Brevet FR2024842A1 — publié le 19700904

La présente invention est relative à de nouvelles quinazolines qui présentent dans les positions 2 et 4 des groupes acylaminogènes et, en position 6, un groupe aminogène, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. Les restes acyle, qui substituent le groupe aminogène en position 2 et 4, sont des restes acyle cyclo-alipliatiques, aromatiques, araliphatiques ou surtout alipliatiques Les reste acyle aliphatiques de formule R S CO- sont en particulier ceux clan-s lesquels R est un reste alcoyli- que inférieur Des restes alcoyliques inférieurs sont pak exemple, ceux comportant au plus G atomes de carbone; comme le reste méthyle, le reste-éthyle, le reste isopropyle ou le reste n-propyle, ou des restes butyle, pentyle ou hexyle, linéaires ou ramifiés, qui sont liés dans une position quelconque. Les restes acyle cyclo-aliphatiques de la formule R'-oe- sont, en particulier, ceux dans lesquels RD représente un reste cyclo-alcoylique inférieur, surtout un reste cyclo-alcoyque comportant de 5 à 7 termes cycliques, comme par exemple le reste cyclo-pentyle, le reste cyclo-hexyle ou le reste cycloheptyle. Comme restes acyle aromatiques ou~araliphatiques, on citera, par exemple, des restes benzoyle et des restes naph toyle-, ou des restes phényl-alcanoyliques inférieurs comme le reste phényl-acétyle, les restes o,et p-phényl-propionyle. Les restes acyle indiqués peuvent encore entre davaa- tage substitués. Comme substituants pour les restes acyle aromatiques et araliphatiques (les substituants se trouvant sur les anneaux), on citera par exemple : des restes alcoyliques inférieurs tels que ceux indiqués ci-dessus, des atomes halogène comme le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou le pseudo-hal6gène -qu'est le trifluoromethyle, ou des groupes alcoxy inférieur tels que des groupes méthoxy, éthoxy; n-propoxy ou isopropoxy, ou des groupes méthylènedioxy. La substitution peut, dans ce cas, être simple, double ou multiple. Pour la substitution des restes aliphatiques R, on envisage surtout des atomes d'halogène tels que ceux indiqués ci-dessus, des groupes hydroxyle ou des groupes aminogènes. Le groupe aminogène en position 6 est surtout non substitué. I1 peut cependant aussi etre monosubstitué ou disubstitué. Comme groupes aminogènes substitués, on envisage par exemple des groupes aminogènes mono substItués ou disubs- titués par des restes hydrocarbonés aliphatiques, cyclo alipLIatiques ou araliphatiques qui sont éventuellement subs titubés etc interrompus par des hétéro-atomes tels que des atomes d'azote, d'oxygène cu de soufre. Les restes hydrocarbonés aliphatiques sont, en particulier, des restes hydrocarbonés aliphatiques inférieurs tels que ceux indiqués ci-dessus sous le symbole R, ainsi que des restes alcényliques inférieurs ou alcynyliques inférieurs, par exemple le reste vinyle, le reste allyle ou le reste propényle, ou bien un reste butényle comme le reste mèthallyle, le reste 3-buténRyle ou le reste crotyle, des restes éthyny1e, propargZle, l-propynyle ou 2- ou 3-butynyle, ou dans le cas d'une disubstitution des restes alcoyléniques inférieurs, linéaires ou ramifiés, ou des restes oxa-, aza- ou thia-alcoyléniques tels que, par exemple, les restes butylène-(l,4), pentylène-(1,5), hexylène-(1,5), hexylène-(2,5), 3-oxa-pentylène-(1,5), 3-thia-pentylène-(1'5), 2,4-diméthyl-3-thia-penty--. lène-(l,5), 3-aza-pentylène-(l,5) ou des restes 3-alcoyl(infé rieur)-3-aza-pentylène-(1,5), tels que des restes 3-méthyl 3-az-pentylène-(l, 5) Les restes hydrocarbonés cyclo-aliphatiques sont des restes saturés ou non saturés, en particulier aussi substitués par des alcoyles inférieurs et comportant, de préférence, de 5 à 7 termes cycliques, comme ceux indiqués ci-dessus, ainsi que des restes cyclopentényle ou cyclohexényle. Comme substi tuants des restes aliphatiques, on envisage en particulier les substituants indiqués ci-dessus pour R, ainsi que des groupes alcoxy inférieur , en particulier ceux dérivant des restes al coyliques inférieurs mentionnés, et des groupes aminogènes substitués.Des groupes aminogènes substitués peuvent présenter un ou deux substituants. Comme substituants, il y a lieu de citer par exemple