Brevet FR2042386A1 — publié le 19710212

la présente invention concerne un véhicule.à.compression directe à plusieurs constituants, ainsi qu'un procédé pour la fabrication de celui-ci. Plus particulièrement, l'invention concerne un matériau particulaire, chaque granule duquel comprend un mélange 5 . intime de deux ou de plus de deux substances et possède substantiellement une composition identique à la composition moyenne du matériau en vrac, lequel matériau particulaire est utile comme véhicule, porteur-, support ou analogue, à^compression directe pour la fabrication de comprimés et analogues, l'invention concernant 10 également un procédé pour la fabrication d'un tel matériau particulaire. Cette invention est plus particulièrement relative à des véhicules à compression directe à plusieurs constituants ayant un sucre comme constituant prédominant. Il existe deux procédés généraux de formation des comprimés, "15 dont l'un comprend la compression d'un matériau particulaire sec et sa trituration, et l'autre le moulage d'un matériau humide, la première de ces méthodes étant de loin la plus fréquemment utilisée, les procédés de compression peuvent être subdivisés en trois catégories importantes, c'est-à-dire la compression 20 directe, la gianulabion humide et la granulation sèche. La technique de compression directe est celle que l'on désire le plus étant donné qu'elle inclut le minimum d'étapes et que, dans le cas de la production de comprimés contenant des substances actives fragiles ou instables, telles que certaines substances pharma-25 ceutiques, elle miniminise l'exposition à l'eau ou à d'autres conditions tendant à détériorer la stabilité des substances actives. Malheurement, cependant, il a été trouvé que la technique de compression directe est d'application limitée.- Tout d'abord, la plupart des matériaux actifs possèdent de 30 mauvaises propriétés de compression, de telle sorte qu'elles sont inappropriées pour cette technique. De plus, de nombreuses substances actives sont exigées en quantités tellement faibles pour chaque dose de la forme pharmaceutique que la compression directe de la substance active seule est difficilement praticable, 35 voir .impossible. Il en résulte que la substance active doit être mélangée avec un véhicule à compression directe, c'est-à-dire une composition inerte qui est compatible avec la substance 70 15516 2 20 42386 active et qax possède une bonne compressibilité. En outre, le véhicule à compression directe doit posséder une bonne aptitude à l'écoulement, une bonne stabilité dans les conditions normales ambiantes,pas d'effet nocif sur la durée de désintégration ou 5 désagrégation des comprimés, une a.ptitude à l'obtention de surfaces appropriées pour lesdits comprimés, et un bas prix de revient. Jusqu'à présent, cependant, on n'a pas trouvé de matériau qui satisfasse tous ces critères. Par exemple, parmi les véhicules 10 de compression les plus communs, le lactose pulvérisé"à sec possède une faible stabilité et change de couleur au stockage, le phosphate dicalcique donne des comprimés ayant une faible résistance, tandis que la cellulose microcristalline est coûteuse. En plus des constituants actifs et du véhicule de compression, 15 une formulation pour comprimés comprend normalement des additifs tels que des diluants, des lubrifiants, des substances conférant des goûts particuliers, des substances conférant des couleurs particulières, des agents de désagrégation et analogues. lorsque la formulation pour comprimés comprend un grand nombre de 20 constituants, les techniques de compression directe sont même moins utiles en raison de la difficulté d'assurer un mélange uniforme des divers constituants par mélange à sec. Il en résulte qu'une technique de pré-granulation, normalement une granulation humide, s'est révélée essentielle. 25 Le procédé selon l'invention pour la préparation d'un véhicule à compression directe pour des comprimés comprend la formation d'un mélange d'une pluralité de constituants desdits comprimés, au moins l'un de ces constituants étant un agent de compaction, la compaction dudit mélange de façon à former 30 tuie feuille compacte et non friable, et lebroyage de cette feuille pour la réduire à l'état de particule, au moins environ 75 f° dudit mélange servant à former cette feuille et au" plus environ 40 i° de cette feuille étant convertis en poussière à la suite de ce broyage. ' 35 Cette invention concerne aussi un procédé pour la production d'un comprimé, lequel procédé comprend le mélange du véhicule à. Qoa^ressloa directe avec un matériau actif et la*compression 70 15516 3 20 42386 directe du mélange résultant pour former un comprimé. Un autre objet de l'invention consiste en un véhicule de compression, à plusieurs constituants, qui peut être combiné avec un matériau ou substance actif et, si désiré, un lubrifiant, 5 le mélange sec en résultant pouvant être soumis à une compression directe, cette invention concernant également un procédé pour la préparation d'un tel véhicule. D'autres buts, objets et avantages de l'invention apparaîtront à la lumière de la description qui suit, aux techniciens 10 dans le domaine de la fabrication des comprimés. D'une manière générale la présente invention concerne un procédé comprenant le mélange de deux ou de plus de deux constituants, la compaction du mélange résultant pour former une feuille, le broyage de cette feuille en particules de la dimension 15 désirée, et, si on le désire, le tamisage de celles-ci, ainsi que le produit résultant d'un tel procédé. Au moins l'un des constituants utilisés pour le procédé de l'invention doit être un matériau compactable, c'est-à-dire susceptible d'agglomération. En d'autres termes, au moins un 20 matériau doit être capable de former un film cohérent qui résiste à la désagrégation lors des manipulations. Ge matériau doit être suffisamment compactable et employé en quantités telles qu'au moins environ 75 et de préférence au moins environ 85 %, du mélange soit converti,, en una feuille compacte, et qu'au plus 25 environ 40 du mélange compacté, et de préférence au plus environ 20 i° dudit mélange compacté} forme une poussière par granulation. Par le mot "poussière" on désigne des particules, dont la dimension la plus