Brevet FR2019126A1 — publié le 19700626

On sait qu'il est possible d'exercer dans certaines limites une influence favorable sur des tumeurs à dépendance hormonale par administration d'hormones du sexe opposé. C'est ainsi qu'il est possible, par exemple, d'agir sur le développement de cancers du sein par traitement avec des androgènes, et d'agir sur des cancers et- Les demandes de brevet de la République-Fédérale d'Allemagne N P 15 45 672,1 du 8 Lai 1965, N P 15 45 706.4 du 12 Octobre 1965, NO P 15 45 707.5 du 13 Octobre 1965 et de la Demanderesse, N 16 70 391,6 du 12 Octobre 1966, déposées toutes quatre au nom/ enseignent qu'on peut également éxercer une influence favorable sur les tumeurs par administration de composés de formule dans laquelle R1 représente un reste d'acide carboxylique, d'acide sulfonique, d'urée ou de thio-urée R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, aryle, araîkyle, cyclo akyle ou hétérocyclique éventuellement substitué ou bien le groupe représente un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal , qui peut être attaché à d'autres systèmes cycliques ou substituants , et dans lequel l'atome d'azote portant les substituants R1 et R2 entre dans la constitution d'un groupe -CO - N ou d'un groupe -S02-N, notamment d'un groupe CO-N-CO t A représente une liaison simple ou un reste alkylène inférieur , et R4 sont des substituants semblables ou différents choisis parmi des atomes d'hydrogène et des restes alkyle, aryle ou aralkyle inférieur , m et n sont des nombres égaux ou différents, à savoir 0, 1 ou 2, la somme de m et n s'élevant à 1, 2 ou 3, Y représente une liaison simple ou le groupe -N- dans lequel R7 représente un reste alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur ou hétérocyclique éventuellement substitué et R5 et R6 sont des substituants semblables ou différents à savoir des restes alkyle, aralkyle, aryle, cycloalkyle, hétéro-alkyle inférieur ou hétérocycliques, éventuellement substitués,~ou bien ils re-présentent en combinaison avec l'atome d'azote auquel ils sbnt fixés, un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal , éventuellement substitué , comportant le cas échéant comme autre hétdro-atome un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote. La Demanderesse vient de découvrir de façon surprenante que, par la combinaison de substances douées d'activité androgène ou oestrogène et respectivement gestagène avec les composés de formule I, on peut agir sur des tumjeurs à dépendance hormonale, l'action étant bien plus favorable et comportant bien moins de risques que celle qui est exercée par un traitement avec les composants individuels seulement. Ces substances actives de la combinaison exercent des actions encore plus favorables notamment à des doses auxquelles elles n'exercent par elles-mêmes aucune influence sur les tumeurs ou ont même perdu leur activité. Ceci permet une réduction considérable des doses individuelles, en sorte que l'apparition éventuelle de phénomènes secondaires indésirables peut être évitée ou retardée. Si, à côté des composés de formule I , les combinaisons . possèdent d'autres substances douées d'activité androgène elles peuvent être utilisées par exemple pour le traitement du cancer du sein chez la femme. Par ailleurs, en combinant les composés de formule I avec des substances douées d'activité oestrogène ou gestagène , on peut exercer des effets avantageux par exemple sur le cancer et l'adénome de la prostate chez l'homme Dans un essai effectué sur des animaux de laboratoire on peut expliquer traction avantageuse du mélange de médicaments par exemple par la méthode expérimentale suivante En administrant à l'aide d'une sonde pharyngienne à des rats femelles de la race Spargue-Dawley âgés de 50 à 65 jours et pesant en moyenne 160 grammes , une dose unique de 20 mg de diméthylbenzanthracène dans 1 ml d'huile de sésame, on voit apparaitre principalement au niveau de la crête mammaire des tumeurs que i'on peut compter et dont on peut mesurer la grosseur. Dans un intervalle de temps d'observation de huit semaines, le nombre de centres tumoraux chez des animaux non traités (moyenne de 20 animaux) s'élève de 2,4 à 5,5. (Si l'on traite dans le même intervalle de temps des