Brevet FR2035813A1 — publié le 19701224

La présente invention concerne des sels d'addition d'un acide (acéto-phtalate de cellulose, carboxyméthylcellulose ou acide alginique) avec la 6-N,N-dialcoyl-infèrieur-aminoacétyl glucono-1,4-lactone (c'est-à-dire, la lactone de l'acide panyamEue) répondant à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent un groupement alcoyle inférieur tel qu'un groupement méthyle et un groupement isopropyle et l'invention concerne également un procédé pour leur fabrication. En 1 48, E.T. Krebs et autres, ont isolé,à partir du constituant soluble dans l'eau du noyau de ltabricot,une substance présentant une activité contre le rhumatisme articulaire; on trouve également cette substance d'une façon très répandue dans les graines et dans le son de riz et on l'a nommée "Acide Pangamique" (E.T. Krebs et E.T. Krebs Jr.; brevet américain N 2.464.240 du 20 Novembre 1943 ; Krebs, Sr., Krebs, Jr., Beard, Malin, Harris, Bartlett: Intern. Record. Med. 164, 18 (1951) ). On a extrait également la substance de la levure de bière, du sang de boeuf et du foie de cheval.On a supposé que cette substance existait dans toutes les substances naturelles renfermant le groupe de la vitamine B et on appelle également la substance "vitamine B1511 en raison du fait que ses propriétés physico-chimiques sont analogues aux propriétés des composés faisant partie du groupe des vitamines B. De plus, Krebs et autres ont signalé que l'acide pangamique est le N-diméthylaminoacétate de l'acide gluconique (a) représenté ci-dessous. D'autre part, ces derniers ont signalé la synthèse, comme homologues,du N-di-isopropylaminoacétate de l'acide gluconique (b), du di-(N-di-isopropylamino)acétate de l'acide gluconique (c), etc. (E.T. Krebs et EoT Krebs, Jr., Brevet américain N 2.710.876 du 9 Décembre 1953). Par la suite, B. Casu et autres ont établi que le médicament disponible sur le marché jusqu'à cette période sous le nom d1 acide pangamique était en fait un mélange de gluconate de sodium, de glycine et de dichloroacétate de di-isopropylamine, et qu'un mélange équimoléculaire de dichloroacétate de di-isopropylamine et d'un gluconate avait des effets pharmaceutiques analogues à ceux de l'acide pangamique (B. Casu et autres : Boîl. Chim. Farm., 97, 3 (1958)). En ce qui concerne ce mélange, on sait que le mélange agit en tant que donneur de groupements méthyles, augmente la phosphocréatine intramusculaire, se caractérise par une action lipotrope que et agit en tant qu'antidote. Cependant, on n'a pas encore signalé l'isolement de acide pangamique, c'est-à-dire de l'acide 6-N,N-dialcoyl-inférieuraminoacétylgluconique à l'état pur et stable, et, actuellement, le mélange équimoléculaire de dichloroacétate de di-isopropylamine et de gluconate est commercialisé sous le nom d'acide pangamique. La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux sels d'addition d'un acide et de la 6-N,N-dialcoyllinférieur- aminoacétylgluconoll,4-lactone (c'est-à-dire, la lactone de l'acide pangamique) qui est non-hygroscopique et stable. Elle a également pour objet le médicament constitué par ces nouveaux sels. La présente invention a pour objet supplémentaire de fournir un nouveau procédé de préparation d'un halogénate de la 6-N,n-dialcoyl-inférieur-aminoacétylglucono-1,4-lactone, c'est-à dire la lactone de l'acide pangamique, de très grande pureté. A titre de procédé de préparation des acides 6-N,N-dialcoyl-inférieur-aminoacétylgluconiques (ctest-à-dire 1' acide pangamique), on connaît les procédés suivants: (1) Le procédé de Krebs et autres comportant la chloracétylation de la glucono-1,5-lactone par du chlorure de chloracétyle suivie de la substitution de l'atome de chlore dans le produit obtenu par une N,N-dialcoyl-inférieuramine, ou la réaction de 1 t acide gluconique et d'un N,N-dialcoyl-inférieur-aminoacétate en solution aqueuse (Brevet américain N 20710.876 du 9 Décembre 1953). (2) Le procédé de Kawahara et autres comportant la réaction de l'acide gluconique ou de sa lactone avec un halogénate d' un halogénure d'acide amino substitué (Brevet Japonais publié Sho 37-4765 du 25 Août 1959 , Chem. Abst. 58, 11461D (1962) ). (3) Le procédé de Hirano et autres -comportant la réaction de l'acide gluconique ou de sa lactone avec-un dérivé réactif d' amino-acétate substitué en N (Brevet Japonais publié N0.Sho 38-2861 du 3 Août t 1959 ,Chem. Abst. 59, 12911B (1963) ). (4) Le procédé de A.M. Yurkerich et autres, comportant la réaction de la gluconolactone et d'un halogénate du N,N-dialcoyl- inférieur-amino acétate en présence de dicyclohexyl-carbodiimide (Zh. Obsch Khim., 37, (6) 1267 - 1272 (1967), Chem Abst. 68, 1334r (1968) ). En ce qui concerne ces procédés, dans tous les procédés (1), (2) et (3), on sépare le produit recherché sous forme de son sel d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux. Cependant, suivant les expériences réalisées, le produit recherché nta pu être obtenu au moyen de ces procédés. On considère que cela provient du fait que ces sels de métaux alcalins ou sels de métaux alcalino-terreux se décomposent très facilement et sont très instables. Etant donné,que dans le procédé- (4),l'ont peut séparer le produit recherché sous forme d'un halogénate de la lactone, celuici est supérieur aux procédés (1), (2) et (3). Cependant, étant donné que la gluconolactone, c'est-à-dire. la matière première, renferme trois groupements hydroxy secondaires et un groupement hydroxy primaire, il est impossible d'introduire d'une façon sélective le groupement N,N-dialcoyl-inférieuraminoacétyle uniquementi parmi les quatre groupements hydroxy, sur le groupement hydroxy primaire en position 6. Par conséquent, le produit obtenu au moyen du procédé (4) contient toujours un composé dans lequel des groupements N,N-dialcoyl-inférieur-aminoacétyle sont introduits dans des positions autres que la position 6. Bien entendus les procédés (1), (2) et (3) comportent également un inconvénient analogue à celui du procédé (4). Suite à diverses recherches, on a mis au point le procédé de la présente invention, lequel est représenté par le schéma de réaction suivant CH2oeoeH N .HX (v) HO oH2\R2 alcoylènediol-inférieur = o acide H oR1 CH2oeoeH N acide HO 0 (VI) dans lequel Ph représente un groupement phényle, R1 et R2 représentent un groupement alcoyle-inférieur et X représente un atome d'halogène. C'est-à-dire que, lorsque l'on fait réagir la glucono1,4-lactone répondant à la formule avec l'acide phénylborique ou son anhydride, seuls les groupements hydroxy secondaires en positions 3 et 5 de la lactone forment un ester cyclique avec l'acide phénylborique, ce qui donne le glucono-1,4-lactone-3,5-phénylborate (III). D'autre part, on a constaté que lorsque lton fait réagir le produit (III) avec un halogénate de l'acide N,N-dialcoyl-inférieur-aminoacétique en présence de carbodiimide, la position 3 et la position 5 de celui-ci, protégées par un ester cyclique, ne participent pas, bien entendu, à la réaction, mais contre toutes prévisions, le groupement hydro xy secondaire en position 2 qui n'est pas protégé, ne subit pas d'estérification et seul le groupement hydroxy primaire en position 6 réagit, conduisant à lthalogénate (IV) du 6-N,N-dialcoyl- inférieur-aminoacétyl glucono-1,4-lactone-3,5-phénylborate et lorsque l'on fait réagir le produit (IV) avec un alcoylènediol inférieur, on peut isoler un halogénate (V) de la 6-N,N-dialcoyl inférieur-aminoacéty1 glucono-1,4-lactone. On a confirmé par le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit que le groupement hydroxy secondaire en position 2 du produit (V) n'est pas acylé, mais que seul le groupement hydroxy primaire en position 6 est acyle, I1 est très utile que l'halogénate de la 6-N,N-diacoyl-inférieur-aminoacétyl glucono-1,4lactone, que l'on ne pouvait pas séparer, puisse, à présent, être séparé facilement. Ceci provient du fait que le produit (V) présente, d'une façon inattendue, une activité pharmaceutique excellente par comparaison avec un mélange de dichloroacétate de diisopropylamine et d'un gluconate que lton utilise pour la préparation du prétendu acide pangamique. Ce produit (V) est extrêmement hygroscopique mais ne se décompose pas facilement et est chimiquement stable. D'autre part, on a constaté qu'il est possible d'obtenir un sel d'addition d'un acide et de