Brevet FR2042323A1 — publié le 19710212

La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques que l'on peut considérer d'une manière générale comme des 3-phénylpyrrolidines et plus particulièrement des l-(N-alkylcarbamoyl)-3-phénylpyrrolidines et des 1-(N,N-dialkylcarbamoyl)-3-phénylpyrrolidines dans lesquelles les groupes alkyle sont des groupes alkyle inférieurs. Les composés selon l'invention peuvent être représentés d'une manière générale par la-formule, suivante 10 CJ c=o l 1 2 NE R 15 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène où un groupe elkyle inférieur, 2 ... ■ 3 R représente un groupe alkyle inférieur» R représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluoromëthyle ou un .atome d'halogène de poids 20 atomique inférieur à 80, et n est un positif de 0 à 2 inclus. Les composés de l'invention présentent de l'intérêt en raison de leur effet pharmacologique sur le système nerveux central. Ces composés possèdent en particulier une activité d'agents décontractants musculaires et/ou ..d'agents anticonvulsifs qu'on peut mettre en évidence par des essais effectués 25 sur des chats selon la technique du réflexe dés muscles fléchisseurs de Carroll, M.N. et coll.,. Arch. Int. Pharmacodyn. CXXX, n° 3-4, 280 (1961), à des doses Intraveineuses d'environ 5 à 100 mg/kg et de préférence à des doses de 5 à 50 mg/kg et conformément à la technique de l'effondrement par électrochoc supermaximal selon Toman, J.E.P. et coll., J. Keurophysiol. _93 30 47 (1946),' à de's dosés de 25 à 200 mg/kg et de préférence de 25 à 125 mg/kg par voie intraveineuse. Parmi les composés que l'on a soumis à des essais, ceux des exemples 1, 3 et 4 ci-après, à savoir la l-méthylcarbamoyl-3-(3-tri-fluorométhylphényl)-pyrrolidine, la l-éthylcarbamoyl-3-(3-trifluorométhyl-phényl) -pyrrolidine et la r-diméthylcarbamoyl-3-(3-trifluorométhylphényl)-35 pyrrolidine constituent les composés les plus appréciés. 70 13079 2 2042323 La présente invention concerne donc de nouvelles l-(N-alkylcarbamoyl)-i-pliénylpyrrolidines et l-(N,N-dialkylcarbaraoyl)-3-phénylpyrrolidines ( dans lesquelles les groupes alkyle sont des groupes alkyle inférieurs), utilisables" cornue médicaments décontractants musculaires et anticonvulsifs. Elle comprend 5 également des procédés pour préparer ces composés» dès compositions pharmaceutiques qui les renferme en tant que substances actives, et les formes d'administration de ces compositions pharmaceutiques. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. 10 Dans 1s définition des symboles figurants dans la formule ï et par tout ailleurs dans la présente demande, les expressions chimiques utilisées ont les significations particulières suivantes : on entend par "alkyle inférieur" des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à & atomes de carbone et par exemple des radicaux tels que 15 -éthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert. -buLy'le, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle et les radicaux analogues. Un radical' "alkoxy inférieur" est an radical de formule -O-alkyle inférieur. L'expression "phényle" s'applique naturellement au radical phényle non substitué,mais également aux radicaux phényle portant un ou plusieurs subs-20 tituants non réactifs Les produits de départ pour préparer selon l'invention les composés de formule I sont des 3-phényi-3-pyrrolidinols portant les substituants appropriés et qui sont eux-mêmes préparés par des procédés décrits dans le brevet des E.U.A. n° 2 878 264. Par exemple, on fait-réagir la l-fceuzyl-3-pyrrolidinone 35 dans l'éthér avec un halogénure de phénylreagiissium. L'hydrolyse du mélange de réaction par une solution aqueuse alcaline, par exemple I'hydroxyde de sodium à 50 donne le l-benzyl-3-phênyl-3-pyrrolidinoî correspondant. Le groupe bcnzyle est éliminé par hydrogénolyse, bad