Brevet FR2053005A1 — publié le 19710416

La présente invention concerne des composés chimiques qui sont utilisables pour le traitement de l'arythmie du coeur. Il a été antérieurement proposé d'utiliser la béthanidine (ou sulfate de N-benzyl-N' ,N"-diméthyl-guanidine), qui est un médicament hypotenseur puissant, pour traiter l'arythmie cardiaque. On peut consulter à ce sujet la publication "Bethanidine: a New Anti-fibrillatory Agent" Arch. Int. Pharmacedyn, 1966, Vol. 163, pages 422-426. Ce médicament est aussi en effet un puissant régulateur du rythme cardiaque mais son effet hypotenseur, qui est attribuable à un blocage du sympathique, provoque un important abaissement de la pression sanguine et il est par conséquent essentiel, lorsqu'on l'utilise, que les malades soient mis sous une surveillance constante dans des centres hospitaliers. Or la Demanderesse a trouvé que certains sels d'addition d'acides de N-benzyl-N' ,N"-diméthyl-guanidînes, à savoir de la N-p-méthylbenzyl-IV -diméthyl-guanidine et de la N-p-méthoxybenzyl-N' ,"-diméthyl-guanidine, offraient des avantages inattendus sur la béthanidine dans le traitement de l'arythmie cardiaque. En effet, non seulement ces composés ont une action anti-arythmique comparable à celle de la béthanidine mais cette action ne s'accompagne que d'un effet bien moindre de blocage du sympathique, ce qui permet de les utiliser pour le traitement de troubles cardiaques sans influence défavorable ou avec peu d'influence sur la pression sanguine. Parmi les types d'arythmies que les composés selon l'invention suppriment efficacement, on peut citer les fibrillations ventriculaires et auriculaires et la Demanderesse a trouvé que ces composés, qui sont le plus avantageusement des sels pour usages pharmacologiques et pharmaceutiques, pouvaient etre utilisés pour traiter et supprimer ces fibrillations chez des mammifères comme l'homme, le chien, le chat, etc. Ainsi,la présente invention comprend les sels d'addition d'acides de la N-p-méthylbenzyl-N' ,N"-diméthylguanidine et de la N,p-méthoxybenzyl-N ,N"-diméthyl-guani- dine, ainsi que les médicaments qui contiennent ces sels comme substances actives. X actlvlte du sel réside dans le cation, la nature de l'anion n'ayant une importance que pour les exigences de l'administration, laquelle s'étend souvent sur des périodes prolongées et dans de tels cas,l'anion ne doit pas être toxique, c'est-à-dire qu'il ne doit pas avoir d'effet nocif sur le malade après un traitement prolongé. les bromures et les iodures ont une action physiologique qui est liée à l'anion et qui peut être défavorable, en particuvier à la suite d'une administration prolongée. les sels que l'on utilise de préférence pour l-es traitements thérapeutiques sont les chlorures, les sulfates et les sulfonates comme les p-toluène-sulfonates, avec une préférence particulière pour les sels de la N-p-méthoxy benzyl-N' ,N"-diméthyl-guanidine en raison de leur activité thérapeutique. Les sels de la N-p-méthylbenzyl-N' ,N"-diméthyl- guanidine et de la N-p-méthoxybenzyl-N',N"-diméthylguani- dine peuvent être préparés par toutes les méthodes qui sont connues pour la préparation de N-aralkyl-N',N"- dialkyl-guanidines. On peut par exemple les obtenir par réaction d'une guanidine avec un composé capable de remplacer un atome d'hydrogène de la guanidine par un radical benzyle ou méthyle, selon le cas, réaction qui peut etre repré sentée par le schéma ci-dessous l'un des symboles A et B représentant le radical p-méthylbenzyle ou p-mé'-;cxybenzyle et l'autre le radical méthyle et le symbole X désignant un radical accepteur de protons, par exemple un groupe sulfonate ou un atome d'halogène. Une telle réaction est en général effectuée dans un milieu basique. Un autre exemple de préparation est la réaction entre une amine appropriée ou un sel de cette amine et une iso-thio-urée substituée sur l'atome de soufre ou un sel de celle-ci ou bien une iso-urée substituée sur l'atome d'oxygène ou un sel de celle-ci ou encore un dihalogéno-isocyanate, un imino-carbonate ou un imino-thiocarbonate, un di-imide ou une