Brevet FR2034503A1 — publié le 19701211

-1- 2034503 La Demanderesse a déterminé que les azido-isothiazoles répondant à la formule I : E CF VjC \s^\T N-, a y\ dans laquelle E représente un lialogène ou un radical SE , SOE 1 i 10 ou SOgE , E étant un radical alcoyle, à chaîne droite ou ramifiée, ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical benzyle ou phényl éthyle éventuellement substitué dans le noyau par un où plusieurs groupes NOg et/ou un ou plusieurs halogènes constituent des insectifuges (agents repoussant les insectes) supé-15 rieurs, et présentent par surcroît de bonnes propriétés anti-bactériennes et antimycétiques. La présente invention concerne donc les asido-isothiazoles de formule I ainsi que des procédés pour leur préparation. Un autre objet de la présente invention est l'utilisa-20 tion d*azido-isothiazoles de formule I dans des agents insecti-fuges et/ou anti Microbiens. Lorsque, dans les composés de formule I, le radical fi est un groupe mercapto, sulfinyle ou sulfonyle substitué par E , les radicaux E envisagés étant en particulier les suivants : 25 aéthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, 1- ou 2-n-butyle, iso-butyle, tertiobutyle, n-amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, oc-tyle, ainsi que les isomères de ces radicaux et leurs homologues supérieurs jusqu'à. 12 atomes de carbone. Lorsque le radical E est Tin groupe aralcoyle, une im-30 portance particulière est présentée par les groupes benzyle, 1- ou 2-phényléthyle, 4-nitrobenzyle, 2,4-dinitrobenzyle, 4-fluo-robenzyle, 2-, 3- et 4—chlorobenzyle, 2-(4-chlorophényl)-éthyle, 2,4-, 3n4- et 2,6-dichlorobenzyle, 4-bromobenzyle. Parmi les composés de formule I dans lesquels le radi-35 cal E est un atome d'halogène, la préférence va au 3-chloro- et au 3-bromo-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. Par ailleurs, le radical E peut toutefois représenter ici également l'iode ou le fluor. 70 02763 -2- 2034503 Les azido-isothiazoles conformes à la présente invention peuvent être préparés de manière simple, par exemple par réaction des 3-E-5-Y-isothiazol-4-carbonitriles correspondant avec un azide métallique, en particulier l'azide de sodium ou de 5 potassium. Y représente ici un halogène, chlore ou "brome de préférence, ou un cation diazonium. Les conditions de réaction pour de telles substitutions nucléophiles sur des composés hétéro-cycliques sont connues. L'emploi, pour cette réaction, de solvants polaires, par exemple l,eau, les alcools aliphatiques in-10 férieurs tels que notamment le méthanol et l'éthanol, le dimé-thylformamide, le diméthylsuifoxyde, les cetènes comme par exemple l'acétone, les éthers cycliques tels que le dioxane et le tétrahydrofurane, ou des mélanges de ces solvants, s'est révélé particulièrement favorable.-15 La température de réaction ne doit pas dépasser 50° C; on travaille avantageusement dans le domaine allant de 0 à 35°G* Les composés de départ de formule I, dans lesquels tua cation diazonium se trouve en position 5 au lieu du groupe sont accessibles, selon des procédés standard, à partir des coa-20 posés 5-amino correspondants, par action de l'acide nitreux. Lors de la réaction consécutive du sel de diazonium (sulfate ou chlorure, de préférence) avec l'azide métallique, une molécule d'azote est mise en liberté, de manière connue. « ^ En outre, les 3-E-5-azido-isothiazol-4~carbonitriles 25 peuvent être préparés en diazotant en solution acide, de manière connue en soi, les 3-E-5-hydrazino-isothiazol-4~carbonitriles correspondants. Par le terme "diazotation", on entend d'une façon général la réaction des composés aminés avec l'acide nitreux en solution acide. A, partir des hydraziaes il se forme, comme 30 l'on sait, des azides. Les conditions de réaction sont suffisamment connues d'après la littérature. Les 3-R-5-hydrazino-isothiasol-4--ôarbonitriles à utiliser comme composés de départ peuvent se