Brevet FR2036811A1 — publié le 19701231

La présente invention a pour objet un- procédé de préparation de 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale I (voir annexe) dans laquelle n désigne un nombre 1 ou 2, R1 désigne un système cyclique, aromatique ou hétérocyclique, tel que le reste phényle, pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou furyle, qui eut être substitué par les restes R3 et R4, identiques ou différents, qui peuvent désigner un atome dîbydrogène ou d'halogène, un groupe allyle, alkoxy, hydroxy, carboxy, nitro, cyanogène ou amine primaire, secondaire ou tertiaire, tandis que R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et, lorsque R1 désigne un reste phényle, R2 un atome d'-ydrogène ou un groupe méthyle et R3 et R4 désignent des atomes d'hydrogène, n ne désigne alors que le nombre 2, de meme que lorsque R1 désigne un reste phényle1 R2 et R3 un atome d'hydrogène et R4 un atome de chlore en position para, n ne désigne que le nombre 2, et des sels de celles-ci avec des acides organiques ou inorvaniaues physiologiquement tolérables. les nouvelles 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isonllinoléines substituées en position 1 de la formule générale I et les sels de celles-ci conformes à l'invention sont des substances thérapeutiquement efficaces. Elles servent plus particulièrement d'inhibiteurs de plusieurs fonctions des thrombocytes, telles que l'adhésion, l'agslomération, la contraction et la mise en liberté d'amines biogènes à partir de cellules accumulatrices d'amines. Au cours des dernières années, la fonction physiologique et pathologique des plaquettes sanguines ou thrombocytes pendant les phénomènes d'hémostase et de thrombose a été élucidée. Elle est basée sur les capacités des thrombocytes d'adhérer au dothélium vasculaire, de s'agglomérer et de modifier leur structure ainsi que de mettre en liberté des facteurs de coagulation et d'autres substances biologiquement actives (Markwardt, F. "3e l'influence exercée sur la thrombogénèse par le blocus médicamenteux de la fonction des thrombocytes", Dtsch. Ges. Wesen 22, 923, 1967).- Ces phénomènes amorcent aussi bien la formation du bouchon émostatique que celle du thrombus intravasculaire blanc. l'effet des substances anticoagalantes, utilisées jusqu'à présent dans la nro-^hylaxie des thromboses, est bsé sur l'intervention dans les phénomènes consécutifs de coagulation qli agissent sur la fcrmation de n fibrine. Ces substances ne sont pas antes empêcher la phase initiale de la formation du thrombus qui est déclenchée par les thrombocytes. Au cours de ses recherches sur l'influence médicamenteuse exercée sur la fonction des plaquettes, Markwardt a trouvé que l'alcaloïde de l'opium, la papavérine, connue depuis longtemps comme moyen spasmolitique, peut inhiber plusieurs fonctions des plaquettes (Markwardt F., Barthel, Ni., Glusa, E. et Hoffmann, A. "Recherches sur l'influence de la papavérine sur les réactions des piquettes sanguines"; Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak.. 257, 420, 1967. blêmes auteurs: "L'influence de la papavérine sur les fonctions des plaquettes sanguines". Experentia (Basel) 22, 578, 1966). Ce produit pharmaceutique n'est cependant pas approprié à l'a---lication comme facteur antithrombose, car les doses élevées de papavérine nécessaires à l'inhibition des fonctions des thrombocytes, ainsi que d'autres propriétés pharmacodynamiques de la papavérine (produisant des effets spasmolitiques vasodilatants qui mènent 3 l'hypotonie en interdisent l'anplication thérapeutique dans la pronhylaxie de la thrombose. -ar contre, la substance qu'on peut obtenir selon la présente invention produit des effets inhibiteurs des fonctions des thrombocytes, qui dépassent de loin ceux de la papavérine et ne présentent pas les effets pharmacodynamiques gênants propres