Brevet FR2023918A1 — publié le 19700820

L'invention a pour objet la fabrication nouveaux dérivés thérapeutiquement intéressants de la vincamine et les nouveaux produits ainsi fabriqués. I1 est connu que la vincamine, l'alcaloïde naturelde la plante Vinca minor L., présente des propriétés pharmacologiques de grande valeur, surtout un effet hypotenseur exr:mpf des actions secondaires indésirables propres à la plupart des produits hypotenseurs (-vcir Arch. Exp. Path. Pharmacôl. 236, 296, 1957) et qu'elle exerce un effet vasodilatateur extrêmement avantageux sur les vaisseaux sanguins cérébraux.On e egalement déjà essayé de fabriquer, à partir de la vincamine naturelle, d' autres produits semi-synthétiques dans le but d'améliorer encore les propriétés pharmacologiques précitées. ainsi, on a converti la vincamine au moyen d'hydrate d'hydrazine en lthydrazide correspondant, à partir duquel on a produit, en passant par l'azide, la vincamone d'une structure type lactame tbrevet hongrois n 151 295) ; en outre, on a fabriqué à partir de la vincamine (I) l'apovincamine non saturée (II) par élimination d'eau, conformément au schéma de réaction suivant (voir par exemple J.Trojanek, Tetrahedron letters 20, 702, 1961) Chez ces derniers composés, c'est surtout l'action dilatatrice sur les vaisseaux sanguins cérébraux qui prédomine pour devenir à peu près-deux fois plus forte que chez la vincamine, l'effet hypotenseur subsistant également. On a maintenant découvert qu'on peut convertir 1' apovinca- mine par coupure alcaline du groupe ester, en milieu alcoolique, en l'acide libre de l'apovincamine, à partir duquel on peut ensuite fabriquer de l'acide apovincamique qui présente des propriétés pharmacologiques particulièrement avantageuses ainsi que ses dérivés substitués sur l'atome d'azote par des radicaux alcoyle. L'amide de l'acide apovincamique non substitué sur l'atome d'azote ainsi que ses dérivés substitués -sür l'atome d'azote par des radicaux alcoyle et l'apovincamine sous forme de son acide libre, fabriqué en tant que produit iatermédiaire, constituent des composés nouveaux. La fabrication de l'amide et du N-alcoyl et du N,N-dialcoylamide de l'acide -apovincamlque selon les techniques habituelles d'amidation (par exemple par conversion de l'acide en l'halogénure d'acide et réaction de ce dernier avec de l'ammoniac ou avec des amines) n'st pas possible ou n'est possible qu'avec des rendements extrêmement faibles. Mais on a découvert d'une façon surprenante qu'on obtient ces amides aisément et avec de très bons rendements lorsqu'on convertit l'acide apovincamique (III) d'abord en son ester ponta chlorophénylique (IV) et qu'on fait réagir ensuite cet ester avec de l'ammoniac ou avec une amine correspondante. On fabrique donc, selon l'invention, les amides de l'acide apovincamique de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle les parties alcoyle en question comportant de -1 à 6 atomes de carbone, en faisant réagir l'acide apovincamique de formule en présence d'agents de condensation, avantageusement en pré- sènce de dicyclohexylcarbodiimide, avéc du pentachlorophénol et en faisant réagir lester pént-achlorophényiique résultant de formule avec de l'ammoniac ou avec une amine primaire ou secondaire de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées. On effectue la première étape de la réaction, c'est-à-dire l'estérification de l'acide apovincamique avec du pentachlorophénol, dans des solvants inertes et en présence d'agents de condensation, de préférence à la température ambiante. Les agents de condensation entrant en ligne de compte sont en premier lieu des carbodiimides habituellement utilisés pour des réactions de ce genre, en particulier le dicyclohexylcarbodiimide. Comme milieu de réaction, on peut mettre en oeuvre des solvants organiques anhydres inertes tels que