Brevet FR2035991A1 — publié le 19701224

i la pré.sènte invention est relative à de nouveaux composés trihëtérocycliques ayant une activité psycliotrope et neurotro-pe et à des procédés de préparation de ces composés. Ces composés tribétérocycliques sont représentés par la 5 formule générale (1) î dans laquelle S est un groupe tkio ou néthylène; R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur (par exemple un radical 20 méthyle, éthyle, propyle, butyle), hydrosyalcoyle inférieur • (par exenple un radical hydroxy-2-ëthyle, hydroxy-2a-propyle, hydroxy-3-n-propyle), alconoyl(inférieur) oxyalcoyle(inférieur) par exemple un radical acctyloxyméthyle, acétyloxyéthyle), alco-xy (inférieur)carbonylalcoyle (inférieur) (par exemple un radi-25 cal néthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonyl-2-éthyle, étlioxycar-bonylméthyle, éthoxycarbonyl-2-étjbyle, mét]ioxycarbonyl-3-propy-le, a-méthyl-2aéthoxycarbonyl-2-étbyle, éth.03iycarbonyl-3-propyle ) ou aleoxy- (inférieur) carbonyle par exemple un radical méthoxy-carbonyle, étiioxycarbonyle). 30 Dans la définition précédente, le terme "inférieur1® utili sé pour la partie alcane, qui peut être en chaîne droite ou ramifiée, représente un groupe ayant un à 6 atomes de carbone. On peut citer les exemples particuliers suivants des composés (1) î 35 (pipér3zinyl-l)4- -10 H-benzo /"~5,6__7 cycloiiepta ^""1,2 - b__7 thiophène ; les (10 H -benzo £~ 5,6j7 cycloiiepta £" 1, 2 - bJ7 thioplien-4— yl) 4—piperazine-l-alcanol inférieur comme les composés ci-après : 40 (10 H-benzo £" 5,6^7 cycloiiepta £~±,2 -b_7 th.ioph.en-4-yl) 15 10 E 369/70 376/70 70 11224 2035991 ■ 2 piperaeino-»l-méthanol, (10 H- benzo £5,6_7 • cycloiiepta £" 1,2-b_7 thiophen-4-yl)4-piperazine-l-éthanol, (10 H-benzo £"5,6__7 cyclohepta £ 1,2-b_7 thioph.en-4-yl) 4-5 piperazine-1- propanol et (10 H—bènzo c 5,6_7 cycloiiepta Z~i>2-b_7 th.ioph.en-4-yl )4-pipera zine-l-oc-néthyle thanol ; - les (alcoyl inférieur - 4 - piperazinyl-l) 4- 10 H-benzo ^~*5> 6 J cyclohepta £ l,2-b_7 thiophène, tels que les composés 10 suivants î (m éthyl-4-pipera zinyl-l )4- 10 H-benzo Z"5,6 J cycloiiepta r 1,2-bJ thiophène, (éthyl-4-pipera zinyl-l )4- 10 H-benzo £* 5> 6__7 cycloiiepta r 1,2-b _7 thiophène, 15 (propyl-4-piperazinyl-l)4 - 10 H - benzo Z" 5,6 7 cycloiiepta Z"1 ,2'b J thiophène ; les (alcoxy inférieur -■carbonylalcoyl inférieur - 4 - piperazi-nyl—1)4-10 H benzo r 5,6 J7 cyclo- hepta r 1,2 - bJ7 thiophène comme les suivants : 20 (méthoxycarbonylméthyl-4-pipéra zinyl-l-) 4-10 H - benzo Z" 5, 6_7 cyclohepta r 1,2-b J thiophène, (éthosycarbonylméthyl-4-pipérazinyl-l) 4— 10 H - benzo £~ 5, 6 J cyclo.bopta 1,2 -b_7 thiophène et (éthoxycarbonyléthyl-4-piperazinyl-l) 4 - 10 H - benzo £ 5# 6_J7 25 cyclohepta £" 1,2-b) thiophène ; les (alcanoyl(inférieur) oxyalcoyl(inférieur)-4-piperazinyl-l) 4 - 10 H -benzo r 5,6 J cyclohepta ,2-b J thiophène tels que les composés suivants ï (acétoxyméthyl-4-piperazinyl-l)4 - 10 H benzo C 5, 6J 30 cyclohepta £"1,2 - b_7 thiophène , - (acétosyéthyl-4-piperazinyl-l)4 - 10 H benzo T 5, 6J7 cyclohepta £"1, 2 - b _7 thiophène, (propionylo2yéthyl-4-pipérazinyl-l) 4 - 10 H benzo r 5,6 j cyclohepta 2 - b_7 thiophène, 35 (piperazinyl-l)4-thièno r 2,3-b j r i j benzothiepine ; les (thiéno-/"" 2,3-bJ7 £~ 1 _7 benzothièpin - 4 - yl) 4 - pipérazine-l-alcanol inférieur comme les composés suivants î (thiéno n 2,3 \>j r i j benzothiépine-4-yl- 4 - piperçtzine-1-' uétiunol, 40 (thiéno £~ 2, 3-bJ7 £ X J benzothièpin - 4 - yl ) 4-pipera- 369/70 376/70 70 11224 2035991 -5 zine-l-éthanol, (thiéno £~ 2/ 3-b__7 £ 1_7 benzothièpin =4~yl) 4-piperazine-l-propanol et . (thiéno £~ 2, 3*bJ7 C 1 _7 benzothièpin -4-yl-pipera zine-1-5 oc-méthyléthanol ; les (alcoyl inférieur-4-piperazinyl-l)4-thiéno r 2,5-dj7 O-J benzothiepine comme les composés suivants s (méthyl-4-piperazinyl-l)4-thiéno 2,3-b__7 £~ 1J7 benzotiiié-pine 10 (propyl-4-pipera zinyl-l) 4-thiéno £" 2,3~b__7 /" 1 J7 "benzothié-* pine ; les (alcoxy (inférieur) carbonylalcoyl (inférieur)-4-pipera zinyl-l )-4-thiéno 2,3 - b_7 "kJ7 benzothiépine comme les suivants î 15 (méthoxycarbonyléthyl-4-piperazinyl-l)-4-thiéno £" 2?3 - *.7 Z"1 J7 benzothiepine , éthoxy carbonylméthyl-4-piperazinyl-l)-4-thiéno £" 2,3-b 7 r 1 _7 benzothiepine ; les (alcanoyl(inférieur)o3yalcoyl(inf érieur)-4-pipera zinyl-l) 20 4-tMéno r 2,3-b_7 r i j benzothiepine