Brevet FR2040451A1 — publié le 19710122

La présente invention est relative à un procédé de préparation de pénicillines; en particulier d'acides 6-aminoacylamidopénicillaniques ou de leurs sels. Les aminopénicillines préparées conformément au procédé selonl' invention sont des substances antibactériennes importantes comme agents thérapeutiques, chez l'homme et les animaux, pour le traitement, en particulier, de maladies infectieuses provoquées par des batteries Grain-pôsitives etGram-négatives. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d' un acide 6-aminoacylamidopénicillanique de formule gans laquelle H2N-R-CO- est un reste d'aminoacidel ou un de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acidè 6-aminopenicillanique (désigné ci-après 6-APA) ou un de ses dérivés, avec un aminoacide protégé sur l'azote, de formule:: gans laquelle XN-R-COOE est un reste d' aminoacide, R3 est un groupe alcoyle inférieur de 1 a 3 atomes de carbone, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur de I à 3 atomes de carbone, ou bien, R4 et R3 forment ensemble un cycle cyclopentyle ou cyclohexyle, et R1 et R2 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur de I à 3 atomes de carbone ou bien forment, ensemble et avec un atome d'oxygène, un cycle morpholine) ou avec un dérivé d'acide fonction- nel dudit aminoacide protégé, obtenant ainsi un acide 6-aminoacylamidopénicillanique protégé sur l'azote, de formule:: (dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précitées), et on hydrolyse ledit acide 6-aminoacylamidopénicillanique N-protegé ou un de ses sels. Par l'expression "dérivés d'acide fonctionnels" on veut englober les dérivés dans lesquels une portion du groupe carboxyle est remplacée par d'autres atomes ou groupes fonctionnels. Les sels précités comprennent: les sels formés avec des acides intrganiques; les sèls formés avec des acides organiques tels que, par exemple, des acides alcoylsulfoniques, l'acide benzènesulfoniques l'acid'e't'oluènesulfonique, ou l'acide naphtylsulfonique; les sels formés avec des métaux tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium ou l'aluminium, les sels formés avec l'ammoniac ainsi qu'avec des dérivés d'ammoniac substitués tels que ,la triéthylamine, la N,N-diméthylbenzylamine, les N-alcoylmorpholines, les N-alcoylpipéridines, la procaïnes etc.. -Un certain nombre de procédés, entre autres ceux décrits dans les brevets japonais Nos. 16.277/61, 4.064/65, 8,353/65, etc.. ont été proposés pour la préparation des acides 6-aminoacylamidopéni- cillaniques. Toutefois, aucun de ces procédés proposés ne peut être considéré comme avantageux à l'échelle industrielle, à cause de leur faible rendement, du caractère complexe du mode opératoire ou -de la faible pureté du produit.Parmi ceux-ci, les procédés qui ont été considérés relativement avantageux sont ceux décrits dans les brevets japonais No. 15.947/67 et No. 20.315/67 qui mettent en oeuvre un dérivé 'acide fonctionnel d'un d' &alpha; -aminoacide dont le groupe 'aino est protégé par une ss-dicétone ou un ester de ss-cétoacide. Toutefois, ces procédés ne sont pas satisfaisants d'un, point de vue industriel. Par suite des nombreuses recherches effectuées pour trouver des groupes protecteurs plus universels et plus avantageux, la Demanderesse a découvert, de manière tout-à-fait inattendue, que le produit désiré peut être obtenu avec un rendement et une pureté bien supérieurs à ceux obtenus avec les procédés classiques, lorsque le groupe amine d'un aminoacide est protégé par un amide de ss-cétoacide N,N'-disubstitué, de formule: (dans laquelle R1 R2, R3 et R4 ont les significations