Brevet FR2051553A1 — publié le 19710409

La présente invention se rapporte à de nombreux dérivés de la mélamine, à leur préparation et à leurs utilisations comme médicaments. Elle concerne plus particulièrement des composés nouveaux susceptibles d'être représentés par la formule : H-N-R a N N t || kÀ,, /R2 H. 5 4 ainsi que leurs sels obtenus par addition avec des acides pharmaceutique-ment acceptables. Dans la formule ci-dessus, R^ représente un reste adamantyle éventuellement méthylsubstitué, un reste bicyclo Jl,2,1/heptyle ou un reste 15 tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone. R-2 et sont identiques ou différeâ ts et représentent chacun un radical sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone et éventuellement méthylsubstitué radical 20 bi~ayclo/2,2,1/heptyle ou adamantyle éventuellement méthylsubstitué lorsque R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène; en outre, R0 peut représenter un groupe n-alkyle inférieur, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone et éventuellement méthylsubstitué lorsque R^ et/ou représentent des radicaux n-alkyle ou sec.-alkyle inférieur ou des atomes d'hydrogène, et lorsque 25 R^ et R^ et/ou R^ et R^, pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés respectivement, forment un cycle polyméthy1èneimino de 4 à 6'atomes de carbone contenant de 0 à 4 groupes méthyle, avec la condition supplémentaire que lorsque R^ et R,_ sont des atomes d'hydrogène, R^, et R^ ne peuvent être tous des groupes tert.-butyle ou 2s4,4-triméthyl-2-pentyle. 30 Les 2,4,6-tris(amino)-s-triazines substituées sur les groupes amino qui constituent les composés selon l'invention peuvent être préparées facilement comme décrit ci=après. Un procédé de préparation d'un composé de formule ; 35 70 18738 2 2051553 et de ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique dans lesquels représente un reste adamantyle éventuellement méthylsubstitué ou un reste bicyclo/2,2,1/heptyle ou un reste tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de ctrbone, et sont identiques 5 ou différents et représentent chacun un reste sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tert. alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, cycloalkyle éventuellement méthylsubstitué contenant de 3 à 8 atomes de carbone, bicyclo-/_2,2,1/heptyle ou adamantyle éventuellement méthylsubstitué lorsque 11^ et sont des atomes d'hydrogène, pouvant en outre représenter 10 un radical n-alkyle inférieur, cycloalkyle évantuileiaent méthylsubstitué contenant de 3 à 8 atomes de carbone lorsque et/ou S.^ représentent des restes n-alkyle ou sec.-alkyle inférieur ou des atomes d'hydrogène, et lorsque R£ et R^ et/ou R^ et R,., pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés respectivement, forment un cycle polyméthy1èneimino 15 de 4 à 6 atomes de carbone contenant de 0 à 4 groupes méthyle, avec la condition supplémentaire que, lorsque et R^ sont des atomes d'hydrogène, ®"i' ^"2 ^3 ne Peuven£ être tous des redicau:: tert.-butyle ou 2,4,4- -trimëthyl-2-pentyle, consiste à faire réagir un composé de formule : À B 20 25 35 (Z - C = N) n dans laquelle n est un nombre égal à 1, 2 ou 3, Z représente des atomes ou groupes identiques ou différents choisis parmi les atomes de chlore, de brome, de fluor, d'iode, les radicaux hydroxyle, -O-alkyle, -O-phényle, -Sî-Ï, S-alkyle, -SO-alkyle, -SO^-a.lky 1 -H„, -CH., s , trichlor- alkyle, trifluoralkyle, guanidino. guanidino portant un substituant.R, NH-Rp NR2R^ ou NR^R,. dans lesquels R est identique à R^, R2, R^, ou R,. r et R^, R^, R^, et R^ ont été définis ci-dessus; A et B sont des valences 2Q chimiques qui, prises ensemble, forment une simple liaison, ou peuvent être liées à d'autres atomes dans une chaîne ouverte dimère ou trimère portant des substituants symétriques ou asymétriques ou dans un cycle s-triazine portant des substituants symétriques ou asymétriques, avec un composé de formule : R - X dans laquelle R représente un reste n-, sec.-, ou tert.-alkyle, un reste bicyclo/_2,2,1/heptyle, -cycloalkyle ou adamantyle, éventuellement méthyl- , i-R, substitués, Xreprésente NH^, -C-R, -CHO, CR=CR2 ou NHY dans lequel Y représente -CN, OH, un radical acyle, sulfonyle, SiCCH^)^ ou une charge négative; -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -O-alkyle, -O-phényle, -SH, -S-alkyle, 70 18738 3 2051553 -SO-alkyle3 -SO^alkyie, -Ng, -CN, ~N+(CH.,) ., -îi,, -NHRp -NR2R4 ou -NR^R^ dans lesquels R1 R9, F,, R^ eE R,. sont tels que définis ci-dessus;, lorsque Y et R sont pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, ils formant un cycle polyméthy1êneimino contenant de 4 à 6 atomes 5 de carbone et portant de 0 à 4 groupes méthvle, avec la condition supplémentaire que lorsque X représente le même groupe que Zs X et Z ne peuvent représenter que -NHR1, -ÎIHR2, -NHR^j -NHR^ ou -WHR^. dans lesquels R j R , R.,j R. et R sont tels ■ que définis ci-dessus; lorsque R„ 1 z j ^ " j et R sont pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés3 10 ils forment un cycle polyméthyleneimino contenant de 4 à 6 atomes de carbone et portant de 0 à 4 groupes méthyle; avec la condition supplémentaire que lorsque X représente le même groupe que Z, X et Z ne peuvent représenter que -NH^3 -NH-R^3 -NHR^- -ÎIHR^s -ou -NHR_ tels que définis ci-dessus3 en présence ou non d'un acide de Lewis catalyseur, par un 15 mode opératoire en plusieurs stades lorsque les substituants existant sur la s-triazine finale sont différents, ou par un mode opératoire en plusieurs stades et/ou simultané lorsque les substituants de la s-triazine Q sont identiques; et lorsque X représente -b-R ou -CH03 le composé obtenu est réduit, ce qui donne un composé de formule I et lorsque le composé 20 obtenu est sous la forme monomère RNH-C=N3 il est trimérisé en la tris(amino) -s-triazine substituée sur les groupes amino par un traitement à chaud à l'aide d'un alcali; et lorsque le composé obtenu est sous la forme d'une isomélamine, il peut être isomérisé en une s-triazine de formule I par traitement avec une base. 25 L'invention comprend donc un procédé de préparation d'un composé de formule ; et de ses sels formés par addition, avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique5 dans lesquels S, représente un reste adamantyle éventuel-35 lement méthylsubstitué ou un reste fcicvclo/2,2,1/heptyle ou terfc.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone.. R, et R„ , Identiques ou différents, représentent des rester se-.-athyiî an: 4 â 8 atomis a3 carbone, tert.-alkyle contenant es ■; . ".1 «nomes âe .ît-ibone.. cycioa'ifcyie éventuellement BAD ORIGINAL 70 18738 4 2051553 10 méthylsubstitué contenant de 3 à 8 atomes de carbone, bicyclo/2,2,1/heptyle ou adamantyle éventuellement méthylsubstitué lorsque R^ et R,_ sont des atomes d'hydrogène et en outre R2 peut représenter un reste n-alkyle inférieur, cycloalkyle éventuellement méthylsubstitué contenant de 3 à 8 atomes de carbone lorsque R^ et/ou R,. représentent des restes n-alkyle ou sec.-alkyle inférieur ou des atomes d'hydrogène et lorsque R2 et R^, et/ou R^ et R,., pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés respectivement, forment un cycle polyméthylèneimino contenant de 4 à 6 atomes de carbone et portant de 0 à 4 groupes méthyle, avec la condition supplémentaire que lorsque R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène, R^, R2 et R^ ne sont pas tous des groupes tert.-butyle ou 2,4,4-trioiéthyl-2-pentyle, par réaction d'un composé de formule : 15 (Z - C = N)n dans laquelle n est égal à 3 et A et B sont des liaisons dans un cycle hexagonal, à savoir : Lt N 20 dans lequel Z a été défini ci-dessus, avec un composé de formule R = X ^ dans laquelle R et X ont les significations indiquées ci-dessus, en présence ou non d'un acide de Lewis catalyseur, par un mode opératoire en plusieurs stades avec des aminés différentes lorsque les substituants finals des groupes amino sur la s-triazine recherchée sont différents, ou par un mode opératoire en plusieurs stades in situ ou simultané lorsque ces substituants 30 sont identiques sur la produit final. L'invention comprend également un procédé de préparationde s coïïipc-sës ds forniuits = H=N=R BAD ORIGINAL 70 18738 5 2051553 10 et de ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, dans lesquels B, est un reste sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, cycloalkyle éventuellement méthylsubstitué contenant de 3 à 8 atones de carbone, bicyclo/2,2/feeptyle ou adaœantyî.e éventuellement ïaéthylsubstitués, par réaction d'un composé de formule : A B ! 1 (Z - G = N) n dans laquelle n est égal à 1 et A et B forment ensemble une liaison chimique simple à savoir , dans laquelle Z a la signification indiquée ci-dessus avec un composé de formule 15 R2 - NH2 dans laquelle K2 est un reste sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tert.-alkylë contenant de 4 à 11 atomes de carbone- bicyclo_/2,2,_1/-heptyle, cycloalkyle, ou adamantyle éventuellement méthylsubstitués et le composé monomère obtenu RNH = OS=N trimérisé en la structure 20 A B ! K (Z - C = N)„ Ù notamment „ „ „ 25 ? /R2 30 par traitement à l'aide d'un alcali à chaud au cours duquel tout trimère éventuel sous la forme isomélamine est transposé en la structure mélamine ci-dessus. L'invention comprend en outre un procédé de préparation des composés de formule H-N-R1 70 18738 6 2051553 et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique3 dans lesquels est un reste adamantyle éventuellement méthylsubstitué ou bicyclo/_2,2,1/heptyle ou un reste tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone,R2 et R„, identiques ou différents, sont des 5 restes sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, cycloalîcyle éventuellement méthylsubstitué contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ,23l/heptyle ou adamantyle éventuellement méthylsubstitués lorsque R^ et sont des atomes d'hydrogène, et en outre peut représenter an rasée n-alkyle inférieur, 10 cycloalkyle éventuellement méthylsubstitué ce-i'c-anant de 3 â 8 atomes de carbone lorsque et Ion R sont des restes n.alfeyle î f 20 (Z' - G = N) n dans laquelle n est égal à 3 et A et B sont des liaisons dans un cycle hexagonal, à savoir H=N-R 25 W «, ■ R3\ J NN TJ dans lequel Z1 représente un substituant chloro, bromo, iodo, fluoro, tri-30 halogénométhyle, triméthylammonio ou 0-ph.ényle éventuellement substitué avec un composé de formule : - N 35 dans laquelle R, R^, R^, Rg, et R,. ont les sigrifications indiquées ci- dessus en présence ou non d'un acide de Lewis catalyseur, par un mode opératoire en plusieurs stades à l'aide d'aminés différentes lorsque les substituants finals des radicaux amino sur la s-triazine recherchée sont différents, BAD ORIGINAL 70 18738 7 2051553 ou par un mode opératoire en plusieurs stades in situ ou simultané lorsque ces substituants sont identiques sur le produit final. L'invention comprend encore un procédé de préparation des composés de formule : H-N-Rj R5^ R4 10 et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutiques dans lesquels R^ représente un reste adamantyle éventuellement méthylsubstitué ou bicyclo/2,2 3JL/hepty le ou un reste tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, R^ et R^; identiques ou diffé-15 rents, représentent des restes sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, cycloalkyle éventuellement méthylsubstitué contenant de 3 à 8 atomes de carbone3 bicyclo/2,2,1/heptyle ou adamantyle éventuellement méthylsubstitués lorsque R^ et R,. sont des atomes d'hydrogène, et en outre R^ pèut représenter un 20 reste n-alkyle inférieur, cycloalkyle éventuellement méthylsubstitué contenant de 3 à 8 atomes de carbone lorsque R^ et/ou sont des restes n- ou sec.-alkyle inférieurs ou des atomes d'hydrogène, et lorsque R2 et R^ et/ou R^ et R^3 pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés respectivement, forment un cycle polyméthylèneimino contenant de 4 25 à 6 atomes de carbone et portant de 0 à 4 groupes méthyle, avec la condition supplémentaire que lorsque R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène, R^s R2 et Rg ne peuvent représenter tous des groupes tert.-butyle ou 2.,4,4-triméthyl-2-pentyle, par réaction d'un composé de formule A B 30 I S (Z - C = N) n dans laquelle n est égal à 3 et A et B sont des liaisons dans un cycle hexagonal, spécifiquement 35 70 18738 8 2051553 dans lequel Z représente un substituant chloro, bromo, iodo, fluoro, trihalométhylej triméthylammonio, ou O-phényle éventuellement substitué, avec un composé de formule , h - nr2r4 et/c H=nr3R5 dans lesquelles à R^ ont les significations indiquées ci-dessus, en 10 présence ou non d'un acide de Lewis catalyseur, par un mode opératoire en plusieurs stades, à l'aide d'aminés différentes lorsque les substituants finals des restes amino sur la s-triazine recherchée sont différents, ou par un mode opératoire en plusieurs stades in situ ou simultané lorsque ce» substituants sont identiques sur le produit final. 15 On donne ci-après un schéma de réaction général de la prépa ration des composés selon l'invention : 20 25 30 35 snh-y + (z-cn) ou tautomères et sels (-CNT^ cycle trimérisation (cn) cycle • (cn)3 cycle dans^le schéma ci~'dessus, n,. Rs Y et Z ont les signifiçations déjà-indiquées.