Brevet FR2029706A1 — publié le 19701023

la présente invention a trait à un procédé pour le dédoublement d 'ajsines or f-aniqusj racémiqu® contenant 1 eu plusieurs centres de chiralité de manière à obtenir les énantiosères. les aminés organiques contenant un centre de chiralité sont généralement préparées par des méthodes synthétiques menant à la forme racémique du composé . Fréquemment, les propriétés biologiques de tels composés sont liés primairement, et dans certains cas exclusivement, à l'un des énantiomères possibl© et il est ainsi souhaitable et souvent nécessaire de dédoubler le racémate. Jusqu'à présent, on a trouvé que divers acides optiquement actifs sont utiles pour le dédoublement de telles aminés organiques; parmi ces acides l'acide camphresulfonique et l'acide tartrique sont les plus employés dans l'industrie. la récupération de ces agents de dédoublement présente un problème économique, étant donné qu'ils sont solubles dans l'eau et donc difficile à récupérer. Le ce fait on nécessite une nouvelle quantité d'a^prè de défcû3s2sat- pour â&quB processus et toute opération de recyclage est impossible. D'autre part, le champ d'application des agents de dédoublement connus est limité. On a donc besoin d'un agent de. dédoublement .à large champ d'application qui soit accessible dans le commerce et insoluble dans l'eau. Un agent de dédoublement avec ces propriétés peut être utilisé dans des processus industriels pour le dédoublement de nombreuses aminés; il peut être régénéré à bon marché et il peut être réutilisé. ' ' . L'agent de dédoublement qui est utilisé dans le procédé de la présente invention est un acide carboxylique .organique, c'est-à-dire l'acide (-)di-0-isoprcpylidène-2-céto-L-^;ul"nique qui peut être récupéré facilement sous forme d'un précipité à partir d'un milieu aqueux et qui est ainsi approprié à la réutilisation, ce qui rend le prccé'lé moins coûteux. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce qu'on traite l'aminé racémique avec l'acide (-)-di-G-isopropylidène-2-céto-1—;:ulcnique de manière à former les sels diastéréomères, en ce BAO v*' 70 03161 2 2029706 qu'on sépare ces sels, en cë que le sel du diastéréomère désiré est décomposé et 1 r-énantiomère désiré est récupéré et, le cas échéant, en ce que, pour là récupération de l'agent de dédoublement, les liqueurs-mères contenant un sel de l'agent de dédoublement sont 5 traitées avec un acide minéral à une température entre environ -5° et environ 15°, l'agent de dédoublement précipitant. Les aminés appropriées à la formation de sels avec l'acide (-)-di-G-isopropylidène-2-céto-l-gulonique sont les aminés primaires, secondaires ou tertiaires contenant au moins un centre de 10 chiralité et dans lesquels l'atome d'azote du groupe amino est substitué par des groupes aliphatiques, hétérocycliques ou alicycliques ou est une partie de ces groupes. Les groupes aliphatiques, hétérocycliques ou alicycliques peuvent en outre être substitués par des groupes aliphatiques, aromatique, hétérocycliques, ali cyclique^ 15 des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, trifluorométhyle, nitro, alcoxy etc. Les aminés préférées utilisées dans cette invention sont celles dont au moins un isomère optique forme un composé cristallisé avec l'acide (-)-di-G-isopropylidène-2-céto-L-gulonique. Les aminés cars 20 lesquelles un substituant aromatique est directement lié à l'atome d'azote du groupe amino ne sont pas appropriés à cette invention. Ces aminés non appropriées sont appelées dans cette description- "aminés aromatique^'." Comme aminés appropriées on peut citer des aralcoyl-amines, par 25 exemple la (±)-a-méthyl-benzylamine, la (±)-a-(l-naphtyl)-éthylamine, la D-, L-amphétamine, le D, L-2-benzylaraino-l-propanol, " le D, L—thréo-■ l-(p-hitrcpbényl)-2-amino-l,3-propanedicl, la B,L-dopa etc. Comme autres aminés appropriées, on peut citer les amin.es hétérocycliques, par exemple les Isoquinoléines telles que la 30 (±)-l-(p-méthoxybenzyi)-l,2,3,4,5,6,7,6-octahydroisoquinoléine, la (±)-l,2,3,4-tétrahydro-7-rKéthoxy-4-phénylisoquincléine etc, les morphinanes tels que le (±)-3-méthoxymorphinane, le (i)-3-hydroxy-17-méthylmorphinane etc. Les aminés''optiquement" actives obtenues selon le procédé de 35 cette invention'"sont utilisées à diverses"fins, par exemple elles BAD ORIGINAL 70 03161 3 2029706 sont utiles comme agents pharmaceutiques, comme agents de dédoublement d'acides racémique etc. Par exemple, le (4-)—3— méthoxy-morphinane et le (40-3-hydrcxy-ïï-méthylmorphinane sont des agents anti-tussrS;la (+)a-méthylbenzylamine est utile comme 5 agent de dédoublement d1 acidesracémique^ le ]>(-)-thréo-l-(p- nitrophényl)-2-aminc-l,3-pi'opanedicl est utile comme intermédiaire dans la préparation de chLcramphénicol; la (-)-a-(l-naphtyl)-éthylamine est utile comme agent de dédoublement d'acides racémi-queg la (-)-l-(p-méth6xybenzyl)-l,2,3,4>5,6,7,8-octahydroiso-10 quinoleine est utile comme intermédiaire pour la préparation d'agents anti-tussife, par exemple de morphinanes; la (-)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoquinoléine est utile comme agent hypotensif; et la 1-dopa est utile dans le traitement de la maladie de Parkinson. 