Brevet FR2051514A1 — publié le 19710409

La présente, invention est relative à de nouvelles aminés de formule CH, I 3 ; alc-NH-CH-CH2-Pli" 10 dans laquelle Ph11 représente un reste phényle éventuellement substitué, Ph. et Ph' indépendamment l'un de l'autre représentent des restes o-phénylène éventuellement substitués, Z représente un reste éthylène éventuellement substitué par un 15 alcoyle inférieur et "aie" représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur bivalent saturé, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. Le reste phényle Ph" peut être monosubstitué ou également disubstitué, de même qu'être également polysubstitué 20 par des restes alcoyle inférieur, par des restes alcoxy inférieur, par des groupes hydroxyle, par des groupes trifluoro-méthyle ou surtout par des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor, de brome ou en particulier des atomes de chlore, mais est toutefois surtout non substitué. 25 Les restes o-phénylène Ph et Ph' peuvent être mono- substitués ou également disubstitués par des restes•alcoyle inférieur, par des restes alcoxy inférieur, par des groupes hydroxyle, par des groupes aminogèries, par des groupes tri-fluorométhyle ou surtout par des atomes d'halogène, par exemple 30 par ceux indiqués ci-dessus, mais ils sont toutefois de préférence non substitués. Les reste alcoyles inférieur sont surtout des restes ne comportant pas plus de 6 atomes de carbone tels que des restes méthyle, éthyle, isopropyle ou n-propyle, ou des restes 35 butyle, pentyle ou hexyle linéairés ou ramifiés qui sont liés dans une position quelconque. Les restes alcoxy inférieur sont, en particulier, des restes renfermant les restes alcoyle inférieur indiqué^ surtout des restes méthoxy et des restes éthoxy. BAD ORIGINAL 70 16495 2 2051514 Les restes hydrocarbonés aliphatiques inférieurs saturés "bivalents "aie" sont, par exemple, des restes al-coyléniques inférieurs linéaires ou ramifiés, en particulier des restes comportant de un à 4 atomes de carbone, tels que par exemple des restes méthylène, éthylène, éthylidène, 5 1,3-propylène et 1,4-butylène. Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils présentent un effet de décharge de la catécholamine, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une adminis-10 tration orale à des do'ses de 100 à 300 mg par kg chez le rat, lors de la détermination de la cor-adrénaline dans le coeur (détermination de la teneur en catécholamine du myocarde) et lors d'une administration orale à des doses de 30 à 100 mg par kg chez le cochon d'Inde, lors de la détermination de la 15 nor-adrénaline dans le ventricule, qu'ils présentent une inhibition de l'absorption de métaraminol, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple, lors d'une administration orale à des doses de 30 à 100 mg par kg chez le rat lors de la détermination de l'augmentation et de la rétention • 20 de métaraminol dans le coeur du rat, une inhibition de l'absorption de nor-adrélanine dans les granules isolés du nerf splénique du boeuf, comme on peut, le voir à des concentrations à partir de 10 mole/litre, une augmentation du flux coronarien comme on peut le voir in vitro9 par exemple à des concentrations de 25 0,1 à 10 p. g/ml sur le coeur isolé du cochon d'Inde suivant la méthode de Langendorff, ainsi qu'une augmentation de la saturation en oxygène dans le sang des veines coronaires comme on peut le voir dans un essai effectué sur 1'animal, par exemple lors d'une admimstration à des doses de un à 10 mg 30 par kg in vivo sur le chien nareotisê. Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme agents pour traiter l'angine de poitrine. En outre, les nouveaux composés peuvent servir de substances de départ ou de produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés précieux. 35 Sont à ce propos extrêmement intéressants les composés de formule BAD ORîGfNAL 70 16495 3 2051514 CH. H-i ( CH2 ) HH-CH-GH2-Ph " R, (II), dans laquelle n est un nombre entier d'une valeur de 1 à 4, ■^q de préférence de 1 ou 3» Ph" a la signification indiquée ci- dessus et R-^ et Rg» indépendamment l'un de l'autre, représentent les restes indiqués ci-dessus en tant que substituants des restes ortho-phénylène Ph et Ph1, de préférence des groupes méthoxy ou des atomes de chlore, ou en particulier des atomes 15 d'hydrogène. Il y a lieu de faire ressortir surtout les composés de formule 20 CH. ( CH2)—Iffl—Cil-Ci^ r r M 25 1 ^ y y V Rc R 4 (III), dans laquellè n a la signification indiquée ci-dessus, R^ représente un groupe méthoxy, surtout un atome de chlore, un 30 groupe méthyle ou en particulier de l'hydrogène, R^ étant lié en position 2 ou 3, et dans laquelle R^ et R^, qui peuvent . être identiques ou différents, représentent chacun un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un atome de chlore, surtout un groupe méthoxy ou, en particulier, de l'hydrogène, surtout 35 le 9-/~(a-méthyl-phénéthylamino)-méthyl7~9»10- le 9-/ p-(a-méthylphénéthylamino)-éthyl7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène, 4 70 16495 2051514 le 3-ch.loro-9-^y- (a-méthy1 -phén é thylamino) -pr opyl/-9,10-dihydro-9 >10-éthano-anthracène, le 2-chloro-9-^y-(a-méthyl-pliénéthylamino)-propyl7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène, le 9-/(a-méthyl-3,4-dimétho:^-phér^yléthylajiiino)-méth.yl/-9,10-dih.ydro- 9,10-éthano-anthracène, le 2- ou 3-iaéthyl-9-/Y-(a-méthyl-phénéthylamino)-prôpyl/-9,10-dihydro-9,10-éthano-anth.racène et, tout particulièrement, le 9-/y- (a-méthyl-phénéthylamixio)-propyl^?