Brevet FR2034995A1 — publié le 19701218

La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux dérivés du 3-carbalcoxy-1-thia-isochromane-l,l-dioxyde qui répondent à la formole générale I, dans laquelle R1 et R2 signifient un radical alcoyle à faible poids moléculaire, R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à faible poids moléculaire et R4 un groupe alcoyle ramifié ou non ramifié, saturé ou non saturé, auquel un halogène ou des radicaux aryle ou hétéroZycliques--peuvent être substitués, ou bien un radical cycloalcoyle. Jusqu'ici un faible nombre seulement de représentants de composés de ce système cyclique, que l'on peut également désigner sous le nom d -sultones d'acides 2-(ss-hyaroxyalcoyle)-benzène monosulfoniques, ont été fabriqués. Ainsi, G.R. Clemo et J.H. Turnbull (J. chem. Soc. (Londres) 1947, pages 124-127) ont obtenu par traitement de l'O-méthyleugénol et de l'O-acétyleugénol avec de l'acide sulfurique concentré, respectivement les sultones de l'acide 4,5-di-méthoxy-2-(o-hydroxy-n-propyle) benzène monosulfonique et de 1' acide 4-méthoxy-5-hydroxy-2-(ss-hydroxy-n-propyle) benzène monosulfonique avec des rendements inférieurs à 10% du taux de conversion théorique. tes composés précités ont pu être obtenus avec un rendement sensiblement meilleur par sulfonation du -bromodihydroeugénol-méthyléther ou de l'O-acetyle-ss- bromodihydroeugénol suivie d'un chauffage des solutions de l'acide monosulfonique dans l'acide sulfurique, diluées dans de l'eau. Les composés susceptibles d'être obtenus conformément à l'invention peuvent être utilises en tant que médicaments. Au cours d'essais effectués sur des animaux, ils présentent des actions pharmacodynamiques prononcées sur le système nerveux central. Outre des effets anticonvulsifs vis-à-vis de l'action du cardiazole ou de la strychnine, sont à noter en particulier des propriétés modératrices sur le système nerveux central constatées sur des rats et qui se traduisent par un effet "d'apprivoisement" Conformément à l'invention, les nouveaux dérivés du 3-carbalcoxy-1-thia-isochromane-1, 1-dioxyde répondant à la formule générale I sont fabriqués en a) estérifiant de manière connue des composés de la formule général e II, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 ont la signification indiquée plus haut, avec un alcool de la formule R4OH dans laquelle R4 a la signification indiquée plus haut, ou en, b) faisait réagir des composés de la formule générale II dans laquelle les radicaux R1, R2 et R ont la signification indiquée 3 plus haut, avec des halogénures d'acides inorganiques tels que le chlorure de thionyle de façon à obtenir des halogénures, d'acides carboxyliques de la formule générale III, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 ont la signification indiquée;;plus haut et Hal signifie un atome d'halogène, et en fai'sant réagir les composés de la formule générale III avec' un alcool de la formule générale R4OH, où R4 a la signification indiquée plus haut-, ou en c) chauffant des composés de la formule générale IV, dans laquel le R1, R2, R3 et R4 ont respectivement la signification indiquée plus haut, sous pression atmosphérique ou sous vide jusqu'à fusion, ou en d) traitant des composés de la-formule générale V, dans laquelle les radicaux R1, R2, R3 et R4 ont respectivement, la signification indiquée plus haut, avec de l'acide sulfurique concentré, ce traitement s'effectuant avantageusement à la température ambiante. L'estérification suivant le procédé a) peut être effectuée tant en l'absence de catalyseur qu'en présence d'un catalyseur comme, par exemple, des acides inorganiques ou des sels acides de ceux-ci, acide chlorosulfonique, trifluorure de bore, chlorur de thionyle, chlorure d'acétyle ou esters de l'acide chloroformique. La réaction s'effectue avantageusement en procédant à un chauffage, par exemple à la température'd'ébullition de l'alcool concerné. En cas d'utilisation d'alcools à point d'ébullition plus élevé, des températures de réaction comprises entre 90 et 1200C sont également suffisantes. En cas d'utilisation de catalyseurs tels que -chlorure de thionyle ou esters de l'acide chloroformique, l'estérification peut également être effectuée à -température ambiante, auquel cas des temps de réaction notablement plus longs sont cependant nécessaires. A partir des mélanges de