Brevet FR2052980A1 — publié le 19710416

lav présente invention concerne un nouveau composé antifi-brinolytique et une méthode pour combattre certains états hémorragiques et autres affections résultant d'un état fibrinolytique pathologique chez le patient. Plus précisément, l'invention a pour 5 objet un nouveau composé de structure : dans laquelle R est radical alcoyle inférieur, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également la prévention ou le traitement d'un état fibrinolytique pathologique chez les patients par l'administration par.voie orale de 1 à 20 et de 5 préférence de 2 à 8 mg/kg de poids du corps, par jour, des composés ci-dessus pour des durées de traitement variables. La dissolution des dépôts de fibrine chez les mammifères est due à leur lyse par l'enzyme plasmine (fibrinolysine) qui est formée dans le sang à partir de plasminogène, également présent 10 dans le sang. Cette transformation de plasminogène en plasmine est favorisée par des activateurs du sang et il apparaît qu'une activité fibrinolytique excessive entraîne une surabondance de tels activateurs. Quand on se trouve en présence de trop de plasmine, le système de coagulation du sang n'est plus équilibré, on ne peut 15 plus maintenir des caillots viables et une hémorragie peut en résulter. Cette situation est connue comme étant un état fibrinolytique. D'autres systèmes d'enzymes (par exemple les kallikréines) peuvent aussi être activés de façon indésirable quand un tel état existe. Il s'e,st récemment manifesté un intérêt pour des agents dnti-20 fibrinolytiques, c'est-à-dire des médicaments qui inhibent l'acti-vation du plasminogène pour former de la plasmine. On croit que ces agents antifibrinolytiques interfèrent avec la fonction des activateurs, fonction qui est de transformer le plasminogène en plasmine. Cliniquement, l'administration de ces médicaments est indiquée pour 25 les personnes subissant diverses interventions chirurgicales (comme la chirurgie cardio-pulmonaire et la chirurgie de la prostate), ou 70 22081 2 2052986 sujettes à des problèmes d'hémorragie obstétricale,ou à la ménor-rhée et pour beaucoup d'autres applications qui ont été suggérées dans la littérature (voir par exemple Nilssen, Acta Medica Scand. Suppl. 448, volume 180, 1966). 5 Un agent antifibrinolytique classique, qui sert en général de terme de comparaison pour les nouveaux agents est l'acide epsilon amino-caproïque connu sous le nom de EACA. Un des inconvénients de cet agent est qu:il faut employer des dosages très élevés, dans certains cas 3-6 g, ou plus, toutes les 4 à 6 heures. On a égale-10 ment observé des effets secondaires comme une somnolence, des nausées et des diarrhées. Plus récemment, on a décrit deux agents plus puissants, à savoir l'acide trans-4-aminométhylcyclohexane carboxy-lique (AMCHA) et l'acide 4-aminométhylbenzoïque (PAMBA). Chacun d'eux est signalé comme ayant une activité supérieure à celle de 15 l'EACA dans des essais aussi bien in vitro que in vivo / voir par exemple, Anderssen et coll. Scand. J. Haemat. (1965) 2, 230 et Melander et coll. Acta Pharmacol. et Toxicol. 22, 340 (1965) qui traitent de l'AMCHA_7.- La demanderesse a déterminé une nouvelle famille d'acides 20 carboxyliques aminométhyl bicycliques qui ont une activité environ 50 fois supérieure à celle de l'EACA dans des tests qui sont essentiellement les mêmes que ceux qui sont connus pour correspondre aux résultats cliniques. La demanderesse a ainsi trouvé une nouvelle méthode antifibrinolytique améliorée de traitement thérapeutique, 25 demandant des doses beaucoup plus faibles de médicament. Le nouveau composé selon l'invention a la structure générale : R dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. Le composé peut être utilisé sous forme de racémate ou d'isomère d ou 1. Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé présentent aussi une ac-30 tivité antifibrinolytique. 70 22081 3 2052980 La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un composé de structure : R qui comporte l'hydrogénation catalytique d'un composé de structure : R dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. L*hydrogénation 5 est conduite dans des conditions classiques, généralement en présence d'un catalyseur comme le platine. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le groupe alcoyle inférieur R de 1 à 5 atomes de carbone est un radical méthyle ou éthyle.- Le composé est utilisé dans la méthode selon l'invention 10 soit par voie orale, soit par voie intraveineuse , bien que la voie orale soit préférée. Les esters et amides des composés de cette famille ne sont pas par eux-mêmes très actifs in vitro, mais l'action des enzymes in vivo provoque une lente libération des amino-acides hautement actifs, ce qui permet au médicament d'être plus 15 longtemps disponible dans le corps. Gela est important du fait que ces médicaments ont tendance à être rapidement éliminés dans l'urine. De tels amides et esters doivent être considérés comme faisant partie de l'invention car c'est, en fait, le composé selon l'invention qui produit le résultat dans le corps. 20 Le composé selon l'invention peut être utilisé dans une composition comprenant tout support pharmaceutiquement acceptable, sous forme de pilules, comprimés, capsules ou gélules. Les sels pharmaceutiquement acceptables (aussi bien du groupe amino - comme les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, citrate, tartrate, etc. - 70 220B 4 2052980 que du groupe carboxy - comme les sels alcalins, alcalino-terreux etc.) sont facilement utilisables, notamment dans des compositions injectables. L'invention peut être illustrée par les exemples non li-5 mitâtifs suivants : Exemple 1 Acide 4- (a-aminc-é thyl)-bicyelo-/ 2.2.27-octane-t-carboxylique racémique. A. Chlorure d'acide 4-carbométhoxybicyclo-/ 2.2.27-oct-2-10 ène-1-carboxylique. Une solutjon de 5S0 g (0,024 mole) d'hydrogènebicydlo-/~2.2.27-oct-2-ène-1,4-dicarboxylate de métbyle / E.W. Baker et L. M. Stock, J. Org. Chem. 32, 3344 (196T)_/ dans 20 ml de chlorure de thionyle est chauffée à reflux pendant 3 heures. On chasse l1ex-15 ces de chlorure de thionyle par distillation sous vide aux températures du bain de vapeur et on ré-évapore avec 3 portions de 20 ml d'hexane. Le liquide résultant distillé sous vide donne 5,3 g (97 f°) d'un liquide incolore bouillant à 97-9820/7,0 mm Hg. B. Acide 4-acétylbicyclo—/"" 2.2.2 7-oct—2—ène-1—carboxy ligue. 20 Un mélange de 0,42 g (0,017 oole) de tournujres de na- gnésium, 2 ml de benzène sec et 0,1 ml d'éthanol absolu est chauffé à reflux jusqu'à ce que le magnésium commence à se dissoudre. On ajoute en l'espace de 30 minutes un mélange de 2,72 g de Eialonate drétliyle (0,017 mole), 0,7 ml d'éthanol absolu et 3 ml de benzène. 25 Après 3 heures de reflux, tout le magnésium est dissous. L'éthanol est alors chassé par distillation azéotropique avec des portions de benzène frais, le volume est amené à environ 5 ml avec du benzène et on ajoute au reflux en 30 minutes une solution de 3,43 g (0,015 mole) de chlorure d'acide 4-carbométhoxybicyclo-/ 2.2.2_/-oct-ène-1-30 carboxylique dans 5 ml de benzène. On chauffe encore 3 heures -J- à reflux, on verse le mélange visqueux dans 100 ml d'eau glacée et 50 ml d'acide chlorhydrique 6K. Les extraits benzéniques réunis, après lavage à l'eau et