Brevet FR2035807A1 — publié le 19701224

La présente invention est relative à de nouvelles préparations pharmaceutiques pour l'application topique, qui sont caractérisées par le fait qu'elles renferment comme substance de support un alcoylamide d'acide pyridine-carboxylique qui est aussi 5 bien hydrosoluble que liposoluble. Il est connu que l'une des fonctions les plus importantes de la substance de support de préparations pharmaceutiques à utiliser par voie topique est la faculté qu'elle a de pénétrer dans la peau. On a déjà examiné les plus diverses des substances 10 de support de ce genre, en particulier ces dernières années le suifoxyde de diméthyle, qui présente un pouvoir de pénétration remarquable pour les membranes biologiques les plus diverses. Cette préparation possède toutefois quelques propriétés très désavantageuses, et c'est ainsi qu'elle provoque, par exemple, une odeur d'ail 15 de l'air expiré par le patient. On a maintenant trouvé que les alcoylamides d'acides pyridine-carboxyliques qui sont simultanément hydrosolubles et liposolubles, par exemple le méthyl-éthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique, le bis-diéthylamide de l'acide pyridine-2,3-20 dicarboxylique, et, en particulier, le diéthylamide ou le diméthy-lamide de l'acide pyridine-3-carboxylique conviennent dans une mesure particulière comme substances de support dans des préparations pharmaceutiques pour l'application topique. Les substances de support proposées ont une série d'in-25 téressantes propriétés. Elles facilitent la pénétration dans la peau de différentes substances actives, et à vrai-dire aussi bien de substances hydrosolubles que de substances liposolubles. Sur la base des propriétés solvantes particulièrement marquées de ce groupe de substances,, on peut également faire passer en solution 30 des substances actives qui n'étaient pas solubles dans les supports pharmaceutiques usuellement utilisés jusqu'à présent par voie topique et qui, en conséquence, ne pouvaient être appliqués que sous la forme d'émulsions ou de suspensions. La compatibilité des substances de support conformes à 35 l'invention est remarquablement bonne. Même dans le cas d'une utilisation en grande surface sur la peau animale (lapin, cochon) ainsi que chez l'homme, on n'a pas pu constater de symptômes particuliers, notamment pas d'effet d'excitation du système nerveux 69 29139 , 2035807 central. On doit par suite supposer que les substances de support sont'très rapidement dégradées, vraisemblablement déjà en partie par les cellules de la peau. Dans le cas du diéthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique, il est déjà connu qu'après absorp-5 tion par voie orale il se forme comme métabolite l'amide de l'acide pyridine-3-carboxylique (amide de la vitamine niacine). Cette substance n'a plus aucune propriété solubilisante, de sorte qu'on peut supposer que dans une application topique les médicaments initialement dissous sont déposés dans les cellules de la 10 peau par suite de la rapide décantation. Suivant la taille de la molécule, la solubilité dans le liquide cellulaire, la faculté de pénétration à travers les membranes cellulaires et, en particulier, par suite du métabolisme propre, les médicaments dissous dans les substances de support conformes à l'invention restent 15 plus ou moins longtemps dans les cellules de la peau. On obtient par suite aussi encore un certain effet "retard", c'est-à-dire un temps de séjour particulièrement long dans les cellules de la peau, ce qui justement est très désirable pour le traitement des affections cutanées-20 Les nouvelles préparations, qui renferment les subs tances de support conformes à l'invention, peuvent se présenter à l'état de solutions ou, avec des additifs usuels, à l'état d'onguents ou de crèmes. Dans ce cas, la substance de support conforme à l'invention peut être l'unique solvant ou bien se 25 présenter en mélange avec d'autres solvants convenables, en particulier avec de l'eau. Les nouvelles préparations, en particulier les solutions, renferment les substances de support indiquées dans des quantités de 20 % au moins, en premier lieu de 40 à 60 %. Comme substances actives, elles peuvent renfermer par exemple 30 les substances actives les plus diverses qui sont applicables par voie topique, surtout celles qui sont utilisées en dermatologie. C'est ainsi qu'il est possible d'utiliser, conjointement avec les substances de support indiquées, sous forme de solution ou d'emulsion, des stéroxdes applicables par voie locale tels 35 que des corticoïdes non fluorés, par exemple l'îiyarocortisone, la prednisolone, des corticoïdes monofluorés, par exemple la fluocortolone , la fluoro-hydrocortisone, la dexaméthasone, la p-méthasone, la triamcinolone, son acétonide la fluorométholone, eoPY} 29139 3 2035807 l'acétonide de la fluoro-andrénolone ou,en particulier, des corticoïdes ûifluorés comme l'acétonide de fluorinolone ou la flumé-thasone, ou leurs esters avec des acides alcane-curboxyliques inférieurs ou avec des acides minéraux, par exemple avec l'acide 5 phosphorique ou l'acide sulfurique, en premier lieu le ysivalate de fluméthasone, l'acide salicylique, des 5,7-dihalogéno-8-hydro-xy-quinoléines, en particulier la 5-chloro-7-lodo-ou-?