Brevet FR2019859A1 — publié le 19700710

La présente invention concerne de nouveaux.1-carbamoyl- pyrazole-4-sulfonamides possédant des propriétés anti-inflammatoires. L'invention concerne également le traitement d'inflammations à l'aide de composés et de compositions pharmaceutiques convenant pour un tel traitement. Dans le brevet des E.U.A. N 3.308.130, on a décrit des carbamoylpyrazoles N-disubstitués, dont certains possèdent des propriétés anti-inflammatoires, mais pas des sulfonsmides. D'autre part, le brevet des E.U.A. N 3.097.210 décrit des pyrazole4-sulfonamides substitués dans lesquels les substituants en position 1 sont des groupes méthyle, pyridyle ou phényle substitué. Les composés de ce second brevet sont utilisés tomme diurétiques. Les composés selon l'invention répondent à la formule: dans laquelle I représente le groupe acyclique dans lequel R représente un radical aikyle ou alcényle (à chaIne droite ou ramifiée) contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-oarbonylalkyle de 3 à 6 atomes de carbone; ou le groupe c clique dans lequel le noyau est morpholino; pipéridino; 4-(alkyl inférieur) pipéridono ; 4-trifluoro-(alkyl inférieur) pipéridino ; 4-phényl(alkyl inférieur) pipéridino ; 4-cyclohexylpipéri dingo; 4-(alcoxy inférieur) pipéridino; 4-cyanopipéridino; 4-(alcoxy inférieur)-carbonylpipéridino; 4-(alcoxy inférieur) carbonylakylpipéridino ; 4-carbamoylpipéridino, dans lequel le groupe amide peut titre substitué avec 0 à 2 groupes alkyles inférieurs; # -tétrahydropyridyle-1 ; pipérazino; et 4-(alkyl inférieur) pi pérazino. Dans les définitions ci-dessus, le terme "inférieur" appliqué à un groupe alkyle ou alcényle désigne des groupes contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Les composés préférés selon l'invention sont notamment les suivants : 1-(diméthylcarbamoyl)pyrazole-4-sulfonamide, 1 (pipéridinocarbonyl)-pyrazole-4-sulfonamide, 1-(morpholinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide, 1-(4-éthoxycarbonylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide, 1-(4-diméthyloarbamoylpipéridino carbonyl)-pyrazole-4-sulfonamide, 1- (4-cyanopipéridinocarbonyl) pyrazole-4-sulfonamide, 1-(4-méthylipipérazinocarbony)pyrazole4-sulfonamide, 1-(4-propylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide, 1-(4-méthylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonAmide, 1 (4-éthylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide, 1-(4-t-butylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide, 1-(4-méthoxycarbonylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide, 1-(4-trifluorométhylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide, 1-(# -tétrahydropyri- dyl-1-carbonyl)pyrazole-4-sulfonamide et 1-(4-méthoxypipéridinecarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. On prépare facilement tous les composés selon l'invention par une réaction directe, par exemple dans les condition ambiantes, entre le pyrazole-4-sulfonamide et le chlorure de cari bamoyle approprié, c' est-à-dire le chlorure de carbamoyle du radir cal que l'on désire coupler au noyau de pyrazole. Une équation d'une telle réaction peut être la suivante dans laquelle x a la même signification que précédeiment. Pour effectuer la séparation du produit, on fait appel à des techniques classiques évidentes. Pour préparer le pyrazole-4-sulfonamide, on peut utiliser les réactions successives suivantes (voir exemple 1 plus loin) On prépare les chlorures-de carbamoyle utilisés dans le présent procédé, en faisant réagir l'amide secondaire appropriée avec du phosgène en présence de triéthylamine, comme suit sans la pratique, on refroidit à une température comprise entre O et -10 C une solution de 1,0 