Brevet FR2043457A1 — publié le 19710219

La présente invention a pour objet de nouveaux composés tricycliques aminés et leurs sels d'addition avec les acides, ces composés tricycliques aminés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale s dans laquelle X représente l'un des radicaux hYdrocarbonés divalents suivants : -CH2-CH2- -CH=CH- ou Â représente un groupement carbonyle (ao) ou un groupement hydroxyméthylène (oHOE) et R représente un radical monoalocylamino ou dialcoylamino. Dans les expressions monoalocylamino ou dialcoylamino cidessus, le terme alcoyle représente un radical alcoyle renfermant au plus 4 atomes de carbone. l'invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (l) et de leurs sels, procédé caractérisé en ce quton effectue l'hydrogénation de la double liaison extranucléaire d'un composé de formule dans laquelle X, À et R ont la signification déjà indiquée, ou d'un sel dthydracide du dit composé de formule (2) et qu'éventuellement on fait réagir avec un acide le composé de formule (1) formé pour en obtenir le sel. L'invention a de plus pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antidépresseurs et anxiolytiques, les composés répondant à la formule (1) ci-dessus et leurs sels dtaddition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les renferment. Selon une mise en oeuvre du procédé de préparation des composés de formule (l), on effectue l'hydrogénation de la double liaison extranueléaire des produits de formule (2 > à l'aide d'hydro- gène gazeux en présence de palladium déposé sur charbon. On opère avantageusement comme suit : on agite en atmosphère d'hydrogène une solution du composé de formule (2) dans un alcool de bas poids moléculaire (par exemple l'éthanol) et en présence de palladium dépo sé sur charbon, la concentration de palladium étant comprise entre 1% et tOS par rapport au poids de charbon; on opère à la pression et à la température ordinaires.Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on separe le catalyseur par filtration et on isole le composé de formule (l) recherché par concentration du fil- trat. flans la réalisation de-ce procédé, on peut remplacer le composé de formule (2) par l'un de ses sels d'addition avec un hydracide; l'hydrogénation terminée, on obtient le sel d'addition avec le mme hydracide du composé de formule (1), sel que l'on peut purifier par des moyens usuels, comme la recristallisations ou transformer en base par action d'un agent alcalin tel l'hydroxyde de sodium. Lorsque l'on veut préparer des composés de formule (1) dans laquelle Â représente un radical hydroxyméthylène (CHOH), on peut également effectuer l'hydrogénation de la double liaison extranu cléaire des produits de formule (2) en faisant réagir ceux-ci avec de l'hydrure double de lithium et d'aluminium, puis en décomposant par action de l'eau le complexe formé. Préférentiellement, on opère dans un solvant éthéré anhydre, tel l'éther éthylique ou le tétra hydrofuranne, et à la température d'ébullition du mélange réaction- nel.En fin de réaction, on hydrolyse- par addition d'eau le com- plexe formé et on sépare la phase organique, par exemple par ddcan- tation. Par concentration de cette phase, on isole le composé recherché. L'hydrogénation par l'hydrure double de lithium et d'aluxi- nium ne permet d'obtenir que des composée de formule (1) dans laquelle A représente un groupement CHOH, car lorsque l'on fait agir cet hydrure sur un composé de formule (z) dans laquelle À représen- te un groupement CO, il se produit simultanément une hydrogénation de la double liaison extranucléaire et une transformation du groupemement carbonyle CO en groupement hydroxyméthylène CHOH. Les composés répondant -à la formule générale (1) ci-dessus présentent; un caractère basique et leurs sels d'addition avec les acides peuvent être préparés en faisant réagir des acides minéraux ou organiques sur ces composés de formule (1); on opère de préférence dans des solvants anhydres tels le benzine, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. Ces sels peuvent entre préparés sans isoler les composés de formule (1) du milieu réactionnel où ils ont été obtenus. Les composés de formule (2), nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, peuvent être préparés comme il est indiqué dans la demande française de brevet, déposée au nom de la demanderesse le 19 Mars 1968 sous le n P.VO 144 304 pour "nouveaux composés tricycliques aminés et leurs sels et procédé de préparation". Les composés de formule (l) et leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement ac-ceptables-constituent des substances très utiles en thérapeutique humaine, notamment en raison de leurs remarquables propriétés antidépressives- et- anxiolytiques. On a étudié plus particulièrement l'activité-du chlorhydrate de (diméthylamino-3 one-2 propyl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo ta,dJ cycloheptène (dénommé dans ce qui suit 2203-05), du chlorhydrate de (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-9 dihydro-9,10 dimé- thyl-10,10 anthracène (dénommé dans ce qui suit 2203-04) et du chlorhydrate de (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène (dénommé dans ce qui suit 2203-06) et les résultats pharmacologiques ont-été les suivants 1 ) - chez la souris on a rechercha l'antagonisme vis à vis du ptosis provoqué par -l'injection de 0,5 mg/kg de réserpine, les produits étudiés et la réserpine étant adlinistrés simultanément par voie intrapéritonéale.Les doses minimales actives des composés sont indiquées dans le tableau donné plus loin. 2 ) - on a trouvé que les 3 produits, testés selon la méthode de Halliwell et coll. (Brit. J. Pharmacol. 