Brevet FR2036849A1 — publié le 19701231

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la dibenzothiadiazocine ayant un intéreAt thérapeutique. Les nouveau dérivés de la dibenzothiadiazocine de l'invention ainsi que leurs sels d'additinn d'acides pharmaceutiquement acceptables, dérivent de la dibenzothiadiazocine de formule (1j (dans laquelle X représente H, Cl, OCH3, CH3 ou CF3 ;R représente un radical benzyle ou alkyle de i à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle chacun des symboles R et R2 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phényle ou-benzyle , ou bien -N(R)(R( représente le groupe morpholino, pipéridino, 2-méthyl pipéridino, 4-méthyl-1-pipérazinyle, 4-phényl-i -pipérazine, et A represente un groupe alkylène de 2 à 4 atomes de carbone, par exemple éthylène, propylène, triméthylène ou 2-méthyltriméthy lène). Les composés de formule (I) sont obtenus en faisant réagir un 12,12-bioxyde de 11-R-dibenzo (e.g.) (1,2,6) thiadiazocin-6-one de forrnuie : ( dans laquelle R et X ont la même signification que ci dessus) avec une amine de formule (dans laquelle A, R1 et R2 ont la mêe signification que précé demment, et Y est un atome dthalogèlle par exemple de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical sulfonyloxy organique, par exemple méthylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy) On utilise de préférence les composés de départ de formule (II) sous la forme de sel de métal alcalin, par exemple un sel sodique ou potassique, que l'on prépare en traitant un composé de formule (II) avec un composé de métal alcalin tel que l'ami dure de sodium, 1'amidure de potassium, l'hydrure de sodium, etc. On conduit habituellement la réaction dans un solvant inerte comme le benzène, le toluène, le xylène, l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, ou le diméthylformamide à une tempé rature élevée comprise entre 30 et 200 C environ, commodément, par exemple à peu près au point d'ébullition du solvant utilisé pendant une à plusieurs heures. Les composés de formule (I) peuvent être transformés d'une façon classique en sels d'addition d'acides correspondants avec divers acides organiques ou minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, oxalique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, etc. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'a ci des pharmaceutiquement acceptables ont un effet analgésique et anti-inflammatoire, comme le montrent , par exemple, les essais suivants dans lesquels les notations alphabétiques A à G désignent les composés suivants, respectivement A *. chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 1l-méthyl-5-(3-diéthylamino -propyl)-dibenzo(e,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one avec 1/2 molécule d'eau de cristallisation chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11 méthyl-5-(3-pipéridino propyl)-dibenzo(c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one avec 2 molé cules d'eau de cristallisation C Chlorhydrate de 12,12-bioxyde de 11-méthyl-5-(2-morpholino éthyl)-dibenzo(c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one D r fumarate de 12,12-bioxyde de 11-éthyl-5-(1-méthyl-2-dimé thyl-aminoéthyl)-dibenzo(c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one E : chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-5-(3-diméthyl aminopropyl)-dibenzo(c,g)-(1,2,6)-thiadiazocin-6-one F : chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-5-(2-diméthyl aminoéthyl)-dibenzo(c,g,) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one G : chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-5-(2-méthyl-3 diméthylaminopropyl)-dibenzo(c,g,) (1,2,6)-thiadiazocin-6 one avec 1/2 moléoule d'eau de eristallisation. Effets anti-anflammatoires (i) Procédé de formation d'oedème par la carraghénine On effectue l'essai essentiellement suivant de procédé dé crit par Charles A. Winter et ses collaborateurs dans "Procee- dings of the Society for Experimental Biology and Medicine", Volume 111, pages 544-547 (1962). On injecte 0,05 ml d'une solution aqueuse à 1% de carraghénine par voie sous-cutanée dans le coussinet de la patte arrière d'un rat. On