Brevet FR2035847A1 — publié le 19701224

i. 2035847 La .présente invention concerne de nouveaux esters d'acides (napM^l-21 )-2-acétiques qui sont utiles comme agents anti-infl&maatoires, analgésiques et anti-pyrétiques. La présente invention concerne plus particulièrement les 5 esters des acides (naphtyl-21 )-2-acétiques substitués en position C-61 et substitués le cas échéant en position 0-2. Ces esters d'acides (naphtyl-21-substitué en 5')-2-acé-tiques répondent aux formules suivantes : dans lesquelles E est un groupe alcoyle de 1 à 22 atomes de carbo-15 ne, un groupe cycloalcoylméthyle de 4 à 9 atomes de carbone, cy-cloalcoyl-2-éthyle de 5 à 10 atomes de carbone, cyclôpentyl-3 -propyle, cyclohexyl-3-propyle, benzyle, phénéthyle-2, phényl-3-propyle ou cycloalcoyle„ 12 l'un des groupes E et E est de l'hydrogène et l'autre 1 "g 20 est un groupe méthyle ou difluorométhyle, ou bien E et E représentent ensemble un groupe méthylène ou difluorométhylène.. E"* est un groupe cyclopropyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, difluorométhoxy, difluorométhylthio ou acétyle et h E est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopro-25 pyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, métho-xy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthylthio, méthoxyméthyl-oxy, difluorométhylthio ou acétyleo Les chiffres arabes (2, 2' et 6') indiquent les positions utilisées ici dans la nomenclature des esters d'acides (nsçpfc-30 tyl-21-substitué en 6')-2-acétiques. Bans la réalisation préférée de la présente invention, E est un groupe alcoyle de 1 à 16 atomes de carbone, l'un des groupes ,E^ et E^ est de l'hydrogène et l'autre est un groupe méthyle; et est un groupe méthyle, trifluorométhyle, chloro, mr-35 thoxy, difluorométhoxy, méthylthio ou difluorométhylthio. I:ar le terme "alcoyle" on entend les groupes hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 22 atomes de carbone. Comme exemples de groupes alcoyle on peut citer les groupes méthyle, éth0le, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, néopen-4-C trie, isosffiyle, octyle, nonyle, isodécyle, méthyl-6-docyle, tri- 22/70. BAD orio,mm. 10420 CL • 2035847 décyle, iso'tétradécyle, pentadécyle, isohexadécyle, heptadécyle, eicosyle, àetosyle, etc. Far le terme "cycloalcoyle" on entend les groupes hydro-carboné,? cycliques de 3 à 7 atomes de carbone comme les groupes 5 cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cyclohep-tyle. 12 lorsque l'un des groupes R et R est de l'hydrogène et l'autre est un groupe méthyle ou difluorométhyle, les composés de formule II existent sous forme de deux énantiomorphes. Chacun des 10 énantiomorphes ou isomères optiques des composés de formule II fait partie de la présente invention. Les présents composés de formule . II qui existent sous forme de deux énanthiomorphes peuvent être administrés en mélanges racémiques ou peuvent être administrés sous forme d'énantiomorphes résolus. Dans certains cas l'un des 15 énantiomorphes présente une plus grande activité anti-inflamma-toire, analgésique et/ou anti-pyrétique que l'autre énantiomorphe correspondant„ Les esters d'acides (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acé-tiques de formules I et II présentent une activité anti-inflamma-20 toire, analgésique et anti-pyrétique. Ces composés sont donc utilisés pour le traitement et le soulagement de l'inflammation, de la douleur et de la pyréxie chez les mammifères. Ces composés sont utilisables pour le traitement de l'inflammation, comme les états inflammatoires du système musculai-25 re, des articulations, du squelette et d'autres tissus. Ces composés sont donc utilisables pour le traitement des états se caractérisant par une inflammation, comme les rhumatismes, les contusions, lacérations, l'arthrite, les fractures des os, les étapes post-traumatiaues et la goutte. Dans les cas où les états ci-des-yO sus s'accompagnent de douleur et de pyréxie associées à l'inflammation, les présents composés sont utilisables pour le traitement de ces manifestations ainsi que pour le traitement de l'inflammation. Les présents composés sont utilisables pour le traitement de la douleur associée à l'arthrite, la goutte, les contusions, >5 les névralgies, les névrites, les maux de tête et les rhumatismes. Comme indiqué ci-dessus, ces composés présentent aussi une activité anti-pyrîtique; ces composes sont donc utilisables pour le traitement de la pyréxie lorsqu'une diminution de la fièvre est indiquée; par exemple', pour le trcitement des fièvres élevées 40 associées aux affections comme la fièvre rhumatismale. BAD ORIGINAL if" " s 70 10420 i j. 2035847 Une mesure de l'activité anti-inflammatoire selon'le ■ i test à la stai'raghénine de Winter et col., The Proceedings of ' the Society for Expérimental Biology and Medicine, vol. 111, 544 (1962) montre que le (méthoxy-6'-naphtyl-21 )-2-propionate d'isoa-5 myle a plus de 10 fois l'activité de la phénylbutazone et que le (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionate de méthyle a 3 fois l'activité de la phénylbutazone. Des tests standard semblables pour mesurer l'activité anti-pyrétique montrent que le (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propionate d'hexadécyle a 5 fois l'activité de l'aspirine. 10 L'administration préférée est l'administration par voie buccale qui permet d'utiliser la dose journalière commode qui ^eut être ajustée selon le degré de l'affection. On utilise en général une dose journalière de 1 à 60 mg du composé actif par kilogramme du mammifère. La plupart des états répondent au trai-15 tement comportant une dose de l'ordre de 2 à 50 mg. Pour cette administration par voie buccale, on peut former une composition non toxique pharmaceutiquement acceptable par incorporation de tous les excipients normalement utilisés. Les excipients pharmaceutiques utilisables sont l'amidon, le glucose, le lactose, le 20 sucrose, la.gélatine, le malt, le rijz, la farine, la chaux, le gel de silice, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycéryle, le talc, le chlorure de sodium, le lait écrémé en poudre, le glycé-rol, le propylène glycol, l'eau, ïéthanol etc. Ces compositions 25 prennent la forme de solutions, suspensions, comprimés, pilules, capsules, poudres, formulations-retard etc. En outre, ces composés peuvent être administrés en association avec d'autres agents médicinaux selon l'état particulier à traiter. On prépare les composés de formule I et II en estéri- -30 fiant les acides (naphtyl-21-substitué en 6')-2-acétiques correspondants avec un alcool tel qu'un alcanol aliphatique saturé, le cycloalcoylméthanol, le phénylméthanol, le phényl-2-éthanol ou le phényl-2-propanol, en présence d'un acide fort, comme le trifluo-rure de bore, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 35 p-toluène suifonique etc. Si l'alcool utilisé dans 1'estérifica-tion est un liquide 'à la température de réaction, l'alcool peut être le solvant réactionnel. La réaction peut être effectuée le cas échéant dans un solvant organique inerte liquide non aqueux dans lequel l'acide (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétique et 40 l'alcool sont solubles, tel qu'un solvant hydrocarboné comme 1'- 222/70. 70 10420 4. 2035847 hexane, 1'isooctane, le décane, le cyclodécane, le benzène, le -A . toluène, le-jkylène; un solvant hydrocarboné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane ; ou Tin éther tel que l'éther diéthylique, 1'éther dibutylique, le dioxane, le tétrahy-5 drofurane. Lorsque l'alcool est un solide, la réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte liquide non a-queux. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0° et la température de reflux du mélange réactionnél, de préférence de 15 à 35°C. 10 On isole le produit par les voies habituelles, par exem ple en diluant le mélange réactionnél à l'eau, en extrayant le mélange aqueux résultant avec un solvant organique inerte non miscible à l'eau, tel que l'éther diéthylique, le benzène, le chlorure de méthylène etc, en rassemblant les extraits, en les lavant à 15 l'eau jusqu'à neutralité puis en les évaporant sous pression réduite . On prépare aussi les composés de formule I et II en es-térifiant les halogénures de (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acé-tyle correspondants avec un alcool. Ceci est le procédé préféré 20 pour préparer les esters d'alcool tertiaire. On prépare les halo-' génures de (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétyle en traitant les acides (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétiques correspondants par un halogénure de thionyle, comme le chlorure de thionyle; un tri--halogénure de phosphore comme le tribromure de phosphore ; ou un 25 pentahalogénure de phosphore comme le pentachlorure de phosphore. On utilise de préférence un halogénure de thionyle- La préparation de l'halogénure de (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétyle est le cas échéant effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant hydrocarboné comme le benzène, le toluène, l'hexane, le 30 cyclohexane etc; ou un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone etc. La réaction est normalement effectuée à des températures comprises entre 0 et 100°C, de préférence entre -15 et 30°C. Les halogénures d'acétyle sont isolés par les voies habituelles. Par exemple, 35 lorsqu'on utilise un chlorure de thionyle pour préparer l'halogénure d'acétyle, on évapore le mélange réactionnél sous pression réduite pour obtenir le produit. On traite les halogénures de (naphtyl-21-substitué en 6')-2-acétyle par un alcool pour préparer les composés de formule 40 I et II. La réaction est en général effectuée à des températures 222/70. ' 70 10420 5. 2035847 comprises entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnél, de-préférence à température ordinaire. Lorsque l'alcool utilisé est un liquide à la température de réaction, l'alcool peut être le solvant réactionnél. La réaction peut être effectuée 5 le cas échéant dans un solvant organique inerte non aqueux dans lequel 1'halogénure de (naphtyl-21-substitué en 6')-2-acétyle et l'alcool sont solubles, tel qu'un solvant hydrocarboné ou un sol- r vant hydrocarboné halogéné. On utilise au moins un équivalent molaire d'alcool par équivalent molaire d'halogénure de (naphtyl-10 2*-substitué en 6')-2-a.cétyle et en général plus d'un équivalent molaire d'alcool. Les esters sont isolés par les voies habituelles. Par exemple, on dilue le mélange réactionnél à l'eau et on l'extrait à l'éther diéthylique. On rassemble les extraits éthérés, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche et évapore pour ob-15 tenir les composés de formule I et II. On peut préparer les produits de départ, acides (naphtyl-2 1 -substitué en 6')-2-acétiques par plusieurs procédés nouveaux. L'un de ces procédés consiste à faire réagir un naphtalène-8-substitué avec le chlorure d'acétyle dans le nitroben'zène en 20 présence d'au moins 3 équivalents molaires de chlorure d'aluminium pour obtenir le dérivé correspondant acétyl-2-naphtalène substitué en 6. On chauffe le dérivé résultant avec de la morpholine en présence de soufre à 150°C environ; on porte à reflux le produit résultant avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obte-25 nir l'acide (naphtyl-21-substitué en 6')-2-acétique correspondant. L'addition de substituants en C-2 est mise en oeuvre par plusieurs procédés. L'addition d'un substituant alcoyle en position C-2 est effectuée en estérifiant l'acide (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétique par les procédés habituels tels que le traitement par un 30 diazoalcane comme le diazométhane dans l'éther ou par un alcanol comme le méthanol en présence de trifluorure de bore, pour obtenir l'ester d1alcoyle correspondant. On traite ensuite l'ester par l'hydrure de sodium dans un solvant éther comme le diméthoxy-1,2-éthane puis on le traite par un halogénure de méthyle comme l'io-55 dure de méthyle pour obtenir le (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-propionate de méthyle correspondante Le substituant difluorométhyle-2 est introduit en traitent le (naphtyl-21-substitué en -6')-2-acétate d'alcoyle par un métal alcalin comme le sodium eu par un hydrure alcalin comme 1'-40 hydrure de sodium, dans un carbonate de dialcoyle comme le carbo222/70. 70 10420 6, 2035847 nate de dié"thyle, pour obtenir le composé correspondant alcoxycar-bonyle-2. Qh* traite ce dernier par le chlorodifluorométhane avec un alcoylate alcalin dans un solvant éther, de préférence le dimé-thoxy-l,2-éthane, pour obtenir le dérivé correspondant alcoxycar-5 bonyle-2-difluorométhyle-2. On hydrolyse en milieu basique ce dérivé et on le neutralise pour obtenir l'acide correspondant (naph-tyl-2'-substitué en 6')-2-carboxy-2-difluorométhyl-2-acétique. On décarboxyle cet acide par chauffage à 150°C environ jusqu'à ce que cesse le dégagement de gaz carbonique pour obtenir l'acide (naph-10 tyl-21-substitué en 6')-2-difluorométhyl-2-acétique correspondant. On introduit le groupe difluoro-2,2-métbylène en portant à reflux l'ester d'alcoyle de l'acide (naphtyl-2'-substitué en 6* )-2-chloro-2 acétique.; avec un hydroxyde alcalin dans un solvant alcanol pour obtenir l'acide (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-hydro-15 xy-2-acétique correspondant. On réestérifie ce dernier par les procédés habituels tels que le traitement au diazométhane puis on l'oxyde par le trioxyde de chrome dans l'acide acétique ou l'acide sulfurique 8 N pour obtenir l'ester méthylique correspondant oxo-2. On porte à reflux le dérivé cétonique avec ui^êquiv aient mo-20 laire de difluorométhylène triphényl phosphorane dans un solvant hydrocarbure pour obtenir l'ester méthylique de l'acide (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-difluoro-2,2-méthylène acétique correspondant o On prépare l'ester d1alcoyle de l'acide (naphtyl-2'-25 substitué en 6')-2-chloro-2-acétique en traitant l'ester d'alcoy-le correspondant de l'acide (naphtyl-21-substitué en 6')-2-acéti-que par 2 équivalents ou plus de formiate d'alcoyle et 3 équivalents ou plus d.'un métal alcalin ou d'un hydrure métallique dans un solvant hydrocarboné tel que le benzène, pour obtenir le déri-30 vé correspondant hydroxyméthylène-2,2. On traite ce dernier par un équivalent molaire d'un hydrure alcalin et un équivalent molaire de chlore pour obtenir le dérivé correspondant formyl-chloro-2, qu'on oxyde par le trioxyde de chrome dans l'acide acétique ou l'acide sulfurique 8 1T pour obtenir le dérivé correspondant car-35 boxy-2-chloro-2 qui est décarboxyle par chauffage à 50°C environ pour donner l'ester d'alcoyle de l'acide (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-chloro-2-acétique correspondant» On introduit le groupe m.éthylène-2,2 en traitant un ester d'alcoyle d'acide (naphtyl-21-substitué en 5')-2-acétique par 40 le formaldéhyde ou le paraformaldehyde et un alcoylate alcalin 70 10420 7. 2035847 dans le diméthylsulfoxyde. Les isomères optiques peuvent être résolus par les voies habituelles telles que la dégradation biologique sélective. Les i-somères optiques peuvent aussi être résolus par préparation de 5 sels diastéréoisomères d'acide (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acé-tiaue puis séparation par cristallisation fractionnée des diastéréoisomères ainsi formés. On traite ensuite les sels diastéréoisomères sépares en milieu acide pour obtenir les isomères optiques résolus des acides (naphtyl-21-substitué en 6')-2-acétiques. Cha-10 cun des isomères optiques ou énantiomorphes des acides (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétiques en question est inclus dans la présente invention. Les composés contenant un groupe trifluorométhyle-6' sont préparés à partir des esters alcoyles d'acide (naphtyl-2'-15 méthyl-6')-2-acétique par traitement par le chlore et le trichlo-rure de phosphore en présence de lumière pour obtenir le dérivé trichlorométhyle-6 correspondant; on les porte a reflux avec le trifluorure d'antimoine dans un solvant hydrocarboné pour obtenir l'ester d'alcoyle des acides (trifluorométhyl-6'-naphtyl-21)-2-20 acétiques. Dans la réalisation préférée de cette invention, on in-" troduit les groupes méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthoxy-méthylthio et difluorométhylthio après introduction des substituants en position a de l'acide naphtyl-2-acétique. 