Brevet FR2042302A1 — publié le 19710212

On sait que les dérivés N-acyl-indoliques substitués en position 3 par des acides carboxyliques aliphatiques constituent des composés précieux qui peuvent être utilisés en pharmacie par suite de leur action anti-inflammatoire, fébrifuge et analgésique. Selon l'une des méthodes connues, le premier stade de la préparation de ces d.érivés e^t la synthbsse du-noyau indolique (substitué en position 3 par un groupe carboxylique), suivie d'acylation s;ur-l'atome d'azote. Pendant l'acylation, le groupe carboxyle en position 3 doit titre pro.tégé--par estérification t à l'état d'ester tertiobutylique, en particulier) ou d'autre manière. En vue de itobtention de l'ester tertio-butylique correspondant, on prépare l'anhydride de l'acide indolytique:,- que l'on fait réagir avec le tertio-butanol (Brevet belge N 615 395). On connait en outre un procédé dans lequel le dérivé indolytique est obtenu par réaction de l'ester tertio-butylique d'un acide céto-carboxylique avec le dérivé correspondant du chlorhydrate de phénylhydrazine. Â partir des esters butyliques ainsi obtenus, on forme des sels de sodium qui sont ensuite acylés, après quoi le groupe tertio-butyle est éliminé. Selon un autre mode -connu de préparation de ce groupe de composés, on forme des dérivés phénylhydraziniques d'aldéhydes et de cétones. Ensuite, on acyle en N1 et on scinde au moyen d'un acide, après quoi les N1-acyl-phénylhydrazines obtenues sont traitées par des acides céto-carboxyliques aliphatiques. Dans ces modes de préparation, il convient de souligner tout particulièrement l'importance de la formation d'hydrazones. L'acylation conforme au but poursuivi ne peut avoir lieu que dans le cas de dérivés phénylhydraziniques qui sont protégés par des cétones ou des aldéhydes. La présente invention concerne un procédé de préparation de composés de formule générale I (dans laquelle : R1 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy ; R2 est un groupe alcoyle ; R3 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle ; R4 représente lthydrogène ou un groupe alcoxy, alcoyle ou alcoylamino) caractérisé en ce que l'on acyle des composés de formule générale II (dans laquelle R4 a la même signification que celle donnée oi-des- sus et R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle) ou des sels de tels composés, et qu'on fait réagir ensuite les composés ainsi obtenus, répondant à la formule III :: (dans laquelle R1, R4 et R ont la même signification que ci-dessus, ou des sels desdits composés, avec des composés de formule IV R2 - COOH2OH2C0OR3 (dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus) et que, le cas échéant, dans les composés ainsi obtenus, répondant à la formule V (dans laquelle R, R1, R3 et R ont la même signification que cidessus), on élimine le groupe -NH - CO - R et/ou on saponifie le groupe ester contenu dans le radical R . La méthode de synthèse selon la présente invention peut, si on le désire, être mise en oeuvre sans que l'un des produits intermédiaires soit isolé. Selon l'une des formes de réalisation du procédé conforme à la présente invention, les nouveaux produits de départ de formule II (dans laquelle représente le groupe -CO-R) sont préparés.