Brevet FR2051488A1 — publié le 19710409

La présente invention est relative à un procédé nouveau de préparation des dérivés de la 2,3-dihydro-iH-1,4-benzodiazépi- ne. Plus particulièrement, la présente invention est relative à un procédé nouveau de préparation des dérivés de la 2,3-dihy- dro-lH-1,4-benzodiazépine représentés par la formule générale où X et Y-représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle. Les dérivés de la 2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine représentés par la formule générale I et leurs sels sont utiles comme tranquilisants, hypnotiques, détendeurs des muscles (relaxants musculaires) et anticonvulsifs. Ils sont également utiles comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres benzodiazépines utilisées comme tranquilisants, détendeurs des muscles et anticonvulsifs. Un des buts de la présente invention est de fournir un procédé nouveau pour la préparation de dérivés de la 2,3-dihydro- lH-1,4-benzodiazépine. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé nouveau de préparation de sels de benzodiazépines en traitant les composés de formule I par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique; l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou par un acide organique tel que l'acide maléfique, l'acil'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide acétique ou l'acide tartrique. D'autres buts de l'invention ressortiront de la description qui suit. On a déjà décrit quelques procédés de préparation des benzodiazépines de formule I. Par exemple, on peut préparer ces benzodiazépines en cyclisant une 2-aminoacétamido-benzophénone et en réduisant la benzodiazépine formée (STERANGACH, REEDER, ARCHER, J. Org. Chem. 28, 2456). Le procédé de la présente invention permet d'obtenir d'une manière avantageuse les benzodiazépines de formule I et leurs sels. Ce procédé nouveau et utile diffère des procédés connus et en constitue une amélioration. Suivant ce procédé, on obtient les benzodiazépines de formule I en chauffant une 2-dioxopipérazinyl-benzophénone représentée par la formule où X et Y ont les significations ci-dessus, avec un agent d'hydrolyse. Les 2-dioxopipérazinyl-benzophénones représentées par la formule générale IV sont des composés nouveaux. On peut les obtenir en traitant les pipérazino-indoles nouveaux représentés par la formule où X et Y ont les significations ci-dessus, par un agent dtoxyda tion. Les pipérazino-indoles de formule V peuvent être prépa- rés en réduisant les esters l-cyanométhyl-3-phénylindole-2-carbo- xyliques nouveaux de formule où X et Y ont les significations ci-dessus, et où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de formule VI peuvent être préparés en mettant en contact un dérivé de l'indole de formule générale où X, Y et R ont les significations ci-dessus, avec un ester réactif du glycolonitrile (alcool cyanométhylique). Ces procédés de préparation des benzodiazépines de formule I peuvent être représentés par le schéma de réaction suivant: Toutes ces réactions ont une marche régulière et donnent les produits correspondants avec des rendements élevés; elles sont donc très avantageuses en pratique. Suivant le procédé de l'invention, on peut obtenir les benzodiazépines de formule I à partir des pipérazinyl-benzophénones de formule IV en chauffant celles-ci avec un agent d'hydrolyse dans un solvant approprié, tel que I'eau, un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, ou la pyridine. Parmi les agents d'hydrolyse utilisables figurent les hydroxydes alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les carbonates alcalins tels que le carbonate de potassium, les hydroxydes alcalinoterreux tels que l'hydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium, et les composés ammoniacaux tels que l'ammoniaque. On préfère l'emploi des hydroxydes alcalins ou alcalinoterreux. On effectue généralement la réaction à chaud, de préférence à la température d'ébullition du solvant employé. Les conditions d'hydrolyse douces de la 2-dioxopipérazinylbenzophénone de formule IV donnent des produits intermédiaires. En choisissant les conditions de réaction, en particulier la durée et la température, on peut obtenir intermédiairement un acide 2-(2-benzoylphénylamino)éthyloxamique substitué de formule où X et Y ont les significations ci-dessus. Les composés