Brevet FR2034505A1 — publié le 19701211

-1- 2034505 La présente invention concerne des dérivés du benzimida-zole et un procédé pour leur fabrication et elle concerne plus particulièrement des 1-acyl-benzimidazoles, des 1,3-bisacyl-ben-zimidazoles, des imidazo-[1,2-a]-benzimidazoles et des 9-acyl-imidazo-[1,2~a]-benzimidazoles et leurs sels acceptables du point de vue physiologique et répondant aux formules : 10 JCX n-ch-cor 2 1 ,nHX °u n" "h2 n-ch^cor \ /M*H N nsch7coh2 ,nHX 15 20 a (in) -n- (IV) ,nHX * \f« ' K' H - nHX 9 CH200H2 (V) (vi) 25 30 35 Dans tout le présent exposé, et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle ; n est un nombre entier nul ou égal à 1 et HX représente la fraction anionique d'un sel acceptable du point de vue physiologique.- L'expression "sel acceptable du point de vue physiologique", telle qu'utilisée ici, concerne des sels des 1-acyl-benzimidazoles, des 1,3-bisacyl-benzimidazoles, des 9-acyl-imidazo-[1,2-a]-benzimidazoles et des imidazo-[1,2-a]-benzimidazoles qui sont sensiblement non toxiques pour les êtres humains aux doses compatibles avec une bonne activité pharmacologique. De tels sels acceptables du point de vue physiologique comprennent les sels d'addition d'acides non toxiques avec des acides minéraux oomme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. 70 02999 -2- 2034505 les nouveaux dérivés du bènzimidazole sont des solides cristallins présentant un degré variable de solubilité dans les solvants organiques et qui sont légèrement solubles dans l'eau, mais leurs sels sont plus solubles dans l'eau que les composés 5 eux-mêmes. Un but de la présente invention concerne la fourniture d'un nouveau procédé pour la fabrication de ces composés du ben-zimidazole. Un autre but de la présente invention consiste à fournir 10 de nouveaux composés de l'imidazole ayant des activités antibiotiques et anti-virus. R.Gompper et F.Effenberge ont décrit dans Chemische Berichte 92. 1928 (1959) un procédé synthétique de production d'imidazo-[1,2-a]-benzimidazoles selon lequel on prépare le 2,3-diphénylimi-15 dazo-[1,2-a]-benzimidazole à partir de 1'ortho-phénylènediamine et du 2-chlorophényl-oxazole par cyclisation thermique. Cependant, la présente invention concerne un procédé nouveau selon lequel on condense le 2-amino-benzimidazole (I) avec un composé a-halogénocarbonylé (II) pour obtenir le 1-acyl-benzi-20 midazole (III) et pour obtenir en outre le 1,3-bisacyl-benzimida-zole (IV), et l'on condense le 1-acyl-benzimidazole résultant avec un composé cc-halogénocarbonylé pour obtenir le 1,3-bisacyl-benzimidaeole (IV'), et l'on transforme ensuite les composés résultant^ (III) et (IV) (IV' )/ en imidazo-[1,2-a]-benzimidazoles 25 correspondants (V), (VI), et (VI'), respectivement, par cyclisation thermique selon les formules réactionnelles suivantes : 70 02999 -3- 2034505 10 15 20 25 N _|mh /NU; N-CH^CO-R x (I) +XCH.-C-R. 2 II ' O (II) (ni) + CHgCOR ^ (VI) I CH2C0^2 • nHX nHX N n • nHX N-CH ^uT'O. O, x„ N-CH2CO-R1 Kl ,N" -nHX f CH^CO-R j (IV) • N-CH^CORj nHX ch2coR2 PJ « O U (M X U 30 (VI') (IV') Poux mettre en oeuvre le procédé de la présente invention, on ajoute le composé a-halogénocarbonylé (II) à la solution du 2-amino-benzimidazole (I)- dans un solvant pour former les intermé-35 diaires (III) et (IV). La réaction s'effectue aisément à des températures comprises entre le voisinage de 0°C et la température ambiante. Lorsque 70 02999 -4- 2034505 la température de réaction est supérieure à