Brevet FR2027180A1 — publié le 19700925

lia présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de l'androstane de formule générale î - G - GHg, - G = OH ou - (j! - CHg, et A désigne le groupe 15 k H /0R C = 0, G ou le groupe ou Cf dans lesquels OR S0H OH R est un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle, ou bien 20 les deux R désignent conjointement un groupe alcoylène inférieur, et dans le cas où A est le groupe 0 = 0 ou le groupe : 0R 0 et X - T est saturé, une double liaison peut être présente X0R 2^ entre les atomes de carbone 4 et 5, ainsi que ces nouveaux composés de formule I. Ces nouveaux composés sont des intermédiaires intéressants lors de la dégradation des alcaloïdes avec le système nucléaire de 1'indolizidine pour obtenir des dérivés connus ayant un effet sur la fécondité, intéressants sur le plan pharmaceutique, étant donné qu'ils comportent dans le noyau E une structure amino-30 alcool qui rend ce noyau accessible aux méthodes de dégradation connues portant sur les hétérocycles contenant N. Au cours des recherches tendant à utiliser des stéroïdes-al-caloïdes d'origine naturelle comme la démissidine ou la solanidine, par des réactions de dégradation, pour la préparation de dérivés 35 pharmaceutiquement actifs ayant vin effet sur la fécondité, on a, suivant un procédé antérieur, bien que non divulgué, trouvé un moyen pour la préparation de composés à non saturation en àt 22,23 de formule II 69 43436 5 10 dans laquelle X-Y a la même signification que précédemment et A* désigne le groupe C=0, C , ou le groupe ou G , X0R n0R» OR» dans lesquels R est un radical alcoyle inférieur ou Tin radical 15 aryle, ou bien les deux R forment conjointement un radical alcoyl.è-ne inférieur, et R* est de l'hydrogène ou un radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, araliphatique ou aromatique, chez lesquels du fait de la position de la double liaison en 22,23, on a envisagé une possibilité d'ouverture du noyau F en 20 cet endroit, les recherches effectuées ont montré que cette ouverture aboutit avec des rendements satisfaisants aux acides de sécoso lanidan correspondants, à titre de produit de réaction constant, lorsqu'on soumet les composés à non saturation en 22,23 de formule II à une oxydation avec de l'anhydride chromique en présence d'au 25 moins 1 mole d'une base hétérocyclique tertiaire. Les acides de sécôsolanidan, qui possèdent la structure d'un acide carboxylique de lactame, présentent toutefois, eh ce qui concerne les autres tentatives faites pour ouvrir le noyau S et par conséquent pour assurer une nouvelle dégradation, une stabilité inhabituelle. Les 30 recherches effectuées ont montré toutefois qu'ils peuvent être convertis avec des rendements remarquablement satisfaisants en amino-alcoolâ^formule I, qui peuvent subir très facilement une nouvelle dégradation avec ouverture du noyau E lorsqu'on fait suivre l'oxydation d'une réduction des acides de séco-solanidan avec des hy-35 drures des métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des hydrures complexes de ces métaux dans des conditions déterminées. Il est remarquable de constater alors que les deux stades de la réaction évoluent, malgré la structure compliquée des matières de départ, d'une façon si constante ou unitaire, que l'on obtient ainsi un 2027180 m, il 69 43438 3 2027180 10 processus utilisable à des fins de préparation pour l'obtention des composés de formule I, qui peut être utilisé également pour une préparation industrielle. Le but de l'invention est de créer un procédé de préparation nouveau et perfectionné des composés précités. Le procédé suivant l'invention est caractérisé par le fait que l'on oxyde les nouveaux amino-stéroïdes à non saturation en A 22,23 de formule II avec de l'anhydride chromique en présence d'au moins 1 mole d'une base hétérocyclique tertiaire pour 1 mole d'anhydride chromique, et en ce qu'on isole les dérivés de l'androstane formés, après élimination de l'agent d'oxydation en excès par réduction de ce dernier, après quoi on réduit les acides de 22,23-séco-solinidan formés de formule générale III : COOH 15 III 20 dans laquelle A', X et Y ont la même signification que dans la formule II, dans lesquels lorsque A* désigne C = 0, on protège ce grou-_ , ou des phénols/ 25 pe par reaction avec des monols ou des diols aliphatiques^ eT le cas échéant on estérifie simultanément le groupe carboxyle, avec des hydrures de métaux alcalins, des hydrures de métaux alcalino-terreux ou des hydrures complexes de ces métaux, en présence d'un solvant inerte, puis on convertit les groupes présents de formule : OR 30 si cela est désirable, en groupe C = 0 par traitement avec OR des acides. La cétalisation est effectuée par exemple par réaction avec des monols ou des diols aliphatiques, ou encore des phénols, 35 dans un solvant organique comme le benzène, en présence de traces d'acide perchlorique. En même temps, il se produit une estérifica-tion du groupe carboxyle lorsque la réaction est catalysée plus fortement. Ceci ne gêne toutefois pas l'évolution ultérieure de la réduction. Lors de la cétalisation de dérivés 3-one comportant une 69 43438 4 2027180 double liaison en position 4-5, celle-ci passe en position 5-6. lors de la séparation ou dissociation du groupe cétal, la double liaison revient alors en position 4-5. lors de l'oxydation, la base hétérocyclique tertiaire peut servir elle-même de milieu de réac-5 tion, mais on peut également utiliser alors comme milieu de réaction un solvant organique inerte, à condition que la quantité de base tertiaire nécessaire à la formation d'un complexe soit présente dans le système réactionnel. On peut utiliser comme bases hétérocycliques tertiaires, en premier lieu, de la pyridine et de 10 la pyridine aleoylée, ainsi que des mélanges techniques de bases pyridiques et de quinoléine. On peut utiliser par ailleurs comme solvant organique inerte, qui doit également être stable vis-à-vis de l'anhydride chromique, par exemple du butanol tertiaire ou du dioxane. 