Brevet FR2043489A1 — publié le 19710219

69- -17560 2043489 20 25 30 35 La présente invention a pour objet les dérivés de la phloramine ou dihydroxy-3j5 aniline répondant à la formule générale I : NH - CO - CH2 - N' dans laquelle R et R sont identiques ou différents et représentent i ^ 10 chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur comprenant au plus 3 atomes de carbone ; représente un radical amino aliphatique ou N-hétérocyclique tel que : pipérazino, pyrrôlidino, pipéridino, azépino, morpholino, thiomorpholino ; ainsi que leurs sels notamment les sels d'addition d'acide. 15 La présente invention concerne également un procédé de synthèse des composés selon la formule I, caractérisé en ce que l'on condense dans un hydrocarbure anhydre, de préférence le xylène, un anilide chloré convenablement substitué en positions 3 et 5 par des fonctions OH ou alcoyloxy (II) avec une aminé aliphatique ou N-hétérocyclique en excès (III) telle que l'azote de la fonction aminé soit lié à au moins un atome d'hydrogène, conformément au schéma réactionnel : NH - G0 - GH2 - Cl + H - N, III où R^, R^j sont définis comme précédemment. L'emploi de l'hydrocarbure comme solvant permet la précipitation du chlorhydrate de l'amine III qui se forme, et par suite son élimination. L'anilide de formule II peut être élaboré par des moyens connus à partir d'une phloramine : 17560 2 2043489 La présente invention vise en outre l'utilisation en thérapeutique des composés selon la formule I et des phloramines IV ainsi que leurs sels d'addition d'acide non toxiques. Le titulaire a découvert que les compositions comprenant les anilides (i) .et celles comprenant leurs produits de départ : 5 les anilines (IV) comme ingrédients actifs, présentaient d'intéressantes propriétés antispasmodiques, cholérétiques et sédatives. On a donné ci-après à titre d'illustration, des exemples non limitatifs de.composés selon l'invention. EXEMPLE 1 10 Chlorhydrate de diméthoxy-3,5 aniline HCl 15 Pour préparer ce produit on a porté au reflux 10,2 g (0,066 mole) 3 3 de diméthoxy-3,5 aniline, 50 cm d'éther sulfurique et 20 cm d acétone, puis ajouté lentement de l'éther chlorhydrique ; on filtre le précipité noir obtenu, 20 lave à l'éther et sèche au vide ; après recristallisation dans l'éther on obtient 8 g (rendement 63,5%) d'une, poudre violacée fondant à 180°C. Le produit est soluble dans l'eau, légèrement soluble dans l'éthanol, insoluble dans les hydrocarbures. EXEMPLE 2 25 -Chlorhydrate de diméthoxy-3,5 ^P-diéthylamino acétanilide ,Et C0 - CH„ - N , HCl 2 \ Et 30 Pour préparer ce produit on ajoute rapidement 14,6 g (0,2 mole) de diéthylamine à 11,5 g (0,05 mole) de diméthoxy-3,5 l^chloroacétanilide dans 3 50 cm de xylène, on porte au reflux 10 heures, après refroidissement le 35 chlorhydrate de diéthylamine est filtré, lavé au xylène ; la solution xylé- • 3 3 nique est extraite avec 2 fois 100 cm d'acidé chlorhydrique IN ; avec 100 cm de soude 2,5N on précipite la base huileuse que l'on extrait deux fois à l'éther, lave à l'eau et sèche ; le chlorhydrate précipite sous agitation avec de l'éther chlorhydrique, on recristallise dans un mélange bouillant de 3 3 40 120 cm d'isopropanol et 30 cm d'éthanol contenant du noir végétal ; on 69 17560 2043489 obtient 11,1 g (rendement 75,7 %)de cristaux blancs fondant à 182°C. Ce composé est soluble dans l'eau, légèrement soluble dans l'éthanol et insoluble dans les hydrocarbures EXEMPLE 3 Chlorhydrate de diméthoxy-3,5 P-morpholino acétanilide la / « w NH - CO - CH2 - N ô HC1 On suit le procédé décrit à l'exemple n°2 en remplaçant la diéthylamine par 17,4 g (0,2 mole) de morpholine. On obtient 10,8 g de cristaux blancs (rendement 68,4%) fondant entre 180-183°C après recristallisation 3 3 15 dans un mélange bouillant de 100 cm d'isopropanol et 100 cm d'éthanol contenant du noir végétal. Le présente chlorhydratè est soluble dans l'eau et l'éthanol, et insoluble dans les