Brevet FR2034850A1 — publié le 19701218

i 2034850 10 15 35 La présente invention concerne de nouveaux sels d?imidazolium quaternaire, plus précisément des sels de 3-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)-imidazolium quaternaire disubstitués en position 1,2 et dans lesquels le radical 2-alkyle est un radical alkyle inférieur ; elle comprend également des procédés pour préparer ces sels et l'utilisation de ces sels en médecine vétérinaire. La demanderesse a trouvé que les sels de 3>-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-dialkylimidazolium quaternaire dans lesquels tous les restes alkyle sont des restes alkyle inférieur possédaient des propriétés médicinales intéressantes et convenaient tout particulièrement à l'utilisation dans le traitement et la prévention de la coccidiose chez les volailles. Les composés selon l'invention peuvent être représentés parla formule générale «-R' 20 25 30 40 cX b I dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, R' également, X est un anion et b et c sont des nombres positifs dont les valeurs sont telles que la charge positive de b moles du cation est neutralisée par c moles de l'anion X. Ainsi par exemple, si X est ion anion monovalent tel qu'un halogénure, b est égal à 1 et c est égal à 2. La formule de structure donnée ci-dessus montre que les composés selon l'invention peuvent être considérés comme des imidazoles substitués. Le cycle imidazole est substitué en position 3 par un radical 2-alkyl-4—amino-5-pyrimidinylmétftyle (dans lequel le reste alkyle est un reste alkyle inférieur). Il est également substitué dans les positions 1 et 2 par des radicaux alkyle inférieur identiques ou différents. La partie pyrimidine contient également un groupe alkyle inférieur en position 2 du cycle pyrimidine. Les groupes alkyle inférieur présents dans les parties pyrimidine et imidazole de ces sels ne sont pas nécessairement les mêmes dans un composé particulier. Revenant maintenant à la formule I ci-dessus, 1'anion (X) peut être un anion minéral tel qu'un anion chlorure, bromure, iodure, nitrate, sulfate, phosphate ou analogue, ou lranion d'un acide organique tel que les acides citrique , tartrique , acétique, picrique, stéarique, succinique, benzoïque, phtalique, phénoxyacétique, para-aminobenzoïque, abiétique, 2-naphtalène suifonique ou éthylène 70 08764 2 2034850 diamine tétracétique. Il peut également s'agir de 1*anion d'un polymère tel qu'un anion polyphosphate ou polystyrènesulfonate. La nature"de l'anion ne constitue pas un facteur critique et on peut utiliser un anion quelconque pour autant qu'il ne présente pas une toxicité inacceptable pour les volailles. Cependant, on apprécie plus particulièrement les anions des acides minéraux et des acides organiques forts. Les experts en la matière auront observé qu'il se forme., concurremment au sel quaternaire, le sel (par addition avec un acide) du groupe amino primaire présent dans ces composés. En conséquence, on notera que l'expression "sel quaternaire" telle qu'elle est utilisée dans toute la présente demande, désigne le sel, formé par addition avec un acide, du sel d'imidazolium quaternaire. Les composés selon l'invention sont préparés par réaction d'un sel (formé par addition avec un acide) d'un ester d'une 2-alkyl-4-amino-5-hydroxyméthylpyrimidine (alkyle inférieur) et d'un acide fort avec un composé de 1,2-dialkylimidazole inférieur. Dans le mode opératoire préféré, on fait réagir directement un sel (d'addition avec un acide) d'un ester d'une 2-alkyl-4—amino-5-hydroxyméthylpyrimidine~(alkyle inférieur) et d'un hydracide halogène avec l'imidazole substitué. Ce procédé peut être représenté par 1'équation ci-après : R R' JN-R' -CH„X..2HX + i. v+ L 3 -CH, R' + H-**' 2X +HX dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, R' également et X est un halogène tel que le chlore ou le brome. Bien que, dans l'équation ci-dessus, les proportions des réactifs soient des proportions équimoléculaires, il ne s'agit pas là d'un facteur critique et on peut opérer correctement avec un excès de l'un ou l'autre des réactifs. De préférence cependant, on opérera avec un excès de l'imidazole substitué. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction comme l'acétonitrile et les N,N-dialkylalkanamides (alkyle inférieur). On peut également utiliser d'autres solvants comme le méthanol, l'éthanol, le propanol et les composés analogues. La température de réaction ne constitue pas un facteur critique et on opère de préférence au voisinage de la température ambiante. A la tempéra 70 08764 3 2034850 ture ambiante, la réaction est en général terminée au bout de 5 à 20 h ou plus selon la concentration des réactifs et leur nature. Cependant, on obtient des proportions appréciables du produit recherché au bout d'une courte période de réaction. Les produits de 5 réaction précipitent du mélange de réaction au repos à température ambiante ou après addition d'un agent précipitant approprié comme l'éther, lracétate d'éthyle etc. ; on peut alors les recueillir par filtration ou par d'autres techniques classiques. Les sels d'addition des esters de 5-hydroxyméthylpyrimidine 10 et d'hydracides halogénés, c'est-à-dire les dihalogénhydrates d'halogénométhylpyrimidines, seront de préférence utilisés pour la réaction avec les imidazoles substitués. Cependant, la quaternisa-tion peut également être réalisée avec des sels d'esters de 5-hydroxyméthylpyrimidine et d'acides organiques forts comme le méthyl-15 sulfinate, le p-toluènesulfonate, le benzène sulfonate et le naph-talène sulfonate de ces esters. La quaternisation peut être conduite de manière à obtenir directement le sel recherché ; mais on peut également transformer le sel quaternaire recueilli dans le milieu de réaction en un 20 autre sel recherché par une double décomposition selon des techniques bien connues. Parmi les sels de 3-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)-imidazolium quaternaire disubstitués en position 1 , 2 du cycle imidazolium qu'on peut former selon l'invention, on citera les 25 sels de 3-(2-méthyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diméthylimi-dazolium, les sels de 3-(2-méthyl~i*1—amino-S-pyrimidinylméthylî-l^-diéthylimidazolium, les sels de 3-(2-éthyl-4-amino-5-pyrimi-dinylméthyl)-l,2-diméthyl-imidazolium, les sels de 3-(2-éthyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diéthylimidazolium, les sels de 30 3- ( 2-n-propyl-4-amijio-5-pyrimidinylméthyl )-l, 2-diméthylimidazolium et les sels de 3-(2-n-butyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diéthylimidazolium. Comme on l'a déjà indiqué ci-dessus, les composés selon l'invention sont utilisables dans le traitement et la prévention de 35 la coceidiose des volailles. Ces composés sont avantageusement administrés aux animaux comme composants de leurs aliments ; cependant on peut également les administrer à l'état dissous ou en suspension dans l'eau de boisson. On peut également donner aux animaux une composition contenant les sels quaternaires en dispersion 40 ou en mélange intime avec un véhicule inerte ou diluant. On entend 70 08764 2034850 par véhicule inerte un véhicule non réactif vis-à-vis des composés quaternaires et qui peut être administré aux animaux en toute sécurité. Le véhicule ou diluant est de préférence l'un des composants de l'alimentation animale. Pour l'addition à des aliments 5 destinés aux volailles, des compositions contenant d*environ 1 à 40 % et de préférence 2 à 25 % en poids de substance active conviennent fort bien ; des compositions contenant d'environ 5 à 15 % en poids de coccidiostat donnent entière satisfaction. On donne ci-après les formules de suppléments types pour ali-10 ments de la volaille, contenant un sel d'imidazolium quaternaire dispersé dans un véhicule inerte solide ^ A. bromhydrate du bromure de 3-(2-méthyl-4-amino-5- pyrimidinylméthy1)-1,2-diméthylimidazolium 6,0 issues normales de blé 9^j0 15 B. bromhydrate du bromure de 3-(2-éthyl-4-amino-5- pyrimidinylméthyl)-l,2-diméthylimidazolium 10,0 grains séchés de distillerie de maïs 90.» 