Brevet FR2027021A1 — publié le 19700925

la présente invention concerne de nouveaux composés du 5-hydroxy-5-aminométhyl-dibenzocycloheptène et des procédés poux les préparer. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux composés 5 du 5H-dibenzo/ a,d_7cycloheptène ou du 10,11 -dihydro-5H-dibenzo L a,d_7cycloheptène ayant en 5 un substituant hydroxy et un substituant aminométhyle, leurs dérivés N-alcoyle inférieur et leurs dérivés N,N-dialcoyle inférieur ainsi que des procédés de préparation de ces composés. L'invention à plus précisément pour objet les dérivés 10 aminométhyliques du 5-hy droxy-5H-dibenzo ]_ a,d__7cycloheptène, correspondant à la formule : X» I dans laquelle (1) ou bien X et Y représentent ensemble une double liaison carbone-carbone supplémentaire, - auquel cas X* est de l'hydrogène et Y1 représente un substituant choisi parmi l'hydrogène, 15 les halogènes (notamment le chlore, le brome et le fluor) et les radicaux alcoyle inférieurs ; (2) ou bien X et Y ensemble représentent un radical méthylène et X' et Y' sont tous deux de l'hydrogène ; (3) ou bien X, X', Y et Y' sont chacun de l'hydrogène ; et E2 sont chacun choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle 20 inférieur, les halogènes particulièrement.,le chlore, le brome et le fluor, les groupes trifluorométhyle, alcoxy et alcoyl inférieur-sulfonyle et E^ et E4 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides,non toxiques et pharmacologiquement acceptables. 25 Parmi les sels d'addition avec des acides,non toxiques pharmacologiquement acceptables inclus dans le domaine de la pré«.»•* 'i • COPY 69 44343 2 2027021 sente invention sont inclus les composés formés par réaction des aminés définies ci-dessus avec des acides non toxiques pharmacologiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide ascorbique, l'acide glutamique, l'acide lac-5 tique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide phosphorique, l'acide benzoïque et analogues. Les composés représentés par la formule ci-dessus sont utiles comme agents anti-arythmiques et peuvent être utilisés pour surmonter ou empêcher le développement d'irrégularités cardiaques. 10 Les bases aminés de la présente invention, c'est-à-dire les composés du 5-hydroxy-5-aminométhyl-dibenzocyeloheptène sont facilement extraites du mélange réactionnel dans lequel elles sont préparées et elles sont isolées sous la forme de substances huileuses à point d'ébullition élevé qui cristallisent facilement 15 comme sels d'addition d'acide. Les sels d'addition avec des acides de ces aminés sont facilement préparés par mélange de la base avec une quantité stoechioaétriquement équivalente de l'acide choisi, dans un solvant à bas point d'ébullition comme l'éthanol ou l'éthsr éthylique ou leurs mélanges. Les sels d'addition d'acide qui sont 20 formés de oette façon précipitent de la solution sous la forme de solides blancs cristallins. Les composés selon l'invention sont préparés conformément au procédé indiqué dans le schéma suivant : COPY 69 44343 3 2027021 (B) X* X Y Y» dans lequel X, X*, Y, Y', , R2, R^ et R^ sont tels que définis précédemment. Les composés apparaissant dans le schéma ci-dessus qui ont une activité antiarythmique et qui empêchent donc le développement 5 d'irrégularités cardiaques sont ceux qui correspondent à la formule (C) ci-dessus, c'est-à-dire le 5-hydroxy-5-aminométhyl-5H-dibenzo/ a,d7cycloheptène, le 5-hydroxy-5-aminométhyl-10,11-dihydrO' COPY^ 69 44343 4- 2027021 5H-dibenzo/~a,d7cycloheptène, leurs dérivés N-alcoyle ou N,îT-dial-coyle ainsi que leurs sels d'addition avec des acides non toxiques pharmacologiquement