large en section transversale est au plus égale à environ 325 mesh. 30 De tel matériaux compactables, ci-après désignés par l'expression "agentsde compression"" sont ceux qui, après mélange avec les autres constituants, permettent la compaction ou agglomération en un produit homogène et susceptible d'être broyé qui, après broyage à l'effet d'obtenir un produit particulaire, est 35 compressible. Comme exemples d'agents de compaction on. peut citer les polymères de haut poids moléculaire de 1/oxyde d'éthylène, 70 15516 4 20 42386 e'est-à-dire les polyéthylène-glycols ayant des poids moléculaires de l'ordre d'environ 2000 à environ 10.000 tels que ceux connus sous la dénomination commerciale "Carbowaxes", spécialement, le "Oarbowax 6000", le monostéarate de glycérol, le sorbitol, le 5 lactose, le mannitol, la cellulose, microcristalline telle que celle connue sous la dénomination commerciale "Avicel", les acides gras tels que l'acide palmitique, les gommes instantanées telles que celles décrites dans les brevets américaiss ïf° 2.963. 373 et 3.042.668, les protéines, l'amidon et les dérivés hydro-10 lysés des polysaccharides tels que l'amidon de céréales hydrolyse et les dextrines, et certains agglomérats de sucre. Un produit aggloméré approprié à base de sucre est par exemple celui constitué par des agglomérats poreux et résistants, généralement sphériques, de particules de sucre dans une matrice 15 .ou cément d'un sucre non-cristallin. Ces agglomérats constituent des particules sèches (contenant environ 0,1 à environ 3 % d'humidité) s'écoulant librement et dont les dimensions sont comprises entre environ 325 et environ 12 mesh, de telles particules étant obtenues de la manière suivante : 20 (1) Pulvérisation d'un sucre solide particulaire dans une solution aqueuse d'un liant; (2) Agitation d'intensité suffisamment élevée du mélange résultant de façon à mélanger uniformément et intimement le sucre et le liant et à constituer des agglomérats de la taille désirée; 25 (3) Roulage des agglomérats de façon à leur communiquer une forme générale sphérique et à affermir ou densifier ceux-ci ( " Snowballing" ) j (4) Séchage, et, si nécessaire (5) Séparation des agglomérats de trop petite dimension 30 et des agglomérats de trop grande dimension. le sucre particulaire peut être un mono-, di- ou trisaccha— ■ ride, tel que l'arabinose, le xylose, le ribose, le fruct le mannose, le galactose, le glucose, le saccharose, le maltose, le lactose et analogues, y compris les mélanges de deux ou de 35 plus de deux de ces sucres, le saccharose étant le sucre que l'on préfère. Le sucre particulaire peut être obtenu par synthèse ou bien il peut constituer introduit naturel raffiné tel que les 70 15516 5 20 42386 extraits solides de sirop de maïs, de mélasses, de miels, de sirop d'érable et analogues. La dimension des particules du sucre n'est pas étroitement critique, pour autant qu'elle est suffisamment petite pour permettre la formation des agglomérats 5 de la dimension désirée. Dans la plupart des cas du sucre en poudre ordinaire 6X, dont la plus grande partie (95-99 7°) passe à travers un tamis de 200 mesh, convient. Si l'agglomérat doit être employé pour la production d'un comprimé pouvant être mâché, le sucre solide particulaire doit cependant être divisé plus 10 finement pour éviter un aspect graveleux. Pour cet usage, le sucre ne doit substantiellement pas avoir de particules, c'est-à-dire pas plus d'environ 1 fo, ayant des dimensions supérieures à environ 40 microns, et au moins 50 fo des particules doivent avoir des dimensions en dessous de 25 mierons environ. Les sucres 15 que l'on préfère sont ceux ayant une dimension moyenne de. particules d'environ 15 microns. le second constituant qui est employé pour constituer l'agglomérat est une solution ou dispersion aqueuse d'un composé polyhydroxy jouant le rôle de liant. Comme exemples de composés 20 polyhydroxy on peut citer le propylène glycol, le glycérol, 1'érythritol, l'arabitol, le xylitol, l'adonitol, le mannitol, le dulcitol, le sorbitol et les sucres tels que l'arabinose, le xylose, le ribose, le glucose, le mannose, le lévulose, le fructose, le saccharose, le maltose et le lactose, les dextrines 25 et analogues, les polyols de formule HOCH^(CH0H)^.CH^OH, dans lesquels x est compris entre 1 et 4» et les sucres étant préférés. Là composition liante aqueuse peut être une solution ou une dispersion d'un composé pur où elle peut comprendre deux ou plus' de deux liants polyhydroxy. Le milieu aqueux peut être 30 obtenu par voie synthétique ou bien il peut être constitué par un produit naturel raffiné, tel qu'un sirop de maïs, une mélasse, du miel, un sirop d'érable ou analogue. On préfère cependant le sirop de sucre interverti. La concentration du liant dans le milieu aqueux n'est pas 35 étroitement critique, pourvu qu'elle ne soit pas trop élevée de façon à provoquer la cristallisation ou à donner des solutions si visqueuses qu'elles empêchent la pulvérisation et le mélange 70 15516 6 20 42386 intime ainsi que la distribution uniforme du liant et des solides. Ainsi, la concentration, dépend de la solubilité du liant. Par exemple, le glucose ne peut pas être ordinairement utilisé en des quantités plus grandes qu'environ 48 %, tandis que le propylène -5 glycol, le glycérol, le mannitol et le sorbitol peuvent être présents en quantités allant .jusqu'à environ 80 $6. Lorsque le liant est du sucre interverti, on emploie des concentrations d'environ 50 à environ 80 $> et, de préférence, des concentrations d'environ 70 à environ 74 $>• De plus la quantité d'eau dans le 10 milieu auqueux doit être adaptée au rapport désiré du liant au sucre de telle sorte que l'agglomération se produise. Ainsi la quantité d'eau doit être insuffisante pour former 'une pâte et cependant suffisante pour minimiser la présence, de poudre ou de sucre non aggloméré. En général, il a été trouvé que le mélange 15 de sucre et de liant aqueux devait contenir d'environ 2 à environ 6 ia d'eau, des quantités d'eau de 1 ' ordre-d ' environ 4 i° étant préférées. Le contact initial des solides et du liquide s'effectue par pulvérisation du milieu aqueux sur les solides secs dans des 20 conditions telles qu'on emploie environ 0,1 à environ 30 parties d'agent