Brevet FR2042310A1 — publié le 19710212

La présente invention concerne un-procédé pour la synthèse de stéroides et les nouveaux composés obtenus par sa mise en oeuvre. Elle concerne plus particulièrement un procédé pour l'introduction d'-un groupe alcoxyalcoxy dans le noyau aromatique A de stéroldes,en particulier en position 3, les 3-alcoxyalcoxy-sté- roides et les préparations pharmaceutiques les contenant. Il est souvent nécessaire de protéger un groupe hydroxyle dus noyau A de stértidés,en particulier un groupé 3-hydroxyle, si l'on veut transformer d'autres groupes de la molécule du stéroïde, dans des conditions neutres ou bsiques,et régénerer ensuite le groupe hydroxyle. En raison de sa coupure facile par hydrolyse acide, un groupe alcoxyalcoxy convient parfaitement pour un tel rtle protecteur.Malheureusement, en raison de cette sensibilité aux acides, il n'est généralement pas commode de préparer des al coxyalcoxy-stéroidés, tels que des stéroldes dont le noyau aromatique A est substitué par un groupe 3-alcoxyalcoxy à restes alcoxy inférieur, par des procédés .entièrement synthétiques qui sont intéressants pour préparer d'autres éthers par substitution en po -sition 3 sur le noyau A. L'invention a pour objet un procédé pour la préparation de ces composés labiles en milieu acide. Elle a également pour objet l'application, en raison de leur activité therapeutique importante et de leur valeur comme produits intermédiaires, les composés stérides à noyau-aromatique A, tels que définis ci-après et qui contiennent éventuellement des doubles liaisons dans les positions 6-, 7-, 8(9)-, 9(11)- ou 6 et8.(9)-, la position 3 portant un substituant alcoxyalcoxy à reste alcoxy inférieur, tel qu'un groupe alcoxyméthoxy à reste alcoxy inférieur, de préférence un groupe méthoxyméthoxy.De plus, l'activité biologique de ces nouveaux composés 3-alcoxyalcoxyliques est généralement très différente des stéroïdes correspondants,3-alcoxyliques et 3-bydroxyli- ques,en ce que l'activité oestrogène par voie orale est d'une durée accrue et que l'activité anti-lipémique est,aussi,fortement accrue. Ces activités sont démontrées par exemple par l'aptitude de ces composés à réduire le taux du cholestérol sanguin chez le rat normal et chez le rat hypercholestérolémique. En outre, ces composés 3-alcoxyalcoxyliques exercent un effet bénéfique en inhi bant la baisse du taux de plaquettes sanguines provoquée chez le rat par l'adénosine diphosphate ou, par abréviation, ADP. L'invention a donc pour objet un procédé pour la préparation de stéroïdes alcoxyalcoxyliquesyà restes alcoxy inférieur, correspondant à la formule générale (I) R4-O-CHR5-OR1 dans laquelle R4 est un noyau cyclopentanopolyhydrophénanthrène comprenant un noyau aromatique A monosubstitué, de préférence en position 3, par le groupe O-CHR5OR1 dans lequel R1 représente un reste alkyle inférieur et R5 est de l'hydrogène ou un groupe sé- thyle, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on effectue l'alcoyla- tion, en milieu aprotique, d'un sel de stéroide aromatique correspondant de formule générale (il) (R4O)nM (dans laquelle M est un ion dérivé d'un métal alcalin ou alcalinoterreux ,n est un nombre correspondant à la valence de ce métal et R4 est un noyau cyclopentanopolyhydrophénanthrène comprenant un noyau aromatique A monosubstitué, de préférence en position 3, par un groupe -OM ou -OMOR4)avec un éther alkylhalogénalkylique de formule générale (III) R1-0-CHR5-Hal dans laquelle R1 et R5 ont les significations précitées et Bal représente du chlore, du brome, de l'iode ou du fluor. Le procédé suivant l'invention peut servir à préparer aussi bien des stéroïdes nouveaux que des stéroides connus. Par exemple, il permet de préparer aisément la d-3-(méthoxyméthoxy)-oestra-1,3,5 (10)-trién-17-one et le composé 17ss-ol correspondant qui présente, comme on l'a découvert suivant l'invention, des propriétés anti-lipémiques fortement accrues. Bien entendu, les sels de stéroïdes/aromatiques utilisés com matière me/ première pour la mise en oeuvre du procédé suivant ltinvention, peuvent porter deys groupes fonctionnels fixés au noyau, pourvu que ces groupes ne soient pas eux-mêmes genants ou ne soient affectés par le traitement, à moins que, dans des cas exceptionnels, ce ne soit un effet désiré. De préférence et comme indiqué ci-dessous, le noyau stéroldique porte un groupe alkyle en position 13 et il est substitué en C17 et, le cas échéant, en 016 En outre, ce noyau stéroïdique peut porter des substituants en d'autres positions, par exemple, un groupe 6-méthyle. Suivant un mode de réalisation préférentiel du procédé suivant l'invention, on s'en sert pour la préparation d'un 3-alcoxyalcoxy-13-alkyl-gonane à groupes alcoxy inférieur, ou d'un dérivé 8-isogonane, correspondant à la formule générale dans laquelle R est un reste-alkyle inférieur, R1 est un reste alkyle inférieur, R5 est l'hydrogène ou un reste méthyle, X est un groupe de formule (formules dans lesquelles R3 est un reste alkyle inférieur, un reste alcényle inférieur, un-reste alcynyle inférieur ou un reste halogénalcynyle inférieur et Z est un radical alkylène inférieur,de 2 à 6 atomes de carbone), Y est un groupe méthylène ou hydroxyméthylène, les traits discontinus indiquant la présence éventuelle d'une double liaison qui peut être située en position 6teçn position 7, en les positions 8(9) ou 9(11) ou, éventuellement,tdeux doubles liaisons et qui peuvent être situées dans les positions 6/8(9) et l'atome d'hydrogène en position 8, lorsqu'il existe, étant en 8-a ou en 8-p, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer l'alcoylation, dans un milieu aprotique, d'un sel steroidique correspondant, formé sur le noyau aromatique A et de formule générale (II) dans laquelle R, X, Y, les traits discontinus et la configuration de l'atome d'hydrogène H (lorsque celui-ci est présent) sont tels qu'indiqués ci-dessus, M étant un ion provenant d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, cette alcoylation étant effectuée au moyen d'un éther alkylhalogénalkylique, à restes alkyle inférieur, de formule générale (III) R1-0-CH(R5)Hal- (III) dans laquelle R1 et R5 ont les significations précitées et Hal est un atome de chlore, de brome, diode ou de fluor, et, si le produit porte un groupe X' ou Y' au lieu du groupe X ou Y désiré, à former ce dernier par un traitement subséquent Dans ce mode de réalisation préféré, R5 est de préférence l'hydrogène, et si X est un groupe de formule Z est de préférence un groupe éthylène. Certains des composés préparés suivant le mode de réalisation préféré du procédé suivant l'invention sont des composés nou- veaux et doués d'activité hormonale, spécialement oestrogène ou antilipémique ,ou encore, ils sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de stéroides doués d'activité hormonale. L'invention a également pour objet ces composés nouveaux que constituent les dérivés de 3-alcoryalcoxy-13-alkyl-gonanffl ou -8-isogonanes à-groupes alcoxy inférieur, de formule générale I dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R est un groupe alkyle inférieur, R5 est l'hydrogène ou un groupe méthyle, X est un groupe de l'une des formules (dans lesquelles R3 est un reste alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou halogénalcynyle inférieur et Z est un radical alkylène inférieur, de 2 à 6 atomes de carbone), Y est un groupe méthylène ou hydroxyméthylène, les lignes en traits discontinus indiquent éventuellement une- double liaison qui peut se trouver en position 6, en position 7, en position 8(9) ou en position 9(11), ou encore, deux doubles liaisons qui peuvent être présentes en les positions 6 et 8(9) et l'atome d'hydrogène en position 8, lorsqu'il est présent, étant en configuration 8-a ou 8-ss, avec cette condition que, lorsque les noyaux B et C sont saturés, l'atome dthydrogène en position 8 correspond à la configuration a. Dans les