Brevet FR2027284A1 — publié le 19700925

L'invention concerne de nouveaux dérivés du nortropane, leurs sels d'addition avec des acides et leurs dérivés d'oniums quaternaires, des produits pharmaceutiques contenant ces substances, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Les nouveaux composés faisant l'objet de l'invention correspondent à la formule (I) suivante dans laquelle R est un membre choisi parmi le groupe constitué par phényle non-substitué, phényle substitué, où les substituants sont choisis parmi le groupe constitué par des radicaux amino, N-2,6- dichlorophényl-amino- et phénétyle, un radical alcényle non-substitué comportant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle phényl-substitué comportant de- 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle non-substitué -comportant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical alcoyle mono-substitué comportant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical alcoyle poly-substitué comportant de 1 à 10 atomes de carbone, où les substituants sont choisis parmi le groupe constitué par des radicaux phényle, cycloalcoyle et hydroxy, et encore un radical pyridyle. Les composés correspondant à la formule (I), aussi bien que leurs sels d'addition avec des acides et leurs dérivés d'oniums quaternaires, possèdent une intéressante activité biologique. Ces composés sont d'intéressants agents parasympatholitiques, spasmolytiques, antisérotonine, etc., et en outre ils exercent une action favorable sur le système nerveux central. Quelques-uns des nouveaux composés manifestent, outre leur ac tivite)Farasympatholitique, également un effet spasmolytique marqué, et par conséquent ces composés sont utilisables surtout pour le traitement d'ulcères et d'autres irrégularités du système neurovégétatif. L'activité spasmo-parasympatholitique s'observe surtout sur les esters des acides phényl-cyclopentyl-propionique, o-phéné thyl*benzoíque et tropique, aussi bien que dans les cas des composés homologues. L'activité antisérotonine apparait dans quelquesuns des composés sus-mentionnés, et en outre dans le cas des esters des acides phénylacétique, oenanthique, cinnamique, anthranilique et nicotinique. Les composés faisant I'objet de l'invention sont bien absorbés dans l'organisme, et leur toxicité est en général plus faible que celle des composés connus exerçant des effets similaires. Les composés possédant la formule (I), ainsi que leurs sels addition avec des acides et leurs dérivés d'oniums quaternaires, peuvent -être préparés en faisant réagir du 8-(2-hydroxy)-éthyl-nortropane ou un dérivé de cette substance doté de réactivité - de prS férence le dérivé correspondant du type halogénure, oxyde de métal alcalin ou acyloxy - ou un sel de ces composés avec une composé ayant la formule (II) ci-après (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et X est un membre choisi parmi le groupe constitué par des atomes d'halogène, des radicaux hydroxy, oxyde de métal alcalin,- alcoxy, aryloxy et acyloxy) et, si on le désire, en convertissant le composé obtenu en un sel d'addition avec un acide ou en un dérivé correspondant d'onium quaternaire, et/ou, si on le désire, en convertissant les sels des composés possédant la formule (I) en la base libre. Le 8-( 2-hydroxy) -éthyl-nortropane utilisé comme matière première est une substance connue assao Shimizu et Fumihiko Uchimaru Chem.