Brevet FR2034946A1 — publié le 19701218

091-32 i 2034946 La présente' invention concerne de nouvelles spiraadaman-tanethiazépinones et leurs dérivés, leur procédé de préparation et leurs applications comme médicaments et comme agents de thérapeutique vétérinaire. L'invention concerne notamment à cet effet les sels d'addition d'acides des nouveaux composés. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale suivante (i) : 10 15 20 25 30 35 (I) Dans la formule (i), les symboles ont la signification spécifiée ci-après : R représente -un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R-^ représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, phényle ou alkoxy inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle inférieur, trihalogénométhyle alkoxy inférieur; X représente un sulfinyle (-S-) ou sulfonyle (-SOp-); Y repré- /V R^ groupe thia (—S-), ûuj.iiujiic \-u-j unj.iunjfj.v- y--"vp- H . / R4 , sente H„ (F ) ou oxo (0=); le groupe N -□ représente un CL •L,-_Z radical basique contenant de l'azote et ayant moins^de 14 atomes de carbone; m représente un nombre entier de 1 à 5 et n représente un nombre entier de 1 à 4. Les groupes alkyle inférieur représentés par les divers symboles comprennent des groupes aliphatiques linéaires et ramifiés, saturés, ayant au maximum 7 atomes de carbone, tels que : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, isoamyle, hexyle et analogues. On préfère les radicaux méthyle et •H'hyl**, Les groupes alkoxy inférieur contiennent les groupes 7009132 2034946 alkyle de même nature reliés à l'atome d'oxygène. Chacun des quatre atomes d'halogène est visé par le terme "halogène", mais on préfère le ehlcre et le brome. Dans le groupe trihalogénométhyle, on préfère le radical trifluorométhyle. Bans le radical, basique contenant- de l'azote, dont le symbole est représenté par le groupe de formule (II) suivante : (n: 10 R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur» ou i-adamantyle (de préférence, ur: seul radical de cette catégorie.) formant des groupes basiques, tels qu'amino, alkyl-inférieur-amino5 15 par exemple méthylamino, éthylamino, di(«ilkyl inférieur; amino, par exemple,, diraéthylamino, diéthyiamino, dipropylamino, (hydroxy-alkyl inférieur)amino, par exemple, 3-hydroéthylamino, di(hydroxy-alkyl inférieur)amino, par exemple, di(hydroxyéthyljamino, phényl valkyl inférieur)amino, par exemple, benzylamino, phénéthylamino et 20 1-adamantylamino, En outre, l'atome d'azote peut se joindre aux groupes représentés par R^ et R^ pour former un hétérocycle monocyclique à 5_7 chaînons contenant, si on le désire, un atome d'oxygène, de soufre ou un atome d'azote supplémentaire (pas plus de deux hétéro-25 atomes en même temps), c'est-à-dire que les deux symboles et R^ représentent ensemble un groupe cétraméthylène, pentaméthylène, hexainéthylène, oxapentaméthyiène, oxatétraméthylène, azahexaméthy-lène, azapentaméthylène, azatétraméthylène, thiapentaméthylène ou thiatétraméthylène. Le groupe hétérocycllque peut également être 30 substitué par un ou d'eux groupes représentés par et un radical hydroxy-alkyle inférieur, en supplément. ' Des groupes hétérocycliques indiqués à titre d'illustration comprennent les suivants : pipéridino, par exemple, méthylpipé-ridino, di(alk;/l inférieur)pipéridino, par exemple, diméthylpipéridi-35 no, lkoxy inférieur)pipéridino, par exemple, méthoxypipéridino, pyrrolidino, (aikyl inférieur)pyrrolidino, par exemple 2-méthylpyrrr lidino, di(alkyl inférieur)pyrrolidono, par exemple, 2,6-diméthyl-pyrrolidino, (alkoxy inférieur)pyrrolidino, par exemple, éthoxypyr-* IidiHu, iiiOrnjjjolino, (alkyl inférieur ) morpholino, par exemple, 