Brevet FR2028042A1 — publié le 19701009

La présente invention concerne de nouvelles compositions solubles dans l'eau douées d'efficacité thérapeutique, pour L'administration dans l'eau potable des animaux L'invention concerne plus particulièrement des mélanges solubles dans l'eau de sels de certains sulfonamides et de sels d'antibiotiques de la série des tétracyclines. Elle concerne plus particulièrement de nouveaux sels solides solubles dans l'eau de certains sulfonamides et leur application comme composition thérapeutique en médecine vétérinaire. Antérieurement à la présente invention il n'y avait pas de moyens pratiques pour administrer une combinaison d'un sulfonamde et d'une tétracycline sous forme de solutions aqueuses diluées. Les sulfonamides bases sont seulement légèrement solubles dans l'eau. Les aldosides ou les sels de métaux alcalins de ces composés, bien que solubles dans l'eau, utilisés tels que, sont précipités lorsqu'on les ajoute à une solution contenant un sel dissous de tétracycline. Ainsi, les combinaisons des formes connues antérieurement de sulfonamides avec des sels de tétracycline ne sont pas très solubles dans l'eau, malgré les caractéristique de solubilité des constituants individuels. La présente invention a pour objet de nouveaux sels solides de sulfonamides qui sont très solubles dans l'eau et siisceptibles de présenter les propriétés thérapeutiques normalement associées aux médicaments à base de sulfamide. L'invention concerne également des mélanges secs de ces sulfonamides solubles dans l'eau avec des sels de tétracyclines antibiotiques, ces mélanges étant facilement dissous dans l'eau pour donner des solutions pouvant remplir les fonctions thérapeutiques normalement associées aux sulfamides et aux tétracyclines. Une caractéristique encore plus importante de l'invention est un moyen-d'administrer simultanément des sulfonamides et des tétracyclines dans l'eau de boisson aux animaux de ferme. On atteint les buts de l'invention au moyen de sels acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique d'un sulfonamide tel que e ulfaméthazine, sulfamérazine, sulfaéthoxypyridazine, zifffa thiazole et sulfaméthoxypyridazine. La demanderesse a découvert de façon surprenante que les chlorhydrates et les sulfates des sulfonamides ci-dessus mentionnés peuvent être préparés par un procédé relativement simple et que ces sels d'acide peuvent être isoles sous forme de produits solides stables. On peut les mélanger avec les sels d'addition d'acide d'une tétracycline pour former des compositions sèches, stables, qui sont très solubles dans l'eau et douées d'efficacité thérapeutique.Les mélanges résultants peuvent être dissous dans l'eau sans précipitation de l'un ou l'autre des constituants et les solutions résultantes peuvent être administrées pour remplir les fonctions thérapeutiques des deux constituants, par exemple dans l'eau de boisson des animaux domestiques. Il était surprenant pour de nombreuses raisons que les compositions selon l'invention soient efficaces pour les buts ci-dessus mentionnés. Contrairement à ce que l'on pouvait attendre, les autres acides minéraux tels que l'acide phosphorique et l'acide nItrique, ne forment pas de sels solubles ou bien ils ont des caractéristiques indésirables qui les rendent inutiles pour les applications thérapeutiques. Certains acides organiques ne forment pas de sels et d'autres, qui en forment, donnent des sels qui ne sont que très légèrement solubles. il est également inattendu que les sels mentionnés de sulfonamide soient plus