Brevet FR2015849A1 — publié le 19700430

ta présente invention se rapporte à de nouvelles 2,3dihydro-6,7-benzo-(1,5)-diazépines et à leurs. sels d'addition avec un acide ainsi qu' leurs dérivés d'anmonium gusternaires et elle concerne également un procédé de préparation de tels composés. Plus particulièrement la présente invention est relative à de nouveaux composés de formule générale: dans laquelle R1 représente un groupe phényle non substitué, un groue phényle substitués ou un groupe naphtyle, les substituants du groupephényle étant un groupe hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy. infé- rieur ou nitro; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur R1 et R2 pouvant en outre former ensemble une chaîne alkylène ayant 4 à 6 atomes de carbone; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'un halogène ou un groupe aikyle inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'un halogène ou un groupe alkyle inférieur;; R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou R6 est de l'hydrogène, R5 et R6 pouvant en outre former conjointe- ment une covalence; R7 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou acyle. L'invention concerne également leurs sels d'addition avec un acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire. Selon la présente invention, les nouveaux composés de formule générale I peuvent être prépares comme suit: On fait réagir une ortho-phénylènediamine de formule générale II avec une ss-amino-cétone de formule générale III ou avec l'un d'e ses s-els -(dan's les formules II et III, les symboles R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que ic-dessus et -N- représente une amine primaire ou secondaire ou un radical hétérocyclique saturé con-tenant de ltazote)et, Si on le désire, on réduit sélectivement le composé obtenu en dérivé 2,3,4,5-tétra hydro correspondnat ;; en outre, si on le désire, on fait réagir un composé de formule générale I où--R7 représente un atome d'hy- drogène et R5 et R6 forment ensemble une covalence, ainsi qu'un composé de formule générale I où R5, R6 et R7 représentent de l'hydrogène, avec au moins un composé pris dans le groupe des composés de formule X - R5 (IV) et X - R7 (V) (dans les formules IV et V, lesymbole X représente un atome d'halogène ou un groupe acyle organique ou minéral, et les sym boles R5 et R7 représentent un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou acyle) -et, si on le désire, on convertit un composé de formule générale en un sel d'addition avec un acide ou un dérivé ammo nium quaternaire 'correspondant0 --. - Comme composés de départ de formule générale III, on peut utiliser les dérivés minoalkylaminés, par exemple les composés monométhylaminés, monoéthylaminés, etc., les dérivés dialkylaminés, par exemple les aminés, etc., les dérivés dialkylaminés, par exemple les composésdiméthylaminés, diéthylaminés, dipropylaminés, etc., ou des dérivés hétérocycliques saturés contenant de l'azote par' -exemple des dérivés de piperidine, de morpholine etc. On peut préparer les composés de formule générale III d'une manière connue, par exemple par la condensation de Mannich des amines et des composés oxo appropriés. On fait réagir les composés de formule générale II avec les aminocétones de formule générale III, de préférence en présence d'un solvant organique indifférent, comme les alcools, le benzène, letoluène, le xylène. La réaction est mise en oeuvre de préférence au point d'ébullition du mélange de réaction. Les matières de départ peuvent également être des sels de composés de formule générale III. .' Ces sels peuvent être formés avec des acides organiques ou minéraux par exemple l'acide chlorhydrique, sulfu rique, bromhydrique ou acétique. Au cours de la réaction, il se .forme de. -l'eau et l'amine appropriée ou son sel, comme sous-produits. Ces sous-produits peuvent être éliminés par des techniques connues. Dans un procédé préféré de l'invention, la réaction est mise en en oeuvre dans un milieu non miscible à lteau, en utilisant un séparateur d'eau, ce qui permet de contrôler la progression de la réaction en mesurant la quantité d'eau séparée. Les composés aminés formés au cours de la réaction peuvent être séparés des produits finalement obtenus et répondant à la formule générale I par des