à-partir de-bases phénylhydraziniques ou de sels de telles bases. Comme premier stade du procédé selon la présente invention, on acyle le dérivé ffi -acyl-phénylhydrazinique. Comme agent d'acylation, on peut employer des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides, des acides libres et des esters actifs. L'acylation au moyen d'un halogénure d'acide peut être avantageusement effectuée en milieu basique (tel que, par exemple, trialcoylamines dialcoylamines, pyridine, etc.) L'agent basique peut aussi être utilisé en excès, cas auquel il agit également comme solvant. On peut toutefois effectuer aussi la réaction dans un solvant inerte vis-à-vis de celleci. La température de réaction est de -10 -80oC et la durée de 0,5 à 24 heures. Les dérivés 0 Comme deuxième stade du procédé selon la présente invention, les nouveaux composés de formule III ainsi obtenus sont mis en réaction avec des dérivés céto-carboxyliquese On utilise avantageusement, pour cette réaction, des acides libres ou des esters. Selon une forme avantageuse de réalisation du procédé conforme à la présente invention, on utilise comme catalyseur l'acide chlorhydrique sec, les acides de Lewis, le chlorure de zinc anhydre, l'acide polyphosphorique, etc. Les dérivés céto-carboxyliques aliphatiques peuvent aussi servir de solvant, ou bien encore la réaction peut autre réalisée, à caté d'un plus faible excès de dérivé céto-carboxylique, dans un solvant organique approprié. Si l'on utilise l'acide acétique comme solvant, la réaction s'accomplit également en l'absence de catalyseur0 Cette réaction peut être avantageusment effectuée entre 20 et 1200C, en un temps de 1 à 24 heures0 Aprèsadhèvement de la cyclisation, on verse le mélange réactionnel dans l'eau. Le produit brut est isolé par filtration et extraction0 Les dérivés céto-carboxyliques utilisés comme solvant sont régénérés par distillation dans le vide, ou, le cas échéant récupérés à partir des liqueurs mères aqueuses (par fixation sur une-mère échangeuse d'ions, par exemple). Dans une autre forme de réalisation du procédé selon la présente invention, on utilise avantageusement comme corps de départ des sels alcalins (de sodium ou potassinb par exemple), des sels alcalino-terreux, ou des sels formés avec d'autres composés basiques (tels que des sels de trialcoylamines, dialcoylamines, pyridine, picoline) d'acides phénylhydrazine-sulfoniques substi- tués.Du point de vue industriel, il est plus avantageux d'utiliser, comme produits de départ, l'acide phénylhydrazine-sulfonique, plutôt que la base phénylhydrazinique analogue, précédemment employée dans des synthèses demandant plus de temps, car une telle base constitue un composé particulièrement instable, notamment lorsque le noyau: benzénique contient en position para un substituant nucléophile (repoussant les électrons) (voir la revue J. pr. 2,t.96,1917,p.2). À c8té de sa stabilité, î'acidesulfonique est également plus avantageux, industriellement, que la base phénylhydrazinique, dont la préparation la plus usuelle sleffectue par scission au moyen d'acide chlorhydrique; du--sel de sodium de-l'acide phénylhydrazinique et traitement alcalin du chlorhydrate ainsi obtenu (voir la revue J. Org. Chem.,t024,1959, p.l 056). Le premier stade du procédé selon la presente invention est constitué par l'acylation du sel de l'acide phénylhydrazinesulfonique, l'agent d'acylation peut être choisi en fonction des substituants utilisés, et l'acylàtion peut être effectuée avec des agents d'acylation aromatiques connus en eux-mêmesw On peut employer ainsi des halogénures diacides, des anhydrides, des acides libres, des esters actifs, ou autres agents d'acylation, qui conviennent pour effectuer l'acylation en N1 sans action notable- sur le groupe N2-sulfonique. Lorsque l'on utilise un agent d'acylation plus violent, on doit choisir les conditions de réaction en sorte que l'action protectrice du groupe acide sulfonique punisse s'exer- cer.On peut ainsi, en cas d'emploi d'halogénures d'acides, travailler avantageusement en milieu basique (par exemple : trialcoylamines, dialcoylamines, pyridine). L'agent alcalin peut également être employé en excès, cas auquel il agit aussi comme solvant. On peut toutefois aussi effectuer la réaction dans un solvant organique approprié pour ladite réaction ; celle-ci peut être réalisée à -10 -800C et en un temps de 0,5 à 8 heures. Comme deuxième stade du procédé selon la présente invention, on fait réagir les nouveaux composés de formule III, ainsi obtenus, avec des dérivés céto-carboxyliques. On utilise avantageusement, pour cette réaction, les acides libres ou les esters. Dans le cas de l'acide lévulique, on employe avantageusement l'acide libre, que l'on peut faire réagir avec le composé de formule III, sans isoler celui-ci. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à la présente invention, on élimine par distillation dans le vide, après achèvement de l'acylation, le solvant utilisé, ou, respectivement, la base organique ajoutée en excès, et on fait réagir directement le résidu avec l'acide lévulique. Les dérivés céto-carboxyliques peuvent.aussi servir de solvant, ou bien encore on peut utiliser une plus faible quantité de dérivé ceto-carboxylique en présence ou non d'un solvant organique approprié, lorsque la cyclisation s'effectue en présence de catalyseurs. On peut employer comme catalyseur les acides de Lewis, le chlorure de zinc, l'acide polyphosphorique, etc. La réaction peut s'accomplir avantageusement à une température de 20 - 12O0C et en un temps de 1 à 8 heures. Après achèvement de la cyclisation, on verse le mélange réactionnel dans l'eau. Le produit brut est isolé par filtration, on extrait au moyen d'un solvant organique approprié. Les dérivés céto-carboxyliques ont régénérés par distillation dans le vide, ou, le cas échéant, récupérés à partir des liqueurs mères aqueuses (par exemple, par fixation sur une résine échangeuse d'ions). Le produit obtenu par le procédé selon la présente invention peut, si on le désire, autre purifié davantage par dissolution dans une solution de carbonate de sodium suivie de précipitation fractionnée, chromatographie sur une colonne d'échangeur d'ions, recristallisation, ou par une combinaison des méthodes ci-dessus. Les nouveaux composés de formule III obtenus dans le premier stade du procédé selon la présente invention peuvent, si on le désire, être isolés du mélange réactionnel. Ces nouveaux produits peuvent être utilisés en pharmacie ou dans l'industrie chimique, et constituent également, en euxmêmes, l'un des objets de la présente invention. ExemPle 1 On fait dissoudre 3,04 g d' OL -p. chlorobenzoyl- )a formyl-p.méthoxy-phénylhydrazine dans un mélange de 30 cm3 de chloroforme sec et 4 cm3 d'acide lévulique. On fait passer dans le mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique sec pendant 5 heures à la température ordinaire puis pendant 2 heures à 800Co Le chauffage accélère l'élimination de l'acétamide à partir de l'acide N-p. chlorobenzoyl-2-acétamido-2méthyl-5-méthoxy-indolin-3-yl acétique qui a pris naissance comme produit intermédiaire. Après 16 heures de repos, la faible partie non dissoute est filtrée, et la liqueur mère est concentrée à siccité.On dissout le résidu dans 240 cm3 d'une solution de carbonate de sodium à 20 % , et on acidifie la solution avec de l'acide acétique. On filtre le précipité et on le lave à l'eau. Après recristallisation dans le tertiobutanol, on obtient l'acide N-p.chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindolyl-acétique (P.F. 156-1580C). Exemple 2- È On fait dissoudre, en agitant constamment, 16,6 g de -formyl-p.méthoxy-phénylhydrazine dans 340 cm3 de pyridine anhydre. Après refroidissement du mélange réactionnel à -500 C, on y introduit goutte à goutte 17,5 g de chlorure de p.chlorobenzoyle, de façon telle que la température reste inférieure à 0 C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 5 -0 C, puis on l'abandonne au repos pendant 4 heures à la température ordinaire. On verse ensuite le mélange sur 1500 g de glace, et on extrait avec trois fois 500 cm3 d'éther. On extrait les phases