des restes hydrocarbonés aliphatiques, cyclo-eliphatiques et araliphatîque s éventuellement substitués et/ou interrompus par des hétéro-atomes tels que des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, comme les restes hydrocarbonés indiqués ci-dessus ou ceux indiqués dans ce qui suit. Les restes hydrocarbonés araliphatiques sont, par exemple, des restes phényl-alcoyliques inférieurs, en particulier des restes comportant de 7 à 10 atomes de carbone, par exemple des restes benzoyle. Ces restes phényl-alcoyliques in férieurs peuvent être substitués par exemple comme indiqué ci-dessus pour les restes acyle aliphatiques, de même que présenter des restes alcényloxy, par exemple des restes alcényloxy inférieur tels que des restes allyloxy, des groupes aminogènes libres ou substitués tels que, par exemple, des groupes mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogènes, tandis qu'on envisage surtout comme restes alcoyliques inférieurs ceux indiqués ci-dessus, des groupes NO2 ou des groupes hydroxyle libres ou acylés, tandis que comme restes acyle il y a lieu de mentionner surtout ceux indiqués, en particulier des restes alcanoyliques inférieurs ou des restes benzoyle. Un groupe aminogène substitué est, de préférence, un groupe mono-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe dialcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe pyrrolidino ou pipéridino éventuellement C-substitué dans l'anneau par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en ss dans l'an neau, ou bien un groupe pipérazino, N'-alcoyl(inférieur)-pipé- razino ou N' hydroxy-alcoyl(inférieur)7-pipêrazino, thiomorpholino ou morpholino éventuellement C-substitué dans l'an- neau par an alcoyle inférieur. On envisage en outre, comme groupes aminogènes substitués:, également des groupes méthylène-aminogènes éventuellement substitués. Comme substituants du groupe méthylèneaminogène, il y a lieu de citer des restes hydrocarbonés cycloaliphatiques ou des restes hydrocarbonés aliphatiques éventuellement substitués, par exemple ceux indiqués ci-dessus, ou des restes aromatiques ou araliphatiques, par exemple des restes phényle ou des estes phényl-alcoyle inférieur tels que des restes benzyle ou des restes phényl-éthyle. Comme substituants pour les restes hydrocarbonés aliphatiques, on envisage par exemple les substituants indiqués ci-dessus pour R. Un reste aromatique ou araliphatique peut être non substitué ou être substitué, surtout par les substituants qui sont indiqués ci-dessus pour les restes acyle aromatiques. L'anneau carbocyclique des nouvelles quinazolines peut porter d'autres substituants, par exemple les restes indiqués ci-dessus comme substituants des restes acyle aromatiques et araliphatiques. Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils présentent un effet anti-hypertenseur, comme le montre un essai effectué -sur l'animal, par exemple lors d'une administration par voie orale de 100 à 300 mg par kg au rat hypertonique au sel de DCA et au rat atteint d'une hypertonie rénale. Ils possèdent en outre, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration orale à raison de 10 à 100 mg par kg au rat et au chien, un effet diurétique avec une rétention potassique marquée, ainsi qu'une faible toxicité. Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme diurétiques retenant le potassium ou comme agents antihypertenseurs. Les nouveaux composés sont cependant. aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmaceutiquement actifs. I1 y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés de formule dans laquelle Ac représente un reste alcanoylique inférieur, R0, représente de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur substitué par un halogène, par des groupes hydroxyle ou par des groupes aminogènes, par des groupes mono-alcoyl(infèrieur)- aminogènes ou surtout par des groupes di-alcoyl(inférieur) aminogènes, par des groupes pyrrolidino ou pipéridino éventuellement C-substitués dans l'anneau par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en n dans l'anneau ou par des groupes pipérazino; '-alcoyl(inférieur)-pipérazino ou N' -hydroxy-alcoylCinférieur)~7-pipérazino, thiomorpholino ou morpholino éventuellement C-substitués