Brevet FR2052983A1 — publié le 19710416

La présente invention concerne des compoyys chimiques nouveaux qui sont utiles notamment pour inhiber la décar boxylase chez, les mammifères. Il est connu que les racémates des acides oc-hydrazino- P -5 (3,4-dihydroxyphényl)propLoniques substitués en o: et leurs esters sont de très puissants inhibiteurs de décarboxylase chez les mammifères."Voir-Sletzinger et coll. "Journal of Médicinal Chemistry". tome 6, page 101 (1965) et Porter et coll. "Biochemical Pharmaco-i°gy"> tome 11, page 1067 (Novembre 1962). De tels produits ont été 10 -très largement utilisés dans le domaine pharmaceutique. On a maintenant trouvé que l'isomère D du racémate est essentiellement inactif et s'oppose même à l'action de la forme L, réduisant ainsi son efficacité. Ainsi, dans quelques essais, il apparaît que la forme 1 du composé est la seule forme active et que la forme D est complè-15 tement inactive. Dans d'autres essais", il apparaît que la forme D diminue en fait l'activité de la forme L. En tout cas, la présente invention fournit toi inhibiteur de décarboxylase beaucoup pD.us actif que ce dont disposait jusqu'à ce jour la profession médicale. L'inhibition de la décarboxylase des mammifères est une 20 partie importante de l'action physiologique de nombreux types de remèdes. Par exemple, on a récemment proposé d'utiliser le L-dopa dans le traitement de la maladie de Parkinson. Toutefois, le L-dopa est utilisé à la fois dans le cerveau et dans les parties périphériques du corps et on désire qu'il soit utilisé uniquement dans le 25 cerveau. Les présents composés de l'hydrazine ne franchissent pas la barrière cervicale du sang et par conséquent inhibent la décarboxylase uniquement dans les parties périphériques du corps. Ainsi, quand on utilise le L-dopa en association avec les composés de l'hydrazine selon l'invention, la décarboxylase de L-dopa est inhi-30 bée uniquement dans les parties périphériques du corps en en rendant une plus grande partie accessible au cerveau. Le résultat net est qu'il faut beaucoup moins de L-dopa pour une médication efficace. L'inhibition de la décarboxylase est également d:impor-35 tance dans le traitement de certaines affections du colon. Chez certaines personnes, les cellules des intestins et peut être aussi 70 22243 2 2052983 d'ailleurs, développent une suractivité dans la procuiction d» sérotonino à partir de 5-hydroxytryptophane. Le résultat d'une telle surabondance de nérotonine est un lessivage constant du colon et une évacuation des intestins. En outre, à moins que cet état 5 soit maîtrisé, il peut provoquer des troubles beaucoup plus graves. Les inhibiteurs de décarboxylase empêchent la formation de sérotc-nine et combattent ainsi une telle diarrhée. De puissants inhibiteurs de décarboxylase comme les composés d'hydrazine utilisés selon l'invention, spécialement ceux qui n'ont pas d'autre action 10 physiologique, sont particulièrement propres à un tel usage. Les composés utilisés selon l'invention inhibent non seulement la décarboxylase de la dioxyphénylalanine mais également la décarboxylase de Ihistidine. Ils peuvent donc avoir un emploi comme antihistaminiques. 