Brevet FR2020166A1 — publié le 19700710

La présente invention a pour objet de nouveaux acides naph-' tisoxazolyl-alcanoiques et leurs dérivés et des procédés pour -les préparer. Selon l'invention, il est prévu des acides naphtisoxazolyl- alcanoiques et leurs dérivés représentés par la formule générale suivante dans laquelle le cycle Â peut être substitué par des substituants facultatifs, le cycle B peut avoir une double liaison A C4(5)' RI représente un groupe méthylène et R représente un groupe hydroxyle, un groupe OM (où M est une base), un groupe alcolxy, un groupe amino, un groupe amlnoalcoxy ou un groupe aminoalcoylamino. Les composés nouveaux représentés par la formule générale (I) ci-dessus ont d'excellentes activités analgésiques, anti pyrAtiqes et anti-inflammatoires et sont utiles comme médicaments non stéroïdaux. Dans la formule générale (I) ci-dessus, le cycle Â peut être mono-, di- ou tri-substitué par des substituants facultatifs ; par exemple des groupes alcoxy tels gWe méthode, éthoxy, n- ou iso-proposy et n-, iso-, sec- ou tert-butyle, de préféren- ce des groupes alcoxy de 4 atomes de carbone ou moins; des groupes alcoyle tels que méthyle, éthyle et n- ou iso-propyle, de préférence des groupes alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins; et des atomes d'halogènes comme de brome, de chlore et d'iode. Le cycle B peut être saturé en C4(5) ou avoir une double liaison en 04(5) et R1 représente un groupe méthylène. Dans le cas où R dans la formule (I) ci-dessus est un groupe alcoxy, ce peut être l'un quelconque des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, n-, iso- ou tert-butoxy, amylose et hesénoxy, mais un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone est spécialement préféré.Dans le cas où R dans la formule générale (I) ci-dessus est un groupe amino, ce peut 8tre un groupe représenté par la formule dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alcoyle tel que éthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, de préférence un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins; et les groupes alcoyle R5 et R6 peuvent être reliés di rectesont l'un à l'autre ou par l'intermédiaire dtun atome d'oxygène ou d'azote pour former avec l'atone d'azote un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comme les groupes pyrrolydino, pipéridino, N-alcoyl-pipérazino et morpholino. Comme groupe QU dans la formule générale (I) ci-dessus, on peut citer ONa, OK, OAl1/3, OCa1/2' OMg1/2' ONH4 et Om (où M est une base organique). Comme base organique, on peut mentionner des amines comme la morpholine, la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine et la pyrrolidine. Dans le cas où R dans la formule générale (I) ci-dessus représente un groupe ainoalcoxy ou aminoalcoyl-amino,.les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale suivante dans laquelle A, B, R1, R5 et R6 ont les mêmes significations que défini ci-dessus, R7 est un groupe alcoyle tel que méthylè- ne, éthylène, éthylidène, 1,2- ou 1,3-propylène, propylidène, ou 1,4-butylbne, de préférence un groupe alcoylène de 4 atomes de carbone ou moins, et Y EeprOsente l'oxygène ou un groupe représenté par la formule j (dans laquelle R8 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle de -N-4 atomes de carbone ou moins tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle). Pour une meilleure illustration des composés de la formule générale (I) ci-dessus, on cite les exemples particuliers ciaprès (1) Acides napht (2,1-d) isoxazolyl-3-alcanoïuques de la formule et leurs sels,comziie les suivants acide 4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazolyl-3-éthanoïque, acide 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d)isoxazoly-3-éthanlïque, acde 8-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazolyl-3-éthanoïique, acide 7,8-diméthoxy-4,5-dihydronapht-(2,1-d)isoxazolyl-3 éthanoique, acide napht5(2,1-d)isoxazolyl-3-éthanoïque, acide 6-chloro-7-méthoxy-naphto(2,1-d)isosazolyl-3-éthAnoïqueset sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'aluminium, sels d'ammonium, sels de morpholine, sels de pyridine et sels de choline des acides libres mentionnés ci-dessus. (2) Enteras d'acides alcanoiques de la formule- générale (III) comme les 3-méthoxgméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-éthoxyméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-tert-butoxyméthyl-4,5-dihydronaphtA(2,1-d)-isoxazole, 3-éthoxyéthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-méthoxyméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-méthoxyméthy-napht(2,1-d)isoxazole et le 3-méthoxyméthyl-6-chloro-7-méthoxynapht(2,1-d)isoxazole, (3) imides d'acides alcanoiques de la formule générale III comme les 3-carbamoylméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-éthylcarbamoylméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-N,N-diéthylcarbamoylméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-N, N-dipropylcarbamoylméthyl-4,5-dihydronapht (2,1-d)isoxazole, 3-N-butylcarbamoylméthyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole, 3-N-morpholinocarbamoylméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-N-pyrrolidino carbamoylméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-N-pipéridino carbamoylméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-N-pipéridinocarbamoylméthyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht-(2,1-d) isoxazole, 3-carbamoylméthyl-napht(2,1-d)isorazole, et le 3-carbamoylmthyl-6-chloro-7-mthosy-napht(2,1-d)isosazole. (4) Composés représentés par la formule générale (III) comme 3-N,N-diméthylamino propylcarbamoylméthyl-7-m6thoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d)isoxazole, 3-N,N-diméthylaminopropylcarbamoylméthyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d)isoxazole, 3-N,N-diméthlaminoéthylcarbamoylméthyl-4,5-dihydronapht-(2,1-d) isoxazole, 3-N, N-diéthylaminopropyloxycarbonyl-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole, et le 3-N, N-diéthylaminoéthyloxycarbonylnapht (2,1-d)isoxazole. Lès composés nouveaux de la présente invention mentionnés ci-dessus peuvent être préparés par les méthodes qui seront décrites ci-aprèa. Belon un mode de mise en oeuvre de l'invention, il est prévu un procédé de production de composés de la formule générale dans laquelle R représente un groupe hydroxyle, un groupe - (où N est une base), un groupe alcoxy, un groupé amino, un groupe aminoalcoxy ou un groupe aainoalcoyl-amino, selon lequel on fait réagir un composé de la formule générale dans laquelle le cycle Â peut être substitué par des substituants n'ayant pas de relation avec la réaction et le cycle B peut avoir une double liaison en C4(5), avec un composé contenant de l'hy drogène actif choisi parti l'eau, les alcools, l'ammoniac, les amines primaires et les aines secondaires et éventuellement on transforme l'acide libre résultant en son sel. Comme composés diazoïques représentés par la formule gén6- rale (IV), on peut citer les composés suivants, par exemple les: 4,5-dihydroapht(2,1-d)isoxazolyl-3-diazocétone, 7-méthoxy-4,5dihydronapht(2,1-d) isoxazolyl-3-diazocétone, 8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d)isoxazolyl-3-diazocétone, 7,8-diméthoxy-4,5dihydronapht(2,1-d)isoxazolyl-3-diazocétone, napht(2,1-d)isoxazolyl-3-diazocétone, 7-méthoxy-napht(2,1-d)isorazolyl-3-diazocétone et la 6-chloro-7-méthoxy-napht(2,1-d)isoxazolyl-3-diazo cétone. Comme alcool, on peut citer, par exemple, les alcools représentés par la formule R90H (V) dans laquelle R9 est un groupe alcoyle, de préférence un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins, comme le méthanol, l'é- thanol, le propanol, l'alcool n-, iso- ou tert-butylique, l'alcool amylique et l'hexanol;; et des amino-alcools représentés par la formule dans laquelle R5 et R6 représentent chacun un groupe alcoyle, de préférence un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins, ou peuvent être reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou d'azote pour former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comme les groupes pyrrolidino, pipéridino, N-alcoyl-pipérazino et morpholino et R7 est un groupe alcoyle, de préférence un groupe alcoylène de 4 atomes de carbone ou moins, par exemple l'alcool N,N-diéthylaminoéthyique, l'alccol N,N-diméthylaminopropylique et la N-(3-oxypropyl)morpholine. Comme amine, on peut mentionner, par exemple, des monoamines représentées Dar la formule dans laquelle R5 est un groupe alcoyle, de préférence un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins, R6 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle et les deuxgroupes alcoyle R5 et R6 peuvent tre reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou d'azote pour former avec l'atome d'aeotel un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comme les groupes pyrrolidino, pipéridino, N-alcoylpipériazino et morpholino, comme des amines primaires, par exemple l'éthylamine, la propylamine et la butylamine, et des amines secondaires, par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la méthyléthylamine, la dipropylamine, l'éthylbutylamine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine et la N-éthylpipérazine; et des alcoylamines N,N disubstituées représentées par la formule dans laquelle R5 et R6 représentent chacun un groupe alcoyle, de préférence un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins, ou peuvent être reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermé- diaire d'un atome d'oxygène ou d'azote pour former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal comme les groupes pyrrolidino, pipéridino, N-alcoylpipérazino et mor- pholino, R7 est un groupe alcoylène, de préférence un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins et R8 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins, par exemple la 2-N,N-diéthylaminoéthylamine, la 3-N,N-diméthylaminopropylamine, la N-(3-aminoéthyl)morpholine et la N-(3-aminopropyl)pipéridine. La réaction du composé diazoïque de la formule (IV) avec le composé contenant de l'hydrogène actif mentionné ci-dessus est connue sous le nom-de "transposition de Wolff" et la réaction peut être conduite selon un mode opératoire, connu. La températu- re de réaction s'est pas particulièrement critique, mais en gé- néral il est préférable que la réaction soit conduite à une température comprise entre la température ambiante et le point d'é- bullition du système de réaction, spécialement entre 50 et 1000C. Il est suffisant que la réaction soit conduite sous la pression atmosphérique, mais il est possible aussi de conduire la réac- tion sous une pression réduite ou une pression élevée dans une mesure qui ne provoquera pas de décomposition du composé diazol- que. Bien que la réaction puisse progresser même en l'absence de catalyseur, il est préférable, pour augmenter la vitesse de réaction, d'utiliser un catalyseur du type à l'argent comme l'oxy- de d'argent ou l'acétate d'argent, ou un catalyseur au platine ou au cuivre. Il est possible de conduire la réaction du composé diazoïque avec le composé contenant de lthydrogène actif en utilisant l'excès du composé contenant de l'hydrogène actif comme milieu de réaction.Il est possible aussi d'utiliser un solvant organique inerte n'ayant pas de relation avec la réaction comme un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le toluène, un éther, par exemple l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne et le diméthylformamide et de conduire la réaction du composé diazoïque avec le composé contenant de l'hydrogène actif dans ce solvant organique inerte. Dans le cas où on utilise un corps en réaction facilement volatil comme ammoniac ou une amine primaire, il est spécialement préférable d'utiliser un tel solvant organique. Dans le cas où les produits désirés sont recueillis sous la forme de sels, le composé de la formule générale (IV) mentionné ci-dessus est mis à réagir avec de l'eau et l'acide carboxylique libre résultant de la formule est traité par une base pour qu'on obtienne le sel désiré. Comme base, on peut utiliser un alcali caustique, lthydroxyde de magn6- sium, l'hydroxyde de calcium, 1 'hydroxyde d ' aluminium, l'smmoniac, des amines, etc... Les quantités en excès du composé contenant de l'hydrogène actif et/ou du solvant organique sont éliminées du mélange de réaction résultant par distillation et le résidu est soumis, si nécessaire, à une recristallisation ou une chromatographie. ainsi, le produit désiré peut être isolé dans un état pur. Les composés diazoïques rpprésentés par la formule générale (IN) mentionnée ci-dessus sont des composés nouveaux. On peut préparer ces composés nouveaux en faisant réagir un halogénure d'acide représenté par la formule dans laquelle le cycle Â peut être substitué par un substituant comme un groupe alcoxy, le cycle B peut avoir une