Brevet FR2051527A1 — publié le 19710409

70.17kk7 2051527 La présente invention traite de*nouveaux dérives a. l'antibiotique érythromycine A'et de procédés pour leur p-ï:c'j,-ara-tion, et elle concerne en particulier les amides de 1 ' érythron'.yei ne A et leur procédé de production. 5 L'érythromycine est un antibiotique bien connu obtenu par l'organisme Streptomvces erythx'eus , comme décrit dans le h--:e vet U.S.A. n° 2.653.899. Dans les" premières fermentations d'ôry-thromycine, comme décrit dans le brevet U.S.A. n° 2. 653.899, on obtient plusieurs matières antibiotiques étroitement voisines qui 10 fûrent appelée.^érythromycin^/A, érythromycine B et érythromycine C 1 ' érythromycine A se distingue des érythromycines B et C en ayant Un degré d'activité plus élevé contre les bactéries sensibles. De la sorte, 1'érythromycine A est préférée lorsque l'utilisation d'un antibiotique d'érythromycine est indiquée. Lesbrevets U.S.A. 15 2.823.203 et 2.833.696 décrivent des procédés pour la préparrition de 1'érythromycine A. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être repré sentes de la façon suivante : 20 25 30 ov- 0 Z = -C-R-CN KT\i Np^ y\ y R' R" 35 R° = CH3 R = le radical obtenu par 1'enlèvement des deux groupes carboxyles d'un :acide dicarboXyliques qui peut être hydraté en un anhydride interne. ÊAQ 0RIQI.MAL 70 17447 2 2051527 ■î3 et R" s= H, alkyle de 1 à 20 atomes de carbone inclvi-sivement et ses formes isomères, cycloalkyle de 2 à 8 atomes de carbone inclusivement, et aralkyle de pas plus de 12 atomes C carbone. 5 Ces composés peuvent être préparés ei/convertissanc cl 3a- bord 1*érythromycine A en un hémiester, et en faisant réagir ensuite ce composé avec une aminé en présence d'un agent déshydratant pour former l'amide de 1'érythromycine A. Les amides d'érythromycine de la présente invention pcs-10 sèdent un goût moins amer que 1 ' érythromycine A tout en cor>sev-vant l'acitivé bactéricide de 1 'érythromycine A. D.e la' sorte, les ■nouveaux amides d'érythormycine A sont utiles dans des formulations pédiatriques. La première étape du procédé pour faire les nouveaux 15 composés de l'invention consiste à faire réagir de 1'érythromycine A avec un anhydride d'un acide carboxylique dibasique (aussi appelé un "anhydride interne dicarboxylique") pour produire un érythromycine A-2'-hémiester. La réaction peut être représentée de la fâçon suivante : t /°\° „ 7f? il KRYTHROH + R O ——> ERYTHROC—R-COH \ C.^- O où R est le radical obtenu par l'enlèvement des deux groupes car-boxyles d'un acide dicarboxylique qui peut être déshydraté e-n 25 anhydride interne. Des acides convenables sont l'acide succinioue, l'acide glutarique, l'acide maléique, l'acide phtalique, l'acide adipique,etc. Bien qu^ées anhydrides internes dicarboxyliques simples et très facilement disponibles soient ordinairement utilisés dans la réaction pour faire un hémiester d1éry thromycine . 30 on doit comprendre que des anhydrides plus compliqués, comme décrit dans le brevet U.S.A. n° 2. 957.864, peuvent être utilisés L3 ester if ication de la présente invention, décrite ci-dessus, peut être réalisée suivant un processus établi , comme décrit dans les brevets U.S.A. n" 2.857.312 et 2.957.864. Cette 35 estérification d " érythormycine A remplace le groupe hydrœcyle du fragment désosamine. - . La seconde étape pour la.fabrication des amides d'érythromycine A consiste à faire réagir l'hémiester d:* érythromycine A çad original 70 17447 3 205-1527 préparé comme décrit ci-dessus, avec une aminé en présence d'un agent déshydratant, par exemple le dicyclohexylcarbofiîmide (DCC). ta réaction est réalisée dans un solvant anhydre inerte qui solubilisera les réactifs (hémiester d'érythromycine A, aminé et DCC). 5 Le terme "inerte" est utilisé ici conformément à la seconde défini tion de " solvant" dans le "Hackh's Chemical Dictionary", 3me édition, pour vouloir dire "un liquide qui dissout une autre substance sans aucun changement dans la composition chimique", en opposition avec les types de solvants qui dissolvent par une réac-10 tion chimique. Des solvants convenables sont l'acétone, l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile et le 'tétrahydrofuranne, le sulfoxyde de diméthyle, le dioxane, ou des combinaisons de ceux-ci. La réaction est réalisée avantageusement à la températu-15 re ambiante (26°C) pour minimiser des réactions secondaires. Cepen dant, la réaction peut être réalisée dans un intervalle de tempéra tures allant de 10° à 60°C. La réaction est généralement totale après une période de l'ordre de 48 à-72 heures lorsqu'elle est réalisée à la températu-20 re ambiante. Evidemment, des températures supérieures raccourciront le temps de la réaction. Le temps de la réaction peut aussi être réduit pair l'addition occasionnelle d'excès de quantités . d'aminé et de DCC. Les aminés qui peuvent être utilisées dans la réaction 25 sont de la formule : R' ^NH R" dans laquelle R' et R" sont de 1'hydrogène, des radicaux alkyles de 1 à 20 atomes de carbone inclusive'ment et leurs formes isomè-30 res, des radicaux cycloalkyles de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement et des radicaux aralkyles de pas plus de 12 atomes de carbone. Des exemples d*alkyle de 1 à 20 atomes de carbone sont les méthyle* éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 35 