Brevet FR2034494A1 — publié le 19701211

i 2034494 La présente invention concerne de nouvelles azométhines de formule I : ?H2R1 R2— CH N= ) (I) dans laquelle R^ représente u» atome d'hydrogène ou un groupe 5 méthyle ,Rg représente un groupe alcoyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone , m est un nombre égal à 1 ou 2, et A est le reste "ylidène" d'un mono- ou dialdéhyde aliphatique ou aromatique ou d'un aldéhyde hétérocycliqùe .glle comprend également un procédé pour leur préparation et un médicament les contenant à titre 10 de principe actif . Dans la formule donnée ci-dessus, le groupe alcoyle R2 peut être ramifié ou non ; il peut consister par exemple en un groupe isobutyle, isoamyle, isohexyle, butyle , amyle ou hexyle.A peut représenter par exemple un reste hexylidène, 2-phényléthylidène, 15 3-phényl-2-propénylidène, benzylidène ou furfurylidène, le reste du naphtalène carbaldéhyde (C^qH^,-CH = ), du thiophène carbaldéhy-de ■(OjjH^S-CH =) , du pyridine carbaldéhyde (G^H^N-CH=), du succi-naldéhyde ( = CH-CHg-CH2-CH = ) ou du phtalaldéhyde ( =C]HCgH^-CH=), ou bien encore le reste d'aldéhydes substitués correspondants , 20 par exemple le reste du citral, du p-hydroxybenzaldéhyde, de la vaniline et du pipéronal entre autres . Le procédé de préparation des azométhines selon l'invention consiste à condenser une aminé de formule II CH0R-, \ r2-ch-nh2 (ii) 25 avec un mono- ou dialdéhyde aliphatique ou aromatique ou avec un aldéhyde hétérocycliqùe, en utilisant 2 moles d'aminé dans le cas d'un dialdéhyde . Les aldéhydes qui conviennent entre autres dans la condensation selon l'invention sont ceux dont on a déjà énuméré le reste 30 "ylidène" ; mais on a également constaté qu'on pouvait utiliser théoriquement tous les aldéhydes répondant à la définition ci-dessus . La réaction est exothermique et se produit avec séparation d'eau j elle se manifeste donc par une augmentation de température et un trouble du mélange de réaction . 25 En dehors du cas des dialdéhydes, on peut utiliser l'aminé ii et l'aldéhyde dans un rapport molaire de 1:1 ; cependant, un 70 02602 2034494 petit excès de l'amine-environ 0,05 à 0,1 mole - est fréquemment avantageux ; l'aldéhyde réagit alors complètement ou plus complètement et on évite ses réactions secondaires éventuelles .En raison de la sensibilité bien connue des aldéhydes, il est recom-5 mander d'effectuer l'opération à l'abri de l'oxygène . On peut mélanger simplement les deux réactifs entre aux et séparer l'eau formée dans la conâensation£ par exemple à l'aide d'un dispositif de décantation ; mais on peut également effectuer la réaction dans un solvant organique inerte .Dans, ce cas , on opère de préférence dans du benzène , du toluène ou un solvant analogue et on élimine l'eau formée en continu par distillation azéotropique . Vers la fin de la condensation, on chauffe lentement jusqu'à une température comprise entre 80 et 100°G ou Jusqu'à la température d'ébullition du solvant utilisé pour achever 25 la réaction . Que la réaction soit effectuée dans un solvant ou sans solvant, on peut ajouter un agent déshydratant, de préférence du sulfate de sodium ou un tamis moléculaire .Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, on dissout l'aldéhyde dans un solvant tel que le benzène ou le toluène et on 20 verse la solution lentement, éventuellement goutte à goutte, sous agitation constante, dans une solution correspondante de l'aminé, en opérant de manière à régler la température - par refroidissement ou chauffage - ; dans cette opération, l'eau est distillée par azéotropie, de préférence sous pression réduite . 