Brevet FR2044775A1 — publié le 19710226

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'a-minoéthanesulfonyle ayant la formule générale : ' x - so2ch2ch2 - y (i) ainsi qu'à leurs sels d'addition avec des acides non toxiques au 5 point de vue pharmaceutique. Dans la formule générale (I) indiquée ci-dessus, X est choisi dans un groupe comprenant les radicaux : 2-pyridylamino 10 pipéridino cyclohexylamino et pyrrolidino —(G-) (O-) -([>-) 15 et Y est choisi dans un groupe comprenant : le radical amino ~ (NHg.) et le radical nicotinoylamino - ^ -nhco Tous les composés couverts et compris dans la formule (I) 20 indiquée ci-dessus sont nouveaux et utiles» Tous ces produits n'ont jamais été décrits dans la littérature et présentent des actions remarquables et utiles» Ils sont utiles comme produit pharmaceutiques, en particulier comme agents analgésiques. Certains, d'entre eux, dans lesquels X est le radical pipéridino ou pyrrolidino, 25 présentent une action abaissant le cholestérol ou une action anti-lipémique et sont également utiles comme médicaments pour l'athé-rogénèse. En outre, les composés de la présente invention contiennent de la taurine comme ossature fondamentale. Cette taurine est un des aminoacides essentiels présentant une- activité tensio-ac-30 tive et les composés de la présente invention contenant une telle molécule comme ossature n'ont pas d'activité diminuée-même lorsqu'ils sont soumis à une désintoxication telle qu'une acétylation in vivo par administration orale. Ce sont des propriétés très caractéristiques des composés de la présente invention. En outre, les 35 composés de la présente invention ont une faible toxicité. La nature la plus caractéristique de ces composés est qu'ils sont très stables vis-à-vis de l'humidité, bien que tous ces produits soient comparativement solubles dans l'eau ou très solubles dans l'eau» En outre, leur solution aqueuses sont également sta-40 bles. Par exemple, seulement 2 - 10 i> des ingrédients sont décompo 06783 2 2044775 ses même lorsqu'une solution aqueuse (10 #) est emmagasinée à la température ambiante pendant un an. Ceci est très avantageux dans des buts pratiques, en particulier lorsque les produits s,ont utilisés sous forme d'une solution d'injection. 5 les composés de la présente invention peuvent être préparés de diverses manières. Par exemple, les,composés dans lesquels Y = NH2 peuvent être produits par la réactio'n de X-SO2CH2CH2-Z. Ç-II) (X étant tel qu'indiqué précédemment et Z est un halogène) avec l'ammoniac» . 10 Le groupe Z (halogène) peut être le chlore, le. brome,-l'iode, , etc,,.. et l'utilisation du chlore est préférée. L'ammoniac peut être utilisé, dans son état propre, à savoir sous forme d'ammoniac gazeux ou d'ammoniac liquide, ou il peut être utilisé en solution, en suspension, etc... dans l'eau et/ou dans un solvant organique. 15 Si on le désire, l'ammoniac peut être soua forme de sel d'addition avec un acide. La réaction d'ammonolyse indiquée ci-dessus peut être réalisée sous des pressions ordinaires mais, de préférence, elle peut être réalisée sous une pression élevée. On préfère l'utilisation de catalyseurs tels que NaI,Cu2C!l2» ^4!» S-tc... 20 Les halogénures utilisés comme matières de départ dans ce pro cédé sont de nouveaux composés. Ils peuvent être préparés, par exemple, par la réaôtion de la 2-pyridylamine, de la. pipéridine, de la cyclohexylamine ou de la pyrrolidine avec un halogénure d ' hal'oéthylsulf onyle. 