Brevet FR2027785A1 — publié le 19701002

i 2027785 La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de l'acide méta-toluique dé formule générale I : dans laquelle : 5 - A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical imino de formule -HH- ou -M- dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - R^ et R^ représentent simultanément ou alternativement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone 10 ou un radical trifluorométhyle, à condition que R^ et ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, lorsque A représente un atome d'oxygène,, Ces dérivés peuvent être préparés en faisant réagir un acide a-halogéno méta-toluique ou un.de ses esters de formule générale II : COOR' V ii 15 ch2-x dans laquelle : - X représente un atome d'halogène et - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical aralkyle dans lesquels les parties all avec un composé de formule générale III : R, 20 H - A iii dans laquelle A, R^ et ont les significations précédemment définies. la réaction e-jt effectuée dans un solvant convenable tel que par exemple un alcool aliphatique, un éther, une cétone, un hydrocarbure, un nitrile aliphatique ou le nitrométhane, à une température comprise entre 20 et 150°G, en présence d'un 25 accepteur de l'hydracide EX formé au cours de la réaction j cet accepteur peut être un sel alcalin ou alcalino terreux de l'acids carbonique tel que par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, ou dans le cas où A représente -HH- ou -M- un excès du composé de formule générale III. 69 42890 2 2027785 Les dérivés de formule générale I peuvent être transformés en sels d'addition avec les bases minérales ou organiques, telles que par exemple, les hydroxydes des métaux alcalins ou alcalino terreux, les aminés primaires, secondaires ou tertiaires, telles que par exemple, les mQno- di- et triéthylamines et les bases hété-5 roeycliques, telles que par exemple, la pipérazine, la pipéridine, la morpholine, etc.... Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion ont été déterminés au bloc Kofler. EXEMPLE 1 10 acide'a--phénylthio méta-tolulque " On ajoute 2,52 g de thiophénol à une suspension de 9,50 g de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml d'acétone anhydre. Après 10 minutes d'agitation, on porte le tout à reflux et on ajoute goutte à goutte, sous une bonne agitation, 5 g 15 d'acide a-bromo méta-tolulque en solution dans 50 ml d'acétone anhydre. Après 3 heures de reflux, le précipité inorganique est filtré et lavé à l'acétone. Les filtrats acétoniques sont évaporés ; le résidu repris par l'eau est acidifié par l'acide chlorhydriqùe. Le précipité d'acide a-phénylthio méta-toluique est essoré, lavé à l'eau et séchéo On obtient 4,7 g d'acide a-phénylthio méta-20 toluique brut (rendement 84 f°)o Après recristallisation dans 75 ici de cyclohexane, on obtient 4 g d'acide a-phénylthio méta-toluique fondant k 1Ô0-101°C. EXEMPLE 2 ' acide a-(nara-anisidino) méta-toluique 25 , A une solution de 5,66 g (0,046 mole) de para-anisidine dans 80 ml d'éther, on ajoute peu à peu, à reflux, 5; g (0,023 mole) d'acide a-bromo méta-toluique } on porte à reflux pendant 9 heures. Le bromhydrate d'anisidine est essoré et lavé à 1'éther» Les phases éthérées sont extraites par la soude diluée et les phases alcalines sont réacidifiées à pH 4-5 par l'acide chlorhydriqùe dilué. On obtient 30 4,2 g. .de produit brut fondant, à, 120-125°G. Après recristallisation dans 20 ml de benzène, on obtient 3,4 g d'acide a-(para-anisidino) méta-toluique,P»F. 125-126®C. 69 42890 3 2027785 EXEHPUjjj__2 acide a~(aéta-méthoxvphënyloxv) méta-toluiaue On ajoute sous agitation et sous atmosphère d'azote 40 g (0,174 mole) d'a-5 brome méta-toluate de méthyle en solution dans 100 ml d'acétone anhydre à une suspension de 21,3 g (0,174 mole) de méta-méthoxyphénol et de 71 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétone anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux pendant 3 heures, l'acétone est évaporé et le résidu est repris à l'eau, l'huile foraée est extraite à l'éther. Les phases éthérées lavées à l'eau sont 10 séchées et évaporées. Lé résidu est distillé et on obtient 39 g d'a-(méta-méthoxy-phénylaxy) aéta-toluate de méthyle ; P.B. (0,01 mm Hg) m 155-160°C - n^ ï 1,5742. l'éther obtenu précéderaient est saponifié à reflux par 100 ml d'une solution à 10 $ de potasse hydroalcoolique pendant 1 heure et demie. L'alcool est évaporé et le résidu est repris à l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'éther, puis réaoidifiée. 