Brevet FR2036875A1 — publié le 19701231

a présente invention se rapporte à un groupe de dérivés basiques du 9-oxo-10-oxa-9,10 dihydroanthracène, , qui ont une forte activité pneumocinétique les rendant spécifiquement appropriés pour le traitement d'états dépressifs respiratoires de différentes origines et de différentes natures Ces composés peuvent être représentés gar la formule générale suivante où R représente un des radicaux suivants, OH, OCH3, Cl, F, CF3, N02, NH2, COCH3, et R' représente l'un des radicaux suivants L'activité biologique de ces composés est conditionnée de fa çon surprenante par une disposition précise des radicaux de subF titution R et R' comme il apparaît plus clairement avec les essais pharmaceutiques indiqués ci-après. En outre, avec le procédé de fabrication selon la présente invention, il est possible de réaliser des dispositions spécifiques des radicaux de substitution R et R' qui excluent la pos- similisé de formation d'isomères. Un autre avantage non négligeable du procédé de la présente invention est que, en fin de fabrication, les produits réactifs peuvent être recyclés, ce qui permet une simplification notable et une amélioration des données économiques du procédé et de l'installation. te procédé de la présente invention consiste plus précisément en l'halogénation sélective à l'aide d'un N-halogénosuccinimide de un 4-méthyl-9-oxo-10-oxa-9,1O-dihydroanthracène substitué en 3 à l'aide d'un radical R du groupe précité, la condensation du produit intermédiaire halogéné avec une amine secondaire choisie dans le groupe qui comprend la diméthylamine, la diéthylamine, la pipéridine, et la morpholine, et en la reprise de la N-halo géno succinimide en vue d'un recyclage pour la première étape du processus. t'invention sera mieux comprise à à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. Exemple 7 A. 3-méthoxy-4-bromométhyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthracéne Â 3,4 g de 3-méthoxy-4-méthyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthra céne (J. Org. Chem. 27,1215, 1962) dissous dans 30 cc de CC14, on ajoute 1 g de N-bromosuccinimide et une pointe de spatule de peroxyde de benzoyle, et on fait bouillir à reflux pendant une heure. On filtre à chaud la N-succinimide qui se sépare et on concentre le filtrat jusqu là siccité. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle, et on obtient 1,8 g de produit solide blanc ayant un point de fusion de 223-230 C. Analyse pour C15H11BrO3 Br % trouvé : 24,35; calculé : 25,04. B. 3-méthoxy-4-pipéridinométhyl-9-oxo-10-oxa-9, 10-dihydroanthra céne : À 3,2 g de 3-méthoxy-4-bromométhyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydro- anthracéne obtenu suivant Â et dissous dans 50 cc de benzène, on ajoute 1,7 g de pipéridine, et on fait bouillir à reflux pendant 4-6 heures. On verse le tout dans un vase à décantation et on lave à fond plusieurs fois avec de l'eau. Après séchage, on évapore l'extrait benzénique et on fait cristalliser le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtint ainsi 2,9 g de produit blanc ayant pour point de fusion 148-150 C. Analyse pour C20H21NO3 N trouvé : 4,27 %; calculé : 4,33 %. Âvec ce composé on prépare, selon le processus habituel les sels hydrosolubles suivants qui conviennent pour des préparations classiques simples de formules présentées par exemple en ampoules ou en gouttes appropriées à une administration comme médicament. ChlorhYdrate solide cristallin blanc (dans l'éthanol) sans point de fusion caractéristique (supérieur à 200 C avec décomposition) Analyse pour C20H22ClNO3 : % trouvé : Cl = 9,81, N = 3,70 % calculé; C1 - 9,85; N = 3,89 Tartrate acide solide cristallin blanc (dans l'éthanol) sans point de fusion caractéristique (supérieur à 200 C avec décomposition) Analyse pour C24H27N09 % trouvé : N = 3,00 % calculé.N = 2,94 Phosphate acide solide cristallin blanc (dans l'éthanol) avec une molécule dialcool de cristallisation, sans point de fusion caractéristique (supérieur à 200 C avéc décomposition) Analyse pour C20H24NPO7-C2H5OH * trouvé : C = 56,60 ; H = 6,30 ;-N = 3,00 % calculé : C = 56,55 ; H = 6,46 ; N = 2,99 Acétate solide cristallin blanc (dans l'alcool-éther) sans point de fusion caractéristique Analyse pour C22H25NO5 * trouvé : C = 68,89 ; H = 6,51 ; N = 3,33 % calculé : C = 68,92 ; H"= 6,57 ; N = 3,33 Exemple 2. 