la 6-N,N-dialcoyl-inférieur- aminoacétyl glucono-1,4-lactone, non hygroscopique et physiquement et chimiquement stable, en faisant réagir le composé (V) et 1' acétophtalate de cellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'acide alginique qui sont en soi des acides. Ces sels d'addition sont extrêmement utiles pour des applications pharmaceutiques, étant donné qu'ils ne sont pas hygro scopiques. La présente invention est réalisée suivant le procédé suivant. Après réaction de la gluconolactone (II) avec une quantité équimoléculaire d'acide phénylborique w de son anhydride, c'est-àdire le triphénylboroxol > dans un solvant organique inerte tel que le 2-méthoxyéthanol, le 2-éthoxyéthanol, etc. en chauffantton sépare par distillation le solvant de réaction se trouvant dans le mélange réactionnel, et ajoute du benzène, du toluène ou un liquide analogue au résidu obtenu, ce qui provoque la précipitation de cristaux du composé (III). On fait ensuite réagir le composé (III) avec une quantité à peu près équimoléculaire d'un halogénate du N,N-dialcoyl- inférieur-amino acétate, par exemple, le chlorhydrate ou le bromhy drate, dans un solvant inerte, par exemples un mélange d'acétonitrile et de pyrimidine, en présence de carbodiimides, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide. Après achèvement de la réaction, on sépare par filtration le composé uréique précipité, après quoi on concentre le filtrat, et,si cela est nécessaire, on ajoute de 1' éther, de l'acétone, etc. au concentré, ce qui provoque la précipitation du composé (IV) sous forme de cristaux.Après dissolution du composé (IV) dans un solvant inerte tel que le 2-méthoxyéthanols l'acétone, etc. et addition à la solution obtenue d'une quantité plus qu'équimoléculaire d'un.alcoylènediol-inférieur tel qu'un alcoyle-inferieur 1,2 ou 1,3-diol, par exemple le lf3-propanediolX liéthylène-glycol, le 1,2-propanediol, etc., on obtient le composé (V) sous forme d'un précipité. On obtient le composé (VI) par réaction du composé (V), de préférence son chlorhydrate, avec un sel de métal alcalin de l'acéto-phtalate de cellulose, de la carboxyméthylcellulose ou de l'acide alginique dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne, etc.En ce qui concerne l'acide susmentionné, il est préférable de déterminer, au préalable, l'équivalent réactif de 1' acide par titrage par un alcali, par exemple une solution normale d'hydroxyde de sodium, étant donné, par exemple, que la quantité introduite du groupement carboxyméthyle n'est pas constante en fonction de la carboxyméthylcellulose.Lorsque lton prépare le composé (VI) en utilisant de l'eau comme solvant, le composé du type 1,4-lactone de la formule (VI) contient une faible quantité du composé du type 1,5-lactone ou du composé à chaîne droite, lequel subit une ouverture du cycle, en raison du fait que le composé (V) existe en solution aqueuse 'sous forme de 6-N,Ncdialcoyl- inférieur-aminoacétylglucono-lactone, de 6-N,N-dialcoyl-inférieur aminoacétylglucono-l,5-lactone et d'acide 6-N,N-dialcoyl-inférieur- aminoacétylgluconique du type à chaine droite, ces trois composés étant dans un état d'quilibre. On peut séparer facilement le produit (VI) ainsi formé du mélange réactionnel par filtration, décantation, etc0 Afin de démontrer le perfectionnement apporté par les composés de la présente invention, on a effectué des essais comparatifs portant sur 1 'activjté pharmaceutique, entre les composés de la présente invention et la préparation disponible dans le commerce à base de prétendu acide pangamique et la L-méthionine. A) Méthylation- biologique: Mode opératoire expérimental: On injecte par voie sous-cutanée 100 mg/kg/jour du produit de la présente invention ou de L'méthionine à des rats mâles Wistar (poids 150g) et, après quatre jours, on immerge l'animal à force pendant 15 minutes dans un bain d'eau à une température comprise entre 280 et 300C; on coupe ensuite immédiatement la patte postérieure et la congèle dans de l'azote liquide. On mesure le phosphate de créatine dans le muscle par une méthode modifiée de Martin-Doty (Seikagaku (Biochemistry) 26 > 690 (1955) ). TABLEAU I Noubre de Phosphate