Brevet FR2051540A1 — publié le 19710409

Il est connu que les analgésiques de forte activité ou "analgésiques narcotiques" exercent , indépendamment de leur constitution chimique, des effets pharmacologiques analogues à ceux de la morphine. Par conséquent, ils occasionnent aussi des symp-5 tômes d'accompagnement et des effets secondaires analogues, et à forte dose, des phénomènes de toxicité analogues à ceux de la morphine elle-même. On attache donc la plus grande importance à l'aptitude des substances d'action analogue à celle de la morphine, à provoquer chez l'homme et les animaux un asservissement physique 10 et psychique analogue à celui que provoque la morphine, c'est-à-dire à engendrer la morphinomanie. Etant donné que les analgésiques agissant comme la morphine ne peuvent être utilisés qu'en observant des règles sévères de précaution,en raison du danger d'apparition d'une morphinomanie, 15 et qu'ils ne sont en outre pratiquement pas utilisables pour un traitement antalgique d'entretien, et ceci pour la même raison, tous les -nouveaux analgésiques de forte activité, qui ne comportent pas le danger d'apparition d'un asservissement et d'une accoutumance ou pour lesquels ce danger est moins prononcé que dans le cas de 20 la morphine et des analgésiques connus analogues à la morphine, offrent de nouvelles possibilités thérapeutiques. l'expérience clinique thérapeutique a montré que l'activité analgésique des agents analgésiques connus de forte activité ne suffit pas toujours pour toute une série d'états graves s'accompa-25 gnant de douleurs, notamment en ce-qui concerne les douleurs qui accompagnent les états cancéreux. C'est pourquoi, il est désirable d'obtenir de nouveaux analgésiques qui possèdent une plus forte activité que les substances connues, indépendamment de ce qu'ils produisent ou non un asservissement. 30 Des expériences effectuées sur des animaux permettent bien de reconnaître tant les effets analgésiques que les effets secondaires ou symptômes d'accompagnement des agents qui les procurent, les effets analgésiques sont perçus d'une façon particulièrement sûre dans l'essai au rayon thermique effectué sur la queue du rat, 35 selon d'Amour et Smith. les effets d'accompagnement, notamment les .propriétés d'asservissement des analgésiques de forte activité, peuvent être mis 70 17982 2 2051540 en évidence par des investigations faites chez des singes atteints de morphinomanie. Selon l'état actuel de la technique, on doit considérer comme offrant une sûreté pratiquement absolue du point de vue 5 de l'asservissement, les substances qui, chez des singes morphinomanes, ne peuvent pas remplacer la morphine ou antagonisent même cette dernière. L'invention concerne de nouveaux composés qui sont supérieurs aux analgésiques connus de forte activité, tels que la morphine, 10 la codéine et la péthidine. Ils sont, ou bien doués d'une plus forte activité analgésique, ou bien mieux tolérés, ou bien les deux ensemble. En outre, comme l'ont montré les résultats d'expériences effectuées sur des animaux, beaucoup d'entre eux sont dénués de propriétés engendrant -un asservissement , ou bien ils 15 ne possèdent ces propriétés que dans une faible mesure. Quelques-uns des nouveaux composés exercent aussi des effets pharmacolo-giques qui permettent de conclure qu'ils peuvent être utilisés chez l'homme pour le traitement de l'aliénation maniaque dépressive. les nouveaux composés répondent à la formule générale : 20 dans laquelle R désigne un reste cyclopropylméthyle et cyclobutyl-méthyle ©t R! et R" désignent chacun un reste d'hydrocarbure saturé à chaîna droite ou ramifiée, en 0^ à C^. R' et R" peuvent être semblables ou différents. X peut représenter un groupe OH, OR"1 et 30 X N „ , R"s désignant un reste d'hydrocarbure saturé ou insaturé„ XR5 à chaîne droite ou ramifiée, en à . R^ et R"*, qui peuvent être semblables ou. différents» sont des atomes d'hydrogène, des restes d'hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée en 35 à C^. En association avec l'atome d'azote, ils peuvent former un noyau hétérocyclique, par exemple le noyau de la pyrrolidine, de 70 17982 3 2051540 la pipéridine ou de la morpholine. A désigne une chaîne bivalente d'hydrocarbure saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, en C.j à qui peut éventuellement être substituée par un ou plusieurs restes phényle, lesquels peuvent être substitués, quant à 5 eux, éventuellement par des restes alkyle, des groupes alcoxy, des atomes d'halogène, des groupes nitro et des groupes acylamino. Résultats des essais pharmacologiques (Bans ce qui suit, on renverra plusieurs fois au tableau I suivant. Les formules développées des nouveaux composés de l'invention 10 affectés de chiffres arabes sont indiquées sur le tableau II). Le tableau I représente les effets et la tolérance des produits de l'invention, comparativement aux propriétés analogues des analgésiques connus produisant un asservissement tels que la morphine, la codéine et la péthidine. On a déterminé en particulier 15 la toxicité (DL,_q) chez le rat par application sous-cutanée et l'action analgésique dans l'essai au rayon thermique sur la queue du rat. L'indice thérapeutique (DL^q:de^q) a été calculé à partir des deux valeurs obtenues dans ces essais. On a en outre déterminé si -les produits de l'invention rem-20 placent la morphine chez le singe asservi à ce composé, ou s'il existe des effets qui antagonisent la morphine. Comme l'indique le tableau I, le composé 1 exerce une forte action analgésique et provoque chez le singe asservi à la morphine des effets de désaccoutumance, c'est-à-dire que la substance 25 est, vis-à-vis de la morphine, un antagoniste dont l'efficacité va de nette à puissante. Dans le cas de substances qui peuvent supprimer les effets de la morphine, l'expérience antérieure a montré qu'on ne peut pas compter a priori avec le développement d'une morphinomanie 30 ou d'un asservissement à la morphine chez un être humain. En raison de sa bonne tolérance, le produit n° 2 conforme à l'invention, a un indice thérapeutique bien plus fort que celui de la morphine et des autres analgésiques narcotiques qui serviront de base dé comparaison. 35 Les produits 3, 4, 5, 6, 7 et 8 de l'invention, tout comme le produit n°-1, -sont vis-à-vis de la -morphine des antagonistes dont l'efficacité va de nette à puissante. Ce qui a été dit au 70 17982 4 2051540 sujet du composé n° 1 est donc valable pour ces produits. Parmi ces substances, les produits 3, 4, 5, 6 et 8 montrent en outre une bien plus forte activité analgésique que la morphine. En raison de leur bonne tolérance , les substances 2 à 8 ont un 5 indice thérapeutique bien plus élevé que celui des produits de comparaison. Les composés 9*10 et 11 ne sont pas des antagonistes de la morphine, mais ils ne suppriment les symptômes de désaccoutumance de singes asservis à la morphine,qu'à des doses plus fortes 10 que les produits de comparaison. Le composé 11 est à peu près aussi efficace que la morphine, mais il possède un plus grand indice thérapeutique que cette dernière. Le composé 10 a également un plus fort indice thérapeutique que la morphine et que les autres analgésiques qui servent à la 15 comparaison. Les composés conformes à l'invention qui sont mentionnés sur le tableau I ont été comparés avec la morphine, la codéine et la péthidine du point de vue/leur action analgésique, de leur tolérance et de leurs propriétés de provoquer un asservissement. Ils sont 20 supérieurs aux produits de comparaison en ce qui concerne au moins l'un de ces critères. Les composés conformes à l'invention, de formule générale I, s'obtiennent en déméthylant tout d'abord"d'une façon connue en soi des benzomorphanes de formule générale II dans laquelle Z désigne un groupe CO-X ou CN et R', R" , A et X répondent aux définitions données ci-dessus. La déméthylation peut être effectuée par exemple par réaction avec le cyanure de brome et hydrolyse acide du cyanamide formé,par réaction 35 avec des esters d'acide chloroformique et hydrolyse alcaline de l'uréthanne formé en premier lieu ou par réaction avec des esters d'acide azodicarboxylique et hydrolyse acide du composé d'addition 70 17982 5 2051540 formé . lors de l'hydrolyse, les groupes nitrile, ester et amide présents sont également saponifiés. Les composés nor résultant de formule générale III H-H ho-cq-a-o iii ne peuvent alors être transformés qu'au moyen de procédés connus, 10 par exemple avec des halogénures d'acyle de formule générale IV r6-c0-hb1 15 iv (dans laquelle désigne un reste cyclopropyle ou cyclobutyle) en composés de formule générale Y r-co-Hf HO-CO-A-C ^ 20 25 30 et ces dernières sont réduits d'une manière connue en composés de formule généi=ale YI HO-GQ-A-O •"OH©1 VI avec des agents réducteurs convenables» A titre d'agents réducteurs, on peut utiliser par exemple le diborane, et il est alors indispensable de transformer tout d'abord le groupe carboxyle en groupe halogénure d'acide. On obtient également ces composés en estérifiant le composé 35 III, en acylant le produit réactionnel avec des composés de formule IV, en saponifiant ensuite le groupe ester et en réduisant le groupe amide de la manière décrite ci-dessus. 70 17982 6 2051540 la transformation des composés VI en composés conformes - , à. à l'invention de formule I , dans lesquels X désigne OR"' et s1 effectue également au moyen de procédés connus par estérifi-cation directe ou par transformation des composés VI en halogé-5 nures d'acide puis réaction soit avec des alcools, soit avec de l'aatooniac , des aminés primaires ou des aminés secondaires. Toutefois, des composés de formule générale III et des esters et amides d'acide car-'b'oxylique obtenus de façon classique à par"?', de ces composés et répondant à la formule générale VII : 10 X-OO-A-Ô ra 15 ■ ' y (dans laquelle X désigae OR'" et ïL ), peuvent aussi êtx-e R acylés sur l'atome d'azote d'aminé avec des composés de formule 20 25 générale Vlïl sS-0S-S-I7 ' 5 ' VÏII , 7 (dans laquelle R répond à la définition donnée cx-dessus et &' est vxi reste carboxyméthyle ou alkyle inférieur éventuellement substitué). les composés produits, de formule générale IX : x-go-a-o" ' - (dans laquelle X.désigas un groupe OH-, OS"' ou Ht ) peuvent alors Q-sr® traasfàxaétî;; par airampl© m. présence de nickel de Raaev?sn composés de formula I, Au lieu d3 acyler les composés â© formule III ou VII, on peut les transformer également avec des esters aptes à réagir 9 BAD ORIGINAL 70 17982 7 2051540 tels que des halogénures ou des tosylates; d'alcools de formule générale Z R - OH 5 M d'-une façon connue, en composés conformes à l'invention répondant à la formule générale I. ■A la place des composés de formule générale II, on peut utiliser pour la préparation des composés de l'invention répondant 10 à la formule générale I, des composés de formules générales XI et XII „ iÇET" xi iii 8 (dans lesquelles R désigne le reste d'un acide organique, de 20 préférence un reste cyanure, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou un reste d'acide carboxylique aliphatique (excepté un reste cyclo- propylcarbonyle ou cyclobutylcarbonyle) ou un reste d'acide carbo- 6 xylique aromatique et R', R" et R répondent aux définitions données ci-dessus. On les transforme en présence d'accepteurs d'acides 25 tels que le carbonate de potassium-, l'hydroxyde de sodium, etc. ou sous la forme de leurs sels de métaux ou d'ammonium, avec des esters réactifs, par exemple des halogénures ou tosylates de composés hydroxylés de formule générale XIII 30 Z - A - OH (XIII) en composés de formules générales XIV et XV 35 I 70 17982 8 2051540 N-CO-R6 XIV XV 6 8 10 dans lesquelles R1, R", R , S , A et Z répondent aux définitions données ci-dessus. les composés de formule XV sont désacylés sur l'atome d'azote au moyen de procédés connus et transformés de cette façon en composés de formule générale III, les composés de formule XIV sont transformés au moyen de procédés connus en 15 composés de formule générale V et ces derniers sont ensuite transformés, comme décrit ci-dessus, en composés conformes à l'invention, de formule générale I. Lors de la réaction des composés XI et XII avec des esters réactifs d'acides hydroxycarboxyliques (formule XIII, Z = GOOH), 20 il est avantageux de les utiliser sous la forme de leurs sels de métaux alcalins. Pour autant que dans les composés conformes à l'invention de formule générale I, le- groupe A représente une chaîne carbonée bivalente comprenant deux ou plusieurs atomes de. carbone entre 25 les deux valences libres, on peut aussi transformer en composés de formule générale XVII des composés de formule générale XII en présence d'accepteurs d'acides tels que le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, etc. ou sous la forme de leurs sels de métaux ou d'ammonium, avec des esters réactifs tels que 30 des halogénures ou des tosyîates,de composés hydroxylés de formule générale XVX : £ - A - OH (XVI) dans laquelle Y désigne un groupe hydroxyle libre ou estérifié 35 et A répond à la définition donnée ci-deoeue. 70.17982 9 2051540 y-a- xvii Ces composés sont ensuite désacylés sur l'atome d'azote, au moyen de procédés connus, puis ils sont transformés, toujours au moyen de procédés connus, par exemple avec des halogénures d'acyle 10 de formule générale IV , en composés de formules générales XVIII ou XIX. 15 ho-à- 0-R r-co-o-a CO-R xviii xix 20 et, après réduction avec des agents réducteurs convenables, par exemple l'alanate de lithium ou le diborane, ils sont transformés en esters réactifs tels que des halogénures ou des tosyîates, de composés hydroxylés de formule générale XX 25 ho-a- 30 35 xx qu'on transforme ensuite avec des cyanures, par exemple le cyanure de potassium, en composés de formule générale XXI hc-à-i XXI 70 17982 10 2051540 15 20 dans laquelle R, R', R" et A répondent aux définitions données ci-dessus. Les composés de formule XVIII s'obtiennent également en faisant réagir des composés de formule XI en présence d'accepteurs d'acides tels que le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, etc. ou sous la forme de leurs sels de métaux ou d'ammonium, avec des esters réactifs tels que des halogénures ou des tosylates;de composés hydroxylés de formule XVT, puis on saponifie éventuellement le groupe ester» On obtient les composés de formule générale XII, éventuellement après protection préalable du groupe hydroxyle phénolique, par exemple par réaction de benzomorphanes de formule générale XXII ~ -CHj XXIX avec le eyamiare de brome ou des esters d'acide chlorofor- mique (voir par ©xemple 1® "brevet des Etats-Unis d'Amériqxie a0 3 341 538) 3 ou par acylstion d© benzomorphanes de formule générale XXIII avec des halogénures , anhydrides ou esters d'acides 30 XXXII les composés d® forerai© générale XI s'obtiennent par réaction. d® benzoni©rpha&©s O.s r'ormile IXIII avec du chlorure de cyclo-propyloarbonyl® ou dp. chlore© d© cyclobutylcarboayle (voir par exemple 1® brevet des Stats-ïïala d8Mexique n® 3 312. 165). Au lieu d'aoyler l@s composés ûa formule générale XVII après la désaeyla'îrloa sur 1* atome d'aaote avec les kalogamaras d'acyle d® formule X¥,. on faut avisai las transformer d'une façon connue, éventuellement .-&f>r-ès. protection préalable du groupe hydro-style alcoolique avec des. esters réactifs tels que des halogénures BAD ORIGINAL 70 17982 n 2051540 ou des tosyîates^d'alcools de formule générale X' , en composés de formule générale XX qu'on fait ensuite réagir comme décrit ci-dessus. Pour autant que, dans les composés conformes à l'invention de formule générale I, le groupe A désigne.une chaîne carbonée bivalente ayant 3 ou plus de 3 atomes de carbone entre les deux valences libres, on peut aussi utiliser des composés de formule générale XXa 10 ho-a'-o n-r XXa 15 (dans laquelle A' désigne une .chaîne carbonée plus courte d'un groupe OE^ , conformément à la définition de A, et R, R' et R" répondent aux définitions données c±~dessus) et qu'on obtient comme les composés de formule XX en utilisant des esters réactifs tels que les halogénures ou des tosylates^de composés hydroxylés 20 de formule générale XVIa,au lieu de la formule XVI. Y - A' - OH , XVIa les composés de formule XXa sont transformés en esters 25 réactifs tels que des halogénures 'ou des tosyîates, puis transformés avec un sel d'un ester malonique, par exemple le sel de sodium de l'ester diéthylique de l'acide malonique en composés de formule générale XXIV 30 n-r (R^OTC^ch-A'-OJT JlJLR" J ' 35 (dans laquelle R, R' , R" , R"' et A' répondent aux définitions données ci-dessus) qu'on transforme au moyen de procédés connus après hydrolyse des deux groupes ester par décarboxylation en 70 17982 12 2051540 composés de formule I (X = OH) ou après hydrolyse partielle d'un groupe ester par décarboxylation en composés de formule I (X = OR"'). les esters réactifs des composés de formule XXa peuvent aussi être transformés avec un sel d'un ester d'acide cyano-acétique, par exemple le sel de sodium de l'ester éthylique de l'acide cyanoacétique, en composés de formule générale XXV (dans laquelle R, S1, R" R"1 et A' répondent aux définitions données ci-dessus), qu'on transforme ensuite au moyen de procédés connus après hydrolyse du groupe ester par décarboxylation en composés de formule XXI. Les composés de formule générale XXI sont transformés au moyen de procédés connus en composés de formule générale I. C'est ainsi qu'à partir de ces composés, on obtient par exemple les esters en passant par les chlorhydrates d'ester d'imide , ou les amides ou acides carboxyliques par hydrolyse alcaline ou . acide. On peut en. outre oxyder des composés de formule générale XXb que l'on obtient comme les composés XX en utilisant des esters réactifs de composés hydroxylés de formule générale XVÏb Y - CH2 « A - OH XVIb et dans lesquels les symboles R3 S' , R" et A répondent aux 70 17982 13 2051540 définitions données ci-dessus, par oxydation avec des oxydants convenables, par exemple le permanganate de potassium, en solution aqueuse acide, en composés de formule I (X = OH). les composés de formule XX et XXb s'obtiennent également 5 par réduction de composés de formule générale V ou VI et Va ou Via ou leurs esters, g 10 (formules dans lesquelles E, Rf, R", R , A et Ar répondent aux définitions données ci-dessus) avec des réducteurs convenables, par exemple l'alanate de lithium ou le diborane. les composés de formule Va et Via s'obtiennent comme les composés V et VI en utilisant des