Brevet FR2027616A1 — publié le 19701002

i 2027616 La présente invention concerne des dérivés de la dihydrotriazi-ne symétrique N-substitués et un procédé pour leur préparation» Les composés suivant l'invention présentent une activité anti-microbien-ne variée, y compris une activité anti-malarienne. L'invention est matérialisée dans de nouveaux dérivés de la dihydrotriasine symétrique N-substitués de formule : 10 dans laquelle R^ désigne un système nucléaire aromatique, un groupe je- hétérocyclique ou un système nucléaire earbocyclique non arylique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tous ces groupes pouvant être substitués onàion substitués; Rg est un groupe aliphatique bivalent substitué ou non substitué ayant de 2 à 16 atomes de carbone; 20 est de l'hydrogène ou tin alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ pouvant être identiques ou différents et pouvant être reliés de façon à former un groupe spiro-cycloalcane ou alcoyl(infé-25 rieur)spiro-cycloalcane renfermant le carbone en position 2 du noyau triasine, et dans les sels et les dérivés acylés de ces composés, sauf que Rj n'est pas un groupe phényle non substitué quand R2 n'est pas substitué et que R^ n'est pas un groupe 1-méthyl-2-naphtyle quand 30 Rg est de 11éthylène. Dans la définition de Rj, on peut citer les groupes aryle, y compris aryle partiellement hydrogéné et aryle polycyclique, cyclo-aliphatique, y compris les groupes cycloaliphatiques saturés et non saturés, et les groupes hétérocycliques, 35 R1 peut être, par exemple, un groupe phényle, naphtyle, phé-nanthryle, pyrényle, anthryle, tétrahydronaphtyle et tétrahydro-phényle; cycloalcoyle, y compris cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo-heptyle et méthylcyclohexyle; cycloalcényle, y compris cyclohexényle hétérocyclique, y compris pyridyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, 69 45195 2 2027616 imidazolyle, benziraidazolyle, phtalimido, quinolyle , furyle et thiényle* Le groupe peut comporter une large gamme de substituants : par exemple, si la nature de Rj lui-même convient, un groupe mono 5 ou polysubstitué par des groupes hydrocarbonés aliphatiques, par exemple aryle et aryloxy; alcoyle, y compris méthyle et éthyle; cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, y compris cyclohexyle, cyclopentyle et cycloheptyle; halogène, y compris chlore et brome; nitro; halogéno-alcoyle inférieur, y compris mono-, di- et 10 trichloro-, fluoro- ou bromo-alcoyle inférieur; alcoxy inférieur, y compris méthoxy, éthoxy et propyloxy; alcoxy(inférieur)carbonyle, y compris méthoxy-oarbonyle, éthoxy-carbonyle et propyloxy-carbo-nyle; arylalcoyle inférieur, y compris benzyle et phényléthyle; carboxy; hydroxyle; mercapto; oyano, alcoyl(inférieur)thio, y com-15 pridméthylthio et éthylthio; alcoyl(inférieur) sulfonyle; alcoxy-sulfonylalcoyle; hydroxyalcoyle inférieur, y compris 2-hydroxyéthy-le; alcoxy(inférieur)alcoyle; cyano-alcoyle inférieur; sulfonamido; amino et mono- et di-alcoyl(inférieur)amino, y compris méthyl- et éthylamino. Quand R^ présente plusieurs substituants, ceux-ci peu-20 vent être identiques ou différents* D'une façon générale, à moins que le contraire ne soit spécifié, ces groupes peuvent avoir de 1 à 24 atomes de carbone si le préfixe "inférieur" n'est pas utilisé et de 1 à 6 atomes de carbone si le préfixe "inférieur" est employé* On peut citer, dans la définition de Rg, les groupes alipha-25 tiques bivalents à chaîne linéaire ou ramifiée, à la fois saturés et non saturés. Rg peut, par exemple, être un groupe propylène, vinylidène, -(CH2)n- où n va de 1 à 16, par exemple tétraméthylène ou 3-méthylpropylène. Rg peut être mono- ou poly-substitué, par exemple par un grou-30 pe hydroxy, alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou halogène* Rj et R^ peuvent, par exemple, être un groupe méthyle, de l'hydrogène et un groupe éthyle, ou bien ils peuvent être reliés pour former un groupe spirocycloalcane renferaant l'atome de car-35 bone en position 2 du noyau triazine, par exemple spiro-cyclohexane ou 4-méthylspirocyclohexane* Bien que des formules aient été utilisées ici pour représenter les composés suivant l'invention, l'intérêt de cette invention ne dépend pas de l'exactitude théorique de ces formules. Les noms et 69 45195 3 2027616 les formules utilisés ici ne limitant pas l'invention à tins forme tautomère spécifique ou à un isomère optique ou géométrique spécifique. Ses structures de la formule suivante peuvent, par exemple 5 tendre vers la formule I j H BUï ï HH HE HH yy YY -Bj-O - l^^JH R1- R2 - 0 - Rj Rj la Ib 10 15 Les composés suivant l'invention sont préparés judicieusement sous la forme de sels d'addition avec les acides, étant donné que la base libre tend à être un peu instable, et on peut utiliser une large gamme d'acides. Si les composés doivent être empolyés en. pharmacie, l'acide