Brevet FR2026630A1 — publié le 19700918

La présente invention concerne des dérivés de la dihydrotria-. zine symétrique N-substitués et un procédé pour leur préparation. Les composés suivant l'invention présentent une activité anti-mi-crobienne variée. L'invention est matérialisée dans de nouvelles triazines substituées de formule générale : 10 Ar - GHg - 0 dans laquelle : 15 Ar désigne un système nucléaire aryle qui est substitué par au moins un groupe alcoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone et au moins un atome d'halogène, ou qui est substitué par au moins un groupe halogénoalcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; S.| est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes 20 de carbone; Hg est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Sg pouvant être identiques ou différents et pouvant être réunis pour former un groupe spirocycloalcane ou bien un groupe alcoyl-(inférieur)spirocycloalcane renfermant le carbone en position 2 du 25 noyau triazine, le groupe spirocycloalcane ayant de 5 à 7 atomes de carbone; et concerne également les sels d'addition avec les acides de ces triazines. De préférence Ar est un noyau benzène substitué. 30 Dans un groupe préféré de composés faisant l'objet de l'in vention, Ar peut être substitué par un seul groupe alcoxy et par un seul atome d'halogène. Le groupe alcoxy renferme judicieusement de 1 à 6 atomes de carbone et l'halogène est du chlore ou du brome. Suivant un groupe particulièrement judicieux de composés, Ar 35 est du benzène portant un groupe alcoxy en position 2 et un atome d'halogène en position 5. Dans un autre groupe préféré de composés suivant l'invention, Ar peut être substitué par un seul groupe halogénoalcoyle inférieur Le groupe alcoyle inférieur peut être à chaîne linéaire ou ramifiée 69 423Q9 2 2026630 et peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Le groupe préféré est le groupe trifluorométhyle. Les groupes et sont judicieusement tous deux des groupes méthyle. 5 D'autres substituants peuvent également être présents, par exemple des groupes nitro ou alcoxy(inférieur)carbonyle, la fraction alcoxy inférieure ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Bien que des formules aient été utilisées ici pour représenter les composés faisant l'objet de l'invention, l'intérêt de cette in-10 vention ne dépend pas de l'exactitude théorique de ces formules. Les noms et les formules utilisés ici ne limitent pas l'invention à une forme tautomère spécifique ou à un isomère optique ou géométrique spécifique. Des structures de la forme1 suivante peuvent, par exemple, ten-15 dre vers la formule I : H5N ,ÏT>. -HH HS ÏT m 20 2-0-k^.îT la Ar CH2-0-k k ib Ar 0Ho —0— . x» r3 H r3 r4 Les composés suivant l'invention peuvent être préparés judicieusement sous la forme de sels d'addition avec les monoacides, 25 étant donné que la base libre tend à être quelque peu instable, et on "peut employer une large gamme d'acides. Si les composés doivent être employés en pharmacie, l'acide doit évidemment avoir des propriétés pharmaceutiquement acceptables, comme une faible toxicité. Ainsi, on peut préparer les composés suivant l'invention sous 30 la forme de sels d'addition avec un acide monohalohydrique, par exemple du bromhydrate ou du chlorhydrate. On peut préparer cependant d'autres sels, et cela peut être désirable afin de modifier les propriétés du produit comme sa toxicité, son goût ou sa forme physique. Par exemple, on peut préparer les produits sous forme de 35 picrate, saecharinate, acétate, maléate acide, phtalate acide, suc-cinate, phosphate, para-nitrobenzoate, stéarate, mandélate, ÏT-acé-tylglycinate, pamoate, cylamate, citrate, tartrate, cyclohexylsul-famate ou glueonate. La présence de groupes amino sur le noyau de triazine de for- 69 42309 3 2026630 orale 1 donne la possibilité de former des dérivés acylés par réaction avec des agents acylants, par exemple avec des halogénures d'acyle et des anhydrides acyliques. 1 à 4 groupes acétyle, par exemple, peuvent être associés avec le composé de formule I. L'in— 5 vention comprend donc les composés de formule I sous la forme de dérivés acylés (par exemple un dérivé acétylé). Les composés suivant l'invention sont actifs contre les bactéries, les parasites, y compris le Plasmodia de la malaria, les champignons, y compris les dermatophytes et les Candida. 