Brevet FR2034511A1 — publié le 19701211

i 2034511 La présente invention concerne une préparation médicinale e£ des extraits de plante particuliers ainsi que l'utilisation desdits extraits en médecine, particulièrement dans le traitement des troubles glandulaires, plus particulièrement encoure dans le traitement de 1'hyper-5 trophie de la prostate. La présente invention concerne également un procédé pour préparer lesdits extraits et les fractions intermédiaires obtenues durant le procédé et contenant les ingrédients actifs. Dans la spécification complète britannique n° 25 893 déposée le 9 Juin 1967, on a décrit une préparation médicinale qui comprend comme 10 ingrédient actif une partie d'une plante africaine de la famille des rosacées, tribu des amygdalées, genre Prunus Africana, en particulier une plante connue sous les noms de Prunus Africana (Hook) F. Kalkm et Pygeum Africanum (Hook) et toutes les espèces apparentées, trouvées en particulier en Afrique du Sud et dans l'Est africain. 15 Dans la spécification complète précitée, on a décrit en particu lier un extrait de la plante doué d'une activité et constitué par une "fraction stérolique totale", ainsi que son procédé de préparation, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction de la plante avec un solvant, en particulier, le chloroforme, et on la fait suivre d'une chromatographie 20 sur colonne de silice en utilisant de préférence le cyclohexane et le benzène comme agent éluant. La fraction stérolique totale était ainsi un extrait partiellement purifié sous forme d'une poudre blanche bien cristallisée renfermant un mélange de stérol et d'autres constituants non identifiés, représentant 0,05 % en poids de la poudre dë plante sèche et 25 montrant en chromatographie sur couche mince de silicagel une valeur Rf = 0,28 environ. Selon la présente invention, on propose maintenant un nouveau procédé pour préparer des extraits de la plante Prunus Africana précitée et des espèces apparentées, constitués par une "fraction purifiée", issue de 30 la fraction stérolique totale décrite dans la spécification complète n° 25 983, ledit procédé consistant en une purification supplémentaire. La présente invention concerne également ladite fraction purifiée et les compositions pharmaceutiques la renfermant, utiles tout particulièrement pour leur activité dans le traitement des maladies citées ci-dessus. 35 Dans le cadre de la présente invention, on a mis en évidence que l'activité de l'extrait de plante défini ci-dessus est due en fait à ladite fraction purifiée. 70 01273 2 2034511 La demanderesse a en effet maintenant mis en évidence que l'activité dudit extrait de plante était due plus précisément à certains de ses constituants à l'exclusion du p-sitostérol, qui a été caractérisé dans la fraction stérolique totale. Les essais pharmacologiques décrits ci-après 5 ont permis de démontrer que la fraction purifiée selon le procédé de la présente invention, avec élimination du p-sitostérol, conserve intégralement l'activité thérapeutique de la fraction totale initiale. Cette nouvelle observation a conduit ainsi la demanderesse à reprendre et approfondir l'expérimentation déjà commencée avec la fraction totale en pharmacologie et 10 en clinique. Le procédé de la présente invention consiste en ce que la fraction stérolique totale, obtenue à la suite de l'extraction par le chloroforme d'une partie de la plante Prunus Africana ou d'espèces apparentées, suivie d'une chromatographie dans les conditions indiquées ci-dessus, est soumise 15 à une purification ou séparation finale par des recristallisations successives à partir d'éthanol, acétone puis de nouveau éthanol. On élimine de cette manière les cristaux de p-sitostérol présents dans la fraction stérolique totale et on obtient la fraction purifiée désirée. Celle-ci est constituée par un mélange sirupeux recueilli dans les eaux 20 mères de recristallisation et contenant des stérols. On décrit ci-après un exemple de préparation de la fraction purifiée selon la présente invention. Ledit exemple est donné à titre d'illustration seulement sans nullement limiter l'invention dans son cadre et son esprit. 