Brevet FR2031513A1 — publié le 19701120

i 2031513 La présente invention est relative à un nouveau composé chimique ainsi qu'à vin procédé pour sa préparation» Le nouveau composé selon 1*invention est particulièrement intéressant pour réduire le taux de cholestérol dans le sango 5 Bien que le rôle d'un taux élevé de cholestérol dans le sang dans le développement de l'athérosclérose soit quelque peu incertain, il y a un grand nombre de faits qui montrent que des taux élevés de cholestérol dans le sang sont indésirables au moins en ce qui concerne certains individus.» 10 En conséquencè, on considère maintenant comme une bonne pratique médicale le fait d'adopter des mesures destinées à réduire le taux de cholestérol dans le sang, lorsque 1*analyse d'un échantillon du sang d'un individu montre que ce taux est au-dessus d'un niveau considéré comme normal. L'un des produits destinés 15 à réduire le taux de cholestérol, dont la faveur augmente auprès des praticiens, est constitué par l'ester éthylique de l'acide p-chlorophénoxy-a-isobutyrique, qui est vendu sous lav dénomination commerciale de clofibrate. Ce composé a été décrit dans le brevet des E.Ù.A. n° 3.262.050. 20 Bien que l'utilisation du clofibrate ait été cou ronnée de succès, on a noté quelques effets secondaires. En outre, on recherche constamment en médecine des produits perfectionnés comportant des avantages particuliers, qui peuvent contribuer à réduire les effets secondaires- chez les malades 25 sensibles ou permettre l'obtention de résultats équivalents à des doses inférieures. En conséquence, il existe un besoin constant de composés efficaces. La présente invention a pour objet un nouveau composé utile pour réduire le taux de cholestérol dans le sang. 30 L'invention a également pour objet une nouvelle composition pharmaceutique. D'autres objets de l'invention deviendront évidents à la lecture de la description ci-dessous. Le nouveau composé permettant de réduire le taux de 35 cholestérol dans le sang est constitué par le chlorhydrate de p-chlorophénoxy-a-isobutyrate de (3-nicotinyle, qui sera désigné ci-dessous par nI". Ce composé peut être préparé par les opérations suivantes : on fait réagir l'acide p-chlorophénoxy-a- 69 33525 2 2031513 isobutyrique avec le chlorure de thionyle en produisant ainsi le chlorure d'acide correspondant» On fait ensuite réagir ce dernier avec l'alcool (3-nicotinylique en présence de pyridine de manière à produire la base libre, c'est-à-dire le p-chloro- 5 phénoxy-a-isobutyrate de (3-nicotinyle qui par traitement avec l'acide chlorhydrique anhydre donne le composé I. Après purification, l'administration de ce produit à des malades souffrant d'hypercholestérolémie conduit à une réduction du taux de cholestérol dans le sang. 10 I peut être représenté par la formule suivante : 15 30 CH3 Cl -(! V>- o - C - C - 0 - CH0- t ît * CH3 o HC1 Le nouveau composé de la présente invention.combine les effets d'abaissement du taux de cholestérol de l'acide • pr-chlorophénoxy-a-butyrique avec les effets vaso-dilatateurs de l'alcool (3-nicotinylique, en produisant ainsi une réponse 20 physiologique améliorée. La vaso-constriction peut, parfois constituer un facteur défavorable accompagnant l'hyperchalestérolémie, de ce fait une composition agissant sur les deux symptômes est très intéressante. Le composé de la présente invention peut être 25 administré de toute manière appropriée, par exemple sous forme-de comprimés, de capsules ou de solutions, par exemple sous forme de solutions aqueuses. La forme préférée est constituée par une capsule ou un comprimé & libération progressive dont la composition est connue dans la technique pharmaceutique. On peut faire varier la dose suivante le poids, l'état et la réponse du malade. En général, cependant une dose d'environ 800 à 1200 mg pour .un individu moyen ayant un poids de 