Brevet FR2051490A1 — publié le 19710409

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acovénoside A qui répondent à la formule générale-I ci-après: dans laquelle : les radicaux R1 et R2 sont identiques ou différents et repré sentent un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbo ne, qui peut éventuellement être substitué par un radical alcoxy- ou halogéno-alcoxy- saturé ou@non, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un des deux radicaux R1 et R2 pouvant également être un atome d'hydrogène la présente invention a également pour objet un procédé de préparation de ces dérivés et l'utilisation de ces dérivés pour la prépa- ration de médicaments et de compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de 1 acovenoside A de formule I. L'acovénoside A exerce, lorsqu'il est utilisé par voie intraveineuse, une action très efficace sur le coeur, comparable à celle de la strophantine, mais il est toutefois très peu actif lorsqu'il est administré par voie orale. L'activité entérale de l'acovénoside A peut être améliorée de façon sensible en bloquant l'une des fonctions hydroxyle ou les deux, du reste glucidique (acovénose) par acylation. Mais il est également connu qu'il peut subsister une différence notable entre l'activité entérale relative d'un glucoside cardiaque acylé, et son taux de résorption, car lors du passage d'un tel composé à travers la paroi intestinale et le foie, il peut se produire une coupure des groupements acyle, tandis que,. dans certains cas, il se forme un métabolite relativement actif qui laisse envisager une résorption trop élevée (Naunyn Schmiedebergs Archiv exp. Path. Pharmak. 262, (1969) page 73). Ceci constitue un facteur d'incertitude dans l'utilisation thérapeutique d'un ester de glucoside. La Demanderesse a trouvé à présent que l'on peut obtenir d'une façon surprenante des dérivés de l'acovénoside A qui peuvent être résorbés de façon excellente et invariable, en bloquant l'une des fonctions hydroxyle du aucide, ou les deux fonctions hydroxyle de ce dernier, par des radicaux alcoyle en procédant conformément à l'invention. Les nouveaux dérivés de 1' acovénoside A conviennent particulièrement bien au traitement de l'insuffisance cardiaque chez l'homme par la voie orale, et sont supérieurs aux dérivés connus jusqu'd présent. Le procédé de préparation des substances de formule I est caractériséen ce que l'on rait réagir l'acovénoside A d'une manière connue en elle-meme, avec des agents d'0-alcoylation appropriés. Parmi les agents d'0-aleoylation, l'on compte en particulier les sulfates de alcoyle, os diazoalcanes et les halogénures alcoyle. I1 est possible, sans prendre de dispositions particulières, d'interrompre prématurément l'aîcoylation, d'isoler les produits partiellement alcoylés et de faire réagir ensuite ceux-ci avec un autre agent d'alcoylation, pour obtenir une alcoylation complète qui aboutit à des substances de formule I com- portant des radicaux R1 et R2 différents. Pour la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, l'on fait réagir l'acovénoside A, par exemple en pré sence d'une base, le cas échéant en chauffant légèrement, avec un halogénure d'alcoyle, après quoi l'on poursuit le traitement à la manière usuelle. Selon la quantité d'agent d'alcoylation mise en oeuvre et selon la durée d'action de eelui-ci, l'on obtient de façon prépondérante soit des dérivés partiellement éthérifiés, soit des dérivés complètement éthérifiés. Si l'onutilise à la place d'halogénures d'alcoyle, des diazoalcanes, l'éthérification n'a lieu que dans l'un des deux groupements hydroxyle libres du reste glucidique, et plus particulièrement en position 4'-. Dans ce cas, il est nécessaire d'ajouter simultanément un catalyseur d'acidification à action douce, tel que placide borique, un trialcoylester de l'acide borique, l'isopropylate d'aluminium, le chlorure de fer-(III), etc. Si l'on fait réagir l'acovénoside A avec un sulfate de alcoyle en présence d'une base, il se forme des dérivés 2'-0-alcoylés. Les nouveaux composés de formule I, de mAeme que procédé qui fait l'objet de la présente invention, seront décrits de fa çonplus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés principalement à titre d'illustration de l'objet de l'inven tion et n'on aucun caractère limitatif. EXEMPLE I 4'-monométhyléther d'acovénoside A L'on dissout 2 g d'acovénoside A dans 8 ml de diméthylformamide et 40 ml de chlorure de méthylène et l'on ajoute à cette solution après lui avoir préalablement ajouté 2 g de chlorure de fer-(III), 200 ml d'une solution à 4 X de diazométhane dans du chlorure de méthylène, par fractions, sous agitation et à la température ambiante. Une fois la réaction terminée, l'on ajoute 250 ml d'eau, l'on extrait par du chloroforme, l'on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous vide. L'on obtient 2,3 g d'un produit brut que l'on chromatographie par fractionnement sur 30 g de gel de silice, à l'aide de-concentrations croissantes de benzène/ester acétique (9:1 à 1:1).Le produit brut obtenu à partir des fractions (7:3) est dissous dans du chloroforme, traité à ide de charbon animal et à nouveau filtré sur du gel de silice. Après évaporation du solvant, l'on obtient 460 mg de 4'-monométhyléther d'acovénoside A, qui fond à 249-254 C. EXEMPLE II 2'-monométhyléther d'acovénoside A L'on dissout 5 g d'acovénoside A dans 40 ml de diméthylformamide et 40 ml de toluène, et l'on ajoute à cette solution 2,9 g d'hydroxyde de baryum, ainsi que 0,98 g d'oxyde de baryum. L'on ajoute à ce mélange 4,3 ml de sulfate de diméthyle, l'on agite durant deux heures à 30-35 C, l'on dilue par du chloroforme et l'on aspire à la trompe à travers une couche de terre d'infusoires. L'on ajoute 10 g-de carbonate de calcium à la solution obtenue de la sorte, l'on concentre sous vide, l'on dissout dans un mélange 1 : 1 de chloroforme et de méthanol et l'on filtre une deuxième fois sur du gel de silice (provenant de chez Merck et dont la dimension de particules est comprise entre 0,05 et 0,2 mm).Le résidu obtenu à partir du filtrat concentré, est dissous dans 250 ml de chloroforme, lavé à l'aide de 50 ml d'une solution à 20 g de bicarbonate de potassium, après quoi la phase chloroformée séparée est séchée à l'aide de sulfate de sodium et est concentrée sous vide. Le produit brut est dissous dans du benzène contenant 40 d'ester acétique, puis il est fractionn sur 500 g d'oxyde d'aluminium. L'on obtient à partir de la fraction benzènique contenant 60 % d'ester acétique, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther, 3,7 g de 2'-monométhyléther d'acovénoside A, qui fond à 231-233 C. EXEMPLE III 4'-monoéthyléther d'acovénoside A L'on dissout 2 g d'acovénoside A dans 8 ml de diméthylformamide et 40 ml de chlorure dé méthylène, et l'on ajoute