Brevet FR2052991A1 — publié le 19710416

La présente invention concerne une nouvelle famille de dérivés de la dibenzo [b,f]azépine, de formule générale (I) Dans la formule générale ( - X1 et X2 représenent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un reste alcoyle à bas poids moléculaire (1 à 4 C. - La position de la chaîne reliant l'atome d'azote du cycle azépine au cycle quinuclidine et la valeur de x sont tels que le nombre n d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote du cycle azépine de l'atome d'azote de la quinuclidine soit égal à 2 ou 3, les dérivés pour lesquels simultanément x = O et n = 3 étant exclus. En d'autres termes, la formule générale (I) peut se décomposer en quatre sous-groupes illustrés comme suit L'invention vise ces composés eux-memes, leurs sels1 leurs dérivés ammonium quaternaire, leurs préparations, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant. Ces composés possèdent d'intéressantes propriétés qui les rendent utiles, notamment comme médicaments antihistaminiques, anticholinergiques et comme médicaments du système nerveux central (en particulier comme médicaments des états dépressifs) -Selon l'invention, les nouveaux produits de formule genérale (I) peuvent etre préparés par action d'un dérivé t de la dibenzo / b,f Xazépine sur un dérivé (IV) de la quinuclidine, suivant le schéma - X1 et X2 ayant les mêmes significations que ci-dessus. - Z représentant un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif (par exemple,un reste arylsulfonyloxyle ou alcoylsulfonyloxyle). On opère généralement au sein d'un solvant organique inerte approprié comme le toluène ou le xylène. On effectue avantageusement la condensation à la température d'ébullition du solvant et en présence d'un agent alcalin tel qu'un métal alcalin ou un de ses dérivés (par exemple un hydrure, un amidure, un hydroxyde ou un dérivé organométallique convenable). - Les dérivés de la dibenzo / b,f /azépine répondant à la gormule (iii) peuvent être préparés par des procédés connus, décrits dans la littérature chimique. - Les dérivés de la quinuclidine répondat à la formule (IV), dans laquelle Z représente un halogène ou un reste d'ester réactif, peuvent être préparés à partir des alcools correspondants (IV, Z = OH) par application de tout procédé connu en soi permettant de remplacer un groupe hydroxyle par un halogène ou un reste d'ester réactif. - Les alcools- correspondants sont au nombre de quatre et peuvent être préparés par les procédés décrits ci-dessous Le quinuclidinol-3 peut être préparé par réduction de la quinuclidinone-3, en particulier catalytiquement selon Grob & coll. Kelv, Chim. Acta, 40 (1957), 2I70. o L'hydroxyméthyl-3 quinuclidine peut être préparée par réduction au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium, d'un ester de la carboxy-3 quinuclidine, en particulier de la méthoxycarbonyl-3 quinuclidine selon Grob & collez Helv. Chim. Acta, 37 (1954) 1689. L'hydroxyméthyl-2 quinuclidine peut être préparée par réduction au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium, d'un ester de la carboxy-2 quinuclidine ou par réduction de l'éthoxycar- bonyl-2 quinuclidine, parle sodium dans l'éthanol, selon Prelog & coll., Ann., 545 (1940), 259. L' (hydroxy-2 éthyl)-2 quinuclidine peut être préparée par application de tout procédé permettant l'homologation d'un amino-alcool On peut en particulier, utiliser la.méthode suivante : a) Transformation de l'hydroxyméthyl1-2 quinuclidine en ester réactif (tel qu'un halogénure ou un ester sulfonique) par application de tout procédé connu permettant de remplacer un groupe hydroxyle par un halogène ou un reste d'ester réactif-; en parti- culier, on peut préparer la chlorométhyl-2 -quinuclidine selon Prelog & coll., Ann., 545 (1940), 259. b) Action sur le dérivé obtenu d'un cyanure alcalin, dans un solvant inerte, à une température variant suivant la nature des esters et la nature du solvant entre 