Brevet FR2034531A1 — publié le 19701211

L'invention concerne des compositions * antiparasitaires contenant comme substance active un composé répondant à la formule t? nu OH R "4 I R 2 R 3 dans laquelle et R4 représentent chacun un atome d'halogène et Rg et 5 l'hydrogène ou de un ^ trois atomes d'halogène, ou un de ses sels d'ammonium ou alcalin ou l'un de ses esters avec un acide inorganique ou un acide organique comptant jusqu'à huit atomes de carbone. Par sels d'ammonium, il faut entendre des sels formés avec de l'ammoniaque^®s aminés aliphatiques et cycliques, telles que la diéthylamine, la diéthanolamine, 10 la pipérazine, la N-méthylglucamine,et cfes hydroxydes de tétra-alkylammoniuma tei que l'hydroxyde de tétraméthylammonium. Comme halogène entrent surtout en ligne de compte le chlore, le brome et l'iode; Rg et R^ peuvent représenter simultanément plusieurs halogènes. 15 composés peuvent former des esters, on peut citer l'acide phosphorique®t l'acide sulfurique. Comme exemples d'acides organiques, on peut citer l'acide acétique, l'acide butyrique, l'acide benzoïque, l'acide salfey-liqueet l'acide succinique „ A l'état solide, les composés contenant les groupes hydroxy libres sonï" sous forme dicétonique0 En solution, ils sont essentiellement sous forme dicétonique, par exemple dans le chlorure de méthylène, ou essentiellement 25 sous forme de coumaranone^ par exemple dans le diméthylsulfoxyde. Les les composés contenant des groupes hydroxy estérifiés sont essentiellement sous forme de coumaranones tant à l'état solide qu'en solution. On sait (voir Chem Ber. pages 659 à 784 (1950) crne plusieurs salieiles halogénés exercent in vitro une activité bactério-30 statique, mais qu'ils ne présentent pas cette propriété in vifsc du fait qu'ils sont inactivés par le sérum. Fait étonnant, on a constaté que les composés répondant Comme exemples d'acides inorganiques, avec lesquels les Les composés sont en équilibre avec les coumaranones 20 répondant à la formule Ta la 70 04429 2 2034531 à la formule I, leurs esters et leurs sels, exercent une très puissante activité antiparasitaire qui se manifeste également in vivo. Les composés s'avèrent actifs entre autres contre les distomes hépatiques. On a constaté une très puissante activité du 3,3', 5»5I_ 5 tétrabromosalicile, 3,3',5#5'-tétrachloro-salicile, 3»3'-âichloro-5,5l-dibromosalicile, 3,3',5»5,-tétrabromo-4,4'-dichlorosalicile et 3»3'-dichloro-5»5,-àiî0 Il est particulièrement important, du point de vue éco-10 nomique, de disposer de moyens propres â la lutte contre le distome. Aux Pays-Bas, cet organisme provoque annuellement des dégâts de 100 à 200 millions de florins. Une infection de vaches laitières fait baisser la lactation de 20 â 25$, le lait étant en outre de moindre qualité. De plus, le poids d'abatt âge et la valeur de la viande diminuent. Chez 15 les moutons, une infection provoquée par le distome provoque une réduction, qualitative aussi bien que quantitative, de la production de laine. Les composés conformes â l'invention sont également très importants, étant donné leur activité contre les vers solitaires et les schistosomes. On estime que surtout dans les régions plus chaudes, 150 20 à 300 millions d'hommes souffrent de sehistosomiase, qui est parfois appelée la bilharziose. Les moyens utilisés jusqu'à présent pour la lutte contre les schistosomes, tels que les composés d'antimoine, .ne satisfont pas à cause de leurs effets secondaires toxiques et/ou de leur activité insuffisante. 25 L'activité contre la distomatose des composés fut cons tatée dans un essai sur le lapin infesté de distômes. Pour obtenir le stade infectieux, les oeufs de distomes obtenus dans un abattoir et conservés dans un milieu de Melnick (Proc.Soc.exp. Biol.Med. _81_, 208 (1952) ) furent collectés et conservés 30 pendant 11 jours â une température de 2J'C dans de l'eau distillée. Les miracidies furent libérées des oeufs par une stimulation par de la lumière et du froid. Afin de disposer l'hôte intermédiaire Lymnae truncatula â. infecter, on maintenait une culture d'algues et d'escargots. 