à 10 équivalents de phosgène dans un solovant inerte (éther, tétrahydrofuranne, benzène, hexane, acétate d'éthyle, etc). On ajoute lentement et avec agitation une solution de 1 équivalent de l'amine secondaire appropriée et 1 équivalent de triéthylamine dans le solvant approprié.Au bout de 2 à 3 heures, on filtre le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et on élimine par ébullition le solvant du filtrat. On pu rifie par distillation les résidus liquides et on recristallise les matières solides. On peut effectuer la réaction des composés ClCOX avec le pyrazole-4-sulfonamide et une base en présence d'un solvant, par exemple des éthers (diéthylique, dibutylique, tétrahydrofuranne), des alcools (méthanol, éthanol, butanol), l'acétonitrile, le diméthylformamide, des esters (acétate d'éthyle), des hydrocarbu roi aromatiques (benzène, toluène), etc, à une température compri- 50 entre 50 et 100 C pendant une durée de 2 à 24 heures. De préférence, on effectue la réaction à la température de reflux du mélange de réaction. Outre l'hydrure de sodium, on peut utiliser d'autres bases fortes comme le méthylate de sodium, l'hydroxyde de sodium et la triméthylamine.On peut faire - varier entre de larges limites les quantités des réactifs, mais on préfère l'utilisation d'une seule quantité molaire de chaque réactif. Les composés selon l'invention possèdent une activité biologique comme on le verra en détail dans ce qui suit Les exemples suivants, dans lesquels les parties et les pourcentages sont en poids, serrent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 (a) On chauffe ensemble à 100 c pendant environ 16 heures du pyrazole et un excès molaire (de préférence 2 moles/mole de pyrazole) d'acide chlorosulfonique (HOS02C1). Pour cette réaction, on peut utiliser une température de 50 à 150 c et une durée de 10 à 20 heures. (b) Sans isoler l'acide pyrazole-4-sulfonique résul tant, on traite le mèlauge le peastion se (a) à une tonpération de 50 à 100 c avec un excès moléonlaire de chlorure de thiryio (SOCl2) et on précipite le chlorore de pyrazole-4-sulfonyle en ajoutant un excès de glace. On recueille par filtration et on sèche. (c) On ajoute un total de 16,6 g (0,1 sole) de chlo- rure de pyrazole-4-sulfonyle, en doses successives et avec agita- tion, à 100 ml d'ammoniac anhydre. On laisse évaporer l'ammoniac et on recristallise le résidu dans l'eau : production 9t7 g (ren- dement 66%) ; P.F. 187-192 c. La recrisation dans le dioxanne permet d'élever le point de fusion du pyrazole-4-sulfonamide à 204-205 c. Analyse : Calculé pour C5H5N3SO2 c,24,5 ; H, 3,4 ; S, 21,8 Trouvé C,25 1 ; H, 3,4 ; s, 21,8 (d) On dissout 1,47 g (0,01 mole) de pyrazole-4-sul- fonamide dans 5- ml de tétrahydrofurane et on ajoute 0,7 g d'hy drure de sodium dans une huile minérale (55%) et 1,2 g de chloru- re de diméthyl-carbamoyle, préparé en faisant réagir de la dimé- thylamine avec du phosgène. On agite et on soumet an reflux le mélange pendant 16 heures. On élimino par filtration le chlorure de sodium,on élimine par ébullition le tétrahydrofuranne du filtrat et on recristallise à plusieurs reprides le résidu dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtonir du 1-(diméthylcarbamoyl)~ pyrazole-4-sulfonamide pur dont le point de fusion est de 150 à 151,5 C. Analyse : Calulé pour C6H10N4O3S : C, 33,0 ; H, 4,6 ; S,14,7 Trouv C, 33,3 ; H, 4,5 ; S, 14,6 XEMPLES 2 A 27 : La mise en oeuvre du procédé décrit dans L'exemple 1. pour préparer d'autres composés selon l'invention est présontée en détail dans le tableau I ci-après.dans chaque cas, on renplace le chlorure de diméthylcarbamoyle de l'exemple 1 par le chlerure d'amino-carbonyle approprié. On prépare les chlorures