15 Au lieu de l'énamine pure de formule II, on peut également uti liser pour le procédé suivant l'invention son mélange avec le composé 16-hydroxy saturé en 22,23, qui pour le reste est semblable du point de vue structurel, sans que la pureté du produit final en soit diminuée. Pour.autant que le groupe A' de la molécule dési-20 gne un groupe oxo, un groupe cétal ou bien un groupe ester, ce groupe n'est pas modifié par l'oxydation. Si une double liaison est présente en position 5-6, les groupes hydroxy, par exemple dans le composé de formule II qui est dérivé de la solanidine, ne sont pas modifiés par l'oxydation, et il en est de même pour la double liai- . 25 son en position 4-5 qui n'est pas attaquée par l'oxydation effectuée suivant l'invention, contrairement à celle de la position 22,23. Dans le cas de l'énamine de formule II dérivée de la démissidine, il est par contre possible, simultanément à la dissociation du noyau F par oxydation, de convertir le groupe hydroxy en position 3 en un 30 groupe oxo, ce qui représente l'économie d'un stade opératoire lors de la préparation de composés 3-oxo en partant de démissidine. Si l'on veut par contre conserver le groupe hydroxy en position 3 inchangé, il est judicieux de protéger celui-ci par conversion en groupe acyloxy, puis de le libérer ultérieurement de nouveau par saponi-35 fication par exemple avec une lessive de soude. l'oxydation peut être effectuée aussi bien à la température ambiante qu'à des températures inférieures ou supérieures à la température ambiante. Pour des raisons d'économie, on préfère travailler à la température ambiante plutôt qu'à d'autres températures. 43438 5 2027180 Pour la destruction par réduction de l'agent d'oxydation en excès une fois l'oxydation terminée, on peut utiliser en particulier de l'acide sulfureux qui se forme à partir de ses sels, par exemple à partir de bisulfite de sodium ou d'ammonium, en pré-5 • sence d'acide, car il n'y a pas à craindre alors la présence d'impuretés dans les produits de la réaction. Après destruction de l'agent d'oxydation en excès en solution acide, les composés dè formule I cristallisent à partir de la solution réactionnelle et peuvent être isolés par séparation par aspi-10 ration, sous forme cristallisée. Ce produit de cristallisation est si pur qu'il peut être utilisé directement pour le stade de réduction suivant. lia réduction effectuée suivant l'invention peut avoir lieu soit à la température ambiante, soit à une température plus élevée, qui toutefois ne doit pas être supérieure à la température 15 d'ébullition du solvant utilisé comme milieu réactionnel, la température ayant un effet d'accélération sur la réaction. Si l'on utilise pour la réduction un composé de formule III portant en position 3 un groupe OH acylé, le groupe acyle est séparé pendant la réduction et le groupe hydroxy est libéré. Outre les hydrures sim-20 pies comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium ou l'hydrure de calcium, on peut utiliser plus spécialement comme agents de réduction les hydrures complexes des métaux alcalins et alcalino-terreux avec de l'aluminium, en particulier les hydrures de lithium-aluminium et de sodium-aluminium. 25 Pour la mise en oeuvre de la réaction, il est judicieux d'a jouter lentement une solution du composé de formule III à réduire dans un solvant inerte vis-à-vis du milieu réactionnel à une solution préparée à l'avance de l'agent réducteur dans le même solvant. Si au début, la réaction évolue d'une façon trop violente, il faut 30 évacuer, si cela est nécessaire, la chaleur de réaction en excès par refroidissement. On peut mentionner, à titre de solvants appropriés, par exemple l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydro-furanne ou le benzène. le traitement du mélange réactionnel peut être effectué de la 35 manière usuelle. En règle générale, on détruit ou on élimine d'abord l'agent réducteur en excès par addition d'eau. Après séparation des dépôts qui se forment alors éventuellement, on peut obtenir l'alcool de formule I d'une façon simple par élimination du solvant par évaporation à siccité. Les produits ont alors ion degré de pure 69 43438 6 2027180 té tel que, dans un grand nombre de cas, une recristallisation n'est pas nécessaire pour le traitement de préparation ultérieur. les énamines de formule II utilisées comme matières de départ sont obtenues en traitant le sâl de A 22,N-imonium de formule IV î 15 dans laquelle X^" est un anion d'un acide inorganique ou organique et A' et X - T ont la même signification que dans la formule II, en présence d'un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau, avec des agents à action alcaline. lie sel de A 22,N-imonium peut être préparé en déshydratant les stéroïdes saturés en position 20 22,U correspondants, comme par exemple la démissidine et la solani-dine, par traitement avec des sels de mercure, et en séparant dans le mélange d'isomères résultant le sel de A 22,N-imonium difficilement soluble, par cristallisation fractionnée à partir de méthanol, du sel de A 16,ÏJ-imonrum plus facilement soluble. 25 Des recherches ont montré en outre que, pour l'alcalinisation du sel de A 22,N-imonium en vue de sa conversion en énamine de formule II, on peut utiliser sans addition d'eau, les bases hétérocy-cliques tertiaires qui sont employées également pour l'oxydation. Lors de l'utilisation de ces bases pour la préparation des énamines, 30 il n'est pas nécessaire, comme cela a été également constaté, d'isoler ces dernières à partir de la solution dans ces bases, et on peut utiliser au contraire directement la solution alors obtenue, ou bien l'énamine peut être produite in situ par addition de base tertiaire hétérocj? clique en excès, à condition que cette base soit pré-35 sente dans le mélange selon un excès tel qu'une formation de complexe soit encore possible avec l'anhydride chromique. Get excès est obtenu lorsque la base tertiaire est -ajoutée selon une quantité qui correspond au moins à la somme d'1 mole de base par mole d'anhydride chromique et d'1 mole par mole de sel d'imonium. Enfin, il est éga- 69 43438 7 2027180 lement possible d'utiliser, au lieu du sel d'imonium pur de formule IV, son mélange avec son isomère A 16. L'isomère A 16 est