Brevet FR2017293A1 — publié le 19700522

Cette invention concerne des agents antibiotiques et leur préparation, plus particulièrement, des arylméthylpénicillines contenant un groupement &alpha;-carboxy, ainsi qu'un procédé amélioré, du point de vue économique, pour la production d'arylméthylpénicillines administrables par voie orale contenant un groupement tx-carboxy ester. L'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique,par (1) des chlorures d'acide et (2) des anhydrides d'acide simples ou mixtes, est décrite dans les brevets E.U.A. 3.270.009, 3.142.673, et 3.173.916; et (3) par des dérivés actifs d'un acide malonique substitué pour donner divers esters d'&alpha;-carboxy arylméthylpénicillines, est décrite dans le brevet britannique 1.004.670. Zn outre, la production de telles pénicillines par acylation de acide 6-aminopénicillanique au moyen d'esters d'aryl carboxy cétone, est décrite dans la demande de brevet en instance n 6900027, déposée le 3 JANVIER 1969. On a maintenant découvert que l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par un dérivé réactif d'un acide malonique aryl-substitué s'effectue facilement et permet la préparation économique d'esters intéressants d'&alpha;-carboxy arylméthylpénicillines, qui sont intéressants comme antibiotiques administrables par voieorale. Les nouveaux composés de cette invention sont des composés de formule et leurs sels pharmaceutiquement acceptables où R1 est un radical thiényle furyle pyridyle phényle,ou phényle substitué où le substituant est un radical alcoyle(inférieur), chlore, brome, alcoxy(inférieur), di(alcoyl inférieur)amine ou trifluoro- méthyle; R2 est un radical 3-[1-(R5 substitué)pipéridyle] -CH2-CH2-NR5R6 -CH2-CH2-CH2-NR5R6 -CH(CH3)-CH2-NR5R6 CH2-CH(CH3 )-NR R et R5 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou benzyle;; R6 est un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzyle, phényle, ou carbo-alcoxy(inférieur) condition que, lorsque R5 est l'hydrogène, R6 soit un radical carbo-alcoxy (inférieur) et que R5 et R6 ne soient pas en mSme temps un radical alcoyle inférieur; &gamma;-phénylallyle, &gamma;-(phényl substitué)allyle où le substituant est au moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, nitro ou mEthylènedioxy; &gamma;-phénylpropargyle ou y-(phényl substitué)propargyle où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur ou nitro;; ou où X1 est un radical chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; X2 est un radical alcoyle inférieur ou chlore; X3 est un radical phényle, carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur) vinyle, carboxy-alcoyle(inférieur) ou carbo-alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur); X4 est un groupement nitro ou di (alcoyl inférieur)amine; phényle mono-substitué où le substituant est un radical phényle, carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur) vinyle, carbo(alcoxy inférieur)- alcoyle (inférieur), ou carboxy alcoyle (inférieur). Le procédé de cette invention comprend la condensation de l'acide 6-aminopénicillanique ou d'un de ses dérivés, par exemple le sel de sodium, de potassium ou de tri(alcoyl inférieur)amine, avec un ester d'acide aryl malonique de formule : dans laquelle X est le chlore, le brome, ou -OCOR4 où R est un radical benzyle ou alcoyle inférieur; R1 est un radical thiényle furyle pyridyle phényle, ou phényle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy (inférieur), di (alcoyl inférieur)amine, ou trifluorométhyle;; et R2 est le radical isopropylphényle, où Xî est un radical chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; X2 est un radical alcoyle inférieur ou chlore; X3 est l'hydrogène ou un radical méthyle, phényle, carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur)vinyle, carboxy alcoyle (inférieur) ou carbo(alcoxy inférieur)alcoyle(inférieur); X4 est un groupement nitro ou di (alcoyl inférieur) amine; phényle mono-substitué où le substituant est un radical phényle, carboxyvinyle, carbo (alcoxy inférieur)vinyle, carbo(alcoxy inférieur)alcoyle(inférieur) ou carboxy alcoyle(inférieur); ac- indanyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est un radical méthyle, chlore, ou brome;; ac-tétrahydronaphtyie ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est un radical méthyle, chlore, ou brome; 1-(alcoxy inférieur)-2,2,2-trichloroéthyle, 1-(alcoxy inférieur)-2,2,2-trifluoroéthyle, [carbo(alcoxy inférieur)] (alcoxy inférieur)méthyle, Ldicarbo (alcoxy inférieur)] (alcoxy inférieur) méthyle, 2-[1-(R5-substitué)pipéridyle]-, -(CH2)m-NR5R6, -CH2-CH(CH3)-NR5R6, -CH(CH3)-CH2-NR5R6 ou -(alcoylène inférieur)-Y1 où m est un entier de 2 à 3;R5 est lthydrogène, ou un radical alcoyle inférieur ou benzyle; et R6 est un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzyle, phényle, ou carbo alcoxy(inférieur); à condition que, lorsque R5 est l'hydrogène, R6 soit un radical alcanoyle inférieur ou carbo-alcoxy(inférieur); et Y1 est un radical azétidine aziridine pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur)pipérazine pyrrole imidazole 2-imidazoline 2,5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine, ou 2,6-diméthylpipéridine; où chacun des radicaux alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, et alcoyle inférieur ont de 1 à 4 atomes de carbones et où les radicaux (alcoylène inférieur3 contiennent de 1 à 3 atomes de carbone; ou un de ses dérivés substitués, où Z est un radical alcoylène et est #(CH2)3#ou#(CH2)4#, et où le substituent est un radical méthyle, chlore ou brome; &gamma;-phénylallyle, &gamma;-(phényl substitué)allyle où le substituant est au moins un des radicaux chlose, kome, xluor, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, nitro ou méthylènedioxy; g -phénylpropargyle, V (phényl substitué)propargyle où le substituant est le chlore, le brome, ou un radical alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou nitro; dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température d'environ 0 à 50 OC et à un pH d'environ 5 à 8. Le degré de pureté de l'acide 6-aminopénicillanique n'est pas essentiel pour le succès du procédé. On peut utiliser l'acide 6-aminopénicillanique sous la forme pure, la forme partiellement pure, ou la forme brute telle celle contenue dans un bouillon de fermentation. En fait, quand on utilise l'eau comme solvant, des bouillons de fermentation contenant de l'acide 6-aminopénicillanique sont préférables du point de vue économique. Par "solvant inerte vis-à-vis de la réaction" on entend un solvant qui, dans les conditions du procédé, n'entre pas en réaction appréciable soit avec les produits réagissants soit avec les produits. On peut utiliser des solvants aqueux ou non aqueux. L'utilisation d'eau comme solvant entratne bien entendu une certaine hydrolyse du chlorure d'acide réagissant. Cependant, dans les conditions convenables de température, de pH, et de temps, l'hydrolyse se produit à une vitesse relativement faible en comparaison de la réaction de N-acylation désirée.Des solvants convenables pour le procédé de cette invention comprennent le chlorure de méthylène, le benzène, le chloroforme, le dioxane, l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diéthyl éther, et le diméthyl éther. On peut aussi utiliser des systèmes de solvant aqueux, y compris ceux dans lesquels il se forme une émulsion, par exemple un mélange d'eau et de solvant non miscible à l'eau. Les solvants qui forment facilement des émulsions avec l'eau comprennent des solvants non miscibles à l'eau comme le benzène, le n-butanol, le chlorure de méthylène, le chloroforme, la méthylisobutyl cétone, et les acétates d'alcoyle inférieur (acétate d'éthyle par exemple). Les solvants non miscibles à l'eau préférés sont la méthylisobutyl cétone et l'acétate d'éthyle. On mène la réaction sur l'intervalle de pH d'environ 5 à environ 8 et, de préférence,sur l'intervalle de pH de 6 à 7. On maintient le pH au voisinage du point neutreExraddition d'un accepteur d'acide convenable tel qu'un hydroxyde dé métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. Autrement, et de préférence, on maintient le pH en ayant recours à l'emploi d'un sel d'acide 6-aminopénicillanique avec une base organique. On peut utiliser toute base organique qui. forme un sel avec l'acide 6-aminopdnicil- lanique.Les bases organiques convenables sont les tri(alcoylinférieur)amines, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine les N-(alcoyl inférieur)pipéridines, les N-(alcoyl inférieur) morpholines, la N-benzyl-P-phéthylamine . la N,N'-bis déhydroabiétyl amine, la déhydroabiétylamine, et la l-éphénamine. Il est cependant intéressant d'utiliser une tri(alcoyl inférieur)amine, de préférence la triéthylamine, comme base organique. De telles bases ont l'avantage de former avec l'acide 6-aminopénicillanique un sel qui est soluble dans un grand nombre des solvants énumérés plus haut. Elles sont particulièrement utiles lorsqu'on utilise un système de solvant non-aqueux comme le chlorure de méthylène. On peut mener la réaction sur un intervalle étendu de te-- rature. Des températures d'environ O à a environ 50 C sont utilisables. I1 est cependant préférable d'employer des tempé ratures allant d'environ O à S environ 30 C afin d'éviter une dégradation des produits.. La forme préférée des esters d'acide arylmalonique comme