-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène de formule 10 15 ÇH-, . CH^—CH2-ch2—NH-GH-GH2 (IV), 20 qui par exemple, lorsqu'il est administré par voie orale à des doses de 30 â 300 mg par kg, provoque un net effet de décharge de la catécholamine, comme le montre la détermination de la teneur en catécholamine du myocarde dans le coeur du rat. Les nouveaux composés sont obtenus suivant des 25 méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut, par exemple procéder de manière telle que dans un composé de formule 30 Ph' Z Ph 35 (V), dans laquelle X représente un reste transformable en le groupe de formule f CHX 13 lc-m-CH—CH2-Ph" (VI), 70 16495 5 2051514 et Ph, Ph*, Z, Ph" et "aie" ont les significations indiquées ci-dessus, on transforme le reste X en le groupe indiqué. Le reste X est, par exemple, un reste transformable par réduction en le groupe de la formule ÇTX). Un reste X transformable par réduction en le groupe 5 de la formule (VI) est, par exemple, un reste correspondant au groupe de la formule (VI) et présentant une ou plusieurs doubles liaisons non aromatiques. La réduction d'une ou plusieurs doubles liaisons peut être effectuéed'une manière usuelle, en particulier à 10 l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le nickel, le platine ou le palladium, comme le nickel Eaney, le noir de platine ou du palladium sur du charbon actif. Le cas échéant, l'absorption d'hydrogène est suivie volumétriquement et 1'hydrogénation est interrompue après 15 absorption de la quantité calculée d'hydrogène. S'il s'agit, dans le cas de la double liaison à réduire en le reste X, d'une double liaison C—H", c'est-à-dire d'un reste (a-méthylphénéthyl-imino)-alcoyle ou d'un reste (a-méthyl-phénéthylidène-àmino)-alcoyle ou d'un reste hydraté 20 correspondant, la réduction peut "alors en outre avoir lieu aussi à l'aide d'un dihydrure de métaux légers, tel que par exemple un hydrure de métal alcalin et de métal alcalino-terreux, comme 1'hydrure de sodium et de bore ou 1'hydrure de lithium et d'aluminium, ou avec de l'acide formique*, 25 Un reste X transformable par réduction par le groupe de formule (VI) est, en outre, par exemple un reste correspondant au groupe de la formule (VI) et présentant au moins un groupe oxo éventuellement modifié du point de vue réactif. La réduction d'un ou plusieurs groupes oxo éventuel-30 lement modifiés de façon réactive en les composés correspondants comportant chaque fois deux atomes d'hydrogène à la place des groupes oxo peut avoir lieu d'une manière usuelle. Les groupes oxo libres peuvent , par exemple r être réduits chaque fois en deux atomes d'hydrogènes à l'aide d'agents ré-35 ducteurs métalliques comme le zinc et un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou avec du zinc amalgamé et de l'acide chlorhydrique, de préférence avec de l'acide chlorhydri- & 70 16495 2051514 que concentré p suivant la méthode de Glemmensen. Les groupes oxo modifiés du point de vue réactif qui conviennent sont 5, par exemple, des groupes hydrazono, des groupes semi-carbazono ou- deux, groupes alcoyl-mercapto géminaux tels que deux groupes méthyl-mercapto ou éthyl-mei'-5 capto géminés, ou également des groupes éthylène-1,2-dimercapto„ Les groupes hydrazono pu semi-earbazono peuvent être réduits d'une manière usuelle, par exemple- avec des alcoolates de métaux alcalins comme l'éthylate de sodium, de préférence sous pression et à tempéra'ture élevée, suivant la méthode 10 de Wolff-Kishnex», ou bien par chauffage d'un composé renfermant un groupe hydrazono avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium dans un solvant à point d'ébullition élevé comme le diéthylène-glycol ou le triéthylène-glycol, suivant la méthode de Huang-Minlon 15 ou de Soffer. Dans ce cas, à la place des hydrazono-composés, on peut aussi utiliser directement les oxo-ûomposés litres qui par exemple avec l'hydrazine et avec un hydroxyde de métal alcalin, forment alors intermédiairement des hydrazones. Les groupes mercapto indiqués peuvent d'une manière 20 usuelle, par exemple avec dm nickel Eaney et de l'hydrogène suivant la méthode au thio-acétal, ou avec du zinc amalgamé dans de l'acide chlorhydrique? de préférence dans de l'acide chlorhydrique concentré -, être réduits chaque fois en deux atomes d'hydrogène. 25 Au cas où 1® reste X dans «n composé de la formule (Y), présente un groupe oxo dans la partie alcoylique inférieure du reste pkényl-alcoylè inférieur, au voisinage du reste phényle, c'est-à-dire au $as où X repré.ç ■OH, 0 50 i 3 » —aie—01—-O—ïk" - (¥11), ce groupe peut en outre être réduit en deux atomes d'hydrogène de la manière usuelle pur les composés benzoylés. 