Brevet FR2043487A1 — publié le 19710219

La présente invention due aux travaux de Monsieur Christian GELIS, Chef de travaux à la Faculté de pharmacie de Montpellier, concerne des macroagrégats de cuivre 64 et de gélatine ainsi qu'un procédé de préparation de tels macroagrégats 5 et leurs applications à la médecine humaine, ces macroagrégats ayant une application particulièrement intéressante en scinti-graphie pulmonaire par injection intraveineuse. Une préparation radioactive destinée à la scintigra-phie pulmonaire doit présenter des caractéristiques physiques 10 qui lui permettent d'être retenue au niveau des alvéoles pulmonaires sans provoquer d'obstruction permanente du réseau capillaire. Cela.implique que les particules d'une telle préparation doivent, à la fois, avoir une taille suffisante pour être efficaces et être assez petites et friables pour que leur agrégat 15 soit facilement fragmenté par le courant sanguin. Un diamètre de particules de l'ordre de 50 microns permet de satisfaire à ces deux conditions. De plus, en scintigraphie pulmonaire, il faut attacher une grande importance au rayonnement et à la période de l'élément 20 radioactif utilisé, qui doit être décelable par mesure externe sans fournir une dose d'irradiation trop importante. On sait que, pour la scintigraphie pulmonaire, il est de pratique courante d'utiliser du sérum-albumine humain marqué à l'iode 131, Or, le demandeur a constaté que l'utilisation du 25 cuivre 64 (cuivre radioactif) était préférable, étant donné que le cuivre 64, d'une part, émet, en particulier des radiations P + et que sa période (12,8 heures) est plus courte que celle de l'iode radioactif, et d'autre part, associé à de la gélatine, permet d'obtenir des particules ayant un diamètre satisfaisant 30 aux conditions énoncées plus haut. De façon plus précise, la présente invention concerne, à titre de produit industriel nouveau, des macroagrégats de cuivre 64 et de gélatine. L'invention concerne également un procédé de préparation 35 de macroagrégats de cuivre 64 et de gélatine, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à réaliser un complexe cuivre-gélatine par addition, à froid,, d'une solution alcaline de cuivre 64 à une solution de gélatine? à précipiter à chaud ledit 69 17455 2 2043487 complexe par une solution de tanin et à compléter la suspension obtenue par addition d'eau distillée, les proportions étant calculées de manière à conserver un pH voisin de 7, c'est-à-dire de la neutralité, et de façon que cette suspension ne contienne 5 pas de cuivre sous forme ionique et pas de gélatine demeurée en solution. La présente invention concerne encore les applications à la médecine humaine des macroagrégats de cuivre 64 et de gélatine. 10 D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront.de la description qui va suivre, donnant à titre explicatif mais non limitatif, une forme de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Los étapes de ce procédé sont les suivantes : 15 a) préparation d'une solution de gélatine : 3 On disperse 10 g de gélatine dans 100 cm d'eau distillée à 80° C pendant deux heures. On stérilise ensuite la solution obtenue à l'autoclave pendant 20 minutes à 120° C. b) préparation d'une solution alcaline de cuivre : 20 . On traite à chaud 50 rng de cuivre 64 paç l'acide chlorhydrique 6 N en présence d'acide nitrique. On lave plusieurs fois, à l'eau distillée le chlorure cuivrique obtenu, puis on le cristallise et on le reprend par 3 une petite quantité d'eau. On ajoute alors 3,8 cm d'une solution 3 25 à 8 % de tartrate double de sodium et de potassium puis 1 cm de soude binormale et, enfin, la quantité d'eau distillée néces- _ 3 saire pour fournir un volume de 8 cm , ce qui correspond à une concentration de 64 mg de cuivre 64 par litre. c) Formation d'un complexe cuivre 64 - gélatine : 3 30 On met en contact 0,5 cm de la solution alcaline de 3 cuivre obtenue en (b) avec 0,5 cm de la solution de gélatine obtenue en (a). On obtient ainsi un complexe fcl.eu violacé. d) Formation des macroagrégats s On précipite le complexe obtenu en (c) et porté à la 3 35 température de 50° C par addition de 0f25 cm d'une solution à 12 /o de tanin et l'on complète la suspension jusqu'à 10 cm par addition d'eau distillée. 69 17455 2043487 Il va de soi que l'exemple exposé ci-dessus n'a été donné qu'à titre indicatif, les proportions doivent, en tout cas, être telles que le pH soit maintenu au voisinage de la neutralité, qu'il ne reste pas de cuivre 64 en excès (qui serait 5 nécessairement sous forme ionique) et qu'il ne reste pas non plus de gélatine en excès, car elle serait en solution et constituerait un piège pour le cuivre 64. Les proportions indiquées plus haut satisfont à ces diverses conditions et fournissent des macroagrégats utilisables 10 en scintigraphie pulmonaire. Le diamètre des particules ainsi obtenues est, comme il convient, de l'ordre de 50 microns et, en tout cas, toujours supérieur à 30 microns ; il varie légèrement en fonction de la proportion de gélatine et de tanin. Les macroagrégats obtenus avec les proportions données 15 en exemple et appliqués par injections intraveineuses à des ani- 3 maux utilisés pour 11 expérimentationj à raison d'environ 0,5 cm par kilogramme d'animal, ont donné des résultats satisfaisants sur les rats et les lapins (très bonnes images scintigraphiques), Bien entendu, les macroagrégats selon la présente 20 invention peuvent avoir, en médecine humaine, d'autres applications que la scintigraphie pulmonaire (par exemple, la scintigraphie hépatique), à chaque application correspondant un diamètre donné des particules. 3299'-- -- TfV 3SBÎ1 69 17455 4 2043487 REVENDICATIONS t.- A titre de produit industriel nouveau, macroagrégats de cuivre 64 et de gélatine. 2.- Applications de macroagrégats de cuivre 64 et de 5 gélatine à la médecine humaine, en particulier à la scintigraphie pulmonaire. 3.- Procédé de préparation de macroagrégats de cuivre 64 et de gélatine, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à réaliser un complexe cuivre-gélatine, par addition, 10 à froid, d'une solution alcaline de cuivre 64, à une solution de gélatine, à précipiter à chaud ledit complexe par une solution de tanin et à compléter la suspension obtenue par addition d'eau distillée, les proportions étant calculées de manière à conserver un pH voisin de 7, c'est-à-dire de la neutralité, et de façon 15 que cette suspension»ne contienne pas de cuivre sous forme ionique et pas de gélatine demeurée en solution. 4.- Procédé selon la'revendication 3, caractérisé par le fait que ladite solution alcaline de cuivre 64 est obtenue en traitant, par de la soude binormale, du chlorure de cuivre 64 20 en présence de tartrate double de sodium et de potassium. 5.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que ladite solution de gélatine est obtenue en dispersant de la gélatine à chaud dans de l'eau distillée et à stériliser cette solution à l'autoclave. B. 3299-3 FP/amn