Brevet FR2034575A1 — publié le 19701211

- i - 2034575 La présente invention a pour objet d'^s 5-pyridyl-2-imi-dazolones et leurs sels1 d ' addition, ainsi qu'un procédé permettant de les- préparer; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ces composés ainsi que leur appli-5 cation thérapeutique.; ; / -, Il s'agit des composés répondant à la formule I Py _/ R2 10 R—È1 3ft Ri ^ Y o dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou le groupe allyle, 15 R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe -C0NHR, dans lequel R a la signification indiquée ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inf. et Py • représente le reste 2;-pyridyle ou 4-pyridyle, ainsi que des sels d'addition que forment ces composés avec des 20 acides minéraux ou organiques. La Demanderesse a trouvé que les composés de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmaco-logiques. Des essais normalisés sélectifs ont révélé que ces composés sont capables d'inhiber les effets résultant d'inflammations provoquées sur 25 des animaux de laboratoire, tels que le ratj ils exercent de plus une action antipyrétique sur ces animaux. On peut donc dé- -*1--duire de cette découverte que les composés en question peuvent être utilisés pour le traitement d'états inflammatoires, tels que l'arthrite, les rhumatismes et les maladies voisines ,de nature irflam-30 matoiré, ainsi que pour le traitement d'états fébriles. Le terme "alkyle inférieur" définit les groupes alkyles contenant de un à trois atomes de carbone, c'est-à-dire les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. 35 La littérature,en ce qui concerne les 4-(ou 5-)pyridyl- 2-imidazolones ,ne contient que peu d'informations<> Dans le brevet US N°3.23'1.000 on ne cite que brièvement des 2-imidazolones portant un substituant pyridyle en quatrième po- 40 BAD ORIGINAL ' 70 07168 - 2 - 2034575 ou deux substituants pyridyles en quatrième et en cinquième position. Ces types de composés font partie d'un grovipe de composés très étendu' dont les: caractéristiques les rendent utilisables pour activer la croissance des plantes. En la matière , 5 on mentionne spécifiquement la 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-imidazolone, Il n'est fait cependant aucune mention de la manière de la préparer! il en est de même pouf les pyridyl-imidazolohes apparentées,ainsi que-pour celles citées dans les exemples. Un traité •écrit' par BLUM,Chem. Berichte 90, 391-392 (1957), cite une métho-10 de permettant de préparer deux 4,5-bis-(2-pyridyl)-2-imidazolone à "partir d' a-pyridolhes et de l'urée. Il n' est fait pourtant aucune mention de l'utilité éventuelle de ces composés. On signale que les bis-pyridyl-2-imidazolones mentionnées ci-dessus se distinguent par le fait de ne pas présenter de substitution 15 sur aucun des atomes d'azote. Par contre, la présente invention décrit un nouveau procédé de préparation de ■ nouvelles 5-pyridyl-2-imidazolones substituées en première position et éventuellement,de plus, en troisième position par un reste carbamyle. Ces nouveaux 20 produits se signalent par leur activité pharmacologique. Le nouveau procédé de préparation des composés de formule I consiste à traiter, en milieu liquide, une aziridine substituée répondant à la formule II 25 Py r2 (xi) Oalk dans laquelle "alk" représente un groupe alkyle et 30 R2 et Py ont les significations indiquées à propos de la formule r. avec un isocysnate R-NC0, dans lequel R a la signification indiquée à propos de la formule I et à soumettre le produit intermédiaire ainsi obtenu à une hydrolyse acide afin d'obtenir un 35 produit répondant'à la formule I, à isoler- ce dernier et à le transformer, si on le désire, en un sel avec un acide minéral ou organique. On réalise le nouveau procédé de la