15 Les sels d'aminé avec l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-1—gulonique formés selon cette invention sont ainsi utiles comme intermédiaires dans le dédoublement d'aminés racémique^ à l'exception des aminés aromatiques définies ci-dessus. Généralement, les sels de cette invention sont'formés par 20 réaction de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique avec 1'aminé racémique. Cette réaction est effectuée le plus facilement entre environ 0° et les températures de décomposition des réactifs, de préférence entre la température ambiante (environ 25° à 28°) et 60°. les réactifs sont mélangés en quantités environ équimolaires 25 et le produit résultant consiste en un mélange des sels d'aminés optiquement actifs de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonicue. Dans la plupart des cas, au moins l'un des sels diasteréomères est cristallisé et peut être isolé par cristallisation fractionnée d'un solvant approprié.'Dans les cas où les com-30 poses ne sont pas cristallisés, on recherche une séparation par extraction fractionnée liquide-liquide, par exemple par distribution à contre-courant de Craig. Les solvants appropriés à la cristallisation des. ûiastéréomeres sont des solvants organiques polaires, par exemple les alcanols 35 inférieurs, tels que le méthanolr l'éthanol, le propanol etc; les BAD ORIGINAL 70 03161 4 2029706 cétones telles que l'acétone; l'acétonitrile etc. Dans certains cas des solvants organiqu© non polaires tels que le benzène sont appropriés, cependant les solvanis polaires sont généralement utilisés et préférés. 5 Pour faciliter la cristallisation on a généralement avantage à introduire dans la solution quelques cristaux du diastéréomère optiquement pur désiré. On régénère finalement 1'énantiomère désiré à partir du sel d'amine de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2~céto-L-gulonique 10 optiquement actif par voie chimique, par exemple par déconposition. Gela est effectué par traitement avec une base plus forte que 1'aminé, de préférence avec de l'hydroxyde de métal alcalin, par exemple NaOH ou KOH. EH^OH concentré de même que d'autres bases peuvent aussi être utilisés de manière appropriée. En général une 15 base à une concentration d'environ 1-5N et à une température réac-tionnelle entre environ 0° et environ 100° est appropriée. On préfère utiliser de l'hydroxyde -de sodium environ 2N à la température ambiante (25°-28°). Le sel du métal alcalin ou d'ammonium de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique ainsi formé 20 est soluble dans l'eau, mais l'acide correspondant qui est insoluble peut être régénéré facilement par traitement avec un acide minéral, de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré en milieu aqueux à basse température, par exemple entre environ -5° et environ 15°» de préférence à environ 0°. L'acide (-)-di-O-25 isopropylidène-2-céto-L-gulonique précipite avec un rendement élevé; après séparation du milieu aqueux il est propre à être réutilisé» le diastéréomère plus soluble restant peut être isolé des liqueurs-mères par élimination du solvant. Par décomposition du 30 résidu avec une base, on obtient l'aminé libre correspondante qui est alors extraite avec un .solvant organique, le sel de. l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-ceto-L-gulonique restant en solution aqueuse» L'acide (.-)-ài-0-iscpropylidène-2-cétc-L-gulonique est précipité facilement par traitement de la solution- aqueuse avec 35 un acide minéral, BAD ORIGINAL 70 03161 5 2029706 L'acide (-)-di-G-iscprcpylidène-.2-cétc-L-gulonique utilisé dans cette invention est obtenu so.us fcrr.e optiquement pure comme intermédiaire de la synthèse de la vitamine- C et peut être préparé suivant le procédé décrit par Reichstein et coll. dans Helv. 17, 5 311 (1934). Exemple 1 a) Préparation de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de ( + )-a-méthylbenzylamine 18,0 g (150 mmoles) de (±)-a-méthyl-benzylamine sont dissous 10 dans 200 ml de méthanol chaud et combinés, dans un ballon bien agité et iimergé dans un bain d'eau dont on contrôle la témpérature, avec une solution chaude de 45,0 g (154 mmoles) d'hydrate de 1'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonique dans 200 ml de méthanol. Dans la solution obtenue on introduit des germes de 15 cristaux de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de ( + )-a-méthylbenzylamine [préparé par addition (1:1) de (+)-a-méthylbenzy lamine et d'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique]; on agite la solution tout en laissant décroître la température de 64° à la température ambiante pendant une période de 18 heures.. 