Brevet FR2039306A1 — publié le 19710115

la présente invention concerne un nouveau procédé réalisable industriellement pour préparer le S-énantiomère biologique-ment actif d'un 3-X-4-(3-amino substitué-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole0 Pratiquement toute l'activité biologique de ces 5 produits se trouve dans le S-énantiomorphe qui a été obtenu par d'autres chercheurs en dédoublant le produit racémique ou en dédoublant les intermédiaires utilisés dans leur synthèse» Ces méthodes de la technique antérieure présentent plusieurs ineonvé-« nients, en particulier il est nécessaire d'utiliser du cyanogène 10 pour effectuer la synthèse du 3-chloro~4-hydro:xy-1 ,2,5-thiadiazole, qui est un intermédiaire important, et de dédoubler son dérivé 3-2-4-(3-amino substitué-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole,, On sait que les procédés de dédoublement ne sont pas économiques, car ils donnent de faibles rendements en matière active parce que la 15 moitié du produit racémique obtenu n'a aucune valeur, et qu'au moins une partie de l'isomère désiré ne peut être récupéré par des méthodes réalisables à grande échelle. L'invention vise donc principalement la préparation de 3-i-4-(3-amino substitué-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole 20 optiquement actifs en utilisant pour leur synthèse des dérivés d'hydrates de carbone optiquement actifs, ce qui supprime toutes les difficultés rencontrées par les autres chercheurs pour dédoubler le produit final ou relatives au besoin de dédoubler les composés racémiques à n'importe quel stade de la synthèse des 25 produits actifs finals, ou d'utiliser du cyanogène dans les synthèses de la matière première thiadiazolique. L'invention a également pour obiet un procédé nouveau de préparation du 3-X-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et du 3-X-4-hydrozy-1|2,5-thiadiazole, ainsi qu'un nouveau procédé pour préparer les 30 R -alcamines optiquement actives. Le procédé principal de l'invention consiste à faire réagir un 1,2,5-thiadiazole, structure I, avec une alcamine optiquement active présentant la configuration gauche (S), structure II, en vue de former le produit III dans la configuration gauche „ 35 Le composé de structure I ou le composé de structure II contient un groupe hydroxyle réactif ou un de ses sels de métal alcalin; la réaction peut donc être illustrée par le schéma suivant ; 69 16 7 6 8 2 2039306 H x : E x 0-CHoCHCHoHHY ii |f | it 11 N U + B- -alcamine jj. ^ 5 I S-II S-III dans lequel^R ou R^ est le groupe hydroxyle réactif ou un de ses sels de métal alcalin, le métal alcalin étant de préférence le sodium ou le potassium. Quand R est HO ou (métal alcalin-0-), R •j 10 est alors du chlore; quand R est OH ou un de ses sels, R est alors le dérivé sulfonate ou époxyde de 1*alcamine. X dans les structures ci-dessus est du chlore, -un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, le radical phényle, benzyle, morpholino, 15 pipéridyle, hydroxypipéridyle, ou un groupe N-alcoyl-inf-pipéra-zinyle; et Y est tua radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone qui est éventuellement hydroxy-substitué » Quand dans le schéma de réaction ci-dessus, R dans le - 1 20 thiadiazole 1 est du chlore, la R -alcamine est alors avantageusement (A) un S-1-(Y-amino)-2,3-dihydroxypropane ou un de ses dérivés tel que, (B) une (S)-oxazolidine de structure : 25 H0CH2-CH CHg 0 N-Y . f Z dans laquelle Y est tel que précisé ci-dessus et Z est le reste de n'importe quel aldéhyde connu; qui peut être utilisé dans la 30 synthèse de l'oxazolidine, ou (G) le S-2,2'-méthylène-bis-3-(Y-amino)-1,2-propanediol. On peut modifier le procédé ci-dessus, en faisant réagir la S-oxazolidine avec un cyanimide de structure : 35 x«_c-cisr 11 ÏÏH en vue de former, in situ, le produit 69 16768 3 2039306 H H I ! 2'— 0— G—0 —CH. II II EH Î3H 5 qui, lorsqu'on le traite avec le mono- ou le dichlorure de soufre, donne l'intermédiaire thiadiazolique : X'-CR CH — 0 —"GEL— CH GH0 10 « H d \ \ d îï 13 0 N-Y I Z En ajoutant une base à une solution de ce produit, on 15 obtient le produit S-III dans lequel X' est le radical morpholino, pipéridyle, hydroxypipéridyle ou U-alcoyl-inf.pipérazinyle « On met avantageusement en oeuvre le procédé ci-dessus en présence d'un solvant organique, le dimé thylformam1de et l'acétate d'éthyle convenant tout particulièrement; et soit en refroidissant, soit en 20 chauffant, de préférence à une température comprise entre 0 et 100°C environ» On prépare le cyanimide au moyen de méthodes connues en faisant réagir le cyanogène avec la morpholine, la pipéridine, 1'hydroxypipéridine ou une U-alcoyl-inf.pipérazine. Quand R dans le réactif thiadiazolique I est un groupe 1 25 hydroxy, le groupe hydroxyle de la R -alcamine s'active alors en fornant un groupe facilement déplaçable, tel qu'un sulfonate du dihydroxypropane ou des oxazolidines mentionnés ci-dessus, ou encore en formant une structure époxyde. Quand R dans le composé I est du chlore, et que R^ dans • 30 le composé II est le groupe hydroxyle réactif, on prépare le produit optiquement actif, B-IIIj en faisant réagir le thiadiazole I et la S-alcamine, S-II, en présence d'une base forte. On effectue de préférence la réaction à la température ambiante, bien que le mélange réactionnel'puisse être daauffé si on le désire jusqu'à 35 la température de reflux, ou peut être refroidi jusqu'à 0°G. Il est avantageux d'utiliser un solvant des réactifss et on peut utiliser à cet effet n'importe quel solvant ordinaires des solvants qui conviennent étant des solvants neutres polaires tels que le — CH CH2 0 1-Y ! Z 69 16768 4 2039306 diméthylforma.mlde (DUE1), le diméthylsulfoxyde (BMSO), le tétrahydro-furane (THF) , l'hexamé thylphosphoramide (HMD), les alcanols inférieurs, et autres solvants analogues. On a déterminé que le butanol tertiaire qui est. facilement disponible et relativement bon marché 5 convient tout particulièrement comme solvant de ces intermédiaires. Les bases fortes recommandées pour être utilisées dans la réaction sont les alcoxydes de métaux alcalins ou les hydroxydes de métaux alcalins, et de préférence les alcoxydes ou les hydroxydes de sodium ou de potassium, ou l'hydrure de sodium. Quand la base 10 libre S-III est obtenue sous forme d'une huile, on peut préparer la matière cristalline en formant le sel au moyen de méthodes connues, ^es sels appropriés sont ceux obtenus avec des acides minéraux ou des acides organiques, tels que par exemple le sel chlorhydrate, le sel sulfate, le sel maléate acide ou autre sel 15 d'acide minéral ou organique désiré. Quand R dans le composé I est le groupe hydroxyle réac- * tif, ou son sel de métal alcalin, et que R est un groupe hydroxyle activé, on assemble avantageusement les réactifs en les combinant en présence d'un solvant en vue de former le produit voulu, S-III. 20 On peut si on le désire, chauffer le mélange réactionnel jusqu'à la température de reflux; et utiliser n'importe quel solvant organique habituel, les solvants convenant tout particulièrement étant les solvants neutres polaires, tels que MF, IMSO, THF, BMP, les alcanols inférieurs en et autres solvants analogues. 