35 Cette réduction a lieu, par exemple, avec de l'hy drogène en présence d'un catalyseur approprié et le cas échéant d'un solvant convenable, par exemple avec de 1fhydrogène et du 70 16495 7 2051514 palladium dans un alcanol tel que 1'éthanol, par exemple, ou dans un acide alcane-carboxylique inférieur comme l'acide acétique, avec du nickel Eaney, de préférence en présence d'un alcali comme l'hydroxyde de sodium, le cas échéant dans un alcaziol comme 1' éthanol, ou "bien dans un hydrocarbure aroma-5 tique comme le benzène, le toluène, ou dans un xylène, de préférence à température élevée et sous pression élevée. Au cas où le reste "aie", dans un groupe de.la formule (VI), présente un groupe oxo sur 1'atome de carbone voisin du groupe aminogène, ce groupe oxo peut être réduit 10 en deux atomes d'hydrogène de la manière usuelle pour les amides. Cette réduction a lieu, par exemple, avec un réducteur d'amide, par exemple avec un dihydrure de métaux légers, spécialement avec un dihydrure de métal alcalin et d'aluminium, 15 comme 1'hydrure de lithium et d'aluminium ou 1'hydrure de sodium et d'aluminium, ou avec un hydrure de métal alcalino-ter-reux et d'aluminium, comme l'hydrure de magnésium et d'aluminium, ou avec 1'hydrure de sodium et de bore dans une aminé tertiaire comme la pyridine ou la fcriéthylamine, ou avec l'hydrure d'alumi-20 nium proprement dit, ou le diborane. Si c'est nécessaire, les agents réducteurs peuvent aussi*être utilisés en commun avec des activants, par exemple le chlorure d'aluminium. La réduction peut, par exemple, aussi avoir lieu par électrolyse sur des cathodes soumises à une forte surtension, telles que 25 des cathodes en mercure, en amalgame de plomb ou en plomb. Comme catholyte, on utilise par exemple un mélange d'eau, d'acide sulfurique et d'un acide alcane(inférieur)-carboxylique, comme l'acide acétique ou l'acide propionique. Les anodes peuvent être en platine, en charbon ou en plomb, et comme.anolyte, on 30 utilise de préférence l'acide sulfurique. Dans les réductions qui précèdent, il y a lieu de veiller à ce que d'autres groupes réductibles éventuellement présents ne soient pas attaqués. C'est ainsi, en particulier, que lors de la réduction avec le nickel Eaney et l'hydrogène, 35 il y a lieu de veiller à ce que des atomes d'halogène éventuellement présents et liés à des anneaux aromatiques ne soient pas remplacés par de l'hydrogène. 70 16495 8 2051514 Un reste transformable en- le groupe 4e la formule (VI) est, en outre, par exemple un reste de formule J fS- ■ ^.lc—N—CH-rCHg—Pb " (VIII) , dans laquelle "alcM et Ph" ont les significations ci-dessus et 5 Y représente un reste éliminable. ■ j- * I Des restes T éliminables appropriés/ qui sont liés au groupe aminogène, sont en particulier des restés"élinables . par hydrolyse ou par hydrogénolyse. " " ' Des restes éliminables par hydrolyse sont, en parti-10 culier, des restes acyle, par exemple des restes oxy-carbonyle tels que des restes alcoxy-carbtmyle, par exemple le reste ter-tio-butoxy-carbonyle, des restes aralcoxy-carbonyle, par exemple un reste carbobenzoxy, et en particulier des restes alcanoyle inférieur ou des restes aryloyle, par exemple le reste acétyle 15 ou un reste benzoyîe. L'hydrolyse est effectuée d'uœ manière usuelle, par exemple en présence d'agents d'hydrolyse, par exemple en présence d'agents acides tels que, par exemple, des acides minéraux dilués, comme l'acide sulfurique ou les hydracides halogénés, 20 ou de préférence en présence d'agents basiques, par exemple d'hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium. Des restes éliminables par hydrogénolyse sont, par exemple, des restes a-aryl-alcoyle, tels que des restes benzyle, ou des restes aryloxy-carbonyle, tels que des restes benzyloxy-25 carbonyle, qui peuvent être scindés d'une manière usuelle par hydrogénolyse, en particulier à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le palladium ou le platine. D'autres'restes éliminables par hydrogénolyse sont, 30 par exemple, des restes p-halogéno-éthoxy-carbonyle, comme le reste 2,2,2-trichloro-éthoxy-carbonyle ou le reste 2-iodo-éthoxy-carbonyle ou 2,2,2-tribromo-éthoxy-carbonyle, qui peuvent être éliminés d'une manière usuelle, en particulier par réduction métallique (dite avec de l'hydrogène naissant), L'hy-35 drogène naissant peut, dans ce cas, être obtenu en faisant réagir des métaux ou des alliages métalliques sur des agents 70 16495 9 2051514 fournissant•de l'hydrogène tels que des acides carboxyiiques9 des alcools ou de l'eau, tandis qu'on envisage en particulier le zinc ou des alliages de zinc conjointement avec l'acide acétique. L1hydrogénolyse des restes p-halogéno-éthoxy-carbonyle peut, en outre, avoir lieu par des composés du chrome-(il) comme le chlorure de chrome-(Il) ou l'acétate de chrome-(Il). Le radical Y peut aussi être un groupe aryl-sulfonyle, comme le groupe toluène-suifonyle, qui peut être éliminé d'une manière usuelle, par réduction avec de l'hydrogène naissant, par exemple par un métal alcalin, comme le lithium ou le sodium, dans de l'ammoniac liquide. Lors de 1 ' exécution de 1'hydrogénolyse, on doit veiller à ce que d'autres groupes réductibles ne soient pas attaqués. Un reste X transformable en le groupe de là. formule ("VI) est, en outre, par exemple un groupe de formulé —*alc—f qui, par réaction sur un composé de formule ÇH^ 20 Z2-CH—CH2-Ph" (IX), dans laquelle Z^ et Zg ensemble réagissent pour donner le groupe ininogène —NH—, est transformable en le groupe de formule -alc-HH-CH~CE2-Ph H De préférence, l'un des restes et Zg est le groupe aminogène et l'autre un groupe hydroxyle estérifié^ capable de réagir. 