Brevet FR2027273A1 — publié le 19700925

L'invention a pour objet des préparations pharmaceutiques à base dune combinaison de dérivés de méthylxanthine et d'agents bloqueurs des b8ta-récepteurs. Il est déjà connu qu'au moyen des agents bloqueurs des bêta- récepteurs il est possible de traiter, outre certaines autres cardiopathies, plus particulierement l'angine de poitrine. Les agents bloqueurs des bêta-récepteurs utilisés pour ces traitements sont en majeure partie des substances-du type des 1-aryloxy-2-hydroxy-3- aminopropanes, substitués éventuellement sur les groupes aryle et amino.On peut citer à ce sujet les brevets français BSM n 37 32, 40 57, 40 61 et 41 61; les brevets belges ne 640 312, 640 313, 641 133, 641 417, 652 336, 670 364, 675 847, 675 967, 676 821, 682 872, 684 271, 686 949, 692 309, 693 51.8, 700 460, 708 815, 710 400, 715 369 et 716 647; les brevets Irlandais n 330/66, 331/66 et 430/66; les brevets de l'Union sud-africaine n 65/5403, 67/0822 et 67/5430; les demandes de brevets des Pays-Bas n 64.10522, 65.02705, 66.07921, 66.09639, 66.09640, 67.12170, 67.13400, 67.13499, 67.14892, 68.00038 et 68.01917 ainsi que les demandes de brevets allemands publiées n 1 227-462 et 1 236 523, Toutefois, certains autres composés présentant la structure, semblable du point de vue chimique, du t-aryl-1-hydroxy-2-amino- éthane constituent également des agents bloqueurs des bêta-récep- teurs de grande valeur thérapeutique pour le traitement de l'angine de poitrine par exemple le dichloro-isoprotérénol (brevet des E.U.Â. n 2 938 921), le pronéthalol (Lancet- 1962, pages 311-316), le 1-(5,6,7,8-tétrahydro-alpha-naphtyl)-1-hydroxy-2-sec.-butyl-ami noéthnne (brevet suisse-n0 437 351), le 1-(4-Nitrophényl)-1-hydroxy- 2-isopropylaminoéthane (J. med. chem. 9, 6 (1966), page 823) et le 1-(4-méthanesulfonylaminophényl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane (The Pharmacologist 6, 2 (1964), page 181). Le traitement de l'angine de poitrine avec des composés de ce genre entraîne cependant aussi des effets indésirables. Parmi les inconvénients, on peut citer notamment l'action réductrice qu'exer- cent les agents bloqueurs des bêta-récepteurs sur l'irrigation eo- ronaire, leur action (inotrope négative) réduisant l'ampleur de l'activité cardiaque ainsi que leur effet bronchoconstricteur. On vient maintenant de découvrir qu'on peut compenser les inconvénients précités des agents bloqueurs des bêta-récepteurs dans le traitement de l'angine de poitrine, notamment leur effet bronchoconstricteur, lorsqu'on les administre sous la forme de médica ments dans lesquels ils sont combinés avec des dérivés de méthylxanthine tels que, par exemple, la théophylline, la théobromine, la caféine ou la paraxanthine ou les dérivés de. ces produits. On a constaté que, de manière inattendue, seuls les effets secondaires indésirables des agents bloqueurs des bêta-r6cepteurs sont.alors influencés, tandis que l'effet sympathicolyttque recherché de ces. derniers est entièrement conservé. Ce sont en particulier les quatre composés sus-indiqués qui conviennent dans le cadre de cette thérapeutique, soit tels quels, soit sous la forme de leurs sels, y compris leurs sels avec des bases organiques comme l'éthanolamine, la choline, la diéthanolamine, le diéthylaminoéthanol ou l'éthylbne- diamine. Des dérivés de ces quatre substances comportant des chat- nes latérales susceptibles d'améliorer leur solubilité dans l'eau (comme par exemple des radicaus-alcoyle substitués par des groupes hydroxy ou amino ou par des groupes hydroxy et amino simultanément) entrent également en ligne de compte.Parmi ces composés, il convient de citer tout spécialement les théophyllines substituées 54 position 7 par un radical hydroxyalcoyle qui peut comporter le cas échéant encore d'autres substituants, ainsi que les 1-hydroxyalcoyl- théobromines correspondantes, les 7-aminoalcoyl-théophyllines oti les 1-aminoalcoyl-théobromines dont les groupes amino peuvent encore être substitués le cas échéant à leur tour (en particulier sous forme de leurs sels à peu près neutres) ainsi que les composés dérivés de la théophylline ou de la théobromine par substitution respectivement en position 7 ou 1 avec des radicaux hydroxyaminoalcoyle.Comme exemples particuliers, on peut citer : la théophylline le théophyllinate de choline le dithéophyllinate d'éthylènediamine (aminophylline) le théophyllinate de glycine le théophyllinate de N-mé thylgluc amine le dithéophyllinate de 