Brevet FR2052963A1 — publié le 19710416

La présente invention concerne de nouveaux composés organiques et plus particulièrement de nouvelles 336-épithia, épidithia ou épitétrathia-pipérazine-2,5-diones et leur procédé de préparation. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et n est égal 13 2 ou 4. 15 Les groupes alkyle inférieurs appropriés dans la formule ci-dessus sont ceux qui ont jusqu'à 4 atomes de carbone3 par exemple,, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et les analogues. Les composés caractéristiques selon l'invention répondant à la formule générale ci-dessus sont par exemple les composés suivants : 1,4-diéthyl-3,6-diphényl-20 épitétrathia-pipérazine-2,5-dione, 1,4-di-n-propyl-3,6-diphénylépidithia-pipérazine-2,5-dione, l,4-diisopropyl-3,6-diphénylépithia-pipérazine-235-dione, l,4-di-n-butyl-3,6-diphénylépitétrathia-pipérazine-2,5-dione, 1,4-diisobutyl-3,6-diphénylépidithia-pipérazine-2,5-dione, l,4-di(sec-butyl)-3,6-diphénylépithia-pipérazine-2,5-dione et 1,4-di(tert=butyl)-3,ôdiphényl-25 épitétrathia-pipérazine-2,5-dione. On obtient les nouveaux composés selon l'invention sous forme de substances cristallisées blanches ou jaunes ayant des points de fusion et des spectres d'absorption caractéristiques et une solubilité appréciable dans les solvants organiques3 tels que diméthylformamide, 30 éthanol, isopropanol et chloroforme. Cependant, ils sont généralement insolubles dans l'eau et dans l'éther de pétrole. On peut facilement préparer les composés selon l'invention à partir d'une pipérazine-2,5-dione substituée appropriée comme le montre le schéma de réaction suivant 21480 2 2052963 15 20 25 35 10 ch3cos 30 o NaSCOCEL R. o° RN RN CH3COS (iii) 0 \tv) XV R1 Sf N V? \) oxydation R, NR RN (Va) dans lequel R et n sont tels que définis ci-dessus reste phényle. et R représente un 70 21480 3 2052963 Selon le schéma réaeticnnel ci-dessus3 on traite d'abord une pipêrazine-2-5-dione de formule (i^ dans laquelle E. est un groupe alkyle inférieur et &, est un groupe phényle avec une solution de diisopropylamide 1 de lithium dans le 1,2-diméthoxyéthane et on traite ensuite avec un excès 5 de soufre pour obtenir les 134-dialkyl-356-diphénylépithia, épidithia ou ipitétrathia-pipérazine-2,5-diones (formules Vb, Va ou ?)„ On effectue la réaction à une température d'environ 0 à 40°C. Le temps de réaction peut varier d'environ 30 inn à environ 6 h. D'autres solvants que l'en peut utiliser dans cette réaction sont le dioxane et le tétrahydrofurane,. On 10 peut également effectuer la bromuration du composé de formule CD en positions 3 et 6 en utilisant du brome et un solvant approprié, tel que ehlorobenzène ou o-dichlorobenzène. Le chauffage du mélange rêactionnel à environ 90-160DC facilite la bromuration et l'utilisation de températures plus faibles nécessite des temps de réaction plus longs. On peut isoler le produit brome de 15 formule (II) en diluant la solution réactionnelle par l'éther de pétrole. Le traitement de la 1,4-dialky1-3,ô^dibromo^S,6~diphénylpipérazine~2,5-dione de formule (II) par un excès dTun sulfur© de sodium, anhydre approprié donne le produit 3,6-épitétrathia correspondant de formule (V), Bans cette réaction, on dissout un mélange intime de tétrasulfure de sodium anhydre et de la 20 1,4-dialkyl-3,6-dibroino-3,6-diphénylpipérazine=2,5-dione de formule (II) dans un alcanol inférieur ou dans le diméthylformamide à la température ambiante (0-50°G), après quoi, la 1, 4-dialky1-3,6-diphény1épitétrathia-pipérazine-2,5-dione (V) précipite. On peut transformer une 1,4—dialkyl-3,6-diphénylépitétrathia-pipérazine-2s5-dione (V) en 134-dialky 1-3,, 6-25 diphénylépidithia-pipérazine-235-dione (Va) correspondante par traitement avec une quantité de tris-diméthylaminophosphine légèrement supérieure à deux équivalents stoechiométriques. On effectue cette réaction dans le benzène ou le toluène comme solvant au reflux pendant 1 à 4 h. On isole le produit (Va) en évaporant le mélange rêactionnel à siccité et en 30 recristallisant