éthérées réunies avec trois fois 300 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 1 puis avec trois fois 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et enfin avec trois fois 300 cm3 d'eau distillée. On sèche la solution, après extraction sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on évapore le solvant organique. Le produit est l p. chlorobenzoyl- p -formyl-p.méthoxy-phénylhydrazine, P.F. 92-960C(déco). Le produit obtenu dans le benzine contient, d'après des déterminationsthermogravimétriques, 0,3-0,5 mol de benzènes Après recristallisation dans l'éthanol, le point de fusion remonte à 125-1270C. Exemple 3 On fait dissoudre à chaud 1,2 g d' p.chlorobenzoyl- ss-formyl-p.méthoxy-phénylhydrazine dans 24 cm3 d'acide lévulique. On introduit dans le mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique sec, pendant 3 heures, à 8O0C. On-verse ensuite la-solution dans l'eau. Il se sépare tout d'abord une résine, qui-cristallise ultérieurement. On filtre les cristaux, on les lave à l'eau, et on les fait recristalliser dans le tertio-butanol. Le produit est l'acide N-p.chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indolyl-3-acétique, P.F.156-157 C. Exemple 4- On fait dissoudre, en agitant, 0,6 g d'&alpha; -p.chlorobenzoyl-ss-formyl-p.méthoxy-phénylhydrazine dans 5 cm3 d'acide acétique. Après addition de 1,2 cm3 d'acide lévulique, on chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à l'ascendant. Le mélange réactionnel est ensuite traité de la manière décrite dans l'exemple 3. Exemple 5- On dissout 1,55 g de P -formyl-p,méthoxy-phénylhydrazine dans 34 cm3 de pyridine anhydre. On refroidit la solution à puis on y ajoute 1,75 g de chlorure de p.chlorobenzoyle. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à -50C, puis on 1' aban- donne au repos pendant une nuit au réfrigérateur. On chasse la pyridine en excès sous pression réduite (1 à 5 mm Rg). Il reste une huile jaune, que l'on fait dissoudre à chaud dans 15 cm3 d'acide lévulique. On fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans le mélange réactionnel, à 800C, sous agitation, puis, au bout de 3 heures, on verse le mélange dans l'eau. On ensemence (avec un germe provenant d'une opération précédente) le produit résineux qui s'est séparé.On filtre les cristaux obtenus, on les lave à l'eau et on les fait recristalliser dans le tertio-butanol. On obtient ainsi 1' acide N-p.chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indolyl-3-acé- tique, .F.156-1570C. Exemple 6 On dissout 1,8 g de -acétyl-p.méthoxy-phénylhydrazine dans 36 cm de pyridine anhydre, On ajoute goutte à goutte, en agitant, 1,75 g de chlorure de p.chlorobenzoyle au mélange réactionnel, refroidi à -50C. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -5 etOoC, puis on le traite selon méthode décrite dans l'exemple 2. Le produit est l'&alpha; -p.chlorobenzoyl- /3-acétyl p.méthoxy-phénylhydrazine,P.F.158-160 C. Exemple 7 On fait dissoudre 0,6 g d'OL chlorobenzoyl-fl-acétyl- p.méthoxy-phénylhydrazine dans 10 cm3 d'acide lévulique. On fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans le mélange réactionnel, à la température ordinaire. Après 8 heures d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, et ensuite on le traite selon la méthode décrite dans exemple 3. On obtient ainsi l'acide Np.chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indolyl-acétique,P.F.156-158 C. Exemple 8 On délaye 3,88 g de ss-propionyl-p.méthoxy-phénylhydrazi- ne dans 18 cm3 de chloroforme. on ajoute goutte à-goutte au mélange réactionnel 1,58 g de pyridine et ensuite 3,5 g de chlorure de p.chlorobenzoyle. On chauffe le mélange réactionnel pendant 5 heures à l'ascendant, puis on le concentre sous pression réduite0 On obtient comme résidu 1' d -p.chlorobenzoyl-/3 -proprionyl-p.mé thoxy-phénylhydrazine. P.F. 154-1580C (après recristallisation dans ltéthanol). Exemple 9 On met en suspension 4 g d' C -chlrobenzoyl- -propionyl-p.méthoxy-phénylhydrazine dans 8 cm3 d'acide lévulique. On ajoute ensuite 1,2 cm3d'acide-sulfurique au mélange réactionnel, sur quoi la suspension se transforme en solution. On chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à 600C, afin d'éliminer le propionylamide à partir de l'acide N-p.chlorobenzoyl-2-propîonyl amido-2-méthyl-5-méthoxy-indolin-3-yl-acétique formé comme produit intermédiaire. On verse ensuite le mélange réactionnel dans l'eau, et on poursuit le traitement selon la méthode décrite dans l'exem- ple 3. On obtient l'acide N-p.chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy- indolyl-3-acétîque,P.F.1 56-1 580C. Exemple 10 On met en suspension 4,8 g de p.méthoxy-phénylhydrazine sulfonate de sodium dans 48 cm3, de méthylamine anhydre, et on ajoute, à -10 C, 2,56 cm3 de-chlorure de p.chlorobenzoyle au mélange réactionnel. Après 5 heures d'agitation, on chasse la triéthylamine sous 1 à 2 mm Fg. On agite le résidu pendant 3 heures, à 800C, avec 25 cm3 d'acide lévulique, puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau.On sépare par filtration la résine qui s'est séparée, et la on reprend, sous forme de gâteau encore hum i- de, par 400 cm3 d'une solution de carbonate de sodium à 20%. On sépare par filtration la partie insoluble dans la solution de carbonate de sodium, on décolore la liqueur mère au noir animal, puis on acidifie avec de l'acide acétique, on filtre les cristaux ainsi obtenus. Le produit est l'acide N-(p.chloro-benzoyl)-2-méthyl-5~ méthoxy-indolyl-3-acétique. On peut faire recristalliser ce produit dans un mélange éthanol-eaus P.F.153-154 C. Analyse : C% = 64,09; H% = 4,78; Cl% - 9;97; N = 3,85. Calculé : C% = 63,8 ; H% = 4,48; Cl% = 9,96; N = 3,92. Exemple 11 On ajoute sous agitation, 1,75 g de chlorure de p.chlorobenzoyle à un mélange, refroidi à -50C, de 2,58 g: de p.méthoxy phénylhydrazine-sulSonate de sodium, 20 cm3 de toluène anhydre et 3,95 g de pyridine anhydre0 On-agite le mélange réactionnel pendant une heure entre -5 et 0 C, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On abandonne au repos le résidu, pendant 3 heures, à 80900C, avec de l'acide lévulique, après quoi on verse le mélange réactionnel dans 50 cm3 d'eau. On filtre le produit qui se sépare. Après dissolution dans une solution de carbonate de sodium à 20% et reprécipîtation par l'acide acétique, on obtient 11 acide N-p. chloro-2~méthyl-bensoyl-5-méthoxy-indolyl-3~acétique, P.F.149-153 C Exemple 12 On refroidit à -5 C une suspension de 2,58 g de p.méthoxy phénylhydrazine-sulfonate de sodium, 20 cm3 de toluène anhydre et 5 g de triéthylamine anhydre, puis on y ajoute 1,75 g de chlorure de p. chloro-benzoyle et 5 coma de toluène anhydre. Après 3 heures d'agitation, on élimine le solvant du mélange réactionnel sous pression réduite. On laisse reposer le résidu, à 100 C, pendant 5 heures, avec un mélange de 5,16 g de lévulate de tertio-butyle et 20 cm3 d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on l'extrait avec 200 cm3 d'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium, après quoi on l'évapore Le résidu est purifié par chromatographie dans une colonne garnie d'oxyde d'aluminium neutre.Le produit obtenu est le N-p.chlorobenzoyl-2- méthyl-5-méthoxy-indolyl-3-acétate de tertio-butyle,P.B.103-104 o. Analyse : 0% = 66,61; R%0 = 6t02; Nu = 3,45; Clfio = 8,55. Calculé : 0% = 66,8; H% = 5,8 ; 1% = 3,38; C1 = 8,6 Exemule 13- On refroidit à -100C une suspension de 2,58 g de p.méthoxyphénylhydrazine-sulfonate de sodium dans 25 cm3 de pyridine anhydre, après quoi on ajoute au mélange réactionnel, sous agitation vigoureuse, 1,7 g de chlorure