Brevet FR2043480A1 — publié le 19710219

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont parti cippe MPI. MARTEL Jacques et HEYMES René, a pour objet de nouveaux dérivés de la céphalosporine. Elle concerne plus particulièrement les sels du -lactame de l'acide 6R,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl ceph 3-ème 4-carboxylique, sous forme optiquement active ou racémique. Ces composés répondent à la formule, I dans laquelle X représente un anion minéral ou organique. L'invention s'étend également à l'application comme médicament de ces composés qui possèdent des propriétés biologiques Lntéres- santes. Ils possèdent en particulier une action antibactérienne importante, notamment vis-à-vis des staphylocoques, qui les rend aptes à être utilisés dans le traitement des staphylococcies. Ces composés conviennent en particulier pour le traitement des septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face, staphylom coccies cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, abcès, érésypèle, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires et rhinopharyngites aiguës. Ces composés permettent également le traitement des infections à streptocoques. Ces composés sont utilisés par voies buccale, transcutanée ou rectale, ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être présentés sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimes, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. Ces formes d'utilisation pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. La posologie utile de ces composés se situe entre 0,5 et 5 g par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des composés de formule, I, optiquement actif ou racémiques. Ce procédé consiste essentiellement en ce que l'on condense le 8-lactame de l'acide 6H,7H-cis 7-amino 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, optiquement actif ou racémique, avec l'acide ou un dérivé fonctionnel de l'acide p-nitrophényl acétique, pour former le &gamma;-lactame de l'acide 7-(p-nitrophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4 4-carboxylique, reduit celui-ci par hydrogénation catalytique en milieu acide ou neutre, pour obtenir le &gamma;-lactame de l'acide 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, sous forme salifiée ou libre, et salifie ce dernier par un acide. Le &gamma;-lactame de l'acide 6H,7H-cis 7-amino 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique racémique ou optiquement actif, peut être préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet français de la Société demanderesse, déposée le 27.6.1968, sous le no PV 156 898, intitulée "Nouveau procédé de préparation des dérivés de la céphalosporine". Lorsqu'on obtient le &gamma;-lactame de l'acide 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, sous forme libre, on le-alifie ultérieurement par addition d'un acide minéral ou organique Lorsqu'on obtient le &gamma;-lactame de l'acide 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, sous forme de sel, on peut le transformer en un autre sel par traitement par un agent basique, puis salification ultérieure par l'acide dont on désire faire le sel. Dans des modes d'exécution actuellement préférés, l'invention peut encore titre caractérisée par les points suivants a) le dérivé fonctionnel de l'acide p-nitrophényl acétique est l'anhydride forme in situ, par action d'un dialcoyl ou dicycloalcoyl carbodiimide sur l'acide p-nitrophényl acétique, ou un halogénure de l'acide p-nitrophényl acétique, ou l'anhydride, ou un anydride mixte;; b) le catalyseur employé pour 19hydrogénation catalytique est un métal de la famille du platine et notamment le palladium c) le catalyseur est de préférence fixé sur un support inerte tel que charbon, sulfate de métal alálino-terreux, carbonate alcalino- terreux, alumine, magnésie ou talc; d) l'hydrogénation est effectuée en présence d'un acide comme par exemple l'acide chlorhydrique, et dans ce cas on obtient le chlorhydrate du dérivé -lactamique; e) l'hydrogénation est effectuée en milieu neutre et dans ce cas on obtient le &gamma;-lactame de l'acide 7-(p-aminophénylacétamido) Z 3-aminométhyl 6H,7H-cis cèph 3-ème 4-carboxylique. L'invention a en outre pour objet les compositions pharmaceu-| tiques renfermant comme principe actif un ou plusieurs sels du &gamma;-lactame de l'acide 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique, racémique ou optiquement actif, avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. Il sera ainsi possible de salifier le dérivé r-lactamique avec des acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide t phosphorique, l'acide nitrique ou l'acide borique. I1 sera possi- ble de le salifier avec des acides organiques comme l'acide t formique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique ou l'acide p-toluène sulfonique. I1 est également possible de salifier le &gamma;-lactame de l'acide| 