double liaison en C4(5) et I représente un atome d'halogène, avec le diazométhane. Cette réaction est déjà connue sous le nom de réaction d'Arndt-Eistert. Comme halogénure d'acide de la formule (x), on peut citer, par exemple les : chlorure de 4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazolyl- 3-carbonyle, bromure de 4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazolyl-3-car- bonyle, chlorure de 7 ou 8-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d)iso- xazolyl-3-carbonyle, chlorure de 7 ou 8-oxy-4,5-dihydronapht- (2,1-d)isorazolyl-3-carbonyle, chlorure de napht (2, 1-d) isoxazole- 3-carbonyle, bromure de 6-hromo-napht(2,1-d)isoxazolyl-3-carbo- nyle et le chlorure de 6-chloro-7-méthoxynapht(2,1-d)insoxazolyl- 3-carbonyle. La réaction de l'halogénure d'acide de la formule (I) men tonnée ci-dessus avec le diazométhane peut autre conduite dans un solvant organique inerte en maintenant le système de réaction à une température comprise entre -100C et la température ambiante. Il est suffisant que la réaction soit conduite sous la pression atmosphérique. La classe du solvant organique inerte utilisé n'est pas particulièrement critique, mais l'utilisation d'un éther comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne et le dioxan- ne est particulièrement préférée. Pour augmenter le rendement en produit intermédiaire diazoïque de la formule générale (IV) mentionnée ci-dessus, il est avantageux d'ajouter au système de réac- tion un agent de fixation des acides comme une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la tripropylamine, et la pyridine, la quinoléine ou l'isoquinoléine. Toutefois, dans le cas où on place un excès de diazométhane dans le système de réaction, on n'a pas besoin d'ajouter un agent de fixation des acides. Pour qua la réaction soit complète en un court laps de temps, il est efficace qu'on chauffe un mélange de l'agent de fixation des acides mentionnés ci-dessus et de diazométhane à une température allant jusqu'à 500C environ pendant un court laps de temps, par exemple 1 à 10 minutes. Parmi les halogénures d'acides de la formule générale (l ) ci-dessus, les composés qui sont saturés en C4(5) peuvent être formés à partir d'esters d'alcoyle d'acides 1-xox1,2,3,3-tétra- bydro-2-naphtylglyoxyliques connus par les réactions successives suivantes : Dans les formules ci-dessus, le cycle Â peut avoir un substituant, par exemple un groupe alcozy, R9 est un groupe alcoyle et I est un atome d'halogène. La préparation d'esters d'acides 4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazolyl-3-carboxyliques de la formule(XII) à partir d'esters d'alcoyle d'acides 1-oxy1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtylglyoxy liques et la formule (I1) et d'hydroxylamine et la préparation ' d'acides carboxyliques libres de la formule(flII) à partir des esters de la formule (III) peuvent être conduites selon la méthode proposée dans le brevet japonais NO 25656/67 ou par des méthodes similaires. On peut préparer des halogénures acides de la formule (XIV) en faisant réagir des acides 4,5-dihydronapht(2,1-d)iso- xazolyl-3-carboxyliques avec un réactif connu capable d'halogéner les acides carboxyliques dans des conditions en elles-mêes connues. Comme agent d'halogénation, on peut utiliser le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, ltoxybromure de phosphore et les composés du même genre. Comme composé de la formule générale (VIII), on peut citer l'acide 4,5 dihydronapht(2,1-d)isoxazolyl-3-carboxylique, l'acide 7- ou 8méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazolyl-3-carboxylique et l'acide 7- ou 8-oxy-dihydronapht(2,1-d)isoxazolyl-3-carboxylique. L'halogénation de l'acide carboxylique de la formule générale (XIII) peut être effectuée en l'absence de solvant ou dans un solvant organique inerte, par exemple un solvant hydrocarbure halogéné comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme et le chlorobenzène. La température de réaction n'est pas particulibrement critique, mais d'une gaçon générale on préfère des températures comprises entre 50 et 80 C. Parmi les halogénures d'acides de la formule générale (x), les composés qui ont une double liaison en C4(5) du cycle B peu vent se préparer,soit en soumettant des halogénures d'acides de la formule (fiv) au traitement de cyclo-déshydrogénation qui sera décrit en détail ci-après, pour former des halogénures d'acides de la formule générale soit en soumettant des esters de la formule générale (XII) à une cyclo-déshydrogénation simiaire pour former des esters ede la formule générale et en soumettant ensuite les esters ci-dessus, par les méthodes mentionnées ci-dessus, à l'hydrolyse par un acide ou un alcali et à l'action d'un agent d'halogénation de façon à former des haiog*- nures d'acides de la formule (XV) ci-dessus. Selon un autre mode de mise en oeuvre de la présente invention, il est prévu un procédé de préparation de composés de la formule générale dans laquelle le cycle Â peut entre substitué par un substituant n'ayant pas de relation avec la réaction, le cycle B peut avoir une double liaison en C4(5)' R1 représente un groupe méthylène et R est un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe -ON (où M est une base), selon lequel on hydrolyse des composés de la formule générale dans laquelle A, B et R1 ont les mêmes significations que défini ci-dessus, en présence d'une base ou d'un acide. Comme exemples particuliers du composé (YTII), on peut citer les : 3-cyanomXthyl-8-méthoxy 4,5-dihydronapht-(2,1-d)isoxazole, 3-cyanométhyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht-2,1-d)isoxazole, 3-cyanométhyl-6-éthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-cyanométhyl4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazloe, 3-cyanométhyl-8-éthyl-4,5 dihydronapht (2,1-d) isorazole, 3-cyanométhyl-7-éthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-cyanométhyl-8-méthoxynapht (2,1-d)isoxazole, 3-cyanométhyl-7-méthoxynapht (2,1-d)isoxazole, 3-cyanométhyl-6-éthoxynapht (2,1-d)isoxazole, 3-cyanométhylnapht(2,1-d) isoxazole, 3-cyanométhyl-7-méthoxy-6-chloronapht(2,1-d)isoxazole, 3-cyanométhyl-8-méthoxy-7-chloronapht(2,1-d)isoxazole et le 3cyanométhyl-6-bromonapht(2,1-d)isoxzole, L'hydrolyse du composé nitrile de la formule générale (XVII) mentionnée ci-dessus est généralement effectue par réaction de ce composé avec de l'eau. La température de réaction dans cette hydrolyse n'est pas particulièrement critique, mais il est gEn*- ralement préférable qu'on effectue l'hydrolyse & une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du système de réaction. La pression atmosphérique est suffisante comme pression de réaction, mais il est possible de conduire la réaction d'hydrolyse sous des pressions réduites ou élevées. Bien que la réaction puisse progresser m8me en l'absence de catalyseur, il est possible,pour augmenter la vitesse de réaction, d'utiliser un acide comme un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide nitrique, et une ré- sine échangeuse de cations d'un type acide sulfonique, ou une base comme un alcali caustique, un carbonate de métal alcalin et une base organie. Il est possible d'hydrolyser le composé de la formule (XVII) à l'état suspendu dans un milieu aqueux, mais il est préférable d'effectuer l'hydrolyse du composé de la formule (Ivil) en le dissolvant dans un solvant organique inerte n'ayant pas de relation avec la réaction, en particulier dans un aLcool, par exemple le méthanol, l'éthanol et 'le propanol, une cétone, par exemple l'acétone et la méthyléthylcétone, ou dans un solvant organique miscible avec l'eau comme un éther, par exemple 1 'ode d'éthyle ou le tétrahydrofuranne, et en mélangeant la solution avec de l'eau. Dans ce mode de mise en oeuvre de l'invention, dans le cas où le composé de la formule générale (XVII) ci-dessus est mis à réagir seulement en présence d'eau ou est partiellement hydroly sd en présence d'un acide ou d'une base, il se forme un amide de la formule suivante (voir page 13) Dans le cas d'hydrolyse du composé de la formule (XVII) complètement en présence d'un acide, on obtient un acide libre de la formule De plus, dans le cas d'hydrolyse du composé de la formule (;vlI) complètement en présence d'une base, on obtient un sel de la formule où M1 est la base utilisée. On peut isoler le produit résultant à une forme pure en chassant par distillation du mélange de réaction le milieu de réaction utilisé ou en mélangeant le produit de réaction dans un non-solvant, si nécessaire, avec ensuite une recristallisation ou une chromatographie. Le composé nitrile représenté par la formule générale (XVII) est un composé nouveau. On peut préparer ce composé nouveau en faisant réagir un composé de la formule dans laquelle le cycle Â peut titre substitué par un substituant n'ayant pas de relation avec la réaction, le cycle B avoir une double liaison en O4(5) et I est un atome d'halogène, de préfé- rence de brome, avec un composé cyano inorganique. Comme halogénure de la formule (XX), on peut citer par exemple les 3-chloromXthyl-8-méthory-4,5-dihydronapht(2,1-d) i8Otazo- le, 3-chlorovFthyl-7-mFthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d)issosazole, 3-chlorométhyl-6-éthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-bromométhyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d) isorazole, 3-bromométhyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-bromométhyl-6éthoxy-4,4-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-bromométhyl-8-éthyl4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-bromométhyl-7-éthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole, 3-chlorométhyl-4,5-dihydronapht-2,1d)isoxazole, 3-bromométhyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole,3 chlorométhyl-8-méthoxynapht(2,1-d)isorazole, 3-chlorométhyl-8méthoxy-7-chloronapht(2,1-d)isoxazole, 3-chlorométhyl-7-méthoxynapht(2,1-d)isoxazole, 3-chlorométhyl-7-méthoxy-6-chloronapht (2,1-d)isoxazole, 3-bromoéthylnapht(2,1-d)isozaxole, 3-bromométhyl-8-méthoxynapht(2,1-d)isoxazole et le 3-bromométhyl-7-méthoxy- napht(2 , 1-d)isoxazole. N'importe quel composé cyano inorganique,qui est connu comme réagissant avec un halogénure d'alcoyle,peut etre utilisé comme composé cyano inorganique. Par exemple, des composés cyano inorganiques de la formule m (CN)n (XXI) dans laquelle m est (a) un métal (comme un métal alcalin, par exemple le sodium, le potassium ou le lithium, un métal alcalinoterreux, par exemple l'argent, le cuivre, le mercure, le calcium, le magnésium ou le baryum, et le zinc ou le plomb), (b) l'ammo- nium, (c) l'hydrogène ou (d) un groupe cyano et n est la valence de M3, peuvent être utilisés de préférence. La réaction entre l'halogénure de la formule (fil) et le composé cyano inorganique peut être conduite dans des conditions en elles-mêmes connues. Par exemple, cette réaction de cyanogénation peut être conduite en présence d'une substance polaire à une température comprise entre la températaire ambiante et le point d'ébullition du système de réaction, de préférence entre 50 et 150 C. La réaction peut être conduite suffisamment sous la pression atmosphérique, mais évidemment il est possible de conduire la réaction sous des pressions réduites ou élevées. comme substance polaire, on peut utiliser l'eau, des alcools inférieurs comme le méthanol et l'éthanol, des acides carboxyli- ques comme l'acide formique, l'acide oxalique et l'acide acétique; des éthers comme le tétrahydrofuranne et l'oxyde d'éthyle; des hydrocarbures aliphatiques halogénés comme le chloroforme et le dichloroéthane; des acylamides disubstitués en N,N comme le diméthylformamide, le diNthylformamide et le diméthylacAta- mide; et des sulfoxydes disubstitués comme le diméthylsulfoxyde et le diéthylsulfoxyde. Ces substances polaires peuvent être utilisées dans l'état ajouté à un solvant organique qui est non-polaire par lui-mEme. Dans un mode de mise en oeuvre préférable de l'invention, le composé contenant le groupe cyano de la formule (XVII) mentionné ci-dessus est formé et ensuite soumis à l'hydrolyse après ou sans isolement du composé de la formule (XVII). De plus, la ca- nogénation de I 'halogénure de la formule (Il) ci-dessus et l'hy- drolyse du groupe cyano peuvent être effectuées simultanément en conduisant la cyanogénation en présence d'eau. Cette dernière méthode est avantageuse en ce que l'introduction du groupe cyano et l'hydrolyse du groupe cyano peuvent entre effectuées en m8me temps par une seule opération et que l'introduction du groupe cyano peut être effectuée facilement. Les halogénures de la formule générale (XX) mentionnée cidessus sont préparés à partir de 3-alcoxyoarbonylnapht(2,1-d) isoxazoles et de leurs homologues obtenus par réaction d'un ester d'alcoyle d'acide l-oxo-1,2,3,3-tétrahydro-2-naptylglyoxy- lique connu avec une hydroxylamine, si nécessaire, suivie