Brevet FR2042364A1 — publié le 19710212

L'emploi généralisé des dérivés de nitrofurane est emp8- ché pour plusieurs raisons. D'une part, ces composés présentent une absorption insuffisante due à leur faible solubilité (on ne peut en général, pas atteindre une teneur décelable dans le sang) et d'autre part, ils présentent des effets secondaires (vomitifs, polyneurothérapie phériphérique grave et autres)0 Comme les sulfanomides ne présentent pas ces effets secondaires, il semble intéressant d'accoupler les deux groupes de composés cités.Ainsi, TÀRTLER et col, ("PharmazieX 1963, 18, 420) ont préparé une base de Schiff en faisant réagir une p-amino-benzène suif onamide ou une p-acétamido-benzènesulfonami- de avec du 5-nitro-2-furfural. Les composés ainsi obtenus montrent une activité antibactérienne faible. On sait aussi qu'on peut préparer une base de Shhiff en faisant réagir du 5-nitro2-furfural avec de la 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-4,6-dimé- thylpyrimidine ("Acta Poloniae Pharmaceutica" 26, 1969, 17). Il n'existe pas de référence sur l'activité pharmaceutique de ce composé. Tous les composés connus cités sont des bases de Schiff, c'est-à-dire que le groupe aldéhyde du 5-nitro-2-furfural a réagi avec le groupe p-amino de la sulfonamide. Il est, de plus, connu que le groupe méthyle actif en position ox ou # d'un atome d'azote ou d'un autre hétéro-atome d'un noyau aromatique peut réagir avec un aldéhyde réactif en présence d'un agent deshydratant, de préférence de l'anhydride acétique ou du chlorure de zinc anhydre. La réaction ci-dessus dite "de Ladenburgw a été utilisée dans la chimie des nitrofuranes dans la seconde moitié du XX siècle. Au début des années, soixante, plusieurs auteurs ont publié des articles concernant la préparation de composés hé térocycliques (5-nitro-2-furyl)-vinylés par la réaction de Ladenburg. Ainsi, on a décrit les dérivés correspondants de la pyridine et ceux particulièrement actifs de la quinoléine et de ses dérivés substitués. (C.Â. 59 13 911 ; brevets belges 616 437 et 613 604). La réaction-de Ladenburg peut aussi être effectuée en utilisant des pyrimidines méthyl-substituées en 2, 4 ou 6 (Weissberger : "Les Pyrimidines", Interscience Publishers, New-York, Londres, 1962, page 125). Il est aussi connu que la 2-méthyl-pyrimidine-peut former des dérivés de 2-styryl-pyrimidine avec la benzaldéhyde et la p-diméthylamino-benzaldéhyde (Baeyer, Ann., 127, 199, 1867). Les dérivés 4-styryle et 2,4- distyryle de la 4-méthyl-pyridine et de la 2,4-di-méthylpyrimidine formés avec la benzaldéhyde ont aussi été décrits. (J. Chem. Soc. 1957 ; 4997)0 Les dérivés styrylés de la 2-phé nyl-4s6-diméthyl-pyrimidine ont été décrits dans J. Chem. Socs, 1958, 27460 La 2-acétamido-4-(p-diméthylamino-styryl)-6-méthyl- pyrimidine a été préparée selon un procédé analogue (J. Chez. SocO 1948, 2147). Selon une caractéristique de la présente invention, on fournit de nouveaux composés de formule I et leurs sels d'addition acides, où R est de l'hydrogène ou un groupe acyle, et eû He représente un radical hétérocyclique monocyclique azoté penta- ou hexagonal, qui peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle. Ces composés présentent une excellente activité antibactérienne à large spectre. Le symbole He représente de préférence un noyau pyrimidine ou pyridine substitué par un ou plusieurs groupes méthyle0 Ces radicaux peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants alcoyle ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle ou isobutyle. Si R représente un groupe acyle, c'est de préférence un groupe alcanoyle inférieur, comme acétyle ou propionyle. Les sels d'addition acides des composés de formule I peuvent être des sels formés avec des acides minéraux pharmaceutiquement acceptables, par exemple des acides halogènhydri ques comme les acides chlorhydrique et bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou des acides organiques, comme les acides acétique, tartrique, lactique, citrique, fumarique et analogues. Des représentants particulièrement précieux des composés de formule I sont les dérivés suivants 2-(p-acétylamino-benzènesulfonamido)-4-méthyl-6[ss-(5-nitro 2-furyl)-vinyl7-pyrimidine 2-(p-amino-benzènesulfonamido)4-méthyl-6-[ss-(5-nitro-2 furyl)vinyl]-pyrimidine ; 2-(p-acétylamino-benzènesulfonamido)-6-[ss-5-nitro-2-furyl) vinyl]-pyrimidine ; 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-6-[ss-(5-nitro-2-furyl)-vinyl] pyrimidine 2-(p-acétylamino-benzènesulfonamido)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro 2-furyl)-vinyl7pyridine ; 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro-2 furyl)-vinyl]-pyridine ; 2-(p-acétylamino-benzènes lfonamido)-6-[ss-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-pyridine ;; 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-6-[ss-(6-nitro-2-furyl)-vinyl] pyridine et leurs sels d'addition acides0 La 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro 2-furyl)vinyl"-pysimidine, la 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-4-méthyl-6-[ss(5-nitro-2 furyl)-vinyl7-pyrimidine et leurs sels d'addition acides possédant des propriétés pharmaceutiques particulièrement précieuses. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule I ou de leurs sels, qui comprend une phase dans laquelle on fait réagir un composé de formule II dans laquelle He a la même signification que précédemment et où R' est un groupe acyle, le groupe méthyle étant lié à un atome de carbone en ox lié à l'atome d'azote du noyau hétérocyclique, avec du 5-nitro-2-furfural, et, si on le désire, une phase dans laquelle on soumet le composé ainsi obtenu à une hydrolyse pour donner le composé correspondant de formule I dans laquelle R est de l'hydrogène, puis, si on le désire, une phase dans laquelle on convertit un composé ainsi obtenu en un de ses sels d'addition avec des acides0 R1 représente de préférence un groupe alcanoyle inférieur, en particulier acétyle ou propionyle. Comme composé de départ pour la formule II, on préfère utiliser les composés suivants s la 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4,6-di-méthyl-pyrimidine, la 2-(p-acétamide-benzènesulfonamido)-4-méthyl-pyrimidine, la 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4,6-diméthyl-pyridine, et la 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4-méthyl-pyridine. Il faut noter que dans le cas des dérivés de la pyrimidine de formules I ou Il, les positions 4 et 6 sont équivalentes. Le 5-nitro-2"furfural peut aussi être utilisé sous la forme d'un de ses dérivés permettant la libération de 5-nitro2-furfural au cours de la réaction. Comme dérivés de ce type, on préfère utiliser les acétals, en particulier les diméthyl et diéthylacétals. La réaction de condensation entre le composé de formule II et le 5-nitro-2-furfural peut être effectuée de préférence dans un solvant organique, et avantageusement en présence d'un catalyseur0 Comme milieu réactionnel et comme catalyseur, on peut utiliser de préférence des acides minéraux, comme les acides halogenhydriques tels que l'acide chlorhydrique, ou les acides sulfurique et phosphorique, des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, ou des acides de Lewis, de préférence du chlorure de zincs Selon un mode de réalisation de l'invention particulièrement préféré, la réaction est menée dans un mélan- ge d'acide et d'anhydride acétiques. Pour éviter la formation de dérivés divinyliques, on préforme effectuer la réaction à 10000 environ, Le temps de réaction dépend de la température utilisée ainsi que de l'autre réactif Si la réaction est effectuée à 1000C environ, une durée de 10 à 15 heures suffit. L'aldéhyde et le composé de formule II sont utilisés de préférence en quantités équimolaires bien que le 5-nitro-2-furfu- ral puisse aussi entre en excès. On obtient ainsi les composés de formule I où R est un groupe acyle0 Ces composés peuvent entre hydrolysés pour donner les dérivés aminés de la formule I correspondants ù R est de lthydrogène. L'hydrolyse est-effectuée en milieu acide. Comme agent d'hydrolyse, on peut utiliser des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique, ou un mélange d'acides organiques, on particulier d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs comme l'acide acétique, avec des acides minéraux. L'hydrolyse peut être effectuée en milieu aqueux ou en présence d'un solvant organique, par exemple du diméthylformamide ou du dioxane. On préfère effectuer l'hydrolyse à une.température élevée, en particulier au point d'ébullition du mélange réaction nelO D'hydrolyse effectuée avec un mélange d'acides chlorhydrique et acétique s1 est révélée comme particulièrement avantageuse. Les composés de formule I peuvent être convertis en sels d'addition avec les acides. La formation des sels peut entre effectuée par des procédés connus, par exemple en faisant réagir un composé de formule I avec une quantité équivalente de l'acide correspondant en présence d'un solvant organique. Les sels d'addition avec des acides peuvent entre formés avec des acides minéraux comme les acides halogenhydriques tels que les acides chlorhydrique et bromhydrique, ou les acides sulfurique, nitrique ou phosphorique, ou avec des acides organiques comme les acides tartrique, phtalique, succinique, lactique, citrique, ou fumarique. Les composés de formule I peuvent être utilisés en médecine humaine et vétérinaire. Ils peuvent servir en thérapie humaine