doit évidemment avoir des propriétés pharmaceu-tlquement acceptables, comme une faible toxicité* 20 Ainsi, on peut préparer les composés suivant l'invention sous la forme de sels d'addition avec un aoide monohalohydrique, par exemple sous forme du bromhydrate ou du chlorhydrate. On peut préparer cependant d'autres sels par simple réaction de la base aveo un acide et cela peut être désirable, afin de modifier les proprié-25 tés du produit telles que sa toxicité, son go&t, sa forme physique ou sa vitesse de libération dans le corps. Bar exemple, les composés peuvent 8e présenter sous la forme de picrate, saocharinate, acétate, maléate aoide, phtal&te acide, succinate, phosphate, pa-ra-nitrobensoate, stéarate, msndélate, H-acétyl-glycinate, pamoate, 30 cyclohexyl-sulf amate, citrate, tartrate ou gluconate. Des sels stables sont formés normalement avec un rapport correspondant à une molécule de triasine pour une moléoule de mono-acide (ou plus d'une moléoule de triasine dans le cas des polyaei-des), mais la possibilité d'utiliser des groupes basiques pour for-35 mer X ou les substituants de R^, par exemple, indique qum d'autres quantités d'aoides peuvent être combinées dans certains cas avec la triasine. La présence des groupes amino sur le noyau triasine correspondais à la formule I fournit la possibilité de former des dérivés 69 45195 4 2027616 acyl® par réaction avec des agents d'aoylation corne des halogénu-re» aeylés, des anhydrides et des azides aeylés* Se un à quatre groupes acétyle, par exemple, peuvent être associés arec le composé de formule I, bien que dans certains cas il puisse être plus diffi-5 elle de former des dérivés comportant des nombres plus élevés de groupes acétyle. L'invention concerne par suite également les composés de formule I sous la forme de dérivés acylés (par exemple aoyle aliphatique inférieur, comme les dérivés acétyle ou bensoyle). Sans oertains composés préférés faisant l'objet de l'invention, 10 Rj est un groupe phényle ou naphtyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier le chlore. Se préférence Bg est également un groupe aliphatique saturé contenant de 2 à 8 atomes de carbone et B^ et désignent tous deux des groupes méthyle* Les composés suivant l'invention sont actifs oontre les bac-15 téries, les protozoaires, les parasites, y compris le Flasmodia de la malaria, les champignons, y compris les dermatophytes et les Candidas, et présentent également dans certains cas des propriétés coccidiostatiques. Ainsi, une activité a été observée vis-à-vis de Staph. aureus, 20 Esoheriohia coli, Candida alblcans, Eroteus mirabilis, Pseudomonas pyocyanea et Streptococcus haemolyticus* Par exemple, le bromhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-di-méthyl-1-2J'-(3,4-dichloro0iénylpropyloxyJ7-1,3,5-triasine de formule t est actif vis-à-vis des souches sensibles au cycloguanile et résistantes au cycloguanile de Plasmodium berghei ohea la souris* L'invention conoerne également un procédé pour la préparation 35 des composés préoités, consistant à faire réagir une triasine de formol* t 69 45195 5 2027616 2 III 10 15 20 25 30 dans laquelle Y^ est un groupe réactif, avec un composé R^?2 capable de réagir avec , de façon à former le groupe R20- ou un groupe intermédiaire capable d'être converti en groupe R^RgO-, et quand cela est nécessaire à convertir le groupe intermédiaire en RjBgO- et éventuellement, si nécessaire, à former un sel. De préférence, Y^ et Yg désignent OH ou des dérivés de OH capables de réagir l'un avec l'autre pour former une liaison oxygène. Ainsi, Yj et Yg doivent être séparés par au moins un atome d'oxygène. Judicieusement, Yj désigne OH (voir la formule VI) ou bien OH, où. M est un métal, par exemple du sodium, du potassium ou du lithium, et Yg est du chlore, du brome ou de l'iode. D'autres dérivés réactifs du groupe OH comprennent les dérivés d'acides sulfoni-ques. Suivant un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on fait réagir un composé R^RgZ dans lequel Z désigne du chlore ou du brome avec l'hydroxy-triazine 71 dans un solvant ou un diluant inerte. A titre d'exemples de solvants convenables, on peut citer le dimé-thylsulfoxyde, la diméthylformamide et l'éthanol. le dérivé d'hydroxytriazine VI est obtenu habituellement sous la forme d'un sel d'addition avec les acides (par exemple du chlorhydrate) à partir duquel la base libre peut être libérée par un équivalent de base tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de la potasse, ou du sodium, dans l'éthanol ou le méthanol. On peut ensuite faire évaporer le mélange et on peut le faire réagir dans un solvant convenable (par exemple la diméthylforœamide ou le diméthylsulfoxyde). De préférence, on n'ajoute pas de quantité supplémentaire de base, étant donné qu'avec deux équivalents de sodium dans l'alcool, par exemple, on obtient un produit moins pur. Suivant une variante de mise en oeuvre, qui donne habituellement des rendements plus faibles, on fait réagir le chlorhydrate du composé VI dans la diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde avec un équivalent de potasse aqueuse (en utilisant aussi peu d'eau que possible) et on fait réagir le mélange résultant pour donner 69 45195 6 2027616 un halohydrate de triazine. On peut préparer la triazine N-substituée III à partir d'un diguanide substitué de façon convenable, comme indiqué plus loin, ou par toute autre méthode appropriée. 