Brevet FR2035758A1 — publié le 19701224

Ma présente invention concerne une nouvelle classe de composés chimiques et leurs procédés de production, composés qui présentent une activité biologique et qui sont utiles comme intermédiaires chimiques dans la synthèse a'autres substances à action biologique. lies présents composés sont les 3-sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine-6-ones substituées ou non substituées.Ils sont représentés par la formule développée suivante dans laquelle les positions du noyau sont numérotées pour une question de nomenclature FORMULE I Dans cette formule, R2 et R5 représentent des atomes dJhydrogène ou des groupes alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone environ, comme les groupes méthyle, éthyle, iso propyle et nfbutyle. R) peut être un groupe hydroxyle auquel cas le produit est un acide sulfamique substitué, un groupe alcoxy inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone environ, auquel cas le produit est un ester d'un acide sulfamique substi tué, ou un groupe di-(alkyl inférieur) amine, comme diméthylamine, diéthylamine, ou dihexylamine, auquel cas le produit est un amide d'un acide sulfamique substitué ; R3 peut également être un groupe alkyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone environ, un groupe aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone environ, ou un groupe aralkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone environ. Ces produits sont des sulfonamides. R8 et R9 peuvent représenter des atomes dthydrogène, des groupes alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone environ , ou alcoxy inférieur jusqu'à 4 atomes de carbone environ. Des groupes alcoxy appropriés sont les groupes méthoxy, butoxy et éthoxy. R8 et R9 peuvent être réunis pour former le groupe méthylènedioxy. lies composés répondant à la formule I se sont avéré présenter une action biologique au cours de divers essais chez les animaux. es actions pharmacologiques présentées dans ces essais caractérisent les substances corne des agents abaissant ltaetivîté fonctionnelle du système nerveux central, des agents anti-in,lammatoires et des agents uricosuriques. lies composés de l'invention peuvent donc être utiles dans le traitement de maladies où de telles actions sont recherchées. Ces actions sont observées lorsqu'on administre des doses non toxiques par voie parentérale ou par voie orale. Des doses atteignant une gamme comprise entre environ 40 à 200 mg/kg sont efficaces, bien que les toxicités aiguës (DL50) se manifestent à des doses excédait 800 mg/kg. Des applications spécifiques de certaines des substances de la présente invention comme intermédiaires d'un intérêt particulier, sont constituées par les applications des substances de formule I dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, aryle ou aralkyle. Les substances de formule I dans laquelle R est un groupe dialkylamine conviennent comme intermédiaires pour la transformation par hydrolyse ou alcoolyse, comme décrit dans la présente demandes en acides sulfamiques ou esters substitués correspondants de formule I, dans laquelle R3 est un groupe hydroxy ou alcoxy. Les composés de formule I dans laquelle R3 a une autre signification qu'un groupe hydroxy ou alcoxy sont préparés par cycli ation des chlorures ou bromures de 3-(N-R-sulfonyl phénalkylamino)propionvle, où R désigne un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou dialkylamine, comme défini pour R3.La réaction se produit sous l'influence du chlorure ou bromure d'aluminium suivant la technique bien connue de réalisation des réàctions de Friedel et Crafts. I1 est préférable, dans la plupart des cas, de conduire le procédé avec une solution diluée de l'halogénure d'acide du fait que ceci favorise la cyclisation intra-moléculaire voulue aux dépens des réactions inter-moléculaires secondaires. Be-procé'dé est illustré par le schéma de réactions suivant 2 R9 CH2s R8s ,-S02R CH2tCO2H R5 FORMUIE II CHR2 À4\/À;É%R R \ CHR L R R:: Rs 2 h Rf S / 5 CRI CECOX R s 21 n FORMULE III Dans les formules, R a la signification définie plus haut comme substituant R3 choisi, et X est un atome de chlore ou de brome. lies substances de formule II sont préparées par réaction par addition d'une phénéthylamine et d'un ester alkylique inférieur d1un acide acrylique, suivie par la réaction d'un halogénure de sulfonyle, RS02X, en présence d'une base. On hydrolyse ensuite le N-sulfonylamino-ester résultant