Brevet FR2022281A1 — publié le 19700731

La présente invention concerne la S-naphty lacéeamid i ne et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Plus précisément, l'invention fournit la P-naphtylacétamidine et ses sels d'addition d'acide. On peut préparer ces composés par un procédé qui consiste à faire réagir le -naphtylacétonitri- le avec un alcool en présence d'un acide halohydrique et à faire réagir le -naphtyliminoacétate ainsi obtenu, avec l'ammoniac. La -naphtylacetamidine est un composé hypotensif ayant un effet hypotensif doux et ne provoquant pas d'augmentation momentanée de la pression sanguine avant de manifester son activité. Pratiquement, la /3-naphtylacétamidine, ou un de ses sels d'addition d'acide, est administrée à un sujet souffrant d'hypertension. La dose posblogique utilisée varie selon les besoins du sujet et dénend du type et de la sévérité de l'hypertension. Dans la plupart des cas, l'administration quotidienne de 10 à 500 mg du composé habituellement sous la forme d'un sel d'addition d'acide non toxique, pharmaceutiquement acceptalDle, sert à abaiseer la pression sanguine jusqu'à un niveau convenable et à la maintenir à ce niveau. On peut donner une quantité appropriée du médicament sous forme d'une seule dose une fois par jour, ou on peut diviser la dose nécessaire et donner des fractions de doses plusieurs fois par jour, comme par exemple avec les repas.Le composé est efficace et peut être administré soit par voie parentérale soit par voie orale, bien que l'on préfère la voie d'administration orale parce qu'elle est plus pratique. La -naphtylacétamidine ne provoque pas d'hypertension initiale momentanée que l'on remarque avec les composés analogues, comme par exemple l'--nap1itylacétamidine et les phénylacétamidines substituées. Bien plus, le composé possède également un rapport activité-toxicité supérieur à celui des composés de la technique antérieure. Pour l'administration orale, on peut présenter la 13-naphtyla- cétamidine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable sous forme de comprimés, gélules, élixirs, suspensions, solutions, tablettes, etc. Ces ormes pharmaceutiques comprennent l'agent actif en combinaison avec le milieu complémentaire couramment utilisé et les excipients bien connus de l'homme de l'art. Typi- quement, on mélange 10 mg du chlorhydrate du composé préparé ici avec un excipient convenable, comme par exemple l'amidon ou le sucre de lait, on le met dans une gélule de gélatine dure, et on l'administre par voie orale une à cinq fois par jour, selon la sévérité de l'état d'hypertension.Le chlorhydrate est soluble dans l'eau et on peut l'administrer sous des formes posologiques liquides contenant des parfums convenables pour dissimuler la saveur indésirable du composé. 5inon, on peut administrer un sel insoluble dans l'eau, comme par exemple le naphtalènesulfonate, sous forme d'une suspension dans un milieu aqueux contenant les colorants et les parfums convenables. Les compositions spécifiques suivantes sont une illustration de celles qui sont utiles dans l'administration des composés de cette invention. On prépare des gélules de chlorhydrate de -naphtylacétami- dine en mélangeant intimement 2,50 g du sel avec 52,50 g d'amidon et en mettant le mélange dans des gélules de gélatine dures s'interpénétrant, en mettant 0,22 g du mélange dans chaque gélule pour avoir une dose de 10 mg de chlorhydrate de -naphtylacétami- dine par gélule. On prépare du chlorhyd-ate de 5-naphtylacétamidine en comprimé en mélangeant ensemble 232 g du médicament actif, 1,624 g de sucre de lait, 452 g d'amidon, et 12 g de stéarate de magnésium, en granulant le mélange, et en comprimant le mélange granulé en comprimés striés de dimension telle que chacun d'eux contienne environ 10 mg du médicament actif. On prépare des gélules