à la papavérine et à d'autres dérivés de la papavérine. Avec ces substances, on réussit à produire in vitro et in vivo l'état recherché d'une thrombosthénie réversible médicamenteuse. C'est pourquoi cette substance, conforme à l'invention, est particulièrement propre à être utilisée dans la prophylaxie des thromboses, car elle empêche déjà la phase initiale de la formation de thrombus. Conformément Î la présente invention, les nouveaux composés de la formule générale I peuvent être préparés de diverses manières. Ainsi par exemple, on peut cycliser des composés de la formule générale II dans laquelle n, R1 et R2 ont la signification indiquée, en présence de substances qui ont fait leurs preuves dans la synthèse de Biscler-Napieralski, telles que l'oxychlorure de phosphore ou le pentoxyde de phosphore comme agents de condensation. Cette cyclisation est de préférence effectuée dans dns diluants tels que le benzène, le toluène, le xylène ou d'autres hydrocarbures, le chloroforme, le nitrobenzène et d'autres solvants inertes exempts.d'eau, tout en chauffant pendant plusieurs heures, éven tellement Jusqu'au point d'ébullition du diluant. L'opération est effectuée d'une manière connue: après l'élimination du solvant, soit en traitant le résidu avec de l'eau et en mettant en liberté la base, soit en soumettant à des opérations de purification les sels qu'on obtient directement lors de la réaction de cyclisation. On peut également préparer les composés de la formule générale I par la cyclisation des produits de la formule générale III dans laquelle n, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et i désigne un reste allyle ou phényle. (A. BROSSI et coll., Helv. chim. Acta 42, 1459, 1960). Pour effectuer la cyclisation, on dissout les composés de la formule générale III dans des solvants tels que l'acide acétique glacial ou le dioxane et, après avoir ajouté des acides minéraux aqueux tels que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, on chauffe le mélange. Dans la mesure où les sels minéraux correspondants des composés de la formule générale I ne cristallisent pas immédiatement au cours du refroidissement, on sépare les sels, après avoir éliminé l'acide en excès et le solvant, et on procède à leur purification en tant que tels ou, si nécessaire, passant par leur base libre. les composés de la formule générale I peuvent également être préparés par des voies décrites par Tora-Tamayo et coll. pour d'autres produits (C.A. 54, 22644h, 1960; C.A. 50, 3445b, 1956; C.A. 50, 7805f, 1956; Chem. Ber. 94, 199, 1961; Chem. Ber. 93, 289, 1960). En tant que produits de départ pour ces procédés de préparation, on utilise des dérivés de styrène substitués de la formule générale IV dans laauelle R2 a la signification déjà indiquée. On fait réagir ces composés en mélange avec des nitriles de la formule générale V, avec de l'acide sulfurique concentré, pendant plusieurs heures à la température ambiante et on chauffe ensuite le mélange à des températures de 80 à 1500 C. Après refroidissement jusqu la température ambiante, on alcalinise le mélange réactionnel et on soumet l'huile séparée à l'extraction avec des solvants organiques tels que l'éther, le chloroforme, le benzène ou le toluène. les composés de la formule générale I, obtenus à partir de ces extraits, peuvent être purifiés soit en tant que base, soit.en passant par des sels correspondants tels que chlorhydrate, picrates ou tartrates. Lors de la transformation avec des dérivés de styrène de la formule générale IV, on peut également utiliser comme produits de départ, au lieu de nitriles de la formule générale V, des carbamides de la formule générale VI ou des oximes de la formule générale VII. On chauffe pendant plusieurs heures à des températures de 70 à 1500 C les composés de la formule générale IV dissous dans des hydrocarbures aromatiques