comme les suivants : (acétoxyméthyl-4-piperazinyl-l)-4—thiéno £ 2,3-b J7 1 _7 benzothiepine, (acétoxyéthyl-4-piperazinyl-l)-4—thiéno 2,3 -b__7 1J benzothiepine, 25- (propionyloxyéthyl-4-piperazinyl-l^thiéno £" 2P 3 - b 7 Z"1 J7 benzothiepine■ On a trouvé que les composés de formule (1) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire leurs sels d'addition acide) possèdent d'une façon caractéristique et couran-30 te des actions psychotropes et neurotropes, comme une action tranquillisante importante, une action anti-émétique et des actions spasnolytiques, une activité de prolongation du temps de sommeil, une activité antagoniste de 11apomorphine et, une activité inhibitrice d'une réponse conditionnée d'annulation, 35 "une activité antagoniste de la méthamphétamiiis, une activité antagoniste de l'adrenaline et une activité antagoniste de l'histamine, parmi lesquelles l'action tranquillisante est particulièrement notable. la caractéristique essentielle de la présente invention 40 est donc constituée par les composés (l) et leurs sels. 369/70 376/70 70 11224 2035991 10 Selon une caractéristique de l'invention, les composes (1) et leurs 'sels possèdent des activités psychotropes et neurotropes. Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés (1) et leurs sels sont utilisables corme agents psychotropes et neurotropes tels que des tranquillisants. Selon une autre caractéristique encore l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés (1) et de leurs sols» Ces caractéristiques de l'invention ainsi que d'autres, apuarai*-tront aux spécialistes auxquels s'adresse la présente invention, dans la description suivante. Selon une caractéristique de lrinvention, un procédé de préparation des composés de formule générale. 15 20 25 dans laquelle X est un groupe thio ou méthylène ; et R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alc-o:xy (inférieur) carbonylalcoyle(inférieur) ou alcoxycarbonyle (inférieur) consiste à faire agir le composé de formule : 30 35 I rnj dans laquelle X répond à la définition précédente, avec le réactif de formule ï 369/70 376/70 70 11224 2035991 i.- ' - ''' -'T- 7 Dans l'agent de substitution de l'azote (V), comme résidu acide utilisable pour Y, on peut asntionnor par exemple les halogènes (entre autres, chlore, brome , iode), les restes d'acide sulfurieue ou d'acide suif on ique (par exemple net lia ne 5 sulfonylozqy, toluène suifonyloxy) etc. Comme épo2îy-l,2-alc^ne utilisable, on peut mentionner par fQsçepple 11 époxy-1,2-éthane, et 1 ' époxy-1,2-propane. Gomme groupe alcoyle inférieur représentatif de Rp on peut mentionner par exemple les radicaux méthyl'., éthylo, propyle etc ; 10 comme groupe hydroxyalcoyle inférieur utilisable de Rg orL Peut mentionner par exemple les radicaux: hydroxyéthyle, hydroxypro-pyle etc. ; comme groupe alcanoyle (inférieur) oxyalcoyle inférieur de Rg on peut mentionner par exemple les radicaux acétqxyméthyle, acétoxyéthyle, acétoxypropyle etc . ; et comme 15 groupe, alcoxy (inférieur) carbonylâlcoyle inférieur utilisable de Rg on peut mentionner par exemple les radicaux méthoxycarbo-nyléthyle, nèthoxycarbonylpropyle, étho:-qycax'boiiyléthylc, éthoxy-carbonylpropyle etc. La réaction est effectuée dans un agent de condensation 20 basique. Comme agent de condensation basique utilisable dans cette réaction on peut mentionner par exenple un carbonate (par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium), uhe aminé tertiaire organique (par exemple pyridine, triéthy-lamine, dimôthylaniline) etc. La réaction est de préférence 25 effectuée dans un solvant comme le raéthanol, l'éthanôl, l'acé-tatqp^jéthyle, l'éther, le benzène, l'acétone, le diméthylfor-mamide, lo diméthylsulfoxyde etc. ot dans tout autre solvant inerte. La température•de la réaction varie selon la nature du composé de départ (IV), du réactif de substitution pour l'azo-30 te (V), de 1'époxy-1,2- alcane inférieur) (VI) , de l'agent de - 'coii&ensation basique et du solvant utilisé; le. réaction est - habituellement effectuée par chauffage au voisinage du point d'ébullition dix solvant utilisé. Selon une autre caractéristique do l'invention, un procé-35 de ile'" -préparation des composés de formule générale : 369/70 376/70 70 11224 8 2035991 10 20 25 (I«««) >■3 — 0C0% dans laquelle X est un groupe thio ou néthylène; 2^ est un groupe alcoylène