10 Ainsi, leur activité a été observée contre Staph. aureus, Bach, eoli, Candida albicans, Prot. mirabilis, Pseudomonas pyocya-nea et Strep. haemolyticus. Par exemple£ le chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2— diaéthyl-1-(2-n-buto^y-5-bromobenzyloxy)-1,3,5-triazine de formule: 15 Brv h2®>w SGI ch2 20 12 -W )0^9 CH3 et son analogue 3-trifluorométhylbenzyloxy manifestent une activité eontre Plasaodium berghei chez la souris. L'invention concerne également un procédé pour la préparation 25 des composés sus-mentionnés, consistant à faire réagir un diguanide de formule générale : R_-CH~-0-BH-C-HH-C-HH3 tt il BM fiH 30 avec un composé carbonylé de formule générale ï 00 H/ en présence d'un acide, où. désigne Ar ou un groupe pouvant être 35 converti en Ar, et à convertir R^ lorsque cela est nécessaire en Ar et, éventuellement, à former un sel ou un dérivé acylé. De préférence, l'acide est un acide fort, par exemple l'acide chlorhydri-que ou l'acide formique. La réaction peut, dans certains cas, être effectuée sans au- 69 42309 4 2026630 très solvants ou diluants, mais habituellement il est préférable d'employer un solvant inerte, par exemple un alcool aliphatique inférieur (comme le méthanol). De préférence, on utilise au moins un équivalent moléculaire d'acide. 5 Si Rj désigne Ar, le produit désiré est. obtenu en un seul stade, Suivant une variante, le groupe R^ peut être choisi de façon à pouvoir être converti en groupe Ar. Par exemple, RjCHg peut être un groupe R^ qui est soumis à une hydrogénolyse catalytique après la formation d'une triazine R^ON- substituée pour produire l'hydroxy-10 triazine III : IL-1®* Il III HO - 15 Ri ' R2 R^ peut, par exemple, être un benzyle substitué ou non substitué ou bien un naphtylméthyle substitué ou non substitué, et 1'hydrogénolyse peut être effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un cataly-20 seur au palladium. On peut ensuite faire réagir l'hydroxytriazine III de diverses manières bien connues des techniciens spécialisés dans ce domaine, pour produire la triazine substituée désirée de formule I. Ainsi, on peut utiliser des méthodes de synthèse bien connues 25 de formation d'éthers pour lier la chaîne latérale à la triazine, l'atome d'oxygène étant déjà en place sur l'un ou l'autre des composés. A titre d'exemples types, on peut citer t 1. La réaction d'un halogénure avec un composé hydroxylé, avec . ou sans addition de base. 30 2. La réaction d'un ester réactif comme un sulfonate avec un composé hydroxylé. On obtient habituellement le produit final sous la forme d'un sel d'addition avec les acides, par suite de la réaction effectuée, mais si nécessaire, on peut prévoir un stade additionnel consistant 35 à faire réagir la base libre avec un acide pour former un sel. Les sels peuvent être reconvertis en base libre par traitement avec un composé alcalin (par exemple KOH) et ensuite convertis en d'autres sels suivant les besoins, par des moyens usuels. Un autre aspect de l'invention concerne un procédé pour la pré- 69 42309 5 2026630 paration des composés décrits ci-avant, consistant à faire réagir ■une triazine : 10 dans laquelle Y^ est un groupe réactif, avec un composé R^Y2, la formule R^Y2 correspondant à un groupe capable de réagir avec Y^, de façon à convertir Y^ en Ar CH2O- ou en un groupe capable d'être converti en Ar CHgO-. De préférence, Y2 et désignent OH ou des dérivés de OH capa-15 bles de réagir l'un avec loutre pour former une liaison oxygène. Ainsi, Y2 et Y^ doivent avoir au moins un atome d'oxygène entre eux. Judicieusement, Y^ désigne OH ou OM, où M est un métal alcalin, et Y2 est du chlore, du brome ou de l'iode. D'autres dérivés réactifs du groupe OH comprennent les dérivés d'acide sulfonique. 20 Selon un procédé préféré, on fait réagir un composé Ar CHgZ, oii Z désigne du chlore ou du brome, avec l'hydroxytriazine III, dans un solvant ou un diluant inerte. A titre d'exemples de solvants convenables, on peut citer le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide ou l'éthanol. 