Brevet FR2042369A1 — publié le 19710212

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1'isoxazolidine, un procédé pour leur préparation et leurs utilisations pharmaceutiques. L'invention concerne plus précisément les composés 5 répondant à la formule ; 10 ,N~C0=(CH:CH) / n ■ 0/ dans laquelle n est un nombre égal à 0- ou ls et R^s &£» R3 rePrésentent 15 chacun indépendamment un groupe hydroxy, alkoxy ou acyloxy. Ces composés d'isoxazolidine possèdent une activité sur le système nerveux central mise en évidence par leur efficacité dans un essai effectué sur des rats et qui sera décrit plus en détail ci-après. La propriété exceptionnelle des composés selon l'invention réside en ce que, bien qu'ils 20 manifestent dans cet essai un haut degré d'activité, ils ne manifestent pratiquement aucune activité lorsqu'on cherche à mettre en évidence un effet psycho-sédatif et neuro-dépressif par des essais sur des souris. Cette pro» priété particulière, combinée à un faible degré de toxicité, permet de classer les composés de l'invention dans la catégorie des corps psycho-actifs sélectifs. 25 En d'autreB termes, les composés selon l'invention ont une influence sur le comportement d'anxiété sans affecter la conscience ni manifester d'effets musculaires indésirables. Les composés selon l'invention sont préparés par contact de 1'isoxazolidine à l'état de base libjre ou à l'état de sel obtenu par 30 addition avec un acide, et d'un chlorure d'acyle de formule : Cl0C-(CHsCH) n 35 70 14841 2 2042369 dans laquelle n a la signification indiquée ci~dessus et R^, R^ et R^ représentent chacun,, indépendamment3 un groupe alkoxy ou acyloxy, en présence d'une base organique azotée. La réaction est effectuée dans un solvant organique anhydre. On peut opérer à une température allant environ de 0°C 5 jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction. De préférence, la limite de température inférieure est la température ambiante. Les quantités exactes des réactifs ne constituent pas un facteur critique, mais on obtient les meilleurs "résultats lorsqu'on travaille avec des proportions pratiquement équimoléculaires de 1'isoxazolidine et du 10 chlorure d'acyle, la base organique azotée étant introduite en excès plus ou moins important et, de préférence, en proportion de 1,1 à 1,5 mole par équivalent d'acidité totale présent à la fin de la réaction. Lorsque le cycle benzénique du chlorure d'acyle de départ porte un ou plusieurs substituants qui consistent en groupes acyloxy, le 15 composé obtenu par le procédé décrit ci-dessus peut être éventuellement soumis à une hydrolyse alcaline provoquant la séparation du groupe acyle avec formation du phénol correspondant. Cette opération s'effectue selon des modes opératoires classiques, par exemple à l'aide d'un agent hydrolysant consistant en un excès d'une base choisie dans le groupe formé par les hydroxydes 20 d'ammonium et les hydroxydes de métaux alcalins en milieu aqueux. Cependant, on a également obtenu des résultats satisfaisants avec des bases organiques. On donne, ci-après, une liste de composés susceptibles d'être préparés selon le procédé décrit ci-dessus. Cette liste est donnée à titre purement illustratif et ne saurait limiter le cadre de l'invention : 25 la 2-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-isoxazolidine la 2-(3,4"diméthoxybenzoyl)-isoxazolidine la 2-(4>»acétoxy=3, 5™diméthoxybenzoyl)-isoxazolidine la 2°(3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzoyl)-isoxazolidine 