Brevet FR2017516A1 — publié le 19700522

Sien que ae nombreux antibiotiques intéressants soient connus pour le traitement de diverses maladies, beaucoup des anti biotiques connu sont, en général, actifs contre un ncmcre limité d'agents pathogènes. Quand certaines souches de ces agents pathogènes acquièrent une résistance à un antibiotique particulier, l'antibiotique est rendu inactif contre ces souches résistantes. En raison a de ce développement de résistance en ce qui concerne certains antibiotiques connus, les recherches ont été poursuivies pour essayer de découvrir de nouveaux agents antibactériens actifs contre un large spectre d'agents pathogènes, et en particulier contre les souches d'agents pathogènes qui résistent aux antibio- tiques cornus. La présente invention concerne des composés ayant une activité antibactérienne notable et des procédés pour les préparer. Les composés qui constituent 11 objet de l'invention sont de nouveaux amides de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et de l'acide phosphonotioïque. Ces nouveaux dérivés peuvent être représentés par la formule dans laquelle X représente de NR1R2, R2, -,YR-H-CGOR ROR, l'oxygène ou du soufre, Y représente -NRNR1R2, -NR-N=GR1R2 -N=C=X ou -N3, et Z représente Y, OR, ER ou un halogène, R étant de l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué, et R1 et R2 représentant de l'hydrogène, ou un groupe acyle ou hydrocarbyle substitue cu non.La formule I englobe également les sels minéraux et organiques des composés pour lesquels Z est -OH ou -SH, et les dérivés cycliques lorsque Y et Z sont reliés par l'intermédiaire d'un résidu d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel tel qu'une alcoylène à chaîne droite ou ramifiée, aralcoylène ou arylène amine, un amino-alcool et analogue, tel que l'éthylène-diamine, la monoéthanolamine, la phénylènediamine, la naphtalènediamine, l'o-aminophénol, etc., et les dérivés cycliques pour lesquels -NR1R2 représente le résidu d'une amine primaire ou secondaire cyclique, comme la morpholine, la pipéridine ou la pyrrolidine. Quand R,R1 ou R2 dans la formule I représente un radical d'hydrocarbure, ou un radical d'hydrocarbure substitué, ce radical peut être un radical aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique qui peut, si on le désire, être subs titué encore. Ainsi 2 par exemple, il peut être aliphatique, comme alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué ou non, des exemples représentatifs étant des radicaux alcoyle tels que méthyle, propyle isopropyle, t-butyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle, halogénoalcoyle tels que chloroéthyle, fluoropropyle, bromoéthyle et dichloroéthyle, acylamidoalcoyle tels que acétylaminométhyle, phta limidométhyle et benzoylaminoéthyle, acyloxyalcoyle tels que benzoyloxyméthyle, acétoxyméthyle, pivaloxyméthyle, propionoxyméthyle, carboxyméthyle et benzyloxyéthyle, hydroxypropyle, pipéridinométhyle, aminométhyle, aminoéthyle, alcoylaminoalcoyle tels que diméthylaminométhyle, diéthylaminopropyle et carbalcoxyméthyle, cyanoéthyle, sulfonamidoéthyle, phtalimidométhyle et méthoxyméthyle, alcényle tels que allyle, méthallyle, vinylpropényle, hexényle, octadiényle, alcynyle tels que propargyle, éthynyle et ehloroéthy- nyle, cycloalcoyle tels que cyclohexyle, cyclohexényle ou cyclopropyle.Quand R, Ra ou R2 est aliphatique, il a de préfe'rence de e 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire que c'est un radical alcoyle ou alcényle inférieur substitué ou non, Comme exemples de radicaux araliphatiques que R, - et R2 peuvent représenter, on peut citer les radicaux alcoyle on aralcoyle substitués tels que benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, -phalogénobenzyle et o-, m- ou p-alcoxybenzyle, nitrobenzyle, aminophénéthyle, pyridyléthyle, nitro-furylméthyle, thiénylpropyle, etc. R, R1 et R2 peuvent aussi représenter-un radical aryle ou aryle substitué tel que phényle, naphtyle ou phényle substitué, par exemple p-chlorophényle, o-nitro-phényle, o,p-dihalogénophényle, phénacétyle, cyanophényle, méthoxyphényle, p-sulfonamidophényle et les dérivés sur N' comme p-(N-2-thiazolyl)sulfonamidophényle, etc. aminophényle et tolyle etc., et de préférence un résidu aromatique éventuellement substitué monocyclique tel que pyridyle, furyle, nitrofuryle, thiényle, thiazolyle ou pyrazinyle, ou en variante, il peut représenter un hétérocycle hydrogéné, des exemples étant les radicaux tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle, pipérazinyle, etc. Ainsi d'après ce qui précède, le ou les groupes amide peuvent être dérivés des composés qui sont par eux-memes antibactériens. Comme exemples de tels composés, on peut mentionner l'acide 6-aminopénicillanique, l'acide 7-aminocéphalosporanique, les composés sulfa comme le sulfanilamide, la sulfadiazine, la sulfamérizine, la sulfaméthazine, la sulfadimétine, la sulfapyridine, le sulfathiazole, le sulfisoxazole, le thiodiazole, le sulfacétamide, la sulfaguanidine, la sulfaquinoxaline, le p-aminophénylsulfonamide et l'acide p-aminobenzènesulfonique, des agents antibiotiques comme l'ampicilline, la streptomycine, la dihydrostreptomycine, la cyclosérine, la céphaloglycine, la céphalixine, etc. Les composés de formulelqul sont acides, c'est-à-dire les acides libres, peuvent former des sels, et ces sels constituent une particularité préférée de l'invention parce qu'ils sont plus stables que l'acide libre. Comme l'homme de l'art le comprendra, les composés de formule I, dans lesquels l'une au moins des lettres Y et Z est -OH ou -SE, formeront des sels organiques et minéraux, et les uns et les autres sont envisagés par la présente invention. Des exemples de ces sels sont des sels minéraux métalliques comme les sels de sodium, d'aluminium, de potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, dtargent et de fer. Des sels organiques qui peuvent entre mentionnés comme représentatifs comprennent les sels avec des amines primaires, secondaires ou tertiaires comme les monoalcoylamines, dialcoylamines, trialcoylamines et les amines hétérocycliques contenant de l'azote. Des exemples représentatifs sont des sels avec des amines comme 1' t-phénéthylamine, la diéthylamine, la quinine, la brucine, la lysine, la protamine, l'arginine, la procarne, l'éthanolamine, la morphine, la benzylamine, l'éthylène- diamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la diéthanolamine, la pipérazine, le diméthylaminoéthanol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, la théophylline, des esters d'amino-acides et la N-méthylglucamine. Si on le désire, la portion basique du sel peut être une amine biologiquement active comme l'érythromycine, l'oléandomycine ou la novobiocine. Les dérivés monoamides-monoesters et notamment les composés qui ont un substituant ester labile sont particulièrement intéressants. Par l'expression "ester labile", on entend un groupe qui est facilement hydrolysé biologiquement, par exemple par des enzymes dans les fluides du corps de l'homme ou des animaux, pour produire l'acide libre ou un sel qui est plus actif comme agent antibiotique. Les groupes amides ou amides substitués présents dans les dérivés amides-esters sont aussi facilement hydrolysés biologiquement dans les fluides du corps et, par suite, les dérivés esters labiles sont utiles en thérapeutique antibiotique. Les esters qui sont suffisamment labiles pour servir d'agents antibiotiques sont faciles à déterminer expérimentalement, par exemple par incubation avec des fluides du corps, pour déterminer si, dans de telles conditions, le groupe ester est scindé. D'autres méthodes, comportant des tests chimiques, peuvent aussi être utilisés pour déterminer si des groupes esters particuliers sont suffisamment labiles. C'est ainsi que les esters qui présentent une activité antibiotique après chauffage en milieu aqueux à 37"C pendant 2 heures à pH 2,2, ou en milieu aqueux à pH 9 pendant 80 heures, peuvent être considérés comme étant des esters labiles. Comme exemples de groupes esters labiles convenables, on peut mentionner les éthers de formule -CH2OR, un groupe phénacyloxyméthyle, les groupes acyloxyméthyle de formule -CH20A où A est un groupe acyle comprenant un radical organique dérivé d'un acide organique par élimination du groupe hydroxy, les dérivés amides ou amides substitués de tels substituants acyloxyméthyle, les groupes acylaminométhyle de formule -CH2NHA où A a la même signification que cidessus, les thiométhyl éthers de formule -CH2SR, un groupe éthynyloxy de formule -CH20C--CH, les groupes éthynyloxy substitués de formule -CH20C-CR, un groupe vinyloxyméthyle de formule -CH20CH=CH2, les groupes vinyloxyméthyle substitués de formule -CH2OCH=CHR ou -CH2OCll=CRR, ou un groupe nitro-oxy de formule -CH2ONO2. Dans cha cune des formules ci-dessus R est un groupe hydrocarbyle substitué ou non, tel que défini précédemment. Comme exemples de groupes esters labiles, on peut mentionner les groupes suivants : méthoxyméthyle, téxrahydropyranyloxo- méthyle, phénacyloxyméthyle, acétoxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxymethyle, pivaloyloxyméthyle, benzoyloxyméthyle, 2méthylbenzoyloxyméthyle, 2, 6-diméthylbenzoyloxyméthyle, 2-méthyl6-chlorobenzoyîoxyméthyle, 3-trifluorométhylbenzoyloxyméthyle, 2-nitrobenzoyloiyméthyle, 2-méthylthiobenzoyloxyméthyle, 2-thiénylcarbonyloxyméthyle, 2-furylcarbonyloxyméthyle, 3-pyridylcarbonyloxyméthyle, pyrazinylcarbonyloxyméthyle, 2-méthylcyclopentylcarbonyloxyméthyle, 1-adamantylcarbonyloxyméthyle, phénylsulfonyl méthyle, phosphonooxyméthyle, diéthylphosphonooxyméthyle, carbéthoxyoxyméthyle, carbamoyloxyméthyle, N-méthylcarbamoyloxyméthyle, N,N-diméthylcarbamoyloxyméthyle, phénylsulfamoyloxyméthyle, acétaminométhyle, benzoylaminométhyle, méthylthiométhyle, phénylthaométhyle, vinyloxyméthyle, 1-méthylvinyloxyméthyle et nitrooxyméthyle. Ainsi, l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidique et l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidothioïque ou leurs dérivés N-substitués ayant un groupe ester labile du type indiqué ci-dessus sont des dérivés particulièrement utiles. Des exemples représentatifs des composés de formule I cidessus et de leurs sels qui peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après sont les suivants (1) Diamides phosphoniques cycliques diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N-diméthyl-NSN'-éthylène- phosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-diéthyl N,N'-éthylènephosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl) N,N'-diphényl-N,N'-éthylènephosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2époxypropyl)-N,N'-diméthyl-N,N'-propylènephosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-diphényl-N,N'-propylènephosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-diéthyl-N,N'butylènephosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N' diphényl-i,N'-butylènephosphonique et les amides d'acide phosphonothiolque correspondants (2) diamides phosphoniues diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N,N',N'-tétraméthylphos phonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-tétraéthylphosphonique, diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N,N',N'-tétrabenzylphosphonique, diamide P-(-)!cis-î, 2-époXypropyS)-N,M' -diméthyl-N, N'-diéthyl-phosphonique, et les amides d'acide phosphonothiolque correspondants. (3) Diamides phosphoniques. amides et sels d'amines acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-dimorpholinophosphineux, acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-dipyrrolidinophosphineux, sel de morpholine de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-morpholinophosphinique, sel de pyrrolidine de l'acide (-)(cis-1,2-époxy propyl)-pyrrolidinophosphinique, et les diamides, amines et sels d'amines d'acide phosphonothiolque correspondants. (4) Phosphonamidothioates : S-benzyl-N,N'-diméthyl-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonamidothioate, S-méthyl-N,N'-diphényl-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonamidothioate, S-isopropyl-(-)(cis 1,2-époxypropyl)-phosphonoamido- thioate, et les phosphonamidodithioates correspondants. (5) Halogénures phosphonamidiques chlorure N,N'-diméthyl-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonamidique, chlorure N,N'-diéthyl-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonamidique et les composés d'acide phosphonamidothiolque correspondants. (6) Phosphonamidates P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-diéthyl-phosphonamidate de benzyle, P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-diphénylphosphonamidate d'éthyle et P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-di-2-hydroxyéthyl)-phosphonamidate d'allyle et les phosphonamidothioates correspondants. On peut préparer les phosphonamidates et les diamides en transformant le composé d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phospho- nique en son halogénure d'acide, puis en faisant réagir ce dernier avec une amine primaire ou secondaire, ou en faisant réagir le composé d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique avec une amine primaire ou secondaire en présence d'un carbodiimide. Comme exemples de telles amines, on peut citer la diméthylamine, la morpholine, la diméthyléthylènediamine, la cyclohexylamine, la diméthylpropylènediamine, la benzylamine, l'hexaméthylènediamine, la diphénylamine, la phénylamine, etc.On envisage également les amines substituées comme la chlorophénylamine, l'aminoéthylbenzène, la -éthoxy- éthylmorpholine, la diéthoxyéthylamine, la p-méthoxybenzylamine, la p-nitrodiphénylamine, la phénéthylamine, etc. Quand on emploie le procédé à l'halogénure d'acide pour préparer les composés de formule II ou X représente dans laquelle R6 et N sont de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, propyle et butyle ; aralcoyle tel que benzyle et benzyle substitué ; aryle tel que phényle ; et phényle substitué tel que halohényle et nitrophényle ; et n est égal à 0, 1 ou 2, le composé d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonique est d'abord transformé en l'halogénure d'acide par réaction avec un agent halogénant. Des réactifs comme le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le fluorure de thionyle, le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle peuvent servir d'agents halogénants.Il est préférable, cependant, d'utiliser des réactifs tels que le chlorure de thionyle et le bromure de thionyle pour préparer 1'halogénure d'acide car ils ont tendance à donner de meilleurs rendements en halogénure d'acide. Le composé d'acide phosphonique peut être employé à l'état d'acide libre, mais il est préférable de conduire la réaction avec un sel du composé d'acide phosphonique, comme un sel d'amine ou un sel métallique. Des hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou bien le chloroforme constituent des solvants convenables pour la réac- tion. La réaction peut être effectuée commodément dans des solvants aminés comme la pyridine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, etc.Lorsqu'on utilise une amine comme solvant, elle sert de solvant pour le composé d'acide phosphonique et pour la réaction donnant l'halogénure d'acide, ainsi que de neutralisant pour l'halogénhydrate formé. Le produit de la réaction d'halogénation est un dihalogénure d'acide, et ce dernier est mis en réaction avec une diamine telle que, par exemple, la diéthyléthylènediamine, généralement à la température du bain de glace, pour former un diamide phosphonique cyclique. Ce dernier est alors isolé par des techniques connues à cet effet. Quand Z dans la formule I est -OR ou un halogène, on prépare le phosphonamidate en faisant réagir d'abord lapide (-)(cis1,2-époxypropyl)phosphonique ou l'un de ses sels avec un sel d'un métal lourd comme le nitrate d'argent ou le nitrate d'or. Le sel métallique dibasique est ensuite mis à réagir avec un halogénure d'alcoyle comme l'indure de méthyle ou d'éthyle pour former un diester. Le diester est partiellement hydrolysé par traitement par un alcali, comme la soude caustique, pour former un semi-sel/semiester tel que, par exemple, le sel de sodium du (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de méthyle, et le semi-ester/semi sel est transformé en mono-halogénure d'acide-ester par réaction avec, par exemple, le chlorure de thionyle.Le mono-halogénure d'acideester est ensuite mis à réagir avec une amine, comme par exemple la diméthylamine, pour former les composés dans lesquels Z dans la formule I est -OR, où R est un radical d'hydrocarbure, et Y est -NR1R2. Bes composés de formule I pour lesquels Z est -OH se préparent par réaction de l'ester phosphonamidate préparé ci-dessus avec environ un équivalent d'un alcali comme l'hydroxyde de sodium. Le sel de sodium ainsi formé peut être transformé ensuite en l'acide libre par des techniques connues. Quand Z dans la formule I est un halogène, on peut préparer les halogénures phosphonamidiques en transformant le sel phosphonamidate, où Z est -OH, en son halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation, comme par exemple le chlorure de thionyle. Lorsque Z dans la formule I est -SH, on peut préparer les phosphonamidothioates en transformant un sel phosphono-amidate, où Z est -OH, en son halogénure d'acide par réaction avec un agent d'halogénation, comme par exemple le chlorure de thionyle, puis en faisant réagir l'halogénure d'acide avec du sulfure acide de potassium. Quand Z dans la formule I est -SR, on peut préparer les phosphonamidothioates en faisant réagir l'halogénure phosphonamidique préparé ci-dessus avec un mercaptan, comme par exemple le méthyl- ou l'éthyl-mercaptan. Quand on utilise la méthode au carbodiimide pour préparer les phosphonamidates et diamides, on fait réagir le composé d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique avec l'amine dans un solvant approprié en présence d'un carbodiimide tel que, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide. Le