Brevet FR2034502A1 — publié le 19701211

La présente invention est relative à des acides phény loxy-aliphatiques de formule dans laquelle Phl représente un reste 1,2-phénylène éventuellement substitué, Ph2 représente un reste phénylène éventuellement substitué, A1 représente un reste mono- ou di-hydroxy-alcoylénique inférieur ou un reste alcanoylénique inférieur qui forme, conjointement avec le groupe Phl, un cycle comportant de 5 à 7 termes, tandis que l'un des atomes de carbone nucléaires de A1 peE le groupe Ph2, et A2 représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur bivalent, et à leurs dérivés fonctionnels, ainsi qu'à un procédé pour'préparer ces composés. L'expression 'inférieur", lorsqu'elle est utilisée conjointement avec des groupes et composés organiques, signifie que ces groupes et composés renferment jusqu'à 8, de préférence jusqu'à 5 atomes de carbone. Les restes phénylène Ph1 et Ph2, ce dernier pouvant représenter un groupe 1,2-phénylène, 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, sont en outre non-substitués ou peuvent renfermer un, deux ou plusieurs substituants identiques ou différents pouvant prendre l'une quelconque des positions convenant pour la substitution.De tels substituants sont, par exemple, des groupes alcoyle inférieur tels que des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle, des groupes cyclo-alcoyle comportant de 3 à 7 termes dans le cycle, comme les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié tel qu'un groupe alcoxy inférieur, par exemple un groupe méthoxy, éthoxyX n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy ou isobutyloxy, un halogène, par exemple du fluor, du chlore ou du brome, ou un groupe trifluorométhyle. le reste Phl représente en premier lieu un reste 1,2phénylène, alcoyl(inférieur)-l,2-phénylène, (cyclo-alcoyl comportant de 5 à 7 termes)-1,2-phénylène alcoxy(inférieur)-1,2phénylène halogéno-1,2-phénylène ou trifluorométhyl-1,2-phény- lène, tandis que Ph2 représente un reste 1,2-phénylène, 1,3phénylène ou, en particulier, 1,4-phénylène, un reste'alcoyî(in férieur)-1, 2-phny1ène, àlcoyl(inférieur)-1,3-phénylène ou alcoyl(inférieur)-124-phénylène, un reste alcoxy(inférneur)-l2 phénylène, alcoxy(inférieur)-1,3-phénylène ou alcoxy(inférieur)- 1,4-phénylène, un reste halogéno-1,2-phénylène, halogéno-1,3phénylène ou halogéno-1,4-phénylène, ou un reste trifluorométhyl-1,2-phénylène, trifluorométhyl-1,3-phénylène ou trifluoro méthyî-1 , 4-phénylène. Le reste trivalent A1, qui est relié avec les deux positions voisines du reste 1,2-phénylène Ph1, représente une chaîne alcoylénique inférieure non-ramifiée ou ramifiée comportant de préférence de 3 à 8, en particulier de 3 à 5 atomes de carbone, où les atomes de carbone nucléaires portent un ou deux groupes hydroxy ou un groupe oxo et le reste phénylène Ph20 Le radical A1 représente, par exemple, l'un des groupes des formules où n est un nombre entier d'une valeur de 2 à 8, en particulier de 2 à 5, et m est égal à n-l. On préfèrera en particulier, comme restes A1, les groupes des formules suivantes où 2 représente un nombre entier d'une valeur de 1 à 3, en particulier d'une valeur égale à 2, et q est égal à p-l et R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, en particulier un méthyle0 Un reste aliphatique inférieur A2 représente, par exemple, un reste alcoylénique.inférieur, alcénylénique inférieur ou alcynylénique inférieur, comportant de préférence jusqu'à 5 atomes de carbone, tel qu'un reste méthylène, 1,1-éthylène ou 1,2-éthylène, l,l-propylène, 1,2-propylène, 2, 2-propylène ou 1,3-propylene, 1,1-butylène, 1,2-butylène, 2,3-butylène ou 1,4butylène, ou un reste l,l-pentylène, 2,2-pentylène, 3,3-pentylène ou 2,4-pentylène ; un reste éthénylène, 1 ,2-propényîène, 2,3-propénylène ou 1,3-propénylène, un reste 1,4-buténylène, un reste 1,4- ou 2,3-but-2-énylène, ou un reste 2,3-pent-2-énylène un reste éthynylène, 1,3-propynylène, 1,3-butynylène, 1,4-but2-ynylène ou un reste 1,4-pent-2-ynylène. Le reste A2 peut aussi représenter un reste lSl-cyclo-alcoylidène comportant de 3 à 8, en particulier de 5 à 7 atomes de carbone nucléaires, par exemple un reste 1,1-cyclopentylidène, l,l-cyclohexylidène ou l,l-cycloheptylidène, ainsi qu'un reste l,l-cyclopropylidène l,l-cyclobutylidène ou l,l-cyclo-octylidène. Les dérivés fonctionnels des acides de la formule (I) sont, de préférence, leurs esters, par exemple leurs esters al coyliques inférieurs comme les esters méthylique, éthylique, n-propylique, isopropylique, n-butylique, isobutylique, butylique secondaire ou tertio-butylique, ou des esters alcoyliques inférieurs substitués, tels que des esters alcoxy(inférieur)-alcoy- liques inférieurs ou aryl-alcoyliques inférieurs, dans lesquels le reste aryle représente un reste aromatique ou hétérocyclique de caractère aromatique, par exemple les esters benzyîique ou 3-pyridyl-méthylique, en- particulier pes esters tertio-aminoalcoyliques inférieurs dans lesquels le groupe aminogène tertiaire représente en premier lieu un groupe dialcoyl(inférieur)- aminogène, par exemple un groupe diméthyl-aminogène ou diéthylaminogène, ou un groupe alcoylène(;;nférieur)-aminogène, par-exemple un groupe pyrrolidino ou pipéridino, ou un groupe mono-aza- ou mono-oxa-alcoylène(inférieur)-aminogène tel qu'un groupe pipérazino ou 4-alcoyl(inférieur)-pipérazino, par exemple un groupe 4-méthyl-pipérazino ou 4-éthyl-pipérazino, ou un groupe morpholinoO D'autres dérivés fonctionnels sont des amides éventuellement substitués tels que des mono- ou di-alcoyl(inférieur)amides, des alcoylène(inférieur)-amides monocycliques ou bicycliques, par exemple le N,N-diméthylamide ou le N, N-diéthylamide, le N,N-butylène-amide ou le N,N-pentyîène-amide, ou le 2,5 éthano-1,6-hexylène-amide, ou des amides avec des amino-acides, par exemple avec la glycine, la butylglycine, la taurine, la méthionine ou l'acide aspartique, ainsi que des nitriles ou des acides hydroxamiques.Dans les groupements ester et amide indiqués ci-dessus, deux hétéro-atomes sont séparés l'un de l'autre par deux au moins, de préférence par deux ou trois atomes de carbone, et un groupe aminogène tertiaire peut être relié avec la channe alcoylique inférieure et former, par exemple, un groupement mono-aza-cyclo-alcoylique ou mono-aza-cycloalcoyl-alcoylique inférieur, par exemple un groupement 2- ou 3pyrrolidyle, l-(méthJrl- ou éthyl)-3-pyrrolidyle, 3- ou 4-pyrrolidyle, 3- ou 4-pipéridyl-méthyle, l-(méthyl- ou éthyl)-3pipéridyle ou 4-pipéridyleS l-(méthyl- ou éthyl)-3-pipéridyî- méthyle ou 4-pipéridyl-méthyleO Des dérivés fonctionnels des composés ci-dessus sont également ceux des fonctions hydroxy ou des fonctions oxo dans le reste A1, par exemple des esters avec des acides alcane(in férieur)-carboxyliques, ou des alcoylène(inférieur)-cétals ou des alcoylidène(inférieur)-cétals, par exemple des mono-acétates ou des diacétates, des acétonides ou des 1,2-éthylène-cétals. D'autres dérivés fonctionnels des composés de la présente invention sont des sels tels que des sels d'ammonium ou des sels métalliques, ainsi que des sels d'addition avec des acides de composés présentant un caractère basique, en particulier des sels non toxiques pharmaceutiguement utilisables, comme les sels d'ammonium avec l'ammoniac ou des amines ou, en particulier, des sels métalliques tels que des sels de métaux alcalins, ou alcalino-terreux, par exemple des sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, Les composés présentant un caractère basique sont, par exemple, des esters tertio-amino-alcoyliques inférieurs ; de tels composés peuvent former des sels d'addition avec des acides tels que ceux avec des acides minéraux ou organiques, par exemple avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique9 phosphorique, formique, acétique, propionique, pivalique, glycolique, lactique, malonique, succinique, maléique, hydroxy-maléique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, salicylique, 4-amino-salicylique 2-phénoxy-benzolquv, 2-acétyloxybenzoïque, nicotinique, isonicotinique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, éthane-1,2-disulfonique, 2-hydroxy-éthane- sulfonique, p-toluène-sulfonique ou naphtalène-sulfoniqueO Les sels peuvent aussi être utilisés à l'état de produits intermédiaires, par exemple dans la préparation de sels pharmaceutiquement utilisables, dans la purification des composés libres ou pour des buts d'identification et de caractérisation. Compte tenu des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels il y a lieu, dans ce qui précède ainsi que dans ce qui suit, d'entendre par composés libres ou par sels, dans le même sens et dans le même esprit, éventuellement aussi les sels ou composés libres correspondants. Les composés de la présente invention présentent de précieuses propriétés pharmacologiques0 C'est ainsi qu'ils provoquent par exemple dans le sang un abaissement de la teneur en cholestérol et en triglycéride ; cet effet peut être démontré à l'aide d'essais effectués in vivo et in vitro, tandis que dans le cadre de ces derniers essais on utilise comme animaux d'expérimentation de préférence des mammifères tels que des. rats, des chiens ou des singes, Les composés de la. présente invention sont administrés par voie orale, par exemple à des rats mâles sous la forme de solutions ou suspension dans l'eau ou dans le poly- éthylène-glycol, à l'aide d'une sonde stomacale, ou à des chiens mâles sous la forme de capsules de gélatine, par exemple à des doses quotidiennes de l'ordre de 0,0001 à 0,1 g par kg environ, en particulier de l'ordre de 0,0001 à 0,05 g par kg environ et en premier lieu à des