Brevet FR2027565A1 — publié le 19701002

i 2027565 La présente invention concerne de nouveaux procédés pour la préparation du N-diéthylaminoéthyl -4-amino-5-chloro-2~méthoxyben-zamide. Plus particulièrement, l'invention concerne des procédés perfectionnés permettant d'obtenir le N~(diéthylaminoéthyl)-4»-amino-5-chloro-2-aiéthoxybenzamide à partir de l'acide p-amino-salicylique comme produit de départ, qui ne comprennent chacun que trois ou quatre étapes. La présente invention concerne, en outre, des étapes nouvelles faisant partie des procédés perfec«-tionnés. Toutes les étapes dans les procédés de la présente invention ayant pour objet la préparation du N«-(diéthylaminoéthyl)-4«amino-5-chloro-2-méthoxybenzamide sont représentées dans le schéma de réaction suivant : COOH ("M OCH, V NH, COOH (III») Cl f^-T- NH, OCH, COOH OH (I) COOCH, OCH, (II) NH, CoH* y 2 5 CONHCH CH N( X C2H5 f^-||-OCH3 1 (III) NH, CONHCH CH_N 22 C2»5 Cl r OCH, (IV) nh- COOCH, Cl •OCH 3 (III») NH„ Le N- (diéthylaminoéthyl)-4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzamide, le produit final des procédés de la présente invention, est un composé connu dont l'utilisation est très répandue comme médicament très efficace, en particulier, pour le traitement de maladies 69 41539 2 2027565 fonctionnelles des organes digestif s, telles que le vomissement, 1' anorexie, lé pyrosis ou troubles analogues» Comme procédé connu pour la préparation du N-(diéthylamino-éthyl)-4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzamide à partir de l'acide 5 p-aminosalicylique, on peut citer celui qui est décrit dans le brevet français N° 1.407.055 du 5 Mars 1963, Suivant le procédé décrit dans ledit brevet français, on estérifie (en ester méthyli-que), acétyle, méthyle et chlore, successivement l'acide p-aminosalicylique afin de former le 4-acétamino-5-chloro-2-méthoxyben-ÎO zoate de méthyle, après quoi on fait réagir ce dernier avec la N,N-diéthyl éthylenediamine, ce qui donne le N-(diéthylaminoéthyl )-4-acétamino-5-chloro-2-méthoxybenzamide dont on élimine finalement le groupement acétyle. Cependant, dans un tel procédé, suivant lequel on effectue 1'estérification méthylique et la méthylation 15 de l'acide p-aminosalicylique par paliers successifs, il est nécessaire de protéger le groupement aroino au cours de la chloration. Ainsi, la mise en oeuvre de ce procédé connu était peu pratique à l'échelle industrielle en raison des nombreuses étapes qui le composent telles que les étapes d'acétylation du groupement amino et 20 d'élimination du groupement acétyle. La présente invention a pour objet de remédier aux inconvénients ci-dessus des procédés classiques. C'est-à-dire que la présente invention a pour objet de réaliser des procédés perfectionnés pour la préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-4~amino~5«-25 chloro-2-méthoxybenzamide d'une manière simple e Lrinvention a pour objet supplémentaire de fournir un procédé pour la préparation en une seule étape du 4-amino-2-méthoxy-benzoate de méthyle à partir de l'acide p-aminosalicylique„ 30 L'invention a pour objet supplémentaire de fournir un pro cédé pour la préparation, par chloration directe, du 4-amino-5« chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle à partir du 4-amino-2«méthoxy-benzoate de méthyle0 L'invention a pour objet supplémentaire de fournir un pro-35 cédé pour la préparation de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxyben-zoîque à partir de l'acide 4-amino-2-méthoxybenzoxque par chloration directe. L'invention a encore pour objet- supplémentaire de fournir un procédé pour la préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-4~amino-40 5-chloro-2~méthoxybenzamide à partir du N-(diéthylaminoéthyl)-4- 69 41539 3 2027565 amino—2—méthoxybenzamide par chloration directe. L'invention a pour objet supplémentaire de fournir un procédé pour la préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzamide à partir de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-5 benzoïque (HT" ) « L'invention a pour objet, supplémentaire de fournir un procédé pour la préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-4-amino-2-métho-xybenzamide (III) à partir de l'acide 4~amino-2-méthoxybenzoïque (II'). 