Brevet FR2053013A1 — publié le 19710416

Le développement des composés anti-inflammatoires au cours des vingt dernières années a entraîné l'apparition d'un grand nombre de médicaments nouveaux. La plupart d'entre eux étaient des stéroïdes de la série du prégnane oxygéné en 11 » 5 Ces composés, bien qu'ils soient très efficaces, présentent l'inconvénient d'entraîner de nombreux effets secondaires. Il existe sur le marché un besoin concernant des composés également efficaces d'une structure bien plus simple et ayant moins d'effets secondaires. 10 La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif un acide carboxy-lique tricyclique substitué, et un procédé de traitement de l'inflammation utilisant ces composés. De plusr certains d'entre eux ont un degré utile d'activité antipyrétique, analgésique, diuré-15 tique, antifibrinolytique et hypoglycémique. Plus particulièrement, l'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif un acide carboxyiique tricyclique substitué ou un ester, un amide, un anhydride ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable d'un tel acide. Plus particulièrement 20 encore, elle a pour objet, à titre de médicament nouveau, un composé de formule générale suivante : 25 30 dans laquelle R est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur (comme méthoxy, éthoxy, butoxy, pentoxy, et les radicaux du même genre), (alcoyl inférieur) amino (méthyl-amino, propylamino, 35 pentylamino, etc), di(alcoyl inférieur)- amino (diméthylamino, dibutylamino, propylpentylamino, etc), di(alcoyl inférieur)amino (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur (3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy, 70 23326 2 2053013 4-hydroxybutoxy, etc), polyhydroxyalcoxy inférieur (2,3-dihydro-xypropoxy, 2,3,4,5»6-pent ahydroxyhexyloxy, etc), (alcoxy inférieur) alcoxy inférieur (éthoxyéthoxy), aryl-alcoxy inférieur (benzyloxy, phénéthoxy, etc), phénoxy, phénoxy substitué /"comme (alcoxy 5 inférieur)-, di(aleoyl inférieur)amino-et (alcanoyl inférieur) amino-phénoxy_7, carboxy ou carboalcoxy inférieur, (alcanoyl inférieur )aminoalcosy inférieur, hydrazino, hydroxylamino, N-morpho-lino, W-(4-alcoyl inférieur)pipéridino, N—(4-hydroxy-alcoy1 inférieur )pipéridino , (hydroxyalcoyl inf érieur )-ami.no ou un radical 10 d'amino-acide naturel avec fixation à l'azote comme la glycine, la phénylalani ne, la proline, la méthionine et la taurine ; &2 est de l'hydrogène ou un radical acyle (de préférence acyle inférieur comme formule, acétyle, propionyle, butyryle, etc), alcoyle (de préférence alcoyl inférieur comme méthyle, éthyle, 15 propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc) ou alcoxy-carbonyle /"de préférence (alcoxy inférieur) carbonyle comme méthoxycarbo-nyle, éthoxycarbonyle, etc_7, X est de l'hydrogène, un. halogène (comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore), 20 un radical halogénoalcoyle (de préférence halogénoalcôyle inférieur comme trifluorométhyle, etc), alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy, etc), hydroxy, nitro, amino, di(alcoyl inférieur)amino (de préférence diméthylamino, dibutylamino, propylpentylamino, etc), acylamino /~de pré-25 férence (acyle inférieur) amino comme formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, etc_7, mercapto, alcoylmercapto /""de préférence (alcoyl inférieur) mercapto comme méthylmercapto, éthylmercapto, etc_7 alcoylsulfinyle /"de préférence (alcoyl inférieur) sulfinyle eomme méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, butylsul-30 finyle, etc_7 ou alcoylsulfonyle /"de préférence (alcoyl inférieur) suifonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, butylsulfonyle, etc_7 et T peut être un radical carbyle ou carbonyle, avec la condition que OR^ et sont en position ortho l'un par rapport 35 à l'autre» Comme composés représentatifs de la présente invention, on peut citer les suivants ï 70 23326 3 2053013 acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carbo:xylique acide 7-chloro-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique acide 7-ehloro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique " 5 acide 7-méthoxy-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique acide 6-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique acide 6-fluoro-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique acide 7-diméthylamino-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique acide 7-trifluorométhyl-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique ' 10 acide 7-trifluorométhyl-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorènone-1-carboxylique acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorénone-3-carboxylique La présente invention concerne aussi un procédé de traitement de l'inflammation chez des patients (animaux ou humains) 15 utilisant un composé répondant à la formule I, en particulier un composé spécialement préféré, comme principe actif. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme 20 articulaire chronique, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés répondant à la formule I ont aussi une activité antipyrétique, analgésique, diurétique, antifibrinoly-tique et hypoglycémique et ils sont adminiBtrés et utilisés de la 25 même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme expliqué plus loin» Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention est effectué en" administrant aux patients par voie orale, rectale, parentérale ou topique une composition d'un 30 composé répondant à la formule I, en particulier des composés spécialement préférés,, dans un véhicule non toxique pharmaceuti-quement acceptable, de préférence sous la forme de comprimés ou de capsules ou gélules. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par 35 exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le "stérotix", l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la "terre alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le "cab-o-sil" 70 23326 4 2053013 et la gomme arabique» Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de 5 glycéryle seuls ou avec une cire0 Plusieurs formes pharmaceutiques des compositions théra-peutiquement utiles peuvent être utilisées les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont présents à raison d'une quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire 1'inflammationo Avantageusement, la composition contiendra l'in-20 grédient actif, c'est-à-dire les composés répondant à la formule I, à raison de 1 à 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 50 mg à 7 g par patient et par jour), et de préférence de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 100 mg à 3 g par patient et par jour). 25 Le traitement comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé répondant à la formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré, en mélange avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés répondant à 30 la formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 1 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour, et spécialement à raison de 4 à 20 mg par kg de poids du corps et par jour» L'effet anti-inflam-35 matoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 4 et 20 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre que bien que l'on ait indiqué les plages préférées de dosage, les doses pour un 7(3 23326 2053013 patient particulier quelconque dépendont de l'activité du composé particulier utilisé» Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par le praticien, préconisant les composés répondant à la formule I, 5 par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulièreo Les composés de la présente invention peuvent être 10 préparés à partir d'une matière de départ du type suivant : 20 ou ï et Y sont tels que définis précédemment» Les fluorènes et fluorénones substitués sont réduits pour donner les aminofluoré-nones et fluoréneamines correspondantes, La réduction peut être effectuée d'une manière appropriée quelconque, comme par exemple 25 en chauffant un mélange de fluorène ou de la