Brevet FR2043469A1 — publié le 19710219

La présente invention est relative à un nouveau dérivé de propionamidobenzène présentant d'intéressantes propriétés thérapeutiques, notamment comme anesthésique local et rachianesthésique,à un procédé de préparation de ce composé et à ses applications en medecine humaine et vétérinaire. Le nouveau composé qui fait l'objet de l'invention est le (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène de formule On sait que les dérivés de formule générale dans lesquels R1, R2, R3, R4 et R5 représentent l'hydrogène ou des groupes alcoyle, aryle ou alcoxy, R6 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et X et Y représentent l'hydrogène ou des groupes alcoyle inSérieurs, produisent, à des degrés variables, une action anesthésique locale; mais, pour beaucoup d'entre eux, des effets secondaires interdisent leur utilisation en thérapeutique. Le composé de l'invention possède par contre des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques remarquables tout en étant dénué d'effets secondaires et de toxicité, aux doses habituellement utilisées. L'invention vise également les sels dudit composé et notamment les sels hydrosolubles thérapeutiquement administrables obtenus avec des acides minéraux ou organiques tels que les acides chlohydrique, phosphorique, sulfurique, acétique, benzorque, lactique, succinique; citrique, tartrique, fumarique, malonique, maléique, etc.. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation du (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure de chloro-2 propanoyle de formule sur de la xylidine de formule obtenant ainsi le (chloro-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène,quton fait ensuite réagir avec de la pyrrolidine pour obtenir le (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène. La réaction entre le chlorure de chloro-2 propanoyle et la xylidine est effectuée de préférence en milieu alcalin et à basse température (de l'ordre de 0 C). La réaction entre le (chloro-2 propionamido)- diméthuyl-2,5 benzène et la pyrrolidine est effectuée dans un solvant organique qui est avantageusement le benzène. Le procédé ci-dessus est illustré par les schémas réactionnels ci-dessous I - Préparation du (chloro-2 propionamid-o)-l diméthyl-2,5 benzène 2-Préparation du (purrolidino-2 proplonamido) -1 diméthyl-2,5 benzène On peut préparer ensuite les sels du composé de l'invention de la manière habituelle par réaction dudit composé sur l'acide approprié. L'exemple non limitatif suivant est donné à titre dtillustra- tion du procédé de l'invention. Exemple. a) préparation du (chloro-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benozène Dans un bécher de 2 1 équipé d'un agitateur mécanique et refroidi par un mélange acétone-eau-neige carbonique qui maintient la température aux environs de 0 C, on mélange 242 g (2 moles) de xylidine et 250 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %. On ajoute goutte à goutte-et sous agitation vive 254 g (2 moles) de chlorure de chloro-2-propanoyle, en veillant à ce que la température se maintienne à 0 C. Une fois le mélange terminé, on poursuit l'agitation à la température du laboratoire pendant 2 h à 3 h. Le précipité obtenu est recueilli sur An filtre, lavé à l'eau puis séché. Rt = 55%. b) Préparation du (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène Dans un ballon de 2 litres à trois tubulures muni d'un agitateur, on mélange 237 g de (chloro-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène et 500 g de benzène, et on chauffe à reflux, sous agitation constante, jusqu'à dissolution complète. On ajoute alors goutte à goutte 160 g de pyrrolidine en maintenant un boPeflux. Après l'addition de pyrrolidine, on continue à chauffer pendant 2 h, puis on ajoute de l'eau. Après décantation, la phase benzénique est sdparée, séchée sur CO3K2 puis concentrée sous vide et distillée sous 0,3 mm de Hg; dans ces conditions, le composé cherché distille à I60-I70 C. Rt. 65 %. c) Préparation du chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamidb) -l diméthyl-2,5 benzène I8I g du (pyrralidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène sont dissous dans 1 litre d'éther anhydre. On y fait barboter un courant de ClH sec. Le précipité de chlorhydrate est recueilli par filtration, et redissous à chaud dans l'alcool éthylique. On refroidit la solution alcoolique, puis on ajoute de l'éther jusqu'à l'apparition d'un trouble léger qui