Brevet FR2042324A1 — publié le 19710212

O-O^-bk'S2 La demanderesse a déterminé que les nouveaux 2- androstène-17-éthers de formule générale : dans laquelle : 1 2 R et R peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alcoyle de t à 3 atomes de carbone, ou, ensemble avec l'atome d'azote, un radical pyrrolidine, pipé-10 } i [ ridine, hexaméthylamine, pipé- razine ou morpholine, et n est égal â 2, 3 ou 4$ ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables possédaient, avec une bonne compatibilités de remarquables 15 propriétés de réduction du taux de cholestérol, oestrogènes, anti-oestrogènes et contraceptives, ainsi que de bonnes propriétés fongistatiques ou fongicides (antimyeotiqu.es) et bactériostatiques ou bactéricides. C'est ainsi, par exemple, qu'une administration orale 20 de 10 mg/kg du chlorhydrate du 17j3-(2-diétl3ylaminoéthoxy)-2-androstène chez les rats (pour la technique opératoire, voir Counsell et al., "J« Med. Pharm. Chenu",. 5» 720, 1224 (1962) ) a réduit de 29 $ le taux de cholestérol dans le sérum, la même substance a exercé, par exemple, une activité fongistatique ou 25 fongicide contre les microorganismes suivants 8 Âspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Candida albieans, Candida parapsilosis, Epidermophyton floccosum8 Seotriehon, Histoplasma capsulatum, Microsporum audouini, Microsponœa eandidum, Maear, Nocardia asteroides, Pénicillium, Trishophyton mentagrophytes, 30 ïriehophyton rubrum. Dès lors, les. nouveaux composés peuvent être employés comme médicaments, fongistatiques ou fongicides, bactériostatiques ou bactéricides et également comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés utiles. 35 Sont particulièrement préférés, les composés des formules la, Ib et le ci-après, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables : BAD ORIGINAL,7 70 12963 2 2042324 t© *î5 o-toa^-Q1 dais laquelle : A représente un. groupe di-méthylamino, diéthylami-nor pyrrolidino, pipéridi-ao® hexaméthylènimlno ou ffiOXpaOltS© | m âsas laquelle 2 ™ Q représente un groupe dia.s «hylamico ou diéthylaaino. la présente iaveatioa. ocaiseEie les nouveaux composés des formules générales I, la, IV ©t le* leares self» âsadditioa acide pliyaiologiquement acceptables, ainsi que leur procédé de prépa-ration, ce procédé étant caractérisé oz daxie lesquelles 4 n& S" et H ont les significations iadiqïiées ei-dessus, tandis que les deux ra&iesss: 2 et Y représenteat des .groupes OH é\reatu0lle'i£j©5it modifiés drune aiaaièïe foiietiomelle et 1sœi d9«ras représentsat ég&Le&e&t Bal» -M^E2 III Ha2. représentait CCL, Br ©a I, 35 J~°A BAD ORIGINAL- 70 12963 3 2042324 ou en ce qu'on traite un composé de formule IVî dans laquelle x R représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone et n a la signification indiquée ci-dessus, 10 avec des agents d'alcoylation, ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule V 15 °-CnVZ 20 avec une aminé de formule VI EMl1R2 71 dans laquelle Z représente un groupe OH éventuellement modifié d'une manière fonctionnelle ou liai, n et Hal ayant les significations indiquées ci-dessus, dans laquelle 1 2. R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou en ce qu'on traite, avec des agents réducteurss un composé qui, 25 par ailleurss répond à la formule Is mais dans laquelle, au lieu d'atomes d2liydrogène, il y a au moins un groupe réductible, ou on traite un composé de formule VII 30 ' °-OnH2n-»K1R2 Z, n, , R^ et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, avec des agents séparant HZ et/ou on transforme.éventuellement une base de formule I en un sel 2 AD ORIGINAL 70 12963 4 2042324 dsaddition acide physiologiquement compatible par traitement avec un acide et/ou on libère une base de formule I d'un de ses sels d'addition acide par traitement avec une base. Dans les composés des formules I, III, IV, V et VII, 5 le groupe de préférence -(GHg)^- représente, en particu lier, -CHgCHg-, -GH^CHgCH^- ou -GHgCHgCHgCHg-. Toutefois, il peut également représenter -GHCCHg)-, -CHCGHjÎœ^-, -GHgCïïÇCI^)-, -CH(G2H_)-, -CH(CH3)CE2GH2-.,'-CÎH2GH(GH3)CH2-, -CHgCHgCÏÏ(CH^)-, -OH(GgHg)OHg-, -CH2CH(02H5)-f -OHÇn-a^)- ou -CHdso-C^)-. 10 Dans les composés des formules II, III, V et VII, outre Hal et des groupes OH libres, X, Y et Z peuvent également représenter des groupes OH modifiés d'une manière fonctionnelle. Parmi ces derniers, il y a principalement les groupes OH estérifiés, en particulier les groupes OH estérifiés "réactifs", par exemple 15 des groupes OH estérifiés avec -un acide sulfonique (par exemple de 1 à 10 atomes de carbone, notamment l'acide méthane-, étitane™s benzène-, p-toluène- ou naphtalene-sulfonique) ou un acide carbo-sylique (par exemple de 1 à 18, de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, notamment un acide gras tel que l'acide formique, 2ô 11acide acétique, 1*acide propionique, l'acide butyrique, 1'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide isovalérique, l'acide triméthylacétique, l'acide eaproEque, l'acide isocaproîque, l'acide osnanthique5 lsacide caprylique, l'acide pélargonique, l'aciâe eaprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide 2~» palmitique, l'acide stéarique, de même que, par exemple, l'acide crotonique, l'acide oléique, 18aeide eycloh.exane-carboxjl.ique, l'acide cyclohexylacétique et l'acide cycloïiexylpropionique, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique et phénylpropionique, l'acide picolique, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique 30 ou l'acide foranne-g-carbosylique)« Dans les composés de formule II, la ligne en serpenti*. en position 17 indique que 1© substituant ï peut être lié en une configuration a ou me configuration Parmi les substituants en position oc, on peut mentionner; en particulier,, ŒLj, Br; I, 55 ainsi les groupes d5 esters ds»-oids sulfonique D par exemple s p=toluène-sulfonyloxys dans ce cas3 lors de la réaction avec l'assise IIIs il se produit une Inversion de Walden et l'on obtient les 17|3~éthers désirés., BAD ORIGINAL 70 12963 5 2042324 Dans les composés de formule vTI, le substituant % peut également être en position a ou jâ; les composés de départ de formule VII, dans laquelle Z est en position {3, sont préférés, car ils peuvent être obtenus par une préparation plus aisée. 