Brevet FR2051550A1 — publié le 19740412

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides phényl-imidazolyl-carboxyliques gras, leurs sels, ainsi qu'un procédé permettant de les obtenir et l'application de ces composés comme agents chimiothérapiques. La Demanderesse vient de découvrir que les dérivés d'acides phény1-imid azoly1-carboxy1iques gras de formule générale (I), ainsi que leurs sels, possèdent de bonnes propriétés antimycosiques : k3-C-N R1-Cx/P~r2 s .-x (r+)b~O"%"(0H2)» 12 3 dans la formule (I) R , R et R représentent de l'hydrogène ou des 15 restes alkyle inférieur, X désigne un groupe carboxyle ou le groupement d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique, R^ désigne de l'hydrogène, des groupes alkyle, des restes 0-alkyle et S-alkyle inférieur ainsi que des substituants électronégatifs, n est égal à 5 1 ou 2, m est un nombre entier de 0 à 6 et R désigne un noyau ben-20 zénique éventuellement substitué par les restes définissant R^, ou bien un reste aliphatique. 12 3 Les restes alkyle inférieur (R , R et R ) sont de préférence ceux qui ont 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le reste méthyle. 25 Les groupes alkyle R^ comprennent 1 à 4 atomes de carbone, notamment un atome de carbone, et les restes 0-alkyle et S-alkyle inférieur (R^) comprennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone, la notion de reste alkyle et reste .alkyle inférieur englobant des éventuellement restes alkyle tant à chaîne droite qu'à chaîne/ramifiée, qui peuvent 30 comporter également une liaison double ou triple. A titre d'exemples de substituants électronégatifs (R^"), on mentionne les halogènes F, Cl, Br, I, de préférence Cl, Br et F, un groupe NOg, le groupe CF^ et le groupe CIT, ainsi qu'un groupe SO-alkyle et S02~alkyle, les groupes alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 35 à 4 atomes de carbone, et pouvant être saturés ou insaturés, à chaîne droite ou éventuellement ramifiée. Si R^ désigne un noyau benzénique éventuellement substitué, ce noyau peut porter les substituants définissant R^". Par contre, 70 18613 2 2051550 si R est un. reste aliphatique, il s'agit d'un reste saturé ou éventuellement insaturé, à chaîne droite ou éventuellement ramifiée, en C, à C0, de préférence en C. à C.. naturellement, on entend par 1 o 1 4 restes aliphatiques des restes cycloaliphatiqu.es éventuellement in-5 saturés ayant 3 à 6 et de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le noyau. On entend par groupement d'un dérivé fonctionnel d'-acide carboxylique (X) par exemple le groupe ester, carbonamide ou nitrile. Les portions alcool contenues dans le groupement ester (X) peuvent représenter des restes aliphatiques saturés ou insaturés à 10 chaîne droite ou ramifiée, cycloaliphatiques ou hétéroaliphatiques, éventuellement substitués. Au cas où le reste d'un alcool aliphatique dans le groupement ester représente un groupe alkyle, ce groupe peut être à chaîne droite ou ramifiée,comporter 1 à 18,de préfé rence 1 à 12 atomes de carbone et être éventuellement substitué par 15 un reste aromatique. Si X désigne un groupe carbonamide, il peut avoir la définition d'un groupe carbonamide libre, d'un groupe carbonamide monoalkylé ou d'un groupe carbonamide dialkylé. Les restes alkyle des groupes carbonamide monoalkylés ou dialkylés peuvent comporter 1 à 3 atomes de carbone, de préférence un seul atome de 20 carbone. Les restes alkyle du groupement dialkylearbonamide peuvent aussi former des constituants communs d'un système pentagonal, hexagonal ou heptagonal, et dans le cas du noyau hexagonal, il peut y avoir de préférence en position para un atome d'oxygène ou de soufre, de même qu'un atome d'azote substitué par un groupe alkyle inférieur, 25 ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Comme sels du composé imidazolyle (I), on mentionne de préférence les sels d'acides acceptables du point" de vue physiologique. Des exemples de ces acides comprennent les acides halogéhhydriques, phosphoriques, carboxyliques et hydroxycarboxyliques monofonction-30 nels et bifonctionnels, par exemple les acides acétique, maléique, succinique, fumarique,tartrique, citrique, salicylique, sorbique, lactique, 1,5-naphtalène-disulfonique. Pour obtenir les nouveaux composés de l'invention, on fait réagir des dérivés halogénés'de formule (II) 35 Hal (ii>' \—j 70 18613 3 205i550 4 5 \dans laquelle X, R R , n et m répondent aux définitions données ci-dessus et Hal désigne un halogène, de préférence le chlore) avec des imidazoles éventuellement substitués par des groupes alkyle, en présence d'une base fixant les acides ou d'un excès d'imidazole, de 5 préférence dans un solvant polaire indifférent tel que l'acétonitrile, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le cyclohexane, l'acétone, la diéthyl-cétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, à des températures d'environ 20 à t80°C, de préférence d'environ 50 à 100°C, ou bien en faisant réagir des dérivés halogénés de formule 10 (II) avec des sels de métaux alcalins ou d'argent d'imidazoles éventuellement alkylés, dans un solvant inerte tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, le cyclohexane, à des températures comprises entre environ 20 et 200°C, de préférence entre 50 et 120°C, ou bien en faisant réagir des composés oxy de formule (III) : 15 0H (m), 4- 5 (dans laquelle X, R , R , n et m répondent aux définitions données ci-dessus), avec des imidazoles éventuellement substitués par des 20 groupes alkyle, avec élimination d'eau. les réactions peuvent alors être conduites d'après des procédés connus, par exemple à l'état fondu ou avec élimination azéotropique d'eau en présence de solvants de hauts points d1ébullition, par exemple le xylène, le chlorobenzène, etc., au point d'ébullition du solvant correspondant. En outre, il 25 peut être avantageux, le cas échéant, pour faciliter l'élimination de l'eau, d'ajouter des agents déshydratants tels que, par exemple, des oxydes de métaux alcalino—terreux (MgO, BaO, CaO) ainsi que de 1'alumine. On préfère les composés de formule générale (I) : 30 R3-C —N 1 it II ? R -C C-R (D R5 13 2 35 dans laquelle R et R représentent de l'hydrogène, R représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle et X désigne le groupe carbo- £ £ xyle, le groupe -G00R dans lequel R est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à ou le reste benzyle, ou bien le 70 18613 4 2051550 0 o7 y g groupe ^ dans lequel R et H peuvent être semblables ou \R8 différents et désignent de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien 1 8 5 R et R forment en association avec l'atome d'azote d'amide un noyau morpholino ou un noyau pipéridino, ou bien le groupe cyano et R^ désigne de l'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, nitro ou du C fluor, du chlore et du brome et R désigne le reste phényle, le reste phényle substitué en position para par du fluor, du chlore, 10 du brome, un groupe méthyle, méthoxy ou nitro, ou bien un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 5 atomes de carbone, n est égal à 1 et m est égal à 0-6. On donne ci-après, à titre d'exemple, une énumération de quelques dérivés imidazolyle particulièrement préférés : 15 1) Ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 2) Acide diphényl-imidazolyl-acétique 3) Ester éthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 4} Ester n-propylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 5) Ester isobutylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 20 6) Estez- n-octylique d8 acide diphényl-imidazolyl-acétique 7) Ester n-décylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 8) Ester benzylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 9) Nitrile diacide diphényl-imidazolyl-acétique 10)Ester méthylique d'acide phényl-4-méthylphényl-imidazolyl-acétique 25 11) Ester méthylique d'acide phényl-2-méthylphényl-imidazolyl-acétique 12) Ester éthylique d'acide p-imidazolyl-p,P-^diphenyl-propionique 13) Chlorhydrate de l'exemple 1 14) Ester éthylique diacide phényl-4-chlorophényl-imidazolyl-acétique 30 15) Ester méthylique d'acide phényl-4-chlorophényl-imidazolyl- acétique 16) Ester méthylique d'acide phényl-2-chlorophényl-imidazolyl-acétique 17) Ester éthylique d'acide-phényl-isopropyl-imidazolyl-acétique 35 18) Amide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique . 19) Méthylamide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 20) Diméthylamide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 21) Morpholide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 70 18613 5 2051550 22) Pipéridide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 23) Ester méthylique dsacide bis-(4-chlorophényl)-imidazolyl-acétique 24) Ester méthylique d'acide t>is-(4-tolyl)-imidazolyl-acétique 25) Ester méthylique d'acide bis-(4-bromophényl)-imidazolyl-acétique 5 26) Ester méthylique d'acide biB-(4-fluorophényl)-imidazolyl- acétique 27) Ester méthylique d'acide bis-(4-méthoxyphényl)-imidazolyl-acétique 28) Chlorhydrate dsester éthylique d'acide bis-(4-nitrophényl)-10 imidazolyl-acétique 29) Ester éthylique d'acide phényl-isopropyl-imidazolyl-propionique 30) Ester éthylique d£acide phényl-isopentyl-imidazolyl-propionique 31) Ester méthylique d5acide phényl-éthyl-imidazolyl-isobutyrique 32) Ester méthylique d'acide diphényl-2-méthyl-imidazolyl-acétique 15 33) Ester méthylique d'acide phényl-tertiobutyl-imidazolyl-acétique 34) Tartrate d'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 35) Succinate d'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 36) Sulfate d'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique 20 37) Méthane-sulfonate d'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl- acétique 38) ïïaphtalène-1,5-disulfonate d'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique . Comme composés particulièrement préférés, on indique l'ester 25 méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique et son chlorhydrate. les composés de départ nécessaires pour la préparation des nouveaux composés sont connus et peuvent être o'btenus au moyen de procédés connus. La préparation des substances conformes à l'invention sera 30 décrite à l'aide des exemples suivants ; Exemple 1 70 18613 6 2051550 On chauffe à l'ébullition pendant 18 heures 13 g (0,05 mole) d'ester méthylique d'acide diphényl-chloracétique (P.E.Q ^ = 140°C, préparé à partir de chlorure d'acide diphényl-chloracétique et de méthanol selon "Ber." 22, 1537), avec 10 g d'imidazole dans 5 100 ml d'acétonitrile. Après avoir chassé le solvant par distillation sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait au chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation sous vide et on recristallise le résidu dans un peu d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'ester méthylique d'a-10 cide diphényl-imidazolyl-acétique sous la forme de cristaux incolores fondant à 155°C (avec décomposition). Exemple 2 Par saponification de l'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique obtenu dans l'exemple 1 avec de la lessive de 15 potasse en solution alcoolique, on obtient l'acide carboxylique correspondant. Exemples 3-8 En procédant exactement comme dans l'exemple 1, on obtient les composés 3 à 8 à partir de 13,7 g d'ester éthylique d'acide 20 diphényl-chloracétique (0,05 mole) ('Ber." 22. 