25 Pour isoler l'azométhine formée, on élimine d'abord sous vi de un excès éventuel de 1'aminé ou 1'aminé qui n'a pas réagi ; le solvant éventuel est éliminé simultanément . Le mélange de réaction est ensuite extrait à l'aide d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium, ce qui permet d'éliminer l'aldéhyde qui n'a ■jO pas réagi ou un excès éventuel de l'aldéhyde . Dans le cas d'une azométhine liquide ou volatile, on effectue ensuite une distillation sous vide poussé en particulier lorsqu!il n^exLste pas de risque de polymérisation de cette azoïaétfaine j les composés solides sont recristallisés dans un solvant approprié, c'est-à-dire 35 ne contenant aucune trace d'acide, comme 11éthanol ou 11isopropanol. Cependant, les produits de réaction liquides et solides peuvent également être isolés ou purifiés par -chrosnatographie sur des substances adsorbantes peu réactives, par exemple le produit de marque "Sephadex" (polysaccharide réticulé tridimensionnel-obtenu 40 P^ réticulation transversale de la macromolécule linéaire di 70 02602 3 2034494 dextrane) . Les nouvelles azométhines selon l'invention sont en général des substances liquides, dans la plupart des cas de couleur Jaune clair à rougeâtre ; dans certains cas, il s'agit de produits solides. 5 et incolores . Ces substa*ces ont un point d'ébullition ou un point de fusion (avec décomposition) bien défini , et peuvent être ca- on ractérisées par leurs indices de réfraction (n^ ) ou par leurs jicrates. Les acides aqueux, en particulier les acides minéraux , clivent le groupe azométhine en rendant 1'aminé de départ II et 10 l'aldéhyde, relativement rapidement, alors que les alcalis provoquent une résinification et une décomposition de la molécule . Par conséquent,les composés selon l'invention doivent être conservés tout particulièrement à l'abri de l'eau et des acides . La solubilité dans l'eau est en général relativement faible; 15 par contre, dans les solvants organiques, elle est suffisante à bonne .Les solvants polaires, comme les alcools, l'acétone, l'acétate d'éthyle anhydre pur, etc ..., dissolvent bien les composés selon l'invention j les hydrocarbures chlorés comme lê chlorure de méthylène ou le chloroforme les dissolvent un peu moins bien et 20 les solvants' non polaires comme les hydrocarbures possèdent tin pouvoir solvant modéré vis-à-vis de ces composés .La détermination quantitative de ces composés peut être effectuée partitrage volu-métrique à l'acide perchlorique en milieu exempt d'eau, de préférence dans l'acide acétique glacial ; les azométhines dérivées 25 des aldéhydes aromatiques peuvent en outre être doséassquantitati-vement par spectrophotométrie selon Beckmann dans l'éthanol pur . Le 2-amino-6-méthylheptane est connu comme substance possédant line activité hypertonique ; cependant, l'activité de cette substance in vivo n'est que de courte durée .Qûj> recherche donc des pré-30 parations capables d'augmenter la pression sanguine et qui exercent leur activité aussi longtemps que possible in vivo .Ce résultat est maintenant atteint à l'aide des composés selon l'iavention de formule (I), surtout à l'aide de ceux qui dérivent du 2-amino-6-méthyl-heptane . 35 Des essais ont montré que les nouvelles azométhines possédaient in vivo , c'est-à-dire après administration , une activité hyçer-tensive qui se manifeste rapidement , persiste pendant des durées considérablement accrues, et d'une manière plus régulière que pour le 2-amino-6-méthylheptane ; leur toxicité est âe plus relativement j^0 faible.Par suite, les composés selon l'invention possèdent, en 70 02602 2034494 médeeine humaine , des avantages essentiels vis-à-vis du 2-amino-6-méthylheptane .Par ailleurs, il existe des indications montrant que l'effet sur la