Brevet FR2028921A1 — publié le 19701016

Cette invention concerne un nouveau procédé de préparation de pénicillines et de céphalosporines. Plus particulièrement, elle concerne l'acylation directe de l'acide 6-aminopénicillani-que et de 1'acide 7-aminocéphalosporanique à l'aide des produits 5 de condensation des acides carboxyliques avec les hexahalocyclotri-phosphatriazines. L'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par une grande variété d'agents acylants est décrite dans le brevet E.U.A. n° 3.159.617. Parmi les agents acylants indiqués se trouvent 10 les anhydrides et les halogénures d'acides organiques, les azides d'acides, les lactones, les esters activés, les acides carboxyliques avec les carboimides ou les alcoxyacétylènes et les énols acylés. De môme, l'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique et de ses dérivés étroitement liésrpar divers agents 15 acylants, par^exemple, les halogénures d'acides, les acides organiques avec/carbodiimides, et la silylation suivie de la réaction avec un acide organique, sont décrits dans le brevet Belge n° 664.654; le brevet E.U.A. n° 3.252.973, et le brevet Britannique n° 1.073.530, respectivement. 20 Les réactions de l'hexachlorocyclotriphosphatriazine avec une variété de composés comme les aminés, les phénols, et les alcools pour former des produits de substitution sont décrites dans la littérature /Shaw, Chem. Ind. 1737 (1967); Paddock, Quart. Rev., 18. 168(19642/. Plus récemment, l'emploi d'hexachlo-25 rocyclotriphosphatriazine comme activateur d'acides carboxyliques pour produire un intermédiaire capable de réagir avec les aminés pour donner des amides, a été indiqué par Caglioti et al., J. Org. Chem. 33,2979-81 (1968). Cependant, la réaction des amino-acides et, en particulier, de l'acide 6-aminopénicillanique et 30 de l'acide 7-aminocéphalosporanique et de leurs dérivés, chimiquement sensibles, avec l'hexachlorocyclotriphosphatriazine a été indiqué. On a désormais trouvé que l'on peut préparer facilement et économiquement les pénicillines et les céphalosporines en 35 acylant un composé choisi dans le groupe constitué de l'acide. 6-aminopénicillanique (formule I) et de 69 41222 2 2028921 s h2n ch ch ch. 2 la 0 = c n c_ch2r3 5 cooh et leurs sels de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, et d1 aminé, où R3 est choisi dans le groupe constitué de l'hydro-10 gène, du radical hydroxyle, et du radical acétoxy avec un acide carboxylique en présence d'hexachlorocyclotriphosphatriazine ou d'hexabromocyclotriphosphatriazine, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température d'environ -10°C à environ 50°C et un pH d'environ 5 à environ 9. 15 La réaction est largement applicable aux acides carboxyli ques en général et peut être utilisée pour préparer les divers types de pénicillines et de céphalosporines décrits dans la technique. Dans le cas d'acides carboxyliques ayant des groupements susceptibles de réagir avec l'hexahalocyclotriphosphatri-20 azine ou son produit de condensation avec l'acide carboxylique, par exemple, des groupements hydroxyle ou aminé, ces groupements sont protégés par acylation avant la réaction avec l'hexahalo-cyclotriphosphatriazine. 25 les produits suivants: benzyl-, phénoxyméthyl-, oj-phénoxy (alcoyl inférieur)-, phényl-, 2,6-diméthoxyphényl-, allylmer-captométhyl-, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl-, 2-éthoxy-l-naphtyl-, cs-acétamidobenzyl-, 5-méthyl-3-o-chlorophényl-4-isoazolyl-, p-méthoxybenzyl-, n-heptyl-, ci-acétoxy-benzy 1-, 30 |5— (p—méthoxyphènéthyl) —, jî-chloro-éthyl-, cinnamyl-, et 2-quinolinyl-pénicillines; benzo-furyImêthy1-, p-chlorobenzyl-, styryl-, p-nitrobenzyl-, 2,6-diméthoxyphényl-, benzyl-, 4-pyridylméthyl-, 2-thiénylmercaptométhyl-, n-butylmercaptométhy1-, 2-méthyl-5-phényl-l,3,4-dioxazolyl-, phénoxyméthyl-, cî-méthoxy-35 benjsyl-j, fà-bromoéthyl-, /3-carbobenzoxyaminoéthyl-, œ-furyl-, œ-fchiéïiyl-, 2-t'hiénylméthyl-, cyclopentyIméthy 1-, adamantanyl-sïécu.yl«>, st {2-f uryi) échylcéphalosporines. Le proeêâê «3e cette invention est - spécialement utile pour la préparation â@ dérivés H^aeylés de l'acide 6-aminopénicilla-40 «ion© si: de I3aciâs T^amsiasépliaJjsspor-aalqu© et de leurs Sont représentatifs de ces pénicillines et céphalosporines 69 41222 3 2028921 dérivés (Formules I et la) où l'agent acylant ou le groupement N-acyle résultant est sensible à la dégradation# par exemple, les groupements a-carboxy phéiyle et a-carboxy aryle en général, La tendance des groupements a-carboxy aryle à subir la décar-5 boxylation nécessite des conditions de réaction plutôt modérées pendant la préparation, la récupération, et la purification. Le présent procédé, gui est caractérisé par la simplicité et les conditions de réaction douces, convient de façon idéale à l'introduction de ces groupements dans ces aminoacides pour 10 donner les produits suivants (Formules II et III): R1 - CH - CO - NH - CH - ÇH 15 O = 0 = C N |r, /«S CH, CH. COOH II et R1 - CH - CO - NH - CH - CH 20 o s c I or, o = c n CH„ III V I COOH C - CH„ - r_ 25 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables où est choisi dans le groupe constitué des radicaux thiényle, furyle, pyridyle, phényle, et phényle substitué où le substituant est choisi dans le groupe constitué des radicaux alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) 30 aminé, et trifluorométhyle; R^ est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, fles