est l'amorce de la cristallisation. Après filtration et séchage sous vide, on obtient I60 g de chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène, dont le point de fusion est de 247 C. Ce produit se présente sous l'aspect d'un poudre blanche, soluble dans Liteau, l'alcool, le chlorforme et les acides, insoluble dans l'éther et les bases. L'invention a encore pour objet les applications thérapeuti ques du (pyrrolidino-2 propionamido)-î diméthyl-2,5 benzène et de ses sels en médecine humaine et vétérinaire, en particulier sous la forme d'un médicament à activité anesthésique locale et rachianesthésique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, du (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques donnés ci-après montrent les propriétés intéressantes du compose de l'invention: 1 ) L'étude toxicologique a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité chronique, la toxicité subchronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et les effets tératogènes. Cette étude a permis de constater que le (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène présente une faible toxicité. A titre indicatif, les DL50/24 h déterminées chez la souris sont de 320 mg/kg pour la vol orale, de 440 mg/kg pour la voie souscutanée et de 28 mg/kg pour la vofe intraveineuse. Au cours des essais d'intoxication chronique ou suchronique, il n'a provoqué aucune réaction locale (particulièrement en ce qui concerne la tolérance sous-cutanée) ou générale, aucune atteinte hématologique ni aucune perturbation des fonctions hépatiques ou rénales. Les examens histologiques effectués sur les animaux sacrifiés aussi bien en fin d'expérimentation que 30 jours plus tard n'ont permis de déceler dans les viscères aucun signe d'inflammation ou d atteinte cellulaire. L'étude des effets tératogènes s'est montrée négative. 2 ) L'étude pharmacologique a mis en évidence l'action anesthésique locale du dérivé de l'invention. a) Anesthésie locale de surface(Regnier-Thèse Méd., Paris, 1929 - Roland-Thèse Pharm., Toulouse, 1957; Hazard & Coll-Masson & Cie, Ed, 1963, p.58-59) La disparition du réflexe oculo-palpébral chez le lapin permet d'évaluer l'activité anesthésique locale du produit à tester admi nitré par instillations. Les stImulations effectuées à intervalles réguliers (Omn, IO mn, 20 mn, 40 mn et 50 mn) sont pratiquées à l'aide d'un crin, l'anesthésie etant estimée totale si l'animal n a pas réagi au bout de 100 excitations. Cet essai est effectué sur l'oeil droit du lapin, la même operation étant réalisée sur l'oeil gauches dans lequel on a instillé une substance anesthésique de référence (Lignocaine). : Nombre de stimuli res- Pourcentage moyen Produits : tés sans réponse après d'anesthésie par administrés : traitement : rapport à une anes : : thésie ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~100% Chlorhydrate de lignonaine 182 36.4 Chlorhydrate de (pyr- - rolidino-2 propionami-: 382 76,4 do) - 1 diméthyl-2,5 benzène b) Anesthésie locale d'infiltration (Bulbring et Wjda, J. phar- macol. Exptl. Thérap., 1945, 85, 78-84). On injecte chez le cobaye, par la voie endodermique, dans la région lombaire préalablement épilée, à droite de la colonne vertébrale, le produit à tester, et à gauch,e, l'anesthésique de référence. On pratique alors, à intervalles déterminés, 6 stimulations successives (1 toutes les 3 secondes) et on additionne le nombre de stimulis qui n'ont pas provoqué le réflexe de frémissement caractéristique, normal chez le cobaye. On constate que, pendant les 3 h qui suivent l'administration des anesthésiques, le pourcentage d'anesthésie obtenu est de 83,3 pour le chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl2,5 benzène et de 68,6 pour le chlorhydrate de lignocaine. c) Anesthésie locale d'induction (Lechat & Colt. Med Exp. 1964, 11, 259-266). Ce test effectué sur le lapin permet d'évaluer la vitesse d'installation, la durée et la réversibilité de l'anesthésie locale de conduction. Après infiltration convenable des filets moteurs du muscle tibial anterieur avec la solution anesthésique, les variations de l'excitabilité nerveuse sont suivies par l'enregistre- ment graphique des.contractions isotoniques du muscle. Les essais effectués comparativement à la lignocaine font ressortir qu'à concentrations égales, le dérivé de l'inventipn agit plus- rapidement, qu'il produit une anesthésie plus longue et que la réversibilité de son action est plus grande. Le médicament