manière suivante: on traite d'abord une aziridine de formule II avec un isocyanate 40 bad original 70 07168 3 2034575 dans un milieu liquide inerte afin d'obtenir- un produit intermédiaire, que l'on soumet à une hydrolyse acide, ce qui conduit à un produit répondant à la formule I. On effectue avec avantage la première opération de 5, ce procédé, par. exemple en traitant une aziridine avec l'iso-cyanate en solution sous atmosphère inerte et essentiellement à la température ambiante. . Les solvants appropriés pouvant être utilisés dans le procédé conforme à la présente invention sont des- liquides ca-10 pables de dissoudre l1aziridine et l'isocyanate et qui sont inertes du-point de vue chimique à l'égard des deux composants. En ce qui concerne les propriétés sus-mentionnées, la nature du solvant utilisé est plus importante que sa composition et l'utilisation des solvants pourvus de ces propriétés fait par-"15 tie de l'invention. On a utilisé avec succès des hydrocarbures chlorés, tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme. Etant donné que les aziridines sont sensibles à l'oxydation, il est avantageux d'opérer dans une atmosphère excluant l'oxygène. On utilise avec avantage l'azote à la place de l'air. 20 afin d'obtenir une atmosphère inerte. On peut cependant utiliser d'autres gaz inertes conformément à l'invention. On effectue la première opération essentiellement à la température ambiante; il est recommandé de refroidir le mélange réactionnel lorsqu'on désire ralentir la réaction. 25 On obtient le produit intermédiaire résultant de la prémière opération en éliminant le solvant, de préférence sous vide et à l'abri de la chaleur. On utilise, en général, ce produit intermédiaire tel quel, sans autre purification, pour l'hydrolyse ultérieure. 30 La structure du produit intermédiaire mentionné pré cédemment n! est pas connue actuellement avec certitude. On l'obtient en général à l'état amorphe. La rendement obtenu est important à en juger par les résultats obtenus après l'hydrolyse. L'hydrolyse du produit intermédiaire permettant d'obte-35 nir le composé de formule I se réalise en milieu aqueux en présence d'un acide, de préférence à un pH inférieur à.3- On a obtenu de bons résultats en utilisant un acide minéral 0,3-0,5N, tel 70 07168 4 2034575 que l'acide sulfurique; cet exemple n'étant aucunement limitatif. L'hydrolyse peut se réaliser à une température comprise entre la température ambiante et la température de 5 reflux, de préférence à la température du reflux. Selon le procédé conforme à la présente invention, on obtient les composés de formule I portant un atome d'hy-drogène ou le groupe -COKHR en troisième position. On convertit le second en premier dans une opération séparée, 10 si on le désire, par une hydrolyse alcaline. Dans ce cas, il est avantageux d'utiliser une solution aqueuse d'un hydroxy-de de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, dans lequel on mettra le dérivé 3-carbamido en suspension, et de chauffer le mélange à reflux, de préférence sous atmosphère inerte. 15 A la fin de l'hydrolyse, le produit précipite après qu'on a ajusté le pH à 9» Dans la présente description, l'isolement et la purification des produits se réalisent selon les procédés connus. Les aziridines de formule II servant de corps de 20 départ et les isocyanates utilisés dans le procédé conforme à la présente invention sont connus ou peuvent être préparés à partir de produits connus, selon les méthodes usuelles. On peut préparer, par exemple, les aziridines en question à partir d'un dérivé O-sulfonyle d'une 2- ou 4-alcanoyl-25 pyridine, dans laquelle le groupe alkyle contient deux à cinq atomes de carbone, en faisant agir une base forte dans une solution alcanolique. La teneur en carbone du groupe 2-alcoxy de 1'aziridine correspond à celle de l'alcanol utilisé. Les isocyanates sont connus. 