composés suivant l'invention, R5 est de préférence l'hydrogène et, si X représente un groupe Z est de préférence un groupe éthylène. Sous le terme "alkyle inférieur",on comprend ici les radicaux hydrocarbyle saturé, à chaîne droite ou ramifiée, ayant 1 à 6 atomes de carbone et comprenant, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle , n-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 3-méthylpentyle, etc. On comprend sous le terme "polycarbylalkyle inférieur" des groupes contenant environ 2 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes alkyle inférieursci-dessus mais, bien entendu,à l'exclusion du groupe méthyle. Sous le terme "alcényle inférieur", on comprend les groupes polycarbylalkyle inférieursmono-oléfiniques, de préférence ceux pour lesquels la non-saturation est en a par rapport au point de fixation au noyau stérofdique et plus spécialement,le groupe vinyle.Sous le terme "alcynyle inférieur", on comprend les groupes polycarbylalkyle inférieur contenant une triple liaison carbone-carbone,de préférence par rapport ceux dans lesquels la non-saturation est en &alpha;/au point de fixation au noyau de stéroïde et, plus spécialement, le groupe éthynyle. Sous le terme "halogénalcynyle inférieur", on comprend les groupes alcynyle inférieun monosubstitués par du chlore, du fluor, du brome ou de- l'iode, -de préférence le groupe chloréthynyle. Sous le terme "métaux alcalins", on comprend les métaux actifs de la famille des éléments monovalents du premier groupe du Système Périodique, par exemple Li, Na, E, Rb et Cs.Des métaux alcalins préférés sont le lithium, le sodium et le potassium, le sodium étant plus spécialement préféré. Sous le terme "métaux alcalino-terreux", on comprend les métaux actifs de la famille des éléments divalents du second groupe du Système Périodique, par exemple le magnésium et le calcium. Le substituant 3-alcoxyalcoxy des composés suivant l'in- vention est de préférence un groupe alcoxyméthoxy à reste. alcoxy inférieur et, plus spécialement, le groupe méthoxyméthoxy. L'éther alkylhalogénalkylique à restes alkyle inférieuTset correspondant à la formule générale III est avantageusement l'éther chlorométhylique. Suivant l'invention, on préfère plus particulièrement les 3-alc oxyalc oxy st érolde s dans lesquels le substituant R est un groupe polycarbylalkyle inférieur, ces stéroides présentant une sépara le cas tion inattendue et utile des propriétés hormonales,ce qui n'est pas/ de eux dans lesquels R est un groupe méthyle. On préfère plus particulièrement les composés dans lesquels R est le groupe éthyle. Des exemples des nouveaux 3-alcoxyalcoxystéroides obtenus suivant l'invention et préférés dans le cadre de celle-ci sont la 3-(méthoxyméthoxy)-oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17-one, le 3-(méthOxyméthoxy)-17a-éthynyl-oestra-1,3,5(10),8-té- traén-17ss-ol, la 13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién- 1 7-one, le 13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17a-éthynyl-8a-gona-1,3,5 (10)-trién-17ss-ol, le 17a-éthynyl-3-(méthoxyméthoxy)-8-oestra-1,3,5(10)-trien~ 17-ol et le 13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17a-méthyl-8a-gona-1,3,5(105 trién-17Ç-ol. Les s@ls de stéroïdes aromatiques de formule générale (II) tels qu'utilisés comme matièrespremières suivant l'invention peuvent être préparés par tout procédé connu dans la technique. Par exemple, on fait réagir le stéroïde correspondant, à noyau aromatique A portant un groupe 3-hydroxy, avec- un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un alcool , de préférence du méthylate de sodium dans du méthanol, en faisant suivre d'une élimina- tion complète de l'alcool, par exemple par distillation sous pression réduite, pour former le sel anhydre du stéroïde aromatique. De tels modes opératoires sont décrits plus en détail ci-après. Les stéroides à noyau A aromatique porteur d'un groupe 3-hydroxy, nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, sont disponibles industriellement ou peuvent être préparés par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Par exemple, la d-oestrone, composé dans lequel R est CH3 X est C=O, Y est un groupe méthylène et la position 8 ss est occupée par un atome d'hydrogène, est un produit disponible sur le marché. Autres 13-alkylgona- 1,3,5(105-trién-3-ols ainsi que leurs analogues 16-hydroxylés peuvent être préparés par exemple de la manière décrite dans les brevets britanniques n 1 010 051, n 1 010 052, n 1 041.277 et n ~1 115 954. La d(+)-oestra-1,3,5(10),7-tétraène-3,17ss-diol, également appelé d(+)-17f3-dihydro-équiline ( analogue 7-déhydro dans lequel R est un groupe méthyle, X un groupe hydroxyméthylène et Y un groupe méthylène) et des composés apparentés peuvent être préparés suivant les procédés indiqués dans la demande de brevet des Pays-Bas n@ 67-08 563 du 20 Juin 1967 déposée par la Société demanderesse. On peut préparer les 13-alkyl-8-isogona-1,3,5(10)-trién- 3-ols suivant les procédés indiqués par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 407 217. On peut préparer les 13-alkylgona-1,3,5(10),8(9)-tétraén- 3-ols par les procédés décrits par exemple dans le brevet des Etats Unis drAmérique n 3 391 169 et dans les brevets britanniques n0 991.594 et n 1 024 911. On peut préparer les 17-aurylgona-1,7, 5110)9(11 )-tétraén- 3-ols par le procédé décrit par exemple dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 7 791 170. On peut préparer les 13-alkylgona-1,3,5(10),6,8(9)-penta- én-3-ols par les procédés décrits par exemple dans les demandes de brevet des Pays-Bas n 67-11 114 et 67-11 115 toutes deux du 11 Atout 1967 et déposées par la Société demanderesse. Les 13-alkylgona-1,3,5(10),6-tétraén-3-ols peuvent étre préparés par exemple à partir des 3-méthoxy-i3-aUrylgona-1,3,5(10)- triènes en fixant sur ceux-ci,en position 6, un groupe céto au moyen de chromate de tert.-butyle dans du tétrachlorure de carbone, en réduisant en le 6-ol correspondant avec un hydrure tel que le borohydrure de sodium et en déshydratant,par exemple avec ltoxy- chlorure de phosphore, POOl3, dans le diméthylformamide ou par Ita cide p-toluènesulfonique (ou de l'iode) dans du benzène chauffé à reflux, pour introduire la double liaison entre les deux atomes de carbone situés respectivement en 6 et en 7, suivant des procédés tels que ceux décrits par G.C. Buzby, Jr., G.H. Douglas, C.R. Walk and H. Smith, dans Excerpta Medica Int. Cong. Series N 132 Proceedings of the Second Int. Congress on Hormonal Steroids, Milan, Mai 1966, p. 311 , puis en éliminant le groupe 3-méthoxy de manière connue, par exemple-par chauffage à reflux avec du chlorhydrate de pyridine ou par traitement par un réactif de Grignard. L'introduction du groupe 16a- ou 16p-hydroxy peut steffec- tuer de manière connue. On peut par exemple former ltosime du composé de départ en présence d'un nitrite d'alkyle et hydrogéner la 16-oximine, par exemple par réduction avec du zinc et un acide alcanoïque inférieur, pour former une 16-cétone. Celle-ci peut être réduite en 16a-ol, par exemple avec un métal alcalin et un alcanol inférieur ou par hydrogénation catalytique. Des exemples de ce genre sont décrits dans le brevet britannique n 1 115 954. Les éthers alkylhalogénalkyliques (à groupes alkyle inférieur) sont disponibles sur le marché ou, sinon, on peut les prépare rer par tout procédé connu de l'homme de l'art. Par exemple, l'éther chlorométhyl-méthylique est un composé disponible sur le marché et qui peut être préparé en faisant réagir le paraformaldéhyde, le me- thanol et l'acide chlorhydride anhydre, Cl. les autres éthers sont décrits dans la littérature, par exemple - l'éther bromométhyl-méthylique, cf. Chemical Abstracts, vol. 47, 9294 a, - l'éther fluorométhyl-méthylique, cf. C. A. vol. 50, 13716- d, - l'éther iodométhyl-méthylique, cf. C.A. vol. 47, 9294 b, - l'éther chlorométhyl-éthylique, cf. C.A. vol. 47 3223 