Brevet FR2043499A1 — publié le 19710219

i 2043499 i 10 25 30 35 La présente invention concerne des nouveaux" esters de l'antibiotique érythromycine qui possèdent' une activité antibiotique. Elle concerne également leur procédé de préparation et leurs applications comme médicaments antibiotiques. En particulier l'invention concerne des nouveaux dérivés 0-alkanoyle inférieur de 1'érythromycine. L'expression "0-alkanoyle inférieur" désigne, selon l'invention, les. radicaux formyle, acétyle, propionyle, et butyryle et, en,outre, elle indique que le radical alkanoyle est relié au reste érythromycine par un atome d'oxygène. L'érythromycine est produite sous deux formes désignées par les symboles A et B, par la culture d'une souche de Streptomyces erythrus dans un milieu nutritif convenable, ainsi que divulgué dans le brevet des E.U.'ïA.. n° 2.653.899, au nom de Bunch et collaborateurs. La structure de 1'érythromycine est représentée par la formule suivante : 15 N(CV2 20 (dé sosaminej (cladinose) CH/ "0CH (érythronolide) Dans la formule précitée, lorsque R2, et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et que représente un radical hydroxyle, la structure illustrée représente 1'érythromycine A. Lorsque R^ est toutefois également un atome d'hydrogène, la formule précitée illustre la structure de 1'érythromycine B. Le terme "érythromycine" utilisé dans le cadre de l'invention, sans modification, est destiné à viser les deux formes, à savoir 1'érythromycine A et 1'érythromycine B. Comme on peut l'observer d'après la formule précitée, l'érythro-, mycine comprend trois fragments cycliques. Lesdits fragments sont désignés respectivement sous les noms de cladinose, désûsamine et érythronolide. Les positions du noyau cladinose sont indiquées par des nombres affectés de deux accents (signe double prime) ; les positions sur le noyau désosamine sont indiquées par des numéros à un seul accent (signe prime simple) ; tandis que les positions sur le noyau érythronolide sont indiqués par des numéros non accompagnés d'un signe prime. Selon l'invention, là substitution a lieu en position 2', en position 4", et en position 11. 70 15759 2 2043499 On a déjà effectué une estérification du groupe hydroxyle en 2' de 1'érythromycine, jusqu'à présent. Les nouveaux dérivés de l'invention comprennent cependant les esters dans lesquels on introduit un groupe O-alkanoyle inférieur, soit seulement en position 11, soit Seulement en 5 position 4" -, ou à la fois dans les positions 4" et 11, ou en diverses combinaisons aux positions 2', 4" et 11, pas plus d'une de ces trois positions demeurant non substituée. En d'autres termes, en se référant à la formule, on choisit R^, R^ e*- ^4 P3™* ^es radicaux alcanoyle inférieurs, à savoir formyle, acétyle, propionyle et butyryle et un atome d'hydrogène, de manière 10 telle que R^'efR rte soient jamais simultanément des atomes d'hydrogène. ' Lorsque les dérivés de l'invention comprennent les composés comportant une substitution multiple, les substituants peuvent être identiques ou différents. Selon l'invention, lorsque les substituants sont identiques, ce fait est indiqué par le préfixe di- ou tri- qui précède le terme génériqiE 15 O-alkanoyle ou .le nom du radical. Ainsi, par exemple, on décrit selon l'invention une 2's11-di-O-alkanoyle-érythromycine et la 2',ll-di-O-acétyl-érythromycine. Lorsque, toutefois, les substituants sont différents, ce fait est indiqué par la répétition du terme générique O-alkanoyle après la désignation de la position occupée ou, dans le cas d'un composé particulier, 20 par la désignation des radicaux, par exemple 21-O-alkanoyl-ll-O-alkanoyl-érythromycine et 2'-O-acétyl-ll-O-formylérythromycine. Le premier stade de la préparation des composés de l'invention consiste, à faire réagir 1'érythromycine avec un anhydride d'acide. Ainsi qu'expliqué ci-après, on règle le site de substitution par la nature du 25 catalyseur présent, ainsi qu'en'faisant varier les conditions de la réaction. En outre, si l'on désire obtenir les dérivés formyle, on doit utiliser l'anhydride mixte formique-acétiquë. L'anhydride fornique n'est connu seulement que pour son existence à - 78°C, mais le reste formique de l'anhydride mixte formique-acétique est si réactif qu'il se comporte dans ce schéma réactionnel 30 comme s'il s'agissait d'anhydride formique. A l'exception de la formylation, toutefois, dans toutes, les autres préparations, on utilise un anhydride symétrique de préférence à un anhydride mixte. L'anhydride mixte est indésirable car il fournit un mélange dé dérivés qui rend difficile la séparation en dérivés de O-alkanoylérythromycine individuels. 35 La facilité d'estérification dans l'ordre des difficultés crois santes est la suivante : 2'^ 4"^>11. En fait, les esters en 2' se forment avec une telle facilité que 1'estérification initiale sélective de la position 4 ou 11 seulement, sans estérification en même temps de la position 2',- n'a pas encore été obtenue. 