Brevet FR2047871A1 — publié le 19710319

La présente invention concerne des nouveaux composés chimiques possédant des propriétés thérapeutiques intéressantes et leur procédé de préparation. Les composés thérapeutiquement actifs de itinvention ont la formule générale suivante I leurs isomères optiquement actifs et leurs sels, dans lesquels Y est un atome de soufre, un groupe sulfone (-S02-), un groupe sulfoxyde (-OS-) ou un atome d'oxygéne ; R est un groupe aryle; R1 un atome d'hydrogène, un groupe aikyle, halogénoalkyle, arylaikyle, arylaikyle X-substitué, allyle, propargyleg cinnamyle ou cycloalkylalkylène;R2 et R) pris ensemble représentent un atome dgoxygène et pris séparément ils représentent des atomes d'hydrogène; X est-un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, dialkylamino, halogéno, (alkyl inférieur)-thio (par exemple hexylthio, méthylthio, ou propylthio), un groupe hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle; n est un nombre de 1 à 4, A est un groupe alkylène inférieur .(de préférence éthylène et propylène) ; B est un radical basique azoté. Parmi les radicaux convenables représentés par Le-symbo- le P on peut citer les radicaux amino, (alkyl inférieur)-amino, tels que méthylamino, éthylamino et analogues, di-(alkyl inférieur)- amino tels que diméthylamino, diéthylamino et analogues, (hydroxy alkyl inférieur)-amino, tels que hydroxyéthylamino et analogues, di-(hydroxyalkyl inférieur)-amino, tels que di-(hydroxyéthyl)-amino et analogues, (phényla@yl inférieur)-amino et, tels une benzylamino, phénéthylamino et analogues, et des composés hétérocycliques azotés saturés contena2t 5 à 7 atomes Le carbone dans le noyau et pouvant avoir un autre hétéroatome dans le noyau.On peut également fixer un substituant sur le composé hétérocyclique azoté. Les composés hétérocycliques représentés par B sont ceux ayant la formule dans laquelle W représente NZ', CH2, O ou S, m représente un nom- bre entier de 1 à 4, p représente un nombre entier de O à 3, le total de m + p étant inférieur à 7, Z représente un atome d'hydrogène un groupe alkylé inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, et Z' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxy- (alcoxy inférieur) (alkyle inférieur), un groupe hydroxy-(alcoxy inférieur)-(alkyl inférieur di-(alkyl inférieur)-amino alkyl inférieur, un groupe di (alkyl inférieur)-amino-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur un groupe allyle, propargyle, cycloalkyles un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupephényle X-substitué, un groupe phénylalkyle inférieur X-substitué ou un groupe phénylalkényle inférieur X-subs tué (par exemple p-chlorocinnamyle) Comme exemples on peut citer un groupe pipéridyle g ceest-d-dire pipéridino, 2-pipéridyle, 3-pipéridyle et 4-pipéridyle] ; un groupe (alkyl inférieur)-pipéridyle [c'est-à-dire 2,3 ou 4-(alkyl inférieur)-pipéridino ou 2,3 ou 4 -(N-alkyl inférieur)-pipéridyle, ou 2, 3 ou 4-(Nalkyl inférieur)-2,3 ou 4-(alkyl inférieur)-pipéridyle], hydroxy-pipéridyle, tels que hydroxy-pipéridino, (alcoxy inférieur)-pipéridyle, pyrrolidyle, (alkyl inférieur)-pyrrolidyle, (alcoxy inférieur)-pyrrolidyle, morpholino, (alkyl inférieur)-morpholino, di (alkyl inférieur)-morpholino (alcoxy inférieur)-morpholino, thia morpholino, (alkyl inférieur)-thiamorpholino, di - (alkyl inférieur) thiamorpholino, (alcoxy inférieur)-thiamorpholino, pipérazyle, (alkyl inférieur)-pipérazyle (par exemple N4-méthylpipérazino) ; di-alkyl inférieur)-pipérazyle, $alcoxy inférieur)-pipérazyle, (hydroxyalkyl inférieur) -pipérazyle (par exemple N4-(2-hydroxyéthyl)-pipéra- zino], alcanoyloxy-(alkyl inf6rieur)-pipérazyle (par exemple N4 (2-acétoxyéthyl)-pipérazino, N4-(2-heptanoyloxyéthyl)-pipérazino, N4-(2-dodécanoyloxyéthyl)-pipérazino] ; [hydroxy-(alcoxy inférieur) (alkyl inférieur)-pipérazyle] [par exemple N4-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipérazino] ; di-(alkyl inférieur)-amino-(alkyl