Brevet FR2042339A1 — publié le 19710212

La présente invention a pour objet de nouveaux 13-aminométhyl-stéroïdes et leurs sels, ainsi que les médicaments c ontenant de té ls. c omp osés. Les composés en question répondent à la formule I 10 • • • R-j -OSg- (I) dans laquelle 15-R, réprésente l'un dés groupements suivants ""■>-OZ„ . ">",-0Z 20 E. Ea 25 % Rc et =0 1 ■ —>i le symbole Z^ désignant l'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle, représente un atome d'hydrogène ou ion radical acyle ou alkyle, représente un atome d'hydrogène ou ion radical alcoxy, de préférence à bas poids moléculaire * représente un atome d'hydrogène ou le reste méthyle, représente le groupement -CI^-CHg-OZg (Z^ désignant l'hydrogène ou un reste acyle) ou R„ 30 forme, avec R^, le groupement -CH0-' CL 2-GH2 "C h 0 et dans laquelle î . >.■ - l'éventuel atome d'hydrogène en 5 et/ou l'atome d'hydrogène en 20 ont la configuration a ou 3, 35 - lorsqu'il y a un groupe oxo en 3 les atomes de carbone et Ce- peuvent être reliés l'un à l'autre par une double liaison et - lorsqu'il y a un groupe hydroxylique libre ou modifié en position 3 les atomes de carbone et Cg peuvent 40 être reliés l'un à l'autre par une double liaison. 70 13769 2 2042339 L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces nouveaux 13-aminomëthyl-stéroides. Lorsque R2, Z^ et Z2 désignent des radicaux acyles ceux-ci dérivent d1 acides carboxyliqu.es organiques, tels que 5 ceux auxquels on a ordinairement recours dans la chimie des stéroïdes pour estérifiér des groupes hydroxyliques libres. On apprécie tout particulièrement les acides carboxyliques aliphatiques contenant de 1 à 12 atomes de carbone, tels que l'acide formique, "l'acide acétique, l'acide propionique, 10 l'acide butyrique, l'acide caianthique, l'acide caproïque, l'acide undécylique, l'acide cyclopentyl-propionique, l'acide succinique et "même les esters de l'acide carbonique. Lorsque R2, et Z2 désignent des radicaux alkyles, c'est-à-dire lorsque les groupes hydroxyliques se trouvent 15 à l'état éthérifié, les restes en question sont plus particulièrement des radicaux alkyles inférieurs, par exemple le groupe méthyle et le groupe éthyle. Cependant, les restes d'étherscycliques conviennent également, entre autres les restes cyclopentyle, cyclohexyle et tétrahydropyrannyle. 20 Le symbole R^ désigne un reste alcoxy, en particulier à bas poids moléculaire, par exemple le groupe méthoxy ou le groupe éthoxy. Les composés qui font l'objet de l'invention se signalent par des effets favorables sur le tonus du myocarde 25 au cours de la diastole. Dans cette phase de l'activité cardiaque ils augmentent l'aptitude à l'allongement des fibres myocardiques et ils facilitent ou permettent un remplissage accru du ventricule gauche dans le cas d'une sténose mitrale. Pour préparer les composés (I) conformes à l'invention 30 il est bon d'opérer de la façon suivante : on ouvre par réduction la liaison époxy en 18^20 dans des composés répondant à la formule générale II 35 40 3 - (h) 70 13769 3 2042339 dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, de préférence à "bas poids moléculaire, et représente un liaison carbone-carbone simple ou double et dans laquelle le groupe hydroxylique en 3 ainsi qu'un éventuel 5 atome d'hydrogène en 5 et/ou l'atome d'hydrogène en 20 ont la configuration a ou p, puis., si on le désire., on traite le composé ainsi obtenu, qui répond à la formule la HO. 10 ■ « mr « R-i 15 (la) dans laquelle les divers symboles ont les significations indiquées ci-dessus, soit par CQC^ soit par un ester de l'acide 20 carbonique, on saponifie ensuite, si on le désire, les groupes alcoxycarbonylQxy formés, en position 3 et/ou 20, en groupes hydroxyliques libres, on transforme, si cela est souhaitable, le composé ainsi obtenu, qui répond à la formule Ib 25 30 ' Cïï- 2~fH2 | 3 , OR' jt^-H » • • • (Ib) 35 dans laquelle R'^ et R'^ désignent l'hydrogène ou un groupe alkyl-O-CO- (le groupe alkyle en question étant de préférence le groupe méthyle ou -le groupe éthyle)et les autres symboles ont les signification précédemment données, cela après estéri-fication d'un groupe hydroxylique, libre en 20 dans le composé Ibr 4-0 par réduction avec des hydrures métalliques complexes, en un composé répondant à la formule le 70 13769 4 2042339 10 dans laquelle les divers symboles ont les significations déjà données, on estérifie ou éthérifie