octyle, nonyle,. décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradé-cyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadé-cyle et eicosyle , et leurs formes isomères. Des exemples de cyclo • alkyle sont les cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo- 70 17447 4 2051527 hexyle, cyclohexylméthyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2-méthylcy-clopentyle, 2,3-diméthylcyclobutyle, 4-méthylcyclobutyle, 3-cyclo-pentyIpropyle, etc. Des exemples d'aralkyle sont les benzyle, phé-néthyle, a-pliényIpropyle, a-naphtylméthyle, etc. 5 ' Les amides d'érythromycine en vertu de leurs groupes amino basiques, forment des sels d'addition avec les acides organiques et inorganiques. Ces sels peuvent être préparés à partir de la base libre de l'amide d'érythromycine par des méthodes ordinairement utilisées pour la préparation de sels d'addition d'acides 10 d'antibiotiques basiques. Par exemple, la base libre peut être neutralisée avec l'acide approprié jusqu'en dessous d'environ pH 7,5, et avantageusement à environ pH 2-pH 6. Les sels qui peuvent être réalisés sont les suivants % (1) les sels alkyl carboxylates x8o ® où X = C^ à C17' ^ 'î"es se^-s alkyl suifates XSO^^ où X = 15 C^ à C^g, par exemple le laurylsulfate; (3) les sels carboxylates aromatiques, par exemple les benzoate, salicylate, o-benzoy1-benzoate, 5,5'-méthylènebissalicylate et 5-phénylsalicylate; (4) les sels dicarboxylates aliphatiques, par exemple, les malonate, succinate, a,f3-dibromosuccinate, tartrate, maléate, sébaçate, adi-20 pate et malate; (5) les sels d'acides inorganiques, par exemple les chlorhydrate, sulfate, phosphate et bromihydrate; et (6) d'autres sels d'addition d'acides, par exemple les glutamate, glucoheptano-ate, gluconate, lactobionate, citrate, mandelate, phényIbutyrate, a-éthyl-p-phénylbutyrate, a-benzamido-p-benzylmercapto-butyrate, 25 N—(4'-nitrobenzoyl)glutamate, 4-phénylbenzylate, cyclohexanepropio-nate, a-(4-xényl)phénylacétate, fencholate, monobenzyl succinate, 4-phényl benzoate, 4-(4'-phénylazo}benzoate, 2e4,6-triméthylbenzo-ate, 4(4'-tosylamido)benzoate, 2,6-dimëthyl-4-carbamylbenzoate, 2,6-diméthyl-4-acétamidobenzoate, 2,3,5,6-tétraméthylbenzoate, a-30 naphtoate, monobutylphtalate, 4-(4'nitrophény1)benzoate, 4-cyclo-hexyloxybenzoate, veratrate, naphtalate, isophtalate, mono-sel benzophénone-2,4-dicarboxyate, di-sel benzophénone-2,4-dicarboxy-ate, mono-sel et di-sel 1,1'-binaphtalène-8,81-dicarboxylates, p-résorcylate, gentisate, 5-bromosalicylate, 4-aminosalicylate, 35 3-phénylsalicylate, 4-phénylsalicylate, 4-phénylgentisàte, 5-nitro-3-phénylsalicylate, pamoate, syringate, vanillate, thiosalicylate, cinnamate, a-benzamido cinnamate, 4-nitrocinnamate, 3,4-méthylène-dioxycinnamate, 2-méthoxycinnamate, a-éthylcinnamate, tannate, 70 17447 5 2051527 3-indoleacétate et 2-indolecarboxylate. Les sels d'amides d1érythromycine peuvent, êtrçfatilisés pour les mêmes buts biologiques que la base libre. Ce qui suit illustre l'utilisation des compositions de 5 la présente invention dans des formulations . Tous les pourcentages sont en poids et toutes les proportions des mélanges de solvants sont en volumes, sauf indications, contraires. Les compositions de la présente invention sont de préférence présentées pour être administrées à des êtres humains et à 10 des animaux sous forme de dosages unitaires, comme des tablettes, des capsules, des poudres, des- granules, des suspensions ou solutions parentérales stériles et des suspensions ou solutions orales, contenant des quantités convenables d'amide d'érythromycine ou de ses sels pharmacologiquement acceptables. 15 Pour l'administration orale, on peut préparer des formes de dosages unitaires soit solides, soit fluides." Pour préparer des compositions solides telles que des tablettes, l'ingrédient actif principal est mélangé avec des ingrédients courants, tels que le talc, le stéarate de magnésium, le phosphate dicalcique, le sili-20 cate de magnésium et d'aluminium, l'amidon, le lactose, l'accacia, la méthylcellulose, et des matières fonctionnellement similaires, telles que des diluants ou véhicules pharmaceutiques. Dans leur forme de réalisation la plus simple, les capsules ,comme les tablettes, sont préparées en mélangeant l'antibiotique avec un di-25 luant pharmaceutique inerte et en versant le mélange dans une capsule en gélatine dure de grandeur appropriée. Les capsules en gélatine molle sont préparées par l'encapsulation. à la machine d'une pâte de l'antibiotique avec de l'huile de maïs, du pétrolatum liquide .léger ou toute autre huile inerte. 