Brevet FR2051501A1 — publié le 19710409

'0 16396 i 2051501 La présente invention Les dérivés de l'hydrazine selon l'invention répondent à la 0 NH 2 5 formule (I) 10 1 ' ' 2 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore,X représente un atome d'hydrogèneou.-decd&kireaï.un reste CH^, GH^O ou CF^ et Y est un pont -0-, -S-, -S02-, -NH-, -N(CH3)-s -C0-, -CH2-3 - CH(CH3)- ou -C(CH3)2-. Les composés répondant à la formule I ci-dessus peuvent être 15 préparés par réaction d'un sel de métal alcalin d'un composé de formule 20 (II) avec la 0-(2,4-dinitrophényl)hydroxylamine comme agent aminant. Cette réaction d'amination 25 effectuée dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne3 le diméthylformamide ou un solvant analogue à température ambiante ou à chaud. Les sels de métaux alcalins des composés de départ de formule II peuvent être préparés par les procédés (a) et (b) ci-après en présence d'un 30 solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et les solvants analogues: a) Par réaction d'un composé de formule II avec un agent apportant le métal qu'un amidure de métal alcalin (par exemple l'amidure de sodium, l'amidure de lithium) ou un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure 35 de sodium). b) Par réaction d'un composé de formule BAD ORIGINAL 70 16396 2 2051501 COOR H„N 25 30 5 dans laquelle R est un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbones et 1 2 X , X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, avec un amidure de métal alcalin (par exemple l'amidure de sodium). Les dérivés d'hydrazine de formule I ainsi que leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour 1"usage pharmaceutique 10 possèdent une remarquable action anti-épileptique et sont utilisables cocsae médicaments pour le traitement des attaques d'épilepsie. Ainsi par exemple les composés de formule I énumérés ci-après (A, B, C, et E) A: 10-amino-7-ciilcro-lO,11-dihydro -5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazépine-1l-one, 15 B: 10-araino-lG,ll-dihydrodibenzo(b,f)(l,4)triazépine-ll-one, . C: 10-amino-5-m4thy 1-10, ll~dihydro"-5K-»dibsnzo(b3e)( 1,4)diazépine-ll-one, D: 5-amino-5,6-diliydroiaorphanthridine-6sll-dione, E: 5-amino-ll,ll-diméthyl-5 s 6-dihydromorphanthridine-6-one; possèdent les propriétés pharmacologiques suivantes. 20 Les composés en question ont été administrés par voie intrapéri-tonéale à des souris de souche dd (mâles, d'un poids de 20 à 25 g), chaque groupe consistant en six souris. Au bout d'une heure, on a porté l'électrode d'argent d'un appareil àpoit'B.-.i i&le..c:tr.o.c,h.ouc:sj •''m- (conçu par Loweil A. Woodbury et Virginia B. Bavenport, cf, Archives Internationales de Pharmaco-dynamie et de Thérapie, 1952, volume 42. pages 97-102) en contact avec la contée at on e appliqué pendant 1/5 de seconde un courant alternatif ( 200 V, 12,5 miiiîsiflpères) pour provoquer le spasme. Pour établir la courbe de réponse aux doses et déterminer la DE 53 ' (c'est-à-dire la dose nécessaire pour diminuer la vitesse d'effondrement, .de 50% par rapport aux souris témoins)3 on a mesuré le ' rythme- des.'fspœsimaa . / - Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I J Somposd ED,.0 (tag/kg de poids du corps) A 120 B 120 C 30 D 120 E 60 BAD ORIGINAL ) 16396 3 2051501 TOXICITE Les valeurs de DL^ de la 10-amino~5-méthyl-103ll-dihydro-5H~ dibenzo-(b,e)(l,4)diazépine-ll-one chez les souris sont les suivantes : Voie 5 Intrapéritonéale Sous-cutanée orale DL^q (mg/kg de poids du corps) ^.320 • ^320 320-640 Les composés répondant à la formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent 10 être administrés sâns inconvénient tels quels ou sous la forme de composition pharmaceutique en mélange avec des véhicules ou adjuvants appropriés, par voie ora.le, sans causer de désordre. Les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme de comprimés, de granules, de poudre etc. On donne ci-après des exemples de 15 composition pharmaceutiques selon l'invention. (1) Comprimés 250 mg. On les prépare avec les constituants suivants : Composé C 250 mg Lactose 50 mg 20 Amidon 18 mg Cellulose microcristalline 10 mg Stéarate de magnésium 2 mg 30 Total 330 mg, 25 (2) Poudres à 50 % de substance active. On les prépare à partir des constituants suivants : Composé C • 50 % Lactose 35 % Amidon . 