30 Un groupé hydroxyle estérifié, capable de réa gir, est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide minéral ou organique fort, surtout par un hydracide halo géné comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ainsi que par l'acide sulfurique ou par 35 un acide suifonique organique fort, tel qu'un acide suifonique aromatique fort, par exemple Ieacide benzène-suifonique, l'acide 4-bromobenzène-suifonique, ou l'acide 4-toluène-sul- 10 15 BAD ORIGfNAL 10 70 16495 2051514 foulque. G8est ainsi que et Zg représentent e» .particulier du . chlore, du brome ou de l'iode. Cette réaction, est effectuée de la manière usuelle, Be préférence, on travaille en présence d'xm agent de condensation basique et/ou avec un excès de l'amine. De préférence, la ré-» 5 action est effectuée à température élevée et le cas échéant en vase clos sous pression. Un autre procédé de préparation des nouveaux composés consistey par exemple, dans un anthràeène d3 la formule i0 Ph"' —alc-EH-CH—CH2-Phw (X), dans laquelle "aie" a la signification donnés ci-dessus et Ph5" est un reste 9-anthryle correspondant au reste de la formule 15 . PJ^Z^Ph (XI), à introduire le reste 9,10-éthano Z. L'introduction du reste Z â lieu d'une manière usuelle. Cela a lieu avantageusement en utilisant un éthylène éventuel-20 lement substitué par un alcoyle inférieur, suivant la méthode de Diels-Alder, tandis que suivant la réactivité des composés anthraeéniques des températures éventuellement plus élevées et/ ou des-pressions plus élevées et/ou l'utilisation de catalyseurs sont nécessaires. 25 Dans les composés ©tenus et dans le cadre de la dé finition des substances finales5 on peut introduire, modifies? ou éliminer des substituants. C'est ainsi qu'on peut, par exemple^dans les composés obtems, qui renferment; un groupe H02, réduire celui-ci en 30 groupe aminogène , par exemple avec du fer et de l'acide ehlo-- s&ydrique, à l'aide &*hydriares oos-plexes de métaux légers cowm 1'hydrure de lithium et d*aluminium, ou a l'aide d'hydrogène activé catalytiquement, pas? exemple av~ee de l'hydrogène en présence de l'un des catalyseurs d-'hydrogénation indiqués cl— • '35 dessuso ' Sans les composées oî>wS2&£, 'qrai présentent des groupes aminogènes sur les noyaux aromatiquess on peut échanger ces groupes aminogènes contre des groupes hydrosyle9 des groupes alcoxy, des atomes d'halogène ou de l'hydrogène. L'échange a 40 lieu d'une manière usuelle, en particulier par diazotation, par exemple ave a de l'acide B.itr-3ux? et par introduction subaé-- BAD ORIGINAL 70 16495 ii 2051514 quente du reste désiré,.suivant les méthodes usuelles. L'introduction du groupe hydroxyle a lieu, par exemple, par chauffage d'une solution aqueuse du sel de diazonium. L'introduction d'un reste alcoxy est obtenue, de préférence, en faisant bouillir le sel de diazonium avec l'alcool correspondant. L'introduction •5 d'un atome d'halogène a lieu, par exemple, par traitement d'un sel de diazonium par un halogénure de cuivrê-(I) suivant Sandmeyer ou en traitant l'halogénure de diazonium correspondant par de la poudre de cuivre suivant Gattermann. Pour introduire un sfcome d'hydrogène, on réduit avantageusement le sel de diazonium avec 10 un stannite de métal alcalin. On peut cependant aussi, dans les composés obtenus, qui renferment des groupes hydroxyle dans les noyaux aromatiques, éthérifier les groupes hydroxyle. L'éthérification est effectuée d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur 15 un ester réactif de l'alcanol.correspondant, par exemple sur un ester dérivant de l'un des acides minéraux ou organiques forts indiqués ci-dessus, de préférence en présence d'un agent de condensation basique, par exemple d'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, ou en particulier avec un 20 diazo-alcane. Inversement, on peut aussi dans les composés obtenus, qui présentent des groupes alcoxy dans les anneaux aromatiques, transformer ces groupes en groupes hydroxyle. La transformation a lieu d'une manière usuelle, par exemple avec de l'acide 25 bromhydrique ou de l'acide iodhydrique. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on interrompt le procédé à un stade quelconque ou dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effec-30 tue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou l'utilise le cas échéant sous la forme d'un sel et/ou d'un racémate.ou d'un antipode optique. C'est ainsi.qu'on peut, par exemple, partir d'un 35 composé de formule ci?