inférieur)-pipérazyle [par exemple N4-diméthylaminoéthyl-pipérazino] ; di-(alkyl inférieur)-amino-(alcoxy inférieur)-(alkyl inférieur)-pipérazyle [par exemple N4-(2-diméthylaminoéthoxyéthyl)-pipérazino] ; aryl-pipérazino [par exemple N4 - (c-méthoxyphényl)-pipérazino], homopipérazyle et homopipérazyle substitué [par exemple N4-éthylhomopipérazino, N4-benzylhomopipérazino, N4-(p-hydroxyphényl)-homopipérazino, N4 (o-acétoxybenzyl)-homopipérazino et N4-(hydroxyéthyl)-homopipérazino]. Les expressions "alkyle inférieur" "alcoxy inférieur" et "alkylène inférieur", telles qu'elles sont utilisées dans cette desoription, comprennent à la fois des radicaux à channe droite et ramifiée coritenant moins de 8 atomes de carbone. L'expression "alca- noyloxy" comprend des radicaux contenant jusqu'à 14 atomes de carbone L'expression "aryle", telle qu'elle est utilisée dans cette description, comprend des radicaux mononucléaires et binuclé- aires, tels que les radicaux phényle, phényle (X)m-substitué comprenant le 3,4-méthylènedioxyphényle, le 3,4-éthylènedioxyphényle ou le pentafluorophényle, etc..), furyle, thiényle, pyridyle ou naphtyle, et m est un nombre de 1 à 5. Les composés que l'on préfère utiliser particulièrement sont ceux dans lesquels X est un atome d'hydrogène, Y est un atome de soufre, R est un groupe phényle, A est un groupe éthylène et B un groupe diméthylamino Quant aux sels ceux qui-sont visés par 19invention comprennent les sels d'addition acides non toxiques et les sels d'ammonium quaternaires. Les acides utiles pour la préparation de ces sels d'addition acides comprennent entre autres des acides minéraux, tels'' que les acides halogénhydriques (par exemple acides chlorhydrique et bromhydrique), $l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphoriques ainsi, que les acides organiques tels que les acides malique, tartrique, citrique, acétique, salicylique, succinique, fumarique, benzoïque, pamoïque, nicotinique, méthanesulfonique ou cyclohexanesulfonique, théophylline, ou 8-chlorothéophylline.Les sels d'ammonium quaternaires comprennent les sels obtenus avec des halogénures d'alkyle inférieur (par exem- ple bromure de méthyles chlorure d'éthyle et loure de propyle), les halogénures de benzyle (par exemple chlorure de benzyle) et des sulfates de dialkyle inférieur (par exemple sulfate de diméthyle) Les composes de l'invention comprenant les formes optiquement actives et leurs sis d'addition acides sont-des composés therapeutiquement actifs qui possèdent une activité stimulante du système nerveux central et qui sont par conséquent utilisables dans le traitement des états dépressifs; de même ces composés permettent de contraler l'obésité.Ainsi on peut administrer des composes de l'invention par voie orales le dosage de ce traitement étant réglé en fonction de l'activité des composés particuliers utilisés. I1 va sans dire que l'on peut administrer le dosage de 0,01 à lOmg par kg de poids de corps traité (homme ou mannifè- re). Les composés de l'invention possèdent également une activité mydriatique et on peut les utiliser avec les dosages ci-dessus. On peut préparer ces composés sous forme liquide, sous forme de comprimés, de capsules ou analogues, conditionnements qui sont bien connus de l'homme de l'art. On peut préparer les composés de l'invention par le nouveau procédé suivant. On part d'un composé de formule dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre, R, R , X et n sont définis comme dans cette description; on le fait réagir avec un composé de métal alcalin, comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, lgamidure de lithium ou analogues pour obtenir son anion correspondant. On a découvert que lion a avantage à réaliser cette réaction dans un solvant d'ammoniac liquide dans un bain acétonique de neige earbonique ou d'autres moyens connus de lthom- me de l'art pour maintenir l'ammoniac à l'état liquide, et R1 ne doit pas être un atome d'hydrogène. On condense ensuite l'anion ainsi obtenu avec un halogénure dBaminoalkyle de formule B-A-Hal dans laquelle A et B sont définis comme ci-dessus et Hal est un atome d'halogène, par exemple chloré, brome, iodes etc.., les dé rivés bromés constituant le mode de mise en oeuvre préféré de l'in- vention. Ou encore; on peut obtenir des produits de l'invention en faisant réagir un composé de formule II avec un dihalogénure d'alkylène, par exemple chlorobromure de triméthylèneg ou chloro bromure dgéthyléne. Le produit intermédiaire ainsi obtenu répond à la formule dans laquelle A, R, R, R, R , X, n et Hal sont définis comme dans la description. On le fait ensuite réagir avec un halogénure alcalins tel que l'iodure de sodium et un réactif basique azoté tel que H-B, dans lequel B est défini comme ci-dessus, pour obtenu nir le produit de formule I. Les autres solvants que lon peut utiliser selon l'in- vention sont des solvants non polaires, tels que éther, tétrahydrofurane, diéthyléneglycol, éther diméthylique et hydrocarbures, par exemple, benzène, toluène, xylène et analogues; Pour préparer des composés de formule I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, et R, R pris ensemble représentent un atome d'oxygène, on traite avec du sodium dans un solvant dgam- moniac liquide le dérivé benzylique correspondant, c'est-à-dire dans lequel R1 est un groupe benzyle On prépare les produits de formule I, dans laquelle R2 et R3 pris séparémentreprésentent des atomes d'hydrogène par réduction des composés oxo correspondants avec un réducteur tel qu un hydrure de lithium-aluminium. On peut préparer les réactifs de la formule II, dans laquelle Z est S selon le mode opératoire indiqué dans un article de Moreau et Delacoux, Bull. Soc. Chim. France, 1962 page 502 Cependant on a avantage à préparer les matières premières de for mule II, dans laquelle Z est S en faisant réagir l'acide thlosalle cylique ou son dérivé (x) n -substitué avec un composé imino de formule R-CH=N-R1 (III) dans laquelle R et R1 sont définis comme dans la description Comme dérivés convenables de l'acide thiosalicylique on peut citer : l'acide 3-butyl-2-mercaptobenzoïque, l'acide 4-octyl-2-mercaptobenzoïque, l'acide 3-méthyl-5-butyl-2-mercaptobenzoï que > l'acide 3-isobutoxy-2-mercaptobenzoïque, l'acide 6-méthyl-2mercaptobenzoïque, l'acide 5-nitro-3-heptyl-2-mercaptobenzoïque, l'acide 3,5-dichloro-2-mercaptobenzoïque, l'acide 3,4,5,6-tétrafluoro-2-mercaptobenzoïque, l'acide 4-pentylthio-2-mercaptobenzoïque, et l'acide 4-trifluorométhyl-2-mercaptobenzoïque. Z étant un atome d'oxygène dans la formule II, on prepare les réactifs en commençant par le procédé décrit par Horrom et Zaugg, Journal of American Chemical Society, 72, page 721 (1950) ; on obtient des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène. On condense ensuite ces produits -avec des composés de formule R1-Hal dans laquelle R1 est défini comme dans la description et n'est pas représente' par un atome d'hydrogène, et Hal est défini comme dans la description ; on opère en présence de réactifs tels qu'un hydrure alcalin, par exemple hydrure de sodium ou hydrure de lithium, hydroxydes alcalins, tels que hydroxyde de potassium ou hydroxyde de sodium ou amidures alcalins comme ltamidure de lithium ou l'amidure de sodium; on opère à des températures élevées. Comme exemples de composés de la formule II, dans laquelle Z est un atome d'oxygène, que lion peut utiliser selon l'inven- tion, on peut citer la 3-éthyl-2,3-dihydre-2-phényl-4H-1,3-benzoxa- zin-4-one, la 3-butyl-2,3-dihydro-7-méthoxy-2-(m-méthoxyphényl)-4H1,3-benzoxazin-4-one, la 8-chloro-3-éthynyl-2,3-dihydro-2-(tétrahydro-2-furyl)-4H-1,3-benzoxazin-4-one, la 6,7-dichloro-2-(c-chlorophényl)-2,3-dihydro-3-méthyl-4H-1, 3-benzoxazin-4-one, et la 2,3 dihydro-3-méthyl-2-phényl-7-(trifluorométhyl)-4H-1, 3 4-one. Comme réactifs convenables de formule III que l'on peut utiliser, on peut citer la benzalméthylimine, benzalethyl- imine, la 