Brevet FR2034492A1 — publié le 19701211

lia présente invention concerne des nouveaux dérivés de la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et le procédé pour les fabriquer. Les dérivés sont les composés représentés par la formule : radical alcanoyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène ; n est un nombre entier valant 1 à 3) ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement ac-15 ceptables. la Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés de tétrahydroisoquinoléine précités et leurs sels d'addition d'acides sont utiles comme vasodilatateurs périphériques. Par exemple, les tétrahydroisoquinoléines (I) ont sur l'artère carotide commune 20 une action de vasodilatation puissanté qui est comparable ou • supérieure à l'action du sulfate de 1-(4-hydroxyphényl)-1-hydro-xy-2-n-butylamino-éthane. En particulier, ~les composés suivants ont montré apparemment une activité de vasodilatation plus puissante sur l'artère carotide commune du chien (poids du corps 25 8 à 16 kg) que l'action du composé précité oonnu lorsque ces nouveaux composés ont été administrés par voie intraveineuse au chien à une dose de 0,3 mg du compose respectif par kg. Ces composés sont le chlorhydrate de 1-"-cyclohexyméthyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, et ses esters O-acétylique, 30 O-propionylique, ou O-butyrylique, le chlorhydrate de 1-cyclo-hexylméthyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et ses esters O-acétylique, O-propionylique, ou O.-butyrylique, le chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine etc. En outre, les tétrahydroisoquinoléines 35 (i) ont une puissante action de vasodilatation cutanée. Cer-' tains d'entre eux, par exemple le chlorhydrate de 1-cyclohexyl-méthyl-7-butyryloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, le chlorhy5 10 1 2 (oti l'un des radicaux R et R est un radical hydroxyle ou un 70 02549 -2- 2034492 drate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et le chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropul)-7-hydro-xy-1,2,3,4-tétrahydroisoqainoléine augmentent le débit sanguin • dans le vaisseau sanguin auriculaire du lapin (poids du corps 5 4 kg à 4,5 kg), cette action étant environ 3 fois celle de la papavérine lorsque l'on administre ces nouveaux produits dans ce vaisseau à une dose respective de 5 y,g/oreille. En outre, la toxicité des tétrahydroisoquinoléines (I) est relativement faible. Par exemple, lorsqu'on l'administre 10 par voie intraveineuse à des souris, la toxicité aiguë (DI^q) du phosphate de 1-cyclohexylméthyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine est de 85 mg par kg. Selon la présente invention, on peut préparer les tétrahydroisoquinoléines (I) en soumettant les composés représentés 15 par la formule : est un atome d'hydrogène ; n a le même sens que défini ci-dessus) à une désalkylation et, si nécessaire, en soumettant la 1-substi-25 tuée-6- ou 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine à une acyla-• tion sélective de son radical hydroxy» les composés de départ (II) s'obtiennent facilement, par exemple en chauffant une 3- ou 4-alcoxyphénéthylamine avec un acide représenté par la formule : 20 "5 4- (où l'un des radicaux R et R est un radical alcoxy et l'autre 35 (où n a le même sens que défini ci-dessus) pendant un petit nombre d'heures sur un bain d'huile, en traitant l'amide résultant avec de l'anhydride phosphorique en chauffant, et en hydro 70 02549 -3- 2034492 gênant la 1-substituée-6- ou 7-alcoxy-3,4-dihydroisoquinoléine résultante à l'aide de borohydrure de sodium. 