Brevet FR2017735A1 — publié le 19700522

L'invention a pour objet un médicament à action laxative à base d'une combinaison de diacétyl bis-(p-hydroxyphé nyl) isatine surfactivée et de diméthylpolysiloxane activé comme corps actifs, caractérisés par le fait que la diacétyl bis (p-hydroxyphényl) isatine surfactivée est préparée par précipitation à partir d'un solvant polaire non aqueux, miscible avec l'eau et par traitement subséquent par une solution aqueuse de corps surfactifs en présence d'une matière porteuse finement divisée et par le fait que la proportion en poids de la diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine amorphe surfactivée ainsi obtenue au diméthylpolysiloxane activé est dans les limites de 9 a & 5 pour 10 à 40. Selon une forme d'exécution préférée, le médicament suivant l'invention est sous forme de t & lettes à mâcher qui servent au traiteMt de constipations de différentes genèses. En règle générale, il suffit de l'absorption dune tablette alune composition analogue à celle de exemple 4, prise avant le coucher pendant environ trois jours, pour obtenir le résultat désiré. Dans des cas tenaces, l'absorption est encore continuée pendant trois jours, éventuellement avec utilisation de tablettes d'une plus forte combinaison de corps actifs. Le remarquable résultat de traitement qu'on peut obtenir par l'utilisation du médicament selon la présente invention se manifeste par les selles qui se présentent ~après une courte durée du traitement et qui s'effectuent sans douleurs et sans autres inconvénients inacceptables. in particulier, ce n'est que dans des cas très rares qu'on observe, avec l'utilisation du présent médicament, les douleurs abdominales et les défécations en diarrhée qui se présentent souvent dans le traitement des constipations. Comme corps actif pour le présent médicament, on utilise d'une part la diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine amorphe surfactivée qui est portée sur un support finement divisé à base d'acide silicique, par exemple sur de la kieselgur ou de l'acide silicique colloldal, et qui est transformée en une pate avec emploi de dérivés cellulosiques gonflants. Des essais comparatifs avec de la diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine fabriquée de différentes façons ont établi qu'un produit fabriqué selon le procédé suivant présente les propriétés actives les plus favorables On dissout 1 kg de diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine cristalline dans -9 kg de diméthylformamide.On fait couler la s'ùîùtion filtrée claire lentement goutte à goutte dans 100 litres d'eau en agitant convenablement, puis on laisse reposer -dly minutes, on centrifuge le préí- pité et on lave à l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage ne contienne plus de diméthylformamide. Le précipité est agité dans une solution de 3 g de 'TEXAPHON-K-12" dans 1 litre d'eau et, après une agitation de 30 minutes, on ajoute une suspension de 4 kg de "CELITE superfine superfolss" dans 6,5 kg d'eau, puis on ajoute encore 0,6 kg de Tylose-C 300-P en agitant. On obtient ainsi une pâte emmagasinable du corps actif amorphe surfactivé. Comme autre corps actif dans le médica ment qui fait l'objet de la présente invention, on utilise le diméthylpolysi- loxane activé tel qu'il se présente par exemple sons la forme commerciale "Antifoam AF Emulsion" de la firme Dox Corning Corporationo Ce produit est presse en tablettes avec la pate, obtenue selon le procédé décrit ci-dessus, de la diacétyl bis (p-hydroxyphényl) isatine amorphe surfactivée avec appoint de corps auxiliaires et de corps d'addition usuels ainsi que de correcteurs de goût. Cependant, la fabrication de dragées et de capsules est aussi possible sans difficultés et rentre dans le cadre de l'invention. L'action laxative de la diacétyl-(p-hydroxyphényl) isatine cristallisée connue et des préparations médicamenteuses établies à base de ce produit sont bien connues du spécialiste. De plus, on connaît la combinaison de de diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine surfactivée avec le diméthylpolysiloxane activé dans la proportion de 1 à 80 avec addition d'un spasmolytique, dont l'emploi remédie aux accumulations de gaz non physiologiques dans la voie gastro-intestinale. Dans le brevet français de médicament 322 M, on a décrit des-médicaments à base d'un diméthylpolysiloxane activé par de l'acide silicique finement divisé pour remédier aux accumulations moussantes de gaz dans le tube digestif. Pour augmenter l'action, on peut ajouter du lactose et pour la modifier on peut ajouter des sédatifs et des alcaloides. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 934 472 montre l'uti Usation d'émulsions de diméthylpolysilexane activé par l'acide silicique pour remédier aux accumulations de gaz post-opératoires et aux douleurs qui en résultent. Enfin, on a décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amériqie 2 951 011 des médicaments à base d'antacides avec une addition de diméthylpolysiloxane pour le traitement de la flatulence. Ces médicaments qui caractérisent l'état de la technique ne possèdent cependant aucune action laxative. Au contraire, le médicament selon ltinvention présente une action laxative remarquable. Cosse effet inattendu, il y a lieu de remarquer que la combinaison de la diacétyl bis-(p-hydroxy- phényl) isatine amorphe surfactivée, obtenue selon le procédé indiqué, avec le diméthylpolysiloxane dans les limites indiquées de 1 à 5 pour 10 à 40 parties en poids présente un effet synergique. D'après le tableau 1, on voit l'efficacité de la diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine cristalline seule et en combinaison avec le diméthylpolysiloxane activé. De plus, on a porté des indications correspondantes pour la combinaison de la diacétyl bis-(p-hydrosyphinyl) isatine amorphe surfactivée avec le dieé- thlpolysiloxane activé, d'où il résulte qu'une dose plus faible de diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine amorphe surfactivée en présence de diméthylpolysilexane activez donne moins d'échecs qu'un produit cristallisé mSme en présence de diméthylpolysilo- xane activé. Le tableau 4 fait apparattre aussi le synergisme décrit par la comparaison. de la dose efficace moyenne (ED50) ) du corps actif laxatif seul avec celle de sa combinaison avec le diméthylpolysilexane, ce qui avec l'aide du tableau 2 est d'au tant plus remarquable que dans ce cu toute l'absence d'effica cité du diméthylpolysilexane activé concernant une action laxa- tive se trouve représentée. Le tableau 3 montre enfin la comparaison de l'action laxative d'une préparation de combinaison connue avec elle du médicament selon l'invention. Il est remarquable que, malgré le fort dosage de la préparation de combinaison connue, la dose totale en corps actifs étant plus élevée que pour le médicament selon la demande, on ne voit apparattre aucune élévation notable de l'action laxative. Il serait théoriquement concevable de traiter même des cas de constipations tenaces par l'administration de quantités tota les augmentées de diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine cristal lisée. On a trouvé cependant dans la pratique qu'ainsi la fréquen- ce et l'intensité des douleurs abdominales augmentent en provo quant des selles analogues à des diarrhées. Un tel mode de traitement est donc indésirable. Le médicament selon l'invention évite ce défaut par une diminution considérable du corps ayant lui-même une action laxative. Ainsi et par les résultats prouvés dans les tableaux est démontré le progrès technique qu'il est possible d'obtenir avec le médicament selon l'invention. Tableau 1. Fréquence des selles en 24 heures et pourcentage des applications sans effet (échecs) par tablette après administration de diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine dispersée de différentes façons. Composition diacétyl diméthyl- nombre nombre de nombre de Corps actif de la bis-(p- polysiloxane de tablettes selles % tablette hydroxyphényl) activé mg/ patients absorbées en 24 h d'échecs selon isatine tablette par exemple tablette Tablette 1 5,0 - 92 206 1 16 avec diacétyl 2 10,0 - 82 135 2 10 bis-(phydroxyphényl) isatine 3 5,0 10,0 33 105 1,5 10 cristalline Tablette 4 2,5 15,0 138 789 1,4 13,5 avec diacétyl bis-(p- 5 5,0 10,0 29 104 1,7 7 hydroxyphényl) isatine amorphe 6 5,0 30,0 24 79 2,2 5 surfactivée Tableau 2. Influence du diméthylpolysiloxane sur la défécation Quantité de nombre des augmentation du nombre de selles par jour pour les personnes traitées de diméthyl- personnes polysiloxane traitées 1 selle 2 selles 3 selles absorbée 15 mg 17 0 0 0 30 mg 17 0 0 0 45 mg 18 0 0 0 60 mg 16 2 0 0 75 mg 16 0 1 1 Remarque : Le diméthylpolysiloxane a été administré sous forme de tablettes à mâcher de la composition qui correspond à l'exemple 4, mais sans diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine. Ces tablettes contenaient respectivement comme seul corps actif 15, 30, 45, 60 et 75 mg de diméthylpolysiloxane. Tableau 3. comparaison de l'action laxative, sur 11 personnes non constipées, de tablettes à matcher selon l'exem- ple 4 avec une préparation de combinaison connue ayant la composition suivante par tablette diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine surfactivée 0,5 mg diméthylpolysiloxane 40,0 mg benzylester de l'acide mandélique 30,0 mg Nombre moyen des selles Dosage Observation Observation avant 1 2 3 après (valeur jour jour jour (valeur moyenne moyenne) 1 tablette selon 0,9 1,55 2,55 1,27 