de la cyclo-déshydrogénation, par les réactions représentées par les formules suivantes où le cycle Â peut tre substitué par des substituants facultatifs, le cycle B peut avoir une double liaison en C4(5)' R9 représente des groupes alcoyle et I est un atome d'halogène. La préparation d'esters d'acides 4,5-dihydronapht(2, 1-d) isoxazole-3-carbonyliques de la formule (XXII) à partir d'esters alcoyliques d'acides 1-oxp-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtylglyoxyliques et d'hydroxylamines et la préparation de produits hydro xyméthyle de la formule (XXIII) et de produits halogénométhyle de la formule (XX) à partir d'esters de la formule (XIII) sont conduites selon les méthodes proposes dans le brevet japonais N0 25656/67 et dans "the Publication Report of the 89th ennual meeting of the Japanese Pharmaceutical Society, P279 (1969)" ou des méthodes similaires. Plus particulièrement, on peut effectuer la réduction d'es- ters de la formule (XIII) en utilisant un hydrure de métal comme un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, par exemple LiAlB4, et un hydrure de métal alcalin et de bore, par exemple NaRh4 ; un complexe métallique hydrogéné comme le dihydrobis (2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium [H2NaAl(OCH2CH2OCH3)2] ou une combinaison d'un alcool avec un métal alcalin ou alcalino-terreux. De plus, par exemple, on peut utiliser une combinaison d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique avec un métal comme le zinc.Evidemment, l'agent réducteur à utiliser dans la présente invention ne doit pas être tel qu'il réduise le noyau d'isorazole, On peut effectuer la réduction du composé de la formule (XXII) en dissolvant le cozaposé ou en le mettant en suspension dans un solvant organique n'ayant pas de relation avec la réac- tion, par exemple un éther comme le tétrahydrofuranne et l'oxyde d'éthyle; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène et le xylène; un alcool comme le méthanol, l'éthanol et le butanol; ou un acide carboxylique comme l'acide acétique, et en ajoutant l'agent réducteur mentionné ci-dessus à la solution ou suspension. la température de réaction n'est pas particulièrement critique, mais la réaction est généralement conduite à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre 25 et 150 c La réaction s'effectue dans une mesure suffisante sous la pression atmosphérique, mais il est possible de conduire la réaction sous pression élevée. Le produit hydroxyméthyle de la formule (XXII) désiré peut être isolé sous une forme pure en éliminant le solvant organique par distillation du mélange de réaction, en versant le résidu dans un non-solvant comme l'eau et en recueillant la matière insoluble dans l'eau par filtration ou extraction, si nécessaire, suivie d'une recristallisation ou d'une chromatographie. L'halogénation du produit hydroxyméthyle de la formule (XXII) peut entre effectuée dans des conditions d'halogénation en elles mamies connues. Evidemment, l'agent d'halogénation à utiliser ne doit pas être tel qu'il réagisse avec le noyau d'isoxazole. Les agents d'halogénation à utiliser comprennent un trihalogénure de phosphore comme POl3, PBr3 et PID, un pentahalogénure de phosphore comme POl5 ' PBr5 et PI5 ou un halogénure de phosphoryle comme POcx, PORrx et POI3. Il est préférable de conduire la réaction en utilisant un tel agent d'halogénation dans une quantité supérieure à celle qui équivaut -au produit hydroxyméthyle de la formule (11111), spécialement à raison de 1 à 3 équivalents.Dans le cas où on utilise l'agent d'hydrogénation dans une quantité supérieure à la quantité équivalente, la déshydrogénation en C4(5) du cycle B, c'est-à-dire la formation d'une double liaison en C4(5)' et l'halogénation du cycle Â ainsi que l'halogénation du groupe hydroxyméthyle se produisent quelquefois en même temps dans les composés saturés en C4(5) suivant la polarité du solvant à utiliser. Même si ces réactions se produisent, elles n' el- pêchent pas d'atteindre le but de la présente invention. La température de réaction n'est pas particulièrement critique, mais en général on adopte une température comprise entre 50 et 15000. Comme milieu de réaction, on utilise de préférence des solvants organiques inertes, par exemple des hydrocarbures halogénés comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme et le chlorobenzène; des hydrocarbures comme le benzène, le toluène, le xylène et le kérosène; ou des éthers comme l'oxyde d'éthyle et le tétrahydrofuranne. Et la réaction est conduite au point d'ébul 'lition du solvant à utiliser. Selon un autre mode de mise en oeuvre encore de la présente invention, il est prévu un procédé de préparation de composés de la formule générale dans laquelle le cycle Â peut être substitué par des substituants facultatifs, R1 représente un groupe méthylène et R10 représente un groupe alcoxy de 4 atomes de carbone ou moins, un groupe amino, un groupe aminoalcoxy ou un groupe aminoalcoylamino, selon lequel on déshydrogène un composé de la formule générale dans laquelle A, R1 et R10 ont les significations précitées, dans un solvant organique n'ayant pas-de relation avec la réaction. Selon ce mode de mise en oeuvre, des dérivés de dihydronaphtisoxazole de la formule (XXIV) mentionnée ci-dessus sont déshydrogénés dans des conditions modérées qui ne provoqueront aucun changement dans le noyau d'îsoxazole. Des agents de déahydrogénation particulièrement utilisables pour qu'on atteigne le but de la présente invention comprennent les suivants (1) chloranile et DDQ (dichlorodicyanobenzoquinone); (2) oxydants doux comme l'acide chromique anhydre dans lta- cide acétique (3) halogènes moléculaires comme 012, 3r2 et I2, et (4) pentahalogénures de phosphore comme PCl5, PBr et PI5. Les conditions de réaction varient suivant la classe de l'agent de déshydrogénation, mais la déshydrogénation est généra- lement conduite à des températures comprises entre la températu- re ambiante et 2000C. Dans le cas où on utilise un agent de déshydrogénation comme le chloranile et D1Q, il est préférable qu'on conduise la déshydrogénation en utilisant un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène et le xylène au point d'ébullition du solvant. Dans le cas où on utilise l'acide chromique inerte dans l'acide acétique comme agent de déshydrogénation, il est avantageux qu'on conduise la réaction à une température comprise entre la température ambiante et 5O0C. Quand la température de réaction dépasse l'intervalle ci-dessus, la réaction secondaire se produit au noyau d'isoxazole.Quand on utilise un halogène moléculaire comme agent de déshydrogénation, il est préférable de dissoudre 1' halogène moléculaire dans un milieu hydrocarbure halogéné comme le tétrachlorure de carbone et le chloroforme, et de conduire la réaction au point d'ébullition du solvant à utiliser. Dans ce cas, la réaction peut être conduite avec ou sans l'aide d'un agent activant comme un catalyseur ou la lumière. Quand on utilise un pentahalogénure de phosphore comme agent de déshydrogénation, on utilise un trihalogénure de phosphore, un o=iialogOnure de phosphore, un hydrocarbure halogéné ou un autre solvant organique inertettel que le benzène comme milieu de réaction et de préférence la réaction peut être conduite au point d'ébullition du solvant à utiliser. Quand on utilise un halogène moléculaire ou un pentahalogénure de phosphore, l'utilisation de ces agents de déshydrogénation en excès entratne quelquefois l'introduction d'un substituant halogène dans le cycle Â du naphto-isoxazole, mais l'introduction de ce substituant halogène n'a aucun inconvénient en ce qui concerne le but de cette opération d'introduction d'une double liaison en C4(5) du cycle B du 4,5-dihydronaphtisoxazole. Selon un autre mode de mise en oeuvre encore de la présente invention, il est prévu un procédé de préparation de composés de la formule générale iwans laquelle le cycle Â peut entre substitué par des substituants facultatifs n'ayant pas de relation avec la réaction, le cycle B peut avoir une double liaison en C4(5)' 1 représente un groupe méthylène et M est lthydrogbne ou une base, selon lequel on hydrolyse un composé de la formule générale dans laquelle A, B et R1 ont les significations précitées et représente un groupe alcoxy ou amino et ensuite on traite éventuellement le produit d'hydrolyse par un acide ou une base. Les composés de départ représentés par la formule générale (XXVI) peuvent être les composés esters d'alcoyle ou amides mentionnés ci-dessus. L'hydrolyse des composés de la formule (XIVII) peut généralement s'effectuer par des techniques en elles-mmes connues, par exemple en utilisant un acide ou un alcali. Habituellement, on peut effectuer facilement l'hydrolyse en dissolvant un ester ou un amide de la formule (nVII) dans un solvant organique et en ajoutant à la solution résultante une solution aqueuse d'un acide minéral comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, une suspension aqueuse d'une résine échangeuse de cations fortement acide d'un type acide sulfonique ou une solution aqueuse d'une base comme la soude caustique, la potasse caustique et l'hydroxyde de calcium.La température d'hydrolyse n'est pas particulièrement critique, mais il est avantageux que l'hydrolyse soit conduite à une température allant jusqu'au point d'ébullition du solvant, spécialement à une température comprise entre 50 et 100 C. Quand on conduit l'hydrolyse en utilisant un acide, on obtient un acide carboxylique libre. Cet acide carboxylique libre peut être transformé en un sel en traitant le mélange de réaction directement par la base mentionnée ci-dessus, ou en isolant l'acide carboxylique du mélange de réaction et en le traitant ensuite par une base. Quand on conduit l'hydrolyse en utilisant un alcali, on obtient un carboxylate de métal alcalin. Le sel peut entre re cueilli tel quel ou sous la forme d'un acide carboxylique libre après le traitement par un acide. Selon un autre mode encore de mise en oeuvre de la présente invention, il est prévu un procédé de préparation de composés de la formule générale dans laquelle le cycle Â peut être substitué par des substituants facultatifs, le cycle B peut avoir une double liaison en O4(5)' Y est un atome d'oxygène ou un groupe de la formule # (dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins), R5 et R représentent chacun un groupe alcoyle ou peuvent être liés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou d'azote pour former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal et R7 est un groupe alcoylène, selon lequel on fait réagir un composé de la formule générale dans laquelle Â et B ont les mêmes significations que défini cidessus et x représente un halogène ou un groupe hydroxyle, avec un composé de la formule générale dans laquelle Y, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que défini ci-dessus. La réaction peut être conduite dans un solvant ayant pas de relation avec la réaction, par exemple un hydrocarbure aromatique comme le benzène et le toluène, un éther comme le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme, à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé. Pour favoriser la réaction, il est possible d'utiliser un agent de filtration des acides, par exemple une amine tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine et la diméthyl-anilinev Quand on utilise l'amine de la formule (XIII) en excès, utilisation de cet agent de fixa- tion des acides peut être omise. L'halogénure.d'acie de la formule (Y3VIII) peut être préparé facilement par réaction d'un acide éthanoique de la formule générale (III) avec un trihalogénure ou pentahalogénure de phosphore dans un solvant organique n'ayant pas de relation avec la réaction à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant & utiliser. Comme aminoalcool ou aminoalcoylamine, on peut utiliser les composés décrits en détail ci-dessus. Les composés nouveaux représentés par la formule générale (I) mentionnée ci-dessus ont d'excellentes activités analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires et ont un avantage remarquable en ce qu'ils présentent une toxicité très inférieure à celle des agents anti-inflammatoires non stéroïdAUX classiques. Ils ont un autre avantage en ce que dans l'administration orale ils ne provoquent aucun trouble aux organes de la digestion, en particulier aucun trouble ou désordre gastro-intestinal. Par conséquent, les composés nouveaux de la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de diverses compositions comme remède contre l'arthrite, les rhumatismes et diverses autres maladies inflammatoires. Les nouveaux acides naphtisowa- zolyl-alcanolques et leurs dérivés peuvent titre administré aux patients,oralement ou par injection hypodermique ou intramuscu- laire. Pour l'administration orale, les composés nouveaux de la présente invention peuvent tre mélangés avec un véhicule en lui méme connu comme le lactose, l'amidon, le talc, le carbonate de magnésium, l'alumine, la gomme adragante ou la gomme arabique et utilisés sous la forme de poudre, de comprimés, de capsules, de granules, etc...