Brevet FR2043490A1 — publié le 19710219

La présente invention concerne un procédé de préparation du phosphate de bismuth colloïdal sous forme de gel. Les procédés utilisés jusqu'ici pour la préparation du phosphate de bismuth ne permettent pas d'obtenir un sel chimiquement défini, mais donnent un mélange de mono-, bi- et triphosphate. L'obtention d'un gel colloïdal n'était pas non plus simultanée à la formation du phosphate de bismuth. Suivant l'invention, il est possible d'obtenir directement un gel colloldal de phosphate de bismuth P043i dans le rapport constant de 70 % de phosphate de bismuth pur pour 30 % d'eau de constitution du gel. L'invention a pour but l'obtention directe industrielle de phosphate de bismuth à l'état de gel colloïdal, qui consiste à faire réagir à une température d'environ 400C + 20C au moins en fin de réaction, une solution nitrique de bismuth avec une solution aqueuse d'acide phosphorique puis à recueillir le gel de phosphate de bismuth colloïdal formé. La proportion entre les deux solutions est telle que le rapport pondéral de l'acide phosphorique au sous-nitrate de bismuth est d'environ 1/2. On peut utiliser du sous-nitrate de bismuth lourd du commerce ayant une teneur d'environ 80 % en Bi203 et par exemple celui décrit dans la Pharmacopée Française ("Codex Medicamentarius Gallicus" dit "Codex"). On utilise généralement de l'acide nitrique concentré, de densité 1,33, et présentant les caractéristiques indiquées dans le "Codex". Avant utilisation, on dilue-cet acide avec un égal volume d'eau. La concentration du sous-nitrate de bismuth lourd dans cette solution nitrique est d'environ 300 à environ 400 g par litre de solution, et avantageusèment d'environ 350 g/l. L'acide phosphorique peut être de l'acide orthophosphorique à 85 % du commerce, qui a une densité à 200 C de 1,71. La solution aqueuse d'acide phosphorique peut alors contenir 90 à 160 g environ d'acide phosphorique par litre de solution. On peut préparer la solution nitrique de sous-nitrate de bismuth lourd en mélangeant une certaine quantité d'acide nitrique du "Codex" (d = 1,33) avec un égal volume d'eau. On chauffe cette solution à 7OD80 C environ et on ajoute du sous-nitrate de bismuth à 80 %' environ de Bi203 jusqu'à une concentration finale de sous-nitrate dans la solution d'environ 300 à 400 g/l. On agite jusqu'à dissolution complète puis on refroidit à environ 40 C. La solution est alors prête à l'em- ploi. Dans un autre récipient, on mélange de l'acide phosphorique à 85 % et de l'eau de façon que la concentration de la solution en acide soit de 90 à 160 g/l, environ, d'acide phosphorique. On chauffe cette solution à environ 400 C. On effectue la réaction, suivant l'invention, en mélangeant les deux solutions maintenues. à environ 400 C. Pour cela, on peut soit les verser l'une dans l'autre, soit avantageusement les verser toutes deux et simultanément dans un troisième récipient muni d'un agitateur et maintenu à une température d'environ 400 C. Onagite jusqu'à la fin de l'addition. La réaction est immédiate et il se forme instantanément, avec un rendement excellent, un gel colloïdal de phosphate de bismuth. On sépare ce gel du milieu réactionnel par tout procédé classique, par exemple par décantation et filtration. Quelle que soit la technique de séparation utilisée, celle-ci doit être effectuée à chaud, à une température d'environ 40 C + 20 C. On vérifie par dilution qu'il n'y a plus de nitraté dans le filtrat acide. On lave le gel jusqu'à neutralité, par exemple avec de l'eau chaude (environ400 C) et éventuellement avec une solution aqueuse chaude de bicarbonate de sodium. Le gel de phosphate de bismuth ainsi obtenu contient 70 % de phosphate de bismuth pur et 30 % d'eau de constitution (pourcentage déterminé par dessication à 1000 C et calcination). Il est très stable et thixotrope. On peut utiliser ce phosphate de bismuth colloïdal en thérapeutique notamment humaine, entre autres pour le traitement des gastrites, ulcères, oesophagites @ duodénites, hernies hiatales, et en général pour les meAmes applications thérapeutiques que le sous-nitrate de bismuth, il présente, par rapport au sous-nitra te, l'avantage d'être non toxique, ce qui permet de l'aaminis- trer aux enfants meme en bas ages Il ne colore pas les selles en noir.Il est en outre pratiquement insoluble dans l'eau (coeff@cient de solubilité 10-14) ce qui permet son passage dans ltintesTin il est diluable dans lXeau avec laquelle il forme une suspension stable. Le gel colloïdal de phosphate de bismuth, suivant l'invention, possède une plus forte adhérence que les autres sels de bismuth sur les muqueuses gastro-intestinales, entraînant une meilleure protection. Par ailleurs, le phosphate de bismuth a un pouvoir gluco-sécréteur plus fort les nitrates de bismuth. L'invention sera mieux comprise à la lecture détaillée de la description qui suit qui représente à titre d'exemples non limitatifs plusieurs modes de réalisation de l'invention. Exemple 1. Dans une première cuve en acier dit "inoxydable" d'une contenance de 2000 litres, on place 420 litres d'eau, 420 litres (560 kg) d'acide nitrique du commerce de qualité dite "R.P.", (vendu par la Société française dite "Rhône-Poulene") densité 1,33 et 400 kg de sous-nitrate de bismuth lourd de qualité décrite dans le "Codex" (80 % environ de Bi2O3). On agite, on chauffe à 400 C et on maintient à cette