Brevet FR2042344A1 — publié le 19710212

La présente invention concerne des 1-(morpholinophénoxy)-3-(amino substitué)propan-2-ols et des procédés pour leur préparation. Ces composés présentent des propriétés de blocage P-adré-nergiques et ont l'avantage notable d'avoir une longue durée d'ac-5 tivité. Les nouveaux agents de blocage (3-adr énergiques de la présente invention ont la structure R1 OR5 R4 —0-C 12 R^ w et ils comprennent les sels pharmacologiquement actifs de ces composés. Dans la structure ci-dessus, le substituant morpholino est 10 fixé en position ortho, méta ou para par rapport au substituant oxypropanolamine, R^ est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux 2 alcoyle inférieurs ayant de î à 3 atomes de carbone ; R est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs ayant de 1 à 3 3 atomes de carbone ; R est choisi parmi l'hydrogène et les radi- 15 eaux benzoyle ou alcanoyle inférieurs dans lesquels le groupe alca- 4 noyle contient de 2 à 4 atomes de carbone j R est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs ayant de 1 à 3 5 atomes de carbone ; R represente un radical alcoyle inférieur ayant une chaîne, droite ou ramifiée ayant de. 1 à 20 atomes de car-20 bone environ, mais de préférence un radical alcoyle à chaîne ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone comme les radicaux isopro-pyle, tert-butyle, 2,2-diméthylpropyle et les radicaux du même genre, un radical cycloalcoyle inférieur ayant avantageusement de 3 à 10 atomes de carbone comme les radicaux cyclopropyle, cyclo-25 butyle, cyclopentyle, cyclohexyle et de tricyelodécane comme ada-mantyle et les radicaux du même genre, un radical alcényle ou al- 70 13908 2 2042344 cynyle en G2-6' GOnfflie les radicaux 1-méthylpropèn-2-yle, 1,1-dimé-thylpropèn~2-yle, 1-méthylpropyn-2-yle, 1,1-diméthylpropyn-2-yle et les radicaux du même genre, un radical phénalcoyle dans lequel la portion alcoyle comporte avantageusement de 1 à 5 atomes de 5 carbone et la portion phényle n'est pas substituée ou est substituée par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi les halogènes, de préférence le chlore ou le brome, le radical hydroxyle, les radicaux alcoyle inférieurs ayant de 1 à 3 atomes de carbone et les radicaux alcoxy inférieurs ayant de 1 à 3 10 atomes de carbone. Des sels pharmacologiquement actifs appropriés des nouveaux produits de la présente invention sont des sels d'addition d'acides dérivés d'acides minéraux, par exemple des chlorhydrates, bromhy-drates, phosphates ou sulfates ou des sels dérivés d'acides orga-15 niques, par exemple des oxalates, lactates, maléates, formiates, acétates, succinates, tartrates, salicylates, citrates, phényl-acétates, benzoates, p-toluène-sulfonates et d'autres sels comme ceux qui donnent des produits relativement insolubles qui fournissent une libération lente de la matière active, par exemple un 20 1,1'-méthylène-bis(2-hydroxy-3-naphtylate) et les sels du même genre. les nouveaux 1-(morpholinophénoxy-3-(amino substitué)-propan-2-ols qui contiennent un atome de carbone asymétrique dans la chaîne de propylène seront obtenus sous la forme de composés 25 racémiques qui peuvent être séparés en isomères optiquement actifs par des méthodes connues, par exemple par formation d'un sel avec un acide optiquement actif, dont beaucoup sont connus de l'homme de l'art, comme les acides tartrique, mandélique, cholique, 0-di-p-toluyl-tartrique, 0,0-dibenzoyl-tartrique optiquement actifs, ou 30 d'autres acides utilisés de manière classique à cet effet. Les produits qui contiennent deux atomes de .carbone asymétriques ou plus dans la chaîne de propylène seront obtenus sous la forme de diastéréoisomères, et chaque diastéréoisomère, évidemment, sera obtenu aussi sous la forme d'un composé racémique qui peut être 35 séparé en ses isomères optiquement actifs par des. méthodes connues comme décrit ci-dessus.