le résidu dans un alcanol inférieur. On peut transformer une 1,4-dialky1-3,6-diphénylépidithia-pipérazine~2,5-dione (Va) en dérivé 3,6-épimonothia correspondant (Vb) par traitement avec une quantité de tris-diméthylaminophosphine légèrement supérieure à un équivalent stoechio-métrique. De manière analogue, on effectue cette réaction dans le toluène 35 comme solvant au reflux pendant 1 à 4 h. A nouveau, on isole le produit (Vb) en évaporant le mélange rêactionnel à siccité et en recristallisant le résidu dans un alcanol inférieur. On peut également préparer directement 70 21480 4 2052963 les produits (V, Va et Vb) à partir du composé 3,6-dibromo (IX) en faisant réagir ce composé avec le sulfure de sodium approprié de formule Na^(s)n Un autre mode opératoire pour préparer le composé (Va) consiste à traiter la 3,6-dibromo-pipérazine~2,5»dione (H) avec un excès de thioaeétate de sodium ou de potassium pour obtenir le 3,6-bis-thioacétate correspondant (III), Dans cette réaction, on refroidit à 0°C le thioaeétate 10 de potassium dissous dans un solvant approprié, tel qu'un alcalol inférieur, et on l'ajoute lentement à une solution agitée et refroidie du dérivé 3,6-dibromo (II) dans un solvant approprié, tel que chloroforme, méthanol ou diméthylformamide, à une température d'environ 0 à environ 10°C pendant 15 an à 2 îi pour obtenir la 3,6-bis~aeéthylthio=pipérazine~2,5-dione (III). 15 On traite ensuite le composé (III) par l'hydrate d'hydrazine et l'acétate de sodium dans l'éthanol, le méthanol ou le diméthylformamide à une température d'environ 10 à environ 35°C pendant 15 mn à 2 h. On acidifie la solution résultante pour obtenir le 'dérivé 3,6-dimercapto (IV) désiré. On oxyde ensuite ce composé par le ferricyanure de potassium, la 2,3-dichloro-20 5,6~dicyanobenzoquinone, l'acide 5.5-dithio-bis-(2-nitrobenzoîque) ou le 1,2-diiodoéthane en utilisant des solvants, tels que l'eau, le méthanol ou le dioxane pour obtenir la 3,6-épidithio-»pipérazine-2,5-dione (Va) désirée. Dans la mesure où cette conversion est essentiellement une réaction d'oxydation, on peut également utiliser d'autres procédés d'oxyda-25 tion, tels que le barbotage d'air ou d'oxygène à travers une solution du dérivé 3,6-dimercapto (IV) à pH 2 pour produire le dérivé 3,6-épidithio correspondant (Va). On peut transformer la 3,6-dimercapto-pipérazine-2,5~ dione (IV) en 3,6-épitétrathio-pipérazine-'2,5-dione (V) par barbotage d'air pendant environ 2 h 1/2 à 4 h à travers une solution aqueuse du dérivé 3,6-30 dimereapto (IV) tamponnée à environ pH 7,5 avec l'un quelconque des tampons couramment utilisés. Un mélange d'acide N~(2-hydroxyéthyl)~pipérazine-N'-2-éthanesulfonique et de son sel de sodium ou un mélange de phosphates mono-sodique et disodique se sont révélés appropriés à cet effet. De même, la présence de traces de chlorure ferrique, de sulfate cuivrique ou de o-phé-35 nanthroline favorise cette conversion. Le 3,6-tétrasulfure (V) précipite et on l'extrait dans le chloroforme. Par récupération de sa solution chloro-îormique et recristallisation ultérieure, on obtient le produit incolore pur. 21480 5 2052963 Si on le désire, et suivant un mode de mise en oeuvre préféré, on peut transformer le composé (III) en composé (Va) en un seul stade de la manière suivante : on traite le composé (III) avec un mélange de chlorhydrate et d'hydroxylamine et d'acétate de sodium dans l'éthanol 5 à environ 10 à 30°C pendant 15 mn à 2 h. On recueille par filtration la substance cristallisée qui se sépare et on la lave à l'eau pour obtenir la 3,6-épidithia-pipérazine-2,5)dione (Va) désirée. Un sous-produit de cette réaction êst la 3,5-dimercapto-pipérazine-2,5-dione (IV) que l'on peut transformer en composé (Va) comme indiqué ci-dessus. On peut trans-10 former le dérivé dithia (V) en dérivé tétrathia (II) de la manière suivante : en traitant le dérivé dithia (II) par le soufre dans la pyridine à 15-40°C pendant 15 mn à 3 h, on obtient le dérivé tétrathia (II) désiré avec un bon rendement. On peut préparer