Brevet FR2034490A1 — publié le 19701211

La présente invention concerne un nouveau dérivé de phényl-alaninol et un procédé pour sa préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne le L-leucyl-L -leucyl-L-valyl-L-phénylalaninol et ses sels d'addition d'acides, ainsi qu'un procédé pour leur 5 production. Les composés précités du phénylalaninol sont utiles comme agents thérapeutiques et pour le diagnostic de l'hypertension rénale en raison de leur action spécifique à l'agard de la rénine. Selon la présente invention, on prépare les composés de 10 phénylalaninol par réduction d'un ester de L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phénylalanine. Des esters alkyliques inférieurs comme les esters méthylique, éthylique, propylique conviennent bien comme esters tétrapepti-diques de départ, alors que les autres esters classiques de ce 15 tétrapeptide peuvent également servir de matière de départ. Les esters tétrapeptidiques de départ peuvent être préparés par un procédé classique similaire du procédé décrit dans la demande de brevet japonais n° 2821/1967 du 7 février 1967 déposée par la même Demanderesse. La réduction de ces esters peut s'effectuer 20 par ion mode opératoire classique. Ainsi, on peut de préférence traiter l'ester de départ avec du borohydrure de sodium dans un solvant. Dans le cas de l'utilisation du borohydrure de sodium, on préfère utiliser le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, etc., comme solvant de la réaction. Une quantité préférable de borohy-25 drure de sodium à utiliser est d'environ 5 à 15 moles, en particulier environ 10 moles pour une mole de l'ester tétrapeptique de départ. On peut effectuer en général la réaction sur une large gamme de températures, comprise par exemple entre - 10° et + 40°C. Le L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phénylalaninol ainsi 30 obtenu peut être aisément transformé en son sel d'addition d'acides , acceptable du point de vue pharmaceutique, selon un procédé classique. Des exemples préférés de ces sels sont le chlorhydrate , le bromhydrate, le nitrate, le sulfate, le succinate, le citrate, etc. 35 Les nouveaux composés de phénylalaninol de la présente invention, ainsi décrits sont utiles comme agents anti-hypertension , en particulier pour la prévention de l'hypertension rénale et comme agents de diagnostic de l'hypertension rénale- 70 02547 2 2034490 En effet , les composés de phénylalaninol de la présente invention inhibent l'action enzymatique de la rénine (un enzyme sécrété par le rein) sur l'angiotensinogène que l'on trouve dans le plasma sanguin et qui est un précurseur de 1 ' angiotensine I 5 (l1angiotensine I est transformée par un enzyme en angiotensine II, qui est -un agent vaso-moteur). Il a été indiqué que les esters de la Ir-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-tyrosine inhibent également l'action enzymatique de la rénine (demande de brevet japonais n° 2821/1967 précitée). En outre, la Demanderesse a trouvé que les esters 10 tétrapeptidiques servant de matière de départ pour la présente invention ont également une action d'inhibition sur la rénine. Cependant, la Demanderesse vient de trouver que les composés ci-dessus décrits du phénylalaninol ont des caractéristiques plus avantageuses que celles des esters tétrapeptidiques précités. 15 Par exemple. les composés de phénylalaninol se caractérisent par leur toxicité réduite et leur solubilité accnze dans un solvant aqueux par comparaison avec les esters tétrapeptidiques, bien que l'effet inhibitoire exercé par les composés de phénylalaninol soit égal ou légèrement inférieur à celui des esters tétrapepti-20 diques. Ces caractéristiques des composés du phénylalaninol les rendent mieux appropriés à une administration parentérale. La solubilité , le pH de la solution aqueuse des composés du phénylalaninol sont donnés à titre d'exemple dans le tableau I en comparaison avec les caractéristiques correspondantes des esters 25 tétrapeptidiques. TABLEAU I Composés io de solubilité dans l'eau Ç25°Q) L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phényl-30 