70 07168 »ï - 5 - 2034575 Partie pharmacologiaue Comme il a déjà été mentionné, les composés de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques que l'on démontre dans des essais normalisés. Ainsi, l'activité' anti-inflammatoire a été démontrée 5 au moyen de l'essai sel'on WINTER et al., Proc. Soc. Exp. Biol. and Medicine 1952 (8), 544 - 547. Les composés présentant un intérêt pharmacologique particulier sont les suivants: 10 "i., la l-allyl-3-(N-allylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-2-imida- zolone; 2. la l-méthyl-3-(N-méthylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-2-imi-dazolone; 3. la l-méthyl-3-(N-méthylcarbamyl)-5-(4-pyridyl)-2-imi- 15 dazolone; 4. la 1,4-diméthyl-3-(N-méthylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-2-imidazolone; 5. la l-méthyl-5-(2-pyridyl)-2-imidazolone; 6. la l-méthyl-5-(4-pyridyl)-2-imidazolone; 20 ;7. la 1,4-dinéthyl-5-(2-pyridyl)-2-imidazolone. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau ci-dessous: . • . TABLEAU Activité anti-inflammatoire selon le tëst de WINTER et al. 30 35 Composés Dose mg/kg p•o. Réduction de l'inflammation exprimée en % pour 3es groupes traités comparés aux groupes témoins (effet maximum) 1 300 48 2 100 50 3 300 43 4 300 43 5 100 47 6 ; 100 46 7 100 38 40 70 07168 6 2034575 En vue de l'application thérapeutique, les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être présentés sous forme de compositions et sous forme de doses unitaires. On mentionnera comme sels 5 ceux d'acides minéraux ou organiques - 1'énumération n'étant aucunement limitative - comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-suifonique, acétique, lactique, succinique, malique, maléique, aconitique, phtalique, tartriquè, embonique, oenanthique, etc. 10 La dose unitaire est une dose appropriée comme unité de prise destinée aux homéothermes, qui contient une quantité déterminée de substance active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré, associée à un diluant, un support ou un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. Les formes 15 de dosage unitaire en vue de l'administration interne comprennent les comprimés, les capsules, les poudres, les suspensions, les solutions, les sirops etc., ainsi que les formes retard qui peuvent être préparées selon les procédés connus. Les exemples suivants illustrent la préparation des 20 composés de formule I, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 î 1-allyl-5-(2-pyridyl)-2-imidazolone et 1-allyl-3-25 (N-allylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-2-imidazolone a) A une solution de 44 g de 2-éthoxy-2-(2-pyridyl)-aziridine brute dans 850 ml de chlorure de méthylène, refroidie sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 66,7 g d'isocyanate d'allyle dans 150 ml de chlorure 50 de méthylène. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant la nuit et on élimine le solvant sous vide sans chauffer, ce qui laisse une matière huileuse (145,99 g) contenant le produit intermédiaire. 35 On dissout cette matière huileuse dans 1000 ml d'eau et 450 ml d'acide sulfurique normal, on chauffe la solution obtenue à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant trois heures et on refroidit. On élimine par filtration un précipité con- 70 07168 - 7 - 2034575 • sistant en l-âllyl-3-(N-allylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-2-imidazo-lone (13,42 g), pt. de f. 114-116°. On extrait le filtrat aqueux acide avec de l'éther, on le rend "basique (pH 9) avec une solution saturée de carbonate 5 de" sodium et on l'extrait avec du" chloroforme (4 x 400" ml). On sèche les extraits chloroformiques réunis sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité, ce qui laisse une matière huileuse (37»94-g), Que l'on fait cristalliser en lui ajoutant de l'éther; on obtient ainsi la l-allyl-5-(2-pyridyl)~2-imidazolo-■10 ne (3,02 g),, pt. de f.