5 La chaîne latérale R^RgO peut être fixée de diverses manières et cette fixation peut avoir lieu au cours d'une seule réaction ou par fractions successives. Normalement, le nombre minimum de stades est utilisé pour obtenir des rendements optima, pour des raisons de commodité et pour d'autres facteurs. 10 Ainsi, on peut utiliser des méthodes synthétiques bien connues de formation d'éthers pour lier la chaîne latérale à la triazine, l'atome d'oxygène étant précédemment en place sur la chaîne latérale ou sur la triazine. A titre d'exemples types, on peut citer î 1. La réaction d'un halogénure avec un composé hydroxylé, avec 15 ou sans addition de base comme décrit précédemment. 2* La réaction d'un ester réactif tel qu'un sulfonate avec un composé hydroxylé. Suivant un autre procédé possible, on peut faire réagir un composé de formule générale t 20 Rt - R£ - CH - CH2 avec l'hydroxytriazine VI, R^ étant identique à Rg dans la formule I, mais comportant deux atomes de carbone de moins* Suivant une variante, on peut préparer des composés entrant dans le cadre de l'invention en faisant réagir l'hydroxytriazine VI avec du formal-25 déhyde en présence d'acide chlorhydrique pour former un composé de formule î et on peut faire réagir avec un composé de formule î 35 Mg halogène où RjJ est identique à R2 dans la formule I, mais comporte tin atome de carbone de moins, pour former des composés de formule générale ï 69 45195 7 2027616 30 10 Hj " Rjj " CHg ™0 — *3 \ Solvant une variante, on peut préparer oertalns composés à substituant hydroxy entrant dans le cadre de 1*invention, en faisant réagir un oxyde d'éthylène substitué de façon appropriée avec l'hy-droxytriasine VI comme indiqué par le schéma réactiozmel s Rj - GHg - CH - CHg + HOTr —— Hj - CfHg CH - CHg OTr 0 OH où Xr est utilisé pour représenter : 15 20 Des réactions du type indiqué ci-avant peuvent être effectuées, comme on le comprend aisément, en utilisant soit 1*hydroxytriaxine VI corne matière de départ, soit une triasine comportant une chaîne latérale partielle déjà en place, bien que dans un grand nombre de ^ cas une triasine à chaîne latérale partielle puisse être préparée Initialement à partir de l'hydroxytriasine. Un autre aspect de l'Invention concerne un procédé pour la préparation des composés précités consistant à faire réagir un diguanide substitué de formule : HcUH-C-HH-C-BH, IV 6 fe ihï dans laquelle Rg désigne R^RgO- ou un groupe capable d'être converti R, en groupe précédent avec un composé de carbonyle -^CO en présen- " V ce d'un catalyseur aoide, pogr former une triasine substituée de formule 7 t 69 45195 8 2027616 20 25 50 5 *3 *4 •t à convertir Rg, quand cela est nécessaire, en R^RgO- et éventuellement, si cela est éventuellement nécessaire, à former un sel* De préférence, l'acide est un acide fort tel que l'acide ohlo-10 rhydrique ou formique et on utilise au moins un équivalent moléculaire. Dans certains cas, on peut effectuer la réaction sans autres solvants ou diluants et, habituellement, il est préférable d'utiliser un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (par exemple du méthanol). 15 Quand Rg désigne RjBgO-, le diguanide substitué II devient t Rj figOIH - Çj - ME - Q-BHg IYa HH HH et en conséquence, l'invention concerne également les composés de ce type destinés à être utilisés comme intermédiaires pour la mise en oeuvre du procédé faisant l'objet de cette invention. On peut préparer le composé ITa par exemple en faisant réagir un bromure de formule générale BjRgBr avec l'acide benshydroxamique et en traitant celui-ci avec un acide pour former une oxyamlne de formule BjBgO HHg que l'on fait ensuite réagir avec de la dicyandlamide. Suivant une variante, on peut choisi* le groupe Rg de telle sorte qu'il puisse être converti en groupe BjBgO. Bar exemple, Rg peut être un groupe capable de subir une hydrogénolyse oatalytique. Ainsi, on peut former une triasine RgH-substltuée à partir d'un diguanide substitué de façon appropriée, puis effectuer 1'hydrogénolyse pour produire l'hydroxytriasine VI 35 HO -I ï VI 69 45195 9 2027616 Rg peut désigner, par exemple, un benzyle substitué ou nom substitué ou bien us. naphtylméthyle substitué ou non substitué, et 1'hydrogénolyse peut être effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium. 5 On peut ensuite faire