Brevet FR2053002A1 — publié le 19710416

La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de sels de bismuth de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline et plus précisé- ment elle se rapporte à un procédé pour la préparation des sels de bismuth de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline utilisables dans la thérapie des infections causées par : spirilles et/ou trypanosomes et/ou bactéries Gram positives et Gram négatives, en particulier ceux qui sont résistants à la pénicilline. La présente invention se rapporte aussi aux sels de bismuth dont il a été question ci-dessus. -La propriété thérapeutique du bismuth, soit sous forme élémentaire, soit sous forme de sels, est connue depuis des siècles, et même aujourd'hui, sels on emploie différentstde bismuth, dans la thérapie des infections spirillaires, en particulier dans les spirochétoses et dans les trypanosomiases. En effet ils ont encore de nos jours un très vaste emploi dans le traitement des amygdalites et dans celui de la syphilis, souvent combinés avec une substance comme les sulfamides et les antibiotiques. Dans le champ des antibiotiques, une des pénicillines sernsi-synthétiques, la D- alpha- méthimino - benzylp énîcilline, s 'est révélée particulièrement intéressante dans la thérapie humaine à cause de son activité élevée contre de nombreux micro-organismes Gram positifs et Gram négatifs et même contre les organismes produisant des pénicillinases qui résistent normalement à la pénicilline. Ce fait rend particulièrement avantageuse, même au point de vue curatif, l'association du bismuth avec la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline sous la forme d'un sel de ce dernier. La présente invention se rapporte donc à un procédé pour la préparation des sels de bismuth de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline caractérisé par le fait que ces sels sont obtenus par réaction d'un sel alcalin, alcalino terreux, ammonium et ammonioeremplacé par la même pénicilline, avec un sel de bismuth choisi entre le chlorure et le nitrate. Pour la préparation des sels de bismuth, on peut employer les sels alcalins, alcalino terreux, ammonium-et ammonio -remplacé par la D-alphaméthimino-benzylpénicilline; comme par exemple le sel sodique, potassique, ammonique, calcique et ceux formés avec les amines aliphatiques, comme la triéthylamine etc. On peut employer comme solvants, l'eau, l'acétone, les alcools inférieurs, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le trichloroéthylène, le dichloroéthane, la diméthylformamide, la diméthylacétonide, et en général tous les solvants, dans lesquels les réactifs sont solubles sans décomposition. On peut employer pour la préparation des sels dont il a été question, tous les sels de bismuth qui montrent des tendances à la réaction de double échange avec les sels de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline, cités ci-dessus, et de préférence on emploie le chlorure et le nitrate de bismuth. La température à laquelle la réaction peut être effectuée est comprise dans l'intervalle entre 300 et +500 de préférence entre -5 et +100 En général le produit obtenu, comme précité insoluble, peut être facilement isolé par simple filtrage. Les sels de la D-alpha-méthimino -benzylpénicilline peuvent contenir des quantités variables de bismuth, selon le nombre de valences du bismuth qui sont directement liées à la molécule de la pénicilline. Le rapport du nombre de pénicilline liée et du bismuth peut être par conséquent 1/1, 2/1 et 3/1. Pour obtenir selon la présente invention les sels de bismuth monobi ou triremplacé par la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline, il faut évidemment varier le rapport des réactifs employés. Pour la mono substitution du bismuth on emploiera pour chaque mole du sel de pénicilline spécifié ci-dessus, 1-1, 1, moles du sel de bismuth; tandis que pour la tri-substitution, le rapport de pénicilline et de sel de bismuth se maintiendra à 3, 0-3, 5/1. Naturellement avec un rapport intermédiaire, on obtient le sel bisubstitué.D'autre part, on peut obtenir le sel monosubstitué même en faisant réagir, par exemple, le nitrate basique de bismuth dans une solution de glycérine, avec une mole d'un sel de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline. L'administration thérapeutique des sels de bismuth, peut être effectuée soit sous forme d'injections intramusculaires, soit sous forme de suppositoires. Pour la préparation des ampoules injectables et des suppositoires, on peut recourir à toutes les méthodes connues dans la technique, qui sont appliquées normalement aux dérivés insolubles d'autres pénicillines. En particulier les compositions pharmaceutiques contenant les dits sels peuvent être dispersions, aqueuses, huileuses ou grasses des sels mêmes, contenant éventuellement d'autres substances connues, pharmaceutiquement acceptables pour garantir une plus grande stabilité et/ou une administration plus aisée. Les sels de bismuth de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline prépa rés selon le procédé dont il a été