Brevet FR2042306A1 — publié le 19710212

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du dibenzo[a,d]cyclo-heptène répondant à la formule I 25 35 (I) OH ve?:2NHiî dans laquelle Z représente le groupe -CH=CH- ou -CH^-CH^- et R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amlno, ainsi que 10 les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou . organiques. Llinvention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. 15■ - _. Selon le procédé de 11 invention, a) pour préparer les composés de formule I on fait réagir des composés de formule II 2° C11) dans laquelle Z a la signification déjà donnée, avec des composés de formule III RNHg (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée, ou bj on prépare les composés dé formule la Z yv 30 ! (la) 011 'CH2NiI2 dans laquelle Z a la signification déjà donnée, par hydrogéna tion catalytique des composés de formule Ib (formule Ib voir page suivante) 70 11863 2 2042306 (ib) CH2NHNH2 dans laquélle Z a la signification déjà donnée, dans un solvant organique inerte, ou 10 c) on prépare les composés de formule la, spécifiée ci-dessus, par hydrolyse alcaline des composés de formule V 15 CT CH^ (V) dans laquelle Z a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I 20 ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Il convient de réaliser le procédé décrit sous a) à une température comprise entre 50° et l80°, de préférence comprise entre 80° et 130°. On peut effectuer la réaction dans un solvant 25 organique inerte, par exemple dans un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que l'éthanol ou le propanol; cependant, on peut également opérer dans un excès du composé de formule III, en particulier lorsque celui-ci est l'hydrazine. Si on le désire, on peut effectuer la réaction sous pression, par exemple afin de 30 maintenir le composé de formule III en phase liquide. Il convient d'effectuer l'hydrogénation catalytique . décrite sous b) à une température comprise entre 0° et 80°, de préférence comprise entre 15° et 40°. Comme catalyseurs, on peut envisager le palladium sur charbon, par exemple ûn catalyseur 35 contenant de 3 à 10$ de palladium sur 90 à 97# de charbon, ou de préférence le platine, avantagètisement préparé in situ à 70 11863 5 2042306 partir de dioxyde de platine. On opère dans les solvants habituels, de préférence dans l'acide acétique. Il convient de réaliser le procédé décrit sous c) à une température élëvée, par exemple comprise entre 30° et 120°, 5 de préférence comprise entre 50° et 100°. Pour effectuer l'hydrolyse alcaline, on utilise des agents habituels, de préférence un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence dans un solvant miscible à 10 l'eau, en particulier dans un alcool inférieur, tel que 1'éthanol. On peut isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus selon les méthodes habituelles; le cas échéant, on peut les transformer ensuite en leurs sels par réaction avec des 15 acides appropriés. De tels acides sont, par exemple, l'acide fumarique, l'acide chlorhydrique, l'acide maléique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide benzène-suifonique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide malonique, etc.. h partir des sels d'addition d'acides, on peut libérer les bases selon les métho-20 des habituelles. Le composé de formule II dans laquelle' Z représente le groupe -CH=CH- a déjà été décrit dans J» Med. Chem. 10, 627-635 (1967)* de même que son procédé de préparation. Le composé de formule lia . 25 (Ha) 50 - .. . . . est Jin composé nouveau. Il fait partie de la présente invention de même que son procédé.de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer le composé de formule lia, on fait réagir, dans un solvant organique inerte, le composé de formule VIII 35 • . . . (formule VIII voir page suivante) 70 11863 4 2042306 (VIII) avec du méthylure de diméthylsulfonium répondant à la formule IV 10 (CH^S* = CH~ (IV) Il convient d'effectuer cette réaction à une température comprise entre 0 et 40°, dans un solvant, tel que le diméthylsulfoxyde ou un éther, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Etant donné que le composé de formule IV est assez insta-15 