solubles que les sulfonamides cor respcndants libres puisque de nombreux sels d'addition d'acides de sulfonamides sont moins solubles que les bases à partir desquelles ils sont formés. L'aspect de beaucoup le plus surprenant de la présente invention est le fait que les sels de sulfonamides utilisés deviennent plus solubles dans l'eau lorsqu'ils sont dissous conjointement avec un sel de tétracy dinde, que lorsqu'ils sont dissous seuls On peut former des sels de tétracycline avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique à partir de la chlorotétracycline, de l'oxytétracycline ou dé toute autre tétracycline antibiotique-.On mélange le sel d'antibiotique avec le chlorhydrate ou le sulfate de l'un des sulfonamides mentionnés en proportions suffisantes pour donner la teneur désirée de chaque médicament dans la solution aqueuse (par exemple liteau de boisson) lorsque l'on dissout la compostion. Dans les compositions préférées selon l'inventionJ on mélange le chlorhydrate ou le bisulfate de tétracycline et le chlorhydrate ou le sulfate de sulfonamide dans un rapport pondéral d'environ 1:1. Cependant, ce rapport tétrácyclineJsulfo- namide peut store compris entre environ 1:10 et lu:1, selon le traitement nécessaire et la dilution cherchée pour un poids de formulation sèche de 453 g; on peut mélanger environ 10 à 227 g du sel d'addition d'acide de tétracycline et de 10 à 227 g du sel d'addition d'acide de sulfonamide. Cependant, les compositions préférées contiennent habituellement environ 20 à 140 g de chaque médicament pour 453 g de la formulation.Les sels de sulfonamides particulièrement préférés dans les compositions ci-dessus sont les sels de sulfaméthazine, sulfamérazine et sulfaéthoxypyridazine. Les tétracyclines préférées sont la chlorotétracycline, la tétra encline et l'oxytétracycline. En plus des médicaments ci-dessus mentionnés, les compositions selon l'invention peuvent contenir un diluant pharmaceutiquement acceptable, soluble dans l'eau, non floculant, tel que lactose, cérélose, urée ou mannitol, un agent augmentant le parfum tel que le glutamate monosodique qui est soluble dans l'eau et ne flocule pas et si on le désire, un antibiotique soluble dans l'eau à large spectre tel que la pénicillineprocaTne ou la pénicilline G potassique. Lorsque lton introduit le sel de procaïne de la pénicilline ou le sel de potassium de la pénicilline G, on incorpore généralement en quantité équivalente à environ la moitié de celle de tétracycline ou de sulfonamide. Parmi les aspects les plus importants de la présente invention, on mentionnera : I) la préparation de chlorhydrates ou de sulfates solides ou cristallisés de sulfaméthazine, de sulfamêrazine, de sulfaéthoxypyridazine, de sulfathiazole et de sulfaméthoxypyridazine ; ces compositions sont importantes car ce sont des compositions nouvelles à la base de la fabrication des compositions mixtes tétracycline-sulfonamide selon 1'lnven- tion ; 2) l'obtention de compositions sèches, stables, solubles dans 1 'eau, contenant un sel de sulfonamide et une tétracycline antibiotique, lesdites compositions nécessitent seulement le mélange avec l'eau pour l'application médicale, par exemple pour l'administration aux animaux.Ces compositions ne donnent pas lieu à des problèmes de précipitation du sulfonamide rencontrés préalablement, elles réduisent les problèmes de manipulation, de stockage et de stabilité physique et permettent l'adminis tration simultanée dtun sulfonamide et d'une tétracyeline dans l'eau de boisson des animaux de sorte que l'on obtient des