température jusqu'à complète dissolution du sous-nitrate de bismuth. Dans une seconde cuve identique à la première, on place 1200 litres d'eau et 200 kg d'acide phosphorique "R.P.", densité 1,71. On agite, on chauffe à 400 C et on maintient la solution acide à cette température. Dans une cuve en acier dite "inoxydable" d'une contenance de 3500 litres, préalablement chauffée à 400 C, on coule sus agitation, la splution d'acide phosphorique-à 400 C et la solution de sous-nitrate de bismuth à 400 C. Ceci peut être fait par l'intermédiaire de tuyaux et de vannes. Un gel colloldal de phosphate de. bismuth se forme immédiatement. On laisse décanter ce gel. On siphone la solution surnageante dans la cuve ouverte. On lave le gel par décantations successives avec de l'eau à 400 C (1000 litres environ) jusqu'à obtention d'un pH voisin des la neutralité. On peut éventuellement finir de neutraliser le précipité avec une solution de bicarbonate de sodium (8 kg) dans 1000 litres d'eau. On envoie le gel de phosphate de bismuth sur un filtre-presse équipé de toiles de coton. On vérifie qu'il n'y a plus de nitrate dans le filtrat, par dilution avec de l'eau, le filtrat devant rester limpide. On recueille 580 kg de phosphate de bismuth essoré, correspondant å 437 kg de rhoQhate anhydre PO4Bi. Le phosphate de bismuth essoré est amené à une dilution de 50 % en poids, calculée par rapport au phosphate de bismuth pur à 100 %, avec de l'eau déionisée. Il peut etre utilisé tel quel. Exemple 2. On opère comme précédemment si ce n'est qu'on utilise 1100 ml d'une solution nitrique de bismuth du commerce. Cette solution a une densité à 200 C de 1,46. Sa teneur en bismuth est de 261 g/l. On l'utilise telle quelle pour la réaction avec l'acide phosphorique. On obtient un phosphate de bismuth de qualité identique à celle de l'exemple 1 avec un rendement analogue. Exemple 3. On dissout à température ambiante 485 g de sous-nitrate de bismuth lourd du commerce (à 80 % environ de Bi203) dans 500 ml d'eau distillée et 500 ml d'acide nitrique UR.P," (d = 1,33). Par ailleurs, on chauffe à ébullition une solution de 220 g d'acide phosphorique "R.P." (d = 1,71) dans 2 litres d'eau. On ajoute en agitant la solution de sous-nitrate de bismuth à la solution d'acide phosphorique. La température, au moins en fin de réaction, est d'environ 400 C. On laisse décanter le précipité à chaud, on le filtre à chaud. On vérifie l'excès d'acide phosphorique dans le filtrat. On dilue fortement ce dernier pour s'assurer qu'il n'y a pas de bismuth en solution. On lave le gel précipité à l'eau chaude (40 C environ) jus- qu1 & teatralité. Le rendement est de 97 %0 de phosphate de bismuth collodal. Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. C'est ainsi que le gel de phosphate de bismuth préparé comme décrit peut être déshydraté par tout procédé classique (chauffage, lyophilisation ...). Le phosphate de bismuth collotdal pulvérulent obtenu peut être conservé tel ouel et additionné d'eau nour former à nouveau un gel au moment de son utilisation. - REVENDICATIONS 1.- Nouveau procédé de fabrication du phosphate de bismuth col loldal caractérisé en ce qu'on fait réagir à une température d'environ 400C + 20C au moins en fin de réaction, une solution nitrique de sous-nitrate de bismuth avec une solution aqueuse d'acide phosphorique puis à recueillir le gel de phosphate de bismuth colloïdal formé. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise du sous-nitrate de bismuth lourd à environ 80 % en Bi2O3 et de l'acide phosphorique à environ 85 %. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport pondéral d'acide phosphorique et de sous-nitrate de bismuth est d'environ 1/2. 4.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes dans lequel la solution nitrique est une solution aqueuse contenant un volume d'acide nitrique de densité 1,33 pour un volume d'eau. 5.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes dans lequel la solutio n nitrique contient environ 300 à environ 400 g de sous-nitrate desbismuth par litre de solution. 6.- 6.- Procédé suivant-l'une des revendications précédentes dans lequel la solution aqueuse d'acide phosphorique contient environ 90 à 160 g/l d'acide phosphorique à 85 %. 7.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes carac térisé en ce qu'on fait réagir, à environ 40 C, une première solution contenant environ 420 kg de sous-nitrate de bismuth lourd, environ 420 1 de HNO3 de densité 1,33 et environ 420 1 deau avec une solution aqueuse environ 200 kg de E3P04 à 85% dans environ 1200 1 eau, on sépare le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité, puis on le sèche. 8.- Procédé suivant 7, dans lequel on effectue le lavage à environ 40 C. 9.- Procédé suivant 1 à 8, dans lequel on lave en outre avec -une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. -10.- Procédé suivant l'une des revendications précédentes dans lequel on déshydrate le gel de phosphate de bismuth forme. 11.- Gel colloïdal de phosphate de bismuth préparé suivant le procédé décrit dans les revendications 1 à 9o 12.- Application du gel suivant 11 en thérapeutique humaine pour le traitement des ulcères, gastrites, duodénites0 13.- Phosphate de bismuth colloïdal pulvérulent préparé par le procédé suivant 10. 14.- Application en thérapeutioue humaine du phosphate de bismuth suivant 13 additionné d'eau avant usage afin de former un gel,