doses de l'ordre de 0,001 à 0,025 g par kg environ0 Aux animaux d'expérimentation, par exemple aux rats, on administre soit une alimentation standard, soit une alimentation riche en cholestérol ; la teneur totale du sérum en cholestérol est déterminée dans le sang orbital avant et après le traitement total du sérum en cholestérol et déterminée dans le sang orbital avant et après le traitement avec les substances essayées, De plus, on peut constater du glycérol libre ou estérifié dans le sérum, ainsi que des substances hépatiques telles que, par exemple, du glycéride-glycérine, d-u phosphore de graisse, du glydogène et des protéines, A des doses journalières élevées, par exemple de l'or- dre de 0,05 à 0,1 g par kg environ, les composés de la présente invention provoquent chez les rats mâles également une augmen station du foie, ce qui est à imputer à un agrandissement des cellules en tant que telles, ainsi que de leur nombre.Cet effet hépatomégalique est réversible lorsqu'on élimine les composés essayés, c Les composés de la présente invention présentent également des propriétés anti-inflammatoires qu'on peut déceler en particulier chez les rats dans le test de la pleurite provo- quée par la térébenthine, ainsi que dans le test de l'oedème provoqué par le kaolin et par la carigeenine sur la patte du rat suivant la méthode de Winter et ses collaborateurs, 122rocs SOC ExptlO Biolo Med.", volume III, page 544 (lC)G2)o Dans ce dernier cas, les substances essayées sont administrées sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses à l'aide d'une sonde stomacale à des rats mâles et femelles adultes, à des doses journalières de l'ordre de 0,001 à 0,1 g par kg nviron, de préférence à des doses de l'ordre de 0,01 à 0w075 g par kg environ, en particulier à des doses de l'ordre de 0,04 à 0,06 g par kg environ. Une heure plus tard environ, on injecte dans la patte arrière gauche de l'animal d'expérimentation 0,06 ml d'une suspension aqueuse à 1 % de carigeenine ; trois heures plus tard, on détermine la différence de volume et/ou de poids entre la patte arrière gauche atteinte d'oedème et la patte arrière droite, et compare la même différence dans le cas d'animaux de contrôle non traités. Avec cette comparaison, on peut exprimer l'effet anti-inflammatoire des substances essayées, Les composés de la présente invention peuvent par suite être utilisés comme agents hypolipidémiques (hypocholestérinémiques) pour le traitement de certains syndromes provoqués par l'artériosclérose, par exemple l'athérosclérose, comme agents pour protéger ou soigner le foie, par exemple dans le traitement de lésions hépatiques g d'intoxications hépatiques ou de maladies du foie, par exemple dans le cas d'intoxications par des produits chimiques comme le tétrachlorure de carbone, ou dans le cas d'une cirrhose du foie et/ou comme agents anti-inflammatoires dans le traitement d'états arthritiques et dermatopathologiquesO En outre, ils peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans la préparation d'autres produits précieux, en particulier de composés pharmacologiquement actifs0 Sont partieulièrement précieux en premier lieu, en ce qui a trait aux effets pharmacologiques, les composés de la formule (I), dans lesquels Phl représente un reste 1,2-phénylène, alcoyl(inférieur)-1,2-phénylène, g5-cyclo-alcoyl (comportant de 5 à 7 termes dans le cycle)]-1,2-phénylène, alcoxy(inférieur) 1, 2-phénylène, halogéno-l, 2-phénylène ou trifluorométhyl-ls2- phénylène, Ph2 représente un reste 1,2-phénylène, 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, un reste alcoyl(inférieur)-1,2-phénylène, alcoyl (inférieur)-l, 3-phényène ou alcoyl(inférieur)-1,4-phény- lène, alcoxy(inférieur)-1,2-phénylène, alcoxy(inférieur)-1,3phénylène ou alcoxy(inférieur)-l,4-phénylène, halogéno-1,2phénylène, halogéno-1,3-phénylène ou halogéno-1,4-phénylène ou trifluosométhyl-1,2-phénylène, trifluorométhyl-13-phénylène ou trifluorométhyl-l,4-phényîène, A2 représente un reste alcoylénique inférieur et A1 représente l'un des groupes des formules où , R ont les significations données ci-dessus, ainsi que les esters alcoyliques inférieurs ou alcoxy(inférieur)-alcoyliques inférieurs, les esters aryl-alcoyliques inférieurs dans lesquels le groupe aryle représente un reste phényle pouvant le cas échéant renfermer les substituants indiqués pour le reste Ph2, les esters pyridyl-alcoyliques inférieurs, les esters Am-alcoyliques inférieurs, dans lesquels Am est un groupe di-alcoyl(inférieur)-ami- nogène, alcoylène(inférieur)-aminogène ou un groupe mono-azaou mono-oxa-alcoylène(inférieur)-aminogène, les esters mono-azacyclo-alcoyliques ou les esters mono-aza-cyclo-alcoyl-alcoyliques inférieurs des acides ci-dessus, tandis que les hétéro-atomes de la partie estérifiante sont séparés de l'atome d'oxygène du groupe carboxy par deux atomes de carbone au moins, ainsi que les amides, mono- ou di-alcoyl(inférieur)-amides, alcoylène(infé- rieur)-amides monocycliques ou bicycliques, les acides hydroxamiques ou les nitriles, ainsi que les sels. tels que les sels non toxiques pharmaceutiquement utilisables, par exemple les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux de ces composés ou les sels d'addition avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des esters basiques0 Sont particulièrement précieux en ce qui a trait à leurs effets pharmacologiques, les composés de formule dans laquelle l'un des restes X et Y représente une liaison directe et l'autre représente un groupe hydroxy-méthylène ou un groupe carbonyle, r est égal à zéro, à l'unité ou à deux, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur, un groupe phénylalcoyle inférieur, un groupe pyridyl-alcoyle inférieur, un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, un groupe alcoylène (inférieur)-amino-alcoyle inférieur, un groupe N-alcoyl(inférieur) pipéridyle ou un groupe N-alcoyl(inférieur)-pipéridyl-alcoyle inférieur tandis que dans ces groupes les hétéro-atomes, tels que les atomes d'azotes sont séparés de l'atome d'oxygène du groupe carboxy par deux atomes de carbone au moins, chacun des restes R3 et R4 représente de l'hydrogène un groupe alcoyle inférieur ou un halogène, et R5 représente de l'hydrogène ou, lorsque Y représente un groupe hydroxyméthylène, représente également un groupe hydroxy, les sels tels que les sels non-toxiques pharmaceutiquement utilisables, par exemple les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux des composés, dans lesquels R2 représente de l'hydrogène, ainsi que les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables des composés dans lesquels R2 renferme un atome d'azote basique. Sont en premier lieu intéressants, compte tenu de leurs effets pharmacologiques, les composés de formule dans laquelle R2' représente de l'hydrogène, un ion de métal alcalin ou un groupe alcoyle inférieur et R5, représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, composés qui admin-istrés par voie orale, à des doses quotidiennes de l'ordre de 0,0001 à 0,05 g/kg environ, en particulier de l'ordre de 0,001 à 0,025 g par kg environ, à des rats recevant une nourriture normale ou une diète d'une teneur élevée en cholestérol, présentent des effets hypocholestérinémiques remarquables. Les composés de la présente invention sont préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple lorsque a) dans un composé de formule dans laquelle Z1 représente un reste transformable en le groupe libre ou fonctionnellement modifié de formule -O-A2-C(=O)-OH on transforme le reste Zl en un tel groupe, ou lorsque b) dans un composé de formule ou dans un dérivé fonctionnel de celui-ci, où A3 représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur formant avec le groupe Phl un anneau comportant de 5 à 7 charnons et dans lequel l'un des atomes de carbone nucléaires porte le groupe Ph2, on transforme le groupe A3 en le groupe A1 puis, si on le désire, transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention0 Dans une matière de départ de la formule (II), le groupe Z1 peut, en un ou plusieurs stades, être transformé en le groupe éventuellement fonctionnellement modifié de formule -O-A2-C(=O)-OH. Un groupe Z1 particulièrement approprié est un groupe hydroxy libre, modifié en une forme saline ou estérifié0 Dans un groupe hydroxy modifié en la forme saline, la partie cationique est en particulier un cation métallique tel qu'un cation de métal alca ling par exemple un cation sodium ou potassium. Un groupe hydroxy phénolique Z1 estérifié est, par exemple, un groupe hydroxy estérifié par un hémi-ester de 11 acide carbonique ou. par un hémihalogénure de l'acide carbonique, clest-à-dire un groupe de formule 0-o(=0)-R0, dans lequel Ro représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié par exemple un atome d'halogène ou un atome de chlore ou un atome de brome, ou un groupe alcoxy inférieur, tel qu'un groupe méthoxy ou éthoxy, ainsi qu'un groupe phényloxyO Une matière de départ de ce genre est amenée à réagir sur un acide de formule Z2-A2-C(=0)-0 (lia) , ou sur un dérivé réactif fonctionnel de celui-ci, tandis que l'un des restes Z1 et Z2 représente un groupe hydroxy estérifié capable de réagir et que l'autre représente un groupe hydroxy libre ou se présentant sous forme saline. De préférence, on choisit des substances de départ dans lesquelles Z1 représente un groupe hydroxy se présentant sous forme saline et Z2 représente un groupe hydroxy estérifié par un acide fort tel qu'un acide minéral fort, en particulier un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ainsi qu'avec l'acide sulfurique, ou bien un acide sulfonique organique