15 L'acide a-(»éta-ffléthoxyphényloxy) méta-toluique brut est extrait à l'éther. Par évaporation de la solution organique, on obtient 42 g de produit. Ce produit, recristalliaé dans 140 ni d'éthanol aqueux, donne 32,1 g d'acide a-(néta-méthoxy-phényloiy) «éta-toluique, fondant à 92-93°C. EXEMPUS 4 . 20 acide a-(para-fluoroanilino) méta-toluique A une solution de 20,4 g de para-fluoroaniline redistillée dans 50 ml d'éther anhydre, on ajoute à reflux et sous agitation, 10 g d'a-bromo méta-toluate de méthyle dans 30 ml d'éther anhydre. Après 8 heures de reflux, on essore le 25 précipité de broznhydrate de fluoroaniline. La phase éthérée est évaporée et on traite le résidu par l'acide chlorhydriqùe dilué. Le chlorhydrate d'a-(para-fluoroanilino) méta-toluate de méthyle précipite. Ce chlorhydrate est saponifié par un léger excès de potasse hydroalcoolique à 10 fo et, selon la méthode damée dans l'exemple 5, on obtient 6,5 g d'acide a-(para-fluoroanilino) méta-toluique, 30 P.F. 140-145°C. 69 42890 4 2027785 EXEMPLE 5 acide a-(para-fluoro H-méthylaailino) méta-toluique A line solution de 18,4 g de para-fluoro N-méthylani line dans 50 ml de 5 xylène bouillant, on ajoute, sous agitation, 15 g d*a-bromô méta-toluate de méthyle dans 40 ml de xylène. Le tout est porté à reflux pendant 2 heures® Le précipité de bromhydrate de para-chloro N-méthylaniline est essoré et la solution xylénique est évaporée sous vide# Le résidu d'a-(para-chloro U-méthylanilino) méta-toluate de méthyle brut est saponifié par une solution à 10 $ de potasse hydroalcoolique. Après 10 un reflux de 2 heures, on obtient, selon la méthode préalablement décrite, l'acide correspondant. Après recristallisation dans un mélange de 100 ml de benzène et 35 ml de cyclohexane, on obtient 9,5 g d'acide a-(para-chloro N-méthylanilino) méta-toluique, P.Fo 154-155°C. EXEMPLES 6 à 11 15 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans les exemples précédents : 6) - acide a-(para-chlorophénylthio) méta-toluique, P.P. 126-128°C (cyclohexane), préparé à partir d'acide a-bromo méta-toluique et de para-chlorothiophénol. 7) — acide a-(para-chloroanilino) méta-toluique, P.Fo 154-156°C (éthanol/eau), 20 préparé à partir d'acide a-bromo méta-toluique et de para-chloroaniline. 8) - acide a-(para-chlorophénylozy) méta-toluique, P.F. 134-136°C (benzène), préparé à partir d'acide a-bromo méta-toluique et de para-chlorophénol. 9) - acide a-(méta-trifluorométhylphényloxy) méta-toluique, P.F. 118-119°C (éthanol/ eau), préparé à partir d'acide a-bromo méta-toluique et de méta-trifluorométhyl- 25 phénol. 10)- acide a-(ortho-chlorophényloxy) méta-toluique, P.F. 145-147°C (cyclohexane/ benzène), préparé à partir d'acide a-bromo méta-toluique et d'ortho-chlorophénol. 11)- acide a-(dichloro-2,6 phényloxy) méta-toluique, P.F. 227-228°C avec sublimation (éthanol), préparé à partir d'acide a-bromo méta-toluique et de dichloro-2,6 phénol. 30 Les nouveaux dérivés de l'invention et leurs sels physiologiquement com patibles possèdent des propriétés phannacologiques et thérapeutiques intéressantes, - notamment des propriétés thrombolytique, fibrinolytique, antifragilité capillaire et immunodépressiye. 69 42890 5 2027785 Leur toxicité est faible et la DL varie de 250 à 875 mg/kg par la voie intrapéritonéale et de 500 à ^1000 mg/kg par la voie orale chez la souris. L'activité thrombolytique a été étudiée in vitro par la méthode de von Kaulla (ïhromb. Diath» ïïaem. 5_ 489 (l96l))sur le caillot standard. On a observé que 5 la lyse du caillot se produit aux concentrations molaires de 0,008 à 0,04, soit à des concentrations comprises entre 1,95 et 12,85 mg/ml. Cette activité a également été constatée in vivo par la méthode de S. ¥essler (J. Clin. Invest. 