Brevet FR2052978A1 — publié le 19710416

La présente invention concerne des compositions thérapeutiques renfermant certaines l-ph.ényl-l-alkyl-2-thiourées substituées ou leurs mélanges, qui ont notamment pour effet de supprimer les inflammations. L'inventionconcerne également le procédé de préparation desdites compo-5 sitions. Elle concerne enfin les.applications vétérinaires desdites compositions chez les mammifères. La demanderesse a maintenant trouvé, selon l'invention, que certaines l-phényl-l-alkyl-2-thiourées substituées sont des agents d'arrêt extrêmement actifs de l'inflammation. On peut représenter les 1-phényl-l-10 alkyl-2-thiourées substituées de l'invention par la formule générale suivante : R dans laquelle X est un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore et R est un radical méthyle, éthyle, n-propylène ou isopropyle. Les composés types selon la formule générale précitée'sont, par exemple, les suivants : 20 l-(p-fluorophényl)-l-méthy1-2-thiourée, l-(p-chlorophényl)-l-méthyl-2-thiourée, 1-(p-fluorophényl)-1-n-propy1-2-thiourée, 1-(p-chlorophényl)-l-n-propyl-2-thiourée, 1-(p-fluorophényl)-l-isopropyl-2-thiourée, l-(p-chlorophényl)-1-isopropy1-2-thiourée, et analogues. On peut facilement préparer les 1-pnén.yl-l-alkyl-2-thiourées 25 de l'invention par des réactions connues. Ainsi, on laisse réagir une N-alkylaiiLine avec l'acide thiocyanique aux températures élevées en obtenant une l-phényl-l-alkyl-2-thiourée j_ de Beer et coll., J. Pharmacol. 57, 19 (1936^)7; ou on fait réagir une N-alkylaniline avec le tétraiso-thiocyanate de silicium en obtenant une l-phényl-l-alkyl-2-thiourée 30 (Nevilleet coll., Can. J. Chem. 41, 2123. (1963)J \ ou on laisse réagir une N-alkylaniline avec 1'isothiocyanate de benzoyle en obtenant une 3-benzoyl-l-phényl-l-alkyl-2-thiourée que l'on hydrolyse en obtenant une 1-phényl-l-alky1-2-thiourée /Frank et coll., Org. Synthesess Coll. Vol. III. 735 (1955)/. On peut illustrer lesdites réactions par le schéma réactionnel 35 suivant: 70 21946 2 2052978 5 X NHR Si(NCS) 4 10 C.H -CONCS 6 5 R 15 N-C-NHCOC-H Il 6 S NaOH ■> X N-C-NHL Il 2 S dans lequel X et R sont définis comme spécifié ci-dessus. La préparation de certains composés types utiles dans la nouvelle méthode de traitement 20 de l'inflammation est exposée avec plus de détails dans les exemples particuliers figurant ci-après. provoquées par des adjuvants chez les rats, conformément au mode opératoire 25 type de laboratoire pour déterminer l'activité anti-inflammatoire utile ANewbould, Brit. J. Pharmacol., 21, 127 (1963_)/. On injecte à trois groupes de rats de souche Wistar, pesant chacun 200 + 10 g, par voie intradermique, dans la patte arrière droite, de l'adjuvant de Freund (tuberculine humaine séchée, formée par une culture de bacilles de la tuberculose) dans un 30 véhicule formé par une huile minérale, à la dose de 10 mg/kg de poids du corps. On administre les composés soumis à l'essai par voie buccale dans un véhicule à 1%'d'amidon à la dose indiquée en mg/kg de poids du corps, à raison, d'une fois par jour aux jours 0 à 13 à la suite de l'administration. On traite les rats témoins d'une manière similaire, mais en leur administrant 35 une solution saline au lieu des composés soumis à l'essai. Au 14ème jour et au 21ème jour à'la suite de l'administration, on mesure le diamètre de la patte ayant reçu l'injection (lésion primaire) au moyen d'un compas d'épaisseur micrométrique, on évalue le volume des pattes présentant une inflammation à partit desdites mesures et on exprime lès résultats en pourcentage d'inhibition du gonflement par comparaison arec les témoins. Les composés utiles selon l'invention dans la nouvelle méthode de traitement de l'inflammation, possèdent la faculté de supprimer les arthrites 70 21946 3 2052978 En même temps, on observe les autres si tes présentant une inflammation, tels que les oreilles, les pattes et la queue (lésions secondaires) et on note le degré d'inflammation et le gonflement présents selon une échelle de notation, La notation est fondée sur une échelle de O à 24,0 5 dans laquelle 0 représente l'absence complète de nodules arthritiques provoqués et la valeur 24,0 représente le degré maximal d'inflammation ]_ Ward e_t