Brevet FR2035777A1 — publié le 19701224

î 2035777 La présente invention a pour objet de nouveaux acétals cycliques dérivés du pregnane, ainsi que leur procédé de préparation et leur application à titre de médicaments. Ces nouveaux acétals sont caractérisés en ce qu'ils répondent 5 à la formule générale : 10 0-(CHo) -C=CH-IL I 2 n y 1 H R (I) 15 20 25 30 35 dans laquelle X représente un groupement carbonyle (CO) ou un groupement méthylène (CHg) ou un groupement hydroxyméthylène (CH0H) dont le radical hydroxyle peut être en positiont*ou^l , T représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Z représente un ato&e d'hydrogène ou un radical méthyle, P représente un atome d-'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical alcoylidène contenant 1 ou 2 atomes de carbone» n est un entier qui peut être égal à 0 ou à 1, R représente un atome d»hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alcoyle contenant au plus 3 atomes de carbone, R^ représente un atome dfhydrogène ou un radical alcoyle contenant au plus 3 atomes de carbone ou un radical carboxyle ou un radical alcoxycarbonyle dont le groupe al-coxy contient au plus 5 atomes de carbone, et dans laquelle la ligne pointillée dans le cycle A indique la présence éventuelle d'une double liaison. Selon l'invention, le procédé de préparation des produits de formule (I) est caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans une réaction de transacétalisation, un dialcoylacétal de formule : r2o. r2o- ^H-(CH2)n-0«CH-R1 R (II) dans laquelle R, R^ et n ont les significations indiquées ci-dessus et R2 représente un radical alcoyle contenant au plus 5 atomes de carbone, avec un dérivé du pregnane portant en positions 17 et 21 deux radicaux hydroxyles, de formule : 69 08232 2 2035777 OH, CH 0 OH 5 (III) T C 10 où X, Y, Z et P ont la même signification que ci-dessus, en présence d'un catalyseur acide. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de ce procédé, on opère au sein d'un solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs en présence tel que le benzène, le toluène, le xylène, 15 le diméthylformamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne. On choisit le catalyseur acide parmi les acides organiques tels que l'acide p-toluène suifonique, l'acide monochloraoêtique, l'acide oxaliquet l'acide trifluoroacétique. La température à laquelle on effectue la réaction dépend de la réactivité du dialcoylacétal de formule (II) 20 et de celle du dérivé du pregnane de formule (III) mis en jeu f en pratique, on opère à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction dépend également de la réactivité du produit de formule (II) et de celle du produit de formule (III) mis en jeuf 25 en pratique cette durée est comprise entre 1 heure et 96 heures. Lorsque la réaction est terminée, on chasse par évaporation sous vide le solvant et l,alcool de formule Rg-OH formé au cours de la dite réaction et on obtient le produit de formule (I) recherché sous forme .d'un résidu solide qu'on purifie par les méthodes 50 usuelles telles que ehromatographie ou cristallisation. . Lorsque l'on veut obtenir des produits répondant à la formule générale (I) dans laquelle n » 0, on peut également, selon l'invention, très avantageusement utiliser un procédé de préparation ea-. ractérisé en ce que l'on fait réagir- un dialcoylacétal^-halogéné 35 de formule : dans laquelle fi, et Hg ont les significations indiquées ci-dessua (IV) 69 08232 3 2035777 et Hal représente un atome de brome ou un atome de chlore, avec toi dérivé du pregnane répondant à la formule (III) indiquée plus haut, en présence d'un catalyseur acide. Dans ce procédé, il se produit simultanément une réaction de 5 transacétalisation et une réaction de déshydrohalogénation entre l'atome d'halogène Hal et un atome d'hydrogène porté par l'atome de carbone substitué par le radical R. Cette élimination d'une molécule d'hydracide H-Hal s'accompagne de la formation d'une double liaison éthylénique. T 10 Les conditions préférentielles de mise en oeuvre de ce procé dé sont identiques à celles indiquées plus haut pour la réaction du produit de formule (II) sur le produit de formule (III), qu'il s'agisse du solvant, du catalyseur acide, de la température ou de la durée de la réaction. 