- Pharm. Bull. Tokyo, 9, 300 (1961g. Les dérivés de ce composé peuvent être préparés par mise-en oeuvre de modes opératoires connus. L'estérification est de préférence effectuée en présence d'un solvant ou diluant, au point d'ébullition du mélange. La réaction peut être conduite dans un système homogène ou hétérogène. Si on utilise 11 acide libre possédant la formule (II) comme agent estérifiant dans la réaction ci-dessus, la réaction s'effectue de préférence en présente d'un agent déshydratant, ou bien l'eau formée au cours de la réaction est continuellement chassée par distillation. Si on utilise un halogénure d'acide correspondant à la formule (Il), la réaction s'effectue de préférence en présence d'un agent capable de se lier aux acides ; comme tel agent, on peut aussi utiliser le tropane basique lui-même servant de réactif. les 3-(2-halogéno)-éthyl-nortropanes sont admis à réagir avec les acides libres possédant la-formule (II) de préférence en présence d'un agent capable de se lier aux acides. Comme tel agent, on peut aussi utiliser le tropane basique lui-même servant de réactif. Les composés possédant la formule générale (I) sont convertibles en leurs sels d'addition avec des acides par des méthodes connues. Les sels d'addition avec des acides peuvent être formés avec n'importe quel acide organique ou minéral, par exemple acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, nitrique, acétique ou p-toluènesulfonique. Comme agents formant de tels sels, on utilise de préférence des acides pharmaceutiquement acceptables. Les dérivés d'oniums quaternaires des composés possédant la formule (I). sont préparés de préférence en faisant réagir les composés possédant la formule (I) avec un halogénure ou sulfate d'alcoyle inférieur. Les composés possédant la formule générale (I), ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et leurs dérivés d'oniums quaternaires, peuvent être transformés seuls, ou si on le désire en leur associant d'autres agents biologiquement actifs et/ou synergiques, en produits pharmaceutiques par addition des véhicules ou supports, diluants et substances auxiliaires nécessaires utilisa bles dans l'industrie pharmaceutique. Comme tels agents, on peut utiliser par exemple eau, huiles végétales ou minérales, amidon, lactose, carbonate de calcium, stéarate de magnésium, talc et analogues. Les compositions pharmaceutiques contiennent de préférence de 10 i 80 % d'ingrédient actif. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non li imitatifs, destinés à permettre de mieux faire comprendre I'invention et ses modalités de mise en oeuvre. Hxle 1.- On dissout 31,2 g (0,2 mole) de 8-(2-hydroxy) thJrl-nortropane dans 150 ml de toluène absolu et on ajoute goutte b goutte, à la solution agitée, une solution de 47,4 g (0,2 mole) de chlorure d'a-cyclopentyl-ss-phényl-propionyle dans 100 ml de toluène absolu. Après l'addition, on chauffe le mélange 15 heures à reflux, puis on l'évapore. On dissout le résidu dans une quantité double d'éthanol, et on ajoute à la solution de l'éther de pétrole jusqu'à apparition d'un trouble, puis on maintient le mélange 12 heures dans un réfrigérateur. Les cristaux blancs ainsi obtenus sont séparés par filtration et séchés. On recueille ainsi 59,0 g (75 %) de chlorhydrate de 8-(2 Exemple 2.- On dissout 31,2 g (0,2 mole) de 8-(2-hydroxy)éthyl-nortropane dans 150 ml de toluène absolu et on ajoute goutte à goutte, à la solution agitée, une solution de 48,9 g (0,2 mole) de chlorure d'o-phénéthyl-benzoyle dans 15Q mi de toluène absolu. On chauffe le mélange réactidnnel 5 heures à reflux, puis on le refroidit et on sépare par filtration la substance cristalline précipitée. On lave le précipité avec 100 ml d'éther, puis on le fait recristalliser à partir d'un mélange de 300 ml d'acétone et 20 ml d'éthanol. On obtient ainsi 52 g (65 %) de chlorhydrate de 8-(2 o-phénéthyl-benzoyloxy)-éthyl-nortropane, P.F. 181-185 C. Analyse : calculé pour C24H30ClN02 : C 72,05 ; H 7,52 ; Cl 8,92 ; N 3,50 % trouvé : C 71,96 ; H 8,16 ; Cl 9,1-0 ; N 3,49 %. Exemple 3.