- 130-134°. Une recristallisation dans de 1'acétate d'éthyle (accompagnée d'un traitement avec du charbon 'actif ) fournit le composé pur, pt. de f. 130-132°. b) On prépare 1'aziridine brute utilisée comme corps de départ de la manière suivante: ' 15 On refroidit à 0° C sous atmosphère d'azote une fine suspension de 90 g (0,43 mole) de 2-acétyl-pyridine-0-(toluèné-p-sulfonyl)oxime dans 245 ml d'éthanol absolu pendant que l'on ajoute une solution d'éthylate de potassium (préparée à partir de 13,6 g de potasssium) dans 217 ml d'éthanol absolu. On agite 20 la suspension à la température d'un bain de glace'pendant une heure et on ajoute à nouveau une solution d ' éthylate "de potassium (préparée à partir de 13,6 g de potassium)dans 217 ml d'éthanol absolu. On agite la suspension obtenue a la température ambiante .-pendant la nuit et on élimine les sels par filtration au moyen 25 d'une substance filtrante. On évapore 1'éthanol sous vide sans chauffer et or dissout le résidu dans 200 ml d'eau glacée. On extrait la solution aqueuse immédiatement avec du chlorure de méthylène, on sépare la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium et on décante: on obtient ainsi 850 ml d'une so-30 lution comprenant 44 g de 2-éthoxy-2-(2-pyridyl)-aziridine brute, que l'on utilise telle quelle dans le procédé décrit sous a). Exemple 2 l-méthvl-3- (N-Tiéthylcarbamvl )-5 - (2-pyridyl)-2-imidazolone a) A une solution de 72,9 g de 2-éthoxy-2-(2-pyridyl)-35 aziridine brutQ dans 320 ml de chloroforme, qui est refroidie sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 76,2 g (1,332 mole) d'isooyanate de méthyle dans 250 ml de chloroforme. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant la 40 BAD ORIGINAL 70 07168 - 8 - 2034575 nuit, après quoi on élimine le solvant sous vide , ce qui laisse un résidu huileux (environ 100 g) contenant le produit intermédiaire. On dissout le; résidu huileux dans 2770.ml d'eau et 918 5 ml.d'acide sulfurique normal,en refroidissant si cela est nécessaire. On chauffe la solution obtenue au reflux sous azote pendant trois heures, puis on la refroidit et on llextrait avec de l'éther (2 x 250 ml). On porte le pH de la phase aqueuse acide à 9 au moyen de 300 ml d'une solution saturée de carbonate de 10 potassium, ce qui provoque la formation d'un précipité. On recueille celui-ci par filtration, on obtient le composé cité (49,45 g), pt. de f. 178-180°. Une recristallisation dans du benzène fournit le produit pur, pt. de f. 179-182°. b) On prépare 1'aziridine brute utilisée comme corps de 15 départ à partir de 180 g de 2-acétyl-pyridine-0-(toluène-p-sulfonyl)oxime [cf. J.Chem.Soc. 1938, 753] et d'éthylate de potassium (deux portions de 27,2 g de potassium chacune dans 435 ml d'éthanol absolu) dans 490 g d'éthanol absolu selon le le procédé décrit dans l'exemple 1 b).'Par exemple,on utilise 20 pour l'extraction de 1'aziridine du chloroforme à la place du chlorure de méthylène; on obtient ainsi 850 ml d'une solution i|o;nprenant 102,5 g de 2-éthoxy-2-(2-pyridyl)-aziridiné brute(ainsi /terminée en évaporant une portion de la solutio^, qui est utilisée dans le procédé décrit précédemment sous a). 