éventuellement les groupes hydroxyliques libres contenus dans les composés la, Ib ou le et/ou on oxyde en groupe 3-oxo le groupe hydroxylique libre en 3, oxydation qui s'accompagne drun déplacement simultané 15 d'une éventuelle double liaison en position A\et/ou on transforme la "base labre I en un sel. L'ouverture par réduction de la liaison époxy en 18,20, qui doit conduire à des composés du type la, se fait par des méthodes connues et exige des conditions réactionnelies 20 énergiques. Pour choisir l'agent de réduction approprié il convient de se demander en particulier si, dans le corps de départ, les atomes de carbone et sont unis par une liaison simple ou par une liaison double et si, lorsqu'il y a une double liaison dans le corps de départ, celle-ci doit 25 subsister dans le produit final. Lorsque les atomes de carbone et Cg sont unis par une liaison simple dans le corps de départ ou doivent être unis par une liaison simple dans le produit final la coupure réductive de la liaison époxy en 18,20 se fait avec hydrogénation simul- 30 tanée d'une éventuelle double liaison A^, de préférence dans l'acide acétique glacial avec de l'hydrogène en présence de catalyseurs à "base de métaux nobles , par exemple de catalyseurs au platine, éventuellement déposés sur les supports habituels* Si il y a une double liaison A^ au départ et que celle-ci 35 doive se retrouver à l'arrivée on utilise, comme agents réducteurs, des hydrures métalliques complexes, tels que LifAlHg (OCH^Hg-OCH^^I, ou, plus particulièrement, le tétra-hydruro—aluminate de lithium. Il est "bon d'effectuer la réduction à température élevée. A une température d'environ 50 à 100° 70 13769 5 2042339 la réaction est généralement terminée au bout d'environ 1 à 3 heures. Comme solvants on utilisera ceux qui sont inertes dans les conditions du procédé, par exemple le "benzène, l'éther, le dioxanne, l'anisole, l'éther diméthyligue de 1'éthylène-5 glycol et le tétrahydrofuranne. . la cyclisation créatrice du noyau N-2'-oxo-oxazolicli-nyle en 18 et engendrant des composés du type Ib est effectuée avec le phosgène ou avec des esters de l'acide carbonique. Lorsqu'on se sert du phosgène il est préférable 10 d'opérer à la température ambiante, dans un solvant, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique de l'éthylène-glycol, et en présence d'une base, par exemple de pyridine ou encore de collidine. En général la réaction est terminée au bout de 3 â 6 heures. Peu importe, pour la réaction, 15 que les groupes hydroxyliques en 3 et en 20 soient libres ou sous la forme de groupes acyloxy ; les groupes hydroxyliques libres, si il y en a, sont certes estérifiés dans les conditions de la réaction, mais ils peuvent être à nouveau mis en liberté par saponification de la manière habituelle, par exemple au 20 moyen d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium. La réaction avec des esters carboniques a lieu, de préférence, avec le carbonate de diéthyle, le carbonate de dimé-thyle ou encore le chloroformiate d'éthyle, ep, présence d'une base, à la température ambiante ou à une température supérieure, 25 par exemple entre 35 et 150°. Dans cette variante, l'ester carbonique peut également servir de solvant. Comme adjuvants basiques de réaction on mentionnera par exemple le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le tertiobutylate de potassium, le tertio-amylate de potassium ou encore des bases 30 minérales, telles que UaOH et le carbonate de lithium. Cependant, il faut alors tenir compte du fait que les groupes hydroxyliques en 3 et en 20, suivant les conditions réactionnelies appliquées, ainsi que le montrent les exemples ci-dessous,, réagissent simultanément en se transformant en groupes alcoxyêarbonyloxy 35 correspondants. Ceux-ci peuvent ensuite être à nouveau hydro-lysés, également par étapes si on le désire» La préparation des composés,18-(N-méthyl-2'-hydroxy-éthylamina) du type le se fait par ouverture réductive du noyau l8-(N-2'-oxo-oxazolidine) des composés du type Ib. Pour que la réaction se fasse bien, il est nécessaire que le groupe hydroxylique en 20 soit protégé, par 70 13769 6 2042339 exemple qu'il soit sous la forme drun groupe acyloxy ou d'un groupe alcoxyêarbonyloxy. Parmi les réducteurs appropriés à cette fin. on citera des hydrures métalliques complexes, en particulier le tétrahydruro-aluminate de lithium ou encore l'hydrure de 5 formule Li[ÀIH^(OCH^-CE^-OCH^ )2 J • Avec ces agents de réduction les groupes acyLoxy présents dans la molécule réagissent en formant des groupes hydroxyliques libres, lorsque la réduction est effectuée à une température d'environ 50 à 100° elle est généralement terminée au bout d'une heure et demie à 4 heures. 