Brevet FR2014309A1 — publié le 19700417

La présente invention concerne des procédés de préparation de certains dérivés de benzimidazoles 2-thiazolyl-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents antheliinthiques dans le traitement de l'heiminthiase. Elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation de benzimidazoles substitués en position 2 par un groupe 4-thiazolyle et substitués en position 5(6) du noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate. Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme ayant des propriétés anthelminthiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. La technique antérieure manque toutefois de procédés permettant de préparer ces composés. Les produits obtenus dans le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés de benzimidazoles qui peuvent Btre représentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) du benzimidazole. Par alcool inférieur dans la définition de R, on entend des radicaux alcoxy contenant 1 à 10 atomes de carbone. Les composés préférés sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle ou parafluorophényle. On a constaté que ces produits ont une activité anthel minthique marquée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies décrit en général comme helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux pardesvers parasites connus sous le nom d'helminthes. L2helmin- thiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, le bétail, les moutons, les chèvres, les chiens- et-les volailles.- Parmi les helminthes, le groupe de vers appelés nématodes contaminent souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces d1animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent également l'homme, en particulier dans les climats tropicaux.Les espèces-les-plus courantes de nématodes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont Haemonchus, Trichostrongylus Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophazostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, CaPillaria, Eeterakis et Ancylostoma. Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus, et Cooperia attaquent essentiellement-l'appareil intestinal tandis que d'autres, tels que Raemonchus et Ostertazia se trouvent surtout dans l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiase conduisent à l'anémie, une malnutrition, des signes de faiblesse, une perte de poids et des troubles sérieux sur les parois de l'appareil intestinal et, si on ne les traite pas, elles entraient souvent la mort des animaux contaminés. Les carbamates et les acylamino-benzimidazoles produits par le procédé de l'invention sont exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Utilisés comme agents anthelminthiques, on peut les administrer par voie orale sous la forme de dose unitaire telle que capsules, bols, tablettes ou sous la forme d'une purge liquide, La purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agent de suspension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autres excipients analogues. En général, les purges contiennent l'ingrédient actif mélange à un véhicule support tel que l'amidon, le talcS le stéarate de magnésium ou le phosphate dicalcique.Quand on doit administrer l'agent anthelminthique à la nourriture des animaux, on le disperse dans l'aliment ou on l'utilise comme assaisonnement, ou sous la forme de pilules que lton ajoute à l'aliment terminée Les composés anthelminthiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore etre administrés aux animaux par injection intra-musculaires dans la panse ourla trachée-artère, et dans ce cas, le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif à utiliser-pour obtenir les meilleurs résultats, dépend naturellem-ent-duo benzimidazole particulier utilisé, des espèces d'animaux à traiter et du type ou de la gravité de l'infection helminthique.En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps des animaux, cette dose entière étant administrée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que I à 2 jours. Âvec les composés préférés de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques en administrant en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids dii corps. Les techniques permettant d'administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétéri naire. Bien que les agents anthelminthiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement et/ou pour prévenir l'helminthiase chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour traiter l'helminthiase chez d'autres animaux. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzimidazole, qui pallie ou réduit les problèmes propres aux procédés de la technique antérieure. Elle a plus précisément pour objet un nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl) -benzimidazoles de formule I par cyclisation du noyau. À cet effet, selon le nouveau procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I, on fait réagir un composé de formule dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou-parafluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule et R1 est un groupe acétyle halogène-substitué, acétyle ou -halogénoépoxy, avec du thioformamide, ou quand R1 est un groupe acétyle, avec de la méthylamine et du soufre, et on récupère les produits formés. Comme indiqué, les composés de départ utilisés dans la réaction sont ceux dans lesquels R1 est un groupe acétyle acétyle halogène-substitué dans lequel x est un halogène, c'est-à-dire du chlore, du brome, de l'iode ou du fluor) ou ar-halogéneépoxy dans lequel i est un halogène, c'est-8-dire du chlore, du brome, de l'iode ou du fluor). On peut préparer les produits de formule I, conformément à la présente invention, en faisant réagir ces composés de départ avec certains agents d'oxydation dans certaines conditions comme décrit ci-après. Quand R1 est un groupe acétyle, les composés de formule I peuvent entre préparés en faisant réagir le 2-acétylbenzimidazole de formule II avec du thioformamide ou un mélange de méthylamine et de soufre. La réaction du thioformamide est en fait une réaction de fermeture de noyau par oxydation et, on l'effectue en mettant en contact le 2-acétylbenzimidazole avec un excès de 50 à 200 % du thioformamide en présence d'un réactif oxydant. Les réactifs oxydants qui peuvent etre utilisés comprennent le chlorure de sulfuryle, -des halogènes tels que le brome ou le chlore, l'acide chlorosulfonique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, le triopyde de soufre, le soufre, le chlorure de thionyle et autres agents de ce type. L'agent oxydant préféré est le chlorure de sulfuryle. Il peut astre utilisé dans n'importe quelle quantité, bien qu'on obtienne les meilleurs résultats avec des quantités équimolaires basées sur la quantité du 2-acétylbenzimidazole utilisé. On peut utiliser le thioformamide à l'état pur ou sous forme brute, Toutefois, si on le désire, le thioformamide peut être produit in situ pendant la réaction, par exemple en faisant réagir du formamide avec du pentasulfure de phosphore. On effectue la réaction en mettant en contact les réactifs dans des conditions de chaleur pendant une période de réaction comprise entre environ 3 et 24 heures pour un procédé réalisé en discontinu. On conduit le procédé de préférence à une température comprise entre environ 75 et 1500C, et plus particulièrement entre 90 et ilOOC. Un moyen commode consiste à chauffer les réactifs au bain marie, c'est-à-dire à 100 C environ. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange, on le trempe dans une solution aqueuse d'alcool, on le chauffe au reflux pendant encore une heure environ, puis-on le récupère en concentrant la solution et en récupérant le produit solide formé. On peut également effectuer la réaction en chauffant des quantités équivalentes de 2-acétylbenzimidazole et de méthylamine en présence d'au moins deux équivalents de soufre, et de préférence 4 à 6 équivalents de soufre. On met en oeuvre cette réaction en chauffant les réactifs à une température comprise entre environ 250 et 5000C, et plus particulièrement à 3500C environ, pendant un temps compris entre 1 et 18 heures pour le procédé réalisé en discontinu. Dans cette méthode, on effectue la réaction dans un tube scellé à la température désirée. Quand la réaction est terminée, on refroidit le mélange, on le fait bouillir avec un excès d'alcool, puis on le filtre afin d'éliminer les matières insolubles. On dilue ensuite l'alcool avec un volume égal d'eau, et on récupère le produit solide par concentration de la solution et éSimination par filtration du solide. Quand R1 dans le composé de départ de formule II est un groupe acétyle halogène-substitué, par exemple dans lequel X est un halogène, on peut réaliser la fermeture du noyau thiazole, pour produire les composés de formule I, par réaction avec du thioformamide dans un rapport molaire thioformmmide/2-halogénoacétyl-benzimidazole compris entre environ i/i et 4/1 et de préférence de 2/1. Le thioformamide utilisé peut être pur ou à l'état brut. D'autre part, le réactif thioformamide peut être produit in situ par exemple en faisant réagir du formamide et du pentasulfure de phosphore. On effectue de préférence la réaction en présence d'un solvant, bien que la quantité de solfant utilisée ne soit pas critique. Les solvants qui conviennent comprennent les alcools, en particulier I'éthanol,l'eau, les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques, lléther éthylique, les acétates d'alcoyle, tels que l'acétate d'isopropyle et l'acétate d'éthyle, le diméthylsulfoxyde