Brevet FR2034454A1 — publié le 19701211

-1- 2034454 Bien qu'on connaisse de nombreux antibiotiques de valeur pour le traitement de diverses maladies, de tels antibiotiques sont en général actifs contre un nombre limité de pathogènes et certainés souch.es de ces pathogènes développent leur 5 résistance à un antibiotique particulier de sorte que ^antibiotique n'est plus actif contre ces souches résistantes. Ces inconvénients des antibiotiques connus ont stimulé'la recherche pour découvrir de nouveaux agents antibactériens qui soient actifs contre une grande variété de pathogènes et contre les souches de pathogènes résistant aux antibiotiques précédemment décrits. La présente invention concerne de nouveaux agents anti bactériens ainsi que des procédés pour les préparer. Elle concerne plus particulièrement des cis-1,2-é-poxypropane-l-aulfonami des nouveaux. Elle concerne en outre la préparation de ces substances ainsi que celle d'autres dérivés chimiques du chlorure de cis-1,2-époxypropane-1 -suifonyle, par époxydation du chlorure de cis-1-prepènesulfonyle. L'invention a pour objet des mélanges d*énantiomères (+) et (—) des nouveaux çis-1,2-époxypropane-1—suif onamides. Elle a également pour objet le racémate (-) de ces composés. Elle a encore pour objet, des procédés pour la préparation de ces substances par époxydation chimique et réaction supplémentaire du chlorure de cis-1-propènesulfonyle. ïïn autre objet est de préparer des çis-1,2-époxypropane-1 -suif onamides ayant un degré important d'activité antibactérienne. ïïn objet supplémentaire est de préparer des çis-1,2-époxypropane-1-suif onamides ayant un degré important d'activité antibactérienne soit seuls, soit en association avec d'autres agents antibiotiques. 9'autres objets apparaîtront au cours de la description détaillée qui, suit. Les nouveaux çis-1,2-époxypropane-1-sulfonamides selon l'invention peuvent être représentés structuralëment par la formule suivante : Dans cette formule et Eg peuvent être identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, ou un groupe aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique, aromatique ou hété- 70 00129 , -2- 2034454 rocyc lique pouvant, éventuellement, comporter d'autres substituants, ' . • • - ' • . • , Ainsi, par exemple, ou peut être un radical aliphatique substitué ou. non comme alcoyles,. alcényle, 'âlcynyle, 5 carboxyalcoyle, hydroxyalcoyle, dihydroxyalcoyle, alcoxy, halo-alcoyle, acyloxyalcoyle, amidino, aminoalcoyle, caxbamyle, amino, alcoxyalcoyle, aryloxyalcoyle, alcoxyhaloalcoyle, aryloxyhalo-- alcoyle, acyle ou alcoylsulfonyle. Des exemples types sont les radicaux ï méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, t-butyle, he-10 xyle, octyle, décyle, dodécyle, chloroéthyle,fluoropropyle, broao éthyle, dichloroéthyle, méthoxyméthyle, acétoxyméthyle, éthoxy-2-n-butyle, propionoxyéthyle, benzyloxyéthyle, hydroxy-propyle, hydroxyméthyle, dihydroxypropyle, méthoxy, éthoxy, pro-pyloxy, aminométhyle, amino éthyle, diméthylaminométhyle, diéthyl-15 aminopropyle, p-nitrobemzoylaminométhyle, carboal coxymé thyla , méthoxyméthyle, benzyloxyéthyle, éthylamino, amino, cyanoéthyle, sulfonamidoéthyle, phtalimidoaéthyle, éthylsulfonyle, allyle, méthallyle, hexényle, octadiényle, bensyloxy-1,1,1,3»3»3-hexa-fluôro-2-propyle, propargyle, cyclohexyle ou cyclopropyl®. 20 Comme exemples de ou représentant un radical araliphatique on peut citer les radicaux aralcoyle comme bansyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halobenzyle et o-, m- ou p-alcoxy-benzyle, nitrobanzyle, aminophénéthyle, pyridyléthyle, nitro-furylméthyle, thiénylprepyle et analogues. 25 B^ ou peut aussi représenter un radical aryle comme phényle ou naphtyle,; substitué du non, par exemple p-chlorophé-nyle, o-nitrophényle, o ,p-dihalophényle, cyaiiaphértyla, carboxy-phényle, méthoxyphényle,alcoxyphényle, aminophényle et tolyle. Le radical aryle est de préférence un' résidu aromatique mono-30 nucléaire. Quand S est hétérocyclique, il peut être hétéro aromatique comme pyridinyle,' furyle, thiényle, thiazolyle ou pyrazi-nyle, substitué ou non, pyrimidinyle, thiadiaaolyl e, quinoxali— nyle, isoxazolyle ou peut représenter un cycle hétéro hydrogéné, dont des exemples sont les radicaux 0-tét rahydr of uryle et pipé-35 razinyle. B^ ou ^ peut aussi représenter un noyau acyle aromatique, un radical arylsTilf onyle, E^ et Bg^pe^^ht'aussi être -réunis dans un système, cyclique comme pyrrolidinylé-îôu morpholino et analogues.'