Brevet FR2042294A1 — publié le 19710212

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de xanthène utilisables pour le traitement de l'ulcère peptique. Selon l'une de ses caractéristiques, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (i) (I) 5 dans laquelle R est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un alcanoy-le inférieur, Rq est-l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un hyiroxy et -N=Z est N" H 0,1 , E1 ! R2 et et J&2 représentent l'hydrogène ou un alcoyle inférieur. On peut préparer les composés de formule générale (i) en fai-10 sant réagir le xanthydrol approprié au un de ses esters, sur un composé de formule générale (il) HN(R) - N = Z (II) Les conditions exactes de la réaction découlent facilement,pour les spécialistes, de leurs connaissances, des publications antérieu-15 res et des exemples donnés ci-après. Le 4-9'-xanthénylamino-4H~1,2,4-triazole est un composé préféré de formule générale (I). Comme autres composés représentatifs, répondant à la formule générale (i), on citeras le 4-1'-fluoro-9'-xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole 20 le 4-2'-fluoro-9'-xanthénylamino-4H—1y2,4-tïiazole le 4-1'-méthyl-9'-xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole le 4-1'-méthoxy-9'-xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole le 4-2'-méthoxy-9'-xanthénylamino-4H—1,2,4-triazole le 4-1 '—chloro—9'—xanthénylamino—4H-1,2,4-triazole 25 le 4-2'-chloro-9'-xanthénylamino-4H-1,2,4—triazole le 4—2'—hydroxy-9'—xanthénylamino-4H—1,2,4-triazole le 3,5-diméthyl-4-9l-xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole le 4-acét-F-9'—xanthénylamido-4H-1,2,4-triazole le 4-(N-méthyl-N-9-xanthényl)amino-4H-1,2,4-triazole 30 le 1-9'-xanthénylaminoimidazole 70 10028 2 2042294 La Demanderesse a découvert que les composés répondant à la formule générale (I) sont des agents antisécrétoires ayant une activité spécifique contre la sécrétion gastrique et sans aucune activité antieholinergique. En particulier, les composés réduisent ou inhi— 5 beat la sécrétion de l'acide gastrique chez les animaux; ils sont, en conséquence, utiles pour réduire où inhiber la sécrétion gastrique (particulièrement la sécrétion de l'acide gastrique) et pour le traitement des ulcères peptiques.(On utilise ici l'expression "ulcères peptiques" dans son sens général»"classique, englobant à la fois 10 les ulcères gastriques et les ulcères duodénaux). L'activité anti-sécrétoire des composés a été démontrés chez le rat excité, dont le pylore a été lié» Les doses des composés de formula générale (i) varient suivant les valeurs de R, Rq et -N=Z, mai snormalement, sont de 1/3 à 60 mg 15 de composé de formule générale (l) par kilogramme de poids corporel du sujet par jour; dans le cas de» composés les plus actifs, des doses de 0j5 à 8 mg/kg/jour sont aeceptsMas-i Les composés répondant à la fcrotale générale (I) peuvent être administrés par voie orale, rectale on parentérale, de préférence 20 par voie orale, la dose optimale variait avec l'activité des composés Une dose préférée, pour l'administration par voie orale, est de 1* ordre de 25 mg à 4 g par jour, et, .mieux, de 35 mg à 600 mg par jour, éventuellement administrée en doses divisées. L'invention a également pour objet des compositions thérapeuti-25 que s qui comprennent un composé répondit à la formule' générale (ï), associé à des excipients pharmaceutiques connus pour le. préparation de compositions administrahies par voie orale, rectale ou parentérale® Les compositions selon l'inventioa contiennent de préférence de 0,1 à 90fa, en poids, d'un composé de formule générale (î}c 30 Les compositions destinées à l'administration par-voie orale sont les compositions préférées., s'sloa l'invention, et sont les formes connues en pharmacie poux cette- Toie- d* administration, par exemple: comprimés, gélules, siropsP