Brevet FR2035784A1 — publié le 19701224

La présente invention est relative à des dérivés nouveaux de la vincamine, à leurs procédés de préparation et à leurs applications, notamment en thérapeutique. L'invention a pour objet des dérivés de la vincamine de formule dans laquelle A est un pont X étant de l'hydrogène ou un reste acyle. Lorsque X est un reste acyle, c'est de préférence un radical inférieur, en particulier un radical acétyle. il s'est révélé que ces nouveaux dérivés-de la vincamine pos- sèdent des propriétés précieuses en thérapeutique; ils agissent en particulier sur le système circulatoire et sur le système nerveux central, à des doses éloignées de la dose toxique. L'invention vise également les- applications thérapeutiques de ces nouveaux dérivés de la vincamine. On peut préparer le dérivé aldéhydique, celui dans lequel A est - CH - CH2- , en déshydratant le vincaminol. Le vincaminol est HO un dérivé de la vincamine répondant à la formule (I) quand A est - CON - OH2t . On trouvera un procédé de préparation de ce dérivé. tH20H de départ dans l'article de M. PLAT et COLL, paru au Bull. Soc. Chim. I965 p. 2497. On peut effectuer la déshydratation par chauffage en milieu acétique, par exemple par chauffage à 100 C environ, pendant quatre heures environ, en présence d'acide acétique et sous atmosphère d'azote. Pour parvenir aux dérivés de formule (I), dans laquelle A est on peut réduire le dérivé aldéhydique précité à 1'aide de borohydrure de sodium ou par l'hydrure double de lithium et d'aluminium. Généralement, on opère dans un solvant organique, tel qu'un alcool ou le tétrahydrofuranne, sous agitation. Au bout de vingt-quatre heures environ, on peut détruire l'excès du cempo- sé réducteur qu'on a utilisé, par addition d'éther, et séparer les dérivés cherchés par chromatographie, par exemple sur une colonne d'alumine et en éluant au benzène, puis à l'éther. Pour préparer les dérivés de formule (I) dans laquelle Â est on peut réduire l'apovincamine en utilisant les mêmes conditions opératoires que lors de la réduction du dérivé aldShydi- que et le même processus de séparation. L'aportincamine répond, à la formule (I), A étant un pont On en trouvera un procédé de préparati-on dans l'article de Tonique Plat et Cel., pars au Bull. Soc. Chim., Mai 1962, pages 1081 à 1088. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 - Préparation du dérivé aldéhydique. On dissent 2 grammes de vincaminol dans 20 mi d'acide acWti- que pur. On chauffe pendant quatre heures à 100 C, sous courant d'azote, on refroidit la solution, en la dilue avec 20 rl d'eau et 20 g de glace, on l'amène à un pir de 12 en la traitant par UC quantité suffisante de lessive de soude, puis on extrait, trois fois de suite, par 100 mi de chloroforme. On lave le mélange des trois solutions chleroformiques ainsi obtenues avec 50 ml d'eau, On sèche sur sulfate de sodium, et n distille jusqu'à siocité. On obtient 1,7 g du dérivé aldéhydique cherché, sous la forme d'une huile visqueuse incolore dont le spectre IR. comprend des bandes à 1740 cm- (carbonyle), 2950cm-. 1435 cm- et 750 cm- (Fig. 2), tandis que le spectore de messe présente des pics m/e à 308, 279, 249,-238, 208, 206,- 193, 149 et 135, avec les intensités relatives indiquées à la Fig. 1. EXEMPLE 2. - Préparation des dérivés alcooliques (a) Préparation du mélange des dérivés alcooliques ; A la solution de 1,6 g du dérivé aldéhydique, obtenu à l'exemple 1, dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre , on ajoute peu à peu, sous agitation, par fractions de 20 mg environ, de l'hydrure double dc lithium et d'aluminium, jusqs'à ce que la dernière addition de ce réactif ne donne pas lieu à une effervescence. On maintient sous agitation pendant winge-quatre heures. On détruit, toujours sous agitation, l'excès de réactif réducteur par additior pregressive de 100 ml d'éther éthylique saturé d'eau, puis de 1 ml d'eau.On décante la phase organique et on saure encore le résidu avec trois fois 30 ml de chloroforme. On réunit la solution organique et les trois solutions chloroformiques, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sul- fate de sodium et distille jusqu'à siccité. On obtient ainsi un résidu de 1,3 g constituant le mélange des dérivés alcooliques cherchés. (b) Séparation des isomères. On dissout le mélange ci-dessus dans 50 ml de benzène pur et on verse la solution obtenue au sommet d'une colonne de 35 g d'alumine préparée avec du benzène pur. On élue d'abord au benzène pur, puis à l'éther, en recueillant des fractions de 50 ml. Les fractions benzéniques 6 à 18, pesant ensemble 194 mg, fournissent par cristallisation dans l'acétone, 72 mg du dérivé alcoolique en configuration &alpha; ; F F = 2500C; pouvoir rotatoire [&alpha;]D = -62 dans le chloroforme à 20 C. Analyse : Calculé pour C20H26ON2 : C % 77,38 ; H % 8,44 Trouvé C dp 77,4 ; H % 8,5 Les fractions éthérées 19 à 41, pesant ensemble 490 mg, fournissent, par cristallisation dans l'acétone, 248 mg dialcool en configuration ss ; F = 17O0C; [ &alpha;]D = +800 Analyse : Calculé pour C20H260N2 : C % 77,38 ; H % 8,44 Trouvé : C % 77,3 ; H % 8,4 EXEMPLE 3. - Variante de préparation