Brevet FR2034993A1 — publié le 19701218

La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux dérivés du 3-carboxy-1-thia-isochromane-1 ,idioxyde répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 signifient un radical alcoyle à bas poids moléculaire et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à bas poids midouSire- Deux représentants de composés de ce système cyclique,qui peuvent également être désignés sous le nom de #-sultones ou sultones d'acides 2-(ffi-hydroxy-alcoyl)-benzène monosulfoniques, ont jusqu'ici été réalisés par G.R.Clemo et J.H.Turnbull /~J.Cim. Soc.(Londres)1947, 124-127. Par traitement d'0-méthyneugénol et d'0-acétyleugénol avec de l'acide sulfurique concentré on obtient à des températures basses respectivement les sultones de l'acide 4,5-diméthoxy-2-(ss-hydroxy-n-propyl)-benzène monosulfonique et de l'acide 4-méthoxy-5-hydroxy-2-(ss-hydroxy-n-propyl)- benzène monosulfonique avec des rendements inférieurs à 1A du taux de conversion théorique. Les composés précités sont obtenus avec un rendement très nettement meilleur par sulfonation de -bromodihydroeugénolmdthyléther et d' -acétyl-4-bromodihy- droeugénol, suivie d'un chauffage des solutions d'acide sulfoni- que dans de l'acide sulfurique, diluées avec de l'eau. Les composés susceptibles d'être obtenu conformément à l'invention présentent au cours d'essais effectués sur des animaux des propriétés anticonvulsives surprenantes à l'égard de crampes pouvant être provoquées par de la strychnine ou du cardiazoleo Ces composés peuvent en outre être utilisés en tant que produits intermédiaires pour la fabrication de produits pharmaceutiques. Suivant la présente invention les nouveaux dérivés du 3-car boxy-l-thia-isochromane-7,1-dioxyde conformes à la formule générale I peuvent être fabriqués, soit en a) traitant des composés de la formule générale II dans laquelle R1,R2 et R3 ont respectivement la signification indiquée plus haut et R4 signifie un groupe carboxyle, carbalcoxyle, carbamoyle ou carbonitrile et Hal signifie un atome d'halogène, pendant plusieurs heures avec de l'acide sulfurique concentré, ce traitement étant avantageusement effectué à température ambiante, et en diluant les solutions de réaction dans l'acide sulfurique ainsi obtenues avec de lteau froide ou de l'eau glacée en agitant, les solutions de réaction obtenues de cette manière étant ensuite encore agitées pendant 10 à 48 heures à une tempé- rature plus élevée, de préférence entre 70 et 900C, de façon que les dérivés du 3-carboxy-l-thia-isochromane-l,l-dioxyde précipitent sous forme cristalline et peuvent être isolés à la trompe, soit en b) saponifiant des composés conformes à la formule générale III, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 ont respectivement la signification indiquée plus haut et R5 signifie un groupe carbamoyle ou carbalcoxyle, par chauffage dans des acides inorganiques, concentrés ou dilués, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, de façon que les dérivés du 3-carboxy-l-thia-isochromane-1 , î-dioxyde précipitent sous forme cristalline et puissent être isolés à la trompe. Les produits bruts peuvent au besoin être épurés, avec ou sans charbon actif, par des méthodes usuelles, par exemple en passant par les sels alcalins correspondants et/ou par recristallisation à partir de solutions dans des solvants organiques tels que dioxane ou isopropanol. Dans certains cas les produits bruts obtenus peuvent sans opérations d'épuration supplémentaires être utilisés directement pour la synthèse d'autres dérivés. Les composés conformes à la formule générale III, utilisés en tant que matières premières suivant le procédé b), peuvent être fabriqués en traitant des composés conformes à la formule générale IV, dans laquelle R1, R2 et R3 ont respectivement la signification indiquée plus haut et R6 signifie un groupe carbonitrile, carbamoyle ou carbalcoxyle, avec de l'acide sulfurique concentré. EXEnPll I On dissout 293,4g de nitrile d'acide o Après refroidissement du mélange de réaction les cristaux légèrement grisâtres précipités sont séparés à la trompe, lavés intensivement avec de liteau et séchés On obtient 287 