tels que benzène ou toluène avec des quantités équimoléculaires ou excédentaires des composés de formules générales VI ou VII, en présence d'agents de condensation tels que P0Cl3. Après la décomposition du POLI3 excédentaire avec de l'eau glacée et l'alcalinisation du mélange réactionnel, on extrait les composés de la formule générale I avec des solvants organique s et on les purifie en les faisant passer éventuellement sur des sels appropriés. On peut, enfin, également utiliser comme produits de départ, pour la préparation des composés de la formule générale I, des halogénures de P -phényl-éthyle substitués de la formule générale VIII dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et 91 désigne un atome de chlore ou de brome. Selon la présente invention, on met en contact, à la température ambiante, des composés de la formule générale VIII avec un complexe constitué par un nitrile de la formule générale V, dans laquelle R1, R2, n et Bal ont la signification déjà indiquée, et par AlOi3 ou SnCl4 et on effectue la cyclisation donnant naissance à des composés de la formule générale I, en chauffant le mélange réactionnel pendant plusieurs heures à des températures de 80 à 1500 C.Après l'achèvement de la réaction et le refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel est alcalinisé et soumis à l'extraction avec des solvants organiques. La séparation et la purification des composés de la formule générale I ainsi obtenues s'effectuent de manièrecourante. Dans le cas où R3 ou R4 désigne un groupe amine primaire, il est recommandé de protéger le groupe amine des produits de départ correspondants, au cours de la synthèse, par exemple par acylation. De même, au cours de la synthèse des composés de la formule générale I ou R3 ou R4 désigne un groupe carboxyle, on peut protéger le groupe carboxyle dans les produits de départ, par exemple par estérification. les composés de la formule I peuvent être soit recristallisés dans des solvants appropriés tels que par exemple l'éther, l'acétate d'éthyle, l'alcool ou l'isopropanol, soit être transformés, sans purification, avec des acides, en sels correspondants. La transformation des bases de la formule générale I en leurs sels, est effectuée de manière connue en dissolvant la base dans des solvants organiques tels que alcools, éthers ou hydrocarbures et l'addition de I'acide utilisé. En tant qu'acides, on peut utiliser tous les acides organiques ou inorganiques physiologiquement tolérables tels que les acides halogène-hydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malonique, adipique, fumarique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique et autres. La mise en oeuvre de l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs ci-après: Exemple 1 On dissout en chauffant 10 g de para-chlorocinnamoyl-N- Lî'- (3", 4"-diméthoxyphényl)-propyl-(2')J-amide [ point de fusion 150 à 1520 C, préparé à partir du chlorure d'acide para-chlorocinnamique et de la 1-(3', 4'-diméthoxyphényl)-propyl-(2)-amine] dans 120 ml de benzène. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 8 ml d'oxychlorure de phosphore et on fait bouillir pendant 4 heures sous reflux. Au cours de la réaction et du repos pendant la nuit, se dépose un produit cristallin orange. On décante la solution qui surnage, on la lave à 4 reprises avec chaaue fois 30 ml d'eau et on ajoute l'eau de lavage au produit cristallin. On chauffe ce mélange sur un bain-marie en ébullition, on règle avec du carbonate de sodium saturé à un pH = 9 et on le soumet à l'extraction avec du benzène. les extraits sont séchés et le solvant est éliminé par distillation. Le résidu cristallise au cours du refroidissement. On obtient 7 g (72,7 % du rendement théorique) de 1 -(4 '-chlorostyryl)-3-méthyl-6 ,7-diméthoxy-3 , 4--dihydro- isoquinoléine qui fond entre 114 et 1180 C. Après sa recristallisation