15 Lorsque la réaction entre le produit de formule (IY) et le produit de formule (III) est terminée, on chasse par évaporation sous vide le solvant, l'alcool de formule Rg-OH et l'hydracide de formule H-Hal formés au cours de la dite réaction et on obtient le produit de formule (I) recherché sous forme d'un résidu solide 20 qu'on purifie par les méthodes usuelles telles que chromatographie ou cristallisation. Lorsque l'on veut obtenir les produits répondant à la formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical carboxyle, il a été trouvé particulièrement avantageux d'utiliser un procédé de 25 préparation caractérisé en ce que l'on prépare d'abord un produit de formule (I) dans -laquelle R^ représente un radical alcoxycarbo-nyle, puis que l'on fait réagir le dit produit avec un agent alcalin et qu'enfin oh traite le produit formé par vui acide ou une résine échangeuse d'ions pour en libérer la fonction carboxy. 30 Dans des conditions"préférentielles de mise en oeuvre de ce procédé, on choisit comme agent alcalin un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate alcalin tels que 1'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. On opère au sein d'un solvant permettant d'homogénéiser le milieu, tel que le méthanol 35 aqueux, et à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque la réaction est terminée, on évapore à sec sous vide ; on obtient alors le composé de formule (I) recherché sous forme de son sel alcalin. On libère enfin l'acide par des moyens connus en eux-mêmes tels l'action d'un acide (par exemple l'acide sulfureux) 40 ou le passage sur une résine échangeuse d'ions. 69 08232 4 2035777 10 15 20 les nouveaux dérivés du pregnane de formule générale (I), selon l'invention, sont des substances très utilès.en thérapeutique humaine et animale notamment en raison de leur remarquable pouvoir anti inflammatoire. L'étude pharmacologique de ces dérivés, chez l'animal, a porté sur leur pouvoir thymolytique qui a été évalué chez le rat selon la technique de STEPHEKSOÎT (îT.R0) J. Pharm. Pharmacol. 1960, 12. 411-415. Les produits ont été injectés à différentes doses, par voie sous-cutanée, sous forme de solution ou de suspension dans l'huile d'arachide, matin et soir pendant trois jours. Les animaux ont été sacrifiés le quatrième jour. Les thymus ont été alors prélevés et leur poids exprimé en mg pour 100 g de poids corporel j on a op&eé parallèlement sur des lots témoins. Le pourcentage d'in-volution du thymus chez les animaux traités a été évalué par rapport à la valeur moyenne du poids du thymus des animaux témoins. Les résultats obtenus, en fonction des doses administrées, ont été récapitulés dans le tableau ci-dessous ; ils montrent que les nouveaux dérivés du pregnane selon l'invention possèdent-un pouvoir thymolytique très marqué. TABLEAU 25 30 35 Produit décrit dans l'exemple n° Pourcentage d'involution du thymus en fonction des doses administrées, escrimées en mg/kg 100 10 1 0,1 4 59 16,5 5 39 . 14 12 0 6 ' 57 32 16 11 7 77 76 14 0 8 84 71 53 5 9 85 79 26 10 ' 83 73 65 48 15 30 10 7 " 19 16 16 4 11 14 17 69 74 • 68 ' 7 Par ailleurs, on a étudié l'action du produit décrit dans l'exemple 9 ci-dessous sur le glycogène hépatique et constaté qu'il en augmente très nettement le dépôt. 