1964,23, 332) antagonisaient dès la dose de 20 mgSkg, administrée par voie intrapéritonéale, la bradycardie provoquée chez le rat par l'administration par la mdme voie de 5 mg de réserpine. 30) - on a évalué, chez la souris, la protection vis à vis de l'é- lectrochoc 30 minutes après ltinJection des composés par voie intrapéritonéale. On a rapporté les doses minimales actives des composés dans le tableau ci-après. 40) -.on a recherché l'effet potentialisateur des composés vis à vis de l'apomorphine suivant le test de Ther-et Schramm (Arch. inter. pharmacodyn. 96?,- 138, 302). Les. composés ont été injectés par voie intrapéritonéale en même temps qulune dose de 10 mg/kg de chlorhydrate d'apormorphine par voie sous-cu-tanée. On a constaté alors une très nette augmentation du rongement des animaux, réponse caractéristique d'une activité antidépressive d'après Ther (Method in drug evaluation - Mantegazza and F. Piccini - Ed. North Holrand Publishing Company Amsterdam 1966, p. 201/2).On a fait figurer dans le tableau les doses minimales actives des composés0 50) - on a recherché la potentialisation de la. stéréotypie produite chez le rat par l'injection intrapéritonéale de 5 aag/kg de dexamphétamine, selon la technique de Halliwell et Coll. (Brit. J. Phar maool, 1964, 23, 330)O La dexamphétamine a été administrée à l'ani- mal 1 heure après le produit. On a constaté une très nette augmen- tation des-mouvements stéréotypés dès les doses indiquées dans le tableau. 6 ) - on a recherché chez la souris l'action potentialisatrice des composés vis à vis d'une dose infra-hypnotique de 25 mg/kg de mébubar- bital sodique, ce dernier étant administré par voie intrapérito néale 30 minutes après les composés. Les doses actives seuil sont rapportées dans le tableau. 70) - on a évalué les doses létales 50 (DL 50) des différents produits administrés par voie intrapéritonéale chez la souris. La mor talité a été relevée 48 heures après l'administration et le calcul des DL 50 a été fait selon la méthode de Behrens et Karber. TABLEAU Doses minimales actives (mg/kg) DL 50 :Produits: mg/kg : Ré- Electro- Apo- Dexam- Mébu serpine choc morphine phétamine barbital sodique 2203-04 20 20 > 20 157 2203-05 5 20 20 20 83 2203-06 5 20 20 10 71 En raison de leurs très intéressantes activités pharmacologiques, les composés de formule (1) et leurs sels d'addition acide pharmaceùtiquement acceptablès -constituent, selon l'invention, des médicaments très utiles notamment à titre d'antidépresseurs et d'anxiolytiques.Ils peuvent titre utilisés de ce fait dans le traitement des états- dépressifs, des troubles caractériels et des désé- quilibres neuro-végétatifs. La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité, l'affection en cause et la voie d'administration; elle peut titre, par exemple, de 10 mg à 200 mg par jour par voie orale chez lthomme. Les sels dtadiBion acide pharmaceutiquement acceptables sont de préférence ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, benzoSque, alkane-sulfoniques, cyclohexylsulfamique et aryl-sulfoniques. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif un ou plusieurs des composés répondant à la formule générale (1) et/ou leurs sels d'adaddition acide pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les solutions, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y Titre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Il va etre donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de-mise en oeuvre de L'invention, EXEMPLE 1 - Chlorhydrate de (diméthYlamino-3 one-2 rovl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène On agite en atmosphère d'hydrogène à pression et température ambiantes, la suspension de 6,6 g (0,02 mole)de chlorhydrate de (diméthylamino-3 one-2 propylidène)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène et de 1 g de palladium sur charbon à 5% dans 100 ml d'éthanol. On.observe l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène en 16 h.On sépare le catalyseur par filtration, on concentre'le filtra t et on recistallise le résidu solide dans un mélange d'acétone et d'éther, On obtient 2,7 g-(41%) de chlorhydrate de (diméthylamino-3 one-2 propyl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène sous forme de cristaux blancs. Point de fusion 167 -169 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C20 H24 Cl N O C H Calculé % 72,8 7,3 Trouvé % 72,7 7,3 EXEMPLE 2 - ChlorhYdrate de (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène En suivant le mode opératoire décrit dans exemple 1 mais en partant de 4,6 g (0,014 mole) de chlorhydrate de (diméthylamino3 hydroxy-2 propylidène)-5 dihydro 10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène et de 2 g de palladium sur charbon à 5% dans 150 ml d'étha- nol, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, 2,9 g (62,5%) de chlorhydrate de (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 186 -188 C au si- croscope à platine chauffante. Analyse : C20 H26 Cl N O C H N Calculé % 72,4 7,9 4,2 Trouvé % 72,2 8,0 