Brevet FR2014326A1 — publié le 19700417

La présente invention a pour objet desprocédés de préparation de certains dérivés de benzimidazoles 2-substitués qui se sont révélés intéressants comme agents anthelmintiques dans le traitement des helminthiases. Blle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de production de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles substitués en position 5(6) du benzimidazole par un groupe amide ou carbamate. Des benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Oertains de ces composés, en particulier les 2-aryl- et les 2-hétérobenzimidazoles sont connus comme possédant des propriétés anthelmintiques tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. Toutefois, on a encore besoin de procédés appropriés permettant de produire ces composés. Les produits obtenus dans le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés du benzimidazole qui peuvent les mieux être décrits par la formule générale suivante dans laauelle R est un groupe alcozy inférieur, le groupe phényle ou para-fluorophényle, et le groupe est en position 5(6). On entend par groupe alcozy inférieur dans la définition de R, les radicaux alcoxy à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Les composés préférés entrant dans le cadre de la formule ci-dessus sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropozy, phényle ou parafluorophényle. Ces produits se sont révélés avoir une activité anthelmintique prononcée et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies appelé en général helminthiase est dû à la contamination du corps des animaux par des vers parasites connu sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et répandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles. Parmi les helminthes, le groupe de vers appelé nématodes contamine souvent sérieusement et de façon étendue diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent également les humains, en particulier dans les climats tropicaux.Les espèces de nématodes les plus courantes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont flasmonchus, Trichostrongylus Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancylostoma. Certains de ces nématodes, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia, attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'autres, tels que Haemonchus et Ostertagia se trouvent surtout dans l'estomac. Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiases conduisent à l'anémie, à une malnutrition, faiblesse, perte de poids, troubles sérieux sur la paroi de l'appareil intestinal, et si on ne les traite pas, elles entraient souvent la mort des animaux contaminés.Les carbamates et les acylamino-benzimidazoles produits par le procédé de l'invention se sont montrée exceptionnellement actifs à l'égard de ces helminthes. Lorsqu'ils sont-utilisés comme agents anthelmintiques, on les administre par voie orale sous la forme dtune dose unitaire, telle que capsules, bols, tablettes ou sous forme de purge. La purge est habituellement une suspension ou une disperaion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agent de mise en suspension tel que la bentonite, et un agent mouillant ou autre excipient analogue. En général, les purges contiennent également un agent anti-moussant. Les capsules et les bols comprennent l'ingrédient actif mélangé à un véhicule support tel que l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium ou le phosphate dîcalcique. Quand on administre l'agent anthelmintique dans la nourriture des animaux, on le disperse intimement dans l'aliment, ou encore on l'utilise comme assaisonnement ou sous la forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment terminé. On peut encore administrer les composés anthelmintiques produits par le procédé de l'invention aux animaux par injection intra musculaire, dans la panse ou dans la trachée-artère, et dans ce cas, le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale d'agent actif utilisée pour obtenir les meilleurs résultats, dépend naturellement du benzimidazole particulier utilisé, de l'espèce d'animaux à traiter et du type et de la gravité de l'infection helmintique. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention en administrant par voie orale de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose entière étant administrée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte, telle que 1-2 jours. Avec les composés préférés de l'invention, on obtient chez les animaux domestiques un contrôle excellent de l'helminthiase en administrànt en une seule dose 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps.Les techniques permettant d'administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelmintiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés dans le traitement de l'helminthiase ou à titre préventif chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs, et les chèvres, ils sont également efficaces pour le traitement de l'helminthiase chez d'autres animaux vivants. Un objet de l'invention est donc de fournir un procédé de préparation de dérivés du benzimidazole substitués. Un autre objet de la présente invention est de fournir un nouveau procédé de production des 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule I par addition sur le noyau. A cet effet, pour produire les 2-(4-thiazolyl)-benzimida zoles de formule I, on fait réagir un composé de-formule de formule dans laquelle R est un halogène situé en position 5(6) de la molécule avec un carbamate d'alcoyle inférieur, le benzamide ou le para-fluoro-benzamide en présence d'un catalyseur à une température comprise entre environ 100 et 200nu, puis on récupère les produits formés. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré qu'on peut produire directement les benzimidazoles thiazolyl-substitués décrits par la formule I ci-dessus, en traitant les composés halogénés de formule II avec les réactifs indiqués dans les conditions mentionnées ici afin de remplacer l'atome d'halogène en position 5(6) du noyau benzimidazole par le groupe amide ou carbamate désiré. Comme indiqué, on fait réagir le composé de départ halogéné de formule II dans lequel X est du brome, du chlore, de l'iode ou du fluor, et de préférence du brome ou du chlore, avec un carbamate d'alcoyle inférieur ou un aryl-amide afin de former les produits désirés. Le carbamate d'alcoyle inférieur peut être représenté par la formule dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur comme dans la formule I, et de préférence un radical isopropyle. L'utilisation de ce composé comme réactif, donne des produits de formule I dans laquelle le substituant en 5(6) est le groupe carbamate indiqué. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, on utilise comme réactifs le benzamide ou le p-fluoro-benzamide, et dans ce cas le produit résultant est le produit de formule I dans lequel R est le groupe phényle ou p-fluorophdnyle. On effectue la réaction en mettant en contact le benzimidazole halogéné et le carbamate ou l'amide à une température comprise entre environ 100 et 200oC, et de préférence entre 150 et 200oC, en présence d'un catalyseur pendant un temps suffisant pour que la réaction soit complète. Bien que l'on utilise de préférence des températures de réaction comprises entre 100 et 200oC, il est bien entendu que la température varie en fonction de la quantité de catalyseur utilisé et du temps nécessaire pour que la réaction soit complète. Pour conduire la réaction, le carbamate ou l'amide est de préférence présent en une quantité supérieure à celle du benzimidazole, bien qu'on puisse utiliser des rapports équimolaires. En général, on préfère effectuer la réaction en utilisant environ 1 à 5 moles de carbamate par mole de benzimidazole. Si on le désire, on peut utiliser un solvant dans la réaction, bien que cela ne soit pas nécessaire. En général, on peut utiliser dans la réaction des véhicules inertes tels que des alcools (par exemple l'alcool isopropylique et le n-butanol), des hydrocarbures aromatiques (par exemple le xylène, le toluène et le benzène), des hydrocarbures aliphatiques, des hydrocarbures halogénés, le diméthylsulfoxyde et autres solvants équivalents. Comme indiqué ci-dessus, on utilise également dans la réaction un catalyseur en quantités catalytiques telles que comprises entre environ 0,05 à 0,15 mole par mole de composé benzimidazole. Les catalyseurs qui peuvent être utilisés conformément à l'invention comprennent la poudre de cuivre, le chlorure cuivreux, le chlorure ferreux et des catalyseurs équivalents de ce type. On peut également utiliser des mélanges de ces catalyseurs et autres catalyseurs. Un système de catalyseur préféré pour effectuer la réaction est un mélange de poudre de cuivre et de chlorure cuivreux. On met en oeuvre la réaction en introduisant le benzimidazole dans un réacteur maintenu sous agitation contenant le solvant (si on utilise un solvant ) et en ajoutant le carbamate ou l'amide et le catalyseur. On chauffe ensuite le mélange à la température désirée et on le maintient à cette température pendant 4 à 24 heures ou jusqu'à ce que la réaction soit complète. On refroidit ensuite le mélange et on ajoute suffisamment d'ammoniac dilué (5-10 %) en vue de former l'halogénure d'ammonium tandis que l'acide halogénhydrique se dégage. On élimine ensuite par filtration le produit brut et on le purifie comme désiré. On peut réaliser la purification par recristallisation dans 11 alcool avec un traitement au charbon afin d'obtenir le produit pur. Dans toutes les réactions ci-dessus, il est bien entendu qu'on peut également utiliser des réactifs et des conditions équivalents. I1 est bien évident, également, que les réactions, bien que réalisées en discontinu, peuvent également entre réalisées en continu par des moyens connus des spécialistes. En outre, bien que les réactions décrites soient conduites à la pression atmosphérique, il est entendu qu'on peut utiliser si on le désire des pressions supérieures ou inférieures à la pression atmosphérique. On peut préparer les sels d'addition d'acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par ces méthodes, on peut préparer des sels organiques et des sels minéraux, tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharate, le cyclamate, le méthanesulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonote, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate, le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate, et l'éthylsulfate. On peut également préparer les sels d'amine par réaction avec l'amine désirée. Si on le désire, les sels non toxiques peuvent être utilisés comme agents anthelmintiques. Les composés de benzimidazole halogénés de formule II utilisés comme composés de départ, dans le procédé de l'invention peuvent être préparés de n'importe quelle manière désirée. Toutefois, une méthode qui convient particulièrement consiste à utiliser comme composé de départ la 4(5)-halo-ortho-phénylènedismine. On fait réagir ce composé