Brevet FR2035903A1 — publié le 19701224

La présente invention a pour objet de nouveaux acides aryloxy-acétiques porteurs de substituants et leurs sels; elle concerne également des procédés permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. I1 s'agit des acides aryloxy-acétiques substituésrépondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 3 à 10 atomes de car bone ou le groupe benzyle, ainsi que de leurs sels alcalins alcalino-terreux. La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Ils exercent en particulier une large activité hypolipémiante,que l'on me;b,par exemple,en évidence chez des rats mâles en faisant di-. minier leur taux de cholestérol dans le sérum à l'aide des composés en question administrés de manière répétée par la voie orale. On détermine le chlolestérol dans le sérum selon RICHTER et LAUBER, Klin. Wochenschrift 40, 1252 (1962). Par exemple, cn fait d'abord un prélève ent de sang dans la partie orbitaire de avec l'animal sous narcose / anhydride carbonique et oxygène, on détermine ensuite le chlolestérol dû sérum, puis on administre la substance à expérimenter pendant quatre jours consécutifs à des doses quotidiennes de 10 m.g/kg p.o.On effectue le second prélèvement de sang, le cinquième jour, 16 heures après avoir administré la dernière dose et on établit finalement le choles- térol du sérum. Les nouveaux acides aryloxy-acétiques substitués de for-mule générale I ainsi que leurs sels alcalins et alcalino-terreux se signalent par une longue durée de séjour dans le plasma et par une faible toxicité. Ils conviennent, administrés par la voie orale ou rectale à des mammifères, pour le traitement d'états hyperlipémiques, comme par exemple l'hypercholestéro- lémie. Dans les composés de formule générale I, le symbole R, en tant que groupe alkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone, représente, par exemple le groupe propyle. butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, isohexyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, octyle, nonyle ou décyle. On prépare les nouveaux composés de formule générale I ainsi que les sels alcalins et alcalino-terreux des acides carboxyliques couverts par cette même formule en faisant réagir un sel de métal alcalin du p-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)- phénol avec un composé, dont le groupe carboxylique forme un sel et le groupe 2-hydroxyle forme ùn ester réactif, composé répondant à la formule générale II dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, en libérant éventuellement l'acide carboxylique du sel obtenu et en transformant l'acide carboxylique libre an un sel alcalin ou alcalino-terreux ou et transformant directement, par double réaction s le sel obtenu initialement en un autre sel alcalin ou alcalino-terreux. Le p-(1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl)-phénol et sa préparation ont été décrits à plusieurs reprises dans la littérature. Pour ce qui concerne les esters réactifs orés par le groupe 2-hydroxyle des compsés de formule générale II il s'agit, par exemple d'halogénures, c'est-à-dire les acides 2-halogéno-alcanoïques allant des acides 2-halcgéno-valériques jusqu'aux acides 2halogéno-dodécanoïques, de plus des acides &alpha;-halogéno-hydrocin- nam1Qas ainsi qu?. des composés arylsulfonyloxy et méthane-sulfo- nyloxy, comme par exemple les acides 2-arylsulfonyloxy-alcanoïques et 2-méthare-sulfonyloxy-alcanoïques.Pour la réaction conforme à la présenta invantior on utilise par exemple des ai s alcalins des acides cités précédemment, comme les sels a so- dium ou de potassium. Certains de ces composés sont connus, par exemple de nombreux acides 2-bromo-alcanoïques et les autres peuvent être préparés en opérant de manière analogue à celle utilisée pour les composés connus. Cn effectue la réaction an récipient clos à des températures s'échelonnant d'environ 5C à 150 ouàla température d'ébullition du solvant utilisé ou, si cela est nécessaire, une température plus élevée oua celle-ti, de préférence dans un solvant ou un diluant, par exemple dans un alcanol inférieur, éventuellement aqueux, comme l'éthanol, ou dans un solvant non hydroxylé, comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le trisdiméthylamide de l'acide phosphorique.Le sel alcalin du p-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)- phénol utilisé comme composant réactionnel, de marne que les sels des acides carboxyliques libres, comme par exemple les sels des acides 2-halogéno-alcanoïques,se forment de préférence in situ, par exemple en ajoutant un alcoolate de métal alcalin, un hydrure ou unamidurede métal alcalin, selon que l'on utilise comme milieu réactionnel, un alcanol anhydre, un alcanol aqueux ou le diméthylformamide ou encore un autre solvant non hydroxy- lé. Selon un second procédé on obtient les acides carboxyliques de formule générale I ainsi que leurs sels alcalins ou al- calino-terreux an hydrolysant un dérivé fonctionnel d'un tel acide carboxylique, en libérant éventuellement l'aciie carboxylique d'un sel obtenu et en transformant celui-ci en un sel alcalin ou alcalino-terreux, ou en transformant directement le sel obtenu initialement en un autre sel alcalin ou a calino- terreux. Comme dérivés fonctionnels as acides carboxyliques de formule générale I conviennent par exerple leurs esters alkyliques inférieurs, d'autres esters, cemme par exemple l'ester cyclohexylique, phénylique