Brevet FR2027208A1 — publié le 19700925

La dopa (D,L-3-(3»4-dihydroxyphényl)-alanine] est une substance connue depuis longtemps. On a trouvé dernièrement que la L-dopa, c'est-à-dire l'antipode L optiquement actif., est un agent précieux pour le traitement du parkinsonisme. Jusqu'à présent, les patients 5 souffrant du parkinsonisme ne pouvaient espérer des méthodes thérapeutiques qu'un soulagement temporaire de cette pénible maladie. Depuis qu'on a trouvé que la L-dopa est un agent précieux pour le traitement du parkinsonisme, on nécessite des quantités beaucoup plus grandes de cette substance qui ne peut être obtenue qu'en 10 petites quantités selon les procédés connus jusqu'à présent. La présente invention a trat à un procédé pour la préparation de L-3-(3t4-dihydroxy-phényl)-alanine ou L-dopa. Ce procédé est caractérisé en ce qu'on traite un racémate de la formule générale 15 1 2 dans laquelle R et R représentent individuellement un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy ou phényl- alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, ils représentent un groupe alcoylène infé-•3 rieur-dioxy et R-' est un groupe acyle, 20 avec un agent de dédoublement optiquement actif approprié de la formule générale II r chnhg •5 11 R dans laquelle R^ représente un groupe jhényle, naphtyle ou un dérivé substitué correspondant (par exemple halogénophényle 25 [o,m ou p] ou tolyle) et R^ est un groupe alcoyle inférieur, de manière à former les sels diastéréomères correspondants, en ce 69 44895 2 2027208 qu'on sépare ces sels, en ce qu'on transforme le sel de l'antipode L en la L-dopa et, le cas échéant, en ce qu'on racémise l'antipode D et ramène le racémate dans le processus. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici pris 5 seul ou en combinaison, représente un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant 1-7, de préférence 1-4 atomes de carbone tel que les groupes méthyle, éthyle, butyle etc. Le terme "alcoxy inférieur" utilisé seul ou en combinaison, représente un groupe hydrocarbonoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1-7, 10 de préférence 1-4 atomes de carbone, tels que les groupes méthoxy, éthoxy etc. Le terme "alcoylènedioxy inférieur" représente un groupe contenant 1-7, de préférence 1-4 atomes de carbone, tels que les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy etc. Le terme "halogéno" ou "halogène", tel qu'il est utilisé ici, désigne les quatre formes, 15 c'est-à-dire le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, sauf autres indications. L'expression acyloxy, telle qu'elle est utilisée ici, représente un groupe tel que le groupe benzoyloxy, alcanoyloxy inférieur, par exemple les groupes acétoxy, propionyloxy etc. Le groupe 20 phényl-alcoxy inférieur peut être représenté par le groupe phényl-méthoxy et le groiçe phényléthoxy. Dans les composés de la formule I ci-dessus, R représente de préférence un groupe benzoyle, benzoyle substitué, par exemple le . groupe p-halogénobenzoyle, ou un groupe alcanoyle inférieur tel que 25 le groupe acétyle, propionyle, butyryle etc. Les groupes R les plus préférés pour cette invention sont des groupes alcanoyle inférieurs, en particulier le groupe acétyle, ou le groupe benzoyle. On préfère 2 aussi un composé de la formule I dans lequel R et R représentent un groupe alcoxy inférieur, avantageusement le groupe méthoxy, ou, 30 lorsqu'ils sont pris ensemble, ils représentent un groupe alcoylène-inférieur-dioxy, de préférence le groupe méthylènedioxy, ou un composé dé la formule I ci-dessus dans laquelle un des groupes R"*" et R est un groupe alcoxy inférieur, par exemple le groupe méthoxy, et l'autre est un groupe hydroxy, de préférence un groupement 3-méthoxy-35' 4-hydroxy. Les composés utilisables particulièrement préférés sont 69 44895 3 2027208 la N-benzoyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-alanine et la N-acétyl-3-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine. Pour la formule II, on préfère les composés dans lesquels R^ est un groupe phényle et R^ est un groupe méthyle, c'est-à-dire 5 la (+)-a-méthylbenzylamine. D'autres agents de dédoublement sont des composés dans lesquels R^ est un groupe naphtyle, par exemple la ( + )-ct-(l-naphtyl)-éthylamine. lorsqu'on traite un racémate de la formule I ci-dessus avec un composé optiquement actif de la formule II, le sel de la formule 10 générale (L) III 1 2 3 4 5 dans laquelle R , R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus, précipite. 