dans l'anneau par un alcoyle inférieur, ou surtout un reste alcoylique inférieur non substitué, ou bien représente un reste phényl-alcoylique inférieur éventuellement substitué dans la partie aromatique par un halogène, par des groupes hydroxy, par des groupes alcoxy inférieur, par des groupes alcoyle inférieur ou par des groupes aminogènes et Ro représente un halogène, en particulier du chlore, un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur ou surtout de l'hydrogène. I1 y a lieu surtout dans ce cas de mentionner en particulier les composés de la formule (I), dans lesquels Ac représente un reste alcanoylique inférieur, Rot représente un reste alcoylique inférieur substitué par du chlore, par un hydroxyle ou par l'un des groupes aminogènes qui viennent d'être indiqués, ou de préférence non-substitué, ou tout particulièrement représente de l'hydrogène, et Ro représente du chlore, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoyle inférieur, ou surtout de l'hydrogène. Un substituant Ro éventuellement présent se trouve de préférence en position 8. Un composé particulièrement intéressant de ce genre est, par exemple, la 2,4-di-(acétamino)-6-amino-8-chloro- quinazoline de formule I1 y a lieu de faire ressortir spécialement les composés de la formule (I), dans lesquels Ac représente un reste alcanoylique inférieur et Rot et Ro représentent de l'hydrogène, en particulier les composés de formule dans laquelle Ac a la signification donnée ci-dessus, et tout particulièrement la 2,4-di-(acétamino)-6-amino-quinazoline de formule qui administrée au rat, par exemple par voie orale, à raison de 10 mg par kg, présente un net effet diurétique, avec une rétention potassique marquée. Les nouveaux composés sont préparés suivant des pro- cédés connus en eux-memes. C'est ainsi qu'on peut, dans des quinazolines portant dans les positions 2 et 4 des groupes acylaminogènes et en position 6 un reste Y transformable en un groupe aminogène, transformer ce reste Y en un groupe aminogène. Un reste Y transformable en un groupe aminogène est, en particulier, un reste transformable en un groupe aminogène par réduction par hydrolyse ou par hydrazinolyse-. Un reste transformable par réduction en un groupe aminogène est, par exemple, un groupe N02, un groupe NO ou un groupe azoïque. La réduction a lieu d'une manière usuelle, par exemple par de l'hydrogène activé oatalytiquement, de préférence en présence de catalyseurs à base de métaux nobles ou de catalyseurs au nickel, comme le palladium, le cas échéant sur du noir animal., le platine ou ses oxydes, ou le nickel Raney, ou à l'aide d'hydrogène naissant, par exemple avec du fer, du zinc ou des alliages de zinc et de l'acide chlorhydri que ou des acides carboxyliques comme l'acide acétique, ou bien avec un amalgame d'aluminium, ou avec des sels métalliques, par exemple des sels d'étain-(II) avantageusement en présence d'acides, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique, en particulier le chlorure d'étain -(II) dans l'acide chlorhydrique, ou par électrolyse, de préférence dans un solvant approprié. Un reste transformable par réduction en un groupe aminogène est, en outre, un reste transformable par hydrogenolyse en un groupe aminogène. Un tel reste est, par exemple, un groupe aminogène qui est substitué surtout par un reste a-aralcoxy-carbonyle, par exemple par le reste carbobenzoxy, par un reste 2,2,2-trihalogéno-éthoxy-carbonyle comme le reste 2,2,2-trichloréthoxy-carbonyle, ou par un groupe arylsulfonyle tel qu'un groupe toluène-sulfonyle. L'hydrogénolyse a lieu d'unemanière usuelle, dans le cas des restes o-aralcoxy-carbonyle, par exemple surtout par catalyse, de préférence comme indiqué ci-dessus. L'hydrogénolyse des restes trihalogéno-éthoxy-carbonyle est avantageusement effectuée avec de l'hydrogène naissant, par exemple comme indiqué ci-dessus, en particulier avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique, de préférence dans de l'acide acétique à 90 /0, ou avec des sels de chrome-(II), en particulier avec de l'acétate de chrome-(IIj. Si le reste éliminable est un groupe aryl-sulfonyle, onitilise avantageusement pour l'hydrogénolyse un métal alcalin comme le lithium ou le sodium dans