Brevet FR2013281A1 — publié le 19700327

i 2013231 La présente invention se rapporte à des véhicules pour application topique de médicaments (c'est-à-dire d'ingrédients actifs) et à des mélanges de véhicules et de médicaments.' L'invention se rapporte en particulier à des véhicules nouveaux et perfectionnés 5 pour médicaments présentant des avantages sur les véhicules antérieurement connus. Un des types les plus anciens de véhicules pour médicaments est l'onguent, préparation contenant des médicaments actifs pouvant être facilement étalés ou appliqués par frottement sur la 10 peau. Il sert de moyen pour répartir de manière uniforme sur la surface de la peau le médicament et pour l'y maintenir jusqu'à ce que son action favorable puisse s'exercer. Les plus anciennes préparations étaient à base de corps gras, de graisses et d'huile de paraffine. Ils sont de nature grasse, ne sont pas lavables par 15 l'eau et n'ont qu'une capacité limitée à faire pénétrer le médicament dans la peau. Un onguent non-aqueux plus récent ést le "Car-bowax", mélange analogue à une graisse de polyéthylène-glycols (poids moléculaire 1000 à 20.000). Ce véhicule, bien que lavable à l'eau, a une texture grasse et ne donne pas d'enduit hermétique 20 sur une surface traitée. Antérieurement à l'invention ces bases d'onguents anhydres étaient les seuls véhicules dont on disposait pour les médicaments qui se détériorent en présence d'humidité. On a mis au point des crèmes émulsionnées telles que les crèmes à froid pour réduire le caractère graisseux tout en conser-25vant l'onctuosité et l'aptitude à l'étalement des onguents de type gras antérieurs. Les crèmes émulsionnées ont toutefois une base aqueuse et ne conviennent pas, comme véhicules, à de nombreux médicaments car leur pH ou leur teneur en eau peut détruire le médicament. Le médicament peut lui-même détruire les émulsions en 30 les cassant et en séparant ainsi le médicament des constituants du véhicule. Ces émulsions doivent également contenir des agents tensio-actifs tels que des agents émulsionnants et mouillantaî La présente invention a donc pour but de fournir une base essentiellement anhydre lavable à l'eau plus efficace que les ba-35 ses normales d'onguent anhydre du type gras parce qu'elle préserve l'activité des médicaments qui se détériorent en présence d'humidité, parce qu'elle fournit une pellicule imperméable assurant une activité thérapeutique plus prolongée et meilleure, met en liberté le médicament plus rapidement et plus efficacement, amène 40 des agents anti-bactériens dissous en dilution connue en contact 69 24560 2 2013231 avec la peau, s'étale de sanière régulière et adhère bien à la peau même si elle est humide, est facile à enlever de la peau ou des étoffes à l'aide d'eau, est soluble dans l'eau et permet ainsi l'incorporation d'ingrédients aqueux,fournit des milieux qui 5 absorbent facilement les matières déchargées par les blessures, constitue une matière de lévigation excellente pour nombre d'in-.-grédients prescrits qui d'ordinaire exigent un traitement séparé avant incorporation dans des bases d'onguents et résiste à l'hydrolyse, à la détérioration, au rancissement ou au développement 10 de moisissures. Le véhicule ou base de médicament selon l'invention peut avoir la composition indiquée dans le tableau A. TABLEAU A Ingrédients Concentration (a) 15 Utile Préférée Alcool gras 4-5 - 85 20 - 35 Solvant glycolique 4-5 - 85 55 - 80 Plastifiant compatible 0-15 2-10 Agent de couplage compatible O - 15 1 - 5 20 Agent de pénétration 0 - 20 0 - 10 (a) Pour cent ou parties en poids pour 100 parties en poids Toutes les concentrations sont données ici en pourcentages ou parties en poids sauf indications contraires. Il est également bien entendu que les composés chimiques dans chacune des classes 25 étudiées ci-après sont limités aux composés pharmacologiquement acceptables aux concentrations indiquées. L'alcool gras entrant comme ingrédient dans le véhicule composé selon l'invention pieut être un alcool gras saturé quelconque ayant 16 à 24- atomes de carbone ou des mélanges de tels alcools; 30 c'est de préférence un mono-alcool. Des alcools- gras appropriés sont les alcools cétylique, stéarylique, béhénylique, etc. On a préparé des véhicules possédant d'excellentes-propriétés en utilisant de l'alcool stéarylique ou des mélanges d'alcools cétylique, stéarylique et béhénylique à titre de constituant alcool 35 gras. L'alcool gras entrant comme constituant doit être sensiblement exempt d1une quantité significative quelconque d'alcools na>-saturés ou d'alcools gras ayant moins de 16 atomes de carbone. On entend par "sensiblement exempt" le fait que les compositions selon l'invention contiennent une quantité inférieure à la quantité 40 irritante ou une quantité inférieure à la quantité indésirable. 