5 On peut préparer les 2-androstène-t 7-éthers de formule I en faisant réagir les composés des formules II et III. Dans ce cas, on part avantageusement de deux alcools ou d'un alcool et d'un ester réactif de l'autre alcool. Pour autant que la réaction d 3éthérification ait lieu 10 sans inversion de Valden, les composés de départ préférés de formule II sont le 2-androstèn-17£-ol connu et ses 17-esters réactifs, par exemple le 17-méthaiie-sulfonate, le 17-benzèn©» sulfonate, le 17-p-toluène-sulf onate P de même que le 17P-diloro- 2-andros tène, le 17f3-bromo-2-androstène, le 17p—iodo-2- 15 androstène et, si la réaction d*éthérification a lieu avec inversion de Walden, les 17 les composés de départ préférés de formule III sont ceux répondant aux formules IIIa9 Illb et IIIc ei-après % Y-(CH2)m-IïRtR2 Illa 20 Y-CCH^-Q1 Illb Y-CCH^-Q2 IIIc dans lesquelles Y, m, R*, R2, et ont les significations indiquées ci-dessus, par exemple, en particulier le 2-dimétÎ3yl-25 aminoéthanol, le 2-diéthylaminoéthanol» le 2-di-a-propylamiao-éthanol, le 2-diisopropylaminoéthanol g le ,2-pyrrolidinoéthanol, le 2-pipéridinoéthanol, le 2-hexaméthyiènimiHoé thanol, le 2~ morpholinoéthanol, le 2-pipérazinoéthanol, le 3-diméth.ylamiaQ-propanol, le 3-diétkylamiaopropaaol9 le 3-di°-&=propylamîn©propaa©lr 30 le 3-diisopropylaminopropanol» le 3-pyrrolidiEopropanol, le 3-pipéridinopropanol, le 3-hexaméthylèniminopropanol, le 3-morpholinopropanol, le 3-pipérazinopropanol « le 1-méthyl-2-diméthylaminoé thanol, le l-méthyl-2-diéthylaminoé thanol, le 1-méthyl-2-morpholinoéthanol, le 4-diméthylamin obutanol, le 35 4-diéthylaminobutanol, le 2-méthyl-3-diméthylaminopropanolS) de même que les chlorures9 les bromures, les iodures, les méthane-suifona-tes, les benzène-sulfonates et les p-toluène-sulfonates correspondants. On effectue avantageusement l1éthérification en présence $AD 70 12963 6 2042324 dg«& agent de condensation^ tae agents d© condensation, on peut saployer, par exsaple, des feyfirffisyclGS fie métsax alcalins 9 de même que des formateurs cl8aIe©@Xat®e tsls que les métaux alcalins (par exemple, la, E ou M dans de l^amaaaiao liquide), des 5 hydrures de métaux alealiàs (de prifëi^iee HsH), des amiêtares de âstaux alcalins (d© préféreses IsMUj m des composés organo- (*L métalliques tels que GH^Lio Les acasptsars d fions halogènes sont également des agents de- condensation appropriés, par exemple les emsm agent Se condensation, es emploie "an agsnt déshydratant tel que l'alpine, 18acide sul^irlqn© ©a xm de leurs eels acides, par ©xearpXe EBSO^, l3acide feoiiCTU v'ï Sas acides suifonique» organiques tels que l8ac£d© p^ioï^eias-=£uXf calque® Il est avantageux 15 d3effectuer la réaction en pressas® d®tm sol^sat® G®mmé solvants, ©a peut employer des hydrocarbure® tels' que le cyclohexane, le benzène, le toluène, le zgrlène ©u des étîie-rs tels que l'éther diéthylique, l'étber dlieepa^pjrHçrs s 1© tétrakydro:ftiraïme, le dioxasne, de m&ae que 1* acétenitriXe, l£acëttme, le nitrométhane, 20 le dimétbylf©HBaœidele soifoxyde de âiméthyle ou 1*ammoniac liquide ou également des mélanges des solvants précités. Si l'on travaille dans des conditions âes&yârataat es, il est avantageux d® employer des solvants à l^aMs dssçr&sls, moyennant une distillation azéotrope, sa peut élisis-sr I^-î-sib fsaaaés lors de la réaction, S 5 par exemple le Leasing s# Xs vûusm^iq a t\ji ps ui également effectuer la formation dsalcoolates dans de 25sEs»9ai&e liquide, puis élisi-n©r lssMaoîiiae liquide et ensuite oifsetaer la réaction ©n présence d'un des solvants précité» k peint fi.3ébuHiti vomposé de I9 m part swesi'i&grmMmm^ de t-aadrostèn-17£- ©1 si l8ea veut faire réagis? l^ale-c&X de stéroîtd© Hbrs de fessaule II (S s DE) e.Y&Q l8asIîioaieo9l ïïl (Y » OH) ou un de ses Si, pour la réaction, d3 «tarification, on emploie 5 oosrportant le groupe réastir» 03*= ■quoi* pour -préparer le BAD ORIGINAL 70 12963 7 2042324 esters réactifs» Par contre, si l'on emploie un ester réactif de formule II (X = Hal ou un groupe OH modifié d'une manière fonctionnelle), on emploie alors avantageusement les dérivés correspondants du 2-androstén-17 5 En principe, pour 1*éthérification, on peut adopter tous les procédés décrits dans la littérature, par exemple "Houben-Weyl", "Methoden der organischen Chemie", volume 3» pages 132-169. En outre, les aminoéthers tertiaires de formule X 10 peuvent être préparés à partir des aminés primaires ou secondaires de "base en introduisant le radical manquant par alcoylation * C'est ainsi, par exemple, qu'on peut faire réagir une stéroïdamine primaire ou secondaire de formule IV avec des agents d1 al coylati on, par exemple des halogénures d'alcoyle. 15 Comme stéroïdamines typiques de formule IV, on mentionne ra : le 17|3-(2-aminoéthoxy)-2-androstène, le 17|3~ (2-méthylasu.no-éthoxy) -2-androstène, le 17j3-(2-éthylaminoéthozy)-2-androstëae s le 17j3-(2-n-propylaminoéthoxy)-2-androstène, le 17p-(2-isopropyl-aminoéthoxy)-2-androstène, le 17f3-(3-aminopropoxy)-2-androstène, 20 le 17P-(1-méthyl-2-amin0éth.03y)-2-andr0stène9 le 17P-(4-amin©~ butoxy)-2-androstène, le 17(3-(2-méthyl—3-ami noprapoxy)-2-androstène. Parmi les agents d'alcoylation appropriéss on peut citer, par exemple, le chlorure, le bromure et l'iodure de méthyles le 25 sulfate de diméthyle, le chlorure, le broisure et l'iodure dsétky~ le, le sulfate de diéthyle, le chlorure, le bromure et l'iodure de n-propyle, le chlorure, le bromure et l'iodure d'isopropyle, le 1,4-dichlorobutane, le 1,4-dibromobutane, le 194-â±iodobutan©, le 1,5-dichloropentaae, le 1p5-dibromopentane, le 1g5-diiodo-30 pentane, le 1,6-dicliloroliexaïie, le 1s6-dibromokexane, le 1së- diiodohexane, la bis- (2-chloro éthyl) -ami ne, la bis-(2-bromoéth.yl)-amine, la bis-(2-iodoéthyl)-aminé, la bis-(2-chloroéthyl)«é thers le bis-(2-bromoéthyl)-éther et le bis-(2=>iodoéthyl)-éth.ere Gomme agents d*alcoylation, on peut également employer les alcools 35 libres» par exemple le méthanol, l'étiianol, le propanol, l8iso~ propanol« le 1 g4-butanediols, le 1,5-pentanediol p le 1,6-hexane-diol? la diéthanolamine, le diéthylène-glyeolg de même que leurs esters réactifs tels que leurs méthane-sulfonatesj, benzène- BAB OfflSlNAL 70 12963 8 2042324 sulfonates et p-toluèneaulfonates , Pour préparer les sfeéroïdamines tertiaires de formule ïs on peut également inversement partir des aminés aliphatiques secondaires correspondantes de formule TI ou alcoyler ces dernières 5 avec un hydroxy-alcoxy-stéroïde de formule Y (Z = OH) ou un dérivé réactif de ce dernier. Parmi les stéroïdes caractéristiques de formule V, il y a le 17j3-(2-hydroxyéth.o:xy)-2-androstène, le 17(3-(3-hydroxy-propoxy)-2-androstène, le 17|3- (4-fcydroxy"buto2y) -2~androEtène, 10 le 173-(1 -=métliyl-2-hydroxyéth.oxy)-2-androstène, le 17,8-(2-mé tfcyl-3-hydroxypropoxy)-2-androstènef de même que leurs esters réactifs correspondants, par exemple le 17B~(2-chloroéth.oxy)-2-androstèïie» le 1?"P-(2-bromoéthoxy )-2-androstène9 le 17(3-(2-iodoéthoxy)-2-androstène et le 17f3- (2-p-toluène-sulfonyloxyéthoxy) -2-androstène 15 Parmi les aminés typiques de formule YI, il y a la diméthylamine, la diéthylamine9 la di-n-propylamine, la diiso-propylamine, la K-méthyl—N-éthylamine, la N-méth.yl-îî-n-propylaniiîi3, la H-méthyl-N-isopropylamine, la N-éthyl-N-n-propylamine, la U-éthyl-K-isopropylamine, la N-n-propyl-N-isopropylamine, la 20 pyrrolidine, la pipéridine, 1'hexaméthylénimine , la pipérazine et la morph.ol.ine e Lors de ces alcoylations, on emploie une aminé secondaire avantageusement en excès et une aminé primaire, avantageusement à peu près dans la quantité calculée» Si l'on effectue l'alcoyla-25 tion avec un halogénure, un sulfate ou un ester d'acide sulfoni-que9 pour fixer l'acide formé, on peut ajouter une base forte, par exemple NaOH ou KOH, Na^CO, ou Koi30~, un sel d'argent, un hydrure de métal alcalin ou un amiàttre de métal alcalin® Gomme agents de condensation, on peut également employer des sels 30 neutres et des sels d'ammonium tels que LiBr, HaBr? ïïàB0«« lîî^Clj, 0a(ïî0?)e.9 Sr(H0^)g ou des sels de cuivre. Si l'on a employé un chlorure ou un bromure, on petit accélérer la réaction, par addition de Mal ou El. Comme solvantsj ©a peut employers par exemple5 dss hydrocarbures tels que le î>eES?ne9 le toluène» 1*éther de 55 pétrole9 des cétones telles mi? l'acétone ou des elcools tels que le méthanol# l'éthanol ou 1*isopropanolo Bans des cas particuliers, on peut égal «meut travailler sans solvant s. par exemple lorsqu'on emploie tuas aminé ds formule ¥1 en excès» Lee BAD ORIGINAL 70 12963 9 2042324 températures réactionnelles nécessaires sont comprises entre environ -30 et environ +160°. Si» pour 1'alcoylation des stéroïdamines de formule I¥, on emploie les alcools libres, il peut être avantageux de chauffer . 5 la stéroïdamine avec un excès de 1* alcool en présence de nickel de Raney. En outre, on peut alcoyler les stéroïdamines en les faisant réagir avec un aldéhyde, par exemple le formaldéhyde» de préférence le f ormaldéhyde aqueux à 30. - 37 fo9 en présence d1acide formique, avantageusement à des températures comprises 10 entre la température ambiante et la température d,ébullition, de préférence à environ 10000j à 100°G, des durées réactionnelles comprises entre environ 4 et environ 24 heures sont nécessaires» En principe, pour préparer les aminés tertiaires de formule I, on peut adopter tous les procédés d*alcoylation décrits 15 dans la littérature, par exemple ^Houben-Weyl", loc.cit., pages 108 - 112 et 618 - 639. Suivant l'invention, on peut en outre préparer les nouveaux composés en partant de stéroïdes répondant à la formile I mais qui, au lieu d'atomes d'hydrogène, comportent au moins un 20 groupe réductible. Par exemple, les composés de départ peuvent contenir un groupe carbonyle ou un groupe thiocarbonyle à proximité de l'atome d'oxygène ou de l'atome d«azote se- trouvant dans la chaîne latérale. On peut réduire ces thioamides, axaid.es, thioesters ou 25 esters de stéroïdes, en produits finals désirés, par exemple par traitement avec un borane, de préférence avec du diborane® Le borane est généralement formé dans la solution réactiomielle elle-même, en employant, par exemple, comme agent réducteur, un mélange de Bi^ (par exemple sous forme de l'éthérate) avec LiAlH^ 30 ou NaBH^. Toutefois, on peut également.introduire le borane dans la solution réactionnelle contenant avantageusement encore une quantité supplémentaire de On effectue avantageusement la réduction au borane en présence d'un solvant, par exemple un éther tel que 1* éther diéthylique» l8 éther diisopropylique, le 35 tétrahydrofuranne, le dioxanne ou 1* éther diméthylique de diéthylène-glycol; les températures réactionnelles sont comprises entre environ «30 et +150°. On peut également réduire des amides d'acides contenant BAD QRÎGINAU 70 12963 to 2042324 •m groupe carbonyle à proximité de l^atoaie d°saote5 par exemple des composés du type des amides de lsaoi&e 2-androstén-17{3-yloxyaeétique » de 18 acide 3«Ct=©adroisi;éii«-17(3-yloxy)«-propionique on de 1* acide 4-(2~androstéa-17p-2Tl©35gr)->'batyrique 9 par exemple 5 du 17p^iméthylajadjaooapî)oaylmêth0^=s"-a^&postèaef ou également des dérivés 35-acylés de 17P~(&2 =H=ale©jl«=gBa±ia©alcôsy)-2--androstènes, par exemple le 17p»(2"I»&z®yl»if~éthyl~aainoéthoxy)-- t-androstàne8 avec des hydrares métalliques complexes, en particulier LiâlïL t_ svantageusemeut en présence d8mi solvant 10 inerte» par exemple tin éther tel que lséther diéthylique» le tétrahydrofuranne s le dioxaEEâs un éther de gljcol tel que 13éther diméthylique d^étliylène-gljeol;, au eaeore dans des mélanges de ees solvants« On ti'aTeail© à des températures comprises entre environ —50® et le, tempëïa'éare d-'éballition du solvant» 15 de préférence entre 0 et 1OO0G® En outre, on petit réduire w. S^'J-épisulfure» par . exemple le ^Kt3û:~épithio-1?p»CS>diê-^'laiaino->ëtlios?)-anârostane en un 2-aadrostène correspondant de fssaiale ï avec MâlH^ f "de préférence dans de 1% éther ou du t étraïiydrofuranne• Une réduction 20 &*un 2,5-épisulfure peut également a:~®ir lieu avec du zinc et de 18acide acétique* En outre, on peut réduire ua thioénoléther de la 3-oétoœce de base, par exemple le S—lâenzyliaercapto—17 p Les stéroïdes de îoesuI© ¥ÏIs que l8oa peut en outre employer comme matière premières p$tr#eat comportes?9 en position 5$ un atome de chlore» de brame m. d2i@ds ou un groupe hydroxy libre© ou modifié d8uae manière f@aemaroîielle0 Le groupe hydrosy 30 peut se présenter, par exemple g sms fome d'un groupe ester ou sous foïme d'un groupe éther aisémsnt réparable (groupe éther analogue à un acétal) s par esesple ssus forme d*un groupe d*éther tétrahydropyranyliqoe♦ Parmi les esters» les esters d*acides sulfoniques des androstan=»5~ol3 de base substitués en position 17 55 (dans lesquels le radical d2acids Silfonique comporte» de préférence» t à 19 atomes de oarbons) f par ezemple les méthane» sulfonatesp les éthane~sul£®û&tes„ les Isenzèns^sulfoaates et, ©n particulier9 1 ee p-tolaèîie-gulfsaa i;ss s sont préférés mais9 pour BAD OR1GINAW 70 12963 11 2042324 la réaction d'élimination, on peut également employer des esters d'acides carboxyliques (dans lesquels le radical d'acide carboxylique contient, de