préparer de manière particulièrement satisfaisante, en faisant agir l'hydrazine sur les 35 composés correspondants contenant en position 5» au lieu du groupe hydrazino, un groupe remplaçable par le radical hydrazine. De tels groupes remplaçables par le radical hydrazine sont par A A -1 exemple les suivants : halogènes, NQg, Mg, SE , SOE , SO^R , 70 02763 -3- 2034503 quels E a la signification indiquée plus haut. Au cours de œette réaction, dans laquelle l'hydrazine est apportée, de préférence, sous forme d'hydrate d'hydrazine à 80 %, c'est presque exolusive-5 ment le substituant se trouvant en position 5 dans le noyau iso-thiazole qui est échangé contre le groupe hydrazino, par une réaction s'effectuant avec une facilité et un rendement surprenants. De telles réactions n'ont pas été signalées, jusqu'ici, sur des dérivés isotUazoliques. 10 La diazotation se réalise avantageusement à des tempé ratures ne dépassant pas sensiblement la température ordinaire. Comme acides conviennent ici, à côté d'acides minéraux tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, également les acides carbo-xyliques aliphatiques inférieurs tels que, par exemple, l'acide 15 acétique. sectifuge) des composés conformes à la présente invention a été essayée, contre le grand moustique vecteur de la fièvre jaune (Aedes aegyptii L.) tant in vitro qu'également in vivo. étudier sont dissous dans l'acétone de façon à obtenir une échelle de concentrations, et on imbibe avec ces solutions du papier et des filtres (9 cm de diamètre). Les filtres ronds ainsi imprégnés, puis séchés, sont suspendus à des fils de 15 cm de 25 long, au milieu de cloches en verre de 30 litres. Dans deux récipients témoins, on suspend des filtres en papier non traités, de même dimension. Dans chaque cloche en verre, on introduit environ 150 moustiques. Dans les récipients de contrôle, avec les filtres non traités, 40 à 50 moustiques (environ 30 %) rechei?-30 chent les filtres comme emplacement fixe de repos. Les filtres imbibés d'un produit actif sont, selon i1efficacité et le dosage de celui-ci, évités en partie ou totalement par les insectes. Par comptage des moustiques sur les filtres, on détermine alors la DBqq ("dose répulsive 80 %"), (ou, en anglais,- EDqq « 35 "repellent dosis 80 %"), c'est-à-dire la dose (en mg/100 cm^) pour laquelle 80 % des moustiques se posant sans cela sur les filtres évitent les filtres traités. Comme produit .de comparaison, on utilise un insecti- L'action répulsive vis-à-vis des insectes (action in- 20 Dans la première catégorie d'essai, les composés à 70 02763 -4~ 2034503 fuge connu, le N,N-diéthyl-m-1oluamide. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau I. TABLEAU I - Action insectifuge de quelques azido-isothiazoles 5 Produit actif DE80 (en mg/100 cm2) 3-Ohloro-5-azido-isothiazol- 4-carbonitrile 0,07 3-Méthylthio-5-azido- isothiazol-4-carbonitrile 0,1 10 3-Ethylthio-5-azido- isothiazol-4-carbonitrile 0,38 3-n.Propylthio-5-azido- i s o thi az ol-4-c arb oni tril e 0,4 3-1sopropylthi o-5-azido- 15 iso thiazol-4-carbonitrile 0,13 N,N-Diéthyl-m.toluamide 0,57 20 25 30 35 Il résulte nettement de cette mise en parallèle, que l'activité des composés conformes à la présente invention est de 1,5 à 8 fois meilleure que celle du produit de comparaison, le N,N-diéthyl-m.toluamide qui vient actuellement en tête des produits actifs des préparations commercialisées. Pour les essais in vivo, on applique des solutions de p même cdhcentration des divers produits actifs sur 20 cm de la peau de l'avant-bras de sujets témoins, et à savoir, dans chaque cas, la solution d'un des composés conformes à la présente invention sur l'un des bras et la solution du produit de comparaison ( N, N-di é thyl -m „ t o lu aTn i de) sur l'autre bras du même sujet témoin. Les bras (sur lesquels les surfaces traitées sont délimitées au moyen de manchettes) sont introduits séparément dans des cages d'essai de piquage avec, chaque fois, environ 1000 moustiques femelles affamées et on détermine alors les temps qui s'écoulent, dans chaque cas, jusqu'à la troisième piqûre. Les durées de protection, ainsi déterminées, des composés conformes à la présente invention sont comparées avec celle du ÎT,U-diéthyl-m.toluamide, sur le même sujet témoin. Le Tableau II indique les rapports moyens des durées de protection. 