ou benzyliqu@,ainsi que les nitriles. les amides et les esters imido-alkylique, inférieurs. L'hydrelyse a lieu par exemple par chauffage dans des solutions alcan@- liques ou alcanoliques aqueuses, à des températures s'échelonnant d'environ 50 à la température d'ébullition du milieu réactionnel utilisé. On peut obtenir les sels alcalins purs correspondants à partir des solutions obtenues initialement des sels alcalins des acides répondant à la formule générale I,scit directement par concentration ou évaporation et recristallisation, soit en libérant d'abord les acides et en les purifiant ensuite, par exemple par recristallisation et an les transformant éventuellement en sels alcalino-terreux ou à nouveau en sels alcalins. On peut aussi hydrolyser les dérivés fonctionnels des acides carboxyliques de formule générale I dans un milieu acide, par exem- ple par ébullition dans de l'acide sulfurique à 60-70 ou dans un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique glacial afin d'obtenir les acides carboxyliques libres. On obtient les esters alkyliques inférieurs utilisables comme corps de départ, par exemple en opérant de manière analogue à celle utilisée dans le premier pro cédé pour la préparation d'acides carboxyliques libres de formule générale I, en utilisant dans ce procédé la place des sels, les esters alkyliques inférieurs des acides en question, par exemple les esters des acides 2-halogéno-alcanoïques ou les esters des acides a-halogéno-hydrocinnamiques. On prépare les autres esters de manière analogue.De la même facon on prépare les nitriles des acides désirés comme produits finals en utilisant les 2-halogéno-alcanenitriles ou les &alpha;-halogéno-hydrocinnamo-nitriles. On peut aussi obtenir les nitriles utilisables pour l'hydrolyse, par exemple à partir des esters alkyliques substitués de l'acide [p (1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxyl-cyano-acétique cités plus loin en les hydrolysant partiallement avec les quantités équimolaires d'une solution alcaline aqueuse alcanolique, en libérant les acides cyano-acétiques substitués formés et en les décarboxylant par chauffage.Au lieu d'hydrolyser directement les nitriles en question en acides carboxyliques libres désirés comme produits finals ou en leurs sels alcalins, on peut éga lament las hydrolyser partiellement an amides correspondants ou les transformer, an faisant agir successivement de l'acide chlorhydrique et un alcanol inférieur, an e imido-alkyli- ques inférieurs orrespondants ou an leurs c-lorhwarates, c'est autres à-dire en/dérivés fonctionnels des acides carboxyliques de formu- le générale I propres à l'hydrolyse de ccux-ci. Au lieu d'utiliser les esters alkyliques inférieurs hcmogènes, les amides ou les nitriles des acides carboxyliques de formule générale I, on peut également employer pour l'hydro- lyse selon le procédé conforme à la présente invention Qes me- langes de ceux-ci avec les acides carboxyliques désirés comme produits finals, tels qu'on les obtient dans certaines corni- tions réactionnelles pendant l'hydrolysa des esters dialkyliques substitués de l'acide [p-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxy] malonique et pendant la décarboxylation des produits bruts de l'hydrolyse. Selon un troisième procédé conforme à la présente invention on prépare les acides carboxyliques de formule générale I, ainsi que leurs sels, en chauffant un ester malonique substitué répondant à la formule générale III dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et R a la signification indiquée à propos de la formule I, dans un milieu hydrolysant jusqu'àqu'un des groupes esters soit hydrolysé et qu'à la place de l'autre il y ait un atome d'hydro- gène. Selon un premier mode de réalisation du procédé conforme à la présente invention on fait bouillir à reflux les composés de formule générale III en présence d'un acide minéral aqueux et on transforme éventuellement l'acide obtenu répondant à la formule générale I en un sel alcalin ou alcalino-terreux. On envisagera comme acides minéraux, par exemple l'acide sulfurique à 60-70 ou un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique glacial. Selon un second mode de réalisation du procédé on fait bouillir les composés de formule générale III dans un milieu alcalin aqueux et on libère éventuellement l'acide de formule générale I du sel obtenu initialement. Pour cette forme de réalisation on utilisera comme milieu réactionnel, de préférence de la lessive alcaline alcanolique en excès, par exemple de la lessive de potasse méthanolique. Selon un troisieme-mode de réalisation du procédé on fait bouillir d'abord les composés de formule générale III dans un milieu alcalin et on- transforme ensuite le mélange rè- sultant des produits de l'hydrolysa an acides homogènes répondant à la formule générale I. On envisagera les mêmes milieux réactionnels que ceux utilisés dans les modes de réalisation précédents. Dans les corps de départ de formule générale III le symbole R2 peut représenter, en tant que groupe alkyle inférieur, en particulier le groupe méthyle ou le groupe éthyle. On peut cependant également utiliser l'ester propyllque ou l'ester butylique correspondant. Pour réaliser la réaction conforma à la présente invention il suffit, an général, de faire bouillir à reflux las composés de formule général@ III pendant quelques heuresdans les milieux mentionnés. De plus, si cela