Brevet FR2026902A1 — publié le 19700925

la présente invention concerne des sels de 1-(alcoyl ou aralcoyl)-3-(2-pyrimidinyl)imidazolium, qui possèdent des propriétés hypoglycémiantes, ainsi que des procédés pour préparer ces composés. 5 les nouveaux composés selon l'invention peuvent être re présentés par la formule : dans laquelle R^ est choisi parmi les radicaux alcoyle infériexirs ayant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, et aralcoyle, de préférence phényl-alcoyle inférieur 10 comme benzyle, phénéthyle et analogues ; chacun des radicaux va-2 3 4- riables R , R et R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes ç de carbone ; R est de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou rami-15 fiée, ou phényle ; et X est tout anion pharmacologiquement acceptable, comprenant, mais non exclusivement le brome, le chlore, l'iode et analogues. les composés selon l'invention peuvent être préparés par réaction d'une 2-halo-pyrimidine avec le 1-alcoyl- ou 1-aralcoyli-20 midazole voulu. Le substituant 2-halo est de préférence un substituant chloro ou bromo» La réaction est avantageusement conduite en présence d'un solvant, un alcool inférieur comme le méthanol, l'é-thanol, l1isopropanol, le butanol et analogues convenant parfaitement, bien qu'on puisse utiliser d'autres solvants appropriés comme 25 l'acétonitrile ou le diméthylformamide. La réaction est également favorisée par un chauffage à des températures allant jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel. 69 44342 2 2026902 Les composés selon l'invention ont une activité hypogly-eémiante et sont donc utiles pour abaisser les taux de sucre sanguin anormalement élevés, comme le montre leur aptitude à abaisser les taux de sucre sanguin chez des rats rendus diabétiques par un 5 traitement préalable à la streptozotocine. L'abaissement des taux de sucre sanguin dans ce test est obtenu à des dosages qui ne produisent pas de symptômes toxiques et est une preuve de l'utilité clinique potentielle dans ce domaine. Ils peuvent être administrés sous forme de dosages unitaires 10 contenant d'environ 50 mg à environ 150 mg par unité pour l'administration par voie orale ou parentérale. Comme exemples de formes pharmaceutiques convenables, on peut citer les comprimés, capsules, pilules, poudres, granulés, cachets etc. qui peuvent être préparés par des méthodes classiques bien connues dans l'industrie phar-15 maceutique. La préparation de composés représentatifs de l'invention est' décrite en détail dans les exemples qui suivent, donnés pour illustrer le meilleur procédé connu par la demanderesse pour la préparation des nouveaux composés hypoglycémiants selon l'invention. 20 Exemple 1 Chlorure de 1-méthyl-3-(2-pyrimidinyl) imidazolium Un mélange de 1-méthylimidazole (2,46 g ; 0,03 mole), de 2-chloropyrimidine (3,44 g ; 0,03 mole) et d'alcool isopropylique (10 ml) est chauffé à reflux avec agitation pendant 30'heures. La 25 solution résultante est traitée avec de l'acétate d'éthyle (25 ml) pour précipiter 1,81 g (31 %) de produit sous la.forme d'un solide blanc. La recristallisation dans de 1'acétonitrile donne le chlorure de 1-méthyl-3-(2-pyrimidinyl)imidazolium sous forme de bâtonnets blancs fondant à 221-2222C0 30 Analyse pour CgH^ClN^ : Calculé : C 48,86 ; H 4,61 ; N 28,49 ; Trouvé : C 48,91 î H 4,59 ; H 28,41.-Exemple 2 Chlorure de 1,2-diméthyl-3-(2-pyri^midinyl) imidazolium 35 Une solution de 1,2-diméthylimidazole (3,2 g ; 0,033 mole) et de 2-chloropyrimidine (3,44 g ; 0,03 mole) dans de l'alcool iso- 69 44342 3 2026902 propylique (5 ml) est chauffée à reflux pendant 17 heures, le mélange réactionnel est refroidi pour faire cristalliser le produit. Ce dernier est recueilli et recristallisé dans de l'alcool isopro-pylique pour donner 2,1 g (33 f») de chlorure de 1,2-diméthyl-3-(2-5 pyrimidinyl)imidazolium fondant à 267,5-268,52C (déc.). Analyse pour C^H^CIN^ : Calculé : C 51,31 5 H 5,26 ; N 26,60 Trouvé : C 51,51 ; H 5,20 ; N 26,55 Exemple 3 10 Chlorure de 1-henzy1-3-(2-pyrimidinyl)imidazolium, 3/4 ÏÏ^O Un mélange de 1-benzylimidazole (4,75 g ; 0,03 mole), de 2-chloropyrimidine (3,44 g ,* 0,03 mole) et d'alcool isopropylique (10 ml) est chauffé à reflux: avec agitation pendant 24 heures. La solution obtenue est traitée avec de l'acétate d'éthyle (75 ml) 15 pour précipiter 4,00 g (49 i°) de produit sous la forme d'un solide blanc. Une recristallisation dans de 1'acétonitrile donne le produit sous forme de prismes blancs fondant à 135-1362C. Après séchage à 822C pendant 5 heures, le point de fusion s'élève à 190-1922C. L'analyse élémentaire et le spectre de résonance magnétique nu-20 cléaire montrent qu'il s'agit du chlorure de 1-benzy1-3-(2-pyrimidinyl) imidazolium contenant 3/4 mole d'eau d'hydratation. Analyse pour C^H^CIN^ : Calculé : C 58,74 ; H 5,11 ; U 19,57 ; Trouvé : C 58,75 ; H 5,37 ; S 19,35.