69 24560 3 2013231 Comme les alcools gras C^g à C^ du commerce contiennent des impuretés comprenant une certaine proportion d'alcools gras ayant moins de 16 atomes de carbone, il n'est pas possible d'éviter totalement la présence d'alcools ayant moins de 16 atomes de carbo-5 ne. Il est toutefois préférable de choisir avec soin les matières premières poux maintenir le pourcentage d'alcools gras irritants à moins de 10 % de la concentration totale en alcool gras. Le solvant glycolique entrant comme constituant peut être un propylène-glycol comme le 1,2-propylène-diol, le 1,3-propylène-]Q diol, un polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire de 100 à 800, le dipropylène-glycol etc. et leurs mélanges. L'alcool gras et le solvant glycolique entrant comme constituants sont les principaux et sont satisfaisants comme seuls constituants du véhicule dans la composition selon l'invention. Le 35 solvant glycolique peut fonctionner comme solvant pour un médicament soluble dans les glycols ou comme véhicule pour un médicamœt: insoluble dans le glycol. La fluidité de la composition augmente avec la concentration du solvant glycolique. Dans la combinaison avec le solvant glycolique l'alcool gras (constituant solide qui 20 épaissit naturellement la composition) forme line pellicule protectrice, lubrifiante et hermétique remarquable qui est extrêmement . recommandée dans plusieurs types de préparations dermatologiques. La composition peut également contenir un plastifiant compatible tel qu'un polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire de 25 plus de 800 à 20.000, le 1,2,6-hexane-triol, la sorbite, la glycérine, etc. Le plastifiant maintient l'homogénéité du mélange solvant alcool gras - glycol aux températures ambiantes, c'est-à-dire aux températures auxquelles l'alcool gras est naturellement solide. Ce constituant améliore également la plasticité et l'uni-30 formité des mélanges médicamenteux avec le véhicule et fournit à celui-ci un caractère lisse et plus agréable au toucher; ainsi le véhicule contenant le plastifiant est-il plus acceptable du point de vue pharmacologique. Le terme de compatible se rapporte ici à un constituant ne 55 provoquant pas de séparation (perte d'homogénéité) des autres caos tituants c'est-à-dire l'alcool gras et le solvant glycolique à des températures pouvant atteindre 4-5°C. La concentration en plastifiant peut être de l'ordre de 0 à 15%. Des concentrations supérieures à 15 % peuvent donner une 40 composition dont la consistance est impropre aux applications 69 24560 4 2013231 normales ou provoque une instabilité du mélange constituant le véhicule et une certaine séparation de ses constituants. En général la concentration particulière en plastifiant nécessaire pour fournir une consistance, un caractère lisse et une plastici-5 . té désirés varie avec le choix de l'alcool gras entrant comme constituant, le choix du solvant glycolique et le rapport de ces constituants dans le véhicule. La concentration particulière du plastifiant qui fournit la composition la plus stable dépend du choix du plastifiant, et du 10 choix et de la concentration des autres ingrédients. Il est préférable que la concentration en plastifiant fournissant la composition la plus stable soit équilibrée de manière que le véhicule soit stable à la congélation - décongélation, c'est-à-dire ne se sépare pas après des cycles répétés de solidification (par refrot-15 dissement) et de liquéfaction (par chauffage). Le véhicule selon l'invention peut également contenir un agent de couplage Compatible et acceptable en pharmacologie, le terme de "compatible" ayant la signification précédemment donnée. Des agents de couplage appropriés comprennent des acides gras sa-20 tarés ayant 16 à 24 atomes de carbone comme l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide béhénique, des amides gras, . comme l'oléamide, le palmitamide, le stéaramide, le béhénamide et dés esters d'acides gras ayant de 16 à 24- atomes de carbone comme le monostéarate de sorbitane, le monostéarate de polyéthylène-glycol, 25 le monostéarate de propylène-glycol et les mono-esters correspondants d'autres acides gras comme l'acide oléique et l'acide palmitique. On obtient le meilleur couplage particulièrement avec les esters si le groupe gras de l'agent de couplage et de l'âcool gras est le même ou a approximativement le même nombre d'atomes 30 de carbone. Il