15 . Dans la préparation du sel de la formule III, on utilise des quantités molaires de substances des formules I et II telles que soit réalisée une solution saturée de 1'énantiomorphe L désiré. La solution saturée est alors de préférence mise en contact avec une petite quantité du même énantiomorphe L de la formule III ci-dessus 20 (obtenu dans le traitement de I avec II ci-dessus), sous forme cristallisée finement divisée, de manière à former une solution sursaturée. Après refroidissement, la forme énantiomorphe cristallisée L est recueillie- avec des rendements élevés par filtration à partir des liqueurs-mères. Dans cette étape réactionnelle, on 25 préfère utiliser pour chaque mole d'un racémate de la formule I, entre environ 0,40 et environ 1,5 mole de l'agent de dédoublement de la formule II; d'une manière plus préférée entre environ 0,40 et • environ 1,00 mole;de la manière la plus préférée, entre environ 0,40 et environ 0,60 mole. 69 4489S 4 2027208 Comme solvant dans lequel la sursaturation a lieu, on utilise de préférence une alcoyle-cétone inférieure,telle que l'acétone, la méthyléthylcétone,. la méthylisobutylcétone etc. Comme autres solvanls utilisable, on peut citer le dioxane et le formamide, de 5 même que des mélanges de ceux-ci. La solution sursaturée peut être préparée par refroidissement de la solution saturée formée de manière à provoquer la cristallisation et par augmentation consécutive de la quantité cristallisée par addition de germes de composés appropriés de la formule III. 10 L'addition de germ® n'est pas critique. Cependant on préfère qu'elle ait lieu de manière à augmenter le rendement en forme ériantiomorphe désirée. Le choix du solvant pour cette étape du procédé est déterminé par la solubilité du mélange racémique à séparer. Cependant, on 15 préfère utiliser un solvant organique relativement bon marché tel que ladite alcoyle-cétone inférieure,de préférence l'acétone. Cette étape du procédé est particulièrement importante parce qu'elle fournit un sel de la formule III ci-dessus qu'on peut facilement séparer sous forme très pure à partir du mélange réactionnel 20 dans lequel il est formé. Cette aptitude dudit sel de la formule III à être séparé facilement, sans processus de cristallisation répétés et compliqués, est surprenante. Le sel L résultant de la formule III ci-dessus est alors neutralisé avec une base ou un acide par des méthodes conventionnelles 25 de manière à fournir un composé de là formule IV 12 3 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus. iAD ORIGINAL 44895 5 2027208 Toute base capable d'effectuer l'étape de neutralisation est appropriée. Cependant, une base préférée est•un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium, etc. Comme acide approprié à la neutralisation, on peut citer 5 un acide minéral, par exemple HBr, HC1 etc. Certains des composés de la formule IV ci-dessus sont nouveaux, par exemple la L-ïï-acétyl-3-(3»4-diméthoxyphényl)-alanine. De manière à obtenir la L-dopa, un composé de la formule IV 10 ci-dessus est traité avec un agent capable d'effectuer la déacylation, par exemple un acide halogènehydrique aqueux tel que l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide bromhydrique aqueux etc. La déacyla-tion a lieu de préférence à des températures élevées, par exemple à environ la température de reflux. Comme noté ci-dessus, ce trai-15 tement mène à la L-dopa de la formule (L) L'agent de déacylation (par exemple l'acide chlorhydrique aqueux) est choisi de préférence de telle manière que, lorsque R O et/ou R ne représentent pas un groupe hydroxy, on obtient le 20 composé 3»4-dihydroxy correspondant. De cette manière deux buts sont atteints, c'est-à-dire on effectue la déacylation et en même 1 2 temps la transformation des groupes R et R en groupes hydroxy, le • groupe R? étant éliminé. La réaction peut aussi êtré effectuée de telle 1 O manière que, lorsque R et/ou R représentent un groupe alcoxy, 25 phénylalcoxy ou alcoylènedioxy et B? est un groupe alcanoyle inférieur, la déacylation est effectuée d'abord et la déalcoyla-tion ultérieurement. Cependant, on préfère effectuer l'élimination du "groupe acyle et du groupe âlcoyle en une seule étape. 