Brevet FR2037266A1 — publié le 19701231

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés tricyeliques de formule générale I s E - N - (CHj - COOR' v 2'n t^BTia laquelle : 5 (1 ) A représente un pont choisi parmi les radicaux ï - -CH = CH-, -(CH2)^ -0-, -(CH2)^ -S-, -(CH2)p -S02-, -(GH2)^ -HRj- et -SOg-HRg-, dans lesquels s - m prend les valeurs 1,2 ou 3 ; - p prend les valeurs 1 ou 2 ; - R,j représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur 10 contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et - Hg représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; (2) X et T représentent chacun, simultanément ou alternativèment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome. 15 (3) R et R' représentent chacun, simultanément ou alternativement, un ato me d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; et (4) n est un nombre entier variant de 1 à 12 inclus. Les nouveaux dérivés de formule générale I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène sont des composés amphotères donnant à la fois des sels métalliques avec les bases des métaux alcalins ou alcalino-terreux, telles que par exemple, les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de sodium, potassium ou calcium, et des sels avec des acides minéraux ou organiques, tels que par exemple, les acides chlorhydrique., bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, ma-léique, fumarique, méthaae mlfonique, tartrique, citrique, oxalique et benzoïque. Les dérivés de formule générale I, dans laquelle R' représente un radical alkyle, sont des composés basiques donnant des sels avec les acides: minéraux ou organiques énumérés ci-dessus. Tous ces sels sont inclus dans la présente invention. De plus, certains dérivés de foimule générale I possèdent un atome de car-30 bone assymétrique, donc existent sous forme d'isomères optiques qui font également, à ce titre, partie de l'invention. Le procédé de préparation de ces dérivés consiste à condenser un dérivé halogéné de formule générale II s 20 25 09863 2 2037266 II dans laquelle A, X et Y ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un W-amino ester aliphatique de formule générale III ; 5 R - M - (CHj -COOR». III v 2 n dans laquelle R et n ont les valeurs définies ci-dessus et R* représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en vue d'obtenir les dérivés de foimule générale I dans laquelle R* est un radical alkyle inférieur, puis à saponifier ces esters adunsi obtenus, pour former les dérivés de formule géné-10 raie I dans laquelle R* est un atome d'hydrogène. La condensation se fait dans un solvant organique adéquat tel que le nitrcr méthane, l'acétonitrile ou la diméthylformamide, en présence d'un accepteur de l'hy-dracide formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être un excès d'cw-amino ester (ill), une aminé tertiaire, une base pyridique, un carbonate ou un bicarbonate 15 alcalin ou alcalino-terreux. La réaction est en général légèrement exothermique et s'effectue à une température comprise entre 20 et 100° C. . La saponification de l'ester fomé est effectuée soit en milieu alcalin hydroalcoolique, soit en milieu acide fort hydroalcoolique. .. Les dérivés halogénés II de départ ont été préparés, par des méthodes con-20 nues en soi, à partir des dérivés hydroxylés correspondants que l'on traite soit par l'acide chlorhydrique sec, soit par le chlorure de thioxiyle. Ces dérivés hydroxylés sont eux-mêmes préparés à partir des cétones correspondantes dont la plupart sont des dérivés connus. Les constantes physiques des matières premières nouvelles, qu'elles soient 25 cétones, alcools ou halogénures, sont données dans les exemples suivants. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. Les points de fusion sont déterminés, sauf avis contraire, au bloc Kofler. Ce sont en réalité des points de décomposition dont la détermination est peu précise. 70 09863 3 2037266 EXEMPLE 1 Chlorhydrate Ae l'acide fdibenzo (a.d) cyeloheptadiényT-5] amino-7 heuta- CH-CH0 ik-i"5 nolaue H -NH- (CH2)6 - COOH © On additionne, à température ordinaire 6,5 g de chloro-5 dihydro-10, 11 5 5H-dibenzo (a,d) cycloheptène dans 60 ml de nitrométhane, et 10,8 g d'amino-7 hepta-noate d'éthyle dans 12 ml de nitrométhane. La réaction est légèrement exothermique. Le-mélange réactionnel est laissé au repos une nuit, puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est repris par l'acide chlorhydrique normal, et le précipité obtenu est essoré. 