Brevet FR2051512A1 — publié le 19710409

Cette invention concerne une composition pour le traitement et la prophylaxie des caries dentaires. Plus particulièrement, elle concerne l'utilisation buccale de compositions dentifrices contenant certains produits dichloro-s-triazînyliques de monosubstitution de trihalo-s-triazines. Outre le fait de servir de sources plus efficaces d'ion fluorure, ces produits dichloro-s-triazinyliqaes augmentent la fixation des fluorures dans l'émail de la dent ou d'autres surfaces de la dent traitées par voie topique Cette invention concerne aussi une méthode et une composition pour le traitement topique des dents avec certains produits dichloro-s-triazinyliques réactifs, conjointement avec des fluorures minéraux appropriés.Ces dichloro-s-triazines ainsi que les produits dichloro-s--triazinyliques sous forme de fluorure d'ammonium quaternaire sont des agents de réticulation, et une partie de leur activité comme agents anticaries est due à une réticulation et à une modification permanente à la fois des phases organique et minérale de l'émail de la dent ou de la dentine. L'effet protecteur de nombreux composés fluorures ioniques pour la dent est bien établi et leur application topique par la profession dentaire,pour le traitement et la prophylaxie des caries dentaires, est largement pratiquée Le but de ces traitements est de faire pénétrer le fluorure dans l'émail et de lty maintenir pendant une durée suffisante pour faciliter la formation d'un émail résistant à la carie. Avec les méthodes pratiquées couramment, le problème est que la plus grande partie du fluorure appliqué par voie topique est entrainée par lessivage et est ainsi incapable de transformer l'hydroxyapatite présente dans l'émail et la dentine de la dent en une fluorapatite résistante à la carie.La transformation de l'hydroxyapatite en fluorapatite est la réaction cruciale de l'accroissement de résistance à la carie. Afin de faciliter cette transformation il est important de maintenir le taux de fluorure dans les couches d'émail externes. En utilisant les agents de la présente invention, on peut atteindre ce dernier objectif Outre le fait de fonctionner plus efficacement coflrnLe source i'on fluorures les sels dichloro-s-tria- zinyliques de l'invention, sous forme de flurorue d'ammonium quaternaire, sont aussi des agents de rétioulation qui peuvent "fixer intérieurement' les jons fluerures appliqués par voie topique. Ainsi, on peut diminuer sensiblement la perte immédiate en ions fluorures suivant une application sopique et augmenter les quantités de fluorure retenues. En faisant une utilisation topique des sels fluorures d'ammonium quaternaire qui sont des produits de monosubstitution des trihalotriazines et des dichlorotriazines apparenteasnon transformées en dérivés quaternaires,on a trouvé un moyen extremement efficace de réduire la carie dentaire. Les premiers composé s sont efficaces en oi pour réduire la déminéralisation de l'émail par les acides ; les derniens composés ont leur plus grandie efficacité lorsqu'ils sont donnés conjointement à des fluorures minéraux.Cependant, on peut obtenir les effets souhaitables d diminution de la solubilité de l'émail au contact d'acides, dans une large mesure, à la fois en utilisant les composés dichloro-s triazinyllques non transformés en dérivés quaternaires ne contenant pas lGion fluorure, et aussi tranformés en dérivés quaternaires, lesquels composés sont des produits de monosubstitution des trihalo-s-triazines Alors que dans un aspect; la présente invention envisage. l'utilisation de fluorures minéraux donnés en association avec des agents de réticulation des types dichloro-s-triazinyliques pour modifier l'émail afin de le rendre résistant à la déminérali- sation par les acides, une autre caractéristique de l'inventicn réside dans le, fait que des effets inhibiteurs suppl6mentaires sur le processus de carie sont causés par des mécanismes qui dépendent d'une modification permanente et d'une insolubilisation iréversible de la Partie organique. Le fait qu'il existe une relation entre l'insolubilisation dla partie organique de l'émail et ses