Brevet FR2042375A1 — publié le 19710212

L'invention concerne de nouvelles combinaisons dtagents anticonvulsifs dont l'activité chez les mammifères dépasse celle prévue pour des quantités comparables de chacun des ingrédients utilisé seul. Les agents anti-convulsifs servent principalement à neutraliser les symptômes de l'épilepsie et des maladies apparentées. Puisque ces manifestations sont habituellement chroniques, on administre l'agent anti-convulsif généralement pendant une longue période. C1 est pourquoi, il est très souhaitable d'administrer une dose aussi faible que possible de l'agent anti-convulsif afin de diminuer au maximum les effets secondaires à court et long termes. Les compositions de cette invention contiennent des substances qui sont des agents anti-convulsifs connus. Cependant, les compositions selon-l'invention présentent un pouvoir anti-convulsif nettement supérieur à celui de quantités comparables dè l'un quelconque des ingrédients pris séparément, tout en ne montrant aucun accroissement notable de la toxicité.Ainsi les agents anti-convulsifs selon l'invention peuvent être utilisés en quantités réduites pour donner des résultats égaux ou supérieurs dans le contre des convulsions. Selon cette invention, les convulsions chez les mammifères sont neutralisées par l'administration au mammifère d'une composition comprenant une partie pondérale de 3-allyl-5-isobutyl-2-thio- hydantine (connu sous le nom d'Albutoine) associé avec, soit de 0,1 à 10 parties pondérales de 5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione (connu sous le nom de Diphénylhydantoïne) ou avantageusement son sel de sodium, soit de 0,01 à 1 partie pondérale d'acide 5-éthyl-5phénylbarbiturique (connu sous le nom de Phénobarbital) ou avantageusement son sel de sodium soit de 1 à 90 parties pondérales de 3,5,5-triméthyl-2,4-oxazolidinedione (connu sous le nom de Triméthadione). Les compositions selon ltinvention sont avantageusement administrées par voie orale pour réaliser des effets anti-convulsifs améliorés. I1 est également avantageux que les compositions selon l'invention renferment, pour une partie en poids d'AlbutoSne, de 0,2 à 5 parties en poids de Diphénylhydantoine ou son sel de sodium, de 0,02 à 0,5 partie en poids de phénobarbital ou son sel de sodium ou de 2 à 20 parties en poids de triméthadione. Les compositions de cette invention peuvent servir à contrôler les convulsions chez les animaux inférieurs comme les souris, lapins, et chiens ainsi que chez les primates, les hommes compris La toxicité de la composition est égale sinon-inférieure à celle des ingrédients distincts de la composition0 L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de plusieurs exemples non limitatifs de modes de réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 : - On étudie des associations d'albutoïne et du sel de sodium de diphényl-hydantoine pour leur effet anti-convulsif sur la souris malte, de souché "CF-l" d'un poids de 21 à 23 gramme8. Pour déterminer le pouvoir anti-convulsif, tous les composés à expérimenter sont administrés par vie orale, en suspension dans de la pectine à 2% en solution saline. Les concentrations des médicaments sont ajoutées de façon que toutes les souris reçoivent 0,01ml de la suspension de pectine par gramme de poids du corps. On injecte par voie sous-cutanée 85 mg par kg de poids du corps de métrazol (pentylène-tétrazol) aux groupes de souris. L'absence d'une manifestation de convulsions cloniques durant au moins 3 secondes, est considérée comme un résultat positif. On détermine au départ que le dosage (appelé ensuite 1'ED50) d'albutoïne efficace pour protéger 50% des souris excitées par du métrazol est de 33 mg par kg de poids corporel. Le sel de sodium du diphénylhydantoïne est inefficace pour protég-er la souris en question des convulsions induites par le métrazol dans le test précédent. On administre à différents groupes de souris les diverses doses indiquées ci-dessous d'un mélange d'albutoïne et de sel de sodium de diphénylhydantoïne. Au moment ou' la composition a son action maximum (une demi-heure.après l'administration) les groupes de souris sont excités par du métrazol de la façon décrite plus haut.Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous, y compris les valeurs ED50 dtalbutoTne lorsqu'on l'administre avec les dosages donnés de sel de sodium de diphénylhydantoïne. Effet de l'association du sel de sodium de diphénylhydantoïne et d'albutoine contre des convulsions provoquées par le métrazol chez la souris. 