25 Les groupes hydroxy et thio sont éthérifiés par les procédés habituels par exiemple par traitement par l'hydrure de sodium puis par un bromure d'alcoyle; ou par un chlorure d'alco-xyméthyle dans le diméthylformamide; ou par traitement par un diazoalcane, ou par traitement par un alcanol en présence de tri-30 fluorure de bore dans un solvant éther etc. Le substituant vinyle-6 est introduit en traitant un ester d'alcoyle d'acide (éthyl-6'-naphty1-2*)-2-acétique par le N-bromosuccinimide dans le chloroforme, en présence de peroxyde de benzoyle et de lumière, pour donner le dérivé (a-bromo-éthyle)-35 6* correspondant. On traite ce dernier par le carbonate de lithiun dans le diméthylformamide pour obtenir l'ester d'alcoyle de l'acide (vinyl-6'-naphtyl-2')-2- acétique correspondant» On prépare les composés contenant un groupe étbynyle-6 à partir des dérivés correspondants d'acide (vinyl-6'-naphtyl-2' )-4-0 2-acétique en traitant ces derniers par le brome pour obtenir les 222/70. 70 10420 8. 2035847 dérivés correspondants (dibromo-l,2-éthyle)-6' et en traitant ces derniers p.a:ei l'amidure de sodium et l'ammoniac liquide. On prépare les composés contenant un substituant acéty-le-6 à partir des esters correspondants d'acide (vinyl-6'-naphtyl-5 2')-2-acétique en chauffant ceux-ci avec de l'acide formique pour obtenir les acides correspondants ^(a-hydroxyéthyl)-6'-naphtyl-2-2-acétiques ; on oxyde ceux-ci avec un équivalent molaire de trioxyde de chrome dans l'acide acétique pour obtenir le dérivé correspondant acétyle-6*. 10 On prépare les composés contenant un substituant difluo- rométhoxy-6 à partir des esters d'alcoyle d'acide (alcoxy-61-naphtyl-2')-2-acétique en portant à reflux ces derniers avec de l'acide bromhydrique à 48 % dans l'acide acétique pour obtenir les dérivés correspondants hydroxy-6*. On traite le dérivé hydro-15 xy par le chlorodifluorométhane et un hydroxyde alcalin dans le dioxane et le tétrahydrofurane aqueux pour obtenir les acides correspondants (difluorométhoxy-6*-naphtyl-21)-2-acétiques. En u-tilisant un ester d'alcoyle d'acide (méthylthio-6'-naphtyl-2')-2-acétique dans le procédé précédent, on obtient l'acide correspon-20 dant (difluorométhylthio-6'-naphtyl-2')-2-acétique. Les esters préférés d'acide (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétique sont les esters préparés à partir des alcools suivants : méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, buta-nol-2, pentanol, pentanàk-2, isopentanol, hexanol, hexanol-2, iso-25 hexanol, heptanol, heptanol-2, isoheptanol, octanol, octanol-2, isooctanol, nonanol, nonanol-2, isononanol, décanol, décanol-2, isodécanol, undécanol, dodécanol, tridécanol, tétradécanol, pen-tadécanol ou hexadécanol. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif 30 de l'invention, il est bien entendu qu'ils n'ont aucun caractère limitatif„ Préparation 1. On ajoute lentement 4,0 g de chlorure d'aluminium à un mélange de 1,6 g de B-méthoxynaphtalêne, 1,6 g de chlorure d'a-35 cétyle, et 20 ml de nitrobenzène. On agite pendant 48 heures le mélange résultant à 25°0 puis on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'ions chlore. On sèche le mélange sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On porte à reflux le résidu, acétyl-2-méthoxy-6-naphtalène, dans 2 ml de morpholine 40 contenant 0,5 g de soufre pendant 2 heures. On filtre ensuite le 222/70. .4 70 10420 2035847 mélange réactionnél et on l'évaporé. On extrait à l'éther diéthylique le thiëamide résultant; on rassemble les extraits et on les évapore. On porte à reflux le résidu dans 10 ml d'acide concentré chlorhydrique pendant 2 heures, on refroidit à 25°C et on neutra-5 lise avec de la soude aqueuse. On extrait ensuite"le mélange à l'éther, on rassemble les extraits, on les lave à lfeau jusqu'à neutralité, sèche et évapore pour obtenir l'acide (méthoxy-6'-naph-tyl-21)-2-acétique. On prépare de même à partir des naphtalènes correspon-10 dants 8-substitués, par le procédé précédent les acides suivants : (chloro-6'-naphtyl-2')-2-acétique, (fluoro-6'-naphtyl-2')-2-acéti-que, (éthoxy-6'-naphtyl-2')-2-acétique, (méthylthio-6'-naphtyl-2')-2-acétique, (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-acétique, (éthyl-6'-naphtyl-2' )-2-acétique, (isopropyl-6'-naphtyl-2')-2-acétique, (cyclo-15 propyl-6'-naphtyl-2')-2-acétique et (vinyl-5'-naphtyl-2')-2-acétique „ Préparation 2. Partie A. On ajoute 25 g.d'iodure de méthyle à un mélange de 22 g 20 de (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-acétate de méthyle (préparé en traitant 20,5 S d'acide (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-acétique par 4,5 g de diazométhane dans l'éther, 2,5 S d'hydrure de sodium dans 150 ml de diméthoxy-1,2 éthane. On laisse reposer le mélange réactionnél pendant plusieurs heures, puis on le dilue à l'éthanol, 25 puis à l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On rassemble les extraits, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore pour obtenir le (méthoxy-6 '-naphtyl-2')-2-propionate de méthyle » Partie E. 50 On introduit le produit résultant dans un mélange de 15 g de carbonate de sodium, 200 ml de méthanol et 25 ml d'eau. On laisse reposer le mélange réactionnél pendant 24 heures, puis on l'acidifie par 200 ml d'acide chlorhydrique 2 I". On extrait le mélange acidifié au chlorure de méthylène ; on rassemble les ex-55 traits, 011 1-s lave à l'e&u, sèche sur sulfate de sodium et évapore pour obtenir 1'"acide (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propionique» On prépare de même les acides (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-propioniques suivante à partir des acides (naphtyl-2'-substitut en S')-2-acétiques correspondants : (méthyl-6'-naphtyl-2')-40 2-propionicue, (éthyl-6'-naphtyl-2')-2-propioniaue, (isopropyl- 222/70. 4 70 1042Q 10. 2035847 6'-naphtyl-2')-2-propionique, (cyclopropyl-61-naphtyl-21)-2-pro-pionique, (fluor o-6' -naphtyl-2 ' )-2-propionique, (chloro-61 -naphtyl-21 )-2-propionique, (trifluorométhyl-6'-naphtyl-2')-2-propio-nique, (méthylthio-61-naphtyl-2')-2-propionique, (vinyl-6'-naph-5 tyl-2')-2-propionique et (difluorométhoxy-6'-naphtyl-2')-2-pro-pionique, (difluorornéthylthio-6'-naphtyl-2')-2-propionique et (trifluoro-6'-naphtyl-2' )-2-propi-onique» Préparation 3° On ajoute 15 S de formiate d'éthyle à un mélange de 23 10 g de (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-acétate de méthyle, 7 g de sodium métallique en fil et 150 ml de benzène; on agite le mélange résultant pendant 24 heures puis on ajoute 100 ml d'éthanol. On a-cidifie le mélange réactionnél par addition de 500 ml d'acide chlorhydrique 1 IT puis on extrait au benzène. On rassemble les 15 extraits, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium et filtre. On traite la solution benzénique, qui contient le (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-hydroxyléthylène-2,2-acéta-te de méthyle, par 2,4 g d'hydrure de sodium; on traite ensuite le mélange résultant par 3,6 g de chlore et on laisse reposer le 20 mélange réactionnél pendant 2 heures à 25°C puis on évapore. On reprend au chlorure de méthylène le résidu contenant le (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-formyl-2-chloro-2-acétate de