de l'invention peut être utilisé en thérapeu tique par la voie sous-cutanée sous la forme de soluté injectable. II peut également être présenté pour l'administration topique, sous forme de crème, de pommade, de solution et de pulvérisation. I1 peut en outre être administré sous la forme de suppositoires. Chaque dose unitaire peut contenir de IO à 250 mg de principe actif associé aux véhicules ou excipients usuels appropriés au mode d'administration. De même, les solutions, crèmes et pommades peuvent contenir de 0,5 à à IO ss en poids de principe actif. On donnera ci-dessous quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. Soluté injectable - Chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène . . . . . . . . . - Solvant injectable . . . . . . . . . . .q.s.p. 2 ml 2. Soluté injectable - Chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamidokl diméthyl-2,5 benzène . . . . . . . . . - Solvant injectable . . . . . . . . . . .q.s.p. 5 ml 3. Pommade - Chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène . . . . . . . . - Excipient ........................ q. s. p. 100 g 4. Crème - Chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène............... 2,00 g - Excipient . . . . . . , . . . . . . Q q. s. p. 100 g 5. Suppositoires - Chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène . . . . . . . . . - Exciplent ................... q. s. p. l supositoire 6. Solution - Chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène......................2,00 g - Solvant .....................q. s. p. 100 ml 7. Bombe aérosol - (Pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène .............................. 8,00 g - Agent propulseur ................q. s. p. 100 g Le médicament de l'invention peut être utilement employé en thérapeutique humaine et vétérinaire. @@@@@@@@ O donnera ci-après, à titre d'exemples, quelques observations cliniques de de patients traités avec le médicament de l'invention. Observation N 1 @@@@@@@ M. - Albert T , âgé de 58 ans, est un sujet pléthorique souffrant de diabète depuis IO ans. A la suite d'une blessure au pied qui s'est infectée, il doit subir l'amputation de la jambe gauche, atteinte de gangrène diabétique. @@@@@ On pratique une rachianesthésie par l'injection de 1 ampoule @@ du méthicament de la formule 2 précitée. L'anesthésie est parfaite et rapide. Le confort opératoire est excellent et l'amputation s'effectue dans de bonnes conditions: il ne se produit pas de modification notable au niveau du pouls, de la tension artérielle et de la respiration. Résultat et tolérance excellents. Observation N 2 Mme Jacqueline C....., âgée de 38 ans, subit une déchirure complexe du périnée au cours d'un accouchement long et difficile. Devant le refus d'une anesthésie générale, une anesthésie par injection intra-rachidienne est pratiquée (1 ampoule de la formule 2 précitée). On obtient rapidement une anesthésie de la région suffisamment profonde avec une bonne rétraction utérine, facteur appréciable d'hémostse La réfection du périnée s'effectue normalement, la malade étant tout à fait calme et en état de résolution musculaire. Aucune complication d'ordre cardio-vasculaire ou respiratoire n'a pu être notée au cours de l'intervention ou dans les suites opératoires Résultat et tolérance excellents. Observation N 3 Monsieur Christian S > âgé de I8 ans, à la suite d'un choc a reçu une blessure à l'arcade sourcilière droite, nécessitant 5 points de suture. On pratique l'anesthésie en 2 points par l'in- jection sous-cutanée du médicament de l'invention (soluté injecta ble de la formule N 1). L'anesthésie s'installe en 5 mn et se prolonge pendant 20 mn environ. Le confort opératoire est excel lent et il ne produit aucun saignement. En résume, résultat et tolérance excellents. Observation N0 4 Madame Ginette A......., âgée de 47 ans, se présente pour un détartrage indispensable. Cette patiente, d'une nervosité exagérée due à une ménopause difficile, n'a pu supporter, il y a quelques mois, un premier détartrage. Après une longue pulvérisation par le médicament de la formule N 7 précitée, le détartrage peut être effectué sans difficulté. Résultat et tolérance excellents. Observation N 5 Monsieur Maurice C > âgé de 47 ans, consulte pour des hémorroides externes provoquant une gêne presque permanente fréquemment accompagnée d'un prurit violent. Les- crises ne sont cependant pas très douloureuses. On lui prescrit 2 applications journalières de la pommade