Brevet FR2052924A1 — publié le 19710416

i 2052924 Cette invention concerne des composés organiques possédant des propriétés anti-thrombose. Plus particulièrement, elle concerne certains dérivés dioxydes de benzothiazine qui sont utiles pour prévenir et juguler la thrombose chez les animaux. 5 Dans la circulation normale du sang, les plaquettes sanguines qui s'écoulent dans le courant sanguin se déplacent séparément. Si, cependant, 1'endothélium d'un vaisseau sanguin est endommagé, les plaquettes adhèrent immédiatement au collagène sous-jacent, et ensuite les unes aux autres pour former des thronibus de plaquet-10 tes. Cette adhésion et cette agrégation sont les causes primaires de la thrombose. Cette invention décrit une composition pour le traitement de ,1a thrombose chez les animaux y compris l'homme, composition que l'on utilise pour administrer audit animal une dose efficace 15 du composé choisi dans le groupe comprenant ceux qui ont les formules : 0 Z X l! Z X ^ " C - R 20 et 25 et leurs sels de basa avec des cations pharmacologiquement acceptables, formules dans lesquelles chacun de X et Y est un terme choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, les groupements nitro, alcoyle et alcoxy ayant de un à cinq atomes de carbone et le groupement trifluoro-30 méthyle y R est un terme choisi dans le groupe comprenant les groupements -OR^ et NHR2 où R^ est un groupement alcoyle ayant de un à douze atomes de carbone, ou un groupement phénylalcoyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle, et est choisi dans le groupe comportant l'hydrogène,les. groupements alcoyle 35 ayant de un à huit atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à six atomes de carbone, cycloalcoyle ayant jusqu'à huit atomes de carbone, phénylalcoyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle, nitrophényle, naphtyle, phényle, pyridyle, 3-méthyl-2-pyridyle, 4-méthy1-2-pyridyle, 5-méthy1-2-pyridyle, 40 6-méthy1-2-pyridyle, 4,5-diméthyl- 2-pyridyle, 5-chloro-2-pyridyle, 20201 2 2052924 5-bromo-2-pyridyle, 5-nitro-2-pyridyle, 3-hydroxy-2-pyridyle, 5-carboxamido-2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidyle, 4,5-diméthyl- .2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 5-méthyl-3-pyridazinyle, 6-méthoxy-3-pyridazinyle, l-phényl-3-pyrazolonyle, 2-thiazolyle, 4-méthyl-5 2-thiazolyle, 4,5-diméthyl-2-thiazolyle, 4-phényl-2-thiazolyle, 5-bromo-2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 2-benzothiazolyle, 6-méthyl-2-bénzothiazolyle, 4-chloro-2-benzothiazolyle, 6-bromo-2-benzo-thiazolyle, 5-chloro-2-benzoxazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,4-thiazolyle, 6-phényl-l,2,4-triazolyle, 10 7-indazolyle et les groupements phényle mono- et disubstitués dans lesquels chaque substituant est un halogène, un groupement hydroxy, alcoxy ou thioalcoxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone, alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, trifluo-rométhyle, acétyle, méthylsulfinyle ou mêthylsulfonyle r R^ est-15 un terme choisi dans le groupe comprenant l 'hydrogène, les groupements alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, alcér^le ayant jusqu'à quatre atomes de carbone et phénylalcoyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle ; et Z est l'oxygène ôu ■ le soufre, sauf lorsque R est OR^ cas où il est l'oxygène. Ces 20 nouveaux composés sont tous utiles comme agents anti-thronibose. Sont d'un intérêt spécial à ce point de vue, les composés où X et Y sont l'hydrogène, Z est l'oxygène, R est -UHR^ où R£ est un terme choisi dans le groupe comportant les groupements phényle, nitrophényle, pyridyle, 6-méthy1-2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-25 pyrimidyle, 2-thiazolyle, 4,5-diméthyl-2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 2-benzothiazolyle, 7-indazolyle,et phényle mono- et"disubstjRpÉ où chaque substituant est un halogène, un groupement hydroxy, alcoxy ou thioalcoxy ayant jusqu'à trois atomes .de carbone, alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone,, trifluorométhyle, 30 acétyle, méthylsulfinyle ou mêthylsulfonyle j R^ est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, et Z est l'oxygène ou le soufre. Les composés termes typiques englobés par cette invention comprennent les 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-thiazine-3-cnrboxanilide-r 1,1-dioxyde, 3 1 -chloro-3,4-dihydro-2-35 méthyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazine—3-carboxanilide,1,1-dioxyde, 21-méthoxy—3,4-dihydro-2-méthyl-4~oxo-2H-l,2-benzothiazine,3-car-boxanilide-1,1-dioxyde, 3'-trifluoro-3-4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide-l, I-dicxyde, N- (2-thiazo.lyl) -3,4-dihydro-2-mêthyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazine-3.