Brevet FR2053039A1 — publié le 19710416

Pour une partie importante de la population, l'obésité constitue un problème. Fréquemment, l'obésité est due à une cause simple : les quantités de calories fournies par le corps ne sont pas aussi importantes que les quantités de calories absorbées. On peut résoudre le problème par une diminution des quantités des calories absorbées ou une augmentation des quantités de calories fournies mais pour de nombreux individus, par exemple ceux qui souffrent d'infirmité, ou simplement les personnes âgées, une augmentation de la fourniture de calories est impossible ou,au moins, non recommandée. Il faut donc trouver un moyen quelconque pour diminuer les consommations de calories ; de préférence, cette diminution des consommations de calories doit être réalisée de manière à être bien tolérée par le patient. La nature du problème de l'obésité exige que le traitement prescrit soit tel qu'il puisse être poursuivi pendant une durée prolongée. On connaît des médicaments qui réduisent l'appétit mais leur emploi est fréquemment accompagné d'effets secondaires indésirables. Les composés qui réduisent l'appétit doivent être pris de manière à diminuer le désir de nourriture dans- la soirée, au cours de laquelle la consommation excessive de nourriture est la plus fréquente ; mais un produit tel qu'une amphétamine provoque un effet stimulant tel que le patient peut éprouver des difficultés à dormir ou même l'impossibilité de dormir sans faire appel à des sédatifs. Il est donc coût à fait souhaitable de disposer d'un produit capable de réduire l'appétit, c'est-à-dire de réduire le désir de nourriture mais qui, en. même temps, ne provoque pas chez le patient des symptômes tels que l'agitation, l'irritabilité, l'insomnie ou des désordres analogues. Cependant, on notera qu'une certaine stimulation légère peut être avantageuse car les patients soumis à un régime de faible consommation de calories présentent fréquemment des symptômes de dépression. La présente invention concerne des composés nouveaux capables de réduire efficacement l'appétit en provoquant chez le patient des effets secondaires minimes. Les composés selon l'invention, administrés à une dose suffisante pour provoquer une diminution de l'appétit, ne provoquent pas, chez le patient, de stimulation indésirable. 23825 2 2053039 D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. Ces buts et avantages sont atteints conformément à l'invention dans des dérivés N-dialcoxyalkylsubstitués de phénéthylamine possédant 5 la formule de structure : H H H I I I CH2~C-N-CH2C-0-R5 X 10 R3 y R4 dans laquelle R, et R^ représentent des atomes d'hydrogène, de chlore, de fluor, des groupes alkyle inférieur ou perfluoroalkyle inférieur (un groupe alkyle inférieur est un groupe qui contient de 1 à 4 atomes de carbone), 15 cycloalkyle ou cycloalkényle, dans lesquels les groupes cycliques contiennent de 3 â 7 atomes de carbone ; > R^ et R^ sont des groupes alkyle inférieur? contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Ces composés peuvent être administrés à l'état de bases présentant une faible"solubîlixé~dafirs"~t'eâti"ou à l'état de séls acceptables pour l'usage 20 pharmaceutique, par exemple,'les chlorhydrates, les fumarates, les succinates et les oxâlates. Ces sels possèdènt une solubilité accrue dans l'eau. Les composés peuvent être administrés par voie orale à l'état de comprimés, de capsules, de pilules, de suspensions,de poudres dispersables, d'élixirs ou sous une forme analogue et ils peuvent être injectés à l'état 25 de solutions ou de suspensions dans du sérum physiologique. Une composition à l'état d'unités de dosage comprend une proportion mineure d'un composé selon l'invention et une proportion prépondérante d'un véhicule"acceptable pour l'usage pharmaceutique. D'une manière générale, les composés selon l'invention sont pré-30 parés par réaction d'une phénylacétone répondant à la formule : - ri '; R; , // CHC =0 // 2, 35 a2 R3 avec une aminé de formule 70' 23825 3 2053039- 0 5 La réaction donne une cétimine de formule : R 10 R H CH,-C=N-CHoC-0-Rc 2 5 0 R. •2 R. '3 \ '4 Lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, une réactton- analogue à partir d'un aldéhyde donne une imine intermédiaire qui est ensuite réduite. limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 : Préparation- de la 4-chloro-N-diméthoxyéthyl amphétamine Stark, jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau, ce qui demande environ une heure, un mélange de 25 g (0,148 mole) de 4-chlorophénylacétone, 16,8 g (0,160 mole) de l-amino-2,2-diméthoxyéthane et 300 ml de benzène sec. A ce moment, on élimine le benzène sous vide ; l'huile résiduelle de couleur jaune 25 qui est une cétimine brute est reprise dans 300 ml -de méthanol. On refroidit la solution alcoolique au bain dç glace et on ajoute par petites portions, sous agitation, 10,9 g (0,288 mole) de borohydrure de sodium. Lorsque l'addition est terminée, on porte le mélange de réaction au reflux pendant 3 heures. On concentre la solution ; le résidu semi-solide est traité par 30 300 ml d'eau et rendu fortement alcalin par addition de 25 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 45 % et 20 g de granulés d'hydroxyde de potassium. 