cette gamme des températures, la formation des composés intermédiaires (III) tend à diminuer, et le composé intermédiaire (IV) tend à se former davantage que le composé (III) à des températures de 50°C à 5 150°C. Des exemples représentatifs et appropriés de solvants inertes que l'on peut utiliser comme milieux réactionnels comprennent divers alcools, le tétrachlorure de carbone CCl^ et le chloroforme CHCl^. On va former avec un bon rendement le 1-acyl-benzimidazole 10 (III) ainsi que le 1,3-bisacyl-benzimidazole (IY) en choisissant bien les milieux réactionnels. les composés a-halogénocarbonylés à .utiliser dans la présente invention comprennent des a-halogénocétones comme la broma-cétone et la chloracétone ; le"bromure de phénacyle, le chlorure 15 de phénacyle, le bromure de p-chlorophénacyle, le chlorure de p-chlorophénacyle, le bromure de p-bromophénacyle, le chlorure de p-bromophénacyle et leurs mélanges ; des a-halogéno-aldéhydes comme le diméthylacétal de 1'a-bromacétaldéhyde, 1'éthylacétal d'a-brom-acétaldéhyde, le diméthylacétal d'a-chloracétaldéhyde, le diéthyl— 20 acétal d'a-chloracétaldéhyde et leurs mélanges ; et des esters d'acides gras a-halogénés comme l'a-chloro-acétate de méthyle, l'a-bromo-acétate de méthyle, l'a-chloro-acétate d'éthyle, l'a-bromo-acétate d'éthyle et leurs mélanges. La proportion du composé a-halogénocarbonylé à utiliser 25 comme réactif est d'environ 1 à 2 moles pour 1 mole de 2-amino-benzimidazole. On peut modifier cette proportion sans aucun effet sur le rendement en produits réactionnels. Selon la présente invention, on obtient les acyl-benzimi-dazoles (III, IY, IY') et les imidazo-[1,2-a]-benzimidazoles 30 (Y, VI, VI') sous la forme de leurs halogenhydrates. Par conséquent, on peut encore transformer les produits en la base libre correspondante en dissolvant le composé dans une quantité minimale de solvant et en ajoutant une solution d'un sel basique ou d'une substance alcaline comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de so-35 dium, l'hydroxyde de sodium, cependant que l'on peut transformer les bases libres des produits en des sels acceptables du point de vue physiologique. 70 02999 -5- 2034505 On peut transformer les halogenhydrates résultant des acyl-benzimidazoles (III, IV, IV1) en bases libres des imidazo-[1,2-a]-benzimidazoles correspondants (V, VI, VI') en dissolvant l'halogenhydrate dans une quantité minimale de solvant et en 5 ajoutant une solution alcaline d'un sel alcalin fort comme un sel d'une base alcaline caustique ou en ajoutant une solution d'un sel alcalin faible comme le carbonate de sodium et le bicarbonate de sodium pour former la base libre correspondant aux acyl-benzimidazoles (III, IV, IV') puis en chauffant ces compo-10 sés au reflux. Parmi les avantages du procédé de la présente invention, il y a la condensation directe du composé a-halogénocarbonylé avec l'atome d'hydrogène du groupe imino fixé en position 1 du benzimidazole (1) ayant une groupe amino en position 2 pour for-15 mer les composés visés par la présente invention au lieu de l'al-kylation de cet atome d'hydrogène, et il y a aussi comme avantage la possibilité de préparer les deux genres de composés à noyaux fermés en choisissant le radical R.j ou des formules générales X-CH2-C0-R1 ou X-CH2-C0-R2 afin que la structure des imida-20 zo-[1,2-a]-benzimidazoles (V, VI, VI') soit une structure à noyaux fermés où. 3 atomes d'azote sont disposés autour d'un atome de carbone. Le Demandeur a trouvé