Brevet FR2053026A1 — publié le 19710416

Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux, la plupart d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11. Ces composés, 5 bien qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'avoir de nombreux effets secondaires. Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires. D'une façon générale, la présente invention concerne de 10 nouveaux acides (benzylthio)-salicyliques, (phénylmercaptométhyl)-salicyliqu.es et phényldisulfure salicyliques substitués et leurs dérivés ainsi que l'utilisation de ces acides et de leurs dérivés pour traiter l'inflammation. Les composés compris dans la présente invention sont utiles en ce qu'ils ont une activité anti-inflamma-15 toire et ils sont efficaces pour la prévention et l'inhibition de la formation d'oedèmes et de tissus granulomateux. De plus, certains d'entre eux ont un degré utile d'activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique. Plus particulièrement, l'invention concerne les nouveaux 20 composés suivants répondant à la formule I» Elle concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux acides (benzylthio)-salicyliques, acides (phénylmercaptométhyl)-salicyliques et acides phényldisulfure salicyliques substitués dans le traitement de l'inflammation. Ces composés sont représentés par la formule : 0 - X oe9 R3 25 dans laquelle peut être un groupe hydroxy, ami no, alcoxy inférieur (comme méthoxy, éthoxy, butoxy ou pentoxy), (alcoyl inférieur) . amino (comme méthylamino, propylamino ou pentylamino), di(alcoyl inférieur )amino -comme diméthylamino, dibutylamino ou propylpen-tylamino), di(alcoyl inférieur) amino (alcoyl inférieur)amino, di 30 (alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur 70 23575 2 2053026 (comme 3-hydrcxypropoxy, 2-hydroxypropoxy ou 4-hydroxybutoxy), polyhydroxyalcoxy inférieur (comme 2,3-dihydroxypropoxy, 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyloxy), (alcoxy inférieur)aieoxy inférieur (comme éthoxyéthoxy), phényl-alcoxy inférieur (comme benzyloxy, phénétho-5 xy), phénoxy, phénoxy substitué /"comme (alcoxy inférieur) phénoxy di(alcoyl inférieur)-aminophénoxy, halcgénophénoxy ou (alcanoyl inférieur) amino-phénoxy_7, (alcanoyl inférieur) amino-alcoxy inférieur, anilino, hydrazino, hydroxylami.no, N-morpholino, hy-droxy (alcoyl inférieur) amino ou un radical d•amino-acide natu-10 rel avec fixation à l'azote comme la glycine, la phénylalaline, la proline, la méthionine, la taurine, etc ; Rg est de l'hydrogène, un groupe acyle (de préférence acyle inférieur comme formyle, acétyle, propionyle, butyryle, e.tc), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, 15 propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc), alcoxycarbonyle préférence (alcoxy inférieur) carbonyle comme méthoxycarbo-nyle, éthoxycarbonyle, hexoxycarbonyle, etc_7, où le groupe 0R2 est toujours en position ortho par rapport au groupe C00H j R^ est de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, le 20 brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore)/ un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle etc), cycloalcoyle (cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 25 cycloheptyle, etc), alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy, etc) et X est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxy,- alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy, etc), acyloxy (comme benzoyloxy, acétoxy, propionoxy, 30 etc), un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc), nitro, amino, alcoylamino /"de préférence (alcoyl inférieur) amino comme méthylamino, propylamino, pentylamino, etc_7, di( 35 (alcoyl inférieur) amino (de préférence diméthylamino, dibutylami-no, propylpentylamino, etc), acylamino /"de préférence (acyl inférieur) amino comme formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, etc/, mercapto, alcoylmercapto /"de préférence 70 23575 3 2053026 (alcoyl inférieur) mereapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etc_7"# alcoylsulfinyle /"de préférence (alcoyl inférieur) sulfi- -nyle comme méthylsulfinyle, éthylaulfinyle, butylsulflnyle, etc_7» alcoylsulfonyle /"de préférence (alcoyl inférieur) suifonyle 5 comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle__7, sulfonamido, sulfamyle, alcoylaminoalcoyle /"de préférence (alcoyl inférieur) aminoalcoyle inférieur comme méthylaroinométhyle, éthylaminométhyle, etc_J7, dialcoylami r>oalcoyle /"de préférence di(alcoyl inférieur) aminoalcoyle inférieur comme diéthylaminoéthyle, etc_7, hydroxyalcoyle 10 (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxyéthyle,hydroxypropyle, etc), alcoxyalcoyle /"de préférence (alcoxy inférieur) alcoyle inférieur comme méthoxyméthyle, métho-xyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypropyle, etc_7, mercaptoalcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercaptométhyle, mer-15 captoéthyle, etc), alcoylmercaptoalcoyle /"de préférence (alcoyl inférieur) mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmereaptomëthyle, éthylmereaptoéthyle, éthylmercaptopropyle, etc_JT, cyano, carboxy, carboalcoxy (carbométhoxy, carboéthoxy, etc), carbamoyle, aryle (comme phényle, tolyle, salicyle, halogénophényle, etc), aralcoyle 20 (comme benzyle), aryloxy, aralcoxy et A est -CH2-S-,-CH2-S02-,-CH2-S0-, -S-OHg-, -S0-0H2-, -SOg-CHg- ou -S-S-, le radical étant relié à la position 4 ou 5 de la portion acide salicylique ; et les sels non toxiques phar-maceutiquement acceptables de ces composés. . 