Brevet FR2017843A1 — publié le 19700522

Cette invention concerne des nouvelles 5-t N4-pipérazinoalcoy -substitué j-5,ll-dihydrodibenz [b,e] ffl,Çoxazépines et leurs sels. Dans le brevet E.U.A. 3.069.432, délivré le 18 Décembre 1962, on décrit un groupe de dihydrodibenzoxazépines. On a maintenant trouvé que certains composés compris dans ledit groupe, ont une activité élevée unique comme agents ataraxiques dans le traitement de l'anxiété et de la tension, auquel cas ils sont administrés de la méme manière que le chlorhydrate de chlorodiazépoxyde, par exemple; et dans le traitement des conditions psychotiques où l'anxiété et la tension sont les causes premières, auquel cas ils sont administrés de la même manière que la thioridazine, par exemple.Ce sont des composés ayant la formule I dans laquelle chaque X est lXhydrogène, un halogène (de préférence le chlore) ou le radical trifluorométhyle, un X au moins étant différent de l'hydrogène, A est un alcoylène inférieur (de préférence le propylène), n est égal & un ou deux, et R est l'hydrogène ou un radical acyle; et les sers de ces composés. On préfère particulièrement les composés dans lesquels un X est le chlore ou le radical trifluorométhyle, l'autre X est l'hydrogène, A est le propylène, n est égal à un, et R est l'hydrogène ou un radical alcanoyle de préférence ayant de 7 à 14 atomes de carbone, tels que les radicaux heptanoyle, décanoyle, dodécanoyle, ou tétradécanoyle. Quant aux sels, ceux entrant dans le champ de cette invention, comprennent les sels d'addition d'acide, en particulier, les sels d'addition d'acide non toxiques. Les acides utiles pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent, entre autres,les acides inorganiques tels que les hydracides (par exemple, l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique, et les acides organiques, tels que les acides oxalique, maléique, fumarique, hexamique, tartrique, citrique, acétique, pamoïque et succinique. Pour préparer les composés de cette invention, on fait réagir un composé de formule II: dans laquelle X et A sont tels qu'ils ont été définis précédemment, et Y est un halogène (de préférence le chlore) avec un composé ayant la formule III dans laquelle n et R sont tels qu'ils ont été définis précédemment. Autrement, on fait réagir un composé de formule II avec la pipérazine pour obtenir un composé ayant la formule IV Lorsqu'on désire un composé de formule 1,-ou R est l'hydrogène et n est égal à 1, 1, on fait réagir IV avec l'oxyde.d'éthylène ou une halohydrine d'éthylène, par exemple, BrCH2CH2OH, pour obtenir I où n est égal à 1. Lorsqu'on désire un composé de formule I où R est H et n est égal à 2, on fait alors réagir IV avec un haloéthoxy)échanol, par exemple ClCH2CH2OCH2CH20H, pour obtenir I où n est égal à 2. Les composés de formule i convenables comprennent : les 5 (chloro alcoyl inférieur)-7-(trifluorométhyl)-5,11-dihydrodibenz [b,e] [1,4]oxazépines, telles que les dérivés 5-(2-chloroéthyl), 5-(3-chloropropyl) et 5-(3-chlorobutyl); les 5-(chloro alcoyl inférieur)-7-halo-5,11-dihydro-dibenz[b,e] [1,4] oxazépines, telles que les dérivés 5- (2-chloroéthyl) -7-chloro, 5- (3-chloropropyl) -7- chloro, et 5-(3-chloropropyl)-7-bromo; les 5-(chloro alcoyl inférieur)-3-(trifluorométhyl)-5,11-dihydrodibenz[b,e] [1,4] -oxazépines, telles que les dérivés 5-(2-chloroéthyl), 5-(3-chloropropyl) et 5-(chloropentyl); les 5-(chloro- alcoyl inférieur)-3-hale-5,11-dihy- drodibenz[b,e] ]1,4] oxazépines, telles que les dérivés 5-(2-chloro éthyl)-3-Eluaro,S- (3-chloropropyl) -3-chloro, et 5- (3-chlorobutyl > -3- chloro; les 5-(chloro alcoyl inférieur)-3,7-di(trifluorométhyl)5,11-dihydro-dibenz[b,e] [1,4] oxazépines, telles que les dérivés 5-(2-chloroéthyl) et 5-(3-chloropropyl), les 5- (chloro alcoyl inférieur)-3,7-dihalo-5,11-dihydrodibenz[b,e] [1,4]-oxazépines, telles que les dérivés 5-(2-chloroéthyl)-3,7-dichloro, 5-(3-chloropropyl)3,7-dichloro, et 5-(3-chlorobutyl)-3-chloro-7-bromo; les 5-(chloro alcoyl inférieur)-3-(trifluorométhyl)-7-halo-5,11-dihydrodibenz [b,e] [1,4] oxazépines, telles que le dérivé 5-(2-chloroéthyl)-3 (trifluorométhyl)-7-chloro; et les 5-(chloro alcoyl inférieur)-3- halo-7-(trifluorométhyl)-5,11-dihydrodibenz[b,e] [1,4]9oxazépines, telles que le dérivé 5-(3-chloropropyl)-3-chloro-7-(triflurométhyl) Les composés convenables ayant la formule III comprennent le 2-pipérazinoéthanol, le 2-[2-(pipérazino)éthoxy]éthanol, et les esters de chacun d'eux avec les acides, en particulier les acides carboxyliques hydrocarbonés ayant moins de quinze atomes de carbone, tels que les acides alcanoSques (par exemple, les acides acétique, propionique, heptanoïque, décanoique, dodécanoïque et tétradécanoique), et les acides alcénoiques (par exemple, l'acide undécènoSque). On préfère particulièrement les acides alcanolques. Autrement, on peut préparer les composés de formule I où R est le radical acyle, en faisant réagir les alcools correspondants (composés de formule I où R est l'hydrogène) avec un halogénure d'acyle (de préférence le chlorure d'acyle) de l'acide désiré, la réaction étant effectuée dans un solvant aprotique comme le chloroforme ou le benzène. Autrement, on peut préparer les composés de formule I où R est le radical acyle, en faisant réagir un composé de formule IV avec un acylate de 2-haloéthyle, par exemple, le dodécanoate de 2-chloroéthyle, dans un solvant aprotique comme le benzène ou le toluène. En outre, on peut préparer les composés de formule I où R est le radical acyle, en faisant réagir un composé ayant la formule V avec un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou un sel d'argent d'un acide carboxylique, par exemple, le décanoate de sodium, dans un solvant aprotique comme le N,N-diméthylformamide. Les composés de cette invention trouvent une utilité unique lorsqu'ils sont utilisés comme agents ataraxiques dans le traitement de l'anxiété et de la tension et des conditions psychotiques où l'anxiété et la tension sont les causes premières. A la dose quotidienne relativement faible d'environ 4mg à environ 12 mg, et avec un optimum d'environ 5 mg à 10 mg par kilogramme de poids du corps du mammifère (par exemple, un chien, un chat et de préférence l'homme) étant traité, les composés de cette invention manifestent un degré d'activité élevé comme agents contre l'anxiété et contre le tension. A des doses quotidiennes plus élevées d'environ 10 mg à environ 50 mg, et avec un optimum d'environ 5 mg à environ 30 mg par kilogramme de poids du corps du mammifère étant traité, les composés de cette invention présentent un degré d'activité élevé comme agents antipsychotiques. Les intervalles precédents s'appliquent aussi bien si les composés sont administrés par voie orale que par voie parentérale (par exemple, par voie sous-cutanée ou intramusculaire). Comme indiqué précédemment, les composés peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale. Pour l'administration orale, les composés sont formulés de préférence sous forme de dose unitaire solide de la façon habituelle. Donc les composés peuvent être mélangés avec un diluant, tel que du lactose; un liant, tel que l'éthylcellulose; un lubrifiant, tel que le talc et/ou le stéarate de magnésium et un désintégrant tel que l'amidon de malus, et comprimés de la manière habituelle pour former des pastilles contenant environ 25 mg à environ 300 mg de composé actif par pastille; ou bien, ils peuvent etre encapsulés dans des capsules de gélatine en deux morceaux, en même temps qu'un diluant tel que du lactose pour donner des capsules contenant à peu près les mêmes poids de composé actif par capsule. Pour l'administration parentérale les composés sont mis en suspension ou dissous dans un porteur convenable, acceptable du point de vue parentéral , tel que l'eau stérile, l'huile de sésame ou l'huile de mais. Les composés sont présents de préférence à une concentration d'environ 5 mg à environ 500 mg, et avec un optimum d'environ 25 mg à environ 250 mg par 5 cc de suspension ou de solution finale. Les exemples suivants illustrent l'invention (toutes les températures sont en degré centigrade): EXEMPLE 1 Dichlorhydrate de 4-[3-[5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz [b,e]-[1,4]oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. (a) 2-Nitro-4- (trifluorométhyl) anisole A une solution de 300 g de pastilles de KOH dans 2 1. de méthanol on ajoute 400 g de 3-nitro-4-chlorobenzotrifluorure en 1,5 heure, on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, on refroidit, on ajoute 600 ml de HCl 6N en 0,5 heure, ensuite 1,5 1 d'eau, pour obtenir 371 g de produit, p.f. = envrion 46,5 48,0 . (b) &alpha;, &alpha;, &alpha;-Trifluoro-2-nitro-p-crésol A 693 g de chlorhydrate de pyridine on ajoute 513 g du produit obtenu en (a) et on chauffe l'ensemble a 155 - 1600 pour obtenir 382 g de produit, p.e. = environ 96 - 100 (13 mm), nD26 = 1,5055. (c) &alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluoro-6'-hydroxy-m-formotoluidide Dans une bouteille à hydrogénation on met 66 g du produit obtenu en (b), 15- ml d'éthanol absolu et 3 g de catalyseur catalyseur au à 5% de palladium sur/d on et on soumet l'ensemble a 1!hydrogène jusqu'à ce que la réduction soit cc.mplète (perte de charge de 5,6 kg/cm2). On filtre le mélange, on ajoute 94 ml d'acide formique à 98-100%, et on distille l'éthanol. On porte le liquide résiduel au reflux pendant 1 heure pour obtenir 55,3 g de produit, p.f. environ 172 - 1730. (a) 6'-[(0-Bromobenzyl)oxy]-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m-formotolui- dide. A un mélange de 265 g du produit obtenu en (c), 324 g de bromure de o-bromobenzyle, et 2600 ml d'éthanol absolu on ajoute 69,8 g de méthoxyde de sodium dans 750 ml d'éthanol absolu pendant 1 heure pour obtenir 347 g de produit, p.f. environ 1521550. (e) 5,11-Dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz[b,e] [1,4] oxazépine. Méthode A. A 1960 ml de N,N-diméthylformamide, 164 g de carbonate de potassium, et 14,0 g de poudre de cuivre,au reflux, on ajoute une solution du produit obtenu en (d, dans 1960 ml de N,N-diméthylformamide en 2 heures. On filtre le mélange, on élimine le solvant, et on chauffe le résidu au reflux avec 1560 ml d'éthanol à 95% et 312 ml de soude aqueuse à 25% pour obtenir 141 g de produit,-p.f. environ 118 - 1200. Méthode B. On chauffe à 160 - 1650 un mélange de 5,6 g du produit obtenu en (d), 9,5 g de carbonate de potassium, 0,4 g de poudre de cuivre, et 100 ml de Dowtherm pour obtenir 3,24 g de 5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz [b,e,] [1,4] oxazépine 5-carboxaldéhyde, p.f. environ 130 - 1320. La saponification de celui-ci, telle qu'elle est décrite dans la Méthode A, donne 2,85 g de 5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4] oxazépine, p.f. environ 118 - 1200. (f) 5-(3-Chloropropyl)-5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4] oxazépine. On agite le produit obtenu en (e), p.f. environ 118 - 1200, 62,5 g, 625 ml d'éthyl méthyl cétone, 150 g de chlorobromure de triméthylène, et 75 g de soude et on porte au reflux pendant 18 heures pour obtenir 50 g de produit, p.f. environ 73 - 76 . (g) 4-[3-[5,11-Dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz , tT,i,/- oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazine éthanol. On agite une solution de 50 g du produit obtenu en (f), 34 g de 2-pipérazinoéthanol, 12,9 g d'iodure de sodium, et 300 ml d'éthyl méthyl cétone et on porte au reflux pendant 18 heures pour obtenir 75,4 g de produit, p.e. environ 2400 (0,05 mm). (h) Dichlorhydrate de 4-[3-[5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4]oxazépin-5-yl]propyl.]