~ ■Comme le montre le schéma de réaction donné ci-dessus, les ccw.fosês B@lon î. 'invention peuvent être formés par un mode opératoire en plusieurs stades lorsque les substituants sont différents et ils peuvent être formés par un mode opératoire en plusieurs stades et/ou simultané lorsque les substituants sont symétriques. On entend par mode opératoire "en plusieurs stades" un mode opératoire dans lequel les produits intermédiaires (les G'triesines mono- et diaminées) peuvent-être isolés du mélange de réaction et traités 'ensuite par un autre réactif, en arrivant finalement / au composé de l'invention. Lorsqu'on parle de mode opératoire "simultané", on veut préciser que les réactifs sont mélangés ensemble dans le même récipient de réaction et que les produits intermédiaires ne sont pas isolés au cours de la réaction. V. 70 Î8738 9 2051553 10 15 20 25 On notera que les réactivités des produits de départ et/ou des produits intermédiaires diminuent dans 1',ordre suivant ! composé non aminé y composé mono aminé ^ composé diaminé et qu'il faut donc des conditions de réaction plus énergiques lorsque le composé porte un grand nombre de groupes amino. On donne ci-après une représentation plus détaillée du schéma de réaction ci-dessus en référence à une s-fcriasine portant trois groupes déplaçabies : £j M Z N-^^N N' (équivaut à Z^CCN)^) NHR sïi plusieurs stade RNHY -3 RNH„ cycle NHR a N N NHR Les produits résultant de; la trimérisatïon d'un cyanamide substitué peuvent se trouver en partie sous la forme d'une isomélamine avec des substituants sur un ou plusieurs atomes d'azote du cycle ; cette isomélamine peut ensuite être isomérisée en un composé selon l'invention par traitement à l'aide d'une base, par exemple selon le schéma suivant ; 30 NH NHR NH A R-N N-R N NH RHN NHR R 35 NH A RNH NHR 70 18738 10 2051553 La réaction peut également être effectuée en présence d'un acide de Lewis catalyseur, par exemple H s CF^COOH, 2-pyridone ou Sb(Hal),-.. Dans le mode de réalisation préféré de 1'invention, on prépare les 2,4j6-tris(alkylamino)'-s--triazines constituant les. composés selon 5 1:invention par le procédé qui consiste à faire réagir le chlorure de cyanuryls et uns alky'lamine normale, une sec,-alkylamine, une tert,=allçylamine, une cyeloalkylamine inférieure, une cyc1oalky1aminé inférieure méthylsubstituée, uîî;3 po lymé thy 1 ène iraine ■éventuellement. m BAD ORIGINAL 70 18738 II 2051553 Chacune des conversions représentées ci-dessus s'effectue en plusieurs stades lorsqu'on prépare les s-triazines selon l'invention portant des substituants asymétriques ou symétriques (c'est-à-dire, les s-triazines dans lesquelles les radicaux R^NH-, R2R^N- et R^R^N- sont identiques ou 5 différents), et peut s'effectuer de manière simultanée lorsque le produit recherché est une s-triazine portant des substituants symétriques (c'est-à-dire lorsque R^NH-, R^^N- et R^R^N- sont identiques). En outre, lorsque deux des substituants sont identiques mais diffèrent du troisième groupe (ainsi par exemple, R^R^N- et R^R^N- sont identiques, mais 10 diffèrent de R^NH-), les diverses substitutions s'effectuent par une combinaison d'une réaction en plusieurs stades et d'une réaction simultanée ou uniquement par une réaction en plusieurs stades. Ainsi par exemple : 15 (CN) Cl cycle 20 r, nh_ > (cn) cl nhil (en plusieurs stades) cycle 25 r2nhr4 (en plusieurs stades) (en plusieurs stades) (cn)3c1(nhr1)(r2nr4) (cn)3(nhr1)(r2nr4)2 cycle _(cn)3ci(r2nr4)2 - r^hhr^ _ (en plusieurs stadeè) * i. iw / , ^ (en plusieurs stades) / (en plusieurs stades) RtNH 2. (fcN)3Cl2(E2NR4). cycle 30 Dans le schéma ci-dessus, le réactif de départ peut être traité simultanément par un excès de l'amine appropriée pour former la 23436-tris(amino)-s-triazine correspondante, à trois substituants, ou il peut être traité en plusieurs stades successifs pour mener au produit recherché. Les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées dans un 35 solvant inerte tel que le toluène ou le Kylène, en une durée d'environ 3 à 24 heures ou plus, à des températures allant d'err/iron 25 à 200°G, On peut utiliser comme catalyseur ou coasse sol'/safc acides de Lewis tels que H+, CF3C00H, Sb(Hal), =syridons, La durée et la température de 70 18738 12 2051553 réaction varient en fonction de la structure du réactif aminé; les aminés dans lesquelles l'empêchement stérique est limité réagissent plus facilement que les aminés qui présentent un fort empêchement stérique. Lorsqu'on utilise un ou deux équivalents molaires de 1'aminé, on doit utiliser, pour 5 absorber l'acide chlorhydriquê produit dans la réaction, un composé capable de le neutraliser comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium ou une amme tertiaire, par exemple la diisopropyléthylamine. Dans les cas où l'on peut utiliser un excès d'aminé, on peut supprimer le composé absorbant l'acide chlorhydriquê et/ou le solvant inerte. 10 Parmi les autres procédés de préparation, on citera la réaction de la mélamine ou d'une mélamine N-substituée avec une oléfine en •présence d'alcali conduisant à un dérivé alkylaminé, la réaction d'une s-triazine aminosubstituée avec un aldéhyde, une cétone ou une cétone cyclique, suivie de la réduction du produit obtenu à l'aide d'agents réduc-15 teurs tels que l'acide fornique bouillant, l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou l'hydrogène dans l'éthanol en présence de platine, de palladium ou d'autres métaux nobles catalyseurs, la trimérisation d'un cyanamide portant les substituants appropriés dans un solvant inerte tel que l'éthanol ou le méthanol en présence d'alcali ou l'hydrolyse d'un dérivé N-acylé ou N-hydroxy-20 méthylé des composés selon l'invention. La préparation des 2,4,6-tris-(amino)-s-trlazines portant des substituants symétriques sur les groupés amino peut également être réalisée par réaction du chlorure de cyanuryle avec deux équivalents de 1'aminé dans l'hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux dilué à la température de 25 reflux en une durée d'environ 3 heures à 10 heures; on obtient une 2,4-bis-(amino)-6-c!iloro-s-triazine substituée sur les groupes amino qu'on chauffe avec un excès d'aminé faisant fonction de solvant et de neutralisant de l'acide ou avec un équivalent molaire d.'aminé dans un solvant inerte en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine et/ou d'un acide de 30 Lewis catalyseur tel que la 2-pyridone ou un penta-halogénure d'antimoine. La préparation de ces composés peut être réalisée par trimérisation d'un cycncnida, spécialement les tert.-alkylcyanamides faisant l'objet d'un empêchement stérique, les adamantylcyanamide et bicyclo/2,2,i_/heptylcyanamide éventuellement méthylsubstitués et les cycloalkylcyartamides méthylsubstitués. 35 Ces cyanamides sont trimérisés selon 1$ schéma suivant : 70 18738 13 2051553 R = NH - C = N en solution alcoolique 5 Les produits peuvent être isolés du mélange de réaction et purifiés par des techniques classiques bien connues. 10 Lorsque R,HH, ^^4 e£ ^^5 sont tous différents, la substitution des groupes amino en position 2=s 4- et 6- est effectuée en plusieurs stades comme indiqué dans le schéma de réaction donné plus haut, à l'aide de proportions équimoléculaires de l'amine et du chlorure de cyanuryle dans le premier stade, d'une proportion équimoléculaire d'une 15 autre aminé et de la 2,4-dichloro-6~(amino)-s-triazine substituée sur le groupe amino dans le second stade, et d'un excès d'aminé et de la 2-chloro-4,6-bis(amino-s-triazine bisubstituée sur les groupes amino dans le stade final. La substitution peut être effectuée dans un ordre quelconque. Lorsque deux des groupes sont identiques, on fait réagir deux équivalents 20 moléculaires d'une aminé avec le chlorure de cyanuryle et on fait suivre de la réaction de là 2-chloro-4,ô-bis(amintfi-s»triasine bisubstituée sur les groupes amino avec uel excès de l'autre aminé. Par ailleurs, si deux des groupes doivent être identiques, on fait réagir un équivalent moléculaire d'une aminé avec le .chlorure de cyanuryle et on poursuit par le traitement 25 de la 2,4-dichloro-6-(amino)-s-triazine substituée sur le groupe amino-avec un excès de l'autre aminé. Si R^NH-, R^R^N- et R^R^N- sont identiques, on traite le chlorure de cyanuryle par un excès de l'amine approprl ée et l'on obtient la 2,4,6-tris(amino)-s-triazine trisubstituée sur les groupes amino. Les 2,4,6-tris(amino)-s-triazines trisubstituées sur les groupes 30 amino selon l'invention sont actives sur les infections provoquées par Mycobacterium tuberculosis H37Rv chez les souris; cette activité peut être mise en évidence par le mode opératoire suivant; on contamine des souris blanches de lrespèce "Carivorth Fanas CFÎ'% femelles âgées de 4 à 6 semaines et pesant 17 à 22 grammes, par Mycobacterium tuberculosis H37Rv par administra-35 tion intraveineuse de 0,2 ml d'une suspension saline tamponnée contenant environ 1,5 mg par ml (poids net) d'une culture de 12 à 14 jours du microorganisme sur un milieu de gélose de Sauton. Régulièrement, on contamine H-N-R ï + NaOH - ' ou 11 î ti KOK R —— N - \ \ Xr H 70 18738 14 2051553 200 à 300 souris par cette infection bien déterminée et on les répartit au hasard dans des cages contenant chacune cinq ou dix souris. On conserve quatre groupes de cinq souris chacun comme animaux témoins non traités, et on se sert des souris restantes pour mettre en évidence l'activité des 5 composés soumis aux essais. Au cours d'une année d'expérience dans ces mêmes conditions, l'infection définie ci-dessus provoque une mortalité de 99,5% : 756 souris sur 760 souris témoins contaminées et non traitées meurent en 30 jours, durée normale de l'essai, Une quantité mesurée de chacun des composés à examiner est 10 administrée par voie orale, incorporée dans une alimentation normalisée à des groupes de souris contaminées pendant 14 jours, après quoi les souris sont alimentées au même régime mais sans le médicament. Les animaux témoins sont nourris au même régime, sans médicaments, pendant toute la période d'essai; tous les animaux s'alimentent à volonté. Les essais sont arrêtés 15 28 jours après la contamination. Un compose est considéré comme actif s'il permet de sauver 2 animaux ou plus sur les 5 souris d'un groupe d'essai dans deux essais ou s'il prolonge la durée de survie moyenne de 4 jours ou plus comparativementaux animaux témoins non traités. L'alimentation normalisée utilisée au cours des essais est 20 un produit du commerce prévu pour les souris et rats de laboratoires et composé des constituants suivants : farine de foie d'animaux, farine de poisson, petit lait séché, flocons de maîs et de blé, maïs jaune broyé, gruau d'avoine broyé, farine de soya décortiqué, farine de germes de blé, issues de blé, mélasses de canne à sucre, farine de luzerne déshydratée, 25 huile de soya, levure de brasseur séchée, levure séchée irradiée (source de vitamine D2), riboflavine, niacine, pantothénate de calcium, chlorhydrate de chlcrire, palmitate de vitamine A, stérol animal B-gctivé, alpha-tocophérol, phosphate dica'lcique, chlorhydrate de thiamine, ménadione bisulfite de sodium (source d'activité viteminique K), chlorure de sodium et traces de : oxyde manganeux, 30 sulfate de cuivre, carbonate de fer, iodate de potassium, sulfate de cobalt et oxyde de zinc. L'analyse garantie de ce produit du commerce indique un minimum de 24,0% de protéines brutes, de 4,0% de graisses brutes et un maximum de 4,57» de fibres brutes; il est vendu sous la marque "tfayne Lab-Blox" par Allied Mills, Inc., Chicago, E.U.A. Dans le mode opératoire 35 des essais décrits ci-dessus, cette alimentation type, dans laquelle on a incorporé de manière homogène les quantités mesurées des composés selon l'invention, a été administrée aux animaux d'essai contaminés; les animaux témoins contaminés ont reçu la même alimentation mais ne contenant pas de composés selon l'invention* 70 18738 15 2051553 Les composés de l'invention énumérés ci-après, à titre purement illustratif, se sont avérés actifs dans les essais décrits ci-dessus, à la dose indiquée dans le tableau I annexé. Les 2,4,6-tris(alkylamino)-s-triazines et leurs sels selon l'inven-5 tion, formés par addition avec des acides non toxiques, se sont avérés parfaitement utilisables dans le traitement des infections provoquées par Mycobacterium tuberculosis chez les animaux à sang chaud, par administration à des doses allant d'environ 5 à 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Pour parvenir aux meilleurs résultats, les doses les plus appré-10 ciées seraient d'environ 10 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, par voie orale, avec des doses unitaires telles que l'on puisse administrer par voie orale,.un total d'environ 0,5 à 10,0g de composé actif à un sujet d'environ 70 kg, en une période de 24 heures. Les doses unitaires des composés actifs peuvent contenir d'autres 15 substances inertes ou présentant une activité médicinale; ainsi par exemple, si la dose ^nitaire est sous la forme d'un comprimé, de pilule6 ou de granulés, elle peut également contenir des liants, des matières de charge ou des diluants solides variés. Les produits qui conviennent à cet effet peuvent être, par exemple, l'amidon, sous forme d'amidon de maïs, ou des sucres tels 20 que le lactose et le saccharose. Les doses unitaires peuvent également contenir des substances présentant une activité médicinale, par exemple l'acide p-aminosalicylique. Si la dosé unitaire est sous la forme d'une capsule, elle peut contenir en outre un véhicule liquide tel qu'une huile grasse. La dose unitaire peut également contenir des substances aromatisantes, 25 de l'essence de wintergreen, et des excipients tels que du phosphate dicalcique. D'autres substances variées peuvent se trouver à l'état de revêtement sur la dose unitaire ou modifier autrement la forme physique de la dose unitaire; ainsi par exemple les pilules ou les capsules peuvent être revêtues de gomme-laque et/ou de sucre. Naturellement, toute substance 30 utilisée pour la préparation de la dose unitaire doit être pure pour l'usage pharmaceutique et pratiquement non toxique aux doses observées. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages sont en poids sauf indication contraire. 35 EXEMPLE 1 Préparation de la 2-(2,5-diméthyl-l-pyrrolidino)-4,6-bis-2,4,4-triméthyl-2-pentylamine)-s-triazine. On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 7,4g (0,02 mole) 70 18738 16 2051553 de 2,4-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-6-chloro-s-triazine, 4,15 g (0,042 mole) de 2,5-diméthylpyrrolidine et 150 ml de xylène. On lave ensuite le xylène par 50 ml d'eau, on sèche et on évapore; le résidu présente l'aspect d'une gomme qu'on triture avec de l'eau puis avec du 5 méthanol; on obtient 6,6 g d'une poudre blanche fondant à 89-91°C. La recristallîsation dans le méthanol donne 4,9g de produit purifié fondant à 92-94°C. EXEMPLE 2 Préparation de la 2-(2,6-dimëthyl-l"plpéridino)-4,6-bis-(2,4,4-triméthylr 10 2-penty 1amino - s - ■ t r i az in?., On place dans une bombe de Parr un mélange de 7,4 g (0,02 mole) de 2,4-bis(2,4,4-trimêtîiyl»2-pentylaniino)-6-chloro-s-triazine, 9,5 g (0,084 mole) de 2,6-diméthylpipéridine et 30 ml de zylène et on chauffe à 200°C pendant 24 heures. On refroidit le mélange; on ajoute 5 g de 2,6-15 diméthylpipêridine et 20 ml de xylène et on chauffe à nouveau à 180°C pendant 24 heures. On ajouta encore du xylène et on lave les solutions xyléniques combinées à l'eau puis on le s sèche. On évapore le xylène; on obtient 5,3 g d'un produit brut. Le produit recherché, fondant à 118-121°C, rendement 3,0g, exempt de raono'-chlorotriazine, est obtenu par recristal-20 lisation fractionnée du produit brut dans 1'heptane.l'échantillon de pureté analytique est obtenu par des recristailisations successives dans 1'heptane; F. 122-126°C. Préparation de la 2-(2,4,4"trlmiii:1r/l-2-pentylamino)-416-di-(2,5-diméthyl-l-25 pyrgolldiao ) "-s-tri asiac. En refroidissant au bain de glace, on ajoute goutte à goutte uas soluËisst os 5,54 g (0,03 mole) de - chlorure.de cyanuryle dans 50 ml de ujlene L 100 rai de sylène contenant 5S04 ml (0,03 mole) de 2,4,4-triméthyl-2~pentylcsi£iï3 «fe 5s16ml (0,03 mole- de diisopropyléthylamine. Lorsque JO ls;; , on laissa revenir a température ambiante et on abandonna au rapc? pendant 16 heures. A la fin de cette période, on ajoute gcatt-2 à goutta mis solution de 12,9 g (0,13 mole) de 2,5-diméthylpyrrolidine daiic 100 ml do :;yl«ss et on porte la solution de réaction au reflux pendant 24 heures.i^Le xylène refroidi est entrait à l'eau, laquelle est lavée en 35 retour avec de l'acétate d'êthyle. Les couches organiques combinées sont séchées et évaporées; le résidu est une substance vitreuse dure, le produit recherché, qu'on peut purifier par cristallisation forcée dans l'acétate 70 18738 17 2051553 d'éthyle-heptane à la température de la glacs carbonique. La substance vitreuse obtenue dans ces conditions est pulvérisée et séchée pendant 48 heures à l'étuve à vide. Rendement : 4,2 g F 53-60oC„ EXEMPLE 4 5 Préparation de la 2-(2t7~diméthyl-l-hesaméfchylèaeiaiiao)-4,6-bis(2>4,4-tr imé thy1-2-penty1amino-s-1r i aain s, Ce composé est préparé par un. mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 dans lequel on remplace la 2,5-dimithylpyrrolidine par la 2 , 7-dimé thylhexaœéthy1ène imine„ 10 EXEMPLE 5 Préparation de la 2-(tert.-batylasaino)-4,6-bis(2,6-diméchy1-1-pipéridino)-s— triazine. Ce composé est préparé selon le premier stade du mode opératoire de l'exemple 3 dans lequel on remplace la tert.-octylamine par la tert„-15 butylamine. La couche xylénique est extraite à l'eau, séchée et évaporée; on obtient la 2,4-dichloro-6=(ter£.~biityiaminG)=s-triazine brute. Cette substance a été introduite dans une bombe de Barr contenant 20,3 g (0,18 mole) de 2,6-diméthylpipéridine; la bombe a été ensuite chauffée à 180°C pendant 48 heures. Le mélange de réaction a été dissous dans l'acétate d'éthyle, 20 lavé à l'eau, séché et évaporé; le produit recherché a été obtenu en résidu. EXEMPLE 6 Préparation de la 2-(2,6-diméthyl-l-pipéridiîîo)-4-(2,3-diméthyl-3-pentylamino)-6-(2,3-diméthyl-2-hexylamino)-s-trfeine. En refroidissant au bain de glace, on ajoute goutte à goutte une 25 solution de 5,54 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 100 ml de xylène contenant 3,45 g (0,03 mole) de 2, 3-diméthyl-3-pentylamine et 5,16 ml (0,03 mole) de diisopropyléthylamine. Après 16 heures de repos à 25°C, on ajoute 3,0 g (0,03 mole) de 233-diméthyl-2-he:îylamine et 5316 ml (0,03 mole) de diisopropyléthylamine et on porte la solution au reflux peidant une nuit. 30 Le produit monochloré brut est isole par évaporation de la solution xylénique lavée à l'eau et séchée; il est transféré dans une bombe de Parr contenant 10,2 g (0,09 mole) de 2,6-diméthylpipéridine. Le mélange est chauffé à 180°C pendant 48 heures; le produit recherché est obtenu par évaporation d'un extrait du contenu de la bombe à l'acétate d1éthyle, lavé à l'eau et séché. 35 EXEMPLE 7 Préparation de la 2-(2,4,4-triméthyl-2-pentylaminG)-4.6-bis(2,6-diméthyl-l° pipéridino)-s-triazine. Ce domposé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de 70 18738 18 2051553 l'exemple 3. Après addition de la tert.-octylamine et la période de réaction de 16 heures, on isole une 234~dichIoro-»6-(23434-trimëthyl-2=-pentylamino)-s-triazine brute par extraction du xylène à l'eau, séchage et évaporation du xylène. Ce produit brut est introduit dans une bomba de Parr contenant 5 20,3 g (0,18 mole) de 2,6-diméthylpipéridine et le mélange chauffé à 180°C pendant 48 heures, Le contenu de la bombe est dissous dans l'acétate d1éthyle, lavé à l'eau, séché et évaporé, ce qui donne le produit recherché. EXEMPLE 8 a) Préparation de la 2-(2,2,6,6-tétraméthyl-l"pipéridino)-4,6-bis(2,4,4-10 triméthyl-2-pentylamino)-9-triazine. On chauffe à 180°C,pendant 22 heures dans une bombe de Parr, un mélange de 4,34 g (0,0015 mole) de 2,4-dichloro-6-(2,2,6,6-tétraméthyl-1-pipéridino)-s-triazine et 15,1 ml (0,09 mole) de tert.-octylamine. On dissout le contenu de la bombe dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, 15 on sèche et on évapore; on obtient 3,65 g du produit brut fondant à 105- 110°C. Plusieurs recristallisations dans l'éthanol donnent 2,1 g du produit de pureté analytique fondant à 110-112°C. k) Préparation de la 2,4-dichloro-6-(2,2,6,6~të£ramithyl-l°pipéridino)-s-fcriaaine. (produit intermédiaire) 20 On coule une solution de 5,54 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ml de xylène dans une solution de 8,62 g (0,061 mole) de 2,2,6,6-tétramëthylpipéridine à 0-5cC. On maintient le mélange de réaction à 25°C pendant 16 heures puis on le chauffe au reflux pendant 16 heures. On lave le xylène à l'eau, on le sèche et on l'évaporé; on 25 obtient 5,8 g de produit brut. La recristallisatioiVdans l'acétate d'éthyle-heptane donne la substance pure fondant à 119-121°C. EXEMPLE 9 Préparation de la 2-(2-méthy1-1-pipéridino)-4,6-bis-(2.4» 4-triméthyl-2- pentylamino)-s-triazine. 30 Ce composé est préparé comme décrit dans l'exemple 1, en rem- il plaçant la 2,5-diméthyl-l-pyrrolidinG par la 2-métliyl-l-pipéridine. EXEMPLE 10 Préparation de la 2,4.6-tris(1-adamanfcylamino)-s-triazine. On ajoute goutte à goutte une solution filtrée de 5,53 g 35 (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ml de xylène à une dispersion de 22,4 g (0,12 mole) de chlorhydrate de 1—aminoadamantane et 32 g (41 ml, 0,24 mole) de diisopropyléthylamine dans 150 ml de xylène, contenue dans un ballon refroidi à la glace. On porte le mélange au reflux pendant 98 heures, 70 18738 19 2051553 puis on le transfère dans une bombe de Parr et on chauffe à 200°C pendant 24 heures. On mélange avec de l'eau et on règje à pH 8,0. On lave la couche xylénique à 1'eau, on la sèche et on l'évaporé; le résidu est une substance solide cireuse qu'on triture avec du méthanol et de l'eau; on 5 obtient 11,8 g. de produit brut. Plusieurs recristallisations dans l'éthanol donnent 4,3 g d'un produit fondant à 242-244°C. Une nouvelle recristallisation dans l'éthanol donne 3,0g de substance purifiée fondant à 243-244°C. EXEMPLE 11 10 Préparation de la 2,4,6-tris(dl-endo-2-norbornylamino)-s-triagine On ajoute goutte à goutte une solution filtrée de 5,53 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ral de ryièae à une dispersion agitée et refroidie de la glace de 17,6 g (0,12 mole) de dl-endo«norbornyl-2-aniine et 31 g (41 ml, 0,24 mole) de diisopropyléthylamine dans 150 ml de xylène. 15 Lorsque l'addition est terminée, on porte le mélange au reflux pendant 20heures. Après refroidissement, on traite le mélange de réaction par l'eau qui dissout la phase huileuse légère séparée. La couche xylénique est extraite par une autre portion d'eau, séchée et évaporée; on obtient une substance solide brute; deux recristallisations dans l'acétate d'êthyle 20 donnent 3,0 g d'un produit fondant à 214-220°C, et un second jet de 3,5 g de produit fondant à 208-214°C. EXEMPLE 12 a) Préparation de la 2,4-bis(l-méthylcycloheaylamino)-6-chloro-s-triazine (produit intermédiaire). 25 On ajoute à 0-5°C une solution de 5,53 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ail de xylène à 7 g (0,062 mole) de l-nisthy'icyclohexyl-amine et 10,6 ml (0,062 mole) de diisopropyléthylamine dans 100 ml de xylène. Après 16 heures de refluz, on lave la phase :jylénique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé; on obtient 6,® g du produit recherché. 30 b) Préparation de la 2- (l-adamaa>:y l;?mino) -4,6-bis(1-méthyl- cyclohexvlamino)-s-triazine. On chauffe dans une bombe de Parr pendant 24 heure,! à 200°C un mélange de 0,12 mole de la 234-bis(l-mS*i;hylcyclohexylan:iP.o)-6~chloro-s-triazine préparée en a) ci-dessus,22,4 g (0,12 mole) de chlorhydrate de l-aoino-35 adamantane et 31 g (0,24 mole) de disopropylëthylaaine dans 150 ml.de xylène; on termine ensuite comme décrit dans le paragraphe a)ci-dessus, c) Préparation de la 2-(ëi«3ado-.;-»Rggl:-3cylasiGv ■■ --4,6-bis( 1-a.ifchylcyclohezyl» amino)-s-triazine. Ce composé est préparé comme celui -je l'exemple 12b_. sais en 'A BAD ORIGINAL j 70 18738 20 2051553 remplaçant le 1-aminoadamantane par la 2-çorbornylamine; d'autre part, la dernière opération est effectuée à 170°C en 24 heures à la bombe de Parr. EXEMPLE 13 Préparation de la 2-cyclopropylamino-4-(l-méthylcyclohexylamino)-6-(l-adamantyl-5 amino)-s-triazine. Ce composé est préparé par le mode opératoire,en plusieurs stades., décrit dans l'exemple 16 ci-après en faisant réagir d'abord la 1-méthylcyclo-hexylamine, puis 1'aminoadamantane et finalement la cyclopropylamine. Les deux premiers stades sont effectués dans le xylène au reflux et le troisième 10 dans une bombe de Parr avec 3 équivalents molaires de cyclopropylamine à 150°C en 24 heures. EXEMPLE 14 Préparation de la 2,4-bts(1-adamantylamino)-6-(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)- s-triazine. 15 On ajoute une solution de 5,53 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ml de xylène à une solution de 11,2 g (0,06 mole) de chlorhydrate de 1-aminoadamantane et 15,5 g (0,12 mole) de diisopropyléthylamine dans 150 ml de xylène. On porte la solution au reflux pendant 16 heures. On évapore le xylène sfous pression réduite et on transfère le résidu dans une bombe de Parr 20 contenant 11,7 g (0,09 mole) de tert.-octylamine. On chauffe ce mélange à 170°C pendant 24 heures puis on l'extrait à l'acétate d'êthyle. On lave la couche d'acétate d'êthyle à l'eau, on la sèche et on -l'évaporé, ce qui donne le produit recherché. EXEMPLE 15 25 Préparation de la 2-(l-adamantylamino)-4,6-bis(2>4,4-triméthyl—2-pentylamino)- 30 35 s-triazine. Ce composé est préparé comme décrit dans l'exemple 14, mais en utilisent 0,03 mole de chlorhydrate de 1-amino-adamantane dans le premier stade et 0,18 mole de tert.-octylamine dans le second stade. EXEMPLE 16 Préparation de la 2-(l-adamantylamino)-4-cyclohexylamino-6-(2,4,4-triméthyl-2-pentylaatino)-8-triasins. On ajoute à 0-5°C une solution de 5,53 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ml de xylène à une dispersion de 5,6 g (0,03 mole) de chlorhydrate de 1-amino-adamantane et 5,2 g (0,06 mole) de diisopropyléthylamine dans 150 ml de xylène. On porte le mélange au reflux -sous agitation pendant 16 heures, après quoi on ajoute 3,87 g (0,03 mole) de tertrocty1aminé BAD ORIGINAL 70 18738 21 2051553 et 236 g (0,03 mole) de diisopropylamine. On porte le mélange au reflux pendant 16 heures, puis on ajoute 5,94 g (0,06 mole) de cyclohexylamine. Après encore 16 heures de reflux, on lave la phase xylénique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé ; en obtient le produit asymétrique recherché, 5 EXEMPLE 17 Préparation de la 2,4,6-tris (2-adaroanty lamiRoJj -s-triasine. Ce composé est préparé comme la composé de l-adaman&yle de 2!exemple 10, en remplaçant le chlorhydrate de l^aminoadamantane de cet exemple par une quantité égale de chlorhydrate de 2-a'minGadamantane. 