1537), l'ester éthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 104°C, à partir de 14,4 g d'ester propylique d'acide diphényl-chloracétique (P.E.q ^ = 155°0), l'ester propylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 71°C, à partir de 15,1 g d'ester isobutylique d'acide diphényl-25 chloracétique (P.E.q 2 = 150°C), l'ester isobutylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique sous la forme d'une huile, à partir de 16,0 g d'ester octylique d'acide diphényl-chloracétique (P.E.q ^ = 195°C), l'ester n-octylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique sous la forme d'une huile, à partir de 19,3 g d'ester décylique 30 d'acide diphényl-chloracétique, l'ester décylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 48°C et, à partir de 16,8 g d'ester benzylique d'acide diphényl-chloracétique, l'ester benzylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique sous la forme d'une huile. L'imidazole est utilisé comme second composant réactionnel dans ces exemples. 70 18613 Exemple 9 2051550 On chauffe à l'ébullition pendant 18 heures 5,9 g de diphényl-chloracétonitrile (préparé à partir de diphényl-chloracéta-10 mide ("Ber." 41 3593) par chauffage dans de 1'oxychlorure de phosphore ; F-E.q ^ = 130°C) avec 5 g d'imidazole dans 50 ml d'acéto-nitrile. L'acétonitrile est chassé par distillation sous vide. Après traitement avec 20 ml dseau, on extrait au chlorure de méthylène. Le solvant est chassé par distillation sous vide, après sé-15 chage. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient ainsi le diphényl-imida-zolyl-acétonitrile fondant à 98°C. Exemple 10 On chauffe à l'ébullition pendant 16 heures 13,7 g d'ester 20 méthylique d'acide phényl-p-tolyl-chloracétique (préparé à partir de bromure de p-toluyl-magnésium et d'ester méthylique d'acide.ben-zoyl-formique et traitement au pentachlorure de phosphore (P.E.q ^ = 150°C)) avec 10 g d'imidazole dans 100 ml d'acétonitrile. L'acétonitrile est chassé par distillation sous vide. Le résidu est extrait 25 au chlorure de méthylène après traitement avec 50 ml d'eau. La solution dans le chlorure de méthylène est distillée sous vide et le résidu est recristallisé dans un peu d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'ester méthylique d'acide phényl-p-tolyl-imidazolyl-acétiqae fondant à 146°C. 30 Exemple 11 En procédant d'une manière analogues on obtient à partir de l'ester méthylique d'acide pliény 1-o«toluy 1 -ehlo r ac é t i que (P •SoG,4 ~ 160°C), l'ester méthylique d5acide phényl-o=toluyl-iraidazolyl-acétique fondant à 148°C. 35 Exemple 12 On chauffe à 1?éballitioa vendant 16 heures 14,4 g (0,05 mole) d'ester éthylique d'acide p-chloro-p,g-diphényl-propioiiique (préparé à partir d'ester éthylique d'acide p-oxy-p,p-diphényl- 70 18613 8 2051550 propionique ("Ber." 40, 4538) par traitement au pentachlorure de phosphore) dans 100 ml d'acétonitrile, avec 10 g d'imidazole. Le solvant est chassé par distillation sous vide, le résidu est additionné de 50 ml d'eau, puis extrait au chlorure de méthylène. Après 5 séchage, on distille sous vide. On obtient ainsi l'ester éthylique d'acide (3-imidazolyl-(3, p-diphényl-propionique sous la forme d'une substance cristalline fondant à 75°C. Exemple 13 On dissout 5 g d'ester méthylique d'acide diphényl-imi.dazolyl-10 acétique de l'exemple 1 dans du tétrachlorure de carbone et on fait arriver du gaz chlorhydrique, en refroidissant. Le tétrachlorure de carbone est séparé par décantation du sel précipité, à consistance graisseuse, et le sel est reprécipité dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de la base mentionnée ci-15 dessus, fondant à 131°C (décomposition). Exemple 1 4 On fait bouillir pendant 16 heures 15,45 g (0,05 mole) d'ester éthylique d'acide phényl para-chlorophényl-chloracétique (préparé à partir de bromure de p-chlorophényl-magnésium et d'ester 20 éthylique d'acide benzoylformique, puis traitement au chlorure de thionyle ; P.E.q ^ = 160°C) avec 10 g d'imidazole dans 100 ml d!acétonitrile. Après avoir chassé le solvant par distillation, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait au chlorure de méthylène. Après séchage, on chasse le solvant par distillation sous vide et on ob- • 25 tient l'ester éthylique d'acide phényl-p-chlorophényl-imidazolyl-acetique sous la forme d'une huile qui se solidifie au bout d'une période prolongée de temps. , Exemple 15 Eh procédant d'une manière analogue, on obtient l'ester 30 méthylique" d'acide phényl-p-chlorophényl-imidazolyl-acétique fondant à 135°0 (acétate d'éthyle). En procédant comme décrit dans l'exemple 14, on obtient l'ester méthylique d'acide