inférieur et R^ est un groupe alcoyle infé-15 rieur, consiste à faire réagir le composé de formule : z N OC i i (VII) N R- OH dans laquelle S et R^ roTjonô.ent aux définitions précédentes, a-rçec l'acide carboxylique aliphatique do formule : 30 R„ OOOH (VIII) 35 40 dans laquelle R^ répond à la définition précédente, ou un de ses dérivés réactifs sur le groupe carfeosyle. Gorjao groupe alcoylène inférieur utilisable de R^, on pout uentionner par oxerapl 0 j 0.0 s radicaux ôthylèno , propylène , etc. Oooïie groupe alcoyle inférieur utilisable de on peut -mentionner par exenple les radicaux (méthylo, éthylo, propyle, etc. Oolîiïic dérivé réactif utilisable sur le groupa carboxyle de l'acide carboxylique aliphatique (VIII), on peut -.lontionner par exeiiple un ester d'acide, un halogénure d'acide, un azotu-re d'acide, un anhydride d'acide, un Oiiide, etc. 369/70 376/70 * BAD ORI^MAt. 70 11224 2035991 9 La réaction est effectuée en traitant lo composé (VII) par l'acide carboxylioue aliphatique (VIII) ou un de ses dérivés réactifs sur le groupe carboxyleLa réaction est effectuée de préférence dans .l'agent de condensation basique comme 5 un carbonate alcalin- (par exemple le carbonate de sodium ou 1e carbonate de potassium) f un bicarbonate alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium) une avilie orga iquo tertiaire (par exemple la pyridine, la trié-thylamine ou la picoline) lorsqu'on utilise couac réactif le 10 dérivé réactif sur le groupe carboxyle de l'acide carboxylali-phatique (VIII); et la réaction est de préférence effectuée on présence d'un agent de condensation comme le H,F*-dicyclohoxyl-carbodiiriide , 1e ïï-cyclohexyl-K'-morpholinoéthylcarbodlimide, le ÎT-cycl ohexyl-E"' - (di-éthylamino-4- cyclohexyl )-carb odiiraide 15 etc, lorsqu'on utilise comme réactif l'acide carbosylique aliphatique (VIII). La réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte • comme le benzène, le toluène, l'éther, la mé-thanol, l'éthanol, le diaéthyïLfornariidc, 1;; diméthylsulfoxyde etc. La température do la réaction dépend de 'la nature du cou-20 posé de départ VII, de l'acide carboxylique aliphatique VIII, du dérivé réactif sur le groupe carboxyle, de l'acide carboxylique alipli?tique VIII, de l'agent de condensation et du solvant utilisés. On peut transformer le cas échéant les composes (l) ainsi 25 ^ préparés en leurs sols pharmaceutiquenont acceptables comme un sel d'addition acide par les moyens habituels.Commuai utilisable des composés (1) on peut mentionner par exemple les sels d'addition avec un âcid~ minéral (par exemple ■chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate) et les sels d'addition avec un acide 30 organique (par exemple acétate, x^ropionato, succinate oxalate, naléate ', tàrtrate, fumarate, citrate, picrate). ; - - - Comme on lra indiqué ci-dossus, les composés (1) et leurs sels présentent une activité psychotrope et noufcotropo comme une activité de dépression du système nerveux central, une ac-55 tivité anti-iiistamlnicue, une activité analgésique, une activité anti-émétiqué, et une activité spâsmolyti'ue. Certa-ins dos résultats des tests p. r lesquels on met éii ■ évidence ces activités sont rex^ortés " ci-dessous. ' ' TEST 1 • 40 Prolongation du temps 'dû sommeil. * • r 369/70 ^fiAn rtnhMknii "* f 376/70 BAD Ordinal 70 11224 2035991 10 10 Des groupes de souris nâlos do souche ICR--J CL, chaque groupe étant^constitué de 12 animaux, ont reçu une solution aqueuse d'une suspension à 0,5% dans la carbozyméthylcellulo-se (en abréviation 0110) du composé à tester par voie sous-cutanée. Trente ninutes après, on a administré a chaque ania-al par voie intrapéritoncale 90 ag/kg de néthylhoss.'bi'bal sodique» On a mesuré la durée du so-vieil et on a cslculè la valeur DE^q par la méthode de Litchf ield-Wilcoxon en prenant pour 100% la prolongation do 3 fois par rapport au témoin, ^es résultats sont reportés dans le tableau 1. TABLEâU 1 Composé testé DE^q mgAg • • • m m m 13 (méthyl-4'-pipéra zinyl-l )4-thiéno £~ 2,3-bJ £" 1 J benzothiepine 0,16 • • • • • • • • • • • « ï 20 (thiéno £ 2,3-b_7 C 1J benzo-thiepin-4-yl )4-pipera zine -1-éthanol 0,25 • • : î • ♦ ï 25 (néthyl-4-p ipéra zinyl-l)4-10H-benzo £* 5,6^7 cyclohepta £" 1, 2 -b^7 thiophène 0,1 30 (10 H-benzo £ 5}6j7-cyclohopta /"1,2-b J thiophèn-4-yl ) -4- ' pipérazine-l-éthanol 0,26 ... 