69 08232 5 2035777 En raison de leur intéressante activité pharmacologique, les produits de formule (I) constituent des substances très utiles en thérapeutique, et l'invention a également pour objet l'utilisation des dits produits à titre de médicaments, et notamment de médica-5 ments antiinflammatoires, en médecine humaine ou vétérinaire. Ces produits peuvent être utilisés chez l'homme, pour traiter par exemple les affections rhumatismales aigtîes ou chroniques, les dermatoses inflammatoires, 1*asthme, les hépatites à virus. La dose active est variable selon le produit utilisé, le sujet traité, l'af-10 fection en cause et la voie d'administration ; elle peut être par exemple de 1 mg à 100 ig par jour, par voie orale chez 1»homme. A titre de médicaments, les produits de formule (E) peuvent être administrés par les voies parentérale, digestive et locale. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceu-15 tiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I). Ces compositions pharmaceutiques sont appropriées à la voie d*administration et peuvent être par exemple liquides ou solides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine ou vétérinaire, comme par 20 exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les solutions, les sirops, les suppositoires, les préparations injectables,* les pommades, les crèmes, les gels, les aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habi-25 tuellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi-30 fiants, les conservateurs. La nomenclature chimique utilisée dans la présente demande est celle de l'International Union of Pure and Applied Chemistry (I.U.P.A.C.) J. amer. chem. Soc., 1960, 82, 5.577. Il va être donné maintenant,. à titre non limitatif, des exem-35 pies de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1 - (Propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 trione-3.11.20 On maintient à l'ébullition à reflux pendant 1 h le mélange de 5 g (0,0139 mole) de dihydroxy-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20, de 12 g (0,092 mole) de diéthoxy-1,1 propène-2 et de 500 ml de benzène 40 anhydre contenant 12,5 mg d'acide p-toluène sulfonique. Après 69 08232 6 2035777 refroidissement, on ajoute quelques gouttes de pyridine et on évapore le solvant sous vide. On agite le résidu avec de l'hexane, on essore le précipité obtenu qu'on recristallise dans l'éther et on obtient le (propénylidène-2 dioxy)-î7»21 pregnène-4 trione-3,11,20 5 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 147° C en tube capillaire ouvert ; D*-J D5 s + 179° - 1' CHC13). Analyse : 0^ H^q 0^ 0 H Calculé $> 72,3 7,6 10 Trouvé # 72,2 8,0 EXEMPLE 2 - (Propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 trlone-3.11.20 On maintient à l'ébullition à reflux pendant 96 h. le mélange de 5g (0,0139 mole) de dihydroxy-17,21 pregnène-4 trione-3»11>20, de 12 g (0,092 mole) de diéthoxy-1,1 propène-2 et de 500 ml de ben-15 zène anhydre contenant 12,5 mg d'acide monochloracétique j l'étha-nol qui se forme est entraîné azéotropiquement. Après refroidissement, on évapore le solvant sous vide après avoir ajouté quelques gouttes de pyridine. On.élimine l'excès de diéthoxy-1,1 propène-2 par lavage avec de l'hexane et on chroaatographie le résidu obteaa, 20 Mis en solution dans un mélange benzène-éther 95-5$ sur 50 g de silicate de magné situa activé. On élue avec le même Mélange benzène-éther, on concentre l'éluat et on reoristallise le résidu solide dans l'éther. On obtient le (propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 25 147° 0 en tube capillaire ouvert. Ce produit est identique à celui décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 - (Propénvlidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 dione-5.20 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en partant de 0,5 g (0,00144 mole) de dihydroxy-17,21 pregnène-4 30 dione-3,20 et après recristal 1 isatipn dans l'éther, on obtient le (propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 dione-3,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 150® 0 en tube capillaire ouvert ; 25 F*-J d : + 112° (c » 1, CHC13) 35 Analyse : 0^ C H Calculé JÉ 75,0 8,4 Trouvé 56 75,0 8,5 EXEMPLE 4 - (Propénylldène-2 dioxy)-17.21 pregnadiène-1.4 trione-3.11.20 40 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais 69 08232 7 2035777 en partant de 1,5 g (0,0042 mole) de dihydroxy-17,21 pregnadiène-1,4 trione-3,11,20 et après recristallisation dans l'éther, on obtient le (propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 trione-3,11,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 170°-172°C 5 en tube capillaire ouvert ; £cCj Jp : + 156° (c = 1, CHC13) Analyse : C^ Hgg 0^ C H Calculé fc . 