Brevet FR2043473A1 — publié le 19710219

La présente invention concerne des composés nouveaux, qui ont pour caractéristique de répondre à la formule 10 dans laquelle /~\ 15 X représente /N - CHg - N 0 et Y représente ^-C = 0 tandis que Z. et Z2 , pris ensemble, représentent ^0, -^jVoCH^ ou - NH - CO hJ 20 ou encore X désigne S tandis que Y représente ^"0=0 et que et Z2, pris ensemble, représentent ^N-NH-CS-NH^ ou que Y désigne N et que Z^ désigne -CO-NH-NHg, Zg représentant une liaison entre l'atome de carbone nucléaire 25 3 et l'atome d'azote que désigne Y. Les composés définis ci-dessus font preuve d'activité anti-virale ainsi qu'on l'établira plus loin. Ils peuvent être utilisés notamment en association avec des véhicules ou supports, en particulier des véhicules aqueux. Ainsi, peuvent-ils être présent 30tés, en tant qu'agents désinfectants, sous la forme de dispersions aqueuses (solutions, émulsions ou suspensions) à 2 à ~5%. On peut préparer les nouveaux composés par application de méthodes générales connues, ainsi que le montrent les exemples suivants, non limitatifs. 35 EXEMPLE 1 : (Morpholino-méthyl)-l indoline dione-2,3 (nom de code M432). Dans un flacon d'Erlenmeyer, on introduit 5,88 g (0,04 mole) d'isatine et 200 ml d'alcool éthylique à 50$ et 5 ml d'aldéhyde formique. En agitant et en refroidissant, on ajoute 2(0 3,48 g (0,04 mole) de morpholine, on laisse une heure à la température ambiante, on chauffe au bain-marie pendant 30 minutes3 on refroidit et on filtre. Le produit obtenu crfstallise dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole en micro-cristaux jaune orangé fondant à 186-188°. 16123 2 2043473 ANALYSE : C^H^NgO^ (246) Calculé $ : N 11,38 Trouvé : 11,20 EXEMPLE 2 : 5 (a) p-raéthoxy phénylimino-3 indoline one-2. Dans un flacon d'Erlenraeyer pourvu d'un réfrigérant ascendant, on introduit 147 S d'isatine en solution dans 1000ral d'alcool éthylique à 99,^ et 123 g de p-anisidine. On chauffe à 1'ébullition, on refroidit, on filtre et on fait cristalliser 10 le produit dans l'acide acétique. F = 239°. ANALYSE : C^H^O^ (252) Calculé % : N 11,11 Trouvé $ : 11,30. (b) (mDrpholino-méthyl)-l p-méthoxy phénylimino-3 indoline one-2 ou M 434 15 Dans un flacon d'Erlenraeyer, on met 10 g du produit obte nu selon a dans de l'alcool éthylique à 50$ et 5 ml d'aldéhyde formique. On ajoute, en agitant, 3,48 g de morpholine. On laisse 1 h à la température ambiante puis on chauffe, au bain-marie pendant 30 mn. On refroidit et on filtre. Le produit cristallise 20 dans l'éthanol en micro-cristaux vermillon. P = 143°. ANALYSE : C^H^N^O^ (351) Calculé % : N 11,96 Trouvé fo : 11,75. EXEMPLE 3 : 25 Benso/b/thiophène dione-2,3 thiosemicarbazone-3 ou R JC Dans un flacon d'Erlenmeyer de 150 ml muni d'une carme de verre, on introduit 6,5 g de b^nzo/fb/thiophène dione-2,3 (0,04 mole) dissoute dans 20 ml d'éthanol puis 3,7 g de thiosemi- carbazide (0,04 mole) dissoute dans 50 ml d'éthanol. 30 On maintient le mélange à reflux pendant une demi-heure. Le précipité jaune obtenu est filtré sur un filtre de Buchner puis lavé avec un peu d'éthanol» Il cristallise dans l'éthanol en paillettes jaunes fondant à 204° avec décomposition. ANALYSE ; CnH„N-,0S > t y Calculé % s C 45fl5ô H 2,95 H 17,72 S 27-,00 Trouvé % % 46,09 2*54 17#î>1 ' 27,4#" EjlEMPLE 4 S (a) Amide de l'acide benzi sot hiasol «-•12 carfooxylique-3 : 69 16123 3 2043473 A me solution de 4,9 g (0,03 mole) de benzo/ b7thiophène dione-2,3 dans 95 ml d*eau distillée et 5mL d'ammoniaque à 34$, an ajoute goutte à goutte, en refroidissant, 10 ml d'eau oxygénée à 30$. Le précipité blanc obtenu, après filtration sur filtre 5 de Buchner, est cristallisé dans de l'eau distillée; on isole de petites paillettes blanches, F = 133-134°. (b) Hydrazide de l'acide benzisothiazol-1.2 carboxylique-3 ou R 23. A une solution de 7,1 g d'amide (0,04 mole)dans 10 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 3 g d'hydrazine hydratée 10 (0,06 mole) dans 10 ml d'éthanol. On maintient le mélange à reflux pendant 10 h puis on l'évaporé jusqu'à siccité. Le résidu solide cristallise dans l'éthanol en petites aiguilles blanches.F =» 136-137°. ANALYSE : Cg^ON^S (193) 15 Calculé $ : N 21,76 Trouvé $ : 21,52. EXEMPLE 5 : (Morpholino-méthyl)-l indoline dione-2,3 anthranilyl-hydrazone-3 ou M 530. 