70 02763 -5- 2034503 TABLEAU II Produit protecteur Rapport des durées de protection 5 3-Chloro-5-azido-isothiazol- 4—c arb oni tri 1 e 2 3-Méthylthio-5-azido-isothiazol- 4-carbonitrile 2,5 10 3-Ethylthi o-5-azido-i s othiaz ol- 4-carbonitrile 2,5 3-n•Propylthio-5-azido-isothiazol- 4-carbonitrile 1,5 3-Isopropylthio-5-azido-isothiazol- 4-carbonitrile 1,4 15 ÏT,N-Diéthyl-m. toluamide 1 Ce Tableau, lui aussi, fait ressortir nettement la supériorité, comme insectifuges, des composés conformes à la présente invention. 20 Par ailleurs, les nouveaux composés possèdent des pro priétés antimicrobiennes exceptionnelles. A côté d'un large spectre (domaine d'activité) antibactérien, englobant les germes tant Gram-positifs gue Gram-négatifs, ces composés manifestent en outre des effets antimycétiques, et agissent donc contre les 25 myco-bactéries et les champignons. Grâce à ces propriétés, ils sont donc tout particulièrement indiqués pour le traitement des - affections cutanées, le spectre d'activité extrêmement large ouvre ici un domaine d'application étendu. L'action antibactérienne est examinée dans des essais 30 de dilution en micro-tubes et de dilution sur agar-agar, selon des méthodes standard. 0i)d.étermine ici les concentrations d'arrêt minima vis-à-vis de représentants caractéristiques des principaux groupes de germes. Dans les essais de dilution sur agar-agar, on ajoute les substances à essayer, en concentrations 35 échelonnées, au milieu agar-agar inoculé avec les germes en essai. L'incubation a lieu à 37°C, la détermination au bout de 24 heures. Dans les essais de dilution en micro-tubes, l'incubation s'effectue également à 37°C» mais la lecture se fait 70 02763 -6- 2034503 toutefois au bout de 18 heures seulement. Dans chaque cas, on englobe également dans les essais des germes peu sensibles aux traitements, tels que les lactéries type Pyocyaneus et Proteus, ainsi que les Klebsielles, les entérocoques et staphylocoques 5 résistants à la pénicilline. L'examen antimycétique s'effectue dans des essais de dilution sur agar-agar, contre divers dermatophytes, levures et moisissures. Ici aussi, on ajoute la substance à essayer en concentrations échelonnées au milieu agar-agar. L'incubation est 10 réalisée à 25°C, l'évaluation au bout de 15 jours. On détermine également la concentration d'arrêt minimum.. Les composés conformes à la présente invention peuvent être mis en oeuvre en association avec la plupart des supports (véhicules) et/ou agents auxiliaires usuels pour les modes d'u-15 tilisation désirés. Dans le. choix des additifs, il suffit de prendre en considération la nature des nouveaux agents actifs en tant qu'azides organiques, ce pourquoi, par exemple, on doit atténuer au moyen de substances tampon les additifs fortement acides ou fortement alcalins. On doit aussi éviter, dans toute 20 la mesure du possible, les températures élevées, lors de la formulation. Pour l'emploi comme insectifuges, les composés conformes à la présente invention peuvent être mis en oeuvre sous forme de préparations tant cosmétiques que techniques. La teneur 25 de telles préparations en produit actif est en général située entre 0,2 et 70 %, de préférence entre 0,5 et 40 %. Bien entendu, les nouveaux produits actifs peuvent aussi être combinés, si besoin est, avec des insectifuges connus. Entrent particulièrement en considération comme préparations cosmétiques les émul-50 sions, pommades, bombes ou crayons insectifuges. Peuvent servir d'additifs ceux qui sont