30 Des formes de dosages unitaires fluides pour l'adminis tration orale, comme des sirops, des élixirs et des suspensions peuvent être préparées. Les formes solubles dans l'eau peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux en même temps que du sucre, des agents aromatiques donnant du goût et des agents de conserva-35 tion pour former.un sirop. Un élixir est préparé en utilisant un véhicule hydrôalcoolique (éthanol) avec des édulcorants convenables, tels que le sucre, la saccharine ,et le cyclamate, ainsi qu' un agent aromatique donnant du goût. Des suspensions insolubles 70 17 W 6 205.1527 peuvent être préparées avec un véhicule sirupeux et à l'aide d'un agent de mise en suspension , tel que l'acacia, la gomme adragante, la méthylcellulose,etc. Des pommades topiques peuvent être préparées en disper-5 sant l'antibiotique dans une base de pommade convenable, telle que le pétrolatum, la lanoline, les polyéthylène glycols, leurs mélanges, etç. Avantageusement, l'antibiotique est finement divisé au moyen d'un broyeur à colloïde en utilisant du pétrolatum liquide léger comme agent de lévigation avant de le disperser dans la base ÎO de pommade. Des lotions et des crèmes topiques sont préparées en dispersant l'antibiotique dans la phase huileuse avant -l'émulsifi-çation de la phase huileuse dans l'eau. Pour 1* administration parentérale, des formes de dosages unitaires fluides sont préparées en utilisant l'antibiotique et un 15 véhicule stérile, l'eau étant préférée. L'antibiotique, suivant la forme et la concentration utilisées, peut être soit mis en suspension, soit dissous dans le véhicule. Dans la préparation des solutions, làntibiotique soluble dans l'eau peut être dissous dans de l'eau pour injection et stérilisé par filtrage avant de le verser 20 dans une fiole ou ampoule convenable et de sceller cette dernière. Avantageusement, des adjuvants tels qu'un anesthésique local, des agents de conservation et tampon peuvent être dissous dans le véhicule. Pour accroître la stabilité, la composition peut être congelée après remplissage de la fiole et l'eau enlevée sous vide. 25 La poudre lyophilisée sèche est ensuite scellée dans la fiole et une fiole d'accompagnement remplie d'eau pour injection est amenée pour reconstituer la poudre avant l'utilisation. Les suspensions parentérales sont préparées, pratiquement de la même manière excepté que l'antibiotique est mis en suspension dans le véhicule à la 30 place d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être réalisée par filtration. L'antibiotique peut être stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspeinsion dans le véhicule stérile. Avantageusement, un agenÇtensio-actif ou mouillant est inclus dans la composition.pour faciliter la distribution 35 uniforme de l'antibiotique. L'expression "forme de dosage unitaire" tèile qu'utilisée tout au long du présent brevet se rapporte à des unités physiques discrètes convenant comme dosages unitaires pour des sujets humains 70 17447 7 205.1527 et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant ou véhicule pharmaceutique requis. Les spécifications pour les nouvelles formes de dosages 5 unitaires de la présente invention sont dictées pa:çét dépendent directement (a) des caractéristiques propres de la matière active et de l'effet thérapeutique particulier à réaliser, et (b) des limitations inhérentes à la technique de combiner une telle matière active pour un usage thérapeutique chez des êtres "humains et 10 des animaux. Des exemples de formes de dosages unitaires convenables conformément à la présente invention sont des tablettes, des capsules, des pastilles, des suppositoires, des sachets de poudre , des granules, des cachets, des cuillerées à thé, des cuillerées à soupe, des contenus de compte-gouttes , des ampoules, 15 des fioles, des multiples distincts de l'un quelconque des types précédents, et d'autres formes telles que décrites ici. Le dosage d'amide d1érythromycine pour un traitement dépend de la voie d'administration, de l'âge, du poids et de l'état du patient, et aussi' de la maladie particulière à traiter. Pour 20 les adultes, un dosage s'échelonnant de 50 à 500 mgr, 1 à 4 fois par jour (toutes les 6 heures), représente l'intervalle efficace pour le traitement dans les meilleures conditions. Pour des conditions sévères, 4 gr ou plus par jour peuvent être utilisés en doses divisées. Pour les nourrissons, le dosage est calculé sur la 25 base de 15 mgr/kg de poids de corps ,et pour les enfants de 15 à 25 mgr/kg de poids de corps, à administrer toutes les 6 heures. L'amide d ' érythromycine est combiné avec un véhicule pharmaceutique convenable sous forme de dosage unitaire pour une administration convenable et efficace. Dans les formes de réalisa-30 tion préférées de la présente invention, les unités de dosage contiennent l'amide d'érythromycine en des quantités de 25 , 50 , 100, 200 et 500 mgr pour un traitement systématique ,en des quantités de 0,25, 0,5, 1 et 5% pour un traitement topique ou localisé et de 5 à 65% en poids/volume pour des préparations parentérales. 35 Le dosage de compositions contenant de l'amide d'érythromycine et un ou plusieurs autres ingrédients actifs doit être déterminé en se rapportant au dosage usuel de chacun de ces ingrédients. Un dosage de l'ordre de 1 mgr/kg de poids de corps/jour à environ • 70 17447 8 1 20511527 60 mgr/kg de poids.de corps/jour est" préféré pour un traitement • systématique. • ' ;■ L1 activité bactéricide des composés de 11 invention est exemplifiée dans-les tableaux i'ét II suivants. Le; tableau I mon-5 tre les résultats'd'essais bactéricides in vitro. Dans ces essais, les composés sont incorporés dans Une série de tubes d'essai à dilution double, contenant un bouillon d'infusion coeur-cerveau (Difco) et inoculés avec les bactéries citées. Les-tubes sont incubés suivant la technique et examinés" pour la croissance bacté-10 rienne après 20 heures. Les résultats sont donnés sous forme de la concentration inhibitrice minimale (MIC) , c'est-à-dire la concentration minimale du composé, en, microgrammes par ml, qui empêchent la croissance bactérienne. TABLEAU I 15 Activité bactéricide in vitro Concentrations inhibitrices.minimales•(MIC) Erythro- Erythro- Lauiryl- Pamoate d' Laurylsul- mycine mycine- sulfate d' érythro- fate d' base 2'-hexyl- érythro- mycine-2' érythro- glutara- mycirie- -dodécyl- mycine-2'- 2q mide,base 2'-dicy- glutara- dodécyl- clohexyl- mide glutara-glutara- mide mide Staphylococcus aureus 0,1-0,2 O, 2 1,6 O 00 3,2 Streptococcus hemolyticus 0,4-1,6 0,8 12,5 6,4 25 Streptococcus faecalis - O,8-1,6 1,6 6,4 3,2 25 Escherichia coli 25 25 :> 200 100 ^-200 Proteus vulcraris 100-200 200 >200 y 200 ^200 Klebsiella pneumoniae 3,2 6,4 25 12,5 50 Salmonella schottmuelleri 50 loo > 200 200 .