composé d'acide phosphonique peut être utilisé sous la forme de l'acide libre, mais il est préférable de conduire la réaction avec un sel de l'acide phosphonique comme un sel d'amine ou de métal. Le carbodiimide est généralement ajouté à une solution du composé d'acide phosphonique et de l'amine. Des solvants utilisables pour la réaction sont des solvants comme l'acétone, le diméthylformamide, le dioxanne et le tert-butanol, et les mélanges des solvants ci-dessus avec l'eau. La réaction peut être conduite à la température ambiante, mais il est préférable de conduire la réaction à 50-qO Ce et de préférence à la température de reflux du solvant utilisé. Le phosphonamidate est ensuite séparé du mélange de réaction par des techniques connues. Seul le mono-amide peut être préparé far cette réaction. On peut préparer le diamide en répétant la réaction, en utilisant un deuxième équivalent de l'amine. Quand on répète l'opératioei en utilisant une amine différenbe, on peut alors préparer les composés de formule 1 pour lesquels Y et Z sont des radicaux -NR R différents. tes divers dérivés azotés et thio de l'acide (-)(cis-1,2époxypropyl)phosphonique selon l'invention peuvent aussi être préparés à partir des di-halogénures d'aciae de formule dans laquelle l'un des Rg et R10 est un groupe susceptible de s'en aller, comme un groupe halo, et l'autre est un substituant oxygéné qui subit une cyclisation pour former un noyau époxyde Les groupes halo qui peuvent s'en aller, notamment les groupes chloro, sont particulièrement préférés, de même que les groupes hydroxy ou acyloxy pour la cyclisation. Dans la formule précédente X est de l'oxygène ou du soufre et X1 représente un halogénure, en parti culier du chlore ou du brome. Le compose ci-dessus est préparé à partir des isomères thréo de formule où X est de l'oxygène et R, Rg et R10 sont tels que définis précédemment par halogénation à l'aide d'un agent convenable, notamment un halogénure de thionyle.Quand R est un substituant autre que l'hydrogène ou un sel, l'ester doit être d'abord hydrolysé, par exemple par un acide tel qu'un acide minérale On prépare de préférence les thio di-halogénures d'acide en acylant d'abord, si nécessaire, avec un halogénure d'acétyle ou analogue, pour bloquer le substituant oxygéné capable de réaliser la cyclisation, puis en halogénant comme précédemment pour préparer le di-halogénure d'acide, puis, par traitement avec P2S5 en remplaçant l'atome d'oxygène de la fraction phosphonyle par du soufre On prépare les diamides en traitant le di-halogénure d'acide avv quatre équivalents da 'une amine primaire ou secondaire pour former les diamides de formule où le substituant oxygéné Rg ou R10est un groupe acyloxy. On effectue la cyclisation des groupes R9 et R10 en traitant le diamine par une base comme la pyridine, la soude caustique ou analogue pour fermer le cycle en déplaçant les groupes qui peuvent s'en aller, ce qui forme la partie époxy du noyau. Lorsqu'on prépare les di-halogénures d'acide époxypropylphosphonique de formule il est préférable de former le di-halogénure d'acide en traitant l'acide époxy ou un sel par un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine. Au cours de la description des halogénures d'acide obtenus en faisant réagir l'acide phosphonique avec un halogénure de thionyle, il a été indiqué que ces composés ont la structure re présentée plu8 haut. Cela est fondé sur la connaissance actuelle de ces produits, mais n'exclut pas la possibilité que des rensei- gnements expérimentaux futurs démontrent que ces structures sont incorrectes et que le groupe lié au phosphore est -SOOl qui réagirait comme un groupe halogénure et serait remplacé, par exemple, par un groupe amide lors de la réaction avec une amine primaire ou secondaire.Par suite, la demanderesse ne doit pas être considérée comme liée par les structures indiquées pour l'halogénure intermé- diaire, qui semblent toutefois les plus probables dans l'état actuel de ses connaissances. Ces explications sont présentées principalement comme un moyen permettant une meilleure compréhension de I1 invention. On prépare les conjugués d'amino-acide de formule générale en traitant le di-halogénure d'acide par un composé d'amino-acide de formule où R est un substituant d'amino-acide apparaissant naturellement. On prépare les bis-imides de formule en faisant réagir un équivalent du di-halogénure d'acide avec un équivalent d'une amine primaire de formule RNH2o R est de préférence un groupe aryle, aralcoyle ou alcoyle inférieur, tel que benzyle, p-chlorophényle, méthyle et analogue. On prépare les amides alcoxy-substitués. de formule en traitant le di-halogénure d'acide avec une hydroxylamine de formule NHROR où R est de l'hydrogène ou, de préférence, un groupe aryle, aralcoyle ou alcoyle inférieur. Les dihydrazides de formule sont obtenus à partir du di-halogénure d'acide, lorsqu'on traite ce dernier par une hydrazine de formule NHR-NR1R2. On prépare les composés de formule générale en traitant le dihydrazide par une cétone de formule On prépare les composés de formule à partir du dihydrazide, dans lequel au moins l'un des R1 et R2 est de l'hydrogène, en ajoutant une quantité équivalente du dihalogénure d'acide à lthydrazide. Bes azides de formule générale sont préparés par réaction d'un halogénure de phosphonamide avec un azide inorganique. On prépare les guanidides de formule en faisant réagir quatre équivalents dtune guanidine de formule avec un di-halogénure diacide. On prépare les cyanates et thiocyanates de formule où X est O ou S et les X peuvent être identiques ou différents, en faisant réagir un cyanate ou un thiocyanate tel que le sel d'argent ou de plomb, avec le di-halogénure d'acide. Les diuréthanes et les thio-uréthanes de formule sont obtenus par traitement du cyanate ou du thiocyanate avec un alcool ou un mercaptan de formule RXH, où X est 0 ou S, et les X peuvent etre identiques ou différents. On prépare les diuréides et les thio-uréides de formule : en traitant l'isocyanate ou le thiocyanate par une amine de formule NHR1R2. Sauf indications contraires, les substituants R, R1, R2, R6, R9, R10, X et X1 dans les formules précédentes, sont tels que définis précédemment On prépare les composés précédents, et sauf indications contraires en mélangeant simplement les réactifs ensemble, en refroidissant si necesa're pour maîtriser les réactions exother- miques. Les cyanates et thiocyanates sont simplement mélangés avec une quantité équimolaire (2X) d'alcool de mercaptan ou d'amine, et laissés à la température ambiante pour reposer. L'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique et ses sels qui sont les matières de départ dans la préparation des nouveaux phosphonamidates et thioates peuvent être préparés par fermentation aérobie de milieux nutritifs aqueux appropriés dans des conditions contrôlées par certaines souches du genre Streptomyces telles que Streptomyces fradiae (MA-2915, NRRL-3417), Streptomyces viridochromogenes (NA-290D, NRRL-3413) et Streptomyces wedmorensis (MA-5269, ATCC-21239). La fermentation est effectuée à des températures comprises entre 25 et 38OC environ. he pH des milieux nutritifs utilisables pour le développement des Streptomyces et la production du composé acide phosphonique peut varier de 5,5 à 7,5 environ.On peut ensuite isoler l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique du bouillon de fermentation par adsorption sur de l'alumine basique ou lavée à l'acide. La matière adsorbée peut être éluée de l'alumine par une solution aqueuse ou alcoo lique aqueuse dthydroxyde d'ammonium ayant un pH de 11,2 environ, et on recueille l'éluat par fractions. Le sel d'ammonium est obtenu de cette manière. On peut obtenir d'autres sels en faisant passer une solution du sel d'ammonium sur une résine échangeuse de cations appropriée ou par d'autres techniques connues de lthomme de l'art. Une variante pour obtenir les dérivés d'acide (-)(cis-1,2époxypropyl)phosphonique de l'invention, consiste à traiter un acide thréo (1,2-propyl disubstitué)phosphonique, un de ses sels ou de ses esters, dans des conditions propres à effectuer une cyclisation du type époxyde, Un des substituants en position 1 ou 2 du réactif IX de l'acide propylphosphonique doit être un radical hydroxy ou un autre substituant oxygéné à fonction équivalente qui subira une cyclisation pour former le noyau époxyde ; le substituant restant peut être n'importe quel groupe susceptible de s'en aller qui, dans les conditions de la réaction, peut être déplacé pour donner le produit époxyde X désiré. Dans cette formule, X, Y et Z sont tels que définis précé demment, et Rg et R10sont des groupes hydroxy, halo, par exemple chloro, bromo et iodo ; azido ; alcanoyloxy inférieur, par exemple acétoxy, propionyloxy, etc.; alcanoyloxy inférieur trihalométhylsubstitué, tel que trichloracétoxy, trifluoracétoxy, 3,3,3-trifluoropropionyloxy, 3,3,3-trichloropropionyloxy, etc; hyrocarbyl- sulfonyloxy tel que alcane inf.