Brevet FR2034557A1 — publié le 19701211

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la guanidine répondant à la formule I (I) 10 dans laquel-le R^ représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le groupe méthyle, R2 représente un atome de chlore ou le groupe méthyle et les symboles R^, R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle, hydroxy-alkyle ou alcoxyalkyle 15 contenant chacun jusqu'à 6 atomes de carbone, l'un au moins des symboles R^, R^, R^ et Rg devant avoir une signification autre qae l'hydrogène, ou bien R^ et R,- forment ensemble une chaîne dimé-thylène ou triméthylène et R^ et Rg signifient chacun un atome d'hydrogène, ainsi que les sels que ces composés forment avec des 20 acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de 1'invention, 25 a) pour préparer les composés de formule I i) on fait réagir des composés de formule II 30 X=C * \©H (ir) dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, ou leurs dérivés fonctionnels réactifs, avec 35 des composés de formule III 70 05762 2 2034557 R3 N\p / (III) HN=C R 5 10 dans laquelle R^, R^, R^ et Rg ont les significations indiquées ci-dessus, l'un au moins des symboles R-^, R^, R,- et Rg ayant une signification autre que l'hydrogène, ou ■ii) on fait réagir l'ammoniac ou une aminé répondant à la 15 formule 20 HN •R5 r6 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV h. n/Rj 25 ^3—CHrC0-N- dans laquelle R^, R2, R^ et R^ ont les significations déjà données et R représente un groupe réactif suscepti-30 ble d'être éliminé avec un atome d'hydrogène de l'ammo niac ou de 1'aminé, l'un au moins des symboles R^, R^, R^ et Rg des composés qui participent à la réaction devant avoir une signification autre que l'hydrogène, ou b) pour préparer les composés de formule la 35 (formule la voir page suivante) 70 05762 3 2034557 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données et n représente le nombre 1 ou 2, 10 iii) on. réduit des composés de formule V dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données et Y représente un groupe -CH2- ou -CH=CH-, ou iv) on fait réagir les composés de formule IV avec des dia-20 mines de formule H2N-(CH2)n-CH2-NH2,dans laquelle n a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 25 Un mode d'exécution de la variante I) du procédé décrit sous a) consiste par exemple à faire réagir les composés de formule II avec les composés de formule III dans un solvant organique inerte, tel que 1'isopropanol, le toluène etc., ou encore sans solvant, à une température comprise entre la température 30 ambiante (20-25°) et la température d'ébullition du mélange réac-tionnel, de préférence comprise entre la température ambiante et 80°. Comme dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule II, on peut utiliser les halogénures d'acides, en particulier les chlorures ou les bromures d'acides, ou les esters d'alkyle infé-35 rieurs. On laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce que la totalité du produit de départ ait réagi, ce qui peut être contrô- 70 05762 * 2034557 lé par exemple par chromatographie en couche mince. Lorsqu'on utilise les halogénures des composés de formule II et qu'on désire obtenir les bases libres de formule I, on doit effectuer la réaction en présence d'un accepteur d'acides, comme par exemple la 5 triéthylamine, ou avec un excès d'au moins 100$ du composé de formule III. Selon la variante ii) du procédé indiqué sous a), le groupe réactif R des composés de formule IV peut être en particulier un groupe alcoxy ou alkylthio inférieurs, par exemple le 10 groupe méthoxy ou méthylthio, ou un groupe aralkylthio-éventuellement activé par des substituants, par exemple le groupe p-nitro-benzyl-thio. La réaction des composés de formule IV avec l'ammoniac ou avec 1'aminé peut être effectuée par exemple de la manière 15 exposée ci-dessous: On dissout des composés de formule IV dans un solvant organique inerte, tel que 1'isopropanol, et on ajoute une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque ou 1'aminé à la solution ainsi obtenue. On maintient ensuite le mélange réactionnel ainsi 20 obtenu pendant 1 à 10 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition, avantageusement sous agitation. Selon la variante iii) du procédé indiqué sous b), on peut effectuer la réduction des composés de formule V par exemple 25 par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, par exemple d'un catalyseur de métal précieux, en particulier d'un catalyseur d'Adams. Pour cela, on dissout les produits de départ de formule V dans un solvant organique approprié, comme l'éthanol, et on hydrogène la solution ainsi obtenue, à la température am-30 biante ou tout en chauffant légèrement, sous pression normale jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. La réaction ces composés de formule IV avec des diami-nes, indiquée sous b) variante iv),peut être réalisée de manière analogue à la variante ii) du procédé décrit sous a). Les groupes 35 réactifs R indiqués sous ii) pour le procédé a), peuvent également être éliminés avec un atome d'hydrogène de la diamirie-. BAD ORIGINAL 70 05762 5 2034557 On peut isoler les composés de formule I préparés selon les procédés décrits ci-dessus, par exemple par extraction, précipitation, salification etc., et on peut les purifier ensuite, par exemple par recristallisation. 