de l'ammoniac liquide. Un reste transformable par hydrolyse ou par hydrazinolyse en un gr-oupe aminogène est surtout un groupe aminogène substitué par des restes pouvant être éliminés par hydrolyse ou par hydrazinolyse. Des restes éliminables par hydrolyse sont, en particulier, des restes alcoxy(inférieur)-carbonyle tels que des restes carbéthoxy ou carbométhoxy, surtout des restes d'un hémi-ester d'acide carbonique avec un alcool tertiaire ou avec un alcanol substitué en position u par un reste aromatique, ou avec un alcool vinylique, comme les restes 'carbo- tertio-alcoxy, par exemple des restes carbo-tertio-butoxyJ carbo-tertio-pentyloxy ou carbo-adamantyloxy, des restes vinyloxycarbonyle, des restes furfuryloxy-carbonyle, des restes di phénylméthoxy-carbonyle, , des restes carbobenzyloxy, des restes i -phényl-l-m éthyl- éthoxy-carbonyl e, des restes l-tolyl-lméthyl-éthoxy-carbonyle ou des restes l-(p-biphénylyl)-l-méthyléthoxy-carbonyle. L'hydrolyse a lieu, par exemple, avec des agents d'hydrolyse usuels, par exemple en présence d'agents alcalin$, tels que des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium ou, en particulier, en présence d'agents acides, surtout d'acides minéraux comme l'acide sulfurique ou les hydracides halogénés, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, de préférence en présence da solvants ou de diluants, comme l'eau ou des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol et l'éthanol, et de préférence par traitement avec un acide organique fort renfermant de l'oxygène tel qu'un acide arylsulfonique, par exemple 1' acide p-toluène-sulfonie, ou en particulier 1' acide trifluoracétique.Les composés préparables à l'aide d'une hydrazinolyse sont, en-particulier, ceux comportant un groupe aminogène non-substitué en position 6. Un reste pouvant être éliminé par hydrazinolyse est, par exemple, le reste phtalimide qui est scindé à l'état d'hydrazide phtalique. L'hydrazinolyse a lieu, par-exemple, suivant la synthèse de Gabriel avec de l'hydrazine en présence d'éthanol et d'eau, de préférence-à température élevée. Dans les composés obtenus, on peut, dans le cadre des substances finales définies au début, modifier, introduire ou éliminer des substituants d'une manière usuelle C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans les composés obtenus qui présentent sur le groupe aminogène en position 6 un reste pouvant être éliminé par réduction, par exemple un reste a-aralcoyle, tel qu'un reste benzyle, éliminer ledit reste par réduction, par exemple comme décrit ci-dessus pour le reste a-aralcoxy-carbonyle. On peut en outre faire réagir les composés obtenus, qui présentent en position 6 un groupe aminogène libre, sur des aldéhydes ou des cétones convenables ou leurs dérivés réactifs fonctionnels, par exemple les hydrates, les acétals ou les acétals, sur des composés d'addition bisulfitiques, pour obtenir des bases de Schiff. La réaction a lieu d'une manière usuelle, par exemple à température élevée et dans un solvant organique convenable tel que l'éthanol, par exemple. I1 est cependant possible aussi de faire réagir les composés obtenus, dans lesquels le groupe aminogène en position 6 est non-substitué ou est mono-substitué, sur un composé de formule A-X, où X est un groupe hydroxyle réactivement estérifié et A est un reste aliphatique, cyclo-aliphatique ou araliphatîque éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus. Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est, par exemple, un groupe hydroxyle estérifié avec un acide organique ou minéral fort, par exemple avec un acide aryl-sulfonique comme l'aci- de p-toluène-sulfonique, avec l'acide sulfurique ou avec un hydracide halogéné, par exemple avec -l'acide chlorhydrique, l'aci- de bromhydrique ou l'acide iodhydrique. La réaction est effec- \ tuée d'une manière usuelle, par exemple en présence d'agents de condens-ation basiques, par exemple de ceux-indiqués. Dans les bases de Schiff obtenues, on peut réduire la liaison azométhine pour parvenir aux amines çorrespondantes Pour la réduction on utilise de préférence des agents réducteurs usuels comme l'acide formique, des dihydrures de métaux légers, par exemple l'hydrure de sodium et de bore, ou