agents d'acylation est constituée par les chlorures monoacides àcause de leur relative facilité de préparation en comparaison de la préparation des anhydrides. On prépare commodément les monoesters d'acide arylmalonique réagissants par ar réaction de l'arylchloro carbonyl cétène appropriée: avec l'alcool convenable R2OH, où R1 et R2 sont comme définis ci-dessus. On mène la réaction avec une proportion molaire de 1:1 à une température d'environ -70 C à environ 30 C et, de préférence, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction pour permettre un meilleur mélange et un meilleur contrôle de la réaction. Des solvants convenables sont le diéthyl éther, le diméthyl éther, le dioxane, le chlorure de méthylène et le chloroforme. On traite ensuite le mélange réactionnel par de l'eau et on ajoute une base, le bicarbonate dé - sodium par exemple. On réchauffe le mélange réactionnel, s'il se trouve au-dessous du point de congélation de l'eau, jusqu'à au moins O C soit avant soit après l'addition de l'eau et de la base. On ajoute une quantité suffisante de base, en général deux à trois équivalents, afin de neutraliser le chlorure d'hydrogène sous-produit, et de former le sel du monoester d'acide arylmalonique. On agite le mélange pendant environ une demi -heure puis on chasse le solvant organique sous pression réduite au-dessous de 35 OC.On extrait le reste de la solution avec de 11 éther, on refroidit à 10-15 OC et on ajuste à pH d'environ 2. On extrait la solution acide avec un solvant convenable, le chlorure de méthylène par exemple, on sèche l'extrait puis on chasse le solvant sous pression réduite. On transforme les monoesters d'acide arylmalonique ainsi obtenus en leurs dérivés chlorures monoacides par traitement avec un excès de chlorure de thionyle, habituellement en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le benzène, le diéthyl éther, ou le chlorure de méthylène, à une température d'environ O à å environ 80 OC, selon des méthodes bien connues des hommes de l'art. On prépare les aryl chloro carbonyl cétènes nécessaires par réaction d'un acide arylmalonique avec un agent halogénant choisi dans le groupe formé de PCl5, PC13, POCl3, et SOC12, à des tempé- ratures allant d'environ O à environ 50 OC, pendant des temps allant d'environ une heure à environ dix heures. On mène la réaction en présence d'un système de solvants, de préférence un système de solvants inertes vis-à-vis de la réaction. Les solvants convenables sont les dialcoyl éthers, par exemple diéthyl éther, dipropyl éther, mono et diméthyl éthers d'éthylène glycol et de propylène glycol, chlorure de méthylène et chloroforme. Le temps de réaction dépend bien entendu de la température de réaction et de la nature des produits réagissants. Cependant, pour une combinaison donnée de produits réagissants, les tempé- ratures plus basses demandent des temps de réaction plus longs que les températures plus hautes. Les proportions molaires de produits réagissants, c'est-S- dire d'acide arylmalonique et d'agent halogénant, peuvent varier largement, elles peuvent par exemple atteindre 1:10 ou plus mais, pour donner des rendements satisfaisants, elles doivent tre au moins stoechiométriques.Dans la pratique réelle, on préfère un rapport stoechiometrique de produits réagissants. On peut ajouter les produits réagissants d'un seul coup ou séparément. Si on les ajoute séparément, l'ordre d'addition n'est pas essentiel. Cependant l semble que la réaction soit plus douce et sujette à moins de réactions parasites, comme le prouve la couleur du mélange réactionnel, notamment à la distillation, lorsqu'on ajoute l'acide arylmalonique à l'agent halogénant. Le mélange réactionnel, dans de telles conditions, passe généralement d'une couleur jaune à une couleur rouge. Pour 11 ordre d'addition inverse, c'est-à-dire addition de l'agent halogénant à l'acide arylmalonique, le mélange réactionnel passe du jaune au noir. On isole les arylhalocarbonyl cétènes produites du mélange réactionneî par distillation sous vide. Du fait de leur grande réactivité, on les entrepose en général sous atmosphère d'azote, à basse température et à l'abri de la lumière. On prépare les dérivés anhydrides d'acide des demi-esters d'acide arylmalonique par réaction des demi-esters avec un carbonate de chloro (alcoyle inférieur) en présence d'un accepteur d'acide comme la pyridine ou une tri(alcoyl- inférieur)amine. De telles réactions sont décrites dans J. Am. Chem. Soc. 75, 637-9 (1953) et J. Org. Chem. 22, 248 (1957). Ainsi qu'il sera évident pour les hommes de l'art, on peut utiliser d'autres chlorocarbonates, couine le chlorobenzylcarbonate ou le chlorophénylcarbonate, à la place des chloro(alcoyl inférieur) carbonates, On isole les esters d'&alpha;-carboxyarylméthylpénicilline par des méthodes conventionnelles connues des hommes de l'art. Une méthode typique, par exemple, lorsqu'on utilise l'eau comme solvant, comprend l'ajustement du pH du mélange réactionnel à environ 2-3 et 13extraction du produit à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait d'acétate d'éthyle, on en extrait le produit avec du bicarbonate de potassium aqueux à 10 pour cent, puis on le extrait dans l'acétate d'éthyle. On extrait de nouveau à l'eau les extraits d'acétate d'éthyle, on porte l'extrait aqueux à un pH de 2-3, puis on le réextrait à l'acétate d'éthyle. On récupère le produit par élimination des matières volatiles. Autrement; on isole le produit sous la forme d'un sel de métal alcalin ou d'amine par addition de la base appropriée, minérale ou organique, à l'extrait d'acétate d'éthyle sec. Lorsqu'on utilise une émulsion aqueuse comme solvant, il est plus rapide d'isoler le produit en extrayant le mélange réactionnel, après ajustement à pH 2, à l'aide d'un solvant convenable non miscible à l'eau. L'acétate d'éthyle est particuliè- rement utile. On sèche ensuite l'extrait et on le concentre à sec. On transforme le produit en un sel d'amine ou de métal alcalin en ajoutant la base appropriée, par exemple la N-éthylpipéridine ou l'éthyl hexanoate de potassium, à une solution de l'ester produit dans un solvant convenable comme l'acétate d'éthyle. Une autre méthode qui est intéressante lorsqu'on mène la réaction d'acylation dans un milieu solvant non aqueux, par exemple le chlorure de méthylène, comprend 11 addition d'eau au mélange réactionnel puis l'ajustement du pH de la phase aqueuse à environ 2-3. On sépare la phase laqueuse, on l'extrait avec le solvant non aqueux, et on sèche les couches runie de solvant non aqueux. On précipite les produits du solvant non aqueux sous la forme de leurs sels correspondants, par addition d'une base organique convenable comme la N-éthylpipéridine, ou bien par addition de 2-éthyl hexanoate de sodium ou de potassium, Autrement, on chasse le solvant non aqueux, après séchage, par distillation à une température plus basse, on reprend le résidu dans un solvant convenable, et on en précipite le produit par addition d'une base appropriée.Cette méthode de rechange permet une plus grande latitude quant au choix de la base. On détermine le solvant approprié d'après la solubilité du sel désiré. On transforme les esters en acides correspondants par des méthodes connues, par exemple par hydrolyse acide douce ou alcaline douce, ou bien par voie enzymatique avec une estérase comme l'homogénate du foie. Les esters préférés pour ce procédé sont ceux dans lesquels R2 est un radical indanyle, -2-isopropyl phényle, diméthyl phényle substitué, ou chloro tolyle substitué. De tels esters, ainsi que les autres esters entrant dans le champ d'application de cette invention, sont des antibiotiques efficaces aussi bien in vivo qu'in vitro. Ils sont par exemple remarquablement efficaces pour le traitement de diverses infections dues à des organismes Gram-positifrou Gram-négatifs chez les animaux, y compris l'homme. A cette fin, on peut employer les substances pures ou leurs mélanges avec d'autres antibiotiques. On peut les administrer isolement ou en combinaison avec un excipient pharmaceutique choisi d'après la voie d'administration choisie et la pratique pharmaceutique courante. On peut aussi les administrer par voie orale sous la forme d'élixirs ou de suspensions orales qui peuvent contenir des parfums ou des agents colorants, ou bien on peut les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire, par exemple, intramuscula-ir ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, il vaut mieux les utiliser sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut être soit aqueuse, par exemple dans l'eau, une solution saline isotonique, le dextrose isotonique, une solution de Ringer, soit non aqueuse.En outre, on peut préparer avantageusement des compositions convenant à la préparation extemporanée de solutions avant administration. Les niveaux de dose orale et parentérale des composés fci décrits sont respectivement, en général, de l'ordre de jusqu'S 200 mg ;g et 100 mg/kg de poids corporel par jour. Un grand nombre des esters de pénicilline de cette invention font preuve par administration orale d'une absorption meilleure que cc.1.ie produite par les formes correspondantes acides libres ou sols de métaux alcalins. Ils représentent donc des formes de dose commodes et efficaces des oi-carboxyarylméthylpénicillines . De plus, un grand nombre des esters