Brevet FR2034518A1 — publié le 19701211

La présente invention, concerne des nouveaux dérives de thîénopy-ridine et, plus particulièrement, des dérivés de 4,5,6,7-tétrahydrotKéno/2,3-c7'-=' pyridine. Elle concerne également leur procédé de préparation. L'invention concerne, en outre,, les applications thérapeutiques des composés précités comme médicaments antidiabétiques. Les dérivés de thîénopyridine de l'invention répondent à la formule générale suivante (i) : (I) dans laquelle X représente un groupe cyano, carbamoyle ou alkoxycarbonyle (le groupe alkoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone) tel que méthoxycarbenyle, êthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, sec-butoxycarbonyle ou ter-butoxycarbonyle, Y est un groupe cyano ou carbamoyle et A est un groupe de forfeule -CE^, -CH(0H)-CH2 ou alkylène ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel que -CH2~, -CH2-CH2-, -CH2~CH2-CH2~ ou -CH2~GH(CH3)-CH2-. Le procédé de l'invention pour préparer les composés de formule (i) est fondé sur la réaction d'une substance de départ formée par une 4-pipéri-done avec du soufre pour former un noyau thiénopyridine, notamment un noyau de formule générale suivante (II) : (II) dans laquelle X est défini comme spécifié ci-dessus, que l'on peut faire réagir avec des composés susceptibles de céder, à l'azote- du noyau pyridine, le grou-pement de formule Y-A-, pour obtenir les composés de formule (I). Le procédé de l'invention peut être réalisé selon divers modes die mise en oeuvre et stades opératoires, parmi lesquels on peut mentionner les suivants : (Al) Un mode de mise en oeuvre fondé sur la réaction d'ttn composé de formule (II) précitée avec un composé de formule générale suivante : Y = CH = CH2 dans laquelle Y est défini comme spécifié ci-dessus. 70 03747 2 2034518 On effectue cette réaction avantageusement dans un solvant inerte (par exemple l'eau3 le méthanol3 l'éthanol, le toluène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde) à la température ambiante,, si cela est nécessaire en présence d'un catalyseur tel que le méthoxyde de sodium, l'hydroxyde de sodium 5 ou le Triton B (hydroxyde de benzyltriméthylammonium). Les substances de départ de formule (il) peuvent être préparées, par exemple, en faisant réagir la 4~pipéridone ou l'un de ses sels d'addition d'acides (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate) avec un composé de formule générale suivante : 10 Y - CH2 - CN et le soufre en présence d'une base organique, éventuellement une aminé secondaire telle que la pipéridine ou la morpholine. (A2) Un mode de mise en oeuvre fondé sur la réaction d'un composé de formule (il) avec un composé de formule générale suivante : 15 NC - A - X1 dans laquelle X^ est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy organique (par exemple méthylsulfonyloxy, p-tolylsulfonyloxy)„ On effectue la réaction dans un solvant inerte (par exemple le méthanol, l'éthanol, le toluène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, 20 l'éthanol aqueux) à la température ambiante ou à une température s'élevant jusqu'à la température de reflux, éventuellement en présence d'un agent désa-cidifiant tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la trié-thylamine ou la pyridine. (A3) Un mode de mise en oeuvre fondé sur la réaction d'un composé 25 de formule (il) avec un époxyde de formule suivante : /\ CN - CH2 - CH - CH2 en obtenant les composés de formule (i) dans laquelle A est un groupe -CH2=CH(0H)-CH2~ et Y est un groupe cyano. 