original 70 13079 3 2042323 Le schéma I ci-après illustre le procédé selon l'invention et ses diverses variantes opératoires mises èn oeuvre pour la préparation des nouvelles l-(N-alkylcart>amoyl)-3-phénylpyrrolidines et l-(N,N-dialkylcarbamoyl)- 3-phénylpyrrolidines (dans lesquelles les groupes alkyle sont des groupes 12 3 5 alkyle inférieurs). Dans ce schéma, R , R , R et n ont les significations déjà indiquées ci-dessus et X représente un atome drhalogène, de préférence un atome de chlore. SCHEMA I 10 15 Pd/C H2 OH CttT-C- H„ 2 6 d II H EtOH Pd/C H_ 20 25 30 35 OH i H (R3) III Pd/C ,b\C IV H -2-» ÇJ 7 ^ (R ) H R1NC0 1 2 R R NCOX 1 7 C=0 l 12 NRR VI 70 13079 . 2042323 4 En référence à ce schéma, on peut convertir directement un l-b'enzyl-3-. phényl-3-pyrrolidinol (il) en une 3-phénylpyrrolidine (V) par réduction en milieu acide à 1'hydrogénateur de Paar. Le l-benzyl-3-phényl-3-pyrrolidinol est dissous dans l'alcool absolu contenant un acide minéral comme l'acide chlorhy-5 drique et un catalyseur à base de métal noble et la solution est secouée dans l'hydrogène à la pression de 1 à 3 atmosphères à une température d'environ 20 à 70°C. Le catalyseur préféré est le palladium (5 à 20 %) sur charbon de carbonisation, en proportion d'environ 3 à 10 % du poids du l-benzyl-3-phényl-3-pyrrolidinol. Les 3-phénylpyrrolidines (V) sont isolées du mélange de réaction 10 refroidi et purifiées par distillation ou par conversion en un sel par addition avec un acide. Lorsque dans le mélange de réaction, on supprimé l'acide minéral, les l-benzyl-3-phényl-3-pyrrolidinols sont transformés en 3-phényl-3-pyrroli-dinols (III) par élimination catalytique du groupe benzyle. Une déshydratation 15 et une réduction subséquentes en 3-phénylpyrrolidines (V) est effectuée par hydrogénolyse en milieu acide dans des conditions analogues à celles indiquées ci-dessus. On trouvera également dans le schéma I une représentation d'un autre mode de réalisation de l'invention dans lequel uri 3-phényl-3-pyrrolidinol. (III) 20 intermédiaire peut être déshydraté par reflux dans un acide minéral concentré tel que l'acide chlorhydrique, pendant une durée d'environ 10 à 20 h au bout desquelles on obtient une 3-phényI-3-pyrrolines (IV). Les 3-phényl-3-pyrrolines peuvent être soumises à une réduction catalytique à 1'hydrogénateur de Paar selon le mode opératoire donné ci-dessus; on obtient alors les 3-phénylpyrro-25 lidines de formule. V. Les produits de départ tels que les 3-(halogpnophényl)-pyrrolidines sont de préférence préparés par réduction à l'hydriire de lithium-aluminium d'un oc-phénylsuccinimide portant les substituants appropriés conformément aux modes . opératoires décrits par Welstead et coll., J. Med. Chem., 10: 1 015 (1967). Les 30 a-halogénophénylsuccinimides sont eux-mêmes obtenus par des procédés de synthèse décrits par C. A. Miller et coll., J.A.C.S. 73: 4 895 et 5 610 (1951). Les nouvelles l-(N-alkylcarbatnoyl)-3-phénylpyrrolidines et 1-(N,N-dialkyIcarbamoyl)-3-phénylpyrrolidines ( les groupes alkyle sont, des groupes alkyle inférieurs) qui sont décrites plus en détail. ci-après sont préparées 35 à partir des 3-phénylpyrrolidines intermédiaires elles-mêmes obtenues comme décrit ci-dessus :par réaction .avec des isocyanates d'alkyle inférieur et des halogénures de N,N-;dialkylcarbamoyle, inférieurs , ,L§s réactions sont en général 70 13079 5 2042323 effectuées au voisinage de la température ambiante dans des solvants organiques inertes et secs par exemple le benzène, le toluène, le xylène, l'éthanol ou le chloroforme. Lorsqu'on fait réagir une 3-phénylpyrrolidine avec un halogé-' nure de carbamoyle disubstitué, on opère en général en présence d'un agent 5 neutralisant les acides comme le carbonate de sodium ou de potassium. Les l-carbamoyI-3-pbénylpyrrolidines formées dans ces conditions sont habituellement isolées du mélange de réaction par ..filtration et évaporation du solvant. L'huile résiduelle est purifiée par distillation ou recristallisation dans un système solvant approprié. 