Brevet FR2043482A1 — publié le 19710219

La présente invention concerne un composé chimique nouveau : le Théophylline 7 acétate de diméthyl amino éthanol ou 1, 2, 3, 6 Tétrahydro t, 3 diméthyl 2, 6 - dioxopurine 7 - acétate de diméthyl amino éthanol (ester). Plus particulièrement, ce composé chimique est utile comme médicament, et l'inention vise également les compositions pharmacautiques contenant un tel composé. La demanderesse a déterminé notamment que le produit, objet de l'invention, est utile dans le traitement des affections des voies respiratoires : dyspnées chroniques subaigus, et dans le traitement des petites insuffisances cardiaques. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, rectale et parentérale, contenant ce principe actif. Le composé chimique nouveau faisant l'objet de l'invention a pour formule Formule brute : C 13 H 19 04 N5 Poids moléculaire : 309,3 Composition centésimale Carbone ............................ 50, 58 % Hyddrogène.......................... 6, 18 % Oxygène 0 20S70 % Azote 0. .m 22,64 % Le produit peut être préparé par transestérification entre le Théophylline 7 acétate de méthyle et le diméthylaminoéthanol en présence de sodium ou d'acide para Toluène sulfonique.' On donne ci-après, à titre d'illustration, un exemple de préparation du composé de l'invention. Exemple : Dans un- tricol de 500 mi, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une colonne, introduire 50,4 g (o,3 mole) de Théophylline 7 acétate de méthyle, 250 ml de diméthylaminoéthamel et 0,5 g de sodium chauffer au bain-marie à 700 - 800 juzu'à dissolution, puis, par 1'inter- mediaire de Ia colonne et en opérant sous léger vide, distiller Ie mé thanol au fur et à mesure de sa formation. Par refroidissement, la masse réactionnelle cristallise. Filtrer, laver au Diméthylaminoéthanol puis à l'acétone, Le produit est enfin séché sous vide puis recristallisé dans l'acétone. Le produit obtenu est une poudre blanche de saveur amères Le point de fusion au banc Kofler se situe entre 1020 - 1030 C, Le produit est très soluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, la pyridine, soluble dans l'acétone, l'acétate d'éthyle, le benzène et le cyclohexane. Il est assez peu soluble dans l'hexane et l'éther éthylique. Le pH d'une solution aqueuse à 10 % est environ 9,3. L'analyste élémentaire de ce produit a donné les résultats suivants Calculé Trouvé Carbone ........................... 50,50% .................. 49,80 % Hydrogène.......................... 6,18 %................... 5,05 % Oxygène ........................... 20,70 % .................. 20,65 % Azote . 22,65 % ............... 22,37 % La toxicité aiguë du Théophyllinate 7 acétate de Diméthyl amino éthanol a été déterminée chez la souris par voie intra-veineuse.Dans les conditions expérimentales de l'essai, la dose léthale 50 est la suivante DL 50 - voie intra-veineuse : 1 600 mgZkg Les essais pharmacologiques pratiqués avec cette substance ont montré qu'elle était douée des memes propriétés que la théophylline avec une toxicité bien moindre 1) - Le Théophylline 7 acétate de Diméthyl amino éthanol pbtentiaîise les convulsions de la souris induites par 1'isoniazide vis-à-vis de la crise andiogène. 2) - Ce meme produit a, comme la théophylline une action sur la fibre musculaire lisse (Ileon de cobaye, mu3culature bronchique du cobaye, musculature des voies biliaires du rat, ....). Des essais cliniques ont permis d'objectiver chez l'homme ces différentes actions : d'excellents résultats ont été obtenus dans de nombreux cas (60 %) d'asthme pur ou surinfecté. De bons résultats ont été obtenus également dans certains cas d'insuffisance cardiaque, de coronarites mineures et l'on a assisté à une légère augmentation de la diurèse, On indique ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, les formules de compositions pharmaceutiques confomres à l'invention contenant le théophylline 7 acétate de Diméthyl maino éthanol seul ou associé à d'autres principes actifs 1) - Dragées Théophylline 7 acétate de Diméthyl amino éthanol ............. 5 cg Excipient q.s.p. ......................................... 1 dragée 2) - Suppositoires : Adultes Enfants Théophylline 7 acétate de Diméthyl amino éthanol 0 30 cg 10 cg Amobarbital ; 10 cg 3 cg Excipient q.s.p. 1 suppositoire de 2 g 1 9 3) - Dragées Théophylline 7 acétate de Diméthyl amino éthanol 5 cg Amobarbital 0 2 cg Chlorhydrate de papavérine .................... 5 g Excipient q.s.p. .................................... 1 dragée 4) - Ampoules injectables Théophylline 7 acétate de Diméthyl amino éthanol 20 cg Solvant q.s.p o 5 ml REVENDICATIONS 1. Nouveau composé chimique, le Théophylline 7 Acetate de Dimethyl amino ethanol et ses applications therapeutiques, de formule 2. Un procédé de préparation du composé de la revendication 1, consis- tant dans la transestérification entre le Théophylline 7 acétate de Méthyle eut le Diméthylaminoéthanol en présence de sodium ou d'acide para Toluène sulfonique. 3. A titre de médicament nouveau utile notamment dans le traitement des affections des voies respiratoires : (dyspnées chroniques subaiguës) et dans le traitement des petites insuffisances cardiaques. 4. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif le Théophylline 7 Acétate de Dimethyl Amino Ethanol selon la revendica tion 3 5. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication nO 4 adminis trables par voie orale, rectale, et parentérale. 6. Les compositions selon les revendications 4 et 5 pouvant être asso ciées à d'autres principes actifs.