20 Les cristaux sont alors recueillis par filtration, lavés avec une petite quantité de méthanol froid et desséchés. Le (-)-di-O-isopropylidène-2-céto-]>-gulonate de (+)-a-méthylbenzylamine brut résultant fond à 223-225° (déc.); [a]^5 = -15,1° (c = 1,03, MeCH). ïfer 2 rëcristsTfîfaficKS dsrs 400 ml d'ettend aqueux à 90 70 dscs les mêmes ccnîiliorB que 25 ci-dessus, on obtient le (-)-di-C-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (f)-a-méthylbenzylamine pur à l'analyse et fondant à 228-229° (déc.); [a]?5 "= -15,0 (c - 1,00, KeCH). -lJ b) Transformation de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de • " ( + )-a-méthylbenzylamine ën (+)-a-méthyïbenzylamine et en acide 30 (-)-di-0-isoprcpylidène-2-céto-L-rulonique. " 22-,3 g de (-)-di-G-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de .(+)-a-méthylbenz3/lamine sent ajoutés à 40 ml a'hydroxyde de sodium 2K ■ réchauffés à 60°. La suspension résultante est refroidie à la tem-- pérature ambiante et extraite 2 fois avec de l'éther (2 fois 150 ml). 35 -Les solutions d" éther combinées sont desséchées sur du sulfate de " BAD ORtGlNAt 70 03161 6 2029706 magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Far distillation du résidu, (point d'ébullition à 116°-1Ï7°/9G mm) on obtient la ( +i-a-méthylbenzylamine ; [ct]^ - +34,82° (pur ). L'acide (-)-di-:0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique est rècueilli quanti-5 tativement -par précipitation à partir de l'extrait aqueux avec de l'acide .chl orhydrique concentré à environ 0°. c) Récupération de la (-)-a-méthylbenzylamine Les filtrats obtenus dans la préparation de (-)-di-O-iso-propylidène-2-céto-L-gulonate de (-f)-a-méthylbenzylamine sont con-10 centrés à sec et le résidu est traité avec 200 ml d'hydroxyde de sodium 2N. La suspension résultante est extraite avec de l'éther (3 fois 200 ml). Les solutions d'éther combinées sont desséchées sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite; on obtient ainsi la (-)-a-méthylbenzylamine ; [aljp = 15 -20,8° (pur). L'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique est récupéré à partir de l'extrait aqueux par traitement avec de l'acide chlorhydrique concentré à environ 0°. d) Préparation de (~)-di-0-i§opropylidène-2-céto-L—gulonate de ( - ) -a-méthylbenzylamine 20 Un mélange- de .242 mg de ■ (-)-a-méthylbenzylamine, de 584 mg :d'hydrate de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L—gulonique et de 3,5 ml d'acétone est chauffé sur un bain de vapeur jusqu'à obtention d'une solution homogène. On laisse le mélange réaction-nel refroidir à la température ambiante; il y a précipitation du 25 (-)—di.-0-isopropylidène-2-céto-]>-gulonate de ('-^a-méthylbenzylamine fondant à 213-218°; [a-]jp - -18,6° (c = 1,16, MeOH). Exemple 2 a) Préparation de (-)-di-0-isopropylidène-2-çéto-L-gulonate de D-(-)-thréo-l-(p-nitrophény1)-2-amino-l,3-propanedi ol ' 30 8,4 g (40 mmoles) ..de D,L-thrép-l-(p-nitrophényl)-2-amino- 1,3-propanediol et .11,6 g (40 mmoles) d'hydrate de .l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-eétoTL-gulo.nique sont -dissous- .dans. 200 ml d'alcool (95 ia) par chauffage, sur un .bain de vapeur.' À la solution on ajoute quelques germes de cristaux de (-)-di-O—isopropylidène-35 2-céto-L-gulonate de D-(-)-thré o-l-(p-nitr ophény 1) -2-amino-l,3- BAD ORIGINAL 70 03161 7 2029706 propandiol (préparé par addition [1:1]). Far refroidissement à la température, ambiante pendant 3 heures» on obtient le sel brut fondant à 191-193°; [a3^ = -13,6° (c = 1,09; KeOK)-. Le produit brut après deux cristallisations dans 150 ml d'éthanol (95 ia) 5 fournit le (-)-di-C-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de D-(-)-thréo-l-(r:-nitrophényl)-2-amino-l, 3-propanedi ol fondant à 199-201°; [a]^5 = -23,3° (c = 1,13, KeOH). b) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de D-(-)-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-amino-l,3-propanediol en D- 10 (-)-thréo-l-(p~nitrophényl)-2-amino-l,3-propanediol. 2,3 g de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de D-(-)-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-amino-l,3-propanediol dans 25 ml d'eau sont traités avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré (pH 10) de manière à déconposer le sel. La base résultante qui précipite est 15 séparée par filtration. Par recristallisation dans 15 ml d'eau chaude, on obtient le D-(~)-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-amino-l,3-propanediol fondant à 162-164°, [«3^ - -21,8° (c = 1,55, HeQH). c) Isolement du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de L-( + )-thr é o-l-(p-nitr ophény1)-2-amino-l,3-pr opanediol 20 Les liqueurs-mères combinées obtenues lors de la préparation du (-)-di-G-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de B-(-)-thréo-l-(p-rdtrophényl)-2-aniinc-l,3-propanediol sont concentres à un volume d'environ 140 ml. Après refroidissement continu jusqu'au lendemain on obtient le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de L—(f)-25 thréo-l-(p-ni.trophényl)-2-amino-l,3-propanediol sous forme d'aiguilles fines. Après plusieurs recristallisations dans l'éthanol, on obtient le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de L-(f)-thréc-l-(p-nitrophényl)-2-amino-l,3-propanediol fondant à 191-194°; [cc]j:5 = -2,8° (c = 1,25; KeOH).. 30 d) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de L-(+)-thréo-l-(p-nitrcphényl)-2-an:ino-l,3-propanediol en !