fort tel qu'un acide alcane(inférieur)-sulfonique ou benzène-sulfonique, par exemple l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfoniqueO Des partenaires de la réaction préférés sont des acides de la formule (IIa) et les esters ou nitriles correspondants, où Z2 représente un halogène, de préférence d'un poids atomique supérieur à 19 en premier lieu du chlore ou du brome. La matière de la formule (II), dans laquelle Z1 représente un groupe hydroxy se présentant sous forme saline, peut être aussi amenée à réagir sur un aldéhyde aliphatique inférieur correspondant au reste -A2- ou sur une cétone en présence d'un dérivé trihalogéné ou tétrahalogéné du méthane, comme par exemple le chloroforme, la 1,1,l-trichîoracétone, le bromoforme, la l,l,l-tribromacétone, le iodoforme, le chloral, l'hydrate de chloral, le bromal, l'hydrate de bromal, le tétrachlorure de carbone ou le tétrabromure de carbone.La réaction est, de préférence, effectuée en utilisant un excès des partenaires non phénoliques de la réaction et en présence d'une base forte telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ainsi qu'en présence d'un diluant qui peut également être fixé par l'excès d'aldéhyde ou de cétone. Au cas où Z1 est le groupe hydroxy estérifié ci-dessus la matière de départ correspondante est amenée à réagir sur l'acide de la formule (lia) ou sur un dérivé de celui-ci, où représente un groupe hydroxy, tandis qu'on travaille à des tepé- ratures de l'ordre de 100C à 2l00C environ, si on le désire en présence d'un catalyseur de trans-estérification convenable comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium et en l'absence ou en la présence d'un diluant. Les substances de départ de la formule (III) peuvent être transformées en les composés de la présente invention de préférence par traitement avec des agents d'oxydation avec lesquels un groupe méthylène peut être transformé en un groupe hydroxyméthylène, ou avec lesquels un groupe carbonyle ou un groupe éthénylène peut être transformé en un groupe mono- ou di-hydroxyméthylèneO De tels agents sont, par exemple, des oxydes de métaux lourds renfermant de préférence pas plus de deux atomes d'oxygène par atome de métal, ainsi que les acides correspondants ou les sels de ceux-ci, comme le trioxyde de chrome, l'acide chromique ou le bichromate de sodium, le pentoxyde de vanadium, le permanganate de potassium ou le tétroxyde-d'osmium ou de ruthénium.D'autres agents d'oxydation sont l'eau oxygénée ou des peracides, en particulier des acides percarboxyliques comme les acides alcane(inférieur)-percaboxyliques ou les acides perben zoiques, par exemple l'acide peracétique, 11 acide perbenzolque, l'acide 3-chloro-perbenzolque ou l'acide mono-perphtalique. Les peroxydes sont en premier lieu utilisés dans l'oxydation des substances de départ de la formule (III), dans laquelle le groupe A3 représente un reste alcénylénique inférieur ; de cette manière, on forme des époxydes qui peuvent être scindés par hydrolysez par exemple par traitement avec des solutions aqueuses d'acides minéraux, tandis qu'on obtient les dihydroxycomposés correspondants, ou bien par réduction, par exemple par traitement avec des hydrures réducteurs, tels que des hydrures complexes de métaux légers par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, auquel cas on obtient les mono-hydroxy-composés correspondants. Une matière de départ de la formule (III), dans laquelle le groupe A3 représente un reste alcénylénique inférieur, peut aussi être amenée à réagir sur un halogène, par exemple sur du brome, ou sur un hydracide halogéné, par exemple sur l'acide bromhydrique, auquel cas on obtient des produits d'addition mono-halogénes ou dihalogénés, en particulier des produits d'addition mono-bromés ou dibromésO Ces composés peuvent être transformés en les composés de la formule (I), dans laquelle A représente un groupe mono- ou di-hydroxy-alcoylène inférieur libre ou estérifié, par hydrolyse ou dans des conditions d'acylation, tandis qu'on utilise de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, un oxyde de métal lourd, par exemple l'oxyde de plomb (11) ou un sel métallique d'un acide carboxylique, par exemple un àNcanoate ansé~ rieur de métal alcalin ou d'argent comme l'acétate, le propionate ou le pivalate de sodium, de potassium ou d'argent. Au cours de cette réaction, il peut se produire une oxydation ou une hydrolyse partielle avec formation de composés de la formule (I), dans laquelle A1 représente un reste alcanoylénique inférieur ou un reste dihydroxy-alcoylénique inférieur dans lequel un groupe hydroxy seulement est estérifié. les composés obtenus conformément au procédé peuvent être mutuellement transformés d'une manière connue en soi. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, transformer des composés comportant des groupes carboxyle libres en des dérivés fonctionnellement modifiés, par exemple en des esters, par traitement avec un alcool, tel qu'un alcanol inférieur, en présence d'un agent estérifiant, tel qu'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou en présence d'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, ou avec un diazoïque ap approprié, Un acide carboxylique obtenu conformément au procédé peut aussi être transformé en un halogénure d'acide, par exemple en un chlorure, et ce dernier peut, avec formation d'un ester ou amide correspondant être traité par un alcoolate'tel qu'un alcoolate, par exemple un alcoolate inférieur de métal alcalin, comme un alcoolate de sodium ou de potassium, ou avec de l'ammo- niac ou une amine primaire ou secondaire0 Un acide carboxylique ou un sel de celui-ci peut en outre, en donnant lieu à la formation d'un ester, être amené à réagir sur un ester réactif d'un alcool tel qu'un halogénure aliphatique ou sur un halogénure de tertio-amino-alcoyle inférieur, en présence Otunebase telle que, par exemple, le carbonate de potassium0 Un sel d'ammonium d'un acide obtenu conformément au procédé peut être déshydraté en donnant lieu à la formation de l'amide, par exemple par traitement avec du pantoxyde de phosphore ou de lffloxychlorure de phosphore ; lors d'une autre déshydrata tion, l'amide fournit le nitrile correspondant0 Dans un composé obtenu, comportant un groupe carboxyle fonctionnellement modifié, l'un des soupes peut te transformé en un groupe carboxyle libre ou en un autre groupe carboxyle fonctionnellement modifié ; un ester obtenu peut par exemple, être hydrolysé, de préférence par traitement avec un agent basique comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Un nitrile ou amide obtenu peut être transformé par hydrolyse en l'acide libre, par traitement avec une base forte ou avec un acide, par exemple avec 11 acide sulfurique. On peut en outre trans-estérifier un ester obtenu, par exemple par traitement avec un alcool tel qu'un alcanol inférieur, en présence d'un catalyseur de trans-estérification convenable tel qu'un alcoolate métallique, par exemple un alcoolate inférieur de sodium, de potassium ou a'aluminium un cyanure de métal alcalin ou une base d'ammonium, par exemple l'hydroxyde de N benzyl-N,?N-triméthyl-ammoniumO Un ester obtenu peut aussi être transformé en un amide, par exemple par traitement avec de l'ammo- niac ou avec une amine primaire ou secondaire, si c'est nécessaire sous pression élevée, ou bien être transformé en l'acide hydro-xamique,par exemple par traitement avec de l'hydroxylamine. Un nitrile obtenu peut être transformé en l'ester correspondant, par exemple par traitement avec un alcool, tel qu'un alcanol inférieur, en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. On peut en outre, en utilisant des agents réducteurs de cétones, réduire les composés obtenus dans lesquels le groupe A1 représente un reste alcoylénique inférieur0 De tels agents sont, par exemple, de l'hydrogène activé catalytiquemant, par exemple de l'hydrogène en présence de catalyseurs au platine ou au nickel, ou de l'hydrogène produit par électrolyse, ou bien des agents réducteurs cnimiques (hydrogène naissant), par exemple des composés métalliques réducteurs, de r éférence en présence d'agents fournissant de rhydroL2'ne, par exemple du zinc en présence d'hydroayde de métaux alcalins, des métaux alcalins ou alcalino-terreux ou leurs amalgames, ainsi Qja l'amalgame d'aluminium, en présence d'alcools tels que des alcamols inférieurs, des hydrures de métaux légers, de préférence simples, ou des hydrures métalliques complexes comme les hydroborures ou les hydrures de métaux alcalins ou les hydroborures de métaux alcalins, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou 1'hydroborure de sodium ; la réduction peut aussi être effectuée suivant la réaction de ileerwein-Ponndorf-Verîey, c'est-à-dire par traitement avec un alcoolate inférieur d'aluminium0 De façon correspondante, les composés obtenus, dans lesquels le groupe A1 représente un groupe hydroxy-alcoylène inférieur, peuvent être oxydés en les composés alcanoyléniques correspondants, par exemple suivant la réaction d'Oppenauer, tandis qu'on utilise des alcoolates inférieurs d'aluminium en présence de cétones aliphatiques ou cyclo-aliphatiques, par exemple en présence d'acétone ou de cyclo-hexanone, ou bien par traitement avec un agent d'oxydation convenant pour la déshydrogénation de l'alcool, par exemple des sels ou des oxydes de métaux lourds, par exemple des chromates ou des permanganates de métaux alcalins, ou des sels de chrome-(III), de fer-(II), de cuivre (II) ou de plomb-(IV), comme les halogénures, les sulfates ou les acétates de ces métaux. Dans les composés obtenus, la fonction oxygénée peut être transformée