teneurs en médicament plus élevées dans l'eau de boisson et un contrôle des maladies et des taux de croissance améliorés. On peut préparer les sels d'addition d'acide des sulfonamides en chauffant de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique dans un solvant polaire tel que l'eau ou un alcanol inférieur et en y mélangeant le sulfonamide, de préférence sous forme libre. Lorsque l'on utilise un milieux aqueux, le chauffage ne doit pas dépasser environ 90 C, tandis que dans les solutions alcooliques, la température est de préférence maintenue en dessous d'environ 4000. On cnntinue le chauffage de la solution agitée jusqu'à ce que le sulfonamide soit dissous. On refroidit ensuite la solution Jusqu'd ce que la cristallisation se produise. Pour obtenir une pureté plus élevée, on peut dissoudre le produit cristallisé dans un alcanol inférieur, dans l'eau ou dans un autre solvant approprié tel qu'acétone) méthyléthylcétone ou les analogues et le recristalliser. On peut faire varier la proportion acide/sulfonamide pour obtenir le produit désiré. Ce produit dépend du type d'acide utilisé, du rapport molaire acide/sulfonamide, du solvant, de la température de réaction et du procédé d'isolement. Les rapports acide/sulfonamide que l'on peut utiliser sont de 1/2 à 2 pour les sulfates de 1:1 pour les chlorhydrates. On peut obtenir le sulfate, le bisulfate ou le disulfate en faisant varier le rapport molaire acide sulfurique/ sulfonamide et la demanderesse a également découvert que le sel obtenu dépend de la basiité inhérente du sulfonamide.A titre d'exemple de variation de ce rapport, on peut citer le sulfate de suîfaéthoxypyridazine (rapport 1:2), le bisulfate de sulfaméthazine (rapport 1:1) et le disulfate de sulfaéthoxypyridazine (rapport 2:1). Pour préparer les compositions préférées selon l'in vention (ctest-à-dire les compositions tétracycline-sulfonamide) on mélange environ 20 à 140 g d'un sel soluble dans l'eau de la tétracycline (par exemple chlorhydrate ou bisulfate) avec environ 20 à 140 g d'un chlorhydrate ou sulfate de sulfaméthazine, de sulfamérazine, de sulfaéthoxypyridazine, de sulfaméthoxypyridazine, ou de sulfathiazole. On peut également jouter des diluants et d'autres substances compatibles. Ainsi, on peut utiliser environ 175 à 415 g d'un diluant tel que lactose, cérélose, urée et mannitol.A titre d'exemple de compositions efficaces selon l'invention, on peut citer les formulations caractéristiques suivantes Formule 1 Poids, g Ingrédient Sous forme actif de sel Bisulfate de chlorotétracycline 102,4 136 Bisulfate de sulfaméthazine 102,4 238 Lactose q.s.p. 453 g administrée ordinairement à raison d'environ 59,9 g/litre. Formule 2 Poids, g Ingrédient Sous forme actif de sel Bisulfate de chlorotétracycline 25 33,3 Bisulfate de sulfaméthazine 25 33,8 Pénicilline de procaïne ou pénicilline G de potassium 12,5 20,8 16,7 Glutamate monosodique : 90 Lactose q.s.p. 453 g Formule 3 Poids, g Ingrédient Sous forme actif de sel Chlorhydrate de chlorotétracyoline 50 52,3 Bisulfate de sulfaméthazine 50 66,8 Glutamate monosodique 10 Pénicilline de proeaIne 25 41,7 Lactose q.s.p. 453 g Formule 4 Poids, g Ingrédient Sous forme actif de sel Bisulfate de chlorotétracycline 50 66,8 Bisulfate de sulfaméthazine 50 66,8 Pénicilline de procaïne 25 41,7 Glutamate monosodique 90 Lactose q.s.p. 453 g Formule 5 Poids, g Ingrédient Sous forme actif de sel Bisulfate de chlorotétracycline 50 66,8 Chlorhydrate de sulfaméthazine: 50 58,8 Pénicilline de procaïne 25 41,7 Glutamate monosodique 45 Lactose q.s.p. 453 g Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 Préparation du bisulfate de sulfaméthazine On mélange 140 g (1,5 mole) d'acide sulfurique à 96,5% avec 370 ml d'eau distillée et on chauffe. Tout en chauffant, on ajoute, en agitant, 370 g (1,33 mole) de sulfaméthazine (la température doit rester en dessous de 90 C) jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. On refroidit ensuite la solution à 1000 et on l'y maintient jusqu'à ce que la cristallisation se produise. On ajoute ensuite la suspension de cristaux à un égal volume d'isopropanol, on filtre et on sèche à l'air pour obtenir le produit sous forme de cristaux jaunes. Lorsque ce produit est recristallisé dans l'eau et non séché, il contient une mole d'eau de cristallisation. Composition de sulfaméthazine Dosage (bisulfate anhydre) Théorie (échantillon caractéristique) Sulfaméthazine 74 71,5 - 73,8 Sulfate 26 23,3 - 24,0 Humidité (détermination selon Karl Ficher O 0,20-095 Exemple 2 Préparation du disulfate de sulfaéthoxypyridazine On chauffe une solution de 210 g (2,) moles) d'acide sulfurique à 96,5% par 400 ml de n-propanol à une température inférieure à environ 400C. A cette solution, on ajoute, en agitant une suspension de 300 g (1,1 mole) de sulfaéthoxypyridazine dans 800 ml de n-propanol.On maintient la température du mélange en dessous de 3500 jusqu'à ce que la solution soit claire. On refroidit ensuite la solution à environ 50C e-t on la maintient à cette température jusqu'à ce que la cristallisation se produise. On mélange ensuite la suspension de cristaux avec 2 000 ml d'acétone, on agite, on filtre et on sèche pour obtenir le produit sous forme d'une poudre blanche amorphe. Composition Théorie Trouvé Sulfaéthoxypyridazine 60 61,4 Sulfate 40 39,4 En suivant le procédé de l'exemple 1 ou 2 ci-dessus, on prépare les chlorhydrates et les sulfates de sulfonamide indiqués dans les tableaux I et II annexés et on les récupère sous forme de produits cristallisés secs. On utilise des rapports molaires acide/sulfonamide de 1:2, 1:1 ou 2:1 et on constate qu'ils sont tout à fait satisfaisants. En pratique, il est très souhaitable d'utiliser un rapport acide/sulfonamide plus élevé puisque la solubilisation améliorée du sulfonamide apparatt nettement. Outre les solvants ci-après mentionnés, il est également important de noter que l'on peut également utiliser des solvants tels que l'acéto- nitrile dans la préparation des composés selon l'invention. Exemple 3 On met en évidence la nette augmentation de solubilité des sels d'addition d'acide selon l'invention par rapport aux bases libres en saturant de l'eau distillée à 250C par le sulfonamide ou son sel d'addition acide, en filtrant le mélange ainsi préparé et en dosant le sulfonamide dissous dans le filtrat. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau III annexé. Ce tableau montre qu'il y a une très forte augmentation de solubilité des chlorhydrates et sulfates de sulfamérazine et du sulfaméthazine. De plus, les résultats montrent une augmentation de 2 à 5 fois pour les sels de sulfaéthoxypyridazlne, de sulfa méthoxypyridazine et de sulfathiazole. Il est remarquable que les sels d'autres sulfonamides ne sont pas plus solubles que la base correspondante et en réalité dans de nombreux cas le sel est moins soluble que la base. La sulfachîcropyridazine, qui n'est pas indiquée dans ce tableau, présente une solubilité accrue sous forme de sel par rapport à la base libre. Exemple 4 On démontre la solubilité améliorde des sels d'addition d'acide de sulfonamide selon l'invention dans