Brevet FR2042373A1 — publié le 19710212

L'invention a pour objet des produits contraceptifs n'inhibant pas l'ovulation. Actuellement, on connaît des méthodes de contraception mettant en jeu des substances hormonales : on citera par exemple 5 1'administration perorale d'"Enovid", d'"Ovulen", d'"AnovIar" et d'autres associations analogues d'oestrogènes et de gestagènes.On connaît également des essais effectués avec des préparations injectables correspondantes, dans lesquelles les substances actives présentent en outre un effet retard. Le mécanisme d'action 10 de ces agents réside essentiellement dans une inhibition de l'ovulation par les substances actives utilisées. La contraception obtenue grâce à ces méthodes connues repose donc avant tout sur une mise au repos des ovaires, et la métrorragie par desquamation provoquée artificiellement lorsque l'on utilise 15 ces méthodes n'équivaut pas à une menstruation physiologique. En dehors des effets secondaires indésirables qui sont bien connus, en particulier les troubles gastriques, les vomissements, l'augmentation du poids, etc, l'utilisation des méthodes connues entraine - et les spécialistes sont bien au courant de ce fait -20 d'importantes altérations de l'équilibre endocrinologique de la femme, en particulier en raison de ce que, dans le cas en question, l'administration du médicament s'étale sur une longue durée. Or, la Demanderesse a trouvé que l'on obtient égale-25 ment une contraception efficace en appliquent en une seule fois, avant ou après le coït, un gestagène, ceci même lorsque la dose de la substance active, administrée de préférence par voie orale, se trouve au-dessous du seuil à partir duquel il se produit un effet d'inhibition centrale, soit une inhibition de 30 l'ovulation. Dans le cadre de la présente invention l'expression "application avant ou après le coït" doit être prise dans le sens d'une application effectuée dans un intervalle d'environ 24- heures précédant ou suivant l'acte sexuel. La présente invention concerne donc un procédé de 35 contraception sans inhibition de l'ovulation, procédé selon lequel on applique en une seule fois, de préférence par la voie orale, avant ou après le coït, un gestagène, en une dose inférieure à la dose liminaire à partir de laquelle il se produit tin effet d'inhibition centrale. 40 De plus, la présente invention a également pour objet 70 15045 ^ 2042373 des agents de contraception contenant des gestagènes en une quantité qui est en dessous du seuil à partir duquel il se produit un effet d'inhibition centrale:, en combinaison avec des excipients, des correcteurs du goût et/ou des charges, couram-5 ment utilisés en galénique. Comme substances actives utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut envisager tous les gestagènes qui, après administration par la voie parentérale ou orale, dans le domaine des doses utilisées, ne provoquent pas d'inhibition 10 de l'ovulation. Dans l'application pratique du procédé conforme à l'invention, on choisit la posologie de la substance active de telle manière que la sécrétion de gonadotropHines ne soit pas diminuée, ou ne le soit que dans une très faible mesure. On préfère les substances actives qui, en dehors de 15 leur action gestagène périphérique, ne présentent, dans l'intervalle de doses utilisées, aucune action inhibitrice centrale, en particulier aucune action inhibitrice de l'ovulation. On en citera comme exemples les esters de l'hydroxy-progestérone et de la 19-nor-hydroxy-;progestérone et, en particulier, les 20 caproates et les oenanthates en 17. Le groupe 3-oxo présent dans la molécule peut se trouver sous forme libre ou bien être sous la. fome de dérivés fonctionnels, en l'espèce des groupes esters ou éthers d'énols. Conviennent néanmoins également les