s'avère nécessaire pour obtenir des temoératures plus élevées,on peut opérer sous pression an récipient clos. Les ester: dialkyliQses substitués de l'acide [p-(1,2, couverts par la formule générale III 3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-malonique/sont, de leur côté, de nouveaux composés. On peut les préparer, Pr exemple an opérant de manière analogue au premier procédé cité pour la préparation des acides carboxyliques de formule générale I, par réaction des esters dialkyliques de l'acide bromo- ou chloro malonique porteurs de substituants R conformes à la définition, avec des sels de métaux alcalins du [p-(1,2,3,4-tétrahydro-l- naphtyl)-phénol, dans de l'éthanol absolu, à la température d'ébullition ou selon les autres conditions de réaction indaoés dans le premier procédé pour la préparation des composés de formule générale I. Quelques uns des composés bromés ou chlorés nécessaires à la réaction mentionnée sont connus, comme par exemple l'ester diéthylique de l'acide bromo-butyl-malonique [J.Am.Chem.Soc. 44, 1578-1581 (1922)] et les autres peuvent être préparés par halogénation en opérant de manière analogue à celle utiliséeDour les composés connus. Un quatrième procédé pour la préparation des acides car boxyliquas de formule générale I et de leurs sels alcalins ou alcalino-terreux consiste à chauffer un acide dicarboxylique répondant à la formule générale IV dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux acides jusqu'à ce que la quantité équimolaire d'anhydride carbonique soit éliminée, et à transformer éventuellement l'acide monocarboxyliqua libre obtenu, lorsqu'on utilise un acide dicarboxylique libre en un sel alcalin ou alcalino-terreux.On chauffe par exemple un acide dicarboxylique de formule générale IV ou un de ses sels acides à des températures s'échelonnant de 130 à 200 jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride carbonique soit terminé. On accélère la décarboxylation, si cela est nécessaire, an ajoutant des catalyseurs, comme par exemple de la poudre de cuivre, ou des bases organiques, comme la quinoléine. On obtient les acides dicarboxyliques de formule générale IV, par exemple par hydrolyse de leurs esters alkyliques couverts par la formule générale III avec de la lessive de potasse ou de la lessive de soude alcanolique aqueuse, ceci à des températures modérément élevées et par acidification ultérieure. On peut également utilIser pour la décarboxylation selon le procédé conforme à la présente invention,à la place des acides dicarboxyliques ou des esters monoalkyliques purs des acides dicarboxyliques de formule générale IV, les produits bruts de l'hydrolyse des esters diaikyliques couverts par la formule générale III, qui contïennent en plus au composé de formule gé- nérale IV une certaine partie du produit final désiré répondart à la formule générale I, formé pendant l'hydrolyse et le trvite- ment. On mentionnera en tant que sels alcalins et alcalinoterreux des acides carboxyliques de formule générale I pouvant être préparés, par exemple les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium et de calcium.. On prépare ces sels, par exemple en faisant réagir l'acide et la base dans un solvant approprié, comme par exemple le méthanol, 1 éthanol, un mélan- ge d'acétone et d'eau, si cela est nécessaire,en filtrant un sel précipité imnédiatement ou,apès avoir ajoute un second liquide, ou en évaporant la solution contenant le sel.De plus, on peut également prépare: les sels qui s'avèrent comme difficilement solubles dans le solvant utilisé par meuble réaction d'un autre sel de l'acide avec la base ou un sel approprié ae celle-ci. Les acides carboxyliques de formule générale I ainsi que leurs sels alcalins et alcalino-terreux peuvent être adminis- trés, comme il a déjà été fait mention au début de la présente description, par la voie orale ou rectale. Les doses quotidien- nes oscillent entre 1 et 10 mg/kg pour un homéotherme, de préférence entre 4 et 10 mg/kg. Les unités de prise telles que les dragées, les comprimes, les suppositoires contiennent, comme corps actif, de préférence 10 à 250 mg, par exemple 50 ou 100 mg d'un acide carboxylique de formule générale I ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux. Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence 10 à 90 % de corps actif. Pour préparer de telles unités de prise ou associe la substance active avec, par exemple, des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomma de terre, l'amidon de maSs ou l'amy- lopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agu mes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange obtenu, on fabrique des comprimés ou des noyaux de dragées.On enrobe ces derniers avec, par exemple des- solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir en outre, par exemple, de la gomme arabique, dii talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple afin de différencier les différant doses de corpsactif. Comme autres formes de dosage unitaire pour l'administration orale, on peut envisager les capsulas emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées (gélules) constituées de gélatine et d'un agent de ramollissement, tel que la glycérine.Les capsules emboîtées en gélatine contien- nent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventue@lement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (Na2S205) ou l'acIde ascorbique. Dans les