Brevet FR2034482A1 — publié le 19701211

i 2034482 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'indéno-pyridine répondant à la formule I ■N-R, (I) dans laquelle représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcé-nyle »• alcynyle ou benzyle, R2 représente un groupe alkyle 10 inférieur primaire ou secondaire et R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ ne devant pas représenter le groupe méthyle lorsque R2 représente le groupe méthyle et R^ l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 L'invention concerne également un procédé de prépara tion des nouveaux composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les * composés de formule I 20 a) on cyclise des composés de formule II 25 ■N-R; (II) 50 35 dans laquelle R^ représente le groupe benzyle, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle et Rp et R ont les significations y C J déjà données, R1 ne pouvant pas représenter le groupe méthyle lorsque R2 représente le groupe méthyle et R^ l'hydrogène, ou des composés de formule IV (IV) 70 02092 2 2034482 dans, laquelle R1 et R^ ont les significations déjà données, les symboles R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou un I groupe alkyle inférieur, R1 ne pouvant pas représenter le groupe méthyle lorsque les symboles R^, R^ et Rg représentent l'hydrogène, en composés de formule la 10 15 20 25 (la). " dans laquelle R,, R» et R_ ont les significations déjà indi-quées, ou b) on transforme, par élimination du groupe méthyle ou du groupe benzyle,des composés de formule Ib ■N-R, (Ib) dans laquelle R^ représente le groupe méthyle ou le groupe benzyle et Rg et R^ ont les significations déjà indiquées, en composés de formule le (le) 30 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, ou c) on condense des composés de formule le avec des composés de formule III R*Y (III) 35 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et Y représente un atome d'halogène ou le reste acide d'un ester réactif, R* ne devant pas représenter le groupe méthyle dans les composés de formule III lorsque,dans les composés de formule le, Rg représente le groupe méthyle et R^ l'hydrogène, 70 02092 3 2034482 en composés de formule la. On effectue la cyclisation selon le procédé Indiqué sous a) de préférence au moyen d'acides forts, comme par exemple l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide méthane-5 sulfonique. On opère à une température élevée, de préférence comprise entre environ 80 et 150°, éventuellement sous une atmosphère de gaz inerte, tel que l'azote. Selon les conditions de la réaction, on peut soit cy-cliser les composés de formule II directement en produits finals 10 de formule la, soit déshydrater les composés de formule II en produits intermédiaires répondant à la formule IV que l'on cyclise ensuite. Pour effectuer l'élimination du groupe méthyle ou benzyle des composés de formule Ib selon le procédé indiqué sous 15 b), on transforme de préférence les composés de formule Ib, au moyen d'un chloroformiate répondant à la formule V Cl-COOR^ (V) dans laquelle Rj représente un groupe alkyle inférieur, le groupe 20 phényle ou benzyle, en uréthanes répondant à la formule VI ^K-COOR— 1 (VI) 25 dans laquelle Rg, R^ et R^. ont les significations déjà données, et, par hydrolyse acide ou alcaline, on transforme les uréthanes ainsi obtenus en composés de formule le. On effectue la réaction des composés de formule Ib 30 avec les chloroformiates de formule V de préférence dans un solvant inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène anhydre, et à une température élevée, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Pour cette réaction on utilise de préférence les chloroformiates répondant 35 à la formule Va C1-C00R^ (Va) 70 02092 n 2034482 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur. On peut ensuite soit purifier de manière connue les uréthanes de formule VI, soit les soumettre directement sans autre purification à l'hydrolyse subséquente. 5 On peut effectuer l'élimination du groupe -COOR^. des uréthanes répondant à la formule VI au moyen d'acides, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, ou au moyen de bases, par exemple d'hydroxydes alcalins tels que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, dans un solvant inerte, 10 comme par exemple un alcool inférieur tel que le n-butanol, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Selon le procédé indiqué sous c), on effectue la condensation des composés de formule le avec les composés de formule III de préférence dans m solvant inerte et en présence d'un agent 15 de condensation basique, comme par exemple un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium, ou en présence d'une base organique tertiaire, telle que la triéthylamine, ou encore d'un excès du composé de formule le. Comme solvant inerte, on utilise par exemple un alcool inférieur, tel que l'éthanol, 20 un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme, un hydrocarbure aromatique, tel que le xylène, ou un N-dialkyl(inférieur)amide d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, tel que le diméthylformamide. Dans les composés de formule III, Y représente en particulier le chlore, le brome ou l'iode ou un groupe d'acide 25 méthane-suifonique, benzène-suifonique ou toluène-suifonique. On opère de préférence à une température légèrement élevée, éventuellement à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut ensuite transformer les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux 30 ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les groupes alkyles représentés par R^ contiennent de préférence de 1 à 10, en particulier de 1. à 8 atomes de carbone. Les groupes alcényles et alcynyles représentés par R1 contiennent 35 de préférence de 5 à 6, en particulier de 5 à 4 atomes de carbone. Les groupes alkyles inférieurs primaires ou secondaires 70 02092 5 2034482 représentés par Rg contiennent de préférence de 1 à 5» en particulier de 1 à 3 atomes de carbone. Les groupes alkyles inférieurs représentés par R^ contiennent de préférence de 1 à 4, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. 5 Pour préparer les corps de départ de formule II, on réduit des composés de formule VII 10 (VII) dans laquelle R*, R2, R^ et Y ont les significations déjà données, au moyen du borohydrure de sodium, dans un solvant, par exemple 15 dans un alcool inférieur en mélange avec de l'eau. Les composés de formule Ib, utilisés comme produits de départ dans le procédé indiqué sous b), représentent un cas particulier des composés de formule I et ils peuvent, par conséquent, être préparés selon le procédé décrit sous a). On peut également 20 les préparer de la manière suivante: On fait réagir une cétone de formule XII (XII) 25 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, avec un composé de formule IX ou de formule X R2-Mg-X (IX) R2-Li (X) 30 dans lesquelles R^ a la signification déjà indiquée et X représente dans la formule IX -un halogène, on hydrolyse les complexes ainsi formés ce qui fournit les composés de formule XIII 35 (formule XIII voir page suivante) 70 02092 6 203^82 15 ■N-R,, (XIII) dans laquelle Rg, R^ et R^ ont les significations déjà indiquées, et on déshydrate ensuite ces derniers. Pour préparer les corps de départ répondant à la 10 formule VII, on fait réagir des composés de formule VIII 20 (VIII) dans laquellë R., a la signification déjà donnée, avec des com-posés de formule IX ou de formule X, on hydrolyse les produits de la réaction ainsi obtenus ce qui donne les composés de formule XI (XI) 25 dans laquelle R_ et R_ ont les significations déjà données, et d 3 on transforme ceux-ci en sels d'ammonium quaternaire de formule VII par réaction avec des composés de formule III. Les cétones de formule XII ne sont connues qu'en partie et peuvent être préparées de la manière suivante: 30 On transforme, par réaction avec un composé de formule XIV R4-X (XIV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente le chlore ou le brome, un isonicotinate d'alkyle inférieur en 35 halogénure de 4-alcoxycarbonyl-l-R^-pyridinium correspondant, par exemple en chauffant les réactifs pendant plusieurs heures dans 70 02092 7 2034482 1 de l'éthanol. Par réduction au moyen dù borohydrure de sodium des halogénures de pyridinium ainsi formés, on obtient les tétra-hydroisonicotinates de formule XV (XV) AlkylQOC dans laquelle R^ a l'a signification déjà donnée. On fait réagir 10 ensuite les composés de formule XV avec des composés de formule XVI MgBr (XVI) 15 dans laquelle R_ a la signification déjà donnée, on hydrolyse les 3 produits de la réaction et on cyclise les composés ainsi formés qui répondent à la formule XVII 20 Il I I ** (XVII) AllcylOOC dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. La cyclisation peut être effectuée soit en traitant directement le composé de formule XVII par l'acide polyphosphoriaue, soit en 25 hydrolysant le composé de formule XVII en acide libre et en trans formant ce dernier en chlorure d'acide que l'on cyclise par traitement par du chlorure d'aluminium anhydre. Pour préparer les composés de formule VIII qui sont en partie inconnus, on fait par exemple réagir des composés de 30 formule XVIII (XVIII) CI-OC' dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des com-35 posés de formule XVI et on hydrolyse ensuite les complexes ainsi formés. 