Brevet FR2034495A1 — publié le 19701211

La présente invention concerne une série de dérivés dtindazole possédant une activité anti-inflammatoire et analgésique qui, en combinaison avec la très faible toxicité de ces produits, rend leur utilisation particulièrement intéressante à des fins thérapeutiques. Les composés selon l'invention répondant à la formule générale (I) ci-après dans laquelle R représente un radical alkyle contenant de un à quatre atomes de carbone ou un radical de formule dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 4; R" et R"', qui peuvent être semblables ou différents, représentant chacun un radical alkyle de I à 4 atomes de carbone ou, ensemble avec l'atome d'azote, représentent un radical de pipéridine, de morpholine ou de pipérazine; et R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical allyle ou alcozy contenant 1 à 4 atomes de carbone. On peut préparer les composés selon l'invention par un procédé connu en partant de sels sodiques de 3-hydroxy-inda- zoles correspondants de formule générale (II) dans laquelle R' a la même signification que précédemment, et en les soumettant à une alkylation avec des halogénures d'alkyle de formule halog - R dans laquelle R a la même signification que précédemment. Par ailleurs, on peut obtenir les hydroxy-indazoles de formule (II) à partir des acides N-(4-carbobutoxyphényl > - anthranyliques correspondants, en effectuant une nitrosation et une réduction cyclisante, par exemple avec du zinc et de leaci- de acétique glacial. On connaît des dérivés d'indazole qui possèdent une action anti-inflammatoire et qui diffèrent de ceux répondant à la formule générale (I) par la présence de certains substituants, tels que des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle ou des groupes alcoxy, dans le noyau benzénique lié à l'atome d'azote en position 1. En comparaison avec des composés de ce type, les produits selon l'invention présentent une activité anti-inflammatoire et analgésique beaucoup plus forte et une toxicité plus faible. En utilisant les produits de formule générale (I), on a déterminé les quatre propriétés suivantes : (a) toxicité aiguë chez les rats, par administration orale, (b) activité anti-inflammatoire (oedème provoqué par la carra ghennne), (c) activité analgésique (methode de Randall-Selitto), (d) étude du comportement des souris0 (a) Toxicité aiguë On détermine la toxicité aigue chez les rats blancs de l'espèce Wistar, par administration par voie orale. On administre toutes les substances dans une suspension à 5% de gomme arabique. tes doses utilisées sont 1 g/kg - 500 mg/kg. On ne constate aucun décès en 24 heures et les animaux se comportent normalement. (b) Activité anti-inflammatoire On détermine l'activité anti-inflammatoire par le volumomètre différentiel fabriqué par la Société 3asile à Milan. On provoque l'oedème au moyen dune injection intraplantaire de 0,1 ml d'une solution à 1% de carraghenine. A titre de substances de référence, on utilise de la phénylbutazone et de l'acide méphénamique. Toutes les substances essayées sont administrées par voie orale une heure avant le traitement par la carraghénine. On relève les résultats obtenus une heure, deux heures, trois heures et quatre heures après l'injection de carraghénine. Ci-dessous, on indique les pourcentages de protection obtenue avec les diverses substances soumises à l'essai 4 de pro- Au bout Produit utilisé Dose tection de : (mg/Kg) per os (heures) "ITF-631" 100 3 1 [1-(4-carbobutoxyphényl)-3-(N,N-di- 61,20 2 méthyl-aminoéthoxy)-indazole] 54,60 3 55,40 4 "ITF-632" 100 23,50 1 [1-(4-carbobutoxyphényl)-3-(ss-pipé- 71,00 2 ridinoéthoxy)-indazole] 44,00 3 37,80 4 "TTF-634" 100 95,43 i [1-(4-carbobutoxyphényl)-3-(N,N-di- 39,45 2 éthyl-aminoéthoxy)-indazole] 43,70 3 41,90 4 "ITF-635" 100 néant 1 [1-(4-carbobutoxyphényl)-3-(&gamma;;-pipé- 41,70 2 ridinopropoxy)-indazole] 50,00 3 % de pro- Au bout Dose tection de Produit utilisé ~ ~ (mg/kg) riper os '(h) "ITF-638" 100 54,70 1 [1-(4-carbobutoxyphényl)-3-méthoxy- 20,80 2 indazole] 23,90 3 30,80 4 (c) Activité analgésique On détermine cette activité par le procédé de Randall- Selitto sur les pattes enflammées de rats, en utilisant pour cela un appareil fabriqué par la Société Basile à Milan. On provoque un oedème dans la patte du rat par une injection intraplantaire de 0,1 cm3 d'une suspension à 20% de levure de bière. On utilise dans tous les cas des rats mules de l'es- pèce Wistar pesant de 160 à 180 g. On commence par traiter tous les animaux en leur injectant la levure de bière et, au bout d'une heure, on les divise en groupes dont un sert de témoin (c'est-à-dire qu'on se contente du traitement avec la levure de bière), alors qu'on traite les autres groupes avec la substance à examiner à la dose de 50 mg/kg par voie intrspéritonéale. On administre toutes les substances dans une suspension à 5% de gomme arabique. Avant le traitement avec les substances selon l'invention, on relève les indications d'un analgésimètre pour déterminer le seuil de souffrance des animaux des différents groupes et on procède à la lecture des indications sur ce même appareil après le traitement, respectivement au bout de i, 2, 3 et 4 heures. Les résultats obtenus avec certaines des substances font ressortir une bonne activité analgésique et, dans certains cas, cette action persiste jusqu'à l'achèvement de la période d'essai de 4 heures. (d) Etude du comportement des souris On étudie le comportement chez des souris pesant 20 g. On injecte toutes les substances par voie intrapéritonéale et les doses utilisées pour chaque groupe sont les suivantes 400 mg/kg, 200 mg/kg, 100 mg/kg et 50 mg/kg. On observe soigneusement les animaux pendant deux heures; ce n'est qu'avec les doses les plus fortes, qu'on constate dans certains cas des convulsions toniques et tonique se cloniques ainsi que des signes de déambulation non-coordonnée. Dans la plupart des cas, les animaux qui ont reçu les doses les plus fortes meurent dans les 24 heures. Dans le cas de l'une des substances, le ÊI-(4-carbo- butoxyphényl)-3-méthoxyindazole], on n'observe aucune mortalité, même aux doses les plus élevées. Les animaux qui ont reçu les doses plus faibles, (200, 100 ou 50 mg) se comportent dans la plupart des cas d'une façon tout-à-fait normale sans apparition d'aucune anomalie notable. REVENDICATIONS i.- Dérivés d'indazole possédant une action pharmaeologique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: dans laquelle R représente un radical alkyle contenant un à qua- tre atomes de carbone ou un radical de formule dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 4; R" et R"', qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou, ensemble avec l'atome d'azote, représentent un radical de pipéridine, de morpholine ou de pipérazine; tandis que R' représente un atome d'hydrogne ou d'halogène ou un rads alkyle ou alcoxy contenant de 9 à 4 atomes de carbone. 2.- Dérive selon la revendieation 1, qui est le 1-(4-carbobutoxyphényl)-3-(N,N-diméthylaminoéthoxy)-indazole 3.- Dérivé selon la revendication 1, qui est le 1-(4-carbobutoxyphényl)-3-(ss-pipéridinoéthoxy)-indazole. 4.- Dérivé selon la revendication 1, qui est le 1-(4-carbobutoxyphényl)-3-(N,N-diéthylaminoéthoxy)-indazole. 5.- Dérivé selon la revendication 1, qui est le 1-(4-carbobutoxyphényl)-3-(&gamma;-pipéridinopropoxy)-indazole. 6.- Dérivé selon la revendication t, qui est le 1-(4-carbobutoxyphényl)-3-méthoxy-indazole. 7.- Compositions pharmaeeutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé selon @ l'une quelconque des reven- dilations 1 à 6.