Brevet FR2051503A1 — publié le 19710409

i 2051503 25 La présente invention a pour objet des sels d'addition d'acides de nouvelles indéno-pyridines répondant à la formule I •K-ÇH-ÇH-(CH2)n-R2 (I) . dans laquelle représente l'hydrogène, le fluor, le brome ou le chlore, ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente le grou-10 pe cyano, un groupe COQ-R,- dans lequel R^. représente l'hydrogène /R ou vin groupe alkyle inférieur, ou un groupe CO-N J dans lequel ^R6 Rj- a la signification donnée ci-dessus et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R^ et R& forment en-15 semble, avec l'atome d'azote, un système hétéroeyclique contenant au total de 5 à. 7 chaînons, R^ et R^ représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et n signifie 0, 1, 2 ou 3. L'invention concerne également un procédé permettant de préparer les composés qui viennent d'être définis, ainsi que 20 leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les sels des nouveaux dérivés de 1'indéno-pyridine de formule I a) on déshydrate un composé de formule II ■N-ÇH-ÇH-(CH2)n-R2 (ii) 30 dans laquelle R^, R2, R^, R^ et n ont les significations déjà données, ou b) pour préparer les sels des composés de formule la *-çh-çh--(ch2)d-cooh (ia) 35 RJ r4 70 16162 2 2051503 20 dans laquelle R.^, R^ et n ont les significations déjà données, on déshydrate un composé de formule lia N-CH-CH-(CHp) -Rp M I 2 n 2 (IIa) r5 R4 dans laquelle R,, R-,, Rj, et n ont les significations déjà I I données et R0 représente le groupe cyano, un groupe COOR I dans lequel R,- représente un groupe alkyle inférieur,ou un 10 /R5 groupe CO-N dans lequel R,. et R, ont les significations 6 déjà données, et, simultanément ou ultérieurement, on transforme par hydrolyse le substituant R* en groupe carboxylique, ou 15 c) pour préparer les sels des composés de formule Ib 3J-CH-CH-(CH0) -C00R_ M I 2 n ' (Ib) R^ dans laquelle R^, R^ R^ et n ont les significations déjà données et R^, représente un groupe alkyle inférieur, on déshydrate un composé de formule Ilb N-ÇH-ÇH-(CH2) -RÎ1 1 I I 2 n 2 (IIb) 25 dans laquelle R-,, R,, Ri, et n ont les significations déjà XX ^ données et Rp représente le groupe cyano, le groupe carboxyle /R5 ou un groupe CO-N dans lequel Rr et R^ ont les significa-30 VR6 5 b tions déjà données, et, simultanément ou ultérieurement, on estérifie les composés ainsi obtenus. Les composés de formule I sont stables lorsqu'ils sont à l'état de sels d'addition d'acides; par contre, à l'état de 35 bases libres ils subissent une transposition avec migration de la double liaison de la position 4a,5 à la. position 4a,9b. C'est 3 .16162 3 2051503 pourquoi il est préférable d'utiliser, pour la déshydratation, des acides forts qui forment des sels cristallisés avec les composés de formule I, ou des chlorures, des bromures ou des iodures d'acides forts dont les produits de réaction formés au cours de 5 la déshydratation donnent les sels cristallisés avec les composés de formule I. Les chlorures, bromures ou iodures d'acides forts ne peuvent être utilisés pour la déshydratation que dans le cas ou Rg signifie autre chose que le groupe COOH, étant donné que les 10 halogénures d'acides forts transforment le groupe carboxylique en halogénures d'acides correspondants. Comme exemplesd'acides forts appropriés pour la déshydratation, on citera des acides minéraux, en solution alcoolique ou aqueuse, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, 15 l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, ou des acides organiques comme par exemple des acides sulfoniques organiqùes tels que l'acide méthane-suifonique, l'acide benzène-suifonique et l'acide naphtalène-l,5~disulfonique. Comme halogénures d'acides forts, on peut utiliser par exemple le chlorure de thionyle. 20 Pour effectuer la déshydratation, on traite un compo sé hydroxylique de formule II, à l'état de base.libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous forme de chlorhydrate, par un acide fort ou un chlorure, un bromure ou un iodure d'acide fort. On opère pendant environ 1 minute à 25 24 heures, avantageusement pendant 15 minutes à 2 heures, à une température.comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, le cas échéant dans un solvant inerte. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité et, le cas échéant, on purifie selon les méthodes habi-30 tuelles le sel d'addition d'acide du composé de formule I qui s'est formé. Selon les conditions sous lesquelles on opère pour effectuer la déshydratation, le substituant R2 peut demeurer intact ou être transformé. C'est ainsi par exemple que l'on peut 35 obtenir les composés de formule la non seulement à partir des composés de formule Ile 16162 4 2051503 •N-CH-CH-(CH0) -COOH " | l 2'n . (Ile) dans laquelle R^, R^, R^ et n ont les significations déjà données, mais également à partir des composés de: formule Ild 10 N-CH-CH- (CH2)n-C00R7 (Ild) dans laquelle R-^ Ry R^, R^ et n ont les significations déjà données, ou à partir des composés de formule Ile ou Ilf N-CH-CH-(CH2)n-C0-NH2 N-CH-CH-(CH0)-CN f I 2 n R4 20 (Ile) (Ilf) formules dans lesquelles R^,.. R , R^ et n ont les significations déjà données. Si l'on désire obtenir, comme produits finals, les composés de formule Ib, on effectuera alors la déshydration au moyen d'acides forts ou de chlorures, de bromures ou d1iodures 25 d'acides forts, avantageusement