10 D'autres objets ainsi que les particularités, propriétés, intérêts, etc. caractéristiques de la présente invention apparaîtront d'une façon évidente à la lecture de.la description ci-après. Suivant les procédés de la présente invention, on effectue une estérification methylique et méthyle l'acide p-aminosalicyldque, 15 ce qui donne à la première étape de ce procédé un composé nouveau, le 2«-méthoxy-4-aminobenzoate de méthyle. On peut transformer ce î composé nouveau en le produi t final intéressant de la présente invention en deux ou trois étapes. Selon un mode de mise en oeuvre de la présente invention, 20 on peut effectuer 1,estérification méthylique et la méthylation ci-dessus en une seule étape en faisant réagir 1'acide p-aminosalicylique avec le sulfate de diméthyle sous des conditions alcalines et anhydres. Quoique l'acide p-aminosalicylique renferme trois groupe-25 ments fonctionnels, c'est-à-dire, le groupement carboxyle, le groupement hydroxyle et le groupement amino, il importe, dans les procédés de la présente invention, de n'effectuer sélectivement que 1'estérification méthylique du seul groupement carboxyle et que la méthylation du seul groupement hydroxyle. On peut effectuer de 30 telles estérification méthylique et méthylation sélectives par 1' utilisation, outre le sulfate de diméthyle, d'un agent de méthylation tel que le sulfate monométhylique, un halogénure de méthyle, le p-toluènesulfonate de méthyle ou analogue. Le méthanol anhydre ne convient pas comme agent de méthyla-35 tion pour les besoins de la présente invention, étant donné qu' avec le méthanol anhydre il ne se produit que 1'estérification méthylique et non la méthylation. On effectue l'estérification méthylique et la .méthylation par le sulfate de diméthyle ou analogue, de préférence, dans un 40 solvant organique classique tel que l'acétone, la méthyle,éthyl 69 41539 4 2027565 cétone, le tétrahydrofuranne, etc. en présence d'un agent alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium, etc. On -effectue la réaction aux environs de la température ambiante en l'absence d'humidité. Lorsque le mélange réactionnel renferme de 5 l'eau, le Droduit obtenu est contaminé par le composé N-raéthylique. On peut dériver le produit final de la présente invention à partir du 2-méthoxy-4-arcinobenzoatc- de méthyle, réoondant à la formule (II), ainsi obtenu, en deux ou trois étapes; en deux étapes, soit (a) en faisant réagir l'ester méthylique (II) d'abord lO avec la N,N-diéthylétbylènediamine et chloration du produit ou (b) par chloration d'abord de l'ester méthylique et réaction du produit ensuite avec la N,N~diéthyléthylènediamine, ou en trois étapes, soit (c) par hydrolyse de l'ester méthylique (II), chloration de l'acide carboxylique obtenu et réaction de l'acide carboxy-15 lique chloré avec du trichlorure de phosphore et de la N,N-diéthyl-éthylènediamine ou (d) par hydrolyse de l'ester méthylique, réaction de 1'acide carboxyliquc obtenu avec du trichlorure de phosphore et de la N,N-diéthyléthylènediamine et chloration du N,N-diéthylaninoéthyl benzamide. 20 On effecture l'étape de réaction du 2-rséthoxy-4-aminobenzoa- te de méthyle (II) avec la N,N-diéthyléthylènediamine dans le procédé (a) ci-dessus de préférence sans aucun solvant, par chauffage du mélange réactionnel environ au point d'ébullition de la N,N-diéthyléthylènediamine pendant ÎO à 40 heures, On obtient un 25 bon résultat lorsqu'on utilise un excès de N,N-diéthyléthylènedia~ mine. On transforme ensuite le N,N~(diéthylaminoéthyl )-2«-méthoxy-4-aminobenzamide ainsi obtenu en le produit final recherché par la présente invention, par chloration. On effectue 3a chloration à 1' 30 aide de l'iododichlorure de phényle comme agent de chloration,. La chloration à l'aide de 1'iododichlorure de phényle s'effectue sélectivement en position 5 seulement. Le fait que la chloration à l'aide du iododichlorure de phényle s'effectue sélectivement en position 5 seulement, malcré la présence du groupement amino-libre 35 dans la position 4 voisine constitue non seulement un point extrêmement pratique pour la mise en oeuvre de l'objet de la. présente invention mais également une innovation chimique. Félon un mode de mise en oeuvre de la présente invention, on effectue la réaction de chloration à l'aide de 1'iododichlorure 40 de phényle en ajoutant ce dernier goutte à goutte à une solution 69 41539 5 2027565 de 2-icéthoxy—4-aminobenzoate de méthyle dans un solvant organique ordinaire tel que