3-méthoxy-4-diéthylaminométhyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthracène. Selon le procédé de l'exemple 1 avec 3,2-g de 3-méthoxy-4- bromo-méthyl-9-oxo-10-oxa-9, 10-dihydroanthracène (obtenu en À dans l'exemple 1) et 1,5 g de diéthylamine, on obtient 2,8 g de produit cristallin (dans l'acétate d'éthyle) ayant un point de fusion de 101, 102 C. Analyse pour C19H21NO3 % trouvé : N = 4,5 ; calculé : N = 4,51 * Exemple 3. A. 3-hydroxy-4-bromométhyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthracène. On ajoute a' 2,26 g de 3-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-10-oxa-9,10- dihydroanthracène, dans 30 cc de CCl4, 1 g de N-bromosuccinimide et une pointe de spatule de peroxyde de benzoyle, puis on fait bouillir à reflux pendant une heure. On filtre à chaud la N- succinimide qui se sépare et on concentre le filtrat jusqu a siccité. Te résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et on obtient 1,9 g de solide blanc ayant un point-de fusion de 270-278 C Analyse pour C14H9BrO3 : % trouvé : Br = 26,10 ; calculé : Br = 26,19 %. B. 3-hydroxy-4-pipéridineméthyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthra cène. On ajoute à 3,05 g de 3-hydroxy-4-bromométhyl-9-oxo-10-oxa 9,10-dihydroanthracène (obtenu en A) dans 50 cc de benzène, 1,7 g de pipéridine, et on fait bouillir pendant 4-6 heures. On verse dans un rase à décantation et on lave à fond plusieurs fois avec de l'eau ; l'extrait benzénique après séchage est évaporé à sec et le résidu cristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2,7 g d';i solide blanc cristallin ayant un point de fusion de 152-153 C (produit cristallisé dans l'alcool) Analyse pour C19H19NO3 % trouvé N = = 4,48 %; calculé N N = 4=530 Exemple 4 3-hydroxy-4-diéthylaminométhyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthracène. Avec 3,05 g de 3-hydroxy-4-bromométhyl-9-oxo-10-oxa-9,10dihydroanthracène óbtenu dans l'exemple 3 sous A) et 1-,5 g de diéthylamine, selon le processus de l'exemple 1 on obtient 2,5 g de produit blanc cristallin ayant pour point de fusion 200-201 C (à partir d'acétate d'éthyle). Anayse pour C18H19NO3 : % trouvé : a = 4,71; % calculé : N = 4t70. Une meilleure évaluation de la qualité des composés de la pré- sente invention est apportée par les résultats de quelques essais pharmaceutiques; dans lesquels on utilise de préférence les composés sous la forme de chlorhydrates et d'acétates. 1) Toxicité a) toxicité aiguë Elle est déterminée sur la souris blanche en calculant la DL50 selon la méthode de Weil (Biométrics, 8, 249, 1952) avec un temps d'observation de ? jours. Les résultats sont indiqués sur le tableau I qui suit, dans lequel on a introduit aussi les valeurs de la IKD5Q (dose convulsivante) et de l'indice R (rapport entre DL50 et DC50). En outre dans le tableau sont indiquées sous les sigles i.p., bu. et s.c. les voies d'administration respectivement intrapéritonéale, buccale, et sous-cutanée. Les données qui sont indiquées ici se rapportent aux chlorhydrates de composés simples. TABLEAU I 1) 3-méthoxy-4-pipéridinométhyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthra cène DL50 mg/kg DC50 mg/kg R i.p. 70,73 57,8 1,2 bu. 190 144 1,3 s.c. 71,4 54*5 1,3 2) 3-methoxy-4-diéth;yl-aminométhyl 9-oxo 10-oxa 9910-dih;ydro- anthracène DL50 mg/kg DC50 mg/kg R i.p. 49,06 44,6 1,1 bu. 130 107 1,2 s.c. 50 380 1,3 3) 3-hydroxy-4-pipéridinométhyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydro anthracène. DL50 