d'a@@- no-carbonyle par la technique usuelle en traitant l'amine appro priée (indiquée dans la colonne 2 du tableau) avec du phosgène en présence d'une base telle que la triéthylamine.On recristal- lise les produits finals des exemples à partir des solvants sui- vants : dans les exemples 2, 8, 10 à 16, 20 et 24, l'acétate d'é thyle; dans les exemples 3, 9, 18 et 27, le benzène; dans l'exem- ple 4, l'éthanol; dans les exemples 5 à 7-, 19, 22 et 23, l'acétonitrile; dans l'exemple 17, le chloroforme; et dans l'exemple 21, le dichloréthane. Rende- P.F. Analyse (%) Ex. Amine X ment .C Calculé Trouvé % C H N C H N 2 Pipéridine -N# 60 144-145 41,8 5,5 21,7 41,4 5,6 21,8 3 4-Propylpipéridine -N#-(CH2)2CH3 61 140-141 48,0 6,7 18,7 48,0 6,7 18,6 4 4-Ethoxycarbonyl- O pipéridine -N#-COC2H5 35 136-137 43,4 5,5 17,0 43,3 5,4 17,1 5 4-(Diméthylcarbamoyl)- O pipéridine -N#-C-N(CH3)2 40 173-175 43,8 5,8 21,3 43,4 6,0 21,4 6 4-Cyanopipéridine -N#-CN 63 198-199 42,4 4,6 24,7 42,2 4,8 24,9 7 Morpholine -N#O 26 182-184 36,9 4,6 21,5 37,2 4,4 21,7 8 N-méthylpipérazine -N#N-CH3 55 161-162 39,5 5,5 25,6 39,3 5,7 25,8 9 N-méthyl-sec-butylamine CH3 CH3 82 84-85 41,5 6,2 21,5 41,6 6,2 21,5 -N- CHCH2CH3 10 N-Méthyl(2-éthoxy- CH3 CH3 O carbonyl-1-méthyl- -N# C-CH2C-OC2H5 15 108-111 41,5 5,7 17,6 41,2 5,6 17,4 éthyl)amine TABLEAU I Préparation de pyrazole-4-sulfonamide Rende- P.F. Analyse (%) Ex. Amine X ment .C Calculé Trouvé % C H N C H N 11 N-méthyléthylamine CH3 56 137-138 36,2 5,2 24,1 36,3 5,1 24,3 -N-CH2-CH3 12 N-méthylallylamine CH 70 107-108 39,4 4,9 23,0 38,8 5,1 22,9 -N-CH2-CH-CH2 13 4-Méthylpipéridine -N#-CH3 54 140-141 44,1 5,9 20,6 44,4 5,7 20,9 14 4-Ethylpipéridine -N#-CH2-CH3 35 136,5- 46,1 6,3 19,6 46,3 6,6 19,3 CH3 137 15 4-t-butylpipéridine -N#-C-CH3 64 149,5- 49,6 7,0 17,8 49,4 7,0 18,2 CH3 150,5 16 4-Fentylpipéridine -N#-(CH2)4-CH3 35 136,5- 51,2 7,4 17,1 51,3 7,5 17,2 137,5 O 17 4-Méthoxycarbonyl- -N#-C-O-CH3 50 133,8- 41,8 5,1 17,1 41,8 5,1 17,6 pipéridine 135 O 18 4-Butoxycarbonyl- -N#-C-O-(CH2)3-CH3 25 96,5- 46,9 6,2 15,6 47,0 6,2 15,6 pipéridine 97 19 4-Benzylpipéridine -N#-CH2-# 52 168-170 55,2 5,8 16,1 55,9 5,9 16,0 20 4-(3-Phénylpropyl) pipéridine -N#-(CH2)3-# 71 146-147 54,4 6,4 14,9 57,7 6,4 15,0 TABLEAU I (suite) Préparation de pyrazole-4-sulfonamide Rende- P.F. Analyse (%) Ex. Amine X ment .C Calculé Trouvé % C H N C H N 21 4-Trifluorométhyl- -N#-CF3 35 157- 36,8 4,0 17,2 36,4 4,0 17,1 pipéridine 158 22 4-Cyclohexylpipéridine -N#-# 67 190,5 191,5 52,9 7,1 16,5 53,1 7,2 16,6 23 #3-Tétrahydropyridine -N# 40 191- 42,2 4,7 21,9 42,2 4,7 22,0 192 24 4-Méthoxypipéridine -N#-O-CH3 68 137- 41,6 5,6 19,4 41,6 5,6 19,5 138 25 4-Butoxypipéridine -N#-O-(CH2)3-CH3 26 4-(3-Méthoxycarbonyl O propyl)-pipéridine -N#-(CH2)3-C-O-CH3 27 4-(4,4,4-Trifluoro butyl)pipéridine -N#-(CH2)3-CF3 40 109-110 TABLEAU I (suite) Préparation de pyrazole-4-sulfonamide EXEMPLE 28 Dans un ballon de réaction d'une contenance de 12 litres, on charge 1800 g de pyrazole-4-sulfonamide, 990 g de chlorure de diméthylcarbamoyle et 2500 ml de méthanol.On agite la bouillie résultante tout en introduisant, au cours d'une heure, 1940 g de méthylate de sodium à 25%. On introduit ensuite un sup Plément de 990. g de chlorure de diméthylcarbamoyle en une seule fois, et on ajoute ensuite une seconde portion de 1940 g de méthylate de sodium à 25%, également au cours d'une heure. On maintient la température entre 15 et 30eC pendant toutes ces additions. On laisse pendant 16 heures la masse de réaction sous agitation à température ambiante. On concentre la masse de réaction par distillation jusqu au moment où la température du résidu atteint 93 c On ajoute 7 litres d'eau, on chauffe la solution à 95 C etton filtre à chaud. On laisse le filtrat se refroidir pendant 16 heures. On recueille le produit précipité par-filtration, on le lave dans trois portions de 1000 ml d'eau distillée et on sèche pendant 16 heures à 100 c dans une étuve sous vide. On obtient ainsi 2242 g (rendement 83,7%) de 1-(diméthylcarbamoyl)pyrazole-4-sulfonamide, Pop. 149-152C.