25 EXEMPLE 100 g de poudre d'écorce de Pygeum Africanum finement broyée sont extraits par le chloroforme et l'extrait pâteux obtenu avec, un rendement de 0,5 % par rapport au poids de la poudre d'écorce de départ est soumis consé-30 cutivement à une opération de chromatographie sur colonne de silice, dans les conditions définies aux exemples 2 et 3 de la spécification complète n° 25 893. On obtient ainsi la fraction stérolique totale avec un rendement de 0,05 % par rapport au poids de la poudre d'écorce de départ. 35 On soumet la fraction stérolique totale en quantité de 2 730 mg à des cristallisations successives : une fois dans 1'éthanol, trois fois dans l'acétone et, enfin, une fois dans 1'éthanol. 70 01273 3 2034511 Elimination du (3-sitostérol Les eaux mères donnent ainsi successivement quatre jets de cristaux, représentant au total 675 mg, qui ont été soumis pour caractérisation aux essais suivants. 5 La chromatographie en phase-gazeuse effectuée selon les méthodes décrites dans la spécification complète n° 25 893 montre la grande pureté des cristaux obtenus qui est supérieure à 99 %. Les caractéristiques physiques des cristaux sont les suivantes : Point de fusion : 134-135°C. 10 Ils cristallisent dans l'acétone et 1'éthanol. Leur nature stéroîdique est montrée par la réaction de Liebermann positive. On a effectué, en outre, leur spectre de masse, spectre de R.M.N. et spectre I.R. On a mesuré leur temps de rétention en chromatographie en 15 phase gazeuse. On a, en particulier, fait le dosage du p-sitostérol par chromatographie en phase gazeuse de la fraction stérolique totale dans les conditions décrites dans la spécification complète n° 25 893 précitée. La méthode de dosage utilisé.était fondée sur le procédé de surcharge. 20 A cet effet, on prépare une solution titrée de la fraction stérolique totale, on la fait passer dans le chromatographe à une température absolument stable et on répère le pic du p-sitostérol. On ajoute à la solution une quantité connue de p-sitostérol pur. On fait repasser la nouvelle solution ainsi obtenue en chromatographie gazeuse dans les conditions précitées. On répère 25 de nouveau le pic qui est cette fois plus élevé. On mesure la hauteur des deux pics consécutivement obtenus et on calcule la différence des valeurs observées. Cette différence correspond à la quantité de p-sitostérol ajoutée. Il suffit alors de recourir à une règle de trois pour trouver les quantités respectives de p-sitostérol et de résidus dans une fraction donnée puisque 30 les hauteurs des pics sont proportionnelles aux quantités de p-sitostérol. Les résultats des essais précités ont permis d'identifier les cristaux obtenus comme ci-dessus en tant que p-sitostérol. Extrait purifié Les eaux mères conservent 396 mg d'un mélange sirupeux susceptible 35 de contenir dans le cas le plus défavorable 20 % de p-sitostérol et dans le cas le plus général 10 % de p~sitostérol. Ledit mélange sirupeux contient à l'exclusion du p--sitostérol sept produits principaux qui ont été mis en évidence par chromatographie. 70 01273 4 2034511 La chromatographie sur couche mince telle qu'elle a été décrite dans la .spécification complète britannique ir° 25 893 permet de vérifier la présence de trois produits principaux en dehors du p-sitostérol lui-même. L'enrichissement selon l'invention a pour conséquence la révélation 5 de quatre taches supplémentaires de produit existant dans des proportions nettement moindres. Un premier travail a consisté à fixer les proportions relatives de chacun de ces produits dans le mélange. Pour 100 °L de stérols (hormis le p-sitostérol) on a trouvé des 10 proportions voisines des suivantes : T 1 10 % T 2 6 % T 3 8"% T 4 4 % T 5 8 7o T 6 24 % T 7 40 % (Les numérotations T 1 à T 7 correspondent à l'ordre des taches sur chromatographie sur couche mince, les numéros les plus élevés correspondant 20 au Rf les plus grands). L'enrichissement mené comme il a été décrit plus haut a donc conduit à séparer sept produits, alors qu'au stade précédent trois seulement apparaissaient. La chromatographie sur colonne du mélange des sept taches ne nous 25 a pas permis de séparer avec suffisamment de finesse des quantités suffisamment importantes de chacun des produits. Aussi, a-t-il été adopté la méthode de séparation par chromatographie sur couche mince préparative. Elle consiste à déposer sur une ligne horizontale au bas de la 30 plaque une quantité du mélange pesant à peu près 100 mg. Le mélange est dissous dans un peu de chloroforme puis déposé par touches tout le long de la ligne de départ, chaque touche déposée étant aussitôt séchée. Lorsque ce travail est fini, la chromatographie est menée comme à l'ordinaire avec comme solvant le chloroforme. 