est essentiel que les acides gras soient saturés et que les acides et amides gras soient essentiellement exempts de quantités irritantes de composés ayant moins de 16 atomes de carbone• La concentration en agent de couplage peut être de l'ordre 35 de 0 à 10%. En général les agents de couplage maintiennent l'homogénéité du véhicule et préviennent l'exsudation ou "suintement" des constituants les plus liquides du véhicule (solvant glycolique) au cours d'un stockage prolongé a des températures élevées. Le véhicule pour médicament contient de préférence une quantité 40 d'agent de couplage suffisante pour prévenir une exsudation vi 69 24560 5 2013281 sible du solvant glycolique du véhicule après stockage à 45°C pendant 48 heures. Il ne faut pas plus que la quantité d'agent de couplage nécessaire pour prévenir cette exsudation. Des quantités excessives sont indésirables car les autres ingrédients et leurs 5 fonctions deviendraient alors inutilement dilués. Si la concentration en agent de couplage n'est pas soigneusement équilibrée avec les autres constituants, la stabilité du véhicule du médicament après un ou plusieurs cycles de solidification (par refroidissement) et de liquéfaction (par chauffage), c'est à dire la stabili-10 té à la congélation-décongélation, est altérée. les agents de pénétration augmentent la pénétration et l'activité thérapeutique des médicaments et sont d'ordinaire des solvants ou des co-solvants des médicaments. Ces agents de pénétration peuvent être utilisés à des concentrations pharmacologique-15 ment acceptables pour l'application désirée sans dépasser 20% en poids du véhicule. Des exemples représentatifs d'agents de pénétration sont le suif oxyde de diméthyle, le diméthylacétamide, le diméthyl-formamide etc. Il est bien entendu que les véhicules pour médicaments selon 20 l'invention peuvent également contenir des ingrédients qui ne sait pas essentiels, le véhicule peut contenir jusqu'à 10 % en poids d'adjuvants usuels en pharmacie. Ces adjuvants ou additifs sont habituellement utilisés pour améliorer la consistance, l'homogénéité, l'étalement, la texture et l'aspect du véhicule ou de la 25 pellicule résiduelle. On peut les utiliser pour conférer à une pellicule résiduelle des degrés variés de continuité, de souplesse, d'adhérence, d'occlusion, d'hydrofugeage, de lavabilité etc. Des exemples types d'adjuvants sont les agents tensioactifs (ca-tioniques, anioniques ou non ioniques) comme les "Pluronics", co-30 polymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, des gommes comme des gommes naturelles telles que l'agar-agar, la gomme acacia, . . la gomme guar, l'adragante etc., des dérivés de la cellulose tels que des éthers comme la méthyl-cellulose, l'éthyl-cellulose, la carboxyméthylcellulose etc., l'amidon et ses dérivés et les poly-35 mères vinyliques solublesdans l'eau cornais la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, les copolymères vinylpyrrolidone-alcool vinylique, etc la base de véhicule selon l'invention ne contient pas de quantité significative d'huile de p-araffine ou d'huile minérale. 40 Ainsi elle ne constitue pas un "onguent" classique et elle n'est pas insoluble dans l'eau. le véhicule pour médicament selon l'invention est essentiel- 69 24560 6 2013281 lement uzxe "base non-aqueuse, c'est-à-dire qu'il n'est pas une émulsion et ainsi n'est pas une "crème" au sens technique du terme. Il est de préférence anhydre mais peut contenir des quantités mineures d'eau, par exemple jusqu'à 3 %• la concentration en eau 5 ne doit pas être suffisante pour provoquer la séparation des autres constituants du véhicule ou la précipitaion des médicaments dissous dans le véhicule . le véhicule selon l'invention peut être préparé à l'aide des ingrédients ci-dessus en les mélangeant intimement à la tempéra-10 ture ambiante ou des températures plus élevées. Il est préférable que les constituants soient à l'état liquide au moment du mélange et de refroidir.; le mélange sous bonne agitation jusqu'à la température ambiante. Si l'on se réfère à titre d'exemple à une composition préférée telle que par exemple d'alcool cétylique, 15 4'alcool stéarylique, d'alcool béhénylique, d'acide stéarique,de polyéthylène-glycol et de 1,2,6-hexane-triol, le mélange peut être effectué sous agitation à environ 80 - 85°C, 1* propylène-glycol peut être chauffé à 90 - 95°G sous agitation (un médicament stable à cette température peut être ajouté à l'une ou l'au-20 tre phase au cours de cette opération) et les deux liquides peuvent être mélangés sous agitation. On assure une bonne agitation jusqu'à ce que le mélange soit