formamidine qui porte un groupe hétérocyclique insaturé ayant au moins deux atomes d'azote dans le cycle, dont l'un est lié à l'atome de carbone de la formamidine.Ces réactions peuvent être représentées par les schémas ci-dessous l'un des symboles A et B représentant le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et l'autre le radical méthyle, M un substituant réactif, en particulier un radical hydrocarboné et T un atome d'oxygène ou de soufre, I.I étant de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthyle ou éthyle, et B de préférence le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et soit l'amine, soit l'iso-urée, C'tut avantageusement utilisée sous la forme d'un sel d'addition d'acide de manière qu'au cours de la réaction il y ait environ un équivalent moléculaire d'acide présent, le symbole X désignant le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et Y un atome d'halogène ou le groupe ;, T et li ayant les mêmes significations que ci-dessus, M étant de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; si Y est un atome d'halogène, ce sera de préférence un atome de chlore ou de brome et la réaction sera avantageusement exécutée dans un alcool, de préférence un alcool tel que le méthanol ou l'méthanol contenant un solvant inerte comme l'éther ou le benzène, favorablement avec un excès de la méthylamine, tandis que si Y est le groupe Tkî, T sera de préférence l'oxygène et I*i, de préférence, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, en particulier le radical éthyle ou méthyle et la réaction sera normalement exécutée dans un milieu hydro-alcoolique, de préférence à une température comprise entre 10 et 300 C, la méthylamine étant avantageusement utilisée sous la forme d'un mélange de la base et d'un sel d'addition avec une proportion moléculaire de base supérieure à la proportion du sel, le symbole A représentant le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et le symbole B le radical méthyle, ces réactions pouvant être effectuées en solution alcoolique, (e) l'un des symboles A et B représentant le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et 1' autre le radical méthyle et Q désignant un radical hétérocyclique insaturé, pouvant porter des substituants et ayant au moins deux atomes d'azote dans le cycle dont l'un est lié à l'atome de carbone du groupement -C: (3Ee)SEB, des exemples de radicaux Q étant les radicaux pyrazolyle, dialkyl-pyrazolyles, alkyl-aryl- pyrazolyles, dialkyl-monohalo-pyrazolyles, imidazolyle, triazolyle et tétrazolyle, de préférence, cependant, le radical 3,5-diméthyl-pyrazolyle-1 Les sels de la N-p-méthylbenzyl-N' ,N"-diméthyl- guanidine et de la N-p-méthoxybenzyl-N' ,W'-diméthyl-guanidine peuvent encore être obtenus à partir de la base correspondante ou à partir d'autres sels. On peut par exemple préparer les sulfates à partir des iodures ou des chlorures -par réaction avec le sulfate d'argent ou bien à partir de la base par réaction avec l'acide sulfurique. les sels peuvent aussi être transformés en bases libres correspondantes par traitement avec une base appropriée comme l'hydroxyde de sodium. La présente invention comprend donc aussi les procédés qui viennent d'être décrits pour la préparation des sels d'addition de la N-p-méthylbenzyl-N' , N"-diméthyl-guanidine et de la N-p-méthoxybenzyl-N',ID"-diméthyl-guanidine. Les présents composés peuvent être présentés sous toute forme médicamenteuse appropriée, de préférence administrable par la voie orale ou parentérale, en particulier par la voie orale. Pour l'administration par la voie orale, de fines poudres ou des granulés des composés actifs, pouvant contenir des diluants, des dispersants et/ou des agents tensio-actifs, peuvent être présentés sous forme de potions aqueuses ou dans un sirop, à l'état sec en capsules ou cachets ou bien dans une suspension non aqueuse, avec éventuellement des agents de mise en suspension, sous forme de comprimés, avec éventuellement des agents liants et lubrifiants ou encore dans une suspens ion aqueuse ou dans un sirop ou dans une émulsion huileuse ou une émulsion