- T 70 13908 3 2042344 On peut aussi préparer les morpholinophénoxypropanolamines optiquement actives en utilisant une épichlorhydrine optiquement active ou une autre matière de départ optiquement active ayant un atome de carbone asymétrique qui peut elle-même être dédoublée ou 5 préparée dans la configuration optiquement active désirée. Bien que tous les composés englobés par la définition ci-dessus possèdent des propriétés de blocage P-adrenergiqa.es du type étudié ci-dessus, on a trouvé que.ceux de ces produits dans lesquels R^, R^, R^ et R^ représentent de l'hydrogène présentent 10 des propriétés j3-adr énergique s à un degré notable et, dans ce 5 sous-groupe de produits, ceux dans lesquels R est un radical alcoyle à chaîne ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans lesquels le substituant morpholino est fixé en position ortho se sont révélés présenter des propriétés de blocage ^-adrénergiques 15 à un degré exceptionnellement élevé et d'une durée avantageusement longue. Un sous-groupe préféré de produits peut, donc être représenté par la structure I-a V 5.» - • : dans laquelle R ' a la"signification plus limitée indiquée dans 20 le paragraphe précédent. la puissance d'un produit comme agent de blocage P-adré-nergique est évaluée de maniéré classique par le protocole qui a • été utilisé pour déterminer les propriétés de blocage en (3 des nouveaux produits de la présente invention. Le protocole utilisé 25 comprend l'administration intraveineuse de doses échelonnées du composé choisi à des rats qui sont provoqués ensuite par une dose normale d'isoprotérénol, substance connue comme étant un stimulant P ' . L'essai des produits de la présente invention par ce protocole montre que non seulement ils possèdent des propriétés de blocage 70 13908 4 2042344 -adrénergiques à tua degré notable, mais encore le blocage est maintenu pendant un laps de temps plus long que celui qu'on constate normalement avec les agents de blocage (3 -adrénergiques. Les applications cliniques des agents de blocage (3 -adrénergiques 5 sont bien connues des médecins, un examen de certaines applications cliniques étant contenu dans l'American Journal of Cardio-logy Jj3:3, 303-496 (1966), ainsi que dans le New England Journal of Medicine, 27£:1106-1112 et 1175-1183 (1966), Epstein et coll., et dans les Armais of Internai Medicine 67: 1333-1337 (décembre 10 1967), Epstein et coll. Une utilisation des produits nouveaux de la présente invention, qui constitue le meilleur mode d'utilisation des produits connus actuellement de la demanderesse, concerne la lutte contre la tachycardie qui peut être provoquée par un médicament (comme par l'isoprotérénol) ou résulter de conditions 15 physiologiques. Compte tenu de la quantité considérable de documentation qui a été publiée concernant l'utilisation des agents de blocage {3-adrénergiques, les médecins utiliseront les produits de la présente invention dans n'importe lesquelles des conditions connues où un agent ayant une action de longue durée est néces-20 saire, comme dans le traitement de l'angine de poitrine. Les produits peuvent être utilisés pour la préparation de formes de dosage pharmaceutiquement convenables pour l'administration par voie orale ou parentérale, de préférence sous la forme de comprimés, de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Les 25 morpholinophénoxypropanolamines peuvent être utilisées sous la forme de la base libre ou sous la forme de leurs sels conjointement ou en mélange avec des excipients pharmaceutiques solides ou liquides organiques et/ou minéraux. On ne rencontre aucune difficulté spéciale dans la préparation de compositions appropriées de 30 ces produits et les méthodes généralement utilisées à cet effet, qui sont connues de l'homme de l'art, sont entièrement utilisables. Si on le désire, les composés peuvent être administrés en même temps que d'autres ingrédients actifs ou mis en composition avec de tels autres ingrédients. Des unités de dosage allant de 2 mg à 35 50 mg environ peuvent être prévues en vue du réglage symptomatique des doses par le médecin suivant l'âge et l'état du patient. 