Brevet FR2030078A1 — publié le 19701030

i 2030078 La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de stéroïdes. Plus particulièrement, cette invention a trait à un procédé pour la préparation du noyau. A d'une molécule de stéroïde de la formule partielle à partir d'un desA-stérolîde correspondant de la formule partielle Rv ,CH, -y> , 5 ® 7 ^O^R3 II 2 *5 ✓ dans laquelle R et R sont soit identiques et représentent un groupe 2 3 alcoyle inférieur, ou l'un des groupes R et R^ représente un 10 atome d'hydrogène et l'autre un groupe alcoyle inférieur, de même qu'à des composés intermédiaires de ce procédé. Le procédé de cette invention est caractérisé en ce que a) on hydrogène le composé de départ, dans lequel le groupe oxo peut être présent sous forme protégée, de manière à obtenir l'amide 15 vinylogue correspondant; b) on traite l'amide vinylogue avec une base forte; et c) on élimine, le cas échéant, un groupe carbonyle protefcteur et on cyclise la dicétone ainsi obtenue. Les stéroïdes desA de départ préférés sont ceux qui ont la for- 20 mule 69 40172 2 2030078 lia 10 dans laquelle Z est un groupe carbonyle, alcôylène inférieur- dioxy-méthylène, di-alcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-mé- OR. 5 thylène ou un groupe de la formule *N. / y s X-R6 R"'" est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de car-2 3 bone; R et R sont identiques et représentent un groupe alcoyle 2 3 inférieur, ou un des groupes R et R-^ est un atome d'hydrogène 5 et l'autre est un groupe alcoyle inférieur; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, tétrahydropyranyle ou acyle ,6 inférieur; R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2. L'invention a aussi trait à un procédé pour la préparation de la substance de départ de la formule lia par hydrogénation catalyti-15 que d'un composé de la formule III 112 3 dans laquelle Z , R , R ,• R^ et m ont la même signification que ci-dessus. 69040172 ? 2030078 Les intermédiaires et les étapes' de l'invention fournissant une nouvelle voie pour la préparation de stéroiîdes pharmaceutique-ment intéressants, lorsqu'on utilise un groupe isoxazol-4-yl-méthylène substitué en 3,5 comme précurseur du noyau A de stéroïde, 5 sont rëjKsaités dans les schémas réactionnels suivants A et B. : siiélv.o '--VXO slr-.cls y.sj izi * ^ r -.Il £: iiSJ ~ 36- 69 40172 4 2030078 Q) a S O V rô a %Q> O 02 \ ^ Cti M M M M M ./ 40172 5 2030078 60 ■H pAArtC ££/x/\a*A OJ « eu /" Ni eu « o — (Er -Ln \ \ OJ / -A—_n/ / KV ^ \ CM PS eu eu te o— N I—{ « \ 7—r- \ —N- {S 69 40172 6 2030078 Dans les schémas réactionnels ci-dessus A et B ainsi que dans toute la description, les substituants ont, sauf autre définition, les significations suivantes: o .Z est un groupe di-alcoyle inférieur-méthylène, phéndioxy-méthylène, alcoylène inférieur-dioxy-méthylène, un groupe mono-ou dithio correspondant, un groupe correspondant dans laquelle un atome d'oxygène est remplacé par un groupe imino ou un groupe de la formule c/ OR5 S •5 10 Z est un groupe carbonyle ou un groupe de la formule .. OR5 - \c/ . / - r' / ^R6 Z^ est un groupe di-alcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-méthylène, alcoylène inférieur-dioxy-méthylène, un groupe mono-ou dithio correspondant, un groupe correspondant dans lequel un 15 atome d'oxygène est remplacé par un groupe imino ou un groupe de la formule OR7 -V' ; 5 Z est un groupe carbonyle ou un groupe de la formule . OR7 , 7 20 . R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur ou tétra- 112 hydropyranyle; et Z , R , R signification que ci-dessus. 1 1 2 3 A c- fi. hydropyranyle; et Z , R , R , R , R , R^ , R et m ont la même 69 40172 7 2030078 Dans cette description, le terme- "hydrocarbyle" désigne un groupe monovalent consistant seulement en carbone et en hydrogène; le terme "aliphatique", relatif à un groupe hydrocarbyle, désigne des groupes ne contenant pas d1 insaturation aromatique et qui peuvent par 5 ailleurs être saturés ou insaturés, c'est-à-dire un groupe alcoyle ou alcoylène ou un groupe aliphatique contenant une insaturation oléT finique ou acétylénique; le terme "alcoyle" désigne un groupe hydrocarbyle saturé à chaîne droite ou ramifiée; le terme "alcoyle primaire" . désigne un groupe alcoyle ayant une liaison de valence par-10 tant d'un atome de carbone avec au moins 2 atomes d'hydrogène; le terme "acyle" a trait à des acides monocarboxyliques et le terme "inférieur", lorsqu'il est appliqué aux groupes précédents, désigne un groupe ayant un squelette de carbone contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, butyle, tert.butyle, 15 hexyle, 2-éthyl-hexyle, vinyle, butényle, hexényle, éthynyle, éthylène, méthylène, formyle, acétyle, 2-phényl-éthyle, benzôyle, méthoxy-méthyle, 1-méthoxyéthyle, tétrahydropyran-2-yle etc. L'expression "alcoylène inférieur-dioxy-méthylène, un groupe monothio ou dithio correspondant ou un groupe correspondant dans lequel un atome 20 d'oxygène est remplacé par un groupe imino" est utilisée pour indiquer un substituant oxo cétalysé et comprend des substituants de la formule -ORO-, -ORS-, -SRS- ou -0RKH-, R étant un groupe alcoylène inférieur. Comme exemples, on peut citer les groupes éthylènedioxy, 2,2-diméthyl-l,3-propylènedioxy, éthylènedithio, 2,3-butylènedioxy 25 etc. Le terme "phéndioxy" désigne un groupe formé par élimination des atomes d'hydrogène des 2 groupes hydroxyle d'.un dihydroxy-benzène tel que le pyrocatécho1. Les termes "alcoxy" et "aieoxy-alcoyle" inférieur" désignent des groupes tels que les groupes méthoxy, éthoxy, tert.-butoxy, 1-méthoxy-éthyle, 2-éthoxy-éthyle etc. 30 L'expression "aralcoyle inférieur" désigne des groupes tels que les groupes benzyle, 1-phényléthyle, 4-phénylbutyle etc. Le terme "halogène" désigne le chlore, le fluor, l'iode et le brome. Dans les formules de cette description, les différents substituants de composés cycliques sont reliés au noyau cyclique par l'une 35 des trois notations suivantes: une ligne solide ( ) indique un .substituant se trouvant dans l'orientation |3; une ligne pointillée ( ) indique un substituant qui se trouve dans l'orientation a; une ligne ondulée indique un substituant se trouvant soit 69 40172 8 2030078 dans l'orientation a, soit dans l'orientation p. Les formules des schémas réactionnels A et B indiquent les composés sous forme racé-mique, à l'exception du substituant défini par R~^, qu'on a indiqué arbitrairement comme se trouvant dans l'orientation p. Cependant, 5 on notera que la synthèse décrite ici mène uniquement à la préparation de chacun des composés représentés dans le schéma réactionnel susmentionné sous sa forme optiquement active, auquel cas la configuration absolue indiquée à l'atome de carbone C^ (numérotation des stéroïdes) est celle des stéroïdes naturels. Les désignations R et S 10 de la stéréochimie absolue sont décrites en détail par R.S. Calme et coll., Experientia 12, 81, (1956). Conformément à l'étape (a) du schéma réactionnel A, les composés tricycliques de la formule III ayant une insaturation^^ (par rapport à la numérotation stéroïdique) sont convertis par hydrogéna-15 tion en les composés de formule lia. L'hydrogénation est de préférence effectuée dans un alcool inférieur tel que l'éthanol, en présence d'un catalyseur de palladium métallique et d'un support de carbone, bien que d'autres catalyseurs de métal noble puissent être utilisés. L'hydrogénation est conduite 20 sous conditions neutres, acides ou faiblement basiques, essentiellement à la pression atmosphérique et à la température ambiante afin d'hy-drogéner sélectivement la double liaison sans hydrogénation du noyau d'isoxazolyle. Les bases faibles appropriées à ce but sont les mono-, di- ou tri-alcoyle inférieur-amines,.de préférence la 25 triéthylamine. On a touvé que l'utilisation d'une base dans cette étape d'hydrogénation aide à l'obtention sélective d'un composé de formule lia ayant une configuration trans-anti-trans lorsque des trans-anti-énones de formule III sont utilisées comme substance de départ. Ainsi, en partant de composé de formule III dans laquelle R"'" 30 est en position p et les atomes d'hydrogène attachés aux atcmes de carbone 8 et 14 (numérotation stéroîdique) sont en position p et respectivement a, la sélectivité de la réaction conduit à la formation de composés de formule lia ayant un atome d'hydrogène en position 9a. 35 La conversion de composés tricycliques de formule lia en un 19-nor-stéroïde de formule XI peut être achevée par trois méthodes différentes. Ainsi, la voie (b), (c), (d) et (e), désignée ci-après par "voie hétérocyclique anhydrique basique", et (b), (c'), (d1) et' 69 40172 9 2030078 (e), désignée ci-après par "voie hétérocyçlique aqueuse basique", exemplifiéesdans le schéma de réaction A, peuvent être utilisées, la troisième méthode comprend les échelons (f), (g), (h), (i) et (3) et est décrite dans le schéma de réaction B. 5 Suivant la'Voie hétérocyclique anhydrique "basique" , les amides vinylogues de la formule VII peuvent être obtenus à partir de composés tricycliques de formule lia suivant- la voie (b), dans le même mélange de réaction que celui utilisé afin d'hydrogéner le composé de formule III pour obtenir les composés de formule lia 10 [échelon (a)], par l'addition d'une base forte au mélange de réaction et hydrogénation consécutive. Alternativement, l'hydrogénation du groupement isoxazole du composé isolé lia peut être avantageusement effectuée en présence d'un catalyseur, de préférence un catalyseur de métal noble tel que le rhodium, le palladium, le platine ou le 15 nickel de Raney. Le catalyseur peut être utilisé avec ou sans