à cette solution, après addition de 400 mg d'isopropylate d'aluminium, 20Q ml d'une solution à 4 % de diazoéthane dans du chlorure de méthylène, par fractions, en l'espace de deux heures, sous agitation, à la température ambiante. Pour poursuivre le traitement, l'on extrait le mélange réactionnel dilué à l'aide d'eau, par du chloroforme, et on le concentre sous vide. Le produit brut obtenu de la sorte est dissous dans du benzène contenant 10 % d'ester acétique et on le chromatographie par fractionnement sur 30 g de gel de silice.L'on obtient à partir de la fraction contenant 15-20 % d'ester acétique, 380 mg de 4'-monoéthyléther d'acovénosi- de A qui fond à 256-261 C, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther. EXEMPLE IV 2'-monodthylither d'acovénoside A L'on dissout 3 g d'acovénoside A dans 24 ml de diméthylformamide, l'on ajoute à cette solution 1,74 g d'hydrozyde de baryum, ainsi que 58 g d'oxyde de baryum, et après avoir ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel 2,5 ml de sulfate de diéthyle, on le soumet à agitation durant 5 heures à 30-35 C. Le mélange réactionnel est traité comme décrit à l'exemple II, et le produit brut obtenu (2,9 g) est soumis à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 3:1:2:2.Pour poursuivre la purification de la phase organique qui contient le 2'-monoéthyléther d'acovénoside A, lton procède à un deuxième partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol- eau 15:1:12:4. L'on obtient à partir de la phase aqueuse, 900 mg de 2'-monoéthyléther d'acovénoside A, qui fond à 125-1280C. EXEMPLE V 2' -mono-n-propyléther d' acovénoside A L'on dissout 2 g d'acovénoside A dans 16 ml de diméthylformamide, l'on ajoute à cette solution 1,16 g d'hydroxyde de baryum, ainsi que 0,39 g d'oxyde de baryum, et après avoir ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel, 1,7 ml de sulfate de din-propyle, on le soumet à agitation durant 6 heures à350C. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme décrit à ltexemple II. Le produit brut obtenu est soumis à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 3:1:2:2. Après recristallisation dans un mélange de chloroforme, d'éther et d'éther de pétrole, l'on obtient à partir de la phase organique, 520 mg de 2'-mono-n-propyléther d'acovénoside A, qui fond à 114-1180C. EXEMPLE VI 2' -mono-n-butyléther d'acovénoside A L'on dissout 2 g d'acovénoside A dans 16 ml de diméthylformamide, et l'on ajoute à cette solution 1,16 g d'hydroxyde de baryum, ainsi que 0,39 g d'oxyde de baryum, et après avoir ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel 1,7 ml de sulfate de din-butyle, on le fait réagir durant 6 heures à 350c, après quoi l'on poursuit son traitement/ comme décrit à l'Exemple II. Le produit brut est soumis à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanoleau 3:1:2:2.Après recristaîlisation dans un mélange de chloroforme, d'éther et d'éther de pétrole, l'on obtient à partir de la phase organique, 680 mg de 2'-mono-n- butyléther d'acovénoside A, qui fond à 111-114 C. EXEMPLE VII Mono-méthoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 4 g d'acovénoside A dans 60 ml de diméthylformamide et 60 ml de diméthylaniline, l'on ajoute 20 g de chlorodiméthyléther à cette solution et l'on abandonne durant 60 minutes à la température ambiante. L'on dilue le mélange réactionnel par 1,2 1 d'eau et on l'extrait par de l'éther de pétroleet du chloroforme. La phase organique est concentrée sous vide et on la fractionne par passage sur 120 g d'oxyde d'aluminium. L'on procède ensuite à une élution à l'aide d'un mélange d'éther de pétrole et de benzène, ainsi qu'à l'aide de benzène contenant de 5 à 20 % d'ester acétique.Le résidu des fractions benzéniques contenant 20 % d'ester acétique, contient, outre l'acovénoside A, le mono méthoxy-méthyléther de ce dernier, que l'on soumet, pour poursuivre sa purification, à un partage multiplicateur à l'aide du mé- lange de phases tétrachlorure de carbone-ester ac-étique-méthanol- eau 9:1:6:4. Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole, l'on obtient à partir de la phase aqueuse, 300 mg de monométhoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 96-100 C. EXEMPLE VIII Di-méthoxyméthyléther d'acovénoside A L'on fait réagir 4 g d'acovénoside A en procédant comme décrit à l'Exemple VII, puis l'on poursuit le traitement également comme décrit dans cet Exemple. L'on obtient à partir des fractions benzéniques qui contiennent jusqu'à 5 % d'ester acétique, en poursuivant la purification à l'aide des mélanges de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 15:1:12:4, ainsique 9:1:6:4, 550 mg de di-méthoxyméthyléther d'acovénoside A, à partir de la phase aqueuse et après reeristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole ; le composé obtenu fond à 78-83 C. EXEMPLE IX Mono-éthoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 1 g d'acovénoside A dans 15 ml de diméthylformamide et 10 ml de diméthylaniline, l'on ajoute à cette solution 2,5 g d'éthyl-chlorométhyléther, l'on chauffe durant 17 heures à 40 C et l'on poursuit le traitement comme décrit à l'Exemple VII. Le produit brut est fractionné par passage sur 40 g de gel de silice, à laide d'un mélange de benzène et d'ester acétique. Les fractions benzéniques contenant 35 % d'ester acétique sont soumises à un partage multiplicateur à l'aide d'un mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 9:1:6:4, après avoir été concentrées jusqu'à siccité. L'on obtient à partir de la phase aqueuse, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole, 380 mg de mono-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 96-101 C. EXEMPLE X Di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 1 g d'acovénoside A dans 15 ml de diméthyl formamide et 10 ml de diméthylaniline, l'on ajoute ),75 g d'éthylchlorométhyléther à cette solution, l'on chauffe durant 24 heures à 40 C et l'on poursuit le traitement comme décrit à l'Exemple VII, après quoi l'on procède au fractionnement sur de 11 oxyde d'aluminium, à l'aide d'un mélange de benzène et d'ester acétique. Les fractions benzéniques contenant 80 % d'ester acétique sont soumises à un partage multiplicateur, après avoir été concentrées jusqu'à siccité, en utilisant le mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 9:1:6:4. L'on obtient à partir de la phase organique, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther, 420 mg de di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 73-780C. EXEMPLE XI Di-isopropoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 2 g d'acovénoside A dans 30 ml de diméthylformamide et 20 ml de diméthylaniline, l'on ajoute 7,5 g d'éther chlorométhylisopropylique à cette solution, l'on chauffe durant 24 heures à 40 G et l'on dilue enfin à l'aide de 750 