25 Egalement, les composés de la présente invention dans lesquels X est un substituant fluoro, hydroxy, halogénoalcoyle, mereapto, alcoylmercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfinylamido, aminoalcoyle,alcoylaminoalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylmercaptoalcoyle, carboalcoxy, carbamyle, aryle, 30 aralcoyle, aryloxy, aralcoxy, acétyle sont des composés nouveaux et représentent un mode de réalisation préféré de la présente invention. Des composés préférés de la présente invention qui peuvent être utilisés sont ceux répondant à la formule I dans les-35 quels est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, diéthylamino-éthoxy ou un groupe d'aminé simple tel que amino, (alcoyl inférieur) amino, dialcoylaminoalcoylamino, di(alcoyl inférieur) amino ou morpholino, - , 70 23575 4 2053026 est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, alcoyle inférieur ou (alcozy inférieur) carbonyle ; Sj est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur j 5 X est un halogène ou un groupe alcozy inférieur, di(al coyl inférieur) amino, alcoyle inférieur ou (alcoyl inférieur) thio ou les produits d'oxydation d'un groupe (alcoyl inférieur)-thio, comme un groupe (alcoyl inférieur) suifonyle ou (alcoyl inférieur) sulfinyle, 10 où. A est tel que décrit ci-dessus» Des composés représentatifs préférés de la présente invention sont ceux mentionnés ci-après ; acide 5-(p, o ou m-fluorohenzylthio)-saticylique acide 5-(p, 0 ou m-diméthylaminobenzylthio)-salicylique 15 acide 4-(p» o ou m-fluorophénylthiométhyl)-salicylique acide 5-(p, o ou m-fluorohenzylsul.fi nyl ) -salicylique 3'-carboxy-41-hydroxyphényldisulfure de p, o ou m-fluorophényle acide 5-(p, o ou m-méthylsulfonylbenzylsulfonyl)-salicylique» On a trouvé que les composés répondant à la formule I 20 ont une activité anti-inflammatoire et qu'ils sont efficaces pour la prévention et 1'inhibition de la formation d'oedèmes et de tissus granuloxnateux comme indiqué par la réduction de l'oedème dans la patte du rat provoqué par l'injection d'un agent inflammatoire (phlogistique) dans la patte du rat» 25 les composés de la présente invention peuvent être uti lisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire chronique, 1'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse- et la fièvre rhumastimale. 30 les composés répondant à la formule I ont aussi une ac tivité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinolytique et hypoglycémique et ils seront administrés et utilisés pour ces applications de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme 35 expliqué ci-après. le traitement de l'inflammation selon la présente invention est effectué en administrant oralement aux patients une composition d'un composé répondant à la formule I, en particulier 70 23575 5 2053026 les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmac e uti que ment acceptable, de préférence sous la forme de comprimés ou de capsules. le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par 5 exemple, une matière solide ou un liquide« Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la "terra alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le "cab-o-sil" et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'hui-10 le d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de gly-céryle seuls ou. avec une cire. Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions théra-1.5 peutiquement utiles peuvent être utilisées.» Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent être sous la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise tin véhicule liquide, la préparation peut être 20 sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop ou d'une suspension liquide. Les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont présents à raison d'une quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire 25 l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés répondant à la formule I, à raison de 1 mg à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 7 g par patient et par jour), de préférence à raison de 2 mg à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour 30 (100 mg à 3 g par patient et par jour)., Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration interne à un patient (animal ou humain) d'un composé répondant à la formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique 35 non toxique comme ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemples. Les composés répondant à la formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront présents à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 70 23575 e 2053026 10 2 mg à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour, et spécialement à raison de 