-L'équivalent neutre (non aqueux) est de 219. Les composés selon l'invention sont utiles en qualité d'agents anti-inflammatoires, comme le montre l'inhibition de l'érythème U.V. chez les cobayes, l'inhibition de l'élongation chez les souris sous l'effet de la phénylquinone et l'inhibition de l'oedème provoqué par la carraghénine sur la patte de rat. Cette utilité biologique est illustrée dans les exemples suivantes. EXEMPLE A On essaye le 1-(pipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide pour en déterminer le pouvoir d'inhibition de l'oedème provoqué par la carraghénine sur la patte de rat, par la méthode décrite par C.A. Winter, E.A. Risley et G.A. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 111, 544 (1962). On administre du 1-(pipéridinocarbonyl)pyrazole-4- sulfonamide (exemple 2) à des rats provenant des fermes Cartworth et pesant 100 g, par intubation d'une solution du composé dans un milieu comprenant 1% d'alcool polyvinylique, 5% d'acacia et 0,1% de méthylparabène, à un volume de 1 ml par 100 g de poids du corps. On assure une hydratation uniforme à l'aide d'un volume supplémentaire d' eau égal à 2 ml par 100 g de poids. On adminis tre le composé à un dosage de 30, 100 et 300 mg/kg de poids du corps à des groupes de six rats. Une heure après le traitement par ce composé, on in jecte 0,05 mi d'une solution à 1% de carraghénine dans la région plantaire de la patte postérieure droite de chaque rat. On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection et 3 heures plus tard. La différence entre les deux volumes représente le volume de l'oedéme provoqué. Pour mesurer le volume de la patte, on la plonge dans du mercure jusqu'à une marque à l'encre formée sur la malléole latérale. On raccorde la colonne de mercure à l'aide d'un système hydraulique à une jauge de contrainte. La sortie du transducteur est envoyée dans un amplificateur pour transducteur du modèle Sanborn", que l'on étalonne de manière à indiquer le déplacement du mercure.On obtient les résultats suivants Dose par Inhibition de voie orale l'oedème mg/kg % 30 46 100 76 300 99 EXEMPLES B A X On procède comme dans l'exemple A en utilisant un certain nombre d'autres composés selon l'invention, les résultats étant présentés dans le Tableau II qui contient également les résultats de l'exemple A. TABLEAU II Inhibition de l'oedème provoqué par la carraghénine Ex. Composé % d'inhibition de l'oedéme (-pyrazole-4-sulSonamide) essavé provoqué par la carraghinine Dosage par voie orale 30 mg/kg 100 mg/kg 300 mgZlcg A 1-(Pipéridinocarbonyl)- 46 76 99B B 1-(Diméthylcarbamoyl)- 15 61 C 1-(4-Propylpipéridinocarbonyl)-62 D 1(4-Ethoxycarbonylpipéridino carbonyl)- 68 99 E 1-(4-Diméthylcarbamoyl pipéridinocarbonyl)- 44 28 56 F 1-(4-Cyanopipéridinocarbonyl)- 53 73 68 G 1-(Morpholinocarbonyl) 35 51 70 H 1-(4-Méthylpipériazinocarboyl)-28 14 53 TABLEAU II (sute) Inhibition de l'oedème provoqué par la carraghénine Ex.Composé %d'inhibition de loedème (-pyrazole-4-sulfonamide) essayé Provoqué gar la carraghénine Dosage par voie orale 30 mg/kg 100 mg/kg 300 mg/kg I 1-(N-Méthyl-N-sec-butyl carbamoyl)- 16 27 35 J 1-(M-méthyl-N-(2-éthoxycarbonyl 1-méthyléthyl)carbanoyl]- 30 7 33 r 4-(N-Ethyl-N-méthylcarbamoyl)- 20 32 76 L 1-(M-allyl-N-méthylcarbamoyl)- 3 39 M 1-(4-Méthylpipéridinocarbonyl)- 37 90 100 J t-(±EthylpipEridinocarbonyl)- 70 