Brevet FR2052939A1 — publié le 19710416

i 2052939 L'Invention a pour objet un médicament pour le traitement de l'hémicranie ou migraine. Elle vise en particulier l'utilisation, pour le traitement de la migraine, du 2-(2,6-dichlorophénylamino)-1,3-diazacyclopentène- (2) qui est en soi connu. 5 On sait déjà que le 2-(2,6-dichlorophénylamino)-l,3-diazacy- clopentène-(2) présente des propriétés pharmacodynamiques de grande valeur parmi lesquelles son effet hypotensif est d'une importance toute particulière. Conjointement, il présente des effets secondaires vasoconstricteurs, décongestifs, inhibiteurs de la sé-1q crétion de suc gastrique et sédatifs. Par une expérience pratique de plusieurs années, on a pu établir d'une -façon sûre que l'obtention d'un abaissement de la pression sanguine nettement perceptible et persistant durant un laps de temps prolongé chez l'homme nécessite qu'on l'administre à une dose unique d'au moins 75 mi-15 crogrammes. Cette dose minimale ne suffit cependant pas pour produire les autres effets susindiqués. Par "migraine" on entend des céphalalgies aiguës ou chroniques qui interviennent par crises, persistent durant des heures ou des jours et s'accompagnent souvent de nausées, de vomisse-20 ments, de photophobie, de scintillement devant les yeux ainsi que de troubles de la vision. On suppose que l'affection est la suite de spasmes vasculaires extra- ou intercraniens et d'un abaissement du seuil d'excitabilité de la douleur. Le traitement de l'affection est très différent suivant les individus. De manière 25 générale, on administre des analgésiques, des sédatifs, des spas-molytiques ou des ânticonvulsifs. Dans certains cas, on peut faire disparaître les troubles au moyen de produits activant la cir- (R) culation, comme par exemple des substances du genre du Sympatol ou la caféine, ou encore par application locale de la chaleur. 30 On a maintenant trouvé d'une façon surprenante qu'on peut faire disparaître efficacement les troubles relevant de la migraine et empêcher leur réapparition, en administrant au malade du 2-(2,6-dichlorophénylamino)-l,3-diazacyclopentène-(2) à une dose sensiblement plus petite que celle qui est nécessaire pour provo-35 quer un abaissement net de la pression sanguine. On doit'considérer comme surprenant qu'une telle action indiscutable sur le syndrome de la migraine se produit dans un domaine de doses extrêmement faibles dans lequel les effets pharmacodynamiques connus du produit ne se manifestent pas encore ou tout au moins pas encore 40 dans une mesure notable. 20728 2 2052939 Pour le traitement de la migraine, on propose, conformément à l'invention, l'utilisation de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-l,3-diazacyclopentène-(2) ou d'un de ses sels d'addition- avec un acide. La dose unitaire indiquée pour cette thérapeutique est de 10 5 à 40 microgrammes, de préférence de 20 à 30 microgrammes. La dose préférentielle est celle de 25 microgrammes. On peut évidemment appliquer également des doses plus fortes, en particulier lorsqu'on désire produire, conjointement avec la suppression des douleurs provoquées par la migraine, un effet secondaire hypotensif 10 et sédatif. _ _ Pour l'application thérapeutique, on administre le produit par voie orale ou parentérale. On peut utiliser le produit sous les formes galéniques habituelles. Des formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les tablettes, les dragées, les pou-15 dres, les capsules, les gouttes et les solutions injectables dont la fabrication peut s'effectuer à l'aide des adjuvants galéniques habituels tels que des excipients, des désintégrants, des liants, des produits facilitant le glissement ou des moyens pour l'obtention d»un effet de dépôt. La fabrication des diffé-20 rents modes de présentation s'effectue suivant les procédés galéniques de fabrication usuels. Les exemples de formulation suivants ,■ donnés à titre illustratif, dévrivent l'invention d'une façon plus détaillée : Exemple 1. 