-1-pipérazine éthanol. A 22,8 g du produit obtenu en (g) dans 450 ml d'éther anhydre on ajoute 147 ml d'acide chlorhydrique à l'éther 2,6M en refroidissant. Le dichlorhydrate cristallin, p.f. environ 197-200 , pèse environ 21,5 g, après séchage sous vide. EXEMPLE 2 Dimaléate de 4-/3- (5, 11-dihydro-7- (trifluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4] oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. En faisant réagir 4,35 g du produit obtenu en (g) dans l'Exemple 1 et 2,32 g d'acide maléique dans l'acétonitrile, on obtient le produit, p.f. environ 158 - 1610 (déc.). EXEMPLE 3 Dicitrate de 4-/3- (5 ,ll-dihvdro-7- (rr fluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4] oxazépin-5-yl]propyl]-pipérazineéthanol. En faisant réagir 4,35 g du produit obtenu en (g) dans l'E- xemple 1 et 3,84 g d'acide citrique dans l'acétonitrile, on obtient le dicitrate, p.f. environ 110 - 1140 (déc.). EXEMPLE 4 DiPamoate 4-[3-(5,11-dihydro-7- (trifluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4] oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. En faisant réagir 4,35 g du produit obtenu en (g) dans l'Exemple 1 et 3,88 g d'acide pamolque dans l'éthanol aqueux, on obtient le pamoate, p.f. environ 162 - 1640. EXEMPLE 5 Dichlorhydrate de 4-/3-/5, ll-dihvdro-7- (trifluorométhvl) dibenz [b,e] [1,4] oxazépin-5-yl] propyl]-1-pipérazineéthanol. (a) Sel de sodium du &alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-2-nitro-p-crésol A 2,1 g de &alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-2-nitro-p-crésol dans 10 ml de méthanol on ajoute 0,54 g de méthoxyde de sodium, on mélange l'ensemble soigneusement et on concentre à sec pour obtenir le produit, p.f. environ 230 - 2310 (déc.). (b) &alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluoro-2-nitro-p-tolyl éther d'o-bromobenzyle. A 5,7 g du produit obtenu en (a) dans 125 ml d'éthyl méthyl cétone on ajoute 5,4 g de bromure d'o-bromobenzyle pour obtenir le produit, p.f. environ 102 - 104 . (c) Chlorhydrate de 6'- (0-bromobenzyl)oxy]-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro- m-toluidine. A un mélange de 4,0 g du produit obtenu en (b) dans 45 ml de 2-isopropanol on ajoute par portions, alternativement, un total de 8,3 g de poudre de er et 14 ml d'acide chlorhydrique concentré à 500. Ensuite, on agite le mélange et on le porte au reflux pendant 1 heure pour obtenir le produit, p.f. environ 175 - 1770. (d) 6'-[(0-Bromobenzyl)oxy]-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-0m-formotolui- dide. On porte au reflux,pendant 3 heures,une solution de 1,22 g du produit obtenu en (c), 0,43 g de formate de sodium anhydre, et 5,0 ml d'acide formique à 98 - 100%, pour obtenir 1,1 g de produit, p.f. environ 152 - 1550, identique en tous points au produit de l'Exemple 1(d). En procédant avec le produit de l'Exemple 5(d) comme dans les étapes de l'Exemple 1(e) à 1(h), on obtient un produit, p.f. environ 195 - 198 , identique en tous points au produit de l'Exemple 1 (h). EXEMPLE 6 Dichlorhydrate de 4-[3-[5,11-dihydro-7-chloro-dibenz [b,e [1,4]oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. (a) 7-Chloro-5-(3-chloropropyl-5,11-dihydrodibenz [b,e] [1,4]oxazépine. En suivant la méthode de l'Exemple 1, stade f, mais en rempla çant la 5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl)-dibenz[b,e] [1,4]oxazépine par 54,5 g de 7-chloro-5,11-dihydrodibenz [b,e] [1,4]oxazépine, on obtient le produit, sous forme d'une huile. (b) 4-[3-[5,11-Dihydro-7-chloro-dibenz[b,e] [1,4]-oxazépin 5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. En remplaçant la 5-(3-chloropropyl)-5,11-dihydro-7-(trifluoro- méthyl) dibenz[b,e] /oxazépine dans l'Exemple 1, stade g, par 45 g du produit obtenu dans le stade a, on obtient le 4-[3-[5,11- dihydro-7-chloro-dibenz[b,e] [1,4]oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipéra zineéthanol, sous forme d'une base cristalline, p.f. environ 91 - 93 (c) Dichlorhydrate de 4-[3-[5,11-dihydro-7-chloro-dibenz [b,e] [1,4] oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. En rempleçant l'oxazépine dans la méthode de l'Exemple 1, stade h, par le produit du stade b, on obtient le dichlorhydrate, p.f. environ 223 - 224 . EXEMPLE 7 Dimaléate de 4-[3-[5,11-dihydrodibenz-7-chloro-[b,e] [1,4] oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. La méthode de l'Exemple 2 avec la base obtenue dans l'Exemple 6(c) donne le dimaléate, p.f. environ 171 - 1730. EXEMPLE 8 Dimaléate et dichlorhydrate