animaux chez lesquels des tumeurs mammaires ont été provoquées de la manière décrite, par exemple par administration intramusculaire du dihydro-testostéronepropionate de 2- -méthyle doué d'activité androgène à une dose de 1 mg 3 fois par semaine par animal, le nombre de centres tumoraux s'abaisse de 2,4 à 2,2 (également pour une moyenne de 20 animaux). Si l'on donne aux animaux, pendant la durée de 8 semaines, une nourriture qui contient un composé de formule générale I, par exemple la 1-morpholinométhyl-4-phtalimido-pipéridine-dione-2,6- à une concentration de 0,34 %, le nombre de centres tumoraux s'élève de 2,4 à 2,5.Toutefois, si l'on conduit le traitement avec une combinaison des composés mentionnés, c'est-à-dire avec le dihydro-testostérone-propionate de 2- a-méthyle, à raison de 1 mg par animal 3 fois par semaine, et avec une nourriture contenant 0,34 ffi de 1-morpholino-méthyl-4-phtalimido-pipéridinedione-2,6, le nombre de centres tumoraux siabaisse de 2,4.à 0,6, là encore pour une moyenne de 20 animaux d'essai. Aucun des animaux d'essai non traités n'est exempt de tumeur mesurable au bout de huit semaines. Dans le groupe traité au dihydro-testostére-propionate de 2-r-méthyle,quatre des vingt animaux ne présentent pas de tumeur mesurable au bout de huit semaines, un animal sur vingt ne présente pas de tumeur mesurable dans le groupe traité à la 1-morpholino-méthyl-4- phtalimido-pipéridine-dione-2,6 , tandis que dans le groupe traité avec la combinaison, 15 des 20 animaux ne présentent pas de tumeur mesurable. lie tableau suivant donne un aperçu des effets avantageux de ce mélange de médicaments ainsi que d'autres mélanges, dans le cas d'une tumeur provoquée par le diméthylbenzantbracène chez le rat femelle, comparativement à des animaux non traités et à des animaux qui ne reçoivent que l'un des composants du mélange de médicaments. TABLEAU I Temps Nombre moyen de Grosseur Poids moyen Substance (semai- centres tumoraux moyenne de la de la tumeur nes) tumeur en mm en grammes début fin début fin début fin 1) (Groupe témoin) 8 2,2 5,5 468 1996 3,0 28,1 2) Dihydro-testostérone-propionate de 2 &alpha; -méthyle, 1 mg par animal, 3 fois par semaine 8 2,4 2,2 430 482 3,0 6,5 3) 1-morpholinométhyl-4-phtalimi do-pipéridine-dione-2,6, 0,34 % mélangé à la nourriture 8 2,4 2,6 391 822 3,0 9,8 4) 2) + 3) 8 2,4 0,6 428 46 3,0 0,2 5) (Groupe témoin) 8 2,2 5,3 471 1140 3,2 16,2 6) dihydro-testostérone-propionate de 2 &alpha; -méthyle, 1 mg par ani mal 3 fois par semaine 8 2,2 2,0 446 674 3,4 11,8 7) 1-morpholinométhyl-3-phtalimido pipéridine-dione-2,6 , 0,34 % mélangé à la nourriture 8 2,2 4,3 493 1430 3,4 17,6 8) 6) + 7) 8 2,3 0,8 465 228 3,4 2,2 TABLEAU I (Suite) Temps Nombre moyen de Grosseur Poids moyen (semaines) centres tumoraux moyenne de la de la tumeur Substance tumeur en mm en grammes début fin début fin début fin 9) (Groupe témoin) 8 2,6 5,3 513 1987 4,0 25,0 10) Dihydro-testostérone-propionate de 2 &alpha; -méthyle, 1 mg par animal, 3 fois par semaine 8 2,7 2,5 573 708 4,2 10,5 11) 10) + 1-morpholinométhyl-4-phtalimi do-pipéridine-dione-2,6, 0, 13 % mélangé à la nourriture 8 2,5 1,0 536 72 4,0 0,5 12) 10) + 1-pipéridinométhyl-3-phtalimido pipéridine-dione-2,6, 0, 13 % mélangé à la nourriture 8 2,8 1,0 575 94 4,2 0 13) (Groupe témoin) 6 2,5 6,1 498 1856 3,4 25,5 14 (1-morpholinométhyl-4-phtalimido pipéridine-dione-2,6, 0,34 % mélangé à la nourriture 6 2,2 2,4 478 512 3,5 4,6 15) Testostérone-propionate, 1 mg par animal, 3 fois par semaine 6 2,4 2,8 485 925 3,4 12,6 16)14) + 15) 6 2,4 1,8 491 161 3,4 1,2 17) Méthylandrostane-diol, 1 mg par ani mal, 3 fois par semaine 6 2,5 2,5 419 169 2,8 1,2 18) 14) + 17) 6 2,4 0,8 486 93 3,5 0,5 19) Méthylandrostanolone 6 2,4 2,0 472 210 3,5 1,3 20) 14) + 19) 6 2,2 0,5 510 78 3,9 0,4 21) Androstanolone 6 2,4 2,0 436 222 3,4 1,6 22) 14) + 21) 6 2,4 1,2 507 92,6 3,5 0,4 Tandis que dans le groupe 1) du tableau précédent, la valeur T50, c'est-àdire l'instant où 50 ffi des animaux d'essai sont morts, s'élève à 6-6,1 jours, et que cette valeur est de 87,9 jours pour le groupe 2 et de 70,8 jours pour le groupe 3, on observe pour le groupe 4 une valeur T50 de 124,3 jours. Comme le montre le tableau I, les composés de formule générale I en mélange avec