précitées), ledit amide diacide étant un amide d'acide N,N'-disubstitué dont la structure diffère tout-à-fait de celle de tous. les agents protecteurs connus précités. La présente invention repose sur cette découverte. En outre, bien que les acétylacétamides dont l'azote est subs titué par un groupe monoarylique aient été connus, dans la technique comme étant des agents protecteurs, l'amide d'acide N,N-disubstité particuliers répondant à la formule (V), dans lequel R1 et R2 sont choisis comme indiqué ci-dessus, présente les avantages suivants, comme agent protecteur, par rapport auxagents classiques: l'aminoacide protégé [formule (III)] peut être obtenu avec un rendement élevé et peut être'très commodément manipulé du fait de l'absence d' hygroscopicité et de la facilité de sa cristallisation; et l'on obtient un rendement plus élevé en produit de condensation [formule (II)] de 6-APA,ou d'un de ses sel,s,avec un dérivé d'acide fonctionnnel dudit aminoacide protégé sur l'azote [formule (III)] ainsi qu'un rendement plus élevé en acide 6-aminoacylamidopénicillanique j for- mule (I)] après hydrolyse du produit de condensation, par comparaison avec les rendements atteints dans les procédés connus, la comparaison étant faite par rapport à 6-APA et dans les mêmes conditions réactionnelles. L'amino acide protégé (III) utilisé selon la presente invention peut être préparé par condensation drun aminoacide, de formule (IV), ou d'un de ses sels, avec un amide de ss-cétoacide N,N-disubstitué ,/, formule (v)]. L'aminoacide (iy), peut être sous forme optiquement active ou sous forme racémique. Comme on suppose que l'alinoacide (III) protégé sur l'azote peut exister sous des formes tautomères, (IIIa) et (IIIb), on suppose également que l'acide 6-aminoacylamidopénicillanique (ii) protégé sur l'azote peut exister sous des formes tautomères similaires. Toutefois, pour des raisons de brièveté, on attribuera les formules développées (III) et (II) respectivement aux tautomères de l'aminoacide et à ceux de l'acide 6-aminoacylamidopénicillanique protégé sur l'azote, et leurs nomenclatures seront en accord avec ces formules développées. La ligne en pointillés dans les formules (II), (III), (IIIa) et (IIIb) représente une liaison hydrogène. Dans la formule (IV) d'un aminoacide, le groupement représente un reste d'aminoacide présentant un ou plusieurs groupes amino en n'importe quelle position, et tous les groupes amino seront protégés dans le procédé suivant la présente invention. Comme aminoacide de formule (IV), on peut utiliser, de façon appropriée, tout une variété d'aminoacides dérivant de composés aliphatiques, arylaliphatiques, aromatiques, cycloaliphatiques ou hétérocycliques. Cependant, l'aminoacide préférable est-celui présentant un groupe amino en position &alpha; par-rapport au groupe carboxyle, représenté par la formule:: dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthylthiométhyle, etc.., R6 est un radical méthylthioéthyle, phényle, nitrophényle, aminophényle, alcoxyphényle, "alcoylphényle, halophényle, thiényle, méthylthiényle, pyridyle, imidazole, thiazole, pyrazole, pyrazolone, isoxazole, isothiazole, pyrrole, furane, tétrahydropyrrole, tétrahydrothiényle, sydnone , cyclopentyle ou cyclohexyle, ou bien, R5, et R6 forment ensemble une structure cyclique, par exemple tétrahydrothiényle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Comme exemples représentatifs d'amide de ss-cétoacide N,N-disubs titué de formule (V) servant d'agent protecteur pour le groupe amino selon l'invention, on peut citer: le N,N-diméthylacétylacétami- de, le N,N-diéthylacétylacétamide, le