réaction obtenus suivant le procédd a), les esters d'acides carboxyliques' précipités et répondant à la formule générale I sont séparés par aspiration ou l'alcool excédentaire est~-distil-lé et les esters d'acides carboxyliques bruts obtenus en tant que résidus sont traités avec une solution aqueuse eìe bicarbonate de sodium en vue d'éliminer de l'acide carboxylique non converti. Les produits bruts, après avoir été ensuite lavés avec de l'eau, sont alors soumis à une épuration poussée effectuée par des méthodes habituelles comte, par exemple par recristallisation à partir de solutions dans des solvants organiques ou dans des mélanges de solvants correspondants. Dans le procédé b), une fois terminée la réaction des composés de la formule générale II avec des halogénures d'acides inorganiques conduisant à des composés de la formule générale III, l'halogénure excédentaire est d'abord éliminé, avaNtageuse- ment par distillation, avant que ne s'effectue la réaction des composés de la formule générale III avec les alcools conduisant à des composés de la formule générale I. Les composés de la formule générale I, obtenus suivant le procédé b), se précipitent assez souvent sous leur forme pure, et ce, soit déjà à température élevée, soit pendant le refroidissement du mélange de réaction. Les produits bruts obtenus suivant le procédé c) et réduits en poudre sont épurés par lavage avec de l'eau et de l'alcool et, au besoin, recristallisés à partir de solutions dans des solvants organiques. Les composés de la formule générale II nécessaires en tant que produits de départ pour les procédés a) et b) sont obtenus, par exemple, en traitant des composés de la formule générale VI, dans laquelle R, R2, et R3 ont respectivement, la signification indiquée plus haut et R5 signifie un groupe carboxyle , arbal- colt, carbamoyle ou carbonitrile et Hal signifie un atome d'halogène, d'abord avec de l'acide sulfurique concentré, ce traitement s'effectuant avantageusement à température ambiante, et en chauffant ensuite les solutions dans l'acide sulfurique, diluées avec de l'eau, à environ 70 à 90 C, ou en saponifiant des composés de-la formule générale VII, dans laquelle R,, R2 et R3 ont, respectivement, la signification indiquée plus haut, avec des acides inorganiques dilués. tes coposs de la formule générale IV, utilisés en tant que produits de départ suivant le procédé c), peuvent être'obte- nus en traitant des composés de la. formule générale VIII, dans laquelle Rl, R2, R3 et Iial ont ',respectivement, la signification, indiquée plus haut et R7 signifie un groupe carbonitrile ou un groupe carbamoyle, avec de l'acide sulfurique concentré à température ambiante, en chauffant ensuite, pendant un court laps de temps, le mélange dilué avec de l'eau et en estérifiant alors les dérivés du sulfonate de 2-(P-halogène-p-carboxyéthyle)-4,5- dialcoxy-benzène ammonium ainsi isolés, par chauffage dans l'al- cool oe rrespondant. EXEMPLE 1 2,9 g 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyd et 50 ml de méthanol sont chauffés jusqu'à ébullition pendant 6 heures en présence de une à deux gouttes d'acide sulfurique concentré. Le mélange de réaction refroidi est séparé à la trompe et le 3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyd brut (3 g) est recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'acétone (point de fusion : 211 à 214 C). Rendement : 2,8 g, soit environ 92,7 du taux de conversion théo rique en 3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1dioxyde. Analyse du C12H14O7S Poids moléculaire : 302,3 Teneurs % en C li S Calculées 47,68 4,67 10,61 Trouvées 47,71 4,58 10,73 EXEMPLE 2 Un mélange de 2,9 g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-1,1-dioxyde et de 10 g de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant huit heures au moyen d'un bain-marie. Après avoir séparé le chlorure de thionyle excédentaire du mélan- ge de réaction par distillation, on fait réagir le 3-chlorocar bonyl-6,7-diméthQxy-1-thia-isocrromane-1,1-dioxyde avec 60ml de méthanol et on chauffe le mélange jusqu'à ébullition pendant une à deux heures. Après refroidissement du mélange de réaction, le 3-carbométhOxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isoclromane-1,1-dioxyde précipité est séparé à la trompe, lavé au méthanol et séché point de fusion : 211 à 21400). Rendement : 