fluorénone substitués d'une manière appropriée et d'un agent réducteur comme l'hydrogène, le chlorure stanneux, la poudre de zinc, le nickel de Raney ou la platine# Si on le désire, un milieu acide peut être utilisé pour la réduction» 30 Si une fluorénone substituée est la matière de départ, l'aminofluorénone correspondante peut être réduite d'une manière appropriée quelconque pour donner la fluorènamine correspondante. La fluorènamine substituée est ensuite traitée par un nitrite de métal alcalin en présence d'un acide fort, comme 35 l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide phosphorique, de façon à donner le fluorénol correspondant. Les composés acides de la présente invention peuvent être préparés par carboxylation du fluorénol substitué de façon 70 23326 6 2053013 appropriée. A cet effet, on peut chauffer sous pression avec de l'anhydride carbonique gazeux le fluorénol substitué de façon appropriée. Le produit peut être ensuite isolé du mélange de réaction par des méthodes en elles-mêmes connues. La température 5 à laquelle la réaction de carboxylation peut avoir lieu est comprise entre 50 et 300°C. La réaction peut aussi avoir lieu sous une pression allant de la pression atmosphérique à une pression élevée, de préférence toutefois à 200°C et sous une pression d'environ 112,5 kg/cm . 10 Les composés de la présente invention dans lesquels R est un groupe tel qu'un ester soit le composé final (c'est-à-dire que R est un groupe alcoxy) sont préparés par une méthode quelconque d'estérification en utilisant un agent d'estérification contenant le groupe R approprié. Par exemple, le composé acide carbo-15 xylique peut être mis à réagir avec une base minérale comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, 11 hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de baryum et les composés du même genre. L'anhydride de la présente invention peut être préparé par les méthodes bien connues de l'homme de l'art. 20 Si on le désire, l'acide hydroxyfluorène-carboxylique substitué peut être oxydé pour donner l'acide"hydroxy-fluorénone-carboxylique correspondant d'une manière appropriée quelconque. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien que l'invention peut être mise en oeuvre. 25 Exemple 1A A-ami no-7-fluorofluorénone Un mélange de 7-fluoro-2-nitrofluorénone (0,04 mole), de dihydrate de chlorure stanneux (40,6 g, 0,18 mole), d'acide *2 7 chlorhydrique concentré (40 cm ) et d'éthanol (20 cm) est 30 chauffé au reflux tandis qu'on agite pendant 1 heure. Le mélange est ensuite refroidi énergiquement, le chlorhydrate d'amine est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'une petite quantité d'éthanol aqueux froid. La 2-amino-'7-fluo-rofluorénone libre est libérée par neutralisation à l'aide 35 d'hydroxyde d'ammonium aqueux. L'amine est recueillie par filtration et soigneusement lavée à l'eau. Quand on utilise la 2-chloro-5-nitrofluorénone, la 4-fluoro-1-méthyl-5-nitrofluorénone, la 2-benzènesulfonyl-7-nitro- 70 23326 7 2053013 fluorénone ou la 2-p-toluènesulfonyl-7-nitrofluorénone à la place de la 8-bromo-2-nitrofluorénone dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'aminofluorénone correspondante. Quand on utilise le 2-cyclohexyl-7-nitrofluorène, le 5 6-bromo-2-nitrofluorène, le 5-bromo-2-nitrofluorène ou le 2-mé-thanesulfonyl—5—nitrofluorène à la place de la 8-bromo-2—nitro— fluorénone dans l'exemple ci-dessus, on obtient la fluorènamine correspondante. Exemple 1B 10 7-f luor O-2-f luor èn a mi ri a Un mélange de 2-amino-7-fluorofluorénone (0,055 mole), de phosphore rouge (26 g), d'acide iodhydrique à 47 tfo (35 cm ) et d'acide acétique glacial (300 cm ) est chauffé au reflux pendant 40 heures. 