1,1,4,4-tétraméthylpipérazinium le théophyllinate de 3,4-dihydroxy-éphédrine le théophylline-ss -amino-isobutanol (butaphyllamine) la 7-(ss-hydroxypropyl)-théophylline la 7-(ss -hydroxyéthyl)-théophylline la 7-( , -dihydroxypropyl)-théophylline la 7-di6thylaminoéthyl-théophylline la 7-[(ss-hydroxy)-(N-ss-hydroxyéthyl-N-méthyl amino ) propyl > théophylline la paraxanthine la caféine la théobromine la 1-(ss -hydroxypropyl)-théobromine la 1-(ss-diéthylaminoéthyl)-théobromine la 1-(ss -hydroxyéthyl)-théobromine la 1-(ss-cyclohexylaminoéthyl)-théobromine la 1-(ss -benzylaminoéthyl)-théobromine le salicylate de théobromine sodique. Parmi les composés ci-dessus, le théophyllinate de choline ainsi que la 1-(bêta-hydroxypropyl)-théophylline et l'aminophylline se sont avérés particulièrement précieux. Les agents bloqueurs des bêta-récepteurs qu'il est avantageux de mettre en oeuvre en combinaison avec les dérivés de méthylxanthine sus-indiqués sont des composés racémiques ou optiquement actifs de fornuile générale Âr-OCH2-OE-CH2-MtR (I) ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Dans cette formule, Ar représente un radical iso-, homo- ou hétérocyclique non substitué ou mono- ou polysubstitué comprenant au moins un noyau aromatique hexagonal lié directement au reste de la molécule (de préférence le radical phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle), les substituants pouvant consister en radicaux alcoyle, alcényle, alcinyle, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoyl- ou dialcoylamino, acyle, acyloxy, acylamino, aryle, aryloxy, arylamino, arylthio, arylsulfonyle, arylsulfonylamino, aroylamino, aralcoxy, halogénoalcoyle ou mono- ou dialcoylaminoalcoyle inférieurs, de plus en groupes nitro, hydroxy, amino ou cyano, en groupes alcoxy rectiligne ou en atomes d'halogène, et R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, de préférence ce ramifiés, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence les radicaux isopropyle ou tert.-butyle. Un sous-groupe préférentiel consiste en composés de formule I, dans laquelle R présente la-large signification sus-indiquée et Ar représente un radical phényle substitué par un groupe non saturé tel qu'un groupe alcényle, alcinyle ou cyano. Des composés dans lesquels R a la large signification sus-indiquée et Ar représente un radical phényle substitué par un groupe hydroxyalcoyle, acylamino ou thioalcoyle inférieurs sont également utilisables avec avantage dans la combinaison selon l'invention.Comme substances particulib- res, on peut citer le 1 - (1 -naph t ox y ) -2-hydroxv-3-isopropylaminopropane le 1- ( 3-toîyloxy) -2-hydroxy- 3-is opropylaminopro pane le 1-(3,5-sylyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1 - (2-cyano-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopro pane le 1-(2-méthylthiophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminQpropane le 1 - (4-acétamidophénoxy)-2hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-méthanesulfonylamidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino propane le 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtoxy)-2-hydroxy-3-isopropylami nopropane le 1-(4-benzamidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylPminopropane le 1-(4-indanyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-bromophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1 (2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminoproprane le 1- (2-hydroxyméthylphénoxy) 2-hydroxy3-isopropylaminopropa ne le 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylpminopropane le 1 - (4-indolyloxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-phénylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-phénoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino- propane le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(3-hydrogyméthylphénogy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopro- pane le 1-(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3rtert.-butyLaminopropane le 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-phénylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-méthoxymdthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopro- pane le 1-(4-acétamidophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2 hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopro- pane le 1 -(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane le 1 - ( 2-méthoxyphénoxy) -2-hydrozy-3-tert .