30 On effectue la réaction dans un solvant inerte (par exemple le métha nol., l'éthanol, l'éthanol aqueux3 le toluène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde) à la température ambiante ou à une température s'élevant jusqu'à 50 à 150°C. (B) Un -mode de mise en oeuvre fondé sur la réaction d'un composé 35 de formule générale suivante(la) : 70 03747 3~ 2034518 i X - A V_/ ^ (la) dans laquelle X^" est défini comme spécifié ci-dessus, avec un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium. On effectue la réaction dans un solvant inerte (par exemple éthanol, méthanol, toluène, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde) à la température 10 ambiante ou à une température s'élevant jusqu'à la température de reflux, en général, entre 2 et 15 heures, si cela est nécessaire, avec l'addition d'une faible quantité d'eau audit solvant. (Cl) Un mode de mise en oeuvre fondé sur la réaction d'un composé de formule générale suivante (III) : 15 Y - A - H >=0 (III) avec un composé de formule générale suivante (IV) : 20 X - CH2 - CN (iv) et du soufre, de préférence en présence d'une aminé (par exemple cyclo-hexylamine, diéthylamine, morpholine, pipéridine, triéthylamine), en particulier une aminé secondaire. (C2) Une variante du mode de mise en oeuvre (Cl) qui consiste à 25 faire réagir un composé de formule (III) avec un composé de formule (IV) et à faire réagir ensuite le composé ainsi obtenu ayant la formule générale suivante (V) : X1 - A - N (Vï 30 avec du soufre, de préférence en présence d'une aminé telle que celles qui sont mentionnées ci-dessus, en particulier une aminé secondaire. (C-ij Une autre variante consiste à faire réagir un composé de formule (III) avec une aminé secondaire (par exemple diéthylamine, morpholine, pipéridine) 35 et à faire réagir ensuite l'énamine résultante de formule générale suivante (VI) (VI) 70 03747 4 2034518 dans laquelle Y est un reste d1aminé secondaire tel que diéthylamino, morpho-lino ou pipéridino, avec un composé de formule générale (IV) et du soufre. Les réactions mises en jeu dans les modes opératoires Cl, C2 et C3 peuvent être effectuées sans solvant ou dans un solvant inerte (par exemple 5 méthanol, éthanol, benzène, diméthylformamide,tétrahydrofurane) à la température ambiante ou à une température plus élevée, par exemple jusqu'à environ 150°C. On peut recueillir les dérivés de thiénopyridine de formule (i), préparés selon les modes opératoires précités (Al à C3),d'une manière connue 10 en elle-même, par exemple, par refroidissement du mélange réactionnel ou formation d'un sel insoluble et isolement du précipité par filtration et on peut les purifier par recristallisation. Ils peuvent former des sels d'addition d'acides avec divers acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, 15 oxalique, maléique, fumarique, citrique, tartrique, malonique et ascorbique. Les dérivés de thiénopyridine de formule (i) de même que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables exercent une excellente action d'abaissement du taux de sucre sanguin et ils sont utiles comme médicaments pour le traitement des diabètes et prédiabètes. Par exemple, 20 les composés de formule (I) indiqués ci-dessous ont les propriétés pharma-cologiques suivantes : (1) Action d'abaissement du taux de sucre sanguin chez les souris alimentées en glucose. On administre les composés soumis à l'essai par voie buccale à 25 des souris de"souche dd (femelle pesant chacune 19-24 g) que l'on a laissé jeûner pendant une nuit. Une heure plus tard, on administre par voie buccale aux souris 4 g de glucose par kg de poids du corps et, après une heure supplémentaire, on mesure le taux de sucre sanguin. On détermine la dose DE^q, selon laquelle le taux de sucre sanguin estabaissé de 