que les benzimidazoles sus-mention-nés, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue physiologi-25 que répondant aux formules générales précitées où- R^ et R2 représentent des radicaux définis ci-dessus, sont des composés nouveaux et que ces composés nouveaux possèdent des activités antibiotiques et anti-virus. Il s'avère que ces activités des 1-acyl-benzimidazoles 30 et de leurs sels acceptables du point de vue physiologique sont supérieures à celles des imidazo-[1,2-a]-benzimidazoles et de leurs sels acceptables du point de vue physiologique. Parmi les 1-phénacyl-2-aminobenzimidazoles et leurs sels acceptables du point de vue physiologique, les composés répondant 35 à la formule suivante, ainsi que leurs sels, se sont avérés posséder des activités spécialement supérieures : 70 02999 -6- 2034505 10 15 N - CIJ2CC-X \ ,nHX N NII2 (oîi X représente un atome d'halogène). Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 1-T)hénaeyl-2-amino-benzimidazole f 1a) et 1.3-bisphénacyl-2-iminobenzimldazole (2a) On dissout 0,1 mole de 2-amino-benzimidazole dans 100 ml d'alcool méthylique et l'on ajoute 0,1 mole de bromure de phénacyle à la solution alcoolique résultante. On maintient le mélange à la température ambiante durant 10 jours. Il se forme un précipité cristallin analogue à des prismes brun clair, et l'on filtre sous pression réduite. On fait recristalliser le produit dans l'alcool méthylique pour obtenir des cristaux semblables à des prismes 20 blancs de bromhydrate de 1,3-bisphénacyl-2-iminobenzimidazole (2a), présentant un point de fusion de 283° à 284°C (avec décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorption à •î * _i Y c = 0,1690 cm , le composé étant obtenu avec un rendement de 40 io. 25 On transforme le composé résultant en sa base libre en dissolvant le composé dans l'alcool méthylique et en ajoutant une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium jusqu'à achèvement de la précipitation du composé correspondant. On fait recristalliser le produit dans l'alcool méthyli-30 que et l'on trouve qu'il s'agit d'aiguilles cristallines blanches ayant un point de fusion de 218°C (avec décomposition) ; le spectre dans l'infrarouge indique Je- 0,1690 cm~^. Après filtration du bromhydrate (2a) on refroidit le filtrat jusqu'à 0°C pour obtenir des aiguilles cristallines blanches. 35 On fait recristalliser le produit dans l'alcool méthylique pour obtenir avec un rendement de 35 le bromhydrate de 1-phéna-cyl-2-amino-benzimidazole (1a) ayant un point de fusion de 308° à 70 02999 -7- 2034505 311°G (avec décomposition) ; le spectre dans 1*infrarouge indique Vc « 0,1690 cm"1 On transforme le composé résultant en une base libre (1a) en dissolvant le composé dans de l'alcool méthylique et en 5 ajoutant une solution aqueuse à 10 $ de bicarbonate de sodium jusqu'à achèvement de la précipitation du composé correspondant. On fait recristalliser le produit dans l'alcool méthylique et l'on obtient des aiguilles blanches cristallines (1a) ayant un point de fusion de 282° à 285°C (avec décomposition) 10 et présentant dans 1'infrarouge une absorption à c = 0,1687 cm"1 Exemple 2 2-phénvlimidazo-r1.2-a]-benzimidazole (3a) On dissout dans l'alcool, méthylique le bromhydrate de 1-phénacyl-2-amino-benzimidazole (1a) obtenu selon le procédé 15 indiqué dans l'exemple 1. On obtient un précipité jaune pâle en ajoutant une solution aqueuse contenant 10 % d'hydroxyde de sodium. On fait recristalliser le produit dans l'alcool