Brevet FR2021123A1 — publié le 19700717

La présente invention concerne de nouveaux dérivés utiles en thérapeutique et les procédés pour leur préparation. Les nouveaux dérivés ont la formule générale suivante dans laquelle - A est un radical aryle ayant la formule suivante où R2 et R3 sont égaux ou différents et représentent : un atome dthydrogène; un radical alkyle à chalne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant 1 à 4 atomes de carbone; un radical cycloalkyle C3-C6 un atome d'halogène o ou un groupe trifluoro- méthyle, ou A est en outre un groupe l-naphtyle; - R1 est un radical alkyle à chalne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant 1 à 6 atomes de carbone; un radical cycloalkylméthyle avec un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone; - B est un groupe monoalkylamino avec une channe aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant 1 à 6 atomes de carbone; un groupe mono-cycloalkylamino ayant 3 à 6 atomes de carbone; ou un groupe tel que où R4 et R5 sont égaux ou différents et représentent des radicaux alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone à chalne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée et où les deux radicaux peuvent être réunis entre eux soit directement, soit par un hétéro-atome lequel peut, lors- qu'il est un atome d'azote, porter un substituant constitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention concerne aussi les produits de salification des nouveaux dérivés avec des acides organiques ou inorganiques acceptables en thérapeutique, On peut synthétiser de raçon suivante les composés de l'invention de formule I dans laquelle A, B et R1 sont définis de la façon exposée cl dessus Les réactifs de formule II sont préparés selon des méthodes connues. On prépare les composés de l'invention en faisant réa- gir I'amSne III avec époxyde II qui convient, dans solvant polaire comme un alcool aliphatique a chalne linéaire cu ramifiée, saturée ou insaturée ayant 1 à 7 atomes de carbone, alcool namylique ou alcool n-hexylique de préférence, à une temperature de 50-185éC, 135-1600C de préférence, pendant un temps variable de 4 à 30 heures, 15-22 heures de préférence. On peut synthétiser aussi de façonsuivante les composés de l'invention où A, B et R1 sont définis comme ci-dessus. On prépare les réactifs de formule V selon des méthodes connues. On prépare les composés de l'invention de formule I en faisant réagir l'amine IV appropriée avec époxyde V qui convient, dans un solvant polaire comme un alcool aliphatique à chat- ne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comportant de 1 à 7 atomes de carbone, alcool n-amylique ou alcool n-hexylique de préférence, à une température de 50-185 C, 135-1600C depréférence, pendant un temps variable de 4 à 30 heures, 15-22 heures de préférence. Quelques dérivés de formule sont isoles sous forme de base et purifiés par distillation sous vide, alors que les autres composés sont purifiés par cristallisation des sels respectifs des acides organiques ou inorganiques. Les composés de l'invention sont isolés sous forme de chlorhydrates. Les composés de l'invention sont stables à-la lumière et à la chaleur, ils présentent une notable activité phal-'maclo- gique, sympathicolytique, myolytique, psychotrope, tranquillisante, analgésique et en particulier anesthésique locale. Presque tous les composés de l'invention ont une faible toxicité aiguë, sont bien tolérés chez les animaux et ne déterminent aucune manifestation toxique à la suite d'administration prolongée. Les composés de la présente invention et les sels non toxiques peuvent être mélangés avec les solvants ou les excipients pharmaceutiques connus pour la production de spécialités pharmaceutiques. Les exemples illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple l 1-(2',N-diméthyl0-3'-chor-aniline)-3-(4"-méthyl-pipérazine-1" yl ) -propane--2-ol trichlorhydrate. On chauffe à reflux, pendant 