Brevet FR2035760A1 — publié le 19701224

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 6,7-diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale dans laquelle R1 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 désigne un reste hétérocyclique, par exemple un reste pyridile ou furyle ou un reste phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy, nitro, cyano ou amino tertiaire, ou bien, lorsque R1 désigne un groupe alkyle inférieur, aussi un reste phényle non substitué, ainsi que les sels de ceux-ci d'acides inorganiques ou organiques physiologiquement indifférents. Les nouveaux dérivés substitués de la 6,7-diméthoxy-isoquinoléine de la formule générale I et leurs sels, conformes à l'invention sont des substances à effet thérapeutique. Ils sont, plus particulièrement, inhibiteurs de plusieurs fonctions des thrombocytes, telles qu'adhésion, agglomération, contraction et libération d'amines biogènes à partir de cellules accumulant des amines. Au cours des dernières années, les fonctions physiologiques et pathogénétiques des plaquettes sanguines (ou thrombocytes) dans les phénomènes d'hémostase et de thrombose ont été élucidées. Elles proviennent des capacités des thrombocytes d'adhérer au dothelium vasculaire, de s'agglomérer et de modifier leur structure ainsi que de mettre en liberté des facteurs de coagulation et d'autres substances biologiquement actives (iARKWART)T, F. :'1Sur l'influence exercée sur la thrombogénèse par le blocus médicamenteux de la fonction des thrombocytes't, Dtsch. Ges Wesen 22, 927 (1967). Ces phénomènes amorcent aussi bien la formation du bouchon hémostatique que celle du thrombus intravasculaire blanc. L'effet des substances anticoagulantes utilisées JUSqu'à présent dans la prophylaxie de la thrombose est basé sur l'intervention dans les phénomènes consécutifs de coagulation qui agissent sur la formation de la fibrine. Elles ne sont pas aptes à empêcher la phase initiale de la formation du thrombus qui est déclenchée par les thrombocytes.Au cours de ses recherches sur l'influence médicamenteuse exercée sur la fonction des plaquettes, MARKWARDE a trouvé que l'alcaloide de 11 opium, la papavérine, connue depuis longtemps comme moyen spasmolytique, peut inhiber plusieurs fonctions des plaquettes (NARKwARDT, F. : BARTIIEL, W., GLUSA, E et HOFEMARN, A : "Recherches sur l'influence de la papavérine sur les fonctions des plaquettes sanguines" Experientia (Basel) 22, 578, 1966. M8me auteurs : tReeherches sur l'influence de la papavérine sur les réactions des plaquettes sanguines, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 257, 420 (1967). Ce produit pharmaceutique n'est cependant pas approprié à l'application comme facteur anti-thrombose, car les doses élevées de papavérine, nécessaires à lwinhibi tion des fonctions des thrombocytes, ainsi que d'autres propriétés pharmacodynamiques de la papavérine (telles que des effets spasmolytiques vasodilatants qui mènent à l'hypotonie) interdisent son utilisation thérapeutique dans la prophylaxie de la thrombose. Par contre, les composés qu'on peut obtenir selon la présente invention produisent des effets~inhibiteurs de fonctions desthrom- bocytes, qui dépassent de loin ceux de la papavérine et ne présentent pas les effets pharmacodynamiques nuisibles, propres à la papavérine et à d'autres dérivés de la papavérine. Avec ces substances on réussit à produire in vitro et in vivo l'état recherché d'une thrombasthénie reversible médicamenteuse. C'est pourquoi les composés conformes à la présente invention sont particulièrement propres à être utilisés dans la prophylaxie des thromboses car ils arrêtent déjà la phase initiale de la formation du thrombus. Conformément à l'invention, on prépare les nouveaux composés de la formule générale I, soit a) par la condensation de 1-méthyl6,7-diméthoxy-isoquinoléine de la formule dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, avec des aldéhydes de la formule générale R2-CHO III dans laquelle R2 a la signification indiquée, en présence d'ages de condensation tels que le chlorure de zinc ou l'anhydride acétique, exempts d'eau, soit b) déshydrogénation des composés de la formule générale dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, en présence de catalyseurs tels que le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le palladium ou le platine. Selon une variante du procédé a) on chauffe les produits de départ avec l'agent de condensation suivant la réactivité de l'aldéhyde de la formule générale III, de 1 à 8 heures, de préférence de 2 à 3 heures, à des températures comprises entre 80 et 200OC, de préférence entre 120 et 160oC. Après l'achèvement de la réaction, on élimine du mélange réactionnel l'agent de condensation, ou bien ses produits de transformation, avec de l'eau ou bien on le décompose. On sépare les produits de la formule générale I, éventuellement après alcalinisation, par filtration ou par leur reprise avec un solvant non miscible à l'eau.