7® 09152 2034946 N-méthylmorpholino ou 2-méthylmorpholino, di(alkyl inférieur) morpholino, par exemple, 2,3-diméthylmorpholino, (alkoxy inférieur) morpholino, par exemple, 2- ou 3-éthoxymorpholino, thiamorpholino,- jI*4 " (alkyl inférieur)thiâmorpholifio, par exemple, N-méthylthiamorpholino ou 2-méthylthiamorpholino, di(alkyl inférieur)thiamorpholino/, par exemple, 2,3-diéthylthiamorpholino ou 2,3-diméthylthiamorpholino (alkoxy inférieur)thiamorpholino, par exemple, 2-méthoxythiamor-pholino, pipérazino, (alkyl inférieur)pipérazino, par exemple, 4-méthylpipérazino, 2-méthylpipérazino, di(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple 2,3-diméthylpipérazino, hydroxy-alkyl inférieur-pipérazino, par exemple, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazino, hexaméthylè-neimino et homopipérazino. Les groupes adamantyle représentés par et R^ comprennen des groupes adamantyle non substitué et adamantyle substitué d'une manière simple, par exemple, 3-R^, 5-Rg-adamantyle, dans lequel R,- et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxy et alkoxy inférieur, tels qu'indiqués ci-dessus. De préférence, seul l'un des groupes R^ et R^ est un.groupe adamantyle ou adamantyle substitué, tandis que l'autre est un atome d'hydrogène. Les composés préférés de la catégorie définie par la formule I sont ceux dans laquelle R,R-^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe basique est un groupe di{alkyl inférieur)amino, ; en particulier diméthylamino, n est égal à 2, X est un atome de soufre et Y est un atome d'oxygène. On prépare les nouveaux composés de l'invention selon un procédé qui consiste en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale suivante (III) : (III) N-S^ Y^ . H dans laquelle X est un groupe thia, Y est un groupe oxo, et R,R-^ et n2 et in ôont définis comme spécifié ci-dessus, avec un halogénure 70 09132 2034946 d1alkyle Inférieur de formule générale suivante (IV) : ^R., hal-(CH0)_ N. 2'n (IV) 5 dans laquelle les symboles sont définis comme spécifié ci-dessus et hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome. On conduit de préférence cette réaction en traitant les réactifs en présence d'un agent de condensation basique, par exemple un métal alcalin, un amidure de métal alcalin tel que 10 l'amidure de sodium ou un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut convertir les produits résultant en composés de formule I, dans laquelle Y représente Hg, par réduction, par exemple, avec un hydrure de métal alcalin à environ 30-60°C dans un solvant 15 organique inerte tel que l'éther ou le tétrahydrofurane. On peut préparer les composés de formule I, dans laquelle X est un groupe sulfinyle ou sulfonyle et Y est un atome d'oxygène ou d'hydrogène en traitant les composés de formule I, dans laquelle X est un atome de soufre avec un agent oxydant tel que l'eau 20 oxygénée (pour obtenir X=sulfinyle) ou le permanganate de potassium ou un peracide tel que l'acide peracétique (pour obtenir X=sulfonyle). On peut préparer la substance de formule III dans laquelle X est un atome de soufre et Y est un atome d'oxygène en faisant réagir un 2-aminobenzènethiôl substitué d'une manière appropriée 25 avec un acide A2,a-adamantane-acétique R-substitué de formule générale suivante (V) : Ri-\ \ ? w '° "C^COOH dans laquelle R.