Brevet FR2051539A1 — publié le 19710409

Il est connu que les analgésiques de forte activité ou . "analgésiques narcotiques" exercent, indépendamment de leur constitution chimique, des effets pharmacologiques analogues à ceux de la.morphine. Par conséquent, ils occasionnent aussi des 5 symptômes d'accompagnement et des effets secondaires analogues, et à forte dose,- des phénomènes de toxicité analogues à ceux de la morphine elle-même. On attache donc la plus grande importance à l'aptitude des substances d'action analogue à celle de la morphine à provoquer ch.ez l'homme et les animaux un asservissement 10 physique et psychique analogue à celui que provoque la morphine, c'est-à-dire, à engendrer la morphinomanie. Etant donné que les analgésiques agissant comme la morphine ne peuvent être utilisés qu'en observant des règles sévères de précaution en raison du danger d'apparition d'une morphinomanie, 15 et qu'ils ne sont en outre pratiquement pas utilisable pour un traitement antalgique d'entretien, et ceci pour la même raison, tous les nouveaux analgésiques de forte activité, qui ne comportent pas le danger d'apparition d'un asservissement et d'une accoutumance, ou pour lesquels ce danger est moins prononcé que dans 20 le cas de la morphine et des analgésiques connus analogues à la morphine, offrent de nouvelles possibilités thérapeutiques. L'expérience clinique thérapeutique "a montré que l'activité analgésique des agents analgésiques connus de forte activité ne suffit pas toujours pour toute une série d'états graves s'ac-25 compagnant de douleurs, notamment en ce qui concerne les douleurs qui accompagnent les états cancéreux. C'est pourquoi il est désirable d'obtenir de nouveaux analgésiques qui possèdent une plus forte activité que les substances connues, indépendamment de ce qu'ils produisent ou non un asservissement. • 30 Des expériences effectuées sur des animaux permettent bien de reconnaître tant les effets analgésiques que les effets secondaires ou symptômes d'accompagnement des agents qui les procurent. Les effets analgésiques sont perçus d'une façon particulièrement sûre dans l'essai au rayon thermique effectué sur 35 la queue du rat, selon d'Amour et Smith. Les effets d'accompagnement, notamment les propriétés d'asservissement des analgésiques de forte activité,'peuvent être mis 70 17981 2 2051539 en évidence par des investigations faites chez des singes atteints de morphinomanie. Selon l'état actuel de la technique, on doit considérer comme offrant une sûreté pratiquement absolue du point de vue de l'asser-5 vissement, les substances qui, chez des singes morphinomanes, ne peuvent pas remplacer la morphine ou antagonisent même cette dernière . L'invention concerne de nouveaux composés qui sont supérieurs aux analgésiques connus de forte activité, tels que la morphine, 10 la codéine et la péthidine. Ilg&ont ou bien doués d'une plus forte activité analgésique, ou bien mieux tolérés, ou bien les deux ensemble. En outre, comme l'ont montré les résultats d'expériences effectuées sur des animaux, beaucoup d'entre eux sont dénués de propriétés engendrant un asservissement, ou bien ils ne possèdent 15 ces propriétés que dans une faible mesure. Quelques-uns des nouveaux composés exercent aussi des effets pharmacologiques qui permettent de conclure qu'ils peuvent être utilisés chez l'homme pour le traitement de l'aliénation maniaque dépressive. Les nouveaux composés répondent à la formule générale : 20 I 25 dans laquelle R désigne un reste méthyle, cyclopropylméthyle et cyclobutylméthyle et R' et R" désignent chacun un reste d'hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée, en C„ à C,_. R' et R" peuvent être semblables ou différents. X peut représenter un ^R4 30 groupe 0H, OR? ' ' et N , R'' ' désignant, .un reste d.'hydrocar- bure saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée," eh C, à 4 5 A . i C.j ^. R et R , qui peuvent être semblables ou différents, sont des 70 17981 3 2051539 atomes d'hydrogène ou des restes d'hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée en C^ à C^. En association avec l'atome d'azote, ils peuvent former un noyau hétérocyclique, par exemple le noyau de la pyrrolidine, de la pipéridine ou de la morpholine. A désigne 5 une chaîne bivalente d'hydrocarbure saturé ou insaturé , à chaîne droite ou ramifiée, en à C^q, qui peut éventuellement être substituée par un ou plusieurs restes phényle, lesquels peuvent être substitués, quant à eux, éventuellement par des restes alkyle, des groupes'alcoxy, des atomes d'halogène, des groupes nitro et des 10 groupes acylamino. Résultats des essais pharmacologiques (Dans ce qui suit, on renverra plusieurs fois au tableau I suivant, les formules développées des nouveaux composés de l'invention affectés de chiffres arabes, sont indiquées sur le tableau II). 