72,7 7,1 Trouvé i<> 72,7 7,1 10 j&lmfc'LE 5 - (Butén.vlidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 trione-3.11.20 On met en suspension 5 g (0,0139mole) de dihydroxy-17,21 pregnèné-4 trioné-3,11,20 dans le mélange de 500 ml de benzène anhydre, de 1.2,5 mg d*acide p-toluène sulfonique et de' 12 g (0,083 mole) de diéthoxy-1,1 butène-2. On agite à la température ordinaire 15 pendant 24 h. On évaporé le solvant sous vide après avoir ajouté quelques gouttes de pyridine et on chromatographie le résidu sur 150 g de silicate de magnésium activé. On élue avec un mélange benzène-éther 9-1. Par concentration de l'éluat, on obtient le (buté-nylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 sous forme de 20 cristaux blancs. Point de fusion : 167°-169° C en tube capillaire ouvert j D*~J l5 ï + 150°2 (c = 0,4, CHC13) Analyse ï C,,^ O5 C H Calculé # 72,8 7,8 25 Trouvé $ 72,4 8,1 "BTHMPTrR fi - (Buténvlidène-3 dioxy)-17.21 pregnène-4 trione-5.11 .20 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en partant de 5 g (0,0139 mole) de dihydroxy-17,21 pregnène-4 - trione-3,11,20 et de 8 g (0,0555 mole), de diéthoxy-1,1 butène-3, 30 on obtient, après chromatographie sur silicate de magnésium activé et recristallisation dans l'éther, le (buténylidène-3 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 sous forme de cristaux blancs. Point de •fusion : 164°-170° C en tube capillaire ouvert ; /OCJ 25 . +.14602 (c = 1, CHC13> 35 Analyse : C2^ H32 0^ C H Calculé - Trouvé i° 72,8 7,8 •RyRWPLE 7 - H_vdroxy-11 fi (propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 dione-3.20 40 On maintient à l'ébullition à reflux pendant 27 h le mélange 69 08232 8 2035777 de 10 g (0,0276 mole) de trihydroxy-11 fi ,17,21 pregnène-4 dione-3,20, de 3,6 g (0,0276 mole) de diéthoxy-1,1 propène-2 et de 2 1 de "benzène anhydre contenant 25 mg d'acide p-toluène sulfonique. Après refroidissement, on essore le produit insoluble. On évapore le sol-5 vant sous vide après y avoir ajouté quelques gouttes de pyridine. On agite le résidu avec de 1'hexane et on essore le précipité obtenu qu'on reprend à l'aide de benzène. On filtre et on chromatographie le filtrat sur 300 g de silicate de magnésium activé. On élue avec un mélange benzène-éther 9-1* Par concentration de 1*éluat, on 10 isole un produit cristallin qu'on recristallise dans l'éther» On obtient l'hydroxy-11(propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 dione-3,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 166° C en tube capillaire ouvert ; DxJ d5 : + 13505 (° " °»8» chci3) 15 Analyse : C2^ 0^ C H Calculé fo 72,0 8,1 Trouvé 72,0 8,1 EXEMPLE 8 - Hydroxy-11 (propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregnadiène-1.4 dione-3.20 20 Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 7, mais en partant de 4 g (0,111 mole) de trihydroxy-11 ji ,17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20 et après un temps de reflux de 40 h, on obtient, a-près recristallisation dans l'éther, l'hydroxy-11^3 (propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20 sous forme de cristaux 25 blancs. Point de fusion ï 160° C en tube capillaire ouvert ; Zôçj D5 J + 9704 (c " 1 ' CH°V Analyse : C2^ 0^ C H Calculé $ 72,3 7,6 Trouvé io 72,2 7,8 30 EXEMPLE 9 - Fluoro-9' hydroxy-116méthyl-160C(propénvlidène-2 dioxy)-17.21 pregnadiène-1.4 dione-3.20 Suivant le mode opératoire décrit dans.l'exemple 7, mais en partant de 4 g (0,0102 mole) de fluoro-9 méthyl-16cc.trihydroxy-1\fî>, 17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20 et de 1,56 g (0,012 mole) de di-35 éthoxy—1,1 propène-2, on obtient, après chromatographie dans le benzène sur 30 g de silicate de magnésium activé et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, le fluoro-9 hydroxy-11 Pméthyl-16oC(propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 225°-229° C 40 en tube capillaire scellé sous vide ; 69 08232 9 2035777 r Analyse : F 0'^ C H Calculé JÉ 69,7 7,3 Trouvé ?