0 C. bromhydrate du bromure de 3-(2-n-propyl-4-amino- 5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diméthylimidazolium 12,0 20 solubles de mélasses 88,0 Ces suppléments pour aliments et des suppléments similaires sont préparés par mélange uniforme du sel d'imidazolium quaternaire avec le ou les véhicules. Avant incorporation dans l'alimentation animale, les supplé-25 ments du type décrit ci-dessus sont habituellement soumis à une nouvelle dilution dans des matières telles que la farine de maïs ou la farine de soya. Dans ce traitement intermédiaire, la teneur du coccidiostat dans le véhicule est abaissée à une valeur d'environ 0,1 à 1,0 % en -poids. Cette dilution facilite une distribu-30 tion uniforme de la substance active dans l'aliment final. L'aliment final contient une source de matières grasses, de protéines, d'hydrates de carbone, de matières minérales, de vitamines et d'autres facteurs nutritionnels. La quantité de sel d'imidazolium quaternaire nécessaire pour 35 obtenir les meilleurs résultats dans le traitement de la cocci- diose des poulets varie naturellement avec le ou les composés particuliers utilisés. D'une manière générale, les composés de formule I sont efficaces par administration à des concentrations d'environ 0,001 à 0,003 % dans le régime alimentaire. 40 L'activité anti-coccidienne des sels d'imidazolium quaternai 70 08764 5 2034850 res a été déterminée de la manière suivante : on a donné à des " groupes de poussins Leghorn blancs une ration alimentaire contenant des concentrations progressives de composés d'imidazolium quaternaire et on leur a inoculé par voie orale., au second jour 5 de l'essai, des ovocytes sporulés de coccidies. On a utilisé 50.000 ovocytes de E. tenella. Les poussins ont été alimentés au régime médicamenteux pendant un certain nombre de jours (5 à 8), puis pesés et sacrifiés ] sur les cadavres, on a recherché les ovocytes et/ou les lésions dues à la coccidiose. L'activité du 10 composé d'imidazolium quaternaire a été exprimée par la concentration de ces composés dans l'alimentation, en % en poids, permettant de lutter efficacement contre l'infection. L'activité anti-coccidienne de composés représentatifs de l'invention sur E. tenella est la suivante : 15 Composé E. tenella bromhydrate du bromure de 3-(4-amino-2-propyl-5-pyrimidinylméthyl-(1,2-diméthylimidazôlium 0,0015 Chlorhydrate du chlorure de 3-(4-amino-2-méthyl-20 5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diméthylimidazolium 0,0015 bromhydrate du bromure de 3-(^-a-niino-2-éthyl-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diméthylimidazolium 0,0015 Un grand nombre des sels d'imidazolium quaternaire selon 25 l'invention peuvent être administrés avantageusement aux poulets par l'intermédiaire de leur eau de boisson. Ce mode de traitement est fréquemment utilisé dans les applications thérapeutiques des composés selon l'invention car les animaux souffrant de coccidiose ont tendance à consommer moins de nourriture solide que les 30 animaux normaux. Les sels quaternaires solubles dans l'eau peuvent être introduits directement dans l'eau de boisson. Mais on peut également préparer des poudres solubles dans l'eau dans lesquelles le coccidiostat est en mélange intime avec un véhicule approprié tel que le dextrose ou le saccharose, et introduire ces 35 poudres dans l'eau de boisson des volailles selon les nécessités. Ces poudres solubles dans l'eau peuvent contenir les coccidios-tats à des concentrations quelconques souhaitées et les préparations contenant de 1 à 25 % en poids de substances actives donnent satisfaction. 40 . Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 70 08764 6 2034850 la limiter j dans ces exemples, les indications de parties et de pourcents s'entendent en poids, sauf indications contraires. EXEMPLE 1 bromhydrate du bromure de 3-(4-amino-2-propyl-5-pyrimidinvlméthyl)-5 " 1,2-diméthylimidazolium A une suspension de 20 g de dibromhydrate de 4-amino-5-bromo-méthyl-2-propylpyrimidine dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute sous agitation 20 g de 1,2-diméthylimidazole. Après un repos de plusieurs heures à température ambiante, on sépare une petite 10 quantité de bromhydrate de 1,2-diméthylimidazole. On chauffe la liqueur mère pendant 1 h au bâin-marie puis on la dilue par 500 ml d'éther ; il précipite une gomme. On décante le liquide surnageant et on triture la gomme avec de l'acétone qu'on décante également. On dissout la gomme dans 25 ml d'acide bromhydrxque à 48 % puis on 15 dilue par l'acétone jusqu'à ce que le produit recherché, le bromhydrate du bromure de 3-(^-amino-2-propyl-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diméthylimidazolium, commence à cristalliser. On obtient 9,8 g de produit qu'on peut purifier par recristallisation dans le mélange méthanol-acétone. Le point de fusion de C1^H2QN^Br,HBr