substances actives dont l'action gestagène périphérique souhaitée, 25 ainsi que l'action anti-oestrogène qui lui est liée, sont largement dissociées Pour leur application conformément à l'invention, on administre les substances actives en question à des doses telles que, d'une part, on obtienne l'effet contraceptif souhaité et 30 que, d'autre part, le seuil à partir duquel il se produit une inhibition centrale ne soit pas dépassé. On citera à titre d'exemples les gestagènes suivants : la progestérone et ses esters d'énols en 3 doués d'activité pharmacologique, ainsi que des dérivés de la 17a-hydroxy-progestérone, comme les 35 esters en 17 de la 6a-méthyl- !7a-hydroxy-progestérone, de la 6-méthyl-6-déshydro-17£*-hydroxy-progestérone, dés 6-chloro— et 6-fluoro-6-déshydro-17a-hy"roxy -progestérones, des 6-chloro- et 6-fluoro-6-déshydro-16a-méthyl-l7a-hydroxy-progestéronfis, des 6— chloro- et 6-fluoro-6-déshydro-16|3-méthyl-17a-hydroxy-t>rogesté- 70 15045 3 2042373 rones, de la 6.16-diméthyl-6-déshydro-17a-bydroxy-pragestérone, des 6-méthyl- et 6-chloro-6-déshydro-16-méthyl-1 7oc-hydroxy-pro-gestérones, des 1.2-méthylène-6-chloro-6-et 6-fluoro-deshydro-17ct-hydroxy-progestérone, de la 17a-hydroxy-6p, 7^-époxy-1 (3, 2oc-5 méthylène-A^—prégnène-3,20-dione, ou encore la 17oc-éthynyl-19-nor-testostérone et la 17oc-éthynyl-18-méthyl-l9-nor-testostérone, ainsi que les esters de ces composés. Le groupe 3-oxo porté par la molécule peut se trouver sous forme libre ou bien être sous la forme d'un dérivé fonctionnel, en l'espèce un groupe ester 10 ou éther d'énol. En principe, on peut également utiliser des gestagènes pour lesquels la marge entre l'action gestagène périphérique souhaitée et l'action centrale indésirable, en particulier l'effet d'inhibition de l'ovulation, est relativement étroite» 15 On peut citer comme exemple de tels composés le caproate de la noréthistérone, la 17o-éthynyltestostérone, la 17a-éthynyl— A5 -oestrène-17P-ol-3-one, la 17a-méthyl-19-nor-testostérone, le 17oc-éthynyl-A^-oestrène-3 • 17P-diol, le 17a-éthynyl- A^-oestrène-17P-ol, les 17a-alkyl-A^-oestrène-17P—ois, ainsi que 20 leurs esters et/ou leurs esters et éthers énoliques physiolo-giquement actifs. Néanmoins, les substances actives qui viennent drêtre citées conviennent moins bien car la dissociation nettement plus faible entre leur action gestagène et leur effet d'inhibition de l'ovulation rend difficile leur administration 25 à la dose convenable. Quand on utilise les gestagènes conformes à l'invention sous la forme de leurs esters, on peut envisager à cette fin tous leurs esters, à chaîne droite ou ramifiée, doués d'une action physiologique, comme par exemple les acétates, valérates, 30 butyrates, caproates, oenanthates, undécylates,etc. Dans ce cas, le reste d'ester peut également porter des substituants courants, par exemple un ou plusieurs atomes d'halogènes, et des groupes hydroxyles, carbonyles, oxo, amino, et des groupes analogues. Lorsque Sans les gestagènes utilisables selon le 35 procédé de l'invention, le groupe 3-oxo est transformé en dérivé fonctionnel, il est préférable qu'il se présente sous la forme d'un groupe ester d'énol ou d'un groupe éther d'énol. Dans le cas d'un groupe ester d'énol, on envisage ici encore les restes esters indiqués plus haut. Lorsqu'il s'agit 40 d'un groupe éther d'énol, le reste éther est de préférence un 70 15045 4 2042373 reste alkyle inférieur, par exemple le reste méthyle ou le reste éthyle. Néanmoins, des restes cycloalkyles, comme les restes cyclopentyle et cyclohexyle, conviennent également. En particulier pour les substances actives du premier 5 groupe (sans action inhibitrice centrale), et pour la grande majorité des substances actives du deuxième groupe (présentant un écart important entre l'action