capsules molles, le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme d polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple le beurre de cacao), des polyéthylène-glycols ou des alcools gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales gélatinisées contenant une associaiton du corps actif avec des polyéthylène-glycols. Les exemples suivants illustrent la préparation de comprimés et de dragées: a) On mélange 1000 g d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro- l-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et on passe au tamis. Après séchage, on ajoute et on mélange 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc et 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de substance active; les comprimés peuvent être munis, si on le désire, a'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On mélange bien 100 g d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahy- dro-l-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque avec 16 g d'amidon de malais et 6 g de bioxyde de silicium hautement dispersé. On humecta le mélange avec une solution de 2 g d'acide stéarique, 6 g d'éthylcellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isopropylique et on passe au tamis III (Ph. Helv. V). On fait sécher le granulé pendant environ 14 heures et on la passe au tamis (tamis II-IIIa). On mélange ce graillé avec 16 g d'amidon de maïs, 16 g de talc et 2 g ae stéarate de magnésium et on la comprime afin de former 1000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux d'un sirop concentré constitué de 2 g de laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g de colorant, 2 b de bioxyde de silicium hautement dispersé, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 260 mg et contiennent 100 mg de substance active. L'exemple suivant illustre la préparation de suppositoires: c) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 10,0 g d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxy]- heptanoïque et 163,5 g d'adaps solidus, puis on forme ainsi 100 suppositoires contenant chacun 100 mg ae substance active. Partie pharmacologique Les composés principaux présentant un intérêt pharmaco- logique particulier sont les suivants: 1. l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]heptanoïque, pt. de f. 77-81 ; 2. l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxy]isoheptanoïque, pt. de f. 107-109 ; 3. l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxy] dodécanoEque, pt. de f. 83-85 . L'activité hypolypémiam@e a été misa en évidence à l'aida d ' essais effectués sur des rats. La diminution du taux de cholestérol a été établie en se basant sur la différence expri mée en % par comparaison des résultats obtenus chez les animaux traités avec ceux des animaux témoins. Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous: Composés Dose Nombre Différence mg/kg d'applications Cholestérol p.o. Durée-Jour (en %) 1 5 1 x 4 j - 30 1 1 x 4 j - 9 - 1 5 1 1 x x 4 j - 23 3 5 1 x 4 j - 21 Toxicité aiguë La toxicité aiguë - DL50 - a été établie selon la é- thode suivante réalisée sur ces rats et des souris. La dose est administrée en une seule fois. On observe les animaux pen- dent une période de 8 jours. Les résultats sont obtenus par interpolation sur le diagramme des probabilités [SCHLEICHER et SCHULL N 298 1/2]. Composés DL50 Animaux ml/kg p.o. 1 3750 Souris 2 > 5000 Rats 3 > 5000 Rats Les exemples suivants illustrant la préparation des composés de formule générale I, ainsi que celle de leurs sels, sans pour cela être aucunement limitatifs. Dans la nomenclature des composés décrits, les restes aryles différant des chaînes normales non ramifiées- seront caractérisés par les termes sec.-, tert.- ou iso-alkyles.Au cas où ces données ne seront pas indiquées on entendra toujours le reste non ramifié normal. Exemple 1 Dans un ballon à fond rond muni d'un réfrigérant à reflux, d'un entonnoir, d'un tube de dessication contenant de l'hydroxyde de potassium, d'un agitateur et d'un tube adduc teur de gaz on ajoute, sous atmosphère d'azote, 4,48 g (0,02 mole) de p-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénol à une solution de 0,46 g (0,02 mole) de sodium dans 35 ml d'éthanol absolu. A la solution de phénolate de sodium substitué ainsi obtenue on ajoute, goutte à goutte tout en agitant une solution éthanolique du sel de sodium de l'acide 2-bromo-heptanoïque préparée de la même manière [à partir de 4,2 g (0,02 mole) d'acide 2-bro;o- heptanomque, 0,46 g (0,02 mole) de sodium, 80 ml d'éthanol absolu] et on fait bouillir à reflux pendant 8 heures. Puis on libère le mélange réactionnel du solvant sous vide et on le reprend dans de l'eau. On reprend l'huile précipitée, après avoir acidifié la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec de l'éther, on sèche les solutions éthérées réunies sur dusulfate de magnésium après les avoir lavées avec de l'eau et on évapore le solvant sous vide.On purifie par chromatographie sur colonne [ gel de silice 0,05 - 0,2 mm Marck, solvant: mélange de benzène et d'acide acétique glacial (90:10)] l'acide 2-[p-(1. 