Brevet FR2042359A1 — publié le 19710212

la présente invention concerne des semi-esters sulfuriques de gomme adragante et leurs sels physiologiquement compatibles. On a trouvé que ces substances exerçaient un puissant effet inhibiteur de pepsine et que, par conséquent, elles pouvaient être employées comme médicaments pour les ulcères de l'estomac et la gastrite. Par exemple, on a constaté que, suivant le pli, le sel de sodium du sulfate acide de gomme adragante exerçait, sur la réaction protéolytique de la pepsine, une inhibition jusqu'à 35 % su périeure à celle d'une solution d'hémoglobine à 1 % comme préparation de comparaison connue constituée d'anylopectine sulfatée. Dans ce type d'essai, la gomme adragante ellemeA1e est totalement inef ficace. La présente invention concerne des semi-esters sulfuriques de gomme adragante et leurs sels physiologiquement compatibles, ainsi qu'un procédé de préparation de ces substances, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on traite de la gomme adragante avec des agents sulfatants, le mélange obtenu et constitué de semiesters sulfuriques étant éventuellement transformé en ses sels physiologiquement compatibles. Comme gomme adragante, on connait le mucilage durci et séparé des souches de différents types de plantes de l'Âsie Mineure. La gomme adragante obtenue à partir des types d'8stragalus, par exemple l'Âstragalus gmmmifer, stragalus verus, 1'8stragalus microcephalus, est particulièrement préférée. En outre, la gomme adragante peut être obtenue à partir de différents types de Sterculia, par exemple le Sterculia urens, ou également à partir de Cochlospermum gossypium. La gomme adragante est constituée dtun mélange de polysaccharides insoblubles dans 'veau (bassorine poids moléculaire : 10.000) et hydrosolubles (adragantine ; poids moléculaire : 100.000) qui, lors de l'hydrolyse, donnent le B-ara- binose, le L-fucose, le D-xylose, le D-galactose et l'acide D-galacturonique.C'est pourquoi, il est très difficile de caractériser la gomme adragante par les critères physiques habituels. C'est ainsi que, par exemple, la viscosité du mucilage obtenu à partir de 1 g de gomme adragante avec 2 ml méthanol et 100 ml d'eau est, en moyenne, de 40-80 mais, au minimum, de 22 centipoises ; la viscositk est en même temps une mesure de l'âge de la gomme adragante, car lors de sa conservation, ce mucilage donne une viscosité d'autant plus faible qu'il est vieux. Lorsqu'on choisit la gomme adragante à sulfater, on constate qu'il est particulièrement approprié d'employer celle répondant aux conditions de la pharmacopée des Etats-Unis (U.S.P.IVII) ou du code pharmaceutique allemand (DAB 6 ou DAB 7). On peut préparer ces nouveaux.composés en traitant de la gomme adragante avec un agent sulfatant dans des conditions ne produisant aucune modification ou ne produisant qu'une modification minimum, par ailleurs inopportune, du substrat, par exemple l'hydrolyse des liaisons de polysaccharides. Comme agents de sulfatation, on peut, en principe, employer tous ceux avec lesquels on peut sulfater des groupes hydroxy de façon connue. Le degré de sulfatation peut être réglé par le choix des conditions réactionnelles appropriées parmi lesquelles, il y a, en particulier, la nature de l'agent de sulfatation.Parmi le grand nombre d'agents de sulfatation appropriés, on mentionnera : l'acide sulfurique, l'acide chlorosulfonique et leurs sels de métaux alcalins, 1' acide sulfamique, le chlorure de sulfuryle, le S03 galeux, un mélange de NaNO2 et de NaJISO3, les complexes de SO3 avec des bases organiques (par exemple S03-triméthylaziine, Striéthylamine, S03-pyridine, S03-collidine, 30 diméthylaniline) ou des éthers 3 exemple SO3-dioxanne, Se -éther bis-(2-chloroéthylique) ).- Un agent de sulfatation préféré est l'acide chlorosulfonique dans des bases organiques tertiaires, en particulier la pyridine, ou dans des solvants neutres, par exemple dans des aides tels que le formamide, l'acétamide, le diméthylformamide ou le diméthyl-acétamide . En conséquence, la sulfatation a lieu à des tem- pératures comprises entre -10 et 100 , dans de la pyridine, de prd- férence entre 60 et 80, en particulier à environ 700, dans le formamide, de préférence, entre -10 et 50 , en particulier à la température ambiante ; dans'ces conditions, la:sulfatation est terminée après-environ i à 48 heures (environ 1 à 3 heures à 70Q). D'autres agents de sulfatation particulièrement utiles sont les complexes de S03 avec des aminés, par exemple le complexe de S03- triméthylamine, avec lesquels on peut avantageusement effectuer la sulfatation dans de l'eau en présence d'un alcali, à des températures