Brevet FR2047875A1 — publié le 19710319

La présente invention concerne de nouveaux médicaments ayant des propriétés leucopéniantes de formule générale dans laquelle R représente un groupe aikyle ou aralkyle, un X représente un atome d'halogène et les deux autres X des groupes R' représentant un atome d'hydrogène ou un groupc alkyle da faible poids mcléculaire les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation d'une trihalogéno-2,4,6 alkylthie-5 pyrimidine ou aralkylthio-5 pyrimidine avec une aziridine telle que l'éthylène-imine, la propylène-imine dans la proportion d'au moins deux moles d'aziridine pour une mole de dérivé trihalogéné, de préférence en présence d'un solvant organique et d'un agent absorbant les -acides. Les trihalogéne-2,4,6 alkylthio-5 pyrimidines et aralkylthio-5 pyrimidines utilisées comme matières premières peuvent être préparées d'après le procédé décrit dans le brevet français 1.549.494 déposé le 31 Cctobre 1967. l'exemple suivant de préparation d'un médicament selon l'invention illustre celle-ci sans la limiter 2 les parties y sont indiquées en poids, sauf mention contraire. On coule en une heure à la température maximum de 200C et sous agitation 103,5 parties de trichlcro-2,4,6 méthylthio-5 pyrimidine en solution dans 1350 parties en volume de benzène dans 63 parties d'éthylène-imine 284 " de triéthylamine 1.800 " en volume de benzène. On maintient sous agitation pendant une heure à tempéra twre ambiante, une heure à 3000 puis une heure à 4000. On laisse revenir à là température ambiante et filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine formé. La solution benzénique obtenue est évaporée sous pression réduite sans dépasser 3000. On obtient 95,5 parties d'un produit jaune vert clair de point de fusion 126.5 - 128,5 C. Ce produit, recristallisé dans le méthanol, forme des cristaux incolores de forme caractéristique de point de fusion 137,5-138 C. analyse Théorie pour C9H11N4SOl en go Trouvé en % C N H S Cl 44,54 23,09 4,54 13,19 14,64 44,62 22,65 5,04 13,46 14,34 Titré par l'acide perchlorique en milieu d'acide acétique, il se comporte comme une monobase de poids moléculaire 2@2,5. Son spectre dans l'infrarouge possède une bande d'absorption à 3070cm - 1 caractéristique des vibrations de valence C H des CH2 des groupes aziridinyle.Il a ppur formule avec PROPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES A titre d'exemple le composé ci-dessus a été étudié chez la souris, le rat et le chien par la voie orale en suspension dans un mucilage de gomme arabique à 10 Go Chez ces trois espères, les volumes d'administration sont respectivement de 50, 5 et 1 ml/kg de poids corporel. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE La toxicité aigüe du composé a été étudiée chez la souris et le rat par la voie orale 9 ses DL 50 ont été calculées, après cinq jours d'observation, par la méthode cumulative et par celle de LITCHFIELD et WILCOXON (LITCHFIELD, J.T., WILCOXON, F.- J.Pharmac. exp. Therap 96, 99 (1949) )O Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous Toxicité aigüe Dl 50 mg/kg p.o. Souris Rat Méthode Méthode de Méthode Méthode de cumulative LITCHFIELD (P=0,05) cumulative LITCHFIELD (P=0,05) 175 110 220 825 500 1280 Par la voie orale chez le rat, le produit est de 4 à 5 fois moins toxique que chez la souris puisque ses Dl 50 respectives sont de 825 et 175 mg/kg. Chez les deux espèces, les doses toxiques induisent un état cachectique progressif et les animaux meurent de 1 à plusieurs jours après l'administration orale. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1 - Activité leucopéniante. l'activité leucopéniante du produit a été étudiée chez le rat mâle par la voie orale, après 14 jours de traitement quotidien. 