d'eau et d'huile. Si cela est souhaitable, on peut aussi ajouter des aromatisants, des agents de conservation, des agents de mise en suspension, des épaississants ou is émulsionnants. il est préférable d'utiliser des comprimés ou des granulés, qui peuvent être enrobés. Pour l'administration par la voie parentérale, les composés actifs peuvent être présentés en solutions aqueuses injectables, lesquelles peuvent contenir des antioxydants, des substances de tamponnage, des agents bactério-statiques, des agents qui permettent de solubiliser un composé relativement insoluble, ainsi que des solutés qui rendent le sel isotonique avec le sang, ou bien en suspensions aqueuses avec éventuellement un agent de mise en suspension et un épaississant ou encore en solutions ou en suspensions non aqueuses si le composé particulier choisi est altéré par l'eau. Les doses sont de préférence de l'ordre de 1 à 10 mg de la base par kilogramme, en particulier d'environ 4 mg/kg et les médicaments sont avantageusement présentés sous forme de doses unitaires qui contiennent en général de 100 à 600 mg de la base. Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention, décrivent plus en détail la préparation chimique des corps actifs, ainsi que la préparation de certaines formes médicamenteuses. EXEMPTE 1 A une solution agitée de 1C0 g de p-hydroxy-benzonitrile dans 1 litre d'une solution normale d'hydroxyde de sodium on ajoute goutte à goutte du sulfate de dimethyle, à la température ordinaire Au bout de 24 heures, on recueille 93 g de p-méthoxy-benzonitrile solide (point de fusion 60640Ç), qu'on lave à liteau et qu'on sèche sur une plaque poreuse. On dissout ensuite ce produit dans 500 ml d'éthanol et on hydrogène à 1OCOC sous une pression de 100 atmosphères en présence de 5 g de nickel Raney puis on filtre et on neutralise le filtrant avec de l'acide chlorhydrique binormal, on l'évapore et on cristallise la matière restante dans un mélange de méthanol et a d'éther, ce qui donne 63 g de chlorhydrate de p-méthoxy-benzylamine, point de fusion 21000 (ramollissement). On traite lentement une solution de 23 g de p-méthoxybenzylamine dans 150 ml d'éther avec une solution de 12,4 g d'isothiocyanate de méthyle dans 200 ml d'éther puis, lorsque la solution s'est refroidie, on recueille 23 g de N-p-méthoxybenzyl-N' -méthyl-thio-urée qui a précipité, point de fusion 100-104QC. On chauffe pendant 2 heures, à doux reflux, une solution de 18,5 g de cette thio-urée et de 7 ml d'iodure de méthyle dans 75 ml de méthanol puis on évapore la solution à siccité et on traite la matière huileuse jaune restante avec un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 25 g de cristaux d'iodhydrate d'iao-thio-urée, point de fusion 129-131 C. On chauffe à doux reflux, pendant 4 heures 1/2, une solution de ce iodhydrate d'iso-thio-urée dans 20 ml d'une solution méthanolique à 33 % de méthylamine qui contient 3 à 5 ml d'eau puis on évapore à siccité et on cristallise la matière solide dans un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne l'iodhydrate de guanidine, point de fusion 167-164-OC. EXEMPLE 2 On refroidit dans un bain de neige carbonique et d'éthanol une solution bien agitée de 240 g d'hydroxyde de sodium, 181 g de cyanure de sodium et 480 ml d'éthanol dans 1800 ml d'eau et on fait arriver du chlore gazeux dans la solution, par deux ou trois tubes, à un débit tel que la température se maintienne entre -10 C et OOC. Après une demi-heure environ, il commence à se séparer une matière huileuse qui est l'iminocarbonate de diéthyle et une matière solide qui est le chloroimino-carbonate d'éthyle. On continue alors à agiter et à faire arriver le chlore jusqu'au voisinage de la neutralité, soit pH 8 environ puis on recueille le produit blanc cristallisé formé, on le réduit en poudre, on le lave bien à l'eau et on le sèche sur une plaque poreuse.On obtient 200 à 220 g de ce produit, qui fond à 38-41 C. On disperse 70 g de ce produit en poudre dans une solution de 51 g dioxyde arsénieux et 138 g d'hydroxyde de potassium dans 580 ml d'eau et on secoue énergiquement