Brevet FR2052992A1 — publié le 19710416

La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de nouvelles pénicillines semi-synthétiques et elle se rapporte plus particulièrement à un procédé pour la préparation de pénicillines semi-synthétiques ayant la formule chimique générale suivante où R représenté de l'ydrogène ou une chaine carbonée aRyIer cycloalkyle, aryle, comprenant I à 11 atomes de carbone éventuellement monosubstitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou par des groupes hydroxyliques. La présente invention se rapporte en outre aux aipha-aldimino-pénicil- lines dont il est question dans la formule I ci-dessus. Les pénicillines en question sont des substances bactoricides, actives contre les micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs et en outre contre les souches produisant des pénicillinases qui résistent normalement à la pénicilline. Les pénicillines de la formule I peuvent être employées dans la thérapie et dans la prophylaxie des infections bactériennes dans les hommes et dans les animaux. On ne connait que les se-ls des pénicillines indiquées ci-dessus, car jusqu'à présent il nia pas été possible de préparer la pénicilline de la formule I à l'état d'acides libres. En effet les sels hydrosolubles de ces péniciIIines ont été préparés jusqu a présent en partant de solutions aqueuses des sels,( Na, K > NH $ Ca, Mg, etc.) de l'alpha-amino-benzyl-pénicilline par réaction avec les aldéhydes. Les sels des pénicillines aldiminiques obtenues correspondantes, étaient isolés exclusivement par lyophilisation des solutions. 1l est évident que ce procédé est très coûteux et qu'il ne permet pas d'obtenir les pénicillines correspondantes å l'état d'acides libres. Il n'est pas possible en effet de préparer ces pénicillines à l'état libre en traitant les sels de ces dernières avec des acides libres plus forts, étant donné l'instabilité extrême du groupe aldiminique dans un milieu acide. lie procédé qui fait l'objet de la présente invention se propose de résoudre soit le problème économique, soit celui proprement technique, En par ticulier il permet d'obtenir, avec des rendements élevés, les acides libres de la formule I, par réaction de l'alpha-amino-benzylpénicilline- avec des aldéhydes. Dans ce but un objet de la présente invention est constitué par un procédé pour Ia préparation dlaIpha-aldimino-pénicilline en particulier de pé- nicillines semi-synthétiques ayant la formule générale suivante où R représente de l'hydrogène ou une chaine carbonnée alkyle, cycloalkyle, aryle, comprenant 1 à fl atomes de carbone éventuellement mono substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou par des groupes hydroxyliques, procédé caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de l'alpha-aminobenzylpénicilline, dissoute dans un solvant approprié, avec un composé aldéhydique à une température comprise entre O et 600; de préférence entre 25 et 50 . La préparation des acides libres des pénicillines de la formule I, peut être effectuée avantageusement en dissolvant dans un solvant approprié l'alpha-amino-benzylpénicilline et en la faisant réagir ensuite avec un composé aldéhydique. Parmi les aldéhydes que l'on peut employer pour la préparation des pénicillines, on peut citer par exemple les suivantes: l'aldéhyde formique acétique, propionique, butyrique, benzoïque, furoîque, etc. On peut employer comme solvants tous ceux qui dissolvent l'alpha-amino benzylpénicilline, sans en causer la décomposition, comme par exemple 1'N, N diméthylformamide, I'N-N diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, etc. La température à l'actuelle la réaction peut être effectuée dépend de la réactivité spécifique des réactifs employés, et en général elle est comprise entre 00 et 600, de préférence entre 250 et 500. Le rapport des réactifs peut varier amplement depuis le rapport étroitement stoechiométrique jusqu a un large excès du composé aldéhydique. Le temps de réaction varie lorsque varient soit la température, soit la réactivité spécifique des réactifs. Normalement la réaction est complète, dans l'intervalle de température spécifié ci-dessus, après deux heures. L'isolement de la pénicilline préparée avec le procédé selon la présente invention, peut être effectué avantageusement par précipitation avec un solvant dans lequel la pénicilline préparée est insoluble. Si l'on veut employer l'aldéhyde formique pour la préparation de l'alpha-méthimino-benzylpénicilline, on peut l'utiliser soit sous forme gazeuse, soit sous forme coinue de solution aqueuse, soit sous forme trimere ,/cqmme trioxyméthylène. Le procédé qui fait l'objet de la présente invention ne rend pas seulement possible la préparation des acides libres des pénicillines de la formule I, mais elle se montre particulièrement avantageuse même dans la préparation de leurs sels thérapeutiquement importantsj qui, comme cela a été indiqué-ci-dessus, ont été jusqu'a' présent préparés exclusivement par lyophilisation de leurs solutions aqueuses. Les sels hydrosolubles des pénicillines de la formule I peuvent être obtenus selon la présente invention, par précipitation de leurs solutions organiques avec addition d'une substance basique comme les alcoxydes métalliques ou bien le sodium ou le potas sium 2-éthyl héxanoate; et en outre, toutes les bases qui sont capables de former des sels avec la pénicilline en général. Comme.on l'a dit ci- dessus même les alpha-aldi-mino-pénicillines de la formule I font l'objet de la présente invention car ce sont-des- composés obtenus pour la première fois sous forme d'acides libres. Pour rendre plus clair le procédé en question, on donne ci-dessous quelques exemples ayant un caractère purement indicatif et non