Brevet FR2034484A1 — publié le 19701211

La présente invention a trait à des préparations thérapeutiques pour le traitement d'affections gastro-intestinales, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. En particulier, la présente invention a trait à des préparations thérapeutiques contenant la 7-5 chloro-1,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one appelée diazépam et le méthohalogénure du xanthène-9-carboxylate de p-diisopropylaminoéthyle appelé halogénure de propanthéline, et à un procédé pour leur préparation. On a trouvé que la combinaison de diazépam ou d'un,de ses sels 10 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et d'halogénure de propanthéline est particulièrement appropriée au traitement thérapeutique d'affections gastro-intestinales, telles que des ulcères gastriques, l'hyperacidité, la colite purulante ou spastique, l'irritabilité gastrique, le côlon véritable spastique, la colite 15 membraneuse, la duodénite, la gastrite, la colique biliare, le spasme du pylore, le cardiospasme, les états d'anxiété avec manifestations gastro-intestinales et d'autres affections digestives fonctionnelles ou organiques. C'est là le résultat de l'activité anti-cholinergique particulière de 1'halogénure de propanthéline 20 et de l'aptitude du diazépam à enrayer efficacement les syndromes anxieux qui se traduisent souvent par des affections gastrointestinales . En plus de la base libre du diazépam, on peut utiliser chaque sel avec un acide usuel pharmaceutiquement acceptable, qu'il soit 25 organique ou inorganique, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, ben-zoïque, lactique, malique, benzène-suifonique ou toluène-suifonique, maléique, salicylique etc. On préfère cependant le chlorhydrate de diazépam. L'expression "halogénure de propanthéline" comprend le 30 chlorure, le bromure ou l'iodure, le bromure étant préféré. On prépare les préparations de l'invention, en mélangeant les deux composantes actives et éventuellement des supports pharmaceutiques et en transformant les mélanges obtenus en forme de dosages 70 02291 2 2034484 appropriées à l'administration orale, par exemple en comprimés compressés et enrobés. En outre on peut préparer des solutions, des sirops, des suspensions huileuses, des capsules de gélatine dures etc. Eventuellement, les préparations de l'invention peuvent être 5 formulées en des formes de dosage appropriées à l'administration parentérale. Les méthodes de préparations de ces différentes formes de dosage sont connues de chaque spécialiste. Pour la fabrication de préparations appropriées, on peut utiliser toutes les substances auxiliaires connues du spécialiste ; par exemple, pour la prépara- . 10 "tion de comprimés, on peut employer des supports inertes tels qu'un coprécipité a'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de calcium, du phosphate dicalcique, du lactose etc, des agents de gonflement tels que de l'amidon de maïs et des agents lubrifiants, tels que le talc, le stéarate de calcium etc. les solutions, les sirops, les 15 suspensions huileuses etc contiennent par contre, par exemple, de l'eso, du sirop de sucre, des huiles végétales, telles que l'huile d'arachide, des agents de suspension comestibles appropriés, des édulccrants comestibles appropriés et des agents de conservation . Les substances actives peuvent aussi être employées sous forme de 20 suppositoires, pour cela on peut les mélanger de manière connue avec des substances auxiliaires appropriées telles que des esters d'acide gras de la glycérine ou du glycolène, par exempte le beurre de cacao, le monostéarate de propylèneglycol etc. La proportion des substances actives peut varier dans un large 25 domaine, par exemple de 1 à 25, de préférence de 3 à 7,5 parties en poids d'halogénure de propanthéline pour une partie en poids de diazépam ou une partie équivalente d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Une dose typique pour les adultes est de 1 mg à 25 mg, avantageusement de 2 mg à 10 mg de 30 diazépam ou d'une quantité équivalente d'un de ses sels d'addition d'acidespharmaceutiquement acceptables et de 5 mg à 30 mg, de préférence de 7,5 mg à 15,5 mg d'halogénure de propanthéline. On administre ainsi, par exemple à un adulte 3 M fois par jour un_ 70 02291 3 2034484 comprimé contenant comme éléments actifs 5 mg de diazépam et 15 mg de bromure de propanthéline. Il est évident qu'on emploie des doses plus petites pour des enfants ou pour des malades âgés et affaiblis. On peut aussi employer des dosages supérieure ou inférieurs 5 aux quantités mentionnées. Exemple 1 On mélange bien les composantes suivantes: mg par -comprimé diazépam 5 mg ' 10 bromure de propanthéline 15 mg amidon de maïs 15 mg Le mélange est ensuite mélangé avec les composantes suivantes: mg par comprimé cellulose microcristallisée 60 mg 15 lactose v 104 mg stéarate de magnésium 1 mg Ensuite on compresse le mélange sous forme de comprimés, chaque comprimé pesant 200 mg. Les comprimés sont d'abord recouverts avec un revêtement de sucre à l'aide de schellack, puis ils sont recou-20 verts avec du sirop et du sucre en poudre, colorés et lissés avec du sirop, ensuits de cire et polisses. Exemple 2 On opère comme dans l'exemple 1, cependant on utilise 10 mg de diazépam et les comprimés pèsent 205 mg. 25 Exemple 3 Les composantes