86 O 1-(4-t-butylpipéridinocarbonyl)- 24 89 100 P 1-(4-Pentylpipéridinocarbonyl)- 8 26 99 Q 4-(4-Méthoxycarbonylpipéridino carbonyl)- 78 100 100 R 1-(4-Butoxycarbonylpipéridino carbonyl)- 17 46 S 1-(4-Benzylpipéridinocarbonyl)- 14 41 46 T 1-[4-(3-Phénylpropyl)pipéridino carbonyl]- 39 79 89 U 1-(4-Trifluorométhylpipéridino carbonyl)- 37 76 85 V 1-(4-Cyclohexylpipéridino carbonyl)- 25 13 48 W 1-(# -Tétrahydropyridyl-1- carbonyl 46 x 1-(4-Méthoxypipéridinocarbonyl) 24 76 Dans les exemples désignés par des lettres, on administre les composés selon l'invention-par voie orale, c'est-à-dire par intubation. Dans la pratique pharmaceutique normale, on uti- lisera naturellement l'administration par voie orale mais également la voie parentérale (par injection) ou la voie rectale (suppositoire).Le dosage varie et dépend de certains facteurs évidents tels que l'état du patient, son âge, son poids, la réponse qu'il manifeste au produit, les médications et traitements antérieurs, simultanés et envisagés pour l'avenir, la santé générale du patient, la fréquence du traitement et, bien entendu, le but et la nature de l'action recherchée. D'une façon générale, on administre le composé actif A un animal à sang chaud en une dose qui sera physiologiquement be- néfique. L'administration peut se faire en une dose unique ou en plusieurs doses couvrant une période prolongée. On comprend éga- lement que chacun des composés selon l'invention n'exige pas les mimes dosages pour obtenir des résultats thérapeutiques ou prophylactiques, et en conséquence les spécialistes comprendront aisèment qu'une certaine variation des dosages entre les divers composés est à prévoir pour les résultats optimaux.On comprend également qu'une dose initiale ou un premier groupe de doses peut être plus important, si cela est approprié pour l'état médical à soigner et si on recherche une réponse -rapide par l'administra- tion initiale de doses relativement importantes, et par la suit on détermine la dose minimum efficace, c'est-à-dire la dose d'entretien. Le dosage est en général compris entre 7 et 7.000 q par jour. Fréquemment cette dose est comprise entre 14 et 3.500 q par jour et le plus souvent, elle se situe entre--35 et 1750 mg par Jour. Pour traiter des petits animaux qui donnent une réponse physiologique intense aux composés très actifs, l'utilisation de routine peut être à des desages beaucoup plus faibles.On peut répéter les administrations, à la même dose ou 9 une dose plus icarud ou moins forte, pendant un certain laps de temps, aussi loms- temps que l'on constate une amélioration de l'étant du patiet os aussi longtemps que les circonstances l'exigent. On administre habituellement le composé actif avec un hicule pharmaceutique non toxique, sous des formes dosées trOs variées. Ces formes dosées sont des compositions nouvel qui comprennent un véhicule pharmaceutique non toxique et une quantt te physiologiquement efficace d'un ou plusieurs composés actifs selon l'invention. Ces formes dosées très utiles constit un aspect important de la présente invention. Les véhicules ou excipients pharmaceutiques non toriques, qui conviennent aux fins de l'invention, comprennent notamment des liquides tels que leau, l'eau aromatisée, les alcools, les sirops, les élixirs, les mucilages pharmaceutiques comme l'acacia et l'adragante, des huiles comme l'huile de pétrole et les huiles d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile de poisson (huile de foie de morue, etc) et d'autres encore, pour l'administration par voie orale; et, pour l'administration par injection, liteau, les solutions salines, le lactose aqueux, le maltose aqueux, le glucose aqueux (dextrose), le saccharose aqueux, etc.D'autres