constituants minéxaus pout être facilement déduit de la structure de l'émail, dans laquelle chaque cristallite de l'émail est entouré d'une gaine de matiène organique. Etant donné qu'il existe cotte relation intime entre la partie erganique et chaque cristallite de l'émail, il est possible de modifier la partie erganique de l'émmil ayant une résistance correspondante à la déminéralisation, même des composant minéraux de l'émail. Ce cype de résistance de l'émnil à la déminéalisation acide peut être attribué au fait que les acides produits au cours du processus de carie n'atteiquent plus les cristallites enfermés dans un compleme polymère réticulé. Toutefois, il est égaltement @@ que les crastallites de l'émeil sont @@mêmes modifiés, ayant ét6 changés de la foume hydroxyaprtif @@ ferme fluerepatite pl@@ résistante aux acides, Les composés que llon peut utiliser dans l'invention ont les formules représentées par les formules développées (1}, (2t, et (3) Formule développée 1. Formule développée 2. Formule développée 3. dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, R1 est un groupement alcoyle à longue channe ayant environ 8-18 atomes de carbone et de préférence 10-14 atomes de carbone, ou un groupement alcoyle, aralcoyle ou alcoyl-hétérocyclique ; Alc est un groupement alcoyle inférieur, comme un groupement méthyle ou éthyle, R2 (Formule développée 2) est un groupement alcoyle inférieur, R3 (Formule développée 2) est un groupement alcoylène à longue chaine ayant environ 8-18 atomes de carbone, et généralement 8-14 atomes de carbone ; R4 (Formule développée 3) est un groupement alcoyle inférieur ou un hydrogène, et - est l'anion fluorure. Certains des composés de 11 invention (Formules développées 1 et 2) peuvent tre formés par réaction d'amines tertiaires appropriées avec la fluorodichloro-s-triazine. Sinon, on peut aussi synthétiser les composés en faisant réagir la trichloro-striazine, c'est- & dire le chlorure cyanurique avec des amines secondaires appropriées, puis en transformant en dérivés quaternaires le produit de condensation avec l'iodure de méthyle et en remplaçant l'ion iodure. par l'ion fluorure sur une colonne échangeuse disons. Les composés représentés par les diverses formules développées ont des groupements substituants qui sont pontés au cycle s-triazinyle par l'azote d'un groupement amine ; le pont peut également etre réalisé par l'intermédiaire d'atomes d'oxygène ou de soufre. Les composés de l'invention sont généralement préparés par réaction de la trihalo-s-triazine appropriée avec des amines qui sont des liquides ou par dissolution des réactifs dans un solvant inerte approprié à 0 - 5 C. Le produit de condensation sel quaternaire se sépare souvent facilement sous forme d'une substance. cristalline que l'on peut séparer par simple filtration. Lorsqu'il est soluble dans le milieu solvant, ce dernier peut Outre éliminé par distillation sous vide à 23-270C. Les agents dichlorotriazinyliques quaternaires de l'invention varient de substances liquides à des substances poudreuses. Certains ont une consistance cireuse et peuvent etre moulés et peuvent etre utilisés comme eiments qui s'adaptent bien aux surfaces et fontes de l'émeil de la dont, telles que ses cavités et fissures Ces composés sont facilement solubles ou émulsifiables dans- l'eau et on les applique de préférence sous forme de minces enrobages liquides dans la thérapie par les fluorures et par voie topique de l'émail ou d'autres parties de la dent. Les composés modifient avantageusement la structure -de la dent vivante sans provoquer de chagement inflammatoire, ulcereux ou dégénératif dans la dent, la pulpe, ou les tissus du p'eriodonte environnant. Ces agents hydrosolubles, qui ne sont ni toxiques ni irritants, pénètrent profondément dans le atructure dentaire et établissent des tiaisome de rétionlation et des liaisuns covalentes stabilisantes avec la structure dentaire, à 250C et au pH physiologique. La structure dentaire réticulée stabilisée devient résistante aux diverses forces enzymatiques et chimiques de désagrégation comparables à celles qui se manifestent dans les caries dentaires. Les