3 4 Comme radical alcoxy représenté par R ou R , on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy ou d'autres 5 radicaux alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone. On peut effectuer de façon classique la réaction de désal-kylation de l'invention. Par exemple on peut effectuer de préférence la réaction par une hydrolyse au moyen d'un acide où l'on traite les composés (II) à l'aide d'un acide minéral fort (par 10 exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique). On préfère effectuer la réaction en chauffant en solution aqueuse contenant de l'acide minéral concentré. Une fois la réaction achevée, on peut faire précipiter les produits résultants, c'est-à-dire les 6- ou 7-hydroxy-tétrahydroisoquinoléines correspondantes sous for-15 me de cristaux pour les séparer de la solution de réaction. On peut effectuer l'acylation sélective sur le radical hydroxyle du produit en traitant ces composés avec un halogénure d'alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone (par exemple un halogénure d'acétyle, un halogénure de propionyle, un halogénure de bu-20 tyryle) dans des conditions acides (par exemple en présence d'un hydracide halogéné). On préfère effectuer la réaction à la température ambiante ou en chauffant. On peut de façon appropriée utiliser comme solvant réactionnel, le chloroforme, le dichloro-méthane, le diméthylformamide ou un acide gras correspondant 25 à 1'halogénure d'alcanoyle utilisé. les tétrahydroisoquinoléines (I) ainsi obtenues peuvent servir à des usages pharmaceutiques aussi bien sous la forme de la base libre que sous la forme du sel, ces formes étant aisément transformables de l'une à l'autre d'une façon classique. Des exem-30 pies de sels thérapeutiquement acceptables et préférés sont des sels formés avec des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou lracide phosphorique, ou bien avec des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propio-35 nique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide citrique, 70 02549 2034492 l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide hydroxymaléique, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide aminobenzoï-que, l'acide méthanesuifonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide sulfa-5 nilique, l'acide aspartique ou l'acide glutamique. En outre, les tétrahydroisoquinoléines (I) peuvent servir sous la forme de préparation pharmaceutique les contenant de concert ou en mélange avec un excipient pharmaceutique convenant pour une administration entérale ou parentérale. les excipients appropriés sont les 10 substances qui ne réagissent pas avec ces tétrahydroisoquinoléines (I), par exemple, la gélatine, le lactose, le glucose, le chlorure de sodium, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, l'alcool benzylique, des gommes ou d'autres excipients médicaux connus, les préparations pharmaceutiques peuvent être, 15 par exemple, sous forme solide comme dans le cas de comprimés, de comprimés enrobés, de pilules ou capsules, ou bien sous forme liquide comme dans le cas d'une solution, d'une suspension ou d'une émulsion. Ces préparations peuvent être stérilisées et/ou elles peuvent contenir des agents auxiliaires, comme des agents de conser-20 vation, de stabilisation, de mouillage ou d'émulsionnement. Les préparations peuvent contenir en outre d'autres substances intéressantes au point de vue thérapeutique. Les exemples non limitatifs suivants illustrent des modes pratiques et actuellement préférés de mise en oeuvre de la présente 25 invention. Exemple 1 On chauffe au reflux durant 5 heures, un mélange de 15 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-méthôxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine , 150 ml d'acide bromhydrique à 47 et 0,3 ml 30 d'une solution aqueuse d'acide hypophosphoreux. Après le refroidissement, on recueille par filtration les cristaux résultants. On dissout les cristaux dans 300 ml d'eau en chauffant. On ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique à 35 % à la solution. On laisse ensuite le mélange reposer et on recueille par filtration les 35 cristaux résultants.On fait recristalliser les cristaux dans de l'acide chlorhydrique à 0,5 $ pour obtenir 11,9 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. 70 02549 2034492 Point de fusion : 251°-253°C (avec décomposition). Isa cristaux sont des écailles incolores. Le rendement est de 81,7 On fait recristalliser les cristaux dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir de fines aiguilles incolores 5 fondant .à 253°-255°C. Analyse : calculé pour C^gHgjOÎTjHCl C, 68,14 ; H, 8,58 ; U, 4,97 ; Cl, 12,57 -trouvé C, 68,19 ; H, 8,69 ; N, 4,85 ; Cl, 1.2,77 Exemple 2 10 On met dans un flacon "bien bouché 4 g de chlorhydrate de l.-cyclohexylméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 20 ml d'acide chlorhydrique à 35 et on chauffe durant 2 heures sur un bain d'huile à 160°C. Après le refroidissement, on recueille par filtration 3,6 g des cristaux résultants. On 15 dissout les cristaux dans 100 ml d'eau en chauffant. On décolore la solution à l'aide de charbon actif et l'on filtre. On ajoute au filtrat 20 ml d'acide chlorhydrique à 35 $. Après les avoir laissé reposer, on recueille les cristaux résultants en les filtrant et on les sèche pour obtenir 3,2 g 20 de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Le point de fusion est de 252°-254°C. Les cristaux sont des écailles incolores. Le rendement est de 84,3 i°* On fait recristalliser les cristaux dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir de fines aiguilles incolores 25 fondant à 253°-255°C. Ce produit est identique aux cristaux obtenus dans l'exemple 1 à l'épreuve de la recherche de l'abaissement du point de fusion d'un mélange. Le spectre infrarouge de ce produit est aussi entièrement identique à celui des cristaux obtenus dans l'exem-30 pie 1. On obtient la base libre du composé à partir du chlorhydrate en neutralisant ce chlorhydrate à l'aide de carbonate de sodium et en soumettant à une extraction à l'aide de chloroforme. Le point de fusion est de 168 à î69°C. Ce sont des prismes incolores (après 35 recristallisation dans 1'isopropanol). 70 02549 -e- 2034492 Analyse : calculé pour C16H23N0 C, 78,32 ; H, 9,44 ; N, 5,71 trouvé C, 78,10 ; H, 9,52 ; S, 5,72 Exemple 3 5 On chauffe au reflux durant 5 heures un mélange de 19,7 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-Diéthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, 150 ml d'acide bromhydrique à 47 $ et 1,0 g d'acide hypophosphoreux. Après le refroidissement, on recueille 10 par filtration les cristaux résultants. On dissout les cristaux dans 170 ml d'eau en chauffant. On décolore la solution avec du charbon actif et l'on filtre. On ajoute au filtrat 70 ml d'acide chlorhydrique à 35 Après les avoir laissé reposer, on recueille par filtra-15 tion les cristaux résultants. On dissout les cristaux ainsi obtenus dans 300 ml dTeau tout en chauffant. On ajoute à la solution 50 ml d'acide chlorhydrique à 35 f°. Après le refroidissement, on recueille par filtration les cristaux résultants pour obtenir 14,7 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-hydroxy-20 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Le point de fusion est de 250° à 251°C (avec décomposition). Les cristaux sont de fines aiguilles incolores. Le rendement est de 78,6 Analyse : calculé pour C16H230¥,HC1 C, 68,14 ; H, 8,58 î H", 4,97 ; Cl, 12,57 25 C, 68,18 ; H, 8,78 ; N, 4,95 ; Cl, 12,20 Exemple 4 On met dans un ballon bien fermé 2 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 13 ml d'acide chlorhydrique à 35 f°, et l'on chauffe durant 30 2 heures sur un bain d'huile à 160°C. Après le refroidissement, on recueille par filtration les cristaux. On dissout les cristaux ainsi obtenus dans l'éthanol. On décolore la solution avec du charbon actif et l'on filtre. On évapore le filtrat pour enlever le solvant. On fait recristalliser le résidu dans un mé-35 lange d'éthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 17,4 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Le point de fusion est de 250 à 251 °C (avec décora.- 70 02549 -7- 2034492 position), les cristaux sont ces prismes incolores. Le rendement est de 91,3 On identifie le produit avec les cristaux obtenus dans l'exemple 3 par l'épreuve de l'essai d'abaissement du point de 5 fusion du mélange. Le spectre de ce produit dans l'infrarouge est entièrement identique à celui des cristaux obtenus dans l'exemple 3. On obtient la base libre du composé, à partir du chlorhydrate, par neutralisation à l'aide de carbonate de sodium et 10 extraction au moyen de chloroforme, le point de fusion est de 170° à 171°C. Les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation dans l'isopropanol). Analyse : calculé pour 016*23® C, 78,32 ; H, 9,44 ; H, 5,71 15 trouvé C, 78,20 ; H, 9,60 ; N, 5,67 Exemple 5 On traite 5,0 