25 Le procédé indiqué ci-dessus est illustré avec plus de détails par les exemples suivants. On doit comprendre que ces exemples ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. EXEMPLE 1 (X = pipéridino, Y = NIL,) 10 grammes du composé (II) (Z = Cl) sont mis à réagir avec 30 de l'ammoniac anhydre ou de 1 ' ammoniaque et du carbonate d'ammonium en .chauffant dans un autoclave, en présence d'un catalyseur. Après la réaction, le mélange est rendu acide avec de l'acide chlorhydrique, les précipités sont.retirés par aspiration, le filtrat-est rendu légèrement alcalin avec du-carbonate de sodium, 35 puis extrait à l'acétate d'éthyle, l'extrait est évaporé et le résidu est recristallisé à partir de chloroforme pour donner un produit désiré (I) dont le point de fusion est 205-206°C. Les détails de la réaction sont donnés dans le tableau I. 06783 3 2044775 TABLEAU I Matières à base Temps de Température Rendement Catalyseur d1 ammoniac réaction . utilisé Ammoniac anhydre 5 heures 100°C 28 i> Haï (0,45 g) Ammoniac anhydre 5 heures 100°C 33 fi Ctt2Cl2 O,0g) 5 Na2C03 (10 g) et 8 heures 140°C 30 56 Cu2Cl2 (0,4g) NH^OH à 28 £ (20 ml) Les mêmes réactions sont réalisées en utilisant le composé (II) dans lequel Z est le brome ou l'iode et on trouve que les 10 rendements sont quelque peu abaissés. On trouve également que l'absence de catalyseur diminue les rendements. On donne un autre exemple de réalisation. 10 g du composé (II) (Z = Cl) sont mis à réagir avec de l'ammoniac anhydre ou de l'ammoniaque et du carbonate d'ammonium, en chauffant dans un auto-15 clave en présence d'un catalyseur, le mélange dans l'autoclave est rendu acide par de l'acide chlorhydrique, les précipités sont retirés par aspiration, le filtrat est évaporé à sec et le résidu est recristallisé à partir de l'éthanol pour donner le chlorhydrate du produit désiré dont le point de fusion est 173-185°C. (dé-20 composition avec effervescence)» Lorsque ce produit est traité ultérieurement par un alcali, on obtient le produit libre avec un rendement élevé» EXEMPLE 2A (X = 2-pyridylamino, Y = NH2) 10 g du produit (II) (X = 2-pyridylamino) sont mis à réagir 25 avec de l'ammoniac anhydre bu de l'ammoniaque et du carbonate d'ammonium, avec chauffage dans un autoclave en présence d'un catalyseur, le mélange est alors rendu acide avec de l'acide chlorhydrique, les précipités sont retirés par aspiration, le filtrat est rendu alcalin par du carbonate de sodium, évaporé à sec sous 30 vide, le résidu est bien extrait avec de l'acétate d'éthyle, l'extrait est évaporé et le résidu est recristallisé à partir de di-chlorure d'éthylène pour donner le produit désiré dont le point de fusion est 137 - 140°C et qui se présente sous forme de cristaux incolores» 35 Analyse pour CyH1 ^lî^OgS Calculée^ 41,79, H 5,47, N 20,90 Trouvé :C 41,88, H 5,38, N 21,03 Les détails de la réaction sont donnés dans le tableau 31» 06783 4 2044775 TABLEAU II Matières à base Temps de Tempé- Rendements Catalyseur utilisé d ' ammoniac réaction rature Z=C1 Z=Br Ammoniac anhydre 5 heures 100°C 86 fi - Nal (0,45 g) 20 g Ammoniac anhydre 5 heures 100°C 92 fi 80 fi Cu5Cl„ (1,0 g) 20 g d ' Na2C03 (10 g) et HH^OH à 28$ (20ml) 8 heures 140°C 83 fi - Cu2Cl2 (0,4 g) Ammoniac anhydre 120 temp, heures ambiante80 fi 75 fi (non utilisé) EXEMPLE 2B (X = 2-pyridylamino, Y *11^) 10 g du composé (II) (X = 2-pyridylamino, Z = Cl) sont mis à réagir avec de l'ammoniac anhydre ou de l'ammoniaque et du carbonate d'ammonium, dans un autoclave, avec chauffage en présence d'un catalyseur, le mélange est alors rendu acide avec de l'acide chlorhydrique, les précipités sont retirés par aspiration, le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est recristallisé à partir de l'éthanol pour donner un chlorhydrate du produit désiré dont le point de fusion est 221 - 