de liaison pour 100 parties de solides. Le mélange s'effectue d'habitude à peu près à la température ambiante (18,3-23,8°C). Si on le désire on peut mettre en oeuvre des températures plus élevées ou plus basses, pourvu que les 25 propriétés du milieu aqueux et du produit aggloméré ne soient pas altérées. En particulier, la température du milieu aqueux peut être soumise à variation pour obtenir la viscosité désirée en vue de la pulvérisation. Cependant, si la température est trop basse, c'est-à-dire par exemple en dessous d'environ 10°C, le 30 milieu aqueux est d'ordinaire trop visqueux pour être facilement pulvérisé; si la température, est trop élevée, par exemple au-dessus d'environ 93°C, l'eau peut s'évaporer trop rapidement pour permettre un contrôle adéquat des caractéristiques de la solution liante. En outre, l'utilisation de températures élevées pendant le 35 processus tend à donner un produit ayant changé de couleur et elle peut aussi provoquer la dissolution de l'ingrédient.sec et ainsi aitérer la dimension, des particules et leur qualité. 70 15516 7 20 42386 Simultanément à la pulvérisation, on agite le mélange de façon à réaliser un mélange intime et uniforme du sucre et du liant et on effectue ensuite-l'agglomération. Il est nécessaire de réaliser un mélange très intense, tel qu'il peut être par exemple 5 obtenu au moyen d'un malaxeur Patterson-Kelley ou d'un mélangeur lodige, pour obtenir un mélange intime et uniforme ainsi que 1'agglomération. L'agitation est poursuivie jusqu'à ce que les agglomérats de la dimension désirée soient obtenus. D'ordinaire, on poursuit 10 l'agglomération jusqu'à formation d'agglomérats de plus de 325 mesh environ et on termine cette agglomération avant que. des quantités significatives d'agglomérats plus gros qu'environ 12 mesh soient formées. La dimension de l'agglomérat est aussi sous la dépendance du rapport du liant aqueux au sucre particulaire, 15 des agglomérats plus gros étant formés lorsqu'une plus grande proportion du milieu liquide est présente. Typiquement, les agglomérats ont une distribution dimension-nelle étroite. En d'autres termes, des rendements élevés, normalement de 1'ordre de 80 % ou plus, en agglomérats se situant entre 20 les calibres de quelques tamis voisins, sont obtenus. Par exemple, lorsqu'on opère de façon à obtenir un agglomérat de 20 à 80 mesh, au moins 80 %, et dans quelques cas au moins 90 f>, du produit aggloméré se situe dans cet intervalle de dimensions. Simultanément à et/ou à la suite de l'agglomération,. les 25 agglomérats sont roulés ("Snowballed"), c'est-à-dire soumis à une opération de renversement ou eulbutement ou de roulage, de façon à conférer auxdits agglomérats une forme générale sphérique. De plus, les agglomérats sont affermis ou densifiés de sorte que la densité apparente est. accrue d'environ 50 à 100 f> par rapport 30.à celle du sucre particulaire sec, de façon à se situer normalement rz dans l'intervalle allant d'environ 480 à environ 600 kg/m . Finalement -, et lorsque cela est nécessaire, les agglomérats sont séchés jusqu'à une teneur en humidité inférieure à environ 3 fo, et de préférence inférieure à environ 1,5 f°. Quoiqu'un 35 séchage complet soit théoriquement possible, la teneur en humidité du produit est d'habitude au moins d'environ 0,2 à 0,2 f. La température à laquelle le séchage se produit, n'est pas étroitement 70 15516 20 42386 critique dans tous les cas, mais d'habitude la température de l'agglomérat ne doit pas dépasser environ 60°C. Pour obtenir un tel séchage, le produit est de préférence mis en contact avec de ].'air très chaud à une température n'excédant pas 88°C. Une " 5 technique de séchage préférée consiste en l'utilisation d'un séchoir à lit .fluidisé. De cette manière, les très fines particules, c'est-à-dire la poussière, sont séparées du produit. Si on le désire, le produit séché peut être tamisé pour enlever les particules plus grosses et les particules plus fines. 10 les particules plus grosses sont éliminées ou bien elles peuvent être réduites à une dimension plus faible, les particules plus petites peuvent être recyclées. Une seconde catégorie d!agents de compaction est condituée par' les produits comprenant une composition particulaire, à 15 écoulement libre et sèche (teneur en humidité inférieure à environ 4 f°) incluant un diluant comestible inerte dispersé dans une matrice ou substrat d'un haut polymère hydrophile et hydratable, tels que par exemple les produits décrits dans les brevets américains N° 2.963.373 et 3.042.668. 20 le diluant peut être un matériau normalement solide quelconque, c'est-à-dire tout matériau qui est solide dans les conditions normales atmosphériques de pression et de température, pourvu qu'il soit inerte,, comestible et admissible dans les" comprimés constitués à partir du véhicule à compression directe. Ainsi, il 25 peut être soit soluble, soit insoluble dans l'eau. Cependant, s'il est insoluble, il doit être capable de réduction à une dimension qui soit utile dans la mise en oeuvre de la présente invention, c'est-à-dire une dimension située en dessous d'environ 200 mesh, et de préférence, en dessous d'environ 10 microns. 30 Les diluants préférés comprennent normalement les saccharides c'est-à-dire les mono- ou disaceharides tels que le glucose, le mannose, le galactose, le fructose, l'arabinose, le xylose, le saccharose, le maltose et le lactose, de même que certains polyols de formule II0CH2 (CHCÎH) CHgOH, dans 'laquelle x est un BAD ORIGINAL 70 15516 9 20 42386 nombre entier allant de 1 à 4, tels .que le glycérol, 1 'érythritol., l'arabitol, le xylitol, l'adonitol, le mannitol, le dulcitol et le sorbitol. De plus, on peut employer certains sels, tels que par exemple le chlorure de sodium, le citrate de sodium, le 5 carbonate de calcium, le sulfate de calcium et le phosphate tri— calcique. le diluant peut être constitué par une des substances précitées ou par un mélange de deux ou de plus de deux de ces substances. Dans le cas où le diluant est un sucre, celui-ci peut être d'origine naturelle ou synthétique^.et il peut être amené ,10 pendant l'étape de mélange sous la forme d'une solution ou d'un sirop, par exemple des mélasses, un sirop d'affinage, un sirop de sucre interverti et