dichloro-s-triazines hydrosolubles de l'invention forment des produits polymères d'imprégnation profonde, chimiquement et enzymatiquement résistants à l'intérieur de la structure dentaire qui sont en contraste marqué avec les autres types de revêtements et d'enrobages qui sont simplement fixés par adhésion à la dent. Les enrobages de surface du dernier type sont appliqués à l'émail exposé au fluorure pour augmenter la durée d'exposition de Itémail au fluorure appliqué par voie topique. Alors qu'on a montré que ces méthodes abaissent sensiblement la perte immédiate de fluorure, si le einent adhésif est maintenu pendant au moins plusieurs heures, ces enrobages ne sont pas totalement satisfaisantscomme le prouve la perte de fluorure dans la circulation salivaire. L'analyse de la teneur en fluorure de l'émail à la suite de ces méthodes de traitement montre que l'accroissement de fluorure retenu est insuffisant pour s'avérer efficace contre les caries. On peut facilement attribuer ces pertes de fluorure -appliqué par voie topique au fait que les enrobages adhésifs sont souvent composés de produits organiques non miscibles à l'eau, où l1on tente de fixer une substance hydrophobe à la structure dentaire hydrophile. La dent est composée de sels minéraux et de protéines fortement hydratéesqui n'adhèrent pas aux substances-adhésives hydrophobes. Ces enrobages ne peuvent établir que des liaisons physiques faibles, temporaires, avec' la structure dentaire, et ces agents se détachent facilement de la structure dentaire en présence d 'humidité. Beaucoup de ces substances de fixation sont visqueuses et sujettes à une contraction considérable lorsqu'elles durcissent; d'autres qui sont cireuses ont tendance à se fendiller immédiatement et à s'en aller complètement de la dent. En outre, aucun de ces agents n'est capable de pénétrer dans les fissures et les cavités naturelles trouvées à la surface de l'émail de la dent. Donc, ces enrobages forment des ciments imparfaits pour les fluorures appliqués aux endroits où la dent est le plus susceptible d'être attaquée par une carie. On a également utilisé des enrobages plus hydrophiles, comme des gommes et des gels pour empêcher la perte de fluorures appliqués par voie topique. Ces substances sont non seulement fragiles mais aussi perméables aux fluroures, Par exposition à des conditions d'acidité et d'humidité, ces f-ilm-s s'imbibent d'eau, se gonflent et l'adhésion initiale qu'ils ont pu avoir à une dent est rel chée. A l'opposé de ces types d'enrobage, qui ont-unë déficience inhérente par le fait qu'ils ne forment-pas de vraies liaisons chimiques avec la- surface de la dent, les agents dichlorotriazinyliques de la présente invention forment des liaisons-covalentes et-des liaisons de réticulation covalentes avec l'émail la dent ou la dentine. Cette formation permanente de liaison a lieu dans les conditions physiologiques régnant dans la bouche. Les constituants organiques de l'émail dentaire sont réticulés pour former de grosses macromolécules et la structure réticulaire de la dent est stabilisée, rendue plus compacte et moins hydrophile.Par ces mécanismes de réticulation seuls, les surfaces dentaires traitées deviennent moins perméables au départ des fluorures récemment appliqués, c'est-à-dire que l'agènt fluorure est réellement cimenté dans la dent, et une proportion plus élevée du fluorure est fixée dans la dent, en particulier dans ses couches plus profondes. Un avantage distinct des composés de la présente invention est qu'ils sont facilement applicables à partir de solutions aqueuses. Ces agents sont capables de pénétrer dans l'émail compact normal, en effectuant une diminution de solubilité des surfaces émaillées. Ces agents hydrosolubles pénètrent facilement dans les cavités et les fissures protégeant ainsi les parties de la dent qui sont des points courants de départ d'une attaque de carie. En outre, on a trouvé que ces agents étaient plus perméables dans l'émail carié, comme dans les zones qui sont le siège de plaques de bactérie. Par conséquent, on peut réaliser une concentration plus forte en fluorure dans les zones qui nécessitent une