25 Tablettes : Chlorhydrate de 2-(2,6-Dichlorophényl-amino)-1,3-diazacyclopentène 0,025 mg Lactose 54,975 mg Amidon de maïs 20,0 mg 30 Amidon solubie 4,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Total : 80,000 mg On mélange les différents constituants de la façon habituelle et, à partir de ce mélange, on forme par compression, des ta-35 blettes de 80 mg. BAD ORIGINAL 20728 2052939 Exemple 2. Solution : Nitrate de 2-(2,6-Dichlorophényl-amino)-l,3-diazacyclopentène 0,02 partie 5 p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,07 " p-Hydroxybenzoate de propyle 0,03 " Eau déminéralisée q.s. p.f. 100 ml On commence par dissoudre les différents constituants dans une partie de l'eau et on ajoute ensuite le reste de l'eau. 3 20 gouttes de la solution doivent correspondre à 1 ml qui contient 0,2 mg de substance active. Exemple 3. Sçlution injectable Nitrate de 2-(2,6-Dichlorophényl-amino) 5 -1,3-diazacyclopentène 40 mg Chlorure de sodium 18 g Eau distillée q.s.p.f, 2000 ml On dissout la substance active et le chlorure de sodium dans une partie de l'eau et on ajuste la solution avec de l'eau 0 distillée au volume de 2 litres. On filtre la solution sous des conditions stériles et on l'introduit dans des ampoules de 2 ml. Exemple 4. Poudre Chlorhydrate de 2-(2,6-Dichlorophényl-amino) 5 -1,3-diazaçyclopentène O,OlO g Lactose 499,990 g Total 500,000 g On commence par mélanger intimement la substance active avec une partie du lactose, puis, en continuant à mélanger intensive-D ment, on ajoute lentement le reste du lactose. On partage le mélange terminé en 1000 portions de 0,5 g chacune. Exemple 5. Granulat : Chlorhydrate de 2-(2,6-Dichlorophényl-amino) 5 -1,3-diazacyclopentène 0,025 g Lactose 499,975 g Total 20728 4 2052939 On mélange intimement les substances comme dans l'exemple précédent, on humecte le mélange avec de l'eau distillée, on le malaxe et on le granule, en le faisant passer à travers un tamis. On partage le granulat en portions de 0,5 g chacune. 5 0noa essayé l'efficacité du produit selon l'invention sur l'homme de la façon suivante : On a administré à 17femmes, souffrant de fortes migraines chroniques, durant 1 mois, 3 fois par jour, des tablettes contenant chacune 25 mg de substance active. Chez 15 de ces 17 femmes,.il s'est produit une amélioration sen-10 sible de leur état pathologique et chez 12 des patientes on a pu obtenir un succès thérapeutique qui n'avait été atteint par aucune des thérapeutiques antérieures. Dans tous les cas, on a pu observer une diminution de la disposition aux crises de migraine et une amélioration notable de 1'état de santé général 15 du malade. 20728 5 2052939 REVENDICATIONS 1. Application du 2-(2,6-dichlorophénylamino)-l,3-diazacyclopentène- (2) et de ses sels d'addition avec des acides au traitement de la migraine. 5 2. Application selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'on administre la substance active à une dose de 10 à 40 microgrammes. 3. Application selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait qu'on administre la substance active 10 à une dose de 20 à 30 microgrammes. 4. Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'on administre la substance active à la dose de 25 microgrammes. 5. Médicament pour traiter la migraine, caractérisé par le 15 fait qu'il contient, en tant que substance active, du 2-(2,6- dichlorophénylamino)-!,3-diazacyclôpentène-(2) ou l'un de ses sels d'addition avec un acide à une dose de 10 à 40 microgrammes. 6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il contient la substance active à une dose de 20 à 30 mi— 2° crogrammes'. 7. Médicament selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait qu'il contient la substance active à la dose de 25 microgrammes. 8. Procédé de fabrication d'un médicament pour traiter la mi-25 graine, caractérisé par le fait qu'on a recours au 2-(2,6-dichlo- rophénylamino)-l, 3-diazacyclopentène-(2) ou 1'.un de ses sels d'ad dition avec un acide et aux adjuvants et excipients galéniques habituels pour former des dodes posologiques unitaires, appropriées pour l'application parentérale ou orale. 30 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on fabrique des unités de doses contenant 10 à 40 microgrammes de substance active par unité. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé par le fait qu'on fabrique des unités de doses conte- 35 nant 20 à 30 microgrammes de substance active par unité. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé par le fait qu'on fabrique des unités de doses contenant 25 microgrammes de substance active par unité. 12. Procédé pour le traitement de la migraine, caractérisé par 40 le fait qu'on administre un médicament contenant du 2-(2,6-di- 20728 6 2052939 chlorophénylamino)-!,3-diazacyclopentène-(2) ou l'un de ses sels d'addition avec un acide. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait qu'on administre le médicament à une dose de 10 à 40 microgrammes. 5 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisé par le fait qu'on administre le médicament à une dose de 20 à 30 microgrammes. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé par le fait qu'on administre le médicament à la dose 10 de 25 microgrammes.