méthyle, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, filtre et évapore. On reprend le résidu dsns de l'acide acétique à 95 %, contenant 20 g de trioxyde 25 de chrome et on laisse reposer pendant 2 heures le mélange résultant; on dilue ensuite le mélange à l'eau, et on l'extrait au chlorure de méthylène. On rassemble les extraits, on les lave jusqu'à neutralité, sèche, filtre et évapore. On chauffe à 50° le résidu contenant le (méthoxy-6'-naphtyr-2')-2-carboxy-2-chloro-2-30 acétate de méthyle, pour obtenir le (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-chloro-2-acétate de méthyle. On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 25 g de (péthoxy-6' -naphtyl-2' )-2-chloro-2-acétate de méthyle, 10 g de soude et 200 ml de méthanol. .iprès refroidissement, on acidifie 55 le mélange par addition d'acide chlorhydrique 1 N. On isole par extractions a.u chlorure de méthylène "le produit résultant (méthoxy-6'-nsphtyl-2 ' )-2-hydroxy-2-acétate de méthyle. On trsite le produit hydroxy-2 par 25 g de trioxyde de chrome dsns 1^0 ml de pyridine à température ordinaire. On laisse•reposer pendant 24 40 heures le mélange résultant, puis on le dilue avec 200' ml d'acé222/70. -\ 70 10420 11. 2035847 tate d'éthyîe et on le filtre sur terre de diatomées. On lave le filtrat résultant avec une solution de bisulfite de sodium, puis avec de l'acide chlorhydrique dilué et enfin à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir 5 le (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-oxo-2-acétate de méthyle. On porte à reflux ce produit avec 31 g de difluorométhylènetriphénylphospho-rane (préparé en laissant le chlorodifluoroacétate de sodium réagir avec 1a'triphénylphosphine dans l'éther diéthylique) dans 150 ml de benzène. On distille le mélange résultant sous vide. On é-10 vapore le distillât pour obtenir le (méthoxy-6'-naphtyl-2' )-2-di-fluorométhylène-2,2-acétate de méthyle qui, traité selon le procédé de la partie B de la préparation 2, donne l'acide (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétique. On prépare de même d'autres esters d'acide (naphtyl-2'-15 substitué en 5')-2-difluorométhylène-2,2-acétique à partir des (naphtyl-2 ' -substituéaéîï-6 ' ) -2-chloro-2-acétates correspondants par le procédé décrit ci-dessus. Par exemple on prépare le (méthylthio-6 '-naphtyl-2 ') -2 -dif luorométhylène-2,2-aeé tate de méthyle et le (méthyl-61-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate de mé-20 thyle à partir de (méthylthio-6'-naphtyl-2')-2-chloro-2-acétate de méthyle et de (méthy1-6'-naphty1-2')-2-chloro-2-acétate de méthyle . Préparation 4. On agite pendant 18 heures à 25°C un mélange de 22 g de 25 (chloro-6'-naphtyl-2')-2-acétate de méthyle, 10 g de méthylate de sodium, 6 g de paraformaldéhyde et 200 ml de diméthylsulfoxyde ; on acidifie le mélange réactionnél par addition de 200 ml d'acide chlorhydrique 1 ÎT et on l'extrait au chlorure de méthylène. On rassemble les extraits, on les lave, sèche, filtre et évapore pour 30 obtenir un mélange de (chloro-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acé-tate de méthyle et de (chloro-6'-naphtyl-2')-2-hydroxyméthyl-2-acétate de méthyle. On sépare les deux produits par chromatogra-phie sur alumine, en éluant au mélange méthanol-éther diéthylique; on identifie les fractions par spectroscopie ultraviolette. On 35 traite le produit méthylène-2,2 selon le procédé de la partie B de la préparation 2 pour obtenir l'acide (chloro-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétique. On peut de même introduire le substituant méthylène 2,2 sur les esters des acides (naphtyl-2 '-substituée.e&i6' )-2-acétiques 40 des préparations 1, 8 et 9- Par exemple, on prépare le (isopro- 222/70. 70 10420 12» 2035847 pyl-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétate de méthyle à partir de (isopropyl Préparation .5» 5 On agite pendant 4- heures à 20°0 un mélange de 24,4- g de (méth.oxy-6'-naph.tyl-2' )-2-acétate d'éthyle (préparé en traitant 23 g d'acide (méth.oxy-6'-naph.tyl-2' )-2-acétique par 6 g de diazoéthane dans l'éther), 2,4 g d'hydrure de sodium et 100 ml de carbonate de diéthyle. On ajoute le produit méthoxy-6-naphtyl-2-10 malonate de diéthyle (isolé par extraction au chlorure de méthylène), à 125 ml de diméthoxy-l,2-éthane contenant 33 g de t-buty-late de potassium; on laisse reposer le mélange pendant 4 heures à 60°0 en faisant continuellement dégager du chlorodifluorométhane dans le mélange après l'avoir initialement saturé. On neutra-15 lise soigneusement le mélange par addition d'acide oxalique aqueus on isole le produit méthoxy-6-naphtyl-2-a-difluorométhyl-malonate de diéthyle, par extraction au chlorure de méthylène et on l'hydrolyse par reflux dans 250 ml de méthanol contenant 5 g de potasse et 5 ffll d'eau. On acidifie le mélange refroidi avec dè l'acide 20 oxalique et on extrait au chlorure de méthylène le produit acide (méthoxy-6'-naphtyl-21)-2-difluorométhyl-2-malonique. On décarboxyle le produit séché par chauffage à 80°C pendant 6 heures pour obtenir 1'acide (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acétique. 25 De même, on introduit le substituant difluorométhyle-2 sur les esters des acides (naphtyl-2'-substitué-ért-6')-2-acétique des préparations 1, 8 et 9. Par exemple on prépare l'acide (mé-thyl-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acétique à partir de méthyl-6 '-naphtyl-2')-2-aeétate d'éthyle. 30 Préparation 6. On porte à reflux pendant 48 heures un mélange de 26 g - de (méthylthio-6'-naphtyl-2')-2-propionate de méthyle, 200 ml d'acide acétique glacial et 2 ml d'acide bromhydrique à 48 %. On dilue le mélange par 1 litre d'eau et on l'extrait au chlorure de 35 méthylène, on rassemble les extraits, et lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore pour obtenir l'acide (mer-capto-6'-naphtyl-2')-2-propionique. On ajoute le produit précédent à un mélange de 150 ml de dioxane et 150 ml de soude aqueuse à 20 %. On chauffe le mé-40 lange résultant à 65°C et on le sature de chlorodifluorométhane. 222/70. 1 70 10420 2035847 On laisse reposer le mélange résultant pendant 2 heures en faisant continuellement dégager du chlorodifluorométhane dans celui-ci. On acidifie ensuite le mélange réactionnél refroidi par addition d'acide chlorhydrique 1 II et on extrait à l'éther diéthylique. On 5 rassemble les extraits, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore pour obtenir l'acide (difluorométhylthio-6'-naphtyl-2')-2-propionique. De même, on peut hydrolyser puis éthérifier les dérivés (méthylthio-6'-naphtyl-2')-2-acétates de méthyle ou d'éthyle et 10 (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-acétates de méthyle ou d'éthyle des préparations 1-5 pour obtenir les acides correspondants (difluoromé-thylthio-6'-naphtyl-2')-2-acétique et (difluorométhoxy-61-naphtyl-2')-2-acétique. Par exemple, on prépare les acides (difluoromé-thylthio-6'-naphtyl-2')-2-acétique, (difluorométhoxy-6'-naphtyl-15 2')-2-acétiaue et (difluorométhoxy-61-naphtyl-21)-2-propionique respectivement à partir des composés 'suivants : (méthylthio-6'-nap'htyl-2')-2-acétate de méthyle, (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-acéta-te de méthyle et (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionate de méthyle. Préparation 7. 20 On fait barboter du chlore gazeux dans un mélange de 23 g de (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate de méthyle et de 1 g de pentachlorure de phosphore dans 200 ml de tétrachlorure de carbone en présence de lumière jusqu'à ce que 21,3 g de chlore aient été absorbés. On dilue le mélange réactionnél avec 200 ml de py-25 ridine, on filtre, on dilue encore avec 500 ml d'éther, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium et évapore pour obtenir le (trichlorométhyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate de méthyle. On porte ensuite à reflux ce produit dans un mélange de 500 ml de chlorobenzène et de 17,9 g de trifluorure d'antimoine. 