Brevet FR2052994A1 — publié le 19710416

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. La présente invention concerne plus particulièrement les 5 dérivés de l'acide lysergique répondant à la formule I 10 15 - NH N-CH. (I) 20 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Adoptant une terminologie analogue à celle qui est 25 ordinairement employée pour d'autres alcaloïdes connus de l'ergot de seigle, on désignera les composés de formule I par des noms dérivés du composé de base représenté ci-dessous et désigné ergopeptine 30 55 (formule voir page suivante) 70 22467 2 2052994 10 N-CH., -.H OH /O * /l>v. 2' 0= H v. H =0 H 15 ou par des noms triviaux. Le composé de l'hydrogène et répondant à la formule la Le composé de formule I dans laquelle R^ représente 20 25 50 N--CH CH, CH„ CH 0H 0. 3 H -II H J=0 CH2 çh2 CH5 (la) 35 sera donc désigné 2 ' $-isopropyl-5 'a-n-propyl-ergopeptine, ou ergonorcornine. Le composé de formule I dans laquelle R^ représente le groupe méthyle et répondant à la formule Ib 70 22467 3 2052994 sera désigné l-raéthyl-2 '/3-isopropyl-5'a-n~propyl-ergopéptine, ou 1-méthyl-ergonorcornine. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule I on condense un sel 20 du composé de formule II HC CH 3\/ 5 25 30 (II) 35 avec à la des dérivés fonctionnels réactifs d'acides répondant formule III (formule III voir page suivante) 70 22467 4 2052994 ï C-OH I a, JL 10 dans laquelle a la signification déjà donnée, dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes et en présence d'un agent de condensation basique, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule X ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acidés minéraux ou organiques, 15 ou b) pour préparer la 1-méthyl-ergonorcornine de formule Ib, on méthyle 1'ergonorcornine de formule la dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes et en présence d'une base forte, et, le cas échéant, on transforme le com-20 posé de formule Ib ainsi obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Pour la condensation décrite sous a), on peiut utiliser, comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule III, les anhydrides mixtes qu'ils forment avec l'acide trifluoroacétique 25 ou l'acide sulfurique, leurs chlorhydrates de chlorures d'acides ou leurs azides. On peut également employer le produit d'addition entre l'acide de formule III et un halogénure d'amide dérivant d'\on N-dialkyl(inférieur)-amide, tel que le diméthylformami-de ou le diméthylacétamide. 30 Le composé de formule II, c'est-à-dire la (2R,5S,10aS, 10bS)-2-amino-3,6-diôxo-10b-hydroxy-2-isopropyr-5- n-propyl -octahydro-8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo[2/1-cjpyrazine, est mis en jeu sous forme d'un de ses séls, de préférence sous forme de son chlorhydrate; cependant, on peut également utiliser d'autres sels 35 que ce composé forme avec des acides minéraux. • ~ Selon uni mode d'exécution préféré du procédé de l'in 70 22467 5 2052991* vention, on fait réagir un composé de formule III avec l'anhydride trifluoroacétique, dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes, à une température comprise entre -20 et -10° et en présence d'acide trifluoroacétique, ce qui donne l'anhydri-5 de mixte de l'acide trifluoroacétique et du composé de formule III. On fait ensuite réagir l'anhydride mixte ainsi obtenu avec un sel du composé de formule II, dans un solvant organique inerte ou un mélange de solvants organiques inertes, à une température comprise entre -20 et -10° et en présence de bases orga-10 niques tertiaires, telles que la pyridine et ses homologues, puis on laisse la réaction se poursuivre pendant quelque temps à une température comprise entre -10 et 0°. Il s'est avéré particulièrement avantageux d'utiliser le composé de formule III dans laquelle R^ représente l'hydro- 15 gène, sous forme d'un mélange constitué d'acide lysergique, 8 Q d'acide isolysergique et d'acide 6-méthyl-A ■'■^-ergolène-8-carboxylique. Un tel mélange peut être obtenu directement par culture saprophytique de la souche NRRL 3080 de l'espèce Claviceps paspali Stevens et Hall. On l'utilise de préférence 20 sous forme anhydre, après déshydratation par chauffage à 150° sous pression réduite. On peut également utiliser un mélange constitué d'acide l-méthyl~lysergique- d'acide 1-méthyl-isolyser- 8 Q gique et d'acide 1,6-diméthyl-A ' -ergolène-8-carboxylique. Pour la préparation des anhydrides mixtes que les . 25 composés de formule III forment avec l'acide trifluoroacétique, on part de 1 à 1,4 mole d'anhydride trifluoroacétique et de 2 moles d'acide trifluoroacétique par mole de composé de formule III sous forme anhydre. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser par exemple 1'acétonitrile, le diméthylformamide, le 30 diméthylacétamide, le propionitrile, la N-méthylpyrrolidone, le . chlorure de méthylène, ou leurs mélanges. Pour préparer l'anhydride mixte, on peut inverser l'ordre d'addition des réactifs. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut mettre en suspension le composé de formule III sous forme 35 anhydre dans l'un des solvants organiques mentionnés ci-dessus et le dissoudre par addition de 1 à 5 moles, de préférence envi 70 22467 6 2052994 ron 2 moles, d'acide trifluoroacétique, après quoi on ajoute 1,2 mole d'anhydride trifluoroacétique, On peut aussi ajouter simultanément les deux réactifs goutte à goutte à une suspension du- composé de formule III dans un solvant inerte; en outre, il 5 est possible d'inverser l'ordre d'addition de l'acide trifluoroacétique et de l'anhydride trifluoroacétique. Les anhydrides mixtes obtenus entre les composés de formule III et l'acide trifluoroacétique ayant une tendance très nette à se décomposer, on les utilise immédiatement sous forme 10 de solution pour la réaction suivante. On ajoute donc tout de suite à cette solution le composé de formule II sous forme d'un de ses sels, par exemple sous forme de chlorhydrate. Par addition, entre -20 et -10°, d'un large excès d'une base organique tertiaire, on provoque la libération de la base de formule II 15 qui réagit spontanément avec les composés de formule III. Si.on le désire, on peut inverser l'ordre d'addition de la base et du sel du composé de formule II. Selon un autre mode d'exécution, on condense les anhydrides mixtes formés entre les acides de formule III et 20 l'acide sulfurique,avec un sel du composé de formule II dans un solvant inerte, tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre -10 et 0° et en présence d'une base organique tertiaire. Un autre mode d'exécution consiste à condenser les 25 chlorhydrates des chlorures d'acides des composés de formule III avec un sel du composé de formule II dans un solvant inerte, à une températurë comprise entre -10 et 0° et en présence d'une base organique tertiaire ou d'une base minérale faible. Selon un autre mode d'exécution de la présente inven-J0 tion, on condense les azides des composés de formule III avec un sel du composé de formule II dans un solvant inerte, à des températures comprises entre 0° et la température ambiante, et en présence d'une base organique tertiaire. On peut enfin faire réagir un sel du composé de 35 formule II avec un composé de formule III, dans un solvant inerte et en présence d'un N-dialkyl(inférieur)-amide dérivé d'un acide 70 22467 7 2052994 monocarboxylique aliphatique, d'un agent de chloration ou de bromation ainsi que d'un accepteur d'acides. Selon le procédé de l'invention, le composé de formule Ib peut également être préparé par méthylation du composé de 5 formule la en présence d'un agent de condensation basique, par exemple en présence d'un alcoolate ou d'un amidure de métal alcalin. On effectue cette méthylation de préférence de la manière suivante: on ajoute par portions du sodium ou du potassium 10 métalliques à une solution d'un alcool aliphatique inférieur, tel que l'éthanol, dans de l'ammoniac liquide et on attend que la solution se décolore. A la solution d'alcoolate de sodium ou de potassium que l'on obtient ainsi, on ajoute à environ -40°, tout en agitant bien, le composé de formule la puis, lorsque celui-ci 15 est passé en solution, de l'iodure de méthyle. On chasse ensuite l'ammoniac par évaporation sous pression réduite, on soumet le résidu à vin partage entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate de métal alcalin, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on élimi-20 ne le chlorure de méthylène. Pour cette réaction on utilise de préférence environ 5 moles d'alcoolate de métal alcalin par mole du compose de formule la, et à peu près le même excès d'iodure de méthyle. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jus-25 qu'à présent dans la littérature. Ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par leur action sur la sécrétion de l'hormone lutéotrope (prolactine). C'est ainsi que les nouveaux composés influencent la sécrétion de la prolactine, soit en l'inhibant, soit en la stimulant. Cette 30 action n'est accompagnée d'aucun effet significatif,ni sur le système circulatoire, ni sur le système nerveux central.. L'action inhibitrice de 1'ergonorcornine sur la sécrétion de la prolactine a été mise en évidence chez la rate par l'inhibition de la nidation. Administrée par voie sous-cutanée à 35 la'dose de 0,1 à mg/kg au 5ème jour après l'accouplement, 1'ergonorcornine empêche la gravidité de tous les animaux soumis 70 22467 8 2Û52994 à l'essai. D'autre part, on a constaté chez le lapin une inhibition de la lactation après administration d'ergonorcornine. L'activité de la 1-méthyl-ergonorcornine a été mise en 5 évidence chez la rate. L'action stimulante sur la sécrétion de prolactine se manifeste par l'induction d'une pseudo-gravidité. L'effet spécifique qu'exercent les composés de l'invention sur la sécrétion de la prolactine peut être mis à profit chez les mammifères supérieurs, importants du point de vue économique, pour régler ou contrôler leur production de lait. Cette action permet de même de régler ou de contrôler d'autres processus physiologiques ou pathologiques qui dépendent de la prolactine. On administrera la substance active à des doses quotidiennes comprises entre 1 et 15 mg. En tant que médicaments, les nouveaux composés peuvent être administrés, soit seuls, soit sous forme de préparations médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, des huiles végétales, etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc.. 70 22467 9 2052994 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non' corrigées. 5 Exemple 1 Ergonorcornine (2 'fi-isopropyI-5'a-n-propyl-ergopeptine) On dissout 2,68 g (10 millimoles) d'un mélange anhydre constitué de k0% d'acide d-lysergique, .de d'acide 6-œéthyl-8 Q A ' -ergolène-8-carboxylique et de 20% d'acide isolysergique 10 dans 25 ml de diméthylformamide anhydre en ajoutant 2,28 g (20 millimoles) d'acide trifluoroacétique et on refoidit la solution ainsi obtenue à -10°, tout en agitant. A la même température, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, un mélange de 2,52 g (12 millimoles) d'anhydride trifluoroacétique dans 12 ml 15 d'acétonitrile anhydre et on continue d'agiter la solution réactionnelle pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 1,73 g (5 millimoles) de chlorhydrate de (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-3,6- dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5- n-propyl -octahydro-8H-oxazolo [3,2-a}pyrrolo[2,l-c]pyrazine et 12 ml de pyridine, tout en re- 20 froidissant fortement, et on agite le mélange réactionnel pendant encore une heure à une température comprise entre -10° et 0°. Pour terminer le traitement, on dilue avec 200 ml de chlorure de méthylène et on agite fortement avec 100 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse à trois re- 25 prises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases de chlorure de méthylène, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium, on l'évaporé sous pression réduite et on chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluaht,de l'acétate d'éthyle. Après recris- 30 tallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1'ergonorcornine PO fondant à 175-177°; [a]D = -75° (e = 1,5 dans la pyridine) Exemple 2 Ergonorcornine (2 ' /3-isopropyl-5 'a-n-propyl-ergopeptine On met en suspension 37*2 g (115 millimoles) de chlor-35 hydrate de chlorure de l'acide d-lysergique et 20,8 g (60 millimoles) de chlorhydrate de (2R,5S,10aS,lObS)-2-amino-3,6-dioxo- 70 22467 10 2052994 10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3>2-a] pyrrolo[2,l-c]pyrazine dans 300 ml de diméthylformamide et on agite la suspension ainsi obtenue à -10°. En 1 Espace de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 11,5 ml de pyridine anhydre, 5 la suspension passant alors peu à peu en solution. On agite encore pendant 90 minutes à 25°. Après addition de 60 ml d'une solution 4N de carbonate de sodium, on évapore à siccité à 30° sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans un mélange de 1000 ml de chlorure de méthylène et de méthanol 10 dans le rapport 8:2 et de 200 ml d'une solution 4N de carbonate de sodium et on sépare les phases. On lave la phase organique à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'une solution 4n de carbonate de sodium, on extrait les phases aqueuses réunies à 4 reprises avec chaque fois 500 ml d'un mélange de chlorure de 15 méthylène et de méthanol dans le rapport 8:2, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et sur noir animal, on filtre et on les évapore à siccité. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluant, de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans 20 l'acétate d'éthyle, on obtient 1'ergonorcornine fondant à 175- PO 177°î [etJ.