coll. J.Pharmacol. Exp. Ther, 152; 116 (1966J/, On calcule la note moyenne pour chaque groupe traité et on exprime les effets de chaque composé en pourcentage d'inhibition par rapport à la note du 10 témoin. Les résultats dans une opération représentative, qui sont indiqués au tableau I annexé, à titre d'illustrationsdëmont.rent que les l-phényl-l-alkyl-2-thiourées décrites selon l'invention sont utiles dans la suppression de l'inflammation chez les mammifères. Des résultats de comparaison, avec l'aspirine et la phénylbutazone, à savoir deux médicaments couramment 15 utilisés pour le traitement de l'inflammation chez les mammifères, sont inclus dans le tableau I. Les résultats dudit tableau montrent que les l-phényl-l-alkyl-2-thiourées selon l'invention sont fréquemment efficaces à une dose moindre et pendant une plus grande durée que les médicaments de référence. Les résultats du tableau I indiquent également que les 20 animaux traités par les l-phényI-l-alkyl-2-thiourées continuent à gagner du poids, ce qui constitue une indication supplémentaire du bien-être amélioré des animaux, Une propriété courante des agents anti-inflammatoires utiles de l'invention est leur faculté d'abaisser les températures élevées du 25 corps. La faculté des l-phényl-l-alkyl-2-thiourées décrites selon l'invention à s'opposer à la pyrexie provoquée au moyen de levure chez les rats j_ Winter, Proceedings of an International Symposium on Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, Milan (1964), pages 190-202/ est démontrée dans le tableau II, annexé. 30 Des données comparatives au sujet de l'aspirine et de la phénylbutazone sont également incluses dans ledit tableau. On injecte par voie sous-cutanée à des groupes de trois rats de souche Wistar, pesant chacun 60 + 5 g, dans la nuque, 0,6 ml d'une suspension à 40% de levure de brasserie séchëe, dans lceau distillée. On administre chaque composé 35 par voie buccale à la dose de 250 mg/kg de poids du corps, dans une solution d'amidon tamponnée, au bout de 17 heures à la suite de 1 'inj;ection. On traite des rats témoins d'une manière similaire en. leur administrant cependant une solution saline au lieu des composés soumis à l'essai. Au bout de 19 heures suivant l'injection, on enregistre la température 70 21946 4 2052978 rectale de chaque groupe de rats. Les résultats, exprimés par la suppression de température3 en soustrayant la température moyenne des rats traités à partir de la température moyenne des rats pyrétîques témoins, sont montrés dans le tableau II annexé. 5 On a ainsi trouvé selon l'invention que les l-phénylalkyl-2- thiourées substituées sont extrêmement utiles pour supprimer I'inflammation lorsqu'on les administre dans des quantités comprises entre environ 1 mg et environ 100 mg par kg de poids du corps par jour. Une dose d'entretien préférée pour obtenir des résultats optimaux peut être comprise entre lO environ 1 mg et environ 50 mg par kg de poids du corps par jour, et l'on emploie des doses unitaires telles que l'on administre en une période de 24 heures, au total, d'environ 0.07 g à environ 3,5 g d'ingrédient actif à un sujet ayant un poids de coxps d'environ 70 kg. On peut administrer les composés de l'invention par toute voie convenable, telles que la voie 15 buccale,, intrapéritonéales sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. On obtient les composés selon, l'invention, ayant la limpidité, la stabilité et la faculté d'adaptation à l'usage parentéral désirés en dissolvant entre 0,10% et 10,0?o en poids du composé actif dans un véhicule comprenant un alcool aliphatique polyfonctionnel ou des mélanges d'alcools 20 de cette nature. On peut utiliser, d'une manière particulièrement satisfaisante, la glycérine, le propylèneglycol et les polyéthylèneglycols, Les polyéthylèneglycols comprennent un mélange de polyéthylëneglycols non volatils, normalement liquides,, qui sont solubles aussi bien dans l'eau que dans les liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 25 200 à environ 1500. Bien que la quantité de composés actifs dissous dans le véhicule précité puisse varier entre 0,107= et 10,0% en poids, on préfère que le composé actif employé soit présent à raison d'environ 3,0 à environ 9,0% en poids, Bien que divers mélanges des polyéthylèneglycols non volatils précités puissent être employés, il est préférable d'utiliser 30 un mélange ayant un poids moléculaire moyen compris entre environ 200 et environ 400. En plus des composés actifs3 les solutions parentérales de l'invention peuvent également contenir divers agents de conservation qui peuvent être utilisés pour empêcher, la contamination bactérienne et fongique. 