10 D'autre part, le reflux de 9S heures est supprimé et la réaction est terminée dans une bombe de Parr à 200°C en 48 haurss EXEMPLE 18 Préparation de la 2,4,6-tris(spocamphyl-l-amino)-g-fcriazine, Ce composé est préparé comme la tris(l-adamantylamino)-s-15 triazine de l'exemple 10 avec des proportions équimoléculaires d'apocam-phyl-l-amine(l-amino-7j7-diméthylbicyclo/2,2 1/heptane) et de diisopropyléthylamine. EXEMPLE 19 Préparation de la 2,4s6-tris(dl-fencliylamino)~s-trlazine. 20 On chauffe 0,03 mole de chlorure de cyanuryle et 0,27 mole de dl-fenchylamine(2-amino-l,3,3-triméthylbicyclo/232._l/heptane) dans 150 ml de xylène à 200°C pendant 48 heures pour obtenir le produit recherché. EXEMPLE 20 Préparation de la 2,4,6-tris(d-isobornyIaniino)-s-triagine. 25 On fait réagir un équivalent de chlorure de cyanuryle avec quatre équivalents de d-isobornyl D'autres 2-aminocamphanes isomères donnent de manière analogue 30 les tris(2-aminocamphanyl) s-triazines correspondantes. Ces isomères sont le l-exo-2-aminocamphane (1-isobornylamins) et les d-> et l-endo-2-amino-camphanes (d- et 1-bornylamines)„ EXEMPLE 21 Préparation de la 2-(l-adamantylamino)-4-(2 5-diméthyl~l-pyrrolidlno)-6-35 (2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-s-triazine. Ce produit est préparé par un mode opératoire analogue à celui utilisé dans l'exemple 16 pour la 2(l«adamantylainino)-4~cyclohexylamino-6-(2,4,4-triméthyl»2-pentylamino)-»s-triazine, mais en remplaçant la cyclo-hexylamine par 5,94 g (0,06 mole) de 2,5-diméthyl-l-pyrrolidine. 70 18738 22 2051553 EXEMPLE 22 Préparation de la 2,4,6~tris(tert.-butylamino)-s-triazine. On porte au reflux pendant 5 heures (à une température allant de 70 à 120°C) un mélange de 4,4 g (0,02 mole) «Ss 2,4 ~b is-(tert.~î>uty lamine*-5 6-chloro-s-triazine, 3,1 g (0,042 mole) de tert.-butylamine et 4,6 g (0,06 .noi&) EXEMPLE 23 Préparation de la 2,4,6-tris(tert.-p-enty iamino)-s~fcriazine On porte au reflux pendant 3 h 30 un mélange de 2,8 g (0,01 mole) 15 de 2-chloro-4,6-bis(tert.-amylamino)-£-tria?jine, 1,3 g (0,015 mole) de tért.-amylamine et 2,8 g (0,03 mole) d'aIpha-pyridone ; on maintient ensuite à une température de bain d'environ 160°C pendant encore 2 heures, puis on refroidit ; il se forme un gel qu'on traite par de l'hydroxyde de sodium dilué ; une huile insoluble se sépare ; elle se solidifie au repos. La filtration du 20 mélange donne 3,79 g de produit brut fondant à 93-106°C. On redissout le produit brut dans l'éthanol chaud, on refroidit et on filtre une petite. quantité d'un produit d'accompagnement à haut point de fusion. On traite le filtrat éthanolique par de l'eau jusqu'au point ds trouble et on place au réfrigérateur pendant plusieurs heures. La filtration donne 2,1 g d'un produit 25 à l'état de cristaux blancs, F 106-108°C. EXEMPLE 24 Préparation de la 2,4,6-tris(2,4,4-triméthyl-2°pentylamino-s-triazine. On fond un mélange de 3,7 g (0,01 mole) de 2,4-bis(2,4,4-triméthyl)-2-pentylamino)-6-chloro-s=triazine, 2,6 g (0,02 mole) de'2,4,4-triméthyl-2-30 pantylamine et 2,85 g (0,03 mole) d1aIpha-pyridone et on chauffe au point d"ébullition pendant 2 h 30 durant lesquelles le Mélange prend une coloration brune. A l'expiration de ce chauffage, le refroidissement du mélange donne une masse solide qu'on traite par 10 ml environ d'hydroxyde de sodium à 10 %. 35 La filtration donne 4,52 g d'une substance solide de couleur beige fondant à 151«*156°C. La recristallisation de la substance solide de couleur beige dans 75 ml d'éthanol chaud donne 3,09 g d'aiguilles incolores, F 156-157,5°C. EXEMPLE 25 - Préparation de la 2-octylamino~4,6-bis(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-s-triazine. On disperse 18,5 g (0,05 mole de 2,4-bis(2,4,4-triméthyl-2- BAD ORIGINAL 70 18738 23 2051553 pentylamino)-6-cliloro-s-triaziiie et 14,2 g (0,11 mole) de 2-octylamine dans de l'eau contenant 2,0 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium et deux g-outtes de phtaléine du phénol. On chauffe le mélange au reflux. La disparition de la coloration rose indique que la réaction s'effectue et 5 on ajoute de petites portions d'hydroxyde de sodium en 2 à 3 heures de manière à maintenir le mélange légèrement alcalin. On porte le mélange au refLux pendant encore 18 heures. On extrait le mélange refroidi au benzène. On lave l'extrait benzénique avec un alcali aqueux; on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre par distillation sous le vide de 10 la trompe à eau; le résidu, une huile visqueuse, est acidifié par 20 ml d'HC1 éthanolique 5N. La solution acide est concentrée; on obtient un gel qu'on traite par 20 ml de NaOH 10N et qu'on extrait au benzène. La concentration de l'extrait benzénique donne 15,3 g du produit recherché, une substance sirupeuse de couleur jaune pâle. 15 EXEMPLE 26 Préparation de la 2-(tert.-pentylamino)-436-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 5,55 g (0,015 mole) de 2,4-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)~6~chloro-s-triazine, 3,87 g 20 (0,03 mole) de tert.-amylamine et 4,3 g (0,04-5 mole) d'alpha-pyridone. On refroidit ensuite le mélange et on le traite par 15 ml environ d'hydroxyde de sodium ION. Une huile visqueuse se sépare, qui se solidifie au repos. On sépare la substance solide par filtration et on la lave à l'eau. On obtient 7,36 g d'une substance solide brute de couleur beige qu'on redissout 25 dans 100 ml d'éthanol chaud. On sépare les fractions insolubles par filtration et on ajoute 25 ml d'eau au filtrat. Il se sépare un produit huileux qui se solidifie au repos. La filtration donne 4,3 g de la mélamine substituée, F 120-122°C. EXEMPLE 27 30 Préparation de la 2-méthylamino-4,6-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. On chauffe dans une bombe de Parr à 100°C pendant 48 heures un mélange de 5,0 g (0,014 mole) de 2-chloro-4,6-bis(2,4>4-fcriméthyl-2-pentyl-amino)-s-triazine et 17,4 g (0,56 mole) de méthylamine qu'on a fait 35 barboter dans 50 ml d'eau. Le mélange est ensuite filtré; on obtient 4,82 g d'un produit brut qu'on recristallise dans 1'hexane en refroidissant au réfrigérateur pendant une nuit; rendement ; 3,3 g drun produit blanc, F 124-128°C. 70 18738 24 2051553 EXEMPLE 28 Préparation de la 2,4,6-tr.is(3s3J-diméthyl-2-butylamiiio)-s-tria2ine. On ajoute lentement une solution de 8,4 g (0,21 mole) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau à une dispersion de 28,2 g (0,28 mole) 5 de 3,3-diméthyl-2-aminobutane et 12,9 g (0,07 mole) de chlorure de cyanuryle dans 100 ml d'eau de manière à maintenir le mélange légèrement alcalin. On chauffe au reflux pendant 3 heures, on refroidit à température ambiante en une nuit et on filtre; rendement : 27 g de produit brut après séchage. On recristallise dans un mélange acétone-eau, avec une grande quantité 10 d'eau. On recueille 20,9 g de produit insoluble dans l'eau,F. 104-117°C. EXEMPLE 29 Préparation de la 2,4,6-tris(3-éthyl-3-pentylamino)-s-triazine. On ajoute 26,5 g (0,23 mole) de 3-éthyl-3-pentylamine à 4,6 g (0,025 mole) de chlorure de cyanuryle en refroidissant. On chauffe le 15 mélange au reflux pendant 23 heures, on refroidit et on traite par un excès d'alcali aqueux dilué. On extrait la couche organique par 3 x 50 ml de chloroforme. On combine les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre; on obtient une gomme de couleur ambre qu'on traite par de l'éthanol et de l'eau, ce qui déclenche la cristallisation d'une 20 substance solide de couleur beige; on sépare par filtration; rendement; 12,6 g. Deux recristallisations dans l'éthanol chaud donnent 5,86 g d'aiguilles incolores, F 73-78°C, après séchage dans un exsiccateur sous vide, sur P2O5, en 24 heures, et à l'étuve à vide, à 48°C, pendant 36 heures. EXEMPLE 30 25 Préparation de la 2-n-propylamino»4,6-bis(3,3-diméthyl-2-butylamino)-s-triazine. On introduit sous agitation une sçlution de 0,2 mole de chlorure de cyanuryle dans 80 ml d'acétone, chaude dans 175 ml d'eau refroidie à la glace. On traite la dispersion par 0,2 mole de n-propylamine et 0,2 mole d'une solution. ION (d'hydroxyde de sodium. Après agitation pendant une heure 30 à 5°G ou au-dessous, on ajoute 0,4 mole de 3,3-diméthyI-2-butylamine et mole de solution d'hydroxyde de sodium 5N. Durant le chauffage au reflux pendent 4 heures, on maintient le mélange alcalin. Après refroidissement et filtrationj le produit brut est recristallisé dans l'acétone aqueuse. EXEMPLE 31 35 Préparation de la 2-méthylamino-4-(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-6-(3,3-diméthyl-2-butylamino)s-triazine. - A 170 ml d'eau refroidie à la glace, on ajoute 0,2 mole de chlorure de cyanuryle dans 80 ml d'acétone chaude, sous agitation. Il se BAD ORIGINAL 70 18738 25 2051553 forme une dispersion qu'on traite par 0,2 mole de méthylamine puis 0,2 mole de solution d'hydroxyde de sodium 5N. Après agitation pendant 1 heure à moins de 5°C, on ajoute 0,2 mole de 2,4,4-trimsîthy1-2-pentylamine. Après le dégagement de chaleur, on chauffe le mélange au reflux et on ajsite 0,2 mole 5 (ou plus si besoin est) d'hydroxyde de sodium 5H de manière à maintenir le mélange alcalin à la phtaléine du phénol au cours des 17 heures de chauffage. 0a ajoute ensuite 0.2 mole de 353-diEfthy1-2-aminobutane et un équivalent d'hydroxyde de sodium et on poursuit le chauffage pendant 3 heures. Après refroidissement, on sépare le produit brut par filtration et on le recristal-10 lise dans l'acétone aqueuse. EXEMPLE 32 Préparation de la 2-tert.-butylaminO"4°(3-éthyl-3-pentylainino)--6-(2,4.,4--triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. On prépare une dispersion par introduction sous agitation de 15 0,2 mole de chlorure de cyanuryle en solution dans 80 ml d'acétone chaude dans 170 ml d'eau refroidie à la glace. On ajoute 0,2 mole de tert.-butylamine et 0,2 mole d'hydroxyde de sodium 5N et on maintient le mélange au-dessous de 20°C pendant une heure environ. On ajoute ensuite 0,2 mole de 3=éthyl-3-pentylamine et on chauffe le mélange à 1'ébullition. Pendant le reflux qui 20 dure 17 heures, on ajoute 0,2 mole d'hydroxyde de sodium 5N de manière à maintenir le mélange alcalin. Après refroidissement, on recueille la substance solide de couleur blanche par filtration et on la sèche. On ajoute cette substance à 100 ml de 2,4,4-triméthyl-2-pentylamine bouillant au reflux et on poursuit le chauffage pendant 5 heures. On recueille le produit par coulée 25 dans de l'acétone aqueuse et recristallisation dans 1'hexane. EXEMPLE 33 Préparation de la 2,4-bis(2-octylamino)-6-tert.-octylamino-s-triagine. On ajoute sous agitation une solution de 0S5 mole de chlorure de cyanuryle dans 20 ml d'acétone chaude à 45 ml d'eau refroidie à la glace. 30 A la dispersion obtenue, on ajoute 7,1 g (0,055 mole) de 23434-trimêthyl-2-pentylamine, puis 0,05 mole d'une solution d'hydroxyde de sodium ION. Après agitation pendant une heure environ, on ajoute 14,2 g (0,11 mole) de 2-ootylamine et 0,12 mole de solution d'hydroxyde de sodium ION. On chauffe le mélange au reflux et on maintient alcalin par addition d'hydroxyde de 35 sodium lorsque c'est nécessaire, pendant 18 heures. On isole le produit comme décrit dans l'exemple 25. "1 BAD r— 70 18738 26 2051553 EXEMPLE 34 Préparation de la 2,4,6-tris(2,4,6-triméthylcycloh.exylamino)-s~triazine. On ajoute goutte à goutte à 0-5°C une solution de 5,54 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ml de xylène à une solution de 17 g (0,12 mole) de 2,4,6 - triméthy 1 cyclohexy 1 aminé et 20,6 ml (0,12 mole) de dLisopropyléthyleœj.ae dans 150 ml de xylène. Après 16 heures de reflux, on ajoute de l'acétate d'êthyle au xylène et on extrait la solution à l'eau; on sèche et on évapore; on obtient une gomme. Le produit pur est obtenu par conversion de cette gomme en un monochlorhydrate. Une chromatographie de partage permet de séparer le chlorhydrate du produit recherché de la base éventuellement non transformés. La trituration avec de l'eau du produit obtenu par chromatographie donne une poudre blanche, F 120-130°C, de pureté analytique. EXEMPLE 35 Préparation de la 2,4,6-tris(cyclooetylamino)-s-triazine. 15 On ajoute à 0,5°C une solution de 5,53 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ml de xylène à une solution de 30,5 g(0,24 mole) de cyclooctylamine dans 150 ml de xylène. Après 16 heures de reflux, on lave le xylène à l'eau, on le sèche et on l'évaporé; on obtient 11,5g d'un produit -, brut. La recristallisation dans l'éthanol donna la substance pure, F 153-155°C; 20 rendement : 10,5 g. EXEMPLE 36 Préparation de la 2,4,6-tris(cyclopentylamino)-s-triazine. Ce composé est préparé par le mode opératoire utilisé dans l'exemple 35 pour l'analogue tris-cyclooctyla mais en remplaçant la cyclo-25 octylamine par la cyclopentylamine, 20,4 g (0,25 mole). Le rendement brut est de 7,7 g. La recristallisation dans l'éthanol donne 4,4 g de produit, F 137-140°C. EXEMPLE. 