Brevet FR2052922A1 — publié le 19710416

La présente invention concerne de nouvelles 2-(-morpholinobenzyl)- anilines utiles notamment comme tranquillisants et comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des -aminoacétanilides correspondants décrits dans la première demande divisionnaire. Les composés selon ltinvention répondent à la formule générale dans laquelle X et Y sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence chlore, brome ou fluor, un radical alkyle halogéné tel qu'un groupement trifluorométhyle, ou un groupement nitro. L'invention concerne également les sels de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables tels que des acides minéraux, par exemple les acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique et des acides organiques, par exemple les acides acétique, maléique, tartrique ou citrique. En raison de la présence d'un atome dacarbone asymétrique dans les composés de l'invention, ceux-ci existent sous les formes épimères et l'invention concerne les deux formes épimères ainsi que leurs mélanges. Les composés selon l'invention sont doués d'activité pharmacologique. Plus particulièrement, ce sont des tranquillisants ayant par exemple un effet anticonvulsivant, relaxant musculaire ou sédatif. Dans certains composés, l'effet anticonvulsivant est dominant et ces composés sont remarquables par leur effet de très longue durée. Dans d'autres, l'effet anticonvulsivant est accompagné d'un effet sédatif modéré de longue durée. Dans quelques autres composés, l'effet sédatif est prédominant et il est comparable ou même supérieur à celui des psychosédatifs à haute activité connus, par exemple chlorodiazépoxyde. L'effet des composés comme anticonvulsant est mis en évidence contre les spasmes induits par le pentétrazole chez les souris. On peut préparer les composés de formule II par des procédés connus à partir des aminobenzophénones X,Y-disubstituées correspondantes connues dans la littérature. La réduction ae certaines de ces aminobenzophénones en aminobenzhydrols- correspondants est également connue dans la littérature (J. pr-.- Chem. 4. Rh. 36, 1967, page 5), et on peut l'effectuer au moyen d'un agent réducteur capable de réduire un groupementcéto en un groupement hydroxy, mais on préfère utiliser un hydrure métallique tel qu'un borhydrure de métal alcalin, en particulier le borhydrure de sodium. On effectue la réaction à la température ambiante ou à une température légèrement élevée, mais de préférence inférieure à 400C et dans un solvant organique, par exemple un alcool. On peut précipiter le produit de réaction par addition d'eau. On traite ensuite les aminobenzhydrols sous forme de leurs chlorhydrates avec un agent de chioruration, le groupe hydroxy secondaire étant remplacé par un atome de chlore. On peut utiliser comme agent de chloruration le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, bien que l'on puisse utiliser d'autres agents connus de l'homme de l'art. Le solvant peut etre un solvant organique inerte anhydre à bas point d'ébullition tel qu'éther ou chlorure de méthylène. On peut isoler le produit de réaction ou bien on peut traiter directement le mélange réac- tionnel par la morpholine à la température ambiante ou en chauffant légèrement, éventuellement dans un solvant organique inerte, puis on peut isoler le composé résultant de formule II. Suivant un autre mode opératoire, on peut préparer les produits de formule II par hydrolyse acide ou alcaline des O-(a-morpholinobenzyl)-benzanilides correspondants de formule dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus, et que l'on peut préparer à partir du produit de réaction d'une aniline X-substituée avec un halogénure de benzoyle X-substitué selon un procédé décrit dans Bull. Intern. Acad. Polonaise, Classe Sc. Math. nat. Serie A.33 (1935). Dans la littérature citée, le procédé est décrit pour les composés dans lesquels X est le chlore et Y est l'hydrogène mais on peut préparer de manière analogue les composés X,Y-disubstitués qui peuvent être représentés par la formule dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus. Par