10 On peut préparer d'autres composés nouveaux répondant à la formule I par traitement des 3-phénylpyrrolidines au phosgène. La réaction est effectuée en milieu anhydre dans un solvant inerte tel que le toluène ou le benzène et en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine. Les î-chlorocarbonyl-3-phénylpyrrolidines formées dans ces conditions sont ensuite mises à réagir 15 avec des aminésteDes que la méthylamine, 1'éthylamine, la diméthylamine etc., ce qui- donne les .composés nouveaux de formule I. La réaction est habituellement effectuée dans un mélange de solvant par exemple le mélange chlorure de méthylène-éther ou. chlorure de méthylène-benzène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé et en présence 20 d'un accepteur d'acide tel que la pyridine. Les produits sont isolé« et purifiés par cristallisation dans un solvant approprié ou par chromatographie sur colonne. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples les indications de parties et de pour cent s'entendent en poids sauf indication contraire. 25 . . EXEMPLES Préparation I . - Oxalate de 3-phénylpyrrolidine.. On secoue en atmosphère dîhydrogëne à 70°C jusqu'à ce que l'on ait 30 absorbé deux équivalents d'hydrogène (6 h) un mélange de 62,6 g (0,25 mole) de l-benzyl-3-phényl-3-pyrrolidinol, 100 ml d'HCl concentré et 200 ml d'éthanol absolu contenant 10 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon. On filtre la suspension refroidie et on la concentre. On alcalinise l'huile résiduelle à l'aide d'yne solution-d'hydroxyde de sodium à 50 % -et on l'extrait au benzène. 35 On lave les extraits benzéniques combinés à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On distille l'huile sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 126-128°C/20 mm Hg. On obtient 17,5 g 70 13079 6 2042323 (rendement ; 48 %) d'une huile fluide et incolore que l'on dissout dans l'iso-propanol et que l'on transforme en son axalate fondant à 135,5-I38°C. Analyse élémentaire ; C12H15N04 " Calcuié : C 60 = 74 11 6,37 ; N 5,91 X 5 Trouvé : C 60,73 : H 6,28 ; N 5,81 %. Par le mode opératoire de la préparation I, on peut préparer les produits de départ suivants : 3-(4-méthoxyphényl)pyrrolidine - le I-bënzy1-3-(4-mé thoxyphény1 ) -3 -pyrrolidinol en solution dans l'acide chlorhydrique concentré" et l'éthanol 10 absolu donne par élimination du groupe benzyle, déshydratation et réduction catalytiques la 3-(4-méthoxyphényl)pyrrolidine. 3-(3-fluorophényl)pyrrolidine - le l-foenzyl-3-(3-£luorophênyl)-3-pyrroîidinol soumis à l'élimination du groepe benzyle, la déshydratation et la réduction caéalytiques â 1'hydrogénateur da Paar donne la 3-(3-fluorophényl)-15 pyrrolidine. - . 3-(2,4-diméthylphényl)pyrrolidine - le l-benzyl-3-(354-diaiéthyl-phéayl)-3-pyrrolidinoi soumis à él£iaiaat£on du groupe benzyle', déshydratation et réduction catalytiques à 1'hydrogénateur de Paar donne la 3-(2,4-diméthylphényl) pyrrolidine. 20 Préparation II 3-(3-tri fluorométhyIphényl)-3-pyrrolidinol, On secoue en atmosphère d'hydrogène à 70°C jusqu'à ce que l'on ait absorbé un équivalent d'hydrogène une solution, de 16,1 g (0,05 mole) de 1-25 benzyl-3-(3-trifluorométhylphényl)-3-pyrrolidinol dans 200 ml de méthanol contenant 5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon. On filtre la suspension refroidie et on la concentre. L'huile résiduelle qui cristallise au refroidissement est recristallisée dans un mélange benâètrê-isooctane. Le composé de couleur blanche fond à 84,5—87°C; rendcraerit 8,1 g (70 %). 