au traitement des infections bactériennes, et d'abord pour le traitement des malaises infectieux des voies gastrointestinales, reinales et urinaires. En thérapie vétérinaire, les composés de l'invention conviennent au traitement et à la prophylaxie des i@fections gastro-intestinales.La dose journa- lière moyenne des composés de formule I varie beaucoup suivant le patient, l'étendue de l'infection et sa nature, Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapie sou-s forme de compositions pharmaceutiques et vétérinaires comprenant l'ingrédient actif sous forme de mélange avec des véhicules convenables inertes et non-toxiques, organiques ou minéraux Les compositions peuvent être présentées sous forme solide (comprimés, comprimés enrobés, dragées, comprimés recouverts d'entérosolvant, capsules, gélules) ou liquide (suspensions, solutions ou émulsions)0 On peut utiliser comme véhicule du talc, du carbonate de magnésium, de l'amidon, de la gélatine, de l'eau, des polyalcoylèneglycol et autres.Les compositions peuvent éventuellement contenir d'autres additifs, comme agents émulsifiants, mouillants, de dispersion ou de suspension, et des composés déjà connus comme étant thérapeutiquement actifso D'autres détails sur le procédé apparattront dans les exemples donnés à titre non-limitatifO EXEMPLE 1 Un mélange de 16 g (0,5 mole) de 2-(p-acétamido-benzène- sulfonamido)-4,6-diméthylpyridine (point de fusion : 240-241 C), de 40 cm3 d'acide acétique, de 40 cm3 d'anhydride acétique et 7,5-g (0,052 mole) de 5-nitro-2-furfural est chauffé à 100 C et maintenu à cette température pendant 12 heures, On laisse refroidir le mélange à-la température ambiante.On filtre sous aspiration les cristaux précipités, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on recouvre avec de l'éthanol à 96%, puis on sèche. On obtient ainsi 15,5 g de t-(p-acétamido-benzènesulfo- namido)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrixidine, (point de fusion : 227-230 C - rendement : 70%). Après recristallisation dans l'acide acétique, le produit fond à 229-231 C. Micro-analyse : C46 trouvé 51,85 calculé 51,5 1' " -4s06 " 3,84 N% " 15,60 * 15,8 EXEMPLE 2 On chauffe à reflux 10 g (0,022 mole) du composé obtenu dans l'exemple 1, éventuellement sans recristallisation, dans 39 cm3 d'acide chlorhydrique à 15% jusqu'à ce que la substance solide soit dissoute ; il faut environ une heure et demie. On filtre le mélange réactionnel et on neutralise avec une solution saturée de carbonate de sodium. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés à l'eau, recouverts d'éthanol à 96% et séchés. Le produit est recristallisé dans la diméthylformamide. On obtient ainsi 4,9 g de 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-4- méthyl-6-[ss-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidine. (point de fusion supérieur à 280 C). Microanalyse : C% trouvé 50,62 calculé 50,8 H% " 3,96 " 3.87 N% " 17,40 " 17,4 L'activité antibactérienne du produit est déterminée par la méthode de dilution du tube. Les résultats obtenus sont comparés avec ceux des agents antibactériens généralement utilisés et sont résumés dans le tableau suivant. L'activité est indiquée comme étant la concentration inhibitrice minimale (en # /2 cm3). Microorganisme Composé A Composé B Composé C 1. E. coli ! 3,10 ! 25,00 ! 3,9 2. Coli-dysp. 6,25 25,00 7,8 3. Klebsiella ! 6,25 ! 25,00 I 31,25 4. Proteus 25,00 25,00 62,5 5. S.typhi 1,55 6,25 1,95 6. Salmonella t 6,25 1 25,00 1 31,25 7. Staphylococcus I 6,25 1 50,00 1 1,98 8. Subtilis 1,55 25,00 0,97 A = 3-(5-nitro-2-furfurylidènamido)-oxazolid-2-un B = acide 1-éthyl-1,4-dihydro-7-méthyl-4-oxo-1,8-naphtyridine~ 3-carboxylique = Composé préparé selon ltexemple 2. EXEMPLE 3 Un mélange de 10 g (0,022 mole de 2-(p-acétamide-benzène- sulfonamide)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidine4 50 cm3 d'acide acétique à 90% et 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à reflux pendant 1,5 heures Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est neutralisé par addition d'une solution saturée de carbonate de sodium ; les cristaux précipités sont filtrés par aspiration, séchés et recristallisés dans la diméthylformamide. On obtient ainsi 6 g de 2-(p-amino-benzène-sulfonamido)-4-méthyl-6[ss-(5-nitro-2furyl)-vinyl]-pyrimidine. Micro-analyse C% 51,0 ; H% 3,71 et N% 17,1. EXEMPLE 4 Un mélange de 2 g (0,045 mole) de 2-(p-acétamido-benzène- sulfonamido)-4-méthyl-6-[ss-5-nitro-2-furyl)-vinyl] -pyrimidine, de 40 cm3 d'éthanol à 96% et 2 cm3 d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique est chauffé à reflux pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est cris tallisée Les cristaux précipités sont filtrés, lavés à l'eau jusqu'à neutralité, recouvets d'éthanol et filtrés sous aspiration On obtient ainsi 1,8 g de chlorhydrate de 2-(p-aminobenzènesulfonamido)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]pyrimidine (rendement 85% - point de fusion supérieur à 280 C). Micro-analyse : X trouvé 46,87 calculé 46,6 H% " 3,82 " 3,71 C1% " 8,23 " 8,1 REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés de formule et leurs sels, où R est de l'hydrogène ou un groupe acyle et He représente un radical hétérocyclique azoté penta ou hexagonal monocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que He est un noyau pyridine ou pyrimidine substitué par un ou plusieurs groupes méthyle. 