30 la 2-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)~isoxazolidine la 2-(3,4,5»triacétoxybenzoyl)-isoxazolidine la 2-(3,4,5~triéthoxybenzoyl)-isoxazolidine la 2-(3,4-diéthoxybenzoyl)=isoxazolidine la 2-(4=acétoxy-3,5-diéthoxybenzoyl)-isoxazolidine 35 la 2-(3,5-diéthoxy-4-hydroxybenzoyl)-isoxazolidine la 2-(3,4,5-tripropoxybenzoyl)=isoxazolidine la 2=(3,4-dipropoxybenzoyl)-isoxazolidine 70 14841 3 2042369 la 2-(4~acétoxy-3.;5-dipropoxybenzoyl)-isoxazolidine la 2-(3S 5-dipropoxy-4-hydroxybenzoy1)-isoxazolidine la 2-(3s4s5-triméthoxycinnamoyl)-isoxazolidine la 2-(3s4-diméthoxycinnamoyl)-isoxazolidine 5 la 2-(4~acétoxy-3, 5-diméthoxycinnamoyl)=isoxazolidine la 2-(3s5-dîméthoxy=4~hydroxycinnamoyl)-isoxazolidine la 2=(3,43 5=trihydroxycinnamoyl)-isoxazolidine la 2=(3a4a 5-triacétoxycinnamoyl)~isoxazolidine la 2-(3,4S5=triéthoxycinnamoyl)-isoxazolidine 10 la 2=(3,4-diéthoxycinnamoyl)-isoxazolidine la 2=(4-acétoxy-3, 5-diéthoxycinnamoyl)-isoxazolidine la 2-(3,5-diéthoxy=4=hydroxycinnamoyl)=isoxazolidine la 2"(3,495=tripropoxycintiamoyl)=isoxazolidine la 2=(3,4-dipropoxycinnamoyl)=isoxazolidine 15 la 2-(4-acétoxy-3,5=dipropoxycinnamoyl)=isoxazolidine la 2-(3s 5-dipropoxy=4-hydroxycinnamoyl)-isoxazolidine Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pour cent 20 s'entendent en poids, sauf indication contraire. 25 3,5 litres de chlorure de méthylène, on ajoute lentement 620 ml de triéthyl-amine. Après agitation de 15 mns on ajoute en 40 mn, en maintenant la température au-dessous de 30°C, 461 g de chlorure de 3S4S5-triméthoxybenzoyle dans 2,2 litres de chlorure de méthylène. La réaction est d'abord effectuée à température ambiante pendant 1 heure sous agitation, puis au reflux pendant 30 2 heures. On laisse refroidir le mélange, on lave à l'eau, avec l'acide chlorhydrique à 5%, le bicarbonate de sodium-à 5% et finalement à nouveau à l'eau jusqu'à neutralité. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on distille le solvant sous vide. Le résidu, consistant en 2-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-isoxazolidine, est recristallisé dans l'éther 35 isopropylique. Rendement ; 470 g. (88,0%); p.f. 75-76°C. Analyse élémentaire °, EXEMPLE 1 2-(3j4,5-triéthoxybenzoyl)-isoxazolidine. A 219sl g de chlorhydrate d'isoxazolidine dissous dans Calculé pour C, H"NO ° c 58,19; H 6,40; N 5,24% '13 17 5 ' Trouvé : C 58,27; H 6,31; N 5,34% 70 14841 4 2042369 EXEMPLE 2 2=(3i4=diméthoxybenzoyl)-isoxazolidine. On suit pratiquememt le même mode opératoire que dans l'exemple 1; on prépare la 2-(3,4=diméthoxybenzoyl)-isoxazolidine par addition de 631 g de chlorure de 3,4-diméthoxybenzoyle dissous dans 107 ml de chlorure 5 de méthylène à une suspension de 3,92 g de chlorhydrate d1isoxazolidine et 10,2 ml de triéthylamine dans 72 ml de chlorure de méthylène. Rendement : 4,4 g (60,7%)5 p.f. 87,5=88S5°C„ Analyse élémentaire : Calculé pour C12H15N04 : C 60,75; H 6,37; N 5,90% 10 Trouvé : C 60,50; H 6S 47; N 6,00% EXEMPLE 3 2-(4=acétoxy-3,5~diméthoxybenzoyl)-isoxazolidine. Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 4,65 g de chlorhydrate d'isoxazolidine, 14,3 ml de 15 triéthy lamine et 11 g de chlorure de 4-acétoxy-3,5-diiriéthoxybenzoyle. Rendement : 10 g (81,7%); p.f. 120-121°C. Analyse élémentaire : Calculé pour : C 56,94; H 5,80; N 4,74% Trouvé : C 56,70; H 5,86; N 4,86% 20 EXEMPLE 4 2-(4-acétoxy-3,5-diméthoxycinnamoyl)-isoxazolidine. Ce produit est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 2,96 g de chlorhydrate d'isoxazolidine, 9,1 ml de triéthylamine et 7,7 g de chlorure de 4-acétoxy-3,5-diméthoxycinnamoyle. 