refroidi à la température ambiant» On peut éventuellement effectuer des opérations supplémentaires d'agitation mécanique et (ou) de refroidissement, intermédi-25 aires ou finales, dans le procédé de fabrication pour donner plus d'homogénéité ou améliorer la texture, l'installation propre à ces opérations est connue et comprend des échangeure de chaleur des mélangeurs à hélice, des broyeurs à colloïdes, des homogénéi-seurs, des broyeurs à cylindre, etc. 30 la base selon l'invention peut être utilisée avec succès comme véhicule pour la plupart des types d'agents thérapeutiques pour les applications topiques comprenant des antibiotiques tels que 1'oxy-tétracycline, la chlorotétracycline, la streptomycine, la bacitracine, le chloramphénicol, la tyrothricine etc., des 35 stéroïdes ayant une activité anti-inflammatoire ou autre utile, des antihistaminiques comme le maléate de prophéno-pyridamine et le chlorhydrate de diphénylhydramine, des anesthésiques comme la benzocaïne et la lidocaïne, des agents anti-bactériens comme l'iode, la nitrofurazone, 1® sulfanylamide et ses dérivés et le 40 chlorure de benzalconium, des fongicides comme l'acide undécylé- 69 24560 7 2013281 nique et des agents thérapeutiques plus anciens comme le coaltar, le baume du Pérou, le mercure ammonié, la chrysarobine, l'ichtham-mol, le soufre, etc. Ii'incorporation des médicaments dans cette base n'oblige pas 5 à s'écarter des techniques normales telles que celles décrites dans Remington's Practice of Pharmacy, 12 édition, de Martin et Cook, Mack Publishing ^ompany (1961). Une poudre volumineuse insoluble doit être mélangée extemporanément avec une petite proportion du mélange de base ou du propylène-glycol lêdit mélange étant 10 ensuite mélangé avec le reste de la base. Ces produits sont usuellement améliorés par passage dans un broyeur à onguent ou à cylindres. De nombreuses substances insolubles dans les bases graisseuses usuelles se dissolvent dans la base d'onguent soluble dans l'eau au propylène-glycol en donnant des onguents complètement 15 homogènes. Il peut parfois être désirable d'ajouter le médicament sous forme d'une solution aqueuse ou alcoolique, qui est facilement miscible avee les bases solubles dans l'eau. Lè coaltar - , 1 ' ichthammol, le baume du Pérou etc.. qui exigent un traitement spécial dans les bases grasses peuvent être fa-20 cilement incorporés dans la base selon l'invention. Le médicament peut être incorporé dans la base finale ou introduit dans le.mélange de base avec l'un de ses constituants. Les médicaments qui sont insolubles dans le propylène-glycol peuvent être dissous ou suspendus dans la composition fondue d'al-25 cools gras. Les médicaments sensibles à la chaleur (en particulier les antibiotiques) peuvent être dissous ou mis en suspension' dans une petite quantité de solvant glycolique ou d'un autre liquide puis mélangésaved le véhicule pendant ou après sa préparation. La quantité de médicament à incorporer dans la base dépend 30 naturellement du type de médicament et de son application envisagée. La détermination des concentrations appropriées en médicament est affaire d'expérience comme le savent les techniciens. En général on incorpore dans le véhicule des quantités thérapeutiquement efficaces du médicament. 35 Le' véhicule selon l'invention est particulièrement propre à l'application avec des stéroïdes topiques anti-Inflammatoires représentés par les formules I, II et III. 69 24560 8 2013231 10 ?H2E8 CE^Rg 35 20 25 jÎH2H8 0=0 30 dans lesquelles R^ est de l'hydrogène ou un radical méthyle, flu-oro ou chloro et, quand est une liaison simple, R^ peut être orienté en a ou en p, R£ est de l'hydrogène ou un radical chloro ou fluoro, R^ est un radical céto ou R'^ dans lequel R'^ est de I .H l'hydrogène ou tm radical hydroxy, chloro ou fluoro, R^ est de l'hydrogène ou un radical méthyle, hydroxy ou esters hydrolysa-bles desdits, R^ est de l'hydrogène, un radical hydroxy ou des esters hydrolysables dudit ou, pris avec R^, le radical • • • 0*^. >S(- ...0^ Rr, 40 dans lequel Rg est de l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant jusqu' à 8 atomes de carbone, et R^ est de l'hydrogène ou un groupe 69 24560 9 2013231 alkyle ou aryle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone Rg est un radical hydroxy, leurs esters hydrolysableeusuels ou un radical tétra-hydropyranyloxy, tétra-hydrofuranyloxy, 4'-alcoxy (inf. ) tétra-hydr0-4•-pyranyloxy, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cy-5 cloalcényloxy inférieur, chloro ou fluoro, et R1Q sont de l'hydrogène ou un radical méthyle, phényle, chlorophényle, fluoro-phényle, méthylphiényle ou méthoxyphényle (les radicaux phényle qui sont substitués l'étant de préférence en position para), R-^ et R^2 étant chacun de l'hydrogène ou un radical chloro ou fluo-10 ro, et Z2 étant chacun âne liaison simple, une double Saison ou le radical Les termes d'alkyle inférieur et leurs dérivations dans les définitions ci-dessus et au cours de la présente description désignent des groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone inclus, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-20 butyle, t.