hydrocarbures. On a étudié les propriétés des différents produits décrits ci-dessus 20 d'après les essais pharmacologiques. EXEMPLE 1 - Chlorhydrate de diméthoxy-3,5 aniline. On donne ci-après les résultats obtenus dans les essais pharmacologiques du produit de l'exemple 1. Sa toxicité a été déterminée chez la souris, la DL 50 est de 370 mg/kg par voie intraveineuse et de 1700 mg/kg par voie 25 buccale. Lorsque le produit est injecté par voie intramusculaire à une dose de 185 mg/kg sur la souris, on observe une action tranquillisante, analgésique du type aspirine. Sur le duodénum isolé de rat, le produit a une action antispasmodique, cette action est d'origine neurotrope et musculotrope, l'effet musculotrope 30 est modéré et non proportionnel à la dose. Sur l'iléon in situ de cobaye par voie intraveineuse à la dose de 37 mg/kg, on diminue, ou arrête le péristaltisme. En moyenne l'index péristaltique est diminué de 65%. Chez tous les animaux, on a observé une action hypotensive de 50% en moyenne. Far voie I.D. à la dose de 185 mg/kg 35 le péristaltisme est bloqué pendant 20 à plus de 120 mn, l'effet hypotenseur est de 40% ; à la dose de 74 mg/kg l'index péristaltique est diminué de 86%, on n'observe aucun effet hypotenseur. 69 17560 4 2043489 Chez le rat anesthésié à la dose de 37 mg/kg par voie intraveineuse l'effet hypercholérétique est très faible. EXEMPLE 2 - chlorhydrate de diméthoxy-3,5 P-diéthylamino acétanilide. La toxicité de ce composé déterminée chez la souris et exprimée en DL 50 est par voie intraveineuse 99 mg/kg. Chez les animaux ayant reçu 5 des doses de 50 mg/kg par voie intramusculaire on a observé une excitation et excitabilité accrues notamment une excitation médulaire à la réaction de Straub. Ce composé présente également une action antispasmodique. Sur le duodénum isolé de rat, la dose de 50 ^ug/ml provoque un léger relâchement des 10 organes au repos ; vis-à-vis du chlorure de baryum, la décontraction moyenne DE-50 est inférieure à 50 ^ig/ml ; vis-à-vis de 1'acéthylcholine la DE-50 est voisine de 100 ^ig/ml. Sur l'uretère isolé de cobaye l'activité vis-à-Tzis du chlorure de baryum se traduit par une diminution du péristaltisme de 30% sur 4 organes et 15 un blocage sur 4 autres, à la dose de 100 ^ig/ml. La dose de 1 mg/ml bloque totalement le péristaltisme. Sur l'iléon in situ de cobaye à la dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse on constate que l'index péristaltique est diminué de 57%, mais le produit conduit à une hypotension variant de 40 à 72%. 20 Administré par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/kg chez le rat anesthésié le produit est hypercholérétique : le débit biliaire est augmenté au maximum de 35% pendant 30 minutes. EXEMPLE 3 - Chlorhydrate de diméthoxy-3,5 P-morpholino acétanilide. Les essais pharmacologiques ont mis en évidence pour ce produit 25 un caractère antispasmodique à action fortement sédative et cholérétique. Chez la souris, par voie intraveineuse, la toxicité exprimée en DL-50 est de 420 mg/kg. Les animaux ayant reçu des injections .intramusculaires à la dose de 210 mg/kg ont montré les symptômes suivants : sédation, diarrhée, diminution de la fréquence respiratoire, vaso-dilatation périphérique, à cette 30 dose a été observée une action tranquillisante et analgésique. L'action antispasmodique étudiée sur le duodénum isolé de rat est caractérisé par des décontractions de 47% à la dose de 4 jig et 75% à la dose de 40 ^ig/ml déterminées sur les organes contractés par le chlorure de baryum. Vis-à-vis des organes contractés par 1'acétylcholine l'effet décontracturant 35 est de 16% (à la dose de 4 ^îg/islX 32% (8 ^ig/ml) ; 95% (40 ^ig/ml). Sur 1'uretère isolé de cobaye la dose de 420 ^ig/ml est inactive sur les contractions spontanées et diminue da 20% l'activité du baryum. La dose de S4û ^ig/ml la diminue d'environ 40%. 