^ et R sont définis comme spécifié ci-dessus. On prépare les composés de formule Y en faisant réagir une adamantylcétone de forlume générale suivante (VI) : 35 Rn (VI) 70 09132 5 2034946 10 avec le phosphono-acétate de triéthyle de formule vii (R= H ou un radical alkyle inférieur) : 0 (c2h5o)2p chcooc2h5 (vii) © H et l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte tel que le 1,2-diméthoxyéthane, en obtenant un ester de formule générale suivante (VIII) : * _ R (vin) cr 1 15 0=c0coh 2 5 D'une manière différente, on fait réagir un cyanoalkylphosphonate de formule générale suivante (ix) : (c2h5o)2 î—CH—CN (IX) 20 Q ^ avec une adamantanone de formule VI en présence d'hydrure de sodium en obtenant un composé de formule générale suivante (X) : dans laquelle R-est défini comme spécifié ci-dessus. Par hydrolyse du composé de formule viii ou de formule X, par exemple au reflux avec une solution alcoolique d'hydroxyde de 30 potassium pendant environ 2 à 4 heures, on obtient l'acide à2, a-adamantane-acétique R-substitué de formule v. Les substances de départ convenables que l'on peut utiliser pour préparer les composés de l'invention comprennent les substances suivantes : 2-aminobenzènethiol; halogéno-2-aminobenzène-35 thiols, tels que 4-chloro-2-aminobenzènethiol, 4-bromo-2-aminobenzène-thiol, 5-chloro-2-aminobenzènethiol et 4,6-dichloro-2-aminobenzène-thiol; (alkyl inférieur)-2-aminobenzènethiols, tels que 5-méthyl-2-aminobenzènethiol, 4-éthyl-2-aminobenzènethiol, 4,6-diméthyl-2--u.:ir•">!;' n.-.'VHjthiol, ot 3,4,5-triméthyl-2-aminobenzènethio 1 ; 70 09132 6 2034946 (alkoxy inférieur)-2-aminobenzènethiols, tels que 4-méthoxy-2-aminobenzènethiol, 5-éthoxy-2-aminobenzènethiol, 4,6-diéthoxy-2-aminobenzènethiol et 3,4,5-trimé-thoxy-2-aminobenzènethiol; acide A2, a-adamantylacétiquej acide 4-méthyl-A2,a-adamantyl- p 5 acétique; acide 4-phényl-& ,a-adamantyl-acétique; acide 4-méthoxy- p A , a-adamantyl-acétique, acide 4-fluoro-, 4-chloro-, 4-bromo- et 4-iodo-à2,a-adamantyl-acétique acide 4-hydroxy-A2, 10 Les bases de formule I, forment des sels d'addition d'acides par réaction avec les acides minéraux et organiques courants. Les sels minéraux tels que les halogénohydrates, par exemple brcrahydrate, chlorhydrate, îodhydrâte, sulfates, nitrates, phosphates, borates, et analogues, et les sels organiques tels 15 qu'acétate, oxalate, tartrate, malate, citrate,succinate, benzoate, ascorbate, salicylate, théophyllinate, camphosulfonate, alkane-sulfonate, parexemple, méthanesulfonate, arylsulfonates, par exemple benzènesulfonate, tolvènesulfonate, et analogues, font également partie de l'invention. Il est souvent convenable d'effec-20 tuer la purification du produit en formant le sel d'acide. On peut obtenir la base à partir dudit sel par neutralisation avec un hydroxyde alcalin tel que l'hydrox/de de sodium et on peut transformer à son tour la base en un sel différent par réaction avec l'acide approprié. 25 Les nouveaux composés de l'invention ont une activité sur le système nerveux central et sont particulièrement actifs comme anti-dépresseurs; Ils sont utiles pour soulager les états dépressifs chez l'homme et l'animal, par exemple, les rats, les chiens ou les chats. On peut les administrer par voies buccale 30 ou parentérale sous'la forme de comprimés, capsules, élixirs", préparations injectables ou analogues, en incorporant la dose appropriéecte la base de formule I ou de l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple environ 10 à 500 mg, de préférence environ 25 à 200 mg, par jour, en 2 à 4 35 doses unitaires, dans un véhicule courant selon la pratique en usage en pharmacie. Les exemples suivants illustrent l'invention sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. bm> original 70 09132 7 2034946 EXEMPLE_1 a) 2-Adamantanone On chauffe un mélange de 100 ml de H SO^ concentré et 24,6 g (0,16 mole) de 1-hydroxyadamantane, en agitant au bain vapeur 5 pendant 4 heures et demie. A la fin de cette période de chauffage, on verse la solution rouge