223°C EXEMPLE 3 (X = cyclohexylamino et pyrrolidino, 25 Y = NH2) 10 g du produit (II) (Z = Cl) sont mis à réagir avec de l'ammoniac anhydre ou de l'ammoniaque et du carbonate d'ammonium dans un autoclave, avec chauffage en présence d'un catalyseur, le mélange est rendu acide avec de l'acide chlorhydrique, les précipi-30 tés sont retirés par aspiration, le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est recristallisé à partir de l'éthanol pour donner un chlorhydrate du produit, ou bien le filtrat est rendu alcalin (pH d'environ 9) avec du carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, l'extrait est évaporé et le résidu est recris-35 tallisé à partir du chloroforme pour donner un produit libre, ou bien le filtrat est rendu alcalin avec du carbonate de sodium, évaporé à sec sous vide et le résidu est recristallisé à partir de l'eau pour donner un produit libre. Leurs points de fusion et les détails de la réaction sont donnés dans le tableau met dans 40 le tableau I? respectivement. 70 06783 5 2044775 TABLEAU III X Point de fusion du Point de fusion du ch.lorh.y- produit libre ; drate Cyclohexylamino 226°C (coloré et 177-184°C (la) décomposé) ^ Pyrrolydino (Ib) supérieur à 330°C 320-322°C (coloré et décomposé) Tous les produits sont des cristaux incolores. TABLEAU IY Matières à base Temps de Tempé- Rendements Catalyseur d'ammoniac réaction rature (la) (Ib) utilisé Ammoniac anhydre 5 heures 100°C 55 fi 40 fi Nal (0,45 g) (20 g) Ammoniac anhydre 5 heures 100°C 56 fi 41 fi Cu^Cl/j (1,0 g) (20 g) . Na2C03 (10g) et 15 NH^OH à 28^6 (20 ml) 8 heures 100°C 46 32 fi Cu2Cl2 (0,4 g) Lorsque les réactions indiquées ci-dessus sont réalisées en utilisant le bromure (Z = Br) ou l'iodure (Z = I) correspondant comme matière de départ, les rendements sont quelque peu abaissés. L'absence de catalyseur abaisse également le rendement» 20 La fabrication de composés aminés par l'ammonolyse de l'iia- logénure correspondant est donnée ci-dessus. Le produit désiré (I) où Y = NH2 peut être également préparé par la désacylation des composé acylaminés ou acyliminés correspondants. Ainsi, le composé (I) où Y = NHg peut être fabriqué par hydrolyse ou décompo-25 sition par l'hydrazine d'un composé ayant la formule générale : x - so2cïï2ch2 - r (iii) dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R est un groupe acylamino ou acylimino. En ce qui concerne les groupes acylamino, des groupes acyl-30 amino aliphatiques tels que le groupe acétylamino, propionylamino, etc... et des groupes acylamino aromatiques tels que le groupe benzoylamino, nicotinoylamino, etc... peuvent être avantageusement utilisés. Quant aux groupes acylimino, des groupes tels que le groupe phtalimino sont utiles. Bien sûr, cette explication 35 est donnée à titre d'illustration de la présente invention, sans aucune limitation. Dans la réaction d'hydrolyse, on peut avantageusement utiliser des techniques d'hydrolyse connues telles que l'emploi d'acide, de sodium, d'alcoolates de sodium, d'hydroxydes alcalins, de car-40 bonates alcalins, etc.... L'utilisation d'hydroxydes alcalins,en 06783 6 2044775 particulier l'emploi de solutions concentrées de NaOH ou de KOH, est préférée. Dans la désacylation par la décomposition par l'hydrazine, l'hydrate d'hydrazine est ajouté au produit (III) dans l'éthanol 5 ou dans le méthanol et puis le mélange est traité avec de l'acide chlorhydrique pour donner le produit désiré. Bien sûr, d'autres techniques et des techniques modifiées peuvent être aussi appliquées avantageusement. Les matières de départ (III) utilisées dans ce procédé sont 10 aussi des nouveaux composés et, par exemple, peuvent