Brevet FR2034523A1 — publié le 19701211

la présente invention concerne de nouveaux composés azotés hétérocycliques qui sont utiles comme agents pharmaco-logiques, et à des méthodes pour leur préparation. Plus spécialement, la présente invention concerne de nouveaux composés tétra-5 hydrobenzothiénodiazépinoniques ayant la formule suivante ï 10 15 20 25 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables; dans cette formule, est l'hydrogène ou un radical méthyle et Ar est un radical phényle, o-fluorophényl, o-chlorophényle ou 2-thiényle. Conformément à la présente invention, des composés tétrahydrobenzothiénodiazépinoniques répondant à la formule I ci-dessus sont préparés en faisant réagir avec l'ammoniac un composé 3-aroyl-2-(2-halo-acétamido)-tétrahydrobenzothiophénique ayant la formule suivante : H" — C-GHg-X 30 II ou un sel d'un tel composé; dans cette formule II, et Ar ont l'un et l'autre la même signification que celle donnée précédem-35 ment, et X est le brome, le chlore ou l'iode, et de préférence le brome. La réaction s'effectue au mieux dans un milieu constitué par un solvant inerte, les solvants appropriés comprennent les suivants ï alcanols inférieurs, tels que méthanol, éthanol et 70 04091 2 2034523 10 15 20 25 n-propanol; amides tertiaires, tels que H,ÎI-àiméthylacétamide et U-méthyl-2-pyrrolidinone; éthers, tels que dioxane, tétrahydro-furane et 1,2-diméthoxy-éthane; hydrocarbures halogènes, tels que chlorure de méthylène, chloroforme et tétrachlorure de carbone, ainsi que des mélanges de ces divers solvants» Un excès d'ammoniac anhydre liquéfié peut également être utilisé comme solvant® Un solvant préféré est constitué par un mélange de méthanol et d*éther0 La température de la réaction n'est pas cruciale et peut varier de —40 à 100°C, une température comprise dans l'intervalle de 15 à 30°C étant celle préférée. La durée de la réaction n'est, de même, pas d'importance capitale et, à une température située dans l'intervalle préféré, la réaction est pratiquement complète après 12 à 20 heures. On obtient les résultats les meilleurs en utilisant un fort excès d* ammoniac « Les 3-aroyl-2-(2-halo-acétamido)tétrahydrobenzothio-phènes et leurs sels, qui sont utilisés comme produits de départ dans le procédé ci-dessus, sont préparés en faisant réagir un composé 2-amino-3-aroyltétrahydrobenzothiophénique ayant la formule : CH. CHg ch2 CH^ r m C-Àr 8 0 III 30 avec un composé haloacétylé ayant la formule : 0 35 Z-CH2-C-X1 IV dans laquelle ï répond à la définition donnée plus haut et X.j est le brome ou le chlore. Les composés 2-amino—3—aroyltétrahydrobenzothiophéniques 70 04091 3 2034523 ayant la formule HI ci-dessus sont, de leur côté, préparés par diverses méthodes, comme décrit plus en détail ci-après. Par exemple, le 2-amino-3-(o.-fluorobenzoyl) -4,5,6,7-tétrahydro-benzo-/~b_7-thiophène se prépare en faisant tout d'abord réagir 5 l'o-fluorobenzoate de méthyle avec l'acétonitrile en présence d'ami dure de sodium dans l'ammoniac liquéfié pour donner le (o-fluorobenzoyl)-acétonitrile, puis en faisant réagir ce produit intermédiaire avec la cyclohexanone en présence de jâ-alanine dans un mélange d'acide acétique et de benzène pour donner 10 l'ct-(o-fluorobenzoyl)- ,a-cyclohexane-acétonitrile qui est finalement mis en réaction avec le soufre et la diéthylamine dans un alcanol inférieur comme solvant pour fournir le 2-ami.no-3-(o-fluorobenzoyl)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo£~b_7-thiophène désiré. les composés 3-aroyl-2-(N-méthylamino)tétrahydrobenzo-15 thiophéniques, c'est-à-dire les composés répondant à la formule III ci-dessus dans laquelle Rj est le radical méthyle, sont obtenus comme suit : un composé 2-amino-3-aroyltétrahydrobenzo-thiophénique ayant la foimule III dans laquelle Ej est l'hydrogène est mis en réaction avec le chlorure de p-toluène-sulfonyle pour 20 donner le 3-aroyl-2-(£-toluène-sulfonamido)tétrahydrobenzothio-phène correspondant, et ce produit intermédiaire est ensuite traité par un agent de méthylation en présence d'une base pour fournir le 3-aroyl-2-(N-méthyl-p-toluène-sulfonamido)tétrahydro-benzothiophène intermédiaire correspondant, ayant la formule : 25 30 35 qui est mis en réaction avec le naphtalène sodé dans un solvant éthéré afin d'éliminer le groupe p-toluène-sulfonyle et d'obtenir ainsi le 3-aroyl-2- (ïT-méthylamino) tétrahydrobenzothiophène, produit de départ désiré. 70 04091 4 2034523 Egalement selon la présente invention, des composés tét r ahy dr o"benz othiénodiazépinoniques répondant à la formule I ci-dessus sont obtenus en faisant réagir avec l'hydrazine anhydre un composé 3-aroyl-2~(2-phtalimido-acétamido)-tétràhydrobenzo-5 thiophénique ayant la formule : dans laquelle et Ar sont l'un et l'autre conformes à la définition donnée précédemment. La réaction s'effectue de préférence dans un milieu constitué par un solvant inerte» Les solvants 20 pouvant être utilisés comprennent les suivants : alcanols inférieurs tels que méthanol, éthanol et 2-propanol; éthers, tels que dioxane, tétrahydrofurane et éther diméthylique du diéthylène-glycol; amides tertiaires tels que N,N-diméthylformamide, N,£T-diméthylacétanri de et ïf-méthyl-2-pyrrolidone ; acétonitrile ; 25 diméthylsulfoxyde, ainsi que les mélanges