Brevet FR2053009A1 — publié le 19710416

la présente invention concerne des composés antiinflammatoires nouveaux» Plus particulièrement, elle concerne des acides de la formule : (1-3) et leurs esters, amides, anhydrides et sels non toxiques phar-5 maceutiquement acceptables, où j A est S, SO, S02» 0, le groupe -N-acétyle, ÏJH, HR, Y est GH^, N, N, S ou O, où R est un groupe alcoyle inférieur, R H est H; un groupe acyle (de préférence acyle inférieur comme 10 formyle, acétyle, propionyle, butyryle, etc...; alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc0..); alcoxycarbonyle (par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, butoxycarbonyle, hexoxycarbonyle , etc <>..), 15 peut être de l'hydrogène, un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc..»), alcoyle (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, 20 isopropyle, butyle, pentyle, etc...), cycloalcoyle (par exemple cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopropyle, cyclohexyle et cycloheptyle) ou alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy, etc...); X peut être de l'hydrogène, vin groupe alcoyle (de préférence 25 alcoyle inférieur, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc...)» hydro.xy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou butoxy, etc...), acyloxy (comme benzoyloxy, acétoxy ou propionoxy), un halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, 30 de préférence le fluor ou le chlore), un groupe halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcoyle inférieur comme trifluorométhyle, etc...), nitro, amj.no, alcoylamino /"de préférence 70 23322 2 2053009 (alcoyl inférieur)ami no comme méthylamino, propylamino, pentyl-amino, etc.»._7, di(alcoyl inférieur)amino, (diméthylamino, dibutylamino, propyl-pentylamino, etc...), acylamino /"de préférence (acyl inférieur) amino comme formylamj.no, acétylamino, 5 propionylamino, butyrylamino, etc„.._7, mercapto, alcoylmercapto /"de préférence (alcoyl inférieur)mercapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etc.. •_7» alcoylsulfinyle £ de préférence (alcoyl inférieur)sulfinyle comme méthylsulfinyle, éthylsulfiny-le, butylsulfinyle, etc..._7, alcoylsulfonyle /"de préférence 10 (alcoyl inférieur)suifonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfo-nyle, butylsulfonyle, ete.o._7, sulfonamido, suifonylamido, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle /"de préférence (alcoyl inférieur) aminoalcoyle inférieur comme méthylaminométhyle, éthyl-aminométhyle, etc.. dialcoylaminoalcoyle (comme diméthyl-15 aminométhyle, méthylaminométhyle), hydroxyalcoyle (de préférence hydroxyalcoyle inférieur comme hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, acylaminoaéthyle, alcoxyalcoyle /"de préférence (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur comme méthoxjméthyle, méthoxyéthyle, éthoxy éthyle, éthoxypropyle, etc.. •_7» mercapto-20 alcoyle (de préférence mercaptoalcoyle inférieur comme mercapto-méthyle, mercaptoéthyle, etc..,), alcoylmercaptoalcoyle /"de préférence (alcoyl inférieur)mercaptoalcoyle inférieur comme méthylmercaptométhyle, éthylmercaptoéthyle, éthylmercaptopro-pyle, etc...), cyano, carboxy, carboalcoxy (carbométhoxy, carbo-25 éthoxy, etc..0), carbamoyle, aryle (comme phényle, halogéno-phényle, tolyle, salicyle), aralcoyle comme benzyle, aryloxy, aralcoxy ou acyle (de préférence acyle inférieur comme formyle, acétyle et butyryle, etc..,,). la classe préférée d'acides est de la configuration 30 salicylique où le groupe OBg est en position ortho par rapport au groupe GOOH; le radical A formant pont est fixé à la position 4 ou 5 du noyau benzénique et à la position 2 ou 3 du noyau pentagonal ci-dessus. Les dérivés acides répondant à la description ci-dessus 35 possèdent un degré élevé d'activité anti-inflammatoire. Ils sont intéressants dans le traitement de troubles arthritiques et dermatologiques ou d'états du même genre sensibles aux médicaments anti-inflammatoires. -Sont comprises dans cette 70 23322 3 2053009 catégorie, des maladies comme le rhumatisme articulaire chronique, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale0 Les dérivés acides possèdent aussi un degré utile d'activité analgésique, antipyrétique, diurétique, 5 antifi brinolytique ou hypoglycémique et quand on les utilise pour ces applications, les mêmes plages de dosage et les mêmes conditions que décrit ci-après pour le traitement de l'inflammation sont appropriées. Dans ces applications, les composés de l'invention 10 peuvent être administrés par voie orale, topique, parentérale ou rectale dans des compositions contenant des supports, adjuvants et véhicules non toxiques phaimaceutiquement acceptables classiques. Outre le traitement d'animaux à sang chaud comme les souris, les rats, etc..., les composés de l'invention sont 15 efficaces pour le traitement des humains. Les véhicules pharmaceutiques non toxiques indiqués ci-dessus comprennent des matières solides ou des liquides. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le 20 stéarate de magnésium, la "terra alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le "cab-o-sil" et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olives, l'huile de sésame et l'eau® De même, le véhicule et le diluant peuvent comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate 25 de glycéryle ou le distéarate de glycéryle seuls ou avec une cire. Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions thé-rapeutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre 30 la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquidas, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle d'un sirop ou d'une suspension liquide. Des suppositoires 35 peuvent être préparés d'une manière classique. Les composés répondant à la formule I sont présents en quantité suffisante pour traiter l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient actif à raison 70 23322 4 2053009 de 1 mg à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 7 g par patient et par jour), de préférence à raison de 2 mg à 50 mg par kg de poids du corps et par jour (100 mg à 3 g par patient et par jour). 5 La méthode préférée de traitement comprend l'adminis tration interne à un patient (animal ou humain) d'un composé répondant à la formule I, en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés répondant à la formule I seront administrés à raison 10 de 1 mg à 100 mg par kg de poids duoorps et par jour, de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour et spécialement à raison de 4 mg à 20 mg par kg de poids du corps et par jour. L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par administration orale d'une 15 dose journalière de 4 à 20 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien qu'on indique des plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient 20 les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation thérapeutique des agents médicinaux de formule I; par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, 25 les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la gravité de la maladie particulière. On peut préparer les composés de la présente invention en utilisant les matières de départ suivantes : X (1-3) 70 23322 5 2053009 Des composés de cette classe comme OH et vs^~S°2^y ^ -OH sont connus et des techniques commodes pour leur préparation sont disponibles pour l'homme de l'art. En plus des précédents, un certain nombre de procédés 5 pour la préparation des matières phénoliques de départ à partir de corps disponibles peuvent être présentés comme suit : U) \-s-s-Z W-c X -(1-3) -OH H. X (1-3) t>-Q h On ajoute du n-butyllithium au composé à cycle penta-gonal; on agite le mélange avec ensuite addition du disulfure et ensuite chauffage au reflux pour former le produit désiré. 10 T et Ej sont tels qu1indiqué ci-dessus. X est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, ITO^, alcoylmercapto, alcoylsul-fonyle, alcoylsulfinyle, acyle, aryloxy, aryle, aralcoyle, carboalcoxy ou acylaminométhyle ; 15 (b) A ' ^-oh +■ 0 R, •=b =3 70 23322 6 2053009 X est de 1*hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, NOg, alcoylsulfonyle, alcoylsul-finyle, aryloxy, aralcoyle, carboalcoxy ou acylaminométhyle ; I et sont tels que définis ci-dessus» 5 Un agent oxydant comme le permanganate de potassium est ajouté au sulfure; on ajoute SC^; on filtre le mélange et on le concentre sous vide à un résidu» (c) X -(1-3) OH-/ (1) X (1-3) % -OCH2 (2) X (1-3) Hal est le chlore ou le fluor; X, Y et sont tels que définis dans (a) ci-dessus. 10 (1 ) On combine un mélange de la matière halogénée pen- tagonale et du phénol avec du carbonate de potassium et du bronze de cuivre; le mélange est chauffé, refroidi, on ajoute un excès d'alcali; le mélange est traité par extraction à l'éther et au benzène; les extraits combinés sont séchés et concentrés; 15 l'éther benzylique est recueilli sous pression réduite ou par chromatographie. (2) Réduction de l'éther benzylique en utilisant des 70 23322 7 2053009 15 techniques "bien connues comprenant le palladium sur charbon dans une atmosphère d'hydrogène. (d) X (1-3) (1) . r i ^Y COCK^ + Hal -/ W-/ \ ïU X (1-3) (2) -> 10 Hal = halogène, par exemple Br, 01, I; X, Y, comme définis en (a) ci-dessus. (1) Un mélange de carbonate de potassium, d'iodure cuivreux et de 1'oxyde de benzyle et de phényle est ajouté au composé acétamino pentagonal; on chauffe doucement au reflux; on soumet le mélange à une distillation à la vapeur d'eau; le résidu est repris dans du chloroforme ; lavé, séché, concentré. (2) Transformation de l'éther benzylique en phénol selon le procédé illustré sous (c)e Il y a lieu de noter que l'hydrolyse du composé du^ type acétanilide donnera des composés dans lesquels A est -NH et un traitement ultérieur par un agent d'alcoylation a pour résultat la production des composés dans lesquels A = -ÎIR. La carboxylation des matières de départ de formule : 70 23322 8 2053009 (1-3) préparées comme indiqué sous (a), (b), (c) et (d) s'effectue comme suit : X I I ') I I V J * COOH 10 X est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, NQ^, acylamino, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle, alcoylsulf inyle, acyle, aryloxy, aryle, aral-coyle, carboalcoxy ou acylaminométhyle. Y, A, et sont tels que définis ci-dessus. Une méthode économique pour la carboxylation de la matière de départ avec un carbonate comme le carbonate de potassium dans une atmosphère de GO^ sous haute pression; on chauffe, on refroidit le mélange; on l'ajoute à de l'eau; on le filtre; le filtrat est acidifié pour donner le produit carboxylé. De plus, line carboxylation peut être effectuée par utilisation du réactif de G-rignard avec l'anhydride carbonique dans l'éther sec, avec ensuite une hydrolyse. En outre, la technique appelée réaction de Wanklyn peut être utilisée à ce propos. 70 23322 s 2053009 Exemple 1 Préparation du 5-fluoro-2-thiényl-41 -hydroxvphénylsulfure A du fluorothiophène (0,1 mole) dans l'éther à 20°G, on ajoute du n-butyllithium (0,1 mole), on agite le mélange pen-5 dant 1 heure, on ajoute avec précaution du disulfure de (p-hydroxyphényle) (0,1 mole), on agite pendant une heure, on chauffe doucement au reflux pendant une autre heure, on ajoute de l'eau avec précaution et on sépare les couchesa La chromato-graphie £ gel de silice en utilisant un système éther-éther de 10 pétrole (0-70 fi en volume d'éther) comme éluant_7 donne le sulfure de 5-fluoro-2-thiényl-41-hydroxyphényle• Quand on utilise le 2-chlorothiophène, le 2-bromo-thiophène, le thiophène, le 2-méthylthiophène, le 2-benzylthio-phène, le 2-phénylthiophène, le 2-méthylmercaptothiophène, le 15 3-fluorothiophène, le 2 (ou 3)-méthylsulfonylthiophène, le 2,5-diméthylthiophène, le 2,3,5-triméthylthiophène, le furanne, le 2 (ou 3)-fluorofuranne, le 2 (ou 3) chlorofuranne, le 2-brômofuran-ne, le 2,3,5-triméthylfuranne, le 2-phénoxyfuranne, le 2-nitro-furaruie, le 2-trifluorométhylfuranne ou le 2,5-dichlorothiophène 20 à la place du 2-fluorothiophène dans la réaction ci-dessus, on obtient les sulfures d'hydroxyphényle correspondants. On peut noter de plus que la portion cyclopentadiényle peut être utilisée dans la réaction ci-dessus à la place des thiophènes et furannes mentionnés ci-dessuso Des composés 25 représentatifs de cette classe comprennent les suivants : 2-fluorocyclopenta(2,4)-diényle; 3-méthylcyclopenta(2,4)-diényle; et éthoxycyclopenta(2,4)-diényle. Exemple 2 Préparation de la 5-fluoro-2-thiényl-4f-hydroxyphényl sulfone 30 A une solution de sulfure de 5-fluoro-2-thiényl-4'- hydroxyphényle (0,1 mole) dans un mélange 1:1 d'acide acétique et d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 3 de permanganate de potassium (excès de 20 io par rapport à la quantité théorique) et on agite le mélange pendant plusieurs heu-35 res. On ajoute de l'anhydride sulfureux en un lent courant jusqu'à ce que tout le permanganate soit décomposé et le mélange est filtré et concentré sous vide à un résidu. Le résidu est repris dans du chloroforme,, filtré et concentré pour donner la 5-fluoro-2-thiényl-4-hydroxyphényl sulfone qui est ensuite purifiée 70 23322 10 2053009 par chromâtographie sur colonne. Il sera évident pour l'homme de l'art qu'en utilisant les divers thiophènes substitués envisagés par l'invention comme ceux décrits dans l'exemple 1 à la place du fluorothiophène 5 comme décrit ci-dessus, il en résultera la préparation des thiényl-4-hydroxyphényl sulfones substituées correspondantes. Par exemple, quand les hydroxyphénylsulfures de 2-chlorothio-phène, de thiophène, de 2-méthylthiophène, de 2-acétylthiophène, de 2-benzylthiophène et de 2-méthylmercaptothiophène sont 10 oxydés selon la réaction illustrée ci-dessus, on obtient les matières phénoliques suivantes, respectivement : 5-chloro-2-thiényl-4*-hydroxyphényl sulfone; 2-thiényl 41-hydroxyphényl sulfone; 5-méthyl-2-thiényl-41-hydroxyphényl sulfone; 5-chloro-2-thiényl-4'-hydroxyphényl sulfone; 5-benzyl-2-thiényl-4'-15 hydroxyphényl sulfone; 5-méthylsulfonyl-2-thiényl-4l-hydroxyphényl sulfone. Avec le sulfure de thiényl-4-hydroxyphényle à substitution méthylmercapto, on utilise un excès de 120/6 pour tenir compte de l'oxydation des deux atomes de soufre. 