-pentylaminopropane le 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthylbutyl)-amino propane le 1-(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopro pane le 1-(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino propane le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-sec.-butylaminopropane ainsi que les sels d'addition de ces substances avec des acides physiologiquement supportables. On peut également mettre en oeuvre dans les préparations conformes à l'invention des agents bloqueurs des bêta-récepteurs de formule générale dans laquelle Âr représente-un radical phényle, naphtyle,- tétralyle ou inda nyle, substitués éventuellement par des substituants lipophiles tels que des atomes d'halogène ou des groupes nitro, alcoyle ou alcosy, R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, de préfére ce ramifiés, comportant de 1 à 8 atomes de carbone, et R1 représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ainsi que les sels d'addition des susdits composés avec des acides physiologiquement supportables.Comme substances préférées de ce groupe, an peut nommer le 1-(3,4-dichlorophényl)-1-hydroxy- 2-isopropylaminoéthane (dichlorisoprotérénol), le 1-(1'-naphtyl)1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane(pronéthalol), le 1-(2,5-diméthoxyphényl)-1-hydroxy-2-méthyl-2-tert.-butylaminoéthane, le 1-(4-méthanesulfonylaminophényl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane, le 1-(5,6,7, 8-tétrahydro-1-naphtyl)-1-hydroxy-2-sec.-butylaminoéthane et le 1 - (4-nitrophényl)-1-hydroxy-2-isopropylaminopropane ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides. Aussi bien les composés de formule I que ceux de formule Il présentent un centre d'asymétrie sur le groupe CHOH et existent de ce fait sous forme de stéréo-isomères. Tous ces stéréo-isomères sont utilisables dans les préparations conformes à l'invention, mais, en général, on met en oeuvre les racémates. Des acides appropriés pour la fabrication de sels d'addition composés de formules I et II avec des acides physiologiquement supportables sont les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, lactique, tartrique, oxalique ou maléique. On peut donner aux préparations contenant les combinaisons de substances actives selon l'invention les formes d'administration habituelles, telles que tablettes, dragées, solutions, émnlsions, poudres, capsules ou formes de dépôt, qu'on fabrique à l-'aide des adjuvants pharmaceutiques usuels. et suivant les techniques usuelles. On peut fabriquer par exemple des tablettes en mélangeant les substances actives avec des adjuvants connus, par. exemple des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants comme l'amidon. de mats ou l'acide alginique, des liants comme l'amidon ou la gélatine, dea agents facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou le talc et/ ou des agents-destinés à produire un effet de dépôt comme le carbo xypolyméthylène, la carbozyméthylcellulose, l'acétatophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. Les tablettes peuvent aussi être constituées de plusieurs couches. D'une façon analogue, on peut fabriquer des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de produits servant habituellement à la confection des enrobages de dragées, par exemple le kollidon ou la gomme-laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour produire un effet de dépôt ou pour éviter. des incompatibilités, on peut aussi former le noyau de plusieurs couches. De même, on peut, en vue d'un effet de dépôt, constituer enrobage des dragées par plusieurs couches en utilisant les adjuvants indiqués plus haut pour la fabrication des tablettes. Aux potions à base des combinaisons de substances actives selon l'invention, on peut encore ajouter un agent édulcorant comme la saccharine, la glycérine ou le sucre, ainsi qu'un agent correctif de la saveur, par exemple des aromates comme la vanilline ou l'ex- trait d'oranges.. Ces potions peuvent contenir de plus des agents auxiliaires pour la stabilisation de. suspensions ou des agents épaississants comme la carboxyméthylcellulose sodique, des agents mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras et d'éthylènedioxyde, ou des produits de conservation comme les phydroxybenzoates. On fabrique les solutions injectables de la façon habituelle, par exemple par addition d'agents de conservation comme les p-hydroxybenzoates ou d'agents stabilisants comme les complexones. Ces solutions sont ensuite introduites dans des flacons à