suivants sont mélangées pendant 15 minutes dans un récipient: 70 02291 4 2034484 mg -par capsule diazépam 2 mg bromure de propanthéline 7,5 mg lactose 149,5 mg 5 amidon de maïs 30 mg stéarate de magnésium 1 mg talc 5 mg On fait passer le mélange dans une broyeuse et on mélange bien pendait 5 minutes. Ensuite le mélange est versé dans une capsule 10 de gélatine dure, chaque capsule contenant 195 mg. Exemple 4 On opère comme dans l'exemple 3, mais la teneur en propanthéline est de 15 mg pour une capsule de 195 mg. Exemple 5 15 On mélange 5 mg de chlorhydrate de diazépam, 15 mg de bromure de propanthéline, 38,45 mg de cire d'abeilles blanche , 96,1 mg de mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitan (polysorbate 80) et 1105,45 mg de mono-stéarate de propylèneglycol, on chauffe le tout et on verse la masse dans des moules à suppositoires. 70 02291 5 2034484 Revendications 1. Préparation thérapeutique consistant en un support thérapeutique inerte pharmaceutiquement acceptable et en une composante thérapeutiquement active comprenant 1'halogénure de propanthéline et le diazépam ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceuti- 5 quement acceptables. 2. Préparation thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient,comme sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du diazépam, le chlorhydrate et,comme halogénure de propanthéline, le bromure. 10 3» Préparation thérapeutique sous forme d'unitésde dosage. appropriées à l'administration interne, caractérisée en ce qu'elle contient un support pharmaceutique thérapeutiquement inerte et environ 1 à 25 mg de diazépam ou une quantité suffisante d'un de ses sels d'addition d'acide équivalente à 1-25 mg de diazépam,et 15 environ 5-30 mg d'halogénure de propanthéline par unité de dosage. 4. Préparation suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'elle contient comme halogénure de propanthéline le bromure de propanthéline. 5. Préparation suivant la revendication 3 et 4, caractérisée en 20 ce que l'unité de dosage contient 2 mg de diazépam et 15 mg de bromure de propanthéline. 6. Préparation suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisée en ce que l'unité de dosage contient 5 mg de diazépam et 15 mg de bromure de propanthéline. 25 7. Préparation suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on utilise comme unité de dosage des capsules. 8. Préparation suivant la revendication 3> caractérisé en ce que les unités de dosage sont des comprimés destinés à l'administration orale et contenant environ 2-10 mg de diazépam ou une quan- 30 tité suffisante d'un de ses sâs d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables équivalente à 2-10 ml de diazépam et environ 7,5 mg à 15 mg d'halogénure de propanthéline. 9. Préparation suivant la revendication 8, caractérisé en ce que chaque comprimé contient 10 mg de diazépam et 15 mg de 35 bromure de propanthéline. 70 02291 6 2034484 10. Procédé pour la fabrication de préparations thérapeutique^ caractérisé en ce qu'on mélange comme composante thérapeutiquement active le diazépam ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et 1'halogénure de propanthéline et, comme 5 composante thérapeutiquement inerte , un support pharmaceutiquement acceptable, et en ce qu'on transforme les mélanges obtenus en forme de dosage appropriées. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise le chlorhydrate de diazépam et le chlorure de propanthéline 10 comme composantes actives. 12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on mélange le diazépam ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et 1'halogénure de propanthéline avec un support pharmaceutiquement acceptable et en ce qu'on transforme 15 le mélange obtenu en unité de dosage de manière à obtenir une préparation thérapeutique pour l'usage interne contenant environ 1 mg à 25 mg de diazépam ou une quantité suffisante d'un de ces sels équivalente à 1-25 mg de diazépam et environ 5 mg à 30 mg d'halogénure de propanthéline par unité de dosage. 20 13- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise comme halogénure de propanthéline le bromure de propanthéline . 14. Procédé suivant l'une des revendications 12 et 13, caractérisé en ce qu'on prépare une unité de dosage contenant 2 mg de 25 diazépam et 15 mg de bromure de propanthéline. 15. Procédé suivant l'une des revendications 12 et 13, caractérisé en ce qu'on prépare une unité de dosage contenant 5 mg de diazépam et 15 mg de bromure de propanthéline. 16. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on 30 utilise comme unité de dosage des capsules. 17. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare comme unité de dosage des comprimés qui contiennent environ 2 à 10 mg de diazépam ou une quantité suffisante d'un de ces sels d'addition d'acides équivalente à 2-10 mg de diazépam et environ v 70 02291 7 2034484 7,5-15 mg d'halogénure de propanthéline. ' 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on prépare des comprimés contenant 10 mg de diazépam et 15 mg de bromure de propanthéline. 5 19. Préparation thérapeutique contenant un support pharmaceutiquement acceptable et thérapeutiquement inerte, du diazépam ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et de 1'halogénure de propanthéline, préparée selon l'une des revendications 10 à 18.