Brevet FR2047863A1 — publié le 19710319

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques ayant des propriétés thérapeutiques intéressantes ainsi que leur procédé de préparation. Les composés thérapeutiquement actifs de l'invention sont des bases de formule générale leurs produits de déshydratation et de réduction, leurs sels d'addition acides et leurs sels quaternaires, dans lesquels Y est un atome de soufre, un groupe sulfone (-so2-) ou un groupe sulfoxyde (-s0-); X et X' sont des groupes hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy, alkylthionitro, amino, halogéno ou trifluorométhyle; R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, arylalkyle, thiényle, pyridyle, cycloalkyie (par exemple cyclohexyle) ou un groupe aryle mononucléaire X-substitué; n est un nombre de 0 à 5;A est un groupe alkylène inférieur (de préférence éthylène et propylène); et B est un radical basique azoté contenant moins de 12 atomes de carbone. Parmi les radicaux convenables représentés par le symbole B, on peut citer les radicaux amino, (alkyl inférieur)-amino, di-(alkyl inférieur)amino, (hydroxyalkyl inférieur) -amino, di-(hydroxyalkyl inférieur)-amino, (phénylalkyl inférieur)-amino, N-(alkyl inférieur)-(phénylalkyl inférieur)amino, et les radicaux hétérocycliques monocycliques penta-, hexa- et heptagonaux saturés contenant moins de 12 atomes de carbone, par exemple radical pipéridino, (alkyl inférieur)-pipéridino, di-(alkyl inférieur)-pipéridino, (alcoxy inférieur)-pipéridino, ho opipéridino, 2-, 3- ou 4-pipéridyle, 2-, 3- ou 4-[N-(alkyl inférieur)-pipéridyle]-pyrrolidino, (alkyl inférieur)pyrrolidino, di-(alkyl inférieur)-pyrrolîdino, (alcoxy inférieur)pyrrolidino, 2 ou 3-pyrrolidyle, 2- ou 3--rN-(alkyl inférieur)-pyrro- lidyle/, morplolino, (alkyl inférieur)-morpholino, di-(alkyl inférieur)morpholino, (alcoxy inférieur)-morpholino, thiamorphol ino, (alkyl inférieur)-thiamorpholino, di-(alkyl inférieur)-thiamorpholino, (alcoxy inférieur)-thiamorpholino, pipérazino, pipérazino 4-R1-substitué (par exemple N4-éthylpipérazino, [hydroxy-(alkyl inférieur)]-pipérazino [par exemple N4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino], (alkyl inférieur)-pipérazino (par exemple N4-méthylpipérazino), di-(alkyl inférieur)-pipérazino, (alcoxy inférieur)pipérazino, homopipérazino et homopipérazino 4-Rl-substitué (par exemple N mbenzylhomopipérazino). Les expressions "alkyle inférieur',' "alcoxy inférieur" et "alkylène inférieur" telles qu'on les utilise dans cette description comprennent à la fois des radicaux à chaîne droite et ramifiée contenant 1 à 8 atomes de carbone. L'expression "aryle" telle qu'on l'utilise dans la description comprend des radicaux tels que des radicaux phényle@X-substitué (comprenant les radicaux 3,4-méthylènedioxyphényle et 3,4-éthylènedioxyphényle). Comme composés que l'on préfère particulièrement, on peut citer ceux dans lesquels X et )C' sont des atomes d'hydrogène ou de chlore, est un atome d'hydrogène, A est un groupe éthylène ou propylène et B un groupe di-(alkyl inférieur)-amino. Quant aux sels, ceux appartenant à l'invention comprennent les sels d'addition acides non toxiques et les sels d'ammonium quaternaires. Les acides utilisés pour préparer ces sels d'addiction acides comprennent entre autres des acides minéraux tels que des acides halogénhydriques (par exemple acide chlorhydrique et bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique et des acides organiques tels que les acides maléfique, tartrique, citrique, acétique, salicylique, succinique, maléique, benzorque, nicotinique, méthanesulfonique ou cyclohexanesulfamique, ainsi que la théophylline et la 9-chlorothéophylline. Comme sels d'ammonium quaternaires, on peut citer ceux constitués par les halogénures d'alkyle-inférieur (par exemple, bromure de méthyle, chlorure d'éthyle et iodure de propyle) les halogénures de benzyle (par exemple chlorure de benzyle) et les sulfates de dialkyle inférieur (par exemple sulfate de diméthyle). Les composés de l'invention et leurs sels ont une activité qui modifie le système nerveux central, en particulier comme sédatifs et on les utilise par conséquent comme tranquillisants. On peut les administer par voie orale ou parentérale sous la forme de comprimés, de capsules, d'élixirs, dtinjectables ou analogues; en incorporant le dosage convenable du composé de la formule