£ 69,7 7,5 5 EXEMPLE 10 - Hydroxy-11/3 méthyl-6oC (propénylidène-2 dioxy)-17«21 pregnadiène-1.4 dione-3.20 Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 7, mais en partant de 2,5 g (0,0067 mole) de trihydroxy-11 fi ,17,21 méthyl-60c pregnadiène-1,4 dione-3,20 et après un temps de reflux de 55 h, on 10 obtient, après recristallisation dans l'éthanol 95°» 1'hydroxy-1tyâ méthyl-6 OC (propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20. Point de fusion : 230°-232° C en tube capillaire scellé sous vide ; £cçj 25 . + 1Uo5 (Cat CHC13) Analyse : C^ 0^ C H 15 Calculé £ 72,8 7,8 Trouvé fo 72,9 7,9 EXEMPLE 11 - Fluor0-9 hydroxy-11 3 méthyl-160c(propénylidène-2 dioxy)-17.21 prégnaaiène-1.4 dione-3.20 On maintient à l'ébullition à reflux pendant 1 h le mélange de 20 2g (0,0051 mole) de fluoro-9 méthyl-16oc.trihydroxy-11 [5,17,21 pregnadiène-1 ,4 dione-3,20, de 5 g (0,03 mole) de diéthoxy-1,1 chloro-3 propane et de 200 ml de benzène anhydre contenant 5 mg d'acide p-toluène sulfonique. Après refroidissement, on ajoute quelques gouttes de pyridine et on évapore le solvant sous vide. On lave le 25 résidu avec de 1'hexane pour éliminer l'excès de diéthoxy-1,1 chlo-ro-3 propane et, après avoir mis ce résidu en solution dans un mélange benzène-éther, on le chromatographie sur 60 g de silicate de magnésium activé. On élue avec le même mélange, ce qui donne par concentration un produit cristallin qu'on recristallise dans un mé-30 lange acétone-éther. On obtient ainsi le fluoro-9 hydroxy-11/i méthyl-1 6oc(propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 225°-228° C en tube capillaire scellé sous vide. Ce produit est identique à celui''décrit dans l'exemple 9. 35 "BTBMPTïR 12 - (Propénvlidène-2 dioxy)-17.21 preanène-4 trione-3.11.20 Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 11, mais en partant de 5 g (0,0139 mole) de dihydroxy—17,21 pregnène-4 trione-3,11,20, on obtient, après chromatographie sur 50 g de silicate de magnésium activé dans un mélange benzène-éther 9-1 'et recristalli-40 sation dans l'éther, le (propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 69 08232 10 2035777 trione—3,11,20. Point de fusion ; 147° C en tube capillaire ouvert. Ce produit est idéntique à celui décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 13 - Hydroxy—11(propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 dione-3.20 5 Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 11, mais en partant de 5 g (0,0138 mole) de trihydroxy-11 ji ,17,21 pregnène-4 dione-3,20 et de 2,3 g (0,0138 mole) de diéthoxy-1,1 ehloro-3 propane , on obtient, après chromatographie dans le benzène sur 50 g de silicate de magnésium activé et recristallisation dans l'éther, 10 1'hydroxy-11 j} (propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 dione-3,20. Point de fusion : 166° C en tube capillaire ouvert. Ce produit est identique à celui décrit dans l'exemple 7« EXEMPLE 14 - (Bromo-2 propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 trione-3r11.20 15 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 11, mais en partant de 5 g (0,0139 mole) de dihydroxy-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 et de 12 g (0,0415 mole) de dibromo-2,3 diéthoxy-1,1 propane, on obtient après chromatographie sur silicate de magnésium activé et recristallisation dans l'éthanol, le (bromo-2 propényli-20 dène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 178* C en tube capillaire ouvert ; Z°c_7 |5 * + 139® (c « 1, CHCJj) Analyse : C24 H2g Br 05 0 H Br Calculé % 60,4 6,1 16,8 25 Trouvé ?