de l'hy drogene activé catalytiquement, par exemple en présence de catalyseurs à base d'un métal noble ou de nickel, tel que des catalyseurs à l'oxyde de platine ou à l'oxyde de palladium, ou le nickel Raney,avantageusement dans un solvant convenable comme l'éthanol par exemple. Comme produits de départ pour la réduction, on peut au lieu des bases de Schiff, prendre également un mélange d'Sdéhydes ou de cétones convenables ou de leurs dérivés réactifs fonctionnels, par exemple de ceux indiqués ci-dessus, et d'une quinazoline présentant en position 6 un groupe aminogène libre ou mono-substitué. De cette manière, on peut introduire dans un groupe aminogène non substitué également deux substituants en une phase opératoire. De la même manière que des substituants peuvent être introduits dans le groupe aminogène en position 6, on peut, dans le cadre de la définition des substances finales, introduire des substituants convenables également dans d'autres groupes aminogènes des nouveaux composés. Dans les composés obtenus comportant un groupement hydroxy-alcoyle, on peut échanger le groupe hydroxyle contre un halogène, par exemple contre du chlore ou du brome, de préférence avec des halogénures du soufre ou du phosphore comme le pentaclilorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le chlorure de thionyle. On peut en outre , dans les composés obtenus comportant des groupemenX halogéno-alcoyle, échanger l'atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, contre d'autres substituants, par exemple contre un groupe hydroxyle ou contre un groupe aminogène libre ou substitué. L'échange contre un groupe aminogène a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur de l'ammoniac ou sur une amine. Le groupe hy droxyle peut être introduit d'une manière connue, par exemple avec AgOH. I1 est possible cependant aussi de transformer les composés obtenus comportant un groupement hydroxy-alcoyle en des amino-composés correspondants. La transformation a lieu d'une manière usuelle, par exemple en passant par les composés halogénés, ou en passant par d'autres esters réactifs, par exemple par les esters d'un autre acide minéral fort, ou d'un acide organique fort, par exemple l'un de ceux indiqués ci-dessus. La formation des esters a lieu d'une manière connue en soi, par exemple par réaction sur un halogénure de l'acide correspondant. On fait ensuite réagir l'ester sur l'amine désirée, par exemple comme décrit ci-dessus pour les composés halogénés. On peut en outre, dans les composés obtenus qui renferment des groupes hydroxyle aloooliques ou phénoliques libres, acyler ces groupes hydroxyle. L'acylation a lieu d'une manière usuelle. On peut également, dans les composés obtenus qui renferment des groupes hydroxyle phénoliques libres, éthérifier ces groupes hydroxyle. L'éthérification a lieu d'une manière usuelle, par exemple avec des diazo-alcanes, ou par réaction sur des esters réactifs des alcools correspondants, avantageusement en présence d'un agent de condensation basique, par exemple de l'un de ceux indiqués ci-dessus. Les esters réactifs sont dans ce cas de préférence, des esters d'un acide minéral ou organique fort, par exemple ceux indiqués ci-dessus. Une forme d'exécution favorable de la réaction consiste à utiliser les composés renfermant un groupe hydroxyle phénolique sous la forme de leurs sels, par exemple de leurs sels métalliques comme les sels de métaux alcalins, par exemple des sels de sodium ou des sels de potassium. Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière usuelle en la présence ou en l'absence dediluants, d'agents de condensation ou d'agents catalytiques, à basse température, à la température normale ou à température élevée, le cas échéant en vase clos. Suivant les conditions opératoires et les substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides qui font également partie de l'invention. C'est ainsi qu'on peut obtenir, par exemple, des sels basiques, des sels neutres ou des sels mixtes, et éventuellement aussi les hémi-hydrates, les mono-hydrates, les sesquihydrates ou les polyhydrates desdits sels. Les sels d'addition avec les acides des nouveaux composés peuvent, d'une manière connue en soi, hêtre transformés en