Brevet FR2027889A1 — publié le 19701002

La présente invention a trait à de nouveaux stéroïdes halogènes de la formule générale Xci dans laquelle R"'" est un atome d'halogène à poids atomique infé-5 rieur à 100 ou un groupe alcoyle inférieur; Q est un groupe oxo, -hydroxy, alcanoyloxy inférieur ou 1,2-alcoylènedioxy de 2 à 4 atomes de carbone; et M est l'une des formules partielles suivantes 2 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de fluor; R , pris 10 individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, difluoro- ou dichloro- acétyle, ou alcoyle inférieur; R^, pris individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe alcoylidène inférieur ou alcoyle inférieur -ou, pris ensemble avec R , un substituant de la formu- 15 le * * ' (alcoyle inférieur )p; X est une insaturation. entre • « * v ^ la position 1 et la position 2, un groupe 2-cbloro ou un groupe la,2a-méthylène; et n désigne 0 ou 1; 69 20923 2 2027889 OU III 15 20 dans laquelle B/ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur; Rb est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur y alcoyle inférieur mono-insaturé ou halogéno-alcoyle infé-rieur mono-insaturé; R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; X' est.un groupe 2-chloro ou une insaturation entre les positions 1 et 2; n désigne 0 ou 1; et Y est j.e groupe -CH^-, -CH({3-hydroxy)-, -CH(ct-hydroxy)- ou -Q-; à condition que lorsque X' est une insaturation, R est le groupe méthyle ch£FP c=0 10 ou IV dans laquelle R , pris individuellement, est un atome d'hydrogène Q ou un atome d'halogène à poids atomique inférieur à 100; R , pris individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, -0P0 K„ ou des se]s de métaux alcalins correspondants, ou un 3 2 ao alcanoyloxy inférieur; R , pris individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe a-hydroxy, alcoylidène inférieur, a-halo- 11 génométhyle, a-halogéno ou alcoyle inférieur; R pris individuellement, est un groupe alcanoyloxy inférieur-, hydroxy ou, pris ,10 un substituant de la formule ne 0. ensemble avec le groupe R (alcoyle inférieur )„ ou, pris ensemble avec le groupe • • • u' q OR J R°, un substituant de la formule n/i » es~k 111:16 . 0-^ ^R 69 20923 3 2027889 insaturation entre les positions 1 et 2 ou un groupe 2-chloro; n désigne 0 ou 1; Z, pris individuellement, est un groupe 1 n O -g-, -CH((3-hydroxy)-, -CH(a-0R ) ou, lorsque R est un atome dH^1-drogène, Z est ua groupe -CH^-, ou lorsque R^ est un atome de chloie, 5 Z est un groupe -CH( p-chloroou, pris ensemble avec. O . R , Z représente une insaturation entre la position 9 et la posi- 12 tion 11 ou un groupe 9,11-oxyâo; R est un atome d'hydrogène ou un groupe sulfonyloxy; et R"^ et R^ représentent individuellement des groupes alcoyle inférieurs. 10 le terme "halogène à poids atomique inférieur à 100", tel qu'il est utilisé ici, désigne le brome, le chlore et le fluor, le terme "alcoyle inférieur" désigne des substituants hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, tels que le groupe méthyle.,. éthyle, t-butyle, n-octyle etc. Le terme 15 "alcoyle inférieur mono-insaturé" désigne des groupes alcényle inférieurs et alcynyle inférieur, tels que les groupes allyle, 2-méthyl-allyle, éthynyle etc, et le terme"halogéno-alcoyle inférieur mono-insaturé" désigne des groupes - bromés ou chlorés tels que les groupes 2-chloroéthynyle, 3-chloro-2-méthylallyle etc. Le terme 20 "alcoxy inférieur" désigne des groupes pouvant être désignés par -0(alccyle inférieur); c'.est-à-dire, des substituants tels que méthoxy, éthoxy etc. Le terme "alcoylidène inférieur" désigne une chaîne hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée, l'atome de carbone terminal ayant deux valences de libre, par exemple les groupes méthylène, iso-25 propylène etc; le groupe méthylène étant particulièrement préféré. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne de manière analogue des radicaux d'acide .alcanoïque inférieur, tels que les groupes acétyle, butyryle, caprylyle etc et le terme "1,2-alcoylènedioxy ayant 2 à 4 atomes de carbone"désigne des substituants tels que le groupe 30 éthylènedioxy etc. Le terme "métal alcalin" désigne des métaux tels que le lithium, le sodium et le potassium. Lorsqu'il sert à la définition de R , le terme "halogéno" désigne un groupe chloro ou fluoro. Le groupe sulfonyloxy désigne des substituants alcoyle inférieur-sulfonyloxy, tels que le groupe tosyloxy. .35 Une classe préférée de composés représentés par la formule I est constituée par les composés présentant un groupe 3-oxo-4$,ô,7ç-trichloro. Les composés particulièrement préférés sont les composés 3-oxo-4ç,6,7^-trichloro combinés avec des structures de la formule II, 69 20923 4 2027889 2 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R est un groupe acétoxy, n désigne 0 et R^ est un groupe méthylène ou de l'hydrogène. Le procédé de cette invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale M* dans laquelle R"*" a la même signification que ci-dessus et M' est identique à M à la différence que n est différent de 1 et X et X' ne représentent pas une insaturation entre les positions 1 et 2, avec du chlore et, le cas échéant, réduit ou cétalise le groupe 10 3-oxo dans le produit réactionnel de manière à former un groupe hydroxy ou alcoylènedioxy et, le cas échéant, estérifie un groupe 3-hydroxy de manière à former un groupe alcanoyloxy inférieur-; et, le cas échéant, deshydrogène le produit réactionnel obtenu dans lequel n désigne 0 en position 1(2). 15 De manière appropriée on réalise la chloruration en mélangeant le chlore et un milieu réactionnel qui contient le stéroîde de départ représenté par la formule générale V de préférence en solution. Cet-te étape peut être facilitée par adâition d'une quantité catalytique d'acide minéral ou organique anhydre. On préfère les acides halogène-20 hydriques, par exemple l'acide chlorhydrique. la chloruration peut être effectuée dans un milieu réactionnel organique inerte, par exemple, des éthers tels que des éthers alcoyliques inférieurs, par exemple, l'éther éthylique ou le dioxane; des hydrocarbures chlorés, tels.que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure 25 d'éthylène ou le chlorure de méthylène etc. Le chlore peut être introduit dans le milieu réactionnel par des techniques conventionnelles, par exemple une solution contenant le chlore peut être introduite dans le mélange réactionnel. Une solution d'un acide alcanoïque inférieur contenant du chlore, par exemple du chlore dans de l'acide 30 propionique, est appropriée à cet effet. Le traitement avec du chlore est effectué de manière appropriée à des températures basses, de 69 20923 5 2027889 préférence entre -40° et la température ambiante, avantageusement entre -30° et 0°. les composés dans lesquels Q est un groupe oxo peuvent être transformés en composés dans lesquels Q est un groupe 1,2-alcoylène-5 dioxy après la chloruration à l'aide de moyens conventionnels, par exemple,à l'aide d'une réaction avec un 1,2-alcoylèneglycol en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluènesulfonique. Par exemple, on peut utiliser 1'éthylèneglycol qui fournit un composé dans lequel Q est un groupe éthylènedioxy. De même, des composés dans 10 lesquels Q est un groupe oxo peuvent être transformés en composés dans lesquels Q est un groupe hydroxy par des méthodes de réduction conventionnelles, telles que le traitement avec l'hydrure de lithium tri-t-butoxy- aluminium ou le borhydrure de sodium. Dans les substances de départ contenant un groupe 20-oxo, il est préférable de pro-15 téger ce substituant avant la réduction de manière à éviter que ledit substituant 20-oxo soit réduit. Cette protection peut être réalisée par des moyens connus, par exemple par introduction d'un groupe ester en position 17a et par formation du dérivé bis-méthylènedioxy. D'autre part, les composés dans lesquels Q est un 20 groupe hydroxy peuvent