Brevet FR2036863A1 — publié le 19701231

La prâsente invention à la réalisation de laquelle ont parti- cipé B. CLE@ENCE François et Mme LE M@RTRET Odile, a pour objet de nouveaux sels d'ammonium quaternaire dérivés de l'acétamide.Elle concerne plus particulièrement les sels d'ammonium quaternaire de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy -(ss-dialcoylamino éthyl) acétamide. de formule générale dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou aryle, A et B identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, aryle, aralcoyle ou forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté comportant éventuellement un autre hétéro atome, Z représente un radical alcoyle, éthynyle ou phényle, ou quand R représente de l'hydrogène, Z représente un hydrogène, un alcoyle, un éthynyle ou le radical phényle, et X représente un anion dérivé d'un acide minéral ou organique. Elle concerne plus spécifiquement le bromométhylate de 2-phényl 2-(-thiényl) 2-hydroxy N-(N', N'-diéthylamino éthyl) acétamide et l'iodo éthyle, le bromocropargylate et le chlorobenzylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(ss-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide L'invention s'étend également à l'application de ces composés comme médicament. Ces composés sont doués de propriétés spasmolytiques très importantes. Dans son Brevet spécial de médicament n P.V. 143 584, déposé le 1v Mars 1968, la Société demanderesse a déjà décrit des sels d'ammonium quaternaire dérivés de N-(ss-dialcoylamino éthyl) 2-hydroxy 2-(&alpha;-thiényl) 2-cycloalcoyl acétamide, de formule générale : dans laquelle Ar représente un radical cyclanique ou un radical cyclique à caractère aromatique, substitué ou non substitué, R représente un radical alcoyle ou aryle, A et B identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, aryle, alcoyle ou forment ensemble le reste alcoyle dun hétérocycle azoté comportant éventuellement un autre hétéroatome, et X représente un anion dérivé d'un acide minéral ou organique. les nouveaux composés se différencient des composés précités par une toxicité diminuée et de ce fait une marge thérapeutique améliorée. On entend par radical alcoyle, un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié. le terme aryle désigne un radical aromatique moeocycIique pouvant porter un ou des substituants halogénés ou alcoylés. L'anion X peut provenir de tout acide minéral ou organique, thérapeutiquement compatible tel qpe halogénure, phosphate, sulfate, nitrate, formiate, acétate oui o ue'ne sulfonate. le principe de la préparation consiste en ce que l'on fait réagir un 2-phényl 2-(a-thiényl) 2-hydroxy acétamide ',N'-disubs- titué de formule générale dans laquelle R, À et B ont les valeurs précitées, avec un halogénure de méthyle, d'éthyle, de benzyle ou de propargyle et isole le sel d'ammonium quaternaire cherché. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on effectue la quaternisation dans un solvant oxygéné et notamment l'acétone. L'halogénure de méthyle est de préférence le bromure de méthyle. L'halogénure d'éthyle est de préférence l'iodure d'éthyle. L'halogénure de benzyle est de préférence le chlorure de benzyle. l'halogénure de propargyle est de préférence le bromure de propargyle. La réaction de quaternisation est effectuée de préférence à température ordinaire ou à une température inférieure à température ordinaire. EXEMPLE n I : Bromométhylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(N',N'-diéthylamino éthyl) acétamide (avec Z=R=H, A = B = C2n5 et X = Br) On ajoute une solution de 1,8 g de 2-phényl 2-(-thiényl) 2-hydroxy N-(N',N'-diéthylamino éthyl) acétamide dans 50 cm3 d'acétone à une solution de 7,69 g de bromure de méthyle dans 12,5 cm3 d'acétone et laisse en contact pendant deux jours ; il se dépose une huile qui cristallise lentement, par recristallisation dans la méthyléthylcétone, on obtient le bromométhylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(N',N'-diéthylamino éthyl) acétamide, sous forme de cristaux incolores, fondant à 1480 i (Rendement : 36 %) Analvse : C19H27BrN2O2S = 427,40 Calculé : Br % 18,70 N % 6,55 Trouvé : 18,69-18,90 6,55-6,54 7,50-7,55 Spectre I.R. (r) Bandes à 3 300, 1 650, 750 et 700 cm-1 Spectre U.V. (éthanol) Max. à 237 m le composé de départ est obtenu selon le procédé qui consiste à condenser le chlorure de l'acide phénylglyoxylique, avec la N',N'- diéthyléthylènediamine pour fofloer la 1-phényl 2-(N1,N'-diéthylamino éthyl) phénylglyoxamide (point d'ébullition b = 148 -151 C sous 0,3 mm de mercure) sur lequel, on condense le bromure ou le chlorure d'a-thiényl magnésium, et obtient le 2-phényl 2-(&alpha;;-thiényl) 2-hydroxy N-(N' ,N'-diéthylamino éthyl) acétamide (F = 950 C). EXEMPLE n II : Iodo éthylate de 2-phényl 2-(-thiényl) 2-hydroxy N-(ss-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide (R = Z = CH3 et A + B = CH2CH2CH2CH2 et X = I) On ajoute 22,62 g d'iodure d'éthyle à une solution de 5 g de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(ss-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide dans 550 cm3 d'acétone et laisse en contact pendant deux jours ; on essore et recristallise dans l'éthanol, on obtient l'iodo éthylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(p-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide, sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau, fondant à 20200 (Rendement : 55 %). Analyse : C21H29@2O2SI = 50@,44 Calculé : N % 5,59 I % 25,37 Trouvé : 5,47-5,49 22,42-22,33 me produit de départ, le 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(ss-pyrrolidino éthyl) métnyl acétamide, est obtenu selon le procédé décrit dans la demande de hrevet n P.W. 143 563 du EXEMPLE n III : Bromopropargylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(ss-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide (Z = C = CH, R = CH3, A + B = CH2 CH2CH2CH2 et X = Er) On mélange une solution de 4 g de 2-phényl 2-(a-thiényl) 2-hydroxy N-(p-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide dans 500 cm3 d'acétone, et 13,80 g de bromure de propargyle et laisse en contact pendant vingt-quatre heures ; on essore et recristallise dans l'isopropanol, on obtient le bromopropargylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(p-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau, fondant à 1800 C(Rendement : 70 %). Anal@se : C22H27N202BrS = 463,66 Calculé : Er % 17,26 N f 6,06 Trouvé : 17,27-17,28 6,16-6,17 EXEMPLE n IV : Chlorobenzylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy ss-(N-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide (Z = C6H5, R = CH3, A + B = CH2 CH2CH2CH2 et X = Cl) On mélange 22,02 g de chlorure de benzyle et une solution de 6 g de 2-phényl 2-(-thiényS) 2-hydroxy N-(ss-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide dans 600 cm3 d'acétone et laisse en contact pendant cinq jours à température ambiante ; on évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'isopropanol, on obtient le chlorobenzylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(ss-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide,- sous forme de cristaux incolores, fondant à 2350 C (Rendement : 57 %0). Analyse : C26H31N2O2SCl = 471,06 Calculé : Cl % 7,53 N % 5,94 Trouvé : 7,26-7,29 5,93-5,95 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. les composés, objet de l'invention, peuvent etre utilisés pour le traite.lent des spasmes bronchiques, des spasmes artériels ou viscéraux et des troubles circulatoires en général. Les sels d'ammonium quaternaire de N-(ss-dialcoylamino éthyl) 2-hydroxy 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) acétamide répondant à la formule générale, sont utilisés par voie buccale, transcutanée ou rectale. Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés. de comprimés enrobés, de capsules, de gouttes, de suppositoires et de préparations pour aérosols La rosologie utile s'échelonne entre 1 mg et 20 mg par prise et 5 et 100 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. les formes pharmaceutiques telles que : solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules. gouttes, suppositoires et préparations pour aérosols. sont préparées selon les procédés usuels. Etude pharmacologique des produits. objet de l'invention Action spasmolytique : L'action spasmolytique des produits et plus particulièrement du bromométhylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(N',N'diéthylamino éthyl) acétamide et du iodo éthylate de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy N-(ss-pyrrolidino éthyl) méthyl acétamide a été étudiée vis à vis de trois principaux agents contracturants le chlorure de baryum, l'acétyl choline et l'histamine. On a opéré soit sur l'intestin isolé du cobaye, soit sur le duodénum de lanin, dans une cuve contenant 10 cm3 de liquide de Tyrode maintenu à 37 C et constamment oxygéné. On a recherche à quelle concentration les produits étudiés provoquent la décon- tractionde l'organe soumis a l'action spasmègène des trois agents contracturants utilisés ; on a d'autre part, recherché à quelle concentration, ils exercent. vis à vis de ces trois agents, un effet inhibiteur. Les solutions des produits étudiés. ont été ajoutées au bain sous un volume con@tant, quelle que soit leur concentration. La co@centr@tion des médicaments étudiés, à laquelle ils exercent une activité spasmolytique, soit à titre préventif, soit à titre curatif, varie entre 0,5 et 10 g/cm3. Ils possèdent, en outre, une @ction propre décontracturante à la dose de 0,05 g/cm3. Dans les mêmes conditions, la N-butyl Hyoscine est active à des concentrations sensiblement supérieures. R E V E N D I C A T I O N S 1 ) les sels d'anmonium quaternaire de 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hvdroxy iï-(p-dialcoylamino éthyl) acétamide, de formule générale : dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou aryle, À et B, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, aryle, aralcoyle ou forment ensemble le reste alcoyle d'un hétérocycle azoté comportant éventuellement un autre hétéro atome, Z représente un radical alcoyle, éthynyle ou phényle ou, quand R représente de l'hydrogène, Z représente de l'hydrogène, un alcoyle, un éthynyle ou le radical phényle et X représente un anion dérivé d'un acide minéral ou organique. 20) Les composés selon 10) répondant aux définitions fournies dans le tableau suivant R À B Z PF H CH2CH3 CH2CH3 H 148 C CH3 CH2CH2CH2CH2 CH3 202 C CH3 CH2CH2CH2CH2 C = CH 180 C CH3 CH2CH2CH2CH2 C6H5 235 C 30) les médicanients comprenant un ou plusieurs composés définis selon 10) et un excipient inerte. 40) les compositions pharmaceutiques comportant un composé selon 10) un ou plusieurs principes actifs doués d'action spasmolytiques et un excipient inerte. 50) Un procédé de préparation des composés, tels que définis selon 10) caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2-phényl 2-(&alpha;-thiényl) 2-hydroxy acétamide N, N disubstitué avec un halogénure de méthyle de benzyle ou de propargyle et isole le sel d'ammonium quaternaire désiré. 60) Des modes d'exécution du procédé selon 50) caractérisés en ce que l'halogénure de méthyle est de préférence le bronure de méthyle. L'halogénure d'éthyle est de préférence l'iodure d'éthyle. L'halogénure de benzyle est de préférence le chlorure de benzyle. L'halogénure de propargyle est de préférence le bromure de propargyle. 70) Un mode d'exécution du procédé selon 50) caractérisé en ce que la quaternisation est effectuée de préférence dans un solvant oxygéné et notamment 1'acétone. 80) Un mode d'exécution du procédé selon 50) caractérisé en ce que la réaction de quaternisation est effectuée, de préférence, à température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante.