Brevet FR2034781A1 — publié le 19701218

- i - 2034781 10 La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de l'azépinej elle concerne également un procédé permettant de le préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ce nouveau composé ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit d'un dérivé de l'azépine répondant à la formu--,1e _I - 0 (I) dans laquelle 15 et R2 représentent l'hydrogène. Ce composé n'a encore jamais été décrit jusqu'à ce jour. La Demanderesse a trouvé que ce nouveau composé, à savoir le 10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide,possède. de remarquables propriétés pharmacologiques tout en ayant 20 un indice thérapeutique très élevé; il exerce en particulier, administré par la voie orale ou rectale, une action sédative sur le système nerveux central, ainsi qu'on l'a établi expérimentalement.11 a de plus des effets anticonvulsifs, myorelaxants centraux-et inhibe la réaction d'agressivité des souris 25 combattantes. Ces activités ont été déterminées à l'aide d'essais normalisés sélectifs [cf. R. DOMENJOZ et W. THEOBALD, Arch.Int.Phar macodyn. 120, 450 (1959) et'W. THEOBALD et al., Arzneimittel Forsch 17, 561 (1967)] et rendent ce composé particulièrement indiqué pour le traitement de troubles psychosomatiques, de l'épilepsie; 30 de la névralgie du trijumeau et de troubles spastiques cérébraux. On prépare un composé de formule I conformément à la présente invention en hydrolysant un composé répondant à la formule II ' . 35 (II) 40 70 08344 - 2 - 2034781 dans laquelle Rl et R2 ont les significations indiquées à propos de la formule I et R^ représente le groupe méthyle. 5 On prépare le lO-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azé- pine-5-carboxamide de formule I en hydrolysant le 10-méthoxy-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide. L'hydrolyse s'effectue de préférence dans un acide minéral dilué, par exemple dans de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Elle peut également se réaliser 10 dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau, par exemple le méthanol, l'^thanol ou le dioxanne, en présence d^tn échan-geur d'ionsacide. De tels échangeurs d'ions sont par exemple l'Amberlit^I R-100 (nom de marque de la Firme ROHM & HAAS) ou Dowex ® (nom de marque de la Firme DOW CHEMICAL). ». 15 Cette nouvelle substance, ainsi qu'il a été mentionné . précédemment, peut êtfre administréepar la voie orale ou rectale. La posologie dépendra du mode d'application, de l'espèce, de l'âge et de l'état individuel. Les doses quotidiennes de substance active s'échelonnent de 2,8 mg/fcg à 8,5 mg/kg pour un homéotherme. 20 Les formes de dosage unitaire, telles que les dragées, les comprimés ou les suppositoires, renferment de préférence 30 à 200 mg d'un corps actif conforme à la présente invention. Les formes de dosage unitaire pour 1'application orale•• renferment de préférence, comme substance active, 10 à 90 % d'un 25 composé de formule I. Pour préparer les comprimés ou les noyaux de dragées on associe le corps actif avec, par exemple des supports solides pulvérulents ,tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol? des amidons, comme.la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 11amylopectine, ,1a poudre de lami-30 naire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions 35 concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc'et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute'dans un solvant ou un mélange de soivants volatils. On ■ peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour cai-ac 40 70 08344 - 3 - 2034781 tériser les différents dosages de corps actif. Comme autres formes de dosage unitaire pour l'administration perorale, on peut envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de gé-5 latine et d'un agent amollissant, tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme Te métabisulfite de sodium (Na2S2Û^) ou 10 l'acide ascorbique.. Dans, les capsules molles le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. Comme unités de prise pour 1'application.rectale, on.peut 15 envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un corps aqtif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylène-glycols ou des alcanols de poids moléculaire élevé, et des capsulés gélatinisées contenant une as-20 sociation du corps actif avec/mltière de base, comme par exemple des triglycérides liquides, les polyéthylëne-glycols ou des hydrocarbures paraffiniques. Les exemples suivants illustrent la préparation des formes d'administration telles que les comprimés, les dragées, les 25 capsules et les suppositoires: a) On mélange 500,0 g de 10-oxc-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f]azépine-5-carboxamide avec 550,0 g de lactose et 292,0 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8,0 g de gélatine et on granule à travers un tamis. 30 ^près séchage, on ajoute et on mélange 60,0 g de fécule de pomme de terre, 60,0 g de talc, 10,0 g de stéai-ate de magnésium et 20,0 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de substance actives les comprimés peuvent 35 être munis, si on le désire, d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On prépare un granulé à partir de 1000,0 g de 10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide, 379,0 g de lactose et d'une solution aqueuse de 6,0 g de gélatineî on 70 08344 - 4 - 2034781 fait sécher le granulé et on le mélange avec. 10,0 g de bioxyde de silicium colloïdal, 40,0 g de talc, 60,0 g de fécule de pomme de terre et 5,0 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop 5 concentré constitué de 533,5 g de saccharose cristallisé, 20,0 g de shellac, 75,0 g de gomme arabique, 250,0 g de talc, 20,0 g de bioxyde de silicium colloïdal et 1,5 g de colorant, puis on fait sécher. Les dragées obtenues pèserfc chacune 240 mg et contiennent 100 mg de substance active. 10 c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 75 mg de substance active, on mélange 75,0 g de lO-oxo-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide avec 198,0 g de lactose, on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis appro- » 15 prié (par exemple le tamis III selon Ph.Helv.V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs S talc et on remplit uniformément 1000 capsule^1 dures de grosseur 1. d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 10,0 g de 10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxa-20 mide et 158,5 g d'adeps solidus et on forme ainsi 100 suppositoires contenant chacun 100 "mg de substance active.--Partie pharmacoloeiaue Comme il a déjà été mentionné, le composé de formule I possède de remarquables propriétés pharmacologiques que l'on dé-25 montre dans des essais normalisés. Ainsi les différentes activités ont été démontrées à l'aide des essais suivants indiqués dans le tableau ci-dessous: 30 35 Action sédative sur le système. nerveux central Dose: me/kg p.o. Electrochoc (chez le rat) Dose: me/kg p.o. Spasme provoqué par le cardiazole Dose: me/kg p.o. dl50 de50 >800 400 1,5 14,0 40 70 08344 - 5 - 2034781 L'exemple suivant illustre la préparation du nouveau- composéd formule I ainsi que celle des corps de départ qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés 5 Centigrades. Exemple a) On fait bouillir à reflux pendant deux heures 65 g de 10-méthoxy-5H-dibenzo[b,f ]azépine-5-carboxamid'e avec 650 ml d'acide chlorhydrique binormal. Après refoidissement on essore le 10 produit réactionnel. Après recristallisation dans 1'éthanol on obtient le 10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carbo-xamide, pt. de f. 215-216°j rendement 49 g, 80 % de la théorie. On prépare le composé de départ, le 10-méthoxy-5H-dibenzo [b,f]azépine-5-carboxamide, de la manière suivante: 15 b) On chauffe à 30° en agitant 223 g de 10-méthoxy-5H-di- benzo[b,fjazépine [cf. J.R. GEIGY S.A. Brevet-belge N° 597.793] dans 1500 ml de toluène absolu. Puis on fait passer dans le mélange réactionnel un vif courant de phosgène.0n élève la température intérieure'à 95° en l'espace de trois heures et on maintient 20 le mélange réactionnel à cette température pendant une heure. On interrompt le courant de phosgène, on éloigne la source de chaleur et on chasse l'excès de phosgène par insufflation avec de l'azote anhydre. On essore le produit réactionnel précipité. On évapore le filtrat sous le vide de la trompe et on cristallise 25 le résidu dans 1'éthanol. On obtient une autre quantité du produit réactionnel, que l'on recristallise avec la première fraction dans 1'éthanol, après quoi le chlorure de 10-méthoxy-5H-dibenzo [bf,]azépine-5-carbonyle fond à 138°; Rendement 221 g, 77 % de la théorie. 30 c) On chauffe à reflux 215 g du chlorure de carbonyle pré paré selon b) dans 2000 ml d'éthanol. On fait passer dans la solution bouillante une courant d'ammoniac anhydre, ceci pendant 4 heures en agitant. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le verse dans 5000 ml d'eau. On essore 35 les cristaux précipités et on les lave avec de l'eau. On. recristallise le produit brut humide dans de 1'éthanol, après quoi on obtient le 10-méthoxy-5H-dibenzo[b,f]azépine-5-carboxamide, pt. de f. 181°; Rendement 148 g , 73 % de la théorie. 40 jâD ORIGINAL 70 0834^ " 6 ~ 2034781 REVENDICATIONS 1. -Un nouveau dérivé de l'azépine répondant à la formule I (I) 10 dans laquelle et Rg représentent l'hydrogène. 2. Un procédé de préparation du composé spécifié à la . revendication 1., procédé-caractérisé en ce que l'on hydrolyse un 15composé répondant à la formule II. (ii) r a ii 'i 20 - — 11 0 dans laquelle 25R^ et R2 ont les significations indiquées à propos de 3a revendi-■ cation 1 - et R3 représente le groupe méthoxy. 3. Les médicaments pour le traitement de troubles psychosomatiques, de l'épilepsie, de la névralgie du nerf trijumeau et de 30troubles spatiques cérébraux, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent le composé de formule I spécifié à la revendication !••• 35 COPY