met en suspension le compose d'essai dans une solution aqueuse à 1 de "polysorbate 80" et on administre par voie-orale-la suspension (5 ml/200g de poids du corps) une heure avant 1'injection de la carraghénine. On mesure le velu- me de la patte au bout de 3 heures, on examine l'augmentation de ce volume en pourcentage par rapport aux témoins et l'on détermine la DE50 (dose efficace moyenne). TABLEAU I Composé ED50 (mg/kg) A 300 B 250 C 200 D E 60 F 160 G 160 Oxyphénbutazone 330 (2) Procèdè à la carraghenine destiné à la formation d'un abcès. On effectue l'essai essentiellement suivant le procédé décrit par K.F. Benitz et ses collaborateurs dans 'Archives Internationa.les de Pharmacodynamie et de Thérapie", Volume 144 pages 185 à 194 (1963). On injecte par voie sous-citanée 0,5 ml d'une solution aqueuse à 2@ de carrag@énine dans le des d'un rat. On administre par voie orae une moitié de la dosé totale du composé d'essai immédiatement avant l'injection de carraghénine, et l'on administre la moitié restante 6 heures plus tard. Les animaux sont sacrifiés au boat de 24 heures par inhala@lon d'éther. On dissèque un ses et le pèse. Le degré d'inhibition est indiqué sur le tableau II qui montre la différence de poids de l'abcès en pourcent par rapport aux témoins. TABLEAU II Composé Dose (mg/kg) Inhibition (%) B 100 15,3 200 6,0 E 100 14,2 200 37,4 F 100 15,6 200 12,8 G 200 10,8 Oxyphenbutazone 75 7,6 150 31,5 Acide méfénamique 200 6,1 400 21,6 Effets analgésiques (1) Procédé par stimulation électrique On effectue l'essai essentiellement suivant le procédé décrit par G. Hayashi et ses collaborateurs dans 'Journal of the Pharmaceutical Society of Japan", Volume 78, pages 716-721 (1957) On injecte par voie intra-péritonéale une solution aqueuse du composé d'essai à une souris préaiablement traitée par 1 mg de morphine par kilogramme de poids du corps) On stimule électriquement la queue de la souris (40 volts pendant 0,005 seconde chaque fois) toutes les secondes. on calcule les effets analgésiques par l'équation suivante: Vitesse d'inhibition (%) = #### x 100 a valour moyenne du seuil de douleur pour trois essais avant l'injection du composé d'essai (en secondes) b. valeur maximale du seuil de la douleur après injection du composé d'essai (en secondes) TABLEAU III Composé Dose (mg/kg) Inhibition (%) B 200 29,6 C # 200 21,4 D t 209 89,2 E # 200 27,7 F # 20.0 25,9 G 200 27,7 Oxyphénbutazone 200 # Acide méfénamique 200 13,6 Tous les animaux soumis aux essais (10 souris) meurent pendant l'essai en raison de la toxicité-du composé. (2) Procédé par stimulation chmique On-effectue l'essai essentiellement suivant le procédé décrit par L.C. @endersh@@ et ses collaborateurs dans Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuties", Volume 125, pages 237-240 (1959). On injecte par voie intra-péritonéale dans une souris, 0,2 ml d'une solution aqueuse à 0,02% de benzoquinone pour 20 g de poids du corps On met en suspension le composé d'essai dans une solution aqueuse à 1% de "polysorbate 80" et l'on administre par voie orale la suspension (o,1 ml/10g) de poids du corps) une heure avant l'injection de la benzoquinone. On détermine la DE50 comme étant la dose qui réduit à 50% le nombre cumulatif de contorsions pendant 50 minutes. T3LEAU IV TABLEAU IV Composé DE50 (mg/kg) E 40 G 100 Oxyphenbutazone 200 Acide méfénamique 120 Toxicité La toxicité aiguë exprimée sous forme de dose léthale moyenne (DL50) des composés, lorsqu'on les administre par voie intrapéritonéale à des souris, est la suivante :: TABLEAU V Composé g/kg) A 260 B 240 C 240 D 340 E 240 F 300 Oxyphénbutazone i 55 Etant donné divers essais comprenant ceux mentionnés cidessus, les composés (I) de l'invention et leurs sels d'addition d'acides pharmacéutiquement acceptables peuvent être administrés d'une façon sûre comme analgésiques et agents anti-inflammatoires sous la forme d'une composition pharmaceutique, en mélange avec un support ou adjuvant approprié classique, pouvant être admirais- trée par voie orale ou par injection sans nuire à l'hôte. La composition pharmacéutique peut être sous la forme de comprimés, de granules, de poudres ou de capsules pour