1 2 3 4 Dose du sel Dose de lal- Effet anti- Valeur ED50 de de sodium du btoTne(mg/kg convulsif l'lelbutoïne pour diphényl- de poids cqr- (nombre de ré- une dose donnée hydantoSne porel) sultats posi- de sel de sodium (mg/kg de tifs dans des poids cor- groupes de 10, de diphényl- porel) 20 ou 40 souris) (mg/kg de poids corporel) 5 10 6/20 5 20 11/20 25,0 5 40 12/20 10 10 7/20 10 20 10/20 17,5 10 40 15/20 20 10 4/10 20 20 7/10 13,1 20 40 10/10 40 5 13/40 40 10 13/40 9,3 40 20 24/40 On peut constater que la dose nécessaire dsalbutöSne, suffisante pour protéger 50% des souris excitées par le métrazol, diminue fortement à mesure que la dose de sel de sodium de diphénylhydan toile augmente, bien que le sel de sodium du diphénylhydantoine seul, soit inefficace contre les convulsions induites par le métrazol On a déterminé la toxicité des associations 'albutoTne et du sel de sodium du diphénylhydantolne. Pour cela, on administre par voie intrapéritonéale les drogues mises dans de la pectine à 2% en solution saline. Le volume de chaque injection est de 0,01 ml par gramme de poids corporel, la concentration de la suspension à injecter étant ajustée selon besoin, On note le nombre de survivants dans chaque groupe dressais, 24 heures après l'injection. Une recherche initiale sur la souris, montre que les doses (appelée LD50) des différents ingrédients constituant les compositions selon lsinvention, capables de tuer 50% des sujets (souris) sont les suivantes 450 mg/kg de poids corporel pour l'albutolne et 335 mg/kg " " " pour le sel de sodium de diphénylhydantoine. On détermine les doses mortelles des combinaisons des deux médicaments ci-dessus en testant des groupes de dix souris avec les proportions de médicaments indiquées plus loin. La valeur de LD50 pour albutoIne en présence de doses indiquées de sel de sodium de diphénylhydantolne est reportée plus loin. On donne aussi le pourcentage de la valeur LD50 de chaque médicament administré sous forme pure correspondant à chacun des ingrédients des combinaisons expérimentées0 Dose léthale des combinaisons du sel de sodium de diphényl hydantoSne et dalbutoine, administrées à des souris. 1 2 3 4 Dose de sel Dose d'albu- Effet léthal Valeur LD50 de de sodium de toRne(mg/kg (nombre de morts l'albutoTne pour diphényl- de poids dans un groupe @ aiou@oine pour hydantoïne corporel) de 10 souris) une dose donnée de (mg/kg de sel de sodium de poids cor- diphénylhydantoïne porel) (mg/kg de poids corporel) corporel 225 282 9/10 225 [67%] 200 8/10 150 225 LD50 141 4/10 (33% LD50) 225[@] 100 2/10 150 400 9/10 150[45%] 282 7/10 240 150[LD50] 200 4/10 (53% LD50) 150 # [22%] 141 1/10 75 564 8/10 400 75 [LD50] 400 4/10 (89% LD50) 75 [LD50] 282 3/10 On peut constater d'après les données suivantes que les doses mortelles des combinaisons ci-dessus sont essentiellement additives, car il n'y a pas d'augmentation notable de toxicité à la suite de l'association des ingrédients. EXEMPLE 2 :- On obtient des résultats similaires de façon générale, en remplaçant le sel de sodium du diphénylhydantoïne par le diphénylhydantoïne. EXEMPLE 3 :- On étudie l'effet d'associations d'albutoïne et de triméthadione sur des souris mâles excitées par du métrazol, selon la façon décrite dans l'exemple le Lorsque l'activité de l'association est maximum (30 minutes après l'administration), on obtient les résultats indiqués plus loin, et qui incluent la valeur ED50 de l'albutoïne administré conjointement au triméthadione, auxdoses indiquées. Les pourcentages d'une dose ED50 de triméthadione seul et d'albutoïne seul représentés par les données des colonnes 1 et 4 respectivement sont également indiqués. Be ED50 de l'albutoïne seul dans les conditions d'essai est de 37 mg/kg de poids corporel pendant que le ED50 du triméthadione seul est de 298 mg/kg de poids corporel dans les conditions d'essai. Effet des associations d'albutoïne et de triméthadione contre des convulsions provoquées Par le métrazol chez les souris. 1 2 3 4 Dose de tri- Dose d'albu- Effet anti- Valeur ED de l'al- méthadione toïne (mg/kg convulsif butoïne nour des de (mg/kg-,de de poids cor- (nombre de ré- ses données pour des do poids cor- porel) sultats posi- ses données de tri- porel tifs pour des groupes de 10 de poids corporel) souris) 217,5 20 10 217,5 73%] 10 7 4,4 13% 217,5 [ED50] 5 7 217,5 2,5 3 145 , 20 10 145 49% | 10 6 7,3 22% 145 [ED50] 5 4 72,5 @@ 20 8 72,5 24% 10 4 8,6 26% | 72,5 LED50 5 5 ED50 On peut constater que la somme des valeurs fractionnaires ED50 des ingrédients de la composition n'est pas égale à l'unité dans chacune des expériences. Par exemple, lorsqu'on administre environ un quart d'une dose ED50 de triméthadione (72,5 mg/kg) à des souris, il ne faut qu'environ un quart de dose ED50 d'albutoïne pour réaliser un effet ED50 réel.En d'autres termes, cette association de triméthadione et d'albutoïne est notablement plus puissantepour lutter contre les convulsions que ne ltest le triméthadione ou l'albutoïne utilisé seul. Des essais de toxicité portant sur le triméthadione et l'albutoï- ne à diverses concentrations et faits selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, montrent que la toxicité des associations est essentiellement additive et quelle correspond à ce que l'on peut attendre à partir de la toxicité connue de chaque ingrédient. EXEMPLE 4 :- On détermine l'effet anti-convulsif produit par des associations de sel de sodium