10 Les réactions que l'on effectue,si on le désire, à la suite de la préparation de la, Ib et le, c'est-à-dire l'estérifi-cation et 1'éthérification de groupes hydroxyliques libres et l'oxydation d'un groupe hydroxylique libre en 3, se font par des méthodes connues. L'oxydation du groupe hydroxylique en 15 groupe oxo en 3 se fait de préférence par la méthode d'Oppenauer. Si il y a lieu on transforme ensuite la base libre I en l'un de ses sels, cela par des méthodes connues, par exemple en la dissolvant dans un solvant organique,tel que l'éther, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, et en la faisant réagir 20 avec l'acide voulu, par exemple en introduisant un courant de gaz chlorhydrique. Comme acides susceptibles d'être utilisés pour la formation de sels on mentionnera par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide benzoîque et l'acide 25 sàlicylique. Il était impossible de prévoir que l'on passerait aussi facilement des composés (la) aux composés (Ib) et de ces derniers aux composés (le). En effet, dans le cas de la cyclisation oxo-oXazolidihique, on aurait pu s * attendre 30 à ce que la cyclisation se fasse, non pas dans la direction souhaitée, c'est-à-dire la ^ Ib, mais avec inclusion du groupe hydroxylique en 20. Tout aussi surprenante est la réaction Ib ^ le» Ainsi qu'on l'a signalé plus haut, cette réaction ne se fait 35 dans le sens voulu que lorsque le groupe hydroxylique également présent en 20 dans le composé Ib se trouve à l'état protégé, par exemple sous la forme d'un groupe acyloxy ou d'un groupe alcoxyêarbonyloxy. Lorsque, dans le composé Ib, lé groupe hydroxylique en'20 est libre,alors, dans.les 40 conditions réactionnelies appliquées conformément à l'invention, 70 13769 7 2042339 il ne se forme pas les composés(le)cherchés mais on revient aux composés (la) de départ.. Les étapes réaetionnelles la ^ Ib et Ib y le constituent en elles-mêmes des éléments de la présente invention. 5 Les corps de départ (II) qui n'ont encore Jamais été décrits Jusqu'à présent se préparent à partir des 3-aoétoxy-16cc-E^-prégnane-20-ols ou des 3-acétoxy-16cc-R^- /\^-prégnène-20-ols correspondants, par des méthodes connues. A titre d'exemple on décrira en détail la préparation du 18-(2'-hydroxy-éthylamino)-10 18,20j3-époxy-5(3-prégnajie-3 j3-ol. On chauffe à 1!ébullition pendant 30 minutes une suspension de 90 g de tétra-acétate de plomb séché et 30 g de CaCOj. dans 3 litres de cyclohexane. On ajoute ensuite 24 g d'iode et une solution de 30 g de 3p-acétoxy-5i3-prégnane-20j5-ol (point 15 de fusion : 137-139) dans 500 ml de cyclohexane et on chauffe à reflux pendant 4 heures tout en exposant au rayonnement émis par une lampe de 300 watts. Après refroidissement on élimine le précipité par filtration et on le lave plusieurs fois avec du cyclohexane. On réunit les phases organiques, on lave la phase 20 organique globale ainsi obtenue avec une solution de thiosulfate de sodium et avec de l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation à siccité. On dissout le résidu d'évaporation, après y avoir ajouté 50 g d'acétate de sodium, dans 400 ml d'acide acétique à 80 % et on chauffe pendant 2 heures 25 sur le bain de vapeur» Après dilution à l'eau on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'éther et on lave la solution éthérée avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate et avec de l'eau. On chromatographie le produit brut isolé (31 g) sur gel de silice. 30 On obtient ainsi 13,4 g de 3(3-acêtoxy-18,20(3-époxy-5j3-prégnane- 18-ol. Il fond à 160-162° (cristallisation effectuée dans l'hexane). On dissout à chaud 10,3-g de 3|3-acétoxy-18,20f3-époxy-5f3-prégnane-18-ol dans 150. ml d'.éthanolamine. On élève ensuite la température du bain à 140e et, en 2 heures, on chasse- la moitié 35 de l'éthanolamine par distillation sous pression réduite. On élimine le reste de 1'éthanolamine en 10 minutes sous- pression réduite, on reprend le résidu, après l'avoir refroidi, dans 300 ml d'éther et 200 ml d'eau et on effectue le traitement complémentaire comme à l'ordinaire» On recueille ainsi 8,9 g 40 de 18-(2'-hydroxy-éthylamino)-18,20(3-époxy-5|3-prégnane-3$-ol 70 13769 8 2042339 fondant à 154—155° après avoir été recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. 