méthylique pour obtenir avec un rendement de 85 f° des cristaux blancs de 2-phénylimidazo-[1,2-a]-benzimidazole (3a) ayant un point de 20 fusion de 269° à 270°C (avec décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorption à c = U 1619 cm"1 . . Après 24 heures de chauffage au reflux de la solution méthanolique de 1-phénacyl-2-amino-benzimidazole (1a), on chasse par distillation l'alcool méthylique sous pression réduite. On 25 obtient des aiguilles cristallines blanches de 2-phényl-imidazo-[1,2-a]-benzimidazole (3a) en recristallisant le résidu obtenu de cette solution méthanolique. On identifie le produit ainsi obtenu avec celui obtenu selon le procédé de l'exemple 1, à l'aide d'analyse de spectres 30 d'absorption de l'infrarouge et de. l'ultraviolet et par examen du point de fusion de mélangesde ces composés; Exemple 3 1.3-bisphénacvl-2-iminobenzimidazole (2a) et 2-phénvl-9-phénacylimidazo-r1.2-a]-benzimidazole (4a) 35 (a) on ajoute 0,01 mole de bromure de phénacyle à 0,01 mole de 1-phénacyl-2-amino-benzimidazole (1a), obtenu selon le 70 02999 -8- 2034505 procédé de l'exemple 1. On dissout le produit dans l'alcool méthylique, et après 5 heures de chauffage au reflux, on refroidit pour obtenir un précipité cristallin. On fait recristalliser le produit cristallin ainsi 5 obtenu dans de l'alcool méthylique pour obtenir un précipité cristallin prismatique blanc de bromhydrate de 1,3~bisphénacyl-2-imino:benzimidazole (2a) avec un rendement de 75 On identifie le produit avec celui obtenu selon le procédé de l'exemple 1 par des analyses spectrales dans l'infrarouge 10 et dans l'ultraviolet et par l'examen du point de fusion de mélanges des échantillons. On fait recris talliser le bromhydrate résultant du composé correspondant (2a) en solution alcoolique, .avec un rendement de 95 f» après chauffage au reflux, pour obtenir un précipité 15 cristallin d'aiguilles blanches de bromhydrate de 2-phényl-9-phénacylimidazo-[1,2-a]-benzimidazole (4a) fondant à 268°-269°C (avec décomposition). On transforme ce produit en la base libre qui se présente sous forme d'aiguilles cristallines blanches et dont le point de 20 fusion est de 218°C (avec décomposition) en opérant selon le procédé de 1'exemple 1. (b) on ajoute 0,01 mole de bromure de phénacyle à 0,01 mole de 2-pî!ényl-imidazo-[ 1,2-a]-benzimidazole (3a). On dissout le produit dans l'alcool méthylique en chauffant au reflux sur un 25 bain-marie durant 5 heures puis on chasse l'alcool méthylique par distillation de la solution méthanolique pour obtenir un produit cristallin jaune pâle. On recueille les cristaux par filtra-tion sous pression réduite et on fait recristalliser en solution méthanolique pour produire des cristaux soyeux blancs de bromyhra-30 te de 2-phényl-9-phénacylimidazo-[1,2-a]-benzimidazole (4a) avec un rendement de 80 fi. On identifie le produit avec celui obtenu selon le procédé de l'exemple 1 par des analyses spectrales dans l'infrarouge et dans l'ultraviolet et par l'examen du point de fusion de mélanges des échantillons. 