^•200 Pseudomonas aeruqinosa ■ 50-100 100 200 200 200 Bacillus subtilis 0,4 0,2 1/6 Le tableau II montre les résultats d'essais bactéricides in vivo. Dans ces essais, leçèomposés sont administrés oralement sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses à des souris 70 17447 9 2051527 contaminées avec Streptococcus hemolyticus. Les résultats sont exprimés en le CD_._ /dose protectrice moyenne; Spearman-Karber, 50 — "Statistical Methods in Biological Assay", 2de édition, pages 524-530 (1964) Hafner Publishing Co., N.Y._/. TABLEAU II Activité bactéricide in vivo Dose protectrice moyenne (CD^q) CDg0 oral Rapport x Erythromycine base 10(7,5-13) 1,0 ^ Erythromycine-2-hexylglutaramide'base 15(11-20,5) -1,5 . Erythromycine-2'-dodécylglutaramide base 10,8(8-14,5) 1,08 Erythromycine-2'-dicylohexylglutaramide base 16,7(12-23) 1,67 x Rapport dérivé d'amide/érythromycine base 15 Cegéssais démontrent qu'en plus du goût amer fortement réduit, les amides de la présente invention conservent.les propriétés bactéricides de 1 *érythromycine. Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention , mais ne la limitent pas. Tous les 20 pourcentages sont en poids et toutes les proportions de mélanges de solvants sont en volume , sauf indication contraire. EXEMPLE 1 Erythromycine-2'-hexylglutaramide De l'hémiester érythromycine-2'—glutarate (8,48 gr,0,01 25 mole), préparé comme décrit dans l'exemple 6 du brevet U.S.A. n° 2.957.864, est dissous dans 65 ml d'éther anhydre.et 10 ml d'acétone anhydre. On dissout 1,01 gr -(0,01 mole) de n-hexylamine dans 10 ml d'éther anhydre et on ajoute cela à la solution . Du dicyclo-hexylcarbodiimide (DCC) (2,48 .gr, 0,012 mole), est dissous dans 40 30 ml d'acétone anhydre et ajouté à cette solution de l'hémiester et de 1'aminé. De la dicyclohexylurée commence à précipiter après environ 1/2 heure. Après 2 heures, on ajoute encore 0,5 gr de n-hexylamine et 0,25 gr de.DCC au mélange réactionnel. La solution est placée dans un réfrigérateur pendant 2 jours et ensuite fil- -35 trée et le solvant, est enlevé sous vide à 30°C. Le précipité qui en résulte est dissous dans 50 ml d'acétone et la dicyclohexylurée restante est filtrée. La solution à l'acétone est ensuite concentrée à sec sous vide et le précipité est dissous dans 200 ml d'é- 70 17447 205.1527 ther anhydre. Le précipité restant est filtré et la solution éthérée est extraite une fois avec 200 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique de pH 6. La couche éthérée est séchée sur MgSO^ et le solvant est enlevé. Le précipité d ' érythr©Hiycine-21-hexylglutara-5 mide est lavé avec de l'hexar-e et séché. Analyse élémentaire : Calculé pour C^gHgçJ^^lS C: 61,91; H: 9,31; N: 3,01; : 0 Trouvé :■ C: 64,49; Ht 9,03; N: 5,01;- H20 : 2,04 EXEMPLE 2 10 Erythromycine-2'-dodécylglutaramide De l'hémiester érythromycine-2'-glutarate (8,48 gr, 0,01 mole) est dissous dans 125 ml d'éther anhydre et 50 ml d'acétone anhydre. 1,85 gr (0,01 mole) de dodécylamine est dissous dans 50 ml d'acétone anhydre et ajouté à la solution. Du dicyclohexylcar-15 bodiimide (DCC) (2,48 gr, 0,012 mole) est dissous dans 25 ml d'éther anhydre et ajouté à la solution précédente. De la dicyclohexylurée commence à précipiter après environ 15 minutes. La solution est agitée pendant 48 heures. On ajoute ensuite à nouveau 0,5 gr de dodécylamine et 0,5 gr de DCC et la solution est agitée 20 pendant une nouvelle période de 24 heures. Le solvant est enlevé sous vide à 38°C. Le précipité résultant est dissous dans de 1* hexane et la dicyclohexylurée insoluble est filtrée. L'hexane est enlevé sous vide et le précipité est séché à l'air pendant 12 heures. Le composé est ensuite dissous dans 100 ml d'acétone, et de 25 l'eau est ajoutée au point de trouble. Après avoir placé la solution dans un réfrigérateur pendant la nuit, on obtient environ 5 gr d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide relativement pur . Analyse élémentaire : Calculé pour C_„H__N_0,_ : ' * 54 98 2 15 C: 63,88; H: 9,73; N: 2,76; -H20 : 0 30 Trouvé : C: 63,74; H: 9,25; N: 4,45; H20 : 5,00 EXEMPLE 3 Erythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide De l'hémiester érythromycine-2'-glutarate (12,72 gr, 0,015 mole) est dissous dans 225 ml d'éther anhydre et 50 ml d'acé-35 tone anhydre. De la dicyclohexylamine (2,73 gr, 0,015 mole) est dissoute dans 50 ml d'acétone anhydre et ajoutée à 1 solution d'hémiester glutarate avec agitation. Du dicyclohe:-: îrbodiimide (DCC) (3,72 gr, 0,018 mole) est dissous dans 50 ml cétone arihy- " 2051527 . , cire Let ajouté au mélange réactionnel. On poursuit l'agitation pen-24 heures. La solution est ensuite filtrée, le solvant est; - . enlevé sous vide à 38°C, et le précipité est séché est pulvérisé, ^Le^pgécipité est d'abord lavé avec deux portions de 200 ml d'hexa-5 ne, ensuite dissous dans 100 ml d'acétone; de l'eau est ajoutés au point de trouble. Après un repos d'une nuit dans un réfrigérateur, le précipité â'érythromycine-2 t-dicyclohexylglutara-.