4 mg à 20 mg- par kg de poids du corps et par jour, l'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 4 et 20 mg environ par kg et par jour» Il y a lieu de noter, toutefois, que bien qu'on ait indiqué des plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par le praticien, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de. réaction et la gravité de la maladie particulière. les composés de la présente invention peuvent être préparés selon les schémas de principe suivants : x .SH R3 i (ii) (iii) x A-GH 5 (V) (VI) 70 23575 7 2053026 cooh x cooh 3h ,oh h, ch2ci (viii) (ix) cooh (X) 70 23575 s 2051026 où X et sont tels que décrits ci-dessus et A est un halogène. Ainsi, si on désire préparer un acide aryl disulfidiphényl earboxy-lique substitué (formule IV), on peut faire réagir un thiolsulfo-nate répondant à la formule II avec un mercaptan ou le sel de 5 sodium du mercaptan (formule III). Si on désire un acide (benzylthio substitué) salicylique (formule VII)9 on peut faire réagir un acide mercaptosalicylique répondant à la formule III avec un halogénure de benzyle substitué pour former le produit désiré. 10 Enfin, si on désire un acide (phénylmercaptométhyl)-sa- licylique (formule X), on peut faire réagir un acide (halogéno-méthyl)salicylique (formule V) et un mercaptan ou le sel de sodium du mercaptan (formule VI) pour former l'acide (benzylthio)-salicylique désiré. 15 Des conditions de réaction plus particulières sont évi demment indiquées dans les exemples. Si on désire divers dérivés des acides des formules IV, VII et X (c'est-à-dire les divers composés de formule I), en particulier ceux ayant des substituants sur les noyaux phényle, on peut les préparer à partir d'autres 20 dérivés ayant des substituants"différents de ceux désirés par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Quelques exemples sont inclus décrivant ces méthodes. Egalement, divers composés substitués de formule I ou, X et sont tels que définis . précédemment peuvent être préparés à partir des matières de dé-25 part substituées de façon appropriée. ... lies composés de la présente invention dans lesquels R^ est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c!est-à-dire que S. est on groupe alcoxy) sont préparés par une méthode » - '■ •" " ^ . îv.lC': i--:: - quelconque "d'estérification en utilisant un agent estérifiant 30 contenant le groupe R approprié. Par exemple, les composés acides salicyliques de la présente invention peuvent être mis à réagir avec l'alcanol inférieur approprié (de préférence le méthanol) en présence d'un acide fort comme HCl, 1'acide sulfurique et les acides du même genre pour former le composé désiré, la réaction 35 peut être conduite à la température ambiante pendant un temps prolongé ou à des températures élevées. les composés de la présente invention dans lesquels R^ est un groupe tel qu'un aœide soit le composé final (c'est -à-dire 70 23575 9 2053026 que R.| est un groupe amino ou amino substitué) peuvent être préparés par une réaction d'amidation appropriée quelconque» Par exemple, le composé acide salicylique (de préférence l'ester de méthyle ou d1éthyle) peut être mis à réagir avec l'ammoniac, 5 l'hydroxyde d'ammonium ou une aminé à une température appropriée quelconque (de la température ambiante à la température de reflux) Quand on désire le groupe amino, on préfère conduire la réaction avec l'ammoniac dans une bombe à une température de 100°G environ pour former le composé (amino) désiré. 10 Les sels du composé acide final de la présente invention peuvent être préparés par l'une quelconque des méthodes bien connues de métathèse. Par exemple, le composé acide salicylique peut être mis à réagir avec une base inorganique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc, ou avec une aminé comme 15 le diéthylaminoéthanol, etc. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Acide 5-(benzylthio)salicylique 20 A un mélange d'acide 5-mercapto salicylique (0,061 mole) •z et de méthanol (132 cm ), on ajoute du carbonate de potassium anhydre (17,4 g, 0,125 mole) et le mélange est agité, à l'abri de l'humidité, pendant 30 minutes, on ajoute du chlorure de ben-zyle (13,9 cm , 0,126 mole) et le mélange résultant est chauffé 25 au reflux pendant 5 heureso Après refroidissement, on ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (10,5 g) dans l'eau (394 cm ), le mélange est chauffé au bain-marie bouillant pendant une heure, refroidi, filtré et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydri-que dilué, le mélange est refroidi et on recueille l'acide 5-ben-30 zylthiosalicylique brut. La recristallisation à partir du benzène donne la matière pure, point de fusion 148-150°C. Le composé ci-dessus est préparé aussi par carbonatation du p-(benzylthio)-phénol dans les conditions de Kolbe-Schmidt avec un rendement de 59 (purifié). 