Brevet FR2026223A1 — publié le 19700918

La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de ltamino-guanidine répondant à la formule I en l'espèce la 1- (2, 6-diméthylbenzylidène-amlno )-3-hydroxy- guanidine, ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. Le nouveau composé peut également exister sous les formes tautomères représentées par les formules It'- et It L'invention a aussi pour objet le composé sous ses formes tautomères. Dans la suite de la description, on représentera le nouveau composé par la formule I, quelle que soit la forme tautomère sous laquelle il se trouve. L'invention concerne également un procédé de préparation du nouveau composé et de ses sels et l'application thérapeutique du composé ou d'un sel approprié, à titre de principe actif d'un médicament. Selon le procédé de l'inventiqn, a) on fait réagir, dans un solvant inerte, l'hydroxylamine avec des composés répondant à la formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle c.ontenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou b) on fait réagir le 2,6-diméthyl-benzaldéhyde avec la l-amino 3-hydroxy-guanidine dans un alcanol contenant de 1 å 4 atomes de carbone, à partir des sels éventuellement obtenus on libère la base de formule I, et, le cas échéant, on transforme le composé de formule I en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le procédé défini sous a) peut être effectué à une température comprise entre environ 100 et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence cependant entre 20 et 500. Comme solvant inerte, on emploie un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne. Ni le solvant utilisé ni la température réactionnelle ne sont déterminants. On met en jeu I'hydroxylamine de préférence sous forme d'un sel, par exemple sous forme d'un halogénohydrate, tel que le chlorhydrate. Lorsqu'on utilise l'hydroxylamine sous forme d'un sel, on obtient directement les sels du composé de formule I. Selon le procédé b), on opère à des températures comprises entre 20 et 700, de préférence comprises entre 25 et 450; lTalcanol utilisé peut être, par exemple, le méthanol ou l'iso- propanol. La l-amino-3-hydroxy-guanidine est.mise en Jeu de préférence sous forme d'un sel, par exemple sous forme de chlorhydrate. Si l'on utilise la l-amino-)-hydroxy-guanidine sous forme d'un sel, on obtient directement le composé de formule I sous forme d'un sel. Le composé de formule I ainsi obtenu peut être isolé des mélanges réactionnels correspsndants, soit à l'état de base libre, soit sous forme de sel, et peut être purifié selon les méthodes habituelles. Lorsqu'on obtient le composé sous forme de sel, on peut libérer la base de formule I, par exemple par trai ement avec des solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de carbonate de- sodium à des températures comprises entre 0 et 500; de préférence à la température ambiante. On peut ensuite transformer la base libre en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux; ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation qui est=décrit ci-après-. Pour préparer les composés de formule II, on fait réagir la thiosemicarbazone du 2,6-diméthylbenzaldéhyde répondant à la formule III avec un bromure ou un iodure d'alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbonate, comme par exemple l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle ou l'iodure d'éthyle. On peut effectuer la réaction soit dans un excès de l'halogénure d'alcoyle mis en jeu, soit dans un solvant organique inerte, comme par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le benzène ou un alcool, comme par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ou leurs mélanges.Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre la température- ambiant-e et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence cependant à une température comprise entre 50 et 800. Ni le solvant utilisé ni la température réactionnelle ne sont déterminants. Les composés de formule Il peuvent être isolées sous forme de leurs sels selon les procédés connus. On peut également préparer les- composés de formule II en faisant réagir le 2,6-diméthyl-benzaldéhyde répondant à la formule IV avec des composés de formule V dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, dans un solvant organique inerte. On fait réagir les composés de formule V de préférence sous forme d'un sel, par exemple sous forme d'halogénohydrate, de sulfate ou de nitrate. La réaction est effectuée à des températures comprises entre 20 et 1000, de prd- férence comprises entre 50 t 700.Comme solvant organique inerte, on peut employer un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Ni le solvant utilisé ni la