2,3,4,-tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque brut restant, présent sous forme d'huile et contenant comme Impureté du p-(1,2,3,4-té- trahydrc-l-napntyl)-phénol. On recristallise deux fois le résidu solide,obtenu après l'évaporation des fractions pures, dans du pentane; on obvient ainsi 2,25 g (32 % de la théorie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxy]-haptanoque, pt. de f. 77-10.. En opérant de .manière analogue, p partir de 4,48 g (,02 mole) de p-(123 3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénol, on obtient: a) avec 3,62 g (0,02 mole) d'acide 2-bromo-valérique, l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-valérique, pt. de f. 125-1270 (recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane) b) avec 5,58 g (0,02 mole) acide 2-bromo-dodécanolque, 11 acide 2-[pS 2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-dodé- canolque, pt. de f. 83 - 850 (recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane) c) avec 4,58 g (0,02 mole) d'acide a-bromo-hydrocynnamique, pt. de f. 146 - 1480 (recritallisé dans un mélange d'éther et de pentane) d) avec 4,20 g (0,02 mole dtacide 2-bromo-isoheptanoïque, l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy] isoheptanolque, pt. de f. 107.- 1090 (recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane). EXEMPLE 2: a) Dans un ballon à fond rond muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d'un tube de dessication contenant du chlorure de calcium et d'un entonnoir on ajoute 40 ml d'éthanol absolu et, pour préparer lléthanolate de sodium, 0,945 g (0,041 mole) de sodium. A la solution obtenue on ajoute une solution de 9,2 g (0,041 mole) de p-(1,2,3, 4-tétrahydro-l -naptyl)- phénol et ensuite on ajoute, goutte à goutte, lentement, 12,6 g (0,041 mole) d'éther éthylique de l'acide 2-bromo-dodécanoïque. Le goutte à goutte terminé, on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures. Puis on l'évapore sous vide et on partage le résidu entre de 11 eau et de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau jusqutà obtenir un pH égal à 7, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On fractionne le résidu sous vide poussé. L'ester éthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3,4tétrahydro-1-naphty1)-phénoxy]-dodécanoïque a un point d'ébullition de 194-196 /0,005 torr. (Température de bain 245-250 ). Rendement 11,6g,62,7 % de la théorie. b) On ajoute toute la quantité de l'ester obtenu cidessus à une solution de 3,36 g d'hydroxyde de potassium dans 120 ml de méthanol et on fait bouillir à reflux pendant une heure. On évapore le mélange sous vide, on reprend le résidu dans de l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré. On dissout l'huile précipitée dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation sous vide, on obtient une huile en partie cristallisable. La cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane fournit l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)- phénoxy]-dodécanoïque, pt. de f. 83-85 . Rendement 9,2 g, 84,4 % de la théorie. En opérant de manière analogure à a) et b), sans purifier l'ester préparé de manière identique à a), on obtient (rendements obtenus après les deux stades) à partir de 4,2 g (0,019 mole) de p-(1,2,3,4-tétrahydro1-naphtyl)-phénol et 4,65 g (0,0 mole) d'ester éthylique de l1aci- de 2-bromo-heptanoïque, 2,9 g (41,3 % de la théorie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque, pt. de f. 77-81 (recristallisé dans le pentane) à partir de 4,49 g (0,02 mole) de p-(1,2,3,4-tétra- hydro-1-naphtyl)-phénol et 4,74 g (0,02 mole) d'ester.éthylique de 11 acide 2-bromo-isoheptanoTque, 3,4 g (43,4 V0 de la théorie) d'acide 2-[p-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-isoheptanoïque, pt. de f. 107 - 109 (recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane) à partir-de 11,21 g (0,05 mole de p-(1,2,3,4-tétrahy- dro-1-naphtyl)-phénol et 10,45 g (0,05 mole) dtester éthylique de l'acide 2-bromo-valérique, 4,6 g (28,4 % de la théorie) de l'aci- de 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-valérique, pt. de f. 125-127 (recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane) à partir de 9,0 g (0,04 mole) de p-(1,2,3,4 tétrahydro-l -naphtyl) -phénol et 11,3 g (0,044 mole) d'ester éthylique de l'acide a-bromo-hydrocynnainique 1 1,1 g (6,7 /o de la théorie) d'acide &alpha;-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]- hydrocynnamique, pt. de f. 146 - 148 (recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane). EXEMPLE 3 On fait bouillir à reflux pendant 40 heures, 3,33 g (0,01 mole) du nitrile de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naph- tyl)-phénoxy]-heptanoïque dans une solution de 3,5 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'éthanol et 25 ml d'eau. Puis on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal, on évapore l'éthanol sous vide et on extrait la phase aqueuse restante avec de éther. On lave l'extrait 8 deux reprises avec de l'eau, on le sèchesurdusulfate de magnésium et on évapore l'éther sous vide. On recristallise l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naph- tyl)-phénoxy]-heptanoïque brut ainsi obtenu dans un mélange d'éther et de pentane, pt. de f. 77-810. On peut préparer le nitrile de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque de la manière suivante: Dans un ballon à fond rond muni d'un agitateur, d'un réfrigé- rant à reflux et 9'un tube de dessication contenant de l'hydroxyde de potassium on introduit 70 ml de diméthylformamide absolu et on ajoute 1,44 g (0,03 mole) d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et 6,73 g (0,03 mole) de p-(1, 2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénol. Après un léger chauffage et le dégagement de gaz, on agite pendant deux heures à la température ambiante.A la solution obtenue on ajoute,goutte à goutte,5,7 g (0,03 mole) de nitrile de l'acide 2-bromo-heptanoïque et on agite ensuite pendant quatre heures à 900. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à obtenir un pH égal à 1 et on extrait à l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau jusqu'à obtenir un pH égal à 7, on la sècheardrsulfate de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu huileux sur une colonne de 250 g dè gel de silice "Merck" 0,5 - 0,2 mm dans du benzène. Les fractions pures contiennent 5,4 g de nitrile de l'acide 2-[p-(l,z, 3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque (54 % de la théorie). nD24 : 1,553. Exemple 4 On fait bouillir à reflux pendant vingt heures une solution de 3,51 g (0,01 mole) d'amide de l acide 2-[p-(1,2,3,4-té trahydro-]-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque et 1,5 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange constitué a 120 ml de méthanol et de 12 ml d'eau, puis on évapore ensuite à siccité. On met 1 résidu en suspension dans de l'eau. on 1 acidifie avec de 1 'aci- de chlorhydrique binormal et on l'extrait avec de l'éther. On lave l'extrait ave de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore éther sous vide.L'acide 2-[p-(1,2,3,4-té- trahydro-1-naphtyl)-phénoxy-heptanoïque fond,après recristallisation dan un mélange d'éther et de pentane, à 77-81 On obtient l'amide de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro l-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque selon la méthode suivante: Dans un ballon à fond rond muni d'un réfrigérant à reflux, d'un tube de dessication contenant de l'hydroxyde de potassium et d'un tube adducteur de gaz on ajoute 4,48 g (0,02 mole) de p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénol à une solutionde 0,46 g (0,02 mole) de sodium dans 35 mi d'éthanol absolu, sous atmosphère d'azote.A la solution de phénolate ainsi obtenue on ajoute,goutte à goutte,en agit,une solution de 7,02 g (0,02 mole) d'amide de l'acide 2-chloro-heptanoïque [VAN DEWIJZER, Bl.Soc. Chim.Belg.45 (1936), 252, 255] dans 80 rr.l mi thanol absolu et on fait bouillir à reflux pendant huit heures. Puis on libère le mélange réactionnel du solvant sous vide, et on le reprend avec de l'eau. On reprend l'amide brut avec du chlo- roforme. On secoue la solution chloroformique à trois reprises avec de la lessive de soude 0,5N, on la sèche sur du sulfate de ma- gnésium et on distille le chloroforme. On recristallise le résidu dans de l'éthanol. On obtient 5,60 g (79,8 % de la théorie) d'amide pur, pt. de f. 130-132 . Exemple 5 Dans un ballon à fond rond muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur on fait bouillir à reflux pendant 24 heures 0,8 g (1,5 mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3, 4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-décyl-malonique dans un mélange constitué de 2 ml d'acide sulfurique pentanormal et 10 ml d'acide acétique glacial.On verse le mélange réactionnel,après l'avoir refroidi,sur 80 ml d'eau glacée, il se forme ainsi une émulsion trouble de couleur laiteuse. On l'extrait avec du benzène, on lave la solution benzénique avec de l'eau et on la sè chesurdusulfate de sodium.Après evaporation sous vide il reste 0,6 g d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-do- décanoEque brut sous forme d'huile jaune, que l'on cristallise dans de l'hexane. Après deux recristallisations dans de l'hexane on obtient l'acide pur sous forme de cristaux blancs ayant un pt. de f. de 83-853. Rendement 0,47- g, 72,2 % de la théorie. En opérant de manière analogue on obtient: à partir de 0,68 g (1,5 mole) d'e-ter diéthylique de l'acide 2-[p-[1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-pentylmalonique, 0,34 g (65 % de Aa théorie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque pt. de f. 77-81 kaans un mésange d'éther et de pentane); à partir de 0,64 g (1,5 mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphty)-phénoxy]-2-propylmalonique, 0,33 g (68 % de la théorie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxyl]-valérique, pt. de f. 125-127 (dans un mélange d'éther et de pentane). La préparation des esters diéthyliques substitués de l'acide malonique utilisés comme corps de départ est décriteci-dessous pour l'ester diéthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahy- dro-l-naphtyl)-phénoxy]-2-pentyl-malonique. On peut obtenir les autres corps de départ en opérant d manière analogue. Dans un ballon à fond rond muni d'un réfrigérant à re contenant de l'hvdroxyde de p@tassium flux, d'un entonnoir, d'un tube de dessication@, d'un agitateur et d'un tube adducteur de gaz on ajoute 2,24 g (0,01 moles de p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénol à une solution de 0,23 g (0,01 mole)de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu, sous atmosphère d'azote. Dans la solution ainsi obtenue de phénolate de sodium substitué on ajoute goutte à goutte en agitant 3,09 g (O,Ol mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-bromo-2-pentyl-ma- loniqe et on fait bouillir à reflux pendant dix heures. On évapore le mélange réactionnel sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et de l'éther.Après lavage avec de l'eau et séchage sur sulfate o- magnésium on évapore la solution éthérée, on