être synthétisées par la réaction de la 2-aminopyridine, de la pipérazine, de la cyclohexylamine ou de la pyrrolidine avec l'halogénure d'a-cylaminoéthanesulfonyle correspondant„ Ce procédé de désacylation est maintenant illustré par les 15 exemples suivants non limitatifs. EXEMPLE 4A (X = pipéridino, Y = NH2) A 42 g du produit (III) (X = pipéridino, R = phtalimino), on ajoute 300 ml d'une solution de STaOH à 30 fi en poids/volume ; le mélange est chauffé à reflux pendant 3 à 5 heures, on le laisse 20 refroifir, puis on l'acidifie avec HC1 concentré en refroidissant par de la glace et on le rend légèrement alcalin avec du carbonate de sodium. Les cristaux séparés sont maintenus en vue d'une autre purification. Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle, l'extrait est évaporé, le résidu résultant est combiné avec les cris-25 taux préalablement obtenus et le tout est recristallisé à maintes reprises à partir du chloroforme pour donner 10 g du produit indiqué ci-dessus. Ce produit se présente sous forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion est 205 - 207°C0 Analyse pour C^H^NgO^ 30 Calculée : G 43,75, H 8,33, N 14,58 Trouvé : C 43,80, H 8,28, N 14,41 Les mêmes réactions sont réalisées en utilisant le produit (III) où Y est le groupe benzoylamino et le groupe acétylamino pour donner le produit désiré indiqué ci-dessus, respectivement, 35 avec un rendement de 4 g et de 2 gv Les mêmes produits peuvent être aussi préparés par l'utilisation de (III) où Y est le -groupe propionylamino et nicotinoylamino, ' Les composés ainsi préparés peuvent être transformés, si cela est nécessaire, en sels d'addition avec les acides, par trai-40 tement avec divers acides minéraux et organiques. Ces sels peu- 06783 7 2044775 -vent être aussi employés dans le but de purifier les produits. Par exemple, le produit brut est d'abord transformé en sel et le sel est ramené sous la forme d'aminé libre qui est obtenue sous forme de composé pur» Un de ces exemples de réalisation est tel 5 que le produit réactionnel obtenu ci-dessus est traité avec HC1 concentré en refroidissant par de la glace, puis rendu légèrement acide avec du carbonate de sodium et le mélange est concentré sous vide pour donner un chlorhydrate (point de fusion 173 - 185°C) du produit qui est, en outre, traité avec un alcali pour donner un 10 produit purifié dont le point de fusion est 205 - 207°C. Des exemples de la décomposition par l'hydrazine sont tels qu'indiqués ci-dessous, sans aucune limitation. EXEMPLE 4B (X » pipéridino, Y = NHg) A 10 g du produit (III) (où X = pipéridino, R = phtalimino), 15 on ajoute 100 ml d'éthanol et le mélange est chauffé à reflux pendant deux à trois heures avec 1,6 g d'hydrate d'hydrazine (approximativement 100 $). Le mélange est alors réglé à un pH d'environ 1 avec HC1, chauffé au bain de vapeur d'eau pendant 30 minutes de plus, filtré lorsqu'il est chaud pour retirer l'hydrazide phta-20 lique séparé, et le filtrat est refroidi pour donner Un chlorhydrate du produit» On peut également rendre alcalin ce filtrat avec Na^CO^, l'évaporer à sec, extraire le résidu avec de l'éthanol chaud, refroidir fortement l'extrait, le filtrer pour retirer la masse séparée, retirer le méthancl du filtrat et recristalliser 25 à maintes reprises le résidu à partir du chloroforme pour donner un produit désiré. Ce produit est formé d'aiguilles incolores dont le point de fusion est 205 - 207°C et on l'obtient avec un rendement de 1,8 g. Il est identique au produit obtenu dans l'exemple 4A. 30 EXEMPLE 5A (Y = NH2) Au produit (III) (où R = phtalimino), on ajoute une solution de NaOH à 30 i» en poids/volume et le mélange est chauffé au reflux pendant 3 à 5 heures. Après refroidissement, il est acidifié avec HC1 concentré en refroidissant par de la glace, réglé à un pH d'en-35 viron 9 avec NagCO^ et filtré pour séparer en cristaux et en filtrat. Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle ou au chloroforme, l'extrait est évaporé, le résidu est combiné aux cristaux préalablement obtenus et le mélange est recristallisé à maintes reprises à partir de l'eau pour donner un produit désiré. Des détails 40 de la réaction indiquée ci-dessus sont donnés dans le tableau V « 06783 8 2044775 les mêmes réactions sont réalisées en utilisant le produit (III)(où R = benzoylamino et acétylamino) et les produits désirés sont obtenus. Des détails sont donnés dans le tableau VI. Les résultats de l'analyse élémentaire des produits ainsi 5 préparés sont donnés dans le tableau VE TABLEAU Y X de (III) Point de fusion des produits Rendements Solvant de recris-tallisation 2-pyridylamino 137 - HO°C 3,0 g Dichlorure d'éthy-lène 10 Cyclohexylamino 226°C* 2,8 g Eau Pyrrolidino plus de 330°C 2,5 g Eau * Coloré et décomposé La quantité de NaOH utilisée est 80 ml. Tous les produits sont des cristaux incolores., 15 TABLEAU VI X R Quantité de (iii) utilisée Rendements 25 2-pyridylamino Benzoylamino " Acétylamino 20 Cyclohexylamino Benzoylamino " Acétylamino Benzoylamino Acétylamino Pyrrolidino n X 10 g 10 g 10 g 10 g 10 g 10 g TABLEAU VII Formule moléculaire Calculé (en 5,3 g 4.7 g 4,9 g 5.8 g 3,5 g 3,0 g Trouvé C H N 2-pyridylamino Cyclohexylamino Pyrrolidino C7H1tN302S C8H18N2°2S C6H14ÏÏ2°2S 41,88 5,38 21,03 46,77 8,71 13,45 40,32 7,91 15,88 41,79 5,47 20,90 46,60 8,74 13,59 40,45 7,87 15,73 EXEMPLE 5B (Y = NH2) 30 Au produit (III) (R = phtalimino), on ajoute environ 5 à 8 volumes d'éthanol, puis on ajoute une quantité molaire d'hydrate d'hydrazine (approximativement 100 fi) égale à 1,1 fois celle du produit (III), le mélange est chauffé à reflux sur un bain de vapeur pendant environ 3 heures avec agitation, réglé à un pH 35 d'environ 1 avec HC1, chauffé sur un bain de vapeur d'eau pendant 30 minutes de plus, l'hydrazide phtalique est retiré par filtra-tion quand le mélange est encore chaud et le filtrat est refroidi pour rassembler le chlorhydrate du produit. Il est purifié par recristallisations répétées. Les détails sont donnés dans le 40 tableau VUE et les résultats d'analyse élémentaire sont donnés dans 06783 9 2044775 le tableau IX. Ces chlorhydrates peuvent être également obtenus par le procédé tel qu'indiqué dans l'exemple 5A, pourvu que la quantité de carbonate de sodium utilisée pour l'alcalinisation soit si faible 5 que le mélange soit maintenu encore légèrement acide. TABLEAU 71II X Quantité Quantité p.f. du Ren- Solvant de de (III) d'hydra- chlor- de- recristal-utilisée te d'hy- hydra- ment lisation drazine te ajoutée 2-pyridylamino 116,0 g 20,0 g 221-223°C 45, 0 g Ethanol Cyclohexylamino 130,0 g 22,0 g 177-184°C 45, 0 g Ethanol Pyrrolidino 120 g 22,0 g 320-321,5°C 38, 0 g Ethanol (coloré et décomposé) TABLEAU IX X Formule Calculé Trouvé moléculaire C H 8(ea*) c H H 2-pyridylamino C^^ïjOgSClg 30,66 4,74 15,33 30,70 4,81 15,55 Cyclohexylamino CgH1gN202SCl 39,51 7,82 11,52 39,38 7,93 11,60 20 Pyrrolidino CgH^JTgOgSCl 33,49 6,98 13,02 33,52 6,81 13,23 Ces chlorhydrates peuvent être transformés en dérivés libres d'aminoéthanesiLfonyle, tels qu'indiqués dans le tableau V, par le procédé suivant. Ils sont dissous dans l'eau, la solution est réglée à un pH d'environ 9 avec Ha^CO^, évaporée à sec et le résidu 25 est recristallisé à partir de l'eau. Lorsque X représente le groupe 2-pyridylamino, le