35 Des escargots, âgés de trois semaines, furent infestés de 5 miracidies. Après environ 7 semaines, on libère les cercari es en sacrifiant l'escargot et en l'introduisant dans de l'eau, après l'avoir mis dans une gaine de cellophane. Les métacercaires se déposent sur la cellophane. Les gaines sont conservées à une température de 4"C dans une 40 ambiance humide. Avant l'usage, la viabilité des métacercaires est 70 04429 3 2034531 déterminée à l'aide de l'essai de Wirkhauser (Am. J. Tet. Res. 21_, 895 1960). Des lapins âgés d1 environ 6 semaines furent infe stés chacun de 80 métacercaires viables, appliqués dans une capsule de géla-5 tine. Afin de pouvoir effectuer les essais avec des distomes adultes, on attendit 9 semaines avant d'administrer la substance â examiner. Après la détermination de la dose admissible au maximum, c'est-à-dire la quantité maximale qui, administrée par voie orale pendant deux jours successifs â quatre souris, ne provoque pas de phénomènes toxiques en moins de 10 48 heures, après la dernière administration, la substance fut administrée une fois aux lapins dans la dose admissible au maximum par l'intermédiaire d'une sonde oesophagienne en caoutchouc. Dans le cas d'une dose supérieure à 250 mg/kg, on admistra la quantité mentionnée en dernier lieu. Deux jours après l'administration, on procéda à l'autopsie des lapins. 15 Les distomes présents dans les conduits biliaires et la vésicule biliaire furent recueillis dans une solution saline physiologique chaude. L'effet exercé par la substance sur les distomes fut déterminé de la façon indiquée par LSmmler (àrzneimittelforschung jj,, pages 497 & 502 (1955) )• Dans cet essai, surtout le 3f5»3',5'-tétrabromosalicyle ainsi qje ses sefeet 20 ses esters sont très actifs, notamment le sel sodique. Les composés sont également actifs contre les schistosomes, comme il a été constaté au cours d'un essai effectué suivant le principe de Pellegrino et coll. (Am. J. Trop. Med. Hyg. 1^, pages 201 à 215 (1962)). Lesschistosomes femelles du genre mentionné commencent à 25 pondre environ 40 jours après leur introduction dans l'hôte. Les oeufs pondus ne sont pas mûrs et il faut environ 6 jours à l'embryon de l'oeuf pour venir â maturité. Par suite de l'administration d'une substance schistosomicide, la production d'oeufs est interrompue par une expulsion de vers parasites vers le foie, mais la maturation des oeufs pondus 50 se poursuit. Après environ 6 jours, tous les oeufs auront atteint le stade de maturité. Les divers stades sont divisés en le premier stade, le deuxième stade, le troisième stade, le quatrième stade et le stade de maturité. L'activité d'une substance est déterminée 7 jours après le 35 commencement de l'administration à l'aide d'un nombre d'oeufs'mûrs présents dans la paroi intestinale. Lorsqu'une expulsion des vers vers îe foie se produit déjà après la première administration d'une substance, des oeufs ne sont plus pondus dans la paroi intestinale â partir de ce moment. Sept jours après, on ne trouve que des oeufs mûrs. 40 De jeunes escargots (Australorbis glabatrus) furent 70 04429 4 2034531 infestés de miracidies obtenues â partir de souris infestées : pour cela ils sont conservés pendant une nuit dans un verre rempli de 2 ml d'eau bidistillée, contenant 10 miracidies. Au bout d'environ 1 mois, on stimule la production de cercaires chez ces escargots en les exposant sou-5 dainement â une lumière de grande intensité. On infère des souris en leur administrant par la voie sous-cutanée de 50 à 100 cercaires. Etant donné qu'au 47^me jour après 11 xnfestation,tous les stades sont présents dans la paroi intestinale, on commence l'essai à ce 10 jour. A cet effet, on administre, par voie orale, pendant 5 jours, à 7 §me souris une quantité de la substance à examiner. Au 54 jour après l'in-festation on procède â l'autopie des souris. Environ 300 animaux présents dans la paroi de l'intestin grêle furent différenciés en comprimant trois morceaux d'intestin entre deux plaques de verre et en les examinant 15 à l'aide d'un microscope. On compte dans chaque morceau 100 oeufs. On compare le nombre d'oeufs mûrs à celui des oeufs présents dans les souris infestées mais non traitées"*. L'activité contre des vers solitaires fut constatée dans les essais effectués avec des souris. Les animaux furent iJifestée de 1500 20 oeufs de l'Hymenolepis nana. Treize jours après l'infe statiox^on administra par voie orale aux animaux une dose de la substance â examiner. Trois jours après, on autopsie les souris et on compare le nombre de vers parasites présents dans l'intestin à celui des vers présents dans des souris non traitées. 