>mide est récupéré par filtration et séché à l'air. Analyse élémentaire :Calculé pour C .N N„0 : j^c y TC & Ju o 10 C: 64,13; H: 9,37; N: 2,77; : O Trouvé : C: 63,57; H: 9,60; N: 4,49; H20 : 2,93 EXEMPLE 4 "Malate d'érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide De 1'érythromycine-21-dicyclohexylglutaramide (10,11 gr, "15 0,01 mole) est dissous dans 50 ml d'éther, fia l'acide malique (2~7oï gr, 0,015 mole) est dissous dans' 75 ml d'éther. Les solutions sont mélangées, secouées pendant 3 minutes, filtrées, et le précipité résultant de malate d1érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide est séché à l'air pendant 2 heures. 20 EXEMPLE 5 Pamoate d'erythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide Du malate d1érythromycine-21-dicyclohexylglutaramide (5 gr, 0,0044 mole) est dissous dans 100 ml d'eau et filtré .Du 'pamoate de sodium (1,30 gr,0,003 mole) est dissous dans 50 ml d'eau 25"et filtré. Les solutions sont mélangées ensemble et .agitées pendant 5 minutes. Le précipité jaune de pamoate d1érythromycine-2'-" dicyclohexylglutaramide qui en. résulte est filtré et séché à l'air "pendant 24 heures. EXEMPLE 6 30 Laurylsulfate d'érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide Du malate d'érythromycine-21-dicyclohexylglutaramide (11 gr, 0,0096 mole) est dissous dans 150 ml d'eau et filtré. Du laurylsulfate de sodium (3,17 gr, 0,011 mole) est dissous dans 100 ml d'eau et filtré. Les solutions sont combinées et secouées pen-35"dànt 1 minute. La gomme jaune résultante est séparée ,séchée et pulvérisée pour donner du laurylsulfate d'érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide . 7.0 17hk7 1 12 205.1527 Analyse : Calculé pour -C>,H, N„0,—S : • 66 120 2.19 C: 62,04; H;£9,47? N: 2,19; S: 2,51; 0% Trouvé : C: 62,16; H: 9,49; N: 3,11; S: 3,02; corrigé pour 1,93% de H^O. 5 EXEMPLE 7 Malate d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide ' De 1'érythromycine-2'-dodécylglutaramide (2gr,0,002 mole) est dissous dans 50 ml d'éther. De l'acide maliqûe (0,27 gr,0,002 mole) est dissous dans 50.ml d'éther.1 Les solutions sont combinées ÎO et secouées, le précipité de malate. d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide est filtré et séché à l'air. .Analyse : Calculé pour c58H104N2°20 : C: 60,61; H: 9,12; N: 2,44; ÎE^O, 0% Trouvé: C: 58,83; H: 8,30; N: 3,48; corrigé pour 2,42% de H.,0 15 EXEMPLE 8 Pamoate d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide Du malate d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide (1,15 gr, 0,001 mole) est dissous dans 100 ml d'eau. Du pamoate de sodium (0,28 gr, 0,00065 mole) est dissous dans 100 ml d'eau, tes solu-20 tions sont filtrées et combinées. Le précipité de pamoate d'érythromycine-2 '-dodécylglutaramide qui en résulte est filtré et séché à l'air. Analyse ; Calculé pour C^3^H212N4°36 : C: 65,04; H/ 8,83; N: 2,32; H20, 0% 25 Trouvé ï C: 64,88; H: 8,27; N: 3,40; corrigé pour 4,06% d'eau. EXEMPLE 9 Laurylsulfate d ' érythromycine-2 '-dodéçylcflutaramide Du malate d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide (1,15 gr, 0,001 mole) est dissous dans 100 ml d'eau.Du laurylsulfate de so-30 dium (0,288 gr,0,001 mole) est aussi dissous dans 100ml:d'eau.Les solutions sont .filtrées et combinées avec agitation . Le précipité de laurylsulfate d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide qui en résulte est filtré et séché à l'air. Analyse : Calculé pour cggH^24N2°19^ : 35 C: 61,85; H:9,75; N: 2,19; S: 2,50; H20, 0% Trouvé : C: 61,57; H:9,85; N: 3,12; Sî 2,79; corrigé pour , 2,43% de H20 70 17447 205-1527 EXEMPLE 1Q - Capsules lOOOcapsules de gélatine dure constituées par deux pièces pour l'utilisation orale, contenant chacune 250 mgr d'érythromycine -2'-dodécylglutaramide, sont préparées à partir des quantités 5 et types suivants de matières : Erythromycine-21-dodécylglutaramide 250 . gr Amidon de maîs 150 gr Talc 75 gr Stéarate de magnésium 25 gr 10 Les matières sont vigoureusement mélangées et ensuite encapsulées de la manière habituelle. Les capsules précédentes sont utiles pour le traitement systématique d'infection chez les êtres humains adultes par l'administration orale d'une capsule toutes les 4 heures. 15 En utilisant le processus ci-dessus, on prépare d'une' façon similaire des capsulés contenant' l'antibiotique en des quantités de 50, lOO et 500 mgr en substituant 50, ÎOO et 500 mgr d'antibiotique aux 250 gr utilisé ci-dessus. ' EXEMPLE 11 - Tablettes 20 lOOOtablettes pour l'utilisation orale, contenant cha cune 500 mgr d'érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide ,sont préparées à partir des quantités et'types suivants de matières : Erythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide 500 gr Lactose 125 gr 25 Amidon de mais 65 gr Stéarate de magnésium 25 gr Pétrolatum liquide léger . 