^ = -75° (c = 1,5 dans la pyridine). Exemple 3 l-méthyl-ergonorcornine (l-méthyl-2' ff-isopropyl-51a-n-propyl-ergopeptine) 25 On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 20 minutes et sous agitation, une solution de 2 ml d'éthanol absolu dans 2,5 ml d'éther anhydre à une solution de 0,49 g de sodium métallique dans 100 ml d'ammoniac liquide. La solution initialement bleu foncé se décolore au cours de cette addition. On ajoute en-30 suite 1,31 g d'ergonorcornine anhydre, on agite pendant encore 5 minutes jusqu'à dissolution complète et on ajoute goutte à goutte, à -40° et en l'espace de 5 minutes, une solution de 1,65 g d'iodure de méthyle dans 2 ml d'éther anhydre. Après avoir agité pendant 30 minutes à la même température, on chauffe avec 35 précaution la solution limpide et on élimine l'ammoniac sous pression réduite. On dissout le résidu jaune dans ion mélange de 70 22467 11 2052994 50 ml de chlorure de méthylène et de 50 ml d'une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec une solution à '$0% de chlorure de sodium. On sèche les phases 5 organiques réunies, on chasse le solvant par distillation à 50° et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation, on obtient la 1-méthyl-ergonorcornine qui se révèle pure d'après la chromâtographie en couche mince;elle fond à 223°; PO [ajp = -88° (c = 1,1 dans la pyridine). 10 Pour préparer le chlorhydrate de (2R,5S,10aS,10bS)-2- amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a-Jpyrrolo[2,l-c]pyrazine, utilisé comme produit de départ, on procède comme suit: a) £3S,8aS)-l,4-dioxo-3-n-propyl-octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine 15 On dissout 24,9 g (0,1 mole) de N~benzylox5rcarbonyl-L- proline et 13*3 g (0,1 mole) d'ester méthylique de la L-norvaline fraîchement distillé, dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 5 et 10°, tout en agitant, 22,6 g (0,11 mole) de dicyclohexylcarbôdiimide dans 20 25 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 40°, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité et on lave le filtrat d'abord avec de l'acide chlorhydrique IN et ensuite avec de l'hydroxyde d'ammonium IN. Après concentration de la solution d'acétate d'éthyle, on ajoute 25 de l'éther de pétrole et on sépare par filtration l'ester méthylique de la N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-norvaline qui a 22 cristallisé. Le produit ainsi obtenu fond à 98°; [et= +8° dans l'acide acétique. On dissout 36,2 g (0,1 mole) d'ester méthylique de la 30 N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-norvaline dans 400 ml de méthanol et on hydrogène en présence de 2 g d'un catalyseur à 10^ de palladium sur charbon actif, à la température ambiante et sous pression atmosphérique. Après élimination du catalyseur par filtration, on chasse le solvant par évaporation sous pression 35 réduite et on dissout le résidu huileux dans 100 ml de m-xylène. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 40 mg d'acide benzoïque, 70 22467 12 2052994 on élimine par distillation environ 20 ml du solvant et on chauffe le mélange réaetionnel à l'ébullition au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement de la solution, on laisse cristalliser. Après avoir abandonné pendant quelques jours à environ 5 0°, on obtient la (3S,8aS)-l,4-dioxo-3-n-propyl-octahydropyrrolo-[l,2-a]pyrazine à l'état cristallisé; elle fond à 134°; [a]^°= -135° +2°, (c = 1 dans l'éthanol). b) l2RA5§A10aSA10bS}.=2-çarbgxy-3A6-digxo-10b-hyd.roxy-2-isoBro2Yl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a jpyrrolo[2,1-c]pyrazine 10 On dissout 78,4 g (400 millimoles) de (3S,8aS)-l,4- dioxo-3-n-propyl-octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazine dans 200 ml de dioxanne, on ajoute 144 g de N-éthyl-diisopropylamine et 120 g (400 millimoles) de monoester-éthylique monochlorure de l'acide d-2-benzyloxy-2-isopropyl-raalonique et on chauffe sous agitation 15 pendant 3 heures à 70°. On dissout la masse épaisse ainsi obtenue dans 600 ml d'acide acétique glacial et on hydrogène, à 50° et sous pression atmosphérique, en présence de 25 g d'ion catalyseur au palladium sur charbon (à 10$ de Pd). Aussitôt que l'absorption d'hydrogène est terminée, on ajoute à nouveau 5 g de catalyseur 20 et on continue à hydrogéner. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siccité à une température de 3O0 et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution ainsi obtenue d'abord avec de l'acide chlorhydrique IN et ensuite avec une solution IN de bicarbonate de sodium et on 25 évapore la solution organique à siccité. On dissout la (2R,5S, 10aS,10bS)-2-éthoxycarbonyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine ainsi obtenue dans un mélange de 100 ml de dioxanne et de 55O ml d'hydroxyde de sodium 2N et on conserve pendant 4 heures à 25°. 30 Après avoir refroidi à 0°, on règle le pH à 7*5 avec de l'acide sulfurique 4n, on évapore la solution réactionnelle à la moitié de son volume, on la lave à l'acétate d'éthyle, on acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec de l'acide sulfurique 4n et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche cet extrait d'acétate 35 d'éthyle sur sulfate de sodium, on l'évaporé à siccité et on recristallise le résidu dans de l'éther. On obtient ainsi la 70 22467 13 2052994 ( 2R, 5S, lOaS, lObS ) -2-carboxy-3j6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5- n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine; elle PO fond à 152-153° (avec décomposition); talD = +31° (c = 1 dans le diméthylformamide). 5 c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a2pyrrolo [2,1-c jpyrazine On met en suspension 27 g (130 millimoles) de penta-chlorure de phosphore dans un mélange de 320 ml d'éther diéthyli-10 que anhydre et de 320 ml d'éther de pétrole, on agite pendant 60 minutes à 25°* on refroidit à 10°, on ajoute 34 g (100 millimoles) de (2R,5S,10aS,10bS)-2-carboxy-3*6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c} pyrazine et on agite la suspension pendant 4 heures à 25°. Après 15 filtration, on lave la masse cristalline avec un mélange à parts égales d'éther diéthylique et d'éther de pétrole et on sèche sous vide à l'abri de l'humidité. On obtient ainsi la (2R,5S, 10aS,10bS)-2-chloroformyl-3i6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n- propy1-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine fondant PO 20 à 115-117° (avec décomposition); [a]^ = +33°* (c = 1 dans le chlorure de méthylène). Le composé est instable et est utilisé aussi vite que possible pour la réaction suivante. Lorsqu'on utilise le pentabromure de phosphore comme agent d'halogénation, on obtient la (2R,5S,10aS,10bS)-2-bromoforràyl-3,6-dioxo-10b-25 hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo [2,l-c]pyrazine correspondante. d) £2R,58,l0aS,i0bS)-2-benzyioxycarbonyi-M]ino-3i6-dioxo-l0b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo|3,2-a]-pyrrolo|2,l-cjpyrazine 30 A un mélange de 250 ml de chlorure de méthylène, de 34 ml d'eau et de 11,3 S (173 millimoles) d'azoture de sodium, on ajoute peu à peu, à -5° et sous vive agitation, 23,5 g (67 millimoles) de (2R,5S,10aS,10bS)-2-chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c] 35 pyrazine et on agite pendant encore 6 minutes. Après avoir séparé les phases, on extrait la phase aqueuse avec 100 ml de chlorure 70 22467 14 2052994 de méthylène, on lave les phases organiques réunies avec une solution IN de bicarbonate de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans 130 ml de chloroforme anhydre exempt d'alcool, 5 on ajoute 10,3 g (96 millimoles) d'alcool benzylique, on chauffe au reflux pendant 90 minutes, on évapore et on recristallise le résidu dans l'éther diéthylique. On obtient ainsi la (2R,5S,10aS, 10bS)-2-benzyloxy-carbonyl-amino-3,6-dicxo-10b-hydroxy-2-iso- propyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3* 2-aJpyrrolo[2,1-c] PO 10 pyrazine fondant à 205-207°; [c&]^ = +39° (c = 1 dans la pyridine). e) ^2R,5S,lOaS,lObS)-2-amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl- 5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3?2-aJpyrrolo[2,1-c]pyrazine On dissout 49,5 g (m millimoles) de (2R,5S,10aS,10bS)- 2-benzyloxycarbonyl-amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n- 15 propyl-octahydro-8H-oxazolo[3*2-ajpyrrolo[2,1-c]pyrazine dans un mélange de 200 ml de diméthylformamide et de 500 ml de dioxanne, on ajoute ml d'une solution 4N d'acide chlorhydri- que dans du dioxanne et 12 g d'un catalyseur au palladium sur charbon (à 105& de Pd) et on hydrogène à la température ambiante 20 et sous pression atmosphérique. Aussitôt que l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre, on lave le catalyseiir avec du chlorure de méthylène et on évapore le filtrat à siccité. On cristallise le résidu d'évaporation dans 100 ml de tétrahydro- furanne, ce qui donne le chlorhydrate de la (2R,5S,lOaS,lObS)-2- 25 amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H- oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine fondant à 142° (avec décom-20 