30 On lave à l'eau le mélange réactionnél refroidi, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir le (trifluoromé-thyl-6'-naphtyl-21)-2-propionate de méthyle. On hydrolyse le produit selon le procédé décrit dans la partie B de la. préparation 2. On prépare de même les composés suivants (trifluoromé-35 thyl-6'-naphtyl-21)-2-acétate de méthyle, (trifluorométhyl-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acétate de méthyle, (trifluoromé-thyl-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétate de méthyle et (trifluorométhyl-6 '-naphtyl-2' )-2-difluorométhylène-2,2-acétate de méthyle à partir des (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-acétates de méthyle cor-'-!-G respo-';dsnts par le procédé ci-dessus. 22/7^. > - - i . - - - . 70 10420 w. 2035847 Préparation 8. ;A --une solution de 22,6 g d'acide (vinyl-6'-naphtyl-2')-2-propionique et 100 ml de chloroforme, on ajoute 320 g d'une solution à 5 % de brome dans le chloroforme à - 10°G. On laisse re-5 poser le mélange résultant pendant 2 heures. On évapore ensuite le mélange à sec. On reprend le résidu dans 250 ml d'éther diéthylique et on l'ajoute à un mélange d'ammoniac liquide et de 8 g d'a-midure de sodium. On laisse reposer le mélange résultant pendant 10 heures et on l'évaporé ensuite à sec. On reprend le résidu dans 10 l'éther diéthylique, on lave avec de l'acide chlorhydrique ÎT/10 puis à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore pour obtenir l'acide (éthynyl-6'-naphtyl-2')-2-propionique » On prépare de même l'acide (éthynyl-6'-naphtyl-2')-2-di-15 fluorom.éthylène-2,2-acétique à. partir de l'acide (vinyl-6'-naphtyl-2 ' )-2-dif luorométhylène-2,2-acétique par le procédé précédent. Préparation 9. On chauffe à 100°C pendant 8 heures un mélange de 22,6g d'acide (vinyl-6'-naphtyl-2')-2-propionique et de 150 ml d'acide 20 formique. On refroidit le mélange résultant et on le dilue avec 1 litre d'eau; on porte à reflux le mélange aqueux résultant pendant 4 heures puis on le refroidit. On évapore le mélange refroidi pour obtenir l'acide (hydroxy-l-méthyl -6'-naphtyl-2')-2-propio-nique. On oxyde le dérivé hydroxy-l-éthyle'résultant par 10 g de 25 trioxyde de chrome dans 250 ml d'acide acétique à 20°C pendant 1 heure. On dilue ensuite la solution résultante avec 500 ml d'une solution saturée de bisulfite de sodium. On extrait la solution résultante au chlorure de méthylène; on rassemble les extraits de chlorure de méthylène, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, 50 sèche et évapore pour obtenir l'acide (acétyl-6'-naphtyl-2')-2-propionique. On prépare de même l'acide (acétyl-6 '-naph.tyl-2')-2-méthylène-2,2-acétique à partir de l'acide (vinyl-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétique par le procédé précédent. 35 .Préparation 10. Partie A. On prépare une solution saturée 50:50 d'acide à et £ (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionique dans le méthanol en dissolvant 230 g du mélange ractmique dans 4,6 1 de méthanol chaud. On 40 porte la solution résultante à ébullition jusqu'à ce qu'elle de 222/70 « •J 70 1042Ô 15. 2035847 vienne trouble; puis on ajoute suffisamment de méthanol pour rendre la solution claire de nouveau. On ajoute cette solution chaude à une solution de 296 g de cinchonidine dans 7S4- litres de méthanol chauffe à 60°C environ. On mélange les solutions par agitation 5 et on laisse reposer le mélange total pour qu'il atteigne la température ordinaire en 2 heures. Pendant la période de refroidissement, on ensemence le mélange réactionnél avec 0,5 g du sel de cinchonidine en poudre de l'acide d (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-pro-pionique. Lorsque le mélange réactionnél a atteint la température 10 ordinaire, on l'agite pendant encore 2 heures; on lave le sel filtré avec 6 portions de méthanol refroidi dans la glace. On sèche ensuite le sel sous vide. Partie B. On prépare une solution saturée du sel précédent dans le 15 méthanol en dissolvant initialement 100 g du sel précédent dans 4 litres de méthanol chauffé à 60°C environ. On porte ensuite le mélange à reflux et on ajoute des quantités supplémentaires de seL jusqu'à ce que la solution devienne trouble. A ce moment on ajoute du méthanol pour rendre la solution claire de nouveau. On lais- -20 se le mélange résultant revenir à température ordinaire et pendant la période de refroidissement, on l'ensemence avec 0,1 g du sel de cinchonidine de l'acide d (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionique. Lorsque le mélange refroidi a été laissé au repos pendant 2 heures, on le filtre. On lave le sel filtré pour obtenir le sel 25 de cinchonidine de l'acide d (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionique. On répète la recristallisation précédente 9 fois en u-tilisant 2,5 1 de méthanol au lieu des 4 1, pour obtenir le sel de cinchonidine de l'acide d (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propioni-30 que. On ajoute le sel de cinchonidine de l'acide d (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propioniçue à un mélange agité de 1,0 1 d'acétate d'éthyle et 1,0 1 d'acide chlorhydrique 2 ÏT. Lorsque le mélange a été agité pendant 2 heures, on sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate 55 de sodium et on évapore pour obtenir l'acide d (méthoxy-6'-naphtyl-2 ') -2-propionique » Partie C. On rassemble les filtrats des parties A et B et on les évapore. On ajoute le sel résultant à 1500 ml d'éthanol chaud; on 40 laisse lentement le mélange chaud se refroidir à 0°C en 12 heures, 222/70o } 70 10420 16. 2035847 puis on filtre le mélange refroidi. On lave 5 fois le sel cristallisé après. filtration, avec de l'éthanol refroidi dans la glace. On recristallise ensuite le sel 4 fois de plus, d'abord de 1350 ml d'un mélange 26:1 d'éthanol et d'eau, deuxièmement de 1150 ml d'un 5 mélange 55:2 d'éthanol et d'eau, troisièmement de 900 ml d'un mélange 27:1 d'éthanol et d'eau et enfin de 675 ml d'un mélange 26:1 d'éthanol et d'eau pour obtenir le sel de cinchonidine de l'acide 1- (méthoxy-61-naphtyl-21 )-2-propionique. On traite ensuite le sel résultant par le procédé décrit dans la partie B pour obtenir l'a- 10 cide t (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionique. De même, les mélanges racémiques des acides (naphtyl-2* )- 2-acétiques préparés dans les préparations 2, 5* 6, 7, 8 et 9 peuvent être résolus. Par exemple, l'acide d, V (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acétique est résolu en acide d (méthoxy- 15 6*-naphtyl-21)-2-difluorornéthyl-acétique et en acide £■ (méthoxy-6'-naphtyl-21)-2-difluorométhyl-2-acétique par le procédé décrit ci-dessus. Exemple 1. On ajoute à température ordinaire de l'éthérate de tri-20 fluorure de bore à un mélange de 23 g d'acide d (méthoxy-ô'-naphtyl-2 1)-2-propionique dans 100 ml d'alcool isoamylique et au bout de 24 heures on dilue le mélange avec 250 ml d'eau et on l'extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. On rassemble les extraits, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sul-25 fate de sodium et évapore sous pression réduite pour obtenir le d (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propionate d'isoamyle F = 40°C. [oQD = + 29 (0H Cl3). De même, par le procédé décrit ci-dessus, on prépare le £ (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionate d'isoamyle à partir de 1'-30 acide % (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionique. On estérifie de même les acides (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétiquespréparés dans les préparations 1-5, par les procédés précédents, pour préparer les (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétates d'isoamyle correspondants. Par exemple les composés 35 suivants : (méthoxy-61-naphtyl-2*)-2-acétate d'isoamyle d et £ (méthoxy-6'-naphtyl-21)-2-propionate d'isoamyle d et £ (méthoxy-6'-naphtyl-2*)-2-difluorométhyl-2-acétate d'isoamyle 40 d et £ (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-mjthylène-2,2-acétate d'isoamyle 222/70. 