séchage sur du sulfate de magnésium, donnent 4r5 g d'un liquide incolore dont un spectre infra-rouge ne montre 35 aucune absorption de chlorure d'acide. On hydrolyse le triester directement sans purification en le chauffant à reflux pendant 16 70 22081 5 2052980 heures avec un mélange de 25 ml d'acide acétique glacial et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. L'évaporation laisse 1,83 g ("brut 63 °f°) d'un solide blanc qui est chromatographié sur gel de silice (éluant CHCl^) pour enlever une impureté mineure qui se dé-5 place lentement. Le produit chromatographié est recristallisé dans un mélange benzène-hexane pour donner un solide cristallin blanc fondant à 165,5-16820. G. Acide 4-(tt-oximinoéthyl)-bicyclo-/ 2.2.2/-oct-2-ène-1-carboxylique. 10 Un mélange de 0,52 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate d'hy- droxylamine, 3 ml d'éthanol absolu et 3 ml de pyridine est chauffé à reflux au bain de vapeur pendant 5 minutes. On ajoute 0,49 g (2,5'mmoles) d'acide 4-acétylbicyclo-/ 2.2.27-oct-2-ène-1-carboxylique. On chauffe à reflux pendant 3 heures, on chasse la majorité 15 du solvant sous vide et on agite le résidu avec 30 ml d'acide chlorhydrique 3 N froid. Le solide cristallin résultant est recueilli, lavé à l'eau et séché à l'air. Poids : 0,44 g (85 f°). Il fond à 242-245sC. Le produit est recristallisé dans de l'éthanol à 95 i° ou de l'acétate d'éthyle : point de fusion 245-2472C. 20 L. Chlorhydrate d'acide dl-4-(g-aminoéthyl)-bicyclo-/ 2.2.2/ octane-1-carboxylique. A une solution de 270 g (1,29 mmole) d'acide 4-(cc-oxi-minoéthyl)-bicyclo-/ 2.2.2/-oct-2-ène-1-carboxylique dans 50 ml d'éthanol à 90 ?», on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique 6,0 N et 25 50 mg d'oxyde de platine. Le mélange est secoué dans un appareil d'hydrogénation de Parr sous 2,1 kg/cm2 à 25-C pendant 3 heures. Par filtration et évaporation, on obtient un solide blanc qui est recristallisé dans un mélange éthanol-éther. Rendement : 240 mg (80 tfo), Le produit qui n'est pas particulièrement hygroscopique est 30 purifié par recristallisation dans un mélange éthanol-éther, et est séché pour analyse à 1102C, dans le vide ; il fond alors à 313,5-315,520 déc. Exemple 2 On essaie le composé in vitro en mesurant l'effet de l'inhi-35 biteur à différentes concentrations sur les temps de lyse d'un caillot de fibrine avec une concentration constante de streptokinase dans 70 22081 6 2052980 un plasma riche en plasminogène. On évalue la concentration de l'inhibiteur qui augmente de 50 f» la moyenne géométrique du temps de lyse. On utilise l'acide epsilon amino-caproxque comme composé de référence et on obtient les efficacités relatives, avec les ré-5 sultats suivants : Composé Activité relative m vitro (base poids) A. Composé de référence EACA 1,0 10 B. Nouveau composé Acide 4-(oc-aminoéthyl)bicyclo-/ 2.2.27-octane-1-carboxylique 50 70 22081 7 2052980 Revendications 1. Composés de formule : dans lequel R est un radical alcoyle inférieur et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5 2. Acide 4-(cc-aminoéthyl)bicyclo-/ 2_2.2/-octane-1 -carboxylique. 3. Acide 4- (or-aminoéthyl) bicyclo-/-2.2. 2^7-octane-1 -carboxylique racémique. 4. Sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon la revendication 1 . 10 5. Procédé de préparation d'un composé de formule : caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquement ttn composé de structure : R R étant un radical alcoyle inférieur. 6. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des * 15 revendications 1 à 5. 7. les préparations pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 6, conditionné au poids médicinal.