4 L'huile formée est extraitè par l'éther ; la solution éthérée est lavée une fois à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après extraction, l'huile est distillée ; on obtient 26,35g (rendement 71 %) d'une huile bouillant à 35 131-132°C/1 mmHg, indice de réfraction n^ : 1,5043. 15 Les-exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la 2CT On chauffe au reflux dans un appareil équipé d'un piège de Dean- 23025 2055039' On a donné dans le tableau. I d'autres exemples de composés selon l'invention préparés par le mode opératoire de 11 exemple 1. On peut préparer le chlorhydrate de la diméthoxyéthylphénéthylamine obtenue ci-dessus cornue décrit dans l'exemple qui suit : 5 Exemple 1A : On reprend un échantillon de l'aminé de l'exemple 1 dans l'éther et on traite par de l'HCl éthéré. Une recristallisation dans le méthanol donne le chlorhydrate fondant à 105,5-106°C. Les sels des autres composés de l'invention sont préparés par un mode opératoire analogue. 10 Les composés de l'invention possèdent une bonne activité biolo gique, plus précisément comme agents anorétiques. On a constaté qu'une dose constituée d'une proportion mineure des composés selon l'invention dans vu»psopadioa prépondérante d'un véhicule, administrée par voie orale ou sous-cutanée à des rats, provoquait une réduction marquée-de l'absorption de nourriture 15 des animaux, soumis-à l'essai comparativement à des animaux témoins. Les composés solubles dans l'eau sont habituellement administrés par voie sous-cutanée en solution dans du sérum physiologique, contenant le composé actif en proportion de 0,01 à 0,05 millimole par ml ; les composés insolubles dans* 1 'eau--sont mis en suspension dans de la gomme adragante (0,3 % de 20 g'ijiiiT dans: l'eau) et la dose effective administrée par voie orale en suspension dans l'eau à la dose de 2 ml/kg. TABLEAU I Exemples représentatifs de composés selon l'invention provoquant une diminution de 1 'appétit 25 Exemple R *1 -2 —3 " h % 2 h h h ch3 CB ch3 3 h h 4-CF3 CH3 ch3 ch3 • 4 h 3-CF3 h CH^ CH3 ch, 5 h 3-Cl 4-C1 ch3 ch3 ch., 30 6 h h 4-F ch-3 ch3 ch3 7 h 3-Cl h CH3 ch3 ch3 8 2-C1 h h ch3 CH3 ca3 9 h 3-F 4-F C4H9 ch3 CH3 35 10 4"0 h h CH^ C4H9 C4H9 11 h 3-O h Œ3 C2H5 ch3 70 23825 7 2053039 REVENDICATIONS 1 - Les composés répondant à la formule : 30 dans laquelle R, R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène, de chlore, 10 de fluor, des groupes alkyle Inférieur ou perfluoroalkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ou cycloalkényle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, R^, R^ et R,. représentent des restes alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique-. 15 - 2 - Composés selon la revendication lr à l'état de sels choisis dans le groupe formé par les chlorhydrates^, les- fumaxates, lea succinates et les oxalates. 3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un substituant 4-chloro, R£ représente un atome d'hydrogène, R^, R^ et R,_ 20 représentent chacun un groupe méthyle. 4 - Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un atome d'hydrogène, R^ est un substituant 3-chloro, R£ un substituant 4-chloro et R^, R^ et R,. représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 25 5 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R et R^ repré sentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe 3-trifluoro-méthyle, R^, R^ et R^ représentent chacun un groupe méthyle. 6 - Composés selon la revendication 1, dans lesquels R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R£ représente un groupe 4-trifluoro-niéthyle, R^ représente un groupe méthyle et R^ et R,. représentent chacun un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 7 - Composé selon la revendication 6, dans lequel les groupes alkyle sont des groupes méthyle. 23825 , _. 2053039 g - Composé selon la revendication 6, dans lequel les groupes alkyle sont des groupes éthyle. 9 - Composé selon la revendication 4, dans lequel R^, et R^ représentent chacun un groupe méthyle. 5 10 - Composé selon la revendication 4, dans lequel est un groupe méthyle et et R,. représentent chacun un groupe éthyle. 11 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R£ représente un substituant 4-fluoro et R^, R^ et R^ représentent chacun un groupe méthyle. 10 12 - A titre de médicaments nouveaux, utilisables en particulier comme réducteurs d'appétit pour le traitement de l'obésité, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13 - Les compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 15 à 11. 14 - Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 13. 15 - Formes d'administration selon la revendication 14, permettant d'administrer une dose quotidienne inférieure à 0,088 mM du consti- 20 tuant actif par kg du poids du corps.