liteau contenant un sel de tétracycline au moyen des essais suivants A. On sature de disulfate de sulfaéthoxypyridazine ou de bisulfate de sulfaméthazine des échantillons d'eau distillée contenant O mg-, 1,3 mg ou-13 mg de bisulfate de chlorotétracycline par ml On maintient les solutions à 25 OC, on filtre et on dose le sulfonamide dans le filtrait. On obtient les résultats cidessous T A B L E A U IV Solubilité du sulfate acide de sulfonamide dans l'eau distillée contenant du bisulfate de chlorotétracycline (CTC). Mg sulfonamide/ml de solution Sulfate acide de sulfonamide 0 mg CTC/ml | 1,3 mg CTC/ml 13,0 mg CTC/ml Sulfaéthoxy pyridazine 0,6 5 24,0 Sulfaméthazine - 350 | 400 380 Les résultats précédents montrent nettement l'augmentation de solubilité du sulfonamide en présence d'un sel d'addition d'acide de tétracycline. Cette amélioration, bien que totalement inattendue, est très avantageuse puisqu'elle permet l'administration simultanée de teneurs efficaces élevées de médicaments dans l'eau de boisson des animaux* B.Dans un essai semblable, on traite des échantillons de solutions de bisulfate de chlorotétracycline (CTC) contenant 30,0 mg de chlorotétracycline par ml par le sulfonamide indiqué jusqu'à atteindre l'état de saturation. La concentration maximum de sulfonamide que l'on peut dissoudre est indiquée dans le tableau V ci-dessous. T A B L E A U V Concentration maximale dans l'eau contenant 30 mg de chlorotétracycline par Sulfonamide ml Sulfaméthazine 3,25 mg/ml Sulfaméthazine** de sodium 14,5 mg/ml Bisulfate de sulfaméthazine 38,0 mg/ml * Solubilité exprimée en mg de sulfonamide par ml, plutôt qu'en mg de sel de sulfonamide par ml, en vue de la comparaison. ** Cette donnée est obtenue sur une solution fratchement préparée qui précipite au repos. I1 est évident d'après ces données que le sel d'acide du sulfonamide est notablement plus soluble en présence d'un sel d'acide de tétracycline que la base libre du sulfonamide ou son sel de métal alcalin. En outre, le sulfonamide base libre se dissout très difficilement et très lentement, le sel de métal alcalin et du sulfonamide est incompatible avec la tétracycline en solution et précipite au repos et la composition sèche de sel de métal alcalin du sulfonamide et de sel d'acide de la tétracycline ne se dissout pas facilement à concentration élevée. Par contre, la composition sel d'acide de sulfonamide-sel d'acide de tétracycline est une composition sèche, stable, facilement soluble dans laquelle les médicaments sont compatibles dans le mélange sec et en solution. Exemple 5 Comparaison des teneurs sanguines de sulfaméthazine administrées sous forme de bisulfate et de sels de sodium à des pourceaux. On divise en deux groupes égaux dix cochons pesant 11,778 à 15,402 kg. Les animaux d'un groupe-reçoivent 2,75 mg de sulfaméthazine de sodium par kg de poids du corps et on donne à ceux de l'autre groupe 2,75 mg de bisulfate de méthazine par kg de poids du corps. On administre les médicaments en une seule dose par un tube stomacal. On prélève des échantillons de sang au moment de l'administration et après une heure et demie, 3 heures, 6 heures, 24 heures, 48 heures, et 72 heures. Avec les deux sels, les teneurs sanguines maxima sont obtenues en environ 3 heures. T A B L E A U VI Teneurs sanguines (total apparent de sulfaméthazine), ppm. Temps après l'administration. Traitement O lhl/2 3 h 6 h 24 h 48 h 72h Suifaméthazine de 0,27 24,5 25,4 25,5 9,5 2,8 0,72 sodium (moyenne) Bisulfate de Sul faméthaz ine (moyenne) Q,43 27,3 30,6 27,8 12,5 )-,7 1,1 REGIME DE