-25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en uti lisant la 2-halopyrimidine et l'imidazole substitué en 1 indiqués dans le tableau qui suit, on obtient d'autres sels quaternaires de 1-(alcoyl ou aralcoyl)-3-(2-pyrimidinyl)imidazolium ayant les substituants , R2 , , R^ et R^ identifiés dans le Tableau I. 69 44342 4 2026902 TABLSA.tr I II III I Ex. No. R5 R4" R5 R1 R2 X 4 H H H ■ CH, j OH, Br 5 C2H5 H H CH 5 pCH-CH9 CH ^ 3 CH„ 3 Cl 6 H CH_ 5 H c6h5ch2ch2 H Cl 7 CE-3 H H CH, D OH, Cl 8 Ci^ H OH, OH, °2E5 Cl 9 ch3 H °6H5 OH, h Cl L'exemple qui suit décrit une formulation type pour administration par voie orale des composés selon l'invention. Chacun des produits peut être formulé de la manière indiquée ci-dessous en employant environ 50 à 150 mg de substance active par comprimé. Dans 5 la formulation suivante la substance active utilisée est le produit-de l'exemple 1, c'est-à-dire le chlorure de 1-méthyl-3-(2-pyrimidinyl ) imidaz olium „ 69 44342 5 2026902 Exemple 9 mfl/p.nmpTÎTTié Substance active 50 Amidon de maïs 75 Talc 14 Stéarate de magnésium 2 hydroxypropylméthylcellulose 4 Bioxyde de titane 4 Propylèneglycol 1 On ajoute suffisamment d'eau à l'amidon pour former une 10 pâte épaisse qui est alors intimement mélangée avec la substance active. Si nécessaire, on ajoute une petite quantité supplémentaire d'eau pour mélanger à fond les ingrédients, puis l'eau est éliminée par chauffage en étuve. Après séchage complet, on broie le produit, on ajoute le stéarate de magnésium et le talc, on mélange le tout, 15 on tamise sur un tamis n2 10 et on presse en comprimés. L'hydroxypropylméthylcellulose et le bioxyde de titane sont mis en suspension dans le propylèneglycol puis mélangés avec un mélange d'alcool et de chloroforme (50 : 50) qui est utilisé comme couche de revêtement pelliculaire. 0e mélange est versé ou pulvérisé dans un dra-20 geoir dans lequel tournent les comprimés, ce qui les recouvre d'une pellicule. D'autres formulations peuvent être préparées avec plus ou moins de substance active par des méthodes classiques, pour l'administration par voie orale ou parentérale sur la base de 1 à 4 25 prises par jour. 69 44342 6 2026902 Revendications 1. Procédé de préparation de sels de 1-(alcoyl ou aralcoyl)-3-(2-pyrimidinyl) imidazolium de formule : M R X" caractérisé en ce qu'on chauffe un mélange réactionnel d'une 2-halopyrimidine de formule II avec un imidazole substitué en 1 de formule III halo —R1 III ,1 formules dans lesquelles R est un radical alcoyle„inférieur 2 3 4 " ou phényl-alcoyle inférieur ; R , R et R sont chacun de ç l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou phényle ; et X est 10 xua anion pharmacologiquement acceptable, et notamment un halo-génure. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe un mélange d'un 1-aieoyl(inférieur)-imidazole et d'une 2-halopyrimidine pour obtenir un halogénure de 1-aieoyl(inférieur)-3-. 15 (2-pyrimidinyl)imidazolium « 3« Procédé caractérisé en ce qu'un mélange de 1-méthylimidazole et de 2-chloropyrimidine est chauffé en présence d'un solvant pour donner le chlorure de 1-méthyl-3-(2-pyrimidinyl)imidazolium. 69 44342 7 2026902 4. Un sel de 3-(2-pyrimidinyl)imidazolium, de formule : 1 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou phényl- 2 3 4 , alcoyle inférieur ; R , R et R représentent chacun de l'hy- 5 drogène ou un radical alcoyle inférieur ; R est de l'hydrogène, 5 ou un radical alcoyle inférieur ou phényle et X est un halo-génure pharmacologiquement acceptable. 2 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R , 3 4 5 R , R et R sont tous de l'hydrogéné. 2 6. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R 3 4 5 10 est un radical alcoyle inférieur et R , R et R sont de l'hydrogène . 7. Chlorure de 1-méthyl-3-(2-pyrimidinyl)imidazolium. 8. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 4 à 7. 15 9. Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 8, conditionné au poids médicinal.