ml d'eau. L'on extrait ensuite à trois reprises par 200 ml d'éther de pétrole et à six reprises par 80 ml de chloroforme, l'on concentre et l'on sépare le résidu sur du gel de silice tout d'abord en utilisant le système de solvants éther de pétrole-benzène, puis le benzène et le système benzène-ester acétique. Le produit brut obtenu de la sorte est finalement fractionné à l'aide du système de solvants heptane-méthyléthylcétone 4:1, par passage sur une colonne de cellulose imprégnée de formamide. Le résidu provenant des fractions 70 à 98, est dissous dans du chloroforme, puis on lui ajoute du noir animal et on le filtre sur du gel de, silice. Après reeris- tallisation dans de l'éther de pétrole, l'on obtient 350 mg de di-isopropoxy-méthyléther d'acovénoside A, qui fond à74-78 C. EXEMPLE XII Di-n-butoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 2 g d'acovénoside A dans 30 ml de diméthylformamide et 20 ml de diméthylaniline, l'on ajoute 10 g de chlorométhyl-n-butyl-ether à cette solution, l'on chauffe durant 24 heures à 400c et l'on dilue finalement par 700 ml d'eau. L'on extrait ensuite à trois reprises par 100 ml d'éther de pétrole et à six reprises par 75 ml de chloroforme, l'on concentre et lton fractionne le résidu par passage sur 200 g d'oxyde d'alumi nium, en utilisant successivement comme solvants l'éther de pétrole, le benzène et le système benzène-ester acétique.Les fractions benzéniques contenant de 40 à 50 % d'ester acétique sont séparées à l'aide du système de solvants n-heptane-méthyléthylcétone 4:1, sur une colonne de cellulose imprégnée de formamide. L'on obtient à partir des fractions benzéniques 7-12, 860 mg de di-n-butoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 53-57 C et que l'on ne peut pas recristalliser. EXEMPLE XIII Di- Achlordthoxyméthyléther d' acovénoside A L'on dissout 2 g d'acovénoside A dans 30 ml de diméthylformamide et 20 ml de diméthylaniline, l'on ajoute 10 g de chloréthyl-chlorométhyléther à cette solution, l'on chauffe durant 24 heures à 40 C, puis l'on dilue à l'aide de 500 ml d'eau. L'on extrait le mélange à trois reprises par 100 ml d'éther de pétrole et à six reprises par 50 ml de chloroforme, puis on le concentre et l'on fractionne le résidu sur 200 g d'oxyde d'aluminium, en utilisant successivement l'éther de pétrole, le benzène, et les systèmes de solvants constitués d'une part par du benzène et de l'ester acétique et d'autre part par du chloroforme et du méthanol. La fraction constituée par l'ester acétique est soumise à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 9:1:6:4, après avoir été concentrée jusqu'à siccité. Le produit brut obtenu à partir de la phase organique, est dissous dans du chloroforme, puis on lui ajoute du noir animal, on le filtre sur du gel de silice et on le concentre.Après recristallisation dans de l'éther de pétrole, l'on obtient 820 mg de di--chloréthoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 73-77 C. EXEMPLE XIV Di-allyloxyméthyléther d t acovénoside A Liron dissout 2 g d t acovénoside A dans 30 ml de diméthylformamide et 20 ml de diméthylaniline, l'on ajoute 10 g de chlorométhylallyléther à cette solution, et l'on fait réagir comme décrit à l'Exemple XI, puis l'on poursuit le traitement et l'on procède à une purification préalable sur de l'oxyde d'aluminium, également comme décrit à 1 t Exemple XI. La fraction obtenue en utilisant le système de solvants chloroforme-méthanol (1:1) est séparée à l'aide du mélange de solvants n-heptane-méthyléthyl- cétone 4:1, sur-une colonne de cellulose imprégnée de formamide. Le produit brut obtenu à partir des fractions 145-165, est dissous dans du chloroforme, purifié à l'aide de noir animal et filtré sur du gel de silice. L'on obtient 370 mg de di-allyloxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 59-620Ç. EXEMPLE XV 4'-monoéthoxy-2'-monométhoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 770 mg de monoéthoxyméthyléther d'acovénoside A dans 12 mi de diméthylformamide et 12 ml de diméthylaniline, et lton abandonne cette solution durant 24 heures à la température ambiante, après lui avoir ajouté 3,9 g de chlorodiméthyléther. L'on poursuit ensuite le traitement comme décrit à l'Exemple XI et lton fractionne le produit brut sur 60 g d'oxyde d'aluminium, en utili suint successivement comme solvants, l'éther de pétrole et le benzène, ainsi que le système de solvants benzène-ester acétique. Les fractions benzéniques contenant 45 ss d'ester acétique sont soumises à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases. tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 15:1:12:4, après avoir été concentrées jusqu'à siccité. Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther, l'on obtient à partir de la phase organique, 310 mg de 4'-monoéthoxy-2'-monométho- xyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 127-1290C. EXEMPLE XVI 4'-monométhyl-2'-monoéthoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 1 g de 4'-monométhyléther d'acovénoside A dans 25 ml de diméthylformamide et 25 mi de diméthylaniline, puis, après avoir ajouté 5 g d'éthylchlorométhyléther à cette solution, on la chauffe durant 24 heures à 400C et on la dilue finalement par 500 ml d'eau. On l'extrait ensuite à trois reprises par 100 ml d'éther de pétrole et à six reprises par chaque fois 1/10 du volume total, de chloroforme, après quoi on la concentre et on la fractionne sur 75 g d'oxyde d'aluminium en utilisant comme solvants l'éther de pétrole, le benzène et les mélanges de solvants benzène-ester acétique 4:I et chloroforme-méthanol 1:1. La fraction chloroforme-méthanol concentrée jusqu'à siccité est ensuite soumise à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 9:1:6:4. Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole, l'on obtient à partir de la phase organique, 450 mg de 4'-monométhyl-2'-monoéthoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 76-80 C. EXEMPLE XVII 2'-monoéthyl-4'-monoéthoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 830 mg de 2'-monoéthyléther d'acovénoside A dans 20 mi de diméthylformamide et 20 ml de diméthylaniline, l'on abandonne cette solution durant 24 heures à la température ambiante, après lui avoir ajouté 4 g d'éthylchlorométhyléther, et l'on poursuit ensuite le traitement comme décrit à l'exemple IV. L'on fractionne le produit brut sur 60 g d'oxyde d'aluminium, en utilisant successivement comme solvants, l'éther de pétrole et le benzène, ainsi que le mélange de solvants benzène-ester acétique.Les fractions benzéniques contenant de 35 à 50 % d'ester acétique, sont fractionndes,-pour réaliser une séparation supplémentaire, sur une colonne de cellulose imprégnée de formamide, à l'aide du système de solvants heptane-méthyléthylcétone 1:1 auquel l'on a ajouté 1,5 % de formamide. Après