le mélange pendant environ 15 minutes, en maintenant la température entre 37 et 42 C par refroidissement. On extrait ensuite la couche huileuse formée avec de l'éther et l'éva- poration de l'extrait, après que celui-ci a été séché sur de l'hydroxyde de sodium, laisse 47 g environ d'imino-carbonate de diéthyle, point d'ébullition 42-44 C/15 mm le mercure, que l'on utilise dans l'opération suivante sans l'avoir distillé. On traite 9,4 g de chlorhydrate de p-méthoxy-benzylamine dans 100 ml d'eau avec 5,6 g d'imino-carbonate de diéthyle puis on extrait avec de l'éther la matière huileuse (9 g) qui se sépare lorsqu'on chauffe un peu le mélange. On mélange 4,5 g de ce produit et 1,48 g de sulfate de méthylamine dans 2 ml d'eau avec 15 ml d'une solution éthanolique à 33 cÓ de méthylamine, on secoue le mélange pour former une solution homogène puis on le laisse pendant 3 jours à la température ordinaire. On évapore ensuite à siccité et on dissout la matière- solide restante dans 10 ml d'eau,-on traite la solution avec un excès d'une solution 10N d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec de l'éther la couche huileuse formée. On sèche. l'extrait sur de l'hydroxyde de sodium solide et on l'évapore, ce qui laisse la guanidine base sous la forme d'une matière sirupeuse. On prépare le sulfate de cette guanidine en la neutralisant avec de l'acide sulfurique dilué et en évaporant. On cristallise le sulfate dans un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne un produit solide blanc, fondant à 27300. EXEMPLE 3 On prépare l'imino-carbonate de diéthyle de la même manière que dans 1'exemple 2, sauf que dans le premier stade la température est de -200C et que l'on utilise du brome au lieu de chlore pour former le zen bromo-imino-carbonate et que dans le second stade, on utilise le thiosulfate de sodium à la place d'oxyde arsénieux. On traite 95,4 g de p-méthoxy-benzylamine dans 360 ml d'eau, à une température inférieure à 200C, avec 58 mi d'acide chlorhydrique concentré dans 90 ml d'eau, de manière que le mélange résultant ait un pH de 4,7. On ajoute ensuite à ce mélange une solution de 75,9 g d'imino-carbonate de diéthyle dans 540 ml de toluène et on agite pendant 22 heures puis on sépare la couche toluénique, on la lave à l'eau et on l'évapore, ce laisse le p-méthoxybenzyl-iminocarbonate de diéthyle à l'étant huileux. On ajoute 145 g de ce produit à une solution de méthylamine à 200C, solution que l'on a préparée en mélangeant 30 ml d'eau avec 27,2 g d'acide sulfurique et en ajoutant le mélange à 255 g de méthylamine en solution aqueuse à 10 %. On ajoute ensuite de l'alcool industriel et on agite pendant une nuit puis on évapore l'excès d'amine et le solvant et on dissout la matière solide dans 300 ml d'eau environ. Une extraction avec du toluène puis avec de I'eau et l'évapora- tiom de l'extrait donnent une substance solide que l'on dissout dans 200 mi environ de méthanol à la température de 60 C. On ajoute 320 ml d'acétone puis on recueille le précipité formé, on le lave avec de l'éthanol et on le seche sous pression réduite à 800 C. On obtient le sulfate de N-p-méthoxybensyl-N' N"-diméthyl-guanidine, point de fusion 273-274 C. EXEMPLE 4 On chauffe au reflux pendant 3 heures 1/2 une solution de 9,84 g d'iodhydrate de N,N',S-triméthyl-iso-thio urée (point de fusion 208-2120C) et de 4,84 g de p-méthyl benzylamine dans 10 ml d'éthanol puis on filtre et on chauffe au reflux pendant encore 2 heures 1/2, on concentre ensuite la solution, on recueille la substance solide qui s'est séparée et on la cristallise dans un mélange de méthanol et d'éthanol ee qui donne l'Codhydrate de N-p-méthylbenzyl N',N''-diméthyl-guanidine fondant à 204-207 C et dont une recristallisation dans de l'eau élève le point de fusion à 209-212 C. EXEI On traite une solution de 11 g de chlorhydrSte de p.méthyl-benzylamine dans 200 ml d'eau avec 7,74 g d'iminoearbonate de diéthyle dans 50 ml d'eau, ce qui donne une matière huileuse que l'on extrait avec de l'éther. L'évaporation de l'extrait laisse 11 g de N-p-méthylbenzyl-imino- carbonate de