employés usuellement dans la fabrication de cosmétiques. On peut par exemple envisager, comme solvants, les suivants : eau, éthanol, isopropanol, propylène-glycol, glycérine, dichlorométhane, acétone. On peut ajouter comme supports 35 et/ou charges : hydrocarbures paraffiniques tels que l'huile de paraffine de forte viscosité, vaseline et paraffine dure; alcools gras tels que les alcools cétylique, stéarylique et cétylstéary-lique; huiles grasses; mono-, di- ou tri-esters d'acides gras de 70 02763 ~7~ 2034503 la glycérine, qui, selon leur constitution et leur taux de substitution, peuvent être solides, pâteux ou liquides; autres esters d'acides gras tels que le monostéarate de propylène-glycol; produits naturels ou semi-synthétiques tels que stéarine, céré-5 sine, cire d'abeille et blanc de baleine; gonflants à froid tels que le stéarate d'aluminium; épaississants tels que les éthers cellulosiques ou la nitrocellulose. Comme émulsifs, on peut ajouter des produits anion-actifs comme par exemple le cétylstéarylsulfate de sodium, le 10 laurylsulfate de sodium et-les savons alcalins d'acides gras supérieurs, mais aussi des composés sans ions actifs tels que la choiestérine, le cholestanol, l'alcool lanolique, les éthers et esters d'acides gras et les produits polyoxyéthylés. A des fins techniques, les nouveaux composés peuvent 15 être incorporés dans des couleurs pour peinture, dans des agents de polissage, brillantage ou nettoyage ainsi que dans des agents d'imprégnation pour fibres textiles, films ou matériaux d'emballage. On peut utiliser ici, compte tenu du caractère azide des nouveaux composés, tous les véhicules, charges et additifs 20 usuels. Pour l'utilisation dans les produits antimierobiens, on peut envisager en premier lieu les préparations pour application locale, et donc, par exemple, les crèmes, pommades, poudres lotions et émulsions. Ici aussi, on peut ajouter les supports et 25 produits auxiliaires classiques, lesquels doivent avant tout pré senter une tolérance suffisante de la part de la peau. On citera à titre d'exemple : huiles végétales, alcools benzyliques, poly-éthylène-glycols, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, vaseline0 Les préparations peuvent être stérilisées 30 et additionnées de produits auxiliaires tels que des agents d'é-tendage, conservation et/ou stabilisation, des mouillants, émulsifs, sels modifiant la tension osmotique, substances tampon ain si que matières colorantes et/ou aromatiques. Les nouveaux agents, qui contiennent les produits ac-35 tifs à des concentrations de 0,05 à 5 % en poids, sont appliqués de manière connue en soi, dans toutes les indications dans lesquelles des affections bactériennes ou mycétiques existent ou sont à redouter, par -exemple pyodermites, folliculites, plaies 70 02763 -8- 2034503 infectées ou gangréneuses, dermatoses inflammatoires et allergiques. Les préparations sont appliquées, de préférence, en couche mince plusieurs fois par jour sur la zone cutanée malade. La fréquence des applications est fonction de la nature et de la 5 gravité de l'affection. Exemples A - Préparation des azido-isotliiagoles Exemple 1 : A une solution de 71,6 g de 3î5-ûiciiloro-isotl'iiazol-10 4-carbonitrile dans 400 cm^ de dimétîiylfornsaide on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant, une solution de 25,0 g d'azoture de sodium (ïïalî^), dans 80 cm^ d'eau, à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel ne s'élève pas au-dessus de 40°C. On refroidit ensuite à 0°C, on agite pendant 15 une demi-heure encore, on verse, en agitant, dans 400 cm^ d'eau glacée et on essore le produit qui précipite alors. Après recristallisation dans l'éthanol, le 3-chloro-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile ainsi obtenu fond à 86-88°C avec décomposition. On obtient de façon analogue le 3-bromo-5-azido-iso-20 thiazol-4-carbonitrile, cristaux jaune clair, décomposition