acceptables. Conformément au procédé selon l'invention, les cétones de 5 départ, qui sont connues par la littérature scientifique et les brevets publiés comme étant des intermédiaires dans la préparation de certains composés tranquillisants et antidépresseurs sont traitées dans un solvant inerte avec un excès molaire de méthylure de diméthylsulfonium ou de diméthylsulfoxonium dans des conditions 10 anhydres pour former comme premier intermédiaire un composé dans lequel le substituant 5-céto est remplacé par un substituant 5f2'-époxyde, connu aussi sous le nom de composé spiroépoxyde..Le méthylure de diméthylsulfoxonium est préparé directement avant la réaction par traitement de l'iodure de triméthylsulfoxonium avec 15 de l'hydrure de sodium sec en solution dans du diméthylsulf oxyde. Pendant la période de préparation du méthylure de diméthylsulfoxonium, il se produit un violent dégagement gazeux et la réaction peut être considérée comme pratiquement terminée quand le dégagement de gaz cesse, ce qui demande d'environ 5 minutes à environ 1 heure. 20 Après le dégagement de gaz, on agite la solution pendant encore 10 minutes de façon à être sûr que la réaction est complète. A la solution de méthylure de diméthylsulfoxonium, on ajoute le corps de départ choisi, c'est-à-dire la 5H-dibenzo/ a,d7cyelo-heptène-5-one ou la 10,11-dihydro-5H-dibenzo/ a,d7cycloheptène-5-25 one en solution dans du diméthylsulfoxyde ou tout autre diluant liquide inerte comme le -tétrahydrofuranne, après quoi le spiroépoxyde désiré se forme rapidement. Pour assurer une réaction complète, le mélange, après l'addition du composé de dibenzocyclo-heptèrcne,est agité à 0-752C pendant 1-24 heures. Le composé spiro-30 époxyde- qui est formé est alors extrait du "mélange^ réactionnel de la façon suivante. La totalité du mélange réactionnel est versée dans un grand excès d'eau afin de diluer le mélange. Le produit est extrait du mélange dilué avec-de l'éther. Il est obtenu à l'état pratiquement pur, sous la^forme. d'une huile jaune pâle, après éli-35 mination de l'éther par évâporation sous pression réduité. Le spiroépoxyde est transformé de la manière suivante en le COPY l 69 44343 5 2027021 composé 5-hydroxy-5-aminométhyl désiré. Une solution du spiroépoxyde, par exemple le spiro-(3-chloro-5H-dibenzo/ a,d/cyclohep-tène—5,2'-époxyde) est chauffée en présence•d1 ammoniac ou d'une alcoylamine inférieure pendant 1 à 48 heures à une pression supé-5 rieure à la pression atmosphérique, la réaction est de préférence conduite en présence d'une petite quantité d'un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol et un grand excès d'ammoniac ou de 1'alcoylamine inférieure choisie, à une température située entre environ 80 et 1502C pendant 12 à 30 heures.Après la réaction, le mé-10 lange réactionnel est dilué avec un solvant à bas point d'ébullition comme un alcoyl éther inférieur ; la solution de l'aminé est lavée à l'eau puis purifiée par extraction dans un acide aqueux, neutralisation avec une base forte et nouvelle extraction à l'éther. le produit obtenu, le 5-hydroxy-5-aminométhyl-5H-dibenzo/~a,d/cyclo-15 heptène, est alors transformé de préférence en un sel d'addition d'acide qui cristallise rapidement de la solution éthérée. Parmi les composés préparés selon le procédé de la présente invention se trouvent les composés du 5H-dibenzo/ a,d/cycloheptène ou du 10,11-dihydro-5H-dibenzo/ a,d7cycloheptène qui contiennent 20 des substituants alcoyle inférieurs, par exemple, méthyle, éthyle, pr.opyle, iso£ropyle, butyle, amyle et hexyle, des substituants halogèno notamment du chlore, du brome et du fluor, des substituants