0,82 exemple 4 3x2 tablettes d'une prepa ration de 1,1 1,02 1,15 0,92 0,87 combinaison connue Dans le graphique annexé selon la figure 1, on a représenté graphiquement le nombre moyen de selles par jour en fonction de la durée du traitement. La ligne en trait interrompu montre le cours du traitement avec-. une tablette à mâcher selon l'exemple 4, tandis que la ligne en trait plein montre le coura du traitement avec une préparation de combinaison connue. Tableau 4 : Dose efficace moyenne (ED50) de diacétyl bis-(p-hydroxyphenyl) isatine amorphe surfactivée (I) et d'une combinaison de 4,8 mg de diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine amorphe surfactivée avec 36 mg de diméthylpolysiloxane activé (II) I : ED50 = 30,0 mg/kg, obtenu après administration orale à 200 rats. II : ED50 = 3,3 mg/kg, compté sur la diacétyl bis-(p-hydroxyphé nyl) isatine amorphe surfactivée, obtenu après admi nistration orale à 45 rats. Sur la figure 2 annexée, on a représenté la dose ED5G. Exemple 1 : Tablette à mâcher de la composition diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine cristalline 5,0 mg Celite superfine superfloss 10,0 mg lactose 317,5 mg tylose-C-1000-P 4,0 mg acide citrique 9,6 mg cyclamate de sodium 2,5 mg sel de cuisine 0,6 mg glycérine 0,8 mg arome d'orange 4,4 mg eau 10,0 mg talc 3,0 mg stéarate de magnésium 2,6 mg poids total 370,0 mg Exemple 2 : Tablette à mâcher avec diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine cristalline 10,0 mg le reste de la composition comme à l'exemple 1. Exemple 3 : Tablette à mâcher de la composition diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine cristalline 5,0 mg diméthylpolysiloxane activé (de préférence sous la forme d'une émulsion aqueuse anti-mousse du commerce) 10,0 mg Celite superfine superfloss 20,0 mg lactose 480,4 mg tylose-C-1000-P 10,0 mg acide citrique 15,6 mg cyclamate de sodium 4,0 mg sel de cuisine 1,0 mg glycérine 1,0 mg arome d'huile de mandarine 3,0 mg eau 15,0 mg émulsifiants 5,0 mg Poids total 570,0 mg Exemple 4 :Tablette à mâcher de la composition diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine amorphe, surfactivée, finement divisée 2,5 mg diméthylpolysiloxane activé, comme ci-dessus 15,0 mg Celite superfine superfloss 10,0 mg lactose 310,9 mg tylose-C-300-P 20,0 mg acide citrique 11,0 mg cyclamate de sodium 2,8 mg sel de cuisine 0o7 mg glycérine 0,6 mg arome d'orange 5X0 mg émulsifiants 7,5 mg eau 12,0 mg stéarate de calcium siliconé 2,0 mg Poids total 400,0 mg Exemple 5 :Tablette à mâcher de la composition diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine, amorphe, surfactivée, finement divisée 5,0 mg diméthylpolysiloxane activé, comme ci-dessus 10,0 mg Celite superfine superfloss 20,0 mg lactose 480,4 mg tylose-C-1000-P 10,0 mg acide citrique 15,6 mg cyclamate de sodium 4,0 mg sel de cuisine 1,0 mg glycérine 1,0 mg arome d'huile ds mandarine 3,0 mg eau 15,0 mg émulsifiants 5,0 mg poids total 570,0 mg Exemple 6 : Tablette à mâcher de la composition diacétyl bis- (p-hydroxyphényl) isatine surfactivée, finement divisée 5,0 mg diméthylpolysiloxane activé, comme ci-dessus 30,0 mg Celite superfine superfloss 20,0 ng lactose 474,6 mg tylose-C-1000-P 15,0 mg acide citrique -16,4 mg cyclamate de sodium 4,2 mg sel de cuisine 0,9 mg glycérine 0,9 mg huile de mandarine 3,0 mg émulsifiants 15,0 mg eau 15,0 mg poids total 600,0 mg R E V E N D I C A T I O N S. lo Médicament~à action laxative à base d'une combinaison de diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine surfactivée et de diméthylpolysiloxane activé comme corps actifs, caractérisé par le fait que la diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine surfactivée est préparée par précipitation à partir d'un solvant polaire non aqueux, miscible avec l'eau, et par traitement subséquent par une solution aqueuse de corps surfactifs en présence d'une matière porteuse finement divisée et par le fait que la proportion en poids de la diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine amorphe surfbc- tivée ainsi obtenue au diméthylpolysiloxane est dans les limites de 1 à 5 pour 10 à 40. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par ceci qu'une solution de diacétyl bis-(p-hydroxyphényl) isatine est introduite goutte à goutte dans l'eau avec agitation et que le dépit décanté est transformé en une pElte par traitement avec une solution aqueuse d'un mélange en parties égales d'un sulfonate d'alcool gras et d'un sulfonate d'alkylbenzène avec addition de dérivés gonflants de la cellulose et de kieselgur. 3. Médicament selon les revendications 1 ou 2, caractérisé par ceci que la combinaison pSteAse de corps actifs est pressée en tablettes avec addition de corps d'addition usuels et de correcteurs de goal.