-carboxamide-l, 1-40 dioxyde, N-(2-pyridy1)3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2- BAD ORIGINAL 20201 3 2052924 benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde, N(6-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde, 2 1,4 '-dichloro-3,4-dihydro-2-méthy1-3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxanilide-1,1-dioxyde, 4'-bromo-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-5 2H-1,2-benzothiazine-4-carboxanilide-l,1-dioxyde, 2'-chloro-3,4-' dihydro-2-méthyl-3~oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxanilide-l,1-dioxyde et 4'-méthylsulfonyl-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxanilide-l,1-dioxyde. Il faut également entendre que beaucoup de ces composés existent sous la forme 10 énolique (c'est-à-dire qu'ils sont tautomères et peuvent être 4-hydroxy- ou 3-hydroxy, suivant le cas). En outre, les esters carboxylates de cette invention, où R est -OR^ comme défini précédemment, sont extrêmement utiles comme intermédiaires pour préparer les composés carboxamides précités 15 en passant par la voie d'ammonolyse classique utilisant les aminés appropriés. Les esters typiques et préférés de cette invention, à utiliser à ce propos, comprennent 3es carboxylates où chacun de X et Y est l'hydrogène, Z est l'oxygène, R est OR^ dans lequel R^ est un groupement alcoyle ayaat ds un à douze atomes de 20 carbone, et R^ est un terme choisi dans le groupe comportant l'hydrogène et les groupements alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, comme par exemple., les méthyl-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate-l,1-dioxyde et éthyl-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-l/2-benzothiazine-4-carboxylate-l,1-dioxyde. 25 Ces composés possèdent également une activité an.ti-throm.jose. Les méthodes de préparation et les propriétés chimiques des dioxydes de bensothiazine de cette invention sont décrits dans la demande de brevet français, déposée le 27 Août 1969 sous le N° 6.929.284 au nom de CHAS. PFIZER & C0., INC, Les sels d'addition 30 d'acide pharmaceutiquement acceptables sont compris dans le cadre des composés désignés. On peut administrer les composés de l'invention seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un excipient pharmaceutique choisi en fonction de la voie d'administration 35 choisie et de la pratique pharmaceutique habituelle. Tar exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients comme l'amidon, le lactose et divers types d'argile ou dans des capsules soit seuls ou in mélange avec d:^ excipients ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant 40 des agents aromatisants ou colorants. Pour les besoins de 70 20201 4 2052924 l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions de ces 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-l, 1-dioxydes particuliers soit dans l'huile de sésame soit dans l'huile d'arachide ou dans du propylène glycol aqueux, ainsi que des solutions aqueuses 5 stériles des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux hydrosolubles correspondants. Ces solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées si nécessaires et le diluant liquide doit tout d'abord être rendu isotonique avec assez de solution saline ou de glucose. Ces solutions particulières sont spécialement 10 appropriées aux besoins des injections intraveineuses, intramusculaires et sous-cutanées. Sur la base du poids corporel, une dose d'environ 1 à environ 100 milligrammes par kilo, par jour, est appropriée. Cependant, le médecin déterminera la dose qui sera la plus appropriée à un 15 patient individuel et elle variera avec l'âge, le poids et la réponse du patient particulier. Il peut, naturellement, exister des cas individuels où des gammes de dose supérieures ou inférieures sont nécessaires, et ces cas entrent dans le cadre de cette invention. 