Brevet FR2034526A1 — publié le 19701211

i 2034526 10 20 25 La présente invention a pour objet de.nouveaux composés hétérocycliques répondant à la formule I (I) dans laquelle X représente le groupe^rN-OH ou'le grcupe^N^ 0 ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en théra-15 peutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I - " - a) on transforme le composé de formule lia (lia) en composé de formule la 50 (la) 35 par oxydation dans un solvant inerte au mcysn à -;ju oxygéné-:, ou Ofiicuhal 70 04045 2 2034526 10 15 b) on fait réagir, dans un solvant inerte,un peroxyde d'acyle . avec le composé de formule Iïb (Ilb) et on saponifie la O-acylhydroxylamine ainsi obtenue en composé de formule Ib (Ib) Pour effectuer l'oxydation du composé de formule lia, 20 on opère dans un excès d'eau oxygénée pouvant aller jusqu'à 3 moles par mole de produit de départ, de préférence 1,3 mole, et à une température assez élevée, par exemple à une température comprise entre 50 et 120°. Comme solvant inerte, on utilisera par exemple des alcools inférieurs, tels que l'éthanol. 25 Dans le procédé indiqué sous b), on peut utiliser par exemple le peroxyde de dibenzoyle comme peroxyde d'acyle et, comme solvant inerte, par exemple des dialkylamides inférieurs, tels que le diméthylformamide. On peut ensuite éliminer le groupe acyle par saponification au moyen d'hydroxydes alcalins ou au 50 moyen d'acides. On réalise de préférence le procédé décrit sous a) en oxydant, à la température de reflux du mélange réactionnel, le (l-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-^H-benzo[4,5]cyclo-hepta[l,2-b]tniophène dans de l'éthanol au moyen d'un excès 35 d'environ 30^ d'eau oxygénée à 35La réaction terminée, c'est-à-dire au bout de 15 à'20 heures, on détruit, l'eau oxygéné.- ros- BAD ORIGINAL 70 04045 3 2034526 tante, par exemple en chauffant le mélange réactionnel après y avoir ajouté du charbon actif. Pour exécuter le procédé décrit sous b), on fait par exemple réagir, dans le diméthylformamide et à une température 5 comprise entre 0 et 5°, le 4-(4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5Jcyclohepta[l,2-b]thiophène avec du peroxyde de dibenzoyle et on abandonne ensuite pendant environ 10 à 15 heures à la température ambiante. La O-acylhydroxylamine ainsi obtenue est isolée du mélange réactionnel de la manière habituelle; le 10 cas échéant on la purifie et on la saponifie, par exemple au moyen d'une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel et, éventuellement, sous une atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. 15 Les composés de formule lia et Ilb utilisés comme produits de départ, sont des composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement limiter la portée de celle-ci. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non 20 corrigées. EXEMPLE 1: N-oxyde de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9»10-dihydro-• 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène On chauffe à 11ébullition au reflux pendant 18 heures 25 100 g de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9»10-dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène dans 100 ml d'éthanol absolu avec 42,7 g d'eau oxygénée à 35$. On ajoute ensuite 5 g de charbon actif et on chauffe à 1'ébullition au reflux pendant encore une heure afin de détruire l'excès d'eau oxygénée. On sépare ensuite 30 le charbon actif par filtration et on concentre la solution sous pression réduite. Au résidu huileux ainsi obtenu on ajoute 800 ml d'acétate d'éthyle et on porte rapidement à ébullition, ce qui fait précipiter le produit à l'état cristallisé. On sépare par filtration à la température ambiante et on traite de nouveau par 35 ébullition avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le serai-hydrate du N-oxyde de 4-(l- 70 04045 4 2034526 méthyl-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5 ] cyclohepta [l,2-b]thiophèœ; après avoir été séché pendant 5 heures h 90° sous pression réduite, il fond à 220-221°. EXEMPLE 2: 5 4-(l-hydroxy-4-pipéridylidène)~9,10-dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thi ophène A une solution de 17 g de 4-(4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène dans 170 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute en l'espace de 15 minutes, à 10 une température comprise entre 0 et 5°* une solution de 8 g de peroxyde de dibenzoyle dans 70 ml de N,N-diméthylformamide, on agite pendant 5 heures à la même température, on ajoute de nouveau une solution de 4 g de .peroxyde de dibenzoyle dans 30 ml de N,N-diméthylformamide et on continue d'agiter pendant une heure, 15 toujours à la même température. Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant 10 à 15 heures à la température ambiante, on le verse sur 1500 ml d'eau glacée et 1000 ml d'éther, on sépare la phase organique et on extrait encore à deux reprises avec de l'éther. On lave à l'eau les extraits réunis, on les sèche sur 20 sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans 200 ml d'acétone, on filtre la solution ainsi obtenue à travers du charbon actif, on ajoute 100 ral d'éthanol'et on évapore l'acétone. £>n obtient ainsi le 4-(l-benzoyloxy-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5 3 cyclo-25 hepta[l,2-b]thiophène fondant à 154-156°. A une solution maintenue à l'ébullition et constituée de 13>5 S de 4-(l-benzoyloxy-4-pipéridylidène)-9,10-dinydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène et de 500 ml d'éthanol, on ajoute, sous atmosphère d'azote, d'abord 60 ml d'eau et ensuite 30 75 d'hydroxyde de potassium 2N en l'espace de 15 minutes. On continue d'agiter le mélange pendant *40 minutes à la température du reflux et on évapore l'éthanol sous pression réduite. On ajoute 300 ml d'eau au résidu d'évaporation et on extrait en secouant à plusieurs reprises avec du benzène. On lave à l'eau les solu-35 tions benzéniques réunies jusqu'à neutralité, on les sèche sur sulfate de sodium et on les filtre à tr'avers du charbon actif. 70 04045 5 2034526 On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à wi volume d'environ 800 ml et on sépare par filtration le produit qui a précipité. Après recristallisation dans le benzène ou dans l'éthanol, le 4-(l-hydroxy-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H~ 5 benzo[4,5jcyclohepta[l,2-b]thiophène fond à 221-223°. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Tout en ayant une toxicité assez faible, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques comme il ressort des essais suivants. 10 On a étudié l'action inhibitrice des nouveaux composés vis-à-vis de l'effet létal de l'histaminé. Trois heures après avoir administré à des cobayes , par voie sous-cutanée ou orale, des doses croissantes du composé à essayer, on leur administre une dose de 20 mg/kg de dichlorhydrate d'histamine par voie sous-15 cutanée, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. Les animaux qui survivent 12 heures après l'injection d'histamine sont considérés comme protégés par l'action du composé soumis à l'essai; 96# des animaux témoins meurent en moyenne 20 minutes après l'injection d'histamine. Les nouveaux composés exercent 20 une action antagoniste vis-à-vis de l'histamine. Pour le 4-(l-hydroxy-4-pipér.idylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b}thiophène, la dose administrée par voie orale est de 5 mg/kg. Pour le N-oxyde de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta 11,2-b] 25 thiophène, la DE^q, c'est-à-dire la dose qui protège 50$ les animaux, est de 0,054 mg/kg (par voie sous-cutanée). Pour étudier l'action inhibitrice des nouveaux composés vis-à-vis de l'effet létal de la sérotonine, on administre à des cobayes, par voie sous-cutanée, des doses croissantes du composé 30 à étudier. On injecte aux animaux une dose de 110 mg/kg de sérotonine par voie intraveineuse, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. Les animaux qui survivent 12 heures après l'injection de sérotonine sont considérés comme protégés par l'action du composé soumis à l'essai. La plupart des animaux 35 témoins meurent dans un délai de 10 à 15 minutes après l'injection de sérotonine. Les composés de l'invention exercent une 70 04045 6 2034526 action antagoniste vis-à-vis de la sérotonine. Pour le 4-(l-hydroxy-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène, la dose administrée par voie orale est de 0,5 mg/kg. Pour le N-oxyde de 4-(l-méthyl-4-5 pipéridylidène)-9 *10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio-phène, la c'est-à-dire la dose qui protège 50$ les animaux, est de 0,17 mg/kg (par voie sous-cutanée). On a étudié également l'action inhibitrice des nouveaux composés vis-à-vis de 1'acétylcholine. On administre à des 10 cobayes, par voie sous-cutanée, des doses croissantes du composé soumis à l'essai. Trente minutes après, on injecte aux cobayes une dose de 160 mg/kg d'acétylcholine par voie sous-cutanée, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. Les animaux qui survivent 12 heures après l'injection d'acétylcholine sont 15 considérés comme protégés par l'action du composé étudié. La plupart des animaux témoins meurent dans un délai de 10 à 15 minutes après l'injection d'acétylcholine. Les nouveaux composés exercent une action antagoniste vis-à-vis de 1'acétylcholine. Pour le N-oxyde de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)~9,10-20 dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène, la DE.