35 chl orpr oma z ine 0,94 40 iEEST 2 Test d'antagonisme de l1apomorphine.chez le rat,- Des groupes de rats riâ&es de souche SD-JOL, chaque groupe étant constitué.de lO-anicisus:, ont.reçu une solution aqueuse ou une suspension à 0,5% dans la CMC du composé., à-Rester * 376/70 ' BAD OBJglNAL 70 11224 2035991 '■ • t» s !; •* ^ 11 par voie buccale. 90 minutes a ores administration de la dose " Surcomposé - testé, chaque rat a reçu une injection intra-vei-' ' ' nouse de 1,25 mg/kg de chlorhydrate d'aponorphino et on a ob-serré l..-s animaux 10, 20 et 30 minutes après pendant plusieurs 5 ' ' QinUtos. "L'absence de mouvements typiques pour grandir après injection d'aponorphine a étS intorpré-tée comme un eff:it du 'èoaposé testé (effet positif). Cn a calcule la valeur DE^q "à pàrtir du pourcentage positif moyen à chaque dose par la " méthode Lichfied-Wilcoxon. 10 TABLSAU 2 30 composé testé DE^q mg/kg .15 20 • • : (méthyl-4-pipérazinyl-1 )4—benzo- : thiéno £"2,3-b_7 1 _7 thié-• m : pine • • 23,3 • • • • • • • • m • • • £ • : (thiéno /"* 2,3-b_7 /" 1 _7 benzo-• : thi ép ine-4-yl )4-pipér a z ine-1-• * : éthanol • • 10 • • î (méthyl-4-pipcrazinyl-l) 4- 10 H-, • : benzo £~ 5,6 J cyclohepta • • : £ 1, 2 - b_7 thiophène • • 33,5 • • î (10 H-benzo /" 5,6__7 cyclohepta : -JT 1, 2-b_7 thiophèn -4-yl ) -4-• • : piperazine-l-éthanol • • 11,2 • m : chlorpromazine • 24',.-0 35 Test 3 Toxicité aiguë On a administré par voie sous-cutanée le compose teste à des groupes de souris roSles de souche dd, chaque groupe étant "constitué de 10 animaux, On a dénombré la mortalité pendant 3 4-0- " jours après administration --t on a calculé la valeur DL^q selon 369/70 » 370/70 8AD ORIGINAC 70 11224 2035991 12 la méthode do Litchfield-tfilcoxon. Les résultats sont reportés dans le tableau 3. TÀBLJIAII 5, . , 5 t OomDosé testé *. . , DE50 mgAg • » * • • i (méthyl-4-pipérazinyl-l)4-thiéno i i : £~2,3-b 7 £ 1 J7 benzothiepine t - - 76 ♦ : * « 10 % (méthyl~4—peru inyl-1 )4-10 H-benso • : 5,6 J cyclohepta b__7 • : thiophène : 41,5 t t •' * * • • • • 15 t (10 H benzo . £" 5> 6 __7 cyclohep-♦ t ta £" 1,2-b 7 thiophèn-4-yl)4 J ~ : piperazine-1-éthanol • % 39,5 • • • • • • • • • • • • 20 m »• : Ohlorpromazine • • 18 • • • • • • TEST 4 Diminution de la réponse conditionnée d'annulation Comme animaux d'essai^ on a utilisé des rats hiSû.gs de 25 souche SD-JCL conditionnés de façon à donnor une réponse à plus de 90%, On a administré aux rats le composé à tester par voie orale, et on les a soumis au bruit comme stimulus condi- • tionné et à un électrochoc comme stimulus non conditionné. On a observé la réponse conditionnée d'annulation à des interval-30 les de 30 minutes à 60 minutes après l'administration et on a comparé avec une expérience témoin effectuée sur les mômes animaux le jour précédent pour calculer le taux de dépression, à partir duquel on a déterminé la valeur DE^q en portant sur un graphique le taux moyen do dépression à chaque dose. 35 les résultats sont reportés dans le tableau 4, 369/70 376/70 * bad original 70 11224 ; 2035991 15 * TA3L5àU_4 Compose testé DE5G mg/kg t 5 (raétiiyl-4-pipéra z inyl-1 )4-tîiiéno £" 2,3-b __7 £ benzothiêpine 1 à 2 : . Chlorpronazine ■*>3 10 TEST 5 Dose lethalo minimale chez le rat : 15 Composé testé - DLLI r t ig/kg : (néthyl-4—pipéra z inyl-1)-4—thiéno Z~ 2,3 b__7 £" 1 _7 benzothiépine 65 à 125 : 20 chlorprona z ine 125 £ x 250 * • Bien que les conposés £~ 1 _7 possèdent en général des activités utiles, les conposés suivants sont particulièrement efficaces : (néthyl ~4--piperazinyl-l) -4—thiéno. 25 £~ 2,J-b_7 /" 1 _7 benzothiciJine , (thieno /" 2,3 J £ 1 J benzothiépin^-yl^pipora zine-l-ethanol, (méthyl-4-pipe:eazinyl-l^- 10 H -benzo /~5,6_7 cyclohepta (1,2) thiophène, (10 E benzo £~ 5,SJ cycloiiepta 1:2-b_7 b c n z othiophèn-4—yl ) -4— piperazine^1-cthanol, (acéto2qypropyl-4~piperazinyl-l)4—10 H 30 benzo /~ 5,S cyclohopta 1,2 J thiophène (acctojq7éthyl~4--piperazinyl-l)-4—thiéno £~2,5-b_7 /~ 1 __7 bonzothiépino entre autres» Puisqu'ils possèdent ces activités los conposés (1) ut lotira sels non toxiques sont utilisables, couuc tranquilli-35 - sants majeurs. Los conposés (1) et laurs sols non toniques peuvent ôtre administrés par los méthodes habitueIlss, avec les typus habituels de dosages unitaires ou avec les supports'otï---véhicules pharmaceutiques habituels pour donner un effet traxiquilii-4-0 sants chez 1er, 3tros humains. 