Brevet FR2043503A1 — publié le 19710219

,L'invention est relative à de nouveaux dérivés aminopro panons présentant une activité de bloqueurs B-adrénergiques ainsi qA'un effet de'vasodilatati.on coronaire; l'invention est aussi relative à des procédés de préparation de ces composés. Ces dérivés a,minopro,panols sont représentés par la formule générale dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut être éventuellement substitué par des radicaux alcényles inférieurs, aryles, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyl oxy; et R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant le cas échéant porter un atome d'halogène; l'invention concerne aussi leurs sels d'addition acide. Dans la définition précédente le terme. "inférieur" utilisé relativement à la partie alcane, qui peut etre droite ou-ramifine, est destiné à représenter les groupes ayant de 1. à 6 atomes de carbone. Comme exemples de groupes utilisables pour R1 on peut mentionner par exemple le radical tétrahydronaphtyle; ou un radical aryle par exemple phényle, tolyle ou naphtyle; ou un radical aryle portant un radical arylalcoyloxy comme un radical benzyloxy ou phé netyloxy; ou un-radical aryle portant un radical alcényle inférieur comme un radical vinyle, propényle ou isopropényle; ou un radical aryle portant un radical aryle, par exemple phényle ou naphtyle; ou un radical aryle portant un groupe alcoxy inférieur comme un groupe mé$hoxy ou éthoxy; ou un radical aryle portant un radical aryloxy comme le radical phénoxy.Comme exemples de groupes R2 convenables, on peut mentionner les radicaux alcoyles inférieurs, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthyl-l-propyle > portant deux radicaux phényle, chacun des radicaux phényles pouvant porter un atome d'halogène comme un atome de fluor, de chlore d'iode ou de brome. Comme exemples particuliers de ces dérivés aminopropanols (I) on peut citer les composés suivants les diphénylalcoyl(inférieur)amino-3-(tétrahydro-1,2,3,4-naphtyloxy)l-propanol-2 tels que (diphényl-3,3-propylamino)-3-[(tétrahydro-l,2,3,4-naphtyloxy)-5]l-propanol-2 et (méthyl-1-diphényl-3,3-propylamino)-3-[(tétrahydro-1,2,3,4-naphtyloxy)-5]-1-propanol-2 des diphényla.lcoyl(inférieur)amino-3-aryloxy-1-propanol-2 tels que (diphényl-3,3-propylamino)-3-phényloxy-1-propanol-2 (diphényl-1,2-éthylamino)-3-phényloxy-1-propanol-2 (diphényl-3,3-propylamino)-3-t@@yloxy-1-propanol-2 (méthyl-1-diphényl-3,3-propylamino)-3-phényloxy-1-propanol-2 et (diphényl-3,3-propylamino)-3-(&alpha;;-naphtyloxy)-1-propanol-2 des Edi(halophényl)-3,3-propylamino3-aryloxy-1-propanol-2 tels que [di(fluoro-4-phényl)-3,3-propylamino]-3-phényloxy-1-propanol-2 [di(fluoro-4-phényl)-3,3-propylamino]-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2 [méthyl-1- di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino]-3-(tolyl-4-oxy)1propanol-2 et [di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino]-3-(&alpha;;-naphtyloxy)-1-propanol-2 des diphénylalcoyl(inférieur)amino-3 alcényl(inférieur)aryloxy 1propanol-2 tels que (diphényl 3,3-propylamino)-3-(propèn-2-y] phényloxy)l-propanol-2 et (diphényl 3,3-propylamino)-3-(méthyl-1-propèn-2-yl)phényloxy-1 priopanol-2 deF diphényl 3,3 alcoyl(inférieur)amino-3-alcoxy (inférieur)aryl oxy-l-propanol-2 tels que (diphényl 3,3-propylamino)-3-(méthoxy-2-ph-.nyloxyl-propanol-2 des diphényl 3,3-alcoyl(infrieur)amino-3-arylaryloxy l-propanol-2 tels que (diphényl 3,3-propylamino)-3-(phényl-4-phényl)oxy-1-propanol-2 des diphényl 3,3-alcoxy(infc-rieur)amino-3-aryloxyaryloxy-1-propa- nol-2 tels que (diphényl 3,3-propylamino)-3-(phényloxy-4-phényl)oxy-1-propanol-2 des diphényl 3,3-alcoyl(inférieur)amino-3-arylalcoyloxyaryloxy-1- prppanol-2 tels que (diphényl 3 3,3-propylamino)-3-(benzyloxy-3-phényloxy)1-propanol-2 et (méthyl l-diphényl 3, 3)propylamino-3- benzyloxy-3-phényloxy-l-pro- panol-2 des [di halophényl.3,-a Icoyl(infCrieur) amino-3-arylalcoylaryloxy-l-propanol-2 tels que [di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino]-3-(benzyloxy)4-phényloxy-1 propanol-2 et di (fluoro-4-phényl)3,3-propylamino-3-(benzyloxy-2-phényloxy-l-pro panol-2 On a trouvé que les dérivés aminopropanols (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire leurs sels d'addition acide) possèdent d'une façon courante et caractéristique, une activité de bloqueur B-adrénergique et un effet de vasodilatation coronaire; ils sont donc utilisables pour le traitement ou la prophylaxie des affections cardiaques comme l'arythmie cardiaque, 1'angine de poitrine et pour le traitement de l'hypertension; l'in f.utus du myocarde, le phéochromocytome; ils présentent une acti vité de bloqueurs ss-adrénergiques et ils accroissent en même temps le débit sanguin coronaire. Un aspect essentiel de la présente invention consiste donc dans les dérivés aminopropanols (I) et leurs sels. Selon un autre aspect, ltinvention a pour objet les déri vés aminopropanols I et leurs sels présentant ensemble une activité de bloqueur ss-adrénergique et un effet vasodilatateur coronaire. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé pour la préparation des dérivés aminopropanols (I) et leurs sels. Ces aspects de l'invention ainsi que d'autres apparaîtront aux spécialistes auxquels s1 adressent les descriptions ultérieures de la présente invention. Selon un aspect de l'invention, un procédé de préparation des dérivés aminopropanols (I) de l'invention, consiste à faire agir une amine de formule H2N-R2 (il) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, les deux radicaux phényles pouvant éventuellement porter un atome d'halogène, ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule R1-O-CE2-R) (III) dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut être le cas échéant substitué par un radical alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy; ; R7.est le groupe X étant un reste acide, après quoi on fait réagir, le cas échéant, le produit sous la forme basique libre ainsi obtenue, avec un acide pour en former un sel d'addition acide Le compose' de départ (II) utilisable dans ce procédé peut être préparé selon diverses méthodes connues; par exemple la diphényl-3,3-propylamine peut être préparée par une méthode décrite dans Chemical Abstract Vol. 50, 1956, colonne 1639f et la diphényl-1,-2- éthylamine peut être préparée par une méthode décrite dans Chemis-che Berichte Vol. 22, 1889, page 1409. Les autres composés de départ (II) peuvent aussi être préparés sensiblement de la même manière que dans ces deux revues. Comme radicaux utilisables pour X on peut mentionner par exemple les halogènes (par exemple chlore, brome, iode), les restes acide sulfurique et acide sulfonique (par exemple méthane sulfonyloxy, toluène sulfonyloxy) etc. Comme amines utilisables de formule ( on peut mentionner par exemple les suivantes: diphényl-1,2- éthylamine, diphényl-3,3-propvlamine, méthyl-l-diphényl-3,3-pro pylamine, diphényl-4,4-butylamine, méthyl-ldiphényl-4, 4-butylami- ne, méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)-3,3-propylamine, di(fluoro-4-phé nyi)-3,3-propylamine etc.Comme sels d'addition acide utilisables de l'amine (il) on peut mentionner par exemple les sels d'addition avec un acide minéral (par exemple chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate) et les sels d'addition avec un acide organique (par exemple acétate, propionate, succinate, oxalate, maléate, tartrate, fumarate, citrate, picrate). La réaction est effectuée en faisant réagir l'amine (II) avec le réactif de substitution sur l'azote (III). La réaction peut être