Brevet FR2034543A1 — publié le 19701211

I1 est connu que les catécholamines sont stockées dans des granules à l'intérieur des nerfs et des cellules nerveuses, où elles sont inactivesz Elles doivent etre libérées pour agir. Mais leur libération entraîne leur catabolisme rapide et leur inacti vation. Certains syndromes d'agression- (chocs divers) s'accompagnent d'une libération massive-de catécholamines. La prévention de ces états fait appel à des drogues inactivant les catécholamines (adrénolytiques). Mais lorsque l'état de choc est établi, l'expérience montre que les granule s sont vides et que la restauration de leur charge est lente ou impossible par les thérapeutiques habituelles. Or, les stocks intragranulaires sont nécessaires à l'entretien d'une activité métabolique normale, alors que pour restaurer cette charge est interdite l'administration de catécholamines en raison de leurs effets vasomoteurs préjudiciables. L'invention repose sur la découverte que l'administration d'un précurseur, la L-tyrosine, dépourvue d'effets vaso-moteurs propres, permet la restauration d'un stock fonctionnel de catécholamines. Expérimentalement, on a fait les constatations suivantes chez le lapin 1) l'administration de L-tyrosine permet, dans le choc hémorragique irréversible, 57,5 % de survies de 24 beures et plus, et 12,5 % de survies définitives 2) l'étude stéréotaxique montre que le cortex cérébral ne répond plus aux stimulations avec l'intensité -seuil de différentes aires cérébrales- (hypothalamus postérieur, formation réticulaires mésencéphaliques, hippocampe). Or, 30 à 60 mn après la perfusion de L-tyrosine, les réponses corticales sont restaurées 3) certains agents pharmacologiques sont connus comme activant la synthèse des catécholamines à partir de la tyrosine : les phénothiazines par exemple, la chlorpromazine en particulier.Or, la réponse du cortex cérébral perdue après stimulation sous-corticale au cours du choc hémorragique irréversible, est restaurée d'autant plus rapidement et plus complètement par la L-tyrosine qu'on l'asso cie a à la chlorpromazine, dont l'activite pcopre est cependant dé presse centrale. 4) certaines autres agents pharmacologiques sont-connus comme libéranL les catécholamines de leurs granules et empêchant leur stockage, par exemple la réserpine. Après traitement par lazréser- pine on constate une chute importante de la température colique chez la souris. Or, l'administration de L-tyrosine s'oppose efficacement à cette chute thermique. De meme, la chlorpromazine est connue comme puissamment hypothermisante, sans doute en empêchant la sortie des catécholamines de leurs granules. Or, à certaines doses, combinée à la tyrosine, elle s'oppose à la chute thermique de l'a nimal reserpiné. 5) certains agents porteurs de groupes SH sont apparus capables d'imperméabiliser les membranes granulaires et de limiter la libération des catécholamines après restauration des stocks par la L-tyros ine. On peut envisager certaines applications thérapeutiques de l'administration de la L-tyrosine 1) dans les syndromes d'agression en général, pour restaurer les stocks granulaires en catécholamines et une activité métabolique normale, donc en réanimation médicale et chirurgicale. 2) dans les syndromes dépressifs centraux et dans les indications généralement dévolues aux antidépresseurs comme les IMAO ou ceux n'ayant pas d'activité anti-amino-oxydasique. I1 en est de même dans la maladie de PARKINSON, au cours de laquelle la dopamine est moins abondante au niveau du striatum. 3) la majorité des agents psychotropes intervenant directement ou indirectement sur la libération, le catabolisme, le stockage ou la synthèse des catécholamines, on doit envisager aussi leur combinaison avec la L-tyrosine dans le but de potentialiser ou de diversifier leurs activités pharmacologiques et thérapeutiques, ou meme d'en corriger les effets secondaires regrettables. Cette orientation thérapeutique est valable aussi bien pour les antidépresseurs que pour les antipsychotropes majeurs (phénothiazines, réserpine), les tranquillisants, les analgésiques enfin, car on sait la part que parait prendre le système adrénergique central dans l'analgésie morphinique. 4) dans certains syndromes plus généraux, à la fois centraux et périphériques comme les "fatigues", plutôt que de tenter de libérer des catécholamines de leurs granules par des amphétamines, il semble plus logique d'assurer une restauration des stocks en laissant à l'organisme le soin de les utiliser suivant les exigences énergétiques imposées par l'environnement. 5) la combinaison de la L-tyrosine à des molécules capables de fournir des groupes SH paraît aussi constituer une combinaison efficace pour le maintien intragranulaire des stocks de catécholamines reconstituées. L'administration, en thérapeutique clinique, que nous proposons, se présente en solution de 100 mg pour 100 ml de soluté glucosé à 5 ou 10 %, à administrer par voie intraveineuse, en goutte à goutte. L'administration par voie orale demeure à préciser, compte tenu du faible passage de la molécule à travers la paroi intestinale. REVENDICATIONS I - Nouvelles compositions médicamenteuses destinées au traitement des syndromes d'agression et de fatigue, et à la réanimation médicale et chirurgicale, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme constituant majeur; de la L-tyrosine. 2 - Compositions selon I, caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme d'une solution d'une concentration de 1 mg/ml dans un soluté glucosé à 5-10 %, destinée à l'administra- tion goutte à goutte par voie intra-veineuse. 3 - Application des compositions selon 1 et 2 au traitement des syndromes d'agression et de fatigue, et à la réanimation médicale et chirurgicale. 4 - Procédé pour le traitement des syndromes d'agression et de fatigue et pour la réanimation médicale et chirurgicale, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient goutte à goutte par voie intra-veineuse une solution à 1 mg/ml de L-tyrosine dans un soluté glucosé à 5-10 %. ABREGE DESCRIPTIF Nouvelles compositions médicamenteuses destinées au traitement des syndromes d'agression et de fatigue, et à la réanimation médicale et cnirurgicale, caractérisEes en ce qu'elles contiennent comme constituant majeur de la L-tyrosine.