préférence, 1 à 18, en particulier 1 à 7 atomes de carbone), par exemple les formiates, les acétates, 5 les propionates ou les benzoates, de même que les xanthogénates et les carbonates. L'introduction d'une double liaison en position 2(3) avec séparation de HZ a lieu à des températures comprises entre 0 et 300°C, de préférence entre 20 et 200°C. Bien que la sépara-10 tion puisse déjà avoir lieu par simple chauffage (par exemple des 3-xanthogénates, des 3-earbonates ou des 3-benzoates), il est avantageux d'ajouter des réactifs favorisant la séparation. Pariai ces réactifs, lorsqu'on emploie les alcools VII (Z = OH) comme matières premières, il y a les agents déshydratants, par exemple 15 les acides ou les acides de Lewis tels que l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique, P^O^, l'acide oxalique, l'acide trifluoracétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suif onique, de même que le sulfoxyde de diméthyle, l'hydrosulfate de potassium ou l'iode. Si, comme matières premières, on emploie 20 des esters YII (Z = 0H estérifié) ou des halogénures YII (Z = Hal), afin de fixer l'acide séparé HZ, il est avantageux d'ajouter une base, par exemple la pyridine, la eollidines la lutidine, la quinoléine, la N,N-diméthylaniline, la triéthyl» aminé, IiaOH ou E0H. Comme catalyseurs pour cette séparation, on 25 peut également employer des sels à réaction neutre tels que LîGl et LiBr. La réaction peut avoir lieu avec ou sans solvant supplémentairej comme solvants, on peut employer par exemple, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et le xylènes des hydrocarbures halogénés tels que le ehloroforme8 le tétra-30 chlorure de carbones le 1,2-dichloréthane et le chlorobenzènes des sulfoxydes tels que le sulfoxyde de diméthyle, ainsi que des amides tels que le diméthylformamideo Comme solvant, on peut également employer un excès de 18agent d3élimination, par exemple la base ajoutée. 35 Une forme de réalisation particulièrement préférée de cette variante du procédé consiste à chauffer les 3j3-p-toluène-sulfonates ¥11 (Z = B-p-C^H^BOg-O-) avec de la eollidine en excèsj cette réaction est terminée en une période dsenviron -1 70 12963 12 2042324 1 à 12 heures. En outre, on peut également transformer une base de formule I en un sel d'addition acide correspondant avec un acide» Pour cette réaction, on peut employer des acides donnant des sels 5 physiologiquement compatibles. G'est ainsi que l'on petit employer dee acides organiques ou inorganiques, par exemple des acides sulfoniques ou carboxyliques mono ou polybasiques aliphatiques, aiicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques tels que 18acide fornique9 1*aoi.de acétique, 1*acide prcpioniçj.3, 10 l'acide pivalique, 1:acide diéthylaeétique, 1'acide oxalique, Isacide malonique, l'acide succinique, 1*acide pimélique9 l'acide i'umarique, l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide t art ri que , l'acide malique, les acides aminocarboxyliques, 1*acide suifami» que, l'acide benzoïque. l'acide salicylique, l'acide phenyl-15 propioaique, I*acide citriqueç 13acide gluconique^ l'acide ascorbique, 1:acide nicotinique, l'acide isonicotinique, l'acide aéthans«-solfonique, 1'acide ethane-sulfonique, l3acide p-bydrosy-éthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, les acides naphtalène-mono- et disulfoniques, l'acide sulfurique, l'acide 20 nitrique, les hydracides halogènes tels que l'acide chlorixydrique ou l'acide bromiiydrique ou encore les acides phosphoriques tels que 13acide orthophosphorique. Enfin j oa peut libérer iae "base de formule I d'un de ses sels d8 addition acide en traitant ce dernieravantageuseme&t 23 en solution aqueuse, avec une base forte telle que laOH ou EDHe les nouveaux composés peuvent être employés sa'mélange avec des supports de médicaments solides, liquides et/ou semi-liquides de la médecine humaine ou vétérinaire. Gomme substances supports, on peut employer des matières organiques ou minérales 30 convenant pour l'application par -/oie parentérale ou entirale ou comme topique et ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple l3eau9 les huilera végétales, les polyéthylène-glyeels, la gélatine? le lactose, l'amidon* le stéarate de magnésium, le talc s la vaseline 3 et la cliolsstértne • Pour 1 'app3.icatioa par yoxq 55 parentéraLe<> on peat eiaployar? particulier» l3s solutions s de préférence les solutions.huileuses au aqueuses, de même que les suspensions j> les éiaulsions ou les implantations « Pour l'application par voie entérale, ©n peut mentionner les comprimés5 les bad original 70 12963 13 2042324 dragées, les solutions, les sirops et les jus et, pour l'application topique, les pommades, les crèmes au les poudres» les préparations indiquées peuvent être éventuellement stérilisées ou on peut les faire réagir avec des matières auxiliaires telles 5 que des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons9 des colorants s des agents correcteurs du goût et/ou des arômes. On emploie avantageusement les nouveaux composés par 10 voie orale en une dose unitaire de 2 à 300 mgo Exemple 1 On dissout 12,3 g de 2-androstén-17£-ol dans 90 ml de diméthylformamide absolu et 120 ml d© toluène absolu, et, tout en agitant, on les fait réagir avec 72 ml d'une suspension d© laH 15 à 20 ^ dans de l'huile paraffinique (point d'ébullition : '360° ) 0 Après 15 minutes, on ajoute 13 ml de chlorure de 2-diisopropjl-amino-éthyle dans 30 ml de toluène absolu et l®on continue à agiter le mélange pendant 15 heures à la température ambxaat@o On filtre, on lave le résidu avec du benzène et on évapore le filtrat 20 et le liquide de lavage» On absorbe le résidu dans 500 ml dféther de pétrole (point d ' ébullition î 40 - 60e) et on le fait réagir-ave c 100 ml d*éther saturé d'acide chlorhydriqs® «, On essore le chlorhydrate de 17p-(2-diisopropylaminoéthos3r)=S-androstèB.@ qui précipite, on le lave avec de l'éther et le recristallise âsrns 25 de l'acétone. Point de fasion s i9t«=194°a D'une manière analogue8 avec % le chlorure de 2-dim.éthylaminoéthyle 0 le ehlorure de 2-diétjbylaminoéthyle s le chlorure de 2-di-n-propylaaîinoéthyle, 30 le chlorure de 2-pyrrolidinoéthyles le ehlorure de 2-pipéridinoéthyle 9 le chlorure de 2-hexaméthyléniHiinoéthyle 5 le chlorure de 2-morpholinoéthyle, le chlorure de 2-pipérazinoéthyle, 35 le chlorure de 3^iméthylaminopropyle 5 le chlorure de 3-diéthylaminopropyle, le chlorure de 3-di~n-propylaminopropyle, le chlorure de 3-diisopropylaminopropy3.e, 70 12963 14 2042324 le chlorure de 3-pyrroHdiE@p3?