69 44895 e ■2027208 La forme énantiomorphe D du composé de la formule IV reste en solution après séparation de la forme énantiomorphe L correspondant Elle peut être séparée à partir dés liqueurs-mères par des procédés conventionnels, par exemple par élimination du solvant ou par ex-5 traction. Le traitement de l'acide libre ainsi obtenu avec de l'anhydride acétique en présence d*une base fournit le racémate de la formule I ci-dessus. Ainsi, la forme énantiomorphe D recueillie par cette méthode est recyclée et transformée en le composé racé-mique de la formule I. D'un point de vue commercial, cela est 10 important étant donné qu'on évite l'accumulation de la forme énantiomorphe D non utilisable. Les composés de la formule I ci-dessus utilisés comme substance de départ dans le procédé de la présente invention peuvent être obtenus selon des méthodes connues. 1 2 15 Les composés de la formule I, dans laquelle R et R représentent un groupe alcoxy inférieur et, lorsqu'ils sont pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur-dioxy et B? représente un groupe alcanoyle inférieur, peuvent aussi être obtenus selon le nouveau procédé suivant. 20 Dans la première étape, un composé de la formule 7 8 dans laquelle R et R représentent un groupe alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, ils représentent un groupe alcoylène infé-rieur-dioxy et X est un groupe séparable approprié fonctionnant 25 efficacement pour le but de cette invention, est traité avec un composé de la formule g dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur, 44895 7 2027208 de préférence le groupe acétyle. Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte tel que. le diméthylformamide ou un éther tel que le tétrahydrofurane, le sulfoxyde de diméthyle, un alcanol 5 inférieur tel que l'éthanol, le méthanol etc. Etant donné que la température n'est pas critique dans cette étape du procédé, on préfère effectuer la réaction à une température entre envimi 20° et environ la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température entre environ 30° et environ 70°. 10 La température est choisie de telle manière que la réaction ne devienne pas trop vigoureuse. On préfère effectuer la réaction en présence d'une base forte, de préférence dans une quantité environ équivalente. les bases appropriées à cet effet sont les hydrures de métal alcalin, tels 15 que l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium etc. On peut aussi utiliser des alcoxydes de métal alcalin, tels que le méthoxyde de sodium et l'éthoxyde de sodium. Comme indiqué ci-dessus, tout groupe séparable X approprié au but de cette invention peut être utilisé. Dans l'aspect le plus 20 avantageux, X est un atome de "brome ou de chlore; ainsi, X représente avantageusement un atome d'halogène, de préférence du brome et du chlore. Cependant on peut aussi utiliser comme groupes sé-parables d'autres groupes tels que les groupes alcoyle inférieurs-sulfonyloxy, par exemple le groupe mésyle, arylsulfonyloxy, par 25 exemple le groupe "benzènesulfonyle, ou tosyle ou alcanoyloxy, par exemple le groupe acétoxy. Dans l'aspect le plus préféré, le chlorure de vératryle (chlorure de diméthoxybenzyle) est traité avec un amidomalonate de di-alcoyle inférieur-alcanoyle inférieur, de préférence avec 30 l'acétamidomalonate de diéthyle. La première étape de cet aspect du procédé fournit un composé de la formule 7 'HgÇfCOO alcoyle inférieur NHR9 VII 44895 8 2027208 7 fi Q dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus. Le composé de la formule VII est soumis à une technique d'hydrolyse, de préférence avec environ 2 équivalents d'une base faible 5 et la substance résultante est décarboxylée avec un acide minéral de manière à fournir un racémate de la formule I ci-dessus, dans 12 laquelle R et R représentent individuellement un groupe alcoxy inférieur, et, pris ensemble, un groupe méthylènedioxy, et R^ est un groupe alcanoyle inférieur c'est-à-dire un composé de la 10 formule CHoCHC00H I 9 NHR (D,L) D VIII 7 o Q dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci- dessus . L'hydrolyse et la décarboxylation d'un composé de la formule VII 15 est effectuée d'une manière appropriée sans qu'on isole l'intermédiaire préparé dans l'étape d'hydrolyse. Comme base appropriée, on utilise dans la conversion d'un composé de la formule VII en le racémate correspondant de la formule VIII, de préférence un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate ou un 20 bicarbonate. On préfère de 1'hydroxyde de sodium. Comme autres bases faible^ on peut citer le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium,, 1'hydroxyde de potassium etc. Comme acides utilisables dans l'étape de décarboxylation, on peut citer des acides minéraux, tels que des acides halogènehydiiques, par exemple HC1, HBr, 25 l'acide suifurique, l'acide nitrique etc. Dans l'étape de décarboxylation, le pH du milieu réactionnel doit être maintenu entre environ 3 et environ 7. D'une manière appropriée, ladite hydrolyse et la décarboxylation sont effectuées, selon un aspect préféré, 69.44895 9 2027208 à température élevée, de préférence à environ la température de reflux du mélange réactionnel. Le choix du solvant dans cette étape n'est pas critique. Ce procédé est particulièrement intéressant étant donné qu'il 5 permet l'hydrolyse et la décarboxylation consécutive d'un composé de la formule VII sans affecter le substituant acyle, c'est-à-dire, le substituant alcanoyle inférieur dê l'atome d'azote du groupe amino. Exemple 1 10 Une solution chaude de 7,65 g de.D,L-N-acétyl-3-(3,4-diméthoxy-phényl )-alanine dans 100 ml d'acétone est traitée avec une solution de 1,73 g de (+)-a-méthylbenzylamine dans 10 ml d'acétone. Lorsque le sel précipite, on le dissout par addition d'une petite quantité de méthanol. Après élimination du méthanol par concentrais tion de la solution sur le bain de vapeur jusqu'à un volume de 75 ml et addition d'acétone jusqu'à 100 ml (3 fois), le volume est ajusté à environ 100 ml. On additionne à la solution des germes cristallins du sel pur de la L-N-acétyl-3-(3»4-diméthoxy-phényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine et on laisse refroidir à 20 la température ambiante. Après repos jusqu'au lendemain à la température ambiante, les cristaux sont filtrés et lavés avec de l'acétone froid et de l'éther, puis desséchés; on obtient ainsi le ■ sel de la L-N-acétyl-3-(3 >4-diméthoxyphényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine sous forme de cristaux fondant à 186-188°; • 25 [a]^5 = +56,0° (c = 1 MeOH). 5 g du sel de la L-N-acétyl-3-( 3,4-diméthoxyphényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine sont dissous dans 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et extraits 3 fois avec l'éther de pétrole de manière à éliminer la (+)-a-méthylbenzylamine libérée. 30 La phase aqueuse est ajustée au pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 150 ml de saumure satuéeet on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Après dessicâtion de la phase organique avec du sulfate de sodium, on élimine le solvant sous vide; on 69 44895 10 2027208 obtient ainsi la L-N-acétyl-3-( 3,4-diméthoxyphényl)-alanine qui cristallise après repos; = +46° (c = 1, MeOH), Cette substance.est chauffée à reflux pendant 2 heures avec 35 ml de Hbr à 48 $ puis concentrée à sec sous vide. Le résidu 5 .est dissous dans 25 mL d'eau et extrait 2 fois à l'éther. La phase aqueuse est alors traitée ave'c 10 ml d'acétonitrile, puis avec 5 ml d'oxyde de propylène. En quelques minutes, il se forme un précipité cristallisé fin. Le mélange est traité avec 80 ml d'acétonitrile, puis, après repos jusqu'au lendemain à +2° (pH 10 final à 4,5), il est filtré et le solide est lavé avec le mélange eau/acétonitrile (1:5), avec de l'acétonitrile et de l'éther, puis desséché de manière à fournir la L-(-)-dopa; [fc]jp = -H»3° (c = 1, HC1 IN); point de fusion à 300° (déc.). La D,L-N-acétyl-3T(3,4-diméthoxyphényl)-alanine utilisée comme 15 substance de départ peut être préparée comme suit: 12 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 55 # dans de l'huile minérale sont lavés 3 fois avec de l'éther de pétrole et desséchés par un courant d'azote. 