fonctionnellement en un reste hydroxy- ou oxoalcoylénique inférieur A1, C'est ainsi qu'on peut estérifier un groupe hydroxy, par exemple par traitement avec un acide ou avec un dérivé fonctionnel convenable tel qu'un halogénure ou un anhydride, ainsi qu'avec un ester réactif de celui-ci, de préférence en présence d'un agent d'estérification approprié tel qu'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, ou en présence d'un agent basique comme la pyridine par exemple. Deux groupes hydroxy, de préférence voisins dans un reste dihydroxy-alcoylénique inférieur A1, peuvent être acétalysés ou cétalysés, par exemple par. traitement avec un aldéhyde ou'une cétone, ou avec un dérivé fonctionnel d'un tel composé, comme le benzaldéhyde, l'acétone ou le 2,2-diméthoxy-propaneS en présence d'un agent acide convenable, par exemple l'acide p-toluènesulfonique0 Dans un composé obtenu, dans lequel le groupe A1 représente un reste alcanoylénique inférieur, le groupe oxo peut par exemple être cétalysé ; on peut effectuer la réaction, par exemple, par traitement avec un aicane-diol inférieur, en présence d'un réactif acide approprié, comme l'acide p-toluènesulfonique. Les groupes hydroxy ou oxo fonctionnellement modifiés, par exemple dans les groupes hydroxy-alcoyléniques inférieurs ou alcoyléniques inférieurs indiqués ci-dessus, sont transformés suivant des méthodes connues en elles-mêmest par exemple par une hydrolyse alcaline ou acide, en les groupes hydroxy ou oxo libres. Un acide obtenu peut être transformé en ses sels suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par réaction sur une quantité sensiblement stoéchiométrique d'un agent saEfiant convenable comme 1' ammoniac ou l'hydroxyde d'ammoniums ou d'un hydroxyde, d'un amidure ou d'un hydrure de métal alcalin, Un sel de ce type peut, par exemple, être converti en l'acide libre, par exemple par traitement avec un acide comme l'acide chlore rhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique. Un composé obtenu comportant un groupe basique tel qu'un groupe aminogène peut être transformé en un sel d'addition avec un acide, par exemple par réaction sur un acide tel que l'un de ceux indiqués ci-dessus ou sur un échangeur d'anions approprié et être isolé en tant que tel, Un sel peut être transformé en le composé libre, par exemple par traitement avec un agent basique, tel qutun hydroxyde de métal alcalin, l'ammoniacs ou un échangeur d'ions hydroxyle Dans ce cas, il y a lieu de veiller, dans les réactions ci-dessus effectuées avec les composés de la formule (I), dans laquelle le groupe A1 représente un reste hydroxyalcoylénique inférieur, à ce qu'il ne se produise pas de déshydratation pouvant se dérouler dans des conditions fortement acides et avec formation de composés de la formule (III), dans laquelle le groupe A3 représente un reste alcénylénique inférieur. Les mélanges d'isomères obtenus peuvent être scindés en les différents isomères par mise à profit de leurs différences physico-chimiques, par exemple de la solubilité, de l'adsorption et des points d'ébullition. Les racémates peuvent être scindés suivant des procédés connus en eux-mêmes, par exemple par séparation des sels diastéréo-isomères ou des esters, tels que les sels de la d-a-phényléthylamine, de la d-a-(l-naphtyS)-éthyla- mine ou de la Acinchonidine, avec des acides d, de la formule (I), ou avec des sels de l'acide d-tartrique ou tartrique avec des esters basiques de tels acides, ou avec des esters d'acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide d-campho-sulfonique, avec des substances de départ phénoliques, pour donner les isomères optiques, les réactions ci-dessus peuvent être effectuées suivant des méthodes standard, en l'absence ou en ia présence de diluants, avantageusement de ceux qui sont inertes vis-à-vis des partenaires de la réaction et/ou sont capables de les dissoudre, de catalyseurs ou d'agents de condensation? Si c'est nécessaire dans une atmosphère gazeuse inerte, par exemple dans une atmosphère d1azo- te, en refroidissant ou en chauffant, et/ou sous une pression élevée. L'invention concerne également les variantes du procédé suivant lesquelles on utilise comme matière de départ un composé formé comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue avec ce composé le(s) stade(s) restant(s) ou dans lesquelles on interrompt le procédé à un stade quelconque ou suivant lesquelles conforme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou les utilise sous la forme de leurs sels ou de dérivés réactifs. Conformément au procédé, on utilise, de préférence des substances de départ conduisant à ceux des composés de 11 invention qui ont été décrits précédemment comme étant particulièrement préférés, Les substances de départ sont connues ou, lorsqu'elles sont nouvelles, peuvent être préparées suivant des méthodes utilisées pour les composés connus C'est ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir des composés de la formule (II) à partir de composés de la formule en utilisant des méthodes d'oxydation telles qu'elles sont utilisées pour la transformation des substances de départ de la formule (III)o Les composés pharmacologiquement utilisables de la présente invention peuvent être utilisés, par exemple g pour l'élaboration de préparations pharmaceutiques renfermant une quantité efficace de la substance active, conjointement ou en mélange avec des matières de support minérales ou organiques, solides ou liquides, pharmaceutiquement utilisables et convenant pour une administration par voie entérale, parentérale ou topique. On utilise, de préférence, des comprimés ou des capsules de gélatine renfermant la substance active conjointement avec des diluants, par exemple du lactose, du dextrose, du sucrose, du mannitol, du sorbitol, de la cellulose et/ou de la glycine, des agents lubrifiants, par exemple de l'acide silicique, du talc, de l'acide stéarique ou des sels de celui-ci comme le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium et/ou du polyéthylèneglycol. les comprimés renferment en outre également des liants, par exemple du silicate de magnésium et d'aluminiuma des amidons, comme l'amidon de mais, l'amidon de froment, l'amidon de riz ou l'amidon de marante, de-la gélatine, de la gomme adragante, de la méthyl-cellulose de la carboxy-méthyl-cellulose sodique et/ou de polyvinyl-pyrrolidone et, si on le désire, des agents de dissociation, par exemple des amidons, de la gélose, de l'acide alginique ou un sel de celui-ci, comme l'alginate de sodium et/ou des mélanges effervescents et/ou des adsorbants, des colorants, des substances améliorant le goût et des édulcorants0 les préparations injectables sont, de préférence, des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, des suppositoires, en premier lieu des émulsions ou des suspensions graisseuses0 Les préparations pharmaceutiques peuvent entre stérilisées et/ou renfermer des substances auxiliaires, par exemple des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants, Ces sels variant la pression osmotique et/ou des tampons. Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent renfermer d'autres substances pharmacologiquement précieuses, sont préparées d'une manière connue en par exemple à 11 aide de procédés conventionnels, de mélange, de granulation et de dragéification, et elles renferment de l'ordre de 0,1 % à 75 % environ, en particulier de 1ordre d'un pour cent à 50 % environ de la substance active. Les exemples qui suivent servent à illustrer l'inven- tion, Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés centigrades et, sauf indication contraire, on détermine les pouvoirs rotatoires spécifiques dans des solutions méthanoliques à 1 %0 EXEMPLE 1 On agite au bain de vapeur, jusqu'à cessation du dégagement dthydrogène, un mélange de 0,8 g de 4-(4-hydroxy phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-1-one, de O,16 g d'une suspension à 56 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et de 35 ml de xylène, puis ajoute ensuite 0,668 g de 2-bromoisobutyrate d'éthyle. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 6 heures et filtre ensuite. On concentre le filtrat sous pression réduite et distille le résidu.On recueille la fraction qui bout à 185 - 2000 sous une pression de 0,35 mm de mercure, la reprend dans de l'éther, filtre et concentre le filtrat. On obtient le 2-F4-(4-oxo-l,2,3,4-tétrahydro-l naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate d'éthyle de formule qui, dans le spectre d'absorption infra-rouge, présente de fortes bandes à 1.720 cm 1 et à 1.670 cl 1. La substance de départ peut être préparée comme suit A un mélange de 30,7 g de 4-phényl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-l-one et de 32 ml d'anhydride acétique, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant et en refroidissant dans un bain de glace, une solution de 6,4 g d'acide azotique fumant dans 10 ml d'anhydride acétique. On laisse le mélange reposer pendant 16 heures à la température ambiante, verse sur de la glace et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche et concentre. On fait bouillir au reflux, pendant 18 heures, un mélange de 27 g du résidu renfermant la 4--(4-nitro-phényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-l-one, de 27 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 250 ml de pyridine, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau et extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche, le concentre, puis recristallise le résidu dans de l'éthanol. On obtient l'oxime de la 4-(4-nitrophényl) 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-l-one, qui