à partir de 62°0» Exemple 2 : « a) On fait bouillir à l'ascendant, pendant 6 heures, 404 g de 3,5-di(ffi-étîiyltliio)-isothiazol-4-carbonitrile dans 3,5 25 litres d'étÏLanol avec 260 g d'hydrate &'hydrazine à 80 %, puis on laisse reposer pendant une nuit. On élimine ensuite, par essorage, le produit de départ n'ayant pas réagi, qui a recristallisé , et on agite le filtrat dans 20 litres d'eau. On essore le produit cristallin qui précipite, on le sèche, on le met en sus-30 pension dans 500 cm^ de benzène et on essore à nouveau. Le produit restant est du 3-méthylthio-5-liydrazino-isot]iiazol-4-carbo-nitrile pur, P.Po 171-173°0. On met en suspension 61 g de 3-méthylthio-5-hydrazino-isothiazol-4-carbonitrile dans 500 cm^ d'acide acétique glacial. 35 En agitant, et en refroidissant avec de l'eau glacée, on ajoute goutte à goutte une solution de 27,2 g de nitrite de sodixua dans 3 120 car d'eau, à une vitesse telle que la température se maintienne entre 20 et 23°0. On agite ensuite pendant 15 minutes eni 70 02763 -9- 2034503 3 core, on verse dans 500 omr d'eau glacée et on essore le produit précipité. On fait recristalliser dans l'isopropanol le 5-métliyl-thio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile ainsi obtenu; P.F, = 98-100°C. 5 On obtient de façon analogue lés produits suivants : 3-Méthylsulf onyl-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, P.P. = 128-130°C; 3-Méthylsulf inyl-5-azido-isotliiazol-4-earbonitrile , P.P. = 108-114°G; 10 3-Ethylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, P.P. = 54-56°0; 3 -Ethylsuif onyl-5-azido -i s o thi az ol -4-c arb oni tril e, déc. > 95°C; 3-n.PropyltMo-5-azido-isotliiazol-4-carbonitrile; 15 P.P. = 28-30°C; 3-n.Propylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, déc» > 91°0; 3-Isopropylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, PoF. = 60-62°0; 20 3-Isopropylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, déc. > 102°C; 3-n.Amyltliio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, huile jaune non distillable; 3-n»Hexylthio-5-azido-isot:hiazol-4-carbonitrile, 25 huile jaune non distillable; 3-n. Octylthi o-5-azido-i sothi az ol-4-carbonitrile, huile jaune non distillable; 3-n.Dodécyltbio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, huile jaune non distillable; 30 3-Ben.zyltliio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, P.P. « 94-95°C; 3-(2-Phényléthylth.io) -5-azido-isothiazol-4-carbonitrile ; 3_(2-Chlorobenzylthio) ^-azido-isothiazol^-carbonitrile, P.P. = 94-95°C; 35 3 _(4-Ghlorob enzyithi o)-5-azido-is othiaz o1-4-carb onitrile, P.P. = 64-6?°G ; 3_(3,4-Dichlorobenzylthio)-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, • P.P. = 84-86°G; 70 02763 ~10~ 2034503 3-(4-ÏTitrobenzylthio) -5-azido-isothiazol-4-carbonitrile , déc, 97-104°G. b) On ajoute, sous malaxage, 32 g de 5-amino-3-chloro- -z. isathiazol-4-carbonitrile dans un mélange de 200 cm d'acide 5 acétique glacial et 20 cm d'acide sulfurique concentre, et on diazote avec une solution de 14 g de nitrite de sodium dans 40 cm^ d'eau. Au bout de 15 minutes, on ajoute à la solution glacée une solution de 14 g d'azoture de sodium (Naïf,,) dans 30 cnr d'eau. Après une agitation do plusieurs heures, le déga-10 gement d'azote cesse. On extrait le mélange réactionael à plusieurs reprises à 1'éther. On lave la phase éthérée avec une solution de bicarbonate et de l'eau. Après séchage au moyen de sul fate de sodium, on chasse 1'éther par évaporation dans lé vide et on fait recristalliser le résidu dans 1'isopropanol; on ob-15 tient ainsi le 3-chloro-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile, de P.F. 87°C (déc.). B - Formulations -pour insectifuges Les pourcentages indiqués sont des pourcentages' en poids. 