des composés doués d'activité hormonale exercent encore une action avantageuse aux doses auxquelles ils sont inactifs lorsqu'ils sont administrés seuls. On peut utiliser les modes classiques d'application, par exemple l'application orale, intrapéritonéale, intramusculaire, sous-cutanée ou rectale. Naturellement, pour une administration commune, on ne peut avoir recours qu'à un seul mode d'application dans lequel les partenaires de combinaison sont résorbés à la concentration correspondante. Pour l'aptlication par voie orale, on peut ne prendre en considération, de façon correspondante, par exemple que les partenaires de combinaison doués d'activité androgène, qui peuvent être résorbés par voie orale, comme c'est le cas, par exemple , de la méthyltestostérone, la 9a -bromo-ll- oxo-progestérone, la 17-méthyl-19-nortestostérone ou la 17éthynyl-19-nortestostérone. Il en est de même pour la combinaison des composés de formule I avec des composés doués d'activité oestrogène et gestagène .On peut utiliser comme composés doués d'activité oestrogène et gestagène, par exemple le diéthylstilboestrol, le diphosphate de diéthyldioxystilbène ou l'éthynyloestradiol et l'hydroxyprogestérone ou le 6 a chloro-prgna-4,6-diène-3,20-dion-17 a -ol. Etant donné que les composés de formule I développent leur activité tant après administration parentérale qu'après administration orale, ils échappent aux limites mentionnées ci-dessus pour les partenaires de combinaison doués d'activité hormonale. Les composés de formule générale I ont tous une faible toxicité , la DL50 chez la souris étant généralement supérieure à 2.500 mg par kg de poids corporel. La toxicité n'est pas sensiblement influencée par la combinaison avec des composés doués d'activité hormonale, de sorte que meme des doses fortes et répétées ne conduisent pas à des réactions d'intolérance ni à des effets secondaires. En médecine humaine, les composés de formule I sont utilisés de préférence à des doses posologiques de 25 à 500 mg une à plusieurs fois par jour, tandis que'aproportion de composés doués d'activité hormonale est variable et dépend du type du composé utilisé. Les partenaires préférés de la combinaison, choisis dans la classe des composés de formule générale I, sont des bases de Mannich, qui dérivent de la 3-phtalimido-pipéridinedione-2,6 et de la 4-phtalimidopipéridinedione-2,6, mais on peut aussi utiliser des mélanges qui contiennent deux et plus de deux composés de formule générale I , avec lesquels peuvent coexister plusieurs composés doués d'activité hormonale. Des essais cliniques ont confirmé les résultats obtenus dans les expériences effectuées sur les animaux. En outre, on a constaté qu'on peut exercer une influence favorable en particulier sur des tumeurs dont la croissance ne peut plus être inhibée par des hormones. On donne, dans les exemples suivants , des indicationss sur la préparation de formulations pharmaceutiques des composés de formule I, ainsi que de leur combinaison avec des substances douées d'activité androgène ou oestrogène et gestagène. On donne en outre des renseignements sur les résultats d'essais cliniques conduits avec des combinaisons pouvant être obtenues conformément à l'invention. Naturellement, on peut incorporer de la même façon d'autres substances de formule générale I avec d'autres composés doués d'activité hormonale, dans des formulations pharmaceutiques. De plus, les composés de formule I et leurs combinaisons avec des composés doués d'activité hormonale peuvent aussi être incorporés dans d'autres formes pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. D'autres détails de la présente invention ressortent donc des indications des exemples suivants, qui sont donnés à titre non limitatif. Exemple 1 On-procède de la façon suivante pour préparer des comprimés qui contiennen 200 mg de 1-morpholinométhyl-3-phtalimi- do-pipéridinedione-2,6 et 10 mg de méthyltestostérone Or. dissout 10 mg de méthyltestostérone dans de l'acétate de butyle. On hymecte 40,0 g de phosphate de calcium dibasique avec la solution de méthyltestostérone, on mélange intimement puis on sèche. On ajoute 200 mg de 1-morpholinométhyl-3-phta limido-pipéridinedione-2,6, 100,0 g de cellulose microcristalline, 150,0 g de