70 13908 5 2042344 Les 1-(morpholinophénoxy)-3-a*inopropan-2-ols de la présente invention peuvent être préparés par les procédés suivants. Procédé I r^N-4) 0 DH • + HgG—CH—GHg—halo B a n / h2nr5 OH r^N—0-CH2-aH-CH2ÏÏBR5 -- E2m5 I-b if V B OH \ -CH0-CH-CH0halo alcali x0—CH 0Ho 2 \ / 2 0 ^X/ > D N / Le morpholinophénol (A) connu est traité par l'épichlor-5 hydrine ou 1répibromhydrine (B) pour donner le produit C qui éventuellement peut être séparé du mélange de réaction par extraction à 1'éther. Idéalement, 1'épihalohydrine est utilisée en excès en raison de ses propriétés de solvant et la réaction s'effectue à la température ambiante ou avec chauffage approximativement à la 10 température du bain-marie bouillant. La réaction de A et B, de plus, est facilitée, par la présence d'une trace de base qui sert de catalyseur, des catalyseurs préférés étant la pipéridine, le chlorhydrate de pipéridine, la pyridine ou d'autres bases hétéro-cycliques. Le produit C lors du traitement par un alcali aqueux 15 donne 1'époxyde D. Pour, obtenir les meilleurs rendements, on préfère l'hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux à une concentration de 20 i<> environ. Le traitement de l'époxyde D par l'aminé E donne les 1-(morpholinophénoxy)-3-aminopropane-2-ols désirés, I-b. Avantageusement, on utilise un excès de 1.'aminé en raison de ses 20 propriétés de solvant ; une quantité de 3 à 5 moles de l'aminé . étant suffisante pour donner de très bons rendements en produits désirés. Des quantités plus grandes, évidemment, peuvent être uti 70 13908 « 2042344 lisées le cas échéant. Cette opération, peut être conduite à la température ambiante, mais des températures allant jusqu'à 902C environ peuvent être utilisées si on le désire. On a trouvé aussi que certaines aminés, en particulier des mono-alcoylamines à ' 5 chaîne ramifiée, peuvent être chauffées au reflux avec le produit intermédiaire C pour donner directement le produit I-b désiré. t 2 Quand une ou plusieurs quelconques des variables R , R et R consistent en un radical alcoyle inférieur, le produit I peut être préparé par la réaction d'une substance de départ A 10 avec un acide oc-halogéno-aleanoxque de structure : R i halo——H C0oH pour donner im (morpholinophénoxy)-carboxyalcane qui est transformé par des méthodes classiques en chlorure d'acide correspondant. La réaction du chlorure d'acide avec un diazog.lcane de structure R^GH-Fp donne le 1-(morpholinophénoxy)-3-chloro-3-R^-2-oxo-1-R^- 2 ^ 15 1-R -propane qui par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium, donne le produit intermédiaire C ayant au moins un substituant alcoyle fixé à un ou plusieurs des atomes de carbone du propanol, qui est ensuite transformé en composés I-c par les méthodes décrites ci-dessus» Cette autre méthode peut évidemment 1 2 20 être utilisée pour préparer des produits dans lesquels R , R et R^ sont de l'hydrogène. R1 OH R4 70 13908 7 2042344 3 Quand. R du produit I est un radical benzoyle ou alca-noyle inférieur, on fait réagir le composé I-b ou I-c avec l'anhydride ou le chlorure d'acide désiré à la température ambiante ou avec un bref chauffage jusqu'à 10Q2C environ, après quoi le 5 produit I désiré est formé avec un bon rendement. Il serait évident d'éliminer le groupe acyle par hydrolyse classique si on désirait reformer le groupe 2-hydroxy. Un autre procédé permettant de préparer les composés nouveaux de la présente invention peut être illustré comme suit : \ 70 13908 8 2042344 procede II X/ a V + CH2=CH-CH2-halogénure F o-ch2-ch=ch2 / G oh I 0-ch2-ch-ch2nhr- y i-b N-bromo-succini-miâe OH R5NEL ^\_0-CH JH-' e 2- ^-CH^Br W On fait réagir le morpholinophénol avec un halogénure d1allyle comme le chlorure ou le bromure d'allyle à la température ambiante en chauffant approximativement à la température du bain-5 marie bouillant pour former la N-(allyloxyphényl)morpholine, G-„ Le traitement du composé G- par une solution aqueuse de ÏJ-bromo-succinimide, avantageusement au voisinage de la température ambiante, et si nécessaire avec refroidissement, donne la M-/ (3-halogéno-2-hydroxypropoxy)phényl/-morpholine, C'* Le traitement 10 de ce produit par une aminé, E, par la méthode décrite ci-dessus, C donne le 1-(morpholino-phénoxy)-3-(R -amino)propan-2-ol désiré. Les exemples suivants illustrent des produits représentatifs de la présente invention préparés par les procédés décrits ci-dessus. Il y a lieu de comprendre que ces composés peuvent être 15 préparés par le procédé I ou par le procédé II ou par une combinaison ou une modification de ces procédés comme décrit ci-dessus. Les exemples suivants ne doivent donc pas être considérés comme limitant la préparation d'un composé particulier quelconque à la , 70 13908 9 2042344 méthode décrite dans les Exemples, car ces derniers sont donnés seulement pour illustrer les meilleurs modes de préparation actuellement connus de la demanderesse pour la préparation des produits nouveaux de la présente invention. 