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique, par un acide possédant par lui-même une activité thérapeutique comme par exemple un acide antiinflammatoire dérivé: de l'acide anthranilique ou de l'acide phényl acétique, ou par un acide ayant des propriétés analgésiques comme une 4-(2'-hydroxycarbonylphénylamino) quinoléine substituée, ou par un acide ayant -des propriétés antibiotiques tel l'acide nalidixique, ou l'acide fusidique, ou l'acide colimycine méthane sulfonique. Les composés préférés sont à l'heure actuelle le chlorhydrate| du &gamma;-lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido)| 3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique et le chlorhydrate du j &gamma;-lactame de l'acide (i) 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique. i L'invention a enfin pour objet, à titre de moyens spécialement destinés à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, le r-lac- tame de l'acide 6H,7H-cis 7-(p-nitrophénylacétamido) 3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique, sous forme racémique ou optiquement active. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Mode opératoire : Stade A : &gamma;-lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-(p-nitrophényl acétamido) 3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique On mélange, sous agitation et sous azote, 30 cm3 de nitrométhane, 3,65 g d'acide p-nitrophényl acétique et 2,25 g de dicy-! clohexyl carbodiimide. On maintient l'agitation pendant une heure, ajoute 1,055 g ae 1-lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-amino :3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique et deux gouttes ae' pyridine et continue l'agitation pendant quinze minutes, à température ambiante. On essore et recueille 1,75 g de composé brut dont on reprend 0,67 g par 4 cm3 de diméthylsulfoxyde, essore et recristallise dana l'éthanol.On obtient 0,43 g de &gamma;-lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-(p-nitrophénylacétamido) 3-aminométhyl cèph 3-éme 4-carboxylique. Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le diméthylformamide, insolubles dans l'eau et l'éthanol; son point de fusion est supérieur à 25000. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Chlorhydrate du &gamma;-lactame de l'acide L(+) 6H,7E-cis 7-(p-aminophénylacétamiao) 3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique Préparation du catalyseur On mélange 900 mg de noir actif, 0,75 cm3 d'une solution aqueuse à 20 % de chlorure de palladium et 10 cm3 d'eau, sous agi- tation, et fait passer un courant d'hydrogène Jusqu'à réduction complète du palladium. On essore le charbon que l'on lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Réduction : On met en suspension le noir palladié ainsi obtenu, dans 10 cm3 de diméthylformamide, avec 980 mg de &gamma;-lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-(p-nitrophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique et 3 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite en atmosphère d'hydrogène, sous pression normale et à température ambiante, pendant deux heures. On filtre le catalyseur, rince le filtre avec de l'éthanol aqueux à 50 % contenant une goutte d'acide chlorhydrique et distille les filtrats réunis sous vide poussé. On reprend le résidu sec à l'éthanol, filtre, lave le résidu à l'éthanol puis à l'éther et sèche.On obtient 875 mg de chlorhydrate de -lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, sous forme d'un produit solide soluble dans l'eau, insoluble dans l'alcool et fondant au-dessus de 250 C (rendement : 88 %). Son pouvoir rotatoire est /&alpha;/D20 = +147 # 3 (c = 0,7 , diméthylformamide). Analyse : C16H1703N Cl Calculé : Ct % 55,80 H % 4,70 N % 16,26 S % 9,30 Trouvé : 55,7 4,9 16,3 9,1 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. En traitant le chlorhydrate obtenu ci-dessus par une base minérale ou organique, on obtient le Y-lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique que l'on peut également préparer selon le procédé décrit dans la demande de brevet français no PV 156 898, déposée le 27 Juin 1968. En utilisant comme matière première le -lactame de l'acide (DL) 6H,7H-cis 7-amino 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, on obtient, de façon analogue, par l'intermédiaire du -lactame de l'acide (DL) 6H,7E-cis 7-(p-nitrophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, le chlorhydrate du Y-lactame de l'acide (DL) 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, dont le point de fusion est supérieur à 250 C. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Etude pharmacologique des composés, objet de l'invention : 1 ) Activité antibactérienne "in vitro" : Les concentrations minima inhibitrices (C.M.I.) déterminées en milieu liquide (milieu Oxoïd nQ 2 à pH = 7,3 , sauf pour les streptocoques), après vingt-quatre à quarante-huit heures d'incubation à 37 C, ont éte déterminées vis-à-vis de diverses souches bactériennes ram+ avec des concentrations croissantes de chlorhydrate du 't-lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-(p-aminophéniylacétamndo) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique. C.M.I. en &gamma;/cm3 Souches 24 haures 48 heures d'incubation d'incubation Staphylococcus aureus Oxford 0,4 1 Staphylococous aureus d'origine clinique 5 20 Streptococcus hemolyticus (milieu spécial) Bacillus subtilis 0,05 0,V5 On constate, d'après ces résultats, que le chlorhydrate de &gamma;-lactame de l'acide L(+) 6H,7H-cis 7-(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique possède une activité antibactérienne "in vitro" importante vis-à-vis des bactéries à Gram+. 2 ) Activité antibactérienne "in vivo" Q essais d'activité ont été effectués vis-à-vis d'infections expérimentales à staphylocoques chez la souris, à différentes doses. L'effet thérapeutique, détern,né d'après le taux de mortalité des animaux au cours de l'expérience, comparativement aux animaux témoins, est décrit dans le tableau suivant(voir page 7). D'après ces résultats, on constate que le produit étudié exerce une nette efficacité thérapeutique, aussi bien par voie sous-outanée que par voie orale, vis-à vis d'infections expérimentales à staphylocoques sensibles ou résistants à la pénicilline G, provoquant rapidement la mort de tous les animaux témoins. Son activité est voisine de celle de l'acide 7-(thiophène 2-acétamido) céphalospo ranique.Le produit étudié présente, en raison de sa bonne solubilité dans l'eau, l'avantage d'une meilleure résorption, par voie parentérale Infections expérimentales à Voie Dose Staphylocoques Staphylocoque Produit étudié adminis- par pénicillino- pénicillino- sensibles résistants tration souris Souche TIN Souche BEN (2 traitements (2 traitement successifs) successifs) 5 mg 60 % 3 mg 30 % sous cutanée 1 mg 45 % Chlorhydrate du 0,5 mg 0 &gamma;-lactame de l'acide 0,25 mg 0 L(+) 6H,7H-cis 7- ( p-aminophényl- acétamido) 3-amino5 mg 70 % méthyl céph 3-ème 4-carboxylique 3 mg 60 % orale t mg 53 % 0,5 mg 10 % 0,25 mg 8 % REVENDICATIONS 1) Les sels du g-lactame de l'acide 6H, 7H cis 7(p-aminophényl- acétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique sous forme optiquement active ou racémique, de formule générale I dans laquelle X représente un anion minéral ou organique. 2) Le chlorhydrate du &gamma;-lactame de l'acide L(+) 6H,7H cis 7-p-amino- phénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-éme 4-carboxylique. 3) Le chlorhydrate du &gamma;-lactame de l'acide DL 6H,7H cis 7(p-amino- phénylacétamido) 3-aminométhyl ceph 3-ème 4-carboxylique. /englobés 4) Â titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs dans la formule générale I, dans laquelle X représente un anion minéral ou organique, issu d'un acide thérapeutiquement compatible, et notamment les composés suivant 2g et 30. 5) Un procédé de préparation des composés selon 1 caractérisé esses tiellement en ce que l'on condense le -lactame de l'acide 6H,7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique optiquement actif ou racémique avec l'acide ou un dérivé fonctionnel de l'acide p-nitrophénylacétique pour former le -lactame de l'acide 7(p-nitrophénylacétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique, réduit celui-ci par hydrogénation catalytique en milieu acide ou neutre pour obtenir le&gamma; -lactame de l'acide 6H,7H cis 7(p-sminophényl- acétamido) 3-aminométhyl céph 3-ème 4-carboxylique sous forme salifiée ou libre, et salifie ce dernier par un acide. 6) Un mode d'exécution du procédé selon 50 caractérisé par les points suivants a) le dérivé fonctionnel de l'acide punltrophénylacétique est l'anhydride formé in situ par action-d'un dialcoyl ou dicycloalcoyl carbodiimide sur l'acide p-nitrophénylacétique, ou un halogénure de l'acide p-nitrophénylacétique ou l'anhydride ou un anhydride mixte, b) le catalyseur employé pour l'hydrogénation catalytique est un métal de la famille du platine et notamment le palladiums c) le catalyseur est de préférence fixé sur un support diserte tel que charbon, sulfate de métal alcalino-terreux, carbonate alcalino- terreux, alumine, magnésie ou talc, d) L'hydrogénation est effectue en présence d'un acide comme par; exemple l'acide chlorhydrique et dans ce cas on obtient le chlorhydrate du dérivé y-lactamique, e) L'hydrogénation est effectuée en milieu neutre et dans ee cas - on obtient le 1-lactame ae l'acide 7(p-aminophénylacétamido) 3-aminométhyl 6H,7H cis cèph 3-ème 4-carboxylique. 7) A titre de moyen destiné à la mise en oeuvre-du procédé selon, les r-lactames de l'acide 6H,7H cis 7(p-nitrophénylacétamiao) 3-aminométhyl cèph 3-ème 4-carboxylique, sous forme racémique ou optiquement active, 8) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe tactif un au moins des -composés selon 40 et un excipient pharmaceutique inerte.