^ % ;-r" --"s? ''~ • COPY 70 00129 . -3- s 2034454 Des exemples représentatifs spécifiques des composés de formule I ci-dessus qui peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après sont : çis-1,2-époxypropane-ir-(éthyl)-1 — suifonamide, cis-1,2-époxypropane-1 -suifonami de, cis-1,2-époxy-5 propane-N-(benzyl)-1-sulf onamide, cis-1,2-époxypropane-H'-(1-, carboxyéthyl)-1—suif onamide, cis-1,2-époxypropane-N-(carlDoxy-xaéthyl)-1—suifonamide, cis-1,2-époxypropane-N—(2-pyridyl)-1 — suif onamide, cis-1,2-époxypropane-N-(2-pyrimidinyl)-1-sulf onamide, çis-1,2-époxypropane-lf-(2-pyrimidinyl-4-méthyl)-1 -suif ona-10 mide, cis-1,2-époxypropane-ÎT-(2-pyrimidinyl-4-, 6-diméthyl) -1 - suif onamide, çis-1,2-époxypropane-Iî-(2-thiazolyl)-1-sulf onamide, cis—1 . 2-ép oxypr ot> ane-H- ( 2-thi a—5.4-di az ol:vl ) —1 -suif onami de. cis-1,2-époxypropane-ÎT-(2-quinoxalinyl) -1 -suif onami de, cis-1,2-époxypropane-lï—(amidino) -1 -suifonamide, cis-1,2-époxypropane-H"-15 (carbamoyl)-l-suif onamide, cis-1,2-époxypropane-îî-(2-isoxazolyl-3,4—diméthyl ) -1 -suif onamide . Les cis-1,2-époxypropane-1-sulf onamides décrits dans le présent mémoire ont une activité antibactérienne importante * contre un grand nombre de pathogènes. Ce sont des" agents anti-20 bactériens utiles qui sont actifs pour empêcher la croissance de bactéries aussi bien gram-positives que gram-négatives. Des exemples de telles bactéries sont Bacillua subtilis et SalmoneHa schottmuelleri. Ainsi, les çis-1,2-époxypropane-1—suif onamides peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer 25 des organismes nuisibles de l'appareillage pharmaceutique, dentaire et médical et autres endroits susceptibles d'être infectée par de3 tels organismes et pour empêcher la croissance de bactéries nuisibles dans les peintures industrielles. De même, ils peuvent être utilisés pour séparer certains microorganismes dans 30 des mélanges de microorganismes. Ils sont utiles dans le traitement de maladies causées par des infections chez l'homme et les animaux et sont particulièrement-utiles dans ee domaine, car ils sont actifs contre de nombreuses souches de pathogènes résistant aux-antibiotiques antérieurement connus. 35 • -Les suif onamides sont aussi utiles comme agents de pré- ■: -servation ,dans les applications industrielles car ils empêchent „de façon efficace la croissance dé bactéries indésirables dans l1 eau-blanche utilisée en papeterie èt dans.= les-peintures, par COPY 70 00129 -4- 2034454 exemple dans les peintures au latex d* acétate de polyvinyle. Quand les çis-1,2-époxypropane-1-suifonamides sont utilisés pour combattre les bactéries chez l'homme ou les «nimanv inférieurs, ils peuvent être administrés par voie orale sous des 5 présentations telles que capsules ou comprimés ou en solution ou suspension liquide. On peut préparer ces formulations en utilisant des diluants, agents de granulation, agents de préservation, liants, agents aromatisants et agents de revêtement connus de l'homme de l'art. Ils peuvent aussi être administrés par voie 10 parentérale par injection dans un véhicule stérile et pour cela, il est normal d'utiliser un sel qui est soluble dans le véhicule liquide. Selon l'aspect procédé de la présente invention, les çis-1,2-époxypropane-1 -suifonamides de formule I sont préparés 15 par réaction d'ammoniac ou d'une aminé primaire ou secondaire avec le chlorure de cis-1,2-époxypropane-1-suif onyle. Des aminés primaires appropriées comprennent 1'éthylamine, l'aniline, la D-alanine, la glycine, la 2-aminopyridine, la 2-aminopyrimidine, la 2-amino-4-méthylpyrimidine, le 2-aminothiazole, la 2-amino-20 quinoxaline, la guanidine, l'urée et le 3,4-diméth.ylisoxazole. La réaction se produit dans un solvant inerte à une température inférieure à 50®C environ et de préférence au-dessous de la température ambiante. Par exemple, quand l'aminé primaire est la 2-aminopyridine on fait réagir des quantités équimolaires de 25 2-aminopyridine et de chlorure de cis-1,2-époxypropane-sulfonyle dans un solvant au-dessous de -50°G. Le produit récupéré est le cis-1,2-époxypropane-M-(2-pyrimidyl)-1-sulf onamide. Le réactif chlorure de cis-1,2-époxypropane-1-suifonyle (Composé II) forme aussi une partie importante de la présente in-30 vention. Il est représenté s truc t ur el 1 ement par la formule suivante : CH,-CH - CH-S0oCl 5 \ / 2 0 II Ce composé peut être utilisé pour fournir d'autres composés ayant 35 une activité antibactérienne comme par exemple les suivants ayant tous les formules structurelles indiquées : CH-r-GH - CH-S0oF 3 \ / 2 ^0 III fluorure de çis-1,2-époxypropane-1-sulfonyle; 70 00129 -5- 2034454 CH,-CH CH-SO ~Me+ 3 \ / 3 -CT IY cis-1,2-époxypropane-1-suif onate de métal alcalin ou alcalino-t erreui; 5 CH2-CH GH-SO-r-HK (R) J* 3 3 y3 - O Y cis-1,2-époxypropane-1-sulf onate d'hydrocarbyl-ammonium quaternaire} GEU-CH CH-S0olïHC0CH, 3 \ / 2 3 10 O YT cis-1,2-époxypropaae-H-acétyl-1-suifonamide $ YIX çis—1,2-ép oxyprop ane-M-éthylsulf onyl-1 -suif onamide. 