4-chlorobenzalméthylimine, la 2-méthoxybenzalméthylimine, la 2-furylméthylimine, la 2-thiényléthylimine, la 2-naphtyléthyl une et la 2-pyridyléthylimine. On peut réduire des composés de formule I, dans laquelle R2 et R3 pris ensemble représentent un atome d'oxygène, par traitement avec un réducteur, tel qu'un hydrure de lithium-aluminium dans un solvant organique, tel que l'éther ou lé tétrahydrofurane pour obtenir le composé, dans lequel R2 et R3 sont des atomes dihy- drogène On peut réduire des dérivés-nitrés de composésde formule I, dans laquelle X est un-groupe nitro, en les faisant réagir avec un réducteur, tel que le chlorure stanneux, pour obtenir leurs dérivés aminés. On peut obtenir le dérivé hydroxylé du composé I en faisant réagir un composé dans lequel X est un groupe alcoxy avec de l'acide chlorhydrique concentré ou avec du chlorhydrate de pyri dine. On peut transformer le produit final I en son sulfone et son sulfoxyde correspondant par oxydation. On peut faire réagir le composé I avec de l'eau oxyyénée pour obtenir le sulfoxyde alors que dans le cas où la réaction s'effectue avec du permanganate de potassium on obtient les sulfones. Pour obtenir les sels d'addition acides ou les sels d'ammonium quaternaires, on fait réagir entre eux la base libre formée initialement et au moins un équivalent de l'acide choisi ou de l'halogénure d ammonium quaternaire Les exemples suivants illustrent l'invention sans touterois en limiter la portée. Dans ces exemples les températures s'en- tendent en C sauf indication contraire EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-4H-1, 3-benzothiazin-4-one a) 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazin-4 (3H)-one On traite suspension de 1Ç7g (1s05 mole) diacide thiosalicylique dans 300ml de xylène par 125,0g (1,05 mole) de benzalméthylimine (préparée à partir de benzaldéhyde et de méthyl amine avec un rendement de 94%) dans 300ml de xylène.On agite le mélange et on le chauffe ensuite au reflux pendant 2 heures tout en recueillant 17ml d'eau au cours de ce laps de temps (14ml après 15mn). On distille environ 350ml à la pression atmosphérique et on refroidit le résidu, puis le dilue avec 300ml d'éther On lave cette solution avec 200ml de CO3HNa à 5 % (trois fois), avec 200ml d'eau (trois Sois), on la sèche (SO4Mg), on la traite avec du Darco (charbon) et on la filtre. On concentre le filtrat à pression réduite pour obtenir 273g d'une matière granulaire presque incolore, de pont de fusion 79-92 C. Après cristallisation dans un mélange de 250ml de toluène et 500ml d'hexane on obtient un produit presque incolore pesant 228,4g, dont le point de fusion est de 80-820C. b) Chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro- 3-méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one On ajoute dans un ballon de 1 litre muni dgun agita teur et d'un condenseur (refroidi dans un bain de neige carbonique) 500ml de NH3 liquide et 100mg de nitrate ferrique, puis 4,0g (0,1 atome gramme de potassium métal). On agite la solution bleu foncé résultante pendant 1 heure et on la traite avec 25,5g (0,1 mole) de la matière provenant de la partie (a) (finement divisée) en une fraction.On agite le mélange résultant pendant 1 heure et on le traite par une solution dans du toluène de bromure de 2-diméthyl- aminoéthyle (préparée par traitement d'une auspension de 46,0g de BrH dans 15 ml d'eau avec une solution de 30g de C03K2 dans 25ml d'eau, et par extraction de la base libérée avec 110ml de toluène en trois fractions - on sohe sur du SO4Mg le mélange des phases de toluène).La couleur du mélange s'éclaireit, ee qui indique une réaction immédiate, puis on l'agite pendant encore 6 heures dans le bain acétonique de neige carbonique. On laisse le NH3 s'évaporer du mélange réactionnel, On chauffe le résidu à 700C pour éliminer la plus grande partie du NH3 résiduel; on refroidit et on dilue à 500ml avec du toluène.On lave cette solution avec 50ml d'eau, ctest-b-dire