1 5 le tableau I représente les effets et la tolérance des produits de l'invention, comparativement aux propriétés analogues des analgésiques connus produisant un asservissement, tels que la morphine, la codéine et la péthidine. On .a déterminé en particulier la toxicité (DL^-q) chez le rat par application, sous-cutanée, 20 et l'action analgésique dans l'essai au rayon thermique sur la queue du rat. L'indice thérapeutique (DI^q : ^50^ a calculé à partir des deux valeurs obtenues dans ces essais. On a en outre déterminé si les produits de l'invention remplacent la morphine chez le singe asservi à ce composé, ou 25 s'il existe des effets qui antagonisent la morphine. Comme l'indique le tableau I, les composés 1 et 2 ont un indice thérapeutique au moins aussi fort que celui de la péthidine. Le composé ÏT° 1 ne remplace la morphine, chez le singe asservi à ce composé, qu'à des doses considérablement plus fortes 30 que la péthidine et. les autres produits de comparaison, tandis que le composé H° 2 ne remplace généralement pas la morphine chez ces animaux, à des doses tolérables. De même, le composé U° 3 ne remplace pas la morphine chez le singe asservi à ce composé et, en outre, il possède une bien 35 plus forte activité analgésique et un plus grand indice thérapeutique que toutes les substances de comparaison. Les produits 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 de 1 'inventioïj^ie suppri 70 17981 2051539 ment également les symptôme de désaccoutumance du singe asservi à la morphine qu'à de plus fortes doses que les produits de comparaison. Les produits 8 et 10 sont alors doués d'une activité analgésique à peu près aussi forte que celle de la morphine. En raison de leur 5 meilleure tolérance, les deux substances ont un plus fort indice thérapeutique que la morphine. Les composés N° 7 et 9 ont de plus forts indices thérapeutiques que la morphine. Les composés 11 à 17 agissent de la même façon que les substances qui ont déjà été mentionnées. 10 Les composés 11, *12, 13, 14, 15 et 16 ne suppriment les symptômes de désaccoutumance de singes asservis à la morphine qu'à de plus fortes doses que les substances de comparaison, ou bien ils ne les suppriment pas du tout à des doses tolérables. En outre, les composés 12 et 14 ont une activité analgésique encore 15 plus forte que celle de la morphine. Le composé 17 est également doué d'une forte activité analgésique et provoque chez le singe asservi à la morphine des symptômes de désaccoutumance, c'est-à-dire que la substance est un antagoniste de la morphine dont l'activité va de nette à puissante. 20 Dans le cas de substances qui peuvent supprimer les effets de la morphine, l'expérience antérieure montre que chez l'homme, on ne peut pas compter a priori avec le développement d'un asservissement ou d'une accoutumance, comme dans le cas de la morphine. En raison de sa bonne tolérance, le produit 18 de l'inven-25 tion a un indice thérapeutique bien plus fort que celui de la morphine et des autres analgésiques narcotiques qui serviront de base de comparaison. Les produits 19, 20, 21, 22, 23 et 24 de l'invention sont, tout comme le composé 17, des antagonistes de la morphine 30 dont l'activité va de nette à puissante. C'est pourquoi ce qui a été dit au sujet du composé 17 est valable pour eux également0 Parmi ces-substances, les produits 19, 20, 21, 22 et 24 ont en outre une bien plus forte activité analgésique que la morphine. En raison de leur bonne compatibilité, les substances 18 à 24 35 ont indice thérapeutique bien.plus élevé que celui des produits de comparaison. Les composés 25, 26 et 27 ne sont pas des antagonistes de 70 17981 5 2051539 la morphine, mais ils ne suppriment leejéymptômes de désaccoutumance de singes asservis à la morphine qu'à de plus fortes doses que les produits de comparaison. Le composé 27 est à peu près aussi efficace que la morphine, 5 mais il possède un plus grand indice thérapeutique que cette dernière. Le composé 26 a également un plus fort indice thérapeutique que la morphine et que les autres analgésiques.qui serviront de base de comparaison. Les composés de l'invention mentionnés sur le tableau I 10 ont été comparés avec la morphine, la codéine et la péthidine, en ce qui concerne l'activité analgésique, la tolérance et les propriétés de production d'un asservissement. Ils sont supérieurs à ces produits de comparaison, du point de vue de l'un.au moins de ces critères. 