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-6— méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la même façon que celle décrite à l'exemple 1 pour obtenir 4,67 g de chlorhydrate de 20 1-(2-cyclohexyléthyl)-6-hydroxy-1,2,3-, 4-tétrahydroiôoquinoléine. Le point de fusion est de 250° à 251°0 (avec décomposition). Les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther). Le rendement est de 97,5 25 Analyse ; calculé pour C^H2qOÏT,HC1 0, 68,98 ; H, 8,85 ; BT, 4,73 ; Cl, 11,98 trouvé C, 68,74 ; H, 9,02 ; N, 4,11Cl, 12,37 Exemple 6 On traite 5,7 g de chlorhydrate 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-30 méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la même façon que celle décrite à l'exemple 4 pour obtenir 3,8 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Le point de fusion est de 241° à 242°C (avec décomposition). Les cristaux sont des aiguilles incolores (après recristallisation 35 dans un mélange d'éthanol et d'éther). Le rendement est de 70 i°. 70 02549 2034492 Analyse : calculé pour C ^ ^ELjqOB, HC1 ' C, 68,98 ; H, 8,85 î U, 4,73 ; Cl, 11,98 trouvé C, 68,83 ; H, 8,92 j N, 4,63 ; Cl, 12,30 Exemple 7 5 On traite 5 g de chlorhydrate de l-(3-cyclohexylpropyl)-6- méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la même façon que celle décrite à l'exemple 1 pour obtenir 4,32 g de chlorhydrate de 1-(3-cy clohexylpropy1)-6-hydroxy-1,2,3,4-1étrahydroiso quinoléi-ne. le point de fusion est de 207 à 208,5°C (avec décomposition). 10 les cristaux sont les aiguilles incolores (après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther). le rendement est de 90,4 1o. Analyse : Calculé pour C^gH^Ol^HCl C, 69,76 ; H, 9,10 ; ÎT, 4,52 ; Cl, 11,44 15 Trouvé C, 69,50 ; H, 9,09 ; N, 4,38; Cl, 11,40 Exemple 8 On traite 5 g de chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la même façon que celle décrite à l'exemple 4 pour obtenir 2,3 g de chlorhydrate 20 de 1-(3-cyclohexylpropyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion est de 205-206°C (avec décomposition), les cristaux sont des aiguilles incolores (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther). le rendement est de 48,1 1c 25 Analyse : calculé pour C ^g'^yOïTjHCl C, 69,76 ; H, 9,10 ; H, 4,52 ; Cl, 11,44 trouvé C, 69,45 ; H, 9,19 ; ïf, 4,58 ; Cl, 11,68 Exemple 9 On ajoute 2 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-hydro-30 xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 7,6 g de chlorure de n-buty-ryle à un mélange de 30 ml de chloroforme et 5 ml de diméthylfor-mamide. On chauffe au reflux modéré le mélange durant heures, tout en introduisant progressivement du gaz chlorhydrique sec. les cristaux des composés de départ se dissolvent durant 35 ce mode opératoire. On filtre la solution de réaction et l'on concentre à siccité le filtrat en opérant sous pression réduite. On mélange le résidu ainsi obtenu avec de l'éther et l'on fait 70 02549 -9- 2034492 recristalliser les cristaux résultant dans un mélange de chloroforme et d'éther pour obtenir 1,30 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-n-butyryloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Le point de fusion est de 176 à 178°C ( avec décomposition). 5 Les cristaux sont des prismes incolores. Le rendement est de 52,4 Analyse : calculé pour C^qH^O^ïTjHCI C, 68,25 ; H, 8,59 \ H", 3,98 ; Cl, 10,07 trouvé C, 68,44 ; H, 8,66 ,• H, 3,91 ; Cl, 10,08 10 Exemple 10 On ajoute 2 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine à un mélange de 30 ml de chloroforme et 5 ml de diméthylformamide. On sature le mélange de gaz chlorhydrique sec à la température ambiante. On ajoute 15 7,6 g de chlorure de n-butyryle au mélange et l'on agite le mélange durant 20 heures à la température ambiante. Les cristaux des composés de départ se dissolvent durant ce mode opératoire. On traite la solution de réaction en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 9 pour obtenir 1,41 g de chlorhy-20 drate de 1-cyclohexylméthyl-6-n-butyryloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Le point de fusion est de 176° à 178°C (avec décomposition). Exemple 11 On ajoute 2 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-hy-25 droxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 7,6 g de chlorure de n-butyryle à un mélange de 40 ml de chloroforme et de 5 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange à un reflux modéré durant 4 heures, tout en introduisant graduellement du gaz chlorhydrique sec. On traite la solution réactionnelle de la même façon que 30 celle décrite à l'exemple 9 pour obtenir 1,20 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-n-butyryloxy-1,2,3,4-tétrahydoisoquino-léine. Le point de fusion est de 174° à 177°C (avec décomposition) . Les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther). Le rendement est 35 de 48,4 fi. . 