80 --et loto. On peut par exemple, faire-agir le cyanure de sodium dans le diméthylsulfoxyde à 80 sur la chlorométhyl-2 quinuclidine. c) Transformation du nitrile obtenu en ester méthylique ou éthylique par application de tout procédé connu permettant de transformer un nitrile R-CN en ester R-COOR'. On peutpàr- exemple, saponifier le nitrile en acide par action d'un acide minêràl con centré, à température ambiante, puis estérifier l'acide en ester méthylique ou éthylique : notamment par action du méthanol ou-de l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique anhydre, à température ambiante. d) Réduction de l'ester ainsi préparé en alcool,par exemple au moyen d'hydrure d'aluminium et- de lithium, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique. Les nouveaux produits peuvent êire éventuellement purifiés par des méthodes physques (telles~ que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques telles que formation de sels et régénération de la base par traitement des sels en milieu alcalin). Les composés. (I3 peuvent être transformés en sels-d'addition par action d'acides minéraux ou organiques au sein d'un solvant approprié (par exemple des alcools, des éthers, des Cétones ou des solvants chlorés) et en sels d'ammonium par action d'esters minéraux ou organiques, éventuellement dans un solvant, à température ambiante ou par faible chauffage. On illustre ci-après, par un certain nombre d'exemples, la mise en oeuvre de ces procédés, appliqués à la préparation de quatre des composés selon l'invention, ainsi que certains de leurs sels. Dans ces exemples sont décrits EXEMPLE I -(Quinuclidinyl-2)méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]azépine. EXEMPLE 2 - (Quinuclidinyl-3)méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine. EXEMPLE 3 -(Quinuclidinyl-3)-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]azépine. EXEMPLE 4 - (Quinuclidinyl-2)éthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]azépine. EXEMPLE 5 -Dichloro-3,7 quinuclidinyl-3)-5 dih dro 10,11 5H-dibenzo / b,f azépine. EXEMPLE I A une suspension de 1,9 g d'amidure de sodium dans 100 mi de xylène anhydrer on ajoute, en une fois, 7,8 g d'iminodibenzyle. Le mélange est agité et porté au reflux. A la fin du dégagement d'ammoniac, en 90 minutes, par portions, 3,9 g de chlorhydrate de chiorométhyl-2 quinuclidine, et le reflux est maintenu pendant 40 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est traité par 100 ml d'eau distillée et 50 ml d'a- cétate d'éthyle. La solution aqueuse est extraite deux fois par100 ml au total d'acétate d'éthyle.Les solutions organiques réunies sont lavées par 50 ml d'eau distillée, filtrées sur "Clarcel" et extraites trois fois par 300 mi au total d'une solution aqueuse glacée d'acide méthane-sulfonique 2 N Les extraits acides réunis sont lavés par 50 ml d'acétate d'ethyle, refroidis au bain de glace et alcalinisés par addition de 65 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 250 ml au total d'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite, au bain-marie à 40 C. On obtient 4,2 g d'huile cristallisant au bout de deux jours. Un prélèvement de 3,2 g dissons dans 15 ml d'éthanol absolu est traité par une solution bouillante de 1,16 g d'acide fumarique dans 10 ml d'éthanoi absolu Après refroidissement 2 heures à 30 , les cristaux apparus sont essorés, lavés par 5 ml d'éthanol absolu glacé et séchés à 400 C sous 1 mm de mercure. On obtient 2,5 g de fumarate acide de (quinuclidinyl-2) méthyl-5 dihydro 10,11 dibenzo[b,f]azépine fondant à 204-205 C. Par décomposition du fumarate en milieu alcalin on isole la base pure fondant à 1230 C. - Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 quinuclidine peut être préparé selon Prelog & coll. Ann. 545 (1940), 259. EXEMPLE 2 A une suspension de 9,8 g d'amidure de sodium dans 500 ml de xylène anhydre, on ajoute, en une fois, 43,6 g d'iminobenzyle. La suspension est portée au reflux