-butyle, pentyle, amyle, kexyle, etc. L'expression d'"ester hydrolysable usuel" désigne ici les groupes esters hydrolysabels d'usage courant dans la technologie des stéroïdes, de préférence ceux qui proviennent d'acides hydrocarbonés carboxyliques ou d'acides phosphoriques et leurs sels. 25 L'expression d'"acide hydrocarboné carboxylique" s'applique aux acides de ce type substitués ou non-substitués. Ces acides peuvent être complètement saturés ou posséder divers degrés de non-saturation (y compris aromatique), être à chaîne droite, ramifiée ou cyclique et contenir un à douze atomes de carbone. Ils peuvent 30 de plus porter des groupes substituante fonctionnels tels que hydroxy, alcoxy jusqu'à 6 atomes de carbone, acyloxy jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno etc. attachés à la chaîne dorsale hydrocarbonée. Des esters hydrolysables usuels types entrant dans cette définition sont les acétate, propionate, buty-35 rate, valérate, caproate, énanthate, caprylate, pélargonate, acry-late, undécénoate, phénoxyacétai£, benzoate, phénylacétats, diphé-nylacétate, diéthylacétate, triméthylacétate, t-butylacétate, tri-méthylh.exanoate, méthyl-néo-pentylacétate, cyclohexylacétate, cy-clopentylpropionate, adamantoate, glycolate, méth.oxyacétate, hé- /[ Q misuccinate, hémiadipate, hémi-(3, fJ-diméthylglutarate, acétoxy- 15 69 24560 10 2013281 acétate, 2-chloro-4-nitrobenzoate, aminoacétate, diéthylaminoacé-tate, pipéridino-acétate, (3-chloro-propionate, trichloracétate, p-chloro-butyrate, mono-phosphate, dibenzyl-phosphate, phosphate monoacide de benzyle, b enzyl-phosphate de sodium, benzylphosphate 5 de cyclohexylammOnium, phényl-phosphate de sodium, éthyl-phosphate de sodium, phosphate de di-p-nitrobenzyle, o-méthoxyphényl-phoB phate de sodium, p-cy anob enzyl-pho spha te de cyclohexylammonium, phénacyl-phosphate de sodium, o-carbométhoxyphényl-phosphate de benzyle, etc. 30 Le terme de "aiyle" comprend les radicaux aryle, aralcoyle, alcoylaryle tels que phényle, 'p-chlorophényle, p-méthoxyphényle, benzyle, phénéthyle, tolyle, éthylphényle etc. La ligne ondulée indique les deux configurations alpha et bêta. Les stéroïdes anti-inflammatoires ci-dessus ont été antéri-15 eurement décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3»365.446, 3.067.194, 3*364.203 et 3»053*838 par exémple. Les 4'- alcoxy{inf.) tétrahydro-41-pyranyle sont préparés à partir des composés hydroxy correspondants par réaction de ceux ci dans des conditions sensiblement anhydres avec un excès de 20 4*-alcoxy(inf.)-5'»6'-dihydro-2H-pyrane. La réaction est effectué© en présence d'une petite quantité d'un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'éthérate de trifluorure de bore, etc., seuls ou avec un solvant organique inerte comme le benzène, l'éther diéthylique etc. à une tempéra-25 ture comprise entre 0 et 80°0 environ pendant environ 5 minutes à 48 heures, ce qui donne les éthers correspondants 2l-(4,-alco3gF-( inf. ) t étrahydro-4 ' -pyranyl oxy ). Avant la réaction ci-dessus on devait assure® la protection des groupes hydroxyle facilement éthérifiables autres que les 30 groupes 0-21 hydroxyle, par exemple le groupe 16 oc-hydroxyle. Un tel groupe doit être acylé sélectivement, par exemple par réaction avec de l'anhydride acétique au sein de pyridine, la quantité d'anhydride acétique étant suffisante pour acyler à la fois les groupes hydroxyle 0-16 et 0-21. L'hydrolyse du diacétate au sein 35 de méthanol à l'aide de moins d'un équivalent équimolaire de carbonate de sodium dans l'eau donne le composé 16-acétoxy-2l-hydroxy qui peut être séparé par chromatographie usuelle sur alumine neutre par exemple. Après 1'éthérification ci-dessus les groupes acétoxy de protection peuvent être enlevés par traitement de 401 « ester au moyen d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potas 69 24560 11 2013281 sium. Les médicaments topiques anti-inflammatoires indiqués ci-dessus sont intimement mélangés avec la base dans des quantités thérapeutiquement efficaces. La concentration particulière du mé-5 dicament dans la base varie avec l'activité particulière du sté-rolde utilisé conjointement à l'état et au sujet à traiter. En général les quantités thérapeutiquement efficaces de ces composés peuvent ne pas dépasser 0,00001 % en poids ou moins et atteindre dans certains cas 5 % ou plus, à volonté. 