Brevet FR2034475A1 — publié le 19701211

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pyridazine répondant à la formule I NffîïHg R1R2N (I) 10 dans laquelle et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone dont la double liaison ne peut commencer sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, l'un au moins des 15 symboles R1 et Rg devant représenter un groupe alcényle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques . L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en théra-20 peutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir l'hydrazine avec des composés de formule II 25 dans laquelle R^ et ont les significations données ci-dessus, 30 et X représente le chlore ou le brome, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le procédé de l'invention peut être réalisé de la manière suivante: 35 On fait réagir les composés de formule II avec l'hydra zine à une température comprise entre 20° et la température (ii) 70 01749 2 2034475 d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier comprise entre 80 et 115°» soit dans un excès d'hydrazine, soit dans un solvant organique inerte, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol. La présence d'un excès d'hydrazine offre l'avantage 5 de pouvoir fixer l'acide chlorhydrique ou bromhydrique libéré au cours de la réaction. On peut ensuite isoler et purifier de manière connue les composés de formule I ainsi obtenus. Les bases libres peuvent être transformées en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10 Pour préparer les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, on fait réagir la 3*6-dichloropyridazine ou la 3,6-dibromopyridazine avec une aminé de formule III R-^NH (III) 15 dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, dans un solvant organique inerte ou, si l'amine de formule III est liquide, dans un excès de l'amine. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre 0° et la température d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier comprise 20 entre 50 et 100°. Comme solvants organiques inertes appropriés, on peut citer par exemple les alcanols inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol "ou 1"isopropanol. Ni le solvant utilisé, ni la température réactionnelle ne sont déterminants. Lorsqu'on désire obtenir les composés de formule II à l'état de bases 25 libres, il est nécessaire d'ajouter au mélange réactionnel une base, comme par exemple l'hydroxyde de sodium. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent être isolés du mélange réactionnel selon les méthodes habituelles et, le cas échéant, être ensuite purifiés. 30 La 3,6-dichloropyridazine, la 3,6-dibromopyridazine et les aminés de formule III. sont connues et peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans la littérature. Les composés de formule I sont des substances basiques qui forment des sels avec des acides minéraux ou organiques 35 appropriés. Pour la formation de sels, on peut envisager par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique,' 70 01749 5 2034475 l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou des acides organiques, tels que l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suifonique etc.. ' 5 L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE: 3-diallylamino-6-hydrazino-pyridazine 10 a) 6-chloro-3-diallylamino-pyridazine A une solution refroidie par un bain de glace et constituée de 29*7 g de 3,6-dichloropyridazine dans 250 ml d'éthanol, on ajoute lentement sous agitation 38,8 g de diallyl-amine. On chauffe le mélange réactionnel ainsi obtenu à l'ébul-15 lition au reflux pendant 118 heures et on chasse ensuite le solvant sous pression réduite. Au résidu d'évaporation, on ajoute 300 ml d'eau et 35 ml d'une solution aqueuse à 50$ d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange ainsi obtenu avec de l'éther, on sèche les extraits éthérés et on chasse le solvant. Après 20 cristallisation dans un mélange à parts égales d'éther et de pentane, on obtient la 6-chloro-3-diallylamino-pyridazine fondant à ^3-46°. b) 3-diallylamino-6-hydrazino-pyridazine A 20 g de 6-chloro-3-diallylamino-pyridazine, on ajoute * 25 lentement sous agitation 214 ml d'une solution à 97$ d'hydrazine. Apres dissolution du composé, on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures à 1'ébullition, puis on le refroidit et on ajoute 250 ml d'eau. On extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche ensuite les extraits chloroformiques et on évapore le 30 solvant. On dissout l'huile ainsi obtenue dans 200 ml de méthanol et on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. On décolore ensuite au moyen de charbon et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le produit ainsi obtenu dans un mélange à parts égales de méthanol et d'éther, 35 on sépare par filtration et on recristallise à nouveau le produit dans ion mélange à parts égaies de méthanol et d'éther. On obtient 70 01749 4 2034475 ainsi le dichlorhydrate de la 3-diallylamino-6-hydrazino-pyridazine fondant à 211-214°. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur-5 les animaux de laboratoire, ils se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques, comme il ressort de l'exposé suivant. On a déterminé l'action antihypertensive sur le rat éveillé, chez lequel on a au préalable provoqué une hypertension 10 selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc.Soc.exp. Biol.Med. 57, 102 (1944). La pression sanguine est déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle; on administre la substance à essayer par voie orale. La 3-diallyl-amino-6-hydrazino-pyridazine exerce une action hypotensive-15 antihypertensive; la dose administrée est de 2,5-3° mg/kg. On a déterminé également, chez le rat mâle Wistar, l'effet exercé sur la consommation de nourriture. La méthode utilisée est décrite, entre autres, par L.O. Randall et coll. dans J.Pharmacol.exp.Therapeut. 129, 163 (i960). Les animaux, 20 répartis par groupes de lô, sont privés de nourriture pendant 18 heures mais peuvent boire de l'eau ad libitum. On administre la substance à essayer par voie orale, pn fournit à nouveau de la nourriture et on détermine, pendant une période de 1 à 4 heures, la quantité de nourriture consommée. On compare la consommation 25 des animaux soumis à l'essai à celle d'animaux témoins non traités. Dans cet essai, on constate que la 3-diallylamino-6-hydrazino'-pyridazine exerce une action anorexigène} la dose administrée est de 1-25 mg/kg. Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on 30 administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50$ s'effectue selon la méthode décrite par par L.J. Reed et H. Muench et par. KLN. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc, 30» 177 (194-1)]. Pour la 3-35 diallylamino-6-hydrazino-pyridazine, la DL^Q ainsi obtenue est de 75 mg/kg. 70 01749 5 2034475 En résumé, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une action hypotensive-antihypertensive. Les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme 5 hypotenseurs-antihypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 15 et 400 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions ou sous une forme retard. Les composés de formule I exercent également une action anorexigène et peuvent être utilisés en thérapeutique 10 comme anorexiants (frénateurs de l'appétit). Pour leur emploi comme anorexiants, ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 5° et 200 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions ou sous une forme retard. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent 15 être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de 20 vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops : des solutions de saccharose, 25 de sucre inverti, de glucose ete.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou dur- 50 cies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants* etc., appropriés. 55 La substance active peut être mise pa.r exemple, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés, ayant 70 01749 6 2034475 la composition approximative suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Dichlorhydrate de la j5-diallylamino- 10 6-hydra zino-pyri dazine 10 g Gomme adragante 2 s Lactose 19,5 g Amidon de maïs en poudre 5 g Talc 5 g Stéarate de magnésium 0,5 g 15 Alcool SD-30 ) en qUantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. 70 01749 7 2034475 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I NHNHg RxR2N (I) 10 dans laquelle R^ et Rg, qui sont identiques ou différents, représentent chacun 1'hydrogène ou un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone dont la double liaison ne peut commencer sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, l'un au moins des 15 symboles R-^ et R2 devant représenter vin groupe alcényle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques . 2.- La 3-diallylamino-6-hydrazino-pyridazine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 20 3.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyridazine de formule I spécifiés aux revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'hydrazine avec des composés répondant à la formule II 25 rxr2n (ii) 30 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données à la revendication 1 et X représente le chlore ou le brome, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un médicament exerçant, notamment, une action hypotensive-35 antihypertensive et une action anorexigène, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé • 70 01749 8 2034475 de la pyridazine répondant à la formule I NENH- (I) R-^N dans laquelle R-^ et R^, qui sont identiques ou différents, re-10 présentent ehaeun l'hydrogène ou un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone dont la double liaison ne peut commencer sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, l'un au moins des symboles R1 et Rg devant représenter un groupe alcényle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point 15 de vue pharmaceutique. 5.- Un médicament exerçant, notamment, une action hypotensive-antihypertensive et une action anorexigène, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-diallylamino-6-hydrazino-pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme 20 d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 6.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié aux revendications 4 et 5,les excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.