5 EXEMPLE 1 : On dissout 5,8 g de 18-(2*-hydroxy-éthylamino)-18,20[3-époxy-5(3-pré gnane-3{3-ol dans 200 ml d'acide acétique glacial et, après avoir ajouté 300 mg de PtO^, on hydrogène à la température ambiante et sous la pression normale. La quantité d'hydrogène 10 absorbée est de 480 ml. On élimine le catalyseur par filtration et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'eau, on alcalinise avec une solution ammoniacale concentrée, on extrait avec du chlorure de méthylène et on soumet la solution de chlorure de méthylène 15 au traitement complémentaire habituel. On recueille ainsi 5,3 g de 18-(21 -hydroxy-éthylamino)-5(3-prégnane-3 j3,20(3-diol fondant à 156-157,5° (après recristallisation dans l'acétate d1éthyle). EXEMPLE 2 ; On dissout à chaud 3,15 g de 18-(2'-hydroxy-éthyl-20 amino)-5[3-prégnane-3 f3,20 [3-di o 1 dans 150 ml de carbonate de diéthyle. Après avoir chassé par distillation 20 ml de carbonate de diéthyle on ajoute 50 mg de méthylate de sodium et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Cela fait, on chasse le carbonate de diéthyle par distillation sous pression réduite et on reprend 25 ie résidu par du chlorure de méthylène. Après avoir effectué le traitement complémentaire habituel on obtient 4,2 g de 3(3,20(3-diéthoxy-carbonyloxy-18-[ N-2 * -oxo-oxazolidinyl ] -5^-prégnane, composé qui, après avoir été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, fond a124-127°, 30 EXEMPLE 3 : A une suspension de 500 mg dé tétrahycEruro-aluminate de lithium dans 80 ml de tétrahydrofuranne (THF) fraîchement distillé on ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 500 mg de 3 [3,20[i-diéthoxycarbonyloxy-18-(N-2 ' -oxo-oxaz olidinyl) --35 5|3-prégnane dans 5 ml de THF. L'addition terminée, on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après cela'on détruit l'excès de LiAlH^ par de l'acétate diéthyle et du méthanol, on dilue avec 200 ml d'éther et, après avoir ajouté une solution de tartrate double de sodium et de potassium, on effectue- le traitement 40 complémentaire comme à l'ordinaire. On recueille ainsi 256 mg 70 13769 9 2042339 de 18-(îr-méthyl-2'-hydroxy-éthylaiiiino)-5(5-prégnaiie—3^,20p-diol qui, après avoir été recristallisé dans l'éther isopropylique, fond à.181-182°. EXEMPLE 4 : A *1 fi 5 On dissout 50 g de 3|3-acétoxy-5|3- A -prégnène-20-one dans 1600 ml de potasse caustique méthanolique à 3 % et on chauffe à 1'ébullition pendant 1 heure. Après refroidissement on introduit le tout, en agitant, dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par filtration et on le sèche. Après dis-10 solution dans 250 ml de pyridine on ajoute 100 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange rédactionnel pendant 15 heures à la température ambiante. On introduit ensuite la solution réactionnelie, en agitant, dans de l'eau glacée, on lave le précipité et on le sèche. On sépare par chromatographie 15 le corps de départ qui n'a pas réagi. On recueille ainsi 26,3 g de 16a-méthoxy-3f3-acétoxy-5|3-prégnane-20-one. La réduction du groupe oxo en 20 est effectuée à l'aide du tétrahydruroborate de sodium dams du méthanol, avec refroidissement à la glace, de la manière habituelle. On obtient 23,4 g de 16oc-méthoxy-3(3-20 acétoxy-5|3-prégnane-20uc-ol fondant à 145-146° (recristallisation effectuée dans l'hexane). La réaction du 16a-méthoxy-3j3-acétoxy-5i3-prégnane-20(x-ol avec le tétra-acétate de plomb et l'iode est effectuée de la manière indiquée dans la description. A partir de 10 g 25 de 1.'alcool en 20a on obtient, après purification par chromatographie, 7,1 g de 16a-méthoxy-3(3-acétoxy-18,20oc-époxy-5(3-prégnane-18-ol fondant à 158-161° (recristallisation dans l'hexane).. On dissout 6,5 g de 16a-méthoxy-3p-acétoxy-18,20-époxy-50 5 ^-p ré gnane-18-ol dans 120 ml d'éthanolamine et, sous azote, on chauffe à 110° sous pression réduite, 1'éthanolamine étant alors lentement chassée par distillation. Au bout de .6 heures à 110° on élève la température à 140° et ,on chasse par distillation le reste de 1'éthanolamine. On soumet.le résidu au traitement 35 complémentaire habituel. On recueille ainsi 6,1 g de 16oc-méthoxy-18-(2 ' -hydroxy-éthylamino)-18,20cc-époxy-5f3-prégnane-3j3-ol fondant à 111-113° (cristallisation dans l'acétate dféthyle). , L'hydrogénation du 16us:-méthoxy-18-(2 '-hydroxy-éthyl-amino)-18,20a-époxy-5^5-prégnane-3fi-ol se fait comme décrit à 40 l'exemple.1, et il en est de même du traitement complémentaire. 