20 % par rapport aux 30 souris témoins nourries uniquement de glucose. On montre les résultats obtenus dans le tableau (l) ci-après : TABLEAU I 35 Composé A B C D DE^q (mg/kg de poids du corps) 30 100 45 50 > 160 70 03747 5 2034518 Remarques : A : chlorhydrate de 2-amino-3-éthoxycarbonyl~6-(2-cyanoéthyl)-4,5, 6,7-tétrahydrothiéno/2 ,3~c7"pyridine. B : Chlorhydrate de 2-amino-3-éthoxycarbonyl-6-(2-carbamoyléthyl)-5 4,5,6,7-1 étrahydro thi éno/2,3 - c/ pyridine. C : Maléate de 2-amino-3-éthoxycarbonyl-6-(3-cyanopropyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno/2,3-cTpyridine. D : 2~amino-3-éthoxycarbonyl-6-(3-cyano~2-hydroxypropyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno/_2,3-c7pyridine. 10 E : Composé de l'art antérieur : chlorhydrate de 2-amino-6-benzyl- 3-éthoxycarbonyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno/2,3-ç7"pyridine. * Ce composé est utile comme analgésique ou agent anti-inflammatoire. Se référer à ce sujet, par exemple à la demande allemande D.A.S. n° 1.512.404. (2) Action d'abaissement du taux de sucre sanguin chez (Tes souris 15 chez lesquelles on a provoqué le diabète par l'alloxane et chez des rats normaux. a) On observe l'effet sur les souris présentant un diabète à l'alloxane selon la méthode de A. Lazarow, décrite dans Proceedingsof the Society for Expérimental Biology and Medecine, volume 66, page 4 (1967), 20 b) On observe l'effet chez les rats normaux par la méthode sui vante : On administre les composés soumis à l'essai par voie buccale à des rates de souche Wistar que l'on a fait jeûner pendant 16 heures. On mesure le taux de sucre sanguin 2 heures plus tard afin de préparer la courbe de 25 réponse à la dose administrée et de déterminer la valeur (dose requise pour abaisser le taux de sucre sanguin de 20 %), On montre les résultats obtenus dans le tableau II. TABLEAU II 30 35 PE20 de poids du corps) Souris présentant un _ . , Compose ■ . . , , Rat normal r dxabete a 1 alloxane _______ A** 50 160 Tolbutamide 160 30 jeajy La désignation de ce composé est la même que celle du tableau I, 70 03747 6 2034518 Comme on peut l'observer au tableau II, contrairement aux sulfo-nylurées telles que le tolbutamide, les composés de l'invention sont efficaces pour traiter les souris rendues diabétiques par l'alloxane, mais ils sont inactifs vis-à-vis des rats normaux. Ce résultat signifie que le danger de 5 provoquer une hypoglycémie (teneur en glucose dans le sang excessivement abaissée) peut être évité dans le traitement des diabètes et des prédiabètes lorsqu'on utilise les composés de l'invention. - (3) Toxicité. On trouve que les valeurs de la Par voie buccale, au sujet 10 du chlorhydrate de 2-amino-6-(2~cyanoéthyl)-3-éthoxycarbonyl-4,5,6,7-tétra-hydrothiéno/2,3=c/pyridine chez les souris et les rats, s'élèvent respectivement à 360 et 1 500 mg/kg de poids du corps. On peut administrer les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquemait acceptables d'une manière sûre, tels 15 quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique où ils figurent en mélange avec un véhicule ou un adjuvant convenable et qui est destinée à l'administration par voie buccale, d'une manière inoffensive vis-à-vis du malade. La composition pharmaceutique peut prendre la forme de comprimés, 20 de granules, de poudres et analogues. On indique ci-après un exemple d'une composition pour comprimés destinés à l'administration d'un composé de l'invention à des fins thérapeutiques, sous une forme pharmaceutique, chaque comprimé contenant le chlorhydrate de 2-amino-6-(2-cyanoéthy1)-3-éthoxycar-bonyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno/2,3-c7pyridine (composé A) en une quantité 25 correspondant à 25 mg ou 50 mg, calculée en tant que base libre. Comprimé à 25 mg Comprimé à 50 mg de composé actif de composé actif (en tant que base libre) Composé A 28,2632 mg 56,5264 mg 30 Lactose 63,0368 mg 58,0736 mg Cellulose microcristalline 7,0000 mg 10,0000 mg Amidon de mais 10,0000 mg 13,0000 mg Méthylcellulose 1,2500 mg 1,6500 mg Stéarate de magnésium 0,7000 mg 1,0000 mg 35 Total 110,25 mg 140,25 mg 70 03747 7 2034518 On dragéifié de préférence lesdits comprimés, par exemple avec une composition de revêtement comprenant 40 g d'hydroxypropyl-cellulose, 20 g d'éthylcellulose, 10 g de polyéthylèneglycol 6000, 50 g de bioxyde de titane, 20 g de silice fortement dispersée (produit mis dans le commerce 5 sous le nom d'Aérosil), 700 ml d'acétone et 300 ml d'isopropanol. La dose quotidienne du composé de formule (i) ou de l'un de ses sels se situe , en général, en la calculant en tant que base libre, dans l'intervalle d'environ 100 à environ 500 mg et, en pratique, entre environ 150 et 300 mg pour un adulte. Ainsi, dans le cas de comprimé à 25 mg indiqué 10 ci-dessus à titre d'exemple, il est convenable d'administrer deux à quatre comprimés à la fois, à raison de trois fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. Exemple 1 : 15 On agite à la température ambiante une solution de 22,4 g de 2-amino-3=éthoxycarbonyl-4,5,6,7=tétrahydrothiéno/_2, 3~c7"pyridine et 5,5 g d'acrylonitrile dans 100 ml d'éthanol. Après environ 20 minutes, des cristaux commencent à se séparer. Après deux heures, on refroidit la solution sur un bain de glace pour achever la cristallisation. On recueille les cristaux par 20 filtration à la trompe et on les recristallise à partir d'éthanol en obtenant la 2-amino-3-éthoxycarbonyl-6-(2=cyanoéthyl) -4,5,6,7-tétrahydrothiéno/_2,3~çT pyridine, qui fond à 98~99°C, sous forme de prismes incolores. Rendement : 26,7 g (95,6 %). Son chlorhydrate fond à 219°C avec décomposition. 25 Exemple 2 : On agite pendant 5 heures à la température ambiante une solution de 11,3 g de 2-amino-3-éthoxycarbony1-4,5,6,7-tétrahydrothiéno/_2,3-cfpyridine et 3,6 g d'acrylamide dans 150 ml d'éthanol. On refroidit la solution et on recueille par filtration les cristaux ayant précipité, puis on les recris-30 tallise à partir d'éthanol en obtenant la 2~amino-3-éthoxycarbonyl~6-(2~ carbamoyléthyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno/2,3-c7pyridine, qui fond à 156=158°C, sous forme de granules incolores. Rendement : 12,8 g (86,5 %). Son chlorhydrate fond à 219-22Q°C avec décomposition. Exemple 3 : 35 On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 11,3 g de 2-amino~3-éthoxycarbony 1-4,5,6,7-tétrahydrothiénot/2,3-jjpyridine, 4,5 g de 3=chloropropionitrile, 7,0 g de carbonate de potassium et 100 ml d'éthanol. 70 03747 2034518 Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pour le refroidir à la température ambiante, on sépare la substance minérale par filtration à la trompe et on concentre le filtrat à la moitié de son volume initial et,ensuite, on le refroidit sur un bain de glace. On recueille par filtration les cristaux 5 produits, on les lave avec de l'éthanol froid et on les recristallise à partir d'éthanol en obtenant la 2-amino=3«éthoxycarbonyl=6'=(2=cyanoéthyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno/2,3-c/pyridine, qui fond à 98=99°C, sous forme de prismes incolores. Rendement : 13,3 g (89 %). Son chlorhydrate fond à 219°C avec décomposition. 