de formule III peuvent aussi Atre transformés en benzodiazépines de formule I. Le procédé de l'invention permet de préparer en particulier les composés suivants 5-phényl-2,)-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine 5-phényl -6-chloro-2, 3-dihydro-IH-l, 4-benzodiazé:'ine 5-phényl-7-chloro-2 ,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazépine 5-phényl-8-chloro-2,)-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine 5-phényl-7-bromo-2,)-dShydro-lH-1,4-benzodiazépine 5-orthochloropnényl-2,3-dShydro-lH-1,4-benzodiazépine 5-orthochlorophényl-7-chloro-2,-dShydro-lH-14-benzodiazépine 5-orthofluorophényl-2,3-dShydro-lH-1,4-benzodiazépine 5-orthofluorophényl-7-chloro-2, i-dthydro-lH-1, 4-QenzOdiazépine 5-parachlorophényl-Y-chloro-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazépine 5-parabromophényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazépine et leurs sels d'acides minéraux (chlorhydrates ou phosphates par exemple) ou organiques (citrates ou succinates par exemple). Les composés de formule I peuvent aussi être préparés par ut autre suite de réactions, un peu plus compliquée, représentée par le schéma ci-après On peut préparer les compoxés de formule Il en chauffant les acides 2-(2-benzoylphénylamino)éthyl-oxamiques de formule III. La réaction de décarboxylation se fait normalement à une température de 1500C à 2500C. La réaction peut se faire en l'absence de solvant, mais aussi en présence d'un solvant tel que le glycérol, le naphtalène, la quinoléine, la tétraline, etc.. Le procédé de l'invention permet de préparer en particulier les composés suivants 2- (2-benzoylphénylamino )éthyl-formamide 2-(2-benzoyl-4-chlorophénylamino )éthyl-formamide 2-(2-benzoyl-5-chlorophénylamino)ét.lyl-formamide 2- (2-benzoyl-4-bromophénylam.ino) éthyl-formamide 2-(2-orthochlorobenzoylphénylamino)ehyl-formamide 2-(2-orthochlorobenzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-formamide 2-(2-orthofluorobenzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-formamide 2-(2-parachlorobenzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-formamide 2-(2-parabromobenzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-formamide Les composés de formule II peuvent aussi être-transformés en benzodiazépines de formule I. On effectue la réaction d'une manière similaire à celle de la transformation des composés de formule IV en composés de formule I. On peut préparer les composés de formule IV en traitant un pipérazino-indole de formule V par un oxydant approprié. Parmi les oxydants utilisables figurent l'ozone, l'eau oxygénée, les peroxyacides tels que l'acide peroxyacétique, l'acide peroxyformique et l'acide peroxybenzolque, l'acide chromique, le permanganate de potassium, etc.. On a avantagera effectuer la réaction en présence d'un solvant. Parmi les solvants utilisables figurent l'eau, lT cé- tone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétioue, l'acide sulfurique, etc.. La réaction peut généralement être effectuée à la température ordinaire; elle est terminée en 24 heures environ. Le procédé ci-dessus permet de préparer en particulier les 2-dioxopipérazinyl-benzophénones suivantes 2-(2,3-dioxopipérazinyl)benzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl) -5--chlorobenzophénone 2- (2,3-dioxopipérazinyl )-5-bromobenzophénone 2- (2, 3-dioxopipérazinyl) -4-chlorobenzophénone 2- (2, 3-dioxopipérazinyl)-6-chlorobenzophénone 2-(2, 3-dioxopipérazinyl) -2' -chlorobenzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl) -2' ,5-dichlorobenzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl)-4' ,5--dichlorobenzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl) -2' -fluoro-5-chlorobenzophénone 2- (2,3-dioxopipérazinyl) -4' -bromo-5-chlorobenzophénone. On peut préparer les pipérazino-indoles de formule V à partir des acides ou esters l-cyanométhylindole-2-carboxyliques de formule VI en mettant ceux-ci en contact avec un réducteur. On a avantage à opérer par hydrogénation catalytique. Parmi les catalyseurs utilisables figurent l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney, le borure de nickel, le cobalt de Raney, etc.. L'hydrogène est employé sous une pression appropriée, de préférence sous la pression atmosphérique. On effectue généralement la réaction à la température ordinaire, mais on peut aussi l'effectuer