Brevet FR2051485A1 — publié le 19710409

La présente invention a pour objeten tant que composés nouveaux en thérapeutique des esters d'amino-alcools de l'acide tricéto-3, 7, 12 cholanique appelé communément acide déhydrocholique et certains de leurs sels. Ces composés ont notamment des propriétés hépato-protectrices et cholérétiques. Le chlorure de l'acide déhydrocholique obtenu par exemple par action du chlorure d'oxalyle sur l'acide déhydrocholique anhydre dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrahydrofuranne est condensé dans un solvant approprié tel que la pyridine ou le toluène par exemple avec des amino-alcools de formule générale I Formule I Formule II ou R peut être un atome-dhydrogène, une channe hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alcényl comme par exemple vinyle ou diméthyl vinyle, un cycle alicyclique comme par exemple un cyclohexyle, un noyau aromatique ou hétérocyclique substitué ou non par des groupements donneurs ou accepteurs d'électrons. Les déhydrocholates (voir formule II) ainsi isolés peuvent être salifiés par des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. On peut également les salifier par des amino-acides optiquement actifs ou racémiques appartenant à la série D ou L possédant un caractère acide suffisant comme par exemple : l'acide as part ique l'asparagine l'acide glutamique la glutamine l'histidine la phénylalanine la tyrosine la cystéine la cystine le glutathion la méthionine la proline ce qui conduit aux sels correspondants. Ils peuvent être traités par des acides plus ou moins variés comme par exemple l'acide alpha céto glutarique le N-acétyl tryptophane l'acide orotique l'acide pantothénique l'acide glucuronique pour donner les sels correspondants. Les procédés de l'invention seront illustrés par les exemples qui suivent. On décrira la préparation du chlorure de l'acide déhydrocholique, celle des déhydrocholates de la formule II lorsque R = H et R = CH3 et enfin -celle de quelques dérivés de ces produits con9ne exemples typiques. Chlorure de l'acide déhvdrocholiaue A une solution de 50 g d'acide déhydrocholique dans 750 cm3 de chloroforme anhydre et refroidie pa+ un bain de glace, on ajoute sous agitation 18,1 g (12,3 cm3) de chlorure d'oxalyle puis on agite encore pendant 1 heure. On porte alors le mélange à reflux pendant 6 heures puis on agite à température ordinaire pendant 18 heures. Après évaporation du solvant, on obtient 50 g (96%) de poudre fondant à 212 - 2150 C. Déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 (Formule II : R = H) 4 g (0,01 nole) du chlorure d'acide précédent 5 g de méthyl-l 01-3 pipéridine sont chauffés pendant 6 heures dans 40 cm3 de toluène anhydre à reflux. On ajoute alors au mélange réactionnel 150 cm3 de chlorure de méthylène puis une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux. Après lavage par une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau et - nfin séchage de la solution organique sur sulfate de sodium, 001 évapore le solvant -ous vides ce qui conduit à 4,2 g (86%) de produit désiré que l'on recristallise dans l'isopropanol. F = 2160 C Analyse C30 H45 NO5 Cal % C 72,11 H 9,08 N 2,80 Tr. 72,01 8,82 3,01 Spectre 1.R. 1 710 / 1.730 cm-l (carbonyle) Déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 (Formule II : R = Le chlorure de l'acide orotique et l'éthyl-I 01-3 pipéridine sont traités comme dans l'exemple précédent, ce qui permet d'isoler 80% d'ester attendu que l'on recristallise dans l'isopropanol F = 210e C Analyste C31 H47 NO5 Cal % : C 72,48 H 9,21 N 2,73 Tr. : 72,31 9,09 2,87 Spectre I.R. 1 710 / 1 730 cm-l (carbonyle) Technique générale de préparation des sels des esters de l'acide déhydrocholique a) Cas des acides et amino-acides organiques On chauffe à reflux pendant 2 heures environ sous agitation un mélange de- 1 m.mole de l'ester (formule II) et 1 m.mole d'acide organique ou dfamino-acide dans un mélange de 30 cm3 d'eau et de 10 cm3 d'éthanol. La solution-limpide hydroalcoolique est ensuite filtrée sur papier puis le solvant est évaporé sous vide. Les traces d'eau sont enfin éliminées par distillation azéotropique à l'aide d'éthanol absolu. Le résidu cristallisé est enfin lavé à l'éther anhydre puis séché sous vide. Le rendement de l'opération est d'environ 80 à 90%. b) Cas des acides minéraux Les sels d'acides minéraux sont préparés selon la technique habituelle en mélangeant à froid un équivalent d'amino-ester et acide dans une solution hydro-alcooliqueepuis en chassant sous vide le solvant0 Les cristaux obtenus sont lavés à l'éther anhydre éventuellement recristallisés d'un solvant convenable puis- séchés sous vide. Voici quelques exemples : Rende- Point