esters réactifs tels que des 15 halogénures ou des tosylates; de composés hydroxylés de formule générale XlIIa (au lieu de la formule XIII), dans laquelle Z et A1 répondent aux définitions données ci-dessus : Z - A' - OH XlIIa 70 17982 2051540 Naturellement, les composés ainsi obtenus de formule générale I peuvent aussi être transformés mutuellement par passage des uns aux autres au moyen de procédés connus. Ainsi, il est par exemple possible de passer des acides carboxyliques (X = OH) par estérifi-cation directe ou par l'intermédiaire des halogénures d'acides correspondants, aux esters (X = OR''1) et, par réaction des halogénures d'acides avec l'ammoniac, des aminés aliphatiques primaires ou secondaires, aux amides d'acides de formule : 10 R4 (X * 5 ) R d'acides Les esters/carboxyliques (X = OR' '') peuvent être transformés par hydrolyse en acides carboxyliques (X = OH) ou par réaction avec 15 l'ammoniac, des aminés aliphatiques primaires ou secondaires, en amides d'acides de formule : /E+ (X = RP 20 et les amides d'acides peuvent être transformés par hydrolyse en acides carboxyliques. Ces possibilités de transformation sont illustrées par le schéma suivant : o a i-^ KO 00 N> r \ji -n-r ro o U1 h-* VJ1 -O o 70 17982 16 2051540 Selon le procédé choisi pour la préparation et le traitement, les composés conformes à l'invention peuvent être obtenus tels quels ou sous la forme de leurs sels, par exemple des sels de sodium ou de potassium dans le cas des acides carboxyliques, ou aussi des 5 chlorhydrates, sulfates, phosphates, etc. la libération des amino-acides, esters d'amino-acides et amides d'amino-acides sur lesquels les sels reposent, de même que la transformation de ces composés en leurs sels s'effectuent au moyen de procédés connus. La préparation des benzomorphanes de formule II utilisés comme 10 matières premières ne fait pas l'objet dé la présente invention. Elle s*effectue au moyen du procédé décrit dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne N° P 19 25 296.1 du 17 Mai 1969 déposée au nom de la DEMAH13BRESSE, à savoir par réaction de benzomorphanes de formule générale XXII : 15 20 xxix qui peuvent être obtenus par exemple au moyen du procédé décrit dans le brevet britannique N° 1.078.286 ou comme décrit dans "J. med. Chem." 2, 123 (1964), en présence d'accepteurs d'acides 25 tels que le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, etc., ou sous la forme de leurs sels de métaux ou d'ammonium, avec des esters réactifs, par exemple des halogénures ou des tosylates? de composés hydroxylés de formule générale XIII : Z-A-0H 3° XÏII (formules dans lesquelles Z, A, R' et R" ont les définitions données ci-dessus). la réaction peut être conduite en milieu aqueux ou dans des solvants organiques tels que le benzène, le tétràhydro-furanne, l'acétone, le diméthylformamide, etc., à la température 35 ambiante ou à une température élevée, Normalement, on choisit la température d'ébullition du solvant en question. 70 17982 17 2051540 Lors de la réaction du composé XXII, ainsi que des composés XI et XII avec des esters réactifs d'acides hydroxycarboxyliques (formule générale XIII, Z = HOOC), il est avantageux d'utiliser ces esters sous la forme d.e leurs sels alcalins. 5 Naturellement, les composés ainsi obtenus de formule II, ainsi que de formules XIV et XV, peuvent aussi être transformés mutuellement par passage des uns aux autres, au moyen de procédés connus. Ainsi, il est par exemple possible de transformer les nitriles en esters et acides carboxyliques en,passant par les esters d'imides, ou par 10 hydrolyse, en amides primaires d'acides et en acides carboxyliques. En partant des acides carboxyliques, on peut obtenir les esters par estérification directe ou en passant par les halogénures d'acides correspondants et, par réaction des_ halogénures d'acides avec l'ammoniac, ou des .aminés aliphatiques primaires ou secondai-15 res, on peut obtenir des amides d'acides. Les esters d'acides carboxyliques. peuvent être transformés par hydrolyse en acides carboxyliques ou, par réaction avec l'ammoniac, des aminés primaires ou secondaires, en amides d'acides et ces derniers peuvent être transformés par hydrolyse en acides carboxyliques. 20 Les composés de formule II,' suivant le procédé choisi de préparation et de traitement, peuvent se présenter soit tels quels, soit sous la forme de leurs sels, par exemple des sels de sodium ou de potassium dans le cas des acides carboxyliques, ou aussi sous la forme de chlorhydrates, sulfates, phosphates, etc. La mise en 25 liberté des amino-acides, des esters d'amino-acides, des amides d'amino-acides et des amino-nitriles sur lesquels se basent les sels, de même que la transformation de ces composés en leurs sels, s'effectuait au moyen de procédés classiques. Les nouveaux composés ou leurs sels acceptables du point 30 de vue pharmaceutique, par exemple les sels de métaux alcalins, les chlorhydrates, les sulfates, les phosphates, les tartrates, les citrates, les fumarates, les maléinates, les naphtalènedisul-fonates, etc., peuvent être utilisés comme analgésiques en médecine humaine. 35 Les formes d'application qui conviennent sont aussi bien des préparations à -administrer par voie orale, par exemple des dragées, des comprimés, des capsules, etc., que des solutions injec 70 17982 18 2051540 tables. Suivant le degré d'activité, l'application s'effectue en doses individuelles de 1 à 100 mg par voie parentérale ou par voie entérale, les doses.individuelles pouvant être administrées jusqu'à quatre fois par jour. TABIiEAÏÏ I O 'Substance Toxicité, rat, DL50 mg/kg, voie sous-cutanée Action analgésique, essai au rayon thermique sur la queue du rat, db50> mg/kg, voie sous-cutanée Indice thérapeutique, ^52 Œ50 Effet de remplacement de la morphine chez des singes asservis à la morphine (suppression des symptômes de désaccoutumance) mg/kg, voie sous-•outanée Effet .d'antagonisme vis-à-vis de la morphine chez des singes asservis à la morphine (provocation des symptômes de désaccoutumance ) mg/kg, voie sous-cutanée Morphine 105 (65-185) 1,52 (0,66-2,23 69 à partir de 2 : ++ Codéine 229 (139-374) (3,6-5,9) 51 à partir de 3 : + " 12 : ++ Péthidine 112 (84-136) 5,7 • (3,7-7,3) 20 à partir de 1 : + " 1,6 : ++ 2,9 (0,85-8,3) Jusqu'à 0,3 s indéterminé à partir de 1 : + " 4 : ++ >360 > 500 .0,43 (0,19-0,88) >1160 à partir de 0,3 : + " 3 : ++ > 250 'V 0,6 >417 à partir de 1 |—i CD fO IV) O VJ1 |_A -p- o TABLEAU I (suite) Substance Toxicité, rat, DL50 mg/kg, voie sous-cutanée Action analgésique, essai au rayon thermique sur la queue du rat, DE^q, mg/kg voie sous-cutanée 'Indice R Effet de remplace-théra-B ment de la morphi-peuti-J ne chez des singes que, I asservis à la mor-DL,-q D phine (suppression ■■■ 8 des symptômes de 50 1 désaccoutumance) 1 mg/kg, voie sous-1 cutanée Effet d'antagonisme vis-à-vis de la morphine chez des singes asservis à la morphine (provocation des symptômes de désaccoutumance ) mg/kg, voie sous-cutanée 5 1000 0,31 (0,16-0,55) 3125 A pârtir de t : + 6 2250 0,58 (0,22-1,29) ^3880 Jusqu'à 0,1 : indéterminé à partir de 0,3 : + à " 5 s ++ 7 > 800 2,44 (0,7-10,4) > 328 Jusqu'à 0,3 î indéterminé à partir de 1 : + 8 > 250 0,54 (0,22-1,3) >463 Jusqu'à 0,1 : indéterminé à partir de o,3 : + " 3 : ++ 9 >250 > 50 à partir de 6 : ++ 10 > 250 ~ 2,5 > 100 à partir de 6 : ++ 11 >250 ^1,6 > 156 là partir de 6 : ++ O I-* ^•J 00 ro M O N) O U1 t-* U1 4> O + : faible suppression ou provocation ++ : suppression ou provocation nette ou totale 17982 2051540 TABEEAIJ II —S-0H2 - CH3^ 3 -R(-CK2— CH2»CH- (0H2) g-0-00-0H2-0'X^^ ^ Y 1 ^ 4 C2H50-C0-CH2-0" 5 O^O-OO-CCH^-O . Z 5 |-°H2- 17982 22 2051540 TABLEAU II (suite) CH, i 7 HOOC-CH-O' 8 JOCct^ hooc^h2-o^^> CgHjO-CO-(CHg )j-0' ,-CH, rO H000-CH2-0 rCH. HOOC- (CH^-O 70 17982 23 2051540 Exemple 1 Une solution de 34,5 g de 2,5,9-triméthyl-2l-[3-éthoxy-carbonylpropoxy-(1 ) ]-6,7-benzomorphane (ou 29,8 g du nitrile ou 31,7 g de l'acide carboxylique ou 31,6 g de 1'amide) dans 250 cm 5 de chloroforme anhydre, est ajoutée goutte à goutte sous agitation et refroidissement à la glace, en 1,5 heure, à 11,6 g de eyanure 3 de brome, dans 250 cm de chloroforme anhydre. Ensuite, on chauffe au reflux pendant 3 heures, on évapore à sec en chassant le solvant par distillation sous vide et on agite le résidu pen-10 dant 15 heures avec 550 cm^ d'acide chlorhydrique à 6 f>, en procédant au reflux. Après addition de charbon actif, on essore à chaud et on concentre à sec par évaporation sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, on l'additionne de 12,0 g d'hydroxyde de sodium dans un peu d'eau et on le concentre de nouveau à sec par éva-15 poration sous vide. Le mélange obtenu de selg&e sodium de 5,9- diméthyl-2'-[3-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane et de chlorure de sodium, est traité ultérieurement à l'état brut. 3 A cette fin, on additionne le mélange de 250 cm d'eau, en même temps qu'on verse goutte à goutte sous agitation, à la 20 température ambiante, 13,6 g de chlorure d'acide cyclopropanecarboxy- 3 lique et 27,5 cm de lessive de soude 4IT, et on agite encore pendant 2 heures. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait avec un mélange de benzène et de butanol. On déshydrate l'extrait sur du sulfate de sodium et oh le concentre 25 à sec par évaporation sous vide. On dissout le 2-cyclopropylcarbonyl-5,9-diméthyl-2'-[3- 'Z carboxypropoxy-(l)]-6,7-benzomorphane brut dans 150 cm de chlorure d'éthylène anhydre, et on ajoute 17,8 g de chlorure de thio-nyle. Ensuite, on chauffe au reflux jusqu'à ce que le dégagement 30 de gaz soit terminé, et on concentre à sec par évaporation sous vide. On dissout le 2-cyclopropylcarbonyl-5,9-diméthyl-2'-[3-chlorocarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane brut dans 150 cm de tétrahydrofuranne anhydre. On verse cette solution goutte à goutte 35 à 0° en une demi-heure dans une solution de 2,3 g de diborane, dans 100 cm de tétrahydrofuranne anhydre. Ensuite, on agite pendant 70 17982 2051540 une heure au reflux, puis on décompose le complexe a la temperature 3 ambiante par addition goutte à goutte de 25 cm d'acide chlorhydrique 6N. On concentre la solution à sec par évaporation sous vide, on additionne le résidu de benzène absolu, et on chasse le 5 benzène par distillation , puis on additionne le résidu séché de 150 crn^ d'éthanol absolu et on l'estérifie par ébullition pendant 4 heures au reflux en faisant arriver du gaz chlorhydrique. On chasse ensuite l'éthanol par évaporation, on reprend à l'eau avec refroidissement à la glace, on élimine les constituants insolubles par 10 essorage et extraction à l'éther, on alcalinise la solution aqueuse, en refroidissant à la glace, avec de la lessive de soude,,et on extrait immédiatement à l'éther. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium, on le concentre par évaporation et on le distille, le 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-15 6,7-benzomorphane bout à 204-212° sous un vide de 0,15 mm de mercure . En partant du 2,5,9-triméthyl-21-(a-éthoxycarbonyl-p-nitro-benzyloxy)-6,7-benzomorphane, on prépare d'une façon analogue le 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-(a-éthoxycarbonyl-p-nitro-20 benzyloxy)-6s7-benzomorphane. le chlorhydrate fond à 127-129° en se décomposant. Exemple 2 On dissout 34,5 g de 2,5,9-triméthyl-2'-[3-éthoxycarbonyl-propoxy-(1)]-657-benzomorphane dans 100 cm d'acétone anhydre 25 et on ajoute,en 30 minutes,20 g d'ester diéthylique d'acide azo-dicarboxylique, la solution s'échauffant alors légèrement. On agite encore pendant une heure à la température ambiante, puis on chasse l'acétone par distillation sous vide. On chauffe le résidu au bain-marie avec 110 cm d'acide chlorhydrique 1N, jusqu'à 30 ce que l'odeur de formaldéhyde ait disparu. On filtre à la trompe et on extrait à l'éther, on concentre la solution aqueuse à sec par évaporation sous vide, on reprend le chlorhydrate de 5,9-di-méthyl-2'-[3-carboxypro poxy-(1)]-6,7-benzomorphane brut dans 150 cm d'éthanol absolu et on estérifie. au reflux en faisant arriver 35 du gaz chlorhydrique, comme décrit dans l'exemple 1. Après avoir chassé l'éthanol par distillation sous vide, on dissout le résidu dans l'eau, on alcalinise avec de la lessive de soude en refroidis 70 17982 25 2051540 sant à la glace et on extrait au benzène le 5,9-diméthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane. On sèche 11extrait sur du sulfate de sodium et on le concentre par évaporation. On dissout le résidu dans 150 cm d'acétone et on l'ajoute, 5 à la température ambiante, à une solution de 17,6 g d'ester carboxy-méthylique d'acide cyclopropanedithiocarboxylique (préparé par réaction de bromure de cyclopropylmagnésium avec l'hydrogène sul-furé puis estérification à l'acide chloracétique) dans 100 cm de lessive de soude 1N. On agite ensuite pendant deux heures à 10 la température ambiante, on dilue avec 100 cm d'eau et on reprend l'huile dangÔu chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de sodium, on concentre la solution à sec par évaporation. Le 2-cyclopropylthiocarbonyl-5,9-diméthyl-2,-[3-éthoxy- 15 carbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane ainsi obtenu est dissous 3 dans 250 cm d'éthanol anhydre, additionné de 55 g de nickel de Eaney et agité pendant 5 heures à la température ambiante. Après filtration à la trompe, on concentre par évaporation et on distille le résidu sous vide poussé. Le 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-20 2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane concorde par toutes ses propriétés avec le produit préparé conformément à l'exemple 1. Exemple 3 On ajoute 47,0 g d'ester phénylique d'acide chloroformique 25 à une solution de 34*5 g de 2,5,9-triméthyl-2'-[3-éthoxycarbonyl- *Z propoxy-(1)]-6,7-benzomorphane dans 500 cm de benzène absolu et on chauffe au reflux pendant 20 heures. Ensuite, on concentre à sec par évaporation, tout d'abord à la trompe à eau, et finalement, à la pompe à huile. 30 Le 5,9-diméthyl-2-phénoxycarbonyl-2'-[3-éthoxycarbonyl- propoxy-(1)]-6,7-benzomorphane brut est agité au reflux pendant 24 heures avec une solution de 39,2 g d'hydroxyde de potassium, ■z % dans 500 cm de n-butanol. On concentre à sec par évaporation 3 sous vide, on reprend dans 150 cm d'éthanol absolu et on esté-35 rifie par ébullition pendant 4 heures au reflux en faisant arriver du gaz chlorhydrique. Ensuite, on concentre à sec par évaporation sous vide, on reprend le résidu dans l'eau en refroidissant à la 70 17982 26 2051540 glace, on élimine les constituants insolubles par essorage et extraction à l'éther, et on alcalinise la solution aqueuse avec de la lessive de soude, en refroidissant à la glace. On extrait immédiatement à l'éther le 5,9-diméthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-5 (1)]-6,7-benzomorphane et on traite ensuite à l'état brut, après séchage sur du sulfate de sodium et élimination de l'éther par distillation. 3 A cette fin, on dissout le composé brut dans 1 50 cm de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 10 10,5. g de chlorure d'acide cyclopropane-carboxylique et on agite ensuite pendant 5 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique dilué, puis extrait à l'éther. La solution dans l'éther est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate 15 de sodium puis concentrée par évaporation. Ensuite, le 2-cyclo-propylcarbonyl-5,9-diméthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]—6,7— benzomorphane brut est saponifié au reflux en acide carboxylique, avec de l'hydroxyde de potassium en solution méthanolique, puis réduit, comme dans l'exemple 1, avec du diborane, après passage 20 par le chlorure d'acide, en 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[3-chlorocarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, qui donne, après hydrolyse à l'eau, le 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[3-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane. le point de fusion du sel de sodium est de 110° (décomposition). 25 Exemple 4 Une solution de 33,1 g de 5,9-diméthyl-2'-[3-éthoxycar-bonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane (préparée selon l'exemple 2 ou 'Z 3) dans 300 cm d'éthanol absolu, est additionnée de 8,5 g de bicarbonate de sodium puis de 9,1 g de chlorure de cyclopropyl-30 méthyle. On agite le mélange pendant une nuit au reflux, on concentre à sec par évaporation sous vide, on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther, on sèche la phase d'éther sur du sulfate de sodium et on la concentre à sec par évaporation sous vide. Le 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[éthoxycarbonyl-35 propoxy-(l)]-6,7-benzomorphane obtenu est purifié par distillation sous vide et est identique au composé décrit dans l'exemple 1» 70 17982 2051540 Exemple 5 On met en suspension 28,5 g de 2-cyclopropylcarbony1-5,9- 3 diméthy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane dans 200 cm de methanol 3 absolu et on ajoute 50 cm d'une solution 2N de méthylate de sodium. 5 On agite au reflux pendant une demi-heure, on concentre à sec par 3 évaporation sous vide, on ajoute 50 cm de benzène absolu et on concentre de nouveau à sec par évaporation. On dissout le résidu "5 ' * " N dans 200 cm de diméthylformamide absolu, on ajoute goutte à goutte 20,5 g d'ester éthylique d'acide Y-bromobutyrique et on agite 10 ensuite pendant 18 heures à 60°, on concentre à sec par évaporation sous vide et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther, on extrait encore deux fois à l'éther après séparation de la phase d'éther, et on concentre par évaporation sous vide» le résidu, consistant en 2-cyclopropylcarbonyl-5,9-diméthyl-2'-[3-éthoxycarbonyl-15 propoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, est ensuite saponifié au reflux en acide carboxylique avec de l'hydroxyde de potassium en" solution méthanolique, puis il est réduit avec du diborane, comme dans l'exemple 1, après passage par le chlorure d'acide, en 2-cyclopropylmé thyl-5, 9-diméthyl~2'-[3-chlorocarbonylpropoxy-(1)]-6,7-20 benzomorphane qui donne, après hydrolyse à l'eau,le 2-cyclopropylmé thyl-5 ,9-diméthyl-2'-[3-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane. le point de fusion du sel de sodium est de 110°C (décomposition). Exemple 6 On met en suspension 25,6 g de 2-cyano-5-éthyl-9-méthyl- 3 25 21-hydroxy-6,7-benzomorphane dans 200 cm de méthanol absolu 3 ' r ' et on ajoute 50 cm d'une solution 2N de