®'16495 V " 2051514 aie" 10 Z Ph (XII), et traiter celui-ci dans des conditions réductrices, par exemple par catalyse, par une aminé de formule ge3 H2Iî-GH-GH2■~Ph,, (XIII), Ph.", Ph1, Ph. et Z ayant les significations indiquées ci-dessus' et aie" représentant un reste alcoyle correspondant au reste al-15 coylénique "aie" défini ci-dessus, dans lequel un groupe méthylène est remplacé par un groupe carbonyle. On peut cependant aussi partir d'un composé de formule alc-NHg 20 (XIV), 25 et faire réagir celui-ci dans d.es conditions réductrices, par exemple par catalyse, ou en présence d'acide formique, sur une cétone de formule CH3-C0-CH2-Ph" 30 Il se forme dans ce cas, comme produits intermédiaires, les azométhines indiquées ci-dessus. Les réactions indiquées sont, effectuées,d'une manière usuelle, en la présence ou en 1*absence de diluants, d'agents 35 de condensation et/ou d'agents catalytiques, à basse température, à la température normale ou à température élevée, le cas échéant en vase clos. Suivant les conditions opératoires et les substances 70 16495 13 2051514 de départ, on obtient des substances Sinales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides .qui font également partie de l'invention. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir des sels basiquess des sels neutres ou des sels mixtes, le cas échéant aussi des hémi-hydrates, 5 des mono-hydrates, des sesqui-hydrates ou des poly-hydrates desdits sels. Les sela d'addition avec des aeides des nouveaux composés peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en le composé libre, par exemple avec des agents basiques tels que des alcalis ou des échangeurs d'ions. Par ail-10 leurs, les bases libres obtenues peuvent former des sels avee des acides organiques ou minéraux. Pour préparer les sels d'addition avec des acides, on utilise en particulier des acides convenant pour la formation de sels thérapeutiquement utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemple : 15 les hydracides halogénés, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides carboxyliques ou suifoniques aliphatiques, alieycli-ques, aromatiques ou hétérocycliques,"comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique* lactique, malique, 20 tartrique, citrique, ascorbique,.maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique j les acides phényl-acétique s benzoXque, p-anri.no-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy^-benzoïque , salicylique ou p-amino-sLicylique, embonique, méthane-suifoniques éthane-sulfoni-que, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ; les aci-25 4es halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-suifoniques, naphta-lène-sulfoniques, ou l'acide sulfanylique | la méthionine, le tryptophane, la lysine-ou l'arginine. Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier 30 les bases libres obtenues, tandis qu'on transforme les bases libres en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir des sels» Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui 35 précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels correspondants. BAD ORIGINAL 'M- 70 16495 2051514 Suivant le nombre- de& atomes de oiarbone asymétriques et suivant le choix des substances de départ et dès modes opéra» toires, les nouveaux composés peuvent se présenter à l'état de mélanges racémiques, à l'état de racémates ou à l'état d'antipodes optiques. 5 Les Mélanges racémiques peuvent, sur la basé des diffé rences physico-chimiques des constituantsf être scindés d'un© Manière conmie en les racémates pars, par exemple par chromâtographie et/ou par cristallisation fractionnée. Les racémates pure peuvent, par recristallisation 10 dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organisme?? ou par réaction sur un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémiquè et par séparation des sels obtenus de la sorte, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, être décomposés en les diastéréo-isomères à par-15 tir desquels on peut mettre les antipodes en liberté en faisait agir des agents convenables. Des acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont, par exemple} des formes D et L des acides t art ri que, di-o-toluyl-tartrique, malique, mandé!!-* que, campho-sulfonique ou quinique, On isole avantageusement 20 le plus actif des deux antipodes. Conformément à l'invention, on peut aussi obtenir les produits finalssous la forme des racémates purs ou des antipodes optiques, en utilisent des substances de départ renfermant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques sous la forme ^es 25 racémates purs ou des antipodes optiques. Pour la mise en oeuvre des réactions conformes à 1'inventionj on utilise avantageusement des substances de départ conduisait aux substances finales que l'on a fait parti-« culièrement ressortir au début. 