30 Analyse élémentaire : C11H12F3N0 ' Calcuîé : c 57»lif » E S ; 23 ; N 6,06 % Trouvé : C 57.05 ; H-5,07 ; N 6,19 %. Préparation I-ÏI 35 Chlorhydrate de-la 3-K3-trifluoroffléthylpfré»7l)ï>yrroliàiae. On secoue en atmosphère d'hydrogène S 70°C jusqu-'à es qae l'on ait absorbé un équivalent d'îiydrogèna uns solution de 11,5 g (.0,05 mole) de 3~(3~ bad original 70 13079 7 2042323 trifluorométhylphényl)-3-pyrrolidinol dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6N contenant 4 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon. La suspension refroidie est filtrée et le filtrat alcalinisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 50 %. L'huile qui se sépare est extraite à l'éther; les extraits 5 éthérés combinés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium; on évapor-e le solvant. L'huile résiduelle fluide (rendement : 7,1 g, 65 %) est convertie en son chlorhydrate que l'on recristallise dans le mélange isopro-panol-éther isopropylique; P.F. : 111-113°C. Analyse élémentaire : 10 C11H13C1KF - Calculé : C 53,49 ; H 5,21 ; N 5,57 % - Trouvé : C 52,34 ; H 5,28' ; N 5,54 %. Préparation IV Chlorhydrate de la 3-(3-trifluorométhylphényl}^3-pyrroline. 15 On porte au reflux pendant 16 h une solution de 30 g de 3-(3-tri- fluorométhylphényl)-3-pyrrolidinol dans 50 ml d'HCI concentré. Le produit cristallin qui se sépare au refroidissement est isolé par filtration, séché et recristallisé dans un mélange éther isopropylique-isopropanol. Rendement : 14,1 g (51 %) d'un produit de couleur blanche fondant à 214-216°C. 20 Analyse élémentaire : C11H11CIF3N ~ Calculé : c 52,92 ; H 4,44 ; N 5,61 % Trouvé : C 53,04 ; H 4,46 ; N 5,62 %. EXEMPLE 1 25 l-méthylcarbamoyl-3-(3-trifluorométhylphényl)pyrrolidine. A une solution de 2,0 g (0,01 mole) de 3-(3-trifluorométhylphényl)-pyrrolidine dans 75 ml de benzène sec on ajoute lentement sous agitation une solution de 0,6 g (0,01 mole) d'isocyanate de méthyle dans 25 ml de benzène sec. On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 1 h et 30 on évapore le solvant sous pression réduite. L'huile qui cristallise par trituration dans un mélange isooctane-éther isopropylique est recristallisée dans le même système solvant. Rendement : 1,9 g (71 %). P.F. : 89-91°C. Analyse élémentaire : C13H15F3N20 - Calculé : C 57,35 ; H 5,55 ; N 10,29 % 35 Trouvé : C 57,30 ; H 5,56 ; N 10,21 °L. 70 13079 ^ 2042323 8 EXEMPLE 2 1-éthylcarbanioyl-3-(3-trlf luorométhylphényQpyrrolidine. A une solution de 1,0 g (0,0047 mole) de 3-(3-trifluorométhylphényl)-pyrrolidine dans 125 ml de benzène sec on ajoute lentement sous agitation une 5 solution de 0,33 g (0,0047 mole)' d'isocyanatp d.'éthyle dans 25 ml de benzène sec. On poursuit l'agitation du mélange à température ambiante pendant 1 h et on évapore le solvant sous pression réduite. L'huile qui cristallise au refroidissement est recristallisée dans un mélange isooctane-éther isopropylique; rendement ; 0,6 g (45 7°) de produit fondant à 96-96,5°C. 10 Analyse élémentaire : C14H17F-jN20 ~ Calculé : C 58,73 ; H 5,99 ; N 9,78 7= Trouvé : C 58,93 ; H 6,13 ; N 9,81 %. EXEMPLE .3 15 I-(n-butylcarbam.:'yl)-3-(3-trifluorométhylphényl)pyrrolidine. A une solution de 2,0 g (0,09 mole) de 3-(3-tri£luorométhylphényl)-pyrrolidine dans 75 ml de benzène sec on ajoute lentement sous agitation une solution de 1,0 g (0,01 mole) d'isocyanate de n-but.yle dans 25 ml de benzène sec. On poursuit l'agitation du mélange de réaction à température ambiante 20 pendant 1 h et on évapore le solvant sous pression réduite. L'huile résiduelle brute est reprise dans le benzène et lavée successivement à l'acide chlorhy-drique 3N, au bicarbonate de sodium à 10 % et à l'eau. La fraction benzénique est séchëe sur sulfaté de sodium après quoi on évapore le solvant. Rendement : 2,4 g (83 °l). 