lactose anhydre, 15,0 g de polyvinylpyrrolidone, 8,0 g de talc et 5,0 g de stéarate de magnésium et on mélange intimement. Ensuite, on procède à une granulation préalable à sec et on transfcrme à la presse en comprimés de 12 mm de diamètre , pesant chacun 528 mg. Exemple 2 Pour la préparation de dragées, qui contiennent chacune 200 mg de 1-morpholinométhyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2,6 et 10 mg de méthyltestostérone, on comprime en noyaux biconvexes le mélange décrit dans l'exemple 1 et on forme les dragées d'une façon classique avec un sirop de sucre. Exemple 3 Pour préparer des capsules qui contiennent chacune 100 mg de 1-morpholinométhyl-3-phtalimide-pipéridinedione-2,6 et 5 mg de méthyltestostérone, on mélange intimement puis en tamise 100 g de 1-morpholinométhyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2,6 5 g de méthyltestostérpne, 161,2 g de phosphate de calcium dibasique anhydre (U.S.P.), 6,6 g d'huile de paraffine et 2,2 g de stéarate de magnésium. On verse des portions de ?75 mg du mélange obtenu dans des capsules de gélatine. Exemple 4 Pour la préparation de supposiloires contenant chacun 200 mg de 1-morpholinométhyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2,6 et 10 mg de méthyltestostérone, or triture en chauffant 117 g d'une masse pour suppositoires (correspondant à l'état solide de l'axonge , troisième supplément à DAB 6) avec 20 g de 1-morpholinométhyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2,6 et 1 g de méthyltestostérone. On verse le mélange dans des moules à suppositoires, qui contiennent chacun 1,-38 g de mélange, puis on fait refroidir. Exemple 5 En procédant conformément aux exemples 1 à 4, on utilise comme imide cyclique la 1-morpholinométhyl-4-phtalimido-pipéri dinedione-2,6. Exemple 6 En procédant conformément aux exemples 1 à 5, on utilise à la place de la méthyltestostérone le dipropionate de diéthylstilbQestrol , à raison de 0,5 mg par dose individuelle. Exemple 7 Pour préparer des-comprimés qui contiennent 68,5 mg de 1-morpholinométhyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2,6, on procède de la façon suivante On mélange 68,5 g de 1-morpholinométhyl-3-phtalimido- pipéridinedione-2,6, 120,0 g de dellulose microeristalline, 187,0-g de lactose anhydre , 5,0 g de tale et 4,5 g de-stéarate de-magnésium , et sans granulation préalable, on transforme le -mélange à la presse en comprimés de 11 mm de-diamètte , pesant chacun 385 mg. Exemple 8 Pour préparer des comprimés qui contiennent 136,0 mg de 1-morpholinométhyl-4-phtalimido-pipéridinedione-2,6, 85,0 g de cellulose microcristalline, 126,0 g de-lactose anhydre et 3,0 g de stéarate de magné-sium et,sans granulation préalable, on transforme le mélange à la presse en comprimés de 10 mm de diamètre ,- pesant chacun 350 mg. Exemple 9 On traite journellement des groupes de chacun 10 patientes, qui souffrent d'un cancer du sein inopérable accompagné de métastase , et qui sont homogènes du point de vue du degré de métastase et de î'é-tat-de la ménopause, avec du propionate de 2 a -méthyldihydrotestostérone à une dose de 100 mg par semaine une à trois fois, par voie intra-musculaire, de même qu'ave une combinaison de propionate de 2a-méthyl dihydrotestosterone et de 200 à 400 mg de 4-morpholinométhyl 4-phtalimido-pipericinedione-2,6. En observant les mêmes critères, on peut constater chez les patientes recevant le traitement combiné, une plus forte régression des métastases. En outre, on observe une amélioration subjective considérable et une normalisation de l'état général. Exemple 10 On divise en trois groupes 20 patients dont le cancer de la prostate a été détecté par des essais histologiques. Le premier groupe, composé de 4 personnes , est traité avec de la 1 -morpholino-méthyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2, 6 en une quantité de 200 mg par jour et par patient, répartie sur deux à trois administrations. Les patients du groupe 2 reçoivent, en plus de la 1-morpholinométhyl-3-phtalimidopipéridinedione-2,6 , un composé doué d'activité oestrogène, à savoir le diéthylstilboestrol à une dose de 50 mg par 8 semaines. Les six patients du groupe 7 sont préalablement traités avec l'oestrogène jusqu'à ce que I'amélioration pouvant