trifluorométhyle, des substituants alcoxy inférieurs comme par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et des substi-25 tuants alcoyl inférieur-sulfonyle comme méthyl- ou diméthyl-sulfo-nyle, éthyl- ou diéthyl-sulfonyle à une ou plusieurs des positions 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 et/ou 9 de la molécule du dibenzocycloheptène. Comme exemples types de tels composés, on peut mentionner la îf-mé-thyl-(3-chloro-5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,àjcycloheptène-5-)-méthyl-30 aminé, la N-méthyl-(5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d/cycloheptène-5)méthyl-amine, la N-méthyl-(3-trifluorométhyl-5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d7 cycloheptène-5)-méthylamine, la N-méthyl-(3 » 6-dichloro-5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d7cycloheptène-5)-méthylamine, la N-méthyl-(2-métho-xy-5-hydroxy-5H-dibenz o/~a,d7-cyclohept ène-5)méthylamine, la N-35 méthyl-(3-mé thy1suifonyl-5-hydroxy-5H-dibenz o/~~ a,d7cycloheptène-5) .méthylamine, les composés N,N-diméthyl-méthylamine correspondants, I ! COPY 69 44343 6 2027021 les composés N-éthyl-méthylamine correspondants (les composés H-propyl-, N-butyl-méthy lamine correspondants) ainsi que les composés correspondants de 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo./~a,â7cycloheptène-5)-méthylamine. Sont également inclus dans le domaine de l'invention 5 les sels d'addition avec des acides ci-dessus mentionnés, des composés de 5-hydroxy-.dibenzo-cycloheptène. On prépare les composés par le procédé décrit ci-dessus en utilisant les cétones substituées de façon correspondante énumé-rées ci-après : 10 3-chloro-5H-dibenzo/"*a, djcycloheptène-5-one, 5H-dibenzo/~a,d7cycloh.eptène-5-one, 3-trifluorométh.yl-5H-dibenzo/—a, d7cycloheptène-5-one, 3»6-dichloro-5H-dibenzo/""a,d7cycloheptëne-5-one, 2-méthoxy-5H-dibenzo/~"a, djcycloheptène-5-one, 15 3-méthylsulfonyl-5H-dibenzo/~a,d7cycloheptène-5-one, . 10,11-dihydro-3-chloro-5H-dibenzo/ a,d7cycloheptène-5-one, 10,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d/cycloheptène-5-one, 10,11-dihydro-3-trifluorométhyl-5H-dibenzo/ a,d/cycloheptène-5-one, 10,11-dihydro-3,6-dichloro-5H-dibenzo/~a,&/cycloheptène-5-one, 20 10,11-dihydro-2-méthoxy-5H-dibenzo/ a,d7cycloheptène-5-one, 10,11-dihydro-3-méth.ylsulfonyl-5H-dibenzo / a.djcyclche ptène-5-one, 2 » 5» 516-dibenzobicyclo/~5.1.07octan-4-one. Les nouveaux composés selon l'invention sont obtenus sous forme d'un mélange d'isomères ou sous forme d'isomères indépendants. 25 Les isomères qui sont isolés sous leur forme pure peuvent différer l'un de l'autre dans leur activité biologique. Exemple 1 A. Spiro-(3-chloro-5H-dibenzo/ ajd7cycloh.eptène-5,2 ' -époxyde) Dans un récipient de réaction, on place 1,2 g d'hydrure de 30 sodium sec. A l'hydrure de sodium sec, on ajoute 11,00 g (0,05 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium et, tout en agitant modérément, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 35 ml de diméthylsul-foxyde sec. Il se produit un violent dégagement gazeux et, après l'addition de la totalité du diméthylsulfoxyde, la solution lai-35 téuse est agitée pendant encore 20 minutes. A la solution de méthylure de diméthylsulfoxonium on ajoute 69 44343 7 2027021 goutte à goutte en 15 minutes une solution de 3-chloro-5H-dibenzo / a,d7cycloh.eptène-5-one (4,00 g, 0,0166 mole) dans 75 ml de diméthylsulf oxyde sec. La solution qui devient rouge clair et limpide est agitée à la température ambiante pendant 18 heures puis 5 pendant une heure au bain-marie à 50-552C.