de ces solvants» Un solvant préféré est constitué par un alcanol inférieur» Ni la température ni la durée de la réaction ne sont cruciales, et toutes deux peuvent varier entre de larges limites, à savoir : la température d'environ 20 à environ 150°C et la durée de 30 mi-30 nutes à 48 heures. Une température comprise entre environ 50 et environ 80°C est celle qui est préférée et, à une telle température, la réaction est pratiquement complète au bout d'un temps d'environ une à 5 heures. Bien que des quantités équivalentes des corps réagissant puissent être employées, les meilleurs 35 résultats sont obtenus lorsque 1'on utilise au moins 2 moles d'hydrazine par molécule du 3-aroyl-2-(2-phtalimido-acétamido)-t é trahydrob enzothi ophène, Au cours de la réaction, il se forme, comme produit secondaire insoluble, de la phtalhydrazide qui est 0 10 0 15 VI 70 04091 5 2034523 10 15 avantageusement éliminée avant isolement du produit tétrahydro-b enz o thi éno di az épinoni que désiré. les 3-aroyl-2- (2-ph.talimido-acétamido ) tétrahydrobenzo-thiophènes utilisés comme produits de départ s'obtiennent en faisant réagir un composé 2-amino-3-aroyltétralaydrobenzotM.o-phénique répondant à la formule III ci-dessus avec le chlorure de phtalimido-acétyle en présence d1 pyridine dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane. Conformément encore avec la présente invention, on prépare des composés tétrahydrobenzothiénodiazépinoniques ayant la foiffittle I ci-dessus en faisant réagir un dérivé salin d'un 2-(2-amino-acétamido)-3-aroyltétrahydrobenzothiophène répondant à la formule : 20 VII avec une quantité de base suffisante pour neutraliser le sel, 25 opération dans laquelle la base libre 2-(2-amino-acétamido)-3-aroyl-tétrahydrobenzothiophène ainsi libérée subit une cyclisa-tion donnant un composé tétrahydrobenzothiénodiazépinonique conforme à la présente invention; et Ar ont ici la signification indiquée précédemment et A représente un équivalent d'un 30 anion0 la réaction s'effectue préférablement dans un milieu constitué par un solvant qui peut être l'eau ou un alcanol inférieur aqueux» On peut utiliser n'importe laquelle d'un grand nombre de bases, comprenant î les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium, le 35 carbonate de potassium et le bicarbonate de sodium; les hydroxydes de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, et les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de magnésium, la base préférée est un hydroxyde 70 04091 6 2034523 aqueux de métal alcalin» la température n'est pas cruciale, et la réaction peut avantageusement être effectuée à la température ordinaire, c'est-à-dire sans chauffage ou refroidissement externe, la durée de la réaction est, elle aussi, sans importance capitale, 5 mais dépend, dans une certaine mesure, de la quantité de base employée» On obtient une réaction rapide et des résultats supérieurs lorsque le mélange réactionnel est rendu fortement basique (pH 10-12). les sels de 2-(2-amino-acétamido)-3-aroyltétrahydro-10 benzothiophènes nécessaires comme produits de départ dans le procédé précédent se préparent selon un grand nombre de voies. Par exemple, les bromhydrates (qui constituent les produits de départ préférés) s'obtiennent en faisant réagir un composé 2-amino-3-aroyltétrahydrobenzothiophénique répondant à la 15 formule III ci-dessus avec le U-(carbobenzosy)glycine en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide pour donner un composé 3-aroyl-2~ /~2-(carbobenzoxy-amino)-acétamido_7-tétrahydrobenzothiophénique ayant la formule i 0 0 il il G-CH2ÏÏH-C-0-CH2C6H5 VIII 30 lequel est traité par l'acide bromhydrique dans l'acide acétique pour donner le bromhydrate désiré, produit de départ (formule VII, A = Br)» D'autres sels peuvent, si on le désire, être ensuite obtenus à partir du bromhydrate par échange d'anions sur une résine échangeuse d'ions appropriée. 35 les chlorhydrates de 2-(2-amino-acétamido)-3-aroyl- tétrahydrobenzothiophènes peuvent également être préparés en traitant un composé 3-aroyl—2-(2-azido-acétamido)tétrahydrobenzothiophénique répondant à la formule î 20 R. CH, ./0H2. I1 H ■ CH, 25 'CH, C-Ar » 0 70 04091 7 2034523 H — G-CEL-fL 10 IX par le chlorure starmeux et l'acide chlorhydrique en milieu constitué par un solvant inerte, tel que le tétrahydrofurane. Lorsqu'il est préparé de cette façon, il est plus avantageux de faire réagir directement le chlorhydrate, produit de départ, avec 15 une base, comme décrit ci-dessus, sans l'isoler. Toujours conformément à la présente invention, on prépare des composés tétrahydrobenzothiénodiazépinoniques de formule : 20 25 30 X en traitant un composé tétrahydrobenzothiénodiazépinonique répondant à la formule î 35 70 04091 8 2034523 par un agent de méthylation, en présence d'une base® (Ar a ici la même signification que celle donnée plus haut)• Des exemples d'agents de méthylation pouvant être utilisés sont les suivants : halogénures de méthyle,et notamment iodure de méthyle; sulfate de 5 méthyle; hydrocarbo-sulfonates, tels que le méthane-suifonate de méthyle et le p-toluène-sulfonate de méthyle. Les bases pouvant être employées comprennent les hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium et l'hydrure de lithium, les amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de sodium et l'amidure de 10 potassium, et les alcoxydes de métaux alcalins. Parmi ces bases, la préférence va à l'hydrure de sodium» La réaction s'effectue avantageusement dans un milieu constitué par un solvant inerte, qui peut être : un amide tertiaire tel que le îT,N-diméthylfonaami-de, le H,S-diméthylacétamide et la N-méthyl-2-pyrrolidinone ; un 15 éther, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane et le dioxane; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène et le toluène; le diméthylsulfoxyde, ou un mélange de ces solvants» Le ïf,N-diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde sont les solvants préférés. La température et la durée de la réaction ne sont pas 20 cruciales, et peuvent varier largement, à savoir ï la température entre 0 et 100°C et la durée entre une à environ 48 heures. La réaction peut s'effectuer dans de bonnes conditions à la température ordinaire, c'est-à-dire sans chauffage ou refroidissement externe, et, à cette température, elle est pratiquement complète 25 au bout de 4 heures environ, mais peut être éventuellement poursuivie pendant jusqu'à 16 heures, pour assurer son parfait achèvement. On peut employer des quantités équimoléculaires de réactif et de base, bien qu'un léger excès de l'un ou de l'autre ne soit pas nuisible. En vue d'obtenir les rendements optimum, 30 il est désirable d'utiliser un léger excès tant d'agent méthylant que d'alcali. Les composés conformes à la présente invention existent sous forme libre, répondant à la formule I, ou sous forme de sel d'addition acide. Des sels d'addition acide pharmaceutiquement 35 acceptables sont foimés par réaction des composés tétrahydrobenzo-thiénodiazépinoniques libres avec l'un quelconque d'un grand nombre d'acides minéraux, comprenant les acides chlorhydrique, brom-hydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique, 70 04091 9 2034523 et avec certains acides organiques forts tels que les acides méthane-suifonique, benzène-suifonique et p-toluène-sulfonique. les composés tétrahydrobenzothiénodiazépinoniques libres de formule I dans laquelle est l'hydrogène forment également 5 des sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec une base forte» les bases fortes convenant pour ce but comprennent : les hydroxydes de métaux alcalins, tels que les hydroxydes de sodium, potassium ou lithium; les hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium; les alcoxydes de métaux alcalins et 10 les hydroxydes de métaux alcalino-terreuxo les composés tétrahydrobenzothiénodiazépinoniques libres et leurs sels peuvent différer quelque peu par certaines propriétés physiques, telles que la solubilité dans les solvants polaires, mais sont par ailleurs équivalents pour les fins de 15 la présente invention» les composés selon la présente invention constituent des composés chimiques nouveaux, qui sont utiles comme agents pharmacologiques» A ce titre, ils exercent une action dépressive sur le système nerveux central, ce qui est mis en évidence par 20 leur aptitude à prévenir l'apparition de convulsions chez les animaux de laboratoire à la suite de l'administration de penta-méthylène-tétrazol, et aussi par leur aptitude à surmonter le comportement inhibé (étant neuro-dépressif) chez les animaux placés dans une situation produisant l'anxiété» 25 l'activité anticonvulsive des composés selon la présente invention est déterminée dans un essai standard effectué sensiblement tel que décrit par Chen et Collaborateurs, dans la revue A»M»A» Archives of Ueurology and Psychiatrie, tome 66 (1951), p. 329-337 et tome 68 (1952), p. 498-505 et par Chen et 30 collaborateurs, dans le Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, tome 103 (1951), p. 54-61» Dans cet essai, on administre, par voie buccale, à chacun des rats d'un groupe de 5, une dose mesurée d'un composé à essayer, dissous dans l'eau ou mis en suspension au moyen de gomme arabique, administration 35 suivie 30 minutes après d'une dose sous-cutanée de 93 mg/kg de pentaméthylène-tétrazole» Cette quantité de pentaméthylène-tétrazole provoque rapidement des convulsions chez 98 à 100 fo des rats non traités servant de témoins, les animaux traités 70 04091 10 2034523 sont observés visuellement durant les 30 minutes qui suivent l'administration de pentaméthylsne-tétrazole, et l'activité anticonvulsive est appréciée en notant le temps d'apparition et la gravité des attaques convulsives cloniques ainsi que le nombre 5 d'animaux completementr protégés contre les convulsions® l'activité d'un composé en essai, pour chaque taux de dosage, est cotée comme suit : 4+, protection de la totalité des 5 rats ? 3+, protection de 3 ou 4 rats ; 2+, protection de 1 ou 2 rats ; 1+, retard à l'apparition des attaques ; 0, pas d'action. 