15 Les composés ci-dessus, cosse indiqué plus haut, sont obtenus à partir du chlorure de cis-1,2-époxypropane-1-sulfonyle Bien. q*e des conditions plus détaillées soient décrites ci-après ce qui suit constitue un résumé des réactions respectives. 11 y a lieu de noter que, bien que la plupart des réactions soient 20 indiquées arec le chlorure, on peut aussi utiliser le bromure, c'elrt-à-dire le bromure de cis-1,2-époxypropane suifonyle. Le fluorure de çis-1,2-époxypropane suifonyle (Composé III) est préparé par réaction d*un fluorure de métal alcalin en solution arec le Composé II. L'eau ou le diméthylformamide sont 25 des solvants convenables. Après inter-réaction initiale des réac tifs, on chauffe pendant une à cinq heures. Le Composé (III) est alors extrait de la solution avec un solvant hydrocarboné, comme le benzène, et distillé sous pression réduite. Les cis-1 «2-époxypropane-1-aulf onates de métaux alca-30 lins ou alcaline-terreux (Composés IY) sont préparés par réaction d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux en solu tion avec le Composé II. L'addition de la solution alcaline au Composé II est réglée pour que le pH reste approximativement égal à 9. La solution homogène est évaporée sous vide pour éli-35 miner l'eau. Le résidu est trituré avec un solvant organique polaire comme l'éthanol. L*évaporation du solvant donne le sel métallique. Par exemple, quand on utilise l'hydroxyde de sodium, on obtient le çis-1,2-époxypropane-1-sulfonate de sodium; quand r- BAD OP""k,'U. 1 70 00129 -6- 2034454 on utilise le sel de potassium, on obtient le cis-1,2-époxypro-pane-1-suifonate de potassium arec un procédé analogue employant l'hydroxyde de potassium. S*autres métaux alcalins ou alcalino-terreux convenables sent le lithium, le magnésium, le calcium et 5 autres. Les sels quaternaires comme le cis-1,2-époxypropaiie-l-sulfonate de triéthylammonium (Composé Y) sont préparés par réaction d'une aminé tertiaire appropriée, dans ce cas la triéthyl-amine, en solution aqueuse avec le composé II. Le pE de la solu-10 tioa est maintenu à 9 environ. Quand la solution est devenue homogène, le solvamt est chassé par chauffage sous vide. Le sel d'ammonium quateouire désiré est alors récupéré. On peut préparer d'autres sels quaternaires ou des dérivés d'aminés tertiaires du Composé H par un procédé analogue en utilisant les amimes 15 tertiaires désirées. Par exemple, quand en utilise la tri-m- butylamine, en obtient le çis-1,2-épexypropane suif onate de tri-u-butylanmonium. On obtient des résultats analogues quand en emploie la pyrxdime, 1 ' éthyldiméthylamine, la trikexjlamine et la dipropylméthyl ami n e . 20 Les suifemamides ¥-acyl-aubstitué■ comme le N-aeétyl- cis-1. 2-époxyprouane-1 -suifonamide (Composé YI) sont préparés à partir du Composé IX par- un procédé em deux étapes. 2out d'abord om fait réagir de 1* ammoniac avec du chlorure de cis-1,2-époxy-prepane-1-suifonyle em faisant barboter de 1*ammoniac anhydre à 4 25 travers une solution, hydrocarbonée de ce «empesé. Le ois-1,2-époxypropane-1-suifonamide est obtenu après élimination du chlo^ rare d'ammonium par évaperatien sous pression réduite. Le sul-fomamide est aeylé par réaetiem ave* l'anhydride eu le chlorure d'aeyle choisi* Le réactif spécifique dans ce cas est l'anhydride 30 aeétique. Les deux réactifs semt chauffés à reflux pendant 1 à 5 heures. L'excès d'anhydride acétique n'ayant pas réagi est chas- 1 sé sous pression réduite. Après séchage, le résidu donne le 1-acétyl-çis-1,2-époxypropane-1-suifonamide. Des exemples d'autres anhydrides ou halogénures d* acyle qui peuvent aussi être utilisés 35 dans cette réaction avec le cis-1 «2-époxTpropan.e-l-aulfonamide sont par exemple le bromure d'aeétyle, le chlorure de propionyle, l'anhydride succinique et l'anhydride phtalique. Des sulfonamides N-alcoyl-sulfonyl-substitués comme le bad original 70 00129 -7- 2034454 N-éthylsulfonyl-çis-1,2-époxypropane-1-suif onamide (Composé YII) sont préparés de façon analogue à celle du Composé VI. Après avoir préparé le çis-1,2-époxypropane-1-suifonamide, on le fait réagir avec du chlorure d*aieanesuifonyle pour donner le w—al — 5 coylsulf onyl-çis-1,2-époxypropane-sulf onamide. Dans ce cas, on utilise le chlorure d'ét liane suif onyle. D'autres dérivés ïï-alcoyl-sulfonyl-substitués peuvent être préparés en utilisant le chlorure de méthane suif onyle, le chlorure de propane suif onyle, le chlorure de n-butanesulfonyle et analogues. 