70 15759 2043499 4 Lorsqu'on ne peut pas former le produit désiré par un mode opératoire d'estérification en un seul stade, il est nécessaire de former tout d'abord le dérivé 2f, 4"~di~C)-alkanoyle ou 2'-4",li-tri~0-alkanoyle, cette formation étant suivie par une désestérification partielle par hydrolyse ou 5 alcoolyse. On évalue la facilité d'hydrolyse de la 2'-0-alkanoyl»4"-*0-alkanoyl-ll-O-alkanoylérythromycine selon l'ordre des difficultés croissantes comme suit : 2'^ 4"> 11 et formyle autres groupes alkanoyle. En fait, un ester différent du formyle présent en position 11 est si stable qu'il ne 10 peut être seulement hydrolysé qu'au risque de la rupture du noyau érythronolide, On peut désestérifier la 11-0-formylérythromycine par hydrolyse prolongée, mais sans but évident, car tous les substituants esters en position 2' ou 4" sont également hydrolysés et l'on obtiènt ainsi également l'alcool complètement désestérifié constitué par 1'érythromycine. Les esters en position 4", différents 15 de l'ester de formyle, sont également très difficiles à hydrolyser. Par suite, si la position 4" doit être estérifiée pour servir seulement de groupe de blocage et que l'on prévoit d'éliminer ultérieurement l'ester pendant le cours du processus réactionnel, il est préférable d'utiliser le groupe formyle en raison de sa facilité d'élimination. Aucun ester en position 4" ne peut être 20 facilement éliminé sans que lron élimine également en mime temps tout ester présent en position 2'. Après avoir préparé les dérivés 2', 4"-di-0-alkanoyle et 2'-4", 11-tri-O-alkanoyle, par estérification avec un anhydride d'acide approprié, et après avoir ensuite désestérifié les esters résultant en position 2' pour 25 préparer la 4"-0-alkanoyle, -on peut alors faire réagir les produits de désestérification avec un autre anhydride d'acide pour préparer un ester di-substituë ou tri-substitué d'une manière non similaire. Par estérification et désestérification répétées, on prépare toutes les combinaisons d'esters de l'érythro-mycine mono-substituée et substituée de manière multiple, similaire et non 30 similaire. On indique un schéma réactionnel afin d'illustrer l'invention d'une manière plus claire, en se référant à la figure unique du dessin annexé qui représente ainsi un schéma opératoire-pour la préparation des composés de l'invention. Dans le dessin annexé, on représente 4 types de réactions, respectivement numérotées (l), (2), (3) et (4), parmi lesquelles : 35 Le type de réaction (1) indique la réaction de 1'érythromycine ou d'un dérivé ester d'érythromycine, en vue de ne loger seulement qu'un ester en position 2' non substituée sans affecter la position 11 ou 4". 70 15759 4 2043499 - Le type de réaction (2) indique la réaction de 1'érythromycine en vue de ne loger seulement un ester aux positions 2' et 4" sans affecter la position 11 non substituée. - Le type de réaction de type (3) indique la réaction de l'érythro- 5 mycine ou d'un dérivé ester de 1'érythromycine pour loger un ester en position 11 non substituée ; et incidemment également en position 2' ou 4" si lesdites positions sont également non substituées ; et - le type de réaction (4) indique l'hydrolyse d'un ester en 2' ou en 4". 10 En se référait à la figure unique du dessin annexé, on peut faire réagir 1'érythromycine avec un anhydride d'acide selon le type de réaction (1) dans lequel on n'ajoute pas On peut également faire réagir 1'érythromycine avec un anhydride d'acide en utilisant un catalyseur supplémentaire, comme dans le type de réaction (2). On effectue 1'estérification à la température ambiante dans 20 l'intervalle de 12-72 heures et, dans ces conditions, le groupe O-alkaonyle est introduit aux positions 2' et 4" disponibles de 1'érythromycine ou d'un dérivé de 1'érythromycine. Le terme "disponible" indique la présence de radicaux hydroxyle aux positions 2' et 4". Dans le cas de 1'estérification de 1'érythromycine B, le 25 catalyseur peut être une aminé tertiaire dont la pyridine constitué un exemple préféré. Lorsque, par ailleurs, on estérifie 1'érythromycine A, le choix du catalyseur est critique. La pyridine contribue efficacement à la formylation de 1'érythromycine A, mais lorsqu'on essaie d'introduire des esters supérieurs dans la molécule d'érythromycine A, l'utiliation de la pyridine conduit à la 30 dégradation de l'érythromycine A a/ec formation d'une structure quelque peu différente. Par suite lorsqu'on introduit un groupe acétyle, propionyle ou butyryle aux positions 2' ou 4", ou , par ailleurs, aux positions 2', 4" et 11, il est nécessaire d'utiliser comme catalyseur, le 1,4-diazabicyclooctane ou la N-méthylpyrrolidine. 