70 02092 8 2034482 Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente demande. 5 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées eii degrés centigrades et sont données non corrigées. EXEMPLE 1: 10 8-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [l,2-c]pyridine On chauffé sous atmosphère d'azote une solution de 10 g de l-(p-chlorophényl)-l-(l-méthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridyl-4)éthanol dans 60 ml d'une solution d'acide phosphorique à 85$ 15 pendant une heure à 100°. On verse ensuite la solution sur de la glace, on alcalinise au moyen d'hydroxyde de potassium et on extrait avec du chloroforme. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore la solution chloroformique sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'éthanol et on acidifie la solution avec 20 de l'acide chlorhydrique éthéré, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la 8-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[l,2-cIpyridine. Après recristallisation dans 1'isopropanol, 11 fond à 215-220° avec décomposition. Pour préparer le produit de départ, on peut procéder 25 de la manière exposée ci-dessous: a) A vme solution d'iodure de méthyl-magnésium (préparée à partir de 9*6 g de tournures de magnésium et de 56,8 g d'iodure de méthyle dans 200 ml d'éther), on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et tout en agitant, une solution de 30 43,4 g de 4-(p-chlorobenzoyl)-pyridine dans 130 ml de tétra-hydrofuranne. On continue d'agiter la suspension pendant encore 17 heures et on la délaie ensuite dans 300 ml d'une solution à 10# de chlorure d'ammonium. On .extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme, on sèche les extraits sur sul-35 fate de magnésium et on les évapore. Après recristallisation dans de 1'isopropanol, le 1-(p-chlorophényl)-1-(pyridyl-4)- 70 02092 9 2034482 éthanol fond à 155-160°. b) Dans une solution de 12,2 g d'iodure de méthyle dans 180 ml de méthanol, on introduit, par portions et tout en refroidissant par de la glace, 5>0 g de l-(p-chlorophényl)-l-(pyridyl-4)-5 éthanol. On agite pendant 4 heures à 55° > puis on évapore complètement sous pression réduite, on reprend le résidu par 70 ml de méthanol et on ajoute, par portions et tout en agitant, 7,4 g de borohydrure de sodium, la température ne devant pas dépasser 50°. On continue d'agiter pendant encore 17 heures 10 à la température ambiante, on évapore ensuite sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation par dé l'eau et on extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Après avoir séché les extraits sur sulfate de magnésium, on les évapore et on recristallise le résidu dans du méthanol. On ob-15 tient ainsi le l-(p-chlorophényl)-l-(l-méthyl-l,2,3j6-tétra-hydropyridyl-4)éthanol fondant à I8I-I830. EXEMPLE 2: l,3,4,9b-tétrahydro-2,5*8-triméthyl-2H-indéno[l,2-c] pyridine 20 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 6 heures et sous atmosphère d'azote, une solution de 10 g de l-(p-tolyl)-l-(l-méthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridyl—4)éthanol dans 50 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 1VJ%. On dilue ensuite avec 100 ml d'eau, ce qui fait cristalliser le bromhydrate de la 1,3,^,9^-25 tétrahydro-2,5,8-triméthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine; après recristallisation dans l'eau, il fond à 221-222° avec décomposition. Pour préparer le produit de départ, on peut procéder de la manière suivante; a) A 25 g d'acide isonicotinique, on ajoute lentement 80 ml de 30 chlorure de thionyle, on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation par 2^0 ml de toluène et on ajoute par portions 100 g de chlorure d'aluminium. On chauffe ensuite à l'ébullition au reflux pendant 6 heures, on refroi-35 dit, on verse sur 500 ml de glace et on ajoute de l'acide chlorhydrique à 20^ jusqu'à ce qu'on obtienne une solution 70 02092 10 2034482 limpide (environ 200 ml). On alcalinise alors fortement (pH environ 12) au moyen d'une solution à 50$ d'hydroxyde de potassium et on extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on évapore 5 et on recristallise la 4-(p-tolyl)pyridine restante dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole; elle fond à 95-97°. b) A une solution d'iodure de méthyl-magnésium (préparée à partir de 4,8 g de tournures de magnésium et de 24,4 g d'iodure de méthyle dans 200 ml d'éther), on ajoute goutte à 10 goutte, à la température ambiante et tout en agitant, une solution de 19*7 g de 4-(p-tolyl)pyridine dans 50 ml de tétra-hydrofuranne anhydre. On continue d'agiter la suspension ainsi obtenue pendant encore 17 heures et on la délaie ensuite dans 150 ml d'une solution à 10# de chlorure d'ammonium. On 15 extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on les évapore. Après recristallisation dans de l'éthanol absolu, le l-(p-tolyl)-l-(pyridyl-4)-éthanol fond à 173-175°• c) A une solution de 13,4 g d'iodure de méthyle dans 180 ml de 20 méthanol, on ajoute par portions, tout en refroidissant par de la glace, 5 g de l-(p-tolyl)-l-(pyridyl-4)éthanol. On agite pendant 4 heures à 55°* on évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu par 80 ml de méthanol et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute par 25 portions et sous agitation 8,2 g de borohydrure de sodium, la température ne devant pas dépasser 50°. On poursuit l'agitation pendant encore 17 heures à la température ambiante, on évapore à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et on extrait la solution à plusieurs reprises 30 avec du chloroforme. Après avoir séché la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évaporé et on recristallise le résidu dans de l'acétone. On obtient ainsi, le l-(p-tolyl)-l-(l-méthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridyl-4)éthanol fondant à 150-151°. 35 EXEMPLE 3: 1*3*4,9b-tétrahydro-5-mé thy1-2H-indéno[1,2-c]pyridine 70 02Q92 ii 2034482 A une solution de 21 g de l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine dans 90 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 68,8 g de chloroformiate d'éthyle, tout en agitant. On chauffe ensuite à l'ébullition pendant 4 5 heures et, après avoir refroidi à la température ambiante, on extrait la solution ainsi obtenue à deux reprises avec de l'eau et une fois avec de l'acide chlorhydrique binormal. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On distille sous vide poussé le résidu d'évaporation, ce qui donne 10 la 2-éthoxy-carbonyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [l,2-c]pyridine à l'état pur; elle bout à 143-145° /0,02 torr. A une solution de 117 S de 2-éthoxy-carbonyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine dans 120 ml de n-butanol, on ajoute 12 g d'hydroxyde de potassium solide et on 15 chauffe à l'ébullition pendant 3 heures. On évapore le mélange réactionnel dans 1'évaporateur rotatif, on reprend le résidu par de l'eau et on extrait la solution à plusieurs reprises avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de magnésium et on les évapore. Pour transformer la base brute 20 ainsi obtenue en son chlorhydrate, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'éthanol et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore la solution à siccité et on recristallise à deux reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de la l,3,4,9b-tétra-25 hydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine à l'état pur; il fond à 182-184°. Pour préparer la l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, utilisée comme produit de départ, on peut procéder de la manière suivante: 30 a) A une suspension de 32,2 g de l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-niéthyl-2H-indéno [1,2-c ]pyridine-5-one dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à une température de -30° et sous agitation, 100 ml d'une solution éthérée à 4,4# de méthyl-lithium. L'addition terminée, on agite pendant 3 heures 35 à -20°, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et tout en refroidissant par de la glace, 9° ml d'une solution 70 02092 12 2034482 à 20# de chlorure d'ammonium et on extrait avec de l'éther. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits éthérés réunis, on sépare le sulfate de magnésium par filtration et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne comme résidu un produit 5 brut cristallisé. On recristallise le résidu à deux reprises dans l'éther di-isopropylique, ce qui donne la 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol à l'état pur; il fond à 132-134°. b) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 minutes une 10 solution de 14 g de l,3,4,4a,5>9b-kexahydro-2,5-diméthyl-2H-" indéno[1,2-c]pyridine-5-ol dans 200 ml d'une solution éthano-lique 5N d'acide chlorhydrique. On évapore ensuite la solution à siccité. Après avoir recristallisé le résidu à deux reprises dans 1'isopropanol, on obtient le chlorhydrate de la 1,3*4,9b-15 tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine à l'état pur; il fond à 203-205° (avec décomposition). EXEMPLE 4: 5-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-e] pyridine 20 Tout en agitant, on chauffe une solution de 15*4 g de l-phényl-l-(l-méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridyl-4)propanol dans lôO ml d'une solution d'acide phosphorique à 85# pendant 2 heures à 100° et pendant une heure à 120°. On verse le contenu du ballon sur de la glace, on alcalinise fortement (pH environ 12) au 25 moyen d'une solution à 40# d'hydroxyde de sodium et on extrait au benzène. On sèche les extraits benzéniques sur sulfate de magnésium et on les évapore dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétone, on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique et on évapore 30 à nouveau à siccité. Pour purifier le chlorhydrate brut, on le recristallise deux fois dans l'acétone et une fois dans un mélange de méthanol et d'acétone. On obtient ainsi à l'état pur le chlorhydrate de la 5-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine fondant à I63-I680 (avec décomposition). 35 Pour préparer le produit de départ, on peut procéder de la manière suivante: 70 02092 13 2034482 A une solution de 35 g de l-phényl-l-(pyridyl-4)propa-nol dans 525 ml de méthanol, on ajoute 4l ml d'iodure de méthyle et on chauffe à ébullition modérée pendant 4 heures, tout en agitant. On évapore à siccité dans 1'évaporateur rotatif, on 5 dissout le résidu dans 850 ml de méthanol et sous agitation on ajoute par portions 36,6 g de borohydrure de sodium à la solution ainsi obtenue, tout en maintenant la température à environ 50° par refroidissement. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 50° et on évapore ensuite à siccité. On reprend le rési-10 du par de l'eau et on extrait la solution ainsi obtenue à plusieurs reprises avec du chloroforme. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on évapore les extraits réunis et on recristallise le produit brut dans du benzène; il fond à 130-152°. EXEMPLE 5: 15 1 ,5, 4,9b- tétrahydro-5-isopropyl-2-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine On procède de la manière décrite à l'exemple 5, mais on part de 15,4 g de 2-méthyl-l-phényl-l-(l-méthyl-l,2,5,6-tétrahydro-pyridyl-4)-propanol et de 160 ml d'une solution 20 d'acide phosphorique à 85#, ce qui donne la l,3,4,9b-tétrahydro-5-isopropyl-2-méthyl-2H-indéno[1,2-cIpyridine; le chlorhydrate fond à 18O-I830 (avec décomposition). Pour préparer le produit de départ, on opère selon le procédé décrit à l'exemple 4 pour la préparation du produit de 25 départ en faisant réagir 83,5 g de 2-méthyl-l-phényl-l-(pyridyl-4) propanol avec 92 ml d'iodure de méthyle dans 1200 ml de méthanol; on réduit ensuite l'iodure de N-méthyl-piridinium ainsi obtenu au moyen de 84 g de borohydrure de sodium dans 2000 ml de méthanol. Le produit obtenu fond à 112-114° après cristallisation 30 dans du benzène. EXEMPLE 6: l,3,4,9b-tétrahydro-5-isopropyl-2-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine On procède de la manière décrite à l'exemple 4, mais 55 on part de 20 g de 2-méthyl-l-phériyl-l-(l-méthyl-l,2,3,6-tétra-hydro-pyrldyl-4)propène-l dans 200 ml d'une solution d'acide 70 02092 14 2034482 phosphorique à 85#; on obtient ainsi la l,3,4,9b-tétrahydro-5-isopropyl-2-méthyl-2H-indéno[1,2-cjpyridine. Le chlorhydrate fond à I8O-I830 (avec décomposition). Pour préparer le corps de départ, on peut procéder de 5 la manière suivante: On traite 20 g de 2-méthyl-l-phényl-l-(l-méthyl-1,2,3, 6-tétrahydro-pyridyl-4)propanol par 200 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 47# pendant 2 heures et demie à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel à siccité, on reprend 10 le résidu par de l'eau et on ajoute du carbonate de potassium jusqu'à réaction fortement alcaline (pH environ 11). On extrait avec de l'éther la base ainsi libérée, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on les évapore. Après avoir purifié le résidu par distillation sous pression réduite, on reprend la 15 base par de l'éther et on ajoute la quantité calculée d'acide maléique en solution saturée dans de l'éther. Le produit de la réaction qui cristallise spontanément est purifié ensuite par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. L'hydrogéno-maléate fond à 107-109°. 20 EXEMPLE 7: 2-( 3-t>utynyl )-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine A une suspension de 10 g de l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine et de 8,2 g de carbonate de 25 potassium dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, à une température de 50°, une solution de 8,8 3 de 1-mésyl-oxy-3-butyne dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 7 heures à 50° et on ajoute ensuite 150 ml d'eau. Après avoir saturé avec du carbonate de potassium, on 30 extrait le mélange réactionnel avec du benzène, on sèche les extraits benzéniques sur sulfate de magnésium et on évapore ensuite le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol et on y ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique en solution éthanolique. On abandonne pendant un 35 certain temps dans un réfrigérateur, ce qui donne un produit cristallisé que l'on recristallise dans 1'éthanol afin de le 70 02092 15 2034482 purifier davantage. On obtient ainsi à l'état pur le chlorhydrate de la 2-(3-butynyl)-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine fondant à 202-203° (avec décomposition). EXEMPLE 8: 5 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine Le composé cité dans le titre peut être préparé selon l'un quelconque des procédés a) et b) exposés ci-dessous: a) A 200 ml d'acide phosphorique, on ajoute par portions, 10 à une température de 40°, 20 g de (1-éthyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-pyridinyl)méthyl-phényl-méthanol. On agite ensuite pendant 40 minutes à une température de 60°, on verse sur de l'eau et on alcalinise au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme, on lave à l'eau 15 les extraits réunis, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther et on y ajoute la quantité calculée d'acide fumarique en solution dans de l'éther, ce qui fait précipiter l'hydrogéno-fumarate que l'on purifie par recristallisation dans de l'éthanol. 