position); [à= +29°* (e = 2 dans 1'acide trifluoroacétique). Le monoester-éthylique monochlorure de l'acide d-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonique, utilisé comme produit de départ '30 sous b), peut être préparé de la manière suivante: a') 2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate_de_diéthyle Dans un récipient, on introduit 133 g (0,5 mole) de 2-benzyloxy-malonate de diéthyle et 110 g (0,6 mole) de sulfate de diisopropyle et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 35 90 minutes, une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 15 g de sodium et de 300 ml d'éthanol absolu, tout en agitant 70 22467 15 2052994 et en refroidissant légèrement (à environ 35-45°). On agite ensuite pendant 2 heures à 45° et pendant une heure à 60°. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le neutralise avec de l'acide acétique glacial et on ajoute 1,5 5 litre'd'eau. On poursuit le traitement en extrayant à plusieurs reprises'avec de l'éther, puis en lavant les phases éthérées réunies avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et ensuite à l'eau. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation. Afin de la puri-10fier, on distille l'huile jaune ainsi obtenue sous 0,1 mm de -mercure et à une température du bain de 200°. b1) Ëster_monoéthylique de 1'acide_2-benzyloxy-2-isopropyl-" ' ~ - malonique On dissout 924 g (3,0 millimoles) de 2-benzyloxy-2-15 isopropyl-malonate de diéthyle dans 2400 ml d'éthanol, on ajoute sous agitation 4400 ml (6,15 millimoles) d'une solution 1,40N d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à 25°. Après addition de 3000 g de glace, on ajuste à pH 8,0 au moyen d'environ 120 ml d'acide 20 phosphorique concentré et on élimine l'éthanol à voie température comprise entre 30-40° sous pression réduite. Après addition de 3 litres d'eau distillée, on règle à pH 8^9 au moyen d'environ l80 ml d'hydroxyde de sodium 4n. On extrait la solution jaune clair ainsi obtenue à trois reprises avec chaque fois 1000 ml 25 d'éther, chaque extrait éthéré étant soumis à une contre-extraction avec 60 ml d'une solution à 10^ de bicarbonate de sodium et les extraits de bicarbonate de sodium réunis étant joints à la solution aqueuse. On refroidit à -5° la solution aqueuse alcaline, on la recouvre par 3 litres d'éther, puis on l'acidifie lentement 30 à pH 2 en ajoutant sous vive agitation environ 840 ml d'acide phosphorique concentré. On-sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec chaque fois 600 ml d'éther. On réunit les solutions éthérées et on lave la solution globale avec 600 ml d'eau, en répétant ce lavage 4 à 5 fois jusqu'à ce 35 que le pH de l'eau de lavage ait atteint la valeur 4, l'eau de lavage étant extraite chaque fois avec 100 ml d'éther. On réunit 70 22467 16 2052994 les phases éthérées, on lave la solution globale à deux reprises avec chaque fois 600 ml d'une solution à J>0% de chlorure de sodium, on là sèche sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre le filtrat et on sèche le résidu sous vide poussé jusqu'à 5 poids constant. Il reste une huile épaisse, légèrement jaunâtre, qui se révèle homogène sur le chromâtogramme en couche mince (gel de silice); éluant: méthanol et mélange de chloroforme et 20 de méthanol dans le rapport 7:3; nj) = 1,4988. c1) Monoester_éthylique_de l^acide_R(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-10 malonique A une solution de 2330 g (8,32 moles) de 2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de monoéthyle racémique dans 15 litres d'éther conservé sur fil de sodium, on ajoute, en agitant éner-giquement et à l'abri de l'humidité, 1460 g (8,83 moles) de 15 X-Pseudo-éphédrine séchée pendant 16 heures à 50° sous vide poussé, puis on amorce avec 1 g du diastéréo-isomère formé à partir de la ^-pseudo-éphédrine et du S-(-)-2-benzyloxy-2-iso-propyl-malonate de mono-éthyle et on abandonne pendant 2 jours à (^°. Il se forme une croûte cristalline que l'on sépare du liquide 20 par décantation et qu'on lave avec 1000 ml d'éther anhydre. On ajoute J00Q g de glace à la solution éthérée et, tout en agitant énergiquement, on l'acidifie avec précaution au moyen d'acide phosphorique concentré. Après avoir séparé les phases, on extrait encore la phase aqueuse à trois reprises avec chaque fois 1000 ml 25 d'éther. On réunit les phases éthérées, on lave la solution globale à 5 reprises avec chaque fois 2000 ml d'eau et on extrait chacune des eaux de lavage avec 500 ml d'éther qui sont ajoutés à la phase éthérée globale. Le pH de la dernière eau de lavage doit