d, - l'éther chlorométhyl-propylique, cf.C.A. vol. 46 10096 f, et - l'éther bromométhyl-isopentylique, cf. C.A. vol. 43 2926 c. Le terme "milieu aprotique" tel qu'utilisé ici doit être compris dans son sens le plus large, ctest-à-dire qu'il comprend des diluants et des agents de suspension qui sont inertes, c'est-àdire incapables de réagir avec l'un ou l'autre des réactifs, à savoir, le sel de stéroide aromatique anhydre ou 1'éther alkylhalogénalkylique à reste alkyle inférieur.L'homme de l'art peut en déduire immédiatement que ce terme comprend des hydrocarbures aliphatiques tels que l'hexane, l'heptane, etc.,des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc.,ainsi que des éthers tels que l'éther isopropylique, l'éther isobutylique, le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne,etc., des hydrocarbures chlores tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichlorure d'éthylène, etc..; des sulfoxydes tels que des dialkylsulfoxydes et des amides tels que des dialkylamides. Sont bien entendu exclus les alcools, les acides, l'eau, lès amines et autres milieux fournisseurs de protons. Des milieux aprotiques préférés sont le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le benzène, le dioxanne,le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et le I , 2-diméthoxyéthane. Dans la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, on peut effectuer l'alcoylation du sel de stéroide aromatique, en milieu aprotique, au moyen de l'éther alkylhalogénalkylique ( à restes alkyle inférieur), à une température comprise entre un peu moins que la température ambiante et une température quelque peu élevée, jusqu'à ce que l'alcoylation soit pratiquement complète, en faisant suivre d'un traitement d'isolement classlque pour obtenir finalement le composé, à noyau A aromatique, alcoxyalcoxylé.Dans les conditions décrites ci-après,/meme les si,dans le composé utilisé comme matière première,X et/ou Y sont des groupes hydroxyméthylène, on n1 observe qu'une très faible tendance pour quelque réaction que ce soit entre les groupes hydroxy non aromatiques et l'éther alcoxyhalogénalkylique utilisé comme réactif. La température à laquelle on effectue l'alcoylation doit être de préférence au moins suffisamment élevée pour permettre à la réaction dretre terminée en un délai raisonnable mais elle ne doit pas être trop élevée non plus, ce qui permettrait des réactions secondaires ou la décomposition des réactifs ou des produits.L'intervalle de température préféré se situe entre environ 200V et environ 10000 et ceci assure une réaction complète dans un délai compris entre environ 2 heures et environ 48 heures. Suivant un mode opératoire commode, on met le sel de stéroi- de aromatique en suspension dans environ 10 à environ 50 parties en volume du milieu aprotique par partie en poids de stéroïde et on le traite avec une solution de l'éther alcoxyhalogénalkylique, celui-ci pouvant être utilisé en excès, dans environ 5 parties en volume d'un solvant aprotique par partie en poids d'éther alcoxyhalogénalkylique.On laisse le mélange reposer jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement complète; par exemple, avec la plupart des matières premières, le mélange peut être conservé à température ambiante, de tordre d'environ 23 OC, pendant environ 12 heures, après quoi l'alcoylation est terminée. On récupère le produit par tout procédé classique. Un procédé intéressant et d'emploi général consiste à extraire le mélange réactionnel avec une base aqueuse, par exemple de la potasse caustique 1N, si l'on utilise un solvant aprotique non miscible à l'eau, tel que le chloroforme, puis on évapore à sec le mélange réactionnel ainsi extrait. Le produit restant est le composé désiré. On peut le purifier, si on le désire, par trituration, par chromatographie et par recristallisation, par exemple dans un alcanol inférieur,tel que le méthanol,ou dans de l'hexane. Bien entendu, le procédé de base fournit des 3-alcoxyal coxystéroldes à restes alcoxy inférieur, ces stéroïdes pouvant être modifiés de manière connue dans des opérations ultérieures pour obtenir des transformations en C-16 et en 0-17, certains de ces traitements étant décrits d'une manière détaillée dans les exemples suivants. On peut par exemple oxyder un groupe 17-hydroxy en un groupe 17-céto ou transformer par réduction un groupe 17-céto en un groupe 17ss-hydroxy, ou transformer par cétalisation un groupe 17-céto,avec un alcool approprié, pour former un 17-cétal.Si on le désire, on peut transformer,de manière connue, un groupe 17-cé- to en un groupe 17a-alkyl-, alcényl-, alcynyl- ou halogénalcynyl- 17-p-ol. 'là aussi , si on le désire , on transforme un groupe 16-méthylène en un groupe 16-hydroxyméthylène. Rentre également dans le cadre de l'invention le procédé de base comprenant des opérations ultérieures telles que la transformation du 3-alcoxyalcoxystéroide,considéré comme produit intermédiaire, en d t autres produits désirés, lorsque cette opération est effectuée séparément. 'les intervalles de durée et de température indiqués dans les opérations précitées représentent simplement les intervalles les plus commodes en ce qui concerne l'exécution de la réaction dans un minimum de temps sans difficulté excessive. On peut par exemple opérer à des températures de réaction sensiblement au-dessous de celles qui ont été indiquées, mais on allonge alors considérablement la durée de la réaction. De même, une température de réaction plus élevée que celle indiquée peut être utilisée, avec une réduction concomitante de la durée de réaction, bien que la pureté du produit puisse en être quelque peu affectée. Des exemples de procédés préférés dans le cadre de l'invention sont les suivants (a) un procédé suivant lequel on prepare la d-3-(méthoxyméthoxy) oestra-1,3,5(10)-trién-17one par alcoylation du sel de sodium de la d-oestrone, dans le chloroformes au moyen de l'éther chlorométhyl-méthylique, la mise à profit de ce procédé pour la préparation du d-3-(méthOxyméthoxy)-17a-éthynyl-oestra-1,3,5(109-trién- 178-ol, par fixation arun groupe éthynylé sur lå d-3-(méthoxymétho- xy)-oestra-1,3,5(10)-trién-17-ene, ainsi que pour la préparation du d-3-(méthoxyméthoxy)-oestra-1,3,5(1Q)-trién-17ss-ol, par réduction de la d-3-(méthoxyméthoxy)-oestra-1,3,5(10)-trién-17-one. (b) un procédé suivant lequel on prépare la dl-13-éthyl-3-(méthoxy méthoxy)gona-1,7,5(10)-trién-17conè par alcoylation du sel de sodium de la dl-13-éthyl-3-hydroxygona-1,3,5(10)-tri@n-17-one dans le tétrahydrofuranne avec l'éther chlorométhyl-methylique, 1 'applica- tion de ce procédé à la préparation du dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy) 17&alpha;;-éthynyl-gona-1,3,5(10)-trién-17ss-ol, par fixation d'un groupe éthynyle sur la dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-gona-1,3,5(10) trién-1750ne, et à la préparation du dl-13-éthyl-3-(méthoxymétho- xy)-gona-1,3,5(10)-trién-17ss-ol, par réduction de la dl-13-éthyl 3-(méthoxyméthoxy)-gona-1,3,5(105-trién-17-one. (c) un procédé suivant lequel on prépare la dl-3-(méthoxyméthoxy)- oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17-one, par alcoylation du sel de sodium de la dl-3-hydroxy-oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17-one dans le tétrahydrofuranne au moyen de ltéther chlorométhyl-méthylique, et l'application de ce procédé à la préparation du dl-3-(méthoxy méthoxy)-17&alpha;-éthynyl-oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17ss-ol, par fixation d'un groupe éthynyle sur la dl-3-(méthoxyméthoxy)-oestra1,3,5(10),8-tétraén-17-öne. (d) un procédé suivant lequel on prépare la dl-13-éthyl-3-(méthoxy méthoxy-8a-gna-1,3,5(10)-trién-17-one, par alcoylation du sel de sodium de la dl-13-éthyl-3-hydroxy-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién- 17-one dans le tétrahydrofuranne au moyen de éther chloromethyl- méthylique,et la mise à profit de ce procédé. pour la préparation du dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-éthynyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién- i7?