Brevet FR2016718A1 — publié le 19700508

La présente invention concerne un nouveau dérivé de quinazolinone-(4), utile comme médicament anti-oedémateux, ses sels, et leur procédé de préparation. Parmi les nombreux dérivés de quinazolinone-(4) préparés au cours des 80 années passées environ, seul un très petit nombres et encore seulement au cours des 5 dernières années, a trouvé une indication dans la thérapeutique humaine comme hypnotiques, sédatifs et diurétiques. Certains autres ont été décrits dans la littérature des brevets et la littérature scientifique pour leur activité anti-convulsivante, leur activité de relaxation musculaire et bronchodilatatrice, tandis que d'autres, selon les indications de la litté rature, présentent une activité antimalarienne et antihistaminique. Dans la médecine humaine, ces produits n'ont toutefois trouvé jusqu'à présent aucune application. Dans le cadre de l'invention, ona trouvé d'une manière surprenante, au cours d'essais pharmacologiques effectués sur un grand nombre de dérivés de quinazolone, que la 2-méthyl-3-f2-(2-diéthylaminoéthoxy)-phényl /-quînazoli- none-(4) présente des propriétés exceptionnellement puissantes dans l'inhibition des oedèmes, tandis que les autres sortes d'activités mentionnées ci-dessus sont nettement absentes. On a démontré l'activité inhibitrice des oedèmes du composé précité sur différents modèles d'oedèmes de la patte chez le rat.Dans le cas de l'oedème de la patte, provoqué par le kaolin, lé composé de l'invention possède une activité d'inhibition des oedèmes, après administration par voie orale d'une dose dans l'intervalle de 10 à 100 mg/kg aussi forte que la 1 ,2-diphényl-4-n-buty1-3 , 5-dioxopyrazolidine , choisie comme substance de comparaison en raison de son activité inhibitrice des oedèmes très forte. Dans le cas des oedèmes provoqués par l'albumine et la formaline, la 2-méthyl 3-/ 2-(2-diéthylaminoéthoxy)-phényl /-quinazolinone-(4) montre, par . administration par voie orale, un effet encore plus grand que la 1,2-diphényl-4-nbutyl-3,5-dioxopyrazolidine. On a pu confirmer, dans le cadre de l'invention, ces-résultats pharmacologiques également par des essais cliniques chez des malades, le composé de l'invention se révélant, dans les essais sur des animaux comme dans les essais cliniques, très peu toxique et exceptionnellement bien toléré. On propose par suite, selon l'invention, un procédé pour la préparation de la 2-méthyl-3-/ 2-diéthylaminoéthoxy)-phényl 1-quinazolinone-(4), ayant la formule structurale suivante i et de ses sels avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on transforme tout d'abord la 2-méthyl-3-[2-hydroxyphényl]-quinazolinone-(4), connue d d'après la littérature, en phénolate au moyen d'un alcoolate de métal alcalin en présence d'un solvant, et on fait réagir ensuite ledit phénolate, d'une manière connue en soi, avec un halogénure de p-diéthylaminoOthyEle ou la quantité équivalente de tosylate de p-diéthylaminoéthyle, ou de leurs sels avec des acides minéraux.Les meilleurs rendements sont obtenus au cours de cette réaction en phase homogène en présence d'alcools ou d'autres solvants polaires, tandis que la réaction se déroule d'une manière moins satisfaisante en phase hétérogène, par exemple à l'ébullition dans le toluène ou dans d'autres solvants inertes ou en l'absence d'un solvant. Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on peut en outre obtenir le composé de l'invention, d'une manière connue en soi, par réaction de la 2-méthyl-3-[2-hydroxyphényl]-quinazolinone-(4) avec de l'oxyde d'éthylène ou de l'éthylènechlorhydrine en excès. Dans ces cas, il se forme tout d'abord la 2-mAthyl-3-/ 2-(2-hydroxy- ou 2-chloréthoxy)- phényl /-quinazolinone-(4) , qui dans le cas du composé hydroxylé, est consecutivement mise en réaction par l'int,rmédiaire de son halogénure avec la diéthylamine. Selon un autre objet de l'invention, on propose en outre le nouveau composé précité, éventuellement sous la forme de ses sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables, et les compositions pharmaceutiques les renfermant en tant que médicaments. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 2-méthyl-3-/ 2-e- diethylamino8tho) -phényl7-quinazolinone- (4) On dissout 0,2 mole de sodium dans 150 ml d'alcool absolu, on y ajoute 0,1 mole de 2-méthyl-3-/ 2-hydroxyphényl~/-quinazolinone-(4) et 0,1 mole de chlorhydrate du chlorure de p=diéthylaminoéthyle et on fait bouillir au reflux pendant 4 heures. Après avoir chassé l'alcool par distillation, on extrait le résidu tout d'abord avec une lessive de soude diluée et ensuite avec de l'éther. On sèche la solution éthe1rée et on y ajoute de -l'acide chlorhydrique éthéré. Le dichlorhydrate de 2-méthyl-3-/ 2-(2-diéthylamino- éthoxy)-phényl ]-quinazolinone-(4) précipité se décompose avec dégagement gazeux à 224-226 C.Le rendement s'élève à 88,4% de la théorie-par rapport à la quinazolinone-(4) introduite. Résultats des analyses C21H25N3 02 2HCl Calculé : C 59,43 ; H 6,41 ; C1 16,72 ; N 9,90 Trouvé : C 59,00 ; H 6,35 ; C1 16,72 ; N 10,01 EXEMPLE 2 2-méthyl-3-/ 2-(2-diéthylaminoéthoxy)-phényl~/-quinazolinone-(4) On dissout 92 g de morceaux de sodium, en refroidissant, dans 2,5 1 d'alcool absolu. On ajoute ensuite à cette solution en agitant 510 g de 2-méthyl-3-/ 2-hydroxyphényl /-quinazolinone (4) et ensuite, par fractions, 344 g de chlorhydrate du chlorure de diéthylaminoéthyle. Après une ébullition pendant 6 heures, on chasse l'alcool en excès par distillation, on extrait plusieurs fois le résidu avec de la lessive de soude diluée et ensuite avec de l'eau, on reprend ensuite dans l'éther et on sèche sur du sulfate de sodium. Après filtration et évaporation de l'éther, on dissout à chaud le résidu dans l'isopropanol et on introduit dans la solution, en refroidissant, jusqu'à la fin de la précipitation du gaz chlorhydrique. Après filtration et séchage, le rendement en dichlorhydrate de 2-méthyl-3 / 2-(2-diéthylamino- éthoxy)-phényl /-quinazolinone-(4) s'élève à 721 g, ce qui correspond à un rendement théorique de 84%. R E V~EN o~I~C~A~T~l~oN S 1 - A titre de produit industriel nouveau la 2-méthyl-3-/ 2-(2-diéthylaminoéthoxy)-phényl]-quinazolinone-(4) et ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composition pharmaceutique, renfermant à titre de composés actifs, un ou plusieurs composés selon la revendication 1, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 3 - Procédé pour la préparation de la 2-méthyl-3-/ 2-(2-diéthylamino éthoxy)-phényl~/-quipazolinone-(4) ayant la formule générale suivante et de ses sels avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2-méthyl-3-[2-hydroxyphényl ]-quinazolinone-(4) avec un réactif du groupe OH porté par le noyau phényle de la substance de formule (I), ledit réactif étant un réactif d'introduction du groupement de formule (II) et on traite éventuellement le produit obtenu consécutivement, par un acide minévral au organique pour le transformer le cas échéant en sel d'addition desdits acides. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (I) avec un alcoolate de métal alcalin pour former son phénolate que l'on fait ensuite réagir avec, à titre de réactif de formule (II) un halogénure de p-diéthylaminoéthyle ou avec le tosylate de -diFthylaminoéthyle ou leurs sels avec des acides minéraux. 5 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce quton fait réagir le composé de formule (i) avec un excès d'oxyde d'éthylène pour le transformer en 2-méthyl-3-/2-(2-hy'droxyéthoxy)-phényl~7-quinazolinone-(4) dont on prépare ensuite l'halogénure que l'on fait réagir avec la diéthylamine. 6 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (I) avec de l'éthylènechîorhydrine en excès pour le transformer en 2-méthyl-3-/ 2-(2-chloréthoxy)-phényl~l quinazolinone~(4) et on fait réagir directement ce dernier composé avec la diéthylamine. 7 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que lors de la réaction du phénolate, on opère en phase homogène en présence d'alcools ou d'autres solvants polaires. 8 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que lors de la réaction du phénolate, on opère en phase hétérogène en présence de toluène ou d'autres solvants inertes ou en l'absence de solvant.