20 On teste l'activité anti-thrombose des produits de cette invention in vitro en mesurant leur activité comme inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes sanguines du lapin ou de j.'"homme, induite par le collagène, en utilisant les techniques décrites par Constantine, J.W., Nature, 214, 1084 (1967) et Born, G.V.R. et 25 Cross, Journal of Physiology, 168, 178(1933). Gi* sait que la suifinpyrazone ^ï,2-diphényl-4- (2-phénylsulfinyléthyl)-3,5-pyrazolidinedicne7 inhihe 1'aggrégation des plaquettes induite, par le collagène, M. Packhera et al,, J. Exptl, Med., 126, 171 (1967),et on l*a adoptée comme étalon interne dans cet^ssai. Donc, on 30 compare les composés à des concentrations équimolaires avec la suifinpyrazone ,7 tant qu'inhibiteurs de 1 * agrégation des plaquettes sanguines induite- par le collagène. On donne les exemples suivants pour illustrer plus totalement la présente invention. Il faut considérer que ces exemples sont 35 donnés à titre illustratif seulement et que l'invention ne doit pas être limitée aux détails spécifiques des exemples. EXEMPLE I On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en mélangeant ensemble les substances suivantes dans les proportions 40 pondérales indiquées ci-dessous : 20201 2052924 N—(2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2- benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde ...... 50 Citrate de sodium 25 Acide alginique 10 5 Polyvinyl pyrrolidone 10 Stéarate de magnésium 5 Après avoir mélangé à fond la composition séchée, on découpe des comprimés dans le mélange résultant, chaque comprimé ayant une taille telle qu'il contient 100 mg de l'ingrédient actif. On 10 prépare aussi d'autres comprimés d'une manière analogue contenant 5, 10/ 25, et 50 mg de l'ingrédient actif, respectivement, en utilisant simplement la quantité appropriée du composé 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazine-l,1-dioxyde dans chaque cas. EXEMPLE II 15 On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en mélangeant ensemble les substances suivantes dans les proportions pondérales indiquées ci-dessous : 4'-bromo-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo -2H-1,2- benzothiazine-4-carboxanilide-l,1-dioxyde .... 50 20 Carbonate de calcium 20 Polyéthvlène glvcol, de poids moléculaire moyen ae 4000 30 Ensuite on agite vigoureusement le mélange solide séché ainsi préparé de manière à obtenir u:a produit pulvérulent qui soit 25 complètement uniforme. Ensuite on prépare des capsules de gélatine à remplissage élastique mou, o-t dur, contenant cetie composition pharmaceutique,,en utilisant une quantité suffisante de substance dans chaque cas de manière à ce que chaque capsule contienne 100 mg de l'ingrédient actif. 30 EXEMPLE III On effectue l'évaluation suivante in vitro selon les méthodes mises au point par Constantine, J.W., Nature, 214, 1084 (1967) et Born^G.V.R. et Cross, Journal of Physiology, 168, 178 (1963). On prélève du sang de lapins mâles anésthésiés, par 35 l'artère carotide, dans des tubes de centrifugation en matière plastique, contenant 0,1 volume de citrate de sodium k 3 % On sépare du plasma riche en plaquettes par centrifugation à 100 g pendant 10 minutes à 20°C. On recueille le plasma de 3 animaux ? on met des échantillons de 5 ml dans des cuvettes de matière 40 plastique transparente et on agite à 1000 tpm. On prépare le collagène en hachant du tendon de lapin, fraîchement excisé avec 20201 6 2052924 des ciseaux, en broyant avec du sable marin commercial et une solution de chlorure de sodium 0,154 molaire, dans un mortier avec un pilon, jusqu'à consistance de pâte grossière. Après avoir transféré dans un flacon d'Erlenmeyer, on ajoute encore de la 5 solution de chlorure de sodium (25 ml pour 4 grammes de tendon). On secoue le mélange mécaniquement pendant environ 60 minutes, ensuite on le centrifuge à 1500 g pendant environ 10 minutes. On ajoute le surnageant