être d'environ 4. Après avoir lavé la phase éthérée avec 30 2000 ml d'une solution à ^>0% de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore la solution à siccité. Il reste un produit huileux épais qu'on sèche à 30° sous vide poussé pendant 16 heures, dans un évaporateur rotatif tournant lentement, jusqu'à poids constant. On dissout l'huile restante, qui est en-35 richie en monoester éthylique de 1'acide R(+)-2-benzyloxy-2-- isopropyl-malonique, dans 12 litres d'éther conservé sur fil de 70 22467 17 2052994 sodium et on ajoute., en agitant énergiquement et à l'abri de 1'humidité, 1127 g (6,8l moles) de d-pseudo-éphédrine séchée à 50° sous vide poussé pendant 16 heures. Après passage en solution (2 à 3 minutes) et ensemencement avec le diastéréo-isomère formé 5 à partir de la d-pseudo-éphédrine et du R(+)-2-benzyloxy-2- isopropyl-malonate de mono-éthyle, on abandonne la solution pendant deux jours à 0°. On sépare la croûte cristalline du liquide par décantation et on lave la masse cristalline à cinq reprises avec chaque fois 1000 ml d'éther anhydre. On met en suspension 10 dans 5000 ml d'éther le diastéréo-isomère ainsi formé à partir du R(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de monoéthyle et de la d-pseudo-éphédrine, on ajoute sous agitation JQQQ g de glace et 685 ml d'acide phosphorique concentré et on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse à trois reprises avec chaque fois 15 1000 ml d'éther, on réunit les solutions éthérées et on lave la solution globale avec cinq fois 1000 ml d'eau, chacune des fractions aqueuses étant soumise à un contre-lavage avec chaque fois 300 ml d'éther. Le pH de la dernière eau de lavage doit être de 4. On réunit les phases éthérées et on lave la solution globale 20 avec 1000 ml d'une solution à JO^o de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évaporé à siccité et on la sèche sous vide poussé dans un évaporateur rotatif tournant lentement. Mis en solution dans un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 7:3* le résidu se révèle homogène 25 d'après la chromatographie en couche mince sur gel de silice 20 (développement avec du permanganate de potassium); = 8,2° (c = 5,0 dans l'éthanol). d') Monoester éthylique_monochlorure_de_l^acide_S(+)-2-benzyl-oxy-2-isopropyl-maloniaue 30 On dissout 981 g (3,5 millimoles) de monoester éthyli que de l'acide R(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonique dans 1500 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la solution ainsi obtenue à -20°, on ajoute une solution de 560 ml (3*85 millimoles) de diméthylformamide dans 530 ml de chlorure de méthylène, puis 35 on ajoute goutte à goutte, tout en agitant énergiquement, une solution de 328 ml (4,55 millimoles) de chlorure de thionyle BAD ORIGINAL 70 22467 18 2052994 dans 328 ml de chlorure de méthylène, on éloigne le bain de refroidissement et on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 16 heures à 25°. On évapore le chlorure de méthylène à . 30° sous pression réduite et on élève ensuite la température du 5 bain de 30 à 70°. Dès que la distillation cesse, on la poursuit sous vide poussé pendant 3 heures supplémentaires à une température du bain de 70°, ce qui provoque la sublimation d'un produit secondaire blanc qui réagit très vivement avec l'eau. Il reste un mélange hétérogène brun foncé que l'on conserve à -15° pendant 10 la nuit. Il se forme une masse cristalline foncée. On décante à l'abri de l'humidité et on distille le liquide à l'abri de l'humidité, sous vide poussé, à deux reprises,sans fractionnement, à une température du bain de 140°, chaque distillation ne devant pas durer plus de 3 heures (température de distillation: 120° 15 sous 0,3 mm de Hg et 105° sous 0,05 mm de Hg). On obtient ainsi un liquide légèrement jaunâtre présentant un indice de réfrac-PO PO tion n^ égal à 1,5008; [a]^ = 51,3° (c = 5*0 dans le benzène). BAD ORIGINAL 70 22467 19 2052994 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'acide lysergique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 15 N_ ^1 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides 20 minéraux ou organiques. 2.- Nouveau dérivé de l'acide lysergique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule la 70 22467 20 2052994 en l'espèce l'ergonorcornine ou S'/S-isopropyl-^'a-n-propyl-. ergopeptine,et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. J>.~ Nouveau dérivé de l'acide lysergique, caractérisé 5 en ce qu'il répond à la formule Ib 10 15 (Ib) 20 en l'espèce la 1-méthyl-ergonorcornine ou l-méthyl-2'p-isopropyl-5'a-n-propyl-ergopeptine,et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. ~- 4.