30 Les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être obtenues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les nouvelles substances de départ constituent également an ©"fo-jet" de la présente invention, Les nouveaux composés peuveat, pas? exemple;, être 35 utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, sous forme libre et éventuellement aous la forme BAD ORIGINAL 70 16495 15 2051514 de leurs sels, en particulier des sels thérapeutiquement utilisables, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, qui est appropriée, par exemple, pour l'application entérale ou parentérale. •Pour la formation de cette matière de support, on envisage des 5. substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des irniles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline, ou d'autres excipients connus. Les pré-10 parations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, ou sous forme liquide à l'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des 15 substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les prépara-20 tions pharmaceutiques sont obtenues suivant des méthodes usuelles. Le dosage des nouveaux'composés peut varier suivant le composé choisi et suivant le besoin individuel du patient. Normalement la dose par voie orale est de 25 à 500 mg par jour, en particulier de 75 à 300 mg. La dose quotidienne peut être 25 subdivisée et être administrée de cette manière deux ou trois fois par jour. L'invention est décrite plus en détail dans les exem-r pies non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 70 16495 •' 2051514 ESEMELE 1 •Dans JOO ml de diméthylformamide, on dissout 32 g de 9-/~(a-méthyl-phénéthyl-iiiiino)-méthyl_7-9 »10-dihydro-5 9, 10-éthano-anthracène en présence de 3 g de nickel Eaney. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et concentre le solvant sous vide. Il reste une huile que l'on dissout dans 75 ml à'éthanol. On ajoute au tout 8 g d'acide méthane-suifonique, ajoute de l'éther 10 jusqu'à l'apparition d'un louche et laisse reposer à la température ambiante. Au bout de quelque temps, il commence à cristalliser le méthane-suifonate du 9-/~(a-méthyl-phénéthylamino)~ méthyl_7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène de formule 15 fH3 OHg-NH-CH-GHg — 20 qui fond à 187 - 189°. Le 9-/~( a-méthyl-phénéthyl-imino)-méthyl_7-9•10-dihydro-9,10-éthano-anthracène qui est utilisé comme produit de départ est préparé en faisant réagir 24 g d'aldéhyde de 25 9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène sur 14 g d'a-méthyl-phénéthyl-amine dans 200 ml de benzène à la température d* ébullition. Après concentration du solvant, il reste un résidu solide qui fond à 116 - 119° après recristallisation dans de l'alcool. 50 35 EXEMPLE 2 Sout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte 12 g de $T-(a-méthyl-phénéthyl)-p-(9,10-dihydro-9,10-éthano-9-anthryl )-propionaml.de dans 50 ml de tétrahydrofuranne à 5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne absolu, puis chauffe à 60° pendant deux heures. On ajoute ensuite 10 ml d'eau, en refroidissant, puis sépare par filtration le précipité qui s'est formé. Après avoir concentré le solvant, il reste le 9-/~y-(«-méthyl-phénéthylamino)-propyl_7- 70 16495 17 2051514 9, 10-dihydro-9,10-éthano-anthracène de formule CH, CH2-CH2-CH2-ïïH-CE-GE2 10 15 20 dont le chlorhydrate fond à 198 - 200°» L'amide de l'acide ïr-(a-méthyl-phénéthyl) 10-éthano-9-anthryl )-propionique qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé suivant le procédé ci-après ; A une solution de 29 g de chlorure de p-(9 >10-dihydro-9>10-éthano-9-anthryl)-propionyle dans 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte-à-goutte 28 g d'a-méthyl-phénéthyl-amine et agite pendant trois heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 300 ml d'eau et sépare la couche benzénique. Après concentration du solvant, il reste ua résidu solide que i'on recristallise dans un mélange de méthanol ©t d'eau. L'amide ainsi obtenu fond à 149 - 151°« EXEMPLE 3 25 30 On chauffe pendant trois heures à 160® un mélange de 27 g de 9-(P-amino-éthyl)-9,IO-âihydro-9 >10-éthano-anthracène » de 16 g de phénylacétone et de 0,5 g d'acide p-toluène-suLfo-nique. Après refroidissement de la masse réaetionnelle, on dissout cette dernière dans. 500 ml d'éthanol et hydrogène à 50° sous la pression normale après avoir ajouté 5 g de nickel Raney. Dès que l'absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et évapore le solvant. On distille le résidu sous un vide poussé, le 9-/~p-(a-méthyl-phénéthylaniino)-éthyl__7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène de formule 35 GE2-GE2-m~GE-GS2^ 70 16495 18 2051514 ■bouillant à 250 - 260® sous une pression de 0,1 sam d® me retirée Le chlorhydrate du composé fond à 232 - 234°. 