-ol,par fixation d'un groupe éthynyle sur la dl-13-éthyl-3-(mé- thoxyméthoxy)-8&alpha;;-gona-1,3,5(10)-trién-17-one (e) un procédé suivant lequel on prépare la d-3-(méthoxyméthopy)- oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17-one, par alcoylation du sel de sodium de la d-3-hydroxy-oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17@-one dans le tétrahydrofuranne au moyen de l'éther chlorométhyl-méthylique,et la mise à profit de ce procédé pour la préparation du d-3-(méthoxyméthoxy) 17a-éthynyl-oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17ss-oh par fixation d'un groupe éthynyle sur la d-3-(méthoxyméthoxy)-oestra-1,3,5(10),8- tétraén-17-one. (f) un procédé suivant lequel on prépare la d-3-(méthoxyméthoxy)- 8&alpha;-oestra-1,3,5(10)-trién-17-one, par alcoylation du sel de sodium de la d-3-hydroxy-8&alpha;-oestra-1,3,5(10)-trién-17-one dans le chloroforme au moyen de l'éther chlorométhyl-méthylique,et la mise à pro it de ce procédé pour la préparation du d-i7a-éthynyl-3-(méthoxy- méthoxy)-8&alpha;-oestra-1,3,5(10)-trién-17ss-ol, par fixation d'un groupe éthynyle sur la d-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-oestra-1,3,5(10)-trién- 17-one. (g) un procédé suivant lequel on prépare la d-13-éthyl-3-(méthoxy- méthoxy)-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién-17-one, par alcoylation du sel de sodium de la d-13-éthyl-3-hydroxy-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién-17@ene dans le tétrahydrofuranne au moyen de 1'éther chlorométhyl-méthyli et que,/la mise à profit de e procédé pour la préparation du d-13-éthyl 17&alpha;-éthynyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién-17ss-ol, par fixation d'un groupe éthynyle sur la d-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)- 8a-gona-1,3,5(tO)-trién-17-one, ainsi que pour la préparation du d-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-méthyl-8&alpha;;-gona-1,3,5(10)-trién- 17ss-ol,par méthylation de la d-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona- i ,3,5(10)-trién-i7-one. On a indiqué ci-dessus comment on pouvait se procurer les matières premières de formule générale III. On peut habituellement les préparer toutes en appliquant les procédés de synthèse totale décrits par Douglas, Graves, Hartley, Hughes, McLoughlin, Siddall and Smith dans"J. Chem. Soc.,"(1963) p. 5077-94, et par H. Smith et ses Collaborateurs dans"J. Chem. Soc.;'(1964) p. 4472-4492. Si les matières premières sont sous forme de racémiques,ce qui est le cas par exemple si on Les prépare par synthèse totale assymétrique ne comprenant pas un traitement de dédoublement, les composés suivant l'invention sont également présents sous forme de racémiques. On peut bien entendu les obtenir sous forme d'énantiomorphes optiquement actifs, en utilisant pour la mise en oeuvre de l'invention les matières premières,optiquemnt actives, appropriées. Suivant la convention adoptée par Fieser et Fieser dans l'ouvrage "Steroids", p. 336 (1959), on attribue aux stéroïdes énantiomorphes présentant la même configuration absolue que la série d'origine naturelle en C-13 le préfixe d-,tandis qulon donne à leurs inverses optiques le préfixe 1- et, aux racémiques.le préfixe dl-. La présente invention comprend les d-énantiomorphes, les l-énantiomorphes et des mélanges de l'un et de l'autre, en particulier, le racémique. Pour des questions de commodité, les formes représentées sont celles des d-énantiomorphes mais, bien entendu, ces formules représentées ne le sont que d'une manière générale et comprennent aussi bien les énantiomorphes d- et 1- que des mélanges de l'un et. de l'autre. Les composés intéressants suivant l'invention sont, de préférence, les d-énantiomorphes. Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule générale I, dont certains sont des composés nouveaux, présentent une activité oestrogène ou une activité anti-lipémique, ou encore, ils sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation d'autres stéroides présentant une activité hormonale ou une autre activité intéressante. Ceux de ces composés qui sont doués d'une activité oestrogène sont utiles pour le traitement d'états ou d'affections susceptibles d'un traitement au moyen de médicaments oestrogènes, par exemple, la ménopause, la vaginite sénile, la chlorose vulvaire, le prurit vulvaire, etc.En outre, et en raison de leur activité anti-;ipémique, ces composés sont utiles pour abaisser le taux des lipides du sang et peuvent être utilisés chaque fois que des agents anti-lipémiques se-nt indiqués, notamment dans le traitement de diverses hyperlipidémies ou là où il convient de réduire l'incidence de l'athérosclérose. Tes préparations pharmaceutiques suivant - l'invention comprennent les composés nouveaux de formule générale I ou tout composé de formule I lorsqu'il est préparé par le procédé suivant l'ln- vention, en association avec un excipient pharmaceutiquement accet- table. Les composés actifs peuvent être présentés sous forme liquide ou solide, par exemple en gélules, en comprimés, en suppositoires, en poudre , en granulés délayables, en cachets, etc., en les combinant avec des excipients classiques. Ces derniers comprennent le carbonate ou le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou celluloseglycolate de sodium, les cires de bas point. de fusion ou le beurre de cacao. On peut utiliser des diluants, des aromatisants, des solubilisants, des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des liants ou des agents favorisant la désagrégation des comprimés. Les poudres ou les comprimés contiennent de préférence de 5 ou 10 à 99 % du censtituant actif. Le stéride actif peut être présenté avec un produit .d'enrobage, avec ou sans autre excipient. On peut également utiliser des préparations liquides telles que des solutions, des suspensions ou des émulsions. De telles préparations comprennent des dispersions dans un excipient pharmaceutiquement acceptable tel que de l'huile d'arachide ou de l'eau stérile contenant de préférence un surfactif non ionique tel qu'un ester d'acide gras d'un composé polyhydroxylé,par exemple de sorbitanne, de l'amidon aqueux dans une solution de carboxyméthylcellulose sodique, du propylèneglycol aqueux ou du polyéthylèneglycol aqueux.On peut utiliser par exemple une solution aqueuse de propylèneglycol pour l'administration par voie parentérale, c'est-à-dire par injection, et des suspensions aqueuses, convenant pour l'administration par voie orale,peuvent être préparées en utilisant des gommes naturelles ou synthétiques, des résines, de la méthylcellu- lose ou d'autres agents connus de mise en suspension. La composition peut être dosée pour l'usage au poids médicinal, la dose unitaire étant par exemple d'environ 0,1 à environ 200 mg de chaque stéroide actif. La présentation pour l'usage au poids médicinal peut être une composition en sachet,par exemple une poudre en sachet,des fioles ou des ampoules ou, par exemple, sous forme de capsules, de cachets ou de comprimés ou d'un nombre quelconque de ceux-ci,emballés ensemble.Les préparations pharmaceutiques suivant l'invention peuvent aussi être constituées pratiquement uniquement du stéroïde actif lorsque celui-ci est dosé pour l'usage au poids médicinal Lorsqu'on sren sert pour les applications indiquées ci-dessus, la posologie de ces composés doit être modifiée en fonction de l'état ou de l'affection à traiter, mais un bon dosage initial est généralement compris dans l'intervalle fixé pour I'oestradiol [Merck Index, 7eme édition, (1960), p. 416]. Dans un essai anti-lipémique standard effectué sur le rat et, plus précisément, sur de jeunes rats venant d'être sevrés et pesant environ 100 g en moyenne, on a trouvé par exemple qu'en les soumettant à un régime hypercholestérolémiant pendant trois semaines, le d-3-(méthoxyméthoxy)-17a-ethynyixetra-1,3,5{10)-tridn- 17ss-ol démontre son efficacité par un abaissement important du taux de cholestérol du sérum sanguin après administration par voie orale de 0,2 mg. 