35 On peut également faire réagir 1'érythromycine avec un anhydride d'acide en utilisant les catalyseurs supplémentaires décrits ci-dessus, cependant, conformément au type de réaction (3). On effectue cette réaction d'estérification pendant une durée de 3-10 jours et, de préférence, pendant 7 jours, à la température ambiante. Dans ces conditions, on introduit un groupe O-alkanoyle aux positions disponibles 2', 4" et 11 de 1'érythromycine 70 15759 5 2043499 t ou d'un dérivé de 11érythromycine. La réaction (1)' indique simplement qu'à la différence de (1), on fait réagir le même anhydride d'acide que celui qui a été utilisé pour préparer la 11-O-alkanoylérythromycine avec ce composé pour préparer la 5 2',11-di-O-alkanoylérythromycine. On effectue la réaction d'hydrolyse (4) de la même manière que l'hydrolyse des esters connus. En se reportant à la suite de réactions en descendant selon la colonne de droite de la figure, après avoir fait réagir 1'érythromycine 10 pendant une durée de 12-72 heures, en présence d'un catalyseur convenable et avoir produit la 2', 4"-di-0-alkanoylérythromycine, on peut soit la soumettre à une hydrolyse modérée pour hydrolyser l'ester en 2' et produire la 4"-0-alkanoy1-érythromycii», soit la faire réagir avec un autre anhydride d'acide pour produire la 2', 4"-di-0-alkanoyl-ll-0-alkanoylérythromycine. 15 On peut faire réagir la 4"-0-alkanoylérythromycine sans ajouter de catalyseur pour estérifier la position 2' en faisant suivre par une réaction avec un anhydride d'acide différent pour estérifier la position 11. D'une manière différente, on peut faire réagir l4 4"-0-alkanoyl-érythromycine en présence d'un catalyseur ajouté en vue d'obtenir la 2',11-di-20 0-alkanoyl-4"-0-alkanoylérythromycine. On peut hydrolyser ce dernier produit pour éliminer le groupe 2'-O-alkanoyle et produire ainsi la ll-0-alkanoyl-4"-0-alkanoylérythromycine. En revenant vers la colonne de gauche de la figure, on produit la 2' ^jll-tri-O-alkanoylérythromycine par la réaction de l'érythromycine et 25 d'un anhydride d'acide pendant une durée prolongée avec un catalyseur convenable. On peut hydroly$er l'ester en 2' pour produire la 4",ll-di~0-alkanoylérythromycine. Dans le cas de la 4",11-di-O-formylérythromycine, on peut l'hydrolyser d'une manière" supplémentaire en ll-fornry 1-érytromycine en arrêtant net, bien entendu, la reconstitution de 1'érythromycine. 30 Un mode opératoire plus généralement susceptible d'être appliqué et préféré pour préparer la 11-0-alkanoylérythromycine consiste à procéder comme à la colonne de droite de la figure pour préparer la 4"-0-formylérythromycine. On estérifie ensuite celle-ci avec un anhydride d'acide aux positions 2' et 11, pour former la 2',ll-di-0-alkanoyl-4"-formylérythromycine que l'on 35 hydrolyse à son tour en composé à substitution 11-0-alkanoyle. D'une manière différente, on peut estérifier la 2',4"-di-0-formylérythromycine en position 11, , comme par le type de réaction (3). On hydrolyse ensuite la 2',4"-di-0-formyl-11-0-alkanoylérythromycine en 11-0-alkanoylérythromycine, les esters de formyle en 2' et 4" s'hydrolysant facilement. 70 15759 2043499 On peut faire réagir le dérivé il-O-alIcanoyle sans addition de catalyseur supplémentaire avec le même anhydride d'acide que celui qui a été ■utilisé initialement pour produire le dérivé 11-0-alkanoyle selon le type de réaction (l)' pour obtenir la 2',11-di-O-slkanoylérythromycine ou un anhydride 5 d'acide différent pour obtenir, selon (l), la 2'«O-alkanoyl-ll-alkanoylérythro-mycine . - Pour produire la 2'-Q-alkanoyl-4",ll=di-0-alkanoylérythromycine, on procède à partir de l'ester en 2' pour estérifier les positions 4" et 11 selon le type de réaction (3), et on peut ensuite 1'hydrolyser en 4",ll-di-0-10 alkanoylérythromycine. Les exemples suivants illustrent le schéma réactionnel indiqué dans la figure du dessin annexé, sans nullement limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 A une solution d'érythromycine A (7,3 g, 1 millimole) et de 1,4-diazabicyclooctane / 2,2,2(1 (mis dans le commerce sous le nom de Dabco) (7,3 g, 6,5 millimoles), dissous dans 100 ml d'éther sec, .on ajoute 20 ml (0,2 mole) d'anhydride acétique. On agite la solution résultante à la 20 température ambiante pendant 48 heures. On verse ensuite le mélange dans 500 ml de carbonate de sodium froid et 250 ml d'éther. On lave la couche éthérique trois fois avec du bicarbonate de sodium froid et une fois avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine l'éther en obtenant 7,0 g ' (86 7o) du diacétate, pt F. 139-144°C. 25 Analyse : Calculé pour C^H^NO^ : C = 60,20 H 8,75 N 1,71 0 29,34 Trouvé C = 59,91 H 8,73 N 1,90 0 29,59 EXEMPLE 2 4"-0-acétylerythromycine A On dissout la 2', 4"-di-0-acétylérythroniycine A(5,0 g) dans 30 100 ml de méthanol et 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 %. On agite la 0 solution à la température ambiante pendant 24 heures. On élimine le méthanol sous pression réduite avec de l'éther. On sèche les extraits éthériques combinés sur du sulfate de sodium et on élimine l'éther en obtenant 4,5 g (95 "L) du produit, pt. P. 135-142°C. 35 Analyse : Calculé pour : G = 60,36 H 8,96 N 1,82 0 28,82 ■ Trouvé C = 60,38 H 9,20 N ls69 0 28,87 EXEMPLE 3 • A une solution de 7,3 g (1,0 iaillimole)dlérythromycine A, dissous 70 15759 7 204349 4 dans 250 ml d'éther et 5 ml de pyridine, on ajoute à 0°C, 16 ml (0,18 mole) d'anhydride formique-acétique / préparé selon la méthode de I. Muramatsu, Bull. Chem. Soc. Jap. 38, 255, (1965) 7. On agite la solution à 0°C