gestagène périphérique et l'action inhibitrice sur l'ovulation), la dose efficace, lorsqu'on utilise le procédé conforme à l'invention, se situe géné-10 ralement entre 30 jig et 1000 jag. Elle est comprise de préférence entre 75 et 750 pg. Quand on utilise la noréthistérone ou son acétate, la dose peut aller de 100 à 750 ]ig, et est comprise, de préférence, entre 250 et 750 ]ig. Lorsqu'on utilise la 18-méthyl-noréthisté-15 rone ou son acétate, la dose peut aller de 30 à 300 p.g, et est comprise, de préférence, entre 75 et 250 p.g. Un des avantages du procédé conforme à l'invention réside dans le fait qu'il permet d'obtenir l'effet contraceptif souhaité par administration en une seule fois, avant ou après 20 le coït, d'une quantité relativement très faible de substance active. On évite une inhibition simultanée de l'ovulation, ainsi que la nécessité d'administrer quotidiennement une dose comparativement beaucoups plus élevée de substance active, si bien que les processus biologiques et physiologiques du cycle sexuel ne 25 sont nullement influencés. Lorsqu'on applique le procédé conforme à l'invention, on n'observe pas les effets secondaires tels que troubles gastriques, vomissements, augmentation du poids, etc.. , qui, comme on le sait, apparaissent lorsqu'on emploie des procédés - par 30 exemple l'administration par voie orale d'une association de substances actives - dans lesquels l'effet contraceptif obtenu résulte essentiellement de l'acticn inhibitrice de la substance active sur l'ovulation. Le produit contraceptif conforme à l'invention est de 35 préférence présenté sous une forme d'administration destinée à la voie orale. A cette fin, on élabore la substance active avec les excipients, correcteurs du goût, charges, etc, couramment utilisés en galénique, puis on transforme le tout en la forme d'administration finale souhaitée, par exemple en pilules, 40 en dragées, en comprimés, en capsules, etc. 70 15045 5 2042373 Le fait qu'on administre de préférence la substance active par la voie orale n'exclut pas que, pour l'application en pratique du précédé conforme à l'invention, on ne puisse - et ce point mérite d'être nettement souligné - dissoudre la substan-5 ce active dans un des solvants convenant pour les injections parentérales, solvants qui sont bien connus des spécialistes. On préfère plus particulièrement les solvants huileux, comme par exemple l'huile de sésame et l'huile de ricin. En dehors de ces solvants, on peut également utiliser d'autres huiles végétales, 10 comme l'huile de lin, l'huile de graines de coton, l'huile de graines de tournesol, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de blé, etc. Pour augmenter la solubilité des substances actives, on peut également ajouter aux solutions huileuses des diluants ou des 15 adjuvants de dissolution, par exemple le benzoate de benzyle. En dehors des solvants huileux qui viennent d'être indiqués, il est également possible d'utiliser des solvants synthétiques, comme le glycol, des esters de l'acide lactique, l'alcool benzylique, etc. Il va de soi que la liste des solvants qui viennent d'être 20 indiqués ne saxarait en aucune manière avoir un caractère exhaustif. Il n'est d'ailleurs nullement nécessaire qu'elle l'ait, car les connaissances que possède le spécialiste lui permettent de choisir, parmi les solvants connus, celui qui convient dans un cas donné. 25 On stérilise par filtration, selon les procédés habi tuels, les solutions, puis on les introduit darne des ampoules, en observant les règles de l'asepsie. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures y sont indiquées-en degrés 30 Celsius. EXEMPLE 1 : On dissout dans de l'huile de sésame 75 H-S ^e ca~ proate de 19-nor-17a-hydroxy-progestérone. 