être transformés en composés dans lesquels Q est un groupe alcanoyloxy inférieur par des méthodes connues pour introduire un groupe alcanoyle inférieur, par exempt avec un aiipteide alcancfique inférieur cas de la pyridine. En outre, les composés dans lesquels n désigne 0 peuvent être transformés en composés dans lesquels n désigne 1 et 25 X ou X' est une insaturation entre la position 1 et la position 2 par des moyens connus tels que le traitement avec l'acide sélénieux. On a trouvé que les stéroïdes ayant la structure de la formule I présentent des propriétés endocrinologiques intéressantes. Par exemple, les composés de la formule I dans laquelle M est un groupe de la 30 formule partielle II, sont utiles connue agents progestatifs, les composés de la formule I, dans laquelle M est un groupe de la formule partielle IV sont utiles comme agenis corticoïdes quand n désigne 0 ou quand n désigne 1, X' est une insaturation entre les positions 1 et 2,et quand Z est un groupe -CEL-, -C0-, -CH(|3-hydroxy)- ou -CH({3-35 chlore), les composés dans lesquels Z est un groupe -C0-, -CH(|3-hydroxy)- ou -CH(p-chlore)- sont utiles comme glucocorticoïdes, c'est-à-dire comme agents anti-inflammatoires et thymolyiiqu.es. les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées 69 20923 2027889 en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être or^iique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut 5 utiliser des substances qui lie réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalco.ylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usa sage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent 10 se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous formé liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, 15 de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. La plupart des substances de départ sont des composés connus 20 ou des membres de classes connues de composés .Dans chaque cas, les substances de départ peuvent être préparées par des méthodes connues 69 20923 7 2027889 Exemple 1 A une solution refroidie à 3° de 1,0014 g (0,0023 mole) de 21-acétate de 6-chloro-17,21-dihydroxyprégna-4,6-diène-3,11,20-trione dans 58 ml de chloroforme (laissé sur de l'alumine pendant 5 15 minutes'pour éliminer l'éthanol) on ajoute 3 gouttes de chloro-forjffi saturé avec du gaz chlorhydrique sec, puis 2,5 ml d'une solution 1M (0,0025 mole) de chlore dans le tétrachlorure de carbone. Après 30 minutes à 3°, on ajoute encore 3 gouttes de chloroforme saturé avec du gaz chlorhydrique sec. Après 50 minutes à 3°, il se 10 produit une réaction minime. On fait barboter le gaz chlorhydrique sec à travers le mélange réactionnel pendant quelques secondes à 3°-Après 25 minutes, le spectre ultra-violet fait apparaître l'absence de substance de départ, la solution incolore est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 f°, desséchée (MgSO^) et concen-15 trée sous pression réduite de manière à fournir une écume incolore. Après 2 cristallisations dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, on obtient le 21-acétate de 4f ,6,7§_-trichloro-17,21-dihydroxy-prégn- 5-én-3,11,20-trione^fondant à 196-199°; [a]D -23,1° (c = 1,2; CHCl^). Exemple 2 20 A une solution refroidie à 0° de 5 g (0,01234 mole) de' 6-chloro- 6-déhydro-17a-acétoxyprogestérone dans 75 ml de chloroforme on ajoute 12,5 ml d'une solution 1,04 M de chlore dans du tétaa±flarure de caibona le mélange réactionnel est agité à 0° pendant 1/2 heure et le solvant est alors éliminé sous pression réduite, le résidu est traité avec 25 de l'hexane (10 ml) et le solvant est de nouveau éliminé sous pression réduite avec formation d'une écume jaune claire, le résidu est trituré à l'éther (25 ml) et laissé à 0° jusqu'au lendemain. On filtre le précipité de manière à obtenir un produit brut. D'une manière analogue, le résid_u est trituré avec de l'éther (plusieurs fois) de 30 manière à fournir l'acétate de 4f,6,7f-trichloro-17a-hydroxy-prégn-5-ène-3,20-dione