3 gr Les ingrédients sont énergiquement mélangés et agglomérés. Lee agglomérats sont brisés en les forçant à passer par un 30 tamis n° 16. Les granules résultant sont ensuite comprimés en tar-blettes, chaque tablette comprenant 500 mgr d'antibiotique. Les tablettes précédentes sont utiles pour le traitement systématique d'infections chez les êtres humains adultes par l'administration orale d'une tablette toutes les 4 heures. 35 En utilisant le processus ci-dessus, èxpepté que l'on réduit la quantité d'antibiotique à 200 gr, des tablettes contenant 200 mgr d'antibiotique sont préparées. 70.17447 14 205-1527 EXEMPLE 12 - Tablettes 10QÛtablettes pour administration orale /contenant chacune 125 mgr d1érythromycine-2'-hexylglutaramide et un total de 250 mgr (83,3 mgr de chaque) de sulfadiazine, sulfamérazine et 5 sulfaméthazine, sont préparées à partir des quantités et types suivants de matières : Erythromycine-2'-hexylglutaramide 125 gr Sulfadiazine 83,3 gr Sulfamérazine 83,3 gr 10 Sulfaméthazine 83,3 gr Lactose 50 g£ Amidon de maîs 50 gr Stéarate de calcium 25 gr Pétrolatum liquide léger 5 gr 15 Les ingrédients sont mélangés à fond et formés en agglo mérats. Les agglomérats sont brisés en les forçant à passer par un tamis n° 16. Les granules résultants sont ensuite comprimés en tablettes, chacune contenant 100 mgr d'antibiotique et un total de 250 mgr (83,3 mgr de chaque) de sulfadiazine, sulfamérazine et 20 sulfaméthazine. Les tablettes précédentes sont utiles pour le traitement systématique d'infections par 1'administration orale d'abord de 4 tablettes et ensuite d'une toutes les 6 heures. Pour le traitement d'infections urinaires, les trois sul 25 famides dans la formulation ci-dessus sont avantageusement rempla cés par 250 gr de sulfaméthylthiadiazole ou par 250 gr de sulfa-cétamide. EXEMPLE 13 - Granules 2367 gr d'une granulation convenant pour une réeonstitu 30 tion avec de l'eau avant l'utilisation sont préparés à partir des quantités et types suivants d'ingrédients ; Erythromycine-2'-dodécylglutaramide 150 gr Sucrose en poudre 2155 gr Agent donnant du goût 60 gr 35 Métabisulfite de sodium 2 gr L'amide d'érythromycine, le sucre, l'agent donnant du goût et le métabisulfite de sodium sont mélangés ensemble d'une façon énergique. Le mélange poudreux est mouillé avec de l'eau et 70 17447 205-1527 on l'oblige à passer à travers un tamis pour former des granulf-s. Les granules sont séchés et on en, versé 23,67 gr dans des bouteilles de 60 cc. Avant l'utilisation, on ajoute suffisamment d'gan aux granules pour faire 60 cc de composition. 5 La composition précédente est utile pour un traitement systématique d'infection, en particulier chez les enfants à une dose d'une cuillerée à thé ( 5cc) quatre fois par jour. EXEMPLE 14 - Sirop oral . ' 1000 cc d'une préparation aqueuse pour utilisation orale, conte-"10 nant dans chaque dose de 5 cc, 250 mgr d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide, sont préparés à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : Lactobionate d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide 50 gr Acide citrique , 2 gr 15 Acide benzoîque 1 gr Sucrose . 700 gr Gomme adragante 5 gr Essence de citron 2 gr Eau désionisée, quantité pour faire 1000 cc. 20 L'acide citrique, l'acide benzoîque, le sucrose, la gom me adragante et l'essence de citron sont dispersés dans suffisamment d'eau pour faire 850 cc de solution. L'antibiotique est agité dans le sirop jusqu'à ce qu'il se soit uniformément distribué. On ajoute suffisamment d'eau pour faire 100'û cc. 25 La composition ainsi préparée est utile dans le traite ment systématique d'infection provoquée par -Klebsi'ella pneumoniae chez les êtres humains adultes à .une dose de 1 ou 2 cuillerées à thé 4 fois par jour. EXEMPLE 15 - Suspension parentérale 30 Une suspension aqueuse stérile pour utilisation intramus culaire, contenant dans 1 cc 200 mgr d'érythromycine-2'-hexylgluta ramide , est préparée à partir des quantités et types suivants de matières : Erythromycine-21-hexylglutaramide - 200 gr 35 Chlorhydrate de lidocaîne 4 gr Méthylparabène 2,5 gr Propylparabène 0,17 gr Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 1000 gr BAD ORIGINAL 16 ■ 70 17447 205-1527 Tous les ingrédients, excepté l'antibiotique , sont dissous dans l'eau et,la solution est stérilisée par filtration. A la solution stérile, on ajoute l'antibiotique stérilisé et la suspension finale est versée dans des fioles stériles et les fioles 5 sont ensuite scellées. EXEMPLE 16 - Solution parentérale Une solution aqueuse stérile pour l'utilisation intra-mus—culaire, contenant dans 1 cc 150 mgr de chlorhydrate d'érythromycine-2 '-hexylglutaramide, est préparée à partir des quantités ÎO et types suivants d1 ingrédients : Chlorhydrate d'érythromycine-2'-hexylglutaramide 150 gr Lactose " 50 gr Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 1000 cc L'antibiotique et le lactose sont dissous dans l'eau et 15 la solution est stérilisée par filtration. La solution stérile (quantité de 2 cc) est aseptiquement remplie dans des fioles stériles et congelée. L'eau est enlevée sous un vide élevé et les fioles contenant la poudre lyophilisée sont scellées. Juste avant l'utilisation, suffisamment d'eau pour injection pour faire 2 cc 20 de solution est ajoutée à la fiole. EXEMPLE 17 - Pommade topique 1000 gr de pommade à 2% sont préparés à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : Erythromycine-2'-hexylglutaramide 20 gr 25 Oxyde de zinc 50 gr Calamine 50 gr Pétrolatum liquide (lourd) 250 gr Graisse de suint 200 gr Pétrolatum blanc,quantité suffisante pour faire 1000 gr 30 Le pétrolatum blanc et la graisse de suint sont fondus et 100 gr de pétrolatum liquide y sont ajoutés. L'antibiotique, l'oxyde de zinc et la calamine sont ajoutés au pétrolatum liquide restant et le mélange est broyé jusqu'à ce que les poudres soient finement divisées et uniformément dispersées. Lê mélange poudreux 35 est agité dans le mélange de pétrolatum blanc et on continue 11 agitation jusqu'à ce que la pommade se congèle. La pommade précédente est ordinairement appliquée topi-quement à la peau des mammifères pour le traitement d'infection. 