25 La matière première thiadiazolique I, dans laquelle R est (a) du chlore (et le substituant en position 3 est le groupe morpholino, pipéridyle ou pipérazinyle) ou (b) un groupe hydroxyle (et le substituant en position 3 est X, qui est tel que précisé ci-dessus) , peut être préparée au moyen d'un nouveau procédé qui est 30 une autre caractéristique de l'invention» En utilisant ce procédé, et quand R dans le thiadiazole I est du chlore, on fait réagir le 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole avec la morpholine ou la pipéridine ou la pipérazine choisie, de préférence par un chauffage à une température comprise entre environ 80 et 150°G, et, mieux, à 100°G 35 environ, en vue de produire la 3-morph.olino- (pipéridyl- ou pipé-razinyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole. Bien qu'on utilise la morpholine, la pipéridine ou la pipérazine, en excès pour leurs propriétés solvantes, on peut utiliser à cet effet d'autres.solvants organi 69 16768 5 2039306 ques appropriés. On peut également utiliser le procédé ci-dessus pour remplacer le substituant 3-chloro par le groupe ( (3, j3' -dihydroxy) -diéthylamino qui peut être cyclisé ensuite en donnant le substi-5 tuant morpholino désiré par réaction avec moins d'un équivalent d,un halogénure de sulfonyle, puis par traitement avec une hase, soit à la température ambiante, soit par chauffage environ jusqu'à la température d'un bain-marie bouillant. On peut utiliser dans ce but n'importe quel halogénure de sulfonyle connu, et de préférence 10 ceux du type décrit précédemment pour préparer les sulfonyloxy- alcamines. Les bases recommandées sont pratiquement toute substance basique, bien que des bases azotées organiques telles que la pyridine, la lutidine et autres bases organiques analogues se sont révélées particulièrement appropriées» On peut former le groupe 15 3-morpholino d'une façon similaire dans le produit final S-III, quand X est du chlore. Pour préparer la matière de départ thiadiazolique I dans laquelle K. est un groupe hydroxyle, on combine le 3-X-4-chloro-1,2,5-thiadiazole avec une solution aqueuse d'hydrosyde de sodium 20 ou de l'hydroxyde de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcanol inférieur en ou une solution aqueuse d'alcanol conte nant jusqu'à 50 i° de H^O ou de DMS0o Uh chauffage entre environ 50 et 100°G ou jusqu'à la température de reflux facilite la réaction» Par refroidissement et acidification de la solution avec une 25 solution concentrée d'acide minéral, le 3-X-4-hydro2y-1 ,2,5- thiadiazole précipite et peut être récupéré par des méthodes classiques 0 Ces nouveaux procédés de préparation du 3-morpholino-(pipéridinyl ou pipérazinyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et au 30 3-X-4-hyâroxy-1,2,5-thiadiazole produisent le composé désiré avec un rendement très élevée On peut préparer les R*-alcamines ayant la configuration gauche S-II, au moyen d'un nouveau procédé qui constitue une autre caractéristique de l'invention. La demanderesse a déterminé que le 35 S-1,2-dihydroxy-3-amino(ou substitué-amino) propane peut être obtenu en un seul stade et avec un très bon rendement par une alcoylation réductive de 1'aminé choisie avec le glycéraldéhydeo Le succès de ce procédé ne pouvait pas être prévu d'après les 69 16768 6 2039306 enseignements de la technique antérieure qui précise que le glycéraldéhyde se cyclise en présence d'une base<> On a constaté, toutefois, qu'on peut réaliser l'alcoylation réductive en hydrogénant un mélange de l'amine choisie, du glycéraldéhyde et d'un, catalyseur 5 d'hydrogénation,» On réalise avantageusement l'hydrogénation sous une pression de 1 à 10 atmosphères environ» On peut utiliser n'importe quel solvant, et plus particulièrement le tétrahydrofurane, le méthanol, un mélange de "benzène et de méthanol, et autres solvants analogues. Les catalyseurs appropriés sont le platine, le 10 nickel Raney et le palladium. Bien que suivant la présente invention, on utilise une aminé de structure YNHg et le D-glycéraldéhy-de, il est préférable de pouvoir alcoyler par réduction une aminé telle que l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire, ou un hétérocycle azoté de structure (^MH, avec le glycéraldéhyde par le 15 nouveau procédé de l'invention. On prépare le S-1,2-dihydroxy-3-amino-(ou amino substitué) -propane ayant un. groupe hydroxyle activé par réaction avec n'importe quel halogénure de sulfonyle connu et plus particulièrement disponible dans le commerce. Gomme 1'halogénure de sulfonyle 20 active le groupe hydroxyle et que la fraction sulfonyle est éliminée ultérieurement, on peut utiliser n'importe quel halogénure de sulfonyle particulier pour former le dérivé sulfonyloxy du S-1,2-dihydroxy-3-amino-(ou amino substitué)-propane. En pratique, on utilise, à cet effet, les halogénures de sulfonyle disponibles 25 dans le commerce et bon marché, et ceux-ci entrent dans la classe des halogénures d1alcoylsulfonyle, et des halogénures de benzène-sulfonyle dans lesquels la fraction benzène peut être éventuellement substituée avec un ou plusieurs substituants semblables ou différents tels qu'un radical alcoyle inférieur, ou aieoxy 30 inférieur, un halogène, un radical amino ou nitro, Parmi les halogénures de sulfonyle disponibles dans le commerce, pouvant être utilisés dans ce dessein, on peut citer le chlorure de métlianosulfonyle, le chlorure de benzènesulfonyle, le chlorure de nitrobenzène-sulfonyle, le chlorure de bromobenzènesuifonyle, 35 le chlorure de chlorobenaènesulfonyle, le chlorure de toluène-suif onyle, le fluorure de toluènesulfonyle, le chlorure de trichlorobenzènesulfonyle, le chlorure de tribromobenzènesulfonyle, le chlorure; de fluorobenzènesulfonyle, le chlorure de 4-chloro-2- 69 16768 7 2039306 (ou 3)-nitrobenzène suifonyle, le chlorure d'hexadécanesulfonyle, le chlorure de 2-mésitylènesulfonyle, le chlorure de méthoxybenzè-nesulfonyle, etc... On prépare les S-oxazolidines en faisant réagir le S-5 1,2-dihydroxy-3-amino-(ou amino substitué)propane ou le S-1-sulfonyloxy-2-hydrozy-3-amino-(ou amino substitué)propane avec n'importe quel aldéhyde, ZCHO, en vue de produire la S-oxazolidine de structure : R3_0_CH_GH 0Ho 10 2 f I 2 0 ÏT-T I Z dans laquelle est de l'hydrogène ou lé groupe sulfonyle. -^'al-15 déhyde utilisé dans la préparation de l'oxazolidine n'est pas critique car on peut utiliser n'importe quel aldéhyde pour former la structure cyclique qui ultérieurement est ouverte par hydrolyse afin d'éilmlner le groupe Cl/ fourni par l'aldéhyde. Pratiquement, Z 20 on peut utiliser n'importe quel aldéhyde disponible dans le commerce et bon marché et parmi ceux-ci on peut citer les aldéhydes ali-phatiques, alicycliques, aromatiques ou -hétérocycliques, tels que les alcoyl-inférieur-aldéhydes, le benzaldéhyde, les phényl-25 alcoyl-inf.aldéhydes, etc>a. la fraction phényle des derniers aldéhydes ayant éventuellement un. ou plusieurs substituants semblables ou différents, tels qu'un halogène, un radical alcoyle inférieur, halogéno-aleoyle, amino, acylamino, mono- ou di-alcoylaminos nitro, alcoxy, phénalcosy, halogènalcoxy ou hydroxy, 30 un aldéhyde hétérocyclique ayant éventuellement des substituants tels qu'un halogène, un radical alcoyle inférieur, phenalcoyle, etc... -^armi les nombreux aldéhydes qui peuvent être utilisés, on peut citer Ie acétaldéhyde, le px^opicnaldéhyde, le butyraldéhyde, le phénylacétaldéhyde, 13 anisaldéhyde, le benzaldéhyde, le 35 mésitaldéhyde, le tolualdéhyde, le fur fuirai, etc..o Comme mention-né ci-dessus, S peut être de 1"'hydrogène ou un alcoyl-, aryl- ou aralcoyl-sulfonate du type décrit ci-dessus et convenant pour préparer les dérivés sulfonyle du S=>1 s2-dihydroxy-3-amino-(ou 69 16768 8 2039306 •z amino substitué)propane» Quand B. est de l'hydrogène, on peut préparer le sulfonate de la 5-hydroxyméthyloxazolidine en faisant réagir 1'halogénure de sulfonyle désiré pratiquement de la même manière que décrite ci-dessus. 5 On prépare les S-2,3-époxy-1-amino-(ou amino substitué)- propanes en traitant un 1-sulfonyloxy-2-hydroxy-3-amino-(ou amino substitué)propane avec une base forte. On peut faire réagir l'épo-xyde soit sous la forme d'une base libre, soit sous la forme d'un de ses sels, avec le 1,2,5-thiadiazole, en vue de donner le produit 10 S-III. A nouveau, la nature du sel n'est pas critique. On peut utiliser des acides minéraux ou des acides organiques pour préparer le sel du composé époxyde, et on utilise habituellement de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide maléique, ou de l'acide D-1O-camphor-sulfonique. 