stabilisation plus grande. En outre, ces composés ferment la dent d l'environnement buccal éliminant la fixation de fluides, de-salive et de bactéries. Ces agents hydrosolubles pénètrent aussi rapidement dans les cavités et les fissures, parties des dents qui agissent comme des poches ou des canaux sans issue ou stagnent les matières infectées. Les parois de ces parties de la dent sont également obturées etmodifiées chimiquement. La structure dentaire qui a subi une réaction avec ces agents dichlorotriazinyliques contenant l'ion fluorure n'est plus susceptible d'etre attaquée par une carie. De nombreux composés de la présente invention ont une valeur comme agents mouillants et émulsifiants qui sont utiles comme stérilisants et désinfectants en soi. Beaucoup de ces composés peuvent être utilisés pour améliorer la solubilité dans l'eau d'autres agents de l'invention lorsqu'on les utilise en mélange avec eux. Ainsi, les effets individuels d'agents séparés peuvent Qtre associés pour donner un plus grand spectre d'activité. Ces composés ont une activité bactéricide-élevée vis-à-vis des streptocoques cariogènes et sont capables de stériliser les structures dentaires hébergeant ces bactéries. Ils ont aussi une activité élevée vis-à-vis des organismes qui élaborent des matières polymères mucineuses adhésives formant la masse des plaques bactériennes. Le dépit de cette masse infectée adhésive sur la surface de la dent est de la plus haute importance dans le démarrage des caries dentaires et des maladies du. periodonte, puisque l'attaque acidogène sur l'émail de la dent commence à l'1,interface critique" entre la plaque et l'émail. Les composés de la présente invention ont aussi un effet stérilisant marqué sur les plaques bactériennes et l'émail sousjacent, qui sont tous deux des endroits où se développent les bactéries. En outre, il existe une concentration plus élevée de fluorure dans l'émail endommagé par une plaque. Ceci assure la remise en état facile, c'est-a-dire, la reminéralisation, de l'émail après stérilisation de la plaque et de l'émail. De préférence, -le dentiste applique les composés de l'invention par voie topique, en solution plus concentrée, en des points particuliers des dents, excluant ainsi-le contact avec la cavité buccale. On peut utiliser d'autres produits de l'invention sous une telle forme moins concentrée/que les pâtes ou les solutions dentifrices. On a trouvé que, à haute dilution, ces composés étaient contre, des organismes qui sont producteurs de levane et de dextrane, c est-d-dire des"formateurs de plaques" et vis-a-vis des streptocoques hautement cariogènes tels que les souches- AHT et--BHT. On a trouvé que, en plus des agents de retic.uiation-dichloro-s- triazinyliques qui sont des sels fluroure d'ammonium quaternaire, les dichloro-s-triazines suivantes, qui sont aussi des agents de réticulation, sont efficaces pour les besoins de l'invention lorsqu'on les utilise en association avec des fluorures mineraux appropriés ; on peut mélanger les fluorures minéraux avec les dichloro-s-triazines ou bien on peut utiliser ces dernières immédiatement après l'utilisation des fluorures minéraux. Acide 2-[(4,6-dichloro-s-triazin-2-yl)-amino]-éthane sulfoique. Acide 2-gT4,6-dichloro-s-triazin-2-yl}-N-méthylamino7-othane sul fonique. Acide 3-[(4,6-dichloro-s-triazin-2-yl)-amino]-benzène sulfonique. Acide 4-[(4,6-dichloro-s-triazin-2-yl)-amino]-benzène sulfonique. Acide 2 4,6-dichloro-.R-triazin-2-yl)-amino7-naphtaldne-1,6- disulfonique, sel disodique. Acide 2-/T4,6-dichloro-s-eriazin-2-yl}-amino7-naphtalène-4,8- disulfonique, sel disodique. Acide 2-[(4,6-dichloro-s-trazin-2-yl)-amino]-naphtalène-6,8 disulfonique, sel disodique. Acide 2-/T4,6-dichloro-s-triazin-2-yl)-amino7-naphtaldne-5, 7 disulfonique, sel disodique. Acide 1-[(4,6-dichloro-s-triazin-2-yl)-amino]-naphtalène-4,6, 8 trisulfonique, sel disodique. 