'les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la mise en oeuvre de l'invention EXEMPLE I d-3-(méthoxyméthoxy)-oestra-1,3,5(10)-trién-17-one Dans une solution de 0,6 g de méthylate de sodium dans 20 ml de méthanol, maintenue en agitation, on ajoute 3,0 g de doestrone, à environ 230C,en l'espace de dix minutes, puis on continue d'agiter pendant 15 minutes. On élimine le solvant par évaporation sous vide. On triture le résidu dans de l'éther, on filtre, puis on met en suspension,dans 15 ml de chloroforme,le sel de sodium sec. On ajoute une solution de 0,9 g d'éther chlorométhyl- méthylique dans 5 ml de chloroforme et on laisse reposer jusqu'au lendemain,à environ 23 C.On extrait la solution chloroformique avec KOH îN puis on lave avec de l'eau. On sèche le chloroforme sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on élimine le chloroforme sous vide. On triture le résidu avec 30 mi de benzène et on filtre à travers une colonne de fluosilicate * On élimine le solvant sous vide pour obtenir une huile limpide. Par recristallisation dans du méthanol, on obtient 1 ,3 g du produit désiré. On puri- fie davantage un échantillon,par recristallisation dans du méthanol, pour obtenir un échantillon d'analyse, fondant à 97-980C. [a]D = +130 (c=1, CHCl3). N KBr 5,78 Analyse Pour une formule brute C20H26O3, on obtient Calculé : C - 76,40 ss ; H = 8,34 % Trouvé : C = 76,12 % ; H = 8,34 %. EXEMPLE 2 d-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-éthynyl-oestra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol Dans un ballon à 3 tubulures,équipé d'un tube de séchage, d'un agitateur magnétique et d'un tube d'introduction de gaz, on met en suspension 2,0 g de d-3-(méthoxyméthoxy)cestra-1,3,r(l0)- trién-t7-one dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. On sature avec de l'acétylène en faisant barboter le gaz anhydre à travers la suspension pendant 1 heure. On ajoute,à une heure et demie d'intervalle, deux fractions aliquotes, de 1,0 g chacune, d'un complexe d'acéty- lure de lithium et d'éthylènediamine. On poursuit -l'agitation sous barbotage d'acétylène pendant encore 1 heure un quart,puis on verse le mélange brun dans de l'eau glacée et on 'laisse reposer pendant 1 heure.On filtre le produit solide résultant, on le dissout dans CH2Cl2, on le traite avec du charbon actif pour le décolorer, on le filtre et on élimine le solvant sous vide. On fait recristalliser le produit restant dans du méthanol, en refroidissant. On obtient, par recristallisation dans de l'hexane, un échantillon pour analyse correspondant à 1 ,1 g du composé désiré, fondant à 96-100 C. aux = 2,89 ; ta]D = +30 (c=1, CHCl3). Analyse Pour une formule brute C22H2803, on obtient Calculé : C = 77,61 % ; H = 8,29 % Trouvé : C = 77,33 %0 ; H = 8,21 %. EXEMPLE 3 d-3-(méthorTmétho2:v)oestra-1 3.5(10)-triénl 78-ol On dissout dans 30 ml de méthanol 1,8 g de d-3-(méthoxy- méthoxy)oestra-1,3,5(10)-trién-17-one puis on ajoute, par petites fractions,à la solution agitée, 1,0 g de borohydrure de sodium, en l'espace de 30 minutes. On abandonne le mélange à environ 230C pendant environ 16 heures. On ajoute encore 1,0 g de borohydrure de sodium et on agite pendant 1 heure. Au mélange agité,on ajoute alors, goutte à goutte,200 ml'd'eau. On filtre et on sèche le produit solide blanc,puis on met le produit en suspension dans du benzène et on filtre à travers une colonne de fluosilicate. On élimine le solvant sous vide.On filtre le produit restant, dissous dans de 1'é- ther, à travers un tampon de coton, on évapore l'éther et on aspire le produit à sec dans un verre. On obtient 1,25 g de produit désiré. [&alpha;]D = +67 (c=1, CHCl3) #maxKEr = 2,9 Analyse Pour une formule brute C20H2803, on obtient Calculé' . C = 75,91%; H = 8,92% Trouvé : C.= 75,45%; H = 8-,97%. EXEMPLE 4 dl-13-éthATl-3-(méthoxyméthoxyl-zona-1.3.5(1o5-trién-l7-one A une solution agitée de 1,4 g de méthylate de sodium dans 40 ml de méthanol, on ajoute, en ltespace de 20 minutes, 6,0 g de dl-13-éthyl-3-hydroxygona-1,3,5(10)-trién-17-one puis on agite encore pendant 15 minutes. On élimine le solvant sous vide, on triture le produit restant dans de l'éther et on filtre. On met le sel de sodium anhydre en suspension dans 35 ml de tétrahydrofuranne, on y ajoute une solution de 2 ml d'éther chlorométhyl-méthylique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On laisse reposer le mélange à environ 230C pendant 24 heures. On élimine alors le solvant sous vide.On met le produit restant en suspension dans du benzène et on filtre à travers une colonne dez fluosilicate. On élimine le solvant sous vide. On fait cristalliser le produit restant en le refroidissant dans de l'acétone froide pour obtenir 3,8 g du produit désiré, fondant à 80-86 C. On obtient un échantillon pour analyse par recristallisation dans du méthanol et on obtient un produit fondant à 84-89 C. #maxKBr = 5,79 Analyse Pour une formule brute C21H2803, on obtient Calculé : C = 76,79 5S ; H = 8,59 % Trouvé : C = 77,06 % ; H = 8,38 %. EXEMPLE 5 dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(10)-trién-17ss-ol Dans un ballon à 3 tubulures ,équipé d'un tube de séchage, d'un agitateur magnétique et d'un tube d'admission de gaz, on met en suspension 2,3 g de dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)gona-1,3,5(10)- trién-17-one dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. On sature la suspension avec ~de l'acétylène en faisant barboter le gaz anhydre à travers la suspension pendant 1 heure. A une heure et demie d'intervalle, on ajoute deux parties aliquotes, de 1,25 g chacune, d'un complexe d'acétylure de lithium et d'éthylènediamine,et on agite pendant encore une heure et demie. On verse le mélange brun dans de l'eau glacée et on laisse reposer pendant 1 heure. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle.On élimine le solvant sous vide et on dissout dans du benzène le produit restant, puis on filtre à travers une colonne de fluosilicate. On élimine le solvant sous vide. On dissout le produit restant dans de l'éther, on dilue avec de l'hexane, on refroidit et on laisse reposer jusqutà fin de cristallisation. On filtre et l'on obtient 0,5 g du produit désiré, fondant à 82-860C. # maxr = 3,12 . EXEMPLE 6 dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-gona-1,3,5(10)-trién-17ss-ol Dans 30 ml de méthanol, on dissout de la dl-13-éthyl-3- (méthoxyméthoxy)-gona-1,3,5(10)-trién-17-one. A la solution agitée, on ajoute par petites fractions, en l'espace de 30 minutes, 1,0 g de borohydrure de sodium. On laisse le mélange jusqu'au lendemain à environ 230C. On ajoute alors encore 1,0 g de borohydrure de sodium, on agite pendant 1 heure puis on introduit goutte à goutte, dans le mélange agité, 200 ml d'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on élimine le solvant sous vide pour obtenir l'extrait sec. On dissout le produit restant dans de l'éther et on filtre la solution ainsi obtenue à travers un tampon de coton. On évapore l'éther et on aspire à sec le produit dans un verre pour en obtenir 1,04 g. Ce produit, qui est le composé désiré, correspond aux caractéristiques suivantes : #maxKBr = 3,0 . Analyse Pour une formule brute C21H30O3, on obtient Calculé : C = 76,32 % ; H = 9,15 % Trouvé : C = 76,42 % ; H = 8,82 %. EXEMPLE 7 dl-3-(méthoxyméthoxy)oestra-1,3,5(10).