25 On obtient habituellement le dérivé hydroxytriazine III sous la forme d'un sel d'addition avec les acides (par exemple le chlorhydrate), à partir duquel on peut libérer la base libre par un équivalent de base tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la potasse) ou du sodium dans l'éthanol ou le méthanol. On peut ensuite 30 faire évaporer le mélange et le traiter dans un solvant convenable (diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde). De préférence, on n'ajoute pas de base supplémentaire, étant donné qu'avec deux équivalents de sodium dans l'alcool, par exemple, on obtient un produit moins pur. Suivant une variante de ce procédé, donnant habituellement des 35 rendements plus faibles, on fait réagir le chlorhydrate du composé III dans la diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde avec un équivalent de potasse aqueuse (en employant aussi peu d'eau que possible) et on fait réagir le mélange résultant pour donner un halohydrate de triazine. 69 42309 e 2026630 On peut préparer la triazine N-substituée IV à parti»* d'un di-guanide substitué de façon appropriée, comme indiqué précédemment, ou par toute autre méthode adéquate. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques 5 utilisables contre la malaria renfermant, à titre de principe actif, un composé suivant l'invention, avec un support, un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, on peut employer les composés actifs suivant l'invention pour le traitement et la prévention de la malaria chez l'homme. En 10 conséquence, un aspect de l'invention concerne une méthode de traitement ou de prévention de la malaria chez l'homme consistant à administrer un des composés actifs à la personne infectée ou risquant de l'ôtre. On peut administrer le composé oralement, parentéralemenfc ou par suppositoires, bien que l'on préfère la voie orale. 15 La dose de composé nécessaire va, bien entendu, dépendre de la forme de sel particulière utilisée, du type de présentation et de l'utilisation du composé comme agent prophylactique ou comme dose thérapeutique pour assurer un traitement clinique ou radical de la maladie. 20 Comme indiqué précédemment, le composé suivant l'invention peut être administré oralement, parentéralement ou par suppositoires. La solubilité dans l'eau du chlorhydrate du composé et de la plupart des autres sels est faible et le chlorhydrate n'est pas hygroscopi-que. Si des solutions sont requises, il est nécessaire d'ajouter 25 des agents solubilisants à l'eau, de choisir des solvants non aqueux, de trouver un sel plus soluble ou de préparer des solutions très diluées.- On préfère les formules orales et, en tenant compte des remarques ci-dessus relatives aux solutions, les formules orales types 3*0 comprennent les comprimés, pilules, cachets, gélules, sachets, granulés, poudres, "chewing-gum", suspensions, émulsions et solutions. ~ On préfère en particulier les comprimés et les cachets. Si cela est nécessaire ou judicieux, les formules peuvent renfermer des diluants, des agents formant liants, des agents de dispersion, des agents ten-35 sio-actifs, des lubrifiants, des agents d'enrobage, des aromatisants, des colorants, des solvants, des épaississants, des agents de suspension, des édulcorants et toûs autres additifs pharmaceutiquement acceptables, par exemple de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, du stéarate de magnésium, des huiles hydrogénées, 40 des polyglycols et des sirops. Quand il s'agit de comprimés, de ca- 69 42309 7 2026630 chets et de présentations analogues, les formules sont sous forme de doses unitaires pré-mesurées, mais dans le cas de granulés, poudres, suspensions,etc..», les formules peuvent se présenter en doses unitaires pré-mesurées ou bien en flacons multidoses auxquels 5 on prélève la dose unitaire appropriée, La forme injectable peut être une solution aqueuse ou non aqueuse, une suspension ou une émulsion dans un liquide pharmaceu-tiquement acceptable (par exemple de l'eau stérile exempte de pyro-gène ou des huiles acceptables parentéralement) ou un mélange de 10 liquides qui peuvent contenir des agents bactériostatiques, des antioxydants ou d'autres agents protecteurs, des agents tampons (de préférence dans la gamme de pH physiologiques 6,5-7,0), des solutés pour rendre la solution isotonique du sang, des agents épaississants, des agents de suspension ou d'autres additifs pharmaceu-15 tiquement acceptables. Ces formes se présentent en doses unitaires comme des ampoules ou des dispositifs d'injection jetés après l'emploi, sous une forme multidose telle qu'un flacon auquel on peut prélever la dose désirée, ou encore sous forme solide ou concentrée que l'on emploie pour préparer rapidement une formule injectable. 