commodément accélérée ou complétée par chauffage et/ou en utilisant un agent de condensation basique par exemple un carbonate (par exemple carbonate de potassium, carbonate de sodium), un hy drpxyde alcalin (par exemple hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium) une amine tertiaire organique (par exemple pyridine, triéthylamine, diméthylaniline), etc; la réaction est de préférence ef effectuée dans un solvant inerte, par exemple méthanol, éthanol, propanol, éther, acétone, benzène, toluène etc. La réaction est habituellement effectuée par chauffage au voisinage du point d'ébullition du solvant utilisé mais il n'y a pas de limitation particulière pour la température. Selon un autre aspect de l'invention, un procédé de prépar3tion des dérivés aminopropanols (I) de l'invention, consiste à faire réagir une amine de formule dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle, ou un radical aryle qui peut être éventuellement substitué par un groupe alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule : R4-C0-R5 (V) dans laquelle P.4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle;R5 est un radical alcoyle inférieur n.'ayant pas plus de 3 -atomes de carbone, substitué par deux groupes phényles, chacun des radicaux phényle pouvant le cas échéant porter un atome d'halogène, et avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique pour la réduction catalytique, après quoi on peu.t faire réagir, le-cas é- chéant, le produit sous forme de base libre ainsi obtenu, avec un acide pour former un sel d'addition acide. Le composé de départ (IV) utilis dans ce procédé peut etre prépar selon diverses méthodes connues, par exemple le (to lyl-4-oxy)-3-amino-l-propanol-2 peut être préparé par une méthode décrite dans Chemical Abstract, vol. 55, 1961, colonne l9844.C. Comme exemples de réactifs de substitution sur l'azote de formule (V) on peut mentionner par exemple les suivants : diphényl-3,3-propionaldéhyde, diphényl-2,3-propionaldéhyde, diphényl 4, 4-butanone-2, di(fluoro-4-phényl)-4,4-butanone-2, diphényl-4,4. butanone-3. Comme catalyseur métallique utilisable pour la réduction catalytique on peut mentionner par exemple les suivants : platine, oxyde de platine, palladium, oxyde de palladium, palladiumsur charbon, palladium-sul.Cate de baryum, palladium-carbonate de baryum, palledium-gel de silice, rhodium, iridium, ruthénium, oxyde de ni.ckel, nickel de Raney, cobalt de Raney, fer réduit, cuivre réduit, cuivre de Raney, cuivre de Ullmann ou zinc. La réaction est effectuée en faisant réagir l'amine de formule IV ou un de ses sels d'addition acide avec le réactif de substitution sur l'azote de formule (V) et avec l'hydrogène, en présence d'un catalyseur métallique tour la réduction catalytique; elle est habituellement effectuée dans un solvant convenablement choisi selon la nature de l'amine de formule (IV)1 du. réactif de substitution sur l'azote de formule (V) et du catalyseur métallique pour la réduction catalytique utilisés dans la réaction.Comme solvants utilisables on peut mentionner par exemple, l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanolf-etc. La réaction peut être commodément accélérée ou complétée par chauffage et/ou application de pression; elle est habituellement effectuée par chauffage au voisi du du point d'ébullition du solvant utilisé, à la pression at- mosphérique.Selon un autre aspect de l'invention, un procédé -de préparation des dérivés aminopropanols (I) de l'invention, consiste à faire réagir une amine de formule dans laquelle R1-est un radical tétrahydronaphtyle, ou un radical aryle qui peut être éventuellement substitué par un groupe alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, ou un de ses sels d'addition acide, -avec un réactif de .substitution sur l'azote de formule : NY R4-C 0-R5 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle;R5 est un radical alcoyle inférieur n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone, substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant le cas échéant porter un atome d'halogène pour obtenir un composé intermédiaire de formule dans laquelle R1, R4 et R5 répondent à la définition précédente, et à réduire ensuite le composé ci-dessus de formule (VI); après quoi on fait réagir le cas échéant le produit sous forme~de -base libre ainsi obtenu avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide. La réaction est effectuée en faisant réagir l'amine de formule (IV) ou un de ses sels d'addition acide avec le réactif de substitution sur l'azote de formule (V) et elle est en général ef fectuée en présence d'une base. I1 n'y a pas de nécesçité particulière à utiliser un s-olvant d-ans la réaction, mais celle-ci peut aussi etre effectuée, si nécessaire dans un solvant. Comme solvants utilisables dans cette réaction on peut mentionner les- solvants-non aqueux, par exemple les suivants : benzène, xylène, alcools aliphatiques inférieurs, dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorométhane, dichloro-1,2-éthane, etc. Comme bases utilisables on peut mentionner par exemple les hydroxydes ,lo'alins comme l'hydroxyde de sodium ou- de potassium, les bicarbonates alcalins comme le bicarbonate de sodium ou le-bicarbonate-de potassium. Les carbonates alcalins comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium et les bases organiques comme l'acétate de sodium, le méthylate de sodium, l'é- thylate de potassium, la pipéridine, la pyridine ou les trialcoylamines.Lorsqu'on utilise le s-el de l'amine de formule (IV) comme produit de départ, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'une base. L température de la réaction n'est pas particulièrement critique; la réaction est de préférence effectuée à température ordinaire ou au point d'ébullition du solvant utilisé; dans le cas où l'on effectue la réaction sans solvant, il est mieux de chauffer au-dessus de 1000C. Le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi préparé est réduit pour donner les dérivés aminopropanols de formule (I). Comme méthode de réduction dans ce procédé on peut utiliser les méthodes habituelles qui sont utilisées en général pour la réduction d'une base de Schiff, par exemple, la méthode de réduction utilisant un borohydrure alcalin (par exemple borohydrure de lithium, sodium ou potassium) un- hydrure alcalin (par exemple hydrure d'aluminium et de lithium) etc; la méthode de réduction catalytique utilisant un catalyseur métallique (par exemple oxyde de platine, palladiumcharbon, nickel de Raney) etc. I1 n'y a pas de limitation pour la températurede réaction et pour le solvant utilisé dans cette ré-c- tion; ils peuvent être choisis selon les méthodes de réduction dé ctates ci-dessus. Par exemple, dans le cas de la réduction au moyen d'un borohydrure alcalin, celle-ci peut être habituellement effectuée dans un solvant comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane, le:tétrahydrofurane etc., à température ordinaire ou avec chauffage; dans le cas de la réduction au moyen d'hydrure double dtalumi nium et d'un métal alcalin, celle-ci peut être effectuée dans des conditions.essentiellement anhydres dans un solvant inerte (par exemple éther, tétrahydrofurane, dioxane, etc) à température ordi -nàire ou avec chauffage; et dans le cas de la réduction catalyti- que, celle-ci peut être effectuée dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, le dioxane, l'éther, l'eau, le benzène, l'acide acétique, etc, avec chauffage. Selon un autre aspect de l'invention un procédé de préparation des-dérivés aminopropanols