pendant 3 heures et à la température ambiante pendant 2 heures. On refroidit de 5 nouveau le mélange réactionnel à 0°C et on le verse dans du carbonate de sodium à 10 % froid. On lave la couche éthérique trds fois avec du bicarbonate de sodium à 2 % froid et une fois avec~3e l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium et élimination de l'éther, on obtient 7,5 g (95 %) du produit, pt F. 128-132°C. 10 Analyse : Calculé pour C^H^NO^ : C = 59,30 H 8,55 N 1,77 0 30,38 Trouvé : C = 59,39 H 8,70 N 1,68 0 30,66 EXEMPLE 4 4"-0-foràylerythromycine A A une solution agitée de 7,9 g (1,0 millimole) de 2',4"-di~0= 15 formylérythromycine A, dissous dans 100 ml d'acétone, on ajoute 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 1 Après avoir agité pendant 1 heure et demie, on élimine l'acétone sous pression réduite et on extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait au chlorure de méthylène avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, 20 on obtient 7,5 g d'un verre que l'on cristallise deux fois à partir d'éther en obtenant 6,3 g (83 %) du produit, pt F. 147-150°C. Analyse : Calculé pour C^gH^NO^ : C = 59,90 H 8,87 N 1,84 0 29,40 Trouvé : C = 59,82 H 8,91 N 1,80 0 29,62 EXEMPLE 5 25 2'-0-acétyl-4"-formylérythromycine A A une suspension de 3 g de carbonate de potassium dans une solution de 7,6 g (1,0 millimole) de 4"-0-formylérythromycine A et 100 ml d'acétone, on ajoute 2,1 ml (21 millimoles) d'anhydride acétique. Après avoir agité 4 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans une solution 30 froide de carbonate de potassium à 10 % et d'éther. On lave une fois la couche éthérique avec du bicarbonate de sodium à 5 % froid et une fois avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium et élimination, on obtient 8,2 g d'un verre pâle. On obtient après deux cristallisations à partir de cyclohexane, on obtient 5,4 g (67 %) du produit, pt F 120-125°C. 35 Analyse : Calculé pour C^H^NO^ : C = 59,75 H 8,65 N 1,74 0 29,85 Trouvé : C = 59,50 H 8,85 N 1,93 0 28,67 EXEMPLE 6 2',4"-di-0-acétylérythromycine B On dissout 1'érythromycine B (5,0 g) dans 125 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride acétique. On laisse reposer la solution sous un tube desséchant, 70 15759 8 2043499 puis on la verse dans 500 ml d'un mélange de glace et d'eau. On règle le pH à 8-9 par l'addition de 5 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau, et on extrait la solution froide avec deux portions d'éther. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu dans 5 du benzène et on évapore la solution pour éliminer la pyridine résiduelle. On cristallise le solide vitreux obtenu à partir d'une petite quantité d'éther en obtenant 1,5 g de produit, pt F. 220-225°C. Une seconde récolte s'élève à 1,4 g, pt F. 212-216°C. Une autre recristallisation de la seconde récolte à partir de chlorure de méthylène-cyclohexane fournit 1,3 g du produit, 10 pt F. 220-224°C. Le rendement total est de 50 %. Analyse : Calculé pour C41H71N014 : C = 61,40 H 8,92 N 1,75 0 27,93 Trouvé C = 61,63 H 9,03 N 1,81 0 27,88 EXEMPLE 7 15 On agite à la température ambiante pendant 24 heures une solution de 1,3 g de 21,4"»di-0-acétylérythromycine B dans 50 ml de méthanol anhydre. On évapore la solution à siccité et on cristallise le résidu à partir d'acétone en obtenant 0,75 g (61 %) du produit, pt F. 125-130°C. Analyse : Calculé pour C39H69N013 : C = 61,64 H 9,15 N 1,84-0 27,37 20 Trouvé C = 61,40 H 9,17 N 1,80 0 27,25 EXEMPLE 8 2',4", ll-tri-O-acétylérythromycine B On dissout 1'érythromycine B (5,0 g) dans 125 ml de pyridine et 20 ml d'anhydride acétique. On laisse reposer la solution à la température 25 ambiante sous un tube desséchant pendant 7 jours. On verse ensuite la solution jaune dans environ 500 ml d'un mélange de glace et d'eau et on y ajoute lentement 20 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau pour obtenir un pH de 8-9. On extrait immédiatement la solution froide avec trds portions d'éther et on sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on l'évaporé. On 30 dissout le résidu dans du benzène et on l'évaporé pour éliminer ia pyridine résiduelle. On reprend le solide vitreux dans l'éther et on l'évaporé lentement jusqu'à ce que la cristallisation commence. Par refroidissements et concentrations successifs de la solution, on obtient 3,9 g (66 %) du produit à double point de fusion de 125=135°C et 191-193°C. 35 Analyse : Calculé pour C43H73N015 : C = 61,19 H 8,72 N 1,66 0 28,43 Trouvé C = 61,47 H 8,83 N 1,79 0 28,57 70 15759 9 2043499 4 On laisse reposer une solution de 130 g de 2'^"jll-tri-O-acétyl-érythromycine B dans 40 ml de méthanol anhydre, à la température ambiante 5 pendant 3 jours. On évapore à siccité en obtenant 0,95 g du produit solide vitreux qui résiste à la cristallisation. Analyse : Calculé pour : C =-61,40 H 8,92 N 1,75 0 27,93 Trouvé C = 61,65 H 9,24 N 1,71 0 28,15 EXEMPLE 10 10 2' ,4",ll-tri-»0-formylérythromycine B A une suspension de 12 g (1,7 millimole) d1érythromycine B dans 450 ml d'éther et 17 ml de pyridine