15 L'invention a donc pour objet un inhibiteur de décarboxy lase nouveau et utile. Elle a également pour objet un inhibiteur de décarboxylase beaucoup plus puissant. Elle concerne, encore une méthode pour inhiber la décarboxylase chez les mammifères et une composition qui convient pour inhiber la décarboxylase chez les 20 mammifères. D'autres particularités apparaîtront au fur et à mesure de la description de l'invention. Les buts visés par la présente invention sont atteints par un composé nouveau choisi dans le groupe constitué par (A) un acide L-cc-hyarazino-P- (3 ,4-dihydroxyphényl ) propionique substitué en ce 25 substantiellement exempt d'isomère D, (B) ses esters alcoyliques inférieurs et (G) ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel le substituant est de l'hydrogène ou un radical a3ooyle inférieur. Selon un mode de réalisation préférentiel de la présente 30 invention le substituant.est de l'hydrogène, un radical méthyle.ou éthyle et les composés sont utilisés sous forme de la base libre. La présente invention fournit aussi une méthode pour inhiber la décarboxylase chez les mammifères selon laquelle on administre de 0,05 à 100 mg/kg par jour d'an composé choisi dans le groupe 35 constitué par (A) un acide L-cc-hydr azino-P-(3,4-dihydroxyphényl) propionique substitué en a substantiellement exempt d'isomère D, 70 22243 2052983 (B) net; e»ters aleoyliquet; 2n?-?riîn:r;. ci (0) c.*er> oelc phv.rjsaeeu-tiquomont acceptables, dans lesquels le substituant est de 1'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. La présente invention fournit encore une composition, phar-5 maceutique comprenant un support, phar^aa eu tique inerte et d'environ 5 Kg à environ 15 g d'un composé choisi dans le groupe forme par (A) un acide L-a-hydra*ino-|3-(3}4~rfihydro>:ypliényl}propioniqu.e substitué en oc substantiellement exempt d*isomère I), (B) ses esters alcoyliques inférieurs et (G) ses sels pharmaceutiq-uement' ae-10 eeptables, dans lesquels le substituant est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Les "sels pharmaceutiquement acceptables" des composés qui peuvent être utilisés comprennent, sans limitation, les sels alcalins et les sels d'ammonium de la fonction carboxy et les chlorhy-15 drates, bromhydrates, sulfates et sele analogues de la. fonction amino. Dans tin mode de réalisation préférentiel de l'invention, on utilise les composes sous forme de bases libres et non de sels. L'expression "substantiellement exempt d'isomère D'r signifie que moins de 10 ^ de l'isomère 1) sont présents. Le substituant ou 20 "alcoyle inférieur" ou le groupe ester peut contenir de 1 à environ 5 atomes de carbone, mais contient de préférence 1, 2 ou 3 atomes de carbone. Les exemples qui suivent sont donnés pour illustrer 1*invention et ne limitent celle-ci en aucune manière. Toutes les ppr-25 ties sont données en poids sauf indication contraire. Exemple t A. Préparation de l'acide L-4-(5»4-dimét.hoxyben;/;yl)- 4-mé thyl-hyd ant oï q ue A une solution de L-ec-méthyl-(3,4-dihydroxyphényl)-30 alanine (100 g, 0,47 mole) et de bisulfite de sodium (600 mg) dans 500 ml d'eau, on ajoute 57,6 g de cyanate de potassium et on chauffe la solution à 602C en atmosphère d'azote pendant une heure. On ajoute une nouvelle portion de 57,6 g de eyanate de potassium et on continue de chauffer pendant deux heures. Une étude de résonance 35 magnétique nucléaire (R1ÏÎT) indique qu'à ce moment, environ 90 °/o de 11amino-acide sont transformés en acide L-4-(3,4-dihydroxybenzyl)- 70 22243 4 2052983 4-ic;thj l-hydantoîque. Ce produit cat néthylé tan .3 -y:.:-a isolé, coasse suit : en distille de 3.