Brevet FR2051565A1 — publié le 19710409

- i - 2051565 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la dibenzo[a,e]eyclc-octëne-5t11-imine et leurs sels d'addition; elle concerne également des procédés permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des dérivés de la dibenzo[a?ejcyclo-octëne-5,ll-imine répondant à la formule générale I ■{!>■ 10 dans laquelle X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogfe-ne ou un groupe alcoxy contenant de-. 1 à 4 atomes de carbone ouf ensemble, le groupe raéthylènedioxy, S ' ainsi que des sels que forment ces dérivés avec des acides minéraux ou organiques. La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés pos-sèaent de remarquables propriétés pharmacologiquesIls exercent, en particulier,une action antitussive tout en ayant un indice thérapeutique favorable sans avoir les propriétés analgésiques des antitussifs du genre codéine. Ces nouveaux composés de formule générale I- ont en même temps des effets, spasmolytiques musculotropes alors que leur action spasmalytique neurotrope est très faible. On démontre l'activité antitussive des composés de formule générale I et de leurs sels d'addition,, par exemple des chlorhydrates de la 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo{a,e]cy-clo-oct^ne-5,ll-iminer de" la 5, 6", 11? 12-tétrahydro-dibenzo[a , e-] cyclo-octëne-5,11-imine et de la 2S 3-méthylfenedioxy-fj, 6,11,12-tétrahydro-âihenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imines administrés par voie intraveineuse à des chats-, selon la méthode de R. BOMEîïJOZ, Arch.Exp.Path. und Pharmakol. 215. 19-24 (1952). Les nouveaux dérivés de la dibenzofa,e]cyelo-oetëns-5,11-imine de formule générale 1 ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de .vue pharmac eu tique conviennent com?ne substanBÂO obi©MAL 70 19745 - 2 - 2051565 ces actives de médicaments destinés au traitement de la toux,, en particulier pour calmer et supprimer l'irritation provoquée par la toux» Dans les- composés de formule générale- I et. dans les corps 5. de départ apparentés cités plus loin, le symbole X peut représenter en- tant que groupe alcoxy inférieur» par exemple le groupe métho-xyr éthoxy, propoxy ou butoxy. Le symbole Y peut représenter par exemple le même groupe alcoxy que X ou l'un des groupes alcoxy ..cités ci-de.ssus lorsque X est un groupe méthoxy. . 10 - Pour préparer les composés de formule générale I et leurs sels d'addition en fait agir sur un composé répondant à la formule générale II ,X 15 ! " (II) " - . Z dans laquelle 20 Z représente un groupe arylméthyle ou diarylméthylé et X et Y ont les significations indiquées à propos de la formule I, de 1'hydrogène activé catalytiquement jusqu'à absorption de la quantité équimolaire et élimination du groupe Z et on transforme éventuellement le composé obtenu répondant à la formule générale 25 I en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique ou inversement on libère la.base du sel obtenu. Dans les corps de départ de formule générale II,le symbole Z peut être en particulier le groupe benzyle ou un groupe benzyle porteur de substituants inertes. 30 L'hydrogénolyse^a lieu par exemple au moyen d'hydrogène Si D2LS© en présence de catalyseurs/de métaux précieux, comme par exemple le platine , plus spécialement le palladium sur charbon.ou sur des carbonates de métaux terreux ou l'oxyde de "platine, ou de catalyseurs résultant de l'action d'un.agent corrosif ' sur un alliage» comme par 'exemple le nickel deEaney. Généralement, la pression normale et la'température ambianté sont suffisantes,§h petit cependant Ssi cela est nécessaire, élever - modérément la pression et/ou EjAD ORIGINAL 70 19745 - 3 - 2051565 température lorsqu'on utilise le nickel de Raney. On envisagera comme solvants pour les composés de formule générale II ou pour leurs sels d'addition, par exemple l'éthancl, le méthanol, le diméthylformamide ou l'acide acétique. On utilise comme sels 5 d'addition, par exemple des chlorhydrates, qui peuvent être utilisés en.tant que tels ou peuvent être formés .in situ en ajoutant .à.la solution.préalablement.introduite.la quantité, équivalente ou .un excès modéré d ' acide..c.hlorhydrique,. . ...... Les corps de.départ-de formule générale II,-sont couverts, XO de leur côté, par la formule générale IV indiquée plus loin et peuvent être préparés selon le.procédé indiqué pour ces composés. Selon, un second procédé on prépare les composés de formule générale I ainsi que leurs sels en hydrolysant un composé, répondant à la formule générale III 20 dans laquelle . Ac représente le reste .acyle d'un acide organique et X et Y ont les significations indiquées à propos de la formule I et en transformant éventuellement le composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique " 25 ou,inversement,en libérant la base du sel obtenu. Dans les corps de départ de formule générale III, Ac peut représenter en particulier le rests.acyle de l'acide cyanique, de lracide chloro-formique, d'un semi-ester de l'acide carbonique ou thio-carboni-que, d'un acide alcane-carboxylique inférieur oud'un acide 30 arène-carboxyiique. On citera comme exemples de restesacylesles groupes cyano, chlorocarbonyle, méthoxycarbonyle., éthoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, tert-butoxycarbo.nyle, phénoxycarbonyle, ben-zyloxycarbonyle, méthoxy-thiocarbonyle, rnéthylthio-thiocarbonyle, acétyle et benzoyle. , _ , 35 . On hydrolyse, les composés. d.e formule générale I.II- par 'jxemr-1- en les chauffant pendant plusieurs heures daris une solution alcanolique ou aqueuce-alcanolique d'hydroxyde. alcalin, BAD ORIGINAL 70 19745 - 4 - 3051565 par exemple en les faisant bouillir dans -iin mélange d'hydroxyde de potassium ou de sodium avec de l'éthanol ou du méthanol et un peu d'eau. On peut également utiliser à la place"des alcanols inférieurs d'autres solvants hydroxylés, cojnrne 1'éthylène-gly-5 col ou ses éthers monoalkyliques inférieurs. De plus, on peut aussi hydrolyser. les composés de formule générale III,' en particulier ceux dans lesquels Ac représente CN ou le reste acyle de l'acide cyanique, en les chauffant avec un acide minéral dans un milieu aqueux ou organique a-queux, par exemple en les faisant 10 bouillir plusieurs heures dans 'un-mélange de 35 % d'acide phospho-rique et -.d'acide formique, ou' sn les chauffant plusieurs heures à 60-70° dans de l'acide bromhydrique à '48 %. On prépare les corps de départ de formule générale III . par exemple à partir des- composés-"répondant à la for- 15 mule générale IV dans laquelle • R représente un groupe alkyle inférieur coRterïant au .25 ■ plus 6. atomes de carbone, le groupe allyle ou benzyle et X et Y ont les significations indiquées à propos de la formu le I, - - en faisant agir sur les composés en question un halogénure d'acyle 30 ou un halogénure de" cyanogëhe » en particulier le bromure de cyanogène,, le, phosgène,.un-ester alkylique de.l'acide chloro-formique, 1'ester phénylique ;ou l'ester benzylique de l'acide chloroformique, le chlorure ou le bromure d'un acide alcanolque inférieur ou-de ' 1 ' acide bénzoïque,. en particulier- le chlorure .d ' a-35 céiyl.e,. ].-> bromure d'acétyle ou le chlorure.de benzoyle» ceci ; ■ à.,1a . température ambiante ou. à une température "élevée;ï il. se produit alors ' selcnj'i.a réaction'de BRAUN, l'apylation désirée' avec BAD ORIGINAL 70 19745 - s - 2051565 libération / de 1'halogénure d'alkyle, d'allyle ou de benzyle correspondant au groupe R-. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple le chloroforme ou le benzène, ou, le cas échéant, dans un excès d'un halogénure d'acyïe jouant le 5 rôle de milieu réactionnel. On prépare les nouveaux composés de formule générale IV en faisant agir sur un composé répondant â la formule générale V I X 10 T (V> 15 dans laquelle R, X et Y ont les significations indiquées à propos des formules IV ou I, un acide minéral concentré,en présence ou non d'un acide alcanoïque 20 inférieur jouant le "rôle de milieu réactionnel On utilisera,comme acide minéral,de préférence lracide phosphorique et,comme milieu réactionnel, 1'acide formique ou l'acide acétique, à la température ambiante jusqu'à la. température dTébullition du mélange réactionnel, à condition que, 25 dans le corps de départ, au moins X représente un groupe alcoxy inférieur ou le groupe hydroxylîque„ SI dans- les corps de départ X et Y sont des atomes d'hydrogène, on " effectuera la eyclisation par exemple par un chauffage dans 1'acide phosphorique à une température d'environ 140-17Qa, pendant une période s'éten- 30 dant de quelques heures à plusieurs heures. 