Brevet FR2042341A1 — publié le 19710212

.15 20 25 35 L'invention a'pour objet de nouveaux dérivés d'isoquinoléine., caractérisés par le fait"qu'ils présentent la formule générale : îl >-s02-nh-c-nh-r2 (X) dans laquelle : - représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone et - R2 le radical cyclohexyle ou adamantyle-(l), ainsi que leurs sels alcalins qui se distinguent par un très bon effet fiypoglycérnique à faible dose, par une toxicité faible et par une faible action secondaire sur la pression sanguine. » - "-Lès dérivés de formule I dans lesquels R^ représente un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 le radical cyclohexyle ou. adamantyle-Cl), ainsi que leurs sels avec des alcalis, sont particulièrement intéressants. La fabrication des nouveaux composés de formule générale I s'effectue selon le procédé suivant : On fait réagir, de préférence sous forme d'un de ses sels avec un..métal alcalin, un sulfonanvide de formule générale : 30 N-CH2-CH2 -so2-nh2 (xi) dans laquelle R^ a la signification ausindiquée, avec un isocya- nate de formule o = c = n- r_ (III) 40 dans' laquelle R2 a les significations susxndaquées. On effectue la réaction de préférence en commençant par dissoudre un sulfonamide de formule ii dans un solvant inerte, de préférence dans un solvant aprotique dipolaire, par exemple dans du diméthylformamide, dans de l'acétone ou dans de la N-méthyl-pyrrolidone, en le convertissant ensuite, avantageusement au moyen d'une base forte anhydre, par exemple au moyen d'un alcoo-late comme le tert.-butylate de potassium, un hydrure alcalin 70 14060 2 2042341 ou un hydroxyde de métal alcalin, en le sel alcalin correspondant et en ajoutant ensuite, en refroidissant, un isocyanate de formule III. On achève ensuite la réaction à des températures basses ou modérément élevées, de préférence cependant à des tem-5 pératures comprises entre -5° C et l'ambiante . On peut convertir les composés résultants, si on le désire, en leurs sels alcalins. "Les sulfonamides de formule générale II sont également nouveaux. Pour fabriquer les sulfonamides de formule générale II, 10 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, on commence par condenser un benzènesulfonamide de formule générale : /— *. r3-nh-ch2 -ch2 - dans laquelle : 15 ~ R3 r^Présente un atome d'hydrogène ou le groupe acétyle, avec de l'acide homophtalique ou avec un dérivé de l'acide homo-phtalique, à fonctions carboxyliques activées ou avec de l'acide 4-halogéno-homophtalique. Les réactifs sont mis en oeuvre sous la forme d'une masse fondue ou au sein d'un solvant organique 20 inerte à des températures comprises.entre 150 et 200°C. On mé- thyle ensuite les sulfonamides ainsi formés au moyen d'un halogé-nurre de méthyle, en présence d'une base minérale comme 1'hydroxyde de sodium ou 1'alcoolate de sodium.; il est toutefois également possible d'utiliser, comme produit initial, l'acide hômo-25 phtalique méthylé correspondant. Les sulfonamides de formule générale II, dans laquelle représente un groupe alcoxy, peuvent être synthétisés par condensation de 4-aminosulfonylphényl-(2)éthylamine avec une 1,2,3,4-tétrahydro-4,4-diméthyl-7-alcoxy-isochromane-dione-(l,3). On ef-30 fectue la réaction de préférence dans un solvant, par exemple dans du xylène, à la température d'ébullition du solvant utilisé et sous un séparateur d'eau. On peut préparer les 1,2,3,4-tétrahydro-4,4-diméthyl-7-alcoxy-isochromane-diones-(l,3) par alcoylation de la 2,4,4-triméthyl-35 7-hydroxy-isoquinoléine-dione-(l,3) suivie d'un chauffage à reflux avec de l'hydroxyde. de sodium aqueux et d'une acidification subséquente. On peut préparer la 2,4,4-triméthyl-7—hydroxy-iso-quinoléine-dione-(l,3>-de son côté par nitration de la 2,4,4-tri-méthyl-isoquinoléine-dione-(l,3) suivie d'une réduction catalyti-* 40 que du groupe nitro, d'une diazotation et du traitement par ébul- 70 14060 3 2042341 litlon du composé diazoïque formé. Les isocyanates de formule III, utilises comme produits initiaux, sont connus dans la littérature scientifique ; on peut les préparer par exemple à partir des aminés correspondantes avec du 5 phosgène. Comme il a déjà été dit plus haut, les nouveaux composés de formule générale X présentent un très bon effet hypoglycémique à faible dose, ainsi qu'une toxicité faible . Des essais, destinés à mettre en évidence l'effet hypoglycé-10 mique, ont été effectués avec les composés suivants : À = N-cyclohexy1-N•-^4-/2-(1,2,3,4-tétrahydro-1,3-dioxo-4,4-diméthyl—isoquinolyl-(2})-éthyl/-benzènésuIfonyl|-urée , B = N-cyclohexyl-N'-^4-/T-(7-chloro-l,2,3,4—tétrahydro—1,3-dioxo— 4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl/ -benzènesulfonyl^-urée, 15 C = N-cyclohexyl-N'-^4-/2-(7-bromo-l,2,3r4-tétrahydro-l,3-dioxo- • 4,4-diméthyl-âsoquinolyl-(2 ) )-é thyl/-benzène suif onyl |-urée, D * N-adaman tyl—( 1 )—N * - (4 -12 - ( 1,2 r 3,4-tétr ahydro-1,3( dioxo-4 ,4- diméthyl-iso^uinolyl—(2>)-éthyl7-benïaènesulfonyl)-urée , E « N-adamantyl—(l)-N'-[4-/2-(7-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-20 • dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthylT-benzènesulfonylj-urée , F =.N-adamantyl-(l)-N'-(4-/2-(7-bromo—1,2,3,4-tétrahydro-1,3-di- v ' oxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl/-benzènësulfonyl)- -urée, et " "• 25 G = N-cyclohexyl-N'-[4-/2"-( 7-méthoxy-.l ,2 ,3,4—tétrahydro-1,3-di- • oxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl/ -benzènesulfonyl)- urée, et» à.titre de comparaison , H » N—(4—chlorobenzènesulfonyl)-N'-n-propyl-urée . -La détermination de la dose, perorale efficace minimale et de 30 l'hypoglycémie consécutive (en mg %) a été effectuée sur des rats - mâles '(nourris) ^ "présentant en moyenne un poids" dë-1'80 g. Les sels sodiques des substances. A— H, mis ën suspension dans de la méthylcellulose, ont-été administrés oralement au moyen d'une sonde- oesophagienne, et lë prélèvement de • sang a été effectué d' 35 - heure en heure dans .la queue (20-^ul par essai) . • -L.e dosage de la teneur en glucose est effectué automatiquement' au -moyen de 1'analyseur automatique "Technicon" /voir U. Har-dirig, G. -Heinzel, Zeitschrift f. klin. Chem. u. kl in". Biochem. ,_7, "cahier 6 (1969 )_/ selon la méthode à l'hexokinase /phosphorylisa- 40 - tion du glucose au moyen d'ATP (adénosine-triphosphateî pour for 70 14060 4 2042341 mer lë 6-phosphate de glucose qui est ensuite réduit au moyen de déhydrogénase de 6-phosphate de glucose en 6-phosphate de gluco-nate ; le dosage du NADPH^ .(acide nucléo—adénosine-diphosphori-que) formé en même temps à partir du NADP (nuçléo-adénosine-di-5 phosphate) est effectué- par photométrie à 334 nm (nanomètres). L'action des sels, sodiques des substances A-H sur la pression sanguine a été déterminée sur des-,, chats anesthésiés /administration de 50 mg/kg de a—D-(_+ )-glucochloralose par voie intraveineuse et de 250 mg/kg d'uréthanne, également par voie intra-10 veineuse/ d'un poids de 2-3 kg, à, l'aide d'un appareil de Gras s à inscription directe, par lequel on a enregistré simultanément la respiration et la fréquence cardiaque. , Pour ce dosage, on a injecté les substances essayées dans la veine fémorale droite des animaux. 15 Les résultats de ces essais sont représentes dans le tableau suivant : Substance Dose efficace minimale (mq/kq p.o.) Abaissement du taux de la glycémie en mq % Effet secondaire sur la pression sanguine après administration per os de : A 0,62 - 14 8 mg/kg : néant B 0,62 - 12 8 «t tt C 0,31 - 8 8 tt tt D 0,31 - 9 8 tt ft E 0,62 - 20 16 T1 tl F 0,31 - 11 16 tt « G 0,20 . - 10 16 tl H 10,0 - 20 16 tt abaissement de Ion gue durée et signi-30 : f ic'atif du taux de ^ ... - - v . la glycémie Toxicité, aiguë; a) iCte-îa -déterminé la toxicité intraveineuse aiguë de chacun - des- sels "sadiques, des substances "essayées "sur, respectivement, -35. -jan groupe de dix- souris blanches élevées' au l'aboiratoire, présen-- tant' chacune un poids de .18^-25 g. Les substances ont été administrées à ces animaux qui étaient sres!tés à' jeun durah-t seize heures. Pour chaque composé" on a essayé- quàtrfe doses sur respectivement dix animaux/dose» Pour ce' faire, on "a dissous les sels so-40 diques dans de l'-hydroxyde de sodium 0,01 N et on a injecté la solution. dans la veine caudale à..raison de 0,2 ml/lOg de poids du 70 14060 5 2042341 corps de l'animal. La DL5Q c'est-à-dire la: dose après 1!application intraveineuse de laquelle 50 % des animaux étaient morts dans l'espace de sept jours, a été calculée selon la méthode de Behrens-Kârber. 5 b) La perorale a été déterminée d'une façon analogue. Dans ce cas, on a administré les sels sodiques ou les acides libres des substances essayées (amenées par broyage à une granu-lométrie de 10ji ) sous forme de suspensions homogénéisées dans une solution de méthylcellulose à 1 %, la quantité de substance 10 à.examiner étant contenue dans 2 ml/25 g de poids du corps de 1 » animal. Les résultats de ces essais sont représentés dans le tableau suivant : Substance Toxicité des Sels sodiques DL50 g/kg p.o. i.v. Acides libres DL5q g/kg p.o. A >2,0 234 >15 B ~ 2,0 -c >2,0 >15 ' D >2,5 2 60 >15 E > 2,5 210 F >2,5 191 >15 G 1,5 300 >15 H 1,116 400 1,25 25 : Les exemples suivants permettront de mieux comprendre l'in-vention . : Exemple 1 .- à) La 1,2,3,4-tétrahydro-4,4-diméthyl-2-(4-aminosulfonylphényl-(2 )-éthyl)-7- méthoxy-isoquinoléine-dione-(l,3). 30 On chauffe à ébull.ition sous un séparateur d'eau,durant 2 heures, 4 g de î ,2 , 3,4-tétrahydro-4 ,4-diméthyl—7-méthoxy-iso-chromanedione-(l,3) (P.F.: 95-97°C) et 2,53 g de 4-aminosulfonyl-phényl-(2 )-éthylaminé dans . 150 ml de xylène. Après refroidisse-ment,: on essore et on recristallise le résidu en présence de 35 charbon actif dans du n-propanol. Rendement 2,9 g (58 % de la théorie) ; P.F. 203-205°C . b) La N-cyclohexyl-N'-(4-/2-(7—méthoxy-1,2 ,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4 ,4-diméthyl—isoquinolyl-(2 )-éthyl/- benzènesulfonyl]-urée. 70 14060 6 2042341 On dissout 32,2 g de 1,2,3,4-tétrahydro-4,4-diméthyl-2-(4-aminosulfonylphényl)-(2)-éthyl)-7— méthoxy-isoquinoléine-dione-(1,3) dans 700 ml de diméthylformamide, on ajoute 9,1 g de tert.