Brevet FR2034217A1 — publié le 19701211

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés d'acide indole carboxylique-3; elle concerne aussi de nouveaux dérivés de ce type qui peuvent astre obtenus par ce procédé. Les dérivés d'acide indole carboxylique-3, qui peuvent astre préparés selon l'invention répondent à la formule Dans cette formule les symboles R1 et R2 désignent des représentants, identiques ou différents, de la classe constituée par l'hydrogène et les radicaux alcoyles, aralcoyles et aryles sans ou-avec substituant ou encore ils désigent ensemble et conjointement avec l'atome d'azote un cycle à 5, 6 ou 7 éléments, qui peut le cas échéant, renfermer un deuxième hétéro-atome, en particulier un autre atome d'azote, les symboles X et Y désignent des représentants, identiques ou différents, de la classe constituée par I'hydrogène, les halogènes, les radicaux alcoyles et alcoxyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux aralcoxyles, le groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxyle, les groupes amino et les groupes carboxylique et sulfonique ou leurs dérivés fonctionnels Le procédé conforme à la présente invention est caractérisé par le fait qu'on soumet à une hydrogénolyse un dérivé d'acide (amino-2 phényl) cyanacétique répondant à la formule dans laquelle les symboles ont les significations indiquées ci-dessus. Pour mettre ce procédé en oeuvre,on peut réduire un dérivé (nitro-2 phényl)-2 cyanacétique répondant à la formule (II) dans laquelle les symboles R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, tandis que X' et Y' ont celles qui ont été indiquées pour X et Y mais peuvent désigner, en outre, un groupe NO2. ce qui donne, intermédiairement le dérivé III qu'en général on n'isole pas mais que l'on soumet directement à l'hydrogénolyse, celle-ci conduisant, avec perte d'ammoniac à l'indole (I). Lorsque, dans le composé (II), X-ou Y' désigne soit N02, soit un radical aralcoxyle, ceux-ci peuvent entre modifiés au cours de la réduction et donner,- respectivement, un groupe amine ou un groupe hydroxy. Si X ou Y' désigne un atome d'halogène, celui-ci peut autre, de mimez remplacé par un atome d'hydrogène. On peut effectuer la réduction par de l'hydrogène en présence dun catalyseur d'hydrogénation. Il est alors possible d'arrêter celle-ci au stade de la formation du composé intermédiaire (III), en opérant à température inférieure à 500. En poursuivant, à ce stade, l'hydrogénation, à une température de 50 à 1500, on provoque l'hydrogénolyse de (III) qui donne le composé de réduction final (I). On peut aussi réduire les nitriles nitro-arylés (II) par des composés réducteurs, en particulier par des sels ferreux, mais dans ce cas, on soumet les nitriles amino-arylés (III) formés à une hydrogénolyse par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Parmi les composés répondant à la formule (II) et employés nomme intermédiaires pour la synthèse des composés (I), figurent des composés nouveaux. Il s'agit des diméthylamides des acides cyano-2 (nitro-2 phényl)-2 acétique, (chloro-4 nitro2 phényl)-2, (chloro-6 nitro-2 phényl)-2, (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 (méthyl-4 nitro-2 phényl)-2, (méthoxy-4 nitro-2 phényl)-2, (séthoxy-6 nitro-2 phényl)-2 (dinitro-2.4 phényl) (4initro-2.6 phényl)-2, et (diméthylamido sulfonyl-4 nitro-2 phényl)-2 cyano-2 acétiques du pyrrolidide, du piperidide et du méthyl-4 pipérazide (et son chlorhydrate) de l'acide cyano-2 (nitrophényl)-2 acétique, de l'anilide de l'acide cyano-2 (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-S, acétique du méthyl-1 pipérazide-4 de l'acide cyano-2 (chloro-4 nitro-2 phényl)-2 acétique, du méthyl-1 pipérazide-4 de l'acide cyano-2 (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)2 acétique et son chlorhydrate. Le diméthyl amide de l'acide cyano-2 (amino-2 phényl)-2 acétique est lui aussi un composé nouveau. Les dérivés des acides indole-carboxyliques-3, obtenus selon ce procédé et que l'on va décrire, sont nouveaux et font partie de l'invention. Il s'agit des diméthyl-amides des acides indole carboxylique-5, trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3, méthyl-6 indole carboxylique-3, méthoxy-6 indole carboxylique-3, amino-6 indole carboxylique-d et diméthylamido-sulfonyl-6 indole carboxylique-3, du pyrrolidide et du pipéridide de l'acide indole carboxylique-5, de l'anilide et du méthyl-4 pipérazide de l'acide trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme herbicides et aussi comme intermédiaires pour la synthèsed'autres composés. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent linvention. Les températures sont en degrés centigrades. EXEMPLE 1 : Diméthylamide de l'acide indole carboxylique-. A. On hydrogène sous 50 atmosphères, à la température ordinaire, pendant 30 minutes puis à 800 pendant 4 heures, 17,5 g (0,075 mole) de diméthylamide d'acide cyano2 (nitro-2 phényl)-2 acétique dans 400 ml d'acétate d'éthyle, en présence de 8 g de charbon palladié à 1'. Après avoir filtré à chaud pour enlever le catalyseur et rincé le filtre avec du diméthyl formamide chaud, on évapore les filtrats sous vide. On recristallise le produit brut dans du méthanol. On obtient 6,2 g rendement de 44 X0) de l'amide attendu à l'état pur (F = 2360). On prépare de la manière suivante le diméthylamide utilisé comme matière première. A 24 g (1 mole) d'hydrure de sodium dans 150 ml de diméthylformamide on ajoute lentement, en agitant, à une température inférieure à 500, une solution de 59 g (0,52 mole) de diméthylamide d'acide cyano-2 acétique (Bowman et Cavalla, J. Chem. Soc., (1954), 1171) dans 200 ml de diméthyl formamide puis on ajoute à la solution de dérivé sodé obtenu 79 g (0,5 mole) de nitro-2 chlorobenzène dans 200 ml de diméthyl formamide et on agite le mélange à 20 pendant 15 heures. Après filtration, on dilue le filtrat par 1000:mld'eau, on l'acidifie par 60 ml de HCl concentré. On précipite ainsi l'amide avec un rendement quantitatif (F = 123-1240). Par recristallisation dans 150 ml d'un mélange de méthanol et d'eau, on obtient 95 g (rendement de 81 %) de produit pur fondant à 1-25-126 . B. Préparation en deux étapes. On hydrogène sous 50 atmosphères, à la température ordinaire, pendant 50 minutes, 58,5 g (0,25 mole) de diméthylamide d'acide cyano-2 (nitro-2 phényl)-2 acétique dans 200 ml d'acétate d'éthyle, en présence de 6 g de charbon palladié. Après avoir filtré pour enlever le catalyseur, on refroidit le filtrat à 0 ; on précipite ainsi 0,5 g de diméthylamide d'acide indole carboxylique-3. Après avoir séparé celui-ci, on évapore la solution et on obtient quantitativement le diméthylamide d'acide cyano-2 (amino-2 phényl)2 acétique brut (F = 170-1120). Par recristallisation dans 25 ml de méthanol, on obtient 39 g (rendement de 77 ) de produit pur, fondant à 1140. On hydrogène 29,3 g (0,1 mole) du produit précédent, dans 150 ml de diméthyl formamide, en présence de 4 g de charbon palladié à 10 %, sous 50 atmosphères, à 800, pendant 5 heures. On filtre à chaud pour enlever le catalyseur. Par refroidissement du filtrat, une partie de l'indole-carboxamide attendu cristallise. Après l'avoir séparé, on évapore le filtrat sous vide et on obtient ainsi une nouvelle quantité de l'amide. Par recristallisation du produit brut dans le méthanol, on obtient 14,3 g (rendement de 76 %) de l'amide pur fondant à ?360. C. Préparation par hydrogénolyse d'un composé intermédiaire halogéné. On hydrogène sous 50 atmosphères, à la température ordinaire pendant 1 heure puis à 800 pendant 5 heures, 26,7 g (0,1 mole) de diméthylamide d'acide cyano-2 (chloro-4 nitro2 phényl)-2 acétique dans 150 ml de diméthyl formamide, en présence de 5,4 g de charbon palladié à-1OC/. On filtre à chaud pour enlever le catalyseur. Par refroidissement du filtrat, on recueille 5,9 g de cristaux de l'indole carboxamide pur. Par addition d'eau à la solution mère, on précipite une nouvelle quantité (5,3 g) de l'amide pur, soit un rendement total de 50Z0 de produit fondant à 2360. Pour obtenir le diméthylamide utilisé comme matière première, on peut opérer de la façon suivante. une suspension de 9,8 g (0,4 mole) L'hydrure de sodium dans 150 ml de diméthyl formamide on ajoute lentement en agitant une température inférieure à 500, sous un courant d'azote, une solution de 22,7 g (0,2 mole) de diméthylamide d'acide cyano-2 acétique dans 150 mi de diméthyl formamide puis on ajoute 38+5 g (0,2 mole) de dichloro-2.5 nitrobenzène à la solution de dérivé sodé obtenu et on agite le mélange à 20 pendant 18 heures. Après filtration, on dilue le filtrat par 800 ml d'eau et on llacidifie par 25 ml de HC1 concentré.On précipite ainsi 51 ,6 g (rendement de 95%) de l'amide fondant à 122-124 . Par recristallisation dans du méthanol on obtient 44 g (rendement de 82:ss) d'amide pur fondant à 124-1250. EXEMPLE 2 Diméthylamide d'acide méthoxy-6 indole carboxylique-3. On hydrogène sous 50 atmosphères 13,15 g (0,05 mole) de diméthylamide d'acide cyano-2 (méthoxy-4 nitro-2 phényl)2 acétique, dans 100 ml de diméthyl formamide, en présence de 2,5 g de charbon palladié à 10:U, en opérant d'abord à la température ordinaire pendant 3Q minutes puis à 75" pendant 3 heures. On filtre à chaud pour enlever le catalyseur et on refroidit le filtrat pour provoquer la cristallisation de l'indole carboxamide. Par évaporation de la solution mère, on récupère une nouvelle quantité de produit, que l'on recristallise dans du diméthyl-formamide : on obtient au total 6,8 g (rendement de 62%) de produit pur, fondant à a700 (P.F: inchangé par une nouvelle recristallation dans du dimé thyl formamide). Pour obtenir le diméthylamide utilisé comme matière première on peut opérer de la façon suivante. A une suspension de 9,6 g (0,4 mole) hydrure de sodium dans 200 ml d'hexaméthyl phosphoramide (HMPT), on ajoute, peu à peu, à une température inférieure à 500, sous un courant d'azote et en agitant, une solution de 25 g (0,225 mole) de diméthylamide d'acide cyanacétique (préparé selon Bowman et Cavalla, J. Chem. Soc., (1954), 1171) dans 100 ml de HMPT.Au dérivé sodé ainsi obtenu, on ajoute lentement une solution de 37,5 g (0,2 mole) de méthoxy-4 nitro2 chlorobenzène dans 100 ml de HIPT, en maintenant la température à 500 et en agitant. iiprès avoir poursuivi la réaction à cette température, pendant 4 heures, on filtre le mélange puis on dilue le filtrat par 800 ml d'eau et on l'acidifie avec 20 ml de 1101 concentré, pour précipiter la- mide formé. Après refroidissement à 0 , on essore le solide, on le lave à l'eau et on le sèche : on recueille 47,5 g (rendement de 90%) de produit fondant à 9O910. Par recristallisation dans du méthanol, on obtientpur l'amide attendu F = 94 . EI2MPLE 3 Diméthylamide d'acide amino-6 indole carboxylique-3. On hydrogène 13,9 g (0,05 mole) de diméthylamide d'acide cyano-2 (dinitro-2.4 phényl)-2 acétique, dans 150 ml de diméthyl formamide, en présence de 2 g de charbon palladié à 10%, sous 50 atmosphères, d'abord à la température ordinaire pendant 45 minutes puis à 800 pendant 2 heures. Après avoir filtré à chaud pour enlever le catalyseur et avoir évaporé le solvant, on provoque la cristallisation du résidu par trituration avec un peu de méthanol. On recristallise le solide obtenu dans 30 ml de méthoxy éthanol : on obtient 4 g (rendement de 40 ,6) de produit pur, fondant à 2600. On prépare de la manière suivante le diméthylamide utilisé comme matière première. A 4,8 g (0,2 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthyl formamide, on ajoute lentement en agitant une solution de 12,3 g (0,11 mole) de diméthylamide d'acide cyanacétique dans 60 mi de diméthylformamide. Dans la solution du dérivé sodé obtenu, on ajoute ensuite, peu a peu, en refroi dissant à 15-200, une solution de 20 > 5 g -(o,i mole) de dinitro2.4 chlorobenzène dans 60 ml de diméthyl formamide. Après avoir agité le mélange à 200 pendant 3 heures, on