15 les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Préparation du S-3-X-4-273^T-amino)-2-hydroxypropo:xy_7-1,2,5-thia-diazole par l'intermédiaire du 3-X-4-chloro-1,2.5-thiadiazole. Exemple 1 -. 20 Opération A : Préparation de_la S (-) -glyçolamtne On agite un mélange de butylamine tertiaire (37,44 g; 0,513 mole), de méthanol (150 ml) et de palladium à 5 # sur du charbon (1,0 g), dans une bombe à hydrogénation sous une pression d'hydrogène de 3 atmosphères. On ajoute en une heure pendant 25 l'hydrogénation une solution de D-glycéraldéhyde (15 g) dans du méthanol (60 ml). Après addition, on agite le mélange pendant encore 15 heures. On élimine par filtration le catalyseur et on évapore sous vide le solvant, on obtient la S-(-)-1,2-dihydroxy-3-butyl-tert.aminopropane /~S(-)-glycolamine_7 sous la forme d'une 30 huile que l'on cristallise en la triturant avec de l'éthèr; on obtient 11,0 g de produit (rendement de 45 %) qui fond à 80-82°C z>-yD : -30,1 (solution aqueuse de HC1 1M). En remplaçant la butylamine tertiaire utilisée dans l'opération A par une quantité équivalente d'isopropylamine, de 35 2,2-diméthylpropylamine et de 1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamine, puis en procédant pratiquement comme décrit dans l'opération A, on obtient respectivement : le S-1,2-dihydroxy-3-isopropylaminopropane, 69 16768 9 2039306 le S-1,2-dihydroxy-3-(2,2-diméthylpropylamino)propane, et le S-1,2-dihydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydrozyéthylamino)propane. On peut également préparer la S-(-)-glycolamine par la méthode suivante : 5 Préparation de la S-(-)-glycolamine à partir de 1'iecpropylidène- D-glycéraldéhyde . On ajoute pendant -une heure durant l'hydrogénation, 0,276 mole d'isopropylidène-D-glycéraldéhyde dans 35 nËL de tétra-hydrofurane froid, en le refroidissant dans un "bain de- glace, à un 10 mélange de 103 ml de butylamine tertiaire, 103 ml de méthanol et 7,2 g de palladium à 5 sur du charbon dans un appareil d'hydrogénation sous une pression df hydrogène de 3 atmosphères?. On hydrogène le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que 1*absorption d'hydrogène cesse. On élimine ensuite par filtrati'on le 15 catalyseur et on le lave avec du méthanol (52 ml) puis on traite les filtrats combinés avec de l'acide chlorhydrique 6E (350 ml) tout en les refroidissant. On distille ensuite le mélange jusqu'à ce qu'on atteigne une température de vapeur de 98 1 1°0, puis on le chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit ensuite la solu-20 tion à 0°C et on la traite avec des pastilles d'hydroxyde de sodium (140 g) tout en maintenant la température en dessous de 35°C. On traite ensuite le mélange avec de l'eau (140 ml) et on l'extrait 4 fois avec 175 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et on les 25 évapore jusqu'à ce qu'on obtienne une bouillie cristalline épaisse que l'on balaye rapidement deux fois avec de l'éther (50 ml.} et que l'on filtre à 0-5°Co Après séchage sous vide à 350 Une autre méthode pour préparer la S-(-)-glycolamine est. 30 décrite dans l'exemple 6. Opération B : Préparation du_3-morpholino-4-chloro—=11 -thiadia-zole_- On ajoute goutte à goutte 100,0 g (0,645 mole) de 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole, en 30 minutes, à 105-11Ofl'Q, à 224 ml 35 de morpholine -(2,58 mole)» Après addition, on agite le mélange pendant 2 heures à 105-110°G, puis .on le refroidit à 15°C et on le fixe avec de l'eau (250 ml). On acidifie ensuite ce mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré (250 ml), ce qui fait qu'une 69 16768 10 2039306 huile insoluble cristallise rapidement en une masse solide épaisse» Quand la cristallisation est complète, on filtre le solide et on le lave à l'eau, puis on le sèche à 35°C sous vide, on obtient ainsi 125,5 g (95 f°) de 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, 5 qui fond à 43-45°C« En remplaçant la morpholine dans la réaction ci-dessus par une quantité équivalente de ÏT-méthylpipérazine, de pipéridine et de 4-hydroxypipéridine » puis en utilisant pratiquement la même méthode, on obtient, respectivement : 10 le 3-(4-méthylpipérazinyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, le 3-pipéridyl-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, et le 1 -(4-hydroxypipéridyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole. Opération G : Préparation du_S~(-) -3^or£holino-4-(3~but^l-tert-_ ^in0-2-hydr0Z£pr0£0xy2~I» 2 » 5-thiadiazole et_de son 15 sel maléate acide» On chauffe au reflux sous line atmosphère d'azote, un mélange de 20,57 g de 3-iaorpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et de 14,72 g de S-(-)-glycolamine dans du butanol tertiaire anhydre (50 ml)» On ajoute en portions de 10 ml une solution de butylate 20 tertiaire de potassium dans du butanol tertiaire (100 ml d'une solution 1M ou équivalent), puis on chauffe au reflux le mélange pendant 10 minutes entre les additions. Après la dernière addition, on chauffe au reflux le mélange pendant encore 10 minutes, puis on le refroidit à 60°G, et on le traite avec de l'acide 25 chlorhydrique 6N (50 ml) que l'on ajoute en un mince courant, tout en refroidissant convenablement le mélangeo On ajoute encore 50 ml d'eau et on évapore sous vide le butanol tertiaire, on obtient un résidu d'huile et d'eau. On extrait ce résidu avec une fois 50 ml et une fois 20 ml de chlorure de méthylène, et on lave à contre-30 courant les couches organiques combinées avec deux fois 50 ml d'acide chlorhydrique 4N<> On alcalinise les couches acides combinées avec un excès de carbonate de potassium (environ 80 g) et on les extrait avec deux fois 50 ml d'éther. On lave les couches d'éther combinées avec deux fois 20 ml d'eau, on les sèche sur 35 du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide, on obtient 13,7 g de S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert»amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole sous la forme d'une huile. On dissout cette huile dans 50 ml de tétrahydrofurane, 16768 n 2039306 on la traite avec du charbon (1,5 g) » on la filtre et on lave le gâteau de filtre avec 20 ml de tétrabydrofurane. On ajoute à cette solution de l'acide maléique £5,0 g, 1 mole équivalent par mole de S-(-)-3-iaorpholino-4~ (3-butyl-tert.ainino-2-hydrozy-5 propoxy)-1,2,5-thiaaiazole_7 dissous dans 25 ml de tétrahydro-furaneo On ensemence ensuite le mélange et on lui fait subir un vieillissement à 25°G pendant une heure. On sépare par filtration le sel maléate acide cristallisé, on le lave avec du tétrahydro-furane, et on le sèche sous vide à 50°C, on obtient ensuite 7,3 g 10 du maléate acide de S-(-) -3-morpholino-4-{3-butyl-tert .arnlnc^-hydroxypropoxyj-l ,2,5-thiadiazole, qui fond à 195-198°G (échantillon introduit à 190°C et chauffé à raison de 3°/minute)„ £~cc_7405 = -12° (C =s 4, dans HG1 1M), poids équivalent : 429-431 (titré avec une base), calculé ï 432. 15 En remplaçant l'acide maléique utilisé dans le procédé ci-dessus, par de l'acide chlorhydrique, de 18acide sulfurique, de l'acide tartrique, ou autre acide désiré, on obtient le sel acide correspondant» Quand on utilise l'acide sulfurique dans le rapport d'une mole d'acide pour 2 moles de thiadiazole, on 20 obtient le sel sulfate de S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.