-8-tétraén-17-one Dans une solution,agitée,de 0,6 g de méthylate de sodium dans 30 ml de méthanol, on introduit lentement 2,95 g de dl-3hydroxyoestra-1,3,5(10),8-tétraén-17-one. On agite pendant encore une demi-heure, puis on élimine le méthanol par évaporation sous vide. On met le sel anhydre en suspension dans 25 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajoute une solution de 0,9 ml d'éther chlorométhylméthylique dans 5 ml lie tétrahydrofuranne. On laisse le mélange reposer pendant 24 heures à environ 23 C. On filtre le produit insoluble, on élimine le tétrahydrofuranne par évaporation sous vide et on triture le produit restant avec du benzène. On filtre cette suspension sur une colonne de fluosilicate et on élimine le solvant sous vide. On fait recristalliser le produit restant dans du méthanol pour obtenir le composé désiré (0,55 g). F = 103-107 C. #maxKBr = 5,79 , #maxC2H5OH = 268 m ( # 14 500). Analyse Pour une formule brute C2aE240 ;, on obtient Calculé : C = 76,89 % ; H = 7,74 % Trouvé : C = 77,19 % ; H = 7,66 . EXEMPLE 8 dl-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-éthynyl-oestra-1,3,5(10)-,8-tétraén-17ss-ol Dans un ballon à 3 tubulures,équipé d'un tube sécheur, d'un 30 agitateur magnétique et d'un tube d'admission de gaz,et qui contient/ -ml de diméthylsulfoxyde, on dissout 1,8 g de dl-3-(méthoxyméthoxy) oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17-one. On sature cette suspension avec de l'acétylène en faisant barboter celui-ci pendant 1 heure. A une heure et demie d'intervalle, on ajoute deux parties aliquotes, de 1,25 g chacune, du complexe d'acétylure de lithium et d'éthylène- diamine, puis on agite pendant encore une heure et demie. On verse alors le mélange, dans de l'eau glacée. On extrait avec de l'éther et on évapore l'extrait sec sous vide.On-dissout dans de l'éther le produit restant, on filtre à travers un tampon de coton puis on fait évaporer l'éther. On aspire le produit restant dans un verre pour obtenir 400 mg du produit désiré. #maxKBr = 3,07 . max - EXEMPLE 9 dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién-17-one Dans 20 ml de méthanol anhydre, on introduit 0,7 g de méthylate de sodium. En agitant cette solution, on ajoute 3,0 g de dl-1 3-éthyl-3-hydroxy-8a-gona-1 ,3,5(10)-trién-17-one, et on agite pendant encore dix minutes après que l'addition est terminée. On élimine le solvant sous vide, on triture le produit restant avec de éther et on ;élimine -ltéther sous vide. Au produit sec restant, on ajoute 35 ml-de tétrahydrofuranne,puis 10 ml de tétrahydrofuranne contenant 1,0 ml d'éther chlorométhyl-méthylique.On laisse le mélange reposer à à température ambiante pendant 24 heures, On filtre, sn élimine le solvant du filtrat par évaporation sous vide, on dis "èout le produit restànt dans du benzène et on le filtre sur une colonne de fluosilicate. On élimine le solvant sous vide, on fait bouillir le produit restant avec de l'hexane et on filtre. On élimine le solvant du filtrat par évaporation sous vide, on gratte les parois du récipient contenant le produit restant refroidi, puis on ajoute du méthanol et 'on filtre pour obtenir -1-,8 g du produit désiré,fondant à 56-63 C.Par recristallisation dans du méthanol, on obtient un échantillon pour 'analysé fondant à 70-740C. = 5,81 . Analyse Pour une formule brute C21H2803, on obtient Calculé : C = 76,79 % ; H = 8,59 % Trouvé : C = 76,51 % ; H = 8,81 %. EXEMPLE 10 dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-éthynyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién17ss-ol Dans un ballon à 3 tubulures, équipé d'un tube sécheur, d'un agitateur magnétique et d'un tube d'admission de gaz, on met en suspension dans 30 ml de diméthylsulfoxyde 2,3 g de dl-13-éthyl-3- (méthoxyméthoxy)-8a-gona-1,3,5(10)-trién-17-one. on sature avec de l'acétylène en faisant barboter ce gaz anhydre à travers la suspension pendant 1 heure. On ajoute,à une heure et demie d'intervalle, deux parties aliquotes, de 1,25 g chacune, d'un complexe d'acétylure de lithium et d'éthylènediamine , puis on agite pendant encore une heure et demie -.On ver-se le mélange dans de l'eau glacée, on l'extrait après 1 heure avec de l'éther, on évapore extrait sec sous vide,puis on pompe le produit restant,à sec,pour obtenir 1,1 g du produit désiré. #maxKBr = 2,97 . - EXEMPLE 11 d-3-rméthosyméthoxyBoestra-1,3,5(105.8-tétraén-17-one On introduit 0,6 g de méthylate de sodium sec dans 40 ml de méthanol anhydre. A cette solution et en l'agitant, on ajoute 2,4 g de d-3-hydroxyoestra-1,3,5(10),8-tétraën-17-one et on agite lentement pendant encore une demi-heure, puis on élimine le méthanol. par évaporation sous vide. On met le produit restant et sec en suspension dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute une solution de 0,9 ml d'éther chlorométhyl-méthylique dans 5 ml de tétrahydrofuranne., puis on laisse reposer à environ 230C pendant 24 heures. On filtre alors et on élimine le solvant sous vide. On dissout le produit restant dans du benzène et on le fait passer à travers une colonne de fluosilicate. On élimine alors le solvant sous vide et on fait recristalliser dans du méthanol le produit restant pour obtenir 775 mg du produit désiré On prépare un échantillon pour.analyse par recristallisation dans du méthanol. et on.obtient le produit pur, fondant à 78-80 C. maxKBr = 5,8 . #maxC2H5OH = 276 m (# = 8 600). Analyse Pour une formule brute C20H24O3, on obtient Calculé : C = 76,89 % ; H = 7,74 % Trouvé : C = 77,20 % ; H = 7,68 %. EXEMPLE 12 d-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-éthynyl-oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17ss-ol On dissout 625 mg de d-3-(méthoxyméthoxy)-oestra-1,3,5(10), & tétraén-17-one dans 30 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On fait barboter pendant 1 heure dans cette suspension un courant d'acétylène gazeux sec. A une heure et demie d'intervalle, on ajoute,par portions de 0,5 g,une quantité totale de 1,0 g de complexe d'acéty- lure de lithium et d'éthylènediamine. On agite et on fait passer de l'acétylène gazeux pendant encore une heure e-t demie, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on laisse reposer pendant 1 heure. On extrait alors le mélange avec de éther. On élimine sous vide l'éther anhydre et on dissout le produit restant dans de l'éther. On filtre l'extrait à travers un tampon d'ouate. On élimine éther sous vide et on aspire le produit restant dans un verre pour obtenir 175 mg de produit désiré, #maxKBr = 2,98 et 3,00 . EXEMPLE 13 On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'éther chlorométhyl-méthylique par des proportions stoechiométriques des composés alcoxy-halogénométhyliques à groupes alcoxy inférieur de formule générale: R1 -0-CH2Ral dans laquelle R1 et Hal ont respectivement les significations indiquées dans le Tableau ci-dessous R1 Hal CE3 Br CH3 F CH3 I CH3CH2 Cl CH3CH2CH2 Cl (CH3)2CHCH2CH2 Br CH3(CH2)4CH2 Cl On obtient les 3-alcoxyméthoxy-oestra-1,3,5(10)-tri@n-17-ones à groupesalcoxy inférieur, de formule suivante et dans laquelle R1 a respectivement les significations précitées. EXEMPLE 14 On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant la d-oestrone par des proportions stoechiométriques des stéroïdes à noyau A aromatique et qui correspondent aux formules suivantes Non saturation X Y 8-H du noyau B ou C Ca3CH2 CHz pH néant =\ c:Ca 2 cH3Ca2 'Ba néant / xCs CK K CH3CH2 \ OH CH2 ss~ néant C-COl OH oI CH2 3 a / " néant C=-CBr OH CH3CH2 / cl CH2 néant CH = CH2 \ / .OH CH3CH2 CH, 2. CH2CHa Non saturation R X Y 8-H du noyau B ou c CH3CH2 / \ 2 2 .neant C 3 2 / 2 / 60Ra CH CH OH 32 Cu3CHa OR2 CH CHCH2 d6,M9) CH3OH.2 CHZ CE OR 3 2 / > H hydKzq lEne néant / ' CH CH 2 / OH thy~ P-R néant 3 2 1ee H ( 3)2 xC=D CRa ss néant CH CH3(czZ)4 g2 XC=O a ss néant On obtient aussi, respectivement, les 3-méthoxyméthoxy-13- alkylgona-1,3,5(10)-triènes (ou leurs analogues déhydro) de formule générale suivante R, X et Y ayant les significations indiquées dans le Tableau ci- après, ce Tableau précisant également la configuration de l'atome dPhydrogène éventuellement situé en position 8 et la nature des noyaux B et C. Non saturation R X Y 8-H du noyau B ou C v ZOH CH3CH2 oC o CH tenant \ OH / CECH 2 CH3CH2 SC CHa P-H néant 3 CB2 BIII néant cRCH \ /011 g-H néant C=CCl CH3CH2 cila p.H ~ néant CtCBr CH3CH2 oC P-H néant 'CHrCII, CH3CH2 \ /OH CH2 /V 6H2 BH CH3CH2 OHa CE2 ss^E néant 6 CH3CH2 oCd 2 F a - e CH3CH2 CZ CRa e CH3CHz \Cit CHa n p-H Non saturation R X Y 8-H du noyau B ou Ç CII CH 0=0 CH2 e CIL CL / C / -H néant g fethylene R cHCH néant CH3CH2 \ CZ - -H néant 32 / .thylen. 