réagir l'hydroxytriazine VI de diverses manières, bien connues des techniciens spécialisés dans ce domaine et comme indiqué précédemment, pour produire la triazine substituée désirée de formule I. Les techniciens spécialisés dans ce domaine comprendront encore 10 que la chaîne latérale R^RgO peut être constituée ou fixée par stades successifs avant ou après que le diguanide substitué IV a été converti en triazine substituée V. Le produit final peut être obtenu sous forme d'un sel d'addition avec un acide du fait de la réaction, sans qu'il soit nécessai-15 re de prévoir un stade séparé de formation d'un sel, mais si cela est nécessaire, le stade additionnel de réaction de la base libre avec un acide pour former un sel peut être prévu. Les sels peuvent être reconvertis en base libre par traitement avec un composé alcalin (par exemple avec KOH), puis conversion en d'autres sels sui-20 vant les besoins de manière classique. Les dérivés aeylés peuvent également être obtenus par réaction de la base avec des dérivés aeylés comme décrit précédemment. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables contre la malaria, renfermant à titre de principe actif 25 un composé suivant l'invention, conjointement à un support, un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, on peut employer les composés actifs suivant l'invention pour le traitement et la prévention de la malaria chez l'homme. En conséquence, un aspect de l'invention concerne une méthode de trai-30 tement ou de prévention de la malaria chez l'homme consistant à administrer tin des composés actifs à la personne infectée ou risquant de l'être. On peut administrer le composé oralement, parentéralement ou par suppositoires, bien que l'on préfère la voie orale. Comme indiqué précédemment, le composé suivant l'invention peut 35 être administré oralement, parentéralement ou par suppositoires. La solubilité dans l'eau du chlorhydrate du composé et de la plupart des autres sels est faible et le chlorhydrate n'est pas hygroscopi-que. Si des solutions sont requises, il est nécessaire d'ajouter des agents solubilisants à l'eau, de choisir des solvants non aqueux, 69 45195 10 2027616 de trouver un sel plus soluble ou de préparer des solutions très diluées. On préfère les formules orales et» en tenant compte des remarques ci-dessus relatives aux solutions, les formules orales types 5 comprennent les comprimés, pilules, cachets, gélules, sachets, granulés, poudres, "chewing gum", suspensions, émulsions et solutions. On préfère en particulier, comme formules orales, les comprimés et les cachets. Si cela est nécessaire ou judicieux, les formules peuvent renfermer des diluants, des agents formant liants, des agents 10 de dispersion, des agents tensio-actifs, des lubrifiants, des agents d'enrobage, des aromatisants, des colorants, des solvants, des épaississants, des agents de suspension, des édulcorants et d'autres additifs acceptables sur le plan pharmaceutique, par exemple de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, du stéarate 15 de magnésium, des huiles hydrogénées, des polyglycols et des sirops. Quand il s'agit de comprimés ou de cachets et de présentations analogues, les formules sont sous forme de doses unitaires pré-mesurées, mais dans le cas de granulés, poudres, suspensions, etc... les formules peuvent se présenter en doses unitaires pré-mesurées 20 ou bien en flacons multidoses auxquels on prélève la dose unitaire appropriée. La forme injectable peut être une solution aqueuse ou non aqueuse, une suspension ou une émulsion dans vin liquide pharmaceu-tiquement acceptable (par exemple de l'eau stérile exempte de pyro-25 gène ou des huiles acceptables parentéralement) ou un mélange de liquides qui peuvent contenir des agents bactériostatiques, des anti-oxydants ou d'autres agents protecteurs, des agents tampons (de préférence dans la gamme de pH physiologiques 6,5-7,0), des solutés pour rendre la solution isotonique du sang, des agents 30 épaississants, des agents de suspension ou d'autres additifs phar-maceutiquement acceptables. Ces formes se présentent en doses unitaires comme des ampoules ou des dispositifs d'injection jetés après l'emploi, ou bien sous forme multidose telle qu'un flacon auquel on peut prélever la dose désirée, ou encore sous une forme 35 solide ou concentrée que l'on emploie pour préparer rapidement une formule injectable. De préférence, toutes les formules pour injections sont stérilisées. Les suppositoires contenant le composé contiendront des excipients appropriés (par exemple du beurre de cacao des polyglycols). 69 45195 u 2027616 Outre les additifs pharmaceutiques usuels, on peut induré dans les formules d'autres agents thérapeutiques, en particulier d'autres agents anti-malariens (par exemple des sulfamides). Dans la assure où les formules suivant l'invention sont nouvel-5 les, cette invention concerne également un procédé pour leur préparation. Les exemples suivants illustrent l'invention; les détails de mise en oeuvre peuvent être modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de cette invention. 