25 Exemple 3 l-méthvl-3-(N-méthvIcarbamvI)-5-(4-pyridvl)-2-imidazolon3 a) A une solution de 118,5 g de 2-éthoxy-2-(4-pyridyl)-aziridine brute dans 340 ml de chloroforme, qui est refroidie sous azote, on ajoute une solution de 119 g (2,08 moles) d'iso-30 cyana.te de méthyle dans 100 ml de chloroforme.. On agite la solution obtenue à la température ambiante pendant la nuit.puis l'éli-- minatiôn du solvantlaisse un résidu que l'on met en suspension dans de l'éther. On élimine le corps resté insoluble dans l'éther et on évapore la solution limpide,ce qul laisse un résidu hui-35 leux rougeâtre (127,4 g) comprenant le produit intermédiaire. On dirsout le résidu huileux dans 3000 ml d'eau et 3000 ml d'acide sulfurique normal^ on chauffe la solution à reflux sous azote pendant 3 heures, on la refroidit et on l'extrait 40 BAD ORIGINAL ■ r*- r 70 07168 - 9 - 2Ô34575 avec de l'éther (2 x 250 ml). On porte le pH de la phase aqueuse à 9 avec 200 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium, ce qui provoque la formation d'un précipité. On recueille celui-civ on le lave et on le sèche: on obtient le composé cité (75,12 g), 5 pt. de f. 186-189°. En le recristallisant dans du benzène^on obtient le produit pur,.'pt. de f. 190-191°. b) On prépare 1 ' aziridine/uèiîisée comme corps de départ à partir de la 4-acétyl-pyridine-O-(toluène-p-sulfonyl)oxime (180 g) [cf. Rec.trav.chim. Pays-Bas .72, 236 (1953)] et de l'é-10 thylatede pptassium éthanolique en opérant de manière analogue au procédé indiqué dans les exemples précédents, paragraphe b). Exemple 4 1,4-diméthvl-3-(N-méthvlcarbamvl)-5-(2-pvridvl)-2-imida- zolone 15 a) On refroidit sous àtmosphère d'azote une solution"de 3,64 g de 2-éthoxy-2-(2-pyridyl)-3-méthyl-aziridine brute dans 65 ml de chlorure de méthylène pendant que l'on ajoute une solution de 4,28 g d'isocyanate de méthyle dans 14 ml de'chlorure de méthylène. On agite la solution obtenue à la température am-20 biante et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu huileux comprenant le produit intermédiaire dans un mélange de 150 ml d'eau et de 58,4 ml d'acide sulfurique normal, ceci en refroidissant. On chauffe-la solution à reflux et-sous atmosphère d'azote pendant trois heures. On refroidit le mélange, on le lave 25 avec de l'éther, on le rend basique en ajustant son pH à 9 avec une solution saturée de carbonate de potassium et on recueille le précipité qui fond à 136-138° C. On purifie la 1,4-diméthyl-3-(N-méthylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-2-imidazolone obtenue en la recristallisant finalement d-ans 40 ml d'un mélange 30 de benzène et d'hexane ( 1:3). Klle fond alors à 138-139°C. En répétant le procédé précédent sur une plus large échelle on obtient les résultats suivants: 38 g d'aziridine dans 500 ml de chlorure de méthylène et-44,8 g (0,734 mole) d'isocyanate de méthyle dans 147 ml 35 de chlorure de méthylène donnait 68, 7 g de produit intermédiaire huileux. L'hydrolyse du produit intermédiaire (68,7 g) dans 1620 ml d'eau et 630 ml d'acide sulfurique norrridl donne le composé cité (23,39 g), pt. de f. 132-136°. que l'on recristallise dans 40 BAD ORIGINAL 70 07168 - 10 - 2034575 un mélange de benzène et d'hexane (1:3) afin d'obtenir le produit pur, pt. de f. 138-139°. b) On prépare 1'aziridine utilisée comme corps de départ à partir de la 2-propionyl-pyridine-O-(toluène-p-sulfonyl)oxime 5 [pt. de f. 68-70°] et d'éthylate de potassium éthanolique d'après le procédé décrit dans ,les exemples précédents, paragraphe b). Exemple 5 l-méthvi-5-(2-pyridyl)-2-imidaz olone On chauffe à reflux une suspension de 30 g de 1-méthyl-10 3-(N-méthylcarbamyl)~5-(2-pyridyl)-2-imidazolone dans 300 ml d'hydroxyde de sodium 3N, ceci sous atmosphère d'azote pendant quatre heures et demie.On ajuste le pH de la solution à 9 avec de l'acide chlorhydrique 3W,- on recueille le précipité (21,61 g), pt. de f. 207-211° avec décomposition et on le recristallise 15 dans 300 ml d'isopropanol afin d'obtenir le composé cité à l'état pur, pt. de f. 210-213°. Exemple 6 l-méthvl-5-(4-pyridvl)-2-imidazolone On chauffe à reflux pendant 4 heures et demie^-sous atmos-20 phère d'azotetune suspension de 50,0 