Brevet FR2040184A1 — publié le 19710122

La présente invention a pour objet en tant que composés nouveaux en thérapeutique : 1°) - les orotamides obtenus en condensant un dérivé de l'acide orotique avec des sels de métaux alcalins ou alcalinoterreux 5 d'amino-acides de formule générale : R - NH - (CH 2) - COOH où n^> 2 n . —* 2°) - certains des sels des amides ci-dessus obtenus par exemple par salification à l'aide : - d'hydroxydes ou de carbonates de métaux alcalins ou alcali-10 noterreux - d'aminés, d'amino-acides ou d'esters d'amino-acides» Les composés ci-dessus ont notamment des propriétés cboléréti-ques et hépato-protectrices. De façon plus détaillées les conditions d'obtention de ces ,1.5 produits sont las suivantes ; he chlorure de 1 ' acide ©r©-fc±qtae9 " oHj-fcesara. pas* ossiaple par action, dm clîloE*ur® daosalyle sur 1 " acide osr©*£:Lqi&e asaSBydbre dans ms. solvasat approprié, ou l'anhydride saisste etîxosy carbonique de cet acide, préparé par action dm cSilorofonaiste d'étliylè en présence û'ïieg 20 base telle que la triéthylamine dans un solvant convenable sont ajoutés lentement dans une solution aqueuse de sel alcalin ou alcalinoterreux de 1'amino-acide. Après la fin de l'opération (l'alcalinité du milieu est maintenue par addition éventuelle d'hydroxydes alcalins ou alcalinoterreux), on acidifie le milieu réac-tionnel par un acide minéral puis on filtre les cristaux formés. 25 On purifie enfin l'amide par recristallisation dans un solvant ou dans un mélange de solvants appropriés. Les amino-acides ainsi obtenus ont la formule générale suivante : P. 30 CO - N (CH 2) - COOH l n H R n est égal à 3,k ou 5 R peut être un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un groupe 35 aromatique ou hétérocyclique. Ces substances ont été appelées respectivement : Acide orotylamido-4 butyrique lorsque R = H et n = 3 Acide orotylamido-5 valérique lorsque R = H et n = 4 Acide orotylamido-6 caproxque lorsque R = H et n = 5 69 10378 2 2040184 On peut les salifier par un équivalent d'hydroxyde ou de carbonate alcalin ou alcalinoterreux en milieu hydroalcoolique par exemple, ce qui permet d'isoler les sels de lithium, de potassium, de sodium, de calcium et de magnésium. 5 Ils peuvent également être traités par un équivalent d'aminés telles que : 1'adénine 1'adénosine la guanosine 10 " la pyridoxine l'amino-2 pyrimidine la choline en milieu, hydroalcoolique par exemple ce qui conduit aux sels correspondants. 15 Leur condensation avec des amino-acides possédant des propriétés suffisamment alcalines en milieu hydroalcoolique conduit également à des sels cristallisés comme par exemple ceux : d'arginine de bétaïne 20 de carnithine de citrulline de cystéïne de cystine d'histidine 25 de lysine d ' ornithine de proline de thréonine de sarcosine 30 Les amino-acides peuvent être optiquement actifs ou racémi- ques, appartenir à la Série D ou à la Série L. Leur combinaison avec un équivalent d'un ester d'amino-acide conduit de la même manière à des sels en milieu hydroalcoolique, par exemple ceux des 35 - phénylalaninate d'éthyle - cystéïnate de méthyle - sarcosinate d'éthyle Les procédés de l'invention seront illustrés ci-après. Les réactifs antagonistes de départ seront, à titre d'exemples, COPY 10378 3 2040184 l'acide orotique et l'acide amino-6 caproïque appelé également acide EXEMPLE I.- Préparation de l'acide orotylamido-6 caproïque. 