Brevet FR2051516A1 — publié le 19710409

L'invention concerne un dérivé de l'acide, orotique utilisable comme substance active de médicament. Il s'agit d'un orotate-glycinate de magnésium répondant à la formule suivante 8. G 10 ou du complexe HN CH » G = C C - COO - Mg - OOC - CHp - NHp V/ N H 15 orotate Mg glycinate ^-glycinate S glycinate 20 lequel répond à la formule 25 Hîfc ■HT S 30 EN - COO - Mg - ooo - ch2 - m2 Mg: X OOC - CH2 - ÏÏH2 ooc _ ch2 _ m2 35 0 / ~ 000 - % - 000 - GH2 - ^2 H • " 2 • - 70 16977 2051516 L*orotate-glycinate de magnésium est utilisé pour le traitement intensif dans le cas de maladies dues à une carence én magnésium. Ce composé a, sur les autres sels de magnésium, l'avantage de né pas se dissocier dans le sang et, grâce à la 5 partie acide orotique, d'introduire pour ainsi dire automatiquement l'ion magnésium dans les cellules. En comparaison des sels de magnésium couramment utilisés, 1'orotate-glycinate de magnésium qui fait l'objet de l'invention a. l'avantage supplémentaire d'avoir un anion doué, lui aussi, d'une activité théra-10 peutique. C'est ainsi que la partie acide orotique est directement incorporée dans les acides nucléiques, donc dans les nucléo-protéines. - " Il convient de signaler, car c'est aussi une importante propriété, que le composé de l'invention est pratiquement 15 dépourvu de toxicité. Le seuil de toxicité est d'environ 2500 mg par kg de poids corporel chez l'animal. Les composés qui font l'objet de l'invention sont beaucoup plus solubles dans l'eau que les sels de l'acide orotique que l'on connaissait et utilisait jusqu'à présent, par exemple 20 l'orotate de magnésium. Le tableau de la page 4 indique les solubilités des composés de l'invention et, à titre comparatif, celles de l'orotate de-magnésium. La solubilité de l'orotate de magnésium est extrê-25 mement faible ; à la température ambiante il ne se dissout tout au plus, approximativement, que 0,4 % d'orotate de magnésium dans l'eau, même lorsqu'on a ajouté du glycocolle. Quant à 1 ' orotate-glycinate de magnésium conforme à l'invention, sa solubilité dans l'eau est bien supérieure 30 puisqu'elle est de l'ordre de 7 à 8 %. -—N La solubilité du complexe formé par 1'orotate-glycinate de magnésium est encore plus élevée î elle est de 9 à 10 %. L'orotate-glycinate de magnésium se prépare sans 35 difficultés : il suffit d'introduire, d'une part, l'acide orotique et, d'autre part, le glycocolle dans de l'eau, par exemple à une température de 80°, tout en agitant et en ajoutant du magnésium par portions. La température, par exemple de 80°, est maintenue 40 pendant environ 6 heures. Après cela on filtre la solution et 70 16977 5 2051516 on ajuste au besoin son pH à la valeur voulue avec un acide minéral ou organique. Pour préparer 1'orotate-glycinate de magnésium on introduit, tout en agitant, 156 g d'acide orotique et 75 g 5 de glycocolle dans une solution de 2000 ml d'eau portée à 80°, puis on introduit, par petites portions, 24 g de magnésium. Pour préparer le complexe formé par 2 moles d1orotate-glycinate de magnésium et 1 mole de glycinate de magnésium on introduit, tout en agitant, 356 g d'acide orotique et 300 g 10 de glycocolle dans 4000 ml d'eau portée à 80°, puis on ajoute 72 g de magnésium par petites portions d'environ 5 g ; on observe alors un dégagement gazeux. Pour préparer ce complexe il suffit également d'une durée de réaction d'environ 6 heures à 80°. Solubilité des sels de magnésium dans l'eau "•vl . O • ] Composé • t • • • Poids moléculaire Mg en % Acide orotique en % Glycine en % Dans 1 solubilité en % eau PH Quanl contd Mg tités en r înues darts acide orotique ng 1 ml glycine Suc gastrique 1 :1 Suc intestinal " 1:1 ! • • • « • • s orotate ;Mg : orotate 334,5 7,26 92,74 - 0,37 5.,6 0,27 3,43 - pH î 1,7 précipité cristallisé pH : 7,5 -trouble au : bout de 24 h : s orotate •Mg • "*>. orotate :+ 2 % de glycine 334,5 7,26 92,74 - 0,398 5,8 0,289 3,69 20 - • • • • • • ' ^orotate !% [ \orotate 1+4 % de glycine • 334,5 7,26 92,74 - 0,451 5„8 0,327 4,18 40 - • • « • • « î orotate :Mg ; xorotate î+ 8 % de crlvcine 334,5 7,26 92,74 - 0,579 5,8 0,42 5,37 80 - • • • • • m : ^ orotate :% * ^alvcinate 253,4 9,6 61,2 29,2 7,64 6,8- 6,9 7,33 47,0 22,07 pH : 3,7 solution limpide pH : 6,9 : solution limpide: i jorotate glycinate l Mg . Mg ■j » i à glycinate glycinate '• 2 t • • » 679,1 ) 10,73 45,67 7,98 7,1- 7,2* 8,55 37,0 34,25 pH : 4,2 solution limpide PH î 6,9 solution limpide:* 43,6 1 0,261 9,6 11 ,ce 46,8 *4,79 PH : 9,6 solution limpide pH s 9,7 | 9,088 7,8* 9,76 41,5 39,62 pH : 4,5 solution limpide PH : 7,3 ; trouble- au bout * de 24 heures * os vo ON * = neutralisé avec de l'acide chlorhydrique 70 16977 5 2051516 fiEYERDICATlONS 1.-*- Orotate-glycinate de magnésium répondant à la formule HN /' \h II G = 0 G -n COO -, Mg OOC CH0 - NH0 \k/ 2 2 10 H 2.- Complexe formé par l'union de 1'orotate-glycinate de magnésium avec le glycinate de magnésium, complexe qui répond à la formule suivante : 15 20 25 - COO - Mg - OOC - CH2 - !H2 S - \ \ OOC - CH2 - ÏÏH2 Mg / ^ ooc - ch2 - m2 - COO - Mg - OOC - CH2 - nh2 .. 5«- Procédé de préparation de 1*orotate-glycinate de magnésium, caractérisé en ce qu'on introduit, tout en agitant, de l'acide orotique et du glycocolle dans de l'eau et on ajoute, 30 à la suspension ou solution obtenue, du magnésium par petites portions. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on introduit l'acide orotique et le glycocolle dans l'eau en chauffant. f 35 5»- Procédé selon la revendication 4-, caractérisé en ce qu'on chauffe à environ 80°. 6.- Médicament destiné notamment au traitement des carences magnésiennes, caractérisé en ce qu'il renferme, à titre de substance active , 1'orotate-glycinate de magnésium selon la 70 16977 6 2051516 revendication 1. 7.- Médicament destiné notamment au traitement des carences magnésiennes, caractérisé en ce qu'il renferme le complexe formé par l'union de 1'orotate-glycinate de magné-5 sium avec le glycinate de magnésium, selon la revendication 2