Brevet FR2034508A1 — publié le 19701211

i 2034508 La présente invention a trait à des composés tétracycliques qui sont des dérivés de benzodiazépines. Plus particulièrement, elle a trait à des composés tétracycliques de la formule générale dans laquelle Z est le groupe \/» -ou > :c-R± (b) 10 15 E et R, , pris individuellement, représentent un atome d'hydro- 8. d gène, d'halogène ou un groupe nitro, trifluorométhyïe, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur-mercapto ou alcoxy inférieur; Rq est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle-amino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoyle inférieur, carboxy-alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur ; R^ est un substituant =S ou =0; Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur-mercapto-alcoyle inférieur; R^. est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 70 03160 2 2034508 inférieur, halogéno, nitro- ou trifluorométhyïe; R , R. et R., pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényle substitué ou R et O R^t pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont 5 reliés, représentent un groupe cyclo-alcoyle inférieur ou un groupe carbonyle et à leurs- sels d'addition d'acide. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" pris seul ou dans des combinaisons telles que alcoyle inférieur-10 mercapto, amino-alcoyle inférieur etc désigne des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 7 atomes, de préférence 1 à 4 atomes de carbonetels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc. le terme "cyçloalcoyle inférieur" englobe des groupes hydrocarbures ayant 3 à 6 atomes de carbone, 15 tels que les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle etc. Le terme "acyle" a trait à des groupes tels que les groupes acétyle, propionyle etc. Le terme "alcoxy inférieur" a trait à un groupe alcoyle inférieur lié par une fonction -0-, telle que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, etc. Le terme "phényle substitué" 20 a trait à un groupe phényle portant au moins un substituant halogéno, nitro, alcoyle inférieur, trifluorométhyïe, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-mercapto ou alcoyle inférieur-amino. Le terme "halogéno" a trait aux quatre halogènes, c'est-à-dire au fluor, à l'iode, au chlore et au brome, le chlore et le brome étant pré-25 féré. Un aspect préféré de la présente invention a trait à des composés de la formule I ci-dessus dans laquelle R^ désigne =0 et Z est un groupe (a), c'est-à-dire les composés de la formule générale 70 03160 3 2034508 dans laquelle R , R, , R , R , R_, R et R, ont la même signifi-sl o c 6 x ^ n cation que ci-dessus et à leurs sels d'addition d'acides. 5 ' Les composés particulièrement préférés de la formule II ci-dessus sont les composés dans lesquels Ro est un atome d'halogène, cl de préférence du chlore ou du brome; R^ est un atome d'hydrogène; Rc est un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle; R est un atome d'hydrogène; R„ est un atome d'hydrogène; R et fi, , 6 I § il 10 pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur (de préférence le groupe méthyle) ou un groupe phényle, ou R et R, , pris ensemble.avec l'atome de carbone auquel g " ils sont reliés, représentent un groupe carbonyle. Dans une variante particulièrement préféré, R^ et R^ pris individuelle-15 ment représentent tous les deux un groupe alcoyle inférieur, de préférence le groupe méthyle. Comme exemples de variantes particulièrement préféréœ de cet aspect de la présente invention, on peut citer les composés suivants: 2-brom o-7 »14 b-dihydro-5-mé thy1-quinaz olino[3 » 4-d] 20 [l,4]-benzodiazépirB-6,9(5H,10H)-dione; 2-bromo-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-triméthyl-quinazolino[3,4-d][1,4]benzodiaz épin-6(5H)-one; 2-chloro-7,9 »10,14b-tétrahydro-5-méthyl-9-phényl-quinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazépin-6(5H)-one; 70 03160 4 2034508 2-chloro-7,9,10,14b-t étrahydr o-5 , 9,9-triméthyl-quinazolino[3,4-d] [ 1,4]benzodiazépin-6-(5H )-one; 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino-[3»4-d][l,4]benzodiazépin-6(5H)-one; 5 2-chlor o-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolino[3,4-d] [1,4]ben-zodiazépine-6, 9 ( 5H,10H}-dione. Un autre aspect préféré de la présente invention a trait à des composés de la formule I ci-dessus dans laquelle R^ est un substituant =0 et Z est un groupe (b), c'est-à-dire des composés 10 de la formule générale R dans laquelle R , R, , R , R , R„ et R. ont la même significa- cL U G C X X tion que ci-dessus, et à leurs sels d'addition d'acides. 15 Les composés particulièrement préférés de la formule III ci-dessus sont ceux dans lesquels R& est un atome d'halogène, de préférence le chlore; R^ est un atome d'hydrogène; Rq est un groupe alcoyle inférieur, de préférence le groupe méthyle; 1 est un © atome d'hydrogène, R^ est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe 20 alcoyle inférieur, de préférence le groupe méthyle. Gomme exemple de variante préférée de cet aspect de l'invention, on peut citer la 2-chloro-7,14b-dihydro-5,9-âiméthylquinazolino[3,4-d][l,4]-benzodiazépin-6(5H)-one et ses sels d'addition d'acides. 70 03160 5 2034508 Un troisième aspect de la présente invention a trait à des composés de la formule I ci-dessus dans laquelle R, est un H substituant - et à leurs sels d'addition d'acides. Les composés préférés de la formule IY ci-dessus sont ceux 10 dans lesquels R_ est un atome d'halogène, de préférence du chlore; Ci R^ est un atome d'hydrogène; Rc est un groupe alcoyle inférieur, de préférence le groupe méthyle; R est un atome d'hydrogène; R_ est c x un atome d'hydrogène; et R et R, , pris ensemble avec l'atome de g n carbone auquel ils sont reliés, représentent un groupe carbonyle. 15 Comme exemple de composé représentatif de cette variante préférée, on peut citer la 2-chloro-5,6,7,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino- [3,4-d][l,4]-benzodiazépin-9(10H)-one. Un quatrième aspect de la présente invention a trait à des composés de la formule I ci-dessus dans laquelle R, est un groupe H 20 « 70 03160 6 2034508 R. t \\ .x* R v ■N i dans- laquelle R&, R^,-Rc, Rg, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, et à des sels d'addition d'acides correspondants. R& est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore; R^ est un atome d'hydrogène; Rq est un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle; Rg est un atome d'hydrogène, Rf est un atomi? d'hydrogène; et R^ est un atome d'hydrogène. Comme 10 exemple de composé représentatif de la variante préférée de cet aspect, on peut citer la 2-chlorô-5,6,7;i4b-tétrahydro-5-méthyl-quinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazépine. les composés de la formule I ayant un centre d'asymétrie peuvent exister sous forme de racémates ou sous forme d'énantiomères 15 optiques pouvant être obtenus par des processus de dédoublement conventionnels, les composés de la formule I ayant deux centres d'asymétrie peuvent exister sous forme de diastéréomères pouvant être séparés par des techniques connues. Ces diastéréomères peuvent alors être dédoublés en leurs énantiomères optiques comme ci-dessus 20 La présente invention englobe les racémates, les diastéréomères et les énantiomères optiques des composés de la formule I. Conformément à la présente invention, les composés de la formule I ci-dessus et les sels d'addition d'acides correspondants 5 Les composés préférés de la formule V sont ceux dans lesquels 70 03160 7 2034508 sont préparés par un procédé caractérisé en ce que a) pour la préparation de composés de la formule I dans "laquelle Z est un groupe (a) et R , R, , R , R,, R , R„, R et R, ont la même a b c d e f g h. signification que ci-dessus» le cas oîi R^ et R^ pris ensemble avec 5 l'atome de carbone auquel ils sont reliés représentent un groupe • carbonyle étant exclu, on fait réagir un composé de la formule générale dans laquelle R , R, , R , R , R et R_ ont la même signification a d c a. 6 x 10 que ci-dessus, avec un aldéhyde ou une cétone de la formule générale \' VII dans laquelle R* et R'^ représentent individuellement un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle ou 15 phényle substitué, ou R' et H', , pris ensemble avec l'atome O II de carbone auquel ils sont reliés, représentent un groupe cyclo-alcoyle inférieur; 70 03160 8 2034508 b) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle Z est un groupe (a), R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auqiaL ils sont reliés représentant un groupé carbonyle, et R , a R^, Rc> R^, Rg et Rf ayant la même signification que ci-dessus, 5 on fait réagir un composé de la formule VI ci-dessus avec un agent de carbonylation; c) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle Z est un groupe (b) et Ra, R^, Rc, R^, Rg, Rf et R.