pour obtenir l'acide T-sulfonylaminopropionique substitué correspondant que lton transforme en chlorure ou bromure d'acide pour obtenir l'intermédiaire de formule III. lies processus 1 et 2 qui suivent représentent des procédés de préparation des acides 3-(N-sulfonylphénéthylamino)-propioniques utilisés comme matière de départ. Il est généralement commode de préparer le chlorure ou bromure de propionyle de formule III in situ à partir de l'a- cide pronionique correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle dans un solvant inerte. On effectue ensuite la cyclisation après distillation d'un excès de chlorure de thionyle et addition d'une solution du chlorure de propionyle ésiduel dans un solvant organique inerte à une suspension diluée d'un halogénure d'aluminium dans un solvant analogue. On peut utiliser les solvants habituels pour les réactions de Friedel et Crafts, par exemple le nitrobenzène et le sulfure de carbone.Cependant, il est préférable d'utiliser un alcane halogéné dont des exemples sont le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorure d'éthylène, le tétraehloroéthane, et le chlorure de méthyle. On préfère ce dernier composé. lie traitement à un fort degré de dilution suivant 1,7 présente invention nécessite qu'il existe une concentration suffisamment basse d'halogénure de propionyle de formule III dans la zone réactionnelle à -toub instant donne', de façon que sa condensation intermoléculaire soit essentiellement éliminée. Pour le réaliser, on utilise environ 15 litres de solvant pour chaque mole d'halogénure de propionyle réactif. Un excès d'halogénure d'aluminium par rapport à l'halogénure de propionyle utilisé comme matière de départ sert à fournir de meilleurs rendements, 1,1 à 2,5 proportions moléculaires a 'halogénure d'aluminium par mole d'halogénure de propionyle réactif fournissant des résultats satisfaisants. Il est préférable d'utiliser du chlorure d'aluminium avec du chlorure de propionyle comme matière de départ suivant le rapport molaire de 2 à 1 environ. Une température de réaction comprise entre 35 et 60 C., et de préférence entre 40 et 50 C., donne les meilleurs résultats. lie chlorure de méthylène s'est avéré particulièrement sisfaisant comme solvant étant donné que sa température de reflux se trouve dans cette gamme. Une durée totale de réaction de 2 à 3 heures est recommandée et se mesure à partir de la première addition de chlorure de 3- (N- sulfonylphénéthylamino)propionyle. lies exemples suivants sont donnés à titre illustratif, mais non limitatif, des procédés détaillés de préparation des composés de la présente invention. PROCESSUS 1 - Acide 3-(N-benzènesulfonylphénéthylamino )-pro- pionzque.- d une solution de 121 g (1 mole) de phénéthylamine dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 104 g (1,04 mole) dXacry- late d'éthyle. On utilise un refroidissement externe du récipient réactionnel pour empêcher la température de réaction de dépasser 60 C. Lorsque le refroidissement n'est plus nécessaire, on maintent la solution à la température ambiante pendant 24 heures, puis on la concentre sous vide jusqu'à obtention dXune huile. On dissout l'huile dans 3 à 4 litres d'éther d'éthyle et on y ajoute 131,6 g (1,3 mole) de triéthylamine, puis 211g (153 ml, 1,2 mole) de chlorure de benzènesulfonyle.On maintient de nouveau la solution réactionnelle pendant 16 heures à la température ambiante en agitait. lie chlorhydrate de triéthylamine se sépare sous forme d'un sous-produit de la réaction au cours de cette période de temps. On l'enlève par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On dissout ensuite 11 huile résiduelle dans 750 nil d'acétone, on la filtre de nouveau pour enlever la matière insoluble, et on mélange la solution d'acétone avec 250 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde/de sodium contenant 60 g (1,5 mole) d'hydroxyde de sodium.On chauffe ensuite ce mélange sur un bain-marie bouillant pendant une heure et demie, ce qui produit la saponification du 3-(N- benzènesulfonylphénéthylaminopropionate d'éthyle brut formé par le tritement précédent. L'ester restant qui ne peut être hydrolysé est enlevé par extraction à l'éther et séparation de la couche organique. On refroidit ensuite la couche aqueuse et la traite avec une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour effectuer la précipitation complète de l'acide voulu. On dissout le précipité dans l'éther, l'autre couche se sépare, on lave