Brevet FR2032446A1 — publié le 19701127

i 2032446 10 15 20 30 35 La présente invention est relative au nouveau 7a-méthyl-3,16a,17a-trihydroxy-A1'3 » 5(10)_oestratriène de formule (I) 0e composé possède de précieuses propriétés pharma-cologiques. C'est ainsi qu'il exerce surtout un effet oestrogène, antigonadotrope, un effet d'inhibition de l'ovulation et/ou un effet d'inhibition de l'implantation des blastocytes. C'est ainsi, par exemple, qu'il présente un effet oestrogène dans le test de d'Allen-Doisy sur le rat femelle à des doses de 0,001 à 0,01 mg par kg par voie sous-cutanée et à des doses de 0,02 à 0,3 mg/kg per os, et dans le test de Bulbring-Burri sur le rat femelle à des doses de 0,0003 à 0,003 mg par kg par voie sous-cutanée et à des doses de 0,003 à 0,03 mg par kg per os. On peut en outre déceler l'activité antigonadotrope dans le test connu de parabiose avec des doses de 0,0003 à 0,003 mg par kg par voie sous-cutanée ou à des doses de 0,004 à 0,3 mg 2^ par kg per os chez le rat. Déjà à des doses de 0,0001 à 0,001 mg par kg par voie sous-cutanée ou à des doses de 0,003 à 0,01 mg par kg par voie per os, lorsqu'il est administré à des rats femelles normaux, apparaît l'activité d'inhibition de l'ovulation. L'activité d'inhibition de l'implantation des blastocytes peut être démontrée avec 0,003 à 0,03 mg par kg par voie sous-cutanée ou avec 0,03 à 0,1 mg par kg per os sur des rats normaux après copulation. Il peut par suite être utilisé comme agent oestrogène et comme agent pour inhiber la fonction gona-dotrope et l'ovulation, ainsi qu'en général pour commander la fertilité. Le nouveau composé peut être obtenu en traitant par du tétroxyde d'osmium un composé de formule 70 0309T 2 2032446 (ii) 10 15 20 30 dans laquelle RO représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et en éliminant par réduction l'osmiate obtenu, ou bien en réduisant avec un dihydrure de métaux légers un composé de formule OAcyl (III) 25 35 dans laquelle EO possède la signification indiquée ci-dessus et le reste acyle représente le reste d'un acide carboxylique, en particulier d'un acide carboxylique aliphatique inférieur comme l'acide acétique, et en isolant du mélange réactionnel le 16a,17a-dihydroxy-composé, puis, au cas où le groupe hydroxyle en position 3 dans le composé obtenu est éthérifié ou estérifié, en scindant ce groupe en groupes hydroxy libre. 16 La réaction sur le tétroxyde d'osmium du A -composé (formule II) et la scission réductrice de l'osmiate, par exemple avec une solution aqueuse de mannitol, de bisulfite de sodium ou avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, a lieu d'une manière connue en soi, de même que l'ouverture par réduction de l'anneau 16,17-époxy. Comme dihydrure de métaux légers, on utilise de préférence l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et de bore ; on obtient dans ce cas, à côté du 16a,17«-produit désiré, également le 16a,17P-dihydroxy-composé. Ce dernier peut être facilement séparé du mélange réactionnel, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. 70 03091 3 2032446 Les substances de départ qui sont utilisées pour ce. procédé sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues eh elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut obtenir le 16,17-époxy-17-acyloxy-composé en transformant la 7a-méthyl- 5 oestrone connue en 17-énol-acylate et en faisant réagir sur un peracide comme l'acide métachloro-perbenzoïque, l'acide perben- zoïque ou l'acide perphtalique. Si l'on traite par contre le 17-énol-acylate par exemple par du brome, réduit la 16a-bromo- 17-cétone obtenue, par exemple avec de l'hydrure de sodium et 10 de bore et élimine ensuite sous dé 1'acide bromeux, on obtient ~\ 6 alors le A -composé de départ. Le nouveau composé peut être utilisé comme médicament, sous la forme de préparations pharmaceutiques le renfermant conjointement avec des. substances de support pharmaceutiques, 15 organiques ou minérales, solides ou liquides, convenant pour •une administration entérale, par exemple orale, ou pour une administration parentérale. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur le nouveau composé, comme par1 exemple l'eau, la gélatine, le 20 lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoy-lène-gïycois, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou 25 sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions, ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de ..conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels servant à faire varier la pression 30 osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, . dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 70 03091 4 2032446 EXEMPLE 1 Dans 930 ml d'éther absolu et 9,7 ml de pyridine, on dissout 9,3 S de 3-acétoxy-7a-méthyl-A^'^,-^'*"^'"'"^-oestratétraène 5 et ajoute, à la température ambiante, 8,0 g de tétroxyde d'osmium dans 110 ml d'éther absolu, puis laisse reposer pendant 3 jours à la température ambiante à l'abri de la lumière. On sépare par essorage l'ester d'osmium obtenu, le lave ensuite à l'éther et le fait bouillir pendant deux heures au reflux avec 830 ml • 10 d'éthanol à 95 % et 830 ml d'une solution à 50 % d'hydrogéno-sulfite de sodium. Après refroidissement à la température ambiante, on sépare l'osmium sur de la "Celite", concentre le filtrat sous le vide de la trompe à eau, y ajoute de l'eau et extrait à deux reprises avec du chloroforme. On lave la solution 15 chloroformique avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre1 à sec sous le vide de la trompe à eau. On dissout l'écume qui se forme dans 220 ml d'alcool méthylique, ajoute 4,8 g de carbonate de potassium dans 55 ml d'eau et agite pendant 45 minutes à 60° sous atmosphère d'azote. Après refroidissement, 20 versage dans un mélange de glace et d'eau et acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage le produit obtenu, le lave ensuite à l'eau, reprend le-résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, sèche avec du sulfate de sodium et cristallise dans dé l'éther* Le 7a-méthyl-25 3,l6a,17a-trihydroxy-A\'^'^"^-oestrâtrièhe (7a-méthyl-17-épi-oestriol) fond à 214 - 215° et présente un pouvoir rotatoire spécifique Z~a_7p0-° .= + 42° ± 1° (c = 0,973 dans l'éthanol). La matière de départ utilisée dans cet exemple peut, par exemple, être obtenue comme suit : On élimine par distillation sous la pression normale 100 ml environ d'une solution obtenue à partir de 30 g de 7a-méthyl-oestrone, de 300 ml d'acétate d'isopropényle et de ^ 18,2 ml d'une solution elle-même constituée par 40 ml d'acétate d'isopropényle et par 1,3 ml d'acide sulfurique concentré. Après avoir ajouté 300 autres millilitres d'acétate d'isopropényle et 19,2 ml d'une solution constituée par 40 ml d'acétate d'isopro- 70 03091 2032446 pényle et par 1,3 ml d'acide sulfurique concentré, on élimine par distillation sous la pression normale, au cours de trois heures de plus, 400 ml environ, après quoi, après refroidissement à 5°, on ajoute une solution de 42 ml de pyridine dans 5 300 ml d'éther. Après avoir dilué avec de la glace et de l'eau, on extrait le mélange foncé à deux reprises avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (4 : l), lave les fractions organiques avec de l'eau, avec de l'acide sulfurique dilué glacé, avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogéno-10 carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur du sulfate de sodium et concentre à sec sous le vide de la trompe à eau. On chromatographie sur une quantité cinquantuple de gel de silice l'écume brune qui se forme. En éluant avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (95 : 5), 15 on obtient à l'état brut le 3»17-diacétoxy-7a-méthyl~A"'•'^,'^"*■^' "^-oestratétraène, qui, après avoir été recristallisé à une reprise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, fond à 110 - 111° et présente un pouvoir rotatoire spécifique 20 = + 77° i 2° (c = 0,639)." A une solution de 25 g de ce composé dans 900 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 2,5 g de carbonate de potassium et au cours de 5 minutes, à 0°, 134 ml d'une solution 1,13-normale de brome dans le tétrachlorure de carbone, puis 25 agite ensuite pendant 5 minutes en refroidissant à la glace. On verse dans un mélange de glace et d'eau, extrait à deux reprises avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (4 : 1), lave la phase organique avec une solution de thiosulfate de sodium, avec de l'eau, avec une solution saturée glacée d'hydro-30 géno-carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de sodium et concentre à sec à 40° environ sous le vide de la trompe à eau. A une solution d'environ 28 g de la bromocétone obtenue dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement, 35 tout en agitant, 600 ml de méthanol, puis ajoute alors 6,58 g d'hydrure de sodium et de bore et agite pendant deux heures à la température ambiante, sous atmosphère d'azote. On ajoute au tout 30 ml d'acide acétique à 99 - 100 %, verse sur de la glace et de l'eau et extrait à deux reprises avec un mélange d'éther 70 