15 Les composés conformes à l'invention répondant à la formule générale I s'obtiennent en faisant réagir des benzomorphanes de formule générale ii : 2° (II) so 25 (dans laquelle Y désigne un atome d'hydrogène, le reste méthyle, '6 6 cyclopropylméthyle ou cyclobutylméthyle ou le reste -C0-R , R désignant un reste cyclopropyle ou cyclobutyle) que l'on obtient par exemple au moyen du procédé décrit dans le brevet britannique ïf° 1.078.286 ou conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique 30 N° 3.138.603 ou à la revue "J. med. Chem." 7, 123 (1964), en présence d'accepteurs d'acides tels que le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, etc., ou les sels de métaux ou d'ammonium du composé II, avec des esters réactifs de composés hydroxylés de formule générale III, par exemple des halogénures ou des tosylates, 35 Z - A - 0H (III) pour former des composés de formule générale (IV) : 70 17981 6 2051539 (rr) 5 (dans laquelle Z désigne un groupe CO-X ou CE" et R, R', R", A et X ont les définitions données ci-dessus) et lorsque Z désigne le groupe CEF -, on transforme ce groupe au moyen de procédés connus en un groupe répondant auz définitions données pour CO-X, et en outre, g lorsque T désigne un atome d'hydrogène ou le reste -CO-R , on ef-10 fectue ensuite au moyen de procédés connus la transformation en groupe méthyle, cyclopropylméthyle ou cyclobutylméthyle, puis on transforme les composés ainsi obtenus de formule générale I éventuellement en leurs- sels correspondants, acceptables du point de vue pharmaceutique. La réaction peut être conduite en milieu aqueux 15 ou dans des solvants organiques tels que le benzène, le tétrahydro- • furanne, l'acétone, le diméthylformamide, etc., à la température ' ambiante ou à température élevée. Normalement, on choisit la température d'ébullition du solvant en question. ; ; Si Z représente CO-X, les composés de formule IV sont •r- . - 20 identiques aux composés de l'invention de formule I. Si Z est égalé. CÏT,ils doivent être transformés dans d'autres réactions en composés de formule I. A cet effet, on peut recourir à des procédés connus, par exemple la transformation en esters (X = OR'") et en acides carboxyliques (X = OH) en passant par des iminoéthers, 25 ou bien on procède par hydrolyse acide ou alcaline, qui conduit R4 45 aux amides d'acide primaire s (X = ÏL , R = R = H) ou aux R acides carboxyliques (X = OH). Dans le cas de la réaction du composé II avec des esters 30 réactifs d'acides hydroxycarboxyliques (X = OH), il convient d'utiliser ces esters sous la forme de leurs sels alcalins. 70 17981 7 2051539 Naturellement, on peut aussi transformer mutuellement les composés ainsi obtenus de formule générale I par passage des uns aux autres, au moyen de procédés connus. C'est ainsi qu'il est par exemple possible d'obtenir les esters (X = OR"') 5 en partant des acides carboxyliques (X = OH) par estérification directe ou en passant par les halogénures d'acides correspondants, y et d'obtenir les amides d'acides (X = c ) par réaction des ha- R logénures d'acides avec l'ammoniac, des aminés aliphatiques pri-10 maires ou secondaires. Les esters d'acidegfearboxyliqu.es (X = OR"1) peuvent être transformés en acides carboxyliques (X = OH) par R4 hydrolyse ou en amides d'acides (X = N t- ) par réaction avec R l'ammoniac, des aminés aliphatiques primaires ou secondaires, et 15 on peut transformer les amides d'acides en acides carboxyliques par hydrolyse. Les possibilités de réaction indiquées ci-dessus sont illustrées par le schéma suivant : 70 17981 8 2051539 70 17981 9 2051539 Suivant le procédé choisi pour leur préparation et lewg traitement, les composés conformes à l'invention peuvent se présenter sous leur forme propre ou sous la forme de leurs sels, par exemple les sels- de sodium ou de potassium dans le cas des 5 acides carboxyliques, ou aussi comme chlorhydrates, sulfates, phosphates, etc. La mise en liberté des amino-acides, esters d'amino-acides et amides d1amino-acides sur lesquels les sels se basent, de même que la transformation de ces composés en leurs sels, s'effectue au moyen de procédés classiques. 1 0 Les nouveaux composés ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple les sels de métaux alcalins, les chlorhydrates, sulfates, phosphates, tartrates, citrates, fumarates, maléinates, naphtalènedisulfonates, etc., sont utilisés comme analgésiques en médecine humaine. 15 Les formes d'application qui conviennent sont aussi bien des préparations pouvant être administrées par voie orale, par exemple des dragées, des comprimés, des capsules, etc., que des solutions injectables. Suivant l'activité, l'application s'effectue en doses in-20 dividuelles de 1 à 100 mg par voie- parentérale ou entérale, les doses individuelles pouvant être administrées jusqu'à quatre fois par jour. TABLEAU I S&bitsnce Toxicité chez le rat, mg/kg, voie sous-cutanée Activité analgésique, essai au rayon thermique sur la queue du rat, DE,-0, mg/kg, voie sous-cutanée Indice thérapeutique- dl50 DE50 Action de remplacement de la morphine chez des singes asservis à la morphine (suppression des symptômes de désaccoutumance), mg/kg, voie sous-cutanée Effet d'antagcfe nisme vis-à-vi§ de la morphine sur des singes asservis à cette dr ogue ( pr o v o c a-tion de symptômes de désaccoutumance) ,mg/kg, voie sous-cutanée Morphine 105 (65-185) 1 » 52 n (0,66-2,23) 69 à partir de 2 ; ++ Codéine 229 (139-374) 4,5 (3,6-5,9) 51 à partir de 3 : + " 12 : ++ Péthidine 1 12 (84-136) 5,7 (3,7-7,3) 20 à partir de 1. : + " 1,6:++ 1 >20 à partir de 10 : + " 16 : ++ . 