composés libres, par exemple avec des agents basiques tels que des alcalis ou des échangeurs d'ions. Par ailleurs, les bases libres obtenues peuvent former des sels avec des acides organiques ou minéraux. Pour préparer les sels d'addition acides, on utilise en particulier des acides convenant à la formation de sels thérapeutiquement utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemple : les hydracides halogénés, les acides sulfuriques. les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchloriqu-e, des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques comme les acides formique, acétique,propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides phénylacétique, benzoïque, p-amino-belizoique, anthranilique, p-hydroxy-benzoique, salicylique ou p-aminosalicylique, embonique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ; les acides halogéno-benzène-sulfonique, les acides toluène-sulfonique, naphtalène-sulfonique;ou sulfanilique, la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier les bases libres obtenues, tandis qu'on transforme les bases libres en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau les bases libres en liberté à partir desdits sels. Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels correspondants. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé-obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et ef fêctue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou bien dans lesquelles un composant de la réaction se présente éventuellement sous la forme de ses sels. On utilise avantageusement; pour la mise en oeuvre des réactions conformes à l'invention, des substances de départ conduisant aux groupes de substances finales qui ont été particulièrement mentionnés au début et notamment aux substances finales que l'on a spécialement décrites ou fait ressortir. Les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être obtenues suivant-des méthodes connues en elles-mmes. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou.miné- rale, solide ou liquide, qui est appropriée pour l'application entérale, parentérale ou topique. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques,dss gzmmes,des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus.Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide à l'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'.émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou-des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations, qui peuvent aussi estre~utilisées en médecine vétérinaire, sont obtenues suivant les méthodes usuelles. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent,dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXE1PLE 1 Dans 150 ml de diméthylformamide, et en ajoutant 5 g de nickel Raney, on hydrogène 2,9 g de 2,4-di-(acétylamino)- 6-nitro-quinazoline. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on concentre à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'éthanol. On obtient ainsi la 2,4-di-(acétylamino)6-amino-quinazoline de formule sous la forme de cristaux jaunes qui fondent à 246 - 2470 après recristallisation dans de 1'méthanol. En ajoutant à une suspension de la base dans de l'méthanol chaud 1,3-équivalent d'acide chlorhydrique en solution dans de l'éthanol, on obtient le chlorhydrate qui fond à 2450 en se décomposant. La 2,4-(diacétylamino)-6-nitro-quinazoline qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : On mélange 8,2 g de 2-amino-5-nitro-benzonitrile et 10 g de carbonate de guinidine, puis chauffe pendant 7 heures dans un bain d'huile à 1850. On malaxe le produit réactionnel avec de l'eau et dissout ensuite à chaud dans de l'acide chlorhydrique demi-normal. On sépare la fraction insoluble et ajuste le filtrat à un pH de 8 à 9 avec une solution binormale dé carbonate de sodium, ce qui fait que la 2,4-diamino-6-nitro-quinazoline précipite sous la.forme d'un précipité rougeâtre fondant au-dessus de 3300. En dissolvant-à chaud dans une quantité aussi faible que possible d'acide chlorhydrique demi-normal et en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique concentré on obtient par refroidissement le chlorhydrate qui fond à 3400.environ en se décomposant. On chauffe pendant