Brevet FR2014403A1 — publié le 19700417

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains ,d,é,,rivés de benzimidazoles 2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelmintiques dans le traitement de l'helminthiase. Elle concerne en particulier un nouveau procédé de préparation de benzimidazoles substitués dans le noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate en position 5(6). Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl et les 2-hétérobenzimidazoles, sont connus comme ayant des propriétés anthelmintiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. Toutefois, la technique antérieure manque de procédés appropriés permettant de préparer ces composés. Les produits obtenus dans le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés de benzimidazole qui peuvent âtrBepré sentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para fluDrophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule de benzimidazole. Par alcoxy inférieur dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou parafluorophényle. On a constaté que ces produits sont très actifs comme agents anthelmintiques et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques tels que les porcs, le bétail, les moutons, les chces, les chiens et les volailles. ; mi les helmintT1es, le groupe de vers appelé nématodes infecte souvent sérieusement et de façon tendue diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux.Les espèces les plus courantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont Haemonchus, Trichostrongylus Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesop-Rostomum, Chabertia, Trichuris Ascaris, Capillaria, Heterakis et Bnc.ylostoma. Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia contaminent surtout l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, à une malnutrition, à des signes de faiblesse, des pertes de poids, et des troubles sérieux sur la paroi de l'appareil intestinal, et si on ne les traite pas, elles entraînent souvent la mort des animaux contaminés. Les carbamates et les acyalamino-benzimidazoles produits dans le procédé de l'invention sont exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anthelmintiques, on les administre par voie orale sous forme de doses unitaires, telles que capsules, bols, tablettes, ou sous la forme de purges liquides. La purge est'habituellement une suspension ou une dispersion de l'ingrédient actif dans un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent antimoussant. Ires capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support, tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium ou le phosphate dicalcique. Quand l'agent anthelmintique doit être administré dans la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment ou encore on l'utilise comme assaisonnementou sous forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment terminé. On peut encore administrer aux animaux les composés anthelmintiques produits par le procédé de l'invention par injection intra-musculaire, dans la panse ou la trachée-artère, et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif à utiliser pour obtenir les meilleurs résultats, dépend naturellement du benzimidazole particulier utilisé, de l'espèce d'animal à traiter et du type et de la gravité de l'infection helmintique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en les administrant par voie orale à raison de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose entière étant donnée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1 à 2 jours. Avec les composés préférés de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en leur administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps.Les méthodes permettent d'administrer ces composés aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelmintiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement et/ou pour prévenir l'helminthiase chez des animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail,les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter l'helminthiase chez d'autres animaux. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazole. Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazole substitué par un groupe amide ou carbamate en position 5(6) selon la formule I. A cet effet, suivant le nouveau procédé de préparation des 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I on fait réagir un composé de formule dans laquelle R est tel que défini dans la formule I et R1, R2 et R3 sont des groupes réactifs capables d'être remplacés par de l'hydrogène, par hydrolyse ou-réduction, et on récupère les produits formés. Ires recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles correspondant à la formule I cidessus peuvent entre produits directement par traitement des composés de formule II par un réactif approprié dans les conditions décrites ici. Ires composés de départ qui sont utilisés dans la présente invention et qui répondent à la formule II ci-dessus comprennent les composés qui contiennent comme substituants Rî , R2 et R3 n'importe quel groupe réactif qui peut être remplacé par de l'hydrogène, par une hydrolyse acide, une hydrolyse basique, une réduction ou autre moyen chique en vue de former le composé de benzimidazàle de formule I.Les groupes réactifs représentant R1, R2 et R3 peuvent titre des groupies, tels que (1) le groupe formyle (-CHO), les dérivés diacylés du groupe formyle, les groupes alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, arylsulfonyloxy, alóxycarbo- nyle, alcanoyle, aroyle, uréthane, nitroso, acétal, a-méthoxy- méthyle, le radical acide sulfonique et ses sels, ou (2) des groupes esters, organiques