de 4-/3-/5,11-di'nvdro-3-chloro- dibenz[b,e] [1,4]oxazépine-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. (a) 2-Bromo-4-chlorotoluène A 126,6 g de p-chlorotoluène et 10 g de poudre de fer on ajoute lentexnent 176.g de brnme. La température augmente spontanément jusqu 400 et on la maintient à cette valeur. Le traitement du mélange réactionnel donne 121,5 g de 2-bromo-4-chlorotoluène, p.e. environ 87 - 89 (9 mm), nD25 = 1,5696. (b) Bromure de 2-bromo-4-chlorobenzyle A 153,5 g du produit obtenu en (a) et 1,0 g de peroxyde de benzoyle, à 100 - 1050, sous irradiation ultraviolette, on ajoute goutte à goutte un total de 120 g de brome pour obtenir 200 g de bromure de 2-bromo-4-chlorobenzyle. (c) o-Nitrophényl éther de o-bromo-p-chlorobenzyle. A 192,9 g du produit obtenu en (b), 105 g d'o-nitrophénol, et 750 ml d'éthanol à 95% on ajoute goutte à goutte 300 ml de soude aqueuse à 10% pour obtenir le produit, p.f. environ 93 950. (d) Chlorhydrate de 6' -L(o-bromo-p-chlorobenzyl) oxyjaniline. En utilisant le procédé de l'Exemple 5 (c) mais en substituant le produit obtenu en (c) au produit utilisé dans cet Exemple, on obtient le produit, p.f. environ 198 - 2000. (e) 6'-[(0-Bromo-p-chlorobenzyl)oxy]formanilide. En utilisant le procédé de l'Exemple 5 (d) mais en substituant le produit obtenu en (d) au produit utilisé dans cet Exemple, on obtient le produit, p.f. environ 116 - 1180. (f) 3-Chloro-5,11-dihydrodibenz[b,e] [1,4]oxazépine. En utilisant la méthode A dans l'Exemple l(e), mais en substituant le produit obtenu en (e) au produit utilisé dans cet Exemple, on obtient le produit, la 3-chloro-5,11-dihydrodibenzLb,el [1,4]oxazépine, p.f. environ 115-117 . (g) Dimaléate et dichlorhydrate de 4-L3-LS,ll-dihydro-3- chloro-dibenz[b,e] [1,4]oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. (1) 3-Chloro-5-(3-chloropropyl)-5,11-dihydrodibenz-[b,e] [1,4] oxazépine. On fait réagir le produit obtenu en (f) avec le chlorobromure de triméthylène, comme dans l'Exemple l(f) pour obtenir le produit, p.f. environ 70 - 730. (2) On fait réagir le produit obtenu en (g) (1) comme dans l'Exemple l(g) pour obtenir la base sous forme d'une huile visqueuse. (3) On fait réagir le produit obtenu en (g) (2) comme dans l'Exemple 2 p[our obtenir le dimaléate, p.f. environ 168-171 . (4) On fait réagir le produit obtenu en (g) (2) comme dans l'Exemple l(h) pour obtenir le dichlorhydrate, p.f. environ 229 - 2320. EXEMPLE 9 Dichlorhydrate de 4-[3-[5,11-dihydro-3-(trifluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4]oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. En suivant le procédé de l'Exemple 8, mais en substituant une quantité équivalente de p-trifluorométhyltoluène au p-chlorotoluène dans le stade a, on obtient le dichlorhydrate de 4-L3 [5,11-dihydro-3-(trifluorométhyl) dibenz[b,e] [1,4] oxazépin-5-yl] propyL7-l-pipérazineéthanol. EXEMPLE 10 Dichlorhydrate de 4-[3-[5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4]-oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthoxyéthanol. En suivant le. procédé de l'Exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de 2-(2-pipérazinoéthoxy(éthanol au 2-pipérazinoéthanol dans le stade g, on forme le dichlorhydrate de 4-[3-[5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz[b,e] [1,4] oxazépin 5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. On prépare le 2-(2-pipérazinoéthoxy)éthanol par reaction de avec ClCH2CH2OCH2CH2OH pour obtenir tout d'abord on saponifie ce dernier par la soude éthanolique aqueuse en 2-(2-pipérazinoéthoxy)éthanol désiré. De façon analogue, en substituant une quantité équivalente de 2-(2-pipérazinoéthoxy)ét11anol au 2-pipérazinoéthanol dans b de l'Exemple 6 et le stade (g) (2) de l'Exemple 8 on forme les dérivés éthoxyéthanol correspondants. EXEMPLE 11 Dichlorhydrate de 4-[3-[3-chloro-5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz[b,e] [1,4]oxazépin-5-yl] propyl]-1-pipérazineéthanol. (a) 6'-[(p-Chloro-0-bromobenzyl)oxy]&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-m- formotoluidide. En