75 kg est appropriée pour la plupart des malades. L'acide p-chlorophénoxy-a-isobutyrique dont on ^ prépare Ipeut être synthétisé par un procédé approprié quelconque, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet des E.U.A. n° 3.262.850» Selon le procédé de la présente invention, l'acide ci-dessus est chauffé sous un reflux total avec un excès 69 33525 3 2031513 stoechiométrique de chlorure de thionyle, par exemple avec une quantité d'environ 1 à 5 moles de chlorure de thionyle par mole d'acide. On peut utiliser un solvant inerte vis-à-vis du chlorure de thionyle, par exemple le tétrachlorure de carbone, l'hexa-5 chloréthane, des chlorofluoro-hydrocarbures etco.., si on le désire, mais on a trouvé que l'excès de chlorure de thionyle sert également comme solvant et on le préfère en conséquence. Le chlorure de thionyle est un produit courant du commerce et la qualité commerciale ordinaire est appropriée 10 pour la mise en oeuvre de l'invention. On préfère une matière relativement pure lorsqu'elle est disponible pour éviter l'introduction d'impuretés ou de diluants. La réaction est effectuée pendant une période de temps d'environ 30 à environ 45 minutes sous reflux et l'excès de 15 chlorure de thionyle est alors séparé par tout moyen approprié, par exemple par distillation. Initialement, il se sépare aisément par distillation à la pression atmosphérique, mais lorsque la quantité présente décroît, la température de distillation s'élève, de telle sorte qu'il devient finalement souhaitable de terminer 20 la distillation sous pression réduite. Lorsque la distillation est sensiblement terminée, on peut ajouter de préférence, mais non nécessairement, un hydrocarbure aromatique, par exemple du benzène, du toluène ou du xylène et ensuite effectuer une distillation pour débarrasser le résidu des dernières traces de 25 chlorure de thionyle. Le composé résultant est le chlorure d'acide, c'est-à-dire le chlorure de p-chlorophénoxy-a-iso-butyryle "II". Dans le stade suivant, on fait réagir le composé II avec l'alcool p-nicotinylique en présence de pyridine dans un 30 rapport molaire d'environ 1 ï 1 J 1„ La réaction est de préférence effectuée à une température d'environ -15°C à la température ambiante, par exemple jusqu'à environ 25°C, de préférence à une température d'environ -5°C à environ 1-5 °C, et en présence d'un solvant approprié, c'est-à-dire de tout solvant inerte vis-à-vis 35 du chlorure d'acide, par exemple un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène. Des solvants chlorés sont également utilisables. On dissout de préférence le composé II dans le solvant, par exemple du benzène, on refroidit le mélange 69 33525 2031513 à environ 5°C, on ajoute la pyridine et finalement l'alcool (3-nicotinylique. On laisse la température du mélange remonter à la température ambiante tandis qu'on l'agite de manière continue, par exemple au moyen d'un agitateuro Après 2 heures 5 on chauffe le mélange à une température d'environ 50 à 70°C, de préférence environ 60°C, en agitant et on le maintient à cette température pendant encore 2 h» On refroidit alors le mélange réactionnel par exemple à environ 0 à 10°C et il y a précipitation de chlorhydrate de 10 pyridine» On le sépare, par exemple, par centrifugation, décantation ou de préférence par filtration et on fait passer du gaz chlorhydrique anhydre dans la solution séparée jusqu'à absorption d'environ une mole par mole d'alcool p-nicotinylique» Il y a ainsi précipitation du composé I brut» On le sépare ensuite et on 15 le purifie» Dans le procédé de purification le composé I brut est dissous dans l'eau et est neutralisé par une quantité molaire équivalente de bicarbonate de sodium de manière à précipiter ainsi la base libre de I. On sépare le précipité, par exemple, 20 par filtration, on le lave à l'eau, on le dissout ensuite dans un solvant