5 A la température ambiante, les composés de formule I sont des substances basiques solides, éventuellement cristallisées, qui peuvent être transformées,par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, en leurs sels d'addition d'acides. Pour la préparation des sels,on peut citer par exemple 10 comme acides minéraux appropriés les acides halogénohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique etc., et, comme acides organiques appropriés, l'acide toluène-sulfoni-que, l'acide acétique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide tartrique etc.. 15 Les composés de formule II ainsi que leurs dérivés fonctionnels réactifs utilisés comme produits de départ sont des composés connus et peuvent être préparés de manière connue. Les composés de formule III, utilisés comme corps de départ, sont également des composés connus et s'obtiennent de 20 manière connue. Pour préparer les composés de formule IV, mentionnés comme produits de départ, dans lesquels R représente un groupe alcoxy ou un groupe alkylthio inférieurs ou un groupe aralkylthio éventuellement substitué, on fait réagir les halogénures, en par-25 ticulier les chlorures ou les bromures, des acides de formule II avec des composés de formules VI, VII ou VIII T? R-J /R3 / 3 / 3 N. N. N HN=C 4 HN=C 4 HN=C R 3° \ \ \ S-Alk O-Alk S-Aralk (vi ; (vii) (vin ) 55 dans lesquelles Alk représente chaque fois un groupe alkyle inférieur et Aralk un groupe aralkyle éventuellement substitué, par 70 05762 6 20"3*4'557J~ exemple le groupe p-nitrobenzyle, et les symboles et ont les significations déjà indiquées. Les composés de formule IV, pour lesquels R a une signification autre qu'un groupe alcoxy ou alkylthio inférieurs ou un 5 groupe aralkylthio éventuellement substitué, peuvent être préparés de manière analogue. Pour préparer les produits de départ répondant à la formule V, dans laquelle Y représente un groupe -CH2~, on fait réagir des composés de formule II, ou leurs dérivés réactifs, avec 10 le 2-amino-imidazole; pour préparer les composés de formule V, dans laquelle Y représente un groupe -CH=CH-, on fait réagir des composés de formule II ou leurs dérivés réactifs a,vec la 2-amlno-pyrimidine. Les exemples suivants illustrent la présente invention 15 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. EXEMPLE 1: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino]-imidazolidine A une solution de 31,95 g d'iodhydrate de 2-amino-2-20 imidazoline dans 300 ml d'isopropanol, on ajoute un mélange de 200 ml d1isopropanol et d'isopropanolate de sodium qu'on a préparé à partir de 3*45 S de sodium et de 200 ml d'isopropanol, puis on ajoute sous agitation 32,85 g de 2,6-dichlorophényl-acétate de méthyle. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 25 72 heures à la température ambiante et on évapore ensuite. On traite le résidu à deux reprises par 100 ml d1isopropanol et on évapore la solution ainsi obtenue, chaque fois sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau, on lave la solution aqueuse à l'éther et on ajoute de l'hydroxyde de sodium. On esso-30 re la base qui a précipité, on la lave à l'eau et on la sèche sur anhydride phosphorique. On obtient ainsi la 2-{2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino]-imidazoline sous forme d'une poudre blanche fondant à 235-236°; le chlorhydrate fond à 265-267°. EXEMPLE 2: - 35 2-[2-(2,b-dichloro-phenylj-acétylimino]-hexahydropyri- midine 70-05762 7 2034557 A une solution de 11,9 g de 2-amino-l,4,5*6-tétrahydro-pyrimidine dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute, tout en agitant, une solution de 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de inéthyle • dans 100 ml d1isopropanol. On abandonne le mélange réactionnel 5 pendant la nuit, puis on l'évaporé sous pression réduite, on reprend le résidu à plusieurs reprises par de 1'isopropanol et on évapore la solution, chaque fois sous pression réduite. On lave le résidu ainsi obtenu à l'éther, on le cristallise dans un mélange de méthanol et d'éther contenant 0,15 mole d'acide 10 chlorhydrique et on le recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimi-no]-hexahydro-pyrimidine sous forme d'aiguilles blanches fondant à 285-287°. EXEMPLE 3: 15 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-méthyl-guanidine On ajoute 32,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle à une solution de méthyl-guanidine dans de 1'isopropanol (préparée par réaction de 0,075 mole de sulfate de méthyl-guanidine avec 0,15 mole d'isopropanolate de sodium dans 250 ml 20 d'isopropanol) et on abandonne le mélange réactionnel pendant 4 jours à la température ambiante. Après évaporation du mélange réactionnel, on reprend le résidu à 4 reprises par 150 ml d'isopropanol et on évapore la solution chaque fois sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'éthanol et 25 on ajuste la solution à pH 3 en ajoutant de l'acide chlorhydrique éthanolique. On sépare par filtration-les produits insolubles, on ajoute un peu d'eau au filtrat, on filtre le précipité qui s'est forme, et on le cristallise dans l'éthanol puis dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-30 dichloro-phényl)-acétyl]-1-méthyl-guanidine sous forme d'aiguilles blanches fondant à 254-256°. EXEMPLE 4: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,1-diméthyl-guanidine 35 A une solution d1isopropanolate de sodium dans de 11isopropanol (préparée par dissolution de 2,3 g de sodium dans 70 05762 8 2034557 200 ml d'isopropanol), on ajoute 13,6 g de sulfate de 1,1-dimé-thyl-guanidine finement broyé, puis 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant la nuit et on le filtre afin de séparer le sulfate de sodium qui a 5 précipité. On chauffe le filtrat au bain de vapeur et on l'abandonne pendant 65 heures à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel à. siccité sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans de 1'isopropanol et on acidifie la solution ainsi obtenue en ajoutant goutte à goutte de l'acide 10 sulfurique; il se forme une faible quantité d'un précipité que • l'on sépare par filtration. On refroidit le filtrat à 0°, on essore le produit qui a précipité et ori le cristallise à deux reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi le sulfate de la 2-[2-(2,6-diehloro-phényl)-acétyl]-l,l-diméthyl-15 guanidine sous forme de lamelles blanches fondant à 201-204° (avec décomposition).. EXEMPLE 5: 2- [ 2- ( 2,6-dichloro-phényl ) -acétyl ) -1,1,3, 3- tétraméthyl-guanidine 20 Tout en agitant, on ajoute une solution de 11,15 g de chlorure de 2,6-dichloro-phénylacétyle dans 50 ml de toluène à une solution de 11,5 g de 1,1,3,3-tétraméthylguanidine dans 50 ml de toluène, et on chauffe le mélange réactionnel pendant 90 minutes à 50-60°. Après refroidissement, on filtre le mélange réac-25 tionnel afin de séparer le chlorhydrate de 1,1,3,3-tétraméthyl-guanidine