75 ml de diméthylformamide sec sont ajoutés et la bouillie est agitée sous azote; en même temps on ajoute dou-20 cernent une solution de 58 g d'acétamidomalonate de diéthyle dans 150 ml de diméthylformamide sec. On contrôle la vitesse de l'addition de manière à maintenir la température interne inférieure à 40° et de manière à éviter que Hé dégagement d1 hydrogène ne devienne trop intense, lorsque l'addition est "terminée, toute la substance 25 se trouve en solution (légèrement trouble). Après refroidissement à la température ambiante, 72,9 g de chlorure de vératryle sont ajoutés en une portion et entraînés avec 45 ml de diméthylformamide sec. La température d'élève doucement à 40°, puis tend vers la température ambiante. Le mélange réactionnel est agité à la tem-30 pérature ambiante jusqu'au lendemain, neutralisé par addition de HC1 éthanolique, puis le solvant est éliminé sous un vide poussé. Le résidu est réparti entre 500 ml de chlorure de méthylène et 500 ml d'eau, et la phase aqueuse est" extraite encore 2 fois avec des portions de 500 ml de chlorure de méthylène-. Les extraits 35 organiques combinés sont lavés avec.de l'eau, desséchés avec du 44895 ii 2027208 sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. L'huile jaune brute est cristallisée dans environ 250 ml d'éther à -5° de manière à fournir 3 récoltes d'acétamido (3,4-diméthoxybenzyl)-malonate de diéthyle. Le produit de la première récolte fond à 5 99-100,5°. Lé produit de la deuxième récolte fond à 93-100°. La ■ deuxième récolte est recristallisée dans l'éther de manière à fournir une troisième récolte fondant à 103-104,5°. Un mélange de 20 g d'acétamido-(3,4-diméthoxy-benzyl)-malonate de diéthyle et de 4,85 g d'hydroxyde de sodium dans 240 ml d'eau 10 est agité et chauffé à reflux sous azote. En quelques.minutes, la substance solide se dissout complètement et le chauffage est poursuivi pendant une heure. Après refroidissement à la température ambiante, le pH est ajusté à la valeur 3 (pH mètre) avec HC1 concentré. Lorsque le dégagement de dioxyde de carbone diminue, le mélange 15 est chauffé à reflux pendant 0,5 heure, puis concentré à un volume d'environ 100 ml sous vide. Le résidu est refroidi à la. température ambiante, le pH est ajusté à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et 500 ml de saumure saturée sont ajoutés. La phase aqueuse trouble est extraite 3 fois avec du chlorure de méthylène qui est 20 desséché avec du sulfate de sodium et concentré sous vide jusqu'à poids constant. L'écume tannée claire résultante (13,6 g) est pure d'après le spectre de résonnânce magnétique nucléaire; elle consiste en D,L-N-acéty1-3-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine. Exemple 2 25 5g de D,L-N-benzoyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-alanine sont dissous dans 100 ml d'acétone, chauffés à reflux et traités avec 0,97 g de (+)-a-méthylbenzylamine. A la solution on ajoute des germes de cristaux du sel de la L-N-benzoyl-3-(4-tiydroxy-3-méthoxy-phényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine et on laisse refroi-30 dir à la température ambiante. Le précipité est séparé par filtra-tion et recristallisé dans l'acétone; on obtient ainsi le sel de la L-N-benzoy1-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-alanine avec la (+)-a-méthy1-benzylamine ; point de fusion à 181-184°; [a]^ = +57,6° (c = 1, MeOH). 69 44895 12 2027208 3 g du sel de L-N-benzoy1-3-( 4-hy dr oxy-3-mé tho.xyphény 1 )-alanine avec la (+)-a-méthylbenzy lamine sont dissous dans 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et 10 ml de méthanol, et extraits 3 fois avec du benzène de manière à éliminer la (+)-a-méthyl-5 benzylamine libérée. La phase aqueuse est amenée au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et la solution résultante est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Après dessication de la phase organique avec du sulfate de sodium le solvant est éliminé sous vide; on obtient ainsi la L-N-benzoy1-3-(4-hydroxy-10 3-méthoxyphényl)-alanine qui cristallise après repos. Cette substance est chauffée sous reflux pendant 2 heures avec 20 ml de HBr à 48 puis concentrée à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 25 ml d'eau et extrait 2 fois à l'éther. La phase aqueuse est alors traitée avec 10 ml d'acétonitrile suivie de 5 ml d'oxyde de 15 propylène. En