10 le procédé permettant de préparer le ehlorure de cis- 1,2-époxypropane-1-suifonyle (Composé II) forme une partie importante de l'invention. Un des procédés part de la préparation du çis-1,2-propène-1—suifinate de lithium à partir du cis-1 -"bromo-1-propène par réaction de ce dernier composé avec du lithium mé-15 tallique et du gaz sulfureux. Le çis-1,2-propène-1 -suifinate de lithium est oxydé avec de l'eau oxygénée pour donner le çis-1-propène-1-suifonate de lithium. On fait alors réagir ce dernier composé avec un agent de chloruration, comme le chlorure de thionyle, le trichlorure 20 de phosphore, 11 oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore à reflux pour préparer le chlorure de cis-1-propène-1-suifonyle. Ce composé est un intermédiaire dans le procédé et par réaction avec l'eau oxygénée et l'anhydride trifluoroacétique en présence de phosphate disodique, on obtient le chlorure de 25 çis-1,2-époxypropanesulfonyle (Composé II). L'emploi d'eau oxygénée et d'anhydride trifluoroaeéti-que n'est pas critique. Comme l'eau oxygénée oxyde l'anhydride trifluoroacétique en anhydride pertrifluor0acé ti qu e in situ, on peut utiliser n'importe quel peracide. Des acides convenables 30 comprennent, sans y être limité, les acides peracétique, perfor-mi que, perpropionique, pertrichloroacétique et autres. Une autre voie pour préparer le composé intermédiaire, à savoir le chlorure de çis-1-propène-1-suifonyle, est donnée par la présente invention. Le composé de départ, le chlorure de 1-35 bromo-1-propènesulfonyle, est amendé, réagir avec un mélange de triéthylamine et d'éther à basse température pour donner le chlorure de 1-propynesulfonyle. On fait alors réagir ce dernier composé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium dans des i 70 00129 -8- 2034454 10 15 conditions de pH strictement surveillées pour former le 1-pro-pynesulfonate de sodium. Après hydrogénation catalytique utilisant un catalyseur au palladium, on obtient le çis-1-propène-sulfonate de sodium. On peut faire réagir ce dernier composé avec l'agent de chloruration pour former le chlorure de cis-1-propènesuifonyle désiré en appliquant les mimes conditions générales de réaction que celles utilisées dans la réaction avec le çis-1-propènesplfonate de lithium, ci-dessus . Il doit être entendu qu'on peut utiliser un agent de "bromuration au lieu d'un agent de chloruration aussi "bien dans le dernier procédé que dans le premier. Par exemple, le bromure de thionyle, le tribromure de phosphore, 1 'oxybromure de phosphore et le pentabromure de phosphore donneront tous le bromure de cis-1-propènesuifonyle correspondant. On donne ei-après un schéma général des conditions de réaction dans le premier procédé pour préparer le chlorure de cis-1,2-époxypropanesuifonyle : CH., 20 C H Br V / 0 H Li sa. OH-, V / SO" Li+ C: H 0 H H2°2 25 CH, \3 C: H "0 H / S05"Li+ SOCl. CH. Y / so2ci C: H C H péracide 30 CH, /°201 \5 / H C CH X0/ II 35 Le second procédé pour préparer le chlorure de cis-1,2- époxypropanesulfonyle est représenté ci-après : 70 00129 -9- 2034454 5 CH, S0oCl \ / C=Ç 2 > CHX CS C—SOuCl H Br Et2Q 5 ^ JfaOH CH, C=C-H30~îfa+ *2 y 0 Gat -10 GHj SO^~¥a+ GH^ SOgCl V /' S0Clo \ / GF,C 0,H 0 = C ■ » .