25 Rendement : 5,9 g (68,0%); p.f. 155-156°C. Analyse élémentaire ; Calculé pour C^H^NOg : C 59,78; H 5,96; N 4,36% Trouvé ; C 59,64; H 6,04; N 4,43% EXEMPLE 5 30 2"(3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzoyl)=isoxazolidine. On met en, suspension 4 g de 2-(4-acétoxy-3,5 70 14841 5 2042369 Analyse élémentaire : Calculé pour C^2H15N^5 ° C 56,92; H 5,97; N 5,33% Trouvé : C 56,14; H 6,13; N 5,427, EXEMPLE 6 5 2=(3,5-dimëthoxy~4~hydroxycinnamoyl)-isoxazolidine. On met en suspension 2,56 g de 2=(4=acétoxy~3,5-diméthoxy~ cinnamoyD-isoxazolidine dans un mélange de 36 ml d'eau, 4 ml d'ammoniaque concentrée et 20 ml d'éthanol. On chauffe la suspension pendant 2 heures à 60°CS on règle encore chaud à un pH d'environ 7, puis on refroidit sur glace 10 pendant 3 heures. Il se forme un précipité qui consiste en 2~(3,5=diméthoxy= 4-hydroxycinnamoyl)~isoxazolidine qu'on recueille et qu'on sèche à l'étuve. Rendement : 2,1 g (94,4%); p.f. 166=167°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C14H17N05 : C 60,21; H 6,13; N 5,01% 15 Trouvé : C 59,82; H 6,22; N 4,98% Comme on l'a déjà indiqué ci-dessus, la réponse d'anxiété des composés selon l'invention peut être mise en évidence dans une épreuve effectuée sur des rats et dans laquelle on supprime une certaine réaction de fuite de l'animal par ascension d'un piquet constituant une zone de sécurité. 20 Le mode opératoire de l'essai est celui décrit par Cook et Weidley, Annals N.Y„, Aead. Sci. 66 740 (1957), comportant certaines modifications décrites par Maffii dans J. Pharm. Pharmacol. 11_ 129 (1959). L'appareil consiste en une boîte isolée à la chaleur et au bruit et dont le sol est constitué d'une grille de barreaux d'acier reliée à un stimulateur électrique, La boîte contient 25 également un vibreur, et un piquet de bois placé au centre de la boîte constitue la zone de sécurité. Les rats échappent aux chocs électriques en grimpant sur le piquet. Le programme d'épreuves auxquelles on soumet les rats après introduction dans la boîte est le suivant : 15 secondes de silence, 15 secondes de stimulation acoustique, 30 secondes de stimulations simultanées électriques 30 et acoustiques. La réponse de l'animal interrompt le programme. L'ascension du piquet au cours de la période de silence est appelée (réponse conditionnée secondaire), l'ascension du piquet au cours d'une stimulation acoustique est appelée RC^ (réponse conditionnée primaire), et l'ascension du piquet au cours de la stimulation électrique est appelée RNC (réponse non 35 conditionnée). RC^ est interprétée comme une réponse d'anxiété. 70 14841 6 2042369 L'absence d'effets psycho-sédatifs, neuro~sédatifs et neurovégétatifs dans les composés selon l'invention a été mise en évidence par observation du comportement de souris selon le mode opératoire d'Irwin, Gordon Res. Conf. Med. Chem. New Londons N.M, 3~7/8, 133 (1959). Ce mode 5 opératoire comporte l'observation systématique de groupes de 3 souris par dose, traitées par des doses croissantes de la substance. Les modifications observées sont évaluées. L'absence d'effet sur la tension artérielle a été vérifiée par contrôle sur l'artère carotide de chats anesthésiés par 1'hexobarbital 10 sodique, à des doses intrapéritonéales de 40 mg/kg. Les produits ont été injectés dans l'artère fémorale. Une diminution minimale de 20% de la tension artérielle pendant 20 minutes au moins est considérée comme significative. Le tableau I annexé rapporte les résultats obtenus en mg/kg, avec certains composés représentatifs. 