-(+)-thréo-l-( p-nitrophényl)-2-arnino-l, 3-propanediol. 2,0 g de (-)-di-U-isopropylidène-2-céto-L-guIonate de L-(-f-)-thréo-1-(p-nitrophényl)-2-amino-l,3-propanediol dans 15 ml d'eau 35 sont traités avec de l'hydroxyde d'ammonium. concentré (pH environ 10) de manière à décomposer le sel.. La base résultante qui bad original 70 03161 8 2029706 précipite est séparée par filtration. Après recristallisation dans 10 ml d'eau, on obtient le L-(+)-thréo-l-(p-nitrophényl)-2-amino-1,3-propanediol pur fondant à 162-164°; [aljp = +21,8° (c = 1,48, KeOH). L'acide (-)-di-O -isopropylidène-2-céto-L-gulonique est 5 précipité par traitement de la solution aqueuse du sel d'ammonium avec de l'acide chlorhydrique concentré à environ 0°. Exemple 3 a) Dédoublement de la (±)-a-(1-naphtyl)éthylamine 10 g (59. mmoles) de- (±)-ce-( 1-naphtyl )éthylamine sont dissous 10 dans 500 ml d'acétone chaud et combinés avec une solution chaude de 17,1 g (59 mmoles) d'hydrate de l'acide (-)-di-O-isopropylidène-2-céto-L-gulonique dans 500 ml d'acétone. Dans la solution résultante on introduit des germes de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-a-(1-naphtyl)éthylamine et on laisse la solution 15 au repos à la température ambiante pendant 40 minutes. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration, lavés avec de l'acétone et desséchés; on obtient le sel brut fondant à 213-215°; [a]^ = -15,2° (c = 1,14» MeOH). Après deux recristallisations dans l'acétone (avec introduction de germes), on obtient le (-)-20 di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulona'te de (-)-a-(1-naphtyl)éthyl-amine fendant à 223-224°; MJp = -18,1° (c = 1,04, KeOH). b) Transformation de (-)-di-0~isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-.)-oc-( 1-naphtyl) éthylamine en (-)-a-( 1-naphty 1 )ét-hylamine 4,5 g de (-)-di-0-isopropylidène-2-cé.to-L-gulonate de (-)-ct-25 (1-naphtyl)éthylamine sont ajoutés à de l'hydroxyde de sodium "2K chauffé à 60°. La suspension résultante est refroidie à la température ambiante et extraite avec de l'éther. Les solutions d ' éther combinées sont desséchées sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous press-ion .réduite.. Après distillation da résidu 30 (point à'ébullition à 156-158°/15 mm), on obtient la (-)-a-(l- naphtyl)éthylaminé, puosj [ct]^ = -79,57° (pur); [a]?5 = -59,5° (c = 5,09, MeOH)» ■ - BAD ORIGINAL 70 03161 9 2029706 . c) Préparation de.'(-)-di-G—isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-a-(1-naphtyl)éthylamine 342 mg de (+)-«-(1-naphtyl)éthylamine et 584 mg d'hydrate de l'acide (-)-di-0~isopropylidène-2-céto-L-gulonique sont dissous 5 dans un minimum d'acétone chaud et laissés refroidir à la température ambiante; on obtient ainsi un précipité de (-)-di-O-isopro-pylidène-2-céto-l-gulonate de (+)-a-(1-naphtyl)éthylamine fondant à 212-214°; [a]^5 = -9,35° (c = 1,07, MeOH). Exemple 4 10 a) Préparation de (-)-di-C-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine 250 g de l-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoqui-noléine racémique bru-fe (0,972 mole) sont dissous dans 500 ml d'acé-tonitnle et la solution est chauffée à 70°. 305 g d'hydrate de 15 l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonique (1,04 moles) sont dissous dans 150C ml d'acétonitrile et la solution est chauffée à 70°. Les deux solutions chaudes sont alors mélangées avec agitation vigoureuse et on ajoute 100 mg de germes cristallins de (-)-di-0-isoxjropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-l-(p-méthoxy-20 benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine. On laisse la température du mélange réactionnel baisser lentement de 70° à 45° pendant 7 heures et de 45° à 23° pendant 15 heures. Le temps de réaction total est de 22 heures. Pendant toute la période de 22 heures on maintient l'agitation vigoureuse. Après 22 heures, 25 les cristaux résultants sont isolés par filtration et lavés sur le filtre avec 500 ml d'acétonitrile froid (5°). Apres lavage, les cristaijx sont desséchés dans une étuve à vide à 60° jusqu'à poids constant. Une période de dessiccation de 20 heures est nécessaire. On obtient un sel brut contenant environ 92,4 fa de 30 .(-)-di-C-isoprcpyliâène-2-céto-l-gulonate de (-)-l-(p-méthoxy-benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine; [«Ijv ='-63r3° (c = 2, KeOH). On recristallise 2 fois 20 g de sel brut en dissolvant chaque fois dans 250 ml d'acétonitrile bouillant et en refroidissant doucement à la température ambiante avec bonne agitation. 