les produits de départ pour l'obtention 15 des composés selon l'invention par alkylation de la pipérazine-2,5-dione en positions 1 et 4 en utilisant un sulfate de dialkyle, tel que sulfate de diéthyle, sulfate de diisopropyle ou sulfate de ditertiobutyle. On effectue cette alkylation dans un solvant approprié, tel que l'éthanol, en présence d'un excès stoechiométrique d'une base (telle qu'un hydroxyde 20 de métal alcalin) à la température ambiante pendant 2 à 4 h. On peut purifier la l,4-dialkyl-3,6-diphénylpipérazine-2,5-dione (II) par recristallisations répétées dans l'acide acétique cristallisable. Les nouveaux composés selon l'invention sont biologiquement actifs et possèdent un spectre étendu d'activité antifongique in vitro contre 25 une variété de micro-organismes standard de laboratoire, déterminé par la technique de dilution sur gélose et de rayure sur plaque. Dans cet essai, on prépare une solution des composés à essayer contenant 2,5 mg du composé par ml de solution. En utilisant des techniques stériles, on effectue des dilutions en série de deux fois pour chaque solution d'essai. On ajoute 1 ml de 30 chacune des solutions initiales et 1 ml de chacune des dilutions en série à 9 ml de gélose nutritive stérile tiède capable d'entretenir la croissance des cultures fongiques d'essai. On laisse ensuite refroidir les solutions stériles de gélose nutritive standard contenant les différentes dilutions des composés à essayer, ainsi que des dilutions témoins appropriées compa-35 rables ne contenant pas de composé à essayer dans des boîtes de Pétri, de manière à former des plaques de gélose solidifiées. On prépare les champignons d'essai du type levure en vue de leur utilisation en les faisant 21480 6 2052963 pousser dans le bouillon pendant une nuit. On récolte les spores des moisissures filamenteuses des cultures mures sur tranche ds gélose et on les met en suspension dans une solution de sérum physiologique salée stérile. Avec une boucle de fil de platine, on applique chacune des suspensions vivantes 5 résultantes, en utilisant des techniques stériles, sur les surfaces de chacune des plaques de gélose et on met à incuber les plaques résultantes. Après une durée appropriée, on examine visuellement chacune des plaques et on note, éventuellement, le degré de croissance fongique. Un étalonnage approprié de ces observations permet le calcul quantitatif de la concen-10 tration inhibitrice minimale (exprimée en y/ml) provoquant une inhibition totale de la croissance pour chacun des composés essayés. A titre d'illustration, on donne dans le tableau I ci-dessous les concentrations inhibi-trices minimales de composés caractéristiques de l'invention contre divers organismes d'essai. 15 TABLEAU I (1) 1,4-diméthyl-3,6-diphényl-épitétrathia=pipérazine-2,5-dione (2) 1,4-diméthyl-3,6-diphényl-épidithia-pipérazine-2,5-dione 20 (3) l,4-diméthyl-3,6-diphényl-épithia-pipérazine-2,5-dione (4) 1,4-diphényl-3,6-ép itétrathia-pipér az ine-2,5-dione Concentration inhibitrice 25 Micro-organisme minimale y /ml — v' (1) (2) (3) (4) Microsporum canis ATCC 10214 5 10 10 2,5 Microsporum gypseum ATCC 14683 2,5 10 50 2,5 30 Trichophyton tcnsurans NIH 662 (E10) 2,5 5 50 2,5 Trichophyton mentagrophytes (Eli) 2,5 10 50 2,5 Trichophyton rubrum (E97) 2,5 5 100 2,5 35 Les nouveaux composés selon l'invention possèdent une activité antifongique in vivo lorsqu'on les essaye contre une infection par Gryptococcus neoformans chez la souris. Dans cet essai, on provoque une infection systémique létale par Gryptococcus neoformans par injection intraveineuse du virus (0,2 ml d'une dilution 1:20 de bouillon trypticase-soja 70 21480 7 2052963 d'une culture ayant poussé pendant 24 h sur une secoueuse rotative à 30°G) chez des souris blanches femelles Carworth Farms CF1-S. On met en suspension le composé à essayer et on le dilue dans une gélose aqueuse à Qs2% et on l'injecte par voie sous-cutanée en une seule dose de O,5 val 1 h après 5 l'infection. On utilise comme témoin des groupes de souris infectées non traitées pour montrer le caractère létale de l'infection. Les résultats (exprimés en survivants % le 7ème jour après l'infection) obtenus dans plusieurs essais comme décrit ci-dessus avec des composés caractéristiques de l'invention sont indiqués dans le tableau II ci-dessous. 