phényl-o-chlorophényl-imidazolyl-acétique 35 fondant à 138°C (acétate d'éthyle). On chauffe à l'ébullition pendant 18 heures 12 g (0,05 mole) d'ester éthylique d'acide phényl-isopropyl-chloracétique (P.E.q ^=95°C) 70 18613 9 2051550 avec 10 g d'imidazole et 100 ml d'acétonitrile. Après avoir chassé le solvant par distillation sous vide, on traite avec 50 ml d'eau et on extrait par secousses au chlorure de méthylène. On sèche le chlorure de méthylène et on le chasse par distillation sous vide. 5 On obtient ainsi l'ester éthylique d'acide phényl-isopropyl-imidazo-lyl-acétique sous la forme d'une huile. Exemple 18 On chauffe à l'ébullition pendant 18 heures 12,27 g (0,05 mole) d'amide d'acide diphényl-chloracétique ("Ber." 41» 3593) avec 10 11,8 g d'imidazole dans 100 ml d'acétonitrile. Après refroidissement, on met les cristaux en suspension dans l'eau et on les lave. Après recristallisation dans du méthanol,, on. obtient l'amide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 218°C. Exemple 19 15 On fait bouillir pendant 18 heures 13 g (0,05 mole) de méthylamide d'acide diphényl-chloracétique (préparé à partir de chlorure d'acide diphényl-chloracétique et de méthylamine conformément à "Ber." 41, 3593 ; point de fusion : 108°C) avec 11,5 g d'imidazole dans 100 ml d'acétonitrile. Après refroidissement, on filtre 20 les cristaux à la trompe, on les fait digérer avec de 11 eau et on les lave. On obtient par recristallisation dans le méthanol, le méthylamide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 237°C. Exemple 20 On chauffe à l'ébullition pendant 18 heures 18,1 g de 25 diméthylamide d'acide diphényl-chloracétique (point de fusion : 128°C, préparé comme dans l'exemple 19) avec 15,6 g d'imidazole dans 120 ml d'acétonitrile. On chasse le solvant par distillation sous vide. Après addition de 70 ml d'eau, on extrait au chlorure de méthylène. Après séchage, on chasse le solvant par distillation 30 sous vide et on recristallise le résidu solide dans du méthanol. On obtient ainsi le diméthylamide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique sous la forme de cristaux incolores fondant à 202°C. Exemple 21 En procédant comme décrit dans l'exemple 20, on obtient à 35 partir de 15,5 g de morpholide d'acide diphényl-chloracétique (point de fusion 113°C) et de 11 g d'imidazole dans 100 ml d'acétonitrile, le morpholide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique sous la forme d' une huile. 70 18613 10 2051550 Par addition d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther à une solution de morpholide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique dans l'acétate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate du morpholide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 118°C. 5 Exemple 22 En procédant comme décrit dans l'exemple 20, on obtient à partir de 15,4 g de pipéridide d'acide diphényl-chloracétique (point de fusion 82°C) et de 10 g d'imidazole, dans 100 ml d'acétonitrile, le pipéridide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique fondant à 160°C. 10 Exemple 23 On chauffe à l'ébullition pendant 14 heures sous agitation 162,6 g (0,434 mole) d'ester méthylique d'acide 4,41-dichloro-diphényl-bromacétique (préparé à partir d'ester méthylique d'acide 4,4f-dichloro-benzilique et de pentabromure de phosphore (P.E.q = 15 190°C)) avec 90 g (1,32 mole) d'imidazole dans 1 litre d'acétonitrile. L'acétonitrile est chassé par distillation sous vide. Le résidu est agité deux fois par secousses avec à chaque fois 1,3 litre d'eau pour éliminer l'imidazole, puis il est repris dans 950 ml de chlorure de méthylène et extrait de nouveau par secousses avec 1,8 litre 20 d'eau. Après déshydratation sur du sulfate de sodium, on chasse le chlorure de méthylène par distillation sous vide. On extrait le résidu quatre fois à l'ébullition avec à chaque fois 250 ml d'éther, et on précipite la solution dans l'éther avec de l'acide chlôr-hydrique également dissous dans l'éther, après clarification avec . 25 du charbon. Le précipité est mis à digérer avec de l'éther absolu, il est repris dans du chlorure de méthylène, et il est additionné d'acétate d'éthyle après filtration. Par évaporation du chlorure de méthylène au bain-marie, on obtient des cristaux de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide bis-(4-chlorophényl)-imidazolyl-acétique 30 fondant à 150°C (en se décomposant), les cristaux de ce composé étant incolores. Si l'on extrait par secousses le chlorhydrate avec du chlorure de méthylène et une solution de carbonate de sodium, on obtient une solution de la base. Après séchage de cette base, on 35 distille sous vide et on recristallise le résidu dans de l'éther anhydre. On obtient ainsi les cristaux incolores de l'ester méthylique d'acide bis-(4-chlorophényl)-imidazolyl-acétique fondant à 132°C. 70 18613 2051550 Exemple 24 En procédant comme dans l'exemple 23, on obtient à partir de 13,3 g d'ester méthylique d'acide 4,4'-ditolyl-(x-bromacétique et de 10 g d'imidazole dans 100 ml d'acétonitrile, le chlorhydrate de 5 l'ester méthylique d'acide bis-(4-tolyl)-imidazolyl-acétique fondant à 140°C (en se décomposant), sous la forme de cristaux incolores. Exemple 25 On chauffe à l'ébullition pendant 15 heures 19,4 g d'ester méthylique d'acide 4,4'-dibromo-diphényl-bromacétique (préparé à 10 