15>0 On peut obtenir les dérivés de la dihydro-/quinoléine de formule générale V,-par exemple à partir de la 1-benzyl-isoquinoléi-ne ou de 1-benzyT-isoquinoléines portant sur le groupe benzyle des substituant s X" et-'Y conformes à la définition, par quat'erni-35 sation avec des halogénures de benzyle ou d'allyle* des ha-• logénures d'alkyle contenant 2 à 6 atomes de eaFbone' ou, lorsque le groupe 1-benzyle de 1'- isoquinoleine est substitué» égals- BAD ORIGINAL 70 19745 6 v- 2051565 ment avec des halogénures de siéthyle et par réduction des halo-génures de 11isoquinoléinium obtenus au moyen d'hydrures complexes, par exemple au moyen de l'hyàrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther, ou par hydrogénation catalytique jusqu'à 5 absorption de la quantité équimolaire d'hydrogène, par exemple à la température ambiante et sous pression normale, en présence d'oxyde de platine dans du méthanol ou de l'éthanol, contenant une quantité équimolaire de méthylate de sodium ou d'éthylate de sodium Parmi les dérivés de 1'isoquinoléine nécessaires à la quaternisa-10 tion, la 1-benzyl-isoquinoléine et la 1-vératryl-i.soquinoléine sont connues et les autres peuvent être préparées de manière analogue à celle utilisée pour les composés connus. Par exemple, on obtient la 1-(m-méthoxybenzyl)-isoquinoléine par condensation du composé sodique de la ï-cyano-2-bênzoyl-l»2-dihydro-isoquinoléi-15 ne,préparé au moyen d'hydrure de sodium dans au diméthylfarmamide, avec le bromure de m-siéthoxybenzyle afin d'obtenir le l-(m-mé-thoxybenzyl)-2~benzoyl-l, 2-dihyd-ro-isoquinaldo-nitriIe et par hydrolyse de celui-ci avec de l'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol bouillant. 20 Selon une variante on prépare les composés de formule gé nérale IV, dans laquelle X et Y représentent l'hydrogène, en faisant réagir le 5,ll-dibromo-5,6 11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène répondant à la formule VI Br 25 (VI) Br 30 avec une aminé primaire répondant à la formule générale VII R - NH2 (VII) - dans laquelle 35 R a la signif1 cation indiquée à propos de la formule IV, 70 19745 -. 7 - 2051565 en présence d'un accepteur d'acides. On utilisera comme accepteurc d 'acides, de préférence un excès au moins bimolaire d'une aminé de formule générale VII. Cette aminé pourra jouer en même temps le rôle de milieu réactionnel unique, mais on pourra également 5 ajouter ,.an tant que tel un solvant organique inerte, comme, par exemple le benzène,-, :le toluène ou l'éthanol. On réalisera la réaction de préférence à. des températures s'échelonnant entre 100 et 180°, si cela est nécessaire, en récipient clos. On obtient les composés de formule, générale I .sous for-10 me de racémate. On peut éventuellement séparer ces racémate.s de la manière usuelle en isomères optiquement actifs en formant des sels avec un acide optiquement actif. On obtient de cette manière des sels diastéréo-isomères ayant des propriétés physiques différentes. Toutes ces formes optiquement actives sont également 15 couvertes par la présente invention. On transforme, si on le désire., les composés de formule générale I obtenus selon les procédés conformes à la présente invention, .de la manière usuelle en leurs sels d'addition avec çles acides minéraux ou organiques, à condition qu'ils ne soient 20 pas déjà sous forme de sels, par exemple de chlorhydrates.. * Par exemple on traite une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organique, comme le benzène, 1.'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone, avec l'acide désiré -ou avec une" solution de celui-ci et on sépare 25 le sel précipité,immédiatement ou après addition d'un second liquide organique, comme par exemple l'éthèr diéthylique à du méthanol.La libération des bases à partir de leurs sels d'addition a lieu également de la manière usuelle par réaction avec des produits basiques, tels que le carbonate de sodium' ou l'hydrogénocarbonate 30 de sodium. Pour les applications thérapeutiques on peut utiliser, au lieu des bases libres, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels qu'ils forment avec de^ acides bad owg1nal 70 19745 - 8 - 2051565 dont lesanions, aux doses envisagées, n'ont pas d'action phar-macologique propre eu alors une action désirée. De plus, il ' est avantageux que les sels à utiliser eorr.e substances actives de médicaments cristallisent bien et scient peu hygr'oscopiques 5 ou ne le soient - pas-du tout. Comme a'ei-des utilisables pour la '* formation de sels avec'des composés'de formule générale T'bri mentionnera, par exemple''lés acides chlorhydrique, bromhydrique, " sulfuriqûe, phosphorique, méthane-suifonique," éthane-sul'f onique, p-hydroxy-éthane^sulfoniquéj'' acétique, malique, ta r trique, ci'tri-10 que, lactique, suc-c inique," fursariquev rrialéique-, benzol que-, -sali -cylique, phényl-acétique, inandéliqu'e-, •embo'nique ou 1,5-naphta-lëne-disulfonique. ... • '' .Les nouveaux composés répondant à la f ormule générale I ainsi que leurs sels acceptables du point de"vue pharmaceutique peu-15. vent administrés par la voie orale,rectale ou parenterale. Les doses quotidiennnes des bases libres ou de leur-s '"sels acceptables- du point de-vue pharmaceutique oscillent entre 0,1 et 5 mg^kg pour un homéotherme. Les unités de prise, telles que les dragées, lea capsules", les comprimés, les suppositoires ou les ampoules 20 contiennent de. préférence 1 à" 5.0 mg d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels" acceptables du point de vue pharmaceutique. • . Les unités de prise à administrer na-r la voie orale renferment de préférence,.comme corps"actif, de 1 % à 90 % d'un com-25 posé répondant à la formule générale"I ou d'un de ses sels ac- . ceptables du point de pharmaceutique. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le.saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 30 11amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivas de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de- magnésium ou de . calcium ou des po.lyé-thy-lène-glycol-s,- et, avec le mélange, on fait des comprimés ou-des noyaux-de" dragées. Qn enrobé - ces 35 derniers, par exemple, avec des solutions concentrées de sucre .. qui peuvent contenir, en outre,, de .l,a gomme arabique, -du talc. . . et/ou du bioxyd-.e de titane, ou. avec une: l.aque.-dissoute dans un- BAD 'ORIGINAL 70 19745 - 9 - 2051565 solvant on un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de'corps actif. Comme autres formes de dosage unitaire» on peut également 5 envisager les capsules .dures en gélatine ainsi que les cap-sules molles fermées constituées, de gélatine et d'un plastifiant tel que la glycérine. Les capsules dures contiennent le corps actif, de préférence, sous forme ce granulé associé à des lubrifiants, cokes le talc ou le stéarate de magnésium,- éventuel-10 lement des agents de stabilisation,, corr-se le métabisulfite de sodium ou l'acide ascorbique-. Bans les capsules molles (gélules), le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène- . glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants» 15 De plus, on peut également envisager pour le traitement de la toux, par exemple des pastilles ainsi qu-e des formes d'application non unitaires, comme par exemple les sirops ou les gouttes béchiquas préparés avec les adjuvants usuels. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut 20 envisager, par exemple, des suppositoires constitués par l'association drun corps actif avec un matière grasse de base et des capsules rectales gélatineuses contenant une association du corps actif avec des polyéthène-glycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, en par-25 ticulier intramusculaire ou intraveineuse, contiennent comme corps actif, de préférence un sel hydrosoluble d'un composé de formule générale I en une concentration comprise,de préférence entre 0,5 et 5 éventuellement associé avec des stabilisants et des substances-tampons. 30 Les exemples suivants illustrent la préparation de diffé rentes formes d'application: a) On mélange 10 g de corps actif, par exemple le chlorhydrate de 2-méthoxy-5,6 ,11,.12-tétrahydro-dlben"^ [a, e]cyclo-oc-tène-5, ll-imine^O g de lactose et 5 g d'acide silieique fortement dispersé; on humecte le mélange avec une solution de 5 g de gélatine et 7,5 g d~ glycérine dans de l'eau distillée et on passe au tamis. On sèche le granulé, on le tamise et on le mélange soigneusement avec 3,5" g de fécule de pomme de terre, 3^5 g de talc bad original 70 19745 - 10 - 2051565 et Os 5 g de stéarate de magnésium. On comprime le mélange afin de former 1QQQ comprimés pesant chacun 65 mg et contenant 10 rcg de substance active. b) On mélange 3r g de corps actif, par exemple le chlor-5 hydrate de 2-méthoxy-5,6,ll,12-tétrahydrQ-dibenzo[a»e]cyclo-oe- tène-5,11-imine, 15 g de lactose et 20 g d'amidon, on humecte le mélange avec une solution de 5 g de gélatine et 7,5 g de glycérine dans de l'eau distillée et on passe au tamis. On sèche le granulé, on le passe et on le mélange soigneusement avec 10 3,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. On comprime le mélange afin de former 1000 noyaux de dragées►On enrobe ces derniers avec un sirota constitué de 26, 66-g'de saccharose cristallisé, 17,5 g de talc,l'gae shellac, 3,75 g" de gomme arabique, 1 g d'acide silicique fortement dispersé et 0,090 g de colorant et on 15 fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 115 mg et'contiennent 10 mg. de corps actif. c) Pour préparer 1000 capsules contenant 10 mg ou 25 mg, de substance aetivepn mélange 10 g ou 25 g de chlorhydrate de 2— méthoxy-5,6,.11,12-1étrahydro-dibenzo[a, e]cyclo-octène-5,11-imine 20 avec 263 g ou 248 g de lactose, on humecte le mélange en même temps avec une solution de 2 g de gélatine et on passe au tamis (par ex. le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10 g d'amidon de maïs.séché et 15 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de grosseur 1. 25 dX Pour préparer un sirop béchique contenant 0,2 % de substance active on dissout dans trois litres d'eau distillée 1,5 litre de glycérine, 42 g d'ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque, 18 g d'ester propylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque et,en chauffant légèrement,20 g de chlorhydrate de 2-méthoxy-5*6» 30 11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine, on ajoute 4 litres, d'une solution à 70 % de sorbitol, 1000 g de saccharose cristallisé, 350 g de glucose et une substance aromatique, par exemple 250g de "Orange Peel Soluble Fluid" de ELI LILLY and•CO" Indianapolis, ou 5 g d1essence de citron naturelle et 5 g de 35'"Halb und Halb"-Ess~nz, les deux préparées par la Société HAARMANN undREIMER, Holzminden, Deutschl&nd; on filtre la solution obtenue et on complète'le filtrat avec de 1'eau distillée jusqu'à 10 ]itr^s. EAD ORIGINAL 70 19745 - ii - 2051565 e) On prépare un sirop béchiq-ie contenant 0,1 % de substance active de la manière suivant-?: dans un mélange de 2,5 litres d'eau et 0,5 litre d'éthar.ol (96 ;1) en dissout 10 g 'de chlorhydrate* de" 2i'3-:r;éthyiène'dioxy-'5, 6", 11,12-tét'rar.ydrc-dibensc[a, ejcyclc-5 octène-5,11-imine, ceci en chauffant. D'autre part, on prépare un sirop à'partir de 30 litres d'eau, "1 litre d'une solution à 70 % de sorbitol, 3000 ?' de: saccharose cristallisé, 42 g d'ester méthyli'que d*s 1''acide p-hydr-oxy-fcenzoïcue' et 13 g d' ester' n-pro-pylique d° l'acide p-hydroxy-lbenzcSque ,• " or. mélange ce'sirop 10 soigneusement avec la solution de substance active. Après" avoir ajouté des' essences-aromatiques, par exemple celles mentionnées sous d) et après avoir filtré, si cela■est nécessaire,on complète le sirop obtenu avec : de ' 1 ' eau distillée jusqu'à"'.10 litres. f.) Pour préparer des gouttes béchiques'contenant 1,0 '$■ de sub-15 stanoe active on dissout 100 g de dlorhydrate de 2-tr.éthoxy-5,6,ii,'ï2-té'tr'a'hydro-d ibenzo fa, é}cycIa-oet-ène-5,11-imine. -et 3 'g de- sel sodiqùe "de saccharine dans un mélange de 4 litresd ' éthanol ; et -1 litre de propylène- glyeol. - D'autïe part, on mélange: 3*5 litres • d'une solution à 70% de sorbitol -avec 1 litre d'eau et on ajoute 20 ce mélange à la solution contenant la substance active. Puis on * ajoute une essence aromatique, par exemple -5 g d'essence de bonbon béchique ou 30 g - d'essence de grape-frui't, toutesles deux préparées par la Société HAARMANN und REIMER, Holzminden, Allemagne. "- On mélange bien le tout, on" filtre et on complète avec de l'eau 25 distillée jusqu'à 10 litres. g) On prépare une masse po.ur suppositoires à partir de 2,5 g de chlorhydrate de 5,6,11,12-tétrahydro-dibenze[a*e]ey-clo-octène-5, ll-im-ine et de 167,5 g d'ad-eps solidus et on forme 100 suppositoires -contenant'chacun 25 mg de substance active.'-3Œ h) On dissout 1,0 g;-de chlcrhydrate de 2-méthoxy-5»6, 11,12-tétrahydrc-dibenzof-a ,-e]cyclo-cctène-5,11-imine et 2,-2 g de glycérine dans. de. l'eau distillée afin d'obtenir: 100 ml . : On remplit avec cette' solution 100 ampoules contenant chacune" • 1 ml avec 10 mg de substance.active. - :- 35 Les -exemples suivants illu.'tr&nt 1 a . préparation des nou-: ' veaux composés de formule générale I ainsi-" qu'c-lle - de.-: produits intermédiaires qui n'ont encore jamais é'.é décrit:: jusqu'à ce- jour, sans aucunement, limiter la porté-- de l'invention. Les températures - sont exprimée! rT. degrés Celsius. bab original 70 19745 - 12 - 2051565 Partie pharmacologione Les composés présentant un intérêt pharmacologique. particulier sont les suivants: 1. le chlorhydrate de "la 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-5 dibenzo[a,é]cyclo-octène-5,11-imine} 2. le chlorhydrate de la 5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo [a, e]cyclo-oct¥ne-5,11-iT.ine; 3. J.e chlorhydrate de la 2, 3-méthyl'ènedioxy-5, 6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a, s]cyclo-octëne-5,11-imine. 10 Leur activité anti-tussive a été démontrée selon la méthode décrite par R. DOMENJOZ, Arch.'Exp. Path. und Pharmakol. 215, 19-24'(1952). Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant:' 15 Composés Dose mg/kg i. v. Résultat positif obtenu sur le nom-, bre de chats testés 20 1 1,0 - 3,0 3/3 2 0,5 - 1,0 ' 1,0 2/3 3/3 25 3 1,0 - 3,0 6/6 r 30 70 19745 - ist - 2051565 Exemple 1 a) On insuffle de lrazote da-ns le mélange réactionnel pendant toute la durée de la réaction. On dissout 150,0 g de l-eyano-2-benzoyl-l»2-dihydro-iso-5 quin^ïéine [préparée selon la méthode de J.J. PADBDRRY et H.G. LINDWALL,J.Amer.Chem.Soc. £7, 1268 (1945>Jdans 1500 ml de di-méthylformamide distillé et on refroidit la -olution à 2° avec, un bain glacé. Puis on traite la solution en l'agitant et en la refroidissant au moyen d'un bain de glace,, avec 30,0 g d'une 10 dispersion d'hydrnre de sodium ( 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale!, par portions» ën l'espace de deux heures et demie en maintenant la" température entre G,et 7°. On ajoute goutte à goutte à la solution- "brun foncé , en l'espace de 2 heures et demie en agitant, à une température de 0 à 5°r 122,0 g de bromure de 3-15 méthoxy-benzyle [préparé selon la méthode de ¥.Q. BEARB, D.N. van EENAM et Ch. R. HAUSER-, J.Org.Chem. 26, 2310 (1961 }}, ce qui provoque un précipité clair. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, on essore le pré- . cipité et on le lave, avac un peu de diméthylformamide. On concentre uSJlS 20 fortement le filtrat / un-ivaporateur rotatif, à une température de 80-85° et on dissout l'huile résiduaire dans 1500 ml d'éthanol. Le 1-(3-méthoxybenzyl)-2-benzoyl-l,2,-dîhydro-isoquinaldo-nitrile cristallise au refroidissement, pt„ de 161-1638. Rendement 135,0 g, 61,7 % de la théorie. 