en milieu anhydre, par exemple dans.1'alcool anhydre correspondant. Dans ce cas, un groupe amide ou cyano éventuellement présent peut d'abord être transformé par hydrolyse en groupe carboxylique et être ensuite esté-rifié. Cependant, 11estérification du groupe amide, cyano ou 30 carboxyle peut également être réalisée simultanément avec la déshydratation. Le procédé de l'invention peut être réalisé par exemple de la manière suivante: On chauffe à l'ébullition au reflux pendant environ 35 une demie heure un composé hydroxylique de formule II avec un acide fort ou un chlorure, un bromure ou un iodure d'un acide ' 16162 5 ■2051503 fort. Le sel d'addition d'acide du composé de formule I qui s'est formé précipite généralement déjà lors du chauffage ou au cours du refroidissement du mélange réactionnel sous forme d'un précipité cristallin que l'on sépare par filtration; si cette 5 précipitation ne se produit pas, on évapore la solution réaction-. nelle jusqu'au début de la cristallisation ou jusqu'à siccité. Le produit brut séparé par filtration ou obtenu comme résidu d'éva-poration peut ensuite être purifié par des méthodes connues. Les groupes alkyles inférieurs représentés par les 10 symboles R^ et R^'contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et signifient en particulier le groupe méthyle. Les groupes alkyles représentés par les symboles R^ et R^ contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier de 1 à 3 atomes de carbone. 15 - Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. On peut les obtenir a') en faisant réagir des composés de formule III 20 25 (III) dans laquelle R-^ a la signification déjà donnée, avec des composés de formule IV " Hal-CH-CH-(0Ho) -R_ (IV) ■ : I. I 2n 2 • R3 R4 dans laquelle R2, R^, R^ et n ont les significations déjà données et Hal représente un atome de chlore, de brome ou 30 d'iode, en présence d'un agent de condensation basique, ou b') en faisant réagir des composés de formule III avec l'acide acrylique ou un dérivé de l'acide acrylique répondant à la formule V CH=C-R0 t I 2 (V) 35 R3R4 ; ; 70 16162 6 2051503 dans laquelle Rg* R^ et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ilg ■N-CH-CH-Rp , 2 (Hg) OH dans laquelle R1, R2, R^ et R^ ont les significations déjà mentionnées. Le procédé décrit sous a1) peut être réalisé par 10 exemple de la manière suivante: on fait réagir un composé de formule III avec un composé de formule IV en présence d'un agent de condensation basique et dans un solvant inerte, par exemple dans un N-dialkyl(inférieur)-amide tel que le diméthylformàmide. On opère à une température élevée, par exemple à 130°; au bout 15 d'environ 2 heures,la réaction est terminée. Comme agent de condensation basique, on peut utiliser par exemple un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou un excès d'un équivalent du composé de formule III. Le produit de la réaction peut être purifié selon les méthodes connues ou égale-20 ment être utilisé directement, sans autre purification, pour la réaction suivante. La réaction du composé de formule IIÏ avec le composé de formule V, selon le procédé décrit sous b"), peut être effectuée par exemple à une" température élevée, de préférence à la 25 température d'ébullitiôn du mélange réactionnel, le cas échéant dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool inférieur tel que le méthanol ou 11éthanol. La réaction dure approximativement entre 2 et 16 heures. Le produit obtenu peut être isolé selon les méthodes connues et être purifié par exemple par cristallisation J0 ou être soumis tel quel à la réaction suivante. Les corps de départ nécessaires à la préparation des composés de formule II sont en partis connus; ils peuvent être prépares de la façon suivante: Pour préparer les composés de formule III, on fait 35 réagir un ester de l'acide tétrahydroisonicotinique de formule VI 16162 7 2051503 JPP (VI) Alkyl-OOc'^^^ dans laquelle Rg représente le groupe méthyle ou benzyle, avec un composé organomagnésien de formule VII 10 R: rr MgBr (VII) 15 dans laquelle R.^ a la signification déjà donnée. On hydrolyse les produits ainsi obtenus, ce qui donne les composés de formule VIII (VIII) 20 dans laquelle R1 et Rg ont les significations déjà indiquées. On transforme ces derniers en composés de formule IX 25 / (IX) dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données, soit directement par chauffage avec de l'acide polyphosphorique, soit 30 successivement par hydrolyse en acide carboxylique libre suivie de la transformation en chlorure d'acide, par exemple au moyen de chlorure de thionyle, e.t cyclisation au moyen d'un catalyseur de Friedel-Crafts, comme par exemple le chlorure d'aluminium anhydre. 35 Par réduction sélective du groupe carbonyle d'une cétone de formule IX en groupe CHOH, on parvient au composé de 16162 8 ' 2051503 formule X UH" 5 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données. Pour préparer les composés de formule III à R 8 (X) partir des composés de formule X,on protège le groupe OH par transformation en un ester ou en un éther susceptible d'être facilement dissocié à nouveau, on transforme ensuite le composé 10 ainsi formé, par réaction avec un ester de l'acide chloroformi-que, en uréthane correspondant, on élimine de ce dernier le groupe protecteur et on hydrolyse en milieu alcalin le groupe uréthane, soit simultanément avec l'élimination du groupe protecteur, soit ultérieurement. 