70 02999 -9- 2034505 Exemple 4 l-p-chlorophénacyl-P-amino-'benzimidazole (ib) et 1.3-bis (•p-chlorophénacvl) -2-iminobenzimidazole if2"b-1 On dissout 0,1 mole de 2-amino-benzimidazole dans 200 ml 5 d'alcool méthylique et l'on ajoute 0,1 mole de bromure de p-ehlo-rophénacyle à la solution méthanolique. On maintient le mélange à la température ambiante durant 24 heures. On obtient un précipité cristallin analogue à des prismes blancs et on les filtre sous pression réduite. On fait recristalliser le produit ainsi 10 obtenu en solution méthanolique pour obtenir avec un rendement de 33# le bromhydrate de 1,5 -bis- (p-chlorophénacyl)-2-im±nobenzimida-zole (2b) fondant à 260°C (avec, décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorption à 0 c = 0,1697 cm"1. On dissout le produit dans l'alcool méthylique et l'on ajoute à la solution ré-15 sultante une solution aqueuse contenant 10 $ de bicarbonate de sodium jusqu'à achèvement de la précipitation du composé (2b). On fait recristalliser le produit dans le diméthylformamide pour obtenir des aiguilles cristallines blanches fondant à 205°-207°C (avec décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorp-20 tion à \) c = 0, 1691 cm"1. Après filtration du bromhydrate du composé (2b), on concentre le filtrat à 50 ml. On précipite les aiguilles cristallines blanches et on les filtre, et on fait recrisifcalliser le produit ainsi obtenu dans 1'alcool méthylique pour obtenir avec un rende-25 ment de 28 i°, le bromhydrate de 1 -p-chlorophénacyl-2-ami no-benzi-midazole (1b) fondant à 310°-312°C (avec décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorption à \) c = 0 1689 cm"1. On dissout le produit dans l'alcool méthylique et le transforme en la base libre de ce composé (1b) en ajoutant une solution aqueuse 30 contenant 10 fo de bicarbonate de sodium. On fait recristalliser le produit dans le diméthylformamide pour obtenir des aiguilles cristallines blanches de ce composé (1b) fondant à 273°C (avec décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorption à \) c = 0 1681 cm1. 70 02999 -10- 203^505 Exemple 5 1.3-bisphénacyl-2-iminobenzimidazole ( 2a) et 1.5-"bis(p-chlorophénacyl)-2-iminobenzimidazole (2b) On répété les opérations décrites ci-dessus à propos des 5 exemples 1 et 4 en utilisant du tétrachlorure de carbone CCl^ au lieu de l'alcool méthylique. On obtient avec un rendement de 40 fi le 1 -phénacyl-2-amino-benzimidazole (1a) et le 1-p-chlorophénacyl-2-amino-benzimidazole (1b). On répété les opérations décrites ci-dessus à propos des 10 exemples 1 et 4 en chauffant au reflux durant 1 heure dans du bu-tanol au lieu d'opérer dans l'alcool méthylique. On obtient avec un rendement de 50 fi le 1,3-bisphénacyl-2-iminobenzimidazole (2a) et le 1,3-bis(p-chlorophénacyl)-2-iminobenzimidazole (2b). Exemple 6 15 2-p-chlorophénylimidazo-r1.2-al-benzimidazole (5b) On dissout dans du méthanol le bromhydrate de 1-p-chloro-phénacyl-2-amino-benzimidazole (1b), produit selon l'exemple 4, et l'on y ajoute une solution aqueuse à 10 fi d'hydroxyde de sodium. Il précipite des aiguilles cristallines blanches que l'on fait 20 recristalliser dans le diméthylformamide. On obtient avec un rendement de 92 fi les aiguilles cristallines "blanches de 2-p-chlorophénylimidazo-[1,2-a]-benzimidazole (3b), fondant à 275°-276°C (avec décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorption à c = ÎT 1611 cm"1. 25 Exemple 7 1.5-bis(p-chlorophénacyl)-2-iminobenzimidazole (2b) et 2-(p-chlorophényl)-9-(p-chlorophénacyl)-imidazo-[1.2-a]-benzimldazole (4b) On répété le mode opératoire décrit ci-dessus à propos de 30 l'exemple 3 en utilisant le dérivé p-chloré. On obtient le même résultat, c'est-à-dire que l'on ajoute le bromure de p-chlorophénacyle à du 2-amino-benzimidazole en poids équivalents pour obtenir "le bromhydrate de 1,3-bis-(p-chlorophénacyl)-2-iminobenzimidazole (2a) (exemple 4). On chauffe le produit au reflux dans l'alcool méthy-35 lique pour produire des aiguilles cristallines de bromhydrate de 2-(p-chlorophényl)-9-(p-chlorophénacyl)-imidazo-[1,2-a]-benzimidazole (4b) fondant à 321°-523°C (avec décomposition). 