collagène à raison d'environ 0,25 à environ 0,30 ml/4 ml de plasma immédiatement après l'addition des médica- -4 10 ments contenus dans 0,05 ml à une concentrâtion.de 6 x 10 M. On suit les changements de densité optique avec un colorimètre Spectronic 20 relié à un enregistreur TY de Houston Instrument. L'agrégation des plaquettes se manifeste par une décroissance de la densité optique. L'inhibition de l'agrégation des plaquettes 15 induite par le collagène est considérée comme importante lorsqu'elle est approximativement égale à celle causée par une concentration équimolaire de suif inpyrazone /ï,2-diphény.f -4-(2-phénylsulf inyl-éthyl)-3,5-pyrazolidinedione7. Les composés à l'essai qui inhibenc l'agrégation par le 20 collagène, comparables à/ou meilleurs que la suifinpyrazone (c'est-à-dire 6 x 10 ^M) sort indiqués ci-après : N-(2-thiazolyl-4-hydrovy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiarine-3-carboxamide-1,1-dioxyde 41 -bromo-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-l, 2-be?.azot'h.iazine-4-25 carboxanilide-1,1-dioxyde 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxanilide-1,1-dioxyde N-(2-thiazolyl)-4-hydroxv-2,41-diméthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde 30 4-hydroxy-2-méthyl-N- (2-pyridyl--2H-l, 2-benzothiazine—3-car- boxamide-1,1-dioxyde N-(4,5—diméthyl—2—thiazolyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzo-thiazine~3-carboxamide-1r1-dioxyde N-(6-méthyl-2-pyridy1)-4-hydroxy-2-méthy1-2K-1,2-benzothiazine-35 3-carboxamide-1,1-dioxyde N- (3-méthyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde. Les composés restants de cette invention présentent une activité anti-thrombose équivalente à celle de la suifinpyrazone. BAD ORIGINAL 20201 7 2052924 REVENDICATIONS 1. Une composition utile pour le traitement de la thrombose chez les animaux, y compris l'homme, qui comporte une dose efficace d'au moins un composé choisi dans le groupe répondant aux formules : et ses sels bases avec des cations pharmacologiquement acceptables, formules dans lesquelles chacun de X et Y esi- un terme choisi dans 15 le groupe constitué de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, des groupements nitro, alcoyle et alcoxy ayant de un à cinq atomes de carbone, et trifluorométhyle ; R est un terme choisi dans le groupe constitué de -OR^ et -NHR2 où est un groupement alcoyle ayant de un à douze atomes de carbone ou phénylalcoyle ayant 20 jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle, et R2 est choisi dan."3 le groupe constitué de l'hydrogène, des groupements alcoyle ayant de un à huit atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à six atomes de carbone, cycloalcoyle ayant jusqu'à huit atomes de carbone, phénylalcoyle ayant jusqu'à trois atomes de 25 carbone dans la partie alcoyle, des groupements phényle, nitrophény-le, naphtyle, pyridyle, 3-aéthy 1-2-pyridyle, 4-m£thy 1-2-pyridyle, 5-méthy1-2-pyridyle, 6-méthyl-2-pyridyle, 4,5-dimëthy1-2-pyridyle, 5-chloro-2-pyridyle, 5-bromo-2-pyridyle, 5-nitro-2-pyridyle, 3-hydroxy-2-pyridyle, 5-carboxamido-2-pyridyle.- 2-pyrazinyle, 30 2-pyrimidyle, 4,5-diméthy1-2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 5-méthy1-3—pyridazinyle, 6-méthoxy-3-pyridazinyle, l-phényl-3-pyrazolonyle, 2-thiazolyle, 4-méthyl-2-fchiazolyle, 4-phényl-2-thiazolyle, 5-bromo-2-thiazolyle, 4,5-diméthy1-2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 2-benzothiazolyle , 6-raéthy 1-2-benzothiazolyle, 4-chloro-2-benzothiazolyle, 35 6-bromo-2-benzothiazolyley 5-chloro-2-benzoxazolyle, 1,3,4-thiadia-zolyle, 5-méthy1-1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,4-triazolyle, 6-phényl-1,2,4-triazolyle, 7-indazolyle et phényle mono- et disubstitués où chaque substituant est un halogène, un groupement hydroxy, alcoxy et thioalcoxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone, alcoyle 40 ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, trifluorométhyle, acétyle, bad original 20201 8 2052924 méthylsulfinyle ou mêthylsulfonyle ? R est un terme choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, de groupements alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone et phénylalcoyle ayant jusqu'à trois atomes de 5 carbone dans la partie alcoyle ; et Z est l'oxygène ou le soufre sauf lorsque R est -OR cas où c'est 11oxygène,dans un excipient pharmaceutique. 