03091 6 2032446 et de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogéno-earbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de sodium et concentre à sec à 40° environ, sous le 5 vide de la trompe à eau. On dissout la bromhydrine obtenue dans 100 ml d'alcool à 95 %t ajoute au tout 100 g de poudre de zinc et fait bouillir au réfrigérant à reflux pendant 5 heures. Après le refroidissement, on essore, lave avec de l'éthanol et avec du chlorure de méthylène, puis après avoir concentré le filtrat 10 l'extrait à deux reprises avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène après y avoir ajouté de l'eau. On lave l'extrait avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogéno-earbonate de sodium et avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, puis concentre sous le vide de la trompe à eau. On dissout le 15 résidu dans 100 ml de pyridine et 100 ml d'anhydride acétique, puis fait bouillir au réfrigérant à reflux pendant 5 heures et demie. Le traitement usuel fournit une écume rouge que l'on chromâtographie sur une quantité cinquantuple de gel de silice. En éluant avec du toluène, on obtient le 3-acétoxy-7a-méthyl-20 A"1"'^'5(10)»l6_oestratétraène SOus la forme d'une huile incolore qui présente un pouvoir rotatoire spécifique Z~°L7d° = + 84° 12° (c = 0,508). 25 30 EXEMPLE 2 A une suspension de 2,85 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 285 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à une température de 10 à 15° environ, une solution de 7,14 g de 3,17P-diacétoxy-7a-méthyl-16a,l7a-oxydo-A1-^10^-oestratriène dans 285 ml de tétrahydrofuranne, puis, après avoir ensuite rincé avec 140 ml de tétrahydrofuranne, fait bouillir deux heures au réfrigérant à reflux. On ajoute à 10° environ, avec précaution, 30 ml d'acétate d'éthyle, puis 550 ml d'acide chlo-rhydrique binormal et ensuite un litre de chloroforme, agite ^ pendant 10 minutes à la température ambiante et sépare la couche organique. On lave l'extrait avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et le concentre à sec sous le vide de la trompe à eau. Après adsorption sur une quantité cinquantuple de gel de silice de l'écume qui se forme et après élution avec un mélange 70 03091 7 2032446 de toluène et d'acétate d'éthyle (7 : 3)> on obtient le 7a~ méthyl-3 » 16a, 17a-trihydroxy-A"*" '^ '^^^^-oestratriène qui fond à 214 - 215° après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'éther. 5 La matière de départ utilisée, dans cet exemple peut, par exemple, être obtenue comme suit : A -une solution (dans 70 ml de chlorure de méthylène) de 3>38 g du 3»17-diacétoxy-7a-méthyl-£^-'315(10) >!6_0estraté-traène décrit dans l'exemple 1, on ajoute, à 18° environ, 2,3 g 10 d'acide m-chloroperbenzoïque à 88 % environ, puis agite pendant 30 minutes à la température ambiante. On dilue la solution réactionnelle avec de l'éther, lave avec une solution d'iodure de potassium, avec une solution de thiosulfate de sodium, avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogéno-earbonate de 15 sodium et à nouveau avec de l'eau jusqu'à neutralité, extrait ensuite à "l'éther les' eaux de lavage et, après avoir réuni les phases organiques, les sèche sur du sulfate de sodium. Après concentration et recristallisation du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 20 le 3,17P-diacétoxy-7a-méthyl-l6a, 17a-oxydo-A"1" ' ^ ^ ^^0 -oestratriàoe qui fond à 156 - 157^ et présente, tin pouvoir rotatoire spécifique = + 51° 1 2° (c = 0,635). 70 03091. 8 2032446 REVENDICATIONS 1. Le 7a-méthyl-3,16a,17a-trihydroxy-A"'",^'5^"'"®^-oestratriène de formule 10 15 ...OH . . .OH 2. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, le 7a-méthyl-3,16cc, 17^-trihydroxy-A1 ' ^ ' -^10^ -oestratriène en tant que composant actif. 3. Procédé de préparation du nouveau 7a-méthyl-3,16a, 17a-trihydroxy-A1'^'^^^-oestratriène de formule 20 25 caractérisé par le fait qu'on traite par du tétroxyde d'osmium un composé de formule 30 35 dans laquelle RO représente un groupe hydroxyle libre, esté-, rifié ou éthérifié et qu'on scinde par réduction l'osmiate obtenu, ou bien qu'on réduit avec un dihydrure de métaux légers un composé de formule 70 03091 9 2032446 dans laquelle RO possède la signification indiquée ci-dessus et dans laquelle le reste acyle représente le reste d'un acide carboxylique, puis qu'on isole du mélange réactionnel le l6a,i7a-dib.ydroxy-composé et, au cas où le groupe hydroxyle en position 3 dans le composé obtenu est éthérifié ou estérifié, qu'on le scinde en groupe hydroxy libre.