tension sanguine est un effet propre aux azométhines et non un effet éventuel du au 2-amino-6-méthylheptane 5 libéré par hydrolyse . Parmi les composés les plus appréciés, on citera en particulier ceux dans lesquels la partie aminé de la molécule consiste en 2-amino-6-méthylheptane, en 2-amino-4-méthylpentane et en 2 -amino-octane, et dans lesquels le reste aldéhyde est celui de la !Q vanilline, du p-hydroxybenzaldéhyde, du pyridine-3-carbaldéhyde (nicotinaldéhyde), du thiophène-2-carbaldéhyde, de 1'octanal,de l'undécanal et du téréphtalaldéhyde . Les azométhines liquides peuvent être émulsionnées de manière connue en soi et injectées ; les substances solides sont de pré-15 férence dissoutes dans le propylène glycol. ,diluées à l'eau et administrées ensuite sous forme de solution aqueuse . Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des états hypotoniques, par exemple dans le cas de troubles de la circulation accompagnés d'hypotonie, et pour 20 : soutenir la circulation . L'exemple non limitatif suivant illustre, la présente invention . EXEMPLE A 0,1 mole de vanilline, on ajoute la quantité équivalente 25 de 2-amino-6-méthylheptane.Il se produit une réaction exothermique et il apparaît un trouble suivi d'une séparation d'eau .On élimine l'eau et on purifie le composé obtenu par distillation sous vide poussé .Les azométhines du 2-amino-6-méthylhoptane énumérées dans le tableau ci-après peuvent être préparées de manière ana-30 logâe . Réactifs TABLEAU 1 Azométhine ( produits de oondensatlon ) formule brute poids molécu- Indice de ré- point d'ébulli-de l'azométhi- laire fraction tion ,QC/mm Hg ne obtenue point de fusion , °C O o ho o-o K> 2-amino-6- hexanal méthyl- heptane »i • ti h Cl4H29N 2- ithylbu- CiiiHoQ11 hvraldéhvde ^9 tyraldéhyde heptanal octanal 2-éthyl-hexanal nonanal °15H31N 0l6V °16H3?N c17Hj5N 3,7-diméthyl-C oH„N 2,6-ootadiène-- ■?-7 1-al (citral) 3, 7-diméthyl-CToH.,,;N 2-octaène-l-- Jf0 35 àl(citronelial) décanal 2-méthyl-undécanal °l8H37N c20h4in 211,4 211,4 225.4 239.5 239,5 255,5 £63,5 265,5 267.5 295.6 1,4382 1,4349 1,4476 1,4402 1,4392 1,4431 1,4773 1,4558 1,4417 1,4446 85/0,8 75/0,5 98/0,1 102/0,5 88/0,5 125/0,5 113/0,2 118/0,5 112/0,5 135/0,5 ui NJ o ou -t* 45» vO T A B L E A U I (suite) >^1 O Azométhine ( produits de condensation ) O ro 0 0 Réactifs formule brute de X'azométhine obtenue poids molécu- indice de culaire fractiôn ré-point d'ébulli-tion,°C/mm Hg point de fusion, °C g-aJg|gOj dodéoahal csgV 295,6 1,4462 147/0,5 - NJ hepfc&ne tridécanal °2lV 309,6 1,4912 144/0,6 « "Qragoco" 111 303 1,4907 156/0,5 tt benzaldéhyde C15H23N 217,4 1,5070 104/0,7 lî p-hydroxyben-zaldéhyde c15H23NO 233,4 125/127 ft p-diméthylamino- benzaldéhyde C17H28N2 260.5 4 1,5567 159/0,6 o^ " tî Toluy1aldéhy de C16H25N 231,4 1,5120 111/0,3 S? anisaldéhyde C16H25N0 247,4 1,5202 135/0,2 ît s alicylaldéhyde C15H23N0 233,4 1,5211 114/0,02 ïl cuminaldéhyde C18H29N 259,4 1,5072 120/0,03 n p-nitrobenzal- déhyde C15H22N2°2 262,4 1,5331 168/1 K> O " 2,5-diméthoxy-benzaldéhyde C17H27N02 277,4 1,5208 151/0,4 eu vO Réactifs 2-amino-6-méthyl heptane T A B L E A U I (suite) Azométhine (produits de condensation ) s formule brute de 1*azométhine obtenue poids moléculaire indice de réfraction point d'ébulli-tion,°C/mm Hg point de sion , °C 2,4-dichloro-benzaldéhyde C15H21NC12 286,3 1,5288 119/0,02 p-acétaminoben-zaldéhyde c17^6^° 274,2 79/81 vanilline °16H25N02 263,3 112/113 o-vanilline °I6H25H02 263,5 1,5319 162/0,4 éthylvanilline phénylacétal-déhyde :C17H27N02 cl6H25N 277,4 231,2 1,4825 65/0,03 66/70 cinnamaldéhyde °17H25N 243,3 1,5444 145/1,5 hydratopaldéhyde C^^Hg^N 245,4 1,5022 95/0,02 Oi-araylcinna-maldéhyde 0o9K N 22 35 313,5 