décrits ici, bien qu'inactifs ou d'activité relativement faible contre les organismes Gram-négatiS Per se, sont métabolisés en acide homologue, c'est-àdire en &alpha;-carboxybenzylpénicilline, lorsqu'ils sont injectés par voie parentérale dans le corps de l'animal, y compris le corps humain. Les spectres antimicrobiens de plusieurs esters d'a-carboxybenzyl pénicilline contre le Stahvlococcus aureus 5 et l'Escherichia coli 266, sont présentés dans le Tableau I. On a effectué des tests dans des conditions normalisées dans lesquelles on ensemençait un bouillon nutritif contenant différentes concentrations de la substance de test avec l'organisme particulier spécifié, et on a observé et noté la croissance minimale (MIC) pour laquelle la croissance de chaque organisme ne pouvait se produire. Les substances d'essai ont les formules ci-dessous et ont été testées sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium. Ainsi testée , la bensylpénicilline (sel de K) a donné des valeurs respectives de 0,156 et de > 100 contre S. aureus et E. coli. Le Tableau II présente les résultats in vivo pour plusieurs composés de cette invention chez les souris (PO = voie orale et SC = voie sous-cutanée d'administration). Les valeurs sont obtenues dans des conditions normalisées. La méthode comprend la production d'une infection expérimentale aiguë par E. coli 266 chez les souris par inoculation intrapéritonéale des souris avec une culture de E. coli 266 normalisée(10-6) en suspension dans de la mucine gastrique de porc. On administre les composés de test, sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium, aux souris infectées suivant un régime de doses multiples en administrant la première dose 0,5 heure après inoculation et en la répétant 4,24 et 48 heures plus tard. On détermine alors le pourcentage de souris survivantes. La DL100 de E.coli 266 (concentration la plus basse nécessaire pour provoquer unemortalité de 100 pour cent chez les souris) est 10 ; Les animaux témoins reçoivent des inocula de 10-5, 10-6 et 10-7 comme vérification des variations possibles de virulence qui peuvent se produire. TABLEAU I -- Spectres In Vitro R2 Se aureus E. coli 2- (N-méthylanilino) éthyle 0,39 100 2-N-méthyl-N-formylaminoéthyle 0,78 50 2-N-méthyl-N-acétylaminoéthyle 0,78 50 2-N-6thyl-N-formylaminoétlzyle Or 195 100 2-N-étllyl-N-acOtylaminoéthyle 0,195 25 2-N-isopropyl-N-formylaminoéthyle 0,195 25 2-N-isopropyl-N-acétylaminoéthyle 0,049 25 2-N-(n-butyl)-N-formylaminoéthyle 0,195 25 2-N-(n-butyl)-N-acétylaminoéthyle 0,024 > 200 3-N-(isopropyl)-N-formylaminopropyle 0,098 12,5 3-N-(isopropyl)-N-acétylaminopropyle 0,39 50 TABLEAU I -- Spectres In Vitro(suite) R2 S. aureus E. coli 2-N-méthyl-N-carbométhoxyaminoéthyle 0,98 25 2-N-méthyl-N-carbo(isobutoxy)aminoéthyle 1,56 100 2-N-éthyl-N-carbométhoxyaminoéthyle 0,78 50 2-N-éthyl-N-carbo(isobutoxy)aminoéthyle 1,56 50 2-N-(n-butyl)-N-carbométhoxyaminoéthyle 0,39 25 3-N-formylaminopropyle 0,78 50 3-N-acétylaminopropyle 0,39 25 3-N-carbo(isobutoxy)aminopropyle 6,25 100 3-N-isopropyl-N-carbo(isobutoxy)aminopropyle 0,195 25 3-(1-éthylpipéridyle) 0,78 3,12 3-(1-benzylpipéridyle) 0,19 3,12 H 1,25 3,12 4-(2-carboxyvinyl)phényle 0,39 50 2-tert-butyl-4-méthoxyphényle 0,098 12,5 2-biphényle 0,012 1,56 2-carbométhoxymOthylphényle 0,392 6,25 4-carbéthoxymEthylphényle 0,049 6,25 4-(2-carboxyéthyl)phényîe 1,56 50 4-(2-carbométhoxyéthyl)phényle 0,195 3,125 2-méthoxy-4-(2-carboxyvinyl)phényle 1,56 25 2-méthoxy-4-(2-carbométhoxyvinyl)phényle 1,56 25 4-(2-carboxy-2-carbobenzoxyaminoéthyl) phényle 0,39 100 4-acétamidophényle 0,78 50 4-carbomdthoxymethylphényle 1,56 12,5 2-méthoxy-4-formylphényle 0,195 12,5 TABLEAU II -- Résultats In Vivo contre E. coli chez les souris R2 P.O. S.C. 200 mg/kg 100 200mg/kg 100 2-N-méthyl-N-formylaminoéthyle 10 O 80 90 2-N-méthyl-N-acétylaminoéthyle 40 40 90 70 2-N-éthyl-N-formylaminoéthyle 0 O 100 70 2-N-éthyl-N-acétylaminoéthyle 90 20(c) 2-N-isopropyl-N-formylaminoéthyle 80 60(c) 2-N-isopropyl-N-acétylaminoéthyle 80 10(c) 2-tert-butyl-4-méthoxyphényle 100 80 100 100 2-biphényle 100 100 100 80(c) TABLEAU II -- Résultats In Vivo contre E. coli chez les souris R2 200 mg/kg 100 200 mg/kg 100 2-carbométhoxyméthylphényle 70 20 9090C 4-carbéthoxyméthyîphényle 80 0 90 50(c) 4-(2-carbométhoxyéthyl)phényle 50 0 80 70 4-carbométhoxyméthylphinyle 90 30 100 100 4-(2-carbéthoxyéthyl)phényle 80 0 90 50 2-hydroxyméthylphényle 60 20 60 lO(c) 2-méthoxy-4-formylphényle 10 0 100 60 4-carbométhoxyméthylphényle 90 30 100 100 2-N-(n-butyl)-N-formylaminoéthyle 70 0(c) 2-N-(n-butyl)-N-acétylaminoéthyle 90 0(c) 3-N-(isopropyl)-N-formylaminopropyle 70 10(c) 3-N-(isopropyl)-N-acétylaminopropyle 10 0(c) 100 90(c) 2-N-méthyl-N-carbométhoxyaminoéthyle 10 0(c) 100 0(c) 2-N-méthyl-N-carbo-(isobutoxy) aminoéthyle 0 0(c) 70 0(c) 2 -N-éthyl-N-carbométhoxy- aminoéthyle 20 0(c) 60 1O(c) 2-N-éthyl-N-carbo-(isobutoxy) aminoéthyle 10 10 80 0 2-N-(n-butyl)-N-carbométhoxyaminoéthyle 0 0(c) 80 0(c) 3-N-formylaminopropyle o 0(C) 70 O(c) 3-N-acétylaminopropyle 0 0(c) 70 20(c) 3-N-carbo(isobutoxy)aminopropyle 0 lO(c) loo 50(c) 3-N-isopropyl-N-carbo (isobutoxy)aminopropyle 0 0(c) 70 0(c) 2-N,N-dibenzylaminoéthyle 80 O(c) 70 O(c) 2 -N-méthyl-N-benzyléthyle O 0(c) 60 20(c) 3-(1-éthylpipéridyle) 10 100 O(c) 40(c) 2-(1-benzylpipéridyle) 60 90 0(c) 50(c) (c)50 mg/kg EXEMPLE I Sel de N-Ethylpipéridine d'&alpha;;-[carbo(5-indanyloxy)benzylpénicilline On agite bien, à la température ambiante, pendant deux heures, sous atmosphère d'azote, dans un ballon éch@n@ré, un mélange d'acide 6-aminopénicillinanique (17,3 g ; 0,08 mole) dans du chlorure de méthylène (125 ml) et de la triéthylamine (16,2 g 0,16 mole). On refroidit ensuite le mélange à-0 C (en maintenant un faible débit d'azote) et on ajoute par une ampoule-d-robinet du chlorure de 2-phényl-2-(5-indanyloxycarbonyl)acétyle (21,9 g 0,07 mole) dans 30 ml de chlorure de méthylène, aussi rapidement que possible, tout en maintenant la température de réaction exothermique au-dessous de + 15 C à l'aide d'un bain de glace. On enlève le bain de glace et on agite énergiquement le mélange pendant une heure et demie. On ajoute alors 135 ml d'eau et on agite bien le mélange pendant encore deux minutes. On ajuste le pH (8,8) à 2 par addition de HCl 6N (15 ml). On agite énergiquement le mélange pendant dix minutes et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse acide au chlorure de méthylène (2 x 67 ml), on réunit les couches de chlorure de méthylène, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre, et on les concentre à sec sous pression réduite au-dessous de 350C. On sèche la mousse jaunatre claire obtenue pour avoir la pénicilline brute, 34,4 g (99%).On refroidit à OOC la pénicilline brute (17 g ; 0,0344 mole) dans 40 ml d'acétone, et on ajoute de la Néthylpipéridino (3,96 g ; 0,035 mole). On agite le mélange pendant une minute et on récupère par filtration le sel cristallin blanc qui se forme, on le lave à l'acétone, et on le sèche. On obtient le sel avec un rendement de 86% (17,9 g); p.f. 143-145 C (décomposition). On le purifie encore en le délayant dans de l'acétone (10 g ;o 100 ml) à 400C, en refroidissant à la température ambiante, en filtrant et en séchant. On obtient une récupération de 80% du sel, p.f. l49-1510C (décomposition). On le transforme en sel de potassium de la façon suivante. A une suspension du sel de N-éthylpipéridine (5 g ; 8,2 mM) dans de l'acétate d'éthyle (75 ml), on ajoute de l'éthyl hexanoate de potassium (1,93 g ; 10,6 mN) à la température ambiante On chauffe alors le mélange à 45 C pendant deux minutes, on le laisse se refroidir à.la température ambiante, puis on le refroidit à OOC dans un bain de glace. On récupère par filtration le sel de potassium, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche on obtient 4,2 g (96,1/o) , p.f. 198-1990C (décomposition',. Le sel dc sodium, préparé de la meme façon à partir de l'éthyl- hexanoate de sodium, fond à 182-184 C (décomposition) EXEMPLE II Sel de N-éthylpipéridine d'&alpha;-[carbo(2-isopropylphénoxy)] benzylpé pénicilline On agite énergiquement, à la température ambiante et sous azote, pendant 1,5 heure, un mélange d'acide 6-aminopénicillanique (3,74 g ; 17,3 mM), de chlorure de méthylène (50 ml) et de triéthylamine (3,5 g ; 35 mM), puis on le refroidit à OOC. On ajoute rapidement une solution de chlorure de 2-phényl-2-(2-iso- propylphénoxycarbonyl) acétyle !4,3 g ; 14,4 mM) dans 5 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure. On ajoute alors 20 ml d'eau, on agite le mélange pendant deux minutes, on le refroidit à 10 C, puis on l'ajuste à pH par addition d'acide chlorhydrique 6N. On agite le mélange pendant cinq minutes, après auoi on sépare la couche chlorure de méthylène, on la sèche, et on la concentre à sec pour obtenir la pénicilline brute sous la forme d'une mousse de couleur crème (4,4 g). On traite par de la N-éthylpipéridine (147 mg) la pénicilline brute (550 mg ; 1,12 mM) dans 1 ml d'acétate d'éthyle à la température ambiante, on agite pendant deux minutes, puis on refroidit à OOC, on filtre et on sèche pour obtenir le sel, 625 mg (92%), p.f. 139-1400C. Le rendement total du sel d'amine, par rapport au chlorure d'acide réagissant, est 84,2%. On transforme le sel de N-éthylpipéridine en sel de-potassium de la façon suivante. On place 100 