radicaux hydroxyle, et acétoxy; et R^ est choisi dans le groupe constitué du radical phényle et phényle substitué où le substituant est choisi dans le 35 groupe constitué d'au moins l'un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, al-canoyle inférieur, carbo(alcoxy inférieur), nitro, et di(alcoyl inférieur) aminé; furyle 69 41222 4 2028921 10 quinolyle quinolyle rnéthyl-substitùê phénazinyle 9,10-anthraquinonyle phénanthrènequinonyle anthracé nyle phénanthryle (1,3-benzoidoxylyle) 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 3-(4-pyronyle) et N- (méthylpyridyle)î 15 où est choisi dans le groupe constitué de ï 20 —CH=CH—O— —CH=CH—S— -CH^-CE^-S--CH=N—CH=*CH- —CH=CH-CH=CH-—C(O)-CH=CH-C(O)- et -C(O)-C(O)—CH=CH—; et 25 où Z' est un groupement alcoylène inférieur et est choisi dans le groupe constitué de -(CH2)3- et - (CH^) et de leurs dérivés substitués où le substituant, est choisi dans le groupe constitué du radical méthyle, du chlore, et du brome; 30 benzyle et feensyle substitué où le substituant est choisi dans le groupe constitué du chlore, du brome, du fluor, des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo-• 35 {alcoxy inférieur), nLtro, et di(alcoyl inférieur)aminé; pht al imidomé tîiy le benzôhydryle trityle cholestéryle; 40 alsésyle ayant jusqu'à S atomes de" carbone bad oriqiNau 69 41222 5 2028921 alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; (1-indanyl)méthyle (2-indanyl)méthyle furylméthyle 5 pyridylraéthyle (2-pyrrolidino)méthyle (4-imidazolyl)méthyle /2,2-di (alcoyl inférieur) -1,3-dioxolon-4-yl/méthyle cycloalcoyle et 10 cycloalcoyle substitué par un radical alcoyle inférieur, ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle; bicyclo décyle th. jyle fenchyle 15 isofenchyle 7-adamantanyle ac-indanyle et ses dérivés substitués où le substituant est choisi dans le groupe constitué du radical méthyle, du chlore et du brome; 20 ac-tétrahydronaphtyle et ses dérivés substitués où le substituant est choisi dans le groupe constitué du radical méthyle, du chlore et du brome; alcoyle et alcoyle inférieur substitués où le substituant est choisi dans le groupe constitué d'au moins l'un 25 des radicaux î chlore brome fluor nitro 30 carboCalcoxy inférieur) alcanoyle inférieur alcoxy inférieur et cyano; ch2-ch2-nr5r6 Re -CH2-CH(CH3)-NR5R6 et -CH(CH3)-CH2-NR5R6 où -]SR5Rg est choisi par le groupe constitue des groupements 35 -CH2-CH2-CH2-NR5^6 r 69 41222 6 ÀUAWl i (alcoyle inférieur) —NH(alcanoyl inférieur), -N ^ où \ (alcoyle inférieur) les groupements alcoyle inférieur peuvent être identiques ou 5 différents? et -N(alcoyl inférieur)aniline; et -(alcoylène inférieur)-Y^ où le groupement alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone; et Y^ est choisi dans le groupe constitué des groupements: azétidine 10 aziridine pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine 15 n- (alcoyl inférieur) pipérazine pyrrole imidazole 2-imidazoline 2.5-dimëthylpyrrolidine 20 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine et 2.6-diméthylpipéridine. Parmi les groupements alcoyle inférieur/ alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur et carbo(alcoxy inférieur) on préfère ceux 25 gui ont de un à quatre atomes de carbone dans les parties alcoyle, alcoxy et alcanoyle car il est plus facile de se procurer les réactifs portant ces groupements que ceux avec ces groupements ayant un plus grand noiribre d'atomes de carbone. Sont aussi compris dans le cadre de cette invention les 30 sels pharmaceutiquement acceptables des nouveaux composés de Formules II et III. Les sels comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium, et d'ammonium substitué, par exemples, de procaîne, de dibenzylamine, de N,N-*-dibensylêthylènediamine, de N,N '-bis (déhydroabiêty 1) 35 athylèaediemine, de I-éphènamine, de N-bensyl-lî-phènéthylamine, ète t^ialeo^iamiass, y compris la triéthylamine, ainsi que les sale ô°Ei"-ïr©.â aiass qui osât été utilisés pour - former des sels la fcâazylpërf sont utiles pour la préparation de irKae©utiqi2®E3nt élégantes de ces antibiotiques 40 lassée nâgafcso BAD ORIGINAL 69 41222 7 2028921 Les pénicillines et céphalosporines sont des agents antibactériens intéressants/ capables d'inhiber la croissance de nombreux types d'organismes dans une variété d'environnements. Les esters d'a-carboxyarylméthylpénicilline et les composés 5 de céphalosporine analogues (Formules IX et III) ne sont pas seulement des agents antibactériens actifs en eux-mêmes comme il est indiqué dans les brevets britanniques 1.004.670 et 1.125.557/ Sud Africain 67/472/ Belge 711.649/ et dans la demande de brevet E.U.A. n° 716.305/ déposée le 27 mars 1968/ mais 10 servent comme intermédiaires pour la préparation des acides correspondants par hydrolyse des esters/ comme il est décrit dans ces références et dans le brevet Belge 713.868. Le degré de pureté des dérivés de l'acide 6-aminopénicil-lanique et de l'acide 7-aminocéphalosporanique n'est pas essen-15 tiel à la réussite du procédé. L'aminoacide peut être utilisé sous la forme pure, la forme partiellement pure, ou sous la forme brute telle que celle contenue dans un bouillon de fermentation ou dans un mélange d'hydrolyse. En effet/ lorsqu'on utilise un système de solvant aqueux, tel que eau ou mélange 20 eau-solvant organique, on préfère d'un point de vue économique les bouillons de fermentation contenant l'aminoacide, l'acide 6-aminopénicillanique. Par