5 Exemple 1 1-(2-morpholinophénoxy)-3-isopropylamino-propan~2-ol. Etape A : Préparation de la N-/~2-(2.3-époxypropoxv)phényl7-morpholine. Un mélange de 35,8 g (0,2 mole) de 2-morpholino-phénol, 10 55,88 g (0,6 mole) d'épichlorhydrine et 0,4 cm3 de pipéridine est chauffé pendant six heures au "bain-marie "bouillant et toute l'épi-chlorhydrine en excès est ensuite éliminée sous vide, le 1-(2-morpholinophénoxy)-3-chloropropan-2-ol "brut obtenu est agité pendant 1,5 heure à la température ambiante avec 200 cm3 de solution 15 5N d1hydroxyde de sodium et 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est traité par extraction à l'oxyde d'éthyle et les extraits éthérés combinés sont lavés d'abord à l'aide de 20 cm3 d'hydroxyde de sodium 5ÏT et, ensuite, de deux portions de 100 cm3 d'eau. La solution éthérée est séchée et évaporée pour donner 31,4 g d'une 20 huile de couleur ambrée. L'huile est distillée pour donner 21,6 g de N-jT"2-(2,3-époxypropoxy)phényl/morpholine, point d^ébullition 113-12Q2C (sous une pression de 0,05 mm) qui convient pour être traitée par des aminés primaires. Etape B : Préparation du 1-(2-morpholinophénoxy)-3-isopropyl-25 amihopropan-2-ol» L*époxyde distillé (4,7 g? 20 mmoles), 6,2 cm3 d'isopro-pylamine et 11 cm3 de méthanol sont laissés 24 heures à la température ambiante. Le méthanol et l'isopropylamine en excès sont ensuite éliminés sous vide et l'huile résultante est dissoute dans 30 l'oxyde d'isopropyle, traitée au charbon décolorant et filtrée. Le filtrat donne 4,35 g de produit cristallin, ayant un point de fusion de 77-7820. Ces cristaux après recristallisation à partir d'oxyde d'isopropyle donnent du 1-(2-morpholinophénoxy)-3-isopro-pylaminopropan-2-ol pur, point de fusion' 77,5-7820. 35 Exemple 2 Monophosphate-éthanolate de 1-(2-morpholinophénoxy)-5-tert-butyl-aminopropan-2-ol. 8AD ORIGINAL7 70 13-908 10 , ; 2042344 Un mélange de 4,7 g (20 mmoles) de N-/ 2-(2,3-époxypr opoxy ) phényl7morpholine , 4,38 g (60 mmoles) de tert-butyl-amine et 10 cm3 de tétrahydrofuranne est chauffé pendant six jours à 43-459C. Le solvant et tout excès de tert-butylamine 5 sont éliminés sous vide pour donner 5,42 g d'un produit huileux» Des solutions de 5,25 g de la base brute dans 20 cm3 d'isopropanol et de 1,96 g d'acide phosphorique à 85 dans 20 cm3 d1 isopropanol sont ajoutées simultanément à 10 cm3 d'isopropanol. Le produit visqueux résultant est traité par extraction à l'aide d'un mélange 10 isopropanol-éthanol (5tî) par chauffage au reflux pour donner un rendement de 56,2 ?£ en produit solide, point de fusion 168-173-C» Ces matières solides après recristallisation à partir du même mélange de solvants donnent du monophosphate-éthanolate de 1-(2-morphûlinophénoxy)-3-tert-butylaminopropan-2-ol pur, point de fu-15 sion 175-6se. Exemple 3 Oxalate de 1-(3-morpholinophénoxy)-3-isopropylaminppropan-2-ol Etape A : Préparation de la M—./' 3— ( 2.3-époxypropoxy) phényl7-morpholine. 20 En remplaçant le 2-morpholinophénol utilisé dans l'exemple 1» étape A, par une quantité équimoléeulaire de 3-morpholino-phénol et en suivant ensuite essentiellement le même mode opératoire que dans l'exemple 1r étape A, on obtient la H-/ 3-(2,3-époxyproposy)phényljmorpholineo 25 Etape B : Préparation de 1*oxalate de 1-(3-morpholinophénoxy)-3-isopropylaminopropaa-2-sl. Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, étape B, un mélange de 11,7 g de 3-{2,3-époxypropoxy)phényl/-morpholine et 14,3 cm3 d'isopropylamine dissous dans 20 cm3 de méthanol est 30 laissé une semaine à la température ambiante pour donner la base libre sous la forme d'une gomme. Un traitement par l'acide oxalique donne un produit cristallin, point de fusion 153-72C. Le produit par recristallisation à partir a ' éthanol donne de l'oxalate de 1 — (3— morpholinophénoxy)-3-isopropylamlnopropan-2-ol pur, point de fusion 35 165-167,520.- BAD ORIGINAL 70 13908 d 2042344 Exemple 4 1 - (4-morpholinophénoxy ) -3-isopropylaminopropan-2-ol. Etape A : Préparation de la N-/ 4-(2.3-époxypropoxy)phénvl7-morpholine. 