N-morpholinoacétylacétamide, la 2-N,N-diméthylcarbamylcyclopentanone, la 2-N-morpholinocarbamylcyclopentanone, la 2-N,N-diméthylcarbamylcyclohexanone, etc.. Les agents protecteurs particulièrement préférables sont le N,N-diméthyl acétylacétamide, le N,N-diéthylacétylacétamide et le N-morpholinoacétylacétamide. Selon l'invention, on fait réagir 6-APA,ou un de ses dérivés, sur un aminoacide protégé de formule (III) ou un dérivé d'acide tono- tionnel de celui-ci. Comme dérivés de 6-APA on utilise les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux et autres, lgs sels d'amines substituées ou de dérivés silyliques. Comme exemples représentatifs de déruivés d'acide fonctionnel de l' aminoacide protégé de formule (III), on citera des, anhydrides d' acides mixtes obtenus en faisant réagir l'aminoacide protégé avec, par exemple, des halogénures de diméthylacétyle, des halogénures de triméthylacétyle (halogénures de pivalyle ), des halogénures de di phénylacé-tyle, des halogénures de 'diéthylacétyle, le chloroformiate d'éthyle, le chlor-oformiate d'isobutyle ou le chloroformiate dtiso- propyle; des produits intermédiaires obtenus en faisant réagir li aminoacide protégé sur des carbodiimides tels que le N,N'-dicyclohexyl carbodiimide, le N,N'-carbonyl-ditriazole, le N,N'-carbodiimi dazole; ainsi que des esters réactifs dudit aminoacide protégé tels que, par exemple, l'ester p-méthoxyphénylique, l'ester p-nitrophénylique, l'ester propargylique, le thioester carboxyméthylique, l'ester N-hydroxysuccinimidique ou l'ester cyanométhylique. L'acylation de 6-APA par un te'l 'dérivé d'acide fonctionnel de l' aminoaci-de protégé sur l'azote de formule (III) est effectuée, de préférence, à une température inférieure à OOC, dans une solution aqueuse contenant,un sel de métal alcalin de 6-APA ou un sel d'amine tertiaire, par exemple un sel de triéthylamine de 6-APA, ou dans un solvant mixte contenant de lteau, ou dans un solvant anhydre.Comme solvant organique, on peut utiliser un solvant inerte tel que l'acétone, l'acétonitrile, l'isobutyl méthyl cétone, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le bichlorure dLéthylène, le diméthylforma- mide-, le dioxane, le tétrahydrofurane; l'éther diméthylique de 1' éthylène glycol, le toluène ou le diméthyl suif oxyde. Pour effectuer l'hydrolyse suivant l'invention, l'acide 6-amino acylamidopénicillanique protégé sur l'azote obtenu par acylation peut entre hydrolysé soit après avoir été isolé du mélange d'acylation, soit en restant dans le mélange d'acylation. Il est préférable d'effectuer l'hydrolyse en solution aqueuse, ou dans un solvant contenant de I'eaù, à une température inférieure à la température ambiante et à un pH de préférence inférieur à 5, obtenu par addition d' une petite quantité d'-acide minéral dilué ou d'une solution aqueuse d'un acide organique fort tel qu'un acide sulfonique organique, l' acide phosphonique, l'acide phosphénique, l'acide formique, ou un acide aliphatique halogéné. Une fois l'hydrolys-e terminée, on peut purifier l'acide 6-amino acylamidopénicillanique (I) résultant, ou son sel, de manière habituelle, en l'extrayant dy mélange hydrolysé à l'aide d'un solvant tels que l'isobutyl méthyl cétone, par exemple, ou un. ester acétique, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou bien le chlorure de méthylène, qui ne dissout pas l'agent protecteur libéré. Ou bien, on peut le purifier par cristallisation dans le mélange hydrolysé, en ajustant le pH du mélange. Le procédé selon la présente invention s'est avéré particulièrement utile-pour la préparation de l'aminobenzylpénicilline, de l' acuide 