10 TABLEAU II (1) 1,4-diméthyl-3,6-diphényl-épitétrathia-pipérazine-2,5-dione (2) 1,4-diméthyl-3,6-diphényl-épidithia-pipérazine~235-dione (3) l,4-diphényl-3,6-épitétrathia-pipérazine~2,5-dione Dose, mg/kg, par Souris vivantes/total Composé voie sous-cutanée (7 jours après infec Survivants, % tion) 400 6/10 60 200 14/20 70 (1) 100 12/15 80 50 6/15 40 témoins infectés, 14/90 16 non traités 200 4/10 40 100 6/10 60 (2) 50 3/10 30 25 4/10 40 témoins infectés 3 0/40 0 - non traités 100 4/10 40 (3) 50 4/10 40 25 5/10 50 témoins infectés. 0/40 O non traités l'utilité des nouveaux composés de l'invention comme agents antiviraux est mise en évidence par leur aptitude à contrôler les infections virales létales chez les souris puisqu'elles présentent une activité anti-35 virale notable chez la souris contre le -virus de Eoxsackie A21 (CoeJ), ©ans 21480 8 2052963 cet essai, on administre le composé en trois doses par voie sous-cutanée à des groupes de souris blanches mâles Carworth l?arms pesant environ 12 g et infectées par une injection intrapéritonéale d'une préparation de virus de Coxsackie A21 (Coe). On adminise les trois doses du composé, mis en 5 suspension dans l'eau,, immédiatement après et 2 et 4 h après injection du virus, respectivement. On utilise comme témoins des groupes de souris infectées non traitées pour montrer le caractère létale de l'infection. Les résultats (exprimés en survivants % le 14ème jour après l'infection) obtenus dans plusieurs essais comme décrit ci-dessus avec des composés caractéris-10 tiques de l'invention sont indiqués dans le tableau III ci-dessous. TABLEAU III (1) 1,4-diméthyl-3,6-diphényl-épitétrathia-pipérazine-2,5-dione 15 (2) l,4-diméthyl-3,6-diphényl-épidithia-pipérazine-2,5-dione 20 Composé Dose, mg/kg, par voie sous-cutanée Souris vivantes/total (14 jours après infection) Survivants, % (1) 30 8/15 53 (2) 1 5/15 33 témoins infectés, non traités 2/60 3 25 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de D-phénylglycinate de méthyle. \ 30 A une solution préparée par addition de 55 ml (0,84 mole) de chlorure de thionyle à 750 ml de méthanol anhydre à 0°C, on ajoute 56,1 g (0,37 mole) de D-o&=phénylglycine. On maintient la solution à la température ambiante pendant 4 jours et on élimine le solvant sous vide pour obtenir 72 g (rendement 99%) de cristaux blancs, F. 200~202°C, On recristallise un 35 échantillon de 5,0 g dans un mélange méthanol-éther pour obtenir 1,5 g de 70 21480 9 2052963 cristaux blancs, F. 204-205°C. Par une nouvelle addition d'éther à la liqueur mère, on obtient un second jet de 3,2 g de cristaux blancs, F. 206°C. EXEMPLE 2 5 Préparation de la D,D-3,6-diphényl~pipérazine-2,5-dione. On transforme en base libre le chlorhydrate de l'ester d'amino-acide de l'exemple 1 en en dissolvant 130,7 g (0,65 mole) dans 850 ml de méthanol et en ajoutant 90 ml (0,65 mole) de triéthylaminé. On évapore la solution à siccité sous vide au bain de vapeur pour obtenir un semi-solide. 10 L'extraction du solide par l'éther donne 93 g (103%) de chlorhydrate de triéthylaminé, F. 245-250°C. Par concentration de T'extrait éthéré, on obtient 95,0 g (89%) de l'ester sous forme d'une, huile jaune pâle. On chauffe l'ester d'aminoacide (base libre) à 180-200°C pendant 18 h pour obtenir un solide rose rougeâtre qui, par trituration à l'éthanol, dorme 15 61,2 g (86%) de cristaux roses, F. 295-299°C. On prépare pour l'analyse, de manière semblable, un échantillon de 1,0 g, que l'on recristallise dans 20 ml d'acide acétique cristallisable chaud pour obtenir 0,65 g de cristaux blancs, F. 304-306°C. 20 EXEMPLE 3 Préparation de la D,D-l,4-diméthyl-396-diphényl-pipérazine-2,5-dione. On dissout partiellement 30,0 g (0,112 mole) de D,D-3,6-diphényl-pipérazine-2,5-dione par chauffage dans une solution constituée par 400 ml de soude caustique à 10% et 400 ml d'éthanol. On ajoute à la 25 suspension trois portions de 24 ml de sulfate de diméthyle à 15 mn d'intervalle. (Après la troisième addition, se produit la dissolution complète, suivie par la formation d'un précipité). 