alors, il est vrai, oxydé également, mais toutefois pour donner des produits qui ne renferment pas de fonction acide, de sorte qu'une sé-5 paration est facilement possible du fait de cette condition, par exemple par traitement avec des composés alcalins et séparation des produits non acides à l'aide d'un solvant organique. Le produit de formule I alors obtenu correspond, au point de vue pureté, à celle qui serait atteinte si l'on partait des composés purs de formule II 10 ou IV. En ce qui concerne la détermination quantitative de l'agent oxydant, on doit en fait tenir compte de la présence de l'isomère A 16. Toutefois, Tin excès d'agent oxydant ne gêne pas la réaction. • Le succès de la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, 15 permettant d'obtenir des rendements satisfaisants en produits ter- * minaux purs, est très surprenant, étant donné que dans le cas de composés ayant une structure aussi compliquée on ne devrait pas pouvoir s'attendre à une évolution aussi parfaite de la réaction, et que ce résultat ne pouvait pas être dérivé directement des don-20 nées fournies dans la littérature. Dans l'ouvrage de K. Schreiber et C. Horstmann, Chem. Ber. 99 (1966), pages 3183 et suivantes, dans lequel on se réfère à la déshydrogénation de la démissidine avec des sels de mercure pour donner un mélange du sel de A 22, IT-imonium correspondant du type de la formule IV en plus des isomères 25 A 16,N, on a bien indiqué, dans le cadre d'une preuve de constitution relative à la présence du sel d'imonium avec double liaison en position A 22,N, le fait que lors de la réaction du mélange de ce sel d'imonium avec le sel de A 16,EF-imonium avec HgOg en milieu alcalin, on trouve outre le 16-alpha-hydroxyperoxy-5-alpha-22-alpha-30 H,25-bêta-H-solanidanol-(3-bêta), dans un chromatogramme en couche mince, en plus d'impuretés, de l'acide (25S)-3-bêta-hydroxy-22-oxo— 22,23-séco-5-alpha-solanidan-(23). La formation de cet acide a permis de penser à la formation, à titre de produit intermédiaire, d'une A- 22,23-énamine, qui est ensuite dissociée dans son noyau F. 35 Toutefois, ces résultats ne permettaient pas de supposer qu'il serait possible d'obtenir ces acides d'-une manière aisée au point de vue mise en oeuvre, à titre de seul produit de la réaction, avec des rendements satisfaisants, en particulier du fait que, comme indiqué dans le brevet des Etats Unis d'Amérique N° 2.911.402, lors 69 43438 8 2027180 de l'oxydation de sels de ZL 22,N-imonium ayant la structure correspondant à la formule IV, le système nucléaire de l'indolizidine est complètement détruit par oxydation avec de l'acide chromique. la possibilité d'un traitement complémentaire des acides de séeo-5 solanidan n'a été ni mentionnée, ni même suggéré dans la littérature. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment le procédé suivant l'Invention peut être mis en oeuvre. 10 EXEMPLE N° 1 On introduit dans la solution ou suspension, formée par un mélange de 2,4 g d'anhydride chromique et de 36 ml de pyridine absolue, du complexe GrO^-pyridine, par petites fractions successives tout en agitant, 1,2 g de 3-bêta-acétoxy-5-alpha-solanidène-15 22,23. Immédiatement après l'addition des premières fractions de base, l'oxydation commence à se produire; elle est décelée par une coloration foncée du mélange réactionnel. Une fois l'addition de la base terminée, on continue d'agiter pendant cinq heures à la température ambiante, puis on laisse reposer pendant douze heures 20 également à la température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel 4,1 g de bisulfite de sodium et on acidifie par addition lente d'acide chlorhydrique 2N tout en refroidissant. L'anhydride chromique en excès est alors réduit et le 3-bêta-acétoxy-5-alpha-androstane/ï"6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-3"-carbox27-propyl- . 25 4'-(R)-méthyl-pyrrolidone-5' produite par oxydation précipite. Par chauffage à 50°C, le dépôt prend un état finement cristallisé. On sépare le produit de cristallisation par aspiration, on le lave avec de l'eau pour le débarrasser de l'acide et on aèche. On obtient l'acide désiré sous forme de produit finement cristallisé aveci.-un 30 rendement égal à 75$ de la théorie. Pp = 208 - 211°C ^âlpha7^° = -18,2° (méthanol) On fait dissoudre 950 mg de 3-bêta-acétoxy-5-alpha-androstane-JJ 6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2H(S)-méthyl-3"-carbox27-propyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidone-5' dans 15 ml de méthanol, on ajoute 5 ml d'une 35 lessive de soude 1IT et on chauffe au reflux pendant trente minutes pour assurer la saponification. Après la saponification, on filtre la solution et on ajoute au filtrat"6 ml d'acide chlorhydrique 1H et 4 ml d'eau. Déjà après un cours laps de temps, la 3-bêta-hydro-xy-5-alpha-androstane-/ï" 6-bêta, 17-bêta-b7-1 * -/2" (S)-méthyl-3',-ear- 69 43438 9 2027180 box27-propyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidone-5' cristallise sous forme de fines aiguilles incolores. Une fois la cristallisation terminée, on sépare par aspiration, on lave avec de l'eau pour éliminer l'acide et on sèche. Le rendement représente 98$ de la théorie. 5 fp = 241 - 247°C /âl-phaj^5= -11,4° (méthanol). On fait dissoudre 15 g de la 3-bê t a-h.ydroxy-5-alpha-andro s tane /T 6-bêta,17-bêta-b7-11-/2"(S)-méthyl-3"-carbox^-propyl-41(R)-mé-thyl«-pyrrolidone-51 ainsi obtenue dans 750 ml de t é t r ahydr ofuranne absolu, et on introduit par écoulement sous agitation en quinze 10 minutes dans une solution de 30 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 750 ml de tétrahydrofuranne absolu à la température d'ébulli-tion du solvant. On laisse réagir pendant trois heures à cette température d'ébullition, puis on refroidit le mélange à la température ambiante et on décompose l'hydrure de lithium-aluminium qui 15 n'a pas réagi par addition d'eau. Le dépôt d'hydroxyde alors produit est séparé par filtration et le filtrat est amené à siccité sous vide. Le résidu forme un produit de cristallisation incolore de 3-bêta-hydroxy-5-alpha-androstane-/T6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-4"-hydrox^7-butyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidine. Le