-, ou ils peuvent autre utilisés sous la forme d'une composition liquide préparée par dispersion de ces compo- sés dans un véhicule liquide comme l'eau ou un sirop. Pbur l'in- jection hypodermique ou intramusculaire, les composés nouveaux de la présente invention peuvent être administrés à l'état dissous ou dispersés dans une solution physiologique de chlorure de sodium ou dans de l'eau distillée stérilisée. Les doses appropriées des composés nouveaux de la présente invention doivent être fixées différemment suivant la condition, l'age, le sexe, les antécédents médicaux et la constitution du patient et la classe du composé à administrer, mais en gnnéral des effets suffisants de guérison peuvent être obtenus par une administration de 10 à 100 mg par dose et de 10 à 300 mg par jour. Les exemples non limitatifs ci-après montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 : 6,08 g de 3-bromométhyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole et 2,94 g de cyanure de sodium sont ajou- tés à 100 ml d'une solution mixte de volumes égaux d'éthanol et d'eau et le mélange est chauffé au bain-marie pendant 7 heures. Après refroidissement, le mélange de réaction est versé dans 500 ml d'eau et les cristaux bruts précipités sont recueillis par filtration et recristallisés à partir de benzène. On obtient ainsi 4,08 g de 3-carbamoylméthyl-7-méthoxy-4,5-ddhydronapht(2,1- d) isoxazole fondant à 185-1870C. Le spectre d'absorption infrarouge du composé ainsi obtenu. est le suivant J KBR 3250 cm 1, 3420 -1 NH JKBr ; 1675 cm-1 CO On ajoute 2,6 g du 3-carbamoylméthyl-7-méthoxy-4,5-dihydro- napht(2,1-d) isoxazole ainsi obtenu à une solution qui est préparée en dissolvant 4 g d'hydroxyde de sodium dans une liqueur mixte consistant en 30 ml de méthanol et 30 ml d'eau et le mélange est chauffé au bain-marie pendant 3 heures pour exécution de l'hydrolyse. Ensuite, le mélange de réaction est versé dans une grande quantité d'eau, puis on filtre. Le filtrat est acidifié par addition d'acide chlorhydrique, le précipité formé est recueilli sous la forme de cristaux bruts par filtration et le précipité est recristallisé à partir de méthanol.On obtient ainsi 2 g de 3-hydroxycarbonylméthy1-7-méthoxy-4,5-dihydronapht- (2,1(d)isoxazole ayant un point de fusion de 166-1670C. Le composé de départ est préparé de la manière suivante On dissout 5,61 g de 5-méthoxyzarbonyl-7-methoxy-4,5-dihy- dronapht(2,1-d)isosazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute 0,76 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Cette solution est chauffée au bain-marie pendant 2 heures. Après refroidissement, on ajoute une petite quantité d'acétate d'éthyle au mélange de réaction pour décomposer l'hydrure de lithium et d'aaluminium n'ayant pas réagi et ensuite on ajoute de l'éther pour extraction après avoir acidifié le système à l'aide d'acide chlorhydrique. La couche éthérée est séchée à l'aide de sulfate de sodium brut et le solvant est chassé par distillation.La recristallisation du résidu à partir de méthanol donne 4,1 g de 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-4, 5-dihydronapht(2, 1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 108-1110C sous la forme de cristaux tabulaires incolores. On dissout 4,6 g de 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-4,5-dihydro- napht(2,1-d) isoxazole dans 50 ml de chloroforme et ajoute, goutte à goutte à la solution 8,1 g de tribromure de phosphore. Ensuite, la solution est chauffée au bain-marie pendant 1 heure et concentrée sous pression réduite. Le résidu résultant est recristallisé à partir de benzène et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 3,2 g de 3-bromométhyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d)isoxazole ayant un point de fusion de 91-93 C. Exemple 2 : 6,1 g de 3-bromométhyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole et 3 g de cyanure de potassium sont ajoutés à 100 ml d'une solution mixte consistant en volumes égaux de méthanol et d'eau et le mélange est-chauffé tau bain-marie pendant 7 heures. Après refroidissement, le mélange de réaction est versé dans une grande quantité d'eau et le-précipité formé consistant en cristaux bruts est recueilli par filtration. On obtient ainsi 3,9 g de 3-carbamoylméthyl-8-méthoxy-4,5-dihydro- napht (2,1-d)isoxazole ayant un point de fusion de 194-1960C. On ajoute 2,58 g du 3-carbamoylméthyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole ainsi obtenu à une solution qui-a été préparée par mélange de 20 ml -d'éthanol avec une solution de 3,42 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml d'eau et la solution résultante est soumise à une hydrolyse pendant 2 heures par chauffage au bain-marie. Ensuite, la solution de réaction est versée dans 300 ml d'eau et elle est filtrée. le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique et le précipité formé consistant en cristaux bruts est recueilli par filtration :et-;recristallisé à partir de méthanol. On obtient ainsi 2,1 g de 3-hydroxyméthyl- 8-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 186-188 C. (spectre d'absorption infrarouge J KBr 1 720 cm-1). Le composé de départ est préparé par la méthode suivante 5,6 g de 3-éthoxycarbonyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole et 0,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium sont ajoutés à 100 ml de tétrahydrofuranne, avec ensuite chauffage au bain-marie pendant 2 heures environ. Après refroidissement, le mélange de réaction est traité à l'aide d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique et soumis à une extraction à l'éther. La couche éthérée est traitée par une méthode usuelle et ensuite le solvant est chassé par distillation. La recristallisation du résidu à partir d'acétone donne 3,7 g de 3-hydroxyméthyl-8-métho- xy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 81-830C. 4,6 g de 3-hyeroxyméthyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole et 9 g de tribromure de phosphore sont ajoutés dans du chloroforme desséché et le mélange est traité comme à l'exemple 1 pour préparer le composé de départ. On obtient ainsi 4,5 g de 3-bromométhyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 94-960C. Exemple 3 : 5,28 g de 3-bromométhyl-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole et 3 g de cyanure de sodium sont ajoutés dans 100 ml d'alcool aqueux et la solution est chauffée au bain-marie pendant 5 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est versé dans l'eau et le précipité formé consistant en cristaux bruts est recristallisé à partir benzène. On obtient ainsi 3,75 g de 3-carbamoylméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole ayant un point de fusion de 165-167,5 C. Le spectre d'absorption infrarouge du composé ainsi obtenu est le suivant KBr MI 3240 cm11 3430 cm KBr 1670 CD On ajoute 2,3 g du 3-carbamoylméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole ainsi obtenu dans une solution mixte consistant en 40 ml de solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de potassium et 20 il 3 d'éthanol, avec ensuite chauffage au bain-marie pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est versé dans l'eau et acidifié à acide chlorhydrique. Le précipité formé consistant en cristaux bruts est recristallisé à partir d'acétone. On obtient ainsi 2,01 g de 3-hydroxycarbonylméthyl- 4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de KBr 180-183 C. (Spectre d'absorption infrarouge : O C=O 1725 cm-1). Le composé de départ est préparé par la méthode suivante Â) 22,9 g de 3-méthoxycarbonyl-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole et 3,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium sont ajoutés dans 100 ml de tétrahydrofuranne et le mélange est chauffé pendant 3 heures environ. Après refroidissement, on ajoute une petite quantité d'eau au mélange pour décomposer l'hydrure de lithium et d'aluminium n'ayant pas réagi et ensuite le mélange est acidifié à l'acide chlorhydrique, avec ensuite extraction à l'éther. La couche éthérée est desséchée à l'aide de sulfate de sodium brut et le solvant est chassé par distillation.La recristallisation du résidu à partir de méthanol donne 12,5 g de 3hydroxyméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole fondant à 92-94 C sous la forme de cristaux aciculaires incolores. (Spectre d'absorption infrarouge : #O-H KBr 3230 cm-1. B) 23 g de 3-méthoxycarbonyl-4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution ci-dessus, en agitant, 15 ml d'une solution à 70 % de dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium. Ensuite, le mélange est agité pendant 1 heure environ. On ajoute ensuite de l'eau au mélange et le système est traité à l'acide chlorhydrique à 10 %, avec ensuite extraction à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau et, après dessication à l'aide de sulfate de sodium brut, l'éther est chassé par distillation et le résidu est recristallisé à partir d'acétone. On obtient ainsi 15,4 g de 3-hydroxyméthyl-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 91 - 94 C Sous la forme de cristaux aciculaires incolores. 16,08 g de 3-hydroxyméthyl-4,5-dihydronapht(2,1-d)isoxazole et 24,4 g de tribromure de phosphore sont traitEs dans 100 ml de chloroforme par les mêmes méthodes que décrit à l'exemple 1 pour préparer le composé de départ. On obtient ainsi 11,5 g de 3-bromométhyl-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 87- 90 C. Exemple 4 : 5,2 g de 3-bromométhyl-napht(2,1-d) isoxazole et 2,0 g de cyanure de sodium sont chauffés au reflux pendant 5 heures dans une solution mixte consistant en 50 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est versé dans 300 ml d'eau et le précipité formé consistant en cristaux est recueilli par filtration. On obtient ainsi 4,1 g de 3-carbamoylméthylnapht (2,1-d) isoxazole sous la forme de cristaux. Ce composé est chauffé pendant- 1 heure en même temps que 1,6 g d'hydroxyde de sodium, 30 ml de méthanol et 50 ml d'eau pour hydrolyse. Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est acidifié à l'acide chlorhydrique et le précipité est formé sous la forme de cristaux blancs.La recristallisation à partir de méthanol des cristaux blancs ainsi obtenus donne 3,2 g d'acide napht (2,1-d) isoxazolyl-éthanoique ayant un point de fusion de 182-185 C. (IR # K r0 1725 cm-1). Le composé de départ est obtenu par traitement du 3-bromoéthyl-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole par le chloranile ou le pentachlorure de phosphore dans le tétrachlorure de carbone. Plus particulièrement, on dissout 2,6 g de 3-bromométhyl4,5-dihydronapht(2,1-d) isoxazole dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute à cette solution 12 g de pentachlorure de phosphore et la solution est chauffée au reflux au bain-marie pendant 16 heures. Le mélange de réaction est versé dans l'eau et le précipité formé consistant en cristaux est recueilli par filtration, séché et recristallisé à partir de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 1,8 g de 3-bromométhyi-napht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 185-1870C sous la forme de cristaux aciculaires blancs. Les résultats de l'examen des spectres d'absorption infrarouge et ultra-violet du composé ci-dessus sont les suivants Spectre d'absorption infrarouge : #KBr 1750 cm-1 C=0 Spectre d'absorption ultra-violet : # CHCl3 258 m (# :21 500) max 343 m (# :5 300) Exemple 5 : 6,5 g de 3-bromométhyl-6-chloro-7-méthoxynaph- (2,1-d) isoxazole et 2,0 g de cyanure de sodium sont chauffés au reflux pendant 5 heures dans une solution mixte consistant en 50 mi d'éthanol et 20 ml d'eau. Après achèvement de la réaction le mélange de réaction est versé dans 300 mi -d'eau et le précipi 3-carbamoylméthyl-6-chloro-7-méthoxy-napht formé consistant en cristaux est recueilli par filtration. On obtient ainsi 4,8 g de g (2,1-d) isoxazole.Les cristaux sont chauffés pendant 1 heure en même temps que 1,6 d'hydroxyde de sodium, 30 ml de méthanol et 50 ml d'eau pour exécution de la réaction d'hydrolyse. Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est acidifié à l'acide chlorhydrique pour précipitation de cristaux blancs. Le précipité de cristaux ainsi formé est recristallisé à partir de méthanol. Ainsi, 3,0 g d'acide 6-chloro-7-méthoxynapht (2,1d) isoxazolyl-éthanoïque ayant un point de fusion de 179-1810C sont obtenus sous la forme de cristaux tabulaires blancs. KBr cm-1 1718 (C=0). Le composé de départ est préparé par les méthodes suivantes. A) On dissout 2,94 g de 3-bromométhyl-7-méthoxy-4,5-dihy- dronapht (2,1-d) isoxazole dans 50 ml de chloroforme et on ajou te 4,5 g de pentachlorure de phosphore à la solution, après quoi on chauffe au reflux pendant 3 heures à la température correspondant au point d'ébullition du chloroforme. Après achè- vement de la réaction, le mélange de réaction est versé dans de la glace et la couche de chloroforme est recueillie par sé paration. Après lavage à l'eau et séchage, le chloroforme est chassé par distillation et le résidu est recristallisé à partir de chloroforme et de méthanol. On obtient ainsi 1,6 g de 6 chloro-3-bromométhyl-7-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 203-206 C, sous la forme de cristaux acicu laires incolores. Le spectre d'absorption ultra-violet du com posé ainsi obtenu est le suivant EtOH max 253 m (# :22 000) 298 m (#: 6 600) 329 m (/# 3 900) 344 m (#: 4 100 B) On dissout 2,6 g de 7-méthoxy-3-méthoxycarbonyl-4,5- dihydronapht (2,1-d) isoxazole dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute à la solution 12 g de pentachlorure de phosphore. Après chauffage au reflux au bain-marie pendant 16 heures, le mélange de réaction est versé dans l'eau glacée. Le précipité de cristaux formé est recueilli par filtration, sé ché et recristallisé à partir de tétrahydrofuranne.On obtient ainsi 1,8 g de 7-méthoxy-3-méthoxycarbonylnapht (2,1-d) isoxa zole sousla forme de cristaux aciculaires blancs. Les résultats de l'examen des spectres d'absorption infrarouge et ultraviolet et de l'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu sont les suivants Spectre d'absorption infrarouge # KBr 1750 cm-1 C=0 Spectre d'absorption ultraviloet #CHCl3 259 m #=21 000 max 353 m #=5 300) analyse élémentaire Calculé en % : C = 65,37, H = 4,28, N = 5,45 Mesuré en % : C = 65,59 H = 4,21, N = 5,39 On met en suspension 0,93 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Séparément, on dissout 6,4 g de 7-méthoxy-3-méthoxycarbonylnapht (2,-d) isoxazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne. La solution de 7-méthoxy-3méthoxycarbonylnapht (2,1-d) isoxazole dans le tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte dans la suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne.Ensuite, le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après achèvement de la réaction, la solution est refroidie à la température ambiante et l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium est décomposé. On élimine ensuite les substances inorganiques résultantes. Après élimination du tétrahydrofuranne par distillation, le résidu est recristallisé à partir du méthanol. On obtient ainsi 5,2 g de 3-hydroxyméthyl-7-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 151-1530C, sous la forme de cristaux tabulaires blancs. (IR à K3r 3$1Q cm 1). -OH On dissout 4,2 g du 3-hydroxyméthyl-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole ainsi obtenu dans 50 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte à la solution 8 g de tribromure de phosphore. Ensuite, le mélange est chauffé au bain-marie pendant 1 heure et il est concentré sous pression réduite. Le résidu restant est recristallisé à partir de benzène. On obtient ainsi 3,8 g de 3-bromométhyl-7-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 208-210 C. C) On dissout 3,0 g de 6 chloro-7-méthoxy-3-méthoxycarbo- nylnapht (2,1-d) isoxazole dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 0,22 g d'hydrure de lithium et d'aluminium à la solution en agitant, et le mélange est chauffé pendant 4 heures. Après refroidissement du mélange de réaction à la température ambiante, il est traité par une solution à 10% d'acide sulfurique. Ensuite, la solution de réaction est traitée par extraction par 150 ml de chloroforme et, après dessication sur du sulfate de sodium brut et élimination du solvant par distillation on obtient des cristaux blancs. La recristallisation des cristaux à partir de tétrahydrofuranne-éthanol donne 2,0 g de 6chloro-3-hydroxyméthyl-7-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 210-2110C sous la forme de cristaux en écailles incolores. Les résultats de l'examen du spectre d'absorption infrarouge et de l'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu sont les suivants Spectre d'absorption infrarouge # OHr 3 380 cm-1 analyse élémentaire Calculé (en %) : C = 59,20; H = 3,80, N = 5,31 Trouvé (en %) : C = 59,01, H = 3,72, N = S,11 On dissout 4,7 g de 6 cghloro-3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-napht (2,1-d) isoxazole dans 50 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte à la solution 8 g de tribromure de phosphore. Ensuite, la solution est chauffée au bain-marie pendant 1 heure et elle est concentrée sous pression réduite. Quand le résidu résultant est recristallisé à partir de benzène, on obtient 4,5 g de 6p chloro-3-bromométhyl-7-méthoxynapht (2,1-d)isoxazole ayant un point de fusion de 203 - 205 C sous la forme de cristaux aciculaires incolores.Le spectre d'absorption ultraviolet du composé est le suivant EtOh 253 m (#@22 000) max 298 m ( :# 6 600) 329 m ( : # 3 900) 344 m( : # 4 100) exemple 6 : On ajoute 3 g de 3-cyanométhyl-70méthoxy-4,5-di- hydronapht (2,1-d) isoxazole à 100 ml-d'une solution mixte consistant eh volumes égaux d'éthanol et de solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et ensuite le mélange est chauffé au bainmarie pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange de réaction est versé dans 500 ml d'eau et les cristaux formés sont séparés par filtration. Quand le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique, on obtient 2,5-g d'acide 7-méthoxy-4,(5- dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque.La recristallisation du composé à partir du méthanol-benzène donne des cristaux aciculaires incolores ayant un point de fusion de 164-167 C. Le composé de départ est préparé par la méthode suivante 13,2 g de 3-bromométhyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole et 4,9 g de cyanure de sodium sont chauffés au reflux pendant 4 heures dans 100 mi d'éthanol. Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est versé dans environ 500 mi d'eau et les cristaux formés sont recristallisés à partir de méthanol. On obtient ainsi 8,9 g de 3-cyanométhyl-7-méthoxy-4,5 dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 118-1210C sous la forme de cristaux aciculaires blancs.Les résultats de l'examen du spectre d'absorption infrarouge et de l'analyse élémentaire des composés ainsi formés sont les suivants Spectre d'absorption infrarouge : IR KBr ; 2275 cm-1 C=N Analyse élémentaire (en %) Calculé Mesuré C : 69,99 69,73 H : 5,04 5,21 N : 11,61 11,58 Exemple 7 : On ajoute 5,8 g de 3-cyanométhyl-4,5-dihydro napht (2,1-d) isoxazole à 150 ml d'une solution mixte consistant en volumes égaux d'éthanol et de solution aqueuse à 10 % dthy- droxyde de sodium et la solution est chauffée au bain-marie pendant 3 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est versé dans 500 ml d'eau et acidifié à l'acide chlorhydrique.Ensuite, les 4,4 g d'acide 4,5-dihydronapht (2,1d) isoxazolyl-3-éthanoique ainsi obtenus sont recristallisés à partir d'acétone pour former des cristaux sable ayant un point de fusion de 181-1830C. Les composés de départ sont préparés par la méthode suivante 5,3 g de 3-bromométhyl-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole et 2,9 g de cyanure de sodium sont chauffés au reflux pendant 4 heures dans 100 ml d'éthanol Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est versé dans environ 500 ml d'eau et les cristaux formés sont recristallisés à partir de méthanol. On obtient ainsi 2,9 g de 3-cyanométhyl-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 87-80 c sous la forme de cristaux tabulaires blancs. Les résultats de l'examen du spectre d'absorption infrarouge et de l'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu sont les suivants : Spectre d'absorption infrarouge : IR # KBr ; 2175 cm-1 C-N Analyse élémentaire (en %) Calculé Mesuré C : 74,27 74,39 H : 4,79 +,65 N : 13,32 13,15 Exemple 8 : On ajoute 4,05 g de 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-diazométhylcéthone dans 200 ml de méthanol desséché,.et on ajoute progressivement 600 mg d'oxyde d'argent en chauffant. Après achèvement de l'addition de l'oxyde d'argent, on chauffe la solution pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, on ajoute de la poudre de carbone au mélange de réaction, on filtre la solution et on concentre le filtrat.Ensuite, les cristaux ainsi formés sont recristallisés à partir de mé thanol et on obtient ainsi 3,2 g de 3-méthoxy-carbonylméthyl-7- méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 85-87 C, sous la forme de cristaux tabulaires blancs. Le spectre d'absorption infrarouge du composé ainsi obtenu présente une absorption à 1745 cm-1 (C=O), et l'absorption du spectre d'absorption ultraviolet est observée à A EtOH (## : 22 600). L'analyse élémentaire du composé donne les résul tats suivants : *(et 292 m /# : 36 300.) Calculé (en %) : C = 65,92, H = 5,53, N = 5,13 -Mesuré (en %) : C =66,12, H = 5,26, N = 4,84 Le composé de départ est préparé par la méthode suivante On ajoute 5-,5 g d'acide 7-méthoxy-4,5-dihydîonapht (2,1-d) isoxazolyl-3-carboxylique à du tétrachlorure de carbone anhydre et ensuite on ajoute 10 g de chlorure de thionyle.Ensuite la solution est chauffée au bain-marie jusqu'à cessation de la production d'acide chlorhydrique gazeux et ensuite elle est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 4,5g de chlorure de 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-carboxylique ayant un point de fusion -de 135-136,5 C. Le spectre d'absorption infrarouge du composé indique des absorptions à # KBr cm-1 -: (1776-, 1638-, 1605-, 1467, 1415, 1250, 1028, et 822. On dissout 13,2 g de chlorure de 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d)isoxazolyl-3-carboxylique dans une solution mixte consistant en 200 ml d-.'éther et 200 ml de tétrahydrofuranne. Séparément, on maintient à 0-500,200 ml d'une solution éthérée de diazométhane obtenu par décomposition- de 62 g de nitrosométhyl-urée et on y ajoute goutte à goutte la solution dans le tétrahydrofuranne du composé précédent. Après achèvement de l'addition, on refroidit le mélange à la température ambiante, la solution est abandonnée à elle-meme pendant toute une nuit et les cristaux formés sont recueillis par filtration. On obtient ainsi 6,2 g de 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3diazocétone ayant un point de fusion de 167-1680C sous la forme de cristaux tabulaires jaunes.Le spectre d'absorption infrarouge du composé ainsi obtenu indique une forte absorption à 2094 cl due au groupe diazométhyle, -CHN2. Le spectre d'absorption ultraviolet indique une absorption à X EtOE 298 me 13400). L'analyse élémentaire du composé donne les résultats suivants Calculécen %) : C = 64,86, H = 5,05, N = 5,40 Mesuré (en %) C = 64,56, H = 4,61, N = 5,33 Quand on utilise l'alcool éthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-butylique et l'alcool isobutylique au lieu du méthanol, on obtient les 3-éthoxycarbonyl méthyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole, 3-propoxy carbonylméthyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht-(2,1-d) isoxazole, 3-isopropoxycarbonylméthyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole, 3-n-butoxyearbonylméthyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole et les 3-iso-butoxycarbonyl-méthyl-7-méthoxy- 4,5-dihydronapht-2,1-d) isoxazole. La formation de chacun des composés ci-dessus est confirmée par l'absorption dans le spectre d'absorption infrarouge au voisinage de # KBr 1730-1740 cm-1 due au groupe carbonyle de l'ester. Exemple 9 : On ajoute 16,2 g de 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-diazocétone dans 300 ml de méthanol séché et on ajoute progressivement 2,4 g d'oxyde d'argent en chauffant. après achèvement de l'addition de l'oxyde d'argent, on chauffe la solution pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, on ajoute de la poudre de carbone au mélange de réaction, on filtre la solution et on concentre le filtrat. On obtient ainsi 14,0 g de 3-méthoxycarbonylméthyl-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole sous la forme d'une substance huileuse. Le spectre d'ab- sorption infrarouge du produit indique une forte absorption à 1743 cm-1 due à C=O.La substance huileuse ainsi obtenue est chauffée à 600C pendant 2 heures dans une solution mixte de 6 g de. soude caustique, 30 ml d'eau et 50 ml de méthanol, guand la réaction est terminée. Ensuite, la solution est refroidie à la température ambiante. On obtient ainsi une solution du sel de sodium de l'acide 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque. Un demi-volume de la solution est concentré à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu desséché donne 6,1 g du composé sous la forme d'une poudre blanche. La moitié-restante