10 les résultats obtenus pour quelques composés représenta tifs conformes à la présente invention, expérimentés selon la méthode précédente, sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Les composés figurant dans ce tableau sont identifiés en se référant aux exemples donnés plus loin, dans lesquels la préparation 15 de chacun d'eux est décrite. Activité anticonvulsive Composé Dose, mg/kg Cotation Exemple 1 250 4+ 125 4+ 20 63 4+ 32 1-2+ 16 2-3+ 8 0 Exemple 2 250 4+ 25 125 4+ 63 - 3—4+ 32 0 Exemple 3 250 4+ 125 4+ 30 63 4+ 32 4+ 16 3—4+ 8 0 l'activité anti-anxiété des composés selon la présente 35 invention est déterminée dans un essai où l'on mesure la consommation de nourriture chez des rats qui ont été placés riamq une situation provoquant l'anxiété. Dans cet essai, des rats albinos mâles de la race Holtzman, nouvellement reçus, sont mis 70 04091 n 2034523 au repos, pour leur permettre de s'acclimater aux condition© du laboratoire, pendant au moins 3 jours avant l'essai» Lors de l'essai, les animaux n'ont été soumis à aucune expérimentation antérieure, ne sont pas dans des conditions de carence alimen-5 taire, et pèsent environ 250 g. Après accoutumance à l'ambiance normale du laboratoire, chacun des rats d'un groupe de 8 reçoit une dose mesurée du composé à essayer, dissous dans l'eau ou mis en suspension dans une solution aqueuse à 0,2 $ de méthylcellulose, par tubage oesophagien, et est immédiatement placé dans une cage 10 de métabolisme individuelle. Un temps de 30 minutes est accordé pour l'absorption du composé à essayer. Chaque animal est alors mis en présence d'une préparation lactée placée dans un tube gradué et calibré. Cette préparation se compose d'une partie de lait condensé sucré et deux parties d'eau. La consommation totale 15 cLe lait de chaque animal après 1 et 2 heures est notée et comparée avec celle d'un groupe de 8 animaux témoins non traités. Les animaux sont également observés en ce qui concerne tout signe ou symptôme de réaction sexuelle. Une ingestion de lait supérieure à la normale, par les animaux traités, est considérée comme une 20 indication que le composé essayé, en agissant sur le système cervical inhibiteur, a supprimé la tendance naturelle des rongeurs à s'immobiliser dans une situation nouvelle, engendrant l'anxiété, telle qu'elle est représentée dans l'essai par l'isolement de la cage de métabolisme. Une dose donnée de composé en essai est 25 considérée comme active si elle a pour résultat l'ingestion d'une quantité moyenne supérieure à 50 cm^ par animai au bout de la première heure de l'essai. Durant le même laps de temps, les 3 témoins non traités consomment entre 2,0 et 4,0 cm de lait. Les activités anti-anxiété de quelques composés repré-30 sentatifs selon la présente invention, telles que déterminées selon la méthode qui précède, sont indiquées dans le tableau suivant, dans lequel les composés sont, cette fois encore, identifiés par référence aux exemples donnés plus loin. Ce tableau montre aussi les résultats obtenus pour le diazépame et 35 le chloro-diazépoxyde, qui sont connus comme utiles en clinique pour le traitement des psychoses d'anxiété. La mise en évidence de l'activité pour le diazépame et le chloro-diazépoxyde prouve la validité de l'essai pour la détermination de l'activité antianxiété. 70 04091 12 2034523 10 15 20 25 30 Composé Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 Diazépame Activité anti-anxiété Dose, mg/kg Consommation de lait après 1 heure (en cm^) 10,5 Chloro-diazépoxyde 40 20 10 5 2,5 1,25 0,625 40 20 10 5 2,5 1,25 40 20 . 10 5 2,5 1,25 0,625 40 20 10 5 2,5 40 20 10 5 . 11.6 7.7 7.6 7.8 5.9 2,9 7.7 6.7 6,9 6,3 5,3 4,6 7.8 9,6 8,8 7.6 9,3 7.3 4.0 10.7 12,1 7.4 7.1 8.0 10,7 11,4 8.1 4.7 35 Les composés conformes à la présente invention sont administrés de préférence par voie 'buccale, comme dit plus haut, bien que l'administration parentérale puisse également être utilisée» Ils peuvent être associés avec un véhicule ou diluant soit solide soit liquide, et rendus utilisables en doses variées, 70 04091 13 2034523 sous des formes pharmaceutiques telles que comprimés, capsules, poudres et suspensions aqueuses ou non aqueuses. Un composé confozme à la présente invention, tout spécialement préféré en raison de son haut degré d'activité anti-5 convulsive et anti-anxiété est la 6,7,8,9-tétrahydro-5-phényl- -1H-/~ 1 _7-benzotiiiéno-/72,3-e_7Z" 1 ,4_7diazépin-2(3H)-one. la dose quotidienne de ce dérivé (et des autres composés selon la présente invention) pour l'homme varie naturellement selon lteffet anti-convulsif et anti-anxiété désiré, de même qu'avec les divers 10 patients. En général, toutefois, pour le traitement et la maîtrise de l'anxiété et de la tension comme pour le traitement et la maîtrise des convulsions épileptiques du type "petit mal", une dose d'environ 20 à environ 100 mg par jour donne de bons résultats. Cette dose peut être administrée en une seule portion 15 ou en portions fractionnées, et par voie soit buccale soit parentérale. la toxicité aiguë de la 6,7»8,9-tétrahydro-5-phényl-\E-C 1 _7_benzothiéno/"2,3-e_7/~ 1,4_7diazépin-2(3H)-one a été déterminée sur des animaux de laboratoire, selon une méthode 20 standardo Chez la souris, avec administration par voie intra-péritonéale sous forme de suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique, la dose léthaïe moyenne (DL^q) est supérieure à 2400 mg/kg. les composes tétrahydrobenzothiénodiazépinoniques 25 conformes à la présente invention peuvent être conditionnés au poids médicinal pour l'usage médical sous les formes pharmaceutiques usuelles pour l'administration buccale ou parentérale. Comme formes pharmaceutiques, on donne la préférence, pour l'administration