©pjX le chlorure d© 3-pipéridiiu?prspgple s le oM,0rars de 3-h.examétkylè« * si «ops'apyle 9 le chlorure tle 3-pipéï®sia®p^spyl© 9 5 1® chlorure de 1 Haé1^l^-diHét&.yl.2?"J.a®éth5"l.ç. 5 1© ohlorure de 1 HEétl3^~8^iét!i^ls®îaoétfe3?le s 1® chlorure de 1 -«aétlayl«2-aa©rpà©liîioétî^rle 9 le chlorure de 4-diMé thyIsisin$M%l© 9 le chlorure de 4-diéthjlaffliaobatyls 0 10 le ehlorura de S»îsétiijl==3«diffiétlaylaî£?;ls©ps,©p.Tl©9 OU ave© 3,©a ferommres oa les icsfcres ssrrespesiâa&ts» on obtient le 1 îP^Câ-diEiétlîylaiBiaoéljhosyJ-Ss^^iSrostèn»f stelerhydrata t point de fusion 219"221°0Z 1® 1 Tp*» (2««=âiétlijlaEiiiaf5'th@sr} s vl^lGïl^fôrat© 9 15 point de fusion s 235-236®Os 1® 17P™(2»di^a^propjlsï^iioetlî@E5~)-Ss-=.aaâx'®stèas9 le 17 j3-= C 2-pyrro2±dino é tfe.o^=2=EsSa'3s t 30 point de fusion i 300^202® Cv, le 17P~(2«=^orph0liB.oéthO3sr)™S-:î3ïii5?o^t?;i5ûg elilorhydrate g, point de fasioa s 228»33ôsGff le 17J3- (2-pipérazinoéthozy)-S-ss&cs'fee g. le 17^- (S-cLiméthylaiaiaopropo^-) -S»@aSr©gtfea® s gff le 17P»(3-da.étl^lasiiaop2?oposy)-^>=>ssvri£?estè3ttÊ-8 oialorhydrats, point de fusion 198-200t>0s le 17pra(3°*dic»n-pr©pylaE>±H0ps,sp©sf )=2=s.adrostèsi@ » 1® 17^-(3-diisopropylaain€^rôp0^r) «^«^aadrosfèse , le 17p*» (3~pyrr©liâ.IaGprspoxy)«g-asdros'tëne t 50 le 17P-»(3-,pipéxddia,ops>opoxF)---l~aiaélms1;ènsj. le 17j3=* (3*=îiexaffié thylènjjainoproposj'} le 17P~(1 ~mé1^l-2^i3?jthylajaia©étj2ssg*) ^-Gas&rastène 9 le 17P- (1 Httétbyl^-^éthylamJj^ét&OEy ) =-2~an&r ©sténo 3 55 le l7p~(1^étfejl~S:^05'plasliaeé-^ôiai')-'5"aï>d.ffS3tlB.s& 1© 17p~(4œâiMétliyla!££i2îo'tetôscr}^g«'eB BAD ORIGINAL 70 12963 15 2042324 Exemple 2 On dissout 2,74 g de 2-androstèn-17j3-ol dans 100 rai de xylène absolu et on les fait réagir avec 14*4 ml d'une suspension de HaH à 20 fo dans de l'huile paraffinique que l'on dilue 5 avec 50 ml de xylène absolu. On fait bouillir pendant 90 minutes sous une atmosphère d'azote, on refroidit à la température ambiante et, tout en agitant, on introduit, par portions, 6 g de bromure de 2-bromoéthyl-diéthjl-ammonium0 Ensuite, on fait bouillir pendant 150 minutes et, après refroidissement, on vers® 10 dans 200 ml d'eau glacée, puis on fait réagir le mélange avec 200 ml de chloroforme et on l'extrait. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche, on l'évaporé, on l'absorbe dans 100 ml d'éther de pétrole et on le fait réagir avec 20 ml d'acide chlor-hydrique éthéré, pour obtenir le chlorhydrate de 17j3-(2-diéthyl-15 aminoéthosy)-2-androstène d'un point de fusion de 235-236°0. Au lieu de xylène, on peut également employer, comme solvant, du cyclohexane, du benzène g du toluène ou du dioxaime en prolongeant chaque fois les durées d'ébullition suivant le point d'ébullition du solvant. 20 Exemple 3 On fait réagir 30 ml d2ammoniac liquide avec de petits morceaux de potassium jusqu'à ce que la couleur bleue subsiste0 Ensuite, on ajoute une trace de nitrate de fer (III) et une quantité supplémentaire de 500 mg de potassium- puis on agite 25 pendant 30 minutes à -70°Go On introduit 2gl g de â-androstèn-17j3-ol et l'on continue à agiter pendant 30 minutes0 On élimine l'ammoniac par un courant d'azote, on absorbe le résidu dans 15 ml de dioxanne absolu et l'on fait réagir goutte à goutte* à la température ambiante, avec une solution de 198 g de bromure 30 de 2-diéthylaminoéthyle dans 5 ml de dioxanne absolu. On fait bouillir pendant 10 heures sous une atmosphère d8asotes on dilue avec 30 ml de dioxanne, on sépare le KBr par filtration et lson évapore le filtrat à sec. On dissout le produit brut dans de 1'éther de pétrole et on le fait réagir avec de 1®acide chlor™ 35 hydrique éthéré c On obtient le chlorhydrate de 17p- (2-diéthyl-aminoéthoxy)-2-androstène d'un point de fusion de 235-2360C& Au lieu du bromure de 2™diéthylarninoéthyle, on peut également employer des quantités équivalentes d'iodure de 70 12963 16 2042324 2-&iéthylaminoéthyle ou du méthane-suif onates ds X'éthane-sulfonate, du benzène-suifonate, du p-toluène-sulfonate ou du 2-naphtalène-sulfonate, du 2-diéthylaminoé thanol,, Exemple 4 5 Pendant 3 heures, dans un séparateur d*eau, on fait bouillir un mélange de 2,7 g de 2-androstèn-i7f3-ol, de 1,2 g de 2-diéthylaminoéthanol, de 2,66 g d'acide p-toluène-sulfonique à une molécule d'eau et de 150 ml de toluène absolu. On laisse refroidir, on lave la solution avec une solution de îîaHOO^ et de 10 1' eau, on sèche avec du sulfate de sodium, on évapore et on obtient le 17 [3— ( 2-di é t hylamino é thoxy) -2-andr os t ène, chlorhydrate, point de fusion : 235-236°G» D'une manière analogue, à partir de 2-androstèn-17j3-ol et des aminoalcools correspondants, on obtient les 2-androstène-'iî5 17-éthers basiques mentionnés à l'exemple 1a Exemple 5 • • ïout en agitant et en faisant passer de l'azote, dans une solution en ébullition de 2 g de p-toluène-sulfonate de 2-androstèn-17 D!une manière analogue, avec les aminoalcools correspondants, on obtient les 2-androstene-l7-éthers basiques mentioa-30 nés à l'exemple 1o A un mélange de 6 g- de 2-diêthylaminoéthanol et de 200 ml de xylène sec, on ajoute 1,2 g d'hydrure de sodium et l'on chauffe la suspension à 1®ébullition pendant une heure sous 35 une atmosphère d*azote» ïoùt ea agitant, dans le mélange 'en ébullition, on introduit, goutte à goutte une solution de 2 g de 17a-bromo-2-androstène (que l'on obtient à partir de p-toluène-sulfonate de 2-andr o s t èn-i 7 (3-ol avec du KBr dans du tétrahydre« furaime) dans 50 ml de xylène sec st on fait encore "bouillir BAD ORJ65NAL^ 70 12963 17 2042324 pendant 7 heures « Après refroidissement, on ajoute prudemment mi peu de méthanol, puis on dilue avec de 18éther et l'on fait réagir avec de l'eau. Par traitement habituel, on obtient le 17 (3- (2-diéthylaminoéthoxy)-2-andros tène, chlorhydrate, point 5 de fusion ; 235-236°C« Exemple 7 A un mélange de 5 g d'acide formique à 90 fo et de 3#8 g d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35 tout en refroidissant, on ajoute 6,3 g de 17(3-(2~aminoéthoxy)-2-androstène 10 (que l'on obtient à partir de 2-androstèn-17^-01 par réaction, avec du 2-chloroéthanol en présenee de îTaH pour obtenir le 17(3~(2-hydroxyéthoxy)-2-androstène, réaction avec SOGl^/pyridine pour obtenir le 17P-(2-chloroéthoxy)-2-androstène et chauffage de ce dernier avec du éthanolique à 160° en autoclave). En chauffant 15 lentement, il se produit tin dégagement d'anhydride carbonique. Ensuite, on chauffe encore pendant 12 heures au bain de