Cl 3-CN 2-CH3 3-I 5-CH3 4-C1 2-NO2 3-CN 5-CH3 4-CN 4-C1 3-NO2 2-CN 4-CF3 3,4 De la même manière on prépare les 2-pentafluorophényl- et 2-pentechlorophényl-as-triezins-3,5(2H,4H) diones à partir des anilines appropriées. EXEMPLE IX 2-(2,4-Dinitrophényl-as-triazine)-3,5 (2H,4H) dione On part d'une solution de 6-azauracile (56,5 grammes, 0,5 mole) et d'hydroxyde de potassium (101 grammes de tH à 85 %) dans l'eau (750 ml); on y ajoute goutte à goutte pendant quatre heures 109,8 g (0,59 mole) de 2,4-dinitrofluorobenzène à une température de 55 à 60 C. On maintient le mélange à cette température pendant encore quatre heures, puis on le refroidit et on l'extrait avec 3 x 250 ml de chlorure de méthylène. On l'acidifie ensuite à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique, et on recueille le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. Son point de fusion est de 160 à 161 C. EXEMPLE X de On prépare les sels de métaux alcalins et/métaux alcalino- terreux des 2-phényl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones des Exemples VI à IX en dissolvant le composé approprié dans une solution aqueuse ou une solution aqueuse alcoolique contenant une quantité équivalente de l'hydroxyde de métal alcalin (sodium, lithium, potassium) ou de métal alcalino-terreux (calcium, bary-lm, strontium, magnésium). On récupère les sels par lyophilisation de la solution résultante. EXEMPLE XI On démontre de la manière suivante l'activité inhibitrice de croissance des coccidies de la 2-(3,4-dichlorophényl)-as- triazine-3,5(2H,4H) dione On part de groupes de cinq jeunes coqs agés de neuf jours (race "Barred Rock Cross") ; on leur fournit une gation de base dans laquelle on incorpore le composé d'essai à diverses concen trations.La ration de base est un aliment stimulant commercial pour poulets (aliment Purina provenant de la Société Ralston Purina and Co,, St Louis, Missouri) ; on fournit cet aliment à discrétion aux poulets 24 heures avant infection, et on poursuit l'opération en continu pendant le déroulement des essais. I1 a la composition suivante COMPOSITION DE LA RATION DE BASE Protéine brute supérieure ou égale à 18,0 % Graisse brute supérieure ou egale à 3,0 ,0 Fibre brute inférieure ou égale à 6,0 % Minéraux ajoutés inférieurs ou égaux à 3,5 % ces matières sont fournies par les ingrédients suivants Farine de viande et d'os, farine de poisson, farine de soja, orge broyée. avoine broyée, mais jaune broyé, farine de luzerne déshydratée, issues de blé, complément de vitamine B12' " éthoxyquin" (conserva teur), graisse animale conservée par HAB , chlorure de choline, niacine, complément de vitamine A, complé ment de riboflavine, pantothénate de calcium, stérol animal-activé par la vitamine D, complément de vita mine E, bisulfite de sodium de ménadione (source d'activité de vitamine l). carbonate de calcium, engrais phosphate à faible teneur en fluor, sel iodé, sulfate de manganèse, oxyde de manganèse, sul fate de cuivre, oxyde de zinc. "Ethoxyquin" = 6-éthoxy-1,2-dihydro-2,2,4-triméthylquinoline = = hydroxyanisok butylé. Bisulfite de sodium de ménadione f bisulfite de sodium de 2-méthyl-1,4-naphtaquinone. Vingt quatre après le début du traitement, on inocule aux poulets par voie orale 200.000 oocystes sporulés (Eimeria tenella), et on détermine le poids moyen par oiseau et par groupe. De plus, on fournitfun groupe de dix poulets la ration basale qui contient davantage de composé d'essai (témoins infectés et non traités). Un autre groupe de dix poulets sert de témoins non infectés et non traités. On examine les poulets le cinquième et le sixième our après infection pour déterminer les signes d'hémorragie. Le huitième jour après infection, on détermine le poids moyen du corps par oiseau et par groupe ; on procède à l'autopsie des oiseaux et à l'examen macroscopique de caecum ; on détermine l'indice de pathologie (taux moyen d'infection [T.M.I.]. Les poulets qui meurent avant le cinquième jour après infection sont considérés comme des morts toxiques. Ceux qui meurent cinq jours après l'infec- tion ou plus tard sont considérés comme des morts causées par la maladie.On evalue l'efficacité du composé d'essai par inhibition de la mortalité et par la comparaison de l'indice de pathologie avec celui des témoins infectés non traités Le degré de complication pathologique à l'autopsie est exprimé en degré moyen sur la base du schéma suivant :O = pas de lésions caecales : 1 1 = lésions légères ; 2 = lésions moyennes ; 3 = lésions sévères ; 4 = mort La concentration du composé d'essai dans l'aliment qui donne les gains de poids normaux par rapport aux ';émoins non injectés et ncn traités et une pathologie normale par rapport aux témoins infectés et non traités, s'appelle la concentration active minimum (CAM) ; on constate ainsi qu'elle est égale à O, 006 % De la même manière, on détermine l'activité inhibitrice de croissance des coccidies des composés des exemples VIII et IXo EXEMPLE XII On mélange parfaitement diverses doses de 2-(3,4-dichlorophé nyl)-as-triazine-3,5(2H,4H) dione dans un aliment équilibré au point de vue nutrition ayant la composition ci-dessous , on obtient ainsi des aliments contenant 0,0015 % , 0,001% 0,0025 % 0,005 %, 0,01 C/o, 0,025 %, 0,05 % et C,1 et respectivement de l'agent actif. Pourcentage Mais jaune broyé 51,28 Huile de soja (51 0 38,15 Huile de mais 6,10 CaCC3 1,20 Phosphate dicalcique 1,35 Sel 0,61 "Delamix" (mélange minéral que l'on trouve dans le commerce et qui contient CaCO3 et de faibles quantités de sels,de fer, de zinc, de manga nèse, etc.Limestone Products Corporation, Amérique, New