être observée initialement comme conséquence de ce traitement ait cessé. Ensuite, on traite également ces malades avec de la 1-morpholinométhyl-3-phtalimido-pipéridine-dione 2,6 à la dose mentionnée.La durée du traitement avec timide cyclique et la durée du traitement combiné s'élèvent à 2 à 5 mois, la moyenne étant de 6,5 mois. Tandis qu'on observe dans le groupe 1, une certaine amélioration, on peut obtenir dans les groupes à traitement combiné un succès du traitement allant de net à très bon. L'appréciation est alors basée tant sur l'état subjectif des patients, jugé d'après la disparition des douleurs, que sur des valeurs objectives d'essai, telles que la disparition de l'urine résiduelle, la normalisation des phosphatases et le résultat du toucher rectal. Un remplacement de courte durée de l'timide cyclique par un remède factice montre une nette détérioration du tableau clinique de la maladie. A côté de la réapparition des douleurs, on peut observer une augmentation de l'urine résiduelle, des phosphatases, et un accroissement du carcinome palpable. Le remplacement du remède factice par la 1-morpholi nométhyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2,6 conduit de nouveau à la disparition des douleurs et à une normalisation des résultats de l'examen du malade. Des contrôles, effectués pendant le traitement, de la formule sanguine et de la fonction Hépatique ne laissent apparaitre des influences nuisibles chez aucun des patients. REVENDI-CATIONS 1. Médicament destiné au traitement de tumeurs , caractérisé par l'-association de -composés de formule générale I dans laquelle R1 représente le reste d'un acide carboxylique, d'un acide sulfonique, d'une urée ou d'une thio-urée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien le groupe représente un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal qui peut etre attaché à d'autres systèmes cycliques ou d'autres substituants, dans lequel l'atone d'azote portant les substituants R1 et R2 entre dans la composition d'un groupe -CO-N ou -S02-N, notamment d'un groupe CO-N-CO, et A représente une liaison simple ou un reste alkylçne inférieur, R3 et R4 représentent des substituants semblables ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et des restes aryle, aryle ou aralkyle inférieur , n et m représentent des nombres semblables ou différents , à savoir 0,1 ou 2, la somme de m et n s'élevant à 1, 2 ou 7, Y est une liaison simple ou le groupe dans lequel R7 représente un reste alkyle, aryle, aralkyle inférieur ou hétérocyclique éventuellement substitué et R5 et R6 représentent des substituants semblables ou différents, à savoir des restes alkyle, araîkyle, cycloalkyle, hétéroalkyle inférieur ou hétérocycliques, éventuellement substitués ou bien, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un reste hétérecyciique pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué , contenant le cas échéant comme autre hétéroatome un atome d'oxygène, de soufre, ou d'azote ces médicaments contenant un ou plusieurs composés doués d'activité hormonale sexuelle. 2, Médicaments destinés au traitement de tumeurs suivant la revendication 1, caractérisés par l'association de composés de formule générale I. dans laquelle R1 représente le reste d'un acide carboxylique, d'un acide sulfonique,-d'une urée ou d'une-- thio-urée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien le groupe représente un reste pentagonal ou hexagonal hétérocyclique, qui peut être attaché i d'autres systèmes cycliques ou d'autres substituantst dans lequel l'atome d'azote portant les substituants R1 et R 2 entre dans la constitution d'un groupe -CO-N ou -S02-N , notamment un groupe CO-N-CO et A représente une liaison simple ou un reste alkylène inférieur, R3 et R4 sont des substituants semblables ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et des restes alkyle , aryle ou aralkyle inférieur , m et n sont des nombres égaux ou différents, à savoir 0, 1 ou 2, la somme de m et n étant égale à 1, 2 ou 3 , Y représente une liaison simple ou le groupe -N-R7 dans lequel R7 représente un reste alkyle, aryle, aralkyle inférieur ou hétérocyclique éventuellement substitué et R5 et R6 représentent des substituants semblables ou différents, à savoir des restes alkyle, aralkyle, aryle cycloalkyle, hétéroalkyle inférieur ou hétérocycliques éventuellement substitués, ou bien, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué, comportant le cas échéant comme autre étéroatome un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ces médicaments contenant un ou plusieurs composés doués d'activité androgène. 