et les mélanges d'eau et de solvants organiques miscibles à l'eaux On introduit le composé de départ dans le solvant et on ajoute lentement le thioformamide pendant une courte période de temps.Pendant l'addition, on maintient la température de la réaction à une température comprise entre environ -50C et +10 C. Une fois l'addition terminée, on rechauffe lentement pendant une heure, le mélange résultant à une température voisine de la température ambiante (c'est-à-dire de 250C environ), puis on le maintient à cette température pendant encore 6 à 18 heures environ. Ensuite, on verse brusquement de préférence le mélange de réaction dans un excès d'eau et de glace, on le neutralise avec une base telle qu'un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin, et on récupère par filtration le produit solide résultant. Quand RI dans le composé de départ de formule II est un radical -halogénoépopy gène), dans lequel x est un haloon peut également préparer les produits de formule I par réaction avec le thioformamide. Dans ce mode de mise en oeuvre, on fait réagir le composé de départ époxy avec une quantité pratiquement équimolaire de thioformamide et de préférence entre environ 0,9 et 1t1 mole de thioformamide par mole de composé de départ épopy. Le thioformamide utilisé peut être pur ou se trouver à l'état brut ou encore être produit in situ, si on le désire, par exemple en faisant réagir du formamide avec du pentasulfure de phosphore. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence de solvant et si on utilise un solvant, on peut l'utiliser dans n'importe quelle quantité. En général, le solvant peut être n'importe quel solvant organique polaire, non polaire, nonréactif0 Toutefois, les solvants qui conviennent particulièrement dans la réaction comprennent des alcools, en particulier l'éthnnol, ou des mélanges d'alcools et d'eau. On introduit le composé de départ époxy et le thioformamide, et le solvant, le cas échéant, dans un récipient de réaction et on chauffe à une température comprise entre 5O0C environ et la température de reflux du solvant, ou 1000C environ si la réaction est réalisée en l'absence de solvant. On chauffe jusqu'à ce que la réaction soit complète, et dans un procédé en discontinu la durée de chauffage, pour obtenir les meilleurs résultats, se situe entre 3 et 18 heures. Quand la période de chauffage est terminée, on peut récupérer le produit par refroidissement à OOC environ, puis en éliminant par filtration le solide résultant. Dans toutes les réactions ci-dessus, on peut purifier, si on le désire, le produit solide récupéré, par exemple par recristallisation dans une solution aqueuse d'alcool afin de former un produit pur. il est bien évident qu'on peut utiliser dans toutes les réactions ci-dessus des matières analogues ou tombant sous le sens. On comprendra également que les réactions, bien que réalisées cidessus en discontinu, peuvent être également réalisées de façon continue par des moyens connus des spécialistes. En outre, quand les réactions sont décrites comme étant réalisées à la pression atmosphérique, il doit être entendu qu'on peut également utiliser, si on le désire, des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique par des moyens connus des spécialistes. On peut préparer les sels d'addition acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthanesulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, le pyruvate, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate, l'éthylsulfate et autres sels analogues. On peut également préparer les sels d'amine par réaction avec l'amine désirée. Les sels non toxiques peuvent Btre utilisés si désiré comme agents anthelminthiques. On peut préparer par n'importe quel moyen approprié les composés de départ à utiliser dans le procédé de l'invention. Toutefois, un procédé qui convient particulièrement bien pour préparer les composés de départ de formule II, comprend llutilisa- tion de composés de départ facilement disponibles et bon marché, ce qui contribue à rendre intéressant le procédé de l'invention. Pour former le composé de formule II quand R1 est le groupe acétyle, on utilise dtabord une phénylènediamine orthonitro-substituée dans laquelle le groupe nitro se trouve en position ortho par rapport à un groupe amino et en position para ou méta par rapport à l'autre groupe amino comme les composés de départ basiques. Dans ce procédé, on mono-acyle d'abord la phénylènediamine nitro-substituée sur le groupe méta- ou paraamino pour former le carbamate ou l'amide désiré. On peut réaliser l'acylation en mettant en contact la diamine avec un haloformiate tel qu'un chloroformiate d'alcool inférieur, pour produire le carbamate, ou avec l'halogénure de benzoyle ou l'halogénure de para-fluorobenzoyle pour former l'amide.On