deux fois avec 25ml, puis on l'extrait avec une solution de 15ml de HCl concentré dans 150ml d'eau. On traite ltex- trait aqueux acide avec une solution de lOg d'hydroxyde de sodium dans 25ml d'eau et on extrait la base libérée avec 150ml d'éther (trois fois). On mélange les phases éthérées, on les sèche sur du S04Mg, et on les traite avec du Darco puis on les filtre. Liévapo- ration du solvant donne 25,2g dthuile jaune. Après un repos pendant toute la nuit on traite le mélange par 300ml d'éther et 25ml d'eau et l'on agite.On lave la phase organique avec 25ml d'eau, on la sèche sur du S04Mg et on la concentre pour obtenir 22 > 4g de produit jaune. Le fractionnement de cette matière donne un pre mier jet (point d'ébullition 150-177 C sous 0,1mm) et 16,5g d'un distillat jaune visqueux de pdnt d'ébullition 177-179 C (0,1mm). On dissout une partie de la dernière matière (16,1g) dans 50ml d'éthanol et on la traite avec 8,2ml de HCl alcoolique 6,0 N. Le produit cristallise dans la solution jaune, on dilue à 400ml avec de l'éther et on refroidit le mélange pendant plusieurs heures dans la chambre froide. La liqueur-mare se sépare par décantation de la matière solide amorphe jaune que l'on traite par 50ml d'acé- tonitrile (ce solvant dissout la matière gommeuse jaune qui adhère au produit); puis on refroidit. On filtre la matière solide et on la lave avec de l'acétonitrile et de l'éther froid pour obtenir 10 > 4g d'un produit presque incolore de point de fusion-273-2750C (décomposition).Après cristallisation dans 650ml d'éthanol on obtient un produit incolore qui pèse 8,5g dont le point de fusion est de 275-2770C (décomposition). EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 2-(2-diéthylaminoéthyl)-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3benzothiazin-4-(3H)-one On part de 51,0g de 2-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzothia zin-4-(3H)-one, 8,0g de potassium et 0,22 mole de bromure de 2diéthylaminoéthyle dans 200ml de toluène; on les fait réagir dans 1 litre d'ammoniac liquide et 100mg de nitrate ferrique selon le mode opératoire de l'exemple 1; on obtient 56,0g de la base libre jaune pâle non purifiée. Après une distillation initiale rapide on redistille le distillat (47 > 5g de liquide orange foncé, de point d'ébullition 200-2200C sous 0,1mm) ; on obtient 39,7g de produit orange pâle de point d'ébullition 190-200 C (0,1mm). On dissout cette substance dans 100m1 d'éthanol, on la traite par 18,7ml d'acide chlorhydrique alcoolique 6,ON et l'on dilue la solution résultante à 1 litre avec de l'éther pour obtenir 40 > 0g d'une matière solide Jaune-ptle de point de fusion 200-210 C. Après cristallisation dans 900ml d'acétonitrile (traité par du Darco). on obtient une matière solide jaune pâle pesant 19,8g, de point de fusion 222-226 C. On recristallise cette substance dans (1) 280ml d'éthanol, (2) 50ml de diméthylformamide et (3).un mélange de 165ml de méthanol et de 800ml d'éther pour obtenir 15,5g d'un produit cristallisé jaune pâle de point de fusion 226-228 C EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 2-(3-diméthylaminopropyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-2phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one On ajoute 1,4g de ruban de lithium à une suspension en agitation de 100mg de nitrate ferrique dans un litre d ammoniac liquide (refroidi dans un bain acétonique de neige carbonique). On agite pendant 1 heure la solution bleu foncé ainsi obtenue que l'on traite par une solution de 51,0g de matière de la partie (a) de l'exemple 1 dans 200ml de toluène. On agite la solution résultante pendant 1 heure et on la traite par 250ml dgune solution 1,3M de bromure de 3-diméthylaminopropyle. I1 se sépare un précipité dans le mélange. Apres agitation du mélange pendant encore 6 heu r?s dans le bain acétonique de neige carboniques on laisse 17ammo- niac s'évaporer toute la nuit et on isole le produit de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir 37,4g d'un sirop jaune. On dissout cette substance dans 50ml d'éthanol et on la traite par 19,0ml de HCl alcoolique 5,8N. On dilue cette solution à 600ml avec de l'éther pour obtenir 30,9g d'un produit jaune pâle. On digère ce dernier dans 50ml dgéthanol chauds on le refroidit et on le filtre pour obtenir 26slg d'un produit incolores de point de fu- sion 243-245 C. Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient un produit qui fond à 245-2470C. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 2-(2-diéthylaminoéthyl)-2,3-dihydrophénéthyl)-2&alpha; - furyl-3-4H-1,3-benzothiazin-4(3H)-one a) 2-3-dihydro-3-phénéthyl-2&alpha; -furyl-2H-l,3-benzothiazin- 4(3H)-one On prépare la 2,3-dihydro-3-phénéthyl-2&alpha; -furyl-2H-1,3- benzothiazin-4 (3H) -one en substituant la phénéthyl-2-furfuralimine à la benzalméthylimine de la partie (a) de l'exemple 1, b) Chlorhydrate de 2-(2-diéthylaminoéthyl)-2,3-dihydro- 2&alpha; -furyl-3-phénéthyl-4H-1,3-benzothiazin-4-(3H)-one On prépare le chlorhydrate de 2-(2-diéthylaminoéthyl) 2,3-dihydro-2&alpha; -furyl-3-phénéthyl-4H-1,3-benzothiazin-(3H)-one en faisant réagir le produit de (a) ei-dessus avec le bromure de 2-diéthylaminoéthyle selon le mode opératoire de la partie b) de l'exemple 1. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 2-(2-morpholinoéthyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-2-phé nYl-4H-l93-benzothiazin-4-( (3H) -one On obtient la 2-(2-morpholinoéthyl)-2,3-dihydro-3-mé- thyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4(3H)-one en substituant 1'iodu- re de 2-morpholinodthyle au bromure de 2-dimdthylaminoéthyle dans le mode opératoire utilisé dans la par.tie (b) de exemple 1 EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 2-[3-(4ss-hydroxyéthylpipérazino)-propyl]-2,3-dihydro-2-méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one a) 2-(3-chloropropyl)-2,3-dihydro-2-méthl-2-phényl 4H-1,3-benzothiazin-4-one En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 mais en substituant 32,0g de chlorobromure de triméthylène au bromure de 3-diméthylaminopropyle et en laissant le solvant s1évaporer, on obtient la 2-(3-chloropropyl)-2,3-dihydro-2-méthyl-2-phényl- 4H 3-benzothiazin-4-one. b) Chlorhydrate de 2-[3-(4ss-hydroxyéthylpipérazino)- propyl]-2,3-dihydro-2-méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzo thiazin-4-one On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélangé de quantités équivalentes de la substance de la partie (a) et ditodure de sodium dans la butanone; et on le traite par un excès de 4-(ss- hydroxyéthyl)-pipdrazine9 puis on chauffe au reflux pendant 4 heu res On évapore le solvant et on traite le résidu à l'éther et à l'eau L'évaporation de la phase éthérée donne la 2-[3-(4ss-hydroxy- éthylpipérazino)-propyl]-2,3-dihydro-2-méthyl-2-phényl-4H-1,3 benzothiazin-4-one. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-2phényl-4H-1,3-benzoxazin-4-one a) 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzoxazin-4-one Le traitement de quantités équivalentes de 2,3-dihydro- 2-phényl-2H-1,3-benzoxazin-4-one, d'amide de sodium et dgiodure de méthyle dans le toluène donne la 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl- 2H-1,3-benzoxazin-4-one b) chlorhydrate de 2- (2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro- 3-méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzoxazin-4-one En suivant le mode opératoire de la partie(b) de liexem- pie 1 mais en utilisant la substance de la partie (a) de exemple 7 au lieu de la 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one, on obtient le chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro 3-méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzoxazin-4-one. EXEMPLE 8 Chlorhydrate de 2-(2-pipéridinoéthyl)-2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl4H-1,3-benzoxazin-4-one En substituant le bromure de 2=pipéridinoéthyle au bro mure de 2-diméthylaminoéthyle dans le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient le chlorhydrate de 2-(2-pipéridinoéthyl)-2,3-dihydro-3- méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzoxazin-4-one. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de 2-(2-pyrrolidinoéthyl)-2,3-dihydro-3-propyl-2-phéhyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one a) 2,3-dihydro-3-propyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazin 4(3H)-ofle On prépare la 2,3-dihydro-3-propyl-2-phényl-2H-1,3-ben- zothiazin-4-(3H)-one en substituant la benzalpropylimine à la ben lmdlthylLimine de la partie (a) de exemple i b) chlorhydrate de 2-(2-pyrrolidinoéthyl)-2,3-dihydro-3 propyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one On prépare la 2=(2 pyrrolidin oéthyl) -2,3-dihydro-3-pro- pyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one en faisant réagir le produit (a) eixdessus avec l'iodure de 2-pyrrolidinoéthyle selon le mode opératoire de exemple 2 EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 2-diméthylaminoéthyl-2,3-dihydro-2-(3-chlorophényl)3-méthyl-6-chloro-4H-1,3-benzothiazin-4-one a) En suivant le mode opératoire de la partie (a) de l'exemple 1, mais en utilisant l'acide 5-chloro-2-mercaptobenzoïque au lieu de l'acide thiosalicylique et la 3-chlorobenzalméthylimine au lieu de la benzalméthylimine, on abtient la 2,3-dihydro-3-méthyl- 2-(3-chlorophényl)-5-chloro-2H-1,3-benzothiazin-4(3H)-one b) En faisant réagir le produit de (a) ci-dessus avec le bromure de diméthylaminoéthyle selon la partie (b) de l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de 2-diméthylaminoéthyl-2,3-dihydro2-(3-chlorophényl)-3-méthyl-6-chloro-4H-1,3-benzothiazin-4-one. EXEMPLE il Chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-2-(3-méthoxyphényl)-3-méthyl-6-trifluorométhyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one En suivant le mode opératoire de l'exemple 10 mais en utilisant l'acide 5-trifluorométhyl-2-mercaptobenzoïque au lieu de l'acide 5-chloro 2-mercaptobenzo≈que et la 3-méthoxybenzal- méthylimine au lieu de la 3-chlorobcnzalméthylimine5 on obtient le chirohydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-2-(3-mé- thoxyphényl)-3-méthyl-6-trifluorométhyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-2-(3-hydroxy phényl)-3-méthyl-6-trifluorométhyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one On chauffe à 200 C pendant 30 mn un mélange de la substance de l'exemple 11 et un excès du chlorhydrate de pyridine On élimine l'excès de chlorhydrate de pyridine à pression réduite pour obtenir le chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihy- dro-2-(3-hydroxyphényl)-3-méthyl-6-trifluorométhyl-4H-1,3-benzo thiazin-4-one. EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-6-nitro-2-phényl-3-méthyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en substituant l'acide 5-nitro-2-mercaptobenzoTque à l'acide thiosalicylique de la partie (a), on obtient le chlorhydrate de 2-(2diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-6-nitro-2-phényl-3-méthyl-4h-1,3 benzothiazin-4-one EXEMPLE 14 2-(2-diméthylaminoéthy 1,3-benzothiazin-4-one On traite la substance de 19 exemple 13 par une quantité quivalente de chlorure stanneux dihydraté dans un mélange de méthanol et d'acide acétique en opérant de la manière habituelle;; on obtient la 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-6-amino-2phényl-3-méthyl-4H-1,3-benzothiazin-4-one. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl) -2, 3-dihydro-3-benzyl-2- phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 > mais en utilisant la N benzylbenzalimine à la place de la benzalméthylimine de la partie (a) on obtient le chlorhydrate de 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-3-benzyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin 4-one EXEMPLE 16 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin 4-one On traite par fractions un mélange de la substance de exemple 15 et d'ammoniac liquide avec un léger excès de sodium métal On laisse l'ammoniac s'évaporer pour obtenir la 2-(2-diméthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one EXEMPLE 17 3-bioxyde de 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazin4(3H)-one On ajoute à une solution de permanganate de potassium de la 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazin-4(3H)-one et l'on récupère le produit recherché. EXEMPLE 18 @-oxyde de 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazin-4(3H)- one En répétant le mode opératoire de l'exemple 17 mais en utilisant de l'eau oxygénée à la place du permanganate, on récupère le produit recherché EXEMPLE 19 2-[2-(diméthylamino)éthyl]-3,4-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3benzothiazine En traitant 5 > 0g du produit de l'exemple 1 (b) par de l'hydrure de lithium-alumlnium on obtient la 2-E2-(diméthylamino) éthyl]-3,4-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazine EXEMPLE 20 Méthochlorure de 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzothiazin4(3H)-one On part d'une solution de la base libre de la substance @@ l'exemple 1 (b) da-ns de l'acétonitrile; on la refroidit et on la traite par du chlorure de méthyle. On laisse la solution au repos pendant un jour à la température ambiante et on élimine le solvant à pression réduite pour obtenir ie produit recherché REVENDICATIONS 1 4 Nouveau composé utile. comme stimulant du système nerveux central, de formule générale ainsi que leurs isomères optiquement actifs et leurs sels, dans lesquels Y est un atome de soufre, un groupe sulfone, sulfoxyde ou un atome d'oxygène, et R est un groupe aryle, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, arylalkyle, un groupe arylalkyle X-substitué, un groupe allyle, propargyle, cinnamyle ou cycloalkylalkylène, R et R pris ensemble, représentent un atome d'oxygène lorsque Y n'est pas un atome d'oxygène, et pris séparément représentent des atomes d'hydrogène, X est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe dialkylamino, un groupe halogéno, un groupe alkylthio inférieur, un groupe hydrcxy, oyano, nitro ou trifluorométhyle, n est un nombre de 1 à 4, A est un groupe alkylène inférieur et B un radical basique azoté. 2 ç 2- (2-diméthylaminoéthyl) -2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl 4H-1,3-benzothiazin-4-one, et ses sels d'addition d'acides. 3 @2-(2-diéthylaminoéthyl)-3-méthyl-2-phényl-2H-1,3-benzo- thiazin-4-(3H)-one, et ses sels d'addition d'acides. 5 #2-[3-(4ss-hydroxyéthylpipérazino)-propyl]-2,3-dihydro 2-méthyl-2-phényl-4H-1,3-benzothiazin-4-one, et ses sels d'addition d'acides. 5 # v 2-(3-diméthylaminopropyl)-2v3-dShydro-3-méthyl-2-phényl- 4H-1,3-benzothiazin-4-one, et ses sels d'addition d'acides. 6 ç Compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou leurs sels addition d'acides non toxiques en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable, utiles comme médicaments pour le traitement des états dépressifs et l'obésité. 7 ç Formes d'administration des compositions selon la revendication 5, notamment pour l'administration par voie orale à l'état liquide, de comprimés, de capsules et analogues, à la dose de 0,01 à 10 mg par kg du poids du corps, homme ou mammifère. 8 q Nouveaux composés utiles comme produits intermédiaires dans la préparation du composé selon la revendication 1, répondant à la for dans laquelle A, Y, R, R, R, R , X et n sont définis comme ci-dessus, et Hal est un atome d'halogène. 9 ç Procédé de préparation de composés selon la revendi- cation 1 qui consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R, R X et n sont définis comme dans la revendication 1 avec un amidure alcalin en présence d'ammoniac liquide comme solvant pour former un anion et à faire réagir l'anion avec un halogénure de formule B-A-Hal dans laquelle B et A sont définis comme dans la revendication 1 et Hal est un atome d'halogène et R1 nsest pas un atome dthydrogène.