15 la majeure partie du solvant est ensuite éliminée par évaporation sous vide et le résidu est dilué à l'aide d'eau 7 (300 cm )<> le mélange est chauffé à l'ébullition, filtré à chaud, et le filtrat est neutralisé à l'aide d'hydroxyde d'ammonium aqueux. Après refroidissement énergique,-la 7-fluoro-2-fluorènea-20 mine est recueillie par filtration et bien lavée à l'eau. Quand on utilise la 4-amino-7-bromofluorénone, la 2-amino-5,7-dichlorofluorénone ou l'une quelconque des amino-fluoré-nones de l'Exemple 1A à la place de la 2-amino-8-bromofluorénone dans l'exemple ci-dessus, on obtient la fluorènamide correspon-25 dante0 Des hydroxyfluorénones, comme la 4-hydroxyfluorénone, la 6-méthyl-2-hydroxyfluorénone et la 5,6-diméthyl-2-hydroxy-fluorénone sont réduites pour donner les fluorénols correspondants à l'aide d'hydrate d'hydrazine et d'hydroxyde de potassium dans 30 le diéthylène-glycolo Exemple 1C 7-fluoro-2-fluorénol A une solution glacée agitée de 7-fluoro-2-fluorénamine (2,0 g, 0,010 mole) dans l'acide acétique (20 cm^) et l'eau (60cm^) 35 on ajoute successivement de l'acide sulfurique concentré (2 cm^) et une solution de nitrite de sodium (1,0 g, 0,o15 mole) dans rz l'eau (10 cm ). On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante, puis il est chauffé progressivement à 80°C et maintenu 70 23326 8 2053013 à cette température jusqu'à cessation du dégagement d1azote0 le mélange est refroidi énergiquement et le 7-fluoro-2-fluorénol est recueilli par filtration, "bien lavé à l'eau froide et recristallisé à partir d'alcool aqueux» 5 Quand on utilise la 7-bromo-2-fluorénamine, la 7-chloro- 2-fluorénamine, la 7-iodo-2-fluorénamine, la 7-benzyl-2~fluorènamine , la 7-p-méthylbenzyl-2-fluorénamine, la 7-métiiane suifony1-2— flurénamine, la 6-chloro-2-fluorénamine, la 6-fluoro-2-fluoréna-mine, la 5-fluoro-2-fluorénamine, la 5-nitro-2-fluorénamine, la 10 8-fluoro-2-fluorénamine, la 6,7- dichloro-2-fluorénamine, la 5» 7-difluoro-2-fluorénamine, la 6,8-difluoro-2-fluorénamine ou l'une quelconque des fluorénamines des Exemples 1A et 1B à la place de la 7-fluoro-2-fluorénamine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le fluorénol correspondant» 15 Exemple 1D acide 7-fluoro-2--hvdroxyf luorène-1-carboxvliaue et acide 7-fluoro-2-h.ydroxyfluorène-3-carboxy ligue On dissout du 7-fluoro-2-fluorénol (10,0 g, 0,05 mole) dans une solution d'hydroxyde de potassium (2,8 g, 0,05 mole) 20 dans de l'eau (7,5 cm^) et de l'éthanol (18 cm**) ; la solution est ensuite évaporée à sec sous vide. Le sel de potassium soigneusement séché est mélangé intimement avec du carbonate de potassium anhydre (27 g) et le mélange est chauffé pendant 10 heures à 170°C avec de l'anhydride 25 carbonique sec sous une pression de 50 atmosphères» •z le mélange est repris dans l'eau (750 cm' ) et la solution résultante est acidifiée à l'acide chlorhydrique et refroidie énergiquement. Les hydroxy-acides mélangés, l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique et l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluo-30 rène-3-carboxylique, sont recueillis par filtration, bien lavés à l'eau froide et séparés par cristallisation fractionnée à partir d'alcool. Quand on utilise le 7-amino-2-fluorénol, le 7-nitro-2-fluorénol, le 7-méthoxy-2-fluorénol, le 7-acétyl-2-fluorénol, 35 le 7-carboxy-2—fluorénol, le 7-carbométhoxy-2-fluorénol, le 7-ear-boéthoxy-2-fluorénol, le 7-méthyl-2-fluorénol, le 7-éthyl-2~fluo-rénol, le 6-nitro-2-fluorénol, le 8-méthyl-2-fluorénol, le 6-amino-7-méthoxy-2-fluorénol, le 7-bromo-8-méthyl-2-fluorénol, le 6,7-di- 70 23326 9 2053013 méthyl-2-fluorénol, le 7-méthoxy-6-nitro-2-fluorénol ou l'un quelconque des 2-fluorénols des Exemples 1B et 10 à la place du 7-fluoro-2-fluorénol dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides 2-hydroxyfluorène-1- et 3-carboxyliques correspondants» 5 Quand on utilise le 1-méthyl-2-fluorénol ou le 1,7- diméthyl-2-fluorénol à la place du 7-fluoro-2-fluorénol dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'acide 2-hydroxyfluorène-3-car-boxylique correspondant. Quand on utilise le 7-amino-3-fluorénol, le 7-nitro-3-10 fluorénol, le 6-chloro-9-trifluorométhyl-3-fluorénol ou le 6-fluoro-9-trifluorométhyl-3-fluorénol à la place du 7-fluoro-2-fluorénol dans l'exemple ci-dessus, on obtient l'acide 3-hydroxy-fluorène-2-carboxylique correspondant• Exemple 2 