limitatif. Exemple 1 Procédé pour la préparation de la D alpha- méthimino-benzylpénicilline : 4, 1 grs. d'alpha-amino-benzylpénicilline (à 85% sont dissous dans 100cc de N, N-diméthylformamide. On ajoute à la solution 0,45 grs. de trioxyméthy lène. On maintient le mélange sous agitation à la température de 450 pendant 50 minutes. On refroidit ensuite jusqu'à 5 environ et on ajoute sous agitation 500cc d'éther éthylique. On filtre le précipité, on lave avec de l'éther et on déssèche sous vide. On obtient 3,4 grs du produit ayant 91,5% d'hydroxamique de la quantité théorique et un contenu de formaldéhyde combinée égal au 8 7, 8%. Exemple 2 Procédé pour la préparation- de la D-alpha-propanaldimino-benzylpéni- cilline; d'une façon analogue à celle qui a été décrite pour le prodédé dont il est question à l'exemple 1, en employant 0, 87 grs. d'aldéhyde propionique, on obtient 3, 7 grs. du produit ayant un titre hydroxamique égal à 90, 1% de la quantité théorique. Exemple 3 Procédé pour la préparation de la D-alpha--benzyl-diminobenzylpénicil- line; d'une façon analogue à celle qui a été décrite pour le procédé dont il est question à l'exemple 1, en employant 1, 6 grs. d'aldhéide benzoïque (distillée récemment), on obtient 4, 2 grs. de la pénicilline désirée ayant un titre hydroxamique égal au 87, 3% de la quantité théorique et un contenu en aldéhyde benzoïque combinée de 85%. Exemple 4 Procédé pour la préparation du sel sodique de la D-alpha-méthiminobenzylpénicilline: 20,5 grs. de D-alpha-amino-benzylpénicilline à 85% sont dissous dans 500cc de N, N-diméthylformamide. On ajoute à la solution 2, 25 grs. de trioxyméthylène et on maintient le mélange sousfalgitation à la température de 40-450 pendant deux heures. On filtre. Le produit/se refroidit extérieurement jusqu'à 5 et on ajoute sous agitation une solution de 2, 7 grs. de sodium métoxyde dans 50cc de méthanol. On ajoute à la solution trouble obtenue, toujours sous agitation, 500cc d'éther éthylique anhydre. On filtre le précipité, on lave avec de l'éther et on dessèche sous vide. On obtient 19,5 grs. du sel sodique de la D-alpha-méthimino-benzylpénicil- line ayant un titre hydroxamique égal au 88, 3% de la quantité théorique et montrant une tache unique d'activité antibiotique pour chromatographie sur papier. Exemple 5 Procédé pour la préparation du sel potassique de la D-alpha-méthimino benzylpénicilline : d'une façon analogue à celle qui a été décrite pour le procédé dont il est question à l'exemple 4, en employant 5, 6 grs de potassium tertiaire butoxyde: on obtient 20, 1 grs. de sel potassique de la D-al pha-méthimino-benzylpénicilline ayant un titre hydroxamique égal au 87% de la quantité théorique et un contenu de formaldéhyde combinée égal au 90% de la quantité théorique. Exemple 6 Procédé pour la préparation du sel d'aluminium de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline: on ajoute à la solution diméthylformamidique refroidie extérieurement jusqu'à 5 environ, obtenue comme cela a été décrit dans le procédé dont iI est question à l'exemple 4, sous agitation, 17cc dtune solution molaire isopropanolique d'aluminium isopropoxyde. On isole ensuite le sel d'aluminium d'une façon analogue à celle qui a été décrite dans le procédé pour obtenir Ie sel sodique. On obtient 19, 7 grs. du produit ayant les caractéristiques suivantes: titre hydroxamique = 8 7, 8% de la quantité théorique formaldéhyde combinée = 7,55 %. Aluminium = 2,51%. REVENDICATIONS 1) Procédé pour la préparation d'alpha-aldiminopénicilline en particulier de pénicillines semi-synthétiques ayant la formule chimique générale suivante où R représente de I'hydrogène ou une chaine carbonée alkyle, cycloalkyle, aryle, comprenant 1 à Il atomes de carbone, éventuellement monosubstitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou par des groupes hydroxyliques, procédé caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de l'alpha-amino- benzylpénicilîine, dissoute dans un solvant approprié, avec un composé aldéhydique à une température comprise entre 600, de préférence entre 250 et 5(b0. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on y emploie pour la préparation des nouvelles pénicillines la D(-) alpha-amino- benzylpénicillinre. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé aldeliydique est l'aldéhyde formique, employee soit sous forme gazeuse, soit comme solution aqueuse à des concentrations différentes, soit sous forme trimère, connue sous le nom de trioxyméthylène. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé aldéhydique est l'aldéhyde acétique. 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé aldéhydique est l'aldéhyde propionique. 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé aldéhydique est l'aldéhyde undécanoique. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le compose aldéhydique est l'aldéhyde benzoique. 8) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on emploie comme solvant pour la dissolution de Ilalpha-amino-benzylpenicil- line 1'N, N-dinaéthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. 9} Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on obtient par ce même procédé les acides libres des pénicillines ayant la formule suivante où R a la même signification qui a été spécifiée ci-dessus. 10) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on obtient par ce dernier la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline sous la forme d'acide libre. 11) Alpha-aldimino pénicillines de la formule ou R a la même signification précisée ci-dessus, caractérisées par Ie fait qu'elles sont sous forme d'acides libres. 12) D-alpha-méthimino-benzylpénicilline, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme d'acide libre.