véhicules appropriés sont des produits solides et on mentionnera les capsules de gélatine molle ou dure, des pilules ou des capsules à effet retard, des poudres, des véhicules servant à la fabrication de comprimés, etc. Les véhicules pharmaceutiques non toxiques, sous forae liquide ou sous forme solide, sont bien connus des spécialistes et leur choix ne pose aucun problème à un préparateur qualifié. En conséquence les compositions selon l'invention comprennent des formes dosées telles que des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs, des comprimés, des capsules, des sachets de poudre et similaires. Un grand nombre de véhicules pharmaceutiques convenables est fourni dans la publication bien connu "Remington's Pssareaceu- tical Bejences". de E.W. Larcin, 13ème Edition, Mack Phblishing Co,Easton, Pennsylvante, 1965. Dans toutes les nouvelles compositions de l'invention, l'ingrédient actif est en général présent à raison de 0,1 à 50% du poids total de la composition, dans le cas d'une administration par voie orale. Dans un véhicule liquide, les composés ac- tifs selon l'invention sont en général présent en une proportion comprise entre 0,1 et 10% du poids total de la composition. Enfin quand le véhicule est solide, les composés constituant l'ingrédient actif sont en général présents à raison de 5 à 50% en poids. La proportion de véhicule pharmaceutique dans les compositions est en général comprise entre 5 et 99% et, de préférence, entre 50 et 99% en poids. Les compositions peuvent naturellement contenir des modificateurs-pharmaceutiques appropriés, par exemple des colorants, des édulcorants ou d'autres agents d'aromatisation, des agents de solubilisation, etc, comme le comprendront aisément les personnes qualifiées. On prépare un grand nombre de capsules unitaires pour administration par voie orale par une technique consistant à remplir des capsules normalisées en gélatine dure formées de deux pièces, avec un mélange comprenant 250 mg de la composition selon l'invention, 180 mg de lactose anhydre, 16 mg de talc et 4 mg de stéarate de magnésium. On prépare un nombre important de capsules en gel mou, pour administration par voie orale, en les remplis sant avec une suspension comprenant 100 mg d'un composé de l'invention, 130 mg d'huile de soja, 2 mg d'huile de soja hydrogénée, 2 mg de cire d'abeilles, 8 mg de levain végétal et 4 mg de l6í- thine de soja. On peut préparer un grand nombre de comprimés par des techniques classiques de fabrication de comprimés, de manière que chaque comprimé contienne 50 mg du composé selon l'invention, 8 mg de gélatine, 6 mg de-stéarate de magnésium, 150 mg de mannitol et 20 mg d'amidon de mais. On peut enrober les comprimés ainsi formés pour leur donner du goût, en améliorer l'aspect ou leur conférer des propriétés retard. À titre d'exemple, on peut formuler le 1-diméthylcarba- moylpyrazol-4-sulfonamide, qui possède une activité anti-inflon- matoire sous forme de solutions injectables à des concentrations pondérales de 0,5 et 1% en poids dans une solution saline iioto-; nique; on peut également préparer une solution injectable de ce meme produit, à des concentrations pondérales de 0,5 et 1%, dans des sucres aqueux comprenant sous forme de solutions séparées, du lactose, du maltose, du glucose (dextrose) et du saccharose; en peut pareillement utiliser une concentration du produit de 0,1%, ou ou 1% dans de l'eau pour administration par voie orale, en présence ou en l'absence d'agent d'aromatisation, de colorant, d'un agent anti-tussif, etc.; on peut utiliser des capsules de gélatine dure en deux pièces, à fermeture hermétique, pour iscor- porer le même composé anti-inflammatoire à raison de 25, 50 ou 100 mg ; les capsules en gélatine dure pouvant entre, en variante, remplacées par des capsules engélatine molle. On peut également formuler ce composé avec des adjuvants appropriés de fabrication de comprimés en utilisant un appareil classique de fabrication de comprimés, l'ingrédient actif représentant de 5 à 55% environ dtI poids du comprimé. D'autres adjuvants sont la gélatine, le stéarate de magnésium et l'amidon. On peut enrober les comprimés avec du sucre. Les doses unijtaires peuvent varier entre 25 et 250 mg par comprimé. Il va de soi que l'on peut apporter des modifications aux modes de mise en oeuvre qui ont été décrits, sans sortir pour cela du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composés earactérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle x représente un groupe dans lequel R est un radical alkyle ou alcényle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy-carbonylalkyle de 3 à 6 atomes de carbone; ou un groupe norpholino, pipéridino, 4-(aLkyl inférieur)pipéridino, 4-trifluoro(arkyl inférieur)pipéridino, 4-phényl(alky inférieur )pipé ridino, 4 cyclohexylpipéridino, 4r(alcoxy inférieur)pipéridino, 4-cyanopipéridino, 4-(aloxy inférieur) carbonylpbonylpipéridino, 4 (alcoxy inférieur)carbonylalkylpipéridino, 4-carbamoylpipéridino dnns lequel l'azote du groupe amide est substitué par O à 2 groupes alkyles inférieurs, # -tétrahydropyridyle-1,pipérazino ou 4-(alkyl inférieur)pipérazino. 2. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(di- méthylcarbamoyl)pyrazole-4-sulfonamide. 3. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(pipss- ridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 4. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(4- FthoxJcarbonylpipéridinocarbonyl)pyrazole 4 sulfonaeide. 5. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(4-diméthylcarbamoylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 6. Composé selon la revendication 1, qui est la 1-(morpholinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 7. Composé selon 1a revendication 1, qui est le 1-(N-mé- thylpipérazinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 8. Composé selon la revendication i, qui est le 1-(4propylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 9. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(4-cyanopipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 10. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(4méthylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 11. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(4éthylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 12. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(4- t-butylpipériidinocarbonyl)-pyrazole-4-sulfonamide. 13, Composé selon la revendication 1, qui est le 1-94- méthoKyearbonylpiperidinocarbonylpyrazole-4-sulfonamide. 14. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(4trifluorométhylpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 15. Composé selon la revendication 1, qui est le tétrahydropyridyl-1-carbonyl)-pyrazole-4-sulfonamide. 16. Composé selon la revendication 1, qui est le 1-(4- méthoxZpipéridinocarbonyl)pyrazole-4-sulfonamide. 17. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 en une quantité efficace pour lutter contre l'inflanation et de 5 à 995 en poids d'un véhicule pharmaceutique non toxique. 18. Procédé de traitement de l'inflammation chez un mammifère à sang chaud, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère par voie orale une composition qui comprend mi coipoeê selon l'une quelconque des revendications i i 16 en une quantité efficace pour lutter contre l'inflammation et de 5 à # 99% en poids d'un véhicule pharmaceutique non toxique.