360/70 376/70' 70 11224 2035991 14 Ainsi ils peuvent être utilisés sous forme de prépara- t tions pliarmaceutiques qui les renferment en mélange avec un support organique ou minéral pha rma g eut i que utilisable pour les applications par voie entcrale ou parentôrale* L'administration 5 par voie buccale au moyen de comprises, Gapsules ou sous forma liquide 'co^riie des suspensions, des solutions ou des émulsions est particulièrement avantageuse. Lorsqu'on utilise des comprimés, on peut utiliser les agents habituels de liaison et de désintégration utilisés pour les unités de dosages thérapeutiques. 10 Comme liants on peut mentionner : le glucose, le lactose, la gomme acacia, la gélatine, le mannitol, la pâte d'amidon, le ra?isi-licate de magnésium, et le talc. Comme exemples d'agents de désintégration on peut mentionner l'amidon de blé, la kératine, la silice colloïdale et l'amidon de pomme de terre. Lorsqu'on 15 les administre sous forme- liquide, on peut utiliser les véhicules liquides habituels. Le dosage unitaire ou la quantité tliérapeutiquement efficace des composés r 17 et de leurs sels non toxiques pour les êtres humains peut varier dans de larges limites, comme par es-20 emple de 0,1 à 50 mg environ. La valeur supérieure est limitée seulement par le degré de l'effet désiré et par des considérations économiques. Pour l'administration orale, on préfère utiliser de 1 à 10 mg environ d'agent thérapeutique par dosage unitaire. Les expérience s sur animaux ont indiqué que des dosages 25 de 1 à 10 mg environ, administrés par voie buccale 4 fois par jour lorsque nécessaire, sont les doses journalières préférées, naturellement, la dose de l'agent thérapeutique particulier utilisé peut varier considérablement selon l'a^e du patient et le degré de l'effet thérapeutique désiré. Chaque unité de dosage des 30 nouveaux composés thérapeutiques peut contenir de 5 à 95% environ des nouveaux agents thérapeutiques en poid.s de la composition totale, le reste étant constitué des supports pharmaceutiques habituels. Par le terme support pharmaceutique, on entend l::s produits non thérapeutiques qui sont habituellement utilisés 35 avec les doses unitaires ; ce sont les charges, diluants, liants, lubrifiants, agents de désintégration et solvants. Il est lia tu- e tellement possible d'administrer les nouveaux agents thérapeutiques, c'est-à-dire les composés purs, sans utiliser- de support pharmaceutique. 40 Les modes de réalisations pratiques actuellement préférés 369/70 376/70 • •••' 70 11224 2035991 15 de l'invention sont illustrés ci-dessous par les exemples suivants. EZ&£PXi3 1 " (^Q A une solution de l,lg/thiéno /" 2,3-b_7 Z~ ^ J tonso-5 thiopine - (5 II)-one-4 et de 3,0 g de méthyl-1-pipérazine dans 50 ml de benzène absolu, on a ajouté goutte à goutte une solution de 0,47g de tétrachlorure de titane dans 10 ni de benzène absolu, on refroidissant dans la glace ; l'addition a duré 20 minutes On a agité le mélange pendant 10 minutes à température 10 ordinaire puis on l'a porté à reflux par chauffage ponda.it 18 heures sur un bain d'huile. On a filtré le mélange réactionnel et on a lavé le filtrat à l'eau, on l'a séché et on a éliminé le solvant par évaporation. On a cristallisé le résidu, huileux du n-hexane et on a recristallisé les cristaux de 11éthanol 15 pour obtenir des granulés jaunâtres (0,5g) de (méthyl-4-pipé-ra zinyl-l ) -4—thiéno-/"" 2,3-b__7 / 1 J b e n z ot Iii é o ine F = 145 à 146,5°C. Analyse : calculé pour : ^iy®i3^2^2 0 ' 64,93, H 5,77> N 8,91 , S 20,39, 20 trouvé î C 64,87, H 5,59, H" 8,72 , S 20,56. ESEIvîPLE 2 A une solution de 6,85 g de thiéno r 2,3-b_7 r ij benzothiepine (5 H)-one-4 et 18g de pipérazine absolue dans 150 ml de toluène absolu, on a ajouté goutte à goutte uns so-25 lution de 2,8g de tétrachlorure de titane dans 30 ml de toluène absolu en refroidissant dans la glace , l'addition a duré 30 minutes. On a chauffé la solution à reflux sur un bain d'huile pendant 2 jours. On a filtré à chaud le mélange rémotionnel et on a lavé le filtrat à l'eau, on l'a séché puis évaporé- à sec. 30 On a chromatographié le résidu sur alumine en utilisant le benzène cornc- agent de développement puis 1'éthanol.On a évaporé la fraction éthanolique à sec pour obtonir 6,0g d'une huile, soit la (pipérazinyl-1)4 -théino /~2,3-b„7 Z~ ^ J benzothié-pine. 35 On