Brevet FR2036746A1 — publié le 19701231

L'invention se rapporte à la lyophilisation de produits pou vant être détériorés ou pollués par ambiance et, plus particulière- ment à la lyophilisation de produits devant rester tériles tels que les produits médicamenteux injectables, par exemple les dérivés de plasma. On sait, en effet que, notamment dans ce cas spécial, le pro- duit terminal est obtenu par redisolution d'un produit sec qui doit être rigoureusement stérile. La demanderesse a observé que, quelles que soient les précautions prises lors des opérations de traitenent, de stockage et de conditionnement du produit, tout risque de contamination bactérienne n'était pas exclu, En effet, le produit de base (plasma p.e) est tout d'abord réparti en atmosphère stérile dans les flacons devant servir au conditionnement définitif et bouché hermétiquement au moyen d'un bouchon, cette opération est immédiatement suivie d'une congélation afin de stabiliser le produit et d'un éventuel stockage à basse température en attendant la lyophilisation. Selon le procédé communément utilisé, avant l'introduction des flacons dans le lyophilicateur, on doit retirer les bouchons que, généralement, on remplace par un capuchon fait de trois épaisseurs dc gaze stérile afil) d'éviter les pollutions au cours des opérations de chargement et de déchargement, opérations qii sont faites en enceinte stérile le plus rapidement possible pour éviter la décongélation du produit. La lyophilisation terminée, les flacons sont retirés de l'at- pareil et cn replace un bouchon caoutchouc stérile en enceinte sté- rile. Dans un dernier temps, les flacons sont sortis sou vide pour assurer la bonne conservation du produit. 1 faut noter qu'en sus des risques de contamination ces différentes phases de travail, précédant ou suivant immédiatement la lyophilisation sont laborieuses et nécessitent beaucoup de précautiens. Différents systèmes ont été déjà préconisés, ils réalisent la fermeture sous vide dans l'appar@il même, mais exigent de soulager le bouchon préalablement à l'introduction du flacon dans le lyophilisateur. t'un d'eux employé pour la fermeture des flacons du type "pénicilline" (volume inférieur à 125 ml) n'utilise aucun appareillage particulier, mais un bouchon spécial breveté. Celui-ci est maintenu en position haute (non complètement soulagé) grâce à une levre à mihauteur de la jupe échancrée en créneaux afin de permettre le dé part de la vapeur d'eau. ITn tel bouchon de grand dianètre pour flacons, type "Plasma" est peu commode. Pour ce type de flacon on a imaginé un bouchon pouvant remonter et maintenu dans cette position soulagée par un étrier entraîné par une cape qui prend appui sur le filetage du flacon. Dans tous les cas, les bouchons sont remis en place en fin de lyophilisation par un système hydraulique ou pneumatique. Il est évident que la seule manière d'éviter tout risque de contamination bactérienne consiste à ouvrir et fermer le flacon dans l'enceinte même lu lyophilisateur. L'extraction manuelle tendant à soulager le bouchon est impossible, l'eXtraction mécanique s'est avérée beauccup trop compli quée Apres une longue étude et de nombreux essais, la demanderesse a mis au point un dispositif permettant la mise en oeuvre d'un procédé qui, an répondant aux cinq esigences suivantes, évite tout risque de contamination pendant le transport des flacons allant, d'une part de la chambre stérile au lyophilisateur, et d'autre part, d@ lyophilisateur à la chambre stérile après dessication pour recevoir le bouchon définitif, cette opération étant supprimée. 1 - Suppression de contact manuel avec les bouchons stérilisés. 2 - Possibilité pour les flacons de voyager bien fermés avec bou chons stériles, de la chambre stérile au lyophilisateur. 3 - Ouverture automatique des flacons 4 - Fermeture automatique sous vide dans l'enceinte de lyophilisa tion. 5 - Pas de retour en chambre stérile. Ce dispositif qui comporte un support de bouchon et un manchon destiné à placer sur le goulot d@ flacon est, en principe, ccx2cté- risé an ce que ledit manchon comporte une douille servant de guide à la jupe d'un chapeau servant de support de bouchon, ladite jupe comportant des passages entre son intérieur et son extérieur et des moyens de rétention du bouchon, un ressort tendant à faire sortir le manchon hors de la jupe tandis que des moyens limitent le mouvvement relatif de ces deux éléments. Selon une particularité de l'invention une lèvre périphérique faisant saillie a'. à l' l'intérieur de li jupe d-l chapeau maintient le bouchen, ladite lèvre étant réalisée