de formule (I) de l'invention, consiste à faire réagir une amine de formule : dans laquelle R1 est un radical têtrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut être éven-tuellement substitué par un groupe alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule -4 X-R2 (VII) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényle chacun des radicaux phényles pouvant porter le cas échéant un atome d'halogène;X est un reste acide, après quoi on fait réagir, le cas échéant, le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide. Comme radicaux utilisables pour X on peut mentionner les nues restes acides que décrits dans la réaction d'une amine de formule (II) avec un réactif de substitution sur l'azote de formule (III). La réaction de ce procédé est effectuée en faisant réagir l'amine de formule (IV) ou un de ses sels d'addition acide avec le réactif de substitution sur l'azote de formule (VII) de la meme manitre que la réaction de l'amine de formule (II) avec le réactif de:substitution sur l'azote de formule (III) décrite ci-dessus. Selon un autre aspect de l'invention, un procédé de préparation des dérivés aminopropanols de formule (I) de l'invention, consiste à faire réagir une amine de formule dans laquelle R1 est u-n radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut etre éventuellement substitué par un groupe alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule X-R2 (VII) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant le cas échéant porter un atome d'hydrogène;; et X est un reste acide, pour obtenir un compost intermédiaire de formule dans laquelle R1 et R2 répondent à la définition ci-dessus, et à traiter ensuite le composé précédent de formule (IX) par l'eau et par un acide ou une base, après quoi on fait réagir, le cas éché- ant, le produit sous la forme de base libre ainsi obtenu, avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide. Le composé de départ (vîli) utilisé dans cette réaction péut etre préparé selon diverses méthodes connues, par exemple, la phénoxyméthyl-5-oxazolizine-one-2 peut être préparée par une mé méthode décrite dans Journal of Pharmacy and Pharmacology vol. 4 (1952); page 21. Les autres composés peuvent aussi être obtenus sensible- ment de la même manière qu'il est décrit dans cette revue. La réaction est d'abord effectuée en faisant réagir l'amine de formule (VIII) avec le réactif de substitution sur l'azote de formule (VII) pour obtenir un composé intermédiaire de formule (IX) et cette réaction est effectuée sensiblement comme la réaction de l'amine de formule (II) avec le réactif de substitution sur l'azote de formule (III) décrite précédemment. On traite le composé intermédiaire ainsi préparé de formule (IX) par l'eau et un acide ou une base. Comme acides utilisables dans cette réaction on peut mentionner par exemple les acides minéraux comme les acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique. comme bases utilisables on peut mentionner par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, etc. I1 n'y a pas de nécessité parti cullère à utiliser un solvant dans la réaction mais celle-ci peut aussi etre effectuée, si nécessaire, dans un solvant hydrophile comme l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane etc. I1 n'y a pas de limitation pour la température de la réaction. Néanmoins, celle-ci est habituellement effectuée avec chauffage. On transforme le cas échéant, les dérivés aminopropanols (I) ainsi-préparés en les sels d'addition acide correspondants par réaction de la base avec un acide comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, maléique, citrique, tartrique, lactique, gluconique etc. Comme indiqué ci-dessus, les dérivés aminopropanols (I) et leurs sels présentent une activité de bloqueur ss-adrénergiques et un effet vásodilatateur coronaire. Certains des résultats dés tests par lesquels ces activités sont mises en évidence, sont reportés ci-dessous. est 1. Toxicité aiguë On a administré le composé testé par vois intraveineuse ou par voie buccale à des groupas de souris mâles de s-ouche dd, chaque troupe étant constitué de 10 animaux. On a dénombré la mortalité 5 jours après injection intraveineuse et 7 jours après administration par voie buccale; on a calculé les valeurs DL50 par la méthode de LitchfieldWilcoxon. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant Composé testé DL50 voie buccale Voie intraveineuse g/kg mg/kg lactate de [méthyl-1 di(fluoro-4 phényl)3,3]-propylamino 3- (tolyl 4-oxy) 1-propanol-2 -: O 87 : gluconate de Çméthyl-l di(fluoro- : : 4- phényl)3,33-propylamino 3- (to- lyl 4-oxy) l-propanol-2 -: 0192 : 23 laCtate de prénylamine -: 0,40 : 16 chlôrhydrate de verafamine 0,31 : 15 Test 2. Effet sur une réponse chronotrope positive à une stimulatiòn du nerf sympathique. On a thoractomisé un chien anesthésié au pentobarbital sodique en maintenant une respiration artificielle. On a stimulé électriquement le ganglion étoilé droit. On a enregistré la vitesse cardiaque au moyen d'un cardiotachymètre et on e observé la tensicn sanguine artérielle au moyen d'une canule insérée dans une artère fémorale avec un transducteur de pression. Après une injection in traveineuse du composé testé, on a observé un accroissement de la vitesse cardiaque à la suited'une stimulation électrique à un certain intervalle, on a-calculé le taux d'inhibition (%) d'après la différence entre la vitesse cardiaque avant et après administration du composé testé.Les résultats sont reportés dans le tableau sui vent Composé testé dose nombre de taux d'in- Durée :g/kg chiens :hibition % :(minutes) testés propanolol 16 3 37 : 64 : 3 : 67 : > 60 250 3 88 > 60 A# 500 3 22 40 : 1000 . 3 42 60 2000 3 55 > 60 Composé testé (suite) dose nombre de taux d'in Durée g/kg chiens :hibition % (minutes) testés B# 500 3 35 1000 : 3 : 37 2000 : 3 : 46 Verafamine : 125 :. 5 : 17 : 10 : 250 : 5 : 35 : 30 500 : 5 : 44 : 60 Prenylamine : 1000 : 3 : 24 : 20 : 2000 : 4 : 31 : 30 4000 : 4 : 40 : 60 Dipyridamol : 500 : 3 : 20 : 30 : 1000 : 3 : 32 : > 60 : 2000 : 3 : 36 : > 60 Dialicol : 1000 : 3 : 18 : 20 : 2000 : 3 : 20 : 30 : 4000 : 3 : 37 : 60 Nota : Ai représente le lactate de (méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)- 3,3-propyl)-amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. ? représente le lactate de (méthyl-l-diphényl-3,3-propyl)amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. Test 3. Effet de l'isoprotérénol sur une action chronotrope positive. On a observé la tension artérielle fémorale d'un chien anesthésié au pentobarbital, au moyen d'un transducteur de pression et on a aussi enregistré sa vitesse cardiaque au moyen d'un cardiotachymètre. La vitesse cardiaque s'accroissait de 50 % environ après une injection intraveineuse d'isoprotérénol (1 à 2 g/kg). On a administré par voie intraveineuse une certaine quantité du composé testé puis on a administré par voie intraveineuse de l'isoprotéré- nol 3,10,20,30 et 60 minutes respectivement après l'injection du composé testé.On a calculé le taux d'inhibition d'après la différence entre la vitesse cardiaque avant et après administration du composé testé. lies résultats sont reportés dens le tableau suivant Composé testé : dose nombre taux d'inhibition % après mg/kg de 3 10 20 30 60 chiens min. min. min. min. min. A# 0,5 3 19 14 13 1 1,0 3 : 4l : 29 ç 52 : 12 : :2g0 : 3 : 53 : 41 : 24 : 14 : Composé testé (suite) Dose nombre taux d'inhibition % après mg/kg : de a 3 : 10 -: 20 : 30 :- 60 chiens min. min. min. min. min prenylamine (lactate) :1,0 : 3 : 13 : 5 : 1 : O :2,0 : 3 : 16 : 7 : 3 .: O : :40 : 3 : 24 : 18 : 12 : 8 : verafamine (chlorhydrste) :0,125 : 3 : 20 : 19 : 7 : O : :0,250 : 3 : 26 : 22 : 9 : 2 :0,5 : 3 : 36 i 27 : 15 : 7 . propanolol (chlorhydrate) :0,016 : 3 : 16 : 12 : 6 : - : :0,064 : 3 : 44 : 39 : 32 :29 : 16 0,250 : 3 : 76 : 73 : 64 :37 : 32 Nota : A# représente le gluconate de (méthyl-1-di(fluoro- 4-phényl)3,3-propyl)-amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. Test 4. Effet sur un débit sanguin coronaire. On a thoractomisé un chien anesthésié au pentobarbital en maintenant une respiration artificielle. Sur la branche circonflexe dé l'artère coron?ire gauche on a fixé la sonde d'un débitmètre sanguin électromagnétique pour mesurer le débit sanguin. On a ins- tillé le lactate de (méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)-3,3-propyl)-ami- no-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2- dans la veine fémorale pour déterminer l'accroissement résultant du débit sanguin coronaire.Les résultats sont reportés dans le tableau suivant dose : nombre de chiens : taux d'accroissement : durée g/kg : testés : du débit sanguin : (minutes) coronaire 64 1 35 5 125 3 37 4 .250 : 6 : 69 : 6 500 4 106 10 Te-st 5. On a déterminé les effets protecteurs contre les arythmies ventriculaires induites par l'adrénaline sous anesthésie par halothane chez les cobayes Lorsque des cobayes anesthésies par inhalation prolongée de fluothane reçoivent 20 ugXkg d'adrénaline par instillation dans le veine carotide, ils présentent une arythmie ventriculaire. On a donc instillé de l'adrénaline à des intervalles de 10 minùtes.Les animaux répondant à la première instillation d'adrénaline ont reçu les composés testés dens la veine carotide 3 minutes avant le deuxième instillation d'adrénaline. On a comparé le pourcentage d'aryle thmies après le 2-ème et 1) 3-ème instillation d'adrénaline avec celui des animaux témoins pour démontrer l'effet anti-arythmique du composé testé. nombre lère adrénaline 2ème adrénaline 3ème adrénaline : de : 20 g/kg : 20 ug/kg : 20 g/kg :cobayes: . Témoin : 10 : 100 % : 100 % : 100 % (52,9 sec.) (45,3 sec.) (51,7 sec.) 1mg/kg 5 : 100 Y : - 0 : 80 % (37,2 sec.) (29,6 sec.) A# 500 g/kg 5 100 % 80 % 80 % (34,0 sec.) (31,8 sec.) (43,0 sec.) 500 g/kg 4 100 % 0 50% B# (45,0 sec.) (11,2 sec.) 125 \igA:g: 6 : 100 k : 67 % : 83 % (41,8 sec.) (21,5 sec.) (54,1 sec.) C# 250 g/kg 5 100 % 20 % 40 % : :(62,0 sec.) :(0,4 sec.) (26,0 sec.) Nota : As représente le lactate de (méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)- 3,3-propyl)-amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. B# représente le propanolol. C# représente la vérafamine. Les modes de réalisation pratiques préférés de l'invention sont illustrés ci-dessous dans les exemples suivants. Exemple 1. On a chauffé à 100 C sur un bain d'huile pendant 17 heures un mélange de 2,25 g de (a-naphtoxy)-l-chloro-3-propanol-2 et de 4,0 g de diphényl-3,3-propylamine. On a dissous le mélange réactionnel dans une petite quantité de méthanol en chauffant et on y a ajouté un excès d'eau. On a extrait à l'éther l'huile qui s'est séparée de la solution. On a lavé la solution éthérée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée puis à l'eau, on l'a séchée et on 2 éliminé l'éther par évaporation. On î transformé le résidu huileux par les moyens habituels en chlorhydrate correspondant qu'on a recristallisé d'un solvant mixte acétone/éther pour obtenir 1,87 g de cristaux de chlorhydrate de (diphényl-3,3-propyl amino-3-(&alpha;-naphtoxy)-1-propanol-2. F = 184-185 C. Analyse : calculé pour C28H29NO2HCl C 75,06; H 6,75; N 3,13. Trouvé : C 74,59; H 6,62; N 3,32. Les autres composés qui ont été préparés sensiblement de le même manière que ci-dessus sont les suivants chlorhydrate de (méthyl-l-diphényl 3,3)propylamino-3-(&alpha;-naphtyloxy) 1-propanol-2 F = 182-184 C chlorhydrate de diphényl 4,4-butylamino-3-(&alpha;;-naphtyloxy)-1-propanol -2 F = 151-153 C chlorhydrate de (méthyl-1-diphényl 4,4)-butylamino-3-(-naphtyLoxy)- l-propanol-2 F = 120-124 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(benzyloxy 4-phényloxy- l-propanol-2 F = 135-136 C chlorhydrate de (méthyl-l-diphényl 3,3)propylamino-3-(benzyloxy)4- phényloxy-l-propanol-2 F = 127-132 C maléate de diphényl 3,3-propylamino-3-(phényloxy)4-phényloxy-1- prcpanol-2 F = 1400C maléate de diphényl 3,3-propylamino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2 F = 130-1330C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-[tétrahydro 1,2,3,4 naphtyl15-oxy-1-propanol-2 F = 105-1070C maléate de [di(fluoro-4-phényl) 3,3]propylamino-3-benzyl-4-oxy-phényloxy-l-propanol-2 F = 180-1810C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-allyl-2-phényloxy-1propanol-2 F = 105-107 C Exemple 2. On a chauffé à reflux pendant 8 heures un mélange de 11 g de (tolyl-4-oxy)-1-chloro-3-propanol-2, 10,0 g de diphényl-4,4-butylamine-2 et 5,0 g de triéthylamine dans 35 ml d'éthanol. On a vaporé le mélange réactionnel sous pression réduite et on a dissous le résidu dans le-benzène. 0 y a ajouté de l'acide chlorhydrique à 20 % et on a agit le mélange. On a ajouté à le couche benzénique une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 % et on a agité le mélange. On a lavé la couche benzénique à l'eau, on l'a,séchée puis évaporée.On a évaporé le résidu à 170-180 C sur un bain d'huile sous pression réduite (0,6 mm de mercure) pour obtenir 15,9 g d'une huile, (méthyl-l-diphényl-3,3-prop rl)amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-pro- panol-2. On a transformé cette substance huileuse en maléate correspondant qu'on a recristallisé d'un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir des cristaux du maléate correspondant SE = 147 150 C. Analyse calculé pour C26H31NO2.C4H4O4 C 71,26; H 6f97; N 2177 Trouvé : C 71,50; H 6,95; N 3,10. EXemple 3. On a chauffé à reflux pendant 41 heures une solution de 3,0 g de (biphényl-4-oxy)-1-chloro-3-propanol-2, de 3,0 g de diphényl-3,3-propylamine et 1,0 g de carbonate de potassium dans 20 ml d'éthanol. On a filtré le mélange réactionnel et évaporé -le filtrat. On a traité le résidu comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir 4,7 g de cristaux de (diphényl-3,3-propyl)amino-3-(biphényl- 4-oxy)-1-propanol-2. F = 98-1060C. On a transformé cette substance en maléate correspondant qu'on a recristallisé d'un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir des cristaux. F = 178 C (décomposition). Analyse : calculé pour C34H35N06 C C 73,75; H 6,37; N 2,53 Trouvé : C 74,04i H 6,30; N 2,46. Les autres composés qui ont été préparés sensiblement de la même manière sont les suivants maléate de [méthyl-1-di(fluoro-4-)phényl3,3]propylamino-3-&alpha;-naphtyl- oxy-1-propanol-2 F = 167-169 C mate de Eméthyl-l-di(fluoro-4-)phényl3,3)propylamino-3-tolyl-4- oxy-l-propenol-2 F = 150-151,5 C lactate F = 138-1450C Les composés suivants ont été obtenus sensiblement selon le même procédé que décrit ci-dessus mais en utilisant le méthanol comme solvant au lieu de l'éthanol : maléate de di(fluoro-4)phényl 3,3-propylamino-3-tolyl-4-oxy-l-pro- panol-2 F = 138-142 C maléate de [méthyl-1 di(fluoro-4)phényl 3,3] propylamino-3-méthoxy 24phényl-oxy-l--propanol-2 F = 117-1210C Exemple 4. On a chauffé pendant 6 heures à 150 C un mélange de 2,0 g de (&alpha;-naphtyloxy)-1-époxy-2,3-propane et de 2,6 g de diphényl 3,3-propylamine. On a évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer l'amine en excès et on a dissous le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué. On a filtré le mélange