Echantillon rats soumis de créatine â l'vessai ( moles/g) Eau physiologique (témoin) 12 10,3 t 0,9 L-méthionine 6 12,5 t 1,3 Chlorhydrate de 6-N,N-diméthylamino 14 14,5 1 0,7 Chlorhydrate de 6-N,N-diisopropylamino 6 13,9 # 0,6 acétylglucono-1,4-lactone B) Action lipotrope: Mode opératoire expérimental: On soumet vingtesept souris à un régime comportant 1 % de cholestérol (J.Vitaminology, 11, 215 (1965) ) pendant deux semaines, après quoi on les répartit en trois groupes. On administre par voie orale 0,2 ml d'eau distillée par jour à titre de témoin aux animaux du premier groupe, 5 mg/kg de chlorhydrate de 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,5-lactone au second groupe et 25 mg/kg également du même échantillon au troisième groupe. Après deux semaines, on dose le cholestérol total dans le foie par la méthode de Zak-Henly (Am.J. Clin. Patch. 27, 583 (1957) ). TABLEAU II Groupe Cholestérol (mg/kg) Taux de réduction (%) 1 59,8 2 50,5 15,5 3 36,7 38,6 C) Désintoxication: Mode opératoire expérimental: On utilise des souris mâles dans toutes les expériences. On administre 650 mg/kg par voie orale de 1,2-dichloroétha- ne qui est un produit toxique pour les organes. Immédiatement après l'administration, on injecte par voie sous-cutanée le composé de la présente invention, la L-méthionine que lton connâît comme antidote, ou la préparation d'acide pangamique. On détermine chaque taux de survie, TABLEAU III Nombre d' Echantillon Nombre d' Taux de animaux animaux survie Remarques Dose soumis à Nom morts (%) (mg/kg) l'essai. - - 10 9 10,0 Témoin Chlorhydrate de Composé 6-N,N-diméthylamino- de la 20 10 4 60,0 acétylglucono-1,4- Présente lactone. invention " " 100 8 2 75,0 " Chlorhydrate de 6-N,N-diisopropyl 100 9 3 66,7 " aminoacétylglucono 1,4-lactone L-méthionine 100 8 5 37,5 Composé connu Préparation d'acide Prépara 100 10 8 20,0 tion pangamique * connue * Mélange de dichloroacétate de diisopropylamine et de gluconate de sodium commercialisé comme substance active dotée de la même activité biologique que l'acide panga mique. Les exemples suivants ont pour objet d'illustrer la préc sente invention sans que celle-ci y soit limitée. Exemple 1 (a) On a dissous 3,5 g de glucono-1,4-lactone et 2,4 g de triphénylboroxol dans 50 ml de 2-méthoxyéthanol, et chauffé la solution obtenue pendant 1 heure à 900C, On a séparé ensuite par distillation sous pression réduite le solvant se trouvant dans le mélange réactionnel, et obtenu un résidu visqueux, après quoi on a ajouté du toluène au résidu et laissé le mélange au repos, ce qui a provoqué la précipitation de cristaux blancs.On a séparé les cristaux par filtration et les a recristallisés dans un mélange de tétrahydrofuranne et toluène, ce qui a donné 4,3 g du glucono-1,4lactone-3,5-phénylborate ayant un point de fusion de 1230C, Analyse élémentaire pour C12Hl306B C (%) H (%) Calculée 54,59 4 > 96 Trouvée 54,19 5,08 (b) On a dissous 1,3 g de glucono-1,4-lactone-3,5-phénylbou rate et 0,7 g de chlorhydrate de diméthylglycine, dans un mélange de 30 ml d'acétonitrile et 30 ml de pyridine, après quoi on a ajouté 1,2 g de dicyclohexylcarbodiimide à la solution obtenue. On a brassé le melange ainsi formé pendant une nuit. On a séparé ensuite, par filtration du mélange réactionnel, la dicyclohexylurée précipitée et concentré le filtrat jusqu'à réduction de son volume à environ 5 ml. Après séparation des matières insolubles, on a ajouté de l'éther absolu au filtrat concentré, ce qui a provoqué la précipitation d'une poudre cristalline blanche. On a séparé la poudre par filtration qui a été lavée à l'éther anhydre et sèchée, ce qui a donné le chlorhydrate de 6-N,N-diméthylaminoacétylglucon 1,4-lactone-3,5-phénylborate. (c) On a dissous les cristaux en poudre ainsi obtenus dans une petite quantité de 2-méthoxyéthanol, et ajouté de l'acétone à la solution obtenue jusqu'à ce que la solution devienne trouble. Ensuite, on a ajouté 0,5 ml de 1,3-propanediol au système et agité, ce qui a provoqué la précipitation d'un produit huileux4 On a séparé le solvant par décantation et lavé le produit huileux avec de l'acétone. L'addition d'une faible quantité d'éthanol, sous