Brevet FR2034567A1 — publié le 19701211

L'invention concerne de nouveaux dérivés de triazole. Elle concerne aussi un procédé pour la préparation de composés de ce genre. Selon une caractéristique de l'invention, on propose de nouveaux dérivés de triazole répondant à la formule générale dans laquelle "Alk" représente un groupe alcoyle contenant 1-5 atomes de carbone et l'un des substituants R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et ltautre, un groupe répondant à la formule générale dans laquelle I est un atome de chlore ou de brome en position m ou p. Des composés de structure similaire mais dans lesquels R2 représente toujours un atome d'hydrogène et I un atome d'hydrogène, un groupe p-nitro, p-bromo, p-méthoxy, p-carbétoxy ou p-sulfonyle sont connus dans la littérature (J0 Chem. Soc. 1953 page 3820 ; Ber. 93, 2001/1960/). Mais ces composés connus présentent un effet antipyrétique (J. Pharm. 22, 312/1941/) et le dérivé p-sulfonyle présente un effet bactériostatique (Bull. Soc. Chim. Fr., 1952, page 719)o Voici des représentants appropriés des composés de formule I : 5-(m-fluorophényl)-5-aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle 5-(fluoranilinotriazole-4-carboxylate d'éthyle ; 1-(p-fluorophényl)-5-aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle 5-(p-fluoranilino)-triazole-4-carboxxylate d'éthyle ; 1-(m-chlorophényl)-5-aminotriazole-4-carboxylate d' 5-(m-chloranilino)-triazole-4-carboxylate d'éthyle ; 1-(p-chlorophényl)-5-aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle 5-(p-chloranilino)-triazole-4-carboxylate d'éthyle. On peut avantageusement préparer les composés nouveaux selon l'invention en faisant réagir un cyanoacétate d'alcoyle répondant à la formule N = C - O2 - COOAlk (III) dans laquelle "Alk" répond à la définition déjà donnée sur une halogénophénylazide répondant à la formule : dans laquelle I répond à la définition déjà donnée, après quoi, si le produit est un halogénophényl-5-amino-1,2,3-triazole- carboxylate d'alcoyle dans lequel R représente un atome dhy- drogène, on soumet si on le désire cet ester à un réarrangement de Dimroth (Ann. 335, 1, /1904/ ; 364, 183/1909/ ; 459, 44/ 1927/)o Les composés de formule III et IV sont de préférence mis à réagir à une température comprise entre -1.0 et +40 C. Le réarrangement de Dimroth s'effectue de préférence dans la pyridine, à l'ébullition. Les composés nouveaux de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses0 Ils ont une activité antihelmintique qui est spécialement prononcée dans le cas de 1' Encytraeus albidus et du Tubifex rivulorum. L'effet antihelmintique de certains composés selon l'invention est indiqué au Tableau lo L'activité vermicide a été étudiée in vitro par la méthode Oelkers. TABLEAU 1 Désignation du composé Concentration vermicide minimale pour 24 heures, mg % 1) 1-(m-chlorophényl)-5-amino- Enchytraeus Tubifex 1,2,3-triazole-4-carborylate albidus rivulorum d'6thyle 3,5-1,7 31-15,5 2) 5-(n-chloranilino)-1,2,3-triazole-4-carboxylate d'éthyle 1,7 1,7-0,8 3) 5-(p-chloranilino)-1,2,3-triazole-4-carboxylate d'éthyle 3,5-1,7 3,5-1,7 4) 5-(m-fluoranilino)-1,2,3-tria zols-4-carboxylate d'éthyle 3,5 3,5-1,7 5) 5-(p-fluoranilino)-1,2,3-triazole-4-carboxylate d'éthyle 7,5-3,5 3,5 6) chlorhydrate de 1-di6thylami no6thylamino-4-méthyl-thioxanthone 7,5-3,5 6,2-3,1 (*) (*)Composé doué d'excellentes propriétés antihelmintique, uti lise aux fins de comparaison Les composés N0 2 à 5 présentent aussi un bon effet anthelmintique dans le cas du Candida utilise Selon une autre caractéristique àe l'invention, on propose des compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé de formule I, mélangé à des véhicules et/ou excipients pharmaceutiques appropriés. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être solides, par exemple sous forme de tablettes, pilules, comprimés dragéifiés, suppositoires, capsules ou bien liquides, par exemple sous forme de solutions, suspensions, émulsions ou préparations injectables. Les compositions peuvent convenir à ladministra- tion buccale, rectale ou parentérale0 Les véhicules peuvent être des substances organiques ou minérales usuelles telles que l'amidon le stéarate de magnésium, le talc, la stéarine, l'eau, les polyalcoylèneglycols, le carbonate de magnésium etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que des émulsifiants, stabilisants, agents de désagrégation et mouillants etc... La préparation peut contenir aussi, outre le composé de formule I, d'autres composés thérapeutiquement actifs0 On peut préparer les compositions pharmaceutiques de l'invention par des procédés usuels en eux-mtmes connus dans l'industrie pharmaceutiques en mélangeant l'ingrédient actif à des véhicules et/ou excipients pharmaceutiques appropriés, solides ou liquides, organiques ou minéraux et, si on le désire, à d'autres composés thérapeutiquement actifs. La dose journalière des composés selon l'invention pour les adultes est de 60-400 mg. L'invention est mieux illustrée par les exemples suivants qui ne sont pas limitatifs. EXEMPLE 1 On dissout 12,6 g (90 moles) de méta-fluorophénylazide et 10,3 g (90 moles) de cyanoacétate d'éthyle dans 90 ml dé- thanol absolu et dans un baXbn muni d'un agitateur et d'un tube contenant du chlorure de calcium destiné à éliminer l'humidité de l'air, on introduit goutte à goutte une solution d'éthoxyde de sodium préparée à partir de 2,4 g (0,1 atome-gramme) de sodium et 90 ml d'éthanol absolu tout en maintenant la température en-dessous de 1000 par un refroidissement extérieur. Une fois l'addition terminée, on cesse le refroidissement et on agite le mélange une heure de plus à la température ambiante0 Ensuite, on verse le mélange dans 1500 il d'eau glacée. On filtre à la trompe les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche, De cette manière, on obtient 13,5 g (58%) de 5-(m-fluorophényl)-5-aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 123-126 C. Après recristallisation par 220 ml de benzène, on obtient-des cristaux incolores pesant 11,7 g (52%) et ayant un point de fusion de 128-130 C. EXEMPLE 2 On dissout 8,0 g (32 moles) de 1-(m-fluorophényl)-5- aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle dans 24 ml da pyridine absolue et on fait bouillir la solution au reflux péndant 3 heures, puis on la verse dans 300 ml d'eau glacée. On filtre à la trompe le précipité cristallin blanc, on le lave à l'eau froide et on le sèche. On obtient ainsi 7,2 g (90%). de 5-(mfluoranilino)-triazole-4-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 135-1400C. Après recristallisation par l'acide acétique à 50%, on obtient 5,6 g (75%) de produit ayant un point de fusion de 139-141 C. Analyse pour C11H11FN4O2 (250,241) calculée, % : Z 7,59 ; N 22,39. effective, % : Z 7,50 ; N 22,52. EXEMPLE 3 On dissout 13,7 g (0,1 mole) de p-fluorophénylazide et 11,3 g (0,1 mole) de cyanoacétate d'éthyle dans 100 il d'éthanol absolu et dans un ballon muni d'un agitateur et d'un tube contenant du chlorure de calcium pour éliminer l'humidité de l'air, on introduit goutte à goutte une solution dléthoxyde de sodium préparée à partir de 2,3 g (0,1 atome-gramme) de sodium et 50 ml d'éthanol absolu tout on maintenant la température endessous de 100C par refroidissement