recristallisation dans un mélange de chloroforme, d'éther et d'éther de pétrole, l'on obtient à partir des fractions 6 à 13, 320 mg de 2'-monoéthyl4'-monoéthoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 76-80 C. EXEMPLE XVIII 2'-monométhyl-4'-monoéthoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 1 g de 2'-monométhyléther d'acovénoside A dans 15 ml de diméthylformamide et 10 ml de diméthylaniline, lton ajoute 5 g d'éthylchlorométhyléther à cette solution, puis l'on chauffe celle-ci durant 20 heures à 40 C et on la dilue finalement par 250 ml d'eau.L'on extrait ensuite e mélange réactionnel à trois reprises par chaque fois 100 ml d'éther de pétrole, et à six reprises par chaque fois 50 mi de chloroforme, puis l'on purifie l'extrait chloroformé obtenu de la sorte, à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétique-méthanol-eau 9:1: 6t4. Après recristallîsation dans un mélange de chloroforme et d'éther, l'on obtient à partir de la phase organique, 430 mg de 2'-monométhyl-4'-monoéthoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 82-86 C. EXEMPLE XIX 2' -monométhyl-4' -monométhoxyméthyléther d'acovénoside A L'on dissout 1 g de 2'-monométhyléther d'acovénoside A dans 15 ml de diméthylformamide et 10 ml de diméthylaniline, l'on ajoute 5 g de chlorodiméthyléther à cette solution, puis l'on chauffe celle-ci durant 20 heures à 400C, après quoi on la dilue par de l'eau. L'on extrait ensuite le mélange à trois reprises par chaque fois 100 ml d'éther de pétrole, et à six reprises par chaque fois 50 ml de chloroforme.L'on fractionne l'extrait chloroformé obtenu, par passage sur 100 g d'oxyde d'aluminium, en utilisant successivement 500 ml d'éther de pétrole, 500 ml de benzène, 500 ml d'un mélange de benzène et de 20 ffi d'ester acétique et 500 ml d'un mélange 1:1 de chloroforme et de méthanol. L'on concentre la fraction chloroforme-méthanol jusqu'à siccité et l'on procède à un partage multiplicateur à l'aide du mélange de phases tétrachlorure de carbone-ester acétiquè-méthanol-eau 3:1:2:2, pour séparer le composé obtenu du 2' -monométhyléther d'acovénoside A qui n'a pas réagi.Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther, l'on obtient à partir de la phase organique, 450 mg de 2'-monométhyl-4'-monométhoxyméthyléther d'acovénoside A, qui fond à 91-94 C. ETUDE DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES DES DERIVES D'ACOVENOSIDE A CONFORMES A L'INVENTION L'étude des propriétés pharmacologiques et pharmacodynamiques des dérivés de l'acovénoside A conformes à 11 invention, et plus particulièrement l'étude des propriétés pharmacologiques et pharmacodynamiques du di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A,a permis de mettre en évidence l'excellente action tonicardiaque de ces composés ainsi que l'excellente résorbabilité de ces tonicardiaques lorsqu'ils sont administrés par voie orale. I - Résultats de l'expérimentation effectuée sur des animaux L'on considère généralement que le taux de résorption de la digoxine est de 70 % environ. L'on sait qu'en substituant un groupement acétyle sur le noyau acovénoside placé en position ter minale, l'on a pu augmenter l'activité entérale relative, c'est à-dire le rapport entre les doses efficaces administrées respective- ment par voie orale et par voie parentérale, à 80-90 %. Le but recherché par la Demanderesse a été d'améliorer encore le taux de résorption de l'acovénoside A. 1) Action toxicardiaque lors de l'administration tant par voie entérale que par voie parentérale L'expérimentation dont il est rendu compte ci-après a été effectuée à l'aide du di-éthoxyméthyléther de l'acovénoside A. a) Expérimentation effectuée sur des cobayes Méthode L'on a ligaturé dans le duodénum de cobayes placés sous anesthésie à l'uréthane, une canule au-dessus de l'embouchure du canal biliaire. L'on a infusé par voie intraveineuse d'une part le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, d'autre part, à titre comparatif, la digoxine, aux vitesses indiquées au Tableau I cidessous, jusqu'd l'arrêt du eoeur. Les doses-mortelles moyennes ont été calculées logarithmiquement. L'on'autLlisé comme solvant des deux glucosides, le diméthylformamide à 6 % dans une solution physiologique de NaCl; l'infusion a été pratiquée à une vitesse de 0,06 ml/minute. Les deux glucosides précités ont été, par ailleurs, administrés par voie intraduodénale dans 10 ml/kg de dimAthylacéta- mide (DMA) à 5 %. Ces deux substances ont d'abord été dissoutes dans du DMA pur, puis diluées, peu avant l'expérimentation, dans une solution de tylose à 1 %. Après l'injection intraduodénale, l'on a déterminé les durées qui s'écoulent jusqu'aux premières modifications de l'électrocardiogramme et jusqu'd l'arrêt du coeur, en observant l'électrocardiogramme à l'oscilloscope , et l'on a établi la moyenne logarithmique. L'expérience a été terminée deux heures après l'injection.L'on a indiqué chaque fois dans le Tableau 1, le pourcentage d'animaux chez lesquels sont apparus des modifloations de l'électrocardiogramme ou l'arreAt du coeur en l'espace de ces deux heures. TABLEAU 1 Détermination de-l'activité entérale relative (Ae.r.) et de la vitesse de résorption chez les cobayes à partir des doses toxiques dans le cas de l'infusion intraveineuse, et de la durée de survi vance après l'administration par voie intraduodénale Glucoside Infusion par voie Administration par voie DLid Résorption intraveineuse intraduodénale en Ae.r tres g n Dose mg/kg n Modifi- Arrêt mg/kg 1 en kg.mi . mortelle cation du en mg/kg de l'é- coeur min. lectro cardia gramme % min % min di-éthoxy méthyl- 30 6 0,79 3,5 6 loo 9,0 100 17 21 éther d'a- 2,5 9 100 11,2 100 24 1,5 53 18 covénoside A 1,5 16 81 20,0 50 67 Suite du Tableau 1 Glucoside Infusion par voie Administration par voie DLid Résorption intraveineuse intraduodénale en Ae.r. #res. g n Dose mg/kg n Modifi- Arrêt mg/kg en kg.min mortelle cation du en mg/kg de l'é- coeur min. lectro cardio gramme % min % min 10 6 100 8,8 100 15,6 30 5 8 100 16 100 32 24 30 20 Digoxine 20 6 0,60 3 14 72 24 50 59 2 6 67 29 17 (99) Résultats L'action du di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A et celle de la digoxine se sont avérées être fonction de la dose administrée, lors de l'administration par voie intraduodénale. I1 a fallu administrer des doses de digoxine égales au double des doses de diéthoxyméthyléther d'acovénoside A, pour obtenir une action identique.Si l'on prend en considération des titres plus élevés, le taux de résorption du di-éthoxyméthy1éther d'acovénoside A est sensiblement plus élevé. Pour qu'un glucoside cardiaque soit actif par voie orale, c'est non seulement le pourcentage de substance résorbée qui est important, mais aussi la vitesse à laquelle la substance traverse la paroi intestinale. Lors du calcul