refroidissement, a provoqué sa transformation en une poudre cristalline blanche. On a séparé ces cristaux par filtration et les a sèchés, ce qui a donné 0,7 g de chlorhydrate de 6-N,Ndiméthylami- noacé t ylgîucono-1 > 4-lactone. Analyse élémentaire pour C H 0 NHCl 10 17 7 C (%) H (%) N (%) Calculée 40,07 6,52 4,52 Trouvée 40,19 6,52 4,52 Le spectre d'absorption infrarouge de ce composé a montré la bande d'absorption de la 1,4-lactone à 1780cm-1, et celle de 1' ester à 1750cm-1 et 1220cm lo Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D20, 60 Mcps) de ce composé a donné un signal de à # : 7,0, -CH2-N Afin d'obtenir la confirmation de la formule développée du glucono-1,4-lactone-3,5-phénylborate obtenu comme produit intermédiaire, on a benzoylé ledit composé par du chlorure de benzoyle, et fait réagir le 2,6-0-dibenzoylglucono-1 4-lactone-3s5-phénylborates ainsi formé avec du 1,3-propanediol, ce qui a donné la 2,6-O-dibenzoylglucono-1,4-lactone ayant un point de fusion de 1870C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé a montré un signal du groupement méthine comportant un groupement acyle en position 2 à Exemple 2 On a dissous 1 g du sel de lithium de l'acétophtalate de cellulose (renfermant 33,8 % de groupemenlscarboxybenzoyles (COC7H502: 149,13) ) et ajouté à la solution obtenue une solution de 0,6 g de chlorhydrate de 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,4- lactone. On a recueilli par filtration les cristaux blancs ainsi précipités, et après lavage avec une faible quantité de mélange de méthanol et d'acétone, on a sèché les cristaux, ce qui a donné 1,2 g de poudre cristalline blanche du sel d'acéto-phtalate de cellulose de la 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,4-lactone. Le point de fusion du produit était supérieur à 150 C (décomposition) et celui-ci était constitué par un sel, avec un rapport de 1:1, du groupement carboxylique de l'acéto-phtalate de cellulose et de la 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,4-lactone (C10H1707N : 263.24). Analyse élémentaire Calculée: N 1 99 % Trouvée: N 1,96 % Exemple 3 On a dissous 1 g du sel sodique de l'acéto-phtalate de cellulose dans 30 ml de méthanols comme dans 1'Exemple 2, et on a ajouté à la solution, une solution de 0,6 g de 6-N,N-diméthylamino acétylglucono-1,4-lactone dans 20 ml de méthanol. On a recueilli les cristaux blancs ainsi formés par filtration, les a lavés avec un mélange de méthanol et d'acétone et sèchés, ce qui a donné 1,1 g de poudre cristalline blanche du sel d'acéto-phtalate de cellulose de la 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,4-lactone ayant un point de fusion supérieur à 150 C (décomposition). Analyse élémentaire Calculée: N 1,99 % Trouvée: N 1,81 % Exemple 4 On a dissous 1 g de 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,4- lactone dans 15 ml de méthanol et ajouté à la solution obtenue 5 ml d'une résine échangeuse d'irons fortement basique vendue sous le marque Amberlite IRA400 (type OAc). Après agitation du mélange pendant 5 minutes, on a séparé la résine échangeuse d'ions par filtration et mélangé le filtrat avec une solution de 1,5 g d'acétophtalate de cellulose, comme dans l'Exemple 2, dans un solvant mixte de 10 ml d'acétone et 10 ml de méthanol, ce qui a provoqué la précipitation immédiate de cristaux blancs. On a obtenu, par traitement des cristaux, comme dans l'Exemple 2, 1,9 g de la substance recherchée. Le point de fusion du produit est supérieur à 1500C (décomposition). Analyse élémèntaire: Calculée: N 1*99 % Trouvée: N 2,06 % Exemple 5 On a dissous 1 g de 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,4- lactone dans 10 ml d'eau et,après avoir laissé au repos pendant 2 heures, on a mélangé la solution avec 5 ml d'Amberlite IRA-410 (type OAC). Après brassage du mélange, on a séparé la résine échangeuse d'ions par filtration et concentré le filtrat sous pression réduite, ce qui a donné un produit huileux. On a dissous le produit huileux dans 10 ml de méthanol et mélangé la solution obtenue avec une solution de 1,5 g d1acéto- phtalate de cellulose dans un solvant mixte de 10 ml d'acétone et 10 ml de méthanol, ce qui a