et on a concentré le filtrat. On a laissé refroidir le résidu et on l'a re cristallisé d'un mélange d'éther et d'acétone pour obtenir 2,6 g de cristaux de chlorhydrate de diphényl-3,3-propyl-amino-3-(&alpha;-naphtyl- oxy)-l-propanol-2. F = 185 C Analyse calculé pour C28H27NO2.HCl C 75,06; H 6,75; N 3,13; Trouvé C 74,85; H 6-,52; N 3,43. Exemple 5. On a chauffé à reflux pendant 12 heures une solution de 1,6 g de (tolyl-4-oxy)-1-époxy-2,3-propane et de 2,1 g de diphényl3,3-propylamine dans 20 ml d'éthanol contenant de 17 pyridine. On a évaporé le mélange réactionnel pour- éliminer méthanol et la pyridine sous pression réduite et on a dissous le résidu dans une petite quantité d'éthanol. On a ajouté de l'eau à la solution éthanoligue et on a extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On a séché et concentré la couche d'acétate d'éthyle. On a dissous le résidu dans une splution éthanolique contenant une quantité calculée d'acide chlorhydrique et on a laissé reposer la solution. On a recueilli par filtration les cristaux précipités et on les a recristallisés d'un mélange d'acétone et d'éther pour obtenir des cristaux de chlorhydrate de (diphényl-3,3propyl)-amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. On a ajouté cette substance à une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on a extrait à l'éther l'huile qui s'est séparée. On a ajouté à la solution éthérée une solution éthanolique contenant de l'acide maléique. On a recueilli par filtration les cristaux précipités pour obtenir 2,0 g de maléate de (diphényl-3,3 propyl)-amino-3-(tolyl-4-oxy)-l-propanol-2. F = 133 C. Exemple 6. On a chauffé pendant 12 heures un mélange de 2,3 g de (naphtyl-1-oxy)-1-chloro-3-propanol-2 et 3,97 g de diphényl-l , 2- éthylamine. On a laissé refroidir le mélange réactionnel, on y a ajouté une petite quantité d'éthanol puis on y a ajouté de l'eau en excès. On a extrait à l'éther la substance huileuse qui s'est séparée de la solution. On a lavé la couche éthérée à l'eau, avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium puis à l'eau et on 1'a séchée puis distillée. On a ajouté au résidu une quantité cal- culée d'acide chlorhydrique en solution éthanolique. On a laissé refroidir le mélange et on a recueilli par filtration les cristaux précipités; on les a recristallisés d'un mélange d'acétone et dlé-- éther pour obtenir des cristaux de chlorhydrate de (diphényl-l,2- éthyl)-amino-3-(&alpha;-naphtyloxy)-1-propanol-2. F = 233-234 C. Analyse calculé pour C27H27NO2.HCl O 74,73; H o,50; N 3,23 Trouvé C 74,69; H 6,41; H 3,40 Les composés suivants-ont été préparés sensiblement de la mme manière chlorhydrate de diphényl 1,2-propylamino-3-benzyloxy-4-phényloxy-1- propanol-2 F = 156-157 C. chlorhydrate de diphenyl 1,2-ethylamino-3-benzyloxy-4-phénylo@ propanol-2 F = 192 C. Exemple 7. On 2 chauffé à 150 C pendant 6 heures un mélange de 2,0 g de (&alpha;-naphtyloxy)-1-époxy-2,3-propane et 2,5 g de diphényl-1,-2- éthylamine. On a distillé le mélange réactionnel sous pression ré- duite pour éliminer l'amine en excès et on a dissous le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué. On a filtré la solution et concentré filtrat. On laissé reposer le résidu en le refroidissant. On a recueilli par filtration les cristaux précipités et on les a recristallisés d'un mélange d'acétone et d'éther pour obtenir 1,9 g d chlorhydrate de (&alpha;-naphtyloxy)-1-(diphényl-1,2-éthyl)amino-3- propanol-2.F = 233-234 C. Analyse calculé pour C27H27NO2.HCl C 74,73; H 6,50; N 3,23 Trouvé :C 74,36; H 6,51; N 3,61. Exemple 8. On a laissé reposer pendant la nuit une solution de 2,4 g de (tolyl-4-oxy)-3-amino-1-propanol-2 et 5,8 g de di(fluoro-4phényl)-4,4-propanone-2 dans 105 ml d'méthanol absolu et on -a ajouté eu mélange 1 g de palladium à 5 % sur charbon. On a fait passer de l'hydrogène gazeux à travers le mélange à température ordinaire pendant 35 heures. On a filtré le mélange et évaporé le filtrat. On a extrait le résidu au chloroforme, on 3 lavé la couche chloroformique à l'eau, avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydri- que, puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et enfin à l'eau. On a élimin le chloroforme par distillation et on a ajouté une quantité calculée d'acide maléique dans l'éther.On e recueilli par filtration les cristaux précipités et on les a recristallisés d'un mélange d'acétone et d'éther pour obtenir 4,5 g de mléate de (méthyl-l-di(fluoro-4-phényl)-3,-propyl)amino-3- (tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. F = 151-153,50C. Les autres composés qui ont été préparés sensiblement de la même manière sont les suivants chlorhydrate de (méthyl 1-diphényl 3,3)propylamino-3-(&alpha;-naphtyloxy) l-propanol-2 F = 182-184 C chlorhydrate de diphényl 4,4-butylamino-3-(&alpha;-naphtyloxy)1-propa- nol-2 F = 151-1530C maléate de [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)3,3] propylamino-3-(méthoxy2-phényloxy)1-propanol-2 F = 117-1210C chlorhydrate de méthyl 1-diphényl 4,4)butylamino-3-(&alpha;;-naphtyloxy)-1 propanol-2 F = 120-124 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(benzyl-4-oxy)phényloxy-1 propanol-2 F = 135-136 C chlorhydrate de (méthyl 1-diphényl 3,3)propylamino-1-(benzyl-4-oxy) phényloxy-1propanol-2 F = 127-132 C maléate de diphényl 3,3-propylamino-3-(phényloxy)4-phényloxy-1-propanol-2 F = 14000 chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(tétrahydro 1,2,3,4 n phtyl)-5-oxy-1-propanol-2 F = 105-107 C naléate de diphényl 3,3-propylamino-3-tolyl-4-oxy-1propanol-2 F = 130-133 C maléate de di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino-3-(benzyl-4-oxy)phé- nyloxy-1-propanol-2 F = 180-182 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(allyl-2-)phényloxy-1propanol-2 F = 105,5-107 C maléate de (méthyl-1-diphényl 3,3)propylamino-3-(tolyl-4-oxy)1propanol-2 2- = 147-150 C diphényl 3,3-propylamino-3-(biphényl-4-oxy)1-propanol-2 F = 98-106 C maléate de [méthyl-1-di(fluoro-4)phényl 3,33 propylamino-3-(a- naphtyl)1-propanol-2 F = 167-169 C maléate de di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino-3-(tolyl-4-oxy)l- propenol-2 F = 138-1420C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(&alpha;-naphtoxy)1-propanol-2 F = l850C chlorhydrate de diphényl 1,2-éthylamino-3-(&alpha;-naphtoxy)-1-propanol-2 F = 233-234 C Exemple 9. On a chauffé à 185-190 C pendent heures un mélange de 2,4 g de (tolyl-4-oxy)-3-amino-l-propanol-2 et 3,4 g de di(fluoro4-phényl)-4,4-propanone-2 et on a éliminé l'eau formée par distillation azéotropique au moyen du benzène. On a dissous le résidu dans 70 ml méthanol à 99 % et on a ajouté à la solution éthanolique 0,7 g de borohydrure de sodium; on a ensuite chauffé à reflux pendant 3 heures. On a évaporé la solution éthenolique et extrait le résidu au chloroforme. On a lavé 1 couche chloroformique à l'acide chlorhydrique dilué puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on a éliminé le chloroforme par distillation-.On a transformé le. résidu huileux par les voies habituelles en le meléa- te çorrespondant pour obtenir 2,55 g de cristaux de maléate de [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)-3,3] -propylamino-3-(tolyl-4-oxy)l-propanol-2. F = 149-151,5 C. Les autres composés qui ont été préparés sensiblement de la même manière sont les suivants chlorhydrate de (méthyl-l-diphényl 3,3)propylamino-3-(&alpha;-naphtyl)-1- propanol-2 F = 182-1840C chlorhydrate de diphényl 4,4-butylamino-3-(&alpha;-naphtyloxy)1-propanol-2 F = 151-153 C chlorhydrate de (méthyl 1-diphényl 4,4)butylamino-3-(&alpha;;-naphtyloxy)-1 