^ ont la même signification que ci-dessus, on soumet un composé de. la formule 10 générale dans laquelle R&, R^, Rc, R^, Rg, R_g. et Ri ont la même signification que ci-dessus, à une cyclisation déshydratante ou on soumet un composé de la 15 formule générale 70 03160 9 2034508 dans laquelle R&, R^, Rc> R^, Rg, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, à une réduction douce; 5 d) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle Z est un groupe (b),- R. étant un atome d'hydrogène, et R , R, , R , 1 q. d c R^, Rg et R^ ayant 1s. même signification que ci-dessus, on fait réagir un composé de la formule VI ci-dessus avec 1'orthoformiate de triéthyle. 10 e) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle R^ est un substituant =S, on traite un composé de la formule I dans laquelle R^ est un substituant =0 avec un agent de sulfuration; f) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle Rq n'est pas un atome d'hydrogène, on substitue d'une manière 15 appropriée en position 1 un composé de la formule I dans laquelle Rc est un atome d'hydrogène; g) pour la préparation d'un composé halogéné de la formule I, on réduit un composé nitré correspondant et on soumet le composé amino ainsi obtenu à une réaction de Sandmeyer; 20 h) pour la préparation d'un composé substitué par des groupes alcoxy ou alcoylmercapto, on substitue dans un composé halogéné correspondant le substituant halogène par un groupe alcoxy ou alcoylmercapto i) pour la préparation d'ùn composé de la formule I dans laquelle 70 03160 10 2034508 R, est un groupe =0, on oxyde un composé de la formule I, dans H laquelle R^ est un groupe j) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle H R^ est un substituant 5 dans laquelle R^ est un substituant =0; k) pour la préparation d'un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule I, on fait réagir une base libre avec un acide. Ainsi, dans un aspect du procédé de la présente invention, les composés de la formule I dans laquelle Z est le groupe (a), R et ê> 10 R^ ne représentant pas un groupe carbonyle (lorsqu'ils sont pris ensemble avec 1'.atome de carbone auquel ils sont liés), sont obtenus par réaction d'un composé de ia formule VI ci-dessus avec un aldéhyde ou une cétone de la formule VII ci-dessus. La réaction peut être effectuée d'une manière appropriée dans 15 un excès du composé de la formule VII servant de solvant, ou en présence d'un solvant orgnique inerte, par exemple d'un alcanol inférieur, par exemple de méthanol, d'éthanol etc; d'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, par exemple de tétraline, de cyclohexane, de benzène, de xylène, de toluène etc; en présence de diméthyl-20 formamidè, d'acétonitrile, de diméthylsulfoxyde ; et d'éthers, par exemple d'éther dibutylique, de tétrahydrofuranè etc. Dans cette réaction on peut opérer à une température'entre environ 0° et la température de reflux du mélange réactionnel. Un domaine de température préféré se situe entre la température am-25 biante et la température de reflux du milieu réactionnel. La réaction est facilitée lorsqu'on l'effectue en présence d'un catalyseur acide. Ce catalyseur acide peut être organique ou inorganique. Comme exemples d'acides inorganiques appropriés servant de catalyseurs, on peut citer les acides minéraux, par exemple l'acide 30 chlorlyirique. Parmi les acides organiques utiles dans cette réaction on peut citer l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide p-toluènesulfonique etc. Les composés de la formule I dans laquelle Z est le groupe (a), 70 03160 ii 2034508 R et R, , pris ensemble avec, l'atome de carbone aucuel ils sont s , , - reliés, étant un groupe carbonyle, sont préparés d'une manière appropriés par traitement d'un composé de 3a formule VI ci-dessus avec un agent de carboïïylation, par exemple le carbonyldiimidazole, 5 le.phosgène etc. La réaction est effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ 0° et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ la température ambiante. Comme solvants organiques inertes appropriés dans cette réaction, on peut citer, par exemple, des éthers tels que l'éther diéthylique, 10 l'éther dibutylique, le tétrahydrofuranè etc; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le xylène, le toluène.; des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme. Les solvanis préférés sont le tétrahydrofuranè ou le benzène. Cette réaction est effectuée dans des conditions anhydres, de préféence sous une atmosphère d'un 15 gaz inerte, par exemple sous de l'azote, de l'argon etc. Selon un autre aspect de la présente invention, les composés de la formule I dans laquelle Z est un groupe (b) sont préparés par cyclisation deshydratante de composés de la formule VIII ci-dessus. Dans un mode d'exécution préféré de cet aspect du procédé, 20 lesdits composés de la formule I dans laquelle Z est un groupe (b) peuvent être préparés par réduction douce d'un composé de la formule IX ci-dessus. Cette réduction est effectuée en présence d'un catalyseur réducteur métallique tel que le platine, le palladium etc. En outre 25 on peut utiliser des agents réducteurs chimiques tels que le borhydrure de sodium ou un alcoylamino-borane. La réaction est effectuée à une température entre environ 0° et environ 50°, de préférence à la température ambiante, et,pour la réduction cataly-tique, à une pression entre environ 1 atmosphère et environ 5 at-30 mosphères, de préférence à la pression atmosphérique. La réaction précitée peut être effectuée en présence de solvants organiques tels que, par exemple, un alcanol inférieur, par exemple le méthanol l'éthanol, ou un acide organique, par exemple l'acide acétique. Sous les conditions réactionnelles employées, l'intermédiaire dans 70 03160 12 2034508 cette réaction d'hydrogénation, c'est-à-dire un composé de la formule VIII, peut se cycliser spontanément de manière à former le composé tétracyclique désiré. Selon un autre aspect' du procédé de la présente invention, 5 les composés de la formule I dans laquelle Z est un groupe (b), IL étant un atome d'hydrogène, peuvent être préparés directement à partir des composés de la formule VI. Ce procédé comprend la réaction du composé de la formule VI avec un excès d.'ortho-formiate de triéthyle à une température entre environ 25° et la 10 température de reflux du milieu réactionnel, de préférence entre environ 75° et environ 100°. Les composés- de la formule I dans laquelle R^ est un substituant =S sont facilement préparés à partir de composés de la formule I substitués d'une manière correspondante, R^ repré-15 sentant un substituant =0, par traitement de ces derniers composés avec un agent de sulfuratton tel que le pentasulfure de phosphore selon une manière connue des spécialistes. Lorsque Z contient un groupe carbonyle, on préfère traiter la substance de départ (par exemple le composé VI) avec du pentasulfure de phosphore avant 20 la formation du quatrième anneau. Les composés de la formule I dans laquelle Rq est un atome d'hydrogène peuvent être transformés en les composés où R a une autre g signification (d'après la définition) par traitement des premiers composés, de préférence sous forme d'un sel métallique à la posi-25 tion 1, par exemple sous forme de sèl de sodium, avec un dérivé halogéné sulfaté du substituant devant être introduit. Ainsi, par exemple, un composé de la formule I dans laquelle Rc est un atome d'hydrogène est transformé en un composé correspondant substitué en position 1 par traitement d'un sel 1-sodio du premier composé 30 avec de l'iodure de méthyle, du sulfate de diméthyle, des halogé-nures d'amino-alcoyle ou un dérivé fonctionnel d'halogénure de carboxyalcoyle. On peut aussi changer les substituants des noyaux aromatiques des composés de la formule I. Ainsi, un groupe nitro peut être 35 réduit en un groupe amino qui à son tour peut être transformé 70 03160 13 2034508 en d*autres substituants, par exemple les groupes halogéno, à l'aide de réactions connuEsdes. spécialistes, par exemple par la réaction de Sandmeyer. Les substituants halogéno peuvent être substitués par un groupe alcoyle-mercapto ou alcoxy par des méthodes 5 connues des spécialistes. Les composés de la formule I dans laquelle R, est un substi-tuant =0 ou peuvent être transformés l'un dans l'autre par des procédés de réduction ou d'oxydation bien connus dans la recherche sur les benzodiazépines. 10 Certains des composés de la formule I ci-dessus peuvent être obtenus sous forme de sels d'addition d'acides. Selon un mode d'exécution plus préféré, de tels sels sont formés avec des acides pharmaceutiquemént acceptables. Comme exemples d'acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer des acides inorganiques 15 et organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide p-toluène-sulfonique etc. De tels sels sont préparés à partir des bases libres de la formule I par des méthodes bien connues. En outre, 20 les sels d'acides non pharmaceutiquement acceptables des composés susmentionnés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables; a cet effet, on utilise des techniques d'échange de sels ou on transforme ledit sel non acceptable en la base libre, après quoi on synthétise 25 un nouveau sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces techniques sont bien connues des spécialistes. La préparation de substances de départ représentatives peut être effectuée comme dans le schéma réactionnel suivant, au cas où de telles méthodes ne sont pas décrites dans la littérature. 30 La préparation d'autres substances de départ substituées de manière correspondante est évidente pour les spécialistes. 03160 14 2034508 Schéma réactionnel (A) O CFsCOCOIjks. NOa Nal/NHa NHCCH2NH2 rÂ -> 41 1- 1 8 03160 15 2034508 Na+,CH3I P0C13/ jf PaOs CHs T IAIH4 70 03160 16 2034508 h2/ Ra-Ki (D) AC 76 ^ NHJCHs (E) CHs •R— J Ha/Pt -> lN NO; 16 70 03160 17 2034508 Il ressort clairement du schéma réactionnel ci-dessus que les composés des formules VI et VIII sont facilement accessibles comme produiis finals selon les schémas réactionnels A, B, C, D et E. On peut changer les substituants selon des méthodes connues. 5 Les composés de la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents pharmaceutiques; ils présentent une activité anti-convulsive, sédative et relâchant les muscles. Un groupe représentatif de composés de la présente invention 10 a été testé pour déterminer leur activité pharmacologique. Les tests sont les suivants: Test de la grille inclinée Ce t'est est utile pour la détermination de l'activité relâchant les muscles. On y administre le médicament à tester à des groupes 15 de 6 souris mâles (dose maximale de 500 mg/kg), puis on les laisse pendant au moins 4 héures sur la grille inclinée de manière à observer les effets paralytiques assez importants pour les faire dégringoler de la grille inclinée. Lorsqu'on a observé une activité, on examine d'autres doses jusqu'à ce qu'on ait trouvé deux doses 20 pour lesquelles un certain nombre d'animaux, pas tous, dégringole. Les doses pour lesquels les souris dégringolent de la grille inclinée du fait de symptômes toxiques ou à la suite d'une excitation ne sont pas pris en considération pour le calcul de la dose paralytique moyenne (DPj-q). La DP^q est déterminée à l'aide 25 d'un graphique sur lequel le pourcentage de souris paralysées est tracé en fonction de la dose. La DP,-,-. est- définie comme la dose 5U en mg/kg qui fait dégringoler 50 $ des souris. Composé 2-bromo-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-trimé-30 thylquinazolino[3,4-d][1,4 Jbenzodiazépin-6-(5H)-one 2-br omo-7,14b-dihydr o-5-inéthylquinazolino-[3,4-d][1,4]benzodiazépine-6,9-(5H,10H)-dione DPr-0 (mg/kg) 125 400 70 03160 18 2034508 Composé DP50 (mg/kg) 2-chloro-7,9jlO,14b-tétrahydro-5,9,9-trimétbylquinazolino[3,4-d] [l,4]benzo-diazépin-6(5H)-jone 100 5 Test du choc par les pattes Une paire de souris est enfermée sous un cyclindre de 1 litre placé sur une grille provoquant le choc par les pattes. Pendant une période de 2 minutes, on provoque au moins 5 épisodes de combat. les paires de souris sont marquées et traitées préalable- 10 ment une heure avant le deuxième choc. On — utilise des doses croissant de manière logarithmique jusqu'à un maximum de 100 mg/kg. On appelle "dose bloquant à 100 la dose pour laquelle, les trois paires ne combattent plus. les résultats sont exprimés sous forme de dose en mg/kg bloquant pendant une heure. 15 Composé Dose (mg/kg 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-triméthy lquinazolino[3,4-d][1,4]benz o- diazépin-6(5H)-one 100 les nouvelles substances de l'invention peuvent être trans-20 formées en préparations médicamenteuses contenant la substance active ëh mélange avec un véhicule -pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentérai. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec .1 25 les composés nouveaux, par exemple 1 eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de 30 comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forne liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent éga-35 lement contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances 70 03160 19 2034508 thérapeutiquement utiles. Une unité de dosage pharmaceutique appropriée peut contenir entre environ 1 et 500 mg de composés précités de la formule I ou une quantité correspondante d'un de leurs sels pharmaceutiquement 5 acceptable. Les dosages per os appropriés pour les mammifères se situent entre environ 0,1 mg/kg par jour et environ 300 mg/kg par jour. Les dosages parentéraux appropriés pour les mammifères se situent entre environ 0,1 mg/kg par jour et environ 10 mg/kg par jour. Gependant, pour chaque individu, les dosages seront 10 ajustés auxbesoins individuels selon l'avis du médecin traitant. Les dosages précités sont donnnés à titre d'exemples et ne limitent pas la portée de cette invention. Dans les exemples suivants les produits finals sont racémiques, sauf autre indication. 15 Exemple 1 Une solution de 500 mg (1,44 mmoles) de 5-(2-aminophényl)~ 7-bromo-1,3 » 4,5-tétrahydr o-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 470 mg (2,9 mmoles) de carbonyldiimidazole et 20 ml de tétrahydrofuranè sec,- est agitée pendant 72 heures sous une atmosphère 20 d'azote sec. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à former une gomme qui est dissoute dans le chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est lavée avec de l'acide chlorhydrique 5 N et avec de l'eau, desséchée et concentrée} on obtient 315 mg (58,7 %) de 2-bromo-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolinô[3,4-d][l,4]-25 benzodiazépine-6,9-(5H,10H)-dione fondant à 254-256°. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-hexane, on obtient des prismes incolores fondant à 269-271°. La substance de départ peut être préparée comme suit: (A) Un mélange de 250 g (l mole) de 2-amino-5-chloro-2'-fluoro-30 benzophénone, 30 g de charbon de bois, 120 g d'acétate, de potassium et 3 g de charbon palladié avec 2 litres de tétrahydrofuranè et 9 ml d'une solution de chlorure de palladium aqueuse à 20 est agitée fortement sous une-atmosphère d'hydrogène à la température 70 03160 20 2034508 ambiante. Après 7 heures, la consommation d'hydrogène cesse à la valeur théorique (l mole) et on fait passer dans le récipient réactionnel un courant d'azote; le mélange est filtré à travers de la célite et le filtrat est concentré de manière à former un 5 résidu cristallisé jaune, le produit brut est dissous dans le chlorure de méthylène, la solution est lavée avec de l'hydroxyde de sodium 3N, de l'eau, puis concentrée en un résidu qui est recristallisé dans le chlorure de méthylène; après 3 récoltes on obtient 164,2 g (76,3 fo) de 2-amino-2'-fluorobenzophénone cris-10 tallisé jaune fondant à 125-128°. (B) A un mélange agité de 1,5 litres de chlorure de méthylène et 41,8 ml de peroxyde d'hydrogène à 90 % refroidi à 0° avec un bain de glace, on ajoute soigneusement goutte à goutte pendant une période de 2 heures 262 ml d'anhydride de l'acide trifluoroacétique. 15 Une solution de 79,0 g (0,367 mole) de 2-am±D-2'-fluorobenzophénone dans 800 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte (pendant 2,5 heures) au mélange ci-dessus. Le mélange réactionnel est traité avec un total de 1450 ml d'eau et la couche organique est séparée, lavée avec du carbonate de sodium à 10 ^ (3 x) et de 20 l'eau (3 x). - la solution est rendue claire par filtration à travers de la célite, après quoi elle ne contient plus de peroxyde,puis eUe est concentrée en un résidu noir. Le produit brut est dissous dans le chlorure de méthylène, filtré sur une colonne courte d'alumine, le filtrat est concentré et on obtient 43,4 g (48,2 fa) de 2-25 fluoro-2'-nitrobenzophénone fondant à 93-96°. (G) Une solution de 20 g (82 mmoles) de 2-fluoro-2'-nitrobenzophénone, 20 g d'iodure de sodium, 100 ml d'ammoniac liquide et 100 ml d'éthanol est agitée pendant 6 heures à 100-105° sous 70 atmosphères d'azote dans un récipient scellé. Le mélange réactionnel 30 est concentré en un résidu qui est réparti entre de l'hydroxyde de sodium 3K et du chlorure de méthylène. La couche organique est séparée, lavée avec de l'eau et concentrée à 15,4 g d'huile. L'huile est répartie entre de l'acide chlorhydrique 9N et de l'éther et la couche acide est séparée, lavée avec de l'éther et neutralisée avec 35 cle l'hydroxyde d'ammonium. Un solide jaune s-e sépare; il est isolé 70 03160 21 2034508 par filtration et recristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi 5,6 g (28,2 fo) d'aiguilles jaunes de 2-amino-2 '-nitrobenzophénone fondant à 147-149°. (D) Une solution-'de 10,2 g (42,2 mmoles) de 2-amino-21-nitro- 5 benzophénone et de 250 ml d'acide acétique est refroidie à 16° avec un bain de glace. Une solution de 6,9 g (40 mmoles) de brome dans 50 ml d'acide acétique est ajoutée goutte à goutte pendant 20 minutes et le mélange réactionnel est agité pendant encore 5 minutes, le mélange .réactionnel est alors dilué avec de l'eau jusqu'à pré-10 cipitation commençante d'un solide; à ce moment tout le mélange est versé sur 300 g de glace et agité fortement, le solide est éliminé par filtration, lavé avec de l'eau, desséché et placé jusqu'au lendemain dans un dessiccateur à vide; on obtient ainsi 14,2 g d'un solide jaune fondant à 125-128°. D'après la chromatographie 15 à couche mince, la 2-amino-5-bromo-2-nitrobenzophénone est présente avec une pureté d'environ 95 f» (estimation usuelle). (E) Une solution de 14,2 g (44,2 mmdLes) de 2-amino-5-bromo-2'-nitrobenzophénone brute dans 700 ml d'éther sont refroidis à 0° avec un bain de glace. 100 g de glace sont ajoutés, puis 17,7 g (88 mmo- 20 les) de bromure de bromoacétyle dans 50 ml d'éther. le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain à la température ambiante, le produit cristallisé, le 2,4'-dibromo-21-(2-nitro-benzoyl)-acétanilide est éliminé par filtration; on obtient 14,5 g (74,0 fo) d'aiguilles incolores fondant à 186-187°. 25 (F) Un mélange de 500 ml d'ammoniac liquide et de 14,5 g (32,8 mmoles) de 2,4'-dibromo-2'-(2-nitrobenzoyl)-acétanilide. est r.r. agité sous reflux pendant 5 heures. On laisse évaporer le solvant et on dissout le résidu dans le chloroforme et extrait avec de l'acide chlorhydrique 3^. Pendant l'extraction, un chlorhydrate 30 cristallisé précipite de la solution et est éliminé par filtration. le précipité est lavé avec du chloroforme et essore; en obtient ainsi 13,7 g (92,8 fo) du chlorhydrate dihydraté du 2-amino-4'-bromo-2'-(2-nitrobenzoyl)-acétanilide sous forme d'une huile jaune pâle fondant à 214-127°. 35 (G) Une solution de 11,2 g (29,6 mmoles) de 2-amino-4'-bromo-2'- 70 03160 22 2034508 (2-nitrobenzoyl)-acétanilide, 400 ml de pyridine et 50 ml de "benzène est chauffée sous reflux dans un séparateur d'eau pendant 40 heures. Le mélange réactionnel est concentré à 10,1 g de 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-nitrophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5 brute qui est dissoute dans le benzène et filtrée à travers une colonne courte d'alumine. Le filtrat est concentré et cristallisé dans le mélange benzène-hexane ; on obtient 5,7 g (53 f«) du produit précité. Après plusieurs recristallisations dans l'éthanol, on obtient des' prismes jaunes fondant à 220-222°. 10 (H) Une solution agitée de 5,2 g (14,4 mmoles) de 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-nitrophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 100 ml de tétrahydrofuranè sec et 35 ml de diméthylformamide sec sous azote est traitée avec 1,17 g (30 mmoles) d'amidure de sodium et chauffée à 50° pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi à la 15 température ambiante, puis traité avec 2,0 ml d'iodure de méthyle et le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le mélange brut est versé sur 500 g de glace et le mélange résultant est extrait avec du chlorure de méthylène. La couche organique est desséchée et concentrée à 7,0 g d'un solide 20 qui est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/hexane; on obtient ainsi 3,7 g (68,6 fi) de cristaux jaunes. Après plusieurs recristallisations dans le mélange chlorure de méthylène-hexane, on obtient la 7-bromo-l,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 25 189-191°. (I) Un mélange de 2,75 g (7,3 mmoles) de 7-bromo-l,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, environ 2 g de nickel Raney et 300 ml d'éthanol, est agité à la tempaature ambiante sous une atmosphère d'hydrogène. Après 3 heures, la consomma-30 tion d'hydrogéné cesse après consommation de la quantité théorique et le mélange réactionnel est filtré à travers de la célite; après concentration du filtrat, on obtient 2,2 g (87 f°) de 5-(2-amino-phényl)-7-bromo-l,3-âihydro-l-méthyl-2B-l,4-benzodiazépin-2-one 70 03160 23 2034508 fondant à 199-203°. Après plusieurs recristallisations dans le mélange chlorure de méthylène-hexane, on obtient des blocs jaunes fondant à 200-205°. (J) Une solution de 2,2 g (6,4 mmoles) de 5-(2-aminophényl)-7-5 bromo-l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l.,4-benzodiazépin-2-one dans 150 ml d'acide acétique glacial est traitée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de platine. La consommation d'hydrogène cesse après consommation de la quantité théorique et le mélange réactionnel est filtré à travers de la célite. Le filtrat est dilué avec de 10 l'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé avec de l'eau (5 fois), dilué avec du benzène et concentré sous vide; on obtient ainsi 1,4 g de 5-(2-aminophényl)-7-bromo-l,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'un solide jaune. Après 3 recristallisations dans le 15 mélange chlorure de méthylène-hexane, on obtient des plaquettes incolores fondant à 205-208°. Exemple 2 Une solution de 500 mg (1,44 mmoles) de 5-(2-aminophényl)-7-bromo-l,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 20 dans 150 ml d'acétone sec contenant une quantité catalytique de chlorure d'hydrogène, est chauffée sous reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à formation d'un solide orange. Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène et la solution est lavée avec du carbonate de sodium aqueux (10 fo) 25 et de l'eau. La couche organique est desséchée et concentrée jusqu'à obtention de 500 mg d'un semi-solide. Après cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-hexane, on obtient 300 mg (53,8 %) de 2-bromo-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9j9-triméthyl-quinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazépin-6(5H)-one sous forme de 30 microprismes fondant à 212-218°. Après plusieurs recristallisations dais le mélange chlorure de méthylène-hexane, on obtient des prismes jaunes-pâles fondant à 222-223°. 70 03160 24 2034508 Exemple 3 Uh mélange de 1,85 g (5,4 mmoles) de 5-(2-aeétamidophényl)~ 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiaspin-2-one> environ 100 mg d'oxyde de platine et 250 ml de méthanol sont traités avec 5 de l'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. On filtre le mélange réactionnel de manière à éliminer le catalyseur ; après élimination du solvant il reste un solide jaune qui est réparti entre l'acide chlorhydrique 1,5U et le chlorure de méthylène. L'extrait acide est traité avec de l'hydroxyde 10 d'ammonium et 0,9 g d'un mélange du produit et de la substance de départ sont séparés par filtration. Le mélange brut est dissous dans le chloroforme, placé sur une colonne de florisil et élue avec de l'hexane, de l'éther, du chloroforme et de l'éthanol. La fraction éthanol avec une petite quantité d'acide chlorhydrique est 15 concentrée; on obtient ainsi 350 mg (17,5 f°) du chlorhydrate hémihydraté de la 2-chloro-7,14b-dihydro-5.»9-diméthylquinazolino-[3,4-d][l,4]benzodiazépin-6(5H)-one sous forme d'un semi-solide. Le produit est trituré dans l'acétate d'éthyle et recristallisé à partir d^ celui-ci ; on obtient ainsi des prismes incolores fondant 20 à 250-252°. La substance de départ peut être préparée comme suit: (A) A un mélange agité de 200 g (1,19 moles) de l-(4-chlorophényl)-1-méthyléthylènediamine et de 1 litre de benzène, on ajoute 221 g (1,19 moles) de chlorure de 2-nitrobenzoyle dissous dans 25 650 ml de benzène avec refroidissement externe. Après une heure, on ajoute goutte à goutte 220 ml de pyridine et on agite le mélange réactionnel pendant 72 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 2" litres d'eau glacée et un précipité gommeux est séparé par filtration. Le filtrat est rendu acide 30 avec de l'acide chlorhydrique 3N et extrait avec du benzène. La solution benzénique est lavée avec de l'hydroxyde de sodium 1,5N et avec de l'eau, puis desséchée et concentrée; on obtient 238 g d'une huile rouge. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle, il y a cristallisation de 179,5 g (45 i°) de N-[2-(4-chloro-I\T-méthylanilino)- 70 03160 25 2034508 éthyl]-2-nitrobenzamide sous forme d'un solide orange qui est utilisé sans autre purification. (B) Un mélange de 50 g (0,15 mmole) de N-[2-(4-chloro-N-méthyl-anilino)éthyl]-2-nitrobenzamide, 700 ml de chloroforme, 600 ml 5 d1oxychlorure de phosphore et 23 g de pentoxyde de phosphore est agité pendant 18 heures sous reflux. Le mélange réactionnel est concentré sous vide en une huile visqueuse qui est alors diluée avec 200 ml de chlorure de méthylène ; on obtient ainsi une solution qui est.agitée soigneusement dans un mélange d'environ 10 6 litres de glace et d'hydroxyde d'ammonium IN, et 800 ml de chlorure de méthylène. Un précipité dense se forme; il est séparé par filtration et lavé avec du chlorure de méthylène. La solution aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène et les fractions organiques sont combinées, desséchées et concentrées sous vide; on 15 obtient, une gomme rouge. Le résidu est dissous dans le méthanol et traité avec du chlorure d'hydrogène. Après concentration de la solution, on-obtient une huile rouge qui est alors traitée avec 25 ml d'acétone; on obtient 19,5 g (36,9 ?°) de chlorhydrate de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-1H-1,4-benzo-20 diazépine sous forme de cristaux jaunes fondant à 197-208°. (C) Une solution de 3,5 g (10 mmoles) de chlorhydrate de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-nitr ophényl)-1H-1,4-benzodiaz épire et de 50 ml d'acide acétique est refroidie dans un bain de glace jusqu'à cristallisation commençante; ensuite on aj.oute 3,4 ml 25 d'une solution d'acide chromique (Djerassi et al., J. Org. Chem,, 21. 1547 (1956)]. Le mélange réactionnel foncé est agité pendant 1 1/2 heures à environ 15°, puis pendant 1/2 heure à Ife. température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace et un solide gris est séparé par filtration. Le précipité est chauffé 30 avec du chlorure de méthylène et la solution est lavée avec de l'eau, desséchéeet concentré; on obtient une gomme rouge. Par trituration avec de l'acétate d'éthyle, on obtient un solide qui est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène-hexane; on obtient 1,3 g (39,5 f») de 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)- 70 03160 26 2034508 2H-l,4-benzodiazépin-2-one.. Après plusieurs recristallisations dans le mélange chlorure de méthylène-hexane, on obtient des prismes incolores fondant à.173,5-174»5°• (D) Un mélange de 5,9 g (18 mmoles) de 7-chloro-l,3-dihydro- 5 l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-2H-l,4-benzodiaz épin-2-one, environ 15 g de nickel Raney et 750 ml d'éthanol est hydrogéné à la température ambiante et à la pression atmosphérique. le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant par évaporation; on obtient ainsi un résidu brun. Après recristallisation dans le mélange 10 chlorure de méthylène-hexane, on obtient 3jl g (57,4 f°) de 5- (2-amino-phényl)-7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one cristallisé jaune fondant à 203-207°. (E) Une solution de 2,0 g (6,7 mmoles) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, de 50 ml 15 de pyridine et de 10 ml d'anhydride acétique est agitée pendant 18 heures à la température ambiante. le mélange réactionnel est concentré en un solide cireux qui est lavé avec de l'eau et séché à l'air; on obtient ainsi la quantité théorique de 5-(2-acétamid o-phény1)-7-chlor o-l,3-dihydr o-l-méthyl-2H-l,4-benz odia-20 zépin-2-t>ne fondant à 245°-250°. Après plusieurs recristallisations dans l'acétonitrile, on obtient des prismes incolores fondant à 250-251°. Exemple 4 Une solution de 1,5 g (4,9 mmoles) de 5-(2-aminophényl)-7-25 chloro-1,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, 150 ml d'éthanol, 1 ml d'acide acétique et 3 ml de benzaldéhyde sont agités pendant 20 heures à la température ambiante. Après filtration du mélange réactionnel, on obtient 1,5 g (78,4 ?