10 "RTHMPT38 W 1 Bromhydrate de 4»6-diamlno-1,2-dlhydro-2,2-digéthy 1-1-/5»(3,4-di-chlorophénylpropyloxy}7-1,3,5-triazine. On introduit 137 grammes d'acide benzhydroxamique (1,0 mole) et 1,5 litre d'alcool dénaturé (mélange d'éthanol avec quelques uni-15 tés i> de méthanol) dans un flacon équipé d'un agitateur, d'un entonnoir d'addition goutte à goutte et d'un condenseur et on agite jusque ce que la solution soit complète. On ajoute une solution de 40 g d'HaOH (1,0 mole) dans 100 ml d'eau tout en agitant vigoureusement. Le sel de sodium de l'acide benzhydroxamique peut précipi-20 ter à ce stade. On ajoute goutte à goutte en 45 minutes 70 g de bromure de benzyle (120 ml), le mélange devenant progressivement limpide, seule une petite quantité de matière inorganique demeurant non dissoute. On laisse de préférence la réaction s'effectuer à la tempé-25 rature ambiante pendant 3 jours, un chauffage au reflux pendant 1 à 2 heures donnant des rendements légèrement plus faibles. On élimine le solvant sous pression réduite, on fait dissoudre le résidu huileux dans l'acétate d * éthyle, puis on lave plusieurs fois avec de l'eau. On sèche l'extrait dans un solvant sur du sul-30 fate de magnésium, on filtre et on fait évaporer sotie vide à sicci-té. On triture le résidu solide avec de l'éther et on le recueille, ce qui donne le benzhydroxamate de benzyle désiré, (CgHjjCOHHOCHgCg Hç), Pp. 100—102°G. 35 On fait dissoudre le benzhydroxamate de benzyle (170 g) dans 500 ml de méthanol et on ajoute 165 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant trois heures, on filtre à chaud et on laisse cristalliser. On lave soigneusement le solide recueilli par filtration avec de l'éther jusqu'à ce que 69 45195 12 2027616 l'odeur du bensoate de méthyle ait disparu. Rendement en chlorhydrate d'amino-oxyméthylbensène t Première récolte t 120 g, Pp. 227-230°C (tube scellé). Une concentration des liqueurs-mères et un traitement arec de l'é-5 ther donne une nouvelle récolte, 20 g, Pp. 220-225*0 (tube scellé). Rendement total * 140 g (environ 90%). On fait dissoudre 97,5 g de chlorhydrate d'amlno-oxyméthyl-benzène et 51>4 g de dicyandiamide, dans 300 ml d*alcool dénaturé, tout en agitant et on chauffe* On chauffe ensuite le mélange en 10 reflux pendant trois heures, on filtre si nécessaire, et on fait évaporer sous pression réduite. On fait dissoudre le résidu huileux dans l'eau et on traite avec une solution aqueuse concentrée de soude (environ 6V) tout en agitant* Le diguanide base se sépare, se solidifie par refroidissement et est recueilli, lavé avec de l'eau 15 et séché. Le rendement en benayloxy-diguanide base est de 95-100 g, Pp 98-100°C (98*). On fait dissoudre 52 g de bensyloxy-diguanide base dans 200 ml d'alcool dénaturé et on ajoute 43 ml d'acide chloritydrique concen-20 tré, suivi par 200 ml d'acétone. Se préférence, on laisse la réaction s'effectuer à la température ambiante pendant trois jours, mais uns période de reflux de 2 à 3 heures donne des rendements légèrement plus faibles. Une certaine quantité de triasine se sépare habituellement et elle peut être recueillie par filtration, la-25 vée à l'eau et séchée. On fait évaporer les liqueure-aèree à siccité et on triture le résidu avec de l'acétone, ce qui donne un solide blanc. Ce solide est recueilli, lavé avec de l'eau et séché. Rendement total en chlorhydrate de 4»6-diamlno-1,2-dihydro-30 2,2-diaéthyl-1-benxyloxy-1,3»5-triaaine : 61 g, Pp. 204-206*0 (80*). On agite 41 parties de chlorhydrate de 4,6-diam±no-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-l-bensyloxy-1,3,5-triasine en solution dans 320 parties d'.éthanol et 220 parties d'eau avec de l'hydrogène et 0,25 à 1,0 partie d'un catalyseur formé par du charbon de bois au palla-35 dium à 10*, c'est-à-dire d'un catalyseur composé par du charbon de bois activé lavé par un acide (90 parties) sur lequel on a adsorbé 10 parties en poids de palladium métallique à l'état finement divisé à la température ambiante et à la pression atmosphérique, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur 69 45195 13 2027616 par filtration «t on fait évaporer le filtrat à siccité, ce qui donne 24,5 parties de chlorhydrate de 4»6-diamino-1,2-dihydro-2,2-di-méthyl-1-hydroxy-1,3,5-triazine, Pp. 234-235°0, (décomp.). Une cristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles, Pp. 5 237°C (décomp.). La réduction décrite dans cet exemple peut être effectuée en utilisant un catalyseur au palladium comme décrit ci-après : On fait dissoudre 11 parties de chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-benzyloxy-1,3,5-triazine dans 200 parties 10 de méthanol et 100 parties