25 b) On mélange bien 130,0 g de l-(3-méthoxybenzyl)-2-benzoyl- 1,2,-dihydro-isoquinaldo-nitrile. avec une solution de 108,0 g d'hydroxyde de potassium dans 325- ml d'éthanol et on fait bouillir la suspension à reflux pendant une heure, le produit de départ ne passant pas complètement en solution- On traite le mélange ". 30 réactionnel avec 325 ml d'eau et on le-fait bouillir à reflux pendant encore deux heures. Puis on évapore 11éthanol dans un évapora-teur rotatif à 50°, on dilue le mélange restant avec 200 ml d*e&u et on l'extrait à .plusieurs reprises avec de l'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave une fois avec de l'eau et on 35 les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant dans .un ' évaporateur rotatif à 50° il reste 3a 1-(3-méthoxybenzyl)-isoquinoléine sous forme d'huile jaune claire- Rendement 83,0 g, 97,5 % de la théorie. BAD ORIGINAL. 70 19745 -14 - 2051565 c) On dissout 166*0 g de 1- O-R-éthaxybenzyl^isoquinoléine dans 590 ml de nitrométhane, on traite la solution avec 83 ml de bromure de benzyle et on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures. On évapore complètement à 60° la solu-5 tion dans un éyaparateur rotatif, on dissout l'huile résiduaire dans 100 ml da méthanol et on traite- la solution avec 1300 ml d'acétone bouillante. Le bromure de I-(3-méthoxybenzyl)-2-benzyl-isoqui-noléinium cristallise au refroidissement, pt; de f. 177-178°. Rendement 261,0 g, 93,3 g % de la théorie. ±0 d) On ajoute en agitant fortement, par portions, en l'espa- ee d'une heure et demie, dans une suspension de 60,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 2500 ml d'éther absolu, 125»0gde bromure de 1-(3-méthoxybenzyl)-2-benzyl-isoquinoléinium pulvérisé, ce qui provoque une réaction exothermique. On agite le mélange 15 réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante, puis on le refroidit à 5° avec un bain de glace et on décompose,en agitant et en refroidissant au moyen d'un bain de glace à une température de 5°,l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium en ajoutant goutte à goutte un mélange de 500 ml d'acétate d'éthyle et 20 1000-ml de benzène. On traite ensuite le mélange avec une solution de au ■ ° de 800,0 g/tétrahydrate/tartrate de sodium et de potassium (sel de Seignette) dans 1000 :Al d'eau, puis on agite pendant 20 minutes à la température ambiante, on sépare la phase organique et on extrait la partie aqueuse deux fois avec un mélange de benzène 25 et d'éther (1:1).. On réunit les extraits organiques, on les lave deu: fois avec de l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium sous atmosphère d ' azota-- Après évaporation du solvant dans un évapora-teur rotatif à 50°*il reste la l-C3.-méthoxybenzyl)-2-benzyl-ï, 2-dihydro-.isoqulnoléine sous forme d'huile. 30 e) On traite et on mélange bien 182,0 g de 1-(3-méthoxy benzyl )-2-benzyl-l, 2-dihydro-isoquinoléine brute, en une fois, avec un mélange de 2000 ml d'acide formique anhydre et 400 ml d'acide orthophosphorique à 85 %, il se forme immédiatement une solution de couleur violet noir. On fait bouillir à 35 .reflux le mélange réactionnel pendant 24 heures. On refroidit la solution roug.e à la température ambiante, on la verse sur environ 2000 g. de glace et en agitant et en refroidissant au moyen d'un bain de glace on ajuste le pH à 9-10 en faisant couler BAD ORIGINAL 70 19745 -15 - 2051565 2000 ml d'une solution concentrée aqueuse d'hydroxyde d ■"ammonium et ensuite- une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium. Volumes finals: environ 15 litres. Puis on extrait la solution à plusieurs reprises en 5 portions avec un mélange de benzène 5 et d'éther (1:1). Oïl lave les extraits éthérés avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant â 50° dans un évaporateur rotatif. L'huile résiduaire se solidifie lors du mélange avec un peu d'éthanol. Après recristallisation dans de l'éthanol la 13-benzyl-2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydrc-10 aibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine fond à 96-99°. Rendement 140,0 g, 76,9 % de la théorie. f) On secoue sous hydrogène, sous pression réduite et à la température ambiante,une solution de 21,0 g de 13-benzyl-2-rné- -thoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine 15 dans 250 ml de méthanol avec 2,0 g de charbon palladié à 5''% et 27,4 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique [contenant 16,4 $ (poids/volume) d'acide chlorhydrique dans de"l'éthanol à 96 %]. Au bout de 27 heures environ, l'absorption d'hydrogène est terminée.On essore le catalyseur, on le lave avec 100 ml de 20 méthanol et on évapore le filtrat à siccité à 50° dans un évaporateur rotatif. On recristH llise ensuite le résidu solide dans un mélange de méthanol et d'acétone. Le chlorhydrate de 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine fond à 284-289° avec décomposition. Rendement 10,0 g , 56,5 % de la 25 théorie. g) On met en suspension 10,0 g de chlorhydrate de 2-métho-xy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e}cyclo-octène-5,11-imine dans environ 100 ml d'eau, puis on alcalinise la suspension" avec du carbonate de sodium et on l'extrait à plusieurs reprises avec 30 du benzène. On réunit les extraits benzéniques, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du benzène dans un évaporateur rotatif à 50e, il reste la 2-méthoxy- 5, 6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a, e]cyclo-cct~ne-5,ll-iT.irie qui fond à 125-131°. . ' 35 Sx'-r.pl ? 2 ' " - a) On chauffe à 50° une solution? ê~ 23,0 g de sodium dans 500 'ri . d ' éth-'inol ab :ol'u puis on trait-".- avec 122,0 g d.3-hydroxy- BAD ORIGINAL 70 19745 - 16- 2051565 benzaldéhyde et on agite pendant une heure à 50°. On ajoute gcut-' te à goutte 108 ml de 1-bromobutane et on fait bouillir le mélange réactionnel- à reflux pendant 18 heures. On évapore l'éthanol dans 'un évaparateur rotatif à 50°, on reprend l'huile résiduaire dans 5' de 1 ' éther et on "lave- la solution éthérée à plusieurs reprises avec de l'eau. On sèche la phase éthéree sur sulfate de sodium, on distille 1'éther à 1'évaporateur rotatif à 50o: et on fractionne l'huile résiduaire. Le 3-butoxy-benzaldéhyâe bout à 148-1532,/ 16 tor'r.- Rendement 131,0 g, 73', c % de la théorie.^ 10 b) On ajoute goutte à goutte, en l'espace d'^ne heure et 1 demie, en agitant fortement, une solution de 130,0 g ne 3-buto-- xy-benzaldéhyde dans 500 ml d'éther absolu dans une suspension de 25,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 1000 ml d'éther absolu et on "continue à agiter le mélange réactionnel 15 à la température ambiante pendant une heure et demie. On décompose, en agitant fortement et en refroidissant au moyen d'un bain de glace,1'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium en ajoutant goutte à goutte 75 ml d'eau et 25 ml d'acide sulfurique binor-mal. On agite la suspension pendant 30 minutes à la température 20 ambiante, on essore le précipité solide et on lé lave avec du benzène. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium, on distille le solvant à 1'évaporateur rotatif à 50° et on fractionne l'huile résiduaire. l'alcool 3-butoxy-benzylique bout à 165-168°/16 torr. Rendement 117,0 g:89 % de la théorie. 25 • c) On ajoute goutte à goutte,en~agitant et en refroidis sant^ au moyen d'un bain de glace, une solution de 50,0 g d'alcool 3-bu.toxy-benzyIique dans 300 ml d'éther absolu dans une solution de 50,0 g de tribromure de phosphore dans 500 ml d'éther absolu et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la tempéra-■ 30 ture ambiante. On refroidit avec un bain de glace, : on traite ; avec 150 ml d'eau glacée et on agite pendant'30 minutes. "On sépare la phase organique, on la lave deux fois avec-chaque fois.50 ml d'une solution saturée d rhydrogénaearbonate- de ^ s'odium, on la sèche' sur sulfate de sodium, on distille le solvant dans tin.