de Nom du Formule brute ANALYSE Quantitative ment % fusion S E L % C H N instantané Chlorhydrate du déhydrocholate de N- C30H46NO3Cl Calc 67,20 8,46 2,61 méthyl-pipéridyl-3 90 274 C Tr. 67,18 8,38 2,67 Chlorhydrate du déhydrocholate de N-éthyl- C31H48NO5Cl Calc 67,67 8,79 2,54 pipéridyl-3 90 220 C Tr. 67,56 8,82 2,50 D L Aspartate du déhydrocholate de N- 85 195 C C34H52N2O9 Calc 64,53 8,28 4,42 méthyl-pipéridyl-3 Tr 64,55 8,00 4,64 D L Aspartate du déhydrocholate de N- 85 200 C C35H54N2O9 Calc 65,01 8,41 4,33 éthyl-pipéridyl-3 Tr 64,97 8,37 4,26 L (+) glutamate du déhydrocholate de N- 90 186 C C36H56N2O9 Calc 65,43 8,53 4,24 éthyl-pipéridyl-3 Tr 65,27 8,39 4,47 L (+) glutamate du déhydro-cholate de N- 90 205 C C35H54N2O9 Calc 64,99 8,41 4,33 méthyl-pipénidyl-3 210 C Tr 64,74 8,52 4,55 D L glutaminate du déhydrocholate de N- 85 180 C C36H57N3O8 Calc 65,53 8,70 6,37 éthyl-pipéridyl-3 Tr 65,38 8,62 6,23 D L glutaminate du déhydrocholate de N- 80 190 C C35H55N3O8 Calc 65,09 8,58 6,50 méthyl-pipéridyl-3 194 C Tr 64,96 8,52 6,23 Nom du Rende- Point de S E L Formule brute ANALYSE quantitative ment % fusion ins % C H N tantané N-acétyl D-L tryptophanate de déhydrocholate de N-méthyl- 90 225 C C43H59N308 Calc 67,96 7,82 5,52 pipéridyl-3 Tr 67,88 7,86 5,47 N-acétyl - D-L tryptophanate de déhydrocholate de N-éthyl- 88 205 C C44H61N3O8 Calc 69,54 8,09 5,53 pipéridyl-3 Tr 69,69 8,09 5,80 Orotate du déhydrocholate de N-méthyl- 92 240 C C35H49N3O9 Calc 64,10 7,53 6,40 pipéridyl-3 Tr 64,19 7,36 6,47 Orotate du déhydrocholate de N-éthyl- 80 236 C C36H51N3O9 Calc 64,56 7,62 6,27 pipéridyl-3 240 C Tr 64,49 7,68 6,19 L(+) Cystéinate du déhydrocholate de N- 86 190 C C35H52N2O7S Calc 63,85 8,44 4,51 méthyl-pipéridyl-3 Tr 63,83 8,37 4,69 L(+) Cystéinate du déhydrocholate de N- 92 190 C C34H54N2O7S Calc 64,33 8,57 4,41 éthyl-pipéridyl-3 200 C Tr 64,32 8,52 4,46 Glutathionate du déhydrocholate de N- 95 195 C C40H62N4O11S Calc 59,53 7,74 6,94 méthyl-pipéridyl-3 200 C Tr 59,81 7,69 6,77 Glutathionate du déhydrocholate de N-éthyl- 95 190 C C41H64N4O11S Calc 59,98 7,85 6,82 pipéridyl-3 Tr 59,88 7,74 7,09 D-L Méthionate du déhydrocholate de N- 89 200 C C35H56N2O7S Calc 64,78 8,69 4,31 méthyl-pipéridyl-3 202 C Tr 64,96 8,63 4,52 Nom du Rende- Point de Formule brute ANALYSE quantitative S E L ment % fusion instantané % C H N D-L Méthionate du déhydrocholate de 90 195 C C36H58N2O7S Calc 65,22 8,81 4,22 N-éthyl-pipéridyl-3 Tr 65,35 8,51 4,12 L (-) Histidinate du déhydrocholate de N- 94 210 C C36H54N4O7 Calc 66,03 8,31 8,56 méthyl-pipéridyl-3 230 C Tr 66,10 8,41 8,54 L (-) Histidinate du déhydrocholate de N- 95 180 C C37H56N4O7 Calc 66,44 8,40 8,38 éthyl-pipéridyl-3 Tr 66,46 8,24 8,62 &alpha;-céto glutarate du déhydrocholate de N- 88 200 C C35H51NO10 Calc 65,09 7,96 2,16 méthyl-pipéridyl-3 Tr 64,86 8,20 2,26 &alpha;;-céto glutarate du déhydrocholate de N- 95 180 C C36H53NO10 Calc 65,53 8,09 2,12 éthyl-pipéridyl-3 190 C Tr 65,31 8,03 2,23 D-L Asparaginate du déhydrocholate de N- 90 200 C C34H53N3O8 Calc 64,63 8,45 6,65 méthyl-pipéridyl-3 202 C Tr 64,36 8,47 6,54 D-L Asparaginate du déhydrocholate de N- 92 185 C C35H55N3O8 Calc 65,09 8,58 6,50 éthyl-pipéridyl-3 190 C Tr 64,92 8,70 6,51 Il faut noter que les points de fusion étudiés sur un banc Kofler sont difficiles à déterminer avec exactitude à cause de la décomposition plus ou moins rapide des substances Les substances, objets de ltinvention, sonf; utilisables en clinique dans toutes les indications de l'hépatologie et, en particulier, dans les insuffisances et les dysfonctionnements hépato-biliaires à des posologies qui, pour l'alpha-cétoglutara- te de déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3, pris à titre d'exemple, sont de 0,50 à 4 g par Jour par voie orale ou parentérale-. L'étude pharmacologique met en évidence des propriétés cholérétiques et hépato-protectrices qui, pour l'alpha-céto glutarate de déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl*3, pris à titre d'exemple, se manifestent à des doses de 10 à 25mg par kg de poids chez le rat en injection parentérale. R E V E N D I C A T I O N S 10) Médicaments utilisables dans toutes les indications de l'hépatologie et en particulier dans les insuffisances et dysfonctions hépato-biliaires, constitués par des esters de l'acide tricéto 3, 7, 12 cholanique appelé communément acide déhydrocholique et des amino-alcools de formule générale et certains de leurs sels, R pouvant entre un atome d'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alcényl comme par exemple vinyle ou diméthyl vinyle, un cycle alicyclique comme par exemple un cyclohexyle, un noyau aromatique ou hétérocyclique substitué ou non par des groupements donneurs ou accepteur d'électrons. 