Brevet FR2035747A1 — publié le 19701224

La présente invention a pour objet à titre de médicaments nouveaux toutes compositions renfermant un extrait (fluide, mou ou sec) un atomisat, lyophilisat ou toutes autres préparations de Poterium sninogam (famille des Rosacées) utiles notamment comme coronaro-dilatatrices et vaso-dilatatrices périphériques avec comme activité accessoire mais non négligeable, un pouvoir antiinflammatoire. Les nouvelles compositions pharmaceutiques conformes à l'invention sont des compositions administrables par voie orale, par voie rectale et par voie parentérale. Â titre d'exemple on peut citer 12/ L'extrait sec aqueux ou hydroalcoolique de Poterium sPinosum (jeunes rameaux, racines ou écorces de racines), obtenu par di vers procédés, ininsion, lixiviation et notamment décoction en faisant agir sur un fin broyat de la drogue, soit l'eau distil lée, soit un mélange eau-éthanol. (100 g d'écorces sont mises en contact avec 1000 ml d'eau à 902 pendant 30 minutes). La phase aqueuse ou hydroalcoolique est ensuite évaporée à sec à 35-50gC sous pression réduite (15 mm Hg). On obtient une poudre brun rougeâtre avec un rendement de 20 à 25 % suivant les parties employées.Une variante de ce procédé peut consister à atomiser ou lyophiliser la phase extractive. D'autres solvants ont été essayés avec succès. En particulier, on peut mentionner des solvants organiques très divers : alcools, cétones, mélanges hydro-acétoniques ou des esters tel que l'acétate d'éthyle, etc. Les phases organiques ont été soit évaporées à basse tempéra ture et sous pression réduite, soit lyophilisées (notamment les phases extractives alcooliques ; il faut pour cela disposer d'un condenseur alimenté en azote liquide). 2g/ A titre d'autre exemple on peut citer l'extrait obtenu en lixi viant au Soxhlet la drogue finement broyées avec notamment l'acé- tate d'éthyle et en évaporant dans les mêmes conditions, sous pression réduite et à basse température, la phase organique. Les extraits secs et pulvérisés, atomisats ou lyophilisats de Poterium sinosum sont solubles dans l'eau, les alcools, les cétones, le dioxane, l'acétate d'éthyle, le diméthylsulfoxide, la pyridine, etc. Pour obtenir des produits plus actifs, on peut traiter la dro gue au préalable par divers solvants, notamment l'éther et les solvants chlorés comme le chloroforme, le trichloréthylène, etc., avant de procéder aux extractions proprement dites citées en exemple. L'expérimentation toxicologique notamment des nébulisats, lyophilisats et extraits secs de Poterium spinosum a donné les résultats approximatifs suivants chez la souris La dose léthale 50 (DL 50) du lyophilisat par exemple, établie en fonction de la mortalité décomptée 48 heures après l'administration du produit et calculée selon la méthode des probits de Millier et Tainter, déterminée sur la souris a donné les résultats suivants :: DL 50/48 heures Voie per os s > 10 000 mg/kg Voie intraveineuse 120 mg/kg Voie intrapéritonéale 180 mg/kg Conformément à l'invention, on a pu objectiver par des essais pharmacologiques et cliniques que ces substances, douées d'un coefficient thérapeutique intéressant, sont de bons coronaro-dilatateurs et vaso-dilatateurs périphériques d'une action bien sup4- rieure à celle de la papavérine (hot) substance prise comme référence au cours de ces études. Il faut signaler également les propriétés anti-inflammatoires de ces produits (300 mg/kg chez le rat per os) confirmées par la résorption de ltoedème plantaire à la Carragenine (technique de Winter) : l'oedème est évalué par plethysmoscopie avec l'appareil de Lence. Mais les propriétés les plus intéressantes de ces produits se manifestent à l'égard du système cardio-vasculaire. Ont été successivement étudiés les effets de ces produits d'extraction sur - la pression artérielle du rat - la dilatation des vaisseaux coronariens - la vasomotricité périphérique. Pression artérielle du rat On a utilisé des rats albinos des deux sexes, pesant 300 à 400 g, et anesthésiés à l'uréthane par voie intrapéritonéale. On a pris la pression à la carotide et on l'a enregistrée par un Ey- mographe à l'aide d'un manomètre à mercure à lecture directe. A titre d'exemple, le lyophilisat mis en solution dans du sérum physiologique et injecté par la veine jugulaire sous un volume n'excédant pas 0,5 ml par animal (temps d'injection de l'ordre de 30 secondes) et aux doses de 10 et 20 mg/kg n'a pas provoqué de variations significatives de la pression carotidienne dans les deux sens. Effet sur le débit coronarien L'appréciation de l'action sur le débit coronarien a été faite sur coeur isolé fibrillant de lapin selon la technique de Langendorff modifiée par Charlier. Après avoir évalué l'action sur le débit coronarien,on a cherché si ces composés étaient capables de s'opposer au spasme coronarien