rendement 20 représente 96$ de la théorie. Pp. = 159 - 161°C ^jâlphaT^2 = -8,7° (chloroforme). EXEMPLE N° 2 On introduit dans la solution ou la suspension produite par réaction de 2,4 g d'anhydride chromique avec 36 ml de pyridine 25 absolue, par petites fractions successives tout en agitant 1,45 g de perchlorate de 3-bêta-acétoxy-5-alpha-solanidène-22-N. Directement après l'addition des premières fractions de perchlorate, l'oxydation est déclenchée; elle est décelée par une coloration foncée du mélange réactionnel. Une fois l'addition du perchlorate 30 terminée, on agite encore pendant cinq heures à la température ambiante, puis"*on laisse reposer pendant douze heures à la température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel 4»1 g de bisulfite de sodium et on acidifie par une addition lente d'acide chlorhydrique 2N tout en refroidissant. L'anhydride chromique en excès 35 est alors réduit et la 3-bêta-acétoxy-5-alpha-androstane-/î~6-bêta, 17-bêta-b7-1 ' -/211 ( S ) -méthyl-311 -carbox^;7-propyl-4 ' ( R) -méthyl-pyrro-lidone-51 produite par oxydation précipite. On assure une cristallisation fine du dépôt par chauffage à 50°C. On sépare le cristallisât par aspiration, on lave avec de l'eau afin de le débarrasser 69 43438 10 2027Ï80 de l'acide et on sèche. On obtient un produit finement cristallisé selon un rendement égal à 69$ de la théorie. Pp. = 208 - 211°C ^âlpha7 = -18,2° (méthanol) Si l'on réduit la 3-bêta-acét oxy-5-alpha-androstane-/ï"6-bêta, 5 17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-3"-carbox27-propyl-4 *(R)-méthyl-pyrro-lidone-5' ainsi obtenue comme décrit dans l'exemple N°1 pour le composé 3-bêta-hydroxy, on obtient de même la 3-bêta-hydroxy-5-alpha-androstane-/ï" 6-bêta, 17-bêta-b7-1 * -j/2" ( S ) -méthyl-4"-hydro *27 butyl-4'(s)-méthyl-pyrrolidine, Pp = 159 - 161°C. 10 "F.TtF.MPTilil Wt> ^ On oxyde 950 mg de perchlorate d'acétate de solanide-5,22-N-diénol-3-bêta avec de l'anhydride chromique dans la pyridine, d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple N°2. On prépare le complexe anhydride chromique-pyridine par addition avec précaution 15 de 1,6 g d'anhydride chromique à 24 ml de pyridine absolue. lors de l'addition du perchlorate, le complexe se dissout progressivement. Après trois heures de réaction à la température ambiante, on ajoute au mélange 2,5 g de bisulfite de sodium et on acidifie avec un acide minéral dilué. Un dépôt fin se sépare alors, et ce 20 dépôt devient très rapidement cristallin. On sépare le dépôt par aspiration, on lave avec de l'eau pour le débarrasser de l'acide, on le sèche et on obtient la 3-bêta-acétoxy-androst-5-ène-/ï"6-bêta, 17-bê.ta-b7-1 *-/2n (S)-méthyl-3n-carbox27-propyl-4 '-(R)-méthyl-pyr-rolidone-5'. 25 Pp = 197-211 ®C ^Ipha/jj = -5_5,8° (méthanol). • On fait dissoudre 500 mg de 3-bêta-acétoxy-androst-5-ène-/Tô-bêtà, 17-bêta-b7-1 '-/2" (S)-méthyl-311-carboxj7-propy 1-4' (R)-méthyl-pyrrolidone-5' dans 7,5 ml de méthanol, on ajoute 2,5 ml d'une lessive de soude 1N et on chauffe au reflux pendant quarante-30 cinq minutes en vue d'assurer la saponification. On filtre ensuite et on ajoute au filtrat un mélange de 3 ml d'acide chlorhydrique II et de 2 ml d'eau, ce qui provoque la cristallisation de la 3-bêta-hydroxy-androst-5-ène-/ï" 6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-3"-carboxj7-propyl-41(R)-méthyl-pyrrolidone-5' sous forme de pail-35 lettes incolores. Après une cristallisation complète, on sépare par aspiration, on lave pour débarrasser le produit de l'acide et on sèche. lie rendement représente 86$ de la théorie. Fp = 205-213°C ^lpba7^5 = -51,2® (méthanol) On fait dissoudre 20 g de la 3-bêta-hydroxy-androst-5-ène- 69 43438 n 2027180 j\ 6-bêta,17-bêta-bj-1'-/2W(S)-méthyl-3"-carboxj/-propyl-41(R)-méthyl-pyrrolidone-51 ainsi obtenue dans 1 litre de tétrahydrofuran-ne absolu et on introduit goutte à goutte sous agitation en vingt-cinq minutes dans une solution à l'ébullition de 20 g d'hydrure de 5 lithium-aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne absolu. On chauffe pendant quatre heures au reflux, on élimine ensuite par distillation environ 700 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit le résidu à la température ambiante et on décompose l'hydrure de lithium-aluminium en excès contenu dans le mélange par addition d'eau. 10 On sépare par aspiration le dépôt des hydroxydes alors produits et on sèche le filtrat sous vide à siccité. Le résidu de l'évaporation est formé par la 3-bêta-hydroxy-androst-5-ène-/ï"6-bêta,17-bêta-b7~ 1' -/2W(S)-méthyl-4"-hydrox£7-butyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidine. On l'obtient selon un rendement presque quantitatif, sous forme d'un 15 produit amorphe incolore qui peut être recristallisé dans le méthanol ou dans des mélanges méthanol-HgO. Fp = 138-141 °C ./alpha/jp = -39,8° (méthanol) On obtient les mêmes résultats lorsqu'on .soumet directement à la réaction la 3-bêta-acétoxy-androst-5-ène-/ï*6-bêta,17-bêta-b7-20 1 x-f2.n (S)-méthyl-3,,-carbox27-propyl-4, (R)-méthyl-pyrrolidone-5 ' • EXEMPLE K°4 On introduit par fractions successives tout en agitant, dans une suspension d'un complexe formé à partir de 2,3 g d'anhydride chromique et de 36 ml de pyridine absolue, 1,15 g de solanide-5,22, 25 23-diénol-3-bêta. Après addition des premières fractions, l'oxydation est déclenchée; elle est reconnaissable par suite de la coloration brun foncé du mélange réactionnel. La température est maintenue à une valeur maximum de 25°C pendant la réaction. Une fois l'addition de la base terminée, on continue d'agiter pendant encore 30 cinq heures. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 4,1 g de bisulfite de sodium et on acidifie tout en refroidissant avec 310 ml d'acide chlorhydrique 2N. L'anhydride chromique en excès est alors réduit et la 3-bêta-hydroxy-anârost-5-ène-/ï~6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-3"-carbox^J-propyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidone-5l produi-35 te par l'oxydation précipite. On la sépare par aspiration, on la débarrasse de l'acide par lavage, on sèche et on obtient un produit cristallisé selon un rendement égal à 67$ de la théorie. Fp = 205-213°C /âlpha7|5 = -51,2» (méthanol). On introduit une solution de 3,5 g de 3-bêta-hydroxy-androst- 69 43438 12 2027180 -5-ène-/i*6-bêta, 17-bêta-b7-1 '-/2" ( 3 ) -méthyl-3"-carbox^J-propyl-41 -(R)-méthyl-pyrrolidone-5' dans 185 ml de tétrahydrofuranne absolu en dix minutes dans une solution chauffée au reflux de 3,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 90 ml de tétrahydrofuranne absolu. 5 On laisse ensuite réagir pendant cinq heures à l'ébullition, on refroidit le mélange à la température ambiante et on décompose l'hydrure de lithium-aluminium non utilisé avec de l'eau. On sépare le dépôt d'hydroxyde par aspiration et on concentre la solution claire sous vide jusqu'à siccité. Le résidu de 5-bêta-hydroxy-androst-5— 10 éno-/ï"6-^bêta, 17-bêta-b/-1 *-/2"(S)-méthyl-4"-hydrox^7-butyl-4' (R)-méthyl-pyrrolidine précipite sous forme d'un produit de cristallisation blanc. Le rendement est presque quantitatif. Fp = 138-141°0 /âlph§7|5 = -39,8» (méthanol) EXEMPLE H° 5 15 On introduit, dans une solution de complexe d'anhydride chro mique et de pyridine formé à partir de 2,3 g d'anhydride chromique et de 34,5 ml de pyridine, 1,57 g d'un mélange de perchlorate de 3-bêta-acétoxy-5-alpha-solanidène-22,F- et de perchlorate de 3-bê-ta-acétoxy-5-alpha-solanidène-16,N, tel qu'il est précipité lors 20 de la déshydrogénation de 3-bêta-acétoxy-5-alpha-solanidan, tout en agitant vigoureusement. On laisse réagir pendant cinq heures en poursuivant l'agitation et on laisse ensuite reposer pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel, pour la réduction de l'agent d'oxydation en excès, 4 g de bisulfite 25 de sodium, et on précipite la 3-bêta-acétoxy-5-alpha-androstane-/ï"6-bêta,17-bêta-b7~1'-/2 "(S)-méthyl-3"-carboxx7-propyl-4'(R)-mé-thyl-pyrrolidone-5' par addition de 240 ml d'acide chlorhydrique 2N. On sépare le dépôt cristallisé par évaporation et on lave avec de l'eau pour le débarrasser de l'acide et du sel, puis on sèche à 30 la température ambiante, le rendement représente 1,2 g, ce qui correspond à 85$ de la théorie. Par recristallisation dans un mélange méthanol/eau 1:1, on obtient un produit de cristallisation incolore. Fp = 208-211°C ^alpha/^0 = -18° (méthanol), 35 La réduction en 3-bêta-hydroxy-5-alpha-£Lndrostane-/T6-bêtaf 17-bêta-b7-1 ' " ( S ) -mé thyl-4fI-hydrox^7-butyl-4 ' (R)-méthyl-pyrro-lidine est effectuée comme décrit dans l'exemple N°1. EXEMPLE ff° 6 On introduit par petites fractions successives tout en agitant 40 dans une solution ou une suspension du complexe formé à partir de 69 43438 13 2027180 6,0 g d'anhydride chromique et de 90 ml de pyridine absolue, 2,9 g d'un mélange de 3-bêta-acétoxy-solanide-5,22,23-diène et de 3-bêta-acétoxy-solanid-5-ène-16-alpha-ol, tel qu'il est obtenu selon un processus qui n'a pas été décrit en détail jusqu'ici, à partir d'un 5 mélange d'isomère de sels de A 16,N et A 22,N-imonium de la so-lanidine, par simple alcalinisation. On laisse encore réagir pendant cinq heures tout en agitant, on ajoute 10g de bisulfite de sodium et on acidifie tout en refroidissant avec 750 ml d'HCl 211. On obtient une solution de sel de chrome de coloration bleue à partir 10 de laquelle la 3-bêta-acétox^-androst-5-ène-/T6-bêta,17-bêta-b7-1'-(S)-méthyl-3w-carbox27-propyl-41(H)-méthyl-pyrrolidone-5' précipite sous forme cristallisée grossière. On sépare le dépôt par aspiration, on lave pour le débarrasser de l'acide et on sèche. Le produit est identique à celui obtenu selon l'exemple N°3. 15 II est réduit comme décrit dans cet exemple îî°3. EXEMPLE N° 7 On ajoute sous agitation, à une suspension du complexe d'anhydride chromique et de pyridine produit à partir de 2,4 g d'anhydride chromique et de 36 ml de pyridine absolu, 1,2 g de 5-alpha-sola-20 nid-22,23-èn-3-bêta-ol, par fractions successives. L'oxydation, qui est déclenchée rapidement, est complétée à la température ambiante. Après un temps de réaction de cinq heures, on ajoute pour la réduction de l'agent d'oxydation en excès 4,1 g de bisulfite de sodium au mélange réactionnel. On acidifie ensuite avec de l'acide chlo-25 rhydrique 2N. La 5-alpha-androstan-3-one-/ï"6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-3*,-carboxx7-propyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidone-5' précipite à partir de la solution acide de sel de chrome sous forme d'un dépôt cristallisé fin. Ce dépôt est lavé avec de l'eau pour le débarrasser de l'acide après sa séparation par aspiration, puis il 30 est séché. Le rendement représente 71$ de la théorie. Fp = 267-274°C /âlpha/^5 = +7,1° (méthanol) On fait dissoudre 1 g de la 5-alpha-androstan-3-one-/ï"6-bêta, 17-bêta-b7-1 ' -/2" ( S )-méthyl-311 -carbOT-jJ-propy 1-4 ' (R)-méthyl-pyr-rolidone-5' ainsi obtenue dans 100 ml de benzène absolu, on ajoute 35 2 ml d'éthylène -glycol et 100 gouttes d'acide perehlorique à 60$ et on chauffe au reflux. Dès que la réaction est quantitative, on sépare la solution dans le benzène en secouant deux fois avec une lessive de soude 1H après refroidissement, on lave la phase benzène avec de l'eau et on sèche avec NaCl. Après séparation du solvant 43438 14 2027180 par distillation sous vide, il reste l1hémi-ester d1éthylène-glycol de la 3,3-éthylène-dioxy-5-alpha-16-androstane-/ï*6-bêta,17-bêta-b7~ 11-/2"(S)-méthyl-3"-carbox27-propyl-41(R)-méthyl-pyrrolidone-5' sous forme d'un résidu huileux qui cristallise lentement» 5 ^âlpha7^ = 1,35° (méthanol); le spectre aux infra-rouges présente une bande ester à 1725 cm""1. On fait dissoudre 1,0 g de 1*hémi-ester d•éthylène-glycol de . la 3,3-éthylène-dioxy-alpha-androstane-/T6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"-(S)-méthyl-3"-carboxjJ-propyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidone-5' dans 10 100 ml de tétrahydrofuranne absolu et on introduit lentement par écoulement, tout en agitant, dans une solution de 1,3 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 70 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe encore le mélange réactionnel pendant cinq heures au reflux, on