5 10 15 EXEMPLE 4 A une suspension de 15 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml de tétraîiydrofuraime, on ajoute goutte-à-goutte9 tout en agitant» une solution de 45 g de l'amide N~(a-méthyl-phénéthyl)■~p-(2=-shIoro«9 » 10-dihydro-9,10»éths&e- -9 -■ aatlaryl ) -propioaique dans 150 4© tétrnhjdrofuraim® et etsm'fe ensuite penda&t 5 heures à 60° „ On rsfroidit ensuit® le aélsaage réactionnel et y ajoute 15 rai d'eau ®t 15 ml d'une solution à 15 % d'hydrosyde de sodium» Après avoir séparé le précipité par filtration» on concentre 1© filtrat ©t il reste le 2-chloro~9-/"Y-(s-méthyl-phénéthylamino)-p3?opyl_7-9îlO-dihydro-9 »10-éthaEO«-anthracèna de formule GHX j 3 cb2~GE2-CH^-HH-CH-CH2 20 dont 1© maléate fond à 190 » 193®* L'amide qui est utilisé eoisme matière de départ peut être préparé comme suit s On fait réagir 30 g de chlorure de p-(2-chloro-9 *iû~ dihydro-9»10-éthano-9-anthryl)-propionyle sur 28 g d8a-méthyi«= phénéthylamiae dans 250 ml de pyridine. On concentre 1© mélaaga réactionnel sous vide et secoue le résidu dans du chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique binonaal. Il reste à l'état brut l'amide U-(a-métiiyl-phénéthyl)-0 -(2-chl01^0-9» 10-dihydro-9slO-éthano~9-anthryl)-propionique sous la forme à'aae huile que. 1 ' os. utilise directement pour la réduction ci-dessus* ^ EXEMPLE 5 B'me ma&ière aaslogu® à celle décrite dans l'exemple 4, on peut» en partant du chlorure de {3-(3-chloro-9s10-dikydrc--9 » 10-éth,aao-9-anthryl ) -propiosuyle et df a-méthyl-phénéthylasaino » BAD ORIGINAL 70 16495 19 2051514 préparer le 3-chloro-9-£~y-(«-méthyl-phéné thylamino)-propyl_7- de 24 g de 9-f onnyl-9,10-dihydro-9, 10-éth.ano-anthracène et de 15 17 S d'a-méthyl-phénéthylamine dans 200 ml de "benzène, en séparant en continu l'eau qui se forme. On élimine ensuite le solvant par distillation, dissout le résidu dans 500 ml de diméthylfor-mamide et hydrogène à 4-0° sous la pression normale, après avoir ajouté 5 g de nickel Baney. Lorsque l'absorption d'hydrogène 20 est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et élimine le solvant pair évaporation. Il reste une huile que l'on dissout, dans de 1'éthanol et à laquelle on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans de 1'éthanol. Après addition d'éther, il précipite le chlorhydrate du 9-/~~(a-méthyl-3,4-diméthoxy-phén-25 éthyl-amino)-méthyl__7-9»10-dihydro-9,10-éthano-anthracène de formule 9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène de formule CH-, Le maléate de ce composé fond à 183 - 185°. EXEMPLE 6 On chauffe pendant huit heures au reflux une solution 70- 16495 20 ' ' '' 2051514 EXEMPLE 7 On chauffé pendant quatre heures au reflux une solution de 14- g de 9-(Y-ehlQropropyl)-9,10-dihydro-r9»10-éthano-5 anthracène et de 7 g d'a-méthyl-phénéthylamine dans 200 ml d'éthanol et concentre ensuite. On ajoute au résidu une solution binormale d'hydroxyde de sodium et extrait avec de l'éther. Après avoir séché l'extrait sur du sulfate dé sodium, bn fait passer du gaz chlorhydrique. Il se forme un précipité que l'on recris-tallise à plusieurs reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi le-chlorhydrate du 9-^~Y-(a-iaéthyl-phénéthyl-amino)-propyl_7-9 îlO-dihydro-9 »10-éthano-anthracène, de formule f? 15 . HC1 20 qui fond à 198 - 200°. . EXEMPLE 8 On chauffe pendant 12 heures au reflux une solution de 25 15 g de N-acétyl-9-/~y-(cc-méthyl-phénéthyl-amino)-propyl_7-9,aO-dihydro-9,10-éthano-anthracène et de 5 g d'hydroxyde de potas- ' sium dans 150 ml d'éthanol et 50 ml d'eau. On élimine ensuite le solvant par évaporation et dissout le résidu dans de 1'éther « On sépare par filtration les fractions insolubles et fait passer 30 du gaz chlorhydrique dans le filtrat. Il précipite le chlorhydrate du 9-^/"Y-(a~ïaéthyl-phénéthylamino)»-propyl_7-9 » 10-dihydro-9,10-éthano-anthracènede formule OHj 55 GH2-GH2-CE2-FH»GH-CH2_^ > .' HGl qui fond à 198 - 200°-après recristallisatioa dans un mélange BAD ORIGINAL 70 16495 21 2051514 20 d*éthanol.et d'éther. EXEMPLE 9 Dans une solution de 15 g de 9~if"Y-(G"-®éthyl-phén-éthylamino ) -propyl_7-anthracène dans 200 ml de diméthyl forma-mide se trouvant dans un autoclave, on fait passer de 1'éthylène sous pression jusqu'à avoir une surpression de 55 atmosphères» On chauffe ensuite pendant 18 heures à 80°. On concentre ensuite la solution réactionaelle» dissout le résidu dans de 1'éther, filtre et ajoute du gaz chlorhydrique. On recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther le précipité qui s'est-formé. . On obtient le chlorhydrate du 9-/~Y-(a-niéthyl-ph.énéthylamino)-propyl_7-9 >10-dihydro-9,10-éthano-anthracène 3 de formule 15 °H3 10 . HGl qui fond à 198 - 200°. EXEMPLE 10 • 25 A une solution de 5,2 g d'hydrure de lithium et d'alu minium dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute goutte-à-goutte 28 g de N-(a-méthyl-phénéthylou 3-méthyl-9,10-dihydro-9,10-éthano-9-anthryl)-propionami&e en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu, suffisamment vite pour que 20 la température soit de 50 à 60°. On agite ensuite sous atmosphère d'azote pendant quatre heures de plus, à une température de bain de 80°. Après refroidissement et tout en refroidissant alors à la glace, on ajoute goutte-à-goutte d'abord 5>5 ml d'eau, puis 5*5 ml d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium et finalement 16,5 ml d'eau dans la solution de réduction. On sépare par filtration le précipité inorganique, concentre le filtrat dans un évaporateur rotatif et obtient ainsi le 2- ou 3-méthyl» 9-/~ y-( a-méthyl-phéné thyl-amino }-propyl__7-9 » lO-àihydro-9,10-éthano-anthracène de; formulé: ^'GINAL 70 16495 22 205.1514 CS2-GH2-.CH2-I!H-CH-C: dont le chlorhydrate fond à 195 - 196°. Le N- ( tx-méthyl-phiénéthyl )-3-(2- ou 3-méthyl-9 » 10-10 dihydro-95lO=»éthario-9~aathryl) A une solution de ? g dsa-méthyl-phénéthylamine et d© 6 g de triéthylaminé dans 120 ml de chlorure de méthylène, on 15 ajoute goutte-à-gouttc un© solution de 21 g de chlorure d© p-(2" ou 3-méthyl-9»10~dihydro-9,10-éthano™9-stnthryl)—gropxonyl® dans 100 al de chlorure de méthylène. Après avoir laissé réagir ensuite pendant deux heures au reflux, on concentre à sec, ajoute de l'eau et extrait le produit brut huileux avec de 20 1*éther, ce qui fait qu'on obtient l'amide sous la forme d'ma.