-^, c'est-à-dire la dose qui protège 50$ les animaux, est de 3,0 mg/kg par voie sous-cutanée. 'La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris. Pour le N-oxyde du 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H- 25 benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène, la DLr. est supérieure à 50 30 mg/kg par voie sous-cutanée et pour le 4-(l-hydroxy-4-pypéri-dylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène elle est supérieure à 300 mg/kg (administration par voie orale). Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les 30 composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments antaminiques. Les doses à administrer varient évidemment en fonction du mode d'administration et de l'état à traiter. En général, on administrera des doses quotidiennes comprises entre 35 environ 1 et 10 mg/kg; le cas échéant, cette dose pourra être administrée en plusieurs fractions ou sous forme d'une prépara 70 04045 7 2034526 tion retard. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médica-5 menteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: 10 pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc. ; 15 pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des. stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromati-20 sants, etc.. Exemple de composition pharmaceutique^ dragées N-oxyde de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9>10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-bjthiophène 1 g Acide silicique colloïdal 1 g 25 Acide stéarique 3 S Amidon de maïs 10 g Talc 15 g Cellulose microcristalline 20 g Masse à dragéifier 50 g 30 100 g On mélange le principe actif, l'acide silicique colloïdal, l'acide stéarique, l'amidon de maïs la cellulose microcrist&ll'ino et le talc. On granule ie mélange, on le comprime pour en fairs des noyaux eus i 'on dragéifié salon las méthodes 35 hitbitu=H-::-3. Avoy 100 g os c-ttc 'composition, on obtic-.nfc théori- BAD ORIGINAL 70 04045 2034526 quement 1000 dragées pesant chacune 100 mg et contenant 1 rag de N-oxyde de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène à l'état de base libre. 70 04045 9 2034526 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qti'ils répondent à la formule ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 2.- Le N-oxyde dé 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9jlO-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène,ainsi que les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. J>.~ Le 4-(l-hydroxy-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5]cycl°kePta[l,2-b]thiophène,ainsi que les sels que ce composé 20 forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des nouveaux composés répondant à la formule I et spécifiés aux revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que 10 5 a) pour préparer le composé de formule la 25 OO- 0 (la) 30 CHV 0 3 on oxyde le composé de formule lia 35 (formule lia voir page suivante) 70 04045 10 2034526 (lia) 10 dans un solvant inerte au moyen d'eau oxygénée, ou b) pour préparer le composé de formule Ib 15 20 25 (Ib) on fait réagir, dans un solvant inerte, un peroxyde d1acyle avec le composé de formule Ilb (Ilb) et on saponifie ensuite la O-acylhydroxylamine ainsi obtenue. Un médicament exerçant, notamment, une action antaminique, 30 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau composé hétérocyclique répondant à la formule I 35 (formule I voir page suivante) 70 04045 ii 2034526 v-3 j) (I) 5 CH. dans laquelle X représente le groupe _>N0H ou le groupe ^ , ^0 10 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 6.- Un médicament exerçant, notamment, une action antaminique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le N-oxyde de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo 15 [4,5]cyclohepta[l,2-bjthiophène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Un médicament exerçant, notamment, une action antaminique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(l-hydroxy-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo- 20 hepta[l,2-b]thiophène, à l'état de base libre ou sous forme d'ion sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient,•outre le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 5 à 7> les excipients et véhicules acceptables 25 du point de vue pharmaceutique.