10 Exemple 4 * On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 11,3 g de 2-amino-3-éthoxycarbonyl-4,5,6s7=tétrahydrothiéno/2,3-c7"pyridine, 120,0 g de 3-p=tolylsulfonyloxybutyronitrile et 7,0 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'éthanol. Après avoir laissé refroidir le mélange, on sépare 15 une substance insoluble par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave abondamment la solution avec de l'eau, on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'éthanol chaud et on ajoute à ladite solution une solution 20 de 5,8 g d'acide maléique dans 20 ml d'éthanol froid. On laisse reposer le mélange pendant une nuit dans une glacière. On recueille les cristaux produits par filtration et on les recristallise à partir d'éthanol aqueux en obtenant le maléate de 2-amino-3-éthoxycarbonyl-6~(3~cyanopropyl)=4,5,6,7-tétrahydro~ thiéno/2,3-£7pyridine, qui fond à 179-181°C avec décomposition. Rendement : 25 13,8 g (68,5 %). Exemple 5 : On ajoute une solution de 3,3 g de cyanure de potassium dans 10 ml d'eau à une solution de 16,0 g de 2-amino-3-éthoxycarbonyl~6-(2-hydroxy-3-chloropropyl)-4,536,7-têtrahydrothiéno/2,3-c7pyridine dans 70 ml de diméthyl-30 formamide. On chauffe le mélange en solution ainsi obtenu à 70-80°C pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est tout d'abord constitué par une solution jaunâtre homogène, mais après environ 2 heures, le chlorure de potassium commence à cristalliser. Après la fin du chauffage, on sépare le chlorure de potassium par filtration et onverse le filtrat dans 500 ml d'un bain de glace 35 et d'eau. Une substance huileuse se sépare et cristallise bientôt. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'eau et, ensuite, avec de l'éthanol froid, puis on les recristallise à partir d'éthanol en obtenant la 70 03747 9 2034518 2=amino=3=éthoxycarbonyl=6"(2=hydroxy-3=cyanopropyl)=4,5,637-tétraîtydro-thiéno^2,3-c/pyridine3 qui fond à 132-134°C3 sous forme de plaquettes inca-* lores. Rendement : 9,9 g (64 %). Exemple 6 : 5 On agit® à 40°C pendant 5 heures une solution de 11,3 g de 2-amino- 3=éthoxycarbonyl~4,5,6,7-tétrahydrothiéno£2,3~£7pyridine et 4,3 g d'oxyde de et ~cyanopropylène(334=époxybutyronitrile) dans 200 ml d'éthanol à 90 %. On élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éthanol aqueux au résidu pour cristalliser le produit. On recueille les 10 cristaux par filtration et on les recristallise à partir d'éthanol en obtenant la 2 -amino-3-éthoxycarbony1=6 ~(3-cyano-2-hydroxypropy1)=4,5,6,7-tétra-hydrothiéno/_2 33=c7pyridine, qui fond à 132-134°C. Rendement : 12305g (78 %). Exemple 7 : On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 15,2 g de 1~(2-15 cyanoéthyl)=4-pipéridone3 lls3 g de cyanoacétate d'éthyle3 2 ml de triéthyla-mine, 332 g de soufre en poudre et 100 ml d'éthanol. On refroidit à la glace le mélange réactionnel et on recueille les cristaux produits par filtration, on les lave avec une faible quantité d'éthanol froid et on les recristallise à partir d'éthanol en obtenant la 2-amino-3=éthoxycarbonyl-6=(2-cyanoéthyl)-20 4,5,637-tétrahydrothiéno/2"33=£7pyridine qui fond à 98=99°C3 sous forme de prismes incolores. Rendement : 20,4 g (73%)}. Son chlorhydrate fond à 219°C avec décomposition. Exemples 8-13 : De la même manière que dans les exemples précités, on prépare éga-25 lement les dérivés de thiénopyridine suivants : (8) Chlorhydrate de 2=amino~3-éthoxycarbonyl~6~(2-ëthoxycarbonyl~ éthyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno/2,3~c7pyridine3 qui fond à 176=181°C, avec décomposition, sous forme de flocons incolores, (9) 2-amino=3=carbamoyl=6-(2cyanoéthyl)=4,5,6,7-tétrahydrothiéno= 30 /J,3=c7pyridine, qui fond à 194-196°C, sous forme-de prismes jaune clair. Son chlorhydrate, sous forme de flocons incolores, fond à 204°C avec décomposition. (10) 2~amino=3~butoxycarbonyl=6~(2~cyanoéthyl)-4,536,7~tétra~ hydrothiéno/2",3™c7pyridine3 qui fond à 78°C, sous forme de flacons incolores. 