brut. Par cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane, on obtient l'échantillon analytique fondant à 205-207° (déc., contraction à 198°); [a]^ + 133,81° (c = 1,3» CHCl^). Exemple 3 35 A une solution refroidie à 0° de 2,5 g (0,0069 mole) d'acétate de 6-chloro-17|3-hydroxyandrosta-4,.6-dién-3-one dans 50 ml de chloroforme, on ajoute 7,22 ml d'une solution 1,04 M de chlore dans le 69 20923 8' 2027889 tétrachlorure de carbone. Le mélange réactionnel est' agité à 0° pendant 0,5 heure, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. De l'éther est ajouté au résidu et le solvant est de nouveau évaporé. Le résidu est alors trituré avec de l'éther de manière à fournir 5 le produit-brut. Après cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther, on obtient l'acétate de 17P-hydroxy-4^,6,7r_"tri-chloroandrost-5-én-3-one, fondant à 225-230° (déc.); [ct]D -127,33° (c = 1,3, CHClj). Exemple 4 10 A une solution d'hydrure de lithium tri-t-butoxyaluminium (0,352 g, 0,00138 mole) dans 5 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute à 0° une solution de 0,3 g (0,000692 mole) d'acétate de 17(3-hydroxy-4^,6,7£-trichloroandrost-5-én-3-one dans 3 ml de tétrahydrofurane sec. Le mélange réactionnel est agité à 0° pendant une heure, puis le 15 solvant est éliminé sous pression réduite. Le chlorure de méthylène est ajouté au résidu et le mélange est rendu acide au pH 6. La solution de chloiure de méthylène est desséchée et le.solvant est éliminé sous pression réduite.. Après cristallisation dans le mélange chlorure de méthylèlie-éther, on obtient le 17J3-acétate de 3c»17f3-20 dihydroxy-4f ,6,7f-trichloroandrost-5-ène,fondant à 197-202° (déc.)î [a]D - 197,22° (c = 1,1 CHC1 )._ Exemple 5' A une solution refroidie à 0° de 3,0408 g (0,00729 mole) d'acétate de 6-chloro-17oc-hydr oxy-16-méthylèneprégna-4,6-diène-3,20-dione 25 dans 50 ml de chloroforme, on ajoute 9,5 ml d'une solution 0,88 M de chlore dans le tétrachlorure de carbone. Le mélange réactionnel est agité à 0° pendant 3/4 heure, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est traité avec de l'hexane (10 ml) et le solvant est de nouveau éliminé sous pression réduite avec formation 30 d'une écume jaune claire. Le résidu est trituré à l'éther (25 ml) et laissé à la température ambiante jusqu'au lendemain. Par filtration du précipité on obtient le produit brut, à savoir l'acétate de 4c» 6, 7 Après une cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther 35 et deux cristallisations dans l'acétate d'éthyle, on obtient l'acétate de 4t,6,7f-trichloro-17a-hydroxy-l6-méthylèneprégn-5-ène-3,20-dione, 69 20923 2027889 fondant à 198-202° (déc.); spectre ultra-violet maximum (C2H^0H) 239 dp- (S- 5 . 270). Exemple 6 On prépare un comprimé contenant les ingrédients suivants: 5 21-acétate de 4ce,6,7a-trichloro-17a,21-dihydroxy- prégn-5-ène-3,ll,20-trione 2,55 mg phosphate dicalcique 232,45 mg amidon de maïs 12,50 mg stéarate de magnésium 2,50 mg 10 Poids total 250,00 mg Exemple 7 On prépare une capsule contenant les ingrédients suivants: acétate de 17a-hydroxy-4,6,7oc-trichloro-prégn-5- ène-3,20-dione 5 mg 15 lactose 178 mg amidon de maïs 37 mg talc 5 mg - ' Poids total 225 mg Exemple 8 20 On prépare une crème contenant les ingrédients suivants: acétate de 4,6,7a-trichloro-17a-hydroxy-l6- méthylèneprégn-5-ène-3,20-dione 1,00 g alcool stéarylique 100,00 g alcool cétylique 15,00 g 25 vaseline blanche 70,00 g p-hydroxybenzoate de méthyle 2,00 g p-hydroxyb.enzoate de propyle 0,50 g palmitate d'isopropyle 60,00 g stéarate de polyoxyle 40 40,00 g 30 propylène-glycol 120,00 g versénate uisodique 0,10 g eau distillée 597,16 g 69. 