Brevet FR2043464A1 — publié le 19710219

Cette invention concerne de nouveaux intermédiaires pour la préparation de composés chimiques ayant des propriétés thérapeutiques interessantes, Les composés à action thérapeutique préparés avec les nouveaux intermédiaires de cette invention sont décrits en détail dans la demande de brevet en instance déposée par la demanderesse le même jour que la présente demande sous le n 69 15u58 , et ont la formule générale : ainsi que leurs isomères optiques et leurs sels, où Ar est un radi cal aryle (x1) )n substitué; R est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alcoyle inférieur et aryle (X2)n -substi- tué, R' et R", pris séparément, sont tous deux l'hydrogène; R' et R", pris ensemble, forment un groupement oxo;Y est choisi dans le groupe composé de O, S, et des groupements sulfone (S02) et sulfoxyde (SO); X, XI et X2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amine, di(alcoyl inférieur) amine, halogène, (alcoyl inférieur)thio (CH3CH2CHzS- par exemple), hydroxyle, cyano, nitro et trifluorométhyle; n est un nombre entier de un a trois; r est un nombre entier de O à 3; A est un radical alcoylène inférieur; et B est un radical basique contenant de l'azote. Parmi les radicaux convenables représentés par le symbole B on trouve les radicaux amine, (alcoyl inférieur) amine, comme les radicaux méthyl amine, éthyl amine, etc..., di(alcoyl inférieur)amine, comme les radicaux diméthyl amine, diéthyl amine, etc. (hydroxy-alcoyl inférieurXamine, comme le radical hydroxyéthylamine, etc..., di(hydroxy-alcoyl inférieur) amine, comme le radical di (hydroxyéthyl) amine, etc..., (phényl-alcoyl iazerieur}amine,comme les radicaux benzyl amine, phénéthyl amine, etc...., alcoyle inférieur, (phényl-alcoyl inférieur) amine, et les hétérocycles azotés saturés ayant de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle et qui peuvnet contenir dans le cyle un hétéro-atome supplémentaire.Un substituant peut aussi être fixé sur l'hétérocycle azoté Les hétérocycles représentés par B sont ceux qui ont la formule dans laquelle w représente NZ', C, O ou S, m représente un nombre entier de 1 à 4, p représente un nombre entier de O à 3, le total de m + p étant inférieur à 7, Z représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et Z' représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcanoyloxy-alcoyle inférieur, alcanoyloxyalcoxy-inférieur-alcoyle inférieur, hydroxy-alcpxy inférieuralcoyle -inférieur,di (alcoyl inférieur) amino-alcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur) amino-alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, allyle, propargyle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, phényle -X-substitué, phényl-alcoy inférieur X-substitué, ou phényle alcényle inférieur X-substitué (par exemple p-chlorocinnamyle).Ces radicaux peuvent être illustrés par exemple par les radicaux pipéridyle [c'est-à-dire pipéridine, 2-pipéridyle1 3-pipéridyle ou 4-pipéridyle]; par les radicaux (alcoyl inférieur)pipéridyle /par exemple 2,3, ou 4-(alcoyl inférieur)pipéridine ou bien 2, 3 ou 4-(N-alcoyl inférieur)pipéridyle; ou bien 2,3 ou 4-(N-alcoyl inférieur)-2,3 ou 4-(alcoyl inférieur) pipéridyle]; par les radicaux hydroxy-pipéridyle comme le radical hydroxy pipéridine; par les radicaux (alcoxy inférieur)pipéridyle; pyrrolidyle; (alcoyl inférieur) pyrrolidyle; (alcoxy inférieur) pyrrolidyle; morpholine; (alcoyl inférieur) morpholine; di (alcoyl inférieur) morpholine; (alcoxy inférieur)morpholine; thiamorpholine; (alcoyl inférieur) thiamorpholine; di(alcoyl inférieur) th-iamorpholine; (alcoxy inféfieur) thiamorphiline; pipérazyle; (alcoyl inférieur) pipérazyle N4-méthylpipérazine par exemple) ; di (alcoyl inférieur) pipérazyle; (alcoxy inférieur) pipérazyle; (h7ydroxy-alcoyl inférieur) pipérazyle [N4-(2-hydroxyéthyl) pipéraine par exemple]; alcancyloxy-alcoyl 4 