buccale, aux comprimés, capsules, dragées, 30 pilules, suspensions, solutions, élixirs et sirops et, pour l'administration parentérale, aux solutions et suspensions pour ampoules ou flacons à doses unitaires ou multiples. Ces formes pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituellement utilisées dans l'industrie pharmaceutique, en 35 utilisant les diluants, véhicules, colorants, aromatisants, agents de conservation et additifs analogues usuels en pharmacie, les composés tétrahydrobenzothiénodiazépinoniques peuvent être présents dans de telles compositions sous forme libre ou sous 70 04091 14 2034523 forme de sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention est illustrée par les exemples suivants. Exemple 1 A toi mélange de 24,0 g de 5-benzoyl-2-(2-bromacétamido)-5 4,5,6,7-tétrahydrobenzo/"b_7thiophène dans 650 cm d'éther on ajoute une solution de 40 g d'ammoniac dans 500 cm^ de méthanol; on agite la solution ainsi obtenue pendant 18 heures environ à la température ordinaire, puis on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne un résidu de 6,7,8,9-tétrahydro-5-phényl-1 H-/~ 1J-10 benzothiéno/72,3-e_72T'l #4_7diazépin-2(3H)-one, qui est isolé, lavé soigneusement à l'eau et purifié par recristallisation dans l'acétonitrile; P0P. 249-250°C« On fait dissoudre 1,0 g de ce produit (base libre) dans 150 cm de 2-propanol, et on traite la solution obtenue, goutte à 15 goutte, par un léger excès d'une solution saturée d'acide chlor-hydrique gazeux dans le 2-propanol» On ajoute alors de l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit complète, et on isole le monochlorhydrate de 6,7,8,9-tétrahydro-5-phényl-1H-/~1_7benzo-thiéno/"2,3*-e_7/7'l ,4_7diazépin-2(3H)-one ainsi précipité; 20 P.E. 240-242°0, après recristallisation dans un mélange de 2-propanol et d'éther. Exemple 2 On ajoute une solution de 240 g d'ammoniac dans 3,0 litres de méthanol à un mélange de 138 g de 2-(2-bromacétamido)-25 4,5,6,7-tétrahydro-3-(2-thénoyl)benzo/-b_7thiophène dans 4,0 litres d''éther, et on agite la solution résultante, à la température ordinaire, pendant environ 18 heures» La solution est alors évaporée à siccité, sous pression réduite, puis le résidu de 6,7,8,9-tétrahydro-5-(2-thiényl)-1H-/~1_7benzothiéno-30 /~2,3-e_7/~1,4_7diazépin-2(3H)-one ainsi obtenu est isolé, lavé à l'eau et purifié par recristallisation dans l'acétonitrile; P.F. 252-254°C. Exemple 5 On ajoute une solution de 40 g d'ammoniac dans 3 * % 35 500 cm de méthanol à un mélange de 40 g de 2-(2-bromacétamido)- 3-(o-fluorobenzoyl)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/7b_Jthiophène et 1000 cm^ d'éther, on agite la solution résultante, à la température ordinaire, pendant 18 heures environ, puis on l'évaporé sous 70 04091 15 2034523 pression réduite, ce qui donne un résidu de 5-(o-fluorophényl)-6,7,8,9-tétrahydro-1H-/71_7-benzothiéno/7 2,3-e_7Z" 1 » 4_7diazépitt— 2(3H)-one, qui est isolé, lavé à l'eau et purifié par recristallisation dans l'acétonitrile; P.F. 234-236°C„ 5 Exemple 4 On ajoute 12 g d'hydrazine anhydre à une suspension de 82 g de 3-benzoyl-4»5»6,7-tétrahydro-2-(2-phtalimido-acétamido)- ■2 benzo/"b_7thiophène dans 600 cm de méthanol, et on chauffe le mélange à l'ascendant, sous agitation, pendant 3 heures. Le 10 mélange est alors acidifié au moyen d'acide chlorhydrique concentré, puis refroidi et filtré afin d'éliminer le précipité de phtal-hydrazide, sous-produit indésirable, le filtrat est alcalinisé avec de l'ammoniaque aqueux concentré, on évapore le mélange alcalin sous pression réduite, et on extrait avec de l'acétoni-15 trile chaud le résidu obtenu. On filtre alors l'extrait acétoni-trilique, et on refroidit le filtrat, ce qui donne un précipité cristallin de 6,7,8,9-tétrahydro-5-phényl-1H-/~1_7benzothiéno-Z"2,3-e„7Z" 1#4_7diazépin-2(3H)-one, qui est isolé, lavé à l'eau et séché; P,3?. 249-250°C, après recristallisation dans l'acéto-20 nitrileo On dissout 2,5 g du produit (base libre) ci-dessus dans 15 cm^ d'acide chlorhydrique éthanolique- à 5 on refroidit à 0°0 la solution résultante, et le monochlorhydrate de 6,7,8,9-t étrahydro-5-phényl-1 H-/" 1 _7benzothiéno/~ 2,3-e_7/~ 1 ,4_7diazépin-25 2(3H)-one qui précipite est isolé et séché. Exemple 5 En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 4 ci-dessus, on obtient, par réaction de 82 g de 3-(o-chlorobenzoyl)-4,5,6,7-tétrahydro-2-(2-phtalimido-acétamido)benzo/~b_7thiophène 30 avec 11g d'hydrazine anhydre dans 500 cm d'éthanol, la 5-(o-chlorophényl ) -6,7 , 8,9-t é trahydr o-1 H-£" 1_7benzothiéno/~293-e_7-£"1 t4__7diazépin-2(3H)-one, Poi1. 267-269°C après recristallisation dans l'éthanol aqueux. Le sel de sodium du produit ci-dessus s'obtient comme 35 suit. On agite 6,6 g de 5-(o-chlorophényl)-6,7,8,9-tétrahydro-1H-/7l_7benzothiéno/~2,3-e_7/~1,4_7diazépin-2(3H)-one avec 40 cm^ de soude caustique 0,5 N; le mélange résultant est filtré et le filtrat lyophilisé. On dissout le résidu solide, ainsi obtenu, 70 04091 16 2034523 dans 25 caP de H",N-diméthylformaniide chaud, puis la solution est filtrée, refroidie et traitée par environ 100 cm d'éther afin de précipiter le sel de sodium de la 5-(o-chlorophényl)-6,7,8,9-tétrahydro-1 H-£~ 1_7benzoth±éno/~ 2,3-e_7/~ 1 ,4j7 Exemple 6 Une solution de 10 g de bromhydrate de 2-(2-amino-N-mé thylacétamido)-3-benz oyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/7 b_7thiophène dans 100 cm d'eau à la température ordinaire et rendue fortement 10 alcaline par addition de soude caustique aqueuse à 50 puis on extrait le mélange obtenu, à plusieurs reprises, avec du dichlorométhane0 les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés et évaporés sous pression réduite, ce qui donne la 6,7,8,9-tétrahydro-1 -Hn.