*eau tiu néla&ge roaetionxiel jucoa'à ce qu'on ne décèle plus û1 ermeniaque ; on dilue le réai&u au volume initial, on ajoute 20 ail d'une solution de notasoe et c-n refroi-5 dit à ttjSC. La solution est fortement agitée tandis qu'on ajoute simultanément une solution de potasse 8ÎI (566 ml) et du diméthyl-sulfate (376 ni, 3,6 moles) à une vitesse suffisante pour maintenir la température au-dessous de 2G"-0 „ L'addition demande environ une heure- Une demi-heure plus tard, le mélange est extrait à 10 l'éther. L'extx^ait contient une petite quantité de L-5-(diT3éthcxv-benzyl)-3,5~diïaéthylhydan toïne. La couche aqueuse est acidifiée au pli 2 par de l'acide ehlorhydriqufi et le produit précipité est séparé par filtration. Après lavage à l'eau et séchage, on obtient 79 g de l'acide hydan-15 toïque, rendement 59,4 5». On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans un mélange étiianol-eau, P.]?. 205-207SC„ Analyse pour C^H^gîl^Qç- : Calculé : C : 55,31 ; H : 6,43 ; N : 9,92 Trouvé : C : 55,56 ; H : 6,52 ; 1 : 9,99 20 B. Préparation de l'acide L-q-(3 ^-diméthoxybenzyl^OL- hy d r a a i ne - pr o t> i on i qu c A une solution glacée de l'acide hydantoïque provenant de A (2,2 g, 7;S moles) dans 15,6 ml de potasse 2,5 N, on ajoute une solution d'hypochlorlte de sodium (13,7 ml, 0,71 lï, 9,75 mmoles). 25 Cinq minutes après la fin de l'addition, on chauffe la solution à 80^C pendant une heure et demie. Après cette période, on ajoute du toluène (45 ml) et de l'hydrate d'hydrazine (0,8 ml) et oc agite vigoureusement■- le mélange tout en ajoutant 8 ml d'acide chlorhydri-que concentré. On agite à 80^0 pendant 30 minutes, on sépare les 30 phases et extrait la couche aqueuse avec 25 ml de toluène. La couche toluénique contient la 3,4-diméthoxyphénylacétone et ses produits de condensation, la eouehe aqueuse est évaporée à sec et le mélange salin résultant est mis à digérer avec de l'éthanol* La solution alcoolique est neutralisée (pH 6,4) avec de la diéthyl-35 aminé et le produit précipité est filtré, lavé à l'éthanol et séché pour donner 1 ,25 g d'acide L-oc-(3,4-diméthoxybenzyl)-o:-hydra2ino- 70 22243 5 2052983 propionique, rondement 60 c,i. Un échantillon analytique est recristallisé dans de l'eau; P.F. 222-224SC. Jj&J ^1C13 S01* -24,6? Analyse pour C^H-j^O^, H^O : - - : . 5 Calculé : C : 52,93 ; H 7,40 ; N : 10,29 Trouvé : C : 53,01 ; H 7,46 ; K : 10,28 C. Préparation de 1 ' acide l-cc-néthyl-B- (-3.4-djhydr oxyphéiTyi) -oc-hydrazirio-t>ropionigue Un mélange d'acide L-oc-(3»4-diméthoxybenzyl)-oc-hydrazino 10 propionique (10 g) et d'acide chlorhydrique concentré (150 ml) est chauffé en tube scellé à 1202C, pendant deux heures, le mélange réacticnnel est évaporé à sec so\is vide et le produit est extrait à l'éthanol. L'hydrazino-acide est précipité par addition de dié-thylamine Jusqu'à pK 6,4. Le précipité est filtré, lavé à l'éthanol 15 et séché, donnant 6,5 g d'acide L-a-méthyl- p-(3,4-dihydroxyphényl)-a-bydrazino-propionique (73 c/°) - Une recristallisation dans de l'eau (contenant une petite quantité de "bisulfite de sodium) donne Un produit analytiquement pur fondant à 208&C (déc.).- 25,42. 