d'eau et on agite avec de l'hydrogène et de l'oxyde platinique à la température ambiante et à la pression atmosphérique, jusqu'à ce qu'on observe une fixation d'hydrogène dépassant de 10* la quantité théoriquement calculée. On interrompt 1 ' hydrogénation, on élimine le catalyseur et on fait évaporer le 15 filtrat limpide à siccité sous pression réduite. On triture le résidu solide avec de l'acétone et on recueille le chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-hydroxy-1,3,5-triazine selon le rendement théorique. Pp. 234°C (décomp.). On traite 1,93 g de chlorhydrate de 4,6-diaroino-1,2-dihydro-20 2,2-diméthyl-1-hydroxy-1,3,5-triazine en solution dans 25 ml de méthanol avec une solution formée par 0,7 g de EOH dans 15 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 minutes et on élimine le solvant sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans la diméthylformamide et on traite avec 3,0 g de bro-25 mure de 3-(3,4-dichlorophényl)-propyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on chauffe doucement jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide. On filtre la solution et on la fait évaporer à siccité, on triture le résidu avec de l'acétone et on recueille le solide blanc (3,2 g), Pp. 190-193°C. 30 On lave cette matière avec de l'eau et on recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 1,7 g de triazine pure, Pp. 203°C, bromhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-/3»(3,4-dichlorophényl-propyloxyJ7-1,3,5-triazine. EXEMPLE U° 2 35 Bromhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-/5-(cyclo-hexyl)hexyloxgj-1,3,5-triazine. On prépare le bromure de 6-(cyclohexyl)-hexyle par traitement de 6-(cyclohexyl)-hexanol-1 avec un mélange d'HBr (48*) et d'HgSO^ (28:3 parties en volume). On chauffe le mélange au reflux pendant 69 45195 14 2027616 6 heures, on dilue avec de l'eau et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, une solution diluée de NaHCOj et de l'eau, et on sèche sur MgSO^. Après filtration et élimination du solvant, on distille le résidu huileux sous une pression égale à 5 1 mm de Hg. lia fraction distillant à 112-114°C est le bromure requis njp = 1,4840. On fait réagir 7»5 g du bromure précité avec la base dérivée de 5»8 g de chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-hydroxy-1,3»5-triazine et 2,1 g de EOH comme décrit précédemment. 10 On chauffe le mélange réactionnel tout en agitant à 90-100°0 pendant six heures. Après traitement de la manière décrite précédemment on obtient 5»0 grammes de la triazine requise, Pp. 203°C, bromhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1 -/5-(cyclohexyl)liexy-loxx7-1,3»5-triazine. 15 EXEMPLE N" 3 à 41 On prépare les composés ci-après par un procédé très voisin de celui décrit dans l'exemple N°2. lies symboles utilisés ont les significations indiquées dans la formule I. 20 25 30 35 Ex. ir« R1 *2 R3 R4 Sel Pp.,°C 3 3,4-012^ (OHg)2 CHJ CH3 HBr 216 4 3,4-0120^ (CHg^ CH3 CH3 HBr 203 5 4-cic6h4 (CH2)2 CHJ CHJ HBr 210 6 CHCl.GHGl.CH2 CHj ch3 HBr 187 7 4-*ro2e6H4 (ch2)3 CH3 ch3 HC1 206 8 N-Pyrrolidyle CH(CH3)CH2 CHJ ch3 HC1 183-185 9 N*-Méthyl-N-pipérazinyle CHCCHjJC^ OEj ch3 HC1 153-155 10 4-ci c6h4 (ch2)3 GEj CH3 HBr 190-192 11 Cyclohexyle «^>6 CHj CHj HBr 203 12 Cyelohexyle (®2)6 -(c^)5-. HBr 225-226 13 3,4-012^ (CH^ , ,1 CH3 : CEj HBr J 225 * 9 5 10 15 20 25 30 35 40 15 2027616 Ex. S !• 1 «2 *3 E4 3*1 Fp.,»C 14 2-CH2-5-fl02-1-ialdaxoljl* (0^)2 QEj CH. HC1 193 15 4-Pyridjle (CHgJj CH3 OHj HBr 200 16 Cyclohexyle CHj OH^ HBr 186 17 Cyclohexyle {OE2)3 4C^)5-" HBr 242 18 2,ô-ClgCgH^ CHtOHj) CE^ CB^ HBr 216 19 2,4-0120^ C^CHj) CHj Oâg| HBr 201 20 3,4-0120^ CH(GHj) CHj CHj HBr 214-216 21 3,4-0120^ CHCCg^) OHj CBj HBr 209-210 22 2v4*-0120gH^ GRiG^) CHj CHj HBr 201—202 23 ^C-GlgCgHj OHCCgHg) CEj CHj HBr 185-187 24 2,4-0120^ CH( CgHg) H OjHg HBr 188-190 25 2,6-0120^ OHCCgHg) H C2l5 HBr 185-187 26 3»4~&2^6**3 CHCCH^) H °A HBr 213-215 27 2f4-Cl2C6H3 OHtCHj) H CHj HBr 225-227 28 3,4-0120^ CHtCHj) H CHj HBr 225-227 29 2f4-Cl2Cg^ CHCCHj) H HBr 188-190 30 Z,6-G1206Ej CHCCHj) H C2H5 HBr 217-219 31 2-B«nslmidasolyl« (0^)3 QBj CBy 2. HBr i.HgO 246-247 32 3,5-(CH3)2-Kiényl« (CHgîj CHj GHj HBr 233-235 33 4-HH2-Phényle (CIL>)2 CHj CHj HBr 215 34 1-Phtallaido (CHgïg CHj oh3 HBr 201-203 35 ®-1,2,3,4-tétrahydro-laoauinoline (CH2)2 CHj 2.BBr •nT.100 69 45195 16 2027616 Bx. IL !