Jersey) 0,1 Vitamine A (1t700 U.I,/kg) 0gl Vitamine D3 (1500 UCI/kg) 0,05 "Klotogen F" (forme de vitamine K que l'on trouve dans le commerce, Laboratoires Abbott) 0,0003 Chlorhydrate de pyridoxine 0:0006 DL -méthionine 0,140 Niacine U.S.P. 0,0025 Chlorure de ch@line (25 %) 0,2 Riboflavine 0,06 Pantothénate de calcium (45 % 0,002 "Nyvanix" (forme de vita@ine E que l'on trouve dans le commerce) 0,005 Lorsqu'on les administre à discrétion à des poulets de neuf jours et a des dindonneaux de taille moyenne, infectés avec E. tenella - comme décrit dans l'Exemple XI, ces aliments sont efficaces pour ihhiber l'infectio coccidienne. Lorsqu'on les expérimente à des doses de 0,0015 %, 0,001 %, @@@@ % et 0,005 %, les produits des Exemples VIII et IX permettent d'obtenir des résultats comparables à ceux des compositions cidessus REVELDICATIONS 1. Un composé de traitement de la coccidiose, à administrer à la volaille en quantité permettant d'inhiber la croissance des coccidies, de formule et ses sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, formule dans laquelle n est égal à O ou à 1, R1 est un groupe pentafluorophényle, pentachlorophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, ou un groupe de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, nitro, trifluorométhyle ou cyano; et Y est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe méthyle, nitro ou trifluorométhyle; et quand n est égal à 1, Y peut entre également un groupe (alcoyl inférieur)sulfonyle. 2. Le composé de la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est administré en mélange avec un aliment pour volailles équilibré au point de vue nutrition. 3. Le composé de la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il est présent dans l'aliment pour volailles à une dose de 0,0015 à 0,10% environ. 4. Composition d'aliment pour volailles, qui contient comme ingrédient actif principal un composé de formule et ses sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, formule dans laquelle n est égal à O ou à 1, Ri est un groupe pentafluorophényle, pentachlorophényle ou 3,4-méthylènedioxyphényle, ou un groupe de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, nitro, trifluorométhyle ou cyano Y est un atome d'hydrogène , d'halogène, un groupe méthyle, nitro ou trifluorométhyle ; et quand n est égal à 1, Y peut entre également un groupe (alcoyl inférieur)-sulfonyle. Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'aliment pour volailles est un aliment équilibré au point de vue nutrition, et l'ingrédient actif est présent à la dose de 0,0015 à O,lo % environ. 6. Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'ingré- dient actif est présent à la dose de 0,0015 à 0,025 % environ. 7. Compos de et ses sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, formule dans laquelle n est égal à O ou à 1, R1 est un groupe pentafluorophényle, pentachlorophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, ou un groupe de formule dans laquelle X' est un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, nitro, un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou cyano ; et Y' est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe méthyle, nitro ou trifluorométhyle ; à condition que, dans le cas où n est égal à 1 et X' est un atome d'hydrogène, Y' soit un groupe (alcoyl inérieur)-sulfonyle ; et quand n est égal à 1, Y' peut également tre un groupe (alcoyl inférieur)-sulfonyle. 8. Procédé de préparation des as-triazine-3,5(2H,4H)diones de formule et de leurs sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, formule dans laquelle n est égal à O ou à 1, R1 est un groupe pentafluorophényle, pentachlorophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle ou un groupe de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, nitro, trifluorométhyle ou cyano ; et Y est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe méthyle, nitro ou trifluoromthyle, et quand n est égal à 1, Y peut également entre un groupe (alcoyl inférieur)-sulfonyle ; à condition que, dans le cas où n est égal à 1 et X est un atome d'hydrogène, Y soit un groupe (alcoyl inférieur,'-sul- fonyle ledit procédé étant caractérisé par les opérations suivantes (a) traitement de la as-triazine-3,5(2H,4H)dione dans un système de solvant convenable, en présence d'un accepteur d'acide, par un halobenzène ou halogénure de benzyle appro prié, ou, dans le cas où n est egal à 1, (b) benzylation de la semicarbazone d'acide glyoxylique (dans un milieu aqueux d'une semicarbazone d'ester alcoylique inférieur correspondant) dans un solvant convenable, de préférence l'éthylène glycol, suivie de cyclisation du dé rivé 2-benzyl semicarbazone sous l'action d'une base, de préférence hydroxyde de sodium, l'opération s'effectuant en solution, de préférence en solution dans l'éthylène glycol, ou (c) réaction de la benzylidène semicarbazone avec un halogénure de benzyle en présence d'un alcoxyde de métal alcalin pour obtenir la l-benzylidène-2-benzyl s emicarbazone correspon dante suivie du traitement de ce composé par l'acide glyo xylique dans l'acide sulfurique aqueux pour obtenir la 2 benzyl semicarbazone d'acide glyoxylique, que l'on cyclise ensuite comme mentionné en (b) ci-dessus, ou (d) transformation de la as-triazine-3,5(2H,4H)dione en son 3,5-bis(triméthylsilyl) -éther par réaction avec l'hexa- méthyldisilazane, combinaison de 1' éther avec l'halogénure de benzyle approprié, et élimination des groupes triméthyl silyle de l'éther alcoylé par traitement avec un alcool et liteau, ou (e) décarboxylation des dérivés de l'acide 6-carboxylique appropriés.