-sulfonyloxy, par exemple méthanesulfonyloxy, éthane-sulfonyloxy, etc.; arylsulfonyloxy, par exemple phénylsulfonyloxy, etc.; alcarylsulfonyloxy, par exemple tolylsulfonyloxy, etc.; aralcoylsulfonyloxy, par exemple benzènesulfonyloxy etc.; aroyloxy, par exemple benzoyloxy, 4-toluyloxy, 2-naphtoyloxy, etc.; aralcanoyloxy, par exemple benzylcarbonyloxy, naphtylcarbonyloxy, etc.; tri-alcoyl.inférieur-ammonium, par exemple triméthylammonium, triéthylammonium, etc.; N-cycloalcoyl di-alcoyl.inf.-ammonium dans lequel le radical cycloalcoyle est un cycloalcoyle mononucléaire contenant 5 à 6 atomes de carbone nucléaires, tel que cyclopentyle, cyclohexyle, etc. et di-alcoyl inf.-sulfonium, par exemple diméthylsulfonium, diéthylsulfonium, di-n-butylsulfonium, etc.; aryloxy, par exemple phénoxy, etc.; dialcoxy phosphino, par exemple di-alcoxy.inf.-phosphino tel que diéthoxyphosphino, etc.;N-(alcanesulfonyl)-alcoylamino ou N (alcarylsulfonyl)cycloalcoylamino dans lequel le radical cycloalcoyle est un cyclo-alcoyle mono-nucléaire contenat 5-6 atomes de carbone nucléaires, par exemple N-(p-toluènesulfonyl)cyclohexyl- amino, etc.; au moins un des radicaux Rg et R10 est un groupe hydroxy ou autre radical oxygéné à fonction équivalente comme, par exemple, un groupe acyloxy-tel que alcanoyloxy inférieur, alcanoyloxy inférieur trihalométhyl-substitué, aroyloxy, aralcanoyloxy, etc., qui, dans les conditions de cyclisation, forme un noyau époxyde. L' acide (-) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonique et les amides d'acide phosphonothiolque sont efficaces pour empêcher le développement de divers micro-organismes. En particulier, les phosphonamidates et diamides inhibent le développement de microorganismes comme Proteus vulgaris et Salmonella schottmuelleri. Les antibiotiques peuvent être utilisés comme désinfectants pour le lavage des oeufs et des zones ayant tendance à l'infection par Salmonella. Les amidates et leurs sels sont utiles aussi, dans diverses appli cations industrielles, comme bactéricides, par exemple pour inhiber un développement bactérien indésirable dans l'eau blanche dans les papeteries et dans des peintures comme les peintures au latex d'acétate de polyvinyle. L'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et les amides d'acide phosphonothioique sont utiles aussi dans le traitement de maladies provoquées par des infections bactériennes chez les animaux. Les nouveaux dérivés de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et de l'acide phosphonothîoique peuvent être administrés isolément ou en combinaison avec d'autres ingrédients biologiquement actifs, spécialement avec d'autres agents antibactériens comme la pénicilline, la streptomycine et la novobiocine. Bes exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-diméthyl-N,N' éthtlène-phosphonique. Une résine échangeuse de cations Dowex 50 (H+)(20 grammes) est bien lavée dans méthanol. La résine est mise ensuite en suspension dans le méthanol, et la suspension est refroidie à 0 C. Le sel de phénéthylamine de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phospho- nique (2 grammes) est dissous dans 15-20 cm3 de méthanol, et la solution résultante est refroidie à OOC, La solution de sel et la suspension de résine sont mélangées ensemble et secouées énergiquement pendant 60 secondes, et le mélange est filtré dans 10 cm3 de méthanol contenant 2 équivalents de pyridine. On ajoute un excès de pyridine au filtrat, et la solution est évaporée presque à sec. On répète deux fois l'évaporation en ajoutant chaque fois de la pyridine supplémentaire. La solution de pyridine est ensuite refroidie à PQC dans un bain de glace, et on ajoute à cette solution, en agitant, 2 équivalents plus un excès de 10 ffi de chlorure de thionyle. Une fois 11 addition terminée, on enlève le bain de glace et on agite la solution à la température ambiante pendant une heure. La solution du dichlorure d'acide est ensuite transférée à un entonnoir d'addition et elle est ajoutée lentement à 2 équivalents de N,N'-diméthyléthylène-diamine dans 30 cm3 de benzène à des températures de bains de glace. Une fois l'addition terminée, on enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant une heure à la tem pérature ambiante. On filtre ensuite le mélange et le filtrat est évaporé à sec. Des portions de toluène sont ajoutées et chasses par évaporation plusieurs fois pour élimination des traces de pyridine. Le résidu résultant est trituré avec de l'éther et, après évaporation de ltether, on obtient 660 mg d'une huile foncée. L'huile est chromatographiée sur du gel de silice (18 grammes) dans le chloroforme. Une fois la première bande jaune évacuée de la colonne, on remplace le solvant par du chloroforme avec 1 % de méthanol et on recueille des portions de 50 cm3. On recueille quatre fractions, et la fraction no 4 (210 mg), par distillation en tube, donne 200 mg de diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'- diméthyl-N,N'-éthylènephosphonique, qui est caractérisé par réso nance magnétique nucléaire, spectroscopie de masse et chromatographie sur couche mince. Quand, en opérant comme ci-dessus, on utilise la diéthyléthylène-diamine, la diphényléthylène-diamine et la phénylène- diamine à la place de la diméthylèthylènediamine, on obtient le diamide P-(-)( ci8-1 t2-époxypropyl)-N,t-diéthyl-N,N'-éthylène- phosphonique, le diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N'-diphényl- N,N' -éthylénephosphonique et le diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)- N,N'-(o-phénylène)-phosphonique, respectivement. Exemple 2 P-(-)(cis-1.2-éDoxypro l)-N.N-dimdthvlphosPhonamidate de sodium. On place du (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de phé- néthylammonium (62 grammes) dans 390 cm3 d'eau contenant du bicarbonate de sodium (18,8 grammes, 1 équivalent). A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution aqueuse de nitrate d'argent (76,16 grammes, 2 équivalents). Une fois l'ad- dition terminée, on agite le mélange résultant pendant 30 minutes à la température ambiante. On filtre ensuite le mélange et on le lave bien à l'eau, à l'acétone et à l'éther. Le sel dibasique d'argent qui est obtenu (74 grammes) est mis ensuite en suspension dans 500 cm3 de diméthoxyéthane, et on ajoute de l'iodure de méthyle (64 grammes, 2 équivalents) à la suspension.On agite le mélange pendant toute une nuit à 50-602C, après quoi on le filtre et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu qui contient l'ester diméthylique (32 grammes) est ensuite chromatographié sur 90 grammes de gel de silice dans le chloroforme. L'ester diméthylique obtenu à partir du chromatogramme (18 grammes) est dissous dans 50 cm3 d'eau et on ajoute lentement de l'hydroxyde de sodium 2,6N (0,9 équivalent) à cette solution, en agitant. On agite le mélange de réaction pendant toute une nuit et il est ensuite évaporé à sec. Le résidu contient 15,7 grammes de semi-ester/semi-sel et 1,3 gramme de diester. Le semi-ester/semi-sel (3 grammes) est mis en suspension dans 100 cm3 de benzène tandis qu'on agite, et la suspension est refroidie dans un bain de glace. On ajoute du chlorure de thionyle (1 équivalent, plus 10 % d'excès) à la suspension, et agite le mélange à la température ambiante pendant une heure après la fin de l'addition. Le mélange est ensuite refroidi dans un bain de glace et on fait barboter un excès important de diméthylamine dans le mélange. On continue l'agitation et le refroidissement pendant une demi-heure après la fin de l'addition et pendant une demiheure à la température ambiante. On filtre ensuite le mélange, et le filtrat est évaporé à sec.L'huile jaune clair (12 grammes) qui est obtenue par évaporation du filtrat est chromatographiée sur 360 grammes de gel de silice dans du chloroforme. Les fractions no 7 à 14 (2,2 grammes) sont combinées et, après distillation en tube, on obtient une huile jaune pâle (2 grammes) contenant le semi-amide/semi-ester. Le semi-amide/semi-ester (1 gramme) est ensuite dissous dans 25 cm3 d'eau et on ajoute de l'hydroxyde de sodium 2,6 N (0,95 équivalent). La solution est ensuite agitée pendant toute une nuit à la température ambiante. Par lyophilisation de la solution, on obtient 600 mg de P-(-)(cis-1,2-époxypropyl) N,N-diméthylphosphonamidate de sodium, qui est caractérisé par résonance magnétique nucléaire. Quand, en opérant comme ci-dessus, on utilise la diméthylamine, la dibutylamine et la diphénylamine à la place de la diméthylamine, on obtient le P-(-) (cis-1 , 2-époxypropyl)-N,N-diéthyl phosphonamidate de sodium, le P-(-) (cis-1 , 2-époxypropyl)-N,N-dibu- tylphosphonamidate de sodium et le P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N- diphényl-phosphonamidate de sodium, respectivement. Exemple 3 $Diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N,N',N'-tétraméthyl ,phosphonique On dissout du (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphona-te de phénéthylammonium (10 grammes) dans 100 cm3 de méthanol, et on refroidit la solution à OQC. Une