fond à 208 - 2120. On fait bouillir pendant 3 heures au reflux un mélange de 5,8 g de l'oxime de la 4-(4-nitrophényl)-1,2,3,4tétrahydro-naphtalène-l-one et de 50 ml d'une solution hexanormale d'acide chlorhydrique, dilue ensuite avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique, le concentre, puis recristallise le résidu dans de l'éthanol aqueux. On obtient la 4-(4-nitro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène-l-one qui fond à 130 - 1320. En présence de 0,4 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, on hydrogène à la température ambiante, sous une pression de 3 atmosphères, une solution de 3,7 g de 44y-nitrophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-I-one dans 100 ml d'éthanol aqueux à 95 So. On filtre le mélange, concentre le filtrat et sépare par filtration du concentrat froid le précipité obtenu. On obtient la-4-(4-amino-phényl)-1,2,3,4- tétrahydro-naphtalène-l-one qui fond à 130 - 1360. On traite à 00, par 0,825 g de nitrite de sodium dans 2 mi d'eau, une solution de 2,8 g de 4-(4-amino-phényl) 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-l-one dans 3 ml de dioxanne, 3,5 ml d'eau et 2,6 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute la solution du sel de diazonium ainsi obtenue, au cours de 30 minutes, goutte-à-goutte, à un mélange bouillant de 8 ml d'acide sulfurique concentré et de 6 mi d'eau, verse le mélange sur de la glace et extrait au chloroforme. On sèche l'extrait organique, concentre, recristallise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, puis sublime sous une pression de 0,3 mm de mercure. On obtient la 4-(4-hydroxy-phényl)-1,2,3,4- tétrahydro-naphtalène-l-one qui fond à 148 - 1510. EXEMPLE 2 On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante un mélange de 0,8 g de 2-E4-(4-oso-1,2,3,4-tétrahydro- l-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate d'éthyle, de 0,25 g d d'hydro- xyde de potassium et de 8 ml de méthanol, puis concentre alors sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, lave la solution aqueuse avec de l'hexane, acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait à éther. On secoue l'extrait orga nique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, acidifie à nouveau la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, extrait à l'éther, puis concentre extrait. On obtient l'acide 2-[4-(4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy]-phényloxy]isobutyrique de formule qui fond à 124 - 1260. EXEMPLE 3 On agite pendant 5 heures à la température ambiante un mélange de 0,5 g d'acide 2-g4-(4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-l- naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrique, de 5 ml d'éthanol à 95 % et de 0,1 g de borhydrate de sodium. Après avoir ajouté quelques gouttes d'acide acétique, on concentre le mélange sous pression réduite, reprend le résidu dans de l'eau et extrait le mélange aqueux avec du chloroforme. On sèche l'extrait organique, le filtre et le concentre. On obtient l'acide 2-g4-(4-hydroxy- 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrique de formule qui dans le spectre d'absorption ultra violet, présente des maxima à 224 mli (E = 15.790) et à 274 mp (e = 1.480). EXEMPLE 4 On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante une solution de 0,4 g de 2-[4-(3,4-époxy-1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrate de n-butyle dans une quantité minimale d'une solution décinormale d'acide chlorhydrique dans de I'éthanol aqueux à 95 %, puis concentre alors sous pression réduite. On reprend le résidu dans 10 ml d'éthanol, ajoute à la solution 5 ml d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de potassium, laisse le mélange reposer pendant 16 heures à la température ambiante et concentre alors lentement. On dilue le concentrat avec 5 ml d'eau, lave la phase aqueuse avec de l'éther, acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse concentrée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On obtient l'acide 2-F4-(trans-3 ,4-dihydroxy-l ,2, 3,4- t étrahydro-l -naphtyl )-phényloxy -J-isobutyrique de formule qui, dans le spectre d'absorption ultra-violet, présente des maxima à 267 mp (E = 1.310) et à 283 mA (E = 910).L'acide 2-v4-(cis-3,4-dihydroxy-l,Z,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phény- loxy~7-isobutyrique correspondant, qui répond à la formule est obtenu directement en oxydant avec du tétroxyde d'osmium 1'acide 2-g4-(1,2-dihydro-1-naphtyl)-phényloxy 7-isobutylique ou ses esters n-butyliques. La substance de départ est obtenue comme suit On fait bouillir pendant deux heures au reflux un mélange de 0,5 g d'acide 2-[4-(4-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrique et de 10 ml d'acide formique aqueux (90 %), puis concentre lentement. On reprend le résidu dans de l'eau, puis extrait le mélange avec de l'éther, lave l'extrait organique avec de l'eau, sèche et concentre. On obtient 1' acide l'acide 2-[4-(1,2-dihydro-1-naphtyl)-phényloxy]- isobutyrique qui fond à 105 - 106 . On fait bouillir pendant 4 heures au reflux un mélange de 0,5 g d'acide 2- r4-(1,2-dihydro-1-naphtyl)-phényloxyg - isobutyrique, de 0,5 ml de chlorure de thionyle et de 5 ml de benzène, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu à deux reprises dans 5 ml de benzène et concentre chaque fois. On reprend le résidu dans 5 mi de n-butanol sec, concentre lentement la solution et reprend le résidu dans 10 ml de chloroforme. On lave la solution organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche et concentre jusqu'à un volume de l'ordre de 2 ml. Au concentrat glacé, qui renferme le 2-ç4-(1,2-dihydro-1-naphtyl)-phényloxy 7-isobuty- rate de n-butyle, on ajoute une solution froide de 0,5 g d'acide 3-chloro-perbenzo1que dans 2 ml de chloroforme.On agite le mélange pendant une heure dans un bain de glace, laisse reposer à 40 environ pendant 24 heures, dilue avec 16 ml de chloroforme, puis lave avec une solution aqueuse glacée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec une solution aqueuse concentrée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On obtient le 2-ç4-(3,4-époxy- 1,2,3 ,4-tétrahydro-l-naphtyl) -phény1oxy7-isobutyrate de n-butyle. EXEMPLE 5 On traite une solution de 60 g de 2-t4-(l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle dans 250 ml de tétrachlorure de carbone par une solution de 60 g de trioxyde de chrome dans 250 ml d'anhydride acétique, solution qui est ajoutée goutte-à-goutte au cours d'une heure et demie, en agitant et en refroidissant à une température de zéro à 100. On agite le mélange réactionnel pendant une heure de plus à 0 et le verse ensuite dans de l'eau glacée. On sépare la phase organique et extrait la solution aqueuse avec du tétrachlorure de carbone. Après avoir combiné les solutions organiques, on les lave à l'eau et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche, filtre et concentre. On chro matographie le résidu sur 1.110 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité III). On élue avec un mélange d'hexane et de benzène r400 ml (1 : 1), 800 ml (3 : 5) et 400 mi (1 : 3) 7. Les fractions obtenues avec les mélanges (3 : 5) et (1 : 3) sont réunies et concentrées. On recristallise le résidu dans~un mélange d'hexane et d'éther diéthylique.On obtient le 2-rLC-(4-oxo-1,2,7,4-tétrahydro-l-naphty rate de méthyle de formule qui fond à 83 - 850. EXEMPLE 6 On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante un mélange de 14 g de 2-[4-(4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro- l-naphtyl )-phényloxy -J-isobutyrate de méthyle, de 4 g d'hydroxyde de potassium et de 100 ml de méthanol, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait organique, filtre, concentre et recristallise le résidu dans de l'éther diéthylique. On obtient l'acide 2-g4-(4-oxo-1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrique qui fond à 124 1260. EXEMPLE 7 A un mélange de 2,8 g de 4-(4-hydroxyphényl)-l,2,3,4 tétrahydro-naphtalène-l-one, de 25 ml d'acétone et de 4 g d'hydroxyde de potassium, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, 2,8 g de chloroforme dans 10 ml d'acétone. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une heure et filtre après refroidissement. On dissout le résidu de filtration dans de l'eau, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre, puis recristallise le résidu dans un mélange d'hexane et de benzène.On obtient l'acide 2-r4-(4-oxo- 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrique qui fond à 124 - 1260. La substance de départ est préparée comme suit A une solution de 30 g de 1-(4-hydroxy-phényl)-1,2X3,4- tétrahydro-naphtalène dans une quantité minimale d'acétones on ajoute d'abord une solution de 6 g d'hydroxyde de sodium dans oe ml d'eau et ensuite par portions, tout en agitant, 21 g de chlorure de benzoyle dans 15 ml d'acétone. On dilue avec de l'eau la suspension obtenue, filtre et recristallise le résidu dans de l'isopropanol. On obtient le 1-V4-benzoyloxy-phenyl)- l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène qui fond à 106 - 1080. A une solution de 5 g de 1-(4-benzoyloxy-phényl) l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène dans 50 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute goutte-à-goutte au cours d'une heure, tout en agitant et en refroidissant à une température de zéro à 100, un mélange de 5 g de trioxyde de chrome et de 25 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange à 0 pendant deux heures de plus, verse dans un mélange de glace et d'eau et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, sèche, filtre, concentre et recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient la 4-(4-benzoyloxy-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-1-one qui fond à 175-176 . On fait bouillir pendant 5 minutes au reflux un mélange de 5,4 g de 4-(4-benzoyloxy-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphta- lène-l-one, de 5,4 g d'hydroxyde de potassium et de 200 ml de méthanol, puis concentre. On reprend le résidu dans de l'eau et extrait la solution avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre, puis recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient la 4-(4-hydroxy phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalènel-one qui fond à 151 153". EXEMPLE 8 A une solution de 2,3 g d'acide 2-F4-(4-oxo-l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-phényloxyg -isobutyrique dans 100 ml d'une solution aqueuse à 95 Vo d'éthanol, on ajoute par portions 0,92 g d'hydrure de sodium et de bore, tout en agitant et en - > efroi- dissant avec de la glace On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 16 heures à la température ambiante, acidifie ensuite avec de l'acide acétique dilua et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait à l'éther, sèche l'extrait organique, filtre et concentre. On recristallise d'abord le résidu dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diéthylique et ensuite dans du benzène.On obtient 1' acide trans-2-g4-(4-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)- phényloxy~7-isobutyrique de formule qui fond à 148 - 1500. Après avoir combiné les liqueurs-mères, on les concentre et reprend le résidu dans une quantité minimale d'éther. On ajoute goutte-à-goutte à la solution de la cyclohexylamine, jusqu'à la fin de la formation d'un précipité. On sépare le résidu par filtration et le recristallise dans de l'acétone. On obtient le sel de cyclohexyl-ammonium de l'acide cis-2-ç4- (4-hydroxy-1,2,,4-tétrahydro-l-naphtyl) rique de formule qui fond à 211 - 2140. On reprend le sel dans de l'éther di éthylique et secoue la solution avec une solution binormale d'acide sulfurique. On sépare la couche organique, concentre, puis sèche le résidu sous un vide poussé. On obtient l'acide libre sous forme amorphe. EXEMPLE 9 A un mélange de 10 g de 2-(4-hydroxy-phényl)-1,2,3,4tétrahydro-naphtalène-l-one, de 75 ml d'acétone et de 14,3 g d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant et en faisant bouillir au reflux, 10 g de chloroforme dans 30 ml d'acétone. L'agitation est facilitée par l'addition d'acétone. On fait bouillir le mélange pendant une heure au reflux et le concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, acidifie la solution avec une solution binormale d'acide chlorhydrique et extrait à l'éther. On secoue l'extrait organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno- carbonate de sodium, acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, sèche, filtre et concentre.On obtient sous forme huileuse l'acide 2-g4-(1-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-2- naphtyl)-phényloxy -/-isobutyrique de formule qui présente dans le spectre d'absorption infra-rouge des bandes caractéristiques à 1.731 cm 1 et à 1.678 cl 1. La substance de départ est préparée comme suit A un mélange de 103 g de 4-méthoxyphényl-acétonitrile et de 500 ml de diméthylformamide, on ajoute par portions, tout en agitant, 33,5 g d'une suspension à 55 Yo d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, puis agite jusqu'à cessation du déga gemend d'hydrogène. On refroidit alors le mélange réactionnel avec de la glace et, tout en agitant, y ajoute goutte-à-goutte 130 g de bromure de 2-phényléthyle dans 500 ml de toluène. On laisse le mélange reposer pendant 16 heures à la température ambiante et filtre ensuite. On concentre le filtrat sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther et sèche l'extrait organique, le filtre et le concentre. On obtient l'a-(4-méthoxy-phényl)-y phényl-butyronitrile. On fait bouillir pendant 5 heures au reflux un mélange de 137 g d'a-(4-méthoxyphényl)-y-phényl-butyronitrile, de 360 ml d'une solution aqueuse à 50 /0 d'hydroxyde de sodium et de 545 ml d'éthylène-glycol, laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante et verse ensuite dans 2.000 ml d'eau. On lave le mélange aqueux avec de l'éther diéthylique, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, concentré et extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique, le filtre, le concentre sous pression réduite, puis distille le résidu. On recristallise dans de l'hexane la fraction bouillant à 185 - 2000 sous une pression de 0,25 mm de mercure. On obtient l'acide a-(4-méthoxy-phényl)- y-phénylbutyrique qui fond à 94 - 960. On traite un mélange de 59,5 g de pentachlorure de phosphore et de 100 ml de benzène, par portions, avec 72 g d'acide a-(4-méthoxy-phényl )-y-phényl-butyrique, fait bouillir pendant 15 minutes au reflux et concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu à deux reprises dans du benzène, concentre chaque fois sous pression réduite, reprend ensuite dans 500 ml de benzène et, tout en agitant et en refroidissant à la glace, ajoute le tout goutte-à-goutte à une solution de 59,5 g de chlorure d'aluminium dans 500 ml de benzène. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante, fait bouillir au reflux pendant deux heures, laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante et verse ensuite dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré.On extrait le mélange avec du benzène, sèche, filtre, concentre et recristallise le résidu dans de l'isopropanol. On obtient la 2-(4 méthoxy-phényl) -1,2,3 ,4-tétrahydro-naphtalène-l-one qui fond à 107 - 1100. On fait bouillir pendant 6 heures au reflux un mélange de 20 g de 2-(4-méthoxy-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-1- one, de 350 ml d'acide acétique et de 350 ml d'une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique, laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante, dilue ensuite avec de l'eau et extrait à l'éther diéthylique. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis secoue bien avec une solution aqueuse à 10 7% d'hydroxyde de sodium. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther diéthylique. On lave l'extrait organique avec de l'eau, sèche, filtre, concentre, puis recristallise le résidu dans de l'éthanol. On obtient la 2-(4-hydroxy-phényl) -1,2,3 ,4-tétrahydro-naphtalène- l-one, qui fond à 137 - 1380. EXEMPLE 10 On fait bouillir pendant 16 heures au reflux un mélange de 10,5 g d'acide 2-g4-(1-oxo-1.2,3,4-tétrahydro-2- naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrique et de 200 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait le mélange aqueux avec de l'éther, lave l'extrait organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche, filtre et concentre. On distille le résidu. La fraction qui bout à 190 - 2100 sous une pression de 0,25 mm de mercure est constituée par le 2-F4-(l-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtyî) phényloxy 7-isobutyrate de méthyle. EXEMPLE 11 A un mélange de 4,4 g de 2-méthyl-2-(4-hydroxy-phényl) 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-l-one, de 50 ml d'acétone et de 5,95 g d'hydroxyde de sodium, on ajoute, en agitant, et en faisant bouillir au reflux, 4,15 g de chloroforme dans 15 ml d'acétone. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une heure et le dilue alors par portions avec un total de 200 ml d'acétone. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, reprend le résidu dans de l'eau, acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal, puis extrait à l'éther. On secoue l'extrait organique-avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal et extrait à nouveau avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche et le concentre sous pression réduite On obtient sous forme huileuse l'acide 2-{4-(1-oxo-2-méthyl-1,23,4-tétrahydro-2- n aphtyl)-phényloxy 7-isobutyrique de formule La substance de départ est préparée comme suit : A un mélange de 15 g de 2-(4-méthoxyphényl)-l,2,3,4 tétrahydro-naphtalène-l-one, de 50 ml de diméthylformamide et de 25 ml de toluène, on ajoute, tout en agitant, et en refroidissant avec de la glace, 2,86 g d'une suspension à 53 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Au bout de deux heures, tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte-à-goutte au mélange réactionnel, un mélange de 8,5 g d'iodure de méthyle et de 25 ml de toluène.On laisse le mélange reposer pendant 16 heures, dilue ensuite avec de l'éther, filtre et lave le résidu avec de l'éther. On concentre le filtrat sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther, lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche, le concentre et recristallise le résidu dans de l'isopropanol. On obtient la 2-méthyl-2-(4-méthoxy-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalènel-one qui fond à 62 - 630. On fait bouillir pendant 6 heures au reflux un mélange de 8,5 g de 2-méthyl-(4-méthoxy-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène-l-one, de 140 ml d'acide acétique et de 140 ml d'une solution aqueuse à 48 96 d'acide bromhydrique, laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante et verse ensuite dans un mélange de glace et d'eau. On extrait le mélange avec de l'éther, lave l'extrait organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche, filtre et concentre. On distille le résidu et recristallise dans un mélange d'hexane et de benzène la fraction bouillant à 180 - 2000 sous une pression de 0,25 mm de mercure. On obtient la 2-méthyl-2-(4-hydroxy phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-1-one