35 Les produits du mélange se séparent alors en bande suivant leur Rf. La plaque est séchée puis la couche de silice supportant chaque bande (bien visible grâ-ce à la couleur du produit et grâce à l'examen en lumière ultraviolette à 250 6St grattée et éluée au chloroforme.. 70 01273 5 2034511 Le chloroforme contenant chaque tache est évaporé et le résidu est pesé. Après plusieurs chromatographies sur couche mince prépar^tives sur verre Merck avec comme support la silice G. 254 fluorescente de 2 mm 5 d'épaisseur, les sept taches sont obtenues pures. La tache T 3 correspond au produit qui s'est révélé le plus actif pharmacologiquement. Cette substance est caractérisée par les éléments suivants : un. spectre de masse 10 Masse : 412 Pics importants à M/E : 256, 226, 218, 124 un spectre de R.M.N. Singulet 0,72 ppm méthyle Doublet 0,82 ppm méthyle 15 Doublet 0,84 ppm méthyle Singulet 0,90 ppm méthyle Singulet 0,96 ppm méthyle Singulet 1,18 ppm méthyle Singulet 1,26 ppm méthyle 20 Multiplet centré sur 2,30 ppm Multiplet centré sur 5,80 ppm: proton oléfinique et un spectre I.R. que l'on a représenté sur la figure 1 où l'on a représenté la transmittance en fonction de la longueur d'onde exprimée en yu et du nombre d'ondes exprimé en cm , le solvant étant CCl^. 25 Le mélange sirupeux obtenu selon le procédé de la présente inven tion a été soumis aux essais pharmacologiques décrits ci-après, en vue de contrôler son activité. Les résultats ont été comparés à ceux de la fraction stérolique totale (FST) de la spécification complète britannique n° 25 893 et à ceux de la fraction stérolique totale conditionnées sous forme de cap-30 suies en vue d'une administration chez l'homme (FST - capsules), chaque capsule ayant la formulation suivante : FST 25 mg Huile d'arachide .... q.s.p. 100 mg Enveloppe 35 Gélatine Glycérine Sorbate de potassium 70 01273 6 2034511 Bioxyde de titane Bleu de solanthrène Tartrazine q.s.p. une capsule terminée à 155 mg de poids moyen. 5 On rappelle que : 1 - Le principe actif FST ne présente per os aucune toxicité aiguë sur le rat et la souris aux doses de 5 à 8 g/kg correspondant à plus de 4 000 fois la dose thérapeutique. 2 - Le FST-capsule administré per os au rat et à la souris ne 10 détermine aucun phénomène de toxicité aiguë aux doses de 6 à 8 g/kg correspondant à plus de 600 fois les doses thérapeutiques. 3 - L'admisnitration au rat durant une période de 52 jours de 10 et 100 mg/kg de FST par voie orale (6 à 60 fois la dose thérapeutique) n'a déterminé aucune modification significative dans là croissance pondé-15 raie et le poids des organes traités. 4 - Les différents examens, pratiqués au cours de cette expérimentation de toxicité à long terme, ont permis de constater : a) une croissance pondérale normale chez les animaux traités et même supérieure aux témoins chez les rats mâles recevant la dose de 20 600 mg/kg, b) l'absence de modifications significatives par rapport au témoin, soit dans le poids des organes, soit dans leur aspect macroscopique, soit, enfin, dans l'étude microscopique des différentes préparations histologiques effectuées, 25 c) le parallélisme entre animaux témoins et animaux traités des numérations globulaires (hématies et leucocytes) effectué à différents stades de l'expérimentation, d) la stabilité des taux moyens de cholestérol total sérique, comparativement aux taux sériques de ce corps chez les animaux témoins, 30 e) aucune perturbation des fonctions de reproduction chez les animaux traités. On a procédé à l'essai pharmacologique de la fraction purifiée (FP) selon la présente invention. Au cours de cet essai, on a comparé l'activité de ladite fraction avec celle du p-sitostérol et avec celle d'un 35 mélange de p-sitostérol et de fraction purifiée, en proportions correspondant à la présence de chacun des constituants dans la fraction stérolique totale. 