température réactionnelle ne sont déterminants.On peut isoler le produit de la réaction, soit à iw état de base libre, soit sous forme d'un sel, et le purifier selon les méthodes habituelles. A partir des sels obtenus, on peut libérer les bases de formule II, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de carbonate de sodium à des températures comprises entre 0 et 500, de préférence à la température ordinaire. Les bases de formule II peuvent ensuite être transformées en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le composé de formule III est un composé nouveau; il fait partie de la présente invention de même que son procédé de préparation décrit ci-après. Pour préparer la thiosemicarbazone du 2,6-diméthyl- benzaldéhyde, on fait réagir le 2,6-diméthyl-benzaldéhyde avec le thiosemicarbazide dans un alcanol contenant de I à 4 atomes de carbone, tel que l'éthanol. La réaction est effectuée avantageusement à des températures comprises entre environ 20 et 1000, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le produit de la réaction peut ensuite être isolé et purifié selon les méthodes habituelles. La l-amino-3-hydroxy-guanidine, utilisée comme produit de départ, peut être obt-enue en faisant réagir un sel de l'hydroxylamine avec un sel d'un composé repondant à la formule VI dans laquelle R2 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzoyle, dans un solvant inerte et en présence d'une base. Comme composés de formule VI, on emploie de préférence les sels que le S-méthyl-iso-thiosemicarbazide forme avec des acides forts, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique ou des acides alcane-sulfoniques, par exemple l'acide méthane-sulfonique; comme sels de i'hydroxylamine, on emploie de préférence les sels formés avec les mêmes acides.La réaction peut être effectuée à des températures comprises entre environ 20 et 600, de préférence comprises entre 25 et 350. Comme solvant inerte, on emploie liteau, éventuellement en mélange avec un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopropanol. Comme base, on peut utiliser un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux;on met en jeu de préférence un équivalent moléculaire de base. La l-|2,6-diméthyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy- guanidine est une substance basique, huileuse, qui peut être transformée en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. Pour la formation de sels., on peut envisager d'utiliser par exemple des~acides minéraux,tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou Itacide phosphorique, ou des acides organiques, tels que l'acide succinique, l'acide benzotque, l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1: 1-(2,6-diméthyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine a) Thiosemicarbazone du 2,6-diméthyl-benzaldéhyde On agite un mélange de 15 g de 2,6-diméthyl-benzaldé- hyde, de 10,4 g de thiosemicarbazide et de 250 ml d'éthanol pendant 2 heures à l'ébullition au reflux. Après refroidissement du mélange réactionnel, on sépare par filtration la thiosemicarbazone du 2,6-diméthyr-benzaldéhyde qui a précipité. b) S-méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6-diméthyl-benzaldéhyde 1) On chauffe pendant 3 heures à l'ébullition au reflux 20,7 g de thiosemicarbazone du 2,6-diméthyl-benzaldéhyde, 14,2 g d'iodure de méthyle et 250 ml d'éthanol. Après refroidisse ment du mélange réactionnel, on sépare par filtration l'iodhydrate de la S-méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6 diméthyl-benzaldéhyde qui a précipité; le composé fond à 223-225 avec décomposition. 2) On chauffe pendant 3 heures à l'ébullition au reflux un mélange de 15 g de 2,6-diméthyl-benzaldéhyde et de 15 g d'iodhydrate de S-méthyl-isothiosemicarbazide dans 150 ml d'éthanol. Après refroidissement à la température ambiante, on sépare par filtration l'iodhydrate de la S-méthyl-iso thiosemicarbazone du 2,6-diméthyl-benzaldéhyde; le composé fond à 223-2250. ~On agite pendant une heure 10 g d'iodhydrate de la S-méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6-diméthyl-benzaldéhyde et 200 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium. On extrait le mélange obtenu à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'éther, on.réunit les extraits éthérés, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui fournit la base libre de la S-méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6-diméthyl-benzaldéhyde sous forme d'une huile. c) l-(2,6-diméthyl-benzylidkne-amino)-3-hyd On agite pendant 4d heures à la température ambiante un mélange constitué de 14 g de S-méthyl-isothiosemicarbazone du 2,6-diméthyl-benzaldéhyde, de 8,7 g de chlorhydrate d'hydroxyl- amine, de 