20 Dans un flacon d'Erlenmeyer on met 5,6 g d'anthranilyl- hydrazone de l'isatine (préparée par condensation de 1'hydrazide de l'acide anthranilique sur l'isatine), 100 ml d'éthanol puis 10 ml d'aldéhyde formique et 8 g de morpholine. On tiédit à 80°. On laisse cristalliser. On essore le produit obtenu, qui cristalli-25 se dans l'éthanol en microcristaux jaune-orangé. F = 168*. ANALYSE : C^qH^O^ (379) Calculé $ : C 63,32 H 5,54 N 18,46 Trouvé : 63,4-5 5,62 18,40. Les nouveaux composés ont été étudiés quant à leur 50 action sur le développement du virus de la poliomyélite. On a utilisé à cet effet, la cellule KB, cellule épithé-liale maligne d'origine humaine, isolée en 1955 par H. EAGLE, le poliovirus type I, souche Sabin LSc2ab, et un mutant de ce virus, le G 81. 35 Les cellules ont été infectées et mises en suspension dans du milieu de EARLE, additionné de 1$ d'extrait embryonnaire. Les chlorhydrates d'amidino guanidine ont été ajouté à ce milieu aux concentrations indiquées ci-après. La cinétique du développement viral a été suivie au cours 40 d'un cycle unique de 8 heures selon une technique déjà décrite 69 16123 4 2043473 (LWOFF et LWOFF, Ann. Inst. Past., i960, ^8, 173-203). Le rendement en virions a été évalué en imités formatrices de plages (U.F.P.) et le pourcent d'inhibition provoqué par les composés étudiés a été calculé d'après le rendement en unités formant des 5 plages selon la formule 100 (1 - ÎT étant le nombre d'unités formatrices de plages (U.F.P.) obtenues dans le milieu témoin^ tandis que n est le nombre d'U.F.P. dans le milieu étudié. La toxicité des composés à l'égard des cellules KB a été contrôlée. L'effet de ces composés sur le développement 10 du poliovirus ne sera évidemment indiqué que pour les concentrations non toxiques. M 432 : -A 100 y/ml et à 50y/ml, il est toxique en 24 heures ; -A 10 y/ml, sa toxicité est nulle en 24 heures. 15 M 434 : -A 100y/ml et à 50 y/ml, il est toxique en 24 heures ; -A lOy/ml, sa toxicité est nulle en 24 heures. R 7C : - A 100y/ml, il n'est pas toxique en 24 heures. 20 R 23 : - A 100Y/ml, il n'est pas toxique en 24 heures. M 530 : - A 100y et 150y/ml, il ne présente aucune toxicité durant 72 heures, 25 Les résultats sont consignés dans le tableau suivant : Composé :Taux d'inhibition de la multiplication du :polio-virus à la concentration indiquée : Taux « « Concentration en y par ml . M 432 !. 97,5$ • ■ 10(soit 4.10~^M) : M 434 . : 87 % 4 10(2,8.10"5M) : R 7c : 99,75 % 10(4,1.10~5M) . R 23 98 % • 100 (5.10-%) et 50 (2,5.10-%) : 93 % . 10 (5.10-5M) '* M 530 . 100 % 100 (3.10~4M) : 98 % 50 (1,5.10-^M) 16123 5 2043473 Ainsi, les nouveaux composés inhibent, in vitro, le développement de poliovirus souche LSc2ab dans les proportions de 87 à 99$, par rapport au témoin pour des concentrations allant de (4.10""\l à Pour obtenir dans les mêmes con ditions une inhibition du même ordre avec la guanidine, inhibiteur très actif du poliovirus in vitro, la concentration néces- -4 saire est de 2.10 M. 69 16123 6 2043473 REVENDICATIONS 1Composés répondant à la formule 10 dans laquelle X représente \ N - CH. - / \ \ C = 0 sentent tandis que Z« et Z2 ^N-^^-OCH^ et Y représente pris ensemble, repré- 0 ou N-NH-CO 15 ou encore X désigne S tandis que Y représente 2>C Z^ et Zg, que Y désigne 0 et que \ pris ensemble, représentent et que Z* désigne -CO-NH-NHg N-NH-CS-NHg ou représentant une liaison entre l'atome de carbone nu-20 cléaire j5 et l'atome d'azote que désigne Y. 2,- Produits à activité anti-virale, en particulier produits désinfectants, caractérisés par le fait qu'ils renferment un ou plusieurs des composés spécifiés sous 1 en tant que principe actif.