de la vitesse de résorption, l'on est parti, dans ce qui va suivre, de l'hypothèse selon la- quelle la résorption à partir de l'intestin est exponentielle et selon laquelle une dose mortelle de glucoside est résorbée en l'espace d'un temps tL. Si l'on désigne la dose injectée par voie intraduodénale par Do' la dose mortelle par voie intraduodénale par DLi.d. et la quantité résiduelle de glucoside présent dans l'intestin à l'instant de l'arrêt par Dt, l'on a l'équation Dt = D. . e-k.tL (1) et Dt = Do - DLi.d. (2) en exPlicitant k à partir des équations (l) et (2) L'on calcule la période de demi-vie # à partir des constantes de résorption k. Comme le montrent les chiffres de la dernière colonne du Tableau I, le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A est résorbé un peu plus rapidement que la digoxine, pour des durées de survivance comparables. b) Expérimentation effectuée sur des chats Méthode L'on a introduit une sonde à travers la paroi stomacale et le pyloreS dans le duodénum de chats placés sous anesthésie à l'uréthane, conformément à la technique de LORENZ et STOECKERT, [Arzneim.-Forsch. 8, 557, 1958 , puis on l'a fixée en cet endroit. L'on a préparé les animaux de la même manière en vue de l'infusion intraveineuse, afin de tenir compte d'une éventuelle influence de l'opération sur la sensibilité vis-à-vis des glucosides. L'on a en.outre pourvu les animaux d'une canule que l'on a introduite dans une veine jugulaire en vue de l'infusion par voie intraveineuse. L'on a infusé les glucosides tant par voie intraveineuse que par voie intraduodénale, dans 0,1 ml/min. de méthanol à 5 %. Résultats Comme l'on sait, l'action des glucosides cardiaques ne s'instaure qu'au bout d'une phase de latence, en sorte qu'en cas d'infusion rapide l'on détermine des doses mortelles trop élevées. Ceci s'applique d'e façon amplifiée dans le cas d'une administration par voie entérale, car la résorption progressive en provenance de l'intestin augmente nécessairement le décalage dans le temps entre l'administration du glucoside et l'instauration de l'action. Comme l'ont montré LORENZ & STOECKERT (loc. cit.), la dose mortelle dans le cas de l'infusion par voie intraduodénale dépend encore plus de la vitesse d'infusion que dans le cas de l'infusion par voie intraveineuse. D'autrepart, l'on ne peut pas exclure non plus qu'une partie du glucoside n'est pas résorbée du tout ou bien est décomposée lors du passage par la paroi intestinale et par le òie. La proportion de glucoside résorbé sans modification correspond à l'activité entérale relative Comme les deux facteurs sont indissolublement liés, les résultats du Tableau 2 ont été évalués à l'aide de deux procédés différents. L'on a obtenu activité entérale relative en négligeant le surtitrage, et on a calculé la vitesse de résorption en admettant une résorption complète. Le Tableau 2 ci-dessous compare les doses actives obtenues respectivement avec le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, par comparaison avec la-acétyl-digoxine et avec la digoxine. TABLEAU 2 Doses actives en g/kg respectivement dans le cas de l'infusion par voie intraveineuse et dans le cas de l'infusion par voie intraduodénale, chez les chats Mode Arrêt du d'adminis- Nausée Extrasys- coeur kg.min. tration toles Di-éthoxy-: 4 : i.v. : 138 : 253 : 332 méthyléther 3 i.d. 219 280 455 d'acovéno side A ss-acétyl- 4 i.v. 163 253 385 digoxine 5 i.d. 305 570 754 Digoxine : 4 : i.v. : - : - : 445 5 i.d. - - 895 I1 ressort des résultats qui figurent au Tableau 2 que l1 activité entérale relative de la digoxine est de 50 %. Le diéthoxyméthyléther d'acovénoside A surpasse notablement la digoxine et la ss-acétyl-digoxine. Les résultats obtenus sont tout-àfait comparables, car dans les trois cas, la durée d'infusion moyenne a été de 2 heures 1/2. La vitesse de résorption a été calculée en supposant que la résorption du glucoside à partir de l'intestin a lieu suivant une courbe exponentielle et qu'elle est complète. Pour une vites se infusion I et une constante de vitesse de résorption k, l'on peut calculer la quantité S présente dans l'intestin au bout de t minutes, conformément à la formule suivante S = I ######## (4) k Si l'on suppose en outre que dans le cas de l'administra tion par voie intraduodénale, l' arrêt du coeur se produit lorsque la dose mortelle déterminée pour l'infusion par voie intraveineuse a été résorbée, la quantité SH qui subsiste dans l'intestin à l'instant de l'arret du-coeur résulte de la différence entre les doses mortelles administrées respectivement par voie intraduodénale et par voie intraveineuse. La durée d'infusion t jusqu'à l'arrôt du coeur, est connue, et l'on peut obtenir la valeur de k pour laquelle l'équation (4) est résolue, en introduisant différents nombres. L'on calcule la durée de demi-vie en minutes, à partir de la constante de vitesse, car cette dernière représente une valeur plus exacte delta vitesse de résorption. Selon ce procédé, lton obtient pour le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, une durée de demi-vie de 29 minutes (Tableau 3). Ceci milite, avec une probabilité voisine de la certitude, en faveur d'une résorption complète de ce glucoside. TABLEAU 3 Calcul de l'activité entérale relative et de la durée de demi-vie dans l'expérimentation menée sur les chats Ae.r. = Activité entérale relative es, = Durée de demi-vie Durée = Durée d'infusion L'on a effectué ces calculs en prenant pour bases les données relatives à l'arrêt du coeur, contenues dans le Tableau 2. Glucoside : Durée en : Ae.r. : #res. : ,inutcs ; en : - en minutes Di-éthoxy- : 152 : 73 : 29 méthyléther d'acovénoside A : : ss-acétyl digoxine 151 51 63 Digoxine 179 50 78 2 - Détermination de l'activité entérale relative à partir des actions extra-cardiaques a) Augmentation de l'exerdtion-de potassium chez les rats Méthode L'on a mis des rats remelles de race Sprague-Dawley à jeun à partir du soir qui a précédé l'expérimentation. L'on a mis les glucosides dans 10 ml/kg d'éthanol à 10 %.Au bout de 2 et 6 heures, l'on a expulsé le contenu de la vessie des rats soumis à l'expérimentation, lton a mesuré le volume de l'urine et l'on a déterminé la teneur en K+. Les résultats reproduits dans le Tableau 4 constituent des valeurs moyennes de six gr@upes de cinq rats chacun. Chez vs témoins, l'excrétion de IC+ au cours des deux premières heures a été inférieure à 0,5 mval/kg, tandis qu'elle a été inférieure à 1,0 mval/kg au cours de la durée totale de l'ex- périmentation. L'on a établi une courbe en portant le logarthme de la dose du glucoside en fonction de la teneur en K+ de l'urine, et l'on a déterminé par interpolation les doses qui ont élevé la teneur en K+ excrété à 0,8 mval/kg au cours des deux premières heures, et à 1,3 mval/kg au cours de la totalité des