qui s'est formé. On acidifie le filtrat avec une solution de 4,9 g d'acide sulfurique dans 75 ml d'isopropanol. On abandonne la suspension ainsi obtenue pendant la nuit, puis on la filtre. On lave le résidu de filtration à l'éther et on le cris-30 tallise dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol. On obtient ainsi le sulfate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,1,3, 3-tétraméthylguanidine sous forme de grandes aiguillés prismatiques fondant à 173-175°. EXEMPLE 6: 35 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-éthyl-guanidine Dans une solution chaude constituée de 16,5 g de nitra 70 05762 9 2034557 te d'éthylguanidine et de 100 ml d'isopropanol, on verse une solution de 0,11 mole d1 isopropanolate de sodium dans 300 ml d'isopropanol et on abandonne le mélange réactionnel pendant 30 minutes. On sépare par filtration le nitrate de sodium qui a 5 précipité, on ajoute 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle au filtrat ainsi obtenu et on abandonne pendant 7 jours. Pendant ce temps, on sépare périodiquement par distillation avec un peu d'isopropanol le méthanol qui s'est formé, tout en rajoutant chaque fois de 1'isopropanol. Après avoir évaporé presque 10 complètement le mélange réactionnel, on obtient un sirop épais contenant quelques aiguilles que l'on met en suspension dans de l'éther anhydre et on ajuste la suspension ainsi obtenue à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique. On sépare par ■ filtration le produit solide qui a précipité, on le lave à l'éther 15 et on le traite par de l'éthanol chaud. On obtient ainsi une poudre blanche que l'on cristallise dans de 1'isopropanol aqueux, ce qui donne le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-■ 1-éthyl-guanidine sous forme d'aiguilles feutrées fondant à 228-231°. 20 EXEMPLE 7î 2-[2-(2-chloro-phényl)-acétylimino]-imidazolidine On agite pendant une heure, à la température ambiante, une suspension de 13*4 g de sulfate de 2-amino-2-imidazoline dans 100 ml d'éthanol absolu laquelle contient 0,1 mole d'alcoolate 25 de sodium, et on ajoute ensuite une solution de 18,5 g de 2-chlo-ro-phénylacétate de méthyle dans 50 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures, on le filtre et on évapore le filtrat à siccité. On obtient ainsi un résidu gommeux que l'on tri tiare avec de l'éther, ce qui donne un produit solide lé-30 gèrement jaunâtre que l'on met en suspension dans de I'isopropanol chaud. On acidifie la suspension ainsi obtenue avec dé l'acide chlorhydrique éthanolique à 25$, on la traite par du charbon, on la filtre et on la dilue avec de l'éther. On sépare les aiguilles blanches ainsi obtenues et on les recristallise dans de l'éthanol 35 aqueux, ce qui donne le chlorhydrate de la 2-[2-(2-chloro-phényl)-acétylimino]-imidazolidine fondant à 238-240° (avec décomposition). 70 05762 10 2034557 EXEMPLE 8: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylJ-l-isopropyl-guanidine A une solution chaude constituée de 0,11 mole d'isopro-5 panolate de sodium dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute 18,2 g de nitrate d1isopropylguanidine dans 75 ml d1isopropanol. On abandonne .pendant 30 minutes, puis on sépare par filtration le nitrate de sodium qui s'est formé. On ajoute 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle au filtrat ainsi obtenu et on l'aban-10 donne pendant 6 jours à la température ambiante. Pendant ce temps, on sépare périodiquement par distillation avec un peu d1isopropanol le méthanol qui s'est formé, tout en rajoutant chaque fois de 1'isopropanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel presque à siccité, on le dilue avec de l'éther et on l'ajuste à pH 3 15 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique. On obtient ainsi un produit solide blanc que l'on sépare par filtration. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-l~isopropyl-guanidine sous forme de prismes blancs fondant à 236-238°. 20 EXEMPLE 9: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-propyl-guanidine A une solution chaude constituée de 0,11 mole d'isopropanolate de sodium dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute une solution de 18,2 g de nitrate de propylguanidine dans 75 ml d'iso-25 propanol. On sépare par filtration le nitrate de sodium qui s'est formé et, au filtrat ainsi obtenu, on ajoute 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle et on abandonne pendant 7 jours à la température ambiante. Pendant ce temps, on sépare périodiquement par distillation avec un peu d'isopropanol le méthanol qui s'est 30 formé, tout en rajoutant chaque fois de 1'Isopropanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité, on triture le résidu avec de"l'éther et on l'ajuste à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique. On sépare le produit solide qui s'est formé et on le cristallise à 3 reprises dans un mélange d'éther et 35 d'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-propyl-guanidine sous forme d'aiguilles 70 05762 11 2034557 blanches fondant à 224-225°. EXEMPLE 10: 2-[2-(2,6-diméthyl-phényl)-acétylimino]-imidazolidine A une solution de 0,063 mole d'éthylate de sodium dans 5 150 ml d'éthanol absolu, on ajoute 8,45 g de sulfate de 2-amino-2-imidazoline anhydre pulvérulent et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante. Après cela on filtre, on ajoute 11,2 g de 2,6-diméthyl-phénylacétate de. méthyle au filtrât ainsi obtenu, et on l'abandonne pendant 96 heures à la 10 température ambiante. Pendant ce temps, on sépare périodiquement par distillation avec de l'éthanol le méthanol qui s'est formé, et on le remplace par de 1'isopropanol. On sépare par filtration la base qui a cristallisé, on évapore le filtrat à siccité et on reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué. On 15 extrait la solution chlorhydrique avec de l'éther et on alcalinise la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium dilué, ce qui fait précipiter d'autres constituants basiques. On reprend les bases réunies, à deux reprises par de l'acide chlorhydrique dilué et on les précipite chaque fois à nouveau avec de l'hydroxyde de sodium. 