Brevet FR2042293A1 — publié le 19710212

La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques ayant une activité biologique précieuse. Selon l'une de ses caractéristiques, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe hydroxy, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, A et B sont des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une seconde liaison de valence entre les deux atomes d'azote sur lesquels ils sont fixés. La Demanderesse a découvert que les composés répondant à la formule générale (I) présentent un large spectre d'activité antibactérienne; ils sont particulièrement utiles pour lutter contre les bactéries Gram-négatives, particulièrement celles présentes dans des infections du système urinaire comme, par exemple, Escherichia coli et Proteus spp. Ils sont egal-ement intéressants pour lutter contre Trichomonas spp. et Candida spp En conséquence, les composés sont utilisables pour lutter contre les infections du système urinaire, par exemple la cystite, et les infections du vagin, par exemple la vaginite. Tous les composés répondant à la formule générale (I) ne pos sèdent pas le même degré d'activité, qui varie suivant la position du groupe hydroxy et suivant la nature et la position du groupe R. Un groupe de composés préférés est constitué par ceux répondant à la formule générale (li) dans laquelle R est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupe hydroxy, nitro, méthyle ou méthoxy, et A et B ont les significations précitée s. Sont particulièrement préférables les composés répondant aux formules générales (III) à (v) suivantes dans laquelle R est le chlore, le brome ou le fluor, particulièrement en position 3; dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe nitro, particulièrement en position 4; dans laquelle R est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor, ou un groupe méthyle, métho, hydroxy ou nitre, particulièrement 3-chloro, 3-bromo, 3-fluoro, 3-méthyle, 3-méthoxy, 3-hydroxy, 5-chloro, 5-bromo, 5-fluoro, 5-nitro, 5-méthyle, 5-méthoxy ou 5-hydroxy. Les composés répondant à la formule générale (V) sont tout particulièrement préférables. D'une façon générale les composes répondant aux formules générales (I) à (V) dans lesquels A et B forment ensemble une seconde lIaIson de valence entre les atomes d'azote auxquels ils sont fixés (composes azoïques) sont préférables aux composés correspondants répondit aux formules générales (I) à (v) dans lesquels A et B sont séparément tous deux des atomes d'hydrogène (composés hydrazoïques). L'une d2s raisons en est que les composes azoïques sent plu faciles à préparer que les composés hydrazoï- quest.En outre, la Demanderesse pense que lorsque les composés hydrazoïques sont introduits dans l'organisme animal, ils se transfornent en les composés azoïques correspondants. Les composés répondant à la formule générale (T) peuvent être préparés par des procédés classiques connus pour la préparation de composés azoïques et hydrazoïques. On trouvera ci-dessous des exemples de procédés représentatifs (dans tous les cas, les conditions réactionnelles exactes découleront à l'évidence, pour les spécialistes, de leur savoir, de la littérature concernant les techniques antérieures et des exemples donnés ci-après). Composés Hydrazoïques (1) par réduction de composés répondant à la formule générale (vi) de manière classique, par exemple par hydrogénation en présence de catalyseurs courants tels aue platine, palladium, etc; (2) par élimination d'un groupe protecteur W d'un composé répondant à la formule générale (VII) (VII) d'un certain nonmbre de manières, par exemple :: dans laquelle X est un halogène ou un alcoxy(inf.)carbonyloxy; 3 ~ ?, suivi-de "Uraitement acide, par exemple i4Cl}EtO;I t T T 5 Le groupe W peut être n'importe quel groupe facilement éliminable du type connu dans Ia technique comme protégeant les groupes