dans l'éther, la substance fond entre 117 et 1190 C. Analyse pour C20H20ClN02 Calculé: C = 70,27 % Trouvé: C = 70, 10 % H = 5,89 % H = 6, 06 % Cl = 10,38 % Cl = 10, 43 % N = 4,10 % N = 4, 30 % Par la dissolution de la substance dans-l'éther ou dans le benzène et par l'addition d'acide chlorhydrique alcoolique ou l'introduction de gaz chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate correspondant qui, recristallisé dans l'alcool, fond entre 210 et 2130C. Exemple 2 A une solution de 10 g de fur cryl-N-t1'-(3",4"-diméthoxy- phényl)-propyl-(2')]-amide [point de-fusion 105 à1070 C; préparé à partir de chlorure de furyl-acryle et de 1-(3',4'-diméthoxy- phényl)-propyl-(2)-amine] dans 120 ml-de-toluène, on ajoute à la température d'ébullition 8 ml d'oxychlorure de phosphore et on fait bouillir pendant 4 heures sous reflux. Après l'avoir laissé reposer la nuit, on décante la solution d'avec un produit semi-solide jaune verdâtre et on secoue à trois reprises avec chaque fois 30 ml d'eau. On dissout le produit semi-solide, en chauffant, dans l'eau de lavage, on alcalinise la solution avec du carbonate de soude et on la soumet à plusieurs extractions avec du benzène.Après séchage, on élimine le solvant des extraits réunis, par aistillation, on redissout le résidu dans 20 ml d'alcool absolu, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et on fait précipiter le chlorhydrate avec de l'éther. On sépare alors les cristaux par filtration sous vide, on les lave à l'éther et on les sèche. Pour les purifier, on les recristallise à deux reprises dans l'eau. On obtient 5,5 g (52 % du rendement théorique de trihydrate de chlorhydrate de 1-[furyl-(2')-vinylène]-5-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4- dihydro-isoquinoléine) qui fond entre 76 et 809 C. Analyse pour C18H20ClN03.3H2O Calculé: C = 55,59 % Trouvé: C = 55,12 % H = 6,75 % H = 6,62 % Cl = 9,14 % Cl = 9,01 % N = 3,61 %. N = 3,59 % Par recristallisation à deux reprises dans l'isopropanol, on transforme le trihydrate en monohydrate- correspondant qui fond entre 147 et 1520 C. Analyse pour C18H20ClNO3.H2O Calculé: C = 61,43 i0 Trouvé: C = 61,24 Vo H = 6,30 % H = 6,85 % N = 9,98 ss N = 3,99 % Exemple 3 On ehauffe-pendant une heure, tout en agitant, à une tempé rature de bain de 1300 C, 4,1 g de 3,4-diméthoxystyryl-2'-(2"-acé- tylamino-ét-hyl)-4',5'-diméthoxyphényl-cétone Point de fusion 150 à 151,50 C; préparé à partir de 2-(2'-acétylamino-éthyl)-4,5- diméthoxy-acétophénone et d'aldéhyde vératrique] avec 2 ml d'acide acétique glacial et 15 ml d'acide chlorhydrique à 20 %.Au cours du refroidissement, un produit vert foncé se dépose, qui, traité par l'acide chlorhydrique alcoolique à chaud, se transforme en une substance orange qui fond, en se décomposant, entre 164 et 1700 C. Après sa recristallisation à deux reprises dans l'alcool à 96 %, la substance prend une coloration jaune (point de fusion 155 à 1590 C avec décomposition). Après recristallisation dans du n-butanol, on obtient finalement 1 g (24,2 ss du rendement théorique) de sesqui-hydrate de 1-(3',4' -diméthoxystyryl)-6 ,7-diméthorry-3,4- dihydro-isoquinoléine orange qui fond en se décomposant entre 161 et 1660 C. Analyse pour C21H24ClN04.1,5H20 Calculé: C = 60,50 Vo Trouvé: C = 60,37o H = 6,53 % H = 6,38 ffi Cl = 8,50 % Cl = 8,62 % N = 3,36 % N = 3,30 Vo Exemple 4 De manière analogue à celle de l'exemple 3, on obtient, à partir de la 3-,4-diméthoxystyryl-2'-(2"-acétylaminopropyl)-4',5'- diméthoxyphényl-cétone (point de fusion 169 à 1720 C; préparée à partir de la 2-(2 '-acétylaminopropyl)-4 , 5-diméthoxy-acétophénone et d'aldéhyde vératrique], en la traitant avec l'acide acétique glacial et l'acide chlorhydrique, l'hydrate du chlorhydrate de 1-(3',4'-diméthoxystyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-iso- quinoléine qui fond (avec décomposition) entre 