6-(1'-aminocyclohexylcarboamido)-pénicillanique, etc.. Les acides 6-aminoacylamidopénicillaniques préparés conformémet au procédé selon la présente invention peuvent exister sous formes épimères qui entrent également dans le cadre-de la présente invention 'Les 'exemples non limitatifs suivants sont donnés a' titre d'illustration de l'invention. Exemple de référence 1 (a) Préparation du sel de sodium de l'acide N-(1-N'-morpholino carbamylpropén-2-yl)-&alpha; -aminophénylacétique. On dissout 5,0 millimoles de D-phénylglycine dans une solution aqueuse contenant 5,0 millimoles d'hydroxyde de sodium, et on concentre la solution par évaporation sous pression réduite, puis on l'évapore à sec. On dissout le produit séché dans -5 à 10 ml de méthanol ou d 'éthanoI, en chauffant, et on ajoute 5,0 à 5,5 millimoles de N-morpholinoacétylacétamide. On traite le mélange- résultant en le chauffant sur un bai-n-marie pendant 30 minutes, puis on filtre le réactif après avoir refroidi, ou bien on évapore à sec sous pression réduite.On sèche le résidu pendant une nuit, sous vide, sur acide sulfurique concentré ou pentoxyde de phosphore, et on recristallise dans le méthanol ou l'éthanol, obtenant ainsi le sel de sodium de 1' acide N-(1-N'-morpholino-carbamylpropén-2-yl)-&alpha; -aminophénylacétique; point de fusion, 2480C ( décomp.); rendement, 97%. (b) On opère comme décrit à l'exemple de référence 1 (a), mais on, remplace le N-morpholinoacétylacétamide par le N,N-diméthylacétylacétamide, obtenant ainsi le sel de sodium de l'acide N-(1- N',N'-diméthylcarbamylpropén-2-yl)-&alpha; -aminophénylacétique; point de fusion = 2580C (décomp); rendement : 97%. (c) En opérant comme aux exemples précédents, on obtient les composés suivants en utilisant la O-phénylglycine et l'hydroxyde de potassium en proportions équimolaires : - le sel de potassium de l'acide N-(1-N'-morpholino-carbamyl propén-2-yl)-&alpha; -amino-2-phénylacétique, point de fusion: 214-1 280C (décomp.); rendem,ent: 93%; - le sel de potassium de l'acide N-(1-N',N'-diéthylcarbamyl- propén-2-yl)-&alpha; -amino-2-phénylacétique; point de fusion: 213-216 C (décomp.); rendement: 87%. - le sel de potassium de l'acide N-(1-N',N'-diméthyl-carbamyl- propén-2-yl)-&alpha; -amino-2-phénylacétique; point de fustion: 212-213 C (décomp.); rendement: 92%. Exemple I Préparation de 1 'aminobenz,ylpénicilline On dissout 5 millimoles de chlorure de pivalyle dans 20 ml d'acétone sèche ou de tétrahydrofurane sec, et on refroidit la solution à une température inférieure à -10 C. A la solution refroidie on ajoute une goutte de N,N-diméthylbenzyiamine ou de N-méthylmorpholine, en agitant, pais on ajoute rapidement 5 -millimoles de fine poudre sèche de sel de sodium ou de potassium de l'acide N-(1-N' morpholinocarbamylpropén-2-yl)-D-Saminophénylacétique obtenu à 1 exemple de référence 1 (a) ou (c), et on agite pendant 30 minutes à la même température. D'autre part, on dissout 5 millimoles de 6-APA dans 15 ml d'un mélange 1/1 (en volume) d'acétone et d'eau contenant 5,5 à 6 millimoles de triéthylamine, ou dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 11 millimoles de triéthylamine, et on refroidit la solution à une température inférieure à -100C, On ajoute l'anhydride d'acide mixte, préparé comme indiqué ci-dessus, à la solution ref- roidie tout en agitant fortement et en maintenant à une température inférieure à OOC. Après avoir agité pendant environ une heure, à une température inférieure à O0C , on agite ensuite le mélange pendant 2 à 3 heures encore, à une température de 2 à, SOC. On élimine le solvant organique par évaporation sous pression réduite du mélange réactionnel