25 Analyse élémentaire : C16H21F3N2° ~ Calculé : c 61>14 ; H 6>73 ," N 8,91 7= Trouvé ; C 61,44 ; H 6,96 ; N 8,65 %. EXEMPLE 4 30 1-diaét hy lca'rbanioyl-3-(3-trif luorométhylphényl)pyrrolidine. ' 0a agite à température ambiante pendant 16 h un mélange de 6,5 g (0,03 mole) de 3-(3-trifluorométhylphényD-pyrrolidine, 3,3 g (0,032 mole) de 'chlorure de diméthylcarbamyle, 12 g de carbonate de potassium et 100 ml de benzène sec; on porte ensuite au reflux pendant 1 h puis on refroidit et on 35 filtre. On évapore le solvant, on distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 118-120°C/0,03 mm. Hg. Rendement : 4,8 g (56 %) d'une huile incolore. 70 13079 2042323 Analyse élémentaire : C14H17F3N2° ~ Calculé : c 58,74 5 H 5399 î N % Trouvé : C 58,65 ; H 5,96 ; N 9,73 %. 5 EXEMPLE 5 1-isopropyl carbamoyl-3--(3-trif luorométhy Iphény Dpyrrolidine. A une solution de 3,0 g (0,014 mole) de 3-(3-trifluorométhylphényl)-pyrrolidine dans 75 ml de benzène sec on ajoute lentement sous agitation une solution de 1,3 g (0,015 mole) d'isocyanate 4'isopropyle dans 25 mi de benzène 10 sec. On poursuit l'agitation du mélange de réaction à température ambiante pendant 1 h et on évapore le solvant sous pression réduite. L'huile résiduelle cristallise à la trituration dans 1'isooctane est recristallisée dans un mélange isooctane-benzène. Rendement : 3,2 g (77 %) d'un produit de couleur blanche fondant à 112-115°C. 15 Analyse élémentaire : C15H19F3N2° " CaIculé : G 59,99 ; H 6,38 ; N 9,33 % Trouvé : C 59,81 ; H 6,33 ; N 9,28 •EXEMPLE 6 20 1-propylcarbamoy1-3-(3-tri fluorométhyIphény1)pyrrolidine. A une solution de 5,0 g (0,023 mole) de 3-(3-trifluorométhyIphényD-pyrrolidine dans 75 ml de benzène sec on ajoute lentement sous agitation une solution de 2,0 g (0,023 mole) d'isocyanate de propyle dans 25 ml de benzène sec. On poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant 1 h à température 25 ambiante et on évapore le solvant sous vide. L'huile résiduelle est recristallisée dans un mélange isooctane-éther isopropylique; rendement : 5,3 g (95 %) de produit fondant à 76,5-78,5°C. Analyse élémentaire : C15H19N2°F3 ~ Calculé : C 59>" ' H 6>38 '* H 9'27 7o 30 Trouvé : C 60,21 ; H 6,50 ; N 9,27 %. Par les modes opératoires des exemples 1 à 6, on peut préparer les composés énumérés ci-après à partir des réactifs indiqués : la l-éthylcarbamoyl-3-phénylpyrrolidine,par réaction de l'isocyanate d'éthyle sur la 3-phénylpyrrolidine, 35 la l-éthylcarbamoyl-3-(4-méthoxyphényl)pyrrolidine,par réaction de l'isocyanate d'éthyle sur la 3-(4-méthoxyphényl)pyrrolidine, 70 13079 ia 2042323 la l~éthylcarbamoy1-3-(2,4-diraéthyIphényDpyrrolidine ,par réaction de l'isocyanate d1éthyle sur la 3-(2,4-diméthyIphényDpyrrolidine, la 1-pentylcarbamoy1-3-(3-fluorophényDpyrrolidine,par réaction de l'isocyanate de pentyle sur la 3 - (3-fIuorophény Dpyrrolidine. 5 la l-diméthylcarbainoyl-3-(2i4'~di3îa£hyIî>hényl}pyrrolidine5par réac tion du chlorure de diméthy lcarbamoy le sur la 3 - ( 2,4- dimé fchyIphény Dpyrrolidine, la l-méthylcarbamoyl-3-(4-chlorophényDpyrrolidine,par réaction de. l'isocyanate de méthyle sur la 3-(4-chloropliényDpyrrolidine, la 1-diméthylcarbamoy1-3-phénylpyrrolidine,par réaction du chlorure 10 de diméthylcarbamoyle sur la 3-phénylpyrrolidine, " la 1-diéthylcarbamoy1-3-phénylpyrrolidine,par réaction du chlorure de diéthylcarbamoyle sur la 3-phénylpyrroîicliae, la 1-éthy lcarbamoy 1-3-(3-chloropliény Dpyrrolidine, par réaction de l'isocyanate d'éthyle sur la 3-(3-chlorophényï)pyrrolidine, 15- la 1-méthylcarbamoy 1-3-(4-broraophényDpyrrolidine,par réaction de l'isocyanate de méthyle sur la 3-(4-bromophényDpyrrolidine. Formulation et administration On peut préparer des compositions utiles contenant 1'un au moins 20 des composés selon l'invention en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique conformément à des techniques et à des Esdes opératoires classiques. Ainsi, les composés de l'invention psavefnt être présentés sous une forme convenant à 11 administration