diéthyle. On secoue un mélange de Il g de cette matière huileuse avec 50 ml d'une solution éthanolique à 30 % de methylamine et une solution de 4 g de sulfate de métylamine dans 20 ml d'eau jusqu'à ce qu'on ait une solution limpide et après avoir abandonné cette solution pendant trois jours à la température ordinaire, on l'évapore, ce qui laisse une matière solide blanche qui, avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, donne la N-p-méthyl-benzyl N,N'-diméthyl-guanidine, point de fusion 118-125 C, après extraction avec de l'éther et évaporation de l'extrait. L'iodhydrate de cette guanidine, cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'éthers fond à 212-214 C. EXEMPLE 6 On prépare des comprimés de 0,56 g en mélangeant 0,25 g d'iodhydrate de Skp-méthylbenzyl-N',"-diméthyl- guanidine en poudre fine avec 0,25 g de lactose et 0,05 g d'amidon pui en granulant le mélange avec de l'alcool ou avec de la polyvinyl-pyrrolidone alcoolique ou encore avec un mélange de parties égales d'alcool et d'eau, en séchant les granules à 4000, en leur ajoutant 0,010 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et en comprimant le mélange. EXEMPIL 7 On prépare des comprimés de 0,208 g en granulant 0,1 g d'iodhydrate de Np-méthylbenzyI',N"-diméthyl- guanidine en poudre fine et 0,1 g de lactose avec 0,005 g de gélatine dans un mélange de parties égales d'alcool et d'eau puis en ajoutant 0,003 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et en comprimant directement le mélange. EXEMPLE 8 On prépare une solution injectable contenant 1' iodhydrate de N-p-méthylbenzyl-N',N"-diméthyl-guanidine dans de liteau pour injections (0,2 g par millilitre) en passant la solution à l'autoclave à une pression de vapeur de 1 kilogramme pendant 30 minutes dans des ampoules contenant la dose unitaire ou dans des récipients contenant plusieurs doses. Dans ce dernier cas, l'eau contient 1 % d'alccol benzylique ou bien 0,5 % de phénol ou 0,1 % de chloro-crésol. EXEMPLE 9 Avec le sulfate de N-p-méthoxybenzyl-N' ,N"-dimétyl- guanidine, on prépare des comprimés et des solutions injectables comme dans les exemples 6 à 8. REVt ND 10 ATI ONS 1.- Un procédé de préparation de sels d'addition d'acides de la N-p-méthylbenzyl-N' , N" -diméthyl-guanidins et de la N-p-méthoxybenzyl-N' ,N"-diméthyl-guanidine, procédé caractérise par le fait que l'on fait réagir une guanidine avec un composé BX, suivant la réaction ci-dessous l'un des symboles A et B représentant le radical-p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et 1' autre radical méthyle et X désignant un groupe ou un atome accepteur de protons. 2.- Un procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine appropriée ou un sel de cette amine avec une iso-thio-urée substituée sur l'atome de soufre ou un sel de celle-ci ou bien avec une iso-urée substituée sur l'atome d'oxygène ou un sel de celle-ci, suivant réaction ci dessous l'un des symboles A et B représentant le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyleet l'autre le radical méthyle, M représentant un substituant réactif et T un atome d'oxygène ou de soufre. 3.- un procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine appropriée ou un sel de cette amine avec un dihalogéno-isocyanate ou bien avec un imino-carbonate ou un iminothio-carbonate, suivant la réaction ci-dessous le symbole X représentant le radical p-mèthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et Y un atome d'halogène ou le groupe TM, M étant un substituant réactif et Y un atome d'oxygène ou de soufre. 4.- Un procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine appropriée ou un sel de cette amine avec un di-imide, suivant l'une ou l'autre des deux réactions (a) et (b) ci-dessous A représentant le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et B le radical méthyle. 