suspensions aqueuses et huileuses. Les excipients utilisés pour la préparation de ces compositions sont 35 les excipients connus en i echnique pharmaceutique. Les compositions préférées sont les comprimés, dans lesquels un composé répondant à la formule•générale (I) est mélangé avec un diluant inerte classique, le lactose par exemple, en présence d'agents de BÀD ORIGINAL 70 10028 3 2042294 désintégration (par exemple l'amidon de maïs) et d'agents lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium) Ces comprimés peuvent éventuellement être recouverts d'enrobages entériques, par des procédés connus, par exemple à l'aide d'acéto-phtalate de cellulose. De même, 5 des gélules, par exemple des gélules en gélatine dure ou molle, avec ou sans autres excipients, peuvent être préparées par des moyens classiques et, éventuellement, être munies d'enrobages entériques, de manière connue* Les comprimés et gélules peuvent, de façon appropriée, contenir chacun de 10 à 500 mg d'un composé répondant à la 10 formule générale (i). Comme autres compositions pour l'administration par voie orale on citera, bien qu'elles soient moins préférées, des suspensions aqueuses contenant un composé de formule générale (i) en milieu aqueux, en présence d'un agent de mise en suspension non toxique (par exemple la carboxyméthyleellulose sodique) et d'agents 15 dispersants, ainsi que des suspensionsluileHses contenant un composé répondant à la formule générale (i) dans une huile végétale, par exemple l'huile d'arachide. Les compositions selon l'invention appropriées pour l'administration par voie rectale sont les formes pharmaceutiques connues 20 pour cette voie d'administration, par exemple les suppositoires à base de beurre de cacao ou de polyéthylène glycol. Les compositions selon l'invention appropriées à l'administration par voie parentérale sont les formes pharmaceutiques connues pour cette voie d'administration, par exemple les suspensions stéri-25 les en milieux aqueux et huileux ou les solutions stériles dans le propylène glycol. Dans les compositions selon l'invention, les composés répondant à la formule générale (I) peuvent éventuellement être associés à d' autres ingrédients compatibles, pharmacologiquement actifs. Par 30 exemple, des antiacidss et des absorbants des acides^ tels que 1' hydroxyde d'aluminium et le trisilicate de magnésium^peuvent être inclus dans les compositions à administrer par voie orale pour leur communiquer un effet antiacide immédiat. Comme autres agents pharmacologiquement actifs pouvant être associés aux composés répondant à 35 la formule générale (i) on citera des composés actifs sur le système nerveux central, y compris des calmants a action courte et prolongée tels que les barbituriques et la méthaqualone, des agents antihistaminiques et/ou antiémétiques tels que la cyclizine et la 70 10028 4 2042294 diphénhydraminé ainsi que des agents anticholinergiques tels que 1" atropine. Le lait ainsi que les solides du lait sont précieux pour le traitement de l'ulcère peptique et les compositions selon 1'inven-5 tion comprennent des compositions liquides et solides à base de lait et de solides du lait. Les compositions selon l'invention sont en particulier utiles pour réduire la sécrétion gastrique, en particulier la sécrétion de l'acide gastrique, résultat que l'on obtient en administrant à un 10 malade une quantité anti-sécrétoire efficace d'un composé répondant à la formule générale (i), de préférence par voie orale. L'administration à un sujet d'une quantité antisécrétoire efficace d'un composé de formule (i), de préférence par voie orale, est tout particulièrement intéressante pour le traitement des ulcères 15 peptiques. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il-' lustration de l'invention. Exemple 1 On ajoute une solution de xanthydrol (1,98 g),dans un mélange(6ml) 20 éthanol/acide acétique 1/1 en volume, à une solution de 4-amino-4H-1,2,4-triazole (0,84 g) dans l'acide acétique (2,5 ml). Au bout de 24 heures à température ambiante on refroidit le mélange réactionnel à 0°C, on le filtre et on recristallise le résidu dans un mélange diméthylformamide/toluène, obtenant ainsi le 4-9f-xanthénylamino-4H-25 1,2,4-triazole, p.f. 231-232,5°C. De même, en utilisant le 4-amino-4H-l,2,4-triazole substitué de manière appropriée à la place du 4-amino-4H-1,2,4-triazole, on j-. obtient: le 3,5-diméthyl-4-9'-xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole, p.f. 242-245*0 30 (dans le diméthylformamide; un produit de solvatation contenant 0,5 mole de D.M.T. ) le 4-acét-N-9'-xanthénylamido-4H-1 ,2,4-triazole, p.i|. 225-226°C. Exemple 2 On traite une solution de toluène-p-sulfonate de 4-amino-1-35 méthyl-4H-1,2,4-triazolinium (11,5 g) dans l'eau (13 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium (2,6 g) dans l'eau (2 ml). Au bout de 3 heures à T0°C on refroidit la solution (contenant du 4-méthylamino-4H-1,2,4-triazole), on la dilue à 1'éthanol (85 ml) et l'acide acéti 70 10028 5 2042294 que (40 ml) et on la traite par le xanthydrol (7 g). Au bout de 3 jours, on verse la solution sur une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 litres) et on isole le produit à l'éther. Par cristallisation dans l'acétate d'éthjyle on obtient le 4— (N—méthyl—N— 5 9-xanthényl)amino-4H-1,2,4-triazole, p.f. 149-151°C. Exemple 3 On chauffe une solution d'imidazole (6,8 g) et d'hydroxyde de potassium (11,2 g) dans l'eau (70 ml) jusqu'à 70°C et on ajoute de l'acide hydroxylamine-O-sulfonique (11,3 g) dan* l'eau (10 ml). Au 10 bout de 40 minutés au bain de vapeur, on refroidit le mélange réac-tionnel, on le' filtre et on l'évaporé à sec (sur un évaporateur rotatif) sous 15 mm. On ajoute de l'éthanol (4 x 100 ml) et on l'évaporé. On dissout le résidu dans l'éthanol (100 ml), on filtre la solution et on l'évaporé; par distillation fractionnée à l'aide d'une 15 colonne Vigreux de 1 cm on obtient du 1-aminoimidazole brut, éb. 85°C/0,05 mm. On chauffe au reflux, pendant une heure, cette substance (0,45 g) et 1,3 g d'acétate de 9-xanthényle dans 30 ml de benzène, et on abandonne à 25°C pendant une nuit. Par addition de bicarbonate de so-20 dium aqueux on obtient un précipité qu'on recristallise dans le benzène (10 ml) et sèche pendant 1,5 heure à 100°C/4 mm, obtenant ainsi le 1-9'-xanthénylaminoimidazole, p.f. 166=167°Ca On obtient des analyses élémentaires satisfaisantes avec les composés de formule générale (l) .préparés aux exemples 1 à 3 ci— 25 dessus_7 Exemple 4 Pour préparer des comprimés, des mélanges du type suivant peuvent être comprimés de manière classiques Composé de formule générale (l) 10 à 90fi 3G Lactose 0 à 80fé Amidon de mais 5 à 10c/o Stéarate de magnésium environ Cellulose microcristalline • 0 à 90 io ( en poids ) 35 Exemple 5 On transforme le mélange suivant en granulés, à sec, et on le comprime dans une machine à comprimer, de manière à obtenir des comprimés contenant 50 mg d'ingrédient actif: 70 10028 2042294 4-98 -xanthényla»ia©-4||-1»2, 4-ifiaseIe 2 5$ Amidon de maïs 10fo Lactose 20% -Stéarate de magnésium 1 fo 5 Cellulose microcristallins q.s» pour, faire 100% en poids Ëjçgnmla 6 ■ Pour préparer des comprimés à enrobage entérique on enrobe des comprimés préparés comme à l'exemple 5 de vernis ;Sanderoc 10 puis on les enrobe d•acéto-phtalate de cellulose en utilisant une solution, d'acéto—phtalate de cellulose à 20$ et de phtalate de diéthyle à 3% dans un mélange de parties égales d'alcool et d'acétone» Exemple 7 15 On met le mélange suivant sous forme de granulés, à sec, et on le comprime dans-'une machins à prépaies? les comprimés, afin, d'obtenir des comprimés contenant 50 mg.dsingrédient actifs 4-9,-xanthénylamino«-4H-'î ,2,4-triasoIe 10 g Lactose 10 g 20 Amidon dé maïs 5g E&emple 8 Poux prépares des comprimés à earofcage entérique, ob applique un mince revêtement de gomme laquo siu' les comprimés décrits à 1® exemple 7, puis 20 eouch.es d'acéto-phtalate de cellulose» 25 Exemple 9 Pour préparer des gélules, on utilise un mélange des ingrédients décrits à l'exemple 7 qu'on pl&cs Paas des gélules de gélatine dure « On applique un enrobage entérique par trempage classique dans 1'acéto-phtalate de cellulose» On comprime le mélange suivant en comprimés, de manière classique % 4-9'-xanthénylamino«»4ÏI-1,2,4=triasoI® 25% Bicarbonate de sodium 75% 35 Essence de menthe poivrée q. s. Exemple 1t On place un mélange de parties égales, en poids, de 4-9*-xantkénylaBiino—■4H—1 ,2,4-triazole et ds lactose dans des gélules de BAD ORIGINAL 70 10028 7 2042294 gélatine dure, chaque gélule contenant 50 mg du triazole. Exemple 12 Pour préparer des gélules à enrobage entérique, on applique sur les gélules de l'exemple 11 de 11acéto-phtalate de cellulose, de ma-5 nière classique. Exemple 13 On prépare des suppositoires pesant 1 g et contenant 50 mg de 4-9'-xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole, de manière classique, en utilisant une base constituée par: 10 Polyéthylène glycol 4000 33% Polyéthylène glycol 6000 47% Eau 20% Exemple 14 On prépare une solution à administrer par voie parentérale, 15 comprenant du 4-9*-xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole dans du propy— lène glycol (100 mg/2ml), stérilisée par filtration. On prépare également des compositions semblables à celles décrites aux exemples 4 à 14, contenant d'autres composés précédemment décrits, répondant à la formule générale (i), à la place de 20 4-9r-xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole. 70 10028 s 2042294 REVENDICATIONS 1. Des composés répondant à la formule générale (I) R dans laquelle B est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un alcanoy le inférieur, est l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur 5 un alcoxy inférieur ou un hydroxy , et -N=Z représente N N ou A A E, f B., et R2 étant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur. 2. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Rq est l'hydrogène. 3. Le 4-9'—xanthénylamino-4H-1,2,4-triazole. 10 4. Un procédé de préparation des composés suivant l'une quel conque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir le xanthydrol approprié ou un de ses asters sur un composé de formule générale (il) HN(R)-N-=Z (II) 15 dans laquelle -N=Z est tel que défini à la revendication 1. 5. Les composés suivant l'une quelconque des revendications 1 3, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant la revendication 4. 6. Des compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elle 20 comprennent, comme ingrédient actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 5, en association avec des excipients appropriés pour la préparation de compositions pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. 7. Des compositions suivant la revendication 6, caractérisées 25 en ce qu'elles comprennent de 0,1 à 90%, en poids, dudit ingrédient actif. 8. Des compositions suivant la revendication 6 ou 7, caractérisées en ce qu'elles sont appropriées à l'administration par voie orale et sont présentées sous forme de comprimés ou de gélules. 30 9. Des compositions suivant la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles comportent un enrobage entérique. 70 10028 2042294 10. Des compositions suivant la revendication 8 ou 9, caractérisées en ce que les comprimés ou gélules contiennent chacun de 10 à 500 mg d'ingrédient actif. 11. Des compositions suivant la revendication 6 ou 7, caracté-5 risées en ce qu'elles sont appropriées à l'administration par voie rectale et sont présentées sous forme de suppositoires.