ml de benzène dans un ballon à trois cols de 250 ml et on chasse par distillation 50 ml de benzène. On ajoute le sel dc N-éthylpipéridine (3 g, 5 mM) au benzène au reflux,qu'on refroidit alors à la température ambiante. On ajoute de l'éthyl hexanoate de potassium (3,2 ml d'une solution à 26% dans l'acétone) et on porte le mélange à 450C pendant trois minutes. On le laisse se refroidir à la température ambiante, puis on le refroidit à OOC, on le filtre et on le sèche. Rendement 2,1 g (78%); p.f. 180-1820C (décomposition). On obtient le sel de sodium de la même façon en substituant l'éthylhexanoate de sodium à l'éthylhexanoate de potassium p.f. 170-1720C (décomposition) auprès recristallisation dans l'isopropanol ou l'acétate d'éthyle. EXEMPLE III On prépare les esters suivants d'c:-carboxy benzylpénicilline sous la forme de leurs sels de N-éthylpipéridine, par la méthode de l'Exemple I. R2 p.f. (eC) 2, 5-diméthylphényle 144-150 2,4-diméthylphényle 142-144 2,3-diméthylphényle 151-153 2,6-diméthylphényle 150-151 3,4-diméthylphényle 145-147 3,5-diméthylphényle 147-149 2-chloro-4-méthylphényle 144-145 4-chloro-2-méthylphényle 149-151 6-chloro-2-méthylphényle 153-154 4-chloro-3 -méthylphényle 141-142 2-méthoxy-4-méthylphényle 150-152 3-méthoxy-2-méthylphényle 150-152 4-indanyle 136-139 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 138-139 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 136-139 4-chloro-3,5-diméthylphényle 140-142 4-chloro-2,3-diméthylphényle 144-147 3,4-méthylènedioxyphényle 146-148 EXEMPLE IV Cet exemple illustre la preparation d'&alpha;;-[carbo(2-isopropyl- phénoxy)]benzylpénicilline à partir d'un bouillon de fermentation contenant de l'acide 6-aminopénicillanique. On prépare un bouillon Qe fermentation contenant de 1'acide 6-aminopénicillanique selon la méthode de l'Exemple I du brevet E.U.A. 3.239.427 publié le 8 Mars 1966, qui comprend l'hydrolyse enzymatique de benzylpénicilline par le Proteus rettgeri. On traite le bouillon (1,5 litre) par du chlorure de calcium (0,5 g) et de la diatomite (3 g) à la temperature ambiante pendant dix minutes puis on flltre. On place alors le bouillon clarifié ( 1 litre), contenant 5,4 g (0,024 mole) d'acide 6-aminopénicilla- nique dans un ballon échancré à trois cols équipés d'un agitateur à grande vitesse. On ajoute alors goutte à goutte du chlorure de 2-(2-isopropylphénoxycarbonyl)acétyle (10 g ; 0,0315 mole), à la température ambiante, en une heure. On maintient le pH entre 6,3 et 6,5 par addition continue d'hydroxyde de potassium aqueux à 10%.On agite le mélange pendant encore une heure à la température ambiante et à pH 6,3-6,5, puis on l'ajuste à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N. On extrait la solution acide à l'acétate d'éthyle (3 x 200 mi), on lave à l'eau les extraits réunis, on filtre, et on extrait le aqueux filtrat avec 500 mi de bicarbonate de potassium/à 10%. On sépare la couche aqueuse, on la sature de'chlorure de potassium, et on la réextrait à l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). On extrait à l'eau (3 x 100 ml) les extraits d'acétate d'éthyle réunis, on réunit les extraits aqueux et on les acidifie à pH-2 à l'aide d'acide chlorhydrique 6N. On extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml) le précipité qui se forme, on sèche 1 'extrait avec du sulfate de sodium anhydre, on filtre, puis on concentre à sec sous pression réduite à 350C. On dissout dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) le résidu (5,4 g), mousse d'apparence huileuse, -et on ajoute de la N-éthylpipéridine (1,13 g ; 0,01 mole) à la température ambiante. Un produit cristallin se sépare immédiatement. On refroidit le mélange, puis on filtre et on lave le produit à l'acétate d'éthyle et on le sèche. Rendement 5,85 g (40%) ; p.f. 146-148 C (décomposition). La répétition de ce processus mais à des valeurs de pH de 3,0-3,3 ; 5-5,3; et 8,5-8,8 pendant l'étape d'acylation, donne aussi le produit voulu. Les rendements sont cependant inférieurs. EXEMPLE V Sel de potassium d'&alpha;-[carbo(2-isopropylphénoxy)]benzylpénicilline On ajuste à 6,4 le pH d'une suspension aqueuse d'acide 6-aminopénicillanique (10,8 g , 0,05 mole) dans 500 ml d'eau, par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 6N. A la suspension résultante on ajoute goutte à goutte du chlorure de 2-(2-isopropyl phénoxycarbornjl)acétyle (19 g ; 0,06 mole), en une heure et à la température ambiante. On maintient le pH entre' 6,3 et 6,5 par addition continue de solution d'hydroxyde de sodium à 10%. On agite le mélange réactionnel pendent 1,25 heure à la température ambiante et à pH 6,3-6,5, puis on l'ajuste à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 6N.On ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et on agite soigneusement le mélange pendant cinq minutes. On sépare la couche acétate d'éthyle, on la concentre à un volume d'environ 200 ml, et on la traite par de l'éthyl hexanoate de potassium (0,07 mole). On concentre le mélange à un faible volume (environ 50 ml), on ajoute de l'acétate d'éthyle frais (100 ml), et on répète la concentration. On reste une fois encore CE d'éthyle---, processus, puis on filtre le sel cristallin, on le lave à l'acétate; et on le seche ; rendement 6,8 g (25,4%). EXEMPLE VI Acylation de l'acide 6-aminopénicillanique dans une émulsion aqueuse On ajoute d'un seul coup une solution de chlorure de 2-phényl-2-(2-isopropylphénoxycarbonyl)acétyle (31,6 g ; 0,1 mole) dans de la méthyl isobutyl cétone (250 ml), à 250C, à une solution d'acide 6-aminopénicillanique (10,8 g ; 0,05 mole) dans 1000 ml d'eau à pH 6,4. On emploie une agitation énergique, et on maintient. le pH à 6 par addition continue d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 pour cent. Au bout de aix minutes, on ajoute 250 ml de méthyl isobutyl cétone, on agite l'émulsion, et on l'ajuste à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On extrait la solution à l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). et on lave à l'eau les extraits réunis, puis on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec 11 extrait séché, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, et on le traite par 6,0 g de N-éthylpipéridine pour former le sel correspondant, qu'on récupère par filtration. De la même façon, on prépare les esters correspondants de 5-indanyle, de 2. 4-diméthvlnhénvle. de 2-méthyl-4-chlorophényle. d'acide des ae 3,4-diméthylphényle et de 4-indanyle en substituant le cnlorure / demi-esters d'acide phényl malonique appropriés à l'ester d' isopropyl phényleci-dessus. La répétition de la méthode ci-dessus, en utilisant du chlorure de 2-phényl-2-(2-isopropylphénoxycarbonyl)acétyle, mais à des valeurs de pH de 3,5 et 8,0, donne le produit désiré mais avec un rendement inférieur. EXEMPLE VII On prépare les composés suivants par la méthode de l'Exemple il à partir des domi-esters d'acide arylmalonique appropriés sous la forme de leurs sels de N-éthylpipéridine. R2 R2 0-diméthylaminophényle 5-chloro-2,4-diméthylphényle 0-di-n-butylaminophényle 2-chloro-3,4-diméthylphényle m-diméthylaminophényle 2-chloro-4-isopropylphényle m-di-n-propylaminophényle 2-isobutyl-4-fluorophényle p-méthyléthylaminophényle 6-bromo-3,4-diméthylphényle p-méthylisopropylaminophényle 4-chloro-2,6-diméthylphényle 2,3-diéthylphényle 4-chloro-6-isopropyl-32,6-diéthylphényle méthylphényle 2,4-di-n-propylphényle 4,6-dichloro-2-méthylphényle 5-éthyl-3-méthylphényle 5-méthyl-4-indanyle 2-méthyl-4-sec-butylphényle 1-méthyl-4-indanyle 3-méthyl-4-tert-butylphényle 1-méthyl-5-indanyle 2,4,6-triméthylphényle 7-méthyl-5-indanyle 2,6-diméthyl-4-éthylphényle 6-tert-butyl-5-indanyle 4,5-diméthyl-2-isopropylphényle 1,1-diméthyl-4-indanyle 2,6-dichlorophényle 1,1,2-triméthyl-4-indanyle 4-isopropylphényle 5-chloro-4-indanyle 3-chloro-2-fluorophényle 7-bromo-4-indanyle 2-bromo-4-fluorophényle 6-chloro-5-indanyle 2-méthoxy-4-méthylphényle 1,1,7-triméthyl-4-indanyle 2-chloro-6-méthoxyphényle 1-indanyle 3-méthoxy-2-méthylphényle 2-indanyle 2-méthoxy-6-propylphényle 6-méthyl-5-indanyle 6-chloro-2-méthylphényle 3-méthyl-1-indanyle 2-fluoro-4-méthylphényle 2,2-diméthyl-1-indanyle 2-bromo-6-méthylphényle 2,3-diéthyl-1-indanyle 2-bromo-4-tert-butylphényle 2-chloro-1-indanyle 2-chloro-5-fluorophényle 3-bromo-1-indanyle 4-chloro-2-isopropylphényle 1-chloro-2-indanyle 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 2-pipéridinoéthyle 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 2-pyrrolidinoéthyle 1-(4-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro- 2-imidazoloéthyle naphtyle) 2-morpholinoéthyle 2-(1-méthyl)-5,6,7,8-tétra- 2-azétidinoéthyle hydronaphtyle) 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)1-(4,4-diméthyl-5,6,7,8-tétra- éthyle hydronaphtyle) 2-aziridinoéthyle 2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8-tétra- 2-thiomorpholinoéthyle hydronaphtyle 2-(4-méthylpipéridino)-éthyle R2 2 1-(2,4,6-triméthyl-5,6,7,8 tétrahydronaphtyle) pyrrolidinométhyle 2-(5,6,7,8-tétraméthyl-5,6,7,8- aziridinométhyle tétrahydronaphtyle) (2-imidazolino)méthyle 1-(2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- (1,4,5,6-tétrahydro naphtyle) pyrimidino)méthyle 1-(3,4-diméthyl-1,2,3,4-tétra- pyrrolidinométhyle hydronaphtyle pipéri dinométhyle 2-(6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- morpholinométhyle