Brevet FR2043478A1 — publié le 19710219

la présente invention a pour objet un médicament présentant en particulier des propriétés anti-arythmiques et anesthésiques, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé cyclique àchaine latérale aminée de formule dans laquelle A est pyridyle ou phényle éventuellement substitué par au moins un halogène ou au moins un groupe alcoxy, alcoyle ou trifluorométhyle, R, R et R2 sont lthydrogne ou alcoyle, les deux R étant identiques ou différents, ou R1 et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle, Rnétant pas l'hydrogène quand A est phényle non substitué, ou un de ses sels non toxiques d'addition avec les acides, et un véhicu- le ou excipient thérapeutiquement administrable. De préférence, dans la formule I précitée, les groupes alcoyles et les portions alcoyle des groupes alcoxy sont des alcoyle inférieurs et l'hétérocycle azoté est la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine ou la pipérazine. Pour préparer les composés I on peut faire réagir un alcoolate de formule A -(CHR)2 - O - M (Il) dans laquelle M est un métal alcalin, de-préférence le sodium, et A et R ont les significations précitées, sur un dérivé halo géné de formule dans laquelle X est un halogène, par exemple le chlore, et R et R2 ont les significations précitées. la réaction s'effectue généralement en milieu anhydre, avec ou sans solvant, à la température du reflux ave' libératian d'halogènure métallique, par exemple de chlorure de sodium. On peut préparer ltalcoolate II de départ in situ par action d'un métal alcalin, de préférence le sodium, ou d'un hydrure metallique sur un alcool de formule A -(CER)2 - oE. On a trouvé que les composés I jouissent de propriétés antiarythmiques, ce qui les rend précieux pour soigner les affections cardiovasculaires. Ils sont en outre utilisables pour des-anesthésies locales. Les exemples suivants illustrent le procédé de préparation des composés I. Exemple j2 1 A = orthochlorophényle R = H R = R2 =éthyle 31,3 g (0,2 mole) d'o-chlorophényl-2 éthanol dissous dans 50 ml de benzène anhydre sont introduits en 1/2 heure dans une suspension de 9,6 g (0,2 mole) d'hydrure de sodium dans 200 ml de benzène. Le dégagement d'hydrogène est achevé par chauffage progressif jusqu'à ébul litron. en 1/2 heure. Après refroidissement, on introduit, goutte à goutte, en agitant, une solution de 0,2 mole de diéthylamino-2- chloroéthane dans 200 ml de benzène. Le mélange est porté à reflux pendant 5 heures, refroidi, filtré, puis évaporé. Le résidu huileux est distillé sous pression réduite. eb0,06 = 98 - 99iC - Rendement 67 % Analyse : C14H22C1 No Çalc. % C : 65,73 H : 8,67 Cl s 13,86 Tr. 66,40 9,06 13,87 N : 5,48 5,39 Exemple ia 2 A = para-n-butoxy-phényle R = H R1 = R2 = C2H5 13,6 g ( 0,07 mole) de p-butoxyphényl-2-éthanol en solution dans 30 ml de benzène sont transformés en dérivé sodé au moyen de 3,36 g (0,07 mole) d'hydrure de sodium, dans 50 ml de benzène. Après un chauffage pendant 1/2 heure, jusqu'à ébullition, on refroidit à 252C et introduit 0,07 mole de diéthylamino-2-chloroéthane en solution benzénique. La réaction est terminée après 6 heures de chauffage à reflux.- la solution benzénique est filtrée, évaporée, et l'huile résiduelle distillée eb0,06 = 138 - 14-3 -C - Rendement 84 % La base est transformée en chlorhydrate par addition de 29ml de solution éthérée dtHCl 2,02 N (=0,059 mole). Le précipité formé est essoré, séché et recristallisé dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle F 94 C. Analyse C18H31NO2HCl Calez % C : 65,53 H : 9,78 Cl : 10,75 Tr. 65,63 10,o 10,83 ExemPl-e 2 -3 A une suspension de 10,44 g dthydrure de sodium à 50 % (0,218 mole) dans 270 ml de benzène anhydre, portée à reflux, on ajoute lentement une solution de 27,2 g (0,2 mole) de phényl-2propanol dans 60 ml de benzène. Le reflux est prolongé jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. Après refroidissement, on introduit 27 g(O,2 mole) de chloro-2-diéthylamino-éthane dissous dans 60 ml de benzène, et on chauffe à reflux pendant 5 heures. le benzène est ensuite évaporé et le résidu, repris par 100 