1,5194 155/0,02 OC -hexylcinnamal-déhyde pipéronal - C25H37N C16H2>N02 327,5 261,4 1,5197 1,5271 170/0,3 135/0,3 2-naphtalène-carbaldéhyde C19H25N 267,4 64/65 -4 O O ro o o K) NJ O Ul vC TABLEAU I (suite) Réactifs 2- • furfural " car^^ïiteïïyiê ~ n . pyridine-2-carbaldéhy-de pyridine-3-carbaldéhyde quinoléine-2-carbaldéhyde Azométhine( produits de condensation) formule brute poids molécu- indice de ré- point d'ébulli- point de fu-de l'azomé- lalre fraction tion,°C/mm Hg sion, thine obtenue °C ^19^25^ C13H21N0 ci;5h21ns ClifH22N2 Cl4H22N2 °18H24N2 283,4 207,1 223,4 218,4 . 218,4 1,6151 1,4902 1,5245 1,5008 1,5058 I85/O,4 103/1 108/0,4 110/0,4 120/0,2 -vj o o Si a* o. NJ 00 k) O OU -Cs. vO 4^ 9 70 02602 A la place du 2-amino-6-méthylivBpbane, on peut utiliser d'autres aminés de formule II et par exemple le 2-amino-4-méthylpentane ou le 2-aminooctane.La condensation avec les aldéhydes les plus variés s'effectue par un mode opératoire analogue à celui décrit au début du présent Exemple . Dans le cas où on utilise la -vanilline, le p-hydroxybenzaldéhyde et le cinnamaldéhyde , on obtient les composés énumérés dans le Tableau II ci-après . TABLEAU II aldéhyde 2-amino-4-méthylpentane 2-aminooctane vaùilline Cl4H21N02 P-M* 235,3 P.P. 130,5 - 132°C C16H25N02 p-m-263>3 P.éb:l60°C/0,7mm Hg p-hydroxybenzaldéhyde C^H^^NO P.M. 205,2 P.P. 142-145°C C.. CH NO PRL 233,4 15 13 P.éb: l65°C/0,8mm Hg cinnamaldéhyde ci5H21N 215,2 p.éb: 106°C/0,5mm Hg C17H25N ÎM» 243,4 P.éb:136°C/0,5mm Hg 10- 70 02602 2034494 revendications" 1-Des azométhines de formule ?H2R1 rr-CH~N= / A (I) ym dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe mé-5 thyle, Rg représente un groupe alcoyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, m est un nombre égal à 1 ou 2 et A est le reste . "ylidène" d'un mono- ou dialdéhyde aliphatique ou aromatique ou d'un aldéhyde hétérocyclique . 2-D.es azométhines suivant la revendication 1, caractérisées 10 en ce qu'elles dérivent du 2-amino-6-inéthylheptane, du 2-amino- 4-méthylpentane ou du 2-aminoocfcane d'une part et de la vanilline, du p-hydroxybenzaldéhyde, du pyridine -J-carbaldéhyde, du thiophène -2-carbaldéhyde , de l'octanal, de l'undéeanal ou du téréphtalal-déhyde d'autre part . 15 ' 3-Un procédé de préparation d'azométhines suivant la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'on condense une aminé de formule f2*l * R2~ CH-NH2 (II) ' dans laquelle R^ et Rg ont les significations données à la revendication 1, avec un mono- ou dialdéhyde aliphatique ou aromatique ou un aldéhyde hétérocyclique , en utilisant 2 moles d:''aminé dans 20 le cas d'un dialdéhyde . 4-Un procédé selon la revendication y,,caractérisé en ce qu'on effectue la condensation à l'abri de l'oxygène, dans un solvant organique inerte ou sans solvant » 5-Un procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce 25 qu'on utilise un excès de 0,05 à. 0.,1 mole d!aminé pour une mole d*aldéhyde . 6-Un procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation eh présence d'un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium ou un tamis moléculaire . JO 7-Un procédé selon la revendication. 3 ou 4, caractérisé-en ee qu'on élimine en continu, par distillation azéotropique, l'eau formée dans la condensation , 8-Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on isole et purifie les azométhines par distillation sous vide 70 02602 ii 2034494 poussétcristallisation ou chrornâtographie 9-Un médicament présentant notamment line activité hyperten^-sive, utilisable notamment pour le traitement des états hypoto-niques , caractérisé en ce qu'il comprend,à titre de principe actif, une azométhine telle que définie à la revendication 1 où 2.