10 On obtient 10,5 g de chlorhydrate de [dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-5] ami no-7 heptanoate d'éthyle brut, dont un échantillon, recristallisé rinna le benzène, dorme un produit pur fondant instantanément à 166-168° C. Le chlorhydrate de l'ester brut précédemment obtenu est ajouté à 25 ml d'acide chlorhydrique 2N. L'ensemble est porté à reflux pendant 2 heures. Il y a solubi-15 lisation puis reprécipitation d'un nouveau chlorhydrate. Après refroidissement, le chlorhydrate d'acide brut est essoré, lavé à l'eau glacée puis recristallisé rian» l'eau distillée. On obtient 5,7 g de chlorhydrate de l'acide [dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-5] amino-7 heptanoïque, fondant instantanément à 226-230° C. EXEMPLES 2-11 20 Selon le procédé décrit dans 1'exemple 1, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dana le tableau suivant : Tableau 1 Ex A X Y R R1 n forme isolée P.F. instantané 2 -Gïï^-C^- H- H H H 5 chlorhydrate 210° C 3 n tt ti tt n 7 n 180-185° C 4 n n il n n 10 tt 142-144° C 5 n Cl-2 ti tt n . 6 n 180° C 6 ti Cl-3 n ii n 6 n 210° C 7 -CH2-CH2-CH2- H n it n 6 n >260° C 8 -CH = CH- ti tt n IV 5 acide libre 120° C 9 ii n » n Vs 6 chlorhydrate 158-160° C 10 N n tt ii % 7 H 150° C 11 n il » n °2F5 10 II 128-130° C 70 09863 2037266 EXEMPLE 12 Chlorhydrate de l'acide dl fchloro-8 dibenzo (b.e) thiépinyl-111 amino-7 heptanoïaue 01 l». i-Jfd. m *r u Cl® ' H - HH - (CH_)c - COOH © d ° 5 - 2 g d'acide chloro-4 (a-phénylthio) toluique sont ajoutés à une solu- -tion de 7,2 g d'anhydride phosphorique, PgO,., dans 5 ml d'acide phosphorique . On maintient le mélange réactionnel à 100° C durant 2 heures sous agitation. On décompose. par la glace, puis extrait au benzène. La phase benzénique est lavée à la soude diluée puis à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans le cyclo- 10 hexane. On obtient 1 g de chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinone-11, fondant (micro Kof-ler) à 152-153° C. - 4,5 g de chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinone-11 dans 50 ml de méthanol sont traités par 1,31 g de borohydrure de sodium. Après le traitement habituel on obtient 4 g d'alcool brut correspondant, P.F. 110-115° C. Après recristallisation dnna 15 l'éthanol aqueux, on obtient 3,2 g de chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinol-11 fondant à 115-117° C. - 2,8 g de chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinol-11 sont ajoutés à 50 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est maintenu à reflux pendant 1 heure puis l'excès de réactif est évaporé sous vide. Le résidu cristallisé est recristallisé rtona le cy- 20 clohexane. On obtient 2 g de dichloro-8,11 dibenzo (b,e) thiépine, fondant à 121-123° C. - 1,2 g de dichloro-8,11 dibenzo (b,e) thiépine réagissant avec 9 g d'amino-7 heptanoate d'éthyle dans le nitrométhane, selon le processus décrit dans 1' exemple 1. On obtient finalement 10,9 g de produit, à 99 f° de [chloro-8 dibenzo (b,e) 25 thiépinyl-11] amino-7 heptanoate d'éthyle, sous forme de gomme,non cristallisé. 9,9 g de cet ester sont traités par 60 ml d'acide chlorhydrique normal, et on maintient le reflux pendant 2 heures. On évapore le tout sous vide. Le résidu est repris par 50 ml d'acétonitrile. L'ensemble est porté à reflux, puis filtré, à chaud. Le produit essoré et séché est alors recristallisé dans l'eau distillée. On obtient 6 g de chlorhy- 30 drate de l'acide dl [chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinyl-11] amino-7 heptanoïque, fondant instantanément à 200-210° C. EXEMPLES 15-27 Selon le procédé décrit dans l'exemple 12, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant, 35 Ce tableau contient également les points de fusion des matières premières utilisées lorsque celles-ci sont des produits nouveaux : 70 09863 5 TABLEAU 2 2037266 Ex A X Y E R» n forme isolée P.F. instantané PF.dérivé chloré corresp. PF.dérivé hydroxylé corresp. 