70 02999 -11- 2034505 On transforme le produit en aiguilles cristallines "blanches de la "base libre du composé correspondant fondant à 218°-219°C (avec décomposition). Exemple 8 5 1-p-bromophénacyl-2-amino-benzimidazole (1c) et 1.5-bis(p-bromoT3hénacyl)-2-iminobenzimidazole (2c) Selon le procédé de 1'exemple 1, on dissout O,1 mole de 2-amino-benzimidazole dans 300 ml d'alcool méthylique et l'on ajoute 0,1 mole de bromure de p-bromophénacyle à la solution méthanoli-10 que. On maintient la solution à la température ambiante durant 10 jours puis l'on concentre à 50 ml. On obtient des aiguilles cristallines, de couleur brun pâle, de bromhydrate de 1,3-bis(p-bromo-phénacyl)-2-iminobenzimidazole (2.G)et l'on recristallise le produit dans le diméthylformamide. 15 le produit résultant a un point de fusion de 265°C (avec décomposition) et dans l'infrarouge, il présente une absorption à il c = 0 1687 cm-1, le rendement est de 38 fi. On dissout le produit dans l'alcool méthylique et l'on ajoute à la solution méthanolique une solution à 10 fi de bicar-20 bonate de sodium jusqu'à achèvement de la précipitation. On fait recristalliser le produit dans le diméthylformamide pour obtenir des aiguilles cristallines blanches de ce composé présentant un point de fusion de 222° à 224°C (avec décomposition) et présentant dans 1'infrarouge une absorption à 0 c = 0 1688 cm 1. 25 Après filtration du bromhydrate du composé (2c), on con centre le filtrat sous pression réduite et l'on obtient un résidu que l'on fait recristalliser dans la solution méthanolique correspondante et l'on obtient avec un rendement de 28 fi> le produit. voulu, à savoir le bromhydrate de 1-p-bromophénacyl-2-amino-30 benzimidazole (1c), dont le point de fusion est de 279° à 280°C (avec décomposition), et qui présente dans l'infrarouge une absorption à ) c = O 1673 cm 1. On dissout le produit dans 1 'alcool méthylique et l'on ajoute à la solution méthanolique correspondante une solution à 35 10 fi de bicarbonate de sodium pour produire la base libre. On fait recristalliser la base libre dans le méthanol pour obtenir des aiguilles cristallines blanches fondant à 285°-286°C (avec 70 02999 -12- 2034505 décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorption à $ c = 0 1622 cm-1. Exemple 9 2-p-chlorophénylimidazo-r 1.2-al-benziiaidazole (3b) 5 et 2-p-bromophénYlimidazo-[1,2-al-bengimidazole (3c) Selon le mode opératoire de l'exemple 2, on dissout dans l'alcool méthyliquçie 1-p-chlorophénacyl-2-amino-benzimidazole (1b) (exemple 4)et l'on ajoute à la solution méthanolique correspondante une solution aqueuse à 10 fi de bicarbonate de sodium. 10 On obtient un précipité blanc de produit que l'on fait recristal-liser dans le diméthylformamide pour obtenir avec un rendement de 92 fi des aiguilles cristallines blanches de 2-p-chlorophénylimi-dazo-[1,2-a]-benzimidazole (3b) fondant à 275°-276°C (avec décomposition) . 15 De façon similaire, on dissout dans l'aloool méthylique le 1-p-bromophénacyl-2-amino-benzimidazole (1c), obtenu selon le procédé de l'exemple 8, et l'on ajoute à cette solution méthanolique une solution aqueuse à 10 fi de bicarbonate de sodium. On obtient un précipité blanc du composé correspondant 20 que l'on fait recristalliser dans le diméthylformamide pour produire avec un rendement de 96 fi des aiguilles cristallines blanches de 2-p-br^omophénylimidazo-[ 1,2-a]-benzimidazole (3c) ayant un point de fusion de 279D-280°C (avec décomposition) et présentant dans l'infrarouge une absorption à 0 c = H" 1622 cm-1. 