de p.méthoxybenzoyle. Après une heure d'agitation, on chasse la pyridine sous pression réduite. On chauffe le résidu à 600C, pendant 5 heures, avec 15 cm3 d'acide lévulique. On traite le mélange réactionnel de la manière décrite dans l'exemple 10.Le produit obtenu est l'acide N-(p.méthoxybenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indolyl-3-acétique, P.F. 157-1 590C. Analyse : C% = 68,15; H% = 6,79; N% = 4,08. Calculé : 0% = 71,2; H% = 5,62; N% = 4,16. Exemple t4 On ajoute, à -100C, 1,54 g de chlorure de p.mthyl- benzoyle à un mélange de 2,58 g de p.méthoxy-phénylhydrazine- sulfonate de sodium et 15 cm de pyridine anhydre. Après une heure d'agitation, on élimine la pyridine par distillation sous 1 à 2 mm Vg. On chauffe le résidu à 800C, pendant 3 heures, avec 15 cm3 acide lévulique. On verse dans l'eau le mélange réactionnel refroidi, et on le purifie selon la méthode décrite dans exemple 10. On obtient ainsi l'acide N-(p.méthyl-benzoyl)-2- méthyl-5-méthoxy-indolyl-3-acétique, P .F. 155-156 C. Analyse : 0% = 71,32; H% = 5,7 ; N% = 4,27. Calculé : 0% = 71,2 ; H% = 5,62; N% = 4,16. Exemple 15 On met en suspension 2,44 g de phénylhydraeine- sulfonate de potassium dans t5 cm3 de triéthylamine anhydre et on ajoute goutte à goutte au-mélange réactionnel, à -100C, 1,5 g de chlorure de benzoyle. On laisse réagir pendant une heure, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On chauffe le résidu à 800C pendant 3 heures avec un mélange de 2,32 g d'acide lévulique et 10 cm3 d'acide acétique, Le mélange réactionnel refroidi est versé dans l'eau et traité selon la méthode décrite dans l'exemple 10. Le produit obtenu est l'acide N-benzoyl-2-méthyl-indolyl-3-acétique, P.F. 170-171 C. Analyse : C% = 70,23; R% = 5,91; N% = 5,57. Calculé : C% = 70,1 ; H% = 5,83; NefO = 5,45. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de composés de formule générale I : (dans laquelle : R1 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy; R2 est un groupe alcoyle; R3 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle; R4 représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy, alcoyle ou alcoylamino), caractérisé en ce que l'on acyle des composés de formule générale II (dans laquelle B4 a la meme signification que ci-dessus et R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle), ou des sels desdits composés9 et qu'on fait réagir ensuite les composés ainsi obtenus, répondant à la formule III (dans laquelle R, R1 et R4 ont la même signification que ci-dessus), ou des sels de tels composés, avec des composés de formule IV R2 - COCH2CH2COOR IV (dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus) et que, le cas échéant, dans les composés ainsi obtenus, répondant à la formule V (dans laquelle-R, R1, R3 et R4 ont la même signification que cidessus), on élimine le groupe -NH-COR et/ou on saponifie le groupe ester contenu dans le radical R3. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, comme agent acylant, un ester, un anhydride d'acide, un halogénure d acide ou un anhydride mixte ou un mélange d'anhydrides. 3 - Procédé selon les revendications i et 2, caractérisé en ce que l'on effectue l'acylation au moyen d'un halogénure d'acide, en présence d'un agent basique fixateur d'acides0 4 - Procédé selon les revendications t à 3, caractérisé en ce que l'on n'isole pas les composés de formules III et/ou V du milieu réactionnel. 5 - Composés de formule III et leurs sels. 6 - Dérivés phénylhydraziniques suivants : &alpha;-(p-chloro- benzoyl)-ss-(formyl)-p.méthoxy-phénylhydrazine ; -(p.chloro- benzoyl)-ss-(acétyl)-p.méthoxy-phénylhydrazine ; & (p. chloro- benzoyl)- > -(propionyl)-p.méthoxy-phénylhydrazine. 7 - Composés de formule V et leurs sels 8 - A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 5 ou 6.