vapeur® Après avoir ajouté 2 ml d'acide chlorhydrique,, on sépare Ieacide formique et le formaldéhyde par distillation. Par cristallisation dans de l'acétone, on obtient le chlorhydrate de 17P-(2-diméthyl-20 aminoéthoxy)-2-androstène d'un point de fusion de 219-221°0« D'une manière analogue, à partir de 17p-(3-amin©propo^)-2-androstène (que l'on obtient par cyanoéthylation de 2-androstèîi-> 17^-ol, pois par réduction), on obtient le 17j3=(3-diméthylamin©-= propoxy)-2-androstène et, à partir du 17j3-(4-aminebutoxy)-2-25 androstène (que l'on obtient par réaction du dérivé de Na du 2-androstèn-17f3-ol avec 1-e nitrile ds acide 4-bromobutyriques puis par réduction), on obtient le t7(3-(4=diméthylaminobutoxy)-2-androstène. Exemple 8 30 Pendant 18 heures, on chauffe, au bain de vapeur, 0,3 S de 17(3-(2-éthylaminoéthoxy)-2-androstène (que l'on obtient par réaction du composé de Na du 2-androstèn-17P~ol avec le diéthyl-acétal de bromoacétaldéhyde, hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir le 17f3-formyl-méthoxy-2-androstène, réac-35 tion avec de l'éthylamine, pour obtenir une base de Schiff et réduction avec MaBS^), avec 0,35 g d'acide formique à 90 fs et 0,3 g de foraialine à 35 On dilue le mélange réactionnel avec de l3eau, on le porte à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique BAD OR&^l 70 12963 1 2042324 et on le secoue avec de 1'éther* Ensuite, m, fait réagir la phase - aqiiieu.se avee de la lessive de soude jusqu'à ce que la réaction soit alcaline, pais on 17 extrait avas de lsêtlier0 Après séchage et évaporation, oa obtient le 17p= (2=^-®étbyl-»H--éthylaiBino-5 éthoxy)-2-androstène* Pour prépara?? le chlorhydrate, on dissout 0,1 g de la base libre daais m peu de méthanel et l*o& fait réagir la solution avec de X®acide chlorhydrique éthéré en excès* Exemple 9 Pendant 5 heures, on fait bouillir 0,4 g de 17j3-(2-10 êthylaainoéthoxy 3 -2-androstène brut dans 8 ml d'éthanol avec 0,12: g de brasure d'étiiyle. Osa. évapore, on ci'sroiaatograpbie le résidu sur d® l'oxyde d'aluaiBisas basique et, avec un mélange de - benzène et de chloroforme, ©a élae le 17^ («î^âiéthylaminoéthoijqr'j-g-andrestène, chlorhydrate, pc-:iat ë@ fusion i 235-éS>6®Co 15 D'une manière analogaeg à partir d® 17P-(2-amiaoéthoxy)- 2~andrsstëne oa de 17^-(3-asiia©prsp'3ay)«2-sndrostène par réaction avec les quantités calculées d°ie&iïs de métleyle, de sulfate de diéthyle, de bromure de a-propyl©., d'^iodur© d* isopropyle, de 1,4-dibrœaobutane, de 1,5-dibraEàop@ntsne, d© i ,6-dibrojaohexane 20 ou de bis-(2~broBM>éthyl) -éther.? ©s, obtient les aminoéthers correspondants du E-androstga.=1îp=gls Exemple 10 Pendant 16 heures 8 dans tm tube scellé, on chauffe à 1QQ60, une solution de 3 g de 1 7{EU(â»eSilor©s1&©xy )-2-androstèn® 25 (que l'on obtient par réaction ta exposé d® fia du g-androstèn-17p^ol avec du 1-bromo-2-oiilorôétk£®.e) dans 150. bû. d'éthanol avec un excès quintuplé 'de diéthylasîiaso Ifesuite^ m évapore, on fait réagir le résidu avec de l'eau et ©a I®extrait avec de 13éthera Osa lave 15 extrait avee de ls 6SJH , Q'itl 1® sèete sur du sulfate de 30 sodium, on évapor© 1®éther et m le ehroaate-graphie sur du gel de silieeQ Avec dit - eiiloroforae on élue le 17f^(2-diéthylamino-éthoxy)-2-androstène, chlorhydrate s point de fusion ? 235-236° D'une manière analogue^ à partir de l7P-(2-broao-éthosy )-2-androstène m. ds 17p-{!%~br5s»oprop©zy) -2~androstène ou 35 également à partir des cc-ïepésée chlcira* iode ou p~toluène- sulfonylosy correspondants, par réaction avec la dimétï^rlamine s la diéthylsmine9 la di-n-propylasiae 8 la diisepropylamine, la pyrrolidiae 9 la pipéridiae, 18 hezsmé thylènisaiae,- 1 a morpholine oa QAQ ORIGINAL 70 12963 19 2042324 la pipérazine, on obtient les éthers basiques correspondants du 2-androst èn-17 f3-ol • Exemple 11 On dissout 5 g de 17f3-(2-chloroéthoxy)-2-androstène 5 dans 50 ml de dioxanne et, après avoir ajouté 10 ml de diéthyl-aminé, on chauffe pendant 5 heures dans un tube à 100°Co Ensuite, on laisse refroidir, on dilue avec 500 ml d'eau, on traite comme décrit à l'exemple 10 et l'on obtient le chlorhydrate de 17j3-(2-diéthylamrinoéthoxy)-2-androstène d'un point de fusion de 235-236°Q, 10 Exemple 12 A 0°G dans une suspension de 700 mg de LiâlH^ dans 30 ml d'éther absolu, on ajoute goutte à goutte 3 g de 17p-pyrrolidino-earbonylméthoxy-2-androstène (que l'on obtient à partir de 2-andr os t èn-17 fâ-ol et de pyrrolidide d'acide chloroacétique en 15 présence de HaH) dans 45 ml d'éther absolu*, On fait bouillir pendant 3 heures, on décompose tout en refroidissant à la glace avec 10 ml d'eau, on verse la charge sur 60 ml d'une solution de EÏÏ^Ol et on extrait avec de 1'éther. Après évaporation de 1®éther, on obtient le 17f3-(2-pyrrolidinoéthoxy)-2-androstène. 20 Exemple 13 On dissout 2 g de 17(3-diéthylaminocarbonylméthoxy-2-androstène (que l'on obtient à partir de 2-androst èn-17j3-ol et de diéthylamide dîacide chloroacétique) dans 70 ml de dioxanne absolu et on les ajoute à une suspension de 1 g de LiAlH^ dans 25 35 ml de dioxanne absolu. Après ébullition pendant 18 heures, on décompose l'excès sur du LiÂlH^ avec du dioxanne aqueux, on fait bouillir le mélange avec 0,8 ml dsune lessive de soude à 20 fi et on le fait réagir avec un peu d8eau. Par filtration, on sépare les sels précipités, on les lave avec du dioxanne, puis on dissout le 30 17P-(2-diéthylaminoéthoxy)-2-androstène brut isolé de la phase organique dans du méthanol et on le précipite sous forme d'un chlorhydrate avec de 18acide chlorhydrique éthéré. Point de fusion : 235-236°G. On obtient à nouveau la base libre par addition de lessive de soude 1 itf jusqu'à ce qu'il se produise une 35 réaction fortement alcaline, puis on précipite avec de l'eau. D'une manière analogue, avec liàlH^, on obtient les aminoéthers correspondants du 2-androstèn-17|3-ol, à partir des composés suivants : BÂD 70 12963 2042324 le 17 jâ-dimé thylamino carb onylmé tb.o.Ty-2~and.ro s tène 9 le 17f3-di-n-propylaminocarbonylméthoxy-2~androstène f le 17P-diisopropylaminocarbonylméthoxy-2-androstène, le 17 (3~pyrrolidinocarbonylmé th.oxy-2—androstène 3 5 le 17 |3-pip éridino carbonylméthoxy-2-andro s tène ? le 17 B-iiexamé thylènimino carbonylméthoxy-2-androstène g le 17P-morpholinocarbonylmëthozy-2-an.drostène, le 17 (3-pip érazino carb onylmé thoxy-2-andros t ène s le 17p-(2-diméthylaœinoearboîiyléthozy)-2-aadrostè23.e^ 10 le 17 jâ~ (2-diéthylaminocarbonyléthoxy ) -2-androstène s le 17 P— (2-di-n-propylamino carbonylétlioxy) —3-sadros tène 9 le 17P- (2-diis opropylamino oarb onyl é thoxy) -2-androstène f, le 17B-(2—pyrrolidino carbcnylé thoxy)-2-androstène 9 le 17j3-(2-pipéridinocarbonyléthozy)««2-androstène? 