analogues. Le polymère hydratable peut être choisi parmi les polysaccha-rides hydrophiles, les hydrocolloïde et lès matières protéïniques 15 qui, quoique insolubles dans l'eau, sont hydratées par mélange avec l'eau et forment un sol aqueux clair de polymères gonflés et d'eau lorsqu'elles sont substantiellement complètement hydratées. Comme exemples de tels hauts polymères, on peut citer l'amidon, l'agar-agar, la gomme de caroube, le Carragheen, les 20 dextrines, la farine de céréales et analogues. Le polymère, le diluant et l'eau sont mélangés selon tout processus approprié et en proportions telles que l'on obtienne un mélange substantiellement fluide et clair comprenant une solution ou une dispersion aqueuse du diluant réparti dans toute 25 la masse du polymère hydraté gonflé. Les conditions et proportions précises peuvent varier dans de larges limites, en fonction de la nature du polymère employé et de la quantité de celui-ci, ainsi qu'en fonction de l'additif utilisé, La quantité d'eau nécessaire à l'hydratation du polymère hydrophile esb à priori connue ou 30 bien elle est facilement déterminée par un essai simple selon lequel on ajoute de l'eau en quantité mesurée à une quantité connue de polymère sec jusqu'à obtention d'un sol clair. En général, il faut au moins environ 8 parties d'eau par partie; d'amidon ou de dextrines, au moins environ 25 parties d'eau par 35 partie de gomme de caroube, et au moins environ 33 parties d'eau par partie d'agar-agar ou de Carragheen. Les quantités précitées d'eau donnent un produit de propriétés optimales, mais des 70 15516 10 20 42386 quantités plus faibles d'eau, par exemple aussi faibles que 50 fi° ou plus par rapport aux valeurs précitées, peuvent être employées. lorsque le diluant est insoluble dans l'eau, il n'est pas nécessaire d'ajouter de l'eau additionnelle. Cependant, lorsque 5 le diluant est soluble dans l'eau, on doit employer une quantité suffisante- âfeau additionnelle afin de dissoudre l'additif. Par exemple, si l'on ajoute du saccharose à de l'amidon clair entièrement hydraté, le mélange résultant devient plus fluide en raison du fait que le saccharose possède une plus grande affinité pour 10 l'eau que l'amidon et qu'il enlève ainsi une partie de l'eau d'hydratation. Cependant, si, en plus, on ajoute au moins 0,5 partie d'eau par partie de saccharose pour assurer la mise en solution du saccharose, l'amidon reste entièrement hydraté et le saccharose reste en solution. Quoique des quantités plus grandes 15 d'eau puissent être employées, si on le désire, elles ne sont pas nécessaires et en fait elles présentent l'inconvénient d'accroître la quantité de chaleur nécessaire au séchage et elles peuvent interdire la mise en oeuvre de certaines techniques de séchage, tel que le séchage sur tambour, qui exige un liquide relativement 20 visqueux. Le rapport de l'additif soluble dans l'eau.au polymère hydratable peut varier dans de larges limites en fonction des matériaux particulaires employés et des caractéristiques désirées pour le véhicule à compression directe que l'on désire obtenir. 25 En général, cependant, des rapports d'environ 0,25 à environ 250 parties d'additif par partie de polymère, de préférence d'environ 2 à environ 50 parties d'additif par partie de polymère, sont utiles. On préfère cependant nettement des rapports d'environ 20 à environ 30 parties d'additif par partie de polymère. 30 le séchage de la dispersion résultante peut être effectué par diverses techniques, telles que le séchage par pulvérisation, le séchage sur-bande transporteuse, le séchage sur plaque, le séchage sur tambour et analogues. Selon un processus préféré, la dispersion est séchëe par dépôt sur une surface chauffée afin 35 d'effectuer" 1'évaporation et de convertir cette dispersion en un fila plastique sec et chaud, à la suite de quoi ce film est , ealevé de la surface chauffée et aminci tout en le refroidissant 70 15516 20 42386 simultanément, ce film plastique étant ensuite amené dans un état fragile ou cassant. Après que le film a été ainsi refroidi, il est fragmenté et broyé jusqu'à lrobtention de la dimension de particules désirée et le produit broyé est alors prêt à être 5 employé. Une manière préférée de mette, en oeuvre le procédé de la présente invention comporte l'emploi d'un séchoir à tambour chauffé et d'une bobine de reprise rotative et refroidie située à une petite distance de ce séchoir, avec interposition d'un courant 10 d'air de refroidissement entre Hé séchoir et la bobine. Dans un tel procédé, la dispersion de la solution aqueuse d'un sucre et du haut polymère est préparée et introduite dans 1'espace existant entre une paire de tambours rotatifs opposés chauffés à la vapeur, à une vitesse permettant 1.'évaporation rapide 15 de l'eau, mais sans permettre au produit déshydraté résultant, qui ne contient pas plus de 4 f» d'humidité et qui forme un film plastique relativement épais sur les surfaces des tambours, d'atteindre une température à laquelle une décomposition destructive commencerait. Ainsi, la température du matériau déshydraté 20 ne doit pas dépasser environ 177°C et les conditions opératoires des tambours doivent être adaptées en conséquence. Au niveau de la ligne de transfert sur la bobine, qui tourne avec une vitesse périphérique supérieure à celle du tabour, le film déshydraté chaud est enlevé du tambour par une lame râcleuse et il est 25 transféré sur la bobine à travers un courant d'air de refroidissement, ayant une température.de 15?5-26,5°0, qui produit un refroidissement initial du matériau déshydraté.jusqu'au voisinage de la température ambiante d'environ 21°C à environ 34,75°C, l'air de refroidissement au niveau de la-ligne d'enlèvement du 30 film pour enroulement sur la bobine facilitant à la fois son-enlè^cment de celle-ci et le refroidissement final jusqu'à un état fragile ou cassant. le film cassant tombe ensuite de la bobine sous la forme d'une feuille cassante ou de fragments sur un transporteur qui l'amène à un récipient de stockage ou à un 35 dispositif de pulvérisation en vue de la réduction à la dimension désirée de particules pour la formation directe de comprimés. Si l'on utilise seulement une bobine de reprise,, il sera "bien 70 15516 12 20 42386 entendu nécessaire d'utiliser des moyens de-raclage ou d'autres moyens, sur le tambour situé vis à vis pour■- empêcher le passage du film déshydraté chaud sur celui-ci et pour le forcer à passer sur l'autre tambour. ' 5 Bien que dans la description précédente du procédé, il ait été question drun séchoir à deux tambours avec soit une seule, soit deux bobines de reprise, il est bien entendu qu'on peut utiliser un séchoir à un seul tambour avec une seule bobine de reprise et ce, avec la même efficacité. 