Brevet FR2034667A1 — publié le 19701211

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la phtalazine qui possèdent des applications en tant qu agents antiinflammatoires et des procédés pour leur préparation, Plus précisément, l'invention concerne des composés qui peuvent être représentés par la formule dans laquelle n est un nombre dont la valeur va de O à 1, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inferieur, R3 représente un atome d'hydrogène, R2 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur ou des groupes aryle, R1 et R3 pouvant également représenter ensemble une liaison supplémentaire. Conformément à l'invention, on prépare ces composés par conden 'sation d'une phtalazinone de formule : avec un chlorure d'acyle de formule dans laquelle n, R1, R2, R) et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique, en présence d'une base organique azotée. On peut également obtenir ces composés par réaction du chlorure d'a-bromo-toluoyle de formule avec un composé hétérocyclique de formule dans laquelle les symboles n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique, en présence d'une base organique azotée.En dehors des phtalazines dont la préparation est décrite plus en détails dans les exemples qui suivent, les composés énumérés ci-après constituent d'autres exemples de cômposés susceptibles d'être préparés par les procédas décrits ci-dessus - la 2,3-dihydro-3,3-dipropyl-1 H-pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5 (lOH)-dione; - la 3-butyl-2,3-dihydro-3-phényl-1H-pyrazolo(1,2-b) phtalazine 1J 5(1OH)-dione; - la 2-butyl-2,3-dihydro-3-méthyl-3-phényl-1H-pyrazolo (1,2-b)-phta lazine-1,5-(10H)-dione; - la 2,3-dihydro-3,3-diphényl-1H-pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1,5, (10H) dione; - la 2,3-dihydro-2-phényl-3,3-dipropyl-1h-pyrazolo(1,2-b) phtalazine 1,5(10H)-dione - la 3-éthyl-1H-pyrazolo(1,2-b)phtalazine-1,5 (10H)-dione; - la 3-butyl-1H-pyrazolo(1,2-b) phtalazine-1,5(10H)-dione;; - la 3-phényl-lH-pyrazolo(1,2-b)phtalazine-1,5-(lOH)-dione; - la 3,4-dihydro-3,3-dipropylpyridazino (1,2-b) phtalazine-1-2H), 6- (11H)-dione ; la 3,4-hydro-3-méthyl-3-phénylpyridazino-(1,2-b)phtalazine- 1(2H),6(llH)-dione; la 2,2-diéthyl-3,4-dihydro-3-phénylpyridazino-(1,2-b) phtalazine 1(2H),6(llH)-dione; la 2,2-dibutyl-3,4-dihydro--méthyl-3-phénylpyridazino-(l,2-b)- phtalazine-1-(2H), 6(11H)-dione ; la 2-butyl-3,4-dihydro-3,3-diphénylpyridazino(l,2-b)phtalazine- 1(2H),6(llH)-dione. Dans les deux procédés décrits ci-dessus, on met en con taot les deux réactifs en proportions équimoléculaires ou on opèrë avec un léger excès du chlorure d'acyle, pouvant aller jusqu'à 10%. La base organique est également utilisée en excès; l'importance de cet excès ne constitue pas un facteur critique; il représente de préférence de 2 à 2,5 moles par mole du chlorure d'acyle. De mAme, la température peut varier dans des limites considérables, à condition que le mélange de réaction soit chauffé suffisamment pour que les réactifs de départ passent entièrement en solution et restent entièrement dissous. Dans la plupart des cas, une température comprise entre 40 C et le point d'ébullition du mélange de réaction suffit pour que la réaction soit complète en 2 à 6 heures. Comme on l'a déjà iniqué, les composés selon l'invention possèdent une grande activité