ou minéraux, tels que les groupes esters de benzyl-acyle, esters phosphates, le radical benzyle, un halogène, un groupe acide carboxylique ou ses dérivés ester d'alcoyle inférieur, un groupe amide ou halogénure d'acyle, alcoxy, diaso nits, hydroxyle, amino, et autres groupes équivalents et réactifs de façon analogue,- qui peuvent être remplacés par de l'hydrogène par une hydrolyse alcaline ou acide, par réduction ou dans des conditions thermiques. La demanderesse a déterminé que les groupes réactifs mentionnés ci-dessus en (1) conviennent particulièrement quand on opère dans des conditions d'hydrolyse, et ceux du groupe (2) sont utilisés de préférence quand on opère dans des conditions de réduction ou dans des conditions thermiques. il est préférable d'utiliser des composés de départ dans lesquels R1 est un radical formyle, alcoylsulfonyle, arylsnlfo- nyle, alcoxycarbonyle, a-méthoxydthyle, nitroso ou benzyle, R2 est un radical acide sulfonique, un atome d'halogène tel que le chlore, un groupe arylsulfonyXoxy, un radical acide carboxylique ou un groupe amino, et R3 est un groupe acyle ou uréthane tel qu'un groupe alcoyle, benzoyle, et leurs dérivés substitués. Pour éviter la préparation de mélanges, il est préférable que seulement un des groupes R1, R2 ou R3 soit un groupe réactif et que les autres radicaux soient de l'hydrogène, ce qui facilite la réaction. Dans un mode de mise en oeuvre préféré, on utilise donc des composés de départ de formule II dans lesquels R1, R2 et R3 sont des groupes tels que les groupes mentionnés ci-dessus et l'hydrogène à condition que seulement un des groupes R1, R2 et R3 soit un groupe réactif et les autres soient des atomes dthydrogène. Dans ce cas, pourbbtenir les meilleurs résultats, le groupe R2 se trouve de préférence en position 6 du noyau. Bien que les substituants mentionnés ci-dessus soient donnés à titre d'exemple, ils représentent les substituants utilisés de préférence dans la présente invention, et on comprendra que le procédé décrit englobe également les autres substituants évidents qui peuvent entre remplacés par de l'hydrogène. Pour effectuer la réaction dans le cas où le composé de formule I est produit par une hydrolyse alcaline du composé de formule II, on fait réagir le composé de départ approprié de formule II avec un réactif alcalin tel qu'une base minérale ou organique. Les bases minérales qui peuvent être utilisées dans la réaction comprennent les carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, les bicarbonates de métaux alcalins, tels que le bicarbonate de sodium, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, les carbonates de métaux alcalino-terreux, les hydrures de métaux alcalins, et les réactifs alcalins équivalents du type des bases minérales. L'invention a également pour objet un procédé dans lequel on utilise une base organique pour effectuer la réaction d'hydrolyse alcaline; les bases organiques telles que l'ammoniaque, l'isopropoxyde, la pipéridine et les réactifssanalogues étant satisfaisantes pour mettre en oeuvre la réaction. On effectue la réaction d'hydrolyse alcaline en mettant en contact le composé de départ approprié de formule II comme décrit ci-dessus, avec le réactif basique, de préférence dans une solution aqueuse, une solution alcoolique ou un mélange aqueux d'eau et d'alcool, bien qu'on puisse également utiliser des hydrocarbures aromatiques. La quantité d'eau ou d'alcool à utiliser dans la réaction ntest pas particulièrement critique, bien qu'une quantité suffisante doive être présente pour réaliser avec efficacité la réaction. Pour obtenir les meilleurs résultats la concentration de la base utilisée peut être comprise entre 1 % et environ 25 % et plus particulièrement entre 5 et 10 %. Quand on utilise une base organique, il est préférable de conduire la réaction dans un milieu aqueux.On ne doit pas utiliser de base forte car celle-ci provoque la rupture du noyau de benzimidazole. les limites indiquées ci-dessus doivent donc être observées. On conduit la réaction à des températures élevées, depréférence entre approximativement la température ambiante et 1000C et plus particulièrement entre environ 40 et 850C, pendant une-période de temps suffisante pour achever avec efficacité la réaction. Dans les procédés réalisés en discontinu, on a constaté que la réaction peut être complète au bout de 5 minutes à trois heures selon les réactifs particuliers utilisés et la force de la base. Une fois la réaction terminée, on peut récupérer le solide résultant par des moyens classiques de filtration, par un lavage permettant d'éliminer la base, et par séchage. Les composés de départ qui conviennent les mieux pour réagir dans des conditions d'hydrolyse alcaline, sont ceux dans lesquels R1 est le groupe formyle, un de ses dérivés diacylés, un groupe alcoyl- ou aryl-sulfonyle, alcoxycarbonyle, nitroso, ou benzyle, et dans lequel R3 est un groupe alcanoyle, aroyle ou uréthane. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de la réaction d'hydrolyse, on utilise un composé de départ de formule dans laquelle R est tel que défini dans la formule I, et R3 est un groupe alcanoyle inférieur, benzoyle ou un de ses dérivés substitués, et de préférence les dérivés alcoyl-inférieur subs titués. Dans cette réaction, on soumet le composé de départ cidessus à une hydrolyse sélective en présence d'une solution aqueuse d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un alcoxyde de métal alcalin ou une base organique telle que la pipéridine.On effectue la réaction en utilisant la base sous une forme diluée, telle qu'une concentration comprise entre 1 et 5 % et dans un milieu comprenant une solution aqueuse-alcoolique à une température comprise entre environ 40 et 750C et pendant une courte période de temps. On peut récupérer de façon classique le produit solide résultant. Pour effectuer la réaction d'hydrolyse dans des conditions acides on utilise de préférence les composés de formule II dans lesquels R1 est le groupe formyle ou un de ses dérivés acylés* alcoyl- ou aryl-sulfonyle, alcoxycarbonyle, aroyle, alcanoyle, a-méthoxyéthyle, ou benzyle, ou un acide sulfonique ou un des sels. Dans ce cas, on met de préférence en contact le composé de départ approprié de formule II avec un réactif acide. Les réactifs acides qui peuvent etre utilisés dans ce cas sont les acides aqueux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, et l'acide phosphorique, ainsi que les acides organiques. Les réactifs hydrolytiques acides préférés sont les solutions aqueuses d'acides forts, en particulier l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, et l'acide phosphorique et leurs mélanges. La, concentration de l'acide peut être comprise entre environ 1 et 60 % et de préférence entre 1 et 25 % environ. On doit éviter d'utiliser des solutions acides plus fortes que celles mentionnées ci-dessus car elles peuvent provoquer l'ouverture du noyau imidazole. On effectue de préférence la réaction dans une solution aqueuse car, de cette façon, on obtient des résultats avantageux. Toutefois, on peut également conduire la réaction dans des alcools, tels que méthanol et le butanol et des mélanges d'alcools et d'eau ou de dioxane. Les solvants du type alcool préférés sont ceux dans lesquels l'alcool contient de 1 à 5 % environ d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique. On réalise la réaction en mettant en contact le composé de départ de formule JI avec la solution acide à une température élevée comprise entre environ 50 et 15O0C, la force de l'acide utilisé et la quantité de solvant, ainsi que le composé de départ, déterminant les conditions de température optimales dans lesquelles la réaction peut être réalisée. On a constaté qu'avec un procédé discontinu, la réaction est complète au bout de 10 minutes à 1 heure environ. la durée de la réaction varie donc avec le composé de départ, la concentration des réactifs et la température à laquelle on opère Une fois la réaction terminée, on peut récupérer le produit solide par des méthodes classiques de filtration, de lavage à l'eau pour éliminer l'acide, et des techniques de récupération classiques. La réaction d'hydrolyse acide est particulièrement avantageuse lorsqu'on hydrolyse sélectivement un composé de formule: dans laquelle R est tèl que défini dans la formule I, et R2 est un radical acide sulfonique (-SOE) ou un de ses sels. Dans cette réaction, on élimine le groupe acide sulfonique par réaction avec une solution d'un acide tel que l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, ou l'acide sulfurique à 40 à 70 % environ et dans un milieu comprenant de l'eau ou un solvant inerte tel que le dioxane. On conduit la réaction à une température comprise entre environ 90 et 1250C pendant une période de temps comprise entre environ 2 et 6 heures.On peut donc récupérer le produit par refroidissement à une température inférieure à la température ambiante (10 C), par neutralisation avec une base diluée (10 %) telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, et en recueillant le produit solide par filtration. On peut également mettre en oeuvre la réaction de l'invention dans des conditions de réduction, chimique ou catalytique. Cette réaction est particulièrement efficace quand le substituant O est un groupe benzyle, amino, ester, alcoxy, diazonium, ou hydroxyde. Les substituants R2 préférés sont ceux dans lesquels R3 est un halogène, un groupe alcoyl- ou aryl-sulfonyle, ou amino. Dans la réaction de réduction catalytique, on soumet le composé de départ substitué de formule II à une pression d'hydrogène comprise entre environ 1 et 10 atmosphères en présence d'un catalyseur tel que le platine, le rhodium, ou le palladium ou leurs sels tels que les oxydes, ou le nickel Raney, le cuivre Raney, le cobalt Raney et autres catalyseurs d'hydrogénation équivalents. On peut conduire la réaction à une température comprise entre environ 5 et 1000C, et de préférence en présence d'un solvant tel que l'acide acétique, les alcools ou un mélange d'eau et d'un alcool, car de cette façon on obtient les meilleurs résultats. Les alcools qui peuvent 8tre utilisés comprennent l'alcool méthylique, l'alcool éthylique et l'alcool n-butylique. L'acide acétique est le solvant utilisé de préférence. La quan usité de so - nt utilisée dans la réaction n1 est pas particulière agent criti peut varier entre de larges limites. On effectue de préférence la réaction en présence de faibles quantités de catalyseur, c'est-à-dire entre environ 15 et 50 g de catalyseur par mole de composé de départ, et on doit poursuivre la réaction jusqu'à ce qu'on atteigne un taux d'absorption d'hydrogène compris entre environ 0,9 et 1,1 mole par mole de composé de départ utilisé. Quand la réaction est terminée, on peut éliminer par filtration le catalyseur et le récupérer de façon classique. Dans une variante, on peut faire réagir les composés de ce type par réduction dans des conditions non catalytiques. Dans un mode de mise en oeuvre, on met en contact les dérivés substitués avec un métal alcalin en présence d'ammoniac liquide. Le métal alcalin peut être du sodium, du potassium ou du lithium et être présent dans un excès de 2 et 4 moles environ par mole de composé de départ. L'ammoniaque doit être utilisée en grand excès. On réalise la réaction à la température ambiante et on récupère le