-chloro-8-hydroxy-quinoléine, des dérivés de la pyrazolidine ou l'acide thioglycolique- Les nouvelles préparations rer.fei-ment les subs-10 tances actives dans une concentration usuelle. Les nouvelles préparations peuvent se présenter scus l'une quelconque des formes applicables sur la peau, par exemple sous la forme d'onguents, de crèmes, de pâtes, de mousses, d'aérosols à pulvériser ou de lotions-15 On obtient les nouvelles préparations suivant les mé thodes conventionnelles dans la préparation des médicaments- Dans ce cas, on peut utiliser des substances auxiliaires ne réagissant pas sur les substances actives et sur la substance de support, comme par exemple la gélatine, le lactose, l'amidon, l'acide 20 stéarique, l'alcool stéarylique, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, des polyalcoylène-glycols ou d'autres'excipients connus- Si on le désire, elles peuvent encore renfermer d'autres agents auxiliaires, tels que des agents de conservation, des colorants ou des par-25 fums- L'utilisation des nouvelles préparations pour la peau, grâce à leurs propriétés favorables de pénétration, sont en particulier avantageuses dans le cas du psoriasis, des mycoses, par exemple des mycoses de la-matrice unguéale ou des mycoses du pied 30 et d'autres affections cutanées difficilement traitables- Les nouvelles préparations sont non seulement précieuses en médecine humaine, mais également en médecine vétérinaire, par exemple pour le traitement des chevaux, des chiens ou des chats. La présente invention concerne par suite aussi l'utili-35 sation d'alcoylamides d'acides pyridine-carboxyliques comme substances de support, par exemple comme agents d-ï dissolution, de pénétration et de résorption dans des préparations pharmaceutiques pour Inapplication topique. 29139 . 2035807 EXEMPLE 1 { Dans 100 parties de diéthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique, on dissout 0,02 partie de pivalate de f luméthasone 5 et 5 parties de 5-chloro-7-iodo-8-hydroxy-quinoléineo La solution peut être utilisée pour différentes affections cutanées, en particulier dans le cas du psoriasis. D'une manière analogue, on peut également préparer une solution totale constituée par : 0 5 0 5 parties de 5-chloro-7-iodo-8-hycLroxy-quinoléine, 5 parties de Coal tar et 0,02 partie de pivalate de fluméthasone. EXEMPLE 2 Dans 50 parties de diéthylamide dè l'acide pyridine-3-carboxylique, cm dissout complètement : 2,5 parties d'acide salicylique 2,5 parties d*anthrarubine• La solution neutre peut être utilisée pour le traitement des ^ mycoses. EXEMPLE 3 Dans 100 parties de diéthylamide de l'acide pyridine-q 3-carboxylique, on dissout : 10,0 parties d'acide salicylique, 0,04 partie de mercuri-borate de phényle (produit connu sous la marque déposée "Merphen"), 5 puis ajoute 100 autres parties d'eau. La solution, limpide comme de l'eau, convient pour l'application dans le cas des mycoses. Elle est très "bien supportée. 69 29139 5 2035807 EYFh:PLE » Dans 50 parties de diéthylamide de l'acide -. pyridine - 3-carboxylique et 50 parties d'eau, oh dissout 9 par-5 ties d'acide thioglycolique. Cette solution sert', en particulier, pour le traitement des mycoses de la matrice ûnguéaie. EXEiviPLE 5 Dans 75 parties.de diéthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique et 25 parties d'eau, on dissout 2,5 parties de 1,2-diphényl-r4-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine? Cette solution sert pour le traitement topique dans le cas des arthralgies et des myalgies. EXElIPLE 6 Dans une "base usuelle pour onguents, renfermant 30 % de diéthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique, on incorpore 5 % 20 de 1,2-diphényl-4-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine. EXEMPLE 7 Dans 5 parties de diéthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique, on dissout 0,02 partie de pivalate de fluméthasone et traite la solution par 94,98 parties de vaseline pour obtenir un onguent. EXEMPLE 8 * Dans 5 parties de diéthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique, on dissout 0,02 partie de pivalate de fluméthasone et incorpore la solution dans tua mélange de 3 parties de lanoline, de 0,25 partie d'alcool cétyl-stéarylique .et de 4-6,75 parties de vaseline chaude. On'homogénéise' l'e "mélange obtenu,, a Une température de 50 à 80°C, âvéc 44,98 parties d'eau ef le traite pour obtenir une crème. 10 15 25 30 35 69 29139 6 2035807 REVENDICATIONS 1. Préparations pharmaceutiques pour l'application topique, caractérisées par le fait qu'elle renferment, comme subs-5 tance de support, un alcoylamide d'acide pyridine-carboxylique qui est aussi "bien hydrosoluble que liposoluble. 2» Préparations pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles renfermant du diéthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique. 10 3. Préparations pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles renferment du diméthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique« 4. L'utilisation, comme substance de support dans des préparations pharmaceutiques pour l'application topique, d'un 15 alcoylamide d'un acide pyridine-carboxylique qui est aussi bien hydrosoluble que liposoluble» 5» L'utilisation du diéthylamide de l'acide pyridine-3-carboxylique comme substance de support dans des préparations pharmaceutiques pour l'application topique. 20 6. L'utilisation du diméthylamide de l'acide pyridine- 3-carboxylique comme substance de support dans des préparations pharmaceutiques pour l'application topique. \