à chaud. Le procédé ci-dessus permet d'obtenir en particulier les pipérazino-indoles nouveaux suivants 7-chloro-9-phényl-10-oxo-pipérazino [1,2-a] indole 7-chloro-9-parachlorophényl-10-oxo-pipérazino F 1,2, a indole 7-bromo-9-phényl-10-oxo-pipérazino t 1,2a 3 indole 7-chloro-9-orthofluorophényl-10-oxo-pipérazino [ 1,2-a j indole 6-chloro-9-phényl-l0-oxo-pipérazino t 1,2,a 3 indole On peut préparer les acides et esters l-cyanométhylindole-2-carboxyliques de formule VI en traitant les dérivés de l'indole de formule VII par un ester réactif du glycolonitrile en présence dlun agent de condensation basique, éventuellement après formation d'un sel métallique. Parmi les esters réactifs du glycolonitrile utilisables figurent les esters halohydriques et les esters sulfoniques. Parmi les esters halohydriques figurent les esters chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique; parmi:les esters sulfoniques figurent l'ester méthanesulfonique, 1' ester' toluène-parasulfonique et lester naphtalène-j3-sulfonique. Parmi les agents de condensation basiques utilisables figurent les métaux alcalins, les métaux alcalinoterreux, les hydrures de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalinoterreux, les amidures de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalinoterreux, les alcoxydes de métaux alcalins, les alcoxydes de métaux alcalinoterreux, les métaux alcalins alkylés, les métaux alcalins arylés, etc.. On emploie de préférence l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium ou l'amidure de lithium. La réaction est généralement effectuée dans un solvant tel que le benzène, le-toluène, le xylène, le diméthylformamide, le dioxanne, l'ammoniac liquide, etc... Le procédé ci-dessus permet de préparer en particulier les composés suivants l-cyanométhyl-3-phénylindole l-cyanométhyl-3-phénylindole-2-carboxylate de méthyle l-cyanométhyl-3-phényl-5-chlorindole-2-carboxylate de méthyle l-cyanométhyl-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-5-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-5-bromindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-4-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-6-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-7-chlorindole-2-carboxylate d' éthyle l-cyanométhyl-3-orthochlorophényl-5-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-orthofluorophényl-5-chlorindole2carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-parachlorophényl-5-chlorindole-2carboxylate d'éthyle Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 l-cyanométhyl-)-nhényl-5-chlorindole-2 carboxylate d' éthyle A un mélange de 1,1 g d'hydrure de sodium à 50 ss et de 10 cm3 de diméthylformamide, on ajoute une solution de 6 g de 3-phényl-5-chlorindole-2-car-boxylate d'éthyle dans 30 cm3 de diméthylformamide à 3O0-350C. Après avoir agité à 3O0C pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte à 30"-350C une solution de 1,7 g de chloracétonitrile dans 10 cm3 de diméthylformamide, et on agite le mélange å 300-35"C pendant une heure. On ajoute de l'eau et on extrait à l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant par distillation, d'où 7 g d'un produit solide. On ajoute à ce produit 100 cm3 dthexane et on filtre, d'où 5,5 g de 1-cyanométhyl-3-phényl-5-chlorindole- 2-carboxylate méthyle. On recristallise dans un mélange de benzène et d'hexane, d'où des aiguilles jaune pâle, F = 12605-1270C. En procédant de la même manière, on peut obtenir les composés suivants l-cyanométhyl-3-phénylindole l-cyanométhyl-3-phénylindole-2-carboxylate de méthyle l-cyanométhyl-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-5-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-5-bromindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-4-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-phényl-6-chlorindole-2-carboxylate de méthyle l-cyanométhyl-3-phényl-7-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-orthochlorophényl-5-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-cyanométhyl-3-orthofluorophényl-5-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle l-eyanométr.yl-3-parachlorophényl-5-chlorindole-2-carboxylate d'éthyle Exemple 2 7-chloro-g-phényl-lo-oxo-pipérazino t 1,2-a indole A une solution de 10 g de l-cyanométhyl-3-phényl-5-cnlo- ro-2-carboxylate méthyle dans 10q cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute un catalyseur préparé à partir d'un alliage de nickel Raney à 50 ss par traitement par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 100 C pendant une heure. On fait absorber de lthydrogène au mélange à 18 C sous la pression atmosphérique pendant 12 heures. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore ie tétrahydrofaranne sous pression réduite et on dissout le résidu dans méthanol chaud. On abandonne le mélange dans un réfrigérateur jusqu'au lendemain. On recueille par filtration les cristaux formés. La recristallisation dans une petite quantité de benzène donne 3,6 g d'aiguilles jaune-clair de 7-chloro-9-phényl-l0-oxo-pipérazino [1,2-a] indole, F = 244,50-2450C. En procédant de la même manière, on peut obtenir les composés suivants 7-chloro-9-parachlorophényl-10-oxo-pipérazino 1,2-a 3 indole 7-bromo-9-phényl-l0-oxo-pipérazino t 1,2-a indole 7-chloro-9-orthofluorophényl-l0-oxo-pipérazino t 1,2-a 3 indole 6-chloro-9-phényl-10-oxo-pipérazino [1,2-a J indole Exemple 3 2-(2,3-dioxopipérazinyl)-5-chlorobenzophénone A un mélange de 1,6 g de y-chloro-9-phényl-10-oxo-pipe- razino- C 1,2-a 3 indole et 35 cm3 d'acide ac-étique, on ajoute à 10 C une solution de 1,6 g d'anhydride chromique dans 2 cm3 d'eau. On agite le mélange pendant 16 heures à 200C, puis on le verse dans 500 cm3 d'eau. Après avoir amené le pH à 7-8 par addition d'ammoniaque, on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant par distillation, d'où 1,-5 g de solide Jaune clair. La recristallisation dans l'éthanol dilué d'eau donne des cristaux incolores de 2-(2,3 dioxopipérazinyl)-5-chlorobenzophénone, F = 1980 C. En procédant de la même manière, on peut obtenir les composés suivants 2- (2,3-dioxopipérazinyl )benzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl)-5-bromobenzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl)-4-chlorobenzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl) -6-chlorobenzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl)-2'-chlorobenzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl)-2',5-dichlorobenzophénone 2-(2,)-dioxopipérazinyl)-4',5-dichlorobenzophénone 2-(2,3-dioxopipérazinyl)-2'-fluoro-5-chlorobenzophenone 2-(2,3-dioxopipérazinyl)-4'-bromo-5-chlorobenzophénone Exemple 4 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine a) A une solution de 2 g d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éthanol, on ajoute 3,3 g de 2-(2,3-dioxopi- pérazinyl)-5-chlorobenzophénone.On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. Après addition de 50 cm3 d'eau, on chauffe le mélange à reflux pendant 17 heures, puis on distille la majeure partie de l'éthanol. On ajoute au résidu 200 cm3 d'eau et on chauffe le mélange à 800C pour réduire le solide en poudre. On recueille cette poudre par filtration, d'où 2 g de 5-phényl-7-chlo- ro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine. La recristallisation dans l'éthanol donne des cristaux jaunes, F = 173 C. b) A une solution de 1 g d'hydroxyde de sodium dans 30 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau, on ajoute 3 g d'acide 2-(2benzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-oxamique, et on chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures. Après avoir distillé l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 200 cm3 d'eau. On recueille par filtration le solide formé et on le lave à l'eau, d'où 2,2 g de 5-phényl-7-chloro-2,3-dihy- dro-lH-1,4-benzodiazépine. c) A une solution de 0,5 g d'hydroxyde de sodium dans 30 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau, on ajoute 2 g de 2-(2-benzoyl4-chloro-phénylamino)éthyl-formamide, et on chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures. Après avoir distillé l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 100 cm3 d'eau. On recueille par filtration le précipité formé et on le lave à l'eau, d'où 1,6 g de 5-phényl-7-chloro-2,3dihydro-lH-1,4-benzodiazépine. Exemple 5 5-phényl2,3-dihydro-lH-1 14-benzodiazépine a) On prépare la 5-phényl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazé- pine, F = 1440-l460C, à partir de la 2-(2,)-dioxopipérazinyl)ben- zophénone par le procédé de l'exemple 4a. On recristallise le produit dans l'éther de pétrole. b) On prépare la 5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazé- pine à partir