13 • -ch2-O- H H H % 5 chlorhydrate 180°C non isolé pur - 14 -ch2-o- Cl-2 H ïï H 6 chlorhydrate 204°C 122-126°C 138-140°C 15 -ch2-o- Cl-3 H H H 6 chlorhydrate 190°C 80-84°C 113-115°C 16 -ch2-o- F-2 H H H 6 chlorhydrate 206°C 154-158°C 76-78°C 17 —CHg—0— H CÏ-8 H H 6 chlorhydrate 180°C 110-115°C 104-108°C 18 -gh2-s- Cl-3 H CH3 H 5 acide libre 140-142°C non isolé pur - 19 -CÏÏ^S- Cl-3 H H H 6 chlorhydrate 210°C non isolé pur - 20 -ch2-s- Cl-3 Cl-9 H H 6 chlorhydrate 210°C 100-102°C 160-162°C 21 -ch2-s- Cl-2 H H H 5 chlorhydrate 200-203°C 104-106°C 158-160°C 22 -ch2-s- Cl-3 H H H 5 chlorhydrate 181-182°C non isolé pur 140-142°C 23 -ch2-s- Cl-2 H H ïï 6 chlorhydrate - - - 24 -CH2-S- Cl-3 H H H 6 chlorhydrate 200°C - - 25 -ch2-so2- Cl-3 H H H 5 chlorhydrate 206°C - - 26 -ch2-gh2-s- H H H H 5 chlorhydrate 210-212°C - - 27 -CH2-CH2-S- H H H . H 6 chlorhydrate 247-248°C - - CTUMPLE 28 Acide dl ïdioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c.f ) thiazénin (1 .g'i-vl-SlaTninn-fi hexanoïque 09863 6 2037266 HH - (CH„)c - COOH ^ O A -une suspension bien agitée de 7,3 g (0,025 mole) de chloro-5 dioxo-10 méthyl-:11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) dans 40 ml de nitrométhane distillé, on ajoute, en une fois, une solution de 8 g (0,05 mole) d'amino-6 caproate d'éthyle fraichement distillé dans 10 ml de nitrométhanei On observe une légère réaction exothermique, la température s'élevant à 35° C, et la dissolution totale du dérivé ha-logéné. On maintient alors l'agitation durant 30 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide. Le résidu est repris par 30 ml d'eau. L'huile insoluble qui décante est extraite au benzène, et la phase benzénique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous vide et on obtient 10,7 g de dl [dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépin (1,2)-yl-5] amino-6 hexanoate d'éthyle brut huileux, dont le titre en produit pur, déterminé par le dosage à l'acide per-chlorique en milieu acétique, est de 95 i°* 10,4 g de cet ester ainsi obtenu sont traités par 1 g de soude en solution dans 60 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. Le mélange est maintenu à reflux durant 45 minutes, puis soumis à évaporation sous vide. Le résidu est repris par 30 ml d'eau, et la solution aqueuse est extraite à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec précaution à pH 4,5 - 5. L'acide qui précipite est extrait au chloroforme. La phase chlorofonnique est lavée et séchée puis évaporée. Les 7,3 g d'acide brut ainsi obtenus sont recristallisés dans 10 ml d'éthanol et l'on obtient ainsi 5,5 g d'acide dl [dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépin (1,2)-yl-5] amino-6 hexanoïque, fondant, instantanément,à 118° C. TjîXRWPLB 29 Chlorhydrate de dl F dioxo-10 méthvl—11 dibenzo (c.f) thiazépin (l.2)-yl-5l amino-3 propionate d'éthyle CH3 ûcs°2"; CH I Cl® H - MH - (CH.). - C00 - C_B_ © 2 2 2 5 En opérant comme dans l'exemple 28, à partir de 11,6 g de chloro—5 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépine (l,2) et de 9,4 g de p-aminopropionate d'éthyle, on obtient 15 g de dl [dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépin (1,2)-yl-5] amino-3 propionate d'éthyle dont le titre, déterminé au dosage perchlorique est de 70 09863 7 2037266 94 $ en. produit pur. 15 g de cet ester brut sont dissous dans 150 ml d'éther anhydre et traités par line solution d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre. Le chlorhydrate précipite, on l'essore, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 15,5 g de chlorhydrate de 5 dl [dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépin (l,2)-yl-5] amino-3 propionate d'éthyle brut, qui recristallisé dans l'eau donne 12,3 g de produit pur fondant instantanément à 210° C* EXEMPLE 30 [chloro-8 dioxo-10 méthvl-11 dibenzo (c.f) thiazépin (l.2)-yl-5l amino-7 10 heptanoate de sodium HH - (Cïï2)6 - C00 Na A une suspension de 26,2 g (0,08 mole) de dichloro-5,8 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) dans 120 ml de nitrométhane, on ajoute, en une fois, et sous agitation mécanique, une solution de 27,6 g (0,16 mole) d'amino-7 heptanoa-15 te d'éthyle fraîchement distillé dans 40 ml de nitrométhane. Le tout est porté à 55° C durant 30 minutes, puis le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris par l'eau. L'ester brut est extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther on obtient 36 g d'ester brut, dont on traité 