5 En remplaçant le 2-morpholinophénol utilisé dans l'Exemple 1, étape A, par une quantité équimoléeulaire de 4-morpholino-phénol et en suivant ensuite essentiellement le même mode opératoire que décrit dans l'exemple 1, étape A, on obtient la N-r4- ( 2,3-époxypropoxy ) phényl/morpholine. 10 Etape B : Préparation du 1-(4-morpholinophénoxy)-3-isopropyl-aminopropan-2-ol. Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, étape B, un mélange de 11,7 g dë N-/ 4-(2,3-époxypropoxy)phényl7-morpholine et 12,5 cm3 d'isopropylamine dissous dans 25 cm3 de méthanol est 15 laissé une semaine à la température ambiante pour donner 10,7 g de produit cristallin, point de fusion 98-100,5°C. Cette matière solide est recristallisée à partir d*isopropanol pour donner du 1-(4-morpholinophénoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol pur, point de fusion 98,5-99,52C« 20 les exemples suivants illustrent des méthodes pour la pré paration de produits de la présente invention représentés par la structure I ci-dessus, où R^, R^, B? et/ou R4 sont autres que l'hydrogène : Exemple 5 25 1-(2-morpholinophénoxy)-3-tert-butylaminobutan-2-ol. Etape A : Préparation de la U-/ 2-(3-chloro-2-hydroxybutoxy) phéhylTmorpholine. On traite du 2-morpholinophénol par de l'acide 2-chloracé-tique en présence d'hydroxyde de sodium éthanolique pour former de 30 la 1T-(2-carbométhoxyphényl)morpholine. le traitement de cet acide par le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle donne le chlorure d'acide. Le chlorure d'acide (1 partie) dans 20 parties d'oxyde d'éthyle est traité goutte à goutte entre -102C et -1 52C par un léger excès de diazoéthane dans 30 parties d'oxyde d'éthyle 35 et le mélange est agité pendant encore une heure à -102C. La solution est laissée à la température ambiante pendant toute une nuit, 70 13908 12 2042344 refroidie entre -1020 et -15eC et traitée par l'acide chlorhydrique anhydre jusqu'à ce que le dégagement d'azote soit terminé. La solution est successivement lavée à l'eau, à l'aide d'une solution à 5 # de carbonate de sodium et à l'eau. La solution sé-5 chée est évaporée pour donner un résidu de ÏT-/ 2-(3-chloro-2-oxo-butoxy)phényl7morpholine. Oe produit brut (1 partie) dans 5 parties d'isopropanol est traité à 0-5^0 par une solution contenant un excès de borohydrure de sodium dans 5 parties d'isopropanol. Le mélange est laissé pendant 3 à 5 heures à la température ambiante, 10 puis versé sur un mélange de glace et d'acide acétique, le mélange est soumis à une extraction à l'éther et traité pour donner la N-/~ 2-(3-chloro-2-hydroxybutoxy)phényljmorpholine. Etape B : Préparation du chlorhydrate de 1-(2-morpholinophénoxy)-3-tert-butylaminobutan-2-ol. 15 Un mélange de 1 partie de N-/ 2-(3-chloro-2-hydroxy-butoxy) phényl7morpholine et 7,5 parties de butylamine est chauffé pendant 10 heures à 1002C dans un récipient fermé. Le produit est isolé par la méthode décrite dans l'exemple 1, étape B, pour donner la N-/~2-(3-butylamino-2-hydroxybutoxy)-phényl7morpholine. La base 20 est dissoute dans de l'oxyde d'éthyle anhydre et traitée par l'acide chlorhydrique anhydre pour donner le chlorhydrate de 1-(2-morpholinophénoxy) -3-t ert-butylaminobutan-2-ol Exemple 6 2-(2-morpholinophénoxy)-4-butylaminobutan-3-ol. 25 Etape A : Préparation de la N-/ 2-(4-chloro-3-hydroxy-2-butoxy) phényl7morpholine. On prépare la N-/~2-(4-chloro-3-hydroxy-2-butoxy)phényl7 morpholine par une séquence de réactions similaires à celles décrites dans l'exemple 5, étape A. Ainsi, le 2-morpholinophénol 30 est condensé avec l'acide 2-bromopropionique pour donner la N-/ 2-(l-méthylcarboxyméthoxy)phényl7m°rpholine. L'acide est transformé par des méthodes classiques en chlorure d'acide et le chlorure d'acide est traité par du diazométhane dans l'oxyde d'éthyle entre -1Q2C et -15SC. La solution éthérée séchée est traitée par l'acide 35 chlorhydrique anhydre et la chlorocétone résultante est réduite à l'aide de borohydrure de sodium pour donner la ïï-/~~2-(4-chloro-3-hydroxy-2-but oxy)phényljmorpholine. 