- On dissout 31,2 g (0,2 mole) de 8-(2-hydroxy)éthyl-nortropane dans 160 ml de toluène absolu et, à la solution agitée, on ajoute goutte à goutte une solution de 28,0 g (0,2 mole) de chlorure de benzoyle dans 160 ml de toluène absolu. On chauffe le mélange réactionnel 5 heures à reflux, puis on le refroidit, et on sépare par filtration la substance cristalline obtenue. Après recristallisation à partir d'acétone, on recueille ainsi 46 g (78 de chlorhydrate de 8-(2-benzoylolcy) -éthyl-nortropane, P.F. 143oC. Analyse : pour C16H22ClNO2 calculé : C 64,94 ; H 7,49 ; Cl 12,01 ; N 4,73 s trouvé : C 64,57 ; H 7,95 ; Cl 12,35 t N 4,72 %. Exemple 4.- Un mélange de 63,2 g (0,4 mole) de phénylacétate de sodium, 42,0 g (0,2 mole) de chlorhydrate de 8-(2-chloro)-éthylnortropane et 400 ml de benzène est agité et chauffé 5 heures à reflux. On refroidit le mélange, on en sépare par filtration le chlorure de sodium, on acidifie le filtrat à l'aide de gaz chlorhydrique jusqu'à pH = 4, et on évapore le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans îoe ml d'acétone à 40 C, et on ajoute de l'é- ther à la solution jusqu'à apparition d'un trouble. On conserve ensuite la solution 12 heures dans un réfrigérateur. La substance cristalline blanche est séparée par filtration et séchée.On obtient ainsi 53,0 g (85 ) de chlorhydrate de 8-(2-phénylacétyloxy)éthyl-nortropane, P.F. 115-1170C. Analyse : pour C17H24ClN02 calculé : C 65,80 ; H 7,82 ; Cl 11,44 ; N 4,52 % ; ; trouvé : C 65,67 ; H 7,95 ; C1 11,63 ; N 4,38%. Exemple 5.- On dissout 31,2 g (0,2 mole) de 8-(2-hydroxy)éthyl-nortropane dans 150 ml de benzène absolu et, à la solution agitée, on ajoute une solution de 60,1 g (0,2 mole) de chlorure de l'acide N-(2,6-dichlorophényl)-anthranilique dans 400 ml de benzène absolu. On chauffe le mélange réactionnel 5 heures à reflux, puis on l'évapore. On dissout le résidu dans 300 ml d'acétone à 400C, on ajoute de l'éther à la solution jusqu'à ce qu'elle devienne trouble, puis on maintient le mélange dans un réfrigérateur pendant 12 heures. La substance cristalline est séparée par filtration et séchée.On obtient ainsi 68 g (75 % ) de l'ester d'acide N-(2,6-di- chlorophényl)-anthranilique du chlorhydrate de 8-(2-hydroxy)-éthyl nortropane, P.F. 151-1540C. Analyse : pour C22H25C13g202 calculé : C 57,80 ; H 5,54 ; Cl 23,40 ; N 6,13 % trouvé : C 57,65 ; H 5,82 ; Cl 23,71 ; N 6,32 exemple 6.- On chauffe 16 heures à reflux un mélange de 38,3g (0,2 mole) de chlorhydrate de 8-(2-hydroxy)-éthyl-nortropane, 29,6g (0,2 mole) de chlorure de l'acide oenanthique et 500 ml de benzène absolu. La réaction est terminée quand le dégagement de gaz chlorhydrique cesse.On évapore le mélange, on dissout le résidu dans 80 ml d'acétone à 4O0C, on ajoute de l'éther à la solution jusqu'à ce qu'elle devienne trouble, puis on conserve le mélange pendant 12 heures dans un'réfrigérateur. les cristaux formés sont séparés par filtration et séchés. On recueille ainsi 48,5 g (80 %) de chlorhydrate de 8-(2-oenanthyloxy) -éthyl-nortrôpane, P.F. 99-1930C. Analyse : pour C16H30ClN02 calculé : C 63,23 ; H 9,92 ; Cl 11,62 ; N 4,63 trouvé : C 63,32 ; H 10,02 ; Cl 11,83 ; N 4,75 %. Exemple 7.- On chauffe 16 heures à reflux un mélange de 38,3g (0,2 mole) de chlorhydrate de 8-(2-hydroxy)-4thyl-nortropane, 33,2g (0,2 mole) de chlorure de l'acide cinnamique et 400 ml de benzène absolu. La réaction est terminée quand le dégagement de gaz chlorhydrique cesse. On évapore le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans 300 ml d'acétone à 400C, on ajoute de l'éther à la solution jusqu'a ce qu'elle devienne trouble, et on laisse reposer le mélange dans un réfrigérateur. Les cristaux formés sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 48 g (75 %) de cinnamate du chlorhydrate de 8-(2-hydroxy)-éthyl-nortropane, P.F. 1131150C.Analyse : pour C18H24CîN02 calculé : C 67,20 ; H 7,98 ; Cl 10,94 ; N 4,35 % trouvé : C 67,37 ; H 8,05 ; Cl 10,87 ; N 4,41 %. Exemple 8.