® huile qu'on utilise directement pour la réaction ci-dessus. EXEMPLE 11 Oa prépare de manière usuelle des comprimés renfermant 25 mg de substance active et présentant, par exemple, la composition suivant© : Chlorhydrate de 9rZ~"ï" ( athyl -phénéthyl ~ amino)-propylJ7-9 » 10-dihydro-9 » 10-éthano- anthracène 25 mg Lactose 35 Amidon âe froment 44,4 mg Acide silicique colloïdal 6 mg Stéarate de magnésium 0,6 mg Talc 9 mg 35 , 120,0 mg 30 BAO ORIGINAL .70. 16495 23 20515Ï4 EEYENDIGATIONS 1. Procédé de préparation d'aminés de formule GH, I 5 aie - m - CH - CH2 - Ph" (I) 10 dans laquelle Ph." représente un reste phényle éventuellement substitué, Ph et Ph', indépendamment l'un de l'autre, représentent des restes o-phénylène éventuellement substitués, Z représente ion reste éthylène éventuellement substitué par un 15 alcoyle inférieur et "aie" représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur saturé bivalent, caractérisé par le fait que dans un composé de formule X 20 PU' Z Ph m 00 ' dans laquelle X représente un reste transformable en le groupe <>5 de formule CH, i3 • aie - NH - CH - CH2 - Ph" (VI) 30 35 et Ph, Ph', Ph", Z et "aie" ont les significations indiquées ci-dessus, on transforme X en le groupe indiqué ou que dans un anthracène de formule CH, • i3 Ph"' - aie - NH - CH - CH2 - Ph" (X) , dans laquelle Ph" et "aie" ont les significations indiquées ci-dessus et Ph"' représente un reste 9-anthryle correspondant au reste de formule 70 "16495 24 2051514 10 15 20 Ph8 Z Ph. (XI) 25 30 on introduit le reste 9,10-éthano Z défini ci-dessus et» si on le désire, que dans le cadre de la définition des substances finales, on introduit, modifie ou élimine des substituants et/ou qu'on sépare les mélanges racémiques obtenus en les racémates purs et/ou qu'on sépare les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres ou qu'on transforme les bases libres obtenues en leurs sels. 2, Une aminé de formule H-, aie - NH - CH - CH2 - Ph" (I) dans laquelle Ph". représente tin reste phényle éventuellement substitué, Ph et Ph', indépendamment l'un de l'autre, représentent des restes o-phénylène éventuellement substitués, Z représente un reste éthylène éventuellement substitué par un alcoyle inférieur et "aie" représente un reste hydrocarboné aliphatique inférieur saturé bivalent. 3. Une aminé de formule CH, (CE^n - HH - CH - CHg - Ph" 35 dans laquelle n est un nombre entier d'une valeur de 1 à 4, Ph" a les significations indiquées dans la revendication 1 et BAD ORIGINAL 70 16495 25 2051514 20 R^ et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent des groupes méthoxy, des atomes de chlore ou des atomes d'hydrogène. 4. Une aminé de formule CH-, i 5 (CH^ - HH - CH - CH2 (III) 10 dans laquelle n est un nombre entier d'une valeur de 1 à fy, Rj représente ma groupe méthyle;» du chlore ou de l'hydrogène, et R^ est lié en position 2 ou 3, et et E^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe méthyle? ^ un groupe hydroxy, du chlore, un groupe méthoxy ou de l'hydrogène. 5. Le 9-^~(a-méthyl-phénéthyl-amino)-iaéthyl__7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène, le 9-/~0-(a-méthyl-phényléthylamino)-éthyl_7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène, le 3-chl o ro-9-/~Y - ( a-méthyl-phénéthyl -amino) -propylT-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène-, le 2-chloro-9-/~Y-( a-méthyl-phénéthyl amino )-propylJ7> 9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène , ^ le 9-^~(a-méthyl-3,4—diméthoxyphényléthyl-amino)- méthyl_7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène ou le 2- ou 3-méthyl-9-/~Y-(K-méthyl-phénéthylamino)-propyl__7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène. 6 „ Le 9y-(a-méthyl-phénéthylamino)-propyl_7-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène. 7 » Les composés indiqués dans l*uae des revendications 2 à 6.r sous forme libre. ^8 . Les composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 6., sous la forme de leurs sels. 35 9 . Les composés indiqués dans 15iiae des revendisatioas 2 à 6 , ' sous la forme de leurs sels thérapexitiquement utilisables^ 10 • Les composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 9", sous la forme de leurs antipodes optiqueso 11 o Les préparations pharmaceutiques renfermant, con- 26 7° 16495 . 205151*3 joiirfceïiiGnt avec une matière de support pharmaceutique, des* composés du type indiqué dans l'une quelconque des revendications 2 à 1s 9 et 10. .