BASE UTILISE POUR COCHONS Maïs jaune moulu 1541 Farine d'hile de soJa 325 Déchets de viande et d'os SQ Petit lait desséché 50 Phosphate dicalcique 20 Sel- iodé 10 Calcaire broyé 4 Mélange de vitamines et d'éléments traces* 2000 * On ajoute par tonne d'aliment la composition de vitamines et d'éléments minéraux traces suivante Eléments traces (calcium, fer, cuivre, iode, cobalt) 0,906 kg Vitamine D2 800 000 unités Vitamine A 4 000 000 unités Riboflavine 4,0 g Acide pantothénique 8,0 g Niacine 18,0 g Chlorure de choline 20,0 g Vitamine B12 10,0 mg Acide folique 60,0 mg Sulfate de zinc 100,0 g Exemple 6- v Sécurité de la poudre soluble de chlorotétracycline et sulfaméthazine chez les cochons et amélioration de la croissance obtenue. On divise en trois groupes de la manière suivante, 24 cochons pesant de 4,53 à 9,06 kg Groupe A - Témoins non traités ne recevant pas de médicament. Groupe B - Eau contenant de la poudre soluble de bisulfate de chlorotétracycline-bisulfate de sulfaméthazine, à raison de 132 mg de médicament total par litre pendant 28 jours. Groupe C - Eau contenant de la poudre soluble de bisulfate de chlorotétracycline-bisulfate-de sulfaméthazine, à raison de 396 mg de médicament total par litre pendant 28 jours. On laisse manger les animaux avec le régime décrit dans l'exemple précédent et boire à volonté. Les gains de poids journaliers pendant la période de traitement de 28 jours pour les animaux témoins et les cochons recevant 132 mg et 396 mg de médicament total par litre d'eau de boisson, sont de 0,330 kg, O, 398 kg et 0,398 kg respectivement. Les rapports aliment/gain de poids après la période de traitement de 28 Jours, sont les suivants Groupe Rapport alimentAgain de poids A 2,51 B 2,51 C 2,15 La csommation journalière d'eau des animaux traités est égale ou supérieure à celle des cochons-témoins non traités. L'histopathologie des tissus des cochons recevant des teneurs élevées de médicament indique que les organes sont normaux. Exemple 7 Efficacité de la poudre soluble de bisulfate de chlorotétracycline-bisulfate de sulfaméthazine contre une infection expérimentale par Salmonella cholerae suis chez le cochon On sépare cinquante porcelets d'un poids moyen de 10,419 kg dans 10 groupes uniformes de 5 cochons chacun. On soumet deux groupes identiques de 5 cochons chacun aux traitements suivants 1. Témoins non infectés, non traités. 2. Témoins infectés non traités. 3. Animaux infectés traités pendant 7 jours avant l'infection Jusqutà 21 jours après l'infection. 4. Animaux infectés traités depuis le jour de l'infection jusqu'à 28 Jours après l'infection. 5. Animaux infectés traités depuis 3 jours après l'infection jusqu'à 28 Jours après l'infection. On infecte les cochons par voie orale en les alimentant avec 0,2265 kg de ration pour cochons contenant 100 ml d'un bouillon de culture de Salmonella Cholerae suis "agé de 18 h. On administre la combinaison bisulfate de chlorotétracycline- bisulfate de sulfaméthazine oralement dans l'eau de boisson à raison de 66 mg de chlorotétracycline et 66 mg de sulfaméthazine par-litre d'eau de boisson. Tous les cochons reçoivent le-meme régime de base que décrit dans l'exemple 5 ci-dessus. Après 28 Jours de traitement, l'essai est terminé. Cinq des dix cochons infectés non traités (groupe 2) sont morts pendant ltessai. Aucun des cochons des groupes 1, 3, 4 ou 5 n'est mort. On contrôle l'infection par Salmonella chez les cochons recevant les médicaments comme le montrent leurs gains de poids indiqués dans le tableau VIIci-dessous TABLEAU VII Poids final Gain