contenant du chlorhydrate de -naphty- lacétamidine en mélangeant intimement 14,25 g du médicament avec 16S,15 g d'amidon et ensuite en remplissant chacune de 550 gélules avec environ 0,3 g du mélange, ce qui correspond pour chaque gélule à une dose de 25 mg du chlorhydrate. La préparation du composé de cette invention est décrite dans l'exemple illustratif suivant. Exemple 1 On a chauffé peu à peu jusqu'à la température de reflux, une solution de 300 g (2,12 moles) de 2-méthylnaphtalène, 3:O g (2,3 moles) de N-bromosuccinimide, et 4 g d'azo-bis-iso5Dutyronitrile dans 3 litres de chloroforme. Apyres 10 minutes, il est apparu une violente réaction exothermique. On a poursuivi le reflux pendant 15 heures. On a refroidi et filtré le mélange réactionnel , on a rejeté le résidu , et on a évaporé à sec le fil-trat sous vide.On a dissous le solide cireux réstant dans un égal volume d'éthanol et on l'a lentement ajouté à une solution agitée de 173 g (2,5 moles) de cyanure de potassium et de 500 ml d'eau dans 5 litres d'éthanol. On a agité la solution à la température ambiante pendant une heure, ensuite on a chauffé lentement jusqu'à la température de reflux et on a laissé au reflux pendant 5 heures. On a filtré la bouillie résultante et on a évaporé le filtrat à sec sous vide. On a dissous le résidu d'évaporation dans un mélange solvant 1:1 éther-benzène, on l'a séché, et on éliminé les solvants sous vide. Le -naphtylacétonitrile résultant a distillé; p.e., 120-1400C/O,l mm de Hg; p.f., S60C. On a dissous une solution de 79,5 g (0,475 mole) du nitrile obtenu comme décrit ci-dessus, dans 2 litres d'éther et 24,1 g (0,52 mole) d'éthanol. On a lentement introduit du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation de la solution. On a agité la bouillie pendant 15 heures, ensuite on l'a filtrée et on a lavé le produit solide à l'éther sec. On a mis en suspension le solide, le chlorhydrate d'iminoéther, dans 1 litre d'éthanol absolu et on a ajouté lentement la bouillie à 1,5 litres d'ammoniac liquide en agitant vigoureusement. On a évaporé l'excès d'ammoniac et d'éthanol jusqu'à un volume total de 300 ml. Le chlorhydrate de -naphtyla- cétamidine a cristallisé lentement de cette solution, et, lorsque la cristallisation a été totale, on a isolé les cristaux par filtration et on les a purifiés par recristallisation dans l'éthanol. Point de fusion 204-2050C,avec décomposition. REVENDICTI ONS 1. La -naphtylacétamidine et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 2. Le chlorhydrate de -naphtylacétamidine. 3. Une composition pharmaceutique qui comprend comme ingrédient actif la ss-naphtylacétamidìne ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, et un excipient. 4. La composition de la revendication 3 dans laquelle l'ingradient actif est le chlorhydrate de -naphtylacétamidine. 5. Un procédé pour préparer la -naphtylacétamidine et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir le -naphtylacétonitrile avec un alcool en présence d'un acide halohydrique et à faire réagir le j3-naphtyli minoacétate ainsi obtenu, avec l'ammoniac. 6. Le procédé de la revendication 5 dans lequel on délaie le -naphtyliminoacétate dans un alcool et on ajoute de l'ammoniac liquide à la bouillie. 7. Le procédé de la revendication 5 ou 6 dans lequel l'alcool est l'éthanol. 2. Le procédé de la revendication 5, ou 6, ou 7 dans lequel -l'acide halohydrique est l'acide chlorhydrique. 9. Le procédé de la revendication 5, ou 6, ou 7, ou , dans lequel la réaction avec l'alcool a lieu en présence d'un diluant. 10. Le procédé de la revendication 9 dans lequel le diluant est l'éther. 11. Le procédé de la revendication 5, ou 6, ou 7, ou 2, ou 9, ou 10, qui consiste à faire réagir la -naphtylacétamidine avec un acide choisi pour donner un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.