solvant inerte vis-à-vis de la réaction on entend un solvant qui, dans les conditions du procédé» n'entre pas en 25 réaction de manière appréciable soit avec les réactifs soit avec le produit. On peut utiliser les solvants aqueux et des solvants non aqueux. L'emploi de l'eau comme solvant résulte, naturellement, en une certaine hydrolyse du réactif chlorure d'acide. Cependant, dans les conditions propres de température, 30 pH, et temps, l'hydrolyse a lieu à une vitesse relativement lente comparativement à la réaction de N-acylation voulue. £ solvants qui conviennent pour le procédé de cette invention comprennent le chlorure de méthylène, le benzène, le chloroforme, le dioxane, l'eauj^méthylisobutylcéfcone, l'acétone, le tétra— 35 hydrofurane, le cyclohexane, les acétates d'alcoyle inférieur, l'éther diéthylique, et l'éther diméthylique. On peut aussi utiliser des systèmes solvants aqueux, y compris ceux dans lesquels il se forme une émulsion, par exemple, système eau-solvant non miscible à l'eau. Les solvants qui forment facilement 40 des émulsions avec l'eau comprennent les solvants non miscibles 69 41222 8 IWLWA I à l'eau comme le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, la méthylisobutylcétone, et les acétates d'alcoyle inférieur (par exemple, acétate d'éthyle). Les solvants non miscibles à l'eau préférés sont la méthylisobutylcétone et l'acétate 5 d'éthyle et spécialement le chlorure de méthylène. On effectue généralement, et avantageusement, la réaction en mélangeant l'acide carboxylique choisi ou un de ses sels avec l'hexahalocyclotriphosphatriazine dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. On préfère utiliser un sel de l'acide 10 carboxylique puisque cela permet la neutralisation de l'halogé-nure d'hydrogène sous-produit, la formation plus complète et plus rapide du réactif intermédiaire et une meilleure régulation du pH. Les sels convenables sont les sels de métal alcalin, spécialement de sodium et de potassium, les sels de métal alca-15 lino-terreux, par exemple, calcium, baryum, magnésium, et les sels de basesorganiques. Les sels d'aminés primaires, secondaires, et tertiaires sont efficaces dans ce procédé. Cependant, les bases organiques préférées sont les aminés tertiaires et spécialement les tri(alcoyl inférieur)aminés, par exemple la 20 triéthylamine. Les autres bases aminé qui peuvent être utilisées, sont la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, les N-(alcoyl inférieur)pipéridines, les N-(alcoyl inférieur)morpho-lines, la tri-n-butylamine. Ces sels d'aminé rendent généralement les acides carboxyliques qui sont insolubles ou difficile-25 ment solubles dans le système solvant, solubles et accélèrent donc la réaction. Naturellement, les sels peuvent être préformés ou formés in situ. Le rapport molaire de l'acide carboxylique ou du sel d'acide carboxylique à l'hexahalocyclotriphosphatriazine n'est pas 30 essentiel mais peut varier d'environ 1:3 à environ lsl. Le rapport molaire préféré est d'environ 1:2 à environ 1:1. On ajoute ensuite le réactif aminoacide à la solution d'acide carboxylique activé. Afin d'atteindre une solubilité partielle de l'aminoacide dans le solvant inerte vis-à-vis de la 35 réaction et une meilleure régulation du pH, on utilise de préférence l'aminoacide sous la forme d'un sel avec une base organique comme celles mentionnées précédemment. Les bases organiques préférées sont les tri(alcoyl inférieur)aminés et spécialement la triéthylamine. Le rapport molaire de l'aminoacide (ou du 40 sel) à l'acide carboxylique n'est pas essentiel mais peut varier 69 41222 9 2028921 dans de larges limites, par exemple, d'environ 1:1 à environ 10:1. Cependant, il est avantageux, même préférable, d'utiliser ■un rapport molaire d'environ 1:1 à environ 3:1. Des rapports molaires supérieurs à la gamme préférée n'offrent aucun avantage; 5 des rapports plus petits conduisent souvent à des rendements réduits. On réalise le procédé dans la gamme de pH d'environ 5 à environ 9 et de préférence dans la gamme de pH d'environ 6 à environ 8. Pour cette raison, on préfère utiliser les sels des 10 acides carboxyliques et des aminoacides. On effectue la réaction dans la gamme d'environ -10°C à environ 50°C, et de préférence à une température d'environ 0°C à environ 30°C pour éviter la dégradation des réactifs et des produits. On peut utiliser des températures plus élevées lorsque l'acide carboxylique réactif 15 est autre que l'acide a-carboxyarylmalonique, par exemple, l'acide phénylmalonique, mais ces températures ne semblent présenter aucun avantage. La réaction se poursuit rapidement et ne nécessite généralement pas plus de quelques minutes pour être achevée. Le premier 20 stade mettant en jeu la réaction de l'acide carboxylique ou de son sel avec l'hexahalocyclotriphosphatriazine nécessite normalement moins de une heure et souvent pas plus de une demi-heure pour que la réaction soit sensiblement totale. Le second stade, réaction de l'acide activé avec l'aminoacide, est aussi généra-25 lement achevé en environ une heure ou moins. On recueille les produits par des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Une récupération typique consiste à ajuster le pH apparent du mélange réactionnel à 2-3 avec un acide minéral par exemple, l'acide chlorhydrique, puis à filtrer pour éliminer 30 tout solide formé. On extrait le filtrat successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée et de l'eau, ensuite on sèche, par exemple, sur du sulfate de sodium ou du sulfate de magnésium anhydre, et on évapore. Dans une variante de cette méthode de récupération, le filtrat séché n'est pas 35 amené à siccité mais est traité par une base appropriée, par exemple, la N-éthylpipéridine, ou l'éthyl-hexanoate de sodium, pour que précipite le sel correspondant du produit de pénicilline ou de céphalosporine. Dans une autre méthode encore, on extrait le mélange 40 réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 69 41222 10 2028921 saturée; on ajuste.11extrait aqueux à environ pH 2,ensuite on l'extrait par le chlorure de méthylène ou un autre solvant non miscible à l'eau, par exemple, n-butanol, méthylisobutylcétone. On sèche l'extrait au chlorure de méthylène, ensuite on 5 le traite par une base appropriée, par exemple, une base organique, comme la N-éthylpipéridine, pour précipiter le sel d'aminé correspondant du produit. 69 41222 11 2028921 Exemple I On agite, à la température ambiante pendant une demi-heure, une solution d'acide phénylacétique (0,05 mole), de triéthylamine (0,05 mole) et de chlorure de méthylène (100 ml) et ensuite on 5 l'ajoute à une solution d'hexachlorocyclotriphosphatriazine (0,05 mole) dans le chlorure de méthylène (100 ml) et on continue à agiter pendant quinze minutes. On ajoute une solution du sel de triéthylamine de l4acide 6-aminopénicillanique (0,05 mole) dans le chlorure de méthylène (100 ml) au mélange en l'espace de dix 10 minutes à la température ambiante. On continue à agiter pendant dix minutes. On ajuste le mélange réactionnel à pH 2 avec de l'acide chlo-rhydrique 6N, ensuite on le lave successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée(3 x 50 ml) et de l'eau 15 (2 x 50 ml), ensuite on le sèche avec du sulfate de sodium anhydre. On isole le produit par traitement avec une solution acôtonique de 2-éthylhexanoate de sodium (0,05 mole). Après avoir agité une heure à la température ambiante, on recueille le produit par filtration et on le sèche. 20 D'une manière similaire, on prépare les pénicillines suivantes à partir de l'acide approprié : 25 R—C NH—CH CH O = C N COONa 30 R phénoxyméthyle a-phénoxyéthyle phénylmercaptométhyle phényle 35 n-heptyle allylmercaptométhyle -chloroéthy le Exemple 2 On répète le procédé de l'Exemple 1 mais en utilisant les 40 solvants, les proportions molaires de réactifs et les températures 2-quinolinyle méthyle hexadécyle cinnamyle 2,6-diméthoxyphényle a-acétamidobenxyle 69 41222 12 2028921 suivantes (aj PA Base HCPT (b) TEA-6-APA (C) Solvant T°C, 0,05 5 0,(53 0,03 0,03 0,03 0,05 10 0,03 (a) (b) (O 15 (d) (e) TEA TEA NaOH TEA KOH TEA TEA 0,05 JD, 10 0,10 0,03 0,03 0,05 0, 10 EtOAc (4 (g) (g) CH2C12 CH2C12 CH2 C]h MIBK THF THF (d) 30 30 O -10 30 25 30 0,05 0, 30 0, 10 0,03 0,03 0,05 0,10 PA = acide phénylacétique HCPT = hexachlorocyclotriphosphatriazine TEA-6-APA = sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique THF = tétrahydrofurane EtOAc = acétate d'éthyle MIBK = méthylisobutylcétone Emploi d'hexabromocyclotriphosphatriazine au lieu du composé correspondant, 1'hexachlorocyclotriphosphatriazine Exemple III On répète le procédé de l'Exemple I mais en remplaçant le sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique par le sel de triéthylamine de l'acide 7-aminocéphalosporanique, pour obtenir la benzylcéphalosporine. 25 On prépare les composés suivants par le même focédé à partir des réactifs appropriés : (f) (g) 20 30 35 R C NH- R H CH O = C- 2-thiényle o-chlorobenzyle p-acétamidobenzyle 40 adamantanylméthyle i -N R- c—ch2R3 COONa acétoxy phényle acétoxy «-phénoxyéthyle acétoxy adamantanyle acétoxy /3-naphtyle OH OH OH OH 41222 13 2028921 R R3 R R benzyloxyméthyle acétoxy benzyle H 1-pyrazolylméthyle acétoxy 2-thënyle H 2-thiénylmercaptométhyle acétoxy oc-acétamidoéthyle H «-diméthylamino-m- v-(2-thiényl)propyle OH mêthoxybenzyle acétoxy 2,6-diméthylphényle H oi-méthyl-o5-phénylmer- captoéthyle OH 2,6-diméthylphényle OH benzyle OH 3.Q 2-thiénylmercaptométhyle OH Exemple IV Sel de N-éthylpipéridine de l'ci-carbo- (2-isopropylphénoxy) benzylpénicilline On refroidit à 0°-5°C dans un bain de glace, une solution 15 d'acide a-(carbo-2-isopropylphénoxy)phénylacétique (14,8 g, 0,05 mole) et d'hexachlorocyclotriphosphatriazine (6,08 g, 0,0175 mole) dans le chlorure de méthylène sec (70 ml)• On ajoute de la triéthylamine (5,05 g, 0,05 mole) et on agite le mélange à 0°-5°C pendant une heure. 20 On ajoute ensuite, en l'espace de cinq minutes, une bouillie d'acide 6-aminopénicillanique (10,8 g, 0,05 mole) et de triéthylamine (5,05 g, 0,05 mole) dans le chlorure de méthylène sec (100 nil) . On agite le mélange résultant pendant deux heures, ensuite on l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 25 saturée (4 x 50 ml), puis par l'eau (2 x 50 ml). On ajuste les extraits aqueux réunis à pH 2,0 et on extrait par le chlorure de méthylène (3 x 50 ml). On sèche les extraits au chlorure de méthylène réunis avec du sulfate de magnésium, ensuite on les filtre et on les traite par la N-éthylpipéridine (8,45 g, 0,075 mo~ 30 le). On ensemence la solution, on agite pendant une heure, ensuite on refroidit pendant une nuit. On recueille le produit par filtra-tion, on le lave au chlorure de méthylène et on le sèche. On répète le procédé ci-dessus mais en isolant le produit soi's forme de son sel de sodium de la manière suivante : 35 On ajuste les extraits au bicarbonate de sodium aqueux et à l'eau réunis du mélange réactionnel à pH 2,0, ensuite on extrait par le n-butanol (3 x 50 ml). On sèche les extraits au n-butanol avec du sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les traite par le 2-éthylhexanoate de sodium dans l'acétone (40 ml contenant 40 207,5 mg de sel par ml) pendant vingt minutes» On agite le mélange pendant une demi-heure, ensuite on ajoute de l'acétone (200 ml). 