-butylate de potassium et puis, goutte à goutte et en refroidis-5 sant avec de la glace, 14,9 g d'isocyanate de cyclohexyle. On continue à agiter durant cinq heures en refroidissant avec de la glace et on laisse ensuite reposer le mélange réactionnel durant environ quatorze heures à la température de -2°C. On ajoute ensuite de l'eau, on essore le précipité formé et on acidifie le 1Q filtrat après lui avoir ajouté une nouvelle quantité d'eau. Il se sépare un précipité résineux qui, après ébullition dans du méthanol, devient cristallin. Rendement : 26 g (85 % de la théorie) ; P.F- 180-182°C. On dissout 10,5 g de la N-cyclohexyl-N'-[4-/2-(7-méthoxy-15 1,2 13,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4 ,4-diméthyl-isoquinolyl-(2 ) )-éthyl/-benzènesulfonyl]—urée ci—dessus dans 500 ml d'acétone et on ajoute lentement, à une température comprise entre -5 et 0°C et goutte à goutte, la quantité stoechiométrique d'éthylate de sodium dissous dans 20 ml d'éthanol. On obtient 10,1 g de sel 0 sodique de N-cyclohexyl-N,-(4-/2"-(7-méthoxy-,l,2 ,3,4-tétrahydro-1,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl/ -benzènesulfonyl]-urée sous forme de cristaux incolores qui suintent à partir de 160°C ; rendement : 91 % de la théorie. Exemple 2 25 La N—adamantyl-(l)-N'-(4—/2-(7-méthoxy—1,2,3,4-tétrahydro-l,3— dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl7-benzènesulfonyl j-urée. Synthétisée à partir de 1,2,3,4-tétrahydro-4,4-diméthyl-2-(4-aminosulfonylphényl-(2)-éthyl)-7-méthoxy-isoquinoléine-diane-(l, 3) et d'isocyanate d'adamantyle conformément à l'exemple 1b). 30 P.F. du sel sodique = 235-238°C. Exemple 3 .- La N-cyclohexyl-N'-[4-/2-(7-éthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4 ,4-diméthyl—isoquinolyl-(2 ) )-éthylT-benzènesulfonyl|[_ur^e. Synthétisée à partir de 1, 2,3>4-tétrahydro-4,4~diméthyl-2-(4-35 aminosulfonylphényl-(2)-éthyl)—7-éthoxy-isoquinoléine-dione-(l,3\ ( P.F. 149°C, fabriquée de son côté à partir de 1,2,3,4-tétra-hydro-4,4-diméthyl-7-éthoxy-isochromane-dione-(î,3) et de 4-amino-sulfqnylphényl-(2)-éthylamine conformément à l'exemple la)) et d'isocyanate cyclohexyle conformément à l'exemple lb. P.F. 90°C. 40 P.F. du sel sodique 175°C. ÎQâ|i060 7 2042341 Exemple 4 . - - -La: N-adamantyl-CD-N* -^4-/_2-( 7-éthoxy-l ,2 ,3,4-tétrahydro-l,3-di- - • oxo-4 ,4-diméthyl-isoquinolyl-(2 )-éthyl/-benzènesulfonyl^- -urée. Synthétisée à partir de 1,2 ,3,4-tétrahydro-4 ,4-diméthyl-2-5'- (4—aminosulfonylphényl ) — (2 )-éthyl—7-étftoxy—isoquinoléine-dione-. • (1,3)- et d'isocyanate d'adamantyle conformément à l'exemple 1b. 107°C. P.F. du sel sodique 225°C. Exemple 5 .- - - : ;La ,N-cyclohexyl-N1- ^4-/2-(7-iso-propoxy-l,2,3,4-tétrahydro-1,3-10 • dioxo-4 ,4-diméthyl-isoquinolyl'-(2 ) )-éthyl/-benzène suif onyl -urée E -.-r- ^-Fabriquée à partir de 1,2 ,3,4-tétrahydro-4 ,4-diméthyl-2-(4-aminosulfonylphényl -(2)-éthyl)-7-iso-propoxy-isoquinoléine-dio- - ; nejs(l,3) (P.F. 154"C, fabriquée de son côté à partir des 1,2,3,4-. tétrahydro-4 ,4-diméthyl-7-isopropoxy-isochromané-dione-(l, 3 ) et ^ 15- der-4-aminosulfonylphényl-(2>-éthyl-amine conformément à l'exem--H- • pl. e la) et d'isocyanate de cyclohexyle conformément à l'exemple , .-.lb. P.F. 124*,C. P.F. du sel sodique 183°C. - Exemple 6 . - . .jta N-cyclohexyl-N• —[4-/2-(7-n-butoxy-l ,2 , 3,4-tétrahydro-l, 3-dioxo 20__ 4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2 ))-éthyl7"-benzène suif onyl ^ —urée. :.v ^-Synthétisée à partir de 1,2,3,4—tétrahydro-4,4-diméthyl—2-C4— aminosulfonylphényl-(2)-éthyl)-7-n-butoxy-isoquinoléine-dione-(1,3) (P.F. 107°C, fabriquée de son côté à partir de 1,2,3,4-tétrahydro-4,4-diméthyl-7-n-butoxy-isochromane-dionè—(1,3) et de 25. 