-amino-2-hydro3:ypropozy)-1,2,5-thiadiazole, qui fond à 253,5-254°G forJAQ5 = -13,8° (C = 1 , dans HC1 1ÏT). En utilisant des quantités des deux réactifs suivants ï 1 ) le 3-morpholino-4-chloro-1 ,2,5-thiadiazole et le S==1,2-diïiydro-25 xy-3-isopropylaminopropane, 2) le 3-(4-méthylpipérazinyl)-4-ehloro-l,2,5-thiadiazole et la S(-)-glycolamine, 3) le 3-pipëridyl-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et le S-1,2-dihydroxy-3-isopropylaminopropane, 30 4) le 3-pipéridyl-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et la S(-)-glycolamine, et 5) le 3-(4-hydroxypipéridyl)~4-chloro-1,2,5-thiadiazole et la S(-)-glycolamine équivalentes à la quantité utilisée dans 13opération 0, puis en 35 procédant comme décrit dans lsopération G, on obtient respectivement : 1) le S-3-moi,pholino-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1 ,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide, 69 16768 12 2039306 2) le S-3- ( 4-méthylpipérazinyl ) -4- ( 3-butyl-tert » amino- 2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide, 3) le S-3-(pipéridyl-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide, 5 4) le S-3-pipéridyl-4-(3-hutyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide, et 5) le S-3-(4-hydroxypipéridyl)-4-(3-butyl-tert.amino)-2-hydroxy- propoxy)-1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide. Exemple 2 - 10 Opération A : Préparation de_la S-^-hutyl-tert^-^-hydro^raéthyl- oxazolidine -On chauffe au reflux un mélange de 29,4 g de S-(-)-glycolamine (0,2 mole) et de 20 ml d'une solution aqueuse de for-maldéhyde (solution à 37 i°) et de 80 ml de "benzène, tout en éli-15 minant continuellement l'eau pendant 2 heures. On évapore ensuite sous vide le solvant (sous une pression de 15 mm), et on distille -le résidu huileux, il bout à 80-82°C (sous une pression de 0,5 mm), on obtient ainsi 29,9 g (94 de S-3-butyl-tert.-5-hydroxy-méthyloxazolidine• 20 Opération B : Préparation du_S-(-)-3Htoi^holino-4-£3-but2l-tert.- ami_no-g-hydrox^pro^oxy^-j ,2 , 5-thiadiazole et_de son sel maléate acide -On agite à 25°0 pendant 16 heures, un mélange de 2,05 g (10 millimoles) de 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, 25 10 millimoles de S-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine et de butylate tertiaire de potassium dans du butanol tertiaire (11,7 ml de 0,885 ¥,10 millimoles). On évapore ensuite le solvant sous vide et on traite le résidu avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1N, On chauffe le mélange à 65°C pendant une demi-heure, puis on le 30 refroidit à 25°C et on l'extrait avec de l'éther. On alcalinise la couche aqueuse avec du carbonate de potassium, puis on l'extrait avec de l'éther. On lave à l'eau les extraits, on les sèche et on les évapore jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu huileux de S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert•-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thia-35 diazole. On transforme cette huile dans 10 ml de tétrahydrofurane en maléate acide cristallin en la traitant avec une quantité équivalente d'acide maléique en procédant comme décrit dans l'exemple 1, opération B; on obtient avec un rendement-de 30 % le maléate 69 16768 13 2039306 acide du S-(-) -3-morpholino-4- (3-butyl-tert0amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole. Exemple 3 - Opération A : Préparation de_la S-2-isopro£yl-3-butyl-tert,-5-5 hydrox2méthyloxazolidine_- On chauffe au reflux un mélange de 10 g (68 millimoles) de S-(-)-glycolamine dans de l'isobutyraldéhyde fraîchement distillé (50 ml), tout en éliminant continuellement l,eau pendant 2 heures. On élimine ensuite sous vide le solvant et on distille 10 le résidu huileux. On obtient une tête de distillation de 0,85 g de produit qui bout à 70-75°C (sous une pression de 0,1 mm) qui est de la S-2-isopropyl-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine 98 *fo pure, quand on l'analyse par chromatographie sous pression de vapeur (vpc)0 15 Opération B : Préparation duJ3-(-)-mor£hol:mo-3-(3-but;£l-tert. amino-2-hydrox^projooxy)_-!,2,5-thiadiazole et_de son sel maléate acide -On obtient ce produit avec un rendement de 35 $ en procédant comme décrit dans l'exemple 2, opération B, excepté qu'on 20 remplace 1'oxazolidine utilisée dans l'exemple 2, opération B, par 10 millimoles de S-2-isopropyl-3-butyl-tert„-5-hydroxy-méthyloxazolidine. Exemple 4 - Opération A : Préparation de_la S-2-£hén£l-3-but2l-tert 0-5-25 hydrox2méthyloxazolidine_- On chauffe au reflux pendant 8 heures, un mélange de 20 g de S-(-)-glycolamine (0,136 mole), 50 ml de benzaldéhyde (288 millimoles) et 30 ml de benzène, tout en éliminant l'eau qui se forme dans un appareil de Dean-Stark, rempli de benzène. On 30 maintient la température du mélange de la réaction à 110-113°C pendant toute la durée de la réaction» On élimine sous vide (sous une pression de 15 mm) le benzène, et on élimine par distillation sous une pression de 0,1 mm l'excès de benzaldéhyde„ L'huile résiduelle (31,9 g, rendement 99 %) analysée par chromatographie 35 en phase vapeur est de la S-2-phényl-3-butyl-tert.-5-hydroxy- méthyloxazolidine 90 c/o pure, et elle peut être utilisée directement dans le stade suivant. Si on le désire, on peut distiller 1'oxazolidine (105-108°C, sous une pression de 0,002 mm) afin de donner 69 16768 14 2039306 •un produit pur à 96 %<> Opération B : Préparation du J3- (-) ^-morgholino-^-^-hutjl-tertè-^ino-^-hydrox^roEOxy).""!» £ » 5-thiadiazole et__de son sel maléate acide -5 On prépare le produit ci-dessus avec un rendement de 50 io en procédant comme décrit dans l'exemple 2, opération B, excepté qu'on remplace 1'oxazolidine par 10 millimoles de S-2-phényl-3-butyl-tert .-5-hydroxyméthyloxazolidine . On peut faire réagir n'importe quel autre aldéhyde, et 10 en particulier (bien que cela ne soit pas nécessaire) n'importe quel aldéhyde disponible dans le commerce mentionné ci-dessus, avec un S-1 ,2-dihydroxy-3-aTnj.no (ou amino substitué)propane ou un S-1-sulfonyloxy-2-hydroxy-3-amino(ou amino substitué)propane par la méthode illustrée dans l'opération A des exemples 2, 3 ou 4, en 15 vue de produire 1*oxazolidine désirée que l'on fait réagir ensuite avec le 1,2,5-thiadiazole approprié comme décrit dans l'exemple 2, opération B, ou dans l'exemple 9, opération B, en vue d'obtenir le produit S-III» Exemple 5 - 20 Opération A ï Préparation du_S-2i2_|_-méthylène-bis-3-butyl-tert_.- amino-l,2-gropènediol _(S-bisamine) _-On prépare une solution de 6,0 g (0,031 mole) de 2,5-méthylène-D-mannitol dans 75 ml de méthanol anhydre, et on la refroidit à 0-5°C. On agite cette solution tout en ajoutant 13»7 g 25 (0,031 mole) de"tétraacétate de plomb, et tout en maintenant la température à 10°C environ» Après avoir ajouté l'oxydant, on fait subir au mélange un vieillissement à 10°C pendant une heure, et à ce stade un essai au papier d'iodure et-d'amidon montre que l'oxydant a été complètement utilisé. On refroidit ensuite le 30 mélange réactionnel à 0°C, puis on ajoute 7;2 g (0,066 mole) de chlorure de tétraméthylammonium0 On fait subir un vieillissement au mélange réactionnel à 0-5°G pendant encore une heure, puis on le filtre si froido On lave le gâteau de filtration avec deux fois tO ml de mé'thanol anhydre refroidi au préalable, on combine les 15 filtrats et on les. ajoute goutte à goutte à un mélange de butyl-amxxte tertiaire (11,3 g; 0,155 mole) dans du méthanol anhydre (12 ml), tandis qu'on l'hydrogène à une pression initiale de 2;,.8t kg/(snt sur du palladium fixé sur du charbon- (1,2 g à 5 /»). la 69 16768 15 2039306 vitesse d'addition est telle que l'addition dure environ 1 heure» On poursuit la réduction jusqu'à 1 heure après que l'absorption de l'hydrogène a cessé (en général 6-10 heures, en tout)8 On élimine ensuite par filtration le mélange réactionnel afin de 5 séparer le catalyseur, on lave le catalyseur avec 20 ml de méthanol anhydre puis on évapore sous vide les filtrats combinés jusqu'à un volume de 25 ml environ» On traite ce résidu avec une solution de carbonate de sodium (14,8 g; 0,14 mole) dans de l'eau (75 ml) et on extrait ensuite la solution avec trois fois 30 ml de 10 chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de magnésium, évaporation des extraits de chlorure de méthylène sous vide, laissant une huile incolore visqueuse qui se cristallise lentement, on obtient 8,75 g (92,5 de rendement) de S-2,2»-méthylène-bis-3-butyl-tert.