2 > 250 I •-V 12 >21 jusqu'à 12 : indéterminé 3 222 (70-663) 0,6 370 jusqu'à 18 : indéterminé 4 ' >250 'V 4 63 jusqu'à 6 : indéterminé 5 >250 > 50 à partir de 6 : ++ 6 > 250 10 >25 jusqu'à 3 : indéterminé à partir de 6 : + TABLEAU I (suite) Substance Toxicité chez le rat, DL^, mg/kg, voie sous-cutlanée Activité analgésique, essai au rayon thermique sur la queue du rat, DEj-q» mg/kg, voie sous-cutanée ■Indice thérapeutique DI?o DB50 -Action de remplacement de la morphine chez des singes asservis à la morphine (suppression des symptômes de désaccoutumance), mg/kg, voie sous-cutanée ■Effet d'antagonisme vis-à-vis de la morphine sur des singes asservis à cette drogue (provocation de sumptômes de désaccoutumance), mg/kg, voie sous-cutanée 7 -> 250 2,2 (1,7-2,9) >114 jusqu'à 6 : indéterminé à partir de 12 : + 8 280 m (0,7-2,9) 255 jusqu'à 1 : indéterminé à partir de 6,3 : +' " 10 : ++ 9 >250 -v/3 > 83 jusqu'à 6 : indéterminé à partir de 18 : ++ 10 0/160 1,7 (1,1-2,3) 94 à partir de 6 : ++ 11 >250 6,4 (3,2-11,0) >39 jusqu'à 10 : indéterminé à partir de 16 : + 12 >250 ^0,8 >312 jusqu'à 6 : indéterminé à partir de 12 : + à partir de 18 : ++ vj O h-* AD 00 H* IV> O Ln m ui vo TABLEAU I (suite) Substance Toxicité chez le rat, DL^, mg/kg, voie sou3-cut*anée •Activité analgésique, essai au rayon thermique sur la queue du rat, DE50, mg/kg, voie sous-cutanée I'ndice thérapeutique DL50 DE50 Action de remplacement de la morphine chez des singes asservis à la morphine (suppression des symptômes de désaccoutumance), mg/kg, voie sous cutanée Effet d'antagonisme vis-à-vis de la morphine sur des singes asservis à cette drogue (provocation de symptômes de désaccoutumance), mg/kg voie sous-cutanée 13 >250 3,5 (2,1-5,6) >72 à partir de 6 :•+ 14 >250 ^ 0,8 >312 à partir de 6 : + 12 : ++ 15 ^ 220 5,7 (0,3-8,4) 39 jusqu'à 8 : indéterminé 16 >250 8 >31 jusqu'à 6 : indéterminé _ 17 i ' '■ 2,9 (0,85-8,3) jusqu'à 0,3 : indéterminé à partir de 1 : + " 4 : ++ 18 .-V 1800 > 360 19 > 500 0,43 (0,19-0,88) >1160 A partir de 0,3 : + m 3 . ++ 20 >250 •^0,6 >417 à partir de 1 : + -vJ O M •vj. VD OO h-* ro IV) O U1 h-* U1 vo TABLEAU I (suite) ^s] O h-* ko 00 Substance Toxicité chez le rat, DI mg/kg, voie sous-cutanée 'Activité analgésique, essai au rayon thermique sur la queue du rat, DE50, mg/kg, voie sous-cutanée ' Indice thérapeutique DL50 DE50 Action de remplacement de la morphine chez des singes asservis, à la morphine (suppression des symptômes de désaccoutumance ), mg/kg, voie sous-cutanée Effet d'antagonisme vis-à-vis de la morphine sur des singes asservis à cette drogue (provocation de symptômes de désaccoutumance), mg/kg, voie sous-cutanée 21 0,31 (0,16-0,55) 3125 à partir de 1 : + 22 •v 2250 0,58 (0,22-1,29) -^3880 jusqu'à 0,1 : indéterminé à partir de 0,3 J + 5 : ++ 23 > 800 2,44 (0,7-10,4) >328 jusqu'à 0,3 ï indéterminé à partir de 1 : + 24 >250 0,54 (0,22-1,3) >463 • jusqu'à 0,1 : indéterminé à partir de 0,3 : + " 3 : ++ 25 >250 >50 à partir de 6 : -H- 26 >250 ^2,5 >100 à partir de 6 : ++ 27 >250 rv1 ,6 >156 à partir de 6 : ++ ... V>) ro o VJ1 h-^ U1 LM ko + : faible suppression ou provocation ++ : suppression ou provocation nette ou totale 70 17981 h 2051539 TABLEAU II 3 4 70 17981 2051539 \5 TABLEAU II (suite) 0gH,0-C(>-CH-0 K-CH, 8 j^Ssn^Ns| K-CHj hooo-^-O-^^C^H CHg HOOO-(CH,)t H-CHg 10 HOOC-(CHg ),- K-OH, 11 0*H, i HQOC-OH-O H-CHe 12 M-CH, 70 17981 TABLEAU II(suite) 16 2051539 13 BooS-^g -OH, nO—r11- 14 HOOO-CH^H-CH#-0^^> h.«^-°^2P3 TMÎH. I II i 16 (0H,),*-00-0Ht- 17 j^| 1 xgg- ■" GTS*'s^ OH-O-CO-Cllt ■ OBT ÏH| 1. IL 1 f 0-n D-K -»ho-oooh fZ ^-•ho- HO-OOOH •ho £2 "HO-OOOH zz ^-■ho-H. -*( •ho)-oo-obh,o 12 >' HO-U' •HD-oo-O •H 'O 02 ^-*HO-J £(8a0)'00-0SH?D 61 6£5ÏÇ0Z (9q.xtis)u nvasari U 186Ll 0L 70 17981 2051539 TABLEAU II (suite) 25 0,B,0-00-(CH, ), 26 HOOC-OH, *-cb,^ 27 HOOC-(CBa), H-OBa O 70 17981 2051539 19 Exemple 1 On met en suspension 4,6 g de 2,5,9-triméthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane dans 100 cm de méthanol absolu, on ajoute la 3 solution de 0,46 g de sodium dans 10 cm de méthanol absolu et on 5 chauffe au reflux pendant une heure sous agitation. Ensuite, on chasse le solvant sous vide. On délaie pendant un quart d'heure 3 .absolu, avec 50 cm de benzène/ on concentre de nouveau à sec par évapora- tion sous vide, on reprend le résidu dans 60 cm de diméthylforma-mide, on ajoute goutte à goutte 4,3 g d'ester éthylique d'acide 10 Y -bromobutyrique et on agite pendant 18 heures à 60°. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le répartit entre de l'eau et de l'éther. Après séparation de la phase d'éther, on extrait encore deux fois avec du chlorure de méthylène, on sèche sur du sulfate de sodium les phases organiques réunies, on 15 chasse le solvant sous vide et on-distille le résidu sous vide, et on obtient ainsi 4,9 g de 2,5,9-triméthyl-2'-[3-éthoxycarbonyl-propoxy-(1)]-6,7-benzomorphane bouillant à 192-202°C sous pression de 0,3 mm, sous la forme d'une huile visqueuse. On obtient ce composé en chauffant au reflux 4,6 g de 20 2,5,9-triméthyl-2'-hydroxy-6,7-berizomorphane et 3,3 g de carbonate de potassium tamisé, dans 100 cm d'acétone absolu, en ajoutant goutte à goutte 4,3 g d'ester éthylique d'acide V-bromobutyrique, en agitant pendant encore 12 heures à la température d'ébullition, en filtrant à la trompe, en concentrant le filtrat sous vide 25 et en distillant le résidu sous vide. Exemple 2 On dissout 4,9 g de 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-hydroxy-6,7- 3 benzomorphane dans 100 cm de diméthylformamide, on ajoute 1,12 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé et on agite pendant 30 minutes 30 à la température ambiante. On ajoute ensuite goutte à goutte une , 3 solution de 1,87 g de chloracétamide dans 20 cm de diméthylformamide, en 20 minutes, et on agite pendant 12 heures à 70°. On filtre le précipité à la trompe et on concentre le filtrat sous vide, et il se produit alors une cristallisation. On filtre à 35 la trompe le produit cristallisé et on le recristallise dans l'acétone. Le 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-carbamoylméthoxy-6,7-benzo- 70 17981 2051539 morphane ainsi obtenu contient une demi-mole d'acétone de cristallisation et fond à 100-102°. On peut éliminer l'acétone par séchage sous "vide à 50°. Exemple 3 5 On. transforme 4,6 g de 2,5,9-triméthyl-2'-hydroxy-ô^- benzomorphane en sel de sodium de la manière décrite dans l'exem-pie 1. On ajoute 100 cm de diméthylformamide et 2,6 g de chlora-cétate de sodium et on chauffe lentement à 60°, tout en agitant. On agite pendant 12 heures à cette température, on élimine le sol-10 vant sous vide, on reprend le résidu dans le moins d'eau possible et on ajuste le pH à 8 par addition d'acide chlorhydrique. le précipité formé est filtré à la trompe, lavé à l'eau et à l'acétone et séché sous vide. Le 2,5,9-triméthyl-2'-carboxyméthoxy-6,7-benzomorphane se décompose à partir de 205°C. 15 Exemple 4 On met en suspension 9,8 g de 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'- 3 hydroxy-6,7-benzomorphane dans 200 cm de méthanol absolu, on additonnne la suspension d'une solution de 0,92 g de sodium dans 20 cm de méthanol absolu, et on agite pendant une heure à la tem-20 pérature d'ébullition. On chasse le méthanol par distillation sous vide, on ajoute 50 cm de benzène absolu, on agite pendant un quart d'heure à la température ambiante et on élimine le solvant 3 sous vide. On dissout le résidu solide dans 120 cm de diméthyl-formamide. Après addition de 4,6 g de Y -chlorobutyronitrile, 25 on chauffe le mélange réactionnel sous agitation pendant 18 heures à 60°, on le concentre sous vide et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther. On filtre à la trompe les parties non dissoutes. On sépare l^hase d'éther et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'éther, on distille le résidu 30 sous vide et on obtient le 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-[3-cyanopropoxy-( 1 ) ]-6 , 7-benzomorphane sous la forme d'une huile se cristallisant facilement et bouillant à 198-204° sous un vide de 0,1 mm»; On obtient d'une façon analogue, à partir du 5-éthyl-2,9~ diméthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane et du chloracétonitrile, 35 le 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-cyanométhoxy-6,7-benzomorphane bouillant à 190-193° sous un vide de 0,1 mm, . —, 70 17981 2051539 Exemple 5 On dissout 3,9 g de 2-cyclobutylméthyl-5,9-diméthyl-2'- [3-éthoxycarbonylpropoxy-( 1 ) ]-6,7-benzomorphane dans un mélange de 3 3 3 20 cm d'éther absolu et 10 cm de méthanol absolu, on ajoute 4,9 cm 5 de solution méthanolique 2ÎT de méthylate de sodium, on extrait par ■3 secousses, et après addition de 0,2 cm d'eau, on agite pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre la solution à sec par évaporation sous vide dans un évaporâteur rotatif, le résidu se compose du sel de sodium du 2-cyclobutylméthyl-5,9-diméthyl-2'-10 [3-carboxypropoxy-(l)]—6,7-benzomorphane. Ce composé se présente sous la forme d'une poudre incolore qui se décompose à partir de 225°. On obtient le même composé en chauffant au reflux