I, leurs produits de déshydratation ou de réduction, ou l'un de leurs sels physiologiquement acceptables dans un intervalle de dosage sem- blable à celui utilisé avec le chlorodiazoépoxyde. t i On peut préparer les composés de l'invention par condensation d'un composé de formule dans laquelle X, X' et n sont définis comme ci-dessus, avec un halogénure d'aminoalkyle de formule B-A-Hal, dans laquelle B et A sont définis comme ci-dessus et Hal est un halogène, de préférence le chlore ou le brome; on obtient ainsi un composé de formule dans laquelle A et B sont définis comme ci-dessus.Dans certains cas, on préfère faire réagir le composé II avec un réactif de formule Hal-A-Hal, dans laquelle Hal- et A sont définis comme ci-dessus, pour obtenir un produit intermédiaire que l'on fait ensuite réagir avec un réactif de formule HB pour donner un. composé de formule III. Comme exemples-de composés de formule Hal-A-Hal, on peut citer le 1,3-dibromopropane et le l-bromo-2-chlorêthane. Les composés de formule HB sont la 4-(ss -hydroxyéthyl)-pipérazine et la diéthanolamine On préfère réaliser cette réaction en chauffant les réactifs en présence d'un agent de condensation basique, comme un métal alcalin, un amidure alcalin (par exemple amidure de sodium) ou un hydroxyde alcalin. La réduction des composés de formule III avec le borohydrure de sodium donne les produits de formule I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène. On peut faire réagir d'autres composés de formule III avec un réactif de formule R1-Mg-Hal ou R1-Li, dans laquelle R1 et Hal sont définis comme ci-dessus,pour obtenir des composés de formule I Possédant les variables de R1. Comme exemples-de réactifs que l'on peut utiliser dans la pratique de l'invention, on peut citer le chlorure de méthylmagnésium, le chlorure de thiénylmagnésium, le bromure de cyclohexylmagnésium, le bromure de p-chlorophénylmagnésium, le chlorure de m-méthoxyphénylmagnésium, le chlorure de m-trifluorophényllithium et le chlorure de 2-pyridyllithium,etc. On peut traiter les composés de formule I avec les acides oxalique, sulfurique ou chlorhydrique pour préparer les produits de déshydratation de l'invention. Il est également possible de réduire les produits de formule I par traitement avec un réducteur tel qu'un réactif d'acide iodhydrique et de phosphore et de transformer ainsi le groupe hydroxy en hydrogène. Pour préparer les matières premières (les composés de formule II), on fait réagir un 2-aminothiophénol de formule dans laquelle X est défini comme ci-dessus,avec un dérivé d'acide acrylique de formule Comme réactifs convenables IV, on peut citer le 2-aminobenzènethiol, les 2-amino-(alkyl inférieur)-benzènethiols, (par exemple 2-amino-4-méthylbenzènethiol, 2-amino-3-éthylbenzènethiol, 2-amino-4-n-propylbenzénethiol, 2-amino-4-isopropylbenzènethiol, 2-amino-3-butylbenzènethiol et 2 amino-4-hexylbenzènethiol), les 2-amino-(alcoxy inférieur)-benzènethiols (tels que 2-amino-4-méthoxybenzènethiol, 2-amino-3-éthoxybenzènethiols, 2amino-5-n-propoxybenzènethiol et 2-amino-4-pentoxybenzènethiol).les 2-aminonitrobenzènethiols (par exemple 2-amino-4-nitrobenzènethioD s 2-amino-halogénobenzènethiols (tels que 2-amino-4-chlorobenzènethiol, 2-amino-4-bromo- benzènethiol et 2-amino-3-fluorobenz-ènethiol), les 2-amino-trifluorométhylbenzènethiols, tels que 2-amino-4-trifluorométhylbenzènethiol, les 2-aminoaryloxybenzènethiols, tels que 2-amino-4-phénoxybenzènethiol, et les 2-aminoalkylthiolbenzènethiols (tels que 2-amino-3-éthylthiobenzènethiol et 2-amino4-pentylthiobenzènethiol). Comme réactifs convenables V, on peut citer les acides benzoylacryliques,tels que les acides 3-méthylbenzoylacrylique, 4-heptyl- benzoylacrylique, 4-isopropylbenzoylacrylique, 3-méthoxybenzoylacrylique, 4-isobutoxybenzoylacrylique, 4-heptoxybenzoylacrylique, 4-phénoxybenzoylacrylique, 4-méthylthiobenzoylacrylique, 5-pentylthiobenzoylacrylique, 3 aminobenzoylacrylique, 4-nitrobenzoylacrylique, 4-chlorobenzoylacrylique, 3-chloro-4-méthylbenzoylacrylique, 3, 4-dichlorobenzoylacrylique, 3,4,5 triméthoxybenzoylacrylique, 3-trifluorométhylbenzoylacrylique, etc. On peut obtenir le composé Dans lequel X est un groupe hydroxy,en faisant réagir un composé dans lequel X est un groupe alcoxy avec de l'acide chlorhydrique concentré ou avec du chlorhydrate de pyridine. On peut transformer par oxydation le produit final I en ses dérivés sulfonés et sulfoxydés correspondants. On peut faire réagir le composé I avec du permanganate de potassium pour obtenir les sulfoxydes alors que,dans le cas où l'on fait réagir avec de l'eau oxygénée, on obtient les sulfones. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures s'entendent en C sauf indication contraire. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-( -hydroxyphénéthyl)-2H-1,4- benzothiazin -3(4H)-one dihydraté. (A) Préparation de 2-phénacyl-2H-l , 4-benzothiazin-3-(4H)-one. On agite un mélange de 35,2 g d'acide benzoylacrylique, 200 ml de. toluène et 15 ml de diméthylformamide; on traite ce mélange avec une solution de 25 g de 2-aminobenzènethiol. La température s'élève à 400C et il se Sépare une matière solide cristallisée. On chauffe ensuite au reflux le mélange pendant 4 heures, on le refroidit et on filtre le produit incolore, puis on le sèche; le poids de ce produit est de 48,0 g et son point de fusion de 173-175 C. (B) Préparation de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-phénacyl-2H-1, 4-benzothiazin-. 3(4H)-.one. On agite une suspension de 42,5 g de matière de la partie (A), 6,0 g d'amidure de sodium et 900 ml de toluène; on chauffe la suspensionà 100 C pendant 30 minutes. On refroidit à 350C la bouillie gélatineuse ainsi obtenue; on la traite avec une solution de 19,3 g de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans 62 ml de toluène et on chauffe au reflux le mélange pendant 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on traite le mélange avec 250 ml d'eau, on filtre la faible quantité de matière première, puis on extrait la phase organique du filtrat avec une solution de 25 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 300 ml d'eau. On refroidit la phase aqueuse et on la traite avec une solution de 18 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau.On extrait la base libérée avec 500 ml d'éther (trois fractions), on mélange les couches éthérées, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les traite avec du Darco,puis on les filtre. On concentre le filtrat à pression réduite pour obtenir 45 g d'une matière semi-solide. On triture cette dernière matière avec 750 ml d'hexane chaud et la solution d'hexane décante à partir de la matière gommeuse insoluble. En refroidissant la solution d'hexane, on obtient 26,0 g de matière solide jaune pâle, de point de fusion 80-830C. Après cristallisation à partir d'un mélange de 50 ml de benzène et de 50 ml d'hexane, on obtient une matière solide presque incolore qui pèse 215 5 g et dont le point de fusion est de 83-85 C. Le chlorhydrate de ce produit après recristallisation dans l'acétonitrile fond à 163-165 C. (C) Préparation du chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one dihydraté. On agite une solution de 7,0 g de matière de la partie (B) à température ambiante et on la traite par fractions avec 2 g de borohydrure de sodium. On agite ensuite pendant 2 heures le mélange ainsi obtenu, on enlève le solvant à pression réduite et on traite le résidu avec 50 ml d'eau et 100 ml d'éther. On sépare les couches et on extrait à nouveau à l'éther la phase aqueuse. On combine les phases éthérées, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtrent on concentre le filtrat à pression réduite pour obtenir 7,0 g d'un résidu semi-solide. On dissout cette matière dans 600 ml d'éther et on traite la solution avec une quantité équivalente d'acide chlorhydrique dans l'éther pour obtenir 7,3 g du chlorhydrate. On dissout cette matière dans 50 ml de chloroforme, on la traite avec du Darco et on la filtre. La dilution du filtrat à 400 ml avec de l'éther donne 7,1 g dune matière hygroscopique de point de fusion 95-1000C environ. Une analyse satisfaisante de cette matière montre qu'il s'agit d'un dihydrate; EXEMPLE 2 4-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-propyl]-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4 benzothiaz in--3( 4H) -one. (A) Préparation de 4-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-propyl]-2-phénacyl-2H-1,4benzothiazin-3(4H)-one. On fait réagir une suspension de 85,0 g de matière de la partie (A) de l'exemple 1 avec 12,0 g d'amidure de sodium et 60,0 g de 1-(3-chloropropyl)-4-méthylpipérazine dans 1,5 litres de toluène; on opère de la manière décrite dans la partie(B)de l'exemple 1 pour obtenir 