190 et 1930 C. Exemple 5 De manière analogue à celle de l'exemple 3, on prépare à partir de la para-carboxystyryl-2'-(2"-acétylaminopropyl)-4',5'- diméthoxyphényl)-4'-5'-diméthoxyP-hénylcétone [qu'on prépare à partir de la 2- (2' -acétylaminopropyl)-4 , 5-diméthoxy-acétophénone et d'aldéhyde-acide téréphtalique] l'hydrate du chlorhydrate de la 1-(4'-carboxystyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquino- léine qui fond entre 230 et 2350 C en se décomposant. Exemple 6 On obtient, de manière analogue à celle de l'exemple 3 le semi-hydrate du chlorhydrate de 1(4' -méthylstyryl)-3-méthyl-6 ,7- diméthoxy-#4-dihydro-isoquinoléine qui fond entre 202 et 2050 C en se décomposant, à partir de la 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5diméthoxyphényl-para-méthylstyryl-cétone [qui fond entre 171 et 1740 C et qu'on prépare à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5diméthoxy-acétophénone et de para-toluyl-aldéhydi Exemple 7 On chauffe sur un bain d'huile jusqu'à la dissolution 10 g de para-chlorostyryl-2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxyphényl- cétone Point de fusion 210 à 2130 G;;pre'parée à partir de la 2-(2 '-acétylaminopropyl)-4 ,5-diméthoxy-acétophénone et de para chlorobenzaldéhyde] avec 13 ml d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite 75 ml d'acide chlorhydrique dilué à 1 : .1 et on fait bouillir le mélange pendant 2 heures sous reflux. Après l'avoir laissé au repos pendant la nuit au réfrigérateur, on sépare les cristaux orange par filtration sous vide, on les lave avec de l'eau et on les sèche. On fait bouillir le produit avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on recristallise la partie non dissoute dans l'alcool absolu. On obtient 5,5 g (58,4 % du rendement théorique) de chlorhydrate de 1,4'-chlorostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dShydro- isoquinoléine qui fond entre 210 et 2130 C. Analyse pour C20H21Cl2N02 Calculé: C = 63,49 Vo Trouvé: C = 63,00 % H = 5,60 % H = 5,70 % N = 3,71 % N = 3,70 % Par la dissolution du chlorhydrate dans l'eau, par l'alcalinisation de la solution avec une solution 3-normale d'hydroxyde de sodium, l'extraction consécutive avec du benzène et l'élimination du solvant par distillation, on obtient la base libre correspondante qui fond entre 117 et 1190 C, déjà décrite dans l'exemple 1. Exemple 8 De manière analogue à celle de l'exemple 7, on obtient, en traitant la para-bromostyryl-?-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoKy- phényl-cétone point de fusion 212 à 2160 C; qu'on obtient à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxy-acétophénoDe et de parabromo-benzaldéhyde] avec un acide minéral, avec un rendement de 56 Vo, le chlorhydrate de 1-(4'-bromostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydro-isoquinoléine qui, après sa recristallisation dans l'isopropanol, fond entre 214 et 2180 C (en se décomposant). Exemple 9 A partir de 1' ortho-chlorostyryl-2 (2' -acétylaminopropyl)- 4,5-diméthoxyphényl-cétone [qui fond entre 184 et 1870 C et qui peut être préparée à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxy-acétophénone et de 1,4 g d'ortho-chlorobenzaldéhyde] on obtient, de manière analogue à celle de l'exemple 7, le chlorhydrate de 1-(2'-chlorostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoqui- noléine. La substance peut être recristallisée dans l'isopropanol ou dans le butanol. Elle fond entre 194 et 1960 C (en se décomposant). Exemple 10 De manière analogue à celle de 11 exemple 7, on prépare l'hydrate de chlorhydrate de 1-(2',4'-dichlorostyryl)-3-méthyl-6,7- diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine qui, recristallisée dans l'isopropanol, fond entre 182 et 1840 C en se décomposant.Comme produit de départ, on utilise la 2,4-dichlorostyryl)-2'-(2"-acétylamino propyl)-4',5'-diméthoxyphényl-cétone [qui fond entre 192 et 1960 C et qu'on prépare à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxy acétophénone et de 2,4-dichlorobenzaldéhyde.] Exemple 11 La 2,6-dichlorostyryl-2-(2"-acétylaminopropyl)-4',5'-diméthoxyphényl-cétone [qui fond entre 202 et 2050 C, préparée à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxy-acétophénone et de 2,6dichlorobenzaldéhyde] est transformée, de manière analogue à celle de l'exemple 7, en sesqui-hydrate de chlorhydrate de 1-(2',6' dichlorostyryl)-3-méthyl-6 ,7-diméthoxy-3 , 4-dihydro-isoquinoléine qu, recristallisée dans l'acétone, fond entre 118 et 1230 C. Exemple 12 On dissout, tout en agitant, à 1000 C dans 6,4 ml d'acide acétique glacial, 7 g de 4 phénylbutadiène-(1,3)-yl-(1)-21-(2"- acétylaminopropyl)-4',5'-diméthoxyphényl-cétone [point de fusion 176 à 1790 C, préparée à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5diméthoxy-acétophénone et d'aldéhyde cinnamique]. On ajoute ensuite 52 ml d'acide chlorhydrique à 20 fQ et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 140-1500 C. Après l'avoir refroidi à la température ambiante, on soumet le mélange réactionnel, à trois reprises, à l'extraction avec du chloroforme. Les extraits réunis sont séchés et le solvant est éliminé par distillation sous vide. le résidu est lors digéré avec de l'eau sur un bain-marie en ébullition.La solution est décantée et concentrée sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu avec 12 ml d'acétone à l'ébullition, on sépare la solution par filtration et on la refroidit; le produit déposé est recristallisé dans l'acétone. On obtient 2,2 g (33,4 Vo du rendement théorique) de chlorhydrate de 1-[4'-phénylbutadiène-(1',3')- yl-(1')]-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dShydro-isoquinoléine. (Point de fusion 192 à 1990 C). nalyse pour C22H24ClN02 Calculé: C = 71,43 Vo Trouvé : C = 70,76 % H = 6,54 fo H = 6,59 % Cl = 9,58 % Cl = 9,63 % N = 3,79 % N = 3,15 % Exemple 13 De manière analogue à celle de l'exemple 12, on obtient à partir de la 4-phénylbutadiène-( 1 ,3 )-yl-( 1 )-2 '-(2"-acétylamino éthyl)-4',5'-diméthoxyphényl-cétone [point de fusion 132 à 137,50C; préparée à partir de 2-(2'-acétylaminoéthyl)-4,5-diméthoxy-acétophénone et d'aldéhyde cinnamique] l'hydrate de chlorhydrate de 1-[4'-phénylbutadiène-(1',3')-yl-(1')]-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro- isoquinoléine. La substance fond en se décomposant entre 142 et 1450 C. Exemple 14 On dissout dans 10 ml dtacide acétique glacial, tout en agitant, à 1600 C, 9 g de méta-nitrostyryl-2-(2'-acétylaminopropyl)4,5-diméthoxyphényl-cétone [point de fusion 204 à 2070 C; préparée à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxy-acétophénone et de méta-nitrobenzaldéhyde] et on ajoute à la solution 67 ml d'acide chlorhydrique à 20 410. On fait bouillir pendant deux heures sous reflux et, après avoir laissé reposer pendant la nuit, on sépare les cristaux déposés, par filtration sous vide, on les lave avec de l'eau et on les sèche.Après avoir recristallisé à deux reprises dans l'eau et séché, à la température ordinaire et à la pression normale, on obtient 4,4 g (47,3 ffi du rendement théorique) de dihydrate de chlorhydrate de 1-(3'-nitrostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydro-isoquinoléine qui fond entre 181 et 1840 C. Analyse pour C20H2jClN2O4.2H2O Calculé: C =.56,50 % Trouvé: C = 56,64 Vo H = 5,93 % H = 6,08 Vo N = 6,59 Vo N = 6,40 % Exemple 15 On préparée, de manière analogue à celle de 11 exemple 14, le dihydrate de chlorhydrate de 1-(4'-nitrostyryl)-3-méthyl-6,7-dimé- thoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine qui fond entre 202 et 2050C. Comme produit de départ, on utilise la para-nitrostyryl-2-(2'-acétylamino- propyl)-4,5-diméthoxyphényl-cétone [qui fond entre 243 et 2470 C] et qu'on peut obtenir à partir