mg/kg DC50 mg/kg R i.p. 200 125 1,6 bu. 550 423 1,3 s.c. 222 158 1,4 4) 3-hydroxy-4-diéthylaminométhyl-9-oxo-10-oKa-9,1Q-dihydro- anthracène. DL50 mg/kg DC50 mg/kg R i.p. 225 172 1,3 bu. 600 390 1,5 s.c. 318 204 1,5 Du tableau il ressort que l'indice R a des valeurs comparables à celles indiquées pour les analeptiques typiques bulbaires, comme les "bemegride" "picrotosina" "leptazolo" "dimé- fline" dont les valeurs sont comprises entre 1,2 et 2,2. (Setnikov I. et collaborateurs: J. Pharmacol. Exper. Ther. 128, 170 1960) b) toxicité chronique EGes essais de toxicité chronique donnés à titre d'exemple sont effectués avec le composé de l'exemple 1.Pour ce faire, on choisit 40 rats d'égout (moitié mâles et moitié femelles) jeunes et, chaque jour par voie orale on administre une dose correspondant à la dixième partie de la DL50 ; l'essai est continué pendant 180 jours avec comparaison avec des rats servant de contrôle non traités. Le gain en poids, la crase hématique et les données analytiques sur le sang et l'urine des animaux traités ne révèlent pas de différences statistiques appréciables entre les animaux traités et les animaux non traités.De façon analogue on ne relève pas de différences sensibles de poids dans les divers organes entre les deux groupes et les examens histologiques ne mettent pas d lésions en évidence6 2) Activité stimulante centrale A des doses toxiques les composés de la présente invention provoquent chez la souris des convulsions cloniques suivies parfois d'extensions toniques. En particulier, les excitations parasystiques du système nerveux central sont la cause principale de mort pour les sujets intoxiqués et ainsi la DL50 est elle-même de ce point de vue un indice de 11 activité stimulante de ces composés. 3) Action analeptique. a) Antagonisme envers la toxicité du pentobarbital sodique. Une fois déterminée la DL99 de ce dernier, après que 45-60 minutes se soient écoulées depuis l'administration par voie intrapéritonéale (130-140 mg/kg) on injecte en même temps à un groupe de 20 souris une quantité triple par rapport à la DL50 des composés selon l'invention par voie sous-cutanée. Après 24 heures, oeut constater en moyenne une survi- vance de 75 % (15 souris sur 20). b) Antagonisme envers le sommeil du au pentobarbital sodique. Cet essai est effectué sur des souris selon la méthode de Weaver L.C. et collaborateurs (J.Pharmacol. Exp.l Ther. 116, 268, 1956) et il consiste à déterminer le raccourcissement du temps de réveil faisant suite à l'administration par voie souscutanée de la DL50 de l'analeptique 20 minutes après le traitement intrapéritonéal avec du pentobarbital sodique. Les résultats sont confrontés avec ceux du "leptazolon et sont indiqués dans le tableau 2, où R.A. représente le rapport analeptique. TÀBLEAU 2 Composé Pentobarbital sodique 50 mg/kg R.A. 65 mg/kg R.A. témoin de contrEle (sol. physiologique) 80' - 167' "leptazolo" (90 mg/kg) 22' 0,27 70' 0,42 TABLEAU 2 (Suite) Composé Pentobarbital sodique 50 mg/kg R.A. 65 mg/kg R.A. 1@ chlorhydrate 33' 0,41 86' 0,51 2@ chlorhydrate 46' 0,57 89' 0,53 3@ chlorhydrate 80' 1,00 155' 0,92 4@ chlorhydrate 76' 0,95 172' 1,03 correspond aux composés indiqués sous le numéro corres pondant dans le tableau 1. R.A. = durée d'hypnose avec les souris traitées avec l'analeptique durée avec celles non traitées c) Activité pneumocinétique dans la dépression rèspiratoire due à la morphine. Les essais sont effectués sur des lapins (2-3 kg) et on enre- gistre la pression artérielle et la respiration avec les techniques habituelles. Puisque l'anesthésie chloralosique et urétanique interfèrent avec la valeur de l'activité analeptique, les expériences sont conduites, sur des sujets non a-nesthésiés, selon la méthode de Bargeton D, et collaborateurs (Ârch. int. Pharmaco dyn., 101, 416, 1955) : on détermine l'antagonisme exercé par le composé examiné, sur la dépression respiratoire provoquée par l'administration intraveineuse de 10 mg/kg de chlorhydrate de morphine. 