70 01273 7 2034511 On a conduit l'expérimentation avec cinq lots de 18 animaux, â savoir des rats mâles âgés, d'un poids moyen de 350 g, pendant 50 jours on a administré les produits soumis à l'essai six fois par semaine au moyen d'une sonde oesophagienne. Les produits ont été administrés dans 5 les' conditions suivantes : 1er lot : Un lot témoin n'a reçu que de l'huile d'olive neutre (excipient). 2ème lot : Un lot a reçu du p-sitostérol du commerce (2 mg/kg). 10 3ème lot : Un lot a reçu du p-sitostérol recristallisé selon l'exemple précité (2 mg/kg). 4ème lot : Un lot a reçu la fraction purifiée recueillie dans les eaux mères 15 selon l'exemple précité (0,4 mg/kg). 5ème lot : Un lot a reçu un mélange de p-sitostérol du commerce et de la fraction purifiée définie en 4ème (2 + 0,4 mg/kg). Les doses indiquées ci-dessus correspondent à la proportion de 20 chacun des constituants de la fraction stérolique totale, la dose active de celle-ci étant voisine de 2 mg/kg. La détermination de l'activité a été effectuée par examen des modifications histologiques pour chaque lot d'animaux. On a prélevé sur tous les animaux sacrifiés les deux lobes ventraux de la prostate qui ont été 25 fixés immédiatement au liquide Bouin Alcool. Les essais ne montrent aucune modification histologique avec les trois premiers lots. Au contraire, des modifications identiques sont observées pour lês lots n° 4 et 5. Ces résultats démontrent que la fraction active se trouve exclusivement dans les eaux mères en fraction purifiée 30 (4ème lot) et que l'adjonction de p-sitostérol (5ème lot) n'ajoute rien à l'activité du produit. Sans que l'invention soit limitée à l'hypothèse suivante, on peut ajouter que si le p-sitostérol n'a aucune activité désirée comme le montrent les tests ci-dessus, ceux-ci révèlent en outre qu'il n'y a pas de synergie 35 entre le p-sitostérol et la fraction purifiée au sein de leur mélange reconstituant la fraction stérolique totale. 70 01273 8 2034511 Une autre série d'expérimentations pharmacologiques a eu pour but d'étudier et comparer l'action éventuelle sur la structure histolo-gique de la prostate de rats séniles : a) de la fraction totale en solution dans l'huile d'arachide, 5 b) de la fraction purifiée. La technique employée a été la suivante : 1 - Expérimentation de la fraction stérolique totale FST : L'essai a été mené durant une période de 50 jours sur des rats mâles âgés, d'un poids moyen de 350 g. 10 On a utilisé pour- cette expérimentation 30 animaux répartis en trois lots : Lot n° 1 - utilisé comme lot témoin ayant reçu uniquement de l'huile d'arachide à la dose de 0,5 ml/kg. 15 Lot n° 2 - ayant reçu, dissoute dans le même volume d'huile d'arachide, une dose de 1 mg/kg de FST. Lot n° 3 - comprenant les animaux traités dans les mêmes conditions avec 20 10 mg/kg de FST. 2 - Expérimentation de la fraction purifiée (FP) : L'essai a été mené sur une période de 50 jours sur des rats mâles d'un poids moyen de 450 g. Les animaux étaient répartis en deux lots de 20 unités tenus en 25 observation une semaine avant le début de l'expérimentation. La répartition fut effectuée suivant le mode ci-après : - 1 lot témoin de 20 animaux recevant uniquement de l'huile d'arachide à la dose de 0,5 ml/kg, - Ilot d'essai traité avec 2 mg/kg de FP dans de l'huile d'ara-30 chide de façon à garder un volume constant d'administration de 0,5 ml/kg. L'ingestion du produit fut effectuée à l'aide d'une sonde oesophagienne 6 fois par semaine. La détermination des activités a été effectuée par les méthodes déjà décrites ci-dessus dans les essais précités. * 35 Cette autre série d'essais pharmacologiques ont permis d'aboutir aux conclusions suivantes : 1 - La fraction stérolique totale administrée per os, durant 52 jours, à des rats mâles présentant une dégénérescence sénile, aux doses de 70 01273 9 2034511 1 et 10 mg/kg/jour, détermine chez les animaux traités d'importantes modifications histologiques de la prostate. On a constaté, en particulier, un allongement des cellules de l'épithélium de bordure avec retour à un aspect cylindro-cubique disparu chez les animaux témoins. Ces modifications 5 correspondent à une régénération très nette des cellules secrétantes de la prostate. 