69 41222 2028921 14 On ensemence la solution, si nécessaire, et on recueille le produit par filtration, on le lave à l'acétone et on le sèche. En remplaçant le 2-éthylhexanoate de sodium par le 2-éthyl-hexanoate ds potassium on obtient le sel de potassium. 5 Exemple V Sel de N-éthvlpipéridine de l'ot-carbo (5-indanvloxv) benzylpénicilline On agite à la température ambiante, pendant trente minutes, un mélange d'acide 6-aminopénicillanique (10,43 g, 0,052 mole) et 10 de triéthylamine (5,35 g, 0,053 mole) dans le chlorure de méthylène (100 ml), puis on l'ajoute à une solution d'acide 2-phényl-2(5-indanyloxycarbonyl)acétique (6,08 g, 0,0175 mole), d'hexachloro-cyclotriphosphatriazine (14,8 g, 0,05 mole), et de triéthylamine (5,05 g, 0,03 mole) dans le chlorure de méthylène (50 ml) en 15 agitant à la température ambiante pendant environ cinq minutes. La température de la réaction passe de 25° à. 29°C, et le pH est de 7,7. Après avoir achevé l'addition, on refroidit le mélange réactionnel à 0°-5°C dans un bain d'eau glacée et on l'agite à une température de 0° à 5°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus 20 de changement de pH. Le pH final est de 8,5. On ajuste le mélange réactionnel à pH 2,0 avec HC1 6N et on l'extrait par le chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (50 ml), on sépare la couche aqueuse basique et on l'acidifie à pH 2 avec HCl 6N puis on la réextrait 25 par le chlorure de méthylène. On lave les extraits au chlorure de méthylène réunis,à l'eau, on sèche sur MgSO^ et on filtre. On refroidit le filtrat à une température de O® à 5° C et on le traite goutte à goutte par 5,76 g (0,057 mole) de N-éthylpipéridine. Ensuite on ajoute un égal volume de n-hexane sec. On recueille le 30 sel de N-éthylpipéridine cristallin par filtration, on le leve par un mélange froid chlorure de méthylène-n-hexane (1:1), l'acétone sec, on le filtre et on le sèche. Rendement - 2,25 g, p.f. 146-147°C. Equivalent de neutralisation (titrage) : calculé 607, trouvé 606 ; analyse : calculé C = 65,21 H = 6,80 N = 6,91, 35 trouvé G = 64,49 H = 6,79 N = 7,00 ; H20 (Karl Fisher) trouvée 0,9.1 %, Analyse corrigée sur C^H^OgN^S. 93-"h20 ' ca-'-cu^^e • C - 64*58 H = 6,82 N 7,00 ; trouvée C = 64,49 H * 6,79 N = 7,00. L® chromatographia en couche mince présentait une tache iden-fciq"."î à. celle d'un échantillon authentique, La spectroscopie de -O raagn-..-'i:'î'~i3 nueuiire a confirmé la structure attribuée. COPY 69 41222 15 2028921 Exemple VI On prépare les esters d'a-carboxy arylnéthylpénicilline suivants à partir du monoester d'acide approprié et de l'acide 6-aminopénicillanique par le procédé de l'Exemple V: 5 /s\ rj ch co nh ch c(ch3)2 10 coor2 o = c ch coom Pour chacune des valeurs de R2 énumérées, R^ = les radicaux phényle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 2-furyle, o-tolyle, 15 3-furyle, 3-pyridyle, 4-pyridiyle, p-tolyle, o-méthoxyphényle, p-méthoxyphényle, p-trifluorométhylphényle, p-chlorophényle, o-diméthylaminophényle, et p-diméthylaminophényle. • * / • • COPY 69 41222 16 éthyle t-butyle octadécyle 5 3-chloropropyle 2,2,2-trichloroêthyle 2,2/2-trifluoroéthyle 2-nitroéthyle 2-méthoxyéthyle IO 2-cyanoéthyle 1-cyano-2,2,2-trichloroêthyle 2-acétoxyéthyle carbobutoxyméthyle acétonyle 15 1-méthoxy-2,2,2-tr ichloroéthyle 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 2,3-distéaroyloxypropyle 2-fluoroéthyle dicarbéthoxyéthoxyméthyle 20 carbéthoxyéthoxyméthyle dicarbométhoxyéthoxyméthyle cyclohexyle 9-fluorényle phényle 25 o-tolyle o-isopropylphényle o-méthoxyphényle o-chlorophényle m-fluorophényle 30 p-butyrylphényle m-nitrophé nyle p-carbométhoxyphényle o-diméthylaminophényle 2,3-diméthylphényle 35 2-méthoxy-4-méthylphényle 2-chloro-6-méthoxyphényle 2-acétyl-4-fluorophényle 2,6-diméthoxyphényle m-acétylphényle 40 4-indanyle 69 41222 17 2028921 r2 ÎL_ 5-indanyle NEP 6-méthyl-4-indanyle NEP 2-naphtyle NEP 5 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) Na 8-quinolyle K 6-(1,4-naphtoquinonyle) Na 2-phénazinyle K 2— (anthraquinonyle) Na 10 8-isoquinolyle K 2-furyle NEP 2-diméthylaminoéthyle K 3-dibutylaminopropyle K 2-pipéridinoéthyle H 15 3-morpholinopropyle NEP pyrrolidinométhyle K pipéridinomêthyle K 2-diéthylamino-l-propyle K 3-pipéridino-2-propyle K 20 2-(2-imidazolino)-1-propyle K 2-acétamidoéthyle K 2-morpholino-l-propyle K 3-pyrrolidinopropyle Na 2-imidazoloéthyle Na 25 phtalimidométhyle Na allyle Na propargyle Na benzyle Na o-chlorobenzyle Na 30 p-éthylbenzyle Na o-nitrobenzyle K o-méthoxybenzyle K m-acétylbenzyle K p-dimêthylaminobenzyle K 35 benzohydryle Na trityle Na 2-furyiméthyle Na NEP = N-éthylpipéridine 69 41222 18 2028921 Exemple VII On prépare, en suivant de nouveau le procédé de l'Exemple IV, les esters d1 o;-carboxyarylméthylpénicilline suivants où le groupement aryle, R^, pour chacune des valeurs de R2 données, est 5 le radical m-tolyle, m-méthoxyphényle, m-trifluoromëthylphényle, o-isopr opylphé