a transformé cette substance huileuse par les moyens habituels en maléate correspondant ./.u'on a recristallisé de l'éthanol à 99/« pour obtenir des cristaux 3? = 148 - 150°C. SIMPLE 3 A une solution de 10,7 g de dihydro-5,10-4 H-benzo 40 £" 5,6 J cyclohepta /" l,2-b_7 t- iophènone -4 et 25,0 g de 369/70 376/70 11224 2035991 16 ■ aéthyl-1-pipéra zine dans 150 ni de benzène absolu, on a a j outre goutte à goutte une solution rie 5,1g de tétrachlorure de titane dans le benzènu sec en refroidissant dans la glace 5 l'addition a dure 1,5 heure -, On a agité le mélange pendant 30 ninutos à température ordinaire puis 011 l'a chauffé à x»eflux pendant 24 heures. 'La réaction tor'inee, on a versé le inôlanse réactionnel dans 500 ni environ d'eau. On a séparé par filtration la substance précipitée et on a lavé le filtrat à l'eau, on l'a sé-clié et é-vsporé é. sec* On a rocristallisé le résidu de l'éthanol à 9cf/o pour obtenir des aiguilles jaunâtres xjêles (7,3g) de (m'thyl-4-pipérazinyl-l)-4-10H-benzo oyelohepta £ 1,2-b J thiophène I? = 138-139°C. Analyse : calculé pour : C18H20î:r2S C 72,93, H 6,80, N 9,45, S 10,82 trouvé : 0 72,84, H 6,58, N 9,30, S 10,82 EXûaiPLi: 4 A une solution de 10,7 S On a transformé cette substance huileuse par les noyons habituels .en maléate correspondant qu'on a recristallisé de l'é-thanol à 99/j pour obtenir des cristaux IF = 194 - 196°0, Analyse : calculé pour ; C4H4° 0 63,29, H 5,57, H" 7,03-, S 8,03,' trouvé : 0 62,97, 3 5,40, K 7,16, S 8,01, Les autres composés qui ont été préparés essentiellement de la Eiw'"io nanière que ci-dessus sont les suivants : (étb oj^rca rb onyliaéthyl-4-pipéra z inyl—1 )4—thiéno r 2,3~b_7 £\ J' benzothiéoine, 3? = 127-128,5°G» (éthoxycarbonyl-4Hpipér-c;zinyl-l)4-thiéno £ 2,3-o_J £ 1 J benzothiepine , F = 134-135,5°0, 369/70 376/70 bad owG'^m. 70 11224 - 2035991 17 exemple .5- -A une solution do . 11 ,0^ do (pipéraziïiyl-l) 4-10E benzo 5>6 J cyclohepta £" 1,2-b_7 thiophène dans .200 ml d.'éthanol absolu et 10 al do diaéthylfoiiianide absolu, on a ajouté 6,4g 5 de bromo-2-ethanol puis 1,2 g. de triéthylarine et. 011 a chauffé le mélange pendant la nuit à reflux* La'réaction terminée, on a vers-' le Hclan.30 réactionnol dans l'eau. Or. a extrait la solution aqueuse à 1-'acétate .d'éthyle. On .a lavé la couche- d'acétate d'éthyle à l'eau, on l'a sechée ut ivaporée pour obtenir 10 une huile brunâtre visqueuse 10,7g. On a chromatographié ce produit sur alumine en utilisant l'acétate d'otljyle comme agent de développement et on a évaporé le solvant pour obtenir 7,3g de produit cristallisé. On l'a recristallisé ce 1'éthanol pour obtenir des a^uilles jaunâtres de (10 H, benzo /" 5,6__7 15 cyclohepta /"1,2-b _7 thiophè n-4-yl-p ipe r a ii ine -1-é thaii ol î = 127-130°C. Analyse : calculé pour : O^çJIggOJ^S 0 69)90, Iî 6,79, 1^8,55, S 9,82, trouvé : C 69,88, E 7,16, E 8,40, S 9,60. 20 EXEMPLE 6 ■A une solution de 0,75g de (piperazinyl-l)~4-thiéno r 2,3-bj r 1 j benzothiepine dans 1'éthanol absolu, on a ajouté 0,5g de carbonate de potassium pulvérise et 0,3g de bro-mo-2-éthanol. On a chauffé le mélange à reflux pendant 7 heures. 25 On a cliainé le solvant par évaporation. On giéhromatagraphié le résidu sur colonne d'alumine en utilisant l'acétate d-' .J.thy-le comme agent-de développement . On a évaporé le solvant à sec pour obtenir- 0,4g d'une huile à savoir le (thiéno /~2}3-b J /" 1 J benzothiepin-4-yl)4-pipera zine-l-Cbhanol. 30 On a transformé cette substance huileuse- par les moyens habituels en maléate corx*espondant qufon a rocristallisé de 1'éthanol sec pour obtenir des cristaux P = loQ~131°0 . Analyse : calculé,pour C-, 8H200M2S2- G4H4°4 0 57,37, H 5,25, E 6,08 S 13,92 - 35 trouvé 0 57,26, E 5,13, E 6,15, S 13,75» Les autres composés qui ont été. préparés essentiellement de la m&ac manière que ci-dessus sont lus suivants.: (m:)thyl-4-pipérôsinyl-l) 4-thiéno £~ 2,3-h_7 £~ 1 _7 benzothiépine- P = 145-14-6,5°G.. 360/70 376/70 ORIGINÂL 70 11224 2035991 18 (néthyl-4-pipéraainyl-1 )-4-10 H-benzo /" 5,6_7 cycloiiepta r 1,2-b. J thiophène î1 = 138-139°C. (3céto^éthyl-4~pipérazinyl-l)4-thiéno /~~ 2,5-b_7 £" ~L J benzothiepine F = 145-144°G. 5 (acftosyétl^l-4-pipéra zinyl-l )4~ 10 H-benzo /~ 5,6 J cyclohepta /" 1,2-b J thiophène F = 126-129°C, (thiéno /"" 2,5-b:2i7t)enzothiépin3-4-yl) 4-pip3razine-l~propanol F = 95-97°C. (nôthosycarbonylmô t'hyl-4-piporazinyl-l)-4-thiéno /"" 2y3-bJ7 10 ^ 1J benzothie'oine F = 127-128,5°G. - - (10 H-benzo 5,6 J cyclohepta /~~ 1,2-b_7 thiophène-4—y 1 )-4 piperazine-l-éthanol. F = 128-130°C. -, EXEMPLE 7 • A une solution de 1,0 g de (piperazinyl-l)-4-thiéno-15 /" 2,3-b_7 /" 1 _7 benzothiépine dans 20 ni d'éthanol, on a ajouté un excès d'une solution d'oxyde d'éthylène dans l'é-thanol avec refroidissement à 0°C. On a fermé le récipient contenant le mélange et on l'a secoué pendant 24 heures à température ordinaire. On a évaporé le mélange réactionnel-et 20 on a chromatographié le résidu huileux sur alumine en utili-.