67,4 g de produit de point de fusion 91-96 C. La recristallisation de ce produit dans 70 ml d'acétonitrile donne 54,0 g d'un produit jaune pâle,de point de fusion 119-121 C. (B) Préparation de 4-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-propyl]-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. On agite-une suspension de 17,0 g de maière de la partie (A) et'on la traite par fractionsavec 4,0 g de borohydrure de sodium tout en maintenant la température à 20-400 C. On agite au solution résultante pendant 2 heures à la température ambiante; -on enlève.le solvant à pression réduite et on traite le résidu avec 50 ml d'eau et 100 ml d'éther. Les couches se séparent et on extrait à nouveau- la phase aqueuse à l'éther. On mélange les phases éthérées, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on concentre le filtrat à pression réduite pour. obtenir 17,0 g d'une matière solide incolore. EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de 4-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-propyl]-2-styryl-2H-1,4-benzo thiazin-3(4H)-one. On chauffe au reflux pendani: 3 heures une solution de 17 g de l-a matière de l'exemple 2 dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 200 ml d'acide acétique. On concentre la solution à pression réduite, on triture le résidu avec 200 ml- éther, puis on le digère avec 50 ml d'acétonitrile chaud. On refroidit ce mélange, on le dilue avec 200 ml d'éther pour obtenir 18,6 g d'un produit presque incolore, de point de fusion 225-230 C. Après recristallisation dans 700 ml d'éthanol, la matière solide incolore fond à 243-246 C. EXEMPLE 4 4-(2-diéthylaminoéthy)-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. On récupère le produit ci-dessus en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en substituant une quantité équivalente de bromure de 2-diéthylaminoéthyle au chlorure de 2-diméthylaminoéthyle. EXEMPLE 5 4-(2-pyrrolidinyléthyl)-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. On récupère le produit ci-dessus en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en substituant une quantité équivalente de chlorure de 2-(1-pyrrolidinyl)-éthyle au chlorure de 2-diméthylaminoéthyle. EXEMPLE 6 4-(3-diméthylaminopropyl)-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. On récupère le produit ci-dessus en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en substituant une quantité équivalente de chlorure de 3-diméthylaminopropyle au chlorure de 2-diméthylaminoéthyle. EXEMPLE 7 4-[2(N-méthyl-N-phénéthylamino)-éthyl]-2-(ss-hydroxyphéthyl)-2H-1,4-benz thiazin-3(4H)-one. On récupère le produit ci-dessus en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en substituant une quantité équivalente de chlorure de 2-(N-méthyl-N-phénéthylamino)-éthyle au chlorure de 2-diméthylaminoéthyle. EXEMPLE 8 Chlorhydrate de 4-( 2-diméthylaminoéthyl)-2-( ss-hydroxy-m-éthylphénéthyl)-2H- 1, 4-benzothiazin-3(4H).-one, On obtient le produit ci-dessus en suivant le mode opératoire des exemples 1(A), 1(B) et 1(C) mais en substituant une quantité équivalente d'acide 2-amino-m-éthylbenzoylacrylique à l'acide benzoylacrylique. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-( -hydroxy-p-méthylphénéthyl)-2H- 1,4-benzothiazin-3-(4H)-one. On obtient le chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthyl)- 2-( ss -hydroxy-p-méthoxyphénéthyl)-2H-1, 4-benzothiazin-3-( 4H) -one en suivant le mode opératoire des exemples 1(A), 1(B) et 1(C) mais en substituant une quantité équivalente d'acide p-méthoxybenzoylacrylique à l'acide benzoylacrylique. La substitution de quantités équivalentes de chlorure de 2-morpholinoéthyle, de chlorure de 2-pyrrolidinoéthyle et de chlorure de 3-(4-benzylpipérazino)propyle au chlorure de 2-diméthylaminoéthyle de l'exemple 1(B) donne respectivement le chlorhydrate de 4-(2-morpholinoéthyl)- 2-(ss -hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one, le chlorhydrate de 4-(2-pyrrolidinoéthyl)-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one et le dichlorhydrate de 4-[3-(4-benzylpipérazino)-propyl]-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. EXEMPLE 10 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-phénéthyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 7 gde matière de l'exemple 1, 7 g de phosphore rouge et 40 ml d'acide iodhydrique; on refroidit ce mélange