résine échangeuse de cations Dowex 50 (H+) (100 grammes) est bien lavée dans le méthanol. La résine est mise ensuite en suspension dans le méthanol et on refroidit la suspension à OOC, La suspension de la résine échangeuse de cations et la solution du sel sont mélangées ensemble et secouées énergiquement pendant 60 secondes, après quoi le mélange est introduit par filtration dans 20 cm3 de méthanol contenant 2 équivalents de de pyridine. Après filtration, on ajoute un excès de pyridine et le filtrat est évaporé à sec.On répète deux fois l'évaporation en ajoutant de la pyridine supplémentaire chaque fois. La solution de pyridine est ensuite refroidie à 0 C dans un bain de glace et on ajoute du chlorure de thionyle (2 équivalents plus un excès de 10 fe) en agitant. Une fois l'addition terminée, on enlève le bain de glace et on agite la solution pendant une heure à la température ambiante. La solution est ensuite refroidie dans un bain de glace et on introduit par barbotage un excès important de diméthylamine dans la solution de pyridine. Une fois l'addition de diméthylamine terminée, on enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. Le mélange est filtré et évaporé à sec. Des portions de toluène sont ajoutées et chassées par évaporation plusieurs fois pour élimination des traces de pyridine.Le résidu obtenu est trituré avec de ltéther et contient 2,5 grammes d'huile rouge brute. BZhuile est chroma tographiée sur 50 grammes de gel de silice dans du chloroforme avec 5 % de méthanol. L'huile rouge (2 grammes) obtenue à partir du chromatogramme est distillée en tube, et le diamide P-(-)(cis 1,2-époxypropyl)-N,N,N',N' tétraméthylphosphonique (1,25 gramme) est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle et est caractérisé par chromatographie sur couche mince et analyse élémentaire. Quand, en opérant comme ci-dessus, on utilise la dibutylamine, la méthylamine, et la dibenzylamine à la place de la diméthylamine, on obtient le diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N, N,N'-tétrabutylphosphonique, le diamide -s-(-)(cis-1,2-époxypropyl)- N,N'-diméthyl-N,N'-diéthylphosphonique et le diamide P-(-)(cis-1,2- époxypropyl)-N,N,N',Nt-tétrabenzylphosphonique, respectivement Exemple 4 Acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-dimorpholinophosphineux. On dissout du (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de phénéthylammonium (10 grammes) dans 100 cm3 de méthanol, et la solution est refroidie à OOC, De la résine échangeuse de cations Dowex 50 (H+) (100 grammes) est bien lavée dans le méthanol. La résine est mise ensuite en suspension dans le méthanol et la suspension est refroidie à OgC. La suspension de la résine échangeuse de cations et la solution du sel sont mélangées ensemble et secouées énergiquement pendant 60 secondes, après quoi le mélange est ajouté par filtration à 20 cm3 de méthanol contenant 2 équivalents oepyridine. Après filtration, on ajoute un excès de pyridine et le filtrat est évaporé à sec. On répète deux fois l'éva- poration en ajoutant de la pyridine supplémentaire chaque fois.La solution de pyridine est ensuite refroidie à OoC dans un bain de glace, et on ajoute du chlorure de thionyle (2 équivalents plus un excès de 10 %) en agitant. Une fois 11 addition terminée, on enlève le bain de glace et on agite la solution pendant une heure à la température ambiante. La solution du dichlorure d'acide dans la pyridine est ensuite refroidie de nouveau dans un bain de glace, et on ajoute lentement de la morpholine fraichement distillée (4 équivalents). Une fois l'addition terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On filtre ensuite le mélange, et le filtrat est évaporé à sec. Bes traces de pyridine sont éliminées par l'addition et l'élimination de toluène, et le résidu est trituré avec de l'éther.On obtient environ 10 grammes de résidu. Ce résidu est divisé en 5 portions de 2 grammes, régénéré, et traité complètement en cinq essais parallèles pour donner 200 mg d'huile visqueuse qui cristallise lentement. Les 200 mg sont obtenus à partir d'environ 25 grammes d'un produit de réaction brut qui est chromatographié sur 750 grammes de gel de silice dans du chloroforme contenant 10 ss de méthanol. Les matières éluées de la colonne avant et après sont combinées pour donner une quantité supplémentaire de 50 mg de matière.Les 250mg combinés de matière solide rougeâtre sont triturés avec de ltéther chaud, et par évaporation de l'éther, on obtient l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl) dimorpholinophosphineux (230 mg) sous la forme d'une matière solide jaune pâle, et il est caractérisé par chromatographie sur couche mince et résonance magnétique nucléaire. Quand on opère comme ci-dessus en utilisant la cyclohexylamine et l'aniline à la place de la morpholine, on obtient le diamide P- (-) (cis-1 , 2-époxypropyl)-N,N-diphénylphosphonique et le diamide -) (cis-1 , 2-époxypropyl)-N,N' -dicyclohexylphosphonique, respectivement. Exemple 5 Sel de morpholine de l'acide (-)(cis-1.2-époxvpropyl)- morpholinopho9phinique. On fait passer du (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de phénéthylammonium (2,59 grammes). à travers une colonne de résine Dowex 50 (H+) (40 grammes) entourée d'une chemise dteau glacée, et on effectue l'élution à l'aide d'eau glacée. L'éluant (450 cm3) est immédiatement neutralisé à l'aide de morpholine fratchement traitée (860 mg) et la solution aqueuse est lyophilisée. Une solution de dicyclohexylcarbodiimide (8,24 grammes) dans 150 cm3 de t-butanol est ajoutée goutte à goutte à une solution chauffée au reflux de la matière lyophilisée, 100 cm3 de t-butanol, 100 cm3 d'eau et 2,61 cm3 de morpholine pendant 3 heures. Une fois l'addition terminée, on continue le chauffage au reflux pendant une heure supplémentaire. Le mélange de réaction est ensuite refroidi à la température ambiante et on élimine la dicyclohexylurée par filtration. Le gâteau de filtration est lavé au t-butanol et le filtrat est évaporé sous vide jusqutà ce que. tout le t-butanol soit éliminé.La solution aqueuse est traitée par extraction 3 fois à l'éther, et par lyophilisation de la solution aqueuse, on obtient le sel de morpholine de acide -(-)(is-1,2-époxypropyl)-morpholinophos Quand on opère comme ci-dessus en utilisant ia diméthyl amines la diphénylamine, la cyclohexylamine et la pyrrolidine à la place de la morpholine, on obtient le P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)- N,N-diméthylphosphonamidate de diméthylammonium, le P-(-) (cis 1,2-époxypropyl)-N,N-diphénylphosphonamidate de diphénylammonium, le P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N-cyclohexylphosphonate de cyclohexylammonium et le sel de pyrrolidine de l'acide' (-)(cis- 1,2-époxypropyl)-pyrrolidinophosphinique, respectivement. Exemple 6 P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N-diméthyl-phosphonamidate de méthyle. On place du (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de phénéthylammonium 462 grammes) dans 390 cm3 d'eau contenant du bicarbonate de sodium (18,8 grammes, 1 équivalent)0 A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte, en agitant, une ' solution aqueuse de nitrate d'argent d'argent (76,16 grammes, 2 équivalents). Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré et bien lavé à l'eau, à l'acétone et à l'éther. Le sel dibasique d'argent qui est obtenu (74 grammes) est mis en suspension dans 500 cm3 de diméthoxyéthane, et on ajoute de l'iodure de méthyle (64 grammes, 2 équivalents) à la suspen sionO On agite le mélange pendant toute une nuit à 50-600C, après quoi il est filtré et le filtrat est évaporé à. sec0 Be résidu qui contient l'ester diméthylique (32 grammes) est ensuite chromatographié sur 90 grammes de gel de silice dans le chloroforme. L'ester diméthylique obtenu à partir du chromatogramme (18 grammes) est dissous dans 50 cm3 d'eau et on ajoute lentement de l'hydroxyde de sodium 2,6 N (0,9 équivalent) à cette solution en agitant0 On agite le mélange de réaction pendant toute une nuit et il est ensuite évaporé à sec. Le résidu contient 15,7 grammes de semi-ester/semi-sel et 1 ,3 gramme de diester. Le semiester/semi-sel (3 grammes) est mis en suspension dans 100 cm3 de benzène, tandis quton agite et la suspension est refroidie dans un bain de glace.On ajoute du chlorure de thionyle (1 équivalent plus 10 p d'excès) à la suspension, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure après la fin de l'addition. Be mélange est ensuite refroidi dans un bain de glace et un excès important de diméthylamine est introduit par barbotage dans le mélange, On continue l'agitation et le refroidissement pendant une demi-heure à la température ambiante. Be mélange est ensuite filtré, et le filtrat est évaporé à sec. L'huile jaune påle (12 grammes) qui est obtenue par évaporation du filtrat est chromatographiée sur 360 grammes de gel de silice dans le chloroforme. tes fractions n" 7 à 14 (2,2 grammes) sont combinées et, après distillation en tube, le