15 Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues, ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention 20 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. EXEMPLE 1: chauffe à l'ébullition pendant 2 heures 10 g de 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[l,2-c]pyridine-propionate de méthyle dans 100 ml de méthanol. On évapore ensuite sous pression 30 réduite et on cristallise le. résidu d'abord dans un mélange d'acétone et d'éther, et ensuite à deux reprises dans du méthanol. Le chlorhydrate du l,3,4,9h-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c}pyridi-ne-propionate de méthyle ainsi obtenu fond à 183-I850 (avec décomposition). 35 En procédant de manière analogue, on obtient le composé de formule I suivant: 25 1i 3 i 4,9b-1étrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c J pyridine-propionate de méthyle Tout en introduisant de l'acide chlorhydrique, on 16162 9 2051503 EXEMPLE_2: -Le l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-cJpyridine-propionate d'éthyle dont le chlorhydrate fond à I76-I780 (avec décomposition) 5 EXEMPLE 3: ' 113,4 i9h-1étrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionamide A une solution de 17*9 g de 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[l,2-c]pyridine-propioriamide dans 350 ml de 10 chloroforme, on ajoute goutte à goutte 10 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 30 minutes, ce qui fait passer en solution la résine qui a précipité auparavant. On évapore ensuite sous pression réduite et on chauffe le résidu d'évaporation dans 150 ml d'isopropanol. Après refroidissement, 15 on sépare par filtration le chlorhydrate du l,3*4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-]pyridine-propionamide et on le recristallise à deux reprises dans le méthanol; il fond à 224-226° (avec décomposition). EXEMPLE 4:. 20 Acide l,3j4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c]pyridine- propionique On chauffe au reflux pendant 15 minutes 10 g d'acide 1*3*4,4a,5> 9h-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionique dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Après refroi-25 dissement, on filtre le chlorhydrate de l'acide l,3*4,9b-tétrahy-dro-2(2H)-indéno[l,2-c]pyridine-propionique qui a précipité et on le recristallise dans l'eau; il fond à 285-287° (avec décomposition). EXEMPLE 5î 30 1,3*4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-e]pyridine- propionitrile On chauffe au reflux pendant 15 minutes 10 g de 1* 3* 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-5-hydr oxy-2 ( 2H.) - indéno [ 1,2- c] pyr idine-propionitrile dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On concentre 35 ensuite sous pression réduite, on évapore ensuite avec de l'étha-nol et on recristallise le résidu à deux reprises dans l'éthanol. 70 16162 10 2051503 Le chlorhydrate du 1,3,4, 9b- tétrahydro-2 ( 2H ) - indéno [l,2-c] pyridine-propionitrile ainsi obtenu fond à 297-300° (avec décomposition). EXEMPLE 6: - 5 N-méthyl-l,3*4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c] pyridine-propionamide On chauffe au reflux pendant 15 minutes 12 g de N-mé thyl-1, 3* 4 , 4a, 5 , 9b-hexahydro-5-hydroxy- 2 ( 2H ) - indéno [ 1, 2- c ] pyridine-propionamide dans 120 ml d'acide chlorhydrique 2 N. 10 Après cela on refroidit, on alcalinise avec du carbonate de sodium solide et on extrait à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On dissout le résidu dans l'acétone et on 15 ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide. Après qùelque temps, le chlorhydrate du N-méthyl-1 » 3* 4 ,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionamide précipite sous forme cristallisée. Après cristallisation dans l'acétone, il fond à 186-188° (avec décomposition). 20 EXEMPLE 7: Acide 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionique On chauffe au reflux pendant 20 minutes 20 g de 1*3*4,4a,5 » 9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-25 propionate de méthyle dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Après refroidissement, on filtre le chlorhydrate de l'acide 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c3pyridine-propionique qui a précipité et on le recristallise dans lseau; il fond à 285-287° (avec décomposition). 30 En procédant de manière analogue, on obtient les composés de formule I suivants (exemples 8 à 16): EXEMPLES: L'acide 1,3*4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-e} pyridine-caproïque dont le chlorhydrate fond à 35 235-237° (avec décomposition) 0 16162 2051503 EXEMPLE.?: L'acide 7-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno [l,2-c]pyridine-propionique dont le chlorhydrate fond à 235-238° (avec décomposition) 5 -EXEMPLE_10: L1 acide 7-méthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno [1,2-c]pyridine-propionique dont le chlorhydrate fond à 234-2360 (avec décomposition) EXEMPLE_ll£. 