20 heures 63 g de 1-(2', N-diméthyl-3-chlor-aniline)-2,3-époxy propane, 30 g de N-méthylpipérazine et 200 ml d'alcool n-amylique. Après distillation du solvant sous vide, on traite le résidu par l'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On cristallise le produit obtenu dans l'alcool isopropylique, 74 g de trichlorhydrate pur, dont le point de fusion est 1430C (avec décomposition). Analyse : C16H26ClN3O.2HCl.C3H8O C H N Cl Calculé : 47,41 7,75 8,73 29,46 Trouve : 48,05 7,67 8,78 29,18 On obtient aussi le dichlorhydrate ayant un point de fusion de 2050C (avec décomposition). Analyses : C16H26ClN3O.2HCl C H N C1 Calculé : 49,94 7,33 10,92 27,64 Trouvé : 49,3? 7,29 10,86 27,85 Exemple 2 1-(2',3',N-triméthyl-aniline)-3-(n-butyl)-propane-2-ol dichlorhydrtate. On chauffe à reflux, pendant 204 heures, 39,2 g de 1-(2'3',N-triméthyl-aniline)-2,3-époxy-propane, 43,8 g de n-butylamine et 140 ml d'alcool n-butylique. On concentre et on distille sous vide le résidu; on obtient 40 g d'un produit dont le point d'éoullition sous 0,05 mm Hg est de 126-130 C. On dissout lthuile dans l'isopropanol et on traite avec une quantité diacide chlorhydrique gazeux pour former le dichlorhydrate. On cristallise deux fois dans l'isopropanol pour obtenir 19,g de dichlorhydrate. Analyse : C15H25ClN2O.2HCl (3379337) C H N C1 Caloulé : 56,97 8,96 8,30 21,02 Trouvé : 56,73 8,83 8,27 20,87 Exemple 3 1-(2', N-diméthyl-3'-chlor-aniline)-3-diéthylamine-propant-2-ol dichlorhydrate On chauffe à reflux, pendant 25 heures, 21 g de 1-(2',N- diméthyl-3'-chlor-aniline)-2,3-époxy-propane, 7,3 g de diéthylamine et 70 mi d'alcool n-butylique. On concentre et on distille sous vide le résidu; on obtient 12 g d'huile jaune, dont le point d'ébullition sous 0,5 mm Hg, est de 132-134 C. On traite l'huile distillée par HCl dans l'isopropanol, on cristallise le produit obtenu dans l'alcool isopropylique et l'on obtient 13 g de dichlorhydrate, dont le point de fusion est 129-131 C Analyse : C15H25ClN2C.2HCl (357,754) C H N C1 Calculé : 50,36 7,67 7s83 19,81 Trouvé . 49,46 7,85 7,85 19,65 Exemple 4 1-(2'-chloro-4'-cyclohexy-méthylainline)-3-(4'-méthylplpérazine1'-yl)-propane-2-ol trichlorhydrate Qn chauffe à reflux, pendant 9 heures, 55 g de 1-(2'chlor-4'-cyolohexyl-méthylaniline)-2,3-époxy-propane, 20 g de Nméthyl-pipérazine et 130 ml d'alcool n-hexylique.Après distillation du solvant sous vide, on traite le résidu par de l'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique et l'éther éthylique. On @@llimee le ses so és sion de solvant dans l alce. isopropylique e on obtienv 35 g de trichlorhydrate mon irare iont le roint de fusion est 225-227 C (avec décmposition vse C12H3 ClN3O.3HCl.H2O (507,376) H Cl caiculé: 49,71 7.75 8,28 20,96 vlouvé : 49,23 7,67 8,13 20,78 Exemple 5 1-(2',3',N-triméthyl-aniline)-3-(4'-n-butyl-pipérazine-l" -yl)propane-2-ol dichlorhydrate On chauffe à reflux pendant 22 heures, 19,1-g de 1-(2,3,-N-trimethylanillne)-2,3-epoxy-propane. 14,2 g N-butyl pipérazine et 80 ml d'alcool n-amylique. On concentre et on distille sous vide le résidu on obtient 24 g d'huile épaisse dont le point d'eoullition, sous 0,05 mm hg, est de 165 à 170 C. On dissout l'huile dans l'isopropenol et on ajoute la quantité d'acide chlorhydrique nécessaire pour former le dichlorhydrate. On refrddit, on filtre et on cristallise dans l'alcool éthylique à 950, 22 g de dichlorhydrate, ayant un point de fusion de 236-238-C. (avec d6composition). Analyse : C20H35N3O.2HCl (406,443) C H N Cl Calculé : 59,10 9,17 10,34 17,44 Trouvé : 59,19 9,29 10,37 17,37 Exemple 6 1-(N-cyclohexylméthyl1-2-méthyl-3-chlor-aniline)-3-(l"-méthyl pipérazino)-propane-2-ol chlorhydrate, On chauffe à reflux, pendant 13 heures, 34 g de 1-(N-cyclohexylméthyl-2'-méthyl-3'-chlor-aniline)-2,3-époxy-propane. 