P-(-)(cis-1,2-époxypro pyl)-N,N-diéthylphosphonamidate de méthyle est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle, et il est caractérisé par résonance magnétique nucléaire, Exemple 7 Chlorure N.N-diméthyl-(cis-1,2-époxyprop.yl)-phospho- namiaque Q Du P-(-)(cìs-1,2-époxypropyl)-N,N-diméthyl-phosphonami- date de sodium (0,60 gramme) es-t mis en suspension dans 50 cm3 de benzène tandis qu'on agite, et la suspension est refroidie dans un bain de glace.On ajoute du chlorure de tnionyle (1 équivalent plus 10 % d'excès) à la suspension, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure après la fin de l'addition. Par élimination du solvant, on obtient le chlorure N,-dimethyl-(cis- 1,2-époxypropyl)-phosphonamidique. Exemple 8 S-benzyl-N,N'-diméthyl-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-phospho namidothioate. On dissout du chlorure N,N'-diméthyl-(-)(cis-1,2-époxypropyl)- phosphonamidique (0,1 mole) dans 100 cm3 de benzène en même temps que 0,1 mole de triéthylamine. Le mélange résultant est refroidi à 5 C et on y ajoute 0,1 mole de benzylmercaptan à une vitesse convenable pour maintenir la température à 5-10 C. Une fois l'ad- dition terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité est ensuite sépare par filtration, et par élimination du solvant on obtient le S-benzyl-g,N-diméthyl-(-3(cis-1,2-époxypropyl)-phospho- namidothioate. Quand on opère comme ci-dessus en utilisant l'éthyl-mercap- tan, le thiophénol et le méthylmercaptan à la place du benzylmercaptan, on obtient le S-éthyl-N,N'-diméthyl-(-)(cis-1,2-époxy- propyl)-phosphonamidothioate, le S-phényl-N,N'-diméthyl-(-)(cis1,2-époxypropyl)-phosphonamidothioate et le S-éthyî-N,N-diméthyl- (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonamidothioate, respectivement. Exemple 9 Dichlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Une résine échangeuse de cations Douex 50 (H+) (20 g) est lavée soigneusement à méthanol. On met ensuite la résine en sus pension dans du éthanol s et on refroidit la suspension à 0 C. Xie sel de (-)1-&alpha;-phénéthylamine de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonique t2 g) est dissous dans 15-20 ml de méthanol, et la solution résultante est. refroidie à OOC. La solution du sel et la suspension de la résine sont mélangées ensemble et secouées vigoureusement pendant 60 secondes, et le melange est filtré dans 10 ml de méthanol contenant 2 équivalents de pyridine.La pyridine en excès est ajoutée au filtrat, et la solution est évaporée presque jusqu'à siccité. On répète l'évaporation deux fois en ajoutant chaque fois une quantité supplémentaire de pyridine. On refroidit ensuite la solution de pyridine à OQC au bain de glace et à cette solution on ajoute, tout en agitant, 2 équivalents plus un excès de 10 fo de chlorure de thionyle. Une fois que l'addition est terminée, on retire le bain de glace-et on laisse la solution être agitée à la température ambiante pendant une heure pour obtenir une solution de chlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phospho- nique. Exemple 10 Diamide N,N'-bis(1-carboxyéthyl)(-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonique. On ajoute 2 équivalents de benzyl-L-alanine à une solution agitée de chlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique de l'exemple 9, qui est refroidie dans un bain de glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, on filtre et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml de méthanol et on ajoute du palladium à 10 % sur carbone (0,5 g). Le mélange est hydrogéné sous 2,8 kg/cm2 environ pendant 15 minutes, et le catalyseur est séparé par filtration. Le solvant est chassé sous vide pour donner le diamide de l'acide N,N'-bis (1-carboxyéthyl)(-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Quand on fait réagir de la benzylglycine comme ci-dessus avec le chlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, on obtient le diamide de l'acide N,N'-bis(1-carboxyméthyl)(-)(cis- 1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 11 n-propylimide d'acide bis-(-)(cis-1,2-époxypropyl)phospho nique. Le dichlorure d'acide est préparé comme dans l'exemple 9. On ajoute goutte à goutte 3 équivalents de n-propylamine au dichlorure et on soumet le mélange au reflux pendant Q heure. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir le npropylimide d'acide bis-(-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Quand on remplace la n-propylamine ci-dessus par de la mé thylamine, de la benzylamine et de l'allylamine on obtient le méthylimide, le benzylimide et l'allylimide d'acide bis-(-)(cis1,2-époxypropyl)phosphonique correspondant. Exemple 12 Diamide d'acide N,N'-diméthoxy(-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonique. On ajoute 2 équivalents dtO-méthylhydroxylamine au dichlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique de l'exemple 9,à la température du bain de glace, et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant une heure. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré à siccité pour donner le diamide. d'acide N,N' -diméthoxy (-)(cis-1,2-époxypropyl)phospho- nique. Lorsqu'on fait réagir de l'0-éthylhydroxylamine avec du dichlorure d'acide (-) (cis-1 , 2-époxypropyl) phosphonique, on obtient le diamide d'acide N,N'-diéthoxy(-)(cis-1,2-époxypropyl)phospho- nique. Exemple 13 Dihydrazide d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. L chlorure d'acide (-) (cis-1 , 2-époxypropyl) phosphonique est préparé comme dans l'exemple 9; placé dans un entonnoir dtad- dition, il est ajouté lentement à 4 équivalents d'hydrazine à 95 % dans 5 ml d'éther à la température du bain de glace. Le mélange réactionnel est concentré sons vide et le résidu est traité avec 5 mi d'éthanol chaud, cette opération étant suivie d'une filtration. La fraction solide obtenue en refroidissant le filtrat est l'hydrate d'hydrazine. Par concentration des liqueurs-mères, on obtient le dihydrazide d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Quand on fait réagir comme ci-dessus de la N1 ,N -diméthylhydrazine, de la N1-méthyl-N2,N2-diéthylhydrazine, de la N1,N1dibenzylhydrazine, de la N1-phénylhydrazine avec le chlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, on obtient le dihydrazide d'acide N1,N1,N1',N1'-tétraméthyl-, N1,N1'-diméthyl-N,N, N',N'-tétraéthyl-, N1,N1,N1',N1'-tétrabenzyl- et N1,N1'-diphényl (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, respectivement. Exemple 14 Dihydrazide d'acide N2.N2,-diméthvlidine (-)(cis-1.2- epoxvpropvl) phosphonigue. On fait réagir directement de l'acétone chaude avec du dihydrazide d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique pour obtenir le dihydrazide d'acide N2, N2 -diméthylidine (-)(cis-1,2époxypropyl)phosphonique. La réaction avec l'acétophénone donne le dihydrazide d'acide N2,N2 -phényléthylidine (-)(cis-1,2-époxy- propyl)phosphonique. Exemple 15 3,6-bis-(-) (cis-1 .2-époxypropvl)hexahydro-1 .2.4,5.3,6- tétra-azodiphospholane-3,6-dioxyde. Le (-) chlorure d'acide est préparé comme dans l'exemple 9 ; placé dans un entonnoir d'addition, il est ajouté lentement en l'espace de trois heures à une solution bien agitée contenant 1 équivalent de dihydrazide d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique dans 5 ml de toluène à la température ambiante. Le solvant est chassé sous vide pour donner le 3,6-bis-(-)(cis-1,2-époxypropyl)hexahydro-1,2,4,5,3,6-tétra-azo-diphospholane-3,6-dioxyde. Exemple 16 Azide N,N-diméthyl (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidique 1,0 g de chlorure N,N-diméthyl (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonamidique et 355 mg d'azide de sodium dans 5,0 ml de pyridine sèche sont chauffés au reflux pendant 18 heures. On élimine les parties solides par filtration et on chasse le solvant du distillat sous vide, ce qui donne l'azide N,N-diméthyl (-)(cis-1,2époxypropyl)phosphonamidique. Exemple 17 (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonodiguanidine. On ajoute lentement 4 équivalents de guanidine à un mélange agité et refroidi de dichlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonique dans du benzène. Après agitation pendant Q heure à la température ambiante, on sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de guanidine. Le filtrat est évaporé sous vide, ce qui donne la (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonodiguanidine. Quand la guanidine est remplacée par de la N,N' ,N"-trimé- thylguanidine, on obtient la N,N,N',N',N",N"-hexaméthyl (-)(cis1,2-époxypropyl)phosphonodiguanidine. Exemple 18 Di-isocyanate de (-) (cis-i ,2-époxypropyl)phosphonyle. Une suspension de 6,0 g de cyanate d'argent dans 20 ml d'acétonitrile est traitée goutte à goutte par 7,5 g de dichlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique dans 10 ml de benzène. Le mélange est agité pendant 1 heure et filtré. Le filtrat est concentré pour donner le di-isocyanate de (-)(cis1,2-époxypropyl)phosphonyle. Quand le cyanate d'argent est remplacé par