70 17447 17 205-1527 La composition précédente peut être préparéè en omettant 1'oxyde de zinc et la calamine. En suivant le processus ci-dessus,, on prépare de façon similaire des pommades contenant des amides d1érythromycine en des 5 quantités de 0,5, 1 et 5% en substituant 5., 10 et 50 gr d'antibiotique aux 20 gr utilisés ci-dessus. EXEMPLE 18 - Pastilles 10.000 pastilles sont préparées à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : 10 Erythromycine-21-dodécylg lutaramide. Sulfate de néomycine Sulfate de polymyxine B (10.000 unités/mgr) Aminobenzoate d'éthyle Stéarate de calcium 15 Sucrose, quantité suffisante pour faire Les matières en poudre sont mélangés énergiquement et ensuite comprimées en des pastilles de 1/2 gr en suivant les techniques ordinaires pour la préparation de tablettes comprimées. Les pastilles sont maintenues dans la bouche et on les 20 laisse se dissoudre lentement afin de constituer un traitement pour la bouche et la gorge des êtres humains. EXEMPLE 19 - Pommade pour le traitement de la mastite 1000 gr d'une pommade pour le traitement de la mastite chez du bétail de laiterie sont préparés à partir des quantités et 25 types suivants d'ingrédients: Sulfate d*érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide 50 gr Acétate de prednisolone 0,5 gr -Pétrolatum liquide léger 300 gr Chlorobutanol, anhydre 5 gr 30 Polysorbate 80 5 gr Gel à 2% de monostéarate d'aluminium-huile d'arachides 400 gr Pétrolatum blanc, quantité suffisante pour faire lOOO gr L'antibiotique'et l'acétatè de prednisolone sont broyés 35 avec le pétrolatum liquide léger jusqu'à ce qu'ils soient finement divisés et uniformément dispersés. Le chlorobutanol, le polysorbate 80, le gel de l'huile d'arachides et le pétrolatum blanc sont chauffés à 120°F pour former une masse fondue et on le^&joute à la 100 gr 50- gr 1 gr 50 gr 150 gr 5000 gr 18 70 17447 205-1527 dispersion de pétrolatum liquide qu'on agite. Tout en continuant l'agitation, on laisse la dispersion se refroidir (et se solidifier) jusqu'à la température -ambiante et on la verse dans des seringues disponibles utilisées pour la mastite en doses de 10 gr. 5 Exemple 2Q - Alimentation pour animaux ÎOOO gr d'un mélange alimentaire sont préparés à partir des quantités et types suivants d'ingrédients : Erythromycine-2'-hexylglutaramide 10 gr Farine de soja - ' 4O0 gr 10 Farine de piosson 400 gr Huile de germe de blé 50.gr Mélasse de sorgho " 140 gr Les ingrédients sont mélangés ensemble et comprimés en boulettes. 15 La composition peut être donnée à des animaux de labora toire , c'est-à-dire des rats, des souris , des cobayes et des lapins pour une prophylaxie au cours du transport. Pour les plus grands animaux, la composition peut être ajoutée à leur nourriture, régulière, en une quantité calculée pour 20 donner la dose désirée d'antibiotique . EXEMPLE 21 En suivant le processus de chacun des exemples 10 à 20 précédents, chaque membre choisi parmi le groupe comprenant le malate d'érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide, le pamoate d'éry-25 thromycine-2'-dicyclohexylglutaramide, le laurylsulfate d'érythromycine-2' -dicyclohexylglutaramide, le malate d'érythromycine-28-dodécylglutaramide, le pamoate d*érythromycine-2'-dodécylglutaramide et le laurylsulfate d*érythromycine-2'-dodécylglutaramide est substitué en une quantité équivalente à la forme particulière d' 30 amide d'érythromycine indiquée dans l'exemple pour apporter des propriétés thérapeutiques similaires. 70 llkkl 19 20515-27 ' REVENDICATIONS 1'.Amides d1 érythromycine de lajfbimule dans laquelle Z = -C-R-CN R° = CH- - H 0 2 Z - R = le radical obtenu par l1enlèvement des deux groupes carbosyles d'un acide dicarboxylique qui peut être déshydraté en un anhydride interne; R' et R" = radicaux choisis parmi le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement et leurs formes isomères, les cycloalkyles de 3 à 8 atomes de carbo ne inclusivement et les aralkyles de pas plus de 12 at.omes de carbo nej ainsi que leurs sels d'addition d'acides. •2. L'érythromycine-2'-hexylglutaramide, l'érythromy-cine-2'-dodécylglutaramide, et 11érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide, sont.des composés suivant la revendication 1» 3. Un procédé pour la préparation d'un amide d'érythromycine, un composé suivant la revendication 1, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de 1'érythromycine avec un anhydride d'un acide carboxylique dibasique pour produire un hémiester d'érythromycine et en ce qu'il consiste à faire réagir un hémiester d'érythromycine avec une aminé de la formule : ^ NH, dans laquelle R» et R" sont des radicaux choisis parmi R"' ' 70 17447 ao 2051527 . l'hydirogène, les'alkyles de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement ! èt leurs formes isomères, les^ cycloalkyles de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement êt les aralkyles de pas -plus de 12 atomes de carbone, en présence d'un agent déshydratant pour former de l'amide 5 d1érythromycine. 