35 ( 11) 2=amino=3-cyano-6=(2-=cyanoéthyl) ~4S 5 3 6,1 =tétrahydrothiéno/_2,3=_c/" pyridin^ qui fond à 134-136°C. 70 03747 10 2034518 (12) Chlorhydrate de 2-amina"3"éthaxycarbOnyl=6»cyanométhyl-*4,5, 6,7=tétrahydrothiéno/_2,3-£/pyridine, fondant à 201~204°C, avec décomposition. (13) 2-amino =3-éthoxycarbony1=6-(3 -cyano =2-méthylpropy1)=4 , 5 s6 , 7 = tétrahydrothiéno/2,3~£/pyridine, fondant à 110~113°C. 70 03747 11 2034518 10 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de 4,5,6,7- tétrahydrothiéno / 2,3-c 7pyridine, de formule générale suivante (i) : N ( )—NH„ \ s/ dans laquelle X est un groupe cyano, carbamoyle ou alkoxycarbonyle (dont le groupe alkoxy comporte 1 à 4 atomes de carbone), Y est un groupe cyano ou carbamoyle et A est un groupe -CH^-CEKOH)-Cï^- ou alkylène présentant 1 à 4 atomes de carbone et leurs sels d'addition d'acides pharmacéutiquement acceptables. 15 2. La 2-amino-3-éthoxycarbonyl-6-(2-cyanoéthyl)-4,5,6,7-tétrahydro- thiéno/ 2,3-c7pyridine. 3. La 2-amino-3-éthoxycarbonyl-6-(2-carbamoyléthyl)-4,5,6,7-tétra-hydrothiéno/ 2,3-c 7pyridine. 4. La 2-amino-3-éthoxycafc'bonyl-6~(3-cyanopropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-20 thiéno/ 2,3-c 7pyridine. 5. La 2-amino-3-éthoxycarbonyl-6-(2-hydroxy-3-cyanopropyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno / 2,3-c 7pyridine. 6. Procédé pour préparer les dérivés de 4,5,6,7-tétrahydrotWéno-/"2,3-c 7pyridine de formule générale (i) selon la revendication 1, dans 25 laquelle A, X, et Y sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, ledit procédé étant: caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale suivante (El) : 30 (II) dans laquelle X est défini comme spécifié ci-dessus, avecun composé choisi parmi le groupe des composés de formules suivantes Y-CH=CH„, CN-A-X''" et 1 35 NC-CH0-CH-ÇH0, dans lesquelles X est un atome d'halogène ou un groupe 2 N/ 2 sulfonyloxy organique, et A et Y sont définis comme spécifié ci-dessus. 70 03747 12 2034518 7. Procédé pour préparer les dérivés de 4,5,6,7-tétrahydrothiéno / 2,3-c 7pyridine, de formule générale (i) selon la revendication 1, dans laquelle A, X et Y sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, ledit procédé consistant en ce qu'on fait réagir un composé de formule 5 générale suivante (la) : (la) 10 dans laquelle X''" est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy organique, avec un composé de formule Me-CN, dans laquelle Me représentent un métal alcalin. 8. Procédé pour préparer des dérivés de 4,5,6,7-tétrahydrothiéno / 2,3- /pyridine de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle 15 A, X et Y sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale suivante (III) : y-AV (m) 20 dans laquelle Y et A sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un composé de formule générale X-CH^-CN, dans laquelle X est défini comme spécifié ci-dessus et du soufre. 9. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés 25 actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, et un véhicule pharmacéutiquement acceptable inerte vis-à-vis desdits composés. 10. Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 9, notamment par voie buccale,telles que comprimés, granules, poudres et analogues, renfermant entre, par exemple, 25 et 50 mg 30 de composé actif, calculé en tant que base libre, la dose d'administration quotidienne pouvant, par exemple, s'élever entre, environ 100 et entre environ 500 mg de composé actif, calculé en base libre, par jour.