produit doit être, de préférence, recristallisé à partir de dichlorure d'éthylène au lieu d'eau. La fabrication du produit par ammonolyse de 1'halogénure correspondant ou par désacylation du composé acylaminé ou acyliminé 30 correspondant est donné ci-dessus en détail. Le composé (I) où Y est le groupe nicotinoylamino peut être fabriqué par nicotinoylation du composé (I) correspondant où Y est lîH^. Ceci peut être représenté par la réaction suivante : x-so2.ch2ch2nh2 x-so2ch2ch2nhco 35 (IV) (V) où x est tel que décrit préalablement. On peut appliquer au procédé indiqué ci-dessus diverses techniques connues de nicotinoylation. Par exemple, l'utilisation d'un acide ayant un groupe nicotinoyle ou ses dérivés fonctionnels, 40 tels que par exemple un anhydride d'acide, un ester, un halogé- u 06783 10 2044775 nure et leurs mélanges, est préférée. Cet acide et ses dérivés fonctionnels peuvent être sous forme de sel. La réaction peut être réalisée à la température ambiante ou en chauffant légèrement ou fortement, sous pression ordinaire ou élevée, selon le genre et 5 la quantité de produits réagissants. La matière de départ (IV) peut être également sous forme de sel. Le procédé est illustré par les exemples suivants non limitatifs, EXEMPLE 6A 10 A 0,1 mole du produit (IV) ou de son chlorhydrate, on ajoute 100 à 200 ml de pyridine, le mélange est chauffé pendant une heure avec 0,1 mole de chlorhydrate de Chlorure nicotinique (ou on le laisse reposer à la température ambiante toute la nuit et on le chauffe pendant une heure de plus), on fait évaporer la pyridine 15 sous vide et le résidu est recristallisé à maintes reprises à partir de méthanol ou d*ethanol pour donner le chlorhydrate du produit désiré (V). Au résidu, après évaporation de la pyridine, on ajoute de l'eau, le mélange est rendu alcalin (pH d'environ 9) avec NagCO^, puis évaporé à sec sous vide et le résidu est recris-20 tallisé à partir de l'eau pour donner le produit désiré (Y)» Les points de fusion et les rendements de ces produits sont donnés dans le tableau X . Les données d'analyse élémentaire sont indiquées dans le tableau XI. Quand le produit brut (Y) est, par exemple, dissous dans le 25 méthanol ou dans l'éthanol et qu'on y fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux ou que cette solution alcoolique est traitée par l'acide chlorhydrique, le chlorhydrate correspondant se forme facilement. Ainsi, le produit brut (Y) peut être purifié par l'intermédiaire du chlorhydrate. 30 TABLEAU X X Rendement p.f. du p.f. du chlorhy- en produit drate (Y. HCl) produit (V) 2-pyridylamino 75 fi 332-349°C 314-325°C 35 Cyclohexylamino 80 fi 380°C* 335-338°C** Pipéridino 60 fi 220-225°C 269-270°C Pyrrolidino 55 fi au-dessus de 330°C 316-325°C** * Coloré et boursouflé * * Coloré 40 Tous les produits sont des cristaux incolores. 06783 n 2044775 TABLEAU XI Formule Analyse de Analyse de moléculaire (Vj (V.HCl) Calculé dans la colonne supérieure et trouvé dans la colonne inférieure 5 C h n ( en C f) h n 2-pyridylamino C13H14W 50,98 50,91 4,48 4,60 18,30 11,23 41,16 41,30 4,22 4,18 14,78 * 14,95 Cyclohexylamino ^14^21^3®3^ 54,01 53,95 6,75 6,82 13,50 13,66 48,28 48,40 6,32 6,22 12,07 12,15 10 Pipéridino c13h19n3o5s 52,53 52,76 6,40 6,35 14,14 14,21 46,71 46,68 5,99 6,05 12,57 12,68 Pyrrolidino cigh ^ 7n303s 50,88 50,68 6,01 5,98 14,84 14,95 45,00 45,11 5,63 5,50 13,13 13,32 * dichlorhydrate L'utilisation de chlorure nicotinique au lieu de chlorhydra-15 te de chlorure nicotinique n'a pas d'influence sur le rendement en produit, La réaction de condensation de la matière de départ (IV) ou de son sel d'addition avec les acides avec