Brevet FR2019845A1 — publié le 19700710

La présente invention concerne un nouveau médicament destiné notamment au traitement d'états dépressifs. Un état dépressif est une maladie dont le degré d'acuité peut etre variable et qui se manifeste par des sympt8mes aussi bien physiques que mentaux. Tes symptômes physiques sont une diminution d'énergie, une fatigue accrue, la réduction d'activité et de l'instinct sexuel, la consti pation; la perte de poids et la perte d'appétit, tandis que les symptômes mentaux comprennent une dépression de l'humeur grave et persistante, un sentiment de culpabilité et d'1ndi- gnité, de l'apathie -où de lthébétude ou bien,'dans d'autres cas, une agitation extrême. Les idées et tentatives de suicide ne sont pas rares. La thérapeutique de l'électro-choe et les médicaments antidépresseurs, soit du groupe des inhibiteurs de monoamines, soit du groupe tricyclique, ont été essayés pour le traitement des états dépressifs avec des succès divers et aussi avec le risque d'effets secondaires préjudiciables. Les recherches dans le domaine biochimique ont montré que l'une des causes des dépressions pourrait être le manque de l'un des métabolites du tryptophane, qui st l'un des acides aminés les plus importants, peut être par exe.mple de la 5-hydroxy-tryptamine ou sérotonine. D'après d'autres travaux, l'administration de plus grandes quantités de tryptophane que celles qui sont normalement apportées par les aliments pourrait contribuer à réduire les états dépressifs et les essais qui ont été entrepris à cet égard laissent penser qu'il enost ainsi. L'utilisation du tryptophane sous sa forme racémique a été décrite pour la première fois dans la publication "Lancet" (1-963, 1967). Dans les essais initiaux,ctest la forme racémique de cet amino acide qui a été utilisée mais l'on sait que seule la forme lévogyre a une activité biologique (voir l'ouvrage de Cohen et Huaug,11TheAlimentaryCanal", page 1286). Ainsi, si l'on choisit la forme lévogyre du tryptophane, il faut relativement moins de la forme racémique pour remédier au manque de métabolites signalé plus haut et on a pensé qu'il était possible que la dépression pût être aussi soulagée. La présente invention a pour objet un médicament contenant du tryptophane gauche, forme gui permet l'absorp tion et le métabolisme les plus effic-ace-s de cet amino acide pour former ses métabolites, par exemple la 5-hydroxytryptamine, dans l'encéphale et dans le système nerveux central. ;'invention comprend un médicament destiné au traitement des états dépressifs, médicament qui comprend du l-tryptophane avec uneou plusieurs substances choisies parmi le chlorhydrate de pyridoxine et autres précurseurs du phosphate de pyridoxal, l'acide ascorbique et des sucres facilitant l'absorption du tryptophane. Ce médicament peut âtre administré sous forme de suspensions, de comprimés ou de granulés et, de préférence, il contiendra les trois types de constituants ci-dessus, bien qu'il soit possible de donner certains d'entre eux séparément des autres. Le sucre sert à faciliter l'absorption du l-tryptophane en procurant une source d'énergie-pour son transport. Ce sucre peut être par exemple du glucose;au bien un sucre alcoolique tel que le d-sorbitol ou le mannitol. Le d-sorbitol est de préférence utilisé pour préparer des suspensions car il facilite beaucoup la manipulation et la mise en suspension du l-tryptophane et il adoucit le mélange, tandis que pour des comprimés, il est préférable de choisir le glucose ou le mannitol. Le d-sorbitol améliore l'absorption des vitamines et des amino acides mais il est lui-meAme médiocrement absorbé. La vitamine B6 existe sous trois formes, à savoir la pyridoxine, le pyridoxal et la pyridoxamine et ces trois formes sont transformées chez les mammifères en phosphate de pyridoxal en position 5. Cette dernière substance est une co-enzyme (en association avec la décarboxylase du 5-bydroxy- tryptophane) qui est nécessaire pour une étape de la conversion du 5-hydroxy-tryptophane. Il est manifeste que la synthèse de la sérotonine (5-hydroxy-tryptamine) est notablement réduite lorsqu'il y a un manque de pyridoxine et que l'administration de pyridoxine agit sur le métabolisme du tryptophane dans les états dépressifs (voir la publication "Progress in Medicinal Chemistry", vol. IV, page 5 et les documents de Geigy). L'acide ascorbique (vitamine C) sert pour un autre stade de la formation de la sérotonine, à savoir l'hydroxyla- tion du tryptophane. On pense aussi qu'une faible concentration sanguine en folates est liée aux états dépressifs et, pour améliorer la valeur du traitement avec le médicament.se-lon cette invention, il est souhaitable de lui ajouter de l'acide folique il est possible qu'au