Brevet FR2027199A1 — publié le 19700925

La présente invention a trait ala-préparation de nouveaux dérivés hydrosolubles de tétracyclines. Elle s'étend également aux produits ainsi obtenus, ainsi qu'a leurs associations avec d'autres antibiotiques, des vitamines et dessulfamides. Les sels hydrosolubles de tétracyclines ont jusqu'à présent été préparés par aminométhylation (réaction de Mannich) dans le but de substituer lthydrogène actif de la tétracycline par un groupe aminomethyle ou un groupe aminométhyle substitué par leur réaction avec le formaldéhyde et une amine. Or, la Demanderesse a découvert que des amines, telles que la pyrrdidine, l'hydroxyéthylpipérazine et autres, réagissent directement avec des tétracyclines, telles que la tétracycline, l'-oxytétracycline, la chiorotetracycline, et cetera, en donnant des produits parfaitement hydrosolubles. Cette réaction se produit également avec des sels de tétracyclines, tels que le chloramphénicolsuccinate de tétracycline. On a, en outre, également trouvé que le formaihédyde ou un corps à partir duquel du formaldéhyde se libère,réagit avec les produits ainsi obtenus. Les dérivés aminométhyliques ainsi préparés correspondent a ceux obtenus par aminométhylation conventionnelle de tétracyclines suivant la réaction de Mannich. Enfin, la Demanderesse a également trouvé que des dérivés aminométhyliques d'acides, tels que, par exemple, le pyrrolidineméthylchloramphénicolsuccinate, sont capables de réagir avec des tétracyclines Les procédés de préparation ainsi découverts permettent la formation de complexes de tétracyclines:avec d'autres antibiotiques, des vitamines, et{cetera complexes jouissant de hautes vertus thérapeutiques. Les caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront mieux de la description suivante de quelques exemples de mise en oeuvre, donnés a titre purement illustratif et non restrictif. Exemples 1) Hydroxyéthylpipérazinetétracycline. Dans 20 ml d'eau on dissout 0,7 ml d'hydroxyéthylpipérazine sous gaz inerte. On ajoute ensuite en agitant 2,2 g de tétracycline (base). Après peu de temps on obtient une solution jaune foncé. Le produit de réaction s'obtient en séchant le milieu réactionnel par congélation ou en ajoutant un mélange hydrophile, tel que, par exemple, un mélange de 4/7 d'éthanol, 1/7- d'acétone et 2/7 d'éther anhydre.Le produit ainsi obtenu est recuoelli par filtration sous vide et lavé-trois-fois avec-de l'éther, ce qui donne une poudre jaune, facilement soluble dans l'eau, soluble dans le méthanol, peu soluble dans l'isopropanol et insoluble dans l'éther éthylique. Cette synthèse a été effectuée également dans d'autres dissolvants et a donné chaque fois le même résultat. 2) Pyrrolidinetétracycline. On dissout 2,25 g de tétracycline (base) dans 70 mi d'isopropanol en chauffant légèrement, après quoi on ajoute 0,45 ml de pyrrolidne. La solution devient jaune foncé. On filtre a chaud. Le produit de réaction se sépare par cristalsaion lors du refroidissement du milieu réactionnel. Il est finalement recueilli par filtration et séché et se présente sous forme d'une substance jaune clair, facilement soluble dans l'eau et dans le chlorure de méthylène, peu soluble dans le méthanol et insoluble dans l'éther éthylique. 3) Hydroxyéthylpipérazineméthyltétracycline. A une solution dthydroxyéthylpipérazinetétracycline on ajoute une solution de formaîdéhyde, ce qui donne. après peu de temps le produit de réaction, séparé du mélange réactionnel par cristallisation ou par séchage par congélation, ou encore par addition d'un mélange hydrophile, L'hydroxyéthylpipérazineméthylté- tracycline ainsi obtenue est couleur jaune clair; elle est facilement soluble dans l'eau, insoluble dans l'éther éthylique et le chloroforme, soluble dans le méthanol et peu soluble dans l'isopropanol. 4) Pyrrolidineméthyltétracycline. On ajoute du formaldéhyde à une solution de pyrrolidinetétracycline et on sépare le produit de réaction du milieu réactionnel de la même manière que dans l'exemple 3 ci-dessus. Le produit ainsi obtenu est de couleur jaune clair, bien soluble Qans liteau et insoluble dans I'ether éthylique. S) Chloramphénicolsuccinate de tétracyclineméthyl- pyrrolidine. a) ChloramEhénicolsuccinate de tétracycline. On dissout 2,12 g de chloramphénicolsuccinate acide dans 50 ml de butanol, après quoi on ajoute 2,22 g de tétracycline (base) et on chauffe pendant 15 minutes. On filtre à chaud. Le produit de réaction se sépare du milieu réactionnel par cristallisation lors du refroidissement. On filtre sous vide. Le produit ainsi obtenu est finalement lavé et séché. Il est de couleur jaune, insoluble dans l'éther, peu soluble dans l'eau èt soluble dans l'isopropanol. Il accuse les réactions du chloramphénicol et de la tétracycline. b) Chloramphénicolsuccinate de tetracyclineméthylpyrrolidine, On ajoute 4,2 g de chloramphénicolsuccinate de tétracycline à 50 ml de butanol sous gaz inerte, après quoi on ajoute en chauffant légèrement 0,45 ml de pyrrolidine et puis 0,7 ml d'une solution de formaldéhyde. On chauffe pendant 10 minutes, après quoi-on filtre à chaud . Le produit de réaction se sépare du milieu réactionnel par cristallisation lors du refroidissement. On filtre sous vide. Le produit ainsi obtenu, lavé avec de l'éther et séché, est de couleur jaune clair, bien soluble dans l'eau et insoluble dans l'éther. I1 accuse les réactions du chloramphénicol, de la tétracycline et de la pyrrolidineméthyltétracycline. 