de 2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5diméthoxy-acétophénone et de para-nitrobenzaldéhyde. Exemple 16 On dissout en chauffant dans 4 ml d'acide acétique glacial 9,7 g de [2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxyphényl]-[2-pyridyl- -(2')-vinylène]-cétone [point de fusion 188à 1890 C; préparée à partir de 2-(2 '-acétylaminopropyl)-4 , 5-diméthoxy-acétophénone et de pyridine-2-aldéhyde] et on ajoute 30 mi d'acide chlorhydrique dilué à 1 : 1. On fait bouillir la solution limpide obtenue, pendant 2 heures, sous reflux, la solution prenant une coloration de vin.On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité. le résidu rouge est difficilement soluble à la température ambiante dans l'acétate d'éthyle, l'acétone, l'alcool absolu et le n-butanol, mais il se dissout facilement dans le méthanol et dans l'eau. le dichlorhydrate-1-[2'-pyridyl-(2")-vinylène]-3-méthyl- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine recristallisé dans l'alcool absolu et séché sur du pentoxyde de phosphore à 1000 C, se décompose entre 202 et 2070 C. Analyse pour r 19 22 2 2 2 Calculé: C = 59,84 d0 Trouvé: C = 59,65 % H = 5,82 % H = 5,90 % N = 7,35 % N = 7,19 ffi Exemple 17 De manière analogue à celle de l'exemple 16, on transforme la t2-(2'-acétylaminopropyl)-4,5-diméthoxyphényl]-[2-pyridyl-(3')- vinylène]-cétone [point de fusion 181 à 1830 C; préparée à partir de 2-(2' -acétylaminopropylS-4 ,5-diméthoxy-acétophénone et de pyridine-3-aldéhyde] en monohydrate de dichlorhydrate de 1-[2'-pyridyl (3")-vinylène]-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine. La substance fond, après sa recristallisation dans l'isopropanol, entre 190 et 2000 C (en se décomposant). Exemple 18 De manière analogue à celle de l'exemple 16, on obtient le monohydrate de dichlorhydrate de 1-[2'-pyridyl-(4")-vinylène]-3- méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine qui, après sa recristallisation dans l'isopropanol, fond en se décomposant entre 214 et 2170 C, à partir de la [242'-acétylaminopropyl)-4,5-dimé- thoxyphényl]-[2-pyridyl-(4')-vinylène]-cétone. [Point de fusion 184 à 1860 C, préparée à partir de la 2-(2'-acétylaminopropyl)4,5-diméthoxy-acétophénone et de pyridine-4-aldéhyde] REVENDICATIONS 1 - Un procédé de préparation-de 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale I dans laquelle n désigne un nombre lou 2, R1 désigne un système cyclique, aromatique ou hétérocyclique, tel que le reste phényle, pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou furyle qui-peut être substitué par les restes R3 et R4 identiques ou différents, pouvant désigner un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -alkyle, alkoxy, hydroxy, carboxy, nitro, cyanogène ou amine primaire, secondaire ou tertiaire, tandis que R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et, lorsque R1 désigne un reste phényle, R2 est un atome d'hydrogène et au moins l'un des restes R3 et R4 repré- sente un atome de chlore ou un groupe méthoxy, en conséquence n signifie également seulement le chiffre 2, caractérisé en ce que -l'on effectue la cyclisation des composés de la formule générale dans laquelle les restes R1 et R2 et n ont la signification déJà 2 indiquée, selon la méthode de Bischler et Napiéralsky;; - l'on effectue la cyclisation des composés de la formule générale dans laquelle R1, R2 et n ont la signification indiquée R dé '5 signant un reste alkyle ou phényle, en les chauffant dans des -solvants tels que l'acide acétique glacial et le d-ioxane, en présence d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. - L'on effectue la condensation d'un compose de la formule générale IV dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un nitrile de la formule générale V i R1 - (CH-= CH)n - CN V dans laquelle R1 et n ont la signification déjà indiquée, en présence d'acide