70 02549 -io- 2034492 Analyse : calculé pour C^H^C^NjHGl C, 68,26 ; H, 8,59 ; ST, 3,98 ; Cl, 10,07 trouvé C, 67,95 ; H, 8,63 ; N, 3,88 ; Cl, 9,90 Exemple 12 5 On ajoute 5 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-hy- droxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine à 50 ml d'acide acétique. On sature le mélange de gaz chlorhydrique sec à la température ambiante. On ajoute 11,5 g de chlorure d'acétyle au mélange et l'on agite le mélange durant 41 heures à la température ambiante-, 10 On traite la solution réactionnelle en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 9 pour obtenir 2,97 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-acétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion est de 203° à 204°C (avec décomposition). 15 les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation dans l'éthanol). le rendement est de 51,8 Analyse : calculé pour C^gB^Ogl^HCl C, 66,76 ; H, .8,11 ; ÏT, 4,32 ; Cl, 10,95 Trouvé C, 67,02 ; H, 8,18 ; F, 4,34 ; Cl, 11,06 20 Exemple 13 On ajoute 5g de chlorhydrate de l-cyclohexylméthyl-7-hydroxy-l,^. 3,4-tétrahydroisoquinoléine à 50ml d'acide acétique.. On sature le mélange de gaz chlorhydrique sec à la température ambiante. On ajoute 11,5 g de chlorure d'acétyle au mélange et l'on agite 25 le mélange durant 22 heures à la température ambiante. On traite ■ la solution réactionnelle en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 9 pour obtenir 3,65 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-acétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion est de 202°C avec décomposition, le rendement 30 est de 63,8 Analyse : calculé pour C^gH^O^I^HCl C, 66,76 ; H, 8,11 ; N, 4,32 ; Cl, 10,95 trouvé C, 66,81 ; H, 8,10 ; N, 4,23 ; Cl, 10,57 Exemple 14 35 On ajoute 2 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6- hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 6,5 g de chlorure de n-propionyle à un mélange de 50 ml de chloroforme et 5 ml 70 02549 -11- 2034492 de diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux modéré durant 4 heures, tout en introduisant progressivement du gaz chlorhydrique sec. On traite la solution réactionnelle en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 9 pour 5 obtenir 1,38 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-propio- -nyloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion est de 181 à 182°C. les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther). le rendement est de 58,0 fi. 10 Analyse : calculé pour C^H^^d^N,ECl C, 67,53 ; H, 8,36 ; N, 4,14 ; Cl, 10,50 trouvé C, 67,35 ; H, 8,40 ; ÏT, 4,00 ; Cl, 10,32 Exemple 15 On ajoute 2 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-15 hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 6,5 g de chlorure de propionyle à une mélange de 50 ml de chloroforme et 10 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux modéré durant 6 heures, tout en introduisant progressivement du gaz chlorhydrique sec. 20 On traite la solution réactionnelle en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 9 pour obtenir 1,40 g de chlorhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-propionyloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion.est de 180° à 181°C (avec décomposition). les cristaux sont des aiguilles incolores (après recristal-25 lisation dans un mélange d'éthanol et d1éther). le rendement est de 58,5. fi. Analyse : calculé pour C^gH2^02ÏF,HCl C, 67,53 ; H, 8,36 ; N, 4,14 ; Cl, 10,50 trouvé C, 67,31 ; H, 8,41" ; N, 4,08 ; Cl, 10,61 30 Exemple 16 On ajoute 1 g de chlorhydrate