Brevet FR2028500A1 — publié le 19701009

La présente invention est relative à de nouveaux composés, utiles èn thérapeutique dérivés de l'acide glycyrrhétinique et à leur préparation. Ces composés nouveaux ont des activités anti-inflammatoire, anti-ulcère et anti-arthritique. 5 Ils répondent à la formule générale : COOX dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non, renfermant de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone, et Y est un groupe hydroxyle ou un atome de chlore. 10 Comme exemples préférés de radicaux aliphatiques X, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle et n-hexyle. Comme produits de départ servant à la préparation des nouveaux dérivés de l'acide glycyrrhétinique de formule générale (i), on 15 utilise des composés époxy de formule générale (il) : dans laquelle X a la même signification que précédemment. Ces composés de formule (il) sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet en France de la Demanderesse N° 6 921 O89 du 69 45201 2'. 2028500 Zk Juin 1969. Pouf obtenir un composé de formule (i) dans lequel Y représente un atome -de. chlore', on dissout un composé (il) dans un solvant organique inerte, comme le chloroforme ou le tétrahydrofuranne, et 5 on fait réagir avec du chlorure d'hydrogène. Pour -obtenir un composé (l) dans lequel Y est un groupe hydro-xyle, on hydrolyse un composé (il) avec de l'eau, de préférence avec unç solution aqueuse d'un acide organique et/ou inorganique. Quand on obtient des produits dans lesquels X est un atome d'-10 hydrogène, on peut alors, si on le désire, préparer à partir de ces produits les esters correspondants d'une manière connue, par exemple par réaction avec un composé diazo approprié. Les composés nouveaux suivant l'invention peuvent être mélangés avec des supports ou diluants pharmaceutiqué's solides ou liqui-15 des pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant les propriétés précitées et qui sont administrables par les voies usuelles pour les produits de ce type. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1♦ 20 2-chloro-3-hydroxv-1l-oxo-18 °( -oléan-12-ène-30-oate de méthyle. On dissout 10 g de 2,3-époxy-11-oxo-18 °C-oléan-12-ène~30-oate de méthyle dans 200 ml de chloroforme et on fait barboter lentement dans cette solution du chlorure d'hydrogène gazeux pendant trois heures. On évapore ensuite la solution à sec à 30°C sous 25 pression réduite et on ajoute du méthanol à la gomme obtenue. On recueille 8,1 g de produit cristallin, fondant à 232-235°C. Après deux recristallisations dans un mélange méthanol-dichlorométhane, on obtient du 2-chloro-3-bydroxy-11-oxo-18 °( -oléan-12-ène-30-oate de méthyle, ayant un point de fusion de 250-251°C. 30 EXEMPLE 2. 2.3-dihydroxy-1l-oxo-18 °( -oléan-12-ène-30-oate de méthyle. On fait bouillir à reflux 15 g de 2,3-époxy-11-oxo-18 ° 69 45201 3. 2028500 de 2,3-dih.ydroxy-î 1-oxo—18 °( -oléan-12-ène-30-oïque. Cet acide libre est ensuite converti en l'ester méthylique correspondant par réaction soit avec du diazométhane soit avec du méthanol additionné d'acide sulfurique. On obtient ainsi 7 g de 2,3-dihydroxy-11-oxo-5 18 o( -oléan-12-ène-30-oate de méthyle, fondant à 281-282°C. EXEMPLE 3. Acide 2.3-dihydroxy-l1-oxo-18 0 -oléan-12-ène-30-oïque. On dissout 10 g d'acide 2,3-époxy—11-oxo-l8 -oléan-12—ène-30-oxque (p.f. 270-280°C) dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on 10 ajoute 2 ml de solution aqueuse diacide perchlorique à 30Au bout de trois heures, on ajoute au mélange de l'éthanol et de l'eau, puis on fait évaporer sous pression réduite. On recristallise le produit dans un mélange benzène-méthanol et on obtient 6,7 g d'acide 2,3-dihydroxy-11-oxo-18 -oléan-12-ène-30-oxque, présen-15 tant un point de fusion de 319-321°C. EXEMPLE 4. Acide 2-chloro-3-hydroxv-1l-oxo-18 P -oléan-12-ène-30-oïque. On dissout 20 g d'acide 2,3-époxy-11-oxo-18 fi -oléan-12-ène-30-oïque dans la quantité minimale de chloroforme et on l'ajoute à 20 700 roi d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'éther. On laisse reposer deux jours à une température de 60-80°C, puis on ajoute de l'éther de pétrole et on chasse l'éther diéthylique par distillation. Le prosuit qui se sépare est filtré et recristallisé deux fois dans un mélange éther de pétrole-dichlorométhane pour 25 donner 9 g d'acide 2-chloro-3-bydroxy-11-oxo-18 'P -oléan-12-ène-30-oxque, ayant un point de fusion de 26U-265°C. 69 45201 k. 2028500 - revendications. -1 - Des composés de formule générale : coox dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou non, et Y est un atome de chlore ou un groupe hydroxyle. 5 2 - L'acide 2,3-dihydroxy-11-oxo-18 -oléan-12-ène-30-oïque. 3 - L'acide 2-chloro-3-h.ydroxy-l l-oxo-18 /^-oléan-12-ène-30-oïque. k - Le 2,3-dihydroxy-1l-oxo-18 —oléan-12-ène-30-oate de méthyle. 10 5 - Le 2-chloro-3-hydroxy-1l-oxo-18 o( -oléan-12-ène-30-oate de méthyle. 6 - Un procédé de préparation des composés.de la formule générale indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé époxy de formule générale î COOX 15 dans laquelle X a la même signification que dans la revendication 1, est soit mis à réagir avec du chlorure d'hydrogène dans un solvant 69 45201 s. 2028500 organique inerte pour obtenir^ Tan composé ayant la formule indiquée dans la revendication 1 dans laquelle Y est un atome de chlore, soit hydrolysé pour donner un composé de cette formule dans laquelle Y est un groupe hydroxyle. 5 7 - Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé, lors que le produit est obtenu à l'état d'acide libre, en ce qu'il est ensuite estérifié avec un composé diazo approprié. 8 - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé de la formule générale indiquée dans 10 la revendication 1, en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide.