Brevet FR2038119A1 — publié le 19710108

i 2038119 Cette invention concerne un procédé pour préparer das benzothiazinones, benzoxazinones, dihydroquinoléisonag et benzazé-pinones, substituées par une chaîne basique, avec un. rendement très amélioré et avec des procédés dJisolement simplifiés en utilisant 5 le diméthylsuifoxyde lorsqu'on introduit la chaîne latérale basique. La présente invention fournit un procédé pour préparer un composé de formule dans laquelle Y est un chaînon oxa (-0-) , thia (-S-), méthylène (-CH.2~) ou éthylène (-CH^CEL^-) / R est un radical alcoyle inférieur, 20 alcényle inférieur, aralcoyle ou aralcényle, X et X1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un halogène, un radical halo-alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, A est un groupement alcoylène inférieur, N=B est un radical morpholine non substitué ou substitué 25 et p est égal à 1, 2 ôu 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (I) 15 10 R (IX) 30 35 R dans laquelle Y, R, X, X' et p sont définis comme précédemment avec un halogénure de morpholino-alcoyle inférieur de formule 70-11701 2 2038119 (XII> ' Hal-A-N=B dans laquelle A et N=B sont définis comme précédemment et Hal . est un halogène, dans un milieu de réaction de diméthylsuifoxyde. 5 Les Brevets E.U.A. N° 3.089.872 et 3.401.166 et la demande en instance E.U.A. N° 567.831 (déposée le 26 Juillet 1966), décrivent, entre autres composés,■des groupes de benzothiazinones, benzoxazinones, dihydroquinoléinones et benzazépinones, substituées par un groupement basique. lorsqu'on introduit une chaîne .10 latérale morpholino-alcoylène inférieur dans l'intermédiaire cyclique selon les procédés décrits dans ces Brevets et demande, on obtient le produit final avec un.rendement faible et, de plus, il est difficile de l'isoler de la matière de départ qui n'a pas réagi. Par exemple, on peut obtenir, avec un rendement 15 d'environ 30%, un composé produit selon le procédé du brevet E.U.A. N° 3.089.872 dans le diméthyl éther du diéthylène glycol avec un rendement de l'ordre de 10%, lorsqu'on utilise en remplacement le diméthylformamide comme milieu de réaction. Dans les deux cas, on rencontre des difficultés pour purifier le produit, 20 dues à la présence de matière de départ qui n'a pas réagi. Cependant, on peut obtenir le même produit avec un rendement d'environ 85%, lorsquîon utilise le diméthylsuifoxyde selon cette invention. En outre, il est facile de purifier le produit. Le présent procédé est applicable aux benzothiazinones, 25 benzoxazinones et dihydroquinoléinones, bicycliques substituées par un groupement basique, lesquelles peuvent être caractérisées par la formule générale suivante • .. CE) . ' 30 35 A-N=B dans laquelle Y est un chaînon oxa (-0-) , thia (-S-) , méthylène (-CH2-) ou éthylène (-CH2CH2~), de préférence Y est le chaînon 40 thia, R représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur OOPY 7.0 11701 3 2038119 aralcyle ou aralcényle; X et X', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un halogène, un radical halo-alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; A représente un radical alcoylène inférieur, 5 N=B représente un radical morpholine non substitué ou substitué - et p est égal à 1,2 ou 3. Les termes "alcoyle inférieur", ~"âlcoxy inférieur" et "alcoylène inférieur" comprennent des "-'"radicaux et à chaîne droite et à chaîne ramifiée à moins de 8 atomes "de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, ;ÏOrp'ropyïe:/ isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyl'e, amyle, méthoxy, ^"^"ét^oxyr'-propoxy, isopropoxy, éthylènè, propylène, etc...' . Le . terme ^'laicényle inférieur" se rapporte à des radicaux hydrocarbonés jrn6nHsËrtufés à chaînes droites et ramifiées à moins de 8 atomes -carbone comme les radicaux allyle, butényle, isobuténylQ etc... . £5 -Les -groupements aralcoyle représentés par le symbole R comprennent i-'S' ïfeW"groupements aralcoyle monocycliques comme "les groupements n:si rphënylr-aicoyle inférieur où le groupement alcoyle inférieur est 'l "? t'eï quer'défini précédemment. Les groupements aralcényle représentés :~'par- R'so'nt des groupements aralcényle monocycliques comme les 20 gYbupéments phényl-alcényle inférieur où le groupement alcényle -.r...-e"st'-tél que défini précédemment, par exemple, le groupement cïnnamyie.Les groupements halo-alcoyle inférieur peuvent être mono-hâiogéhés, comme le groupement chlorométhyle,ou bien polyhalogénés, comme - - le groupement trifluorométhyle, qui a la 25 préférence. Le symbole X comprend les quatre halogènes. --^cette invention est applicable lorsque le symbole N=B représente le radical morpholine ou un radical morpholine substitué tel que^les radicaux (alcoyl inférieur) morpholine, par exemple, 2- ou 3-méthylrnorpholine, 2- ou 3-éthylmorpholine ou di (alcoyl 30 inférieur)morpholine','par exemple, 2,6-diméthylmorpholine, '3, 5-diméthylmorpholine, etc...;. Selon cette invention, on prépare des benzothiazinones,benzoxazinones, dihydroquinoléinonee et beazazépinones du type de f orrmis I e: faisant réagir une benzothiazinone, benzoxazinone, dihydroquino-35 léinone ou ben'zazépinone n'ayant pas la chaîne latérale basique, c'est-à-dire les composés de formule générale 70 11701 4 2038119 (iiî 5 (X) P (x'ï p 10 dans laquelle les symboles ont la même signification que précédemment, avec un halogénure de morpholino-alcoyle de formule générale (III) 15 Hal-A-N=B dans laquelle les symboles ont la même signification que précédemment et Hal désigne un halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'un hydrure de métal alcalin comme 11hydrure de sodium. Pour cette réaction, afin d'avoir les rendements élevés 20 selon cette invention, le milieu est le diméthylsuifoxyde. On peut dissoudre ou mettre le composé cyclique de départ et/ou 1*hydrure métallique en suspension dans le diméthylsuifoxyde et ajouter l'un à l'autre, de préférence en maintenant la température au-dessousd*environ 50° C.A ce mélange on ajoute l'halogénure de 25 morpholinoalcoyle soit sous la forme du liquide soit d'une solution dans le diméthylsulfoxyde. On peut aussi ajouter, à ce moment, une petite quantité d'iodure de sodium pour accélérer la réaction. On laisse alors le mélange réagir pendant un temps suffisant pour que la condensation soit achevée. Une à deux heures suffisent 30 habituellement. On peut utiliser un chauffage modéré, par exemple jusqu'à environ 70-75° C,pour accélérer la réaction. On peut alors séparer le produit de réaction et le traiter, par exemple, en le versant sur de l*eau glacée. On triture le produit solide ou huileux avec de l'eau froide, on le dissout dans le chloroforme 35 et on lave cette dernière solution avec de l'eau, on sèche (MgSO^) et on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit. Les exemples suivants sont illustrâtifs de 1*invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades. 70 11701 5 2038119 Exemple 1 4-Méthvl-2-(2-morpholinoéthyl)-2-phényl-1,4-benzothiaz in-3(4H)-one A une suspension agitée de 76,2 g (0,3 mole) de 4-méthyl-2-phényl-1,4-benzothiazin -3(4H)-one dans 470 ml de diméthylsulfoxyde 5 (sous N2) on ajoute 15,0 g (0,3 mole) d'hydrure de sodium à 50% (par portions). Le moussage