naphtyle) thiomorpholinométhyle 2-(2,6-diméthyl-1,2,3,4-tétra- 2-acétamidoéthyle hydronaphtyle) 2-butyramidoéthyle 1-(2-chloro-1,2,3,4-tétrahydro- 2-(éthylisopropylamino) naphtyle) éthyle 2-(1-bromo-1,2,3,4-tétrahydro- 2-(2,6-diméthylpipéridino) naphtyle) éthyle 2-diméthylaminoéthyle 2-(N-méthylanilino)éthyle 2-dibutylaminoéthyle 2- (N-isopropylanilino)- 2-(2-imidazolino)éthyle éthyle 2-(N-n-butylanilino)éthyle 3-pyrrolidino-2-propyle 2- (méthylbutylamino) - 1-propyle 3 -pipéridino- 2-propyle 3-aziridino-2-propyle 3-morpholino-2-propyle 2-pipéridino-1-propyle 3-di-(n-butyl)amino-2-propyle 2-(N-éthyl)pipérazino-1-propyle 3-diméthylamino-2-propyle 2-di-(n-propyl)amino-1-propyle 2-pyrrolidino-1-propyle 3-(N-éthylanilino)-2-propyle 2-thiomorpholino-1-propyle 2-(N-méthylanilino)-1-propyle 2-(imidazolino)-1-propyle l-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 3-imidazolidino-2-propyle 1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 3-(méthylpropylamino)propyle 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 3-(éthylisopropylamino)1-isopropoxy-2,2,2-trichloro- propyle éthyle 3- (méthyléthylamino) -2- dicarbométhoxyéthoxyméthyle propyle 4-diméthylamino-2-méthylphényle 3-imidazolo-2-propyle 2-méthyl-6-nitrophényle 3-pyrrolo-2-propyle 3-diéthylaminopropyle 2-morpholino-1-propyle 3-dibutylaminopropyle 3-(2-imidazolino)-2-propyle 3-(2-imidazolino)propyle 3- (N-méthylanilino) propyle 3-pipéridinopropyle 3-(N-méthylanilino)-2-propyle R2 R2 3-pyrrolopropyle 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimi- 2-(N-n-propylanilino(-1 dino) éthyle propyl e 2- (N-méthyl) pipérazinoéthyle l-méthoxy-2,2,2-trichloro3-N-butylpipérazinopropyle éthyle 3-diméthylaminopropyle 1-butoxy-2,2,2-trifluoro3-di-(n-propyl)aminopropyle éthyle 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle carbéthoxyéthoxyméthyle 2-diéthylamino-l-propyle l-tert-butoxy-2,2,2-trichloro éthyle 2-nitrophényle 2-N-méthyl-N-acétylamino 2-méthyl- 5-nitrophényle éthyle 4-biphényle 2-N-(n-butyl)-N-formyl2 chloro-3-biphényle aminoéthyle 2-bromo-4-biphényle 2-N-(n-butyl)-N-acétyl2-nitro-4-biphényle aminoéthyle 2-diméthylamino-5-biphényle 3-N-(isopropyl)-N-acétyl2-carbométhoxyméthylphényle aminopropyle 4-(2-carboxyéthyl)phényle 2-N-méthyl-N-carbométhoxy 4- (2-carbéthoxyéthyl)phényle aminoéthyle 4-(2-carboxyvinyl)phényle 2-N-méthyl-N-carbo(isobutoxy) 2-méthoxy-4-(2-carboxyvinyl)- aminoéthyle phényle 3-N- ftrmylaminopropyle 2-méthoxy-4-(2-carbométhoxy- 3-N-acétylaminopropyle vinyl)phényle 3-N-carbo(isobutoxy)amino2,6-diméthoxy-4-(2-carboxy- propyle vinyl)phényle &gamma;-phénylpropargyle 2-chloro-3-(2-carboxyvinyl)- &gamma;-(3,4-diméthoxyphényl)- phényle propargyle 2-(2-carboxyvinyl)-6-nitro &gamma;;-(2-chlorophényl)propargyle 4-biphényle - (4-nitrophényl) propargyle 2,4-diméthyl-6-(carboxyméthyl)- 2-N,N-dibenzylaminoéthyle phényle 2-N-méthyl-N-benzylamillo- 4-tert-butyl-2-biphényle éthyle 3-méthoxy-2-biphényle 3-N,N-dibenzylamino-22-isopropyl-4-méthoxyphényle propyle 5-diméthylamino- 2-i sopropyl- 2-N-(n-butyl)-N-benzyl phényle aminoéthyle 2-N-méthyl-N-formylaminoéthyle 2-N-(n-butyl)-N-butyryl aminoéthyle R2 R2 2-N-carbométhoxyaminoéthyle &gamma;-(4-méthylphényl)allyle 2-N-benzyl-N-carbométhoxy- &gamma;-(2-chloro-4-méthyl- aminoéthyle phényl)allyle 2-N-benzyl-N-acétylaminoéthyle &gamma;-(4-isopropylphényl)- 3-pipéridyle allyle 3-(1-méthylpipéridyle) &gamma;;-(2,5-diméthyl-4-méthoxy- 3- (l-n-butylpipéridyle) phényl)allyle 3- (l-benzylpipéridyle) g - (3-méthoxy-4-éthoxy- &gamma;-phénylallyle phényl)allyle &gamma;-(4-chlorophényl)allyle &gamma;-(3-chloro-4-méthoxy- &gamma;-(4-méthoxyphényl)allyle phényl)allyle &gamma;-(3,4-méthylènedioxyphényl)- &gamma;-(3-méthyl-6-nitophényl)- allyle allyle &gamma;-(2-nitrophényl)allyle &gamma;-(2,6-dinitrophényl)allyle &gamma;-(4-isopropoxy-3-méthoxy- &gamma;-(4-n-butoxyphényl)allyle phényl)allyle &gamma;-(m-tolyl)propargyle y - (3-fluorophényl) allyle &gamma;;-(2,4,5-trichlorophényl)- allyle t-(3-bromophényl)allyle EXEMPLE VIII On prépare les pénicillines suivantes par la méthode de l'Exemple I à partir des demi-esters d'acide aryl malonique appropriés et de l'acide 6-aminopénicillanique. R1-CH-CO-NHR4 COOR2 Pour chacune des valeurs de R2 énumérées, R1 = 2-thiényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 2-furyle, ou o-tolyle; et R4 = reste d'acide pénicillanique. R2 R2. 1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 2-chloro-6-propylphényle 1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 0-diméthylaminophényle 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 0-di-n-butylaminophényle 2-isopropylphényle p-méthyléthylaminophényle 2,6-diméthylphényle 2-(N-méthylanilino)éthyle 3-méthyl-4-tert-butylphényle 2-diisopropylaminoéthyle 4,5-diméthyl-2-isopropylphényle 3-diéthylaminopropyle 2,4-diméthyl-3-éthylphényle 2-(N-méthyl)pipérazinoéthyle R2 R2 2,6-dichlorophényle 2-(1,4,5,6,-tétrahydro2-diméthylaminoéthyle pyrimidino)éthyle 2-dibutylaminoéthyle 3-imidazolopropyle 2-(2-imidazolino)éthyle 3-di-(n-propylamino)-22-pipéridinoéthyle propyle 3-morpholinopropyle 3-pyrrolidino-2-propyle 3-thiomorpholinopropyle 3-diéthylamino-2-propyle 2-pyrrolidinoéthyle 3-morpholino-2-propyle 2-(2-imidazolino)éthyle 3-diméthylamino-2-propyle 2-pyrroloéthyle 3-diisopropylaminopropyle 4-diméthylamino-2-méthylphényle 3-pipéridinopropyle 2-(éthylbutylamino)éthyle 3-pyrrolidinopropyle 2-aziridinoéthyle 3-(méthyléthylamino)-22-(N-éthylanilino)éthyle propyle 2-chloro-6-méthoxyphényle 3-pyrrolo-2-propyle 2-éthoxy-3-méthylphényle 3-(2-imidazolino)-2-propyle 2-chloro-5-méthylphényle 3-imidazolo-2-propyle 2-chloro-4-isopropylphényle 2-diméthylamino-1-propyle 4-chloro-2,3-diméthylphényle 2-pyrrolo-1-propyle 2-isobutyryl-4,6-dimétylphényle 2-(2,5-diméthylpyrrolidino) 1-propyle aziridinométhyle 2-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrapipéridinométhyle hydronaphtyle) (2-imidazolino)méthyle 2-(1,2,3,4-tétrahydro (4-méthylpipéridino)méthyle naphtyle) pyrrolométhyle 1-(3-méthyl-5,6,7,8-tétra2-(N-méthylanilino)-1-propyle hydronaphtyle) 2-nitrophényle 2-biphényle 4-méthyl-2-nitrophényle 4-biphényle dicarbéthoxyéthoxyméthyle 2-chloro-3-biphényle carbéthoxyéthoxyméthyle 2-bromo-4-biphényle 4-indanyle 2-nitro-4-biphényle 5-indanyle 2-diméthylamino-5-biphényle 1-méthyl-4-indanyle 2-tert-butyl-4-méthoxyphényle 7-méthyl-4-indanyle 4-carbéthoxyméthylphényle 1-méthyl-5-indanyle 2-carbéthoxyméthylphényle 6-tert-butyl-5-indanyle 4-(carbo-n-butoxy)méthyl6-chloro-4-indanyle phényle 3-éthyl-1-indanyle 4-(2-carbométhoxyéthyl)-phényle R2 R2 2-chloro- 1-indanyle l-chloro-2-indanyle 4-carbométhoxyméthylphényle l-indanyle 4- (2-carboxyvinyl) phényle 2-indanyle 2-chloro-3-(2-carboxy 2-méthyl-l-indanyle vinyl)phényle 2-méthyl-2-indanyle 2-(2-carboxyvinyl)-61-(5,6,7,8-tétrahydro- nitro-4-biphényle naphtyle) 3-méthyl-4-(2-carboxyéthyl)- 2-(2,6,7,8-tétrahydro- phényle naphtyle) 4-tert-butyl-2-biphényle 1-(5,8-diméthyl-1,2,3,4-tétrå- 3-méthoxy-2-biphényle hydronaphtyle) 2-méthyl-4-biphényle 3-(1-benzylpipéridyle) 5-diméthylamino-2-isopropyl- V -phénylallyle phényle &gamma;-(4-chlorophényl)allyle 2-N-méthyl-N-formylaminoéthyle &gamma;-(2-méthoxyphényl)allyle 2 N-méthyl-N-acétylaminoéthyle &gamma;-(3,4-diméthoxyphényl)- 2-N-(n-butyl)-N-acétylamino- allyle éthyle &gamma;-(4-nitrophényl)allyle 3-N-tisopropyl)-N-acétylamino- g -(3-fluorophényl)allyle propyle &gamma;-(4-méthylphényl)allyle 2-N-méthyl-N-carbométhoxy- g - (2-chîoro-4-méthyl- aminoéthyle phényl)allyle 2-N-méthyl-N-carbo(isobutoxy)- &gamma;-(3-méthoxy-4-éthoxy- aminoéthyle phényl)allyle 2-N-(n-butyl)-N-carbométhoxy- &gamma; ;-(3-chloro-4-méthoxy- aminoéthyle phényl)allyle 3-N-formylaminopropyle &gamma;-(3-méthyl-6-nitro- 3-N-acétylaminopropyle phényl)allyle 2-N,N-dibenzylaminoéthyle Y- (2-nitro-4-chloro- 3-N-méthyl-N-benzylaminopropyle phényl)allyle 3-pipéridyle &gamma;-phénylpropargyle 3-(1-butylpipéridyle &gamma;-(4-chlorophényl)- propargyle &gamma;;-(4-méthoxyphényl)- propargyle -(4-nitrophényl)propargyle EXEMPLE IX On prépare les pénicillines suivantes, dans lesquelles R1 est le radical 3-furyle1 3-pyridyle, 4-pyridyle, p-tolyle, o-méthoxyphényle, p-méthoxyphényle, p-trifluorométhylphényle, p-chlorophényle, o-diméthylaminophényle, ou p-diméthylaminophényle pour chacune des valeurs de R2 énumérées, par la méthode de 1' Exem- ple IV,à partir du demi-ester d'acide aryl malonique approprié et de l'acide 6-aminopénicillanique. Par commodité seulement, on énumère les valeurs de R2. R2 R2 2-isopropylphinyle 1-(5,6,7,8-tétrahydro1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle naphtyle) 1-butoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 2-(5,6,7,8-tétrahydrodicarbéthoxyéthoxyméthyle naphtyle) carbéthoxyéthoxyméthyle 1-(2-chloro-1,2,3,4-tétral-isopropoxy-2,2,2-trichloro- hydronaphtyle) éthyle 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 1-tert-butoxy-2,2,2-trichloro éthyle 2-(1,2,3,4-tétrahydro o- diméthylaminophényle naphtyle o-di-n-butylaminophényle l-indanyle p-mEthylOthylaminophényle 2-chloro-1-indanyle 2,3-diméthylphényle 4-indanyle 2,4-di-n-propylphényle 5-indanyle 4,5-diméthyl-2-isopropylphényle 1-méthyl-5-indanyle 2,6-dichlorophényle 2-indanyle 4-diméthylamino-2-méthylphényle 1-méthyl-1-indanyle 4-nitrophényle 2 -diméthylaminoéthyle 2-chloro-6-méthoxyphényle 2-pipéridinoéthyle 3-méthoxy- 