50- Un procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine appropriée ou un sel de cette amine avec une formamidine portant un radical hétérocyclique insaturé, suivant la réaction ci-dessous l'un des symboles A et B représentant le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle et l'autre le radical méthyle et le symbole Q désignant un radical hétérocyclique insaturé, facultativement substitué et ayant au moins deux atomes d'azote dans le cycle, dont l'un est lié à l'atome de carbone du groupement -C:(NssIe)REE. 6.- Un procédé de préparation des sels selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la guanidine correspondante avec l1acide approprie'. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le sel est le chlorure, le sulfate ou un sulfonate. 8.- Procédé selon la revendication 1 ou 7, caractérisé par le fait que X est ungroe sulfonate ou un atome d'halogène. 9.- Procédé selon la revendication 1, 7 ou 8, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée dans un milieu basique. 10.- Procédé selon la revendication 2 ou 7, caractérisé par le fait que I est un radical hydrocarboné, en particulier un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le radical méthyle ou éthyle. 11.- Procédé selon la revendication 2, 7 ou 10, caractérisé par le fait que B est le radical p-méthylbenzyle ou p-méthoxybenzyle. 12.- Procédé selon la revendication 2, 7, 10 ou 11, caractérisé par le fait que l'amine ou bien ltiso urée ou l'iso-thio-urée est utilisée sous la forme d'un sel daddi- tion d'acide, de manière quSau cours de la réaction il y ait environ un équivalent moléculaire diacide présent. 13.- Procédé selon la revendication 3 ou 7, caractérisé par le fait que L est un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 14.- Procédé selon la revendication 3 ou 7, caractérisé par le fait que Y est un atome de chlore ou de brome. 15.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée au sein d'un alcool, en particulier dans du méthanol ou de l'méthanol contenant un solvant inerte tel que l'éther ou le benzène. 16.- Procédé selon la revendicatiun ! ou 15, caractérisé par le fait que la méthylamine est utilisée en excès. 17.- Procédé selon la revendication 3 ou 7, caractérisé par le fait que T est un atome d'oxygène. 18.- Procédé selon la revendication 3 ou 7, caractérisé par le fait que M est un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que le radical éthyle ou méthyle et T est un atome d'oxygène. 19.- Procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée dans un milieu hydro-alcoolique, à une température comprise entre 70 et 30oC. 20.- Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 17 à 19, caractérisé par le fait que la méthylamine est utilisée sous la forme d'un mélange de la base et d'un sel d'addition d'acide, la proportion moléculaire de la base étant supérieure à celle du sel. 21.- Procédé selon la revendication 4 ou 7, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en solution alcoolique 2 > .- Procédé selon la revendication 5 ou 7, caractérisé par le fait que le radical Q est un radical pyrazolyle, dialkyl-pyraz olyle, alkylaryl-pyrazolyle, dialkyl-monohalo- pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle ou tétrazolyle. 230- Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que le radical Q est le radical 3,5-diméthylpyrazolyle-1. 24.- Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé par le fait que l'acide utilisé est l'acide sulfurique. 25.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le sel d'ad dit ion formé, de la @-p-méthylbenzyl-N, 1 91-N 260- Procédé selon la revendication 25, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'iodure ou le chlorure du dérivé de guaninidine avec le sulfate d'argent. 27.-Les sels d'addition d'acides, notamment les sels non toxiques, de la N-p-méthylbenzyl-N',N"-diméthyl guanidine et de la N-p-méthorybenzyl-N',N"-diméthyl-guanidine, en particulier les chlorures, sulfates et sulfonates tels que les para-toluène-sulfonates. 28.IJIddicament comprenant comme matière active un sel selon la revendication 27, médicament qui peut etre présenté sous forme de comprimés ou de granulés pour l'administration par la voie orale ou bien sous forme de solutions injectables, ces formes de présentation pouvant contenir une dose unitaire de la base de 100 à 600 milligrammes.