Brevet FR2034994A1 — publié le 19701218

La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux dérivés du 3-carbamoyl-l-thia-isochromane-l,l-dioxyde qui répondent à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 signifient un radical alcoyle à bas poids moléculaire re et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à bas poids moléculaire Jusqu'ici deux représentants seulement de composés de ce système cyclique, qui peuvent.également être désignés sous le nom de S -sultones ou de sultones d'acides -(-hydroxy-alcoyl)- benzène monosulfoniques, ont été réalisés par G.R.Oleno et J.H. Turnbull [J.Chem.Soc.(Londres) 1947, 124-121]. 7 Par traitement d' o-méthyleugénolou d'o-acétyleugénol avec de l'acide sulfurique concentré on obtient à des températures basses les sultones de l'acide 4,5-diméthoxy-2- (ss-hydroxy-n-propyl)-ben- zène monosulfonique ou de l'acide 4-méthoxy-5-hydroxy-S hy- droxy-n-propyl)-benzène monosulfonique avec des rendements in férieurs à 10 % du taux de conversion théorique Les composés précités sont obtenus avec un rendement sensiblement meilleur par la sulfonation de -bromodihydroeugénolméthyléther ou de o-acétyl-p-bromodihydroeugénol, suivie d'un chauffage des solutions d'acide sulfonique dans l'acide sulfurique, diluées avec de l'eau. Les composés susceptibles~d'être obtenus suivant la présente invention présentent, au cours d'essais effectués sur des animaux, des propriétés anticonvulsives surprenantes à l'égard de crampes pouvant être provoquées par de la strychnine ou du cardiazole Ils peuvent en outre être utilisés en tant que produits intermédiaires pour la fabrication de produits pharmaceutiques. Le procédé utilisé suivant la présente invention pour la fabrication de nouveaux dérivés du 3-carbamoyl-l-thia-isochromane-l,l-dioxyde qui répondent à la formule générale I se caractérise par le fait que l'on fait réagir, notamment à température ambiante, un composé de la formule générale II dans laquelle R1, R2 et R3 ont respectivement la signification indiquée plus haut et R4 signifie un groupe carbonitrile ou un groupe carbamoyle, avec de l'acide sulfurique concentré. Les composés de la formule générale II ayant été traités pendant plusieurs heures avec de l'acide sulfurique concentré à température ambiante,les solutions de réaction dans l'acide sulfurique, ainsi obtenues sont versées dans de l'eau froide, éventuellement dans de l'eau glacée, en agitant. Dans ces conditions les dérivés respectifs du 3-carbamoyl-l-thia-isochromane-l,l-dioxyde se précipitent sous une forme très pure et avec un très haut rendement. Bes dérivés du 3-carbamoyl-l-thia-isochromane-l,l-dioxyde ainsi obtenus peuvent au besoin être facilement recristallisés à partir de leurs solutions dans des solvants organiques tels que le toluène ou un mélange de benzène et de cyclohexane. Exemple 3-carbamoyl-3-méthyl-6 , 7-diméthoxy-l-thia-isochromane-l, 1-dioxyde. On introduit 22,1 g de nitrile d'acides -(3,4-diméthoxy- benzyl) lactique dans 135ml d'acide sulfurique concentré en agitant et en refroidissant le mélange avec de la glace. Au bout de 24 heures de repos la solution dans l'acide sulfurique est versée dans de l'eau glacée en agitant, le 3-carbamoyl-3 méthyl-6,7-diméthoxy-l-thia-isochromane-l,l-dioxyde prdoipité étant sépard par aspiration, lavé avec de l'eau et séché (t6,2 g; point de fusion : 162 à 1640C). l'amide d'acide carboxylique brut est recristallisé àpartir d'une solution dans le toluène en présence de charbon actif. Rendement t 24,9 g, soit environ 82,7 /o du taux de conversion théorique; point de fusion: 162 à 140C, cristaux incolores. Analyse en ce qui concerne C12H15N06S Teneurs en Poids moléculaire 301,3 Calculées Constatées C : 47,84 47,76 H : 5,02 5,09 4,65 4,65 S : 10,64 10,49 FORMULES REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication de dérivés du )-carbamoyl-l- thia-isochromane-1,1-dioxyde répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et N signifient un radical alcoyle à bas poids moléculaire et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à bas poids moléculaire, caractérisé en ce que l'on fait réagir notamment à température ambiante, un composé de la formule générale II, dans laquelle R1, et R3 ont respectivement la signification citée ci-dessus et R4 signifie un groupe carbonitrile ou un groupe carbamoyle, avec de l'acide sulfurique concentré. 2 - Dérivés du 3-carbamoyl-l-thia-isochromane-l,l-dioxyde répondant à la formule générale I, dans laquelle R1 et N signifient un radical alcoyle à faible poids moléculaire et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à bas poids mo moléculaire. 3 - 3-carbamoyl-3-méthyl-6,7-diméthoxy -l-thia-isochroma ne-l,l-dioxyde-