20 On obtient ainsi la 2-[2-(2,6-diméthyl-phényl)-acétylimino]- imidazolidine sous forme d'une poudre blanche fondant à 205-206°. EXEMPLE 11: 2-[2-(2,6-di chloro-phény1)-ac étyl1-1,3-dimé thy1-guani-dine 25 On traite une suspension de 24,7 g d'iodure de N,N',S- triméthyl-isothio-uronium dans 100 ml d'isopropanol par 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20$, puis on la chauffe au bain de vapeur jusqu'à ce que le dégagemént de méthanethiol soit terminé. On évapore le mélange réactionnel à siccité. et on le 30 sèche par distillation azéotropique avec de 1'isopropanol. A la solution d'iodhydrate de l.,3-diméthyl-guanidine, on ajoute 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle et une solution de 0,1 mole d'éthylate de sodium dans 200 ml d'éthanol, et on abandonne le mélange réactionnel pendant 14 jours à la température ambiante. 35 Pendant ce temps, on sépare périodiquement par distillation avec une faible quantité d'éthanol le méthanol qui s'est formé, tout 70 05762 12 2034557 en le remplaçant chaque fois par de 1'isopropanol. Après avoir évaporé à siccité, on dilue le résidu avec de l'éther et on ajuste la solution ainsi obtenue à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique.. On sépare par filtration le précipité qui 5 s'est formé, on le dissout dans l'eau et on alcalinise la solu-. tion ainsi obtenue avec de l'hydroxyde de sodium dilué. On sépare les bases qui ont précipité, on les met en suspension dans de l'eau et on les solubilise par addition d'acide chlorhydrique dilué, tout en chauffant. On traite la solution chaude par du 10 charbon et on la filtre. Lorsqu'on refroidit le filtrat, on obtient des aiguilles jaune pâle que l'on recristallise dans l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate, de la 2-[2-(2,6 dichloro-phényl)-acétyl]-1,3-diméthyl-guanidine fondant à 247-249°. 15 EXEMPLE 12: 2-[ 2-( 2,6-dichloro-phényl)-acétyl ]-1,1,3-tr iméthyl-guanidine A une solution de 0,126 mole de 1,1,3-triméthyl-guani-dine dans 200 ml de toluène (préparée par réaction de 17*3 S de 20 chlorhydrate de 1,1,3-triméthyl-guanidine avec 0,126 mole d'éthylate de sodium dans 250 ml d'éthanol absolu), on ajoute une solution de 14,1 g de chlorure de 2,6-dichloro-phényl-acétyle dans 30 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures, on l'abandonne pendant 24 heures, on sépare par filtra-25 tion le. précipité qui s'est formé, et on élimine l'excès de chlor hydrate de 1,1,3-triméthylguanidinepar traitement avec de l'eau. On ajuste le résidu à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique dilué et on filtre la solution ainsi obtenue afin de séparer le produit insoluble. On évapore le filtrat à siccité et on triture 30 le résidu avec de l'acétone. On obtient ainsi un produit solide blanc que l'on cristallise à deux reprises dans un peu d'eau, ce qui donne le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,1,3-triméthylguanidine sous forme d'une poudre blanche fine fondant à 214-216°. 70 05762 15 2034557 EXEMPLE 15: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(3-hydroxy-propyl) guanidine A une suspension de 18 g de nitrate de 3~hydroxypropyl-5 guanidine dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 0,1 mole d'éthylate de sodium dans 150 ml d'éthanol absolu et on agite pendant 16 heures à 20°. On élimine l'éthanol par évapora-tion et on le remplace par de 1'isopropanol. On sépare par filtration le nitrate de sodium qui a précipité. Au filtrat ainsi 10 obtenu, on à joute 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle on abandonne le mélange réactionnel pendant 14 jours à la température ambiante et on ajoute ensuite 20 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 25$. Après avoir séparé une faible quantité de chlorure de sodium qui a précipité, on évapore le filtrat afin 15 d'éliminer 1'isopropanol, on cristallise le résidu gommeux ainsi obtenu dans un mélange d'isopropanol et d'éther et on le recristallise dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther, tout en le traitant par du charbon. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(3-hydroxy-propyl)-20 guanidine sous forme de lamelles blanches fondant à 164-166°. EXEMPLE 14: 2-[2-(2-chloro-phényl)-acétylimino]-hexahydropyrimidine A line solution de 0,1 mole de 2-amino-l,4,5,6-tétrahy-dro-pyrimidine dans 200 ml d'isopropanol, on ajoute 18,5 g de 25 2-chloro-phénylacétate de méthyle. On abandonne ensuite le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ambiante et on l'évaporé ensuite. On met le résidu en suspension dans de l'éther et on ajuste la suspension ainsi obtenue à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique. On sépare le précipité blanc 30 et on le cristallise à deux reprises dans de l'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-[2-(2-chloro-phényl)-acétylimino]- 1 hexahydropyrimidine sous forme de lamelles blanches fondant à 233-235°. EXEMPLE 15: 35 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(3-méthoxy-propyl) guanidine 70 05762 14 2034557 A une suspension de 18 g de sulfate de 3~méthoxy-propyl-guanidine dans 100 ral d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 0,1 mole d'éthylate de sodium dans 150 ml d'éthanol absolu et on l'agite pendant 16 heures à 20°. On ajoute ensuite 5' 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 4 jours à 20°. On chasse l'éthanol par évaporation sous pression réduite et on le remplace par de 1'isopropanol anhydre. Après addition de 2,75 ml d'acide sulfurique dans 30 ml d'isopropanol, il se forme un produit soli-10 de que l'on dissout en ajoutant un peu d'eau» On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu gommeux avec de l'éther, ce qui donne un produit blanc solide. On triture avec un peu d'eau chaude et on cristallise dans l'eau, ce qui donne le sulfate de 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-15 acétyl]-l-(3-méthoxy-propyl)-guanidine sous forme de lamelles blanches fondant à 182-185°. EXEMPLE 16: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(2-méthoxy-éthyl)-guanidine 20 A une suspension de 16,6 