15 7o Total 100 % La dose quotidienne usuelle des' composés de formule I ou de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique sera de préférence d'environ 500 à 1000 mg, exprimé en base libre,pour 35 un humain adulte. Ainsi donc, dans le cas des comprimés de 250 mg dont on a donné la formule ci-dessus, il conviendrait d'administrer de 2 à 4 comprimés par jour. 70 16396 4 2051501 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples les indications de partie et de pourcent s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 5 On porte au reflux pendant 2 h un mélange de 4,8 g de 7-chloro- 10j 11-dîhydro-5H-dlbenzo~(b, e ) ( 14)diazépine41-oiie, 40 ml de dioxanne X anhydre et 0,86 g d'amidure de sodium. Après refroidissement et addition de 5 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 4,4 g de 0-(2,4-dinitrophényDhydroxylamine à 20°C. On poursuit l'agitation du mélange 10 pendant 2 h à 20°C puis on le verse dans 100 ml d'eau. Onxecueille par fil-tration les cristaux qui se sont formés, on les lave à l'eau, on les sèche à l'air et on recristallise dans l'acétate d'éthyle; rendement 4,9 g de 10-amino-7-chloro-10,ll-dihydro-5Hdibenzo(b,e)(l,4)diazépine-ll-one, cristaux de couleur jaune pâle fondant à 206-207°C. 15 EXEMPLE 2 On porte au reflux pendant 3 h un mélange de 4,2 g de 10,11-dihydrodibenzo(b,f)(1,4-oxazépine-ll-one, 40 ml de dioxanne anhydre et 0,9 g d'amidure de sodium. Après refroidissement et addition de 5 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 4,4 g de 0-(2,4-dinitrophényl)hydroxyt 20 aminé. On poursuit l'agitation du mélange pendant 2 h à température ambiante puis on le coule dans 100 ml d'eau. On recueille par filtration les cristaux formés, on les lave à l'eau, on les sèche à-l'air et on recristallise dans le méthanol; rendement : 4 g de 10-amino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)(l,4)oxa-zépine-ll-one à l'état de cristaux blancs fondant à 151-153°C. 25 EXEMPLE 3 On porte au réflux pendant 4 h un mélange de 6,5 g de o-(2-amino-4-trifluorométhylphénylthio)-benzoate de méthyle, 40 ml de dioxanne anhydre et 0,9 g d'amidure de sodium. Après refroidissement à température ambiante et addition de 5 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 4, 4 g 30 de 0-(2,4-dinitrophényl)hydroxylamine à 20°C. On poursuit l'agitation du mélange pendant 2 h à température ambiante et onooule dans 100 ml d'eau. On recueille par filtration les cristaux formés, on les lave à l'eau, on les sèche à l'air et on recristallise dans l'éthanol; rendement 5,4 g de 10-amino-8-trifluorométhy1-10,11-dihydrodibenzo(b,^)(l,4)thiazépine-ll-one à 1'état 35 d'aiguilles blanches fondant â 142-145°C. EXEMPLE 4 On porte au reflux pendant 3 h, nn mélange de 4,4 g de 5,6-dlhydro-morphanthridine-6,11-dione, 40 ml de dioxanne anhydre et -0,9 g d'amidure de 16396 5 2051501 sodium. Après refroidissement et addition de 5 ml de diméthylformamide anhydre3 on ajoute au mélange 4,4 g de 0~(2,4-dinitrophényl)hydroxylaminé à 20°C. On poursuit l'agitation du mélange pendant 2 h à 20°C et on le coule dans 100 ml d'eau. On recueille par filtration les cristaux formés,, on les 5 lave à l'eau, on les sèche à l'air et on recristallise dans l'éthanol; rendement : 4,2 g de 5-amino-5s&-dihydromorphanthridine-63ll-dione fondant à 153-156°C. > . . - EXEMPLE 5 On porte au reflux pendant 3 h un mêlaige de 4,4 g de ll-méthyl-536-10 dihydromo'rphanthridine-6-ones 40 ml de dioxanne anhydre et 039 g d'amidure de sodium. Après refroidissement et additon de 5 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute au mélange 4,4 g de 0-(2,4-dinotrophényl)hydroxylamine à 20°C. On poursuit l'agitation du mélange pendant 2 h à 20°C puis on le coule dans 100 ml d'eau. On recueille par fil-tratioû les cristaux formés, 15 on lave à l'eau, on sèche à l'air et on recristallise dans le méthanol; rendement : 4,1g de 5-amino-ll-méthyl-5,6-dihydromorphanthridine-6-one fondant à 142-145°C. EXEMPLE 6 - . On agite pendant 4 h à température ambiante un mélange de 4,6 g de 20 11, ll-diméthyl-5,6-dihydraiiorphanthridine-6-one 3 50 ml de dioxanne anhydre et 0,9 g d'amidure de sodium. On ajoute au mélange de