Brevet FR2035780A1 — publié le 19701224

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d' oxazolidinones-2, à leur procédé de préparation et à leurs applications, notamment en thérapeutique. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés de (pipéridine-4 spiro) 5-oxazolidinones-2de formule î flCT * 0 — CO / ^ CH - . « X 4 - CH- KH ï2 R dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou.aryle, 1 2 - 12 S est un radical alcoyle et R de l'hydrogène, ou bien R et R forment ensemble un pont méthylène ou éthylène, et leurs sels d' 10 addition avee des acides. - V Dans la définition ci-dessus, les radicaux alcoyle sont de préférence des radicaux inférieurs. Ces nouveaux dérivés présentent des propriétés pharmacologi- ques qui les rendent précieux en thérapeutique» •• ■ •] 2 15 Les dérivés dans lesquels R et R forment ensemble un pont éthylène se sont révélés particulièrement intéressants, mais c«ux à pont méthylène et ceux à chaîne latérale phénylalcoyle ramifié sont également actifs. L'invention vise également l'application de ces nouveaux dé-20 rivés en thérapeutique, notamment comme médicament analgésique et hypotenseur, sous forme de composition comprenant le- principe actif associé à un véhicule pharmaceutiquement administrable. Pour préparer les nouveaux dérivés suivant l'invention, on peut condenser une cétone de formule : • • ■■■ - - ;. R' l2 sur une pipéridine-4 spiro) oxazolidinone.de formule : / \y° - co ™ CH -ira ( III) » R 12 , R, R et R ayant les significations indiquées plus haut, puis on réduit le produit de condensation obtenu. 69 08662 2 2035780 Le procédé de préparation suivant l'invention est illustré par la suite d'équations réactionnelles suivantes : fy\ (II) co I R1 + HN. (III) 0 -GO l CH-HH 1 R - N V zx o -co CH -HH t l + H, CH - s r-v° T x>CH -HH ,CH f * (I* Généralement, on effectue la condensation dans un solvant anhydre, de préférence en présence d'un acide, tel que.l'acide acétique ou l'acipe p-toluène sulfonique, en chauffant à l'ébul- porer. On lition dans des conditlona telles que l'e&m libérée puisse s' preaMl^irtidulpe —>-m.,i. opérer boub&p ?-?', ou élimines 1 *«am peut- sous forme d'un mélange aiéotropique. 10 Avantageusement, on effectue la réduction de l'énamine »btenue comme produit de condensation catalytiquement, nota ne Ml en présence de charbon palladlé, ou par un borohydrure de métal *1-calin. Les ezemplea suivants illustrent l'invention. 15 Exemple U» 1 naphtalène-2 : 1-pipéridine-4 spiro) 5 éthyj-4 ,c 11,1 g (0,069 mole) de tétralone-2 et 6,6 & (0» BAD ORIGINAL 69 08662 3 2035780 et évaporation dti solvant - On obtient 6 g du dérivé cherché. Rendement. : 48 % — F. : 20Q2C (instantané ). Analyse : C1^26^2^2 Calculé Trouvé c 72,58 73,04 H 8,33 7,80 K 8,91 8,85 Exemple S8 2 R = c „ r.|_r2 = _CH2 - 2 5 (dihydro-2,3 indène-2: 1-pipéridine-4 spiro) 5 éthyl-4 oxazolidinone-2 10 Ce dérivé est préparé comme celui de l'exemple 1, par chauf fage d'indanone-2 et d'éthyl-4 (pipéridine-4 spiro) 5 oxazolidinone-2 dans le toluène, suivi d'hydrogénation catalytique. Le produit est recristallisé dans le méthanol» Rendement s 70 % - F. s 254*0 (instantané ). 15 Analyse ï C18H23^2®2 % Calculé Trouvé C 72,20 72,10 H 7,74 8,43 H 9,36 9,33 Exemple ^ 3 R = H r^2 = -(.0H2)2 _ 20 (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène-2: 1-pipéridine-4 spiro) 5 oxazolidinone-2 Ce dérivé est préparé comme celui de l'exemple 1, par chauffage de tétralone-2 et de (pipéridine-4 spiro) 5 oxazolidinone-2 dans le toluène, en présence d'une faible quantité d'acide p-to-25 luène-sulfonique, puis hydrogénation catalytique. Le produit est recristallisé dans l'isopropanol. F. : 211îC (instantané). Analyse : C17H22H2°2 30 Exemple 4 R = ^ (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène-2 s 1 -pipéridine-4 spiro) 5 phényl-4 oxazolidinone-2 Ce dérivé est préparé comme celui de l'exemple 1, par chauf-35 fage de tétralone-2 et de phényl-4 (pipéridine-4 spiro) 5 oxazolidinone-2 dans le toluène, en présence d'une faible quantité dr acide acétique , puis hydrogénation catalytique. Le % Calculé Trouvé C 71,29 71,43 H 7,74 7,89 ï 9,78 9,98 Rr -R2 = -(CH2)2 - 69 08662 4 2035780 ^duit est recristallisé daHS l'isopropanol. F. : 2122C (instanta- Calculé Trouvé C 76,21 76,02 H 7,23 7,54 H 7,73 7,70 1 = CH3 R2 = H Analyse : G23H26H2°2 % 5 Exemple US 5 R G H (benzyl-1' éthyl-1 pipéridine-4 spiro) 5 éthyl-4 oxazolidinone-2 Ce dérivé est préparé comme celui de l'exemple 