de 1—(2-cyclohexyléthyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine à 10 ml d'acide acétique. On sature le mélange de gaz chlorhydriqu^ésc à la température ambiante. On ajoute 2,35 g de chlorure d'acétyle au mélange 35 et l'on agite le mélange durant 22 heures à la température ambiante. On traite la solution réactionnelle en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 9 pour obtenir 0,66 g 70 02549 -12- 2034492 de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléth.yl)-6-acétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion est de 182,5° à 184°C (avec décomposition). le rendement est de 52,6 fio. Analyse : calculé pour C^gB^OgïTjHCl 5 C, 67,53 ; H, 8,36 ; îf, 4,14 ; Cl, 10,50 trouvé C, 67,08 ; H, 8,23 ; ÎT, 4,11 ; Cl, 10,92 Exemple 17 On ajoute 1 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléth.yl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine à un mélange de 15 ml de 10 chloroforme et de 2,5 ml de diméthylformamide. On sature le mélange de gaz chlorhydrique à la température ambiante. On ajoute 3,96 g de chlorure de n-butyryle au mélange et l'on agite le mélange durant 16 heures à la température ambiante. On traite la solution réactionnelle en opérant de la même fa-15 çon que celle décrite dans l'exemple 9 pour obtenir 0,43 g de chlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-n-butyryloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion est de 120° à 123°C. les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther). le rendement est de 36,7 $>• 20 Analyse ï calculé pour C2^H^^02Î3",HC1 C, 68,90 J H, 8,81 î N,3,83 ; Cl, 9,69 trouvé C, 68,95 ; H, 8,67 ; M", 3,91;..01, 9,32 Exemple 18 On ajoute 1 g de chlorhydrate de 1-(3-cyclohexyIpropyl.)-25 6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine à un mélange de 15 ml de chloroforme et 2,5 ml de diméthylformamide. On sature le mélange avec du gaz chlorhydrique à la température ambiante. On ajoute 4,5 g de chlorure de propionyle au mélange et l'on agite le mél.jage durant 8 heures et demie à la température ambiante. 30 On traite la solution réactionnelle en opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 9 pour obtenir 0,95 g de chlorhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl):-6-propionyloxy-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion est de 145,5° à 146,5°C. les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation 35 dans l'acétone), le rendement est de 81,5 70 02549 -13- 2034492 Analyse : calculé pour 1/4-CHCl^ HC1 C, 64,48 ; H, 8,21 ; B, 3,54 ; Cl, 15,68 trouvé C, 64,71 ; H, 8,16 ; N, 3,58 ; Cl, 15,72 Exemple 19 On ajoute 1 g de chlorhydrate-de 1-(3-cyclohexylpropyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine à 20 ml d'acide acétique. On sature le mélange de gaz chlorhydrique sec à la température ambiante. On ajoute 1,53 g de chlorure d'acétyle au mélange et 1'on agite le mélange durant 5 heures à la température ambiante. On traite la solution réactionnelle de la même façon que celle décrite à l'exemple 9 pour obtenir 0,87 g de chlorhydrate 1-(3-cyclohexylpropyl)-7-acétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. le point de fusion est de 156° à 159°C. les cristaux sont des prismes incolores (après recristallisation dans l'acétone). le rendement est de 76,8 fom .Analyse : calculé pour C2QH2g02Ïr,HCl C, 68,25 ; H, 8,59 ; ET, 3,98 ; Cl, 10,07 trouvé C, 67,98 ; H, 8,31 ; H, 3,95 ; Cl, 10,38 70 02549 - 2034492 HEVHtDICAiKOlrS 1. Dérivé de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 (où. l'un des radicaux R1 ^ r2 ®st radical hydroxy ou un radical alcanoyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène ; n est un nombre entier valant 1 à 3-) ou. ce -dérivé est un sel d'addition, d'acide? pharmaceutiquement acceptable, dérivant du composé ci-dessus, 15 2, IJn dérivé de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, caracté risé par le fait qu'il répond à la formule : (où l'un des radicaux R et R est"un radical hydroxy et l'autre est un atome d'hydrogène ; n est un nombre entier valant 1 à 3) 25. ou le dérivé est un sel d'addition d'acide, pharmaceutiquement acceptable, provenant du composé ci-dessus. 