70 13769 10 2042339 On obtient ainsi, avec un rendement de 91 %, le 16oc-méthoxy-18-(2' -hydroxy-éthylainino).-5(3-prégnane-3(3,20(X-aiol fondant à 174-, 5—'176° (cristallisation effectuée dans l'acétate d! éthyle). EXEMPLE 5 ; 5 La réaction du 16oç-méthoxy-18-(2'-hydroxy-éthyl- amino ) -5 (3-p ré gnane -3|3,20a-di o 1 avec le carbonate de diéthyle est effectuée de la façon indiquée à l'exemple 2. On obtient ainsi, avec un rendement de 85 %, le 16oc-méthoxy-3(3,20œ-bis-( éthoxy-c arb ony loxy ) -18- ( 1T-2 '-oxo- oxaz ol idiny 1 ) -5 (3-p ré gnane 10 fondant à 136-139° (cristallisation effectuée dans l'hexane). EXEMPLE 6 : La réduction du 16a-méthoxy-3|3,20a-bis-(éthoxy-c arb ony 1 oxy )-18-(B-2'-oxo-oxaz o1 idiny 1 ) -5 (3-p ré gnane est effectuée comme*décrit à l'exemple 3. On obtient ainsi, avec un 15 rendement de 81 le 16a-méthoxy-18-(N-méthyl-21-hydroxy-éthylamino)-5|3-prégnane-3Pj20a-diol fondant à 214-215,5°. EXEMPLE 7 : A une solution de 407 mg C mmôle) de 16a-méthoxy-18-(2!-hydroxy-éthylamino)-A^-prégnène-3j3,20£-diol (point de 20 fusion :212-214°) dans 25 ml de carbonate de diéthyle on ajoute 56 mg de tertio-butylate de potassium et on chauffe le tout à 50° pendant 15 heures sous azote. On dilue la solution réactionnelle avec 300 ml de chloroforme et on la lave trois fois avec une solution à 10 % de chlorure de sodium. On 25 extrait ensuite les phases aqueuses avec du chloroforme, on sèche Pur sulfate de sodium les extraits chloroformiques réunis et on évapore sous pression réduite la solution chloroformique séchée. On dissout dans 4 ml de dichloro-méthane le produit brut obtenu, c'est-à-dire 590 mg d'une poudre brunâtre, et on 30 verse la solution sur une colonne de 18 g de gel de silice. L'élution est effectuée avec un mélange de benzène et d'acétone dans le rapport 20:1. Dans les premières fractions on obtient une petite quantité d'impuretés apolaires, puis on recueille 480 mg de 3 p, 20(3-bis-( éthoxy-carbonyloxy)-16cc-méth,oxy-18- (N-35 2'-oxo-oxazolidinyl)-A^-prégnène qui se comporte comme un corps pur dans la chromatographie en couche mince. La quantité obtenue correspond à un rendement de 83 %. Le produit ...se présente sous la forme d'une poudre blanche qui,, après avoir été recris-tal.lisée dans un mélange de dichlorométhane, d'éther iso-4-0 propylique et d'hexane, fond à 149-149,5° • 70 13769 2042339 EXEMPLE 8 î On chauffe à reflux sous azote, pendant 2 heures* une solution de 1,154 g (2 mmoles) de 3 [3,20(3-bis-( éthoxy-carbonyloxy)-16cx-méthoxy-18-(N-2'-oxo-oxazolidinyl)-/\^-pré-5 gnène (point de fusion : 149-149,5°C) et 500 ragdecarbonate de potassium dans 50 ml de méthanol et 5 ml d'eau. On neutralise avec de l'acide chlorhydrique normal le mélange réaction-nel refroidi, on chasse le méthanol sous pression réduite, on ajoute au résidu 500 ml dô chloroforme et on lave trois fois 10 avec une solution à 10 % de chlorure de sodium» On extrait les phases aqueuses deux fois avec du chloroforme, oh sèche sur sulfate de sodium les solutions chloroformiques réunies et on évapore sous pression réduite la solution chloroformique séchée. On dissout le produit restant (1,062 g) dans 20 ml de 15 dichlorométhane et on le chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice. Avec un mélange de "benzène et d'éther dans le rapport 5:1 on élue une petite quantité d'une impureté apolaire. Avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:2 on obtient 859 mg (soit 85 % de la quantité 20 théorique) de 20p-éthoxycarbony1oxy-16a-méthoxy-18-(H-2'-oxo-oxazolidinyl)-A^-prégnène-3j3-ol, qui, après avoir été recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther isopropylique, fond à 123,5-124,5°. On élue encore, avec un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d1 éthyle, 101 mg de 16cc-méthoxy-25 3(3,20(3-dihydroxy-18-(N-2»-oxo-oxazolidinyl)-A^-prégnène fondant à 204-205°. EXEMPLE 9 : On agite à la température ambiante pendant 30 heures, sous azote, une solution de 1,15 g (2 mmoles) de 3p,20j3-bis-* 30 ( é thoxy-c arb onyloxy ) -16a-mé thoxy-18- ( ÎT-2f -oxo-oxaz olidinyl)- A^-prêgnène (point de fusion : 149-149,5°) et 7,5 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml de méthanol. On verse ensuite la