de l'acide 2-(2-benzoylphénylamino)éthyl-oxamique, par le procédé de l'exemple 4b. Exemple 6 5-phényl-7-bromo-2v3-dihydro-lH-1,4-ben odiazépine a) On prépare la 5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro-lH-1,4- benzodiazépine, F = l730-l750C, à partir de la 2-(2,3-dioxopipéra zinyl)-5-bromobenzophénone, par le procédé de l'exemple 4a. b) On prépare la 5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro-lH-1,4- benzodiazépine à partir de l'acide 2-(2-benzoyl-4-bromophénylamino)éthyl-oxamique, par le procédé de l'exemple 4b. Exemple 7 5-orthochlorophényl-7-chloro-2, 3-dihydro-lH-l 4-benzodiazéine a) On prépare la 5-orthochlorophényl-7-chloro-2,3-dihy- dro-lH-l,4-benzodizépine, F = 1750-1770C, à partir de la 2-(2,3dioxopipérazinyl)-2'-5-dichlorobenzophénone, par le procédé de l'exemple 4a. b) On prépare la 5-orthochlorophényl-7-chloro-2,3-dShy- dro-lH-1,4-benzodiazépine à partir de l'acide 2-(2-orthochlorobenzoyl-5-chlorophénylamino)éthyl-oxamique, par le procédé de l'exemple 4b. c) On prépare la 5-orthochlorophényl-7-chloro-2,3-dihy- dro-lH-1,4-benzodiazépine à partir du 2-(2-orthochlo-robenzoyl-5 chlorophényamino)éthyl-formamide, par le procédé de l'exemple 4c. Exemple 8 5-orthofluorophényl-7-ohloro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine a) On prépare la 5-orthofluorophényl-7-chloro-2,3-dihy dro-lH-1,4-benzodiazepine, F = l6l0-l630C, à partir de la 2-(2,3 dioxopipérazinyl) -5-chloro-2' -fluorobenzophénone, par le procédé de l'exemple 4a. b) On prépare la 5-orthofluorophényl-7-chloro-2,3-dihy- dro-lH-1,4-benzodiazépine à partir du 2-(2-orthofluorobenzoyl-5chlorophénylamino)éthyl-formamide, par le procédé de l'exemple 4c. Exemple 9 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine et son chlorhydrate a) On prépare la 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihyùro- lH-1,4-benzodiazépine, F = 110 -lll C, à partir de la 2-(2,3-dioxo- pipérazinyl)-5-trifluorométhyl-benzophénone, par le procédé de l'exemple 4a. b) On prépare la 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro- lH-l,4-benzodiazépine à partir de -l'acide 2-(2-benzoyl-4-trifluoro méthyl-phénylamino)éthyl-oxamique, par le procédé de l'exemple 4b. c) On prépare la 5-phényl-7-triflurométhyl-2,3-dShydro- lH-1,4-benzodiazépine à partir du 2-(2-benzoyl-4-trifluorométhylphénylamino)éthyl-formamide, par le procédé de l'exemple 4c. d) On ajoute une solution méthanolique d'acide chlorhydrique à une solution de 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro- lH-1,4-benzodiazépine à 10"C, et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une heure. On distille le solvant sous pression réduite et on lave le résidu au benzène, d'où le dichlorhydrate de 5-phényl-7-trifluorométhyl -2 ,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazé- pine. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther donne des cristaux jaunes, F = 2830-285"C. Exemple 10 Acide 2- (2-benzoyl-4-chlorophénylamino ) éthyl-oxamiaue A une solution de 500 mg d'hydroxyde de sodium dans 30 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau, on ajoute 1,3 g de 2-(2,)-dioxopipé- razinyl)-5-chlorobenzophénone, et on chauffe à reflux pendant 50 minutes. Après avoir distillé le solvant sous pression réduite, on ajoute 100 cm3 d'eau au résidu. On élimine par filtration la faible quantité de matière insoluble et on amène le filtrat à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité formé et on le lave à l'eau, d'où l'acide2-2-benzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-oxamique. On le recristallise dans 1'éthanol, d'où des cristaux jaunes, F = 191 C (avec décomposition). On obtient par ce procédé les composés suivants Acide 2- (2-benzoylphényîamino ) éthyl-oxamique Acide 2-(2-benzoyl-5-chlorophénylamino)éthyl-oxamique Acide 2- (2-benzoyl-4-bromophénylamino ) éthyl-oxamique Acide 2-(2-orthochlorobenzoyl-phénylamino ) éthyl-oxamique Acide 2-(2-orthochlorobenzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-oxamique Acide 2-(2-orthofluorobenzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-oxamique Acide 2-(2-parachlorobenzoyl-4-chlorophénylamino) éthyl-oxamique Exemple 11 2-(2-benzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-formanide On chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange de 1 g d'acide 2-(2-benzoyl-4-chlorophénylamino)-éthyl-oxamique