g de sulfate de 2-méthoxy- éthyl-guanidine dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 0,1 mole d'éthylate de sodium dans 150 ml d'éthanol absolu et on l'agite pendant 16 heures à 20°. On sépare par centrifuga-tion et par filtration le sulfate de sodium qui a précipité. Au 25 filtrat ainsi obtenu, on ajoute 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle et on abandonne le mélange réactionnel pendant 4 jours à 20°. On chasse l'éthanol par évaporation sous pression, réduite et on le remplace par de 1'isopropanol anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 2,75 ml d'acide sulfurique dans 30 30 ml d'isopropanol et on la dilue avec de l'éther. On sépare le produit solide qui a précipité, on le triture avec une faible quantité d'eau chaude et on le recristallise dans l'eau. On obtient ainsi le sulfate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(2-méthoxy-éthyl)-guanidine sous forme d'un produit microcris-35 tallin fondant à 179-180°. 70 05762 15 2034557 EXEMPLE 17: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylJ-l-(2-hydroxy-éthyl)-guanidine A une suspension de 15,2 g de sulfate de 2-hydroxy-5 éthyl-guanidine dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 0,1 mole d'éthylate de sodium dans 150 ml d'éthanol absolu et on l'agite pendant 16 heures à 20°. On sépare par centrifuga-tion et filtration le sulfate de sodium qui a précipité. Au filtrat ainsi obtenu, on ajoute 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate 10 de méthyle 6t on abandonne le mélange réactionnel pendant 4 jours à 20°. On chasse l'éthanol par évaporation sous pression réduite et on le remplace par de 1'isopropanol anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 2,75 ml d'acide sulfurique dans 30 ml d'isopropanol et on dissout le précipité qui s'est formé 15 par addition d'un peu d'eau et par chauffage au bain de vapeur. On refroidit la solution à 0° et on sépare par filtration le produit solide blanc qui s'est formé. On recristallise le produit dans un mélange d'isopropanol et d'eau et on triture les cristaux avec de l'eau, ce qui donne le sulfate de la 2-[2-(2,6-dichloro-20 phényl)-acétyl]-l-(2-hydroxy-éthyl)-guanidine sous forme d'un produit blanc microcristallin fondant à I78-I800. EXEMPLE 18: 2-[2-(2,6-dichloro-phény1)-ac étylimino]-hexahydro-pyrimidine 25 On hydrogène, en présence de 0,5 g d'un catalyseur d'Adams et à la température ambiante, 3 g de 2-(2,6-dichloro-phényl-acétamido)-pyrimidine dans 400 ml d'éthanol absolu contenant 0,005 mole de gaz chlorhydrique anhydre. Au bout de 15 minutes, l'absorption d'hydrogène est terminée et on sépare le cata-30 lyseur par filtration. On concentre le filtrat jusqu'à un volume de 20 ml environ. Lorsqu'on refroidit, il se forme un produit solide blanc que l'on sépare par filtration; on le lave à l'éther, on le sèche à 70° et-on le cristallise à deux reprises dans un mélange de méthanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate 35 de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino]-hexahydro-pyrimidine sous forme d'aiguilles blanches fondant à 283-286° (avec décompo- 70 05762 16 2034557 sltion). Le produit de la réaction est identique à celui obtenu à 11 exemple 2. EXEMPLE 19: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-isobutylguanidine 5 On chauffe au bain de vapeur une solution de 64,3 g On traite 45 ml de la solution ainsi obtenue (quantité équivalant à 0,125 mole de chlorhydrate d'isobûtyl-guanidine) par une solution de 0,125 mole d'éthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol et on sépare par filtration le chlorure de sodium qui 15 a précipité. Au filtrat ainsi obtenu, on ajoute 21,9 g de 2,6-dichloro-phénylacétate de méthyle. On chasse ensuite l'éthanol par distillation sous pression réduite et on le remplace par de 1'isopropanol. Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant 7 jours à la température ambiante, on chasse le solvant par 20 distillation sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu ainsi obtenu. On ajuste la solution éthérée à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le lave d'abord à 1'isopropanol et ensuite à l'acétone. On recristallise le résidu ainsi 25 lavé dans un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-isobutylguani-dine fondant à 236-238°. EXEMPLE 20: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-butyl-guanidine 30 On chauffe au bain de vapeur une solution de 64,3 g de chlorure de S-méthyl-isothio-uronium et de 40,2 g de n-butylamine dans 50Ô ml d'eau jusqu'à ce que le dégagement de méthanethiol cesse. On évapore le mélange réactionnel à siccité,' on sèche le résidu avec de 1'isopropanol et du toluène et oh le'reprend par 35 180 ml d'isopropanol. On traite 45 ml de la solution ainsi obtenue'(quantité 70 05762 17 2034557 équivalant à 0,125 mole de chlorhydrate de n-butyl-guanidine ) par une solution de 0,125 mole d'éthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol, et on sépare par filtration le chlorure de sodium qui a précipité. Au filtrat ainsi obtenu, on ajoute 21,9 g de 2,6-5 dlehloro-phénylacétate de méthyle. On chasse ensuite l'éthanol par distillation sous pression réduite et on le remplace par de 11isopropanol. Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant 7 jours à la température ambiante, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute de 1'éther au 10 résidu de distillation. On règle la solution éthérée à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le lave d'abord à 1'isopropanol et ensuite à l'acétone. On reeristallise le résidu ainsi lavé dans un mélange d'éthanol et d1eau, ce qui donne le 15 chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-butyl-guanidlne fondant à 208-209°. EXEMPLE 21: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylJ-1,3-diéthylguanidine A une solution de 50 g d'iodure de S-méthyl-N,N -diéthyl-20 isothio-uronium dans 100 ml d'éthanol, on ajoute par portions, tout en chauffant, 25 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. Lorsque le dégagement de méthanethiol a cessé, on chasse le solvant par évaporation et on ajoute une solution de 0,182 mole d'éthylate de sodium dans 30 ml d'éthanol à l'huile 25 ainsi obtenue. On chasse l'éthanol par évaporation et on le remplace par du toluène, puis on sépare par filtration l'iodure de sodium qui a précipité. On agite le filtrat contenant la 1,3-diéthylguanidine et on y ajoute goutte à goutte une solution de 20,3 g de chlorure de 2,6-dichloro-phényl-acétyle. On agite 30 ensuite le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante, on le dilue avec de l1isopropanol et on règle le pH à 3 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique. On sépare par filtration le chlorhydrate de diéthylguanidine qui a précipité, on évapore le filtrat ainsi obtenu à siccité, on met le résidu 35 d'évaporation en suspension dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. Après avoir traité la phase aqueuse par du charbon actif, 70 05762 18 2034557 on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 2.0$ et on sépare par filtration la base qui a précipité, La base brute est mise en suspension dans de l'eau et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, ce qui donne des aiguilles blanches que l'on recris-5 tallise dans l'eau tout en traitant par du charbon actif» On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,3-diéthylguanidine fondant à 200-202°. EXEMPLE 22: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylJ-1-(2-hydroxy-propyl)-10 guanidine A une solution chaude constituée de 12,85 g de chlorure de S-méthyl-isothio-uronium dans 100 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de 7*5 g d'isopropylamine dans 20 ml d'éthanol. Lorsque le dégagement de méthanethiol a cessé, on 15 évapore le mélange réactionnel et on sèche le résidu d'évaporation en le soumettant à plusieurs reprises à une distillation azéotro-pique avec de 1'isopropanol. On traite la solution isopropanoli-que par 0,1 mole d'éthylate de sodium dans 40 ml d'éthanol et on sépare.par filtration le sel qui a précipité. Au filtrat conte-20 nant la 2-hydroxy-propylguanidine, on ajoute 21,9 g de 2,6- dichloro-phénylacétate de méthyle, on chasse le solvant par évaporation et on le remplace par de 1'isopropanol. Lorsqu'on abandonne le mélange réactionnel, il se forme du méthanol que l'on élimine périodiquement en le soumettant à une distillation azéo-25 tropique avec de 11isopropanol. Sitôt que la formation de méthanol a cessé, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, on sépare par filtration le produit gommeux qui a précipité et on le reprend par de l'eau. On extrait la solution aqueuse avec de l'éther, puis on la traite par du char-30 bon actif et on la filtre. On évapore le filtrat et on traite le résidu par de l'acétone, ce qui donne le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(2-hydroxy-propyl)-guanidine sous forme d'aiguilles blanches fondant à 178-I800. EXEMPLE 2J: .35 . 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimina]-imidazolidine On ajoute 2,8 g de S-méthyl-N-(2,6-dichloro-phényl- 70 05762 19 2034557 acétyl)-isothio-urée à 0,6 g d'éthyl ène-diâraine, ce qui provoque une réaction légèrement exothermique avec dégagement de méthanethiol. Après refroidissement du mélange réactionnel, on obtient un produit solide que l'on sépare, on l'agite avec 20 ml 5 d'éthylène-diamine, on le sépare par filtration, on le lave à l'eau et on le reprend par 100 ml d'acide chlorhydrique dilué. On filtre la suspension chlorhydrique afin de séparer le produit de départ et on alcalinise le filtrat au moyen d'hydroxyde de sodium dilué. On sépare la base qui a précipité, on la lave et on 10 la traite par de 1'isopropanol, ce qui donne la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl )-acétylimino}-imidazolidine sous forme d'une poudre blanche fondant à 234-237°. Le produit de la réaction est identique à celui obtenu à l'exemple 1. Pour préparer le corps de départ utilisé dans le pro-15 cédé exposé ci-dessus, on opère de la manière suivante: A une solution de 4,7 g de S-méthyl-isothio-urée dans 120 ml d'acétone, on ajoute lentement une solution de 5*6 g de chlorure de 2,6-dichloro-phénylacétyle dans 10 ml d'acétone. On sépare par filtration le chlorure de S-méthyl-isothio-uronium qui 20 a précipité et on évapore le filtrat. On cristallise le résidu à deux reprises dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne la S-méthyl-N-(2,6-dichloro-phényl-acétyl)-isothio-urée sous forme de losanges blancs fondant à 125-127°. EXEMPLE 24: 25 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-méthylguanidine On traite à la température ambiante et par de la méthylamine gazeuse anhydre une solution de 1,3 g de S-méthyl-N-(2,6-dichloro-phényl-acétyl)-isothio-urée dans 100 ml d'éthanol. On évapore la solution saturée à siccité, on dissout le résidu 30 d'évaporation dans un peu d'éthanol et on ajuste la solution ainsi obtenue à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique éthanolique. On dilue le mélange ainsi obtenu avec de 1'éther, on sépare le précipité cristallisé et on le recristallise dans de 1'isopropanol chaud. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-35 phényl)-acétyl]-1-méthylguanidine sous forme d'une poudre blanche fondant à 248-252°. Le produit de la réaction est identique au 20 2034557 70 05762 produit obtenu à l'exemple 3-EXEMPLE 25: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(4-hydroxy-butyl)-guanidine acétyl)-isothio-urée dans 120 ml d'isopropanol et on ajoute 3*5 E de 4-hydroxy-butylamine à la solution ainsi obtenue. Tout en agitant, on chauffe le mélange réactionnel pendant 6 heures à l'ébullition au reflux, on l'abandonne pendant la nuit pour qu'il 10 se refroidisse, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique et on évapore ensuite. On répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther et on évapore la phase aqueuse. On triture le résidu avec de l'acétone et on le cristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le chlorhydrate de la 15 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(4-hydroxy-butyl)-guanidine fondant à 158-160°. EXEMPLE 26: isothio-urée dans 120 ml d'isopropanol et on ajoute 