20 On obtient ainsi à l'état pur 1'hydrogéno-fumarate de la 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cjpyridine fondant à 156-158°. Pour préparer le (1-éthyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-pyridinyl-méthyl-phén yl-méthanol, utilisé comme corps de départ, 25 on peut procéder de la manière suivante: A une solution de 48 g de méthylrphéiyl- (4-pyridinyl)-méthanol dans 5°0 ml de méthanol, on ajoute 188 g d'iodure d'éthyle et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 9 heures. On évapore à siccité dans 1'évaporateur rotatif, on dissout le 30 résidu dans 1000 ml d'un mélange de méthanol et d'eau dans le rapport 4:1 et sous agitation on ajoute par portions 5^,6 g de borohydrure de sodium, tout en maintenant la température à environ 30° par refroidissement. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures et demie à 50° et on évapore ensuite à siccité. 35 On reprend le résidu par de l'eau et on extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Après avoir séché sur sulfate de 70 02092 16 2034482 magnésium, on évapore les extraits réunis. On reprend le résidu par de l'éthanol, on ajoute la quantité calculée d'acide fumari-que et on évapore. Après deux cristallisations dans de l'éthanol, on obtient à l'état pur le fumarate neutre du (1-éthyl-l,2,3,6-5 tétrahydro-4-pyridinyl)-méthyl-phényl-méthanol fondant à 172-174°. En procédant de la manière décrite à l'exemple 9a), °n peut également obtenir les composés suivants: - 1 >~5> 4* 9b-tétrahydro-2-isobutyl-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c ] pyridine; 10 - l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-pentyl-2H-indéno[l,2-cJpyridine; r l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-octyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine; - 2-(2-butynyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine. b) On procède de la manière décrite sous a), mais en 15 utilisant la l-éthyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-(a-méthylène-benzyl)-pyridine comme corps de départ. On obtient ainsi l'hydrogéno-fumarate de la 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine; il fond à I56-I580. Pour préparer la 1-éthyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-(a-méthy-20 lène-benzyl)pyridine, utilisée comme corps de départ, on peut opérer de la manière suivante: On chauffe une solution de 20 g de (1-éthyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-pyridinyl)-méthyl-phényl-méthanol dans 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N pendant 30 minutes à 100°. On 25 évapore à siccité sous pression réduite et on libère la base en traitant le résidu d'évaporation par une solution de carbonate de potassium et en extrayant avec de l'éther. Après addition de la quantité calculée d'acide maléique au produit brut et cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient à 30 l'état pur 1'hydrogéno-maléate de la l-éthyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-(a-méthylène-benzyl)pyridine fondant à 70-72°. . EXEMPLE 9: l,3>^»9k-tétrahydro-2-isopropyl-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine 35 Le composé cité dans le titre peut être préparé selon l'un quelconque des procédés a) et b) exposés ci-dessous: 70 02092 17 2034482 a) On procède de la manière décrite à l'exemple 8, mais en utilisant 20 g de (l-iso'propyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-pyridinyl)-méthyl-phényl-méthanol dans 200 ml d'acide phosphorique, et on agite pendant 90 minutes à 30°. Après recristallisation dans de 5 l'éthanol, 1'hydrogéno-fumarate de la l,3,4,9b-tétrahydro-2-isopropyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cjpyridine fond à 177-178°. Pour préparer le produit de départ, on procède de manière analogue à la préparation du produit de départ utilisé à l'exemple 8. On part de 50 g de méthyl-phényl-(4-pyridinyl)-10 méthanol, de 427 g d'iodure d'isopropyle dans 1000 ml d'isopropanol que l'on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 17 heures et on effectue ensuite la réduction au moyen de 56,8 g de borohydrure de sodium dans 800 ml d'un mélange de méthanol et d'eau dans le rapport 4:1 en chauffant pendant 6 heures à 50°. Le 15 fumarate neutre fond à l6l-l62°, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. b) On procède de la manière décrite à l'exemple 9, mais en utilisant 10 g de 1-isopropyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-(aimé thyïène-benzyl) pyridine dans 100 ml d'acide phosphorique et on 20 agite pendant 90 minutes à la température ambiante. Après recristallisation dans l'éthanol, 1'hydrogéno-fumarate fond à 177-178°. Pour préparer la l-isopropyl-l,2,3,6-tétrahydro-4-(a-méthylène-benzyl)pyridine, utilisée comme corps de départ, on peut procéder de la manière suivante: 25 On chauffe une solution de 20 g de (l-isopropyl-1,2,3,6- tétrahydro-4-pyridine)-méthyl-phényl-méthanol dans 200 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique pendant une heure à 100°. On évapore à siccité sous pression réduite et on libère la base par traitement avec une solution de carbonate de potassium et extrac-30 tion avec de l'éther. On distille le produit brut (point d'ébullition = l40°/0,02 torr ), on ajoute la quantité calculée d'acide fumarique et on cristallise ensuite dans l'éthanol, ce qui donne 1'hydrogéno-fumarate de la 1,2,3,6-tétrahydro-l-iso-propyl-4-(a-méthylène-benzyl)pyridine à l'état pur; il fond à 35 157-159,5°. En opérant de la manière décrite à l'exemple 9b), on 70 020.92 18 2034482 peut également obtenir les composés suivants: - 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine; - 1,3,9^-tétrahydro-2-isobutyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine; 5 - l,3,Jl-,9t'-tétrahydro-5-méthyl-2-pentyl-2H-indéno[l,2-c Jpyridine; - 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-octyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine; - 2-(2-butynyl)-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c1 pyridine. EXEMPLE 10: 10 l,3,4,9b-tétrahydro-2-isobutyl-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cîpyridine A une suspension de 15 g de l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine et de 12,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à 15 goutte, à une température de 60°, une solution de 10,6 g de bromure d'isobutyle dans 50 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 60°, puis on ajoute 150 ml d'eau. Après avoir saturé avec du carbonate de potassium, on extrait le mélange réactionnel par du benzène, on sèche les ex -20 traits benzéniques sur sulfate de magnésium et on évapore ensuite le solvant sous pression réduite. On dissout le résiclu d'évaporation dans 20 ml d'éthanol et on ajoute la quantité calculée d'acide fumarique à la solution ainsi obtenue. On l'abandonne pendant un certain temps au réfrigérateur, ce qui provoque 25 la formation d'un précipité cristallisé que l'on recristallise dans l'éthanol afin de le purifier davantage. On obtient ainsi 1'hydrogéno-fumarate de la l,3,4,9b-tétrahydro-2-isobutyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine à l'état pur; il fond à I78-I8O0. En opérant de manière analogue,, on peut également ob-30 tenir les composés suivants: - 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c Jpyridine; - l,3,4,9b-tétrahydro-2-isopropyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJ pyridine. EXEMPLE H: 35 l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-pentyl-2H-indéno[l,2-cJ pyridine 70 02092 19 2034482 On procède de la manière décrite à l'exemple 10, mais en partant de 8,7 g de l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine, de 7,8 g de carbonate de potassium et de 9,3 g d'iodure de pentyle dans un total de 100 ml de diméthylformamide; 5 on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 60°. On obtient le chlorhydrate du composé cité dans le titre. Après recristallisation dans l'éthanol, il fond à 222-224°. EXEMPLE 12; 10 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-octyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine On procède de la manière décrite à l'exemple 10, mais en partant de 8 g de l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine, de 7,2 g de carbonate de potassium et de 8,4 g 15 de bromure d'octyle dans un total de 100 ml de diméthylformamide; on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 60°. On obtient le chlorhydrate du composé cité dans le titre; il fond à 211-214°. EXEMPLE 13 : 20 2-(2-butynyl)-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c Jpyridine En procédant de la manière décrite à l'exemple 10, mais en partant de 18,5 g de l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine, de 13,8 g de carbonate de potassium et de 8,9 g 25 de l-chloro-2-butyne dans un total de 150 ml de diméthylformamide; on agite le mélange réactionnel pendant 7 heures à 50°. On obtient le chlorhydrate du composé cité dans le titre. Après recristallisation dans m mélange de méthanol et d'acétone, il fond à 195-197° (avec décomposition). 