partir d'ester méthylique d'acide 4,4'-dibromo-diphényl-acétique et de bromosuccinimide) avec 8,4 g d'imidazole dans 8,5 ml d'acétonitrile. On chasse l'acétonitrile par distillation sous vide. On extrait le résidu par secousses deux fois avec à chaque fois 110 ml d'eau, et on décante. On reprend ensuite le résidu dans environ 100 ml de 15 chlorure de méthylène et on extrait de nouveau par secousses avec 80 ml d'eau. Après déshydratation du chlorure de méthylène, on le chasse par distillation sous vide. Le résidu est extrait quatre fois par ébullition avec à chaque fois 100 ail d'éther absolu. L'éther est clarifié avec du charbon et précipité avec une solution d'acide 20 chlorhydrique dans l'éther. Le précipité grumeleux de chlorhydrate est mis à digérer deux fois avec de l'éther absolu, puis repris dans du chlorure de méthylène. Après filtration, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on chasse le chlorure de méthylène par évapo-ration au bain-marie. Après refroidissement, on obtient des cris-25 taux incolores de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide bis-(4-bromophényl)-imidazolyl-acétique fondant à 140°C. Le chlorhydrate est agité par secousses avec du chlorure de méthylène et une solution de carbonate de sodium» La solution de la base dans le chlorure de méthylène est séchée et distillée sous 30 vide. Le résidu est recristallisé dans un peu d'éther absolu. On obtient ainsi les cristaux incolores d'ester méthylique d'acide bis-(4-bromophényl)-imidazolyl-acétique fondant à 135°C. Exemple 26 En procédant comme dans l'exemple 23, on obtient à partir 35 de 40,1 g d'ester méthylique d'acide 4r4-difluoro-diphényl~brom-acétique (P.E.q ^ = 1A3°0, préparé à partir d'ester méthylique d'acide 4,4'-difluoro-diphényl-acétique et de ÎT-broaosuccinimide) et de 23,6 g d'imidazole dans 236 ml d'acétonitrile, le chlorhydrate 70 18613 12 2051550 de l'ester méthylique d'acide bis-(4-fluorophényl)-imidazolyl-acétique fondant à 147°C. A partir de ce composé, on obtient avec une solution de carbonate de sodium, dans le chlorure de méthylène, la base libre fondant à 128°C. 5 Exemple 27 En procédant comme dans l'exemple 23, on obtient à partir de l'ester méthylique d'acide 4,4'-ci.iméthoxy-benziliqu.e (point de fusion 110°C) avec le pentachlorure de phosphore, en passant par l'ester méthylique d'acide 4,4I-diméthoxy-phényl-a-chloracétique, 10 avec 1*imidazole dans l'acétonitrile, l'ester méthylique d'acide bis-(4-méthoxyphényl)-imidazolyl-acétique fondant à 131°C. Exemple 28 En procédant comme décrit dans l'exemple 23, on obtient par un traitement analogue à partir de 10,25 g d'ester éthylique d'acide 15 4,4*-dinitro-diphényl-bromacétique (point de fusion 130°C, préparé à partir de l'ester éthylique d'acide 4,4'-dinitro-diphényl-acétique et de U-bromosuccinimide) et de 5 g d'imidazole dans 70 cm d'acétonitrile, le chlorhydrate de l'ester éthylique d'acide bis-(4-nitro-. phényl)-imidazolyl-acétique fondant à 130°C (en se décomposant), 20 sous la forme de cristaux incolores. En procédant comme dans l'exemple 12, on obtient l'ester éthylique d'acide phényl-isopropyl-imidazolyl-propionique sous la forme d'une huile et, à partir de cet ester, avec une solution 25 d'acide chlorhydrique dans l'éther, le chlorhydrate fondant à 194°C. Exemple 30 En procédant comme décrit dans l'exemple 12, on obtient sous la forme d!ime huile l'ester éthylique diacide phényl-isopentyl-imidasolyl-propionique. 30 Exemple 31 En procédant comme dans l'exemple 12, on obtient sous la forme d'une huile l'ester éthylique d'acide phényl-éthyl-imidazolyl-isobutyrique. Exemple 32 35 On chauffe à l'ébullition pendant 20 heures 13 g (0,05 mole) d'ester méthylique d'acide diphényl-a-chloracétique avec 12,1 g de 2-méthyl-imidazole dans 100 ml d'acétonitrile. On chasse l'acétonitrile par distillation sous vide. On ajoute 200 ml d'eau au résidu 70 18613 13 2051550 et on reprend dans 200 ml de chlorure de méthylène, le chlorure de méthylène est extrait par secousses encore deux fois avec 150 ml d'eau à chaque fois, puis il est déshydraté et distillé sous vide. Le résidu est recristallisé dans un peu d'acétate d'éthyle. On ob-5 tient ainsi l'ester méthylique d'acide diphényl-2-méthyl-imidazolyl-acétique fondant à 136°C. Exemple 33 On chauffe à l'ébullition pendant 17 heures 12,7 g (0,05 mole) d'ester méthylique d'acide phényl-tertiobutyl-chloracétique 10 (P.E.q ^ = 96°C) avec 10 g d'imidazole et 100 ml d'acétonitrile. Après avoir chassé le solvant par distillation sous vide, on traite avec 70 ml d'eau et on extrait par secousses au chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène est encore extrait par secousses sous vide avec 30 ml d'eau, déshydraté, puis chassé par distillation 15 sous vide. On obtient ainsi l'ester méthylique d'acide phényl-tertio-butyl-imidazolyl-acétique sous la forme d'une huile, qui se solidifie au bout d'une période prolongée de temps. Exemple 34 A partir de l'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-20 acétique obtenu conformément à l'exemple 1 et des acides correspondants, on obtient les sels suivants de l'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique : Tartrate acide Point de fusion 135°C (décomp,) -Succinate acide Point de fusion 107°G (décomp.) 25 Sulfate Point de fusion 145°C (décomp.) 