alaninate de méthyle(chlorhydrate) 2,37 L-leucyl-L-leucyl-L-valyl- L-phénylalaninate d'éthyle - (chlorhydrate) 1,24 L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L- tyrosinate d'éthyle (chlorhydrate) 1 65 35 L-leucyl-L-leucyl-L-valy1-L- phénylalaninol (chlorhydrate) 7,42 70 02547 3 2034490 En outre, les composés de phénylalaninol selon la présente invention sont plus stables et ont un effet de plus longue durée par comparaison avec les esters tétrapeptidiques. L'effet anti-hypertension exercé par les composés de phényl-5 alaninol de la présente invention a été évalué par l'étude de l'activité d'inhibition sur la rénine. C'est-à-dire, que les composés de phénylalaninol selon l'invention, lorsqu'on les a maintenus en quantité variable dans une solution saline (2,7 ml ; pH 5,0 ) contenant 0,5 ml de rénine comme substrat, préparée 10 à partir d'un lapin normal et 0,02 ml de rénine préparée à partir d'un rein de lapin par le procédé de G-oldblatt et Haas durant 5 minutes à 37 °C, ont montré sur la rénine les effets d'inhibition illustrés au tableau II. TABLEAU II 15 Composé Quantité de composé Effet d'inhi- maintenu dans la bition ($) solution (mg) L-leucyl-L-leucyl-L-valyl- 0 25 33 8 L-phénylalaninol 0*5 37*9 (chlorhydrate) 1,0 51,5 20 2,0 67,6 5,0 90,5 ÏTote : L'effet d'inhibition est calculé à partir de la quantité d'angiotensine produite dans le mélange où le composé de phénylalaninol a été maintenu 25 (incubation). Les exemples non limitatifs suivants servent à illustrer la présente invention. . EXEMPLE 1 A une solution de 2,3 g (60 millimoles) de borohydrure de 30 sodium dans 70 ml d'éthanol à 50 % on ajoute goutte à goutte une solution de 3,34 g (6 millimoles) de chlorhydrate de L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phénylalaninate d'éthyle durant 60 minutes à 8°-12°C. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on mélange la solution avec 120 ml d'éthanol et l'on agite encore 35 durant 4 heures. On ajoute à solution 10 ml de solution éthanolique contenant de l'acide chlorhydrique (4>9 millimoles de HCl/ml). On concentre la solution sous pression réduite. 70 02547 4 2034490 On ajoute au résidu 100 ml d'eau. On ajuste la solution aqueuse à pH 9 à l'aide de carbonate de potassium et l'on extrait avec du chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse saturée de chloruré de sodium. On déshydrate la solution 5 et on la concentre sous pression réduite. On lave à l'éther le résidu ainsi obtenu, on le sèche et on le fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir 1,83 g de 1-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phénylalaninol. Le point de fusion est de 205-206°C - Les cristaux sont des granules 22 *5 incolores . Le rendement est de 64,0 $>. (a) ^ - 37,6° 10 ( c = 1 , acide acétique). EXEMPLE 2 On dissout 0,3 g (1,1 millimole) de L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phénylalaninol dans- 50 ml d'éthanol. On ajoute à la solution 0,5 ml de solution éthanolique contenant 4,9 millimoles 15 de HCl/ml'. Après avoir laissé la solution au repos pendant 15 minutes à la température ambiante, on concentre cette solution sous pression réduite . On lave à l'éther le résidu ainsi obtenu, on le sèche et le fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir 0,44 g de chlorhydrate de L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-20 L-phénylalaninol. Le point de fusion est de 239,5° à 240,5°C. Les cristaux sont des aiguilles incolores. Le rendement est de 78,0 i°. (a) : - 33,5° ( c = 0,48 , acide acétique). Analyse : calculé pour C^H^ïT^O^Cl C, 60,87 ; H, 8,84 ; ÎT, 10,92 ; Cl, 6,91 25 Trouvé C, 60,46 ; H, 8,78 ; ÏT, 10,76 ; Cl, 7,24. 70 02547 5 2034490 BEYEUDICATIOIfS 1 . Le 1-1eucyl-L-1eucyl-L-valy1-L-phénylalaninol et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Un halogènhydrate de L-1eueyl-1-1eucy1-L-valyl-L-phény1-alaninol. 3. Procédé pour fabriquer le L-leueyl-1-1euey1-L-valy1-L-phénylalaninol , caractérisé par le fait que l'on réduit un ester de la L-leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-phénylalanine.