réactionnelles comprises entre 0 et 100o. La durée de la réaction dépend de la température réactionnelle et elle peut varier entre 2 et 100 heures. Pour effectuer la sulfatation, on peut ajouter la gomme adragante sous forme d'une poudre à l'agent de sulfatation ou à la solution de ce dernier. Toutefois, on peut également ajouter l'agent de sulfatation ou sa solution à la gomme adragante ou à un mélange de gomme adragante et de solvant. Les sulfates acides de gomme adragante suivant l'invention sont avantageusement isolés sous forme de leurs sels physiologiquement compatibles. Parmi ces sels, on peut mentionner en premier lieu leurs sels d'ammonium (par exemple leurs sels avec de l'smmo- niac, de la mono-, de la di ou de la triéthanolamine), leurs sels de métaux alcalins (par exemple leurs sels de sodium, de potassium, et de lithium) et leurs sels de métaux alcalino-terreux (par exemple leurs sels de calcium ou de magnésium), ainsi que les sels de bismuth et d'aluminium éventuellement basiques.Si l'agent de sulfatation lui-même est un sel (par exemple un chlorosulfonate de métal alcalin), si on forme un sel dans l'agent de sulfatation avant la sulfatation (par exemple un mélange de NaN02 et de NaHS03) ou si le mélange réactionnel contient une base (par exemple NaOH) pouvant réagir avec le groupe acide d'ester sulfurique du produit final, les sels se forment alors directement dans le mélange réactionnel. D'autre part, les sels peuvent être formés par neutralisation du sulfate acide libre de gomme adragante, lorsque ce dernier est formé en premier lieu lors du processus de sulfatation. Dans ce cas, on ajoute avantageusement un excès de la base, à un pH allant jusqu'à environ 12-14. En outre, on peut obtenir le sel désiré en effectuant une réaction d'échange entre un sel obtenu par un des procédés ci-dessus et un réactif contenant des cations du sel désiré. Les sels de sulfate acide de gomme adragante, en particulier les sels de sodium, ont une haute stabilité, une hydrosolubilité rapide et, en outre, ils sont très puissants comme agents inhibiteurs de pepsine et antiulcérogènes.- Pour isoler et purifier les produits du procédé, on peut recourir, séparément ou en combinaison, à des procédés de filtration, de décantation, de centrifugation, de précipitation ou de lavage avec des solvants organiques, de dialyse, de lyophilisation, de séchage par pulvérisation et de séchage au tambour.Pour la précipitation, on fait tout d'abord réagir le mélange réactionnel avec de l'eau et on ajoute de l'acétone ou, de préférence, un alcool de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, méthanol ou l'isopropanol. Cette précipitation peut être répétée une ou plusieurs fois et l'on peut alors faire varier le pII, Les produits du procédé sont généralement des poudres amorphes d'une couleur blanche, jaunâtre ou brunâtre, suivant leur pureté. Etant donné qu'il s'agit toujours de mélanges de polysaccharides sulfatés, il est impossible d'indiquer une constitution chimique précise. La détermination de la teneur en soufre, qui est en même temps une mesure du degré de sulfatation, est principalement appropriée pour la caractérisation.La teneur en soufre des produits est comprise entre environ 10 et 20, de préférence entre 12 et 19 % en poids, suivant la grosseur de cation dans le sel ester ou l'ester acide en question. Parmi les substances suivant l'invention, les sels de sodium sont particulièrement préférés. Ces sels ont une teneur en soufre comprise entre 13 et 18, en particulier entre environ 14 et 16,5 % en poids. Â de plus faibles teneurs en soufre, l'effet inhibiteur de pepsine diminue. Dans les sels de sodium, le rapport molaire Na;S se situe de préférence, aux environs de 1:1, de façon que la teneur en Na de ces sels soit d'environ 9,5 à 13,5, en particulier d'environ 10 à 12,5 ffi en poids. En outre, les sels de sodium peuvent être caractérisés par les viscosités de leurs solutions aqueuses colloldales. Ces viscosités sont inférieures d'environ une puissance de dix à celles de la gomme adragante employée comme matière première (en règle générale, 2-5 centipoises dans une solution aqueuse à 1 % à 20oC), Les nouveaux composés peuvent être employés en mélange avec des supports de médicaments solides, liquides et/ou semi-liquides, en médecine humaine ou vétérinaire.Parmi les substances supports, il y a les matières organiques ou inorganiques convenant pour l'application entérale et ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, le polyéthylène-glycol, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et le tale. Â cet effet, on peut employer des comprimés, des dragées, des