l'acétone, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, etc., avec refroidissement, avantageusement, à une température comprise entre O - 5°C. On ajoute 1'iododichlorure de phényle len-5 tement, goutte à goutte, habituellement en une durée comprise entre 2 et 4 heures. Il est avantageux d'ajouter un agent basique tel que la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine, etc. au mélange réactionnel, afin d'accélérer la réaction de chloration de la présente invention. lO Dans le procédé (b) suivant lequel on chlore d'abord le 2-méthoxy-4-aminobenzoate de méthyle par 1'iododichlorure de phényle et fait réagir le 2-raéthoxy-4~amino-5-chlorobenzoate de méthyle obtenu avec la N,N-diéthyléthylènediamine, on effectue la réaction de chloration et la réaction avec la N,N-diéthyléthylène-15 diamine, de la même manière et sous les mêmes conditions de réaction que dans le procédé (a). Outre les procédés à deux étapes décrits ci-dessus, la présente invention comporte également des procédés à trois étapes pour la préparation du produit final à partir du 4-amino-2~méthoxy-20 benzoate de méthyle. Suivant les procédés à trois étapes, on hydrolyse d'abord ltester méthylique (II) avec un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc, de la manière habituelle, ce qui donne l'acide 4-araino-2-méthoxybenzoi'que (II'). On 25 transforme le composé (IT*) en le produit final répondant à la for mule (IV), soit d'abora par chloration du composé (II') et ensuite réaction du produit chloré (111") obtenu avec la N,N-cliéthyléthy-lènediaraine suivant le procédé (c) , ou par réaction d'abord du com posé (II') avec la N,N-diéthyléthylènediamine et chloration ensui-30 te du produit obtenu (III) suivant le procédé (d). On peut, dans le procédé (c), effectuer la réaction de chlo ration de l'acide 4-amino-2-méthoxybenzo£que (II M par l'iododichlorure de phényle de la même manière que celle utilisée pour la chloration dans le procédé (a). 35 On transforme ensuite l'acide 4-amino-5rchloro-2-méthoxy- benzoîque ainsi obtenu répondant à la formule (III") en le produit final de la présente invention par réaction avec la N,N-diéthyl-éthylèneaiaminé. On effectue cette réaction du composé (III") avec la N,N-diétnyléfiylènediaminé en présence de trichlorure de phos-40 phore, par contraste avec la même réaction dans les procédés (a) et 69 41539 6 2027565 (b). Dans un mode de mise en oeuvre préférentiel de l'invention, on effectue la réaction en mélangeant et en faisant réagir la N,N-diéthyléthylènediamine avec du trichlorure de phosphore dans 5 un solvant organique tel que la pyridine, la quinolèi ne', la triéthji-atnine, etc. à la température ambiante ou sous refroidissement, de préférence, à une température comprise entre O - 5°C, après quoi on ajoute l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoi"que (III") à la solution ainsi obtenue et chauffe ensuite le mélange réactionnel 10 doucement jusqu'à la température ambiante ou une température supérieure, La durée convenable pour le mélange et la réaction de la N,N-diéthyléthylènediamine avec le trichlorure de phosphore est comprise entre O,5 et 2 heures, et on continue, d'une façon convenable, le chauffage doux après l'addition de l'aci^e- 4-amino-5-15 chloro-2-méthoxybenzoîque pendant 1 à 4 heures. Le mécanisme de cette réaction n'a pas été encore parfaitement confirmé. Cependant, on considère que la N,N-diéthyléthylène-diamine réagit d'abord avec' le trichlorure de phosphore en formant un composé phosphazo selon l'équation suivante : 2° C2HS C_Hj. Cl„ NCH_CHnN -—_ „ /2 5 y 2 s 2 * 2 5 2 H„NCH„CH„N^ + Px > P _ „ 2 2 2 X \ \ / 2 5 C2H5 Cl NHC^CHgN; C9H* » 25 2 5 et le composé phosphazo réagit avec l'acide 4-amino~5-chloro-2-méthoxybenzoîque pour donner le produit final de la présente invention. En conséquence, l'utilisation d'une l/2 mole de trichlorure de phosphore par mole de N,N-diéthyléthylènediamine est suf-30 fisante. Finalement, dans le procédé (d) on traite l'acide 4-amino-2-méthoxybenzoi"que (II1) dans l'ordre inverse, par comparaison au procédé (c)» On effectue la réaction de l'acide 4-amino-2-méthoxy-benzoîque (II') avec la N,N-diéthyléthylènediamine de la même ma-35 nière que pour la réaction de l'acide 4-amino-5-chioro-2-méthoxy-benzoïque avec la N,N-diéthyléthylènediamine dans le procédé (c). On effectue la conversion par chloration du N-(diéthylaminoéthyl)» 