20 De préférence, toutes les formules pour injections sont stérilisées. Les suppositoires contenant le composé contiendront des excipients appropriés (par exemple du beurre de cacao ou des polyglycols). Outre les additifs pharmaceutiques usuels, on peut inclure dans les formules d'autres agents thérapeutiques, en particulier 25 d'autres agents antimalariens (par exemple des sulfamides). Dans la mesure où les formules suivant l'invention sont nouvelles, cette invention concerne également un procédé pour les préparer. Les exemples suivants illustrent l'invention; les détails de 30 mise en oeuvre peuvent être modifiés dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de cette invention. EXEMPLE N0 1 Chlorhydrate de 4.6-diamino-1.2-dihydro-2.2-diméthyl-1-(2-n-butoxy-5-bromobenzyloxy)-1.3.5-triazine. 35 On traite 22,9 g de para-bromo-n-butoxybenzène, 5 g de para- formaldéhyde, 5 g d'EnClg anhydre, en solution dans 50 ml de CHCl^ anhydre, avec du EC1 gazeux anhydre, pendant une heure à 40-50°C. On agite ensuite le mélange à cette température pendant trois heures. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on sèche et on 69 42309 8 2026630 fait évaporer le solvant. On distille le résidu sous 0,05 mm de Hg et. on recueille la fraction distillant à 110-114°C. Il s'agit du chlorure de 2-n-butoxy-5-bromobenzyle (9,2 g n^° 1,5520, Lt. 1,5546) On fait dissoudre 6,27 g de chlorhydrate de 4»6-diamino-1,2-di-5 hydro-2,2-diméthyl-1-hydroxy-1,3,5-triazine dans 50 ml de MeOH et on ajoute une solution de 2,14 g de KOH dans 50 ml de MeOH. On chauffe le mélange au reflux pendant vingt minutes et on élimine le solvant sous vide. On met le solide résiduel en suspension dans la DMF et on ajoute 9,0 g de chlorure de 2-n-butoxy-5-bromobenzyle. On agite 10 le mélange à la température ambiante pendant seize heures, on élimine le solide inorganique précipité par filtration et on fait évaporer le solvant sous vide. On triture le résidu avec l'acétone, ce qui donne un solide blanc qui est lavé avec de l'eau et séché, 11,7 g, Fp 207-209°C, 15 On en recristallise une petite quantité à partir d'éthanol/éther, Fp 208-210°C. L'analyse correspond au chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2f2-diméthyl-1-(2-n-butoxy-5-bromo-benzyloxy)-1,3,5-triazine• EXEMPLE N° 2 20 Chlorhydrate de 4.6-diamino-1.2-dihvdro-2.2-diméthyl-1-(2-éthoxv-5-chlorobenzyloxy)-1.3.5-triazine. On prépare le chlorure de 2-éthoxy-5-chlorobenzyle à partir de 4-étho^thlorobenzène de la même manière que celle décrite ci-avant. 1,5560. 25 On fait réagir 8,2 g de chlorure de 2-éthoxy-5-chlorobenzyle avec la base préparée à partir de 7,74 g de chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-hydroxy-1,3,5-triazine et de 2,64 g de KOH. La réaction donne 5,35 g d'un solide blanc. Pp. = 190°-195°C. 30 Après recristallisation dans un mélange éthanol/éther, on ob tient 4,77 g de chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimé-thyl-1 -(2-éthoxy-5-ohlorobenzyloxy)-1,3,5-triazine, F|>= 205-208°C. EXEMPLES N° 3 à 7 Les composés se présentent sous la forme du chlorhydrate dans 35 tous les exemples et on les prépare par des procédés qui sont très voisins de ceux décrits dans les exemples N°1 et 2. 69 42309 9 2026630 FORMULE I Exemple ]JO Ar S1 R2 FP. °C 3 2-méthoxy-5-bromophényl -(CH2)5- 214-216 4 2-éthoxy-5-bromophényl CH3 CH3 214-21 6 5 2-éthoxy-5-bromophényl -(CH2)5- 193 6 2-n-propyloxy-5-bromophényl CH5 CH3 208-210 7 2-méthoxy-5-br omoph.