à 0°C, on ajoute lentement 53 ml (0,6 mole) d'anhydride formique-acétique. On agite la solution à 0°C pendant 3 heures et à 25°C pendant 5 jours. On refroidit de nouveau la solution à 0°C et on la 15 filtre sous azote en obtenant 2 g d'un produit solide cristallisé, pt F. 20l-209°C. Une recristallisation à partir de chlorure de méthylènehexane fournit 1,8 g (12 °Â) de l'ester triformique sous forme d'un solvant avec le chlorure de méthylène, pt F. 221-222°C. Analyse : Calculé pour C^H^NO^ _ 20 22 « C = 55,52 H 7,84 Cl 8,00 N 1,58 0 27,06 Trouvé C = 55,77 H 7,58 Cl 7,77 N 1,74 0 27,04 On verse le filtrat provenant de la première filtration dans du bicarbonate de sodium à 5% froid. On lave la couche éthérique deux fois avec 25 du bicarbonate de sodium à 5 % froid, une fois avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. Par élimination de l'éther, on obtient 11,3 g d'un verre qui, par chromatographie sur couche mince, s'avère composé à 75 % par le 2.',11-triformiate et à 25 % par le 2',4"-diformiate. On utilise ledit mélange pour préparer le composé de l'exemple 11. 30 EXEMPLE 11 4",11-di-O-formylérythromycine B On dissout dans 200 ml d'acétone le mélange (11,0 g) de 2',4",11-tri-O-formylérythromyci'ne B et de 2', 4"-di~0-formylérythromycine B, obtenu à partir de l'exemple précédent. On ajoute à ladite solution 100 ml de 35 bicarbonate de sodium à 5 % et on agite le mélange résultant à 25°C pendant 1 heure et demie. On élimine l'acétone sous pression réduite en maintenant la température en dessous de 25°C. On extrait la couche aqueuse trois fois avec 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés une fois avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient 10 g d'un verre qui, par cristallisation fractionnée à partir d'éther, 15759 10 2043499 on obtient 2 g (18 %) de l'ester 4"«for®iqueJ pt P. 134-1396C et 6,5 g (59 %) de l'ester 4",11-diformique, pt F. 204~206°C. Analyse : Calculé pour C^H^NO^ C = 60,52 H 8,73 N 1,81 0 29,94 Trouvé C = 60,28 H 8,46 N 1,79 0 28,70 5 EXEMPLE 12 11-0-formylérythromycine B ' ' ~ tid mâmtient'à 25°C pendant six jours une solution de 6,2 g (0,8 millimole) de 4",11-di-O-formylérythromycine B dans 600 ml de méthanol. On élimine 1e méthanol sous pression- réduite et on recristallise le résidu cristallisé à partir d'acétate d'éthylè, en obtenant 5,0 G (83 %).de l'ester* 10 formique, pt F. 130-140°C. Analyse : Calculé pour C^H^NO^ C 61,18 H 9,05 N 1,88 0 27,89 Trouvé C 61,18 H 9,10 N 1,90 0 28,14 EXEMPLE 13 2',4"-di-0-formylérythromycine B 15 A une suspension d'érythromycine B, 7,2 g (1,0 millimole) dans 250 ml d'éther et 6 ml de pyridine à 0°C, on ajoute 16 ml (0,18 mole) d'anhydride formique-acétîque. Après avoir agité à 0°C pendant 2 heures et à 25°à pendant 3 heures, on verse la solution dans du bicarbonate de sodium à 5 7„ froid. On lave la couche éthérique deux fois avec du bicarbonate de sodium 20 à 5 % froid et une fois avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant, on obtient 7,3 g d'un verre. Deux cristallisations à partir d'éther-hexane fournissent 6,1 g (79 %) de l'ester diformique, pt F. 145-148°C. Analyse : Calculé pour CH^NO.. C 60,52 H 8,73 N 1,81 0 28,94 Jy 0/ Ih 25 C 60,32 H 8,66 N 1,73 0 29,04 EXEMPLE 14 4"-0-formylérythromycine B On dissout'la ^',4"-di-0-formylérythromycine B, 7,7 g (1 millimole) dans 100 ml d'acétone. A cette solution, on ajoute 100 ml de bicarbonate de 30 sodium à 5 % et on agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On élimine l'acétone sous pression réduite en maintenant la température inférieure à 25°C. On extrait la couche aqueuse trois fois avec 150 ml de- chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés une fois avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium. Par élimination 35 du solvant, on obtient. 7,5 g d'un verre que l'on cristallise deux fois à. partir d'éther en obtenant 6,1 g (82 %) de l'ester formique, pt F.. 135-140°C. Analyse : Calculé pour C.,oH,.,N0..„ C 61,18 H 9,05 N 1,88 0 27,89 jo ol lj Trouvé - C 61,10 H 9,20 N 1,71 0 27,80 70 15759 2043499 4 EXEMPLE 15 i ' -n_o/.£h. i „/. "-tormylëry tftromycine A une suspension de 1,5 g de carbonate de potassium dans une solution de 3,7 g (0,5 millimole) de 4"->0-formylérythromycine B et de 100 ml 5 d'acétone, on ajoute 2,5 ml (25 millimoles) d'anhydride acétique. Après avoir agité pendant 4 heures à 25°C, on verse le mélange dans du bicarbonate dë sodium à 5 % froid. On extrait la solution aqueuse deux fois avec 150 ml d'éther. On lave les extraits éthériques une fois avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant et on cristallise 10 le résidu à partir de chlorure de méthylène-hexane en obtenant 3,4 g (78 %) du produit sous forme d'un solvant avec le chlorure de méthylène, point de fusion 155-157°C. Analyse : Calculé pour C^qH^BO^. CH^C^ C 56,41 H 8,20 Cl 8,12 N 1,69 15 Trouvé C 56,75 H 8,38 Cl 7,97 N 1,61 EXEMPLE 16 2',ll-di-0-acétyl-4"-0-formylérythromycine B On dissout la 4"-0=formylérythromycine B (5,0 g) dans 100 ml de pyridine et on y ajoute 16 ml d'anhydride acétique. On laisse reposer 20 la solution à la température ambiante sous un tube desséchant pendant 10 jours, puis on la verse dans 500 ml d'un mélange de glace et d'eau. On règle le pH de 8-9 par l'addition de 16 g d'hydroxyde de sodium dans 75 ml d'eau et on extrait la solution froide avec trois portions d'éther. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu 25 dans du benzène et on l'évaporé pour éliminer la pyridine résiduelle. On dissout le solide vitreux dans une faible quantité d'éther et on y ajoute de l'hexane en obtenant une solution trouble. On refroidit la solution en obtenant 3,9 g de cristaux (70 %), à pt F. 125-128°C» Analyse : Calculé pour C42H7iNOi5 c 60j78 H 8,62 N 1,69 0 28,91 30 Trouvé C 60,83 H 8,70 N 1,70 0 28,88 EXEMPLE 17 11-0-acétylérythromycine B On laisse reposer à la température ambiante pendant 4 jours, une solution de 2,9 g de 2',ll-di-0-acétyl-4"-0-formylérythromycine B dans 75 ml 35 de méthanol anhydre. On érapore ensuite la solution en obtenant 2,3 g (87 %) d'un produit solide. On recristallise ladite substance à partir de méthanol-eau en obtenant de fines aiguilles, pt F. 100-105°C. Analyse : Calculé pour C3gH6gN013 C 61,64 H 9,15 N 1,84 0 27,37 Trouvé C 61,90 H 9,29 N 2,00 0 27,50 70 15759 12 2043499 EXEMPLE 18 2',11-di-O-acétylérythromycine B On dissout la Il-0->acétylérythromycine B (2,2 g) dans 30 ml d'acétone et 0,8 g de carbonate de potassium et on y ajoute 1,5 ml d'anhydride 5 acétique. On agite la suspension à la température ambiante pendant 4 heures, puis on la verse dans un mélange^ refroidi à la glace, de bicarbonate de sodium à 5 °U et d'éther. On laye la couche éthérique trois fois avec du bicarbonate de sodium à 5 % et une fois avec de l'eau. On sèche la solution sur du sulfate de sodium et on l'évaporé en obtenant 1,9 g (82 %) d'un solide vitreux. On ne 10 peut pas cristalliser cette substance mais par une lente évaporation d'une solution en éther=hexane, on obtient une poudre incolore, pt F. 105-110°C. Analyse : Calculé pour C^H N0l4 C 61,40 H 8,92 N 1,75 0 27,93 Trouvé C 61,65 H 8,90 N 1,94 0 27,80 EXEMPLE 19 15 2',4"-di-0-proplonylérythromycine A A une solution d'érythromycine A, 7,3 g (1 millimole) et de 1,4-diazabicyclooctane / 2,2,2_7, 7,3 g (6,5 millimoles), dissous dans 100 ml d'éther sec, on ajoute 26 ml (0,2 mole) d'anhydride propionique. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 48 heures, puis on la 20 verse dans 500 ml de NaHCO^ aqueux froid et 250 ml d'éther éthylique. On lave ' trois fois la couche éthérique avec NaHCO^ aqueux froid et une fois avec de l'eau. Ensuite, on sèche le produit sur du Na„S0, et on élimine l'éther. 2 4 EXEMPLE 20 2 ' ,.4"-di-0-propionyl-ll-acétylérythromycine A 25 A 7,0 g du produit de l'exemple 19 et 7,0 g de 1,4-diazabicyclooc tane /"2,2,2 7, dissous dans de l'éther sec, on ajoute 20 ml (0,2 nîole) d'anhydride acétique. On laisse reposer- la solution résultante à la température ambiante sous un tube desséchant pendant 7 jours. Ensuite, on verse la solution dans environ 500 ml de glace et d'eau et on y ajoute 20 g de NaOH dans 30 100 ml de H^O ttt obtenant un pH de 8-9. On extrait ensuite immédfatement la solution froide avec de l'éther éthylique et on lave les extraits combinés avec NaHCOg aqueux et ensuite avec de l'eau. On sèche ensuite l'extrait éthérique sur ^£30^ et on l'évaporé, en recueillant le produit comme résidu. On recristallise le produit à partir d'éther et on l'isole. 35 EXEMPLE 21 4"-0-propionyl-ll~acëtylérythromycine A On dissout le produit de l'exemple 20 dans 100 ml de méthanol et 100 ml de NaHCO^ à 5 % aqueux. On agite la solution à la température "ambiante 70 15759 i3 2043499 4 pendant 24 heures. On élimine le méthanol sous pression réduite et on extrait la couche aqueuse deux fois avec de l'éther. On sèche les extraits éthériques combinés sur Na^SO^, et on élimine l'éther en obtenant le produit. EXEMPLE 22 5 2 ' ,4" ,ll-tri-0~.acétylérythromycine A A une Solution d'érythromycine A, 7,3 g (1 millimole) et de 1,4-diazabicyclooctane /~2,2,27, 7,3 g (6,5 millimoles), dissous dans 100 ml d'éther sec, on ajoute 20 ml (0,2 mole) d'anhydride acétique. On laisse reposer la solution résultante à la température ambiante sous un 10 tube desséchant pendant 7 jours. On verse ensuite le mélange dans 500 ml de NaHCO^ aqueux froid et 250 ml d'éther éthylique. On lave la couche éthérique trois fois avec NaHCO^ aqueux froid et une fois avec de l'eau. Après séchage sur Na^SO^, on élimine l'éther en obtenant le produit. . EXEMPLE 23 15 4", ri-di-0-acétylérythromycine A On dissout le produit de l'exemple 22 dans un mélange en volumes égaux de méthanol et de NaHCO^ aqueux à 5 %. On agite cette solution pendant 24 heures. On élimine le méthanol sous pression réduite 'et on extrait la couche aqueuse deux fois avec de l'éther éthylique. On sèche les extraits 20 éthériques combinés sur Na^SO^ et on élimine l'éther en obtenant le produit. EXEMPLE 24 2'-0-n-butyryl-4",11-di-O-acétylérythromycine A A une suspension de 3 g de I^CO^ dans une solution de 8 g du produit