35 Les agents de conservation que l'on peut utiliser à cet effet sonts par exemple, l'alcool benzylique, le chlorure de myristyl-3^-picolinium, le nitrate phénylmercurique, le chlorure de benzalkonium, l'alcool phénéthy-lique,1'éther p-chloroptiényl-K-glycérolique, les méthyl- et propylparabènes 70 21946 5 2052978 et le thimerosal. En pratique, il est également convenable d'employer des antioxydants. Les antioxydants convenables comprennent, par exemple le bisulfite de sodium, le métabisulfite de sodium et le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium. Généralement, on emploie des concentrations 5 d'environ 0,05% à environ 0,2% d'antioxydant. La concentration préférée du composé actif est de 25 à 50 mg/ml des compositions terminées lorsque l'injection intramusculaire est le but auquel les compositions sont destinées. Lesdites compositions sont également adaptées à l'administration intraveineuse lorsqu'on les dilue avec 10 de l'eau ou des diluants employés dans la thérapie intraveineuse, tels que le glucose isotonique, en quantités appropriées. Dans cette utilisation, des concentrations initiales s'abaissant jusqu'à environ 10 à 25 mg/ml de composé actif sont satisfaisantes. Elles sont également adaptées à l'administration par voie buccale, lorsqu'elles sont diluées avec une eau 15 de boisson. On peut administrer les composés actifs de l'invention par voie buccale, par exemple avec un diluant inerte ou avec un véhicule comestible assimilable ou ils peuvent être renfermés dans des capsules de gélatine dure ou molle, ou on peut les transformer en comprimés, ou 20 les incorporer directement dans l'aliment de régime. Dans le cas d'une administration en thérapeutique buccale, on peut incorporer les composés actifs de l'invention au moyen d'excipients et les utiliser sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de cachets, de gommes à mâcher et analogues. Lesdites compositions et 25 préparations doivent renfermer au minimum 0,1 % de composé actif. Le pourcentage dans les compositions et les préparations peut,bien entendu, varier, et peut être convenablement compris entre environ 5 et environ 75% ou davantage par poids unitaire. La quantité de composé actif dans lesdites compositions ou préparations, utiles en thérapeutique, est choisie 30 de manière telle qu'une dose convenable soit obtenue. On prépare les compositions ou les préparations préférées selon l'invention de manière telle qu'une dose unitaire administrable par voie buccale contienne entre environ 10 et 200 mg de composé actif. Les comprimés, dragées, pilules, capsules et analogues peuvent 35 également contenir les agents suivants : un liant, tel que la gomme adragante, l'acacia, l'amidon de maîs ou la gélatine; un excipient, tel que le phosphate dicalcique; un agent de délitement, tel que l'amidon de maîs, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique et analogues; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; et un agent édulcorant, tel que le saccharose, 70 21946 6 2052978 le lactose ou la saccharine, ou on peut y ajouter un parfum tel que la menthe poivrée, l'essence de gaultheria ou un parfum de cerise. Lorsque la forme d'administration en dose unitaire est une capsule, elle peut contenir, en plus des substances précitées, un véhicule liquide tel 5 qu'une huile grasse. Diverses autres substances peuvent être présentes en tant qu'agents d'enrobage ou pour modifier d'une manière différente la forme physique de la dose unitaire, par exemple, on peut enrober les comprimés, les pilules ou les capsules avec de la gomme-laque, du sucre ou avec les deux substances précitées. Un sirop ou un élixir peuvent contenir 10 les composés actifs, du saccharose comme agent édulcorant, les méthyl- et propylparabènes comme agents de conservation , un colorant et un parfum tel qu'un