--.Q-S"C' ■ 1 H H" "r" H" 15 CHX SO-Cl \3 /2 HC JJE O III 20 II existe un autre procédé permettant de préparer le cis-1,2-époxypropanes*lfonate de sodium. On fait réagir le cis-1-propènesulf onate de sodium arec un acide hypohaleux ou un hypo-fc.alite comme l'hypoehlorite de sodium ou le li-bromoacétamide pour former urne halohydrine qui, sans l'isoler, peut être trans-25 fermée, en présence d'une base, en cis-1,2-époxypropaaeBulfonate de sodium. Il apparaîtra à 11 îioame de l'art que tous les composés décrits dans le présent mémoire contiennent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister sous la forme d'au 30 moins deux isomères optiques, les formes (+) et (-) aussi bien que sous forme du mélange racémique (-)» Il est évident aussi que la présente invention donne ces composés optiquement actifs sous forme de mélange racémique, sauf mention spéciale (comme, par exemple, quand on fait réagir un isomère actif particulier 35 d'une aminé optiquement active avec le chlorure de cis-1,2- époxypropane-1-suifonyle pour donner le composé sulfamide), toutefois le spécialiste sera à même d'utiliser les techniques usuelles pour dédoubler le mélange racémique, s'il le désire- 70 00129 -10- 2034454 Les exemples qui suivent décrivent l'invention plus en détail, mais ils ne doivent pas être considérés comme la limitant. •ETSrPlTPT.HI 1 5 Préparation du çis-1 -propènesulfinate de lithium A un mélange agité de 0,69 g (0,1 atome-g) de fil de lithium de 3,2 mm environ (contenant 2 % en poids de sodium) et 25 ml d'éther anhydre en atmosphère d*argon, on ajoute goutte à goutte environ 20 % d'une solution de 6,1 g (0,05 mole) de 10 çis-1-brom©-1-propène. On chauffe et on observe un trcuble au bout d'environ 5 minutes. Le reste de la solution de cis-1 -bromo-1-propène est ajouté de façon que l'éther reflue faiblement. Quand le dégagement de chaleur cesse, on chauffe le mélange ré-actiomael à 40°G environ et on maintient cette température jms-15 qu'à ce que le lithium ne semble plus réagir. On sépare le lithium n'ayant pas réagi et en refroidit à -40*C. On fait barboter lentement du gas sulfureux (environ 0,06 mole) à travers le mélange bien agité. Om agite encore pendant une heure, wtk purge à l'azote le mélange réaetionnel et on le réchauffe doucement à 20 la température ambiante. L'évaporation de l'éther donne 3-• çis-1 -propènesulfinate de lithium. PEE 2 DM? « Préparation du cis-1 —propènesulf onate de lithium A 3,3 g (0,03 mole) de cis-1-propènesulfinate de li-25 thium dans 250 ml d*eam on ajoute goutte à goutte 6,0 ml (0,07 mole) d'eau, oxygénée à 35 %• On agite pendant plusieurs heures à ia température ambiante puis on chasse l'eau en chauffant sous vide et le résidu solide est séché à poids constant de cis-1— propènesulfonate de lithium. 30 -KTMVT.V. * Préparation du chlorure de propyaesulfonyle On refroidit à -30*C du chlorure de 1-bromo-1-propène-suif onyle (618 mg) et 22 ml d'éther dans un ballon de 50 ml à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, d'un entonnoir et 35 d'un tube de Drierite. On ajoute en 40 minutes de la triéthyl-amine (578 mg) dans 6 ml d'éther, la température étant maintenue à -30*C. Il se forme un précipité blanc. Le mélange devient progressivement plus foncé et on le laisse revenir en une heure à 70 00129 -11- 2034454 la teaçérature ambiante. On sépare le solide par filtration et on évapore la solution éthérée sous pression réduite à 0°C pour obtenir le chlorure de propyaesulfonyle. "R^TRMPT,"F. 4 Préparation du 1-propynesulfonate de sodium. A une "bouillie agitée de 7»0 g (0,05 mole) de chlorure de 1-propynesulfonyle dans 50 ml d'eau, on ajoute une solution de 4,4 g (0,11 mole) d'hydroxyde de sodium de façon que le pH reste à 9 environ. Peu à peu, 1'h.uile dense se dissout. Quand toute l'huile s*est dissoute et que le pH demeure constant, on chasse 1*eau en chauffant sous vide. Le résidu séché est trituré avec de l'éthanol chaud. L'évaporation de l'éthanol donne le 1-propynesulf onate de sodium. "RXWPLE 5 Préparation du cis-1-propènesulfonate de sodium Une solution de 3t0 g de 1-propre suif onate de sodium dans 25 ml d'eau est hydrogénée catalytiquement à la température p ordinaire sous 2,8 kg/cm environ avec 300 mg de palladium sur carbonate de calcium à 5 %• On arrête la réaction quand un équi-20 valent molaire d'hydrogène a été consommé. Le catalyseur est séparé par filtration et l'eau est chassée sous pression réduite pour donner le cis-1-propènesulfonate de sodium. Ta KR/TPLE 6 Préparation du chlorure de cis-1-propène-1-suifonyle 25 Un mélange de 6,4 g (0,05 mole) de cis-1-propène- sulfonate de lithium et 25 ml de chlorure de thionyle est porté à léger reflux jusqu'à ce que cesse le dégagement d'acide chlor-hydrique. Après distillation sous pression atmosphérique, qui élimine en majorité l'excès de chlorure de thionyle, on diminue 30 la pression et on continue à distiller pour purifier le chlorure de cis-1-propène-1-suifonyle désiré. De façon analogue, on prépare le chlorure de