30 minutes après l'injection de morphine on injecte par voie intraveineuse le composé de 11 essai dans les proportions indiquées dans le tableau 3. Dans le tableau 3 sont indiquées les doses d'égale activité en mg/kg en intraveineuse (ED50 i.v. mg/kg) par rapport à la diméfline et à l'indice thérapeutique : (I.T. = DL50 i.p. sur la souris DE50 i.v. sur le lapin TABLEAU 3 composé DE50 i.v. (mg/kg) I.T. diméfline 0,48 10,0 1 (ehlorhydrate) 3,4 20,8 2 ( " ) 2,7 On voit ainsi que l'indice thérapeutique des composés de la présente invention et spécialement du n 1 (3-méthoxy-4-pipéri- dineméthyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthracène) est très élevé et double de celui de la diméfline, considérée jusqu'à ce jour comme l'analeptique ayant l'indice thérapeutique le plus élevé. En outre le composé 1, à dose allant jusqu'à 8 mg/kg i.va sur le lapin non anesthésié, ne détermine pas de modifications sensibles de la pression artérielle, et ne modifie pas la réponse de tenson à l'adrénaline et à l'acétylcholin ; on n'observe pas de Variations, ni dans fréquence cardiaque ni dans l'électrocardiogramme. De ce point de vue2 lestésultats des essais biologiques se rap- portent au composé I (chlorhydrate) 4) Recherche de phénomènes d'accumulation. t1 administration à la souris par voie intrapéritonéale de 2/3 du DL50 (par voie intrapéritonéale) toutesles six heures en 10 fois consécutives n'entraîne aucune augmentation de la toxicité. Dans les mimes conditions, avec une dose égale à 4/5 de la DL50, mais en rencontrant fréquemment des secousses tonicocloniques à 5-10' de la première administration, on observe que seulement 50 % (10 sur 20) des sujets trouvent la mort entre la quatrième et la dixième administration. 5) Métabolisme Les essais sont effectués sur la souris, et les résultats recueillis d'après des analyses chromatographiques sur couche mince (kieselgel G) d'urine recueillie à différents intervalles de temps dans les 24 heures suivant l'administration.Les mé- langes diluants sont - cyclohexane/diéthylamine 90:10 - cyclohexane/acétone/diéthylamine 12,5:10:2,5 Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4 qui suit TABLEAU 4 Administration par voie dose mg/kg composé 1 non modifié % intrapéritonéale 30 # 1 buccale 75 # 1 sous-cutanée 35 4,5 Dans 1'analyse chromatographique de l'urine des animaux traités par les trois voies d'administration, on relève, dans des mesures qui ne permettent pas de distinguer, des quantités considérables de produits de dégradation et surtout un métabolisme à fluorescence aaune-vert et un à fluorescence orangée après réaction avec l'acide sulfurique. Des essais comparatifs permettent d'exclure la présence de xanthylène et du dérivé déméthoxylé en C3, au moins sous forme libre. 6) Essais cliniques Effets sur les paramètres fonctionnels de la respiration A) en anesthésie On évalue la fréquence respiratoire, le volume courant, la pression artérielle et l'électrocardiogramme, à la suite de l'administration par voie intraveineuse de 50 mg du composé 1 pendant l'anesthésie et pendant la période immédiatement postanesthésique chez des patients soumis à des interventions de petite, moyenne et grande chirurgie, anesthésiés selon des techniques diverses (fluothane, penthrane, neuroleptoanalgésique). Comme médicaments témoins, on utilise la pretcamide (mg 225) le diméfline (8 mg) et le doxapram (50 mg) dans les mêmes conditions expérimentales. Dans le tableau 5 sont reportées les variations du volume contrant, le temps de soulèvement, de la durée, de la fréquence cardiaque et de la pression sanguine artérielle. TABLEAU 5 variations du volume fréquence pression Composé courant cardiaque artérielle augmen soulè- durée tation armement composé 1 20 % 5t-6w 20' non modi- non modi fié fié pretcamide 24 * 3'-4' 10' augmentée augmentée diméfline 17 * 