15 mn après la dernière addition, on ajoute 120 ml de sulfate de diméthyle et on agite la suspension à la température ambiante pendant 3 h. On dilue le mélange rêactionnel avec 30 1500 ml d'eau et on le met à la glacière. On recueille le produit sous forme de cristaux jaune verdâtre, on lave bien à l'eau, à l'éthanol et à l'éther pour obtenir 17,5 g (rendement 53%) de produit, F. 276-280°C. Après recristallisation dans l'acide acétique cristallisable, un échantillon de 0,75 g d'une préparation semblable fond à 278-280°C. 35 EXEMPLE 4 Préparation de la 3S6-dibromo-ls4-diméthyl-3,6-diphényl-pipérazine-2,5-dione. On ajoute goutte à goutte 0,2 ml (4 millimoles) de brome dans 4,0 ml de o-dichlorobenzène à une solution de 589 mg (2 millimoles) de 21480 10 2052963 D,D-1,4-diméthyl-3,6-diphényl-pipérazine-2,5-dione dans 10 ml de o-dich.loro-benzène à 150°C. Par refroidissement et dilution avec 200 ml d'éther de pétrole, on obtient 770 mg (rendement 85%) de cristaux jaunes, F 195-197°C. On obtient le même produit avec le même rendement lorsqu'on utilise la 5 1,4-diméthyl-3,6-diphényl-pipérazine-2,5-dione racémique. EXEMPLE 5 Préparation de la 1,4-diméthyl-3,6-diphényl-épitétrathia-pipérazine-2,5-dione. A. A une suspension de 904 mg (2,0 millimoles) de 3,6-dibromo- 10 1,4-diméthyl-3,6-dip,hényl-pipérazine-2s5-dione dans 20ml d'éthanol à 0°C, on ajoute goutte à goutte 4,0 millimoles de tétrasulfure de sodium anhydre dans 20 ml d'éthanol. On recueille le précipité cristallisé blanc qui se forme et on le lave bien à l'eau, à l'éthanol et à l'éther de pétrole pour obtenir 130 mg de produit, F. 218-222°C. On recueille dans la liqueur mère 15 un second jet de 75 mg, F. 218-222°C et par addition d'éther à la liqueur mère, un troisième jet de 20 mg, F. 226-228°C. Le rendement en produit est de 27%. La recristallisation de 130 mg par dissolution dans 5 ml de chloroforme chaud et addition de 50 ml d'éther de pétrole donne 85 mg de cristaux blancs, F. 226-228°C. 20 B. .|0n ajoute du diméthylformamide anhydre à un mélange intime de 452,2 mg (1,0 millimole) de 3,6-dibromo-l,4-diméthyl-3,6-diphényl-pipéra-zine-2,5-dione et 261 mg (1,5 millimole) de tétrasulfure de sodium anhydre, il précipite de la solution bleu profond des cristaux roses. Après agitation pendant 30 mn, on recueille le produit, on le lave bien à l'eau, à l'éthanol 25 et à l'éther de pétrole pour obtenir 290 mg (rendement 69%), F. 228-230°C. Par reeristallisation, on obtient 250 mg (rendement 59%) de produit, F 225-226°C. EXEMPLE 6 30 Préparation de la 1,4-diméthyl-3,6-diphényl°épidithia-pipérazine-2,5-dione. On chauffe au reflux pendant 2 h une solution bleu profond produite par addition de 1,26 g (3,0 millimoles) de 1,4-diméthyl-3,6-diphényl-épitétrathia-pipérazine-2,5-dione et 1,12 g (6,86 millimoles) de tris-diméthylaminophosphine à 30 ml de benzène 70 21480 11 2052963 F 170-174°C. Par recristallisation dans 30 ml d'isopropanol chaud, on obtient 0,41 g (rendement 37%), F 178-179°C. EXEMPLE 7 5 Préparation de la l,4-diméthyl-3,6-diphényl-épithia-pipérazine-2,5-dione. On chauffe au reflux pendant 3 h une solution de 119 mg (0,33 millimole) de l,4-diméthyl=3,6-diphényl-épidithia~pipérazine-2,5-dione et 65,3 mg (0,40 millimole) de tris-diméthylaminophosphine dans 3 ml de toluène anhydre. Par refroidissement et élimination du solvant sous vide, 10 on obtient une huile visqueuse jaune clair. On reprend l'huile dans une faible quantité d'acide acétique cristallisable et on ajoute de l'eau jusqu'à formation d'un trouble. On recueille 43,7 mg (rendement 41%) de cristaux blancs, F. 89-90°C après séchage sous vide sur anhydride phospho-rique. 