une hydrolyse douce selon la littérature ci-dessus mentionnée, on scinde ces composés en benzoylaminobenzophénones-X,Y-disubstituées de formule Va, Vb ou Vc dans lesquelles R' est l'oxygène (Va), On effectue de préférence l'hydrolyse dans un solvant organique inerte, un solvant organique aqueux ou dans l'eau en présence d'un acide3 de préférence un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Par réduction par les borhydrures, de préférence les borhydrures de métaux alcalins, dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool ou un alcool aqueux, et de préférence à la température ambiante, on peut transformer les dérivés de benzophénone de formule Va en N-(Y-benzoyl)aminobenzhydrols correspondants de formule Vb. En traitant ces -composés par des agents déshydratants, tels que chlorure de thionyle, pentachlorure de phosphore, trifluorure de bore et les analogues, le produit de réaction est un chlorure de benzhydryle de formule Vc ou une diphénylbenzoxazine de formule dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus. Par réaction des composés de formule Vc ou de formule VI avec la morpholine, de préférence par chauffage doux jusqu'au point d'ébullition, l'atome de chlore est éliminé ou bien le noyau oxazine est rouvert avec formation des morpholinobenzylbenzanilides de formule III. Les composés de formule II sont utiles également comme intermé diaires de synthèse des aminoacétanilides correspondants décrits dans la première demande divisionnaire répondant à la formule générale dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical aliphatique éventuellement substitué, un radical cycloaliphatique, un radical aminoacyle, ou bien R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un noyau hétérocyclique saturé ou non saturé ayant de 3 à 7 chaînons et contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes, ledit noyau hétérocyclique pouvant être substitué par un groupement alkyle inférieur. Par exemple, on fait réagir un composé de formule II avec un halogénure d'halogénoacétyle, par exemple bromure ou chlorure de bromacétyle, en présence de pyridine et d'un solvant organique inerte, par exemple chloroforme et à la température ambiante3 puis on traite par l'ammoniaque ou une amine primaire ou secondaire, si nécessaire en refroidissant à la température ambiante. On peut aussi préparer un composé de formule I à partir d'un composé de formule II en un stade par traitement avec un anhydride mixte de l'acide amino acétique N,N-disubstitué et de l'acide éthylcarbonique, dans un solvant organique inerte, de préférence l'acétone à basse-s températures. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 2-(a,morpholino-2'-chlorobenzyl)-4-nitroaniline A - A une suspension de 2 g de borhydrure de sodium dans 80 ml d'éthanol absolu, on ajoute la 5-nitro-2'-chloro-2-aminobenzophénone en agitant. On laisse reposer le mélange pendant 2 h et ensuite on l'acidifie avec l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH d'environ -3. On précipite le produit de réaction du mélange réactionnel par addition lente d'eau en petites portions. Après filtration et séchage, on obtient le 5-nitro-2'-chloro2-aminobenzhydrol, F 127-128oCv B - On sature par le gaz chlorhydrique sec une suspension de 7,5 g de 5-nitro-2'-chloro-2-aminobenzhydrol dans 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 2 gouttes de pyridine et ensuite 7,5 g de chlorure de thionyle et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 1 h et ensuite on l'évapore jusqu'à un volume d'environ 25 ml. On verse la solution restante dans une solution de 7,5 g de morpholine dans 25 ml de chlorure de méthylène en agitant continuellement. On laisse reposer le mélange pendant 2 h à la tempéra ture ambiante, ensuite on le lave successivmenet par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On dissout le résidu dans l'éther, on traite la solution par le charbon de bois, on filtre et on évapore la solution éthérée jusqu'à un faible volume pour obtenir la 2-(a-morpholino-2'-chlorobenzyl)-4-nitroaniline, F 137-138"C. EXEMPLE 2 2 - (a-niorpholinobenzyl) -4-nitroaniline A- une suspension de 1 g de borhydrure de sodium dans 50 ml d'éthanol à 96%, on ajoute lentement en agitant la 5-nitro-2-aminobenzophénone. On continue à agiter pendant 2 heures, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 5 à 6. Après filtration, on ajoute de l'eau à la solution et une huile se sépare. Après repos, l'huile cristallise, on sépare les cristaux par filtration et après recristallisation dans le benzène, on obtient des cristaux jaunes de 2-(a-hydroxybenzyl)-4-nitro-aniline (4-nitro-2-aminobenzhydrol) F 121-123"C. B- On met en suspension 4 g de 2-(a-hydroxybenzyl)-4 nitroaniline dans 90 ml de chlorure d'éthylène. On sature la suspension par le gaz chlorhydrique anhydre, et on obtient une solution jaunâtre acide. On ajoute deux gouttes de pyridine et ensuite 3,9 g de chlorure de thionyle. On fait bouillir le mélange pendant 1 heure ~~~ ensuite on l'évapore. On dissout le résidu dans 25 ml-de chlorure de méthylène. On refroidit la solution au bain de glace et on ajoute lentement 3 ml de morpholine. Après repos pendant une nuit avec agitation continue, on évapore la solution. On dissout le résidu dans l'éther, on lave la solution deux fois par l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à nouveau. Par recristallisation dans l'éther, on obtient la 2-(a-morpholinobenzyl)4-nitroaniline, F 167-169"C. EXEMPLE 3 2-(a-morpholinobenzyl)-4-chlzoaniline A - On met en suspension 100 g de 5-chloro-2-benzamido- benzophénone dans 1 litre de méthanol; En agitant et en refroidissant par de la glace, on ajoute lentement 55 g de NaBH4 et il se forme une solution limpide. On abandonne la solution en agitant pendant 2 heures et on ajoute 500 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité cristallisé résultant, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient le 2-benzamido-5-chlorobenzhydrol, F 153-154 C. B- On dissout 20,lg de 2-benzamido-5-chlorobenzhydrol dans 100 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte 7,1 g de chlorure de thionyle en refroidissant et on abandonne le mélange à la température ambiante pendant une demi-heure et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On évapore la solution sous vide à une température maximale de 30"C. On recristallise le résidu dans 50 ml d'éthanol. On obtient la 2,4-diphényl-6-cloro-3,1,4-benzoxazlne. F 1171180C. Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser d'autres agents déshydratants tels qu'acide sulfurique, pentachlorure de phosphore et trifluorure de bore. C- On dissout 20 g de l'oxazine préparée ci-dessus dans 30 ml de morpholine et on fait bouillir pendant 10.heures. On mélange la solution avec de l'eau froide et on sépare par filtration le précipité cristallisé. Après recristallisation dans l'isopropanol ou ltéthanol absolu, on.obtient le 2-(a-morpholinobenzyl)-4chlorobenzanilide, F 173-174 C. D - On dissout 20 g de 2-(a-morpholinobenzyl)-4-chlorobenza- nilide dans 500 ml de méthanol à 80% et on ajoute de la potasse. On fait bouillir le mélange pendant 15 heures, ensuite on distille le méthanol et on obtient une huile que l'on extrait par l'éther. On sèche la phase éthérée et on évapore jusqu'à un faible volume avec for mation d'un précipité cristallisé. Après recristallisation dans de faibles quantités d'éther, on obtient la 2-(a-morpholinobenzyl)-4-chloro aniline, F 113-114 C. EXEMPLE 4 2-(a-morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-chloro-N-o-fluorobenzanilide A - On chauffe 220 g de chlorure de o-fluorobenzoyle à environ 170"C, on ajoute lentement 80 g de p-chloroaniline en 15 mn en agitant continuellement et ensuite 87 g de chlorure de zinc anhydre. On élève la température à 200-205"C et on la maintient pendant 2 h. On refroidit le mélange à 160 C et on ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique 4N, puis on fait bouillir le mélange au reflux et en agitant pendant 15 mn. On sépare la phase huileuse et on fait encore bouillir à plusieurs reprises avec l'acide chlorhydrique 4N. On verse ensuite la phase huileuse sur de la glace, on sépare le précipité par filtration, on le pulvérise et on le fait bouillir trois fois avec de l'éther (chaque fois 1 litre).On lave le résidu à l'acétone, et on obtient la 2,4di-(o-fluorophényî)-3-(p- chioraphényl) -3,4- difrydro - 6-chIoroquinazoline F XkQ-. 