34 647 (1955)). Les dérivés de l'invention administrés par la voie intraveineuse au lapin à la dose de 50 mg/kg inhibent totalement ou partiel-10 lement dans la veine jugulaire, la formation du caillot provoqué par l'injection d'un sérum hétérologue, témoignant ainsi d'une activité fibrinolytique et immunologique. Administrés par voie orale à la dose de 50 à 100 mg/kg au rat, les nouveaux composés diminuent de 21 à 33 7° le temps de lyse des euglobulines 30 à 90 minutes après l'ingestion (von Kaulla : M. J. Clin. Path. 29 104 (1958)). 15 Les nouveaux dérivés diminuent aussi la perméabilité des capillaires. Utilisant le test d'Ambrose et Eds (j. Pharm. Sxp. Ther. 90 359 (1947)), on constate que ces composés administrés au lapin à la dose de 50 à 300 mg/kg par la voie intra-péritonéale, retardent de 70 à 190 /o l'apparition de la coloration de la peau de l'abdomen après l'injection de 2 cm de bleu de trypan à 1 /&. 20 La faible toxicité et les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites, permettent l'utilisation des dérivés de l'invention en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de l'hypercoagulabilité sanguine, les maladies throm-boemboliques, la fragilité vasculaire et pour"diminuer les réactions immunologiques. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques com-25 prenant un dérivé de formule générale I ou un de leurs sels physiologiquement tolé-rables, mélangés ou associés à des excipients pharmaceutiques appropriés tels que, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium, beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou solutions et peuvent être ad-30 mihistrées par la voie orale, rectale ou parentérale. Les doses utilisées peuvent varier de 10 à 500 mg et être administrées de 1 à 5 fois par- jour. 69 42890 6 2027785 - revendications - 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicament, les dérivés de l'acide méta-toluique de formule générale I : dans laquelle : 5 - A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un radical imino de fournie générale -HH- ou -M- dans laquelle S. représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - R| et R,, représentent simultanément ou alternativement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone 10 ou un radical trifluorométhyle, à condition que ^ et R,, ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène lorsque A représente un atome d'oxygène . 2. Les sels d'addition physiologiquement tolérables des dérivés selon 1, avec les bases minérales ou organiques. 3. L'acideo(-(méta-méthoxyphényloxy) méta-toluique. 15 4. L'acide *-(para-fluoroanilino) méta-toluique. 5. L'acide -(para-chlorophénylthio) méta-toluique. ~ 6. L'acide 4-(méta-trifluorométhylphényloxy) méta-toluique. 7. L'acide 8. Le procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide méta-toluique selon la 20 revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide c(-halogéno méta- toluique ou un de ses esters de formule générale II : COOR* II dans laquelle : - X représente un atome d'halogène et 25 - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical aralkyle dans lesquels les parties alkyle contiennent de 1 à 5 atomes de carbone, 69 42890 7 2027785 avec un composé de formule générale III dans laquelle : A, Rj et Prennent les significations énoncées dans la revendication 1. 9. Le procédé de préparation selon 8, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant, à une température comprise entre 20 et 150° C en présence d'un accepteur de l'bydracide HK formé au cours de la réaction. 10. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 7 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 11,. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 10 à 500 mg d'un médicament selon 11 notamment pour le traitement et la prévention de l'hyper-coagulabilité sanguine, les maladies thromboemboliques, la fragilité vasculaire et pour diminuer les réactions immunologiques.