sombre sur de la glace pilée, et on extrait le mélange avec 300 ml d'éther. Après avoir lavé la couche éthérique jusqu'à neutralité, on la sèche (sur MgSO^). Par évaporation de l'éther, on obtient 15,0 g (62 %) de 2-adamantanone, 10 sous forme d'ûn solide blanc. On le purifie ensuite par distillation à la vapeur d'eau, suivie par une cristallisation à partir de cyclo-hexane: point de fusion 260-265°C. b) A2.q-adamantane-acétate d'éthyle A une suspension bien agitée de 2,8 g d'hydrure de sodium, ^ dispersé dans 75 roi de 1,2-diméthoxyéthane sec, on ajoute goutte à goutte, 13*45 g (0,06 mole) de phosphono-acétate de triéthyle à 20°C (durée d'addition 1 heure); Après l'addition, on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. A la solution jaune résultante, on ajoute une solution de 9,0 g (0,06 mole) de 20 2-adamantanone dans 75 de 1,2-diméthoxyéthane sec, à une vitesse convenable pour maintenir la température entre 20-30°C. On agite ensuite le mélange pendant 1 nuit à la température ambiante. On concentre le mélange, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec 3 x 300 ml d'éther. Après séchage (sur MgSO^), on élimine l'éther 25 sous vide en obtenant 10,3 S (77%) de A2, a-adamantane-acétate d'éthyle, sous forme d'une huile épaisse. On utilise le produit brut tel quel pour le stade suivant. c) Acide A . q-adamantane-acétique A une solution de 10,3 S de A ,a-adamantane-acétate d'éthyle dans 250 ml d'alcool éthylique, on ajoute 150 ml d'une solution aqueuse de K0H (à 25$), et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On concentre le mélange sous vide, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme (200 ml) pour éliminer les impuretés insolubles. On refroidit la solution basique, on 35 l'acidifie avec HC1 5 N, et on extrait le solide, qui se sépare, avec du chloroforme (3 x 250 ml). On lave le chloroforme avec de l'eau, on le sèche (sur MgSO^) et on l'évaporé sous vide en obtenant B ri (7^) d'acide/ê,a-adamantane-acétique, sous forme d'une 70 09132 8 2034946 poudre d'un blanc brunâtre. Cette poudre est soumise à une cristallisation à partir d'acétone diluée et l'on obtient ainsi desaiguilles jaunâtres : point de fusion I36-I380C. d) Splro/Idamantane-2,2'(3*H)-l',5'-benzothiazépine-4'(5'H)-one7 5 On chauffe un mélange de 5»75 S (0,03 mole) d'acide A2, a-adamantyl acétique, 15,0 g d'aminobenzènethiol, et 5 ml de _ diméthylformamide dans une atmosphère d'azote à 218-222°C pendant 3 heures. Après refroidissement, on agite le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, et on recueille le solide qui se sépare et on 10 le cristallise deux fois à partir de chloroforme-éther en obtenant 2,1 g (23$) de spiro^âdamantane-2,2' (3'H)-l',5'-benzothiazépine-4' (5'H)-one7 sous forme de cristaux blancs brillants, point de fusion 28l-283°C. e) 5'-/^-(diméthylamino)éthyl7spiro/âdamantane-2,2t(3,H)-l',5f-benzo-15 thiazépine-4'(5'H)-one7, chlorhydrate. A une suspension de 0,21 g d'amidure de sodium dans 25 ml de toluène sec, on ajoute une suspension de 1,5 g (0,005 mole) du produit de la partie d) dans 50 ml de toluène sec, à 10-15°C, ! et on agite le mélange réactionnel à 20°C pendant une demi- heure, 20 % jusqu'à ce que l'on obtienne une solution pratiquement limpide. Au mélange réactionnel précité, on ajoute goutte s goutte, une solution de bromure de diméthylamlnoéthyle en toluène sec (préparé à partir de 1,75 S de bromhydrate du bromure de diméthylamlnoéthyle et de 0,6 g de KoC0^,), et on agite le mélange pendant une nuit. On pc D 3 lave la solution de toluène avec de l'eau, on la sèche et on la concentre. On reprend la base'huileuse épaisse ainsi obtenue dans de l'alcool