g de l-méthyl-3-(N-méthyl-carbamyl)-5-(4-pyridyl)-2-imidazolone dans 500 ml d'hydroxyde f de sodium 3N. On refroidit la .solution obtenue et on ajuste le pH à 9 avec de l'acide chlorhydrique 3N. On recueille le précipité et on le lave avec de l'eau: on obtient le composé 25 cité (25,3 g), pt. de f. 193-195°. On le r^crisatllise dans un mélange d ' isopropanol et d ' hexane[ (-1:1 ) 400 ml, en présence de 10 ml de triéthylamine]. Le produit pur fond à 190-192°. Exemple 7 1.4-diffiéthvI-5-(2-pyridyl)-2-lmiâazoione 30 On chauffe à reflux sous atmospnère d'azote, pendant 4 heu res et demie, .une solution de 1 g de 1,4-diméthyl-3-(N-méthylcar-bamyl)-5-(2-pvridyl)-2-imidazolone dans 9,45 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium. On refroidit le mélange, on ajuste le pH à 9 avec de l'acide chlorhydrique 3N et on recueille le pré-35 eipité. Après l'avoir recristallisé dan^ 4 ml d'acétate d'éthylej on obtient.le composé cité qui fond à 164-166° C. «.«r. 70 07168 -ii- 2034575 REVENDICATIONS 1. Lés 5-pyridyl-2--imidazolones répondant à la formule py\ R — f N—R, ^ Y 1 .0 dans laquelle R représente un groupe alkyle Inférieur ou le groupe allyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe -CONHR, 10 dans lequel R a-la signification indiquée ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieurefc Py représente le reste 2-pyridyle ou 4-pyridyle, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. 15 2. Les composés principaux définis par la formule I, a) la l-allyl-3-(N-allylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-2-imi-dazolonej 20 b) la l-méthyl-3-(N-méthylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-2-imi- dazoione,* c) la l-méthyl-3- (N-méthylcarbamyl)-5-(4-pyridyl)-2-imi-dazolone; d) la l,"4-diméthyl-3-(N-méthylcarbamyl)-5-(2-pyridyl)-25 2-imidazolone; e) la l-méthyl-5-(2-pyridyl)-2-imidâzolonej f) la l-méthyl-5-(4-pyridyl)-2-imidazolone; g) la 1,4-diméthyl-5-(2-pyridyl)-2-imidazolone. 3. Ur procédé de préparation des composés selon la reven-30 dication 1 oula revendication 2, procédé caractérisé en ce que l'on traite, =n milieuliquide, une aziridine substituée répondant à la formule II H /K\ 35 l'y—f- R2 (II) Oalk 40 f- r 70 07168 - 12 - 2034575 •dans laquelle "alk" représente un groupe alkyle inférieur et R^ et Py ont les significaitons indiquées dans la revendication 1, 5 avec un isocyanate R-NCO, dans lequel R a la signification in- t diquée à la revendication 1, en ce que l'on soumet le produit intermédiaire ainsi obtenu à une hydrolyse acide afin d'obtenir un produit répondant à la formule I, en ce que l'on isole celui-ci et en ce qu'on le convertit, si on le désire, en un sel •10 avec^un acide minéral ou organique. 4. Un procédé selon la revendication 3»caractérisé en ce que l'on utilise un hydrocarbure aliphatique chloré comme solvant. 5. Un procédé selon la revendication 3 caractérisé en 15 ce que l'on effectue l'hydrolyse à un pH inférieur à 3. 6. Un procédé selon la revendication 3 caractérisé en que l'on utilise un acide minéral pour effectuer l'hydrolyse. 7. Un procédé caractérisé en ce que l'on convertit par une hydrolyse alcaline le composé de formule I tel que défini 20 à la revendication 1, dans laquelle R-^ représente le groupe -CONHR, en un composé de formule I correspondant tel que défini à la revendication 1, dans laquelle R-^ représente un atome - d'hydrogène. 8. Un procédé selon la revendication 7 caractérisé en 25 ce que l'on utilise un hydroxyde de métal alcalin pour effectuer l'hydrolyse. 9..Les médicaments utilisables notamment pour le traitement de maladies de nature inflammatoire et d'états fébriles, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis 30 par la formule I, tels que spécifiés à la revendication 1 ou à la revendication 2. 35