procédés connus tels qu'une filtration ou une extraction. Les 1H-2,3-dihydro-6,7-benzo-(1,5)-diazépines peuvent être réduitesen 1H-2,3,4,5-tétrahydro-6,7-benzo-(1,5)-diazépines correspondantes. La réduction est de préférence mise en oeuvre avec un hydrure métallique complexe, par exemple le borohydrure de'sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium. Si l'on utilise le - -borohydrure de sodium comme agent réducteur, la réaction est de préférence mise en oeuv'reau sein d'un milieu alcoolique. La pro gression de la réaction est indiquée par la disparition de la couleur jaune du dérivé 2,3-dihydro, ce qui correspond à la dispari tion de la'bsorption maximale aux longueurs d'ondes élevées dans le spectre ultraviolet. Les composés de formule générale I (dans laquelle R1, R?.. - > .. R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus et R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène) peuvent réagir avec un composé de formule générale IV-etZou V ( dans les formules , R5 et R7 représentent un groupe alkyle, dialkyl aminoalkyle ou acyle et X représente un--atome- d'halogène ou un radical acyle organique ou minéral. on obtient de cette manière les 2,3,4,5-tétrahydro 6,7-benzo-(1,5)-diazépines de 'formule.. générale I, dans laquelle R5 et/ou R - -représentent un - - groupe alkyle,. dialkylaminoalkyle ou acyle. On peut mettre la réaction-en oeuvre dans des solvants orgnaiques inertes, comme des alcools, le. benzène ou le toluène, de préférence à la température d'ébullition--.du mélange de réaction. Lå réaction est de préférence mise en oeuvre en présence d'un agent fixant les acides. De façon similaire, les composés de formule générale I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus, R5 et R6 forment ensemble une covalence et R7 représente un atome d'hydrogène, peuvent outre convertis en 1H-2,3-dihydro6,7-benzo(1,5)-diazépines correspondantes de formule générale I, dans laquelle R7 représente un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou acyle. Les composés de formule générale 1 ont un effet précieux sur le système nerveux central et peuvent être utilisés comme agents sédatifs en thérapeutique. Ces- composés ainsi que leurs sels ou leurs dérivés d'ammonium quaternaire peuvent être transfor- més tels quels, ou conjointement avec d'autres agents ayant une activité biologique et/ou un effet synergique, en des produits pharmaceutiques, en utilisant les suports, les, agents liants, les agents tensio-actifs, les charges, les agents d'enrobage, les agents aromatisants, etc., pouvant être utilisés en pharmacie. La présente invention sera encore mieux comprise à la lecture des exemples qui vont suivre et qui sont donnés uniquement à titre indicatif et non limitatif de la portée de l'invention Exemple 1 On introduit 13,4 g (o-,i mole) de 4,5-diméthyl-o- phénylènediamine, 28,3. g (0,1 mole) de chlorhydrate de * -pipéri- dino-p-méthoxyphénylpropiophénone et 100 ml de xylène dans un ballon muni d'un-séparateur d'eau et d'un condenseur 7 reflux, puis on porte le mélange au reflux pendant 2 heures. Une quantité de 1,8 ml (0,1 mole) d'eau se sépare pendant la réaction. On filtre le mélange de réaction, on lave le chlorhydrate de pipéridine et. on refroidit le filtrat. La 1H-2,3-dihydro-4-(4'-méthoxyphényl) 6,7-benzo-(7,8-diméthyl)-(1,5)-diazépine se sépare sous forme de cristaux orange . Après recristallisation dans le xylène, le produit pur fond à 173-174 C (rendement es cristaux 92%) Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on prépare les composés mentinnés dans le tableau I. Dans ce composés, les groupes et R6 forment ensemble une covalence et R7 représente un atome d'hydrogène. TABLEAU I P.F. C ou Formule générale Analyse Calculé Rende- P. éb. % Trouvé R R R R4 ment % C/mm Hg /P.M. / C H N # H H H 60 42-43 C15H14N2 81,04 6,35 12,61 /222,30/ 80,90 6,45 12,33 # H 7/8/Cl H 48 45-46 C15H13ClN2 70,17 5,10 10,92 250-253/0,2 /256,75/ 70,11 5,25 10,80 #-CH3 CH3 H H 76 36-39 C17H18N2 81,56 7,25 11,19 /250,35/ 81,78 7,40 10,98 # H H H 90 119-120 C15H13N2O 75,61 5,92 11,76 HO /238,29/ 75,70 6,11 11,50 # H 7CH3 8CH3 87 134-136 C17H18N2O 76,67 6,81 10,52 HO /266,34/ 76,97 6,78 10,71 #-OCH3 H 7CH3 8CH3 92 173-174 C18H20N2O 77,11 7,19 9,99 /280,37/ 77,14 7,42 9,87 # H 7CH3 8CH3 65 47-48 C18H20N2O 