une administration par voie orale, sous la forme injectable pour une administration par voie sous-outanée ou Intramusculaire, ou sous la forme de crème d'onguènt, de suppositoires, etc., pour une administration topique. Parmi ces préparations, on préfère particulièrement les formes de comprimés, de granules, de poudres, de capsules et la forme injectable Les formules qui suivent sont des exemples de formules à utiliser lorsqu'on administre les composés (I) et les sels d'addition d'acides de la présente invention à des fins pham- ceutiques. (A) Comprimé Composé (I) 25 mg Lactose 74 mg Amidon 20 mg Stéarate de magnésium 1 mg (B) Capsule Composé (I) 25 mg Lactose 109 mg Amidon 4,7 mg Stéarate de magnésium 135 mg (C) Poudre Composé (I) 100 mg Lactose 650 mg Amidon 250 mg (D) Injection Compose E 20 mg Chlorure de sodium 18 mg Eau pour injection une cuantité auffisante pour compléter jusqu'à 2 gillilitres La dose quotidienne habituelle du composé (I) ou de son sel est comprise entre 25 et 500 mg environ; de préférence entre 50 et 200 mg environ par être humain adulte Ainsi, dans le cas de comprimés contenant chacun 25 mg de composé (I) ou de son sel, on administre 1 à 12 comprimés par jour On va décrire l'invention d'une façon plus détaillée au moyen des exemples qui vont suivre Exemple 1 A une solution de 5,8 g de 12,12-bioxyde de 11-méthyl-dibenzo- (c,g,) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute 1 g d'amidure de sodium et l'on chauffe le mélange en l'agitant à 100 C. pendant 1 heure. Après refroidissement jusqu'à 60 C., on ajoute 4 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle par petites quantités et an chauffe le tout à 100 C. pendant 5 heures .On enlève le solvant par distillation, et l'on dissout le résidu huileux restant dans 15P nl d'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait avec de l'éther On rend alcaline la couche aqueuse d'acide chlorhydrique, et on cristallise les précipités dans l'isopropanol pour obtenir 4 g (rendement de 45%) de 12, 12bioxyde de 11-méthyl-5-(3-diéthylaminopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)thiadiazocin-6-one fondant entre 104 et 105 C. On dissout le produit dans l'éthanol, et on ajoute de l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate avec 0,5 moléoule d'eau de oristailisation fondant entre 1580 et 140 C. Exemple 2 On ajoute 0,6g de sodium métallique à 50 ml d'ammoniac liquide et l'on agite le mélange. Ensuite on sépare l'ammoniac par distillation On ajoute 75 ml de toluène anhydre. Au mélange, on ajoute 6,7 g de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-dibezo (c,g) (1,2,6)thiadiazocin-6-one, et en chauffe le tout au reflux pendant une heure. Après rofroidissement jusqu'à 30 C, on ajoute 4,2 g de de chlorure de 2-morpholinoéthyle et on chauffe progresivement le mélange restant jusqu'à 100 C, et on poursuit le chauffage tondant 5 heures Ensuite on enlève @e solvant par distillation, on extrait le résidu vec de l'acide chlorhydrique, et on rend alcaline la couche extraite.On dissout les précipités dans l'éthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique pour obtenir 5 g (65%) de 12, 12-bioxyde de 11 méthyl-5-(2-morpholioéthyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one fondant au-dessus de 265 C. Exemple 3 A une suspension de 0,5g d'hydrure de sodium dans 100 ml de toluène, on ajoute 6 g de 12, 12-bioxyde de 11-éthyl-dibenzo-(c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one en chauffe le mélange sur un bainmarie bouillant pendant 1@ minutes. A ce mélange, on ajoute 4 g de chlorure de 1-methyl-2-diméthylaminoéthyle, et l'on chauffe le tout au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on enlève le solvant par distillatIon. On extrait le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué, et an rend alcaline la couche d'extrait.On dissout les cristaux précipités dans de l'acétate d.'