20923 10 2027889 Revendications 1..Procédé pour la préparation de nouveaux stéroïdes halogénés de la formule générale M dans laquelle R est un atome d'halogène à poids atomique infé-5 rieur à 100 ou un groupe alcoyle inférieur; Q est un groupe oxo, hydroxy, alcanoyloxy inférieur ou 1,2-alcoylènedioxy de 2 à 4 atomes de carbone; et M est l'une des formules'partielles suivantes 2 v "5 10- dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de fluor; R , pris individuellement, est un atome d'hydKgène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur-, difluoro- ou dichloro-acétyle, ou alcoyle inférieur; R^, pris individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe alcoylidène inférieur ou alcoyle 15 inférieur ou, pris ensemble avec R^1, un substituant de la formule " 0-"~ 69 20923 11 2027889 OR- OU X' III dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle 6 inférieur; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoyle inférieur- mono-insaturé ou halogéno-alcoyle infé- n rieur mono-insaturé; R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; X' est un groupe 2-chloro ou une insaturation entre les positions 1 et 2; n désigne O ou 1; et Y est le groupe -CH(p-hydroxy)-, -CH(a-hydroxy)- ou ^ condition que lorsque r-wi 1 o frrnimû mo+lrïrl es , X' est line insaturation, R est le groupe méthyle 10 ou ch2R- c=o IV 15 20 xy, -opo3Hp O dans laquelle R , pris individuellement, est un atome d'hydrogène 9 ou un atome d'halogène à poids atomique infériar à 100; R , pris individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe hydro- ou des sels de métaux alcalins correspondants, ou un alcanoyloxy inférieur; R , pris individuellement, est un atome d'hydrogèœ, un groupe a-hydroxy, alcoylidène inférieur, a-halo-génométhyle, a-halogéno ou alcoyle inférieur; R"'""'", pris individuellement. est un grcupe alcanoyloxy inférieur, hydroxy ou, pris ensemble avec le groupe R"^ un substituant de la formule • * * °^C (alcoyle inférieur)„ ou, pris ensemble avec le groupe ^ - OR13 '9* D -7 o-- R un substituant de la formule 0-0- -R14 X' est une 69 20923 12 2027889 insaturation entre les positions 1 et 2 ou un groupe 2-chloro:ç n désigne O ou 1; Z, pris individuellement, est un groupe 1? O -g-, -CH(j3-hydroxy)-, -CH(a-OR )—ou, lorsque R est un atome dhy-drogène, Z est un groupe -CH?-, où lorsque R® est un atome de dflatp, O 5 Z est un groupe -CH(f3-chloro )-; ou, pris ensemble avec R , Z représente une insaturation entre la position 9 et la position 12 11 ou un groupe 9,11-oxido; R est un atome d'hydrogène ou un groupe sulfonyloxy; et R1^ et R1^ représentent individuellement des groupes alcoyle inférieurs, 10 caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 1 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et M' a la même signification que M ci-dessus à là différence ~ae n ne désigne pas 1 et X et X* ne représentent pas une insaturation en* 15 tre les positions 1 et 2, avec du chlore et, le cas échéant, réduit ou cétalise le groupe 3-oxo dans le produit réactionnel de manière à former un groupe hydroxy où alcoylènedioxy et, le cas échéant,estérifie un groupe 3-hydroxy de manière à former un groupe alcanoyloxy inférieur; et, 20 le cas échéant, deshydrogène un produit réactionnel obtenu dans lequel n désigne 0 en position 1(2). 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule V dans laquelle R"*" est un. atome de chlore est traité avec du chlore. 25 3- Un procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'un composé de la formule V dans laquelle R"*" est un atome de chlore et M' est un groupe de la formule II dans laquelle 2 ^ R est un atome d'hydrogène, R est un groupe acétoxy, n désigne 0 et R^ est un groupe méthylène ou de l'hydrogène, est traité avec du 30 chlore. 69 20923 13 2027889 4. Un procédé suivant les -tevendications 1-3» caractérisé en ce que l'acétate de 6-chloro-17a-hydroxy-16-méthylèneprégna-4,6-diène-3,20-dione est traité avec du chlore. 5. Un procédé suivant l'une des revendications 1-3» caractérisé en ce que le 21-acétate de 6-chloro-17a,21-dihydroxy— 5 prégna-4,6-diène-3,H,20-trione est traité avec du chlore. 6. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 5. 