en un matériau quelque peu élastique en vue de permettre le passage de la tête du bouchon, de la partie placée au-dessous de la lèvre à la partie placée au-dessus servant de logement à cette tête Selon une autre particularité de l'invention, le logement est d'un diamètre supérieur à celui de la tête dudit bouchon de manière à ménager, tout autcur de ladite tête, un espace annulaire qui est occupé par un clip élastique dont les branches traversent la paroi du support pour être manoeuvrables de 1' l'extérieur, ledit clip main- tenant en place ledit bouchon. Selon une autre particularité de l'invention, le chapeau support comporte un flasque d'extrémito solidaire de ladite Jupe, ledit flasque étant percé d'un large orifice permettant à une pres sion positive ou négative d'être appliquée directement sur la surface extérieure de la tête du bouchon. Selon une autre particularité de l'invention, l'extraction du bouchon s'effectue dans l'enceinte de lyophilisation au moment de la mise sous vide primaire et par l'effet de celui-ci aidé par le ressort tendant à repousser le support du bouchon. D'autres avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre laquelle, faite en regard des dessins annexés, fera bien comprendre comment la présente invention peut être mise en pratique. La fig. 1 représente en coupe le dispositif conforme à l'ir- vention. La fig. 2 montre le dispositif, le mandrin supportant le bouchon et le flacon dans la -osition que ces éléments occupent lors de la hase initiale. La fig. 3 représente le dispositif, le mandrin et le bouchen dans la position qu'ils occupent lors de la deuxième phase. La fig. 4 se rapporte à la position relative du dispositif du bouchen et du flacon lors de la troisième phose (flacon bouché avant dessication). La fig. 5 illustre les mêmes élémente bouchon soulevé. Comme on le voit, à l'examen de la firme 1, le dispositif, selon l'invention, comprend un suppert de bouchon A et un manchon B destiné à être placé sur le goulot du flacon à boucher. Le manchon B est formé d'une douille 1 pourvu de lumières longitudinales la. Le support A ayant la forme d'un chapeau comporte un flasque d'extrémité 2, solidaire d'une jupe 3 coulissant sur la douille 1 qui luI sert de guide. Le flasque 2 est percé d'un large orifice 2a, tandis que la jupe comporte des passages (par exemple des trous) t tels que 3a faisant communiquer son intérieur avec l'extérieur. Cet intérieur est divisé en deux compartiments par une lèvre périphérique 4 faisant saillie sur le nu intérieur de la paroi de la jupe 3. Cette lèvre qui peut être biseautée est réalisée en matériau susceptible d'une légère élasticité. Le compartiment supérieur sert de logement à la tête du bouchon qui y est introduit par le bas par déformation de la lèvre 4. Ce logement est sensiblement d'un diamètre supérieur à celui de la tête du bouchon de manière à ménager autour de cette tête un vide annulaire qui est occupé par un clip 5. Celui-ci, en matière élastique ceinture ladite tête en vue de la maintenir et comporte deux branches traversant une lumière horizontale 3b afin que cellesci puissent être manoeuvrées de l'extérieur. Ce clip 5 est complété par une queue a traversant un trou 3c percé au travers de la paroi du comportement supérieur et diamétralement opposé à la lumière 3b. Le but de la présence de cette queue 5a est d'immobiliser cette partie du c'ip par rapport au chapeau A, un ressort 6 qui prend appui, d'une part dans une gorge 3d du support A et, d'autre part, dans une gorge lb du manchon B tend, par action dûe à sa compres sion à faire sortir ledit manchon hors de ladite jupe. Une vis solidaire de la jupe 3 coulisse dans chaque lumière la; elle a pour but de limiter le mouvemant relatif, des manchon B et jupe 3, sous 'effet d ressort 6. La figure 2 représente le dispositif D (qui vient d'etre décrit) le mandrin M supportant le bouchon O et le flacon F. En atmosphère non stérile, le bouchon O porté par le mandrin X est placé dans le logement supérieur du dispositif D dans lequel sa tête est maintenue par le clip 5 (Fig.3). Le mandrin M est alors retiré et l'ensemble : dispositif- bouchon est stérilisé en autoclave de préférence en containers. Cet ensemble dispositif D - Bouchon O peut alors, en atmos phère stérile, entre enfoncé d'un seul geste sur le goulot du flacon, soit dès la répartition de la solution stérile à sécher avant congélation, soit immédiatement avant le chargement de l'appareil de de lyophilisation. Il faut noter aue, durant cette opération, le bouchon stérilisé reste hors de tout contact. Après ce bouchage