injection ou dans des ampoules, Pour fabriquer les capsules contenant les substances actives, c'est-à-dire les combinaisons de substances actives, on mélange ces substances avec des supports inertes comme le lactose ou le sorbitol et on enferme le mélange dans des capsules de gélatine. On fabrique des suppositoires, par exemple en mélangeant les substances actives, c'est-à-dire les combinaisons de substances actives, prévues à cet effet avec des supports habituels comme des graines neutres ou le polyéthylèneglycol ou les dérivés de celui-ci. Pour l'administration orale, on met en oeuvre le composant constitué par le dérivé de méthylxanthine aux doses habituellement recommandées dans la littérature scientifique pour la substance en question; le domaine des doses unitaires utilisées pour le traitement est donc en fonction de l'efficacité de la substance en question, de 30 à .500 mg, de préférence de 100 à 300 mg. Lorsqu'on utilise par-exemple le théophyllinate de choline, qui joue un r81e préférentiel dans le cadre de l'invention, on met en oeuvre cette substance à des doses comprises allant de 150 à 200 mg et, lorsqu'on utilise la théophylline-éthylènediamine ou la 7-(-hydroxypropyl)- théophylline, les doses administrées se situent dans le même inter- valle. La dose unitaire qui convient pour l'administration orale des agents bloqueurs des bêta-récepteurs de formule I ou II sont de 1 à 500 mg, de préférence de 10 à 200 mg. Pour l'utilisation des agents bloqueurs des beta-récepteurs suivants : le 1-m-tolyloxy-2-hydroxy3-isopropylaminopropane, le 1 - ( 2-chloro-5-méthylphénoxy) -2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropane et le 1-(1-naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopro- pylaminopropane, sous forme de leurs sels d'addition avec un acide physiologiquement supportablffl, on propose une dose unitaire de 30 à 75 mg, de préférence de 40 à 50 -mg; la dose unitaire qui convient dans le cas de l'utilisation du 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-iso- propylaminopropane, du 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylami- nopropane et du 1 - ( 2-cyanophénoxy-2-hydroxy-3-tert -butylaminopropa- ne ou de leurs sels d'addition avec des acides est de 5 à 60 mg, de préférence de 15 à 40 mg, tandis que, pour l'administration du 1 (4-acétamîdophénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, il serait préférable d'utiliser des doses plus fortes situées dans l'intervalle de 40 à 80 mg.Pour les agents bloqueurs des bêta-récepteurs du type des arylalcanols qui ont été mentionnés spécialement cidessus, en particulier pour le 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtoxy)-1- hydroxy-2-sec.-butylaminoéthane, ou pour les sels d'addition de ces composés avec des acides, on propose une dose unitaire de 40 à 120 mg. Pour l'application parentérales c'est-à-dire pour des solutions injectables, on peut utiliser les dérivés de méthylxanthine à des doses comprises dans les mêmes intervalles que ceux indiqués plus haut pour l'administration orale. Pour les agents bloqueurs des bêta-récepteurs, l'intervalle des doses utilisables doit néanmoins être inférieur. En principe, la dose unitaire pour l'application parentérale ne doit être-que 1/5 à 1/10 de la quantité indiquée plus haut pour la dose unitaire orale. Les exemples suivants décrivent l'invention avec plus de détails Exemple 1 (tablettes stratifiées) a) Noyau Théophyllinate de choline 175,0 g Polyvinylpyrrolidone (PVP) 20,0 g Amidon de mais 20,0 g Stéarate de magnésium 5,0 g 220,0 g Fabrication On mélange la substance active avec les adjuvants. On briquette ensuite le mélange et on granule de façon habituelle. On transforme le granulat par compression en noyaux biconvéxes de 10 mm de diamètre. b) Enrobage Chlorhydrate de 1-m-tolyloxy-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropane 50,0 g Phosphate dicalcique 175,0 g Amidon de maes 193,0 g Silice colloïdale 14,0 g Polyvinylpyrrolid one 6,0 g Amidon soluble 10,0 g Stéarate de magnésium 2,0 g 450,0 g Fabrication : On mélange la substance active avec la totalité du phosphate dicalcique et de la polyvinylpyrrolidone ainsi qu'avec 150 g d'amidon de mais et 10 g g de la silice colloTdale0 On granule le mélange à l'aide d'une solution de l'amidon soluble dans 100 ml d'eau déminéralisée et on mélange le granulat, après séchage, avec les restes de la silice colloïdale et de l'amidon de mals et avec le stéarate de magnésium. Â partir du noyau, d'une