question ci-dessus sont des composés nou veaux et comme tels ils sont aussi l'objet de la présente invention. Pour rendre plus clair le procédé en question on donne ci-de suite quel ques exemples ayant un caractère purement indicatif et non limitatif. Exemple 1 15, 0 grs. de sel de triéthylamine de la D-alpha-méthimino-benzylpéni cilline (titre 89%) sont dissous à 0 C dans 200cc d'acétone anhydre. Sous agitation et refroidissement extérieur on ajoute à la solution, 3, 15 grs. de BiC13 dissous dans 100cc d'acétone anhydre. On filtre le précité blanc, on lave avec 200cc de chlorure de méthylène et on dessèche sous vide. On obtient 12, 3 grs. de produit correspondant à la formule (C17 H18 N304 S)3Bi qui présente à l'analyse les caractéristiques suivantes: Trouvé Calculé Bi % 16, 75 16,25 C % 46,81 47255 H % 4,21 4,19 5% 7, 63 7, 45 9, 41 9, 78 formaldéhyde combinée % 6, 52 100, 00 titre hydroxamique % 91, 6 100, 00 titre microbiologique 04 89, 5 100, 00 Exemple 2 Si l'on emploie 10, 5 grs. du sel triéthylamine de la D-alpha-méthiminobenzylpénicilline, selon ce qui est décrit dans l'exemple 1, on obtient 6, 8grs. de sel de bismuth de la pénicilline, correspondant à la formule : (C17 H18 N3 O4 S)2 BiC1 qui montre à l'analyse : Trouvé Calculé Bi % 22222 21275 Cl % 3, 84 3, 68 Formaldéhyde combinée % 6, 11 6, 23 titre hydroxamique % 84, 1 100, 00 titre microbiologique % 81, 5 100, 00 Exemple 3 On dissout 8,4 grs. du sel sodique de la D-alpha-méthimino-benzylpé- nicilline (à91, 4%) dans 50cc d'eau glacée. On ajoute à la solution 30 grs. de glycérine, et ensuite, sous agitation et refroidissement extérieur, une solution de 9, 9 grs. de nitrate de bismuth dans 50cc de glycérine à 50%. Pendant qu'on ajoute la solution de nitrate de bismuth, on maintient le pH entre 5, 4 et 5, 8 avec addition occasionnelle d'une solution préparée de 20 grs. de Na-acétate dans 100cc de glycérine à 50%. Le précipité jaune obtenu est recueilli par centrifugation, il est lavé d'abord avec de la glycérine, à 10%, ensuite avec de l'eau jusqu a ce que les ions de chlore aient disparu et enfin avec de l'acétone. On le dessèche sous vide. On obtient 9, 4 grs. du produit correspondant à la formule: :(C17H18N3O4)Bio, qui montre à l'analyse : Trouvé Calculé Bi % 36, 10 35, 80 formaldéhyde combinée % 4, 68 5, 12 Titre hydroxamique % 76, 5 100, 00 Titre microbiologique % 78, 3 100, 00 REVENDICATIONS 1) Procédé pour la préparation des sels de bismuth de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline, caractérisé par le fait que ces sels sont obtenus par réaction d'un sel alcalin, alcalino-terreux, ammonium et ammonium-substitué de la même pénicilline, avec un sel de bismuth, choisi entre le chlorure et le nitrate. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée dans un solvant constitué par l'un ou par un mélange binaire ou ternaire des suivants : eau, acétone, méthanol, éthanol, propanols, butanols, acétone méthyléthylcétane, méthylbutylcétones, chloroforme, chlorure de méthylène, trichlorométhane, tétrachlorométhane, dichloroethylène, trichloroéthylène, dichloroéthane, diméthylformamide et dim éthylacétamide. 3) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on emploie comme composé à la pénicilline le sel sodique de la D-alphasne- thimino -benzylpénicilline . 4) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on emploie comme composé à la pénicilline le sel potassique de la D-alphaméthimino -benzylpénicilline. 5) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on emploie comme compose à la pénicilline le sel ammonique de la D-alphaméthimino -benzylpénicilline . 6) Procédé selon les revendications 1 et Z, caractérisé par le fait que l'on emploie comme composé à la pénicilline le sel de magnésium de la D -alpha -m éthimino -be nzylpénicilline . 7) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on emploie comme composé à la pénicilline le sel de calcium de la D-al pha-méthimino-b enzylpénicilline. 8) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on emploie comme composé à la pénicilline le sel de triéthylamine de la D - alpha - m éthimino -b e nzylpénicilîine. 9) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on emploie comme sel de bismuth le trichlorure de bismuth. 10) Procédé selon les revendications 1 et 3, caractérisé par le fait que l'on emploie comme sel de bismuth le nitrate de bismuth. 11) Sels de bismuth de la D-alpha-méthimino-benzylpénicilline utilisa bles dans la thérapie des infections causées par des spirilles et/ou des trypanosomes et/ou des bactéries Gram positives et Gram négatives, caractérisés par le fait que le rapport de la pénicilline liée au bismuth est compris entre 3/1 et 1/1 selon le nombre des valences du bismuth directement liées à la molécule de la pénicilline. 12) Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles sont constituées par des dispersions aqueuses, huileuses ou grasses des sels selon la revendication 11, contenant éventuellement même d'autres substances connues acceptables pharmaceutiquement pour garantir une plus grande stabilité et/ou une administration plus aisée.