70 10420 17. 2035847 d et i (méthoxy-S'-naphtyl-2' )-^-difluorométhylène-2,2-acétate d'isoamyle». (isopropyle—S ' -ncphtyl-^ ' ) -2-ac l t e d1 isoamyle. d et i (isopropyl .--6'-naphtyl-2')-2-propionate d'isoamyle. 5 d et £ (isopropyl-6'-naphtyl-2' )-î-dif luorométhyl.-2-ecé \,ate d'isoamyle. d et te (iso]i ropyl-6 ' -naphtyl-2 ' ) -^-méthylène-2,2-ac état e d'isoamyle » d et l (isopropyl-61-naphtyl-21)-^-difluorométhylène-2,2-acétate 10 d'isoamyle. (éthynyl-61-naphtyl-21)-2-acétate d'isoamyle. d et S/ (éthynyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate d'isoamyle. d et t (éthynyl-61-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acétate d'isoamyle. 15 d et t (éthynyl-6'-naphtyl-21)-2-méthylène-2,2-acétate d'isoamyle» d et V (éthynyl-61-naphtyl-21)-2-difluorométhylène-2,2-acétate d'isoamyle» (difluorométhylthio-6'-naphtyl-21)-2-acétate d'isoamyle» d et t (difluorométhylthio-6'-naphtyl-2')-2-propionate d'isoamyle» 20 d et 1 (difluoromét" ylthio-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acé-tate d'isoamyle. d et i (difluorométhylthio-6'-naphtyl-21)-2-méthylène-2,2-acétate d'isoamyle et d et t (dif luorométh.ylth.io-o ' -naphtyl-2 ' ) -2-dif luorométhylène-2,2-25 acétate d'isoamyle. Exemple 2. On traite un mélange de 246 g d'acide d (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propionique st de 1,5 1 de benzène par 144 g de chlorure de thionyle à température ordinaire jusqu'à ce que cesse 30 le dégagement gazeux. On refroidit le mélange et on l'évaporé à sec sous vide élevé pour obtenir le chlorure de l'acide (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propionique. Lu ajoute goutte à goutte le chlorure précédent dans 50C ml cLs benzène à un mJlange de 1 1 de pyridine et 500 ml d'al-55. cccl peliuitioue, en tgitant et er. maintenant le mélange réactionnél au voisinage de la température ordinaire. Après addition du .-hlorure d'acide, on chauffe le mélange riactionnel à S0°C pendent 5 heur?s puis on le refroidit à température ordinaire. On dilue ensuite le mélange réactionnél avec 1 1. d'eau; puis on sé-^0 pore la couche organique. On lave les extraits organiques à l'eau 2/70. 70 10420 2035847 jusqu'à neutralité, on les sèclie sur suif et e de sodium et évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le a (méthoxy-6*-naphtyl-2')-2-provionate de palmityle. Cn purifie ensuite l'ester par chromatographie sur alumine acide avec élut ion su mélange 6:1 d'~ 5 hE'Xsne et d'éther diéthylique. On prépare de même par le procède décrit ci-dessus le £ (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propionate de palmityle à partir de l'acide correspondant. On peut de même estérifier les acides (naphtyl-21-subs-10 titué en 6')-2-acétiquesdes préparations 1-5 par le procédé ci-dessus pour obtenir les (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétates correspondants de palmityle. Par exemple les composés suivants : (méthylthio-6'-naphtyl-21)-2-acétate de palmityle. (méthylthio-61-naphtyl-2')-2-propionate de palmityle. 15 (méthylthio-6*-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acétate de palmityle. (mjthylthio-6'-naphtyl-2*)->-méthylène-2,2-acétate de palmityle. (méthylthio-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate de palmityle. (vinyl-61-naphtyl-2')-2-acétate de palmityle. 20 (vinyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate de palmityle» (vinyl-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acétate de palmityle. (vinyl-6'-naphtyl-2*)-2-méthylène-2,2-acétate de palmityle et (vinyl-6*-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate de palmityle. Exemple 5 » 25 A température ordinaire, on fait barboter du gaz chlo rhydrique anhydre dans un mélange de 520 g d'acide trifluoromé-thyl-6'-naphtyl-c*)-2-propionique, 2,5 1 de tétrachlorure de carbone et 2,5 1 d'éthanol jusqu'à ce que le mélange soit saturé de gaz chlorhydrique. On laisse reposer le mélange résultant pendant 50 24 heures dans des conditions anhydres puis on le dilue avec 15 1 d'eau et on l'extrait au chloroforme. On rassemble les extraits, on les lave à l'eau puis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore sous pression réduite pour obtenir 3; le trifluorométhyl-o'-naphtyl-^')-2-propionit3 d'hexyle. "Ln utilisant les acides (naphtyl-2 ' -substitué en 6*)-2-acétioues des préparations 1-5 dan le procédé ci-dessus, on obtient les (naphtyl-2'-substitué en 6*)-2-acétstes d'hexyle correspondants. Par exemple les composés suivants : 40 (trifluorométhyl-6*-uaphtyl-21)-2-acétste d'hexyle» 222/70. 70 10420 19. 2035847 (trif luorométhyl-6' -naphtyl-21 )-2-difluorométhyl-2-acétatre d'hexyle. (trif luorométhyl-6' -naphtyl-2 ' )-2-méthylène-2,2-acétate d'hexyle. (trifluorométhyl-61-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate 5 d'hexyle. (éthyl-6'-naphtyl-21)-2-acétate d'hexyle. (éthyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate d'hexyle. (éthyl-6'-naphtyl-21)-2-difluorométhyl-2-acétate d'hexyle. (éthyl-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétate d'hexyle. 10 (éthyl-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate d'hexyle. (éthynyl-6'-naphtyl-2')-2-acétate d'hexyle. (éthynyl-61-naphtyl-2')-2-propionate d'hexyle. (éthynyl-6'-naphtyl-2 ' )-2-difluorométhyl-2-acéta.te d'hexyle» (éthynyl-6'-naphtyl-2 *)-2-méthylène-2,2-acétate d'hexyle. 15 (éthynyl-61-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate d'hexyle. (acétyl-6'-naphtyl-2')-2-acétate d'hexyle. (acétyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate d'hexyle. (acétyl-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhyl-2-acétate d'hexyle. (acétyl-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétate d'hexyle'et 20 (acétyl-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate d1hexyle. Exemple 4. On porte à reflux un mélange de 21,4 g d'acide (méthyl- 6'-naphtyl-21)-2-propionique, 10 ml de diméthylformamide et 250 ml de chloroforme, avec 12 g de chlorure de thionyle pendant 4 heu- ensuits 25 res. On refroidit/le mélange et on l'évaporé à sec pour obtenir le chlorure de (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-propionyle. On ajoute ce dernier produit à 250 ml de tétrachlorure de carbone et 100 ml de triéthylamine. On traite ensuite le mélange résultant par 50 ml de tertio-butanol pendant 1 heure en maintenant la température de 50 la réaction à 20°G. Après l'addition, on agite le mélange pendant 24 heures et on le dilue avec 500 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux au chlorure de méthylène; on rassemble les extraits, on les lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore pour obtenir le (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate de tertiobutyle. 35 Exemple 5« On traite 40 g d'acide (chloro-6'-naphtyl-2')-2-propio-nique en poudre ;sr 14 g de trichlorure de phosphore qu'on ajoute goutte à goutte à température ordinaire dans les conditions anhydres. L'addition au trichlorure de phosphore terminée, on chauffe 40 le mélange réactionnél à 100°G pendant 4 heures. On refroidit-le 222/70. i 70 10420 20. 2035847 mélange, on le dilue avec 200 ml de tétrachlorure de carbone, filtre et évapore pour obtenir le chlorure de (chloro-6'-naphtyl-2')-2-propionyle. On obtient le même produit en utilisant 44,5 S de (chlo-5 ro-6'-naphtyl-2')-2-propionate de sodium au lieu de l'acide (chloro-6 ' -naphtyl-2 ') -2-propionique et 15,3 g d' o'xychlorure de phosphore au lieu de trichlorure de phosphore dans le procédé précédent . Exemple 6. 