N4-(2-heptanoyloxyéthyl) pipérazine, N4-(2-dodécanoyloxyéthyl)pipérazine]; (hydroxy-alcoxy inferieur-alcoyl inférieur) pipérazyle [N4-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipérazine par exempleJ; difalcoyl inférieur)amino-(alcoyl inférieur)pipérazyle /N4-diméthylaminoéthylpipérazine par exemple]; di-(alcoyl inférieur)amino-(alcoxy inférieur-alcoyl inférieur) pipérazyle [N4-(2-diméthylaminoéthoxyéthyl) pipérazine par exemple/; aryl pipérazine N4-(o-méthoxyphényl)- pipêrazine par exemple], ou homopipérazyle ou homopipérazyle substitué [par exemple N4-éthylhompipérazine, N4-bebylhomopipérazine, N4-(p-hydroxyphényl) homopipérazine, N4-(o-acétoxybenzyl) homopipérazine ou N4-(hydroxyéthyl) homopipérazine]. Les termes "alcoyle in férieur", "alcoxy inférieur", et "alcoylène inférieur", tels qu'ils sont employés ici, englobent les radicaux à channe droite et les radicaux à channe ramifiée ayant moins de 8 atomes de carbone. Le terme "alcanoyloxy" englobe les radicaux ayant jusqu'à 14 atomes de carbone. Le terme "aryle", tel qu'il est employé ici,-englobe des radicaux monocycliques et bicycliques comme les radicaux phényle, phényle substitué (y compris les-radicaux 34-méthylènedioxyphényle et 3,4-éthylènedioxyphényle), furyle, thiényle, naphtyle ou pyridyle. Il est facile de voir, d'après ce qui précède, que la liaison entre le radical hétérocyclique (B) et le radical alcoylène (A) peut se faire par tout atome de carbone ou d'azote du noyau hétérocyclique, et que Z peut être fixé sur une position quelconque du noyau portant un atome d'hydrogène remplaçable. Sont également envisagés les sels des bases définies ci-dessus formés avec des acides organiques ou minéraux non toxiques. On prépare facilement de tels sels par des méthodes connues dans la technique. On fait réagir la base soit avec la quantité calculée diacide organique ou minéral dans un solvant miscible aqueux, comme l'acétone ou Itéthanol, avec séparation du sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible aqueux, comme l'éthyléther ou le chloroforme, le sel désiré se séparant directement .Des exemples de ces sels organiques sont ceux qui se forment avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, pamolque, succinique, bisméthylènesalicyli- que, méthylsulfonique, éthanesulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzolque, glutamique, benzinesulEonique, cyclohexanesulfamique et théophylline acétique, ainsi qu'avec les 8-halothéophyllines, par exemple avec la 8chloxothéophylline ou la 8-bromothéophylline. Des exemples de ces sel minéraux sont ceux qui se forment avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique.Bien entendu, on peut aussi préparer ces sels par la méthode classique de double décomposition de sels appropriés, qui est bien connue dans la technique. Sont aussi compris dans le cadre de cette invention les sels d'ammonium quaternaire non toxiques qui comprennent ceux formés avec les halogénures d'alcoyle (par exemple avec le chlorure de méthyle, le bromure d'isobutyle, le chlorure de dodécyle ou l'iodure de cétyle), avec les halogénures de benzyle (avec le chlorure de benzyle par exemple), et avec les di(alcoyl inférieur > sulfates (avec le diméthyl sulfate par exemple). Les composés particulièrement préférés préparés avec les intermédiaires de cette invention sont ceux dans lesquels Y est le soufre, X et X' sont lthydrogè-ne, R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R' et R" forment ensemble un groupement oxo, etHiB représente un radical di (alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur On peut préparer les composés de cette invention en faisant réagir un aldéhyde ou une cétone de formule dans laquelle R, Ar, n et r sont comme définis ci-dessus, avec un amino-alcool de formule (III) H2B-A-OEI dans laquelle A est comme défini ci-dessus, pour produire un intermédiaire de formule On