'Méthane-suifonate Point de fusion 154°C (décomp.) Naphtalène-1,5-disulfonate acide Point de fusion 229°0 (décomp.) Comme on l'a déjà mentionné, les composés conformes à l'invention et leurs sels possèdent une excellente activité anti-30 mycosique, comme le montrent les essais suivants effectués in vivo et in vitro. L'excellente activité antimycosique in vitro des nouveaux composés ressort des Tableaux I et II. Le type d'action des composés in vitro est principalement 35 fongistatique. Des effets fongicides avec réduction de l'inoculum de 95 fi en 24 heures peuvent être obtenus avec les concentrations inhibitrices minimales doubles à triples. La détermination des concentrations inhibitrices minimales 70 18613 14 2051550 indiquées sur les Tableaux I et II, en y* Par ml de solution nutritive, a été effectuée : a) dans le cas de dermatophytes et de moisissures dans le milieu d1 essai de Sabouraud ; 5 b) dans le cas de levures dans un bouillon à base de sucre de raisin et d'extrait aqueux de viande. La température d'incubation est de 28°C et la durée d'incubation est de 48 à 96 heures. TABLEAU I «^1 0 Concentration inhibitrice minimale en o par ml de milieu d'essai qq dans le cas des micro-organismes suivants ^ UJ Composé de Trichophyton inent. Candida albicans Pen. Aspergillus niger Microsp. l'exemple N° sans sérum avec sérum sans sérum avec sérum commune sans sérum avec sérun felineum 0 u 4 100 3' 10 40 , 4 V* 4 20 A ■P» « S «§4 4 10 10 40 (â 40 20 >100 4 100 20 (i W 10 >100 9 20 100 10 10 10 10 11 to 10 10 l l 14 ."A ; vjv i 4 > 100 4 &s- 10 — j ■ t© . >100 j >100 >100 I D@© H0Q' >100 >100 i t g@ ! " 20 I ' 20 >100 > >100 i ui K) O Ln Ln en o TABLEAU II Concentration inhibitrice minimale en y par ml de milieu nutritif g a o JO g z > 1 ! Trichophyton Candida Pénicillium Aspergillus Miarosporon Composé de ment agropliyt e s albicans commune niger felineum ' avec sans avec sans avec sans l'exemple N° sérum sérum sérum sérum sérum sérum 12 4 20 - - - - - 13 1 4 4 1 21 (Chlor 40 40 100 100 >100 - - - hydrate) 23 (base) 10 4 >100 10 10 100 23 (Chlor 20 10 10 20 4 100 10 hydrate) 25 (base) 40 10 > 100 >100. - 10 25 (Chlor 100 40 40 >100 _ 10 hydrate) 26 10 20 10 4 4 100 27 4 - 10 - - - - - 28 100 100 4 «» 40 > 100 - - . - 29 (base) 40 - >100 - - - - - 29 (Chlor 10 ; - 100 - - - - - hydrate) 30 10 - 1 . - - - - 31 4 - 100 - - - - - 32 >100 >100 Hystoplasma capsulatum Coccidis immitis O 00 cr* uu ct\ to O Ln tn Ln o 70 18613 17 2051550 L'excellente activité in vivo a été démontrée, à titre d'exemple, pour les composés suivants : Ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique (exemple 1) Ester éthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique (exemple 3) 5 Ester n-propylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique (exemple 4) Ester isobutylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique (exemple 5) Ester méthylique d'acide phényl-2-méthylphényl-imidazolyl-acétique (exemple 11) Chlorhydrate d'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-1O acétique (exemple 13) Chlorhydrate de morpholide d'acide diphényl-imidazolyl-acétique (exemple 21) Ester méthylique d'acide bis-(4-chlorophényl)-imidazolyl-acétique (exemple 23) 15 Chlorhydrate d'ester méthylique d'acide bis-(4-chlorophényl)-imidazolyl-acétique (exemple 23) Ester méthylique d'acide bis-(4-bromophényl)-imidazolyl-acétique (base) (exemple 25) Chlorhydrate d'ester méthylique d'acide bis-(4-bromophényl)-20 imidazolyl-acétique (exemple 25) Chlorhydrate d'ester méthylique d'acide bis-(4-fluorophényl)- imidazolyl-acétique (exemple 26) Ester méthylique d'acide bis-(4-méthoxyphényl)-imidazolyl-acétique (base) (exemple 27) 25 Chlorhydrate d'ester éthylique d'acide bis-(4-nitrophényl)-imidazolyl-acétique (exemple 28) A)Traitement par voie orale d'une candidose expérimentale de la souris blanche avec les composés des exemples 1, 3, 4, 5, 11, 13, 21, 23, 25, 26, 27 et 28. 30 Des souris mâles de la race CE, - SPE, pesant 20 à 22 g, - x 6 sont infectées par voie intraveineuse avec 2 à 5 x 10 cellules de Candida albicans par souris. Dans cet essai, les animaux non traités meurent dans un délai de 6 jours à partir du jour de l'infection. Si l'on applique par voie orale 1 à 2 fois par jour 30 à 60 35 mg des composés mentionnés par kg de poids corporel aux animaux infectés, 13 à 16 animaux sur 20, en moyenne, survivent 6 jours après l'infection. Dans le cas du traitement avec le composé de l'exemple 13, il y a même 19 à 20 animaux survivants. La dose optimale pour 70 18613 18 2051550 les composés des exemples 1, 3, 5 13, 23 et 28 est de 2 x 50 mg par kg et par jour, et pour les composés des exemples 4, 11, 21, 25, 26 et 27, elle est de 2 x 60 mg par kg et par jour. Pour l'application par voie orale, les composés sont mis en 5 suspension dans de la gélose glucosée à 0,25 et administrés avec la sonde oesophagienne. B)Traitement parentéral de la candidose expérimentale et de lfhisto-plasmose de la souris avec le composé de l'exemple 13. Dans le cas d'une administration parentérale du composé de 10 l'exemple 13 à une dose de 2 fois 25 mg par kg et par jour, 18 animaux sur 20 survivent 6 jours après l'infection. C)Traitement local de la trichophytie expérimentale du cobaye avec le composé de l'exemple 13. l'infection des animaux est effectuée au moyen du micro-15 organisme Trichophyton