30 EXEMPLE l4 : l,3,4,9b-tétrahydro-2,5,7-triméthyl-2H-indéno[l,2-c J pyridine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes 4,7 g de l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,5,7-triméthyl-2H-indéno[1,2-cJ 35 pyridine-5-ol avec 50 ml d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 2,7N. On évapore ensuite sous pression réduite et 70 02092 20 2034482 on recristallise le résidu à deux reprises dans 1'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé cité dans le titre; il fond à 218-220° avec décomposition. Pour préparer le corps de départ, on procède de la 5 manière suivante : A une solution de 10 g de l,3,4,9b-tétrahydro-2,7-diméthyl-2H-indéno[1,2-cjpyridine-5-one dans 50 ml de tétrahydro-furanne anhydre, on ajoute goutte à goutte, à -30°, 24 ml d'une solution éthérée 1,92 molaire de méthyl-lithium. On continue 10 d'agiter pendant encore 3 heures à -20°, on verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et, après addition d'éther, on sépare la phase organique. On extrait encore à deux reprises en secouant avec de l'éther, on évapore à siccité sur sulfate de magnésium et on chromatogra-15 phie le résidu sur gel de silice. On élue d'abord le produit de départ qui n'a pas réagi avec du chloroforme à 1% de méthanol et ensuite le produit de la réaction avec un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 4:1. Après évaporation du solvant, on obtient la l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,5,7-triméthyl-20 2H-indéno[1,2-cjpyridine-5-ol sous forme d'une huile visqueuse que l'on soumet sans autre purification au traitement ultérieur. EXEMPLE 15: 7-chloro-1,3,4,9b-1é trahydro-2,5-diméthy1-2H-indéno [1,2-cjpyridine 25 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes 6,4 g de 7-chloro-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [1,2-cjpyridine-5-ol dans 65 ml d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 2,7N. On évapore ensuite à siccité sous . pression réduite et on recristallise le résidu d'évaporation à 30 deux reprises dans 1'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé cité dans le titre; il fond à 225-226° avec décomposition. Il est hygroscopique et fixe V2 mole d'eau de cristallisation lorsqu'il est exposé à l'air. Pour préparer le corps de départ, on procède de la 35 manière suivante: A une solution de 20 g de 7-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro- 70 02092 21 2034482 2-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-one dans 100 ml de tétra-hydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, à -30°, 44 ml d'une solution éthérée 1,92 molaire de méthyl-lithium. On continue d'agiter pendant encore 3 heures à -20°, on ajoute ensuite 5 goutte à goutte, tout en refroidissant, 90 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on évapore et on chromatographie le résidu sur du gel de silice. On élue d'abord le produit de départ qui n'a pas réagi avec du 10 chloroforme à 2# de méthanol et ensuite le produit de la réaction avec un mélange de chloroforme et de méthanol dans lë rapport 4:1. Après évaporation du solvant, on obtient le 7-chloro-l,3,4, 5,9b-hexahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine-5-ol sous forme d'une huile visqueuse que l'on soumet sans autre puri-15 fication au traitement ultérieur. EXEMPLE 16: 7-éthy1-1,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthy1-2H-indéno [1,2-clpyridine On chauffe à l'ébullition pendant 15 minutes une solu-20 tion de 6,8 g de 7-éthyl-l,3,4,4a,5,9k-hexahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol dans 100 ml d'une solution éthano-lique d'acide chlorhydrique 5N. On évapore ensuite la solution à siccité ce qui donne, comme résidu, le chlorhydrate du composé cité dans le titre; après recristallisation dans un mélange 25 d'isopropanol et d'éther, il fond à 220-225°. Pour préparer le 7-éthyl-l,3,4,4a,5,9t>-hexahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine-5-ol, utilisé comme corps de départ, on peut procéder de la manière suivante: a) On recouvre 12,2 g de magnésium avec 40 ml de tétra-30 hydrofuranne anhydre et on corrode avec quelques cristaux d'iode. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 92,3 S de p-éthyl-bromobenzène dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 100 ml de toluène anhydre, à une vitesse telle que la réaction se poursuive. On chauffe ensuite à l'ébullition au reflux le 35 mélange réactionnel pendant encore 2 heures, on refroidit à -15° la solution de Grignard ainsi obtenue et on ajoute, en l'espace 70 Û2092 22 2034482 de 20 minutes, une solution de 33,8 g de 1,2,3,6-tétrahydro-l-méthylisonicotinate d'éthyle dans 100 ml de toluène anhydre. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore 75 minutes à une température de -15°, puis on le verse sur un mélange de 5 200 g de chlorure d'ammonium, 200 'ml d'eau et 200 g de glace. On extrait la phase aqueuse à trois reprises en secouant chaque fois avec 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis de chlorure de méthylène et on chasse complètement le solvant par distillation sous pression 10 réduite. On distille le résidu huileux sous vide poussé; le 3-(p-éthylphényl)-l-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle passe à l46-150°/°,06 torr. b) On chauffe pendant 30 minutes sous atmosphère d'azote et à une température du bain d'huile de 180°, un mélange de 40,5 g 15 de 3-(p-éthylphényl)-l-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle et de 320 g d'acide polyphosphorique. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 1500 g d'un mélange de glace et d'eau et tout en refroidissant on alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium solide. On extrait la phase aqueuse à trois reprises en secouant 20 chaque fois avec 500 ml d'éther diéthylique. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium, on purifie au moyen de noir animal et on chasse le solvant par distillation. La 7-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-one distille à l47-150°/0,2 torr. 25 c) A 10 g de 7-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2-mëthyl-2H- indéno[1,2-c]pyridine-5-one dans 100 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et à -70°, 21,8 ml d'une solution éthérée à 4,4# de méthyl-lithium. Après avoir agité pendant 3 heures à la même température, on verse le mélange 30 réactionnel sur 90 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par distillation et on obtient ainsi comme résidu huileux le 7-éthyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-35 2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol que l'on chromatogra-phie sur gel de silice (dimension des grains: 0,05-0,2 mm) 70 02092 23 2034482 pour le séparer du produit de départ qui n'a pas réagi. Après cristallisation dans l'éther diisopropylique, le composé fond à 103-104°. EXEMPLE 17: 5 7-fluoro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [1,2-c Jpyridine On chauffe pendant 15 minutes à l'ébullition une solution de 6,3 g de 7-fluoro-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,5-diméthyl- . 2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol dans 100 ml d'une solution éthano-10 lique d'acide chlorhydrique 5N. On évapore ensuite la solution à siccité, ce qui donne comme résidu le chlorhydrate du composé cité dans le titre. Après recristallisation dans de 1'isopropanol, il fond à 236-240° (avec décomposition). Pour préparer le 7-flu.oro-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,5-15 diméthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol, utilisé comme corps de départ, on peut opérer de la manière exposée ci-dessous: a) On recouvre 12,2 g de magnésium avec 40 ml de tétra-hydrofuranne anhydre et on corrode avec quelques cristaux d'iode. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 87,5 S de 20 4-bromo-fluoro-benzène dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 100 ml de toluène anhydre, à une vitesse telle que la réaction se poursuive d'elle-même. On procède ensuite de la manière décrite à l'exemple la). On distille le résidu huileux sous vide poussé;, le 3-{p-fluoro-phény3)-l-méthyl-pipéridine-4-25 carboxylate d'éthyle passe à 115-120°/0,1 torr. b) On chauffe pendant 30 minutes sous atmosphère d'azote et à une température du bain d'huile de 180°, tin mélange de 40 g de 3-(p-fluoro-phényl)-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle et de 320 g d'acide polyphosphorique. On procède ensuite de la 30 manière décrite à l'exemple lb). On distille le résidu huileux sous vide poussé; la 7-fluoro-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-one passe à 122°/0,1 torr. c) A 17 g de 7-fluoro-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine-5-one dans 150 ml d'éther anhydre, on 35 ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et à -70°, 58,5 d'une solution éthérée à 4,4# de méthyl-lithium. On procède en 70 02092 suite de la manière décrite à l'exemple le). On sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par distillation, ce qui donne le 7-fluoro-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol sous forme d'un résidu 5 huileux. Après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond.à 114-117°. EXEMPLE 18: 2-benzyl-l,j5,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c] pyridine 10 On libère la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cjpyridine à partir de son chlorhydrate par traitement au moyen d'une solution de carbonate de potassium et extraction au chloroforme. A une suspension contenant 13,5 g de 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cjpyridine ainsi préparée et 15 15,1 g de carbonate de potassium dans JO ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, à 60° et sous agitation, une solution de 15,0 g de bromure de benzyle dans 60 ml de diméthylformamide. On laisse la réaction se poursuivre pendant 3 heures et demie à 60°, puis on verse le mélange réactionnel dans 1000 ml d'une 20 solution à 2.% de carbonate de potassium et on extrait à plusieurs reprises avec du benzène. Après évaporation du solvant, on obtient la base brute que l'on dissout dans de l'acétone. A la solution ainsi obtenue, on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique, ce qui fait précipiter le chlorhydrate de la 25 2-benzyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c jpyridine que l'on recristallise dans le méthanol afin de le purifier; il fond à 224-226° (avec décomposition). EXEMPLE 19: 2-allyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c j 30 pyridine A une suspension de 18 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cjpyridine et de 28,1 g de carbonate de potassium dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes et tout en agitant 35 à. 50°, une solution de 11,8 g de bromure d'allyle dans 50 ml de diméthylformamide. On laisse la réaction se poursuivre pendant 2034482 70 02092 25 2034482 encore une heure à 50° et on verse ensuite le mélange réactionnel dans du benzène. On extrait à trois reprises avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On reprend le résidu par de l'acétone et on ajoute 5 la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique. On laisse cristalliser, ce qui donne le chlorhydrate de la 2-allyl-l,3*4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine; il fond à 206-208° (avec décomposition). EXEMPLE 20: 10 ~ 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-propargyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine Tout en agitant, on chauffe à l'ébullition pendant 50 heures un mélange de 4,4 g de chlorure de propargyle, de 8,1 g de carbonate de potassium dans 60 ml de chloroforme et de 9*1 S de 15 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-indéno[1,2-cJpyridine qu'on a préparée à partir du chlorhydrate par traitement au moyen d'une solution de carbonate de potassium et extraction avec du chloroforme. On filtre le mélange réactionnel afin d'en séparer les sels minéraux, on le lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate 20 de magnésium et on l'évaporé dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'éthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique jusqu'à réaction nettement acide (pH environ 3) et on évapore à siccité. Après avoir recristallisé à plusieurs reprises dans un mélange d*éthanol et d'éther 25 de pétrole, on obtient à l'état pur le chlorhydrate de la 1,3,4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-2-propargyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine fondant à 202-203° (avec décomposition). Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais 30 effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, tout en n'ayant qu'une toxicité relativement faible. 1) Action salidiurétique On a déterminé, chez le rat, l'action salidiurétique 35 exercée par les composés de l'invention. On opère selon la méthode décrite par E. Fluckiger et coll., dans Schweiz.med. Wschr., 22a 1232-1237 (1963)- 70 02092 26 203^482 On hydrate les animaux par voie orale avec 3 ml d' eau /100 g de poids corporel. 2 heures plus tard, on administre par voie orale la substance à essayer dissoute dans 5 ml d'une solution à 0,9# chlorure de sodium /100 g de poids corporel. Au bout 5 de 3 heures, on détermine la quantité d'urine présente dans la véssie et également la teneur en sodium et en potassium de l'urine; la détermination du sodium et du potassium est effectuée au moyen d'un photomètre à flamme. Les composés de formule I exercent une action salidiurétique. 10 C'est ainsi que la l,3»4,9b-tétrahydro-2,5*7-triméthyl- 2H-indéno[1,2-cjpyridine exerce un effet salidiurétique notable lorsqu'elle est administrée à la dose de 10-30 mg/kg; elle exerce également un effet salidiurétique marqué lorsqu'elle est administrée chez le chien par voie intraveineuse à la dose de 15 1-3 mg/kg. La l,3,4,9b-tétrahydro-2-isopropyl-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cjpyridine exerce une action salidiurétique marquée lorsqu'elle est administrée chez le rat par voie orale à la dose de 3-10 mg/kg; administrée par voie orale à la dose de 1-3 mg/kg 20 chez le chien éveillé, elle provoque un effet salidiurétique prononcé sans influencer l'élimination du potassium. 2) Action analgésique a) Inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone Administrée par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg,-25 la phénylbenzoquinone provoque chez la souris, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzo-30 quinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins. Le tableau I indique les doses administrées et le pourcentage d'inhibition des contrac-35 tions abdominales. 70 02092 27 2034482 TABLEAU I Substance Inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone 5 dose en mg/kg (voie orale) % d'inhibition 8-chloro-l, 3, 4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [ 1,2-cJpyridine 30 35 10 l,3,4,9b-tétrahydro-2,5,8-triméthyl-2H-indéno[1,2-c]pyri dine 30 43 1,3i 9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 1*5 50 15 5-éthyl-l, 3,4,9b-tétrahydro-2-rnéthyl-2K-indéno[1,2-c]pyri dine 30 8l 1* 3j 4,9b-tétrahydro-5-isopropyl-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine 30 41 20 2-(3-butyny1)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-raéthyl-2H-indéno[1,2-c]pyri dine 30 82 25 2-éthyl-l,3* 4,9b-tétra-hydro-5-mé thyl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine 30 79 1,3*4,9b-tétrahydro-2-isobutyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine 30 66 30 1»3* 9b-tétrahydro-5-méthyl-2-pentyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine 30 36 2-(2-butynyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine 30 76 35 1*3*4,9b-tétrahydro-2-isopropyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c J pyri dine 30 i 6l 70 02092 28 2034482 TABLEAU I (suite) 5 l,3>4,9b-tétrahydro-2,5,7- triméthyl-2H-indéno[l,2-c 3 pyridine 10 52 7-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 30 25 10 7-fluoro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 10 74 2-benzyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 30 73 15 l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-propargyl-2H-indéno[1,2-c] | pyridine 30 84 b) Méthode de la plaque chauffante On opère selon la méthode décrite par J.Y.P. Chen et H. Beckmann dans Science 113, 631 (1951)* On dispose des souris 20 sur une plaque de cuivre maintenue à une température de ^6°. Au bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur .en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75# le laps de temps pendant le-25 quel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. La DE^Q est la dose qui exerce cet effet analgésique chez 50# des animaux. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II (voir page suivante). 3) Inhibition de l'agressivité provoquée par l'isolement JO Lorsqu'on isole des souris mâles dans une cage dont tous les murs sont peints en noir, les animaux manifestent au bout de 14 jours un état d'agressivité caractéristique et attaquent spontanément toute souris introduite dans la cage. Cet état d'agressivité peut être inhibé par les substances neurolep-35 tiques. On opère selon une modification de la méthode décrite par L. Valzelli dans Advances in Pharmacology, Academic Press Inc., 70 02092 29 2034482 TABLEAU II Substance Méthode de la plaque chauffante DEç-q en mg/kg (voie orale) l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine 0,8 - 5-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 4,2 2- (3-butynyl ) -1,3,4 ,• 9b- té tra-hydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c Jpyridine 3*5 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c J pyridine 7 1*3*4,9b-tétrahydro-2-isobutyl-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine 18 2-(2-butynyl)-1,3,4,9b-té trahy dro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c Jpyridine 13 1*3*4,9b-tétrahydro-2-i s opropy1-5-méthy1-2H-indéno [1,2-cJpyridine 4,6 7-fluoro-1,3,4,9b-tétrahydro-2,5-dimé thy1-2H-indéno[l,2-cJ pyridine 4,2 2-benzyl-l ,3*4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine r^j 6 1,3,4,9b-té trahydro-5-méthyl-2-propargyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 3*5 . 10 15 20 25 30 New York, ^ 79 (1967). On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée. La DE™ est la dose de substance qui réduit de 5 50# le nombre des attaques; elle est de 0,23 mg/kg pour la 1,3,4, 35 9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine, de 2,3 mg/kg pour la l,3*4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-pentyl-2H-indéno[1,2-cJ 70 02092 30 2034482 pyridine et de 0,39 ï%/kg pour la 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine. 4) Action antiphlogistique Inhibition_de l'oedème post-traumatique de la patte_du rat 5 On utilise des rats Wistar mâles pesant entre 180 et 220 g maintenus au jeûne pendant 16 à 22 heures et hydratés par voie orale avant l'essai avec 30 ml/kg d'une solution à 0,9# de chlorure de sodium. On administre la substance à essayer par voie orale. Une heure plus tard, on fixe la patte postérieure droite 10 de l'animal dans un dispositif approprié et on provoque sur celle-ci un traumatisme en laissant tomber un poinçon d'acier,, de 5 mm de diamètre et pesant 250 g, d'une hauteur de 20 cm. 5 minutes plus tard, on déplace la patte de l'animal de 10 mm et on répète l'opération de manière à provoquer un second traumatisme 15 sur une autre partie de la patte. On détermine le volume de la patte avant l'essai et 3 heures et 5 heures après, au moyen d'un appareil de mesure électrique. Les composés de formule I exercent une action antiphlogistique. Le tableau III indique les doses administrées et les pourcentages d'inhibition de l'oedème par 20 rapport aux animaux témoins. TABLEAU III 25 30 35 Substance Inhibition de l'oedème post-traumatique de la patte du rat Dose administrée en mg/kg (voie orale) % d'inhi ap 3 heures bition rès 5 heures 5-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 10 40 50 l»3>4,9b-tétrahydro-5-iso-propy1-2-mé thyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine 30 87 79 2-(3-butynyl)-1,3,4,9b-té trahydro-5-mé thyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine 10 53 43 2-é thyl-1,3,4,9b-1é trahydr0-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJ pyridine 30 1 50 43 70 02092 31 2034482 T A B A U III (suite) 5 l,3>4->9b-tétrahydro-2-iso-butyl-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine 10 63 60 l,3*4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-pentyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 10 62 65 10 1» 3 * 4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-octyl-2H-indéno [l',2-c ] pyridine 3° 18 31 l,3,4,9b-tétrahydro-2-iso-propy1-5-mé thyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine 10 59 50 15 l*3*^*9b-tétrahydro-2,5*7- triméthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 3 40 32 7-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c J pyridine 30 63 52 20 7-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine j 30 80 46 7-fluoro-1,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine 30 86 60 25 2-benzyl-l,3,4,9b-tétrahydro- j 5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJ j pyridine 1 30 39 44 l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl- ' 2-propargyl-2H-indéno[1,2-c] ; pyridine j i - 10 i 1 55 | 49 30 5) Toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris. La DLcr. des composés est en général supérieure à 300 mg/kg après administration par voie sous-cutanée ou orale. En résumé, Les composés de formule I se signalent par 35 d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques tout enn'ayant qu'une toxicité relativement faible. C'est ainsi qu'ils exercent, chez 70 02092 32 2034482 le rat et le chien,une action salidiurétique. Ils peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme salidiurétiques pour des indications d'origines diverses, par exemple pour le traitement d'oedèmes consécutifs à des insuffisances cadiaques,pendant la 5 grossesse, pour le traitement des néphropalhies et des maladies hépatiques. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 50 mS> à. prendre éventuellement en 2 ou 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule I exercent également une action 10 analgésique et peuvent, par conséquent, être utilisés en thérapeutique comme analgésiques pour le traitement des algies d'origines diverses. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 100 mg, à^prendre éventuellement en 2 ou 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. 15 De plus, les composés de formule I exercent une action inhibitrice spécifique de la tendance à 1'agressivité.Ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles du comportement d'étiologie caractérielle, oligophrène ou psychotique. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises 20 entre 5 et 100 mg, à prendre éventuellement en 2 ou 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule I exercent également une action antiphlogistique et peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-inflammatoires ou comme inhibiteurs de l'exsudation pour le 25 traitement -des inflammations ou des oedèmes consécutifs à des contusions, des distorsions ou des fractures. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 30 et 100 mg, à prendre éventuellement en 2 ou 3 fractions ou sous forme d'une préparation retard. 30 Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance 35 active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisa- 70 02092 33 2034482 ger par exemple : pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops : des solutions de saccharose, 5 de sucre inverti, de glucose etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents 10 de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc.. Exemple_de_composition_pharmaceutique£ comprimés Hydrogéno-fumarate de la 1,3,4,9b-15 tétrahydro-2-isopropyl-5-méthyl-2H- indéno[1,2-cjpyridine 0,0302 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0080 g 20 Amidon de maïs 0,0100 g Lactose 0,1033 S Huile de diméthyl-silicone 0,0005 S Polyéthylène-glycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,160 g 25 *) Cette quantité correspond à 20 mg de la base libre. On mélange à sec la substance active sous forme'd'un sel, le stéarate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On humecte ensuite ce mélange avec une suspension aqueuse d'huile de diméthyl-silicone et de 30 polyéthylène-glycol 6000 et on malaxe jusqu'à ce que la masse soit apte à la granulation. On granule, on sèche le granulé, on le brise et on en fait des comprimés. Avec 100 g de la composition précédente, on peut théoriquement obtenir 625 comprimés pesant chacun 0,160 g et conte-35 nant chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre). 