4-[(4,6-dichloro-s-trairin-2-yl)-amino]-phénoxy-bate-éthyl sulfate de sodium Acide 2-[(4,6-dichloro-s-triazin-2-yl)-N-dodécylamino]-éthane sul fonique. il faut noter que les groupements substituants de la formule développée du cycle s-triazinyle contiennent des parties hydrosolubilisantes détoxicantes, au moins un et de préférence deux, ou plus, groupement acide carbouylique ou acide sulfonique hydrosolubilisants.Les groupements sulfonamides ou hydrosolubilicents basiques lonogènes, tels qu'on en trous dans les sels d'ammonium quaternaire , sont également appropriés Tandis que le composant organique -e l'émail dentaire constitue seulement 4% environ de cette couche, les macromolécules organiques sont arrangées d'une manière très ingénieuse autour de chacun et de tous les crletallites de l'émail, formant une charpente élastique.Ce compleÇe polymère élastique, édifié à partir de polypeptides et de glucoprotéines, absorbe les charges et les chocs considérables mis en eu dans le processus de mastication Pendunt les phénctènes caricgèmes, les linisons qui maintiennent sont rompues et la charpente organique entière peut être transformée en une matière nécrosée et sans structure. Cependant, on peut rétablir la stabilité de la cllarpe-.eorganique affaiblie dans les premiers stades du phénomène cariogène en introduisant un nombre suffisant de liaisons réticulées en utilisant des halo-s-triazines selon l'invention. Ainsi, les substrats réticulés sont renforcés, conservant leurs configurations originales tri-dimensionnelles d'arrangement macromoléculaire, à la suite de l'introduction des liaisons de réticulation. Ainsi, selon l'invention, il est maintenant possible de modifier et de renforcer l'émail affaibli et la dentine en introduisant des liaisons de réticulation s-triazinyliquesen nombre suffisant pour renforcer les parties affaiblies des dents. Par des procédés associés à la reminéralisation des zones réticulées par l'intermédiaire de la circulation salivaire, il est davantage possible de réparer la dent à la suite d'une attaque de carie. Les autres modifications intervenant dans la dent, associées aux réactions de réticulation des halo-s-triazines sont sa résistance à une attaque microbienne, fongique ou enzymatique, Outre le fait d'exercer un effet protecteur en rendant la masse organique impropre à entretenir lacroissance d'organismes ou la protéolyse enzymatique, les halo-s-triazines de l'invention ont aussi des effets bactéricides actifs. Donc, les dihalo-s-triazines contenant des substituants ammonium quaternaires sont efficaces vis-à-vis des organismes Gram-négatifs comme les souches de streptocoques concernés dans les caries. Cette invention fournit des méthodes pour inhiber la croissance des bactéries par modification de leurs substrats nutritifs par réticulation et par effet antimicrobien direct. En raison du haut degré de pouvoir de pénétration des halo-s-triazines hydrosolubles, il est possible de stériliser la dent à l'interface critique entre la plaque bactéråenne et l'émail superficiel, et la dent en profondeur. En poutre, les dihalo-s-triazines non quaternaires exercent aussi des effets antimicrobiens à la fois seules et aussi à la suite de l'addition de quantités catalytiques d'amines tertiaires appropriées, comme les amine-s suivantes non toxiques et ne comportant pas d'empechement stérique Triéthanolamine N,-diméthyl éthanolamine N,-diéthyi Xthanolamine N-méthyl diéthanolamine N-éthyl diéthanolamine En raison de la réactivité élevée de ces composés, un mode de laison covalent à un simple site d'halogène réactif intervient sans difficulté dans les conditions physiologiques de température qui ont lieu dans la bouche, par exemple, températures d'environ 25-350C.On peut aussi établir rapidement des réactions de réticulation en ajoutant des quantités catalytiques (par exemple environ 0,1-0,2% en poids) des amines tertiaires énumérées. En raison du fait que les dihalo-s-triazines sont des agents de réticulation hautement efficaces, il est désormais possible de former des liaisons transversales et des liaisons chimiques vraies avec la structure de la dent. Antérieurement, en utilisant d'autres agents et méthodes, on ne réalisait que des scellements adhésifs temporaires avec la dent. Les exemples suivants démontrent que des composés halo-striazinyliques réactifs, appliqués par voie topique,modifient favorablement les propriétés physiques