pendant 4 heures 4,0 g de 2-cyclobutylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[3-éthoxy- *Z carbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane dans 50 cm d'un mélange 3 3 15 de 50 cm de dioxanne et 10 cm d'eau contenant 0,4 g d'hydroxyde de sodium, puis on concentre à sec par évaporation» Exemple 6 On dissout 5,7 g de 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-cyanométhoxy-6,7-benzomorphane dans 30 cm d'acide sulfurique concentré et 20 on laisse au repos pendant 15 heures à la température ambiante. On verse sur de la glace, on alcalinise à la lessive de soude en refroidissant, on extrait avec un mélange de benzène et de bu-tanol (1:1), on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans 25 l'acétone, le produit obtenu est identique au 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-carbamoylméthoxy-6,7-benzomorphane décrit dans l'exemple 2. Exemple 7 On agite au reflux pendant 12 heures 5,7 g de 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-cyanométhoxy-6,7-benzomorphane dans 50 cm d'acide 30 chlorhydrique concentré. Ensuite, on concentre à sec par évaporation, on reprend dans l'eau et o.n ajoute une solution de 2,4 g d'hydrosyde de sodium dans l'eau. Après concentration par évaporation, on obtient un résidu solide que l'on traite à l'éthanol absolu. On élimine le chlorure de sodium par filtratioa à la trompe, on 35 concentre de nouveau par évaporation à sec, on triture le résidu avec de l'éther absolu, on filtre à la trompe et on sèche sous vide. 70 17981 22 2051539 Le sel de sodium ainsi obtenu du 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-carboxy-méthoxy-6,7-benzomorphane se décompose à partir de 193°. On obtient le même composé en utilisant le 5-éthyl-2,9-diméthyl^'-carbamoylméthoxy-ô, 7-benzomorphane à la place du 5-éthyl-5 2,9-diméth.y 1-2'-cyanométhoxy-6,7-benzomorphane dans la réaction décrite ci-dessus. Exemple 8 On sature d'ammoniac une solution de 3,8 g de 2-cyclopropyl- méthyl-5,9-diméthyl-2'-[éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomor- •5 10 phane dans 100 cm d'éthanol et on chauffe 'pendant plusieurs heures à l'autoclave à 80-100°. Après évaporation, on obtient le 2-cyclo-propylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[3-carbamoylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane. Le chlorhydrate fond à 176-179°. Exemple 9 15 On dissout 5,0 g de 2,5,9-triméthyl-2,-carboxyméthoxy-6,7- benzomorphane dans 100 cm d'éthanol absolu et on agite au reflux pendant 3 heures en faisant arriver du gaz chlorhydrique. Ensuite, on concentre à sec par évaporation, on reprend dans 100 cm d'éthanol absolu et on chauffe à l'ébullition pendant encore 3 heures en 20 faisant arriver du gaz chlorhydrique-. Après avoir chassé le solvant sous vide, on dissout dans un peu d'eau, on alcalinise, en refroidissant, avec de la lessive de soude diluée et on extrait trois fois avec un mélange de chlorure de méthylènè et d'éther. Les extraits rassemblés sont séchés sur du sulfate de sodium, concentrés 25 et acidifiés avec une solution d'acide tartrique dans l'éther, ce qui provoque la précipitation du tartrate du 2,5,9-triméthyl-2'-éthoxycarbonylméthoxy-6,7-benzomorphane. Ce composé fond à 120°. Exemple 10 30 On fait arriver en refroidissant 1,5 g de gaz chlorhydrique dans la solution de 5,7 g de 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-cyanométhoxy- 6s7-benzomorphane dans J.Q cm d'éthanol absolu. On laisse le mélange réaetiomael reposer à la température ambiante pendant deux heures et on le concentre à ssc par évaporation sous vide. On 35 reprend le résidu dans l!eau.s on agite pendant 10 minutes, on superpose une couche d'éther et on alcalinise en refroidissant? avec de la lessive de soude diluée. Après séparation de la phase 70 17981 23 2051539 d'éther, on extrait encore deux fois la phase aqueuse à l'éther. Après avoir rassemblé les solutions dans l'éther, on les sèche sur du sulfate de sodium, on les concentre et on les distille sous vide. Le 5-éthyl-2,9-diméthyl-21-éthoxycarbonylméthoxy-6,7-benzo-5 morphane bout à 176-180° sous un vide de 0,1 mm de mercure» Exemple 11 On introduit 6,5 g de sel de sodium de 5-éthyl-2,9-diméthyl- 2'-carboxyméthoxy-6,7-benzomorphane dans 100 cm3 de chlorure d'é- thylène anhydre. Ensuite, tout en agitant et en .refroidissant, on 10 fait arriver 1,5 g de gaz chlorhydrique, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, on ajoute 3,6 g de chlorure de thionyle, on chauffe au reflux jusqu'à ce que le dégagement de gaz soit terminé et on concentre à sec par évaporation sous vide. On 3 reprend dans 100 cm de chlorure d'éthylène anhydre et on fait 15 arriver 3,0 g de diméthylamine tout en refroidissant,, Après agitation pendant 15 minutes à la température ambiante on ajoute 50 cm3 de