et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait le produit à l'éther et on le sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation de la solution donne le produit ci-dessus. EXEMPLE 11 l-oxyde de 4-(2 -diméthylaminoéthyl)-2-(ss B -hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzo- thiazin-3(4H)-one. On ajoute à une solution d'eau oxygénée la 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one et on récupère le produit de cet exemple. EXEMPLE 12 1,1-diexyde de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2--( ss -hydroxyphénéthyl) -2H-1, 4- benzothiazin-3(4H)-one. En répétant le mode opératoire de l'exemple 11 et en utilisant le permanganate de potassium à la place de l'eau oxygénée, on récupère un produit qui est le l,l-dioxyde de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2- (ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. EXEMPLE 13 Méthochlorure de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4 benzothiazin3( 411)-one. On refroidit une solution de 5,0 g de la base libre de la matière de l'exemple 1 dans 50 ml d'acétonitrile, et on la traite avec 15 g de chlorure de méthyle. On laisse la solution au repos pendant 1 jour à température ambiante et on élimine le solvant à pression réduite pour obtenir le méthochlorure de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(ss -hydroxyphénéthyl)benzothiazin-3(4H)-one. R E V E N D I C A T I O N S -------------------------- 1-Nouveaux médicaments ayant une activité sur le système nerveux central, de formule générale : dans laquelle Y est un at@me de soufre, un groupe sulfone ou sulfoxyde, X et X' sont de@ atomes d'hydrogène, des groupes hydroxy, alkyle inférieur, al@oxy inférieur, aryloxy, alkylthio, nitro, amino, halogéno, ou trifluorométhyle, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, arylalkyle, thiényle, pyridyle, cycloalkyle ou un groupe aryle mononucléaire X-substitué, n est un nombre da O à 5, A est un groupe alkylène inférieur, et B est un radical azoté basique contenant moins de 12 atomes de carbone 9 ainsi que leurs produits de déshydratation, leurs sels deadditlon dtacides et leurs sels d'ammonium. 2-Composé selon la revendication 1 qui est le chlorhydrate de 4-1(diméthylaminoéthyl)-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin3-(4H)-one dihydraté. 3-Composé selon la revendication 1 qui est la 4-[3-(4-méthyl1-pipérazinyl)-propyl]-2-(ss-hydroxyphénéthyl)-2H-1,4-benzothiazin3(4H)-one. 4-Produit déshydraté d'un composé selon la revendication 1 qui est le dichlorhydrate de 4-[3-(4-méthyl-1-pipérarinyl)-propyl]-2 styryl-2H-1,4-ben@othiasin-3(4h)-one. 5-Les compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un au m@ins des composés selon la revendication 1 en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable. 6-Les formes d'administration des compositions selon la revendication 5, notamment pour l'administration par voie orale ou parentérale sous la forme de comprimés, de pastilles, d'élixirs, d'injectables ou analogues avec utilisation d'un d@sage @onvenable semblable à celui du chlo@odiazoépoxyde, utilisés comme sédatifs et tranquillisants. 7-Nouveaux produits utiles comme produits intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule dans ;Laquelle X, Xt, n, A et B sont définis comme dans la revendication 1. 8-Composé selon la revendication 7 qui est la 4-(2-diméthyl- aminoéthyl)-2-phénacyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. 9-Composé selon la revendication 7 qui est la 4-[3-(4-méthyl- 1-pipérazinyl)-propyl]-2-phénacyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. 10-Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, de leurs produits de déshydratation et de réduction, de leurs sels d'addition acides et de leurs sels quaternaires, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule dans laquelle X, It, et n sont définis comme ci dessus, avec un halogénure d'aminoalkyle de formule B-A-Hal, dans laquelle A et B sont définis comme ci-dessus et Hal est un atome dvhalogène, ou avec un réactif de formule Hal-A-Hal pour obtenir un produit intermédiaire que l'on fait ensuite réagir avec un-réactif de formule HB, pour obtenir un composé de formule III selon la revendication 7, puis on fait réagir les composés de formule III avec du borohydrure de sodium ou un réactif de formule R1-Mg-Hal ou R1 Li pour obtenir des composés de formule I.