cours d'un état dépressif, l'organisme exige davantage de folate que dans un état normal. Il est préférable de ne pas dépasser huit fois l'absorption normale d'acide folique car, comme cela est bien connu, des quantités plus élevées peuvent masquer les symptômes d'une anémie pernicieuse. Le mécanisme d'action du présent médicament n'est pas exactement connu mais on pense que l'explication suivante pourrait être valable, sans que cette explication constitue une limitation quelconque de la présente invention. Dans le cas du glucose, on pense que le glucose est d'abord converti en acide lactique et triphosphate d'adénosine (ATP), dont l'hydrolyse procure l'énergie nécessaire au transport du l-tryptophane à travers la lumière intestinale par l'effet de "pompage" du sodium. En outre, l'ATP constitue une co-enzyme essentielle dans la décarboxylation biochimique du tryptophane. Il a été montré que l'acide ascorbique jouait un rôle déterminant dans l'hydroxylation du tryptophane et; de plus, cet acide protège sans doute la forme réduite des folates (provenant de la présence éventuelle d'acide folique) contre l'oxydation et la destruction, substances dont on pense qu'elles jouent un orale important dans lthydroxylation du tryptophane. D'autres sucres, croit-on, ont une action semblable à celle du glucose. Ainsi, on suppose que la seule condition nécessaire pour assurer que le l-tryptophane administré atteigne l'encéphale et qu'il s'y trouve finalement sous forme de sérétonine (5-hydroxy-tryptaminé) est que l'organisme contienne des matières qui permettent au tryptophane d'être absorbé, hydroxylé et aux composés ainsi formés d'être décarboxylés. En conséquence, le médicament selon cette invention, destiné au traitement d'états dépressfis, comprendra de préférence le l-tryptophane avec des matières qui facilitent l'absorption, l'hydroxvlation et la décarboxylation de cet acide aminé. D'autres matières peuvent encore être ajoutées au médicament si on le juge souhaitable. Dans le cas de suspensions, on peut ajouter par exemple une ou plusieurs des matières suivantes glycérol, gomme-adraganta., mono-oléate de glycérol, benzoate-de sodium, métabisulfite de sodium, tartrazine, produits aromatisants et eau, qui peuvent autre utilisées séparément ou en toutes combi- naisons. Pour les comprimés, on utilisera de préférence le glucose ou le mannitol qui facilitent tous deux la désintéra-- tion des comprimés dans la bouche et on peut également ajouter dns parfums et du métabisuifite de sodium pour diminuer l'oxydatIon. Un autre ingrédient qui peut être avantageusement incorporé dans le présent médicament est l'acide ou l'amide nicotique Il s'agit. là d'une fraction de la vitamine B qui se forme dans 1'organisme, entre autres è partir du tryptophane lévogyre et, en conséquence, si le médicament est dont par la voie orale à un malade qui manque d'acide nicotique, le l-tryptophane aura tendance A être mobilisé pour la production de l'acide nicotique et il ne sera donc plus disponible pour réduire l'état dépressif. Pour se garantir contre cet inconvénient, il est donc préférable d'ajouter une certaine proportion d'acide ou d'amide nicotique au médicament destiné b être administré par la voie orale. Une dose appropriée est d'environ 10 mg par gramme de 1-tryptophane. Le. médicament selon l'invention peut également être présenté sous une forme appropriée pour des injections par la voie intraveineuse. Dans le traitement d'états dépressifs, il est également possible de donner une partie de la composition médicamenteuse par la voie intraveineuse et l'autre partie par la voie orale. Par exemple, on peut injecter le l-tryptophane lui-même par voie intraveineuse et donner par ailleurs-des comprimés ou des granulés contenant de l'acide ascorbique, un sucre favorisant l'absorption et une ou plusieurs substances choisies parmi le chlorhydrate de pyridoxine et d'autres corps formant du phosphate de pyridoxal, ou encore on peut injecter le l-tryptophane avec le corpus formant le phosphate de pyridoxal et donner par ailleurs des comprimés ou granulés des vitamines. On peut préparer de la. manière suivante une solution de l-tryptophane stérile, injectable par la voie intra veineuse on dissout 0,1 % de métabisulfite de sodium et on élimine lEairen faisant bouillir la solution, on dissout le tryptophare alors que le liquide est encore chaud, on filtre aussitôt, on met- la solution en ampoules et on y fait passer doucement de l'azote, bulle à bulle , on remplace par de l'azote l'air qui reste dans les ampoules, on scelleles ampoules on les passe à l'autoclave et on effectue une recherche de pyrogène. On peut préparer d'une manière semblable une solution injectable contenant du sorbitol, de la pyridoxine