■ sant l'acétate d'éthyle comme agent de développement * On a évaporé le solvant pour obtenir 0,5 g d'une huile à. savoir do (thiéno C 2,3-b J C-Lj benzo thiépin-7!—yl)-4-pipera-z ine-1-éthanol. 25 On a transformé cette substance huileuse par les moyens habituels en maléate corresponde:it qu'on a rocristallisé de 1'éthanol pour obtenir des cristaux incolores F = 180 -181°C. On a préparé essentiellement de la n&ao rianièro que ci-30 dessus le composé suivant : (lOH-benzo /" 5,6 J cyclohepta-r i»2-b j thiépine)-4-piperazine-l-éthanol F = 128~150°C. EX^IGPLB 8 A une solution de 0,5 g o j (thiéno /" 2,3-b—7 /T 1 J benzo thiépin-4-yl ) -4-pipera zine-1-éthanol et 0,74 g de trié-35 thylanin- dans 10 ni de chloroforai absolu, on a ajouté goutte à goutte une solution de C,25g de chlorure d'acétyle dans 5 ^1 ' de chloroforme absolu 011 refroidissant d 360/70 37.6/70 jgÂD ORIGINAL 224 2035991 19 aqucnîjeo_à l'éthor ot on a lave la couche ithâroa plusieurs fois à l'eau.-' On a distillé l'éthor et on a iomédiateriont cristallisé lo résidu. On rocristallisé les cristaux de l'é- v... ' thancl à 95/^ pour obtenir des aiguilles jaunâtres (G,5g) 5 de-(açéto>;yethyl-4~pipera zinyl-l)-4-thiéno £~ 2,J-b__7 £" 1 _7 benzothiépine F = 145-144°G. Analyse calculé pour : Gp0Ep1HpOpSp. 1/3 H^O O 61,33, E 5,58, II 7,16-, 3 16,38 trouvé 1 G 61,26, H 5,89, N.6,95, 3 16,32. 10 EXEMPLE 9 ci,.mo solution de 0,9g de (10 H-benzo /"" 5,6 J cyclohepta £ 1,2-b J thiophén-4-yl)4-pipera zine-l-éthanol dans 30 ml de chloroforme, absolu, on a ajouté 1,4-;; de triéthyla-mine 'st 0,45 g de chlorure d'acétyle en refroidissant dans 15 -'s laîrgls.ca. ...On a laissé le mélange se refroidir dans la glace ■ avec.-;agi-feation pendant 1 heure puis on l'a agité pondant 3 :hîïUre;s-:4 t.enpératiire ordinaire. La réaction torminoe, on a rc,- lavé,réLe siélsnge réactionnel à l'eau, on l'a séché ot évapore à >sad«.-'Xto.j8 ..chronatographié le résidu sur aluixino en utilisant 20 . :J.tarcé±ate.„d'éthylo coiamo agent de développeront et on ^êvapo-:■ ré lev*soLvant pour obtenir des granulés jauno-orango (C,Sg) 'dé t(acétoïiy étnyl-4~pipera2Inyl-1 ) 4-10 îî benzo /" 5,6 _7 - -oyclohQpt.a /" 1,2-b J thiophène J? = 126-129°G. -•360/70 i 376/70 BAQ ORIGNAL 70 5 10 15 20 25 30 35 40 2035991 ÏT ,S dans laquello X est un groupe thio ou méthylène ; ot S- est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydrosyalcoyle inférieur, alcanoyl (inférieur) osyalcoyle inférieur, alco^y (inférieur) carbonylalcoyle inférieur, ou a le o;:y ( inf c r ieur ) carbonyle. 2. Composés selon .la revendication 1 caractérisés en ce que X est un groupe thio ot" S^ est. un groupe alcoyle inférieur. 3. Composé selon la revendication -2, caractérisé en ce nue X est un groupe thio et est uiï groupe méthyle, 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est un groupe thio et H est un groupe.hydrosyalcoylc inférieur. • 5» Composé selon la revendication 4, caractérisé- en ce que X est un groupe thio et R,est*un groupe hydroxy éthyle, 6. Composés selon la- revendication 1 caractéx-iséçén ce que X est un groupe méthylènêr et S'est un groupe alcoyle inférieur. 7. Composé selon la'revendication 6 caractérisé en ce rue X est un groupe méthyléne et:-H ost un groupe aéthylo, 8. Composas selon la revendication 1 caractérisés en ce que X est un groupe thio et'- 3. ost un groupe alcanoyl -(inférieur) oxyalcoyle inférieur. " r 9. Composé selon la revendication 8 caractérise en ce que X ost un groupe thio ot S est un groupe acétosypropyle. 