4-amino-2-méthoxybenzamide obtenu en le produit final de la présente invention suivant le même procédé que celui explicité pour 69 41539 7 2027565 le procédé (a). La présente invention est illustrée d'une façon supplémentaire par les exemples suivants mais il est évident que 1' invention n'est pas limitée à ces exemples qui ne sont donnés que dans 5 le but d'expliciter les diverses réactions dont il est question. Il convient de préciser qu'il existe deux procédés connus pour la préparation du produit final de la présente invention: (A) le procédé représenté par l'équation suivante : COOH lO [ agent d'halogénation, par exemple, chlorure de thionyle S*1 15 COC1 ,R CONHWNN H0NW,t PsSÎT- UA V X 20 dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle, X, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alcoxy, un groupement amino, un groupement alcoylamino, un groupement acylamino ou un groupement alcoylmercapto, W représente un groupement alcoylène et R et R 25 représentent chacun un groupement alcoyle inférieur, et (3) le Drocédé suivant lequel le N-(diéthylaminoéthyl)-4— amino-2-raéthoxybenzamide est d'abord acylé, et chloré avec du chlore gazeux, et ensuite désacylé.(voir les brevets américains N° 3.177.252 du 17 Juillet 1962, anglais Nô Qp4.02'3 du 24 Mai 1962 30 et belge N° 620.543 du 23 Juillet 1962. Toutefois,dans ces procédés connus, la préparation des produits de départ qui y sont utilisés n'est pas précisée et, en conséquence, il n'est pas possible de les comparer avec les procédés cie la présente invention qui partent de l'acide p-aminosalicy-35 lique. Or, en supposant qu'il soit possible de préparer le produit de départ 69 41539 8 2027565 former le composé (III") des procédés de la présente invention d* abord en le composé chlorure d'acide correspondant. Par conséquent, le procédé (A) est apparemment désavantageux par comparaison au procédé de. la présente invention suivant lequel on obtient le pro-5 duit final à partir du composé (III") en une seule étape. D'autre part, le procédé connu (B) ci-dessus exige deux étapes supplémentaires, c'est-à-dire, l'étape d'acylation et 1* étape de désacylation, afin de conduire au produit final à partir du N-(diéthylaminoéthyl)-4-amino-2—méthoxybenzamide par chloration. lO Par conséquent, le procédé (B) est difficile par comparaison au procédé de la présente invention qui ne comporte pas de telles étapes supplémentaires. Exemple 1: Préparation du 4-amino~2-méthoxybenzoate de méthyle: 15 On ajoute 360 mg d'hydroxyde de potassium en grains à une solution de 410 mg d'aeide p-aminosalicylique dans 25 ml d'acétone anhydre. On ajoute ensuite 0,7 ml de sulfate de diméthyle au mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 20 minutes. On continue d'agiter pendant 3 heures, après quoi on 20 ajoute 0,2 ml d'acide acétique au mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel à la température ambiante sous pression réduite» On épuise le résidu obtenu par un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%, On lave trois fois la couche 25 d'acétate d'éthyle avec. 20 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et 15 ml d'eau, on sèche sur. du sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit brut sous forme de cristaux blancs.5 On- obtient, par récristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole, 430 rag (89 ."&) du produit, 30 ayant un point de fusion de 155 —156°C+ ; . .. -.r Analyse - C-H^-NO 7 ii J> C (% ) H .{%). . N. (%) Calculée 59,66 6,12 7,73 •• r ~ Trouvée 59,59" 6,19 " 7,88 ^ 35 Exemple 2 î Préparation du 4—amino—5—chlaro-2-raétlîoxybenzoate de méthyle; On ajoute 1,62 g de pyridine à une solution de 3,62 g de 69 41539 9 '2027565 4-amino-2—méthoxybenzoate de méthyle dans iOO ml de -tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute, goutte à goutte, 5,5 g d1iododichlorure : de phényle à la solution,, en 4 heures, sous agitation et en refroidissant. On continue l'agitation pendant 2 heures» Après maintien 5 sous refroidissement pendant une nuit, on concentre le mélange réactionnel» On épuise ensuite le résidu obtenu par un mélange de 150 ml d'acétate d'éthylë et 50 ml d'eau distillée» On lave deux fois la couche d'acétate d'éthyle avec 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN; 50 ml d*une solution aqueuse à 5 % de carbonate de so-XO diùm et 50 ml d'éau distillée, après quoi