°) de 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5-méthyl-9-phényl-quinazolino[3,4-d]-30 [l,4]benzodiazépin-6(5H)-one cristallisé incolore fondant à 235-237°. La substance de départ peut être préparée comme suit: Un mélange de 2,5 g (8,3 mmoles) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro- 70 03160 27 2034508 l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, environ 100 mg de platine et 150 ml d'acide acétique, est agité sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante. Après consommation de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé 5 par filtration et le filtrat est dilué avec de l'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait est lavé avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium 1,511 et de nouveau avec de l'eau, desséché et concentré; on obtient ainsi 2,2 g (88 f°) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-2H-l,4-10 benzodiazépin-2-one. Après plusieurs recristallisations dans l'éthanol, on obtient des prismes incolores fondant à 203-205°. Exemple 5 Une solution de 7,6 g (25,4 mmoles) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 15 est chauffée dans de l'acétone contenant une quantité catalytique d'acide acétique; après addition de 1'hexane il y a précipitation de 5,0 g d'un mélange de substance de départ et de produit. Le mélange est recristallisé 2 fois dans le mélange chlorure de méthylène-hexane et le précipité est traité avec de l'éthanol 20 chaud. La substance solide dans l'éthanol est recristallisée 3 fois dans l'acétate d'éthyle; on obtient 0,6 g (16,9 f>) de 2-chloro-7,9,10,14b-1 étrahydr o-5,9,9-trim éthylquina z olino[3,4-d]-[l,4]benzodiazépin-6(5H)-one fondant à 225-226° sous forme de prismes incolores. Exemple '6 o Une solution de 200 mg (0,66 mœole) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, une goutte d'acide acétique et 5 gouttes de formaldéhyde aqueux à 37 f dans 20 ml d'éthanol, est agitée pendant une heure à la 30 température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré; on obtient ainsi une gomme à partir de laqœLle on obtient par 70 03160 28 2034508 cristallisation 100 mg (48,1 $) de prismes incolores de 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino[3,4-d ] [1-, 4].benzodiazé-pin-6(5H)-one fondant à 218-225°. Exemple 7 5 Une solution de 1,5 g (5 mmoles) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-l,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et de 300 mg (7,5 mmoles) de carbonyldiimidazole dans 250 ml de tétrahydrofuranè sec est agitée pendant 48 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré en un résidu jaune qui est 10 lavé avec de l'eau et recristallisé dans de l'éthanol; on obtient ainsi 0,9 g (55 #) de 2-chloro-7,14b-dihydro-5-méthyIquinazolino-[3,4-d][l,4]benzodiazépin-6,9-(5H,10H)-dione sous forme d'aiguilles incolores fondant à 270-272°. Exemple 8 15 Une'solution de 290 mg (l mmole) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-l-méthyl-lH-l,4-benzodiazépine, 250 mg (1,5 mmoles) de carbonyldiimidazole et 250 ml de tétrahydrofuranè sec, est agitée sous de l'azote sec à la température ambiante 4 pendant 17 heures. Le mélange réactionnel est concentré en un 20 résidu qui est lavé avec de l'eau et recris-fellisé dans un mélange de chloroforme et d'hexane; on obtient ainsi 200 mg (64 i°) de 2-chlor o-5,6,7,14*b-t étrahydro-5-méthylquinazolino [ 3,4-d ] [ 1,4 ] -benzodiazépin-9(10H)-one sous forme de prismes incolores fondant à 270-275° (déc.). Après plusieurs recristallisations dans le 25 mélange chlorure de méthylène-hexane, on obtient le produit pur à l'analyse fondant à 276-279° (déc.)." La substance de départ peut être préparée comme suit : (A) Un mélange de 8,0 g (25,3 mmoles) de chlorhydrate de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-lH-l,4-benzodiazépine, 30 500 ml de méthanol et environ 7,5 g de nickel Raney, est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que la consommation cesse. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est rendu acide avec de l'acide chlorhydrique 70 03160 29 2034508 méthanolique et concentré eh un verre rouge. Le résidu est dissous dans l'eau, rendu basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé avec de l'eau, desséché et concentré à 6,0 g (83 %) de 5 chlorhydrate de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-lH-l,4-benzodiazépine, qui est un semi-solide orange qu'on utilise sans autre purification. (B) A une solution éthérée (250 ml) de 1,77 g (6,2 mmoles) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-lH-1,4-benzo-10 diazépine, on ajoute 3,0 g d'hydrure de lithium aluminium; il se forme immédiatement une coloration verte qui devient jaune en passant par l'orange. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à reflux. On effectue l'hydrolyse du milieu réactionnel en ajoutant soigneusement 6 ml d'eau, puis 5 ml d'hydroxyde de 15 sodium ION. Le mélange est agité sous reflux pendant 2 heures, desséché avec du sulfate de magnésium anhydre et filtré de manière à donner un filtrat incolore qui est concentré en un résidu. Par cristallisation dans le mélange éther-pétrole, on obtient le rendement théorique (1,8 g) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-2,3,4,5-20 tétrahydro^l-méthyl-lH-1,4-benzodiazépine fondant à 145-147°. Un échantillon analytique fondant à 147-148° est préparé par recristallisation dans le mélange éther-pétrole. Exemple 9 * Une solution de 288 mg (1 mmole) de 5-(2-aminophényl)-7-chloro-25 2,3»4,5-tétrahydro-l-méthyl-lH-l,4-benzodiazépine et de 25 ml d'orthoformiate de triéthyle est agitée à-100° pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est concentré en un résidu qui est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène-hexane; on obtient ainsi 200 mg (67,2 %) de 2-chloro-5,6,7,14b-tétrahydro-5-méthyl-30 quinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 179-180°. 70 03160 30 2034508 Exemple 10 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Par capsule 2-bromo-7,14b-dihydr o-5-méthyl-5 quinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazépine- 6,9-(5H,10H)-dione (racémique) 10 mg lactose 165 mg amidon de maïs 30 mg talc 5 mg 10 Poids total 210 mg Procédé : La 2-br omo-7,14b-dihydr o-5-méthylquinazolino[3,4-d] [l, 4]-benzodiazépine-6,9(5H,10H)-dione (racémique), le lactose et l'amidon de maïs sont mélangés dans un mélangeur approprié. On fait 15 passer le mélange dans une broyeuse, on ramène la poudre mélangée dans le mélangeur, on ajoute le talc et on mélange bien. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure à l'aide d'une machine de capsulation. "* Exemple 11 20 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé 2-bromo-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolino-[3,4-d][1,4]benzodiazépine-6,9-(5H,10H)- dione (racémique) 25,00 mg 25 phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175,00 mg amidon de maïs 24,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg Poids total 225,00 mg Procédé : 30 La 2-bromo-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolino[3,4-d][l,4]-benzodiazépine-6,9(5H,1CH)-dione (racémique) et l'amidon de maïs sont mélangés et introduits dans une broyeuse. Le préœélange est 70 03160 31 2034508 alors mélangé avec le phosphate dicalcique et une moitié du stéarate de magnésium: on fait passer le tout à travers une broyeuse et on met sous forme de granules. On fait passer le granulat à travers une broyeuse et on ajoute le stéarate d.e 5 magnésium restant. On mélange le mélange et le presse sous forme de comprimés. Exemple 12 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants Par 1,3 g de 10 suppositoire 2-bromo-7,14b-dihydro-5-méthylquinazo-lino[3,4-d][l,4]benzodiazépine-6,9- (5H,10H)-dione (racémique) 0,010 g beurre de cacao fondant à 36-37° 1,245 g 15 cire végétale 0,045 g Procédé: 3je beurre de cacao et la cire végétale sont fondus dans un récipient revêtu de verre (on peut aussi employer de l'acier inoxydable), bien mélangé et refroidi à 45°. la 2-bromo-7,14b-20 dihydro-5-méthylquinazolino[3,4-d][1,4]-benzodiazépine-6,9-(5H,10H) dione (racémique) réduite en poudre fine sans gros morceaux, est ajoutée et mélangée jusqu'à dispersion complète et uniforme, le mélange est versé dans des moules à suppositoire fournissant des suppositoires pesant 1,3 g- les suppositoires sont refroidis et 25 sortis des moules. On lés enveloppe alors individuellement dans du papier ciré pour empaquetage (on peut aussi utiliser des lames métalliques). Exemple 13 les composés suivants peuvent être introduits dans des capsules 30 des comprimés et des suppositoires d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 10, 11 et 12 et en utilisant les mêmes proportions de substance: 70 03160 32 2034508 la 2-bromo-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-triméthylquinazolino-[ 3,4-d][1,4]benzodiaz épin-6(5H)-one (racémique ) la 2-chloro-7,9,10}14b-tétrahydro-5-méthyl-9-phénylquinazo-lino[3,4-d][1,4]benzodiazépin-6( 5H )-one (racémique) 5 la 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-triméthylquinazolino-[3,4-d][l,4]benzodiazépin-6(5H)-one (racémique) la 2-chlor o-7,9,10,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino-[3,4-d][l,4]benzodiazépin-6(5H)-one (racémique) la 2-chloro-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolino[3,4-d][l,4]-10 benzodi"azépin-6,9(5H,10H)-dione (racémique) la 2-chloro-7,14b-dihydro-5,9-diméthylquinazolino.