nyle, o-chlorophényle, o-bromophényle, m-bromophényle, m-chlorophényle, o-butoxyphényle, o-butyl-phényle, o-diéthylaminophényle, p-di(n-propyl)aminophéryle, o-dibutylaminophényle, ou m~diméthylaminophényle} 10 «2 M méthyle Na octadécyle K 2-chloroéthyle Na 2-bromoéthyle K 15 2,2,2-trifluoroéthyle Na 3-nitrobutyle K 2-méthoxyéthyle K 3-cyanopropyle K 3-acétoxypropyle Na 20 2-carbéthoxyéthyle Na acétonyle Na l-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle Na dicarbéthoxyéthoxyméthyle Na dicarbométhoxyéthoxyméthyle Na 25 phényle NEp' o-isopropylphényle NEP o-éthoxyphényle Na o-chlorophényle NEP p-fluorophényle Na 30 o-acétylphényle Na p-nitrophényle K o-carbé thoxyphé nyle Na o-diméthylaminophényle K 2,6-diméthoxyphényle Na 35 m-ciaé tvlphéay le K 4-iadanyla NEP 5~iada»yle NEP l-napàtyle NEP 1= {5gQf7 B 8~feë'&,ci£ïjâsr53ssa^i'^f3,©) Na -30 F. 69 41222 2028921 19 R2 M 6-(couraarinyle) K 2-phénazinyle K 1-anthraquinonyle Na 5 2-furyle K cyclohexyle Na 1- (1,2 # 3,4-têtrahydronaphtyle) K 7-adaraantanyle Sa 2-pipéridinoêthyle K 10 2-morpholinoêthyle K 2-pyrrolidinoéthyle K 3-di-(n-propylamino)-2-propyle K 2-diméthylaxninoéthyle NEP 3-diméthylaminopropyle K 15 3-imidazolo-2-propyle Na 2-acêtamidoéthyle Na phtalimidométhyle Na allyle Na propargyle Na 20 benzyle Na p-chlorobenzyle Na p-méthylbenzyle Na ro-nitrobenzyle K p-acétylbenzyle K 25 p-carbométhoxybenzyle Na o-diméthylaminobenzyle K trityle Na 69 41222 20 2028921 Exemple VIII En suivant le procédé de l'Exemple IV mais en utilisant le dérivé de l'acide 7-aminocéphalosporanique approprié au lieu de l'acide 6-aminopénicillanique, on prépare les esters d'a-carboxy-5 arylméthylcéphalosporine énumérés ci-après : 10 Rl CH - CO - NH - ÇH - CH' COOR„ O = C — N \ CH_ r Cii2 r- COOM Pour chacune des valeurs de R^ énumêrées, R-^ = le radical 15 2-thiényle, phényle, p-chlorophényle, o-mêthoxyphényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 2-furyle ou o-tolyle. "lorsqu'on donne plus d'une signification pour R3 pour une valeur donnée de R2, cela signifie que l'on prépare chacun de ces dérivés de céphalosporine. R. 20 méthyle octadécyle 2-chloroéthyle 2-nitroéthyle 25 2-méthoxyéthyle 2-cyanoéthyle 1-cyano-2,2,2-trichloroêthyle 2-acétoxyéthyle carbométhoxyméthyle 30 acétonyle 1-méthoxy-2,2,2-trichloroêthyle l-êthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 2, 3-distëaroyloxypropyle (1,2,3-tricarbomêthOSïy) -2-propyle 35 phényle o-isopropylphényle o-méthoxyphényle o-chlorôphényle p-fluorophényle 40 m-acétylphényle H, OH, acétoxy H, 0H, acétoxy H, acétoxy H, 0H# acétoxy H, OH, acétoxy H, OH, acétoxy acétoxy H, acétoxy OH, acétoxy H, OH, acétoxy H, acétoxy H, OH H, OH, acétoxy H, OH H, OH, acétoxy H, OH, acétoxy H, OH, acétoxy H, OH, acétoxy H H, OH M Na K Na K K K K NEP Na Na Na Na K K NEP NEP Na Na Na Na 69 41222 21 2028921 M o-nitrophényle m-carbométhoxyphényle 0-diméthylaminophényle 5 2,6-diméthylphényle 2-chloro-6-mêthoxyphényle 2 -éthoxy-3-méthylphényle 2,6-dimêthoxyphényle 4-indanyle 10 5-indanyle 1-napthyle 2-(5, 6,7,8-tétrahydronaphtyle) 8-quinolyle 1-anthraquinonyle 15 3-(4-p^ronyle) 2-furyle cyclohexyle 7 -adamant anyle thujyle 20 2-pyridylméthyle phtalimidométhyle 3-diéthylaminopropyle 2-pipéridinoéthyle 2-(2-imidazolino)éthyle 25 2-pyrroloéthyle 2-diéthylamino-1-propyle 3-d iéthylamino-2-propyle 2-acétamidoéthyle 3-pipér id inopropyle 30 allyle propargyle benzyle o-chlorobenzyle p-éthylbenzyle 35 m-nitrobenzyle o-méthoxybenzyle o-carbométhoxybenzi'lé o-diméthylaminobenzyle trityle 4o H, OH K acétoxy Na H, OH, acétoxy NEP H, OH, acétoxy K OH, acétoxy Na H, acétoxy K H, OH, acétoxy Na H, OH, acétoxy NÈP H, OH, acétoxy NEP H, OH, acétoxy NEP H, acétoxy Na OH K OH Na H, OH K H, OH Na H, OH, acétoxy Na H, acétoxy Na "OH" __ K H, acétoxy Na acétoxy NEP OH Na H, OH H acétoxy K H K H, acétoxy K acétoxy K H, OH, acétoxy K acétoxy Na H, OH, acétoxy Ha H/ OH, acétoxy Na H, OH, acétoxy NEP acétoxy Na acétoxy Na OH K OH K H, OH Na H, acétoxy K H, OH, acétoxy Na 69 41222 22 2028921 Exemple IX En suivant encore le procédé de l'Exemple IV, on fait réagir d'autres monoesters d'acide arylmalonique avec le dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique approprié pour obtenir les céphalosporines 5 énumérées ci-après où R^ est le radical 3-furyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, p-tolyle, p-méthoxyphényle, p-trifluorométhylphényle, o-diméthylaminophényle, p-diméthy laminophényle, o-diéthy laminophényle, p-di(n-propyl)aminophényle, o-dibutylaminophényle, m-diméthylaminophényle, m-tolyle, m-méthoxyphényle, m-trifluoro-10 méthylphényle, o-isopropylphényle, o-bromophényle, m-broraophényle, m-chlorophényle, o-butoxyphényle, o-butylphényle, ou o-chlorophényle. 