10 0n obtient un produit que 11 on préfère tout particulièrement lorsqu'on utilise un mélange des agglomérats sphériques décrits ci-dessus et de flocons ou paillettes, en tant qu'agent de compaction. les comprimés constitués à partir des véhicules à compression directe de la présente invention tendent à avoir une 1^ faible stabilité de couleur lorsqu'on emploie seulement'des agglomérats sphériques, tandis que les comprimés constitués à partir des véhicules de l'invention présentent de faibles caractéristiques de résistance lorsqu'on emplode le matériau sous forme de paillettes et qu'on utilise du stéarate de magnésium 20 comme lubrifiant pour la formation desdits comprimés. Lorsqu'on emploie simultanément les deux matériaux précités, les comprimés obtenus à partir du véhicule résultant possèdent cependant à la fois une bonne résistance et une bonne stabilité de la coloration. Le rapport pondéral des agglomérats sphériques 25 aux paillettes peut évidemment varier dans de larges limites, qui dépendent de la composition de ces matériaux de même que de la composition et des propriétés des constituants restants, ainsi que des propriétés de compaction désirées dans le véhicule directement susceptible de compression. En général, cependant, ce 50 rapport est compris entre environ 50 : 1 et 1 : 1, de préférence entre 20 : 1 et 30 : 1, et plus particulièrement, il est de préférence d'environ 25 : Les constituants restants qui sont introduits lors de l'étape de mélange du procédé de la présente invention sont ceux courrem-25 ment utilisés dans les comprimés, en plus de la substance active. Par "substance active" on désigne tout matériau ou substance destiné à être ingéré -et ayant un effet bénéfique ou désirable 70 15516 13 20 42386 sur l'utilisateur. De telles substances actives appropriées peuvent comprendre des substances thérapeutiques, telles que les anesthésiques, les anti-biotiques, les anti-tussifs, les vitamines, l'aspirine, les anti-acides, et analogues; les produits alimen-5 taires tels que le cacao, les avoines séchées, les fruits en paillettes et analogues; les colorants comestibles et les autres additifs pour denrées alimentaires; etc.... Comme exemples de constituants additionnels on peut citer les substances donnant un goût particulier, les colorants, les diluants, les substances 10 donnant la texture désirée, ainsi que les substances donnant la dureté, la lubrification et la vitesse de désagrégation requise pour le comprimé final, ainsi que les produits analogues. Le procédé de la présente invention est particulièrement important lorsqu'on utilise comme diluant du sucre granulaire, plus spécia-15 lement du saccharose. Les proportions des divers constituants du mélange à compacter ne sont pas critiques, pourvu que le degré désiré de compaction et que le produit granulaire possède les propriétés désirées. En général, il doit y avoir au moins 10 fi en poids d'un ou de plusieurs 20 agents de compaction, des quantités de l'ordre d'environ 70 fo h. environ 95 fi étant les plus courantes. Dans certains cas, par exemple lorsqu'on emploie du monostéarate de glycérol, l'agent de compaction peut être présent en quantités aussi fàibles qu'environ 3 fi. 25 Les véhicules à compression directe selon la présente inven tion que l'on préfère tout particulièrement sont ceux dans lesquels un sucre, plus particulièrement du saccharose, est employé en mélange avec un des agents de compaction susmentionnés. Dans de telles compositions, la teneur en sucre est comprise entre 30 environ 50 et environ 90 fi de la quantité de véhicule à compression directe. Quoique cela ne soit pas nécessaire pour le procédé de l'invention, il est souhaitable que l'agent de compaction et les constituants restants aient des dimensions de particules subs-35 tantiellement similaires de façon à minimiser la ségrégation dimensionnelle lors de la manipulation avant compaction, pour le produit compacté. En règle générale, les dimensions des 70 15516 14 20 42386 parti exiles des constituants ne doivent pas s'écarter de plus de - 50 % de la dimension moyenne de particule de l'ensemble du mélange. On doit noter, cependant, que pour de petites dimensions moyennes de particules, des écarts de plus de 50 fo peuvent-être 5 tolérés, en raison du fait que pour des dimensions globales plus faibles, de petites variations en valeur absolue des dimensions de particules représentent de plus 'grands pourcentages de la dimension moyenne. les divers constituants sont ensuite mélangés par des moyens 10 appropriés, tels que des malaxeurs à rubans, des mélangeurs Lodige, des mélangeurs Patterson-Kelley et appareils analogues, de façon à produire un mélange uniforme des divers constituants particu-laires. le mélange résultant est ensuite conduit dans un appareil 15 de compaction, tel que celui constitué par des rouleaux de compaction qui est fabriqué par Komarek-G-reaves Co.. ou celui connu sous la désignation commerciale "Chilsonator" qui est fabriqué par Fitzpatrick Co., un tel appareil transformant He mélange particulaire en une feuille compacte et non friable, le degré 20 de compaction peut varier dans de larges limites, en fonction de la nature et des proportions de l'agent de compaction et des constituants restants, mais il est essentiel que la feuille ne se désagrège pas sous une légère pression. Plus particulièrement, la feuille ne doit pas, lors de la granulation, former plus de 25 40 fo environ, et de préférence pas plus d'environ-20 fo, de poussière lors de cette granulation. L'étape suivante du procédé de l'invention" est constituée par la granulation, c'est-à-dire la réduction de la feuille compactée à l'état de particules de la dimension moyenne désirée, 2Q de préférence dans l'intervalle d'environ 18 à environ 325 mesh. Cette réduction dimensionnelle est effectuée au moyen d'un équipement classique, tel qu'un broyeur de Fitz ou analogue, et elle peut être effectuée en une ou plusieurs étapes. L'étape finale facultative du procédé de la présente inven-35 tion, en vue de produire un.véhicule directement compressible, est constituée par un calibrage ou tamisage du produit particulaire Jiascp.'