10 La base pour médicament selon l'invention s'est montrée de manière inattendue supérieure aux véhicules précédemment connus dans son application avec les corticoïdes, par exemple l'acétoni-de de la fluocinolone (6a,9tt-difluoro-ll(3,21-dihydro:xy-16a, 17a-isopropylidène-dioxy-l,4-prégnadiène -3»20-dione) et le 21-acé-15 tate ( 6tt, 9&-difluoro-ll(3-hydroxy-l6 20 Les exemples suivants, qui ne sont pas limitatifs, illustrai la présente invention. EXEMPLE 1 On a mélangé les ingrédients suivants à 90°C et on a refroidi à la tempéra'bare ambiante sous bonne agitation. 25 Concentration, poids % Formule A B S Ingrédients Alcool cétylique 7,35 9,50 12,60 Alcool stéarylique 6,30 8,00 9,4-5 30 Alcool béhénylique 11,55 12,00 13,65 Propylène-glycol (1) 74-,80 70,50 64,30 ^^1,2-propylène-diol On a découvert que ces compositions possédaient l'aptitude à l'étalement, la pénétration et le pouvoir solvant nécessaires ^ pour l'application avec des médicaments comme les stéroïdes, les anesthésiques, les antiseptiques, les antibiotiques etc. EXEMPLE 2 Les compositions de l'exemple 1 ont montré une plasticité et une uniformité plus grandes en mélange avec le polyéthylène-^ glycol et (ou) l'hexane-triol pour fournir les formules suivantes. 69 24560 12 2013281 Formule D Ingrédients Concentration, poids % Alcool cétylique 1,75 Alcool stéarylique 7,00 5 Alcool béhénylique 12,25 Polyéthylène-glycol (1) 5,00 1 j 2f 6-hexane -triol 6,00 Propylène-glycol (2) 68,00 (1) Poids moléculaire 6000 10 (2) 1,2-propylène-diol EXEMPLE 5 On a remarqué que l'addition d'acides gras saturés et 4ou) d'amides gras. ayant au moins 16 atomes de carbone aux ingrédients de formule D fournissait un véhicule ayant de meilleures 15 caractéristiques de magasinage aux températures élevées. Pour préparer chacune des formules suivantes on a mélangé les ingrédients à l'exception du propylène-glycol en agitant à 80 - 85°C puis on a mélangé du propylène-glycol à la température de 90 - 95°C. On a laissé le mélange refroidir à la température ambiante sous 20 bonne agitation. Concentration, poids % Formule E |T Ingrédients Alcool cétylique 1|75 1»75 25 Alcool stéarylique 3; 50 7j00 Alcool béhénylique 12,25 9)75 Acide stéarique 5;50 Stéaramide —— 4-^00 Polyéthylène-glycol ^ 5*00 5; 00 30 1,2,6-hexane-triol 6^00 6^00 Propylène-glycol 68^00 66^50 Poids moléculaire 6000 1,2-propylène-diol EXEMPLE 4 35 Selon le procédé général de l'exemple 3 une formule faite entièrement d'alcool stéarylique à titre de mono-alcool s'est montrée convenable. Les ingrédients composant la formule sont indiqués ci-après. 69 24560 13 2013281 Formule G Ingrédients Concentration, poids % Alcool stéarylique 30,0 Propylène-glycol ^ 70,0 5 (1) 1j 2-propylène-diol EXEMPLE 5 Selon le procédé général de l'exemple 3 on peut préparer les formules satisfaisantes suivantes. Concentration, poids % 10 Désignation de la formule Ht I £ K L Ingrédients Alcool stéarylique 25 25 28 25 25 Acide stéarique 5 5 — 5 5 Polyéthylène-glycol^1^ — 5 5 — 5 15 Hexane.triol ^ — 5 5 — 5> Monostéarate de sorbitane— — 2 — — Propylène-glycol^^ 70 60 60 — 40 (4^ Polyéthylène-glycol ^ J — — — 70 20 (1) Poids moléculaire 6000 (2) 1,2,6-hexanetrdd 20 (3) 1,2-propyl ène-diol (4) Poids moléculaire 400 EXEMPLE 6 Dans cet exemple on a mélangé 0,25 g de 6oc,9oc-difluoro-ll(3-hydr oxy-l 6oc-i sopropyl ène -dioxy-21-ac ét oxy 1,4-pr égnadiène-3,20-di>-ne avec 100 g de formule A, exemple 1, de manière à obtenir un 25 mélange anti-inflammatoire très efficace. On a dissous le stéroï-de dans 680 g de propylène-glycol à 90 - 95°C. On a mélangé cette solution avec un mélange des. autres ingrédients à 80 - 85°C. On a refroidi le mélange à la température ambiante sous bonne agitation, on l'a mélangé avec le reste du propylène-glycol chauffé à 30 45°C et on a laissé reposer et désaéré pendant 16 heures environ, on a mélangé doucement et on a rempli des récipients du mélange. On a essayé le mélange et on a constaté qu'il était résistant aux moisissures et aux bactéries de la manière suivante 35 vants: Bactéries ATCC N° Pseudomonas aeruginosa 10.145 Proteus vulgaris 881 Staphylococcus aureus 6.538 40 Bacillus cereus 11.778 69 24560 14 2013281 Moisissures A1CC U° Aspergillus niger 9.64-2 Pénicillium l*teum 9.6^4 Candida albicans 10.231 5 ' Tricophyton mentagrophyte s 9.533 lie procédé d'essai .