qui fond à 126 1280. EXEMPLE 12 On fait bouillir au reflux pendant 24 heures un mélange de 6i4 g d'acide 2-g4-(1-oxo-2-méthyl-1,2,3,4-tétra- hydro-2-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrique et de 100 ml d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, puis concentre alors sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait le mélange aqueux avec de l'éther, lave l'extrait organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche, filtre, concentre et recristallise le résidu dans de l'isopropanol. On obtient le 2- 2-r4-(1-oxo-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-2-naphtyl )-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle de formule qui fond à 99 - 100 . EXEMPLE 13 A un mélange de 4,8 g de 2-(4-hydroxy-phényl)-1,2,3,4tétrahydro-naphtalène-l-ol, de 50 ml d'acétone et de 7,8 g d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant et en faisant bouillir au reflux, 4,2 g de chloroforme dans 30 ml d'acétone. On facilite l'agitation par dilution à l'acétone. On fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant une heure et le concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal et extrait avec de l'éther. On soumet 1' extrait organique à une extraction avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, acidifie la couche aqueuse avec une solution binormale d'acide chlorhydrique et extrait à nouveau avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole et dans un mélange d'hexane et d'éther diéthylique. On obtient l'acide 2- g4-(1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtyl)- phényloxyg -isobutyrique de formule qui fond à 138 - 1400. La substance de départ est préparée comme suit A une solution de 11,9 g de 2-r4-hydroxy-phényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-l-one dans 200 ml d'éthanol à 95 96, on ajoute par portions, tout en agitant et en refroidissant, 3,7 g d'hydrure de sodium et de bore. On laisse le mélange reposer pendant 16 heures à la température ambiante, acidifie avec de l'acide acétique dilué et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait le mélange avec de l'éther, lave l'extrait-organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, avec de l'eau, et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On recristallise le résidu dans de I'éthanol aqueux. On obtient le 2-(4-hydroxy-phényl) -1,2,3 ,4-tétrahydro-naphta- lène-l-ol qui fond à 184 - 1660. EXEMPLE 14 A une solution de 3,2 g de 2-r4-(1,2-dihydro-1 naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle dans 60 ml de pyridine, on ajoute 2,7 g de tétroxyde d'osmium et agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante. On ajoute ensuite un mélange de 4,7 g d'hydrosulfite de sodium, de 78 ml d'eau et-de 52 ml de pyridine, puis agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et l'extrait ensuite avec du chloroforme. On lave l'extrait organique avec de l'acide chlorhydrique binormal et avec de l'eau, sèche, concentre et recristallise le résidu dans un mélange d'hexane et d'éther diéthylique.On obtient le 2-È4-(cis-3,4-dihydroxy-l,2,3,4-tétrahydro- l-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle de formule qui fond à 104 - 1050. Après saponification avec une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium et acidification avec de l'acide chlorhydrique, on obtient l'acide 2-È4-(cis-3,4- dihydroxy-l , 2, ,4-tétrahydro-1-naphtyl )-phényloxv~7-isobutyrique qui fond à 172 - 1730 et est identique au produit obtenu suivant le procédé décrit dans l'exemple 4. La substance de départ est préparée comme suit A une solution ae 8,1 g ds r-4-(4-oxo-l,2,3,4-tétra- hydro-l-naphtyl)-phenyloxy 7-isobutSyrate de méthyle dans 250 ml de méthanol anhydre, on ajoute par portions, tout en refroidissant, 1,8 g d'hydrure de sodium et de bore. On agite le mélange pendant 5 heures, l'acidifie ensuite avec de l'acide acétique et le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, puis concentre. On obtient sous forme huileuse le 2-g4-(4-hydrory-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy-iso- butyrate de méthyle. On fait bouillir pendant 15 minutes au reflux un mélange de 6 g de 2-F4-(4hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl) phényloxy7-isobutyrate de méthyle et de 60 ml d'acide formique à 90 , puis verse dans de l'eau. On extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, sèche, filtre et concentre. On distille le résidu et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III) la fraction qui bout à 180 - 2000 sous une pression de 0,3 mm de mercure. On élue la colonne avec 250 ml d'un mélange (1 : 1) de benzène et d'hexane et avec 250 ml de benzène, puis concentre les fractions préalablement réunies. On obtient le 2-r4-(1,2-dihydro- l-naphtyl ) phényloxy7-isobutyrate de méthyle. On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante un mélange de 0,7 g de 2-F4-(l,2-dihydro-l-naphtyl).. phényloxy 7-isobutyrate de méthyle, de 25 ml de méthanol et d'un gramme d'hydroxyde de potassium, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 5 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité obtenu, le dissout dans 25 ml d'eau, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal et extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre. On recristallise le résidu dans un mélange d'hexane et d'éthanol aqueux On obtient l'acide 2-,m4-(l,2-dihydro-l naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrique qui fond à 105 - 1060. EXEMPLE 15 On laisse reposer pendant 30 minutes au bain de vapeur un mélange de 0,1 g de 2- g4-(cis-3,4-dihydroxy-1,2,3,4-tétra- hydro-l-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle, de 2 ml de 2,2-diméthoxy-propane et de trois cristaux d'acide p-toluène- sulfonique, puis dilue avec 20 ml de chloroforme, lave avec une solution aqueuse à 5 96 de carbonate de potassium et avec de l'eau, sèche et concentre. On reprend le résidu dans une quantité minimale de pentane, refroidit la solution organique dans un bain de glace carbonique et d'acétone, sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans du pentane et dans de l'hexane.On obtient l'acétonide du 2-g4-(cis-3,4-dihydroxy- 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle de formule qui fond à 75 - 760. EXEMPLE 16 On laisse reposer pendant une heure au bain de vapeur un mélange d'un gramme de 2-r4-(cis-3,4-dihydroxy-1,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle, de 7,5 mi de pyridine et de 10 ml d'anhydride acétique, puis verse dans de l'eau glacée. On extrait le mélange avec de l'éther, lave l'extrait organique avec de l'acide chlorhydrique binormal et avec de l'eau, sèche et concentre. On reprend le résidu dans une quantité minimale d'hexane et chromatographie la solution sur de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III). On élue la colonne avec du benzène et de l'éther diéthylique. Après avoir réuni les fractions, on les concentre, et recristallise dans de l'hexane le résidu obtenu.On obtient le 2-F4-(cis-3,4- diac étyl oxy-l ,2,3 ,4-t étrahydro -1 -naphtyl )-phényloxy7-isobuty- rate de méthyle de formule qui fond à 123 - 1260. EXEMPLE 17 Si l'on remplace, dans l'exemple 5, le 2-[4-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrate de méthyle racémique par l'ester méthylique de l'acide t- ou d-2-r4-(1,2,f,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrique optiquement actif ( [&alpha;]D25 = -27 , respectivement + 27 ), on obtient alors le t- ou le d-2-v4-(4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phény- loxy 7-isobutyrate de méthyle présentant un pouvoir rotatoire spécifique [&alpha;]D25 = -62 , respectivement + 62 . En réduisant les esters optiquement actifs indiqués ci-dessus ou les acides libres correspondants suivant l'exemple 8 ou 14, on obtient 1' acide trans-t- ou -d-2-v4-(4-hydroxy- 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrique fondant à 150 - 153 , présentant un pouvoir rotatoire spécifique Ta 725 = -220, respectivement + 22,30, ou bien les esters méthyliques correspondants. On déshydrate suivant l'exemple 14 les composés indi qués en dernier lieu, tandis que par inversion du pouvoir rotatoire spécifique (sur la ligne D), on obtient le d- ou le R-2- rLC,(1, 2-dihydro-l -naphtyl ) -phényloxy~7-isobutyrate de méthyle, qui présente en solution méthanoligque diluée les valeurs 25 [&alpha;]D25 = + 31,5 , respectivement -22,20. (Les déterminations du pouvoir rotatoire sont effectuées à de très hautes dilutions, du fait que dans la zone des longueurs d'onde assez courtes allant de 200 à 400 mA, sur la base d'un fort pouvoir rotatoire spécifique, on obtient des valeurs rotatoires élevées). Les d- ou e-dihydro-composés ci-dessus sont oxydés suivant l'exemple 14, tandis qu'on obtient, par inversion du sens de rotation optique, l'acide P- ou d-2-g4-(cis-3,4-dihy- droxy-1,2,3 ,LC-tétrahgdro -1 -naphtyl ) -phényloxy~7-isobutyrique qui fond à 158 - 1600 et dont le pouvoir rotatoire spécifique est respectivement [&alpha;]D25 = -65,8 et ra 725 = + 65,80. Le diacétate du d-composé, qui est préparé suivant l'exemple 16, fond à 142 - 143 et présente un pouvoir rotatoire spécifique [&alpha;]D25 = + 111,7 . EXEMPLE 18 On traite une solution de 1,2 g de 2-g4-(1,2-dihydro- l-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle dans 10 ml de chloroforme par un mélange d'un millilitre de brome et de 10 ml de chloroforme. On ajoute le brome goutte-à-goutte, tout en agitant et en refroidissant le mélange dans un bain & glace. Dès que la couleur du brome reste stable, on cesse d'ajouter d'autres quantités de brome et concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On