éthyle et on ajoute de l'acide fumarique pour obtenir 6 g (58%) de fumarate de 12, 12-bioxyde de 11-éthyl-5-(1-méthyl-2diméthylaminoethyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one fondant entre 186 et 187 C. Exemples 4 à 17 D'autres exemples de composé de formule (I) qui peuvent être obtenus à partir du 12, 12-bioxyde de 11-R-dibenzo(c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one et d'un chlorure d'amincalkyle d'une façon analogue à celle décrite dans les exemples 1 à 3, sont les suivants : 4) le chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl5-(3-diméthyl aminopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one fondant entre 2080 et 210 C. 5) Le chlorhydrate de 12, 12-bioxydo de 11-méthyl-5-(3-pipé ridinopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one avec 1 mo lécule d'eau de cristallisation fondant entre 1410 et 143 C. 6) l'oxalate de 12, 12-bioxyde de 11 méthyl-5-(2-méthyl-3diméthylaminopropyl)-dibiouzo (c,g) (1,2, 6 -thiadiazocin-6-one avec 0,5 molécule d'eau de cristallisation fondant entre 151 et 154 C. et son chlorhydrate avec 0,5 molécule d'eau de cristallisation fondant entre 127 et 129 C. 7) le maléate de 12, 12-bioxyde de 11-methyl-5-(2-méthyl-3 (4-méthyl-1-pipérazinyl)-propyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)thiadiazocin6-one avec 0,5 molécule d'eau de cristallisation fondant entre 1670 et 168 C. 8) 1 ' oxalate de 12,12-bioxyde de 11-butyl-5-(2-méthyl-3- pipéridinopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one avec 0,5 molécule d'eau de cristallisation fondant entre 141 et 144 C. 9) le eblonrydrate de 12, 12-bioxyde de 11-benzyl-5- (3- (N- méthyl-N-phénylamino)propyl) dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one fondant entre 1960 et 2000C 10) le chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-5-(3-(2méthylpipéridino) propyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one avec 1 molécule d'eau de cristallisation fondant entre 148 et 150 C. 11) le chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-5-(2 @éthyl-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-propyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)- thiadiazocin-6-one avec 1 molécule d'eau de cristallisation fondant entre 1050 et 110 C. 12) le chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-5-(2diméthyaminoéthyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one fondant à 232"C. 13) le chlorhydrate de 12, 12-bioxyde de 11 isopropyl-5-(2- dibenzylaminoéthyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one fondant entre 1890 et 1930C 14) le fumarate de 12, 12-bioxyde de 3, 11-diméthyl-5-(2méthyl-3-morpholinopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one avec 1 molécule d'eau de cristallisation fondant entre 2050 et 206 C. 15) le fumarate de 12,12-bioxyde de 11-méthyl-3-méthoxy- 5-(3-pipéridinopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiazocin-6-one fondant entre 2220 CL 2230C. 16) le fumarate de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-3-chloro-5 (1-méthyl-2-diméthylaminoéthyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin6-one fondant à 190 C. 17) le fumarate de 12512-bioxyde de 11-méthyl-3-trifluoro- méthyl-5-(3-diméthylaminopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin6-one fondant entre 2150 et 216 C. Les composés de départ de formule (Il) sont, par exemple3 obtens de la façon suivante où R et X ont la même signification cue précédemment dans la formule (I), et R3 est un groupe allyle de 1 à 4 atomes de carbone. On conduit les réactions (A) et (B) en présence d'un agent désacidifiant comme la pyridine à une température élevée pendant une heure à une dizaine d'heures. On transforme les composés de formule (IV) (dans lacuelle R représente H) en des composés de formule (IV) dans laquelle R est un groupe alkyle, par réaction avec un agent d'alkylation comme un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle, dans un solvant inerte en présence d'un agent désacidifiant. On conduit la réaction (C) en réduisant les composés de formule (IV) avec Fe-HCl, Zn-HCl, ZnCl2-HCl, etc., dans l'eau On transforme les composés de formule (V) dans laquelle R repré sente H en des com@@sés dans @@ formule desquels R est un groupe alkyle, en faisant réagir avec un agent d'@lkylation dans un solvant inerte en présen@@ d'un agent désacidifiant. En outre, on transforme le composé de formule (V) dans laquel le R est un groupe