É 59,6 6,5 16,3 EXEMPLE 15 - (Ethoxycarbonyl-3 propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregfa.ène-4 trione-3.11 .20 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en partant de 3 g (0,00835 mole) de dihydroxy-17,21 pregnène-4 trione- 30 3,11,20 et de 5-g (0,0248 mole) de diéthoxy-4,4 crotonate d*éthyle, on obtient après chromatographie sur silicate de magnésium activé et recristallisation dans le mélange éther-pentane, 1*(éthoxycarbo- nyl-3 propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion i 85° C en tube capillai- 35 re ouvert ; 0*J d5 1 + 144°1 (0=1 jCHClj) Analyse : C^ 0^ C H Calculé % 68,9 7,3 Trouvé io 68,5 7,2 69 08232 n 2035777 EXEMPLE 16 - (Butoxycarbonyl-3 méthyl-2 propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 trione-3.11.20 En-suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en partant de 15 g (0,0417 mole) de dihydroxy-17,21 pregnène-4 trione-5 "3,11,20 et de 23 g (0,093 mole) de diéthoxyméthyl-3 crotonate de "-butyle, on obtient, après chromatographie sur silicate de magnésium activé et recristallisation dans l'éther, le (butoxycarbonyl-3 méthyl-2 propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 150° C en tube capil-10 - laire ouvert ; Z°CJ : +120° (c = î, CEOlj) Analyse s 0^ C H Calculé 1o 70,3 7,9 Trouvé % 70,2 8,0 15 EXEMPLE 17 - (Butoxycarbonyl-3 méthyl-2 propénylidène-2 dioxy)- -17.21 fluoro-9 hydroxy-11 ïï méthyl-16c*L pregnadiène-1 .4 dione-3.20 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en -partant de 2,8 g (0,00585 mole) de fluoro-9 trihydroxy-11/3 ,17,21 20 méthyl-16oÇpregnadiène-1,4 dione-3,20 et de 3,7 g (0,0152 mole) de diéthoxyméthyl-3 crotonate de butyle, on obtient après chromatographie sur silicate de magnésium activé et recristallisation dans le mélange acétone-hexane, le (butoxycarbonyl-3 méthyl-2 propénylidène-2 dioxy)-17»21 fluoro-9 hydroxy-11méthyl-16ocpregnadiène-1,4 25 dione-3,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 67°-70° C en tube capillaire ouvert ; r° Analyse : C^ ! 0^ G H Calculé % 68,4 , 7,6 30 Trouvé EXEMPLE 18 - (Carboxy-5 méthyl-2 propénylidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 trione-3.11.20 On maintient à l'ébullition au reflux pendant 20 h le mélange de 2 g (0,004 mole) de (butoxycarbonyl-3 méthyl-2 propénylidène-2 35 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 et de 672 mg (0,008 mole) de bicarbonate de sodium dans 200 ml de méthanol et 20 ml d'eau. On chasse les solvants par concentration à sec sous vide, on reprend le résidu obtenu dans 200 ml d'eau et on fait passer dans cette solution un courant d'anhydride sulfureux. On extrait le précipité 40 formé à l'acétate d'éthyle. On chasse le solvant par concentration à sec sous vide et on obtient le (carboxy-3 méthyl-2 propénylidène- 69 08232 12 2035777 2 dioxy>47-21 pregnène-4 trione-3,11,20 sous forme de cristaux "blancs. Point de fusion î 120° 0 en tube capillaire ouvert ; /ÔC_7 |5 : + 138° (c = 1, CHCl^) Analyse : °26 H32 °7 C H 5 Calculé $ 68,4 7,1 Trouvé io .68,2 7,2 EXEMPLE 19 - (Carboxy-3 pror>énylidène-2 dioxy)-17.21 pregnène-4 trione-3.11 .20 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 18, mais 10 en partant de 4,7 g (0,01 mole) d*(éthoxycarbonyl-3 propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20, on obtient le (carboxy-3 propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnène-4 trione-3,11,20 sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 150° C en tube capillaire ouvert ; 15 r Analyse : C^ H^q O^ OH Calculé io 67,9 6,8 Trouvé 5i 67,9 6,9 EXEMPLE 20 - On a préparé des comprimés de formule : 20 - Fluoro-9 hydroxy-11 p méthyl-16oc (propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,^0 