intense se calme après plusieurs minutes; on chauffe le mélange de couleur orangée à 70°, on le refroidit à 30° et on le traite par 70,0 g (0,47 mole) de chlorure de 2-morpholinoéthyle et 3,0 g d'iodure de sodium pulvérisé. On 10 chauffe lentement ce mélange à 70° et on le. maintient à 70-75° pendant deux heures. On le refroidit à la température ambiante et on le verse sur 2,5 litres d'eau froide pour obtenir un produit gommeux brun clair. Après avoir refroidi pendant une nuit, on sépare la phase aqueuse du produit solide par décantation; ou 15 triture ce dernier avec 500 ml d'eau froide et ensuite on le dissout dans 600 ml de chloroforme. On extraitcette dernière solution par 200 ml d'eau, on la sèche sur MgSO^, on la traite par le charbon, on la filtre et on évapore le solvant pour obtenir un résidu que l'on fait digérer avec 200 ml d'hexane chaud, on refroidit 20 et on filtre pour obtenir 101,5 g (92%) de substance, p.f. 131-136°. Après cristallisation dans 210 ml d'âcétonitrile le solide incolore pèse 94,0 g (85%); p.f. 140-142°. On obtient le sel chlorhydrate en dissolvant cette base dans 100 ml de chloroforme, en traitant par un équivalent de HCl 25 alcoolique et en éliminant le solvant sous pression réduite. On triture le résidu analogue à une mousse avec de l'éther et on filtre pour obtenir 28,4 g de substance, p.f. 203-205°. Après cristallisation dans 150 ml d'isopropanol, le produit pèse 26,4 g, p.f. 208-210°. 30 Exemple 2 - -j - ' 4-Méthvl-2^-(3-morpholinopropyl) -2-phénvl-2H-l,4-benzothiazin-3 (4H) -one En utilisant le procédé de. l'Exemple ,1, on traite un mélange de-19,8 g (0,078 mole) de 4-méthyl-2-phényl-1,4-benzothiazin-3 (4H) -35 one, de 170 ml de diméthylsulfoxyde et de 3,8 g (0,078 mole) d'hydrure de sodium à 50% par 1 g d'iodure de sodium et 25 g de chlorure de 3-morpho1inopropy1e et, ensuite, on chauffe à 70-75° pendant trois heures» On isole le produit comme ..dans l'Exemple 1 pour obtenir 31,6 g d'une huile jaune pâle. Le sel chlorhydrate 40 de cette substance fond à 235-237° (obtenu dans 1'éthanol). 70 11701 6 2038119 Exemple 3 2u~L 2- (2,6-Diméthylmorpholino) éthyl 7-4-méthyl-2-phényl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one • En utilisant le procédé de I'Exemple 1, mais en remplaçant 5 le chlorure de 2-morpholinoéthyle.par- 20,0 g de'chlorure de 2-(2,6-diméthylmorpholino)éthyle, on obtient 28/5 g de la base analogue à un sirop. Le sel chlorhydrate fond à 227-229° (cristallisé dans 1* âcétonitr ile) Exemple 4 10 2-(p-Chlorophényl)-4-méthyl-2-(2-morpholinoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one . En utilisant le procédé de l'Exemple 1, on traite un mélange de 28,0 g (0,1 mole) de 2-(p-chlorophényl)-4-méthyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one, de 170 ml de diméthylsulfoxyde et de 15 5,0 g d'hydrure de sodium (50%) par 1 g d'iodure sodium et 30,0 g de chlorure de 2-morpholinoéthyle et ensuite on chauffe à 75° pendant 2 heures. On purifie le produit (31,5 g, p.f. 120-125°) par cristallisation dans 100 ml d'âcétonitrile, p.f. 127-129°. V 20 Exemple 5 2- (p-Méthoxvphénvl)-4-méthyl-2- (2-morpholinoéthyl) -2H-1,4-benzo-thiazin-3(4H)-one La réaction de 20,0 g (0,07 mole) de 2-(p-méthoxyphényl)-4-méthyl-2H-l,4-benzothiasin-3(4H)-one, de.170 ml de diméthyl-25 sulfoxyde et de 3,5 g (0,073 mole) d'hydrure de sodium à 50% avec 1 g d'iodure de sodium et 21 g de chlorure de 2-morpholinoéthyle, de la manière décrite dans l'Exemple 1, donne 17,7 g de produit visqueux, Le .sel bromhydrate de cette substance fond à 163-165° (obtenu dans l'éthanol). 