lessive de soude 4N, on isole la phase de chlorure d'éthylène, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre à sec par évaporation sous vide» On reprend le résidu dans l'acétone et on 20 l'acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. L'addition d'une quantité supplémentaire d'éther précipite le chlorhydrate de 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-F,N-diméthyl-carbamoyl-méthoxy-6,7-benzomorphane. Ce compose fond à 206-208°„ .On obtient les mêmes composés en faisant réagir le 25 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane avec le di-méthylamide d'acide chloracétique de la manière décrite dans l'exemple 2. . En opérant comme dans les exemples précédents, on prépare les composés suivants : 30 2,5,9-triméthyl-2 ,-(a-éthoxycarbon3''l-p-ffléthylbenzyloxy)-6,7-benzomorphaae, bouillant à 210-212°C sous 0,1 mm ; 2,5,9-triméthyl-2'-(a-éthoxycarbonyl-p-chlorobenzyloxy)-6,7— benzomorphane, bouillant à 215-218°C sous 0,15 mm ; 2,5,9-triméthyl-21 -(a-éthoxycarbonyl-p-nitrobenzyloxy)-6,7-benzo-35 morphane, le chlorhydrate se décomposant à partir de 167°C ; 70 17981 2051539 2,5,9-triméthyl-2'-(a-éthoxycarbonyl-p-méthoxybenzyloxy )-6,7-benzomorphane, le chlorhydrate se décomposant à partir de 134°C ; 2,5,9-triméthyl-2'-(a-éthoxycarbonyl-p-acétaminobenzyloxy)-6,7-benzomorphane, le chlorhydrate se décomposant à partir de 158°C ; 5 2,5,9-triméthyl-2'-[3-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, le sel de sodium fondant à 144°C ; 2,5,9-triméthyl-2'-(a-carboxy-p-méthoxybenzyloxy)-6,7-benzomorphane, le sel de sodium se décomposant à partir de 176°C ; 2,5,9-triméthyl-2'-(a-carboxy-p-chlorobenzyloxy)-6,7-benzomorphane, 10 le sel de sodium se décomposant à partir de 205°C ; 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, bouillant à 202-206°C sous 0,2 mm ; 5-éthyl-2,9-diméthyl-2 *-[1-é thoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, bouillant à 206-212°C sous 0,3 mm ; 1 5 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-[2-éthoxycarbonylpropoxy-(2)]-6,7-benzomorphane, bouillant à 180-182°C sous 0,1 mm ; 5-éthyl-2,9-diméthyl-21-(3-méthoxycarbonylprop-2-én-1-yloxy)-6,7-benzomorphane bouillant à 194-202°C sous 0,15 mm ; 5-éthyl-2,9-diméthyl-2' - [ 1O-éthoxycarbonyldé cyloxy-(1)]-6,7-20 benzomorphane, purifié par partage selon Craig ; huile ; N calculé : 3,06, ÎT trouvé : 3,00 ; 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-(a-éthozycarbonylbenzyloxy)-6,7-benzomorphane, le chlorhydrate se décomposant à partir de 80°C ; 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-[3-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane , 25 le sel de sodium se décomposant à partir de 208°C ; 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-[1-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, le sel dé sodium se décomposant à partir de 90°0 ; 5-éthyl-2,9-diméthyl-2[2-carboxypropoxy-(2)]-6,7-benzomorphane, le monohydrate du sel de sodium se décomposant à partir de 248°G ; 30 5-éthyl-2,9-diméthvl-2'-(a-carboxybenzyloxy)-6,7-benzomorphane, le dihydrate du sel de sodium se décomposant à partir de 216°C ; 5-éthyl~2,9-diméthyl-21-(3-carboxyprop-2-en-1-yloxy)-6,7-benzomorphane, le monohydrate du sel de sodium se décomposant à partir de 225°C ; 35 5-éthyl-2,9-diméthyl-2'-[l-pipéridinocarbonyléthoxy-(1)]-6,7- gg benzomorphane, le chlorhydrate hydraté / décomposant à partir de 80°C ; 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-isopropoxycarbonylméthoxy-6,7-benzomorphane, bouillant à 188-192°C sous 0,1 mm ; 70 17981 2051539 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-(undec-1O-én-1-yl-oxycarbonyl-méthoxy)-6,7-benzomorphane, le chlorhydrate fondant à 138-142°C ; 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2 '-[3-éthoxycarbonylpropo3îy-(1 ) ]-6,7-benzomorphane, bouillant à 204-212°C sous 0,15 mm ; 5 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-21-éthoxycarbonylméthoxy-6,7-benzomorphane, bouillant à 194-198°C sous 0,15 mm ; 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[1-éthoxycarbonyléthoxy-(T)]-6,7-benzomorphane, bouillant à 170-178°C sous 0,09 mm ; 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-(a-éthoxycarbonyl-p-nitro-10 benzyloxy)-6,7-benzomorphane, le chlorhydrate fondant à 127-129°C er_ se décomposant ; 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2l-(a-éthoxycarbonyl-p-chloroben-zyloxy)-6,7-benzomorphane, bouillant à 223-226°C sous 0,15 mm ; 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-21-(oc-éthoxycarbonyl-p-mé thylbenzyl-15 oxy)-6,7-benzomorphane, bouillant à 213-218°C sous 0,1 mm ; 2-cyclopropylmé thyl-5,9-diméthy1-2'-(a-éthoxycarbonyl-p-methoxybenzyloxy )-6,7-benzomorphane, bouillant à 220-223°C sous 0,15 mm ; 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-carboxyméthoxy-6,7-benzomorphane, le semi-hydrate du sel de sodium se décomposant à partir de 192°C ; 20 2-cyclopropylméthyl-5,9-dimé thyl-2}-[1-carboxyéthoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, le monohydrate du sel de sodium se décomposant à partir de 183 °C ; 2-cyclopropylmé thyl-5,9-diméthyl-21-[3-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, le sel de sodium se décomposant à partir de 110°C ; 25 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2!