25 Mis sous une forme d'administration appropriée, les com posés conformes à l'invention peuvent être utilisés pour la lutte contre les infections provoquées par des bactéries et par des plathelmin-thes, tels que les distomes, les vers solitaires et les schistosomes. Pour traiter des malades souffrant d'une infection pro-30 voquée par les schistosomes, il faut généralement une quantité quoti-tienne comprise entre 5 à 100 mg de substance par kg du poids du corps. Une telle quantité doit être administrée pendant 5 à 15 jours. D'une façon générale, on utilise à cet effet 10 à 50 mg/kg/jour. Ces doses peuvent également être divisées en trois portions. 35 Pour combattre les vers solitaires chez l'homme, la dose à utiliser est généralement comprise entre 0,5 à 2 g par jour et administrée pendant 1 â 3 jours. Aux animaux, on administre très généralement une quantité comprise entre 25 et 200 mg/kg/jour, éventuellement divisée en portions. Pour traiter des poules, il faut une quantité de 200 ppm, 40 qui est mélangée avec la nourriture et administrée pendant 2 â 3 semaines. 70 04429 5 2034531 Pour combattre les infections provoquées par le distome chez les moutons, les chèvres, les vaches, les lapins et d'autres animaux, on administre généralement 5 ^ 75 mg d'une substance active par kg du poids du corps. D'une façon générale, la dose est comprise entre 5 et 50 5 mg par kg. Cette quantité est généralement administrée une seule fois. Dans le cas d'infections graves, il est possible d'administrer des doses plus grandes. Les composés conformes à l'invention peuvent être mis, suivant des méthodes usuelles, sous des formes de nrésentation. pharmaceutiques et vé— 10 térinaires. On peut les mélanger avec ou les dissoudre dans des véMcules solides ou liquides et préparer ainsi des pilules, des comprimés, des bougies, des capsules, des liquides injectables, des potions, des poudres, des suspensions et autres. C'est ainsi que pour la préparation de compositions so-15 lides, on peut utiliser les substances auxiliaires suivantes: Lactose, saccharose, glucose, dextrose, phosphate de /polv-vinvl calcium secondaire et tertiaire, sulfate de calcium, mannitol, sorbitoi^ pyrrolidone, polyvinylique, gélatine, gomme arabique, adragante, poly-éthylèneglycol, talc, kaolin, bentonite, citrate de calcium, carbonate 20 de magnésium, stéarate de magnésium, fumarate de stéaryle, silicagel, éthylcellulose, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, hydroxyéthyl-cellulose, hydroxypropylcellulose, acide alginique et ses sels, amidon et ses dérivés. Préparation d'une suspension. 25 Comme véhicules, le cas échéant comme colloïdes protecteurs et moyens susceptibles d'augmenter la viscosité, on peut utiliser pour la préparation de suspensions par exemple: gomme arabique,gemme adragante et algj.natesj dérivés de cellulose, tels que méthylcellulose, carboxymé-30 thylcellulose et cellulose microcristalline, des substances, telles que celles du genre'"clay", par exemple bentonite, attapulgite activé ou des substances de silicium colloïdales et polymères synthétiques, tels que carbopol, poly-vinyl 35 pyrrolidone, polyox. Il est également possible de recourir à l'utilisation de combinaisons desdites substances. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de compositions antiparasitaires, caractérisé en ce qu'un composé 40 répondant à la formule 70 04429 6 2034531 formule dans laquelle R-, et représentent chacun un atome d'halogène et B2 eb chacun un à trois, éventuellement ensemble au minimum deux atomes d'halogène, ou sel d'ammonium ou alcalin ou un de ces deux avec un acide 5 inorganique ou organique comptant jusqu'à huit atomes de carbone, est dissous dans ou mélangé avec des véhicules liquides ou solides. C'est ainsi qu'on peut mélanger les substances avec une qualité égale d'amidon ou de lactose et préparer avec le mélange ainsi obtenu des pilules. Des comprimés se préparent par exemple à partir de 10 500 mg de substance active, 1 g d'amidon de maïs, 1 g de talc, 0,5 g de stéarate de magnésium, et 1,5 g de lactose ou à partir 50 mg de substance active, 1 g d'amidon, 0,5 g de carbonate de calcium, 0,5 g de phosphate de calcium et 1,5 g de lactose. Les substances peuvent également être mélangées avec les 15 nourritures ou pré-mélanges usuels. Lea composés répondant à la formule I sont nouveaux à l'exception de l'acétate, du propionate, du butyrate et du sel de di-éthylammonium de 3*3'»5»5'-tétrachlorosalicile, ainsi quîà l'exception de 3,3 ' 15»51 -tétrabromosalicilé, du 3,3' -dibromo-5,5'-dichlorosalieile, du 3.3 20 dichloro-5,5'-dibromosalicile£u J^M^'^^'-hexachloro-salicile et de 3,3'-5»5!~tétrabromo-4,4'~diehlorosalicile. Les composés peuvent se préparer suivant des méthodes connues pour la préparation de composés de ce genre et suivant des méthodes analogues. 25 De ce fait, l'invention concerne également un procédé pour la préparation de nouveaux saliciles, caractérisé en ce que des composés répondant à la formule II formule dans laquelle R'^ et R^ représentent un halogène, Rg et R^ 30 chacun un à trois, éventuellement ensemble au minimum deux atomes d'halogène, des sels d'ammonium ou alcalin ou leurs esters avec des acides inorganiques ou organiques comptant jusqu'à huit atomes de carbone, à 70 04429 7 2034531 l'exception de l'acétate, du propionate, du butyrate et du sel de di-éthylammonium, de 3,3',5,5'-tétrachlorosalicile, ainsi qu'à l'exception du 3»31,5,5'-tétrabromosalicile, du 3,3'-dibromo-5,5'-dichlorosalicile, du 3»3,-dichloro-5,5'-dibromosalicile, du 3,3',4,4',5,5'-hexachlorosali-cxle et du 3,3',5»5'-tétrabromo-4,4l-dichlorosalicile, sont préparés suivant des méthodes connues pour la préparation de composés de ce genre et suivant des méthodes analogues. C'est ainsi que les substances s'obtiennent par séparation des groupes alcoxy dans un composé répondant à la formule 10 —. {y l3 formule dans laquelle R représente un groupe alkyle ou un groupe alcoxy-méthyle, éventuellement suivie d'une estérification des groupes hydroxy ou d'une transformation de ces derniers en sels. Cette méthode peut éventuellement être effectuée avec AlCl^ dans par exemple du chlorobenzène, 15 du nitrobenzène, de l'acide acétique, de l'acide sulfurique ou par fusion de la substance avec de la pyridine HC1. Les substances répondant à la fonstul© IXI se préparent par oxydation, par exemple au moyen du nitrate d'ammonium, de la benzoïne correspondante, elle-même obtenue à partir du benzaldéhyde correspondant avec KCN. 20 Les substances répondant à la formule II se préparent également en halogénant un composé répondant à la fournît e IV X' X en formule dans laquelle X et Y représentent l'hydrogène ou J®1 -halogène,/ estérifiant éventuellement le produit de réaction ou en le transformant 25 en un sel. La réaction peut être effectuée par exemple avec les substances suivantes: chlore, brome, iode, ICI, chlorure de sulfuryle, bromure de sulfuryle, dichloro-amine, iode/Kl/KL0^ dans un solvant tel que l'acide acétique, le chloroforme et autres substances de ce genre. 30 Exemple : a. 3.5.3'.5'-tétrabromosalicjle. On fait dissoudre 24,2 g (0,1 mole) de salie île dans 600 ml d'acide acétique glacial en ébullition. On ajoute à la solution, 70 04429 8 2034531 goutte à goutte, en 1 heure,25 ml (78,5 g) de brome. Ch fait bwiillir le mélange pendant 3 heures, après quoi on y ajoute, goutte à goutte, 10 ml de brome. L'ensemble est bouilli ensuite pendant 1,5 hev.es. Après qu'on a ajouté encore une fois 10 ml de brome et que le mélange réactionnel est bouilli 5 pendant 1,5 heures, il est refroidi. La substance solide est séparée par essorage, lavée dans de l'acide acétique et séchee dans le vide à une température de 80°C sur du KOH. Point de fusion 219 à 2218C. b. Sel dl-sodique de 3.5.3'.5'-tétrabromosalicrile. 