Brevet FR2035776A1 — publié le 19701224

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la mAthyl- 2 nitro-5 hydroxy-8 quinoléine et leur procédé de préparation. Ces composés répondent à la formule générale suivante N02 X CH=CH- Z O - C -R dans laquelle O - R représente un radical aliphatique, hétérocyclique ou aromati que - Z représente un radical aromatique ou heterocyclique éventuelle ment substitué par un groupement nitre Ces composés sont intéressants par leurs propriétés biologiques et thérapeutiques et, notamment, comne bactériostatiques, bactericides, amibicides, fongicides, amoebicides, trichomonacides, anthelmintiques et antiparas itaires Ils peuvent être prépares en faisant réagir, sur -le composé répondant à la formule suivante dissout dans la pyridine eyentuellement additionne d'un autre solvant, le chlorure diacide correspondant RCOCl, à temparature inférieure a 100C et sous agitation. Les composés répondant a la formule ti sont obtenus par condensation de la méthyl-2 nitro-5 hydroxy-8 quinoléine sur l'aldéhyde correspondant Z-CHO, en présence dtanhydride acétique et d'acétate de sodium. La préparation de deux de ces composes intermédiaires sera d'ailleurs donnée plus en détail dans les exemples A et B ciaprès. Exemple A Dans un réacteur de deux litres muni d'un agitateur mécanique et équipé d'un réfrigérant, on verse 204 g (1 mole) de méthyl-2 nitro-5 hydroxy-8 quinoléine, 145 g de nitro-5 furaldéhyde-2, 435 g d'anhydride acétique et 24 g d'acétate de sodium anhydre. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 3 heures en agitant. On refroidit le mélange, on y ajoute un litre d'eau à 40C, et on neutralise la suspension obtenue par une solution de soude a 10 %. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans la méthyle-éthyle cétone. On obtient ainsi le (nitro-5' acétoxy-8' quinolinyle-2')-l (nitro-5' afuryle)-2 éthylène sous la forme d'une poudre microcristalline, avec un rendement de 69 %. Ce corps est soluble dans l'acétate d'éthyle à chaud ainsi que dans la méthyle-éthyle cétone, et insoluble dans l'eau et l'éther. Point de fusion : 211-2120C. L'analyse élémentaire montre qutil correspond å la formule C17H1107N3. La base correspondante, le (nitro-5' hydroxy-8' quinolinyle-2') -1 (nitro-5' afuryle)-2 éthylène s'obtint par hydrolyse de l'ester acétique précédent ; l'analyse élémentaire montre qu'elle correspond à la formule C15H906N3 ; point de fusion 305-3060C. Exemple B En procédant comme dans l'exemple A mais en remplaçant le nitro-5 furaldéhyde-2 par 94 g de benzaldéhyde, on obtient, dans les mêmes conditions, le (nitro-5' acétoxy-8' quinolinyle-2'J-l phényl-2 éthylène fondant a 159-160 C (méthyle isobutyle cétone). L'analyse élémentaire montre que ce composé correspond à la formule C19H1404N2. La base correspondante, le (nitro-5' hydroxy-8' quinolinyle-2') -1 phényl-2 éthylène est obtenue par hydrolyse å la soude du composé précédent. L'analyse élenentaire montre.qu'ilÉcorrespond à la formule C17Hï203N2. Point de fusion 190-192 C (éther monométhylique de l'éthylène glycol). Exemple 1 (nitro-5' furoyloxy-8' guinolinyle-2' ) -1 (nitro-5-" a furyle-)-2 éthylène Dans un ballon de deux litres muni d'un agitateur d'un ther momètre, d'une ampoule a brome et dtun réfrigérant, on verse 700 ml de pyridine et 32,7 g (0,1 mole} de (nitro-5' hydroxy-8' quinolinyle-2')-1 (nitro-5' a furyle)-2 éthylène. On refroidit aux environs de 50C puis on ajoute lentement a l'aide de l'ampoule à brome, sous agitation et en maintenant la température vers cette- valeur, 14,3 g (0,11 mole) de chlorure de furoyle. L'agitation est maintenue pendant 12 heures après la fin de l'addition, puis le produit précipité est séparé, lavé a l'eau, puis avec une solution à 5 % de Na2C03 puis à l'eau jusqu'à élimination des ions Cl-. Par ailleurs, on évapore à sec le filtrat et on obtient une nouvelle fraction qui est jointe à la première et l'ensemble est