20 Analyse pour C^qH^ ^N^O^ÏÏ^O : Calculé : C : 49,17 ; H : 6,60 ; N :.11,47 ' Trouvé : C : 49,13 ; H : 6,74 ; N : 11,19 Exemple 2 A. Préparation de l'acide L-4-(3»4-diméthoxybenzyl)-4-25 éthyl-hydantoïaue On répète le mode opératoire de l'exemple 1A en employant de l'acide L-a-amino-a-(3,4-dihydroxybenzyl)butyrique aa lieu do l'alanine. On obtient l'acide L-4-(3»4-diméthoxybenzyl)-4-éthyl-hydantoïque avec un rendement de 70 Le produit est recristallisé 30 dans un mélange éthanol-eau pour donner un produit pur ayant un point de fusion de 218-2202C. Analyse pour G14II20°5Î'Î2 : Calculé : C : 56,74 ; "H : 6,80 ; - N : 9,45 Trouvé : G : 56,71 ; H : 6,88 ; N : 9,53 35 B. Préparation de l'acide l- hydr az in o-butyri que BAD ORIGINAL 70 22243 6 • 2052983 On répète J.e mode opératoire de 1* exemole 1B. en employant de l'acide L-4-(3,4-diméthoxybenzyl)-4-éthylhydantoïque pour obtenir âe l'acide L-oc-(3,4-dinéthoxybenzyl)^-hydrazino-butyrique avec un rendement de 53 ?<>• Un échantillon analytique est recris-5 tallisé dans un mélange éthanol-eau pour donnei* un produit pur ayant un point de fusion de 215-22020. Analyse- pour C'i 20^4^2 Calculé : C : 58,19 ; H : 7,51 ; H : 10,44 Trouvé r C : 58,16 ; H : 7,60 ; H : 10,40 10 C. Préparation de l'acide L-oc-hydrasino-oc-éthyl-g-(3,4- dihydroxyphényl)propionique On répète le mode opératoire de l'exemple 10 en employant de l'acide L-cc-(3,4-diméthoxybenzyl) -cc-hydrazinobutyrique pour obtenir avec un rendement de 90 ?£, de l'acide L-a-hydrazino-a-éthyl-15 P-(3,4-d?_liydroxyphényl)propionique qui, reçristallisé dans un mélange eau-isopropanol, a un point de fusion de 209-212^0. /"çç7g2° -15,2° c = 1 Analyse pour C^H^gO,,^ : Calculé : C : 54,99 ; H : 6,71 ; N : 11>66 20 Trouvé : C : 55,02 ; H : 6,70 ; N : 11,65 • Exemple 3 . On répète le mode opératoire de l'exemple 1A, 1B et 1C, en employant comme matière de départ la L-(3,4-dihydroxyphényl)ala-ninc. Le produit résultant est l'acide L-â-hydrazino-(3-(3,4-dihydro-25 xyphényl)propionique. Exemple 4 Essai pour l'inhibition de la décarboxylase chez l^s mammifères On utilise des souris albinos femelles pesant, entre 18 et 30 22 g chacune. On. administre aux animaux 80 mg/kg de L-dopa (L-3,4-dihydroxyphénylalanine) en association avec la dose indiquée d'acide L-a-hydrazino-a-méthyl-(3- {3,4-dihydroxyphényl)-propionique par voie orale en solution ou en suspension dans l'eau. Les animaux sont décapités 90. minutes plus tard. Les cervepux sont séparés et 35 mis en groupes de sept. On utilise trois groupes séparés pour chaque traitement et on prend la moyenne des résultats. ~ BAD ORIGINAL 70 22243 7 2052983 ko.-.c^ôn-'ioe'D r^v \-c de l'f-civc per ehloriçv.o u,4 K, 9 ml par gracie de tir-su. On ad sorbe der.auo dts catécbola-raines et des catécholecninoacidcs et on éXi=o de 1 ' alumine. La dopa et la dopa.r:.:tne sont séparés par chromatojs'arjhie on utilispnl -une 5 colonne contenant la résine échan.~ouae u'ion "iur.borlite CG-50" avec un calibrage de Or04-O,C? mm. Les dopa et ciopa~;ine pont alor» soumis à une oxydation par l'iode pour la détermination fluori-métrique du dopa et de la doparaine. ^/Porter, CD' , ïotaro, J.A. et Bercin, À., J. Pharraac. Exp. Therap. 150 17 (î9t>5)_7. 10 On a des groupes de s oui"! s témoins et la valeur moyenne pour chacun des trois essais est donnée dans le Tableau 1. Tab3 eau 1 Dosage Dopa Dopamine 15 mg/kg miero/rrr.