obtient ainsi 4,4 g d'une huile de couleur jaunâtre. On puri- fie cette huile par chromatographie sur une colonne ae gel de silice 0,05 - 0,2 mm Merck, solvant: benzène et éthanol (95:5) . On purifie les fractions contenant l'ester désiré et on évapore. Après séchage sous vide poussé on obtient 2,8 g (61,? de la théorie) d'ester diéthylique pur de l'acide 2-[p-(l,2,34-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-pentyl-malonique sous forme d'huile de couleur jaunâtre ; nD20 : l,5246. En opérant de manière analogue on cstient: à partir de 2,24 g (0,01 mole) de p-(1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl)-phénol et de 2,81 g (0,01 mole)d'ester diéthylique de l'acide 2-bromo-2-propyl-malonique, 1,1 g, 26,0 % de la théorie, d'ester diétnylique de l'acide 2-[p-@1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl)-phénoxy]-2-propyl-malonique; nD20 : 1,5348; à partir de 2,24 g (0,01 mole) de p-(1,2,3,4-tétrahydro- l-naphtyl)-phénol et de 3,8 g (0?01 mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-bromo-2-décyl-malonique, 3,2 g, 61,2 % de la théorie, d'ester diéthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro1-naphtyl)-phénoxy]-2-décyl-malonique, nD20 : 1,5190. Exemple 6 On fait bouillir à reflux pendant slx heures 2,8 g (0,0062 mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-phényl-malonique dans une solution de 2,8 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml de méthanol. Après évaporation du solvant sous vide on dissout le résidu dans 100 mi d'eau etaielave avec de Itéther. On concentre ensuite la solution aqueuse à un volume de 50 ml, on acidifie an ajoutant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et on dissout le précipité en ajoutant de l'éthanol. On fait bouil- lir la solution claire à reflux pendant cinq heures , puis on distille ensuite l'éthanol, l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque brut précipite sous forme cristalline.Rendement 1,66 g (78 % de la théorie).Pt, de f. 77-81 (dans un mélange d'éther et de pentane). En opérant de manière analogue on obtient: à partir de 2,0 g (0,00472 mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-propylmalonique, 1,21 g (80,5 % de la théorie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-valérique, pt. de f. 125-127 (dans un mélange d'éther et de pentane); à partir de 2,0 g (0,00382 mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-décylmalonique, 1,20 g (74,3 % de la théorie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-dodécanoïque, pt. de f. 83-85 . Exemple 7 On chauffe à 1400 en agitant 3,',5 g (0,01 mole) d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-pentyl-malonique, pendant 2G minutes. On purifie l'acide 2-[p-(1,2,3,4-té trahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque brut ainsi obtenu par chromatographie sur une colonne i gel de silice 0,05 - 0,2 mm Merck, solvant benzène-acide acétique glacial (85:15). On réunit les fractions contenant l'acide désiré et on évapore sous vide.Après deux recristallisations dans du pentane on obtient 3,45 g (87 S de la thécrie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétra- hydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque, pt. de f. 77-81 . En opérant de manière analogue on obtient: à partir de 3,96 g (0,01 mole) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-isopentyl-malonique, 3,20 g (81 % de la théorie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphl- tyl)-phénoxy]-isoheptanoïque, pt. de f. 107-109 (dans un mélange d'éther et de pentane); à partir de 3,68 g (0,01 mole) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-propyl-malonique, 2,75 g (85 % de la théorie) d'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phé- noxy]-valérique, pt. de f. 125-127 (dans un mélange d'éther et de pentane);; à partir de 4,66 g (0,01 mole) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-décyl-malonique, 3,90 g (84 % de la théorie) d'acide 2-[p-(l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)phénoxy]-dodécanoïque, pt. de f. 83-85 (dans un mélange d'éther et de pentane); à partir de 4,16 g (0,01 mole) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxy]-2-benzyl-!nalonique, 3,70 g (89 % de la théorie) d'acide &alpha;-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)- phénoxy]-hydrocynnamique, pt. de f. 146-148 (dans un mélange d'éther et de pentane). La préparation des corps de départ est décrite de manie- re détaillée ci-dessous pour l'acide 2-[p-(l,2,3,4-tétrahydro1-naphtyl)-phénoxy]-2-pentyl-malonique. On peut préparer les autres acides maloniques substitués en opérant de manière analogue. Dans un ballon à fond rond muni d'un réfrigérant à me- flux, d'un entonnoir, d'un tube de dessication contenant de l'hy- Qroxyde de potassium, d'un agitateur et d'un tub adducteur dc gaz on ajoute 2,24 g (0,01 mole) de p-(1,2,3,4-tétrahydro-1naphtyl)-phénol à une solution de 0,23 g (0,0l mole) de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu, sous atmosphère d'azote.A la solution de phénoînte de sodium substitué ainsi obtenir on ajoute gout@e à gouttB,en agitant,3,09 g (O,Ol mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-bromo-2-pentyl-malonique et on fait bouillir à reflux pendant dix heures. On évapore le mélange réactionnel sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et de l'6ther. Après lavage avec de l'eau et séchage sur sulfate de magnésium on