2-méthylphényle 3-morpholinopropyle 5-fluoro-2-méthoxyphényle 2-pyrrolidinoéthyle 2-i sobutyl-4- fluorophényle 2-pyrroloéthyle 4-chloro-2,3-diméthylphényle 2-di-(n-propyl)aminoéthyle 4-chloro-2,3-diéthylphényle 3-diisopropylaminopropyle 3-(2-imidazolinopropyle) 3-di-(n-butyl)amino-23-(2,5-diméthylpyrrolidino)- propyle propyl e 3-diméthylamino- 2-propyle 3-pyrrolopropyle 2 - chloro-4-méthylphényle aziridinométhyle 2-méthoxy-4-méthylphXnyle pyrrolidinométhyle 4-biphényle morpholinométhyle 2 - chloro- 3 -biphényle 2,6-diméthylphényle 2-nitro-4-biphényle R2 R2 3-diisopropylamino-2-propyle 2-diméthylamino-5-biphényle 2-diméthylamino-1-propyle 4-(carbon-n-butoxy)méthyl 3-aziridino- 2-propyle phényle 2-(N-méthylanilino)éthyle 4-carbométhoxymethylphényle 3-(N-méthylanilino)propyle 4-(2-carbéthoxyéthyl)2-(N-méthylanilino)-1-propyle phényle 3-(imidazolino)-2-propyle 4- (2-carboxyvinyl) phényle 3-(4-méthylpipéridino)-2- 2-méthoxy-4-(2-carbo propyle méthoxyvinyl)phényle 2-morpholino-1-propyle 2-chloro-3- (2-carboxy- 2-thiomorpholino-1-propyle vinyl) phényle 2-imidazolo-l-propyle 3-méthyl-4- (2-carboxy- 2-butyramidoéthyle éthyl)phényle 3-diéthylaminoéthyle 3-méthoxy-2-biphényle 3-pipéridinopropyle 2-isopropyl-4-méthoxy2-pyrrolidinoéthyle phényle 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)- 4-diméthylamino-3 éthyle isopropoxyphényle 2-diéthylamino-l-propyle 2-N-méthyî-N- formylamino- 3-pyrrolidino-2-propyle éthyle 3-pipéridino-2-propyle 2-N-(n-butyl)-N-acétyl amineéthyle 2-N-méthyl-N-carbométhoxy- &gamma;-(4-chlorophényl)allyle aminoéthyle &gamma;-(2-méthoxyphényl)allyle 2-N-méthyl-N-carbo(isobutoxy)- &gamma;-(3,4-diméthoxyphényl)- aminoéthyle allyle 3-N-acétylaminopropyle &gamma;-(4-nitrophényl)allyle 3-N-carbo-(isobutoxy)amino- &gamma;-(3-fluorophényl)allyle propyle &gamma;-(2-chloro-4-méthyl- 2-N,N-dibenzylaminoéthyle phényl)allyle 2-N-méthyl-N-benzylamino- &gamma;-(4-isopropylphényl)- éthyle allyle 3-N,N-dibenzylamino-2- &gamma;-(2-nitro-4-chlorophényl)- propyle allyle 2-N-benzyl-N-acétylaminoéthyle &gamma;;-phénylpropargyle 3-pipéridyle &gamma;-(4-chlorophényl)propargyle 3-(1-méthylpipéridyle) &gamma;-(4-méthoxyphényl)- 3-(1-benzylpipéridyle) propargyle &gamma;-phénylallyle &gamma;-(4-nitrophényl)propargyle EXEMPLE X En suivant la méthode de l'Exemple II, on prépare à partir des produits réagissants appropriés, les esters d'&alpha;-carboxy aryl pénicilline, dans lesquels le groupement aryle R1 est1 pour chacune des valeurs de R2 données, le radical m-tolyle, m-méthoxy-phényle. m-trifluorométhylphényle, $o-isopropylphényle, $o-chlorophényle, a-bromophenyle, m-bromophényle, m-chlorophOnyle, o-butoxyphényle, o-nutylphényle, o-diéthylaminophényle, p-di-(n-propyl)aminophényle, o-dibutylaminophényle, ou m-diméthylaminophényle. R2 R2 1-méthoxy-2,2,2-trichloro 5-méthyl-4-indanyle éthyle 1-méthyl-5-indanyle 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 6-chloro-5-indanyle dicarbéthoxyéthoxyméthyle 2-pipéridinoéthyle carbéhoxyéthoxyméthyle 2-morpholinoéthyle dicarbométhoxyéthoxyméthyle 2-pyrrolidinoéthyle 2-isopropylphEnyle 3-pyrrolopropyle o-diméthylaminophényle 2-(1,4,5,6-tétrahydrom-d-n-propylaminophényle pyrimidino)éthyle 3,4-diméthylphényle 3-pyrrolidinopropyle 2,6-di-n-propylphényle 2-dibutylaminoéthyle 4,5-diméthyl-2-isopropylphényle 2-pyrroloéthyle 2,6-dichlorphényle 2-imidazoloéthyle 2-nitrophényle 2-azétidinoéthyle 4-diméthylamino-2-méthylphényle 3-diméthylaminopropyle 2-méthoxy-4-méthylphényle 3-aziridinopropyle 4-chloro-2-méthylphényle 3-(N-méthylaminopipérazino) 4- fluoro-3-méthylphényle propyle 2-bromo-4-tert-butylphényle 3-(2-imidazolino)propyle 4-chloro-2,3-diméthylphényle (imidazolino)méthyle 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) pipéridinométhyle 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 2-pyrrolidino-1-propyle 1-(1-méthyl-1,2,3,4-tétra- 2-morpholino-1-propyle hydronaphtyle) 2-pyrrolo-1-propyle 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 3-imidazolo-2-propyle 1-indanyle 3-(2-imidazolino)-22-indanyle propyle 4-indanyle 2-(méthyléthylamino)éthyle 5-indanyle 3-(méthyléhylamino)-2 propyle R2 R2 2- (diéthylamino)-l-propyle 2-N-(n-butyl)-N-acétyl 3-pyrrolidino-2-propyle aminoéthyle 3-diéthylamino-2-propyle 2-N-méthyl-N-carbométhoxy3-morpholino-2-propyle aminoéthyle 3-diméthylamino-2-propyle 2-N- (n-butyl)-N-carbo- 3-pipéridinopropyle méthoxyaminoéthyle 2-(N-méthylanilino)éthyle 3-N-acétylaminopropyle 3-(N-méthylanilino)-2-propyle 2-N-méthyl-N-benzylamino4-biphényle éthyle 2-bromo-4-biphényle 3-N,N-dibenzylaminopropyle 2-nitro-4-biphényle 3-pipéridyle 2-diméthylamino-5-biphényle 3-(1-benzylpipéridyle) 4-(carbo-n-butoxy)méthyl- &gamma;-phénylallyle phényle &gamma;-(4-chlorophényl)allyle 4-(2-carbométhoxyéthyl)- &gamma;-(4-méthoxyphényl)allyle phényle Y- (3 ,4-méthylènedioxy- 4-carbométhoxyméthylphényle phényl)allyle 2-méthoxy-4- (2-carbométhoxy- (3- fluorophényl) allyle vinyl)phényle &gamma;-phénylpropargyle 2-chloro-3-(2-carboxyvinyl)- &alpha;;-(2-chlorophényl)propargyle phényle t-(3-méthoxyphényl)- 3-méthyl-4- (2-carboxyéthyl)- propargyle phényle 3-méthoxy- 2-biphényle 2-isopropyl-4-méthoxyphényle 5-diméthylamino-2-isopropyl phényle 2-N-éthyl-Fx-acétylaminoéthyle 2-N-isopropyl-N-formylaminoéthyle EXEMPLE XI &alpha;-Carbo(2-isopropylphénoxy)benzylpénicilline- Méthode à 1' anhYdride On refroidit à O C dans un bain de glace une solution agitée de mono-(2-isopropylphenyl )-phénylmalonate (2,5 g) dans 10 ml d'acétone sèche. On ajoute goutte à goutte de la triéthylamine anhydre (1,27 g) en 15 minutes, puis 900 mg de chloroéthylcarbonate sec. Il se forme immédiatement un précipité de chlorhydrate de triéthylamine.On ajoute d'un seul coup à l'anhydride mixte une solution de 1,8 g d'acide 6-aminopénicil- lanique en solution dans le bicarbonate de sodium (20 ml de solution à 5%), ainsi que 5 ml d'acétone. On agite le mélange à O C pendant une demi -heure, puis on l'extrait à l'éther (3 x 50 ml) et on l'acidifie à pH 1,0 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la solution acide à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), on résunit les extraits, on les relave à l'eau, on les sature d'une solution de sel, et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le produit sous la forme d'une huile jaune, 940 mg 21,6%). On le transforme en sel de N-éthylpipéridine cristallin par dissolution dans 1 ml d'acétate d'éthyle et par addition d'un léger excès de N-éthylpipéridine. On recueille le sel, on le lave à l'acétate d'éthyle, et on le sèche. De la même façon, on prépare les pénicillines suivantes à partir des produits réagissants appropriés. (R4 = partie acide pépicillanique). R1 R1 R2 (Cl-COOR') phényle 5-indanyle éthyle phényle 4-indanyle isobutyle phényle 2-isopropylphényle benzyle phényle 3,4-diméthylphényle éthyle phényle -CH2-CH2-N (n-C3H7)2 n-propyle phényle -CH2 H2 -morpholine n-propyle 3-thiényle 5-indanyle éthyle 3-thiényle 2-isopropylphényle éthyle 3-thiényle 2-méthoxy-4-méthylphényle éhyle R1 R1 R2 (Cl-COOR') 3-thiényle -CH2-pipéridine éthyle 3-thiényle -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 éthyle 3-thiényle -CH2-imidazole éthyle 0-chlorophényle 5-indanyle éthyle p-méthoxyphényle .5-indanyle éthyle p-trifluorométhyl phényle 5-indanyle éthyle p-diméthylamino phényle 5-indanyle éthyle p-chlorophényle 2-isopropylphényle éthyle 2-thiényle 5-indanyle n-propyîe 2-thiényle 4 chloro-2-méthylphényle n-propyle 2-pyridyle 5-indanyle éthyle 4-pyridyle 5-indanyle éthyle 2-furyle 5-indanyle éthyle 4-pyridyle -CH2CH2-N(n-C3H7)2 benzyle 4-pyridyle 2-isopropylphényle éthyle phényle 2-biphényle éthyle phényle 3-méthoxy-2 -biphényle éthyle phényle 2 -nitro-4-biphényle éthyle phényle 4- (2-carbométhoxyéthyl) - phényle méthyle phényle 2-méthoxy-4- (2-carbo- méthoxyvinyl)phényle méthyle 3-thiényle 2-biphényle méthyle p-chlorophényle 2-biphényle méthyle 4-pyridyle 2-biphényle méthyle 3-thiényle 2-tert-butyl-4-méthoxy phényle méthyle p-méthoxyphényle 2-tert-butyl-4-méthoxy phényle méthyle 4-pyridyle 2-tert-butyl-4-méthoxy phényl e méthyle phényle 2-N,N-dibenzylamino éthyle éthyle phényle 3- (1-benzylpipéridyle) éthyle phényle 3 -N-acétylaminoprop' e éthyle phényle &gamma;-phénylallyle méthyle R1 R1 R2 (Cl-COOR') phényle &gamma;-phénylpropargyle méthyle EXEMPLE XII Sel de potassium d'&alpha;-carbo(2-biphényloxy)benzylpénicilline acide &alpha;-carbo(biphényloxy)phényl acétique On combine de l'acide phényl malonique (90,0 g; 0,5 mole), de l'@-phénylphénol (85 g; 0,5 mole), du N,N-diméthylformamide (0,8 ml), de l'isopropyl éther (723 ml) et du chlorure de thionyle (59,5 g; 0,5 mole), on agite et on chauffe au reflux au bain marie pendant deux heures.On refroidit le mélange à la température ambiante puis on le lave à l'eau (3 x 50 ml) et on l'extrait avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (3 x 100 ml). On lave à l'éther (2 x 25 ml) les extraits aqueux réunis puis on les acidifie à pH à l'aide dàcide chlorhydrique 6N et on les extrait de nouveau à l'éther (3 x 50 ml). On lave à l'eau les extraits éthérés (2 x 15 ml) puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée de sel (2 x 15 ml), puis on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre á sec pour obtenir 90,3 g d'acide &alpha;-carbo(2-biphényloxy)phényl acétique. Chlorure d'acide de l'acide &alpha;-carbo(3-biphényloxy) phényl acétique