Brevet FR2035779A1 — publié le 19701224

L'invention concerne une nouvelle forme d'administration du disulfirame, substance dont la constitution est déjà connue ainsi que son effet métabolique. On effectue des traitements avec le disulfirame en combinaison avec les vitamines 3, telles que par exemple, Thiamine (B1) - Nicotinamide (33) - Adénine (B4) - Pyridoxine (36). L'activité du disulfirame chez lthomme consiste en un blocage du catabolisme de l'éthanol. L'introduction de l'éthanol dans l'organisme est normalement suivie par sa combustion en divers acides organiques comme l'acide pyruvique, l'anhydride carbonique et liteau. Ce cycle de combustion est interrompu par la présence- de disulfirame qui a pour effet qu'après l'absorption d'éthanol uhe quantité importante d'acides organiques continue à circuler dans le plasma (notamment l'acide pyruvique). La présence de ces acides dans le sang, pendant un temps prolongé, provoque une acidose fixe. Ces facteurs métaboliques sont le plus souvent accompagnés d'un syndrome d'hypotention marquée, avec vaso-dilatation périphérique. Le sujet soumis à un traitement sera amené å arrêter sa consommation d'alcool. Pour atteindre ce résultat, il faut-=tiriqer des doses de disulfirame de 500 à 2000 mg par jour. Des doses moins élevées n'ont pas les effets cités avec une intensité-suffisante. pour pouvoir conduire la cure dtinterdiction éthylique de façon efficace. En outre, il est nécessaire de continuer le traitement pendant la période de post cure pour entretenir chez le sujet une attitude de répulsion vis-à-vis de l'alcool. Cependant, l'introduction du disulfirame dans l'organisme présente un certain nombre d'inconvénients causés par l'intensité des désordres biologiques causés par cattesubstsnce. L'invention a pour but de remédier à ces inconvénients et concerne, à cet effet, une substance à titre de médicament nouveau, citenant du disulfirame possédant la formule suivante substance caractérisée par ce qu'elle contient le disulfirame enrobé par un mélange de divers excipients et notamment de saccharose, amidon, talc acide stéarique, polymère, lactose et shellacp sous forme d'un certain nombre de couches très minces qui ont pour effet de soumettre le disulfirame à une libération graduelle dans le milieu gastro-intestinal. Conformément à l'invention, on peut diminuer les quantités antérieurement requises pour obtenir une intensité suffisante des effets pharmacologiques, par présentation du disulfirarnasous une formule qui permette son assimilation graduelle. Sous la présente formule, une minoration sensible des doses administrées a pu titre réalisée. Ces doses sont de 200 à 400 mg par four. Malgré cette diminution, le traitement garde son efficacité et même il permet de traiter, ce qui est l'avantage principal de cette nouvelle formule, des sujets qui jusqu'à mantenant ne pouvaient en aucune manière relever de cette thérapeutique, cela à cause de l'accumulation massive de métabolites toxiques dans leurs tissus On a effectué les essais pharmacologiques suivants avec la présente substance. Sur les animaux suivants t souris, rats, chiens, les essais de toxicité aigue ae sont révélés satisfaisants DL50 supérieure à 12 g1kg Les essais de toxicité chronique se sont révélés satisfaisants : souris 4g/kg - 20 Jours - mortalité = O rats 1 v kg - 20 Jours - mortalité = O Action pharmacologique t satisfaisante s action inhibitrice du mdtabolisme de l'éthanol chez les animaux d'expérience en état -d'imprégnation éthylique (rats, souris, chiens), avec élévation de la tension artérielle, acidose fixe, pyruvicémie élevée, vaso-dilatation périphérique. On obtient le disulfirame sous sa présente forme par enrobage du disulfirame finement pulvérisé par un mélange de saccharose, amidon, talc, acide stéarique, un polymère, par exemple le polyvinylpyrrolidone (PVP), lactose, shellac. Le polyvinylpyrrolidone de ce mélange forme un film sur les granules0 On réalise l'enrobage de telle façon que l'on obtienne une vingtaine de couches très minces suivant une technique connue. Pour vérifier le comportement de ces granules retard, appelées ainsi par leur propriété de libérer, de façon retardée, le disulfirame, on effectue le contre suivant (principe du dosage de la teneur en disulfirame des granules) - pulvérisation de tO g de granules. On effectue la dissolution de la poudre obtenue dans de l'alcool éthylique absolu et, après filtration et dilution de cet alcool, la teneur en disulfirame de la solution alcoolique à 600 est évaluée par spectrophotométrie à 275 m. Le contre de la libération retardée du disulfirame contenu dans ces granules s'effectue pas dosage, comme ci-dessus défini, du disulfirame contenu dans une solution gastrique; le dosage du disulfirame s'effectue après 1 heure, 2 heures 4 heures 6 heures, 8 heures. Les résultats habituellement obtenus sont : au bout de : 1 heure 20 à 40 % de disulfirame libéré 2 heures 40 à 50 % de disulfirame libéré 4 heures, 50 à 70 % de disulfirame libéré 6 heures, 70 à 80 % de disulfirame libéré 8 heures, 80 à 100% de disulfirame libéré. Exemple d'application thérapeutique On a effectué une cure d'interdiction éthylique par administration de 2 à 3 capsules par jour pendant 4 Jours. Une capsule contenait 200 mg de disulfirame. Le cinquième Jour le malade absorbe une capsule au réveil, le matin, etD deux heures après, il consomme une dose de liquide alcoolisé habituel (correspondant à au moins t5 ml d'alcool pur). On observe chez le malade - baisse de la tension artérielle plus ou moins intense, - vasodilatation périphérique état de malaise (le malade doit entre alité et maintenu sous surveillance médicale constante). Dans certains cas, ces phénomènes sont accompagnés de vomissements. L'ensemble du syndrome évolue vers un retour à la normale en 2 à 6 heures. On renouvelle ce traitement selon les individus de 2 à 4 fois, à 5 ou 6 Jours d'intervalle,- Jusqutà l'établisaement du réflexe d'interdiction. S'il s'agit d'une post-cure éthylique, on traite le sujet pendant une période d'au moins 6 mois avec des doses de t à 3 capsules par Jour. On peut remarquer que les posologies utilisées par le disulfirame non retard étaient de 2 à 3 fois supérieures par jour et au total sur la durée du traitement. Bien entendus l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation eipdessus décrits et représentés à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Substance, à titre de médieament nouveau, contenant du disulfirame possédant la formule suivante s substance caractérisée par ce qu'elle contient le disulfirame enrobé par un mélange de saccharoseD amidon, talc, acide stéarique, polymère, lactose et sellas, sous forme d'un certain nombre de-couches très minces qui ont pour effet de soumettre le disulfirame à une libération graduelle-dans le liquide gastrique. 20 - Substance conforme à la revendication 1, caractérisée par ce que le polymère est du polyvinylpyrrolidone. 30 - L'administration de la substance conforme aux revendications t et 2, dans un traitement dtinterdiction éthylique, traitement caractérisé par l'absorption de deux à trois capsules (contenant 200 mg de disulfirame) par jour, pendant 4 Jours, suivies par une capsule au réveil le cinquième Jour, et renouvellement de ce traitement 2 à 4 fois, à 5 ou 6 2ours d'intervalle, jusqu'à établissement du réflexe d'interdiction0