15 le 17|3- ( 2-hexamé thylèniœino carbonyl é thoxy ) -2-endr o s t ène £, le 17 P- (2-morph.olino carbonylé thosy) -2-an.dros tène , le 17f^-(2-pipérazinocarbonyléthoxy)™2-androBtène » Exemple 14 Pendant 50 minutes, sous une atmosphère d'azote, a me 20 suspension refroidie à la glace et constituée de 400 mg de LiAXIi^ dans 25 ml de tétrahydrofuranne0 ajoute «ne solution de 10 al d * éthérate de trifluorure de bore et de 500 mg de 17^-(S~îî-acétyl-ïï-éthylaminQéthozy^fï-androfîtgn® (que l'on obtient par acétylation de (2-éthylaminoéthoxy)-2-andros tène) dans 25 ml âs 25 tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 heure supplémentaire tout ©n refroidissant à la glaces puis on fait bouillir pendant 1 heurs,. Après refroidissementg on ajoute de 1*acétate d'éthyle ®t 50 ml d'acide chlorhydrique 2 H9 puis m. agite convenablement,, on alcalinise avec HaHOO^ et l'on extrait avec du chloroforme * On 30 évapores on dissout dans de l'éth-sr d,o pétrole, ©a ajoute de 1*acide chlorhydrique éthéré st l'on obtient le chlorhydrate de 17P-(2-diétixyls95ain0ét!i02^)-2«?adï'0stè2îe d'un point de fasioa de 235 à 236°Gô Exemple 15 35 - Oa dissout 2 g d'est?:? -•rMr©st&n~17P»yliqu© d'acide morpholinoaeétique (que l'on obtis-ut à partir d'acide morpholinoacétiqtis et de 2-?md^sstès.«1 7£-ol sa présence de dicyclohexyl-earbodiinide) dans 100 ai de tétrahydrofaraime BAD ORIGINAL 70 12963 21 2042324 contenant 21 g d'éthérate de trifluorure de bore et, pendant 30 minutes, tout en agitant à 0°C, sous une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte cette solution à un mélange de 0,37 g de NaBH^ dans 25 ml drétiier diméthylique de diéthylène-glycol. 5 Tout en refroidissant, on laisse reposer pendant 3 heures, puis on fait encore bouillir pendant 1 heure# Après refroidissement, on ajoute un peu de mé thanol, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on dilue avec de l'eau» Après extraction avec de 1*éther, lavage jusqu'à neutralité et séchage, on chromatographie 10 le résidu sur de l'oxyde d1 aluminium « Par élution avec de 1® éther de pétrole, on obtient le 17P-(2-morpholinoéthoxy}-2-androstène, chlorhydrate, point de fusion s 228-230°G, D'une manière analogue, on obtient les 17-éthers "basiques correspondants du 2-androstèn-17P~ol à partir des composés 15 suivants : l'ester 2-andr os tèn-17j3-ylique de l'acide diméthylamino-acétiquo, l'ester 2-androstèn-17{3-ylique de l3acide diéthylamino-acétiqua9 l'ester 2-andr ost èn-17 |3-yli que de l'acide di-n-propylaminoaoétioue, l'ester 2-ancrostèn-t7(3-ylique de lsacide diisopropylaminoaeétique, 20 l'ester 2-androstèn-17^-ylique de 15acide pyrr©lidinoacétique„ l'ester 2-androstèn-17§-ylique de 18acide pipéridinoacétiqtie, l'ester 2-andr os tèn-17 ^-yli que de 13 acide hesBJEéthyléniminoaeé-tique, l'ester 2-andr ost èn-17 jâ-yli que de l'acide pipérazinoacétique9 25 l'ester 2-androstèn-17§-ylique de 18acide 3~(dimé thylamino)«=> propionique, l'ester 2-androstèn-17p-ylique de 18acide 3-(diéthylamino)-propionique, l'ester 2-androst èn-17(3—ylique de l'acide 3~> ( di-n-propylamiao ) -30 propionique, l'ester 2-androstèn-17j3-ylique de l'acide 3- (diis opr opylamino ) -propionique, l'ester 2-androstèn-17|3-ylique de l'acide 3-(pyrrolidino)-propionique, 35 l'ester 2-androsièn-17(3-ylique de l'acide 3~(pipéridino)-propionique, l'ester 2-androstèn-17{3-ylique de 1®acide 3-(hexaméthyléniniiîio)=-propionique, BAD oRîgîhal 70 12963 22 2042324 l'ester 2-aadrostèn-17P-yli«îae de l'aedde î^feorpholino)- propioaio^ae, l'ester 2-andro3tèn-17P-yliqu© de l'acide 3-(pipéx,azino}-propioalque » 5 Exemple t6 Pendant 5 heures r dass SÔO ail de eollidine g oa fait bouillir 15*2 g de 3—p—"feoluèae—sol^eaate de diétî^lamino— éthosyJ-aMrostan-SP-ol (que l8©a ©Mêlent pas? réaction d'éther 5-tétrahydropyraajliq.ue d * aadrostaas-5 $ 17f3-diol avec Hal et du -10 chlorure de 2-diêth.jlaœia©ét]ayl6 goar obtenir l5étiaer 3-tétra-hydropyranylique de 17p- (S-diéthyXasinoéthGxy)-androstan-3p-ol séparation avec de l'aeide sulAiriçae pour obtenir le 17P-(2~ cliéthylaœn©éthoxy)-androsteii"»38™eX et- ©stérifieatiG» avec du •ehioror® d'acide p-toluène^JûLfosi^&â dans à'? la pys&dine) » 15 Ensuite 3, par distillation, sous pression réduite, ©a sépare la eollidine, on. absorbe le résidu da&s de l'étiisr -et ©n le secou® avec de la lessive de soude 2 Ia Basalte, -qb. fait réagir la phase d*éther avec 100 ml d*éther. tR&.feiré d'acide chlorhydrique• Oa obtient le chlorhydrate de 17P=-{g-Siéthyl.5Q3inoé'fâi02y )-^-20 androstène d'un point de fusion ds» S35-23690 (dans de 1*acétone}9 D'une manière aaal©pieg à partir"des esters d8acide 3-p-toluëne-sulf©»ique d© s 17 P- (S-diméthylaminoéthoss'} -androetsa-3 p-el 5 17 P™ ( 2-di-n-propylaffiinoé'thoxy) - 3^°®l g 17 P~ ( 2-hexainéthyléniminoéthoxy} -axifiros tan-3p»sl , 17 P- (2»morpholinoétliosy ) -andro siasa-5 (3-ca. , 30 17p-(2-pipérazinoéthozy)~aîïdrostan™5lâ»olî 17(3-(3-diméthylamiaoproposy)-6adrostaa-3P~ols 17 p- (3-dié thylaminoproposy ) -androstss,«-3P-ol u 17f3-( 3-di-»û-propylaminoprspos3r) -aE-àsos taa-36-sl, 17P-(3-diisopropyl®Biiîs.ôprapô3sy)~mdrost^i-3pi-ol»' 35 17P~(3-pyrrolidiaopropexy)«^,dr£3ta^33-9lc. 17|3-(3rapipéridiaopropoxj)-andr©stsa-3^-©l* 17 (3- (S-feesméthylértiiniaopropîsy} ^eiaG^ostan~3i5»=2>l P -17(3- (3-pipérazisiopr©p©2y)«->aîîdr'Sstas.«=.3p»sl,. BAD ORIGINAL 70 12963 23 2042324 17|3- ( 1 -méthyl-2-diméthylaminoéthoxy)~androstan-3P-ol, 17(3-0 -méthyl-2-diéth.ylaïïn noéthoxy) -andro s t an-3 j3-ol s 17§- ( 1 -nié thyl-2-morpholinoé thoxy ) -andros tan-3|3~ol, 17 (4-dimé thylaminobut oxy )-an.drostan-3p-ol? 5 17(3-(4-diéthylaminobutoxy)-androstan-3p-ol, 17P-(2-méthyl-3-diméthylaminopropoxy)-androstan-3j3-ol, par chauffage avec de la eollidine , on obtient les 2-androstène- 17-éthers basiques correspondants. ' Au lieu des p-toluène-sulfonates s on. peut également 10 employer les composés 2-chioro, 2-bromo ou 2-iodo correspondants ou également les méthane- ou benzène-sulfonates correspondants0 Exemple 17 On ajoute 0,8 ml d'une solution 1 molaire de terto-butylate de potassium à une solution de 410 mg de 3&-chloro-17S« 15 (2-diéthylaminoéthoxy)-androstane (que l'on obtient à partir de tosylate de 17p-(2-diéthylaminoéthoxy)-androstan-3-Ql et de K01 dand du tétrahydrofuranne) dans 20 ml de tert0-butanol. On fait bouillir pendant 16 heures, on traite et