^nec/g mirer ograrnnes /g Témoins - 0,05 Raeemate 20 3,60 3,05 Forme L 10 2,85 2,68 Comme on le voit dans le Taoleau, 10 mg du composé L ont 20 environ la même activité que 20 mg du composé DL (racémate) chez les animaux d'essai. En d'autres termes, la forme L est essentiellement deux fois plus active que le racémate dans cet ^ssai. Exemple 5 Comparaison du racémate et des isomères S et L de l'acide 25 a-hydrazino-cc-méthyl-|3-(3,4-dihydroxyphényl) propionique en ce qui concerne leur aptitude a potentialiser l'inversion par le L-dopa de la suppression de la locomotion et de la ptôse provoquées par la T-éserpine « . Les-souris sont logées dans des boîtes à souris en plas-30 tique transparent et acclimatées à leur environnement pendant une nuit. On administre par voie intrapéritonéale de la réserpine (4 mg/kg) et une heure après on administre par voie orale des doses variées du racémate ou des isomères L et D de l'acide oc-hydrazino-ct-méthyl-p-(3,4-dihydroxyphényl)propionique dans le méthocel 35 (agent de suspension -1 fo de méthyl-cellulose dans l'eau). Deux heures après la réserpine, on administre par voie intrapéritonéale du L-dopa (150 mg/kg) et on observe les souris pour la suppression de la locomotion et la présence de ptôse une heure plus tard. On " ^RtGlNAL U 22245 2052983 G s* l-C -L'-l :JU|}jOï"c ïï *5 iGi'l w.C i'i- 1 uCr^OllC;; ' ;.r, LOS SGUVI.ÏJ individuellement au contre d'un grillage r-étalliquo de 22 x 27 ci pendant 15 secondes. 3i une souries ne se déplace naw ver s le bord du grillage ou on dehors (ce qui se produit normales:nt dans moine de 1b /' des souris résurpinisées), on considère que la loc-onotion est supprimée. Des souris non rése-rpinicécs se déplacent invari-i-bleroent ou sort on & du grillage dans ce laps do temps. La ptôse est notée coame positive s'il y a fermeture des paupières s raison de 50 cJo ou plus. Tableau 2 Comparaison de l'effet des isomères D et L de l'acide a-hydrazino- Prétraitement a Dose (mg/kg p.o) Suppression de la locomotion provoquée par la résernine Mb de souri îes pro- Ptose provoquée par la réserpine Mb de souris protégées 5b de souris essayées Kb de souris essayées Méthocel _ . 1/10 1/10 Isenere B 5,0 1/10 1/10 + méthocel 25» 0 2/10 2/10 125,0 2/10 3/10 Isomère L 0,2 3/10 2/10 + méthocel t,o. 5/10 7/10 5,0* 8/10 9/10 ^®50c 0,86 mg/kg 0,56 Bîg/k, a - Une heure avant L-dopa 150 mg/fcg i.p. b - Cette dose d'acide L-aMiydrazino-a-iiiéthyl-p- (3,4-dihydroxyphényl )propionique est inaetive quand on l'administre avant le méthocel. c - Dose estimée d'acide cc-hydrasino- BAD ORIGINAL 70 22243 9 2052983 j1,'?. h Le?;A! '*> Comparaison de l'effet du racémate et de l'isomère L de l'acide a-hydrasino-a-rncHliyl-j3-(3,4-dihydroxyphényl)propionique sur 1' effet antagoniste du L-dopa pour la suppression de la locomotion et la 5 ptôse provoquées par la rdserpine. Suppression de Ptôse provoquée la locomotion par la réserpine provoquée par la —: réserpine -. " 1.0 o Nb de souris proté- Nb de souris proté- Prétraitement ^ gées gées Dose (mg/kg p.o) 5Tb de souris -es- Nb de souris es-~ ~ sayées sayées. 