5 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 25 EXEMPLE 21 - On a préparé des comprimés de formule : - Hydroxy-11 méthyl—6 oc (propénylidène«2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20 5 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de 30 magnésium). EXEMPLE 22 - On a préparé une pommade de formule : - Fluoro-9 hydroxy-11p méthyl-16oc(propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20 0,5 g - Excipient q.s. pour 100 g 35 EXEMPLE 23 - On a réalisé une préparation injectable de formule ï - Fluoro-9 hydroxy-11^ méthyl-16oc(propénylidène-2 dioxy)- 17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20 20 mg - Excipient injectable q.s. pour 1 ml 69 08232 13 2035771 REVENDICATIONS 1. Nouveaux acétals cycliques dérivés du prégnane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle X représente un groupement carbonyle (CO) ou un groupement méthylène (CH^) ou un groupement hydroxyxaéthylène (CHOH) dont Ze radical hydroxyle peut être en positionoc ou^, T représente 15 un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Z représente un atome d'hydrogène ou Tin radical méthyle, P représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical alcoylidène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, n est un entier qui peut être égal à 0 ou à 1, R représente un atome 20 d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alcoyle contenant au plus 3 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant au plus 3 atomes de carbone ou un radical carboxyle ou un radical alcoxycarbonyle dont le groupe al-coxy contient au plus 5 atomes de carbone, et dans laquelle la li-25 gne pointillée dans le cycle A indique la présence éventuelle d'une double liaison. 2. Nouveaux acétals cycliques dérivés du pregnane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) de la revendication 1 dans laquelle X représente un groupement carbonyle (CO) ou un grou--30 pement hydroxyméthylène (CHOH) dont le radical hydroxyle peut être en positionccou^ , T représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, P représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, n est un entier qui peut être égal à 0 ou à 1, R représente un atome d'hy-35 drogène ou un radical méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle dont le groupe alcoxy contient au plus 5 atomes de carbone, et dans laquelle la ligne pointillée dans le cycle A indique la présence éventuelle d'une double liaison» 69 08232 14 2035777 3. Nouveaux acétals cycliques dérivés du pregnane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) de la revendication 1 dans laquelle X représente un groupement hydroxyméthylène (CHOH) dont le radical hydroxyle peut être en position a ou p, Y représen-5 te un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Z représente un atome d1hydrogène ou un radical méthyle, P représente un atome d'hydrogène ou Tin radical méthyle, n est égal à 0, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, représente un atome d'hydrogène ou le radical - GOOC^Hg, et dans laquelle la ligne pointillée 10 dans le cycle A indique la présence éventuelle d'une double liaison» 4» Nouveaux acétals cycliques dérivés du pregnane caractérisés en ce qu'ils répondent K la formule générale (I) de la revendication 1 dans laquelle X .représente un groupement hydr oxymé thylène (CHOH) 15 dont le radical hydroxyle peut être en position a ou p, Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Z représente un atone d'hydrogène ou «n radioal métftyle, P représente un atone d'hydrogène ou un radical méthyle, n est égal à 0, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R^ représente un atome d'hydro-20 gène ou le radical - COOC^Hg, et dans laquelle la ligne pointillée dans le cycle 1. indique la présence d'une double liaison. 