isopropylique sec et on la traite avec une quantité équivalente de HC1 éthérique, en obtenant 0,95 g (47$) du chlorhydrate sous forme d'un solide blanc. On le cristallise deux fois à partir "X /"N J d'alcool-éther en obtenant 0,48 g (24$) de cristaux, point de fusion 250-251°C. EXEMPLE_2 Préparation du 5 ' -/2-diméthylamino)éthyl7-4',5'-dihydrosplro-/5damanta-ne-2,2' (3'H)-!' , 51 -benzothiazépine7. chlorhydrate. On traite une solution de 67 g de 5'-/2-(diméthylamino)éthyl7 copy 1 70 09132 9 2034946 spiro-adamantane-2., 2 ' (3 'H)-l1,5 ' -benzothiazépine-4 1 (5 'H) -one7, chlorhydrate, dans 200 ml d'eau, avec une solution froide de 22 g de carbo nate de potassium dans 50 ml d'eau. On extrait la base libérée avec de l'éther et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et, 5 finalement, sur du sulfate de calcium anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution éthérique à une dispersion agitée de 6,1 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther anhydre. On agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante, on le refroidit dans un bain de glace et on le traite goutte à 10 goutte avec 20 ml d'eau en faisant suivre par une solution de 5 g d'hydroxyde de sodium dans 5° ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre le mélange, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite on le concentre en obtenant le produit brut. On dissout ce produit dans l'éthanol 15 absolu et on le traite avec une quantité équivalente d'une solution alcoolique de gaz chlorhydrique. On dilue la solution résultante avec de l'éther anhydre et ensuite on refroidit le mélange et on le filtre en obtenant le composé désiré. On peut purifier le chlorhydrate par cristallisation à partir d'acétonitrile ou éthanol-20 éther. EXEMPLE_3 5'-/2-diméthylamino)éthyl7spiro/âdamantane-2,2'(5'H)-l', 5 '-benzothia-zépine-4'(5'H)-one-1',1'-dioxyde7,chlorhydrate. On rend alcaline une solution aqueuse de 16,8 g du produit pc de l'exemple 1 avec une solution d'hydroxyde de sodium et ensuite on l'extrait avec de.l'éther. On combine les extraits éthériques, on les sèche sur du sulfate de magnésium et, ensuite on les concentre pour éliminer le solvant. On dissout la base ainsi obtenue dans 200 ml d'acide acétique et, à cette solution, on ajoute lentement, en ^ agitant vigoureusement, une solution de 12,7 g de permenganate de potassium dans 200 ml d'eau. On maintient la température entre 25 et 30°C par refroidissement externe pendant cette addition. Après la fin de l'addition, on ajoute une solution aqueuse de bisulfite de sodium pour dissoudre le bioxyde de manganèse précipité.Après "X. C l'addition de 400 ml d'eau, on rend le mélange de réaction alcalin par l'addition du carbonate de potassium. On extrait le mélange plusieurs fois avec du chloroforme, et on sèche les extraits chloroformiques combinés S'.r du' sulfate de magnésium anhydre. Par 70 09132 ".0 2034946 concentration du solvant, on obtient la base brute. On dissout la base dans l'éthanol absolu et on la traits avec une quantité équivalente de gaz chlorhydrique éthanolique. Cn ajoute de l'éther anhydre et on filtre le solide ayant précipité en obtenant le composé désiré. On peut le recristalliser à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. EX2MPLS_4 Préparation du 5'-/2-diméthylamino)éthyl7spiro/âdamantane-2,2'-(3*H)-1',5'-benzothiazépine-4'(5'H)-one-1'-oxyde/, chlorhydrate On traite une solution de 11,5 g de 51-/2-diméthylamino) , éthyi/-spiro/âdamantane-2,2,-(3!H)-ll,51-benzothiazépine-4'(5:H)~ : one/ dans 50 ml d'acide acétique, avec 3»5 g d'une solution d'eau ; oxygénée à 3Q . On laisse demeurer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures et, ensuite, on le dilue i avec 400 ml d'eau. On rend le mélange alcalin avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave ' l'extrait chloroformique avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite en obtenant le 5 ' -/S—diméthylamino )éthyl7spiro/âdamantàne-2,2! (3'H)-1',5'-benzothiazépine-4'(5'H)-one-l!