le filtre puis on dilue le filtrat par 450 ml d'eau et on l'acidifie par 12 ml de HC1 concentré.On précipite ainsi l'amide formé, on l'essore, on le lave à l'eau et on le sèche : or obtient quantitativement l'amide attendu à l'état pur : il fond à 1610 (P.F. inchangé après recristallisation dans l'acétone). EXEMPLE 4 : Xéthyl-1 pipérazide-(4) d'acide indole carboxy. lique-3. On hydrogène, sous 50 atmosphères, à la températu- re ordinaire pendant 30 minutes puis à 800 pendant 2 heures, 10 g (0,03 mole) de chlorhydrate du méthyl-1 pipérazide-(4) de lacide cyano-2 (nitro-2 phényl)-2 acétique dans 100 ml de diméthyl formamide, en présence de 2 g de charbon palladié à 10%. Après avoir filtré pour enlever le catalyseur, on évapore le filtrat sous vide. On lave le filtre avec HC1 dilué, on joint le filtrat au résidu d'évaporation précédent et on précipite la base obtenue par addition de CO3K2.Par recristallisation de celle-ci dans de l'alcool éthylique à 7C6/o- on obtient 4,8 g (rendement de 57%) de produit pur, fondant à 2060. (F = 1940, selon .Jormser et Elkin, J. PharmX Sci. 50, (1961), 976). Pour obtenir le méthyl-4 piperazide, utilisé comme matière première sous forme de chlorhydrate, on opère de la façon suivante. On effectue la sodation de 35 g (0,21 mole) de cyanacétyl-1 méthyl-4 pipérazine (F = 1150 ; F = 113-11.40, selon le brevet des Etats-Unis n 3. 138.592 du 23 juin 1964 Chem. Abstr., 61, 7027 ) par 9,6 g (0,4 mole) d'hydrure de sodium, dans 300 ml de diméthyl formamide. On ajoute peu à peu 31,5 g (0,2 mole ) de nitro-2 chlorobenzène dans 100 mi de diméthyl formamide et on agite le mélange à 500, pendant 2 heures. Après avoir filtré, on dilue le filtrat par de l'éther sec et on l'acidifie par de l'éthanol chlorhydrique; on précipite ainsi un mélange de chlorhydrate du pipérazide attendu et de NaCl. On purifie ce chlorhydrate en ltextrayant par 400 ml de diméthyl formamide bouillant, en filtrant pour enlever NaCl et en refroidissant à 0 . Le chlorhydrate pur cris tallise : on en recueille 30 g (soit 46%:);F , 270-275 (avec décomposition). EXEMPLE 5 s Aniline de l'acide trifluorométhyl-6 indole carbo xylique-3. On hydrogène sous 50 atmosphères, à la température ordinaire pendant 1 heure puis à 800 pendant 8 heures, 10 g (0,029 mole) d'anilide d'acide cyano-2 (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 acétique, dans.150 mi de diméthyl formamide, en présence de 2,5 g de charbon palladié à 10%.Après avoir filtré à chaud pour enlever le catalyseur, on évapore le filtrat sous vide et on recristallise le résidu dans du méthanol On obtient 4,3 g (rendement de 50%) du produit attendu; il est pur et fond à 224-0, Pour obtenir I'anilide utilisé comme matière pre mièvres on opère de la façon suivante t On effectue la sodation de 8 g (0,05 mole) de cyanacétanilide (F = 198-2000) par 2,4 g (0,1 mole) dXhydru- re de sodium dans 100 ml de diméthyl formamide puis on ajoute lentement, eh refroidissant, une solution de 11,25 g (0,05 mole) de trifluoro-méthyl-4 nitro-2 chlorobenzène dans 25 ml de diméthyl formamide.On agite le mélange à 200 pendant 4 heures puis on le filtre et on dilue le filtrat par 400 ml dteau, Par addition à cette solution de 10 ml de HC1 concerne tré, on précipite l'amide formé, on le sèche et ongle recris- tallise dans 80 mi de méthanol : on obtient 15 g (rendement de 85%) de produit pur fondant à 1820. EXEMPLES 6 à 11 t En opérant dans des conditions semblables, on prépare les composés identifiés dans le tableau suivant par les valeurs des symboles de la formule I. ,3R1 point de fusion Rendement N Ex. X X Y (solvant de re cristallisaion) 6 N(C113)2 6-CF3 H 260 (DIEF + eau) 40% 7 N(C113)2 6-CH3 H 2650(méthanol) 55% 8 N(CH3)2 6-S02NCH3)2 H 2140(méthanol) 50% 9 H E 230 (DXF) 57% 10 11 E H 164 (méthanol-eau) 68% 11 N N-C113 6-CF3 H 1740(benzène) 40% (chlorhydrate: F = 2500 (déc.) On prépare de mAeme, d'après les conditions opératoires décrites précédemment, les composés intermédiaires