anti-inflammatoire. Des expériences effectuées sur des rats selon la méthode de Winter et Collaborateurs, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111, 544 (1962) et destinéesà apprécier cette ac-tivité ont montré que certains représentants de cette classe de composés-inhibaient 1'oedème induit par la carragheeninedans la même mesure que la phénylbutazone, agent anti-inflammatoire connu, aux mêmes doses. Par contre, la toxicité aiguë per os chez les souris est de 1,5 à 3 fois plus basse que celle de la phénylbutazone de sorte que les indices thérapeutiques de ces composés sont très favorables comparativement à l'indice des composés connus. Les dérivés de la phtalazine présentent de l'intérêt dans le traitement des maladies arthritiques des animaux à sang chaud et des états analogues donnant une réponse au traitement par des agents anti-inflammatoires. Dans ces applications, les composés selon l'invention seront de préférence administrés par voie orale, sous forme de compositions pharmaceutiques de types classiques telles que des comprimés, des dragées, des capsules ou des solutions, des suspen- sions, des émulsions, lorsqu'on préfère la forme liquide d'administration. De toute manière, on peut encore administrer les composés selon l'invention par les autres voies usuelles. Ainsi, par exemple, on observe une bonne absorption lorsque le médicament est administré par la voie rectale sous forme de suppositoires dans lesquels il est accompagné d'un véhicule pharmaceutique. Les quantités de ces composés qu'on utilise dans les applications médicales dépendent de nombreux facteurs tels que la nature du composé particulier, le type et la sévérité de la maladie, la sensibilité du patient aux réactions, le mode d'admI- nistration etc. Lorsqu'on administre le médicament par voie orale, on peut prescrire une gamme de doses quotidiennes de 50 à 1 500 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de partis et de pourcents s'entendent en poids sauf indications contraires. Exemple 1 2,3-dShydro-lH-pyrazolo(1,2-b)Dhtalazine-1,5(10H)-dione On dissout 5,92 g de3,4-dihydroL1(2H)-phtalainone dans 150 ml de dioxanne. On refroidit la solution à 150C, ajoute goutte à goutte~6,84 g de chlorure de 3-bromopropionyle dans 30 ml de dioxane puis 10 g de triéthylamine dans 20 ml du même solvant. I1 se forme une suspension qu'on chauffe à 50 C pendant 5 heures, qu'on laisse refroidir et qu'on filtre. On évapore le filtrat à sec sous vide et on reprend le résidu par un mélange de chloroforme et d'eau. On sépare la phase organique, on la lave à l'acide chlorhydrique dilué puis avec une solution de carbonate de sodium et finalement avec de l'eau. On distille le chloroforme et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. Rendement 5,25g (65,0%) de 2,3-dihydro-1H-pyrazolo(1,2-b)phatalazine 1,5(10H)-dione fondant à 114-116 C. Analyse élémentaire Calculé pour C11H1ON202 : C 65,33 H 4,o8 N 1D,86 Trouvé : C 65,26 H 5,10 N 1D,7 Exemple 2 2,3-dihydro-2-phényl-1H-pyrazolo (1,2-b) phtalazine-l, 5(10H)-dione A une solution de 4,6 g de 334-dihydro-l(2H)-phtalazinone dans 150 ml de chloroforme refroidie à OOC, on ajoute lentement 7,7 g de chlorure de 3-bromo-2-phénylproplonyle dans 50 ml de. chloroforme puis 7,5 g de triéthylamine dans 50 ml du mAme solvant. On porte le mélange au reflux pendant 2 h 30, on laisse reposer