éthyl-5-phényl-l H-/" 1 _7benzothiéno/~ 2,3-e_7Z~ 1 ,4_7~ 15 diazépin-2(3H)-one, 129-131 °C après recristallisation dans l'hexane. On dissout 2,5 g de ce produit (base libre) dans 20 cm^ d'acide chlorhydrique éthanolique à 5 on refroidit à 0°C la solution obtenue et le monochlorhydrate de 6,7,8,9- tétrahydro-1-méthyl-5-phényl-1H-/71 _7benzothiéno£" 2,3-e_7/T 1 ,4_7- 20 diazépin-2(3H)-one qui précipite est isolé, lavé à l'éther et séché„ Exemple 7 A une solution agitée de 42 g de chlorure stanneux (dihydrate) dans 100 cm d'acide chlorhydrique concentré, à 5-10°C, 25 on ajoute par portions, 32 g de 3-benzoyl-2-(2-azido-acétamido)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/"b_7thiophène0 lorsque cette addition est complète, on ajoute 100 cm^ de tétrahydrofurane, et on chauffe, à 60°C,. sous agitation, le mélange obtenu jusqu'à cessation du dégagement d'azote® ^e mélange qui contient le chlorhydrate de 30 3-benzoyl-2-(2-amino-acétamido)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/~bJ-thiophène, est alors refroidi, dilué avec un égal volume d'eau et le mélange aqueux est extrait au dichlorométhane, On lave deux fois l'extrait avec de la soude caustique aqueuse diluée, on sèche, traite au noir animal, filtre et évapore à siccité. On 35 extrait à l'acide chlorhydrique dilué le résidu ainsi obtenu, et on alcalinise l'extrait acide avec un excès d'.ammoniaque aqueux, afin de précipiter un solide gommeux qui est isolé et cristallisé dans l'acétonitrile» I»e produit obtenu est la 6,7,8,9-tétrahydro- 70 04091 17 2034523 5-phényl-1H-/~ 1 _7-benzothiéno/-2,3-e_7Z~1 ,4_7-diazépin-2(3H)-one, P.P. 249-250°Co le sel de sodium du produit ci-dessus s'obtient de la façon suivante. On agite 5,9 g de 6,7,8,9-tétrahydrG-5-phényl-5 1H-/71_7benzothiéno-/72,3-e_7/~1,4_7diazépin-2( 3H)-one avec 40 cm3 de soude caustique 0,5 S; le mélange résultant est filtré, et le filtrat lyophilisé. On dissout le résidu solide, ainsi 3 obtenu, dans 30 cm de ÎT,N-diméthylformamide chaud, et la solu- 3 tion est filtrée, refroidie et traitée par environ 100 cm 10 d'éther, afin de précipiter le sel de sodium de la 6,7,8,9- tétrahydro-5-phényl-1H-/~ 1 _7benzothiéno^f 2,3-e_7/~ 1 ,4_7diazépin-2(3H)-one, qui est isolé, lavé à l'éther et séché. Exemple 8 A une solution agitée de 50 g de 6,7,8,9-tétrahydro-5-15 phényl-1 E-£~ 1 _7benzothiéno/~ 2,3-e_7/~ 1 ,4_7diazépin-2(3H)-one dans 200 cm^ de N,îf-diméthylformamide, on ajoute, par portions, 0,78 g d,hydrure de sodium à 60,2 $ en dispersion dans le kérosène0 On refroidit à 10°G la suspension résultante, on y ajoute goutte à goutte 2,8 g d,iodure de méthyle, et on agite le mélange ainsi 20 obtenu, à la température ordinaire, pendant environ 45 minutes,, On évapore ensuite sous pression réduite, on dissout le résidu obtenu dans 100 cnr de dichlorométhane, et la solution résultante 7 / est lavée avec deux portions de 100 cm d'eau, séchée et évaporée sous pression réduite, donnant ainsi la 6,7,8,9-tétrahydro-1-25 méthyl-5-phényl-1 H-/" 1 _7benzothiéno/~ 2 , 3-e_7/~ 1 ,4J diazépin-• 2(3H)-one, qui est isolée et purifiée par recristallisation dans l'hexanej P.P. 129-131°C. Produits de départ les divers produits de départ employés dans les 30 exemples qui précèdent, et les produits intermédiaires nécessaires pour leur préparation, sont obtenus par les méthodes décrites ci-après. A - 2-amino-3-aroyl-tétrahydrobenzothiophènes - (1) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3-(2-thénoyl)benzo/-b_7-thiophène 35 (a) On chauffe au réfrigérant ascendant muni d'un séparateur d'eau, pendant 7 heures, un mélange formé de 189 g de (2-thénoyl)-acétonitrile, 135 g de cyclohexanone, 10,5 g de 3 3 (3-alanine, 150 cm d'acide acétique et 1000 cm de benzène. Après 70 04091 18 2034523 refroidissement, on lave la solution résultante avec trois portions de 250 cm^ d'eau, on la sèche, et on l'évaporé à siccité sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux d' (b) On ajoute goutte à goutte 45 cm de diéthylamine à une suspension agitée de 235 g du produit intermédiaire ci- 3 dessus et de 32,6 g de soufre dans 500 cm d'éthanol. Pendant cette addition, la température du mélange réactionnel monte à 10 environ 65°C» On agite alors le mélange pendant une heure, on le 3 refroidit et on le dilue avec 125 cm d'eau, le 2-amino-4,5,6,7-t é trahydr o-3 - ( 2-thénoyl ) b enz o/~ ~h_J thi ophène solide qui précipite est isolé, lavé à l'eau et séché; PoF. 131-133°C, après recristallisation dans le toluène, 15 (2) 2-amino-3-(o-fluorobenzoyl)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/~b_7~ thiophène. On ajoute, en l'espace de 10 minutes, une solution de 106,6 g d'acétonitrile dans 100 cm d'éther à une suspension agitée d'amidure de sodium dans l'ammondac liquéfié (préparé à 20 l'aide de 60 g de sodium dans 2,5 litres