de l'exemple 23 et 100 ml d'acétone, on ajoute 4,1 ml (25 millimoles) 25 d'anhydride n-butyrique. Après avoir agité pendant 4 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans une solution froide de K2^®3 a(lueux à 10 % et d'éther éthylique. On lave deux fois la couche éthérique avec NaHCO^ aqueux à 5 % froid et ensuite une fois avec de l'eau. Après séchage sur du ^£§0^ et 30 élimination du solvant restant, on recristallise le résidu à partir de cyclohexane et on le recueille. EXEMPLE 25 2'^"-di-O-propionylérythromycine B On dissout 1'érythromycine B (5,0 g) dans 125 ml de pyridine et 35 on y ajoute 6,8 ml d'anhydride propionique. On laisse reposer la solution sous un tube desséchant pendant 3 jours, puis on la verse dans environ 500 ml d'un mélange de gla.ce et d'eau. On règle le pH à 8-9 par l'addition de NaOH aqueux à 25 7os et on extrait la solution froide avec deux portions d'éther. 70 15759 14 2043499 On. sèche les extraits combinés sur et oa élimine l'éther. On dissout le réçidu dans du benzène et on évapore la. solution pour éliminer toute quantité résiduelle de pyridine. On recristallise ensuite le produit à partir d'éther. 5 EXEMPLE 26 4"-0-propionylérythromycine B On dissout le produit de l'exemple 25 dans du méthanol anhydre eton l'agite à la température ambiante pendant 24 heures. On évapore la solution à siccité et on cristallise le produit formé par le résidu à partir ■ 10 d'acétone. EXEMPLE 27 W "Ti i MMOWWMM . On dissout une portion de 5,0 g du produit de l'exemple 26 dans la pyridine (125 ml) et on y ajoute 20 ml d'anhydride acétique. On laisse 15 reposer la solution à la température ambiante, sous un tube desséchant pendant 7 jours. On verse ensuite le mélange résultant dans environ 500 ml d'un mélange de glaee et d'eau et on y ajoute 20 g de NaOH dans 100 ml de E^O, On extrait immédiatement la solution froide avec trois portions d'éther éthylique et on sèche les extraits combinés sur du Na S0. et on évapore l'éther. 20 On dissout le résidu dans du benzène et on l'évaporé pour éliminer la pyridine résiduelle. On reprend le produit solide dans de l'éther et on l'évaporé lentement pour cristalliser le produit. EXEMPLE 28 '4"-0-propionyl-ll-0-aeétylérythromycine B 25 On dissout le produit de l'exemple 27 dans du méthanol anhydre et on laisse reposer pendant 3 jours à la température ambiante. On évapore la solution à siccité et on isole le produit» EXEMPLE 29 2'-0-isobutyryl-4"-0-propionyl-ll-0-acéty'lérythromycine S 30 A une suspension de 3 g de dans une solution'de 8 g du produit de l'exemple 28 dans 100 ml d'acétone, on ajoute 4,2 ml (25 millimoles) d'anhydride isobutyrique. Après agitation pendant 4 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans une solution froide de K2C°3 atluetix à 10 % et d'éther éthylique. On lave la couche éthérique deux fois avec NaHCO^ aqueux 35 à 5 % froid, et, ensuite, une fois avec de l'eau. Après séchage sur Na£S04 et élimination du solvant restant', on reeristallisa le résidu à partir de cyclohexane et on l'isole. 70 15759 15 2043499 * EXEMPLE 30 2',4",11-tri-O-propionylérythromycine A A une solution d1érythromycine A, 7,3 g (1 millimole) et de 1,4-diazabicyclooctane /~2,2,2'7, 7,3 g (6,5 millimoles) dissous dans 100 ml 5 d'éther éthylique sec, on ajoute 26 ml (0,2 mole) d'anhydride propionique. On laisse reposer la solution résultante à la température ambiante sous un tube désséchant pendant 10 jours. On verse ensuite le mélange dans 500 ml de NaHCO^ aqueux froid et 250 ml d'éther éthylique. On lave trois fois la couche éthérique avec NaHCO^ aqueux froid et une fois avec de l'eau. Après séchage sur 10 Na^SO^, on élimine l'éther en obtenant le produit. EXEMPLE 31 ll-O-acétylérythromycine A A une solution de 1 millimole de 4'-0-formylérythromycine A et de 6,5 millimoles de 1,4-diazabicyclooctane /"2,2,2 7, dissous dans 100 ml 15 d'éther éthylique sec, on ajoute 0,2 mole d'anhydride acétique. On laisse reposer la solution résultante à la température ambiante sous un tube desséchant pendant 7 jours. Ensuite, on verse la solution dans environ 500 ml d'un mélange de glace et d'eau et on y ajoute 20 g de NaOH dans 100 ml de H^O en obtenant un pH de 8-9. On extrait alors immédiatement la solution froide 20 avec de l'éther éthylique et on lave les extraits combinés avec NaHGO^ aqueux et ensuite avec de l'eau. On sèche ensuite l'extrait éthérique sur Na^SO^, on évapore l'éther et on recueille le produit constitué par la 2,11-di-O-acétyl-4'-formylérythromycine A. On dissout le produit intermédiaire précité dans 100 ml de 25 méthanol et 100 ml de NaHCO^ aqueux à 5 %. On agite ladite solution à la température ambiante pendant 36 heures. On élimine le méthanol sous pression réduite et on extrait la couche aqueuse deux fois avec de l'éther éthylique. On sèche les extraits éthériques combinés sur Na^SO^ et on élimine l'éther en obtenant le produit final. 