37 r Préparation de la 2,4-bis(cyclohexylamlno)-6-(2,4,6-triméthylcyclohexylamino)-30 s-fcriasine. On ajoute goutte à goutte à 0-5°C une solution de 5,53 g (0,03 isole) de chlorure de cyanuryle dans 50 ml de xylène à une solution de 4j25 g (0,03 mole) de 2,4,6-triméthyIcyclohexylamine et 2,6 g (0,03 môle) dé diisopropyléthylamine dans 150 ml de xylène et on porte la solution au reflux pendant 35 16 heures. On ajoute ensuite 5,94 g (0,06 mole) de cyclohexylamine et on porte la solution au reflux pendant 16 heures. On lave le xylène à l'eau, on sèche et on évapore ce qui donne le produit recherché. EXEMPLE 38 Préparation de la 2-cyclohexylamino-4 ,6-bis(l-méthylcyclohexylamino-s-triazine. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 37 BAD OR!G!N 70 18738 27 2051553 dans lequel on remplace la 2,4,6-triméthylcyclohexylamine par deux équivalents molaires de l-méthylcyclohexylsmine. L'amination finale est effectuée avec un seul équivalent molaire de cyclohexylamine au lieu de 2. EXEMPLE 39 5 Préparation de la 2,4-bis(cyclohexylamino)-6-(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 37 mais en remplaçant la 234,6-triméthylcyclohexylamine par la tert.-octylamine. 10 EXEMPLE 40 Préparation de la 2,4-bis(2,4,4~triméthyl-2-pentylamino)-»6-cyclohexylamino~ s-striazine. Le mode opératoire utilisé pour la préparation de ce composé est analogue à celui de l'exemple 375 mais on remplace la 2,4,6-triméthyl-15 cyclohexylamine par la cyclohexylamine et, dans le second stade, la cyclo-hexylamine par la tert.-octylamine. EXEMPLE 41 Préparation de la 2,4,6-tris(sec.-fautylamino)-s-triazine. On chauffe pendant 5 heures un mélange de 2,5 g (0,01 mole-20 de monochloro-bis(sec.-butylamino')-s-triazinej 2,85 g (0,03 mole) d'alpha-pyridone et 1,5 g (0,02.mole) de sec.-butylamine (2 ml). On refroidit le mélange et on traite par un alcali aqueux dilué. On filtre la substance solide de couleur beige; on obtient 3,1 g de produit brut fondant à 67-76°C. Deux recristallisations dans l'hexane chaud donnent 2,65 g d'une substance solide 25 de couleur blanchâtre, F 86-96°C. EXEMPLE 42 Préparation de la 2,4,6-tris(2-octylamino)~s-triazine. On chauffe au reflux un mélange de 18,5 g (0,1 mole) de chlorure de cyanuryle, et 39 g (0,3 mole) de 2-amino octane dans 100 ml d'eau. 30 On ajoute lentement 60 ml de NaOH 5N de manière à maintenir le milieu légèrement alcalin. On laisse refroidir pendant une nuit, puis on extrait au benzène. L'évaporation de l'extrait benzénique séché sur Na^CO^ anhydre donne 18,4 g d'une huile visqueuse qu'on traite par 20 ml d'HCl éthsnolique 5N; on filtre le mélange de manière à éliminer des fractions insolubles et on concentre le 35 filtrat sous vide; on traite le résidu par 20 ml de NaOH 533. L'extraction au benzène, le séchage sur C0^ anhydre et la concentration donnent une huile de couleur jaune pâle : rendement : 13,0 g. 70 18738 28 2051553 EXEMPLE 43 Préparation de la 2-n-octylamino-4,6-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. On agite 4,6 g (0,013 mole) de 2-chloro~4j6-bis-(234,4-triméthyl-5 2-pentylamino)-s-triazine et 530 g (0,029 mole) de n-octylamine dans de l'eau contenant quelques gouttes de solution de phtaléine du phénol et on porte peu à peu le mélange au reflux. On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux de manière à maintenir légèrement alcalin» On chauffe au reflux pendant une nuit (19 heures)3 on refroidit et on filtre; on obtient 653 g 10 d'un produit brut qu'on redissout dans l'éthanol chaud (la filtration élimine une petite quantité d'un composé en osa, insoluble, à haut point de fusion) et on dilue par 1'sau; on obtient une substance solide blanche, F 74=78°C, qu'on redissout dans 1'heptane (on élimine encore une petite quantité de composé insoluble en osjo) et on concentre le filtrat; on obtient un gel 15 qui, par traitement à l'éthanol aqueux à 50%, donne uns substance solide de couleur blanche qu'on sèche à 1'étuve à vide à 45°C en 3 heures; rendement : 5,1 g de produit, F 74-77°C. EXEMPLE 44 Préparation de la 2.4.6-cris(3-éthyl~3-octylamino)-s-triazine. 20 On ajoute 2132 g (0,135 mole) de 3-âmino-3-éthyl octane à 2,8 g (0,015 mole) de chlorure de cyanuryle et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On traite le mélange de réaction, refroidi par un excès de NaOH 5N et on extrait la base insoluble par le chloroforme; on sèche le I^CO^ anhydre et on concentre sous vide; on obtient 21,1 g d'une huile qu'on 25 traite par 25 mg $'HC1 6N; on obtient une gomme insoluble dans l'eau qu'on triture à plusieurs reprises avec de l'eau et qu'on traite ensuite par un excès de HaOE 5N. On extrait la base libre au chloroforme, on sèche et on concentre: on obtient 14,2 g d'une huile. La distillation donne, à 84-86°C/ 17~2û a Hgj 6,5 g de 3•= amino-3»=éthy 1 aminé en excès. Le'résidu contenu dans 30 le ballon â distiller est traité par un excès d'HCl 3N, la gomme insoluble est lavée' à l'eaa puis traitée par un excès de NaOH et extraite au benzène. On sèche l'extrait benzénique sur K^CO^ anhydre, on décolore l'extrait de couleur jaune orangé par un agent adsorbant et on concentre; on obtient une huile visqueuse de couleur jaune; rendement 5,7 g. 35 EXEMPLE 45 Préparation de la 2,4,6-tris(2-méthyl-2-heptylamino)-s-triazine. On ajoute en refroidissant légèrement 34,8 g (0,27 mole) de 2-amino- bad original 70 18738 29 2051553 2-heptylamine à 5,5 g (0,03 mole) de chlorure de cyanuryle. On chauffe ensuite au reflux pendant 5 heures, on traite par un excès d'alcali et on extrait par 3 x 25 ml de chloroforme; on sèche l'extrait sur MgSO^ anhydre et on concentre sous vide; on obtient 16,1 g d'une huile visqueuse. Pour 5 éliminer l'amine éventuellement transformée, on triture l'huile avec de l'acide dilué à trois reprises puis on traite avec une base; on extrait au chloroforme, on sèche et on concentre; on obtient 12,6 g d'une huile visqueuse de couleur jaune orangé. On dissout l'huile dans l'acétone, on ajoute de l'eau jusqu'au point de trouble, et on refroidit dans un bain d'acétone-glace 10 carbonique. Il se sépare une gomme qu'on ne peut pas faire cristalliser; on extrait donc à nouveau au benzène, on sèche et on concentre; on obtient 12,6 g de produit à l'état d'huile visqueuse de couleur jaune. EXEMPLE 46 Préparation de la 2,4,6-tris(2,3-diméthyl-2-butylamino)-s-triazine. 15 On porte au reflux pendant 24 heures une solution de 5,5 g (0,03 mole)de chlorure de cyanuryle, 10,9 g (0,108 mole) de 2,3-diméthyl-2-butylamine et 11,7 g (0,09 mole) de diisopropyléthylamine dans 150 ml de xylène. On traite le mélange refroidi par un excès de NaOH aqueuse et on sépare la couche xylénique. On extrait la phase aqueuse par le chloroforme 20 et on sèche la couche chloroformique-xylénique combinée sur ^^3 an'ily^re 1 on concentre; on obtient une substance solide brute de couleur brune qu'on traite par l'éthanol et l'eau et qu'on filtre, ce qui donne 8,2 g d'un mélange brut du dérivé monochloré et de 1'amino-s-triasina tris-substituée. On combine ce mélange avec 4,6 g (0,046 mole) de 253-diméthyl-2-butylamine 25 et 7,5 g (0,081 mole) d'alpha-pyridone et on porte au reflux pendant 2 heures. On traite le mélange de réaction refroidi par un excès de NaOH N; il se sépare une substance solide; une filtration donne 8S9 g de produit brut qu'on redissout dans l'éthanol chaud; la solution de couleur brun sombre est traitée par du charbon actif, filtrée et refroidie. L'addition d'eau 30 au filtrat provoque la précipitation d'une substance solide de couleur brun clair fondant à 108-120°C. rendement : 6,6 g (une chromatographie en couche mince indique la présence de deux composants. La substance est chromatogra-phiée sur une colonne de partage de Celite-heptane Méthylcellosolve. On obtient une nette séparation des deux composants, donnant la mélamine recherchés 35 à l'état de substance solide blance, F 139-140°C. EXEMPLE. 47 Préparation de la 2,4,6-tris(4-méthyl-4-heptylamino)-s-triazine. On ajoute 18,0 g (0,14 mole) de 4-méthyl-2-heptylamine à 2,8 g '1 BAD ORIGINAL 70 18738 30 20S1553 (0,015 mole) de chlorure de cyanuryle et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On traite le mélange de réaction par un excès d'alcali at on extrait au chloroforme. On concentre l'extrait chloroformique; on obtient en résidu un liquide visqueux qu'on traite par de l'HCl aqueux 6N; 3 on lave la gomme de couleur beige à l'eau puis à l'acide chlorhydriquê dilué et on la décante. On la traite ensuite par un excès d'alcali, on entrait au chloroforme, on sèche l'extrait chloroformique et on concentre; on obtient 6,3 g d'une gomme huileuse visqueuse. Une chromatographie en couche mince indique la présence de plusieurs impuretés mineures et de l'amine 10 de départ. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice G à l'aide d'hexane et de chloroforme. La concentration des lavages chloroformiques donne le dérivé de mélamine pur à l'état d'huile de couleur pâle. EXEMPLE 48 15 a) Préparation de la 2-ehloro-4a6-bis(2,3,3-triméthyl-2-butylamino)—s-triazine (produit intermédiaire) On ajoute sous agitation 6,7 g (0,044 mole) de chlorhydrate de 2,3j3-triméthyl-2-butylamine et 3,4 g (0,84 mole) de NaOH dans 20 ml d'eau à une dispersion de 3,6 g (0,02 mole) de chlorure de cyanuryle dans 150 ml 20 d'eau. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 2h30, on refroidit et on filtre; on obtient 6,5 g du produit recherché, substance solide, Hanche, F 129-1313C. b) Préparation de la 2,4,6-trls(2,3,3~triméthy-l)~2-butyl-amino)-s-triazine. On chauffe au reflux au baîn d'huile à une température inférieure 25 à 185°C, 3,3 g (9,6 mmoles) de 2-chloro-4s6-di(2,3,3-triméthy1-2-butylamino)- s-triasine et 3,3 g (30 mmoles) de 2,3,3-triméthy l-2~buty laraine pendant 21 heires Une chromatographie en couche mince d'un échantillon du mélange de"réaction indique un mélange du produit de départ et du produit recherché dans des proportions relatives de 3:7. On termine le chauffage et on traite le mélange 30 de réaction par un excès de NaOH aqueuse. La filtration donne 4,9 g de produit brut de couleur beige, qu'on met à digérer avec 15 ml d'acétone chaude; on filtre : on obtient 2,6 g d'une substance solide de couleur beige fondant à 278°G (décomposition). La recristallisation de ce produit dans l'éthanol chaud donne le produit pur, F 317-321°C (décomposition). 35 EXEMPLE 49 Préparation de la 2,4,6-tris(2-méthyl-2-hexylamino)-s-triazine. À 3,7 g (0,02 mole) de chlorure de cyanuryle, on ajoute 20,7 g (0,18 mole) de 2-méthy1-2-hexylamine et on porte la solution au reflux pendant 70 18738 31 2051553 4 heures. Une chromatographie en couche mince montre que le produit de départ a disparu; on traite le mélange de réaction par un excès d'alcali aqueux et on extrait au benzène. On sèche l'extrait benzénique sur MgSO^ anhydre et on concentre à sec. La gomme résiduelle se dissout en partie 5 dans l'acétone; on filtre les fractions insolubles et on concentre le filtrat acétonique; on obtient 7,5 g d'une gomme de couleur jaune pâle qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant au chloroforme, ce qui donne le produit de pureté analytique. EXEMPLE 50 10 Préparation de la 2,4-bis(2,4,4-trimëtliyl°2-pentylamino)-6-chloro-s-triazine. (produit intermédiaire) On disperse 18,4 g (0,10 mole) de chlorure de cyanuryle dans 100 ml d'eau et on refroidit la suspension au bain de glace. On ajoute deux gouttes de solution de phénolphtaléins puis 32,3 g (0,25 mole) de 2,4,4-15 triméthyl-2-pentylamine; il se produit une réaction exothermique. On chauffe la suspension sous agitation au reflux pendant 17 heures au total. Durant la première demi-heure, on ajoute lentement une solution de 8,0g (0,20 mole) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau de manière à maintenir le mélangé de réaction légèrement alcalin. On refroidit et on décante la solution aqueuse 20 du solide cireux. On ajoute de l'acétone à la substance solide et on filtre; on obtient 33,3 g de produit fondant à 164~168°C. La recristallisation dans l'éthanol chaud donne 27,5 g d'aiguilles blanches, F 165-167°C» EXEMPLE 51 Préparation de la 2-chloro-4,6-bis(tert.-pentylamino)-s-triazine. 25 On disperse 8,1 g (0,044 mole) de chlorure de cyanuryle dans de l'eau contenant deux gouttes de solution de phénolphtaléine. On ajoute la tert.-amylamine et on chauffe peu à peu le mélange à 1'ébullition en ajoutant goutte à goutte la solution d'hydroxyde de sodium de manière à maintenir la solution légèrement alcaline. On chauffe ensuite au reflux pendant 30 2 heures puis on refroidit. Une filtration donne 13,48 g du produit solide blanc, F 171-173°C. EXEMPLE 52 Préparation de la 2,4,6-tris( 1-aiéthylcyclo'hexylaminc^-s- triazine. On chauffe au reflux pendant 3 heures, ce qui donne une solution 35 homogène, un mélange de 5,1 g (0,015 mole) de 2 5 4-di(1-méthyleyclohexylamino)-6-chloro-s-triazine, 3,7g (0,033 mole) de 1-mêthy1cyc1ohexy1aminé et 4,25 g (0,045 mole) d'alpha-pyridone sous agitation (le composé de départ, 2,4-bis~ (l-méthylcyclohexylamino)-»6"clilcro-'S-£riasiïîs!1 & lui-mime été préparé à partir du chlorure de cyanuryle et d'un excès de 1-méthylcycloliesylamine). 70 18738 32 2051553 Le mélange de réaction est coulé dans 50 ml d'eau; il se forme une gomme qu'on triture avec de l'HCl dilué pour éliminer l'amine qui n'a pas réagi. Par refroidissement, la gomme se sépare de 1'heptane à l'état de substance vitreuse dure qu'on broie et qu'on sèche 48 heures à l'étuve à vide; on 5 obtient le produit de pureté analytique, partiellement hydraté. EXEMPLE 53 Préparation de la 2,4,6-tris(cyclohexylamino)-s-triazine. Ce composé est préparé à partir du chlorure de cyanuryle et de la cyclohexylamlne par chauffage dans le xylène pendant 24 heures : 10 F 220°C. EXEMPLE 54 Préparation de la 2,4-bi3(fcert.