sulfurique. - L'on effectue la condensation d'un composé de la formule générale IV dans laquelle R2 la signification déjà indiquée, avec un carbamide de la formule générale VI R1 - (CH=CH) n - CO - NH2 VI dans laquelle R1 et n ont la signification déjà indiquée, en présence de POCi3. - L'on effectue la condensation d'un composé de la formule générale IV dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un oxime de la formule générale VII R1 - (CH = CH) n - CH = NOH VII dans laquelle R2 et n ont la signification déjà indiquée, en pre- sence de POCi3. - L'on effectue la condensation d'un composé de la formule générale VIII, dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et Hal désigne un atome de chlore ou de brome, aveo un complexe constitué par tln nitrile de la formule générale V dans laquelle R1 et n ont la signification déjà indiquée et par AlOl3 ou SnCl4 ou éventuellement par la désacylatian des groupes amines primaires protégés par des groupes acyle, ou par saponification des groupes carboxyle protégés par l'extérification et on transforme les composés de la formule générale I obtenus avec des acides organiques ou inorganiques physiologiquement tolérables, tels que les acides hélogénohydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique. proprionique, oxalique, malonique, adipique, maléique, fumarique, tartrique, citrique ou ascorbique dans leurs sels. 2 - Produit constitué par une série de 3,4-dihydro-6,7 diméthoxy-i-soquinoléines substituées en position 1 de la formule générale I dans laquelle R1 et R2 ont la signification indi quée. 3 - Sels de 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale I dans laquelle R1 et R2 et n ont la signification déjà indiquée, obtenus avec des acides organiqlies ou inorganiques physiologiquement totérables, tels que les acides halogénohydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malonique, adipique, maléique, fumarique, tartrique, citrique ou ascorbique. 4 - les produits obtenus : 1 -(4'-chlorostyryl)-3-méthyl-6, 7-diméthoxy-3 I 4-dihydro-isoquinoléine ; 1- C furyl-(2' )-vinylènej -3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine 1~(3',4e- diméthoxystyryl)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine ; 1 (3',4'-diméthoxystyryl)-3-méthyl-6,7-dìméthoxy-3,4-dihydro-iso- quinoléine ; 1-(4'-carboxystyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4- dihydro-isoquinoléine ; 1-(4'-méthylstyryl)-3-méthyl-6,7-dimé- thoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine ; i-(4'-bromostyryl)-3-méthyl 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine ; 1-(2'-chlorostyryl)- 3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine ; 1-(2',4'- dichlorostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléi- ne ; 1-(2',6'-dichlorostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihy- dro-isoquinoléine ; 1- t 4'-phénylbutadiène-(1',3')-y1-(1')3 -3- méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoqutnoléine ; 1-t 4'-phényl- butadiène-(1',4')-yl-(1")3 -6, 7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquino- léine .1-(3'-nitrostyryl)-3-méthyl-67-diméthoxy-34-dShyer isoquinoléine ; 1-(4'nitrostyryl)-3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4dihydro-isoquinoléine ; 1- 5 2'-pyridyl-(211)-vinylène -3-mé+hyl- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine ; 1-[2'-pyridyl- (3")- vinylènej -3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-isoquinoléine 1- I: {2'-pyridyl-(4")-vinylène -3-méthyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro- isoquinoléine. 5 - Composés selon la revendication 4, sous la forme de sels d'acides inorganiqu-es ou organiques physiologiquement totérables tels que les acides halogénohydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malonique, adipique, fumarique tartrique, citrique. ascorbique, maléique et autres.