ble, il est recommandé de le préparer in situ. On le prépare par exemple de la manière suivante: Sous une atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, on fait réagir l'iodure de triméthylsulfonium, de préférence dans du diméthylsulfoxyde, avec 'une solution de méthylsulfinylcarbanion dans du tétrahydrofuranne, 20 à une température comprise entre 0 et 10°, de préférence comprise entre 0 et 5W- On prépare la solution de méthylsulfinylcarbanion en faisant réagir de l'hydrure de sodium avec du diméthylsulfoxyde à une température élevée, et en dissolvant ensuite le produit de la 25 réaction ainsi obtenu dans du tétrahydrofuranne. Le composé de formule VIII, utilisé comme produit de départ, est un composé . connu. On peut isoler et purifier le composé de formule lia ainsi obtenu selon les méthodes habituelles. 30 Pour préparer les composés de formule V, utilisés comme produits de départ dans le procédé c), on fait réagir l'hydrazine avec un composé de formule VI (VI) 35 CH2-C00R' 70 11863 5 2042306 dans laquelle Z a la signification déjà donnée et R' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et on soumet à une transposition et à une cyclisation le composé ainsi obtenu qui répond à la formule VII 5 10 dans laquelle Z a la signification déjà donnée. Il convient d'effectuer la préparation du composé de formule VII, à partir du composé de formule VI et de l'hydrazine, à une température comprise entre 40 et 150°, de préférence com-15 prise entre 70 -et 120°. Il est recommandé d'utiliser un excès d'hydrazine comme milieu réactionnel; cependant, si on le désire, on peut également opérer dans un solvant inerte. On pëut isoler et purifier les composés de formule VII ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. 20 A partir des composés de formule VII ainsi obtenus, on prépare les composés de formule V par transposition de Curtius suivie d'une cyclisation. On effectue cette réaction de préférence dans un milieu acide aqueux en utilisant un nitrite métallique, de préférence un nitrite de métal alcalin, tel que le nitrite de 25 sodium ou de potassium. Pour obtenir des conditions acides, on utilise de préférence un acide carboxylique inférieur, tel que l'acide acétique, qui sert en même temps de solvant auxiliaire. On peut isoler et purifier ies composés de formule V ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. 30 Les composés de formule VI sont des composés connus que l'on peut préparer à partir de la dibenzo[a,d}cycloheptène-5-one correspondante. Les composés de formule VI, dans laquelle Z représente le groupe -CH=CH-, peuvent être préparés par exemple, à partir de la dibenzo[a,d]eycloheptène-5-one par 35 réaction de Reformatsky comme cela est décrit ci-après à l'exemple 5. Pour préparer les composés de formule VI, dans laquelle 70 11863 6 2042306 Z représente le groupe -CH^-CH^- et R' représente un groupe alkyle à chaîne ramifiée contenant de 3 à 4 atomes de carbone, on fait réagir la 10,ll-dihydro-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-one avec l'acétate d'alkyle ramifié correspondant, en 5 présence d'une base forte, telle que le bromure de diétnylamino-magnésium. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement limiter sa portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. 10 EXEMPLE 1: 5-hydrazino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol a ) spiro£dibenzoJ[a, d] cyclo-heptène-5:2^-oxirane] Sous atmosphère d'azote, on chauffe un mélange de 4,6 g d'hydrure de sodium à 57$ et de 100 ml de diméthylsulfoxyde pen-15 dant 50 minutes à 75°. On traite ensuite le mélange ainsi obtenu par 40 ml de.tétrahydrofuranne et on le refroidit à 0°. En l'espace de trois minutes, on ajoute ensuite 10,2 g d'iodure de triméthylsulfonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange ainsi obtenu pendant une minute, puis on ajoute, en 20 l'espace de 10 minutes, une solution de 16,4 g de dibenzofa,d} cyclo-.heptène-5-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel pendant la nuit à une température de 5° et on l'agite ensuite pendant 3 heures à la température ambiante (20°). On le verse ensuite sur trois fois son volume d'eau gla-25 cée, on l'extrait à deux reprises avec chaque fois 600 ml de pentane, on réunit les phases organiques, on les lave à 4 reprises à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous pression réduite, ce qui fait cristalliser le spiro [dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:2'-oxirane]; il fond à 90-91°. 