parfum de cerise ou d'orange. Bien entendu, toutes les substances utilisées dans la préparation sous forme pharmaceutique, en tant que doses unitaires quelconques, doivent être pharmaceutiquement pures et pratique-15 ment non toxiques aux quantités employées. L'invention est illustrée ci-après avec plus de détails en référence aux exemples suivants qui ne sont nullement destinés à ladite invention dans san cadre et son esprit. EXEMPLE 1 20 Préparation de la 3-benzoyl-l-phényl-l-propy1-2-thiourée A une solution agitée de 8,5 g de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 14,1 g de chlorure de benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes et ensuite, on y ajoute goutte à goutte une solution de 13,5 g de N-propylaniline dans 25 ml d'acétone. 25 On chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure et on le verse dans l'eau. On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise à partir d'éthanoî en obtenant des cristaux jaune pâle, à point de fusion de 122-124°C. EXEMPLE 2 Préparation de la l-phéhyl-l-propyl-2°thiourée 30 On chauffe au reflux pendant 6 heure"s UrTe" solution de 18,0 g de 3-benzoyl-l-phényl-l-propyl-2=thiourée, 18g d'hydroxyde de sodium et 100 ml d'eau, onrefroidit la solution et on l'extrait avec une solution de chloroforme. On sèche la solution chloroformiquê sur- du carbonate de potassium anhydre et on la concentre en obtenant un solide huileux. Par recristalli-35 sation à partir de benzène-hexane, on obtient des cristaux incolores, point de fusion 102-103°C. 70 21946 7 2052978 EXEMPLE 3 Préparation de la 3-benzoyl~l^isopropyl-l-phény1-2-thlourée A une solution agitée de 25,5 g de thiocyanate d'ammonium dans 150 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 42,3 g de chlorure de benzoyle. 5 On chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes et, ensuite,, on y ajoute goutte à goutte une solution de 40,5 g de N-isopropylaniline dans 75 ml d'acétone. On chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure et on le verse dans l'eau. On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise à partir d'éthanol en obtenant des cristaux jaune pâle, point de fusion 10 107-108°C. EXEMPLE 4 Préparation de la 1-isopropyl-l-phény1-2-thiourée On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 15 g de 3-benzoyl-l-isopropyl-l-phényl-2-thiourée, 15 g d'hydroxyde de sodium et 15 100 ml d'eau, on dilue avec de l'eau. Par recristallisation du solide à partir de benzène, on obtient des cristaux incolores, point de fusion 165-166°C. EXEMPLE 5 Préparation du p-chIoro°N-éthylformanilid& 20 On chauffe à 100°C un mélange de 53,6g de p-chloraniline, 111 g d'orthoformiate de triéthyle et 2 g d'acide sulfurique jusqu'à ce que la distillation de l'éthanol soit complète. On élève la température à 180°C pendant une heure et on distille le liquide en obtenant un liquide incolore, à point d'ébullition de 154-158°C (sous 16 mm de Hg). 25 EXEMPLE 6 Préparation de la p-chloro-N-éthylaniline On chauffe un mélange de 45 g de p-chloro-ÎT-éthylformanilide et 150 ml d'acide chlorhydrique à 10%, au reflux pendant 2 heures, on refroidit le mélange, on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait 30 avec de l'éther. On sèche la solution éthérique sur du carbonate de potassium anhydre et on la concentre en obtenant un liquide que 1'on distille en recueillant un liquide incolore, à point d'ébullition de 126-128CTC (sous 18 mm de Hg). EXEMPLE 7 35 Préparation de la 3-benzoyl-l-(p-chlorophényl)-l-éthyl-2-thiourée A une solution agitée de 8,5 g de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 11,7 g de chlorure de benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes ets ensuite, on y ajoute goutte à goutte une solution de 12,8g de p-chloro-N-éthylaniline dans 70 21946 8 2052978 25 ml d'acétone. On chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure et on le verse dans de l'eau. On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise à partir d'éthanol en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 128-130°C. 5 EXEMPLE 8 Préparation de la l~(p—chlorophényl)l-éthy1-2-thiourée On chauffe au reflux une solution de 14,5 g de 3-benzoyl-l-(p~chloro-phényl)-l-éthy1-2-thiourée, 14,5 g d'hydroxyde de