1, par ehauf-10 fage de phénylacétone et d'éthyl-4 (pipéridine-4 spiro) 5 oxazolidinone-2 dans le toluène, en présence d'une faible quantité d' acide toluène-suifonique, puis hydrogénation catalytique. Le produit est recristallisé dans le méthanol dilué, puis dans l'acétate d'éthyle. F. j 174$C (instantané) 15 Analyse : C-jgH^BgOg % Calculé Trouvé G 71,48 71,80 H 8,67 8,97 H 9,26 9,36 On donnera ci-dessous des résultats d'essais pharmacologi-20 ques démontrant l'efficacité des dérivés suivant l'invention. On admi/^îSper os les dérivés préparés aux exemples 1 et 2 à des souris chez lesquelles on a provoqué des contractions douloureuses par injection intrapéritonéale d'aeide acétique (test effectué suivant le protocole opératoire décrit par E. Koster, 25 M, Anderson dans Fed. Proceed- 1959, 18, page 412). Ils réduisent le nombre des contractions douleureuses comme indiqué au tableau suivant. Quantité de dérivé . Quantité de dérivé de l'exemple 1 Protection de l'exemple 2 Protection 30 en mg/kg en % en mg/kg en % 10 50 - 60 25 44 20 68 50 88 30 77 à 90 Le dérivé de l'exemple 1 diminue la sensation de douleur 35 thermique chez des souris placées sur une plaque métallique chauffée à 55^0 ( test d'Bddy, Jacob et Blozowski, Arch. Int. Pharmaco. 1961, 133, page 296). Administré par voie intrapéritonéale à raison de 30 mg/kg, il fournit une protection de 51 %. Le dérivé de l'exemple 2, administré à la même dose, fournit une protection 69 08662 5 2035780 de 36 %. Outre leurs propriétés analgésiques démontrées ci-dessus, les dérivés suivant l'invention ont des propriétés adrénolytiques et hypotensives. C'est ainsi que le dérivé de l'exemple 1 suppri-5 me ou inverse l'action hypertensive et vasoconstrictive de l'adré naline chez le lapin, le chat et le chien a la dose de 250 ^ug par kg administrée par voie intraveineuse ou de 5 mg par kg par voie intraduodénale. Il résulte de ce qui précède, que les dérivés de l'invention 10 peuvent être utilisés en thérapeutique par toutes les voies d'administration habituelles. On administrera de 10 à 500 mg de principe actif par 24 heures, celui-ci étant éventuellement associé à un véhicule convenant à la voie d'administration choisie. On notera que les sels d'addition avec des acides des dérivés suivant 15 l'invention s'obtiennent très simplement, par dissolution des dérivés dans un acide, par exemple dans un équivalent d'acide chlo-rhydrique, et sont solubles. Ils permettent donc d'administrer aisément le médicament sous forme liquide. 69 08662 6. 2035780 REVENDICATIONS 1. Dérivés de (pipéridine-4 spiro) 5-oxazolidinones -2 de formule ex rrr mît (I) 0 - CO I CH -NH 1 R dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou aryle, 5 R^ est un radical alcoyle et Rg de l'hydrogène, ou bien R^ et Rg forment ensemble un pont méthylène ou éthylène, et leurs sels d'addition avec des.acides, R et Rg n'étant pas simultanément de l'hydrogène . 2. La (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène-2 : l-pipéridine-4 , 10 spiro) 5 éthyl-4 oxazolidinone . 3. La (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène-2 : l-pipéridine-4 spiro) 5 oxazolidinone-2 . 4. La (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène-2 : l-pipéridine-4 spiro) 5 phényl-4 oxazolidinone-2 . 15 5. La (dihydro-2,3 indène-2 : l-pipéridine-4 spiro) 5 éthyl- 4 oxazolidinone-2 . 6. La (phénylisopropyl-l pyridine-4 spiro) 5 étbyl-4 oxazolidinone-2 . 7. Procédé de préparation des dérivés, revendiqués à la 20 revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense une cétone de formule : (II) sur une (pipéridine-4 spiro) oxazolidinone de formule : /—\ / o - co HNX X 1 (m> N' X CH - NH i R R, Rj et Rg ayant les significations indiquées à la revendication 2 5 1, puis on réduit le produit de condensation obtenu . 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un solvant anhydre, de préfé 69 08662 7. 2035780 rence en présence d'un acide, tel que l'acide acétique ou l'acide p-toluène-sulfonique . 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation par chauffage à l'ébullition 5 dans des conditions telles que l'eau libérée puisse s'évaporer . 10. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction catalytiquement, notamment en présence de charbon palladié, ou par un borohydrure de métal alcàlin . 10 11. Les applications thérapeutiques des composés revendiqués aux revendications 1 à 6, notamment celles utilisant leurs propriétés analgésiques et hypotensives .