2. La composition de la revendication 1, dans laquelle ledit composé est un 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide 10 1,1-dioxyde ayant la formule I dans laquelle R est 3. La composition de la revendication 2„ dans laquelle ledit composé est un 3,4-âihyciro-4-axo-2H-l, 2-benzothiazine-3Tcarboxamide 1,1-dioxyde et est un des cas suivants % (1) cas où chacun de X et Y est l'hydrogène, Z est l'oxygène ou le soufre, r2 est un groupe- 15 ment phényle et R^ est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone ; (2) cas où chacun de X et Y est l'hydrogène, Z est l'oxygène, R2 est un groupement chlorophényle, pyridyle, ou monométhyl -2-pyridyle, et R3 est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone ; (3) cas où ledit composé est un 3,4-20 dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazine~3-carboxylate-l,1-dioxyde ayant la formule I oa R est OR^ et Z est l'oxygène, et particulièrement où chacun de X et Y est l'hydrogène, est un groupement alcoyle ayant de un à douze atomes de carbone et R^ est l'hydrôgène ou un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone. 25 4. La composition jâe la revendication 1, dans laquelle ledit composé est un 3,4-dihydrc-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxyde (1) ayant la formula II où R est -NHR^, eh (2) où chacun de X et Y est l'hydrogène, Z est l'oxygène,. R2 est un groupe ment phényle ou chlorophényle, pyridyle, dichlorophényle, bromo-30 phényle, naphtyle ou alcoyle ayant de un à huit atomes de carbone, et R3 est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone et (3) où ledit composé est un 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothia-zine-4-carboxamide-l,1-dioxyde où X est l'hydrogène, Y est un groupement alcoyle ayant de un à cinq atomes de carbone, Z est 35 l'oxygène, R2 est un groupement dichlorophényle ou broraophényle, et R^ est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone et (4) où ledit composé est un 3,4-dihydro—3—oxo-2H-l, 2-benzothia-zine-4-carboxamide-l,1-dioxyde où chacun de .1 et Y est l'hydrogène, Z est l'oxygène, R2 est un groupement phényle et R^ e. t un groupe-40 ment phénylalcoyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la BAD ORIGINAL 0 20201 9 2052924 partie alcoyle, et (5) où ledit composé est un 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4~carboxamide~lr1-dioxyde où chacun de X et Y est l'hydrogène, Z est l'oxygène, R2 est un groupement 2-thiazolyle et Rg est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes 5 de carbone. 5. La composition de la revendication 1, où ledit composé est un 3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxylate-l,1-dioxyde (1) ayant la formule II où R est OR^ et Z est l'oxygène, et (2) où chacun de X et Y est l'hydrogène, R^ est un groupement 10 alcoyle ayant de un à douze atomes de carbone, et R^ est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone. 6. La composition de la revendication 1, où ledit composé est le 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxanilide- 1.1-dioxyde, le N-(2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2E-l,2-benzo-15 thiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde, le 4,-bro:no-3,4-dihydro-2- méthyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxanilide-l,1-dioxyde, le N- (2-thiazolyl)-4-hydroxy-2,4l-diméthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde, le 4-hydroxy-2-méthyl-N-(2-pyridyl)-2H- 1.2-benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde, le N-(4,5-diméthy1- 20 2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde, le N-(6ntiéthy 1-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamiderl,1-dioxyde, ou le N-(3-méthy1-2-pyr idy 1) -4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde. 25 7. Une composition selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, où ladite dose efficace comprend une quantité suffisante dudit composé pour fournir, sur une base de poids corporel, une dose posologique de 1 à 100 milligrammes par kilogramme par jour.