on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution sous pression réduite» Après addition de 50 ml de benzine, on broie finement le résidu cristallin, le filtre, et le lave avec de la benzine ce qui donne le produit sous forme de cristaux. On obtient, par recristallisa-15 tion dans le méthanol, 3,2 g (75'-?) du produit, ayant un point de fusion de 135°C. On récupère 35 g (87%) d'iodure de phényle de la solution de benzine» EKemple 3: - Préparation du N-(2~diéthylaminoéthyl)— 4-ami:no~5-chloro-2-20 méthoxybenzamide: On chauffe un mélange de 1,0 g de 4-amino-5-chloro—2-mêtho-xybenzoate de méthyle ét 2,7 g de N,N-diéthyléthylènediamine à 110'°C et chauffe à reflux pendant lO heures. Après refroidissement, on sépare l,excès de N,N-diéthylé thylènediamine par évaporation 25 sous pression réduite. On -lave le résidu obtenu avec de l'eau, ce .qui donne le produit brut» On obtient, par cristallisation dans le benzène, 1 g du produit, ayant un point de fusion de 143,5 -144,5°C, Ce produit n'accuse aucun abaissement du point de fusion lors de son mélange avec un échantillon authentique, 30 Exemple 4: , ■ Préparation du N-(â-diéthylaminoéthyl)-4-amino~2~méthoxy- benzamide: On chauffe un mélange de 5,0 g de 4-amino-2-méthoxybenzoate de méthyle et "16,0. g de N,N-diéthyléthylènediamine. à reflux pen-35 dant 40 heures sous agitation» On élimine l'excès de N,N-diéthyl-. éthylènediamine par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant chacun des mélanges éther-méthanol (rapport en volume, 5 : 5, -4 : 6, 3 : 7, 2 : 8, 1 : 9, O : 10) en tant qu*éluat0 On 40 réunit les effluents et concentre la couche méthanolique, ce qui 69 41539 10 2027565 donne 4,0 g (55%) du produit'huileux pur. On traite ce produit huileux par de l'acide picrique de la manière-classique., ce qui donne le monopicrate du produit, ayant- un point de fusion de 135,5 - 138°C. 5 Analyse - C20H26N6Og C {%) H (%) N (%) Calculée 48,58 5,30 17,OO Trouvée 48,87 5,47 16,68 Exemple 5a: lO Préparation du N—(2—diéthylaminoéthyl)-4—amino—5—chloro-2— méthoxybenzamide: On ajoute 470 mg d,iododichlorure de phényle, goutte à goutte, à une solution de 450 mg de N-(2-dié thylaminoéthyl) —4— amino-2-méthoxybenzamide dans lO ml d'acétone, sous agitation et 15 avec refroidissement à la glace, pendant 3 heures. On continue 1T agitation pendant 30 minutes, après quoi on élimine l'acétone du mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite» On sépare l,excès d'iododichlorure de phényle du résidu par entraînement à la vapeur. On rend basique la solution aqueuse obtenue, par 20 addition de 300 mg de bicarbonate de sodium, après quoi on 1 *épuise par une faible quantité de chloroforme. On lavé l'extrait avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et avec de l'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit brut sous 25 forme de cristaux. On obtient, par recristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'éthèr de pétrole, 370 iiiig (735?) du produit, ayant un point de fusion dé 143 - 144,5 PC. 1 Exemple 5 b: Préparation du N—(2—diéthylaminoéthyl)-4—amino—5—chloro—2— 30 méthoxybenzamide: On ajoute, goutte à goutte, 0,81 g d'iododichlorure de phényle en 4 heures avec refroidissement à la glace» à une solution de Ùr77 g de N,N-diéthylaminoéthyl-4-amiho~2—méthoxybenzamide dans 20 ml de chloroforme. On lave le mélange réactionnel avec 35 5 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et 5 ml d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate die magnésium anhydre. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne un produit brut sdus forme de cristaux. On obtient, par recristallisa 69 41539 11 2027565 tion dans l'acétate d'éthyle, 0,65 g (75"*) du produit, ayant un point de fusion de 143 « 144,5°C. . Analyse " C141I22N3°2C1 G (%) H (%) N (%) 5 Calculée 56,09 7,40 14,02 Trouvée 56,11 7,32 13,88 Exemple 5 c: Préparation du N~(2-diéthylaminoéthyl)-4«amino-5-chloro-2« méthoxybenzamide: lO On ajoute, goutte à goutte, 0,81 g d*iododichlorure de phé nyle pendant 4 heures, sous agitation et refroidissement à la glace, à une solution de 0,77 g de N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-amino-2-méthoxybenzamide dans 20 ml de chloroforme. On lave le mélange réactionnel avec 5 ml de bicarbonate de sodium aqueux a 5 % et 15 5 ml d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. on élimine le chloroforme par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un résidu cristallin du produit. On obtient par recristallisation de l'acétate d,éthyle, 0,65 g (75%), du produit, sous forme de cristaux en plaquettes, ayant un point de fu-20 sion de 143 - 144,5°C„ Analyse ~ c i4H22N3°2C1 C (%) H (%) N (%) Calculée . - 56,09 7,40 14,02 Trouvée 56,11 7,32 13*88 25 Exemple 6î Préparation de l'acide 4-amino-2-méthoxybenzo5:quet On ajoute 15,1 g de 4-amino-2-méthoxybenzoate de méthyle à un une solution de lOO ml de méthanol et 10 g d*hydroxyde de potassium dans 40 ml d'eau, et on chauffe au reflus pendant 2 heures. 