2,8 g, soit environ 92,7 du taux de conversion théorique. EXEMPLE 3 2,9 g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia -i s o c h r o - 'm an e - 1, i-dioxyde sont chauffés jusqu'à ébullition pendant 20 heures avec 130 ml d'éthanol pur. Ensuite, on sépare l'étha- nol excédentaire du mélange de réaction par distillation, on provoque la précipitation du résidu par agitation avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on lave ce résidu avec de l'eau. te 3-carbéthoxy-6,7-diméthoxy-l-thia-isochromar e-1,-l~ dioxyde brut séché est recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétone (point de fusion : 208 à 210 C ). Rendement : 2,5 g, soit environ 78,7% du taux de conversion théorique en 3-carbéthoxy-6,7-diméthoxy-1 -thia-isochromane-1,1- dioxyde. Analyse du C13H1607S poids moléculaire : 316,3 Teneurs % en C H S Calculées 49,37 5,10 10,14 Trouvées 49,57 5,20 10,24 Par acidification de la solution de bicarbonate de sodium avec de l'acide sulfurique dilué, on obtient la précipitation de 0,2 g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde non roagi et dont le point de fusion est de 274 à 276 C. EXEi PLE 4 Un mélange de 2,9 g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-1, dioxyde, de ,Oml d'éti:anol pur et de 0,3 g de chlorure de thionyle est agité pendant 64 heures à température ambiante. Ensuite, le 3-carbéthoxy-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-1,1-dioxyde est séparé à la trompe, traité avec une solution -aqueuse ae bicarbonate ue sodium, lavé avec de l'eau et recristallisé à partir d'une solution dans l'acétone (point de fusion : 208 à 2100C). Rendement : 2,4 g, soit environ 76% du taux de conversion théorique en 3-carbéthoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1- dioxyde. EXEMPLE 5 Un mélange de 2,9 g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-i-thia- isochromane-1,î-dioxyde de 30 ml d'éthanol pur et de 0,3 g de chloroformiate d'éthyle est chauffé pendant trois heures jusqu'à ébullition avec agitation. Après refroidissement du mélange de réaction à la température ambiante, le chloroformiate d'éthyle brut est séparé à la trompe, lavé avec de l'éthanol, traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis lavé avec de l'eau et séché (point de fusion : 208 à 2100C). Rendement : 2,9 g, soit environ 91,7 du taux de conversion théorique en 3-carbéthoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane- 1,1-dioxydeO t EXEMPTE 6 0,9 g de sulfonate de 2-(P-chloro-P-carbétholcyéthyle)-4,5- diméthoxy-benzène ammonium sont portés à fusion pendant quelques minutes sous vide (12 mm de Hg) à une température de 200 à 2100C. La masse en fusion, après avoir été refroidie, est broyée au mortier, lavée avec de liteau ét de l'éthanol et séchée. On obtient du 3-carbéthoxy-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-1,1-dioxyde à point de fusion compris entre 208 et 2100C. Rendement : 0,6 g, soit environ 78% du taux de conversion théorique. Le sulfonate de 2-(ss-chloro-ss-carbéthoxyéthyle)-4,5-diméthoxy- benzène ammonium nécessaire en tant que prouvait de départ est fabriqué de la façon suivante On met ensemble 12 g de nitrile d'acide z-chloro-D-(3,4- diméthoxyphényle) propionique et 12 ml d'acide sulfurique concentré à 0 C et on laisse le mélange séjourner pendant une nuit à température ambiante. Puis on ajoute à la solution dans l'acide sulfurique 40 g de glace et on chauffe pendant quelques minutes jusqu'à ébullition. Le sulfonate de 2-(p-chloro-B- carboxyéthyle)-4,5-diméthoxy-benzène ammonium précipité après refroidissement du mélange est séparé à la trompe (10,8 g) et ensuite chauffé à reflux pendant deux heures avec 50 ml d'éthanol pur. Après distillation d'une partie du solvant, il se cristallise après refroidissement de la solution dans l'éthanol 7,5 g de sulfonate de 2-(ss-chloro-ss-carbéthoxyéthyle-4,5-diméthoxy- benzène ammonium (point de fusion : 204 à 2140 C, décomposition. n outre on a fabriqué les composés suivants N O M Formule globale Point de fusion C 3-carbo-n-héxyloxy-6,7-di méthoxy-l-thia-isochromane C17H2407S 94 - 95 1,1-dioxyde 3-carbisopropoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane- C14H18O7S 1@76-178 1,1-dioxyde 3-carbisoamyloxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane- C16H22O7S 108-110 1,1-dioxyde 