1,5 g de 6-amino-l-hexanol à la solution ainsi obtenue. On chauffe le mélange réactionnel à 1'ébullition au reflux pendant deux heures et demie, on l'abandonne pendant la nuit pour qu'il se refroidis-25 se et on l'évaporé. On traite le résidu par de l'acide chlorhydrique éthanolique et on l'évaporé à nouveau. On répartit le résidu entre du toluène et de l'eau et on évapore la phase aqueuse. On traite le résidu par de 1'isopropanol et on cristallise le résidu dans un mélange d1isopropanol et d'éther diisopropylique, ce qui 30 donne le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(6-hydroxy-hexyl)-guanidine fondant à 152-153°. EXEMPLE'27: 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(5-hydroxy-pentyl)-guanidine 35 On dissout 5,5 g de S-méthyl-N-(2,6-dichloro-phényl- acétyi)-isothio-urée et 2,1 g de 5-amino-l-pentanol dans 200 ml 5 On dissout 11 g de S-méthyl-N-(2,6-dichloro-phényl- 20 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(6-hydroxy-hexyl)-guanidine On dissout 3 g de S-méthyl-N-(2,6-dichloro-phénylacétyl)- 70 05762 21 2034557 d'isopropanol et on chauffe la solution ainsi obtenue à 11ébulli-tion au reflux pendant 6 heures. On abandonne le mélange réactionnel pendant la nuit pour qu'il se refroidisse, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique et on évapore. On répartit le 5 résidu entre de l'eau et du toluène et on évapore la phase aqueuse. On traite le résidu par de 1'isopropanol et on le cristallise à trois reprises dans de 1'isopropanol, ce qui donne le chlorhydrate de la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(5-hydroxy-pentyl)-guanidine fondant à 183-1850. 10 Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynami-ques, en particulier par une action antihypertensive. 15 L'effet antihypertenseur des nouveaux composés a été déterminé chez le rat hypertendu selon la méthode décrite par F-.- Gross et coll. dans Arch.exp.Pathol.Pharmakol. 229, 381-388 (1956); on administre la substance à essayer par voie orale ou intraveineuse. Les composés exercent un effet antihypertenseur; 20 les doses administrées par voie orale chez le rat sont comprises entre 5 et 20 mg/kg. Dans cet essai, la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino]-imidazolidine, la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino]-hexahydropyrimidine, la 2- [ 2- ( 2,6-dichloro-phényl )-ac étyl ] - 1-méthylguanidine, 25 la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-éthylguanidine,( la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-propylguanidine,; la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-isopropylguanidine, la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,1-diméthylguanidine, la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,3-diméthylguanidine, 30 la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(3-hydroxypropyl)-guanidine, ainsi que leurs sels d'addition d'acides,së sont révélés particulièrement actifs. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris. Pour la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(3-hydroxy-35 propyl)-guanidine, la dose létale minimale est de 464 mg/kg après 70 05762 22 2034557 administration par voie orale. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hyperten-5 sion artérielle et en particulier pour le traitement de l'hypertension essentielle et rénale. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 5 et 20 mg. En tant que médicaments, les composés de formule I ainsi que leurs sels peuvent être administrés soit seuls, soit 10 sous forme de préparations médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de dragées, ou pour l'administration par la voie parentérale, par exemple sous forme de solutés injectables. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, 15 on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc., 20 pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc., pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé- rol, des huiles végétales etc., pour des suppositoires: des huiles naturelles ou 25 durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. 30 Exemple_de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de 2-[2-(2,6-dichloro-phényl) -acétyl] -1-(3-hydroxy-propyl)- guanidine 10 mg Lactose 108 mg 35 Huile de paraffine 2 mg Gélatine 1 mg 70 05762 23 2034557 Amidon de maïs 13 mg Talc 6 mg Les comprimés peuvent être munis d'une encoche de partage (comprimés sécables). 70 05762 24 2034557 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la guanidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I V / 4 CH -CO-N=C R N 5 10 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le groupe méthyle, R2 représente un atome de chlore ou le groupe méthyle et les symboles R^, R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents,. représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle, hydroxy-alkyle ou alcoxyalkyle 15 contenant chacun jusqu'à 6 atomes de carbone, l'un au moins des symboles R^> R^, R,- et Rg devant avoir une "signification autre que l'hydrogène, ou bien R^ et R^ forment ensemble une chaîne diméthylène ou triméthylène et R^ et Rg signifient chacun un atome d'hydrogène, ainsi que les sels que ces composés forment 20 avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés de la guanidine selon la revendication 1 sont plus particulièrement: a) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino]-imidazolidine; b) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino]-hexahydro-25 pyrimidine; c) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-méthyl-guanidine; d) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylî-l,l-diméthyl-guanidine; e) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,1,3,3-tétraméthyl-guanidine; 30 f) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-éthyl-guanidine; g) la 2-[2-(2-chloro-phényl)-acétyliminoJ-imidazolidine; h) la 2-[2-(2,5-dichloro-phényl)-acétyl]-l-isopropyl-guanidinej i) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-propyl-guanidine; j) la 2-[2-(2,6-diméthyl-phényl)-acétylimino]-imidazolidine; 35 k) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l,3-diméthyl-guanidine; 70 05762 25". 