Brevet FR2043546A1 — publié le 19710219

La présente invention se rapporte à une méthode de racémisation d'&alpha;,ss-diphényléthylamines optiquement actives. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de racémisation d'a,5-diphényléthylamines optiquement actives de formule dans laquelle R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 - c4 (par exemple méthyle, éthyle, n- ou isopropyle ou n-,iso- ou t-butyle) et m et n sont chacun un nombre entier de 1 à 5. La Demanderesse a précédemment trouvé un procédé de résolution optique de certaines des a, -diphénylétLylamines de la formule sus-indiquée, et elle a découvert que les amides d'acides gras optiquement actifs dérivés de d-amines ainsi obtenues par résolution optique sont supérieurs à ceux dérivés des.t-amines pour ce qui est de leur action contre l'athérosclérose. On sait déjà que des amines optiquement actives- sont racémisées par traitement par des catalyseurs alcalins tels que des métaux alcalins (Brevet.américain 3,168,566), des alkoxydes alcalins, l'alkoxyde d'aluminium, etc.. Toutefois, il å été difficile de racémiser avec un rendement élevé par un tel traitement connu les a,j3-diphényléthylamines de la formule sus-indiquée. En effet, le traitement des a, ss-diphényléthylamines optiquement actives par de tels catalyseurs alcalins antérieurement connus a pour résultat la formation d'impuretés neutres présentant une absorption infrarouge forte et caractéristique-à 1600, 1620 et 1680 cm-1 et les amines optiquement actives ne sont pas racémisées. Par contre, la Demanderesse a découvert que l'on peut racémiser avantageusement les a,P-diphényléthylamines optiquement actives en les chauffant en présence d'un catalyseur tel qu'utilisé dans une réduction catalytique ordinaire, en atmosphère de gaz inerte. Par conséquent, un but de la présente invention est de fournir un procédé nouveau et amélioré de racémisation d'a,ss-diphé- nyléthylamines optiquement actives de la formule sus-indiquée. D'autres buts et mérites dé l'invention apparaîtront dans la -des- cription qui va suivre. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit un procédé de raczmisation d'&alpha;,ss-diphényléthylamines optiquement actives de formule dans laquelle R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un radi -cal alkyle en C1 - C4 et m et n sont chacun un nombre entier de 1 à 5, caractérisé en ce qu'on chauffe une &alpha;ss-diphényléthylamine optiquement active de la formule sus-indiquée, en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur tel qu'employé dans une réduction catalytique ordinaire, en atmosphère de gaz inerte, à une température comprise entre 100 C. et le point d'ébullition de ladite a,f3- diphényléthylamine et pendant un temps compris entre plusieurs minutes et plusieurs heures. Les &alpha;ss-diphényléthylamines optiquement actives à racémiser par le procédé suivant la présente invention sont obtenues par. la résolution optique des amines optiquement inactives suivant un procédé décrit, par exemple, dans la demande de brevet au Japon 37208/1969 au nom de la Demanderesse, déposée le 14 r-ai 1969 Ces amines optiquement actives sont utilisables quel que soit leur degré de pureté optique. Dans le présent procédé, on peut employer n'importe lequel