mentagrophytes. Le troisième jour après l'infection, le foyer d'infection est traité par application de 0,5 ml d'une solution à 1 ^ de la substance active dans le polyéthylène-glycol 400, une fois par jour. Ce traitement est continué jusqu'au quatorzième jour après l'infection. Pendant la durée de traitement, 20 la dermatose est vaincue. Dans le cas des animaux témoins infectés non traités, il apparaît jusqu'à environ 30 jours après l'infection, des ulcérations sanguinolentes au niveau du foyer d'infection, ainsi qu'une chute des poils. Les composés de formule (I) qui, comme on l'a démontré, 25 possèdent de façon surprenante une excellente activité antimycosique et augmentent donc le nombre des remèdes dont la médecine dispose, peuvent être utiliser pour les maladies suivantes : a) en médeeine humaine : 1. les dermatomycoses occasionnées par des champignons tels que 30 les trichophytes, les espèces du genre Microsporium, les épi- dermophytes, les espèces du genre Aspergillus, Candida albicans et autres levures. 2. des organomycoses occasionnées par dès levures, des moisissures et des dermatophytes. 35 b) en médecine vétérinaire : Dermatomycoses et organomycoses dues à des levures, des moisissures et des dermatophytes. les nouveaux composés de.formule générale I et leurs sels BAD ORIGINAL 70 18613 19 2051550 peuvent être appliqués par voie orale, parentérale, ou localement. En général, il est apparu avantageux d'administrer des quantités d'environ 20 à environ 50 mg par kg de poids corporel et par jour pour obtenir des résultats efficaces. Cependant, il peut 5 éventuellement être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai-et de la voie d'application, mais aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament et du type de sa formulation ainsi que de l'instant ou de l'intervalle de 10 temps où l'administration est effectuée. Ainsi, il peut être suffisant dans quelques cas d'utiliser une quantité inférieure à la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Dans le cas de l'application de plus grandes quantités, il peut être recom-15 mandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. Pour l'application en médecine humaine, on prévoit le même intervalle posologique. Par analogie, les autres indications données ci-dessus sont également valables. Ces agents chimiothérapiques peuvent être appliqués tels 20 quels ou en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration en combinaison avec divers supports inertes, on considère des comprimés, des capsules, une poudre, des compositions pulvérisables, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. 25 Ces supports comprennent des diluants solides ou des charges, un milieu aqueux stérile ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et formes analogues considérés pour une administration par voie orale peuvent être additionnés d'édulcorants et d'additifs analogues. Le composé doué 30 d'activité thérapeutique doit être présent dans le cas mentionné ci-dessus à -une concentration d'environ 0,5 à 90 fo en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour obtenir l'intervalle posologique défini ci-dessus. Dans le cas des applications orales, les comprimés peuvent 35 naturellement contenir aussi des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de "calcium et le phosphate dicalcique, en association avec divers additifs tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre et des substances analogues, ainsi que 70 18613 20 2051550 des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc. En outre, on peut aussi utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la préparation des comprimés. Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou 5 d'élixirs aqueux qui sont destinés à des administrations par voie orale, la substance active peut être utilisée avec divers agents améliorant le goût, divers colorants, émulsifiants et/ou diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et d'autres composés et combinaisons analogues. 10 Dans le cas de l'application parentérale, on peut utiliser des solutions des - substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans le propylèneglycol ou le N",H-diméthyl-formamide aqueux, de même que des solutions aqueuses stériles dans le cas des composés hydrosolubles. Ces solutions aqueuses doivent, 15 en cas de besoin, être tamponnées de façon usuelle, et en outre le diluant aqueux doit au préalable être rendu isotonique par addition de la quantité nécessaire de sel ou de glucose. Ces solutions aqueuses conviennent en particulier pour des injections intraveineuses, intramusculaires et intrapéritonéales. 