sup--port et, si un support est utilisé, n'importe quel support conventionnel sera approprié. On préfère particulièrement le charbon palla-dié à 10 fo. La relation catalyseur/substrat n'est pas critique et peut être variée. Cependant, on a trouvé avantageux de choisir une 20 relation catalyseur/substrat en poids d'environ 1:5 à environ 1:25, la relation 1:10 étant spécialement préférée. L'hydrogénation est avantageusement effectuée dans un solvant organique, de préférence un alcool inférieur à la température ambiante et sôus pression atmosphérique en présence d'une forte base, bien que des températures 25 et pressions supérieures puissent être employées. Les bases préférées lors de la seconde- hydrogénation sont des hydroxydes forts de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium etc. Le traitement des aminés vinylogues de la formule VII avec une base anhydre, suivant lréchelon (c) du schéma de réaction A, 30 résulte en une déshydratation et une scission du groupe acyle dans les composés de formule VII, formant ainsi les dihydropyridines de formule VIII. Des bases anhydrespréférées dans cette conversion sont les alcoxydes inférieurs de métaux alcalins, spécialement l'éthoxyde de sodium. La réaction est avantageusement mise en oeuvre dans un 35 alcool inférieur, de préférence l'éthanol. L'hydrolyse des dihydropyridines substituées de formule VIII avec une base alcoolique aqueuse suivant l'échelon (d) du schéma de réaction A.donne les composés dlcétoniques de formule X. La cyclisation de ces derniers composés, 69 40172 10 2030078 qui ne sont pas isolàbles, se fait rapidement et donne les 19-nor-stéroïdes de la formule XI suivant l'échelon (e) du schéma de réaction A. Il faut noter que lorsqu'on utilise la "voie hétérocyclique 5 anhydrique basique", le groupe acyle R^—B— est sélectivement éliminé, ce qui permet l'utilisation d'isoxazolesmixtes, c'est-à-dire ceux 2 3 dans lesquels R et R ne sont pas identiques. Cette voie permet ainsi l'obtention de produits stéroïdiques uniformes, c'est-à-dire ceux substitués en position 4 uniquement par un groupement R^. 10 Les 19-nor-stéroYdes de formule XL peuvent être obtenus de manière alternative à partir des amides vinylogues de la formule VIII par la voie"hétérocyclique aqueuse basique" selon les étapes (c'), (d1) et (e). La plus grande différence entre la voie"hétérocyclique aqueuse basique" et la voie "hétérocydique anhydrique basique", comme 15 décrit ci-dessus, réside dans les différents échelons (c) et (c') . Dans le premier cas, on utilise une base anhydre forte dans l'étape (c), ce qui donne un composé hétérocyclique de formule VIII, et dans le second cas, on utilise une base aqueuse forte telle que par exemple un hydroxyde aqueux de métal, de préférence l'hydroxyde de sodium, 20 dans l'étape (c-1), ce qui donne les tricétones de la formule IX. Il faut cependant relever que la voie aqueuse basique n'est pas sélective et probablement qu'elle fonctionne tant suivant la voie (c) que suivant la voie (c'). Les dicétones de formule X, qui sont obtenues à l'échelon (d') par scindement des tricétones de formule IX,qui 25 ne sont pas isolàbles, réagissent ultérieurement par cyclisation [étape (e)] pour donner les stéroïdes de formule XI. La scission du groupe acyle effectuée dans l'échelon (d') n'est pas sélective, 2 ® c'est-à-dire qu'il n'est pas possible de prédire si le groupe R -C- ou le groupe R^-8- sera éliminé. De ce fait, il est désirable, 2 3 30 lorsqu'on utilise la voie basique aqueuse, que R et R soient iden- tiques ou que soit R , soit R représente de l'hydrogène, afin d'évi- 2 ter l'obtention de produits stéroïdiques mixtes. Lorsque soit R , soit R est de l'hydrogène, il se produit une scission sélective du groupe formyle, ce qui évite des produits stéroïdiques mixtes. 35 La stéréo-sélectivité de l'invention est en outre illustrée par le fait que lorsqu'on utilise des composés tricycliques de formule lia ayant une configuration trans-anti-trans dans les réactions selon le schéma A, on obtient des stéroïdes de formule XI ayant une 69 40172 ii 2030078 configuration trans-anti-trans-anti, ce qui est fortement désirable du fait que maints composés pharmacologiquement utiles possèdent cette configuration. Les produits de formule XI avec-un groupe en position 17 5 (numérotation stéroïdique) sont obtenus de manière connue à partir 5 1 de composés ayant un groupe Z différent du groupe Z . Lorsqu'on effectue la conversion de composés de formule III en composés stéroïdiques de formule XI selon la "Voie hétérocyclique aqueuse basique"ou la voie"hétérocyclique anhydrique basique" selon 10 le schéma de réaction A, on obtient des quantités variables de pyri-dineSjinême lorsqu'on exclut l'oxygène du mélange de réaction. Ces pyridines se produisent probablement du fait de l'oxydation ou d'un disproportionnement de certains intermédiaires. De ce fait, un autre aspect de l'invention a trait au procédé 15 et aux composés intermédiaires utilisés afin de convertir les composés tricycliques de formule lia en stéroïdes de formule XI selon le schéma de réaction B via les étapes (f), (g), (h), (i) et (j), évitant ainsi la formation de pyridinesintermédiaires et, de ce fait, augiHitanb le rendement des stéroïdes produits. La formation de pyri-20 dinesest évitée selon la présente invention par la prévention de la cyclisation des amides vinylogues des formule VIII (schéma de réaction A) par protection de la position 5 des composés tricycliques de formule lia préalablement à l'hydrogénation du noyau d'isoxazole. Les composés protégés de formule 11b sont obtenus à partir des 25 composés tricycliques de formule lia selon l'échelon (f) du schéma de réaction B par conversion du groupement oxo libre en un groupe représenté par Z comme défini ci-dessus. Cette protection peut être effectuée par cétalisation pour former les composés correspondants ayant" -un groupement phéndioxy-méthylène, alcoylène inférieur-dioxy-30 méthylène, di-alcoxy inférieur-méthylène, un groupe correspondant monothio ou dithio ou un groupe correspondant dans lequel l'un des atomes d'oxygène est remplacé par un groupe imino, selon des méthodes connues. Des groupes cétals préférés sont les groupes éthylènedioxy, 2,3-butylènedioxy et 2,2-diméthyl-l,3-propylènedioxy, qui peuvent 35 être obtenus par réaction de composés de -formule lia avec des alcools ou diols correspondants de manière connue. De manière alternative, le groupe oxo peut être converti en son dithio-cétal par réaction de manière connue avec du dithioéthylèneglycol, par exemple dans de 69 40172 12 2030078 l'acide acétique à la température ambiante et en présence de tri-fluorure de bore. De plus, un mônothio-cétal peut être préparé simi-lairement de manière connue, par exemple par réaction du groupe oxo avec du 2-mercaptoéthanol dans du dioxane à la température ambiante 5 en présence de chlorure de zinc et de sulfate de sodium. En outre, des cétals,dans lesquels un atome d'oxygène est remplacé par un groupe imino, peuvent être préparés de manière connue, par exemple par réaction du groupe oxo avec du 2-aminoéthanol en présence d'un acide. En outre, le groupe oxo peut être converti par réduction en le 10 groupe hydroxy correspondant avec par exemple, du borhydrure de sodium à des températures basses, puis éthérifié ou estérifié. Un groupe éther protégé préféré est le groupe tert.butoxy, qui peut avantageusement être obtenu à partir du composé hydroxy correspondant par réaction, sous conditions acides,avec de l'isobutylène selon des teeh-15 niques connues. Le groupe oxo peut être régénéré de sa.forme protégée de manière connue à n'importe quel stade de la séquence de réaction, par exemple par traitement avec un acide minéral aqueux ou organique, de préférence l'acide acétique, à une température entre 50° et la tem-20 pérature de reflux du solvant. Ainsi, cette régénération peut aisément être produite par hydrolyse de 1'alcoylènedioxy-cétal de manière connue. Similairement, le groupe oxo peut être régénéré de manière connue à partir du dithio-cétal, par exemple par traitement avec du chlorure phénylmercurique et du carbonate de calcium dans • 25 l'éthanol, ou par traitement avec de l'acide chlorhydrique méthanoli-que. Une régénération similaire à partir d'un monothio-cétal peut se faire de manière connue, par exemple par traitement sous condition fortement acide^ par exemple par traitement avec de l'acide sulfuri-que aqueux dans du dioxane ou avec de l'acide chlorhydnque dans de 30 l'acide acétique. En outre, la régénération peut se faire à partir d'un cétal dans lequel l'un des atomes d'oxygène a été remplacé par un groupe imino, ce qui se fait de manière connue, par exemple par traitement avec de l'acide aqueux fort. Les éthers et/ou esters peuvent également être reconvertis en le groupe hydroxy libre qui, 35 à son tour, peut être oxydé pour redonner le groupe oxo. Les composés protégés de formule Ilb sont hydrogénés selon l'échelon (g) du schéma de réaction B afin de donner les amides vinylogues de formule IV. L'hydrogénation est conduite sous des conditions 69 40172 13 2030078 favorables à l'hydrogénation du groupe isoxazolyle. On utilise un catalyseur, de préférence un catalyseur de métal noble, tel que le platine, le palladium etc; ou le nickel de Raney etc, le catalyseur de palladium étant spécialement préféré. Le catalyseur- de métal no-5 ble peut être utilisé avec ou sans support et, si un support est utilisé, celui-ci pourra être de nature conventionnelle. On utilisera de préférence le charbon palladié, spécialement celui à 10 La relation catalyseur/substrat n'est pas critique