-oxyde7. On traite ensuite une solution de cette base avec une solution éthérique de ' gaz chlorhydrique en obtenant le chlorhydrate du produit précité. EXEMPLE_5 5 ' -,/2- (Morpholino ) éthyl7spiro/adamantane-2. 2 ' (3 'H)-l ' ,5 ' -benzothia-zépjne-4'(5'H)-one7> chlorhydrste. i En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (e). mais ■ en substituant une quantité équivalentp de chlorure de 2-morpholino-éthyle au brcwure de diaminoéthyle, en obtient le produit précité. : D'une manière similaire en suivant le mode opératoire de i l'exemale 1, mais en substituant le bromure basique indiqué au bromure de diméthylamlnoéthyle dans la partie (e), on obtient la 5'-(R7}soira-/adamantane-9,2'(3*H)-1'•^'-benzothiazépine-4'(5'H) one/d-ésignée, sous forme de monoohlorhydrate ou de dichlorir'.ydrste « Exemple P.éactlf Produit : est un group 6 Bromure de diéthylaminoéthyle Diéthylaminoéthyle 7 Bromure de pipéridinoéthyle Pipéridinoéthyle 8 Bromure de 4-méthylpipérazinoéthyle 4-méthylpipérazinoéthyle o Fr-omure de 3-diméthylaminoprnpyle 3-diméthylaminopropyle 70 09132 ii 2034946 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en substituant la 2-adamantanone substituée indiquée à la 2-adamantanone dans la partie (f), on obtient le chlorhydrate de 5'-/2-(diméthyla-5 mino)éthyl7spiroadamantane substitué-2,2'(3'H)-l1,5'-benzothiazépine -4'(5fH)-one7* désigné. Exemple Réactif Produit 10 4-Méthyl-2-adamantanone R1 = méthyle 11 4-Méthoxy-2-adamantanone = méthoxy 10 12 4-Bromo-2-adamantanone R^ = bromo 13 4-Hydroxy-2-adamantanone = hydroxy En suivant- le mode opératoire de l'exemple 1, mais en substituant le 2-aminobenzènethiol indiqué au 2-aminobenzènethiol dans la partie (d), on bbtient le chlorhydrate de 5'-/2-diméthylami-15 no)éthyl7-spiro/£damantane-2,2 ' (3 'H)-11,5 '-benzothiazépine-4'(5'H) -one7substituée, désigné. Exemple Réactif Produit 14 * «2 ' 7-trifluorométhyle 15 5-Chloro-2-aminobenzènethiol R = 8-chloro 2 16 5-Méthyl-2-aminobenzènethiol R^ = 8-méthyle 17 «-Diméthyl-a-amiimbenzène- ^ = 7,9-diméthyle EXEMPLE_18 Préparation du 5'-/2-(diméthylamino)éthyl7-3'-méthyl-spiro-/âdaman-tane-2.2'(3'H)-l',5'-benzothiazépine-4'(5'H)-one7*chlorhydrate. 25 a) Préparation de 1'acide & ja-adamantane-propionique En suivant le mode opératoire' de l'exemple 1 (b), mais en substituant une quantité équivalente de (cyanoéthyl)-phosphonate de 1-diéthyle au phosphono-acétate de triéthyle, on obtient l'acide ^ja-adamantane propionique. 30 b) Préparation de la 3'-méthyl-spiro/âdamantane-2,2'(3'H)-l',5'- benzothiazépine-4'(5'H)-one7 Ensuivant le mode opératoire de l'exemple 1 (d), mais en a2 substituant une quantité équivalente d'acide A, a-adamantane-proponi-que à l'acide A2, a-adamantane-acétique, on obtient le composé précité. -noP^l 70 09132 « 2034946 c) Préparation du 5(diméthylamino)éthyl7-3'-méthyl-spiro-/Idamantane-2,2'(3'H)-l',5'-benzothiazépine-4'(5'H)-one7* chlorhydrate En suivant le mode opératoire- de l'exemple 1 (e), mais en substituant une quantité équivalente du produit de l'exemple 18 (b) dans la partie l(d), on obtient le composé précité. 