à l'obteation de l'intervalle dimensionnel désiré. A titre 70 15516 15 20 42386 d'exemple, cet intervalle va de 16 à 100 mesh., ou de 100 à 200 mesh ou de 200 à 325 mesh. Ces dimensions particulières peuvent varier en fonction de la substance active particulière avec laquelle le véhicule de la présente invention doit être mélangé 5 pour constituer un comprimé. En général, l'intervalle dimensionnel doit être approximativement égal à celui de ladite substance active, afin d'obtenir un mélange uniforme dudit véhicule et de ladite substance active dans le mélange destiné à former le comprimé et dans le comprimé fabriqué à partir de ce mélange. 10 Le véhicule est un matériau granulaire s'écoulant librement et il confère des caractéristiques d'écoulement améliorées à la substance active et aux autres constituants du mélange, ce qui assure une production facile de comprimés. Le véhicule uniforme à compression directe, de nature granulaire,- de la présente 15 invention est employé par mélange avec la substance active et, .si nécessaire, un lubrifiant et il est comprimé, de la manière habituelle, pour former un comprimé ou un cachet. Les. exemples suivants sont donnés à titre illustrât if. Sauf indication contraire, toutes les parties et pourcentages sont 20 en poids. Dans ces exemples, on a employé les produits suivants : Produit en paillettes ou flocons A : ■ On a préparé un tel produit, contenant 34 f° d'amidon, 27 fi de saccharose et 39 fi de sucre interverti, (le saccharose et le sucre interverti étaient dispersés dans une matrice d'amidon) pc en mélangeant 3750 parties d'eau, 350 parties d'amidon et 284 parties de saccharose pulvérulant, en cuisant le mélange résultant à 82,2°C pour hydrater l'amidon et dissoudre le saccharose, en ajoutant 571 parties d'un sirop à 70 fi de sucre interverti, en séchant sur tambour jusqu'à obtention d'environ 2 fi d'humidité 30 résiduelle et en granulant à une dimension d'environ 1,27 cm. "Produit en paillettes B : On a préparé, d'une manière similaire à celle utilisée pour le produit A, ugfproduit en paillettes contenant environ 25 fi de sucre interverti et 50 fi de saccharose dispersés dans une 35 matrice de 25 fi d'amidon. Produit en paillettes C : 15516 16 20 42386 On a préparé un tel produit, contenant environ 45 f° de sucre interverti et 30 fo de saccharose dispersés dans une matrice de 25 fo d'amidon, en opérant d'une manière similaire à celle mise en oeuvre pour le produit A. Produit en "paillettes D : En opérant d'une manière similaire à celle utilisée pour le produit A, on a préparé un produit en paillettes contenant environ 25 f d'amidon et 75 f° de saccharose. Agglomérat A : On a préparé un produit comprenant des agglomérats généralement sphériques d'environ 8,5 f° de sucre interverti, 91,5 f° de saccharose et moins de 1 f_ d'eau, par pulvérisation d'un sirop de sucre complètement interverti" à 72& Brix sur du saccharose dans un mélangeur de Patterson—Kelley, par séchage et calibrage ou tamisage en vue de l'obtention d'une fraction ayant des dimensions de particules.comprises entre 20 et 80 mesh. Agglomérat B : On a préparé, en adoptant un procédé similaire à celui utilisé pour l'agglomérat A, excepté le fait que le sirop utilisé comprenait 20 fo de sucre interverti et 52de saccharose, un produit B comprenant des .agglomérats généralement sphériques contenant environ 2,5 % de sucre interverti, 97,5 f> de saccharose et moins de 1 fo d'humidité. Sauf indication contraire, tous les parties et pourcentages indiqués sont en poids. EXEMPLE 1 On amène dans un "Chilsonator" dont les rouleaux sont entraînés à une vitesse de 15 tours par minute et qui fonctionne sous une pression hydraulique de 14,08 kg/cm , ion mélange sec de 50 parties du produit en pailleifces C et de-50 parties de sucre pulvéruie.nt. La feuille compactée résultante est amenée- à un broyeur de Eitz équipé d'un tamis 2a et de lames fiQ- 225 fonctionnant à la vitesse de 2200 tours par minute. Le produit particulaire résultant est tamisé de façon à donner des fractions de + 30 mesh; 30 à 60 mesh, 60 à 80 mesh et - 80 mesh, comme il 70 15516 17 20 42386 suit 15 20 30 Dimensions de Parties en poids particules en mesh. du total +30 9,2 30-60 ' ' 66,8 60-80 15,0 - 80 6,4 ' 10 le produit ainsi obtenu est employé pour donner des comprimés p d'environ 1 cm, de 0,5 g, sous des pressions de 211", 2 kg/cm et 2 de 633,6 kg/cm , et l'on observe seulement un léger capsulage ou recouvrement.(le signe + ci-dessus désigne la .fraction restant au- dessus du tamis correspondant). EXEMPLE 2. En employant des processus similaires à ceux décrits dans l'exemple 1, excepté le fait que le mélange initial comprenait 10 parties de produit en paillettes B et 30 parties de saccharose, on a produit une substance granulaire compacte possédant la distribution dimensionnelle de particules suivante : Dimensions de Parties en poids particules en mesh du total + 30 3,8 25 30-60 75,4 60-80 12,0 - 80 5,2 Le produit ainsi obtenu pouvait être utilisé comme véhicule à compression directe. EXEMPLE 3. On a chargé, à la vitesse de 3000 parties par heure, un mélange-de 1125 parties d'agglomérat B, de 37 parties -du produit en paillettes A, de 5 parties de stéarate de magnésium et de 83 35 parties de sucre, dans un "Chilsonator" avec une vitesse-des p rouleaux de 16 tours par minute, sous une pression de 84,48 kg/cm , et la feuille compactée résultante a été conduite dans un broyeur 70 15516 18 20 42386 20 de Fitz équipé de lames 225 K et d'un tamis ÏT° 1 travaillant à 1590 tours par minute. Le produit granulaire résultant contenait 3,95 fi de sucre interverti, 0,5 fi de stéarate de magnésium, 0,35 fi d'humidité, 0,7 fi d'amidon et 94 fi de saccharose et donnait les résultats d'analyse granulométrique suivants : Dimensions de , . n Parties en poids particules en mesh + 20 0 10 20-40 2,8 40-100 14,8 100-200 21,0 - 200 61,4 