on chromatographie le produit brut 3ur de l'Al^O^ basique. On élue le 17(3-(2-diéthyl-20 aminoéthoxy)-2-androstène avec du benzèneQ Chlorhydrate, point de fusion : 235-236°C. Exemple 18 Pendant 9 heures, on fait bouillir une solution de 1 g du méthane-sulfonate de 17(3-(2-diéthylaminoéth.o:*cy)-androstaïi=3p=6l, 25 de 1 g d1acétate de potassium et de 20 ml d!acide acétiques puis on évapore à sec. On extrait avec de 1'éthers on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on évapore et l'on fait bouillir le résidu avec 20 ml de E0H éthanolique à 5 fa pendant 2 heures. On chromatographie le produit brut obtenu après le traitement sur 30 de l'JLL^Oj basique, en éluant, comme produit principal, le 17P-(2-diéthylaminoéthoxy)-2-androstène avec du benzène, chlorhydrate, point de fusion : 235-236°C0 En outre3 on obtient une faible quantité de 17B-(2-diéthyla.minoéthoxy)-androstan-3a=-ol0 Exemple 19 35 On dissout 1 g du benzène-suifonate de 17p-(2-diéthyl- aainoéthoxy)-androstan-3p-ol dans 30 ml -de benzène et on l'adsorbe sur 100 g d'AlgO^ basique. On ajoute encore 10 ml de benzène dans la colonne et on l'abandonne en récipient fermé pendant 18 heures BAÛ ORIGINAL 70 12963 24 2042324 à la température ambiante* Par- elution avec 300 ml de benzène, on obtient, comme produit principal, le 17(3-(2-diéthylaminoé thoxy)-2-androstène. En outre, on obtient un peu de i 7£-(2-diéthylamino-éthoxy)-androstan-3œ-ol et de 17 j3-(2-diéthylaminoé thoxy)-5- andr o s t an-3 j3-ol a Exemple 20 Pendant une nuit, on laisse reposer, à la température ambiante, 100 mg de 17[3-(2-diéthylaminoéthoxy)-andrcs taa-3(3-ol avec 1 ml de pyridine et 0,11 ml de POOl^o On décompose avec 10 refroidissement à l'eau, on extrait avec de l'éther, on sépares on lave la couche d'éther avec de l'eau, on la sèche et l'évaporé. Par chromatographie sur de l'Ugû^ basique, on purifie le 17^-(2-diéthylaminoéthoxy)-2-androstène brut obtenu. Chlorhydrate, point de fusion : 235-236°G„ 15 D'une manière analoguet à partir des androstaa-3|3-olg substitués en position 170 et indiqués à l'exemple 16, on obtient les 2-androstènes correspondants substitués en position 17. SAD ORIGINAL 70 12963 25 2042324 KEVMDIOATIOBS 1 - 2-androstène-17-éthers basiques répondant à la formule générale I : °-Gnïï2n~lffilR2 dans laquelle 1 R' et E8" peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alcoy-le de 1 à 3 atomes de carbone ou, avec l'atome d'a-10 l' X J I zote » un radical pyrrolidi- ne, pipéridine, hesamétliyl-ènimine, pipérazine ou morpholine , tandis que n est égal à 2, 3 ou 4» 1 5 ainsi que leurs sels d'addition acide pfey si©logiquement acceptables 2 - Composés répondant aux formules la à le, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiqueraent compatibles. 3 — le 17 p- (2-diméth.ylamiïî.oéthoxy) ==2=androst ène a 4 - Le 17 (3- (2-diétkylaminoéth.oxy)-2-androstène « 20 5 — le 17(3- (2-di-n-propylamiH.oéth.ozy ) -2-androst èae « 6 - le 17j3- (2-diisopropylamiaoétho2^r) «2-androstsue » 7 - le 17P—( 2-pyrroli dinoé thoxy ) -2-an.dr os t ène. 8 - le 17(3- (2-pipéridinoétb.osy}-2-androstène „ 9 - le 17P-(2-b.examétî3yléniminoéth.oxy)-2-androstèiie. 25 10 - le 17P-(2-mo3rpliolinoéthoxy)-2-androstène. 11- le 17 (3- (2-pipérazia.oétiio2y) -2-androstène. 12 - le t7J3-(3-diméthylamin©propoxy)-2-androstène0 13 - le 17P- (3~diéthylaaiiïiopr0poxy) -2«=androstène , 14 — le 17P-(3-di-n-propylaminoprop©3:y)-2-androstëne» 30 15 - le 17f3- (3-diisopropylamisopropoxy)-2-androstène „ 16 - le 17(3-(3-pyrrolidinopropoxy)-2-androstène. 17 - le 17P-(3-pipéridinopropoxy}-2-androstène. 18 - le 17p-(3-bexamétîiyléniiainopropoxy)-2-androstène. 19 - le 17p-(3-morpholinoproposy)-2-androstène. 35 20 - le 17 [3- (3-pip érazinopropoxy) -2-ajadrostène . 21 - Procédé de préparation de 2-androstène-17-éthers basiques répondant à la formule générale I : 70 12963 26 2042324 10 15 20 0-0 XI 2j3. ctgsis laquelle 2 H* et R peuvent être identiques ou différents et représentent xm, groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbons ou, avec l'atome d'asote, un radical pyrreli&ine, pipéridine, hexamétfcylénimiae, pipérasine ou morpliollnej tandis que n est égal à 2, 3 on. 4, ainsi qme leurs sels d'additioa acide physiolûgiquemerrt compatibles, caractérisé en ce qu£on fait, réagir taa atéroïde de formai© II avec une aminé de formule IIï âaas lesquelles V g E* 3-t S ont les sigaificatioas indiquées ci-dessus ? les deux radicaux 1 et Y ïspréeeataat des groupes 0H éventuellement modifiés de manière f®nctioimell@j ua d® ces raiiesax représentant également Hal., tandis que Hal reprêseat® Cle Br eus. I T-O^-he'-B2 25 III ou en ce qu'on traite, avec des ag-mte d2al'3oylatioa? un composé de formule IV 50 55 Q=»0 _ H. . dsss 1&c|12,ÏÎ.x-«3.S 1 *"iA S'"' représente H oa uh, groupe alcoyle d® 1 à 3 atomes de carbone st a a la signification indiquée ci-desstts 9 ou BAD ORIGINAL 70 12963 27 2042324 0-0 BL -Z n 2n dans laquelle Z représente un groupe OH éventuellement modifié d'une manière fonctionnelle ou Hal, tandis que n et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, 10 15 20 25 30 35 avec une aminé de formule VI HNR1R2 VI dans laquelle 1 2 E et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou en ce qu'on traite, avec des agents réducteurs, un composé qui, par ailleurs, répond à la formule Is mais dans laquelle, au lieu d'atomes d'hydrogène, on a au moins un groupe réductible, ou en ce qu'on traite, avec des agents séparant HZ, un composé de formule VII 0»CûH2n-MR1R2 dans laquelle Z, n, r\ Bp' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, et/ou en ce qu'on transforme éventuellement une base de formule I en un sel d'addition acide physiologiquement compatible par traitement avec un acide et/ou on libère une base de formule I d'un de ses sels d'addition acide par traitement avec une base. 22 - Préparation pharmaceutique contenant une dose active d'un composé de formule I en plus des supports et des additifs habituels « 23 - Préparation pharmaceutique contenant 2 à 300 mg d'un composé de formule I en plus des supports et des additifs habituels. 24 - Procédé en vue de produire, chez les êtres vivants, une activité diminuant le taux de cholestérol, oestrogène, antiBAD ORfGINAL 70 12963 28 2042324 oestrogène, contraceptive, fongistatique ou fongicide (antimycotique) et/ou bactériostatique ou bactéricide, caractérisé en ce qu'on administre une dose active d'un composé répondant à la foxmule I. 5 25 — A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 20. BÂD OKGSNAL