et chimiques de la dent, ainsi renforçant et stabilisant sa structure et la rendant résistante aux attaques chimique et enzymatique . Outre des essais in vivo, on fournit des indications sur l'emploi in vitro de ces agents sur les dents de l'homme et des animaux, et sur des membranes et des tissus animaux servant de modèles pour divers constituants de la dent. Les dents humaines qui ont été utilisées dans ces essais in vitro ont été extraites pour cause de caries ou pour d'autres raisons cliniques. Exemple 1 L'objectif était de déterminer : (1) l'absorption et la perméabilité in vitro de colorants dichloro-s-triazinyliques (produits par substitution de un chlore du chlorure cyanurique par une molécule colorée contenant des groupements anioniques solubilisant1 par la dentine ou l'émail altéré et normal, et (2) les modifications de perméabilité qui pourraient résulter de la réticulation par ces composés. Les colorants dichloro-s-triazinyliques offrent divers avantages pour cet.emploi, étant donné que les marqueurs à liaisons transversales et à laisons de covalence sont retenus dans la masse organique des tissus, sans diffusion ou diminution de l'intensité de la couleur même après complète décalcificreitn des échantillons. Ainsi, ces marqueurs visuels permanents sont représentatifs d'agents dihalo-s-triazinyliques incolores qui sont également liés par covalence et par réticulation à une masse organique à 20-300C et à un pH physiologique. On a appliqué par voie topique divers colorants réactifs ou témoins aux molaires : (1) d'un groupe de rats/soumis à l'opération, avec des liaisons cariogènes, et (2) d'un groupe de rats st de lapins soumis à l'opération On a utilisé plus de 200 rats femelles et mâles albinos ; on a réparti ceux-ci selon leur âge en catégories de rats non sevrés, jeunes rats, rats adultes et rats agies. On a également utilisé neuf jeunes 3=-, pesant chacun approximativement 0,5 kg. On a appliqué les colorants par voie topique après meulage des surfaces d'occlusion des molaires du maxillaire gauche, chez des animaux anesthésiés. On a meulé les surfaces d'occlusion des molaires du maxillaire gauche de rats afin d'éliminer simplement l'émail se trouvant sur les cuspides. On a ainsi obtenu une surface d'occlusion plate avec exposition de dentine fraîchement coupée. Les molaires du maxillaire droit non meulées et les deux molaires mandibulaires ont servi de témoin. On a mis et laissé des tampons de coton qui ont été trempés dans des bouillies des solutions aqueuses à 5% de colorants, pendant deux minutes, sur les molaires lésées du maxillaire gauche et non lésées du maxillaire droit. On a changé ceux-ci fréquemment contre des tampons neufs contenant du colorant. On a également essayé d'enduire la surface des molaires inférieures également avec du colorant. On a sacrifié les rats etles lapins à des périodes variant de 7 à 26 jours après l'opération. Résultats Les colorants dichloro-s-triazinyliques réactifs appliqués par voie topique ont teint définitivement l'émail altéré dans les érosions, cavités, fissures et lamelles. La dentine aussi cariée, érodée et fraîchement coupée a set teinte définitivement. Chez les rats jeunes les colorants réactifs se sont fréquemment concentrés dans la prédentine. La formation de la dentine n'a pas été altérée. Les plaques bactériennes et les zones sous-jacentes d'émail mises en jeu se sont également colorées définitivement. Les surfaces des molaires cariées se sont colorées intensément et les colorants ont pénétré de la zone cariée extérieure sans structure dans le constituant carié structuré. Ces colorants dichloro-s-triazinyliques n'interféraient pas atec le développement de la dentine sous-jacente à la zone colorée ni avec le processus normal de réparation de la dent. Il ne s'est manifesté aucune réaction inflammatoire dans la pulpe ou autour de la dentine colorée. E'-:.ample 2 L'objectif était de déterminer le degré de stabilisatJn de la couche d'émail dentaire qui résulte de la réaction de 14 tison par covalence et de liaison par réticulation avec les agents diphloro-s-triazinyliques. Dans ces essais, on a fixé des dents d'etres