15 EXEMPLE 4. On a mélangé et pulvérisé dans un pulvérisateur Mikro, jusqu'à une dimension de particules inférieure à environ 800 mesh (95 fia travers Je tamis de 200 medi)un mélange de 250 parties de la fraction de - 200 mesh de l'exemple 3» de 930 parties d'agglomérat A, de 30 parties du produit en paillettes A et de 40 parties de saccharose, et le mélange ainsi pulvérisé a été amené à un "Chilsonator" travaillant dans les conditions décrites dans l'exemple 3. Après granulation sur le broyeur de Eitz, le produit a été tamisé à travers des tamis de 40, 100 et 200 mesh pour donner trois 25 produits (un produit grossier constitué de particules de plus de 40 mesh; un produit intermédiaire constitué de particules allant de 40 à 100 mesh; un produit plus fin constitué de particules allant de 100 à 200 mesh). Les rendements en ces produits et leurs analyses, sur la base du mélange sec amené au "Chilsonator", 30 étaient les suivants : Particules Particules Produit grossières moyennes - Fines Rendement fi 21,6 16,8 26,4 Densité g/cm^ 0,796 0,811 0,756 70 15516 20 42386 Analyse granulométrique (dimensions en mesh) + 20 0,8 fo Traces Traces 20-40 93,3 fo 0,2 f !! 40-60 Traces 60,5 f ri 60-80 T! 22,3 f 8,8 f 80-100 H 8,0 fo 41,3 f> 100-140 f! 5,2 25,6 140-200 ff 1,0 20,3 -200 !F Traces 10 EXEMPLE 5. En employant des processus et un équipement similaire à ceux décrits dans l'exemple 4, on a amené à un "Chilsonator" dans lequel la pression au niveau des rouleaux était de 98,56 kg/cm , un 15 mélange de 25 parties d'une composition particulaire contenant 90 fo de phosphate tricalcique et 10 fo de gomme de caroubier préparée comme décrit dans le brevet américain U° 3-420.668, et de 75 parties de sucre. La fraction de + 200 mesh du produit granulé comprenait 0,4 fi> de la portion + 40 mesh, 20 1,9 f° de particules allant de 40 à 100 mesh et 97,7 f° de particules allant de 100 à 200 mesh. EXEMPLE 6. On a employé des processus et un équipement similaires à ceux décrits dans l'exemple 4, ce qui a permit de ^pulvériser et 25 ^ .. d'amener a un "Chilsonator" dans lequel la pression au niveau 2 des rouleaux était de 84,48 kg/cm , un mélange de 25 parties de cellulose mierocristalline et de 75 parties de saccharose- La partie restant au-dessus du tamis de 200 -mesh comprenait 0,3 f° constituant une fraction restant au-dessus du tamis de 40 mesh, 30 x ' 15,5 f° d'une fraction allant de 40 a 100 mesh et 84,5 f° d'une fraction allant de 100 à 200 mesh. EXEMPLE 7. En employant des processus et un équipement similaires à 35 ceux décrits dans l'exemple 4, on a pulvérisé et amené dans uni "Chilsonator", dans lequel la pression entre les rouleaux était de 84,48 kg/cm , un mélange, de 10 parties du produit connu sous la 70 15516 20 20 42386 10 20 25 35 ûénomlna.tloîi commerciale "Carbowax 6000" et 90 parties de saccharose. le produit restant au-dessus du tamis de 200 mesh comprenait 3*9 fi constituant une fraction restant au-dessus du tamis de 40 mesh, 45,6 fi d'une fraction allant de 40 à 100 mesh et 50,5 fi d'une fraction allant de 100 à 200 mesh. EXEMPLE 8. En employant des processus et un équipement similaires à ceux de lrexemple 4, on a. pulvérisé et amené dans un "Chilsonator" ,. dans lequel la pression au niveau des rouleaux était de 84,48 kg/cm un mélange sec de 30 parties de sorbitol et de 70 parties de sucre, ce qui a donné un .produit restant sur le tamis de. 200 mesh et comprenant 2,1 fi constituant une fraction restant sur le tamis de 40 mesh, 76,4 fi constituant une fraction de 40 à 100 mesh et 21,5 f<> d'une fraction de 100 à 200 mesh. EXEMPLE 9. : .. En employant des processus et un équipement similaires à ceux de l'exemple 4, on a amené dans un "Chilsonator", un mélange sec de 75 parties de dextrose et de 25 parties de sorbitol, ce qui a donné un produit restant sur le tamis de "200 mesh qui comprenait 10,4 f° d'une fraction restant sur le tamis de 40 mesh, 66,3 f constituant une fraction de 40 à 100 mesh et 22,2 fo constituant une fraction de 100 à 200 mesh. EXEMPLE 10. En employant des processus et un appareil similaires à celui de l'exemple 4, on a amené dans le "Chilsonator", dans lequel la ... - o pression entre les rouleaux était de 77,44 kg/cm , un mélange d'une partie du produit en paillettes D et de deux parties de 30 saccharose, ce qui a donné un produit restant sur le tamis de 200 mesh et comprenant 3,6 fi constituant une fraction restant sur le tamis de 40 mesh, 60 fi constituant une fraction de 40 à 100 mesh et 36,4 fi constituant une fraction de 100 à 200 mesh. EXEMPLE 11. En employant des processus et un -appareil similaires à ceux de l'exemple 4, on a amené dans un "Chilsonator", un mélange de 70 15516 21 20 42386 50 parties d'amidon de maïs et de 50 parties de saccharose, ce qui a donné un produit restant sur le tamis de 200 mesh et comprenant 8,4 fi constituant une fraction restant sur le tamis de 40 mesh, 68 fo constituant une fraction allant de 40 à 100 mesh 5 et 22,6 f> constituant une fraction allant de 100 à 200 mesh. TOCmPTiE 1?. En employant des processus et un appareil similaires à ceux de l'exemple 4, on'a amené dans un "Chilsonator", dans lequel la - • ■ 2 10 pression entre les rouleaux était de 84,48 kg/cm , un mélange de 15 parties d'un produit en paillettes, comprenant 5 f° d'agar-agar, 3,5 f° d'amidon et 91,5 f° de saccharose préparé comme déc:eit dans le brevet américain ÎT° 2.963.373, et de 85 parties de saccharose,. ce qui a donné un produit restant sur le tamis de 200 mesh "l5 et comprenant 9,2 fi constituant une fraction restant sur le tamis de 40 mesh, 72 fi constituant une fraction allant de 40 à 100 mesh et 18,8 fi constituant une fraction allant de 100 à 200 mesh. EXEMPLE 13. 20 En employant des processus et un appareil similaires à ceux de l'exemple 4, on a amené dans un "Chilsonator", dans lequel la pression au niveau des rouleaux était de 84,48 kg/cm , un mélange constitué de 20 parties de saccharose et de 10 parties d'un produit en paillettes obtenues par séchage sur tambour d'un mélange comprenant 833.parties d'eau, 9 parties d'agar-agar, - 9 parties de gomme de caroube, 12 parties de farine de tapioca _ ;(amidon) et 200 parties de saccharose. Ce processus a donné un , .produit restant-sur le tamis de 200 mesh et comprenant 4,6 fi constituant line fraction restant sur le tamis de 40 mesh, 78,4 fi constituant une fraction allant de 40 à 100 mesh et 17 fi constituant une,fraction allant de 100 à 200 mesh. Chacun des véhicules à compression directe des exemples précédents peut être mélangé avec divers constituants pour donner les formulations suivantes qui peuvent être comprimées pour donner des comprimés et analogues. Dans ces formulations £ désigne le nombre de parties en poids. 