de la formule N 3 précitée. Le prurit diminue presque immédiatement à chaque application et la sédation se prolonge pendant plus de 8 h.5 jours après le début du traitement, la gêne et le prurit ont totalement disparu. Résultat et tolérance excellents. Observation N 6 Madame Michèle B âgée de 50 ans, se plaint d'un prurit anal tenace et rebelle, accompagné de lésions de grattage. I1 s'agit d'un prurit apparemment essentiel, sans parasitose locale. En dépit de traitements antérieurs, la persistance du prurit amène un aspect lichenifié, hypertrophique, des plis de l'anus et d'impor- tantes lesions-de grattage. La rectoscopie ne montre pas d'aspect lésionnel On lui prescrit un traitement par des suppositoires de l'in- Invention de la formule N 5 précitée, à raison de 2 suppositoires par jour; pendant 8 jours Des le me jour, la malade est nettement soulagée.Au 5ème jour le prurit disparaît totalement entraSnant la cicatrisation des lésions de grattage. Résultat et tolérance excellents. Observation NM t Monsieur Claude M..... doit subir l'extraction simultanée des 2 dents de sagesse inférieures. On pratique successivement les anesthésies tronculaires successives dentaires inférieures par l'in @ection de 2.ampoules de la formule N 1 précitée à 2 reprises. Le confort opératoire a été excellent et il ne s'est produit aucun saignement anormal. Résultat et tolérance excellents Observation N" 8 Monsieur Noël M ,âgé de 36 ans, subit une biopsie gingivale. L'anesthésie est effectuée par infiltration sous-gingivale au moyen du médicament de l'invention de la formule N0 1 précitée. L'anesthésie est immédiate et se prolonge 20 minutes. Le confort opératoire est excellent et le saignement est faible. Résultat et tolérance excellents. Les résultats de la présente étude clinique montrent que le médicament de l'invention bénéficie d'une excellents tolérance clinique et biologique. Pour ses propriétés anesthésiques, il peut être utilement em ployé - en médecine dans les affections prurigineuses, dans les dermatoses prurigineuses, dans les dermatoses de contact, parasitaires et allergiques, dans les prurits par troubles circulatoires superficiels; - en chirurgie pour les cathétérismes et endoscopies, dans les.petites interventions en urologie, gynécologie, proctologie, oto-rhino-laryngologie et stomatologie; - dans la pratique de l'art dentaire. Son activité est excellente, quel que soit-le procédé d'anesthésie utilisé (infiltration locale ou tronculaire). REVENDICATIONS 1 - Le (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène et ses sels, en particulier ses sels hydrosolubles thérepeutiquement administrables formés avec des acides minéraux ou organiques. 2 - Un procédé de préparation du (pyrrolidino-2 propionamido) -1 diméthyl-2,5 benzène, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure de cHdro-2 propanoyle de formule la xylidine de formule sur de obtenant ainsi le (chloro-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène qu'on fait ensuite réagir avec de la pyrrolidine pour obtenir le (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène. 3 - Un procédé suivant la revendication 2, caractériaé en ce que la réaction entre le chlorure de chloro-2 propanoyle et la xylidine est effectuée en milieu alcalin et d 4 - Un procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction entre le (chloro-2 propionamido)-l dimbthyl- 2,5 benzène et la pyrrolidine est effectuée dans un solvant organique. 5 - Les applications thérapeutiques du (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène et de ses sels en médecine haine et vétérinaire, en particulier sous la forme d'un médicament à activité anesthésique locale et rachianesthésique, caractdrise en ce qu'il contient, à titre de principe actif, du (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-2,5 benzène ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. 6 - Un médicament suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif est le chlorhydrate de (pyrrolidino-2 propionamido)-l diméthyl-275 benzène. 7 - Un médicament suivant la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration parentérale, topique ou rectale, le principe actif etant associé à des véhicules ou excipients appropriés. 8 - Un médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires--contenant chacune de 10 à 250 mg de principe actif. 9 - Un médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient de 0,5 % à 10 % en poids de principe actif.