produit par acidification de l'ammoniaque et récupé ration du solide ésulta'Zb ar des mOJert3 C classiques. Guette ré action est -partieulièrement avantageuse quand R1 est le groupe benzyle et R2 et R3 sont- de l'hydrogène. On psut également effectuer la réaction dans des condi- tions de réduction chimique. On procède de préférence de cette façon quand R1 est un groupe amino ou alcoxy et quand R2 et R3 sont de l'hydrogène. Quand R1 est un groupe amino, on conduit la réaction dans une solution alcoolique d'acide phosphorique en présence d'acide nitrique. Par chauffage de ces réactifs à une température comprise entre environ 75 et 1500C, il y a remplacement du groupe amino par un hydrogène. Quand R1 est un groupe alcoxy inférieur et R2 et R sont 3 de l'hydrogène, un procède convenable consiste à faire réagir le composé de départ avec une quantité approximativement équimolaire d'un réactif réducteur basique tel que le sulfure d'ammonium, le sulfite de sodium, le disulfure de potassium, etc. On conduit la réaction de préférence dans une solution aqueuse à la température de reflux du milieu. On peut récupérer le produit solide résultant n. traitant le mélange par un alcool, en le refroidissant à OOC environ, puis en le filtrant. Comme indiqué ci-dessus, quand R1 ou R2 sont des radicaux acide carboxylique, ou leurs esters d'alcoyle inférieur, leur amide ou leur halogénure d'acyle équivalents et quand R3 est de l'hydrogène, on effectue la réaction dans des conditions thermiques. Dans ce mode de mise en oeuvre, on introduit le composé de départ dans un milieu aqueux ou alcoolique et on le chauffe au reflux pendant plusieurs heures, puis on récupère le produit solide par refroidissement. Dans toutes les réactions ci-dessus, on comprendra qu'on peut utiliser des matières équivalentes et tombant sous le sens. On comprendra également que les réactions bien que décrites cidessus comme étant réalisées en discontinu, peuvent également être réalisées en continu par des moyens connus des spécialistes. En outre, quand les réactions sont décrites comme étant réalisées à la pression atmosphérique, il est bien entendu qu'on peut également opérer si on le désire à des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. On peut préparer les sels d'addition avec des acides- des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et minéraux, tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluoonate, le glucuronate, le glycérophosphate, et l'éthylsulfate. Les sels d'amines peuvent également être préparés par réaction avec l'amine désirée.Les sels non toxiques peuvent être utilisés, si on le désire, comme agents anthelmintiques Les composés de formule II utilisés comme composés de départ dans le procédé de l'invention peuvent être produits par n'importe quelle méthode. Toutefois, un procédé qui s'est révélé particulièrement avantageux pour produire les composés de départ quand R1 est un groupe réactif et R2 et R3 sont de l'hydrogène, consiste à utiliser comme composé de départ basique le 5(6)-ami no-benzimidazoless Dans ce procédé, on monoacyle tout d'abord le benzimidazole amino-substitué en vue de former le carbamate ou l'amide désiré.On peut réaliser l'acylation en mettant en contact le diamine avec un haloformiate d'alcoxy inférieur, tel qu'un chloroformiate d'alcoxy inférieur, pour produire le carbamate, ou avec un halogénure de benzoyle ou un halogénure de para-fluorobenzoyle pour former l'amide. On réalise cette réaction par des moyens connus dans des conditions peu sévères dans lesquelles on obtient le dérivé monoacylé. il est bien entendu que pour effectuer l'acylation on peut utiliser de façon connue les acides, les anhydrides et les esters correspondant aux haloformiates et aux halogénures d'acyle mentionnés ci-dessus. On fait ensuite réagir ce benzimidazole N-acylé avec une 2-haloacyl-amine pour former un composé de formule dans laquelle R est tel que défini dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée à température élevée, en présence d'un solvant, par des moyens classiques. Quand la préparation des composés ci-dessus de formule III est terminée, la substitution du groupe R1 sur l'azote du noyau benzimidazole peut être réalisée par réaction avec une matière réactive appropriée permettant d'ajouter le groupe R1. Les réactifs appropriés comprennent l'acide formique quand on désire ajouter le groupe formyle, l'acide sulfurique fumant quand on désire ajouter un groupe acide sulfonique, un haloformiate pour ajouter un groupe carbamate, le chlorure de benzyle pour ajouter le groupe benzyle, un nitrite d'alcoyle pour former le sel de diazonium, et un halogénure d'alcoyle et une base pour ajouter le groupe alcoxy, et autres moyens analogues.Ces groupes peuvent être remplacés par d'autres substituants au moyen de réaction appropriée, par exemple, par réaction d'un formyle avec un alcool pour former le substituant acétal; par réaction avec un anhydride d'acide pour former des acyles, par exemple en utilisant l'anhydride acétique; par oxydation du groupe formyle pour former l'acide; et en échangeant le substituant diazoïque avec divers groupes pour former les composés de départ désirés. Il est évident que n' importe, quel substituant R1 peut astre remplacé par des méthodes de synthèse chimiques- connues. Une fois l'addition du groupe R1 sur les composés de formule III terminée, on' fait réagir l'intermédiaire résultant avec du chlore et une baseQui forme l'acide hypochloreux pour produire le dérivé amide ou carbamate de 2-(2-chloroacétyl)benzimidazole. On fait ensuite réagir ce composé avec le thioformamide-pour former le noyau thiazole et produire le composé de départ de formule II. Pour