20 Exemple 5 Préparation du p-benzyloxv-N-(2-thiényl)-acétanilide Un mélange de 2-acétaminothiophène (10 g), de carbonate de potassium finement pulvérisé (5 g), d'oxyde de benzyle et de p-iodophényle (20 g)9 d'iodure cuivreux (0,5 g) et de nitro-25 benzène est chauffé doucement au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 20 heures8 le mélange est soumis à une distillation à la vapeur d'eau, le résidu est repris dans du chloroforme, lavé à l'eau, séché, concentré sous vide et le résidu est chromâtographié sur une colonne de gel de silice (10-100 fo 30 éther-éther de pétrole) pour donner le p-benzyloxy-N-(2-thiényl)-acétanilide. Il y a lieu de noter que des 2-acétaminothiophènes et furannes substitués en 5 peuvent être utilisés aussi dans le procédé ci-dessus, comprenant les substituants indiqués dans 35 l'exemple 1. Il y a lieu de noter que l'oxyde de benzyle et le m-iodophényle est utilisé à la place de l'isomère p quand on désire finalement un acide salicylique substitué en 4. 70 23322 11 2053009 Exemple 4 Préparation de l'oxyde de p-benzyloxyphényle et de 2-thiényle Un mélange de 2-broirtothiophène (0,15 mole ) , de p-benzyloxyphényl (0,18 mole), de carbonate de potassium anhydre 5 pulvérisé (6,9 g) et de bronze de cuivre (0,2 g) est chauffé à 210°C pendant 2 heures, refroidi, on ajoute un excès d'alcali, le mélange est traité par extraction soigneuse à l'éther et au benzène, les extraits combinés sont bien séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés0 la distillation 10 sous pression réduite ou la chromâtographie (gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole) donne l'oxyde de p-benzyloxyphényle et de 2-thiényle. la réaction ci-dessus n'est pas applicable seulement aux thiophènes substitués de la présente invention contenant un 15 groupe 2-bromo, mais peut être employée en utilisant des halogéno-furannes et pyrroles0 II y a lieu de noter que le m-benzyloxyphénol est utilisé à la place du p-benzyloxyphénol quand on désire finalement un acide salicylique substitué en 4. Exemple 5 20 Préparation du p-hydroxy-N- ( 2-thiényl ) acétanilide Un mélange de p-benzyloxy-N-(2-thiényl)-acétanilide (0,01 mole), de catalyseur à 5 fi de Pd/0 (2 g) et d'éthanol (50 air) est secoué dans une atmosphère d'hydrogène à 2,8 kg/cm à la*température ambiante jusqu'à absorption de la quantité 25 théorique d'hydrogène gazeux (0,01 mole)a Le mélange est filtré et le solvant est éliminé sous vide pour donner le p-ïiydroxy-ïT-(2-thiényl)acétanilide. Quand les éthers benzyliques des exemples 3 et 4 sont traités de la même manière, on obtient les phénols correspondants» 30 Exemple 6 Préparation de l'oxyde de p-hydroxyphényle et de 2-thiényle A un mélange froid (-60°C) d'oxyde de p-benzyloxyphé-nyle et de 2-thiényle (0,03 mole) et de chlorure de méthylène ■Z (50 cm), qui est agité et protégé contre l'humidité, on ajoute 35 du tribromure de bore (0,01 mole) et on laisse réchauffer lentement le mélange résultant à la température ambiante. Après agitation pendant plusieurs heures, on ajoute un minimum de solution aqueuse à 10 fi d'hydroxyde de sodium pour hydrolyser 70 23322 12 2053009 lé complexe® le mélange est ensuite acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique à 2 fo et on sépare les couches» lie mélange au chlorure de méthylène est séché, filtré, concentré sous vide et le résidu est chroniatographié sur du gel de silice en uti-5 lisant un système éther-éther de pétrole comme éluant pour donner l'oxyde de p-hydroxyphényle et de 2-thiényle. Quand on fait réagir les éthers des exemples 3 et 4 avec le tribromure de bore, on obtient les phénols correspondants. 10 Exemple 7 Préparation de l'acide 5(5'-fluoro-21 -thiénylsulfonyl)salicylique Un mélange intimement broyé de 2-fluoro-5- (p-hydroxy-phényl)-thiophène (5 g) et de carbonate de potassium anhydre (15 g) est chauffé à 100°C dans une atmosphère d'anhydride car-15 bonique à 84-98 kg/cm pendant 8 heures, ^e mélange est refroidi, ajouté à de l'eau (300 cm^), agité, filtré et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique dilué pour donner l'acide 5(5'-fluoro-2-thiénylsulf onyl ) sali cylique „ la purification peut être effectuée par recristallisa-20 tion ou par chromatographie de l'ester de méthyle. Quand les phénols des exemples 1, 2, 5 et 6 sont utilisés dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient l'acide salicylique correspondant. Une liste représentative d'acides salicyliques est la 25 suivante : acide 5-(2-phényl-51-cyclopenta(2,4)diényl-thio-salicylique acide 5-(51-fluoro-2*-cyclopenta(2,4)diénylsulfinyl)salicylique acide 5-(2'-mercapto-4*-eyclopenta(2,4)diénylsulfinyl)salicylique acide 5(5'-fluoro-41-thiénylsulfinyl)salicylique 30 acide 4(3'-méthyl-5*-thiénylsulfinyl)salicylique acide 5(21-méthoxy-5'-thiénylsulfonyl)salicylique 5f-(5'-mercapto-2'-thiényl)-3-carboxy-4-hydrosyacétanilide