et 20 cm3 de tétraline.Après refroidissement, on ajoute 200 cm3 de benzène et on lave la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche la couche benzénique sur sulfate de sodium et on distille le benzène sous pression. réduite. On ajoute au résidu 100 cm3 d'hexane et on abandonne le mélange jusqu au lendemain dans un réfrigérateur. On recueille par filtration les cristaux formés et on les recristallise dans le benzène, d'où le 2-(2-benzoyl-4-chlorophétylamino)éthyl-formamide, F - l39 -l40 C. On prépare de la même manière les composés suivants 2- (2-benzoyl-phénylamino ) éthyl-formamide 2-(2-benzoyl-5-chlorophénylamino)éthyl-formamide 2-(2-benzoyl-4-bromophénylamino)éthyl-formamide 2-(2-orthochlorobenzoyl-phénylamino ) éthyl-formamide 2-(2-orthochlorobenzoyl-4-chlorophénylamino ) éthyl-formamide 2-(2-orthofluorobenzoyl)-4-chlorophénylamino)éthyl-formamide 2-(2-parachlorobenzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-formamide 2-(2-parabromobenzoyl-4-chlorophénylamino)éthyl-formamide REVENDICPTIONS 1" Procédé de préparation de 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodia- zépines de formule où X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome dthalogène ou un groupe trifluorométhyle, consistant à chauffer avec un agent d'hydrolyse une 2-dioxopipérazinyl-benzophénone de formule où X et Y ont les significations ci-dessus. 2" Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'agent d'hydrolyse est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalinoterreux ou un composé ammoniacal. .30 Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on prépare la 2-dioxopipérazinyl-benzophénone de formule IV en mettant en contact avec un oxydant un pipérazino-indole de formule où X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle. 40 Procédé suivant la revendication 3, dans lequel l'oxydant est l'ozone, l'eau oxygénée, un peroxyacide, l'acide chromique ou un permanganate. 5 Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on prépare la 2-dioxopipérazinyl-benzophénone IV en mettant en contact avec un réducteur un acide l-cyanométhylindole-2-carboxylique de formule où X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, et où R représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et en mettant en contact avec un oxydant le pipérazino-indole formé, de formule où X et Y ont les significations ci-dessus. 60 Procédé suivant la revendication 5, dans lequel on effectue la réduction en mettant en contact l'acide l-cyanométhylindole-2-carboxylique avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney, le borure de nickel ou le cobalt de Raney. 70 Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on prépare la 2-dioxopipérazinyl-benzophénone en faisant réagir un acide indole-2-carboxylique substitué de formule où X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle,- et où R représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester réactif du glycolonitrile; on met en contact avec un réducteur acide l-cyanométhylindole-2-carboxylique formé, de formule où X, Y et R ont les significations ci-dessus; et on met en contact avec un oxydant le pipérazino-indole formé, de formule où X et Y ont les significations ci-dessus. 8" Procédé de préparation des 2,3-dihydro-1H-1,4-benzo- diazépines substituées de formule où X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, consistant à chauffer avec un agent d'hydrolyse les 2-(2-benzoylamino)éthyl-formamide substitués de formule où X et Y ont-les significations ci-dessus. 9" Procédé suivant la revendication 8, dans lequel l'agent d'hydrolyse est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalinoterreux ou un composé ammoniacal. 10 Procédé de préparation des 2,3-dihydro-H-1,4-benzo- diazépines substituées de formule où X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome dtha logène ou un groupe trifluorométhyle, consistant à chauffer un acide 2-(2-benzoyl-phénylamino)éthyl-oxamique de formule où X et Y ont les significations ci-dessus, et à chauffer avec un agent d'hydrolyse le 2-(2-benzoyl-phénylamino) éthyl-formamide formé, de formule où X et Y ont les significations ci-dessus. 110 Procédé suivant la revendication 10, dans lequel l'agent d'hydrolyse est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalinoterreux ou un composé ammoniacal.