7. Un composé de la formule générale nCl 10 15 20 dans laquelle R est un atome d'halogène à poids atomique inférieur à 100 ou un groupe alcoyle inférieur; Q est un groupe oxo, hydroxy, alcanoyloxy inférieur ou 1,2-alcoylènedioxy de 2 à 4 atomes de carbone; et M est l'une des formules partielles suivants II 2 * 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de fluor; R^, pris individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, difluoro- ou dichloro- A acétyle, ou alcoyle.inférieur; R , pris individuellent, est un atome d'hydrogène, un groupe alcoylidène inférieur ou alcoyle inférieur ou, pris ensemble avec R'', un substituant de la formule * " ' (alcoyle inférieur)^; X est une insaturation entre la position 1 et la position 2, un groupe 2-chloro ou un groupe la,2a-méthylène; et n désigne 0 ou 1; 69. 20923 14 2027889 ou 5 10 ou 15 dans laquelle R'' est .un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoyle inférieur mono-insaturé ou halogéno-alcoyle infé-rieur-mono-insaturé; R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; X' est un groupe 2-chloro ou une insaturation entre les positions 1 et 2; n désigne 0 ou 1; et Y est le groupe -CHg-, -CH(p-hydroxy)-, -CH(a-hydroxy)- ou à condition que lorsque X' est une insaturation, R^ est le groupe méthyle- CH.R9 I 2 c=o Q dans laquelle R , pris individuellement, est un a tome d'hydrogène ou un atome d'halogène à poids atomique inférieur à 100; R^, pris individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, -0P0„H ou des sels de métaux alcalins correspondante, ou un groupe 10 alcanoyloxy inférieur; R , pris individuellement, est un atome d'hydrogène, un groupe ct-hydroxy, alcoylidène inférieur, a-halc-génométhyle, a-halogéno ou alcoyle inférieur; R^, pris individuellement, est un groupe alcanoyloxy inférieur, hydroxy ou, pris ensemble avec le grcupe R~^ un substituant de la formule O-^cj (aiCoyie inférieur)9 ou, pris ensemble avec le groupe * o * 3 q OR R^, un substituant de la formule ^ -Cr14 » es^ 11116 69 20923 15 2027889 insaturation entre les positions 1 et 2 ou un groupe 2-chloro; n désigne 0 ou 1; Z, pris individuellement, est un groupe 10 fi -g-, -CH( (3-hydroxy)-, -CH(a-0R )-ou, lorsque R est un atome dt^ drogène,Z est ungroupe -CH„-, ou lorsque R® est un atome de diLore, 8 5 Z est un groupe-CH(p-chloro)-; ou, pris ensemble avec R , Z représente une insaturation entre la position 9 et la position 12 11 ou un groupe 9,11-oxydo; R est un atome d'hydrogène ou un groupe sulfonyloxy; et.R"^ et R^ représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur. 10 8. Un composé suivant la revendication 7 , caractérisé en ce que Q est un groupe oxo et R"*" est un atome de chlore. 9. Un composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que Q est un groupe oxo, R"*" est un atome de chlore et M est un groupe 2 3 de la formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R est 15 tin groupe acétoxy, n désigne 0 et R^ est un groupe méthylène ou de l'hydrogène. 10. L'acétate de 4f, 6,7f-trichloro-17a-hydroxy-16-méthylènepré-gna-5-èhe-3,20-dione. 11. Le 21-acétate de 41,6,7ê-trichloro-l7a,21-dihydroxy-prégn- 20 5-ène-3,11,20-trione. 12. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 7 à 11. 13. Compositions ayant une action endocrinologique caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 7- 25 11 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 14. Compositions suivant la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 0,5" à" 50 mg de substance active par unité de dosage. 15- Compositions suivant la revendication 14, caractérisées en 30 ce qu'elles se'présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 69 20923 16 2027889 16. Procédé pour la fabrication de préparations'ayant une action endocrinologique caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 7-11 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeuti- 5 quement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 17. Utilisation des composés suivant les revendications 7-11 comme agents endocrinologiques.