3-carballyloxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane- C14H17O7S 154-156 1,1-dioxyde 3-carbobenzyloxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane- C18H18O7S 165-167 1,1-dioxyde 3-carbotétrahydrofurfuryloxy-6,7-diméthoxy-1-thia- C16H20C8S 130-133 isochromane-1,1-dioxyde 3-carbo-ss-chloréthoxy-6,7diméthoxy-1-thia-isochromane C13H15O7ClS 170-172 1,1-dioxyde 3-carbocyclohéxyloy-6,7- diméthoxy-1-thia-isochromane C17H21O7S 136-138 1,1-dioxyde 3-méthyl-'3-carbisopropoxy- 6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde C15H20O7S 99-101 3-méthyl-3-carbométhoxy6,7-diméthoxy-1-thia-iso- C13H16O7S 115-117 chromane-1 ,1-dioxyde 3-méthyl-3-carbéthoxy-6,7diméthoxy-1-thia-isochromane- C14H18O7S 90-92 1,1-dioxyde F O R M U L E S R E V E N D I C A T I O N S i - Procédé de fabrication de dérivés du 3-carbalcoxy-1- thia-isochromane-1,i-dioxyde de la formule générale I dans laquelle R1 et R2 signifient un radical alcoyle de bas poids moléculaire, R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de faible poids moléculaire et R4 signifie un groupe alcoyle ramifié ou non ramifié, saturé ou non saturé, auquel un halogène ou des radicaux aryle ou hétérocycliques peuvent être substitués, ou bien un radical cyclo-alcoyle, caractérisé en ce que l'on, a) estérifie des composés de la formule générale II, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 ont respectivement, la signification indiquée ci-dessus, avec un alcool de la formule générale R4OH, où R4 a la signification indiquée plus haut, ou b) fait réagir des composés de la formule générale II, dans la quelle les radicaux R1, R2 et R3 ont respectivement, la signifi cation indiquée ci-dessus, avec des halogénures d'acides inorga niques tels que le chlorure de thionyle de manière à obtenir des halogénures d'acides carboxyliques de la formule générale III, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 ont respectivement, la signification'ind'iquée ci-dessùs et Hal signifie un'atome d'halogène, et fait réagir les composés delta formule générale III avec un alcool de la formule générale R4OH, dans laquel le R4 a la signification indiquée ci-dessus, ou c) chauffe des composés de la formule générale IV, dans laqaelle R1, R2, R3 et R4 ont respectivement, la signi fication indiquée ci-dessus, jusqu'à fusion sous la pression atmosphérique ou sous vide, ou d) traite des composés de la formule générale V, dans laquelle les radicaux R1, R2, R;; et R4 ont respective ment, la signification indiquée ci-dessus, avec de l'acide sulfurique concentré, ce traitement s'effectuant avantageuse ment à température ambiante, ou e) traite des composés de la formule générale VI, dans -laquelle R1, R2 et R3 ont respectivement la sigifica- tion indiquée et R5 signifie un groupe carboxyle, carbalcoxy- le, carbamoyle ou carbonitrile et Tical un atome d'halogène, d'abord avec de l'acide sulfurique concentre. 2 - Dérivés du 3-carbalecxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde de la formule générale I, dans laquelle R1 et R2 signifient un radical alcoyle de bas poids moléculaire, R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de bas poids moléculaire et R4 signifie un groupe alcoyle ramifié ou non ramifié, saturé ou insaturé, auquel un halogène ou des radicaux aryle ou hétérocycliques peuvent être substitués, ou bien un radical cyclo-alcoyle. 3 - 3-carbométhoxy-6,7-dimethoxy-1-thia-isochrománe-1,1~ dioxyde, 4 - 3-carbétho y-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1- dioxyde. 5 - 3-carbo-n-héxyloxy-6,7-diméthoxy-l-thia-isochromane- 1 , 1-dioxyde. 6 - 3-carbisopropoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane 1,1-dioxyde. 7 - 3-carbisoamyloxy-6,7-diméthoxy-1 -thia-isochromane - 1,1-dioxyde. 8 - 3-carballyloxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane1,1-dioxyde. 9 - 3-carbobenzyloxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane1,1-dioxyde. 10 - 3-carbotétrahydrofurfuryloxy-6,7-diméthoxy-1-thia isochromane-i,1-dioxyde. 11 - 3-carbo-ss-chloréthoxy-6,7-diméthoxy-1 -thia-isochromane- dioxyde. 12 - 3-carbocyclohéxyloxy-6, 7-diméthoxy-1-thia-isochromane- 1,1-dioxyde. 13 - 3-méthyl-3-carbisopropoxy-6,7-diméthoxy-1 -thia-isochro mane-1 1-dioxyde. 14 - 3-méthyl-3-carbométhoxy-6,7-e,iméthoxy-1 -thi a-isochromano 1-1 dioxyde. 15 - 3-méthyl-3-carbéthoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane1,1-dioxyde.