20 Exemple 3 - Liquide poux pulvérisations 5 % de 3-chloro-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile; 95 % d'isopropanol. Exemple ..4 - Pommade insectifuge 4 % de 3-méthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile; 25 71 % de solution aqueuse de méthylcellulose (à 3 %) ; 25 % d'alcoylcarboxylate de polyéthylène-glycol. Exemple 5 - Bombe insectifuge 5,0 % de 3-éthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile 0,5 % de nitrocellulose haute viscosité; 30 0,5 % de parfum; 94,0 % de dichlorométhane. Cette solution est chargée dans une bombe aérosol avec line quantité égale d'un gaz propulseur constitué par 50,0 % de dichlorodifluorométhane, 25,0 % de trichlorofluorométhane et 35 25 % de mélange propane-butane commercial (gaz liquéfié). Exemple 6 - Vernis insectifuge 35,0 % de résine alcoylphénol-formol; 14,0 % d'huile de lin; - 70 02763 -11- 2034503 14,0 % d'huile de bois de Chine Oxuile d'abrasin); 1,2 % de siccatif; 2,0 % de 3-(3,4-dichlorobenzylthio)-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile; 5 33,8 % de benzol pour vernis. Exemple 7 - Peinture murale insectifuge 20,0 % de dispersion d'acétate de polyvinyle (à 50 %, non plastifié); 6,0 % i»' jii&p)Èrsl.dli d* acétate de polyrinyle 10 3,0 % de 3-cMoro-5-azido-isothiazol-4-carbo:d-Ltrile; 7,0 % d'étiianol; 35»0 % de craie; 5»0 % de bioxyde de titane; 2,0 % de solution aqueuse de méthylcellulose (à 4 %) ; 15 22,0 % d'eau. C - Formulations pour produits antimicrobiens Exemple 8 - Poudre On mélange du lactose stérilisé avec du 3-chloro-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile très finement -divisé, de façon à 20 obtenir une préparation à 0,25 %• Exemple 9 - Crème 3-Chloro-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile 0,3 % Alcool cétylique 9,0 % Huile de paraffine haute viscosité 3,0 % 25 llonostéarate de glycérine 2,0 % Monostéarate de propylène-glycol 2,0 % Glycérine 2,0 % Silice très finement divisée 0,1 % Vaseline 9,5 % 30 Monopalmitate de polyoxyéthylène-sorbitan 30,0 % p.Hyàroxybenzoate de méthyle 0,07% p.Hydroxybenzoate de propyle 0,03% Propylène-glycol 3,0 % Eau 39,0 % 35 Exemple 10 - Pommade 3-Chloro-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile 0,25% Alcool cétylique 3,0 % Lanoline anhydre 1,0 % Huile de paraffine haute viscosité 15,0 % 40 Vaseline blanche 81 fo % 70 02763 -\2- 2034503 Exemple 11 - Crème 3-Méth;ylt]iio-5-azido-isothiazol-4—carbonitrile 0,5 % Mélange d'alcools cétylique et octadécylique 9,0 % Vaseline blanche 32,0 % 5 Huile de paraffine haute viscosité 3,0 % Huile neutre, de faible viscosité, à base végétale (mélange de triglycérides) 2,0 % ^ Monopalmitate de polyoxyéthylène-sorbitan 6,0 % Monostéarate de glycérine 3,0 % 10 Acide sorbique 0,2 % Huile parfumée 0,01$ Silice très finement divisée 0,25% Glycérine 5,0 % Eau 39,0 % 15 Exemple 12 - Lotion 3-Chloro-5-azido-i sothiazo1-4-carbonitrile 0,3 % Huile de paraffine haute viscosité 10,0 % Ethanol 2,0 % Glycérine 1,0% 20 Propylène-glycol 2,0 % Acide sorbique 0,15% Ethers d'alcools gras et de polyglycole 2,0 % Mélange d'alcool cétylstéarylique, cétyl-stéarylsulfate de sodium et émulsif sans 25 ion actif 0,5 % Huile parfumée 0,01% Eau 82,0 % 70 02763 -13- 2034503 EEraDKjaiOHS 1 - Azido-isothiazoles de formule I : R Glî ratifiée, ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, soit un radical benzyle ou phényléthyle pouvant être, le cas échéant, substitué dans le noyau par un ou plusieurs groupes 50g et/ou un ou plusieurs halogènes. 2 - 3-chloro-5-azido-isothiazol-4-earbonitrile. 3 - 3-bromo-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 4 - 3-méthylthio-5-azido-isothiazol-4-earbonitrile. 5 - 3-aéthylsulfinyl-5-azido-isothiazol-4-earbonitrile g - 3-Héthylsulfonyl-5-azido-isothiaz0l-4-earbonitrile 7 - 3-éthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 8 - 3-éthylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-«arbonitrile. 9 - 3-n-propylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 10 - 3-n-propylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-carboni- 11 - 3-isopropylthio-5-azido-isothiazol-4-earbonitrile. 