- On chauffe 15 heures à reflux un mélange de 38,3g (0,2 mole) de 8-(2-hydroxy)-éthyl-nortropane (chlorhydrate), 30,9 g (0,2 mole) de chlorure de l'acide phénylacétique et 500 ml de ben zène absolu. La réaction est terminée quand le dégagement de gaz chlorhydrique cesse. On évapore le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans 200 mi d'acétone, on ajoute de l'éther à la solution jusqu ce qu'elle devienne trouble, puis on laisse reposer le mélange dans un réfrigérateur. Les cristaux formés sont séparés par filtration et séchés. On recueille ainsi 56 g (88 j de chlorhydra te de 8-(2-phénylacétyloxy)-éthyl-nortropane, P.F. 114-11 70C. Analyse : pour C1 7H24ClN02: calculé : C 65,80 ; H 7,83 ; Cl 11,44 ; N 4,52 % trouvé : C 65,93 : H 8,11 ; Cl 11,78 N 4,81 %. Exemple 9.- On chauffe 5 heures à reflux un mélange de 60,8 g (0,4 mole) de sel de sodium de l'acide oenanthique, 42,0 g (0,2 mole) de chlorhydrate de 8-(2-chloro)-éthyl-nortropane et 500 ml de benzène. On refroidit le mélange, on enlève le chlorure de sodium par filtration, on acidifie le filtrat jusqu'à pH = 4 à l'aide de gaz chlorhydrique, puis on l'évapore. On dissout le résidu dans 80 ml d'acétone à 40 C, on ajoute de l'éther à la solution jusqu'à ce qu'elle devienne trouble, puis on conserve le mélange dans un réfrigérateur pendant 12 heures. Les cristaux formés sont séparés par filtration et séchés. On recueille ainsi 50 g (81 %) de chlorhydrate de 8-( 2-oenanthyloxy)-éthyl-nortropane, P.F. 101-1 030C. Analyse : pour C16H30ClN02 calculé : C 63,23 ; H 9,92 ; Cl 11,62 ; N 4,63 % ; trouvé : C 63,57 ; H 10,11 ; Cl 11,95 ; N 4,42 %. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu a ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. Revendications 1. Dérivé de nortropane possédant la formule-(I) suivante dans laquelle R est un membre choisi parmi le groupe constitué par phényle non-subsstitué, phénylellsubstitué, où les substituants sont choisis parmi le groupe. constitué par des radicaux amino, N-2,6-di chlorophényl-amino et phéngléthylè, un radical alcényle non-substitué comportant de 2 à 4 atomes de carbome, un radical alcényle phényl-substitué comportant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle non-substitué comportant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical alcoyle monosubstitué comportant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical alcoyle polysubstitué comportant de 1 à 10 atomes de carbone, où les substituants sont choisis parmi le groupé constitué par dés radicaux phényle, cycloalcoyle et hydroxy, et encore un radical pyridyle, ainsi que les sels d'addition avec des acides et des dérivés d'oniums quaternaires du dérivé en question. 2. Procédé pour la préparation d'un dérivé de nortropane possédant la formule (I) telle qu'indiquée et définie dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir du 8-( 2-hydroxy) -éthyl-nortropane ou un dérivé doté de réactivité de ce composé avec un composé possédant la formule (Il) suivante dans laquelle R est tel que défini pour R dans la formule (I) et X est un membre choisi parmi le groupe constitué par des atomes d'halogène, des radicaux hydroxy, oxyde de métal alcalin, alcoxy, aryloxy et acyloxy, et si on le désire à convertir le produit obtenu en un de ses sels d'addition avec un acide ou en un de ses dérivés d'oniums quaternaires. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé choisi parmi le groupe constitué par des composés possédant la formule (I), leurs sels d'addition avec des acides et leurs dérivés d'oniums quater naires. 4. Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques caractérisé en ce qu'il consiste essentieliement à incorporer, à un véhicule ou support pharmaceutiquement utilisable, un composé possédant la formule-(I), ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide, ou un de ses dérivés d'oniums quaternaires.