70 03161 10 2029706 les cristaux sont isolés par filtration et lavés sur le filtre avec 50 ml d'acétonitrile froid (5°). les cristaux sont desséchés sous vide à 60° pendant 20 heures jusqu'à poids constant; on obtient le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonate de (-)- PO 5 l-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine; [a]p = -73,2° (c = 2, MeOH). b) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine en (-)-l-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine. 10 154,4 g de (-)-di-0-isopropylidène~2-céto-L-gulonate de (-)-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine sont ajoutés doucement à 200 ml d'hydroxyde de sodium 2N réchauffés à 60°. la suspension résultante est refroidie à la température ambiante et extraite 2 fois avec de l'éther (750 ml), les solutions 15 d'éther combinées sont lavées avec 100 ml d'hydroxyde de sodium IN, puis avec l'eau (2 fois 100 ml), desséchées sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite; on obtient ainsi la (-)-l-(p-méthoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinoléine; [cOjp = -144° (c = 1,06, KeOH). Un deuxième échantil-20 Ion de la base (-) est distillé; point d1ébullition à 138-141°/ 0,03 mm; [pr]^ = -144° (c = 2,01, KeOH). les liqueurs-mères aqueuses contenant le sel de sodium de l'acide (-)-di-O-isopro-pylidène-2-céto-L-gulonique sont séparées de la couche organique, refroidies à 15° et rendues acide au pH 2 par addition de 200 ml 25 d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité résultant d'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonique est séparé par filtration et desséché. . . . c) Isolement du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gul.onate de (+)-'l-tp-méthcxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine 30 Les liqueurs-mères obtenues dans la préparation du (-)-di-O-i'sopropylidène-2-céto-l-gulonate de (-)-1-(p-/céthoxy-benzy 1 )-1,2,3,4,5 >6,7,8-octahydr oisoquinoléine sont concentrés., à environ une moitié du volume original, et laissées au. repos à 0° pendant 70 03161 ii 2029706 86 heures, le sel de ( + )-aminé "brut qui cristallise est recueilli par filtration et desséché. Après 3 cristallisations dans le mélange isopropanol-acétate d'éthyle (2:1), on obtient le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de ( + )-l-(p-méthoxj'-benzy 1 )-5 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine fondant à 167-168°; [a]^p = +47,1° (c = 1, KeOH). d) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de ( + )-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine en (+)-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine 10 0,5 g de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-1- (p-méthoxybenzyl )-l ,2,3,4,5,6,78-octahydrois oquinoléine dans 10 ml d'eau est décomposé par traitement avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré (pH environ 1C)deisnièie à former une suspension qui est alors extrait avec de l'éther (3 fois 6 ml)., les solutions 15 d'éther combinées sont lavées à l'eau, desséchées sur du sulfate de magnésium et le .solvant est éliminé sous pression réduite; on obtient ainsi la (+)-l-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydroisoquinoléine bruie.. Un échantillon de ce composé est distillé; point d'ébulliticn à 13.9-140°/0,025 mm; [a]jp = +148° (c = 2,02, 20 KeOH). la 3Lqueur-mère "aqueuse contenant le sel d'ammonium de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-çéto-L-gulonique est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré à environ.10°. le précipité résultant d'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique est 25 récupéré par filtration. Exemple ~5 a) Préparation de '(-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-!-(p-méthoxybenzyl)-!*? ,3,4,5,6,7,8-octahydroisquinoléine 69 g (0,268 mole) de (ï)-l-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-30 octahydrcisoquinoléine sont dissous dans 756 ml d'acétonitrile 'chaud et combinés avec une solution chaude de. 75 ml (C,26 mole) d'acide (-)-di-G-isopropylidène-2-céto-L-gulonicue hydraté dans 756 ml d'acétonitrile dans un ballon bien agité avec contrôle de la température, placé dans un bain dreau muni d'un système de 70 03161 12 2029706 chauffage immergé. Dans la solution résultante on introduit des germes cristallins de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-l-(p-méthoxybenzyl)-l, 2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine et on agite bien tout en laissant la température s'abaisser à 23° 5 pendant une période de 25 heures. Les cristaux résultants sont alors recueillis par filtration, lavés avec de 1'acétonitrile et desséchés; on obtient alors un sel d1 aminé (-) brut fondant à 174-176°; La]jp = -62,3° (c = 1, MeOH). Le sëL brut est recristallisé 4 fois dans 1'acétonitrile avec agitation et refroidisse-10 ment modéré; on obtient ainsi le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de ( - )-1-(p-méthoxy-benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinoléine fondant à 181-182°; [a]jjp - -73,5° (c - 1, MeOH). b) Transformation de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-l-(p-méthoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine 15 en (-)-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrois oquinoléine Le produit de l'exemple 5 &) est traité conformément au processus de l'exemple 4b); on obtient ainsi la (-)-l-(p-méthoxy-benzyl) 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine bouillant à 138-141°/0,C3 mm [a]})5 = -144° (c = 2,01, KeOH). L'agent de dédoublement, l'acide 20 (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique est récupéré comme décrit dans l'exemple 4b). c) Isolement du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-!