70 13908 13 2042344 Etape B : Préparation du 2-(2-morpholinophénoxy)-4-butvl ami no-butan-3-ol. On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, étape B, à ceci près que la 2-(3-chloro-2-hycfcrGxybutoxy) 5 phényl/morpholine est remplacée par la M-/ 2-(4-cKLoro-3-hydroxy-2-butoxy)phényl7morpholine. Ainsi, le 2-(2-morpholino-phénoxy)-4— butylaminobutan-3-ol est obtenu et isolé sous la forme du sel chlorhydrate. Exemple 7 10 Chlorhydrate de 1-(2-morpholinophénoxy)-3-isopropylamino-2-acétoxy propane Un mélange de 1 partie de 1-(2-morpholinophénoxy)-3-iso-propylaminopropan-2-ol, 5 parties d'acide acétique et 1 partie d'anhydride acétique est laissé pendant 24 heures à la température 15 ambiante. La solution est versée sur de la glace, alcalinisée à l'aide d'hydroxyde d'ammonium, traitée par extraction à l'oxyde d'éthyle et la solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution éthérée est traitée par l'acide chlorhydrique anhydre et le produit précipité est recristallisé à partir d'étha-20 nol-oxyde d'éthyle pour donner le chlorhydrate de 1-(2-morpholinophénoxy) -3-isopropylamino-2-acétoxypropane. Exemple 8 Chlorhydrate de 1-(2-morpholinophénoxy)-3-isopropylamino-2- benzoyloxypropane. 25 Un mélange de 1 partie de 1-(2-morpholinophénoxy)-3- isopropylaminopropan-2-ol et 2,5 parties de chlorure de benzoyle est chauffé pendant 4 à 6 heures à 100-C. Le mélange est refroidi et ajouté à 25 parties d'oxyde d'éthyle. L'éther est séparé par décantation, la matière solide restante est mise en bouillie avec 30 encore 25 parties d'oxyde d'éthyle et on filtre le mélange. Le produit recueilli est lavé plusieurs fois à l'aide de quantités supplémentaires d'oxyde d'éthyle. La matière solide est recristallisée à partir d*éthanoloxyde d'éthyle pour donner le chlorhydrate de 1-(2-morpholinophénoxy)-3-isopropylamino-2-benzoyloxypropane. 35 Exemple 9 70 13908 h 2042344 Benzoate de 1 - ( 2-morph.olinophénoxy ) -3-isopropylaminopropars.~2-ol. Une solution de 1 partie de 1-(2-morpholinophénoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol dans 50 parties d'acétate d'éthyle est ajoutée à une solution de 1 partie d'acide benzoïque dans 40 par-5 ties d'oxyde d'éthyle. la matière solide résultante est recueillie sur une plaque filtrante et larée plusieurs fois à 1'oxyde d'éthyle. le produit est cristallisé à partir d*éthanol-oxyde d'éthyle pour donner le benzoate de l*-(2«aiorpholinophénoxy)-3-isopropylaminopro-pan-2-ol„ 10 la préparation par la méthode II des produits de la pré sente invention va être illustrée par l'exemple suivant. Il est entendu que le meta- ou le para-morpholinophénol pourrait être substitué à 1'ortho-morpholinophénol utilisé dans l'exemple suivant et que la S-/ 2-(3™halGgérto«»2-hydroxypropoxy)-phényl7morpliQ-15 line pourrait être remplacée par les isomères méta et para et que la tert-butylamine utilisée dans l'exemple suivant pourrait être remplacée par n'importe quelle autre aminé désirée pour préparer les autres produits nouveaux qui sont compris dans le cadre général de la présente invention0 20 Exemple 10 1-(2-morpholinophénosy)-3-tert-butyl-aminopropan-2-ol. Etape A ï Préparation de la H-(2-allylphényl)morpholine. Un mélange de 1 mole de H-(2-allyloxyphényl)morpholine (préparée par la réaction de 2-morpïiolino phénol et de chlorure 25 d'allyle) dans 10 parties (volume/grammes) d'éthanol à 80 fo contenant 4 équivalents d'hydroxyde de sodium par équivalent de l'allyloxyphénylmorpholine est chauffé au reflux pendant deux heures. I»1 éthanol est éliminé sous vide et le résidu restant est dissous dans une quantité minimale d'eau et acidifié (pH 2) à 30 l'acide chlorhydrique. La N-(2-allyloxyphényl)-morpholine est séparée du mélange de réaction et utilisée dans l'étape suivante sans purification» Etape B : Préparation de la M-/~2-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-phényï/morpholine. 