'les contrôles hématologique s comportant numérations sanguines et formule leucocytaire sont effectués avant, puis après 7 et 14 jours de traitement, chez un groupe de 10 rats mâles qui reçoivent le composé à la dose quotidienne de 25 mg/kg p.o. et chez un groupe de 10 témoins. mes résultats sont rassemblés dans les tableaux ci-dessous a) Numérations sanguines Valeurs moyennes et pourcentages cie variation par rapport aux valeurs initiales. Temps en Témoins Animaux traités jours après le Hématies Leucocytes Hématies Leucocytes début du traiten/mm3, Varia- n/mm3. Varia- n/mm3. Varia- n/mm3. Varia ment tion tion tion tion en % en % en % en % 0 6,6x106 . 13700 . 6,9x106 . 15800 7 6,1x106 -7 17000 +24 7,7x106 +12 7900 -50 14 7x106 +6 14700 +7 8,2x106 +19 7000 -55 b) Formule leucocytaire Taux moyens des granulocytes et des lymphocytes, pourcentages de variation par rapport aux taux initiaux. Temps en Témoins Animaux traités jours après le début du Granulocytes Lymphocytes Granulocytes Lymphocytes traitement Taux Varia- Taux Variv- Taux Varia- Taux Varia an % tion en ;; tion en % tion en en % en % en % O 16 7- 16 O 83 O 30 14 13 -19 87 +5 43 +187 56 -34 L'activité leucopéniante du produit est forte et progressive puisque la numération leucocytaire accuse une baisse de 50, puis 55 do après 1 et 2 semaines de traitement 9 elle est accompagnée d'une polyglobulie modérée qui atteint 19 % lors du dernier contrôle. Qualitativement, la formule leucocytaire subit une modification sensible comportant, aux deux contrôles hebdomadaires, une augmentation du taux des polynucléaires, essentiellement neutrophiles, d'environ 100, pis 187 % et une diminution d'environ 19, puis 34 % de celui des lymphocytes. Chez le rat normal, à la dose quotidienne de 25 mg/kg p.o., ce produit exerce une puissante activité leucop@niante comportant polynucléose et lymphopénie avec légère polyglobulie. Si l'on exprime les résultats observés en valeur absolue, c'est-à-dire en nombre de leucocytes par mm3 de sang circulant, on obtient les valeurs suivantes leucocytes totaux granulocytes lymphocytes avant traitement 15.800 2350 13450 après 7 jours de 7.900 2350 5450 traitement après 14 jours 7.000 3000 3900 de traitement Le nombre @bsolu des granulocytes est stable pendant une se@aine et s'élève ensuite d'environ 25% @lors que le nombre des lymphyocytes s'abaisse régulièrement @u cours du traitement. 2 )- Activités @harmacologi@ues diverses Par ailleurs, chez la souris, le rat et le chien par la voie. orale, le produit est sans effet sur le système nerveux central et il est dép@@rvu de propriétés analgésique, antithermique, @@ti-i@fla@ @toi@e ou @@tihistaminique. Enfin, chez le rat par la voie orale, sa tolér@nce astrique est satisfaisante. Applications thérapeuti@ues : Les produits de l'invention peuvent être administrés, seuls cu en @ssociation, chez l'homme dans le traitement des leucémies et co@@e @édications antilymphocitaires et immunodépres R E V E N D I C A T I O N S 1 - Nouveaux m@dicaments à propriétés leucopéniantes de formule générale : dans laquelle R représente un groupe allyle ou aralkyle, un X représente un atome d'halogène et les deux autres X des groupes R' représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de faiblc poids moléculaire. 2 - Procédé de préparation des composés de formule générale dans laquelle R représente un groupe allyle ou aralkyle, un X représente un atome d'halogène et les deux autres X des groupes R' représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de faible poids mol@culaire qui consiste à condenser une trihalogéno-2, 4, 6 alkylthio-5 pyrimidine ou aralkylthio-5 pyrimidine avec une aziridine dans la proportion d'au moins deux moles d' aziridine pour une mole de dérivé trihalogéné de préférence en présence d'un solvant organique et d'un agent absorbant les acides.