sodium et 50 ml d'eau pendant 6 heures, on la refroidit, on la dilue avec de l'eau et on l'extrait 10 avec du chloroforme» On sèche la solution chloroforraique sur du carbonate de potassium anhydre et on la concentre en obtenant un solide. Par recristallïsation à partir de benzène-hexane, on obtient des cristaux incolores, point de fusion 115-11 6°C. EXEMPLE 9 15 Préparation du N-éthyl-p-fluoroformanilide On chauffe à 100°C, un mélange de 100 g de p-fluoraniline, 200 ml d'ortho-formiate de triéthyle et 3 g d'acide sulfurique, jusqu'à ce que la distillation de l'éthanol soit complète. On élève la température à 185°C pendant 1 heure et on distille le résidu en obtenant un liquide incolore à point d'ébullition 20 de 123-125°C (sous 12 mm de Hg), EXEMPLE 10 On chauffe un mélange de 110 g de N-éthyl-p-fluoroformanilide et 360 ml d'acide chlorhydrique à 10 au reflux pendant 3 heures, on le refroidit, 25 on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre en obtenant un liquide que l'on distille en recueillant un liquide incolore à point d'ébullition de 87-89°C (sous 12 mm de Hg), EXEMPLE 11 30 Préparation de la 3-benzoyl-l-éthyl-l-(p-fluorophényl)-2-thiourée A une solution agitée de 21 g de thiocyanate d'ammonium dans 200 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 36 g de chlorure de benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 mn et, ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution de 35 g de N-éthyl-p-fluoraniline dans 30 ml d'acétone. 35 On chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure et on le verse dans l'eau, On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise à partir d'éthanol en obtenant des cristaux incolores, point de fusion 98-99°C. 70 21946 2052978 EXEMPLE 12 Préparation de la l-éthyl-l-(p-fluorophényl)-2-thiourée On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 51 g de 3-benzoyl-l-éthyl-l~(p-fluorophényl)-2-thiourée, 29 g d'hydroxyde de sodium et 350 ml 5 d'eau, on refroidit la solution et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre en obtenant un solide. Par recristallisation à partir de benzène-hexane, on obtient des cristaux incolores, point de fusion 113-114°C. EXEMPLE 13 10 Préparation d'une formulation pour capsule Ingrédient Milligrammes par capsule l-phényl-l-méthyl-2-thiourée 50 Amidon 80 Stéarate de magnésium 5 15 On mélange ensemble l'ingrédient actif, l'amidon et le stéarate de magnésium. On utilise le mélange obtenu pour remplir des capsules à enveloppe dure de dimensions convenables, avec un poids de remplissage de 135 mg par capsule. EXEMPLE 14 20 Préparation d'une formulation pour comprimé Ingrédient 1-phényl-l-isopropy1-2-thiourée Lactose Amidon de maïs (pour mélange) 25 Amidon de mai's (pour pâte) Stéarate de magnésium On mélange ensemble l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon de mats (pour mélange). On met en suspension l'amidon de maïs (pour pâte) dans l'eau dans une proportion de 10 g d'amidon de maïs pour 80 ml d'eau et on chauffe 30 la suspension en l'agitant avec formation d'une pâte. On utilise ensuite cette pâte pour granuler les poudres mélangées. On fait passer les granulés humides à travers un tamis de 2,38 mm de côté d'ouverture de maille, et on x les sèche à environ 49°C. On fait passer les granules secs à travers un tamis de 1,19 mm de côté d'ouverture de maille. On lubrifie le mélange avec 35 le stéarate de magnésium et on le transforme en comprimés dans une machine convenable à former des comprimés. Chaque comprimé contient 100 mg d'ingrédient actif. 70 21946 10 2052978 EXEMPLE 15 Préparation d'une formulati 1-(p-chlorophényl)-l-éthy1-2-thiourée 5000 mg 5 Solution de sorbitol (à 70 % selon le répertoire des E.U.A. "National Formulary") Benzoate de sodium 40 ml 150 mg 90 mg 10 mg 10 mg 50 mg 100 ml "Sucaryl" Saccharine 10 Colorant rouge ("F.D. & C." N° 2) Parfum de cerise Eau distillée, qsp On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on y met en suspension l'ingrédient actif. On ajoute le "Sucaryl", la saccharine, 15 le benzoate de sodium, le parfum et le colorant et on les dissout dans la solution précitée. On règle le volume à 100 ml avec l'eau distillée. D'autres ingrédients peuvent remplacer ceux qui sont cités dans la