30 EXEMPLE 32 11-0-formylérythromycine A A une solution de 1,0 millimole d'érythromycine A dissoute dans 250 ml d'éther éthylique sec et de 5 ml de pyridine, on ajoute, à 0°C, 0,2 mole d'anhydride formique-acétique. On agite la\solution à 0°C pendant 3 heures 35 et ensuite à 25aC pendant 6 jours. On refroidit de nouveau la solution à 0°C et on la verse dans du carbonate de sodium à 10 % froid. On lave la couche éthérique trois fois avec du bicarbonate de sodium à 2 % froid et une fois avec de l'eau. Après séchage sur Na^SO^ et élimination de l'éther résiduel, on recueille la 2',4",11-tri-O-formylérythromycine A produite. 70 15759 16 2043499 On dissout le produit intermédiaire précité dans 600 ml de méthanol et on le maintient à 25°.C pendant 6 jours. On"élimine le méthanol sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle en obtenant le produit. 5 Les esters d1érythromycine de l'invention ont une activité antibiotique vis-à-vis de Staphylococcus aureus Smith. On les administre de préférence à l'honme ë: aux animaux à sang chaud par voie buccale sous forme de capsules ou de comprimés. La dose préférée est comprise entre 25 et 600 mg/kg de poids du corps, administrée à raison de trois à quatre fois par jour. Les 10 capsules peuvent contenir, en plus de l'ester, une charge inerte, telle que le lactose, On prépare les comprimés de la manière habituelle. On peut réaliser des comprimés avec les esters seuls, mais, de préférence, on introduit également un agent de libération contrôlée tel que le stéarate de magnésium et un liant tel que l'amidon, dans un mélange préparé avant la formation 15 du comprimé. Un tel mélange peut avoir la composition suivante : Ester d'érythromycine 77 % en poids Stéarate de magnésium . 2 % en poids Amidon en poudre 21 % en poids Dans le tableau I ci-après, on indique les déplacements observés 2o pour les composés produits selon les exemples 1-18 dans leurs spectres de résonance magnétique nucléaire (NMR), confirmant les résultats analytiques empiriques. TABLEAU I Déplacements des spectres NMR de divers groupes ester, en Hz 25 Exemple 2'formyle 4"formyle 11 formyle 2'acétyle 4"acétyle 11 acétyle 1 124 127 2 - - ' - 127 3 488 491 4 491 5 492 123 30 6 - - - 124 126 * 7 - - - 127 8 - - 124 126 122 9 126 123 10 488 491 468 - 11 - 492 468 - 12 467 13 489 492 - ■" 14 - 492 - - - 15 - 492 - 123- 16 - 492 - 123 - 122 17 - 123 18 124 123 15759 17 2043499 4 On doit également observer que les esters de l'invention comportent une base suffisamment forte, le groupe 3'-diméthylamino, et que lesdits esters sont susceptibles de former des sels d'addition d'acides de la même manière que 1'érythromycine. Bien entendu, on ne peut utiliser lesdits sels en thérapeutique que dans le seul cas où l'acide à partir duquel le sel est formé est lui-même acceptable du point de vue physiologique. Êonkne l'expression "acceptable du point de vue physiologique"'est bien comprise par les spécialistes, l'énumération des acides individuels que l'on peut utiliser n'est pas nécessaire. 15759 18 2043499 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale suivante : OH, CH CH X/ N:H X n n 10 dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et R^, R^ et représentent respectivement soit un atome d'hydrogène soit un groupe 15 O-alkanoyle, à condition que R£ et ne soient pas simultanément un atome d'hydrogène et que et R^ ne soient pas simultanément un groupe acétyle et n est égal à 0 ou 1, et X est l'anion d'un acide, de préférence d'un acide physiologiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^5 K.^ et R^ sont 20 chacun un groupe O-alkanoyle, à condition que et R^ ne soient pas simultanément un groupe acétyle. 3. Composé selon la revendication ls dans lequel R2 est un atome d'hydrogène et et sont chacun un groupe O-alkanoyle, à condition que 25 R^ et R^ ne soient pas simultanément un groupe acétyle. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène et R2et ^-3 sont chacun un groupe O-alkanoyle. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène et R^ et R^ sont chacun un groupe O-alkanoyle. 6. Les 11-0-alkanoylérythromycines. 30 7. Les 4"-0-alkanoylérythromycines. , 8. La ll-O^acétylérythromycine. 9. La 11-0-formylérythromycine. 10. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on prépare les dérivés 2134"-di-0»alkanoyl- 35 érythromycines et 21,4",ll-di-O-alkanoylérythromycines par estérification de 1'érythromycine avec un anhydride d'acide approprié ; on désestérifie les dérivés résultants, initialement en position 2', pour préparer le dérivé 4"-0-alkanoyle ou le dérivé 4",ll-di-O-alkanoyle et, ensuite, si on le désire, on fait- réagir 15759 2043499 les produits ainsi dêsestérifiés avec un autre anhydride d'acide pour préparer un ester disubstitué ou tri-substitué de manière non similaire, et par estérifications et désestérifications répétées, on prépare des combinaisons d'esters d'érythromycine, mono-substitués et à substitution multiple similaire 5 ou non similaire» 11. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 12. Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 11, en particulier par voie buccale, à la dose de 25 à 10 600 mg/kg dp poids du corps, notamment des capsules et des comprimés.