Brevet FR2027023A1 — publié le 19700925

L'invention a pour objet des composés de la quinazoline monosubstitués en position 4 et doués d'activité biologique, ainsi que leur procédé de préparation. Plus particulièrement, en tant que médicament, les composés de l'invention, qui présentent une activité dépressive intéressante sur le système nerveux central, appartiennent à la caste qui répond à la formule dans laquelle R1 et R2 sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les halogènes > R3 est un alcoyle inférieur, R4 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, un alcoyle inférieur, et -(CH2)n-COOR3 , n étant choisi entre l et 2, et I étant choisi entre O et S. Par l'expression "alcoyle inférieur", on désigne les radi oraux alcoyle qui contiennent de 1 å 4 atomes de carbone. Les composés ci-dessus de la quinazoline ont une activité dépressive intéressante sur le système nerveux central et sont apparus particulièrement appropriés à l'administration par voie buccale. Selon le procédé de l'invention, on prépare ces composés en partant de l'o-nitro-a -bromo-alcoylbenzène que l'on fait réagir pendant quelques heures en milieu alcoolique sur une amine répondant à la formule H2N-R4 dans laquelle R4 a la définition donnée plus hauts On réduit alors l'o-nitro-&alpha;-amino-alcoylbenzène en milieu acide au moyen d'un agent choisi entre le zinc et l'étain, ou bien catalytiquement, on dissoud la diamine ainsi formée dans un solvant inerte comme le tétrahydrofuranne et on la fait agir sur un agent de cyclisation qui peut être choisi entre le phosgène et le thiophosgène en présence d'un agent de condensation tel qu'une amine tertiaire.On sépare alors les composés finaux de quinazoline puis on les purifie, On met en oeuvre le procédé de l'invention de la façon indiquée par le schéma suivant L'étude de l'activité dépressive a été errectuée particulièrement pour la 1, 2, 3, 4-tétrahydro-3-éthyl-4-méthylquinazo- linone (2). On a fait une étude générale de ce composé sur la souris albinos mâle (poids 21-22 g) en l'adminIStrant par voie buccale aux doses due 30, 100, 300 et 1000 mg/kg en suspension dans une solution de gomme arabique à 5%; le volume administré était de 2 ml par 100 g de poids du sujet. On effectuait l'observation des animaux 30, 90 et 300 minutes après le traitement. On a encore efrectué une étude plus approrondie de l'ao- tivité dépressive sur le système nerveux central afin de vérifier l'existence possible d'un effet anticonvulsif et tranquillisant sur la souris. A cet effet, on a déterminé la dose inhibitrice 50 (DI50) dans l'antagonisme aux convulsions provoquées par la strychnine (0,75 mg/kg par voie intraveineuse), par le cardiazole (40 mg/kg par voie intraveineuse), par la nicotine (3 mg/kg par voie intraveineuse) et par électrochoc (60 v pendant 0,1 s). On à étudié l'action tranquillisante sur la souris combattante. Son agressivité était provoquée par des stitalations électriques (60 V, 20 stimulations par seconde durant chacune 5 m s). Aux fins de comparaison, on utilisait le méprobamate ou propyl dicarbamate de 2-méthyl-2-/propanediol (1,3), qui est un composé tranquillisant et anticonvulsif commercial bien connu. Les observations faites sont indiquées sur le tableau suivant DI50 , mg/kg per os mg/kg Composé Strychnine Cardia- Nicotine Electro Souris per os zole choc combat convul- mort conv. mort convul- convul. tante sions sions. 1,2,3,4-tétra hydro-3-éthyl 4-méthylquina zoline(2) 150 150 128 96 73 113 150 inact 1000 inact inact méprobamate 205 120 41 115 160 150 140 1200 de Préparation / l'o-nitro-&alpha;-bromo-éthylbenzène. A 50 g d'al- cool o-nitro-&alpha;-méthylbenzylique dissous dans 180 ml de benzène anhydre, on ajoute lentement, en agitant 10,5 ml de tribronure de phosphore dans 30 ml de benzène, en refroidissant avec de la glace. On secoue alors le mélange pendant 2 heures à la tempéra- ture aibiante, on chauffe jusqu'à l'ébullition et on naintient ainsi pendant 10 minutes.Puis on refroidit le mélange et on le dilue avec de l'eau ; on sépare la couche de benzène et on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodini puis avec de 1 'eau. On sèche 1'extrait sur du sulfate de sodiun anhy- dre, on fait évaporer le solvant sous vide pour obtenir 61 g d'o-nitro -&alpha;-bromo-éthylbenzène sous la forme d'une huile foncée qui se décompose quand on la distille et que l'on utilise donc telle quelle. On donnera naintenant plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention, uniquement à titre d'illustration, sans aucune intention limitative. ElEMPLE 1 1,2,3,4-tétrahydro-3-éthyl-4-méthylquinazolinone(2). A 