cis-1-propène-1-suifonyle en partant de 7*2 g (0,05 mole) de cis-1-propènesuifonate de sodium préparé en suivant le mode opératoire 35 de l'exemple 5- EXEMPLE 7 Préparation du chlorure de çis-1,2-époxyprop ane suif onyle Cette préparation est conduite avec les précautions de 10 15 70 00129 -12- 2034454 sécurité les plus strictes. A uneêolution bouillante de 7»0 g (0,05 mole) de chlorure de' cis-1-propènesulfonyle et 28,5 g (0,20 mole) de phosphate disodique dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 45 minutes 10,5 g (0,05 5 mole) d'anhydride trifluoroacétique et 1,3 ml (0,05 mole) d'eau oxygénée à 90 %. Le mélange est chauffé à reflux jusqu'à ce qu'on obtienne une réaction amidon/iodure négative. Le mélange est refroidi et filtré et additionné de 200 ml d'eau. Les couches sont séparées et la couche organique est lavée trois fois 10 avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite. Le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le produit désiré, qui est du chlorure de cis-1,2-époxypropanesulfonyle. PLE 8 15 Préparation de H-éthyl-cis-1,2-époxypropanesulf onamide On refroidit à -70°0 une solution de 7»8 g (0,05 mole) de chlorure de cis-1,2-époxypropanesulfonyle dans 40 *1 d'éther. On ajoute en une demi-heure au-dessous de -50® C un mélange de 2,3 g (0,05 mole) d'éthylamine et 5»0 g (0,05 mole) de triéthyl-20 aminé dans 25 ml d'éther. Après réchauffage à la température ambiante avec agitation, le mélange est versé dans de l'eau glacée. La couche éthérée est lavée deux fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite pour donner le produit, qui est du cis-1,2-époxypropane-N-éthyl-25 1-suifonamide. On peut préparer de façon analogue d'autres cis-1«2-époxypropane-sulfonamides H-substitués. Par exemple, quand 1*aminé utilisée est l'aniline, le composé résultant est le cis-1,2-époxypropène-H-benzyl-sulfonami-30 de. D'autres aminés qui peuvent être utilisées et les suif onami. -des résultants sont : AMINE SULFOKAMIDE L-alanine Cis-1,2-époxypropane-N-(1-carboxyl- éthyl;-1-suifonamide 35 Glycine Cis-1,2-époxypropane-N-(carboxyméthyl)- 1-suifonamide 2-aminopyridine Cis-1,2-époxypropane-N-(2-pyridyl)- 1 -suif onamide 70 00129 -13- 2034454 10 15 20 25 30 35 AMI HE 2-ami nopyrimidine 2-««i no-4-méthyl-pyrimidine 2-ami no-4,6-di*éthyl pyrimidine 2-aminothi az oie 2-amino-1,3,4-thiadiaxole 2-aminoquinoxaline guanidine urée 5-a*ino-3,4-diméthyl-isezuole SULFOMMIDE Cis-1,2-époxypropane-F-(2-pyrimidinyl) -1-suifonamide Cis-1,2-époxypropane-ff-(2-pyri ai dinyl) -4-méthyl) -1 -suif onamide Cis-1, 2-ép oxyprop ane -F- (2-pyrimidinyl ) -4,6-diméthyi) -1 -sulfonaml.de Cis-1,2-époxypropane-ïf-(2-thiazolyl)-1 -suif onamide Cis-1,2-époxypropane-B-(2-thia-3,4— diaz olyl ) -1 -suifonamide Cis-1,2-époxypropane-N-(2-quinoxali-nyl ) -1 -suif onamide Cis-1,2-ép oxyprop ane-H-amidiaa-1— suifonamide Cis-1,2-époxypropane-N-carbamoyl-1 -suif onamide Cis-1,2-époxypropane-H-(2-isoxazolyl-3,4-diméthylj -1 -suif onamide. tcytmptvp: 9 Préparation du çis-1,2-époxypropanesuifonamide On refroidit à -70°C une solution de 7*8 g (0,05 mole) de chlorure de çis-1,2-ép oxypr opanesulf onyle dans 40 ml d'éther. On fait "barboter de l'ammoniac anhydre à travers la solution, et il se produit une réaction exothermique. On continue le barbo-tage jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipité. Le mélange est chauffé progressivement à la température ambiante, filtré pour séparer le chlorure d'ammoninm et évaporé sous pression réduite pour donner le suifonami de désiré, c'sst-à-dire le cis-1,2-époxypropane-1-sulf onamide. -KTBiMPT.-R 1D Préparation du fluorure de cis-1,2-époxypropanesulf onyle On agite vigoureusement un mélange de 7»8 g (0,05 mole) de chlorure de cis-1,2-époxypropanesulfonyle, 5,8 g (0,10 mole) de fluorure de potassium et 100 ml d'eau. Il se produit une réaction exothermique. Quand la réaction exothermique cesse, le mélange réactionnel est maintenu à 50°C pendant plusieurs heures. Le mélange est refroidi et extrait avec du benzène. Le séchage 70 00129 -14- 2034454 de la solution, arec du sulfate de magnésium puis la distillation sous pression réduite donne le produit désiré, le fluorure de çis-1,2-époxypropanesulfonyle qui distille à plus basse température que le chlorure de suif onyle de départ. 