15 Méthocel - 7/7 p 8/70 20 Isomère L + méthocel 0,07 0,22 0,67 2,0 6,0 DE50b 4/30 10/70 20/70 45/70 33/40 1 ,2 mg/kg (0,5 - 2,9) 5/30 16/70 25/70 44/70 34/40 1,0 mg/kg (0,5 - 1,8) 25 Racémate + méthocel 0,67 2,0 6,0 18,0 11/70 29/70 49/70 63/70 10/70 50/70 50/70 62/70 DE50b 2,9 mg/kg (2,4 - 3,5) 2,8 mg/kg (2,2 - 5,8) a - Une heure avant L-dopa 150 mg/kg i.p. 30 "b - Dose estimée d'acide a-hydrazino-oc-méth.yl-p-(3,4-dihydroxy-phényl)propionique, quand on la donne en association avec le L-dopa (150 mg/kg i.p.)» nécessaire pour s'opposer à ces effets de la réserpine dans 50 °/o des souris. Les valeurs entre parenthèses se réfèrent aux intervalles de sécurité à 95 35 Les tableaux 2 et-3 montrent l'effet du L-dopa (150 mg/kg i.p) sur la suppression de la locomotion et la ptôse provoquées par la réserpine sur des souris prétraitées avec diverses doses de racémate et des isomères D et L de l'acide a-hydrazino-oc-méthyl-P-(3>4-dihydroxyphényl)propionique. Cette dose de L-dopa (150 mg/kg BAD ORIGINAL 70 22243 10 2052983 i.p.) est inefficace coisiae antagoniste de la réserpine chas des souris prétraitées par le méthocel. Les doses de racémàbe et des isomères D et L de l'acide cr-hydrazino—a-méthyl-p-(3,4-dihydroxy-phénylpropionique nécessaires pour s'opposer aux actions de sup-5 pression de la locomotion et de ptôse de la réserpine dans 50 °/o des souris (DE^q) quand elles sont données en association avec le L~dopa (150 mg/kg) sont estimées à partir de courbes adaptées aux résultats. L'isomère D de l'acide c-hydrazino- Exemple 6■ À une solution d'acide L-K-hydrazino-a-ciéthyl-P-(3,4-dihydr oxyphényl) propionique (10 millimoles) de l'exemple 1 dans 50 ml 25 d'éthanol, on introduit jusqu'à saturation de l'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures puis évaporé à sec. Le chlorhydrate d'ester éthylique cristallin ^est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. L'ester éthylique est également utile pour 30 inhiber la décarboxylase. BAT) ORIGINAL 70 22243 h 2052983 j on:;. 1 . Composé choisi d;ais le groupe consic'conr. en (A) un acide L-a-hydraaino~£~(3,4-ûihydroxyphényl)propionique substitué en a exempt substantiellement d'isomère D, (B) ses entera alco,yIiq\>es 5 inférieurs et (C) ses sels pharuacexifciqu.erj.ent acceptables, dans lesquels le substituant est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 2. Acide L-a-hyàrazino-a-méthyl-&-(3,4~dihydro>:yphéiiyl)propionique substantiellement exempt arisomère D.. 10 3. Sels pharmaceutiquement acceptables du composé selon la revendication 2. 4. Esters alcoyliques inférieurs du composé selon la revendication 2. 5. Acide L-a-hydrazino- ropionique 15 substantiellement exempt d'isomère D. 6. Sels pharmaceutiquement acceptables du composé selon la revendication 5. 7. Acide L-cc-hydrazino-(3,4-dihydroxyphényl)propionique substantiellement exempt d'isomère D. 20 8. Sels pharmaceutiquement acceptables du composé selon la revendication 7. 9. Procédé pour inhiber la décarboxylase chez les mammifères, caractérisé en ce qu'on administre au mammifère de 0,05 à 100 mg/ kg d'un composé choisi dans le groupe constitué par (A) un 25 acide L-a-Iiydrazino-(3-(3,4-dihydroxyphényl)propionique substitué en et substantiellement exempt d'isomère D, (B) ses esters alcoyliques inférieurs et (C) ses sels pharmaceutiquement acceptables dans lesquels le substituant est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 30 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le compo sé est l'acide L-a-hydrazino-a-méthyl-^-(3,4-dihydroxyphényl) propionique substantiellement exempt d'isomère I>. 