provoqué la formation immédiate de cristaux blancs, que l'on a traités comme dans l'Exemple 3, ce qui a donné 20 g de poudre cristalline blanche du sel d'acétophtalate de cellulose de la 1,4-lactone et 1,5-lactone de acide 6-N,N-diméthylaminoacétylgluconique. Le point de fusion du produit était supérieur à 1470C (décomposition). Analyse élémentaire : Trouvée: N 1,89 % Exemple 6 On a dissous 0,5 g du sel sodique de la carboxyméthylcellu- lose dans 100 ml d'eau et mélangé la solution avec une solution de 0t7 g du chlorhydrate de la 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,4- lactone dans 10 ml d'eau. Après agitation du mélange, on a ajouté 150 ml d'acétone au mélange. Les cristaux blancs ainsi précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec 50 % d'acétone et séchés ce qui a donné 0,8 g du sel de carboxyméthylcellulose de la 1,4-lactone et 1 5-lactone de l'acide 6-N,N-diméthylaminoacétyl gluconique. Le point de fusion du produit était supérieur à 1500C (décomposition). Exemple 7 On a dissous 0s5 g d'alginate de sodium dans 100 ml d'eau et mélangé la solution obtenue avec 0,8 g du chlorhydrate de la 6-N,N-diméthylaminoacétylglucono-1,4-lactone dans 10 ml d'eau. Après agitation du mélange > on y a ajouté 100 ml d'acétone, ce qui a donné lieu à la formation de cristaux blancs, que lson a traités comme dans l'exemple 6, ce qui a donné 009 g d'un mélange d'alginates de la 1,4-lactone et 1,5-lactone de l'acide 6-N,N-diméthylamino- acétylgluconique. Le produit se présentait' sous forme d'une poudre blanche et son point de fusion était supérieur à 185 C (décomposi- tiontO REVENDICATIONS 1.- Un sel d'addition de la 6-N,N-dialcoyl-inférieur aminoacétylglucono-1,4~lactone répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupement alcoyle inférieur, avec un acide choisi dans le groupe constitué par 1' acéto-phtalate de cellulose, la carboxyméthylcellulose et Itacide alginique0 2.- Un sel addition selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un groupement méthyle. 3." Un sel d'addition selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un groupement isopropyle. 4.~ Un procédé de préparation dMn halogénate de la 6-N,N-dialcoyl-inférieur-aminoacétylglucono-1,4-lactone caractérisé en ce que ) on fait réagir de la glucono-1,4-lactone répondant à la formule avec l'acide phénylborique ou son anhydride, (B) on fait réagir le glucono-1,4-lactone-3,5-phénylborate avec un halogénate de l'acide N,N-diacoyl-inférieur-aminoacétique répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupement alcoyle inférieur, en présence d'un composé carbodiimide, et (C) on fait réagir le 6-N,N-dialcoyl-inférieur-aminoacétylglucono-1,4-lactone 3,5-phénylborate avec un alcoylènediol-inférieur. 5.- Un procédé de préparation du chlorhydrate de la 6-N,N-dialcoyl-inférieur-aminoacétylglucono-1,4-lactone caractérisé en ce que (A) on fait réagir de la glucono-1,4-lactone avec des triphénylboroxol, (B) on fait réagir le glucono-1,4-lactone-3,5 phénylborate avec le chlorhydrate de l'acide N,N-dialcoyl-inférieuraminoacétique répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupement alcoyle inférieur, en présence de dicyclohexylcarbodiimides et (C) on fait réagir du 6-N,N-dialcoyl-inférieur-aminoacétylglucono-1,4- lactone-3,5-phénylborate avec un alcoylènediolinférieur choisi dans le groupe constitué par le 1,2-propanediol, le 1,3-propanediol et l'éthylène-glycol. 6." Un procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un groupement méthyle. 7.- Un procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un groupement isopropyle. 8.- Un nouveau médicament à action lipotrope caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel d'addition de la 6-N,N-dialcoyl inférieur-aminoacétylglucono-1,4-lactone répondant à la formule: dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupement alcoyle inférieur, avec un acide choisi dans le groupe constituépar lt acéto-phtalate de cellulose, la carboxyméthylcellulose et l'acide alginique. 9. Un médicament nouveau à action lipotrope caractérisé en ce qu'il est constitué par un halogénate de 6-N,N"diacoyle-inférieur- aminoacétylglucono-1,4-lactone.