10 L'acide 7-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c] pyridine-propionique dont le chlorhydrate fond à 243-246° (avec décomposition) EXEMPLE_12_: L1 acide 1,3*4,9b-1étrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyri-15 dine-valérique dont le chlorhydrate fond à 185° (avec décomposition) exemple_12l L'acide 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c] pyridine-butyrique dont le chlorhydrate fond à 20 255-2580 (avec décomposition) EX?MPLE_14: L'acide 4-(l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine-2-yl)-valérique dont le chlorhydrate fond à 150-l80o (avec décomposition) 25 exemple_15: L'acide 3-(l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine-2-yl)-butyrique dont le chlorhydrate fond à 190-192° (avec décomposition) exemple_i6^ 30 L'acide 3-(1,3*4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine-2-yl)-2-méthyl-propionique dont le chlorhydrate fond à 225-227° (avec décomposition) Dans les exemples 15 et 16, pour le traitement complémentaire du mélange réactionnel on évapore à siccité la solution 35 obtenue et on recristallise le résidu d'évaporation. 70 16162 12 ' 2051503 EXEMPLE 17: 1>3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-g)pyridine-propionate de méthyle Tout en faisant passer de l'acide chlorhydrique, on 5 chauffe au reflux pendant 2. heures une solution de 9,5 g de chlorhydrate de l'acide l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c] pyridine-propionique (obtenu à l'exemple- 4) dans 150 ml de méthanol. On concentre ensuite à environ 25 ml et après refroidissement on filtre le chlorhydrate du l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-10 indéno[l,2-c]pyridine-propionate de méthyle qui a précipité. Après cristallisation dans le méthanol, il fond à 183-I850 (avec décomposition). En procédant de manière analogue, on obtient le composé de formule I suivant: 15 EXEMPLE_l8: Le 1,3*4,9b-1étrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c J pyridine-propionate d'éthyle dont le chlorhydrate fond à 176-178° (avec décomposition) EXEMPLE 19: ' 20 1,3,4,9b-1étrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c J pyridine- propionate de méthyle On procède de la manière décrite à l'exemple 17 mais on utilise, au lieu du chlorhydrate de l'acide l,3,4,9b-tétra-hydro-2(2H)-indéno[l,2-c]pyridine-propionique, l'acide 1,3,4,4a, 25 5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionique. Le chlorhydrate du l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c} pyridine-propionate de méthyle ainsi obtenu fond à I83-1850 (avec décomposition). EXEMPLE 20: 30 Acide l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c]pyridine- propionique Le chlorhydrate du composé cité dans le' titre peut être obtenu en chauffant pendant 2 heures et demie le l,3,4,4a,5^9b-he-xahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[1,2- c}pyridine-propionitrile ou le 35 chlorhydrate du 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionitr ile (pour la préparation voir l'exemple 5)avec de l'acide D 16162 13 2051503 chlorhydrique 5 N et en traitant le mélange réactionnel comme cela est décrit à l'exemple 7- Le chlorhydrate de "l'acide 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[ 1, 2- c ]pyridine-propionique ainsi obtenu fond à 285-287° (avec décomposition). . 5 En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 mais en utilisant, comme produits de départ, les r,3,4,4a/5,9b-hexa-hydro-5-hydroxy-2(2H )-indéno[l,2-c]pyridine-nitrlies correspondants, on obtient également les composés de formule ï suivants : (exemples 21 à 23): 10 EXEMPLE_21_: L'acide l,3j4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l.,2-c] pyridine-butyrique dont le chlorhydrate fond à • 255-2580 (avec décomposition) EXEMPLE_22j: . 15 L'acide 3-(l,3,4, 9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine-2-yl)-butyrique dont le chlorhydrate fond à 190-1920 (avec décomposition) EXEMPLE_23i L ' acide 3- ( 1,3, 4 , 9b-1étrahydro- 2H- indéno [ 1,2- c ] 20 pyridine-2-yl)-2-méthyl-propionique dont le chlorhy- . drate fond à 225-227° (avec décomposition) EXEMPLE 24: Acide 1,3* 4,9b'-tétrahydro-2 (2H)-indéno [1,2-c] pyridine-propionique 25 On procède de la manière décrite à l'exemple 20 mais on utilise, .comme produit de départ, le l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indénq[l,2-cJpyridine-propionamide ou le chlorhydrate de 1,3*4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[L, 2-c]pyridine-propionamide. Le chlorhydrate de l'acide l,3,4,9b-tétrahydro-2 30 (2H)-indéno[l,2-c]pyridine-propionique ainsi obtenu fond à 285-287° (avec décomposition). Les composés nécessaires comme produits de départ peuvent être préparés de la manière suivante : \ BAD Gfw;NAL 70 16162 14 2051503 EXEMPLE 25: 1*3*4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[1,2-c] pyridine-propionate de méthyle (utilisé comme produit de départ aux exemples 1 et 7) 5 .On chauffe au reflux pendant 16 heures 40 g de 1,3*4, 4a,5 * 9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c}pyridine-5-ol, 36 g- d1acrylate de méthyle et 400 ml de méthanol„ On évapore ensuite sous pression réduite, on dissout le résidu dans de 1'éther et on agite à 3 reprises avec une solution de carbonate de sodium. On sèche la 10 phase éthérée sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. -Comme résidu on obtient le 1*3*4,4a,5*9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno [1,2-c]pyridine-propionate de méthyle brut sous forme d'une huile brune. Le produit est suffisamment pur pour la réaction ultérieure. 