l'halogénure nicotinique se déroule dans l'eau ou dans divers solvants organiques, ainsi que dans la pyridine. On a également confirmé que 20 la réaction se déroulait avantageusement lorsqu'on ajoutait à l'eau ou aux autres solvants organiques de faibles quantités d'alcali ou de pyridine. Par exemple, 500 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés à 0,1 mole de la matière de départ (IV) ou de son chlorhydrate, on y ajou-25 te 0,1 mole de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique, le mélange est chauffé au reflux sur un bain de vapeur d'eau pendant 3 heures, l'acétate d'éthyle est évaporé du mélange réactionnel et le solide blanc jaunâtre résultant est recristallisé à partir de l'éthanol ou à partir du méthanol pour donner le chlorhydrate 30 du composé désiré (V), ou bien le solide indiqué ci-dessus est dissous dans une faible quantité d'eau, la solution est rendue alcaline (pH d'environ 9) avec Na2C03, l'eau est évaporée sous vide et le résidu est recristallisé à partir de l'eau pour donner un produit brut (V), Les rendements en produit dans les réactions 35 indiquées ci-dessus sont presque les mêmes que ceux dans le tableau X . L'utilisation d'anhydride d'acide nicotinique et d'acide nicotinique au lieu du chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique est également possible. Certains exemples de réalisation sont 40 donnés dans les exemples suivants 6B et 6C. 06783 12 2044775 EXEMPLE 6B Un mélange de 0,1 mole de matière de départ (IV), de 0,1 mole d'anhydride d'acide nicotinique et de 100 ml de pyridine anhydre est placé dans un ballon à trois cols et agité pendant 7 heu-5 res, sur un bain-marie bouillant. La pyridine est évaporée sous vide et le résidu est rendu alcalin avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium pour donner une masse jaunâtre. Le mélange est évaporé sous vide pour retirer l'eau et le résidu est recristallisé à maintes reprises à partir de l'eau pour fournir 10 le produit pur (V). Ces produits sont identiques aux échantillons authentiques déjà fabriqués par d'autres procédés. Les détails des réactions indiquées ci-dessus soxrt donnés dans le tableau XEI. EXEMPLE 6C Un mélange de 0,1 mole de matière de départ (IV), de 0,1 mo-15 le d'acide nicotinique et de 400 ml de p-cymène est placé dans un ballon à trois cols, équipé d'un dispositif d'enlèvement d'eau, et chauffé à 180-190°C pendant environ six heures avec agitation. L'eau résultante est retirée par distillation azéotropique. Après refroidissement, le p-cymène est retiré sous vide. Le résidu est 20 dissous dans un volume minimum d'eau, la solution est rendue alcaline (pH d'environ 9) avec du carbonate de sodium, l'eau est retirée sous vide et le résidu est recristallisé à maintes reprises à partir de l'eau pour donner un produit pur (V) qu'on trouve identique à l'échantillon authentique. Des détails sont donnés 25 dans le tableau XH „ TABLEAU XII X Exemple 6B Exemple 6C Point de fusion Rendement Point de fusion Rendement 2-pyridylamino 335-348°C 70 fi 336 -349°C 72 fi Cyclohexylamino 378°C* 63 fi 380 °C* 60 fi Pipéridino 222-225°C 65 fi 221 -225°C 63 fi Pyrrolidino au-dessus 50 fi au- dessus de 71 fi de 330°C** 330 OQ *Ar * Coloré et boursouflé 35 *'* Confirmé par transformation en chlorhydrate (point de fusion 316-325°C, coloré). La présente réaction peut être bien sûr réalisée en présence d'un catalyseur. Les dérivés de nicotinoylaminoéthanesulfonyle (V) possèdent 40 un noyau de pyridine nicotinique sur l'ossature et l'atome d'azo 70 06783 13 2044775 te sur le noyau présente un caractère basique. En conséquence, le produit résultant (Y) peut être