de la solution est dissoute dans un volume d'eau à peu près quintuple de celui de la solution ci-dessus et, quand la solution résultante est acidifiée à l'acide chlorhydrique, les cristaux se forment. Quand ces cristaux sont recristallisés à partir de méthanol, on obtient 5,5 g d'acide 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque.Le point de fusion des cristaux est de 178-1790C. Le spectre infrarouge de l'acide ainsi obtenu présente une forte absorption à 1725 cm-1 due au C=O de l'acide carboxylique, et le spectre d'absorption ultra-violet indique des absorptions à # EtOH max 223 m (# : 15 080) et 283 m (#: 17 018), Les résulltats d'analyse élémentaire du composé en tant que C13H1103N sont les suivants Calculé Cen %) : C = 68,12, H = 4,84, N = 6,11 Mesuré Cen %) :C = 67,84, H - 4,90, N = 6,17 Le composé de départ est préparé de la manière suivante On ajoute 5 g d'acide 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl3-carboxylique dans du chloroforme anhydre et on ajoute encore 10 g de pentachlorure de phosphore. Ensuite, la solution est chauffée au bain-marie pendant 3 heures et élle est concentrée à sec sous pression réduite. On obtint environ 5 g de chlorure 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-carboxylque. Il fond à 68-69 C et présente des absorptions à # KBr cm-1 : 1770,1640, 1410, 825, 760 et 765 dans le spectre d'absorption infrarouge. On dissout 13 g de 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3carboxy chlorure dans 200 ml d'éther. -Séparément, du diazométhane obtenu par décomposition de 35 g de nitroso-urée est dissous dans 300 ml d'éther qu'on a refroidi à l'aide d'un cryogène et qu'on maintient à une température comprise entre O et 5 C. La première solution est ajoutée goutte à goutte à la deuxième solution. Avant l'addition, on ajoute 6,1 g de triéthylaine comme agent de déchlorhydratation à la solution de diazométhane. Après achèvement de l'addition, la température de la solution est ra menée à la température ambiante et la solution est abandonnée à elle-même pendant toute une nuit, lavée à l'eau et séchée à l'aide de sulfate de sodium brut.Ensuite, l'éther est chassé par distillation. On obtient ainsi 11,2 g de 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-diazocétone ayant un point de fusion de 114-120 C sous la forme de cristaux tabulaires jaunes, qui présentent une absorption à 2110 cml due à -CNH2 du diazométhyle dans le spectre d'absorption infrarouge et des absorptions à EtOil max spectre d'absorption ultraviolet. Exemple 10 : On ajoute 8 g de7-méthoxy-4,5-dihydronapht- (2,1-d) isoxazolyl-3-diazocétone dans 100 ml de diéthylamine et on ajoute ensuite 1,2 g d'oxyde d'argent. Ensuite, le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. Auprès achèvement de la réaction, l'oxyde d'argent est éliminé par filtration. En soumettant le filtrat à une distillation, on obtient une substance huileuse. Cette substance est purifiée par chromatographie en phase liquide et recristallisée à partir d'acétone.On obtient ainsi 2,4 g de 3-N,N-diéthylcarbamoylméthyl-7-mOthoyy-4,5-dihydro- napht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 101-1-3 WC, sous la forme de cristaux tabulaires blancs, qui-présentent une absorption à 1630 cm 1 due au CO de l'amide dans le spectre d'absorption infrarouge et une absorption à X EtOH 291 17 400) dans le spectre d'absorption ultraviolet. Exemple 11 : On place 8 g de 7-méthoxy-4,5-dihydronapht(2,- 1-d) isoxazolyl-3-diazocétone dans 100 ml de dipropylamine et on ajoute ensuite 1,2 g d'oxyde --d'argent. Ensuite, le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. À la fin de la réaction, l'o- xyde d'argent est éliminé par filtration. Quand le filtrat est séparé par distillation, on obtient une substance huileuse. Cette substance est purifiée par chromatographie en phase liquide et recristallisée à partir d'acétone. On'obtient ainsi 2,5 g de 3,N,N-dipropylcarbamoylméthyl-7-méthoxy-4,5-dipydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de -fusion de 62-64 C, sous la forme de cristaux tabulaires blancs.Le spectre d'absorption infrarouge du produit indique une absorption à 1641 cm-1 due au 0=0 de l'amide. Exemple 12 : On ajoute 10 g de 8-méthoxy-4,5-dihydronapht- (2,1-d) isoxazolyl-3-diazocétone dans 120 ml dé morpholine et on ajoute encore 2,0 g d'oxyde d'argent. Ensuite, -le mélange est chauffé au reflux pendant 1,5 heure . Après achèvement de la réaction, l'oxyde d'argent est séparé par filtration et quand ensuite le filtrat est soumis à une distillation,on on obtient une substance huileuse. Celle-ci est purifiée par chromatographie et recristallisée à partir d'acétone. On obtient ainsi 3,4 g de 3-N-morpholinocarbamoylméthyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole. Il présente une absorption à 1641 cm-1 dur au C=0 de l'amide dans le spectre d'absorption infrarouge. Exemple 13 : On ajoute 7 g de 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-diazocétone dans 100 ml de pipéridine et on ajoute encore 1,3 g d'oxyde d'argent. Ensuite, le mélange est traité par la même méthode que décrit à l'exemple 12. On obtient ainsi 2,1 g de 3-N-pipéridino-carbamoylméthyl-7-méthoxy- 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole. Il présente une absorption à 1640 cm-1 dans le spectre d'absorption infrarouge. Exemple 14 : On ajoute 8 g de 7-mAthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-a) isoxazolyl-3-diazocétone à 110 ml de pyrrolidine et on ajoute ensuite 1,5 g d'oxyde d'argent. Ensuite, le mélange est traité par la même méthode que décrit à l'exemple 12. On obtient ainsi 2,5 g de 3-N-pyrrolidino-carbamoylméthyl-7-méthoxy-4,5dihydronapht (2,1-d) isoxazole. Il présente une absorption à 1640 cml dans le spectre d'absorption infrarouge. Exemple 15 : On dissout 5 g de 8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1 -d) isoxazolyl-3-diazocétone dans 150 ml de méthanol anhydre et on ajoute encore 1,5 g d'oxyde d'argent. Ensuite, le mélange est chauffé au reflux au bain-marie pendant 5 heures et, après addition de charbon activé, le mélange est soumis à une filtration. Quand le filtrat est concentré, on obtient 4,2 g de 3méthoxycarbonylméthyl-8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole sous la forme d'un liquide jaune. Il présente des absorptions à 1743 cm 1dues au groupe carbonyle de l'ester et à 2960 cm Le composé de départ est préparé par la méthode suivante On ajoute 5,5 g d'acide 8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-carboxylique dans du chloroforme anhydre et on ajoute ensuite 12 g de pentachlorure de phosphore. Ensuite, le mélange est chauffé au bain-marie pendant 3 heures et il est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 4,5 g de 8-métho xy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-carboxy chlorure fon dant à 99-100 C. Le composé présente une absorption à KBr 1765 cm-1 dans le spectre d'absorption infrarouge. Co On dissout 10 g de 8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-carboxy chlorure dans un solvant mixte consistant en 100 ml d'éther desséche et 100 ml de tétrahydrofuranne desséché. La solution résultante est ajoutée goutte à goutte, tandis qu'on refroidit et qu'on agite, à 800 ml d'une solution éthérée de diazométhane obtenue à partir de 40 g de N-nitrosométhylurée d'une manière usuelle. Après achèvement de l'addition, on continue encore l'agitation pendant 2 heures et le mélange de réaction est abandonné à lui-même dans un réfrigérateur pendant toute une nuit. Le lendemain, le solvant est éliminé par distillation et les cristaux restants sont recristallisés à partir de benzène.On obtient ainsi 9,5 g de 8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-diazocétone ayant un point de fusion de 136-1370C, sous la forme de cristaux aciculaires incolores, qui présentent une absorption à # KBr2110 cml due au groupe diazométhyle dans le spectre d'absorption infrarouge. temple 16 : On ajoute 16 g de 4,5-dihydronapht (2,1-d) lSazazoly1-3-diazocétone dans 300 ml d'une solution mixte d'eau et de benzène et on y ajoute progressivement 3 g d'oxyde d'argent. Ensuite, on chauffe le mélange en l'agitant pendant 15 heures. Après achèvement de la réaction, l'oxyde d'argent est séparé par filtration et le filtrat est concentré pour précipitation de cristaux bruts d'acide 4,5-dihydronapht (2,1-d) iso xazolyl-3-éthanoique contenant le composé de départ n'ayant pas réagi. Les cristaux bruts sont recueillis par filtration et dissous dans une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, avec ensuite une filtration. Le filtrat est ensuite acidifié à l'acide chlorhydrique et les cristaux bruts formés sont recueillis par filtration et recristallisés à partir d'acétone. On obtient ainsi 6,3 g d'un cristal d'acide 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanolque fondant à 175-1780C. exemple 17 : On ajoute 4 g de 4,5-dihydronapht (2,1-d) iso- xazolyl-3-diazocétone dans une solution mixte de 50 ml de benzène et 50 ml de solution aqueuse d'ammoniac et on aaoute encore 1 g d'oxyde d'argent. Ensuite, le mélange est chauffé pendant 3 heures. Après achèvement de la réaction, l'oxyde d'argent est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. La substance huileuse résultante est purifiée par chromatographie en phase liquide et recristallisée à partir d'acétone. On obtient ainsi 1,1 g de 3-carbasmoylméthyl-4,5- dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 95-97 C, qui présente une absorption à 1635 cm-1 due au groupe carbonyle de l'amide dans le spectre d'absorption infrarouge. Quand on utilise une solution aqueuse d'éthylamine ou une solution aqueuse de propylamine au lieu de la solution aqueuse d'ammoniac dans l'exemple ci-dessus, on obtient d'une façon correspondante le 3-N-éthylcarbamoyl-4,5-dihydro- napht (2,1-d) isoxazole ou le 3-N-propylcarbamoylméthyl-4,5- dihydronapht (2,1-d) isoxazole, respectivement. La formation de composés est confirmée par des absorptions au voisinage de vKBr 1630-1640 cm-1 dues au groupe carbonyle de l'amide dans C=0 le spectre d'absorption infrarouge. Exemple 18 ; On dissout 4,2 g de 3-méthoxycarbonylméthyl- 8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute à cette solution une solution préparée en dissolvant 20 ml de solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de potassium dans 20 ml de méthanol. Ensuite, le mélange est chauffé au reflux au bain marie pendant 2 heures, après quoi le solvant est chassé par distillation. On obtient ainsi comme résidu solide le sel de potassium et l'acide 8-méthoxy4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque. On ajoute en suite 50 ml d'eau au résidu et la solution aqueuse résultante est lavée au benzène.Quand la couche aqueuse est acidifiée à l'aide d'une solution aqueuse à 20 % d'acide chlorhydrique, il se forme des cristaux. Les cristaux sont recueillis par filtration et recristallisés à partir de méthanol. On obtient ainsi 3,5 g d'acide 8-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d)isoxa- zolyl-3-éthanoïque fondant à 181-182 C, sous la forme de cristaux prismatiques incolores, et ce produit présente une absorption de K3r 1272 cm ' (C=O) dans le spectre dtabsorption infrarouge.Les résultats d'analyse élémentaire de l'acide sont les suivants Calculé (en %) : C = 64,86, H = 5,05, N = 5,40 Mesuré (en %) : C = 64,62, H = 5,06, N = 5,38 Exemple 19 : On dissout 2 g de 3-N,N-diéthylcarbamoyimé- thyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à cette solution 20 ml de solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique. Ensuite, la so iution est chauffée au bain-marie pendant 3 heures et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite.Le résidu est alcalinisé à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium et soumis à une extraction à l'éther. Ensuite, la solution aqueuse est acidifiée de nouveau à l'acide chlorhydrique et les cristaux bruts formés sont recueillis par filtration et recristallisés à partir de méthanol. On obtient ainsi 1,5 g d'acide 7-méthoxy-4,5-dihydronapht -(2,1-d) isoxazolyl-3-éthnnolque ayant un point de fusion de 165-167 C. Exemple 20 : On dissout 6,2 g de 3-méthoxycarbonylméthyl7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole dans une solution mixte de 50 ml d'eau, 24 ml de méthanol et 4,6 g de soude caustique et le mélange est chauffé à 700C pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange est refroidi à la tempé- rature ambiante. On obtient une solution de sel de sodium de l'acide 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl- éthanoïque. La moitié du volume de la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Quand la matière solide résultante est recristallisée, on obtient 2,ig de poudre blanche. La moitié restante de la solution est dissoute dans.un volume d'eau environ quintuple de celui de la solution ci-dessus, et, quand