et peut être variée. Cependant, il s'est avéré avantageux d'adopter une relation en poids 10 de catalyseur/substrat d'environ 1:5 à 1:25, la relation 1:10 étant préférée. L'hydrogénation est avantageusement effectuée en présence d'une base forte, de préférence un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de potassium dans un solvant organique inerte, tel que des alcools inférieurs, par exemple méthanol, éthanol ou 15 isopropanol. Les pressions et températures utilisées dans cette réaction ne sont pas essentiellement critiques, contrairement à ce qui en est lorsqu'on désire éviter l'hydrogénation du noyau d'iso-xazole. De "ce fait, si on le désire, on peut très bien utiliser des pressions supérieures à 1 atmosphère et des températures supé-20 rieures à la température ambiante. Les amides vinylogues de la formule IV sont convertis par hydrolyse en les 1,3-dicétones de formule V selon l'échelon (h) et scindés selon l'échelon (i) du schéma de réaction B pour donner des cétones de formule VI, un hydroxyde d'alcali aqueux étant utilisé, de préfé-25 rence l'hydroxyde de sodium. La scission du groupe acyle effectuée selon l'étape (i) n'est pas sélective. Il n'est pas possible de pré- p 3 ✓ dire si le groupe E -C0- ou le groupe R-CO- sera scindé. Il est de 2 3 ce fait désirable, lorsqu'on utilise cette route, que R et R soient sélectionnés de façon à être identiques ou, de manière alternative, 30 que R^ ou R^ soit de l'hydrogène, afin d'éviter l'obtention de produits stéroïdiques mixtes car, dans ce dernier cas, il se produit une scission sélective du groupe formyle. Il faut noter que si la fonction à la position C-17 est un ester, ce dernier sera converti en l'alcool libre sous les conditions régnant dans les étapes (h) et 35 (i). 4 Le traitement de la cétone de formule VI, dans laquelle Z représente un fonction cétal, avec un-acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique dans un alcool inférieur, de-préférence le 69 40172 14 2030078 méthanol, à la température de reflux, donne les stéroïdes de formule XI selon l'étape (j) du schéma de réaction B, d'après une séquence de procédé consistant-en l'élimination du groupe protecteur et la cyclisation. Dans les cas où le groupe protecteur Z^ de la cétone de 5 formule VI est autre qu'une fonction cétal, le groupe est d'abord éliminé, puis le groupe carbonyle libre est régénéré selon des méthodes connues, par exemple, dans le cas d'un alcool avec un agent d'oxydation tel qu'un réactif de Jones, avant la cyclisation [échelon (j)]. 10 II faut relever que le procédé décrit dans le schéma de réaction B est stéréo-sélectif, c'est-à-dire que si les composés tricycliques de formule II ont une configuration trans-anti—trans, le produit stéroïdique de produit XI aura une configuration trans-anti-trans-anti . 15 Des produits de la formule XI avec un groupe Z sont obtenables à partir des composés correspondants de formule XI ayant un groupe Z^ différent du groupe 7?~, ceci de manière connue. Les substancœde départ de formule III peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans les exemples 7 et 8 ci-après, 20 ou de manière analogue. Le composé de formule XI, dans laquelle 7?~ représente un groupe carbonyle, m représente le. chiffre 1, R"*" est un groupe éthyle et R^ est de l'hydrogène (l9-nor-18-homo-androst-.4-ène-3,17-dione ) peut être alcyEyLé sélectivement au moyen d'un acétylure organo-métallique 25 approprié afin de donner le norgestrel (l3p-éthyl-17oc-éthynyl-17-hydroxy-gon-4-én-3-one), qui est un agènt progestatif connu. Comme . agents d'alcynylation appropriés pour effectuer la conversion en le norgestrel, on peut citer les acétylures d'alcalis,tels que l'acétylu-re de'lithium, de potassium, de sodium,etc. La réaction est mise en 30 oeuvre en présence d'ammoniaque liquide dans un système de solvant approprié, tel que le benzène ou le toluène. L'alcynylation est effectuée de préférence à la température de reflux du mélange de réaction, bien que des températures de -60° à 30° soient également appropriées. On peut également utiliser d'autres réactifs pour effec-35 tuer l'addition acétylénique, par exemple un complexe d'acétylure de lithium-diamine dans le diméthylformamide comme solvant Les composés de formule XI, dans lesquelle est un groupe carbonyle, peuvent être convertis en les composés de prégnane connus, 69 40772 15 2030078 pharmacologiquement utiles, c'est-à-dire les composés dans lesquels Z1 a la constitution' suivante, p G-0 I C H 17. conversion qui peut se faire selon des procédés connus. Ces procédés 5 pour la conversion d'androstan-17-ones en prégnanes sont avantageusement effectués si tous les groupes carbonyle autres que celui à la position C-17 sont initialement protégés. Ainsi, par exemple, le 19-nor-androst-4-ène-3,17-dione peut être converti en le 19-nor-progestérone. 10 Le composé 19-nor de formule XI, dans laquelle m représente -le chiffre.!, R"'" est un groupe propyle et R^ est de l'hydrogène, sont des'inhibiteurs d'ovulation. En outre, les composés de formule XI, dans laquelle R"1" est un groupe méthyle, R^ est de l'hydrogène, m représente le chiffre 1 et -Z est un groupe carbonyle, ont été conver-15 tis en acétates de 19-nor-testostérone [J. Org. Chem. 26, 3904 (1961), L.J. Chinn et al.}. Dans les revendications, tous les composés doivent être interprétés de façon à comprendre, indépendamment, la forme racémique du composé et chaque énantiomère, sauf indication contraire. 69 40172 16 2030078 Exemple 1 Un mélange de 1 g (3,06 mmoles) de trans-anti-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl ) -méthyl']-3a-méthyl-3,7-dioxo-l,2,3a,4,5,7,8,9a, 9b-dé-cahydro-3H-benz[e]indène racémique, 60 mg de charbon palladié à 5 10 i» et 100 ml d'un'mélange 3:1 d'éthanol et de triéthylamine, est hydrogéné à la pression atmosphérique et à la température ambiante. Pendant une heure, un équivalent d'hydrogéné est consommé et la consommation cesse. Normalement, le produit n'est pas isolé. Dans un cas, cependant, le catalyseur est éliminé par filtration et après 10 élimination du solvant le produit brut est cristallisé dans le mélange benzène-hexane; on obtient ainsi le trans-anti-trans-anti-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-méthyl]-3a-méthyl-3,7-dioxoperhydro-benz[e]indène racémique pur sous forme de prismes blancs fondant à 137,5-139,5°. 15 Au mélange à hydrogéner décrit ci-dessus, on ajoute 10 ml d'hydroxyde de potassium IN en solution éthanolique dégazéifiée soigneusement et placée sous azote. Après 1 l/2 heures, un second équivalent d'hydrogène a été consommé. Le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec de l'éthanol frais. Après élimination du solvant des 20 filtrats, on obtient l'amide vinylique sous forme d'une résine Jaune pâle reprise immédiatement dans 25 ml d'alcool butylique. Cette solution est dégazéifiée soigneusement et placée sous azote. Au flacon, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 20 dégaèéifiée au préalable. Le mélange résultant à deux phases 25 est chauffé à reflux sous azote pendant 20 heures. La solution refroidie est dissoute dans l'eau et extraite à l'éther. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN, de l'eau et de la saumure saturée, puis desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Par élimination du solvant, on obtient 690 mg de soli-30 de cristallisé jaune. Cette substance est chromatographiée sur 100 g de gel de silice (Merck). Après élution avec des mélanges de benzène et d'éther 7:2 et 7:3, on obtient un solide jaune clair homogène à la chromâtographie à couche mince. Après cristallisation dans le mélange acétone-éther isopropylique, on obtient la 19-nor-androst-35 4-ène-3,17-dione racémique sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 156,5-158,5°. 69 40172 17 2030078 Exemple 2 Une solution de 654 mg (2 mmoles) de trans-anti-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl )-méthyl]-3a-méthyl-3,7-dioxo-l ,2,3a,4,5,7,8,9j9a, 9b-décahydro-3H-benz[e]indène racémique dans 50 ml d'un mélange 3:1 5 d'éthanol et de triéthylamine contenant 60 mg de charbon palladié à 10 fo, est hydrogénée à la pression atmosphérique et à la température ambiante. Après une heure, la consommation d'hydrogène (1 équivalent) cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec de l'éthanol frais. Après élimination du solvant du filtrat, on obtient 10 le trans-anti-trans-anti-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-méthyl]-3a-méthyl-3,7-dioxo-perhydro-benz[e]indène racémique sous forme d'une écume incolore. Cette substance est reprise dans 15 ml d'éthylène-glycol et 50 ml de benzène, dégazéifiée, et placée sous azote. A la solution, on ajoute 400 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté 15 et on chauffe le mélange résultant à reflux sous azote pendant 21 heures avec élimination azéotropique d'eau. Après 2 heures, on place des tamis moléculaires Linde 3A dans le séparateur d'eau. La solution rose pâle est extraite avec un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis desséchée 20 sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite, on obtient le- produit brut sous forme d'une résine jaune pâle. Après cristallisation dans l'éther à -20°, on obtient le trans-anti-trans-anti-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-méthyl]-3,3»7,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-méthyl-perhydro-benz[e]indène racémi-25 que pur. Exemple 3 Le trans-anti-trans-anti-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-fliéthyl]-3,3,1,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-méthyl-perhydro-benz[e]indène racémique brut non cristallisé, dont la préparation est décrite dans 30 l'exemple 2, est dissous dans 40 ml d'éthanol contenant 1,5'g d'hydroxyde de potassium et 80 mg de charbon palladié à 10 La solution résultante est hydrogénée à la pression atmosphérique et à la température ambiante; dans ces conditions., la consommation d'un équivalent d'hydrogène prend 4 heures. Le catalyseur est éliminé par fii-35 tration et lavé avec de l'éthanol frais. Le solvant est éliminé des filtrats jusqu'à ce qu'il ne reste plus qu'environ 10 ml. Cette solution de l'amide vinylique est dégazéifiée et placée sous azote. Une 69 40172 18 2030078 solution d'hydroxyde de potassium aqueuse .