est de 20 269°C (dec.) analyse élémentaire : calculé : C = 38,34 ; H = 5,20 ; N = 17,20 ; Br = 39*26 % trouvé : C = 38,95 ; H = 5,31 ; N = 17,38 ; Br = 39,76 % 25 EXEMPLE 2 chlorhydrate du chlorure de 3-(4-amino-2-méthyl-5-pyrimidinylmé-thyl)-l,2-diméthylimidazodium La réaction est effectuée avec le dichlorhydrate de 4-amino-5-chlorométhyl-2-méthylpyrimidine et le 1,2-diméthylimidazole dans 30 l1acétonitrile. Le procédé utilisé est semblable à celui de l'exemple 1 mais on a remplacé l'acide bromhydrique par l'acide chlo-rhydrique. Le produit pur, chlorhydrate du chlorure de 3-(4-■amino-2-méthyl-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diméthylimidazolium, fond à 271°C (dec.) après recristallisation dans le mélange méthano-acé-35 tone ; l'analyse montre qu'il s'agit d'un dihydrate : analyse élémentaire C^H^N^CljHCl^HgO calculé : C = 40,49 ; H = 6,49 ;-N = 21,47 % trouvé : C = 40,13 ; H = 5,54 ; N = 21,76 % 70 08764 7 2034850 EXEMPLE 3 bromhydrate du bromure de 3- (4-amino-2-éthyl-5-pyrimidinyliiiéthyl)-1,2-diméthylimidazolium Les conditions de la réaction sont analogues à celles de 5 l'exemple 1 ; mais on utilise comme réactif le 4-amino-5-bromomé-thyl-2-diméthylimidazole dans lfacétonitrile. Le produit recherché, le bromhydrate du bromure de 3-(^-a-mino-2-éthyl-5-pyrimidinylmé-thyl)-l,2-diméthylimidazolium est purifié par recristallisation dans le mélange méthanol-acétone ; il fond à 279°C (déc.) 10 analyse élémentaire : C-^H-^Ni-Br,HBr calculé : C = 36,66 ; H = 4,87 > N = 17,82 ; Br = 40,66 % trouvé : C = 36,45 ; H = 4,93 1 N = 18,06 ; Br = 40,69 % EXEMPLE 4 15 Lorsqu'on répète l'opération de l'exemple 1 mais avec du 1,2-diéthylimidazole qu'on fait réagir respectivement avec le di-bromhydrate de 4-amino-5-bromométhyl-2-propylpyrimidine, le dibro-mhydrate de 4-amino-5-bromométhyl-2-méthylpyrimidine et le dibro-mhydrate de 4-amino-5-bromométhyl-2-éthylpyrimidine; les produits 20 obtenus sont respectivement le bromhydrate du bromure de 3-(4-amino-2-propyl-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diéthylimidazolium ; le bromhydrate du bromure de 3-(4-amino-2-méthyl-5-pyrimidinylméthyl)-1,2-diéthylimidazolium et le bromhydrate du bromure de 3-(^-amino-2-éthyl-5-pyrimidinylméthyl)-l,2-diéthylimidazolium. 25 EXEMPLE 5 Lorsqu'on répète les opérations de l'exemple 4 en utilisant le l-méthyl-2-éthylimidazole, les produits obtenus sont respectivement le bromhydrate du bromure de 3-(4--amiï1o-2-propyl-5-pyrimi- 30 dinylméthyl)-l-méthyl-2-éthylimidazolium ; le bromhydrate du bromure de 3-(^-afflin°-2-méthyl-5-pyrimidinylméthyl)-l-méthyl-2-éthy-limidazolium et le bromhydrate du bromure de 3-(1f~amino-2-éthyl-5-pyrimidinylméthyl)-l-méthyl-2(éthylimidazolium. 2034850 R* l-R* CX + x dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, R' représente un radical alkyle inférieur, X est un anion et b et c sont des nombres positifs possédant des valeurs telles que b moles du 10 cation sont neutralisées par c moles de l1anion X. 2. Composé selon la revendication 1/ qui est un halogénhy-drate d'un halogénure de 3-(2-méthyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)-1,2-diméthylimidazolium. 3. Composé selon la revendication 1, qui est ton halogénhydra-15 te d'un halogénure de 3-(2-éthyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)- 1, 2-diméthylimidazolium. 4. Composé selon la revendication 1, qui est un halogénhy-drate d'un halogénure de 3-(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidinylméthyl)-1,2-diéthylimidazolium. 20 5. Procédé de préparation d'un sel de 3-(2-alkyl-4-amino-5- pyrimidinylméthyl)~l,2-alkylimidazolium quaternaire, dans lequel tous les restes alkyle sont des restes alkyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagjr un sel d'addition avec un acide d'un ester de 2-alkyl-4-amino-5-hydroxyméthylpyrimidine et d'un 25 acide fort avec un 1,2-dialkylimidazole, tous les restes alkyle mentionnés étant des restes alkyle inférieur. 6. A titre de médicaments nouveaux, utiles en médecine vétérinaire pour le traitement et la prévention des coccidioses, les composés selon les revendications 1 à 4. 30 7. Les compositions thérapeutiques vétérinaires contenant comme constituant actif un au moins des composés selon les revendications 1 à 4. 8. Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 7.