ml d'eau, est extrait à ltéther. La base dissoute dans lséther est extraite par HCl à 10 %, puis libérée a nouveau par alcalinisation, lavée à l'eau, séchée et distillée. eb12 = 147 C - Rendement 82 % Analyse : Cî5HssNO Calc. % C : 76,5 H : 10,6 N :- 5,95 Tr. C : 76,o H : 16,8 N : 6,2. Exemple N 4 A = diméthyl-2,6-phényle R = H R = R éthyle. On ajoute en 1 heure, une solution de il g de (diméthyl-2,6 phényl)-2-éthanol et de 25 cm3 de benzène sec à une suspension de 3,85 g d'hydrure de sodium à 50 % et de 100 cm3 de benzène sec, portée au reflux, puis on entretient le reflux jusqu'à cessation du dégagement gazeux, soit 4 heures. On refroidit à 20-252C et on ajoute en 10 minutes une solution de Il g de chloro-2 diéthylamino-1 éthane et de 10 cm3 de benzène sec et on chauffe au reflux durant 5 heures.On élimine le solvant, on reprend à l'eau (50 cm3), on extrait à l'éther ( 3 x 80 cm3), on lave les extraits éthérés avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (2 x 100 cm3), on alcalinise avec de la lessive de soude, on extrait à l' éther -( 3 x 80 cm3), on lave à l'eau (100 cm3), on sèche sur driérite, on concentre et on distille sur colonne vireux. On obtient 16 g d'huile incolore. eb sous 0,1 imnHg : 98 - 1002C. On forme 13,6 g de chlorhy drate dans l'éther - F (capillaire) : 117 -1182C On le recristallise dans 5 volumes d'acétone. On obtient 10 g de produit blanc F(capillaire) : 119-120 C. Analyse : Cl6W7N0, HCl Calc. % C : 67,22 H : 9,87 N : 4,905 Tr. 67,03 10,oo 5,05-5,01 Cl : 22,40 12,38 -12,42 On a préparé de la meme manière les composés suivants A R R1 R2 Base Rdt.Sel parachlorophényle H éthyle éthyle eb0,03= 99-103 C 71 % métachlorophényle H éthyle éthyle eb0,03=102-1042C 62 % paraméthoxyphényle H éthyle éthyle eb0,03= 97-1022C 34 % paraméthylphényle H éthyle éthyle eb0,1 = 99-103 C 74 % chlorhydrate p = 972C pyridyle-4 H éthyle éthyle eb0,06=111-113 C chlorhy drate F=139-140iC métatrifluoro méthylphényle H éthyle éthyle eb0,1 = 78-79 C diméthoxy-3 '4 phényle H éthyle éthyle eb0,2 =130-1332C 80 % Ainsi qu'on l'a déjà mentionné, les composés I présentent d' intéressantes propriétés thérapeutiques mises en évidence par les études pharmacologiques dont les résultats sont rapportés ci-des sous. 1) Sur des coeurs isolés de lapins, perfusés avec une solution physiologique, à 37 C, on a déterminé la longueur de la période réfractaire, consécutive à une contraction cardiaque, période pendant laquelle le tissu myocardique ne répond plus à une stimulation électrique externe. L'introduetion des substances étudiées dans le liquide de perfusion provoque un allongement de cette période de repos, représentant une diminution des possibilités d'apparition d'extrasystoles. Les résultats obtenus avec les composés I dans lesquels R est l'hydrogène et R1 et R2 sont des radicaux éthyle sont résumés dans le tableau I suivant TABIAU I Composé dans lequel % d'allongement de Concentration dans A est : la période réfrac- le liquide de pertaire fusion Orthochlorophényle 50 % 1 ytg/ml Para-n-butoxyphényle 30 % 2 Parachlorophényle 30 % 2 Métachlorophényle 43 % 2 Paraméthoxyphényle 42 % 10 Pyridyle-4 40 % 10 m-trifluorométhylphényle 30 Vo 1 ffl/ml p-méthylphényle 25 % 1 " diméthyl-2,6 phényle 45 % 2 2) Sur des lapins anesthésiés, le coeur, in situ, est stimulé électriquement au moyen d'un appareillage électronique adéquat, selon une fréquence réglable.Lorsqu'on augmente cette fréquence de stimulation, il s'ensuit une accélération des contractions cardiaques, jusqu a une valeur maxima à laquelle le coeur cesse de suivre le rythme qui lui est imposé. La diminution de l'excitabilité cardiaque, provoquée par I' administration d'antifibrillants, est évaluée par l'abaissement de la fréquence maxima suivie par le coeur de l'animal. 3) Des fibrillations cardiaques ont été provoquées chez le rat, par injection de nitrate d'aconitine par voie I.V. à la dose de 7 L'administration, en perfusion, des substances antifibrillantes commencée 1 heure avant l'injection d'aconitine, assure une protection des animaux. 