35 Un mélange de N-(2-allyloxyphényl)morpholine (50 mmoles) 70 13908 15 2042344 et de N-bromosuccinimide (50 mmoles) est mis en suspension dans 50 cm3 d'eau et abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 15 minutes environ. La H-/ 2-(3-chloro-2-hyàroxypropoxy)-phényl7morpholine ainsi formée est séparée du milieu aqueux et 5 utilisée dans l'étape suivant sans purification. Etape 0 : Préparation du 1-(2-morpholinophénoxy)-5-tert-butylamino-propan-2-ol. Un mélange de la N-/-2-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)phényl7 morpholine (5 mmoles) d'ans 6 cm3 (excès) de tert-butylamine est 10 chauffé au reflux pendant 90 heures environ. Le bromhydrate de tert-butylamine qui se forme durant cette réaction est précipité par l'addition de 100 cm3 d'oxyde d'éthyle. Le sel est éliminé par filtration et le filtrat est concentré pour élimination de l'oxyde d'éthyle et de tout excès de tert-butylamine, donnant ainsi le 1-15 (2-morpholinophénoxy)-3-tert-butylaminopropan-2-ol. D'autres produits de la présente invention qui sont préparés en utilisant sensiblement le même mode opératoire que décrit dans les exemples 1 à 4 sont identifiés dans le tableau suivant. On prépare les produits suivants en remplaçant le 2-morpholino-20 phénol et 11isopropylamine de l'exemple 1 par les réactifs indiqués dans le tableau suivant pour former le produit 1-(morpholino-phénoxy)-3-substitué-aminopropan-2-ol ayant la structure spécifiée. 70 13908 16 2042344 TABLEAU I JOH + gh„ ch0-ch0c1 2 2 ha0h j o-ghp-gh—c \ y x2 ch2 H2NR> S \ / r 0-ch2-gh-ch2-nhr- X/-\ \ / Fixation du groupe morpholino» ortho méta 10 ortho ortho ortho ortho ortho para ortho ortho ortho r" -c(ch3)2-o7h15 ch, r 3 -G—C7H15 ch5-ch~gh3 -ch(ch3)-c2h5 -ch2-ch(gh5)2 ' -ch(gh3)~c3h7 -C6H13 -C8ÏÏ17 ■ -ch(ch3)-c6h13 -gh(g2h5)-g2h5 -ch(c2h5)-c3h7 -ch(ch3)-ch(gh3)-gh3 70 13908 17 2042344 IÀBLEAU I (suite) Fixation du groupe morpholino. 10 15 ortho ortho ortho ortho ortho ortho ortho ortho ortho ortho meta ortho -ch(c2h5)-c4h9 -ch (gh„ ) -c ( ch_ ) o-cel 3 3 2 3 -°10H21 -CH(CH5)-C7Ht5 -ch(ch3)-c,-h.| 1 h -ch(ch5)-gh=ch2 -c(gh5)2-ch=ch2 -ch(ch„)-g=ch 3 -C(CH5)2-c=cH ^3 - 20 para ortho meta para ortho ortho ortho -ch(ch3)-(ch2)2-c5h5 -ch(ch3)-ch2-c6h5 -ch(c2h5)-ch2-c6h5 -™2-°6H5 -{oh2)2-O6H5 70 13908 18 2042344 tableau i (suite) Fixation du groupe morpholino R 5. ortho ortho ~GH? \ — / 0GÎS 0ch_ -(ch2)2 w 0ch_ ortho -ch(ch^)-ch(oh^)-ch—01 ortho -oh(oh^) ~gh2"\_ 0h meta -ch(ch^) -gh9—7— 0ch3 10 ortho ortho -(0Hg)^_^~CH? -ch(ch,)-(0ho) 0ch„ 0ch„ 15 ortho para meta ortho ortho ortho. meta _ -ch (gh5 ) - (gh2 ) -gh(gh5)-(gh2 >2-0 ogh, -ch2-c6h5 -02h5 -c4h9 -gh5 -°4H9 70 13908 19 2042344 L'invention fournit aussi des compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédient actif, au moins l'un des composés selon l'invention en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. Les composés peuvent être présentés sous 5 une forme convenable pour l'administration par voie orale, rectale, ou parentérale. Ainsi, par exemple, des compositions pour l'administration par voie orale peuvent être solides ou liquides et peuvent être sous la forme de capsules, ou gélules, de comprimés, de dragées, de suspensions, etc., ces compositions comprenant des : 10 véhicules ou des excipients utilisés commodément dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, des excipients appropriés pour la formation de comprimés comprennent le lactose, les amidons de pomme de terre et de maïs, lé talc, la gélatine, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la polyvinyl-pyrrolidone ou d*autres substances connues 15 pour la formation de comprimés. Pour l'administration par voie parentérale, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile parentéralement acceptable, par exemple de l'eau exempte de pyrogène ou une solution aqueuse de polyvinyl-pyrrolidone, ou une huile parentéralement acceptable, 20 par exemple l'huile d'arachide, contenu dans des ampoules. Dans des compositions pour l'administration par voie rectale, le véhicule peut comprendre une matière de base pour suppositoires, par exemple du beurre de cacao ou un glycéride. Avantageusement, les compositions peuvent être préparées 25 sous la. forme d'unités posologiques, chaque unité étant prévue pour fournir une dose déterminée d'ingrédient actif. Des comprimés, des dragées, des capsules ou gélules, deë ampoules et des suppositoires sont des exemples de formes préférées d'unités posologiques selon l'invention. Chaque unité posologique prévue pour 30 l'administration par voie orale peut contenir commodément de 10 à 50 mg, et de préférence de 25 à 50 mg de l'ingrédient actif ; chaque imité posologique prévue pour l'administration par voie parentérale peut contenir-commodément de 2 à 25 mg. Les exemples suivants illustrent des compositions pharma-35 ceutiques selon l'invention ; d'autres sels d'addition d'acides ou d'autres composés actifs peuvent être substitués à ceux men 70 13908 20 2042344 tionnés, si on le désire. Les compositions pharmaceutiques des exemples suivants contiennent le 1-(2-morpholinophénoxy)-3-tert-butylaminopropan-2-ol comme ingrédient actif. 