-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine Les liqueurs-mères résultant de l'exemple 5 a) sont traitées 25 suivant le processus de l'exemple 4c); on obtient ainsi le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-l-(p-méthoxybenzyl) -1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine fondant à 167-168°; [à]jp = +47,1°; (c = 1, KeOH). d) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate 30 de (+)-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine en (+)-1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine Le produit de l'exemple 5 c) est traité suivant le processus de l'exemple 4 d) de manière à fournir la (+)-l-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7»8-octahydroisoquinoleine fondant à 139-140°/0,025 mm; 35 [a]^5 = +148° (c = 2}02, KeOH). 70 03161 13 2029706 Exemple 6 a) Préparation de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-3-méth oxymorphinane Un mélange de 10 g (39 mmoles) de (+)-3-méthoxymorphinane, 5 12 g (40 mmoles) d'hydrate de l'acide (-)-di-O-isopropylidène- 2-céto-L-gulonique et 40 ml de "benzène est chauffé sur un bain de vapeur jusqu'à dissolution; on introduit des germes cristallins de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-3-méthoxymorphinane et on laisse au repos à la température 10 ambiante pendant 3 jours. Le précipité est filtré et desséché; on obtient ainsi le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-3-méthoxymorphinane. Le produit est recristallisé 2 fois dans le mélange benzène-hexane (80 ml; l':l); on obtient ainsi le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonate de (+)-3-méthoxymor-15 phinane pur fondant à 186-188°; [ct]^p = +4,52° (c = 1,04, MeOH). b) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-3-méthoxymorphinane en (+)-3-méthoxymorphinane 6,4 g de (-O-di-O-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)- 3-méthoxymorphinane sont ajoutés à 30 ml d'hydroxyde de sodium 20 2N préchauffé à 60°. La suspension résultante est refroidie à la température ambiante et extraite avec du chlorure de méthylène (2 fois 100 ml). Les solutions de chlorure de méthylène combinées sont desséchées sur du sulfate de sodium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est distillé (point d1ébullition 25 à 142-150°/0,C5 mm); on obtient ainsi le (+)-3-méthoxymorphinane; [a]p5 =-H3L,2° (c = 2,12, MeOH). La liqueur-mère aqueuse contenant le sel de sodium de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré à 10°, Le précipité résultant d'acide (T)-di-0-isopropylidène-2-céto-30 L-gulonique est récupéré par filtration.- 70 03161 14 2029706 Exemple 7 a) Préparation de chlorhydrate de 2-benzyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phényl-4-isoquinoléinol A 3 g de copeaux de magnésium sec recouverts avec 20 ml de 5 tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 22 g de bromobenzène dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. On poursuit l'agitation et un reflux modéré pendant une heure de manière à rendre complète la formation du réactif de Grignard. Ensuite on ajoute une solution contenant 25 g de 2-benzyl-2,3-dihydro-7-méthoxy-4 (1H)-isoquinolone dans 10 200 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 2 heures de reflux, le mélange réactionnel est refroidi, versé dans une solution saturée glacée de chlorure d'ammonium et extrait plusieurs fois à l'éther. Le résidu est dissous dans l'éther et la portion insoluble est éliminée par filtration. Après traitement du filtrat avec un excès 15 d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol, on obtient le chlorhydrate de 2-benzyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phényl-4-isoquinoléinol -cristallisé fondant à 206-208°. b) Préparation de (±)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phényl-isoquinoléine '20 A une solution contenant 5,6 g de 2-benzyl-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phényl-4-isoquinoléinol dans 120 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,8 g de charbon palladié à 10 ^ (catalyseur). Le mélange est hydrogéné à 60° sous 3,4 atmosphères pendant 15 heures. Ensuite le catalyseur est éliminé par filtration et le fil-25 trat est évaporé à sec sous pression réduite; on obtient ainsi la (±)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoquinoléine. c) Dédoublement de la (i)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phényl-isoquinoléine Un mélange de 16,6 g (70 mmoles) de (±)-l,2,3,4-tétrahydro-7-30 méthoxy-4-phénylisoquinoléine, 20,3 g (70 mmoles) d'hydrate de l'acide (-j-di-O-isopropylidène-2-céto-l-gulonique et 60 ml d'éthanol (95 5®) es^ chauffé sur un bain de vapeur jusqu'à dissolution. Par refroidissement continu jusqu'au lendemain on obtient 16,6 g de sel brut fondant à 169-171°; = -14,6° 70 03161 15 2029706 (c = 1,02, KeOH). le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle (400 ml); en obtient le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoqui-noléine fondant à 172-174°; [a]jp ~ -16,8° (c = 1,08, KeOH). 