5 "KXWPLE 11 Préparation du cis-1,2-époxypropanesulf onate de sodium A une bouillie agitée de 7»8 g (0,05 mole) de chlorure de çis-1,2-époxypropanesulfonyle dans 50 ml d'eau, on ajoute une solution de 4,4 g (0,11 mole) d'hydroxyde de sodium dans 25 ml 10 d'eau de façon que le pH de la solution reste & 9 environ. Peu à psu, l'huile demie se dissout. Quand toute l'huile est dissout» et que le pH reste cous tant, ou élimine l'eau en chauffant sous vide. Le résidu séché est trituré plusieurs fois avec de l'éthanol 2BA chaud. L * évaporation. de l'éthanol donne le cis-1.2—éuexy-15 propanesulf ouate d* sodium. Le sel de sodium paut Stre soumis à un échange d'ions ou être transformé en entres sels alcalins, aie al ino-terreux «m d'aminés par éehsnge arec une résine éehangeuse d'ions synthétique, comme Bewex 1(M+), dans laquelle M'4' peut être du calcium 20 (IX) , de la phénylamine, d* la benzylamine ou de la triméthyl-amine, etc. TTCÏXPLE 12 Préparation du cis-1,2-époxypropanesulf enate de triéthylammsnium A urne bouillie agitée de 7*3 g (0,05 mole) de chlorure 25 de çis-1,2-époxypropanesulf onyle dans 50 ml d*eau% on ajoute une solution de 11,1 g (0,11 mole) de triéthylamime dans 50 ml d'eau de façon que le pH de la solution reste i 9 environ. Peu à peu le chlorure de suifonyle dense se dissout. Quand tout est dissous et que le pS reste constant, l'eau est ehassée par chauffage 30 sous vide pour donner le produit désiré, le cis-1,2-époxypropane-1-sulfonate de trléthylammonium. On peut utiliser de façon analogue d'autres aminés tertiaires en solutions aqueuses, méthanoliques aqueuses ou éthano-liques aqueuses pour donner les sels d'ammonium correspondants. 35 far exemple on peut utiliser une trialcoylamine quel conque comme la triméthylamine, la tripropylamine, la tri-n-butylamine, la tribenzylamine, la tripentylaminé, la trihexyl-amine, etc. Egalement, les différents substituants alcoyle dans bad original 70 00129 -15- 2034454 la trialcoylamine peuvent être différents comme dans la diméthyl-éthylamine, la méthyl-diéthylamine, la n-propyl-diéthylamine, la n-propyl-méthyl-éthylamine, 1 'hexyl-diéthyl aminé, la diéthylani-line, 11éthylméthylaniline et autres. 5 "FXKMPLE 15 Préparation du çis-1,2-époxypropane-¥-acyl-1-sulf onamide A 20,4 g (0,20 mole) d'anhydride acétique, on "ajoute par petites portions 6,8 g (0,05 mole) de çis-1,2-époxypropane-sulfonamide. Le mélange est chauffé à reflux pendant une heure. L'excès d'anhydride acétique est chassé sous pression réduite. Le résidu est lavé modérément avec de l'eau froide et séché sous vide pour donner le H-acétylsulfonamide désiré. De façon analogue on peut faire réagir d'autres anhydrides ou halogénures d'acide pour produire les suifonamides H-acylés correspondants. Par exemple le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, l'anhydride succinique et l'anhydride phtalique donnent les produits suivants : cis-1,2-époxypropane-N-acétyl-1-suifonamide, cis-1,2-époxypropane-I3-propionyl-1-sul-fonamide, çis-1,2-épôxypropane-N-succinyl-1-sulfonamide, et cis-1,2-époxypropane-IH—phtalyl-1 -suif onami de, respectivement. "KYWPT.T! -14 Préparation du N-éthylsulfonyl -çis-1,2-époxypropanesulf onamide On ajoute par petites portions 2,5 g (0,02 mole) de chlorure d'éthanesulfonyle à 2,75 g de cis-1,2-époxypropane-1-25 suif onami de. Le mélange est chauffé à reflux pendant une heure. L'excès de chlorure d'éthanesulfonyle est chassé sous pression réduite. Le résidu est lavé avec un peu d'eau froide et séché sous vide pour donner le produit désiré, le N-éthyl suif onyl-cis-1,2-époxypropane-1-suifonamide. 10 15 20 70 00129 -16- 2034454 - EETHmigAIIOllS - 1 - ïïn çis-1,2-époxypropane-1-suifonamide représenté par la formule H H CH, - C 3 O-SOgKR^Bg dans laquelle et Bg, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical aliphatique, cycloaliphatique, 10 araliphatique, aromatique ou hétérocyclique et ses sels quand E^ ou Eg est de l'hydrogène. 2 - Le cis-1,2-ép oxyprop ane-1-suif onamide. 3 - Le ç^-1 ^-époxypropane-N-fë-pyrimidiny^-l-sulfo- namide. 15 4 - Le cis-1,2-ép oxyprop ane-N-( 1 -L-c arb oxyé thyl)-1 - sulfonami.de. 5 - Le çis-1,2-époxypropane-ïl-(2-thiazolyl)-1-sulfona- mide. 6 - Le çis-1,2-époxypropane-N-amidino-1-suifonamide. 20 7 - Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le radical aliphatique est un radical alcoyle, alcényle, al-cynyle, carboxy aie oyle, hydroxyalcoyle, dihydroxyalcoyle, alcoxy, haloalcoyle, acyloxyaieoyle, aœidino, aminoalcoyle, carbonyle, amino, aieoxyalcoyle, aryloxyaleoyle, alcoxyhaloalcoyle, aryloxy-25 haloalcoyle, acyle ou alcoylsulfonyle, le radical étant substitué ou non substitué. 