4,2 EXEMPLE 3 - Chlorhydrate de (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-9 dihydro-9,10 diméthyl-10,10 anthracène On porte à l'ébullition au reflux pendant 1 h en agitant, la suspension de 6,1 g (0,02 mole) de (diméthylamino-3 one-2 propylidène)-9 dihydro-9,10 diméthyl-10,10 anthracène et de 2 g (0,052 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther anhydre Après refroidissement, on ajoute avec précaution 20 ml d'eau. On sépare par décantation la phase éthérée et après séchage on la traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec. On essore le précipité formé qu'on recristallise dans un mélange dté- thanol et d'éther. On obtient 3,2 g (46,5%) de chlorhydrate de (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-9 dihydro-9,10 diméthyl-10,10 anthracène sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 2270- 2300 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C21 H28 Cl N O C H N Cl Calculé % 72,9 8,2 4,1 10,3 Trouvé % 72s5 8,2 4,0 10,2 EXEMPLE 4 - Chlorhydrate de (diméthylamino-3 hydroxy-@ propyl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 mais en partant de 5,4 g (0,02 mole) de (diméthylamino-3 one-2 propylidène)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo Ja,dJ cycloheptène et de 2 g (0,052 mole) d'hydrure doublede lithium et d'aluminium, on obtient 3,5 g (53%) de chlorhydrate de (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène après recristallisation dans un mélange éthanol-éther, sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 186 -188 C au microscope à platine chauffante. Ce composé est identique à celui obtenu en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 5 - On a préparé des comprimés de formule - Chlorhydrate de (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-9 dihydro-9,10 diméthyl-10,10 anthracène .................... 40 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................. 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 6 6 - On a préparé des comprimés de formule : - Chlorhydrate de (diméthylamino-3 one-2 propyl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo ta,d2 cycloheptène ............ 40 40 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................. 200 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 7 - On a préparé des comprimés de formule : - Chlorhydrate de (dimAthylamino-5 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo [a,d] cycloheptène ............ 40 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................ 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). R E V E N D I C A T I O N S Nouveaux composés tricycliques aminés et leurs sels d'addition avec les acides, ces nouveaux composés tricycliques aminés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la f-ormule générale : dans laquelle X représente l'un des radicaux hydrocarbonés divalents suivants : -CH2-CH2-, CH2 ou A représente un groupement carbonyle (CO) ou un groupement hydroxyméthylène (CHOH) et R représente un radical monoalcoylamino ou dialcoylamino. 2. Procédé de préparation des produits selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation de la double liaison extranucléaire d'un composé de formule t dans laquelle I, À et R ont la signification déjà indiquée, ou d'un sel d'hydracide du dit composé de formule (2), et qu'éventuellement on fait réagir avec un acide le composé de formule (1) formé pour en obtenir le sel. 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractéri- sé en ce que l'on effectue l'hydrogénation de la double liaison ex tranucléaire du composé de formule (2 > ou de son sel avec un hydra cide à l'aide d'hydrogène gazeux en présence de palladium déposé sur charbon. 4. Procédé êe préparation selon la revendication 3, caractéri- sé en ce que lton opère dans un alcool de bas poids moléculaire et à pression et température ordinaires. 50 Procédé de préparation selon la revendication 2, des composés de formule (1) dans laquelle A représente un radical hydroxyméthylène (CHOH), procédé caractérisé en ce que l'on effectue l'hy- drogénation de la double liaison extranucléaire du composé de for- mule (2) par action de l'hydrure double de lithium et d'aluminiui suivie d'une décomposition du complexe formé par action de l'eau. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caracté- risé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (2) avec de l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un solvant éthéré anhydre et à la température d'ébullition du milieu réactionnel0 Procédé de préparation selon la revendication 2, des sels d'addition avec les acides des composés de formule (1), procédé ca raetérisé en ce qué l'on fait réagir, dans des solvants anhydres, des acides minéraux ou organiques-avec des composés de formule (l) éventuellement sans-isoler ceux-ci du milieu réactionnel où ils ont été obtenus. 8. Médicaments, et notamment médicaments antidépresseurs et anxiolytiques, caractérisés en-ce qu'ils sont constitués par les composés tricycliques aminés de formule (1) définis dans la revendication t ou par leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au-moins des composés tricycliques aminés de formule (1) définis dans la reVendication 1 ou l'un au moins des sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables des dits composés tricycliques aminés.