fait ensuite réagir le composé de formule IV avec un acide thiosalicylique, un acide salicylique ou un de leurs esters, ayant la formule dans laquelle R, X et n sont comme définis ci-dessus, et Y' est O ou S, pour obtenir les produits de cette invention ayant la forinule dans laquell R, X, Ar, Y', A, r et n sont comme définis ci-dessus. On traite les composés de formule VI par un réactif comme le chlorure de thionylie ou le pertachlorure de phosphore pour obtenir un intermédiaire ayant la formule que l'on fait réagir à son tour avec un composé de formule B-H, dans laquelle B est comme défini ci-dessus, de préférence en présence d'iodure de sodium, pour obtenir des produits selon la formule I. Sinon, on peut estérifier les composés selon la formule VI avec des réactifs comme le chlorure de tosyle. On peut ensuite faire réagir l'ester tosylique obtenu avec un composé de formule B-H pour obtenir les produits de cette invention selon la formule I. On peut en outre préparer les composés selon la formule I en faisant réagir un composé de formule avec un haloalcool de formule: (IX) Hal-A-OH pour obtenir des-èomposés selon la formle V!, que l'on peut ensu- te faire réagir comme indiqué ci-dessus pour obtenir les produits selon cette invention. On peut en outre réduire les composés de formule VI par traitement en présence d'un agent réducteur comme l'hydrure de lithium aluminium ou le diborane pour obtenir les produits de cette invention de formule dans laquelle X, Ar, R, Y', A, B, r et n sont comme définis cidessus. On peut préparer les dérivés sulfone et sulfoxyde correspondants des composés de formul VI ou VII en oxydant les composés de formules VI ou VII où Y' représente S, avec le permanganate de potassium ou le peroxyde d'hydrogène. Des exemples d'aldéhydes et de cétones de départ selon la formule II sont : le benzaldéhyde, le 4-méthoxybenzaldéhyde, le 2-nitrobenzaldéhyde, le 3-propylthiobenzaldéhyde, le 3-trifluorométhylbenzaldéhyde, le 2,4-diméthoxybenzaldéhyde, le 2 -méthoxy-4 - trifluorométhylbenzaldéhyde, le phénylpropionaldéhyde, le 3,4diméthylbenzaldéhyde, la benzophénone, la 4-chlorobenzophénone, la 2,3-diméthoxypropiophénone, la 4-trifluorométhylbutyrophénone, la 2-chlorocaprophénone, la 2-nitropropiophénone, la 3-aminoacétophénone, la désoxybenzolne, la 4-méthoxy- (4-méthoxyphényl) propio- phénone, etc.. Des exemples de composés selon la formule V sont e l'acide thiosalicylique, l'acide 5-éthylthiosalicylique, l'acide 5-trifluorb méthylthiosalicylique, l'acide 4-cyanothiosalicylique, l'acide 4-érhylthisaslicylique, l'acide 5-diméthylaminothioslicylique, l'acide salicylique, l'acide 4-méthoxysalicylique, l'acide 3aminosalicylique, 1 t acide 4-hydroxysalicylique, etc.. On peut obtenir -les composés de cette invention sous forme de mélanges d'isomères optiques Ceux qui contiennent un groupement basique dans la molécule peuvent être résolus en formes d- et l- optiquement actives selon des méthodes connues pour la résolut ion des composés racémiques, par exemple à laide d1 acide d-tartrique, d'acide dibenzoyl-d-tartrique, diacide l'-malique, d'acide dcamphosulfonique, etc. Les composés préparés avec les intermédiaires de cette invention et leurs sels, ainsi que les intermédiaires selon les formules Vr et VII et que leurs sulfones et sulioxydes, possèdent une action qui modifie le système nerveux central (ce sont par exemple des agents déprimants utiles comme tranquigisants). On peut les administrer par voie buccale ou parentérale sous la forme de comprimés, de capsules, d'élixirs, de- produits injectables, etc..., en incorporant la dose appropriée du composé de formule I ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables dans une gamme de doses analogue à celle utilisée avec le chlordiazépoxyde, par exemple environ 0,1 à environ 20 mgXkg de poids corporel et par jour. On a également constaté que les composés ci-dessus possédaient une action anti-bactérienne, et qu'on pouvait donc les employer comme désinfectants contre divers staphylocoques. A cette fin, on les dissout ou on les met en suspension dans liteau, qui contient aussi de préférence un détergent, à une concentration d'environ 0,5% à environ 10%, et on peut les utiliser comme lessives pour désinfecter les parquets, les murs, les tables, etc... Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les tem péraPures sont en degrés centigrades sauf précision contraire Exemple 1 N-Benzylidène-3-aminopropanol On met à reflux pendant 2 heures une solution de 75,1 g de 3-aminopropanol et de 106 g de benzaldéhyde dans 150 ml de benzène (on recueille dans un tube de Dean-Stark une phase aqueuse). On chasse le solvant et on fractionne le résidu pour obtenir 151,9 9 d'un produit incolore, p.e. 127-128 (2 mm). Exemple 2 2, 3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -2-phényl-4H-1, 3-benzothiazin-4-one On traite une suspension de 86,0 g d'acide thiosalicylique dans 400 ml de xylène par une solution de 87,0 g du produit de l'Exemple 1 dans 300 ml de xylène. On agite le mélange et on le met à reflux pendant 3 heures, on le refroidit et on le traite par 200 ml doleau. On jette la phase aqueuse et on dilue la phase organique avec 300 mi de chloroforme pour empêcher la cristallisation du produit. On lave cette phase organique avec 100 mi de bicarbonate de sodium à 5% (trois fois), puis avec 100 ml d'eau, et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après élimination du gros du solvant sous pression réduite, le résidu commence à cristalliser, on le dilue avec 400 mi dthexane et on le refroidit pour obtenir 100 g d.'un solide jaune orangé, p.f. 117-125 . La recristallisation dans 100 mi d'acétonitrile donne 90t4 g d'un solide pratiquement incolore, p.f. 124-126 . Après une autre cris- tallisation dans 100 ml d'acétonitrile, le produit presque incolore pèse 84,6 g, p.f. 125-1270. On faitcristalliser une partie de ce produit (15 g) dans 50 ml d'alcool isopropylique pour obtenir 13,5g d'un solide incolore, p.f. 125-127 . Exemple 3 3-(3-Chloropropyl) -2, 3-dihydro-2-phényl-4H-1, 3-benzothiazin-4-one On traite petit à petit une suspension de 30,0 g de 2,3dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -4H-1, 3-benzothiazin-4-one de l'Exemple 2 dans 100 mi de chloroforme par 80 ml de chlorure de thionyle, et on met le mélange obtenu à reflux pendant 3 heures. On recueille à peu près 100 ml de distillat sous a pression atmosphérique, puis on concentre le résidu sous pression réduite pour obtenir un solide granuleux jaune. On met ce dernier en suspension dans 100 mi d'hexane, on refroidit et on filtre pour obtenir 30,3 g d'un produit pratiquement incolore, p.f. 134-136 . Exemple 4 3-[3-(Diméthylamino) propyl] -2, 3-dihydro-2-phényl-4H-1, 3-benzothiazin -4-one, chlorhydrate On mélange une solution de 14,0 g d'iodure de sodium dans 100 cm3 d'acétone à une solution dé 28,6 g du produit de l'Exemple 3 dissous dans 200 cm3 d'acétone, et on met le mélange à reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant sous pression réduite, on traite le résidu par 200 cm3 de benzène puis par une solution froide de 48,0 g de diméthylamine dans 200 ml de benzène, On laisse reposer ce mélange pendant une nuit à la température ambiante, après quoi on le met à reflux pendant 3 heures, on le refroidit et. on le traite par une solution de 4,0 g d'hydroxyde de sodium dans 50 cm3 d'eau. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on-la filtre, et on concentre le solvantpour obtenir 30,8 g de la base brun clair, p.f. 90-97 . Après digestion avec 100 ml d'hexane, le produitbrun pale pèse 8,4 g, p.f. 92-98 . On obtient par recristallisation dans l'acétonitrile un éehantillon analytique incolore, p.f. 98-100 . On dissout une partie de la base ci-dessus (27,5 g) dans 50 ml d'méthanol chaud, on la refroidit et on la traite par 14 ml de HCl. alcoolique 6,0 N. On dilue la solution obtenue à 600 mi avec de l'éher pour obtenir 28,3 g d'un solide brun pâle, p.f. 202-204 . Après recristllisation dans 130 ml d'acétonitrile, le solide pratiquement incolore pèse 26,2 g, p.f. 206-208 . On recristallise ce produit dans 350 mi d'acétonitrile (traité au Darco) pour obtenir 21,8 9 d'un produit incilore, p. f. 206-208 . Exemple 5 2, 3-dihydro-3 [3-(4-méthyl-1-pipérazinyl) propyl]-2-phényl-4H-1,3 benzothiazin-4-one, dichlorhydrate une solution de 30,0 g de l'alcool précédent dans 100 ml de chloroforme on ajoute une solution de 9,0 g de pyridine dans 100 ml de chloroforme. On refroidit cette solution à 0 , on la traite goutte à goutte (15 minutes) par une solution de 19.1 g de chlorure de tosyle et on la laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante.On extrait la solution avec 100 ml d'eau froide (deux fois), avec 100 ml de bicarbonate de sodium à 5% (deux fois), avec 50 ml d'eau, avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 10% (deux fois), avec 50 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre le solvant pour obtenir 47,2 g du tosylate intermédiaire sous la forme d'un sirop jaune pâle. On traite une solution de ce corps dans 200 ml de toluène par une solution de 20,0 g de N-méthylpipérazine, et on met le mélange à reflux pendant 5 heures. On refroidit le mélange, on l'extrait avec une solution de 30 ml d'acide chlorhydrique conce- tré dans 300 ml d'eau et on traite petit à petit la phase aqueuse par 100 g de carbonate de potassium. On extrait la base libérée avec 300 ml d'éther (trois fois), on lave les extraits réunis aveq 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant. On dissout le résidu dans 300 ml d'éther, on l'extrait avec 50 ml d'eau (deux fois), on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre le solvant pour obtenir la base libre.On dissout ce: corps dans 50 mi d'éthanol, on le traite par 8,0 ml de HC1 alcoolique 6,0 N et on chasse le gros du solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif pour obtenir un produit.cristallin, p.f 150-220 . La cristallisation dans 40 ml d'éthanol donne un produit incolore (solvate), p. f. 150-220 . On ajoute le gros de ce produit à 100 ml d'acétonitrile chaud, on dissout le solide puis on le fait cristalliser rapidement. Après refroidissement, on filtre le produit pour obtenir-un produit incolore, p.f. 248-250 (déc.). Exemple 6 2, 3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -2-phényl-7-méthoxy-4H-1, 3beinzothiazin-4-one En. suivant la méthode de l'Exemple.*2 mais en substituant des quantités équivalentes d'acide 4-méthoxysalicylique à l'acide thiosalicylique, on obtient le produit désiré. Exemple 7 2, 3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2- proyl-2-m-diméthyl-aminophényl5-éthyl-4H-1, 3-benzothiazin-4-one En suivant les méthodes des Exemples 1 et 2 mais en substituant des quantités équivalentes de m-diméthylaminobutyrophénone au benzaldéhyde, et d'acide 6-éthylthiosalicylique à l'acide thiosalicylique, on obtient le produit désire. Exemple 8 2,3-DihYdro-3-(3-hydroxypropyl)-2-pentyl-2-p-méthoxy-phén 411-1, 3-benzothiazin-4-one En suivant les méthodes des Exemples 1 et 2 mais en substituant une quantité équivalente de 4-méthoxyeaprophénone au benzaldéhyde, on obtient le produit désiré. Exemple 9 2, 3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -2-phényl-6-ttifluorométhyl-4H 1,3-benzothiazin-4-one En suivant la méthode de l'Exemple 2 mais en substituant une quantité équivalente d'acide 5-trifluorométhyl thiosalicylique à l'acide thiosalicylique, on obtient le produit désiré. Exemple 10 2, 3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -2-o-triflnorométhylphényl-4H-1, 3benzoxazin-4-one En suivant les méthodes des Exemples 1 et 2 mais en substituant des quantités