30 b) 5-hydrazino-méthyl-5H-dibenzo[ a,d]_cyclo-heptène-5-ol On chauffe à 11ébullition au reflux pendant trois heures un mélange de 10,5 g de spiro[dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:2'-oxiraneJ et de 100 ml d'hydrazine anhydre. On évapore ensuite le mélange ainsi obtenu sous pression réduite jusqu'à un volume 35 d'environ 50 ml, on.le refroidit, on sépare par filtration les cristaux ainsi obtenus et on les lave abondamment à l'eau. On 70 11863 7 2042306 reprend le produit solide brut par du chlorure de méthylène, on extrait d'abord avec de l'eau et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ce 5 qui donne le 5-hydrazino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol fondant à 128-131°. EXEMPLE 2: 5-hydrazino-méthyl-lb,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclo-hëptène-5-ol 10 a) 10,ll-dihydro-spiro[dibenzofa,d]^yclo-heptène-5:2,-oxirane] Sous atmosphère d'azote, on chauffe un mélange de 2,5 g d'hydrure de sodium à 57$ et de 45 ml de diméthylsulfoxyde pendant 50 minutes à 75°• On traite ensuite le mélange ainsi obtenu par 40 ml de tétrahydrofuranne et on le refroidit à 0°. 15 En l'espace de 3 minutes, on ajoute ensuite 10,2 g d'iodure de triméthylsulfonium dans 40 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange ainsi obtenu pendant une minute, puis on ajoute, en l'espace de 10 minutes, une solution de 10,4 g de 10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-one dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. 20 On maintient le mélange réactionnel pendant la nuit à une température de 5° et on l'agite ensuite pendant 3 heures à la température ambiante (20°). On le verse ensuite sur 500 ml d'eau glacée, on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 300 ml d'éther diéthylique, on réunit les phases organiques, on les 25 lave à 5 reprises à l'eau et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium. On obtient ainsi une huile brute que l'on extrait avec du pentane. Après cristallisation dans le pentane, on obtient le 10,ll-dihydro-spiro[dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:2'-oxiranej fondant à 79-80°. 30 b) 5-hydrazino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzof a,d]cyclo-heptène-5-0I On chauffe à l'ébullition au reflux pendant trois heures un mélange de 10 g de 10,ll-dihydro-spiro[dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:2'-oxirane] et de 100 ml d'hydrazine anhydre. On évapo-35 re le mélange ainsi obtenu à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans du méthanol et on évapore 70 11863 8 2042306 à nouveau à siccité sous pression réduite la solution ainsi obtenue. On cristallise le résidu d'évaporation dans de l'éther diéthylique, ce qui donne le 5-hydrazino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol fondant à 95-105° (avec décom-5 position). A la température ambiante, ce composé se décompose en dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-onej il est par conséquent nécessaire de le garder à basse température si l'on désire le maintenir à l'état de base libre pendant un certain temps sous une forme relativement pure. 10 EXEMPLE 3: 5-amino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol On hydrogène pendant 9 heures, à la température ambiante et environ à la pression atmosphérique, un mélange de 6 g de 5-hydrazino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol, de 160 mg de 15 dioxyde de platine, de 60 ml d'acétate d'éthyle et de 60 ml d'acide acétique glacial, une quantité à peu près stoechiométrique d'hydrogène étant absorbée. On filtre le mélange ainsi obtenu, on l'évaporé sous pression réduite et on traite le résidu d'évaporation d'abord par une solution à 10$ de bicarbonate de sodium et 20 ensuite par du chlorure de méthylène. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les extrait avec de l'eau et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on les évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu d'éva-25 poration dans de l'éther diéthylique, ce qui donne le 5-amino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol fondant à 117-120°. EXEMPLE 4: 5-amino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol 30 On hydrogène, à la température ambiante et environ à la pression atmosphérique, un mélange de 8 g de 5-hydrazino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol fraîchement préparé, de 40 mg de dioxyde de platine, de 120 ml d'acétate d'éthyle et de 40 ml .d'acide acétique glacial jusqu'à ce qu'une quantité 35 à peu près stoechiométrique d'hydrogène ait été absorbée. .On filtre le mélange ainsi obtenu, on l'évaporé sous pression réduite, 70 11863 9 2042306 on reprend le résidu d'évaporation par 400 ml de chloroforme, puis on le neutralise en l'agitant avec une solution à 10$ de bicarbonate -de sodium. On sépare la phase organique, on l'extrait à deux reprises avec de 1'eau et ensuite avec une solution satu-5 rée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 50 ml, ce qui provoque la cristallisation que l'on achève par addition de 50 ml d'éther diéthylique. On obtient ainsi le 5-amino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol fondant.à 147-149°. 10 EXEMPLE 5: 5-amino~méthyl-5H-dibenzo[a,d]eyçlo-heptène-5-ol a) [5-hydroxy-dibenzo£a,d|cyclo-heptényl-5]-acétate d'éthyle A une suspension de 8,35 g de zinc activé dans 120 ml de benzène anhydre, on ajoute à la température ambiante une 15 solution de 10,.3 g de dibenzo[a,d)cyclô-heptène-5-one'et de 8,35 g de bromoacétate d'éthyle dans 50 ml de benzène anhydre. Après avoir ajouté un quart environ de cette solution, on chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux jusqu'à ce que la réaction se ralentisse, puis on ajoute le reste de la solution, 20 tout en maintenant le mélange réactionnel à la température du reflux. L'addition terminée, on chauffe le-mélange ainsi obtenu à l'ébullition au reflux pendant encore 4 heures. On ajoute ensuite le mélange réactionnel à de l'acide acétique dilué et on l'extrait à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases 25 organiques, on lave la solution globale à l'eau, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite. On cristallise le résidu d1évaporation dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane, ce qui donne le [5-hydroxy-dibenzo[a,d]cyclo-heptényl-5]-acétate d'éthyle fondant à 93-99°• 30 b) hydrazide de l'acide [5-hydroxy-dibenzo[a,d]cyclo-heptényl-5]~ açétigue On chauffe un mélange de 4 g de [5-hydrôxy-dibenzo[a,dJ cyclo-heptényl-5-}-acétate d'éthyle et de 8 ml d'hydrazine anhydre pendant 2 heures à une température comprise entre 80 et 85°, tout 35 en agitant, puis on l'abandonne pendant 19 heures à la température ambiante. On évapore le mélange ainsi obtenu à siccité à 100° sous 70 11863 10 2042306 vide poussé, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'éthanol bouillant, on traite la solution ainsi obtenue par du charbon de bois, on filtre et on fait cristalliser. On obtient ainsi l'hydrazide de l'acide [5-hydroxy~dibenzo[a,dJcyclo-5 heptényl-5]-acétique fondant à 192-194°. c ) sgiro[5H-dibenzo£a,d]_cyclo-heptène-5_j_5^-oxazolidine-2^-one] Dans un entonnoir à séparation, on introduit 3,1 g d'hydrazide de l'acide [5-hydroxy-dibenzo[a,d]cyclo-heptényl-5]-acétique, 20 ml d'eau, 5 S de glace, 2 ml d'acide acétique et une 10 solution de 1,6 g de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau. On agite ensuite le mélange ainsi obtenu pendant 10 minutes, on ajoute encore 2 ml d'acide acétique et on continue à agiter pendant encore 15 minutes. On extrait le mélange ainsi obtenu avec du benzène, on lave la phase benzénique à l'eau, puis avec une solu~ 15 tion de bicarbonate de sodium et enfin avec une solution de chlorure de sodium. On évapore ensuite la solution benzénique ainsi obtenue à siccité au bain de vapeur. On cristallise le résidu d1 évaporation dans de l'éthanol à 95$.» ce qui donne la spiro [5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:51-oxazolidine-2' -one], fondant à 20 305° (avec décomposition à partir de 2J0°). d) 5;;ainino-méthyl-5H-dibenzoJ^,d2cyclo-heptène-5-ol