10 On met en suspension 5»58 ë (0,01 mole) de 3>5»3I,5'- tétrabromosalicile dans 50 ml d'éthanol. On ajoute à la suspension une solution d'éthanolate de sodium dans de l'éthanol, solution qui est obtenue en dissolvant 0,46 mg de sodium (0,02 at/g) dans 20 ml d'éthanol. Après dissolution de toute la substance solide, le solvant est distillé 15 sous vide. On ajoute au résidu 50 ml d'éther diéthylique. Après un séjour de 4 heures, une substance jaune est iséjparée - par essorage. Rendement 6,0 g (99»99$). 2. 5.5'-dichloro-5.5'-diiodosallclie. Une quantité de 3»00 g (6 millimoles) de 5,5'-diiodosalicile 20 fut finement pulvérisée et mise en suspension dans 75 ml d'acide acétique glacial. On ajoute, tout en agitant à la température ambiante normale, plusieurs fois une solution de Clg gazeux dans de l'acide acétique glacial (en totalité en 4 portions 5,4 g = 76 millimoles dans 80 ml d'acide acétique). La substance mise en suspension passe en solution. Après, en 25 totalité, 45 heures d'agitation à la température ambiante normale, la réaction était achevée. L'acide acétique fut évaporé sous vide à une température comprise entre 40 et 50*C. Après chromatographie et cristallisation dans du trichloro-éthane, on obtint enfin 1,7 g d'un produit cristallin présentant un point de fusion compris entre 227 & 229*C. 30 3« Sel monopipérazinique de 3.3'.5.5'-tétrabromosalicile. Une quantité de pipérazine et une quantité de 3»3'»5»5I-tétrabromosalicile préparé suivant l'exemple Ta furent dissoutes dans de l'éthanol en ébullition. Il en résulta la précipitation d'une substance cristalline jaune présentant un point de fusion de 184 & 186°C. 35 4a. 3.3'.5.5'-tétrabromosalicile. Une quantité de 3,32 g (10 millimoles) de 2,2*-bis-(méthoxy-méthoxy)-benzoïne fut dissoute dans 60 ml d'acide acétique, après quoi la solution fut chauffée, tout en l'agitant, à une température de "JO'C. Ensuite, on ajouta, goutte à goutte, en 0,5 heure, une solution de 16 g 40 de brome dans 20 ml d'acide acétique, après quoi la solution fut chauffée 70 04429 9 2034531 pendant 4 heures â une température de 100*C. Après refroidissement, la substance recristallisée est aspirée, lavée dans de l'acide acétique et séchée. Rendement 4,3 g illfo). 5 Point de fusion 219 à 222°C. 4b. Sel di-(tétraméthylammonium) de 5.3'. 5.5'-tétrabromosalic;Lle. On ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 10$ de tétra-méthylammoniumhydroxyde à une solution de 5,58 g (10 millimoles dg 3,3',5,5'-tétrabromosaliPile dans 50 ml de méthanol. Il se forma une solution jaune 10 claire â partir de laquelle cristallisa lentement le sel. Après un séjour d'une semaine, on sépafe le produit par essorage. Point de fusion 290*C (avec décomposition). 5. Comprimé. 750 ig de 3,31,5,5'-tétrabromosalicile, 15 750 mg de lactose, 15 mg de silicagel, 65 mg de poly-vinyl-pyrrolidone, 90 mg d'amidon, de maïs, 37,5 mg de glycolate d'amidon de sodium, 20 72 mg de talc, 18 mg de stéarate de magnésium. 6. Suspension 5,0 $ en poids de 5,5' ^«S'-tétrahromosalicile, 1,0 jS en poids d*adragante, 25 0,18 $ en poids de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,02 $ en poids de p-hydroxybenzoate de propyle, eau distillée jusqu'à 100$ en poids. 7. Suspension 5,0 $ en poids de 3,5' ,5,5'-tétrabromosalicile, 30 0,5 io en poids de carboxyméthylcellulose, 0,18 io en poids de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,02 io en poids de p-hydroxybenzoate de propyle, eau distillée jusqu'à 100$ en poids. 8. Potion 35 line quantité de 50 g de 3,3*,5»5'-tétrabromosalicile fut dissoute avec agitation dans une solution de 7,5 g de NaOH en 900 ml d'eau. La solution fut filtrée et complétée avec de l'eau jusqu'à 1000 ml. La solution peut être utilisée pour l'administration orale, intraruminale et intra-abomasale. 