g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-l-thîa-isochromane-î dioxyde que l'on recristallise à partir d'une solution dans du dioxane en ajou tant du charbon actif. Rendement 271,4 g, soit environ 72,4% du taux de conversion théorique; point de fusion : 273 à 2760C, cristaux incolores. Analyse en ce qui concerne C11H12O7S Teneurs en % 7 Poids moléculaire : 288,3 calculées trouvas C : 45,83 45,57 H : 4,20 4,36 S : 11,12 11,25 EXEMPLE 2 On met ensemble 16,2 g-d'amide de I'acide o(-chloro-p-(3,4- diméthoxyphényl)-propionique et 90 ml d'acide sulfurique concentré en agitant le mélange et en le refroidissant avec de la glace. La solution dans l'acide sulfurique ainsi obtenue ést laissée au repos pendant 24 heures à température ambiante, puis versée dans 450 ml d'eau en agitant et la solution dans l'acide sulfurique ainsi diluée est agitée pendant 45 heures à 80 C.Après refroidissement le mélange de réaction est séparé à la trompe, le 5-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane- 1,1-dioxyde est lavé avec de l'eau et séché. Rendement : 12 g, soit environ 61,9 % du taux de conversion théorique; point de fusion : 272 à o75 C. Aucun abaissement du point de fusion n'est observé lorsque le produit est mélangé au produit authentioue obtenu suivant 1' exemple 1. EXEMPLE 3 On introduit 26,2 g de propionate de &alpha;-chloro-ss-(3,4-di- méthoxyphényl)-amrnonium dans 160 ml d'acide sulfurique concentré en agitant le mélange et en le refroidissant avec de la glace. La solution dans l'acide sulfurique-ainsi obtenue est d'abord laissée au repos pendant 24 heures à température ambiante, puis ajoutée goutte à goutte à 800 ml d'eau en agitant et la solution ainsi diluée est agitée pendant 48 heures à 90 C. Après refroidissement du mélange de réaction à la température ambiante le 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dio- xyde est séparé à la trompe, lavé avec de l'eau et séché (17,6g, point de fusion: 272 à 2750C). A partir de s lessive-mère diluée avec de l'eau on obtient encore 0,3 g de 3-carboxy-6,7-di- méthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde (point de fusion : 275 à 2760c?. Rendement : 17,9 g, soit environ 62,1 % du taux de conversion théorique. Aucun abaissement du point de fusion n'est observé lorsque le produit est mélangé au produit authentique obtenu suivant l'exemple 1. EXEMPLE 4 Un mélange de 3 g de 3-carbométoxy-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-l,î-dioxyde et de 40 ml d'acide sulfurique à 27% est chauffé jusqu'à ébullition pendant 7 heures. Le mélange de réaction refroidi est séparé à la trempe ,le 3-carboxy-6,7- diméthoxy-thia-isochromane-1,1-dioxyde brut est lavé avec de l'eau et ensuite traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On clarifie alors la solution de bicar tonte de sodium légèrement trouble par aspiration, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et séparé à la trompe l'acide carboxylique précipité.Après lavage avec de l'eau et séchage on obtient 2,2 g (environ 76,4% du taux de conversion théorique) de 3-carboxy 6,7-diméthoxy-î-thia-iso chromane-i,l-dioxyde à point de fusion compris entre 270 et 2750C. EXEMPLE 5 On introduit 24 g de nitrile d'acide &alpha;-chloro-&alpha;-méthyl- -(3,4-diméthoxyphényl) propionique dans 135 ml d'acide sulfurique concentré en agitant le mélange et en le refroidissant avec de la glace. La solution dans l'acide sulfurique ainsi obtenue est d'abord laissée au repos pendant 24 heures à tem pérature ambiante, puis introduite goutte à goutte dans 675 ml d'eau en agitant et la solution ainsi diluée est agitée pen dant 10 heures à 8000. Après refroidissement du mélange de réaction à la température ambiante, l'acide carboxylique cristallin est séparé à la trompe, lavé avec de l'eau et séché (t7,4g). A partir de la lessive-mère diluée avec de l'eau on obtient encore 0,4 g de 3-carboxy-3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-thia-iso- chromane-1,1-dioxyde. rendement : 17,8 g, soit environ 58,9 sso du taux de conversion théorique; point de fusion G 194 à 196,5 C. Analyse en ce qui concerne C12H1407S Teneurs en Poids moléculaire : 302,3 calculées trouvées C: 47,68 