2034557 1) la 2-[2-(2,6-diehloro-phényl)-acétylJ-l,l,3-triméthyl-guanidine; m) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(3-hydroxy-propyl)-guanidine; n) la 2-[2-(2-chloro-phényl)-acétylimino]-hexahydropyrimidine; o). la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(3-méthoxy-propyl)-guanidine; p) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(2-méthoxy-éthyl)-guanidine; q) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(2-hydroxy-éthyl)-guanidine; r) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-isobutylguanidine; s) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-butyl-guanidine; t) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l,3-diéthylguanidine; u) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(2-hydroxy-propyl)-guanidine; v) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(4-hydroxy-buty1)-guanidine; w) la 2-[2-.(2,6-dichloro-phényl )-acétyl]-l-(6-hydroxy-hexyl)-guanidine; x) la 2-[2-(2J6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(5-hydroxy-pentyl)-guanidine. 3.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la guanidine de formule I spécifiés à la revendication 1 et 2, caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule I i) on fait réagir des composés de formule II R, (II) 2 dans laquelle R1 et R^ ont les significations indiquées à la revendication 1, ou leurs dérivés fonctionnels 70 05762 26 2034557 réactifs, avec des composés de formule III R_ / 5 n\h 5 ' / ^ (III) J HN=C r - V5 XB6 dans laquelle R^, R^, Rj- et Rg ont les significations 10 indiquées à la revendication 1, l'un au moins des symboles R^, R^, R^ et Rg ayant une signification autre que l'hydrogène, ou ii) on fait réagir l'ammoniac ou une aminé répondant à la formule 15 Rc ^ 5 HN ^R6 dans laquelle R,- et Rg ont les significations déjà 20 données, avec des composés de formule IV 25 (IV) dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations déjà données et R représente un groupe réactif susceptible d'être éliminé avec un atome d'hydrogène de 30 l'ammoniac ou de 1'aminé, l'un au moins des symboles **3» ^4* et Rg des composés qui participent à la réaction devant avoir une signification autre que l'hydrogène, ou b) pour préparer les composés de formule la 35 (formule la voir page suivante) 70 05762 27 2034557 H N—(CH) CHo-C0-N=C | ^ n 2 CH„ (I*) H ^ dans laquelle et R2 ont les significations déjà données et n représente le nombre 1 ou 2, 10 iii) on réduit des composés de formule V 15 (V) dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données et Y représente un groupe -CEg- ou -CH=CH-, ou 20 iv) 'on fait réagir les composés de formule IV avec des diamines de formule H2N- (CH^^-CH^-NH^* dans laquelle n a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme ensuite les dérivés de la guanidine de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction 25 avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un médicament exerçant, notamment, une action antihyperten-sive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la guanidine répondant à la formule I R3 / 4 \) ch2-CO-N=C R (I) N R2 Xr6 35 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène; un atome de chlore ou le groupe méthyle, R2 représente un atome de chlore ou 70 05762 28 2034557 20 30 le groupe méthyle et les symboles Ry R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle, hydroxy-alkyle ou alcoxyalkyle contenant chacun jusqu'à 6 atomes de carbone, l'un au moins des 5 symboles R^, R^, R,- et Rg devant avoir une signification autre que l'hydrogène, ou bien R^ et R,. forment ensemble une chaîne dimé-thylène ou triméthylène et R^ et Rg signifient chacun un atome d'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10 5.- Un médicament selon la revendication. 4, caractérisé en ce que le principe actif est l'un des composés suivants: la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino}-imidazolidine} la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylimino]-hexahydro-pyrimidine; 15 c) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-méthyl-guanidinej la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,1-diméthyl-guanidinej la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,1,3,3-1étraméthyl-guanidine; la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-éthyl-guanidine; la 2-[2-(2-chloro-phényl)-acétylimino]-imidazolidine; la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-isopropyl-guanidine; la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-propyl-guanidine; la 2-[2-(2,6-diméthyl-phényl)-acétylimino]-imidazolidine; la 2-[ 2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,3-diméthyl- 25 guanidine; la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,1,3-triméthy1-guanidine; la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(3-hydroxy-propyl)-guanidine; la 2-[2-(2-chloro-phényl)-acétylimino]-hexahydropyrimidine; la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(3-méthoxy-propyl)-guanidine; la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1-(2-méthoxy-éthyl)-guanidine; 35 q) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(2-hydroxy-éthyl)-guanidine; 70 05762 29 2034557 r) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-isobutylguanidine; s) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-butyl-guanidine; t) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-1,3-diéthylguanidine; u) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(2-hydroxy-propyl)- 5 guanidine; v) la. 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétylJ-l-(4-hydroxy-butyl)-guanidine; w) la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l~(6-hydroxy-hexyl)- guanidine; 10 x) la 2-t2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(5-hydroxy-pentyl)-guanidine. 6.- Un médicament exerçant, notamment, une action anti-hyperten-sive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-[2-(2,6-dichloro-phényl)-acétyl]-l-(3-hydroxy-propyl)- 15 guanidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 4 à 6, les excipients et véhicules acceptables du 20 point de vue pharmaceutique.