4) Des arythmies ou des fibrillations ventriculaires sont provoquées, chez le chien, après ligature de l'artère coronaire antérieure gauche. Le pré-traitement des animaux par une substance antifibrillante empêche ou retarde l'apparition de fibrillations mortelles. Enfin, les effets toxiques cardiaques éventuels sont appréciés sur le coeur isolé ou sur l'animal entier, par la diminution d'amplitude des contractions sous l'effet de l'administration des substances étudiées. Les résultats obtenus avec les composés I, dans lesquels R est l'hydrogène et X et R2 sont des radicaux éthyle, sont résumés dans le tableau ci-dessous. TABLEAU Il Action Composé dans lequel sur le lapin sur le rat sur le chien A est .Abaissement de Protection Protection Toxicité la fréquence contre 1' contre cardia maxima suivie aconitine l'arythmie que o-chlorophényle - +(60%) à 0,5 mg/Kg/min. p-n-butoxyphényle - +(255o) à 0,5 mg/kg/min. - forte p-chlorophényle - +(30%) à 1 mg/kg/min. m-chlorophényle - O - forte para-méthoxyphényle - O pyridyle-4 O m-trifluorométhyl -20$ (à 5 mg/ +(25%) à + kg/ I.V.) 1mg/kg/min. + assez forte kg/ I.V. ) i mg/kg/min. forte p-méthylphényle 0 0 + diméthyl-2,6 -50 à 67% + à 0,2 mg/ + à 1 mg/ phényle (à 5 mg/kg/ kg/min. kg/V faible I.V.) + résultats nets ++ à 0,5 mg/ ++ proteetion totale. kg/min. Ces propriétés confèrent aux produits de l'invention un in tsêt thérapeutique considérable dans le traitement des arythmies et des fibrillations cardiaques, en particulier lorsqu'ils sont dénués d'effet toxique appréciable pour le myocarde (cas du dérivé ou A = diméthyl-2,6 phényle). Dans ces indications, on peut administrer les médicaments contenant les composés I par voie orale ou parentérale, la seconde étant préférée pour des-traitements d'attaque et la première pour des traitements d'entretien. Ia posologie quotidienne est en général comprise entre 100 mg et 1 g de principe actif, pour la voie orale (sous forme de gouttes, ou de comprimés contenant 50 à 200 mg de principe actif par unité de prise, associé aux excipients usuels). RE~VENoICATIONS 1. Médicament présentant en particulier des propriétés antiarythmiques et anesthésiques, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un composé de formule dans laquelle A est pyridyle-4, phényle, phényle substitué par au moins un halogène ou par au moins un groupe aleoxyayant jusqu'à trois atomes de carbone, alcoyle ou trifluorométhyle, R, R1 et R2 sont de l'hydrogène ou alcoyle, les deux R étant identiques ou différents, ou R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un-hétérocycle, R n'étant pas de l'hydrogène quand A est phényle non substitué, ouçun de ses sels non toxiques d'addition avec les acides, et un véhicule ou excipient thérapeutiquement administrable 2.Médicament selon la revendication 1, comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule I dans laquelle les groupes alcoyle sontsses radicaux inférieurs 3. Médicament selon la revendication 1, comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule I dans laquelle l'étéro- cycle est la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine ou la pipérazine 4. Médicament selon la revendication 1, dont le principe actif est le p-chlorophénéthoxy-2 diéthylamino-l-éthane, le mchlorophénéthoxy-2 diéthylamino-l éthane, le p-méthoxyphénéthoxy-2 diéthylamino-l éthane, le p-méthylphénéthoxy-2 diéthylamino-l éthane, le (phényl-2 propyloxy)-2 diéthylamino-l éthane ou le pyridyl-4' éthoxy-2 diéthylaminoéthane 5. Médicament selon la revendication l, dont le principe est le o-chlorophénéthoxy-2-diéthylamino-l éthane 6. Médicament selon la revendication 1, dont le principe actif actif est le diméhoey-7,4 phénéthoxy-2 diéthylaminoéthane 7. Médicament selon la revendication 1, dont le principe actif est le diméthyl-2,6 phénéthoxy-2 diéthylaminoéthane . 8. Médicament selon la revendication 1, dont le principe actif est le m-trifluorométhylphénéthoxy-2 diéthylaminoéthane 9. Médicament selon la revendication 1, formulée par l'administration par voie orale de 100 mg à 1 g environ de principe actif par jour, de préférence en doses unitaires telles que des comprimés ou des gouttes contenant chacune de 50 à 200mg de prinde actif