éyapor&tsir 35 rotatif à 50° et on fractionne l'huile résiduaire. te-bromure"de 3-butoxy-benzyle bout à IS^-Ifrl^/lS-, torr. Rendement 59,7- g, 88,7 f0 de la théorie. • . ' BAD ORIGINAL 70 19745 - 17 - 2051565 d ) On insuffle de- 15 azote dans le mélange réactionnel pendant toute la *durée de la réaction. On dissout 62,0 g de 1-cyano-2-benzoylr1» 2,-dihydro-isc-quinoléine [cf. l'r-xeaple 1 a)] dans 600 ml as, âiméthy.lfc-rmamide 5 et on refroidit la solution à 2° au moyen d'un bain de. glace. On traite ensuite la. solution par portions, en l'agitant et. la refroidissant au moyen d'un bain de glace,- ■ en l'espace d'une heure, avec 12,0 g d'une dispersion drhydrure d!e sodium { 50 fo d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale), en maintenant la 10 température entre- 0'et 7°» On ajoute goutte goutte à la solution brun ■ foncé , en l'espace de deux heures et- demie,en agitant» à une température de 0 à. 5e, 59,5 g de bromure de 3-bu.toxy-benzyle, ce qui provoque un précipité clair. On agite le.mélange réactionnel pendant deux heures et demie à la température ambiante, puis 15 on essore le précipité et on le lave avec un peu de aiméthylforma-mide. On évapore entièrement le filtrat a 1'évaporateur rotatif à une température de 80-35°, on reprend- l'huile résiduaire dans du chloroforme et on lave là solution à plusieurs reprises, avec de l'eau. Après évaporation du solvant Sans ' un -évaporateurrotatSf 20 à 50° il reste le 1-(3-butoxybenzyl)-2-benzoyl-lf2-dihydro-isoqui-naldo-nitrile. Rendement 105,0 g,- 99,9 % de la théorie. e) En opérant de manière analogue, à celle décrite dans l'exemple 1 b) on.obtient la 1-(3,-butoxybenzyl)-isoquinoléine à partir de 81,0 g de l-.(3-butoxybenzyl)-2-benzo.yl-l,-2-»-dihydro-25 isoquinaldo-nitrile.brut en le faisant bouillir.avec une solution de 67,0 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml d'éthanol ou 200 ml d'eau. Rendement 50,0 g- ? 89,7 %.de la théorie,.. -.. .f )-On "dissout-50,0 g de l-(3-butoxybenzyl)-is.oquin-oléine • huileuse dans 200 ml,-de nitrométhane» puis on traite.avec 23 g de 30 bromure de benzyl- e't on fait bouillir, à -reflux pendant 3 . heures. On .évapore le nitr.ométhane dans im évaporateur rotatif à 5^° et on mélange 1'huile-résiduaire' avec 40G ml d'aeétône chaude. Le bromure de 1-(3--butoxybenzyl)-2-benzyl-isoqainoléinium: cristal "lise '"èfrrefroi-ssant; pt. de f. 162-164°. Rendement 38s5 g,- 48, 4-$ de 35 la théorie.- ' ' : . . g)"''La 1- (3-butoxybenzyl)-2-benzyI-l,'2 - à i hy d r o - i s o qù i -noléine huileuse se prépare en opérant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 d) par.réduction de 42,0 g de 8ÂD ORIGINAL 70 19745 _ 18 _ 2051565 bromure de 1-(3-butoxybenzyl)~2-benzyl-isoquinoléinium avec 20,0 g* d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 800 ml d'éther absolu. Rendement 34,0 g, 97,8 % de la théorie. h) On traite en une fois 34,0 g de 1-(3-butoxybenzyl)-2-5 benzyl-1,2-dihydro-isoquinoléiniurn avec un mélange de 400 ml d'acide formique anhydre et de 80 ml d'acide orthophosphorique à 85 %f. puis on mélange bien et on fait bouillir à reflux la solution violet noir pendant 20 heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante» On évapore environ 10 250 ml d'acide f ormique- dans ta évaporateur rotatif à 60°. On verse la solution restante sur de la glace, on ajuste le pH à -9-10, en agitant et en refroidissant au moyen d'un bain de glace, en faisait couler 150 ml d'une solution concentrée aqueuse d'hydroxyde d'ammonium,puis une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde 15 de sodium et on extrait à plusieurs reprises avec un mélange de benzène et d'éther (1:1). On réunit les extraits organiques, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on distille le solvant cLans.'un.érapcmteur rotafâC à 50-°. On chromato-graphie l'huile résiduaire (33,0 g) sur 1250 g de gel de silice 20 avec- un-mélange de benzène-chloroforme-éthanol (5: 5:0,1) comme solvant »La 13-benzyl-2-butoxy-5,6, ll.,12-tétrahydro-dibenzo[a, ejcy-clo-octfene-Syli-iaine obtenue après. évaporation.de l'éluat est huileuse.. Rendement 17,3 g, 50,9 % de la théorie. .. 1) On secoue sous hydrogène, sous - pression normale et 25 à la température ambiante,une solution de 1,0 g de 13-benzyl-2-bu-toxy-5, 6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a, e]cyclo-octène-5,11-imine -. dan? 40 ml de méthanol avec 0,20 g de charbon paliadié à 5 % et 0,85 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique [contenant ;16,4 % (poids/volume) d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol à 30 96 %].' L'absorption d'hydrogène est terminée au bout d'environ 27 heures. On essore le catalyseur, on le lave avec un peu de méthanol. et on évapore le-.filtrat ;à siccité dans un évaporateur rotatif -à 50°. On. recristallise le prodixit solide restant dans un mélange de benzène-éthanol (peu)- éther de pétrole. Le chlorhydrate de 2-35.; butoxy-5,6,11,12- cf-tràhydro-dibenzo[a , e}cyelo-octèrie-5y 11-imine fond 160-164.-° avec décomposition. Rendement 0,68 -g,' 80 % de Ta théorie. BAD ORIGINAL 70 19745 -19- 2051565 Exemple 3 a) On chauffe à 1^0° pendant 13 heures un mélange de 15,2 g de 5, ll-dibromo-5, 6,11,12-tétrahydro-dibenzo [a, ejcyclo-octène [préparé selon la méthode décrite par A.C. COPE et S.W. FENTOK, 5 J.Am.Soc. J73, 166R (1951)] et 120 ml de benzylamine. Puis on éva-p'ôre 1 ' exôèseâè benzylamine à 90% dans un évap orgfear r o t at i f, on mélange le résidu avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde d'ammonium et on extrait à plusieurs reprises avec"de 1'éther. ■On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eâ-u, on les 10 sèche sur sulfate dë sodium et on distille l'éther. On chauffe ensuite 1'huile restante à 140°/0,1 torr pendant 2 heures, puis on la refroidit a la température ambiante, on la dissout dans de 1 ' é-ther et on la filtre à travers 10G g d'alumine (WOELM, stade d'activité III) avec de l'éther comme solvant. A près évaporation de l'éther dans un évaporateur rotatif à 50° il reste la 13-benzyl-5£» 11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine huileuse. On la dissout dans un peu d'acétone, on la traite avec un faible excès d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et on laisse reposer; le chlorhydrate solide précipite. 20 Le chlorhydrate de lî-benzyl-^ôjl 1 ,12-tétrahydro-dibenzo [a, e}cyclo-octène-5,11-imine fond à 194-198° avec décomposition. Rendement 13,55 g, 94 % de la théorie. b) On secoue sous pression normale et à la température ambiante,sous hydrogène une solution de 12,0 g de chlorhydrate 25 de 13-benzyl-5,6,Il,TZ-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine dans 250 ml d'éthanol absolu avec 3,0 g de-charbon palladié à 10 %. L ' absorption- d'hydrogène est terminée- aubo-ut-de- 4 heures environ. On filtre le catalyseur, on évapore le filtrat à 50°'dans ni évaporateur rotatif et- on cristallise le résidu solide dans un 30 mélange de méthanol et dlacétone. Le "chlorhydrate de 5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine se sublime à" 290-295rt. Rendement 3,0 g, 90 $ de la théorie- On obtient la base libre en traitant la suspension aqueuse du chlorhydrate avec une solution concentrée de carbonate de sodium"et en 1 * extrayant 35 av»e de l'éth-r. On lave l'extrait éthéré' 'avec' de 11 eau-, on le sèche sur sulfate de sodium et.on évapore le.solvant à 50° dans tut évaporat-.v.jr rotatif. Après recriatallisation dan." un mélange d'étha- BAD ORIGINAL 70 19745 - 20 _ 2051565 nol et d'eau la 5, 6,11,12-tétrahyaro-dibenzo [a, ejcyclo-octène-5,11-imine fond *à 9'6-98°. Exemple 4 ' Sous une pression de 80 bars et à 80° sous hydrogène on 5 agite une suspension de 8,0 g de 13-benzyl-2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo [a,e]cyclo-octèr>-^-5,11-imine et 2 g de nickel de Ranèy dans 100 ml d'éthanol absolu. A près absorption d'environ 60■% -de la quantité calculée d'hydrogène on traite la suspension avec encore 2,0 g de nickel de Raney et on poursuit l'hydrogé-10 nation dans les conditions réactionnelles précédentes. L'absorption d' hydrogène est pratiquement terminée au bout d'environ 11 heures. On essore le catalyseur, on le lave avec 100 ml d'-thanol et on évapore le filtrat à siccité dans un évaporateur rotatif à 50°. On dissout l'huile résiduaire dans 250 ml d'un mélange de ben-15 zèhe et d'éther (1:1), On lave la solution successivement avec une solution binormale de carbonate de sodium et de l'eau, puis on la sèche sur sulfaté de sodium et on évapore le solvant à 50° dans tin évaporateur rotatif. On chromatographie le produit huileux (6,0 g), sur 200 g de gel de silice avec un mélange- de benzène 20 et d'éthanol (10:0,5) comme solvants. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther la 2-méthoxy-5,6, 11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine fond à 116-119°. Rendement 1,88 g , 31,9 % de la théorie. Exemple 5 _ 25 , a) On benzyle en opérant de manière analogue à celle décrite dans Irexemple 2 d) 30,0 g de ~l-cyano-2-benzoyl-l,2,-dihydro-isoquinoléine [préparée comme dans l'exemple 1 a)] par réaction successive avec 6,0 g d'une dispersion d'hydrure de sodium (50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale) et 27,0 g de 4-30. (bromométhyl)-vératrol [bromure de vératryle, préparée selon la méthode décrite par R.D. HAWORTH, W.H. PERKIN et J. RANKIN, Soc. 127. 1444 (1925)} dans 375 ml de diméthylformamide. Le 1-vératryl-2-benzoyl-l,2-dihydro-isoquinaldo-nitrilo obtenu est huileux. Rendement 47,0 g, 99,4 f0 de la théorie. 35 b) On prépare en. opérant ds manière analogue .à". lf exemple 1 b) la 1-vératryl-isoquinôléine huileuse en faisant bouillir 47,0 g de 1-vér-a tryl-2-benzoyl-l, 2,-dihydro-isoquinaldo-nitrile BAD ORIGINAL 70 19745 - 21 - 2051565 brut avec une solution de 35,0 g d'hydroxyde de potasssium dans 200 ml d'éthanol^ou 200 ml d'eau. Rendement 30,0 g,- 91,4 % ae la théorie. - . c) On obtient en opérant de manière analogue à l'exemple l 5 2 f) le bromure de i-v^ratryl-2-benzyl-isoqainoléin-iuîn» pt. de f. 180-154° (après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'acétone) en faisant réagir 35,0 g de 1-vératryl-isoquinoléine brute avec 18 ni de bromure u= benzyle dans 120'ml de nitrométhane. Rendement 12,0 g, 21,2 % de la théorie. 10 d) On prépare la l-veratryl-2-benz-yl-l,2 -isoquinoléine huileuse en opérant de manière analogue à l'exemple 1 d), en réduisant 10,0 g de bromure de l-vératryl-2-benzyl-isoquinoléinium avec 6,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 250 ml d'éther absolu. Rendement 9,7 g, 93,A % de la théorie. 15 ' e) On cyclise en opérant de manière analogue à l'exemple 2 h) 10,3 g de l-vératryl-2-benzyl-l,2-dihydro-isoquinoléine en la faisant bouillir avec un mélange de 125 ml d'acide forœique anhydre et 25 ml d'acide orhophosphorique à 85 %. Après recristallisation dans de l'éthanol la 13-benzyl-2,3-âiméthoxy-5, 6,11,12-20 tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine fond à 119-123°. Rendement 2,8 g, 27,2 % de la théorie. f) On secoue sous pression et à la température ambiante, sous .atmosphère d'hydrogène, une solution de 5,30 g de 13-benzyl-2,3-diméthoxy-5,6,11,12-térahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-25 imine dans 100 ml de méthanol avec 1,0 g de charbon palladié à 5 % et 3,60 ml d'une solution éthanoliqne d'acide chlorhydrique [contenant 14,3 % [poids/volume) d'acide chlorhydrique" dans de l'éthanol absolu]. L'absorption d'hydrogène es-t terminée au bout (1 ' environ 4 heures et demie. On essore le- catalyseur, on le lave 30 avec 50 ml de méthanol et on évapore le filtrat à siccité dans un évaporateur rotatif à 50°. On recristalliôe le résidu solide dans du méthanol. Le chlorhydrate de- 2, 3-dijs»thoxy-5,'6,11'» 12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octèn?-5,11-imine fond â 279-282° avec décomposition ( (dans un petit tube scellé). Rendement 3,0 g , 66,2 % de 35 la théorie. Ëxer&ple 6 ' a) On benzyle en opérant dâ manière analogue à-l'exemple 2 d) 80,0 g de l-cyano-2-benzôyl-l,2--dihydro-isoquinoléine [pré- / BAD ORIGINAL*'. 70 19745 - 22 - 2051565 parée comme dasn l'exemple 1 a)]par réaction successive avec 16,0 g d''?ne dispersion d'hydrure de sodium ( 50 /I .d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale) et 70,0 g de 1-(bromométhyl)-3,4-m.éthylènedioxy-benzène [bromure de pipéronyle préparé selon 5 la méthode décrite par P. KARRER, H. HQRLACHER, F. LQCHER et M. GIESLER, Helv. 6, 905 (1923)] dans S50 ml de diméthylformamide. Le l-pipéronyT-2-benzoyl-l,2.-dihydro-isoquinaldo-nitrile est huileux. Rendement 110 g, 90,.7 % de la théorie. b) On prépare la 1-pipéronyl-isoquinoléine huileuse en 10 faisant bouillir 143,0 g de l-pipéronyl-2-benzoyl-l,2,-dihydro-isoquinaldo-nitrile brut avec une solution de 120,0 g d'hydroxyde de potassium dans 350 ml d'éthanol ou 350 ml d'eau, ceci en opérant de manière analogue à l'exemple 1 b). Rendement 70,0 g, 73,3 % de la théorie. 15 c) On obtient en opérant- de manière analogie à l'exemple 2 f) le bromure de l-pipéronyl-2-benzyl-isoquinoléinium, pt. de f. 209-214° (après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone) en faisant réagir 70,0 g de 1-pipéronyl-isoquinoléine brute avec 30 ml de bromure de benzyle dans 250 ml de nitrométhane. 20 Rendement 50,0 g , 43,4 % de la théorie. • d) On prépare en opérant de manière analogue à 1'-xemple 1 d) la l-pipéronyl-2-benzyl-l,2-dihydro-isoquinoléine en réduisant 20,0 g de bromure de l-pîpéronyl-2-benzyl-isoquiiioléiiiiTim avec .10,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 500 ml d'éther 25 absolu. Rendement 16,0 g, 97,7 % de la -théorie. e) On cyclise en opérant de manière analogue à l'exemple 2 k.) 16,0 g de l-pipéronyl-2-benzyl-l, 2,-dihydro-isoquinoléine en-la faisant bouill-ir avec. un ...mélange de 175 ml d'acide formique anhydre eo de 35 ml d'acide orthophosphorique à 85 %. Qcn chromato- 30 graphie le produit, brut huileux (11,0 g) sur 500g de gel de silice avec un mélange de benzène-chloroforme-acétate d'-^thyle (5:5:0,5) comme solvants. Après recristallisation dans de l'éthanol la 13-benzyl-2,3-méthylènedioxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e] cyelo-oetène-5,11-imine fond à 135-1.37?. Rendement 6,0 g, 37,5 % 35 de la théorie. f) On secoue sous atmosphère d'hydrogène, sous pression nor- C li mai^ à la température ambiante, une solution de 5, 70 g de 13-benzyl- 70 19745 _25_ 2051565 2,3-méthylènedioxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine dans TGO ml de méthanol avec 1,0 g de charbon palladié à 5 %. et 4,1 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique [contenant 14,3 % (poids/volume) d'acide chlorhydrique dans de 5 1'étnanol .absolu]. L'absorption d'hydrogène est terminée au bout d'environ 10 heures. Puis on essore le catalyseur, on le lave avec 100 ml de méthanol et on évapore le_. filtrat à siccitédans tua évaporateur rotatif à 50°.. On recristallise ensuite le résidu solide dans un mélange de méthanol et d.'acétone. Le chlorhydrate 10 de 2,3-méthyIènedioxy-5,6,ll,l2-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo- octène-5,11-imine fond à 247-250° avec décomposition (dans un petit tube scellé). Rendement 3,1 g, 64,1 % de la théorie. Exemple 7 a) Cn fait bouillir à reflux pendant 6 heures une solu-15 tion de 4,09 g de 13-benzyl-2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo [a, e]cyclo-octène- 5, 11-imine [cf. exemple 1 a) à e)]et 1,60 g de bromure de cyanogène dans 15 ml de chloroforme. Puis on éva.po- re à 50° le mélange réactionnel danâ un évaporateur rotatif et on chio-matographie l'huile résiduaire sur 450 g de gel de silice avec 20 un mélange de benzène et de chloroforme (1:1) comme solvants. Le 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyelo-octène-5-ll-imine-13-carbonitrile bout à 210-220°/0,001 torr. Rendement 2,64 g, 79,7 % de la théorie. b) On fait bouillir à reflux pendant 20 heures un mélange 25 de 2,0 g de 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo- octène-5,ll-imine-13-carbonitrile, 20 ml d'acide formique anhydre et 4 ml d'acide orthophosphorique à 85 %, puis on distille environ 15 ml d'acide formique à 60°dansUtéM^pacateor- rotatif- et