à 20 fo dégazéifiée au préalable•(50 ml) est ajoutée et le mélange résultant est chauffé à reflux sous azote pendant 18 heures. La solution refroidie est diluée avec de l'eau et extraite avec du benzène. Les solutions benzéniques 5 sont lavées avec de la saumure et desséchées sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient une résine jaune pâle à partir de laquelle on obtient par cristallisation dans l'éther (4 fois) le trans-anti-trans-anti-3,3»7,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-méthyl-6-(3-oxobutyl)-perhydro-benz[e]indène racémique pur à l'analy-10 se sous forme d'aiguilles blanches fines fondant à 126,5-128°. La chromâtographie à couche mince (1:1 benzène-acétate d'éthyle) ne présente qu'une seule tache. Exemple 4 Le trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-méthyl-15 6-(3-oxobutyl)-perhydro-benz[e]indène racémique brut, dont la préparation est décrite dans l'exemple 3» est mis en suspension dans 30 ml de méthanol, dégazéifié, et placé sous azote. Au ballon, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique 4N et on chauffe la solution résultante à reflux sous azote pendant 3 heures. Le mélange refroidi est 20 dilué avec de l'eau et extrait avec du benzène. Les solutions ben-zéniques sont lavées avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée et de la saumure, puis desséchées sur du sulfate de sodium, anhydre. La chromâtographie à couche mince (mélange 1:1 de benzène et d'"acétate d'éthyle) de la solution ne présente qu'une 25 tache très faible en plus de la tache correspondant à la 19-nor- androst-4-ène-3,17-dione authentique. Après élimination du solvant, on obtient des cristaux tannés pâles qui sont chromâtographiés sur 25 g de gel de silice. La substance éluée avec des mélanges de -benzène et d'éther 9:1 et 8:2 est triturée avec de l'éther isopropyli 30 que refluant, puis refroidi à -20°; on obtient ainsi la 19^nor- androst-4-ène-3,17-dione racémique sous forme de prismes blancs fondant à 157-159,5°. Exemple 5 Une solution de 1,308 g de (+)-trans-anti-6-[(3,5-diméthyl-iso-35 xazol-4-yl)-méthyl-]-3a-méthyl-3,7-dioxo-l, 2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-déca-hydro-3H-benz[e]indèhe dans 100 ml de 3:1 éthanol-triéthylamine 69 40172 19 2030078 contenant .80 mg de charbon palladié a 3.0 %, est hydrogénée à la pression atmosphérique et à la température ambiante. Après 11/2 heures, la consommation d'hydrogène cesse. Après filtration suivie de l'élimination du solvant, on obtient le trans-anti-trans-6-[(3,5-diméthyl-5 isoxazol-4-yl)-méthyl]-3a-méthyl-3,7-dioxo-perhydro-benz[e]indène sous forme d'une écume incolore. Ce produit brut est repris dans 10 ml d'éthylèneglycol et 75 ml de benzène et chauffé avec 750 mg d'acide p-toluènesulfonique à reflux sous azote pendant 20 heures avec élimination azéotropique d'eau. La solution refroidie est lavée 10 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient le trans-anti-trans-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-méthyl]-3,3,7,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-méthyl-perhydro-benz[e]indène sous forme d'une résine jaune pâle. Une solution du 15 produit brut dans 100 ml d'éthanol contenant 2,5 g. d'hydroxyde de potassium et 100 mg de charbon palladié à 10 % est hydrogénée à la pression atmosphérique et à la température ambiante. La consommation d'un équivalent d'hydrogène prend 5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est éliminé des filtrats jusqu'à ce 20 qu'il ne reste plus qu'un résidu d'environ 5 ml. A cette solution de l'amide vinylique, on ajoute 150 ml d'hydroxyde de pdassium aqueux à 20 fo. Le mélange est dégazéifié, placé sous azote, chauffé à reflux sous azote pendant 16 heures, "refroidi et extrait au benzène. Les solutions benzéniques sont lavées à la saumure et desséchées sur 25 du. sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient le trans-anti-trans-3,3,7,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-méthy1-6-(3-oxo-butyl)-perhydro-benz[e]indène sous forme d'une résine incolore. Cette substance est reprise dans-50 ml de méthanol, dégazéifiée et placée sous azote. A la solution, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 4N 30 et on chauffe la solution résultante à reflux pendant 3 heures. La solution refroidie est diluée avec de 1'eau et extraite avec du benzène. Les solutions benzéniques sont lavées avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis desséchées sur du sulfate de sodium' anhydre. Après élimination du - 35 solvant, on obtient la 19-nor-androstène-dione brute sous forme d'un solide cristallisé tanné pâle. Après filtration de cette substance à travers du gel de silice avec le mélange benzène-éther (9:1) et cristallisation dans le mélange acétone-hexane, on -obtient la 69 40172 20 2030078 (+)-19-norandrost-4-ène-3,17-dione sous forme de plaquettes brillantes fondant à 173-174°. Exemple 6 A. une solution de 11,35 g de trans-anti-6['(3,5-diméthyl-isoxazol-5 4-yl)-méthyl]-3a-éthyl-3,7-dioxo--l, 2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-décahydro-3H-benz[e]indène racémique dans 300 ml d'éthanol absolu et 100 ml de triéthylamine, on ajoute 500 mg de charbon palladié à 5 ^ et on hydrogène la suspension résultante sous la pression atmosphérique et à là température ambiante. Après 2 heures, la consommation d'hy-10 drogène (895 ml; théorique = 825 ml) cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec de l'éthanol frais. Le solvant est éliminé sous pression réduite (finalement à 50° et sous 0,01 mm de manière à éliminer les dernières traces de triéthylamine); on obtient ainsi le trans-anti-trans-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-15 méthyl]-3a-éthyl-3,7-dioxo-perhydro-benz[e]indène racémique sous forme d'aiguilles blanches fondant à 143,5-146° dans le mélange chlorure de méthylène-éther. Une solution d'isoxazolyle-méthyl-indane-dione et de 5 g d'acide p-toluènesuifonique monohydraté dans 50 ml d'éthylèneglycol et 500 mL 20 de benzène est dégazéifié, placé sous azote et chauffé sous reflux pendant 20 heures avec élimination azéotropique d'eau (séparateur d'eau). La solution est refroidie et lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 fois), de l'eau (2 fois) et de la saumure,, puis desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. 25 Après élimination du solvant sous pression réduite, on obtient le trans-anti-trans-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-méthyl]-3a-éthyl-3,3,7,7-bis-(éthylènedioxy)-perhydro-benz[e]indène racémique sous forme d'une résine jaune pâle dont le spectre infra-rouge montre que la' cétalâsation est complète. Le chromatogramme à couche mince de 30 cette substance ne présente qu'une tache. Après recristallisation dans l'éther contenant une trace de triéthylamine, on obtient des prismes blancs. La plus grande partie de la substance fond à 140-143°; une fusion claire n'est réalisée que vers 170°. Le dicétal brut est dissous dan.s une solution de 16 g d'hydroxyde 35 de sodium dans 400 ml d'éthanol absolu. A cette solution on ajoute 1,5 g de charbon palladié à 5 ^ et on hydrogène la suspension résultante à la pression atmosphérique et à la température ambiante. 69 40172 21 2030078 Après 2 1/2 heures, la consommation d'hydrogène (881 ml) cesse. le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec de l'éthanol frais, le solvant est éliminé du filtrat jusqu'à ce qu'il ne reste plus qu'environ 100 ml. A cette solution d'amide vinylique, on ajoute 5 400 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium; le mélange résultant est dégazéifié soigneusement, placé sous azote, et chauffé à reflux pendant 18 heures. La solution est refroidie et extraite avec le benzène. Les solutions benzéniques sont lavées avec de la saumure (2 fois) et desséchées sur du sulfate de sodium 10 anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite, on obtient le trans-anti-trans-3a-éthyl-3,3,1,7-bis-(éthylènedioxy)-6-(3-oxobutyl)-perhydro-benz[e]indène racémique sous forme d'une résine orange jaunâtre. De fines aiguilles blanches fondant à 117,7-119»5° cristallisent dans de l'éther contenant une trace de 15 triéthylamine. A une solution de la dicétal—cétone brute dans 250 ml de méthanol, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 4U et on dégazéifie la solution résultante placée sous azote, puis on chauffe à reflux pendant 3 heures. La solution est refroidie, versée dans de la saumure et 20 extraite au benzène. Les solutions benzéniques sont lavées avec de la saumure, une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis desséchées sur du sulfaté de sodium anhydre. Le solvant est éliminé sous pression réduite jusqu'à ce qu'il ne reste plus ' qu'environ 300 ml. Cette solution est traitée avec 5 g de charbon 25 décolorant et chauffée sur un bain de vapeur pendant 15 minutes. La suspension est filtrée et le solvant est éliminé des filtrats sous pression réduite; on obtient ainsi 9i6 g de solide jaune. Cette substance cristallise dans 50 ml d'acétone, finalement à -20°; on obtient 6,40 g de prismes jaunes pâles fondant à 156-160°. Après 30 une seconde cristallisation dans les mêmes conditions, on obtient 5,86 g (rendement de 23 %) de 18-méthyl-19-nor-androst-4-ène-3,17-dione racémique sous forme.de prismes blancs fondant à 158-161°. Le point de fusion mélangé, le spectre infra-rouge, le spectre ultraviolet et le spectre de résonance magnétique de même que les chro-35 matographies à couche mince et en phase gazeuse montrent que la substance est identique à tout point de vue à un échantillon authentique. 