11."Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé est constitué par les sels pharmaceutiquement aceep-35 tables de l'acide !-a-hydrazino-a-méthyl-(â-(3,4-dihydroxyphényl) propionique substantiellement exempt d'isomère 1). BAD ORIGINAL 70 22243 12• 2052983 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que lo composé est constitué par les es tiers alcoyliques inférieure de 1r acide Ir-a-hydrazino-œ-iaéthyl-P- ( 5,4-àihydroxyphényl ) propionique substantiellement exeopt à1 iso.nàre D. 5 13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le compose est l'acide L-a-hydrafcinoHX-éth.yl-§-(3,4-dihydroxy-phenyl)propionique substantiellement exempt d'isomère P. 14- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé est constitué par les sels pharmaceutiquement accep- 10 tables de lracide L-a-hydrazino-ct-éthyl~|3-(3,4-dihydroxyphényl) propionique substantiellement exempt d'isomère B. 15- Procédé se]on la revendication 9, caractérisé en ce que le composé est l'acide L-oc-hydrazino-(3»4-dihydroxyphényl)propionique substantiellement exempt d'isomère D. 15 1-6. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé est constitué par les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide L-a-hydrazino-@-(34-dihydroxyphényl)propionique substantiellement exempt d'isomère D. 17. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend 20 un support pharmaceutique inerte et d'environ 5 mg à environ 15 g d'un composé choisi dans le groupe consistant en (A) un acide L-a-hydrazino-(3- (3 * 4-dihydroxyphényl) propionique substitué en ce substantiellement exempt d'isomère D, (B) ses esters alcoyliques inférieurs et (C) ses sels pharmaceutiquement ac-25 ceptables dans lesquels le substituant est de 1:hydrogène oa un radical alcoyle inférieur. 18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composé est l'acide L~a-hydrazino-oc-méthyl-£-(3,4-ûihydroxy— ph.ényl)propionique substantiellement exempt d'isomère B. 30 19. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composé est tin sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide L-a-hydrazino-ec -mé thyl-|3-(3,4-dihydroxyphényl)propionique substantiellement exempt d'isomère D. 2Q. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que 35 le composé est un ester alcoylique inférieur de l'acide L-ec - hydrazino-a-Eiéthyl-p- ( 34-dihydroxyphényl)propionique substantiellement exempt d'isomère B. BAD ORIGINAL 70 22243 13 2052983 21. Composition uelon la revendicatlun 17. caractérisée un ce que le composé est l'acide L-a~hydrazino- 5 22. Composition selo.n la revendication 17, caractérisée en ce que le composé est un sel phannaceut iquemc-nfc acceptable de l'acide l-a-hydrazino-a-éthyl-(3- ( 5,4-dihydroxyphényl) propj onique subs -tantiellement exempt d'isomère D. 2J. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ^e que 10 le composé est l'acide L-a-hydrazino"-|3-(3,4-dihydroxyphényl)- propionique substantiellement exempt d'isomère D. 24. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composé est un sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide L- 15 leuient exempt d'isomère D. 25. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 9. - BAD ORIGINAL