contenant de l'eau, sans filtration préalable, ou bien du mélange réactionnel filtré au cas où on a utilisé un solvant organique anhydre. On ajoute environ 10 ml de méthylisobutyl cétone ou de chloroforme au mélange réactionnel concentré, et on agite fortement pendant encore 30 minutes tout en ajoutant de l'acide chlorhydrique de 1 à 5N, afin de maintenir le pH à 2. Puis on sépare la couche organique,' et on ajoute à la couche aqueuse, peu à peu, du bicarbonate de sodium ou de la triéthylamine,afin d'ajuster le pH à une valeur de 4,5 à 4,8, et on maintient pendant une nuit à unetempérature inférieure à OOC.On isole le précipité cristallin qu'on purifie de la manière habituelle, obtenant ainsi le produit cherché, avec un rendement de 60%. La concentration inhibitrice minimale, contre Escherichia coli, se révèle être de 6,3 Y/ml. Pureté: 48% (par le procédé à l'hydroxylamine). Exemple de référence 2 Préparation du sel de sodium de l'acide N-(2-N'-morpholinocarba- mylcyclopent-1-yl)-&alpha; -aminophénylacétique On fait réagir de la 2-éthoxycarbonylcyclopentanone et de la morpholine en solution éthanolique, en chauffant, obtenant ainsi la 2-N-morpholinocarbamylcyclopentanone bouillant à 190-1940C/4 mm de Hg, qu'on fait ensuite réagir avec le sel de sodium de la D-phényl glycine, comme décrit à l'exemple de référence 1 (a), obtenant ainsi le produit de condensation nommé dans le titre; point de fusion, 233-2360C (décomp.); rendement: 83%. Exemple 2 Préparation de l'aminobenzylpénicilline On fait réagir le sel de sodium de l'acide N-(2-N-morpholino- carbamylcyclopent-1-yl)-&alpha; -aminophénylacétique (obtenu à l'exemple de référence 2) avec 6-APA, comme décrit à l'exemple 1, et on hydrolyse le produit de la réaction, obtenant ainsi 1 l'aminobenzylpénicilline, avec un rendement de 54%, la pureté étant de 67 - Exemple de référence 3 Préparation du sel de sodium de l'acide N-(1-N'-morpholino carbamylpropén-2-yl)-&alpha; -amino-2'-thiénylacétique On fait réagir le sel de sodium de l'acide DL-&alpha; -amino-2-thiényl acétique rChemical Abstract, 57, 4944 (1957)~7sur le N-morpholinoacétylacétamide, comme décrit à l'exemple de référence 1 (a), obtenant ainsi'le composé nommé dans le titre, fondant à 154-1600C (décomp.), avec un rendement de 95%. Exemple 3 Préparation de la DL-t-amino-2'-thiénylméthylpénicilline On dissout 5 millimoles de chloroformiate d'isobutyle dans 15 ml d'acétonitrile anhydre contenant une goutte de N-méthylmorpholine et on refroidit la solution à une température inférieure à -100C. On ajoute, à la solution refroidie, 5 millimoles de sel de sodium de l'acide N-( 1-N'-morpholinopropén-2-yl)--amino-2 '-thiénylacétique (obtenu à l'exemple de référence 3), et on agite le mélange à la même température, pendant 20 minutes. On dissout 5'millimoles de 6-APA dans 5 ml d'eau contenant 5,5 millimoles de triéthylamine et on dilue avec 5 ml d'acétone. On refroidit la solution à -80C, on y ajoute l'anhydride d'acide mixte préparé comme indiqué ci-dessus, tout en agitant fortement et en maintenant à une température inférieure à 0 C. Après une heure d'agitation, on continue à agiter le mélange à une température de 2 à 50C, pendant encore trois heures, puis on le débarrasse du solvant organique,par évaporation sous presX sion réduite.A la solution aqueuse concentrée ainsi obtenue on ajoute 20 ml d'isobutyl méthyl cétone, puis on agite fortement tout en ajoutant de l'acide nitrique à 30% afin de maintenir le pH à 2,5, environ. Puis on sépare la couche aqueuse de la couche organique, on ajuste le pH à 5 par addition de triéthylamine, et on lyophilise. &alpha; -amino-2'-thiénylméthylpénicilline