réaction 4,4 g de 0-(2,4-dinitrophényl)hydroxylamine et on agite pendant 1 h à 20°C. On coule ensuite dans 150 ml d'eau. On recueille par filtration les cristaux formés, on les lave à l'eau, on sèche à l'air et on recristallise dans l'éthanol; 25 rendement 4,3 g de 5-amino-ll,ll-diméthyl-5,ô-diliydromorphantliridine-ô-one fondant à 223-225°C. EXEMPLES 7 à 13 Par les modes opératoires des exemples qui précèdent mais en utilisant des quantités équivalentes des produits de départ appropriés, on obtient 30 les dérivés d'hydrazine énumérés ci-après : (7) la 10-amino-10,ll-dihydrodibenzo(b (8) la 10-amino-8-méthyl-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)(l54)thiazépine-ll-one; aiguille blanche fondant à 178-182°C; 35 (9) la 10-amino~5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo(b3e)(l,4)diazépine-ll- one, cristaux Jaunes fondant à 176-179°C; (10) la 10-amino-7-méthoxy-10,11-dihydrodibenzoCb,f)(134}thiazépine-ll-one, aiguille blanche fondant à 153-156°C; 16396 6 2051501 (11) la 10-amino-2-chlpro-10,ll-dihydrodibenzo(bs f)(l34)oxazépine-ll,one, fondant à 130~132°C; (12) le 535-dioxyde de lO-amino-lO,ll-dihydrodibenzo(bsf),(l,4)-thiazépine-11-one3 fondant à 234-236°C; et 5 (13) la 5-amîno-5,6-dihydromorphanthridine-6-one 5 fondant à 170- 173°C. 0 16396 7 2051502 REVENDICATIONS 1-A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés d"hydrazine, caractérisés par la formule générale 1 2 10 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un radical méthyle, méthoxy ou trifluoro- méthyle et Y est un pont -0-, -S-, -SO2-, -NB», -N(CH^)-, -C0-, -CH^-, -CH(CH3)- ou -CCCHj^-, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 15 2 - Composé selon la revendication 1, qui est la 10-amino-7- chloro-10,lI-dihydro-5H-dibenzo(b,e)(l,4)diazépinë-ll-one. 3 - Composé selon la revendication 1, qui est la 10-amino-10,11-dihydrodibenzo (b , f) (1 , 4)oxazépine-ll-one . 4 - Composé selon la revendication 1, qui est la 10-amino-8-20 trifluorométhy1-10,11-dihydrodibenzo(b,f)(1,4)thiazépine-ll-one. 5 - Composé selon la revendication 1, qui est la 10-amino-10,ll-dihydrodibenzo(b, f) ( 1,4) thiazépine-ll-one .* 6 - Composé selon la revendication 1, qui est la 10-amino-8-méthyl-10,11-dihydro-dibenzo(b,f XL,4)thiazépine-ll-one. 25 7 - Composé selon la revendication 1, qui est la 10-amino-5- méthyl-10,ll-dihydro-5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazépine-ll-one. 8 - Composé selon la revendication 1, qui est la 10-amino-7-méthoxy-10,11-dihydrodibenzo(b,f)(1,4)thiazépine-ll-one. 9 - Composé selon la revendication 1, qui est la 5-amino-5,6-30 dihydromorphanthridine-6,11-dione. 10 - Composé selon la revendication 1, qui est la 5-aminô-ll-méthyl-5,6-dihydromorphanthridine-6-one. 11 - Composé selon la revendication 1,qui est la 5-amino-ll,ll-diméthyl-5, 6-dihydromorphanthridine-6-one. 35 12 - Composé selon la revendication 1, qui est la 10-amino-2- chloro-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)(l,4)oxazépine-ll-one. 13 - Composé selon la revendication 1, qui est le 5,5-dioxyde de 10-amino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)(1,4)thiazépine-11-one. 16396 8 2051501 14 - Composé selon la revendication 1, qui est la 5-amino-5,6-dihydromorphanthridine-6-one. 15 - Procédé de préparation d'un dérivé de 1'hydrazine selon la revendication 1, le procédé se caractérise en ce que l'on fait réagir un composé de formule 0 Me 1 2 dans laquelle Me représente un métal alcalin et X , X et Y ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec la 0-(2,4-dinitrophényl)-hydroxylamine. 16 - Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement des états épileptiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 17 - les compositions pharmaceutiques contenant comme constituant actif, l'un au moins des composés Selon la revendication 1. 18 - Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 17. 19 - Formes d'administration selon la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés à 250 mg d'ingrédient actif, administrés à raison de 2 à 4 par jour. 20 - Formes d'administration selon la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles consistent en poudres à 50% d'ingrédient actif, administrées à raison de 500 à 1000 mg par jour.