six heures. Résultats Comme l'on sait, l'insensibilité des coeurs de rats vis à vis des glucosides est telle que cette race animale convient particulièrement à l'étude de l'action extracardiaque. L'inhibition du pompage d'électrolytes conduit à faire perdre du K+ aux tissus, K+ qui est exerété dans les urines. Cette kaliurèse est fonction de la dose administrée et peut être utilisée pour la dé termination de l'activité entérale relative des glucosides cardiaques, conformément à la méthode de K. GREEFF (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak., 233, 468, 1958). Dans le cas des trois glucosides soumis à l'expérimenta- tion, l'activité entérale relative est sensiblement égale; au cours des deux premières heures, à celle que l'on obtient pour la durée totale de .I'expérimentation, qui est de six heures (cf. Tableau 4). Ceci milite en faveur du fait qu'une activité plus faible par voie orale ne s'explique pas par un retard de la résorption, mais uniquement par une résorption incomplète. Dans l'expérime@@@ation présentement décrite, l'activité entérale relative de la digoxine et de la ss-acétyl-digoxine s'est élevée à 50-60 %. Par contre, les doses actives de di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A sont plus faibles dans le cas de l'administration par voie orale que dans le cas de l'administration par voe intrapéritonéale. La différence est statistiquement vérifiée, car aussi bien à la dose de 0,2 mg/kg qu'à la dose de 0,8 mg/kg administrées par voie orale, il a été excrété plus de K+ que lorsque le médical ment conforme à la présenteinvention a été injecté par voie intrapéritonéale I1 est possible que le di-éthoxyméthyléther d'acové- noside A soit déméthylé après son passage de la paroi intestinale dans le foie; il est remarquable que la dose de di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A active par voie orale soit égale à la dose de digoxine active par voie intrapéritonéale. b) Action émétigue chez le chien Méthode Les essais ont été effectués en partie sur des chiens bâtards, et en partie sur des chiens de pure race Beagle, pesant de 10 à 15 kg. Les animaux étaient à jeun depuis la veille au soir; les glucosides leur ont été administrés par voie orale, dans 1,0 ml/kg de "Lutrol 9" à 10 % (oxyde de polyéthylène de poids moléculaire égal à 400), l'administration étant suivie d'un rinçage par 30 ml d'eau. Les animaux ont ensuite été soumis à l'observation durant 4 heures. Résultats Après administration de 50 g/kg de/di- éthoxyméthyléther d'acovénoside A, un animal sur trois a vomi; après administration du double de cette dose, cinq animaux sur six ont vomi, en sorte que l'on peut évaluer la dose émétique moyenne à 70 g/kg environ (ef. Tableau 5). Commeles premiers essais effectués sur les chiens ont induit chez ceux-ci unréflexe conditionné qui les amenait à vomir avant que la substance soumise aux essais ne leur soit administrée, l'expérimentation a dû être précocement interrompue, si bien qu'il n'a pas été possible de déterminer l'activité émétique dans les cas où la substance est administrée par injections intraveineuses.L'on disposait pour la digoxine de résultats plus anciens qui donnaient une DE50 (dose efficace sur 50 % des animaux traités) de 55 g/kg administrés par voie intraveineuse. En la rapportant à cette valeur, l'on obtient pour le di-éthoxy-- méthyléther d'acovénoside A, une activité entérale relative sensiblement meilleure, également chez le chien, que ce n'est le cas pour la digoxine et l'acétylester de digoxine. TABLEAU 4 Détermination de l'activité entérale relative (Ae.r.) chez le rat à partir de la kaliurèse après administration par voie intrapéri tonéale et administration par voie orale Glucoside DE0,8 au bout des DE13 en l'espace Ae.r. % de six heures deux premières heures 0-2 h. 0-6 h. par voie par voie par par intrapéri- orale voie intra- voie tonéale péritonéale orale Di-éthoxyméthyl0,26 0,22 0,23 0,185 118 124 éther d'a covénoside A ss-acétyl- 0,42 0,80 0,35 0,58 53 60 digoxine Digoxine 0,205 0,41 0,178 0,34 50 52 TABLEAU 5 Action émétique chez le chien 1/3 signifie qu'un animal sur trois a eu des vomissements. g/kg administrés par DE50 voie orale g/kg 50 100 200 Di-éthoxyméthyléther 1/3 5/6 - 70 d'acovénoside A ss-acétyl digoxine - 0/3 3/4 170 Digoxine 0/4 1/4 4/4 150 I1 ressort de l'étude pharmacologique et pharmacodynamique dont les résultats ont été résumés dans ce qui précède, que le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A est complètement résorbé, quel que soit son mode d'administration, et que son activité entérale relative est sensiblement supérieure à celle de la ss-acétyl-digoxine et à celle de la digoxine. 3 - Etude de l'@activité du di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A sur la circulation, à la suite de l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse Pour étudier l'activité du nouveau médicament conforme à l'invention sur la circulation, et pour déterminer les phénomènes d'intolérance et les effets secondaires toxiques qui pourraient éventuellement apparattre à la suite de l'administration d'une dose unique de di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, par voie intraveineuse, l'on a fait subir à douze patients des examens circulatoires en l'espace de seize jours. Les patients, six hommes et six femmes, étaient ^agés de 19 à 36 ans et ne présentaient au moment de ltétude expérimentale aucune maladie cliniquement décelable.De mme leurs antécédents anamnestiques n1 ont fait apparattre aucune particularité. L'on a choisi, pour procéder aux examens, le processus d'essais suivant L'on n' a tout d'abord procédé qu'à des examens d'orientation dans lesquels l'on a commencé par administrer le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A à quatre des patients à raison d'une dose de 0,1 mg par patient, pour élever progressivement la dose de O,lmg chaque fois, jusqu'à 0,4 mg. Après qu'il se fût avéré qu'en administrant une dose de 0,4 mg de substance active, lton ne faisait apparattre-aucun effet secondaire indésirable, l'on a administré-à chacun des tients, une dose de 0,5 mg par voie intraveineuse. A part les différences dans les doses administrées, l'on a procédé à l'essai de façon identique chez tous les patients. L'on a tout d'abord appliqué aux patients couchés, à jeun, des connexions pour la dérivation de l'électrocardiogramme pratiqué par l'intermédiaire des membres, un microphone d'amplifieation des bruits du coeur, ainsi que des microphones d'amplification du pouls placés sur l'artère carotide et sur l'artère fémoral.Après une phase de repos de 30 minutes- environ, l'on procède, à des intervalles de 2 à 3 minutes, à des enregistrements qui permettent des évaluations mécanocardiographiques et électrocardiographiques, ainsi qu'à des analyses