former les composés de départ dans lesquels R3 est un groupe aroyle ou alcoyle, on effectue simplement l'acylation initiale en utilisant environ 2 moles du réactif d'acylation pour diacyler l'atome d'azote du groupe amino ou utiliser une seconde mole d'un réactif d'acylation différent. On peut ensuite ajouter le groupe thiazole comme décrit ci-dessus. Pour préparer les composés de départ dans lesquels R2 est un des groupes décrits ci-dessus, les réactions indiquées pour ajouter le substituant R1 peuvent être réalisées après que le noyau thiazole a été formé, car le sens de la réaction aura été changé par empêchement stérique et les groupes entrant se dirigeront vers la position 5(6) du noyau phényle non occupé par le groupe carbamate ou amide. il est bien entendu que d'autres méthodes pour produire les composés de départ utilisés dans la présente invention peuvent entre utilisées si on le désire. Toutefois, la méthode décrite ci-dessus est utilisée de préférence. il est clair que les intermédiaires utilisés n'ont pas besoin d'être isolés ni d'entre purifiés pour être utilisés dans le procédé de l'invention. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Les exemples 1 à 8 concernent la préparation des intermédiaires, tandis queleas exemples 9 à 15 sont relatifs au procédé de l'invention. EEkieIE I Préparation des dérivés N-formyle A - On distille lentement par azéotropie un mélange de 0,1 mole de 2-(1-chlorovinyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino- benzimidazole, préparé par réaction de la 2-chloroallylamine et du 5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole, de 0,20 mole d'acide formique, et de 500 ml de toluène, Jusqu'à ce que l'eau cesse de se former. La distillation est complète au bout de 5 heures et pendant ce temps la température des vapeurs passe de 87-880C à 1100C. On refroidit la bouillie épaisse à OOC, on filtre le solide, on le lave avec du toluène froid et on-le sèche à l'air Jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. Par recristallisation du solide brut dans l'éthanol, on obtient le 1-formyl-2-(1-chlorovinyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimi- dazole pur. B - On procède comme décrit dans la réaction de ltexem- ple 1-A, excepté que le composé de départ est le 2-(1-chloro vinyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole préparé comme ci-dessus. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on récupère le 1-formyl-2-(1-chlorovinyl)-5(fi)-benzoyl- amino-benzimidazole pur C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 1-A, excepté que le composé de départ est lue 2-(l-chloro- vinyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole préparé comme ci dessus. En appliquant les mu es conditions de réaction Gt les mêmes techniques, on obtient le 1-formyl-2-(1-chlorovinyl-5(6vm p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur. EXEMPLE 2 Addition de l'acide hypochioreux sur une oléfine A - On introduit du chlore gazeux (0,11 mole) sous la surface d'une suspension maintenue sous agitation de 0,1 mole de 1-formyl-2-(1-chlorovinyl)-5(6)-isopropoxyearbonylamino- benzimidazole obtenu dans l'exemple 1-A dans 75 ml d'eau à +30C. La température du mélange réactionnel s'abaisse progressivement jusqu'à 1000 pendant l'addition du chlore (environ deux heures et demie) et on ajoute en plusieurs fois du carbonate de calcium (0,12 mole) afin de réduire la formation d'acide chlorhydrique. On extrait le mélange réactionnel froid avec trois fois 50 ml de trichloréthane, on combine les couches organiques, puis on les sèche sur du sulfate de sodium, et on les concentre en un solide résiduel par une distillation sous vide. Par recristallisation du solide brut dans de l'alcool isopropylique sec, on obtient le 1-formyl-2-(2-chloroacétyl)-5(6)-isopropoxycarbonyl- amino-benzimida zole pur. B - On procède comme 4écrit dans la réaction de l'exemple 2-A, excepté que le composé de départ est le 1-formyl-2 (1-chlorovinyl-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'e- xemple 1-B. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes sechniques, on obtient le 1-formyl-2-(2-chloroacétyl)- 5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 2-A, excepté que le composé de départ est le 1-formyl-2-(2-chlorovinyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2-C. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 1-formyl-2-(2-chloroacéty 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole. EXEMPLE 3 Formation du noyau thiazole A - On aJoute goutte à goutte pendant 1/4 d'heure 0,2 mole de thioformamide brut à un mélange dea 0,1 mole de 1-formc -- B - On procède comme décrit dans la réaction de ltexem- ple 3-A, excepté que le composé de départ est le 1-formyl-2 (2-chloroacétyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2-B. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 1-formyl-2-(4-thiazolyl) 5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur. C - On procède comme décrit dans la réaction de ltexem- ple 3-A, excepté que le composé de départ est le 1-formyl-2 (2-chloroacétyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2-C. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 1-formyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole. BIEEPIE 4 Préparation des dérivés li-benzylés A - On chauffe à 90-950C un mélange de 0,11 mole de 2-(1-chlorovinyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole préparé comme dans l'exemple 1-A, de 0,11 mole de bicarbonate de sodium et de 1CO ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte tout en agitant fortement pendant 2 à 3 heures 0,1 mole de. chlorure de benzyle. On chauffe la bouillie, puis on l'agite à 9OCC pendant encore deux à trois heures, après avoir aJouté le chlorure de benzyle, puis on refroidit à 250C.On filtre le solide, on le lave trois fois avec 50 ml d'eau et on sèche à l'air. le produit brut recristallisé dans du toluène donne l'ísopropyl-1-benzyl-2- (1-chlorovinyl)-5(6)-isopropoxycarbonylaminobenzimidazole pur. B - On procède comme décrit dans la réaction de exemple 4-A, excepté que le composé de départ est le 2-(1-chlorovinyl)5(6)-benzoylamino-benzinidazole. En appliquant les mêmes condi tions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 1-ben zyl-2-(1-chlorovinyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole- pur. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 4-A, excepté que le composé de départ est le 1-benzyl-2-(1-chloro- vinyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 1 -benzyl-2-(I -chlorovinyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimi- dazole pur. EYEXEIES 5Â, B et O On soumet les dérivés benzyl-substitués des exemples 4 A, B et C à une addition d'acide hypochioreux comme dans les exemples 2-A, B et C afin de produire les intermédiaires suivants 5-A - 1 -benzyl-2-(2-chloroacétyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino benzimidazole. 5-B - 1-benzyl-2-(2-chloroacétyl)-5(6)-benzoylaminobenzimidazole; et 5-C - 1-benzyl-2-(2-chloroacétyl)-5(6)-p-fluorobenzoylaminobenzi midaDle. EIEEPLES 6-A, B et C On fait réagir ensuite les produits des exemples 5-A, B et C avec du thioformamide comme dans les exemples 3-A, B et C afin de produire les intermédiaires suivants 6-A - 1-benzyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino- benzimidazole; 6-B - 1-benzyl-2l-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole; et 6-C - 1 -benzyl-2- (4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylaminobenzimi- dazole. EXEMPtt. 7 Préparation du composé préliminaire sulfoxy-substitué On ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes et tout en agitant 0,2 mole d'acide sulfurique fumant à 0,2 mole de 2-(4thiazolyl)-5-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole dans 50 ml d'acide sulfurique à 98 % à 10 C. On fixe ensuite le mélange en le versant lentement dans un litre d'eau et de glace tout en agitant. Par neutralisation avec un caustique dilué, le dérivé 6-sulfo brut précipite. On purifie l'acide par dissolution sous la forme du sel d'ammonium et, par reprécipitation avec l'acide dilué, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5-isopropoxycarbonylamino- 6-sulfoxy-benzimida zole. IrE 8 Préparation du composé de départ diacylé A - On ajoute 0,11 mole d'aShydride acétique pendant 30 minutes tout en agitant convenablement à 0,1 mole de 2-(4 thiazolyl)-5(6)-amino-benzimidasole (préparé comme dans les exemples 1, 3 et 4 en utilisant le composé de départ non acylé) en suspension dans 250 ml d'eau, à 50C et sous azote. La bouillie passe lentement en solution et après une période de réaction totale de 4 heures, le produit,uréthane précipite sous une forme dense. On aJoute ensuite une solution saturée de bicarbonate de sodium afin de neutraliser l'acide chlorhydriquequi se dégage puis on laisse vieillir pendant une heure à 50C.On filtre les solides, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans de l'isopropanol chaud et on obtient le 2-(4-thiazolyl)5(6)-acétylamino-benzimidazole. B - On peut encore faire réagir le produit de l'exemple 8-A avec 0,11 mole de chloroformiate d'isopropyle de la même manière que ci-dessus, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-(N-acé tyl)-(N-isopropoxycarbonylamino)-benzimidazole. -rrMpIE 9 Hydrolyse du dérivé N-formyle (alcaline) A - On chauffe sous azote à 70-750C pendant 1/4 d'heure, une suspension de 0,1 mole de 1-formyl-2-(4-thiazolyl)-5(6) isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-A dans 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %. On filtre immédiatement le solide, on le lave à l'eau Jusqu'à ce qu'il soit exempt de produit caustique puis on le sèche à l'air. Par recristallisation dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, on obtient l'isopropyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxy carbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 250-2420C. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 9-A, excepté que le composé de départ est le 1-fermyl-2-(4 thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-E et que le réactif basique est l'hydroxyde de calcium à 5 %. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimi- dazole pur qui fond à 248-2490C. C - On procède comme décrit dsns la réaction de l'ewem ple 9-A, excepté que le composé de départ est le 1-formyl-2-(4 thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-C, et que 9e réactif basique est le bicarbonate de sodium. En appliquant les Les conditions de réaction et les memes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluoro- benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-28O0C. EXEMPLE 10 Hydrolyse du dérivé N-formyle (acide) A - On fait bouillir pendant 1/4 d'heure une solution de 0,1 mole de 1-formyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonyl aminobenzimidazole obtenu dans l'exemple 3-A dans 250 ml de méthanol bouillant contenant de l'acide chlorhydrique (1 %), puis on refroidit et on fait évaporer jusqu'à un faible volume sous pression réduite. On transforme en bouillie le résidu dans 200 ml d'eau, on ajuste le pH à 7,0 avec de l'ammoniaque concentrée, puis on récupère le solide par filtration. Par recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol (50 %3 on obtient l'isopropyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-2420C. B- On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 10-A, excepté que le composé de départ est le 1-formyl-2-(4thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-B, et que le solvant est le butanol. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-2490C. C - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 10-A, excepté que le composé de départ est le 1-formyi-2-(4-thia- zolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans ltexem- ple 3-C, que le réactif acide est de l'acide chlorhydrique à 10 %, et que le solvant est de l'eau. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6,-p-luorobanzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-800C. EXEMPLE 11 Débenzylation catalytique A - On hydrogène un mélange de 0,1 mole de 1-benzyl-2 (4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-A et de 75 ml d'acide acétique glacial, à 250C et sous une pression de 1 atmosphère, en présence de 0,25 g de catalyseur oxyde de palladium Jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration, puis on fixe le filtrat dans 250 ml d'eau et de glace. On agite la bouillie à O--50C pendant une demi-heure puis on la filtre.On lave à l'eau le gâteau solide jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide, puis on le recristallise dans une solution aqueuse de méthanol (50 0A), ce qui donne le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino- benzimidazole pur qui fond à 240-2420C. B - On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 11-A, excepté que le composé de départ estle 1-benzyl-2-(4-thia- zolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-B, que le catalyseur est du platine sur du charbon et que le solvant est 11 alcool éthylique. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les memes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl) -5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-2490C. C - On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 11-A, excepté que le composé de départ est le 1-benzyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-C, que le catalyseur est du nickel Raney et que le solvant est du méthanol. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)- 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-2800C. EXEMPLE 12 Débenzylation dans de l'ammoniac liquide A - On traite le 1-benzy1-2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropo- xycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-A (0,1 mole) avec 0,25 mole de sodium pendant une heure dans 200 ml d'ammoniac liquide. On laisse évaporer l'ammoniac, puis on fixe le résidu dans 200 ml d'eau et de glace. On acidifie légèrement le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré, on le laisse vieillir à OOC pendant une heure, puis on le filtre. On lave à l'eau le solide récupéré, on le sèche et on le recristallise dans de l'alcool isopropylique, ce qui donne le 2-(4-thiazoly1)-5t6)- isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-2420C. B - On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 12-A, excepté que le composé de départ est le 1-benzyl-2-(4 thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimiaazole obtenu dans l'exemple 6-B et que le réactif métal alcalin est le potassium. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. C - On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 12-A, excepté que le composé de départ est le 1-benzyl-2-(4 thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-C, et qu'on utilise 0,4 mole de sodium et 300 ml d'ammoniac liquide. En appliquant les mêmes conditions de -réac- tion et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl) 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-2800C. EXELPI2 13 Débenzylation de l'acide A - On chauffe à 6O0C pendant 8 heures le 1-benzyl-2-(4 thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-A-dans un mélange (3/1) d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique. On ajoute 250 ml d'eau et de glace, on ajuste le pH à 7,0 et on filtre-le solide qui précipite, on le lave à l'eau, puis on le sèche. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-iso propoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-2420C. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 13-1, excepté que le composé de départ est le 1--benzyl-2-(4-thia- zolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-B, que le réactif acide est un mélange (6/1) d'acide acétique et d'acide chlorhydrique et que la températureést maintenue à 750C. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. C - On procède comme décrit dans l'exemple 13-A,-excepté que le composé de départ est le l-benzyl-2-(4-thiazolyl)-5(6)- p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-C. En appliquant les memes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)p-fluorobenzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 279-2800C. EXEMPLE 14 Elimination du groupe sulfoxy (hydrolyse acide) On agite à 1100C pendant 4 heures une bouillie de 0,1 mole de 2-(4-thiazolyl)-5-isopropoxycarbonylamino-6-sulfoxy- benzimidazole obtenu dans l'exemple 7 dans 150 ml d'acide phosphorique à 60 %. On refroidit ensuite le mélange à 10 C et on le neutralise avec de l'hydroxyde de sodium dilué afin de précipiter l'uréthane libre. On recristallise le produit brut dans de l'isopropanol chaud eton obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6) isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 242-244 C. EtEUPIE 15 Déacylation (hydrolyse basique) On agite à 50 C pendant 30 minutes une suspension de 0,1 mole de 2-(-thiazolyl)-5(6)-(N-acétyl)-(N-isopropoxycarbonyl) amino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 8-B dans 300 ml de bicarbonate de