une nuit et on filtre. On lave le mélange successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10%, une solution saturée de car bonate de sodium, et à-nouveau de l'eau. On sèche la phase organi que sur le sulfate de sodium et on concentre à sec. On recristallise le résidu dans l'éthanol absolu. Rendement 5918 g(60%)de2,3-dihydro- 2-phényl-1H-pyrazolo(1,2-b) phtalazine-1,5(10H)-dione ; PF 160-161 C. Analyse élémentaire Calculé pour C17H14N202 : C 73,36 H 5,07 N 10.07% Trouvé : C 73,35 H 5,22 N 9983% Exemple 3 2-butyl-2,3-dihydro-1H-pyrazolo (1,2-b) phtalazine-1, 5-10H) dione A une solution de 1,48 g de 3,4-dihydro-1(2H)phtalazinone dans 45 ml de benzène refroidie à 15 C, on ajoute lentement 2,27 g de chlorure de 3-bromo-2-butylpropionyle dans 10 ml de benzène à 0-50C, puis 2,42 g de triéthylamine dans 10 ml du mSme solvant. On chauffe le mélange pendant 2 h 30 a' 5Ô0C. On filtre et on lave d'abord à l'acide chlorhydrique à 10% puis avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. et finalement avec de l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à sec sous vide. Le résidu qui consiste en 2-butyl 2,3-dShydro-lH-pyrazolo(1,2-b)-phatalazine-1,5 (lOH)-dione est recristallisé dans l'éther éthylique. Rendement : 7,43 g (72,0%); PF 108-110 C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H18N202 : C 69ss74 H 7,02 N 10,85% Trouvé C 69,53 H 7,22 N 10,96 exemple 4 2-butyl-2, 3-dihydro-2-phényl-1H-pyrazolo-(1,2-b) phtalazine-1,5 (10H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans les exemples 1 à 3 à partir de 2,22 g de 3,4-dihydro-(2H)-phtala- zinone et 4,5 g de chlorure de 3-bromo-2-butyl-2-phénylpropionyle. Rendement: 3,38 g (67,5%) PF 140-1420C. Analyse élémentaire Calculé pqur C21H22N2 2 : C 75,42 H 6,63 N 8,38 Trouvé : C 75,61 H 6,80 N 8,35% Exemple 5 3,4-dihydropyridazino(1,2-b)phtalazine- 1(2H), 6(11H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans les exemples 1 à 3 à partir de 2,96 g de 3,4-dihydro-1(2H)-phtala- zinone et 3,72 g de chlorure de 4-bromobutyryle. Rendement : 2,90 g (69,3%); PF 103-1040C. Analyse élémentaire Calculé pour C12H12N202 : C 66,65 H 5,59 N 12,96 Trouvé : C 66,78 H 5,73 N 12,76% Exemple 6 2-butyl-3,4-dihydropyridazino(1,2-b) phtalazine-1(2H), 6(11H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans les exemples 1 à 3, à partir de 2,96 g de 3,4-dihydro-1-(2H)-phtala- zinone et 4,82 g de chlorure de 4-bromo-2-butylbutyryle. rendement 3,86 g (71,0%) ; p.f. : 59-61 C. Analyse élémentaire, Calculé pour C16H20N202 : C 70,56 H 7,40 N 10,29% Trouvé : C 70,38 H 7,57 N 9,98% Exemple I 3,4-dihydro-2-phénylpyridazino-(1,2-b) phtalazine-1(2H), 6(11H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans les exemples 1 à 3 à partir de 2,96 g de 3,4-dihydro-l(2H)-phtala- zinone et 5,22 g de chlorure de 4-bromo-phénylbutyryle. Rendement 3,82 g (65,4%) ; PF 148-150 C. Analyse élémentaire Calculé pour C18H16N2O2: C 73,95 H 5,52 N 9,58% Trouvé : C 74,13 H 5,63 N 9,44% Exemple 8 2,2-dibutyl-3,4-dihydropyridazino(1,2-b)phtalazine-1(2H),6(11H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans les exemples 1 à 3 à partir de 1,9 g de 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone et 3,6 g de chlorure de 4-bromo-2,2-dibutylbutyryle. Rendement 2,77 g (65,8%) PF 600C. Analyse élémentaire Calculé pour C20H28N202: C 73,13 H 