10. Procédé pour l'obtention de composés trihétc-rocycli» quos de formule : " 360/70 576/70 • BAD original 11224 20 ■ BEVMtI.gA!matTS 1* Conposés t r ih é t é r o cy c 1 i q ue s de formule î 70 11224 21 2035991 H E 10 S dans laqua lie X est un groupe thio ou méthylène ot B est de l'hydrogène, un groupa alcoyle inférieur, hydro^yalcoyle inférieur, alcanoyl (inférieur) oxyalcoylo inférieur, alcoxy (info-rieur) carbonylalcoyle inférieur ou alcoxy (inférieur) carbony-lo, ledit procédé étant caractérisé en ce quron fait réagir un. composé de formule t 20 25 30 dans laquelle X répond à la définition précédante' avec le réactif do forrtule : H /*^\ 35 dans laquelle est de 1 rhydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoixy (inférieur) carbonylalcoyle inférieur ou alcoxy (inférieur )carbonyle, en présence d'un açont de .condensation basique, pour obtenir le composé de formule : 360/70 376/70 bad original* 11224 22 2035991 .s- 1 Ri dans laquello X ot répondent aie définitions précédente-s ou qu'on fait réagir le corrposé do formule : dans laquelle X répond à la définition précédente avec un réactif choisi parmi les réactifs de substitution sur-l'azote do forztulc î S. dans laquelle Y est un reste acide, et Rg est un croupe alcoyle inférieur, hydroijyalcoyle inférieur, alcanoyl (inférieur) oxyalcoylo inférieur ou alcoxy(inférieur) carbonylalcoyle infi rieur, et panai le a 'épo:Ky-l,.2 alcan.es inférieurs, en présence d'un ag..;nt de condensation, basique, pou:? obtenir le composé do forrorle : 360/70 376/70 bad ORIGINAL 70 11224 23 2035991 10 15 20 25 30 >5 >ÏT R„ dans laquelle X et*R£ répondent à là définition précédente, et que, dans le cas où l'on utilise coiame réactif un époxy-1,2-alcano inférieur pour obtenir le compose ci-dessus dans lequel Rg est un groupe hydroxyalcoyle inférieur, et, le cas échéant, si Rg est un groupe hydroxyalcoyle inférieur dans le couposé résultant, on acylo ce conposo avec un acide carbosyl-ique aliphatique de formule : R,: -000H dans laquelle R^ est un groupe alcoyle inférieur, ou un do ses dérivés réactifs pour obtenir le composé de JTomule î ,X ^ S R3- OCOR4. dans laquelle X et R^ répondent aux définitions- précédentes et Rx est un groupe alcoylèhe inférieur. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce ou'on fait réagir le composé de fornule : 360/70 376/70 70 11224 24- 2035991 10 dans laquelle X est un groupe thio ou méthylène avec un réactif rie formule t- H N X ïï 15 % dans laquelle R^ ost de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alco3ry(infériour)carbonylalcoylo inférieur ou alco::y-(inforieur)carbonylc, en présence d'un agent de condensation} pour obtenir le conposc de fornulo : 20 25 jr TX 30 dans laquello 2 et R^ répondent aux définitions précédentes, 12. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé do formule ; c 360/70 376/70 70 11224 85 2035991 10 dans laquelle X est un groupe tîiio ou méthylène, avec un réactif choisi parai los réactifs de substitution sur l'azote 15 de formule : s2' T dans laquelle Y est un reste acide et est un groupe alcoyle inférieur, hydroisy alcoyle inférieur, a Ica -aoyl ( i\if c rieur } oxy-20 alcoyle inférieur, alcoxyCinférieur) carbonylalcoyle inférieur ou a 1 c o >:y ( inf é r i o ur ) c a r b o ny 1 o et parai les épo2iy-l ,2-alcanes inférieurs, on présence d'un agent de- cond~jv.gstion basique 25 pour obtenir le conposé de formule K I R2 , 35 dans laquelle X et renondont- aux définitions procédantes, et que dans'le cas où l'on utilise co:.ïuo réactif un époxy-l,2- alcano, inférieur, on obtient le conposé ci-dessus dans lequel '&2 ost un groupe hydrox/alcoyle inférieur. ■ 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce 40 qu'on acyle le conposé- do formule 360/70 376/70 70 11224 2035991 26 10 % __0H dans laquelle S ost un groupe thio ou méthylène et R^ est un groupe alcoylène inférieur, avec un acide carboxylique alipha-15 tique de formule : R/ -COOH dans laquelle R^ est un groupe alcoyle inférieur pour obtenir le composé de fornule : 20 25 If' 30 ocor4 dans laquelle- Z, R- et R^ répondent aux définitions -prôcéden-"GO S» 14. Goir.osition ;::har-aaceutiquo conproixsnt corao constituant actif un corroosé de forntilG 70 11224 27 2035991 r dans laquelle X ost un groupe thio ou net ylène, R est do l'hydrogène, un groupe alcoylo inférieur, hydrosyalcoylo inférieur, alcanoyle(inférieur) oaqralcoylo inférieur, alcosry 15 (inférieur) carbonylalcoyle inférieur ou alco:;y(infériour) carbonylie ou un do ses sols pàarnacoûtiçuonont acceptables ut des supports phamaceutiquenent acceptables. 360/70 376/70