'H (CH3)2CH CR2 C"O CH2 B - néant cH(cHa)4CRa : CH, p-H néant EXEMPLE 15 On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant le méthylate de sodium par une proportion stoechiométrique d'un méthylate de métal alcalin ou alcalino-terreux, à savoir, de méthylate de lithium, de méthylate de potassium ou de méthylate de calcium. On obtient sensiblement les mêmes résultats. EXEMPTE 16 d-17&alpha;-éthynyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-oestra-1,3,5(10)-trién-17ss-ol Dans 80 mi de diméthylsulfoxyde sec, on dissout 1,8 g de d-3-(méthoxyméthoxy)-8a-oestra-t,3,5(10)-trien-17-one ayant été préparée par alkylation dans du chloroforme, avec de l'éther chlorométhyl-méthylique, du sel de sodium de la d-3-hydroxy-8a-oestra- 1,3,5(10)-trién-17-one,et on sature par un courant d'acétylène sec, tout en agitant, pendant une période dtune heure et demie. On ajoute alors, séparées par des intervalles de 45 minutes, 3 portions du complexe d'acétylure de lithium et d'éthylènediamine, au total 2,0 g. Après avoir laissé reposer pendant trois heures, on verse le produit de la réaction sur de la glace et on extrait avec de l'éther. On lave, on sèche et on évapore la couche éthérée, puis on fait passer le produit restant, dissous dans du benzène, à travers une couche de-fluosilicate de faible épaisseur. Après élimination totale du solvant, on obtient le produit désiré sous forme d'une gomme (1,60 g). #maxpellioule = 2,89 et 3,06 . Analyse Pour une formule brute C22H2803, on obtient Calculé : C = 77,61%; H = 8,29 % Trouvé : C = 77,32%;- H = 8,34 %. [a]24 = -52 (c=1. dioxanne). On peut, par trituration avec un mélange d'isopropanol et d t éther de pétrole, obtenir ce produit sous forme d'un solide. cristallin, fondant à 95-97 C. EXEMPLE 17 d-13-éthyl-17&alpha;-éthynyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-triénvol Dans 200 ml de diméthylsulfoxyde sec, on dissout 5,5 g de d-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién-17-one (préparée par alkylation, dans du tétrahydrofuranne avec c de ltéther chlorométhyl-méthylique, du sel de sodium de la- d-13-éthyl-3-hydroxy 8a-gona-1,3,5(10)-trién-17-one), on sature avec de l'acétylène sec et on ajoute, en 3 portions et à intervalles de 45 minutes, 2,5 g de complexe d'acétylure de lithium et d'éthylènediamine.Après agitation pendant trois heures, -tout en faisant barboter de l'acétylène, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on extrait avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré, on sèche et on évapore la couche éthéré. On fait passer le produit restant, dissous dans un mélange benzène-héxane à 50 % de benzène, à travers du fluosilicate et on fait cristalliser le contenu solide de l'éluat avec un mélange dtisopropanol et de terre de pétrole pour obtenir 0,625 g du produit désiré, fondant à 111-113 C. #maxKBR : 2,94 - 3,09 - 8,69 - 10,20 ; [&alpha;]D24 = -67 (c=2, dioxanne). Analyse Pour une formule brute C23H30O3, on obtient : Calculé : C = 77,93 % ; H = 8,53 % Trouvé : C = 77,89 % ; H = 8,77 %. A partir des llqueurs-mères, on recueille une seôonde -fraction, de 2,15 g fondant à 116-118 C. EXEMPLE 18 d-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17 -méthyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién- 17ss-ol On dissout 1,5 g de d-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona- 1,3,5(10)-trién-17-one, préparée comme décrit dans l'exemple 17, dans de éther absolu, on ajoute 50 mi d'une solution 5,1 % de méthyl-lithium dans de l'éther et on agite pendant 16 heures. On ajoute du chlorure d'ammonium aqueux et on lave, on sèche et on évapore la couche éthérée. On traite le produit restant avec du chlorhydrate d'hydroxylamine dans de la pyridine pour élimine tout ce qui peut rester de matière première et on filtre à travers du fluosilicate après dissolution dans du benzène. On fait cristalliser le produit restant avec de l'éther de pétrole pour obtenir 0,360 g du produit désiré, fondant à 80-820C. # maxKBr : 2,92 - 8,65 9,95 . [&alpha;]D24 = -10 (c=1, dioxanne). Analyse Pour une formule brute C22H3203, on obtient Calculé : C = 76,70 % ; H = 9,36 % Trouvé : C = 76,72 % ; H = 9,60 %. EXEMPLE 19 On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 7, mais en remplaçant l'éther chlorométhyl-méthylique par une proportion stoechiométrique de l'un des composés alcoxyhalogénométhyliques, à groupe alcoxy inférieur, de formule générale suivante R1 -0-CH2Hal dans laquelle R1 et Hal ont les significations indiquées dans le Tableau ci-des-sous R1 Hal CH3 Br CH3 F CH3 I CH3CH2 Cl CH3CH2CH2 ci (CH3)2CHCH2CH2 Br CH3(CH2)4CH2 Cl On obtient respectivement les 3-alcoxyméthoxy-oestra-1,3,5 (10),8-tétraén-17-ones, à groupe alcoxy inférieur, de formule sui vante :: -2OCH,C R1 CH3 CH3CH2 CH3CH2CH2 (CH3)2CHCH2CH2 CH3(CH2)4CH2 dans laquelle R1 a, respectivement, l'une des significations indiquées. EXEMPLE 20 On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 7, mais en remplaçant la dl-3-hydroxyoestra-1,3,5(10),8-tétraén- 17-one par des proportions stoechiométriques d'un stéroïde à noyau A aromatique et de formule générale suivante :: dans laquelle R, X et Y ont les significations indiquées dans le Tableau ci-après, qui précise également la configuration éventuelle de l'atome d'hydrogène en position 8 ou la nature de la non saturation du noyau B ou C Non saturation R X Y 8-H du noyau B ou C CH3 C/ CH2 néant C~ CE OH CH3CH2 OH CL-H néant CH3CH2 H /OH Ca? néant CK Pz C c C =CG1 OH CH3CH2 \ C CE2 néant C5 CBr Ç/OH CH CH C CH2 Néant néant 3a CH-CHa OH aE32 \ a CH2 a-H néant CB CH, Non saturation R x. Y 8-H du noyau B ou C cflCH2 2 4 néant 0' 6 CH a-H e I 5 a = 9(ll), 2 CfI,CB, C /OH CH3CH2 / C1OH a, hydro: a-H néant .nethlLèn H CBl,CH IC evdrx;r- ,OH C hydroxy- a-H néa:at .es H (CZ3)2CH C C=O CH2 a-H néant CH3tCH2)4CH2 ) CH2 a-H CH ( néant On obtient les 3-méthoxyméthoxy-13-alkyl-8-isogona-1,3,5(10)- triènes (ou leurs analogues déhydro) de formule générale dans laquelle R, X et Y ont les significations respectives telles qu'indiquées dans le Tableau ci-après, qui précise également la configuration dans le cas d'un atome d'hydrogène en position 8 ou la nature de la non saturation du noyau B ou du noyau C. R X Y 8-H Non saturation du noyau B ou C OH )C/ oI 3 / " CR2 a-H néant C-CH \ oOH CEII C CRa a-H néant H H CE3CH2 c CR, a-H néant , '4 Coe1 OH CH3CH2 C - a a-H néant C:CBr . - OH a-H C Cz celez aZ néant CH:CH2 OR CR3CH2 \ Gs 2 a-H néant CHCH 23 - CH3CR2 sC s g CN2 a-H séant dJ 6 COACH2 , CH a a-H c 3 a C=Ô' CH a-H OH néant CH CH2 C- OH a-H 3 H methy}ene CH,CHZ )C/OH néant CH3CH2 C -/ ss-hydro- QIZI v ffiethylene H Non saturation R X Y 8-H du noyau B ou C (CE)2CH XC=O CF a-H néant CE(CH2)4CN zC=O C a-H néant EXEMPLE 21 On procède comme indiqué dans l'exemple 7, mais on remplace le méthylate de sodium par une proportion stoechiométrique d'un méthylate de métal alcalin ou alcalino-terreux, en lloccurrence, par du méthylate de lithium, du méthylate de potassium ou du méthylate de calcium.On obtient sensiblement les mêmes-résultats. EXEMPLE 22 d-3-(méthoxyméthoxy)cestra-1,3,5(10),8-tétraén-17-one dans un appareil Dean Stark, On chauffe à reflux pendant 45 minutes,/un mélange de 3,0 g de d-3-(méthoxyméthoxy)oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17ss-ol, de 15 ml de méthyléthylcétone et de 150 ml de benzène. On ajoute alors 3,0 g d'isopropylate d'aluminium et on continue de chauffer à reflux pendant 3 heures. On refroidit à ce moment, on ajoute 200 ml d'eau, on filtre et on extrait le mélange avec de l'éther. On lave, on sèche et on évapore l'extrait sous vide, puis on fait cristalliser dans du méthanol le produit restant pour obtenir le composé désiré. EXEMPLE 23 dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién-17-one On dissout 1,0 g de dl-13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-gona- 1,3,5(10)-trién-17ss-ol dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 3 ml d'anhydride acétique et on laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On verse alors dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait avec de l'éther, on lave, on sèche et on évapore l'extrait éthéré sous vide. En faisant cristalliser le produit huileux avec du méthanol, on obtient le composé désiré. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux divers modes de réalisation ci-dessus décrits, qui ne l'ont été qu'à titre d t exemples. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un alcoxy-alcoxy-stéroide à groupes alcoxy inférieur de formule générale R4-(O-CHR5-OR1) dans laquelle R4 est un noyau cyclopentanopolyhydrophénanthrène comprenant un noyau aromatique A monosubstitué, de préférence en position 3, par le groupe -Q-CHR5-OR dans lequel R1 est un reste alkyle inférieur et R est de l'hydrogène ou un reste méthyle, ca ractérisé en ce qu'on effectue l'alkylation,~en milieu aprotique1 -d'un sel de stéroïde aromatique de formule générale - (iî) (RO)nM (dans laquelle M est un ion dérivé d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, n est un nombre correspondant à la valence de ce métal et R4 est un noyau cyclopentanopolyhydrophénanthrène comprenant un noyau aromatique A monosubstitué, de préférence en position 3, par un groupe -OM ou -OMOR4) avec un éther alkylhalogénalkylique, à groupes alkyle inférieur, de formule générale (III) R1-O-CHR5-Hal (III) dans laquelle R1 et R5 ont les significations précitées et Hal représente le chlore, le brome, l'iode ou le fluor. 2. Procédé suivant la revendication 1, appliqué à la préparation d'un 3-alcoxy-alcoxy-13-alkyl-gonane ou -8-isogonane à groupes alcoxy inférieur de formule générale (I) dans laquelle R représente un reste alkyle inférieur, R1 un reste alkyle inférieur, R5 de l'hydrogène ou un reste méthyle, X repré sente un groupe, OH OH 8 C=0 t o OU a o ou C - Z [dans lesquels R3 est un reste alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou halogènalcynyle inférieur et Z est un radical alkylène inférieur, de 2 à 6 atomes decarbonej, Y est un groupe méthylène ou hydroxyméthylène, les traits discontinus indiquent la présence éventuelle d'une double liaison qui peut être située en position 6, en position 7, en position 8(9) ou en position 9(11) ou db deux doubles liaisons éventuelles qui peuvent être situées dans les positions 6 et 8(9) et, lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en position 8, il est en configuration a ou ss, ce procédé étant ca ractérisé en ce qu'on -effectue l'alkylation d'un sel de stéroïde aromatique de formule générale (II)~ dans laquelle R, X, Y, les traits discontinus et la configuration tels de l'atome d'hydrogène H éventuellement présent en position { nt/ qu'indiqués ci-dessus et M est un ion dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, en milieu aprotique, avec un éther alkylhalogEn- alkylique, à groupes alkyle inférieur et de formule générale (III) R1 -O-CH(R5)-Hal (III) dans laquelle R1 et R5 ont les significations précitées et Hal représente un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et, si ce composé comprend un groupe X ou Y autre que celui désiré, on forme le groupe X ou Y approprié, au moyen d'un traitement subséquent. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R5 est de l'hydrogène. 4. Procédé suivant lrune ou l'autre des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que R1 est un groupe méthyle. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'éther alkylhalogénalkylique est l'éther chlorométhyl-méthylique. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que R est un reste alkyle inférieur à plusieurs atomes de carbone, de préférence le reste éthyle. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme milieu aprotique du chloroforme, du tétrahydrofuranne, du benzène, du dioxanne, du diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde ou du 1,2-diméthoxyéthane. 8. Procédé -suivant -l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on effectue l'alkylation à une température d'environ 200C à environ 1000C, de préférence pendant environ 2 heures à environ 48 heures. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce qu'on réduit le produit formé par alkylation et dans lequel X est un reste carbonyle pour former un composé dans lequel X est le reste hydroxyméthylène. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce qu'on effectue la cétalisation du composé résultant de cette alkylation, et dans lequel X est un reste carbonyle, pour former un composé dans lequel X est un groupe dans lequel Z est un radical alkylène de 2 à 6 atomes de carbone. 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce que lron soumet le composé résultant de l'alky lation,et.dans lequel X est un reste carbonyle,à une alkylation, une alcénylation,- une alcynylation ou une halogènalcynylation pour former un composé dans lequel X est un groupe où R3 est un reste alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou halogènalcynyle inférieur 12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce qu'on oxyde le composé obtenu par alkylation, et dans lequel Y est un.groupe méthylène, pour former un composé dans lequel Y est un groupe hydroxyméthylène. 13. Procédé suivant l'une q,uelcqnque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce quon oxyde le composé obtenu par alkylation, et dans. lequel X, est un groupe hydroxyméthylène.,pour former un composé dans lequel X est le reste carbonyle 14. Procédé suivant ltune quelconque des revendications 1 à 13,, caractérisé en ce qu'on utilise comme. composé de départ l'énanthiomorphe dextrogyre ou le racémique. 15,* Stéroïde du type 3-alcoxy-alcoxy-13-alkylgonane à groupes alcoxy inférieurs (ou 8-isog,onane homologue)de formule générale dans laquelle R représente un reste alkyle inférieur, R1 un reste alkyle inférieur, R5 de l'hydrogène ou un reste méthyle, X est un groupe [dans lesquels R3 est un reste alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou halogènalcynyle inférieur et Z est un radical alkylène de 2 à 6 atomes de carbone], Y est un groupe méthylène ou hydroxyméthylène, les traits discontinus indiquent la présence éventuelle d'une double liaison en position 6, 7, 8(9) ou 9(11) ou de deux doubles liaisons dans les positions 6 et 8(9) et où l'atome d'hydrogène en position 8, éventuellement présent, se trouve en configuration a ou ss, avec cette condition que, lorsque les noyaux B et C sont saturés, l'atome d'hydrogène en position 8 est en configuration a. 16. Composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que R5 représente l'hydrogène. 17. Composé suivant l'une des revendications 15 ou 16, caractérisé en ce que R1 est un reste méthyle. 18. Composé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que R est un reste alkyle inférieur à plusieurs atomes de carbone, de préférence un reste éthyle. 19. Composé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'énanthiomorphe dez- trogyre ou de racémique. 20. Le 13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-éthynyl-8&alpha;-gona- 1,3,5(10)-trién-17ss-ol. 21. Tes composés suivants - la 3-(méthoxyméthoxywoestra-193,5(10),8-tétreén-17-one - le 3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-éthynyl-oestra-1,3,5(10),8-tétraén-17ss-ol - la 13-éthyl-3-(méhoxyméthoxy)-8a-gona-1,3,5(10)-tri6n-17-one - le 17&alpha;-éthynyl-3-(méthoxyméthoxy)-8&alpha;-oestra-1,3,5(10)-trién-17ss-ol - le 13-éthyl-3-(méthoxyméthoxy)-17&alpha;-méthyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trién- 17ss-ol.