approprié, par exemple du benzène, du toluène ou du xylène. On fait passer du gaz chlorhydrique anhydre dans la solution jusqu'à absorption d'un équivalent molaire au moins et cristallisation de I. On sépare ensuite ce dernier composé, par 25 exemple par filtration, on le sèche sous vide, jusqu'à élimination du benzène et de l'acide chlorhydrique en excès et il est alors approprié à l'utilisation» L'alcool p-nicotinylique, la pyridine, l'acide chlorhydrique, le bicarbonate de sodium et le solvant utilisés dans la 30 mise en oeuvre de la présente invention, doivent être d'une bonne qualité commerciale pour éviter l'introduction de substances étrangères» Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'invention plus en détail. 35 EXEMPLE 1 Dans un récipient réactionnel comportant un réfrigérant à reflux et une tête de prélèvement, on a chauffé de l'acide 69 33525 5 2031513 p-chlorophénoxy-a-isobutyrique en quantité de 21,45 g (0,1 mole) sous reflux avec du chlorure de thionyle en une quantité de 60 g (0,5 mole) pendant 30 minutes» On a alors éliminé l'excès de chlorure de thionyle par distillation à la pression atmosphérique 5 d'abord et finalement à pression réduite» On a ensuite ajouté 30 ml de benzène et on a distillé pour éliminer les dernières traces de chlorure de thionyle. On a alors distillé le.résidu sous pression réduite de manière à obtenir 20 g de chlorure de p-chlorophénoxy-a-isobutyryle II ayant un point d'ébullition sous 10 0,1 mykg de 85-90°C, le rendement étant de 85 On a répété plusieurs fois le mode opératoire ci-dessus pour obtenir une certaine quantité du produit II» Dans ces réactions qui étaient identiques par ailleurs, la durée réaction-nelle variait entre 30 et 45 minutes» 15 Dans un récipient réactionnel on a dissous 79,4 g de composé II (0,34 mole ) dans 250 ml de benzène et on a refroidi le mélange à 5°0 + 10°» A cette solution on a ajouté 26,9 g de pyridine anhydre (0,34 mole) puis 37,1 g (0,34 mole) d'alcool p-ni cotinylique « On a laissé la température du mélange remonter 20 & la température ambiante en agitant constamment et après, deux heures, la température a été élevée à 60°C, cette dernière température ayant été maintenue pendant encore 2 heures. On a de nouveau refroidi le mélange ci-dessus et on a filtré le chlorhydrate de pyridine qui a précipité» On a alors 25 introduit du gaz chlorhydrique sec dans le filtrat jusqu'à absorption de 12,4 g• On a séparé le précipité résultant et on l'a séché à 40-45°C avec obtention de 110 g de chlorhydrate de p-chlorophénoxy-a-isobutyrate de p-nicotinyle, c'est-à-dire de I_« On a dissous 110 g de composé I brut dans l'eau 30 (1:4 poids/volume) et on a neutralisé par du bicarbonate de sodium solide de manière à obtenir un précipité cristallin qu'on, a lavé à l'eau et qu'on a séché sous vide à 40°C avec obtention de 93 g de produit ayant un point de fusion de 55-57°G, le rendement étant de 88,6 fo. On a dissous le produit résultant dans du 35 benzène et on a fait passer 110 g de gaz chlorhydrique sec dans la solution de manière à former de nouveau un précipité. Par filtration et séchage on a obtenu 100,7 g de produit purifié I ayant un point de fusion de 132-133°C, le rendement étant de 88,6$. 69 33525 6 2031513 15 On a encore obtenu 3 g par addition d'éther au filtrat benzénique» Le produit I purifié ainsi obtenu a été transformé en comprimés contenant 400 mg de I. Les excipients étaient constitués par de la cire de carnauba, de l'huile de ricin hydrogénée, 5 de l'éthylcellulose et du talc comme requis pour l'obtention d'un comprimé ayant un effet retard de 8 heures. En utilisant les comprimés préparés comme décrit ci-dessus, on a effectué l'étude clinique suivante : Nombre de cas traités 103 ^ Posologie quotidienne 2-3 comprimés Période de traitement de 8 à 40 jours, moyenne 12,2 Résultats : Cholestérolémie moyenne