17560 2043489 Sur l'iléon in situ de cobaye, le péristaltisme de 3 animaux sur trois est arrêté à la dose de 42 mg/kg par voie intraveineuse. Simultanément on observe une hypotension de 30 à 50%. Au niveau du sphincter d'Oddi chez le chien anesthésié à la dose 5 de 42 mg/kg intraveineuse, le produit exerce un effet antispasmodique intestinal pendant 10 à 30 mn et un effet antispasmodique oddien important d'apparition rapide. Au niveau de 1'utérus (in situ) de rate en oestrus la dose de 42 mg/kg injectée par voie intraveineuse diminue le péristaltisme utérin 10 spontané de 39% en moyenne. Au niveau des bronches aux doses de 42 mg/kg par voie intraveineuse le composé de l'exemple 3 produit un léger spasme de l'ordre de 30 à 40% de celui provoqué par l'acétylcholine. Il n'y a d'effet antagoniste des bronchospasmes àcétylcholinique (2 essais) et histaminique (2 essais). 15 L'étude de la cholérèse a montré que le produit provoque chez le rat anesthésié, à la dose de 42 mg/kg une activité hypercholérétique importante pendant plus de deux heures. L'action vasodilatatrice locale après injection par voie intra-artérielle, est relativement importante. Le produit est dix fois moins 20 actif que la papavérine, les durées d'action sont comparables. Le produit présente une action tranquillisante : potentialisation du sommeil induit par l'hydrate de chloral ou par 1'hexobarbital. En outre, chez la souris la diminution de la motilité spontanée'à la dose de 105 mg/kg par voie intramusculaire (63% après 15 mn, 70% après 20 mn) est comparable 25 à l'effet de 300 mg/kg intramusculaire de méprobamate. Chez l'homme le chlorhydrate de (diméthoxy-3,5) P-morpholino acétalinide s'est avéré un antispasmodique puissant, notamment dans le . traitement des douleurs biliaires. Il a été très bien toléré. On utilisera avantageusement les formulations suivantes : 30 - chlorhydrate de (diméthoxy-3,5) p-morpholino acétanilide 0,050 g Soluté chloruré sodique q.s.p. 5 ml pour une ampoule - chlorhydrate de (diméthoxy-3,5) P-morpholino acétanilide 0,10 g Excipient q.s.p. pour un comprimé - chlorhydrate de (diméthoxy-3,5) p-morpholino acétanilide 0,10 g 35 lactose 0,10 g pour un cachet 17560 6 2043489 20 25 35 R_E_Y_E N D_I_C A_T I Q_N_S 1. Produits industriels nouveaux répondant à la formule générale : NH - CO - CH2 - : dans laquelle et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur comprenant au plus 3 atomes de carbone ; N^ ; représente un radical amino aliphatique primaire 10 secondaire, ou bien N-hétérocyclique tel que par exemple pipërazino, pyrroli-dino, pipêridino, azépino, morpholino, thiomorpholino, ainsi que leurs sels. 2. Diméthoxy-3,5 P-diéthylamino acétanilide et ses sels 3. Diméthoxy-3,5 P-morpholino acétanilide et ses sels. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 15 caractérisé en ce que l'on condense dans un hydrocarbure anhydre, de préférence le xylène, un anilide chloré de formule : NH - CO - CH2C1 où R^, R2 sont définis comme précédemment avec une aminé en excès : H - où - représenta un reste amino aliphatique ou N-hétérocyclique comme défini ci-dessus. 5. Application des composés selon la revendication 1 ainsi que leurs sels d'addition d'acide non jtoxique comme agents thérapeutiques, notamment en tant que antispasmodiques,dhblérétiques et tranquillisants. 30 6. Application thérapeutique des anilines permettant l'élaboration des anilides selon la revendication 4 de formule : où R^ et R^ sont définis comme dans la revendication I ; ainsi que leurs sels d*addition d'acide non toxique, notamment en tant qu'agents antispasmodiques, 4ieJ.£rétiques et tranquillisants. 17560 7 2043489 7. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés selon les revendications 1 et 6. 8. Compositions selon la revendication 7, caractérisées en ce que l'on utilise 0,050 g de principe actif pour une ampoule injectable isotonisêe de 5 5 ml. 9. Compositions selon la revendication 7, caractérisées en ce que l'on utilise 0,10 g de principe actif pour un comprimé ou un cachet.