méthylate de sodium. On agite pendant une demi-heure au reflux et on concentre à sec 3 par évaporation sous vide, on ajoute 50 cm de benzène absolu et on concentre de nouveau à sec par évaporation. On dissout le 3 30 résidu dans 200 cm de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 20,5 g d'ester éthylique d'acide \ -bromobutyrique et on agite ensuite pendant'18 heures à 60°0, on concentre à sec par évaporation sous vide et on répartit le résidu entre de l'eau et un mélange de deux parties d'éther et une partie de chlorure de 35 méthylène, la phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée par évaporation. Le 2-cyano-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane brut est agité 70 17982 28 2051540 7 au reflux pendant 15 heures avec 550 cm d'acide chlorhydrique a 6 fo. Après addition de charbon actif, on filtre à chaud à la trompe et on concentre à sec par évaporation sous vide. Le résidu est repris dans l'eau, additionné de 12,0 g d'hydroxyde de sodium dans un 5 peu d'eau, et de nouveau concentré à sec par évaporation sous vide. Le précipité formé de sel de sodium de 5-éthyl-9-Eaéthyl-2'-[3-carboxypropozy-(1)]-6,7—benzomorphane et de chlorure de sodium est traité ultérieurement à l'état brut, comme décrit dans l'exemple 1, et donne finalement le 2-eyelopropylméthyl-5-éthyl-9-fliéthyl-10 2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane bouillant à 202-210°G sous un vide de 0,25 mm de mercure. On obtient le même composé en utilisant à la place du 2-cyano-5-éthyl-9-métliyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, le 2-acétyl-5-éthy1-9-méthy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane. 15 Exemple 7 On met en suspension 35,1 g de 5-éthyl-9-méthyl-2-phénoxy- 3 carbony1-2'-hydroxy-6r7-benzomorphaae dans 200 cm de méthanol absolu et on ajoute 50 cm d'une solution 2N de méthylate de sodium. On agite pendant une demi-heure au reflux et on concentre 3 20 à sec par évaporation sous vide, on ajoute 50 cm de benzène absolu et on concentre de nouveau à sec par évaporation. On reprend le •Z ^ résidu dans 200 cm fie diméthylformamide absolu, puis on ajoute, à la température ambiante, 20,5 g d'ester éthylique d'acide Y-^romo~ butyrique. On agite pendant 28 heures à 60°, on concentre à sec 25 par évaporation sous vide et on répartit le résidu entre de l'eau et un mélange de 2 parties d'éther et 1 partie de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre par évaporation. Le 5-éthyl-9-!iiéthyl=2-phénoxycarbonyl-2 ' - [3-éthoxycarbonyl- 30 propoxy-(1)]-6,7-benzomorphane ainsi obtenu est agité au reflux pendant 24 heures avec une solution de 39,2 g d'hydroxyde de po- 3 tassium dans 500 cm de n-butanol. On concentre à sec par évaporation sous vide, on reprend dans 150 cm"5 d'éthanol absolu et on estérifie au reflux par ébullition pendant 4 heures en faisant arri-35 ver du gaz chlorhydrique. Ensuite, on concentre à sec par évaporation sous vide, on reprend le résidu dans l'eau en refroidissant à la glace, on élimine les constituants insolubles par filtration à 70 17982 29 2051540 la trompe et extraction à l'éther et on alcalinise la solution aqueuse avec de la lessive de soude, en refroidissant à la glace. Le 5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(t)]-6,7-benzomorphane est immédiatement extrait à l'éther et, après séchage sur du sulfate de sodium et élimination de l'éther par distillation, il est ensuite traité à l'état brut, comme décrit dans l'exemple 4, et donne finalement le 2-cyclopropylméthyl-5 - éthy1-9-méthy 1-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane qui est identique au composé décrit dans l'exemple 6. 70 17982 30 2051540 Exemple 8 On met en suspension 25»6 g de 2-cyano-5-éthyl-9-méthyl-2'- 3 hydroxy-6,7-benzomorphane dans 200 cm de méthanol absolu et on 3 ajoute 50 cm d'une solution 233" de méthylate de sodium. On agite 5 au reflux pendant une demi-heure et on concentre à sec par évapora- 3 tion sous vide, on ajoute 50 cm de benzène absolu et on concentre 3 de nouveau à sec par évaporation. Le résidu est repris dans 200 cm de diméthylformamide absolu, puis additionné goutte à goutte de' 13,9 g de 3-bromopropanol-1, à la température ambiante. On agite 10 ensuite pendant 18 heurès à 60°, on concentre à sec par évaporation sous vide, puis on répartit le résidu entre de l'eau et un mélange de. 2 parties d'éther et une partie de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre par évaporation. 15 Le résidu, consistant en 2-cyano-5-éthyl-9-méthyl-21-[3- hydroxypropoxy—(1)]-6,7—benzomorphane, est agité au reflux pendant 15 heures avec 550 cm^ d'acide chlorhydrique à 6 fo. Après addition de charbon actif, on filtre à chaud à la trompe, et on concentre à sec par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans de 20 l'eau et on 1'alcalinise avec de la lessive de soude. On procède à l'extraction avec un mélange de 2 parties d'éther et une partie de chlorure de méthylène, on sèche sur du chlorure de sodium et on concentre à sec par évaporation sous vide. Le résidu,qui consiste en 5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-hydroxypro- 25 poxy-(1)]-6,7-benzomorphane, est dissous dans 100 cm'' de pyridine 3 anhydre et 100 cm de benzène absolu et additionné lentement de 11,0 g de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique, à la température ambiante. On agite ensuite pendant 3 heures, on concentre à sec par. évaporation sous vide, on reprend dans l'eau et on extrait 30 au chlorure de méthylène. L'extrait est concentré par évaporation après séchage sur du sulfate de sodium. Le 2-cyclopropylcarbonyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-hydroxypro-poxy-(1)]-6,7-benzomorphane brut est dissous dans 300 cm^ de tétra-hydrofurarme anhydre et additionné goutte à goutte, à environ 30°, 35 d'une suspension de 7»6 g d'alanate de lithium dans 200 cm^ de tétrahydrofuranne anhydre. On agite ensuite pendant 5 heures au reflux, puis on effectue la décomposition en refroidissant à la 70 17982 31 2051540 3 glace et en ajoutant goutte à goutte avec précaution 15,2 cm de lessive de soude à 20 on agite pendant 2 heures à la température ambiante et on filtre à la trompe. Le résidu de filtration est ex-trait trois fois par ébullition avec à chaque fois 100 cm de ben-5 zène.On rassemble les filtrats, on les concentre.à sec par évaporation sous vide. Le 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl~9-méthyl-2'-[3-hy-droxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane brut ainsi obtenu est dissous dans 150 cm^ de chlorure d'éthylène anhydre, puis il est additionné de 14»8 g de chlorure de thionyle, après saturation avec du gaz 10 chlorhydrique. On chauffe au reflux jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé, on concentre à sec par évaporation sous vide, on reprend le chlorhydrate de 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-21- •Z [3-chloropropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane brut dans 200 cm de diméthylformamide anhydre et on ajoute le mélange à 15 g de cyanure 15 de potassium dans 50 cm de diméthylformamide anhydre. On agite pendant 15 heures à 80°, on chasse le solvant par évaporation sous vide, on reprend le résidu dans l'eau, on ajoute de la lessive de soude et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium, on concentre par évaporation et on distille le résidu. 20 Le 2-cyclopropylmétbyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-cyanopropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane bout à 204-206°C sous un vide de 0,1 mm de mercure . On fait arriver, tout en refroidissant, 1,5 g de gaz chlorhydrique dans une solution de 7»05 g du composé cyanopropoxy dans 25 30 cm^ d'éthanol absolu. On laisse le mélange réactionnel au repos pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le concentre à sec par évaporation sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, on agite pendant 10 minutes, on superpose une couche d'éther et on alcalinise avec de la lessive de soude diluée, en refroidissant. 30 Après séparation de la phase d'éther, on extrait la phase aqueuse encore 2 fois avec de l'éther. Après avoir rassemblé les solutions dans l'éther, on les sèche sur du sulfate de sodium, on les concentre et on les distille. Le 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy—(1)]-6,7-benzomorphane bout à 202-210°C 35 sous un vide de 0,25 mm de mercure. " 70 17982 32 2051540 On obtient ce même composé en utilisant à la place du 2-cyano-5-éthyl-9-méthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane, le 2-acétyl-5-éthyl-9-méthyl-21-hydroxy-6,7-benzomorphane. Exemple 9 5 On met en suspension 29,9 g de 2-cyclopropylcarbonyl-5-éthyl- 3 9-méthy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane dans-200 cm de méthanol abso- 'Z lu et on ajoute 50 cm d'une solution 2N de méthylate de sodium. On agite pendant une demi-heure au reflux et on concentre à sec par évaporation sous vide, on ajoute 50 cm"' de benzène absolu et 10 on concentre de nouveau à sec par évaporation. On dissout le rési- 3 — du dans 200 cm de diméthylformamide absolu, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 13>9 g de 3-bromopropanol-1 et on agite ensuite pendant 18 heures à 60°, on concentre à sec par évaporation sous vide, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait 15 avec du chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du solvant, on traite le 2-cyclopropylcarbonyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-hydroxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane brut, comme décrit dans l'exemple 8, et on obtient finalement le 2-cyclopropylmé thy l-S-éthyl^r^é thyl-2' -[3-éthoxy carbonylpropoxy-( 1)]-20 6,7-benzomorphane. Exemple 10 On met en suspension 35,1 g de 5-éthyl-9-méthyl-2-phénoxy- 3 carbony1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane dans 200 cm de méthanol abso- 'Z lu et on ajoute 50 cmr d'une solution 2N de méthylate de sodium. 