• ^ *2 *3 *4 Sel ïp.,*C 36 Cyclohexyle (CHg)^ CHj HBr 196-198 37 3-CH5-Phényle (G^)3 Uhj OHj BBr 185 38 1-Baphtyle (CIL^ CHj CHj HBr 220-222 39 3,4-Cl2-Phényle CH-CH-CHg CHj CH3 HBr 209 40 1-Cl-2-naphtyle CHj GEy HBr 194-19* 41 2»4~Cl2-phényle CS-CH-CSg CHj CHj HBr 190-191 BÏEMHaM* 42 15 Chlorhydrate de 4»6-diaaino-1»2-dihydro-2»2-dlméthyl-1-^» (3»4-dichlorophénylpropyloxy)7-1 »3»5-triaaino« On fait dissoudre 13,7 S d'acide benshydroxamique dans 100 al de aéthanol et «m ajoute «ne solution de 4*0 g de SaOH dans 10 al d'eau. On ajoute goutte à goutte» tout en agitant» 26»8 g de bromo-20 re de 3-( 3» 4-dichlorophényl)-propyle. Une fois l'addition terminée, on chauffe le Solange au reflux pendant 3 heures, on fait évaporer le solvant et on fait dissoudre le résidu dans l'eau» puis on extrait avec de l'aeétate d'éthyle. On lave l'extrait dans le solvant avee de l'eau» on sèel» et on fait évaporer» ce qui donne une huile 25 visqueuse jaune pâle qui cristallise lentement. On obtient le bens-hydroxamate requis en triturant avee de l'éther et en filtrant» ce qui donne un solide blanc qui peut être cristallisé dans l'éthanol pour obtenir le composé pur* On chauffe 16,2 g de benzhydroxaaate de 3-(3»4-dichlorophényl)-30 propyle au reflux avee un mélange de 120 al de méthanol et de 40 al d'acide chlorhydrlque concentré pendant 2 heures. On filtre le mélange réactionnel et on fait évaporer sous pression réduite» puis on triture le résidu avee de l'éther» on filtre et on lave soigneusement avec de l'éther» ce qui donne le chlorhydrate de 3-(3»4-di-35 chlorophényl)-propyloxyamine. On fait dissoudre 12t8 g de ce composé et 6,3 g de dioyaadiaaide dans 100 al d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On fait évaporer le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on fait dissoudre la gomme résiduelle dans l'eau, puis on sleallnise avee une solution de 40 XaOH 4H; une huile se sépare, qui se solidifie lentement • On re 69 45195 17 2027616 cueille le solide par filtration, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le sèche dans un exciccateur sous vide. Le 3-(3»4-di-„ chlorophényl)-propyloxy-diguanide ainsi obtenu est un solide de couleur crème qui devient plus foncé lors d'une exposition prolon-5 gée à la lumière. On peut recristalliser la matière brute dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, ce qui donne le composé pur. On fait dissoudre 15»2 g du composé pur dans 50 ml de méthanol et on ajoute 8,6 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis 50 ml 10 d'acétone, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnâ, on fait évaporar à siccité sous pression réduite, on triture le résidu avec de l'acétone et on filtre. On lave soigneusement le solide blanc obtenu avec de l'eau, on sèche et on recristallise dans l'éthanol, ce qui donne le chlorhy-15 drate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-/5,(3,4-dichloro-phénylpropyloxy,}7-1 » 3» 5-triazine, Pp. 235-237°0 (décomp.). EXEMPLE H° 4-5 Dérivés aeylés de la 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-/3-(3»4-dichlorophénylpropyloxy^7-1 » 3 »5-triazine. 20 a) Dérivé dlacétylé. On chauffe au bain-marie pendant 5 minutes 1,0 g de la triazine mentionnée ci-avant et 10 ml d'anhydride acétique redistillé. On élimine l'anhydride acétique en excès par évaporation et on fait dissoudre le résidu dans l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'éther 25 de pétrole 40-60°C, puis on cristallise à froid, ce qui donne 0,5 g de produit, Pp. 125°C. Le point de fusion demeure constant lors d'une recristallisation (acétate d'éthyle/éther de pétrole 40-60°C). b) Dérivé tétra-acétylé. 30 On agite à la température ambiante pendant 70 heures 1,0g de la triazine, 5 ml de triéthylamine et 10 ml d'anhydride acétique redistillé. On verse le mélange réactionnel sur de la glace et on agite pendant une heure, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec de l'eau, on sèche sur MgSO^, on traite 35 avec du charbon de bois et on élimine le solvant par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole 40-bO°G. Rendement = 0,4 g» Pp. 84°C. Par recristallisation (acétate d'éthyle/éther de pétrole 40 40-60°G) Pp. = 85°C. 45195 18 2027616 c) Dibenzamide. On chauffe au bain-marie pendant 30 minutes, 2,0 g de la triazine et 10 g d'anhydride bensolque. On refroidit le mélange réactionnel et on le triture avec de l'éther, ce qui donne un solide blanc, Pp. 128-130°0. 69 45195 19 2027616 E2 7EISIC1ÎIONS 1.- Dérivés de la dihydxotriasine symétrique ^-substitués de formule général* t dans laquelle Rj «et un systèn© nucléaire aromatique, un groupe hé-térocyclifue ou un système nucléaire carbocyclique arylique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tous ces groupes pouvant être substitués ou non substitués; 15 &2 est un groupe aliphatique bivalent substitué ou non substi tué ayant de 2 à 16 atomes de carbone; Rj est de l'hydrogène ou un alooyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; et est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; 20 et R^ pouvant être identiques ou différents et pouvant être reliés pour forner un groupe spiro-cycloalcane ou alcoyl(inférieur) spirocycloalcane renfermant l'atone de carbone en position 2 du noyau triasine» et leurs sels et dérivés aeylés» sauf que Rj n'est pas un grou-25 pe phényle non substitué quand Bg n'est pas substitué et que Rj n'est pas le groupe 1-aéthyl-2-naphtyle quand Bg est de 1'éthylène. 