pendant 3 heures. On ajoute par portions, en 2 heures, 22 g dechlorhydrate de chlorométhyl-3 quinuclidine et on maintient au reflux pendant 48 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel, refroidi à tempéra-ture- am- biante, est traité par 500 ml d'eau et 500-ml d'éther. La phase aqueuse est décantée, et extraite trois fois par -1200 ml au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont filtrées sur "C-larcel", lavées deux fois par 400 ml au total d'une solution aqueuse-daci- de acétique à-s p.lOQ (pH = 5), puis deux-fois par 400 ml aIl total d'acide acétique à 10 p. 100 (pH = 3).Les solutions ac-ides rassemblées sont extraites deux fois par 600 ml au-total d'éther, traitées par 5 g de noir animal, filtrée sur "Clarcel" puis alcalin sées au bain de glace par addition, goutte à goutte, de 270 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue -est extraite trois fois par 1500 ml au total d'éther ; les solutions éthérées réunies sont lavées trois fois par 900 ml au total d'eau distillée; séchées sur carbonate de potassium anhydre, portées au reflux pendant 5 minutes en présence de 3 g de noir animal, -filtrées- sur -'-'Clarcel" et évaporées au bain-marie à 600 C, sous léger vide.Le résidu huileux (31,4 g) est dissous dans 150 ml d'acétone bouillant; La solution chaude est ajoutée à une solution chaude de 8,5 g-d'acide oxalique anhydre dans 150-ml d'acétone. Après refroidissément à 200 C, les cristaux apparus sont esscrés, lavés par 100 ml d'acétone et séchés à 40 c sous 5 mm de rercure. On obtient 24 g d'oxala te acide de (quinuclidinyl-3) méthyl 5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]azépine fondant à 1350 C. Par décomposition en milieu basique et extraction à l'acé- tate d'éthyle, on obtient 17,5 g de base huileuse dont le- méthane- sulfonate fond à 196-198 C. - Le chlorhydrate de chlorométhyl-3 quinuclidine peut être préparé ré selon Grob & coll. Helv. Chim. Acta 37 (1954)., 1689. EXEMPLE 3 A une suspension de 0,96 g d'amidure de sodium dans 50 ml de toluène anhydre, on ajoute, en une fois, 3,9 g d'iminobenzyle. Le mélange est porté au reflux pendant heures. O ajouter goutte à goutte, en 75 minutes,à la suspension au reflux, une solution de 5,34 g de phénylsulfonyloxy-3 quinuclidine dans 15 ml de toluène anhydre et on maintient au reflux pendant-150 minutes après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel, refroidi à température ambiante, est traité par 75 ml d'eau distillée et 75 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse décantée est extraite trois fois par 150 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réu nies sont-fiitrées sur "Clarcel" et extraite trois fois par 150 ml au total d'une solution aqueuse d'acide méthane-sulfonique N gla cée.Les extraits acides réunis sont alcalinisés au bain de glace par 30 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est ex traite quatre fois par 200 mlai total d'éther. Les extraits éthé rés réunis sont lavés 12 fois par 360 ml au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre en présence de 0,3 g de noir animal et évaporés sous pression réduite au bain-marie à 400 C. Le résidu huiléux obtenu (3,8 g) est dissous dans 30 ml d'acé tonitrile bouillant. Après refroidissement deux heures à 3 C, les cristaux apparus- sont essorés, lavés par 5 ml d'acétonitrile et séchés å température ambiante, sous pression réduite.On obtient 1,6 g de 4quinuclidinyl-3)-5 dihydro-10,11 dibenzo /Jb,f7azépine fondant à 1500 C. - La phénylsulfonyloxy-3 quinuclidine peut être préparée selon Mikhlina & coll. J. Gen. Chem. URSS 30 (1960), 2943. EXEMPLE 4 A une suspension de 0,4 g d'amidure de sodium dans 30 ml de xylène anhydre, on ajoute 2 g de dihydro-10,11 dibenzo [b,f]azé- pine et on porte le mélànge au reflux pendant 6 heures; on ajoute 1 g dé chlorhydrate de chloroéthyl-2 quinuclidine et laisse au re flux 25 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel 100 ml d'acétate