solution réactionnelle sur 400- ml d'une solution â- 10 % de chlorure de sodium et on extrait à quatre reprises avec chaque 35 fois 400 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques trois fois avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium la solution chloroformique séchée et on l'évaporé sous pression réduite ; on obtient alors 883 mg d'un produit jaune à demi-cristallisé. On dissout 860 mg 40 de ce produit brut dans 35 ml d'un mélange de chloroforme et 70 13769 12 2042339 d'acétone dans un rapport à peu près égal à 6:1 et on chromatographie sur une colonne de 57 g de gel de silice. On élue les impuretés apolaires avec un mélange 5:1 de "benzène et d'éther et le produit cherché, soit 525 mg de cristaux blancs (62 % de 5 la quantité théorique), arec un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle. Après avoir été recristallisé dans un mélange de dichlorométhane, de méthanol et de benzène le l6a-méthoxy-18-(ÏI-2 '-oxo-oxazolidinyl)-A^-prégnène-3£,20f3-diol fond à 206-207°. Il cristallise en fines aiguilles blanches 10 contenant 0,5 mole de benzène de cristallisation. EXEMPLE 10 : . A une solution de 4-07 mg (1 millimole) de 16a-méthoxy-18- ( N-2 ' - oxo-oxaz o 1 id iny 1 ) - A ^-p ré gnè ne -3 j3,203-d i ol dans 40 ml de dioxanne et 0.,5 ml de pyridine on ajoute goutte à goutte-15 à la température ambiante, en 5 minutes, tout en agitant, 3,7 ml (5 millimoles) d'une solution de phosgène dans le dioxanne (135 mg de phosgène par ml de dioxanne). Au bout d'environ trois heures et demie on ajoute encore goutte à goutte 7,5 ml de cette solution de phosgène (10 mmoles). Quatre heures et 20 demie plus tard la réaction est totale. On verse la solution réactionnelle sur 300 mi d'une solution à demi -saturée de bicarbonate de sodium et on extrait à deux reprises avec chaque fois 400 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques, à deux reprises, avec une solution de bicarbonate de sodium 25 (à demi saturée) et avec une solution à 10 % de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On ajoute au produit brut obtenu (483 mg) 50 ml d'une solution méthanolique à 5 % d'hydroxyde de potassium et on agite le tout pendant 24 heures à la température ambiante 30 sous azote. La solution réactionnelle est ensuite traitée comme décrit à l'exemple 9 et le produit brut est chromatographié sur gel de silice. On obtient ainsi 24-2 mg d'un produit cristallisé blanc, qui, recristallisé dans un mélange de dichlorométhane, de méthanol et de benzène, fournit 207 mg (rendement : 35 44- %) de 16cc-méthoxy-18-(N-2 * -oxo-oxazolidinyl)-A ^-p régné ne-3|3,20p-diol fondant à 204,5-205° Il se présente sous la forme de fines aiguilles contenant 0,5 mole de benzène de cristallisation. EXEMPLE 11 : 40 On chauffe à 50° pendant 20 heures, sous azote, une 70 13769 13 2042339 solution de 4-07 mg (1 millimole) de 16cc-méthoxy-18- ( 2 '-hydroxy-éthylamino)-A^-prégnène-3f3,20f3-diol (point de fusion : 212-214-°) et 25 mg de terti o-buty1ate de potassium dans 25 ml de carbonate de diéthyle. On dilue avec du chloroforme la solution réaction-5 nelie refroidie et on la lave trois fois avec une solution à 10 % de chlorure de sodium. On extrait ensuite les phases aqueuses encore trois fois avec du chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium la solution chloroformique que l'on a obtenue en réunissant les phases chloroformiques et on la concentre par évapo-10 ration sous pression réduite : on obtient comme produit brut 4-79 mg d'une poudre jaunâtre que l'on chromatographie sur 19 g de gel de silice. On lave la colonne d'abord avec un mélange 5:1 de benzène et d'éther afin d'éliminer les impuretés apolaires. Avec un mélange de parties égales de benzène et d'acétate 15 d'éthyle on élue 262 mg (52 % de la quantité théorique) de 3 8-éthoxycarbonyloxy-16ct-mé thoxy-18-(ïï-2 '-oxo-oxaz olidinyl)-A^-prégnène-20(3-ol pur. Avec le même mélange on obtient en outre, dans les fractions ultérieures, 191 mg de 16.t-méthoxy-18-(H-2,-oxo-oxazolidinyl)-A^-prégnène-3p,20p-diol, qui est 20 identique au produit décrit aux exemples 9 et 10. EXEMPLE 12 : A une solution de 15,3 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans'550 ml de tétrahydrofuranne (THF) absolu on ajoute goutte à goutte en 30 minutes, à lâ température ambiante, 25 tout en agitant, une solution de 16,2 g (40 mmoles) de 16oc-méthoxy-18-(2 ' -hydroxy-é thylamino ) -18,2 