30 On refroidit le mélange réactionnel;, élimine une faible quantité d'impuretés insolubles par filtration et concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml d'eau et amène la solution au pH 5 par addition d*acide chlorhydrique aqueux 3Nj on précipite le produit cristallin brut et le recueille par filtration, 35 le lave à l'eau et le sèche. On ajoute les cristaux bruts (14,6 g) à 35 ml de méthanol, chauffe au bain-marie et refroidit avec de 69 41539 12 2027565 l'eau glacée. On recueille les cristaux par filtration, lave avec 15 ml de tnrthanol froid et sèche, ce qui donne 13 g (931j) du'pro-duit pur sous forme de cristaux blancs, ayant Un point de- fU^oji:, de 149 - 150°C, ■ : • ' --- • 5 Analyse - . c (%) h';(°?) ' n (:?) • • • ' • Calculée . . 57,48 .5,43 8,37 ' ' " Trouvée ' 57,08 5,19 , - 8,37 -, _ . Exemple 7% -, 10 Préparation du N-(2-dicthylaminoéthyl)-4-amino-2-méthoxy- benzamide î On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,7 a de trichlorure de phosphore dans 4 ml de pyridine, en une durée d'une demi-heure, à une solution de 1,? g de N,N-diéthyléthylènediamine dans 15 20 ml de pyridine, sous agitation et avec refroidissement à une • température comprise entre O et ~5°C. Après agitation supplémentaire pendant une demi-heure à une température comprise entre O et -~5°C et pendant une heure à la température ambiante, on ajoute 0,9 g d'acide 4-amino-2-méthoxybenzoi'que à la solution, en une durée 20 de 45 minutes, à la température ambiante sous agitation. On poursuit 1 'agitation pendant 4 heures à une température comprise entre 90 et 100°C. Après refroidissement, on élimine la pyridine par évaporation sous pression réduite» On ajoute 50 ml de carbonate de sodium- aqueux à 10 au résidu huileux, épuise la solution par 25 du chloroforme et sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On concen tre la solution chloroformique sous pression réduite, ce qui - donne le produit sous fore® de cristaux. On obtient, par recristallisation dans le benzène, 0,9 g (82%) du produit, ayant un point de fusion de 135,5- 138°C„ Le produit n'accuse aucun abaissement 30 du point de fusion lors de son mélange avec un échantillon authentique. , '• Exemple 8 a: ' s Préparation de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque: On ajoute, goutte à goutte, 138 mg d'iododichlorure dè phé-35 nyle à une solution de 167 mg d'acide 4-amino-2-méthoxybenzoi"que dans 5 ml d'acétone anhydre, sous agitation et avec refroidissement à la glace pendant 4 heures. Après séjour-au froid, pendant une nuit, on filtre 89 mg de chlorhydrate; de l'acide 4-amino-2~ 69 41539 13 2027565 méthoxybeiTZoi'que qui ont précipité et on concentre le filtrat sous pression rcduite, ce qui donne un résidu cristallin. Aprè^ addition de 5 ml d'eau distillée, on ^roie le r-.'siou cristallin, le filtre et lave avec de l'eau. On dissout le? cristaux blancs ot>te-5 nus dans 30 ml d'acétate d'éthyle, lave deux fois avec lO ml d' acide chlorhydriaue aqueux IN et IO ml d'eau distillée, après quoi on sècae svr du sulfate de sodium anhydre,, On concentre la solution sous pression réduite, ce qui donne 71 roc (71"é) du produit sous forme de cristaux blancs,.ayant un point de fusion de 208°C. IO Analvse - CoHoK0oCl o o S C m H («;) N C") Calculée 47,6.6 4,OQ 6,95 Trouvée 47,65 3,«5 6,78 Exemple S b; 15 Préparation de l'aciae 4-amino-5-chloro—2-méthoxyioenzoîque: On ajoute, goutte à goutte, 138 mg d*iododichlorure de phényle à une solution de 167 mg d'acide 4-amino-2-ajéthoxybenzoi"que dans 5 ml d'acétone anhydre, sous agitation et avec refroidissement à la glace pendant 4 heures. Après séjour au froid pendant 20 une nuit, on élimine, par filtration, 87 mg du chlorhydrate de 1' acide 4-amino-2-r.iéthoxybenzoi'que qui a