35 Quand on utilise le chlorure d'o-, m- ou p-fluorobenzyle, le chlorure d'o-, m- ou p-chlorobenzyle, l'alpha-chloro-o-, m-, ou p-xylène, le chlorure d'o-, m- ou p-bromobenzyle, le chlorhydrate du chlorure de p-diméthylaminobenzyle (en utilisant du 70 23575 10 2053026 carbonate de potassium supplémentaire), le chlorure d'o-, m- ou p-méthoxybenzyle, le carbonate de p-chlorométhylphényle et de méthyle et son analogue thiophénol, le chlorure d'o-, m- ou p-ni-trobenzyle, les (halogénométhyl)-biphényles, les chlorures de 5 phénoxybenzyles, la m-chlorométhylacétophénone,le chlorure de p-benzylbenzyle, les bromures d'o-, m- ou p-trifluorométhyl benzyle, les chlorures de (méthylthiô)benzyle ou le (chlorométhyl)-benzoate de-méthyle à la place du chlorure de benzyle ci-dessus, on obtient les acides (benzylthio substitué)salicyliques correspondants. 10 Quand on utilise des halogénures de benzyle polysubsti- tués, comme le chlorure de 2,3-, 2,4- ou 2f5-difluorobenzyle, le chlorure de triméthoxybenzyle, le bromure de pentachlorobenzyle ou le chlorure de tétrachlorobenzyle, on obtient les acides (benzylthio polysubstitué) salicyliques correspondants. 1 5 Exemple 2 Acide 5-(p—fluofnpbénY"iTnercaptométhyl) salicylique Quand on fait réagir ensemble le 5-chlorométhylsalicylate de méthyle et le p-fluorobenzènethiol selon le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient l'acide 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) 20 salicylique. Cette matière a un point de fusion de 130-131°C. Quand on utilise d'autres thiophénols substitués,•comme l'o- et le m-fluorobenzènethiol, les thiocrésols, le p-trifluorométhyl thiophénol, les méthoxybenzènethiols, les o-, m- et p-chlo-robenzènethiol et les composés du même genre à la place du p-fluo-25 robenzènethiol ci-dessus, on obtient les acides salicyliques substitués de façon correspondante, respectivement. Quand on utilise le 4-chloro-5-chlorométhylsalicylate de méthyle, le 5-chlorométhyl-4-méthoxysalicylate de méthyle, le 5-chlorométhyl-4-méthylsalicylate de méthyle, le 5-chlorométhyl-30 4-fluorosalicylate de méthyle ou le 5-chlorométhyl-3-trifluoro-méthylsalicylate de méthyle (préparé par chlorométhylation du salicylate correspondant en utilisant la méthode de Bauer, C.A. ,18 3189 ( 1924 ) à la place du 5-chlorométhylsalicylate de méthyle dans les modes opératoires ci-dessus, on obtient les salicylates 35 substitués correspondants. Exemple 3 Acide 5-(4'-fluorobenzylsulfinyl) salicylique A.- A une solution refroidie de 0,01 mole d'acide 5-(4'- 70 27575 n 2053026 fluorobenzylthio)salicylique dans un mélange méthanol-acétone, on ajoute une solution de 0,01 mole de métaperiodate de sodium dans une quantité minimale d'eau et le mélange est agité à la température ambiante ou une température plus basse jusqu'à ce que 5 la précipitation de l'iodate de sodium soit terminée. L'iodate est séparé par filtration, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme et de l'éther, les solvants organiques sont combinés, séchés et concentrés» La purification est effectuée par chromàtographie sur colonne de l'ester 10 de méthyle ou par recristallisation de l'acide, donnant l'acide 5-(4'-fluorobenzylsulfinyl)salicylique. Acide 5-(4'-fluorobenzyl-sulfonyl) salicylique. B,- Quand deux équivalents de métaperiodate de sodium sont utilisés dans l'exemple 3A et qu'on utilise une température 15 plus élevée, ou quand le composé méthylmercapto est oxydé par un peroxyde dans l'acide acétique, on obtient l'acide 5-(4'-fluorobenzylsulf onyl) salicylique. D'autres voies d'accès à ces composés sont connues dans la documentation technique publiée et dans la technique antérieure. 20 Exemple 4 . 5- (p-cyanobenz.vlthio ) salicylate de méthyle Un mélange de 0,02 mole de 5-(p-bromobenaylthio) salicylate de méthyle, de 0,03 mole de cyanure cuivreux et de îï-méthyl-pyrrolidone est âésaéré, couvert d'une atmosphère d'azote et 25 chauffé lentement à 180°C, maintenu à cette température pendant 3 heures, on le laisse refroidir, il est partagé entre le benzène et de l'acide chlorhydrique à 7 % contenant du chlorure ferrique (0,03 mole), la couche benzénique est séparée, séchée, concentrée et le résidu est chromât.ographié sur une colonne de gel de silice 30 en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant (5-80 i° en volume d'éther) pour donner le 5-(p-cyanobenzylthio) salicylate de méthyle. Exemple 5 Acide 5-(p-carboxvbenzylthio) salicylique 35 A une solution d'hydroxyde de potassium (0,10 mole) dans l'eau (200 cm^), on ajoute du /~5-(p-carbométhoxybenzylthio_7 salicylate de méthyle (0,02 mole, en agitant, et le mélange résultant est chauffé doucement pour dissolution, agité à la température 7C 23575 12 2053026 ambiante pendant 5 heures, filtré», le pH du filtrat est réglé à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et on recueille l'acide 5-{p-carboxybenzylthio) salicylique a 5 5- ( P-caT'bnwylbenzylthio ) salicylate de méthyle Un mélange de 5-.(p-cyanobensylthio) salicylate de méthyle rz (0,02 mole) et d'acide polyphospkcrio. us (50 cm ) est chauffé au bain-marie bouillant pendant 2 heuresfr efroidi, ajouté à de l'eau le mélange aqueux est traité par extraction soigneuse au ehloro-10 forme, la couche chloroformique est séchée, filtrée et ensuite concentrée sous vide pour donner le 5-(p-carbamyïbenzylthio)-sa-licylate de méthyle brut, purifié par chromatographie sur colonne ou recristallisation de l'acide salicylique correspondant. Exemple 7 15 Acide 2-acétoxy-5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) benzolaue A.