On chauffe à l'ébullition au reflux pendant environ 15 heures un mélange de 1,0 g de.spiro[5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5:5'-oxazolidine-2'-one], de 2 g d'hydroxyde de potas-25 sium et de 30 ml d'éthanol à 95$- On évapore le mélange ainsi obtenu à siccité sous pression réduite et on traite le résidu d'évaporation par de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à neutralité. On extrait le mélange ainsi obtenu avec de l'éther diéthylique, on lave la phase éthérée à deux reprises avec de l'eau et une 30 fois avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans de l'éther diéthylique, on obtient le 5-amino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol fondant à 117-120°. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à 35 présent dans la littérature. Ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par leur action 70 11863 2042306 dépressive sur le système nerveux central. Cette action est mise en évidence chez la souris par l'effet inhibiteur que les nouveaux composés exercent sur les convulsions provoquées par des substances chimiques, comme par exemple la strychnine ou le 5 pentétrazole [selon la méthode décrite par M.J.Orloff et coll. dans Proc.Sociexp.Biol.Med. 70, 254 (1949)], ou provoquées par électrochoc [selon la méthode décrite par J.E.P. Toman et coll. dans J.Neurophysiol. TA B L EAU I Effet anticonvulsivant Dose administrée .en mg/kg (voie intrapéritonéale) 15 Substance Inhibition des • convulsions provoquées par les substances chimiques Inhibition des convulsions provoquées par électrochoc 20 to 5-hydrazino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol 85 60 ' 5-amino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol 5-40 10 25 5-amino-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclo-heptène-5-ol 25 50 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique 30 comme anticonvulsivants Les composés de formule I possèdent également d'autres propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que, par exemple, le 5-hydrazino-méthyl-5H-dibenzo[a,dJçyclo-heptène-5-ol et le 5-amino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-oi 35 exercent un effet mixte sur le système nerveux central. Cet effet est mis en évidence,chez l'animal de •laboratoire (souris), par 70 11863 12 2042306 les modifications que présente le comportement spontané de l'animal après administration de la substance par voie intrapéri-tonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par S. Irwin (Gordon Research Conférence, Médicinal Chemistry, 1959) et K.K. 5 Chen (Symposium on Sedative and hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Les doses administrées sont respectivement de 100 mg/kg pour le 5-hydrazino-méthyl-5H-10 dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ol et de 50 mg/kg pour le 5-amino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol. Le 5-amino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol est indiqué également comme tranquillisant ou rela-xateur musculaire. L'effet tranquillisant et/ou relaxateur muscu-15 laire est mis en évidence chez la souris, après administration de la substance par voie intrapéritonéale, selon line modification de la méthode décrite par N.W.Dunham et coll. dans J.Am.Pharm. Assoc. 46, 208 (1957) et aussi par l'action antagoniste vis-à-vis de l'amphétamine. 20 t Le 5-amino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptène-5-ol est également indiqué comme agent diurétique. L'effet diurétique est mis en évidence chez le rat éveillé, après administration de la substance par voie orale. On opère selon la méthode décrite par R. Aston dans Tox. and Appl.Pharm. 1^ 277 (1959)-25 Administré à la dose de 50 mg/kg le composé exerce un effet diurétique. Le 5-amino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol peut être utilisé en outre comme analgésique. On a déterminé l'action analgésique selon la méthode décrite par 30 Seigmung et coll. [Proc.Soc.exp.Biol.Med. 95» 729 (1957)}* modifiée par Okun et coll. [J.Pharmacol.exp.Therapeut. 