- La solution est versée dans 600 ml d'eau et le mélange est extrait avec trois portions de 200 ml et quatre portions de 100 ml d'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés avec cinq portions de 200 ml d'eau, puis séchés sur du carbonate de potassium. Par 10 filtration et évaporation de l'éther sous vide, on obtient une huile limpide jaune pâle qui ne montre pas d'absorption carbonyle dans le spectre infra-rouge. La chromâtographie en phase vapeur montre la présence de deux composés (isomères) dans un rapport 36/64-. Un échantillon est séché pendant 16,5 heures à la température ambiante 15 et sous 0,1 mm pour analyse ; Analyse pour C^gH^OCl : Calculé : C 75,45 ; H 4,35 î Cl 13,92 ; Trouvé : C 75,15 ; H 4,67 ; Cl 13',58. B. H-»éthyl-(3-chloro-5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d/cycloheptène-5)- 20 méthylamine. Un mélange de 2,20 g (0,00865 mole) de spiro-(3-chloro-5H-di-benzo/ a,d7cycloheptène-5,2'-époxyde), de 35 g de méthylamine anhydre et de 15 gouttes de méthanol absolu est chauffé à 12Q2C pendant 24 heures dans une bombe d'acier. Le produit est introduit dans un 25 entonnoir à séparation et dilué avec environ 50 ml d'éther. Cette solution éthérée est lavée avec trois portions de 25 ml d'eau, puis extraite avec 3 portions de 20 ml d'acide citrique 0,5 M. Les extraits citriques réunis sont lavés avec du benzène (25 ml), puis avec de l'éther (25 ml). La phase acide citrique limpide est rendue 30 basique par addition d'hydroxyde de sodium 10IT et l'huile qui précipite est extraite avec trois portions de 30 ml d'éthier. Ces extraits éthérés sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium, et filtrés, puis l'éther est chassé pour donner une hetile claire. Cette huile est dissoute dans 12 ml d'éthanol absolu et traitée avec 35 0,175 g d'acide maléique. On ajoute de l'éther Ç115 ml) et la cristallisation commence. Après refroidissement, on obtient des ai- 69 44343 8 2027021 guilles blanches fondant à 161-162,5-C. Une recristallisation dans tin mélange d1éthanol absolu et d'éther donne un produit fondant à 163-1652C (corrigé). Le produit est séché à 8020 sous 0,1 om pendant 16 heures pour analyse. 5 Analyse pour G^H^gClNO, : Calculé : C 62,76 ; H 5,09 î Cl 8,82 ; Trouvé : C 62,56 ; H 5,19 ; Cl 8,99.-Exemple 2 N-méthyl-(4-hydroxy-2.5.5.6-dibenzobicyclo/~5.1-0 ~Jnr.tnr\&-10 4)méthylamine. En suivant le mode opératoire ci-dessus et en utilisant la 2,5,5,6-dibenzobi cyclo/-5.1.ÔJoctane-4-one, on obtient la N-méthyl-(4-hydroxy-2,3,5,6-dibenzobicyelo/~5.1.0_27octane-4)méthylamine sous la forme du chlorhydrate, fondant à 251-2522C. 15 Exemple 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient les produits indiqués à partir des composés de départ énumérés ci-après: Composé de départ 3-chloro-5H-dibenzo/"a,d7-20 cycloheptène-5-one Produit H-méthyl—— (3-chloro-5-hydroxy-5H-dibenzo/~ a,d7cycloheptèn-5)-méthylamine. 5H-dibenzo/~a,d7cycloheptène-5-one N-méthyl-(5-hydroxy-5H-dibenzo-/~a,d7cyclohepten-5)-méthylamine. 25 3-trifluorométhyl-5H-dibenzo-Z~ a,d/cycloheptène-5-one. N-méthyl-(3-trifluorométhy1-5-hydroxy-5H-dibenzo/ a, d7-cyclo-hepten-5)-méthylamine. 3,6-dichloro-5H-dibenzo-L a,d7cycloheptène-5-one. N-méthyl-(3,6-dichloro-5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d7-cycloheptèn-5 ) -méthylamine. 69 44943 9 2027021 2-méthoxy-5H-dibenzo/~a,d7-cyclo-heptène-5-one 3-méthylsulfonyl-5H-dibenzo-5 a,d7cycloh.eptène-5-one N-méthyl-(2-méthoxy-5-hy-droxy-5H-dibenzo/ a,d/ cycloheptèn-5)-méthylamine. N-méthyl—(3-méthylsulfonyl-5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d7 cycloheptèn-5)-méthylamine. 10,11-dihydro-3-chloro-5H-dibenzo ra,d7cycloheptène-5-one. 10 N-méthyl-(10,11-dihydro-3-chloro-5-hydroxy-5H-di-benzo-/ a,d/cycloheptèn-5)■ méthylamine. 