69 40172 22 2030078 Exemple 7 Une solution de 320 ml (325 g = 2,5 moles) d'acéto-acétate d1éthyle, de 209 ml (178 g = 2,5 moles) de pyrrolidine et de 600 ml de benzène, est chauffée à reflux pendant 2 heures avec élimination azéotropique 5 d'eau. Le benzène est alors éliminé sous pression réduite"et le résidu est distillé à travers une colonne Vigreux de 10 cm; on obtient ainsi 427 g de {3-pyrrolidino-crotonate d1éthyle sous forme d'un liquide jaune clair bouillant à 155-156°/l0 mm. Une solution de |3-pyrrolidinocrotonate d'éthyle (427 g = 10 2,33 moles), de 190 ml (182 g = 2,43 moles) de nitroéthane et de 1300 ml de triéthylamine dans 1200 ml de chloroforme anhydre est refroidie dans un bain de glace sous azote. Une solution de 235 ml (393 g = 2,56 moles) d1oxychlorure de phosphore dans 400 ml de chloroforme est ajoutée à une vitesse telle que la température ne 15 dépasse pas 15°. Après l'addition qui dure 3 heures, un précipité orange visqueux se forme. La suspension est alors agitée sous azote jusqu'au lendemain. Une quantité aussi grande que possible de solvant est éliminée sous pression réduite et la pâte rouge-brune résultante est diluée avec de l'eau et extraite avec de l'éther. Les solutions 20 éthérées sont ensuite lavées avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 3N, de l'eau, une solution d'hydroxyde de sodium à 5 $ et de l'eau, puis desséchées sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant sous pression, réduite, on obtient une huile foncée qui est distillée dans une colonne Vigreux courte; on obtient'ainsi le 25 4-carboéthoxy-3,5-diméthyl-isoxazole sous forme d'un liquide incolore légèrement trouble bouillant à 100°/ll mm. Une suspension de 100 g (2,63 moles) d'hydrure de lithium-aluminium dans 2,5 litres d'éther anhydre est agitée sous azote; en même temps une solution de 272 g (1,61 moles) du 4-carboéthoxy-3,5-30 diméthylisoxazole dans 400 ml d'éther anhydre est ajoutée à une vitesse telle que soit maintenu un reflux modéré. La suspension est agitée à la température ambiante sous azote jusqu'au lendemain; pendant ce temps il se forme une masse vert-grisâtre extrêmement gommeuse au fond de la bouteille. Le mélange est refroidi dans un bain de glace 35 et hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. On ajoute du sulfate de sodium anhydre pour dessécher la solution éthérée. Les sels sont éliminés par" filtration et lavés soigneusement 69 40172 23 2030078 avec de l'éther et du chloroforme. Après élimination du solvant des filtrats, finalement à 50°/0,l mm, on obtient une masse cristallisée blanche. Celle-ci est triturée avec de l'éther chaud, puis refroidie. Après filtration, on obtient le 3,5-diméthyl-4-hydroxy-méthyl-isoxa-5 zole sous forme de prismes blancs fondant à 76,5-77,6°. Après concentration des liqueurs-mères, on obtient une deuxième récolte de prismes fondant à 76,5-78°. ' • Une solution de 36,3 ml (60 g = 0,5 mole) de chlorure de thionyle dans 50 ml de chlorure de méthylène est refroidie dans un bain de 10 glace sous une pression légèrement inférieure à la pression atmosphérique (pour éliminer la fumée). Une solution de 40 g (0,314 mole) de 355-diméthyl-4-hydrôxyméthylisoxazole dans 75 ml de chlorure de méthylène est ajoutée pendant 2 l/2 heures. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant 15 est éliminé sous pression réduite et le résidu est distillé; on obtient ainsi le 4-chlorométhyl-3,5-diméthyl-isoxazole désiré sous forme d'un liquide jaune pâle bouillaiit à 91s5-93°/l5 mm. Une solution de 59>6'g (0,402 mole) de 4-chlorométhyl-3,5-dimé-thylisoxazoi et de 116 g .(0,44 mole) de triphénylphosphine dans 20 1 litre de toluène est chauffée à reflux sous azote pendant 6 heures. La suspension résultante est refroidie et filtrée. Le filtrat est chauffé à reflux pendant encore 20 heures. Le précipité est encore éliminé par filtration et les solides combinés sont bien lavés avec de l'éther et du benzène. Le solvant est éliminé du filtrat et le 25 résidu est repris dans 150 ml de toluène frais et chauffé à reflux pendant encore 18 heures. Après filtration comme ci-dessus, on obtient encore une petite quantité de solide. Les solides combinés sont cristallisés dans le mélange éthanol-éther; on obtient ainsi le chlorure de (3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl-méthyl)-triphénylphos-30 phonium sous forme d'un solide blanc beige fondant à 313-316°. 8,75 g (0,20 mole) d'une dispersion à 55 f° d'hydrure de sodium sont lavés sous azote avec du pentane sec de manière à éliminer l'huile minérale. Au ballon on ajoute 600 ml de suif oxyde de di-méthyle desséché. La suspension résultante est dégazéifiée soigneu-35 sement, placée sous azote et chauffée à 70-75° pendant une heure. La solution grise verdâtreest refroidie à environ 15° et 91>6 g (0,20 mole) de chlorure de (3»5-diméthyl^isoxazol-4-yl-méthyl)-triphénylphosphonium sont ajoutés en une seule portion. Après environ 69 40172 24 2030078 5 minutes, un précipité orange clair se forme dans la solution initialement rouge foncée. Cette suspension est- agitée à la température ambiante pendant 45 minutes. Au mélange on ajoute alors, goutte à goutte à l'aide d'une seringue, 25 g (0,223 mole) d'acroléine dimère 5 (fraîchement distillé de l'hydroquinone à l'hydroquinone). à une vitesse telle que la température reste inférieure à 30° (10 à 15 minutes avec refroidissement au bain d'eau), la solution orange brune claire est agitée à la température ambiante pendant 20 minutes, puis à 60-65° pendant 3 heures, le mélange réactionnel est refroidi, 10 versé sur. de la glace et agité jusqu'à çe que toute l'huile foncée soit solidifiée. La-suspension est filtrée et le gâteau du filtre est bien lavé ayec du pentane. Les filtrats sont extraits avec du pentane et les solutions de pentane sont lavées avec de l'eau et de la saumure et desséchées sur du sulfate de sodium anhydre. Après éli-15 mination du solvant, on obtient une huile légèrement orange qui est distillée à partir d'une petite quantité de carbonate de potassium anhydre; on obtient ainsi le 3j5-diméthyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H— pyran-2-yl)-vinyl]-isoxazole racémique sous forme d'un liquide incolore bo.uillant à 83-65°/0>l mm. 20 A une solution de 33,5 g (0,163 mole) de 3,5-diméthyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]-isoxazole racémique dans 400 ml de dioxane, on ajoute 400 ml d'acide sulfurique IN et la solution trouble, qui devient immédiatement.claire, est agitée à la- température ambiante pendant une heure. Le mélange est versé dans 2 litres d'une 25 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et bien extrait avec de l'éther. Les extraits d'éther sont lavés avec de la saumure et desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après, élimination du solvant, on obtient une huile incolore dont le-- spectre infra-rouge indique que l'hydratation de l'énol-éther est complète. On reprend 30 cette substance dans 2. litres de benzène et on la place sous azote. Au ballon, on ajoute 400 g de dioxyde de manganèse et on agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 40 heures. On élimine le dioxyde de manganèse par filtration et on le lave soigneusement avec du benzène frais. Par élimination du solvant du 35 filtrat, on obtient 23 g de solide jaune. Après 2 cristallisations de cette substance dans le mélange benzène-éther, on obtient la lactone g racémique de l'acide 7-(3>5-diméthylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-A. -hepténoïque sous forme d'une poudre blanc beige fondant à 90-91,5°. 69 40172 25 2030078 Un mélange de 16,80 g (76 mmoles) de la lactone racémique de 6 l'acide 7-(3>5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-A -hepténoïque préparé comme ci-dessus, 400 ml d'acétate d'éthyle et 500 mg de charbon palladié à 10 fo, est mélangé à la température ambiante et à la pres-5 sion atmosphérique. La consommation (1,25 fois la consommation théorique) est rapide et cesse après 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle frais. Après élimination du solvant, on obtient une huile incolore qui est cristallisée dans l'éther à -20°; on obtient ainsi la lactone de 10 l'acide 7-(3>5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-heptano31que sous forme de microprismes blancs fondant à 61-62,5°. Une solution de 10 g (44,8 mmoles) de la lactone racémique de l'acide 7-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxy-heptanoi!que dans 150 ml de tétrahydrofurane fraîchement distillé est refroidie dans 15 un bain de neige carbonique et d'alcool isopropylique sous azote. Une solution à 25 i° (poids/volume) de chlorure de'vinyl-magnésium dans le tétrahydrofurane (25 ml = 75 mmoles) est ajoutée à l'aide d'une seringue à une vitesse telle que la température reste à environ -60°. Le mélange est agité à -70° pendant 15 minutes, puis hydrolysé 20 soigneusement avec 5 ml de méthanol. Il est alors versé sur un mélange de glace, 24 g de chlorure d'ammonium et 8 ml d'acide acétique. La solution résultante est extraite avec de l'éther et les solutions éthérées combinées sont lavées avec'de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et de la saumure.saturée, puis 25 desséchées sur du sulfate de sodium anhydre. Après 10 minutes, on ajoute 10 ml de diéthylamine à la solution éthérée de 9-(3»5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxynon-l-én-3-one racémique. 