10 On porte à reflux pendant 12 heures un mélange de 46 g d'acide (méthyl-61-naphtyl-2')-2-propionique, 500 ml de butanol, 600 ml de tétrahydrofurane et 1 g d'acide p-toluène sulforique. On refroidit ensuite le mélange, on le dilue avec 10 litres d'eau et on l'extrait à l'éther diéthylique. On rassemble les extraits, on 15 les lave à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium et évapore pour obtenir le (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate de butyle. On obtient le même résultat en utilisant 5 ml d'acide sulfurique concentré au lieu d'acide p-toluène sulfonique dans le 20 procédé ci-dessus. En utilisant les acides (naphtyl-21-substitué en 6 9-2-acétiques des préparations 1-5 dans le procédé précédent, on obtient les (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétates de butyle correspondants. Par exemple les composés suivants : 25 (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-acétate de butyle. (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-fluorométhyl-2-acétate de butyle. (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate de butyle. (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétate de butyle. (difluorométhoxy-6'-naphtyl-2')-2-acétate de butyle. 30 (difluorométhoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionate de butyle. (difluorométhoxy-6'-naphtyl-2')-2-fluorométhyl-2-acétate de butyle. (difluorométhoxy-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate de butyle. 35 (difluorométhoxy-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétate de butyle. (chloro-6'-naphtyl-2')-2-acétate de butyle. (chloro-6'-naphtyl-2')-2-propionate de butyle. (chloro-6'-naphtyl-2')-2-fluorométhyl-2-acétate de butyle. (chloro-6'-naphtyl-2')-2-difluorométhylène-2,2-acétate de butyle. 40 (chloro-61-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétate de butyle. 222/70. 70 10420 2035847 (méthylthio-S'-naphtyl-^')-.--acét£-te de butyle. (méthylthio-6'-naphtyl-2')-2-propionate de butyle. (mét":ylthio-6! -naphtyl-^ ' ) -2-f luoromûthyl-2-acétate de butyle » (méthylthio-6'-naphtyl-^')-2-difluorométhylène-2,2-acétate de bu-5 tyle et (méthylthio-6'-naphtyl-21)-^-méthylène-2,2-acétate de butyle. Exemple 7• On utilise les alcools suivants à la place du tertiobu-tanol dans le procédé décrit dans l'exemple 4 pour obtenir les es-10 ter s d'acides (naphtyl-21-substitué en 6')-2-a,cétiques : diméthyl-2,3-hexanol-2, diméthyl-2,5-îiexanol-2, diméthyl-2,3-pentanol-3, éthyl-3-pentanol-3, méthyl-2-heptanol-2, méthyl-3-heptanol-3, mé-thyl-4—heptsnol-4-, méthyl-2-pentenol-2, méthyl-3-pentanol-3, mé-thyl-2-octanol-2, méthyl-4-octanoii). et méthyl-2-nonanol-2. 15 De même, on peut estérifier les acides (naphtyl-2'-subs titué en 6')-2-acétiaues des préparations 1-5 par le procédé ci-dessus pour obtenir les (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétate de tertiobutyle correspondants. Exemple 8. 20 On utilise les alcools suivants à la place de l'alcool palmitique de l'exemple 2, ou à la place de l'hexanol de l'exemple 3 ou à la place du butanol de l'exemple 4 pour obtenir les esters d'acides (naphtyl-2'-substitué en.6')-2-acétiques correspondants : méthanol, éthanol, propanol, propanol-2, butanol, butanol-2, pen-25 tanol, pentanol-2, pentanol-3, hexanol, hexanol-2, hexanol-3, hep-tanol, heptanol-2, heptanol-3, heptanol-4, octanol, octanol-2, oc-tanol-4, nonanol, nonanol-2, nonanol-4, nonanol-5, décanol, déca-nol-2, décanol-3, décanol-4, décanol-5, undécanol, dodécanol, do-décanol-2, tridécanol, tridécanol-7, tétradécanol, pentadécanol, 30 pentadécanol-2, hexadécanol, heptadécanol, heptadécanol-2, octa-décanol, nonadécanol, nonadécanol-2, eicosanol, heneicosanol, mé-thyl-2-propanol, méthyl-3-butanol-2, méthyl-3-pentanol-2, méthyl-4-pentanol-2, méthyl-2-pentanol-3, aéthyl-3-hexanol-2, méthyl-2-hexanol-3, aéthyi-3-hexanol-3, raéthyl-5-hexanol-3, méthyl-6-hep-35 l"sro2uéthyl-4-heptsiiol-3, méthyl-5-heptanol-3, méthyl-^-octa-nol-3, méthyl-3-octshol-4, iuSthyl-4-octanol-4, méthyl-2-nonanol-3, méthyl-2-non-?nol—4, m4thyl-3-nonenoi-4, mtthyl-4-nonanol-4, éthyl-2-but3nol-l, éthyl-4-hexanol-3, éthyl-2-hexanol-l, éthyl-5-hepta-nol-2, diméthyl-J,,3-butanol-l, diméthyl-5,3-butanol-2, diméthyl-40 2,3-but;:i.ol-l, diméthyl-2,^-butanol-3, diméthyl-3,4-hexanol-2, -22/7C. 70 10420 2035847 diméthyl-2,2-hexanol-3, diméthyl-2,5-hexsnol-J, diméthyl-2,2-hep-tsnol-3, diméthyl-2,4-heptanol~3, alcool benzylique, phényl-2-é-thanol, phényl-J-propanol, pentadécanol-2, tétradécanol-2, cyclo-nonanol, cyclopropanol, cyclobutanol, cyclodécanol, cycloheptamé-5 thanol, cvcloheptanol, cyclodbdéaaiib^L ,cyclohexanol, cyclopentyl-2-éthanol, cyclohexyl-2-éthanol, cyclohexylméthanol, cyclooctanemé-thanol, cyclooctanol, cyclopentylméthanol, cyclopentanol, cyclo-pentyl-3-propanol, cyclopropylméthanol, cyclohexyl-3-propanol, cy-clobutylméthanol, diméthyl-2,3-butanol-2, diméthyl-2,2-pentanol-3, 10 diméthyl-2,3-pentanol-l, aodécanol-2, hexadécanol-2, méthyl-2-bii-tanol-1, méthyl-3-butanol-l, méthyl-3-hexanol-2, méthyl-3-penta-nol-1, méthyl-4-pentanol-l, diméthyl—2,2-propanol-l, nonadécanol-2, e t c o Exemple 9° 15 On a comparé l'activité anti-pyrétique des esters d'a cides (naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétiques suivants à l'activité anti-pyrétique de l'aspirine. Activité anti-pyrétique. On a utilisé des rats femelles pesant 90-100 grammes. On a enregistré à l'instant 0 la températu-20 re rectale "normale" des rats, puis on a injecté 2 ml d'une suspension de levure (on prépare la suspension de levure en mettant en suspension un tube de levure de E'ieischman dans 22 ml de NaCl à 0,9 par voie sous-cutanée (1 ml dorsalement, 1 ml ventrale-ment). On masse les sites d'injection pour étaler la suspension 25 sous la peau. L'injection de levure provoque une élévation de température du corps. Au temps t = 17 heures, on masse de nouveau les rats pour stimuler encore un accroissement de la température du corps. (On a trouvé que la manipulation des rats au moment de la prise de la seconde température avait pour résultat une élévation 30 de la température du corps)» Au temps t = 18 heures, on enregistre la seconde température rectale, après quoi, on administre le produit testé par voie buccale, par gavage dans 1 ml de support aqueux. (Le support aqueux est constitué de 0,9 °'c de ITaCl, 0,4 % de polysorbate 80, 0,5 % de carboxyméthylcellulose, de 0,9 % d'-55 alcool benzylique et d'eau). On obtient la troisième température rectale deux heures après administration du produit testé» On a mesuré le degré d'activité anti-pyrétique par la diminution de la température entre la seconde et la troisième détermination de la température (température à t = 18 heures - tem-40 pérature à t = 2G heures) par rapport à un témoin. Les résultats 222/70. 70 10420 23. 2035847 sont reportés dans le tableau suivant. Composé testé. Nombre sDose testée :Activité relative de rats:mg/rat :par rapport à :1'aspirine _ : (aspirine = 1) 10 d (méthoxy-6 ' -naphtyl-2 ' ) -2-propionate d'éthyle Exemple 10« On a comparé l'activité anti-inflammatoire des esters 10 d1acide s(naphtyl-2'-substitué en 6')-2-acétiques suivants à celle de la phénylbutazone dans le test d'inflammation de la patte du rat induite par la caraghénine, décrit par C.A'. Winter et col. The Proceedings on the Society for Expérimental Biology and Meftidine, 111, 544-4-7 (1962). le test a été modifié de la façon suivante *. on a utilisé des rats femellespesant 80-90 g et on a mesuré le degré d'inflammation 1 heure après injection de. la caraghénine, en unités de poids de la patte arrière plutôt qu'en volume de la patte arrière. Les résultats sont repcfctés dans le tableau suivant : 15 20 Composé testé M'ombre de rats Dose testée mg/rat Activité relati ve par rapport à la phénylbu- d (méthoxy-6'-naphtyl-21)- 25 2-propionate de méthyle 30 0,3 & 0,9 3 d (méthoxy-6'-naphtyl-21)- 2-propionate d'éthyle 30 0,3 - 0,9 2 d (méthoxy-6'-naphtyl-21)- 2-propionate d'isopentyle 30 0,3 -10 10 30 d (méthoxy-61-naphtyl-21)- 2-propionate d'hexadécyle 30 0,5 - 4,5 1 Exemple 11. Constituants, Quantité par comprimé mg 5 245 35 (méthyl-6'-naphtyl-2')-2-propionate d1éthyle sucrose On a intimement mélangé les constituants ci-dessus et on les a agglomérés en comprimés pour une seule dose, un comprimé étant administré toutes les 3 à 4 heures. 