139» 107 . (1963)]. On administre à des souris, par voie orale, la substance à essayer suspendue dans une solution aqueuse à 1,5$ du sel sodi-que de la carboxyméthylcellulose. Le composé exerce un effet 35 analgésique; la dose administrée est de 75 mg/kg. Le 5-amino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol 70 11863 13 20423Û6 exerce également un effet tranquillisant et/ou sédatif comme il ressort de l'essai sur l'action antagoniste vis-à-vis de l'amphétamine et de l'essai sur la réinduction de la narcose barbiturique. 5 Dans l'essai sur l'inhibition de l'agitation amphéta- minique on étudie, au moyen d'actographes à rayon lumineux, l'effet qu'exerce la substance à essayer sur l'activité motrice de la souris augmentée artificiellement par une injection de sulfate J d'amphétamine (2,5 mg/kg, par voie intrapéritonéale). Le composé 10 à essayer est administré par voie intrapéritonéale à l'aide d'un véhicule approprié. On place les souris par groupes de 5 dans des actographes et on mesure l'activité motrice de chaque groupe à des intervalles de 20 minutes, durant une période de 2 heures. On compare les résultats obtenus à ceux des groupes d'animaux non 15 traités. Le 5-£mino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol exerce un effet inhibiteur sur l'agitation amphétaminique; la dose administrée est de 10 - 50 mg/kg. L'action sédative est mise en évidence dans l'essai sur la réinduction de la narcose barbiturique. La méthode em-20 ployée est décrite dans son principe par C.A. Winter [j.Pharma-col.exp.Ther. 7 (1948)]..On administre d'abord chez la souris de 1'hexobarbital par voie intraveineuse à une dose narcotique, c'est-à-dire propre à provoquer le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses reflexes de redressement ("righting 25 reflex"), on lui administre le composé à essayer, par voie intrapéritonéale, et l'on observe si la narcose se manifeste à nouveau par la reprise du décubitus latéral. Le 5-amino-méthyl-5H-dibenzo [a,d]cyclo-heptène-5-ol produit une réinduction de l'effet narcotique de 1'hexobarbital; la dose administrée est de 50 mg/kg. 30 Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50$ (DL50) s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [respectivement dans Amer. 35 J.Hyg. 27, 493 (1938) et dans J.Amer.Pharm.Assoc. J>0, 177 (1941). Les résultats de la DL^Q sont rassemblés dans le tableau II. 70 11863 14 2042306 TABLEAU II- Substance DL en mg/kg (voie intrapéritonéale) 5-hydrazino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol 550 5-amino-méthyl"5H-dibenzo [a,d]cyclo-heptène-5-ol 75 5-amino-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclo-heptène-5-ol 325 Pour les indications thérapeutiques mentionnées ci-dessus, les composés de formule I seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ J>Q. et 800 mg, à prendre de préférence en plusieurs fractions 2 à 4 fois par jour ou sous forme d'une préparation retard. Pour leur emploi en thérapeutique, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être mis sous des formes médicamenteuses appropriées, destinées à l'administration par la voie orale ou pa-rentérale. Pour l'administration par la voie orale, ils peuvent être mis, par exemple, sous forme de comprimés, de poudres, de granulés, de capsules, de sirops et d'élixirs, et pour l'administration par la voie parentérale, par exemple, sous forme de solutions, de suspensions, de dispersions et d'émulsions. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, 70 11863 15 2042306 l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de 5 la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que 10 la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active, soit seule, soit en mélange avec des diluants solides inertes, comme par exemple le carbonate de 15 calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être 20 mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés 25 ayant la composition suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être 30 par exemple le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 5-amino-méthyl-5H-dibenzo [a,d]cyclo-heptènê-5-ol 50 g Gommé adragante 2 g 35 Lactose * 3^,5 g Amidon de maïs . 5 g 70 11863 16 2042306 Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) en qUan-bités requises Eau distillée ) pour la granulation 5 Le poids des comprimés dépend de la quantité de substance active à administrer. 