10'-12' 20' diminuée non modi fié doxapram 25 % i12I 12' augmentée augmentée On relève ainsi que le composé 1 exerce un effet moins intense mais plus prolongé que la pretcamide et le doxapram, et que à la différence de ceux-ci, il n'entrîne pas de modifications sensibles cardiocirculaires. Par rapport à la diméfline l'action pneumocinétique se trouve plus marquée et plus rapide. Le composé 1 est en outre dénué d'effets de réveil et il n'interfère pas avec les anesthésiques employés. Par suite, aux doses cliniques actives, il présente une action élective sur la fonction respiratoire, avec des caractéristiques favorables d'intensité, de temps de soulèvement, de durée, avec absence de phénomènes secondaires. B) Sur des sujets pneumopathes chroniques On évaluera ventilation pulmonaire, la consommation d1oxy- gène, la production d'anhydride carbonique, la fréquence respiratoire, la pression d'oxygène et la pression d'anhydride carbonique dans le sang artériel, la pression artérielle et la fréquence cardiaque avant, et à divers intervalles de temps après l'administration intraveineuse rapide, lente, et après l'administration intramusculaire du composé 1. Voie intraveineuse rapide 100 mg déterminent un accroissement moyen de la ventilation de 18 %. L'effet stimulant sur la respiration commence 5 minutes après la fin de l'injection et se prolonge pendant environ 15 minutes. Dans les- mêmes conditions des expériences, 16 mg de diméfline provoquent une augmentation moyenne de la ventilation de 12 %. De façon correspondante à cette reprise de ventilation plus intense, la consommation d'ox;y- gène et l'émission d'anhydride carbonique augmentent. On n'observe pas de variations sensibles de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique et diasystolique. Voie intraveineuse lente 100 mg dans 100 c'c de solution physiologique administrés par perfusion lente (15') chez des patients traités une heure avant avec 0s1 g de phénobarbital par voie intramusculaire, provoquent une augmentation moyenne de 16 * de la ventilation, qui se manifeste après 10' sans variations de la fréquence respiratoire, ni apparition d'effets secondaires. Voie intramusculaire - 100 mg administrés chez des patients traités une- heure avant avec 0,1-g de phénobarbital par voie intramusculaire? amènent une augmentation sensible (+ 10 %) de la ventilation, de la pression d'oxygène et-une diminution de la pression d'anhydride carbonique. Ces variations s 'instaurent 15' après l'administration et elles durent pendant au moins une heure. La tolérance locale est phénomènes''secondaires. ~: L Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'ecarte pour cela du cadre de l'invention. - REVENDICATIONS 1.- Composé à action pneumocinétique ayant pour formule générale où R représente l'un des radicaux OH, OCH3, Cl, F, CF3NO2, NH2, COCH3 ; et R' représente l1un des radicaux 2. - Composé selon 1, caractérisé par le fait que R = CH3 et 3. - Compose selon 1, caractérisé par le fait que R = CH2 @ et 4.- Composé selon 1 caractérisé par la fait que R = OH et 5. - Composé selon I caractérisé par le fait que R = OH et 6.- Procédé pour la préparation des composés selon 1 à 5, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un N-halogène succinimide avec un 4-méthyl-9-oxo-10-oxa-9,10-dihydroanthracène substitué en 3 avec un radical R, où R a la signification indiquée en l'une quelconque des revendications I à 5 ; à séparer la N-succinimide du produit de réaction halogéné ; à condenser ce dernier avec une amine secondaire du groupe comprenant la diméthylamine, la diéthylamine, la pipéridine et la morpholine et à récupérer la N-halogène succinimide pour. la recycler dans une nouvelle mise en oeuvre dudit procédé. 7 - Procède selon 6, caractérisé en ce que la première réaction d'halogénation est effectuée à chaud et en présence d'un catalyseur. 8 - Composés obtenus suivant un procédé tel que décrit en 6 ou 7.