'On complète la solution à 1000 ml avec de l'huile de sésame, on stérilise le tout par filtration puis on l'introduit, en observant les règles de 35' l'asepsie, dans des ampoules d'une capacité de 1 ml. On procède ensuite à une stérilisation complémentaire pendant 2 heures à 120°. EXEMPLE 2 : On dissou*- 220 p.g de 18-méthyl-l 7«-éthynyl-19-nor-testostérone dans un mélange d'huile de ricin et de benzoate de 40 benzyle (dans un rapport de 6:4), après quoi on complète la so- 70 15045 s 2042373 -"".ution à 1000 ml. On introduit ensuite la solution, stérilisée par filtration de la manière habituelle, en observant les règles de l'asepsie dans des ampoules d'une capacité de 1 ml. On soumet ensuite les ampoules à une stérilisation complémentaire pendant 5 2 heures à 120°. EXEMPLE 3 î On dissout 250 jig d'acétate en 1? de la 17 EXEMPLE 4 : (Composition d'un comprimé) 15 0,4-50 mg d'acétate de noréthistérone 63,250 mg de lactose 15»0 mg d'Avicel 1,0 mg de talc 0,3 mg de stéarate de magnésium 20 80,000 mg poids global du comprimé EXEMPLE 5 : (Composition d'une capsule de gélatine dure) On mélange 0,750 mg d'acétate de noréthistérone avec 200 à 210 mg de lactose et on introduit le mélange dans des capsules de géla-25 tine dure de taille 3* EXEMPLE 6 : (Composition d'une dragée) 0,250 mg d'a-norgestrel 31,748 mg de lactose 18,425 mg d'amidon de m-aïs 30 2,060 mg de polyvinylpyrrolidone 25 0,011 mg d'awter méthylique de l'acide P-hydroxy-ben-z 01 que 0,006 mg d'ester propylique de l'acide P-hydroxy-ben-zoïque 35 2,500 mg de talc 55,000 mg poids total d'un comprimé, que l'on dragéifié, avec un mélange sucré usuel, jusqu'à un poids d'environ 90 mg. 70 15045 7 2042373 EXEMPLE 7 : (Composition d1un comprimé) 0,150 mg d'oc-oorgestrel 63,550 mg de lactose 15,000 mg d'Avicel 5 1,000 mg de talc 0,300 mg de stéarate de magnésium 80,000 mg poids total du comprimé. 70 15045 8 2042373 REVENDICATIONS 1Médicament utilisable notamment comme agent contraceptif n'inhibant pas l'ovulation, caractérisé en ce qu'il 5 contient un gestagène en une quantité correspondant à une dose unitaire, à prendre avant ou après le coït, qui soit inférieure à la dose à partir de laquelle il se produit une inhibition centrale. 2.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé 10 en ce que la substance active est présentée sous une forme permettant son administration par la voie orale. 3*- Médicament selon la revendication 2, dans lequel la substance active est élaborée sous forme de comprimés. 4.— Médicament selon la revendication 1, dans lequel 15 la substance active est présentée sous forme d'une solution, de préférence huileuse. 5«- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1) à 4-), caractérisé en ce qu'il contient par dose unitaire la substance active en une quantité allant de 30 p.g à 20 1OOO pg, 6.— Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il contient par dose unitaire la substance active en une quantité allant de 75 Jig a 750 jig. 7»- Médicament selon l'une quelconque des revendica-25 tions 1) à 6), caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, l'acétate en 17 de la 17a-éthynyl-19-nor-testostérone. 8.— Médicament selon la revendication 7» caractérisé en ce qu'il contient ladite substance active en.une quantité comprise, par dose unitaire, entre 250 pg et 750 jig. 30 9.- Médicament selon l'une quelconque des revendica tions 1) à 6), caractérisé en ce qu'il contient, comme subtance active, la 18-méthyl-17«-ethynyl-19-nor-testostérone, en une quantité comprise par dose unitaire, entre 75 jig et 250 p-g« 10.- Procédé de contraception n'entraînant pas d'inhi-35 bition de l'ovulation, caractérisé en ce qu'on administre en une fois, avant ou après le coït, un gestagène en une doseinfé—. rieure à la dose seuil à partir de laquelle apparaît une inhibition centrale.