refroidit à la température ambiante et on décompose l'agent réduc-15 teur en excès par addition d'eau avec précaution. On sépare par aspiration du dépôt précipité, on lave avec du tétrahydrofuranne et on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous vide. la 3,3- -éthylène-dioxy-5-alpha-androstano-/ï*6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2" ( S ) -méthyl-4" -hydro33^-butyl-4 ' ( R ) -méthyl-pyrrolidine forme une 20 huile incolore» Le rendement est égal à 0,8 g. Après recristallisation dans l'éther, on obtient des lamelles incolores» Fp = 156-159°C 2alphâ7|4 = + 5,5° (dioxane) IR = bande OH à 3470 cm-1. On fait dissoudre le cétal ainsi obtenu dans 60 ml d'acide 25 acétique à 10$, on ajoute 16 ml d'acide chlorhydrique 4N et on saponifie pendant trente minutes à la température ambiante. On alca-linise le mélange réactionnel avec une solution d'ammoniac et on extrait la base précipitée avec de 1* éther. On sèche la solution dans l'éther et on élimine le solvant par distillation. On obtient 30 à titre de résidu la 5-alpha-androstan-3-one-/î"6-bêta,17-bêta-b7-1 ' -/2 " ( S ) -méthyl-4" -hydroxj/-butyl-4 ' - ( R) -méthylpyrrolidine sous forme d'une huile incolore de constitution unitaire lors d'une chromatographie en couche mince. IR = bande 0H à 3430 cm"1 ^alpha/^ = + 1,38° (méthanol) 35 bande C=0 à 1705 cm""1 EXEMPLE N° 8 On introduit tout en agitant 5Ô0 al de perchlorate de 5-alpha-solanid-22,N-én-3-one dans une suspension d'un complexe d'anhydride chromique et de pyridine obtenu à partir de 800 g d'anhydride chro- 69 43438 15 2027180 mique et de 12 ml de pyridine. On laisse encore réagir pendant six heures, on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante et on réduit ensuite l'agent d'oxydation en excès par addition de 1,65 g de bisulfite de sodium, puis on provoque la précipita-5 tion de la 5-alpha-androstan-3-one-/ï"6-bêta,17-bêta-b7-1 '-/2"(S)-méthyl-3,,-ca^box27-propyl-4,(R)-méthyl-pyr^olidone-5, par une lente addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 2N. On sépare le précipité finement cristallisé par aspiration et on le lave avec de l'eau pour le débarrasser du sel de chrome et de l'acide, puis on sèche. 10 Pp = 267-274°0 IphaT^ = +5» 5° (méthanol:dioxane 1:1). le traitement ultérieur en vue de l'obtention de la 5-alpha-androstan-3-one-/ï"6-bêta, 17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-4"-hydrox;£7-butyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidine est effectué comme décrit dans l'exemple lf07» 15 EXEMPLE ET0 9 On prépare une suspension d'un complexe d'anhydride chromique et de pyridine à partir de 2,24 g de CrO^ et de 33*6 ml de pyridine et on y introduit lentement tout en agitant 1,4 g de perchlorate de 5-bêta-solanid-22,N-én-^axejOn agite encore le mélange réaction-20 nel pendant trois heures et demie, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. Après addition de 4,6 g de bisulfite de sodium et de 480 ml d'acide chlorhydrique 2U, on réduit l'agent d'oxydation en excès, et la 5-bêta-androstan-3-one-JJ 6-bêta,17-bêta-^7-1' -/2"-(S)-méthyl-3"-carboxj?/-propyl-41(R)-25 méthyl-pyrrolidone-5' formée précipite. On la sépare par aspiration et on la lave avec de l'eau pour la débarrasser de l'acide et du sel de chrome, puis on sèche. Pp = 226-235°C /âlpha/^4 = +3,4° (méthanol). On fait dissoudre 1,0 g de 5-bêta-androstan-3-one-/î"6-bêta, 30 17-bêta-b7-1 ' -/2" ( 3 ) -mé thyl-311-carbox^/-propyl-41 (R)-méthyl-pyrrolidone-5' dans 100 ml de benzène et on ajoute 2 ml d'éthylène-glycol et une goutte d'acide perchlorique à 60$. On chauffe le mélange au reflux, tandis que l'eau de la réaction est éliminée à travers un séparateur d'eau. Dès que la séparation de l'eau a cessé, on 35 refroidit la solution dans le benzène, on lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 5$, puis avec de l'eau, et on sèche avec NaCl. Après élimination du solvant par distillation, on obtient la 3,3-éthylène-dioxy-5-bêta-androstane-/T6-bêta,17-bêta-b7-1'- /2n(S)-méthyl-3ll-carbox£7-propyl-4*(R)-méthyl-pyrrolidone-5' sous 69 43438 2027180 forme d'un résidu amorphe incolore de structure unitaire par chromât ographie en couche mince. /Âlpha7^ = +0,20° (méthanol) le spectre aux infra-rouges présente la bande large caracté-5 ristique des groupes carboxyle libres entre 2300 et 3600 cm""1 • On fait dissoudre 350 mg de 3,3-éthylène-dioxy-5-bêta-andro-stane-/f6-bêta,17-bêta-b7-1*-/2"(S)-méthyl-3"-carbonjJ-propyl-41(R) méthyl-pyrrolidone-51 dans 35 ml de tétrahydrofuranne absolu et on introduit par écoulement en dix minutes dans une solution de 450 mg 10 d'hydrure de lithium-aluminium dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite encore pendant cinq heures au reflux, on décompose l'hydrure de lithium-aluminium en excès par addition d'eau, on filtre pour isoler de l'hydroxyde d'aluminium séparé, et on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous vide. On obtient 300 mg 15 de 3,3-éthylène-dioxy-5-bêta-androstane-/ï"6-bêta,l7-bêta-b7-1'-/2"- (S)-méthyl-4"-hydroxy/-butyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidine de structure unitaire par chromâtographie en couche mince, sous forme d'une huile cristallisant lentement. IR : bande OH à 3360 cm"1 /alpha/^ = +5,7° (méthanol) 20 On fait dissoudre 250 mg de 3 »3-éthylène-dioxy-5-bêta-andro- stano-/î"6-bêta,17-bêta-b7-1 ' -/2" (S )-méthyl-3"-hydroxy/-butyl-4 ' (R) méthyl-pyrrolidine dans 17»5 ml d'acide acétique à 10$, on ajoute % 4,5 ml d'acide chlorhydrique 4N et on saponifie pendant deux heures à la température ambiante. On alcalinise ensuite avec une solution 25 aqueuse concentrée d'ammoniac et on extrait la base avec de l'éther. On sèche la solution dans l'éther avec NaCl et on élimine le solvant par distillation. On obtient la 5-bêta-androstan-3-one-/ï"6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2 "(S)-méthyl-4"-hydroxy/-butyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidine sous forme d'un produit amorphe de structure unitaire 30 par chromatographie en couche mince. ■ IH = bande OH à 3400 cm"* . . +2,3» (méthanol) bande 0=0 à 1705 cm EXEMPLE N° 10 On introduit en