d'éthyle et 1 g de noir animal ; on agite la suspension pendant 1 h et filtre sur "Clarcel". Le filtrat est lavé par 100 ml d'eau puis concentré sous pression réduite (20 mm de mercure) au bain-marie à 450 C.A la so lution xylénique résiduelle on ajoute 100 ml déther et on extrait la solution- deux fois par 80 ml au total d'une solution aqueuse N, glacée d'acide méthano-sulfonique. Les extraits acides réunis sont filtrés sur "Clarcel", alcalinisés au bain de glace par 15 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 225 ml au total d'éther. Les extraits éthérés réunis sont laves trois fois par 150 ml au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite au bain-marie à 40 C. Le résidu huileux (0,7 g) est recristallise dans le minimum d'acétonitrîle bouillant. On obtient 0,4 g de [(quinuclidinyl-2)éthyl-2]-5 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine fondant à 96e C. - Le chlorhydrate de chloroéthyl-2 quinuclidine est préparé de la manière suivante 1) Décomposition en milieu alcalin de 56,8 g de chlorhydra- te de chlorométhyl-2 quinuclidine [préparé selon Prelog $coll. Ann 545 (1940), 259] On obtient 38,3 g de chlorométhyl-2 quinu- clidine, base huileuse qu on conserve sur anhydride phosphorique. 2) Action du cyanure de sodium dans le diméthyl-sulfoxyde à 800 C, pendant 28 h, sur 34,8 g de chîorométhyl-2 quinuclidine et isolément du produit sous forme de chlorhydrate. On obtient 21 g de chlorhydrate de cyanométhyl-2 quinuclidine fondant à 250 C 3) Hydrolyse de 20,8 g de chlorhydrate de cyanomethyl-2 quinuclidine par action de l'acide chlorhydrique 12 N. 48 h à température ambiante. On obtient 28 g de chlorhydrate de carboxy- méthyl-2 quinuclidine fondant à 234 C. 4) Estérification de 28 g de chlorhydrate de carboxyméthyl- 2 quinuclidine par action d'une solution dans l'éthanoî absolu d'acide chlorhydrique anhydre; 48 h à température ambiante. On obtient 25 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonylméthyl-2 quinuclidine. 5) Décomposition en milieu alcalin de 25 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonylméthyl-2 quinuclidine, On obtient 15,9 g de base huileuse, hygroscopique, qu'on conserve sur anhydride phosphorique. 6) Réduction de 15,9 g d'éthoxycarbnnylméthyl-2 quinuclidine par l'hydrure d'aluminium; de lithium, au reflux de l'éther. On obtient 12,3 g d'hydroxyéthyl-2qiinuclidine fondant à 62-64 C. 7) Action de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre sur une solution, refroidie à 0 C, de 10 g d'hydroxyéthyl-2 quinuclidine dans 80 mi de chloroforme anhydre, puis addition de 50 mi de chlorure de thionyle et chauffage du mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. Le chlorure de thionyle en excès et le chloroforme sont éliminés par évaporation sous pression réduite au bainmarie à 500 C. Le résidu est purifié par lavage à l'éther anhydre. La suspension est filtrée et les cristaux obtenus séchés sous pression réduite à température ambiane. On obtient 12 g tde chlorhydrate de chloroéthyl-2 quinuclidine fondant à 2025 C. EXEMPLE 5 A une solution de 3,9 g de dichloro-3,7 iminodibenzyle dans 30 ml de xylène anhydre, on introduit, sous azote, 1,5 ml d'une suspension d'amidure de sodium à 50 % dans le toluène. On porte le mélange à 110 c pendant 2 heures, temps nécessaire à une soda- tion complète. Ensuite, toujours à 1100 C, on introduit en 90 minutes une solution de 3,7 g de phénylsulfonyl-oxy 3 quinuclidine dans 20 ml de xylène anhydre. Enfin, on laisse encore le mélange réactionnel pendant 1 heure à llOt C. Après refroidissementn on ajoute 20 ml d'eau distillée, on filtre l'insoluble que l'on lave avec 2e mi d'eau distillée et 20 ml de benzène On décante et lave la solution organique 2 fois avec 40 ml au total d'eau distillée. On extrait la phase organique deux fois avec au total 40 ml d'une solution aqueuse normale d'acide méthanesulfonique et trois fois avec au total 60 ml d'eau distillée. On lave la