orale ou parêEfeér'ale. Des compositions destinées à 1'administration orale peuvent être par exemple solide on liquide 25 et peuvent prendre la forme de capsules, de comprimés, de comprimés revêtus et de suspensions, toutes ces compositions contenant des véhicules ou excipients couramment utilisés dans l'art pharmaceutique. Parmi les excipients convenant à la mise en comprimés:, on citera le lactose, les amidons de pomme de terre et de maïs, le talc, la gélatine, l'acide stécrique et l'acide sili-30 cique, le stéarate de magnésium et la polyrinylpyrrolidone. Pour l'administration parenfcëralej le véhiesle ou excipient peut consister en un liquide stérile acceptable pour l'usage parentéral ; il en est ainsi par exemple de l'eau eu d'une Iir-âîe "acceptaMs pour cet usage, en autre l'huile d'arachide contenue dans-des-saqîoules. 35 Les compositions seront avantegsussEsnt misse sous la foras de dose unitaire dont chacune permet d'administrer «as dose âétsrrainâe des constituants actifs. Les comprimas, les capsules, '!es: eopprimés" reviïHs s& les ampoules cons 70 13079 ii 2042323 tituent des exemples de formes de dose unitaire appréciée dans l'invention. Bien que des petites quantités des substances actives selon l'invention soient efficaces lorsqu'il s'agit d'une thérapeutique mineure ou dans les cas où on administre ces substances;à des sujets de poids relativement 5 faible, les doses unitaires contiennent habituellement 5 mg en plus et de préférence 25, 50, 100 mg ou même plus, selon naturellement l'urgence de la situation et les résultats particuliers recherchés. Des quantités de 5 à 50 mg semblent constituer les proportions optimales pour une dose unitaire, mais ces quantités peuvent varier dans les limites les plus larges, entre 1 et 500 mg 10 par dose unitaire. La seule condition, est que la quantité de substance active constitue une quantité efficace, c'est-à-dire que la forme de dosage utilisée permette d'administrer une dose efficace. Naturellement, on peut administrer en même temps plusieurs formes de dose unitaire. On donne ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques selon 15 1 'invention : 1 - Capsules - On prépare des capsules contenant 5S 25, 50 mg de substance active par unité. Pour les proportions les plus fortes de substance active, on peut, réduire la quantité de lactose. , Mélange type d'encapsulage Pour une capsule, mg 20 Sub.-..ance a- c.ive 5,0 Lactose 296,7 Amidon. 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 25 Total 435,0 mg 2 - Comprimés - On donne ci-après une formulation type pour un comprimé contenant 5 mg de substance active. Cependant, la formulation peut être adaptée à d'autres concentrations de la substance active par réglage corres-30 pondant du poids de phosphate dicalcique : Constituants Pour un comprimé, mg 1 - substance active 5,0 2 -amidon de mais 13,6 3 - amidon de maïs (en empois) - 3,4 35 4 - lactose . 79,2 5 - phosphate dicalcique. 68,2 6 - Stéarate de calcium 0,9 Total 170,3 mg 70 1.3079 12 2042323 Mélanger uniformément les constituants 1, 2, 4 et 5. Préparer l'empois 3 à la concentration de 10 % dans l'eau. Transformer le mélange en pâte à granulés à l'aide de l'empois d'aipidon et passer la masse humide au travers d'un tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles. Sécher les granu-5 lés humides et passer au travers d'un tamis de 1,41 mm d'ouverture de mailles. Mélanger les granulés séchés avec le stéarate de calcium et mettre en comprimés. On donne ci-après une autre- formulation pour comprimer contenant une plus forte dose de substance active : 10 Comprimé à 50 mg Constituants Pour un, comprimé, mg Substance active 50,0 Lactose -90,0 Amidon de millet 20,0 15 Stéarate de calcium 2,0 Amidon de maïs 38,0 30 Total 200,0 mg Mélanger uniformément la substance active, le lactose, les amidons, 20 et le phosphate dicalcique éventuel. Mettre ensuite en granulés en se servant d'eau comme liquide de granulation. Passer les granulés humides au travers d'un tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles et sécher à 60~71°C pendant une nuit. Passer les granulés séchés au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de côté, mélanger avec la quantité voulue de stéarate 25 de calcium et transformer les granulés lubrifiés en comprimés sur une presse appropriée. 