précipité et concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne un résidu cristallin. Après addition de 5 ml drr-au, on broie le résidu cristallin, filtre et lave avec de l'eau. On dissout les cristaux blancs obtenus 25 dans 30 ml d'acétate d'éthyle,lave deux fois avec IO ml d'aciae chlorhyarique aqueux IN et IO ml d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution sous pression réduite, ce qui donne 70 mg (7Q"*} du produit sous forme de cristaux olancsf ayant un point de* fusion ce 208 - 2()9aC„ 30 Analyse - C(JH0KO^d Calcul ée Trouvée Exemple 8c: 35 Préparation de l'arine 4—amino-5-chlaro-2-nn thoxybenzoïque? On ajoute 1,62- c d'iododichlorure de pHényle», goutte à ooutte, k une solution de 2,7* g d'acide —-a-ino—S-^iot^oxyren^oîtwe O O J c en (") 4e',6A 4 ,ro 47 ; 3,85 N r-:> 6 ° S 6,78 69 41539 14 2027565 dans IC-O cil de te-trahydrofuranm? anîiyc'-re, sous agitstiojr et avec refroidissement à la glace pendant 4 heures, et on poursuit l'agitation pendant 2 heures, âprès séjour au froid pendant une nuit, on concentra le mélange réactionnel et extrait ensuite le résidu 5 par un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. On lave la couche d'acétate d*étyle deux fois avec 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN, 50 al de hicarhonate de sodirra aqueux à 5 1 et 50 ml d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, On concentre la solution sous pression réduite, ce qui donne 1C le produit brut sous forme de cristaux. Après addition de 50 ml de benzine, on broie finement le produit brut, filtre, et lave avec de la benzine. On obtient, par recristallisation dans le méthanol, 2*49 g (72.°?) du produit sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 208 - 209°C« 15 Exemple 9a: Préparation du N-(2-diéthylaroinoéthyl)-4-a.raino— 5-chloro~2-métboxybenzamideî On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,7 g de trichlorure de phosphore dans 4 ml de pyridine à une solution de 1,2 g 20 de N,N-diéthyl éthylènediamine dans 20 ml de pyridine, sous agitation et avec refroidissement à une température comprise entre O et -5°C pendant une demi-heure. On poursuit lragitation pendant une demi-heure à une température comprise entre O et -5°C et pendant une heure à la température ambiante. On ajoute ensuite 1,0 g d* 25 acide 4-amino~5-chloro-2-n;éthoxybenzoî"c]ue à la s-olution obtenue ci-dessus, sous agitation pendant 3 heures à une température comprise entre QO et 100oC„ Après refroidissement, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite ce qui donne un résidu huileux. On ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à IO "5 de carbo-30 nate de sodium au résidu huileux, après quoi on épuise par du chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre. On obtient le produit brut sous forme de cristaux par concentration sous pression réduite. On obtient par recristallisation dans le benzène, 1,2 g (81%) du produit, ayant un 35 poirvt de fusion de 143,5 - 144,5°C. Analyse - C C (^t) R (%} N (%} Calculée 56,0O 7,40 14,02 Trouvée 56^11 7,24 13,87 bad original 69 41539 15 2027565 Exemple 9 bj Préparation du n-( 2-diéthylàminoé-thyi)-4-amino—5-chloro-2-méthoxybenzamide : - - . - On ajouté, goutte à goutte, une solution de 0,7 g de tri-5 chlorure de Dhosp'hore dans 4 ml de pyridine à une solution, de 1,2 de N,N-di.éthyl éthylènerîiamire dans 20 ml de pyridine , pendant une demi-heure, sous agitation et avec refroidissement A une- température comprise entre O et —5°C. Cn poursuit l'agitation penciant une demi-heure à une température comprise entre O et -5°C-et pendant 10 une heure à la température ambiante, après quoi on ajoute .1,0 g d' acide 4-aisî'ino-5-Qhloro~2-rnéthoxybénzo5'què à la solution. On agite le mélange réactionnel pendant 3 "heures à une température comprise entre 90 et 100°C. Après refroidissement', on élimine la pyridine par évaporation sous pression réduite, dissout ensu-ite le. résidu 15 huileux obtenu dans 110 ml de chloroforme et élimine par filtra-tioii une faible quantité d'impuretés insolubles * On lave la solution trois fois avec 17 xnl de carbonate de sodium aqueux à lCrt et une faible quantité d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Oh obtient le produit brut, à partir de la solu 20 tion, sous forme de cristaux par concentration sous pression rédui te„ On obtient, par recristallisâtion- dans le benzène, 1,3 g (85^) du produit, ayant un point de fusion de 143 - 144,5°C. Analyse - C14H22N3°?C1 " i C ( 25 Calculée 56,09 7,40 14,02 Trouvée 56,11 7,32 13,88 69 41539 16 2027565 REVENDICATIONS 1„~ Un procédé de préparation du N-(diéthylaminoéthyl1.)