ényl CEj CEj 218-220 •RTRWPT.Ti! TfO R Chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-( 3-trifluoro-méthylbenzyloxr) -1.3.5-triazine. On chauffe au reflux pendant vingt minutes tin mélange de 3,87 15 g de chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-hydro-xy-1,3,5-triazine dans 60 ml de méthanol contenant 1,4 g de potasse et on fait évaporer sous vide. On traite le solide résiduel, en suspension dans 50 ml de diméthylforroami.de, avec 3,8 g de chlorsre de méta-trifluorométhylbenzyle et on agite pendant vingt-quatre;'-. 20 heures à la température ambiante. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne 3,77 g de solide, Fp. = 198-200°C après lavage avec de 1*acétone. Un lavage avec de l'eau et une cristallisation de la matière insoluble dans l'acétone donnent 2,1 g de chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-(3-tri-25 fluorométhylbenzyloxy)-1,3,5-triazine. Pp. = 204-205°C. EXEMPLE N° 9 ffomp-rimés de chlorhydrate de 4 . 6-diamino-1.2-dihydro-2.2-diméthyl-1 -(2-n-butoxy-5-bromobenzyloxy)-1.3.5-triazine. Un comprimé contient 10 mg de principe actif. 30 Formule pour la préparation de 100.000 comprimés (environ 15 kg) Principe actif 1000 g Amidon de maïs (limite d'humidité 6-9$).. 1 500 g Gomme Acacia en poudre 500 g Lactose 8000 g 35 Sucre pour glaçage 4500 g Talc 200 g Stéarate de magnésium 100 g Paraffine liquide 15 g Eau environ 1 litre 40 N.B. : Rendement théorique 100.000 comprimés 6"? 42309 2026630 PROCÈDE (1 ) Granulation 1. On sèche l'amidon dans un four à air chaud à 40°C jusqu'à ce que l'humidité soit limitée à 6-9% (poids/poids). 5 2. On tamise chacune des poudres séparément à travers un tamis N°40 (mailles de 0,38 mm). 3.- On place, le principe actif dans un malaxeur planétaire et on ajoute progressivement le lactose en agitant continuellement. 4.- On ajoute le sucre de glaçage, l'amidon et la gomme Acacia, 10 en mélangeant cinq minutes après chaque addition.et en continuant de mélanger pendant encore vingt minutes. 5. Tout en poursuivant le mélange, on ajoute une quantité d'eau suffisante jusqu'à l'obtention d'une consistance appropriée pour le granulé (environ 1 litre). 15 6. On fait passer la masse de granulés à travers un granula- teur rotatif mini, d'un crible N°10 ( mailles de 1,67 mm). 7* On fait sécher les granulés sur des plateaux à 50°C environ. (2) Mélange de pressage. 20 1. On fait passer les granulés séchés à travers un tamis N°16 (mailles de 1,00 mm). 2. On tamise suffisamment de granulés secs sur un tamis N°40 (mailles de 0,38 mm) pour obtenir environ 500 g de fines. 3. On mélange la paraffine liquide avec les fines et on fait 25 passer à travers un tamis N°20 (mailles d® 0,77 mm). 4. On fait passer le talc et le stéarate de magnésium à travers un tamis N°20 (mailles de 0,77 mm). 5. On ajoute à la masse de granulés, dans un malaxeur planétaire, les fines lubrifiées, puis le talc et le stéarate de magné- 30 sium. On mélange soigneusement pendant au moins dix minutes après chaque addition et enfin pendant vingt, minutes. (3) Pressage On presse les comprimés dans une machine rotative en utilisant des poinçons et des limites d'épaisseurs spécifiées. 35 Vérifier le poids des comprimés - 10 comprimés pèsent 1,5 g. N. B. : Enrobage Les comprimés peuvent être enrobés par pulvérisation avec un film de laque déterminée. 69 42309 ii 2026630 REVENDICATIONS 1 Triazine substituée de formule générale î Ri R2 dans laquelle : 10 Ar est un système nucléaire aryle qui est substitué par au moins un groupe alcoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone et au moins 1 atome d'halogène ou un système nucléaire aryle substitué par au moins un groupe halogénoalcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; 15 Rj est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; Rg est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rj et Rg pouvant être identiques ou différents et pouvant être réunis pour former un groupe spiro-cycloalcane ou un groupe alcoyl(in-20 férieur)spirocycloalcane englobant oe carbone en position 2 du nojeu triazine, le groupe spirocycloalcane ayant de 5 à 7 atomes de carbone; et ses sels d'addition avec les acides. 2.