5 d) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonate de (- ) -1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phényl-isoquinoléine en ( - ) -1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoquinoléine 3,1 g de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonate de (-)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phényl-isoquinoléine dans 20 ml 10 d'eau sont décomposés par traitement avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. La suspension résultante est extraite avec du chloroforme (3 fois 20 ml) et les extraits combinés sont desséchés par élimination du solvant, on obtient la (-)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoquinoléine; [ct]^p = -8,75° (c = 1,02, KeOH). 15 Un échantillon de la base libre ci-dessus (1,0 g) fournit par traitement avec .l'acide chlorhydrique (anhydre) dans l'éther le chlorhydrate brut. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate de (-)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoquinoléine pur fondant à 237-239°; [a]jp =-15,4° 20 (c = 1,01, KeOH). e) Préparation de la (+)-l,2,3,4-tétrahyaro-7-méthoxy-4-phényl-isoquinoléine Les filtrats obtenus dans la préparation du (-)-di-O-iso-propylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-l,2,3»4-tétrahydro-7-méthoxy-25 4-phénylisoquinoléine sont concentrés à sec. Le résidu est mis en suspension dans l'eau et traité avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. La suspension résultante est extraite avec, de l'éther et les extraits combinés sont desséchés sur du sulfate de magnésium. Par élimination du solvant, on obtient 42 mmoles de 30 (+)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoquinoléine brute. La liqueur-mère aq^ueuse contenant le sel d'ammonium de l'acide (-)-di-0-iscpropyliâène-2-céto-I-gulonique.est acidifié avec le chlorhydrate concentré à 10°. Le précipité résultant de l'acide 70 03161 16 2029706 (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gul'onique. est récupéré par filtration. - ■ - Exemple 8 a) Dédoublement du (jr)-3-hydroxy-îî-méthylmorphinane 5 Un mélange de 1,9 g (7,3 mmoles) de (±)-2-hydroxy-N-méthyl-morphinane, de 2,2 g (7,5 mmoles) d'hydrate de l'acide (-)-di-O-isopropylidène-2-céto-L-gulonique et de 10 ml d'éthanol est chauffé sur un "bain de vapeur jusqu'à dissolution; ensuite on ajoute quelques germes cristallins de (-)-di-0-isopropylidène-2-10 céto-L-gulonate de ( + )-3-hydroxy-II-fliéthylmorphinane et on laisse refroidir à la température ambiante. Après 24 heures, les cristaux résultants sont recueillis par filtration, lavés à l'éthanol et desséchés; on obtient ainsi le sel brut fondant à 260° (déc.); [a]^5 = +9,5° (c = 1,02, MeOH). Par recristallisation dans l'iso-15 propanol, on obtient le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulcnate de ( + ) —3-hydroxy-K-raéthylEiorphinane pur fondant à 261° (déc.); [a]^5 = +10,0° (c = 1,03, KeOH). b) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de ( + ) -3-hyd roxy-lT-méthyl-morphinane en ( + ) -3-hydr oxy-N-méthy 1- 20 morphinane 800 mg de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de ( + )-3-hydroxy-N-méthylmorphinane dars 20 ml d'eau sont décomposés par traitement avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. La suspension résultante est extraite avec du chloroforme (3 fois 17 ml) et les 25 extraits combinés sont desséchés. Par élimination du solvant, on obtient le (+)-3-hydrcxy-E-méthylmorphinane brut. Après recristallisation dans le benzène, on obtient .le ( + )-3-hydroxy-iï-ir.éthyl- morphinane pur sous forme de sclvate de benzène fondant à 201-203°; 2 ^3 o [a]^ = +54,7 (c = 1,01, KeOH), inchangé après mélange avec un 30 échantillon authentique. Exemple 9 a) Dédoublement du DL-2-benzylamino-l-prcpanol 18,9 g (65 mmales) à^hydrate de l'acide (-)-di-O-iscpropylidène- 70 03161 17 2029706 2-céto-L-gulonique dans 160 ml d'acétate d'éthyle chaud sont combinés avec 10 g (61 mmoles) de DL-2-benzylamino-l-propanol sur un bain de vapeur. Dans la solution on introduit des germes cristallins de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de L-2-benzylamino-5 1-propanol. Après refroidissement continu à la température ambiante pendant 6 heures, on obtient le sel brut, le produit brut, après 2 cristallisations dans l'acétate d'éthyle, fournit le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de L-2-benzylamino-l-propanol pur fondant à 170-171°; = -10,6° (c = 1,02, MeOH). 10 h) Transformation du (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-I-gulonate de L-2-benzylamino-l-propanol en le L-2-benzylamino-l-propanol 2,0 g de (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de L-2-benzylamino-l-propanol sont dissous dans 10 ml d'eau et décomposés avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. L'amine est extraite avec 15 du chloroforme. La solution de chlcrofcKme est desséchée sur du sulfate de magnésiu-a anhydre et le solvant est éliminé sous pression réduite; on obtient ainsi le 1-2-benzylamino-l-propanol faidant à 46-48°; [a]f = +39,8° (c = 1,02, KeOH). La liqueur-mère aqueuse contenant le sel d'ammonium de l'acide 20 (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l—gulonique est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré à 0°. Le précipité résultant de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique est récupéré par filtration. 