poudres, des sirops ou des jus. On peut éventuellement stériliser les préparations indiquées ou les faire réagir avec des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, ou encore des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons (par exemple le glycinate d'alu minium), des colorants, des édulcorants etXou des arômes. Lors de l'application orale, les substances suivant l'invention sont administrées, de préférence, en doses de 0,1 à 5 g par unité de dosage. Dans les exemples suivants, les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 Pendant deux heures, à une température de 10 à 20 , on ajoute goutte à goutte 120 g d'acide chlorosulfonique à 800 g de pyridine. Ensuite, on chauffe le mélange à 70g et, tout en agitant, on ajoute-40 g de gomme adragante (qualité U.S.P. XVII). Ensuite, on agite pendant 2 heures à 70 , on laisse reposer, on décante et l'on fait réagir le résidu avec 800 ml d'eau, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pli de 1-2. Tout en agitant vigoureusement, on ajoute 1600 g d'isopropanol, on continue à agiter pendant 30 minutes et on'laisse à nouveau déposer et on décante. On absorbe à nouveau le semi-ester sulfurique libre de gomme adragante ainsi obtenu dans 800 ml d'eau, puis on le porte à un pH de 8,5 avec une lessive de soude.On ajoute encore 1600 g d'isopropanol, on agite pendant 10 minutes, on décante, on absorbe dans 400 ml d'eau et l'on verse la solution dans un tuyau de dialyse, puis on procède à une dialyse, tout d'abord avec de l'eau du robinet, puis avec de l'eau dont on a éliminé complètement les sels, jusqu'à ce qu'on atteigne un pli de 6,6 à 6,8. Après évaporation sous pression réduite, on obtient du sulfate sodique de. gomme adragante sous forme d'une poudre légèrement brunâtre qui, après séchage pendant 4 heures à 105 C, a une teneur en soufre de 15,5 ffi et une teneur en sodium de 1i,3 ffi et qui donne une solution colloldale avec l'eau. Au spectre d'absorption des rayons infrarouges (faible dissolution dans ZBr), on. observe des bandes avec des maxima à 3390, 1630, environ 1240, environ 1100 et environ 810 cl 1. On triture 1 g du produit obtenu dans un mortier avec 2 ml d'éthanol, puis on délaie convenablement deux fois en employant chaque fois 10 ml d'eau. Après 15 minutes, on ajoute encore 30 il d'eau et, après une heure supplémentaire, encore 50 ml d'eau. Après 15 minutes supplémentaires, le mucilage obtenu présente une viscosité de 3,9 centipoises (à 20Q), mesurée avec un viscosimètre de Höppler. Avec quelques gouttes d'une solution iodée 0,1 N, la solution aqueuse colloïdale du sulfate sodique de gomme adragante donne une coloration vert-noir ; après l'avoir laissé reposer pendant environ 15 heures, un précipitd noir se sépare. En secouant la solution aqueuse du sulfate sodique de gomme adragante avec une solution éthanolique à 15 % de 1-naphtol et en ajoutant le double d'acide sulfurique, on obtient une coloration violet foncé. Avec une solution de Fehling, une solution de Feu 5 ou de la fuchsine décolore par 1'acide sulfureux, le sulfate sodique de gomme adragante ne donne aucune réaction chromogène. Si l'on imprègne environ 0,1 g de sulfate sodique de gomme adragante avec 3 gouttes d'éthanol, pour le dissoudre ensuite dans 20 ml d'eau, en ajoutant 0,5ml dé H202 SS 0,5 il d'une solution éthanolique à 1 % de benzidine, tout en secouant vigoureusement, après 15 minutes, on obtient une coloration bleu-vert qui devient un peu plus intense après un repos de quelques heures. Si, dans le procédé ci-dessus, on porte le semi-ester sulfurique de gomme adragante à un pli de 8,5 non pas avec de la lessive de soude, mais avec une solution ammoniacale aqueuse, après la dialyse, on obtient le sulfate ammonique de gomme adragante. Exemple 2 On délaie 10. g de gomme adragante avec 450 ml d'eau contenant 21 g d'hydroxyde de sodium, pour former un mucilage. Ensuite, à ce dernier, tout en agitant et en mélangeant convenablement, on ajoute 40 g du complexe S03-triméthylamine, on agite ensuite pendant une nuit à la température ambiante, puis pendant 2 heures à 60oC, on évapore à 150 ml pour éliminer la triméthylamine sous pression réduite, on refroidit et on dialyse le mélange ayant un pH de 11-12 jusqu'à ce que, vis-à-vis de l'eau courante, on obtienne un pli de 7.Après séchage par pulvérisation, on obtient du sulfate sodique de gomme adragante d'une teneur en soufre de 14 %O Lorsque, dans le procédé ci-dessus, on remplace l'hydroxyde de sodium par 29 g d'hydroxyde de potassium, d'une manière analogue, on obtient le sel de potassium du sulfate de gomme adragante. ExemPle 3 a) De la manière décrité à l'exemple 1, on fait