du thiocyanate d'argent, on obtient le dithio-isocyanate de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonyle. Exemple 19 Bis-méthyl (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonyl diuréthane. Le bis-méthyluréthane est préparé par addition de diisocyanate de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonyle à du méthanol en excès. La solution résultante est évaporée à siccité et le produit est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther pour donner le bis-méthyl (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonyl diuréthane. Quand on fait réagir comme ci-dessus du phénol ou du i-propyl mercaptan, on obtient le bis-phényl (-)(cis-1,2-époxypropyl)phos- phonyl diuréthane et le bis-S-isopropyl (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonyl thio-uréthane, respectivement. Exemple 20 Diphényl (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonyl diuréide. La bis-phénylurée est préparée par addition de di-isocyanate de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonyle à de l'aniline en exces. La solide brut obtenu est lavé à fond avec de l'acide chlorhydrique 6N, de l'eau et de ltalcool pour donner le diphényl (-)(cis 1,2-époxypropylphosphony1 diuréide. Lorsqu'on fait réagir du (-)(cis-1,2-époxypropyl)di-isocyanate avec de la diéthylamîne en excès, on obtient le diéthyl (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonyl diuréide. Exemple 21 Acide thréo 1-hydroxy-2-bromopropylphosphonique. A. thréo 1-hydroxy-2-bromopropylphosphonate de diméthyle. Une solution de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle (7g) dans 300 ml de chloroforme est agitée énergiquement avec 50 ml d'acide bromhydrique à 48 % à la température ambiante, pendant 2 heures. On sépare la couche chloroformique et on extrait la couche aqueuse trois fois avec des portions de 50 mi de chloroforme. Les extraits par le chloroforme réunis sont évaporés et la masse partiellement cristalline est agitée avec un peu d'éther, puis elle est filtrée, ce qui donne le thréo 1-hydroxy-2-bromopropylphosphonate de diméthyl fondant à 65-699C. B. Acide thréo 1-hydroxy-2-bromopropylphosphonique. Une solution de thréo 1-hydroxy-2-bromopropylphosphonate de diméthyl (0,5 g) dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré est chauffée au bain de vapeur pendant 1 heure w. On concentre la solution sous pression réduite et on redissout le résidu dans de l'eau, puis on évapore plusieurs fois pour chasser l'acide chlorhydrique en excès. Un séchage final sous vide poussé donne l'acide thréo 1hydroxy-2-bromopropylphosphonique sous la forme d'une huile dense. Exemple 22 (2-hydroxy-1-bromopropyl)phosphonate de sodium On dissout 10,8 g d'acide ois-propénylphosphonique dans 50 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 4,2 par addition de soude caustique 2,5N. On ajoute 1 g de N-bromoacétamide et on agite la suspension à la température ambiante. La réaction est terminée quand le N-bromoacétamide est dissous et que le mélange est négatif au papier à l'iodure et amidon. La solution est lyophilisée et le résidu est trituré plusieurs fois avec du chloroforme pour donner le (2-hydroxy-1-bromopropyl)phosphonate de sodium. Le sel de sodium de l'acide (2-hydroxy-1-bromopropyl) phosphonique (0,03 mole) obtenu comme ci-dessus est traité avec 0,018. mole de quinine dans 200 ml de méthanol. La solution est évaporée jusqu'a la consistance d' ur sirop et le résidu est dissous dans EQ mi de méthanol On refroidit le mélange et on le laisse reposer Le sel cristallin qui se dépose est mis en bouillie dans du méthanol, filtré et lavé avec de l'acétone pour donner le sel de quinine de l'isomère thréo (2-hydroxy-1-bromopropyl)phosphonate qui est transformé en sel de sodium par réaction avec de la soude caustique diluée. Exemple 23 Acide (1 -bromo-2-acétoxvpropyl) phosphonique. 1,5 g d'acide (1-bromo-2-hydroxypropyl)phosphonique préparé à partir du sel de sodium obtenu dans l'exemple 22 est chauffé avec 5 ml de bromure d'acétyle pendant 1 heure. On sépare par distillation sous pression réduite le bromure d'acétyle en excès, et on ajoute au résidu de l'eau refroidie à la glace. La solution est agitée à la température ambiante et lyophilisée pour donner l'acide (1 -bromo-2-acétoxypropyl) phosphonique. De la même manière, l'acide thréo 1-hydroxy-2-bromopropylphosphonique préparé comme décrit dans l'exemple ?1 est acétylé pour donner le dérivé 1-acétoxy. Exemple 24 Dichlorure thréo (2-bromo-1 -acétoxypropyl) phosphonothioique On ajoute 1,5 g d'acide thréo (2-bromo-1-acétoxypropyl) phosphonique préparé comme décrit dans l'exemple 23 à 0,5 ml de pyridine et on évapore le mélange presque jusqu a siccité. On répète l'évaporation 2 fois en ajoutant chaque fois une quantité supplémentaire de pyridine. On refroidit la solution pyridinique dans un bain de glace et on ajoute lentement 2,1 équivalents de chlorure de thionyle tout en agitant. On laisse la solution être agitée à la température ambiante pendant une heure avant de chasser le solvant sous vide, pour obtenir le chlorure thréo (2-bromo1-acétoxypropyl)phosphonique. 1,25 g de chlorure (2-bromo-1 -acétoxypropyl) phosphonique est chauffé avec 0,55 g de P2S5 finement pulvérisé, sous azote, à 1300C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est soumis à une distillation fractionnée pour donner le dichlorure thréo (2-bromo 1-acétoxypropyl)phosphonothiolque. Exemple 25 Isomère diamide thréo P-(2-bromo-1-acétoxypropyl)-N,N, N',N'-tétraméthylphosphonothioïque. On refroidit dans un bain de glace une solution de 1 g de dichlorure (2-bromo-1-acétoxypropyl)phosphonothioïque (préparé comme décrit dans 11 exemple 24) dans 10 ml de pyridine et on fait b-arboter dans la solution pyridinique un excès important de diméthylamine. On retire le bain de glace et on laisse le mélange être agité à la température ambiante pendant une heure. On filtre le mélange et on évapore à siccité0 On ajoute des parties aliquotes de toluène et on évapore à plusieurs reprises pour chasser les traces de pyridine. Le résidu est constitué par l'isomère diamide thréo P-(2-bromo-1-acétoxypropyl)-N,N,N',N'-tétra- méthylphosphonothioïque. Exemple 26 Diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N,N',N'-tétra éthylphosphonothioïque. A 2 équivalents de soude caustique 2,5N, on ajoute 1/2 g de diamide thréo P-(2-bromo-1-acétoxypropyl)-N,N,N',N'- tétraéthylphosphonothiolque préparé comme décrit dans l'exemple 25 et on agite à la température ambiante jusqu'd ce que le mélange aqueux soit essentiellement neutre. Le mélange est lyophilisé et chromatographié sur 20 g de gel de silice à l'aide d'un mélange méthanol-chloroforme comme éluant. Le produit obtenu sous la forme d'une huile est le diamide P-(-)(cis-1,2- époxypropyl)-N,N,N',N'-tétra-éthylphosphonothioïque. On donne ci-aprbs un exemple d'une méthode de préparation des composés de départ acides (-)(cis-1,2-époxypropyl)- phosphoniques. A/ On utilise une culture lyophilisée de Streptomyces fradiae MA-2913 (AUCC 21099) pour inoculation à 50 ml d'un milieu stérile de la composition suivante dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 ml à chicanes Grammes/litre Farine d'avoine broyée 10 Hydrolysat de levures 10 gS04 07H20 0,05 Tampon phosphate (*) 2 cm3 (*) 91 grammes de KH2P04 et 95 grammes de Na2HPO4 portés à 1 litre à l'aide dteau distillée. Eau q.s.p. complément Le milieu est réglé au pH 6,5 avant stérilisation. La fiole après l'inoculation est mise en incubation à 28 C pendant 24 heures sur un appareil rotatif à secousses. On utilise 10 ml du bouillon résultant pour inoculation à une deuxième fiole d'Erlenmeyer de 250 ml contenant 50 ml du même milieu stérile. Après incubation à 28 C pendant 24 heures sur un appareil rotatif à secousses, on utilise le bouillon de fermentation résultant pour inoculer un fermenteur de 5 litres contenant 3 litres de bouillon nutritif stérile de composition suivante Grarnines /litre Farine d'avoine broyée 30 Résidus solubles de distillation 10 Farine de soja 25 Citrate de sodium 4 Ascorbate de sodium 0,5 Eau, q.s.p. complément Le milieu est réglé au pH 6,5 avant stérilisation.Le milieu après l'inoculation est mis en incubation à 28 C pendant 4 jours tandis qu'on agite et qu'on aère le bouillon de fermentation à raison de 3 litres d'air par minute ; 3 ml d'un polymère du propylène-glycol ayant une masse moléculaire de 2000 environ (vendu sous la désignation Polyglycol P-2000 par la Dow Chemical Company) étant ajoutés pour empêcher une formation excessive de mousse. Le bouillon de fermentation résultant a une activité de 5,9 unités/ml, comme déterminé par la méthode normale utilisant Proteus vulgaris. Une deuxième fermentation utilisant ce même mode opé- ratoire donne un bouillon ayant une activité de 6,75 unitésjml. Les bouillons provenant des deux fermentations sont réunis et filtrés. Le bouillon filtré résultant contient 20 mg de matières solides par ml et à une dilution de 1 pour 32 donne une zone d'inhibition de 25 mm quand on l'essaie contre Proteus vul- garis en utilisant la méthode d'essai modifiée4 On agite 96,5 mi du bouillon pendant 40 minutes avec 2,5 g d'alumine lavée à l'acide On filtre ensuite le mélange et on trouve que le filtrat contient 20 % de l'activité0 L'adsorbant d'alumine séparé par filtration est lavé et élué à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniac au pH 11,24 On évapore l'éluat pour chasser l'ammoniac et on trouve qu'il donne une zone d'inhibi tion de 25 mm à une dilution de 0,125 mg/ml par la méthode d'es- sai modifiée. B; 10 ml de la solution aqueuse du sel d'ammonium de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique contenant 200 mg de matières solides sont dilués à 50 ml à l'aide d'eau, et la solution résultante est passée à travers une colonne de 200 mi (volume à l'état déposé) d'une résine dchangeuse.de cations (Dowex 50) sur le cycle (+) &alpha;;-phénéthylammonium. Après recueil de l'éluat initial, on rince la colonne à l'aide de 200 ml d'eau et l'éluant total recueilli est évaporé sous vide à un volume de 100 mi. Le pH du concentré est réglé à 5,0 par addition avec précaution de petites portions de résine Dowex 50 sur le cycle acide, et la solution acide est filtrée et évaporée à sec sous vide à la température ambiante. Le résidu est repris dans 100 ml de méthanol et la solution méthanolique est filtrée pour élimination des sels inorganiques. On concentre le filtrat à un petit volume, on ajoute 100 ml d'isopropanol, et on répète l'évaporation jusqu'à ce que des cristaux se forment. La bouillie cristalline est refroidie pendant 16 heures environ, et le produit cristallin, le sel de mono-(+) &alpha;-phénéthylammonium de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, est recueilli par filtration. Il est évident que l'invention ngest pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits, et. qu'on peut y apporter toutes variantes Revendications 1. Acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique de formule dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre, Y représente -NR1R2, -NROR, -NRNR1R2 , -NR-N-0R1R2, -N-C-I, ou-N3 et Z représente Y, OR, SR ou un halogène, X étant tel que défini ci-dessus, R est de l'hydrogène, ou un radical hydrocarbyle ou hydrocarbyle subs titué, et R1 et R2 représentent de l'hydrogène, ou un radical aryle, hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué, et les sels de cet acide quand Z est OH ou SH. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel le radical hydro carbyle est un groupe alcoyle inférieur, alcoyle inférieur substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloal coyle, cycloalcényle, phényle, phényle substitué, phénylal coyle, phénylalcoyle substitué ou hétéro-aryle. 3. Un sel d'un composé selon la revendication 1, dans lequel Y est -OH et le cation est un métal alcalin. 4. Un sel d'amine d'un composé selon la revendication 1, dans lequel Y est -OH. 5. Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z est OH et Y est -NR1R2" 6. Un composé selon la revendication 1, dans lequel Y et Z sont des groupes -NR1R2 identiques ou différents. 7. Un composé selon la revendication lo dans lequel Z est -SR et Y est -NR1R2o 8. Le P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N-diméthylphosphonamidate de sodium. 9. Le diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N,N',N'-tétraméthyl- phosphonique. 10. L'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)dimorpholino-phosphineux. 11. Le sel de morpholine de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)mor- pholinophosphinique. 12. La (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonidiguanidine. 13. Le diamide P-(-)(cis-1,2-époxypropyl)-N,N,N',N'-tétraéthyl phosphonothioïque. 14. Un composé d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou phosphonothioique selon la revendication 1, correspondant à la formule dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendica tion 1 et Z est un groupe ester labile. 15. Un composé selon la revendication 14 dans lequel Z est un groupe ester de formule : -OCH20R, -OCH2OCH2COC6H5, -OCH2OA, -OCH2NHC OR, -OCH2SR, -OCH20C~CH, -OCH2OC#CR, -OCH2OCH=CH2, -OCH2OCH=CHR, -OCH2OCH=C(R)2, ou -OCH2ONO2 où A est le radical organique dérivé d'un acide organique par élimination du groupe hydroxyle, et R est un groupe hydro carbyle ou hydrocarbyle substitué. 16. Un composé selon la revendication 14 dans lequel Z est un groupe -OCH20-alcanoyle inférieur. 17. Un composé selon la revendication 16 dans lequel Z est le groupe -OCH2OCOCH3. 18. Un composé selon la revendication 16 dans lequel Z est le groupe -OCH20COC(CH3)30 19. Un composé (-) de formule dans laquelle R6 et R7 sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur, aralcoyle, aralcoyle substitué, phényle, phényle substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle, cycloalcényle, phénalcoyle, phénalcoyle substi tué, ou hétéro-aryle et n est égal à 0,1 ou 2. 20. Un composé selon la revendication 19, dans lequel R6 et R7 sont des radicaux alcoyle inférieur, 21. Un composé selon la revendication 19, dans lequel R6 et R7 sont des radicaux aryle. 22. Un composé selon la revendication 19, dans lequel n est égal à 0. 23. Le diamide P-(-) (cis-1 ,2-époxypropyl)-N,N'-diméthyl-N,N'- éthylènephosphonique. 24. Un procédé de préparation d'un amide d'acide (-)(cis-1,2 époxypropylphosphonique qui consiste à faire réagir un ha logénure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique avec une amine primaire ou secondaire. 25. Procédé selon la revendication 24, dans lequel on fait réagir le chlorure d'acide (-) (cis-1 , 2-époxypropyl)phosphonique avec une amine primaire ou secondaire pour produire un diamide de l'acide phosphonique. 26. Procédé selon la revendication 24, dans lequel on fait réagir le chlorure d'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique avec une amine primaire ou secondaire pour produire un mono amide-chlorure de l'acide phosphonique. 27. Procédé selon la revendication 24 qui consiste à faire réagir un composé (-) de formule dans laquelle X est de l'oxygène ou du soufre et R est de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué, avec une amine pour produire le composé monoamide correspondant. 28. Un procédé qui consiste à faire réagir le dichlorure de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique avec une amine primaire ou secondaire pour produire un monoamide-chlorure de l'acide phosphonique, et à faire réagir ce dernier composé avec un mercaptan pour produire le mono-amide correspondant. de cet ester. 29. Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R6 et R7 sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aralcoyle, aralcoyle substitué, phényle, phényle substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle, cycloalcényle, phénalcoyle, phénalcoyle substitué, ou hétéro-aryle, et n est égal à 0, 1 ou 2, qui consiste à faire réagir un composé (-) de formule avec deux équivalents d'un m agent halogénant, et à faire réa- gir le dihalogénure d'acide résultant avec une diamine, R3 et R4 étant de l'hydrogène, et un cation métallique ou un sel d'amine quand R3 et R4 sont de l'hydrogène. 30. Procédé selon la revendication 29, dans lequel l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle et la diamine est la N,N-diméthyl-éthylènediamine. 31. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle Y est -NR1R2 et Z est -OR où R est un radical alcoyle et R1 et R2 sont chacun ou tous deux de l'hy- drogène ou un radical hydrocarb3ae, qui consiste à faire réagir un composé (-) de formule dans laquelle R3 et R4 sont de l'hydrogène, un groupe am monium ou un cation métallique avec un sel d'un métal lourd, à traiter le sel di-métallique avec un halogénure d'alcoyle, à hydrolyser le diester d'acide phosphonique formé pour obtenir un sel de mono ester, à faire réagir ce dernier avec un agent d'halogénation pour former un ester,halogénure d'acide et à traiter ce dernier avec une amine. 32. Procédé selon la revendication 31, dans lequel l'agent dtha- logénation est le chlorure de thionyle et l'amine est la diméthylamine. 33. Procédé selon la revendication 31 qui comporte en outre l'hy- drolyse de l'amide d'ester pour former l'amidate d'acide libre. 34. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle Y est -NR1R2, et Z est -OR ou -NR1R2, où R est de l'hydrogène, un radical hydrocar byle ou hydrocarbyle substitué, et R1 et R2 sont de l'hydrogène ou des radi caux hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué, et leurs sels quand Z est -OH, qui consiste à faire réagir un composé de formule où R3 et R4 sont de l'hydrogène, ou les sels de métaux et d'amines, avec une amine en présence d'un carbodiimide. 350 Procédé selon la revendication 34 dans lequel le carbodii mide est le dicyclohexylcarbodiimide. 36. A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 à 23. 37. Les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé selon la revendication 36, en mélange avec un sup port pharmaceutiquement acceptable.