5 Exemple 11 On prépare par des méthodes classiques une solution injec table contenant : Composé actif 25 mg Chlorure de sodium 9 mg 10 Eau "bidistillée, "complément à 1,0 cm3 . Exemple 12 On prépare par des méthodes classiques des capsules conte nant : Composé actif 50,0 mg 15 Stéarate de magnésium 2,0 mg Lactose, U.S.P. 100,0 mg 70 13908 21 2042344 Revendications t. Un procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un époxyde de structure : R1 I 4 -C-CH CHR E2 \/ t y avec line aminé ayant la structure H^KR pour former un. produit 5 de structure I : R1 OH R4 1 t * ^ -Q-C-GH-CHJÏKR5 t 2 >*/ R2 V y ou, dans les structures précédentes, R est de l'hydrogène ou 2 un radical alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène ou un ra- £_ dical alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R est choisi parmi les radicaux alcoyle 10 inférieurs, alcényle inférieur alcynyle inférieurs, cyclo-alcoyle inférieurs, phénylalcoyle inférieurs, phénylalcoyle inférieurs substitués dans lesquels le substituant consiste en un ou plusieurs groupes identiques ou différents ehoisis parmi les groupes chloro, bromo, hydroxy, alcoyle inférieurs et al-15 coxy inférieurs. 2. Un procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une halohydrine de structure : 70 13908 22 2042344 a1 OH R4 i i i O-^-CH-GH^-halogénure R2 /" N, \ O y avec une aminé de structure HgBR pour former un produit de structure I : R1 OH R4 Mi 5 -O-C— CH-CHo-ÏÏHR5 {2 R X ) 12 4* 5 où R t R » R et R ont les significations spécifiées à la revendication 1 » 5 3. Un procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le produit de structure I avec un halogénure ou anhydride d'acide alcanoïque ou avec un halogénure de lben-z.oyle ou l'anhydride henzoïque pour former un produit de structure : R1 Oî?R4 I ». I O-C—CH-GH-HHR" 10" où R , R } R^ et R ont la signification spécifiée à la.re- 3 vendication 1 et R est choisi parmi les radicaux alcanoyle inférieurs et benzoyleo 70 13908 23 2042344 4. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le substituant morpholino est fixé à la position 2 dans la substance de départ morpholinophénoxy et 1'aminé qu'on fait réagir est la tert-butylamine pour former le 1-(2-mor- 5 pholinophénoxy)-3-1 ert-butylaminopropan-2-ol. 5. Un produit de structure : r1 or5 r4 dans laquelle r est de l'hydrogène ou un radical alcoyle in-/ 2 férieur, r est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, 4 5 r est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, r est 10 choisi parmi les radicaux alcoyle inférieurs, alcényle inférieurs, alcynyle inférieurs, cycloalcoyle inférieurs, phénylalcoyle inférieurs, phénylalcoyle inférieurs substitués dans lesquels le substituant consiste en un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes chloro, 15 bromo,.. hydroxy, alcoyle inférieurs et alcoxy inférieurs et 3 R est choisi parmi les groupes alcanoyle inférieurs et benzoyle et l'hydrogène.- 6. Un produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que 1 2 3' 4 r , r,r et r sont chacun de l'hydrogène. 20 7. Un produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe morpholino est fixé à l'atome de carbone à la position 2 de la portion phényle. 8. Un produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupe morpholino est fixé à l'atome de carbone à la position 25 2 de la portion phényle. 5 9o Un produit selon la revendication. 8, caractérisé en ce que r est le radical tert-butyle, c.'est-à-dire que ledit produit est 13908 24 S042344 le 1-(2-morpholinophénoxy)-3-tert-butylaminopropan-2-ol. 10. Une composition sous la forme d'unités posologiques ayant comme ingrédient actif essentiel au moins un composé selon la revendication 5. 11. Une composition sous la forme d'unités posologiques ayant comme ingrédient actif essentiel le 1-(2-morpholinophénoxy)-3-teife-butylaminopropan-2-ol» 12. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 5 à 9«