utilisant le procédé de l'Exemple l(d) mais en substituant 370 g de bromure de p-chloro-o-bromobenzyle au bromure de o-bromobenzyle dans cet Exemple, on obtient 383 g de produit. (b) 3-Chloro-5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz[b,e] [1,4]oxazépine. En substituant les 333 g de produit obtenusen (s) au produit obtenu dans l'Exemple 1(d) dans l'Exemple 1 (e) Méthode A, on obtient la 3-chloro-5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz[b,e] [1,4]oxazépine, p.f. environ 135 - 1370. (c) 3-Chloro-5- (3-chloropropyl) -5, ll-dihydro-7- (trifluorométhyl) dibenz[b,e] [1,4]oxazépine. Le produit obtenu en (b), 71 g, substitué dans l'Exemple l(f) au produit obtenu dans l'Exemple 1(e) donne. . la 3-chloro- 5- (3-chloropyl)-5,11-dihydro-7- (trifluorométhyl) dibenz ,g [1,4] oxazépine, sous forme d'une huile. (d) 4-[3-[3-chloro-5,11-dihydro-7- (triflurométhyl) dibenz [b,e] [1,4] oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol. On agite une solution du produit obtenu en (d), 56 g, 34 g de 2-pipérazinoéthanol, 18,9 g d'iodure de sodium, et 300 ml d'éthyl méthyl cétone et on porte au reflux pendant 18 heures pour obtenir 81 g de produit, p.e. environ 260 (0,01 mm). EXEMPLE 12 4-/3- (7-Chloro-5,1 11-dihydrodibenz/b1 e7 /1,470xazépin-5-sl) propyl]-1-pipérazineéthanol, dimaléate de l'ester avec l'acide heptanoique. (a) A une solution de 8,0 g du produit obtenu dans l'Exemple 6(b) dans 120 ml de benzène sec on ajoute goutte à goutte, à 75 , 4,5 g de chlorure d'heptanoyle dans 50 ml de benzène sec. Ensuite, on chauffe le mélange au reflux pendant trois heures, on le concentre sur l'évaporateur rotatif et on traite le solide résiduel par 300 ml d'éther, 100 ml d'eau, et 2,0 g de bicarbonate de sodium. Lorsqu'il s'est formé deux couches homogènes, on sépare la couche à l'éther, on la sèche et on la concentre pour obtenir l'ester sous forme d'une huile visqueuse avec un rendement quantitatif.A l'huile dans 100 ml d'acétonitrile sec on a ajouté 4,64 g d'acide maléique dans 50 ml d'acétonitrile sec pour obtenir le dimaléate, p.f. environ 171 - 172 (b) Sinon, à l'huile obtenue dans l'Exemple 13 (b), 3,59 g, dans 20 mi de benzène sec on ajoute 1,71 g d'hydroxyde de baryum anhydre, 25 mg de poudre de cuivre, 50 mg d'iodure de potassium pulvérisé et 2;27 g d'heptanoate de 2-bromoéthyle (préparé en ajoutant du chlorure d' heptanoyle à du 9-bromoFthanol en solution benzènique puis en portant au reflux pendant 2 heures), on chauffe et on agite sous reflux pendant t 19 heures.Le traite- ment donne le produit sous forme d'une huile qui, par le procédé de (a), donne un dimaléate, p.f. environ 171 - 1720, identique au produit obtenu en (a). EXEMPLE 13 4-[3-[5,11-Dihydro-7-chlorodibenz[b,e] [1,4]oxazépin-5-yl] propyl]-1-pipérazineéthanol. (a) A 10,0 g du produit obtenu dans l'Exemple 6(a), dans 150 ml d'éthyl méthyl cétone on ajoute 5,0 g d'iodure de sodium et 10 g de pipérazine anhydre et on agite le mange et onb chaux sous reflux pendant 20 heu.res. le traitement donne 6,8 g de 7-chloro-5,11-dihydro-5-[3-[4-pipérazin@]propyldibenz[b,e] [1,4] oxazépine sous forme d'une huile. Celle-ci est caractérisée par conversion en dimaléate, p.f. environ 159 - 1600 (déc.). (b) A 3,59 g de l'huile obtenue en (a) dans 20 ml de benzène sec on ajoute 1,71 g d'hydroxyde de baryum anhydre, 25 mg de poudre de cuivre, 50 mg d'iodure de potassium pulvérisé et 0,625 g de 2-bromoéthanol et on agite le mélange et on le porte au reflux pendant 19 heures. Le traitement donne 4,0 g de produit, p.f. environ 91 - 930, identique au produit obtenu dans l'Exemple 6 (b) . (c) Sinon, dans une solution de 3,59 g d'huile obtenue en (a) dans 20 ml de toluène sec à -10 , on ajoute 0,58 g d'oxyde d'éthylène gazeux. Dans ce dispositif on utilise un système de condenseur refDoidi par l'acétone et le carbo-glace. On agite le mélange énergiquement et on laisse la température monter jusqu'à 0 et on la maintient à cette valeur pendant deux heures. On enlève le bain de refroidissement, et on