part, et- du granulat destiné à former l'enveloppe, d'autre part, on fabrique de manière en soi connue 100 tablettes enrobées de 670 mg et de 13 mm de diamètre chacune. Exemple 2 (dragées) 1 noyau de dragée contient : 7-(ss-hydroxypropyl)-théophylline 200,0 mg Chlorhydrate de 1-(1'-naphtyloxy)-2 hydroxy-3-isopropylPminopropane 40,0 mg Lactose 100,0 mg Pécule de pommes de terre 100,0 mg Polyvinylpyrrolidone 20,0 mg Stéarate de magnésium 5,0 mg 465,0 mg Fabrication : J On humecte avec une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 25 % le mélange constitué par les substances actives et la fécule de pommes de terre, on -le fait passer à travers un tamis de mailles de 1,5 mm d'ouverture et on le sèche à 450C. On fait passer le granulat séché à nouveau à travers un tamis de mailles de 1 mm d'ouverture et-on le mélange avec le stéarate de magnésium. On transforme le mélange résultant en noyaux de dragées par compression. On recouvre les noyaux ainsi formés de manière en soi connue d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées ainsi obtenues à l'aide de cire d'abeilles. Poids final d'une dragée : 700 mg. Exemple 3 (dragées) 1 noyau de dragée contient : Théophylline 150,0 mg Chlorhydrate de 1-(2-allylphénoxy)-2 hydroxy-3-isopropylaminopropane 40,0 mg Lactose 100,0 mg Fécule de pommes de terre 100,0 mg Gélatine 10,0 mg Stéarate de magnésium 5,0 mg 405,0 mg Pabrication : A partir des substances actives, du lactose et de la fécule de pommes de terre, on forme un mélange qu'on granule avec une solu- tion aqueuse de la gélatine à 10 % (tamis de mailles de 1,5 mm'd'ou= verture) et qu'on sèche à 400 C. On fait passer le granulat séché à nouveau à travers le tamis sus-indiqué et on le mélange avec le stéarate de magnésium; on transforme ce mélange par compression en noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 405 mg. On recouvre les noyaux ainsi formés de manière en soi connue d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids final d'une dragée : 600 mg. Au lieu de l'agent bloqueur des bêta-récepteurs utilisé dans cet exemple, on peut mettre en oeuvre aussi le 1-(4-acétamidophéno- xy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane sous la forme d'un de ses sels d'addition avec un acide physiologiquement supportable Exemple 4 (capsules de gélatine) 1 capsule contient : 1-( -hydroxyéthyl)-théobromine 175,0- mg Chlorhydrate de 1 -(2 '-dyanophénoxy)-2 hydroxy-3-isopropylaminopropane 30,0 mg Lactose (cristallin) 75,0 mg Talc 20,0 mg 300,0 mg Fabrication On mélange intimement les-substances actives, après les avoir fait passer à travers un tamis de mailles de 0,75 mm d'ouverture, avec les adjuvants et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées.Contenu d'une capsule : 300 mg. Exemple 5 (ampoules) 1 ampoule contient Aminophylline 200,0 mg Chlorhydrate de 1-(2'-cyanophénoxy)-2 hydroxy-3-tert. butylaminopropane 5,0 mg Pyrosulfite de sodium 2,0 mg Eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Fabrication On fait bouillir et on refroidit jusqu'à la température ambiante de l'eau bidistillée, dans laquelle on dissout sous une atmosphère d'azote successivement le pyrosulfite de sodium et les deux substances actives. On ajuste la solution au volume indiqué et on élimine par filtration d'éventuelles substances en suspension. Introduction (sous atmosphère d'azote) dans des ampoules colorées en brun. Stérilisation : 20 minutes à 1200C. Exemple 6 (dragées) 1 noyau de dragée contient Butaphyllamine 180,0 mg Chlorhydrate de 1-(2-thiométhylphénoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 60,0 mg Lactose 100,0 mg Fécule de pommes de terre 80,0 mg Polyvinylpyrrolidone 3,0 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg 425,0 mg La fabrication des dragées finies s'effectue conformément au procédé décrit dans l'exemple 1. Au lieu de l'agent bloqueur des bêta-récepteurs utilisé dans cet exemple, on peut aussi mettre en oeuvre le 1-(5,6,7,8-tétrahy- dro-1-naphtoxy)-1-hydroxy-2-sec.-butylaminoéthane ainsi que le 1 (4-Îméthanesulfonamidophényl ) -1 -hydroxv-2-isopropylaminoéthane sous la forme de leurs sels avec des acides physiologiquement supportables. Exemple 7 (suppositoires) I suppositoire contiens Caféine 125,0 mg Chlorhydrate de 1-4-nitrophényl)-1 -hydroxy- 2-is opropylamino éthane 75,0 mg Masse pour suppositoires, par exemple celle connue sous la marque Witepsol H 12 1600,0 mg 1800,0 mg Fabrication On introduit à 450C la substance active finement pulvérisée, en agitant, dans la masse pour suppositoires fondue. On homogénéise le mélange et on le verse à environ 350C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,8 g. On peut aussi remplacer la caféine utilisée dans cet exemple par la paraxanthine ou par la théobromine. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1 - Préparations pharmaceutiquescontenant en combinaison, en tant que substances actives, a) au moins un dérivé de méthylxanthine du type de la théo phylline, de la théobromine, de la caféine ou de la paraxanthine ou leurs sels ou dérivés correspondants~comportant des channes latérales susceptibles d'améliorer leur solubilité dans l'eau, comme des radicaux hydroxyalcoyle, aminoalcoyle ou hydroxyaminoalcoyle, b) un agent bloqueur des bêta-récepteurs du type des 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-aminopropanes ou des 1-aryl-1-hydroxy-2-aminoéthanes avec des groupes aryle ou amino éventuellement substitués ou les sels d'additidn de ces composés avec des acides physiologiquement supportables. 2 - Préparations pharmaceutiques contenant en combinaison, en tant que substances actives, -a) au moins un dérivé de méthylxanthine du type de la théophyl line, de la théobromine, de la caféine ou de la para:anthine ou leurs sels ou dérivés correspondants comportant des channes latérales susceptibles d'améliorer leur solubilité dans l'eau, comme des radicaux hydroxyalcoyle, aminoalcoyle ou hydroxyaminoalcoyle, b) un agent bloqueur des ba-récepteurs de formule générale Ar-OCH2-CHOH-CH2-NHR (I) dans laquelle Ar représente un radical iso-, homo- ou hétérocyclique non substitué ou mono- ou polysubstitué comprenant au moins un noyau aromatique hexagonal lié directement au reste de la molécule (de préférence le radical phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle), les substituants pouvant consister en radicaux alcoyle, alcényle, alcinyle, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoyl- ou dialcoylamino, acyle, acyloxy, acylamino, aryle, aryloxy, arylamino, arylthio, arylsulfonyle, arylsulfonylamino, aroylamino, aralcoxy, halogénoalcoyle ou mono- ou dialcoylaminoalcoyle inférieurs, de plus en groupes nitro, hydroxy, amino ou cyano, en groupes alcoxy rectiligne ou en atomes d'halogène, et R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, de préférence-ramifiés, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence les radicaux isopropyle ou tert.-butyle ou de formule générale dans laquelle Ar représente un radical phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle, substitués éventuellement par des substituants lipophiles tels que des atomes d'halogène ou des groupes nitro, alcoyle ou al- cosy, R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, de préférence ramifiés, comportant de 1 à 8 atomes de carbone, et R1 représente un atome d'hydrotène ou un radical alcoyle inférieur, ainsi que les sels d'addition des susdits composés avec des acides physiologiquement supportables;; 3 - Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que subs- tances actives, une ou plusieurs substances du groupe théophylline théophyllinate de choline dithéophyllinate d'éthylènediamine (Aminophylline) théophyllinate de glycine théophyllinate de N-méthylglucamine dithéophyllinate de 1,1,4,4-tétraméthylpipérazininu théophyllinate de 3,4-dihydroxy-éphédrine théophylline-ss-amino-isobutanol (butaphyllamine) 7-(ss-hydroxypropyl)-théophylline 7-( -hydroxyéthyl ) -théophylline 7-(ss, &gamma; dihydroxypropyl)-théophylline 7-diéthy laminoéthyl-théophylline 7-[(ss-hydroxy)-(N-ss-hydroxyéthyl-N-méthylamino) propylthéophylline paraxanthine caféine théobromine 1-(ss-hydroxypropyl)-théobromine 1-(ss-diéthylaminoéthyl)-théobromine 1-(ss-hydroxyéthyl)-théobromine 1-(ss-cyclohexylaminoéthyl)-théobromine 1 - ( A -benzylaminoéthyl)-théobromine salicylate de théobromine sodique en des quantités comprises entre 30 et 500 mg en combinaison avec une ou plusieurs substances actives du groupe 1-(1-naphtoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(3-tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(3,5-xylyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(2-cyano-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(2-méthylthiophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamlnopropane 1-(4-acéta i dophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyla~inopropane 1- (4-méthanesulfonylamidophénoxy ) -2-hydroxy-3-isopropylaniino- propane 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamin propane 1-(4-benzRmidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1- ( 4-indanyloxy ) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropåne - ( 2-bromophénoxy ) -2-hydroxy-3-isopropylaiinopropane -(4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane i - (2-cyanophénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(2-éthinylphéno::cy)-2-hydroxy--3-isopropylaminopropane - ( 2-hydroxyméthylphénoxy)-2-liydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(2-méthopyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(4-indolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(2-phénylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylSminopropane 1- (2-phéno Kyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylami nopropane 1-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopro pane 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(3-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylai nopropane 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(2-phénylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(2-méthoxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(4-acétamidophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(2-hydroxym6thylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-tertO-butylaminopropane 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane 1-(2-méthogyphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthylbutyl)-aminopropane 1-(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 1-(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-sec.-butylaminopropane 1-(3,4-dichlorophényl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane (dichloro-isoprotérénol) 1-(1'-naphtyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane (pronéthalol) 1-(2,5-diméthoxyphényl)-1-hydroxy-2-méthyl-2-tert.-butylamino éthane 1-(4-méthanesulfonylaminophényl)-1-hydroxy-2-isopropylamino- éthane 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyl)-1hydroxy-2-sec.-butylamino éthane 1-(4-nitrophényl)-1-hydroxy-2~isopropylaminopropane ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en des quantités comprises entre 5 et 500 ring. 4 - Méthode pour le traitement de l'angine de poitrine, caractérisée par le fait qu'on prescrit au patient des préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5 - Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'on mélange une ou plusieurs substances des groupes de substances actives indiqués dans la revendication 1 avec des diluants, désintégrants, liants, agents facilitant le glissement et/ou agents produisant un effet de dépôt usuels et qu'on donne au mélange, de façon habituelle, une forme d'application galénique. 6 - Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, en tant que substance active, du théophyllinate de choline en combinaison avec un sel d'addition du 1-m-tolyl- oxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane avec un acide physiologique ment supportable. 7 - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisé par le fait quton mélange du théophyllinate de choline et un sel d'addition du 1-m-tolyloxy-2- hydroxy-3-isopropylaminopropane avec un acide physiologiquement supportable avec des diluants, désintégrants, liants, agents facilitant le glissement et/ou agents produisant un effet de dépit et qu'on donne au mélange, de façon habituelle, une forme d'application galénique. 8 - Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, en tant que substance active, de l'aminophylline et/ou de la théophylline en combinaison avec un sel d'addition du 1-(1-naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane et/ou du 1 (4-acétamidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane avec un acide physiologiquement supportable0 9 - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on mélange de l'aminophylline et/ou de la théophylline ainsi qu'un sel d'addition du 1-(1-naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane et/ou du j - (4-acétamidophénoxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane avec un acide physiologiquement supportable avec des diluants, désintégrants, liants, agents facilitant le glissement et/où agents produisant un effet de dépôt usuels et qu'on met le mélange, de manière en soi connue, sous une forme d'application galénique. 10 - Méthode-pour le traitement de l'angine de poitrine, caractérisée par le fait que l'on a recours à des préparations selon l'une quelconque des revendications 6 ou 8.