formulation mentionnée ci-dessus. Par exemple, on peut utiliser un agent de mise en suspension tel qu'un magma de bentonite, la gomme adragante, la 20 carboxyméthylcellulose ou la méthylcellulose. On peut ajouter des phosphates, des citrates ou des tartrates comme tampons. Les agents de conservation peuvent comprendre les parabènes, l'acide sorbique et analogues, et on peut utiliser d'autres parfums et colorants au lieu de ceux qui sont indiqués ci-dessus. EXEMPLE 16 25 Préparation d'une formulation intramusculaire On dissout les parabènes dans environ la moitié du volume d'eau pour injection à environ 80"C, en agitant. On refroidit la solution en dessous de 40°C et on y dissout l'ingrédient actif. On amène la solution refroidie à son volume final avec l'eau pour injection et, ensuite, on la stérilise par 35 filtration stérile à travers un filtre convenable. Ingrédient l-(p-fluorophényl)-l-n-propyl-2-thiourée Parabènes (mélange 4:1 de dérivés méthyle et propyle) Quantité % 2,5 0,1 30 Eau pour injection, qsp 100 70 21946 11 2052978 REVENDICATIONS 1, Compositions thérapeutiques sous forme de doses unitaires, caractérisées en ce qu'elles comprennent d'environ 1 à environ 100 mg par kg de poids du 5 corps-par dose unitaire quotidienne, d'un ou plusieurs composés de formule générale suivante (l) : , R \ l (I) 10 dans laquelle X est choisi parmi un atome d'hydrogène, de fluor et de chlore et R est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle et un véhicule pharmaceutique acceptable, 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que X est un atome d'hydrogène et R est un radical méthyle, 15 3. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'hydrogène et R est un radical isopropyle. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome de chlore en para et R est un radical éthyle. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un 20 atome d'hydrogène et R est un radical éthyle. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'hydrogène et R est un radical n-propyle. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome de fluor en para et R est un radical n-propyîe. 25 8. Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, par voie buccale, intra-péritonéale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, et, notamment, les comprimés, dragées, pillules, capsules, suspensions, préparations injectables et analogues, 30 9, Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en vue de leurs applications en thérapeutique vétérinaire, no-tamment pour le traitement des mammifères, 10. Procédé pour la préparation d'une composition thérapeutique, ledit procédé étant caractérisé en ce qii'on mélange de 5 à 75 % en poids de 35 composition, d'un ou plusieurs composés de formule générale suivante (i) : 70 21946 12 2052978 N - § - NH2 (I) S dans laquelle X est choisi parmi un atome d'hydrogène, de fluor et de 5 chlore et R est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle avec un véhicule pharmaceutique. TABLEAU I Effet des l-phényl-l-alkyl-2-thiourées sur l'arthrite provoquée par un adjuvant chez les rats. O K) Traitement Dose mg/kg Gain moyen de poids g Lésion primaire, inhibition du gonflement, % Lésion secondaire, inhibition, % 14ème jour 21ème jour 14ème jour 21ème jour 14ème jour 21ème jour Solution saline (témoins) - 36 39 0 0 0 0 Aspirine 200 31 27 51 36 14 19 Phénylb u ta z one 75 57 54 ~ 72 23 24 12 l-éthyl-l-phény1-2-thiourée 50 52 79 51 78 28 52 1-méthyl-l-phény1-2-thiourée 50 34 73 46 73 30 47 1-phényl-l-n-propy1-2-thiourée 50 45 ' 70 25 55 27 41 1-isopropyl-l-phény1-2-thiourée 50 38 53 49 70 ■ 32 43 l-(ji-chlorophényl )-l-éthyl-2-thiourée 50 43 78 33 59 25 37 l-(]3-fluorophényl)-l-éthy 1-2-thiourée 50 30 51 0 32 13 35 sO ■ta» O H I N) hO O en KJ vO "-*1 00 TABLEAU II Effet des l-phényl-l-alkyl-2-thiourées sur la pyrexie provoquée par la levure chez les rats. Traitement Suppression de la température, (°C) Solution saline (témoins) - Aspirine 1,5 Phé rylbutazone 1,5 l-éthyl-l-phény1-2-thiourée 2,3 1-méthyl-l-phény1-2-thiourée 2 j9 1-phényl-l-n-propy1-2-thiourée 3,0 1-isopropyl-l-phény1-2-thiourée 1,4 l-Çj-chlorophényO-l-éthy 1-2-thiourée 2,0 l-(j>-fluorophényl)-l-éthy1-2-thiourée 1,6 O K> vO 4* O •n H H I N> Ni O en K> --4 00