8,59 N 8,53% Trouvé : C 72,60 H 8,57 N 8,34% Exemple 9 2,3-dihydro-3-phényl-1H-pyrazolo-(1,2-b) phtalazine-1,5(10H)-dione A 12,96 g de 5-phényl-3-pyrazolidinone dans 200 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 19,56 g de chlorure d'a-bromo o-toluoyle dans 40 ml de dioxanne sous agitation à l0-l50C; au bout de 30 mn, on ajoute 18,15 g de triéthylamine. Gon chauffe le, mélange à 650C pendant 4 heures -on le laisse refroidir et on le filtre. On concentre le filtrat à sec; on reprend le résidu par le chloroforme, on lave à l'eau et on concentre la phase chlorofor- mique à sec. On recristallise le résidu dans l'éthanol à 95%; rendement 20,0 g(89,9%); PF 129-131 C. Analyse élémentaire Calculé pour C17-H14N202 : C 73,36 H 5,07 N 10,07% Trouvé : C 73,44 H 5,16 N 10,30 Exemple 10 2,3-dihydro-3-méthyl-1H-pyrazolo(1,2-b) phtalazine-1,5(10H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 9 à partir de lOg de 5-méthyl-3-pyrazolidinone et de 25,7 g de chlorure d'&alpha;-bromo-o-toluoyle. Rendement 13,5 g (62,5%) PF 195 C/0,5 mm Hg. Analyse élémentaire Calculé pour C12H12N202: C 66,65 H 5,59 N 12,96% Trouvé : C 65,95 H 5,65 N 13,10% Exemple 11 2,3-dihydro-3-(p-méthoxyphényl)-1H-pyrazolo(1,2-b)-phtalazine1,5(10H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 11,5 g de 5-(p-méthoxyphényl)-3-pyrazoli- dinone et 15,1 g de chlorure d'a-bromo-o-toluoyle. Bendement 13,5g (73,2%); PF 120-1210C. Analyse élémentaire Calculé pour C18H16N202: C 70,11 H 5,23 N 9,09% Trouvé @ C 70,25 H 5,32 N 9,03% Exemple 12 2,3-dihydro-3-méthyl-2-phényl-1H-pyrazolo(1,2-b) phtalAZINE-1,5 (10H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 5,17 g de 5-méthyl-4-phényl-3-pyrazolidinone et 7 g de chlorure d'a-bromo-o-toluoyle. Rendement 5,5 g -(64,î%) PF 135-137 C. Analyse élémentaire Calculé pour C18H16N202 : C 73,95 H 5,92 N 9,83 Trouvé : C 73,72 H 5,82 N 9,68% Exemple 13 2,3-dihydro-2-méthyl-3-phényl-1H-pyrazolo(1,2-b)phtalazine-1, 5 (lOH)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 7 g de 4-méthyl-5-phényl-3-pyrazolidinone et 9,8 g de chlorure d'a-bromo-o-toluoyle. Rendement 8,0g (61,0%) PF 101-1030C. Analyse élémentaire Calculé pour C18H16N202: C 73,95 H 5,52 N 9,58% Trouvé : C 73,85 H 5,43 N 9,70% Exemple 14 1H-pyrazolo(1,2-b)phtalazine-1,5-(10H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 8,4 g de 2-pyrazoline-5-one et 23,3 g de chlorure d'&alpha;-bromo-o-toluoyle. Rendement 12,1 g (60,5%)PF 180-182 C. Analyse élémentaire Caloulé pour C11H8N2O2: 3 65, H 4,02 N 13,99 Trouvé : C 64,99 H 4,02 N 13,88% Exemple 15 2-méthyl-1H-pyrazolo(1,2-b)phtalazine-1,5(10H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 9, à partir de 4,9 g de 4-méthyl-3-pyrazoline-5-one et 11,6 g de chlorure d'a-bromo-o-toluoyle. Rendement 7,2g (67,1%) PF 166-168 C. Analyse élémentaire Calculé pour C12H10N2O2 : C 67,26 H 4,70 N 13,07% Trouvé : C 68,18 H 4,60 N 12,84% Exemple 16 2-butyl-1H-pyrazolo(1,2-b)phtalazine-1,5(10H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 1,55 g de 4-butyl-3-pyrazoline-5-one et 2,6 g de chlorure d'&alpha;-bromo-o-toluoyle. Rendement 2,07g (73,2%) PF 165-167 C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H16N2O2 : C 70,28 H 6,29 N 10,92% Trouvé : C 70,85 H 6,33 N 10,71% Exemple 17 2-phényl-1H-phrazolo-(1,2-b) phtalazine-1,5(10H)-dione Ce composé est préparé pratiquement comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 8 g de 4-phényl-3-pyrazoline-5-one et 11,6g de chlorure d'&alpha;-bromo-o-toluoyle. Rendement 8,06 g (58,4%); PF 257-260 C. Analyse élémentaire Calculé pour C17H12N202 : 73,89 H 4,37 N 10,13% Trouvé : C 73,53 H 4,47 N 10,18% R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation d'un dérivé de phtalazine répondant à la formule générale : dans laquelle n est un nombre dont la valeur va de O à 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 reprend sente un atome d'hydrogène, R2 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur et/ou aryle, R1 et R3 pouvant également représenter ensemble une liaison additionnelle, le procédé se caractérisant en ce que l'on f-ait réagir une phtalazinone de formule générale avec une-proportion à peu près équimoléculaire d'un chlorure d'acyle répondant à la formule générale dans laquelle les symboles n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique en présence d'un excès d'une base organique azotée. 2. Procédé de préparation d'un dérivé de phtalazine répondant à la formule générale dans laquelle n est un nombre dont la valeur va de O à 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un atome dthydrogène, R2 et R4 représentent des atomes dthy- drogène, des groupes alkyle inférieur et/ou aryle, R1 et R3 pouvant également représenter ensemble une liaison additionnelle, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un chlorure d'a-bromoo-toluoyle de formule générale avec une proportion à peu près équimoléculaire d'un composé de formule générale dans laquelle n, R1 > R2, R3 et R4 ont les. significations indiquées ci-dessuss dans un solvant organique en présence d'un excès d'une nase organique azotée. 3", Procédé selon la-revendication 1, caractérisé en ce que le composé final est la 2,3-dihydro-2-méthyl-3-phényl-1H-pyra- zolo(1,2-b)phtalazine-1,5(10H)-dione. 4. Proc6dé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé final est la 2,3-dihydro-3-phényl-1H-pyrazolo(1,2-b)- phtalazine-1,5(10H)dione. 5. Procédé sel-on la revendication 2, caractérisé en ce que le composé final est la 2,3-dihydro-2-méthyl-3-phényl-1H- pyrazolo(l,2-b)phtalazine-1,5(10H)-dione 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé final est la 2,3-dihydro-3-phényl-1H-pyrazolo(l,2-b)- phtalazine-l > 5- (10H) -d'ione. 7. Nouveaux dérivés de phtalazine caractérisés en ce qutils répondent à la formule dans laquelle n est un nombre dont la valeur va de O à 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène, R2 et R4 représentent des atomes d'hy drogène, des groupes alkyle inférieur et/ou aryle, R1 et R3 pouvant également représenter ensemble une liaison additionnelle. 8. Composé selon la revendication 7, caractérise en ce que le dérivé de phtalazine est la 2,3-dihydro-2-méthyl-3-phényl- 1H-pyrazolo(1,2-b)phtalazine-1,5(10H)-dione. 9. Composé selon la revenaication 7, caractérisé en ce que le dérivé de phtalazine est la 2,3-dihydro-3-phényl-1H-pyrazolo- (1,2-b)phtalazine-1,5(10H)-dione. 10. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de phtalazine selon l'une quelconque-des revendications 7 à 9. 11. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme constituant actif un au moins des médicaments selon la revendication 10. 12. Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 11.