25 On agite au reflux pendant une demi-heure et on concentre à sec par évaporation sous vide, on ajoute 50 cm de benzène absolu et on concentre de nouveau par évaporation. Le résidu est repris dans 200 cm de diméthylformamide absolu, puis additionné goutte à goutte, à la température ambiante,de 16,5 g de 3-acétoxy-1-bromopropane. 30 On agite pendant 18 heures à 60°, on concentre à sec par évaporation sous vide, et on répartit le résidu entre de l'eau et un mélange de 2 parties d'éther et une partie de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre par évaporation. 35 Le 5-éthyl-9-méthyl-2-phénoxycarbonyl-2'-[3-acétoxypropoxy- (1)]-6,7-benzomorphane ainsi obtenu est agité au reflux pendant 24 heures avec une solution de 39,2 g d'hydroxyde de potassium dans 70 17982 33 2051540 500 cm de n-butanol. On concentre à sec par évaporation sous vide, on reprend dans de l'acide chlorhydrique dilué et on élimine les constituants insolubles par extraction par secousses à l'éther. la phase aqueuse est alcalinisée avec de la lessive de soude et extrai-5 te avec un mélange de 2 parties d'éther et une partie de chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant par distillation, on obtient le 5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-hydroxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane qui est ensuite traité comme décrit- dans l'exemple 8 en donnant le 2-cyclopropylméthyl-5-10 éthyl-9-méthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane. Exemple 11 On additionne de 8,5 g de bicarbonate de sodium,puis de 9,1 g de chlorure de cyclopropylméthyle, une solution de 28,9 g de 5-éthyl-9-méthyl-2"*--[3-hydroxypropoxy-( 1 ) ]-6,7-benzomorphane ( prépa- •Z ^ 15 rée selon l'exemple 8 ou 10) dans 300 cm d'éthanol absolu. On agite le mélange pendant une nuit au reflux, on le concentre à sec par évaporation sous vide, on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther, on sèche la phase d'éther sur du sulfate de sodium et on la concentre à sec par évaporation sous vide. Le résidu, con-20 sistant en 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-hydroxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 8 pour donner le 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2l-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)1-6,7-benzomorphane. Exemple 12 25 On dissout 3,8 g de 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[3- éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane (préparé selon 1'exem- rz zi pie 1, 2 ou 4) dans 50 cm d'éther absolu, on ajoute 5 cm d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium dans du méthanol et on laisse au repos pendant 24 heures à la température ambiante. Ensuite, on con-30 centre à sec par évaporation sous vide et on fait cristalliser le résidu par trituration avec de l'éther absolu. On filtre à la trompe, on lave ensuite à l'éther- absolu et on sèche sous vide. Le sel de sodium du 2-cyclopropylmé thyl-5,9-diméthyl-2 ' -[3-carboxypropoxy-( 1 ) }'-6,7-benzomorphane concorde par toutes ses propriétés avec le produit 35 préparé conformément à l'exemple 3» BAD ORIGINAL 70 17982 34 2051540 Exemple 13 On sature d'ammoniac une solution de 3,8 g de 2-cyclopropylmé thyl-5 » 9-diméthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomor-phane dans 100 cm d'éthanol et on chauffe pendant plusieurs heures 5 à l'autoclave à 80-100°C. Après évaporation, on obtient le 2-cyclopropylmé thyl-5 » 9- Exemple 14 On agite au reflux pendant 10 heures une solution de 3,7 g 10 de 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[3-carbamoylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane (préparée comme décrit dans l'exemple 13) dans ■Z 30 cm d'acide chlorhydrique concentré. On concentre ensuite à sec par évaporation, on reprend dans l'eau et on ajoute une solution de 1,2 g d'hydroxyde de sodium dans l'eau. Après concentration par 15 évaporation, on obtient un résidu solide que l'on traite à l'éthanol absolu. On élimine le chlorure de sodium par filtration à la trompe, on concentre encore à sec par évaporation et on triture le résidu avec de l'éther absolu, on filtre à la trompe et on sèche sous vide. Le sel de sodium ainsi obtenu du 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-20 2l-[3-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane est identique au produit que l'on obtient conformément à l'exemple 3-Exemple 15 Un mélange de 7,1 g de 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'- [3-carboxypropoxy-(1}]-6,7-benzomorphane, 4,8 g de chlorure de thio-•z 25 nyle et 50 cm de chlorure d'éthylène, est chauffé au reflux jusqu'à ce que le dégagement de gaz soit terminé. Ensuite, on concentre à sec par évaporation sous vide. Le résidu se compose du chlorhydrate de 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-21-[3-chlorocarbonyl-propoxy-(1)]-6,7-benzomorphane. 30 Par l'action de l'éthanol absolu, on obtient le chlorhydrate de 2-cyclopropylméthyl-5,9-diméthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane. La base libérée de ce chlorhydrate d'une façon classique est identique au produit obtenu conformément à l'exemple 1. 35 Si l'on fait agir le chlorure d'acide sur une solution de diméthylamine en excès dans le benzène absolu, on obtient le 2-cyelo-p^opylméthyl-5»9-diméthyl-2 '-[3-N,ÎT—âi»éthylearbamoylpropoxy-( 1 ) ]— i BAD ORIGINAL 70 17982 35 2051540 6,7-benzomorphane bouillant à 220-230°C sous un vide de 0,0 1 mm de mercure. Exemple 16 On ajoute 32,0 g d'ester diéthylique d'acide malonique à une 5 solution de 4»6 g de sodium dans 200 cm^ d'éthanol absolu. Ensuite, on introduit en 15 minutes 39>8 g de chlorhydrate de 2-cyclopro-pylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2,-[3-chloropropoxy-(l)]-6,7-benzomorphane (préparé conformément à l'exemple 8), et on agite ensuite pendant 15 heures au reflux. Après refroidissement, on dilue avec 10 un litre d'eau, on alcalinise par addition de lessive de soude diluée et on extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on le concentre par évaporation. Le résidu, consistant en 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-15 21-[4-bis-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, est dissous dans 500 cm^ d'éther anhydre, et additionné d'une solution de 2,53 g 3 3 de sodium dans 100 cm d'éthanol absolu, puis de 2,0 cm d'eau. On agite à la température ambiante pendant une nuit, on concentre à sec par évaporation sous vide, on reprend dans de l'éthanol absolu 20 le résidu consistant en sel de sodium du dérivé semi-ester d'acide malonique et on acidifie en faisant arriver du gaz chlorhydrique anhydre. Après avoir chassé le solvant par évaporation, on chauffe le résidu à 200-210°C jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride carbonique soit terminé, puis on reprend à l'eau après refroidisse-25 ment et on élimine les derniers composants insolubles par extraction à l'éther. Par addition de lessive de soude, on précipite la base qu'on extrait ensuite à l'éther, puis on sèche la solution sur du sulfate de sodium et on la concentre par évaporation. Le 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[4-éthoxycarbonylbutoxy-30 (1)]-6,7-benzomorphane bout à 210-215° sous un vide de 0,02 mm de mercure. On obtient ce composé en saponifiant complètement le composé bis-éiîhoxycarbonyle par chauffage avec un excès d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol et après décarboxylation, on estérifie 35 l'acide carboxylique formé dans l'éthanol. On obtient ce même composé en utilisant à la place de l'ester malonique la-quantité équivalente d'ester éthylique d'acide cyana- BAD ORIGINAL 70 17982 36 2051540 cétique et, après saponification et décarboxylation, en transformant en ester éthylique conformément à l'exemple 8 (dernière étape) le 2-cyclopropylméthy1-5-é thy1-9-méthy1-2*-[4-cyanobutoxy-(1)]-6,7-benzomorphane formé. 