induit par addition de 1.10 4 de chlorure de baryum au liquide nutritif. Résultats Sur les coeurs fibrillants, on a constaté, avec notamment les lyophilisats d'extraits aqueux purifiés, une activité 4 à 5 fois supérieure à celle du chlorhydrate de papavérine pris comme produit de référence et avec d'ailleurs un effet relativement plus soutenu lorsque la perfusion cesse. Sous chlorure de baryum, ces produits sont capables d'antagoniser le spasme au même titre que la papavérine. Ce dernier point montre que ces composés semblent avoir une activité élective sur la motricité vasculaire coronaire puisque sur l'iléon de cobaye, ces composés, à l'inverse de la papavérine, ne lèvent pas le spasme induit par le chlorure de baryum. Vasomotricité PériPhérique Sous vasoconstriction au chlorure de baryum (à 1.10 4) il a été observé que le train postérieur de rat perfusé par la partie distale de l'aorte et dont la circulation de retour est reprise par la veine cave a un débit qui augmente de la même façon lorsqu'il est perfusé à des concentrations identiques de papavérine (1.10 5) et de ces extraits Les essais cliniques ont permis de confirmer les résultats de l'expérimentation animale, à savoir le pouvoir coronaro-dilatateur et vaso-dilatateur périphérique des extraits de Poterium spinosum. Dans les cas d'insuffisance coronaire chronique, on a pu noter dans 85 ffi des cas une diminution ou une disparition complète de syndrome douloureux et des anomalies de l'électrocar- diogramme ainsi qu'une amélioration de l'aptitude à l'effort. Ces extraits sont dénués de toute action déprimante sur l'activité cardiaque et ne provoquent pas d'hypotension fâcheuse. De même les propriétés vaso-dilatatrices périphériques de ces produits ont été mises à profit dans de nombreux autres cas d'insuffisance circulatoire - Artériopathies cérébrales : insuffisances vertébrobasilaire (éclipses), ramoZissement cérébral, séquelles d'hémiplégie, involution sénile (troubles psydiques), syndrome secondaire des traumatisés craniens. - Artériopathies périphériques : artérite des membres inférieurs, syndrome de Raynaud, acrocyanose, acroparesthésies. - Artériopathies rétiniennes Aux doses thérapeutiques et même après administration prolongée aucun phénomène toxique ou trouble secondaire n'a pu être constaté, les quelques variations des constantes sanguines n'étant pas significatives. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent être administrées sous formes diverses, destinées à la voie orale telles que dragées, solution, comprimés, gélules, capsules, ampoules, gouttes, à la voie rectale telles que suppositoires et capsules rectales et à la voie parentérale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques. Le produit peut également être administré seul ou en association avec d'autres substances médicamenteuses telles que, par exemple, des tonicardiaques, des sédatifs et tranquillisants, des facteurs vitaminiques P, des fibrjnolytiques etc. Les exemples suivants de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention sont donnés à titre non limitatif Exemple 1 Comprimés dragéifié Atomisat d'extrait aqueux de Poterium sPinosum 10 mg Excipient q.s.p. 1 comprimé dragéifié, Exemple 2 Suppositoires Lyophilisat d'extrait de Poterium spinosum 10 mg Phénobarbital 5 cg Excipient q.s.p. 1 suppositoire de 2 grammes. Exemple 3 Gouttes Extrait fluide de Poterium spinosum 0,800 g (à 40 % d'extrait sec) Parahydroxybenzoate de méthyle 0,020 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,010 g Excipient aqueux q.s.p. 20 ml ExemPle 4 Amoules injectables 1. Extrait purifié de Poterium spinosum lyophilisé 20 mg 2. Ampoule solvant de chlorure de sodium à 9 O/oo 2 ml Revendications 1. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme coro naro-dilatateurs et vaso-dilatateurs périphériques, les pré parations de Poterium spinosum (de la famille des Rosacées)0 2. Les préparations selon la revendication 1. sont des extraits fluides, mous ou secs, des atomisats ou des lyophilisats de Poterium spinosun. 3e Les préparations selon la revendication 1., ou 2,, obtenues à partir de Poterium suinosum par extraction à l'aide de solvants, opérée par décoction, lixiviation, infusion ou ma cération de la drogue finement broyée,-éventuellement traitée au préalable par des solvants organiques0 4. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif une préparation selon l'une des revendications 1 à 3 et administrables par voie orale, par voie rectale ou par voie parentérale0 5. Les compositions selon la revendication 4 et contenant en plus d'autres substances médicamenteuses telles que,-des tonicar diaques, des sédatifs, des tranquillisants, des facteurs vi taminiques P, des fibrinolytiques, etc. accompagnées des véhi cules ou excipients appropriés aux formes pharmaceutiques en visagées.