70 11863 17' 2042306 kevémdicatiohs 1.- Nouveaux dérivés du dibenzo[a,d]cyclo-heptène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I - (I) 10 dans laquelle Z représente le groupe -CH=CH- ou -CHg-CHg- et R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Le 5-amino-méthyï-5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptène-5-ol et les sels que ce composé forme avec des acides 15 minéraux ou organiques. j5.- Un procédé de préparation des dérivés du dibenzo[a,d] cyclo-heptène spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule I, spécifiée à la 20 revendication 1, on fait réagir des composés de formule II (II) 25 2 dans laquelle Z a la signification donnée à la revendication 1, avec des composés de formule III rnh2 (III) jiO dans laquelle r a la signification donnée à la revendica tion 1, ou h) pour préparer-les composés de formule la (la) 35 ch2NH c.v-'iA't2 70 11862 18 2042306 15 35 dans laquelle Z à la signification donnée à la revendication 1, on soumet des composés de formule Ib Z % (Ib) ou Cïï2NHNH2 dans laquelle Z a la signification donnée à la revendication 1, à une hydrogénation catalytique dans un solvant organique inerte, ou 10 c) pour préparer les composés de formule la, spécifiés ci- dessus, on soumet des composés de formule V 7' ./X (V) dans laquelle Z a la signification donnée à la revendication 1, à une hydrolyse alcaline, et, le cas échéant, on transforme les dérivés du dibenzo[a,d] 20 cyclo-heptène ainsi obtenus et répondant à la formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveau dérivé du dibenzo[a,d]cyclo-heptène caractérisé en ce qu'il répond à la formule lia 25 " (Ha) en l'espèce le 10,ll-dihydro-spiro[dibenzo[a,d]cyclo-heptène-30 5:2'-oxirane]. 5.- Un procédé de préparation du 10,ll-dihydro-spiro[dibenzo [a,d]cyclo-heptène-5:2'-oxirane] spécifié à la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule VIII (formule VIII voir page suivante) 70 11863 19 2042306 (VIII) 10 15 20 25 30 avec le méthylure de diméthylsulfonium répondant à la formule IV .. • (CH3)2S+ =CH" (IV) dans un solvant organique inerte. 6.- Nouveaux dérivés du dibenzofa,d]cyclo-heptène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule V (V) 35 dans laquelle Z représente le groupe -CH=CH- ou . 7.- Un procédé de préparation des dérivés du dibenzo[a,d] cyclo-heptène spécifiés à la revendication 6, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule VII Z. (VII) "2 —2 dans laquelle Z à la signification donnée à la revendication 6, à une transposition et à une cyclisation. 8.- Un.médicament utilisable en thérapeutique en particulier comme anticonvulsivant■et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du dibenzo[a,d] cyclo-heptène répondant à la foi'mule I 11863 20 2042306 oh chgnhr (D dans laquelle Z représente le groupe -CH=CH- ou le groupe -CHg-CH^ et R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un médicament utilisable en thérapeutique en particulier comme anticonvulsivant et pour son action sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-hydrazino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Un médicament utilisable en thérapeutique en particulier comme anticonvulsivant et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-hydrazino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol•ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Un médicament utilisable en thérapeutique en particulier comme anticonvulsivant, comme tranquillisant et comme sédatif, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-amino-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Un médicament utilisable en thérapeutique en particulier comme anticonvulsivant, comme analgésique et comme diurétique, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-amino-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-ol ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 13.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle 70 11863 21 2042306 contient,outre le médicament spécifié à l'une quelconque des revendications 7 à 11, les supports et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.