non purifiée ainsi obtenue présente une concentration inhibitrice minimale de 25 i/ml contre Escherichia coli. Exemple de référence 4 Préparation du sel de sodium de l'acide N-(1-N'-morpholino carbamylpropén-2-yl)-&alpha; -amino-&gamma; -méthylthiobutyrique On fait réagir le sel- de sodium de la DL-méthionine et le Nmorphclinoacéthylacétamide, comme décrit à l'exemple de référence 1 (a), obtenant ainsi le composé nommé dans le titre; point de fusion, 98-1020C; rendement: 76%. Exemple 4 Préparation de l'acide 6-(&alpha; -amino-&gamma; -méthylthiobutyrylamido)- pénicillanique Suivant le procédé décrit à l'exemple 1, on fait réagir 6-APA sur le sel de sodium de l'acide N-(l-N'-morpholinocsrbamylpropén-2- yl)-&alpha; -amino-&gamma; -méthylthiobutyrique (obtenu à l'exemple de référence 4), et on hydrolyse le produit de la réaction, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, avec un rendement de 50%,- qui présente une concentration inhibitrice minimale de 25 r/ml contre Escherichia coli. Exemple de référence 5 Préparation du sel de- sodium de l'acide N-(1-N',N'-diméthylcarbamylpropén-2-yl)-1-aminocyclohexylcarboxylique Selon le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (a), on fait réagir le s sel de sodium de l'acide 1-aminocyclohexylcarboxy lique rChemische Berichte, 19, 1722 (1906) sur le N,N-diméthylacétylacétamide, obtenant ainsi le produit nommé dans le titre; point de fusion: 242-245 C (décomp.); rendement, 94%. Exemple 5 Préparation de l'aci-de 6-(1-aminocyclochexylcarboamido)- pénicillanique Suivant le-mode opératoire décrit à l'exemple 1, on fait réagir 6-APA sur le produit de condensation obtenu à exemple de référence 5 et on hydrolyse le produit de la réaction, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, avec u-n rendement de 43%, qui présente une concentration inhibitrice minimale de 50 r/ml contre Escherichia coli. Exemple 6 Préparation de la D--aminobenzylpénic1lline On met 5 millimoles de sel de potassium de l'acide N-(1-N',N'- diméthylaminocarbonylpropén-2-yl)-D-&alpha; -aminophénylacétique, sous forme pulvérulente fine, en suspension dans 15 ml d'acétone sèche, et on refroidit la suspension à -200C. A la solution refroidie on ajoute 5 millimoles de chlorocarbonate d'éthyle et deux gouttes de Nméthylmorpholine, puis on agite le mélange, pendant une heure, à -200C. On ajoute 5 millimoles de 6-APA à 15 ml de chlorure de méthylène contenant 11 millimoles dé triéthylamine, et on agite le mélange à température ambiante, pendant une heure environ, puis on refroidit à -200C.Au mélange refroidi on ajoute la solution refroidie d' anhydride d'acide mixte, préparé comme indiqué ci-dessus, tout en agitant fortement. Après avoir agité pendant une heure à une température inférieure à OOC, on agite le mélange à une- température de 2 à 5 C pendant encore 3 heures, puis on le débarrasse de la majeure partie du solvant organique, par évaporation sous pression réduite. On obtient un résidu qu'on dissout dans 15 ml de chloroforme, on y ajoute 10 ml d'eau et on ajuste le pH à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 1N, tout en refroidissant à l'aide de glace et en agitant fortement. Après avoir agité pendant environ 30 minutes, on sépare la couche organique et on ajuste le pH de la couche aqueuse à 5,0, en ajoutant, peu à peu, du carbonate d'ammonium ou de la pyridine. On obtient ainsi une solution qu'on concentre à 10 ml et conserve pendant une nuit en glacière. On recueille les cristaux précipités, on les lave à l'aide d'un petit volume de méthanol froid à 50, puis à ltéther et on les sèche.Le rendement en composé nommé dans le titre