des catalyseurs utilisés dans une réduction catalytique ordinaire. On peut citer, à titre d'exemples, le nickel Raney, le palladium sur charbon de bois, le noir de palladium, l'oxyde de palladium, lé noir de platine, l'oxyde de platine, le rhodium et le rhénium. Il est préférable, du point de vue économique et pour la simplicité des opérations, d'employer le nickel Raney. Ce nickel Raney peut être préparé par toute méthode connue. Ordinairement, il est suffisant d'employer un catalyseur ayant une activité d'environ W-3 ou W-4. Il n'y a pas de limite particulière à la quantité du cata lyseur- à mettre en. oeuvre. Même lorsque le catalyseur est employé en grande- quantité,- les réactions-secondaires sont pas favorisées et, d'autre part, si-~-l'on emploie le catalyseurren une quantité ex trêmement faible, on peut prolonger le temps de réaction. Dans le procédé suivant la présente invention, le cata- lyseur employé est à peine consommé et il peut par conséquent être continuellement réemployé, ce qui est un important avantage industriel. On effectue la racé:misation, suivant l'invention, dans une atmosphère de gaz inerte, pour éviter la désactivaticn du catalyseur et la formation de carbonate, due à la réaction de di phényléthyl amine avec -l'air, ainsi que la formation d'autres sous-produits.. Des exemples de gaz inerte sont l'azote, l'hélium ou l'ammoniac gazeux, ou lm mélange de ces gaz. L'emploi d'hydrogène gazeux a tendance à activer la réduction catalytique de l'&alpha;,ss- diphényléthylamine et la formation de sous produits de formules: dans lesquelles-R1, R2, m et n ont les significations sus-indiquées; cet emploi de l'hydrogène n'est donc pas recommandé.Lorsque le gaz inerte mentionné ci-dessus est utilisé dans. un récipient de réaction scellé étanche, on peut atteindre un degré de racémisation plus élevé que lorsqu'on fait s'écouler le gaz inerte sous forme-d'un courant gazeux pendant la réaction. Même lorsqu'on utili- se le gaz inerte dans un récipient scellé étanche, l'accroissement de température etl'accroissem-ent de pression interne dû à l'ammo niac engendré par-une réactionsecondaire sont si peu importants t que cela n'entraîne. aucun- problème pour l'appareillage, La racémisation suivant la présente invention nécessite une température comprise entre 100 C et le.point d'ébullition de l'&alpha;;ss-diphényléthylamine optiquement active à racémiser et un temps de réaction compris entre plusieurs minutes et plusieurs heures. Lorsque la température utilisée est la plus basse dans la gamme sus-indiquée, un temps de réaction plus long est nécessaire pour obtenir une racémisation satisfaisante. Un temps de traitement excédant la gamme sus-indiquée accroît la quantité de sous-produits, tels que les impuretés mentionnées ci-dessus, et abaisse le rendement en l'amine racémisée recherchée, Par conséquent, il est préférable d'effectuer la racémisation à une température de- 140 -150 C pendant un temps allant de plusieurs minutes à plusieurs dizaines de minutes. Des exemples des amines optiquement actives- pouvant être racémisées suivant la présente invention sont les suivants l - ou d-&alpha;ss-diphényléthylamine, l - ou d-ss-(p-, o- ou m-tolyl)-&alpha;-phényléthylamine, t- ou d-f3-(p-, o- ou