4-amièosulfonylphényl-(2)-éthylamine conformément à l'exemple la) "; = cefe'de-'isocyanate de cyclohexyle conformément à l'exemple lb. • ,;E.Fel-95°C •, P.F. du sel sodique 225°C. Exemple 7 s."a)i™Eîa '1,2 ,3,4—tétrahydro-4 ,4-diméthyl- 2 -(4-àminosulfonylphényl-30 (2)-éthyl)-isoquinoléine-dione-(*l,3). On chauffe à ébullition un mélange de 26,-7 g de 1,2 ,3,4-tétra : hydf 70 14060 ' H.fc» 8 2042341 b)-La N-cyclohexyl-N'- ^4-/j2-( 1,2 ,3,4-tétrahydrô-l,3-dioxo-4,4-diméthyl-isùquinolyl-( 2))-éthyl/-benzèriesulf onyl ^ -uree. Au moyen de 0,64 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension dans de l'huilé à 50 %), on convertit 5 g de 1,2,3,4-5 tétrahydro-4,4-diméthyl-2-(4-aminosùlfônyïphényl -(2)-éthyl)-iso-quinoléine-dione-(l,3), dissous dans 28 ml de diméthylformamide, en le sel sodique correspondant. Après dissolution complète du mélange, on ajouté 1,83 g d'isocyanate de cyclohexyle à la température de 5°C. Pour compléter la réaction, on continue à agi-10, ter durant 1—2 heures à la température ambiante, puis on ajoute 100 ml d'eau et oh acidifie avëc de l'acide acétique cristalli-sable. On recristallise dans du méthanol le précipité. Rendement: 2,6 g (39,1 % de la théorie) ; P.F. 179-l8l°C ; P.F. du sel sodique : à partir de 205"C (avec décomposition). 15 Exemple 8 .— ta N-adamantyl-(l)-N*- ^_4-/2-( 7-bromo-l,2 ,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl—(2))-éthyl/-benzènesulfonylj -uréa Synthétisée à partir de 7-bromo-l,2 ,3,4-tétrahydro-4 ,4-diraé-thyl-2-(4-aminosulfonylphényl-(2)-éthyl)-£soquinoléine-dione-20 (1,3) (P.F. 186°C, obtenue de son côté à partir de 7-bromo-l,2,3, 4-tétrahydro-2-(4-aminosulfonylphényl-(2)-éthyl)-isoquinoléine-dione-(l,3) (P.F. 238°C) et d'iodure de méthyle conformément à l'exemple 7a) et d'isocyanate d'adamantyle conformément à l'exera-• pie 7b. -Rendement 14,4 % de la théorie . P.F. 11§°C (après re— 25 cristallisation dans du méthanol). P.F. du sel sodique 226°C (avec décomposition). Exemple 9 .— La N-cyclohexyl-N' - ^4-/2"-( 7-chloro-l,2 ,3,4-tétrahydro-l, 3-dioxo-4,4—diméthyl—isoquinolyl—(2))-éthyl/-benzènesuifonyl^ -urée. 30 . Synthétisée à partir de 7-chlOro-l,2,3,4—tétrahydro-4,4-di-,méthyl-2-'(4—aminosulfonylphéhyl— (2T-éthyl )-isoquinoléine-dione-(1,3), CP.F.193"C, obtenue de son côté à-partir de 7-chloro-l,2,3, 4-tétrahydro-2-(4-aminosulfonylphényl-(2)-éthyi)-isoqùinoléine-dione-(l,3) (P.F. 252°0 et d'iodure de méthyle conformément à 35 l'exemple 7a) et d'isocyanate d'adàmântyle conformément à l'exemple 7b. Rendement 40.% de la théorie • ' ' ~ -P.F. 177°C (après recristallisation dans du méthanol). Exemple 10.- La N-adamantyl-(l)-N'- ^4-/T-(l,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4,4-40 dimé thyl-isoquinolyl- ( 2 ) ) -éthyl/ —b en zè ne s ulf o nyl "J- -urée . 70 14060 9 2042341 Synthétisée à partir de 1,2, S^-tétrahydro^^-diméthyl^-^-aminosulfonylphényl )-(2 )-éthyl-âsoquinoléine-dione-( 1,3 ) et d1 isocyanate d'adamantyle conformément à l'exemple 7b. Rendement 10,4 % de la théorie. P.F. 199°C (après recristallisa— 5 tion dans du méthanol) . P.F. du sel sodique 232-235°C (avec décomposition). Exemple 11 .- La N-adamantyl-(l)-N'- ^4-/2-(7-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))—éthyl/-benzènesulfonyl"V -urée 10 Synthétisée à partir de 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-4,4- diméthyl -2-(4-amino sulfonylphény1-(2)-é thyl)-isoquinolé ine-dione-(1,3) et d'isocyanate dâdamantyle conformément à l'exemple 7b. Rendement 10 % de la théorie. P.F. 184°C (après recristallisation dans de l'éthano^. . 