41 C. On fait bouillir ce produit pendant quelques heures avec un équivalent d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol. On évapore ensuite l'éthanol et on verse le résidu dans l'eau, et on obtient un précipité qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 157-158"C. A partir de la phase éthérée combinée ci-dessus (3 litres), on obtient un deuxième jet du même produit après lavage à la soude 2N, séchage sur sulfate de magnésium, filtrage sur charbon de bois, évaporation de l'éther et recristallisation du résidu dans l'éthanol, le produit fondant aussi à 157-158"C. B - On met en suspension 10 g de la benzamidobenzophénone substituée obtenue ci-dessus dans 100 ml d'éthanol absolu et on ajoute 2 g de borhydrure de sodium. On agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante, puis on précipite le produit de réaction par addition d'eau. Après recristallisation, on obtient le produit désiré, fondant à 114-1150C. C - On dissout 2,0 g du benzhydrol obtenu dans l'étape B dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 3,6 g de chlorure de thionyle. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 40 mn, on refroidit et on agite ensuite avec du bicarbonate de sodium. On sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité. Après recristallisation dans l'éther, on obtient le produit fondant à 121-1220C. D - On fait bouillir 2 g de chlorure de benzhydryle obtenu à l'étape C pendant 5 mn avec 5-ml de morpholine, puis on-verse en-agitant dans 100 ml d'eau. On essore à la trompe le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol absolu, on obtient le composé désiré avec un point de fusion de 136-137"C. En soumettant ce produit à une hydrolyse acide, on obtient la 2-(-morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-chloroaniline, F 135-136 C. En suivant le procédé décrit dans l'étape A mais en remplaçant la p-chloroaniline utilisée par une quantité équivalente de p-nitroaniline, on obtient la 5-nitro-2'-fluoro-2-(o-fluorobenzamido)-benzophénone, F 212-214"C et en remplaçant le chlorure de o-fluorobenzoyle utilisé par le chlorure de o-chlorobenzoyle, on obtient la 5-nitro-2'-chloro-2-(o chlorobenzamido)-benzophénone, F 175-177"C. En remplaçant dans l'étape A le chlorure de o-fluorobenzoyle par le chlorure de benzoyle et la p-chloroaniline par la p-nitroaniline, on obtient la 5-nitro-2-(benzamido)-benzophénone correspondante, F 183-185"C. En suivant le procédé de l'étape B ci-dessus et en utilisant les benzophénones mentionnées ci-dessus, on obtient le 5-nitro-2'-fluoro2-(o-fluorobenzamido)-benzhydrol, F 140-141 C, le 5-nitro-2'-chloro-2 (o-chlorobenzamido)-benzhydrol et le 5-nitro-2-(benzamido)-benzhydrol, F 160-161"C. En suivant le procédé décrit dans les étapes C et D ci-dessus et en remplaçant le benzhydrol utilisé par le 5-nitro-2'-fluoro-2-(ofluorobenzamido)-benzhydrol ou le 5-nitro-2'-chloro-2-(o-chlorobenzamido)benzhydrol, on obtient le 2-(oe-morpholino-2 ' -fluorobenzyl)-4-nitro-N-o- fluorobenzaniline, F 162-163"C ou le 2-(a-morpholino-2'-chlorobenzyl)-4- nitro-N-o-chlorobenzanilide. En soumettant les composés de cet exemple à une hydrolyse acide, on obtient la 2-(a-morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-nitroaniline, F 154-155"C et la 2-(-morpholino-2'-chlorobenzyl)-4-nitroaniline, F 137-1380C. REVENDICATIONS 1 - Nouvelles 2-(a-morpholinobenzyl)-anilines utiles notamment comme intermédiaires de synthèse, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale dans laquelle X et Y sont identiques ou différents t représentent chacun un atome d'hydrogène ou dthalogène, de préférence chlore, brome ou fluor, un radical -;le halogéné tel qu'un groupement trifluorométhyle, ou un groupement nitro. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale II dans laquelle X est un atome de chlore ou un groupe nitro et Y un atome d'hydrogène ou de fluor.