1ère méthode : Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant on introduit 27,6 g (0,21 mole) d'acide amino-6 caproïque et 200 cm3 de soude à dans l'eau. On ajoute 10 à cette solution par petites quantités 35 g de chlorure de l'acide orotique puis 21,7 cm3 de soude concentrée dans 180 cm3 d'eau. Après 30 minutes d'agitation on acidifie le milieu réac-tionnel par de l'acide chlorhydrique puis on essore le précipité que l'on lave plusieurs fois dans 1'isopropanol bouillant. Le 15 résidu insoluble et les cristaux qui précipitent par refroidissement de 11isopropanol sont rassemblés puis dissous dans 100 cm3 de diméthylformamide bouillant. A cette solution, on ajoute 400 cm3 d'eau bouillante. On filtre et on laisse le produit cristalliser. On obtient ainsi 27 "grammes (5°%) d'amido-acide 20 F s 240°C. Analyse : C^H^O^ C&lc % c 49,07 II 5,62 N 15,6l Tr. 49,31 5,34 15,54 Spectre l.R. 1Ô70 cm-1 1720 cm-1 2ème méthode : 25 9,3 g (0,059 mole) d'acide orotique anhydre sont agites violemment pendant deux heures à l'aide d'un agitateur vibrant dans 80 cm3 de diméthylformamide anhydre contenant 8,4 cm3 de triéthylamine. On refroidit le mélange obtenu dans un bain d'eau glacée puis on ajoute goutte à goutte 5,9 cm3 de chloroformiate 30 d'éthyle. On laisse sous agitation pendant 1 heure et on ajoute 7,0 g (0,065 mole) d'acide amino-6 caproïque dans un équivalent de soude aqueuse 2 H. Après 4 heures d'agitation, 011 ajoute 240 cm3 d'eau au milieu réactiomiel puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré juscm'a nîl acide. A.jrès les 35 traitements comme dans 1 ' ■•souri e nr'«cédant on Csolo 10,': - (.> ?■') d ' acide orotvlf»r»i«lo-tî cr.r.ro" que 7 = 24C0 EXEMPLE II.- OrotvJ r.r;:~ do-6 en n l'on t r de '".n n ': uni : Dan- un bêcher de 50G en 3 muni d'un n-; tainir et d'un COPY 69 10378 k 2040184 thermomètre on ajoute 28 g (0,104 mole) d'acide orotylamido-6 caproïque dans 300 cm3 d'eau distillée. On agite ce mélange que l'on porte à 75° C puis on ajoute lentement 5j^ g (0,Ol48 mole) d'hydrocarbonate de magnésium (3 mg CO^, Mg (OH)^, 3 H^O). Dès 5 la fin de l'addition on filtre à chaud, puis on évapore 225 cm3 d'eau à l'aide d'un évaporateur rotatif sous vide. La solution résiduelle est refroidie lentement à + 5° C et les cristaux formés sont recueillis puis lavés à l'aide de 450 cm3 d'acétone. On recueille ainsi 26,5 g (80%) d'orotyl-amido-6 caproate de 10 magnésium C22 H28 VN6 M® Analyse par complexométrie : Cale % : Mg : Tr : 4,30 EXEMPLE III.- 15 Technique générale de préparation de sels entre les amido- acides et les aminés, amino acides et esters d'amino acides : On chauffe à reflux pendant 2 heures sous agitation un mélange de 1 mmole de l'amido acide avec 1 minole d*aminé, d'amino acide ou de l'aminoester dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et 20 70 cm3 d'ea^i» La solution limpide hydroalcoolique obtenur est filtrée sur papier puis le solvant est chassé sous vide. Les dernières traces d'eau sont éliminées par distillation azeotro-pique avec de 1'éthanol absolu. Le résidu est éventuellement re.cxristallisé d'un mélange alcool éther puis séché sous haut vide 25 à 50e C environ. On recueille ainsi 80 à 9O% de sel. I 69 10378 5 2040184 ÎO 15 20 25 30 35 j Nom du : sel Point de fusion * Formule brute Analyse quantitative j % C H N j : oro tyl : amido 6 :caproate :d'adéno-: sine 220 C21H28N8°9 Cale 47,02 5,26 20;89 j Tr 47,24 5,11 20,76 I : orotyl : amido 6 :caproate j de gua-:nosine 222 C21H28N8°10 Cale 45,65 5,11 20,28 I Tr 45,31 5,34 20,11 j : orotyl { amido 6 jcaproate jde pyri-:doxine 230 C U TJ A „ Cale 52,05 ( 5,98 12,78 j 19 26 4 8 Tr 51,80 6,33 12,57 j } orotyl : amido 6 :caproate jde L (+) : cystéine 233 c h w n ci - Cale 43,07 5,68 14,35 j 14 22 4 2 Tr 42,93 5,58 14,17 j : orotyl :amido 6 :caproate Ide L (+) :Lysine 