-pentylamino)-6-(N-méthylcyclohexylamino)-3-triazine. On ports au reflux pendant 16 heures une solution de 5,72 g 15 (0,02 mole) de 2,4-bis(iert.-pentylamino)-6-chloro-s-triazine et 4,98 g (0,044 mole) de N-méthylcyclohexylamine dans 150 ml de xylène. On ajoute de l'acétate d'êthyle au xylène et on lave la solution combinée à l'eau; on sèche et on évapore; on obtient 6,6g d'un produit brut. Le produit de pureté analytique est obtenu par recristallisation dans l'éthanol; rendement : 5,5 g, 20 F 166-163°C. EXEMPLE 55 Préparation de la 2,4,6-tris(2i414-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. On porte à l'ébullition au reflux pendant 14 heures un mélange de 110 g de 2,4,4-trimé thy1-2-pentylamine, 35,0 g de 2-amino-4,6-25 bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine et 20 g de chlorhydrate de 2,4,4-triméthy1-2-pentylamine. Sans refroidir, on ajoute un volume égal d'eau et on recueille la matière solide blanche sur un filtre. Le produit recherché fond à 159°C après recristallisation dans l'heptane chaud. r Lorsque, dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace 30 la 2s4,4-=fcriméthyl'=2-pentylamine par la n-octylamine en suivant la réaction à l'aide de la chromatographie en couche mince de manière à éviter des réactions secondaires dues â un chauffage excessif, on obtient la 2-n-octylamino 4j6-bis(2,4,4-triœéthyi-2-pentylamino)-s-triazine, F 76»77°C. EXEMPLE 56 35 Préparation de la 2-phénoxy-4,6-bis(tert.-pentylamino)-s-triazine.(produit intermédiaire). On chauffe à 100°C une solution de 2,0 g de 2-chloro-4,6-bis(tert.-pentylamino)-s-triazine et 0,6 g de diisopropyléthylamine dans 5,6gde phénol. On ajoute par portions 0,28 g d'hydroxyde de sodium dans 2 ml 70 18738 ■33 2051553 d'eau^ce qui provoque une réaction vigoureuse qui se calme lorsque l'addition est terminée. On maintient la température de 100eC et on ajoute encore 5,6 g de phénol. On poursuit le chauffage pendant 3 heures; on refroidit le mélange de réaction et on l'introduit dans 40 ml d'Iiydroxyde de sodium 2N. 5 On extrait le mélange aqueux par 3 s 50 al d'éther, on 1ave 1!extrait éthéré par l'eau et on concentre; le résidu est une huile qui se solidifie au refroidissement. On dissout la substance solide dans l'éthanol chaud et on ajoute de l'eau jusqu'au point de trouble,puis on laisse refroidir. La filtration donne 1,7 g du produit recherché. Deux recristallisationsdans 10 l'acétone aqueuse donnent la substance pure, F 125-128cC. EXEMPLE 57 Préparation de la 496-his(tert.-pea.t7lamino)~2-H-méthy 1 eyclohexylamino-s-triazine. On fait bouillir au reflux pendant. 12 heures une solution de 3,4 g 15 de 4,6-bis(tert.-pentylamino)-2-phênoxy-triasine dans 113 g de N-méthylcyclo-hexylamine. Après évaporation sous vide de l'excès d'aminé et du phénol formé, on triture le résidu avec de l'eau et on le recristallise dans l'éthanol; on obtient le produit recherché, F 16S°C. EXEMPLE 58 20 Préparation de la 2-méthoxy-4-,6°bis(2,4,4-»triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. (produit intermédiaire). On dissout 2,0 g d'hydroxyde de sodium dans le méthanol à 50°C et on ajoute à cette solution 19,2 g de 2=eîiloro=4,6-bis(2,4,4~triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine, en une fois. On porte le mélange au reflux 25 pendant 3 h 30, on refroidit et on traite à l'eau. La filtration donne une substance solide blanche qu'on lave à plusieurs reprises à l'eau et qu'on sèche sous vide. On obtient 18,3 g de produit brut qu'on fait digérer dans de l'acétone chaude; on filtre à chaud, ce qui permet d'éliminer un produit d'accompagnement insoluble. On concentre le filtrat acétonique à sec; 30 rendement : 12,5 g du produit méthoxylâ, F 133-135°C. La recristallisation dans l'éthanol chaud donne des aiguilles incolores. EXEMPLE 59 Préparation de la 2-n-octylamino-4.6-bis(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-s-triazine. 35 On maintient à 130°C pendant 12 heures un mélange de 7,3 g de 2-méthoxy-4,6-bis(2,4,4»triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine et 65 g de 70 18738 34 2051553 n-octylamine. Sans refroidir, on ajoute de l'eau pour précipiter le produit et dissoudre l'amine en excès. On sèche le produit et on le recristallise dans l'heptane et l'éthanol à 50%. F 78°C. EXEMPLE 60 5 Préparation de la 2-(méthyltfaio)-4,6-bis(2,4,4~i:girnétfa.yl"2-»perttylamino)-s-triasine (produit intermédiaire). On ajoute sous agitation une solution de 2.36 g de triméthylamine. dans 10 ml de méthanol à une dispersion de 11,1 g de 2-chloro-4,6-bis(2,4,4-triméthy1-2-paitylamino)-s-triazine dans 50 ml de méthanol et on poursuit 10 l'agitation du mélange à température ambiante pendant 2 heures. On fait barboter par ailleurs 1,53 g de mëthylmercapt.an dans 10 ml de méthanol et on ajoute la solution obtenue à la dispersion ci-dessus. On porte le mélange au reflux au bain-raarie pendant 4 heures. On ajoute de l'eau à la solution refroidie; on filtre la matière solide blanche; rendement : 7,66 g. Le 15 produit fond à 140-142°C après 3 recristallisations dans l'éthanol chaud. EXEMPLE 61 Préparation de la 2-n-octylarnino-4,6-bis(2,4,4--triraéthy 1-2-pantylamino)-s-triazine. On maintient à 160°C pendant 18 heures un mélange de 7,6 g de 2-20 ûîêthylth.io-4-j6~bis(2j4-s4-trimêthyl»2-peïïtylaînino)=s-triazine et 65 g de iï-octylamine. On ajoute de l'eau au mélange chaud pour précipiter le produit et dissoudre l'amine en excès. On sèche le produit et on le recristallise dans l'heptane et l'éthanol à 50% : F. 77-78°C. EXEMPLE 62 25 Préparation de la 2,4,6°tris(2,4,4-triméthyl-2"-penf.y lamino)-s-triazine. Le dérivé méthylolé de la 234,6-tris(2,4.4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triasine est dissous dans l'éthanol à 95% chaud; on ajoute 1/10 de volume d'acide chlorhydriquê concentré. Après un reflux de 40 minutes suivi de r l'addition de plusieurs volumes de glace, on filtre le précipité blanc. 30 Après recristallisation dans l'heptane, le produit fond à 159°C. Lorsque dans le mode opératoire ci-dessus, on utilise le dérivé méthylolé de la 2,4 s 6-tris(2 53,3-triméthy1-2-butylamino)-s-triazine, le produit obtenu fond à 308°C. EXEMPLE 63 35 Préparation de la 2,4-biS" (2 ,,4,4-trimé thy 1-2-pentylamino )-6-diméthy lamino-s-triazine. On porte au reflux pendant 4 heures, de préférence en préseope^d'un acétate d'alkylammonium comme catalyseur, une solution de 3,7 g de 2-chloro- bad original, 70 18738 2051553 4,6-bis(2,4,4-»triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine dans 10 ml de diméthyl-formamide; on coule le mélange de réaction dans l'eau; rendement : 3,9 g du produit recherché, F 137-139°C après recristallisation dans l'heptane. EXEMPLE 64 5 Préparation de la 2-amino-4,6°bls(2,414-triméthyl-2-pentvlamino)-s-triazine. (produit intermédiaire). A une solution refroidie de 2.8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 1,6 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau. On ajoute ensuite une dispersion de 3.7 g de 2-chloro-4,6-bis(2,4,4- 10 triméthyl-2-pentylamino)-s-triaEîne dans l'éthanol et on agite le mélange au bain de glace pendant 20 minutes; on chauffe ensuite au bain-marie pendant 19 heures. La filtration du mélange de réaction refroidi donne 1,37 g du produit d'accompagnement 2-ox:o-substitué. Le filtrat est dilué dans l'.eau, ce qui provoque la précipitation du composé 2-hydroxylaminè' brut. 15 La recristallisation dans l'éthanol aqueux à 70% bouillant donne la substance de pureté analytique, F 196-198°C. La 2-amino-4,6-bis(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-s-tifiazine résultant de la réduction de l'analogue hydrosrylaminé par un excès d'hydroxylamine est obtenue à partir du filtrat par concentration. La recristallisation 20 dans l'éthanol donne la 2-amino-4,6-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-trlazine, F 136-137,5°C. EXEMPLE 65 Préparation de la 2,4-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-6-diméfcfaylamino-s-triazine. 25 On porte au reflux pendant 6 heures une solution de 7,4 g de 2-chloro-4,6-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine et 4,8 g de N,N-diméthylhydrazine dans 100 ml d'alcool absolu et on laisse reposer une nuit à température ambiante. On chassé l'éthanol par distillation sous vide; on dissout le résidu solide blanc dans 35 ml d'alcool absolu et on refroidit. 30 La filtration donne 4,3 g du composé diméthylaminé. Ce dernier provient de l'intermédiaire -'N-NHg (formé par déplacement du chlora par la diméthyl- ch3 35 hydrazine) par dismutation et réduction par l'excès de diméthyIhydrazine» EXEMPLE 66 Préparation de la 2-pipérid?.n.o-4 6-alg (2,4,4^- î ~ -mfthy1-2- pan fcy lamino ) - s -triazine. On porte au reflux pendant 2 heures, au bout desquelles une BAD ORlGtNAl 70 18738 36 2051553 chromatographie en couche mince indique que le produit de départ a disparu, un mélange de 3,7 g de 2-chloro-4,6-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine et 14,0 g de N-aminopipéridine dans 25 ml d'éthanol. On concentre la solution en un résidu semi-solide qu'on traite par l'éthanol; 5 on filtre, on obtient 2,1 g d'une matière solide blanche. La recristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores, F 127-129°C. L'analyse élémentaire montre que le composé ci-dessus a été formé par dismutation et réduction du composé N-aminé quaternaire intermédiaire par l'excès de N-aminopipéridine. 10 Le même mode opératoire appliqué sur le produit de départ appro prié permet d'obtenir la 2-(236-dimétliylpipéridino)-4,6-bis-(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. EXEMPLE 67 Préparation de la 2,4-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-6-diméthylamino-s-15 triazine. A une solution de 18,5 g de 2-chloro-4,6-bis-(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine dans 150 ml de benzène et 50 ml d'hexaméthylphospho-ramide, on ajoute 4,4 g de triméthylamine. On maintient la solution à température ambiante pendant une semaine puis on filtre; on obtient 16,8 g d'une 20 matière solide blanche (une chromatographie ne fait apparaître qu'une seule tache nouvelle). La matière solide est dissoute dans 1'éthanol chaud et réfrigérée pendant une nuit. La filtration donne la 2,4-bis-(2,4,4-tri-mcthy1-2-pentylamino)-6-diméthylamino-s-triazine, F 148-150°C, et formée par déméthylation de l'intermédiaire triméthylammonio lui-même formé par dépla-25 cernent du chlore par la diméthylamine. EXEMPLE 68 Préparation du chlorure de la 2,4-bis(2 »4,4-triméthy1-2-pentylamino)-6-trimé thy1amaionio-s-triazine (produit intermédiaire). On ajoute.4,4-g de triméthylamine à une solution de 18,5 g de 30 2-chloro-4,6-bis(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-s-triazine dans le benzène. On maintient la solution à 20°C pendant une semaine durant laquelle le composé quaternaire solide précipite. Le chlorure triméthylammonié quaternaire est un composé à haut point de fusion, instable à la chaleur, qu'on utilise dans les expériences subséquentes sans procéder à aucun chauffage ou purifi-35 cation préalables^ à l'exception d'une filtration si on le désire. -EXEMPLE 69 Préparation de la 2-méthylamino-4,6-bis(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-s-trlazine. A une solution de 18,5 g de 2-chloro-4,6-bis-(2,4,4-triméthyl-2- 70 18738 37 2051553 pentylamino)-s-triazine dans 150 ml de benzène et 50 ml d 'hexaméthylphos-phoramide contenant 4,4 g de triméthylamine, on ajoute un excès de méthyl-amine gazeuse jusqu'à point de saturation en refroidissant de manière à maintenir la température au-dessous de 20°C> On agite le mélange pendant 5 une semaine à 20°C, en répétant à deux reprises l'addition de méthylaminé au cours de cette période. On évapore le benzène et on sépare le produit méthylaminé par addition d'eau et filtration. La recristallisation dans l'éthanol donne le produit recherché, F. 123-125°C. Lorsque dans le mode opératoire ci-dessus, on remplace la 10 méthylaminé par la n-octylamine en laissant la réaction s'effectuer pendant deux semaines, on obtient la 2-n-octylamino~4,6-bis(2,4,4-triméthyl~2-pentylamino)-s-triazine, F 76-78°C, après purification. EXEMPLE 70 Préparation de la 2,4-bis(2.4,4-triméthvl-2-pentylamino)-6-diisopropylamino-15 s-triazine. On ajoute 3,03 g de diisopropylamine à une suspension de 5,5 g de chlorure de cyanuryle dans 12 ml d'acétone, en refroidissant sous agitation. On ajoute de l'alcali, 1,2 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, et on agite le mélange pendant 2 heures à 0-10°C, puis pendant une heure 20 à température ambiante. La filtration donne 5,3 g d'une matière solide blanche, F. 106-108°C; des analyses spectrales et élémentaires montrent que le produit obtenu est la 2,4-diehloro-6-diisopropylamino-s-triazine. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 2,4 g de 2,4-dichloro-6-diisopropylamino-s-triazines 7,7 g de 2,4,4-triméthy1-2-25 pentylamine et 2,85 g de 2-pyridone. On traite le mélange par un excès d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait et on l'évaporé; le résidu est une huile qu'on fait cristalliser par traitement à l'éthanol et à l'eau. La recristallisation dans l'éthanol aqueux donne 2,0 g de produit, F. 95-96°C. 30 EXEMPLE 71 Préparation de la 2,4-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-6-fluoro-s—triazine (produit intermédiaire). On porte au reflux pendant 160 heures 10 g de 2,4-bis(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-6-chloro-s-triazine et 6,4g de fluorure de potassium 35 anhydre dans 100 ml-de diméthylformamide. On élimine le solvant sous vide et on traite le résidu par l'eau; on filtre; on fait digérer la substance solide dans l'hexane chaud; on obtient 7,5 g de matière solide blanche, F. 177-180°C. Après digestion dans l'éthanol chaud, le point de fusion est de 181-183°C„ 70 18738 38 2051553 EXEMPKE 72 Préparation de la 2..4-bis(2,4,,4~triméthyl-2-pentylamino)-6--diméthylamino-s-triazine. On porte au reflux pendant S jours une solution de 2?4-bis-(2,4,4-5 triméthy1-2-pentylamino)-6«fluorc-s-triasine dans 100 ml de diméthylformamide contenant une goutte d'acide trifluoracétique. Apres évaporation du 'solvant sous vide, on traite le résidu à l'eau et on le filtre. On fait digérer la substance solide dans l'hexane chaud et on élimine le produit de départ insoluble; le filtrat dans l'hexane estconcentré et refroidi; on obtient le 10 produit recherché, F. 148-j.50°C:; EXEMPLE 73 Préparation de la 294s6-tris(2,4,4=triméthyl-2-pentvlamino)°s-triazine. A 129 g de 294,4-triméthy1-2-pentylamine, on ajoute sous agitation en refroidissant pour maintenir la température au-dessous de 50°C, 10,7 g 15 de chlorure de cyanuryle. Après la fin de l'addition, on porte lentement le mélange à l'ébullition. Après reflux de 10 h, on ajoute rapidement un volume égal d'eau froide. On filtre le précipité et on le lave à l'eau chaude. On recristallise dans l'heptane; rendement : 42 g d'une matière solide blanche, F. 159°C. 20 Lorsque dans cet exemple, on remplace le chlorure de cyanuryle par 13,5 g de fluorure de cyanuryle, on obtient 40 g d'une matière solide, F 159°C. Si l'on remplace le chlorure de cyanuryle par 31,8 g de bromure de cyanuryle, on obtient 41 g de produit solide blanc, F 159°C après purification. La 2,4,6-tris(1-adamantylamino)-s-triazine est préparée par un mode 25 opératoire analogue à partir de 151 g de 1-aminoadamantane remplaçant la 2,4,4-trimêthyl-2-pentylamin°, en mélangeant sous agitation et en refroidissant et en portant ensuite la température à 180°C où on la maintient pendant 10 heures. Le produit obtenu fond à 243-246°C. r EXEMPLE 74 30 Préparation de la 2,4,6-tris-(2,4,4-triméthy1-2-pentyl amino)-s-triazine. On ajoute sous agitation 45,9 g d'iodure de cyanuryle à 129 g de 2,4,4-triméthy1-2-pentylamine en refroidissant de manière à maintenir la température au-dessous de 30°C. On laisse ensuite la température monter lentement jusqu'au point d'ébullition en éliminant l'air par balayage de l'appareil 35 à l'aide d'azote. Après reflux pendant 12 heures, on ajoute rapidement un volume égal d'eau froide contenant 4 g d'iodure de potassium. On recueille lepréci-pité par filtration et on le lave à l'eau contenant de l'iodure de potassium tant qu'il subsiste de l'iode dans le gâteau de filtration. Le produit est ensuite recristallisé dans l'heptane bouillant; c'est une matière solide, blanche, F. 159°C. BAD Or" " ' 70 18738 39 2051553 Lorsque dans cet exemple on remplace la 25434-triméthy1-2-pentylamine par 115 g de 2-méthyl-2-hexylamine3 on obtient la 23436-tris~ (2-méthy1-2-hexylamino)-s-triazine correspondante^à l'état de gomme de couleur jaune pâle. 5 EXEMPLE 75 Préparation de la 2,4,6-tris(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-t.riazine. Dans un appareil équipé d'un agitateur en verre et à l'abri de toute source de contamination par les métaux., on ajoute sous agitation et refroidissement 2,0 g d'azide cyanurique à 13 g de 23434-triméthyl-2-10 pentylamine maintenus au~iem»©us de 30°C. Après cette addition,, on porte la température avec précaution jusqu'à 1'ébullition. Après 19 h de reflux,, on ajoute en une fois un volume d'eau froide égal et on recueille le précipité. Après recristallisation dans l'heptane chaud5 le produit blanc fond à 159°C. 15 Dans cet exemple, lorsqu'on remplace la 25434-triméthy1-2- pentylamine par 11,5 g de 2-méthy1-2-hexylamines on obtient la 23436(2-méthyl-2-hexylamino)-s-triazine à l'état de gomme de couleur jaune pâle. D'autre part, lorsqu'on remplace dans la même opération l'acide cyanurique par la 2,4,6-tricyano-s-triazine, on obtient les mêmes produits. 20 EXEMPLE 76 Préparation du 4,6-bis(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-s-triazine-2-carboni-trile (produit intermédiaire). On chauffe au reflux pendant 3 h, un mélange de 18,5 g de 2-chloro-4,6-bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine, 4,9 g de cyanure 25 de sodium et 200 ml de diméthylformamide; Après refroidissement, on ajoute la solution à 400 ml d'eau et on recueille sur un filtre la substance solide de couleur jaune qui a précipité. On recristallise les 17,7 g de substance à deux reprises dans l'éthanol chaud; on obtient des aiguilles,. F. 156-157°C. La même substance peut être obtenue par réaction de la 2,4,6-30 tricyana-triazine avec 2 équivalents de 2 543 4-triméthy1-2-pantIiylamine dans le xylène. EXEMPLE 77 Préparation de la 2,4,6-tris(2,4,4-triméthyl-2-pentylaraino)-s-triazine. On porte au reflux pendant 20 h 4 g de 4,6-bis-(2,4-, 4-triméthy 1-35 2-pentylamino)-s«-triazine-2-carbonitrile et 8 g de 2,4,4-trimithyl-2=pentylamine. On ajoute un volume égal d'eau froide et on recueille le précipité blanc. Après recristallisation dans l'heptane chat?/!, le produit fond à 1C»9°C. l 70 18738 40 2051553 Lorsqu'on remplace la 2,4,4-triméthyl-2~pentylamine par 8 g de n-octylamine. on obtient la s-triazine trisubstituée correspondante fondant à 76°C. EXEMPLE 78, 5 Préparation de la 2,4,6-tris(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine. A 130 g de 2,4,4-triméthyl-2-pentylaminç on ajoute 32,0 g de 2-chloro-4,6-bis(trichlorométhyl)-s-triazine sous agitation et en refroidissant de manière à maintenir le mélange au-dessous de 50°C. On chauffe ce mélange de réaction à 1'ébullition au reflux pendant 20 h. Sans refroidir, on 10 ajoute un volume égal d'eau froide et on recueille le précipité blanc par filtration. Le produit d'amination fond à 159°C après recristallisation dans l'heptane chaud. Cette réaction a lieu par l'intermédiaire de la 2-(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-4,6-bis(trichlorométhy1)-s-triazine qui peut être isolée si 15 on le désire et soumise ensuite aux opérations d'amination subséquentes. Dans le même exemple, si l'on remplace la 2,4,4-triméthy1-2-pentylamine par 115 g de 2-méthyl-2-hexylamine, on obtient la 2,4,6-tris(2-méthyl-2-hexylamino)-s-triazine à l'état de gomme de couleur jaune pâle. EXEMPLE 79 20 Préparation de la 2-amino-4,6°bis(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino-s-triazine (produit intermédiaire). On chauffe un mélange de 15,4 g de 2,4,4-triméthy1-2-pentylcyanamide, 19,6 g de 1-(2,4,4-triméthy1-2-penty1)-3-cyanoguanidine, 1 g d'hydroxyde de potassium en granulés dans du Mêthylcellosolve jusqu'à ce que la chromatographie 25 en couche mince indique une réaction complète. Après addition d'eau, on recueille le précipité blanc sur un filtre et on le recristallise dans l'éthanol chaud; le produit fond à 137°C. Le même mode opératoire appliqué à la cyanoguanidine donne la 2,4- r diamino=6=(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)s-triazine. 30 Lorsqu'on utilise la 1,2-bis(2,2,4-triméthy1-2-penty1)-3-cyanoguanidine, le produit obtenu est la 2,4 :.6-tris (2,4,4-triméthy 1-2-penty lamino)-s-triazine. EXEMPLE 80 Préparation de la 2.4,6-tris(tert.-butylamino)-s-triazine. On porte au reflux,pendant 24 heures,une solution de 25 g de tert.-35 butylcyanamide dans 200 ml de méthanol à 50% contenant 0,5 g d'hydroxyde de potassium. Après refroidissement, on coule dans 310 ml d'eau. Après refroidissement, on obtient un produit cristallisé blanc, F. 180°C. On concentre le filtrat; on obtient 1,2 g d'une substance solide jaune pâle dont le spectre -1 -1 d'absorption infrarouge dans les domaines 770-790 cm et 1.600-1.650 cm 70 18738 41 2051553 indique la structure isomélamine. Un reflux de 18 heures dans le mime milieu que ci-dessus donne le dérivé de mélamine, F 180 °C. Si dans cet exemple3 on remplace le ter't.-butylcyanamide par 13,6 g de 1-adamantylcyanamide, on obtient la 24.6-iris-(l-adamantylaminc)-s-triazine 5 F=244-245°C. EXEMPLE 81 Préparation de la 2,4,6^tgis(2.4,4-triméthy1-2-pen.tylamino)-s-triazine„ On dissout 10 g de 2,4,4 triméthy1-2-penty1-cyanamide dans 100 ml d'éthanol à 507c contenant 0,1 g d'hydroxyde de sodium, Après un reflux de 10 10 h, on évapore l'éthanol sous vide; le résidu est le produit de trimérisation fondant à 160°C après filtration et séchage» Lorsque dans la réaction ci-dessus, on utilise 10,8 g de 2,3,3-triméthyl-2-butylcyanamide, on obtient la 2-4.6-tris(2,3,3 triméthyl-2-butyl-amino)-s-triazine, F. 307-311°C. 15 EXEMPLE 82 Préparation de la 2,4-bis(N-acétyl-2,4,4-triméthyl-2~pentylamino)-"6-(2,4,4~ triméthy1-2-pentylamino)-s-triazine (produit intermédiaire). On porte au reflux pendant 24 heures une solution de 2,3 g de 2,4,6-tris(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-s-triazine dans 20 ml d'anhydride 20 acétique. Après évaporation sous vide et traitement par un alcali aqueux, on extrait le produit recherché par le chloroforme, Après séchage de 1'extrait et évaporation sous vide, on obtient le dérivé diacétylé sous forme d'une substance solide de couleur jaune pâle présentant une absorption des C = 0 dans son spectre d'absorption infrarouge. La décoloration est effectuée par 25 dissolution dans l'éthanol et traitement au charbon. Le dérivé triacétylé peut être obtenu par un chauffage plus long et un isolement plus général. La préparation du dérivé diacétylé à partir du sel de sodium de la N acétyl-tert.-octylamine et du chlorure de cyanuryle peut être réalisée mais elle est accompagnée d'une formation importante de produits 30 secondaires dans de nombreuses conditions de réaction. Le mode opératoire d'acétylation utilisé ci-dessus peut être appliqué à la préparation de la 2,4,6-(2,3,3-triméthy1-2-butylamino)-s-triazine correspondante. EXEMPLE 83 '' 35 Préparation de la 2,4,6-tris(2,4,4-triméthyl-2-pentylamino)-S"triazine, On dissout la 2,4-bis(K-scéty1-2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-6-(2,4,4-triméthy1-2-pentylamino)-s-triazine dans de l'éthanol à 95% chaud, et on ajoute 10% en volume d'acide chlorhydriquê concentré. On porte la solution 70 18738 42 2051553 au relfux pendant 25 mn3 on refroidit et on dilue psr addition de plusieurs volumes de glace. On recueille le produit blanc fondant à 160°C par filtration. EXEMPLE 84 2 6 5 Produit pharmaceutique contenant de la K"*, N ', H -tri(tert,-butyl)-mélamine, ? Ô On prépare une suspension de W" SN ,N'-tris(tsrt,-butyl)-mélamine selon la formule suivante ; 2 4 6 N ;K jN -tri(tert.-butyl)-mélamîne 3'1,42 g Sorbitol aqueux à 70% 714,29 g 10 Glycérine pour usage pharmaceutique 185,35 g Gomme de caroube (solution à 10%) 100 ml Polyvinylpyrrolidone 035 g Psrahydroxybenzoate de butyle 0,172 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,094 g 15 Eau distillée complément à 1 litre. A cette suspension, on peut ajouter si on le désire divers agents édulcorants et aromatisants ainsi que des colorants acceptables. La suspension contient environ 25 mg de tris-(tert.-butyl)-mélamine par ml. 20 EXEMPLE 85 2^6 Comprimés contenant de la N ,H ,N -tris(tert,-penty1)-mglamine. On prépare une base pour comprimés par mélange des constituants suivants aux proportions indiquées : Saccharose pour usage pharmaceutique 80,3 25 Amidon de tapioca 13,2 Stéarate de magnésium 6,5 2 4 Dans cette base3 on introduit la quantité suffisante de N ,N , N -tris(tert.-pentyl^mélamine pour obtenir des comprimés contenant respectivement 25,100 et 250 mg de substance active. 30 EXEMPLE 86 2 4* 6 Capsules contenant de la M ,N ,N -tris(2,4,4-triméthy1-2-penty1)-mélamine. On prépare un mélange contenant les constituants suivants , aux proportions indiquées : Carbonate de calcium pour usage pharmaceutique 17,6 35 Phosphate dicalcique 18,8 Trisilicate de magnésium pour usage pharmaceutique 5,2 Lactose pour usage pharmaceutique 5,2 Amidon de pomme de terre , 5,2 Stéarate de magnésium 1,15 2 4 6 40 A ce mélange, on ajoute une proportion suffisante de H ,N ,N - -tris(2,4,4-triméthy1-2-pentyl)-mélamine pour obtenir des capsules contenant 25,100 §t 250 mg de substance "active. 70 18738 43 2051553 REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de s-triazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : H-N-R1 (I) 10 dans laquelle R^ est un reste adamantyle éventuellement méthylsubstitué ou bicyclo/2,2, l7~heptyle ou un reste tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, R£ et R^, identiques ou différents, sont des radicaux sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tert.