total de base 267,16 mg % * Cholestérolémie totale après administration de I 224,42 Diminuti on 16,5# * 100 mg/kg EXEMPLE 2 On a effectué ur© étude clinique de 15 cas en utilisant les doses de l'exemple 1, la période de traitement étant 20 cependant supérieure* On a obtenu les résultats suivants : Cholestérolémie moyenne total de base 299,6 mg % Cholestérolémie totale après administration de I 250,3 Diminution 14,1 # Cholestérol libre moyen de base 90,7 mg % 25 Cholestérol libre après administration de I 07,6 Diminution 3,3 % Cholestérol estérifié moyen de base 207 mg % Cholestérol estérifié après administration de I 174 Diminution 16,5 $ 30 La tolérance était généralement bonne, les seuls effets secondaires n'étant constitués que par un très petit nombre de cas d'irritation gastrique. On n'a pas fait de tentatives pour juger l'efficacité thérapeutique dans des cas d'athé-35 rosclérose. On a cependant observé quelques améliorations, en particulier dans des cas d'athérosclérose localisée de manière prépondérante dans le cerveau. 33525 7 2031513 Les résultats de la tension artérielle n'ont pas révélé de modifications importantes chez les individus ayant line tension normale. Cependant, line activité modérée dfabaissement de la tension a été constatée chez les individus ayant de lfhypertension. 69 33525 s 2031513 REVENDICATIONS 1 « Chlorhydrate de p-chlorophénoxy-a-isobutyrate de p-nicotinyle. 2<> Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 caractérisé par les opérations suivantes : 5 a) On fait réagir de l'acide p-chlorophénoxy-a- isobutyrique avec tan excès stoechiométrique de chlorure de thionyle de manière à produire ainsi un chlorure d'acide. b) On sépare l'excès précité de chlorure de thionyle. c) On traite le chlorure d'acide précité avec de 10 l'alcool p-nicotinylique en présence de pyridine dans un rapport molaire d'environ 1 : 1 : 1, et en présence d'un solvant de manière à obtenir du p-chlorophénoxy-a-isobutyrate de (3-nico-tinyle et du chlorhydrate de pyridine qui précipite. d) On sépare le chlorhydrate de pyridine précité de 15 manière à obtenir ainsi une solution limpide. e) On traite la solution précitée par du gaz chlorhydrique anhydre en une quantité suffisante pour produire le composé selon la revendication 1 sous forme brute, et f) On purifie ce composé brut. 20 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le chlorure de thionyle précité est présent en un rapport d'environ 1-5 moles par mole d'acide p-chlorophénoxy-a-isobutyrique et la durée réactionnelle est comprise entre environ 30 et environ 45 minutes et l'excès de chlorure de 25 thionyle est séparé par distillation. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le stade (c) est effectué initialement à une température comprise entre environ -15°C et la température ambiante pendant une période d'environ 2 heures et finalement entre 30 environ 50 et 70"C pendant une période d'environ 2 heures. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le stade de purification précité est effectué par ; a) séparation du composé brut du stade (e), b) redissolution dans l'eau et neutralisation avec 35 un équivalent molaire de bicarbonate de sodium de manière à 69 33525 9 2031513 précipiter la base libre du composé selon la revendication 1s c) séparation de la base précipitée et redissolution dans un solvant approprié, d) traitement de la solution du stade c) par une 5 quantité suffisante de gaz chlorhydrique anhydre de manière à transformer et à précipiter la base précitée sous forme de chlorhydrate et e) séparation et séchage du-précipité précité de manière à obtenir le composé purifié selon la revendication 1o 10 6„ Nouvelle composition pharmaceutique utile pour réduire le taux de cholestérol dans le sang caractérisée par le fait qu'elle contient le composé selon la revendication 1, comme ingrédient actif„