28 g d'o-nitro-&alpha;-bromo-éthylbenzène dans 250 il de solution à 96% d'alcool éthylique, on ajoute 175 nl d'une solution à 70% de monoéthanolamine et on laisse reposer la solution obtenue pendant 48 heures. On fait évaporer sous vide le solvant et l'excès d'amine, on reprend le résidu solide par l'éther éthylique et on filtre. On obtient 24 g de bromhydrate d'o-nitro-oe-éthylamino- éthylbenzène fondant à 225-230 C. On dissoud à chaud 24 g de-ce composé dans 1 000 ml d'acide acétique glacial et en maintenant la température à 55-600C, on ajoute à la solution, en agitant, 20 g de zinc pulverulent, puis on secoue le mélange pendant au joins une heure de plus. On filtre en recueillant le précipité et on le lave à l'acide acétique. On fait évaporer l'acide acétique sous vide, on alcalinise le résidu dans de l'eau avec une solution de soude à 10% et on l'ex- trait par le chloroforme. En soumettant à l'évaporation les ex- traits séchés, on obtient 14 g d'o-amino-&alpha;-éthylamino-éthylben- zène sous forme d'huile jaune. Â 13 g du composé obtenu ci-dessus, dissous dans 130 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à la température ambiantes 60 ml d'une solution à 48% de phosgène dans du tétrahydrofuranne. On fait évaporer le solvant en 3 à 4 heures, on ajoute goutte à goutte 60 ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant en- viron 1 heure. On ajoute la quantité d'eau nécessaire pour dis soudre le sel et on soumet le mélange à une extraction par l'acO- tate d'éthyle. On fait sécher les extraits, on les soumet à évaporation jusqu'à siccité ; le résidu cristallin, repris par l'éther et filtré, est formé de 6,6 g de 1,2,3,4-tétrahydro-3-éthyl-4-méthyl- quinazolinone(2) fondant à 167-168 C. après cristallisation à partir du benzène, le composé fond à 169-170 C. EXmPLE 2 1,2,3,4-tétrahydro-3-carbéthoxyméthyl-4-méthylquinazoli none(2) On fait réagir à l'ébullition 16 g d'o-nitro-&alpha;-bromo- éthylbenzène avec 20 g de chlorhydrate de glycinate d'éthyle et 20 ml de triéthylamine. On réduit par le zinc le produit de la réaction, comme décrit à l'exemple 1. On obtient 13 g d'o-amino- &alpha;-carbéthoxyméthylamino-éthylbenzène sous forme d'huile brute. On cyclise par le phosgène 13 g de ce composé comme décrit à l'exemple 1 et on obtient 3,65 g de 1,2,3,4-tétrahydro-3-carbé- thoxyméthyl-4-méthylquinazolinone(2) qui, après cristallisation à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole, fond à 120-125 C. EXEMPLE 3 1,2,3,4-tétrahydro-3-(ss-diéthylaminoéthyl)-4-méthylquina zolinone(2) On fait réagir 15,4 g d'o-nitro-&alpha;-bromo-éthylbenzène sur 15,4 g de N,N-diéthyl-éthylènediamine et on réduit comme dans l'exemple 2. On obtient 8 g de 2-diéthylaminoéthyl-o-amino-&alpha;- méthyl-benzylamine sous forme d'huile brute. On cyclise alors ce composé par le phosgène coime dit à l'exemple 1, on dissoud le produit brut dans du benzène et on chromatographie sur de l'alumine. En éluant avec un mélange benzêne/chloroforme, on obtient 2,8 g de 1,2,3,4-tétrahydro-3-(ss-diéthylaminoéthyl)-4-méthylqui nazolinone(2), fondant à 90-92 . Le picrate correspondant fond à 170-178 C et l'oxalate à 103-105 C. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de composés de la quinazoline répondant à la formule dans laquelle Ri et R2 sont choisis dans le groupe coMprenant l'hydrogène et les halogènes, R3 est un alcoyle inférieur, R4 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, un alcoyle infé R3 rieur, -(CH2)n-N# et -(CH2)n-COOR3 , n étant choisi entre 1 R3 et 2 et i étant choisi entre 0 et S, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé o-nitro répondant à la formule t dans laquelle R1, R2 et R3 ent la signification ci-dessus, sur une amine H2N-R4 dans laquelle R4 a la définition ci-dessus, pour obtenir une o-nitroamine, que l'on réduit ensuite en milieu acide au moyen d'un agent choisi entre le zinc et l'étain, ou bien catalytiquement, pour obtenir une di amine , et on fait réa- gir celle-ci avec un composé choisi entre le phosgène et le thiophosgène en présence d'une amine tertiaire. 2) Composés de quinazoline répondant à la formule t dans laquelle R1 et R2 sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les halogènes, R3 est un alcoyle inférieur, R4 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, un alcoyle inférieur, et -(CH2)n-COOR3 , n étant choisi entre 1 et 2, et X étant choisi entre 0 et S. 3) 1,2,3,4-tétrahydro-3-éthyl-4-méthylquinazolinone(2). 4) 1,2,3,4-tétrahydro-3-carbéthoxyméthyl-4-méthylquinazolinone(2). 5) 1,2,3,4-tétrahydro-3-(ss-diéthylaminoéthyl)-4-méthylquinazolinone (2).