5. Nouveaux acétals cycliques dérivés du pregnane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) de la revendication 1 dans laquelle X représente un groupement hydr oxymé thylène (CHOH) 25 dont le radical hydroxyle peut être en position a ou ^, T représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, Z représente un atone d'hydrogène ou un radical méthyle, P représente un atome d'hydrogène ou un radioal méthyle, n est égal à 0, R et R^ représentent un atome d'hydrogène, et dans laquelle la ligne pointillée dans le 30 cycle A indique la présence d'une double liaison. 6. Nouvel acétal cyclique dérivé du pregnane caractérisé en ce qu'il est constitué par le £luoro-9 hydroxy-11 (3œéthyl-16a(propény-lidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20. 7. Nouvel acétal cyclique dérivé du pregnane caractérisé en ce 35 qu'il est constitué par 1'hydroxy-11 |3méthyl-6a(propénylidène-2 dioxy)-17,21 pregnadiène-1,4 dione-3,20. 8. Procédé de préparation des produits définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dialcoylacétal de formule s 69 08232 15 2035777 R, Î5 20 25 30 2°^\ R20 ch-(0h2)n-c=0h-r1 r (II) dans laquelle R, R^ et n ont les significations déjà indiquées et Rg représente un radical alcoyle contenant au plus 5 atomes de carbone, avec un dérivé du pregnane de formule : ch2oh 10 (III) 35 dans laquelle ï, Y, Z et P ont la signification déjà indiquée, en présence d'un catalyseur acide* 9. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que le catalyseur acide est l'acide p-toluène sulfonique ou monochloracétique ou oxalique ou trifluoroacétique. 10» Procédé de préparation selon les revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que l'on opère, pendant au moins 1 heure, dans un solvant organique inerte et à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réac-tionnel. 11. Procédé de préparation des produits définis par la formule générale (I) de la revendication 1 dans laquelle l'entier n a la valeur zéro, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un dialcoylacétal -halogène de formule : cK P (iv) -Hal dans laquelle R, R^ et R^ ont les significations déjà indiquées et Hal représente un atome de brome ou un atome de chlore, avec un dérivé du pregnane de formule : R20. r2o :ch-ch-ch ! \ r 69 08232 16 2035777 z 10 dans laquelle X, Y, Z et ? ont la signification déjà indiquée, en présence d'un catalyseur acide. 12, Procédé de préparation selon la revendication 11, caractérisé en ce que le catalyseur acide est l'acide p-toluène sulfonique ou monochloracétique ou oxalique ou trifluoroacétique. 15 13. Procédé de préparation selon les revendications 11 où 12, caractérisé en ce que l'on opère, pendant au moins 1 heure, dans Tin solvant organique inerte et à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange ré-actionnel. 20 14» Procédé de préparation des produits définis par la formule générale (I) de la revendication 1, dans laquelle Z, Y, Z, P., n, & et la ligne pointillée du cycle A ont la signification indiquée dans la dite revendication 1 et R^ représente un radical carboxyle, procédé caractérisé en ce que l'on prépare d'abord un produit de for-25 mule (I) dans laquelle X, Y, Z, P, n, R et la ligne pointillée du cycle A ont la signification déjà indiquée et R^ représente un radical alcoxycarbonyle, puis que l'on fait réagir le dit produit avec un agent alcalin et qu'enfin on traite le produit obtenu par un acide ou une. résine échangeuse d'ions pour en libérer la fonc-30 tion acide. 15. Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent alcalin est un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate alcalin. 16. Médicaments, et notamment médicaments antiinflammatoires, ca-35 ractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux acétals cycliques dérivés du pregnane tels que définis dans les revendications 1 à 7. 69 08232 17 2035777 17. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des nouveaux acétals cycliques dérivés du pregnane tels que définis dans les revendications 1 à 7.