- Dans ce dernier cas, ou bien on élimine le solvant par distillation et on sépare les composés de la formule générale I comme résidu, ou bien on ajoute des acides appropriés à la solution et on obtient les sels correspondants des composés de la formule générale I. La réaction des composés de la formule générale -II avec les composés de la formule générale III se déroule particulièrement bien, lorsqu'on utilise, comme solvant des produits de départ, l'anhydride acétique en excès. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, les produits réactionnels recherchés de la formule générale I cristallisent avec un bon rendement et un haut degré de pureté. Ils sont ensuite séparés de l'anhydride acétique excédentaire, par filtration. Selon une autre variante b) du procédé, on chauffe les composés de la formule générale IV dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur, pendant 3 à 10 heures à des températures de 100 à 250oC, de préférence de 150 à 220oC. En tant que solvants à utiliser selon le procédé de l'invention, conviennent par exemple, des hydrocarbures à point d'ébullition élevé tels que la décaline ou la tétraline. les catalyseurs de déshydrogénation peuvent 8tre mis en oeuvre, soit tels que, soit sur des supports appropriés. A titre d'exemples on cite le nickel de Raney, le cobalt de Raney, la mousse de platine, le palladium sur carbone, le palladium sur un sulfate de baryum, le platine ou le pallatium sur de l'oxyde d'aluminium. Après l'achèvement de la déshydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration, on élimine solvant par distillation et on sépare les composés de la formule I comme résidus. les composés de la formule générale IV, nécessaires comme produits de départ pour la variante b) du procédé de-l'invention, peuvent etre préparés par exemple par cyclisation des composés de la formule générale dans laquelle R1 et R2 ontlasignification déjà indiquée, d'après le procédé de Bischler-Napieralski, Mais on peut également d'abord condenser des composés de la formule générale dans laquelle R1 a la signification indiquée et i désigne un reste alkyle ou phényle, avec des aldéhydes de la formule généra le III et condenser ensuite les produits réactionnels ainsi obtenus, ayant la forme générale dans laquelle R1, R2, R3, ont la signification déjà indiquée, pour obtenir les composés de la formule générale IV, en les chauffant dans l'acide acétique glacial en présence d'acide chlorhydrique. Les composés de la formule I peuvent être soit recristallisés dans des solvants appropriés tels que l'éther, l'acétate d'éthyle, l'alcool ou l'isopropanol, soit transformés sans purification préalable avec des acides en leurs sels correspondants. La transformation des bases de la formule générale I en leurs sels est effectuée d'une manière connue par la dissolution de la base dans des solvants organiques, tels que alcools, éther ou hydrocarbures, et l'addition de l'acide correspondant. En tant qutaci- des, on peut utiliser tous les acides inorganiques ou organiques physiologiquement admissibles, tels que les acides halogéno-hydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malonique, adipique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique. La mise en oeuvre de l'invention sera mieux expliquée à l'aide des exemples non limitatifs ci-après : Exemple I On chauffe 6 g de 1,3-diméthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine avec 2 g de p-chloro-benzaldéhyde et 3,6 ml d'anhydride acétique pendant 3 heures dans un bain d'huile à 150-160gC. Après avoir laissé reposer la nuit, on sépare le produit cristallisé, par filtration sous vide, et on le lave avec de l'éther. Rendement : 6,2 g (66 % du rendement théorique) Point de fusion : 181 à 184OC. Après sa recristallisation dans l'acétate d'éthyle, la 1-(4'chlorostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine fond entre 182 -et 187,5oC, Analyse pour C20H1 8ClN02 Calculé : C = 70,69 % Trouvé : C = 70,66 % H = 5,30 % H = 5,54 Vo Cl = 10,48 % Cl = 10,37 Vo N = 4,12 Vo N = 4,05 % Pour préparer le chlorhydrate du composé, on dissout la base en chauffant dans du benzène, et on y ajoute de l'acide chlorhydrique méthanolique. Le produit précipité est séparé par filtration sous vide, lavé avec du benzène et recristallisé dans de l'alcool à 96 %. Le semi-hydrate du chlorhydrate de f-(4'-chlorostyryl)-3-méthyl- 6,7-diméthoxy-isoquinoléine, fond entre 266 et 268 C. Analyse pour C201119Cl2N02.1/2 H20 Calculé : C = 62,40 % Trouvé : C = 62,42 % H = 5,19 % H = 5,48 Vo Cl = 18,45 % Cl = 18,72 % N = 3,63 Vo N = 3,63 %. On prépare de la même manière : a) la 1-(4'-chlorostyryl)-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, (dans l'iso propanol) qui fond entre 179 et 1819C; le chlorhydrate (dans l'alcool à 96 %) fond