équivalentes d'o-trifluorométhylbenzaldéhyde au benzaldéhyde, et d'acide salicylique à l'acide thiosalicylique, on obtient le produit désiré, Exemple 11 2, 3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -2-o-aminophényl-6-nitro-4H-1, 3benzothiazin-4-one En suivant les méthodes des Exemples 1 et 2 mais en substituant des quantités équivalentes de p-aminobenzaldéhyde au benzaldéhyde et d'acide 5-nitrothiosalicylique à l'acide thiosalicylique, on obtient le produit désire. Exemple 12 2, 3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -2-phénéthyl-4H-1, 3-benzothiazin4-one En suivant les méthodes des Exemples 1 et 2 mais en substituant une quantité équivalente de phénylpropionaldéhyde au benzaldéhyde, on obtient le produitdésiré. Exemple 13 2,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -2-(2-pyridyl) -4H-1, 3-benzothiazin4-one En suivant la méthode des Exemples 1 et 2 mais en substituant une quantité équivalente de 2-pyridine aldéhyde au benzaldéhyde, on obtient le produit désiré. Exemple 14 2,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl) -2-phényl-4H-1,3-benzothiazine -4one, dioxyde Par traitement du produit de l'Exemple 2 avec un excès de peroxyde d'hydrogène en présence d'acide acétique, on obtient le produit désiré. Exemple 15 2,3-Dihydro-3-(2-hydroxypropyl) -2-phényl-4H-1,3-benzothiazine - 4-one A un mélange de 2,4 gd'hydrure de sodium dans 200 mi de dimé thylformamide on ajoute 22,5 g de 213-dihydro-2-phényl-411-l,3- benoxazin-4-one, puis on chauffe jusqu'à 600. On refroidit ce mélange à 200, on le traite par 12,5 g de 2-bromoéthanol et on chauffe le mélange à 1000 pendant deux heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par 100 ml d'eau et 300 ml de chloroforme. On sépare la couche organique, on la lave avec 50 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne un résidu du produit désiré. Exemple 16 3,4-Dihydro-3-(2-hydroxypropyl) -2-phényl-2H-1,3-benzothiazine On ajoute goutte à goutte une solution de 25,0 g du produit de l'Exemple 2 dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec à une suspension de 5,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec et on agite et on met à reflux le mélange obtenu pendant 8 heures. On refroidit ce mélange,. on le traite par 10 ml d'eau froide et par une solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, on agite pendant 2 heures à la température ambiante, on filtre et on lave à l'éther les solides minéraux. On sèche le filtrat sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre le solvant pour obtenir le produit. Exemple 17 2,3-Dihydro-3-(4-hydroxypropyl) -2-phényl-4H-1,3-benzothiazine4-one En suivant la méthode des Exemples l et 2 mais en substituant une quantité équivalente de 4-aminopentanol au 3-aminopropanol de l'Exemple 1, on obtient le produit désiré. R E V E N D I C A T I O N S 1. Un composé à action thérapeutique ayant la formule ainsi que ses isomères optiques, où Ar est un radical aryle (X1)n -substitué, R est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alcoyle et aryle (X2)n -substitué; Y est choisi dans le groupe composé de 0, S, et des groupements sulfone et sulfoxyde; R' et R" sont l'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo; X, X1 et X2 sont tous trois choisis dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amine, di(alcoyl inférieur)-amine, halogène, (alcoyl inférieur) thio, hydroxyle, cyano, nitre et trif?.uorométhyle; n est un nombre entier de 1 à 3; r est un nombre entier de O à 3; A est un radical éthylène. 2. Un composé selon la revendication 1, où Y est le soufre; X et X' sont tous deux l'hydrogène; R' et R" forment un groupement oxo. 3. Un composé selon la revendication 1, dont le nom est 2,3-dihydro-3-(2-hydroxyéthyl)-2-phényl-4H-1,3-benzoxazin-4-one 4. Une composition thérapeutique contenant comme ingredient actif un composé selon la revendication 1.