extérieur. Après la fin de l'addition, on cesse de refroidir et on agite le mélange une heure de plus à la température ambiante puis on le verse dans 1500 ml d'eau. On filtre à la trompe les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche.On obtient ainsi 18,1 g (71%) de 1-(p-fluorophényl)-5-aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 135-1370C. Après recristallisation par 500 ml de benzène, on obtient 15s0 g (62%) de cristaux ayant un point de fusion de 139 C. Analyse pour C11H11FN4O2 (250,241) calculée, % : F 7,59 ; N 22,9 effective, P : F 7,65 ; N 22,09. EXEMPLE 4 On dissout 8,0 g (32 moles) de 1-(p-fluorophényl)-5- aminotriazole-4-carborylate d'éthyle dans 24 ml de pyridine absolue On fait bouillir la solution pendant 8 heures au reflux puis on la verse dans 300 ml d'eau glacée. On filtre à la trompe le précipité cristallin formé, on le lave à l'eau froide et on le sèche. On obtient ainsi 6,4 g (80%) de 5-(p-fluoranilino)- triazole-4-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 139-140 C. Après recristallisation par 65 ml d'acide acétique à 50%, on obtient 5,4 g (68%) de produit ayant un point de fu sion-de 1410C. Analyse pour C11H11FN4O2 (250, 241) calculée, % : F 7,59 ; N 22,39 ; effective, % : F 7,45 ; N 22,48. EXEMPLE 5 On dissout 15,3 g (0,1 mole) de m-chlorophénylazide et 11,3 g (0,1 mole) de cyanoacétate d'éthyle dans 100 mi d'étha- nol absolu et, dans un ballon muni d'un agitateur et d'un tube contenant du chlorure de calcium pour éliminer l'humidité de l'air, on introduit goutte à goutte une solution d'éthoiyde de sodium préparée à partir de 2,4 g (0,1 atome-gramme) de sodium et 50 ml d'éthanol absolu tout en maintenant la température endessous de 10 C par refroidissement extérieur. Une fois l'addi- tion terminée; on cesse le refroidissement, on agite le mélange 2 heures de plus à la température ambiante puis on le verse dans 1500 ml d'eau glacée.On filtre à la trompe les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche. De cette manière, on obtient 21,2 g (80%) de 1-(m-chlorophényl)-5-amino- triazole-4-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 133-135 C. Après recristallisation par 400 ml de benzène, on obtient 17,2 g (64%) d'aiguilles cristallines incolores ayant un point de fusion-de 139-140 C. Analyse pour C11H11CIN4O2 (266, 698) calculée, % : Cl 13,29 ; N 21,01 effective, % : Cl 13,32 ; N 20,86. EXEMPLE 6 On dissout 7,0 g de 1-9m-chlorophényl)-5-aminotriazole- 4-carboxylate d'éthyle dans 21 ml de pyridine absolue. On fait bouillir la solution pendant 3 heures au reflux puis on la verse dans 250 ml d'eu glacée0 On filtre à la trompe les cristaux blancs obtenus, on les lave à l'eau froide et on les sè cheO De cette manière on obtient 6,8 g (97%) de 5-(m-chlorani- lino)-triazole-4-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 154-1560C. Après recristallisation par 250 ml d'acide acétique, on obtient 5,1 g (73%) de produit ayant un point de fusion de 159-1600C. Analyse pour G11H11ClE402 (266, 698) calculée, % s Cl 13,29 ; N 21,01 effective, % : Cl 13,98 ; N 18,41. EXEMPE 7 on dissout 15,4 g (0,1 mole0 de p-chlorophénylazide et 11,3 g (0,1 mole) de cyanoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol absolu et dans un ballon muni d'un agitateur et d'un tube rempli de chlorure de calcium pour éliminer l'humidité de l'air, on introduit goutte à goutte une solution d'éthoxyde de sodium préparée à partir de 2,4 g (0,1 atome-gramme) de sodium et 50 ml d'éthanol tout en maintenant la température en-dessous de 10 C par refroidissement extérieur. Après avoir terminé l'addition et avoir cessé