2 - La fraction purifiée administrée pet os durant la même période à la dose de 2 mg/kg/jour à des rats mâles présentant une dégénérescence sénile, détermine chez les animaux traités l'apparition de phénomènes 10 régénératifs de la prostate. Ces phénomènes se manifestent principalement par un retour des cellules de bordure de ces organes à un aspect cylindro-cubique normal disparu chez les animaux témoins. 3 - On peut conclure de ces nouveaux essais que la fraction stérolique totale à la dose de 1 et 10 mg/kg/jour, ainsi que la fraction puri- 15 fiée qui en est extraite, à la dose de 2 mg/kg/jour, présentent des propriétés très nettes de régénération de la prostate chez les rats auxquels ces produits sont administrés, avec une reprise fonctionnelle de cet organe et une stimulation importante de la sécrétion. 4 - L'administration de la fraction stérolique totale ayant été 20 effectuée en solution dans l'huile d'arachide, c'est-à-dire selon la forme galénique de ce produit, on pouvait donc prévoir en médecine humaine des résultats identiques à ceux qui avaient ainsi été obtenus en expérimentation animale, et ce fait a été confirmé. Par ailleurs des essais pharmacologiques ont porté sur les frac-25 tions isolées par chromatographies. Les résultats montrent que les produits correspondant aux taches T 1, T 4 et T'7 sont inactifs, alors que les produits correspondant aux taches T 2, I 3, I 5 et I 6 sont particulièrement actifs. On a évalué le coefficient d'activité cellulaire des sept taches 30 isolées en tenant compte des points suivants • - l'épithélium s'est aplati sur la plus grande partie de la surface de la prostate, - l'épithélium a augmenté et présente un aspect cubique avec des signes de sécrétion, 35 - l'épithélium est cylindrique et prend un caractère fonctionnel net, - présence de formation papillaire. 70 01273 10 2034511 L'examen des prostates de rats traités met en évidence que les fractions T 1, T 4 et T 7 sont inactives puisque comparables aux témoins. Témoins 3 animaux sur 15 ont un coefficient d'activité cellulaire de 2. 5 Fraction T 1 4 animaux sur 15 ont un coefficient d'activité cellulaire de 2. Fraction T 4 7 animaux sur 15 ont un coefficient de 2. 1 animal a un coefficient de 3. 10 Fraction T 7 4 animaux sur 14 ont un coefficient de 2. En revanche les autres fractions ont des effets sensiblement correspondants à ceux de la fraction stérolique totale (FST) FST 15 12 animaux sur 14 ont un coefficient d'activité cellulaire de 2 et 3, et se divisent .en : 9 animaux de coefficient 2 3 animaux de coefficient 3. Fraction T 2 20 7 animaux sur 15 ont un coefficient d'activité cellulaire de 2 et 3, et se divisent en : 4 animaux de coefficient 2 3 animaux de coefficient 3. Fraction T 3 25 12 animaux sur 14 ont un coefficient d'activité cellulaire de 2 et 3, et se divisent en : 9 animaux de coefficient 2 3 animaux de coefficient 3.~ Fraction T 5 30 9 animaux sur 15 ont un coefficient de 2 et 3, et se divisent en : 7 animaux de coefficient 2 2 animaux de coefficient 3. Fraction T 6 10 animaux sur 15 ont un coefficient de 2 et 3, et se divisent en 35 8 animaux de coefficient 2 2 animaux de coefficient 3. 70 01273 ii 2034511 En particulier la fraction T 3 présente des coefficients d'activité cellulaire exactement superposablesà ceux de la FST. En outre on a résumé l'action des différentes fractions séparées par chromatographie sur la prostate du rat. 5 135 rats mâles de race Wistar d'un poids moyen de 420 g, âgés de six mois et demi à huit mois et demi ont été mis en observation pendant une semaine;, puis répartis en neuf lots de 15 animaux. 