1*2 R3 M méthyle H, OH, acétoxy Na 15 tétradécyle H, acétoxy Na 2-chloroéthyle H, OH, acétoxy Na 2,2,2-trichloroéthyle H, acétoxy Na 2-nitroéthyle _ - — H, OH K 4-éthoxy-n-butyle OH K ZO acétoxy K 2-acétoxyéthyle H, OH Na 4-oxohexyle acétoxy Na l-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle H/ acétoxy Na 2,3-diacétoxypropyle OH, acétoxy K 25 dicarbéthoxyéthoxyméthyle H, OH, acétoxy Na phényle H, OH, acétoxy Na o-isopropylphényle H, OH, acétoxy Na m-éthoxyphényle OH Na o-chlorophényle H, acétoxy Na 30 p-fluorophényle acétoxy Na m-formylphényle H, OH Na o-nitrophényle H, acétoxy K o-carbométhoxyphényle H Na o-diméthylaminophényle H, OH, acétoxy K 35 2,3™diméthylphényle H, acétoxy K 2,6-d ichlorophényle OH, acétoxy Na 2,3-d iméthoxyphényle H, acétoxy Na m-acétylphényle H K 4-iaidanyle H, OH, acétoxy Na 40 5-iaâaayle H, OH, acétoxy Na 69 41222 23 2028921 R„ R. M 1-méthyl-5-indanyle 2-naphtyle 8-isoquinolyle 5 2-furyle cyclobutyle 7-adamantanyle 2-pipéridinoéthyle 3-thiomorpho1inopropyle 10 2-pyrroloéthyle 3-imidazolopropyle 3-diisopropylamino-2-propyle 2-morpholino-l-propyle 3-acétamidopropyle 15 3-pipéridinopropyle 2-pyr idylméthyle phtaliminométhyle benzyle o-chlorobenzyle 20 m-raéthylbenzyle o-nitrobenzyle p=ét H, acétoxy H, OH, acétoxy H, OH H, OH, acétoxy H, acétoxy H, OH, acétoxy acétoxy H, OH acétoxy H, acétoxy acétoxy H, OH x OH acétoxy OH acétoxy H, OH, acétoxy acétoxy H acétoxy H, acétoxy OH, acétoxy acétoxy H, OH, acétoxy Na Na K K Na Na K K K Na K K K K Na Na Na Na Na K K K Na K m-acétylbenzyle o-carbométhoxybenzyle 25 p-diméthylaminobenzyle Exemple X A une solution du monoester 5-indanyle de l'acide phénylmalonique (0,05 mole) dans le tétrahydrofurane (100 ml) on ajoute de l'hexachlorocyclotriphosphatriazine (0/05 mole) dans le tétrahydro-30 furane (50 ml) et de la triéthylamine (0,05 mole). On agite le mélange à la température ambiante, pendant quinze minutes, puis on le traite avec un bouillon de fermentation (un litre préparé selon l'Exemple IV du Brevet E.U.A. N° 3.116.218) et contenant de l'acide 6-aminopénicillanique (0,052 mole). On agite le mélange 35 réactionnel pendant une demi-heure puis on le refroidit à 0o-5°C, on l'ajuste à pH 2,0 par l'acide chlorhydrique 6N et on le traite selon le procédé de l'Exemple I pour obtenir le sel de sodium de l'a-(carbo-5-indanyloxy)-benzylpénicilline. 69 41222 24 2028921 Préparation A Acides maloniques On prépare les acides arylmaIoniques suivants, non décrits antérieurement dans la littérature, par la méthode de Wallingford 5 et al., J. Am. Chem. .63, 2056-2059 (1964), qui consiste à condenser un carbonate d'alcoyle, habituellement le carbonate de diéthyle, avec une proportion équimolaire de l'aryl acétate d'éthyle désiré, en présence d'un excès (4-8 fois) d'éthylate de sodium avec élimination continue de l'alcool sous-produit dans le mélange 10 réactionnel. Les esters ainsi produits sont hydrolysés en acide par des méthodes connues. - CH COOH 'COOH 15 o-méthoxyphényle m-raéthoxyphényle p-méthoxyphényle -O o-trifluorométhylphényle* m-tr ifluorométhylphényle p-trifluorométhylphényle o-isopropylphényle 25 30 35 3-pyridyle 4-pyridyle o-butoxyphényle o-diméthylaminophényle o-diéthylaminophényle m-d iméthylaminophényle p-diméthylaminophényle 3-furyle L'acide o-trifluorophénylacétique nécessaire est préparé à partir d'o-trifluorobenzonitrile par le procédé de Corse, et al., J. Am. Chem. Soc. 70, 2841 (1948) qui comprend : (a) la transformation du nitrile en o-trifluorométhylacétophénone par une réaction de Grignard avec l'iodure de méthylroagnésium suivie d'une hydrolyse ; (b) la réaction de 1'acétophénone avec le soufre et la morpholine à 135°C pendant 16 heures, suivie d'un traitement par l'acide acétique glacial et l'acide chlorhydrique. préparation B Aminoisopropanols On prépare les aminoisopropanols suivants en faisant réagir l'oxyde de propylène avec 1'aminé appropriée. En général, le procédé consiste à faire réagir l'oxyde de propylène avec une solution aqueuse de 1'aminé dans un rapport molaire de 1,0 à 1,4 dans un tube scellé. On secoue le tube scellé et on l'abandonne à lui-40 même pendant une nuit, ensuite on le chauffe à 80°C pendant six 69 41222 25 2028921 heures, puis à 95®C pendant quatre heures. Ensuite on refroidit le tube, on recueille le contenu et l'on en précipite l'aminoisopro-panol par le carbonate de potassium. Si le produit est liquide, on le sépare, on le sèche avec l'hydroxyde de potassium solide puis on le distille sous pression réduite. Si le produit est solide, on le sépare par filtration et on le recristallise dans un solvant convenable. NR5R6 NRCR, 5 6 d imé thy lamine 10 diéthylamine d i-n-propylamine diisopropylamine di-n-butylamine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 15 N-éthylpipérazine pipéridine pyrrolidine pyrrole morpholine thiomor pho1ine imidazoline imidazolidine 20 25 Préparation C 2-Aminopropanols On prépare les 2-aminopropanols suivants ayant la formule HO-CH^CH-NRgRg dans laquelle -NR^Rg représente un groupement œ3 di(alcoyl inférieur)aminé ou un groupement hétérocyclique, par le procédé de Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 834 qui consiste à réduire par l'hydrure de lithium et d*aluminium l'ester précurseur approprié de formule NgC200C-CH-NRgRg, lesdits esters étant ch3 préparés comme il est décrit par Moffett, Org. Syn., Coll. Vol IV, p. 466, par réaction de 1'aminé désirée avec l'a-bromopropionate d1éthyle. -NR-R- 5 6 30 di(n-propyl)aminé di(n-butyl)aminé diisopropylamine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine N-méthylpipérazine 35 N-n-butylpipérazine -nr-r, 5 6 pipéridine morpholine th iomorpho1ine pyrrole imidazoline imidazolidine 69 41222 26 2U2dV2l revendications 1. Un procédé amélioré pour l'acylation d'un composé aminoacide choisi dans le groupe constitué de ceux ayant les formules : s h2n- CH- -ch o = c- ;/°H3 ^CH, et h2n- ■ch -n- -ch cooh ch •N„ CH. c -ch2r3 10 -C' I cooh la et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où R3 est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène et des groupements hydroxy et acétoxy, avec un monoester d'acide arylmalonique 15 ayant la formule : -cooh - ch coor, 25 où R-^ est choisi dans le groupe constitué