solution acide avec 50 mi de benzène, on l'alcalinise par 6 ml d'une lessive de soude 10 N et on extrait l'huile qui relargue trois fois avec au total I50 ml d'éther éthy- lique. La solutinn éthérée est lavée quatre fois avec au total 80 ml d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée à sec;- on obtient 2,3 g d'huile rouge.On dissout cette huile dans 5Q ml d'isopropanol et on porte la solution à ébullition pendant 3Q minutes en présence de 0,5 g de noir animal. On filtre, évapore à sec et redissout l'huile résiduelle dans 20 ml d'acétonitrile bouillant. On filtre à chaud et par refroidissement, an obtient 0,25 g de cristaux jaunes. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient la dichloro-3,7 (quinuclidinyl-3)-5 dihydro-lO,ll 5 H dibenzo azépine fondant à 195-196 C. --Le dichloro-3,7 iminodibenzyle peut être préparé selon la métho --de-decrite dans le brevet anglais n 777.546 du 21 septembre 1955 t - Ainsi qu'il a été indiqué, les nouveaux composés présentent des activités pharmacologiques intéressantes notammént dans le do maine des actions antihistaminiques, anticholinergiques centrales et périphériques, spasmolytiques et surtout centrales antidépres sives (inhibition des actions dépressives de la réserpine, poten tialisation des actions des catécholamines et de l'amphétamine). Ainsi, les corps de cette série possedent, entre autres, les propriétés antidépressives telles que~l'on peut mettre en évi dence par des méthodes pharmacodynamiques. Ces propriétés ont été mésurées par trois méthodes princi pales 1) Inhibition de l'hyperthermie réserpinique chez la souris, d'après Théobald- & Morpugo. 2) Potentialisation de l'hyperthermie amphétaminique chez le rat, d'après Thé-obald & Morpugo. 3) Potentialisation de llhypertension adrenaiinique chez le rat amyéle, d'après Bonnacorsi. Ont été -également mesurées les activités centrales; choli nolytiques, antitrémorine, anesthésiques locales, antihistaminiques, cardiaques, etc... Sur toutes ces activité les corps étudiés ont montré des propriétés très voisines de celles des antidépresseurs tricycli ques connus : imipramine, désipramine, etc.. A titre d'exemple Effets antiréserpine AUGMENTATION DE LA TEMPERATURE OESOPHAGIENNE DE SOURIS RESERPINEES (Température moyenne des animaux : 22 ) DOSE ! AUGMENTATION DE TEMPERATURE PRODUIT mg/kg S.C. 2 h après 4 h après 6 h après 3 +6 +8 +6 Imipramine 5 +7 +5 +2 3 +2,5 +2,3 +2 P IO + 3,4 +4 +3 30 +6 +5 +5 Potentialisation de l'hyperthermie amphétaminique DOSE, HYPERTHERMIE PRODUIT mg/kg S.C. ; 2 h après ; 4 h après ; 6 h après 3 +0,3 +0,5 +0,5 Imipramine 5 +0,7 +0,8 +0,4 10 +1 +0,8 +0,7 1 +1 +0,9 +0 P 3 +1,2 +1,2 +0,4 10 +1,3 +1,6 +0,4 Potentialisation de l'hypertension adrénalinique Imipramine 1 mg/kg, I.V. 57 p. 100 P 1 mg/kg, I.V. 63 p. 100 Le composé P, appartenant à la famille selon l'invention, est la (quinuclidinyl-2) méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine, sous forme de méthane-sulfonate. Pour l'utilisation thérapeutique des nouveaux composés, la posologie dépend de l'effet recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement; elle se situe généralement pour un adulte entre 10 et 200 mg de produit actif par jour, par voie orale, et entre 1 et 50 mg de produit actif par jour, par voie parentérale. A. cet effet, les nouveaux produits sont utilisés soit à l'é- tat de base, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaire,- pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire, non toxiques aux doses d'utilisation. A titre d'exemple, on peut mentionner comme sels pharmaceutiquement acceptables, des sels d'acides minéraux, (tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorlque) ou organiques (tels que les acides acétique, propionique, succinique,malé- ique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, anthranilique, salicylique, méthane-sulfonique, naphtoIque) ou desdérivés de substitution de ces acides. Les sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables peuvent être dérivés d'esters minéraux (tels que chlorures, bromures, iodures, sulfates, benzènesulfonates de méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle ou benzyle) ou des dérivés de subsitution de ces esters. Les nouveaux produits à l'état de base, de sel ou de sel d'ammonium quaternaire peuvent être utilisés en thérapeutique seuls ou associés à des excipients : diluants, agents de conservation, produits mouillants, lubrifiants, auxiliaires de dissolution, agents. d'enrobage, colorants, parfums, acceptables du point de vue pharmaceutique et appropriés à la voie d'administration. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés, des dragées, des poudres, granulés ou gélules, des émulsions, sus pensions, solutions ou sirops. Pour l'administration parentérale, on pcut utiliser des solutions stériles, aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions ou encore des poudres stériles à dissoudre au moment de l'emploi. Pour l'administration rectale, on peut utiliser des suppositoires et pour l'usage externe des solutions, émulsions, suspensions ou pommades. On donne ci-après, à titre d'exemple, la composition d'un comprimé contenant comme principe actif un comprimé selon l'inven- tion (Quinuclidinyl-2)méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo[b,f]azépine.. 25 mg Mannitol 92 mg Amidon de mais................................................20 mg . Acide stéarique.............. 8 mg . Talc v 5 mg pour un comprimé terminé à 150 mg R E V E N D I C A T I O N S 1/ Nouveaux composés chimiques dérivés de la dibenzo [b.f] azépine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: clans laquelle - x1 et x2 représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un reste alcoyle à bas poids moléculaire (1 à 4 c). - la position de la chaîne reliant l'atome d'azote du cycle azépine au cycle quinuclidine et la valeur de x sont tels que le nombre n d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote du cycle azépine de l'atome d'azote de la quinuclidine sct égal à 2 ou 3, les dérivés pour lesquels simultanément x = 0 et n = 3 étant exclus. 2/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que le substituant porté par l'atome d'azote est 3/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que le substituant porté par l'atome d'azote est 4/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que le substituant porté par l'atome d'azote est 5/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que le substituant porté par l'atome d'azote est 6/ Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu il consiste dans le (Quinuclidinyl-2)méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f]azépine. 7/ Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste dans le (quinuclidinyl-3)méthyl-5 dihydro-lO,ll dibenzo / b,f /azépine. 8/ Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste dans le (Quinuclidinyl-3-5 dihydro-10, 11 dibenzo /b,f~? azépine. 9/ Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu il consiste dans le (Quinuclidinyl-2)éthyl-5 dihydro-l0,ll dibenzo /b, 7azépine. 10/ Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste dans le dichloro-3,7(Quinuclidinyl-3)-5 dihydro 10,11 5H dibenzo / b,f /azépine. 11/ Procédé pour la préparation des composés selon les revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de dibenzo [b,f]azépine, de forme dans laquelle X1 et X2 ont les mêmes significations que dans la Revendication 1, sur un dérivé de quinuclidine, de forme dans laquelle x a la même signification qu'à la Revendication 1, et Z représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, au sein d'un solvant organique inerte, à la température d'ébullition de ce solvant et en présence d'un agent de condensation alcalin. 12/ Nouveaux médicaments à action antihistaminique, anticholinergique et sur le système nerveux central, constitués par les Composés des Revendications 1 à 10.