70 15516 , 20 42386 A. Cogrir-fon. analogae de confiserie. 1. Comprimé de çg'nfiserie parfumé au citron : 100,0 - p-véhicule à compression directe 1,0 p acide citrique (sec) ., 5 - 0,25 p arôme citron en capsule 0,10 p colorant jaune N°5 1,0 p stéarate de magnésium 2. Comprimé parfumé au raisin : 10 50,0 p véhicule à compression directe 50,0 p sucre en poudre n°6X 2,0 p acide tartrique 0,25 p arôme raisin 0,05 P colorant raisin 15 0,5 p. stéarate de calcium 3. Comprimé de confiserie parfumé à la cerise : 100,0 p véhicule à compression directe 2,0 p acide fumarique 20 0,2 p arôme cerise 0,1 p colorant rouge 1,0 p stéarate de magnésium B. Formulations pharmaceutiques 1. 50,0 p véhicule à compression directe 25 30 37 1 2. 100 25 3. 100 25 35 15 5 p hydroxyde d'aluminium 0 p stéarate de magnésium 0 p véhicule à compression directe 0 p carbonate de calcium 0 p carbonate de magnésium goutte d'essence de menthe poivrée 0 p stéarate de magnésium 0 p véhicule à compression directe 0 p acide acétylsalicylique 0 p amidon de mais 2^0 p stéarate de magnésium. 70 15516 23 20 42386 4- 90,0 p véhicule à compression directe' 10^0 p vitamine C.à l'état sec . 2,0 p stéarate de magnésium I>'autres ingrédients actifs utilisés en mélange avec l'agglo— 5 mérat sont : le bicarbonate de sodium, 1facétanilide, la phénacé-tine et le trisilicate de magnésium. C. Spécialités 1. Comprimé de sucre interverti : 10 96,4 P véhicule à compression directe 3,6 p invertase liquide de force triple î,0 p stéarate de magnésium 2. Comprimé cacao-sucre : 90,0 p véhicule à compression directe 15 10,0 p cacao fortement gras 0,2 p sel dendritique (sel arborisé) 1,0 p stéarate de magnésium Après mélange, le produit résultant est comprimé pour donner 20 un comprimé cacao-sucre.- -- 3. Comprimé de confiserie à base de sucre synthétique :. 450,0 p véhicule à compression directe 7,16 p cyclamate de calcium. 0,8 p sodium saccharinate de sodium 5,0 p stéarate de calcium 4. Comprimé hautement concentré en colorant : 25 90,0 p véhicule à compression directe 10,0 p colorant jaune séché FÛ et C K°6 30 - 10,0 p benzoate de sodium 5. Comprimé comestible de levure : " 34,0 p. SO.Ca, r2H„0 £-> m" r 1 '^T'^ i r»»~> ' **-- C. 23,0 p farine 35 9,0 p chlorure d'ammonium 0,25 P brômate de potassium 17,75 P phosphate monosodique 70 15516 24 20 42386 16,0 p sel 900,0 p véhicule à compression directe 10,0 p stéarate de magnésium Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes 5 d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre drexemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ei sont, exécutées selon 1'esprit de l'invention. 70 15516 25 20 42386 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la production d'un -véhicule à compression directe pour l'obtention de comprimés, caractérisé en ce qu'il consiste à former un mélange d'une pluralité de constituants des comprimés, au moins l'un de c.eux-ci étant un agent de com-5 paction, à compacter ce mélange pour former une feuille compacte et non friable et à rompre cette feuille pour la réduire à l'état de particules, au moins environ 75 fi de ce mélange étant transformés en cette feuille et au plus environ 40 fi> de cette feuille étant convertis en poussière lors du broyage de cette feuille. 10 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit agent de compaction constitue environ 70 à environ 95 fi dudit mélange. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit agent de compaction est un agglomérat sec, poreux, 15 ferme et généralement sphérique- d'un sucre dans un cément ou matrice de sucre non cristallin ou une composition particulaire sèche s'écoulant librement et comprenant un diluant comestible inerte dispersé dans une matrice d'un polymère hydrophile hydratable. 20 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit agent de compaction est un mélange dudit agglomérat et de ladite composition particulaire. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le rapport pondéral dudit agglomérat à ladite composition par- 25 ticulaire est compris entre environ 50 : 1 et environ 1:1. 6. Procédé selon l'une des revendications 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que ledit diluant est un mono- ou disaccharide, un polyol de formule HOCB^ (CHOEO^CH^ 0H dans laquelle x est un nombre entier allant de 1 à 4, ou un sel choisi dans le groupe 30 formé par le chlorure de sodium, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le sulfate de calcium et le phosphate trical-cique. 7. Procédé selon l'une des revendications 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que ledit polymère hydratable est choisi parmi 70 15516 26 20 42386 l'amidon, X'agar-agar, la gomme de caroube, le Carragheen, les dextrines ou les farines de céréales. 8. Procédé selon l'une des revendications 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que ledit agglomérat comprend environ 100 parties 5 d'un sucre pulvérisé solide dans 0,1 à environ 30 parties d'une matrice d'un composé polyhydroxy, ledit agglomérat ayant des dimensions de particules d'environ 12 à environ 325 mesh et une teneur en humidité d'environ 0,1 à environ 3 f°. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, carac-10 térisé en ce que ledit sucre est mélangé avec ledit agent de compaction. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit sucre comprend environ 50 à environ 90 fo dudit véhicule à compression directe. 15 11» Procédé selon l'une des revendications précédentes, carac térisé en ce qu'il comprend le mélange du produit avec une substance active et la compression directe du mélange qui en résulte pour former un comprimé. 12. Produit granulaire obtenu selon le procédé de l'une 20 quelconque des revendications 1 à 10. 13. Comprimé obtenu selon le procédé de la revendication 11.