Brevet FR2042374A1 — publié le 19710212

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés du benzothiopyran-ne de formule générale I : R - (CH ) - 0 c n dans laquelle î 5 - - A représente un radical méthylène (-CH^-), hydroxyméthylène (-CH-) ou OH carbonyle(- C-) ; il 0 - B représente un radical éthylène (-GH^-CH^-) ou vinylène (-CH=CH-), qui peut être monosubstitué par un radical alkyle inférietir contenant de 1 à. 5 atomes de carbone ; 10 - n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 ; . - R représente un radical aminé - H dans lequel R. et Rp représentent *2 chacun un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipé-ridino, morpholino, hexamé thylène imino, ou aza-3 bicyclo (3,3,0) octyl-3 ; ces ra-15 dicaux hétérocycliques pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R' représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que chlore, brome ou fluor. Les nouveaux dérivés de formule générale I sont des bases se présentant le 20 plus souvent sous forme d'une huile épaisse, distillable sous un vide poussé. Ces bases donnent des sels bien cristallisés avec des acides minéraux ou organiques. Parmi les acides utilisés pour la fondation de ces sels on peut citer, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tar-25 trique, citrique, oxalique,- benzoïque, méthane-suifonique etc. Ces sels, qui sont en général très solubles dans l'eau à un pïï sensiblement neutre, sont également inclus dans la présente invention. De plus, les dérivés de formule générale I, dans laquelle B est un radical éthylène monosubstitué par un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de 30 carbone, possèdent un atome de carbone asymétrique, donc existent sous foime d'isomères optiques qui font également, à ce titre, partie de l'invention. Ces nouveaux dérivés sont préparés en faisant réagir un hydroxy benzothio-pyranne de formule générale II : 70 14564 2 2042374 dans laquelle A, B et R' prennent les significations précédemment définies sur une halogéno alkylami ne de formule générale III : R - (CHj - X III 2'n 5 dans laquelle R et n ont les valeurs définies ci-dessus et X représente un atome de chlore ou de "brome. La réaction se fait dans un solvant organique approprié tel qu'un alcool aliphatique, un hydrocarbure, ou un solvant aprotique classique, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 10 Certains dérivés hydroxylés de formule générale II, utilisés comme matiè re première, ont été décrits dans notre brevet anglais 1° 1 158 473. Les dérivés hydroxylés nouveaux sont décrits ci-dessous dans la partie expérimentale. En outre, les dérivés de formule générale I dans laquelle A représente un radical méthylène ou hydroxyméthylène peuvent être également préparés, par les métho-15 des de réduction classique, à partir des dérivés de formule générale I dans laquelle A représente un radical carbonyle. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement toléra-bles, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés cardiovaaculaires et peuvent à ce titre être utilisés comme 20 médicament. Leur toxicité est faible et la DLcr, étudiée chez la souris, se situe entre 75 et 465 mg/kg par la voie intrapéritonéale et entre 260 et 1500 mg/kg par la voie oraleo Administrés chez le chien anesthésié à la dose de 0,5 à 5 mg/kg par la 25 voie intraveineuse, les dérivés de l'invention provoquent une augmentation de la pression artérielle de l'ordre de 10 à 40 mm Hg, portant essentiellement sur la pression systolique» Le rythme cardiaque n'est pas modifié, mais on observe une augmentation du débit cardiaque de 10 à 30$ et une augmentation du retour veineux au coeur droit. L'augmentation du débit cardiaque est observée également chez les animaux prétraités 30 par les agents pharmacodynamiques qui diminuent le débit du coeur soit par déplétion des catécholamines, comme la réserpine, par inhibition des récepteurs adrénergiques, comme le propranolol ou la dibénamine, par blocage ganglionnaire comme l'héxamétho-nium, ou par inhibition centrale du tonus sympathique comme la clomidine. Ces résultats témoignent d'une amélioration des performances du coeur et 35 de la circulation et permettent l'utilisation des nouveaux dérivés en thérapeutique, 70 14564 3 2042374 notamment dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, des troubles de la circulation artérielle et veineuse, des états de choc, de l'hypotension et de la migraine. Les nouveaux dérivés peuvent être administrés sous diverses formes pharmaceutiques, par la voie orale, rectale ou parentérale, mélangés ou associés à des sup-5 ports pharmaceutiques appropriés comme, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, stéarate de magnésium, éthylcellulose et beurre de cacao. Les doses utilisées peuvent varier de 10 à 100 mg et peuvent être administrées en 1 à 5 prises journalières. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont 10 déterminés au bloc Kofler (B.K.). RTWMPLE 1 Citrate de pipéridino éthyloxy-8 thiochromanne CEE C00 H0 ^ | © C HOOG I ch2cooh A une solution méthanolique de méthylate de sodium, préparée à partir de 15 30,5 g (1,36 mole) de sodium et de 540 ml de méthanol, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 191 g (1,36 mole) d1orthométhoxy thiophénol redistillé. D'autre part, 148 g (1,36 mole) d'acide p-chloropropionique (100$) dissous dans 540 ml de méthanol et 135 ml d'eau, sont neutralisés exactement par 54,5 g (1,36 mole) de soude (100$) dans 240 ml d'eau, à + 5°C, en évitant tout échauffemsnt. 20 La solution de p-chloro propionate de sodium ainsi formée est coulée en 15 minutes, dans la solution d'orthométhoxy thiophénol sodé précédemment obtenue, sous une bonne agitation. Le mélange est porté à reflux pendant 4 heures, puis le méthanol est distillé. Le résidu aqueux est dilué par deux volumes d'eau, filtré et acidifié à pH 1-2 par l'acide chlorhydrique. 25 L'acide p-(orthométhoxyphényl mercapto) propionique précipite sous forme d'une huile qui recristallise par amorçage. On malaxe, essore et lave à l'eau. Après séchage à l'étuve, on obtient 264,5 g d'acide f:-(orthométhoxyphényl mercapto) propionique, P.F. 91-93°G (rendement : 89fo). 125 g (0,59 mole) de cet acide brut sont ajoutés par portions à une solu-30 tion de 200 ml de chlorure de thionyle dans 500 ml de benzène sec. Le mélange est porté à reflux pendant 2 heures, puis évaporé à sec. Le résidu est repris par 1 200 ml de benzène sec,et on ajoute, par portions, 300 g (2,25 mole) de chlorure d'aluminium, sous une bonne agitation. L'agitation est maintenue pendant deux heures, puis après un repos de 48 heures, on hydrolyse avec précaution, par l'eau et l'acide 35 chlorhydrique. Le composé phénolique attendu est partiellement précipité et partiellement dissous dans le benzène . On centrifuge le précipité qui est constitué par £AD 70 14564 4 2042374 1'hydroxy-8 thiochromanone-4 brute et le benzène est décanté. La fraction benzénique est extraite par 2 fois 100 ml de soude à 10$, puis à l'eau. I»es fractions basiques sont ajoutées au produit centrifugé. L'ensemble est additionné de 100 ml de soude à 10$ sous agitation jusqu'à dissolution complète. On filtre et réacidifie à pH 4 au 5 moyen d'acide chlorhydrique en évitant tout échauffemento Après centrifugation, lavage à l'eau et séchage à l'étuve, on obtient 63,2 g d'hydrosy-8 thiochromanone-4 fondant à 225-232°C (rendement : 60$). 40 g d'hydroxy-8 thiochromanone-4 sont ajoutés, par portions, au mélange de 53,5 ml d'hydrate d'hydrazine dans 220 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est 10 maintenu à reflux pendant 1 heure, puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 250 ml d'éthylène glycol, puis on ajoute 22,1 g de soude en pastilles. On porte à reflux, en distillant au fur et à mesure l'eau formée. Le mélange est ensuite maintenu à 200°C durant 4 heures0 Après refroidissement , la majeure partie du glycol est éliminée sous vide. Le résidu est dilué à l'eau puis acidifié. Le phénol 15 libéré est extrait au chloroforme. La phase chloroformique est séchée et évaporée et le résidu est distillé sous vide. On obtient 20,1 g d'hydroxy-8 thiochromanne (Eb/0f08 mm Hg : 105-110°C, rendement 55$) qui, recristallisés dans le cyclohexane, fondent à 86-88°C. On ajoute 120 ml de potasse éthanolique normale à une solution, de 20 g 20 d'hydroxy-8 thiochromanne dans 120 ml d'éthanolo Le mélange est porté à reflux, puis on y ajoute, en 1 heure, sous agitation, 17,6 g de pipéridino-1 chloro-2 éthane fraîchement distillé. Le chauffage est arrêté au virage du pH du milieu réactionnel. Le solvent est évaporé et le produit aminé est isolé par extraction en milieu convenable. 