entre 247 et 249 C. b) la 1-(3',4'-diméthoxystyryl)-6,7-diméthozy-isoquinoléine (dans l'isopropanol) fond entre 146 et 147 C; le chlorhydrate (dans l'alcool absolu) fond entre 228 et 232nC. c) la t-(3',4'-diméthogystyryl)5-méthyl-6,7-diméthogy-isoquinoléi- ne (dans l'isopropanol) fond entre 139 et 141,5 C; le chlorhydrate(dans l'alcool à 96 ) fond entre 230 et 234 C. Exemple 2 On chauffe, pendant 3 heures, à 150-160 C, 3 g de 1-méthyl6,7-diméthoxy-isoquinoléine, 1,5 g de pyridine-3-aldéhyde et 1,5 ml d'anhydride acétique. Le produit, figé au cours de la nuit en une masse solide, est lavé avec de l'éther et dissous dans l'eau. Après avoir ajouté de l'ammoniaque aqueux, on effectue l'extraction avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits et on fait précipiter, par l'addition d'acide chlorhydrique alcoolique, le semihydrate du dichlorhydrate de 1-5yridyl-(3')-vinylènS7 -6,7-diméthoxy-isoquinoléine qui, après sa recristallisation dans le méthanol, fond entre 245 et 2500-C. Analyse pour C18H18Cl2N202. 1/2 H20 Calculé : C = 57,74 % Trouvé : C = 58,13 % H = 5,12 Vo H = 5,02 % Cl = 18,94 % Cl = 18,68 % N = 7,49 % N = 7,57 fo. On prépare de manière analogue le monohydrate du dichlorhydrate de 1-[pyridyl-(3')-vinylène]-3-méthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléi- ne (dans l'alcool à 96 %) qui fond entre 233 et 235 C. La base libre correspondante (dans l'alcool à 96 %) fond entre 156 et 158,5 C REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 6,7-diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale dans laquelle a) R1 est un atome d'hydrogène et R2 un reste hétérocyclique comme les restes pyridyle ou furyle ou dans laquelle b) R1 représente un radical alcoyle inférieur et R2 un reste hétérccyclique comme les restes pyridyle ou furyle, un reste phényle ou un reste phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes alcoyle, alcoxy, nitro, cyano ou amino tertiaire, caractérisé en ce que selon une variante du procédé : a) on chauffe u1-méthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine de la formule générale dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, avec un aldéhyde de la formule générale R2-CHO (III) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, en présence d'agents de condensation tels que le chlorure de zinc ou l'anhy- dride acétique, exempts d'eau, à une température comprise entre 800 et 2000C, de préférence entre 120 et 1600C, ou bien selon une autre variante du procédé b) on effectue la déshydrogénation du composé de la formule génd- rale dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, en le chauffant en présence de catalyseurs tels que le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le palladium ou le platine; lorsqu'on le désire, on transforme les composés obtenus en leurs sels avec des acides inorganiques ou organiques physiologiquement indifférents, tels que les acides halogéno-hydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malonique, adipique, tartrique, citrique, ascorbique ou maléique. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction dans des quantités excéden- taires d'anhydride acétique. 3 - Produit nouveau que constituent des 6-7-diméthoxyisoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale dans laquelle B désigne l'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur et R2 désigne un reste hétérocyclique, par exemple un reste pyridyle ou furyle ou un reste phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alkyle, al- koxy, nitro, cyano ou amino tertiaire, ou bien, lorsque R1 désigne un groupe alkyle inférieur, aussi un reste phényle non substitué, ainsi que les sels de ceux-ci d'acides inorganiques ou organiques physiologiquenent indifférents, tels que les acides halogéno-hydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malonique, adipique, tartrique, citrique, ascorbique ou-maléique. 4 - La 1-(4'-chlorostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-iso- quinoléine. 5 - La 1-(4'-chlorostyryl)-6,7-diméthoxy-isoquinoléine. 6 - La 1-(3',4'-diméthoxystyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy- isoquinoléine. 7 - La 1-[Pyridyl-(3')-vinylène]-6,7-diméthoxy-isoquino- zéine 8 - La 1 jpyridyl-(3)-vinylèn]-3-méthyl-6,7-diméthoxy- isoquinoléine. 9 -- Composés correspondants aux revendications 4 à 8, sous la forme de- sels d'acides indifférents inorganiques ou organiques, tels que les acides halogénohydriques sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malonique, adipique, tartrique, citrique, ascorbique ou maléique. 10 - Produits suivant les revendications 3 à 9, caracté- risés en ce qu'ils ont un effet thérapeutique en médecine humaine et animale du fait qu'ils sont inhibiteurs de plusieurs fonctions des thrombocytes, telles qu'adhésion, agglomération, contraction et libération d'amines biogénies à partir de cellules accumulant des amines