On charge un ballon sec équipé d'un réfrigérant et d'un tube desséchant avec de l'acide &alpha;-carbo(2-biphényloxy)phényl acêtique (45,0 g; 0,135 mole), 450 ml de chlorure de méthylène, 0.1 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et du chlorure de thionyle (16,56 g; 0,140 mole) et on met le mélange au reflux pendant trois heures. On chasse le solvant chlorurs de méthylène sous pression réduite puis on ajoute encore 200 ml de solvant et on répète l'évaporation pour laisser une huile jaune (48,0 g). &alpha;-Carbo(2-biphényloxy)benzylpénicilline On agite rapidement une suspension d'acide 6-aminopénicillanique (29,16 g; 0,135 mole) dans 200 ml de chlorire de méthylène, en même temps qu'on ajoute de la triéthylamine (27,27 g; 0,27 mole) à la température ambiante. On filtre le mélange aprês deux heures d'agitation, on le refroidit à 5 C et on ajoute le chlorure d'acide de l'acide &alpha;-carbo(2-biphényloxy)phényl acétique (48,9 g; 0,135 mole) dans 200 ml de chlorure de méthylène, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 10 C. On agite alors le mélange pendant une heure, on le dilue avec 400 ml d'eau, on l'ajuste à pH 2,0 et on l'agite soigneusement. On sépare la phase chlorure de méthylène, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre à sec.On reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution à l'eau (3 x 150 ml) et on l'extrait avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate dé sodium (3 x 150 ml). On lave l'extrait aqueux avec de l'acétate d'éthyle puis on l'acidifie d pH 2,0 en présence d'acétate d'éthyle frais (300 ml). On mélange soigneusement la suspension, on sépare la phase acétate d'éthyle et on la lave successivement avec de l'eau (3 x 150 ml) et avec de la saumure saturée (3 x 150 ml). On la sèche ensuite sur du sulfate de sodium anhydre et la concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 400 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 12,0 g de N-éthylpipéridine. On ensemence le mélange et on le laisse reposer pendant une nuit. On filtre le produit, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche à l'air; 37,5 g, p.f. 131-133 C (déc.) On le transforme en sel de potassium en ajoutant du 2-éthyl hexanoate de potassium (16 ml d'une solution dans l'acétate d'éthyle contenant 0,283 g par ml) à une suspension du sel de N-éthylpipéridine (10 g) dans 100 ml de benzène sec. Le mélange s'éclaircit, on le chauffe à 45 C au bain marie, on l'ensemence et on le maintient à la température ambiante. On filtre le produit et on le lave à l'éther (5,97 g). EXEMPLE XIII On répète les méthodes ci-dessus mais en utilisant les dérivés de phénol suivants à la place de 1' # -phénylphénol: hydroxyanisole butylé 4-carbométhoxyéthylphénol 4-carbéthoxyméthylphénol 4-carbométhoxyméthylphénol # On produit ainsi les esters suivants sous la forme de leurs sels de N-éthylpipéridine (NEP):: Pénicillines (sous forme de sels de NEP) P.F. ( C) &alpha;-carbo (2-tert-butyl-4-méthoxyphénoxy)benzyl- pénicilline 148-52 (déc.) &alpha;-carbo(4-carbométhoxyéthylphénoxy)benzyl- pénicilline 94-96,5 (déc.) &alpha;-carbo(4-carbéthoxyméthylphénoxy)benzyl- pénicilline 104-06 (déc.) Pénicilline (sous forme de sels de NEP) P.F. ( C) &alpha;-carbo(4-carbométhoxyéthylphénoxy)benzyl- pénicilline 89-92 (déc.) On les transforme en leurs sels de sodium ou de potassium comme décrit ci-dessus en utilisant du 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium. # On utilise l'oxychlorure de phosphore à la place du chlorure de thionyle pour préparer le demi-ester d'acide malonique avec ce dérivé de phénol. EXEMPLE XIV On transforme les produits des Exemples III et VII à XI en sels de sodium et de potassium par la méthode de l'Exemple Il. EXEMPLE XV En suivant les méthodes des Exemples I à III et VII à XI mais en remplaçant la N-éthyl pipéridine par l'amine appropriée, on obtient les sels suivants des composés décrits N-méthylpipéridine, triéthylamine, tributylamine, N,N'dibenzylethylènediamine, procaine, et dibenzylamine. Préparation A Acides Maloniques On prépare les acides aryl maloniques suivants, qui n'ont pas été décrits antérieurement dans la littérature, par la méthode de Wallingford et al, J. Am. Chem. Soc. 63, 2056-2059 (1964), qui comprend la condensation d'un alcoyl carbonate, habituellement le diéthyl carbonate, avec une proportion équimolaire de l'aryl acétate d'éthyle désiré , en présence d'un excès (4 à 8 fois) d'éthylate de sodium, et avec élimination continue de l'alcool sous-produitdu mélange réactionnel. Les esters ainsi produits sont hydrolysés en acides par des méthodes connues. R1 R1 o-méthoxyphényle 3-pyridyle m-méthoxyphényle 4-pyr idyle o-méthoxyphényle o-buthoxyphényle o-trifluorométhylphényle # o-diméthylaminophénale m-trifluorométhylphényle o-diéthylaminophényle p-trifluorométhylphényle m-d iméthyl aminophényl e o-isopropylphényle p-d iméthylaminophényl e 3-furyle # On Prépare l'acide o-trifluorophénylacétyque nécessaire à partir de l'o-trifluorobenzonitrille par la méthode de Corse et al, J. Am. Chem.Soc. 70, 2841 (1948), qui comprend : (a) la transformation du nitrille en o-trifluorométhyl acétophénone par une réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, suivie d'une hydrolyse; (B) la Réaction de l'acétophénone avec du soufre et de la morpholine à 135 C pendant 16 heures, suivie d'un traitement par l'acide acétique glacial et l'acide chlorhydrique. Préparation B Phénylchlorcarbonyl cétène (1) A 20 g d'acide phénylmalonique dns 10 ml d'éthyl éther on ajoute 46g de pentachlorore de phosphore. Il se produit une réaction énergique. On met le le mélange réactionnel au reflux pendant quatre heures, puis on chasse en partie l'éther par chauffage au bain marie. Le mélange réactionnel noircit lorsque à peu près la moitié de l'éther a été chassée, et on chasse le reste de l'éther sous pression réduite (100 mm). On distille le résidu sous vide et on recueille la fraction bouillant à 75 -90 C sous 1,5-4 mm.On redistille le produit, un liquide jaune, à 740 C et sous 1,5 mm. Il présente un pic important dans dans la région infrarouge du spectre à 4,96 La répétition de cette méthode, mais en utilisant 10 g 3'acide phénylmalonique au lieu de 20 g, donne une réaction moins énergique lors de 1' addition du pentachlorure de phosphore. On obtient le même produit. (2) On ajoute 23 g de pentachlorure de phosphore, en cinq minutes, à une solution agitée de 10 g d'acide phénylmalonique dans 50 ml d'éther, initiallement à une température de 0 -5 C. La température monte a 13 C pendant l'addition. On met alors le mélange au reflux pendant cinq heures et on le laisse reposer pendant und nuit à la température ambiante. L'élimination de éther sous 20 mm donne un concentré once qu'on distille sous vide pour obtenir le produit désiré : p.e. 80 -88 C sous 1,5-2,0 mm, et 74 C sous 0,2 mm. (3) A une solution agitée de 46 g de pentachlorure de phosphore dans 100 ml d'éther on ajoute 10 g d'acide phénylmaloni que en Cieux minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendantquatre heures, puis on le met au reflux pendant quatre heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On filtre l'excès de pentachlorure de phosphore et on chasse l'éther par distillation à la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel passe progressivement d'une couleur jaune foncé à une couleur rouge. On distille le résidu sous vide pour obtenir le produit : p.e. 83 -86 C sous 1,5 mm, sous la forme d'un liquide jaune. On répète la méthode de préparation B-3 mais en utilisant le dérivé acide malonique approprié à la place de l'acide phénylmalonique, pour produire les composés suivants. R1 R2 2 -thiényle 3-furyle 3-thiényle 2 -pyridyle 2-furyle 3-pyridyle o-tolyle 4-pyridyle m-tolyle o-bromophényle p-tolyle o-chlororphényle o-méthoxyphényle p-chlororphényle m-méthoxyphényle m-chlororphényle p-méthoxyphényle o-butoxyphényle o-trifluorométhylphényle o-diméthylaminophényle p-trifluorométhylphényle o-diéthylaminophényle m-trifluorométhylphényle m-diméthylaminophényle o-isopropylphényle p-diméthylaminophényle Préparation C Esters d'arylcarboxy cétènes - Méthode générale de préparation A une solutiion de l'aryl halocarbonyl cétène appropriée (0,1 mole) dans du chlorure de méthylène (quantité suffisante pour donner une solution claire et en général d'environ 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute l'alcool convenable R2OH (0,1 mole).On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant 20 minutes à trois heures, en prenant soin d'exclure l'humidité. La température peut s'établir entre environ -70 C environ -20 C. On ajoute alors au mélange réactionnel 200 ml d'eau, puis trois équivalents de bicarbonate de sodium. On rechauffe le mélange à O 0C et on l'agite pendant une demi-heure pour former une émulsion épaisse. On chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite en-dessous de 350 C et on extrait le reste de la solution aqueuse avec de l'éther. On relave 1' extrait --éthéré à l'eau (rendu alcaline jusqu'à pH 8 à l'aide de bicarbonate de sodium), on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, et on le concentre pour obtenir l'alcool non réagi. On refroidit la solution aqueuse basique à 10 C, on l'ajuste à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué puis on l'extrait au chlorure de méthylène.On