identifié s dans le tableau suivant par les valeurs des symboles de la formule -(II). R1 point de fusion Rende N Y' (solvant de re cristallisation) ment N(CH,)2 6-C1 H 1180 méthanol grCo/j N(CH3)3 1180 H 119-120 (benzène) 84% N(CH3)2 11912O0 (méthanol) 90% N(CH3)2 6-OCE3 H 128 (méthanol) 6-00113 H 1280 (méthanol) N(0113)2 N(C113)2 6-NO2 H 173 (acétone) 92 h N(CH3)2 4-S02N (CH3)2 H 1770 (méthanol + eau) 87% H H H E 1630 (acétone) 82% K H H 1280 (acétone) 60% M-CH 4-Cl H 1280 (isopropanol) 90 /0 3 X 3 3 H chlorhydrate 200-210 avec décom. (DmF) 60% REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de dérivés d'acide indole carboxylique-3 ré dans laquelle les symboles R1 et 1 désignent des représentants identiques ou différents, de la classe constituée par l'hydrogène et les radicaux alcoyles, aralcoyles et aryles sans ou avec substituant, ou désignent ensemble et conjointement avec l'atome d'azote un cycle à 5, 6 ou 7 éléments qui, le cas échéant, peut renfermer un autre hétéro-atome, en particulier un autre atome d'azote, les symboles X et Y désignent des représentants, identiques ou différents, de la classe constituée par l'hydrogène;;les'halogènes, les radicaux al- coyles et alcoxyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux aralcoxyles, le groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxyle, les groupes amino et les groupes carboxylique et sulfonique ou leurs dérivés fonctionnels, procédé caractérisé par le fait qu'on soumet à une hydrogénolyse un dérivé (amino-2 phényl) cyanacétique répondant à la formule les symboles ayant les significations indiquées sous 10, 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on réduit un dérivé (nitro-2 phényl)-2 cyanacétique répondant à la formule gI) (dans laquelle les symboles R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, tandis que X' et Y ont celles qui ont été indiquées pour X et Y mais peuvent désigner, en outre, un groupe N02) de qui donne, intermédiairement, le dérivé (amino-2 phényl) 2 cyanacétique qui répond à la formule (III) et qu'en général on n'isole pas mais que l'on soumet directement à l'hydrogénolyse, celle-ci conduisant, avec perte d'ammoniac, à l'indole (I). 3.- Procédé selon la revendication 1 ou la reven- dication 2 caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogéna- tion au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on conduit à une température de 50 à 1500 l'hydrogénation devant produire l'hydrogénolyse. 5;- Procédé selon lune quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction du compose II à une température inférieure à 500. 6.- Les diméthylamides des acides indole carboxylique-3, trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3, méthyl6 indole carboxylique-3, méthoxy-6 indole carboxylique-3, amino-6 indole carboxylique-3 et diméthylamido sulfonyl-6 indole carboxylique-3, le pyrrolidide et le pipéridide de l'acide indole carboxylique-3, l'anilide et le (méthyl-4 pipérazide) de l'acide trifluoro-méthyl-6 indole carboxylique-3. 7.- Pour la mise en oeuvre du procédé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, les diméthyl- amides des acides (nitro-2 phényl)-2, (chloro-4, nitro-2 phényl)-2, (chloro-6 nitro-2 -phényl)-2, (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2, (méthyl-4 nitro-2 phényl)-2, (méthoxy-4 nitro-2 phényl)-2, (méthoxy-6 nitro-2 phényl)-2, (dinitro2.4 phényl)-2, (dinitro-2.6 phenyl)-2 et (diméthylamido sulfonyl-4 nitro-2 phényl)-2 cyano-2 acétiques, le pyrrolidide et le pipéridide de l'acide cyano-2 (nitro-2 phényl)-2 acétique, l'aniline de l'acide cyano-2 (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2, acétique, le méthyl-1 pipérazide-(4) de l'acide cyano-2 (nitro-2 phényl)-2 acétique et son ehlorhydra te, le méthyl-1 pipérazide-(4) de l'acide cyano-2 (ehloro-4 nitro-2 phényl)-2 acétique et le méthyl-1 pipérazide-(4) de l'acide cyano-2 (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 acétique et son chlorhydrate.