était le suivant : On a préparé dans un bouillon tryptose-phosphate, des cultures de 24 heures des bactéries énumérées. Les moisissures ont été cultivées dans un milieu liquide de Sabouraud. Immédiatement 10 avant d'effectuer l'essai tous les microorganismes ont été amenés à la dilution 1/100 à iy.de des milieux particuliers càmme diluants. On a mélangé intimement 0,01 ml de chacun des microorganismes étendus avec 15 ml de la matière d'essai. On a soumis à l'incubation des échantillons d'essai ensemences au moyen du mé-15 lange des bactéries à 37°C et on a soaais à l'incubation à la température ambiante des portions ensemencées du mélange de moisissures. Au bout de 48 heures et de 2 semaines de contact on a prélevé des échantillons qu'on a mis sur des plaques de milieux appropriées en appliquant la technique normale de dilution en série. 20 On a trouvé que les composés d'essai étaient très efficaces aussi bien à l'égard des cultures de bactéries et de moisissures au bout de 2 jours et de 2 semaines d'exposition. Le procédé, répété avec la 6 EXEMPLE 7 On a mélangé les stéroïdes utilisés dans l'exemple 6(0,25 g), avec 1000 g de chacune des formules B,0, D, E, P, G, H, I, J, K et L par le procédé général décrit dans l'exemple 6, les stéroï-30 des étant dissous dans un solvant glycolique avant mélange avec les autres constituants. Les compositions obtenues ont résisté à l'action des moisissures et des bactéries dans l'essai décrit dans 1'exemple 6. EXEMPLE 8 35 On a mélangé des quantités de 0,25, 0,5 et 1,0 g des stéroï des anti-inflammatoires ci-après avec 1000 g de chacun des véhicules décrits dans les exemples 1 à 5 inclus; les produits obtenus sont tous efficaces dans le traitement topique des inflammations. 40 9ct-fluoro-lip,17a,2l-trihydroxy-16p-méthyl-l,4—prégnadiène- 69 24560 15 2013281 5,20-dione, 9 17a, 21-dihydr oxy-4-pr é gnène - 3,11,20-trione, 5 17£-hydroxy-2l-acétoxy-4--prégnène-3,11,20-trione, 2l-hydroxy-4-prégnène-3 > 20-dione, 2l-acétoxy-4-prégnène-3,20-dione, 2l-pivaloxy-4—prégnène-3,20-dione, 9a-f luoro-lip. 17&, 2l-tr ihydr oxy-16a-mé thyl-1,4—pr égnadiène-10 3,20-dione, 9a-fluor o-ll Prl7 6a, 9 15 6a, 9a~dif luoro-lip-hydroxy-16a,17a-isopropylidènedioxy-2l- acétoxy-1,4—prégnadiène-3,20-dione, 6a-méthyl-9a-f luoro-lip ,17oc-dihydro2y-l ,4—prégnadiène-3,20-dione, 6a-fluoro-ll(3,17oc, 2l-trihydr oxy-1 ,4—pr égnadiène-3,20-dione, 20 6a-fluoro-llp,2l-dihydroxy-l6a,17a-isopropyli&ène-dioxy-4- prégnène-3,20-dione, 6a-fluoro-llp,2l-dihydroxy-16a,17oc-isopropylidène-dioxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione, 11(3,17 6a-méthyl-ll(3,17&-&ihydroxy-2l-acéto:xy-l ,4—prégnadiène-3,20-dione , 6a-fluoro-lipA7«-dihydroxy-l6a-méthyl-2l-acétoxy-l74—prégnadiène-3 ,20-dione, 30 6a-f luoro-lip, 17^-cLihydroxy-15a-métriyl-2l-valéroxy-l ,4-pré- gnadiène-3,20-dione, 11(3,17a, 21-trihydroxy-l ,4-prégnadiène-3,20-dione, 11(3,17 9oc-f luoro-ll(3j36a^?£,2[M;étrahydrosy-l ,4-prégnadiène-3,20-dione, 9&-fluoro-llf3, 16a, 17oc-trihydroxy-21-acâtoxy-l,4-pro^nadiène-3,20-dione, 9o:-fluoro-lip,2l-dihydroxy-16a,17a-isopropylidène-dioxy-1,4— 40 prégnadiène-3,20-dione, 69 24560 16 2013281 6a-fluoro-9a, lip-dicliloro-16a, 17 6a, 9a-difluoro-ll J3, 2l-dihydroxy-16ct-méthyl-17&-"v"alér oxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione, 5 6a, 9a-dif ljioro-11 (3,17*,21-trihydr oxy-lôa-méthyl-l, 4-pr égna diène -3 f20-dione, 6a, 7cx-difluorométhylène-ll|3,17&, 2l-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione, 6tt-f luoro-lip, 2l-di^dr oxy-16a.-méthyl-l, 4-pr égna diène-3,20-10 dione et 6a, 9 69 24560 17 2013281 BBVEHPIOATIOKS 1. Une composition pratiquement anhydre formée essentiellement de: (a) 15 à 45 parties en poids d'un alcool gras saturé ayant de 16 à 24 atomes de carbone, 5 (b) 45 à 85 parties en poids d'un solvant glycolique, (c) O à 15 parties en poids d'un plastifiant compatible, (d) O à 15 parties en poids d'un agent de couplage compatible , (e) O à 20 parties en poids d'un agent de pénétration, 30 ia composition étant pratiquement exempte d'huile de paraffine, d'huile minérale, de monoalcools et d'acides gras non-saturés et d'acide» gras et d'amides gras ayant moins de 16 atomes de carbone . 2. La composition selon la revendication 1 formée essentiel-15 lement de (a) 20 à 55 parties en poids d'alcool gras saturé ayant de 16 à 24 atomes de carbone, • (b) 55 à 80 parties en poids d'un solvant glycolique, (c) 2 à 10 parties en poids d'un plastifiant compatible (d) un agent de couplage à une concentration suffisante 20 pour prévenir une exsudation visible du solvant glycolique de la composition après un magasinage de 48 heures à 45°0, (e) 0 à 10 parties en poids d'un agent de pénétration- 3. La composition selon la revendication 1 dans laquelle le solvant glycolique est le propylène-glycol un polyéthylène-gly- 25 col, ayant un poids moléculaire de 100 à 800, du dipropylène-gly-col.ou des mélanges de ces composés. 