circulatoires sphygmographiques. Pendant chacune des phases d'enregistrement, l'on a mesuré la tension artérielle selon la méthode de Riva-Rocci, à l'aide de l'appareil connu sous le nom de "Tensiomat", et l'on a déterminé la fréquence du pouls à l'aide du sphygmographe électro-analyseur. Après les essais-témoins, l'on a administré le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A aux patients, par voie intraveineuse. Les patients sont demeurés couchés pendant toute la durée des essais. Pour pouvoir déterminer avec toute la précision possible le maximum d'action, l'on a effectué des enregistrements au bout de 60, 120 et 180 minutes, après quoi l'essai a été considéré aom- me terminé. Tous les patients se sont à nouveaux présentés environ 4 heures plus tard, afin de les soumettre à des examens d'orientation (en particulier fréquence et qualité du pouls) et ils ont été questionnés sur leur état subjectif. De mime, le jour suivant, il a été rendu compte des troubles qui auraient pu apparattre. Aucune répercussion sur le bien-être des patients n'a été décelée, en particulieril n'est apparu aucun phénomène gastro-intestinal.L'on n'a pas pu mettre non plus de dysrythmie en évidence. Résultats Méc anoc ardi ogramme Dans le groupe de patients à qui l'on avait administré 0,5 mg de di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, il est apparu -sauf chez l'un des patients-, une réduction de la durée d'augmentation de la tension, qui atteint une valeur maximale 180 minutes après l'administration de la substance active. Cette modification a été enregistrée dans une moindre mesure dans le groupe de patients qui avaient reçu moins de 0,5 mg de substance active.De ce fait, compte tenu du petit nombre de ces patients et de la marge de dispersion non négligeable des dosages considérés, l'on peut admettre l'éventualité d'une relation entre la dose administrée et l'effet obtenu. d Les modifioations/ p+ peuvent également être envisagées dans le même sens. L'augmentation de tension par unité de temps dans le coeur gauche a passé par un maximum 180 minutes après l'administration du médicament. Analyse circulatoire sphygmographique Comme 1'on ne devait apprécier que des modifications relatives des valeurs liées à la circulation, l'on a calculé le volume systolique ainsi que le débit sanguin selon la méthode de Broemser Ranke. Dans chaque enregistrement, l'on a examiné six actions cardiaques dont on a déduit une valeur moyenne. La mesure de la fréquence du pouls a mis en évidence un ralentissement, les valeurs les plus basses apparaissant 120 minutes après l'administration du di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A. La diminution dela fréquence du pouls a été moins marquée chez les personnes traitées par des doses plus faibles, en moyenne de -4,8 %, que chez les patients qui ont reçu 0,5 mg de substance active, chez lesquels la fréquence s'est ralentie en moyenne de 8,5 %. Le volume systolique n'a subi qu'une très légère augmentation. Les valeurs moyennes étaient supérieures, chez les patients traités par 0,5 mg de substance active, à ce qu'elles étaient chez les personnes du groupe à qui l?on avait administré des doses plus faibles. Le débit sanguin ne s'est pas trouvé modifié de façon sensible à la suite de l'administration du médicament. La durée de la systole n'a pas été modifiée de façon sensible à la suite de l'administration de la substance active. Electrocardiogramme Les glucosides qui exercent une action sur le coeur modifient l'électrocardiogramme de façon caractéristique, en particulier dans la phase de conduction de l'excitation, de formation de l'excitation et de repolarisation. La zone de 11 onde T doit être considérée comme le segment de la courbe qui réagit avec le plus de sensibilité. Sous l'action des glucosides, l'onde T s'aplatit tout d'abord et elle peut devenir négative dans sa zon préterminale, sous l'effet de l'abaissement du parcours g . I1 peut en outre apparattre un ralentissement de la conduction de l'excitation atrio-sinusale et atrio-ventriculaire, qui peut aller jusqu'à l'apparition de phénomènes de blocage.L'excitabilité du muscle cardiaque augmente et il peut subir diverses dysrythmies telles qu'extrasystoles et parasystoles. Lors de l'expérimentation dont il est rendu compte pré sentément, des modifications notables de 1'électrocardiogramme sont apparues dans un seul cas, à savoir chez une jeune fille de 20 ans qui présentait une sensibilité augmentée vis à vis des glucosides, d'autant plus qu'on a également pu enregistrer, dans son cas, des modifications correspondantes liées à une réduction notable de la durée d'augmentation de la tension. Chez les autres patients, il n'est apparu aucune modification notable, à part un aplatissement de l'onde T, qui subsistait encore de façon très nette au bout de 180 minutes. L'on n'a pas pu déterminer, en particulier, de déplacements sensibles de la durée des intervalles P - Q et Q - T. Les eonstatations qui résultent de l'électrocardiogramme font apparattre que trois heures après l'administration du médicament, il s'exerce encoreune action de type digitalique; dans les cas d'administration par voue intraveineuse de doses de 0,5 mg de substance active, il est apparu aucun trouble de la conduction et de la formation de l'excitation, à l'exception du cas déjà décrit plus haut. Tension artérielle La tension systolique et la tension diastolique n'ont pas été modifiées de façon sensible par l'administration du médicament. Appréciation des résultats L'expérimentation dont il vient d'etre rendu compte avait pour but de déterminer les actions sur la circulation de l'homme en bonne santé, consécutives à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A pouvant atteindre 0,5 mg, et de déterminer en outre s'il se produisait des phénomènes d'intolérance ou des actions secondaires toxiques, à la dose indiquée. Dans cette expérimentation 1) le ralentissement de la fréquence du pouls, qui atteint sa valeur minimale 120 minutes après l'administration du médica ment, 2) l'aplatissement de l'onde T dans l'électroeardiogramme, qui subsiste encore très nettement au bout de 180 minutes, 3) la réduction de la durée d'élévation de la tension artérielle, ainsi que l'apparition de modifications correspondantes de l'élévation de la tension dans le coeur gauche, par unité de temps, militent en faveur de lthypothèse d'une dépendance entre l'action du glucoside et la dose de glucoside administrée. Aucunemodification propre à être considérée comme un signe d'action toxique n'a été observée dans les électrocardiogram- mes, à l'exception d'un cas, qui réagit vraisemblablement de façon hypersensible vis à vis des glucosides; en particulier, l'on nta pas pu mettre en évidence de troubles de la conduction et de la formation de