laisse la température monter spontanément jusqu'à 200, et on la maitient pendant 19 heures à cette valeur. La concentration sur l'évaporateur rotatif donne une huile résiduelle qui cristallise spontanément comme un solide, p.f. environ 91 - 930, identique au produit obtenu dans l'Exemple 6(b). EXEMPLE 14 Dichlorhydrate de 2-/4-/3-/S, lî-dihydro-7- (trifluorométhyl) dibenz [b,e] [1,4] oxazépin-5-ly] propyl]-1-pipérazincéthoxy] méthanol (a) On agite et on chauffe sous reflux,pendant 19 heures, un mélange constitué de 14,0 g du produit obtenu dans l'Exemple l(f), 7,75 g de pipérazine anhydre, 6,76 g d'iodure de sodium et 120 ml d'éthyl méthyl cétone pour obtenir 9,7 g de 5,11-dihydro 5-L3-L4-pipéraz ino/propyl-7- (trifluorométhyl) dibenz[b,e] Lt,g oxazépine sous forme d'une huile visqueuse. On caractérise celle-ci par conversion en dimaléate, p.f. environ 152-155 . (b) A 3,91 g de l'huile obtenue en (a) dans 20 ml de benzène sec on ajoute 1,71 g d'hydroxyde de baryum anhydre, 25 mg de poudre de cuivre, 50 mg d'iodure de potassium pulvérisé, et 1,25 g de 2-chloroéthoxyéthanol et on agite le mélange et on le porte au reflux pendant 19 heures pour obtenir le produit sous forme d'une huile visqueuse. L'huile, par le procédé de l'Exemple 1(h), donne le dichlorhydrate cristallisé. EXEMPLE 15 Ester du 4-[3-(5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz[b [1,4] oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthanol avec l'acide décanoique. (a) Au produit obtenu dans l'Exemple l(h), 4,35 g, dans 50 ml de chloroforme exempt d'alcool, on ajoute goutte à goutte 2,28 g de chlorure de thionyle purifié; ensuite, on porte le mélange au reflux pendant deux heures et on le concentre sur l'évaporateur rotatif. Le solide résiduel, constitué du monochlorhydrate du chlorure de 4-[3-(5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz[b,e,] [1,4] oxazépin-5-yl]propyl]-1-pipérazineéthyle est mis en suspension dans 20 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 0,54 g de méthoxyde de sodium sec et chauffe le mélange jusqu ce que la température des vapeurs distillées attei gne; 1400. Au mélange refroidi on ajoute 2,18 g de décanoate de sodium sec et on agite le mélange et on le chauffe à 1000 pendant 3 heures. On élimine le solvant sur l'évaporateur rotatif et l'on répartit le résidu entre 100 ml d'éther et 25 ml d'eau. On sépare la couche à l'éther, on la sèche, et on la concentre pour obtenir un résidu huileux constituE de l'ester de l'acide décanoSque. On le caractérise, comme dans l'Exemple 12 (a) par obtention d'un dirnaléate cristallisé. On peut préparer des capsules en deux parties, contenant les composés de cette invention, par la méthode générale décrite dans l'Exemple suivant EXEMPLE 16 On malaxe,avec assez d'alcool pour obtenir une pâte épaisse, un mélange de 52,5 mg du produit obtenu dans l'Exemple 6(b), 66,5 mg de sucre de lait U.S.P., ou lactose anhydre U.S.P., 0,20 mg d'éthyl cellulose, 3,20 mg de talc, 0,40 mg de stéarate de magnésium, et 7,20 mg d'amidon de mais U.S.P., on sèche la masse, on la désintègre, on la pulvérise, et on la comprime en une seule pastille contenant environ 50 mg de médicament actif. On peut préparer des capsules en deux parties, contenant les composés de cette invention, par la méthode générale décrite dans l'exemple suivant EXEMPLE 17 On malaxe à sec un mélange de 175,0 mg du produit obtenu dans l'Exemple 6(b), 56,25 mg de talc U.S.P., 18,75 g de stéarate de magnésium, et 12,125 g de sucre de lait U.S.P., et on utilise le mélange pour remplir 35 capsules de gélatine, N 2, à capuchon blanc opaque, à corps de teinte chamois opaque, chaque capsule contenant 5 mg de médicament actif. On peut préparer des solutions parentérales des composés de cette invention par la méthode générale décrite dans l'exemple suivant : EXEMPLE 18 Un mélange de 2,48 g d'alcool benzylique et de 4,744 g -de l'ester huileux obtenu dans l'Exemple 12 (a) est chauffé et malaxé à 500 jusqu'à ce qu'il soit homogène. A la solution chaude on ajoute 165 ml