4. La composition selon la revendication 1 dans laquelle le plastifiant compatible est un polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire de 800 à 20.000, de 11hexanetriol, de la sorbite, de 30 la glycérine ou des mélanges de ces composés. 5. La composition selon la revendication 1 dans laquelle l'agent compatible de couplage est un acide gras ayant 16 à 24 atomes de carbone, un monoester d'acide gras avec-des alcools aliphatiques ou des mélanges de ces composés. 55 6. Un mélange du véhicule selon la revendication 1 contenant imp quantité thérapeutiquement efficace d'un sbéroïde anti-inflammatoire . 7. Le mélange selon la revendication 6 dans lequel le stércE-de est (a) une 4-prégnène-3,20-dione ayant à chacune des positicps 40 0-1,2 et C-6,7 une liaison Simple, une double liaison ou un grou 69 24560 18 2013281 pe de formule -VoX11 dans laquelle et R.^ sont chacun de l'hydrogène ou un radical chloro ou fluoro, à la position C-9 de. 1 'hydrogène ou un radical chloro ou fluoro, à la position 0-11 un radical céto ou R'^ dans L.h 2Q lequel est de l'hydrogène ou tm radical hydroxy, chloro ou fluoro, à la position 0-16 de l'hydrogène ou tm radical méthyle, hydroxy ou esters usuels hydrolysables dudit, à la position C-17oc de l'hydrogène ou un radical hydroxy, ses esters usuels hydrolysables ou, pris ensemble avec C-16oc, tua groupe de formule 15 ...0 yS.e ...o> dans laquelle Rg est de l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, R^ est de l'hydrogène ou un groupe 20 alkyle ou aryle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone et à la position C-21 un radical hydroxy, ester usuel hydrolysable dudit, tétrahydropyranyloxy, tétrahydrofuranyloxy, 4'-alcoxy(inf. )tétra-hydro-4'-pyranyloxy, alcoxy inférieur, cyeloalcoxy inférieur, cy-cloalcényloxy inférieur, chloro ou fluoro, 25 (b) un 2'-substitué-4-prégnène-20-one(3,2-c)pyrazol ou un l'-substitué-4-prégnène-20-one-(3,2-c)pyrazol ayant aux: positions respectives M-2' ou N-l* de l'hydrogène ou un radical méthyle, phényle, chlorophényle, fluorophényle, méthylphényle ou méthoxy-phényle et ayant à la position 0-6,7 une liaison simple, une 30 double liaison ou un groupe de formule '"Nu dans laquelle et R^ son^ chacun de 1 ' hydrogène ai un radical ^ chloro ou fluoro, à la position 0-6 de l'hydrogène ou un radical méthyle, fluoro ou chloro, à la position 0-9 de l'hydrogène ou tm radical chloro ou fluoro, à la position 0-11 un radical céto ou R'^ dans lequel R'^ est de l'hydrogène ou un radical hydroxy, 69 24560 19 2013281 chloro ou fluoro, à la position 0-16 de l'hydrogène ou un radical méthyle, hydroxy ou leurs esters usuels hydrolysables, à la position C-17oc de l'hydrogène ou un radical hydroxy ou leurs esters hydrolysables usuels ou, pris avec C-16a, un groupe de formule 5 •••°\ ...or dans laquelle Kg est de l'hydrogène ou un groupe allîyle pouvant atteindre 8 atomes de carbone et, à la position C-21, un radical hydroxy, leurs esters hydrolysables. usuels, tétrahydropyrany-loxy, tétrahydrofuranyloxy, 4-1-alcoxy (inf.)tétrahydro-4,-pyrany-loxy, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cycloalcényloxy inférieur, chloro ou fluoro. 8.Le mélange selon la revendication 7 dans lequel le stéroïde ^ est la 6a,9ot-difluoro-lip-hydroxy-16 21-acétoxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione. 9.Le mélange selon la revendication 7 dans lequel le stéroïde est la 6a,9cx-difluoro-llp,2l-dihydroxy-l6oc,17(x-isopropylidène-dioxy-2l~hydroxy-l ,4—prégnadiène-3,20-dione. 10. Le mélange selon la revendication 7 dans lequel le stéroïde est la 6oc-fluoro-9tt,ll|3-dichloro-l6a,17 11. Un procédé de préparation d'un véhicule pour médicament consistant à mélanger dans un ordre quelconque les ingrédients suivants : (a) 15 à 4-5 parties en poids d'un alcool gras saturé ayant de 16 à 24- atomes de carbone, (b) 4-5 à 85 parties en poids d'un solvant glycolique, (c) 0 à 15 parties en poids d'un plastifiant compatible, (d) 0 à 15 parties en poids d'un agent de couplage compatible et (e) 0 à 20 parties en poids d'un agent de pénétration. 12. Le procédé selon la revendication 1 dans lequel les ingrédients du véhicule sont mélangés ensemble avec une quantité 35 thérapeutiquement efficace d'un liéroïde anti-inflammatoire dans un ordre quelconque de mélange. 20 25 30