d'ammoniac liquéfié), refroidie à —50°C. On agite le mélange résultant pendant 10 minutes à -50°C, on ajoute une solution de 205 g d'o-fluoro-benzoate de méthyle dans 200 cm d'éther, et on poursuit l'agitation pendant une heure, temps durant lequel le mélange réactionnel 25 se réchauffe jusqu'à la température ordinaire, le mélange est ensuite évaporé sous pression réduite, et le résidu obtenu est mélangé avec 2,3 litres d'éther. On verse le mélange éthéré dans 2 litres d'eau glacée, on filtre le mélange aqueux ainsi obtenu, on sépare la phase aqueuse et on l'acidifie à pH 5 au 30 moyen d'acide chlorhydrique à 20 On isole le produit solide qui précipite par acidification et on le dissout daijs l'éther» la solution é thérée est lavée à l'eau, séchée, traitée au noir animal, filtrée et évaporée sous pression réduite, ce qui donne le (o-fluorobenzoyl)acétonitrile, P.P. 50-55°G après récristalli-35 sation dans l'éther de pétrole. On fait réagir 196 g de ce produit intermédiaire avec 130 g de cyclohexanone et 10,5 g de (3-alanine dans un mélange de 150 cm^ d'acide acétique et 1000 cm.'* de benzène, en utilisant le procédé décrit sous (1)(a), ce qui donne l'a-(o-fluorobenzoyl)- h} *œ-eyclohexane-acétonitrile, Eb. 145-162°0 70 04091 19 2034523 sous 0,35-0,90 mm Hg. Ce second produit intermédiaire est, à son 3 tour, mis en réaction avec 27,5 g de soufre et 212 cm de diéthylamine dans 500 cm d'éthanol, selon la méthode (1)(b) ci-dessus, ce qui donne le 2-amino-3-(o-fluorobenzoyl)-4,5,6,7-5 tétrahydro'benzo/7b_7thiophène désiré, P.î1. 176-179°C après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole. (3) 2-amino-3-(o-chlorobenzoyl) -4,5,6 „7-tétrahydro"benzo/7b_7-thiophène. 10 On prépare tout d'abord de l'oe-(o-chlorobenzoyl)- A.^ ,Q"- cyclohexane-acétonitrile, propre à être utilisé sans distillation finale, à partir de 297 g de (o-chlorobenzoyl)acétonitrile, 3 180 g de cyclohexanone, 15 g de j3-alanine et 200 cm d'acide acétique dans 1500 cm^ de benzène, en utilisant le procédé 15 décrit ci-dessus sous (1)(a), et on fait réagir ensuite ce composé 3 3 avec 53 g de soufre et 375 cm de diéthylamine dans 700 cm d'éthanol, conformément à la méthode (1)(b) ci-dessus, ce qui donne le 2-amino-3-(o-chlorobenzoyl)-4*5,6,7-tétrahydrobenzo/~bJ-thiophène désiré, P.F. 145-149°C après recristallisation dans 20 l'acétonitrile. B - 3-aroyl-2-(2-halo-acétamido)tétrahydrobenzothiophènes - (1 ) 3-benzoyl-2-(2-bromacétamido)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo£"bJ7-thiophène On ajoute goutte à goutte 21,6 g de bromure de 25 bromacétyle à une solution agitée de 23 g de 2-amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/"b_J7thiophène (pour la préparation de ce composé et des composés apparentés, voir la publication Chemische Berichte, tome 98 /~1965_7,p0 3571-3577), et 7,1 g de pyridine dans 1000 cm^ d'éther, et on agite le mélange résultant, à la 30 température ordinaire, pendant 3 heures. On traite ensuite ce 3 mélange par environ 150 cm d'eau, on sépare la phase organique, 3 on la lave avec deux portions de 200 cm d'eau, on la sèche et on l'évaporé, ce qui donne le 3-benzoyl-2-(2-bromacétamido)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/"b_7thiophène désiré, P.P. 109-111°C après 35 recristallisation dans le méthanol. (2) 2-(2-bromacétamido)-4,5,6,7-tétrahydro-3-(2-thénoyl)- benzo^b_7thiophène, P.F» 154-155°C après recristallisation dana le toluène; obtenu à-partir de 196 g de 2-amino-4,5,6,7- 70 04091 20 2034523 tétrahydro-3—(2-thénoyl) benzo/" b_7thiophène, 182 g de bromure de bromacétyle et 59 g de pyridine dans 2 litres d'éther, en utilisant le procédé (1) ci-dessus. (3) 2-(2-bromacétamido)-3-(o-fluorobenzoyl)-4,5,6,7-tétrahydro-5 benzo£" b_7thiophène, P0F0 133-136°G après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole; obtenu à partir de 91 g de 2-amino-3-(o-fluorobenz oyl)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/7 b_7-thiophène, 80 g de bromure de bromacétyle et 26,5 g de pyridine dans 1500 cm^ d'éther par la méthode (1) ci-dessus. 10 C - 3-aroyl-2-(2-phtalimido-acétamido)tétrahydrobenzothiophènes - (1) 3-benzoyl-4,5 »6,7-tétrahydro-2-(2-phtalimido-acétamido)-benzo/" b_7thiophène A une solution de 51 g de 2-amino-3-benzoyl-4,5,6,7- •2 tétrahydrobenzo/~b_7thiophène dans 500 cm de dichlorométhane, à 15 la température ordinaire, on ajoute tout d'abord une solution de 3 44,8 g de chlorure de phtalimido-acétyle dans 100 cm de dichlorométhane, puis 32 g de pyridine» On agite le mélange résultant, à la température ordinaire, pendant 16 heures, on le concentre sous pression réduite, jusqu'à un volume de 300 cm environ, on 20 le dilue avec un égal volume d'éther» Par refroidissement de la solution éthérée, on obtient un précipité du 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(2-phtalimido-acétamido)benzo/|"b_7thiophène désiré, qui est isolé, lavé à l'eau et séché, P0F» 232-236°0. (2) 3-(o-chlorobenzoyl)-4,5,6,7-tétrahydro-2-(2-phtalimido-25 acétamido)-benzo/~b_7thiophène, P»F. 220-231°C; obtenu à partir de 58 g de 2-amino-3-(o-chlorobenzoyl)-4,5,6,'7-tétrahydro-benzo/"b_7thiophène et 44,8 g de chlorure de phtalxmido-acétyle dans un mélange de 32 g de pyridine et 600 cm^ de dichlorométhane, conformément à la méthode décrite sous (1) ci-dessus. 