0)3-époxy- A^-prégnène-3p-ol (point de fusion : 122,5-123°) dans 250 ml de THF absolu. La température monte alors à 40°. L'addition terminée, on continue d'agiter pendant 30 minutes. Ensuite on refroidit le 30 mélange réactionnel à 70° et on y ajoute, avec précaution, 50 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. On fait monter lentement la température à 20° et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On filtre ensuite la suspension froide à travers du sable marin et on lave bien le gâteau de filtration 35 avec du THF. On concentre sous vide les filtrats, on reprend le résidu par un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle dans le rapport 5:1. on lave la solution à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait les phases aqueuses deux fois au chloroforme. On sèche sur sulfate 40 de sodium les extraits organiques réunis et on évapore sous 70 13769 14 2042339 pression réduite. Le l6c-méthoxy-18-(2'-hydroxy-éthylamino)- ^-prégnène-3|3,20j3-diol pur,cristallisant mal, est obtenu sous la forme d'une poudre blanche qui fond à 212-214°. On en recueille 15,3 g, soit 94 % de la quantité théorique. 5 Le chlorhydrate correspondant est recristallisé dans un mélange de méthanol et de chloroforme. Il fond à 267-268° en se décomposant. EXEMPLE 13 : On dissout 5,1 g de 3|3,20j3-bis-(éthoxycarbonyloxy)-10 18-(ïr-2'-oxo-oxazolidinyl)-5j3-prégnane dans 200 ml de potasse méthanolique à 3 % et on chauffe la solution à reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'azote. Après refroidissement on introduit le mélange réactionnel, en agitant, dans de l'eau glacée saturée de chlorure de sodium et on purifie par chromatographie 15 le 20|3-éthoxy-carbonyloxy-18-(N-2l-oxo-oxazolidinyl)-5|3-pré-gnane-3(3-ol qui a précipité. On en recueille 3,2 g. Après avoir été recristallisé dans l'éther isopropylique il fond à 233,5-234,5°. EXEMPLE 14 : 20 On dissout 1,8 g de 20j3-éthoxy-carbonyloxy-18-(N-2'- oxo-oxazolidinyl)-5j3-prégnane-3(3-ol dans 60 ml d'acétone distillée et on refroidit à 0°. On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant, 1 ml d'une solution 8n d'acide, chromique et on agite à 0° pendant encore 10 minutes. On détruit l'excès d'acide 25 chromique par addition de méthanol. Après avoir effectué le traitement complémentaire habituel on obtient 1,65 g de 20(3-éthoxy-carbonyloxy-18-(N-2 ' -oxo-oxaz olidinyl)-5(3-prégnane-3-one, qui, recristallisée dans l'éther isopropylique, fond à 191-193°. 70 1 15 2042339 1 BETE ND I C AT I O'IS Âminométhyl-stéroïdes répondant à la formule générale I 10 (I) R. dans laquelle R„ 15 E. 20 R, R, Rc 25 représente l'un des groupements suivants ' ..H ^-OZ1 ^0S1 le symbole Z^ désignant 1'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle ,• représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle, - « _ représente, un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, de préférence à bas poids moléculaire, représente un atome d'hydrogène ou le reste méthyle, représente le groupement -CH^-CH^-OZ^ (Zg désignant l'hydrogène ou un reste acyle) ou R„ forme, avec R^, le groupement 0; ,ch2-ch2- •C- H O et dans -laquelle : 30 - l'éventuel atome d'hydrogène en 5 et/ou l'atome d'hydro gène en 20 ont la configuration oc ou (3, - lorsqu'il y a un groupe oxo en 3 les atomes de carbone et peuvent être reliés l'un à l'autre par une double liaison et 35 - lorsqu'il y a un groupe hydroxylique libre ou modifié en position 3 les atomes de carbone et Cg peuvent être reliés l'un à l'autre par une double liaison, et sels de ces 13-aminométhyl-stéroïdes. 2.- .aminométhyl-stéroïde selon la revendication 1, 40 appartenant à l'ensemble comprenant : 70 13769 16 2042339 le 18-(2' -hyd roxy-éthylamino ) -5(3-p ré gnane -313,20 (3-diol, le 3 3,20|3-bi s-(é thoxy-c arbonyloxy ) -18-( N-21 -oxo-oxazolidinyl)-5 (3-p ré gnane, le 18-(If-méthyl-2' -liydroxy-éthylamino)-5|3-prégnane-3[S,20j3-diol, 5 le 16oc-méthoxy-18^-(2 '-hydroxy-éthylamino)-5p-prégnane-3p,20 le 16a-méthoxy-3^,20a-"bis-(étlioxy-car'bonyloxy)-18-(ïr-2' -oxo- oxaz o 1 idiny 1 ) -5 (3-p régnane, le 16oc-méthoxy-18-(N-méthyl-2'-hydroxy-éthylamino)-5(3-prégnane-10 3p,20œ-diol, le 16 oe-mé thoxy-3 £, 20 j3-b is- ( é thoxy- c arb ony loxy ) -18- ( N-2 ' -oxo- oxazolidinyl)-A^-p-rêgnène, le 16oc-mê thoxy-20 p-éthoxy-carbonyloxy-18- ( N-2r -oxo-oxaz olidinyl )- A5-prégnène-3 j3-ol, 15 le 16a-méthoxy-18-(ÏJ-2'-oxo-oxazolidinyl)-A^-prégnène-3(à,203-diol, le 16cc-mé thoxy-3 [3-éthoxy-carbonyloxy-18-(N-2 ' -oxo-oxaz olidinyl)- A5-prégnène-20p-ol, le lôoc-méthoxy-IS-^' -hydroxy-éthy lamino)- A^-prégnène-3|3,2ûfJ-20 diol, le 20|3-éthoxy-carbonyloxy-18-(N- (2 '-oxo-oxazolidinyl)-5(3- p régnane-3 pJ-ol, la 20(3-éthoxy-carbonyloxy-18-(N-2 ' -oxo-oxaz olidinyl )-5(3-p r é gnane -3-one. 25 3.