hydroxy au cours des réactions.Voici des exemples non limitatifs de ce groupe qui peut être un groupe benzyle, benzyle substitué, trityle, t-butyle, tétrahydropyranyle, méthoxyméthyle, acétyle, SO3M dans lequel M est un cation (par exemple potassium), benzyloxycarbonyle et t-butxycarbonyle. Suivant leur nature, ces groupes protecteurs peuvent être éliminés, par exemple par hydrogénolyse ou hydrolyse. Composés azoïques (3) par réaction d'un composé répondant à la formule générale (VIII) sur la p-benzoquinone; cette réaction est habituellement effectuée en mélangeant une solution aqueuse d'un sel d'addition formé avec un acide d'un composé de formule générale (VIII) avec une solution aqueuse de p-benzoquinone à une température inférieure à 200C, environ; (4) par élimination d'un groupe protecteur Y d'un composé répondant à la formule générale (IX) Les composés répondant à la formule générale (IX) peuvent être obtenus d'un certain nombre de manières, par exemple (c) par oxydation d'un composé de formule générale (VII) dans lequel X est remplacé par Y;; (d) par réaction d'un sel (par exemple d'un sel de métal alcalin) d'un acide répondant à la formule générale (X) avec un sel (par exemple BF4) d'un composé de formule générale (XI): + aleoyle inférieur-0-N-l - O - Y (xI) alcoyle inférieur - tétracétate > de > - CH = N - NH ~q 2 plomb f/ ds plomb HO ÉÉ- CH R N - Nil -- 0Y tétracétate xI) Le groupe Y peut être n'importe quel groupe du type connu dans la technique comme protégeant les groupes hydroxy au cours des réactions et qui est facilement éliminable par un procédé qui ne touche pas à la liaison azo, par exemple par hydrolyse. Comme exemples non limitatifs représentatifs, on citera les groupes trityle, t-butyle, tétrahydropyranyle, méthoxyméthyle, acétyle, S03M dans lequel M est un cation (par exemple potassium), benzyl oxycarbonyle et t-butoxycarbonyle. (5) par oxydation d'un composé répondant à la formule générale (XII) par des moyens classiques, par exemple à l'aide d'oxyde mercurique. On peut obtenir les composés répondant à la formule générale (XII) comme décrit à propos des composés hydrazoiques. Les spécialistes de la technique se rendront facilement compte que, dans certaines des réactions indiquées ci-dessus, il peut être nécessaire (suivant les conditions réactionnelles) de proteger le ou les groupes hydroxy de la fraction par des moyens classiques appropriés, par exemples en utilisant des groupes protecteurs de type W et Y décrits ci-dessus. En conséquence, toutes les réactions appropriées indiquées sous les rubriques "composés hydrazoïques" et "composés azoïques" doivent être interprétées comme comprenant l'utilisation de réactifs contenant lesdits groupes protecteurs classiques appropriés dans la fraction ou dans le groupement utilisé pour obtenir cette fraction. La dose requise de tout composé particulier répondant à la for-ule générale (i) dépend, naturellement, de l'activité du com- posé et de l'utilisation à laquelle on le destine. Pour lutter contre les infections bactériennes du système urinaire, les doses satisfaisantes sont normalement comprises entre 0,1 et 10 mg de composé de formule générale (i) par kilogramme de poids corporel du sujet; lorsqu'il s'agit des composés les plus actifs, des doses de 0,1 à 2,5 mg/kg sont acceptables la dose est de préférence com- prise entre 0,5 c.t 1,0 mg/kg. Les composés de formule générale ( ) peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale, de préférence par voie orale, pour le traitement des infections du système urinaire. Les doses unitaires contiennent normalement de 7 à 700 mg et, mieux, de 7 à 175 mg ou 35 à 70 mg; plusieurs doses par jour, pendant un certain nombre de semaines, peuvent être nécessaires pour éliminer l'infection. Pour le traitement de la vaginite, les composés sont administrés par voie intra-vaginale. L'invention a également