est de 82%, la pureté étant de 93 jO (par titrage biologique et par analyse chimique à l'aide d'hydroxylamine). Exemple 7 Préparation de la D-&alpha; -aminobenzylpénicilline On opère comme à l'exemple 6, à cela près qu'on utilise le sel de potassium de I d-e l'acide-N-(t-N',N'-diéthylaminocarbonylpropén-2-yl)- D-&alpha; -aminophénylacétique, chtenant ainsi le composé nommé dans le titre; rendement: 78%; pureté: 91%. Exemple 8-Préparation de la D-&alpha; -aminobenzylpénicilline On opère comme à l'exemple 6, à cela près qu'on utilise le sel de potassium de l'acide N-(1-N'-morpholinocarbonylpropén-2-yl)-D-&alpha; - aminophénylacétique, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre; rendement: 75%; pureté: 90%. REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation d'acides 6-aminoacylamidopénicil laniques de formule: dans laquelle H2N-R-CO est un reste aminoacide, ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide 6-aminopénicillanique, ou un de ses dérivés , avec un aminoacide protégé sur l'azote, de formule:: dans laquelle #N-R-COOH est un reste d'aminoacide, R3 est un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, R4 est un atome d' hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble un cycle cyclopentyle ou cyclohexyle, R1 et R2 sont chacun un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de c-arbone ou bien, ensemble et avec un atome d'oxygène forment un cycle morpholine, au avec un dérivé d1aeiefonctionnel dudit aminoacide protégé sur l'azote, à une température comprise entre O et -300C, en présence d'un solvant inerte anhydre, afin d'obtenir un acide 6-aminoacylamidopénicillanique protégé sur l'azotes de formule:: dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précitées ,et on hydrolyse l'acide 6-aminoacylamidopénicillanique protégé sur 1' azote, ou un sel de celui-ci, à l'aide d'un acide, à un pH de 5,0 au moins, à une température égale ou inférieure à la température ambiante. 2. Un procédé suivantls revendication 1, caractérisé en ce qu' on prépare l'aminoacide protégé sur l'azote, de formule (III), en faisant réagir un aminoacide ou un sel d'aminoacide sur un amide de ss-cétoacide N,N-disubstitué, de formule (V): dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations définies à la revendication 1 , en présence d'un solvant. 3. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'amide de -cétoacide N,N-disubstitué de formule (V) est le N,Ndiméthylacétylacétamide, le N,N-diéthylacétylacétamide ou le N-morpholinoacétylacétamide. 4. Un procédé-suivant la revendication f, caractérisé en ce que le dérivé d'acke fonctionnel de l'aminoacide -protégé sur l'azote de formule (III) est utilisé sous la forme d'un anhydride d'acide sixte préparé en faisant réagir un aminoacide protégé sur l'azote, de formule (III), ou un de ses sels, sur un halogénure d'acide acétique diou trisubstitué, ou un chloroformiate d'alcoyle in présence d'un solvant inerte anhydre, en présence d'une N-méthyl amine tertiaire. 5. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'aminoacide est un &alpha; -aminoacide de formule (IV'): -dans laquelle R5 estun atome d'hydrogène, ou un radical méthyle ou méthylthiométhyle , , R6 est un radical méthylthioéthyle, phényle, nitrophényle, aminophényle, alcoxyphényle, alcoylphényle, halos phényle, thiényle, méthylthiényle, pyridyle, imidazole, thiazole, pyrazole, pyrazolone, isoxazole, isothiazole, pyrrole, furane, tétra hydropyrrole, tétrahydrothiényle, sydnone , cyclopentyle ou cyclohexyle, ou bien R5, et R6 forment ensemble une structure cyclique, telle que - tétrahydrothiényle, cyclopentyle ou cycolchexyle.