- Triazine substituée de formule générale : 25 Ar - CH„ ÏÏIL, .N. NIL. YT' - 0- 5^^ 30 R, R2 dans laquelle : Ar est un système nucléaire aryle qui est substitué par au moins tua groupe alcoxy ayant de 1 à 24 atomes de carbone et au moins un atome d'halogène; R^ est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; Rg est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ et Rg pouvant être identiques ou différents et pouvant être réunis pour former un groupe spirocycloalcane ou un groupe alcoyl- 35 69 42309 2026630 (inférieur)spirocycloalcane englobant l'atome de carbone en position 2 du noyau triazine, le groupe spirocycloalcane ayant de 1 à 7 atomes de carbone; et ses sels d'addition avec les acides. 5 3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Ar est un benzène substitué par un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone et par un atome d'halogène. 4.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Ar est un groupe 2-alcoxy-5-halogénophényle. 10 5•- 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-(2-n-butoxy-5-bro- mobenzyloxy)-1,3,5-triazine et ses sels. 6.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un benzène substitué par un seul groupe halogénoalcoyle inférieur. 15 7.- Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que Ar est un benzène substitué par un groupe trifluorométhyle. 8.- Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que Ar est un groupe 3-trifluorométhylphényle. 9.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précé- 20 dentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un dérivé acylé. 10.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un diguanide de formule générale : 25 30 R, - CH0 - 0- NH — C-NH-C - NH0 ' ^ L l dans laquelle désigne Ar ou un groupe pouvant être converti en Ar avec un composé carbonylé de formule générale : R1^ 1 —CO * en présence d'un acide, de façon à former une triazine substituée de formule ï 35 40 R^ CHgO — 69 42309 13 2026630 et en ce qu'on convertit R^, quand cela est nécessaire, en Ar et, éventuellement, on forme un sel. 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que désigne Ar. 5 12.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R^OHg est tm groupe R^ capable de subir une hydrogénolyse, et en ce qu'il comprend les stades opératoires consistant à former une triazine R^ON- substituée par le procédé suivant la revendication 10, à soumettre cette triazine à une hydrogénolyse pour 10 former l'hydroxytriazine s 15 puis à faire réagir l'hydroxytriazine afin de convertir le groupe OH en -OGHgAr. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce 20 qu'on effectue 1'hydrogénolyse avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium. 14»- Procédé suivant la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydroxytriazine avec un composé ArCHgZ, dans lequel Z est du chlore, du brome ou de l'iode. 25 15.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir une triazine : H0ÎT N NH0 2 \ ^ 2 30 "■X R.j 55 dans laquelle Y^ est un groupe réactif, avec un composé R^Y2 dans lequel R^Yg est un groupe tel que R^Y2 et Y.j soient capables de réagir pour convertir Y^ en ArCHgO-, ou bien en u^n groupe intermédiaire capable d'être converti en ArCH20-, et on convertit ce groupe intermédiaire, lorsque cela est nécessaire 69 42309 14 2026630 •n ArCHgO et éventuellement on forme un sel. 16.- Procédé suivant la revendication 15» caractérisé en ce que Yj et Yg désignent OH ou des dérivés de OH capables de réagir l'un avec l'autre pour former une liaison oxygène. 5 17o- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que Yj désigne OH et R^Yg désigne ArCHgZ, où Z est du chlore, du brome ou de l'iode. 18.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 17, pour la préparation d'un composé suivant la revendication 9, ca-10 ractérisé en ce qu'il comporte un stade additionnel consistant à produire une réaction avec un agent acylant de manière à former un dérivé acylé. 19*- Triazine substituée préparée par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 18. 15 20.- Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement ou la prévention de la malaria, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou suivant la revendication 19, à. titre de principe actif, en combinaison avec un excipient, un diluant ou un véhicule pharmaceutique-20 ment acceptable.