N—(4'-méthyl-2'-furyl)-3-carboxy-4-hydroxyacétanilide 5-(5'-fluoro-2'-thiénylsulfonyl)salicylique 35 acide 5-(51-méthyl-2'—furylsulf onyl)salicylique acide 5—(5'-chloro-2'-thiénylthio)salicylique acide 5- ( 11 - (2 ' , 4 ' -cydopentadi ényl ) -thio ) -salicylique 3-carboxy-4-hydroxy-U-(2'-(1'-méthylpyrryl)-acétanilide 70 23322 13 2053009 acide 4- ( 5 '-fluoro-2 '-thiényloxy) sali cylique acide 5-(51-trifluorométhyl-2'-thiénylthio)salicylique 4-carboxy-3-hydroxy-N- (3-thiényl ) -acétanilide acide 5-(51 -méthylsulfonyl-2'-thiénylsulfonyl)salicylique 5 acide 5- ( 51-fluoro-21-thiényloxy)salicylique 3-carboxy-4-hydroxy-N-(2-thiényl)-acétanilide. Exemple 8 Préparation du 5- (51 -cyan.o-21 -thiénylthio) salicylate de méthyle Un mélange de 5-(51-bromo-21-thiénylthio)salicylate 10 de méthyle (0,02 mole), de cyanure cuivreux (0,03 mole) et de N-méthylpyrrolidone est désaéré, couvert d'une atmosphère d'azote et chauffé lentement à 180°G, le mélange est maintenu à cette température pendant 3 heures, on le laisse refroidir, il est partagé entre le benzène et de l'acide chlorhydrique à 7 $ 15 contenant du chlorure ferrique (0,03 mole)., la couche benzé-nique est ensuite séparée, séchée, concentrée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole comme éluant (5-80 $ en volume d'éther) pour donner le 5-(5,-cyano-2'-thiénylthio)salicylate 20 de méthyle. Exemple 9 Préparation de l'acide 5-(5'-fluoro-2'-thiénylsulfinyl)salicylique Un mélange agité d'acide 5-(51-fluoro-2'-thiénylmercap-to)salicylique (0,01 mole) dans un système acétone-méthanol 25 (1:1) est refroidi à 5°G et on ajoute du métaperiodate de sodium (0,01 mole) dans un minimum d'eau. Quand la précipitation de l'iodate de sodium est complète, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, on le filtre et le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans du chloroforme, le 30 mélange chloroformique est filtré et le filtrat est concentré sous vide pour donner l'acide 5-(5*-fluoro-2'-thiénylsulfinyl)-salicylique. Il y a lieu de noter que cette technique peut être appliquée au phénol et que le sulfinylphénol résultant peut 35 être carbonaté comme à l'exemple 7 pour donner le même produit. Quand les acides 5-(5'-méthylthiothiényloxy)-, 5-(5'-méthylthiothiénylthio)-, 5-(51-méthylthiofuryloxy)-, 4-(5'-méthylthiofurylthio)-salicyliques, etc..., sont oxydés comme 70 23322 14 2053009 comme ci-dessus, on obtient les analogues méthylsulfinyle correspondants. Avec ceux contenant deux groupes oxydables, par exemple l'acide 5-(51-méthylthiothiénylthio)salicylique, il faut deux équivalents de métaperiodate de sodium. 5 Exemple 10 Préparation du 2-acétoxy-5- ( 51 -bromométhyl-21 -thiényloxy) -benzoate de méthyle Un mélange de 2-acétoxy-5-(5'-méthyl-2'-thiényloxy)-benzoate de méthyle (0,05 mole), de N-bromosuccinimide (0,05 mo-0 le), de tétrachlorure de carbone (500 cm^) et de peroxyde de dibenzoyle (0,002 mole) est chauffé doucement au reflux pendant 3 heures et refroidi. Le succinimide est séparé par filtration et le solvant est éliminé sous vide pour donner le 2-acétosy-5-(5'-bromaméthyl-2'-thiényloxy)benzoate de méthyle. 5 II y a lieu de noter que des furannes substitués peu vent être utilisés dans la mise en oeuvre du procédé ci-dessus à la place de la portion thiophène. Exemple 11 Préparation du 5-(5'-hydroxyméthyl-2'-thiényloxy)salicylate 0 de méthyle Un mélange de 2-acétoxy-5-(5'-bromométhyl-2'-thiényloxy) -benzoate de méthyle (0,01 mole), d'acétate d'argent (0,01 mole) et d'acide acétique (30 cm ) est chauffé doucement pendant trois heures, refroidi, filtré et le filtrat est concentré 5 sous vide à un résidu de 2-acétoxy-5-(5-acétoxyméthylthiényloxy )benzoate de méthyle. On ajoute du méthanol anhydre (50 cm^) et de l'acide p-toluène sulfurique (0,1 g) et le mélange est chauffé pendant 3 heures, concentré, distribué entre l'eau et le chloroforme, la couche chloroformique est séchée, concentrée 0 et le contenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-100 % en volume d'éther) comme éluant pour donner le 5-(5'-hydroxy-méthyl-2'-thiényloxy)salicylate de méthyle. Quand on utilise le thiolacétate de potassium à la 5 place de l'acétate d'argent dans la réaction ci-dessus, on obtient le 5-(5,-mercaptométhyl-2'-thiényloxy)salicylate de méthyle. 70 23322 15 2053009 Exemple 12 Préparation du 5-(51-diméthylarninomé thyl-21-thiényloxy)salicylate de méthyle Du 2-acétoxy-5-(5'-hronométhyl-2'-thiényloxy)benzoate 5 de méthyle (0,02 mole) est chauffé dans la diméthylamine méthano-lique. les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique 1,0 H, filtré, alcalinisé et on recueille le 5-(5'-diméthylarninométhyl-2'-thiényloxy)-salicylate de méthyle résultant. 