amené, si on le désire, à réagir avec divers acides minéraux et organiques pour le transformer en sels d'addition avec les acides correspondants. Ainsi, non 5 seulement des sels minéraux, tels que le chlorhydrate, mais aussi des sels organiques tels que le fumarate, le flavanate, le tartra-te, etc..» peuvent être fabriqués et, dans un but de purification du produit (V), ces sels peuvent être avantageusement appliqués. Par exemple, de l'acide chlorhydrique concentré est ajouté au pro- 10 duit (Y) et le mélange est évaporé à sec sous vide ou bien HC1 gazeux est introduit dans une solution méthanolique ou éthanolique du produit (V) pour donner facilement le chlorhydrate, Le chlorhydrate résultant est recristallisé à partir du méthanol ou de l'éthanol, si bien que la purification est facilement réalisée. 15 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réali sation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de 1'art„ 70 06783 H 2044775 revendications 1 - Dérivés d'aminoéthanesulfonyle et leurs sels d'addition avec les acides non toxiques au point de vue pharmaceutique, caractérisés en ce que les dérivés ont la formule générale suivante: 5 X - S02CH2CH2 - Y où X est choisi dans le groupe comprenant les radicaux 2-pyridylamino, pipéridino, cyclohexylamino et 'pyrrolidino et Y est choisi dans le groupe comprenant le radical amino et le radical nicoti-noylaminoo 10 2 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'el les comprennent un ou plusieurs des produits indiqués dans la revendication. 1 en tant qu'ingrédients actifs et un support acceptable au point de vue pharmaceutique„ 3 - Procédé de préparation de composés indiqués dans la re- 15 vendication 1 ou Y est le groupe NH2» caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule : x - so2ch2ch2 - z où X est tel que défini dans la revendication 1 et Z est un halogène, avec de 1'ammoniac. 20 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'ammonolyse est réalisée sous la pression ordinaire, de préférence sous pression élevée, à l'aide d'un catalyseur tel que Haï, Cu2Cl2 et NH^I. 5 - Procédé de préparation de composés tels qu'indiqués dans 25 la revendication 1,où Y est le groupe NH2, caractérisé en ce qu'il consiste à désacyler les composés acylaminés ou acyliminés correspondants au moyen d'une hydrolyse ou d'une décomposition par l'hy-drazine d'un composé ayant la formule 2 x - s02ch2ch2 - r 30 où X est tel que défini dans la revendication 1 et R est un groupe acylamino ou acylimino. 6 - Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée au moyen d'un acide, de sodium, d'alco-olates de sodium, d'hydroxydes alcalins et de carbonates alcalins. 35 7 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 où Y est le groupe nicotinoylamino, caractérisé en ce qu'il consiste à réaliser la nicotinoylation du composé correspondant où Y est le groupe ffi2. 8 - Procédé de fabrication de composés ayant la formule : 40 x - so2ch2ch2 - Z 06783 15 2044775 où X est tel que défini dans la revendication 1 et Z est un halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2-pyridylamine, la pipéridine, la cyclohexylamine ou la pyrrolidine avec un halogé-nure d'haloéthylsulfonyle. 5 9 - Procédé de préparation de composés ayant la formule : X - S02CH2CH2 - R où X est tel que défini dans la revendication 1 et R est un groupe acylamino ou acylimino, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2-aminopyridine, la pipérazine, la cyclohexylamine ou la pyrroli-10 dine avec un halogénure d'acylaminoéthanesulfonyle» 10 - Composés indiqués dans les revendications 8 et 9, obtenus à titre de produits industriels nouveaux.