— Médicament agissant sur le tonus du myocarde au cours de la diastole, médicament caractérisé en ce qu'il renferme, à titre de substance active, un composé selon l'une des revendications .1 et 2. 4.- Procédé de préparation des 13-aminométhyl-30 stéroïdes selon l'une des revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce qu'on ouvre par réduction la liaison époxy en 18,20 dans des composés répondant à la formule générale IX H CE-, 35 i " 0 I . * ^ H0.H2C--^ ■ - /^20^n 70 13769 17 2042339 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, de préférence à bas poids moléculaire, et Cg représente une liaison carbone-carbone simple ou double et . dans laquelle le groupe hydroxylique en 3 ainsi qu'un éventuel 5 atome d'hydrogène en 5 et/ou l'atome d'hydrogène en 20 ont la configuration uc ou [3, puis, si on le désire, on traite le composé ainsi obtenu, qui répond à la formule la 10 ho.h2c 15 (la) dans laquelle les divers symboles ont les significations données plus haut, soit par COCI2 soit par un ester de l'acide 20 carbonique, on saponifie ensuite, si on le désire, les groupes alcoxy-carbonyloxy formés., en position 3 et/ou 20, en groupes hydroxyliques libres, après cela on transforme, si on le désire, le composé ainsi obtenu, qui répond à la formule Ib 25 CHo~ CBu . GK-7 30 (Ib) dans laquelle R'^ et R'g représentent chacun l'hydrogène ou 35 un groupe alkyl-OG.O- (le groupe alkyle en question étant de préférence le groupe méthyle ou le groupe éthyle) et les autres symboles ont les significations précédemment données,cela après estérification d'un groupe hydroxylique libre en 20 dans le composé Ib, par réduction avec des hydrures métalliques complexes, 40 en un composé répondant à la formule le 70 13769 18 2042339 ' ■ ' ' CH, CH, » 5 HO.CHg-CHg . . iE, (le) 10 dans laquelle les divers symboles ont les significations déjà données, puis on estérifie ou éthérifie éventuellement les groupes hydroxyliques libres contenus dans les composés la, Ib ou le et/ou on oxyde en groupe 3-oxo le groupe hydroxylique libre en 3, oxydation qui s'accompagne d'un dépla-15 cernent simultané" d'une éventuelle double liaison en position A4, et/ou on transforme la base libre I en un sel. 5«- Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale Ib représentée et définie à la revendication 4, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 20 manière décrite à la revendication 4 des composés répondant à la formule générale la, également représentée et définie à la revendication 4. 6.- Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale le représentée et définie à la revendi- 25 cation 4, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir de la manière décrite à l'exemple 4 des composés répondant à la formule générale Ib, également représentée et définie à cette même revendication 4. 7.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé 30 en ce qu'on utilise le tétrahydruro-aluminate de lithium comme réducteur pour ouvrir par réduction le noyau époxy en 18,20 dans des composés de formule II qui comportent une double liaison carbone-carbone en position 5*6. 8.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en 35 ce que l'ouverture réductive du noyau époxy en 18,20 de composés de formule II dans lesquels la liaison entre les atomes de carbone et est saturée est effectuée dans de l^acide acétique glacial, au moyen d'hydrogène, en présence de catalyseurs au platine. 40 9*-Procédé selon l'une des revendications 4 et 5» caractérisé en ce que, pour préparer des composés répondant 70 13769 19 2042339 à la formule Ib, on provoque la cyclisation génératrice du noyau N-2oxo-oxazolidinyle en 18 en faisant agir le phosgène ou le carbonate de diéthyle sur des composés de formule la en présence d'une base. 5 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 4- à 6, caractérisé en ce que, pour préparer des composés répondant à la formule le, on réduit par le tétrahydruro-aluminate de lithium des composés de formule Ib dans lesquels le groupe hydroxylique en 20 est à l'état estérifié.