pour objet des compositions qui com- prennent un composé de formule générale (i) en association avec des excipients pharmaceutiques connus pour la préparation de préparations appropriées à l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou vaginale. Les compositions contiennent de préférence de 0,1 à 90 j, en poids, d'un composé de formule générale (I). Les compositions pour l'administration par voie orale sont les compositions préférées selon l'invention, et celles-ci sont les formes pharmaceutiques connues pour cette voie d'administration, par exemple comprimés, gélules, sirops et suspensions aqueuses et huileuses. Les excipients utilisés pour la préparation de ces compositions sont les excipients connus dans la technique pharmaceutique. Les compositions préférées sont des comprimés dans lesquels un composé de formule (I) est mélangé avec un diluant inerte classique, par exemple le lactose, en présence agents de désintégration (par exemple : amidon de mais) et d'agents lubrifiants (par exemple : stéarate de magnésium). Ces comprimés peuvent éventuellement être pourvus d'un enrobage entérique obtenu par des procédés connus, par exemple à l'aide d'acéto-phtalate de cellulose. De même, des gélules, par exemple en gélatine dure ou molle, contenant un composé de formule (I), avec ou sans autre(s) excipient(s), peuvent être préparées par des moyens classiques et, éventuellement, pourvues d'un enrobage entérique obtenu de manière connue. Les comprimés et gélules peuvent, de facon appropriée, contenir chacun de 7 à 700 mg, de 7 à 175 mg ou de 35 à 70 mg d'un composé de formule (I). Comme autres compositions, moins préférables tou fois, à administrer par voie orale, on citera par exemple des suspensions aqueuses contenant un composé de formule (I) en milieu aqueux, en présence d'agents de mise en suspension non toxiques (carboxyméthylcellulose, par exemple) ainsi que des suspensions huileuses contenant un composé de formule (I) dans une huile végétale (huile d'arachide, par exemple). Les compositions selon l'invention utilisables pour l'administration par voie rectale sont les formes pharmaceutiques connues pour cette voie d'administration, par exemple des suppositoires à base de beurre de cacao ou de polyéthylène glycol. Les compositions selon l'invention utilisables pour l'administration par voie parent6rale sont les formes pharmaceutiques con nucs pour cotte voie zizi d'administration, par exemple des suspensions stériles en milieux aqueux et huileux, ou des solutions stériles dans le propylène glycol. Les compositions selon l'invention utilisables pour l'administration par voie intra-vaginale sont les formes pnarmaceutiques connues pour cette voie d'administration, par exemple des ovules à base de beurre de cacao ou de polyéthylène glycol, ou des ovules sous forme de comprimés. Dans les compositions selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent éventuellement être associés avec d'autres ingrédients biologiquement actifs compatibles, par exemple avec des composés antibactériens supplémentaires ou des composés classiquement utilisés pour agir sur le pH de l'urine. Les composés de l'invention sont particulièrement applicables pour les infections bactériennes du système urinaire et pour le traitement de la vaginite pour lutter contre Trichomonas spp. et/ ou Candida spp. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1. On introduit une solution de 2-hydroxy-3-méthylbenzohydrazide (5 g) dans l'acide chlorhydrique 0,5 N (100 ml) dans une solution froide ( On prépare de manière semblable les composés indiqués au tà- bîeau I. TABLEAU I. Substituants dans e - p.f. (OC, déc.) 4-oH 201 211 4-OH-3-Cl 211 4-OH-3-Br 220 4-oH-3-No2 206 4-OH-3-CH3 200-2 4-oH-3-F ty2 3-OH-4~No2 180 2-OH 207 2-OIf-3-C1 250 2-OH-5-CH30 204 2-OH-3-CH3 155 2-OH-5-N02 177 2-OH15-F 238 2-OH-5-Cl 229 2-OH-5-Br 210 3,4-(OH)2 226 3,5-(OH)2 214 2,-(OH)2 220 2-OH-3-Br 224 2-OH-3-isoC3H7 138 37 2-OH-3-CH30 188 2-OH-3-secC4H9 115 2,3-(OH)2 196 2-OH-3-N02 206 2-OH-3-isoC4Hg 102 49 2-OH-3-F 207 1 98 3-OH 198 3-oH-4-CH3 204 3-OI-I-4-GH,O }41 3 3-011-2-CH 0 195 3 3-OH-5-N02 226 3-OH-2-Cl 221 2-OH-3-I 210 EXEMPLE 2. Une solution de 4-(3-chloro-2-hydroxybenzoylazo)phénol (5 g) dans l'éthanol (500 ml) est soumise à une réduction catalytique à la pression atmosphérique, en présence de charbon palladié à 10 % (0,5 g). On filtre la solution et on évapore le filtrat sur un évaporateur rotatif. On triture le résidu avec de l'acétone aqueuse à 50 %, on filtre et on lave le résidu à l'acétone aqueuse, et on sèche sous vide. Par recristallisation dans un mélange benzène/ éthanol/pétrole léger, on obtient la N-3-chloro-2-hydroxybenzoyl- N'-4-hydroxyphénylhydrazine, p.f. 204 C. Les autres benzoylazophénols substitués décrits à l'exemple 1 sont catalytiquement réduits par un mode opératoire -similaire, et donnent les hydrazines substituées correspondantes. (On obtient des analyses élémentaires satisfaisantes pour les composs décrits aux exemples 9 et 2). EXEMPLE 3. Pour préparer des comprimés on comprime le mélange suivant dans un appareil approprié, afin d'obtenir des comprimés contenant 50 mg d'ingrédient actif. 4-(3-chloro-2-hydroxybenzoylazo)phénol 50 % Amidon de maïs 15 % Acide stéarique Stéarate de magnésium 2 % Lactose, q.s. pour faire, en poids 100 % EXEMPLE 4. Pour préparer des comprimés à enrobage entérique, on enrobe des comprimés préparés comme décrit à l'exemple 3 à l'acétophtalate de cellulose, suivant la manière classique. EXEMPLE 5. Peur obtenir des gélules, en Introduit le mélange suivant dans des gélules de gélatine dure (taille 3) 4-(3-chloro-2- hydroxybenzoylazo)phénol 50 mg Lactose 120 mg EXEMPLE 6. Pour obtenir des gélules à enrobage entérique, on enrobe les gélules de l'exemple 5 à l'acéto-phtalate de cellulose, suivant la manière elassique. EXEMPLE 7. On prépare des ovules moulés, pesant 1 g et contenant 50 mg de 4-(3-chloro-2-hydroxybenzoylazo)phénol, de manière classique, en utilisant une base constituée par Monostéarate de glycéryle (non auto-émulsionnable ) 150 mg Beurre de cacao 800 mg EXEMPLE 8. On prépare des ovules vaginaux comprimes, contenant les ingrédients suivants 4-(3-chioro-2-hydroxybenzoylazo)phénol 50 mg Cellulose microcristalline 400 mg Dextrose 450 mg - REVENDICATIONS. 1 - Composés de formule dans laquelle R est l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, nitro, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, A et B sont des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une seconde liaison de valence entre les deux .tomes d'azote auxquels ils sont fixés. 2 - Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupe hydroxy, nitro, méthyle ou méthoxy. 3 - Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R est le chlore, le brome ou le fluor, et A et B sont tels que définis à la revendication 1. 4 - Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que R est en position 3. 5 - Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe nitro, et A et B sont tels que définis à la revendication 1. 6 - Composés suivant la revendication 5, caractérisés en ce que R est un groupe 4-nitro. 7 - Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy ou nitro, et A et B sont tels que définis à la revendication 1. 8 - Composés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R est un groupe 3-chloro-, 3-bromo-, 3-fluoro-, 3-méthyle=, 3-méthoxy-, 3-hydroxy-, 5-chloro-, 5-bromo-, 5-fluoro- 5-nitro-, 5-méthyle-, 5-méthoxy- ou 5-hydroxy. 9 - Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que A et B sont tous deux des atomes d'hydrogène. 10 - Le 4-(3-chloro-2-hydroxybenzoylazo)phénol. il - A titre de médicament, un composé suivant l'une quelcon que des revendications précédentes, en particulier comme antibactérien.