le mélange est acidifié à l'acide chlorhydrique, il se forme des cristaux. La recristallisation à partir de.méthanol donne 1,8 g d1 acide 70méthoxy-4,5-dihydronapht-(2,1-d)isoxazo- lyl-3-éthanoique sous la forme de- cristaux blancs ayant un point de fusion de 165-1660C. Le composé présente une absorption de 1725 cm-1 due au C=0 de l'acide carboxylique dans le spectre d'absorption infrarouge et des absorptions UV à#ETOH max 223 (# =9 970), et (# = 15 700), 219 m . Exemple 21 : On dissout 2,43 g de 5-éthoxycarbonylméthyl- 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole dans 50 ml d'acide acétique et on ajoute goutte à goutte à cette solution à la température ambiante une solution de 3 g d'acide chromique - anhydre dans 10 ml d'eau en un laps de temps de 10 minutes environ. Après achèvement de l'addition, la solution est agitée à la température ambiante pendant 2 heures environ. Après achèvement de la réaction, la solution est versée dans environ 300 ml d'eau et les cristaux formés sont recueillis par filtration et recristallisés à partir de méthanol.On obtient ainsi 1,8 g de 3-mé-t;hoxycarbonylméthylnapht- (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 155-157 C, sous ia forme de cristaux aciculaires jaunes. Les résultats de l'exa- men du spectre d'absorption ultraviolet et de l'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu sont les suivants Spectre d'absorption ultraviolet UV # EtOH 241 m (#= 16 000) max 265 m (# =21 000) 316 m f (#= 15 000) 331 m (#=3 000 Analyse élémentaire Calculé (en %) C = 69,70, H = 4,59, N = 5,81 Mesuré ( en %) C = 69,83, H = 4,68, N = 5,95 Exemple 22 :On dissout 6,87 g d'acide 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-éthanoïque dans 200 ml de chloroforme. Tan- dis que la solution est agitée à la température ambiante, on y ajoute progressivement 6,24 g de pentachlorure de phosphore. Ainsi2 la chloration est conduite à la température ambiante. Ensuite, le chloroforme ou le chlorure de phosphoryl-e est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml de benzène. On dissout par ailleurs, 7,0 g de N,N-diéthylaminoéthanol dans 50 ml de benzène desseché et la solution résultante est ajoutée goutte à goutte en une période d'environ 20 minutes à la solution précédente, après quoi, on agite à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, la solution est chauffée à 50-600C pendant 30 minutes. Après refroidissement de la solution à la température ambiante, elle est lavée deux fois à l'aide de 50 ml d'eau et la couche organique est desséchée à l'aide de sulfate de sodium brut. En- suite, le benzène est chassé par distillation et le résidu est dissous dans de l'éther desséché. On injecte de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution pour précipiter des cristaux blancs. Les cristaux formés sont recueillis par filtration et recristallisés à partir d'acétate d'éthyle-méthanol. Ainsi, 5,4 g de chlorhydrate d'ester de N,N-dié%hyl-aminoéthanol de l'acide 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque ayant un point de fusion de 137-139 C sont obtenus--sous la forme de cristaux tabulaires blancs.Le composé présente des absorptions à IRVKBr 1745 cm-1 (C=0) et 2630 cm-1 (NH+) dans le spectre d'absorption infrarbuge. l'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu donne les résultats suivants (voir page 41) Calculé (en %) : C = 62,54, H = 6,91, N = 7,68 Mesuré (en %) : C = 62,41, H = 6,73, N = 7,59 Exemple 23 : On dissout 5,2 g d'acide 7-méthoxy-4,5-dihy- dronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanolque dans 100 ml de chloroforme et on ajoute progressivement 4,16 g de pentachlorure de phosphore à la solution à la température ambiante,en agitant. Le chloroforme ou le chlorure de phosphoryle est chassé par distillation sous pression réduite. Une solution de 4,1 g de N,N-diméthylamino-isopropanol dans 50 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte à la solution en une période de 20 minutes environ. Ensuite, on agite à la température ambiante pendant 2 heures et la solution est chauffée à 50-600C pendant 30 minutes. Ensuite, la solution est refroidie à la température ambiante et est lavée deux fois à l'aide de 50 ml dteau. La couche organique est desséchée à l'aide de sulfate de sodium brut et ensuite le benzène est chassé par distillation. On obtient ainsi une substance huileuse. La substance huileuse est dissoute dans l'éther et on injecte de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution pour précipiter des cristaux blancs.Les cristaux formés sont recueillis et ils sont recristallisés à partir d'acétate d'éthyle-méthanol. Ainsi, 4,5 g de chlorhydrate d'ester de N,N-diméthylamino-isopropanol de l'acide 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque fondant à 178-180 C sont obtenus sous la forme de cristaux blancs.Les résultats de l'examen des spectres d'absorption infrarouge et ultraviolet et de l'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu sont les suivants Spectre d'absorption infrarouge : IR VKBr ; 1746 cm-1 et IR VKBr ; 2610 cm-1 Spectre d'absorption ultraviolet : UV# EtOH max ; 223 m (# =9,241) et 299 m (# = 11 063) Analyse élémentaire Calculé (en %) : C = 60,0, H = 6,61, N = 7,35 Mesuré (en %) : C = 60,28, H = 6,71, N = 7,25 Exemple 24 : On dissout 5,2 g d'acide 7-méthoxy-4,5-dihydrodronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque dans 200 ml de chloroforme et on ajoute progressivement à cette solution 12,4 g de pentachlorure de phosphore à la température ambiante, en agitant. Ensuite, on chauffe la solution à 5O-600C pendant 2 heures en viron pour effectuer la chloration. Le chloroforme et le chlorure de phosphoryle sont ensuite chassés par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml de benzène. Une solution de 3,6 g de N,N-diméthylaminoéthanol dans 50 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte a' la solution ci-dessus en une période de 20 minutes environ et la solution résultante est agitée pendant 2 heures à la température ambiante. Ensuite, a solution est chauffée à 50-600C pendant 30 minutes. Quand la solution est refroidie à la température ambiante, on la lave deux fois à l'aide de 50 ml d'eau et la couche organique est desséchée à l'aide de sulfate de sodium brut. Ensuite le benzène est chassé par distillation et le résidu est dissous dans l1éther. On injecte de l'acide chlorhydrique dans la solution éthérée pour précipiter des cristaux blancs. Les cristaux sont recueillis par filtration et sont recristallisés à partir d'acétate d'éthyle-méthanol. On obtient ainsi 4,0 g de chlorhydrate d'ester de N,N-diméthylaminoéthanol de l'acide 6-chloro-7-méthoxy- napht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque ayant un point de fusion de 197-199 c, sous la forme de cristaux tablaires blancs. Le composé présente des absorptins à KBr C=0 1762 cm-1 et 2430 cm -1 (NH)dans le spectre d'absorption infrarouge.L'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu donne les résultats suivants Calculé (en%) : C = 54,16, H = 5,05, N= 7,02 Mesuré (en %) : C = 54,30, H = 5,21, N = 7,25 Exemple 25 : On dissout 5,2 g d'acide 7-méthoxy-4,5-diiy- dronapht(2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoique dans 200 ml de chloroforme et on ajoute 12,4 g de pentachlorure de phosphore à la solution à la température ambiante, en agitant. Ensuite, on chauffe la solution à 50-600C pendant 2 heures environ pour effectuer la chloration. Le chloroforme ou le chlorure de phosphoryle est ensuite chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml de benzène desséché.Une solution de 4,1 g de N,N-diméthylamino-isopropanol dans 50 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-dessus en une période de 20 minutes. Ensuite, la solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 2 heures et chauffée à 50-60 c pendant 30 minutes. Après refroidissement de la solution à la température ambiante, la solution est lavée deux fois à l'aide de 50 ml d'eau et la couche organique est desséchée à l'aide de sulfate de sodium brut. On injecte de l'acide chlo hydrique gazeux dans cette solution à éther pour précipiter des cristaux blancs. Les cristaux formés sont recueillis par filtration et ils sont cristallisés à partir d'acétate d'éthyle -éthanol.Ainsi, 6,4 g de chlorhydrate d'ester de N,N-diméthylamino-isopropanol de l'acide 6-chloro-7-méthoxynapht-(2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoique ayant un point de fusion de 185-1870C sont obtenus sous la forme de cristaux tabulaires blancs. Les résultats de ltexamen des spectres d'absorption infrarouge et ultra-violet et de l'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu sont les suivants Spectre d'absorption infrarouge : IR # KBr cm-1 : 1752 (C=0) 2450 (NH+) Spectre d'absorption ultra-violet # EtOH 229 m (#=2 900) max 250 m (#=32 000) 287 m (#-9 000) Analyse élémentaire Calculé (en %) : C = 55,22, H = 5,37, N = 6,87 Mesuré (en %) :C = 55,51, R = 5,60, N = 6,85 Exemple 26 : On dissout 6,9 g d'acide 7-méthoxy-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoique dans 200 ml de chloroforme et la solution est agitée à la température ambiante. Ensuite, on ajoute progressivement 6,24 g de pentachlorure de phosphore à la solution ci-dessus en agitant pour effectuer la chloration à la température ambiante. Ensuite, le chloroforme ou le chlorure de phosphoryle est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml de benzène. On ajoute goutte à goutte à la solution ci-dessus 7,12 g de N,N-diméthylaminoéthanol dissous dans du benzène desséché. Ensuite, la solution est traitée de la même manière que décrit dans l'exemple 22. Ainsi, 5,1 g de chlorhydrate de 3-N, N-dimé- thylaminoéthyloxycarbonylméthyl-6-chloro-7-méthoxy-napht-2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 197-199 C sont obtenus sous la forme de cristaux. Le composé présente des absorptions à KBr C=0 1762 cm-1 et 2430 cm-1 (NH+) dans le spectre d'abserp- tion infrarouge. Exemple 27 : On dissout 2,0 g de 8-méthoxy-3-méthoxycar- bonylnapht (2,1-d) isoxazole dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute à la solution 0,19 g de poudre d'hydrure de lithium et d'aluminium, en agitant. Ensuite, le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement de la solution à la température ambiante, on la traite par une solution à 10 % d'acide sulfurique. Ensuite, on ajoute 50 ml de benzène au mélange de réaction pour extraction et, après dessication sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse le solvant par distillation. Les cristaux formés sont recristallisés à partir de méthanol.On obtient ainsi, sous la forme de cristaux prismatiques Blancs, 1,5 g de 3-hydroxyméthyl-8-méthoxy- napht(2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 153-155 C. Le composé présente une absorption à V KBr OH 3450 cm-1 dans le spectre d'absorption infrarouge. L'analyse élémentaire du composé ainsi obtenu donne les résultats suivants Calculé' (en %) : C = 68,11, H = 4,84, N = 6,11 Nesuré Cen : C = 67,92, H = 4,80, N = 5,95 4,2 g du 3-hydroxyméthyl-8-méthxynapht (2,1-d) isoxazole obtenu selon la méthode ci-dessus sont dissous dans 50 ml de chloroforme et on ajoute 17 g de pentachlorure de phosphore à la solution. La solution est chauffée au reflux au bain-marie pendant 16 heures.Ensuite, le mélange de réaction est versé dans de l'eau glacée et les cristaux formés sont recueillis par filtration et recristallisés à partir de tétrahydrofuranne On obtient ainsi 4,0 g de 7-chloro-3-chlorométhyl-8-méthory- napht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 214-2170C. Le spectre d'absorption ultra-violet du composé est le suivant; EtOH max : 251 m (# = 21 500) 298 m (# = 6 500) 328 m (# = 4 000) 345 m (# = 4 100) Le 7-chloro-3-chlorométhy-8-méthoxynapht (2,1-d) isoxa zole ainsi obtenu est traité de la même manière que décrit dans l'exemple 7. On obtient ainsi 2,5 g d'acide 7-chloro-8méthoxynapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoique ayant un point de fusion de 201-204 C et ce composé présente une absorption à KBr 1722 cm-1 dans le spectre d'absorption infrarouge. C =0 Exemple 28 : On dissout 2,1 g-de 3-hydroxyméthyl-8-méthoxy- 4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole dans 50 ml de chloroforme et on ajoute 17 g de pentachlorure de phosphore. - Ensuite, la solution est chauffée au reflux au bain-marie- pendant 16 heures et le mélange de réaction est versé dans de l'eau glacée. Les crise taux formés sont recueillis par filtration, séchés et recristallisés à partir de tétrahydrofuranne.On obtient ainsi 2,0 g de 7-chloro-3-Chlorométhyl-8-méthoxynaphto(2,1-d)isoxazole fondant à 214-217 C et ce composé présente les absorptions suivantes dans le spectre d'absorption ultra-violet X EtOh : 251 m p C = 21 500) 298 m (# = 6 500) 328 m 'a (# = 4 000) 345 m (# = 4 100 8,02 g de 7-chloro-3-chlorométhyl-8-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole préparés selon la méthode ci-dessus sont dissous dans une solution mixte de volumes égaux d'eau et d'éthanol en même tempo que 5 g de cyanure de sodium et le mélange est traité de la même manière que décrit à l'exemple 28. On obtient ainsi 4,5 g d'acide 7-chloro-8-méthoxynapht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoï que ayant un point de fusion de 2030C. Exemple 29 : On dissout 2 g de 3-hydroxaméthyl-7-méthoxy- 4, 5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute encore 15 g de pentachlorure de phosphore. La solution est ensuite chauffée- au reflux pendant 16 heures au bain-marie. Le mélange de réaction est versé dans de l'eau glacée et les cristaux-formés sont recueillis par filtration, séchés et recristallisés à partir de tétrahydrofuran- ne. On obtient ainsi 1,9 g de 6-chloro-3-chlorométhyl-7-méthoxy- napht (2,1-d) isoxazole. 