77,11 7,19 9,99 OCH3 /280,37/ 76,90 7,32 9,62 Rende- P.F. C ou Formule générale Analyse Calculé R R R R4 ment % P. éb. /P.M. / % Trouvé C/mm Hg C H N -#-NO2 H 7CH3 8CH3 28 279-282 C17H17N3O2.HCl 61,54 5,46 12,67 /331,80/ 61,48 5,23 12,63 -CH2-CH2-CH2-CH2- H H 69 40- 44 C13H16N2 77,96 8,05 13,99 /200,29/ 77,86 8,13 13,75 -CH2-CH2-CH2-CH2- 7/8/CH3 H 75 175/0,15 C14H18N2 78,47 8,46 13,07 /214,31/ 78,29 8,28 13,17 222-225 C14H18N2,HCl 67,06 7,63 11,17 /250,77/ 67,12 7,67 11,37 -CH2-CH2-CH2-CH2- 7CH3 8CH3 68 53- 54 C15H20N2 78,90 8,83 12,27 /228,34/ 78,70 8,62 12,57 -#-OC2H5 H 7CH3 8CH3 75 192-193 C19H22N2O 77,62 7,53 9,51 /294,40/ 77,32 7,48 9,61 # H 7CH3 8CH3 72 116-117 C21H20N2 83,97 6,71 9,32 /300,40/ 83,95 6,70 9,30 Exemple 2 On dissout 28 g (0,1 mole) de 1H-2,3,-dihydro-4-(4'méthoxyphényl)-6,7-benzo-(7,8-diméthyl)-(1,5)-diazépine dans 280 ml d'éthanol absolu. On ajoute 12 g de borohydrure de sodium à la solution et on porte le mélange au reflux pendant 3 heures. On décompose le complexe résultant de cette réduction avec de l'eau, on fait évaporer l'éthanol, et on extrait le résidu avec trois portions de 50 mi.. de chlorpforme. On combine les phases chloroformiques, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on fait évaporer le chloroforme. Après cristallisation du résidu dans de l'éthanol aqueux à 70%, on obtient la 1H-2,3,4, 5-tétrahydro-4-(4'-méthoxyphényl)-6,7-be '5)diazépine avec un rendement de 85%. Par le procédé décrit dans- l'exemple 2, on prépare les composés mentionnés dans le tableau II. Dans ces composés, les symboles R5, R6 et R7 représentent de l'hydrogène. TABLEAU II Calculé P.F. C Formule générale Analyse Rende ou /P.M. / % Trouvé R R R R4 ment % P. éb. C H N C/mm Hg # H 7CH3 8CH3 85 128-129 C17H20N2O 76,09 7,51 10,44 OH /268,36/ 75,84 7,44 10,60 #-OCH3 H 7CH3 8CH3 70 127-128 Cé8H22N2O 76,56 7,85 9,92 /282,39/ 76,76 7,80 10,09 -CH2-CH2-CH2-CH2- 7CH3 8CH3 65 160/0,1 C14H20N2 77,73 9,32 12,95 /216,33/ 77,77 9,52 12,80 #-OC2H5 H 7CH3 8CH3 80 70- 72 C19H24N2O 77,00 8,16 9,45 /296,41/ 77,07 8,16 9,50 184-186 C19H24N2O.HCl 61,79 7,10 9,58 /369,34/ 61,80 7,20 9,86 # H 7CH3 8CH3 82 188-190 C21H22N2.2HCl 67,20 6,44 7,46 /375,34/ 67,25 6,40 7,45 Exemple 3 On dissout 14,19 g (0,05 mole) de 1H-2,3--dihydro-4- (4'-méthoxyphényl)-7,8-diméthyl-6,7-benzo(1,5)-diazépine dans 500 mi de xylène, on chauffe la solution à 60 C, on ajoute 2 g d'-amidure de sodium et on agite le mélange pendant t heure à 80 C. On introduit ensuite dans le mélange de réaction une solution dans le xylène de 0,06 mole de chlorure le ss -diéthylaminoéthyle, puis on porte le mélange au reflux pendant 6 heures. On filtre le mélange pour séparer les sels minéraux, puis pn fait évaporer le fi ltrat sous vide. On soumet le résidu à une distillation fractionnée à 2000C/0,01 mm de Kg. On dissout dans l'acétone l'huile visqueuse jaune obtenue et on acidifie la solution Jusqu'au pH 3 avec un mélange 1:1 dtéthanol et d'acide chlorhydrique ou avec de l'acide chlorhydrique gazeux.On filtre pour séparer les cristaux et on les recristallise dans un mélange d'méthanol et d'éther. Le dichlorhydrate de 1-( B diéthylaminoéthyl)-2,3-dihydro-4-(4'-métho- xyphényl)-7,8-diméthyl-6,7-benzo-(1,5)-diazépine fond à 208-210 C. (rendement: 70%). Le produit est parfaitementsoluble d-ans l'eau. Exemple 4 On dissout t4,19 g (0,05 mole) de 1H-2,3,4,5-tétrahydro- 4-(4'-méthoxyphényl)-7,8-diméthyl-6,7-benzo-(1,5)diazépine dans 100 mi d'acide acetique glacial, puis on introduit dans la solution 10 ml d'anhydride acétique et 10 g d'acétate de~sodium. On agie le mélange à 80 C pendant 3 heures, puis on le dilue avec de l'eau. Qn cristallise le produit séparé dans l'éthanol aqueux. On obtient ainsi la 1H-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-diacétyl-4(4'-méthoxyphényl)7,8-diméthyl-6,7-benzo-(1,5)-diazépine, sous forme d'un produit cristallin blanc fondant à 188-188,5 C, avec un rendement de 85%. En mettant en oeuvre les procédés décrits dans les exemples 3 et 4, on peut préparer les composés mentionnés dans le tableau III. TABLEAU III P.F. C ou Calculé Rende- Formule Analyse R R R R4 R5 R6 R7 P. éb. Trouvé ment % générale % C/mm Hg /P.M. / C H N #-OCH3 H 7CH3 8CH3 COCH3 H COCH3 85 188-188,5 C22H26N2O3 72,10 7,17 7,63 /366,46/ 72,27 7,25 7,56 # H 7CH3 8CH3 COCH3 H COCH3 82 251-252 C21H24N2O3 71,57 6,86 7,95 HO /352,44/ 71,55 6,90 7,90 # H H H COCH3 H COCH3 85 204-206 C19H20N2O3 70,35 6,21 8,64 HO /324,38/ 70,37 6,39 9,01 CH3 #-OCH3 H 7CH3 8CH3 - - /CH2/3N 68 133-135 C23H31N3O, 63,01 7,59 9,58 CH3 2HCl 63,04 7,55 9,39 /438,44/ CH3 #-OCH3 H 7CH3 8CH3 - - /CH2/2N 70 208-210 C24H33N3O, 63,71 7,80 9,29 CH3 2HCl 63,70 7,82 9,25 /452,47/ REVENDICATIONS 1.