- A un mélange d'acide 5- (p-f luorophénylmercaptométhyl) rz salicylique (0,04 mole) dans la pyridine anhydre (15 cm ), on ajoute de l'anhydride acétique (28 cm' ) et le mélange résultant est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure, le mélange 20 est maintenu à l'abri de l'humidité rendant ce temps. Après refroi-dissement, le mélangé, est ajouté à portion' sgitée de 500 cm"' d'eau» 3-e système aqueux..est traité par ©xtractiôn soigneuse au chloroforme, les extraits ckloroforalques sont lavés à l'acide chlorhydrique 1 N, à l'eau et ensuite séchés sur du sulfate de 25 magnésium anhydre, la concentration de la solution filtrée donne l'acide 2-acétoxy-5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) benzoxque. Quand on utilise l'anhydride propionique ou butyrique à la place de l'anhydride acétique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les"'composés propionoxy ou butyroxy correspondants. 30 Quand on -utilise les acides salicyliques des.exemples 1 o u 2 à la place de l'acide 5~{p-fluorophénylmersaptométhyl) salicylique ci-dessus, on obtient les acides acyloxybenzoïques correspondants. - \ '- 2-carboxy-4-(p^l-fluorGphényliaercaptQxaéthyl) phényi carbonate de 3 5 méthyle A un mélange d'acide 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) salicylique (0,01 mole), de diméthylaniline (0,02 mole) et de benzène (30 cm ), on ajoute du cbloroformiate de méthyle (0,011 '23575 13 2053026 mole) en une heure en secouant constamment et en refroidissant. Quand l'odeur du chlorocarbonate est à peu près absente, on ajoute 7 de l'acide chlorhydrique (1ïï, 100 cm ) et on filtre le mélange» La couche benzénique est séparée, séchée, filtrée, le solvant est 5 éliminé sous vide pour donner le 2-carboxy-4è(p-fluorophénylmer-captométhyl)-phényl carbonate de méthyle. Exemple 8 5-(p-fluornpbé-nylmercaptométhyl) salicylate de méthyle A une solution de méthanol anhydre (100 cm ) contenant 10 environ 0,5 g d'acide chlorhydrique anhydre (ou d'acide sulfurique concentré), on ajoute de l'acide 5-(p-fluorophényl-mercaptométhyl) .salicylique et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant plusieurs heures. Le solvant est éliminé sous vide, la matière résiduelle est partagée entre le chloroforme et une solution di-15 luée de bicarbonate de sodium et les couches sont séparées. La couche chloroformique est séchée, filtrée et concentrée sous vide pour laisser le 5-(p-flu.orophénylmercaptométhyl) salicylate de méthyle sous la forme d1 une huile. Quand on utilise l'éthanol à la place du méthanol dans 20 la réaction ci-dessus, on obtient l'ester d'éthyle correspondant. Quand on utilise les acides salicyliques des exemples 1 ou 2 à la place de l'acide 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) salicylique dans l'exemple ci-dèssus, on obtient les esters de méthyle et d'éthyle correspondants. 25 L'estérification est effectuée aussi en utilisant le diazométhane en solution dans le chlorure de méthylène. Exemple 9 5-(p(fluor A un mélange d'esters polyphosphates (15 équiv.) dans le 30 chloroforme, on ajoute 1 équivalent d'acide 5-(p-fluorophényl- mercaptométhyl) salicylique et 1 équivalent de phénol et le mélange résultant est chauffé doucement pendant 30 minutes. Le mélange chloroformique est refroidi, lavé à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, la couche chloroformique est séchée, 35 filtrée et évaporée sous vide pour donner le 5-(p-fluorophénylmer capt omé thyl) salicylate de phényle. Quand on utilise les acides salicyliques des exemples 1 et 2 à la place de l'acide 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl)- 70 23575 14 2053026 salicylique dans la réaction ci-dessus, on obtient les esters de phényle correspondants. Exemple 10 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) salicylami de 5 Un mélange de 5_(p-fluorophénylmercaptométhyl) salicylate de méthyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré (excès plus que quintuple) est chauffé à 100°C dans un tube scellé pendant 6 heures Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) salicylamide. 10 Quand on utilise la monométhylamine, la diméthylamine, l'éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, etc, à la place de l'hydroxyde d'ammonium., on obtient les amides correspondants. On peut obtenir aussi des amides similaires en utilisant 15 1'aminé appropriée et les diverses matières de départ des Exemples 1 ou 2. Exemple 11 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) salicylate de sodium Des solutions d'acide 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl)-20 salicylique dans le méthanol et d'hydroxyde de sodium (1 équiv.) dans l'eau sont mélangées, chauffées pour dissolution, filtrées et le filtrat est concentré sous vide pour laisser le 5-(p-fluo-rophénylmercaptométhyl) salicylate de sodium. Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place de 25 l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtient le sel de potassium correspondant. Quand on utilise deux équivalents des bases ci-dessus, on obtient les sels disodique et dipotassique correspondants, respectivement.' 30 Exemple 12 GhloTin-e de p-(méthoxyméthyl)-benzyle et acide 5 /~p-(méthoxvméthyl) benzylthio 7 salicylique Un mélange d'oxyde de benzyle et de méthyle (24,4 g) et de formaldéhyde à 40 $ (18 g) à 5°C est saturé par un courant 35 rapide d'acide chlorhydrique, tandis qu'on agite, et on agite à froid pendant 2 heures. Après addition à de la glace pilée, le mélange est traité par extraction à l'éther, la couche éthérée est séchée, concentrée sous vide et le résidu est distillé rapidement 70 23515 15 2053026 sous vide pour donner le chlorure âe p-(méthQxyméthyl)-benzyle. Quand le sulfure de benzylméthyle est mis à réagir comme ci-dessus, on obtient le chlorure de p-(méthylthiométhyl)-benzyle0 Quand ces chlorures de benzyle sont mis à réagir avec 5 un 5-mercaptosalicylate selon le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient l'acide 5-(p-méthoxyméthyl)-benzylthio-salie.ylique et l'acide 5-(p-méthylthiométhyl)-benzylthio-salicylique» Exemple 13 Acide 5-(p-hydroxybenzvlthio)-salicylique 10 Un mélange de £~4-(alpha-3-carbométhoxy-4-hydrozyphényl- thio)-tolyl_7 carbonate de méthyle (0,02 mole), d'hydroxyde de *2 sodium (0,1 mole) et d'eau (100 cm) est agité et chauffé doucement pour dissolution, agité à la température ambiante pendant 5 heures, filtré et acidifié pour donner l'acide 5-(p-hydroxybenzylthio)-15 salicylique. Quand l'analogue thiol est hydrolysé comme ci-dessus, on obtient le composé thiol correspondant, l'acide 5-(p-mercap-tobenzylthio) salicylique. Exemple 14 20 5-(p—aminobenzylthio)-salicylate de méthyle Un mélange de 5—(p-nitroben*zylthio)-salicylate de méthyle e *5 pur (0,01 mole) dans un 'mélange mêthanal-dioxanne ( 1 % 1) (200 cm environ) est mis à réagir avec l'hydrogène à la température am- 7 biante (2,8 kg/cm ) en présence d'un catalyseur à 10 $ de Pd/C 25 (1*0 g), en arrêtant la fixation d'hydrogène à la quantité théorique. Le mélange est filtré, le gâteau est bien lavé au méthanol, le filtrat est évaporé sous vide, le résidu est chromâtographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un" système méthanol-chlorure de méthylène (0-30$ en volume de méthanol) comme éluant 30 pour donner le 5-(p-aminobenzylthio)-salicylate de méthyle. Exemple 15 Aoide 5-(p-benzyloxybenzylthio)-salicylique Un mélange d'acide 5-(p-hydroxybenzylthio)salicylique (0,01 mole), de carbonate de potassium anhydre (0,02 mole) et de 7 35 méthanol anhydre (50 cm) est agité pendant 30 minutes environ protégé par un tube desséchant de chlorure de calcium. On ajoute du chlorure de benzyle (0,02 mole), le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures, on ajoute de l'hydroxyde de potassium 70 23575 16 2053026 ■2 (2g) et de l'eau (100 cm ) , le mélange est chauffé au reflux pendant une heure, filtré à froid, acidifié à l'acide chlorhydrique dilué, l'acide est recueilli et purifié par recristallisation ou chromatographie de son ester de méthyle pour donner l'acide 5 5-(p-benzyloxybenzylthio) salicylique. Exemple 16 5—(p—■/""méthylsulfinyl7-benzylsulfinyl) salicylate Quand on fait réagir le 3-(p-méthylthiobenzylthio)-sali-cylate de méthyle avec le métaperiodate de sodium selon le mode 10 opératoire de l'exemple 3, en utilisant deux équivalents de métaperiodate au-dessous de la température ambiante, on obtient le 5-(p-/~thylsulfinyl_7"-benzylsulfinyl) salicylate. En utilisant 1 équivalent de métaperiodate, avec ensuite chromatographie du mélange de réaction, on obtient le 5-(p-/~mé-15 thylsul fi nylJT-benzylthio )-salicylate de méthyle. Quand on utilise/quatre équivalents de métaperiodate, ou si on utilise de l'eau oxygénée,dans l'acide acétique et si la réaction est conduite à 50°C environ, on obtient le dérivé bissulfonyle. 20 Exemple 1? Acide 2-ac et oxy-5- ( p-ac éioxybengyl glilal benzol, que ,. - - Quand on fait'réagir l'aside -S-Cp-hydrGxybeBsylthio) salicylique avec un excès cl? anhydride acétique et de la pyridine . selon le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient, l'acide 25 2-aeétoxy-5-(p-acétoxybenzylthio) benzoïque. Quand on utilise l'acide 5~{p-aminobenzylthiô)-salicy-lique, on obtient l'acide 2-acétoxy-5-(p-acétamidobenzylthio)-benzoïque. Une hydrolyse basique douce de ce composé donne l'acide 5- ( p-aeetamidobenzylthio-) -salicylique a ■ 30 Exemple \ 8 Bisulfure de 4-earboxy-3-hydroxyphényle et de 41-fluorophényle Une solution de p-fluorobenzènethiol (0,01 mole) dans 1'éthanol est ajoutée à un mélange d'acide salicyliaue-5-disul-foxyde dans de 1'éthanol (100 cm) et le mélange résultant est 35 agité pendant six heures, la majeure partie dé 1'éthanol est ensuite évaporée dans une atmosphère d'azote, on ajoute de l'eau •z (50 cm } et onrecueille le disulfure de 4-carbozy-3-hydroxyphé-nyle et de 4'-fluorophényle résultant. 