-alkyle 15 contenant de 4 à 11 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone et éventuellement méthylsubstitué, bicyclo/2,2,_l7" heptyle éventuellement méthylsubstitué ou adamantyle lorsque et R,. représentent des atomes d'hydrogène ets en outre, R£ peut représenter un reste n-alkyle inférieur, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de 20 carbone et éventuellement méthylsubstitué lorsque et/ou R_ sont des radicaux n- ou sec.-alkylé inférieurs ou des atomes d'hydrogène» et lorsque R2 et R^ et/ou R^ et R,-, pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés respectivement, forment un cycle polyméthylène imino contenant de 4 à 6 atomes de carbone et portant de O à 4 groupes 25 méthyle, avec la condition supplémentaire que,lorsque R^ et R,. sont des atomes d'hydrogène, R^, R^ et R^ ne peuvent représenter tous^des groupes tert.-butyle ou 2,4s4-triméthyl-2-pentyle. 2 ~ Dérivés de s-triazine selon la revendication 13 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule. . f ■ 30 H-N-R •N •n/ 70 18738 44 2051553 10 dans laquelle R est un reste sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de rarbone, tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone et éventuellement méthylsubstitué, bicyclo/2,2,jjheptyle ou adamantyle. 3 = Dérivés de s-triazine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de substitution symétriques. 4 - Dérivés de s-triazine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de substitution asymétriques. 5 - Dérivés de s-triazine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules : 15 Rj-HN r2-hn (la) 20 25 30 et CH,-C ^C-CH, 3 k3-hn- 2 m (Ib) dans lesquelles R, R's R" et' R'" , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, R^3 R2 et R^ représentent chacun un groupe tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, 35 cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone et éventuellement méthylsubstitué, bicyclo/2,2,1/heptyle ou adamantyle éventuellement méthyl- •70 18738 45 2051553 substitués, n et m, identiques ou différents, représentent des nombres compris entre 2 et 4. 6 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule la ci-dessus dans laquelle R^ et sont 5 des groupes 2,4,4- -1 r imé thy1-2-p en ty1e, R et R' sont des atomes d'hydrogène et n est égal à 2. 7 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule ïa ci-dessus dans laquelle Rj et R2 sont des radicaux 2,4,4-triméthy1-2-pentyie, S et R5 sont des atomes 10 d'hydrogène et n est égal à 3. 8 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ib ci-dessus dans laquelle représente un groupe 2,4,4-triméthy1=2-pentyles R, R', R" et R!" sont des atomes d'hydrogène et n et m sont égaux à 2. 15 9 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 5S caractérisé en ce qu'il répond à la formule la ci-dessus dans laquelle est un groupe tert.-amyle, R2 un groupe 2~éthyl«3~pentyles R et R! sont des atomes d'hydrogène et ri est égal à 2. 10 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 5, caractérisé 20 en ce qu'il répond à la formule la ci-dessus, dans laquelle R^ est un reste tert.-butyle, R2 un reste 2,3-diméthy1-2-butyle, R et R' sont des atomes d'hydrogène et n est égal à 4. 11 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ib ci-dessus, dans laquelle Kg est un 25 radical 3-éthyl-3-hexyle, R, R', R" et R"5 sont des atomes d'hydrogène et n et m sont égaux à 4. 12 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 5S caractérisé en ce qu'il répond à la formule la ci-dessus, dans laquelle R^ et R2 sont des radicaux 2,4,4-triméthy1-2-pentyle, R et R' sont des radicaux méthyle 30 et n est égal à 3. 13 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ib ci-dessus, dans laquelle R^ est un reste 2,3-diméthyl-2-hexyle, R et R" sont des atomes d'hydrogène, R' et R"' sont des radicaux méthyle, ri est égal à 2 et m est égal à 3. 35 14 - Dérivés de s-triazine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 70 1873 46 2051553 dans laquelle R^ est un reste adamantyle ou bicyclo/2,2,_l/hepty le, et , identiques ou différents, représentent des restes n-alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, 10 tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atoraes de carbone, cycloalkyle inférieur éventuellement méthylsubstitué, adamantyle, bicvclo/_232, ljheptyle éventuellement méthylsubstitué. 15 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule le ci-dessus dans laquelle R^, et ^3 15 sont des radicaux 1-adamantyle. 16 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Je ci-dessus dans laquelle R^, R£ et R^ sont des radicaux dl-endo-2-norbornyle. 17 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé 20 en ce qu'il répond à la formule Te ci-dessus dans laquelle R^ est un reste 1-adamantyle et R£ et R,. sont des restes 1-méthylcyclohexyle. 18 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Te ci-dessus dans laquelle R^ est un reste dl-endo-2-norbornyle et R2 et R^ sont des restes 1-méthylcyclohexyle. 25 19 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Te ci-dessus dans laquelle R^ est un reste 2,4,4-triméthy1-2-pentyle, R2 un reste 1-méthylcyclohexyle et R^ un reste 1-adamantyle. 20 - Dérivé de s-triaine selon la revendication l4, caractérisé 30 en. ce qu'il répond à la formule Te ci-dessus dans laquelle R^ est un reste 2,4,4-triméthy1-2-pentyle, R2 un reste 1-méthylcyclopentyle et R^ un reste dl-endo-norborny1e, 21 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Te ci-dessus dans laquelle Rp R2 et R^ 35 -sont des radicaux 2-adamantyle. 22 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule le ci-dessus dans laquelle R^, R2 et R^ sont des radicaux 1-apocamphyle. 70 18738 47 2051553 23 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule le ci^dessus dans laquelle R^3 R2 et sont des restes d-isoborayle, 24 - Dérivé de s-triazine selon la revendication 14s caractérisé 5 en ce qu'il répond à la formule Te ci-dessus dans laquelle R-p R^ et R^ sont des radicaux 2,3,3-triméthyl-2«butyle„ 25" Dérivé de s-triazine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Te ci-dessus dans laquelle R^s R2 et R^ sont des restes 3=-éthyl=3~pentyle„ 10 26 ~ Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule : A B (Z - C = N) (II) n 15 dans laquelle n = 1, 2 ou 3, Z possède des significations identiques ou différentes et peut représenter des substituants chloro, bromo, fluoro, io ,hydro- xyle, -O-alkyle, -O-phényle, -SH, -S-alkyle, -SO-alkyle, -S02~alkyle, -N^, -CN, -N+(CH )_, -NH„, trichloralkyle, !trifluoralkyle, guanidino, guanidino= j J ^ \ f R-substitué, NH-R^, NR2R^ ou NR^R^ 'dans lesquels R est R^, R2, R^, R^ ou 20 R^ et R^, R2, R^, R^ et R,. ont les significations indiquées ci-dessus ; A et B sont des valences chimiques qui, prises ensemble, forment une liaison simple, ou peuvent être reliées à d'autres atomes dans une chaîne ouverte dimère ou trimère portant des substituants symétriques ou asymétriques ou dans un cycle s-triazine portant des substituants symétriques 25 ou asymétriques ; avec un composé répondant à la formule R - X (III) dans laquelle R représente un radical n-a sec.- ou tert.-alkyle, un reste bicyclo/2,2 ,j7heptyle éventuellement méthylsubstitué, cycloalkyle ou ada- 30 ° mantyle, X est NH2s C-Rs -CHO, CR - CR^ ou NHY dans lesquels Y es.t CN, NH^ 0H, acyle, sulfonyle, Si(CH3>3 ou une charge négative. Cl, Br, Fs I, -OH, 0-alkyle, O-phényle, -SH, -S-alkyle, -SO-alkyle, -SO^-alkyle, -N^, -CN. -N+(CH3)3, -NH2, -NHRj^ , -NHR2, -NHR33 -KHR4 et dans lesquels R2, 35 R3, R^ et R,. ont été définis ci-dessus, lorsque à R,- et R pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés ferment un cycle polymé thylène imino contenant de 4 à 6 atomss de caïbcns eu portant de O â 4 groupes *1 BAD ORIG'NAU 70 18738 48 2051553 méthyle ; avec la condition supplémentaire que lorsque X est identique à Z, X et Z ne peuvent représenter que -N^, NID^, -NHR^, -NHR^, NHR^ ou -NHRg tels que définis ci-dessus ; en présence ou non d'un acide de Lewis catalyseur, en plusieurs stades lorsque les substituants de la s-triazine 5 produits sont différents, ou en plusieurs stades et/ou simultanément lorsque les substituants de la s-triazine sont identiques et lorsque X fi est - C - R ou -CHO, le composé obtenu-est réduit en un composé de formule I et,lorsque le composé obtenu est sous la forme monomère RNH-C = N, 10 il est trimérisé en la s-triazine trisubstituée sur les groupes amino par un traitement à chaud à l'aide d'un alcali et, lorsque le composé obtenu est sous la forme d'une isomélamine, il peut être isomérisé en une s-triazine de formule I par traitement à l'aide d'une base . 27 - Procédé de préparation des composés de formule (i) selon 15 la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (il) ci-dessus dans laquelle n = 3 et A et B sont des liaisons dans un cycle hexagonal, c'est-à-dire : Z 20 M et Z est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de for-25 mule (III) ci-dessus, dans laquelle R et X ont la signification indiquée dans la revendication 1, en présence ou non d'un acide de Lewis catalyseur, en plusieurs stades avec des aminés différentes lorsque les substituants des groupes amino de la s-triazine finale produite sont différents, ou en plusieurs stades in situ ou simultanément lorsque ces substituants sont 30 identiques sur ie produit final. 28 - Procédé de préparation, des composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que 1'on fait réagir un composé de formule : f ! (Z - C = N)n 35 dans laquelle n = 1 et A et B forment ensemble une liaison chimique, spécifiquement : Z - C - N BAD ORfG'NAt 70 18738 49 2051553 10 25 30 où Z est tel que défini dans la revendication 1 ; avec un composé de formule : R - dans laquelle R est un reste sec,-âikyle ;on£anant de 4 à S atomes de carbone, tert.-alkyle contenant de 4 à 11 stoses de carbone., bicyclo/2,2,_1/ heptyle, cycloalkyle ou adamaatyla é^eati'elî.eiaent «aëtlsylsabstitués et le composé tnonomàrs obtsnu KSH - C s K trimërisé an la structure : à savoir ; H-N-R A k- v 15 Rv A. J- \ / N \ / N, par traitement à chaud à l'aide d'un alcali dans lequel un trimère éventuel sous la forme isomélamine est transposé en la structure mélamine ci-dessus. 20 29 - Procédé de préparation de composés de formule (l) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule : A B u (Z1 - C = H) II dans laquelle n = 3 et a et B sont des liaisons dans un cycle hexagonals spécifiquement, h-n-r, 35 dans laquelle Z' représente un atome de chlore, de brome, d'iode, de fluor, un radical trihalogénométhyle, triméthylammonio ou O-phényle éventuellement substitué, avec un composé de formule i /R2 h - n' R 4 ^ BAD ORIGINAL 70 18738 50 2051553 dans laquelle R^, R2, R^, R^ et R,. ont les significations indiquées dans la revendication 1, en présence ou non d'un acide de Lewis catalyseur, en plusieurs stades avec des aminés différentes lorsque les substituants des groupes amino de la s-triazine finale produite sont différents ou 5 en plusieurs stades in situ ou simultanément lorsque ces substituants sont identiques sur le produit final. 30 - Procédé de préparation des composés de formule (l) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (il) ci-dessus dans laquelle n = 3 et A et B sont des liaisons 10 dans un cycle hexagonal,spécifiquement, 20 35 où Z représente un atome de chlore- de brome, d'iode, de fluor, un radical trihalogénométhyle, triméthylammonio ou O-phényle éventuellement substitué, avec un composé choisi parmi les aminés de formule : R1NH2 , H - NR2R4 et H - HR^R^ où R^ à Rg sont tels que définis dans la revendication 1, en présence ou no ri d'un acide de Lewis catalyseur, en plusieurs stades avec des aminés différentes lorsque les substituants des groupes amino de la s-triazine 25 finale formée sont différents ou en plusieurs stades in situ ou simultanément lorsque ces substituants soîî.t identiques. 31 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 3 à 25. 32 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibiotiques 30 pour le traitement des infections par Mycobacterium tuberculosis chez les animaux à sang chaud, caractérisés an ce qu'ils consistent en dérivés de s-triazine de formule : R, 3\a R5 CD BAD ORietNAls 70 18738 51 2051553 dans laquelle représente un reste adamantyle ou bicyclo/2 .,2, jTheptyle éventuellement méthylsubstitué ou un radical tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, R2 et R^, identiques ou différents, représentent des radicaux n-alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, sec.-alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, tert.-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone et éventuellement méthylsubstitué, bicyclo£2,2,j7heptyle ou adamantyle éventuellement méthylsubstitués lorsque R^ et R,. sont des atomes d'hydrogène et, en outre, R2 et/ou R^ peuvent représenter des restes allcyle inférieur, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone et éventuellement méthylsubstitué lorsque R^ et/ou R^ sont des restes alkyle inférieur et lorsque R2 et R^ et/ou R^ et R^, pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés respectivement, forment un cycle polyméthylène imino contenant de 4 à 6 atomes de carbone et portant de O à 4 groupes méthyle et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 33 - Nouvelles compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 32, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 34 - Formes pharmaceutiques pour l'administration par voie orale des compositions selon la revendication 33. BAD ORIGINAL