et de l'acide ascorbique. Les doses du médicament selon l'invention peuvent naturellement. varier beaucoup suivant l'état de dépression du malade. En général, une dose moyenne de 5 à 6 grammes de l-tryptophane par jour doit être administrée au début du traitement. hu bout de 5 jours on note le plus souvent des signes d'amélioration et on peut poursuivre le traitement à-cette forte dose, par exemple pendant encore 5 à 25 jours. On peut ensuite réduire lentement la dose, par. exemple à 1 à 3 grammes de l-tryptophane par jour ou même moins et on peut éventuellement arreter le traitemént si une guérison totale a été obtenue. Les comprimés ou granulés peuvent avoir un effet soporifique et il sera donc bien souvent préférable de donner une forte dose avant le coucher, par exemple 3 grammes et le reste de la dose quotidienne en plus petites portions espacées-au cours de la journée. La dose unitaire moyenne administrée comprendra en général de 0,7 à 3 grammes de l-tryptophanej de préférence de 0,5 à 2 grammes. le médicament peut être donné tel quel ou.bien mélangé avec un aliment, par exemple avec du lait ou autre. Les exemples suivants, nullement limitatifs, donnent des compositions de comprimés, suspensions et solutions injectables. EXEMLnE 1 -- Suspension L-tryptophane................. 80,0 g Vitamine C..................... 3,0 g Pyridoxine .....................1,6 g Glycérine ............................... 120 ml Acide folique ........................ 8mg D-sorbitol du Codex .................... 120 ml Mono-oléate de glycérol ............. 6,0 g Essence de citron ................... 10 ml Liqueur de tatrazine ................. 1 ml Benzoate de sodium ....................... 2,0 g Eau pour ....................... 1200 ml EXEMPLE 2 - Comprimés ou granulés L-tryptophane ........................... 500 mg Pyridoxine .............................. 10 mg Acide ascorbique ........................ 20 mg Acide folique ........................... 0,05 mg Dextrose ................................. 1000 mg Parfum citron q.s Edulcorant ............................... q.s On peùt si l'on veut ajouter du mannitol en remplacement partiel du dextrose par faciliter la désintégration des comprimés. ExErjlpIE 2 (b) - Comprimés ou granulés L-tryptophane 100 100 mg Pyridoxine ............................. 20 mg Acide ascorbique ....................... 40 mg Acide folique ........................ 0,10 mg D-sorbitol ......................... 500 mg Parfum au citron ....................... q.s Edulcorant ........................ q.s Dextrose ............................ 2000 mg EXEMPLE 3 - Solutionwjectable (a) L-tryptophane ................... 1 % rendu isotonique avec un soluté physiologique (b) L-tryptophane ........................... 1% D-sorbitol .......................... 10 % (c) I-tryptophane .............. 1 % D-sorbitol . 10 % Acide ascirbique .......................0,2% Pyridoxine .......................... Acide folique ....................... 0,02 % REVE 1D I C AT 10 NS 1.- Médicament pour le tracement d'états dépressifs, caractérisé en ce qu'il comprend du tryptophane lévogyre avec une ou plusieurs substances choisies parmi le chlorhydrate de pyridoxine et autres précurseurs du phosphate de pyridoxal, l'acide ascorbique etdessucres favorisant l'absorption du tryptophane. 2.- Médicament selon la revendication 1, présenté sous forme de suspensions, de comprimés ou de-granulés. 3.- Médicament selon la revendication 1, présenté en comprimés contenant chacun de 0,1 à 3 grammes de l-tryptophane. 4.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend de la pyridoxine ou un autre précurseur du phosphate de pyridoxal, de l'acide ascorbique et un sucre favorisant 1'absorption du tryptophane. 5.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le sucre est le dextrose, le mannitol ou le d-sorbitol. 6.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il contient une faible proportion d'acide folique. 7.- Médicament pour le traitement d'états dépressifs, caractérisé en ce qu'il comprend du tryptophane lévogyre avec des substances destinées à faciliter l'absorption, l'hydroxylation et la décarboxylation du tryptophane. 8.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, présenté sous la forme d'une suspension aqueuse contenant une ou plusieurs des substances suivantes glycérol, gomme adragante?, mono-oléate de glycérol, benzoate de sodium, métabisulfite de sodium, tartrazine et produits aromatisants. 9.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de comprimés qui comprennent du mar aromatisant ou du métabisulfite de sodium ou les detix à la fois. 10.- Médicament selon la revendication 1, présenté sous forme dgune solution injectable par la voie intraveineuse.