[3,4-d ]-[l,4]benzodiazépin-6(5H)-.one (racémique) le chlorhydrate hémihydraté de 2-chloro-7,14b-dihydro-5,9-diméthylquinazolino[3,4-d][1,4]benzodiaz épin-6(5H)-one. 70 03160 33 2034508 R evend i cat i ons 1. Un procédé pour la préparation de composés tétracycliques de la formule générale dans laquelle Z est le groupe g (a) ou \. ■\ (10 R et R,, pris individuellement, représentent un atome d'hydro- el d gène, d'halogène ou un groupe nitro, trifluorométhyïe,-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur-mercapto ou alcoxy inférieur; Rc est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, cyclo-10 alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle-amino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoyle inférieur, carboxy- alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur; R, est un H * substituant , ==S ou ==0; Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy 15 inférieur-alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur-mercapto- alcoyle inférieur; Rf est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 70 03160 34 2034508 inférieur, halogéno, nitro ou trifluorométhyïe; R , R^ et pris individuellement, représenter^ un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényle substitué, ou R ë et R^, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont 5 reliés, représentent un groupe cyclo-alcoyle inférieur ou un groupe carbonyle et de sels d'addition d'acide correspondants, caractérisé en ce que : a) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle Z 10 est un groupe (a) et R&, R^, Rc, Rd, Rg, Rf, Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus, le cas où R et R^ pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés représentent- un groupe carbonyle étant exclu, on fait réagir un composé de la formule VI -j_5 dans laquelle R&, R^, Rc, R^, Rg et R^ ont la même signification que ci-^dessus, avec un aldéhyde ou une cétone de la formule générale *-c"V \' VII dans laquelle R'g et R'^ représentent individuellement un 70 03160 35 2034508 atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényle substitué, ou R' et R'-^, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, représentent un groupe cyclo-alcoyle inférieur; 5 b) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle Z est un groupe (a), R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone O ** auquel ils sont reliés représentant un groupe carbonyle, et R , R^, Rq, R^, Rg et R^ ayant la même signification que ci-dessus, on fait réagir un composé de la formixle VI ci-dessus, avec un agent 10 de carbonylation; c) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle Z est un groupe (b) et Ra, R^, R^, R^, R R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, on soumet un composé de la formule générale 15 VIII dans laquelle R&, R^, Rc, R^, Rg, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, à une cyclisation deshydratante ou on soumet un composé de la formule générale 70 03160 36 2034508 r. lb R ■s r. a e IX mh-c-r O II I dans laquelle R&, R^, Rc, R^, Rg, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, à une réduction douce; 5 d) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle Z est un groupe (b), R. étant un atome d'hydrogène, et Ro, R, , R , jl 3r d c R^, Rg et R^ aj^snt 3a même signification que ci-dessus, on fait réagir ujl composé de la formule VI ci-dessus avec l'orthofor-miate de triéthyle; 10 e) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle R^ est un substituant =S, on traite un composé de la formule I dans laquelle R^ est un substituant =0 avec un agent de sulfuration; f) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle Rq n'est pas un atome d'hydrogène, on substitue d'une manière 15 appropriée en position 1 un composé de la formde I dans laquelle Rq est un atome d'hydrogène; g) pour la préparation d'un composé halogéné de la formule I, on réduit un composé nitré correspondant et on soumet le composé amino ainsi obtenu à une réaction de Sandmeyer; 20 h) pour la préparation a'un .composé substitué par des groupes alcoxy ou alcoylmercapto, on substitue dans un composé halogéné correspondant le substituant halogène par un groupe alcoxy ou alcoylmercapto; 70 03160 37 2034508 i) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle R, est un groupe =0, on oxyde un composé de la formule I, dans H laquelle R^ est un groupe j) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle 5 R^ est un substituant on réduit un composé de la formule I dans laquelle R^ est un substituant =0; k) pour la préparation d'un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule I, on fait réagir une base libre avec un acide. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 10 que R^ désigne un substituant =0 et Z est un groupe (a), le groupe (a) ayant la même signification que dans la revendication 1. 3. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R est un atome d'halogène, R, , R et R_p représentent un atome a u e x d'hydrogène, R est un groupe alcoyle inférieur, R et R, repré-c g n 15 sentent individuellement un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou phényle, ou R et R, , pris ensemble avec l'atome de g carbone auquel ils sont liés, représentent un groupe carbonyle. 4. Un procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Rc est un groupe méthyle. 20 5. Un procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que R et R, , pris seuls, représentent un groupe o ^ méthyle. 6. Un procédé suivant l'une des revendications 3^5, caractérisé en ce que R est un atome de chlore ou de brome. a 25 7. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ désigne un substituant =0 et Z est un groupe (b), le groupe (b) ayant la même signification que ci-dessus. 8. Un procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R est un atome d'halogène, R, , R et R~ représentent un atome a o e x 30 d'hydrogène et R et R. représentent un groupe alcoyle inférieur. ci ^ ^ j 9. Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle. o 70 03160 33 2034508 10. Un procédé suivant l'une des revendications 8 et 9» caractérisé en ce que IL est un groupe méthyle. 11. Un procédé suivant l'une des revendications 8-10, caractérisé en ce que R est un atome de chlore. cl 5 12. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce H que R^ est un substituant 13. Un procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R& est un atome d'halogène, R^, Rg et R^ représentent un 10 atome d'hydrogène, R est un groupe alcoyle inférieur et R et R, c g n pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, représentent un groupe carbonyle. 14. Ùh procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que Rq est un groupe méthyle. 15 15. Un procédé suivant l'une des revendications 13 et 14, caractérisé en ce que R est un atome de chlore. a 16. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce H que R^ est un substituant 18. Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que Rc est un groupe méthyle. 25 19. Un procédé suivant l'une des revendications 17 et 18, caractérisé en ce aue R est un atome de chlore. c 20. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-bromo-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolino[3,4-d]-[l,4]benzodiazépine-6,9(5H,10H)-dione. 30 21. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-bromo-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-triméthyl-quinazolino[3,4-d][l,4]-benzodiazépin-6(5H)-one. 22. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 59 70 03160 2034508 qu'on prépare la 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5-méthyl-9-phényl-quinazolino[3 » 4-d][1,4]-benzodiaz épin-6(5H)-one. 23. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on préparé la 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-triméthyl- 5 quinazolino[3,4-d][l,4]-benzodiazépin-6(5H)-one. 24. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino-[3,4-d][l,4]benzodiazépin-6(5H)-one. 25. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'on prépare la 2-chloro-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolino[3,4-d]-[l,4]benzodiaz épin-6,9(5H,10H)-di one. 26. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-chloro-7,14b-dihydro-5,9-diméthylquinazolino-[3,4-d][1,4]-benzodiaz épin-6(5H)-one. 15 27. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-chloro-5,6,7,14b-tétrahydro-5méthylquinazolino-[3,4-d][l,4]benzodiazépin-9(lOH)-one. 28. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-chlor0-5,6,7,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino- 20 [3,4-d][l,4]benzodiazépine. 29. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 28. 30. Un composé de la formule générale d R, h e I Rf 25 dans laquelle Z est le groupe 70 03160' 40 2034508 Rg (a) ou 'G—R (b) : 1 -i'. R et R, , pris individuellement, représentent un atome d'hydro- 3. d gène, d'halogène ou un groupe nitro, trifluorométhyïe, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur-mercapto ou alcoxy inférieur; R c 5 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, cyclo- alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-àlcoyle-amino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoyle inférieur, carboxy- alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur; R, est.un H substituant =S ou=0; Rg est un atome d'hydrogène, un 10 groupe alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur-mercapto-alcoyle inférieur; R^ est un atome d'hydrogène,•un groupe alcoyle inférieur, halogéno, nitro ou trifluorométhyïe; R , R, et R., g n i pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un 15 groupe alcoyle inférieur, phényle- ou phényle substitué, ou R et R^» pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, représentent un groupe cyclo-alcoyle inférieur ou un groupe carbonyle et les sels d'addition d'acides correspondants. 20 31. Un composé suivant la revendication 30 de la formule générale COPY 70 03160- 41 2034508 dans laquelle R&, R^, Rc, Rg, R^, R^ et R^ ont la même signification que dans la revendication 30. 32. Un composé suivant la revendication 31» caractérisé en ce 5 que R& est un atome d'halogène; R^, Rg et R^ représentent un atome d'hydrogène; R est un groupe alcoyle inférieur et R et R, , pris c g n individuellement, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle.inférieur ou phényle, ou R et R_, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, représentent un groupe 10 carbonyle. 33. Un composé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle. c 34. Un composé suivant l'une des revendications 32 et 33, ar * " caractérisé en ce que R^ et R^ représentent individuellement un 15 groupe méthyle. 35. Un composé suivant l'une des revendications 32 à 34, caractérisé en ce que R^ est un atome de chlore ou de brome. 36. Un composé suivant la revendication 30 de la formule générale 70 03160 42 2034508 m dans laquelle Ra, R^, Rc, Rg, R^ et R^ ont la même signification que dans la revendication 30. 37. Un composé suivant la revendication 36» caractérisé en ce 5 que R est un atome d'halogène; R, , R et R„ représentent un atome 3» d 0 i d'hydrogène et Rc et Ri représentent un groupe alcoyle inférieur. 38. Un composé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que Rc est un groupe méthyle. 39. Un composé suivant l'une des revendications 37 et 38, 10 caractérisé en ce que R^ est un groupe méthyle. 40. Un composé suivant l'une des revendications 37 à 39, caractérisé en ce que R est un atome de chlore. ^ a 41. Un composé suivant la revendication 30 de la formule générale 15 IV 70 03160 43 2034508 dans laquelle R, R, , R , R„, R et R, ont la même significa- ci d c x g Li tion que dans la revendication 30. 42. Un composé suivant la revendication.41, caractéri® en ce que R& est un atome d'halogène; R-^, Rg et R^ représentent un atome 5 d'hydrogène, Rc est un groupe alcoyle inférieur et R^ et R^, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, représentent un groupe carbonyle. 43. Un compose suivant la revendication 42, caractérisé en ce que Rq est un groupe méthyle. 10 44. Un composé suivant l'une des revendications 42 et 43» caractérisé en ce que R& est un atome dë chlore. 45. Un composé suivant la revendication 30 de la formule générale 15 dans laquelle Ra, R^, Rc, Rg, R^ et R^ ont la même significa tion que dans la revendication 30. 46. Un composé suivant la revendication 45, caractérisé en ce que R& est un atome d'halogène; R^, Rg, R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène et Rq est un groupe alcoyle inférieur. 20 47. Un composé suivant la revendication 46, caractérisé en ce que Rc est un groupe méthyle. 48. Un composé suivant l'une des revendications 46 et 47, caractérisé en ce que R est un atome de chlore. au ' 49. le 2-bromo-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolino[3,4-d][1,4]- 70 03160 44 2034508 benzodiaz épine-6,9(5H,10H)-dione. 50. La 2-bromo-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-triméthylquinazolino-[3,4-d][l,4]benzodiazépin-6(5H)-one. 51. Le 2-chloro-7»9,10,14b-tétrahydro-5-méthyl-9-phényl-quina-5 zolino[3,4-d][l,4]benzodiazépin-6(5H)-one. 52. La 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5,9,9-triméthyl-quinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazépin-6-(5H)-one. 53. La 2-chloro-7,9,10,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino-[3,4-d][1,4]benzodiazépin-6(5H)-one. 10 54. La 2-chloro-7,14b-dihydro-5-méthylquinazolino[3,4-d][1,43-benzodiaz épin-6 , 9 ( 5H , 10H ) -dione . 55. La 2-chloro-7,14b-dihydro-5,9-diméthylquinazolino[3,4-d]-[1,4]benzodiazépin-6(5H)-one. 56. La 2-chloro-5,6,7,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino[3,4-15 d][l,4]benzodiazépin-9(lOH)-one. 57. La 2-chloro-5,6,7,14b-tétrahydro-5-méthylquinazolino[3,4-d]-[1,4]benzodiazépine. 58. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 30-57. 20 59. Compositions ayant une action anticonvulsive, sédative et relâchant.les muscles caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 30 à 57 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 60. Compositions suivant la revendication 59, caractérisées 25 en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 250 mg. de substance active par unité de dosage. 61. Compositions suivant la revendication 60, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 0 03160 45 2034508 62. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anticonvulsive, sédative et relâchant les muscles, caractérisé en ce qu*un composé selon les revendications 30-57 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 63. Utilisation des composés suivant les revendications 30-57 comme agents anticonvulsi^ sédatiÊ et relâchant les muscles