70 09132 13 2034946 REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux les composés de formule générale suivante (i) 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in-15 férieur, R^ est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou phényle, R^ est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle inférieur, trihalogéno-méthyle,'alkoxy inférieur, X est un groupe thia, sulfinyle, sulfonyle, Y représente un substituant Hg ou oxo, le groupe 20 est un radical basique contenant de l'azote, ayant moins de 14 atomes de carbone, m est un nombre entier de 1 à 3 et n est ion nombre entier de 1 à 4, et leurs sels d'.addition d'acides, notamment d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R^ 25 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, X est un groupe thia, Y est un groupe oxo, R^ et R^ représentent chacun un radical alkyle inférieur, m est égal à 1 et n est égal à 2. 3 - Composé selon la revendication 2, dans lequel chaque groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle. 30 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R^ et Rg représentent chaeur. un atome d'hydrogène, X est un groupe thia, Y est un groupe Hg, e'c R^ représentent chacun un. radical alkyle inférieur, m est égal à 1 et n est égal à 2. 5 - Composé selon la revendication I, dans lequel R, R^ 35 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogéné, X est un groupe sulfonyle Y est un groupe oxo, R^ et R^ représentent chacun un radical alkyle inférieur, m est égal à I et n est égal à 2. cop?! 70 09132 u 2034946 6 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R-^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, X est un groupe sulfinyle, Y est un groupe oxo, R-^d: R^ représentent chacun un radical alkyle inférieur, m est égal à 1 et n est égal à 5 7 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R-^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, X est un groupe thia, Y est un groupe oxo, le groupe est un groupe morpholino, m est égal à 1 et n est égal i 2. 8 - Composé selon là revendication 1, dans lequel R, R^ 10 et R^ représentent chacun un radical méthyle, R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, X est un groupe thia, Y est un groupe oxo, m est égal à 1 et n est égal à 2. S - La spiro /âdamantane-2,2'-(3H)-1®, 5 '-benzothiazépine-4' (54H)-one7 15 10 - Procédé pour préparer des composés de formule géné rale (i) selon la revendication 1, dans laquelle R, R,, R0, X, Y Rji x c et le groupe „ , m, et n sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, et leur sels d addition d'acides, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 20 générale suivante (II) : (II) 30 dans laquelle X est un groupe thia, Y est un groupe oxo, et R, R^, Rp et n sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un halogénure d'alkyle inférieur de formule générale suivante (III) : 35 nai (CH2)n N' (III) R-, 70 09132 15 2034946 dans laquelle R^, R^ et n sont définis comme spécifié ci-dessus, en formant tin produit de formule I dans lequel X est un groupe thia et Y est un groupe oxo, et, si on le désire, on réduit ledit produit pour former tin nouveau produit de formule I dans lequel 5 X est ion groupe thia et Y est et, si on le désire, on oxyde ledit produit pour former des produits de formule I dans lesquels X est un groupe sulfonyle ou sulfinyle. 11 - Compositions pharmaceutiques renfermait un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 10 12 - Formes pharmaceutiques, notaient en vue de l'admi nistration des compositions, pharmaceutiques selon "la. .Revendication 11, par voie buccale ou parentérale, notamment-i raison de 10 à 500 mg de composé actif, paup jour, en 2 à 4 doses unitaires ; en particulier comprimés, capsules, élixirs, préparations injectables 15 et analogues. -13 - Compositions vétérinaires, renfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.