-amino-1,2-propènediol (S-bisamine) qui, tel qu'indi-15 qué par vpc, est pure à 95 Un échantillon obtenu par recristallisation dans du n-heptane fond à 62-63,5°C. Analyse s calculé pour : C 58,78 ; H 11,18 î U 9,14 trouvé : C 58,59 ï H *0,90 ; ST 9,32. Opération B : Préparation du_S_(-2-3-morpholino-4-(3-butyl-tert 20 am^no-2-hydrox^pro^yl)-112z5-thiadiazole_et de_son sel maléate acide — On refroidit à 0°C une solution de 2,06 g (0,01 mole) de 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et de 1,53 g (0,005 mole) de S-bisamine dans 15 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute 25 à la solution 0,21 g d'hydrure de sodium (0,005 mole de Naïï à 56,8 $)» On continue à agiter, tout en maintenant la température entre 0 et 5°C. Quand un papier imprégné de phtaléine de phénol indique l'absence de base forte, on ajoute une deuxième fois 0,21 g d'hydrure de sodium. Une heure après, .on fixe la réaction 30 sur 30 ml d'acide chlorhydrique 4,OU et on l'extrait .avec deux fois 50 ml d'éther. On chauffe ensuite au reflux la solution aqueuse pendant deux heures, puis on la refroidit g et on amène la solution à environ pH 9 avec de l'hydroxyde d8ammonium concentré, puis on l'extrait avec 3 fois 40 ml de chlorure de méthylène. Après 35 séchage sur du sulfate de magnésium, et évaporation sous vide, on obtient 2,29 g (rendement : 72,5 $) de S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1P255-thiadiazole. On le transforme en son sel maléate acide en le traitant par de l'acide 69 16768 16 2039306 maléique (0,85 g; 0,0073 mole) dans du tétrahydrofurane (3 ml) en procédant pratiquement comme décrit dans l'exemple 2, opération B; on obtient 21,4 g (49,5 i°) de maléate acide de S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole « 5 Exemple 6 - On chauffe au reflux pendant une heure et demie, une solution de 2,5 g (0,0059 mole) de maléate de S-bisamine (ou sa base libre), préparé comme décrit dans l'exemple 5, opération A, dans 15 ml d'acide chlorhydrique 4,ON. On refroidit la solution 10 limpide à 0°C, et on la rend basique avec de l'eau ammoniacale concentrée, puis avec 8 g d'hydroxyde de sodium. On extrait ensuite cette solution avec 5 fois 25 ml de chlorure de méthylène puis on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium, et on les concentre sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne 1,47 g (85 $) de S(-)-15 glycolamine incolore qui fond à 81,5-83°C. Exemple 7 — Opération A : Préparation du_S^-^-gl^colamine-l-toluènesulfonate_- On traite une solution de S(-)-glycolamine (4,0 g), préparée comme décrit dans l'exemple 1, opération A, et de chlor-20 hydrate de pyridine (3,14 g) dans de la pyridine (8 ml), avec 5,31 g de chlorure de p-toluènesulfonyle« On agite le mélange pendant une demi-heure à 25-30° 0, puis on le verse dans 50 ml d'eau froide. On traite la solution avec 1,92 g de carbonate de potassium puis on évapore sous vide la pyridine à une température compri-25 se entre 55 et 60°0. On traite le résidu aqueux avec 4,5 g de carbonate de potassium, et on extrait le mélange avec 50 ml de chlorure de méthylène. Par évaporation de l'extrait sec, on obtient 6,2'g (rendement 75 fc) de S(-)-glycolamine-1 -toluènesulfonate £S-(-)-1-toluènesulfonyloxy-2-hydrosy—3-butyl-tert.aminopropane_7 30 qui fond à 91-93°C. En remplaçant la S(-)-glycolamine et le chlorure de p-toluènesulfonyle par des quantités équivalentes des deux réactifs suivants : 1) le S-1,2-dihydroxy-3-isopropylaminopropane et le chlorure de 3 5 benzènesulfonyle, 2) le S-1 ,2-dihydroxy-3-(2,2-dim.éthylpropylaaiino)propane et le chlorure de méthylsulfonyle et/ou autre chlorure d'alkyl-inf. sulfonyle, 69 16768 17 2039306 3) le S-1,2-dihydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)propane et le chlorure de p-chlorophénylsulfonyle, on obtient respectivement : 1) le S-1-benzènesulfonyloxy-2-hydrosy-3-isopropylaminopropane, 5 2) le S-1-méthylsulfonylozy-2-hydroxy-3-(2,2-diméthylpropyl-amino) propane ou autre dérivé alkyl-inf.suifonyloxy, et 3) le S-1-(p-chlorophénylsulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)propane. N'importe quel autre halogénure de sulfonyle, et en 10 particulier (bien que cela ne soit pas nécessaire), n'importe quel halogénure de sulfonyle disponible dans le commerce et mentionné ci-dessus peut être utilisé en donnant les mêmes résultats satisfaisants dans le procédé illustré dans cet exemple, opération A, pour réagir avec n'importe quel S-1,2-dihydroxy-3-amino(ou amino 15 substitué)propane, ou S-5-hydroxyméthyloxazolidine désiré pour produire leurs dérivés suifonyloxy, qui par réaction avec le 1,2,5-thiadiazole approprié obtenu dans l'opération G de cet exemple, ou l'opération B de l'exemple 9, donne le produit S-III. Opération B : Préparation du_3-mor£holino-4-hydroxy-1_, 2 , 5-_ 20 thiadiazole - On ajoute 125,5 g de 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole préparé comme décrit dans l'exemple 1, opération B, dans 1 litre d'hydroxyde de sodium 2,5N dans 100 ml de diméthyl-sulfoxyde. On chauffe au reflux le mélange tout en agitant pendant 25 environ 3 heures, puis on refroidit la solution à 15°C et on l'acidifie avec 250 ml d'acide chlorhydrique concentré. On élimine par filtration à 15°C la matière qui a précipité et on la transforme convenablement en une bouillie avec de l'eau. On sèche ensuite la matière solide jusqu'à un poids constant, et on obtient 30 ainsi 108,7 g de 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, qui fond à 198-200°C (décomposition). Opération G : Préparation âu_S^-2-3-morpholino=4-(3-butyl-tert.-_ amino-2-hydroxypropoxy)-1_,2 ,5-thiadiazole -On ajoute à 3,45 g (11,45 millimoles) de S(-)-glycolamine-35 1-toluènesulfonate, une solution de méthylate de sodium 0,805N dans du méthanol (15 ml) à 0°C. On agits le mélange pendant 15 minutes à 0-5°C, on le traite avec 4,29 g de 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, puis on le chauffe au reflux pendant 1"6 heures. 16768 18 2039306 On évapore le solvant sous vide et on traite le résidu avec un excès de carbonate de potassium. On extrait l'huile insoluble avec de l'éther, on sèche les extraits d'éther et on les évapore, on obtient avec un rendement de 35 i° le S (-)-3-morpholino-4-(3~butyl-5 tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. En remplaçant le S-(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate et le 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole utilisés dans l'opération C, par des quantités équivalentes des deux réactifs suivants : 10 1) le S(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate et 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 2) le S-1-benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylajminopropane et le 3-chloro-4-hydroxy-1 ,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 15 3) le S-1-benzènesulfonyloxy-2-hydroxy~3-isopropylamino-propane et le 3-éthyl-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 4) le S(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate et le 3-éthyl-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 20 5) le S-1-(p-chlorophénylsulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(1,1 -diméthyl-2-hydroxyéthylamino)propane et le 3-éthyl-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 6) le S-1 -benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane et le 3-éthoxy-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal 25 alcalin, 7) le S(—)-glycolamine-1-toluènesulfonate et le 3-éthoxy-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 8) le S-1-méthylsulfonyloxy-2-hydroxy-3-(2,2-diméthylpropylamino)-propane ou autre dérivé alkyl-inf,suifonyloxy