de Groupe Traitement poids jour moyen (kg) nalier (kg) 1 témoins non infectés non traités 26,274 O, 566 2 témoins infectés non traités ;;7,667 0,258 3 animaux infectés traités pendant 7 jours avant l'infection jusqu'à 21 Jours après l'infection 29,445 0,6795 4 animaux infectés traités depuis le jour de l'in fection jusqu'à 28 jours aprèwl'infection 28-,5-39 0,647 5 animaux infectés traités depuis 3 jours après l'infection jusqu'à 28 jours après l'infection 24,462 0,502 L'administration des médicaments une semaine avant ou au moment de l'infection ou 3 jours après l'infection, évite la mortalité provoquée par l'infection de Salmonella.Les gains de poids sont maintenus à des niveaux aussi bons ou meilleurs que dans les témoins non infectés chez les cochons des groupes 3 et 4 et sont considérablement supérieurs à ceux des cochons infectés non traités chez les cochons du groupe qui n'a pas été traité avant 3 jours après l'infection (groupe 5). Le régime de base utilisé dans cette expérience est le même que celui décrit précédemment. Exemple 8 Préparation de bisulfate de sulfaméthazine séché par pulvérisation On prépare une solution à 54 ffi de bisulfate de sulfaméthazine en mélangeant 3 000 ml d'eau, 798 g d'acide sulfurique à 96,5 % et 2 226 g de sulfaméthazine et en chauffant le mélange à 80 C. On clarifie le mélange pour séparer les solides non dissous-et ensuite on sèche par pulvérisation dans un appareil classique de laboratoire.On obtint des produits satisfaisants dans les conditions opératoires pratiques suivantes CONDITIONS DE SECHAGE PAR PULVERISATION Températures de l'air Débit de l'air entrée ( C) sortie ( C) cm /minute 260 127 65 204 207 50 Exemple 9 Préparation de bisulfate de sulfaméthazine cristallisé. On charge en agitant, 45,3 kg de sulfaméthazine de qualité technique dans 48,244 kg de solution tiède d'acide sulfurique à 25,8 %. On chauffe la bouillie résultante à 85 C et on ajoute 0,906 kg d'acide sulfurique à 96,5 % jusqu a ce que l'on obtienne une solution claire. On refroidit la solution claire à 200C, on ensemence et on la maintient pendant une nuit pour la-faire cristalliser. On refroidit ensuite la suspension de cristaux à 0 C, on filtre et on sèche à l'air. Le bisulfate de sulfaméthazine sec contenant une mole d'eau d'hydratation pèse 34,654 kg et donne l'analyse suivante, en poids de substance anhydre Sulfaméthazine 73,3 % S04 25,3 % Exemple 10 Préparation du bisulfate de sulfaméthazine. Cycle n 1 On charge, en agitant 2 740 g d'acide sulfurique à 96,5 % dans une bouillie de sulfaméthazine aqueuse, préparée à partir de 8 950 g de sulfaméthazine technique humide à 76 % d@ingredient actif et 4 560 ml d'eau. On chauffe la charge à 80 C et on la maintient à cette température pendant 15 minutes. On refroidit la solution claire résultante à O --5 C (ensemencement à 20 C) et on la maintient à cette température pendant 4 heures au cours desquelles le produit cristallise. On sépare par filtration la substance en suspension et on la sèche à l'air. Le bisulfate pèse 6 800 g. Il donne à l'analyse 71,2 % de sulfaméthazine et 5,2 % d'eau. C n0 2 On charge, en agitant, 6 520 g de sulfaméthazine technique à 76 , 1 640 g de H2S04 à 96,5 % et 935 ml d'eau au filtrat du cycle n 1 (7 323 g). On calcule les charges cidessus de manière à reconstituer la bouillie du cycle n 1 à la concentration de départ et que l'on évalue par analyse du filtrat. On chauffe la charge à 800C, on la maintient à cette température pendant 15 minutes après quoi on refroidit à O ffi 5 C et on laisse cristalliser pendant 