quatre heures à l'ébullition, tout en agitant, 5 g de 2,4-diamino-6-nitro-quinazoline dans 250 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé et le malaxe bien avec de l'eau. On obtient ainsi la 2,4-(diacétylamino)-6-nitro-qui- nazi linge qui, après recristallisation dans le diméthylformamide, fond à 2750 en se décomposant. EXELIPLE 2 On prépare comme suit des capsules renfermant 100 mg de la substance active ComPosition d'une caPsule 2, 4-di- Cacétylamino)-6-amino-quinazoline 100 mg Lactose 150 mg Polyvinyl-pyrrolidone 15 mg Talc 15 mg 280 mg Préparation : On mélange la 2,4-di-(acétylamino)-6-amino-quinazoline avec le lactose. On humecte le mélange avec une solution de polyvinyl-pyrrolidone dans du chlorure de néthylène, et en ajoutant une autre quantité de chlorure dé méthylène, pétrit jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse plastique. On fait passer la masse humide sous pression à travers un tamis d'une largeur de maille de 3 mm environ, sèche, puis fait à nouveau passer la granulation sèche à travers un tamis. Après avoir ajouté le talc, on place la granulation dans des gélules. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de quinazolines présentant dans les positions 2 et 4 des groupes acylaminogènes et, en position 6, un groupeaninogène, caractérisé par le fait que dans les quinazolines qui portent dans les positions 2 et 4 des groupes acylaminogènes et, en position 6, un restez transformable en groupe aminogène, on transforme ce reste Y en un groupe aminogène et, si on le désire, que dans les composés obtenus et dans le cadre de la définition des substances finales, on introduit, modifie ou élimine des substituants et, si on le désire, qu'on transforme des composés libres obtenus en leurs sels ou qu'un transforme les sels obtenus en les composés libres. 2. Quinazolines portant dans les positions 2 et 4 des groupes acylaminogènes et- en position 6 un groupe aminogène. 3. Les composés de formule dans laquelle Ac représente un reste alcanoylique inférieur, Rol représente de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur qui est -substitué par un halogène, par des groupes hydroxy ou par des groupes aminogènes, par des groupes mono-alcoyl(inférieuI)- aminogènes, par des groupes di-alcoyl(inférieur)-aminogènes, par des groupes pyrrolidino ou.pipéridino éventuellement Csubstitués dans l'anneau par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en r dans l'anneau, ou par des groupes pipérazino, N' -alcoyl(inférieur)-pipérazino ou N' - L-ydroxy-alcoyl (inférieur )7-pipérazino, thiomorpholino ou morpholino éventuellement C-substitués dans l'anneau par un alcoyle inférieur, ou représente un reste alcoylique inférieur non-substitué, ou un reste phényl-alcoyle inférieur éventuel lement substitué dans la partie aromatique par un halogene, par des groupes hydroxy, par des groupes alcoxy inférieur, par des groupes alcoyle inférieur ou par des groupes aminogenes, et R o représente un halogène, un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur, ou de l'hydrogène. 4. Les composés du type indiqué dans la revendication 3, dans lesquels un reste R différent de l'hydrogène se trouve en o position 8. 5. Les composés de la formule dans laquelle Ac représente un reste alcanoylique inférieur, Ro' représente de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur, et Ro représente du chlore, un groupe alcoyle inférieur, ou un groupe alcoxy inférieur,-ou de l'hydrogène. 6. Les composés du type indiqué dans la revendication 5, dans lesquels un reste Ro différent de l'hydrogène se trouve en position 8. 7. La 2v 4-di- (acétamino ) -6-amino-8-chloro-quinazoline. -8. Les composés de formule dans laquelle Ac est un reste alcanoylique inférieur. 9. La 2,4-di-(acétamino)-6-amino-quinazoline. 10. La 2,4- (diacétylamino) -6-nitro-quinazoline. 11. Les composés indiqués dans les revendications 2 à 9, sous forme libre. 12. Les composés indiqués dans les revendications 2 à 9, sous forme de leurs sels. 13. Les composés indiqués dans les revendications 2 à 9, sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 14. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du genre de ceux indiqués dans les revendications 2 à 9, 11 et 13.