2.- Composé suivant la revendication 1 » caractérisé en oe que Bj est un groupe phényle ou naphtyle qui peuvent tous deux être substitués ou non substitués. 30 3.- Composé suivant la revendication 2» caractérisé en ce que &l est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. 4.- Composé suivant la revendication 3» caractérisé en ce que l'halogène est du chlore. 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précé-35 dentes, caractérisé en ce que est un groupe aliphatique saturé. 6«- Composé suivant la revendication 5» caractérisé en ce que est un alcoylène à chaîne linéaire ayant de 2 à 8 atomes de caiv bone. 7.- Composé suivant l'une quelconque des revendications pré 69 45195 20 2027616 cédant», caractérisé en ce que et sont tons deux des groupes ■éthyle. 8.- Bromhydrate de 4»6-diaaino-1,2-dihydro-2,2-diaéthyl-1-Z3-( 3» 4-dichlorophénylpropyloxy)7-1,3,5-triaxine. 5 9.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que est un système nucléaire aryle substitué (sauf quand Hg est substitué, auquel cas peut être substitué ou non substitué), ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué, ou bien un groupe cycloalcoyle substitué ou non substitué ayant de 3 à 8 atomes de 10 carbone, et Hg est un radical hydrocarboné aliphatique bivalent contenant de 2 à 16 atomes de carbone, qui peut être à chaîne linéaire ou ramifiée et mono- ou poly-substitué par des groupes hydroxylé, méthoxy ou halogène, lesquels peuvent être identiques ou différents. 15 10.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir une triasine t 20 25 dans laquelle X| est un groupe réactif avec un composé capable de réagir avec Tj de manière à former le groupe RjI^O- ou un groupe intermédiaire pouvant être converti en groupe précédent et, lorsque cela est nécessaire, on convertit le groupe intermédiaire en R^figO- et éventuellement, si nécessaire, on forme un sel. 30 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que Yj et Tg désignent OH ou des dérivés réactifs de ce groupe renfermant au moins un atome d'oxygène entre eux» 12«- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que Tj désigne OH et est du chlore, du brome ou de l'iode. 35 13«- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que H,. désigne RiV- 14-.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9» caractérisé en ce qu'on fait réagir un diguanide substitué de formule t 69 45195 21 20 ?7616 R, - NH - C - HH - C - HH„ 6 II II 2 HH HH dans laquelle Rg désigne R^RgO - ou un groupe pouvant être converti en groupe R^RgO avec un composé de carbonyle R^R^CO en présence d'un catalyseur acide pour former 5 un composé : R, H N R 4 et lorsque cela est nécessaire,on convertit Rg en R^20 et éventuellement, si nécessaire, on forme un sel . 15.- Procédé suivant la revendication 14,caractérisé en ce que Rg désigne R^RgO 16.- Procédé suivant la revendication 14 ou 15,caractérisé en ce que le catalyseur 10 acide est un acide fort etœ ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte . 17.- Procédé suivant la revendication 14,caractérisé en ce que R^est un groupe pouvant être converti en OH et en ce qu'on forme un composé de formule : HO - 3 4 et on fait réagir ce composé avec un composé R^R^Ï^» où est un groupe réactif . 15 18.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que R^peut subir une hydrogénolyse en OH,on forme un composé : h2N N /NH2 69 45195 22 2027616 et on soumet ce composé à une hydrogénolyse pour convertir Rg en OH. 19.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que Rg est un groupe benzyle ou naphtylméthyle substitué ou non substitué. 5 20.- Procédé suivant la revendication 18 ou 19» caractérisé en ce qu'on effectue 1'hydrogénolyse par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium. 21.- Diguanide substitué de formule : R, RoONH - C- JJH-C-Httj 10 t IL HH HH dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que suivant la revendication 1. 22.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 15 20, caractérisé en ce qu'on fait réagir en outre le produit avec un réactif d'acylation pour former tin dérivé acylé. 23.- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce qu'on utilise un réactif d•acétylation, 24.- Triazine substituée obtenue par le procédé suivant l'une 20 quelconque des revendications 10 à 20, 22 et 23. 25.- Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement ou la prévention de la malaria, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou 24, en combinaison avec un support, un véhicule ou un excipient 25 pharmaceutiquement acceptable. 26.- Composition suivant la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle renferme également un autre agent anti-malarien. 27.- Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que l'autre agent anti-malarien est un sulfamide.