avec le thiazolyl-4-carboryaldéhyde afin de cycliser le noyau et produire l'intermédiaire benzimidazole 5(6)halogéné de formule Il On effectue cette réaction en faisant réagir la 4(5)-haloortho-phénylènediamine avec le thiazolyl-4-carboxaldéhyde dans une solution aqueuse en présence d'un sel cuivrique tel que l'acétate cuivrique.On conduit la réaction à une température voisine du point de reflux du système jusqu'd ce que la couleur bleue du sel cuivrique disparaisse. On neutralise ensuite l'excès de sel cuivreux avec de l'hydrogène sulfuré et on récupère le produit solide du mélange. I1 est bien entendu qu'on peut utilisersL on le désire d'autres méthodes pour produire ces composés de départ. Toutefois, on préfère utiliser celles décrites ci-dessus. En outre, il n'est pas nécessaire d'isoler ni de purifier le composé de départ pour l'utiliser ultérieurement. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 PréParation de l'intermédiaire benzimidazole On chauffe au reflux un mélange de 1,0 mole de 4(5)-bromoortho-phénylènediamine et 1,0 mole de thiazolyl-4-carboxaldéhyde dans 1000 ml d'eau contenant un équivalent d'acétate cuivrique jusqu'à ce que la couleur bleue du sel de cuivre disparaisse complètement. Le sel cuivreux qui se sépare est ensuite éliminé par filtration et remis en suspension dans 500 ml d'eau chaude (75oC). On introduit ensuite sous la surface du mélange un excès d'hydrogène sulfuré et on filtre le solide résultant, on le lave à l'eau, puis on le sèche.Par filtration, élimination du sulfure de cuivre et recristallisation du produit brut dans une solution aqueuse de méthanol à 50 %, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-bromo-benzimida- zole pur qui fond à 206-209sC, utilisé dans les autres exemples ciaprès. Exemple 2 On ajoute dans un récipient de réaction en acier de 0,5 litre, 1,0 mole de 2-(4-thiazolyl)-5(6)-bromobenzimidazole préparé comme dans l'exemple 1, 10 g de poudre de cuivre, 10 g de chlorure cuivreux et 3,0 moles de carbamate d'isopropyle. On chauffe le récipient et on l'agite par balancement à 175go pendant 6 heures, puis on le refroidit. On ajoute ensuite un litre d'ammoniac à 5 % et on filtre le précipité. Par recristallisation dans l'isopropanol chaud en-le traitant avec du charbon, on obtient le 2-(4-thiazolyl)(5-)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole pur qui fond à 240-2422C. Exemple 3 On procède comme décrit dans la réaction de l'exemple 2, excepté qu'on utilise à la place du carbamate dtisopropyle, le benzamide et que le catalyseur comprend 5 g de poudre de cuivre et 15 g de chlorure cuivreux. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)5(6)-benzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 248-249 a. Exemple 4 On ajoute dans un récipient de réaction en acier de 1,0 litre, contenant 500 ml d'isopropanol, 0,5 mole de 2-(4-thia zolyl)-5(6)-bromobenzimidazole préparé comme dans l'exemple 1. On ajoute ensuite 15 g de chlorure cuivreux et 1,5 mole de p-fluorobenzamide, et on chauffe le mélange à 150su pendant 10 heures. La période de chauffage terminée, on refroidit le mélange et on ajoute 1/2 litre d'ammoniac à 10 %, puis on filtre le précipité. Par recristallisation dans l'isopropanol chaud et traitement avec du charbon, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoyl amino-benzimidazole pur qui fond à 279-280OC. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amine des produits des exemples en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. La température s'élève lentement à 3520 et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à O2C, on la filtre et on lave le solide à l'eau, puis on le sèche. On peut préparer de cette façon d'autres sels, ou encore les préparer les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. Revendications 1. Procédé de production de 2-(4-thiazolyl)-benzimidazoles de formule dans laquelle R est un radical alcoxy inférieur, phényle ou para-fluorophényle, et dans lequel le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un benzimidazole de formule où X est un halogène et se trouve en position 5(6), avec un carbamate d'alcoyle inférieur, du benzamide ou du p-fluoro benzamide, en présence d'un catalyseur, à une température com prise entre environ 100 et 200OC, puis on récupère les produits formés. 2. Procédé selon la revendication 1., dans lequel on utilise en viron 1 à 5 moles du réactif carbamate ou amide par mole de réactif benzimidazole. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le catalyseur utilisé est de la poudre de cuivre, du chlorure cuivreux, du chlorure ferreux ou leurs mélanges. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel on utilise envi ron 0,05 à 0,15 mole de catalyseur par mole de réactif benznD midazole. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on utilise un solvant dans la réaction, le solvant étant un alcool, un hydro carbure aromatique, un hydrocarbure aliphatique, un hydrocar bure halogéné ou du diméthyl-sulfoxyde. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel X est du brome le catalyseur est un mélange de poudre de cuivre et de chlo rure cuivreux et on conduit la réaction à une température comprise entre environ 150 et 200oC. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le réactif carbamate est le carbamate d'isopropyle. 8. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le réactif amde est le benzamide. 9. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le réactif amoe est le p-fluorobenzamide.