à l'eau, et déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre.On ajoute ensuite de la diéthylamine à la solution éthérée jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipitation. lie sel de diéthylammonium de l'acide voulu se sépare sous forme d'une huile qui cristallise au cours du refroidissement dans un bain de glace. On recueille le solide brut et le recristallise dans l'acétonitrile, ce qui donne le 3-(N-benzènesulfonylphénéthylemino)propionate de diéthylammonium.On dissout le sel sans autre purification dans un litre d'eau, et on acidifie la solution avec de 11 acide chlorhydrique concentré, ce qui produit la précipitation de l'acide sous forme d'une matière huileuse que l'on dissout dans l'éther, que l'on déshydrate, et on distille le solvant sous vide pour obtenir le produit sous forme alun solide blanc cireux que l'on recristallise deux fois dans un mélange benzène heptane : Rendement, 75 70 ; point dc fusion, 69-700C. Analyse : Calculé pour C17H19NO4S : C, 61,24 ; H, 5,74 ; N, 4,20 ; et S, 9,62. Trouvé : C, C, 61,30 ; H, 5,61 ; N, 4,00 et S, 9,58. PROCESSUS 2 - acide de 3-(N-méthanesulfonylphénéthyl-amino)- propionique. On répète les opérations du mode opératoire du processus 1, en substituant une quantité équivalente de chlorure de méthanesulfonyle au chlorure de benzène-sulfonyle mentionné dans ce processus ; rendement, 37 % ; point de fusion, 113-115 C. Slnalyse: Calculé pour C12H17NO4S : C, 53,12 ; H, 6,32 s N,5,16 et , 11,82. Trouvé : C, 53,35 ; H, 6,48 ; N, 4,92 ; S, 11,65. PROCESSUS 3 - acide 3-(N-diméthylsulfamoylphénéthyl-amino)propio- nique. On adapte le mode opératoire du processus 1 fin de pouvoir utiliser le chlorure diméthylsulfonyle comme réactif à la place du chlorure de benzènesulfonyle spécifié dans le processus 1. On obtient le produit voulu sous forme d'une huile visqueuse lors de l'hydrolyse de l'ester intermédiaire en un rendement de 57 %. On utilise cette matière pour une autre transformation dans l'exemple 3 sans purification supplémen taire. PROCESSUS 4 - Acide 3-(N-benzènesulfonyl-3,4-diméthoxy-phénéthylamino)propionique. On substitue la 3,4-diméthoxyphénéthylamine à la phénéthylamine du mode opératoire du processus 1 pour obtenir l'acide propionique substitué voulu en un rendement de 69 % point de fusion 88,5 à 90,5 C. après recristallisation dans un mélange benzène-heptane. Analyse : Calculé pour C19H23S : C, 58,00 ; H, 5,89 ; S, 8,15. Trouvé : C, 58,25 2 H, 6,00 ; S, 8,34. On substitue les halogénures de sulfonyle suivants au chlorure de benzènesulfonyle du mode opératoire du processus 1 pour obtenir des cides propioniques substitués analogues de formule II contenant divers substituants R. On transforme ensuite ces derniers composés en 3-benzazocine-6-ones substituées suivant le procédé de l'exemple 1. Chlorure de butanesulfonyle Chlorure de 2-propanesulfonyle Chlorure de t-butylsulfonyle Chlorure de p-toluènesulfonyle Chlorure de 2,4-diméthylbenzènesulfonyle Chlorure de 2,4-diméthylbenzènesulfonyle Chlorure d'hexanesulfonyle Chlorure de cyclohexanesulfonyle Chlorure d'alpha-naphtylsulfonyle Chlorure de bêta-naphtylsufonyle Chlorure d'alpha-naphtylméthylsulfonyle Chlorure de bêta-phénéthylsulfonyle Chlorure de benzyîsulfonyîe Chlorure de diéthylaminosulfonyle Chlorure de dihoxylaminosulfonyle Chlorure de pipéridinosulfonyle EXEMPLE 1 - 3-benzènesulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazo cine-6-one.- On traite une solution de 66,6 g (0,02-mole) d'acide3-(N-benzènesulfonylphénéthylamino)propionique dans 500 ml de chlorure de méthylène anhydre avec 100 ml de chlorure de thio- nyle à la température de reflux pendant 40 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide pour enlever l'excès de chlorure de thionyle et le solvant, et on obtient le chlorure de 3-(N-benzènesulfonylphénéthylamino)propionyle sous forme d'une huile brun-clair que l'on dissout dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre. On prépare ensuite une suspension de 53,3 g (0,4 mole) de chlorure d'aluminium anhydre dans 3 litres de chlorure de méthylène anhydre et on y joute goutte à goutte la solution du étérivé de chlorure de propionyle préparé ci-dessus, en agitant pendant UL6 période d'une heure et demie. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure et 45 minutes, et on le traite, alors qu'il est encore tiède, avec 500 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave d'abord avec une solution aqueuse à 5 o d'acide chlorhydrique, puis avec u:e l' l'eau, et 1G déshydrate sur du sulfate de magnésium. Le concentration de la solution surnageante donne le produit voulu sous forme d'un solide brun, que l'on recristallise dans l'acétate d'isopropyle après traitement par du charbon décolorant pour obtenir le produit voulu en deux récoltes ; rendement, 76 % ; point de fusion 158,5-159,5 C. Analyse : Calculé pour C17H17NO3S : C, 64,74 ; H, 5,43 ; N, 4,44 S, 10,17. Trouvé : C, 64,86 ; H, 5,70 9 X, 4,59 ; S, 10,26. EXEMPLE 2 - 3-méthanesulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazo c@ne-6-one.- On applique le processus de l'exemple 1 à l'acide 3-(N-méthanesulfonylphénéthylamino)propionique de la façon décrite pour obtenir le produit voulu en un rendement de 32 % point de fusion, 160-162 C. Analyse : Calculé pour C12H15NO3S C, 56,89 ; E, 5,97 N, 5,53 ; S, 12,66. Trouvé : C, 57,16 ; H, 6,25 ; N, 5,80 S, 12,64. EXEMPLE 3 - 3-(diméthylaminosulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3benzazocine-6-one.- On répète le processus de l'exemple 1 en substituant l'acide 3-(N-diméthylsulfamoylphénéthylamino)- propionique comme matière de débat. On récupère le produit voulu sensiblement de la façon décrite, et le recristallise dans l'acétate d'isopropyle ; point de fusion, 107-109 C. ; rendement, 62 % Analyse : Calculé pour C13H13N2O3S : C, 55,30 ; H, 6,42 ; N, 6,92 ; S, 11,35. Trouvé : C, 55,05 ; H, 6,35 ; N, 9,83 ; S, 11,42. EXEMPLE 4 - 3-éthoxysulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3benzazocine-6-one,- On chauffe au reflux pendant 48 heures, un mélange de 14,1 g (0,05 mole) de 3-diméthylaminosulfonyl-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-3-benzazocine-6-one, de 150 ml d'éthanol à 95 % et de 150 ml d'acide chlorhydrique à 20 5t, et on enlève ensuite le solvant par concentration du mélange réactionnel sous vide. On soumet ensuite l'huile résiduelle à un partage entre eau et chloroforme. On sépare la couche de chloroforme et la lave d'abord àl'eau, puis avec de la saumure, et la déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre. On enlève le chloroforme sous vide, ce qui laisse 14 g d'une huile que l'on distille pour obtenir 8,5 g de produit ayant un point d'ébullition de 190-2200C./ 0,18 mm. I1 se forme des cristaux dans le distillat au cours du repos, et on recristallise dans un mélange éthanol-eau pour obtenir 7,5 g de solide cristallin ayant un point de fusion de 71-730C. Deux recristallisations dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther d'isopropyle donnent 4,1 g (30 e%O) de produit purifié ayant un point de fusion de 74-76 C. Analyse : Calculé pour C13H17NO4S : C, 55,10 ; H, 6,05 ; N, 4,94 S, 11,32. Trouvé : C, 54,91 ; H, 6,03 ; N, 4,92 ; S, 11,32. EXEMPLE 5 - 3-méthoxysulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine-6-one.- On prépare ce composé par le processus de lrexem- ple 4, excepté qu'an utilise du méthanol au lieu de l'éthanol. La distillation de l'huile brute n'est pas nécessaire. On puri fie. le produit par deux recristallisations dans un mélange dra- cétate d'isopropyle et d'éther dlisopropyle pour obtenir 6,7 g (50 %) de matière analytique ayant un point de fusion de 52,5- 54,5 C. Analyse : Calculé pour C12H15NO4S : C, 53,51 ; H, 5,6 ; S,11,90; trouvé : C, 53,28 ; H, 5,52 s S, 12,00. EXEMPLE 6.- 3-sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine6-one.- On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 28,2 g (0,1 mole) de 3-diméthylaminosulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexa hydro-3-benzazocine-6-one, de 250 ml de dioxanne, et de 25C ml d'acide chlorhydrique à 20 %. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à obtention d'une huile que l'on soumet ensuite à un partage entre le chloroforme et l'eau. On sépare la couche de chloroforme et on lave la couche aqueuse avec du chloroforme. On combine les solutions chloroformiques, on les lave avec de la saumure, et les déshydrate sur du sulfate de magnésium.On enlève le chloroforme sous vide, ce qui laisse 27,5 g d'une huile brune qui cristallise partiellement lorsqu'on la triture avec du benzène et qu'on la refroidit. On recueille la matière cristalline, pesant 7,0 g et ayant un point de fusion de 122-1250C., et la recristallise dans l'acétate d'isopropyle pour obtenir 5,1 g (20 %) du produit voulu ayant un point de fusion de 127-129 C. Analyse : Calculé pour C11H13NO4S : C, 51,75 ; H, 5,13 ; N, 5,49 S, 12,56. Trouvé . C, 51,83 ; H, 5,21 ; N, 5,28 ; S, 12,50. On prépare des substances avec divers substituants dans les positions 2,5,8 et 9 suivant les définitions de R2, R5, R8 et R9de formule I en adaptant le processus 1 à la réaction de la phénéthylamino et de l'ester acrylique substitué en alpha appropriés. On transforme ensuite les acides phénéthylaminopro pioniques intermédiaires résultants suivant le procédé de l'exemple 1, pour obtenir le produit voulu de formule I. On donne sur le tableau suivant un exemple de la façon dont ces groupes substituants peuvent varier par le choix approprié des rna- tières de départ. D'autres exemples seront évidents pour les spécialiste. AUTRES EXEMPLES PERMETTANT D'OBTENIR DIVERS PRODUITS SUBSTITUES Matières de départ appliquées dans le processus 1 et transfor R2 R5 R8 R9 mées suivant l'exemple 1 CH3 H H H H Phénylisopropylamine Acrylate de méthyle n-O4H9 H H H 1-phényl-2-hexylamine Acrylate d'éthyle H CH3 H H -Phénéthylamine Méthacrylate de méthyle H n-C4H9 H H -Phénéthylamine Acide 2-méthylène-1-hexanoïque H H CH3 H 2-(4-tolyl)éthylamine Acrylate d'éthyle H H n-C4H9O H 4-n-butoxyphénéthylamine Acrylate de méthyle H H CH3O H 4-méthoxyphénéthylamine 3 Acétate d'isopropyle H H CH3 CH3O 2-(3-méthoxy-4-méthylphényl) éthyl-amine Acrylate de méthyle (Suite) R2 R5 R8 R9 Matières de départ appliquées dans le processus 1 et trans formées suivant l'exemple 1 H H CH3O CH3O *3,4-diméthoxyphénéthylamine Acrylate d'éthyle O- H H CH2 0- 3,4-méthylènedioxyphénéthylamine Acrylate d'éthyle * Préparé en un rendement de 85 % ; point de fusion, 192,5193,5 C. après recristallisation dans l'acétonitrile. Analyse Calculé pour C19H21NO5S : C, 60,78 ; H, 5,64 ; S, 8,54. Trouvé : C, 60289 ; H, 5,58 ; S, 8,47. Naturellement, l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites, et est susceptible de recevoir diverses variantes entrant dans son cadre et dans son esprit. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé par le fait au'il répond à la formule dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ; R3 représente un groupe hydroxyle, alcoxy inférieur, aîkyle inférieur, ou di-(alkyl inférieur)amine, dans lequel les groupes alkyle inférieur et les groupes alcoxy inférieur présentent jusqu'à 6 atomes de carbone environ, le groupe aryle présente jusqu'à -L. atomes de carbone environ, et le groupe aralkyle présente jusqu'à 12 atomes de carbone environ R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ;; R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone environ, un groupe alcoxy inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone environ, ou R8 pris ensemble avec R9 forment le groupe méthylènedioxy. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est constitué par la 3-benzènesulfonyl-1,2,3,4, 5,6-hexahydro-3-benzazocine-6-one. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il es-t constitué par la 3- méthanesulfonyl-1,2,3,4 5,6-hexahydro- 3-benzazocine-6-one. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est constitué par la 3-benzènesulfonyl-1,2,3,4, 5,6-hexahydro-8,9-diméthoxy-3-benzazocine-6-one. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est constitué par la 3-sulfo-1,2,3,4,5,6- hexahydro-3-benzazocine-6-one. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule : (dans laquelle R22 R5, R8 et R9 ont la signification donnée plus haut, et R est un groupe alkyle inférieur ou di(alkyl inférieur)-amine, dans lequel les groupes alkyle inférieur présentent jusqu'à 6 atomes de carbone environ, le groupe araikyle présente jusqu'à 12 atomes de carbone, et le groupe aryle présente jusqu'à 12 atomes do carbone),procédé caractérisé par le fait que l'on chauffe une solution dtnn halogénure d'acide de formule (dans laquelle R, R2, R5, R8 et R9 ont la meme signification que précédemment, et X est un atome de chlore ou de brome) dans au moins 15 litres d'un solvant organique inerte par mole de l'halogénure d'acide à une température comprise entre 350 et 600C. environ, avec 1,1 à 2,5 proportions moléculaires dthalogénure d'aluminium par mole dudit composé. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise 2 proportions moléculaires de chlorure d'aluminium et X est un atome de chlore. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le solvant- est le chlorure de méthylène. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la température est comprise entre 400 et 50 C. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise une Curée de réaction de 2 à 3 heures.