Brevet FR2040177A1 — publié le 19710122

La présente invention a pour objet un procédé de production de dérivés de 2'-désoxyribosyluracile de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R2 un radical alcoyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, et de pré- férence de 2 à 3 atomes de carbone, les radicaux alcoyles pouvant ttre linéaires ou ramifiés, et pouvant titre identiques ou différents. L'invention a également pour objet les nouveaux déri vés de 2'-désoxyribosyluracile de formule I ci-dessus. Ces nouveaux composés possèdent entre autres une activité virostatique importante qui les rend très utiles dans le traitement des infections herpétiques, et en particulier de l'affection de type "herpes-simplex-keratitis". La production des composés de l'invention peut avoir lieu par réaction d'uraciles ou de leurs dérivés substitués de manière correspondante, comme par exemple d'un composé triméthylsilylé, avec des composés de désoxyribose éventuellement protégés tels que par exemple un composé p-chlorobenzoylé. On peut par exemple faire réagir des sels de mercure des dérivés d'uracile avec des dérivés halogénés de désoxyribose protégés. Le produit obtenu est un mélange des isomères et p . Par cristallisation dans divers solvants comme, par exemple, le toluène et l'éther, on parvient à séparer largement les deux formes l'une de l'autre. Lors du dernier stade de la réaction, on sépare sélectivement d'une manière connue, par exemple à l'aide de méthylate de sodium ou d'ammoniaque méthanolique les groupements protecteurs des restes désoxyribosyles. Alors que dans le procédé suivant l'exemple 1 ci-dessous, le rapport molaire des deux réactifs, c'est-à-dire de l'uracile ou du composé d'uracile et du dérivé de désoxyribose, doit être de 1:2, on opère dans l'exemple 3 avec un rapport molaire de 1:1 Ainsi, ce dernier procédé offre la possibilité d'une économie. Afin de mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va donner maintenant, à titre d'illustration, et sans caractère limitatif, quelques exemples de préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1 3,53 g de mercuro-5-propyl-uracile (0,01 mole) et 8,6 g de chlorure de di-p-chlorobenzoyle-de'soxyribofuranosyle, sont chauffés sous agitation dans 150 ml de toluène anhydre et portés peu à peu à la température de reflux, à laquelle se forme une solu- tion limpide. Après élimination par distillation du toluène, le résidu est repris dans 100 ml de chloroforme puis ajouté à une solution à 30% d'iodure de potassium pour l'élimination des ions mercure. La phase organique est mélangée à de l'éther de pétrole présentant un point d'ébullition de 50 à 70 C et le produit qui précipite est filtré. Le produit obtenu est alors désacétylé par ébullition pendant deux heures, dans une solution à 2% de méthylate de sodium, dans le méthanol absolu, à reflux du solvant. Après élimination du méthanol par distillation, le résidu est traité sous forme aqueuse, à l'aide d'une résine échangeuse de cations telle par exemple qu'une résine connue sous la marque "Dowex 50" sous forme H pour l'élimination des ions sodium.On agite avec de l'éther, puis on évapore à sec, sous vide, la solution aqueuse. On obtient avec un rendement de 80 à 90; un composé qui présente au spectre ultraviolet à pH 7 un minimum de 236 millimicrons et un maximum vers 266 millimicrons qui correspondent au groupement 5-propyldésoxyuridine. EXEMPLE 2 En opérant comme indiqué à l'exemple 1, on prépare le 5-propyl-désoxyuridine qui présente un point de fusion de 154 157 C. EXEMPLE 3 : A une solution de 15,4 g de 5-propyluracile (0,1 mole) et 21,5 g de chlorure de triméthylsilyle (0,2 mole) dans 250 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte, avec agitation et en excluant toute humidité, 20,2 g de triéthylamine anhydre (0,2 mole) sur une durée de 15 minutes. Après agitation supplémentaire d'environ 12 heures, on sépare le 5-propyluracile non substitué, ainsi que le chlorure de triéthylamine qui s'est formé et le filtrat est concentré sous vide. On dissout le résidu dans 150 ml de toluène absolu, et on y ajoute sous agitation une solution de 43 g de chlorure, de 3,5-di-(p-chlorobenzoyle)-2-désoxy-D-ribofuranosyle (0,1 mole) dans 500 ml de toluène et ensuite 31,8 g d'acétate mercurique et on agite pendant 24 heures. Après filtration, le filtrat est agité avec une solution aqueuse à 30% d'iodure de potassium et finalement lavé à l'eau. La solution dans le toluène, après séchage, est corrcen- trée sur sulfate de potassium, jusqu'à environ 100 ml. Au repos, le nucléoside protégé cristallise. On obtient 45 g d'un produit qui fond entre 140 et 165 C. Le rendement est de 82% par rapport à la quantité théoriquement prévisible. Ce produit est un mélange de nucléoside et fS protégé par les groupements p-chlorobenzoyles. Après une seule recristallisation dans le toluène on obtient 28 g d'un produit qui fond complètement vers 184"C. Ce produit se compose d'environ 90% de nucléoside 0 . Après une nouvelle recristallisation, on n'a pas pu obtenir une séparation complète du nucléosideoç. Les filtrats de toluène réunis sont concentrés sous vide, jusqu'à obtention d'une consistance sirupeuse, et mélangés alors à environ 150 ml d'éther. Après un long séjour dans la glacière, on obtient 14 g d'un mélange d'isomères qui fond entre 135 et 154 C. Par recristallisation dans l'éther, on obtient l'iso- mère o( (point de fusion 139-142 C). Un examen par chromatographie en aouche mince révèle que l'isomère {!3 est encore présent dans cette substance. 5,47 g du produit obtenu ci-dessus, qui fond vers 184 C sont mélangés à 3 ml d'une solution de méthylate de sodium à 2% dans le méthanol et porté au reflux pendant 90 minutes. Un nouveau traitement tel que décrit à l'exemple 1 a permis d'obtenir 2 g de 5-propyldésoxyuridine; point de fusion: 162-163"C. Dans le spectre ultraviolet, le maximum (266 milli microns) n'est repoussé ni en milieu acide ni en milieu alcalin, cela signifie que le substituant se trouve en position N-3. REVENDICATIONS 1. Procédé de production de dérivés substitués de 21-désoxyribosyluracile de formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, ou un reste alcoyle inférieur ayant-de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un reste alcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, les;restes alcoyles pouvant être linéaires ou ramifiés et identiques ou différents, caractérisé par le fait qu'on fait réagir les composés d'uracile substitués de manière correspondante ou leurs dérivés avec des dérivés de désoxyribose éventuellement protégés. 2. Dérivés de 2'-désoxyribosyluracile substitués de formule générale I ci-dessus.