15 En procédant de manière analogue, on obtient les composés de formule II suivants (exemples 26 à 37): EXEMPLE_2§: L1 acide 1 * 3* 4,4a, 5, 9b-hexahydro-5-hydr oxy-2 ( 2Ii ) -indéno [l,2-c]pyridine-propionique fondant à 215-218° avec 20 décomposition (utilisé comme produit de départ aux exemples 4 et 19) EXEMPLE_27: .. Le N-r«éthyl-l,3,4,4a,5*9b~hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionamide fondant à 127-129° 25 avec décomposition (utilisé comme produit de départ à 15exemple 6) EXEMPXS_2§: Le l,3*4i!4a,!.5i9b-*hexaliyûro»5-hyàroxy-2(2H)-indéno [1^2-clpyridine-propionitrIle fondant à 84-86° avee 30 décomposition (utilisé comme produit de départ aux exemples 5 et 20) EXEMPl£_g9s Le l,3î1'*4a,5*9b-hexahydr*o-5-hydroxy-2(2H)-indéno [ 1,2--e]pyridine-propionate d'éthyle (utilisé comme 35 produit de départ à l'exemple 2 sans autre purifica tion) BAD ORIGINAL ) 16162 15 ' 2051503 EXEMPLE_30: Le 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno [1,2-c]pyridine-propionamide fondant à 146-148° avec décomposition (utilisé comme produit de départ aux 5 exemples 3 et 24 sans autre purification) EXEMPLE_31: Le 7-ûhloro-l,3,4,4a,5*9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H) -indéno[l,2-cJpyridine-propionate de méthyle (utilisé comme produit de départ à l'exemple 9 sans autre puri-10 fication) EXEMPLE_32: Le 1,3,4,4a,5i 9k-hexahydro-5-hydroxy-7-méthyl-2(2H)-indéno[1,2-clpyridine-propionate de méthyle (utilisé comme produit'de départ à 11 exemple 10 sans autre 15 purification) EXEMPLE_ 32i Le 7-éthyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H ) -indéno[1,2-clpyridine-propionate de méthyle (utilisé comme produit de départ à l'exemple 11 sans autre 20 purification) EXEMPLE_24: Le 3-(lj334,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2H-indéno [l,2-c]pyridine-2-yl)-butyrate d'éthyle (utilisé comme produit de départ à l'exemple 15 sans autre 25 purification) EXEMPLE _35£. Le 3- ( 1 .• 3 > 4, 4a, 5 * 9b-hexahydr o- 5-hydr oxy- 2H- indéno [l,2-clpyridine-2-yl)-2-méthyl-propionate d'éthyle (utilisé comme produit de départ à l'exemple 16 sans 30 autre purification) EXEMPLE_3§i Le 3-(l,3*4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2H-indéno [l,2-c]pyridine-2-yl)-butyronitrile (utilisé comme produit de départ à l'exemple 22 sans autre purifica-35 tion) 70 16162 16 2051503 EXEMPLE-37: Le 3-(l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2H-indéno [1,2-c]pyridine-2-yl)-2-méthyl-propionitrile (utilisé comme produit de départ à l'exemple 2> sans autre 5 . purification) EXEMPLE 38: 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 5-hydr oxy-r2(2H)-indéno[1,2-c J pyridine-caproate de méthyle (utilisé comme produit de départ à l'exemple 8) • 10 A une solution de 15 g de l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H- indéno[l,2-c}pyridine-5-ol dans 290 ml de diméthylformamide, on ajoute 16,8 g de carbonate de sodium, puis goutte à goutte une solution de 16,6 g de 6-bromocaproate de méthyle et on chauffe ensuite pendant 2 heures à 130°.Après cela on refroidit et on ver-15 se le mélange sur 1000 ml d'eau glacée. On extrait à 3 reprises avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium et on le& évapore. On recristallise le résidu à 2 reprises dans un mélange d'isopropanol et de pentane. Le 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno[1,2-c}pyridine-20 caproate de méthyle ainsi obtenu fond à 84-86°. En procédant de manière analogue, on obtient les composés de formule II suivants (exemples 39 à 42): EXEMPLE_39: Le 4-(1,3,4,4a,5,9b-hexahydro~5-hydroxy-2H-indéno 25 [l,2-c]pyridine-2-yl)-valérate d'éthyle (utilisé comme produit de départ à l'exemple 14 sans autre purification) EXEMPLE_40: Le l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno 30 [l,2-c]pyridine-valérate d'éthyle (utilisé comme pro duit de départ à l'exemple 12 sans autre purification) - EXEMPLE_4l: Le l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indéno [1,2-clpyridine-butyrate d'éthyle (utilisé comme pro-35 duit de départ à l'exemple 13 sans autre purification) D 16162 17 2051503 EXEMPLE_42: Le 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro - 5 - hy dr oxy- 2(2H)-indéno [1,2-e]pyridine-butyronitrile (utilisé comme produit de départ à l'exemple 21 sans autre purification) 5 EXEMPLE 43: 7 - chlor o-1,3,4,4a,5,9b-hexahydr o- 2H- indéno [ 1,2- c ] pyridine-5-ol (utilisé comme produit dè départ à l'exemple 31) A une solution de 40 g de 7-ckloro-l,3,4,4a,5,9b-10 . hexahydro-2-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol dans 200 ml de pyridine,on ajoute goutte à goutte 23,5 g d'anhydride acétique et on laisse pendant 15 heures à ïa température ambiante. On évapore ensuite la solution sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et on l'extrait à 3 reprises avec du 15 chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on dissout dans 300' ml de benzène le 5-acétoxy-7-chloro-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine brut obtenu sous forme d'une résine. A cette solution benzénique on ajoute goutte à goutte, tout eh agitant, 20 70 g de chloroformiate d'éthyle; on chauffe ensuite au reflux pendant 3 heures, on filtre une faible qùantité de précipité qui s'est formé, on agite le filtrat d'abord avec de l'eau puis avec de l'acide chlorhydrique 1 N et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase benzénique 25 sur sulfate de magnésium et on ,1.T évapore ce qui donne le 5-acéto-xy-2-éthôxy-carbonyl-7-chloro-l,3,4,4a,5,9h-hexahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine sous forme d'une huile visqueuse qui cristallise au bout