m-éthylphényl)-&alpha;-phényl-éthylamine, l- ou d-ss-[p-, o- ou m-(n- ou i-)-propylphényl] -&alpha;-phényléthyla- mine, l- ou d-ss- [p-, o- ou m-(n-, i- ou t-)-butylphényl] -&alpha;-phénylé- thylamine, l - ou d-ss-phényl-&alpha;-(p-, o- ou m-tolyl)éthylamine, 2- ou d-ss-phényl-a-(p-, o- ou m-éthylphényl)-éthylamine, 2 ou d-ss-phényl-&alpha;;- (p-, o- ou m-(n- ou i-)-propylphényl] éthy lamine, ou d-ss-phényl-&alpha;- (p-, o- ou m-(n-, i- ou t-)-butylphényl] éthy lamine, ou ou d-ss-(p-, o- ou m-tolyl)-a-(p-, o- ou m-tolyl)éthylamine, i- ou d-ss-(p-, o- ou m-tolyl)-a- (p-, o- ou m-éthylphényl)éthy lamine, l- ou d-ss-(p-, o- ou m-tolyl)-a- (p-, o- ou m-(n- ou i-)propyl phényl]éthylamine, ou d-ss-(p-, o- ou m-tolyl)-a- [p-, o- ou m-(n--, i- ou t-)-bu tylphényl)éthylamine, l- ou d-ss-(p-, o- ou m-éthylphényl)-&alpha; ;-(p-, o- ou m-éthylphényl) éthylamine, e ou d-ss-(p-, o- ou m-éthylphényl)-a-(p-, o- ou m-tolyl)éthyla mine, l- ou d-ss-(p-, o- ou m-éthylphényl)-&alpha;- [p-, o- ou m-(n- ou i-) propylphényl]éthylamine, l- ou d-ss-(p-, o- ou m-éthylphényl)-&alpha;-[p-, o- ou m-(n-, i- ou t-)-butylphényl]éthylamine, p ou d-ss-[p-, , o- ou m-(n- ou i-)-propylphényl]-&alpha;-(p-, o- ou m- tolyl)éthylamine, l- ou d-ss-[p-, o- ou m-(n- ou i-)-propylphényl]-&alpha;-(p-, o- ou m éthyl phényl) éthylamîne, t- ou d-ss-[p-, o- ou m-(n- ou i-)-propylphényl]-&alpha;;-[p-, o- ou m (n- ou i-)-propylphényl]éthylamine, l- ou d-ss-[p-, o- ou m-(n- ou i-)-propylphényl]-&alpha;-[p-, o- ou m (n-, i- ou t-)-butylphényl]éthylamine, l- ou d-ss-[p-, o- ou m-(n-, i- ou t-)-butylphényl]-&alpha;-(p-, o- ou m tolyl)éthylamine, - ou d-ss-[p-, o- ou m-(n-, i- ou t-)-butylphényl]-&alpha;-(p-, o- ou m-éthylphényl)éthylamine, l- ou d-ss-[p-, o- ou m-(n-, i- ou t-)-butylphényl]-&alpha;-[p-, o- ou m-(n- ou i-)-propylphényl]éthylamine, l- ou d-ss-[p-, o- ou m-(n-, i- ou t-)-butylphényl]-&alpha;;-[p-, o- ou m-(n-, i- ou t-)-butylphényl]-éthylamine, et les composés polysubstitués correspondants dans lesquels les substituants mentionnés ci-dessus ont été interchangés. Les &alpha;ss-diphényléthylamines optiquement inactives, qui sont racémisées avec un rendement élevé par le présent procédé, sont ensuite à nouveau soumises à une résolution optique pour fournir les amines optiquement actives correspondantes. Le présent procédé est illustré plus en détail ci-après, en référence à des exemples, auxquels, toutefois, bien entendu, la présente invention n'est aucunement limitée. Exemple 1 Un mélange comprenant 50 g de l-&alpha;-phényl-ss-(p-tolyl)- éthylamine ( [&alpha;] 20 -9,02 ) et 5 g de nickel Paney activé est chauffé sous agitation à 145 - 150 C pendant une heure, dans un récipient scellé rempli d'azote gazeux. On filtre le mélange réactionnel pour enlever le nickel Raney, qu'on lave avec 50 ril de toluène. On réunit le filtrat et la liqueur de lavage et on les concentre. Le résidu résultant est distillé sous pression réduite. On obtient avec un rendement de 46,5 g le produit désiré, c'est-à- dire l'&alpha;-phényl-ss-(p-tolyl)-éthylamine racémisée; P E. 1250 127 C/0,3 mm Hg; [&alpha;]D20 -0,35 ; ND24 1,5731. Spectre d'absorption infrarouge : coïncide avec celui de la substance de départ. Spectre de résonance magnétique nucléaire : raisonnable. Analyse élémentaire : Calculé (%) C : 85,26 ; H : 8,11 ; N : 6,63 Trouvé (ss) C : 85,34 ; H : 8,20 ; N : 6,51 Exemples 2 - 12 En opérant de la m8me manière que dans l'Exemple 1, on racémise une a-phényl-ss-(p-tolyl)-éthylamine optiquement active dans les conditions indiquées dans le tableau 1 ci-après. Les résultats obtenus sont rapportés dans ce tableau. T A B L E A U I Cataly Amine de dé- Réaction P r o d u i t o b t e n u Exem- part seur ple Poids Nickel Tempér. Temps Rend Point d'é- Analyse Elémentaire ND [&alpha;]D N [&alpha;]D20 (g) Raney ( C) (h) bullition C % H % N % (g) (g) ( C/mm Hg) Cal- Trou- Cal- Trou- Cal- Trouculé vé culé vé culé vé 2 -8,26 30 1,2 150 1/6 28,5 125 127/0,3 nD24 1,5731 [&alpha;;]D23-0,42 85,26 85,30 8,11 8,01 6,63 6,44 3 -8,85 10 0,5 140-150 1/3 9,3 120-123/0,07 nD231,5734 [&alpha;]D23-0,46 85,26 85,14 8,11 8,19 6,63 6,52 4 -8,26 50 2,5 140-150 1 45,9 124-127/0,3 nD201,5740 [&alpha;]D21-0,65 85,26 85,29 8,11 8,25 6,63 6,38 Récupéré 5 -8,26 50 dans l'E- 140-150 2 43,2 127-129/0,4 nD251,5725 [&alpha;]D27-0,51 85,26 85,09 8,11 8,22 6,63 6,50 xemple 3 2,5 6 -8,22 10 0,5 140-150 6 7,7 124-126/0,25 nD241,5732 [&alpha;;]D24-0,20 85,26 85,42 8,11 8,35 6,63 6,47 T A B L E A U I (suite) Cataly Amine de dé- Réaction P r o d u i t o b t e n u part seur Exem Nickel Tempér. Temps Point d'é- Analyse Elémentaire ple Poids Rendt [&alpha;]D20 Raney ( C) (h) bullition ND [&alpha;]D N (g) (g) ( C/mm Hg) C % H % N % (g) Cal- Trou- Cal- Trou- Cal- Trouculé vé culé vé culé vé 7 -12,5 10 1 145-150 1/3 9,2 127-129/0,4 nD22 1,5739 [&alpha;]D23-0,32 85,26 85,20 8,11 8,31 6,63 6,59 8 -11,7 20 2 160-165 1/4 18,6 119-122/0,06 nD21 1,5739 [&alpha; ;]D22-0,41 85,26 85,19 8,11 8,20 6,63 6,52 9 -8,26 30 1,5 130 3 27,5 124-128/0,3 nD25 1,5726 [&alpha;]D30-0,82 85,26 85,42 8,11 8,35 6,63 6,47 10 -8,27 10 0,5 110-120 6 7,8 122-125/0,2 nD24 1,5730 [&alpha;]D24-1,22 85,26 85,32 8,11 8,17 6,63 6,61 11 +12,7 20 4 145-150 1 18,7 116-119/0,05 nD23 1,5732 [&alpha;]D24+0,10 85,26 85,31 8,11 8,29 6,63 6,53 12 + 9,6 20 5 140-145 2 17,6 121-124/0,01 nD201,5741 [&alpha;;]D23+0,21 85,26 85,29 8,11 8,22 6,63 6,60 Exemple 13 Un mélange comprenant 10 g de l-&alpha;,ss-diphényl-éthylamine ( (a) D22 = -9,55 ) et 300 mg de nickel Raney activé est chauffé sous agitation à 1400 - 150 C pendant une heure, dans un récipient scellé rempli d'azote gazeux. Ensuite, on effectue un traitement semblable à celui décrit dans l'Exemple 1 pour obtenir 9,1 g d'&alpha;,ss-diphényléthylamine racémisée, de point d'ébullition 114 116 C/0,8 mm Hg; [&alpha;] D23 -0,51 ; nD30 1,5780. Spectre d'absorption infrarouge : coïncide avec celui de la substance de départ. Analyse élémentaire Calculé (%) C : 85,23 ; H : 7,66 ; N : 7,10 Trouvé (%) C : 85,12 ; H : 7,39 ; N : 6,92. Exemple 14 Un mélange comprenant 20 g de d-&alpha;,ss-diphényl-éthylamine ( (a) DO +15,3 ) et 3 g de nickel Raney activé est chauffé sous agitation à 1550 - 160 C pendant 2 heures dans un récipient scellé rempli d'ammoniac gazeux. Ensuite, on effectue le même traitementque dans l'exemple 1. On obtient 16,1 g du produit désiré, c'est-àdire 1'&alpha;,ss-diphényléthylamine racémisée; P.E. 1140 - 116 C/0,8 mm Hg; [&alpha;] D23 +0,51 ; nD30 1,5780. Spectre d'absorption infrarouge : coïncide avec celui de la substance de départ. Spectre de- résonance magnétique nucléaire : raisonnable. Analyse élémentaire Calculé (%) C : 85,23 ; H : 7,66 ; N : 7,10 Trouvé (%) C : 85,37 ; H : 7,81 ; N 7,00 Exemnle 15 Un mélange comprenant 10 g de l-&alpha;-(p-tolyl)-ss-phényléthyla- mine ( [&alpha;]D20 -15,2 ) et 1 g de nickel Raney activé est chauffé sous agitation à 160 C pendant 2 heures dans un récipient scellé rempli d'azote gazeux. On filtre' le mélange réactionnel pour enlever le nickel Raney, qu'on lave avec 30 ml d'éther. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on les concentre. On distille sous pression réduite le résidu résultant.On obtient 8,2 g du produit désiré, qui est l'&alpha;-(p-tolyl)-ss-phényléthylamine racémisée; P.E. 112 - 114 C/0,08 mm Hg ; [&alpha;]D20 -0,71; ND2@ 1,5716. Spectre d'absorption infrarouge : coïncide avec celu@ de la substance de départ. Analyse élémentaire: Calculé (%) C : 85,26 ; H : 8,11 ; N : 6,63 Trouvé (%) C : 85,33 ; H : 7,99 ; N : 6,49 Exemple 16 Un mélange comprenant 10 g de l-ss-p-tolyl-&alpha;-phényléthyla- mine ( [&alpha;]D24 = -8,27 ) et 500 mg de palladium à 5 % sur charbon de bois est chauffe sous agitation à 150 C pendant 5 minutes. On filtre le mélange réactionnel en utilisant 50 ml de toluène et 1 g de Célite. On rassemble le filtrat et la liqueur de lavage et on les concentre, puis on distille sous pression réduite le résidu résultant pour obtenir 5,2 g de l'amine racémisée; P.E. 123 - 128 C/0,03 mm Hg;[&alpha;]D24 -2,70 ; nD24 1,5712. Spectre d'absorption infrarouge : coSncide avec celui de la substance de départ. Analyse élémentaire Calculé (%) C : 88,84 ; H : 7,71 ; N : 6,63 Trouvé (%) C : 85,44 ; H : 8,34 ; N : 6,38. REVENDICATIONS 10 Procédé de racémisation d 'a -diphénvléthylamines optiquement actives de formule dans laquelle R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 - C4 et m et n sont chacun un nombre entier de 1 à 5, caractérisé en ce qu'on chauffe une &alpha;,ss-diphényléthyla- mine optiquement active de la formule sus-indiquée, en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur tel qu'utilisé pour une réduction catalytique ordinaire, en atmosphère de gaz inerte, à une température comprise entre 100 C et le point d'ébullition de ladite &alpha;,ss-diphényléthylamine, pendant un temps compris entre plusieurs minutes et plusieurs heures. 20 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est le nickel Raney, le palladium sur charbon de bois, le noir de palladium, l'oxyde de palladium, le noir de platine, l'oxyde de platine, le rhodium ou le rhénium. 30 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est le nickel Raney ou le palladium sur charbon de bois. 40 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le gaz inerte est l'azote, l'hélium ou l'ammoniac gazeux. 50 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue le chauffage à une- température comprise entre 140 C et 150 C, pendant un temps compris entre plusieurs minutes et plusieurs dizaines de minutes. 60 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue le chauffage dans un récipient scellé de façon étanche. 7 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1',P-diphényléthylamine est la F-p-tolyL-a-phényléthyla- mine, l'&alpha;-p-tolyl-ss-phényléthylamine ou l'&alpha;,ss-diphényléthylamine.