70 04429 10 2034531 REVENDICATIONS* 1. Procédé pour la préparation de compositions antiparasi taires, caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule R., OH OH R, W S 5 formule dans laquelle R^ et R^ représentent un atome d'halogène et R£ et Rj l'hydrogène ou 1 â 3 atomes d'halogène, ou un sel d'ammonium ou alcalin ou un de ses esters avec un acide inorganique ou organique comptant jusqu'à 8 atomes de carbone, est mélangé avec ou dissous dans des véhicules solides ou liquides. 10 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que du 3»31jSfS'-tétrahromosalicile ou un de ses sels ou de ses esters est mélangé avec ou dissous dans des véhicules solides ou liquides. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le sel disodique de 3»5"»-3' ,5'-tétrabromosalicile est mélangé aveç ou 15 dissous dans des véhicules solides ou liquides. 4. Compositions antiparasitaires, caractérisées en ce qu'elles contiennent,comme substance active,un composé répondant à la formule 20 formule dans laquelle R^ et R^ représentent un atome d'halogène et R2 et Rj l'hydrogène ou un â trois atomes d'halogène, ou un sel d'ammonium ou alcalin ou un de ses esters avec un acide inorganique ou organique comptant jusqu'à huit atomes de carbone. 5« Compositions antiparasitaires selon la revendication 4» 25 caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme substance active, du 3»5»3",5'-tétrabromosalici le ou un de ses sels ou de ses esters. 6. Compositions antiparasitaires selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme substance active du sel disodique de 3»5»3',5'-tétrabromosalicile. 30 7- Procédé pour la préparation de nouveaux saliciles, carac térisé en ce que des composés répondant à la formule "" s s °Hl4 // c G i ^ 11 r2 70 04429 11 2034531 formule dans laquelle R1^ et R^ représentent un halogène, R2 et R^ l'hydrogène ou un à trois atomes d'halogène, des sels d'ammonium ou alcalin ou leurs sels avec des acides inorganiques ou organiques comptant jusqu'à huit atomes de carbone, à l'exception de l'acétate, du propionate, 5 du butyrate et du sel de diéthylammonium de 3»3',5»5'-tétrachlorosalicile, ainsi qu'à l'exception du 3»3'»5»5'-tétrabromosalici le, du 3,3'-dibromo-5,5'-dichlorosalicile, du 3»3,-dichloro-5,5'-dibromosalicile, du 3»3'» 4»4l-5»5'-*iiexachlorosalic ile et du 3»5* ,5»5'-tétra'bromo-4»4,-dichloro-salicile sont préparés suivant des méthodes connues pour la préparation 10 de composés de ce genre et suivant des méthodes analogues. 8. Procédé selon la revendication 7* caractérisé en ce que dans un composé répondant à la formule III formule dans laquelle R'^ & R^ ont la même signification que dans la for-15 mule II et R représente un groupe alkyle ou un groupe alcoxyméthyle, les groupes alcoxy sont transformés en groupes hydroxy libres, qui sont éventuellement estérifiés ou transformés en sels. 9. Procédé selon la revendication 7» caractérisé en ce qu'un composé répondant â la formule OH OH 20 IV X formule dans laquelle X et Y représentent " l'hydrogène ou un halogène^ sont halogénés et le produit de réaction éventuellement estérifiés ou transformés en sel. quelconque 10. Procédé selon l'une/des revendications 1 à 7» caractérisé 25 en ce qu'on prépare le sel disodique cb 3»5»3'»5!-tétrabromosalicîle. 11. Composés répondant à la formule II formule dans laquelle R'^ et R^ représentent un halogène, R2 et R^ l'hydrogène ou/un à trois atomes d'halogène, des sels d'ammonium ou 70 04429 12 2034531 alcalinsou leurs esters avec des acides inorganiques ou organiques comptant jusqu'à huit atomes de carbone, â l'exception de l'acétate, du propionate, du butyrate et du sel de diéthylammonium du 3,3',5»5'-tétra-chlorosalicile, ainsi qu'à l'exception du 3,3',5»5'-tétrabromosalieile, 5 du 3»3,-dibromo-5,5'-dichlorosalicile, du 3»3'-dichloro-5,5'-dibromo- salicile, du 3»3'»4,4',5»5!-hexachlorosaliciie et du 3»3',5,5'-tétrabromo-4,4'-dichlorosalic ile. 12. Sel disodique du 3»5»31,5'-tétrabromosalicile. 13. Procédé pour combattre des parasites caractérisé en ce 10 qu'on administre à l'homme ou à l'animal un composé répondant à la formule I.