7 lots sont traités avec les différentes fractions recueillies par chromatographie et mises en solution dans l'huile. Un lot est traité avec la FST, et le 10 lot témoin ne reçoit que l'excipient. Le volume ingéré est uniformément de 0,1 ml pour 100 g de poids corporel, le traitement a été administré cinq fois par semaine pendant sept semaines, et les animaux ont été sacrifiés dès la fin dudit traitement. Dans le tableau I, ont été indiqués les n° des lots, les pro-15 duits administrés, leur concentration en solution dans l'huile et les doses ingérées en mg/kg de poids corporel. TABLEAU I 20 n° des lots Produits administrés Concentration en mg % doses en mg par kg 1 Excipient seul 0 0 2 FST 1 000 10 25 3 T 1 20 0,2 4 T 2 20 0,2 5 T 3 20 0,2 6 T 4 20 0,2 7 T 5 20 0,2 30 8 T 6 60 0,6 9 T 7 100 1,0 Après sacrifice, les animaux sont saignés et on procède au prélève-35 ment des deux lobes ventraux de la prostate qui sont pesés puis plongés immédiatement dans du formol à 10 aux fins d'histologie. 70 01273 12 2034511 Dans le tableau II annexé, ont été indiqués le poids moyen des prostates pour chaque lot, ainsi que le poids des rats en fin d'expérimentation et l'indice prostatique (rapport du poids de la prostat.e en mg au poids du rat en g). On constate que les animaux ont bien supporté le traitement. On n'a pas observé d'amaigrissement. Au point de vue mortalité, on note sur les 135 rats un mort dans le lot n° 2 traité avec la FST. En ce qui concerne le poids des prostates, on constate des poids plus faibles avec les fractions T 3 et T 4. Les résultats obtenus avec les essais cliniques de l'extrait purifié sont surtout intéressants dans l'adénome prostatique ayant le stade de la complication aiguë de la rétention qu'il faut traiter chirurgicalement : adénomes avec résidu post-mictionnel inférieur à 100 g. L'action de l'extrait purifié selon l'invention est également intéressante vis-à-vis des séquelles de prostatectomie, dans les cas de dysectasie cervicale. La prostatite chronique semble pouvoir être heureusement influencée. Sur le plan fonctionnel les résultats sont très satisfaisants d'une façon constante : - La pollakiurie diminue ainsi que les mictions nocturnes. - Le caractère d'urgence mictionnelle diurne disparaît ainsi que l'intolérance vésicale. - L'importance volumétrique des urines augmente et la qualité du jet et sa longueur sont nettement améliorées. 70 01273 13 2034511 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un extrait végétal de Prunus africana, notamment de Prunus africana (Hook) F. Kalkm. ou d'espèces apparentées, à partir d'une fraction stérolique obtenue à la suite de l'extraction 5 par le chloroforme d'une partie choisie parmi l'écorce, le bois, les fruits et les fleurs de la plante Prunus africana ou d'espèces apparentées et d'une chromatographie sur colonne de silice, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet ladite fraction stérolique à des recristallisations successives à partir d1éthanol, acétone puis de nouveau acétone dans le but 10 d'éliminer les cristaux de p-sitostérol, ledit extrait étant susceptible d'être fractionné par chromatographie sur couche mince. 2 - Extrait végétal de Prunus africana ou d'espèces apparentées obtenu selon le procédé de la revendication 1. 3 - Extrait végétal selon la revendication 2, caractérisé 15 en ce qu'il contient au moins sept substances stéroliques fractionnables par chromatographies sur couche mince de silice, le solvant étant le chloroforme. 4 - Extrait végétal selon la revendication 3, caractérisé en ce que les propostions pondérales des substances stéroliques fractionnables (hormis le p-sitostérol) sont respectivement 10, 6, 8, 4, 8, 24, 40% 20 selon les valeurs de Rf croissantes pour 100% de stérols. 5 - Extrait végétal selon la revendication 4, caractérisé en ce que la substance stérolique correspondant à la troisième valeur la plus faible du Rf présente un spectre de masse avec des pics importants pour M/E = 256, 226, 218 et 124. 25 6 - Compositions pharmaceutiques comprenant comme principal produit actif un extrait végétal tel que défini selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, associé avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7 - Utilisation thérapeutique des compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 pour le traitement des désordres de la prostate, 30 et notamment de l'adénome prostatique.