10 minutes plus tard, on obtient par élimination du solvant le 2-(2-diéthylamino éthy1)-6-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-t étra-30 hydropyran-2-ol racémique brut sous forme d'une huile jaune clair. Cette substance est reprise dans l'éther et extraite avec un total de 100 ml d'acide chlorhydrique IN- suivi de 25 ml d'eau. Les solutions aqueuses sont lavées avec de l'éther, puis placées sous une couche d'éther dans un bain de glace. La solution est rendue basi-35 que avec de l'hydroxyde de sodium 3N, puis extraite avec de l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau et de la saumure saturée, puis desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient la base de Mannich précitée purifiée 69 40172 26 2030078 sous forme d'une huile jaune pâle. Une solution de 5r3 g (47,2 mmoles) de 2-méthylcyclopentane-1,3-dione dans 150 ml de toluène et 50 ml d'acide acétique est dégazéifiée soigneusement, placée sous azote et chauffée à reflux pen-5 dant 5 minutes. Une solution de la "base de Mannich préparée ci-dessus dans 50 ml de toluène est ajoutée et le reflux est poursuivi pendant 2 heures. La solution refroidie est lavée avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure saturée, puis desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimina-10 tion du solvant, on obtient une gomme orange rougeâtre qui est filtrée à travers 150 g d'alumine neutre (Woelm, activité III). Après élution avec le benzène, on obtient une bande légèrement rose suivie d'une bande jaune. Après élimination du solvant de l'éluant, on obtient le diénol-éther désiré sous forme d'un solide cristallisé 15 orange clair. L'échantillon de ce produit est cristallisé dans le mélange éther-hexane, puis dans l'éther à -20°; on obtient ainsi la 3-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-6a|3-méthyl-l,2,3,5,6 ,6a-hexa-hydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-one racémique pure à l'analyse 20 sous forme de prismes jaune clairs fondant à 113-116°. Une suspension de ls60 g (41 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 150 ml de tétrahydrofurane fraîchement distillé est refroidie sous azote dans un bain de glace; en même tempà une solution de 12 g de 3-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-6aP-méthyl-25 1,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-one racémique dans 50 ml de tétrahydrofurane est ajoutée pendant 10 minutes. La suspension est agitée à 0° pendant encore 10 minutes, puis à la température ambiante pendant l/2 heure. Le mélange est de nouveau refroidi dans un bain de glace, hydrôlysé soigneusement avec une solu-30 tion de sulfate de sodium aqueuse saturée, puis desséché sur du sulfate de sodium anhydre. Les sels sont éliminés par filtration et lavés avec du tétrahydrofurane frais et du chloroforme. Par élimination du solvant des filtrats, on obtient un solide blanc beige. Normalement, 1'hydroxy—diénol-éther ainsi obtenu est utilisé sans 35 autre purification. Cependant, la substance d'une expérience est cristallisée dans le mélange éther-tétrahydrofur'ane, puis dans le tétrahydrofurane; on obtient ainsi le 3-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-7 p-hydroxy-6ap-méthy1-1,2,3,5,6,6a,7,8- 69 401?2 27 2030078 octahydrocyclopenta[f][l]benzopyrane racémique pur à l'analyse sous forme d'une poudre cristallisée blanc beige fondant à 158,5-165°. L'hydroxy-diénol— éther brut préparé ci-dessus est dissous dans 350 ml de tétrahydrofurane fraîchement distillé. A cette solution, 5 on ajoute 750 mg de charbon palladié à 5 $ et on hydrogéné le mélange résultant sous la pression atmosphérique et à la température ambiante, la consommation d'un équivalent d'hydrogène prend 4 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec du tétrahydrofurane frais. Après élimination du solvant, on obtient le trans-3-[2-(3,5-10 diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-7p-hydroxy-6a-méthyl-l,2,3i5,6,6a,7,8, 9,9a-décahydrocyclopenta[f][ijbenzopyrane racémique sous forme d'une résine vert pâle. Une solution de trans-3-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-7|3-hydroxy-6a-méthyl-l,2,3,5 ,6,6a,7,8,9,9a-décahydrocy'clopenta[f }[!]-15 benzopyrane préparée ci-dessus dans 250 ml d'acétone est agitée à la température ambiante avec 125 ml d'acide sulfurique IN pendant 1 1/2 heures; pendant ce temps la solution devient rose clair. Cette solution est versée soigneusement dans un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extraite avec le chloro-20 forme. Les solutions de chloroforme sont lavées avec de la saumure et desséchées sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination'du solvant, on obtient le trans-3-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-4a,7(3-dihydroxy-6a-méthyl-perhydro-cyclopenta[f] [l]benzopyrane • racémique sous forme d'une résine jaune. Le spectre infra-rouge de 25 cet échantillon montre que l'hydratation de 1 ' énolr-éther est complète. • Une solution de trans-3-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-4a,7p-dihydroxy-6a-méthyl-perhydrocyclopenta[f][ijbenzopyrane dans 400 ml d'acétone est refroidie dans un bain de glace; en même temps 30 une solution de 20 g (0,20 mole) de trioxyde de chrome dans 100 ml d'acide sulfurique 6N est ajoutée goutte à goutte pendant 1/2 heure. Le mélange est agité à 0° pendant encore 1/2 heure, puis à la température ambiante pendant 1 1/2 heure. Il est alors dilué avec de l'eau et extrait avec du benzène. Les extraits de benzène sont lavés 35 avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium . et de la saumure saturée, puis desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient la trans-4-[3-oxo-5-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-pentyl]-la-méthyl-perhydroindane- 69 40172 28 2030078 1,5-dione racémique sous forme d'une résine jaune pâle. La trans-4-[3-oxo-5-(3,5-diméthyl-isoxaz.ol-4-yl)-pentyl]-la-méthyl-perhydroindane-l,5-dione brute est dissoute dans 100 ml de méthanol, dégazéifiée soigneusement et placée sous azote. A la solu-5 tion on ajoute 1 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange noir résultant à reflux sous azote pendant 11/2 heures. La solution refroidie est diluée avec de l'eau et extraite avec du benzène. Les extraits de benzène sont lavés avec de l'eau et de la saumure saturée, puis desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination 10 du solvant, on obtient 8,33 g d'un solide orange qui est filtré à travers 150 g d'alumine neutre (Woelm, activité I). Par élution avec le mélange benzène-éther (3:l) on obtient doucement le trans-anti-6-[(3 » 5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-méthyl]-3a-méthyl-3,7-dioxo-1,2,3a,4,5,7»8,9 »9a,9b-décahydro-3H-benz[ejindène désiré. (Dans 15 des expériences ultérieures, on a eu de meilleurs résultats en utilisant l'activité III et une élution avec du benzène). Après cristallisation dans le mélange benzène-hexane, on obtient le produit désiré sous forme de prismes blancs fondant à 141-143,5°. Un échantillon d'une .préparation semblable est cristallisé de nouveau dans le mélan-20 ge benzène-hexane; on obtient ainsi une substance pure à l'analyse fondant à 141,5-143,5°. Exemple 8 Dans un ballon de 500 ml desséché au préalable sous azote, une solution de 20 g (89,6 mmoles) de la lactone racémique.de l'acide 25 7-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyheptanoïque fondant à 59-62° dans 250 ml de tétrahydrofurane, est refroidie" dans un bain de neige carbonique et d'acétone à -65°. A cette solution, on ajoute 80 ml (192 mmoles) d'une solution 2,4 molaire de chlorure de vinyl-magnésium dans du tétrahydrofurane pendant une période de 8 minutes, 30 la température s'élevant à -52°. Le mélange est maintenu à -60 --65° pendant 15 minutes, puis hydrolysé précautionneusement avec 10 ml de méthanol à une vitesse telle que la température soit maintenue inférieure à -50°. La solution résultante est versée dans 1 litre d'eau glacée contenant 50 g de chlorure d'ammonium et 20 ml 35 d'acide acétique. Cette solution est extraite 4 .fois avec de l'éther et les extraits d'éther combinés sont lavés avec de la saumure saturée, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 fois)- 69 40172 29 2030078 et de la saumure, puis desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Apres avoir laissé sécher pendant 10 minutes la solution éthérée de 9-(3}5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxynon-l-én-3-one racémique, on ajoute 20 ml de diéthylamine et on laisse la solution jaune ré-5 sultante au repos à'la température ambiante en agitant à l'occasion pendant une heure. Après élimination du solvant, on obtient la base de Mannich brute sous forme d'une huile jaune pâle. Cette substance est reprise dans l'éther et extraite avec un total de 150 ml d'acide chlorhydrique 1U" froid suivi de 50 ml d'eau. Les solutions aqueuses 10 sont lavées une fois avec de l'éther et sont alors recouvertes avec une couche d ' éther r refroidies dans un. bain de glace et rerudues basique (pH 14) avec une- solution d'ijdroxycfe d e sodium 2H", Les phases sont séparées et la couche aqueuse est extraite 5 fois avec de l'éther. Les solutions éthérées combinées sont lavées avec de la saumure 15 et desséchées sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite, on obtient la base de Mannich purifiée à savoir le 2-(2-diéthylaminoéthyl)-6-[2-(3,5-diméthyl—isoxazol-4-yl)-éthyl]-tétrahydropyran-2-ol racémique (25 g d'une huile jaune claire). 