3. Un composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il s'agit d'un halogènhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-hydroxy-1,2,3j4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate 30 de 1-(2-cyclohexyléthyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl}-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-cyclo-hexylméthyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahy-35 droisoquinoléine, ou d'un halogènhydrate de 1-(3-cyclohexylpro-pyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. 4. Un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine caractérisé 70 02549 -15- 2034492 par le fait qu'il répond à la formule : R H s 7 8 (où. l'un des radicaux R et R est un radical alcanoyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène, n est un nombre entier valant 1 à 3) ou ce dérivé est un sel d'addition d'acide, pharmaceutiquement acceptable, provenant du composé ci-dessus. 5. Un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il s'agit d'un halo-gènhydrat e de 1-cyclohexylméthyl-6-acétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-pro-pionyloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-cyclohexylméthyl-6-butyryloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-acétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-cyclohexyl-méthyl-7-propionyloxy-1,2,3,4-tétrahydrcâsoquinoléine, d1 un halogènhydrate de 1-cyclohexylméthyl-7-butyryloxy-1,2,3,4-tétrahydroiso-quinôléine, d'un halogènhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-6-acétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)-6-butyryloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, d'un halogènhydrate de 1-(3-cyclohexyIpropyl)-6-propionyl-oxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ou d'un halogènhydrate de 1-(3-cyclohexylpropyl)-7-acétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. 6. Un procédé pour fabriquer un composé de formule : 70 02549 -16- 2034492 * 12 (oît l'un des radicaux R et R est un radical hydroxy ou un radical alcanoyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène, n est un nombre entier valant 1 à 3), caractérisé par le fait que l'on soumet le composé de formule : 10 15 20 25 30 (cy»(T) (où l'un des radicaux R^ et R^ est un radical alcoxy et l'autre est un atome d'hydrogène, n a le sens ci-dessus • défini) à une désalkylation et, si nécessaire, a une acylation sélective du radical hydroxy de la 1-substituée-6- ou 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine par un halogénure d'alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone. 7. Un procédé pour préparer un composé représenté par la formule : 5 6 (o.ù l'un des radicaux R et R est un radical hydroxy et l'autre est un atome d'hydrogène, n est un nombre entier valant 1 à 3) caractérisé par le fait que l'on soumet à une désalkylation le composé de formule : *3 (CH )n-{ H 35 70 02549 -17- 2034492 r % 3 4 (ou l'un des radicaux R et R est un radical alcoxy et l'autre est un atome d'hydrogène, et n a le sens défini ci-dessus). 8. Procédé pour préparer un composé représenté par la formule : 5 ,7 (CH2)n 10 n 7 8 (où 1'un des radicaux R et R est un radical alcanoyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène, n est un nombre entier valant 1 à 3), caractérisé par le fait que l'on soumet le composé de formule : désalkylation et l'on acyle sélectivement le radical hydroxy de la 1-substituée-6- ou 7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroiso.quinoléine 25 résultante à l'aide d'un halogénure d'alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone. 9. Une composition thérapeutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend un composé de formule : 15 20 4 (où l'un des radicaux R^ et R est un radical alcoxy et l'autre est un atome d'hydrogène, n a le sens défini ci-dessus) a une 70 02549 2034492 1 2 (oît l'un des radicaux R et R est un radical hydroxy ou radical alcanoyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone et l'autre est un atome d'hydrogène, n est un nombre entier valant t à 3) ou un de ses 10 sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif associé à un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.