sodium à 2 % dans une solution aqueuse d'isopropanol à 50 %. On concentre sous vide la solution, on élimine la plus grande partie de l'isopropanol, on refroidit la bouillie résul- tante à OOC, puis on la filtre pour recueillir l'uréthane brut. Par recristallisation, on obtient le 2-(4-thîazolyl-5(6)-îso- propoxycarbonylamino-benzimidazole qui fond à 242-244 C. On peut préparer les sels d'addition avec des'acides et les sels d'amines des produits des exemples en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine comme décrit cidessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que 'l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. La température s'élève lentement à 350C, et un solide se sépare rapidement. On refroidit la bouillie à OOC, on la filtre, puis on lave à l'eau le solide et on le sèche. D'autres sels peuvent être préparés de la même façon, ou bien les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d1 ions. - REVENDICATIONS w 1 - Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimida- zoles de formule dans laquelle R est un groupe 8lcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe " est en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de for mule où R est tel que précisé ci-déssus et R1, R2 et R3 sont de l'hydrogène ou des groupes capables d'être remplacés par de lthydro- gène par hydrolyse ou réduction et au moins un des groupes R1, R2 ou R3 étant un substituant autre que l'hydrogène, avec un agent d1hydrolyse -ou un agent réducteur, et on récupère les produits formés. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel le substituant R1 dans la matière de départ est un groupe formyle, un dérivé diacylé d'un groupe formyle, un groupe alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, alcanoyle, aroyle, uréthane, nitroso, acétyle, a-méthoxyméthyle, de l'acide sulfonique ou un sel d'acide sulf o- nique, et R2 et R3 sont de l'hydrogène, la réaction étant effectuée par mise en contact de la matière de départ avec une base. 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel la base est choisie parmiîes carbonates de métaux.alcalins, les bicarbonates de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, l'hydroxyde d'ammonium, les carbonates de métaux alcalino-terreux, les hydrures de métaux alcalins et les bases organiques. 4 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant choisi parmi l'eau, les alcools et les mélanges d'eau et d'alcools et les hydrocarbures aromatiques. 5 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel la concentration de la base présente est comprise entre 1 et 25 %. 6 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre la température ambiante environ et 100C environ. 7 - Procédé selon la' revendication 1, dans lequel le substituant R1 dans le composé de départ est un groupe formyle, un dérivé diacylé du groupe formyle, un groupe alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, alcanoyle, aroyle, uréthane, a-méthoxyméthyle, benzyle, un acétal, un acide sulfonique ou un de ses sels, et on effectue la réaction en mettant en contact le composé de départ avec un acide. 8 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'acide est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique et un acide organique. 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel on met en oeuvre le procédé en mettant le composé de départ en contact avec une solution aqueuse de l'acide dans un milieu choisi parmi l'eau, les alcools et les mélanges d'alcools et d'eau, à une température comprise entre environ 59 et 1500C. 10 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel le groupe R1 dans le composé de départ est un groupe benzyle, amino, halogène, hydroxy, diazonium, un ester phosphate,ou un groupe arylsulfonyloxy, et R2 et R3 sont de l'hydrogène, et on effectue la réaction en mettant en contact le composé de départ avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur. 11 - Procédé selon la revendication 10, dans lequel le catalyseur est du platine, du palladium, un sel de palladium, un sel de platine, du rhodium, du nickel Raney, du cobalt Raney, ou du cuivre Raney. 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel on conduit la réaction en présence d'un solvant choisi parmi l'acide acétique, les alcools et les mélanges d'alcools et d'eau. 13 - Procédé selon la revendicaion 12, dans lequel on effectue la réaction sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 10 atmosphères et à une température comprise entre 5 et 1000C. 14 - Procédé selon la revendication 10, dans lequel R1 est le groupe benzyle, et R2 et R3 sont de l'hydrogène et la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur en oxyde de palladium dans de l'acide acétique comme solvant. 15 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe benzyle et R2 et R3 sont de l'hydrogène, et la réaction est effectuée par mise en contact du composé de départ avec un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide. 16 - Procédé selon la revendication 15, dans lequel le métal alcalin est du sodium, du potassium ou du lithium. 17 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R2 est le groupe sulfoxy (-SO3H) et R1 et R3 sont de l'hydrogène, et la réaction est effectuée par réaction avec une solution à 4070 % d'un acide minéral à une température comprise entre environ 90 et 1250C. 18 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R3 est un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle, et R1 et R2 sont de l'hydrogène, et la réaction est effectuée par mise en contact des composés de départ avec une solution à 1 - 5 % d'une base minérale à une température comprise entre environ 40 et 750C.