10 Quand on utilise une solution méthanolique d'ammoniac à la place de la diméthylamine dans la réaction ci-dessus, on obtient le salicylate de 5'-aminométhyle correspondant. Exemple 13 Préparation du 5-(5 '-méthoxyméthyl-2'-thiénylsulf onyl) sal -i cvlate 15 de méthyle On ajoute du 2-acétoxy-5-(5'-bromométhyl-2'-thiénylsulfonyl)-benzoate de méthyle (0,01 mole) à une solution agitée de méthylate de sodium (0,02 mole) dans du méthanol anhydre. Le mélange est chauffé au reflux doucement pendant une heure, re-20 froidi, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué pour neutraliser le mélange et les solvants sont éliminés sous vide» Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther-éther de pétrole (0-80 fe en volume d'éther) comme éluant pour donner le 5-(5'-méthoxyméthyl-2'-25 thiénylsulfonyl)-salicylate de méthyle. Quand on utilise le méthylmereaptide de potassium à la place du méthylate de sodium, on obtient le 5-(5'-niéthylthio-méthyl-2!-thiénylsulfonyl)salicylate de méthyle. Exemple 14 30 Préparation du 5-(51-carbamyl-2'-thiénylsulfonyl)salicylate de méthyle Un mélange de 5-(5!-cyano-2'-thiénylsulfonyl)salicylate de méthyle (0,02 mole) et d'acide polyphosphorique (50 cm ) est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1 heure. Le mélange 35 est refroidi, ajouté à de l'eau et le mélange aqueux est traité par extraction au chloroforme. La couche chloroformique est séchée, filtrée et ensuite concentrée sous vide pour donner du 5-(5*-carbamyl-2'-thiénylsulfonyl)salicylate de méthyle qui 70 23322 16 2053009 peut être purifié par chromatographie sur colonne ou recristallisation de l'acide salicylique correspondant. Exemple 15 Préparation du M(5l-carboxy-2'-thiényl)-3-carboxy-4-hydroxy- 5 acétanilide A un mélange de M (51 -carbométhoxy-2'-thiényl) -3- carboxy-4-hydroxy~acétanilide (0,01 mole) et de méthaaol (100 cm'*), on ajoute, en agitant, de l'hydroxyde de sodium (0,06 mole) 3 - et de l'eau (15 cm )® ^e mélange résultant est agité pendant 10 toute une nuit à la température ambiante, dilué à l'aide d'eau (200 cm^), filtré et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique 2,5 îf et on recueille le itf (5 *-carboxy-2'-thiényl)-3-carboxy-4-hydroxy-ac é tanili de« Exemple 16 15 Préparation de l'acide 2-acétoxy-5-(5'-chloro-2'-thiénylsulfonyl)-benzoxaue A iin mélange d'acide 5-(5*-chloro-2'-thiénylf ulsonyl)-benzoïque (0,04 mole) dans de la pyridine anhydre (15 cm^), on ajoute de l'anhydride acétique (28 cm ) et le mélange résul-20 tant est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure. le mélange est maintenu à l'abri de l'humidité pendant ce temps® Après refroidissement, on ajoute le mélange à une portion agitée de 500 cm d'eau, le système aqueux est ensuite traité par extraction soigneuse au chloroforme, les extraits chloroformiques 25 sont lavés à l'aide d'acide chlorhydrique 1 I, à l'eau et ensuite séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, la concentration de la solution filtrée donne l'acide 2-acétoxy-5-(5 chloro-2'—thiénylsulfonyl)-benzoïque. Quand on utilise l'anhydride propionique ou butyrique 30 à la place de l'anhydride acétique dans 11 exemple ci-dessus, on obtient les composés propionoxy ou butyroxy correspondants; Exemple 17 Préparation du carbonate de méthyle et de 2-carboxy~4-( 51 -fluorothiénylthio)phényle 35 A un mélange d'acide 5-(5'-fluOrothiénylthio)salicylique (0,01 mole), de disaéthylani,lide (0,02 mole) et de benzène (30 cm ), on ajoute du chloroformiate de méthyle (0,011 mole) en une heure en secouant constamment et en refroidissant. Quand 70 23322 17 2053009 l'odeur du chlorocarbonate est à peu près absente, on ajoute de l'acide chlorhydrique (1 H, 100 cm ) et on filtre le mélange0 La couche benzénique est ensuite séparée, séchée, filtrée et le solvant est éliminé sous vide pour donner le carbonate de 5 méthyle et de 2-carboxy-4-(5'-fluorothiénylthio)phényle. Exemple 18 Préparation du 2-(5'-carboxy-4'-méthoxvphénoxy)-5-fluorothiophène A un mélange de 2-(3,-carboxy-4'-hydroxyphénoxy)-5-fluorothiophène (0,01 mole) dans une solution 2N d'hydroxyde de 10 sodium à T0°C, on ajoute du sulfate de diméthyle (0,10 mole) par petites portions en dix heures, le mélange étant maintenu basique pendant toute l'addition. On ajoute de l'eau, on filtre le mélange, on acidifie le filtrat et on recueille le 2-(3'-carboxy-4 ' -méthoxyphénoxy ) -5-fluorothiophène. 