47,61 E 4,67 4,78 S: 10,61 10,60 EXEMPLE 6 On met ensemble 27,3 g de propionate deo(-chloro-o -méthyl- (3,4-diméthoxyphényl)-méthyle et 135 ml d'acide sulfurique concentré en agitant le mélange et en le refroidissant avec de la glace. La solution dans l'acide sulfurique obtenue après agitation prolongée est laissée au repos pendant 24 heures à température ambiante, puis introduite goutte à goutte dans 675 ml d'eau en agitant et la solution dans l'acide sulfurique diluée et agite pendant '4 heures à 70 C.Après avoir été refroidi à la température ambiante, le mélange de réaction est séparé à la trompe, le 3-carboxy-3-méthyl-6,7-diméthoxy-î-thia- isochromane-l,i-dioxyde est lavé avec de l'eau et séché. Rendement : 19,1 g, soit environ 63,2 o du taux de conversion théorique; point de fusion : 193 à 1950C. aucun abaissement du point de fusion n'est observé lorsque le produit est mélangé avec du produit authentique obtenu suivant l'exemple 5 EXEMPLE 7 Un mélange de 3 g de 3-carbamoyl-3-méthyl-6,7-diméthoxy-1- thia-isochromane-l,l-dioxyde et 30 ml d'acide chlorhvdrique concentré est chauffé jusqu'à ébullition pendant une heure. Le mélange de réaction refroidi est séparé à la trompe, le résidu est lavé avec de l'eau et ensuite extrait, en secouant, avec une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium.L'extrait aqueux au bicarbonate de sodium, clarifié par aspiration (il subsiste 0,2 g de 3-carbamoyl-3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-î,î-dioxyde non réagi en tant que résidu) est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et le 3-carboxy-3 méthyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-î , î-dioxyde précipité est séparé à la trompe, lavé avec de l'eau et séché. Rendement : 1,3 g, soit environ 43,29 du taux de conversion théo rique; point de fusion : 193 à 1950C, cristaux in colores. aucun abaissement du point de fusion n'est observé lorsque le produit est mélangé avec du produit authentique obtenu suivant l'exemple 5. Le 3-carbamoyl-3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane- 1,1-dioxyde nécessaire en tant que matière première est fabriqué de la manière suivante -On introduit 22,1 g de nitrile d'acide -(3,4-diméthoxybenzyl) lactique dans 135 ml d'acide sulfurique concentré en agitant le mélange et en le refroidissant avec de la glace. Après 24 heures de repos à température ambiante la solution dans l'acide sulfurique est versée dans de l'eau glacée en agitant, puis le 3-carbamoyl-3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochro- mane-î,î-dioxyde précipité est séparé à la trompe lavé avec de leau et séché (26,2 g; point de fusion : 162 à 1640C). -Le produit brut peut être recristallisé à partir d'une solution dans le toluène. REVEND I C A T IONS 11 - Procédé de fabrication de dérivés du 3-carboxy-1-thia- isochromane-î,l-dioxyde qui répondent à la formule générale I dans laquelle R11 et N signifie un radical alcoyle à bas poids moléculaire et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à bas poids moléculaire9 caractérisé en ce que soit a) des composés répondant à la formule générale II dans laquelle R1, et R3 ont respectivement la signification indiquée plus haut et R4 signifie un groupe carboxyle, carbalcoxyle, carbamoyle ou carbonitrile et Hal signifie un atome d'halogène, sont traités, avantageusement à température ambiante, avec de l'acide sulfurique concentré, et le mélange de réaction est dilué avec de l'eau, puis chauffé, soit b) des composés répondant à la formule générale III dans laquelle les radicaux Rn, N et R3 ont respectivement la signification indiquée plus haut et R5 signifie un groupe carbamoyle ou carbalcoxy, sont saponifiés dans des acides inor ganiques dilués tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique 2 - Dérivés du 3-carboxy-l-thia-isochromane-1,1-dioxyde répondant à la formule générale I, dans laquelle R1 et R2 signifient un radical alcoyle à bas poids moléculaire et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à bas poids moléculaire. 3 - 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1 , -dioxyde 4 - 3-carboxy-3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1- dioxyde.