150 ml d'éthanol et de 15 ml d'eau. On évapore ensuite la solution sous pression réduite, on reprend le résidu par 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, 200 ml d'eau et 250 ml d'éther, on sépare la phase aqueuse, on la lave avec 250 ml d'éther et on la traite par 25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait le mélange ainsi obtenu par de l'éther et on évapore le solvant, ce qui fournit la 1-(2, 6-diméthyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy- guanidine sous forme d'une huile.On dissout cette huile dans un mélange de méthanol et d'éther et on fait passer à travers la solution de l'acide chlorhydrique sec. Après évaporation de ce mélange sous pression réduite, on obtient le chlorhydrate de la l-(2,6;diméthyl-benzylidène-amina)-3-hyd fondant à l90l920 EXEMPLE 2: 1-(2,6-diméthyl-benzylidne-amino)-3-hyd a) 1-amino- 3-hydroxy-guanidine Tout en agitant, on ajoute 5 ml dtune solution 2N d'hydroxyde de sodium à une suspension de 2,33 g d'iodhydrate de S-méthyl-isothiosemicarbazide et de 0,70 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 6 ml d'eau.On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante et on évapore ensuite à siccité sous pression réduite, ce qui fournit la l-amino-3-hydroxy-guanidine. b) 1;2,6-diéthyl-benzylidène-amino)-3-hyd On dissout dans 16 ml d'éthanol un tiers du résidu obtenu sous a), consistant en l-amino-3-hydroxy-guanidine > et à la solution obtenue on ajoute 0,5 g de 2 > 6-diméthyl-benzaldéhyde. On agite le mélange réactionnel pendant 48 heures, on évapore à siccité sous pression réduite et on répartit le résidu, en agitant, entre 30 ml d'eau et 30 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise avec une solution 2N de carbonate de sodium et on ltextrait à ltéther. On sèche les phases éthérées sur sulfate de sQdium anhydre et on les évapore. On reprend le résidu par de l'éther et on fait passer à travers la solution un courant de gaz chlorhydrique anhydre. On évapore le mélange sous pression réduite et on traite le résidu par du chlorure de méthylène. Après cristallisation du produit brut ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol et d'éther dans le rapport 1:3, on obtient le chlorhydrate de la l-(2,6-diméthyl-benzylidène-amino)3-hydroxy-guanidine fondant à 190-192 . Le composé de formule I n'a pas été décrit jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, il se signale par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, comme il ressort de l'exposé suivant: Effet hypotenseur On a déterminé l'effet hypotenseur en se servant de chiens ou de chats sous narcose, qu'on prépare selon une méthode dérivant de celle décrite par Markowitz (Experimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore 1949); le composé à essayer est administré par voie intraveineuse. La pression sanguine est mesurée au moyen d'un manomètre à mercure ou d'un système de transmission, à partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; l'enregistrement se fait au moyen d'un appareil électrique approprié. La 1-(2,6-diméthyl- benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine exerce- un effet hypotenseur chez le chien et le chat, les doses administrées étant respectivement de 3 mg/kg et de 0,3 mg/kg. Effet hypoglycémiant-antihyperglycémiant On a déterminé l'effet hypoglycémiant-antihyperglycémiant en se servant de poulets auxquels on a administré la substance à-essayer par voie orale, d'abord seule puis en mélange avec du glucose; on compare les résultats avec ceux obtenus chez les animaux témoins auxquels on n'a administré qu'un placébo et que du glucose. On constate que la 1-(2,6-diméthyl-benzylidène- amino)-3-hydroxy-guanidine exerce un effet hypoglycémiant-anti hyperglycémiant à la dose de 10 mg/kg. Toxicité aigu8 La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris. On administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed dans Amer.J.Hyg. zizi 493 (1938), et par H.N. Wright dans J.Amer.Pharm. Assoc. DO, 177 (1941). La DL ainsi obtenue est de 275 mg/kg 50 pour la l-(2,6-diméthyl-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine. En résumé, la 1-(2,6-diméthyl-benzylidène-amino)-3- hydroxy-guanidine et ses sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par un effet hypotenseur et par un effet hypoglycémiant-antihyperglycémiant. Le composé de formule I et ses sels peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement médicamenteux de l'hypertension artérielle; la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,1 et 40 mg de préférence répartie en 2 à 4 fractions ou sous une forme retara. Ils peuvent également être utilisés en thérapeutique comme hypoglycémiants et antidiabétiques, à des doses quotidiennes comprises entre environ 4 et 25 mg. La 1-(2v6-diméthyl-benzylidène-amino)-D-hydroxy- guanidine et ses sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes de présentation pharmaceutique appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc., pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc., pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé rol, des huiles végétales,etc., pour des suppositoires : des huiles naturelles ou dur ciels, des cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1 de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, ctest-à-dire jusqu'à 100%, une matière de charge qui peut entre, par exemple le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de la l-(2,6-diméthyl- benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine 10 g Gomme adragante 2 g Lactose 79,5 g Amidon de maSs 5 g Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de substance active à administrer. REVENDICATIONS 1.- Nouveau dérivé de 1 'amino-guanidine répondant à là formule I en l'espèce la 1-(2,6-diméthylbenzylidène-amino)-3-hydroxy- guanidine, ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les composés répondant à la formule Il dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbonate, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3. - La thiosemicarbazone du 2,6-diméthyl-benzaldéhyae répondant à la formule III 4.- Un procédé de préparation de la 1-(2,6-diméthyl-benzylidène- amino)-3-hydroxy-guanidine et de ses sels, spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir dans un solvant inerte l'hydroxylamine avec des composés répondant à la formule II dans-laquellé R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou b) on fait réagir le 2,6-diméthyl-benzaldéhyde avec la l-amino D-hydroxy-guanidine dans un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à partir des sels éventuellement obtenus on libère la base de formule I, et, le cas échéant, on transforme la l-(2,6-diméthyl- benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que a) dans le procédé indiqué sous a) on utilise l'hydroxylamine sous forme d'un sel d'addition d'acides; b) dans le procédé indiqué sous a) on effectue la réaction à des températures comprises entre 20 et 500; c) dans le procédé indiqué sous a) on utilise, comme solvant, un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur ou un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne; d) dans le procédé indiqué sous b) on utilise la l-amino-3- hydroxy-guanidine sous forme d'un sel d'addition d'acides; e) dans le procédé indiqué sous b) on effectue la réaction à-des températures comprises entre 25 et 45 . 6.- Procédé de préparation des composés de formule II, spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce que a) on fait réagir la thiosemicarbazone du 2,6-diméthyl- benzaldéhyde répondant à la formule III (formule III voir page suivante) avec un bromure ou un iodure d'alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbonate, dans un solvant organique inerte ou dans un excès de I'halogénure d'alcoyle, ou b) on fait réagir le 2 > 6-diméthyl-benzaldéhyde répondant à la formule IV avec des composés répondant à la formule V dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone, dans un solvant organique inerte, à partir des sels éventuellement obtenus, on libère les bases de formule II, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule II en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que a) dans le procédé indiqué sous a) on effectue la réaction à des températures comprises entre 50 et 800; b) dans le procédé indiqué sous b) on utilise les composés de formule V sous forme de sels d'addition d'acides; c) dans le procédé indiqué sous b) on effectue la réaction à des températures comprises entre 50 et 700. 8.- Procédé de préparation de la thiosemicarbazone du 2,6- diméthyl-benzaldéhyde, spécifiée à la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2,6-diméthyl-benzaldéhyde avec le thiosemicarbazide dans un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbonate, à la température d'ébullition. 9.- Médicament exerçant, notamment, un effet hypotenseur et une action hypoglycémiante et antihyperglycémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(2,6-diméthyl- benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine répondant à la formule I à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Composition pharmaceutique exercent, notamment, un effet hypotenseur et une action hypoglycémiante et antShyperglycé- miante, caractérisée en ce qu'elle contient,outre le principe actif spécifié à la revendication 9, les excipients et véhicules inertes du point de vue pharmacologique.