humains adultes, récemment extraites, dans des solutions aqueuses à 1% d'agents de liaison de réticulation dichloro-s-triazinyliques de l'invention, pendant 7 jours à 250C. On a coupé des sections plano-parallèles avec une scie à disque refroidie par l'eau, puis on les a soumises à des périodes alternatives de réimmersion dans des solutions de dichloro-s-triazines et de décalcification dans l'acide formique à 5%.Cet acide procure une déminéralisation et des forces d'hydrolyse de type comparable mais à un degré plus important que celle c qui pourraient Outre obtenues pendant une durée comparable dans les n caries acidogènesf'. Par des périodes alternées d'exposition à l'agent dichloro-s-triazinylique et à l'acide, la dent était suffisamment décalcifiée pour être sectionnée à la suite du traitement et de l'infiltration avec de la paraffine. Ce traitement résultait en une stabilisation remarquable de la couche d'émail à la suite de l'interaction avec les agents dichloro-s-triazinyliques hydrosolubles. La masse organique de l'émail demeurait sous forme d'une couche intacte après décalcification presque totale. I1 a été possible d'obtenir des sections décalcifiées de 8-10 microns dans le capuchon d'émail entier. Antérieurement, par d'autres méthodes de fixation, seuls des résidus et des fragments du capuchon d'émail mal conservés ont pu étre obtenus. Généralement, il a été nécessaire de recour=r à des sections meulées épaisses et à des reproductions ombrées de la surface pour déterminer la constitution structurale de la couche d'émail. Exemple 3 On a utilise des segments dé tendon de queue de rat comme tissus d'essai pour déterminer l'action fixatrice et de liaison par réticulation d'un sel quaternaire, fluorure de dichloro-s-triazinyl ammonium, de l'invention. On a mis un segment de tendon dQ queue de rat fraîchement disséquéedans une solution de l'agent, pendant 4 heures à 20-250C, ensuite on l'a lavé deux fois dans un tampon de phosphate 0,1 M (pH 7,0) et on a fait suivre de deux lavages à l'eau distillée (durée totale de lavage de 3 heures). Son a fait des essais sur les segments du tissu traité pour en déterminer les températures de contraction sur une étagère chauffante. Comme témoins on a fait des traitements avec le formaldéhyde et avec le solvant seul, et on a obtenu les résultats donnés ci-après. Contraction moyenne Agent de réticulation Conc. ~ Solvant Temp. OC Fluorure de N-(4,6-dichlo- 0,04M Tampon de 71,5 ro-s-triazin-2-yl) - phosphate triéthylammonium 0,lM, pH 7. Formaldéhye- 0,65M Eau dis- 70,0 tillée Témoin Tampon de 61,5 phosphate 0,lM, pH 7,4 Outre le componé essayé cz-dessus, les autres composés qui donnent des résultats équivalents comprennent le fluorure de 4 - (4, 6-dlchloro-s-triazin-2 -yl) phénacyltriméthyl-l ammonium, le fluorure de 3-(4,6-dichloro-s-triazin-2-yl-) phényltriméthylammonium, le fluorure de N-(4,6-dichloro-s-triazin-2-yl)-hydroxy éthyldîbutylammonium et le fluorure de N-(416-dichloro-s-triazin- 2yl) -benzyldiméthylammonium De nombreuses dents sont perdues dans- les cas de caries profondes par progression du processus de carie dans la cavité de la pulpe, ou bien dans les cas où la pulpe se trouve exposée lorsqu'on essaie d'éliminer le tissu carié. On a trouvé qu'il n'était pas nécessaire d'éliminer ce tissu carié -à la suite d'une application topique de halo-s-triazines. Outre leurs effets de réticulation et antimicrobien, les halo-s-triazines définies exercent des effets palliatifs marqués sur la pulpe. Ainsi, il existe un allègement important des symptômes, tels que la douleur, à suite de l'application topique de dihalo-s-triazines dans les caries profondes, et ces composés stimulent de manière bénéfique la couche dsodontoblastes dans la formation de dentine de réparation. On préfère que les composés de l'invention soient hydroso lubles pour deux raisons. La première de ces raisons est que la solubilité dans lteau offre un moyen d'application commode à la surface des dents, soit en solution dans l'eau seule, soit par incorporation dans une base dentifrice classique. La seconde raison est que les surfaces des dents, comme celles d'autres tissus