des radicaux thiényle, 20 furyle, pyridyle, phényle, et phényle substitué dans lequel le substituant est choisi dans le groupe constitué des radicaux alcoyle inférieur, du chlore, du brome, des radicaux alcoxy inférieur, di-alcoyl inférieur-amine et trifluorométhyle; et R2 est choisi dans le groupe constitué des radicaux phényle et phényle substitué dans lequel le substituant est choisi dans le groupe constitué d'au moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo-alcoxy inférieur, nitro, et di-alcoyl inférieur-amine; furyle quinolyle quinolyle méthyl-substitué phénazinyle 9,10-anthraquinonyle pliénanthr ènequinonyl e anthraeényle phénantîir y! s (1, S-bensoctiassylyleî 40 3- (2-mêfchyi«4--pyronyle} 30 35 69 41222 27 2028921 10 et 15 3-(4-pyronyle) et N- (méthylpyridyle) où Y2 est choisi dans le groupe constitué de : -ch=ch-0--ch=ch-s- -ch2-ch2-s- -ch=n-ch=ch- -CH=CH-CH=CH- -C(0)-CH=CH-C(O)- et -C(0)-C(0)-CH=CH- où Z* est un groupement alcoylène inférieur et est choisi dans le groupe constitué de -(CH2).j- et -(CHg)^-, et de leurs dérivés substitués où le substituant est choisi dans le groupe 20 constitué du radical méthyle, du chlore et du brome; benzyle et benzyle substitué où le substituant est choisi dans le groupe constitué du chlore, du brome, du fluor, des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle 25 inférieur, carbo-alcoxy inférieur, nitro et de di-alcoyl inférieur-amine; phtalimidométhyle benzohydryle trityle 30 cholestéryle; alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; ( 1 - ind anyl ) méthyl e (2-indanyl)méthyle 35 furylméthyle pyridylméthyle (2-pyrrolid ino)méthyle (4-imidazolyl)méthyle l_ 2,2 -d i (alcoyl inf ér ieur ) -1, 3 -d ioxolon-4 -yl_/méthyle r 69 41222 28 2028921 cycloalcoyle et cycloalcoyle substitué par un radical alcoyle inférieur, ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle,* bicyclo / 4:4:0_/décyle 5 thujyle fenchyle isofenchyle 7-ad amantanyle ac-indanyle et ses dérivés substitués où le substituant 10 est choisi dans le groupe constitué du radical méthyle, du chlore et du brome; ac-tétrahydronaphtyle et ses dérivés substitués où le substituant est choisi dans le groupe constitué du radical méthyle, du chlore et du brome; 15 alcoyle et alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi dans le groupe constitué d'au moins l'un des radicaux : chlore brome 20 fluor nitro carbo (alcoxy inférieur) alcanoyle inférieur alcoxy inférieur et 25 cyano; -CH0-CH0-NR_Rc 2 2 5 6 -ch2-ch2-ch2-nr5r6 -CH2-CH(CH3)-NR5R6 et -CH(CH3)-CH2-NR5R6 30 où -NR,-Rg est choisi dans le groupe constitué des groupe- ments -HH (alcanoyle inférieur) , inf&Uïï) °û les groupements alcoyle inférieur peuvent être identiques ou différents; et -N (alcoyl inférieur)aniline; et -(alcoylène inférieur)-Y^ où le groupement alcoylène 35 inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone; et Y^ est choisi dans le groupe constitué des groupements: azétidine aziridine pyrrolidine 40 pipéridine 69 41222 29 2028921 morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur)pipérazine pyrrole 5 imidazole 2-imidazoline 2,5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine et 10 2,6-diméthylpipéridine; qui consiste (a) à faire réagir, à une température d'environ -10° à environ 50° C dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, ledit monoester d'acide arylmalonique avec une hexahalocyclotriphosphatriazine choisie dans le groupe compre-15 nant 1'hexachlorocyclotriphosphatriazine et 1'hexabromocyclo-triphosphatriazine, et (b) ensuite à faire réagir le produit ainsi obtenu avec ledit composé aminoacide à une température d'environ lO° à environ 50° C dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. 20 2. Le procédé de la revendication 1, dans Lequel le solvant inerte vis-à-vis de la réaction est choisi dans le groupe comprenant le chlorure de méthylène, le dioxane, le tétrahydro-furane, l'éther diéthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, et la méthylisobutylcétone. 25 3. Le procédé de la revendication 2, dans lequel la proportion molaire de monoester d'acide arylmalonique : hexahalocyclotri-phosphatriazine: composé aminoacide est d'environ 1:1:1 à environ 1:3:10. 4. Le procédé de la revendication 3, dans lequel le composé 30 aminoacide a la Formule I et R^ du monoester d'acide arylmalonique R, -ÇH^rC00H est le radical phényle. A C00R2 5. Le procédé de la revendication 3, dans lequel le composé a la Formule la où R_ est le radical acétoxy et R. du monoester d'acide arylmalonique R. - est le radical phényle. 35 coor2 6. Le procédé de la revendication 3, dans lequel le composé aminoacide a la Formule la où R3 est l'hydrogène et R^ du monoester d'acide arylmalonique R^ - CHC^I]coOR est le rad^-cal phényle. ^ 7. Le procédé de la revendication 4, dans lequel R2 est le 40 radical 5-indanyle. 69 41222 30 2028921 8. Le procédé de la revendcation 4, dans lequel est le radical phényle. 9. Le procédé de la revendication 4, dans lequel R2 est le radical 2-isopropylphényle. 5 10. Le procédé de la revendication 5, dans lequel R2 est le radical 5-indanyle. 11. Le procédé de la revendication 5, dans lequel R2 est le radical 4-chloro-2-méthylphényle. 12. Le procédé de la revendication 5, dans lequel R2 est le 10 radical 2-di(n-propyl)-aminoéthyle. 13. Le procédé de la revendication 5, dans lequel R2 est le radical phényle. 14. Le procédé de la revendication 6, dans lequel R2 est le radical phényle.