15 On peut obtenir les esters de l'invention en utilisant un diazométhane comme corps en réaction,, En variante, l'esté-rification peut être effectuée avec un alcool approprié dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur acide comme un acide arylsulfonique• D'autres exemples de techniques d'estérification 20 sont donnés dans les trois exemples suivants» Exemple 19 Préparation du 2-acétoxy-5-(5'-fluoro-2'-thiénylsulfonyl)-benzoate de méthyle Du diazométhane dans du chlorure de méthylène est 25 ajouté à un mélange glacé d'acide 2-acétoxy-5-(5'-fluoro-2'- thiénylsulfonyl)benzoïque dans du chlorure de méthylène jusqu'à cessation du dégagement d'azote et persistance de la couleur du diazométhane. Le solvant est ensuite éliminé sous vide pour donner le 2-acétoxy-5-(5'-fluoro-2'-thiénylsulfonyl)benzoate 30 de méthyleo Quand on utilise d'autres composés diazoïques à la place du diazométhane dans l'exemple ci-dessus, par exemple le diazoéthane, le phényldiazométhane, etc0.., on obtient les esters correspondants. 35 Quand on traite de cette manière les acides des exemples 7, 9» 15» 16, 17 et 18, on obtient les esters correspondants. 70 23322 18 2053009 Exemple 20 Préparation du 5-(51-fluoro-5-thiénylsulfonyl)salicylate de méthyle On ajoute de l'acide 5-(2-fluoro-5-thiénylsulfonyl)sali-5 cylique (0,01 mole) à une solution de méthanol anhydre (25 cm^) contenant environ 100 mg d'acide suifurique anhydre» -^e mélange résultant est chauffé au reflux modéré, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est partagé entre le chloroforme et une solution diluée de bicarbonate de sodium et on sépare les couches. 10 La couche chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée pour laisser le 5-(5*-fluoro-2'-thiénylsulfonyl)salicylate de méthyle. Quand on utilise l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou le butanol à la place du méthanol dans la réaction ci-dessus, 15 on obtient l'ester correspondant. Quand on utilise les acides salicyliques de l'exemple 7 à la place de l'acide 5-(2-fluoro-5-thiénylsulfonyl)salicylique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les esters correspondants. Exemple 21 20 Préparation du 5-(5'-fluoro-21-furylsulfonyl)salicylate de phényle A un mélange d'esters polyphosphates (P.P.E.) et de chloroforme, on ajoute 1 équivalent d'acide 5-(5'-fluoro-2*-furylsulfonyl)salicylique et 1 équivalent de phénol et le mélange 25 résultant est chauffé doucement pendant 30 minutes". Le mélange chloroformique est refroidi, lavé à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium,, La couche chloroformique est ensuite séchée, filtrée et évaporée sous vide pour donner le 5—(51— fluoro—2'-furylsulfonyl)salicylate de phényle. 30 Quand les acides salicyliques de 1'exemple 7 sont uti- lisés dans la réaction ci-dessus, on obtient les esters de phényle correspondants. Exemple 22 Préparation du 5-(5'-fluoro^'-thiénylsulfonyl)salicylanilide 35 Un mélange de 5-(5*-fluoro-2'-thiénylsulfonyl)salicylate de phényle (0,1 mole), d'aniline (0,1 mole) et de 1-méthyl-naphtalène (50 cm ) est chauffé lentement à 230°G, maintenu à cette température jusqu'à ce que le phénol cesse de distiller. 70 23322 19 2053009 'Z On ajoute ensuite du charbon (2g), puis 20 cm de méthylnaphta-lène suppléaentaire. ^e mélange est chauffé pendant 10 minutes, filtré à chaud et refroidi» ^'anilide recueilli est ensuite recristallisé pour donner du 5-C5'-fluoro^'-thiénylsulfonyl)-5 salicylanilide pur. Exemple 23 Préparation du 5- ( 5 '-chloro-21 -furylsulfinyl) salicylamide Un mélange de 5- ( 5 '-chloro-21-furylsulfinyl)salicylate de méthyle et d'hydroxyde d'ammonium concentré (excès quintuple) 10 est chauffé à 100°G dans un tube scellé pendant six heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille le 5-(5'-chloro-2'-furylsulfonyl)salicylamide. Quand on utilise la monométhylamine, la diéthylamine, 1'éthylamine, la diméthylamine, la morpholine, la pipéridine, 15 etc«., à la place de l'hydroxyde d'ammonium, on obtient les amides correspondants. Exemple 24 Préparation du 5-(5l-méthoxyfurylsulfonyl)salicylate de méthyle Un mélange de 10 g de 5l-(5'-bromo-2'-furylsulfonyl)- 3 20 salicylate de méthyle et de 125 cm de méthylate de sodium 2,5 M dans du méthanol absolu est chauffé pendant 30 minutes à 90°C environ dans un flacon bien bouché, le méthanol en excès est éliminé sous vide, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué et le mélange est traité par extraction au chloroforme, la concen-25 tration de la solution chloroformique donne du 5-(55-méthoxy-furylsulfonyl)salicylate de méthyle. Quand, on utilise une quantité équivalente de benzylate de sodium dans le méthanol à la place du méthylate de sodium, on obtient l'analogue 5,-benzyloxyo 30 Quand les salicylates de l'invention sont mis à réagir avec l'acétate d'argent dans l'acide acétique, on obtient l'analogue acétoxy correspondant. Quand on les fait réagir avec un excès de diméthylamine méthanolique, on obtient l'analogue 5-diméthylamino. 