agitant vigoureusement, dans une solution de 35 complexe d'anhydride chromique et de pyridine formée à partir de 1,12 g de CrO^ et 16,8 ml de pyridine, 0,7 g de perchlorate de solanide-4»22-N-diénone-3. On laissé réagir encore pendant six heures sous agitation, puis on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel, en • 'r. 69 43438 17 2027180 vue de la réduction de lfagent d'oxydation en excès, 2,3 g de bisulfite de sodium, et on précipite llandrost-4-én-3-one-/ï"6-bêta, 17-bêta-b7-11-/2"(S)-méthyl-3"-carbox^7-propyl-41 (R)-méthyl-pyrroli-done-5' avec 240 ml d'acide chlorhydrique 2N, on sépare par aspira-5 tion, on lave pour débarrasser le produit du sel de chrome et de l'acide et on sèche à la température ambiante. Pp = 226-235°C /âlph= -44,5° (méthanol) Après cétalisation avec de 1'éthylène-glycol dans le benzène en présence d'une très faible quantité d'acide perchlorique, on ob-10 tient par déplacement de la double liaison la 3»3-éthylènedioxy-androst-5-ène-/ï"6-bêta, 17-bêta-b7-1 ,--/211 (S)-méth.yl-3M-carbox,27-pro-pyl-41(R)-méthyl-pyrrolidone-5'. /alphaT^4 = + 17,1° (méthanol). On fait dissoudre 1,2 g du cétal ainsi obtenu dans 120 ml de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute goutte à goutte à la tempé-15 rature ambiante à une solution de 1,6 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 84 ml de tétrahydrofuranne absolu. TJne fois l'addition terminée, on chauffe quelque temps le mélange au reflux pour provoquer une réaction complémentaire. Ensuite, on décompose l'agent réducteur en excès par addition d'une petite quantité d'eau. On fil-20 tre l'hydroxyde d'aluminium séparé pour l'isoler et on élimine ensuite le tétrahydrofuranne par distillation. On obtient à titre de résidu la 3»3-éthylènedioxy-androst-5-ène-/ï"6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2n(S)-méthyl-4"-hydrox27-butyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidone, qui est amorphe et incolore. On note dans le spectre aux infra-rouges la 25 bande OH à 3400 cm-1 et la bande 0=0 à 1655 cm-1. On fait dissoudre le composé ainsi obtenu, sans autre purification, dans 80 ml d'acide acétique à 10$, on ajoute 13»5 ml d'acide chlorhydrique 4H" et on laisse pendant une heure à la température ambiante. Une fois la réaction terminée, on isole le dépôt qui s'est séparé par filtration, 30 on rend alcalin le filtrat acide par addition d'une solution concentrée d'ammoniac et on extrait avec de l'éther. Après séchage de la phase éther et élimination du solvant par distillation, on obtient l'androst-4-én-3-one-/T6-bêta,17-bêta-b7-1 '-/2"(S)-méthyl-4n-hydrox^7-"butyl-41 (R)-méthyl-pyrrolidine sous forme d'une huile jau-35 nâtre, qui cristallise lentement. j/âlpha7D = +23,8° (méthanol) Spectre IR = 1 670 cm""1 = bande C=0 1610 cm"*1 = bande corrigée 0=0 3430 cm-1 = bande OH 69 43438 18 2027180 EXEMPLE N° 11 On fait dissoudre 35 »8 g de la 3-bêta-acétoxy-androst-5-ène-/ï"6-bêta, 17-bêta-b7-1 ' -/2" ( S ) -méthyl-3"-carbox;£7-propyl-4" (R)-méthyl pyrrolidone-51 préparée comme décrit dans l'exemple N°3 dans 2,5 ml 5 de benzène absolu et on introduit sous agitation dans une solution à l'ébullition de 145 ml de NaAlB^^pCH2-0H20CE^72 (solution dans le benzène à 70$) dans 180 ml de benzène absolu. On laisse réagir ensuite pendant une heure à la tempéra tiare d'ébullition, puis on refroidit et on décompose l'agent réducteur en excès par addition de 10 700 g d'une lessive de soude aqueuse à 20$. On sépare ensuite la phase benzène, on lave pour éliminer les composés alcalins, on sèche on décolore avec du charbon actif et on amène à siccité sous vide. On obtient la 3-bêta-hydroxy-androst-5-ène-/f6-bêta,17-bêta-b7 -1 '-/2" (S)-méthyl-4"-hydrox^-butyH* (R)-méthyl-pyrrolidine presque 15 incolore selon un rendement égal à 88$. Après recristallisation à partir de méthanol/eau 3:1» on obtient des aiguilles incolores. Les constantes physiques sont identiques à celles du produit obtenu selon l'exemple N°3. x. EXEMPLE N° 12 20 On fait dissoudre 20,75 g de la 3-bêta-acétoxy-5-alpha-andro-stane-/ï~ 6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-3"-carbox27-propyl-4'(R)- t méthyl-pyrrolidone-5' préparée selon l'exemple N°1 ou 2 dans 1,5 litre de benzène absolu, et on introduit par écoulement tout en agitant dans une solution de 75 ml de dihydro-bis(2-méthoxy-éthoxy)-25 aluminate de sodium (solution dans le benzène à 70$) dans 100 ml de benzène absolu, à la température d'ébullition du solvant. On laisse réagir ensuite pendant une heure à la température d'ébullition, puis on refroidit à la température ambiante et on décompose l'agent réducteur n'ayant pas réagi par addition de 400 g de lessive de soude 30 aqueuse à 20$. On lave la phase benzène avec de l'eau pour la débarrasser des composés alcalins, on sèche et on amène à siccité sous vide. On obtient un produit de cristallisation presque incolore qui est la 3-bêta-hydroxy-5-alpha-androstane-/ï"6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"(S)-méthyl-4"-hydrox^7-butyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidine selon tua 35 rendement presque quantitatif. Après recristallisation à partir d'un mélange méthanol/eau = 3:1, on obtient des aiguilles incolores dont les constantes physiques sont identiques à celles indiquées dans 1'exemple N°1. 69 43436 19 2027180 mtnMPT.K NO On fait dissoudre 500 mg de 3-bêta-acétoxy-5-alpha-androstane-/Ï6-bêta, 17-bêta-b7-1 '-/2" (S)-méthyl-3"-carb03S27-propyl-4' (R)-mé-thyl-pyrrolidone-5' préparée selon l'exemple N°1 ou 2 dans 25 ml de 5 tétrahydrofuranne absolu et on introduit sous agitation dans une solution de 710 mg d'hydrure de sodium-aluminium dans 15 ml de tétrahydrofuranne absolu à la température d'ébullition du solvant. On laisse réagir encore pendant cinq, heures à la température d'ébullition, puis on refroidit à la température ambiante et on décompose 10 l'hydrure de sodium-aluminium n'ayant pas réagi par addition d'eau. Le dépôt d'hydroxyde alors produit est séparé par filtration et le filtrat est amené à siccité par séchage sous vide. Le résidu est la 3-bêta-hydroxy-5-alpha-androstane-/T6-bêta,17-bêta-b7-1 * -J2n(S)-mé-thyl-4"-hydroxi27-butyl-4 ' (R) -méthyl-pyrrolidine, qui est incolore 15 et amorphe. Le rendement représente 93% de la théorie. Par recristallisation dans un mélange éthanol/eau 3:1, on obtient des aiguilles incolores dont les constantes physiques sont identiques à celles mentionnées dans l'exemple N°1. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en 20 oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 69 43438 20 2027180 REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de l'andro-stane de formule générale : CHV ' CH^OH 10 dans laquelle le groupement X-T correspond à la formule ï 15 i I i - G - OHg, - G = CH ou - C - CHg et A désigne le groupe : H H H ou c' dans lesquelles R est 20 "OR "•OH ^NÎH un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle, ou bien les deux R représentent ensemble un groupe alcoylène inférieur, et dans le cas où A désigne un groupe 0=0 ou un groupe : ,0R ^OR H C=0, C ou le groupe 25 C / \ et X-T est saturé, -une double liaison peut être présente en- OR tre les atomes de carbone 4 et 5, caractérisé en ce qu'on oxyde les nouveaux amino-stéroïdes non saturés en position A 22,23 de formule générale : 30 35 0H^ II dans laquelle X-T a la même signification que précédemment et A* ! 69 43438 21 2027180 OR H H désigne le groupe 0=0, 0 ^ ou le groupe 0^ ou C' OR * OR* 0R« R étant un radical alcoyle inférieur ou un radical aryle, ou bien 5 les deux R représentant conjointement un radical alcoylène inférieur, et R' est de l'hydrogène ou un radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, araliphatique ou aromatique, avec de l'anhydride chromique en présence d'au moins 1 mole d'une base hétérocy-clique tertiaire pour 1 mole d'anhydride chromique, et on isole les 10 dérivés de l'androstane formés, après élimination de l'agent d'oxydation en excès par réduction de.ce dernier, après quoi on réduit les acides de 22,23-aéoolyolaiïiian formés de formule générale : CH. X 15 C00H 20 III 25 30 35 dans laquelle A', X et T ont la même signification que dans la formule II, dans lesquels lorsque A' désigne 0=0, ce groupe est protégé par réaction avec des monols ou des diols aliphatiques ou des phénols, et le cas échéant le groupe carboxyle est simultanément estérifié, avec des hydrures de métaux alcalins, des hydrures de métaux alcalino-terreux ou des hydrures complexes de ces métaux, en présence d'un solvant inerte, puis on convertit les groupes présents de formule : OR C » si cela est désirable, en groupe C=0 par traitement avec OR des acides. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à la température ambiante. 3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise pour la réduction de l'agent d'oxydation en excès des sels de l'acide sulfureux. 69 43438 22 2027180 4.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3» caractérisé en ce qu'on utilise comme base hétérocyclique tertiaire de la pyridine. 5.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4* 5 caractérisé en ce qu'on effectue la réduction à haute température, cette température étant au maximum égale à la température d'ébulli-vtion du solvant. 6.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5» caractérisé en ce qu'on ajoute lentement la solution de l'acide de 10 séco-solanidan de formule III à réduire ou de son ester avec le groupe cétal en position 3 à une solution préparée à l'avance de l'agent réducteur. 7.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent réducteur de l'hydrure 15 de lithium-aluminium. 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7» caractérisé en ce qu'on produit l'amino-stéroïde à non saturation en A 22,23 servant de matière de départ in situ dans la solution réactionnelle par réaction du sel de A 22,N-imonium de formule. 20 mule II et représente le radical d'un acide inorganique ou organique avec une basé hétérocyclique tertiaire présente dans le mélange réactionnel, cette base tertiaire étant présente selon une quantité qui correspond à la somme d'une mole par mole d'anhydride 35 chromique et d'une mole par mole de sel d'imonium. 9.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on produit l'amino-stéroïde à non saturation en JS 22,23 servant de matière de départ in situ dans la solution réactionnelle par réaction de. sel A 22,N-imonium de formule IV, qui 69 43438 23 2027180 10 20 25 30 35 est introduit dans la solution réactionnelle en mélange avec le sel d'imonium isomère à non saturation en A- 1 6 de formule Y ï CH^ dans laquelle A*, X-T et X^j" ont la môme signification que précédemment, avec une base * , -q hétérocyclique tertiaire présente 15 dans le mélange réactionnel, l'anhydride chromique étant utilisé selon une quantité équivalente à l'oxydation des deux amino-sté-roïdes isomères, la base tertiaire étant présente selon une quantité qui correspond à la somme d'une mole par mole d'anhydride chromique et d'une mole par mole de sel d'imonium. 10.- Nouveaux dérivés de l'androstane de formule générale I î CH, ,ch2oh CH, dans laquelle le groupement X-T correspond à la formule : I 1 1 - C - CHg, - C = CHou-C - CH2 et A désigne le groupe C=0 H OR S. 1/ H G" ou le groupe CT ou C* dans lesquels R est un ra- X0R '''OH ^OH dical alcoyle ou aryle, ou les deux R forment conjointement un groupe alcoylène, et dans le cas où A désigne un groupe C=0 ou 69 43438 24 2027180 OR un groupe et X-Y est saturé, une double liaison peut être ^OR présente entre les atomes de carbone 4 et 5» 5 11.- Nouveau composé suivant la revendication 10, formé par la 3-bêta-hydroxy-5-alpha-androstane-/î"6-bêta,17-bêta-b7-1'-/2"(S) méthyl-4"-hydrox^7-butyl-4'(R)-méthyl-pyrrolidine. 12.- Nouveau composé stiivant la revendication 10, formé par la 3-bêta-hydroxy-androst-5-ène-/T6-bêta,17-bêta-b7-11 -/2"(S)-mé- 10 thyl-4"-hydr0X^7-butyl-4 ' (R)-méthyl-pyrrolidine. 13.- Nouveau composé suivant la revendication 10, formé par la 5-alpha=*androstane-3-one-/Î6-bêta, 17-bêta-b7-1 ' -/2W ( 3 ) -méthyl-411 hydroxy/-butyl-41(R)-métbyl-pyrrolidine. 14.- Nouveau composé suivant la revendication 10, formé par 15 la 5-bêta-androstane-3-one-/ï"6-bêta,17-bêta-b7-1 ,-l/2,,(S)-méthyl-4,, hydrox^-butyl-41 (R)-méthyl-pyrrolidine.