70 14841 7 2042369 15 20 REVENDICATIONS Procédé de préparation d'un composé de formule "\ N-C0~(CH:CH) -> / 10 dans laquelle n est un nombre égal à 0 ou 1, et R^, R2, R^ représentent chacun, indépendamment, un groupe hydroxy, alkoxy ou acyloxy, le procédé se caractérisant en. ce que l'on met en contact 1 ' isoxazolidine avec une proportion approximativement équimoléculaire d'un chlorure d'acyle de formule ; R4 ClCO-(CHîCH)_ (/ ^ &5 R6 dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus et R^, R,. et Rg sont des groupes alkoxy ou acyloxy, dans un solvant, en présence d'une base orga-25 nique azotée, et lorsqu'un ou plusieurs substituants du cycle benzénique sont des groupes acyloxy, on convertit ces groupes en groupes hydroxy par hydrolyse alcaline. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé final est la 2=(3,4,5-triméthoxybenzoyl)= 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé final est la 2=(4=acétoxy=3,5=»dimétoxybenzoyl)-isoxazolidine. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 35 le composé final est la 2-(4=acétoxy~3,5-diméthoxyeinnamoyl)~isoxazolidine. 70 14841 8 2042369 6. Procédé selon la revendication ls caractérisé en ce que le composé final est la 2={3s5-diméthoxy-4=*hydroxybenzoyl)-isoxazolidine. 7. Procédé selon la revendication ls caractérisé en ce que le composé final est la 2-(3,5-diméthoxy-4-hydroxycinnamoyl)-isoxazolidine 5 8. Composés répondant à la formule : danB laquelle n est un nombre égal à 0 ou 1 et R^, R2s sont choisis 15 dans le groupe formé par les restes hydroxy, alkoxy et acyloxy» 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé final est la 2-(3,4S5-triméthoxybenzoyl)-isoxazolidine. 10. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé final est la 2-(3,4-diméthoxybenzoyl)-isoxazolidine. 20 11. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé final est la 2-(4-acétoxy-3,5-diméthoxybenzoyl)-isoxazolidine. 12. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé final est la 2-(4-acétoxy-3,5-diméthoxycinnamoyl)-isoxazolidine. 13. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que 25 le composé final est la 2-( 3,5-diméthoxy-4-hydroxybenz.oyl)-isoxazolidine. 14. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé final est la 2-(3,5»diméthoxy-4-hydroxycinnamoyl)-isoxazolidine. 15. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment par leur activité sur le système nerveux central non accompagnée d'activité 30 psycho-sédative ou neuro-dépressive, les composés selon l'une quelconque des revendications 8 à 14, 16. Les compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un ou plusieurs des composés selon l'une quelconque des revendications 8 à 14. 35 17. Les formes d'administration d£s compositions selon la revendication 16. TABLEAU Composé de l'exemple n° Réponse d'anxiété DE50 Tension artérielle Effet psychosédatif DE50 Effet neuro-sédatif DE50 Effet neurovégétatif DE50 DL50 souris per os i.p. i.v. per os i.p. per os i.p. per os i.p. per os i.p. 1 50 *25 >30 100 80 400 100 >300 300 1170 1110 2 50 25 >io 150 100 500 300 > 300 300 420 300 3 35 25 >10 400 300 >1000 1000 >1000 1000 >1000 >1000 4 80 60 >10 400 300 500 300 500 300 650 500 5 50 25 >30 200 100 >1000 1000 > 1000 1000 > 1000 >1000 6 80 60 >10 500 400 >1000 1000 > 1000 1000 > 1000 >1000