le refroidissement, on agite le mélange une heure de plus à la température ambiante puis on le verse dans 1500 ni d'eau glacée. On filtre à la trompe les crisfaux précipités, on les lave à l'veau froide et on les sèche.On obtient ainsi 20,8 g (78%) de 1-(p-chlorophényl)-5- aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 165-1670Co Après recristallisation par 2000 mi de benzène, on obtient 18,7 g (70%) de cristaux incolores. Analyse pour C11H11ClN4O2 (266,698) calculée, % : Cl 13,29 ; N 21,01 effective, % : Cl 13,44 ; N 28,80. EXEMPLE 8 On dissout 8,0 g (30 moles) de 1-(p-chlorophényl)-5- axinotriazole-4-carboxylate d'éthyle dans 24 ml de pyridine absolue, On fait bouillir au reflux pendant 8 heures puis on verse dans 30Q ml d'eau glacée. On filtre à la trompe les cristaux blancs séparés, on les lave à l'eau froide et on les sèche. On obtient ainsi 7,0 g (87,5%) de 5-(p-chloranilino) triazole-4-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 157-158 C. Après recristallisation par 350 mi d'acide acétique à 50%, on obtient 6,4 g (80%) de produit ayant un point de fusion de 162 C. Analyse pour C11H11ClN4O2 (266, 698) calculée, % : Cl 13,29 ; N 21,01 effective, % : Cl 13,43 ; N 20,62. REVENDICATIONS 1) Composés nouveaux répondant à la formule générale dans laquelle "Alk" représente un groupe alcoyle de 1-5 atomes de carbone, l'un des substituants R1 et R2 représente un atome d1hydrogène et l'autre un groupe répondant à la formule généralle dans laquelle i est un atome de chlore ou de brome en position méta ou para, 2) 5-(m-fluorophényl)-5-aminotriazole-4-carborylate d'éthyle, 5-(m-fluoranilino)-triazole-4-carboxylate d'éthyle, 1-(p-fluorophényl)-5-aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle, 5-(p-fluoranilino)-triazole-4-carboxylate d'éthyle, 1-(m-chlorophényl)-5-aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle, 5-(m-chloranilino)-triazole-4-carboxylate d'éthyle, 1-(p-chlorophényl)5-aminotriazole-4-carboxylate d'éthyle, 5-(p-chloranilino)triazole-4-carboxylate d'éthyle. 3) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un cyanoacétate d'alcoyle répondant à la formule N = C - CH2 - 000Alk (III) sur une halogénophénylazide répondant à la formule et que, si le produit est un halogénophényl-5-amino-1,2,3-tria- zole-4-carboxylate d'alcoyle dans lequel R1 est un atome d'hy drogène, on soumet cet ester si on le désire à un réarrangement de Dimroth. 4) Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction entre les composés III et IV dans un milieu alcoolique à une température comprise entre -0 et +400C. 5) Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que lton conduit le réarrangement de Dimroth à l'ébulli- tion dans un milieu contenant de la pyridine. 6) Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles comprennent comme ingrédient actif au moins un composé selon lu revendication 1, mélangé à des véhicules et/ou excipients pharmaceutiques solides ou liquides appropriés. 7) Compositions selon la revendication 6, caractérisées par le fait qu'elles sont sous la forme de tablettes, pilules, comprimés dragéifiés, suppositoires, capsules, sdiitions, émulsions, suspensions ou préparations injectables. 8) Compositions selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en outre au moins un autre composé thérapeutiquement actif. 9) Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé par le fait que l'on mélange un ou plusieurs composés selon la revendication 1 et facultativement d'autres composés thérapeu*ique- ment actifs à des véhicules et/ou excipients pharmaceutiques appropriés, solides ou liquides, organiques ou minéraux