15 Acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorénone-3-carboxyligue Un mélange d'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carbo-xylique (2,7 g, 0,011 mole), de dichromate de sodium (7,5 g, 0,025 mole) et d'acide acétique glacial (100 cm ) est chauffé au reflux pendant 1 heure et est ensuite versé dans l'eau (400 cm ). Le 20 précipité résultant est recueilli par filtration et ensuite il est dissous dans un excès d'hydroxyde de sodium aqueux dilué» On filtre la solution et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhy-drique. Après refroidissement énergique, l'acide 7-fluoro-2-hydro-xyfluorénone-3-carboxylique est recueilli par filtration et lavé 25 à l'eau froide0 Quand on utilise les acides £-hydroxyfluorène-carboxy-liques substitués de l'Exemple 1D à la place de l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique dans l'exemple ci-dessus, on obtient les acides o-hydroxyfluorénone-carboxyliques substitués 30 correspondants» Exemple 3 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxvlate de méthyle A un mélange d'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-car- •2 boxylique (0,015 mole) et de méthanol absolu(6t1 cm , 0,15 mole), 35 on ajoute, lentement et en agitant, 0,6 cm d'acide sulfurique concentré. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 8 heures. Le méthanol en excès est éliminé par évaporation sous 3 vide et le résidu est traité par agitation avec 25 cm d'eau 70 23326 10 2053013 glacée o Le 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylate de méthyle est recueilli par filtration, soigneusement lavé à l'eau froide et séché. Il est purifié par recristallisation à partir d'alcool aqueux. 5 Quand on utilise l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol ou l'alcool benzylique à la place du méthanol dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient l'ester correspondant» Quand on utilise les acides o-hydroxyfluorène et o 10 hydroxyfluorénone carboxyliques de la présente invention à la place de l'acide 7-fluoro-hydroxyfluorène-3-carboxylique, on obtient les esters correspondants» Exemple 4 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carbnyflmi(le 15 Un mélange d'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carbo- xylique (0,003 mole)s de benzène anhydre (30 cm^) et de chlorure de thionyle (0,0033 mole) est chauffé au reflux pendant 1 heure 1/2 et ensuite ajouté progressivement à une solution refroidie et agitée énergiquement d'hydroxyde d'ammonium (75 cm )• On laisse 20 réchauffer le mélange à la température ambiante, le benzène est éliminé sous un courant d'azote et le 7-fluoro-2-hydroxyfluorêne-3-carboxamide précipité est recueilli, et séché. Quand on utilise une solution aqueuse de méthyl-, dimé-thyl-, éthyl- ou diéthylamine, de pipéridine, de morpholine ou de 25 pyrrolidine à la place de l'ammoniaque dans la réaction ci-dessus, on obtient l'amide substitué correspondant» Quand on utilise les acides o-hydroxyfluorène et o,-hy-droxyfluorénone carboxyliques de la présente invention à la place de l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique, on obtient 30 les amides correspondants. Exemple 5 Acide 7-fluoro-2-méthoxyfluorèn.e-3-carboxyligue Du 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylate de méthyle (0,010 mole), du sodium (230 mg, 0,010 atome-gramme) dajas le 35 méthanol anhydre (10 cm ) et de l'iodure de méthyle (1,6 g, 0,011 mole) sont chauffés ensemble au reflux pendant plusieurs heures0 Le méthanol est éliminé par évaporation sous vide et le résidu est traité par 25 cm d'eau» On alcalin1 se le mélange à l'aide 70 23326 ti 2053013 d'hydroxyde de sodium pour assurer la dissolution de la matière de départ inaltérée et ensuite on le soumet à deux extractions 3 par des portions de 25 cm d'éther0 Les extraits éthérés combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous 5 vide pour donner le 7-fluoro-2-méthoxyfluorène-3-carboxylate de méthyleo L'ester est hydrolysé par chauffage au reflux avec de l'hydroxyde de potassium (0,7 g, 0,0125 mole) dans de l'alcool ■z (12,5 om ). La solution est évaporée à sec sous vide et le résidu 3 10 est repris dans 25 cm d'eau# La solution aqueuse est filtrée et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique. L'acide 7-fluoro-2-méthoxyfluorène-3-carboxy-lique précipité est recueilli par filtration et recristallisé à partir d'alcool. Quand on utilise l'iodure d'éthyle, l'iodure de propyle, 15 l'iodure de butyle, l'iodure de t-butyle, le bromure de vinyle ou le chlorure de benzyle à la place de l'iodure de méthyle dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare le dérivé alcoxylé correspondant• Quand on utilise les esters des acides o-hydroxyfluorène 20 et o-hydroxyfluorénone carboxyliques de la présente invention à la place du 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylate de méthyle, on obtient les dérivés alcoxylés correspondants. Exemple 6 Acide 7-fluoro-2-acétoxvfluorène-3-carboxyligue 25 A un mélange d'acide 7-f luoro-2-h.ydr03yfluor ène-3-car- boxylique (0,008 mole) dans la pyridine anhydre (3 cm), on ajoute de l'anhydride (5,6 cm ) et le mélange résultant est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure0 Le mélange est maintenu à l'abri de l'humidité pendant ce temps„ Après refroidis- 3 30 sement, on ajoute le mélange à une portion agitée de 100 cm d'eau, le système aqueux est traité par extraction à l'éther, les couches éthérées sont lavées à l'acide chlorhydrique 1 I et à l'eau et ensuite séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, La concentration de la solution éthérée filtrée donne l'acide 7-35 fluoro-2-acétoxy-fluorène-3-carboxylique0 Quand on utilise l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, l'anhydride isobutyrique, l'anhydride valérique, l'anhydride benzoïque et l'anhydride phénylacétique à la place de 70 23326 12 2053013 l'anhydride acétique dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient le dérivé acyloxy correspondant. Quand les acides o-hydroxyfluorène et o-hydroxyfluoré-none carboxyliques de la présente invention sont utilisés à la 5 place de l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique, on obtient les dérivés acyloxy correspondants. Exemple 7 Un mélange de 250 parties d'acide 7-fluoro-2-hydroxy-fluorène-3-carboxylique et de 25 parties de lactose est granulé 10 avec de l'eau appropriée et on y ajoute 100 parties d'amidon de maïs. La masse est passée à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles. Les granules sont séchés à une température plus basse que 60°C. Les granules secs sont passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles et mélangés avec 3,8 parties 15 de stéarate de magnésium. Ils sont ensuite mis sous la forme de comprimés utilisables pour l'administration par voie orale. L'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique peut être remplacé par l'un quelconque des acides o-hydroxy-fluorène et o-hydroxyfluorénone carboxyliques substitués ou de leurs amides, 20 esters ou sels pharmaceutiquement acceptables selon la présente invention pour produire des comprimés utilisables pour l'administration par voie orale comme anti-inflammatoire, antipyrétique et/ou analgésique selon le procédé de la présente invention. Exemple 8 25 Un mélange de 50 parties d'acide 7-trifluorométhyl-2— hydroxyfluorène-3-carboxylique, 60 parties de sucrose, 1,0 partie de produit de condensation alcool acétylique-oxyde de polyéthy-lène, 2 parties de polyvinylpyrrolidone, 0,50 partie de p-hydro-xybenzoate de méthyle et 100 parties d'eau est passé au broyeur 30 à boulets pendant plusieurs heureso Après l'incorporation de colorants et de parfums appropriés, on obtient une suspension aqueuse utilisable pour l'administration par voie orale. Exemple 9 5 parties d'acide 7-méthoxy-2-hydroxy-fluorénone-3— 35 carboxylique sous une forme finement divisée sont mélangées avec 12 parties de gomme arabique pulvérisée, 0,8 partie de gomme adragante pulvérisée et 0,4 partie d'élixir de saccharine et l'ensemble est mélangé avec 50 parties d'eau et on obtient ainsi une émulsion utilisable pour l'administration par voie orale. 