d'huile de sésame, également à 500 et on malaxe bien le tout. On stérilise ensuite le mélange en filtrant à travers un filtre G.S. Millipore en utilisant un préfiltre en fibre de verre et on utilise le mélange pour remplir 35 fioles de 5 ml, chaque millilitre contenant environ 25 mg de médicament actif. EXEMPLE 19 4-[3-(7-Chloro-5,11-dihydrodibenz[b,e] [1,4] oxazépin-5-yl) propyl]-pipérazineéthanol, dimaléate de l'ester avec l'acide décanoique. En suivant le procédé de l'Exemple 12, mais en substituant 5,8 g de chlorure de décanoyle au chlorure d'heptanoyle dans cet Exemple, on obtient le produit, p.f. environ 171 - 172 EXEMPLE 20 4-[3-(7.Chloro-5,11-dihydrodibenz[b,e] [1,4] oxazépin-5-yl] propyl#-1-pipérazineéthanol, dimaléate de l'ester avec l'acide dodécanolque. En suivant le procédé de l'Exemple 12 mais en utilisant 3,60 g de 7-chloro-5,11-dihydrodibenz[b,e] /oxazépine dans 60 ml de benzène sec et 4,4 g de chlorure de dodécanoyîe dans 25 ml de benzène sec, on obtient le produit, p.f. environ 170 - 1710. L'invention peut être réalisée de diverses manières dans les limites des revendication@ annexées. REVEND I CAT IONS 1. Procédé pour préparer un composé ayant la formule dans laquelle chaque X est l'hydrogène, un halogène ou le radical trifluorométhyle, un X au moins étant différent de l'hydro- gène, A est un alcoylène inférieur, n est égal à un ou deux et R est l'hydrogène ou un radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné ayant moins de 15 atomes de carbone, ainsi que les sels de ce composé, qui consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle X et A sont définis comme ci-dessus et Y est un halogène, avec la pipérazine ou un composé ayant la formule dans laquelle n et R sont définis comme ci-dessus et, lorsque la pipérazine est utilisée, à faire ensuite réagir le produit résultant avec l'oxyde d'éthylène, avec un composé ayant la formule x- (CH2CH20) n -R dans laquelle X, R et n sont définis comme ci-dessus, ou avec un acylate de 2-haloéthyle. 2. Le procédé de la revendication 1 dans lequel on fait réagir le produit de formule I dans laquelle R est l'hydrogène, avec un halogénure d'acyle de l'acide disiré. 3. Le procédé de la revendication 1, dans lequel un X est l'hydrogène, l'autre X est le chlore ou le radical trifluorométhyle, A est l'éthylène ou le propylène, et n est égal à un. 4. Le procédé de la revendication 3, dans lequel A est le propylène et R est l'hydrogène. 5. Le procédé de la revendication 4, dans lequel X est le chlore en position 3. 6. Le procédé de la revendication 4, dans lequel X est le chlore en position 7. 7. Le procédé de la revendication 4, dans lequel X est le radical trifluorométhyle en position 3. 6. Le procédé de la revendication 4, dans lequel X est le radical trifluorométhyle en position 7. 9. Un composé thérapeutiquement actif ayant la formule dans laquelle chaque X est l'hydrogène, un halogène ou le radical trifluorométhyle, un X au moins étant différent de l'hydro- gène, A est un alcoylène inférieur, n est égal à un ou deux, et R est l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné ayant moins de 15 atomes de carbone, et un sel de ce composé. 10. Le composé de la revendication 9, dans lequel un X est l'hydrogène, l'autre X est le chlore ou le radical trifluorométhyle, A est l'éthylène ou le propylène, et n est égal à un. 11. Le composé de la revendication 10, dans lequel A est le propylène et R est l'hydrogène. 12. Le composé de la revendication 11, dans lequel X est le chlore en position 3. 13. Le composé de la revendication 11, dans lequel X est le chlore en position 7. 14. Le composé de la revendication 11, dans lequel X est le radical trifluorométhyle en position 3. 15. Le composé de la revendication 11, dans lequel X est le radical trifluorométhyle en position 7. 16. Une composition pharmaceutique utile comme agent ataraxique qui comprend un composé de la revendication 9 et un porteur pharmaceutiquement acceptable. 17. La composition de la revendication 16 sous forme de dose unitaire solide.