-[3-ïï,W-diméthylcarbamoylpro-poxy->(l)]-6,7-benzomorphane, bouillant à 224-232°C sous 0,03 mm ; 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthy1-21-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, bouillant à 202-210°C sous 0,25 mm ; 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthy1-21-éthoxycarbonylméthoxy-30 6,7-benzomorphane, le chlorhydrate fondant à 180-182°C ; 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-21-(a-éthftxyearbonylbenzylosy)-6,7-benzomorphane, bouillant à 225-228°C sous 0,-f mm ; 2-cyclopro pylmé thyl-5~éthyl-9-méthyl-2'-[2-éthoxycarbonylpropoxy-(2)]-6,7-benzomorphane, bouillant à 174-184°C sous 0,15 £am ; 3 5 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[10-éthoxycarbonyldé cyloxy-(1)1-6,7-benzomorphane, le chlorhydrate fondant à 118-121°C ; 70 17981 26 2051539 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-21 - ( 3-méthoxycarbonyl-prop-2-ên-1-yloxy )-6,7-benzomorphane, bouillant à 203-210°C sous 0,2 mm 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-niéthyl-21-carboxyméthoxy-6,7-benzomorphane, le sel de sodium se décomposant à partir de 110°C ; 5 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-21-[2-carboxypropoxy-(2)]-6,7-benzomorphane, le sel de sodium se décomposant à partir de 75°C ; 2-cyclobutylmé thyl-5,9-diméthyl-21-[3-éthoxycarbonylpropoxy— (1)]-6,7-benzomorphane, bouillant à 232-23Ç°0 sous 0,9 mm ; 10 2-cyclobutylméthyl-5,9-diméthyl-21-éthoxycarbonylméthoxy-6,7-benzomorphane, bouillant à 210-214°C sous 0,09 mm î 2-cyclobutylméthyl-5,9-diméthyl-2'-carboxyméthoxy-6,7-benzomorphane le mono-hydrate du sel de sodium se décomposant à partir de 180°C. 70 17981 27 2051539 20 REVENDICATIONS 1. Dérivés du benzomorphane, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale I : X-CO-A-O N-R (I) 10 dans laquelle R désigne un reste méthyle, cyclopropylméthyle et cyclobutylméthyle, et R1 et R" désignent des restes d'hydrocarbures -saturés à chaîne droite ou ramifiée, ayant 1 à' 5 atomes de carbone, 15 R' et R" pouvant être semblables ou différents, X représente un z*4 groupe OH, OR' ' ' ou , R' ' 1 étant un reste d'hydrocarbure XR5 saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée en C^ à C^, R^ et R"', qui peuvent être semblables ou différents, désignent des atomes d'hydrogène ou des restes d'hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée en C^ à C^, qui peuvent former en association avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique A désigne une chaîne d'hydrocarbure bivalent saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone, cette chaîne pouvant être 25 substituée éventuellement par un ou-plusieurs restes phényle, lesquels peuvënt être substitués à leur tour, éventuellement par des restes alkyle, des groupes alcoxy, des atomes d'halogène, des groupes nitro et des groupes acylamino. 2. Dérivé du benzomorphane suivant la revendication 1, 30 caractérisé par le fait qu'il est le 2-cyclopropylméthyl-5-éthy1- 9-mé thy1-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)}-6,7-benzomorphane ou le 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1}]-6,7-benzomorphane. 3. Procédé de préparation de nouveauxdérivés de benzomor- SL 35 phane répondant/la formule générale I donnée dans la revendication 1, et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, ca 70 17981 28 2051539 ractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de formule générale II : N-Y (II) (dans laquelle Y désigne un atome d'hydrogène, un reste méthyle, 6 6 cyclopropylméthyle ou cyclobutylméthyle ou le reste -CO-E. , R étant un reste cyclopropyle ou cyclobutyle) ou leurs sels de métaux ou d'ammonium,en présence d'accepteurs d'acides,avec des esters réactifs de composés hydroxylés de formule générale III : 0 Z - A - OH (III) (dans laquelle Z désigne un groupe -COX ou -CN) et, au cas où Z désigne le groupe CN, on transforme ce groupe au moyen de procédés connus en groupes ayant les définitions données pour -COX ? 6 et en outre, si Y désigne un atome d'hydrogène ou le reste -CO-R , 5 on effectue la transformation en groupe méthyle, cyclopropylméthyle ou cyclobutylméthyle au moyen de procédés connus, après quoi on peut éventuellement transformer les composés ainsi obtenus de formule générale I en sels correspondants acceptables du point de vue pharmaceutique.