220 C17H29N5°7 Cale 49,75 7,04 16,86 j Tr 49,20 7,00 16,82 j : orotyl : amido 6 j caproate Ide L (-) îhistidine 240 r II w n Cale 48, il 5,70 19,80 j 17 24 6 7 Tr 47,88 5,67 19,71 j : orotyl : amido 6 :caproate j de gluta-: thion 177 r u \r a e_« Cale 43,75 5,59 14,58 j 21 32 6 11 Tr 43,40 5,60 14^37 j : oro tyl : amido 6 j caproate jde amino-j 2 pyrimi-j dine 200 Cale 49,45 5,53 23,07 j C15H20N6°5 Tr 50,01 5,33 22,86 j 69 10371 6 2040184 * Les points de fusion ont été déterminés sur un banc Kofler. Ils sont difficiles a déterminer en raison de la décomposition des substances. Les substances ci-dessus décrites sont utilisables en clini-5 que comme hépato-protectrices et cholérétiques dans : - toutes les indications de 1 *éhépatologie : hépatites, cirrhoses, insuffisances hépato-hiliaires,dysfonctionnement biliaire. - les troubles métaboliques de l'acide urique, des protido-lipides, en particulier au cours de 1'athéromatose, 10 - les processus de fibrose cicatricielle, en particulier au niveau du foie. Ces substances sont administrables par voies orales, rectale ou parenteraie et, à titre d'exemple, la posologie moyenne pour 1'orotyl amido-6 caproate de magnésium est de 1 à 8 g par jour. 15 A titre d'exemple, 1'orotyl amido~6caproate de magnésium est actif sur le cobaye par voie parentérale à la dose de 10 mg/kg, et par voie orale à la dose de 200 mg/kg. REVENDICATIONS t.- Médicament constitué par des orotamides obtenus en con- 20 densant un dérivé de l'acide orotique avec des sels de métaux alcalins ou alcalinoterreux- d'amino-acides de formule générale : R - NH - (CH2) - GOOH où 2 n ces médicaments ayant des propriétés cholérétiques et hépato-protectrices. 25 S.- Médicament constitué par certains des sels des amidoaci- des suivant la revendication 1 obtenus par exemples par salifica-tion à l'aide d'hydroxydes ou de carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, d'aminés, d'amino-acides oudesters d'amino-acides ces médicaments ayant des propriétés cholérétiques et hépato-pro- 30 tectrices. 3.- Médicament constitué suivant la revendication 1 par l'acide orotylamido-4 butyrique. 4.- Médicament suivant la revendication 1 constitué par l'â-cide orotylamido-5 valérique. 35 5«- Médicament suivant la revendication 1 constitué par l'a cide orotylamido-6 caproïque deformule : C11 H15 °5 N3 6.- Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par l'orotylamido 6 caproate de magnésium de formule 69 10378 7 20.40184 ' °22 H28 °4 »6 «« 7.- Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par l1orotyl amido*-6 caproate d'adénosine, de formule : C21 H28 MQ °9 5 8.— Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par 1*orotyl amido 6 caproate de guanosine de formule : C2i H28 ïTg 0 1Q 9«- Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par 1*orotyl amido 6 caproate de pyridoxine de formule : 10 10.— Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par l*orotyl amido 6 eaproate de L (+) cystéïne de formule : 11Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par 15 1*orotyl amido 6 caproate de I (+) Lysine de formule : C17 H29 ^5 °7 12.- Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par 1*orotyl amido 6 caproate de 1 (-) histidine de formule : °17 H24 ^6 °7 20 13.— Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par 1*orotyl amido 6 caproate de glutathion de formule : C21H32ïï6°11S 14.— Médicament suivant les revendications 1 et 2 constitué par 1*orotyl amido 6 caproate de* amino-2 pyrimidine de formule : 25 °15 H20 N6 °5 15.- Les médicaments ci-dessus ont notamment des propriétés cholérétiques et hépato-protectrices.