quelques minutes, il se forme un précipité cristallisé fin. Le mélange est traité- avec 80 ml d'acétonitrile et, après repos jusqu'au lendemain,à -2° (pH final à 4,5), il est filtré et le solide est lavé avec le mélange eau/acétonitrile (1:5), le mélange acétonitrile/éther, puis desséché de manière à fournir la 2Q--L-(-)-dopa. Exemple 3 Un mélange de 2 g de D,L-N-benzoyl-3-(3»4-diméthoxy-phényl)-alanine et de 0,368 g de (+)-a-méthylbenzylamine dans 20 ml: d'acétone à reflux est traité avec quelques germes cristallins du 25 sel résultant et laissé refroidir à la température ambiante. Le sel de la L-N-benzoyl-3-(3»4-diméthoxyphényl)-alanine avec la (+)-a-méthyl-benzylamine est séparé par filtration et lavé à l'acétone. De la manière décrite dans l'exemple 1, le sel ci-dessus (5 g) est décomposé en la L-N-benzoy1-3-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine, 30 puis transformé en la L-dopa par reflux avec HBr à 48 fi comme dans l'exemple 1. Exemple 4 Une solution de 4 g de D,L-N-benzoy1-3-(4-acétoxy-3-méthoxy-phényl)-alanine et de 0,68 g de (+)-a-méthylbenzylamine dans 35 ml 69 44895 13 2027208 d'acétone sous reflux est traitée avec quelques germes cristallins du sel L-désiré et laissés refroidir à la température ambiante, le sel de la L-N-benzoy1-3-(4-acétoxy-3-méthoxyphényl)-alanine avec là (+)-a-méthylbenzylamine précipitée est filtré et lavé avec de 5 l'acétone. De la manière décrite dans l'exemple 1, le sel ci-dessus est décomposé en la L-ïï-benzoyl-3-(4-acétoxy-3-méthoxyphényl)-alanine, puis transformé en L-dopa par reflux avec'HBr à 48 fo comme dans l'exemple 1. 10 La D,L-N-benzoyl-3-(4-acétoxy-3-méthoxyphényl)-alanine utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit; 10 g de D,L-N-benzoyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-alanine sont dissous dans une solution de 2,56 g de NaOH dans 50 ml d'eau. 3,1 ml d'anhydride acétique sont ajoutés rapidement avec agitation. 15 Après 15 minutes, le mélange est acidifié et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La D,L-N-benzoyl-3-(4-acétoxy-3-méthoxyphényl)-alanine ainsi obtenue est recristallisée dans le mélangé chlorure de méthylène/éther et fond à 138-141°. Exemple 5 20 Un mélange de 2,5 g de D,L-N-benzoy1-3-(3-hydroxy-4-méthoxy-phényl)-alanine et de 0,485 g de (+)-a-méthylbenzylamine dans 20 ml d'acétone au reflux est traité avec quelques germes cristallins du sel L-résultant et laissé refroidir avec agitation à la • température ambiante. Le précipité est séparé par filtration; on 25 obtient ainsi le sel de la L-N-berizoyl-3-(3-hydroxy-4-méthoxy-phényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine. De la manière décrite dans l'exemple 1, le sel ci-dessus est décomposé en la L-N-benzoyl-3-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-alanine, puis transformé en la L-dopa par reflux avec HBr à 48 f° comme dans 30 l'exemple 1. Exemple 6 2 g de D,L-N-benzoyl-3-(3-acétoxy-4-méthoxyphényl)-alanine sont dissous dans 25 ml d'acétone sous reflux et traités avec 0,34 g 44895 14 2027208 de (+)-cc-méthylbenzy lamine. Après addition de germes cristallins du sel L désiré, lé mélangé" est laissé refroidir à la température ambiante et le sel de la L-N-benzoyl-3-(3-acétoxy-4-méthoxyphényl)- ■ alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine est filtré et lavé avec 5 l'acétone. De la manière décrite dans l'exemple 1, le sei ci-dessus est décomposé en la L-N-benzoy1-3-(3-â.cétoxy-4-méthoxyphényl)-alanine, puis transformé en la L-dopa par reflux avec HBr à 48 fi comme dans l'exemple 1. 10 La D,L-N-benzoyl-3-(3-acétoxy-4-méthoxyphényl)-alanine utilisée comme substance de départ,peut être préparée comme suit: Une solution de 5 g de D,L-N-benzoyl-3-(3-hydroxy-4-méthoxy-phényl)-alanine dans 26 ml d'une solution de NaOH à 5 fi est agitée rapidement et traitée avec 1,55 ml d'anhydride acétique. Le 15 mélange résultant est agité pendant 10 minutes. Après acidification, la DtL-N-benzoyl-3-(3-acétoxy-4-méthoxy-phényl)-alanine est isolée avec de l'acétate d'éthyle et recristallisée dans le mélange chlorure de méthylène/éther. Exemple 7 20 Une solution chaude de 3 g de D,L-N-acétyl-3-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-alanine dans 25 ml d'acétone est traitée avec 0,725 