l'excitation. I1 résulte de cette expérimentation que le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A est une substance glucosidique à activité cardiaque, bien tolérée, et sans effets secondaires toxiques. Résultats de l'expérimentation clinique effectuée en méttant en oeuvre les nouveaux éthers d'acovénoside A conformes à l'invention L'activité d'un glucoside cardiaque est caractérisé;, en thérapeutique humaine, par son taux d'action maximum. Pour le di éthoxyméthyléther d'acovénoside A, l'expérimentation clinique actuellement en cours, permet d'établir ce taux d'action maximum à 1,4 mg. Le taux de résorption constitue également un critère de l'activité d'un glucoside cardiaque, en thérapeutique humaine. L'expérimentation tant pharmacologique et pharmacodynamique, que clinique menée jusqu'à présent, a mis en évidence que le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A est totalement résorbé ; ainsi donc, compte tenu du fait que le taux de résorption du di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A doit acore considéré comme atteignant 100 %, les doses administrées par voie orale doivent être du meme ordre que les doses administrées par voie intraveineuse. L'expérimentation clinique actuellement en cours confirme l'action thérapeutiqua.efficace des nouveaux éthers d'acovénoside A conformes à l'invention, et en particulier du di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, sur les insuffisances cardiaques, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Formes d'administration des nouveaux éthers d'acovénoside A conformes à l'invention Les nouveaux éthers a'acovénoside A conformes à la présente invention, et notamment le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, peuvent être administrés sous diverses formes thérapeutiques assimilables, et en particulier sous la forme d'injections intraveineuses, de comprimés, de dragées, de cachets, de capsules, de compositions buvables, de suppositoires, etc... L'on donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, donnés uniquement à titre d'illustration de 11 objet de l'invention, des compositions qualitatives et quantitatives de comprimés et d'ampoules dont le constituant actif.est le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A. Exemple I L'on prépare des comprimés qui présentent la composition suivante Di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A............... 0,20 mg Lactose finement pulvérisé 4,00 mg Lactose............................................ 31,00 mg Amidon de maïs..................................... 31,00 mg Méthylcellulose.................................... 4,20 mg Talc 4,00 mg Stéarate de magnésium.............................. 0,60 mg Pour préparer ces comprimés, l'on malaxe très intimement la substance active avec le lactose finement pulvérisé. L'on granule le reste du lactose et l'amidon de mais conjointement avec de l'empois d'amidon de mais à 10 ffi ; l'on passe les granulés obtenus de la sorte, à l'état humide, à travers un tamis dont la largeur de maille est de 1,9 mm, puis on les tamise à sec sur un tamis dont la largeur de maille est, cette fois, de 1,0 mm, après quoi l'on mélange intimement les granulés à la masse malaxée qui contient la substance active, puis aux autres substances qui composent les comprimés et l'on comprime. L'on obtient des comprimés qui pèsent 75,0 mg, dont le diamètre est de 6,0 mm, l'épaisseur de 1,8 mm, la dureté de 2,5 kp et la durée de décomposition d'une minute environ. Exemple II L'on prépare des solutions injectables qui présentent la composition suivante Di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A.............. 0,20 mg Ethanol à 96 %.................................... 0,20 ml 1,2-propanediol................................... 0,80 ml Eau bidistillés jusqu'à........................... 2,00 ml Pour préparer ces solutions injectables, l'on dissout le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A dans méthanol et le 1,2propanediol, en chauffant légèrement, et l'on dilue la solution obtenue, en lui ajoutant l'eau bidistillée. Après avoir rempli des ampoules dans des conditions strictement aseptiques (filtration à travers un filtre microporeux N 1121, à la suite duquel est montée une plaque de verre fritté- N G3), on les stérilise durant 20 minutes à 120 C. Il résulte de ce qui précède que les nouveaux éthers d'acovénoside A conformes à l'invention, et notamment le di-éthoxyméthyléther d'acovénoside A, présentent de nombreux avantages par rapport aux médicaments connus de traitement des insuffisances cardisques, en particulier, l'avantage d'être actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale, aussi bien que lorsqu'ils sont admi nistrés par voie intraveineuse. En outre, les nouveaux médicaments conformes à la présente invention sont bien tolérés, sont totalement résorbés, qu'ils soient administrés per os ou par voie intraveineuse, et ils ne donnent lieu à aucun effet seoondaire toxique. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de l'acovénoside A qui répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle les radicaux R1 et R2 sont identiques ou différents et repr*- sentent un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, qui peuvent éventuellement être substitués par un radical alcoxyou halogéno-alcoxy- saturé ou non, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l un des deux radicaux R1 et R2 pouvant également être un atome d'hydrogène. 2 - Dérivés de l'acovénoside A répondant à la formule I cidessus, caractérisé en ce qu'il est constitué par le di-éthoxyméthyléther de l'acovénoside A. 9 - Procédé de préparation de dérivés de l'acovénoside A qui répondent à la formule générale 2 ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acovénoside A d'une manière connue en ellemême, avec un agent d'0-alcoylation approprié. 4 - Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise comme agents d'O-alcoylation, des sulfates de dialcoyle, le cas échéant en présence d'une base. 5 - Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise comme agents d'O-alcoylation, des halogénures d'alcoyle, le cas échéant en présence d'une base. 6 - Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise comme agents d'O-alcoylation, des diazoalcanes, tout en ajoutant simultanément un catalyseur d'acidification à action douce. 7 - Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, douées d'une action tonicardiaque, caractérisées en ce qu'elles contiennent des composés de formule I. 8 - Compositions pharmaceutiques douées d'une action tonicardiaque, administrables par voie orale, caractérisées en ce qu'elles contiennent le di-éthoxyméthyléther de l'acovénoside A. 9 - Utilisation de composés de formule I pour la préparation de médicaments possèdant une action tonicardiaque.