de phénobarbital et d'albutolne sur le type de souris utilisé dans l'exemple lo Dans cette expérience, les souris sont excitées selon essai NES décrit à la page 320 du"Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutiesfl , vol, 106 (1952)o En gros, on excite les souris par un électrochoc de 50mA pendant 0,2 seconde, puis on observe le pouvoir du médicament anti-convulsif à abolir pour. l'extenseur tonique des membres postérieurs, le pic de contraction maximum induit par l'électrochoc ci-dessus. Les électrodes sont appliquées aux cornées mouillées avec une goutte de solution physiologique de chlorure de sodium. Les résultats de cet essai sont indiqués dans le tableau cidessous, et comprennent l'El)50 du sel de sodium du phénobarbital administré conjointement à des dosages donnés d'albutoïne. On détermine au départ que dans cet essai, la dose d'albutolne efficace pour protéger 50% des souris excitées par un électrochoc maximum (l'ED50) est de 172 mg par kg de poids corporel. La dose de sel de sodium de phénobarbital efficace pour protéger 50% des souris excitées par un électrochoc maximum est de 19,5 mg/kg de corps, On administre à chacun des groupes distincts de souris, une des doses données ci-dessous, d'une association d'albutoïne et de sel de sodium de phénobarbital. Lorsque leur action est maximum, (1 heure après l'administration ) on excite les groupes de souris par électrochoc de la façon décrite plus haut. Le tableau suivant contient les résultats de ces essais ainsi que l'ED50 du sel de sodium du phénobarbital lorsqu'on l'administre avec des doses données d'albutoïne.Le pourcentage d'une dose ED50 de l'albutoïne seule et du sel de sodium de phénobarbital seul est représenté par les données des colonnes 1 et 4 respectivement. Effet d'associations de sel de sodium de phénobarbital et dsal- butoïne sur des convulsions provoquées par un électrochoc maximum chez la souris. 1 2 3 4 Dose d'al- Dose du sel Effet anti- Valeur ED50 du butoïne de sodium du convulsif sel de sodium du phénobarbital (nombre de ré- phénobarbital (mg/kg de (mg/kg de poids sultats posi- pour des/ doses donnees poids corporel) tifs dans des # corporel) groupes de 10 (mg/kg de poids souris) corporel) 129 75% 5 8 129 [ED50] 2,5 5 1,9 | 10% 129 1,25 5 ED50 86 # 5c 10 6 86 tED50 5 4 6,8 [35%] 86 2,5 1 z?5O 43 25% 10 5 43 [ED50] 5 3 9,2 [47% 43 2,5 0 [Ed50 On peut constater qu'il faut moins d'une dose ED50 des ingrédients associés pour fournir un effet ED50 ; cela indique que l'association des ingrédients est synergique et a un pouvoir anticonvulsif supérieur à celui correspondant à la somme des pouvoirs des ingrédients. Des études portant sur la toxicité, effectuées selon la manière décrite dans l'exemple 1, montrent que l'effet toxique des associations de composants utilisés selon l'invention ,est simplement additif, car il est approximativement ce que l'on peut attendre des toxicités connues des deux composants de la composition étudiée. EXEMPLE 5 :- On obtient des résultats généralement similaires lorsqu'on suit le procédé décrit dans l'exemple 4, en remplaçant le sel de sodium du phénobarbital par du phénobarbital Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits ; elle est susceptible de nombreuses variantes9 accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées, et sans qu'an s'écarte pour cela du cadre de l'invention. -REVENDICATIONS- 1.- Composition synergique pour le traitement des convulsions chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 partie poids de 3-allyl-5-isobutyl-2-thiohydantoïne associée à un ingrédient choisi dans le groupe formé par 0,1 à 10 parties en poids de 5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione ou de son sel de sodium ,0,01 à 1 partie en poids d'acide 5-éthyl-5-phénylbarbiturique ou de son sel de sodium et 1 à 90 parties en poids de 3,5,5-triméthyl-2,4- oxazolidinedione 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 10 parties en poids de 5,5-diphényl-2,4- imidazolidinedione ou de son sel de sodium. 3.- Composition suivant les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,2 à 5 parties en poids du sel de sodium de 5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione. 4.- Composition suivant la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 1 partie en poids de l'acide 5-éthyl-5phénylbarbiturique ou de son sel de sodium. 5.- Composition suivant la revendication 4 , caractérisée en ce qu'elle contient de 0,02 à 0,5 partie en poids de 5-éthyl-5-phényl- barbiturateide sodium. 6.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce quelle contient de 1 à 90 parties pondérales de 3,5,5-triméthyl 2, 4-oxazolidinedione. 7.- Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient 2 à 20 parties pondérales de 3,5,5-triméthyl-2,4- oxazolidinedione. 8.- Procédé pour le traitement des convulsions chez les mammifères, caractérisé en ce qu'on administre auxdits mammifères une composition suivant l'une des revendications 1 à 7.