20 Une solution de la base de Mannich et 12,6 g (100 mmoles) de 2-éthylcyclopentane-l,3-dione dans 300 ml de toluène et 100 ml d'acid acétique (Merck 99-100 fo) sont dégazéifiés soigneusement, placés sous azote et chauffés à reflux pendant 2 l/2 heures, la dernière heure avec élimination azéotropique d'eau (séparateur d'eau). La 25 solution est refroidie sous azote, extraite avec de la saumure, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite, on obtient la 3-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-6a-éthyl-l,2,3>5 ^6,6a-hexahydrocyclopenta-30 [f][l]bensopyran-7(8H)-one racémique (26,2 g d'un semi-solide orange) A partir de ce mélange, on peut faire cristalliser un isomère. Cet isomère cristallisé, sans doute l'isomère-trans, est soumis aux analyses (spectre ultra-violet, infra-rouge et spectre de résonance magnétique nucléaire). A partir de l'éther isopropylique, on obtient 35 des prismes jaune orange fondant à 101-104°. Une suspension de 2,6 g (78,5 mmoles) d'hydrure de lithium-aluminium dans 300 ml de tétrahydrofurane est refroidie dans un bain de glace et de sel; en même temps, une solution du diénol éther cyclique 69 40172 30 2030078 racémique préparée ci-dessus dans 80 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte pendant 1/2 heure. La solution est ajoutée pendant encore 10 minutes avec refroidissement, puis pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange est de nouveau refroidi dans 5 un bain de glace et hydrolysé précautionneusement avec une solution aqueuse saturée de sulfate de soilïum jusqu'à ce qu'on obtienne une solution jaune claire contenant un précipité blanc. Cette solution est filtrée et les sels sont lavés soigneusement avec 8 portions de 50 ml de tétrahydrofurane frais. Les filtrats sont desséchés sur du 10 sulfate de sodium anhydre et le solvant est éliminé sous pression réduite; on obtient ainsi le 3P-[2-(3»5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]—6a—éthyl—1,2, 3» 5,6,6a,7,8-octahydro-cyclopenta[f][l]benzo-pyran-7{3-ol racémique (27 g d'une résine jaune extrêmement visqueuse) A une solution de l'hydroxy-diénol— éther dans 400 ml de tétra-15 hydrofurane, on ajoute 1,5 g de charbon palladié à 5 et on hydrogène la suspension résultante sous la pression atmosphérique et à la température ambiante. Après 7 heures, la consommation d'hydrogène (1650 ml; consommation théorique = 1750 ml) a pratiquement cessé. Le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec du tétrahydro-20 furane frais. Après élimination du solvant des filtrats sous pression réduite, on obtient le trans-3f3-[2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-6a-éthyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-décahydrocyclopenta[f][l]-benzopyran-7f?-ol racémique sous forme d'une résine verdâtre. A une solution de l'énol éther dans 400 ml d'acétone, on. ajoute 25 100 ml d'acide sulfurique llf et. on agite la solution résultante à la température ambiante sous azote jusqu'au lendemain. Une petite portion de la substance est répartie entre le benzène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La chromâtographie à couche mince de la couche benzénique indique que la formation du trans-30 3p-[2-(3»5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-éthyl]-4a-hydroxy-6a-éthyl-per-hydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7P-ol racémique est complète. La solution de l'hémicétal cyclique est refroidie dans un bain de glace; en même temps 75 ml de réactif de Jones fraîchement préparé sont ajoutés goutte à goutte pendant 1/2 heures (d'abord len-35 tement jusqu'à pet-sistance d'une coloration brune). Après agitation du mélange pendant encore 15 minutes, le bain de glace est éliminé et l'agitation est poursuivie à la température ambiante pendant encore 3 1/2 heures. On ajoute suffisamment de solution aqueuse :69 40172 31 2030078 saturée de bisulfite dé sodium de manière_ à détruire l'oxydant restant et on dilue le mélange vert restant .avec de l'eau et extrait avec "du "benzène. Les solutions "benzéniques sont lavées avec dp la saumure, une solution aqueuse saturée de "bicarbonate de potassium 5 (3 fois) et de la saumure, puis desséché® sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite, on obtient le trans-7a-éthyl-l,5-dioxo-4-[3-oxo-5—(3 ^-diméthyl-isoxazol-^-ylO-pentylj-perhydroindane racémique. 7 A une solution de la trione dans 300 ml de méthanol, on ajoute 10 2 g d'hydroxyde de sodium et on dégazéifie soigneusement la solution résultante qui est placée sous azote et chauffée à reflux"pendant 2 heures. Le mélange réactionnel foncé est refroidi, dilué avec de l'eau et extrait avec du benzène. Les solutions benzéniques sont lavées "avec de l'eau (2 fois) et desséchées avec du sulfate de sodium 15 anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite, on --- obtient l'ène-dione tricyclique brut (18 g d'une résine orange rougeâtre). La chromâtographie à couche mince de la substance ne présente qu'un tache importante. La substance brute est reprise dans 300 ml de benzène et traitée avec 5 g de charbon décolorant. Le mé-20 lange est chauffé sur un bain de vapeur pendant 15 minutes, puis filtré. La plus grande partie du benzène est éliminée du filtrat sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans 100 ml du mélange behzène-éther, finalement à -20°, de manière à fournir 11,35 g de trans-anti-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-méthyl]-3a-éthyl-3,7-25 dioxo-1,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-décahydro-3H-benz[e]indène sous forme d'une poudre jaunâtre pâle fondant à 110-113°. 69 40172 32 2030078 Revendications 1. Un procédé pour préparer le noyau A d'une molécule de sté-roïde de la formule partielle à partir d'un desA-stéroïde correspondant de la formule partielle *î ^0 0- II 2 3 , dans laquelle R et R-^ sont identiques et représentent un groupe alcoyle inférieur, ou l'un des groupes r2 et R^ représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe alcoyle inférieur; et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur contenant 2 3 un groupe CH^ de moins que R ou R ; caractérisé en ce que . a) on hydrogéné le composé de départ, dans lequel le groupe oxo peut être présent sous forme protégée de manière à former l'amide vinylogue correspondant ; 69 40172 33 2030078 b) on traite l'amide vinylogue avec une base forte; et c) on élimine, le cas échéant, un groupe carbonyle protecteur et on cyclise la dicétone ainsi obtenue. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 5 la substance de départ est un composé de la formule R R ,.CH H H zl m Ha H dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 2 3 5 atomes de carbone; R et R ont la même signification que dans la revendication 1; Z"^ est un groupe carbonyle, alcoylène infé-10 rieur-dioxy-méthylène, di-alcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-méthylène ou un groupe de la formule C R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, tétrahydro-15 pyranyle ou acyle inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2. 3. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe oxo de la substance de départ est protégé sous forme d'un groupe dialcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-méthylène, alcoylène 20 inf érieur-dioxy-méthylène, un groupe mono- ou dithio correspondant, un groupe correspondant dans lequel un atome d'oxygène est remplacé par un groupe imino ou un groupe de la formule 69 40172 34 2030078 5 dans laquelle R est un atome d'hydrogéné, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle in- g férieur, tétrahydropyranyle ou acyle inférieur; et R est un 5 atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique infé rieur, avant l'étape d'hydrogénation. 4. Un procédé suivant les revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la substance de départ de la formule lia a la configuration ' 10 trans-anti-trans. 5. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à4, caractérisé en ce que le groupe 5-oxo de la substance de départ est transformée en un groupe alcoylène inférieur-dioxy-méthylène avant l'étape d'hydrogénation. 15 6. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée en présence d'un catalyseur de métal noble. 7. Un procédé suivant l'une des revendications 1à6, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée en présence de charbon palla- 20 dié. 8. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à7, caractérisé en ce .que l'hydrogénation est effectuée en présence d'hydroxyde de potassium dans un alcool inférieur. 9; Un procédé suivant l'une des revendications 1 à8, caractérisé 25 en ce que l'amide vinylogue est traité avec une base aqueuse. 10. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à9» caractérisé en ce que l'amide vinylogue est traité avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux. 11. Un procédé suivant l'une des revendications 1,2,4 et6à8, 30 caractérisé en ce que l'amide vinylogue est traité avec une base forte anhydre. 12. Un procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'amide vinylogue est traité avec un alcoxyde inférieur de métal 69 40172 35 2030078 alcalin dans un alcool inférieur*. 13. Un procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que l'amide vinylogue est'traité avec de l'éthoxyde de sodium dans de 11éthanol. 