30 Exemple 6 4-Benzyl-2- (2-morpholinoéthyl) -2-phényl-2H-1,4--benzothiazin-3 (4H) -one La réaction de 34,2 g (0,1 mole) de 4-benzyl-2-phényl-l,4-benzothiazin-3(4H)-one, de 170 ml de diméthylsulfoxyde, de 51 g 35 (0,1 mole) d'hydrure de sodium, de 30,0 g de chlorure de 2-morpho-linoéthyle et de 1 g d'iodure de sodium, comme décrit dans l'Exemple 1, donne un produit que l'on cristallise dans 200 ml d'éther diisopropylique; poids 26,0 g, p.f. 114-116°. Après cristallisation dans le cyclohexane, le produit fond à 117-119°. 70 11701 7 2038119 Exemple 7 2 - ( 2-Morpholinoéthyl)-4-phènéthvl-2-phénvl-2H-l,4-benzothiaz in- 3-(4H)-one La réaction entre 20,0 g (0,058 mole) de 4-phènéthyl-2-5 phényl-1,4-benzothiazin-3(4H)-one, lOO ml de diméthylsulfoxyde, 3,0 g (0,058 mole) d'hydrure de sodium, 17 g de chlorure de 2-morpholinoéthyle et 1 g d'iodure de sodium, selon le procédé de 1'Exemple 1, donne le produit,que l'on purifie par cristallisation dans 200 ml d'éther diisopropylique; poids 12,6 g, p.f. 10 103-105°. Exemple 8 4-Méthvl-2-(2-morpholinoéthyl)-2-phényl-l,4-benzoxazin-3(4H)-one En utilisant le procédé de l'Exemple 1, mais en remplaçant la 4-méthyl-2-phényl-1,4-benzothiaain-3(4H)-one par un© quantité 15 équivalente de 4-méthyl-2-phényl-1,4-benzcxaain-3 (4H> -one, on obtient le produit nommé précédemment. Exemple 9 3,4-Dihvdro-l-méthvl-3-(2-morpholinoéthyl)-3-phényl-cwinoléin-2-one 20 En suivant le procédé de l'Exemple 1, mais en remplaçant la 4-méthyl-2-phényl-l,4-benzothiazin-3(4H)-one par une quantité équivalente de 3,4-dihydro-l-méthyl-3-phénylquinoléin -2-one, on obtient le produit nommé précédemment. Exemple 10 25 1.3,4,5-Tétrahvdro-l-méthvl-3-(2-morpholinoéthyl)-3-phényl-1-benzazépin-2-one En remplaçant la 4-méthyl-2-phényl-l,4-benzothiazin-3(4H)-one par une quantité équivalente de 1,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-3-phényl-l-benzazépin-2-one dans l'Exemple 1, on obtient le produit 30 nommé précédemment. 70 11701 5 2038119 REVENDICATIONS 1* Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) 10 ! 0 R (X«> dans laquelle Y est un chaînon o::?. (-0-), thia (-S-), méthylène (-CHj-) ou éthylène (-C^Cï^") , R est un radical alcoyle 15 inférieur, alcényle inférieur, aralcoyle ou aralcényle, X et X', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un halogène, un radical halo-alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, A est un groupement alcoylène, N=B est un radical morpholine non substitué ou 20 substitué et p est égal à 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'on faitréagir un composé de formule (II) 25 (X) 30 dans laquelle Y, R, X, X' et p sont définis comme précédemment, avec un halogénure de morpholino-alcoyle inférieur de formule (III) 35 Hal -A-N=B dans laquelle A et N-B sont définis comme précédemment et Hal est un halogène, en milieu de réaction diméthylsulfoxyde. 2. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction en présence d'un hydrure dev métal 40 alcalin. 70 11701 9 2038119 3. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait que Y est un chaînon thia et 1'halogénure de morpholino-alcoyle inférieur est le chlorure de morpholinoéthyle. 4. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait 5 que le composé de formule II est une 4-alcoyl inférieur-2-phényl- 1,4-benzothiazin-3(4H)-one. 5. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule II est une 4-méthyl-2-phényl-1,4-benzothiazin-3-(4H)-one et 1*halogénure de morpholino-alcoyJe 10 inférieur est le chlorure de 3-morpholinopropyle. 6. Le procédé de la revendication 4, caractérisé par le fait que ladite benzothiazinone est la 4-méthyl-2-phényl-1,4-benzothiazin-3(4H)-one.