on verse le sirop restant sur de la glace. On ajuste le pH _ à 9-10 avec 30 une solution concentrée aqueuse d'hydroxyde d'ammonium et on extrait à plusieurs reprises avec un mélange de benzène et d'éther (1:1). On réunit les extraite organiques, on les lave avec de l'eau, on ;èche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à ' 50 '-dans-unévapcoateur rotatif. On transforme l'huile restante 35 (1,87 g) en chlorhydrate en opérant de manière analogue à l'exemple 3 a). Aprl-s recristalliratian dans un mélange de méthanol et d'acétone le chlorhydrate dy 2-'néthoxy-5, 6,11^12-tétrahydro- BAD OR1GINA 70 19745 -24- 2051565 dibenzo[a,e]cyeIo-octène-5,11-imine fond à 234-290° avec décomposition. Rendement 0,91 g, 47,4 % de la- théorie. Exemple S a) On fait bouillir à reflux une solution de 2,7 *g de 13-5 benzyl-2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahyaro-dibenzc[a,e]cyclo-oetène- 5,11-imine [préparée selon l'exemple a) à e)']'dan-S 5,0 ml .d'ester éthylique de l'acide chloroforrnique(chlorcf ormiate d'éthyle). Le volume du mélange réactionnel diminuant, on lui ajoute après une heure et demie 5,0 ml de chloroformiate d'éthyle. Après avoir 10 fait bouillir la solution foncée à reflux au total 18 heures7 on la laisse reposer à la température ambiante, puis on la verse sur de la glace et on l'extrait à plusieurs reprises avec du benzène. On réunit les extraits benzéniques, on les lave successivement avec une solution normale de carbonate de so-15 dium, puis avec de l'eau et on les sèche sur sulfate de" sodium. On distille le benzène à 50° dans un évaporateur rotatif et on cliro-matographie l'huile résiduaire(2,7 g) sur 350 g de gel de silice avec un mélange de benzène et d'éthanol (10:0,2) comme solvants. L'ester éthylique de l'acide 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-20 dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,ll-imine-13-carboxylique bout à 195-201° (température de bain)/0,005 torr. Rendement 1,57 g, 61,3 % de la théorie. b) On mélange bien 1,07 g d'ester éthylique de l'acide 2-méthoxy-5, 6,11,12-tétrahydro-dibenzo [a, e]cyclo-octène-5,11-iinine- 25 13-carboxyl ique avec une solution de 10 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 2 ml d'eau et on fait bouillir ensuite à reflux pendant 24 heures. On verse la solution jaune dans de l'eau et on l'extrait à plusieurs reprises avec du benzène. On réunit/ies extraits benzéniqies, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporatiori 30 du benzène à 50° dans tin évaporateur rotatif il reste la 2-méthoxy-5, 6,11,12-tétrahydro-dibenzo"[a, e]cyclo-octène-5,11-imine brut: (0,92- g).On la dissout dans 5 rai de méthanol, "on acidifie la tion avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, puis on la tra \ avec 10 ml d ' acétone." Le chlorhydrate de 2-méthoxy-5,6,11,12-'. 35 tétrahyâro-d'ibenzo[a, ejcyclo-oetène-5,'11-imine, pt.def. 285--293°, cristallise à la température ambiante. Rendement 0,45 g,. 47,3 % de la théorie. /r, BAD ORIGINAL 70 19745 2051565 Exemple 9 s) On dissout 130 g de 13-rr,éthyl-2-;r.éthoxy-5s-6f,ll, 12-tétrahydro-dibenso[a»e]cyelo-cctèn-5-5»ll-i-nir.e dans 10 .ml d'acétone, puis on trait» avec 6 ml de peroxyde d'hydrogène à' 30 %. On 5 abandonne la solution claire dans un ballon fermé,à la température ambiante pendant A3 heures. On concentre la solution à siceité sous le vide/La trompe/à 1s température ambiants (environ 24 heures) et on sèche l'huile résiduaire son? QiG5 torr eii a la température ambiante pendant 3 heures. L'oxyde en 13 de la 13-méthyl-2-méthoxy-10 5,6,11,12-tétrahydro-àibenzo[a9e}eyelo-octène-5-rll-imime reste sou: forme demasse vitreuse.Rendement 1,0 g. 94,3 % de la théorie. b) On dissout 0,90 g d'oxyde en 13 de la 13-méthyl-2-mé-thoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine dans 15 ml d'anhydride acétique et on fait bouillir le mélange 15 réactionnel à reflux pendant 18 heures» On verse la solution brun. " foncé dans de l'eau et on l'extrait à plusieurs reprises avec du benzène. On réunit les extraits benzéniques, on les lave sue.- cessivement avec de la lessive de soude binormale, de l'eau, de l'acide chlorhydrique binormal et de l'eau, puis on les sèche un, 20 sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant (jans/évaporateur rotatif à 50° on ehromatographie lrhui-le résiduaire (0,680 g) sur 100 g de gel de silice avec un mélange de benzène, et d'éthanol (10:0,25) comme solvants. La 13-acétyl-2-méthoxy-5,6,11,12-tétra-hydro-dibenzo[a, e]cyclo-octène-5S 11-imine s'obtient sous form--25 de mousse. Rendement 0,400 g, 42,6 % de la théorie. c) On mélange bien 0,40 g de 13-acétyl-2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzofa, eJcyclo-octène-S,11-imine avec une solution de 5 g d'hydroxyde d.e potassium et on fait bouillir à reflux pendant 24 heures. Puis on verse la solution jaune dans de l'eau 30 et on extrait à plusieurs reprises avec du benzène» On réunit les extraits benzéniques, on. les lave, a-vec de l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium» - Après 1'évaporation du, benzène dans un évaporateur rotatif à 50°, il reste la 2-méthoxy-53 6,11,12-tétrahydro-dibcnzofa, e}cyclo-octène-5,11-imine b'ruts (0,31 g). On le 35 dissout dans 2,5 ml de méthanol, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et on la traite.- avec. 5. ml d'acétone. Le chlorhydrate .de 2-méthox-y-§,6,11,12-tétrahydro-di- / BAD ORIGINAL 70 19745 - 26 - 2051565 henzo[a9elcyclo-octène-5,11-imine cristallise par repos à la température ambiante, pt. de f. 285-289° avec décomposition. Rendement 0,17 g, 43., 4 % de la théorie. Exemple 10 5 a) On fait bouillir à reflux pendant 12 heures un mélange de 2,0 g de 13-benzyl-2f3-méthyIènedioxy-5,6,lls12-tétrahydro-dibenzo[a,e]eycla-octène-5,11-imine, 30 ml de benzène et 10 ml de chloroformiate d'éthyle. Puis on ajoute encore 10 ml de chloro-formiate d'éthyle à la solution et on fait bouillir à nouveau à 10 reflux pendant 12 heures. On traite la solution une nouvelle fois avec 5 ml de chloroformiate d'éthyle et on fait bouillir à reflux pendant 6 heures. On dilue le mélange réactionnel foncé avec du benzène, on lave la solution benzénique successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique binormal, de l'eau, une solution 15 binormale de carbonate de sodium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à 50° dans un évaporateur rotatif. L'huile restante se solidifie lorsqu'on la mélange avec un peu d' éther. Après recristallisation dans un mélange de chlorure* de méthylène et d'éther?1'ester éthylique de l'acide 2,3-méthylène-20 dioxy-5,6,11512-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine fond à 133-135°. Rendement 1,170 g, 61,1 % de la théorie. b) En opérant denanière analogue à l'exemple 3 b) on fait bouillir à reflux pendant 24 heures 1,170 g d'ester éthylique de 1*acide 2,3-méthylènedioxy-55 6,11, 12-tétrahydro-dibenzo[a,e] 25 cyclo-octène-5,ll-imine-13-carboxylique-avec une solution de 10 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 2 ml d'eau, on verse dans de l'eau et on extrait à-plusieurs reprises avec du benzène. On réunit -les extraits benzéniques et on les lave avec de l'eau. Après les avoir séché sur sulfate 30 de sodium ,on évapore le benzène à 50° dans un évaporateur rotatif: il reste 0,75 g de 2,3-méthylènedioxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzofafejcyclo-oetène-5, ll-imin^1'^^ chlorhydrate correspondant fond à 247-250° avec décomposition (dans un petit tube scellé). Rendement 0,584 g, 56 % de'la théorie. 35 Exemple II ; a) Oh dissout 2,0 g de 13-benzyl-2-rméthoxy-5, 6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,elcyclo-octèhè-5,ll-iminê dans 20 ml de ben- BAD ORIGINAL 70 19745 - 2?