-4-amino-5~chloro~2~nîéthoxybenzaînidë, caractérisé en: ce'que l'on fait réagir de l'acide p-aminosalicylique avec-un agent de méthylation 5 sous des conditions anhydres, ce qui permet d'obtenir--le 4-amino-2-raéthoxybenzoate de méthyle (II), on fait réagir le composé. (II) avec l'iododichlorure de phényle,' ce qui donne- le: 4-'amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle (III'), et on fait réagir le composé (III') avec la N,N-diéthyléthylènediamihe. 10 2o- Un procédé de préparation du N-(diéthylaiainoéthyl)—4- amino~5-chloro-2-méthoxybenzamide caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide p-aminosalicylique avec un agent de tttéthylation sous des conditions anhydres, ce qui permet d'obtenir le 4-âmino-2-méthoxybenzoate de méthyle (II), on fait réagir le composé (II) 15 avec la N,N-diêthyléthylènediamine, 'ce qui'Sonne'le ^(diéthylaminoéthyl )>-4-3mino«2— méthoxybenzamide (III), et on fait réagir le composé (III) avec 1'iododichlorure de phényle» 3»- Un procédé de préparation du N-(diéthylaminoéthyl)~4« amino«5-chloro«2~méthoxybenzamide caractérisé en ce que l'on fait 20 réagir de l'acide p-aminosalicylique avec un agent de méthylation sous des conditions anhydres, ce qui permet d'obtenir le 4«-amino-2-méthoxybenzoate de méthyle (II), on fait réagir le composé (II) avec un agent basique, ce qui donne 1'acide 4-amino-2-méthoxyben~ zoïque (II'), on fait réagir le composé (II') avec la N,N«diéthyl-25 éthylènediamine, et on fait réagir ensuite le N-(diéthylaminoéthyl)-4-a.mino-2-méthoxybenzamide (III) ainsi obtenu avec l'iododichlorure de phényleo • > 4,- Un procédé de préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-5-chloro-4-amino-2-méthoxybenzamide caractérisé en ce que l'on fait 30 réagir de l'acide p-aminosalicylique avec un agent de méthylation sous des conditions anhydres, ce qui permet d'obtenir le 4-amino-2-méthoxybenzoate de méthyle (II), on fait réagir le composé (II) avec un agent basique, ce qui donne l'acide 4-amino-2-méthoxyben-zoïque (II'), on fait réagir le composé (II') avec 1'iododichloru-35 re de phényle, et on fait réagir ensuite l'acide 5-chloro-4-amino-2-méthoxybenzoïque (III") ainsi obtenu avec la N,N-diéthyléthylène-diamine. 5.- Un procédé de préparation du 4~amino-2~méthoxybenzoate de méthyle caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide 40 p-aminosalicylique avec un agent de méthylation sous des conditions 69 41539 17 2027565 anhydres. 6«- Un procédé de préparation du 5-chloro-4-amino-2--méthoxy benzoate de méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir du 4-amino-2-méthoxybenzoate de méthyle (II) avec 1'iododichlorure de 5 phényle. 7.- Un procédé de préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-5-chloro-4-amino-2—rcéthoxybenzaroide caractérisé en ce que l'on fait réagir du N-(diéthylaiïiinoéthyl)-4-amino-2-niéthoxybenzamide (III) avec 1'iododichlorure de phényle, IO 8*- Un procédé de préparation de l'acide 5-ch1oro-4-ami no- 2-roéthoxybenzoxque (III"} caractérisé en ce que l'on fait réagir de 1'acide 4-amino—2—méthoxybenzoïque (II1) avec 1'iododichlorure de phényle. g.- Un procédé de préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-5- 15 chloro-4-amino-2-méthoxybenzamide caractérisé en ce que l'on fait réagir du 5-chloro-4«-.amino-2-méthoxybenzoate de méthyle (III*) avec la N,N-diéthyléthylènediamine. 10.- Un procédé de préparation du N-(diéthylaminoéthyl}-4-amino-2-méthoxybenzamide caractérisé en ce que l'on fait réagir du 20 4-amino-2-méthoxybenzoate de méthyle (II) avec la N,N-diéthyléthylènediamine. 11.- Un procédé de préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-4-amino-2-méthoxybenzamide (III) caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide 4-amino-2-méthoxybenzoîque (II') avec la 25 N,N-diéthyléthylènediamine en présence de trichlorure de phosphore 12.- Un procédé de préparation du N-(diéthylaminoéthyl)-5-chloro-4-amino-2-méthoxybenza.mide caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide 5-chloro-4~amino-2-raéthoxybenzoïque (III") avec la N,N-diéthyléthylènediamine en présence de trichlorure de phos- 30 phore.