5 Exemple 17 On dissout 41,4 g de 2-cyclopropylcarbonyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane (préparé conformément à l'exemple 5) dans 400 cm^ de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute la solution goutte à goutte, à 30°C, à une suspension 3 10 de 15,2 g d'alanate de lithium dans 400 cm de tétrahydrofuranne absolu. On agite pendant une heure à 30-35°C et pendant 5 heures au reflux, puis on procède à la décomposition en refroidissant à la glace et en ajoutant avec précaution 30,5 cm de lessive de soude à 20 on agite pendant 2 heures à la température ambiante 15 et on filtre à la trompe. le résidu de filtration est extrait trois fois à 1*ébullition avec à chaque fois 150 cm de benzène, les filtrats sont rassemblés et concentrés par évaporation sous vide, le 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[4-hydroxybutoxy-(1)]- 3 6,7-benzomorphane brut est dissous dans 200 cm d'eau et 15»3 g 20 d'acide sulfurique concentré et il est additionné par portions de 21 g de poudre de permanganate de potassium en 2 heures à 10-15°Cj en agitant convenablement. On agite encore pendant une heure à 10°C, on élimine le bioxyde de manganèse par filtration à la trompe on concentre le filtrat à sec par évaporation sous vide et on éli-25 mine l'eau résiduelle par distillation azéotropique avec du benzène le résidu est estérifie par addition d'une solution, préparée à 3 3 -10°G, de 30 cm de chlorure de thionyle dans 120 cm d'éthanol absolu. On agite à -10°C, jusqu'à ce que tout se soit dissous, puis on agite pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on 30 concentre à sec par évaporation sous vide et on reprend le résidu dans de l'eau froide. On extrait une fois à l'éther par secousses,, on alcalinise à la lessive de soude en refroidissant à la glace et on extrait immédiatement à l'éther. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium, on le concentre par évaporation et on le distille. 35 le 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropo::y (1)1-6,7-benzomorphane concorde par toutes ses,propriétés avec le produit décrit dans l'exemple 8. , bad original 70 17982 37 2051540 En procédant comme décrit dans les exemples précédents, on prépare les composés suivants : 2-cyclopropylméthyl-5» 9-diméthyl-2'-isopropoxycarbonylmétho-xy-6,7-benzomorphane 5 Point d'ébullition : 188-192°/0,1 mm de mercure. 2-cyclopropylméthyl-5 > 9-diméthyl-2'-éthoxycarbonylméthoxy-6,7-benzomorphane Point d'ébullition : 194-198°/O,15 mm de mercure. 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-éthoxycarbonylmétho-10 xy-6,7-benzomorphané Point de -fusion di/chlorhydrate : 180-182°. 2-cyclopropylméthy1-5» 9-diméthyl-2 '-carboxyméthoxy-6,7-benzomorphane Point de fusion du sel de sodium : .208-211°0 (décomposition). 15 2-cyclopropylméthy1-5»9-diméthyl-21-(10-undéc énylo xycarbonyl- mé thoxy)-6,7-benz omorphane Point de fusion du chlorhydrate : 138-142° 2-cyclopropylméthy1-5» 9-diméthyl-21-[1-carboxyéthoxy-(1)]-6,7-benzomorphane 20 Point de fusion du sel de sodium : 218-223°. 2-cyclopropylméthy1-5» 9-diméthyl-2'-[1-éthoxycarbonyléthoxy-( 1 ) ]—6,7-b.enzomorphane Point d'ébullition : 170-178°/0,09 mm de mercure. 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthy1-2'-carboxyméthoxy-6,7-25 benzomorphane Point de fusion du sel de sodium : 110° (décomposition), 2-cyclopropylméthy1-5-éthy1-9-méthy1-21-[2-éthoxycarbony1-prop oxy-(2)]-6,7-b enz omorphane Point d1ébullition : 174-184°/0,15 mm de mercure. 30 2-cyclopropylméthy1-5-éthyl-9-méthy1-2'-[2-carboxypropoxy-(2)]- 6,7-benzomorphane Point de fusion du sel de sodium : 75° (décomposition). 2-cyclopropylméthy1-5-éthy1-9-méthy1-2'-(3-méthoxycarbony1-prop-2-èn-1-yloxy)-6,7-benzomorphane 35 Point d'ébullition : 202-210°/0,15 mm de mercure. 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2*-[ 1Q-éthoxycarbonyl-décyloxy-(1)]-6,7-benzomorphane 70 17982 2051540 38 Point de fusion du chlorhydrate : 118-121°. 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-21 -( a-éthcxycarbonylbenzylcE^-6,7-benzomorphane Point d1ébullition : 225-228°/0,1 mm de mercure. chlorobenzyloxy)-6,7-benzomorphane Point d'ébullition : 223-226°/0,15 mm de mercure. 2-cyclopropylméthy1-5» 9-diméthy1-2'-(a-éthoxycarbonyl-p~méthy1-benzyloxy)-6,7-benzomorphane 2-cyclopropylméthy1-5 > 9-diméthyl-2'-(a-êthoxy carbony1-p-mé thoxyb enzyloxy)-6,7-benz omorphane Point d'ébullition : 220-223°/0,15 mm de mercure. 2-cyclobutylméthy1-5 » 9-diméthy1-21-[3-éthoxycarbonylpropoxy-15 (1)]-6,7-benz omorphane Point d'ébullition : 232-236°/O,9 mm de mercure. 2-cyclobutylméthyl-5 » 9-diméthy1-2'-[3-carboxypropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane Point de fusion du sel de sodium : 225° (décomposition). 20 2-cyclobutylméthyl-5 » 9-diméthyl-21-carboxyméthoxy-6,7-benzo morphane Point de fusion du sel.de sodium : 180° (décomposition ) (monohydrate). 2-cyclobutylméthyl-5 » 9-diméthyl-21-éthoxycarbonylméthoxy-6,7-25 benzomorphane Point d'ébullition : 210-214°/0,09 mm de mercure. 5 2-cyclopropylméthy1-5» 9-diméthy1-2'-(a-éthoxycarbonyl-p- 10 Point d'ébullition : 213-218°/O,1 mm de mercure. 70 1.7982 39 2051540 - REVENDICATIONS - 1. Nouveaux dérivés du benzomorphane et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, caractériséspar le fait qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle R désigne un reste cyclopropylméthyle ou cyclobutyl-méthyle et R' et R" sont des restes d'hydrocarbures saturés à 10 chaîne droite ou ramifiée en à C^, R' et R" pouvant être semblables ou différents, S peut représenter un groupe OH, OR''' ou - y \r5 15 R1'' étant un reste d'hydrocarbure saturé ' ou insaturé', à chaîne 4 5 droite ou ramifiée ayant 1 a 11 atomes de carbone, R et R , qui peuvent être semblables ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des restes d'hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée en à C^, qui peuvent former en association avec l'atome d'azote 20 un noyau hétérocyclique, À désigne une chaîne d'hydrocarbure biva--lent saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée en à C1Q, qui peut éventuellement être substituée par :un ou plusieurs restes phényle, lesquels peuvent être substitués à leur tour éventuellement par des restes alkyle, des groupes alco^gr, des atomes 25 d'halogène, des groupes nitro et acylamino. 2. Dérivé de benzomorphane suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 2-cyclopropylméthyl-5-éthyl-9-méthyl-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane, ou le 2-cyclopropylméthy1-5» 9-diméthy1-2'-[3-éthoxycarbonylpropoxy-(1)]-6,7-benzomorphane. 3. Dérivés de benzomorphane et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : bad original 70 17982 40 2051540 n-r dans laquelle R, R', R" et A répondent aux définitions données ci-dessus. 4. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzomorphane de formule générale I : n-r x-CO-a-o (dans laquelle R désigne un reste cyclopropylméthyle ou cyclobutyl-méthyle et R1 et R" sont des restes d'hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée en à et Rr et R" pouvant être semblables ou différents, X désigne un groupe OH, OR"1 ou ÏT \ 5 R R"' étant, un reste d'hydrocarbure saturé ou insaturé à chaîne ou ramifiee , p- droite/en à C^, R et R , qui peuvent être semblables ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des restes d'hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée en 0^ à C^, qui peuvent former en association avec l'atome d'azote un noyau hétéro-cyclique, par exemple un noyau pyrrolidine, pipéridine ou morpho-line, A est une chaîne d'hydrocarbure: bivalent . saturé ou insaturé à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone, qui peut éventuellement être substituée par. un ou plusieurs restes phényle, lesquels peuvent être substitués à leur tour éventuellement par des restes alkyle", des groupes alcozy, des atomes d'halogène, des groupes nitro ou des groupes acylamino) ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'on démetbyle des benzomorphanes de formule générale II : . ... - •• BAO ORIGINAL 70 17982 41 2051540 z-a-0 n-ch, ix (dans laquelle Z désigne un groupe -CO-X ou -GIT et R', R", A et X 5 répondent aux définitions données ci-dessus) avec saponification simultanée de Z, pour obtenir les composés de formulé générale III: ho-co-a-o iii 10 (dans laquelle A, R1 et R" répondent aux définitions données ci-dessus), par exemple en présence de Cyanure de brome, après quoi on fait réagir les composés obtenus avec des halogénures d'acyle de formule IV R6 - CO - Hal , XV 15 (dans laquelle R^ désigne un reste cyclopropyle ou cyclobutyle et Hal désigne un atome d'halogène) pour former des composés de formule générale V : ho-co-a-o n-co-r 20 (dans laquelle A, R1, R" et R ont les définitions données ci-dessus) et on les réduit en composés de formule générale VI : 25 ho-co-a-o n-ch2-r* vi (dans laquelle A, R1, R" et R ont les définitions données ci- dessus) après transformation préalable du groupe carboxyle en groupe halogénure d'acide, par exemple au moyen de'diborane, générale - et on peut alors obtenir éventuellement les composes de formule/ 70 17982 42 2051540 VI par estérification des composés de formule générale III, acylation du produit réactionnel avec des composés de formule générale IV, saponification du groupe ester et réduction du groupe amide - après quoi on transforme les composés de formule générale VI par estérification directe ou-paar passage, par- les halogénures d'acides et réaction avec des alcools, l'ammoniac, des aminés primaires ou secondaires, en composés de formule générale I, dans laquelle X désigne le groupe -OR'" ou 10 15 20 '-l/ V 4 5 R4 ", R et R ayant les définitions donnees ci-dessus, et on transforme ensuite éventuellement ces composés en sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 5. Procédé suivant la revendication 4» caractérisé par le fait .qu'on acyle les composés de formule générale III» les esters ou amides d'acides carboxyliques qui en dérivent, de formule générale VIT-' . hh X-CO-A-O —w » V11 R* X (dans laquelle X désigne un groupe -OR"' ou -N" ) Yr5 dsazote sur l!atoîae/d8amine avec des composés de formule générale VIII R6 - CS - S - R7 VIII 6 7 25 (dans laquelle R répond à la définition donnée ci-dessus et R est un reste carboxyaéthyle ou alkyle éventuellement substitué), et on réduit les composés ainsi obtenus de fowaule générale IX : 30 x-co-a-o n-CS-r ix bad original 70 17982 43 2051540 àaiis laquelle A, R", R" et R répondent'aux définitions données ci-dessus et X désigne un groupe -OH-, -OR'ou s*-4 ' -îf \ 5 5 R • par exemple avec du nickel de Raney, en composés de formule générale I . ' & 6. Procédé suivant la revendication 4» caractérisé par le fait qu'on transforme les composés de formule générale III et YII 10 avec des esters réactifs tels que des halogénures ou tosyîates^' d'alcools de formule générale X : R - OH , X (dans laquelle R répond à la définition.donnée ci-dessus), en composés de formule généralë I, dans laquelle X désigne un groupe -OH, 15 -OR1'' ou ' / -ÎT \ 5 Rd 7. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzomor- 20 phane de formule générale I, caractérisé par le fait qu'on transforme des composés de formule générale XI et XII : n-co-r n-r 8 25 ou leurs sels de métaux ou d'ammonium, (formules dans lesquelles 6 8 R', R" et R répondent aux définitions données ci-dessus et R est le reste d'un acide organique, de préférence un reste cyanure, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou un reste d'acide tique, à l'exception d'un reste cyclopropylcarbonyle ou d'un 30 - reste cyclobutylcarbonyle, ou représente un reste acide carboxy- lique aromatique) en présence d'un accepteur d'acides, avec des esters réactifs, par exemple des halogénures ou' tosyîates, de 70 17982 +4 2051540 composés hydroxylés de formule générale XIII : Z - A - OH XIII (dans laquelle Z désigne un groupe XCO et A répond à la définition donnée ci-dessus) en composés de formules générales XIV et XV" : f) R (dans lesquelles Z, A, R','R"> R et R ont les définitions 10 données ci-dessus), et on transforme les composés de formule géné-rable XTV au moyen de procédés connus en composés de formule générale V : (dans laquelle A, R', R" et R^ répondent aux définitions données ci-dessus), puis on transforme ces composés, conformément à la revendication 4 en composés de formule générale I, tandis qu'on transforme les .composés de formule générale XV par désacylation 20 en composés de formule générale III : (dans laquelle R', R" et A répondent aux définitions données ci-25 dessus), soit au moyen du procédé selon la revendication 4, soit au moyen du procédé suivant la revendication 5, en composés dé formule générale I. 70 17982 45 2051540 8. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzomorphane de formule générale I, dans laquelle A désigne une chaîne d'hydrocarbure bivalent ayant deux ou plus de deux atomes de carbone entre les deux valences libres, procédé caractérisé par le fait qu'on transforme un composé de formule générale XII : xzi 8 ✓ 10 (dans laquelle R1, R" et R ont les définitions données ci-dessus) en présence d'accepteurs d'acides, éventuellement sous la forme de leurs- sels de métaux ou d'ammonium, avec des esters réactifs tels que des halogénures ou des tosylates}de composés hydroxylés de formule générale XVT : 15 Y - A - OH XVI (dans laquelle Y désigne un groupe hydroxyle libre ou estérifié et A répond à la définition donnée ci-dessus), en composés de formule générale XVII : y-a-o—issjl jloit i r xvii 20 8 ✓ (dans laquelle Y, A, R', R" et R ont les définitions données ci- dessus), puis on effectue une désacylation sur l'atome d'azote au moyen de pro cé dé gfc onnus et une transformation avec des halo- 25 génures d'acyle de formule générale IY : ' R6 - C0 - Hal , IV 6 (dans laquelle R et Hal ont les définitions données ci-dessus) . en composés dé formules générales XVTII et XIX : 70 17982 46 2051540 ho-a-o n-cor6 r6co-o-a-o_L I xviii 6 xxx 5 (dans lesquelles A» R*, R" et R ont les définitions données ci-dessus) puis on réduit ces composés par exemple avec de l'alanate de lithium ou du diborane , en composés de formule générale XX : ho-A-o n-r XX 10 (dans laquelle A, R', R" et £' ont les définitions données ci-dessus), après quoi on les transforme, après passage par les esters réactifs tels que des halogénures ou des tosyîates, avec des cyanures, en composés de formule générale XXI : 15 n-r xxi (dans laquelle A, R's R" et R ont les définitions données ci-dessus) et finalement ei/composés de formule générale I. 20 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on désaeyle des composés de formule générale XVII : n-r XVII 70 17982 47 2051540 0 (dans laquelle Y, A, R', R" et R ont les définitions données ci-dessus), au moyen de procédés connus, sur l'atome d'azote, après quoi on transforme les composés désacylés, éventuellement après protection préalable du groupe hydroxyle alcoolique, avec 5 des esters réactifs tels que des halogénures ou des tosyîates d'alcool: de formule générale X : R - OH X (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) en composés de formule générale XX : (dans laquelle A, R', R" et R ont les définitions données ci-dessus), et on transforme ensuite ces composés, comme indiqué 15 dans la revendication 8, en composés de formule générale I. 10. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on transforme des composés de formule générale XI : 20 (dans laquelle R, R" et R^ ont les définitions données ci-dessus) en présence d'un accepteur d'acide , éventuellement sous la forme de sels de métaux ou d'ammonium, avec des esters réactifs tels que des halogénures ou tosylates; de composés hydroxylés de formule 25 générale XVT : ■ Y - A - OH XVI (dans laquelle Y et A répondent aux définitions données ci-dessus), on saponifie ensuite éventuellement le groupe ester et on trans- * forme les composés obtenus de formule générale XVIII : 70 17982 48 2051540 n-co-r6 ho-a-o. I xviii 6 (dans laquelle A, E', E" et E ont les définitions données ci- 5 dessus), comme indiqué dans la revendication 8, en passant par les composés de formule générale XX, en composés de formule générale I. 11. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzomorphane de formule générale I, dans laquelle A désigne une chaîne 10 d'hydrocarbure bivalent ayant trois ou plus de trois atomes de carbone entre les valences libres, procédé caractérisé par le fait qu'on prépare un composé de formule générale XXa : (dans laquelle R', E" et R ont les définitions données ci-dessus et A'- est une chaîne hydrocarbonée plus courte d'un groupe CH2 conformément à la définition donnée pour A) et le composé analogue au composé mentionné dans les revendications 8, 9 et 10, de for-20 mule générale XX, en utilisant des esters réactifs tels que des halogénures ou des tosyîatesjde composés hydroxylés de formule générale XVla : (dans laquelle T et A' ont les définitions données ci-dessus), 25 on le transforme en ses esters réactifs tels que des halogénures ou des tosyîates et on transforme ensuite ces derniers avec un sel d'un ester malonique en composés de formule générale SŒY : 15 T - A' - OH XVTa 7G 17982 49 2051540 (r"'oocjgch-a'-o R* nr 9 xxiv (dans laquelle R, R1, R", R"1 et A' ont les définitions données 5 ci-dessus), puis on transforme ces composés soit après hydrolyse des deux groupes ester puis décarboxylation, en composés de formule générale I, dans laquelle X est égal à OH,s©it après hydrolyse partielle d'un groupe ester puis décarboxylation, en composés de formule générale I, dans laquelle X est égal à OR'''. 10 12-, Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait qu'on transforme des composés de formule générale XXa avec un sel d'un ester d'acide cyanacétique,en composés de formule générale XXV" : (dans laquelle R, R', R", R''' et A' répondent aux définitions données ci-dessus), puis on transforme ces composés après hydrolyse 20 et décarboxylation en composés de formule générale XXI : (dans laquelle A, R', R" et R ont les définitions données ci-dessus), 25 et on transforme finalement ces derniers en composés de formule générale I. 13. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de benzomorphane de formule générale I, caractérisé par lé fait qu'on oxyde des composés de formule générale XXb : 15 XXI 70 17982 ' 2051540 (dans laquelle A, E, R' et R" ont les définitions données ci-5 dessus) avec des agents d1oxydation tels que le permanganate de potassium, en composés de formule générale I (X = OH). 14. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on prépare les composés de formule générale XX à partir de composés de formule générale Va ou Via ou de leurs esters (formules dans lesquelles R, R!, R", R^ et A1 ont les définitions 15 données ci-dessus), par réduction avec par exemple l'alanate de lithium ou le diborane. 15. Procédé suivant la revendication 13» caractérisé par le fait qu'on prépare les composés de formule générale XXb à partir de composés de formule s-énérale. V ou VI ou de leurs esters, f (dans lesquelles E, R', R", E et A ont les définitions données 25 ci-dessus) par réduction avec, par exemple,l'alanate de lithium ou le diborane.