12 g N-méthyl-pipérazine et 150 ml d'alcool n-amylique. On concentre et on distille sous vide, 'on obtient 18 g d'huile ; ayant un point d'ébullition, sous 0,1 mm Hg. de 160-165 C. On traite l'huile dissoute dans l'alcool isopropy- lique et l'éther éthylique avec HCl gazeux. Le produit-cristallisé dans l'isopropanol donne 14 g de chlorbydrate, dont le point de fusion est de 235-237 C(avec décomposition) @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@aph@@@@@@@@@@@@@@poxy@@@@@@@@@@pane,@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@à@@@@200@@@@@@@@@pression @de@@@@@@@mm Hg@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ est dissoute dans @@@@@@@@@@@@@On d@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ nour @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@de s@@@@ 2@ L'huile qui se @@pare est extraite et éliminée.@@ On per@@@@@@@@@@ solution aqueuse a P@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ qui se séparte est extraite par de l'ether; la scl@@@@@@@@@@@@@@ eth@@@@@@@@ est si@nee et traitee par @ @soprepanci s@@@ré d'acide enlo@@ @@@@@@@@@ Le d@@@@@@@@@@@@@ @@ séparé, es@ @@@@@@@@@ristallise deux f@@@ dans L'a@@ool éthylique à 95 C. Le produit a un point de fusion de 200 C (avec décomposition) et il est chromatographiquement pur Analyse C19H27N3O.3HCl.H2O (440,845) C H N Cl Calculé : 51,76 7,31 9,53 24,12 Trouvé : 51,15 7,22 9 57 23,75 Exemple 8 1-méthylaniline-3-(4'-méthyl-pipérazine-1'-yl)-propane-2-ol trichlorhydrate On chauffe à reflux pendant 22 heures, 21,4 g de Nméthyl-aniline, 31,2 g de 1-(4'-méthyl-pipérazine-1'-yl)-2.3époxy=propane et 150 g d'alcool n@amylique. On concentre en on distille sous vide; on obtient 29 g de produit, ayant une température d'ébullition, sous 0,02 mm Hg, de 170 à 172 C. On traite l'huile dissoute par l'isopropanol avec de l@acide chlorhydrique gazeux. On cristallise deux fois fois le produit solide pour obtenir 16 g de trichiorhydrate, dont le point de fusion est 208-210 C (avec décomposition). Analyse : C15H25N3O.3HCl C H N Cl Cal@ulé 48,33 7,57 11,27 28,53 @@@@@é 49,@@ @@@@ 11,18 @8,@@ REVENDICATIONS lO-NouveaLbcdérivés du 1,3-diamino propane-2-ol de formule dans laquelle - A est un radical aryle ayant la formule suivante où R2 et R3 sont égaux ou différents et représentent : un atome d'hydrogène; un radical alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant 1 à 4 atomes; un radical cycloalkyle C3-C6; un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; ou A est en outre un groupe l-naphtyle; - R1 est un radical alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant 1 à 6 atomes de carbone; un radical cycloalkylméthyle avec un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone ; - B est un groupe monoalkylamino avec une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant 1 à 6 atomes de carbone; un groupe mono-cyclpalkylamino ayant 3 à 6 atomes de carbone; ou un groupe tel que où R4 et R5 sont égaux ou différents et représentent des radicaux alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée et où les deux radicaux peuvent Aetre réunis entre eux soit directement, soit par un hétéro-atome lequel peut, lorsqu'il est un atome d'azote, porter un substituant constitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié , saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbonc et les sels de ces produits nouveaux avec des acides organiques ou inorganiques 20 Procédé de préparation de produits selon la revendication 1 par réaction d'un dérivé époxyde sur une amine. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérise en ce que l'on fait réagir une amine de formule HB, B ayant la défi- nition donnée dans la revendication 1, sur un époxyde de formule dans laquelle A et R1 ont la définition donnée dans la revendication 1. 40- Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule dans laquelle A et R1 ont la définition donnée dans la revendication 1, avec un époxyde de formule dans laquelle B a la définition donnée dans la revendication 1 5 - Médicaments ayant au moins comme principe actif ufl produit nouveau selon la revendication 1.