35 Exemple 25 Préparation du 3-carboxy-4-hydroxy-N-(2l-(1'-méthylpyrryl)-acétanilide sodique Des solutions de 3-carboxy-4-hydroxy-N-(2'-(1'-méthyl- 70 23322 20 2053009 pyrryl)acétanilide dans le méthanol et d'hydroxyde de sodium (1 équivalent) dans l'eau sont mélangées, chauffées pour dissolution, filtrées et le filtrat est concentré sous vide pour donner le 3-carboxy-4-hydroxy-£T-(2,-(1'-méthylpyrryl)acétanilide 5 sodique. Quand on utilise l'hydroxyde de potassium à la place de l'hydroxyde de sodium dans l'exemple ci-dessus, on obtiënt le sel de potassium correspondant. Quand on utilise deux équivalents des bases ci-dessus, 10 on obtient les sels disodique et dipotassique correspondants. Exemple 26 Préparation du sel de di é thylamino é thanol de l'acide 5-0'-(2'4'-cyclopentadiénvl)-thio)-salicvliaue De la N,lï-diéthyléthanolamine (0,001 mole) dans de "7. 15 l'éther (5 cm ) est ajoutée à une solution agitée d'acide 5-0'-(2'4,-cyclopentadiényl)-thio)-salicylique (0,001 mole) dans un système chloroforme-méthanol, le mélange résultant est agité pendant une heure et on recueille le sel ou le solvant est éliminé sous vide pour donner le sel de diéthylaminoéthanol 20 de l'acide 5-0'—(2'4'-cyclopentadiényl)-thio)-salicylique. Quand on utilise la pipéridine, la morpholine, la triéthylamine, la IT-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la tributylamine ou d'autres aminés organiques à la place de la di é thyléthanolamine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le 25 sel correspondant. 70 23322 21 2053009 KEVEHDICÀTIONS 1 - Un composé de formule ; 0 II c - a, 1 '2 4 3 X A (1-3) T 1 S* 4 dans laquelle : A est S, SO, SOg» O ou un groupe ET-acétyle, H-H, N-R ; 5 R est C, N , S ouO, où R est un groupe alcoyle inférieur ou R de l'hydrogène j Rg est H ou un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, ou alcoxycarbonyle j 10 R^ est H, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy, halogénoalcoyle ou un halogène ; X est H, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, 15 mercapto, alcoylmercapto, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfonamido, suifinylamido, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylami.noalcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyl-aminométhyle, mercaptoalcoyle, alcoylmercaptoalcoyle, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, 20 aralcoxy ou acyle ; R.j est un groupe hydroxy, amino, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur) amino (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)-aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxy-25 alcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, (alcanoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydrazino, U-morpholino, anilino, hydroxyalcoyle inférieur, amino ou un radical d'amino-acide naturel avec fixation à l'azote, ou les sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé. 70 23322 22 20530Û9 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que -Oit, est en position ortho par rapport au groupe COOH et "-A" est fixé à la position 4 ou 5 du noyau "benzénique et à la position 2 ou 3 du noyau pentagonal. 5 3 - l'acide 5-/7 51 -phényl-21 -cyclopenta (2,4) di ényl sulf onyl7 -salicylique selon la revendication 2» 4 - l'acide 5-(5'-fluoro-41-thiénylsulfinyl)salicylique œlon la revendication 2o 5 - l'acide 5-(5'-fluoro-21-thiénylsulfonyl)salicylique 10 selon la revendication 2. 6 - l'acide 5-(5'-aé thyl-2'-furylsulfonyl)salicylique selon la revendication 2» 7 - le 3-carboxy-4-hydroxy-U- (2 ' - ( 1 ' -méthylpyrryl) -acétanilide selon la revendication 2. 15 8 - l'acide 5-(5'-fluoro-2'-thiényloxy)salicylique selon la revendication 2. g — A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 20 10 - Une préparation pharmaceutique sous la forme d'unités de dosage convenant pour l'administration en vue d'un effet anti-inflammatoire, qui comprend, par unité de dosage, une quantité non toxique efficace du point de vue anti-inflammatoire comprise entre 50 et 7 000 mg environ d'un composé selon la 25 revendication 1 et un diluant pharmaceutique o 11 - Une préparation pharmaceutique selon la revendication 10 sous une forme convenable, pour administration orale,, 12 - Un procédé de préparation de composés de formule : G00H (1-3) dans laquelle î A est S, S0, SOg». 0 ou un groupe N-acétyle, M ou ffi ; Y est C, N, SouO, oùR est H ou un groupe alcoyle inférieur ; R 70 23322 23 2053009 X est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, un halogène ou un groupe halogénoalcoyle, ÏÏO^, acylamino, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle, alcoylsulfinyle, acyle, aryloxy, aryle, aralcoyle, carboalcoxy ou acylaminométhyle ; 5 R^ est H, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy, halogénoalcoyle ou un halogène, caractérisé en ce qu1on carboxyle un composé : X (1-3) où X, Y, A et R^ sont tels que ci-dessus. 13 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé 10 en ce que X est un halogène et R^ est de l'hydrogène.