25 Exemple 10 1,3-bis(p-bromophénacvl)-2-iminobenzimidazole (2c) et 2-(p-bromophényl)-9-(p-bromophénacyl)imidazo-r1.2-al-benzimidazole (4c). Selon le procédé de l'exemple 8, on ajoute un poids équi-30 valent de bromure de p-bromophénacyle à la solution méthanolique de 1-p-bromophénacyl-2-amino-benzimidazole (1c) pour former le bromhydrate de 1,3-bis(p-bromophénacyl)-2-iminobenzimidazole (2c) (exemple 8). On transforme le produit en aiguilles cristallines blan— 35 ches de bromhydrate de 2-(p-bromophényi)-9-(p-bromophénacyl)imi-dazol[l,2-a]-benzimidazole (4c) fondant à 239°-240°C (avec décomposition) en chauffant durant 10 heures au reflux et l'on transforme 70 02999 -15- 2034505 ensuite en la "base libre le composé correspondant , qui est un produit cristallin à aiguilles blanches fondant à 240°-242°C (avec décomposition) en opérant selon le procédé de 1'exemple 1. Exemple 11 5 2-méthylimidazo-r1.2-a]-benzimidazole On dissout 0,1 mole de 2-amino-benzimidazole et 0,1 mole de bromo-acétone dans 100 ml d'alcool butylique et l'on chauffe sur un bain d'huile à la température de 130°-135°C au reflux durant 30 minutes pendant lesquelles la réaction s'achève. On 10 chasse le solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans CHCl^ et l'on ajoute à la solution méthanolique du produit une solution aqueuse à 10 fi> de bicarbonate de sodium. On traite la solution résultante par chromatographie sur gel de silice. On obtient des aiguilles- cris-15 tallines blanches de 2-méthylimidazo-[1f2-a]-benzimidazole à partir de la, fraction dans CHCl^ avec un rendement de 30 fi et 1 ' on trouve que le point de fusion est de 251°-253°C (avec décomposition) et que la l'absorption dans l'infrarouge est à \) c = ÏT 1660 cm"1. Exemple 12 20 .2-méthvl-9-acétonvlimidazo-[1.2-a]-benzimidazole On dissout 0,1 mole de 2-amino-benzimidazole et 0,1 mole de bromo-acétone dans 100 ml d'alcool butylique et l'on maintient à 0°C durant 24 heures pendant lesquelles il se forme des aiguilles cristallines blanches. On fait recristalliser le produit cristallin 25 dans l'alcool méthylique pour obtenir avec un rendement de 16 fi le bromhydrate de 2-méthyl-9-acétonylimidazo-[1,2-a]-benzimidazole et l'on trouve que le point de fusion est de 208°-210°C et que l'absorption dans l'infrarouge est à ) c = 0 1728 cm"1. A titre d'exemple, on donne ci-après des résultats d'essais 30 effectués sur certains micro-organismes à l'aide de composés-types selon l'invention. Ces composés-types sont : A. le 2-phényl-9-phénacylimidazo-[1,2-a]-benzimidazole B. le 1-phénacyl-2-amino-benzimidazole 35 C. le 2-p-chlorophénylimidazo-[1,2-a]-benzimidazole B. le 2-phénylimidazo-[l,2-a]-benzimidazole 70 02999 -14- 2034505 Voici leur activité (indiquée par le signe (+))• Xanthomonas Bacillus Myco Botrytis Myco Orizae MAS subcillus "bacterium cinerea "bacterium PCI-219 phlei IID IAM 5127 smegmatis ATCC 670 5 A + + + +. - " + B + C + + D + Les essais ci-dessus ont été effectués avec un disque èn 10 papier, la concentration des composés ci-dessus étant de 10 à ■Z 1000 microgrammes/cm . 