23575 17 2053026 Quand d'autres benzènes thiols substitués, comme les o-et m-fluorobenzènethiols, les o-, m- ou p-chlorobenzènethiols, les o-n m- ou p-tolylthiols, les m-trifluorométhylbenzènethiols les o-, m- ou p-méthoxybenzènethiols ou le p-mercaptobenzoate 5 de méthyle, etc, sont utilisés à la place du p-fluorobenzènethiol ci-dessus, on obtient le disulfure substitué de façon correspondante. Divers esters, acétates, amides et sels des acides salicyliques obtenus ci-dessus peuvent être préparés en faisant 0 réagir les acides salicyliques avec les agents appropriés selon les méthodes des exemples 7,8,9,10 et 11 pour former les produits finaux désirés. Exemple 19 5-(p-fluorophénylsulfonylméthyl) salicylate de méthyle 5 A 0,5 g de 5-(p—fluorophénylmercaptométhyl) salicylate de méthyle (exemple 8) dans l'acide acétique, on ajoute 1,5 g d'eau oxygénée. Le mélange de réaction est placé dans un bain-marie à 55°C» le bain est chauffé lentement à 80°0 environ en une période de 1 heure 1/2. Le mélange réactionnel est maintenu 0 à 80°C pendant une heure environ et ensuite chauffé directement au bain-marie bouillant pendant deux heures environ. Le mélange réactionnel est ensuite- ajouté à 75 cm d'eau glacée agitée. Un précipité blanc qui se forme est séparé par filtration et séché. La matière est ensuite recristallisée à partir de benzène pour j donner 280 mg de 5-(p-fluorophénylsulfonylméthyl) salicylate de méthyle, point de fusion 151,5-153°C. On peut préparer l'acide 5-(p-fluorophénylsulfonylméthyl) salicylique en suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant une quantité équivalente d'acide 5-(p-fluorophényl-) mercaptométhyl) salicylique (Exemple 2) à la place du 5-(p-fluo-rophénylmercaptométhyl) salicylate de méthyle. Exemple 20 Acide 5-(p-fluorophénylsulfonylméthyl) salicylique Une quantité de 0,8 g d'acide 5-(p-fluorophénylmercapto-> méthyl) salicylique dans 80 cm d'un mélange 1 :1 d'acétone et de méthanol est agitée tandis qu'on refroidit à l'aide de glace. On ajoute 1 g de NalO^ dans l'eau. Le mélange est agité à froid pendant deux heures et maintenu à la température ambiante pendant 70 23575 18 2053026 toute une nuit. Il se forme un précipité qui est ensuite filtré, la matière filtrée est ajoutée à 50 cm d'eau. Toute acétone et tout méthanol sont ensuite chassés à l'aide d'azote. La matière solide est ensuite séparée par filtration et lavée à l'eau pour 5 donner 5 g d'une matière solide grise. Cette matière solide est ■K ensuite reprise dans 25 cnr d'acétone, chauffée, filtrée et ajou- 3 3 tée à 75 cm de "benzène, le "benzène est concentré à 40 cm et refroidi. Après abandon pendant toute une nuit et vieillissement pendant 3 heures, puis déplacement du benzène par l'éther de pé- 10 trole, on isole 468 mg d'acide 5-(p-fluorophénylsulfonylméthyl) salicylique ayant un point de fusion de 156-157°C. 70 23575 19 2053026 EETEflDIOATIOltS 1- Un composé de formule : dans laquelle Rj peut être un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur) ami.no, di(alcoyl inférieur)-amino, di(al-5 coyl inférieur) amino (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur) aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)-alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur) aminoalcoxy inférieur, hydrazino, anilino, H-morpholino, hydroxy (alcoyl inférieur) amino ou un radi-10 cal d'amino-acide naturel avec fixation à l'azote, fig est de l'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle ou alcoxy-carbonyle, le groupe OR^ étant toujours en position ortho par rapport au groupe 000H, est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe halogène-15 alcoyle, alcoyle, cycloalcoyle ou alcoxy et X est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy, acyloxy^ un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoyl-amino, di(alcoyl inférieur) amino, acylamino, mereapto, alcoyl-mercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfamyle, 20 alcoylaminoalcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylmercaptoalcoyle, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamoyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, ou aralcoxy et A est -GHp-S-, -0Hp-30p-, -CH?-S0-, -S-GH?-, -SQ-CEL-, -S02-0H2- ou -3-S-25 Le radical A étant relié à la position 4 ou 5 de la portion acide salicylique et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé. 2 - Un composé de formule : 23575 20 2053026 o M 20 dans laquelle est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur., diéthyl-aminoéthoxy, amino, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl Inférieur) amino ou U-morpholino, est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, alcoyle in-5 férieur ou (alcoxy inférieur) carbonyle, R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle ou alcoxy inférieur, Z est le fluor ou un groupe di(alcoyl inférieur) amino, (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur) sulfonyle ou (alcoyl 10 inférieur) sulfinyle et - A est -0H2-S~, -0H2-S02-, -GH2-S0-, - S-OH^, -30-CH -, -S0o~GH~-p t. su le radical A étant relié ' à la 'position 4 ou 5 ds- la portion acide salicylique et ies sels non toxique3" pharmaceutiaueMenè -acceptais blés d'an tel' composé. *• " ' " • r * 3 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que » R2 et R^ réprésentent de l'hydrogène, Z est du fluor ou un groupe