6) Chloramphén-icolsuccinate dé méthyltétracycline. On dissout 2,12 g de chloramphen-icolsuccinate dans 50 ml de butanol et on met sous gaz inerte; On ajoute ensuite 0,88 ml de formaidéhyde en solution et 2,22 g de tétracycline (base). On chauffe pendant environ 15 minutes à environ 400C, après quoi on filtre à-chaud. Le produit de réaction se sépare du milieu réactionnel par cristallisation lors du refroidissement. On le -recueille par filtration. Le produit ainsi obtenu, lavé et séché;, estdè couleur jaune, facilement soluble dans l'eau et insoluble dans l'éther. I1 accuse les réactions du chloramphénicol et de la tétracycline. 7) Chloramphénicolsuccinate de pyrrolidineméthylté - tracycline. On dissout 2,25 g de tétracyline dans. 60 ml de butanol sous gaz inerte en chauffant légèrement. On ajoute ensuite 0,45 ml de pyrrolidine et puis 0,8 ml, de formaldéhyde en solution. Après quelques minutes, on ajoute 2,1 g de chloramphénicolsuccinate acide et on maintient la température à environ 4O0C. On filtre à chaud. Le produit de réaction se sépare du milieu réactionnel par cristallisation après le refroidissmment et on le recueille par filtration.Le produit ainsi obtenu, lavé et séché sous vide, est de couleur jaune clair, facilement soluble dans l'eau et insoluble dans l'éther éthylique. I1 accuse les réactions du chloramphénicol, de la tétracycline et de la pyrrolidineméthyltétracycline. 8) Pyrrolidineméthylchloramphénicolsuecinate de tétracycline. On dissout 0,45 ml de pyrrolidine, 0,,15julde formal déhyde en solution et 2,12 g de chloramphénilcolsuccinate acide dans 200 ml de méthanol et on met sous gaz inerte. On ajoute ensuite 2,22 g de tétracycline (base). On.chauffe légèrement. Le produit de réaction se cristallise lors du refroidissement du milieu réactionneL. I1 est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et séché sous vide.Le produit ainsi obtenu est de couleur jaune clair , facilement soluble dans l'eau et insoluble dans l'éther éthylique. I1 accuse les réactions de laxtétracycline, du chloramphénicol et de la pyrrolidineméthyltétracycline. Les produits obtenus aux exemples 5,7 et 8 accusent les mêmes réactions chimiques que le produit obtenu par estérification de la pyrroiidineméthyltétracyciine avec le chloramphénicolsuccinate acide. On a découvert que, lorsque les corps réagissants sont mis en contact dans un autre-ordre-que ceux décrits ci-dessus, on obtient dans tous les cas une combinaison hydrosoluble de pyrrolidine et de chloramphénicoltétracycEne. Les réactions décrites aux exemples 5, 7 et 8 ont également été effectuées avec l'hydroxyéthylpipérazine au lieu de la pyrrolidine, la quantité de ce corps mise à réagir étant évidemment calculée d'apres le rapport des poids moléculaires. Cela a donné lieu à des résultats analogues. Dans les synthèsesdécrites ci-dessus, le chloramphéni coisuccinate acide peut également être remplacé par d'autres acides, tels que, par exemple, la phénoxyméthylpénicilline, l'acide 6-aminopénicillanique et la D(-)-alpha-aminobenzyl péniciline. R E V E N D I G A T I ON S 1.- Procédé de préparation de sels solubles de tétracyclines, caractérise en-ce que des sels de tétracyclines ou de dérivés de tétracyclines sont mis à réagir directement avec des amines sans aminométhylation. 2.- Procédé de préparation selon la revendication I, caractérisé en ce que les produits ainsi obtenus sont ultérieurement mis à réagir avec des acides organiques ou inorganiques, tels que le chloramphénicolsuccinate acide, la phénoxy méthylpénicilline, la phénoxyéthyîpenicilline, l'acide 6-aminopénicillanique et la D-alpha-aminobentylpénicilline. 3.- Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que des dérivés méthyliques des produits ainsi obtenus sont ultérieurement préparés en faisant réagir avec ces derniers du formaldéhyde ou un corps à partir duquel du formaldéhyde se libère. 4.- Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que des dérivés de tétracyclines s'obtiennent en faisant réagir ces dernières avec des dérivés aminométhyliques d'acides 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les produits obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé de préparation de sels hydrosolubles de tétracyclines suivant les revendications précédentes I à 4.