obtient le 2-v4-trans-3,4-dibromo-l- naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle. On chauffe pendant une heure au bain de vapeur un mélange de 5S3 g de 2-[4-(trans-3,4-dibromo-1-naphtyl)-phény- loxy 7-isobutyrate de méthyle, de 5,5 g d'acétate de potassium et de 7,5 ml d'acide acétique, puis fait bouillir au reflux pendant 12 heures tout en agitant, refroidit ensuite et dilue avec 100 ml d'éther. On débarrasse la solution qui surnage du résidu par décantation, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On chromatographie le résidu sur 110 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité III). On élue d'abord la colonne avec un mélange (6 : 1) de benzène et d'hexane, ce qui fait qu'on obtient le 2-[4-(3-bromo-1,2-dihydro-1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrate de méthyle fondant à 81 - 830 Avec un mélange (9 : l) de benzène et d'hexane, on obtient le 2-[4-(4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-1- naphtyl)-phényloxy]-isobutyrate de méthyle qui fond à 83 - 84 . Ce produit est identique à celui de l'exemple 5. Avec des mélanges (9 : 1) de benzène et d'acétone et avec du benzène et de l'éther diéthylique, on obtient le 2-r4-(trAns-3,4-diacétyloxy-1,2s3,4-=tétradydro-1-naphtyl)- phényloxy 7-isobutyrate de méthyle de formule qui fond à 117 - 119 , et avec de l'acétate d'éthyle et ensuite avec du méthanol, on obtient le 2-r4-(trans-3-acétyloxy-4- hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrate de méthyle de formule qui fond à 140 - 1440. EXEMPLE 19 On laisse reposer pendant 20 heures à la température ambiante un mélange de 0.5 g de 2-ç4-(trans-3,4-diacétyloxy- 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy 7-isobutyrate de méthyle, de 10 ml de méthanol et de 0,2 g d'hydroxyde de potassium, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique et concentre. On obtient l'acide 2-F4-(trans-3,4-dihy droxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phényloxy-isobutyrique qui fond à 215 - 2160. Le produit est identique à celui de l'exemple 4. EXEMPLE 20 On prépare comme suit des comprimés d'une teneur de 0,05 g en substance active Constituant (pour 1.000 comprimés) Acide trans-2-F4-(4-hydroxy-l ,2,3 ,4-tétrahydro- l-naphtyl)-phé yloxy 7-isobutyrique 50,0 g Lactose 84,7 g Amidon de mais 13,0 g Acide stéarique 1,0 g Stéarate de magnésium 1,0 g Gel de silice 0,3 g Eau purifiée q.s. On fait passer toutes les substances pulvérulentes une à une à travers un tamis d'une largèur de maille de 0,3 mm et mélange à fond. Avec un tiers de l'amidon et une quantité d'eau convenable, on prépare une pâte pour la granulation de 1' acide trans-2-[4-(4-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)- phényloxy 7-isobutyrique, du lactose et d'un tiers de l'amidon, le cas échéant en ajoutant une autre quantité d'eau. On sèche la granulation pendant l6 heures à 350, la fait passer à travers un tamis d'une largeur de maille de 1,2 mm, puis mélange avec le reste de l'amidon, avec l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et le gel de silice et fabrique à la presse des comprimés d'un poids de 0,15 g (d'un diamètre de 7,1 mm) qui présentent une rainure de rupture. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'acides phényloxy-aliphati aunes de formule dans laquelle Phl représente un reste 1,2-phénylène éventuellement substitué, Ph2 représente un reste phénylène éventuellement substitué, A1 représente un reste mono- ou di-hydroxy-alcoylénique inférieur ou un reste alcanoylénique inférieur formant conjointement avec le groupe Phl un anneau comportant de 5 à 7 chaînons, tandis que l'un des atomes de carbone nucléaires de A1 vte- le groupe Ph2, et A2 représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur bivalent, et des dérivés fonctionnels de ces acides ou des sels de tels composés, caractérisé par le fait que a) dans un composé de formule dans laquelle Z1 représente un reste transformable en le groupe libre ou fonctionnellement modifié de formule 0-A2-C(=0)-0II g on transforme le reste Z1 en un tel groupe, ou bien que b) dans un composé de formule ou dans un dérivé fonctionnel de celui-ci, où A3 représente un reste alcoylénique ou alcénylénique inférieur formant avec le groupe Phl un anneau comportant de 5 à 7 chaînons, et où l'un des atomes de carbone nucléaires porte le groupe Ph2, on transforme le groupe A3 en le groupe A1, puis si on le désire, qu'on transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention , et/ou, si on le désire, qu'on transforme un composé libre obtenu en un sel ou qu'on transforme un sel obtenu en le composé libre ou en autre sel, et/ou si on le désire, qu'on scinde en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu. 2o Les acides phényloxy-aliphatiques de formule dans laquelle Phl représente un reste 1, 2-phénylène éventuellement substitué, Ph2 représente un reste phénylène éventuellement substitué, A1 représente un reste mono- ou di-hydroxy-alcoylénique inférieur ou un reste alcanoylénique inférieur formant conjointement avec le groupe Phl un anneau comportant de 5 à 7 charnons, tandis que l'un des atomes de carbone nucléaire de A1 renferme le groupe Ph2, et A2 représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur bivalent, 30 Les dérivés fonctionnels des composés suivant la revendication 2o 4o Les esters, amides, nitriles ou acides hydroxami ques des composés suivant la revendication 2. 50 fles composés de la formule (I) suivant la revendication 2, dans lesquels Ph1 représente un reste 1,2-phénylène, aîcoyl(inférieur)-l,2-phénylène, (cyclo-alcoyl comportant de 5 à 7 termes cycliques)-1,2-phénylène, alcoxy(inférieur)-1, 2- phénylène, halogéno-1,2-phénylène ou trifluorométhyl-l, 2-phény- lène, Ph2 représente un reste 1,2-phénylène, 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, un reste alcoyl(inférieur)-l,2-phénylène, alcoyl(inférieur)l,3-phénylène ou alcoyl(inférieur)-1,4-phény- lène, un reste alcoxy(inférieur)-1,2-phénylène, alcoxy(inférieur)1,3-phénylène ou alcoxy(inférieur)-l,4-phénylène, un reste ha logéno-1,2-phénylène, halogéno-î ,3-phénylène ou halogéno-1,4phénylène, ou un reste trifluorométhyl-1,2-phénylène, trifluoro méthyl-1,3-phénylène ou trifluorométhyl-1,4-phénylène, A2 représente un reste alcoylénique inférieur et A1 représente l'un des groupes des formules où 2 représente un nombre entier d'une valeur de un à 32 g est égal à p-l et R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur. 6. Les esters alcoyliques inférieurs au alcoxy(inférieur)-alcoyliques inférieurs les esters arylalcoyliques inférieurs, dans lesquels le reste aryle représente un reste phényle pouvant renfermer le cas échéant les substituants indiqués pour le reste Ph2 dans la revendication 5, les esters pyridyl-alcoyliques inférieurs, les esters Am-alcoyliques inférieurs, dans lesquels Am représente un groupe di-alcoyl(in férieur)-aminogène, un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène ou un groupe mono-aza- ou mono-oxa-alcoylène(inférieur)-aminogènes les esters mono-aza-cyclo-alcoyliques ou mono-aza-cyclo-alcoyl alcoyliques inférieurs des acides ci-dessus, tandis que les hétéro-atomes de la partie estérifiante sont séparés de l'atome d'oxygène du groupe carboxy par deux atomes de carbone au moins, les amides, mono- ou di-alcoyl(inférieur)-amides, les alcoylène(inférieur)-amides monocycliques ou bicycliques, les acides hydroxamiques ou les nitriles des composés suivant la revendication 5. 70 Les composés de formule dans lesquels l'un des restes X et Y représente une liaison directe et l'autre représente un groupe hydroxy-méthylène ou un groupe carbonyle, r est égal à zéro, à l'unité ou à 2, R1 représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 représente de 11 hydrogène, un alcoyle inférieur, un groupe alcoxy(inférieur)- alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, pyridyl-alcoyle inférieur, di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, al- coylène(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, N-alcoyl(inférieur)- pipéridyle ou N-alcoyl(inférieur)-pipéridyl-alcoyle inférieur, tandis que dans ces groupes les hétéro-atomes sont séparés de l'atome d'oxygène du groupe carboxy par deux atomes de carbone au moins, chacun des restes R5 et R4 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un halogène, et R5 représente- de l'hydro- gène ou, lorsque Y représente le groupe hydroxyméthylène, représente également un groupe hydroxy. 8. Les composés de formule dans lesquels R2' représente de l'hydrogène, un ion de métal alcalin ou un groupe alcoyle inférieur, et R5' représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy. 9. L'acide 2-[4-oxo-1,2,5,4-tétrahydro-1-naphtyl)- phényloxy]-isobutyrique. 10. L'acide 2-[4-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl)-phényloxy]-isobutyrique. 11. L'acide trans-2- (4-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-l- naphtyl)-phényloxy]-isobutyrique. 12. L'acide cis-2-[4-(4-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1- naphtyl)-phényloxy]-isobutyrique. 13. L'acide 2-g4-(1-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtyl)- phenyloxy-isobutyrique. 14. L'acide trans-#-2-[4-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrique. 15. L'acide trans-d-2-J4-(4-hyaroxy-1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl)-phényloxy]-isobutyrique. 16. Les sels des composés des revendications 2 à 7 et 9 à 15. 17. Les sels pharmaceutiquement utilisables des composés des revendications 2 à 7 et 9 à 15. 18. Les préparations pharmaceutiques renfermant l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 17.