10,11-dihydro-5H-dibenzo-a,d7cycloheptèn-5-one N-méthyl-(10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d/-cyclohept èn-5 ) -méthylamine. 10,11 -dihydr o-3-triflLuoro-méthyl-15 5H-dibenzo/~a, d7-cyclohept èn- 5 one N-méthyl-(10,11-dihydro-3-trifluorométhyl-5-hydroxy-5H-dibenzo/~a,d7cyclohep-tèn-5)-méthylamine, 20 10,11-dihydro-3,6-dichloro-5H-dibenzo_/~a,d7cycloheptèn-5-one. N-méthyl-(10,11-dihydro-3,6-dichloro-5-hydroxy-5H-di-benzo/ a,d7cycloheptèn-5)-méthylamine. 25 10,11-dihydro-2-méthoxy-5H-dibenzo Ca,d7cycloheptèn-5-one 10,11-dihydro-3-méthyl-sulfonyl-5H-dibenzo/~a,d7-cycloheptèn-5-one 30 N-méthyl-(10,11-dihydro-2-méthoxy-5-hydroxy-5H-diben-zo-/ a,d/cycloheptèn-5)~ méthylamine. N-méthyl-(10,11-dihydro-3-méthylsulfonyl-5-hydroxy-5ïï-dibenzo/~a, d7cycloheptèn-5 ) -méthylamine. 69 44343 10 2027021 Revendications 1. A titre de médicament utile comme agent anti-arythmique, vin composé choisi dans le groupe comprenant une (5-hydroxy-5H-dibenzo/""a,d7cycloheptène-5)-méthylamine, la (10,11-dihydro-5- 5 hydroxy-5H-dibenzo/~a,d7cycloheptène-5)-méthylamine correspon dante et leurs dérivés N-alcoyle ainsi que les sels d'addition avec des acides non toxiques de ces composés. 2. Composé antiarythmique choisi dans le groupe formé par les composés de la (5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d7cycloheptène-5)- 10 méthylamine de formule : dans laquelle (1) ou bien X et Y ensemble représentent une liaison carbone-carbone supplémentaire, auquel cas X* est de l'hydrogène et Y' représente un substituant choisi parmi l'hydrogène, les halogènes (notamment le chlore, le brome et le fluor) 15 et les radicaux alcoyle inférieurs (2) ou bien X et Y ensemble représentent un substituant méthylène et X' et Y1 sont tous deux de l'hydrogène, (3) ou bien X, X', Y et Y* sont tous de l'hydrogène ; et sont chacun choisis parmi l'hydrogène, les radicaux aleoyle inférieurs, les halogènes(particulièrement 20 le chlore, le brome ou le fluor)et les groupes trifluorométhyle, alcoxy et alcoyl inférieur-sulfonyle et R^ et représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition avec des acides, non toxiques pharmacologiquement acceptables. 69 44343 n 2027021 3. Composé de formule : yv V\ dans laquelle , Rg , R^ et sont comme définis dans la revendication 2. 4. Composé antiarythmique de formule : 5 dans laquelle R£, R^ et R^ sont comme définis dans la revendication 2. 5. Composé antiary_/thmique de formule : /v^=V\ dans laquelle R] , R2 , R3 et R4 sont comme définis dans la revendication 2o 10 6. Composé antiarythmique de formule : 69 44343 12 2027021 dans laquelle Rg, R^ et sont comme définis dans la revendication 2. 7. lia N-méthyl- (3-chloro-5-hydroxy-5H-dibenzo/~a,d7cycloheptène-5) méthylamine. 5 8. La N-méthyl-(10> 11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo/"~a,d7cyclohep-t ène-5-)méthylamine. 9. La N-méthyl-(4-hydroxy-2,3,5,6-dibenzobicyclo/ 5.1.07-octène-4) méthylamine. 10. Procédé caractérisé en ce qu'un composé de formule : X* X Y' T 10 dans laquelle , Rg , X, X*, Y et Y1 sont comme définis dans , la revendication 2, est mis en contact avec du méthylure de diméthylsulfoxonium dans des conditions anhydres pour former un composé spiroépoxyde de formule : 44343 15 2027021 dans laquelle X, X1, T, Y1, et sont comme définis précédemment, ledit composé spiroépoxyde étant mis en contact en solution avec de l'ammoniac ou une aminé aliphatique inférieure pour produire une (5-hydroxy-5H-dibenzo/ a,d7cyclohep-5 tène-5)méthylamine de formule ï dans laquelle , X, X*, Y, Y1, R2 , R^ , et R^ sont comme définis dans la revendication 2.