réagir 100 g de gomme adragante dans 1900 g de pyridine avec 300 g d'acide chlorosulfonique. Âpres la réaction, on essore, on délaie le résidu de filtration avec 1000 g de méthanol, on essore à nouveau et on lave avec du méthanol jusqu'à ce que le filtrat ne contienne plus aucun ion chlore et sulfate. Ensuite, on délaie le résidu de filtration avec 150 ml d'eau et on ajoute de la lessive de soude jus qu'à un pH de 12-14. À ce mélange, on ajoute 6 litres de méthanol et l'on essore le sel de sodium précipité. On lave avec du méthanol jusqu'à neutralité et jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de pyridine, puis on sèche.Le produit contient 15,1 % de S et 10,9 ffi de Na. b) On dissout 10 g du sel de sodium obtenu dans 50 ml d'eau et on les fait réagir avec-une solution de BaC12 à 10 ffi jusqu a la fin de la précipitation. On filtre le sulfate de baryum de gomme adragante obtenu, on le lave avec de l'eau et du méthanol et on le sèche. Exemple 4 Tout en agitant à 10-200, on ajoute goutte à goutte 2,4 kg d'acide chlorosulfonique à 8 kg de formamide. Ensuite, on supprime le refroidissement, on introduit, par portions, 800 g de gomme adragante sèche et on agite pendant une nuit à lå température ambiante. Le lendemain, tout en agitant, on introduit 16 litres de méthanol et l'on poursuit l'agitation jusqu'à ce que le mélange soit homogène. Ensuite, on essore, on lave avec du méthanol, on dissout le résidu dans 12à à 1-4 litres d'eau, on agite jusqu'à ce que le mélange soit homogène et l'on ajoute de la lessive de soude jusqu'à un pH de 12-14.Après avoir laissé reposer pendant 3 heures, on dialyse la solution avec de l'eau jusqu'à un pH de 6-7, on évapore la solution obtenue moyennant un séchage par pulvérisation et on obtient du sulfate sodique de gomme adragante contenant 14,8 % de S et 11,0 % de Na. Exemple 5 Tout en agitant et en refroidissant, à une température interne de 20 à 30Q, on ajoute goutte à goutte 600 g d'acide chlorosulfonique à 3800 g de pyridine. Ensuite, on chauffe à 700, on ajoute, par portions, 200 g de gomme adragante et l'on agite encore pendant 2 heures à 70Q. On laisse refroidir, on essore, on traite le résidu avec 1 litre de méthanol tout en agitant, on essore à nouveau et on lave avec 500 ml de méthanol. On agite le mélange brut obtenu, constitué de semi-esters sulfuriques de gomme adragante, avec 3 litres d'eau, jusqu'à ce que le mélange soit homogène, on fait réagir avec de la lessive de soude jusqu'à un pli de 13-14 et on dialyse avec de l'eau jusqu'à un pli de 6-7. Par évaporation, on obtient du sulfate sodique de gomme adragante contenant 15,6 % de S et 11,3 % de Na. Revendications 1. Procédé de préparation de semi-esters sulfuriques de gomme adragante et leurs sels physiologiquement compatibles, carac térisé en ce qu'on fait réagir de la gomme adragante avec des agents sulfatants et l'on transforme éventuellement le mélange obtenu de semi-esters sulfuriques en ses sels physiologique ment compatibles. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, comme agent sulfatant, on emploie de l'acide chlorosulfonique en présence de formamide ou de pyridine. 3. Procédé suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on transforme le mélange obtenu de semi-esters sulfuriques en sels de métaux alcalins ou d'ammonium. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on transforme le mélange obtenu de semi-esters sul furiques en sels de sodium. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, par addition d'un agent de précipitation, on précipite le sel obtenu de la solution colloidale aqueuse et/ou on le soumet à une dialyse 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que, comme agent de précipitation, on emploie de l'acétone ou un alcool de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthanol ou l'isopropanol. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on isole le sel obtenu, éventuellement après dialyse, par évaporation de la solution aqueuse. 8. Semi-esters sulfuriques de gomme adragante et leurs sels physio logiquement compatibles. 9. Semi-esters sulfuriques de gomme adragante et leurs sels sels physiologiquement compatibles ayant une teneur en soufre d'environ 10-20, de préférence d'environ 12-19 % en poids. 10. Les sels de sodium de semi-esters sulfuriques de gomme adragante 11. Les sels de sodium de semi-esters sulfuriques de gomme adragante ayant une teneur en soufre d'environ 13 à 18, de préférence d'en viron 14 à 16,5 % et une teneur en sodium d'environ 9,5 à 13,5, de préférence d'environ 10 à 12,5 % en poids. 12. A titre de médicaments nouveaux, les composées selon l'une des revendications 8 à 11. -