et le 3-éthoxy-4- 30 hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 9) le S-1-benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane et le 3-phényl-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 10) le S(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate et le 3-phényl-4-hydrosy- 35 1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 11) le S(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate et le 3-benzyl-4-hydro3y-1i,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, et en procédant pratiquement comme décrit dans l'opération 0 de 69 16768 19 2039306 l'exemple 7, on obtient respectivement ; 1 ) le S-3-chloro-4-(3-butyl-tert0amino-2-hydroxypropoxy)-1 92,5-thiadiazole, 2) le S-3-chloro-4-(3-isopropylamino-2-h.ydroxypropoxy)-1 ,2,5-5 thiadiazole, 3) le S-3-éthyl-4-(3-isopropylamino-2-h.ydrox3rpropoxy)-1 ,2,5-thiadiazole, 4) le S-3-éthyl-4-(3-butyl-terteamino-2-h.ydroxypr0poxy)-1 ,2,5-thiadiazole , 10 5) le S-3-éthyl-4-/73-0,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)-2-hydroxypropoxy_7-1,2,5-thiadiazole, 6) le S-3-étho2y-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 7) le S-3-éthoxy-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-15 thiadiazole, 8) le S-3-éthoxy-4-/" 3-(2,2-diméthylpropylamino)-2-hydroxy-propoxy_7-1,2,5-thiadiazole, 9) le S-3-phényl-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 20 10) le S-3-phényl-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole , 11) le S-3-benzyl-4-(3-butyl-tert«amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5- thiadiazole o Exemple 8 - 25 Opération A : Préparation dujû-10 camphor-sulfonate de_S-(-)-2A3- époxy-1_-butyl-t ert « amino-progane j-. On traite une solution de 2,0 g -(0,0066 mole) de S_(_)-glycolamine-1-toluènesulfonate, préparé comme décrit dans l'exemple 7» opération A, dans du benzène anhydre (30 ml) avec 30 0,39 g (0,0073 mole) de méthylate de sodium frais® On fait digérer ce mélange pendant 2 heures et demie à la température ambiante 3 puis on le filtre afin de le débarrasser des matières insolubles ; ces matières insolubles étant ensuite lavées avec du benzène (10 ml)o On traite les filtrats combinés avec une solution d'acide 35 D-1O-camphor-sulfonique (1962 g, 0,0070 mole) dans 10 ml d'acétone, puis on les ensemence avec un cristal de sel époxyde partiellement dédoublé et on l'évaporé jusqu'à un volume de 20 ml sous une atmosphère inerte; on obtient 0,95 g (rendement 38,5 fo) de D-10-camphor-sulfonate de S(-)-2,3-époxy-1-butyl-tert0aminopropane, qui 69 16768 20 2039306 fond à 141-142°G. En remplaçant le S-(-)-glycolamine-l-toluènesulfonate utilisé dans l'opération A par une quantité équivalente de î 1 ) S-1 -benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 5 2) S-1 -méthylsulfonyloxy-2-hydroxy-3-(2,2-diméthylpropyland.no)-propane ou autre dérivé alkyl-inf.suifonyloxy, et 3) S-1-(p-chlorophénylsulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2- hydr oxyé thylamino)propane, et en procédant pratiquement comme décrit dans l'opération A, on 10 obtient respectivement : 1) le D-1O-camphor-sulfonate^de S-2,3-époxy-1-isopropylamino-propane, 2) le D-1O-camphor-sulfonate de S-2,3-époxy-1-(2,2-diméthylpropyl-amino)propane, et 15 3) le D-1 O-camphor-sulf onate de S-2,3-épozy-1 -(1,1 -diméthyl^-hydroxyé thylamino )-propane. On peut préparer d'autres sels organiques ou minéraux de ces époxydes en remplaçant l'acide D-1O-camphor-sulfonique par n'importe quel acide désiré, tel que l'acide chlorhydrique, sulfu-20 rique, maléique, tartrique ou autre acide choisi, et ces sels ainsi que d'autres sels peuvent être utilisés dans l'opération suivante pour préparer le S(-)-3-morpholino-3-(3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy) -1,2, 4-thiadiazole. Opération B ï Préparation du_S-(-)-3Haorpholino-4-0;but2;l-tert._ 25 amino-^-hydroxgprogoxy^-!,2,5-thiadiazole et_de son sel maléate acide - On ajoute 0,92 g (0,0025 mole) de D-1O-camphor-sulfonate de S(-)-2,3-époxy-1-butyl-tert.aminopropane à un mélange du sel de sodium de 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole (0,52 g; 30 0,0025 mole), (préparé en traitant le 3-morpholino-4-hydroxy- 1,2,5-thiadiazole avec une solution d'hydroxyde de sodium ri art s du méthanol), et 0,47 g (0,0025 mole) de 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole dans 2 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 4 jours puis on 35 le fixe sur 35 ml d'eau et de glace. On amène ensuite la solution à environ pH 9 avec du carbonate de sodium et on l'extrait avec 3 fois 40 ml de chlorure de méthylène 69 16768 21 2039306 séchage sur du sulfate de magnésium et évaporation sous vide, on obtient 0,47 g (rendement 60 fo) de S-(-)-3-mo:rpfrolino-4~(3-butyl-tert .amino-2-hydr oxypr opoxy) -1,2,5-thiadiazole„ On fixe ce produit dans du tétrahydrofurane (8 ml) et on l'ajoute à une solution 5 d'acide maléique (0,28 g; 0,0025 mole) dans du tétrahydrofurane (3 ml)o Après lui avoir fait subir un vieillissement à 25°C pendant une heure, on récupère le précipité résultant, et on le sèche sous vide, on obtient 0,63 g (58,5 f°) de maléate acide de S-(-)^-morpholino-^- (3-butyl-tert . aiaino-2-hydroxypropoxy)—1 ,2 , 5-thiadiazole . 10 En remplaçant le sel D-10-camphorsulfonate de S(-)-2,3- époxy-1-butyl-tert.aminopropane utilisé dans l'opération B par la même quantité moléculaire de S(-)-2,3-éposy-1-butyl-tert.amino-propane et en procédant comme décrit, on obtient un rendement équivalent en S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert0amino-2-hydroxy-15 propoxy)-1,2,5-thiadiazole. On obtient d'autres S-3-morpholino-4-(3-amino-substitué-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazoles et leur sel maléate acide, quand on remplace le D-10-camphor-sulfonate de S(-)-2,3-époxy-1-.butyl-tert.aminopropane dans le procédé ci-dessus par une quantité 20 équivalente d'un des réactifs suivants ou d'un autre réactif ï 1) le D-10-camphorsulfonate de S-2,3-éposy-1-isopr6pylaminopropane, 2) le S-2,3-époxy-1-(2,2-diméthylpropylamino)propane D-10-camphor, et 3) le D-10-camphorsulfonate de S-2.,3-époxy-1-(l ,1-diméthyl-2-25 hydroxyéthylamino)propane, on obtient ainsi, respectivement : 1) le S-3-morpholino-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole , 2) le S-3-morpholino-4-/"3-(2,2-diméthylpropylamino)-2-hydroxy-30 propoxy_7-1,2,5-thiadiazole, et 3) le S-3-morpholino-4-/73-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)-2-hydroxypropoxy_7-1,2,5-thiadiazole. Exemple 9 - Opération A : Préparation de_la S-^-butyl-tert^-S-fbenzènesulfo-35 nyloxyméthyl)oxazolidine_- On ajoute 10 millimoles de chlorure de benzène-suifonyle à une solution de 1,59 g (10 millimoles) de S-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine, préparée comme décrit dans l'exemple 2, 69 16768 22 2039306 opération A, dans 3 ml de pyridine, et on agite le mélange pendant 1 heure environ à 25°0o On ajoute 20 ml d'éther, ce qui fait précipiter le chlorhydrate de S-3-butyl-tert.-5-(benzènesulfonyloxyméthyl) -oxazolidine , que l'on élimine par filtration que l'on 5 lave convenablement avec de l'éther et que l'on sèche sous vide à 40°C On obtient le même produit oxazolidine en remplaçant la S-(-)-glycolamine utilisée dans l'exemple 2, opération A, par une quantité équivalente de S-1-benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-butyl-10 tert.aminopropane, puis en procédant pratiquement comme décrit dans le stade A de l'exemple 20 En remplaçant le chlorure de benzènesulfonyle utilisé dans l'opération A par 10 millimoles de chlorure de p-tolylsulfo-nyle, de chlorure de p-nitro-benzènesulfonyle et de chlorure de 15 p-bromobenzènesulfonyle, on obtient respectivement : la S-3-butyl-tert»-5-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)-oxazolidine, qui fond à 143,5-145°C, rendement 83,5 la S-3-butyl-tert.