70 02092 34 2034482 REVENDICATIONS -1.- Nouveaux dérivés de 11indéno-pyridine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 10 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcé-nyle, alcynyle ou benzyle, R2 représente un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire et R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ ne devant pas représenter le groupe méthyle lorsque R^ représente le groupe méthyle 15 et R^ l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés de 1'indéno-pyridine selon la revendication 1 sont plus particulièrement a) la 8-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno 20 [l,2-cJpyridine; b) la 1,3,4,9b-tétrahydro-2,5»8-triméthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine; c) lâ 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-cJpyridine; d) la 5-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c] 25 pyridine; e) la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-isopropyl-2-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine; f) la 2-(3-butynyl)-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine; 30 g) la 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c] pyridine; h) la l,3»4,9b-tétrahydro-2-isobutyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine; i) la l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-pentyl-2H-indéno[l,2-c] 35 pyridine; j) la l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-octyl-2H-indéno[l,2-c] pyridine; 70 02092 35 2034482 k) la 2-(2-butynyl)-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine; 1) la l,3,4,9b-tétrahydro~2-isopropyl-5-méthyl-2H-indéno[l,2-cJ pyridine; 5 m) la l,3,4,9b-tétrahydro-2,5,7-triméthyl-2H-indéno[l,2-c] \ pyridine; n) la 7-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine; o) la 7-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno 10 [1,2-cJpyridine; p) la 7-fluoro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine; q) la 2-benzyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c] pyridine; 15 r) la 2-allyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-cJ pyridine; s) la l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-propargyl-2H-indéno [1,2-c Jpyridine. 3.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'indéno-pyridine 20 de formule I spécifiés aux revendications 1 et 2, caractérisé en ce que a) on cyclise des composés de formule II 25 R, (II) dans laquelle R^ représente le groupe benzyle, un groupe 30 alkyle, alcényle ou alcynyle et R0 et R, ont les significa- I ^ tions données à la revendication 1, R^ ne pouvant pas représenter le groupe méthyle lorsque R^ représente le groupe méthyle et R^ l'hydrogène, ou des composés de formule IV 35 (formule IV voir page suivante) 70 02092 36 2034482 (IV) 10 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, les symboles R,_ et Rg représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ ne pouvant pas re-présenter le groupe n,éthyle lorsque les symboles Ry Kg et Rg représentent 1 hydrogène, en composés de formule la 15 •N-R, (la) 20 dans laquelle R^ Rg et R^ ont les significations données ci-dessus, ou b) on transforme, par élimination du groupe méthyle ou du groupe benzyle, des composés de formule Ib 25 30 •N-Ri, (Ib) dans laquelle R^ représente le groupe méthyle ou le groupe benzyle et R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, en composés de formule le (le) 35 dans laquelle Rg et R^ ont les significations données ci-dessus, ou 70 Ô2092 37 2034482 c) on condense des composés de formule le, indiquée ci-dessus, avec des composés de formule III R^Y (III) 5 dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus et Y représente un atome d'halogène ou le reste acide d'un ester réactif, R^ ne devant pas représenter le groupe méthyle dans les composés de formule III lorsque, dans les composés de formule le, R^ représente le groupe méthyle et 10 R., l'hydrogène, en composés de formule Ia,représentee^cl^', 3 et, le cas échéant, on transforme ensuite les composes de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on 15 effectue la cyclisation des composés de formule II ou de formule IV au moyen d'acides forts. 5.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'élimination du groupe méthyle ou benzyle des composés de formule Ib en faisant réagir ces derniers avec un 20 chloroformiate de formule V Cl-COOR^ (V) dans laquelle R^. représente un groupe alkyle inférieur, le groupe phényle ou benzyle, et en transformant les uréthanes ainsi ob-25 tenus qui répondent à la formule VI ■N-COORo. (VI) 30 dans laquelle R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1 et a la signification donnée ci-dessus, en composés de formule le par hydrolyse acide ou alcaline. 6.- Un médicament exerçant, notamment, une action salidiurétique, 35 un effet analgésique, une action inhibitrieè de la tendance à l'agressivité et une activité antiphlogistique, et caractérisé 70 02092 58 2034482 en. ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de 1'indéno-pyridine répondant à la formule I dans laquelle représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcé-nyle, alcynyle ou benzyle, R2 représente un groupe alkyle infé-10 rieur primaire ou secondaire et R^ représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, ne devant pas représenter le groupe méthyle lorsque R2 représente le groupe méthyle et R^ l'hydrogène, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que ce composé forme avec des acides minéraux ou 15 organiques. 7.- Un médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce que la substance active est l'un des composés suivants: a) la 8-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine; 20 b) la l,3,4,9b-tétrahydro-2,5,8-triméthyl-2H-indéno[l,2-cJ pyridine; e) la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJpyridine; d) la 5-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2-méthyl-2H-indéno[l,2-cJ pyridine; 25 e) la l,3,4,9b-tétrahydro-5-isopropyl-2-méthyl-2H-indéno[l,2-c] pyridine; f) la 2-(3-butynyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-cJpyridine; g) la 2-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-cJ 30 pyridine; h) la 1,3,4,9b-tétrahydro-2-isobutyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine; i) la l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-pentyl-2H-indéno[1,2-cJ pyridine; 35 j) la l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-octyl-2H-indéno[l,2-cJ pyridine; 70 02092 39 2034482 m n la 2-(2-butynyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c 3pyridine; la 1,3,4,9b-tétrahydro-2-isopropyl-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c Jpyridinej la 1,3,4,9b-tétrahydro-2,5 si-triméthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine; ) la 7-chloro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [1,2-cjpyridine; o) la 7-éthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno 10 [1,2-c]pyridine; p) la 7-fluoro-l,3,4,9b-tétrahydro-2,5-diméthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine; q) la 2-benzyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine; 15 r) la 2-allyl-l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine; s) la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-propargyl-2H-indéno [1,2-cjpyridine. 8.- Un médicament exerçant, notamment, une action salidiurétique, 20 un effet analgésique, une action inhibitrice de la tendance à l'agressivité et une activité antiphlogistique, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1,3,4,9b-tétrahydro-2-isopropyl-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c Jpyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point 25 de vue pharmaceutique. 9.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient,•outre le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 6 à 8, les excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.