méthylsulfonyle, méthylsulfinyle, méthylthio ou diméthylamlno et A -GH0-S-, -Œt-I9-S02-, -CH2-30«, -SGHg-j -SO-CHg-, -SO^-GHg-, -S-S-" 4 — Un composé selon la revendication 29 caractérisé en ce que Rj 9 et représentent de l'hydrogène, S est du fluor et A est -GHgS- à la position 4 ou 5 du noyau d'acide salicylique t c'est-à-dire l'acide 4- ou 5-(fluorobenzylthio)- salicylique» 23 5 — Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que s H0 et R, représentent de l'hydrogène, S est du « d. y fluor et A est '-GHg-SOg- à la position 4 ôu 5 du noyau d'-aeide salicylique, c'est-à-dire l'acide 4- ou 5-(fluorobenzylsulfonyl)-salicylique. - bad original 70 23575 2053026 6 — Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R.j, et R^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et A est -GH^-SO- à la position 4 ou 5 du noyau d'acide salicylique, c'est-à-dire l'acide 4- ou 5-(flu.orobenzylsulfinyl)- 5 salicylique. 7 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^, R^ et R^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et A est -S-S-, c'est-à-dire le disulfure de 4- ou 3-carboxy-, 3- ou 4-hydroxy-phényl-fluorophényle. 10 8 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^, R2 et R^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et A est -S-CE^- à la position 4 ou 5 sur le noyau d'acide salicylique, c'est-à-dire l'acide 4- ou 5-(fluorophénylmercaptométhyl)-salicylique. 15 9 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^, R2 et R^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor et A est -SOCH^"* la position 4 ou 5 du noyau d'acide salicylique c'est-à-dire l'acide 4- ou 5-(flu.orophénylsulfinyl-méthyl)-salicylique. 20 10 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^, R2 et R^ représentent de l'hydrogène, X est du fluor, et A est à la position 4 ou 5 du noyau d'acide salicylique, c'est-à-dire l'acide 4- ou 5-(flu.orophénylsulfonyl-méthyl)-salicylique• 25 11 - A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, un composé de formule : 0 . dans laquelle R^ est un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur) amino(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)-30 aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur) alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy 70 23575 22 2053026 substitué, (alcanoyl inférieur) aminoalcoxy inférieur, hydrazino, ÎT-morpholino, anilino, hydroxy(alcoyle inférieur)-amino ou un radical d1amino-acide naturel avec fixation à l'azote, R2 est de l'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle ou 5 alcoxy-carbonyle, R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, alcoyle, cycloalcoyle ou alcoxy, X est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle, hydroxy, alcoxy, halogénoalcoxy, mereapto, alcoylmercapto,alcoyl-10 sulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, sulfamyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylmercaptoalcoyle, carboalcoxy, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy ou acétyle et A est -CH2-S-, -CH2-S02-, -CH2-S0-, -S-CH2-, -SO-GHg-, 15 -SO2-CH2-, -S-S-, le radical Â étant relié à la position 4 ou 5 de la portion acide salicylique, ou un sel non toxique pharmaceutiquement non toxique d'un tel composé. 12 - A titre de médicament nouveau, convenant notamment 20 au traitement de l'inflammation, un composé de formule : X dans laquelle R^ est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, diéthyl-aminoéthoxy, amino, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur) amino ou morpholino, R2 est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, alcoyle in-25 férieur ou (alcoxy inférieur) carbonyle, R^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle ou alcoxy inférieur, X est un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, di(al-coyl inférieur)amino, alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) thio, 3© (alcoyl inférieur)sulfinyle ou (alcoyl inférieur)suifonyle et 70 23575 23 2053026 A est -CS s-, -CHp-SO„-, -GEL-SO-, -S-CEL-, -SO-GBL-, -S02-GH2-, -3-3-, le radical A étant relié à la position 4 ou 5 de la portion acide salicylique, ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable 5 d'un tel composé. 13 - Un médicament nouveau selon la revendication 12, caractérisé en ce que et représentent de l'hydrogène, X est du fluor ou un groupe méthylsulfonyle, méthylsulfinyle, méthylthio ou diméthylami no et A est -CHg—S-, -GHg-SOp-, 10 -CH2-SO-, -S-GH2-, -SO-GH2-, -SO2-GH2-, -S-S-, 14 — Un procédé de préparation de l'acide 4- ou 5—fluo-rophénylmercaptométhyl)salicylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir le salicylate de 4- ou 5-chlorométhyle avec le p-fluoro-benzènethiol. 15 15 - Un procédé de préparation de l'acide 4- ou 5-(fluo- rophénylsulfinylméthyl) salicylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4- ou 5-(p-fluorophénylmercaptométhyl) salicylique avec l'eau oxygénée. 16 - Un procédé de préparation de l'acide 4- ou 5-(fluo- 20 rophénylsulfonylméthyl) salicylique, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4- ou 5-(p-fluorophénylmercapeométhyl) salicylique avec l'hypèriodate de sodium*