-5-(p-nitrobenzènesulfonyloxyméthyl)-oxazolidine, rendement 98 %, 20 la S-3-butyl-tert.-5-(p-bromobenzènesulfonyloxyméthyl)-oxazolidine, qui fond à 118-120°C, rendement 95 Opération B : On dissout 10 millimoles de S-3-butyl-tert.-5-(benzène-sulfonyloxyméthyl)-oxazolidine, dans 12 ml de benzène, et 0,9 ml 25 de tétrahydrofurane. On ajoute 10 millimoles du sel de sodium du 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole et on chauffe au reflux » le mélange pendant 16 heures. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec 3 fois 10 ml d'acide chlorhydrique 11T, on alcalinise la couche aqueuse avec de l'ammoniac, et on l'extrait avec 3 fois 30 10 ml de benzène. On sèche les extraits de benzène combinés et on les évapore, on obtient le S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. On transforme ce produit en maléate acide en le traitant avec de l'acide maléique dans du tétrahydrofurane, en procédant pratiquement comme décrit dans 35 l'exemple 1, opération C, en vue de produire, avec un rendement de 32 fo le maléate acide du S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole <> En remplaçant la S-3-butyl-tert.-5-(benzènesulfonyloxy- 69 16768 23 2039306 méthyl)-oxazolidine utilisé dans l'opération B par une quantité équimoléculaire de : S-3-butyl-tert o -5-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)oxazolidine, S-3-butyl-tert • -5- (p-nitrobenzène suif onyloxyméthyl) oxazolidine, et 5 S-3-butyl-tert• -5-(p-bromobenzènesulfonyloxyméthyl)oxazolidine, et en procédant pratiquement comme décrit dans l'opération B ci-dessus, on obtient la base libre et le sel maléate acide du S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole avec pratiquement le même rendement. 10 Les exemples suivants illustrent les modifications appor tées dans les procédés principaux de l'invention dans lesquels on cyclise le groupe 3- ( (3, ^ ' -dihydroxy ) diéthylamino à la place du substituant morpholino (exemple 10) et dans lesquels le noyau thiadiazolique est synthétisé pendant que 1'on prépare le produit 15 S-III ayant un 3-2'-substituant du type décrit précédemment (exemple 11).-Exemple 10 - Opération A : Préparation du_3-/7I PxPI-dihydr oxjr) diéthylamino_74-( 3-butyl-tert _.-amino-2-hydroxypropoxy)-i ,2,5-20 thiadiazole - On chauffe à 125-135°0 pendant 4 heures un mélange de 1,0 mole de chlorhydrate de S-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et 20 moles de diéthanolamine, puis on le refroidit pendant 16 heures. On sépare le chlorhydrate 25 de diéthanolamine précipité et on concentre sous vide le filtrat en une huile. On agite l'huile avec un mélange d'éther et une solution aqueuse de carbonate de sodium. Après séparation, on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium et on l'évaporé, on obtient le S-3-^" ( j3, [3' -dihydroxy) diéthylamino j-4-(3-butyl-tert.amino-2-30 hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole brut. Opération B : Préparation du_S-3-morgholino-4-(3-butyl-tert.arnino-2-hydroxyprop oxy)-1_, 2,5-thiadiazole -On prépare une solution de 1 mole du produit ainsi obtenu dans 335 ml d'éther et dans 85 ml de pyridine anhydre, puis on la 35 refroidit à 5°C. On ajoute ensuite goutte à goutte pendant 3 heures, tout en maintenant la température à 5°C, 0,33 mole de chlorure de benzènesulf onyle. On continue à agiter pendant encore une heure. On extrait ensuite la solution plusieurs fois avec de l'eau et on 69 16768 24 2039306 sèche la couche organique sur du sulfate de sodium. Par concentration de la couche organique sous vide, on obtient une gomme visqueuse» On dissout la gomme dans 0,45 mole de 2,6-lutidine et on la chauffe pendant une heure» Par évaporation sous vide de l'excès 5 de 2,6-lutidine, on obtient un résidu gommeux. On agite ce résidu avec un mélange de 300 ml d'éther et de 300 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. Après séparation et séchage, on évapore la couche d'éther, et on obtient le S-3-morpholino-4-(3-butyl-tert•amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole . 10 En remplaçant le S-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2- hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole utilisé dans l'opération A, par n'importe quel autre S-3-chloro-4-/~3-(Y-amino)-2-hydroxypropoxy_7-1,2,5-thiadiazole, puis en procédant pratiquement comme décrit dans les opérations A et B, on obtient le S-3-morpholino-4-/~3-(Y-15 amino)-2-hydroxypropoxy_J7-1,2,5-thiadiazole correspondant dans lequel Y représente un des groupes identifié précédemment. Exemple 11 - On traite une solution de 5,2 g de cyanogène (0,1 mole) dans 60 ml de IMF avec 8,7 g de morpholine (0,1 mole). On agite la 20 solution pendant une heure à 25°C et on ajoute 23,5 g de S-2- phényl-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine (0,1 mole). On fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans la solution à 25°C jusqu'à ce que 4,0 g (0,11 mole) soient absorbés. Après avoir agité pendant 2 heures, on ajoute 24 ml de monochlorure de soufre 25 (0,3 mole) pendant 10 minutes à 20-25°0. On agite le mélange pendant 4 heures à 25°G, on le verse dans 600 ml d'eau, et on élimine par filtration le soufre précipité, et on chauffe le filtrat à 60°0 pendant une demi-heure. On extrait le mélange avec 2 fois 50 ml d'éther et on rend fortement alcaline la couche aqueuse avec 30 un excès de carbonate de sodiumo On extrait le mélange à nouveau avec 2 fois 100 ml d'éther, puis on lave à contre-courant les extraits d'éther avec 2 fois 25 ml d'eau. On élimine l'éther par évaporation sous vide, et on dissout le résidu huileux, obtenu, le S-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-35 thiadiazole dans 50 ml de tétrahydrofurane. On traite cette solution avec une solution de 11,6 g d'acide maléique et 40 ml de tétrahydrofurane et on fait subir au mélange un vieillissement à 20°C pendant 3 heures. On filtre le sel maléate précipité, on le 69 16768 25 2039306 lave avec du tétrahydrofurane et on le sèche sous vide à 50°Co En remplaçant la niorpholine utilisée dans le procédé ci-dessus par une quantité équivalente de pipéridine, de 4-h.ydroxy-pipéridine, ou de iT-méthylpipérazine, on obtient respectivement : 5 le 3-pipéridyl-4-(3-butyl-tert „amino-2-hydro:xypropoxy)-1 ,2,5-thiadiazole, le 3-(4-hydroxypipéridyl)-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)- 1,2,5-thiadiazole, et le 3-îT-mé t hylpip érazinyl-4-(3-butyl-tertoamino-2-hydroxypropoxy)-10 1,2,5-thiadiazole. Il est bien entendu que n'importe quelle autre oxazolidine de structure : 15 HO-CHg—CH CH^ 0 Iï-Y ^CH-^ r z peut remplacer celle utilisée dans l'exemple 11 et donner le S-3-2'-4-(3-(Y-amino)-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 20 On a déterminé que les composés S-3-X-4-£~3-(Y-amino)-2- hydroxypropoxy_7-1,2,5-thiadiazole préparés par le procédé de l'invention ainsi que leurs sels présentent des propriétés de blocage adrénergique et qu'ils sont ainsi intéressants pour soigner l'angine de poitrine. Etant donné cette propriété, les 25 produits optiquement actifs sont intéressants pour contrôler la tachycardie qui peut être occasionnée par des médicaments (comme par l'isoprotérénol) ou provoquée par des conditions physiologiques. Les produits optiquement actifs en particulier sous la forme de leurs sels peuvent être préparés sous forme de présenta-30 tions pharmaceutiques pouvant être administrées par voie orale ou parentérale, et également être combinées avec d'autres ingrédients actifs pour être administrées simultanément, la préparation de formulations appropriées des composés optiquement actifs ou de leurs sels n'offre aucune difficulté particulière et les méthodes 35 en général utilisées :i cet effet, qui sont connues des spécialistes dans ce domaines, conviennent parfaitement0 Des doses unitaires de 2 à 10 ag environ peuvent être fournies pour que le médecin ajuste sympt0i,iatiquement la dose de substances optiquement actives en BAD ORIGINAL " 16768 26 2039306 fonction de l'âge et de l'état du malade» Ci-après sont donnés des exemples de .compositions pharmaceutiques appropriées contenant cornue ingrédient actif le maléate acide de S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-tiiiadiaaoleo On prépare chaque composition au moyen de méthodes classiques, et les quantités indiquées sont pour chaque dose unitaire,, On peut également formuler de façon semblable les autres produits optiquement actifs préparés comme décrit ci-dessus. Solution injectable - Composé actif Chlorure de sodium Eau distillée 1 mg 9 mg q„s. pour 1,0 ml Capsules Composé actif Stéarate de magnésium Lactose U.S.Po 5 mg 2,0 mg 19,3 mg 69 16768 27 2039306 BEVEIiSDICATIONS 1 o- Procédé de préparation d'un thiadiazole optiquement actif présentant la configuration gauche, de structure : OH 5 , X J|- 0-CH2-CH-CH2-NHY H N procédé dans lequel (1) on fait réagir un 3-X-4-chloro-1,2,5-10 thiadiazole avec une alcamine présentant la configuration gauche, qui est un 1 ,2-dihydrozy-3-(îHN')propane, une 3-Y-5-hydroxyméthyl-oxazolidine ou une 2,2,-méthylène-Ms-5-(Y-amino)-1 ,2-propènediol ou (2) en faisant réagir un 3-X-4-S0-1s2,5-thiadiazole avec une alcamine présentant la configuration gauche, qui est un 1-(R^0)-2-15 hydroxy-3-(YEffl")-propane, une 3-Y-5-(E-^0-méthyl)oxazolidine ou un 2,3-époxy-3-( YHN)-propane dans lesquels le radical variable X est du chlore, un radical alcoyle inférieur, aleoxy inférieur, phényle, benzyle, morpholino, pipéridyle, hydroxy-pipéridyle ou U-alcoyle-infopipérazinyle; Y est un radical alcoyle inférieur à chaîne droi-20 te ou ramifiée éventuellement substitué par un groupe hydr oxy; R est de l'hydrogène ou un métal alcalin; et R^ est un groupe déplaçable» 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on effectue la réaction en présence d'une base forte et à une tempé- 25 rature comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel» 3.- Procédé selon les revendications 1 ou 2P dans lequel les réactifs sont le 3-morpholino-4-ehloro-1 92.s 5-thiadiazole et un S-1 ,2-dihydroxy-3-(Y-amino)propanes pour donner le S-3-morpholino- 30 4-/" (3-Y-ajnino)-2-hydroxypropoxy=7-1 p25-thiadiazole0 4o- Procédé selon la revendication 3, dans lequel le réactif alcamine est le S(-)-1 s2-dihydroxy-3-butyl-tert 60- Procédé selon la revendication 5 69 16768 28 2039306 et on obtient le S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl tert;-amino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole. 7»- Procédé selon la revendication 3, dans lequel le réactif alcamine est le S-2,21-méthylène-bis-3-(Y-amino)-1,2-5. propènedielo 80- Procédé selon la revendication 7, dans lequel le réactif alcamine est le S-2,2'-méthylène-bis-3-butyl-tert.-amino-1f2-propènediol pour donner le S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole« 10 9»- Procédé selon les revendications 1 ou 2, dans lequel les réactifs sont un 3-morpholino-4-(RO)-1,2,5-thiadiazole et un S-1-suifonyloxy-2-hydroxy-3-(Y-amino)-propanol• 10«— Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif alcamine est le S-1-sulfonyloxy-2-hydroxy-3-butyl tert.-5 amlnopropane, pour donner le S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 11o — Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif alcamine est une S-3-Y-5-sulfonyloxyméthyloxazolidine. 12<>- Procédé selon la revendication 11, dans lequel le 20 réactif alcamine est une S-3-butyl tert;-5-sulfonyloxyméthyloxazolidine pour donner le S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole» 13.- Procédé selon la revendication 9, dans lequel le réactif alcamine est un S-2,3-époxy-1 -(Y-aminq)propane ou -un de ses 25 sels. 14o- Procédé selon la revendication 13, dans lequel le réactif alcamine est un S-2,3-époxy-1-butyl tert.-aminopropane ou un de ses sels pour donner le S(-)-3-morpholino-4-(3-butyl tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole„ 30 15o- Procédé consistant à alcoyler par réduction une ami né de structure YltfHg avec du D-glycéraldéhyde en présence d'un catalyseur choisi parmi le platine, le palladium et le nickel Raney, pour produire un S-1,2-dihydroxy-3-(Y-amino)propane dans lequel Y est un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée éven-35 tuellement hydroxy-substitué. 16o- Procédé comprenant la réaction de la morpholine avec du 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole pour produire le 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole. 69 16768 29 2039306 17o- Une variante du procédé selon la revendication 1, quand X est du chlore, dans lequelle on fait réagir le composé 3-chlorothiadiazole avec la (p,B'-dihydroxy)diéthylamine pour produire le S-3-/~ ( p, j3!-dihy dr oxy )diéthylamino_7 thiadiazole Q.ue 5 l'on fait réagir ensuite avec un halogénure de sulfonyle, puis avec une base pour former le composé S-3~morpholinothiadiazole. 180- Procédé selon la revendication 17, dans lequel la matière première est un S-3-chloro-4-£~3-(Y-amino)-2-hydroxy-propoxy_7~1,2,5-thiadiazole pour donner un S-3-morpholino-/73-10 (Y-amino)-2-hydroxypropoxy_7-1,2,5-thiadiazole, dans lequel Y est un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée éventuellement hydroxy-substitué„ 19o- Une variante du procédé selon la revendication 5, dans laquelle on obtient le S-3-X'-4-/~(3-Y-oxazolidin-5-yl)-15 méthoxy__7-1 ,2,5-thiadiazole en faisant réagir une oxazolidine présentant la configuration gauche, de structure : H ]j[ X' —C- G— O - CEU — 0Ho CH0 î! Il ï i M BH C ÏT-Y I 20 avec du monochlorure de soufre ou du dichlorure de soufre, formules dans lesquelles X1 est un groupe morpholino, pipéridyle, hydroxy-pipéridyle, ou U-alcoyl-inf.pipérazinyle, et Y est un radical 25 alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée éventuellement hydroxy-substitué. 20o- Procédé selon la revendication 19» dans lequel X' est le groupe morpholino et Y est le groupe butyle-tertiaire. 21o- Un S-1,2-dihydroxy-3-(Y-amino)propane dans lequel 30 Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant éventuellement un substituant hydroxyle» 22o- Le S(-)-1,2-dihydroxy-3-tert.butyl-aminopropane. 23o- Une S-3-Y-5-hydroxyméthyloxazolidine dans laquelle Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant éven-35 tuelleiaent un substituant hydroxyle. 24.- La S(-)-3-tert.butyl-5-hydroxyméthyloxazolidine. 25.- Un S-1-suifonyloxy-2-hydroxy-3-(Y-amino)propane, dans lequel Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée 69 16768 30 2039306 ayant éventuellement un substituant hydrozyle, 26„- Le S-1-suifonyloxy-2-liydroxy-3-tert.butylamino- pPOpcUlÔ « 27o- Une S-3-Y-5-sulfonylos;piéthyloxazolidine, dans 5 laquelle Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant éventuellement un substituant hydroxyle» 28„- La S-tertobutyl-5-sulfonyloxyméthyloxazolidine0 29o- Une oxazolidine optiquement active de configuration gauche et ayant la structure : 10 H H f ! C — C — 0 — CEL — GEL CEL Il II il ffil HH A N-Y 15 GH 1 Z dans laquelle S* est un radical morpholino, pipéridyle, hydroxy-pipéridyle ou K-alcoyl-inf.pipérazinyle; Y est un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par 20 un groupe hydroxy; et Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoyle inférieur. 30o- Une oxazolidine selon la revendication 29, dans laquelle X1 est le radical morpholino. 31 o- Un S^^'-méthylène-bis^-CY-amino)-! ,2-propanediol, 25 dans lequel Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un hydroxy. 32o- Le S-2,2'~méthylène-bis-3-butyl-tert.amino-1,2-propanediol. 33o- A titre de médicaments nouveaux, les composés 30 selon l'une des revendications 21 à 32. 34.- Les compositions pharmaceutiques contenant un composé selon la revendication 33, conditionné au poids médicinal.