20) Médicaments suivant la revendieation I constitués par des déhydrocholates de formule salifiés par des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'avide sulfurique ou acide phosphorique. 30) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par des déhydrocholates de formule salifiés par des amino-acides optiquement actifs ou racémiques appartenant à la série D ou L possédant un caractère acide suffisant comme par exemples l'acide aspartique, l'asparagine, l'acide glutamique, la glutamine, l'histidine, la phénylalanine, la tyrosine, la cystéine, la cystine, le glutathion, la méthionine, la proline, ce qui conduit aux sels correspondants. 4 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par des déhydrocholates de formule traités par des acides tels que l'acide alpha céto-glutarique, le N-acétyl tryptophane, l'acide orotique, l'acide pantothénique, l'acide glucuronique, pour donner les sels correspondants. 5 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 de formule C30H45NO5 60) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule 31 47 5 70) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le chlorhydrate de déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 de formule C30H46NO5C1 80) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le chlorhydrate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule C31H48NO5Cl. 9 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le D L Aspartate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 de formule C34H52N2O9. 100) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le D L Aspartate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule C35H54N209. 110) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le L (+) glutamate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule C36H56N2O9. 120) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le L (+) glutamate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 de formule C35H54N2O9. 13 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le D L glutaminate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule C36H57N308. 140) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le D L glutaminate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 de formule C35H N3O8. 150) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le N-acétyl D-L tryptophanate de déhydrocholate de N-méthylpipéridyl-3 de formule C43H59N308. 160) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le N-acétyl - D-L tryptophanate de déhydrocholate de N-éthylpipéridyl-3 de formule C44H61N308. 170) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par l'orotate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 de formule C35H49N3O9. 18 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par l'orotate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule C36H51N3O9. 19 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le L (+) cystéinate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl3 de formule C33H52N207S. 200) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le L (+) cystéinate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl3 de formule C34H54N207S. 210) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le glutathionate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 de formule C40H62N4O11S. 220) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le glutathionate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule C41H64N4O S. 230) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le D-L méthionate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl-3 de formule C35H56N2O7S. 24 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le D-L méthionate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule C36H58N2O7S. 25 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le L (-) histidinate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl3 de formule C36H54N4O7. 260 Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le L (-) histidinate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl-3 de formule C37H56N4O7. 27 ) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par lt -céto glutarate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl3 de formule C35H51N O10. 280) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par 1' -céto glutarate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl 3 de formule CD6H53N o 290) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le D-L asparaginate du déhydrocholate de N-méthyl-pipéridyl3 de formule C34H53N3O8. 300) Médicaments suivant la revendication 1 constitués par le D-L asparaginate du déhydrocholate de N-éthyl-pipéridyl3 de formule C35H55N3O8.