alkyle, en composé dans la formule duquel R représente H en traitant le co@@posé (V) avec un réactif @lcalin, tel que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant interte. On conduit la réaction (D), (i) lorsque R est un groupe alkyle, en chauffant le composé de F@rmule (V) à 150 C-300 C., et (ii) lorsque R représente H, en agitant à la température ambiante une solution du composé de for@@@ (V) dans un solvant inerte en présence d'un agent déshydratant comme l'anhydride phosphonique, le pentachl@rure de phosphore le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou le dicyclohexylcarbodiimide, puis on chauffant pour achever la réaction. On donne ci-après des exemples particuliers des réactions (A), (B), (C) et (D). Réaction (A) On ajoute goutte à goutte 18,5 g de o-chlorobenzoate d' éthyle à une solution refroidie par glace de 21,6 g de N-méthylo-nitrobenzènesulfonamide dans 100 ml de pyridine, et on chauffe le tout sur un bain-mari@ bouillant pendant 5 heuros. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On recueille par filtration les cristaux précipités et les recristallise dans l'éthanol pour obtenir 28,3 g (81%) de N-m@thyl-2-nitro-2'-éthoxycarbonylbenz@nesul@onanilide fondant à 101-102 C. Réaction (B) (1) On chauffe à 80 C pendant 2 neures, un mélange de 50 g d'anthr@nilate d'éthyle, de 57 g de chlorure de o-nitrobenzènesulfonyle et de 150 ml de pyridine On verse le mélange réactionnel dans de l'e@@ gl@cée et on r@cueille par filtration les cristaux précipités et les recristallise dans l'acétate d'éthyle pour ob@@enir 77 g (80.3%) de 2 nitr@-2'-éthoxycarbonylbenzènosul- fanilide fondant à 129 -130 C. (2) On ajout@ goutte à goutte, tout en @gitant, @30 g de sulfate de diméthyl@@ @ @n mélange de 70 g de 2-nitro-2'-éthoxy carbonylbenzènes@lfanilide, de 300 @l d'@cétonc et de 50 g de carbonate de potassium, et on chauffe le tout au reflux pendan 3 heures On verse le ré@ange ré@ctionnel dans 1 fitre d'ea@ froide On recueille par filtration les cristaux précipités et les @@cristallise dans l'éthanol pour obtenir 53,5 g (74%) de N-méthyl-2-nitro-2'-éthoxyearbonylbenzène-sulfanilide fondant à 101-102 C. Réaction (C) (1) On ajoute 45 g de poudre de N-méthyl-2-nitro-2'éthoxy-carbonylbenènesulfanilide par potites quantités à 8090 C. à un mélange de 50 g de poudre de fers de 250 mi d'eau et de 25 ml d'acide chlorhydrique concentré9 et on maintiert le tout à 80-90 C pendant 3 heures on refroidit le mélange réactionnel et l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sépa- re la poudre de fer par filtration avec de la Celite 545" (une terre à diatomées) comme adjuvant de filtration et l'on sèche le filtrat et le concentre. On recristal'ise dans du méthanol les cristaux ainsi obtenus pour obtenir 40 g (97%) de N-méthyl-2-amino-2'-éthoxycarbonylbenzènesulfanilide fondant à 96 C. (2) On chauffe un mélange de 6,7 g de N-méthyl-2-amino-2' éthoxycarbonylbcnzeno sulfanilide, de 50 ml d'éthanol et de 132 - d'hydroxyde de potassium sur un bain-marie pendant 1 heure, et on sépare l'éthanol par distillation, On dissout le résidu dans l'eau et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique On recueille par filtration les cristaux précipités, et les recristallise dans du méthanol pour obtenir 4 g (65%) de N-méthyl-2-amino-2'-carboxybenzènesulfanilide fondant entre 180 et 18--0c. Réaction (D) (1) On chauffe 10g de N-méthyl-2-amine-2'-éthoxycarbonylbenzènesulfanilide sur un bain d'huile à 250 -260 C pendant une heure On dissout le mélange réactionnel dans une faible quantité d'éthanol, et on traite le tout avec du charbon activé et le refroidit pour obtenir 5,3g (67%) de 12, 12-bioxyde de 11-méthyldibenzo (c,g,) (1,2,6) thiadiazocin-6-one fondant à 269 -27@ C. (2) On ajoute goutte à goutte 19,3g de chlorure de thionyle à une solution refroidie par glace de 33g de N-méthyl-2-amino 2'-carboxybenzènesulfanilide dans 3O mi de ch-leroforme/ n agite le tout à la température ambiante pendant 2 heures, et l'on chauffe ensuite sur un bain-marie bouillant pendant 1 heure On sépare le chloroforme par distillation, et on recristallise dans du méthanol les cristaux restants pour obtenir 21,4 g (69%) de 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one fondant à 269 -270 C. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composé choisi parmi la dibenzothiadiazoeine et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, la dibenzothiadiazocine répondant à la formule dans laquelle X représente H, Cl, OCHDou CF3, R représente un groupe benzyle, eu alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, chaque symbole R et R représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, ou bien -N(R) (R) est un groupe morpholino, pipéridino, 2-méthylpipéridino, 4-métghyl-@-prpéra- zinyle ou 4-phényl-1-pipérazinyle et A est un groupe alkylène de 2 à 4 atomes de carbone. 2 - composé selon la revendicatinn 1, caractérisé en ce que la dibenzothiadiazocine est (a) le 12,12-bioxyde de 11-méthyl-5- (3-diméthylamino-propyl)-dibenzo-(c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one ou (b) le 12,12-bioxyde de 11-méthyl-5-(3-diéthylaminopropyl)- dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one ou (c) le 12,12-bioxyde de 11-méthyl-5-(2-morpholinoéthyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)thiadiazocin 6-one, ou (d) le 12,12-bioxyde de 11-éthyl-5-(1-méthyl-2-dimé- thylaminoéthyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)-thiadiazocin-6-one, ou (e) le 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-5-(3-pipéridinopropyl)-dibenzo (c, g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one, ou (f) le 12,12-bioxyde de 11méthyl-5-(2-méthyl-3-diméthylaminopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one, ou (g) le 12,12-bioxyde de 11-méthyl-5-(2méthyl-3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6)thiadiazocin-6-one, ou (h) le 12,12-bioxyde de 11-butyl-5-(2méthyl-3-pipéridinopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6one, ou (i) le 12,12-bioxyde de 11-benzyl(D-(N-méthyl-N-phényl- amino)-propyl)-dibenzo (c,g,) (1,2,6) thiadiazocin-6-one ou (j) le 1212-bioxyde de 11-méthyl-5-(3-(2-méthylpipéridino)propyl) dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one ou (k) le 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-5-(2-méthyl-3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-propyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one ou (i) le 12,12-bioxyde de 11 méthyl-5-(2-diméthylaminoéthyl)-dibenzo-(c,g) (1,2,6)-thiadiazocin6-one, ou (m) le 12, 12-bioxyde de 11-isopropyl-(5-(2-dibenzylaminoéthyl)-dibenzo(c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one, ou (n) le 12, 12ioxyde de 3, 11-diméthyl-5-(2-méthyl-3-morpholinopropyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one, ou (o) le 12, 12-bioxyde de 11 méthyl-3-méthoxy-5-(3-@dpéridinopropyl)-dibenzo(c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6-one ou (p) @@ 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-3-chloro-5 (1-méthyl-2-diméthylaminoéthyl)-dibenzo (c,g) (1,2,6) thiadiazocin6 one, ou (q) le 12, 12-bioxyde de 11-méthyl-3-trifluonométhylphényl-5-(3-diméthylaminopropyl)-dibenzo(c,g) (1,2,6) thiadiazocin-6 one. 7 - Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide est un chlorhydrate o un fumarate. 4 - Procédé de production de dérivés de dl benzo thi adi azo.ine ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement @cceptables, (dans laquelle X représente H, Cl, OCH3, CH3 ou CF3 R et un group bonzyle ou allyle dc'- 1 à 4 tomes de carbone chaque symbole R et R est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou bonzyl@ ou -N(R')R-) est un groupe morpholino, pipéridino, 2-méthylpipérazinyle ou 4-phényl-1-pipérazinyle et A est un groupe alkylène de 2 à 4 -tomes de carbone) procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ( dans laque be R et X ont la méme signification que précédemment) avec un composé de formule (dans laquelle A, R1 et R ont la même signification que précédemment, et Y est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy organique) et si an le désire à faire réagir un acide pharmaceu tiquement acceptable avec le dérivé de dibenzothiadiazocine ainsi obtenu. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de départ de formule (II ) est sous la forme d'un sel de métal alcalin