Brevet FR2042335A1 — publié le 19710212

i 2042335 La présente invention concerne des 1-phénylpyrroles halo-génés sur le noyau pyrrole. Elle concerne d'autre part leur procédé de préparation et leurs applications comme médicaments antimicrobiens. Les nouveaux composés de l'invention ont la formule générale suivante (i) s 10 15 20 R' w _R-e S \y (i) dans laquelle R"^ est un atome drhydrogène ou d'halogène et R^ est un atome d'halogène. On peut préparer les composés de formule (i) par le procédé de lrinvention qui consiste en ce qu'on fait réagir un composé de formule suivante (II)s 25 30 \N/ (II) avec une source active d'halogène en obtenant les composés de formule générale suivante (III) ; 35 H- /—Halogène V1 (III) 70 V3807 2 2042335 et de formule générale suivante (IV) ; 5 Halogène A Halogène 10 (IV) Par le terme halogène, on désigne le brome, le chlore ou 1'iode. On met en oeuvre le procédé de l'invention pour préparer les pyrroles halogénés de formule I en faisant réagir 1 mole 15 de^1-phénylpyrrole avec» de préférence, 1-2 moles de la source active désirée d'halogène. On effectue ladite réaction à une température d'environ 10 à environ 60°C dans, un solvant polaire tel que le dioxane aqueux. On sépare les composés de formules III et IV ainsi for-20 més à partir du mélange réactlonnel par extraction dans un solvant organique non miscible avec l'eau, par exemple, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou le butariol, le chloroforme étant préféré. On sèche l'extrait obtenu avec le solvant organique, par exemple, avec le sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous 25 vide Jusqu'à faible volume. On fractionne l'extrait en ses constituants par chromatôgraphie sur couche mince sur un solide convenable, par exemple, le gel de silice en utilisant un solvant convenable, par exemple, le benzène à 10% en hexane. Dans ces conditions, les composés de formules III et IV, à savoir les 30 composés halogénés, sont facilement séparables. Les agents halogénantsconvenables que l'on peut utiliser selon l'invention sont les.imides d'acides N-halogéno-alkane inférieur -dioïques, par exemple le N-bromosuccinimide ou le N-chloro-succinimide; la chloroperoxydase de Galdariomyces fumago; ou l'hy-35 poiodite de t-butyle. ' - La demanderesse a trouvé que les composés de l'invention possèdent une activité antimicrobienne et que l'on peut les utiliser comme tels dans la lutte -contre-les micro-organismes tels que : 70 13807 3 2042335 que s Staphylococcus aureus; Thrichophyton mentagrophytes; Esche-richia coll ; Streptococcus pyogenes; Bacillus cereus et Bacillus subtilis. Les exemples suivants illustrent l'invention sans nul-5 lement la limiter dans son cadre et son esprit. Exemgle_l On dissout 10 mg de 1-phénylpyrrole dans 15 ml de dioxane. On ajoute 6 ml d'un tampon à base d'acétate de pH 4,4 préparé en 10 mélangeant 6 g d'acétate de sodium avec 6,6 ml d'acide acétique glacial et en diluant à 100. ml avec de -l'eau. A ce mélange, on ajoute 10 mg de N-bromosuccinimide (NBS)* On agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante coli, et C. albicans. Le 1-phénylpyrrole apparente n'est pas actif dans ces conditions. 20 On sèche l'extrait chloroformique avec du sulfate de sodium, on le concentre et on le sépare en outre en ses constituants par chromatographie en couche mince sur gel de siliee en utilisant du benzène à 10% en hexane, comme solvant de developpe-mento On obtient les produits suivants: le 2-bromo-l-phénylpyr-25 rôle et le 2,5^dibromo-l-phénylpyrrole. Exemple_2 On répète les conditions de l'exemple 1, excepté-que l'on dissout 200 mg de 1-phénylpyrrole dans 15 ml de dioxane, et 30 qu'on ajoute 6 ml du tampon-de 1'exemple 1. On élue les • bandes., qui correspondent au 2-bromo-l-phénylpyrrole et . au 2,5-dibromo-l-phényipyrrol:e à partir de silice avec de l'acétonitrile et on les combine. On concentre l'extrait ainsi obtenu à sicoité, on le dissout dans le mét-hanol 35 et on le titre vis-à-vis de diverses bactéries par un titrage par dilution en tube, répétée deux fois.- La substance ainsi combinée n'est pas active à moins de 50 ^-ug/ml vis-à-vïs de Escherichia coli ou Candida albicans.. Elle inhibe la croissance de Staphylococcus aureus 209 Pj à. la concentration de 4,9 yug/ml. 70 13807 4 2042335 Exemple 3 On répète le mode opératoire de l'exemple 2 dans tous ses détails excepté que l'on dissout 500 mg de 1-phénylpyrrole et 1000 mg de N-bromosuccinimide dans 15 ml de dioxane* et on 5 soumet les produits individuels isolés à l'essai de l'activité antibiotique vis-à-vis de divers organismes par un titrage par dilution en tube, répétée deux fois. Les résultats sont montrés dans le tableau I. ■ ~1' ■ TABLEAU_I . 10 Concentration inhibltrice minimale, ^ug/ml 1-phénylpyrrole 2-bromo-l-phénylpyrrole 2,5-dibromo- 1-phényl- pyrrole Staphylococcus ajureus ^ 50 8,1 3s,3 Trichophyton mentaKrophytes >25- 16 11 Escherichia coli >5° 50 50 Streptococcus pyogenes >50 4,7 1,2 Bacillus cereus ^ 50 12,5 1,8 Bacillus subtilis >50 9,4 ; 3,6 - Exemple_4_ 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le N-bromosuccinimide par le N-chlorosuccinimide, on obtient les produits suivants % le 2-chloro-l-phénylpyrrole et le 2,5-âichloro-l-phénylpyrrole. 70 13807 5 2042335 Ç_?_Y-?_0_ï_Ç_û_ï_î_2JL§ 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale suivante (i) 10 25 30 -Rc ft (I) p 15 dans laquelle R est un atome d'halogène, notamment, le chlore, le brome ou l'iode, et R1 est un atome d'hydrogène ou un substi- O tuant identique à R , 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la formule générale suivante (II) s 20 -R H /S XX 2 dans laquelle R est un atome de chlore, de brome ou d'iode. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la formule générale suivante (III); 35 ^N- R' V/ Rc 70 13807 6 2042335 10 15 p dans laquelle les groupes R sont identiques et représentent chacun un atome de chlore, de brome ou d'iode. 4. Le 2-bromo-1-phénylpyrrole. 5-. Le 2,5-dibromo-l-phénylpyrrole. 6. Le 2-chloro-l-phénylpyrrole. 7. Le 2,5-dichloro-l-phénylpyrrole. 8.. Procédé pour préparer les composés de formules (il) et (III) s et O dans lesquelles les groupes R sont identiques et représentent chacun un atome de chlore, de brome ou d'iode, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir le 1-phénylpyrrqle avec une souree active de chlore, de brome ou d'iode. .. 20 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 1-phénylpyrrole avec 1 ou 2 équivalents molaires de la source active de chlore,,cfebrome pu d'iode. 10. Compositions pharmaceutiques enfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1 25 à 7. 11. Formes pharmaceutiques en vue de l'administration ou de l'application des compositions selon la revendication 10, notammeîit en association avec un véhicule pharmaceutique convenable . •