4. Un procédé suivant la revendication 5, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il .consiste à faire réagir de l'érythromycine avec de l'anhydride glutarique pour former de ïhémiester érythromycine-2'-glutarate et en ce qu'il consiste à faire réagir 10 l'hémiester érythromycine-2'-glutarate avec de la n-hexylamine en présence de dicyclohexylcarfcodiimide pour former de 11érythromycine- 2'-hexy1glutar amide. 5i Un procédé suivant la revendication 5, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'éry-15 thromycine avec de l'anhydride glutarique pour former de l'hémi-estèr érythromycine-2'-glutarate et en ce qu'il consiste à faire réagir l'hémiester érythromycine-2'-glutarate avec de la dodécylamine en présence de dicyclbhexylcarbodiimide pour former de 1' érythromycine-2'-dodécylglutaramide. 20 6» Un procédé suivant la revendication 5, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de 1'érythromycine avec de l'anhydride glutarique pour former de l'hémiester érythromycine-2'-glutarate et en ce qu'il consiste à faire réagir l'hémiester érythromycine-2'-glutarate avec de la dicyclohexylami-25 ne en présence de dicyclohexylcarbodiimide pour former de 1'érythromycine-2 '-dicyclohexylglutaramide. 7. Un procédé pour la préparation d'amide d•érythromycine, un composé suivant la revendication 1, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'hémiester d'éry- 30 thromycine avec une aminé de la formule : dans laquelle R' et R" sont des radicaux choisis parmi l'hydrogène, les alkyles de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement et leurs formes isomères, les cycloalkyles de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement et les aralkyles de pas plus de 12 atomes de carbone, en présence d'un 35 agent déshydratant pour former.de l'amide d1érythromycine. 8, Un procédé pour la préparation d'amide d'érythromycine, suivant la revendication 9, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'hémiester érythromycine-21- 70 I7kk7 21 2051527 • glutarate avec de la n-hexylamine en présence de dicyclohexylcarbo-diimide pour former de 1*érythromycine-2'-hexylglutaramide. 9. Un procédé pour la préparation dramide d*érythromycine suivant la revendication 7, ce procédé étant caractérisé en ce 5 qu'il consiste à faire réagir de l'hémiester érythromycine-2'-glu-tarate avec de la dodécylamine en présence de dicyclohexylcarbodi-imide pour former de 1'érythromycine-2'-dodécylglutaramide. 10» Un procédé pour la préparation d'amide d'érythromycine suivant la revendication 7, ce procédé étant caractérisé en 10 ce qu'il consiste à faire réagir de l'hémiester érythromycine-2'- glutarate avec de la dicyclohexylamine en présence de dicyclohexyl-carbodiimide pour former de l'érythromycine^'-dicyclohexylglutaramide i 11. Le malate d'érythromycine-2'—dicyclohexylglutaramide, 15 le pamoate d'érythromycine-2'-dicyclohexylglutaramide, le laurylsulfate d' érythromycine-2 '-dicycloh'exylglutaramide, le malate d'érythromycine-2'-dodécylglutaramide, le pamoate d'érythromycine^* -dodécylglutaramide et le laurylsulfate d'érythromycine-2*-dodécylglutaramide, sont des composés suivant la revendication 1. 20 12. line composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, sous forme de dosage unitaire, environ 25 à en-\ viron 500. mgr d'un membre choisi parmi le groupe comprenant les composés de la formule : ' - 70 17447 dans laquelle 2 = o . fi" -C-R- O n CN 2051527 R" Rw R® = CH^, R = le radical obtenu par l'enlèvement des 5 deux grbupes carboxyles d'un acide dicarboxylique qui peut &tre déshydraté en un anhydride interne, R' et R" = radicaux choisis parmi le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement et leurs formes isomères, les cycloalkyles de 3 à 8 atomes de carbone inclusivement et les aralkyles lO de pas plus de 12 atomes de carbone; et leurs sels pharmacologique-fient acceptables comme ingrédient actif essentiel en combinaison avec un véhicule pharmaceutique. 13. Une composition thérapeutique suivant la revendica- » ' tion 12, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 5% à environ 15 65% du composé de la formule. 14. Une composition" stérile pour administration paren-térale ,caractérisée en ce qu'elle comprend environ 6% à environ 65% en poids/volume d'un membre choisi par le groupe comprenant . les composés de la formule s 20 25 30 dans laquelle 2= -C-R-CN \ R° « CH. R = le radical obtenu parl'enlèvement des deux groupes carboxy les d'un acide dicarboxylique qui peut être déshydraté en un anhydride interne , R® et 35 R" =■ radicaux choisis parmi le groupe comprenant l'hydrogène, les 70 17447 2051527 àlkyles de 1 à 20 atomes de carbone inclusivement et leurs formes isomères, les cycloalkyles de 3 à 8 atpmes de carbone inclusivement et les aralkyles de pas plus de 12 atomes de carbone; et leurs sels pharmacologiquement acceptables comme ingrédient actif essentiel en combinaison avec un véhicule stérile.