8 - Un cis-1, 2-époxypropane-ff-acyl-1-suifonamide. 9 - Un çis-1,2-époxypropane-N-alcoylsulfonyl-1-sulfonamide. 30 10 - Les halogénures de cis-1,2-époxypropanesulf onyle. 11 - Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d*ammonium ' quaternaire de l'acide cis-1,2-époxypropane-1-sulfonique. 12 - Le chlorure de cis-1,2-propènesulfonyle 13 - Procédé de préparation d'un composé de çis-1,2-35 ép oxyprop ane-1 -suif onamide représenté par la formule H H CH^-C C-SO^HEtjEg N 70 00129 -1?- 2034454 dans laquelle et Eg, identiques ou différents, sont chacun de l'hydrogène ou un radical aliphatique, cycloaliphatique, araliphati que, aromatique ou hétérocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule 5 B^ et B2 ayant substantiellement la même signification que ci-dessus arec un halogénure de cis-1,2-époxypropanesulfonyle. 14 - Procédé de préparation d'un sel de métal alcalin om alealino-terreux d'un cis-1,2-époxypropane-1 -suif onate de 10 f«nml* EH. CH,-C C-SO^Me 3 v / 3 Q dans laquelle He est un métal alcalin ou alcalino-terreux, dama 15 lefael «m fait réagir l'hydroxyde du métal alcalin om alcaline-terreux avee mm halogénure de cis-1,2-époxypropane-1 -suif onyle •m solution aqueuse heaegène. 15 - Procédé de préparation du fluorure de cis-1.2-âp oxyprop ène-1-suifonyl e de formule 20 H H GHrr—0 —— 0-S0J 3 ^0^ dams lequel on fait réagir un sel fluorure aree le chlorure ou bromure de cis-1,2-époxypropanesulfonyle. 25 16 - Procédé de préparation d'un cis-1,2-époxypropane- sulfonate d'ammonium quaternaire de formule ^ H H CH, —G C—S0-r 3 \ / 3 0 30 dans laquelle les B sont des radicaux hydrocarbyle qui peurent: être identiques ou différents, caractérisé en ce qu'on fait réagir une trihydrocarbylamine avec un halogénure de cis-1,2-époxy-propane-1-suifonyle, on sépare et on purifie le cis-1,2-époxy-propane-1-suifonate d'ammonium quaternaire ainsi produit. 35 17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que la trihydrocarbylamine choisie est la triéthylamine. 18 - Procédé de préparation d'un cis-1,2-époxypropane-N-acyl-1-suifonamide de formule 70 00129 -18- 2034454 H H CHj-C C-SOgHH-acyle caractérisé en ce qu'on fait réagir un anhydride ou un halogé-5 nure d'acyle arec du cia-1,2-époxypropaii». 19 - Procédé de préparation d'un halogénure de cis-1.2-époxypropanesulfonyle de formule H H GHj-G • C-SOgX 10 ^o-^ dans laquelle X est «a halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un peracide aree un halogénure de cis-1 -propènesulfonyle. 20 - Procédé de préparation d'un halogénure de eis-1-propènesuifonyle de formule 15 S 1 OIj-C il rr C-SOgI dans laquelle Z est va halogène, caractérisé en ee qu'on fait réagir le cia-1 -brome—1 -urooèna successivement arec du lithium Métallique et de l'anhydride sulfureux pour produire le cis-1-20 propènesulf inate de lithium, on traite ee denier «exposé aree un agent oxydant peur obtenir le çis-1 -propène«ulf on&te de 11- i thium et on fait réagir ee suif onate aree un agent de chlerura-tion eu de bremaration. 21 - Procédé selon la revendication 20 earaetériaé en 25 ee que l'agent de chlorar at i on eu de branuratien est le chlorure de thi onyle, le bremmre de thienyle, le trichlerwre de phosphore « l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phmsphere, le tribromure de phosphore, 1 *oxybromure de phosphore eu le pemta-bronure de phosphore» 30 22 - Procédé de préparation d'un halogénure de cia-1 - propènesulfonyle de formule CH,-C i. C-SOgI H S dans laquelle Z est un halogène, caractérisé en ce qu'on traite 35 du chlorure de 1-bromo-1—propènesulf onyle avec un mélange de tri-éthylanine et d'éther pour produire le chlorure' de propynesulfo-nyle, on traite ce dernier coarposé avec de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse homogène pour produire le 1-propynesulf onate BAD ORIGINAL X . 70 00129 -19- 2034454 de sodium, on hydrogène ledit sulfonate catalytiquement pour produire le çis-1-propènesuifonate de sodium et on traite ce dernier composé avec un agent de chloruration ou de bromuration pour produire 11halogénure de çis-1-propènesulfonyle désiré. 5 23 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que 1*agent de chloruration ou de bromuration est le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, 1'oxybromure de phosphore ou le penta-10 bromure de phosphore. 24 - A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 9-