25 L'extrait organique est évaporé sous vide. On obtient 30 g de pipéridino éthyloxy-8 thiochromanne brut (pureté : 90$). 26,3 g de pipéridino éthyloxy-8 thiochromanne ainsi obtenu, dissous dans 100 ml d'éthanol, sont ajoutés à 16,8 g d'acide citrique monohydraté dissous dans 50'ml d'éthanol. 30 On porte à reflux pendant 15 minutes, puis on laisse le mélange au repos durant une nuit entre 0 et 5°C. Après essorage, le citrate brut ainsi obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile» On obtient 25,8 g de citrate de pipéridino éthyloxy-8 thiochromanne fondant instantanément à 128-130°0. EXEMPLES 2-23 35 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant : BAD ûRSÇiît;j*4= 14564 5 2042374 Ex. A B n R R» Position de -0-(CH2)n-R sur le noyau Forme isolée P.F„ (B.K.) 2 -ch2- —CH^—CH^— 2 H 8 ~maléate -hémihydrate 110-113°C 3 -CH- ÔH -CH^—CHg— 2 -O H 8 fumarate 175-177°C 4 -C- H 0 -Cïï = CH— 3 ¥5 H 8 chlorhydrate 160-164°C 5 -C- M 0 -CH = CH- 3 -N * 3 C2ÏÏ5 H 6 .chlorhydrate 214-217°C 6 -C- )l 0 ÇH_ -C = CH-(2) (3) 2 CH-» -NC. CHj H 6 chlorhydrate 130°C (déc.) 7 -C- ô fV -C = CH-(2) (3) 2 -C2H5 _N p ^C2H5 H 6 chlorhydrate 180°C (déc.) 8 -g. 0 ^3 -C = CH-(2) (3) 3 -°2H5 -N * 0 "C2H5 H 6 chlorhydrate 163-167°C 9 -c- ii 0 -CH = CH- 2 -Q H 8 chlorhydrate > 250°C (déc.) 10 -c- II 0 ÇH, -C = CH-(2) (3) 2 /— H 6 chlorhydrate 215-230°C (déc.) 11 -c- II 0 -ch2-ch2- 2 -GH3 -N •> H 8 chlorhydrate 190-192°C 12 -c- ô -ch2-ch2- 3 -C2H5 -N ^ 5 °2H5 H 8 chlorhydrate 13 -c- N 0 -ch2-ch2- 2 € H 8 chlorhydrate monohydrate 115°C 14 -c- » 0 -ch2-ch2- 2 ■O H 8 chlorhydrate 175.1770c i 15 -G- ff 0 ÇHj -CH - CH_-(2) (3) 2 ■O H 8 1 chlorhydrate ! 190-192°C 16 -c- ti 0 -CH.-CH-(?) (3) 2 0 H 8 chlorhydrate j188—190°C 70 14564 6 2042374 Ex» A B n R R» Position de ^-(CHA-K sur le noyau Forme isolée PoF„ (B„K.) 17 —C— l( 0 -CH2-CH2- 2 O Cl (5) 8 chlorhydrate 209-212°C 18 -c- II 0 -CH2~CH2_ 2 CH3 -0 CH3 H 8 chlorhydrate 240-242°C 19 -c- II ô (2)(3) -CH-CH--> 2 CBj 2 0 H 6 chlorhydrate 202-204°C 20 -c- II 0 -ch2-ch2- 2 H 8 chlorhydrate 212-218°G 21 —C— II 0 *GH2~CH2~ 3 /—\ H 8 chlorhydrate 193-195°C 22 -c- II 0 —CHg—CÎH2— 2 O H 8 chlorhydrate 178-181°C 23 -C-II 0 -ch2-ch2- 2 H 8 chlorhydrate monohydrate 140°C 70 14564 7 2042374 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicament, les dérivés du benzothiopyranne de formule générale I : }TY:> r - (ca2)n - o 5 dans laquelle : - A représente un radical méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle ; - B représente un radical éthylène, ou vinylène, qui peut être monosubstitué par un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 ; -R1 10 _ R représènte un radical aminé - N dans lequel R. et R„ repré- "R2 sentent chacun un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylène imino, ou aza-3 bicyclo (3,3,0) octyl-3 ; ces radicaux hétérocycliques pouvant eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux 15 alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène . 2. Les sels d'addition des dérivés selon 1 avec des acides minéraux ou organiques» 3. Le pipéridino éthyloxy-8 thiochromanne. 20 4. Le dl pipéridino éthyloxy-8 thiochromanol-4- 5. La diéthylamino propyloxy-8 thiochromone. 6. La méthyl-2 morpholino éthyloxy-6 thiochromone. 7. La pyrrolidino éthyloxy-8 thiochromanone. 8. La chloro-5 pipéridino éthyloxy-8 thiochromanone. 25 9. L'hexaméthylène imino éthyloxy-8 thiochromanone. 10. L'[(aza-3 bicyclo (3,3,0) octyl-3 éthyloxy]-8 thiochromanone. 11. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 10 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 12. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 10 caractérisé en ce que l'on 30 fait réagir un hydroxy benzothiopyranne de formule générale II : R' : il , B II s ^ H0 70 14564 2042374 dans laquelle A, B et R' ont les significations énoncées dans la revendication 1, sur une halogéno alkylamine de foraule générale III : R - (CHj -X' III 2 n 5 dans laquelle R et n prennent les significations énoncées dans la revendication î et X représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant organique approprié en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 13o L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 10 à 100 10 mg, d'un médicament selon 1 à 11 pour le traitement notamment de l'insuffisance cardiaque et des troubles de la circulation artérielle et veineuse.