des dérivés alcooliques de l'exemple 2. A une solution de 2 g d'aldéhyde (préparé comme à l'exemple 1) dans 40 ml d'un alcool, tel que le méthanol, on ajoute, sous agitation, en six heures, 3 g de borohydrure de sodium, par fractions de 200 mg. A la fin de l'addition, on ajoute 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N Après élimination du méthanol, par distillation sous vide, on ajoute une quantité de lessive de soude suffisante pour amener le pH de la solution aqueuse restante à 12, puis on extrait par trois fois 100 ml de chloroforme. On réunit les solutions chloroformiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de calcium et on distille jusqu'à siccité. On obtient 1,45 g de mélange d'alcools &alpha; et ss qu'on sépare par chromatographie, comme décrit à l'exemple 2. EXEMPLE 4. - Préparation du dérivé acétylé de l'alcool en configu- ration On chauffe une solution de 200 mg d'alcool &alpha; dans 10 ml d' anhydride acétique, pendant six heures à 1000C, puis on élimine 1'anhydride acétique par distillation sous vide. Pour chasser les dernières traces d'anhydride acétique, on ajoute au résidu 10 ml de benzène, puis on distille à nouveau sous vide. On obtient un résidu pesant 225 mg qui, par cristallisation dans l'acétone, fournit 170 mg du dérivé cherché. F = 120 C. Analyse : Calculé pour C22H2802N2 : C % 74,96 ; H % 8,01 Trouvé s C % 74,9 ; H % 7,9 EXEMPLE 5. - Préparation du dérivé acétylé de l'alcool en confiEu- ration ss En suivant le processus de l'exemple 4, on obtient 215 mg du dérivé cherché à partir de 380 mg d'alcool / . F = 13600. Analyse : Calculé pour C22H2802N2 : C % 74,96 ; H % 8,01 Trouvé C % 74,8 ; H % 8,1 EXEMPLE 6. - Variante de préparation des dérivés acétylés. On acétyle, comme décrit à l'exemple 4, 500 mg du mélange des alcools &alpha; et ss préparé comme indiqué aux exemples 2 ou 3, obtenant ainsi 540 mg de mélange des dérivés acétylés qu'on met en solution dans 50 ml de benzène. On verse la solution benzénique au sommet d'une colonne de 50 g d'alumine préparée avec du benzène. On élue, d'abord au benzène, puis au mélange benzène (9 parties) éther (1 partie) en recueillant des fractions de 50 ml. Les fractions benzéniques 4 à 12, pesant ensemble 131 mg, fournissent, par cristallisation dans l'éther, 47 mg du dérivé acétylé identique à celui décrit à l'exemple 4. Les fractions 17 à 26, obtenues avec le mélange benzène-éther et pesant 312 mg, fournissent, par cristallisation dans l'éther, 187 mg du dérivé acétylé p , identique à celui décrit à l'exem- ple 5. EXEMPLE 7. - Préparation d'un dérivé alcoolique insaturé On réduit 600 mg d'-apovincamine par l'hydrure d'aluminium et de lithium, comme décrit à l'exemple 2. On obtient 492 mg d'alcool cherché sous la forme d'un produit visqueux incolore caractérisé par son spectre I.R. (Fig. 3) présentant notamment une bande à 1660 cm , et par son spectre de masse (Fig. 4) présentant des pics m/e à 308, 27, 238 .et 149 avec les intensités relatives indiquées à la Fig. 4. Il s1 est révélé que ces nouveaux dérivés peuvent être utilisés en thérapeutique, notamment pour soigner les affections car diovasculaires et les atteintes du système nerveux central. Dans ces indications, on administre ces nouveaux dérivés sous les formes pharmaceutiques et aux doses habituelles à ce type de médicament, en association avec un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable propre à la voie d'administration choisie. La posologie est habituellement comprise entre 0,005 et 0,05g nar 24 heures. - REVENDICATIONS 1 - Dérivés de la vincamine de formule -: dans laquelle A est un pont X étant de l'hydrogène ou un reste acyle. 2 - Dérivé suivant la reVendication 1 dans lequel X est un reste acyle inférieur. 3 - Dérivé suivant la revendication 2 dans lequel X est un reste acétyle. 4 - Procéda de préparation des dérivés revendiquEs à la reven-1 dication l, dans lesquels A est caractérisé en ce qu'on déshydrate le vincaminol pour obtenir le dérivé aldéhydique puis, pour parvenir aux autres dérivés. on r- duit le dérivé aldéhydique, et on sépare l'un de l'autre,aveo éventuellement acylation prdalable ou subséquente, les isomères obtenus. 5 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation par chauffage à 1000C environ, pendant quatre heures environ, en présencé d'acide acétique, de préférence sous atmosphère inerte. 6 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on sépare les dérivés cherchés par chromatographies par exemple sur une colonne d'alumine, avec élution au benzène, puis à l'éther. 7 - Procddé de préparation des dérivés revendiqués à la revendication 1, dans lesquels A. est caractérisé en ce qu'on réduit l'apovincamine. 8 - Procédé suivant la revendication 4 ou 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par le borohardrure de sodium ou par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, de préférence en excès, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou un alcool. 9 - Les applications thérapeutiques des dérivés revendiqués aux revendications 1 à ), en particulier celles utilisant leurs activités sur le système nerveux central et sur le système circulatoire.