- 2051565 zène, on traite la solution avec 5 ml d'ester isobutylique de l'acide chloroformique et on fait bouillir à reflux pendant 5 heures. On ajoute encore 5 ml d'ester isobutylique de- l'acide chlcrc-formique et on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux 5 pendant 13 heures. On dilue la.solution brune avec du benzène, puis on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique bi- normal et de l'eau,, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapo-\ " 'dans , re le solvant- a 50°/un evaporateur rotatif. On purifie ensuite l'huile résiduair.e (2,50 g.) .en la chromatographiant sur 200 g 10 . de gel de silice avec un mélange de bensène et d'éther (10:0,5) comme solvants. L'ester isobutylique de l'acide 2-méthoxy-5,6,11, 12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine-13-carboxylique -bout à 198-203° (température de bain)/0,02 torr. Rendement 2,025 g, 93,3 % de la théorie. 15 b) On hydrolyse en opérant de la manière décrite dans l'exemple. 8 b) 1,15 g de l'ester isobutylique préparé selon a) avec une solution d'hydroxyde de potassium et on transforme la 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine brute en chlorhydrate correspondant au moyen d'une solution 20 éthanolique d'acide chlorhydrique, pt. de f. 285-293° avec décomposition. Rendement 0,463 g, 49,1 % de la théorie. Exemple 12 Séparation de la 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo [a,e]cyclo-octène-5,11-imine racémique en antipodes optiques: 25 On traite une solution de 10,0 g de la 2-méthoxy-5,6,11, 12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine racémique dans 50 ml de chloroforme avec une solution de 15,0 .g de monohydrate de l'acide (-) dibenzoyl-tartrique [[a]D - -81,8° (c = 0,967 % dans du chloroforme)] dans 100 ml de méthanol [préparé selon la méthode décri-30 te par C.L. BUÏÏLER et L.H. CRETCHER, J. Amer. Chem. Soc. 55, 2605 (1933)], on laisse reposer la solution claire rendant 10 minutes à la température ambiante et on l'évaporé à 50° dans un évaporateur rotatif jusqu' à siccité. Apr^s. avoir recristallisé trois fois le résidu solide dans un mélange de méthanol et d'éther (1:1) on cotir-ric 35 le tartrate (-) de dibensoyle de la (+) 2-rnéthoxy-5,6,11,^-tétrahydro-dibenzo £ a , ?]eyclo-octène-5-, 11-imine, pt. de f. 193-194"-. On met le sel mentionné ci-dessus (4,40 g) en susp-nsion, on alcaliniE'-i au toomesol la susponsioR avec une solution binor- BAD ORIGINAL* 70 19745 - 28 - 2051565 maie de'carbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises avec un mélange "de benzène et d'éther (1:1). On-réunit 'les extraits organiques, on les lave avec de l'eau, on les s-che sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à 50" dans un évaporateur rotatif. 5 Après avoir recristallisé deux fois le produit résiduaire dans un peu d'éther la ( + ) 2-méthoxy-5, 6,11, l2-tétrahydro-dibenzo[a-, e] cyclo-octène-5,11-imine fond à 111-112°. [a]^ = -f 139,5 - 4° (c = 0,1 % dans du chloroforme). Rendement 0,670 g, 13,4 % de la théorie. 10 On dissout 0,55 g de (+) 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro- -dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine dans 20 ml de chloroforme, puis on alcalinise la solution au tournesol en ajoutant goutte à goutte une solution méthanolique (environ binormale) d'-acide chlorhydrique, on la laisse reposer pendant 10 minutes à la tem-15 pérature ambiante et on l'évaporé à siccité "à 503 dans un évaporateur rotatif. Après avoir recristallisé une fois le produit résiduaire dans un^mélange de méthanol et d'acétone (l:l,5)on obtient le chlorhydrate ae/t+)_ 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e] cyclo-octène-5,11-imine/a 280-285°. [a]p = + 122 - 4° (c = 0,1 % 20 dans du méthanol). Rendement 0,550 g, 87,5 % de la théorie. On évapore la première liqueur mère du tartrate (-) de dibenzoyle de la.(+) 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e] cyclo-octène-5,11-imine à siecité à-50° dans un évaporateur rotatif. Puis on mélange l1, huile résiduaire avec de l'eau, on alcalinise 25 au tournesol la solution aqueuse avec une solution binormale de carbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises avec un mélange de benzène et d'éther (1:1). On réunit les extraits organiques, on les lave avec .de lreaur on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à 50° dans un évaporateur rotatif. 30 On dissout le produit solide résiduaire (4,80 g) dans 40 ml de chloroforme, puis on traite avec une solution de 4,50 g de monohydrate O) de l'acide ( + ) campho-10-sulfor..iqué [[a]B ■= + 20 - i° (c = 10 % dans de l'eau)] dans 70 ml ne .àéthanol. On abandonne la solution à la température ambiante pendant 10 minutes et on l'éva-35 pore à 50° dans un évaporateur rotatif jusqu'à siecité- Après avoir recristallisé trois fois le produit résiduaire dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole (1:4) on '10 v. . ba^ orjg!n!al" 70 19745 -2 9- 2051565 obtient le c-a.npho-10-sulfonate de îa (-> 2-séthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo [a, ejeyclo-octène-5s11-imine, pt. de f» 220-224°. _ . - - On met le sel mentionné ci-dessus (3,20 g) en suspension, 5 on alcalinise la suspension au tournesol avec une solution binormale de carbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises avec un mélange de benzène et d'éther (1:1). On réunit les extraits organiques, on les lave avec de l'saa, on les sfeche sur sulfate de sodium et r;n évapore le solvant a 50° à 11 évaporateur' rotatif. 10 Après avoir recristallisé le produit résiduaire dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole la (-) 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo[a,e]cyclo-octène-5,11-imine fend à 102-105°. = -111 -3° (c = 0,1 f dans du chloroforme). Ren dement 0,980 g, 19,6 % de la théorie. 15 On dissout 0,480 g de (-) 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro- dibenzo [a , e]cyclo-octène-5, 11-imine dans 10 ml de méthanol, puis on acidifie la solution au tournesol en ajoutant goutte à goutte une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, on laisse reposer à la température ambiante pendant 10 minutes et on l'évaporé à 50dans 20 un évaporateur rotatif jusqu'à siecité. Après avoir recristallisé le produit résiduaire dans un mélange de méthanol et d'éther (1:3,5) le chlorhydrate de la (-) 2-mé-thoxy-5, 6,11,12-tét.rahydro-dibenzo[a, e}cyclo-octène-5-, 11-imine Tond à 272-278°. [cc]D = -99,5 - 3,5° (c = 0,1 % dans du méthanol).' Rendement 0,430 g, 78,3 % 25 de la théorie. . - BAD G'RiGINAL 30 2051565 70 19745 REVENDICATIONS 1, - Dérivés ,de la dibenzo^fa,e7cyclo-octène-5,11-imine répondant à la formule I X 5 (I) 'Y dans laquelle X et Y représentent» indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, ensemble, le groupe méthylène-dioxy, 10 et les sels que forment ces dérivés avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmacologique. 2.- La 2-méthoxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo/"~a,e_J cyclo-octène-5,11-imine et son chlorhydrate. 3.- La 5» 6,11,12-tétrahydro-dibenzo/~a>e7cyclo-'^5 octène-5»11-imine et son chlorhydrate. 4.- La 2,3~Kéthylène-dioxy-5,6,11,12-tétrahydro-dibenzo^~a,e7cyclo-octène-5,11-imine et son chlorhydrate. 3.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, procédé 20 caractérisé en ce qu'on fait agir sur un composé répondant à la formule générale II X et Y ont les significations indiquées dans la revendication 1 de l'hydrogène activé catalytiquement jusqu'à absorption de la 30 quantité équimolaire et élimination du groupe Z et on transforme-, si on le désire, le composé obtenu en un sel en le faisant réagir avec un acide minéral ou organique ou inversement on libère la base du sel obtenu. 35 dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, procédé caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale III 25 6.- Un procédé de préparation des composés spécifiés 70 19745 34 2051565 (m) 10 Ac dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique et X et Y ont les significations indiquées dans la revendication et on transforme, si on le désire, le composé obtenu en un sel en faisant réagir avec un acide minéral ou organique ou inversement on libère la base du sel obtenu. 7.- Médicaments pour le traitement de la toux, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme principe actif, un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4.