- Compo-sésde formule générale I dans lalquelle R1 représente un groupe phényle non substitué, -un- groupe phényle substitué; ou un groupe naphtyle, les substituants du groupe phényle étant un groupe hydroxyle,-alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 et R2 pouvant en outre former ensemble une channe alkylène ayant 4 à 6 atomes de carbone; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'un halogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'un halogène ou un groupe alkyle inférieur;; R5 représente un ateme d'hdyrogène ou bien un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou acyle; R6 est de l'hydrogène, R5 et R6 pouvant en outre former conjointement une covalence; R7 -représente un atome d'hydrogène ou ïen un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou acyle; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire. 2.- Procédé de préparation de - composés de formule générale I dans laquelle. R1 représente un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué, ou un groupe naphtyle, les substituants du groupe phényle étant un groupe hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 et R2 pouvant en outre former ensemble une chaine alkylène ayant 4 à 6 atomes de carbone; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'un halogène ou un groupe alkyle inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'un halogène ou un groupe alkyle inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou acyle; R6 est de l'hydrogène, R5 et R6 pouvant en outre former conjoin- tement une covalence;; R7 représente un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou acyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec un acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire , ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on soumet à une réaction une ortho-phénylènediamine de formule générale II avec une -aminocétone de formule générale III ou un sel d'un tel composé (dans les'formules II et III; les symboles R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus et -N- représente une amine primaire, une amine secondaire ou un radical hétérocyclique saturé contenant de l'azote) et, sS on le désire, on soumet le composé résultant à une réduction sélective pour:obtenir le dérivé 2, 3, 4, 5-tétrahydro correspondant; en outre, si on le désire, on fait réagir un composé de formule générale I , dans laquelle le symbole 7 représente un atome d'hydrogène et R5 et R6 forment ensemble une covalence, ainsi qu'un composé de formule générale I dans laquelle R7, R6 et R5 représentent un atome d'hydrogène, avec au moins l'un des composés répondant aux formules suivantes X - R5 (IV) et x - R'7 (v) (dans les formules IV et V, X représente un atone d'halogène ou bien un groupe acyle organique ou minéral, R5 et R7 représentent un groupe alkyle, dialkylaminoalkyle ou acyle) et, si on le désire, on transforme un composé de formule générale I en un si d'addition avec un acide ou l'un de ses dérivés d'ammonium quaternaire. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel on réduit le composé 2,3-dihydro avec du borohydrure de sodium, au sein d'un milieu alcoolique. 4.- Compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif au moins un composé choisi dans le groupe fore par les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R1, 225 R3, R4, R5, R6 et R7 ont les mimes significations que dans la reven- dication 1 , et leurs sels d'addition avec un acide ainsi que leurs dérivés d'ammonium quaternaire 5.- Procédé de preparation de compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, dans lequel au moins un composé pris dans le groupe que formentles composés de formule générale I, leurs sels d'addition avec un acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire., est transformé en produits pharmaceutiques par addition d'un adjuvant ou d1un diluant convenant en pharmacies