70 21480 12 2052963 REVENDICATIONS 1„ Nouvelles 3,6-diphényl=épi~(thia, dithia ou tétrathia)- pipérazine-2,5-diones, caractérisées en. ce qu'elles répondent à la formule générale TJ O N- 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et n est égal à 1, 2 ou 4. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 1 et R représente un groupe méthyle. 15 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 2 et R représente un groupe méthyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 4 et R représente un groupe méthyle. 5. ' Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n 20 est égal à 1 et R représente un groupe éthyle. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 4 et R représente un groupe n=propyle. 7. — Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 2 et R représente un groupe isopropyle. 25 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 4 et R représente un groupe isobutyle. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 2 et R représente un groupe tertiobutyle. ^ 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 30 dans lesquels n est égal à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule c6h5 c6h5 21480 13 2052963 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus avec le diisopropylamide de lithium et le soufre. 11. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels n est égal à 2, caractérisé en ce que l'on transforme 5 le dérivé épitétrathia correspondant en dérivé épidithia par traitement avec la tris-diméthylaminophosphine dans le benzène au reflux. 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels n est égal à 1, caractérisé en ce que l'on transforme le dérivé épidithia correspondant en dérivé épimonothia par traitement par la tris» 10 diméthylaminophosphine dans le toluène au reflux. 13. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule tel que défini ci-dessus avec le brome dans un solvant organique, puis on fait réagir le dérivé 3,6-dibromo avec un sulfure de sodium ^£(3)^ approprié. 15 14. Procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus dans laquelle n est égal à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé 3,6-dibromo correspondant avec le thioaeétate de sodium ou de potassium et l'on traite le composé 3,6-dimercapto correspondant obtenu par barbotage d'air, en solution aqueuse à un pH d'environ 7,5 pour obtenir le dérivé épi-20 tétrathia. 15. Procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus dans laquelle n est égal à 2, caractérisé en ce que l'on oxyde le dérivé 3,6-dimercapto correspondant en dérivé épidithia. 16. Procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus 25 dans laquelle n est égal à 2, caractérisé en' ce que l'on traite le composé 3,6-dimercapto par le chlorhydrate d'hydroxylamine et l'acétate de sodium. 17. Procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus dans laquelle n est égal à 4, caractérisé en ce que l'on traite le dérivé épidithia par le soufre dans la pyridine à une température de 15 à 40°C. 30 18. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique à une température d'environ 0 à 40°C. 19. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique à la température ambiante. 35 20. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique à une température d'environ 0 à 10°C. 21480 14 2052963 21. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction du dérivé 3,6-dithioacétate avec l'hydrazine et l'acétate de sodium dans un solvant organique à une température d'environ 10 à 35°C, puis on acidifie la solution. 5 22. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique à une température d'environ 10 à '30°C. 23. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antiviraux, caractérisés en ce qu'ils consistent en 3,6=diphényl-épi-(thia, dithia 10 et tétrathia)-pipérazine=2,5=diones selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 24. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 23, en association avec un support pharmaceutiquement 15 acceptable. 25. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 24. \