30 g (0,065 mole) à reflux avec une solution de 2,8 g (0,07 mole) de soude dans 75 ml d'éthanol et 25 ml d'eau. Après une heure de 20 reflux, l'alcool est évaporé sous vide. Le résidu est repris par 150 ml d'eau. On extrait par 2 fois 75 ml de chloroforme et on évapore la phase aqueuse sous vide. Le sel de sodium est alors dissous dans 150 ml de chloroforme, on sèche la solution sur sulfate de sodium et précipite à l'éther anhydre. Le sel est essoré, lavé à l'éther et séché à 50° C. On obtient 13 g de 25 [chloro-8 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépin (1,2)-yl-5] amino-7 heptanoate ' de sodium, qui fond, en se décomposant, vers 180° C. Chlorhydrate de l'acide dl ïchloro-8 dioxo-10 méthvl-11 dibenzo (c.f) frhin zépin (l.2)-yl-5l amino-8 octanoîque 30 c:y\^so2 - i CH ci® H - m - (CH2)7 - COOÏÏ © A une suspension de 8,2 g (0,025 mole) de dichloro-5,8 dioxo-10 méthyl-11 70 09863 dibenzo (c,f) thiazépine (l,2) dans 60 ml de nitrométhane, on ajoute, en une fois, sous agitation, 9,35 g (0,050 mole) d'amino-8 octanoate d'éthyle fraichement préparé. Le tout est maintenu à 45 - 50° G durant 20 minutes, puis le solvant est évaporé sous vide et l'ester brut est extrait comme dans les exemples précédents. 5 L'ester brut est additionné à 25 ml d'acide chlorhydriq.ue 2N, et le mélan ge est porté à ébullition pendant 1 heure. On évapore à sec sous vide. lie résidu est recristallisé dans 75 ml d'acétonitrile et on obtient 7 g de chlorhydrate de l'acide dl [chloro-8 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépin (1,2)-yl-5] amino-8 octanoï-que, fondant instantanément à 188-190° C. 10 EXEMPLES 32-44 Selon le procédé décrit dans les exemples 28 à 31, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant. Les chloro-5 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépines (1,2), matières premières utilisées dans les exemples 28 à 44, sont décrites Anna notre brevet français 15 N° 1 566 191. Tableau 3 Ex A X Y E E' n forme isolée P.F. instantané 32 ?H3 -S02-K- H ïï H ïï 1 acide libre 220°C 33 II H ïï H Vs 1 chlorhydrate hémihydrate 180°C 34 II H ïï CH3 Ha 3 riihydrate 150°C 35 n Cl-2 H H H 5 acide libre hémihydrate 115°C 36 n ' Cl-3 ïï ïï ïï 5 chlorhydrate 210°C 37 n ïï Cl-8 ïï ïï 5 acide libre 50-70°C 38 n Cl-2 Cl-8 H ïï 5 chlorhydrate dihydrate 150°C 39 n ïï Cl-8 H Na 5 sel de sodium hémihydrate 40 n H Cl-7 ïï Ha 5 sel de sodium tétrahydrate 160°C 41 n Cl-3 Cl-8 ïï Na 5 sel de sodium 170°C 42 n ïï Cl-8 ïï 5 acide libre 130°C 43 H ïï Cl-8 H Na 10 sel de sodium 254°C 44 n ïï ¥-8 ïï H 6 acide libre : * 70 09863 9 2037266 Les nouveaux dérivés tricycliques et leurs sels physiologiquement acceptables possèdent des propriétés phannacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés psychostimulante, antidépressive, analgésique, antitussive, antihistaminique et antisécrétoire gastrique. 5 Leur toxicité est faible et la DL^Q déterminée chez la souris varie de 450 à") 1000 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 200 à >1200 mg/kg par voie orale. L'activité stimulante sur le système nerveux central a été mise en évidence par l'actographie chez la souris. A la dose de 5 à 40 mg/kg, les nouveaux produits augmentent le nombre des déplacements des animaux 4 à 10 fois par rapport aux té-10 moins, 2 heures après l'administration par voie sous-cutanée, intrapéritonéale ou orale. Par le môme test, on a pu observer que les dérivés de l'invention antagonisent les effets dépresseurs de la réserpine aux doses 25 à 50 mg/kg. Pour la recherche de l'activité analgésique, on a utilisé la méthode de Woolf et Mac Donald (J. Pharm. 80. 300 (1944)). Il a été constaté que les dérivés de 15 l'invention, administrés à la souris par voie intrapéritonéale à la dose de 5 à 20 mg/kg, augmentent le seuil de perception de la douleur de 30 à 170 fo. L'activité antitussive a été étudiée par la méthode de R. Gooswald (Arz. fschg. 8, 550 (1958)). Les nouveaux dérivés, administrés par voie sous-cutanée aux doses de 2 à 20 mg/kg au cobaye, diminuent de 40 à 90 % la toux des animaux soumis 20 pendant 4 minutes à l'effet d'un aérosol à 40 $> d'acide citrique. Les nouveaux dérivés inhibent le bronchospasme du cobaye, provoqué par l'injection i.v. d'histamine (Konzett et Rossler ; Arch. Exp. Path. ïï. Phar. 195. 