40 Exemple 12. 222/70. 70 10420 24. 2035847 Constituants Quantité par " . comprimé mg d (méth.oxy-61-naph.tyl-2')-2-propionate d'isoamyle 30 amidon de maïs 100 5 lactose 368 stéarate de magnésium ,2 On a intimement mélangé les constituants ci-dessus et on les a agglomérés en comprimés pour une seule dose. Exemple 13 « 10 Constituants Quantité par capsule mp; (méthylthio-61-naphtyl-2')-2-propionate de palmityle 15 lactose 225 dextrose 10 15 On a mélangé les constituants ci-dessus et on les a in troduits dans une capsule de gélatine à enveloppe dure. Exemple 14. Constituants. Quantité par capsule mg 20 (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-méthylène-2,2-acétate d'isohexyle 1 . lactose "" 99 On a mélangé les constituants ci-dessus et on les a introduits dans une capsule de gélatine à enveloppe dure. Exemple 15. 25 Constituants. Quantité par comprimé mg d (méthoxy-6')naph.tyl-2')-2-propionate de méthyle 60 lactose 135 stéarate de magnésium 5 30 On a mélangé les constituants ci-dessus et on les a ag glomérés en comprimés. Exemple 16. On ajoute lentement une solution de 85 g de diazométha- ne dans 3 litres d'éther diéthylique à une solution de 460 g d'a- 35 cid-e d (méthoxy-6' -naphtyl)-2' )-2-propionique dans 2 litres d'é- ther diéthylique, en 1 heure, avec agitation. On agite le mélange résultant pendant encore 1 heure puis on le balaye à l'azote jusqu'à ce qu'il soit clair. On évapore ensuite la solution pour obtenir l'ester de méthyle de l'acide (méthoxy-61-naphtyl-21)-2-propionique. En utilisant 112 g de diazoéthane à la place du diazo-40 méthane dans le procédé précédent, on obtient l'ester éthylique de l'acide d (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionique. 222/70. 70 10420 25o 2035847 REVENDICATIONS 1. Les esters de formule COOR COOR Ry R I "II dans lesquelles R est un groupe alcoyle de 1 à 22 atomes de carbo- 10 ne, cyeloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalcoylméthyle de 4 à 9 atomes de carbone, cycloalcoyle-2-éthyle de 5 à 10 atomes de carbone, cyclopentyl -3-propyle, cyclohexyl-3-propyle, ben- zyle. phénéthyle-2 ou phényl-3-propyle„ 12 L'un des groupes R et R est de l'hydrogéné, l'autre 15 est un groupe méthyle ou difluorométhyle ou 1 2 R et R représentent ensemble un groupe méthylène ou difluorométhylène, 13? est un groupe cyclopropyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, difluorométhoxy, difluorométhylthio ou acétyle et 20 R^ est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopro pyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthylthio, méthoxyméthylthio, difluorométhylthio ou acétyle» 2. Les esters conformes à la revendication 1 dans les- 25 quels R est un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle-2, pentyle, pentyle-2, isopentyle, hexyle, hexyle-2, isohexyle, heptyle, heptyle-2, isoheptyle, octyle, octyle-2, iso-octyle, nonyle, nonyle-2, isononyle, décyle, décyle-2, isodécyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadé- 30 cyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. 1 2 L'un des groupes R et R est de l'hydrogène, l'autre est un groupe méthyle. est un groupe trifluorométhyle, difluorométhoxy ou difluorométhylthio. 35 est mi groupe méthyle, éthyle, isopropyle, trifluoro méthyle, fluoro, chloro, méthoxy, difluorométhoxy, méthylthio ou difluorométhylthio. 3. Les esters conformes à la revendication 1 de formule II qui sont les esters de l'acide d (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2- 40 propionique à savoir : 22/70. 26. 2035847 le d. (méthoxy-6'-naphtyl-21 )-2-propionate de méthyle. le d (méthoxy-61-naphtyl-2')-2-propionate d'éthyle» le d (méthoxy-5'-naphtyl-2')-2-propionate d'isopentyle et le d (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionate de palmityle» 5 4» Un procédé de traitement de l'inflammation, de la douleur et de la pyréxie qui consiste à administrer une dose thérapeutique efficace d'un ester de formule : dans laquelle : E est un groupe alcoyle de 1 à 22 atomes de carbone, 15 cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalcoylméthyle de 4 à 9 atomes de carbone, cycloalcoyle-2-éthyle de 5 à 10 atomes de carbone, cyclopentyl ,—3-propyle, cyclohexyl-3-propyle, benzyle, phénéthyle-2 ou phényl-3-propyle5 1 2 L'un des groupes E et E est de 1'hydrogéné, l'autre 20 est un groupe méthyle ou difluorométhyle ou 1 2 E et E représentent ensemble un groupe méthylene ou fluorométhylène et 4. E est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopro-pyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, 25 méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthylthio, méthoxyméthylthio, difluorométhylthio ou acétyle. 5» Le procédé conforme à la revendication 4 dans lequel .le radical E de la formule de 1?ester est un groupe méthyle, é-thyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle-2, pentyle, pentyle-2, 30 isopentyle, hexyle, hexyle-2, isohexyle, heptyle, heptyle-2, iso-heptyle, octyle, octyle-2, isooctyle, nonyle, nonyle-2, isononyle, décyle, décyle-2, isodécyle, undscyle, dodécyle, tridécyle, tétrade cyle, pentadécyle, hexadécyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; 1 2 L'un des groupes E et E est de l'hydrogène, l'autre 35 est"un groupe méthyle et , E est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, difluorométhoxy, méthylthio ou difluorométhylthio» 6. Lë procédé conforme à la revendication 4 dans lequel 40 l'ester est le d (méthoxy-6'-naphtyl-,..1 )-2-propionate de méthyle, 222/70. à ' ' ' 70 10420 70 10420 27. 2035847 le d (méthoxy-6'-naphtyl-21)-2-propionate d'éthyle, le d (methoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionate d'isopentyle, ou le d (méthoxy-61-naph-tyl-2')-2-propionate de palmityle. 7» Le procédé de préparation des esters répondant aux 5 formules suivantes : COOR 10 I II dans lesquelles S est un groupe alcoyle de 1 à 22 atomes de carbone, cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalcoylméthyle de 4 à 9 atomes de carbone, cycloalcoyl-2-éthyle de 5 à 10 atomes 15 de carbone, cyclopentyl-3-propyle, cyclohexyl-3-propyle, benzyle, phénéthyle-2 ou phényl-3-propyle. 1 2 L'un des groupes R et R est de l'hydrogène, l'autre est un groupe méthyle ou difluorométhyle ou 12 R et R représentent ensemble un groupe méthylène ou 20 difluorométhylène. R-' est un groupe cyclopropyle, trifluoromethyle, vinyle, éthynyle, difluorométhoxy, difluorométhylthio ou acétyle. R^" est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, 25 méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthylthio, méthoxyméthylthio, difluorométhylthio ou acétyle, procédé qui consiste à estérifier les acides carboxyli-ques répondant aux formules suivantes 30 C00H OOH (I') (II') 35 8. Le procédé de la revendication 7 pour préparer les esters dans lesquels' R'est un groupe méthyle, éthyle, propyle, i-sopropyle, butyle, butyle-2, pentyle, pentyle-2, isopentyle, hexyle, hexyle-2, isohexyle, heptyle, heptyle-2, isoheptyle, octy-le, octyle-2, isooctyle, nonyle, nonyle-2, isononyle, décyle, dé-40 cyle-2, isodécyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, 222/70. 70 10420 28. 2035847 pentadécyle, hexadecyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.. 1 2 l'un des groupes R 'et R est de l'hydrogène, l'autre est un groupe méthyle. B? est un groupe trifluorométhyle, difluorométhoxy ou 5 difluorométhylthio et R^ est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, difluorométhoxy, méthylthio ou difluorométhylthio» 9. Le procédé de la revendication 8 pour préparer les 10 esters méthylique, éthylique, isopentylique ou palmitylique de l'acide d (méthoxy-6'-naphtyl-2')-2-propionique. 222/70»