propanol-2 F = 120-l240C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(benzyl-4-oxy)phényloxy-1 propanol-2 F = 135-1360C chlorhydrate de (méthyl 1-diphényl 3,3)propylamino-1-(benzyl-4-oxy) phényloxy-1-propanol-2 F = 127-1320C maléate de diphényl 3,3-propylamino-3-(phényloxy)4-phényloxy-1- propenol-2 F = 140 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(tétrahydro 1,2,3,4naphtyl)-5-oxy-1-propanol-2 F = 105-1070C maléate de diphényl 3,3-propylamino-3-tolyl-4-oxy-1-propanol-2 F = 130-133 C maléate de di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino-3-(benzyl-4-oxy)phényloxy-1-propanol-2 F = 180-182 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(allyl-2)phényloxy-1- propanol-2 F = l05,5-1070C maléate de (méthyl-l-diphényl 3,3)propylamino-3-(tolyl-4-oxy)1- propanol-2 F = 147-150 C diphényl 3,3-propylamino-3-(biphényl-4-oxy)1-propanol-2 F = 98-l060C maléate de Uméthyl-l-di(fluoro-4)phényl 3-,-33 propylamino-3-(&alpha;- naphtoxy)l-propanol-2 F = 167-169 C maléate de di(fluoro 4-phényl)3,3-propylamino-3-(tolyl-4-oxy)1propanol-2 P = 138-142 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(&alpha;-naphtoxy)1-propanol-2 F = 185 C chlorhydrate de diphényl 1,2-éthylamino-3-(&alpha;-naphtoxy)-1-propanol-2 F = 233-234 C maléate de [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)3,3] propylamino-3-(méthoxy 2-phényloxy)-1-propanol-2 F = 117-121 C Exemple 10. On a chauffé à reflux pendent 2 heures une solution de 1,9 g de (tolyl-4-oxy)-3-amino-1-propanol-2, 1,7 g de bromo-2-di fluoro-4-phényl)-3,3-butane et 0,8 g d'iodure de sodium dans 30 ml d'méthanol à 99 % puis on a éliminé par distillation méthanol. On a extrait le résidu au chloroforme et on a lavé la couche chloroformique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis à l'acide chlorhydrique à 2 %. On a concentré la solution chlorofor moque et on a ajouté au résidu une quantité calculée d'acide maléique. On a recueilli par filtration les cristaux précipités et on les a recristallisés d'un mélange d'acétone et d'éther pour obtenir 0,6 g de cristaux de maléte de [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)3,3] propyl amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2.F = l49-1520C. Les autres composés qui ont été préparés sensiblement de la meme manière sont les suivants : chlorhydrate de (méthyl 1-diphényl 3,3)propylamino-3-(&alpha;-naphtyloxy)- l-propanol-2 F = 182-1840C chlorhydrate de diphényl 4,4-butyl amino-3-(&alpha;-naphtyloxy)1-propa- nol-2 F = 151-153 C maléate de [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)3,3] propylamino-3-(méthoxy 2-phényloxy)1-propanol-2 F = 117-121 C chlorhydrate de (méthyl l-diphényl 4,4)butylamino-3-(&alpha;;-naphtyloxy)- l-propanol-2 F = 120-1240C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(benzyl-4-oxy)phényloxy-1 propanol-2 F = l35-l360C chlorhydrate de (méthyl 1-diphényl 3,3)propylamino-1-(benzyl-4-oxy) phenyloxy-1-propanol-2 F = l27-1320C maléate de diphényl 3,3-propylamino-3-(phényloxy)4-phényloxy-1-pro panol-2 F = 140 C chlorhydrate de diphényl 3ç3-propylamino-3-(tétrehydro 1,2,3,4- naphtyl)-5-oxy-l-propanol-2 F = 105-107 C maléate de di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino-3-(benzyl-4-oxy) phényloxy-1-propanol-2 F = 180-182 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(allyl-2)phényloxy-1- propanol-2 F = l05,5-107 C maléate de (méthyl-l-diphényl 3, 3)propylamino-3-(tolyl-4-oxy)1- propanol-2 F = 147-150 C diphényl 3,3-propylamino-3-(biphényl-4-oxy)1-propanol-2 F = 98-106 C maléate de rmsthyl-l-ditfluoro-4)phényl 3,33 propylamino-3-(a- naphtoxy)1-propanol-2 F = 167-169 C maléate de di(fluoro 4-phényl)3,3-propylamino-3-(tolyl-4-oxy)1propanol-2 F = 138-142 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(&alpha;-naphtoxy)1-propanol-2 F= 185 C chlorhydrate de diphényl 1,2-éthylamino-3-(&alpha;-naphtoxy)-1-propanol-2 F = 233-234 C Exemple 11. On a chauffe à reflux pendant 12 heures une solution de 4 g de toluène-4-sulfonate de diphényl-3,3-propyle et 4 g de (tolyl-4-oxy)-3-amino-1-propanol-2 dans 80 ml méthanol à 99 5S. On a éliminé méthanol par distillation et extrait le résidu au chloroforme. On a traité la couche chloroformique comme dans l'exemple -10 pour obtenir des cristaux de maléate de (diphényl-3,3-propyl)- amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. F = 130-1330C. Exemple 12. A une solution de 0,34 g de sodium en poudre dans 34 ml de benzène sec on a ajouté 3,1 g de (tolyl-4-oxy)-5-méthyl-oxazolidinone-2 et on a chauffé le mélange à reflux pendant 48 heures On. a ajouté au mélange 4,9 g de bromo-2-di(fluoro-4-phényl)-4,4-bu- tane et on a chauffé à reflux pendant 3 heures. On a filtré le mélange pour éliminer le sel minéral et on a évaporé le filtrat pour éliminer le bromo-2-di(fluoro4-phényl)-4,4-butane en excès sous pression réduite. On a recristallisé le résidu d'un mélange d'éther de pétrole et d'éther pour obtenir de petites quantités de cristaux de [di(fluoro-4-phényl)-3,3-méthyl-1-propyl] -3-(tolyl-4-oxy)- 5-méthyloxazolidinone-2. F = 157-159 C. On a dissous cette substance dans une solution de 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 18 mi d'éthanol à 99 0' et on a chauffé le mélange à reflux pendant 6 heures. On a éliminé l'étha- nol par distillation et on a ajouté au résidu une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On a extrait le mélange à l'éther et on a concentré la solution éthérée. On a ajouté au résidu une quantité calculée d'acide maléique et on a recueilli par filtration les cristaux précipités. On a recristallisé les cristaux d'un mélange d'a- cétone et d'éther pour obtenir le maléate de [di(fluoro-4-phényl)- 3,3-méthyl-1-propyl] amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. F = 149151 C. Les autres composés qui ont eté préparés sensiblement de la mme manière sont les suivants chlorhydrate de (méthyl l-diphényl 3,3)propylamino-3-(&alpha;-naphtyloxy) 1-propanol-2 F = 182-184 C chlorhydrate de diphényl 4,4-butyl amino-3-(z-naphtyl-oxy)l-propa- nol-2 F = 151-153 C chlorhydrate de (méthyl l-diphényl 4,4)butylamino-3-(&alpha;;-naphtyloxy)-1 propanol-2 F = 120-124 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(benzyl-4-oxy)phényloxy- l-propanol-2 F = 135-136 C chlorhydrate de (méthyl 1-diphényl 3,3)propylamino-l-benzyl-4-oxy) phényloxy l-propanol-2 F = 127-1320C maléate de-diphënyl 3,3-propylanino-5-(phényloxy)4-phényloxy-1- propanol-2 F = 1400G chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(tétrahydro 1,2,3,4 naphtyl)-5-oxy-1-propanol-2 F = 105-107 C maléate de diphényl 3,3-propylamino-3-tolyl-4-oxy-1-propanol-2 F = 130-I330C maléate de di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino-3-(benzyl-4-oxy) phényloxy-1-propanol-2 F = 180-182 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(allyl-2)phényloxy-1 propanol-2 F = 105,5-107 C maléate de (méthyl-l-diphényl 3,3)propylamino-3-(tolyl-4-oxy)l- propanol-2 F = 147-150 C diphényl-3,3~propylamino-3-(biphényl~4-oxy)l-propanol-2 F = 98-106 C maléate de [méthyl-1-di(fluoro-4)phényl 3,3] propylamino-3-(&alpha;- naphtoxy)l-propanol-2 F = 167-169 C maléate de di(fluoro 4-phényl)3,3-propylamino-3-(tolyl-4-oxy)1 propanol-2 F = 138-142 C chlorhydrate de diphényl 3,3-propylamino-3-(&alpha;-naphtoxy)1-propanol-2 F = 185 C chlorhydrate de diphényl 1,2-éthylamino-3-(&alpha; ;-naphtoxy)-1-propanol-2 F = 233-234 C maléate de [méthyl-1-di(fluoro-4-phenyl)3,3] propylamino-3-(metho- xy 2-phényloxy)-l-propanol-2 F = 117-121 C Exemple 13. On a ajouté 3 g de lactate de [méthyl-1-di(fluoro-4- phényl)-3,3] -propyl amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2 à 24 g d'une solution aqueuse à 25 % % d'acide isoascorbique et on a chauffé le mélange au bain-marie pour dissoudre les solides. On a ajouté de l'eau au mélange jusqu'à un volume total de 50 ml pour obtenir une solution aqueuse contenant 6 If en poids par volume de lactate de [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl-3,3] -propylamino-3-(tolyl-4-oxy)1-propanol-2. On a ajouté à la solution une solution aqueuse d'acide gluconique à 5 % jusqu'à un volume total de 10 litres et on a laissé reposer le mélange pour obtenir une solution limpide. Exemple 14. On- a ajouté 3 g de lactate de rméthyl-l-di(fluoro-4-phé- nyl)-3,3] propyl amino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2 à 12 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'acide D-gluconique et on a chauffé le mélange au bain-marie pour dissoudre les solides. On a ajouté de 1'eau au mélange jusqu t à un volume total de 75 ml pour obtenir une solution aqueuse contenant 4 96 en poids par volume de lactate de [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)-3,3] -propyl amino-3-propanol-2. On a ajouté à la solution une solution aqueuse à 5 96 d'acide gluconique jusqu a un volume total de 30 1 et on a laissé reposer le mélange pour obtenir une solution limpide. Bien que les dérivés aminopropanols (I) ainsi obtenus présentent en général les activités intéressantes indiquées ci-des sug, les composés suivants présentent une activité particulièrement puissante : [méthyl 1-di(fluoro-4-phényl)3,3] propylamino-3-(tolyl-4-oxy)-1propanol-2 (méthyl-l-di phényl 3,3) propylamina-34 tolyl-4-oxy)-l-propanol-2 (méthyl-l-di phényl 3,3) propylamino-3-(benzyloxy-4-phényloxy)-1- propanol-2 [(méthyl 1-di(fluoro-4-phényl)3,3] propylamino-3-(benzyloxy-4phényloxy)-1-propanol-2 di(fluoro-4-phényl)3,3-propylamino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2 etc. Puisqu'ils possèdent ces activités, les dérivés aminopropanols (I) et leurs sels non toxiques sont utilisables comme a agents bloqueurs B-adrénergiques et agents vasodilatateurs coronaires. Les dérivés aminopropanols (I) et leurs sels non toxiques peuvent être administrés par les méthodes habituelles, avec les ty ps habituels de dosages unitaires ou avec les véhicules pharmaceutiques habituels pour provoquer chez les êtres humains une activité de bloqueur B-adrénergique et un effet de vasodilatation coronaire. Ainsi ils peuvent être utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques qui les renferment en mélange avec un véhicule organique ou minéral pharmaceutique utilisable pour les applications entérales ou parentérales. L'administration par voie buccale au moyen de comprimées, capsules ou sous forme liquide en suspensions, solutions ou émulsions est particulièrement avantageuse.Lorsqu'on utilise des comprimes, on peut utiliser les agents habituels de liaison et de désintégration utilisés pour les dosages thérapeuti ques. Gomme exemples d'agents de -liaison on peut mentionner les suivants : glucose, lactose, gomme d'acacia, gélatine, mannitol, pâte d'amidon, trisilicate de magnésium et talc.-Comme exemples d'agents de désintégration on peut mentionner l'amidon de blé, ia kératine, la silice colloïdale et l'amidon de pomme de terre.Lors qu-'on les administre sous forme de liquide, puisque la plupart des dérivés aminopropanols (I) et leurs sels non toxiques sont modérément solubles dans les supports liquides habituels comme l'eau, les solutions salines physiologiques, il est préférable d'ajouter de l'acide isoascorbique ou de l'acide gluconique comme agent solubilisant aux supports liquides habituels contenant un ou plusieurs des composés actifs de l'invention. Le dosage unitaire ou la quantité thérapeutiquement effiance des dérivés aminopropanols (I) et de leurs sels non toxiques pour les êtres humains, peut varier dans de larges limites comme par exemple de 50 à 250 mg environ. La limite supérieure n'est limitée que par le degré de l'effet désiré et par des considérations économiques. Pour l'administration par voie buccale, il est préférable d'utiliser de 80 à 160 mg environ de l'agent thérapeutique par dosage unitaire. Les expériences -sur animaux ont indiqué qu'- une dose de 20 à 40 mg administrée 4 fois par jour si nécessaire constitue la dose journalière préférée. La dose de ltagent thérapeutique particulier peut naturellement varier considérablement selon l'âge du patient et la teneur en composés thérapeutiques qui peuvent constituer de 5 à 20 96 environ en poids de la composition entière, le reste étant constitué des véhicules pharmaceutiques habituels. Par le terme véhicule pharmaceutique, on entend les produits non thérapeutiques qui sont habituellement utilisés avec les dosages unitaires et qui sont les charges, les diluants, les liants, leg lubrifiants, les agents de désintégration et les solvants. I1 est naturellement possible d'administrer les nouveaux agents thérapeutiques c'est-à-dire les composés purs sans véhicule pharmaceutique. REVENDICATIONS. 1. Dérivés aminopropanols de formule dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut être éventuellement substitué par un groupe alcényle inférieur, aryle, alcoxy infrieur, ar1oxy ou arylalcoyloxy; R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant le cas échéant porter un atome d'halogène1 et leurs sels d'addition acide. 2, Composés selon la revendication I dans lesquels R1 est un radical aryle et R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles portant un atome d'halogène. 3. Composé selon la revendication 2 dans lequel R1 est un radical tolyle-4 et R2 est un radical méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)- 3,3-propyle, c t est-à-dire le [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)-3,3] propylamino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2. 4. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R1 est un radical aryle et R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles. 5. Composé selon la revendication 4 dans lequel R1 est un radical tolyle-4 et R2 est le radical méthyl-l-diphényl-3,3-propy- le, c t est-à-dire le méthyl-l-diphényî-31 3j -propylamino-3-(tolyl4-oxy)-1-propanol-2. 6. Composts selon la revendication 1 dans lequel R1 est un radical aryle qui est substitué par un radical arylalcoyloxy et R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles. 7. Composé selon la revendication-6 dans lequel R1 est le radical benzyloxy-4-phényle et R2 est le radical méthyl-1-diphényl- 3,3-propyle, c'està-dire le [méthyl-1-diphényl-3,3] -propylamino3-(benzyloxy-4-phényloxy)-1-propanol-2. 8. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R1 est un radical aryle substitué par un radical arylalcoyloxy et R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles portant un atome d'halogène 9. Composé selon la revendication 8 dans lequel R1 est un radical benzyloxy-4-phényle et R2 est le radical méthyl-l-di (fîuoro-4-phényl)3,3-propyle c'est-à-dire le [méthyl-1-di(fluoro- 4-phényl)3,3] -propylamino-3-(benzyloxy-4-phényloxy)-1-propanol-2 10. Procédé pour l'obtention des dérivés aminopropanols de formule dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut être substitué par un groupe alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy et R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant porter un atome d'halogène, et leurs sels d'addition acide, ledit procédé étant caractérise en ce qu'il consiste (A) à faire réagir une amine de formule H2N-R2 dans laquelle R2 répond à la définition ci-dessus ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule Rl-O-CH2-Rf dans laquelle R1 répond à la définition ci-dessus et R3 est le groupe X étant un reste acide, après quoi on fait réagir le cas échéant le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide;; (B) à faire réagir une amine de formule dans laquelle F1 répond à la définition précédente, ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule : R4-C;O-R dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, et R5 est un radical alcoyle inférieur, n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone, substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant porter un atome d'halogène, et avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique de ré duction catalytique, après quoi on fait réagir le cas échéant le produit sous forme de base libre ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide; (C) à faire réagir une amine de formule:: dans laquelle R1 répond à la définition ci-dessus ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule R4-C O-R5 dans laquelle R4 et R5 répondent à ia définition ci-dessus, pour obtenir un composé intermédiaire de formule dans laquelle R1, R et R5 répondent à la définition ci-dessus, puis à réduire le composé précédent, après quoi on fait réagir le cas échéant le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide. (D) à faire réagir une amine de formule dans laquelle R1 répond à la définition ci-dessus ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule X-R2 dans laquelle R2 répond à la définition ci-dessus, et X est un reste aide, après quoi on fait réagir le cas échéant le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide ou (E) à faire réagir une amine de formule dans laquelle R1 répond à la définition ci-dessus, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule X-R2 dans laquelle R2 et X répondent à la définition précédente, pour obtenir un composé intermédiaire de formule dans laquelle R1 et R2 répondent à le définition ci-dessus, puis à traiter le composé précédent par l'eau et un acide ou une base, après quoi on fait réagir le cas échéant le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une amine de formule H2NR2 dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant porter un atome d'halogène, ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule R1-O-CH2-R3 dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut etre substitué par un groupe alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, et R3 est le groupe X étant un reste acide, pour obtenir les dérivs aminopropanols de formule dans laquelle Rî et R2 répondent à 13 définition ci-dessus, après quQi on fait réagir le cas échéant le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels dlad- dition acide. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qulil consiste à faire réagir une amine de formule dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut etre substitué par un groupe alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy QU arylalcoyloxy, ou ses sels d'ad- dition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de for mule R4-C O-R5 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle; ; R5 est un radical alcoyle inférieur, n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone, substitué par deux radicaux phényles chacun des radicaux phényles pouvant portor un atome d'halogène, et avec de l'hydrogène en présence dEun catalyseur métallique de réduction catelytique pour obtenir les dérivés aminopropanols de formule dans laquelle R1 et R2 répondent à la définition précédente; après quoi on fait réagir le cas échéant le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue avec un acide pour former un de ses sels d'ad- dition acide. 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une amine de formule : dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut être substitué par un radical alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, ou un de ses sels d'addition acide avec un réactif de substitution sur l'azote de formule R4-CO-R5 dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle;; R5 est un radical alcoyle inférieur, n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone, substitué par deux radicaux phényles, chacun des deux radicaux phényles pouvant porter un atome d'halogène, pour obtenir un composé intermédiaire de formule dans laquelle R1, R4 et R5 répondent à la définition précédente, puis à réduire le composé précédent pour obtenir les dérivés aminopropanols de formule dans laquelle R1 et R2 répondent à la définition précédente, après quoi on fait rair le cas chéant le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels d'sd- dition acide. 14. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce quJil consiste à faire réagir une amine de formule : dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical asple qui peut etre substitué par un radical alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, ou un de ses sels d'addition acide, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule X-R2 dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur- substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant porter un atome d'halogène et X est un reste acide, pour obtenir les dérivés aminopropanols de formule :: dans laquelle R1 et F2 répondent à la définition précédente, après quoi on fait réagir, le cas échéant, le produit sous la forme de base libre ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide. 15. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu!il consiste à faire réagir une amine de formule dans laquelle R1 est un radical sébrahydronaphtyle ou un radical peut qui peut être substitué par un radical alcényle inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, avec un réactif de substitution sur l'azote de formule X-R2 dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant porter un atome dthDlogène;; et X est un reste acide, pour obtenir un composé intermédiaire de formule dans laquelle R1 et R2 répondent à la définition précédente, puis à traiter le composé précédent par l'eau et un acide ou une base pour obtenir les dérivés aminopropanols de formule dans laquelle R1 et F2 répondent à la définition précédente, après quoi on fait réagir le cas échéant le produit sous la forme de base liarde ainsi obtenue, avec un acide pour former un de ses sels d'addition acide. 16. Composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif un compos de formule dans laquelle R1 est un radical tétrahydronaphtyle ou un radical aryle qui peut être substitué par un radical elcénylc inférieur, aryle, alcoxy inférieur, aryloxy ou arylalcoyloxy, et R2 est un radical alcoyle inférieur substitué par deux radicaux phényles, chacun des radicaux phényles pouvant porter un atome d'halogène, ou un de ses sels phermaceutiquement acceptables et des véhicules pharmaceutiquement acceptables. 17. Composition injectable selon la revendication 16 qui comprend comme constituant actif le iéthyl-l-di(fluoro-4-phényl) 3,3j propylamino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, de l'acide gluconique ou de l'acide isoascorbique comme agent solubilisant et des véhicules liquides pharmaceutiquement acceptables. 18. Procédé de préparation d'une composition injectable qui consiste à dissoudre le [méthyl-1-di(fluoro-4-phényl)-3,3] propylamino-3-(tolyl-4-oxy)-1-propanol-2 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans une solution aqueuse en présence d'acide gluconique ou isoascorbique.