70 02999 -15- 2034505 REVENDICATIONS 1. Procédé pour fabriquer un 1-acyl-2-amino-benzimidazole ou un 1,3-bisacyl-2-jminobenzimidazole etleuissels acceptables du point de vue physiologiques, la base libre répondant à l'une 5 des formules î 10 Nj N-CH-COR, > J 2 1 V 2 (| -V-CHjCOHJ °U CH2COR1 (où. R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle), ce procédé étant caractérisé en ce qu'on condense un 2-amino-benzimidazole avec un composé a-halogéno-carbonylé en présence d'un solvant. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fabrique avec un bon rendement un 1 -acyl-2-amlno-benziaidar' 20 zole et ses sels physiologiquement acceptables en utilisant comme solvant le tétrachlorure de carbone CCl^ et/ou le chloroforme CHC1_. 3 3. Procédé selon la revendication 1f caractérisé par le fait que l'on produit avec un bon rendement un 1,3-bisacyl-2- 25 iminobenzimidazole et ses sels acceptables du point de vue physiologique en utilisant comme solvant un ou des alcools. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fabrique avec un bon rendement un 1-acyl-2-amino-benzimidazole et ses sels acceptables du point de vue physiolo- 30 gique en opérant à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le .fait que l'on fabrique avec un bon rendement un 1,3-bisacyl-2-imino-benzimidazole et ses Bels acceptables du point de vue phy- 35 Biologique en opérant à la température de 50°C. 6. Procédé selon la■revendication 1, caractérisé par le fait que l'un au moins des composés a-halogéno-carbonylés est 70 02999 -16- 2034505 choisi parmi le groupe constitué par les a-halogéno-cétone, les a-halogéno-aldéhydes et les esters d'acides a-halogéno-aliphati- ques. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le 5 fait que l'on fait réagir 1 à 2 moles de composé a-halogéno-carbonylé avec 1 mole du 2-amino-imidazole. 8. Procédé pour fabriquer un 1,3-bisacyl-2-iminobenzimi-dazole et ses sels acceptables du point de vue physiologique, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un 1-acyl-2-amino- 10 benzimidazole avec un composé a-halogéno-carbonylé en présence d'un solvant. 9. Procédé pour fabriquer la forme base libre de l'imida-zo-[1,2-a]-benzimidazole, caractérisé en ce qu'on dissout un halo genhydrate de 1-acyl-2-amino-benzimidazole dans un solvant et 15 l'on transforme ensuite cet halogenhydrate en composé voulu par addition d'une solution aqueuse d'.un hydroxyde alcalin. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on fabrique la forme base libre de 1'imidazo-[1,2-a]-benzimidazole en chauffant au reflux la forme base libre du 1-acyl-2- 20 amino-benzimidazole après avoir transformé son halogenhydrate en la forme base libre. 11. Procédé pour fabriquer un 9-acylimidazo-[1,2-a]-benzi-midazolef caractérisé en ce qu'on fait réagir l'imidazo-[1,2-a]-benzimidazole correspondant avec un composé a-halogéno-carbonylé en 25 présence d'un solvant. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 8, 9, 10 ou 11, caractérisé en ce que le solvant est un alcool, le' tétrachlorure de carbone CCI, ou le chloroforme CHC1_. 4 D 13. Un dérivé nouveau du benzimidazole, caractérisé en ce 30 qu'il répond à l'une des formules suivantes : 70 02999 -17- 2034505 N-CH CORj ; \/ —n-ch, cor. L />îh n ch2cor2 10 -n- IsR. VY1 h OU -n- v/X/*1 N N ch2cor2 (où. et R^, identiques ou différents, représentent chacun un 15 atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle)• 14. Un dérivé de benzimidazole, caractérisé en ce que la base libre répond à la formule suivante : 20 Or n-ch-co- — x V" nh. (où. X représente un atome d'halogène), ou bien en ce qu'il s'agit d'un de ses sels acceptables du point de vue physiologique.