d'un certain temps. On chauffe au reflux-pendant 9 heures 35 g de 5-30 acétoxy-2-éthoxy-carbonyl-7-chlor6-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-e]pyridine avec une solution de 35 g d'hydroxyde de potassium dans 350 ml de butanol. Après refroidissement on verse le mélange sur 500 ml d'une solution saturée de"chlorure de sodium, on extrait'à 3 reprises avec du'chloroforme, on 35 sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium et on - l'évaporé. Après cristallisation du résidu" d'évaporation dans $AD ORIGINAL 70 16162 18 2051503 l'isopropanol, on obtient le 7-chloro-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol fondant à 197-199°. En procédant de manière analogue, on obtient les composés de formule III suivants (exemples 44 et 45): 5* ÇXEMPLE_44: " Le 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-niéthyï-2H-indéno[ 1,2-c] pyridine-5-ol fondant à 168-170° (utilisé comme produit de départ à l'exemple 32) EXEMPLE_45: 10 Le 7-éthyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2E-indéno[1,2-c] pyridine-5-olj l'isomère A fond à 128-130°. Ce composé est utilisé comme produit de départ à l'exemple 33» Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique 15 des composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par- d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques tout en ayant une toxicité relativement faible. 20 On a déterminé l'action antiphlogistique exercée par les nouveaux composés de 1°invention vis-à-vis de l'oedème post-traumatique de la patte du rat. On utilise des rats Wisfcar maies pesant entre l80 et 220 g maintenus au jeune pendant 16 â 22 heures et hydratés par voie orale avant l'essai aveq 30 ml/kg 25 d'une solution â 0,9$ de chlorure de sodium. On administre la substance.à essayer par voie orale. Une heure plus tard, on fixe la patte postérieure droite de l'animal dans «a dispositif approprié et on provoque sur celle-ci un traumatisme en laissant tombers&8une hauteur de 20 em»un poinçon d'acier de 5 nim de dia=-30" mètre et pesant 250 g» Au bout de 5 minutes, on déplace la patte de 1sanimal de 1 cm et on répète l'opération de manière à provoquer un second traumatisme sur- une autre partie de la patte. On détermine le volume de la patte avant l'essai et une heure, 3 heuress 5 heures et 24 heures après, au moyen d'un appareil 35 approprié. Le pourcentage d'inhibition de l'oedème donne la mesure de l'action antiphlogistique. Administrés à des doses BAD ORIGINAL ) 16162 '2051503 comprises entre 3 et 30 mg/kg, les composés de l'invention exercent une action antiphlogistique. Pour le chlorhydrate de 11acide 1,3,^, 9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propioni-que,la c'est-à-dire la dose de substance administrée capa- 5 ble d'inhiber à 50$ la formation de l'oedème, est de 2 mg/kg (voie orale). On a aussi déterminé, chez le rat, l'action exercée par les composés de l'invention sur les ulcères provoqués par la phénylbutazone. Administrés par voie orale à des doses eompri-10 ses entre 5 et 20 mg/kg, les sels des composés de formule I exercent une action protectrice contre les ulcères. On a également étudié l'action exercée par les nouveaux composés sur le système circulatoire -du chien narcotisé à 1'aprobarbital. Les sels des composés de formule I provoquent 15 une baisse de la pression sanguine lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg. Les nouveaux composés se signalent en outre, chez le rat, par une action anorexigène. On mélange la substance à 20 essayer avec la nourriture administrée aux animaux et on observe la consommation de nourriture. A des doses comprises entre 3 et 30 mg/kg les sels des composés de formule I exercent une action anorexigène. C'est ainsi qu'à la dose de 10 mg/kg, le /cPinSiDifion sur la consommation de nourriture est de llfo pour le 25 chlorhydrate du 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionate d'éthyle, de 69$ pour le chlorhydrate de l,3,^,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c]pyridine-propionamide, de 73$ pour le chlorhydrate de l'acide l,3,^,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c] pyridine-propionique et de 68$ pour le chlorhydrate de 1,3,^,9b-30 tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionitrile. La toxicité aiguë du chlorhydrate de l'acide 1,3,^,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c]pyridine-propionique a été déterminée chez diverses espèces animales. Les résultats obtenuspour 3a DLr-r. sont rassemblés dans le tableau I 50 70 16162 20 2051503 TABLEAD I Espèce animale DL50 en mg voie intraveineuse Ag voie orale Souris 400 Î25,0 660 ± 55,0 Rat 58 - 9,5 . 80 - 17,0 Lapin 11,0 - 3,1 56,0 î 15,0 Pour les autres composés,la chez la souris 10 après administration de la substance par voie sous-cutanée est en général supérieure à 100 mg/kg et dans la plupart des cas elle est même supérieure à 300 mg/kg. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés 15 de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des inflammations d'origines diverses ainsi que pour le traitement des oedèmes consécutifs à des contusions, des distorsions ou des fractures. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 30 mg, dose qui peut être ad-20 ministrée en 2 à-3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. Les sels d'addition d'acides dés composés de formule ï peuvent également être utilisés en thérapeutique comme anti-ulcéreux pour le traitement des ulcères gastriques. Ils 25 seront administrés à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 50 mg, dose.qui peut être administrée en 2 à 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés en thérapeutique comme agents hypotenseurs pour le traite-30 ment de l'hypertension d'origines diverses. Ils seront administrés dans ce cas*à des doses quotidiennes comprises entre 3 et 10 mg, dose qui peut être administrée en 2 à 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. Les sels d'addition d'acides des composés de formu-35 le I peuvent en outre être utilisés en thérapeutique comme agents anorexiants. Ils seront alors prescrits à des doses quotidiennes 0 16162 2i 2051503 comprises entre 10 et 50 mg, dose qui peut être administrée en 2 à 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique -des composés de formule I. peuvent .être utilisés comme médicaments, 5 soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses .appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme exci-10 pients. on pourra envisager par exemple: pour dés comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; 15 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents 20 de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution," des édulcorants, des. colorants, des aromatisants, etc.. Exemple de composition_pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de l'acide 1,3,4,9^-25' tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c] pyridine-propionique Stéarate de magnésium Polyvinyl-pyrrolidone Talc 30 Amidon de maïs Lactose Huile de diméthyl-silicone Polyéthylène-glycol 6000 Pour un comprimé pesant 35 *) Cette quantité correspond à 10 mg de la base libre. On mélange la substance active sous forme d'un sel, 8AD ORIGINAL *) 0,0115 g 0,0010 g 0,0040 g 0,0080 g 0,0100 g O,1220 g 0,0005 g 0*0030 s 0,160 g 16162 22 2051503 le stéarate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon.de maïs et ,1e lactose. On humecte ensuite ce mélange avec une suspension aqueuse d'huile de diméthyl.-silicone et de polyéthylèneglycol 6000 et on malaxe jusqu'à ce que la masse 5 soit apte à la granulation. On granule, on sèche le granulé, on le brise et on en fait des comprimés. Avec 100 g de la composition-précédente, on peut théoriquement obtenir 625 comprimés pesant chacun 0,160 g et contenant chacun 10 mgde substance active (calculée.comme base 10 libre), BAD ORIGINAL 70 16162 2? 2051503 25 REVENDICATIONS 1.- Les sels d'addition d'acides des nouveaux dérivés de 11indéno-pyridine qui répondent à la formule I ¥-CH-CH-(CH2)n-R2 r3R4 - (I) dans laquelle R^ représente l'hydrogène, le fluor, le brome ou 10 • le chlore ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente le groupe cyano, un groupe COO-R,- dans lequel R,- représente l'hydrogène , /R5 ou un groupe alkyle inférieur, ou un groupe C0-N>. ^ dans lequel V - R(- a la signification donnée ci-dessus- et Rg représente l'hydro-15 gène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R,- et Rg forment ensemble, avec l'atome d'azote, un système hétérocyclique contenant au total de 5 à 7 chaînons, R^ et R^ représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et n .signifie 0, 1, 2 ou 3. 2.- Les sels d'addition dracides des nouveaux dérivés 20 de 1'indénopyridine qui répondent à la formule la f-ÇH-CH- ( CH2)n-C00H «j (la) dans laquelle R1 représente l'hydrogène, le fluor, le brome, le chlore ou un groupe alkyle inférieur, R^ et R^ représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et n signifie 0/1, 2 ou J. 30 3.- Les sels d'addition d'acides des dérivés de 1'indénopyridine qui répondent à la formule Ib -«-oh-çh-(ch2)n-.coor7 (ib) 35 . fi - - — "s"4 70 16162 24 2051503 10 15 20 25 30 35 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, le fluor, le brome, le chlore ou un groupe alkyle inférieur, et R^ représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un groupe alkyle inférieur et n signifie 0, 1, 2 ou 3. 4.- Les sels d'addition d'acides des dérivés de 1'indénopyridine tels que spécifiés à la revendication 1, en particulier a g h m n les sels d'addition d'acides du 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)- indéno[l,2-c]pyridine-propionate de méthyle; les sels d'addition d'acides du l,3,4,9b-tétranydro-2(2H)- indéno[l,2-c]pyridine-propionate d*éthyle; les sels d'addition d'acides du 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)- indéno[1,2-c]pyridine-propionamide; les sels d'addition d'acides du 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionitrile; les sels d'addition d'acides du N-méthyl-l,3,4,9b-tétra-hydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propi onami de; les sels d'addition d'acides de l'acide 1,3,4,9b-tétrahydro 2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionique; les sels d'addition d'acides de l'acide l,3,4,9b-tétrahydro 2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-caproïque; les sels d'addition d'acides de l'acide 7-chloro-1,3,4,9b- tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionique; les sels d'addition d'acides de l'acide 7-niéthyl-l,3,4,9b- tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionique; les sels d'addition d'acides de l'acide 7-éthyl-l,3,4,9b- tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionique; les sels d'addition d'acides de l'acide l,3,^,9b-tétrahydro 2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-valérique; les sels d'addition d'acides de l'acide.1,3,4,9b-tétrahydro 2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-butyrique; les sels d'addition d'acides de l'acide 4-(l,3,4,9b-tétra- hydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-y1)-valérique; les sels d'addition d'acides de l'acide 3-(l,3.,4,9b-tétra- hydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-yl)-butyrique; les sels d'addition d'acides de l'acide 3-(l,3,^,9b-tétra- 0 16162 25 2051503 hydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-2-y1)-2-méthy1-propi onique. . 