1,9 g de 6-chloro-3-chlorométhyl-7-méthpxynapht (2,1-d) isoxazole préparé selon la méthode ci-dessus est dissous dans une solution mixte de volumes égaux d'eau et de méthanol en même temps que 1,5 g de cyanure de sodium et le mélange est traité de la même manière que décrit à l'exemple 5. On obtient ainsi 1,1 g de 3-hydroxyméthyl-6-chloro-7-méthoxynapht(2,1-d) isoxazole fondant à 179-181 C, et ce composé présente une ab absorption à 3 C rO 1718 cm-1 dans le spectre d'absorption infra- rouge. exemple 30 : 4,95 g de 3-chlorométhyl-7-méthoxg-4 ,5di- hydronapht (2,1-d) isoxazole et 10 g de chloranile sont chauffés au reflux pendant 15 heures dans 100 ml de xylène. Après a;chève- ment de la réaction, la solution est lavée à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % d'ammoniac et ensuite à l'eau et elle est desséchée à l'aide de sulfate de sodium brut. Ensuite, le solvant est chassé par distillation et le résidu est recristallisé à partir de méthanol.Ainsi, 2,75 g de 3-chlorométhyl-7-méthoxy- napht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 132-134 C sont obtenus sous la forme de cristaux aciculaires blancs et ce composé présente les absorptions suivantss dans le spectre d'absorption ultraviolet. UV # max EtOH 228 m (#=17 000) 250 m (# = 22 000) 288 mW ( t= = 14 000) 336m (# = 2 000) Les résultats d'analyse élémentaire du composé ci-dessus sont les suivants Calculé (en : C = 63,04, H = 4,07, N = 5,66 Mesuré Cen %) : = 62,98, H = 4,21, N = 5,69 2,5 g de 3-chlorométhyl-7-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole obtenu par la méthode ci-dessus et 1,7 g de cyanure de sodium sont dissous dans une solution mixte d'eau et d'éthanol et la solution est traitée de la même manière que décrit à l'exemple 5. On obtient ainsi 1,2 g d'acide 7-méthoxynapht (2,1-d) isoxazolyl 3-éthanoïque ayant un point de fusion de 189-1910C et ce composé présente une absorption à KBr C=0 1270 cm-1 dans le spectre d'ab- sorption infrarouge. Exemple 31 : On dissout 2,5 g de 3-chlorométhyl-7-méthoxy4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole dans 50 ml de chloroforme et on ajoute 4,5 g de pentachlorure de phosphore. Ensuite, la solution est chauffée au reflux pendant 3 heures à la température correspondant au point d'ébullition du chloroforme. Après achèvement de la réaction, le mélange de réaction est versé dans de l'eau glacée, la couche chloroformique est séparée et le chloroforme est chassé par distillation selon une méthode usuelle. Les cristaux bruts résultants sont recristallisés à partir d'un solvant mixte consistant en chloroforme et méthanol. Ainsi, 1,8 g de 6-chloro-3-chlorométhyl-7-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole fondant à 212-214 C est obtenu sous la forme de cristaux aciculaires incolores et ce composé présente les absorptions suivantes dans le spectre d'absorption ultraviolet # max EtOH : 230 m (# = 25 000) 252 m ( # = 39 000) 292 m f ( E = 16 500) 344 m C= 3 900) 4,5 g de 6-chloro-3-chlorométhyl-7-méthoxyapht (2,1-d) isoxazole obtenus par la méthode ci-dessus et 2,0 g de cyanure de potassium sont dissous dans une solution mixte de volumes égaux d'eau et d'éthanol et le mélange est traité de la méme manière que décrit à l'exemple 5. On obtient ainsi 3,1 g de 6-chloro-3-hydroxycarbonylméthyl-7-méthoxynapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 179-1810C ét ce composé présente une absorption à R Or 1718 cm-1 dans le spectre d'absorption infrarouge. Exemple 32 : On dissout 4 g de 3-méthoxycarbonylnapht (2,1 d) isoxazole dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et la so lution est traitée de la même manière que décrit dans la métho de de préparation du composé de départ de l'exemple 1. On ob. tient ainsi 3 g de 3-hydroxyméthylnapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 145-1460C. 5 g de 3-hydroryméthylnapht (2,1-d) isoxazole obtenu par la méthode ci-dessus sont dissous dans 50 ml de chloroforme et la solution est soumise à une bromation de la même manière que décrit à l'exemple 3. On obtient ainsi 4,7 g de 3-bromométhyl napht (2,1-d) isoxazole fondant à 187-1880C. 4 g du 3-bromométhylnapht (2,1-d) isoxazole ainsi obtenu sont traités de la même manière que décrit à l'exemple 4. On obtient ainsi 3 g d'acide napht (2,1-d) isoxazolyl-3-éthanoïque ayant un point de fusion de 182-1850C et ce composé présente une absorption à R Or 1725 cm-1 dans un spectre d'absorption infra rouge. Exemple 33 : On dissout 5.7 g d'acide 4,5-dihydronapht (2,1 d) isorazolyl-3-éthanoïque dans 100 ml de chloroforme et on ajoute progressivement 6,24 g de pentachlorure de phosphore. Ensuite la solution est chauffée à 40-50 C pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction,-le chloroforme et le chlorure de phosphoryle sont chassés par distillation, le résidu est dis sous dans 200 ml de benzène desséché et la solution est agitée à la température ambiante. On ajoute progressivement goutte à goutte à la solution ci-dessus 4,4 g de N, N-diméthylaminoéthyl- amine dissous dans 50 ml de benzène. Ensuite, la solution est agitée à la température ambiante pendant 3 heures et elle est chauffée -à 50-600C pendant 30 minutes. Après refroidisse ment du mélange de réaction à la température ambiante, il est lavé deux fois à l'aide de O ml d'eau et la couche organique est desséchée sur du sulfate de sodium brut. Ensuite, le benzène est chassé par distillation. Le résidu est dissous dans l'éther et on injecte de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution à éther pour précipiter des cristaux blancs. Ensuite, les cristaux sont recueillis par filtration et recristallisés à partir d'une solution mixte d'acétate d'éthyle et de méthanol. Ainsi, 3,2 g de chlorhydrate de 3,N,N-diméthylaminoéthyl-carba- moylméthyl-4,5-dihydronapht (2,1-d) isoxazole ayant un point de fusion de 245-a480C sont obtenus sous la forme de cristaux aciculaires blancs et ce composé présente des absorptions à v KBr max 2660 cm-1 (NH+) et 1640 cm-1 (C=0) - R E V E N D I C A T I O N S 1. -Les acides naphtisoxazloyl-alxanoïques et leurs dérivés représentés par la formule générale dans laquelle le cycle Â peut entre substitué par des substituants facultatifs, le cycle B peut avoir une double liaison entre les positions de C-4 et C-5, R1 représente un groupe méthylène et R est un groupe hydroxyle, un groupe -OM (où M est une base), un groupe alcoxy, un groupe amino, un groupe aminoalcoxy ou un groupe aminoalcoyle. 2.- Les acides naphtisozazolyl-alcanoTques selon la revendication 1, qui sont représentés par la formule générale : dans laquelle Â et B sont tels que définis dans la revendication 1. 3.- L'acide 4,5-dihydronapht [2,1-d] isoxazolyl-3-éthanoTque. 4. L'acide napht [2,1-d] isoxazolyl-3-éthanoïque. 5.- Les dérivés selon la revendication 2, qui sont représentés par la formule générale : dans laquelle l'une au moins des positions de C-7 et C-8 du cycle Â est substituée par un groupe méthozy et le cycle B peut avoir une double liaison entre les positions a-4 et C-5. 6.- Les dérivés selon la revendication 1, qui sont représentés par la formule générale dans laquelle A et 3 sont tels que définis à la revendication 1 et M4 est le sodium ou le potassium. 7.- Les dérivés selon la revendication 1, qui sont représentés par la formule générale r dans laquelle Â et B sont tels que définis à la revendication 1 et R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, ou peuvent être liés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un stome d'azote ou d'oxygène pour former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal. 8.- Le 3-N,N-diéthylcarbamoylméthyl-7-méthoxy-4,5-dihydronspht [2,1-d] isoxazole. 9.- Le 3-carbamoylméthyl-4,5-dihydronapht 2, 1-d isoxazole. 10,- le 3-N,N-dipropylcarbamoylméthyl-7-méthoxy-4,5-dihydronapht [2,1-d] isoxazole. 11.- Les dérivés selon la revendication 1, qui sont représentés par la formule générale dans laquelle A et B sont tels que définis dans la revendication 1 R5 et R6 représentent chacun un groupe alcoyle ou peuvent être liés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire dtun atome d'azom te ou d'oxygène pour former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyolique pentanonal ou hexagonal. R7 représente un groupe alcoylène et Y est un atome d'oxygène ou un groups (où R8 est un d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins). 12. - Le 3-N, N-diméthylaminoéthyloxycarbonylméthyl-7-méthoxy4,5-dihydronapht [2,1-d] isoxazole. 13. Le 3-N,N-diéthylaminoéthyloxycastrbonylméthyl-7-méthoxy4,5-dihydronapht [2,1-d] isoxazole. 14.- Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale : dans laquelle le cycle A peut être substitué par des substituants n'ayant pas de relation avec la réaction, le cycle B peut avoir une double liaison entre les positions C-4 et C-5, R représente un groupe méthylène et R2 est UZL groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe ON (dans lequel K est une base), selon lequel on hydrolyse des composés représentés par la formule générale: dans laquelle A, B et R' ont les mêmes significations que définies ci-dessus, en présence d'une base ou d'un acide. 15.- Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale dans laquelle le cycle Â peut être substitué par des substituants n'ayant pas de relation avec la réaction, le cycle B peut avoir une double liaison entre les positions C-4 et C-5 et R3 représente un groupe hydroxyle, un groupe -OM (dans lequel M est une base) un groupe alcozy ou un groupe amino, selon lequel on fait réagir des composés représentés par la formule générale t dans laquelle A et B ont les mêmes significations que définies cidessus, avec un composé contenant de l'hydrogène actif choisi parmi l'eau, les alcools, les amines primaires et les amines secondaires et éventuellement on transforme les acides libres résultants en leurs sels. 16.- Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale : dans laquelle le cycle A peut être substitué par des substituants layant pas de relation avec la réaction, le cycle 3 peut avoir une double liaison entre les positions a-4 et C-5, R1 représente un groupe méthylène et IX2est un atome d'hydrogène ou une base, selon lequel on hydrolyse des composés représentés par la formule générale : dans laquelle A,B et R ont les mêmes signijfications que définies ci-dessus et r4 est un groupe alcoxy ou un groupe amino, et on traite éventuellement le produit d'hydrolyse résultant par un acide ou une base. 17.- Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale : dans laquelle le cycle A peut entre substitué par des substituants facultatifs, R représente le groupe hydroxyle, un groupe -ON (où M est une base), un groupe alcoxy, un groupe amino, un groupe aminoalcoxy ou un groupe aminoalcoyl-amino, selon lequel on déshydrogène des composés représentés par la formule générale : dans laquelle A, R1 et R ont les mêmes significations que définies ci-dessus, en présence d'un solvant organique n'ayant pas de relation avec la réaction. 18.- Procédé de préparation de composés représentés par la formule générale : dans laquelle le cycle A peut titre substitué par des substituants éventuels, le cycle B peut avoir une double liaison entre les positions de C-4 et C-5, R5 et R6 représentent chacun un groupe alcoyle, ou peuvent autre liés l'un à l'autre directement ou par l'intermé- diaire d'un atome d'azote ou d'oxygène pour former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, R7 représente un groupe alcoyle et Y est un atome d'oxygène ou un groupe (où R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 4 atomes de carbone ou moins), selon lequel on fait réagir des composés représentés par la formule générale : : dans laquelle A et B ont les mimes significations que définies cidessus et x est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, avec des composés représentés par la formule générale dans laquelle R5, p6 6 R7 et Y ont les memes significations que définies ci-dessus.