15 Exemple 12 .- La N-cyclohexyl-N'- ^4-/2-( 7-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4 ,4-diméthyl-isoquinolyl-(2 ) )-éthyl/-benzènesulfonyl^ -urée. Synthétisée à partir de 7*-bromo-l,2, S^-tétrahydro^^-dimé-thyl^-^-aminosulfonylphényl-^ )-éthyl)-isoquinoléine-dione-(1,3) 20 et d'isocyanate de cyclohexyle conformément à l'exemple 7b. Rendement 50 % de la théorie. P.F. 179°C (avec recristallisation dans de l'éthanol). On peut faire entrer les composés fabriqués conformément à l'invention dans les préparations pharmaceutiques habituelles en 25 se servant des techniques connues ; eu égard à" 1 * indication médicale, les formes de présentation entrant.en ligne de compte pour les composés sont principalement celles de tablettes et de capsules. La dose unitaire moyenne pour l'application thérapeutique-est de 1 à 10 mg, de préférence de 2,5 à 5 mg. 30 Les exemples suivants, non limitatifs, illustreront la fabrication de médicaments contenant, comme principe actif, des composés selon l'invention : A) N-cyclohexyl-N' — ^4-/_2-(7-méthoxy-l,2 ;3,4-tétrahydro—1,3-di- oxo-4 ,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl/-benzènesulfonyll -urée. 35 Composition : Une tablette contient : N-cyclohexyl-N'- ^ 4-/_2"-(7-méthoxy-l,2 ,3,4—tétrahydro-1,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl/-benzènesul- nyl^ -urée 2,5 mg lactose 87,5 mg 40 amidon de maïs 26,0 mg polyvinylpyrrolidone 3,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mq 12G,O mg 70 14060 10 2042341 Procédé de fabrication . - On mélange intimement la substance active avec le lactose et l'amidon de mais et on humecte le mélange de façon homogène avec une quantité égale à son poids d'une solution à 12,5 % 5 dans l'éthanol de la polyvinylpyrrolidone. On fait passer la masse à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles, on sèche à 45°C et on tamise à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de mailles. On mélange le granulat ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on forme des tablèttes par compres-lO sion. Poids d'une tablette 120 mg. Poinçon: 7 mm, plan avec facette et arête de partage. B) N-cyclohexyl-N'- ^4-/2-(7-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-di- oxo-4 ,4-diméthylâsoquinolyl-(2 ) )-éthyl_7-benzènesulfonyl }■ -urée. 15 Composition :- Une capsule contient : N-cyclohexyl-N'- 4-/2-( 7-méthoxy-l,2 ,3,4^_tétrahydro-l, 3- dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2)>-éthyl/-benzènesulfo- nyl J- -urée 2,5 mg amidon de maïs séché 97,5 mq 20 100,0 mg Procédé de fabrication •- On mélange intimement les substances, on fait passer le mélange à travers un tamis de 0,75 mm d'ouverture de mailles et on l'introduit dans des capsules de gélatine dure de dimensions 25 appropriées. Contenu d'une capsule : 100 mg . De la même façon, on peut remplir des capsules de gélatine de mélanges correspondants contenant respectivement 2,5 mg de l'une des substances suivantes : 30 la N-cyclohexyl-N*- £4-/2-C7bromo-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoqiainolyl-(2 } )-éthyl/-benzènesulfonyl "J- -urée, la N-adamantyl-(l)-N'- ^4-/2-(l,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl- (2 ) )-éthYÏ?