éva- pore la solution éthérée, on obtient ainsi 4,4 g d'huile de couleur jaunâtre.On purifie cette huile par chromatographie sur une colonne de gel de silice 0,05 - 0,2 mm Merck, solvant: benzène-éthanol (95:5). On réunit les fractions contenant l'es- ter désiré et on évapore. Après séchage sous vide poussé on obtient 2,8 g (61,9 % de la théorie) d'ester diéthylique pur de l' acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy)-2-pentyl-malonique, sous forme d'une huile jaunâtre: nD20 : 1,5246. On fait bouilir à reflux pendant six heures 2,8 g (0,0062 mole) d'ester diéthylique de l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl)-phénoxy])-phénoxy]-2-pentyl-malonique dans une solution de 2,8 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol et 5 ml d'eau. Après évaporation du solvant sous vide on dissout le résidu dans de l'eau et on lelave avec de l'eau. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'éther. Après séchage de la solution éthérée sur sulfate de magnésium on l'évapore sous videetonutilise l'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-2-pentyl-malonique brut ainsi obtenu, sans autre purification,en vue de la décarboxylation. Exemple 8 On dissout 1,05 g (0,0025 mole) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-dodécanoïque dans 20 ml de méthanol. A cette solution on ajoute 0,1 g (0,0025 mole) d'hydroxyde de sodium exempt de carbonate et on évapore -à siccité. On mala- xe le résidu huileux ave de l'éther, on obtient ainsi le sel de sodium brut sous forme solide. On l'essore et on le lave bien avec de l'éther. On obtient 0,95 g (86,0 V de la théorie) de sel de sodium pur, qui est légèrement hygroscopique et qui se dé compose entrè260 et 320 en prenant peu à peu une couleur brune. On opérant de manière analogue on obtient: à partir de 0,85 g (0,0024 mole) d'acide 2-[p-(1,2,3,4- tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque, 0,87 g (96,5 % ne la théorie) de sel de sodium pur de l'acide 2-[p-(l,2,3,4-tétra- hydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque, pt. de f. 308-3llG. Exemple 9 On décompose 30 mg (0,75 mmole) de calcium dans 5 ml d'eau sous atmosphère d'azote. A la solution d'hydroxyde de calcium ainsi obtenue on ajoute 528 mg (1,5 mmole) d'acide 2-[p-(1,2,3, 4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénoxy]-heptanoïque dans 50 ml de méthanol et on chauffe à reflux pendant quinze minutes. On concentre ensuite le solvant sous vide à un volume d'environ 10 m,l on filtre le sel de calcium qui cristallise et on le lave avec du méthanol à 60 %. Après séchage sous vide poussé on obtient 510 mg (91,6 % de la théorie) de sel de calcium pur de l'acide 2-[p-(l, 2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-phénoxy]-heptanoque, qui fond avec décomposition entre 260 et 280 . REVENDIOATIONS 1.- Les acides aryloxy-acétiques substitués répondans à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone ou le groupe benzyle, ainsi que leurs sels alcalins et alcalino-terreux. 2.- L'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl) phénoxy I-hept ano Pque . 3.- L'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)phénoxy]-isoheptanoïque. 4.- L'acide 2-[p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)- phénoxy ]-dodécanoique. 5.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de métalalcalin du p-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-phénol avec un composé, dont le groupe carboxylique forme un sel et le groupe 2-hydroxyle forme un ester réactif, composé répondant à la formule générale II et, si on 1.: désire, on libère l'acide carboxylique du sel obtenu et on le transforme éventuellement en un autre sel alcalin ou alcalino-terreux ou en transforme directement, par double réaction, le sel obtenu en un autre sel alcalin ou alcalino-terreux. 6.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, procédé caractérisé en ce que lton hydrolyse un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique défini par la formule générale I, dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la revendication 1, on libère éventuellement l'acide carboxylique d'un sel obtenu et on le transforme en un sel alcalin ou alcalinoterreux ou on transforme directement le sel obtenu initialement en un autre sel alcalin ou alcalino-terreux. 7.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dl'une quelconque des revendications 1 à 4, procédé caractérisé en ce que l'on chauffe un ester malonique substitué répondant à la formule générale III dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur Et R a la signification indiquée à propos de la formule I, dans un milieu hydrolysant jusqutà ce qu'un des groupes esters soit hydrolysé et qu'un atome d'hydrogène remplace l'antre groupe ester 8.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, procédé caractérisé en ce que l'on chauffe un acide dicarboxylique répondant à la formule générale IV dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux acides jusqutàf ce que la quantité équimolaire d'anhydride carbonique soit éli minée, et en ce que l'on transforme, si on le désire, l'acide monocarboxylique libre obtenu à partir de l'acide dicarboxylique libre, en un sel alcalin ou alcalino-terreux. 9. Les médicaments utilisables notamment pour le traitement d'états hyperlipémiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés spécifiés dans lande quelconque des revendications 1 à 4.