3 3 - Solution stérile injectable, à 2 % Pour 1 cm • Substan.ce active 20 mg Préservateur, par exemple chlorobutanoi 5 g/1 Eau pour injection q.s. Préparer la solution, clarifier par filtration, introduire en am-35 poules, sceller et passer à l'autoclave. L'invention ayant été décrite en détail, on comprendra que l'homme de l'art pourra y apporter toutes les modifications possibles. 70 13079 13 2042323 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale : CJ C=0 nrv 10 dans laquelle représente un atome drhydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 2 3 R représente un groupe alkyle inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, tr i fluoromé thy1e ou un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80, et n est un entier positif de 0 à 2 inclus. 15 2. Composé selon la revendication 1 qui est la 1=mëthy1carbamoy1« 3-(3-trifluorométhylphényl)pyrrolidine. 3. Composé selon la revendication 1 qui est la 1-êthylcarbamoy1-3™ ( 3-trif luorométhy IphényDpyrralidine. 4. Composé selon la revendication 1 qui est la 1-diméthy1c arbamoy1-20 3-(3-trifluorométhyIphényl)pyrrolidine. 5. Composé selon la revendication 1 qui est la l-(n-butylaarbamoyl)-3-( 3=trifluorométhy Iphény Dpyrrolidine. 6. Composé selon-la revendication 1 qui est la 1-propylcarbamoy1-3-(3-trifluorométhylphényl)pyrrolidine. 25 7. Composé selon la revendication 1 qui est la l-isopropylearbamoyl- 3-(3-trifluoromé thyIphényl)pyrroIidine. 8. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale 30 N> I C=0 l 1 2 35 NR R 70 13079 14 2042323 daas laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 2 3 R représente un groupe alkyie inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur, alfcosy inférieur, trif'iuor©mêthyIs3 au tm atonie d'halogène de poids atomique inférieur à 80, et ri est un entier positif de 0 î 2 inclus,, le procédé 5 se caractérise en ce que lron mélange et fais réagir une 3-phénylpyrrolidine de formule générale (R3) H 15 3 dans laquelle R et n ont les significations indiquées ci-dessus, avec des isocyanates d'alkyle inférieur répondant à la formule générale R^NCO et des halogênures de N, N-dialkylcarbamoyle inférieur répondant à la formule générale 12 12 R R MCOX dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus et 20 X est un atome d'halogène. 9. A titre de médicaments nouveaux utiles aotairaent comme agents dêcontractants musculaires et agents anticonvuisîfs, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 â 7. 10. Composition thérapeutique contenant cousue constituant actif 25 un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 â 7. 11. Composition thérapeutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que le constituant actif est le coEjpcsé selon la revendication 3. 12. Composition thérapeutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que le constituant actif est le composé selon la revendication. 2. 30 13. Composition thérapeutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que le constituant actif est le compose selon la revendication 4. 14. Formes d'administration cfes compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 10 à. 13, 15, Forrces cl ' i l-'inistration selon la revendication 14, caractérisées •s5 en ce qu'elles contiennent environ 1 à 500 asg du constituant actif, eu mélange avec un véhicule pharmac e u tiquemen!: acceptable. sad original