3) Composé caractérisé en ce qu'il fait partie du groupe formé par la 2-(p-acétylamino-benzènesulfonamido)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro 2-furyl)-vinyl]-pyrimidine ; la 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro-2 furyl)-vinyl7-pyrimidine ; la 2-(p-acétylamino-benzènesulfonamido)-6-[ss-(5-nitro-2-furyl) vinyl]-pyrimidine ; la 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-6-[ss-(5-nitro-2-furyl)-vinyl] pyrimidine la 2-(p-acétylamino-benzènesulfonamide)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro 2-furyl)-vinyl]-pyridine ; la 2-(p-amino-benzèFefiulfonamido)-4-méthyl-6- (5-nitro-2- furyl)-vinyl-pyridine ; la 2-(p-acétylamine-benzènesulfonamido)-6-[ss-5-nitro-2-furyl) vinyl]-pyridine ; la 2-(p-amino-benzènesulfonamido)-6- r -(5-nitro-2-furyl)- vinyl]-pyridine et leurs sels d'addition acides. 4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il oomprend une phaseoù on fait réagir un composé de formule où He à la même signification que dans la formule des composés préparés et R1 représente un groupe acyle, le groupe méthyle étant lié à un atome de carbone en oe lié à l'atome d'azote de l'hétérocycle, avec du -nitro-2-furfural ou un composa pouvant fournir du 5-nitro-2-furfural, et si on le désire une phase où l'on hydrolyse le composé ainsi obtenu pour obtenir le composé de la revendication 1 où R est de l'hydrogène, puis si on le désir une phase où l'on transforme le composé en un de ses sels d'addition avec des acides. 5) Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de départ formule II de la 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4,6-diméthyl-pyrimidine, de la 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4,6-diméthyl-pyridine, de la 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4-méthyl-pyrimidine ou de la 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4-méthyl-pyridine. 6) Procédé selon la revendication 4 pour préparer de la 2-(p-acétamido-benzènesulfonamido)-4-méthyl-6-[ss-(5-nitro-2 furyl)-viny7-pyrimidine, caractérisée en ce qu'on fait réagir du 5-nitro-2-furfural avec de la 2- (p-acetamido-benzène sulf ona- mido)-4,6-di-méthyl-pyrimidine. 7) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise des composés où R1 représente un groupe alcanoyle inférieur,,de préférence acétyle ou propionyle. 8) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un mélange d'acide et d'anhy- dride acétiques. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à 1000C environ0 10) Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on hydrolyse les composés de la revendication 1 où R est un groupe acyle avec un acide minéral ou un mélange dêun acide carboxylique aliphatique inférieur avec un acide minéral. 11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique ou un mélange d'acides chlorhydrique et acétique. 12) Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de la revendication 1 avec de l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, tartrique, lactique, citrique, succinique, phtalique ou fumarique. 13) Compositions pharmaceutiques et vétérinaires caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition avec des acides mélangé avec des véhicules ou diluants convenables inertes, solides ou liquides. 14) Compositiom selon la revendication 13 caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de dragées à entérosolvant, de capsules ou gélules, de suspensions, d'émulsions, de solutions ou de prémélanges. 15) Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques et vétérinaires selon l'une des revendications 13 et 14 caractérisé en ce qu'on mélange un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition acides avec des véhicules ou diluants convenables inertes, solides ou liquides, et si on le désire, avec d'autres additifs pharmaceutiques-convenables et éventuellement avec d'autres composés thérapeutiquement actifs, et qu'on termine les compositions en les mettant sous des formes permettant l'usage médical direct. 16) A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 3.