5.- Les sels d'addition d'acides de l'acide 1,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[1,2-c]pyridine-propionique. 6.- Un procédé de préparation des sels d'addition d'acides des dérivés de 1'indénopyridine spécifiés aux revendications 1, 2, 3, 4 et 5, caractérisé en ce qu'on déshydrate vin composé de formule II N-CH-CH-(CRp) -Rp (m 10 dans laquelle R^, R^, R^, R^ et n ont les significations données à la revendication 1. 15 7«- Un procédé de préparation des sels d'addition d'acides des dérivés de 1'indénopyridine de formule la spécifiée à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule lia 20 (CHg) n~P-2 (Iîa) dans laquelle R, a R-2S.R4 et n ont les significations données à -L J) J 25 la revendication 2 et R„ représente le groupe cyano, un groupe I I COOR^ dans lequel R^_ represente un groupe alkyle inférieur, ou un groupe C0-N\R^ dans lequel R^ et Rg représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien et Rg forment ensemble, avec l'atome d'azote, un système hétérocyclique contenant 30 au total de 5 à 7 chaînons et, simultanément ou ultérieurement, I on transforme par hydrolyse le substituant en groupe /carboxylique . 8.- Un procédé de préparation des sels d'addition d'acides des dérivés de 1'indénopyridine de formule Ib spécifiée 35 à la revendication 3, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule Ilb BAD ORIGINAL 70 16162 26 2051503 H- ^H-CH-(CH2)n-R^1 (Ilb) dans laquelle R7, R-,,Rii et "n ont les significations données à la revendication J et R„ représente le groupe cyano, le groupe carboxylique ou un groupe C0-N-^R^ dans lequel R,_ et Rg représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R^. 10 et Rg forment ensemble, avec l'atome d'azote, un système hétéro-cyclique contenant au total de 5 à 7 chaînons, et, simultanément ou ultérieurement, on éstérifie les composés ainsi obtenus. 9»-JJn procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent de dés-15 hydratation, des acides forts ou des chlorures, des bromures ou des iodures d'acides forts. 10.- Un médicament exerçant en particulier une action, antiphlogistique, une action anti-ulcère, une action hypotensive et une action anorexigène., et caractérisé en ce qu'il contient, 20 à titre de principe actif, un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un nouveau dérivé de 1'indénopyridine répondant à la formule I ^"^-K-CH-CH-( CHc )-R0 25 1 SI I i A C1) 1 ' dans laquelle R,s représente l'hydrogène, le fluor, le brome, le chlore ou un groupe alkyle inférieur* Rg représente le groupe 30 cyano * un groupe C00-R,- dans lequel R_ représente l'hydrogène on un groupe alla; le inférieur, ou un groune CO-M:; dans lequel R,_ a la signification donnée ci-dessus et Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R_ -et 5 o forment ensembles avec l'atome d'azote, un système hétérocycliqus 35 contenant au total de 5 à 7 chaînons, R^ et R}1 représentent. l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et n signifie 0, !,, 2 BAD ORIGINAL 0 16162 27 2051503 OU J. 11.- Un médicament exerçant en particulier une action antiphlogistique, une action anti-ulcère, une action hypotensive et une -action anorexigène, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un nouveau dérivé de 1'indénopyridine répondant à la formule la •N-CH-CH-(CH0) -COOH (la) 10 dans laquelle représente l'hydrogène, le fluor, le brome, le chlore ou un groupe alkyle inférieur, R^ et R^ représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et n signifie O, 1, 2 15 ou J. 12.- Un médicament exerçant en particulier une action antiphlogistique, une action anti-ulcère, une action hypotensive et une action anorexigène, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un sel acceptable du point de vue 20 pharmaceutique d'un nouveau dérivé de 1'indénopyridine répondant à la formule Ib «-0H-ÇH-(CH2)n-C00Br . (lb) 25 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, le fluor, le brome, le chlore ou un groupe alkyle.inférieur, R^ et R^ représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un 30 groupe alkyle inférieur et n signifie 0, 1, 2 ou 3. 13«- Un médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 4, sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 35 14. - Un médicament exerçant en particulier une action antiphlogistique, une action anti-ulcère, une action hypotensive 16162 28 2051503 et une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,- un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de l'acide l,3,4,9b-tétrahydro-2(2H)-indéno[l,2-c] pyridine-propionique. 15 15«- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 10 à 14 en association avec les véhicules et supports acceptables du point de vue pharmaceutique. BAD ORIGINAL