20 La préparation de ces milieux aqueux stériles est effectuée d'une manière connue. L'application locale s'effectue sous la forme de solutions à 0,5-5 %, de préférence 1 % (par exemple dans le diméthylformamide, la glycérine, l'eau ; un alcool tel que l'éthanol et l'isopropanol ' 25 et des solutions tampons), mais aussi sous la forme d'émulsions, suspensions, poudres et comprimés. Les composés de formule (I) peuvent être contenus dans des capsules, dea comprimés, des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., et peuvent aussi se présenter sous des formes posologiques 30 ruait aire s, chaque dose posologique unitaire étant ajustée de manière à fournir une dose individuelle du composant actif. Des agents antimycosiques déjà connus, comme on l'a mentionné précédemment, ne sont efficaces que contre des levures, comme c'est le cas par exemple de l'amphotéricine B, ou bien ils n'agissent que 35 contre des champignons filiformes, comme c'est le cas de la griséo-■ fulvine. Au contraire, les substances conformes à l'invention agissent, même par application par voie orale, tant contre des 70 18613 21 2051550 levures que contre des champignons filiformes. On doit souligner en particulier que des composés conformes à l'invention sont beaucoup moins toxiques que 1'amphotéricine B et que leur activité est considérablement supérieure à celle de la 5 griséofulvine. A côté de l'action antimycosique, les composés conformes à l'invention exercent également une action contre des protozoaires pathogènes, par exemple des trypanosomes, des Trichomonas, Entamoeba histolytica, les agents responsables de la malaria, de même qu'ils 0 possèdent une action contre les eocci Grain-positifs tels que les staphylocoques, par exemple, et contre des bactéries Gram-négatives, par exemple E. coli. 70 18613 22 2051550 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'acides phényl-imidazolyl-carboxyliques gras, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule R5»C — I Il M 9 . 0^ C-R . - R1/ XîK (R4) ! C*)*™ C-(CIÎ9)~X \-J | 2'm R^ 12 3 10 dans laquelle R , R et Ry désignent de l'hydrogène ou des restes alkyle inférieur et X est un groupe carboxyle ou le groupement' d'un dérivé fonctionnel.d'acide carboxylique, R^" désigne de l'hydrogène, des groupes alkyle, des restes 0-alkyle et S-alkyle inférieur, ainsi que des substituants électronégatifs, n est égal à 1 ou 2, m est un 15 nombre entier de O à 6 et R représente un noyau benzénique éventuellement substitué par des restes définissant R4, ou bien un reste aliphatique, ces dérivés se présentant également sous la forme de leurs sels. 2. Dérivés d'acides phényl-imidazolyl-carboxyliques gras, 20 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule 2 R -fi ,C-R V 25 R7 . . 13.» 2, ~ dans laquelle R et R représentent de l'hydrogène, R désigne un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et X désigne le groupe carboxyle, le groupe -COOR^ dans lequel R^ est un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^ à ou le reste benzyle, ou bien le 30 9 R7 - 0 7 8 groupe £ dans lequel R et R peuvent être semblables \r8 ou différents et représentent de l'hydrogène ou des groupes méthyle, V o R et R pouvant former en association avec l'atome d'azote d'amide 35 un noyau morpholino ou pipéridino, ou bien le groupe cyano, R4 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, nitro, du fluor du chlore et du brome et R désigne le reste phényle, un reste phényle substitué en position para par du fluor, du chlore, du brome 70 18613 23 2051550 25 un groupe méthyle, méthoxy ou nitro, ou un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 5 atomes de carbone, n est égal à 1 et m est égal à 0-6. 3. Procédé de préparation de dérivés d'acides phényl-imidazolyl-carboxyliqu.es gras et éventuellement de leur sel suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des dérivés halogénés de formule : Hal t X-O-CCHg^-X 10 (dans laquelle X désigne un groupe carboxyle ou le groupement d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique, R^ désigne de l'hydrogène, des groupes alkyle, des restes 0-alkyle et S-alkyle inférieur ainsi 15 que des substituants électronégatifss n est égal à 1 ou 2, m est un ET nombre entier de 0 à 6 et R désigne un noyau benzénique éventuelle- 4 ment substitue par les restes définissant R , ou bien un reste aliphatique, et Hal désigne un halogène), avec des imidazoles éventuellement substitués par des groupes alkyle, en présence d'une base 20 fixant les acides ou d'un excès d'imidazole. 4. Procédé de préparation de dérivés d'acides phényl-imidazolyl-carboxyliques gras et éventuellement de leur sel suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des dérivés halogénés de formule ; 7 ^ O-ÇGH,) -X 8 s & m ( v==s"4. & A R (dans laquelle X? R , R n, m et Hal ont les définitions données 30 dans la revendication 3)? avec des sels de métaux alcalins ou d'argent d'imidazoles éventuellement substitués psr des groupes alkyle, dans un solvant inerte à des températures comprises entre environ 20 et 200°C. 5. Procédé de préparation, de dérivés d'acides phényl-35 imidazolyl-carbosyliques gras et éve." i'uellement de leur sel suivant la revendication 1 , caractérisé par- le fait quson fait réagir des composés oxy de formule : 70 18613 24 2051550 ~oh , 4, JDH;(oh^-x ( )ri^ R 4 5 5 (dans laquelle R , R , X, n et m ont les définitions données dans la revendication 3) avec des imidazoles éventuellement substitués par des groupes alkyle, avec élimination d'eau. 6. Compositions chimiothérapiques, caractérisées par le . fait qu'elles présentent une teneur en dérivés d'acides phényl- 1O imidazolyl-carboxyliques gras suivant la revendication 1. 7. Compositions chimiothérapiques, caractérisées par le fait qu'elles présentent une teneur en chlorhydrate d'ester méthylique d'acide diphényl-imidazolyl-acétique. 8. Compositions chimiothérapiques, caractérisées par le 15 fait qu'elles présentent une teneur en dérivés d'acides phényl- imidazolyl-carboxyliques gras suivant la revendication 2.