sèche l'extrait avec du sulfatede sodium anhydre et on le concentre à sec pour laisser le demiester d'acide malonique. On utilise les esters sans autre purification pour la préparation des esters d' -carboxyarylpénicilline décrits ici. Préparation D Chlorures d'acide de demi-esters d'acide arylmalonique Méthode générale de préparation On met à doux reflux pendant trois heures une solution du demi-ester d'acide malonique dans du chlorure de méthylène Préparation E Aminoisoronanols On prépare les aminoisopropanols suivants par réaction de l'oxyde de propylène avec l'amine appropriée. La méthode comprend en général la réaction de l'oxyde de propyldne avec une solution aqueuse de l'amine dans une proportion molaire de 1,0 à 1,4,en tube scellé. On secoue le tube scellé et on le laisse reposer nendant une nuit. puis on le brute à 80 C rendant six heures, quatre puis à 95 C pendant / heures. On refroidit alors le tube, on retire son contenu, et on relargue l'aminoisopropanol à l'aide de carbonate de potassium. On sépare le produit, s'il est liquide, on le sèche avec de l'hydroxyde de potassium solide, puis on le distille sous pression réduite. On filtre le produit, s'il est solide, et on le recristallise dansun solvant convenable. NR5R6 diméthylamine diéthylamine di-n-propylamine diisopropylamine di-n-butylamine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine N-éthylpipérazine pipéridine pyrrolidine pyrrole morpholine thiomorpholine imidazoline imidazolidine Préparation E 2-Aminopropanols On prépare les 2-aminopropanols suivants, de formule dans laquelle NR5R6 représente un groupement di-(alcoyl inférieur)amine ou un groupement hétérocyclique, par la méthode de Moffett, Org. Syn., Cois. Vol. IV, p. 834, qui comprend la réduction à }'hydrure de lithium et d'aluminium de l'ester précursseur approprié, de formule lesdits esters étant préparés comme décrit pa-. Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 466, par réaction de l'amine désirée avec de 1'&alpha;-bromopropionate d'éthyle. -NR5R6 di(n-propyl)amine di(n-butyl)amine diisopropylamine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine N-méthylpipérazine N-n-butylpipérazine pipéridine morpholine thiomorpholine -NR5R6 pyrrole imidazoline imidazolidine R E V E N D I C A T I O N S 1. Composés de formule et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où R1 est un radical : thiényle furyle pyridyle phényle,ou phényle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)amine, ou trifluorométhyle; R2 est un radical 3-[I-(R5 substitué)pipéridyle] -CH2-CH2-NR5R6 -CH2-CH2-CH2-NR5R6 -CH(CH3)-CH2-NR5R6 -CH2CH(CH3)-NR5R6 et R5 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou benzyle; R6 est un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzyle, phényle, ou carbo(alcoxy inférieur); à condition que, lorsque R5 est l'hydrogène, R6 soit un radical carbo(alcoxy inférieur) et que R5 et R6 ne puissent être en même temps un radical alcoyle inférieur; &gamma;-phénylallyle, &gamma; -(phényl substitué)allyle où le substituant est au mcins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, nitro ou méthylèndioxy; &gamma;-phénylpropargyle ou &gamma; -(phényl substitué) où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur ou nitro ; ou où X1 est le chlore, le brome, le fluor, ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; X2 est un radical alcoyle inférieur ou le chlore; est un radical phényle, carboxyvinyle, carboralcoxy inférieur) vinyle, carboxy carbo(alcoxy inférieur)-( alcoyle inférieur); X4 est un groupement nitro ou di(alcoyl inférieur) amine; phényle mono-substitué où le substituant est un radical phényle, carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur) vinyle, carboalcoxy inférieur)~ alcoyle inférieur, ou carboxy(alcoyle inférieur). 2. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical p-chlorophényle, R2 est un radical alcynyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle, R2 est le radical g -phénylpropargyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle, R2 est un radical &gamma; -phénylallyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical p-chlorophényle, R2 est le radical propargyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle et R2 est un radical phényle substitué où au moins un substituant est le radical phényle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle et R2 est un radical phényle substitué où au moins un substituant est un radical carbo(alcoxy infêrieur).alcoyle infé- rieur, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 8. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle et R2 est le radical 2-tert-butyl-4-méthoxyphényle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle et R2 est le radical 2-biphényle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Les composés de la revendication-l, dans lesquels R1 est le radical phényle et R2 est le radical 2-carbométhoxyméthylphényle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 11. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle et R2 est -CH2-CH2-NR5R6 où R5 est un radical alcoyle inférieur et R6 est un radical alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 12. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle- et R2 est le radical 3- (1-benzylpipéridyle), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 13. Les composés de la revendication 1, dans lesquels R1 est le radical phényle et R2 est -CH2-CH2-NR5R6, où chacun des radicaux R5 et R6 est un radical benzyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 14. Les composés de la revendication 1, dans lesauels R. est le radical phényle et R2 est 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 15. &alpha;-[carbo(2-biphényloxy)benzylpénicilline. 16. a -[carbo Narbo(4-carbométhoxymethylphénoxy)benzylpénicilline. 17. -[carbo arbo(2-tert-butyl-4-mOthoxyphénoxy)benzylpénicilline. 18. Un procédé pour préparer des pénicillines de formule : dans laquelle M est l'hydrogène, le sodium, le potassium, ou un groupement tri(alcoyl inférieur)amine; caractérisé par la réaction d'un composé de formule avec un agent acylant de formule dans laquelle X est le chlore, le brome, ou -OCOR7 où R7 est un radical benzyle ou alcoyle inférieur: R1 est un radical thiényle furyle pyridyle phényle, ou phényle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine, ou trifluorométhyle; et R2 est le radical isopropylphényle, où Xî est le chlore, le brome, le fluor, eu un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; X2 est un radical alcoyle inférieur ou le chlore; X3 est l'hydrogène ou un radical méthyle, phényle, carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur)vinyle, carboxy(alcoyle inférieur), ou carbo(alcoxy inférieur)- alcoyle inférieur ; X4 est un groupement nitro ou di(alcoyl inférieur)amine; phényle mono-substitué où le substituant est un radical phényle, carboxyvinyle, carbo(alcoxy inférieur)vinyle, carbo(alcoxy inférieur)alcoyle inférieur, ou carbo(alcoxy inférieur); ac-indanyle, ou un de ses dérivés substitués, où le substituant est le radical méthyle, chlore, ou brome; ac-tétrahydronaphtyle, ou un de ses dérivés substitués, où le substituant est un radical méthyle, chlore, ou brome; 1-(alcoxy inférieur)-2,2,2-trichloroéthyle, 1-(alcoxy inférieur)-2,2,2-trifluoroéthyle, [carbo(alcoxy inférieur)] (alcoxy inférieur)méthyle, [dicarbo(alcoxy inférieur)] (alcoxy inférieur)méthyle, 3-[1-(R5-substitué)pipéridyle], -(CH2)m-NR5R6, -CH2-CH(CH3)-NR5R6, -CH(CH3)-CH2-NR5R6 ou -(alcoylène inférieur)-Y1 où m est un entier de 2 à 3; R5 est l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur ou benzyle; et R6 est un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzyle, phényle, ou carbo(alcoxy inférieur): à condition que, lorsque R5 est l'hydrogène, R6 soit un radiçal alcanoyle inférieur ou carbo(alcoxy inférieur); et Y1 est un radical : azétidine aziridine pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur)pipérazine pyrrole imidazole 2-imidazoline 2, 5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine, ou 2,6-diméthylpipéridine; où chacun des radicaux alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur et alcoyle inférieur ont de 1 à 4 atomes de carbone, et où les radicaux (alcoylène inférieur) contiennent de 1 à 3 atomes de carbone; et ou un de ses dérivés substitués, où Z est un radical alcoylène et est -(CH2)3-ou-(CH2)4-, et où le substituant est le radical méthyle, chlore, ou brome; &gamma; -phénylallyle, Y -(phényl substitué)allyle où le substituant est au moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, nitro, ou méthylènedioxy; &gamma;-phénylpropargyle, (phényl substitué)propargyle où le substituant est le chlore, le brome, ou un groupement alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, ou nitro; dans un système de solvants inerte vis-à-vis de la réaction, à une température d'environ O à 500C et à un pH d'environ 5 à 8. 19. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent acylant a la formule dans laquelle R1 et R2 sont comme définis dans la revendication 18. 20. Une composition à action thérapeutique, contenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication l, ou 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou S, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12, ou 13, ou 14, ou 15, ou 16 ou 17.