g de (+)-a-méthylbenzylamine et laissée refroidir à la température ambiante après avoir été traitée avec quelques germes cristallins du sel L désiré. Après repos à la température ambiante, le sel de 25 la L-N-acéty1-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-alanine avec la (+)- a-méthylbenzylamine est séparé par filtration sous forme de cristaux. Après libération de la L-N-acétyl-3-(3»4-méthylènedioxyphényl)-alanine à partir de son sel comme décrit dans l'exemple 1, elle est transformée en la L-dopa par des techniques conventionnelles, 30 c'est-à-dire par chauffage à reflux avec un mélange de phosphore rouge (3 g), de HJ concentré (7 ml) et d'anhydride acétique, (7 ml) pendant 3 heures, et isolée conformément à des méthodès conventionnelles. 69 44895 15 2027208 Exemple 8 Un mélange de 2 g de D,L-N-benzoyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-alanine et de 0,39 g de (+)-a-méthylbenzylamine dans 20 ml d'acétone sous reflux est traité avec quelques germes cristallins 5 du sel désiré et laissé refroidir à la température ambiante. Le sel précipité de la L-N-benzoyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine est filtré et lavé avec de l'acétone. Le sel ci-dessus (2 g) est décompose comme dans l'exemple 1 de 10 manière à fournir la L-N-benzoyl-3-(3»4-methylènedioxyphényl)-alanine qui est transformé en la L-dopa par chauffage avec un mélange de phosphore rouge, de HJ concentré et d'anhydride acétique, et par neutralisation ultérieure conformément à des méthodes conventionnelles. 15 Exemple 9 Un mélange de 3 g de D,L-N-formyl-3-(3,4-diméthoxy-phényl)-alanine et de 0,72 g de (+)-a-méthylbenzylamine dans 25 ml d'acétone sous reflux est traité avec quelques germes cristallins du sel L désiré et laissé refroidir à la température ambiante. Le 20 sel de la L-N-formyl-3-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine précipité est filtré et lavé avec de l'acétone. De la manière décrite dans l'exemple 1, le sel précité est décomposé en la L-N-formyl-3-(3»4-diméthoxyphényl)-alanine, puis transformé en la L-dopa par reflux avec HBr à^ 48 % comme dans 25 l'exemple 1, Exemple 10 Les liqueurs-mères obtenues dans le paragraphe 1 de l'exemple 1 sont traitées d'une manière conventionnelle de manière à transformer les composés qui s'y trouvent en l'acide libre, le milieu 30 résultant enrichi en isomère D, à savoir la D-N-acétyl-3-(3>4-diméthoxy-phényl)-alanine ([a]^p = -20°; c = 1, MeOH) est traité avec 3 ml d'anhydride acétique et 50 mg d'acétate de sodium. Après chauffage à 80° jusqu'à formation d'une solution claire, la 69 44895 16 2027208 solution chaude est traitée avec 15 ml d'eau. Le pH est amené à la valeur 2 avec de l'acide chlorhydrique.concentré et le milieu résultant est refroidi. Le précipité qui se forme est séparé; il consiste en la N-acétyl-3-(3,4-diméthoxyphényl]-alanine monohydra-5 tée racémique fondant à 104-106°; [a]^ = 0°; c = 1 (MeOH). 69 44895 17 .2027208 Revendications 1. Procédé pour la préparation de L-3-(3,4-dihydroxy-phényl)-alanine, caractérisé en ce qu'on traite un racémate de la formule générale (D*L) ,CH0CH COOH 2| 3 NHR 12 5 dans laquelle R et R représentent individuellement un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy ou phényl- alcoxy inférieur, et, pris ensemble, ils représentent un groupe alcoylène infé- 3 rieur-dioxy et R est un groupe acyle, avec un agent de dédoublement optiquement actif approprié àe la 10 formule générale R CHNH, II dans laquelle R représente un groupe phényle", naphtyle et des dérivés substitués correspondants (par exemple halogénophényle [o,m ou p] ou tolyle.) et R^ est un groupe alcoyle inférieur, 15 de manière à former les sels diastéréomères correspondants, en ce qu'on sépare ces sels, en ce qu'on transforme le sel de l'antipode L en la L-dopa et, le cas échéant, en ce qu'on racémise l'antipode D et ramène le racémate dans le processus. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 1 2 20 utilise un racémate de la formule I dans laquelle R et R représentent individuellement un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur ou, pris ensemble, un groupe alco^lènedioxy inférieur, à condition que 69 44895 * 18 • . ; 2027208 1 2 -lorsqu'un des groupes'R et R est ûn groupe hydroxy, l'autre est un groupe alcoxy inférieur, et"R représenté"un groupe alcanoyle inférieur ou benzoyle. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'un 5 racémate de la formule générale I est utilisé, dans laquelle R"*" et 2 • - ' 3 R représentent un groupe hydroxy ou méthoxy et R est un groupe acétyle ou benzoyle. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1-3» caractéri-sé en ce que la D,L-N-benzoy1-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-alanine 10 est utilisée comme racémate de la formule I. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1-3» caractérisé en ce que la D,L-N-benzoy1-3-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-alanine est utilisée comme racémate de la formule I. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1-3» caractérisé 15 en ce que la D,L-N-acétyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-alanine est utilisée comme racémate de la formule I. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1-3» caractérisé en ce que la D,L-N-benzoyl-3-(3»4-méthylènedioxyphényl)-alanine' est utilisée comme racémate de la formule I. 20 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la D,L-N-formyl-3-(3,4-diméthoxyphényl)alanine est utilisée comme racémate de la formule I. 9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la D,L-N-acétyl-3-(3»4-diméthoxyphényl)-alanine est utilisée comme 25 racémate de la formule I. 10. Procédé suivant la revendication::!, caractérisé en ce que la D,L-N-benzoyl-3-(3»4-diméthoxyphényl)-alanine est utilisée comme racémate de la formule I. 11. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 30 la D,L-N-benzoyl-3-(4-acétoxy-3-méthoxyphényl)-alanine est utilisée comme racémate de la formule I. 12. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la D,L-N-benzoy1-3-(3-acetoxy-4-méthoxyphényl)-alanine est utilisée comme racémate de la formule !.. 69.44895 19 2027208 13. Procédé suivant l'une des revendications lsû.2, caractérisé en ce qu'on utilise un agent de dédoublement de.la formule II dans laquelle R^" est un. groupe phényle. 14. Procédé suivant l'une des revendications làl3, caractérisé 5 en ce qu'on utilise la (+)-a-méthyl-benzylamine comme agent de dédoublement de la formule II. 15. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 14. 16. Composés de la formule générale (l) 10 iii 12 dans laquelle R et R représentent individuellement un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy et phényl-alcoxy inférieur et, lorsqu'ils sont pris ensemble, ils représentent un groupe alcoylènedioxy inférieur, R^ est un groupe acyle, R^ représente 15 un groupe phényle, naphtyle et des dérivés substitués de ceux- c ci, et Rv est un groupe alcoyle inférieur. 17. Composés suivant la revendication 16, caractérisés en ce que 12 R et R représentent individuellement un groupe -hydroxy ou alooxy inférieur ou, lorsqu'ils sont pris ensemble, ils représentent un 20 groupe alcoylènedioxy inférieur, à condition que, lorsque un des 12 groupes R et R est un groupe hydroxy, l'autre est un groupe •5 alcoxy inférieur, Ry représente un groupe alcanoyle inférieur ou benzoyle et R^" est un groupe phényle. 18. Composés suivant la revendication 17, caractérisé en ce que 12 "5 25 R et R représentent un groupe hydroxy ou méthoxy, R est un groupe acétyle ou benzoyle et R^ est un groupe méthyle. 19. Le sel de la L-N-benzoyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbe.nzylamine. 69 44895 20 2027208 20. Le sel de la L-N-acéty1-3-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine avec la (+)-a-méthylbenzylamine. 21. Composés de la formule généale cho-ch-c00h 2 I nh-c=0 12, dans laquelle R1 et R' représentent un groupe alcoxy Inférieur et, lorsqu'ils sont pris ensemble, ils représentent un groupe méthylènedioxy. 22. La L-ïï-benzoyl-3-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine. 23- Composés de la formule générale 10 ch2-ch-cooh NH-C-alcoyle inférieur T O dans laquelle R" et R" représentent un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, phényloxy ou acyloxy. 24i Composés suivant la revendication 23, caractérisés en ce que, 1 2 lasque un des groupes R" ou R" est un groupe hydroxy, l'autre 15 est un groupe alcoxy. 25- La L-N-acétyl-3-(3,4-diméthoxyphényl)-alanine.