ea atmosphère stérile (fig. 4) extrêmement rapide, le flacon eut être transporté, soit vers une chambre froide (cas de lyophilisation ajournée) soit vers le lyophilisateur, et ce sans risque de contamination interne puisqu'il voyage fermé. Cn remarquera, à l'examen de cette d@rnière figure, que pour la position da bouchon, maintenu par sa tete dans le chapeau support A et enfoncé dans le goulot du flacon, ledit chapeau est descendu sur la douille 1 en antagonisme du resscrt 6, ladite douille ferment ainsi les orifices 3a. tes flacons ainsi bouchés sont placés dans la chambre d'un lyophilisateur. On procède alors aux manoeuvres traditionnelles. A la mise sous vide primaire, la différence de pression régnant dans l'appareil et dans le flacon, en collab@ration avec le ressort 6, provoque la sortie du bouchon hors du goulot (fig.5) - ce bouchon est maintenu suffisamment haut par le chapeau A du dispositif pour que les gaz et vapeurs produits dans le flacon,lors de la dessication, puissent s'évacuer hors de celui-ci; comme dans cette position la jupe du chapeau est remontée, et que de ce fait les orifices 3a sont libérés, ces gaz et vapeurs peuvent s'échapper. Il ne reste plus qu'à reboucher les flacons lorsque la lyophilisation est terminée, en appuyant à nouveau sur le chapeau A. A cet effet, il est avantageux de prévoir à l'intérieur de la chambre du lyophilisateur un plateau mobile actionné par tout moyen approprié (vérins mécaniques, électriques, hydrauliques ou pneumatiques) soit que ce plateau mobile constitue la sole rappor- Uant les flacons et rapprochant ceux-ci d'un plafond fixe destiné à venir appuyer sur les chapeaux A, soit au contraire que ce plateau mobile soit placé au-dessus des chapeaux A pour que son rapproche- ment de la sole du lyophilisateur produise l'enfoncement desdits chapeaux et partant le bouchage des flacons. Ainsi ceux-ci sont bouchés seu le vide que l'on désire. Cette disposition présente un très seriaux intérêt lorsque les roduits liyophilisés sont @usceptibles d'être détériorés par oxydation. Après cassage du vide, écartement du plateau de bouchage et déchargement du lyophilisateur, on @@lève le dispositif objet de l'invention et les flacons peuvent alors être conduits directement au capsulage sans repasser en chambre stérile. L'invention s'applique à la lyophilisation de tout produit qu'il y a lieu de conserver à l'état pur et en particulier stérile, elle vise notamment la lyophilisation de produits tels que Plasma, Albumine, Fibrinogène, etc... REVENDICAtIONS 1 - Dispositif permettant le bouchage, le débouchage et le rebouchage stérile de flacons contenant un produit à lyophiliser, comportant un support de bouchon et un manchon destiné à placer sur le goulot du flacon, caractérisé en ce que ledit manchon comporte une douille servant de guide à la jupe d'un chapeau servant de support de bouchon, ladite jupe comportant des passages entre son intérieur et son extérieur et des moyens de rétention du bouchon, un ressort tendant à faire sortir le manchon hors de la jupe tandis que des moyens limitent le mouvement relatif de ces deux éléments. 2 - Dispositif selon la revendication 1, dans lequel une lèvre périphérique faisant saillie à l'intérieur de la jupe du chapeau maintient le bouchon, ladite lèvre étant réalisée en un matériau quelque peu élastique en vue de permettre le passage de la tête du bouchon, de la partie placée au-dessous de la lèvre à la partie placée au-dessus servant de logement à cette tête. 3 - Dispositif selon la revendication 2, dans lequel le logement est d'un diamètre supérieur à celui de la tette dudit bouchon de manière à ménager, tout autour de ladite tête, un espace annulaire qui est occupé par un clip élastique dont les branches traversent la paroi du support pour être manoeuvrables de l'extérieur, ledit clip maintenant en plus ledit bouchon. 4 - Dispositif selon la revendication 1, dans lequel le chapeau support comporte un flasque d'extremité solidaire de ladite jupe, ledit flasque étant percé dsun large orifice permettant à une pression positive ou négative a'être appliquée directement sur la surface extérieure de la tête du bouchon. 5 - Procédé de débouchage de flacons bouchés au moyen du dispositif spécifié aux revendications 1, 2, 3 et 4, caractérisé en ce que l'on établit le vide primaire dans 1 'enceinte du lyophi lisateur contenant lesdits flacons. 6 - tyophilisateur pouvant assurer le rebouchage de flacons pourvus du dispositif comme spécifié aux revendications 1, 2, 9 et 4, caractérisé en ce que ledit lyophilisateur comporte un plateau mobile.