recristallisé dans le dioxane. Le corps obtenu, avec un rendement de 74 %, correspond à la formule C20H110 8N3 et son point de fusion est de 246-248 C. En procédant de la même façon, ont été préparés a) le [nitro-5' (nitro-5") &alpha;furoyloxy-8' quinolinyle-2' ]-1 (nitro-5") afuryle-2 éthylène -correspondant à la formule C20H10010N4. Rendement 64 %. Fond à plus de 3600C (dioxane + diméthylformamide)- à partir de 19,3 g (0,11 mole) de chlorure de nitro-5 furoyle. b) le (nitro-5' nicotinoyloxy-8' quinolinyle-2')-1 (nitro-5") afuryle-2 éthylène -correspondant à la formule C21Hl207N4. Rendement 81 %. Point de fusion 256-2580C (dioxane)--à partir de 19,6 g (0,11 mole) de chlorhydrate de chlorure de nicoti noyle. c) le (nitro-5' benzoyloxy-8' quinolinyle-2')-1 (nitro-5") afuryle-2 éthylène -correspondant a la formule C22H1307N3. Rendement 73 %. Point de fusion : 264-266 C (dioxane + diméthylformamide)- à partir de 15,4 g (0,11 mole) de chlorure de benzoyle. d) le (nitro-5' acétoxy-8' quinolinyle-2') -1 (nitro-5!') afuryle-2 éthylène, précédemment décrit à partir de 8,7 g (0,11 mole) de chlorure d'acétyle. Exemple 2 (nitro-5' furoyloxy-8' quinolinyle-2')-1 phenyl-2 athylSne En utilisant le même processus que dans l'exemple 1 on traite 29,2 g (0,1 mole) de (nitro-5' hydroxy-8' quinolinyle-2')-1 phényl-2 éthylène par 14,3 g (0,11 mole) de chlorure de furole. On obtient, avec un rendement de 68 %, le (nitro-5' furoyloxy-8' quinolinyle-2')-1 phényl-2 éthylène, correspondant à la formule C22H1405N2, fondant à 223-2250C (dioxane). De la meme façon ont été préparés a) le Fnitro-5' (nitro-5")afuroyloxy-8' quinolinyîe-2'J-1 phényl-2 éthylène -correspondant à la formule C22H1307N3. Rendement 67 %. Point de fusion 209-2110C (méthyle-éthyle cétone + dioxane) à partir de-19,3 g (0,11 mole) de chlorure de nitro-5 furoyle. b) le (nitro-5' nicotinoxy-8' quinolinyle-2')-1 phenyl-2 éthylène -correspondant à la formule C23H1504N3. Rendement 62 %. Point de fusion 190 à 1960C (fusion pâteuse) (dioxane)- à partir de 19,6 g (0,11 mole) de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle. c) le (nitro-5' acétoxy-8' quinolinyle-2')-1 phenyl-2 éthylène, précédemment décrit, a partir de 8,7 g (0,11 mole) de chlorure dlacétyle. Ces composés sont intéressants car ils présentent une action thérapeutique marquée, associée à une faible toxicité (4,5 g/kg chez le rat et la souris, per os). A titre indicatif, le composé de l'exemple la) présente une action trichomonacide a la dose de 5vg/ml in vitro et le composé de l'exemple 1 b), à la dose de lOug/ml. Le composé de ltexemple 2 c) présente, en outre, une action amibicide à la dose de 12 ug/ml. Ces composés peuvent être utilises dans des médicaments comportant par dosage unitaire de 0,25 à 2 g environ de principe actif (gélules, comprimés). En préparations pour l'application locale externe (crèmes, lotions et analogues) les doses à utiliser sont de 0,01 à 5 g par 100 g.de support. Bien entendu, un médicament peut comporter un ou plusieurs des corps selon l'invention comme principe actif. REVENDICATIONS 10/ Nouveaux derives de la methyl-Z nitro-5 hydroxy-8 quinoléine de formule : N02 I N CHCH-'Z O-C-R I' o dans laquelle - R représente un radical aliphatique, hétérocyclique ou aromati que, - Z représente un radical aromatique ou hétérocyclique éventuelle- ment substitué par un groupement nitro, 20/ Médicament à action thérapeutique et biologique et, notamment, bactériostatique, bactéricide, amibicide, fongicide, amoebi cide, trichomonacide, anthelmintique et antiparasitaire, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés selon 1 associé a un excipient approprié 30/ Procédé de preparation des nouveaux dérives selon 1, caracté risé en ce que l'on fait réagir le composé de formule : dissout dans la pyridine avec le chlorure diacide RCOC1, R et'Z ayant la meme signification que cidessus à température infe- rieure a 100C et sous agitation.