3. Médicaments destinés au traitement de tumeurs suivant la revendication 1, caractérisés par l'association de composés de formule générale I dans laquelle R1 représente le reste d'un acide carboxylique, d'un acide sulfonique , d'une urée ou d'une thio-urée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, aryle, araîkyle, cycloalkyle ou hétérocyclique éventuellement substitué ou bien le groupe représente un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal qui peut être attaché à d'autres systèmes cycliques ou d'autres substituants, dans lequel l'atome d'azote portant les substituants R1 et R2 entre dans la constitution d'un groupe -CO-N ou d'un groupe -SO2-N , notamment d'un groupe -CO-N-CO, et A représente une liaison simple ou un reste alkylène inférieur, R3 et R4 sont des substituants semblables ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et des restes aikyle, aryle ou aralkyle inférieur , m ez n sont des nombres égaux ou différents, à sans G, ou 2, la somme de m et n étant égale à 0, 2ou 3, ' est une liaison semple ou le groupe -N-R7 dans lequel R7 représente un reste alkyle, aryle, aralkyle inférieur ou hétérocyclique éventuellement substitué et R5 et R6 sont des substituants semblables ou différents, à savoir des restes alkyle, araîkyle, aryle, cycloalkyle, hétéroalkyle inférieur ou hétérocycliques éventuellement substitués ou bien , e association avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué , contenant le cas échéant comme autre hétéroatome, un autre atome d'oxygène, de soufre ou d'azote , ces médicaments contenant un ou plusieurs composés doués activité oestrogène ou gestagène. 4. Médicaments destinés au traitement de tumeurs suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait qu'ils contiennent , comme substance androgène , le propionate de 2a -méthy'-dShydrotestostérone , le propionate de testostérone, le méthylandrostanediol , la méthylandrostanolone, l'androstanolone et la méthyltestostérone. 5. Médicaments destinés au traitement de tumeurs suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait qu'ils contiennent,comme substance douée d'activité oestrogène, le diéthylstilboestrol, le dipropionate de diéthylstilboestrol, le diphosphate de diéthyldioxystilbène et l'éthynyl oestradiol. 6. Médicaments destinés au traitement de tumeurs suivant l'une des revendications 1 à 13, caractérisés par le fait qu'ils contiennent comme composé de formule générale I, la 1-(morpholinométhyl)-3-phtalimido-pipéridinedione-2,6 et la 1 -morpholinométhyl-4-phtalimido-pipéridinedîone-2 , 6. 7. Médicaments destinés au traitement de tumeurs suivant la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils contiennent le propionate de 2-a -méthyldihydrotestostérone et la 1-mor pholinométhyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2,4 ou le propionate de 2-a -méthyldihydrotestostérone et la 1-morpholinométhyl4-phtalimido-pipéridinedione-2, 6. 8. Médicaments destinés au traitement de tumeurs suivant la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils contiennent la méthyltestostérone et la 1-morpholinométhyl-5-phtalimido- pipéridinedione-2,6 ou la méthyltestostérone et la 1-morpholino méthyl-4-phtaXimido-pipéridinedione-2,6. 9. Médicaments destinés au traitement de tumeurs suivant la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils contiennent 1-e -diphosphate de diéthyldioxystilbène et la 1-,m9rpholino- méthyl-3-phtalimido-pipéridinedione-2,6, ou le diphosphate de diéthyldioxystilbène et la 1-morpholinométhyl-4-phtalimidopipéridinedione-2,6. 10. Medicaments destines au traitement dé tumeurs suivant la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils contiennent le dipropionate de diéthylstilboestrol et la 1-morpholinométhyl3-phtalimido-pipéridinedione-2,6, ou le dipropionate de diéthylstilboestrol et la 1-morpholinométhyl-4-phtalimido pipéridinedione-2,6.