des hydrocarbures, des hydrocarbures halogénés, des alcools, des éthers, des cétones ou des mélanges de ces solvants, en particulier des mélanges d'alcools aliphatiques inférieurs avec des hydrocarbures aliphatiques inférieurs chlorés, par exemple le méthanol avec du chlorure de méthylène.A cause du danger de décomposition, le chauffage du mélange réactionnel est à -éviter ; pour la même raison, il est recommandé de tenir le mélange réactionnel à l'abri de la lumière. La réaction d'estérification est terminée au bout de 1 à 2 jours, ensuite on peut séparer l'ester, formant le produit de réaction, de façon habituelle, du mélange réactionnel. On fait réagir ensuite, dans une seconde étape de la réaction, l'ester pentachlorophénylique formé avec de l'ammoniac ou avec l'amine correspondante, en opérant également dans des solvants organiques inertes, avantageusement ceux qui ont été cités ci-dessus, et de préférence à froid, La réaction terminée, on évapore le solvant, de préférence sous pression réduite, puis on peut purifier le produit de réaction par recristallisation. Etant donné que la réaction dans les deux étapes n'est terminée qu'au bout d'un certain temps ( un à deux jours dans la première et une à dewc heures dans la seconde étape), il est indiqué de suivre la progression de la réaction dans les deux étapes par chromatographie en couche mince. L'acide apovincamique utilisé comme produit initial dans le procédé selon l'invention est, lui aussi, un composé nouveau, pas encore décrit jusqu'à présent. On le produit à partir de l'apovincamine connue par coupure alcaline du groupe ester. On l'obtient avantageusement en faisant réagir l'apovincamine dissoute dans un alcool inférieur, de préférence dans du méthanol, avec des agents alcalins, par exemple avec un hydroxyde alcalin et à la température d'ébullition du mélange réactionnel, en acidifiant ensuite le mélange réactionnel après l'avoir refroidi, en éliminant les sels d'alcali formés et l'eau et en recristallisant dans de l'acétone l'acide apovincamique libre après l'avoir isolé à l'état de produit brut. Les amides de l'acide apovincamique, fabriqués selon l'invention, sont supérieurs aux alcaloïdes de vinca connus jusqu'à présent, notamment à la vincamine et à l'apovincamine, en particulier en ce qui concerne leur effet vasodilatateur périphérique, c'est-à-dire leur effet dilatateur sur les vaisseaux aanguins. Les propriétés optima à cet égard'ont été trouvées chez l'amide non substitué sur l'atome d'azote de l'acide apovincamique,mais il convient de signaler que de telles propriétés pharmacologiques favorables ont pu être observées déjà, bien que sous une forme moins prononcée, chez l'acide apovincamique libre, également nouveau, qui est produit au cours du processus et qui sert de produit intermédiaire.Les résultats des essais pharmacologiques, effectués à titre de comparaison, avec la vincamine et l'apovincamine connues d'un côté et l'acide apovincamique et l'amide de l-'acide apovincamique nouveaux de l'autre côté sont représentés dans le tableau suivant Toxi- Effet hypotenseur Augmentation Modification de cité du débit san- la circulation DL50 Abaisse- Nombre de cas guin dans la sanguine dans les Doses ment en % où l'effet a patte posté- vaisseaux du ceri.v. % subsisté plus rieure du veau chez le chien Substance active mg/kg mg/kg chez : de 10 minutes chat à des Do- Dochez chez: doses de ses % ses % la 0,45mg/100 g mg/ mg/ sou- le le le le i.a. kg kg ris chat chien chat chien ml/min/ % i.v. i.v. 100g Vincamine 80 4,0 63 42 40 0 1,5 68 4,0 -31 2,0 +21 Apovincamine 42 2,1 46 42 36 0 2,1 88 2,1 +19 1,0 +40 Acide apovincamique 155 7,7 50 37 75 100 1,7 75 7,7 + 8 3,8 +18 Amide de l'acide apovincamique 58 2,9 52 41 50 57 2,9 128 2,9 -29 1,5 +17 Les résultats représentés;sur ce tableau font ressortir que l'acide apovincamique et l'amide de l'acide apovincamique produi- sent un effet d'une durée nettement plus longue et que leur action vasodilatatrice périphérique est essentiellement supérieure à celle de la vincamine ; l'efficacité relative de l'amide est a peu près deux fois plus grande que celle de la vincamine. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront plus en détail la fabrication des nouveaux composés des formules III-V. Exemple 1 a) On dissout 3 g (0,008 mole) de vincamine dans 250 ml de chlorure deméthylène, on ajoute à la solution 3,86 g (0,039 mow le) d'acide sulfurique concentré et on agite le mélange durant deux heures à la température ambiante.On suit la progression de la réaction par chromatographie en couche mince, laquelle couche est préparée à partir de "Silicagel G Merck" et d'eau ; pour le développement on utilise un mélange acétate d'éthyle:pyridine: acide acétique cristallisable:eau dans des rapports 60:20:6:11 pour rendre le chromatogramme visible, on y applique par pulvé- risation, après séchage à la température de 1000C et oxydation dans une atmosphère de chlore, une solution d'o-toluidine dans un mélange d'acide acétique cristallisable et d'eau additionné d'iodure de potassium. La réaction est terminée lorsqu'on n'a- perçoit plus sur le chromatogramme la tache caractéristique de la vincamine à côté de celle de l'apovincamine. On lave le mélange avec 60 ml d'une solution de chlorure de sodium à 10 % (0,15 mole), on sèche la phase organique séparée sur du carbonate de potassium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à siccité. On recristallise le produit amorphe dans de méthanol et on obtient 2,7 g (95 % de la théorie) d'apovincamine cristallisée de P.F. 1630C. A la chromato- graphie en couche mince, le produit se révèle être pur (Rfw Os71). b) On dissout 2,85 g (0,008 mole) d'apovincamine dans 190 ml de méthanol, on ajoute à la solution 4,25 g (0,10 mole) d'hydroxy- de de potassium et on fait bouillir le mélange à reflux durant deux heures. Après refroidissement, on-l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré jusqu'à un pH de 4 et on élimine par filtration le chlorure de potassium formé. On enlève l'eaudu filtrat par distillation sous forme d'un mélange azéotrope toluène/eau puis on- évapore la solution jusqu'à siccité.On dissout le résidu deEdistillation sec dans un mélange de méthanol et de chloroforme 1:7, on sépare par filtration le chlorure de potassium non dissous, on évapore le filtrat jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans de l'acétone. On obtiert ainsi 2,4 g d'acide apovincamique (87,9 % de la théorie) de P. F.: 2740C. A la chromatographie en couche mince, le produit s avère pur (Rf = 0,23). c) On dissout 2,2 g (0,006 mole) d'acide apovincamique dans un mélange de 25 ml de chlorure de méthylène et de 10 ml de méthanol, on ajoute à la solution 1,94 g (0,007 mole) de pentachlorophénol et, quand celui-ci est dissous, 1,45 g (0,007 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse reposer le mélange à l'abri de la lumière durant un à deux jours à la température ambiante, la progression de la réaction pouvant être suivie par chromatographie en couche mince. La réaction terminée, on élimine par filtration la dicyclohexylurée formée, on évapore le filtrat sous pression réduite jusqu'à siccité et on extrait du résidu au moyen de chlorure de méthylène l'ester formé, la dicyclohexylurée qui se trouve encore dans le résidu n'étant pas dissoute par cette extraction. On évapore la solution obtenue jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange méthanol/éther 1:6.On obtient ainsi 3,72 g (95,6 % de la théorie) d'ther pentachlorophénylique d'acide apovincamique de P.F. 236-C qui s'avère, à la chromatographie, être un produit pur (Rf 0,85 > Analyse C26H21N2O2Cl5 (M:570,76) calculé: : C 54,7 % ; H 3,7 % ; O 5,6 % ; N 4,9 % ; Cl 31,1 % trouvé : C 54,4 % ; H 3,8 % ; O 5,7 % ; N 5,0 X ; C1 31,0 % d) On dissout 5 g (0,008 mole) d'ester pentachlorophénylique d'acide apovincamique dans 30 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la solution jusqu'à O C et on la sature d'ammoniac. On peut suivre la progression de la réaction d'amidation par chromatographie en couche mince. Au bout d'environ une heure, la réaction est terminée, on évapore alors la solution sous pression réduite jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans du dichloréthane. On obtient ainsi 1,83 g (65,1 % de la théorie) d'amide de l'acide apovincamique de P.F. 2670C qui, à la chromatographie en couche mince, s'avère être un produit pur (Rf = 0,50). Le spectre IR du produit montre des bandes à 5,89y (groupe -CO) et à 3,01 (groupe -NH). Analyse : C20H23N30 (M: 321,42) calculé : C 74,7 X ; H 7,2 X ; 0 4,9 % ; N 13,1 % trouvé : C 74,6% ; H 7,2 X ; O 5,0 % ; N 13,1 % Exemple 2 . On dissout 10 g (0,017 mole} d'ester pentachlorophénylique de l'acide apovincamique (produit selon l'exemple 1 a-c) dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et de 5 ml de méthanol et on ajoute à la solution 1,22 g (0,027 mole) d'éthyle amine. On fait bouillir le mélange à reflux durant une heure, puis on lé laisse reposer durant un jour à la température ambiante. On peut suivre la progression de la réaction d'amidation par chromatographie en couche mince. La réaction terminée, on évapore la solution sous pression réduite jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans de méthanol. On obtient ainsi 2,0 g d'éthylamide de l'acide apovincamique (32,6 % de la théorie) de P.F. 1160C. A la chromatographie en couche mince, le produit s'avère être pur (Rf = 0,55). Le spectre IR du produit montre des bandes à 3,0 (groupe -NH) et à 6,02 (groupe -CO). Analyse :C22H27N3O (M: 349,4) calculé: C 75,6 % ; H 7,8 % ; N 12,0 % ; O 4,6 % trouvé : C 75,6 X ; H 7,7 % ; N 12,0 % ; O 4,5 % REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de nouveaux amides de l'acide apovincamique de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle, les parties alcoyle en question comportant de 1 à 6 atomes de carbone, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on convertit 1'acide apovincamique de formule avec du pentachlorophénol, par exemple en présence d'agents de condensation, en son ester pentachlorophénylique et qu'on fait réagir celui-ci avec de l'ammoniac ou avec une amine primaire ou secondaire de formule générale 2.Procédé selon la revendication 1, caractérisé par-le fait qu'on utilise, comme agent de condensation, le dicyclohexylcarbodiimide. 3. A titre de produits industriels nouveaux , des amides de l'acide apovincamique de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un groupe aralcoyle. 4. Produit selon la revendication 3, caractérisé par le fait que, lorsque R1 est un radical alcoyle inférieur et R2 est un radical alcoyle inférieur ou un groupe aralcoyle, la partie alcoyle contient de 1 à 6 atomes de carbone. 5. Produit selon la revendication 3, caract6risé par le fait que R1 et R2 sont tous deux constitués par des atomes d'hydrogène. 6. Produit selon la revendication 3, caractérisé par le fait que R est un atome d'hydrogène et R2 un radical éthyle. 7. A titre de produit industriel nouveau, l'acide vincamique libre de formule 8. A titre de produit industriel nouveau l'ester pentachlorophenylique de l'acide vincamique de formule 9. Médicament vasodilatateur, notamment au niveau des vaisseaux sanguins du cerveau et hypotenseur, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, une amide de l'acide apovincamique de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone et R un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle, dont les parties alcoyle comportent de 1 à 6 atomes de carbone.