-benzènesulfonyl} -urée, la N-adamantyl-(l)-N'- ^4-/2—(7-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-35 dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl7-benzènesulfonyl} -uré$ la N-adamantyl-(l)-N'-^ 4—/2-(7-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-éthyl/-benzènesulfonyl^ -uréa if!Qf,9i060 11 2042341 REVENDICATIONS . il ol* Nouveaux dérivés d'isoquinoléine, caractérisés par le — fait": qu'ils présentent la formule générale : CH3 /CH3 10 dans laquelle : TE^Breprésente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical alcoxy comportant de î à 4 atomes de carbone et • •• . r-R^-le radical cyclohexyle ou adamantyle—(1)» Nouveaux dérivés d'isoquinoléine, caractérisés par le 15 fait qu'ils présentent la formule générale (I), dans laquelle R^ , .représente un groupe alcoxy comportant de là 4 atomes de carbone 'ét^R^'le radical cyclohexyle ou adamantyle-(l), ainsi que leurs sels avec des alcalis. 3. Nouveau dérivé d'isoquinoléine selon la revendication 1, 20 caractérisé par le fait qu'il s'agit de la N-cyclohexyl-N'- £-4- _ /lT-( 7-bromo-l,2 ,3 ,4-tétrahydro-l, 3-dioxo-4 ,4-diméthyl-isoquino- . „ -lyl-(2 ) )-éthyl/-benzènesulfonyl ^ -urée. ., 4. Nouveau dérivé d'isoquinoléine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la N-adamantyl-(l)-N'-^4-25 /2-(1,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoquinolyl-(2))-v é thyl/L-be nzènesuifonylj- -urée. . 5, Nouveau dérivé d'isoquinoléine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la N-adamantyl-(l)-N'—{4-e ^2-ÇJ-hromo-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4,4-diméthyl-isoquino-30 lyl-(2 ) )-éthyl_/-benzènesulfonyl J -urée. .. " _ x6. Nouveau dérivé d'isoquinoléine selon la revendication 1, ir-~-- - ' ' r- .caractérisé par le fait.-qu'il s'agit de la N-cyclohexyl-N'- o .. .. t.-Z.2-(,7-méthoxy-1, 2 ( 3,4-tétrahydro-l, 3-dioxo-4,4-diméthyl-isoqui- r _nol^l-(2 ) )-éthyl/-benzène suif onyl*]: -urée . ,35 ... Nouveau dérivé d'isoquinoléine selon la revendication 1, .^.caractérisé par le fait qu'il s'agit de la N-adamantyl-(l)-N'-■£4-/2"-(7-méthoxy-l ,2 , 3,4-tétrahydro-l,3-dioxo-4 ,4-diméthyl-isoquinolyl-(2})-éthyl/ -benzènesulfonyl^ -urée. 8. Nouveaux dérivés d'isoquinoléine, caractérisés par le 40 fait qu'ils sont constitués par les sels alcalins des dérivés 70 14060 12 2042341 10 15 25 selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Procédé de fabrication de nouveaux dérivés d'isoquinoléine de formule : ch., .n-œ2-ch2- -S0. , -nh-1-nh-f (I) dans laquelle : — représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone et - R2 le radical cyclohexyle ou adamantyle-(l) ainsi que de leurs sels avec des métaux alcalins, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on fait réagir , de préférence sous forme d'un de ses sels avec un métal alcalin, un sulfonamide de formule générale : 20 -ch2-ch2- -so2-nh2 (II) dans laquelle R^ a la signification susindiquée, avec un isocyanate de formule : 0 = c = n - r, (III) 30 35 dans laquelle R2 a les significations susindiquées , et qu'on convertit, si on le désire, le composé de formule générale I ainsi obtenu en son sel avec un métal alcalin. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le sel alcalin du sulfonamide de formule H dans un solvant inerte, de préférence dans un solvant aprotique dipolaire et en refroidissant , avec 1'isocyanate de formule III. 11. Préparations pharmaceutiques à effet hypoglycémique, caractérisées par une teneur en une substance active de formule I associée à un matériau-support pharmaceutique. 12. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées par une teneur de 1 à 10 mg, de préférence de 2,5 à 5 mg, en une substance active de formule I.