12 - 3-isopropylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-earbo- 13 - 3-n-amylthio-5-azido-isothiazol-4-earbonitrile. 14 - 3-n-hexylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile0 15 - 3-n-octylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 16 - 3-n-dodécylthio-5-azido—isothiazol-4-carbonitrile 17 - 3-benzylthio-5-azido-isothiazol-4-earbonitrile. 18 - 3-(2-phényléthylthio)-5-azido-isothiazol-4- carbonitrile, 19 - 3-(2-chlorobenzylthio)-5-azido-isothiazol-4-earbo- nitrile. 20 - 3-(4-ehlorebenzylthio)-5-azido-is0thiaz0l-4-earbonitrile0 trile. nitrile. 70 02763 -14- 2034503 21 - 3 - ( 3,4—di cîil orob enzylthi o ) -5 ~azi do -i s o thi. az o 1 -4-carbonitrile. 22 - 3-(4-nitrobenzylthiQ)-5-azido-isQthiazol~4-carbo- nitrile. tient au moins un composé de formule I, selon la revendication 1» 24 - Agent insectifuge, caractérisé en ce qu'il contient du 3-chloro-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 25 - Agent insectifuge, caractérisé en ce qu'il con-10 tient du 3-&éthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 26 - Agent insectifuge, caractérisé en ce qu'il contient du 3-éthylthi o -5 - az i do -i s o t hi as o l-4~c arb onitri1e. 27 - Agent insectifuge, caractérisé en ce qu'il contient du 3-isopropylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 15 28 - Agent insectifuge, caractérisé en ce qu'il con tient du 3-n-propylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 29 - Utilisation de composés selon la revendication 1 dans des agents insectifuges. 30 - Agent antimicrobien, caractérisé en ce qu'il con-20 tient au moins un composé de formule I selon la revendication 1. 31 - Agent antimicrobien, caractérisé en ce qu'il contient du 3-cliloro-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 32 - Agent antimicrobien, caractérisé en ce qu'il contient du 3-éthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 34 - Agent anti-microbien, caractérisé en ce qu'il contient du 3-isopropylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 35 - Agent antimicrobien, caractérisé en ce qu'il con-30 tient du 3-n-propylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 36 - Utilisation de composés selon la revendication 1 dans des agents antimicrobiens. 37 - Procédé de fabrication d'azido-isothiazoles de formule I 5 23 - Agent insectifuge, caractérisé en ce qu'il con- 25 tient du 3-méthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitrile. 33 - Agent antimicrobien, caractérisé en ce qu'il con- 35 I" 70 02763 15 2034503 dans laquelle 1 représente un halogène ou un radieal SE^, SOE^ 1 1 ou SOgB. , E étant soit un radieal aleoyle à chaîne droite ou ratifiée ayant jusqu'à 12 atones de carbone, soit un radical "benzyle ou phényléthyle pouvant Ôtre substitué dans le noyau 5 par un ou plusieurs groupes JTOg et/ou un ou plusieurs halogènes, caractérisé en ee que : a) on fait réagir, en milieu constitué par Tin solvant polaire, un composé de formule II : E G* dans laquelle Y représente un halogène, chlore ou l»rome de pré-10 férenee, ou un cation diazonium, avec un azide métallique, azoture de sodium (ïaïj) de préférenee, ou : b) on diazote en solution acide, de façon connue en soi, un composé de forpule II dans laquelle, toutefois, Y représente le groupe hydrazine. 15 38 - Procédé selon la revendication 37, caractérisé en oe que la réaction arec l'azide métallique est effectuée à des témpératures de O à 50°C. 39 - Précédé selon l'une des revendications 37 et 38, caractérisé en ee que la réaction avec l'azide métallique est 20 effectuée dans au moins un solvant faisant partie du groupe cens*' titué par l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs, le diméthyl-fermaxide, le diméthylsulfoxyde, l'acétone, le.dioxane et le t étrahydro f ur ane. 40 - A -titre de médicaments nouveaux, les composés se-25 Ion l'une des revendications 1 à 22.