70 03161 16 2029706 Revendi cations 1. Procédé pour le dédoublement d'une aminé organique racémique contenant un ou plusieurs- centres de chiralité et dans laquelle l'atome d'azote du groupe amino est substitué par des groupes aliphatiques, hétérocycliques ou alicycliques ou est une partie de 5 ces groupes, en ses énantiomorphes, caractérisé en ce que l'amine racémique est traité avec de l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonique de manière à former des sels diastéréomères, en ce que ces sels sont séparés, en ce que le sel du diastéréomère désiré est décomposé et en ce que 1'énantiomère désiré est récupéré, 10 et en ce que, le cas échéant, pour la récupération de l'agent de dédoublement , les liqueur-mères contenant un sel de l'agent de dédoublement sont traitées avec un acide minéral à une température entre environ-5° et environ 15°, l'agent de dédoublement précipitant . 15 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine racémique est la (i)-a-méthylbenzylamine et 1'énantiomère désiré est la (■+■)-a-méthylbenzylamine. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine racémique est la (-)-a-méthylbenzylamine et 1'énantiomère 20 désiré est la (-j-a-méthylbenzylamine. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine racémique est le D,I~thréo-l-(p-n±rophényl)-2-amino-l,3-propanediol et 1'énantiomère désiré est le D-(-)~thréo-l-(p-nitro-phényl)-2-amino-l,3-propanediol. 25 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine racémique est la (±)-a-(1-naphtyl)éthylamine et 1'énantiomère désiré est la (-)-a-(1-naphtyl/éthylamine. ' 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine racémique est la (+)-!-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8- 30- o.ctahydro-isoquinoléine e't l'énantiomère désiré est la (-)_i_(p_ méthoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinoléine. •7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine racémique est le (±)-3-méthoxymorphinane et 1'énantiomère désiré est le (+)-3-méthoxymorphinane. 70 03161 x9 2029706 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que "l'amine racémique est 3a (±)-l,2,3?4-tétrahydro-7-raéthoxy-4-phénylisoquinoléine et 11énantiomère désiré est la (-)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoquinoléine. 5 9- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine racémique est le (±).-3-hydroxy-N-méthylmorphinane et 1'énantiomère désiré est le (+)-3-hydroxy-lT-méthylmorphinane. 10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine racémique est le B,l-2-benzylamino-l-propanol et l'énan- 10 tiomère désiré est.le L-2-benzylamino-l-propanol. 11. Procédé suivant l'une des revendications 1-10, caractérisé en ce que ledit sel de l'agent de dédoublement est un sel de métal alcalin. 12. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 10, caractérisé 15 en ce que ledit sel de l'agent de dédoublement est le sel d'ammonium. 13. Procédé suivant l'une des revendications 1-10, caractérisé en ce que ledit acide minéral est l'acide chlorhydrique. 14. Procédé suivant l'une des revendications 1-13» caractérisé 20 en ce que ledit agent de dédoublement est réutilisé après sa récupération. ,, * d'une 15. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 à 14. 16. Un sèL d'aminé avec l'acide (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-25 L-gulonique caractérisé en ce que l'amine est une aminé primaire, secondaire ou tertiaire contenant au moins un centre de chiralité et l'atome d'azote du groupe amino est substitué par un groupe aliphatique, hétéroeyclique ou alicyclique ou' est une partie d'un de ces groupes. 30 17. le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-Ii-gulonate de ( + }-a-méthylbenzylamine. 18. le (-)-di-O-isopropylidène—2-céto-L-gulonate de (-)-a-méthyl-benzylamine, • 19» le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-l-gulonate de (-)-a-(l-35 naphtyl)-éthylamine. 70 03161 20 2029706 20. Le (-)-ai-C-isopropylidène-2-cétc-L-gulo:nate de D— (—) — thré o-l- ( p-nitrophényl ) -2-air.ino-l, 3-propanediol. 21. le (-)-di-G-iscpropyiidèr.e-2~céto-L-gulonate de !-(+)-thréc-l-(p-nitropiiényl)-2-amino-l» 3-pr opanediol. 5 22. Le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-l-(p-méthoxy-benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinoléine. 23. Le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-l-(p-méth oxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-o ctahydro-isoquinoléine. 24. Le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-j-)-3-10 méthoxymorphinane. 25. Le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (-)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-4-phénylisoquinoléine. 26. Le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de (+)-3-hydroxy-N-xaéthylnorphinane. 15 27. Le (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonate de L-2-benzylaaiino-l-propanol.