5 14. Un procédé suivant l'une des revendications llàl3, suivi de l'hydrolyse avec une base alcoolique aqueuse. 15. Un procédé suivant l'une des revendications làlO, caractérisé en ce que le groupe 5-oxo est régénéré dans des -conditions acides. 16. Un procédé suivant l'une des revendications làlO, caractéri-10 sé en ce qu'un groupe dithiocétal est éliminé par traitement avec le chlorure phényl-mercurique ou le carbonate de calcium dans de l'éthanol. 17. Un procédé suivant l'une des revendications làl6, caractérisé en ce que la substance de départ est préparée par hydrogénation cata- 15 lytique d'un composé de la formule 12 3 1 ^ - dans laquelle R , R , R , Z et m ont la meme signification que dans la revendication 2. 18. Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que 20 l'hydrogénation est effectuée à la pression atmosphérique et à la température ambiante dans un solvant organique inerte. 19. Un procédé suivat l'une des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que le catalyseur est du palladium. 20. Un procédé suivant l'une des revendications 17àl9, caracté-25 risé en ce que le milieu réactionnel contient une aminé mono-, di- ou tri-alcoyle inférieur. 21. les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 20. 69 40172 36 2030078 22. Un composé de la formule (CH2>n, Hb 10 dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 2 3 5 atomes de carbone; R et R sont identiques et représentent , 2 'Z ' un groupe alcoyle inférieur, ou l'un des groupes R et R^ est un atome d'hydrogène et 1 autre est un groupe alcoyle inférieur; p Z est un groupe di-alcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-mé-thylène, alcoylène inférieur-dioxy-méthylène, un groupe mono-ou dithio correspondant, un groupe correspondant dont un oxygène est remplacé par un groupe imino ou un groupe de la formule \ OR" -R R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, tétra-hydropyranyle ou acyle inf érieur- ; R est un atome d'hydrogène ou 15 un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur' ; m désigne 1 ou 2. 23. Un composé suivant la revendication 22, caractérisé en ce 1 2 3' que R est un groupe méthyle ou éthyle; R et R représentent chacun 2 un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe alcoylène inférieur-dioxy-méthylène ou un groupe de la formule ,8 20 0RV -H 69 40172 37 2030078 g dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou acyle inférieur; et m désigne 1. 24. Un composé suivant l'une des revendications 22 et 23 avec 1 i. configuration trans-anti-trans. 5 25. le trans-anti-trans-6~[(3,5-diméthyl-isoxazol-4—yl)-méthyl]-3 » 3 » 7,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-méthyl-perhydro-benz[e]indènc. 26. le trans-anti-trans-6-[ ( 3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)--rnéthyl]-3a-éthyl-3 , 3 , 7,7-bis- ( éthylèned ' \-xy )-perhydro-be: z [ e ]indène. 27-. Un composé de la formulait) (CHp)m d m Ha dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes.de carbone; R et R^ sont identiques et représentent un 2 groupe alcoyle inférieur-, ou l'un des groupes R et R^ est un atome d'hydrcgère et l'autre est un groupe alcoyle inférieur; Z 15 est un groupe carbonyle, alcoylène inférieur-dioxy-méthylène, di-alcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-méthylène ou un groupe de la formule .OR5 V ; R6 5 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy 20 inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, tétrahydro- g pyranyle ou acyle inférieur; R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2. 28. Un composé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que R 69 40172 38 2030078 X /• *23/- R est un groupe méthyle ou éthyle'; R et "R représentent chacun un 2 groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe alcoyle ou un groupe de la formule ,8 C OR -H Q 5 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou acyle inférieur; et m désigne 1. 29. Un composé suivant l'une des revendications 27 et 28 avec la configuration trans-anti-trans. 30. le trans-anti-trans-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-yl)-méthyl]~ 10 3a-méthyl~3,7-dioxo-perhydro-benz [ e ]ind èrxe. 31. le trans-anti-trans-6-[(3,5-diméthyl-isoxazol—4-yl)-méthyl]-3a-éthyl-3,7-di oxo-pe rhydro-benz[e]indène. '32. Un composé de la formule Ilb 15 dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 2 3 5 atomes de carbone; R et R^ sont identiques et représentent un 2 3 groupe alcoyle inférieur, ou l'un des groupes R et R est un i p atome d'hydrogéné et 1 autre est un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe di-alcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-méthylène, 20 alcoylène inférieur-dioxy-méthylène, un groupe mono- ou dithio- correspondant, un. groupe correspondant dans lequel un oxygène est remplacé par un groupe imino ou un groupe de la formule OR" • VR6 69 40172 39 2030078 R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, phényle-alcoyle inférieur, tétra-hydropyranyle ou acyle inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2. 33- Un composé suivant la revendication 32, caractérisé en ce que 1 2 3 R est un groupe méthyle ou éthyle; R et R^" représentent un groupe 2 alcoyle inférieur; Z est un groupe alcoylène inférieur-dioxy-mé-thylène ou un groupe de la formule 10 OR 8 'H O dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou acyle inférieur et m désigne 1. 34. Un composé suivant l'une des revendications 32 et 33 avec la configuration trans-anti-trans. 15 35. Un composé de la formule IV 20 dans laquelle R^ est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à O "Z 5 atomes de carbone; R et R-71 sont identiques et représentent un groupe alcoyle inférieur, ou l'un des groupes R et R^ est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe alcoyle inférieui'; Z est un groupe di-alcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-méthylène, alcoylène inf érieur-dioxy-méthylène, un grouje.mono- ou 69 40172 40 2030078 dithio correspondant, un groupe correspondant dans lequel un oxygène est remplacé par un groupe imino ou un groupe de la formule . OR5 X./ , / XR6 5 R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, tétrahydro- g ' pyranyle ou acyle inférieur; R est uc atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2. 36. Un composé suivant la revendication 35, caractérisé en ce que 1 o 10 R est un groupe méthyle ou éthyle; R^ et R représentent chacun 2 un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe alcoylène inférieur- dioxy-méthylène ou un groupe de la formule ( OR8 ^C' g dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle in-15 férieur ou acyle inférieur; et m désigne 1. 37. Un composé suivant l'une des revendication 35 et 36 avec la configuration trans-anti-trans. 38. le trans-anti-trans-6-(2-acétyl-3-amino-but-2-ényl)-3a-méthyl-3,7-dioxo-perhydro-benz[e]indène. 20 39. le trans-anti-trans^6-(2-acétyl-3-amino-but-2-ényl)-3a-éthyl-3,7-dioxo-perhydro-benz[e]indène. 40. Un composé de la formule 69 40172 41 2030078 dans laquelle R"*" est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 2 2 5 atomes de carbone; R est un groupe alcoyle; Z est un groupe di-alcoxy inférieur-méthylène, phéndioxy-méthylène, alcoylène 5 inférieur-dioxy-méthylène, un groupe mono- ou dithio correspondant, un groupe correspondant dans lequel un atome d'oxygène est remplacé par un groupe imino ou un groupe de la formule R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy 10 inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, tétrahydro-pyranyle ou acyle inférieur-; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2. 41. Un composé suivant la revendication 40, caractérisé en ce 1 2 que R est un groupe méthyle ou éthyle, R est un groupe alcoyle in-p 15 férieur; Z est un groupe alcoylène inférieur-dioxy-méthylène ou un groupe de la formule 69 40172 42 2030078 . OR8 S "'H g dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou acyle inférieur; et m désigne 1. 42. Un composé suivant l'une des revendications 40 et 41 avec 5 la configuration trans-anti-trans. 43- le trans-anti-trans-3»3»7,7-bis-(éthylènedioxy)—3a-méthyl-6-(3-oxobutyl)-perhydr o-benz[e]indène. 44. le trans-anti-trans-3a-éthyl-3,3»7,7-bis-(éthylènedioxy)-6-(3-oxobutyl)-perhydro-benz[e]indène. 10 45. Un composé de la formule dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 2 3 5 atomes de carbone; R et R sont identiques et représentent un 13 groupe alcoyle inférieur ou l'un"des groupes R et R est un ato- ■3 15 me d'hydrogène et l'autre est un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe carbonyle ou ur groupe de la formule .OR5 / ^B6 C R"" est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, tétra-20 hydropyranyle ou acyle inférieur; R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur; et m désigne 1 ou 2 ■ Cim. 40172 43 2030078 46. Uii composé suivant la revendication 45 avec la configuration trans-anti-trans, caractérisé en ce que R"^~ est un groupe méthyle ou éthyle et m désigne 1. 47. Un composé de la formule H dans laquelle R est ur groupe alcoyle primaire contenant 1 à 2 5 5 atomes de carbone; R est un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe carbonyle ou un groupe de la formule 1Q _ R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique ~ y inférieur; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle infé-. rieur, alcoxy inférieur-alcoylé inférieur, phényl-alcoyle inférieur ou tétrahydropyranyle; et m désigne 1 ou 2. 48. Un composé suivant la revendication 47 avec la configuration 15 trans-anti-trans, caractérisé en ce que R"*" est un groupe méthyle ou éthyle et m désigne 1.