du corps, sont hydrophiles et, par conséquent, sont facilement mouillées de manière à permettre la réaction irrév@@@ xle entre 1'agent actif et la surface dentaire pour procédé plus rapidement A ce point de vue, il est souhaitable d'incorporer un agent surfactif dans la composition contenant l'ingrédient actif destiné à l'application sur les surfaces dentaires.Les agents surfactifs préférés sont du type non ionique car les agents cationiques ont une tendance à se compléter ou a réagir avec les halo-triazines actives en excluant les réactions qui mettent en jeu les centres actifs des dents. Les exemples d'agents sur factifs non ioniques appropriés comprennent des produits d'addi et tion de l'oxyde d'éthylène/des alcools à longue chaine ou des acides carboxyliques que l'on peut utiliser en quantités conventionnelles. D'autres agents surfactifs appropriés apparaitront à l'homme de l'art. Afin de stabiliser le composé halo-triazine dans une composition de l'invention pendant son stockage, il est souhaitable d'inclure un agent tampon pour maintenir le pH de la composition dans la région acide et de préférence à pH 6. Lorsque la composition est introduite dans la bouche, la dilution avec la salive normalement alcaline fait augmenter le pH jusqu'à un domaine où l'halo-triazine devient extrêmement réactive de sorte que la réaction désirée avec la surface active des dents se produit rapidement. Des exemples d'agents tampons appropriés sont les phosphates de sodium monobasique et dibasique t bien que d'autres composés appropriés apparaStront à l'homme de l'art. Les dérivés dichloro-s-triazinyliques sous forme de sel fluorure d'ammonium quaternaire sont utilisés sous forme de solutions à 2-5%, tamponnées à PH E par les phosphates stabili- sants, ajoutés pendant 1' Flaboration des produits halo-s triazinyliques-. Les agents de réticulation dichloro-s-triazinyliques non quaternaires ayant la formule développée 3 peuvent étre utilisés de deux manières; soit en mélange avec un fluorure minéral, tel que fluorure de sodium, soit immédiatement après l'application topique du sel fluorure minéral.En mélange, on mélange une solution de fluorure de sodium à 7-8% tamponnée à pH 6 par des phosphates 0,1 M avec un égal volume d'une solution à 5% de 1'agent dichloro-s-triazinylique également tamponnée à pH 6. Autrement, on applique tout d'abord par voie topique des solutions du sel fluorure de sodium à 3,5-4%, puis une solution de ll-agent dichloro-s-triazinylique à 2-5%. Le mode d'utilisation préféra est l'application topique semi-spoelle par les dentistes ou autres hommes des arts dentaires. Les halo-triazines actives de l'invention peuvent Outre utilisées dans un dentifrice quelconque, le mot 'dentifrice" étant utilisé ici pour comprendre toutes les substances, compo sitions, et solutions destinées à à être introduites dans la cavité buccale, comprenant des produits de nettoyage des dents, des produits pour bains de bouche, des pastilles, chewing gums, etc. La description détaillée précédente n'a été donnée que pour la clarté de compréhension, et il ne faut en déduire aucune limitation non nécessaire, étant donné que des modifications seront évidentes à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1. Un dentifrice comportant un vehicule non toxique adapté à l'administration buccale et, en quantité efficace pour inhiber les attaques chimique, bactérienne et enzymatique des dents, un composé ayant la formule ou bien un mélange d'un fluorure minéral et d'un composé ayant la formule dans lesquelles -flal représente un atome d'halogène, R1 est un groupement alcoyle à longue chaîne ayant environ 8-18 atomes de carbone, ou un groupement alcoyle, aralcoyle ou alcoyl-hétérocy- clique; Alc est un groupement alcoyle inférieur, R2 est un groupement alcoyle inférieur, R3 est un groupement alcoylène à chaîne longue ayant environ 8-18 atomes de carbone, R4 est un groupement alcoyle inférieur ou l'hydrogène, et F # est l'anion fluorure. 2. Le dentifrice de la revendication 1 dans lequel Hal est le chlore. 3. Le dentifrice de la revendication 1 ou 2,dans lequel R1 et R3 ont d'environ 10 à 14 atomes de carbone.