- Un procédé de préparation des dérivés de l'acide lysergique spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce 25 qu'on condense un sel du composé de formule II H C CH 5\/ 5 30 35 (H) 70 22467 21 2052994 avec des dérivés fonctionnels réactifs d'acides répondant à la formule III ï C-OH dans laquelle représente l'hydrogène ou "un groupe méthyle, dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes et en présence d'un agent de condensation basique, et, le cas échéant, on transforme les dérivés de l'acidè lysergique ainsi obtenus, qui répondent à la formule I, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise, comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides répondant à la formule III, les anhydrides mixtes qu'ils forment avec l'acide trifluoroacétique ou l'acide sulfurique, leurs chlorhydrates de chlorures d'acides ou leurs azides, ou encore le produit d'addition du composé de formule III et drun halogé-nure d'amide dérivant d'un N-dialkyl(inférieur)amide. 6.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise le composé de formule II sous forme d'un sel minéral, de préférence sous forme de chlorhydrate. 7»- Un procédé selon les revendications 4, 5 et 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formule III avec de l'anhydride trifluoroacétique, dans un-solvant inerte ou un mélange de solvants inertes, à une température comprise entre -20° et -10° et en présence d'acide trifluoroacétique, puis on fait réagir les anhydrides mixtes ainsi obtenus avec le composé de formule II sous forme d'un sel, dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes, à une température comprise entre -20° et -10° et en présence dfun large excès d'une base organique tertiaire, on laisse la réaction se poursuivre pendant 70 22467 22 2052994 quelque temps à une température inférieure à 0° et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.-. Un procédé selon les revendications 4, 5 et 7» caractérisé en ce qu'on utilise, comme produit de départ, un mélange constitué d'acide lysergique, d'acide isolysergique 8 Q et d'acide 6-méthyl-^. ' -ergolène-8-carboxylique, ou un mélange d'acide 1-méthyl-lysergique, d'acide 1-méthyl-iso- 8 Q lysergique et d'acide 1,6-diméthyl-/^ * -ergolène-8-carboxylique. 9°- Un procédé de préparation de la 1-méthyl-ergonor-cornine, caractérisé par le fait qu'on méthyle 1'ergonorcornine dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes et en présence d'une base forte, et, le cas échéant, on transforme la 1-méthyl-ergonorcornine ainsi obtenue en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Un procédé selon la revendication 9* caractérisé en ce que a) on utilise, comme base forte, un alcoolate ou un amidure de métal alcalin; b) on effectue la méthylation au moyen d'iodure de méthyle dans de l'ammoniac liquide; e) on emploie, par mole d'ergonorcornine, environ 5 moles d'alcoolate de métal alcalin et à peu près le même excès d'iodure de méthyle. 11.- Un médicament utilisable en particulier pour contrôler la sécrétion de prolactine et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ergonorcornine ou 2'/3-isopropyl-5'cc-n-propyl-ergopeptine répondant à la formule la (formule la voir page suivante) 70;22467 23 2052994 10, N_ i H H O il C-NH J .N-CH. "S? H CIL CH_ / 3 (la) 15 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament utilisable en particulier pour contrôler la sécrétion de prolactine et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-méthyl-ergonorcornine 20 ou l-méthyl-2'j3-isopropyl-5'a-n-propyl-ergopeptine répondant à . la formule Ib 25 30 O II „ C-NH ri^ f? N-CH. 35 (Ib) 70 22467 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. l^.- Un médicament selon les revendications 11 et 12, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme d'une composition 5 pharmaceutique contenant, outre le principe actif, des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament utilisable en médecine vétérinaire pour régler ou contrôler la production de lait chez les mammifères supérieurs et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de 10 principe actif, 1 'ergonorcornine ou 2'/3-isopropyl-5'a-n-propyl-ergopeptine. 15-- Un médicament utilisable en médecine vétérinaire pour régler ou contrôler la production de lait chez les mammifères supérieurs et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de 15 principe actif, la i-méthyl-ergonorcornine ou l-méthyl-2 ' /3-isopropyl-51a-n-propyl-ergcpeptine. 2052994 *