71 (1940)). Les doses de 2,5 à 5 mg/kg i.v. des dérivés de l'invention exercent une inhibition de 26 à 75 25 L'activité sur la sécrétion gastrique a été étudiée par la méthode de H. Shay et coll. (Gastroenterology 43 (1945)). On a pu observer que les nouveaux dérivés inhibent la sécrétion gastrique chez le rat aux doses de 5 à 50 mg/kg par voie intrapéritonéale. La diminution du volume de la sécrétion gastrique des animaux traités varie de 20 à 70 fo par rapport aux témoins, 4 heures après la ligature du pylore. . 30 Les propriétés ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité, permettent l'utilisation des nouveaux dérivés en thérapeutique et notamment dans le traitement des troubles psychonévrotiques, de la douleur, de la toux et de l'hypersécrétion gastrique. La présente invention comprend les compositions pharmaceutiques destinées 35 à l'administration orale, rectale ou parentérale, contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, tel que par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, stéarate de magnésium et beurre de cacao. Les doses utilisées peuvent varier de 10 à 100 mg la 5 fois par jour. 70 09863 10 2037266 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés tricycliques de formule générale I : !~OÇ R - N - (CH.) - COOR» d n 5 dans laquelle : - A représente un pont choisi parmi les radicaux : -(CH^)^-» -CH = CH—, -(CH„) -O-, —(CH.) -S-, -(CHj -S0 -, -(CH0) -NR- et -S0o-JJRo-, dans lesquels t d p 2 p 2 p £ cpi d d - m prend les valeurs 1, 2 ou 3 } - p prend les valeurs 1 ou 2 ; 10 - R.j représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R^ représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - X et T représentent chacun, simultanément ou alternativement, un atome 15 d'hydrogène ou un atome d'halogène ; - R et R* représentent chacun, simultanément ou alternativement, un atone d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone en . chaîne linéaire ou ramifiée, et - n est un nombre entier variant- de 1 à 12 inclus. 20 2o Les sels d'addition avec des bases ou des acides compatibles des dérivés de formule générale I dans laquelle R* est un atome d'hydrogène. 3. Les sels d'addition avec des acides compatibles des dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 25 4. L'acide [dibenzo (a,d) cvcloheptadiényl-5] amino-7 heptanoï(|ue. 5» L'acide [dibenzo (a,d) cyclooctadiényl-5] amino-7 heptanoïque. 6. Le [dibenzo (a,d) cycloheptatriényl-5] aoino-11 undecanoate d'éthyle. 7. L'acide dl [chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinyl-11] amino-7 heptanoïque. 8. L'acide dl [fluoro-2 dibenzo (b,e) oxépinyl—11 ] amino—7 heptanoïque. 30 9o L'acide dl [chloro-8 dioxo-10 méthyl-11 dibenzo (c,f) thiazépin (1,2)-yl-5] amino-7 heptanoïque. 10. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 9 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 11. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 9 caractérisé en ce que l'on 35 condense un dérivé halogéné de formule générale II : 70 09862 11 2037266 A 1 n I Hal dans laquelle A, X et T ont les significations énoncées dans la revendiorfnra 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un Gï-amino ester aliphati- que de formule générale III : 5 R - HH -(CHj - COOR* III J 2 n dans laquelle R et n ont les significations énoncées dans la revendication 1 et R* représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en vue d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur, puis l'on saponifie les esters ainsi obtenus pour former les 10 dérivés de formule générale I dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène. 12. Le procédé de préparation selon la revendication 11 caractérisé en ce que la condensation des dérivés II et III s'effectue dans un solvant organique, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, à une température comprise entre 20 et 100°C. 15 13» Le procédé de préparation selon la revendication 11 caractérisé en ce que la saponification de l'ester est effectuée soit en milieu alcalin hydroalcoolique, soit en milieu acide fort hydroalcoolique. 14. L1administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 10 à 100 mg, d'un médicament selon 1 à 10 pour le traitement notamment des troubles psycho- i 20 névrotiques, de la douleur, de la toux et de l'hypersécrétion gastrique.