4 heures. On filtre la bouillie résultante et on sèche le produit à l'air. Le bisulfate pèse 5 466 g et donne à l'analyse 70,4 % de sulfaméthazine et 5,2 % d'eau. On effectue trois cycles supplémentaires, en suivant le procédé général indiqué pour le cycle n 2. Le rendement moyen pour les trois derniers cycles est'de 6 880 g de bisulfate de sulfaméthazine. L'utilisation du procédé de recyclage indiqué dans cet exemple conduit à des rendements avantageux en produit et une diminution des pertes par précipitationincomplète du produit. REVENDICATIONS 1) Une composition. sèche, stable, soluble dans l'eau, apte pour l'utilisation en thérapeutique vétérinaire par administration en solution aqueuse diluée comprenant le sel d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique dtun antibiotique de la série de la tétracycline et le sel d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique d'un sulfonamide choisi parmi la sulfaméthazine, la sulfamérazine, la sulfaéthoxypyridazine, la sulfaméthoxypyridazine et le sulfathiazole, lesdits sels étant présents dans un rapport pondéral d'environ 1 : 10 à 10 : 1. 2) Une composition selon la revendication 1 comprenant environ 20 à 140 g du sel de tétracycline et environ 20 à 140 g du sel de sulfonamide par 453 g. 3) Une composition selon la revendication 1 dans laquelle le sel de sulfonamide est choisi dans le groupe constitué par les sulfates de sulfaméthazine, de sulfamérazine et de sulfaéthoxypyridazine. 4) Une composition selon la revendication 1 contenant un diluant choisi.parmi le lactose, le cérélose, l'urée et le mannitol. Une composition selon la revendication 1 contenant un antibiotique à large spectre choisi parmi la pénicilline de procaïne et la pénicilline G potassique. TABLEAU I Sels d'addition d'acide de Poids de réactifs nécessaires Système solvant environ suflonamides pour 100g de sel 200 - 300 ml chlorhydrates sulfonamide HCl (37%) Sulfaméthazine, HCl 88,5 31,2 n-propanol Sulfaquinoxaline, HCl 89,2 29,2 méthanol Sulfaéthoxypyridazine, HCl 89,0 29,8 n-propanol Sulfamérazine, HCl 87,9 32,7 n-propanol Sulfadiazine, HCl 87,3 34,4 n-propanol Sulfaméthoxypyridazine, HCl 88,5 31,2 n-propanol Sulfathiazole, HCl 87,5 33,8 n-propanol Sulfadiméthoxine, HCl 89,5 28,4 méthylcellosolve Sulfabromométhazine, HCl 91,0 24,3 n-propanol Sulfachloropyridazine, HCl 88,8 30,3 n-propanol TABLEAU II Sels d'addition d'acide de Rapport molaire Poids de réactifs Système solvant environ sulfonamides H2SO4/sulfonamide nécessaires pour 200 - 300 ml 100g de sel Sulfates sulfonamide H2SO4 (98%) Sulfaméthazine 1::1 75,0 25,5 Eau Sulfaquinoxaline 1:2 85,9 14,4 méthanol Sulfaméthoxypyridazine 1:2 85,0 15,3 n-propanol Sulfamérazine 1:2 84,3 16,1 n-propanol Sulfathiazole 1:2 83,8 16,6 n-propanol Sulfadiazine 1:2 83,6 16,8 n-propanol Sulfaéthoxypyridazine 1:2 84,7 15,7 eau Sulfadiméthoxene 1:2 86,4 13,9 n-propanol Sulfabromométhazine 1:2 88,0 12,3 n-propanol Sulfachloropyridazine 1:2 85,4 14,9 n-propanol Sulfaéthoxypyridazine 2:1 60,0 40,8 n-propanol TABLEAU III Solubilité à 25 C, eau distillée Sulfonamide (mg. base/ml. solution) sulfonamide base chlorhydrate sulfate rapport molaire Sulfabromométhazine 0,08 0,07 0,08 1 : 2 Sulfachloropyridazine 0,1 0,2 0,4 1 : 2 Sulfadiazine 0,3 0,24 0,27 1 : 2 Sulfadiméthoxine 0,1 0,1 0,1 1 : 2 Sulfaquinoxaline 0,08 0,05 0,01 1 : 2 Sulfaéthoxypyridazine * 0,2 0,94 0,6 2 : 1 sulfaméthoxypyridazine * 0,93 2,1 1,86 1 : 2 Sulfathiazole * 0,7 0,8 1,33 1 : 2 Sulfamérazine * 0,87 1,25 20 1 : 1 Sulfaméthazine * 0,95 20 350 1 : 1 * Sels selon l'invention