70 23326 13 2053013 REVENDICATIONS 1- A titre de médicament nouveau, un composé de formule X I ! V^sr G - R 10 OR, dans laquelle T est radical carbyle ou carbonyle, R est un radical hydroxy, amino, alcoxy inférieur, 15 (alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, di-(alcoyl inférieur)amino(alocyl inférieur)amino, di-(alcoyl inférieur), aminoalcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, polyhydroxyalcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)alcoxy inférieur, aryl-alcoxy inférieur, phénoxy, phénoxy substitué, carboxy, carboalcoxy inférieur, 20 (alcanoyl inférieur) amino-alcoxy inférieur, hydrazino, morpholino, hydroxy(alcoyl inférieur)amino ou un radical d1amino-acide naturel avec fixation de l'azote ; Rg est de l'hydrogène ou un radical acyle inférieur, alcoyle inférieur ou (alcoxy inférieur)carbonyle ; et 25 X peut être de l'hydrogène, un radical alcoyl, hy droxy, alcoxy, acyloxy, un halogène ou un radical halogénoalcoyle, nitro, amino, alcoylamino, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino, mercapto, alcoylmercapto, alcoylsûlfinyle, alcoylsulfonyle, suifo-namido, suifinylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, hydroxy-30 alcoyle, alcosyalcoyle, percaptoalcoyle, alcoylmercaptoalcoyle, cyano, carboxy, carboalcoxy, carbamyle, aryle, aralcoyle, aryloxy, aralcoxy ou acyle ; avec la condition que le groupe 0R2 se trouve toujours en S 35 position ortho par rapport au groupe G-R 2- A titre de médicament nouveau, un composé de formule ï 70 23326 14 2053013 0 I! C - R OB2 10 dans laquelle Y est Tan radical carbyle ou carbonyle, X est un halogène ou un radical alcoxy inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino, R est un radical hydroxy ou amino et 15 R2 es"k de l'hydrogène, avec la condition que le groupe ORg se trouve toujours en G position ortho par rapport au groupe C-R ; 3- A titre de médicament nouveau selon la revendication 20 2, l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique» 4- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique. 5- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, l'acide 7-chloro-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique. 25 6- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, l'acide 7-chloro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique. 7- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, 1'acide 7-méthoxy-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique• 8- A titre de médicament nouveau selon la revendication 30 2, l'acide 6-fluoro-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique. 9- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, l'acide 6-fluoro-hydroxyfluorène-1-carboxylique. 10- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, l'acide 7-diméthylamino-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique. 35 11- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, l'acide 7-trifluorométhyl-2-hydroxyfluorène-1-carboxylique. 12- A titre de médicament- nouveau selon la revendication 2, l'acide 7-trifluorométhyl-2-hydroxyfluorène-3-carboxylique0 70 23326 15 2053013 13- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorénone-1-carboxylique. 14- A titre de médicament nouveau selon la revendication 2, l'acide 7-fluoro-2-hydroxyfluorénone-3-carboxylique; 5 15- Un médicament selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé en ce que pour le traitement de l'inflammation, il est administré à raison de 1 mg à 100 mg par kg de poids du corps et par. jour. 16- A titre de médicament nouveau, un composé de formule: 10 COOH 15 20 dans laquelle X est de l'hydrogène ou un halogène et Y est un radical carbyle ou carbonyle, avec la condition que le groupe hydroxy se trouve toujours en position ortho par rapport au groupe carboxy. 17- Les compositions pharmaceutiques contenant comme 25 principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 16, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.