30 D - Bromhydrate de 2-(2-amino-lî-méthylacétamido)-3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/"b_7thiophène - On chauffe à l'ascendant, sous agitation, pendant 90 minutes, un mélange formé de 10,1 g de 2-amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/7b_7thiophène, 8,5 g de chlorure de 35 p-toluène-sulfonyle et 150 cm^ de pyridine; ce mélange est refroidi, puis dilué avec 300 cm d'eau glacée, ce qui donne un précipité de 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(p-toluène-sulfonamido)-benzo/7b_7thiophène, qui est isolé, lavé à l'eau, séché et utilisé 70 04091 21 2034523 dans le stade réactionnel consécutif sans autre purification. On ajoute, par portions, 14,5 g de 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(p-toluène-sulfonaniido)-benzo/~ b_7thiophène à un mélange agité de 2,0 g d'un mélange d'une dispersion d'hydrure 5 de sodium à 50 i<> dans le kérosène et de 30 cm^ de U,lî-dimét hyl-formamide, à 20-25°C» On agite le mélange résultant pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 8,8 g de sulfate diméthyli-que et on agite le mélange obtenu pendant 2 heures de. plus, à 20-25°0. le mélange est alors évaporé sous pression réduite et 10 le résidu obtenu est extrait au dichlorométhane,, On lave la solution dichlorométhanique, successivement, à l'eau, à la soude caustique aqueuse à 4 ^ et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évaporé, ce qui donne le 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(U-méthyl-p-toluène-sulfonamido)-15 benzo/7b_7thiophène, pouvant être utilisé sans autre purification» On agite pendant 90 minutes, à 20-25°C, sous atmosphère d'azote, un mélange constitué de 2,3 g de sodium, 13 g de naphta-lène et 150 cm de 1,2-diméthoxyéthane ■> On ajoute'à la solution 20 obtenue une solution de 12,8 g de 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2—(ïT-mé thyl-p-toluène-sulfonamido ) benz o[" b_7thiophène dans 100 cm de 1,2-diméthoxyéthane, et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 20-25°Co 0e mélange est alors traité, avec 3 3 précaution, par 35 cm d'eau, et dilué avec 250 cm d'acétate 25 d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec 200 cm d'acide chlorhydrique 1 N» l'extrait acide est ensuite alcalinisé au moyen de soude caustique aqueuse à 30 $, et le mélange alcalin est extrait à l'éther. l'extrait éthéré est lavé 30 à l'eau, séché et évaporé, ce qui donne le 3-benzoyl-4,5,6,7- tétrahydro-2-(méthylamino)benzo/f"b_7thiophène, qui peut être utilisé dans la réaction suivante sans purification complémentaire. A une solution de 23,3 g du produit intermédiaire ci-3 dessus dans 300 cm d'acétate d'éthyle, on ajoute 15 g de E-35 (carbobenzoxy)glycine et 16 g de !'-dicyclohexylcarbodiimide; le mélange résultant est chauffé à l'ascendant, sous agitation, pendant 16 heures. Ce mélange est alors refroidi, filtré pour éliminer le précipité de FjH'-dicyclohexyl-urée, sous-produit 70 04091 22 2034523 insoluble, et le filtrat est lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué, puis de l'acide chlorhydrique dilué» Après séchage, le mélange 'est évaporé sous pression réduite, donnant le 3-benz oyl-2-^"2-(carbobenzoxyamino)-H-méthylacétamn do__7-4,5,6,7-5 tétrahydrobenzo/"b_7thiophène, qui peut être purifié par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On dissout 20 g du produit intermédiaire ci-dessus dans 200 cm de solution d'acide bromhydrique à 20 $ dans l'acide 10 acétique, et on maintient la solution résultante à 20-25°C g pendant 2 heures» On la verse ensuite dans 1000 cm d'éther; le chlorhydrate de 2-(2-amino-ÏT-mé thylacétamido)-3-benzoyl~4,5,6,7-tétrahydrobenzo/"b_7thiophène qui précipite est isolé, lavé à l'eau et séché. 15 B - 3-benzoyl-2-(2-azido-acétamido)-4,5 » 6,7-tétrahydrobenzo/7b_7-thiophène - On ajoute 75 g de 3-benzoyl-2-(2-bromacétamido)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/"b__7thiophène dans une suspension agitée de 18 g d'azoture de sodium (itf^Na) dans 100 cm^ de diméthylsulfoxyde, et 20 on agite pendant une heure le mélange obtenu, en maintenant la température au-dessous de 40°C au moyen d'un bain de refroidisse- « ment externe. On verse ensuite le mélange dans 400 cm d'eau froide, et on isole le solide gommeux qui précipite» Par trituration de cette gomme avec de l'éther, on obtient du 3—benzoyl-2-25 (2-azido-acétamido)-4,5 » 6,7-tétrahydrobenzo/"b_7thiophène cristallin, qui est isolé et séché; P»]?. 119-124°0» 70 04091 23 2034523 REVENDICATIONS 1 - Composés tétrahydrobenzothiénodiazépinoniques ayant la formule : dans laquelle est l'hydrogène ou un. radical méthyle et R est un. radical phényle, o-fluorophényle, o-chlorophényle ou 2-thiény-le, et les sels pharma c eu t iquement acceptables de tels composés,, 2 - 6,7,8,9-tétrahydro-5-phényl-1H-/-1_7benzothiéno-£" 2,3-e_7/~ 1f4_7diazépin-2(3H)-one. 3 - 6,7,8,9-tétrahydro-5-(2-thiényl)-lH-/" 1_7benzo-thiéno/" 2,3-e _7/~1,4_7 diazépin-2(3H)-one„ 4 - 5-(o-fluorophényl)-6,7,8,9-tétrahydro-1H-/~\J— benzothiéno/7 2,3-e_7/~ 1,4_7diazépin-2(3H)-one. 5 - 6,7,8,9-tétrahydro-1-niéthyl-5-phényl-lH-/"1_7benzo-thiéno/7 2,3-e_7Z" 1 »4_7diazépin-2(3H)-one. 6 - Médicament nouveau constitué par un composé ou un sel tels que définis dans la revendication 1. R. 0