effectue la réaction par des moyens classiques dans des conditions peu sévères afin d'obtenir le dérivé monoacylé. il est bien entendu qu'on peut utiliser de façon connue, pour effectuer la réaction d'acylation, les acides, les anhydrides et les esters correspondants aux haloformiates et aux halogénures de benzoyle mentionnés ci-dessus. Après acylation, on réduit le groupe ortho-nitro restant, par des méthodes connues dans des conditions d'hydrogénation peu sévères afin de former la N4-acyl-1 ,2,4-phénylène-triamine ou la N5-acyl-1t2,5-phénylène-trism;me. Onpeut alors préparer les composés de départ dans lesquels R1 est le groupe acétyle en faisant réagir la phénylènetriamine désirée avec le diéthyl-cétal du pyruvate d'éthyle par chauffage au reflux dans du xylène, tout en éliminant par azéotropie l'ethanole On traite ensuite le mélange avec un acide et on récupère le 2-acétylbenzimidazole. Ce composé a la formule suivante : dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. On peut ensuite préparer le dérivé acétyl-halogéné, dans lequel : en faisant réagir le dérivé acétylé de formule III avec un halogène tel que le brome ou le chlore en présence de chlorure d'aluminium à une température de OOC environ, puis en récupérant le dérivé halogéné. On prépare le composé de départ époxydé, dans lequel R1 est et X est un halogène, en utilisant tout d'abord comme composé de départ le 2,4- ou le 2,5-dinitro-chlorobenzène et en le faisant réagir avec une 2-haloallylamine dans L'méthanol à une température voisine du point d'ébullition de la solution et en présence d'une base telle qu'un acétate alcalin pour former un intermédiaire de formule On réduit ensuite simultanément le groupe 4- ou 5-nitro et le N-oxyde par réaction avec un système réducteur tel que la poudre de fer et l'acide chlorhydrique dans un solvant alcoolique à une température voisine du point d'ébullition du solvant. Après avoir ajouté tous les ingrédients, l'acide étant ajouté lentement, on chauffe au reflux le mélange pendant un certain temps, on l'alcalinise avec une solution diluée d'hydroxyde de métal alcalin (15 %), puis on le filtre à chaud. On dilue ensuite le filtrat avec unequantité supplémentaire d'alcool et on l'acidifie avec de l'acide sulfurique afin de récupérer le sel aminosulfate à partir duquel on peut récupérer par neutralisation la base libre. Lorsque la réaction de réduction est terminée, on réalise l'acylation du groupe amino libre en position 5(6) de la molécule par réaction avec un Ilaloformiate afin de préparer les dérivés carbamate, ou avec un halogénure de benzoyle afin de préparer les amides, comme décrits ci-dessus pour les composés 2-acétylsubstitués. À ce stade, on époxyde le composé acylé de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un halogène, par réaction avec une quantité approximativement équimolaire d'acide perbenzorque ou autre composé peroxy équivalent, à une température comprise entre environ O et 5 C, jusqu'à ce que l'échantillon ne contienne plus d'oxygène actif 0 Cela peut être déterminé par des méthodes classiques de transformation d'ioduré de sodium en iode.On extrait ensuite le mélange résultant avec une base diluée et on récupère le produit solide de l'extrait par concentration et filtration afin d'obtenir le composé de départ de formule II quand RI est le groupe On comprendra qu'il n'est pas nécessaire d'isoler ni de purifier les intermédiaires utilisés dans le procédé de l'invention pour les utiliser dans les stades ultérieurs du procédé. Toutefois, il est clair qu'on obtient des produits finals plus purs si les composés de départ sont purs. Les exemples non limitatifs suivanto illustrent la présente invention. les exemples 1 à 6 décrivent la préparation des intermédiaires, tandis que les exemples 7 à 10 illustrent le procédé de l'invention0 Exemple 1 Formation du 2-acétel-benzimidazole À - On chauffe au reflux dans 1000 ml de xylène sec sous une atmosphère d'azote sec un mélange équimolaire (0,1) de N4-iso propoxyearbonylamino-1,2,4-phénylènetriamine et de diéthyl-cetal de pyruvate d'éthyle.On élimine ensuite Méthanol et le xylène qui se dégagent par distillation pendant 3 heures jusqu'à ce que le volume final du mélange réactionnel soit de 100 ml, On refroidit le mélange chaud à 350C puis on le traite par 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après agitation à 350C pendant 1/4 d'heure, on refroidit le mélange à OOC puis on le filtre, On lave le produit deux fois avec 25 ml d'eau froide, une fois avec 25 mol de xylène (onc) puis on le sèche dans un dessiccateur à vide jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. On obtient le 2-acétyl-5(6) isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 1-A, excepté que le composé de départ est la N4-benzoyl-1,2,4phénylènetriamine. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-acétyl-5(6)-benzoylamino- benzimidazole pur. Exemple 2 Bromation du 2-acétylbenzimidazole A - On refroidit à OOC dans un bain de glace un mélange de 0t1 mole de 2-acétyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 1-A et de 75 ml d'éther anhydre et on introduit 0,1 g de chlorure d' aluminium anhydre. Puis, en maintenant la température à 0 C, on ajoute 0,1 mole de brome à une vitesse telle que la couleur rouge disparaisse avant d'ajouter une nouvelle quantité de brome. Quand tout le brome a réagi, on ajoute 100 ml d'eau et de glace pendant 3 à 10 minutes puis on élimine l'éther en appliquant un léger vide au système à deux phases.On laisse vieillir la bouillie résultante à OOC pendant i heure, puis on la filtre. On lave le solide à l'eau froide jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide, puis on le sèche dans un dessiccateur à vide jusqu'à un poids constant. On recristallise le produit brut sec dans de l'alcool isopropylique sec et on obtient le 2-(2-bromo acétyl)-5 (6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 2-A, excepté que le composé de départ est le 2-acétyl-5(6)benzoylamino-benzimidazole de l'exemple 1-3. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(2-bromoacétyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur. Exemple 3 N-alcoylation et fermeture du noyau A - On ajoute goutte à goutte pendant une demi-heure une solution préparée à partir de 0,105 mole de 2-chloro-allylamine, 0,105 mole d'acétate de sodium, 30 ml d'éthanol et 50 ml d'eau à une solution en ébullition et rapidement agitée de 0,1 mole de 2,4-dinitrochlorobenzène et 100 ml d'éthanol. On chauffe le mélange maintenu sous agitation au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit dans un bain de glace. Après refroidissement à OOC pendant 18 heures, on filtre le solide qui s'est séparé et on le recristallise dans l'éthanol, on obtient le i-oxyde de 6-nitro-2 (1-chlorovinyl)-benzimidazole pur. B - On procède comme décrit pour la réaction de l'exemple 3-A, excepté que le composé de départ est le 2,5-dinitrochlorobenzène. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le l-oxyde de 5-nitro-2-(1-chloro vinyl) -benzimidazole pur. Exemple 4 Réduction du groupe nitro et N-oxyde A - On ajoute goutte à goutte pendant une demi-heure une solution de 0,024 mole d'acide chlorhydrique concentré dans 10 mi d'alcool éthylique à 50 %, à un mélange en ébullition maintenu sous agitation de 0,1 mole de 1-opyde de 6-nitro-2-(1-chlorovinyl)- benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-A, 0,6 mole de poudre de fer et 40 ml d'alcool éthylique à 50 %. Une fois l'addition de l'acide terminée, on chauffe au reflux le mélange pendant 2 heures. On alcalinise juste le mélange chaud en ajoutant la quantité calculée d'une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium à 15 %, puis on filtre immédiatement sans refroidir.On dilue le filtrat avec 40 ml méthanol puis on l'acidifie fortement avec de l'acide sulfurique 6 N. On filtre le sel sulfate d'amine qui cristallise, on le lave avec de ltéthanol, puis on le sèche. On recristallise dans du toluène, lamine basique libre brute, obtenue par neutralisation du sel d'amine dans l'eau, et on obtient le 5(6)-amino-2-(1-chlorovinyl)- benzimidazole pur. B - On procède comme décrit dans la réaction de exemple 4-A, excepté que le composé de départ est le l-oxyde de 5-nitro-2 (1-chlorovinyl)-benzimidazole obtenu dans l'exemple 3-B. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 5(6)-amino-2-(1-chlorovinyl)-benzimidazole pur. Exemple 5 Acylation de l'amine A - On ajoute goutte à goutte pendant une heure à 50C, 0,10 mole de chloroformiate d'isopropyle à 0,1 mole de 5-nmno-2- (1-chlorovinyl)-benzimidazole obtenu dans l'exemple 4-A en suspen- sion dans une solution froide (50C) de 0,15 mole de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'eau. Quand l'addition du chloroformiate est terminée, on agite le mélange à 50C pendant 3 heures, puis on le chauffe progressivement jusqu'à-250C pendant encore 3 heures.On filtre le solide, on le lave deux fois avec 25 ml d'eau froide (50 C) puis on le sèche à ltair. Le produit brut, par recristallisation dans l'alcool isopropylique donne le 2-(1- chlorovinyl) -5(6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 5-A, excepté que le composé de départ est le 6-amino-2-(i-chloro- vinyl)-benzimidazole obtenu dans l'exemple 4-B et qu'on utilise comme agent d'acylation le chlorure de para-fluorobenzoyle. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(1-chloroviny1)-5(6)-fluorobenzoylamino- benzimidazole pur. Exemple 6 Epoxydation de l'oléfine A - On ajoute 0,1 mole -de 2-(1-chlorovinyl)-5(6)- isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 5-A, à une solution froide (50C) de 0,11 mole d'acide perbenzolque dans 200 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel à 0-50C jusqu'à ce qu'un échantillon prélevé dans le mélange ne contienne plus d'oxygène actif comme déterminé par les méthodes classiques de transformation d'indure de sodium en iode.On extrait ensuite le mélange de la réaction dans le chloroforme avec trois fois 100 ml d'une solution préparée à partir de 25 g de carbonate de potassium anhydre et de 5 g de bisulfite de sodium dans 400 ml d'eau. On sèche la couche de chloroforme sur du sulfate de sodium, on la concentre en un résidu solide par une distillation sous vide, puis on recristallise le produit impur dans un mélange d'éther et d'éthanol et on obtient le 2-(1-chloroépoxyéthyl)-5(6)-isopropoxy- carbonylamino-benzimidaz ole. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 6-A, excepté que le composé de départ est le 2-(1-chXorovinyl)- 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenue dans l'exemple 5-B. En appliquant les mimes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2(1 -chloroépoxyéthyl) -5(6) -p-fluoro- benzoylamino-benzimidazole pur. Exemple 7 Formation du thiazole Par une cyclisation par oxydation A - On chauffe pendant 18 heures au bain-marie, un mélange de 0,2 mole de 2-acétyl-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 1-A et 0,4 mole de thioformamide brut, en présence de 0,2 mole de chlorure de sulfuryle. On refroidit le mélange à 250C, puis on le trempe dans 1.000 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 50 %. Après un chauffage au reflux pendant une heure, on filtre le mélange afin d' éliminer les sous-produits insolubles, puis on concentre le filtrat par une distillation sous vide jusqu'à la moitié de son volume initial. On laisse vieillir la bouillie résultante à 0-5 C pendant une heure, puis on le filtre.On lave le produit deux fois avec 50 ml d'eau froide puis on le sèche dans un dessiccateur jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. Le produit brut, par recristallisation dans de l'alcool isopropylique, donne le 2- (4-thiazolyl) -5(6) -isopropoxy- carbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 7-A, excepté que le composé de départ est le 2-acétyl-5(6)-benzoyl amino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 1-3 et qu'on utilise comme agent d'oxydation 0,4 mole de brome. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-24900. Exemple 8 Formation du noyau thiazole au moyen de soufre et de la méthslamins À - On chauffe dans un tube scellé à 250 C pendant 5 heures en présence de 4,0 équivalents de soufre,-des quantités équimolaires (0,1 mole) de 2-acétyl-5(6)-isopropoxyearbonylamino- benzimidazole obtenu dans l'exemple 1-A et de méthylamine. On refroidit le mélange réactionnel, on le fait bouillir avec 200 ml de méthanol et on filtre la solution de méthanol afin d'éliminer les matières insolubles. On dilue le filtrat chaud avec un volume égal d'eau et on concentre la solution résultante par une distillation sous vide jusqu'à un volume final de 200 ml environ.On filtre le solide qui se sépare pendant la concentration, puis on lave à l'eau et on sèche. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylaminobenzimidazole pur qui fond à 240-2420C, B - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 8-A, excepté que le composé de départ est le 2-acétyl-5(6)-benzoyl amino-benaimidazole obtenu dans l'exemple I-B, qu'on utilise 2,5 équivalents de soufre et que l'on maintient la température à 410 C. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les m8mes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-benzoylamino- benzimidazole pur qui fond à 248-249 C. Exemple 9 Formation du noyau thiazole Par une -halocétone À - On ajoute goutte à goutte pendant 1/4 d'heure, 0,2 mole de thioformamide brut à un mélange de 0,1 mole de 2-(2 bromoacétyl) -5(6) -is opropoxycarbonylamino-benzimidazole obtenu dans l'exempTe 2-A et de 50 ml d'éthanol absolu. On rechauffe lentement le mélange à 250C pendant une heure, puis on le maintient à cette température pendant 48 heures. On verse ensuite brusquement le mélange réactionnel dans 200 ml d'un mélange d'eau et de glace, et on neutralise la suspension aqueuse résultante avec du bicarbonate de sodium.On filtre le solide, on le lave à l'eau, puis on le sèche à 5O0C dans un four à vide jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant. Le produit brut recristallisé dans une solution aqueuse de méthanol (50 ) donne le 2-(4-thiazolyl)-5(6) isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 9-A, excepté que le composé de départ est le 2-(2 bromoacétyl)-5 (6) -benzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 2-B, qu'on utilise 0,3 mole de thioformamide et que le solvant de la réaction est le diméthylsulfoxyde. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4thiazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-2490C. Exemple 10 A Partir de composé de départ époxs A - On chauffe au reflux pendant 14 heures un mélange de 0,1 mole de 2-(I -chloroépoxyéthyl)-5 (6) -isopropoxycarbonylamino- benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-A, 0,11 mole de thioformamide brut et 75 ml d'éthanol absolu. On refroidit le mélange dans un bain de glace à OOC, puis on le filtre. On lave le solide récupéré avec 25 ml d'éthanol froid (O C), on le sèche à l'air, puis on le recristallise dans une solution aqueuse de méthanol à 50 fo; on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6) -isopropoxycarbonylamino- benzimidazole pur qui fond à 240-242 C. B - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple i-A, sauf que le composé de départ est le 2-(1-chloroépoxyéthyl)- 5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole obtenu dans l'exemple 6-B et qu'on utilise comme solvant de la réaction un mélange d'eau et de méthanol (50/50), En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mimes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-280 C. On peut préparer les sels d'acide et les sels d'amine des produits des exemples par réaction des bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié et en ajoutant 0,11 mole diacide chlorhydrique concentré. La température s'élève lentement à 250C et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à 0 C, on la filtre et on lave à l'eau le solide, puis on le sèche. D'autres sels peuvent être préparés de la même façon, ou bien les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. REVENDICA2IONS 1 - Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule : dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para fluorophényle, et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un benzimidazole de formule où R est tel que défini ci-dessus et R1 est un groupe acétyle, I étant un halogène, avec du thioformamide, et quand R1 est un groupe acétyle, avec de la méthylamine et du soufre, et on récupère les produits formés. 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe acétyle. 3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on met en contact le composé de départ avec un excès de thioformamide en présence d'un agent oxydant à une température comprise entre environ 75 et 1500C, 4 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'agent oxydant est du chlorure de sulfuryle, du chlore, du brome, de l'acide chlorosulfonique, de l'acide sulfurique, de l'acide nitrique, du trioxyde de soufre, du soufre et du chlorure de thionyle. 5 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel le thioformamide est utilisé dans un excès de 50 à 200 % et la réaction est conduite à une température voisine de 1000C. 6 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on met en contact le composé de départ avec la méthylamine et avec un excès de soufre, à une température comprise entre environ 250 et 500 C. 7 - Procédé selon la revendication 6, dans lequel on utilise 2 à 6 équivalents de soufre par équivalent de composé de départ benzimidazole. 8 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel on effectue la réaction dans un tube scellé à une température de 3500C environ0 9 - Procédé selon la revendication i, dans lequel R1 est un groupe dans lequel X est un halogène et on effectue la réaction en mettant en contact le composé de départ benzimidazolique avec le thioformamide à une température comprise entre environ -5 C et +10 Co 10 - Procédé selon la revendication 9, dans lequel le rapport molaire thioformamide benzimidazole est compris entre 1/1 et 4/1. il - Procédé selon la revendication 10, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant tel qu'un alcool, 11 eau, un hydrocarbure aromatique, un hydrocarbure aliphatique, un acétate d'alcoyle, l'éther éthylique, le diméthylsulfoxyde et les mélanges d'eau et de solvants organiques miscibles à l'eau. 12 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel RI est un groupe I étant un halogène, et on effectue la réaction en mettant en contact le composé de départ benzimidazole avec le thioformamide à une température comprise entre environ 50 et 10000. 13 - Procédé selon la revendication 12, dans lequel on conduit la réaction en présence d'un solvant àla température d'ébullition du solvant. 14 - Procédé selon la revendication 13, dans lequel le solvant est un alcool ou un mélange d'eau et alcool. 15 - Procédé selon la revendication 12, dans lequel on effectue la réaction en l'absence de solvant0 16 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel le réactif thioformamide est produit in situ par réaction du formamide et du pentasulfure de phosphore.