Brevet FR2035805A1 — publié le 19701224

-1- 2035805 la présente invention concerne la préparation de gels anhydres d'hydroxyde d1 aluminium pouvant être dispersés dans l'eau, sur lesquels sont absorbées des substances produisant des anti-corps ou substances immunisantes. 5 On sait que les substances produisant des anti-corps ou subs tances immunisantes (appelées ci-après substance active) telles que des antigels,"des allergènes, des microorganismes,des produits microbiens, des toxines et des toxoïdes, ont une activité exaltée lorsqu'elles sont absorbées sur des gels d'hydroxyde d'aluminium et utili-10 sées sous la forme de leurs suspensions. L'activité exaltée de ces gels (qui sont parfois appelés gels "précipités à l'-alun" du fait qu'ils sont souvent préparés par addition d';alunà une solution ou une suspension basique de la substance active) est supposée être due à l'adsorption de substance active sur le gel d'alumine, et à la len-15 te libération qui en résulte de la substance active dans l'organisme du patient qui est immunisé ou hyposensibilisé. Des compositions de ce type sont couramment préparées sous la forme de suspensions aqueuses, mais ces suspension présentent certains inconvénients. En premier lieu, la suspension de gel tend à se sédi- e-q, 20 menter au repos, et i]/resuite qu'une, .agitation insuffisante avant l'usage peut conduire à l'administration d'une dose incorrecte. En second lieu, des préparations liquides sont susceptibles de fuites et d'une contamination. En troisième lieu, des gels d'alumine en suspension tendent, après repos pendant un certain temps, à adhérer aux 25 parois du récipient dans lequel ils sont placés, et ceci rend diffi- . cile l'administration de gels en petites quantités et à de faibles concentrations. En quatrième lieu, les substances actives utilisées conformément à la présente invention sont en général"des matières instables qui sont conservées de la meilleure façon aux basses tempéra-30 tures en présence d'eau, mais des suspensions aqueuses normales sont détruites par congélation , en sorte qu'on doit s'efforcer de réfrigérer les suspensions de gel sans les congeler. Ces inconvénients peuvent être supprimés en préparant le gel d'alumine à l'état sec, mais il n'est pas suffisant de sécher simple-35 ment le gel d'hydroxyde d'aluminium sur lequel la substance active est absorbée, car ceci détruit la nature gélatineuse de la substance adsorbante, et peut aussi nuire à l'activité de la matière absorbée. 69 28421 2035805 La présente invention offre un procédé de préparation d'un gel anhydre d'hydroxyde d'aluminium pouvant être dispersé dans l'eau, sur lequel une substance active est adsorbée, procédé qui consiste à lyophiliser une suspension d'un gel d'hydroxyde d'aluminium sur 5 lequel une substance active est adsorbée, dans une solution aqueuse d'un polyalcool hydrosoluble,non-toxique et pratiquement non -volatil, contenant au moins 3 groupes hydroxyle par molécule, ou d'un polymère non-toxique hydrosoluble, la quantité de polyol ou de polymère représentant de 2 à 200 fois et, de préférence, de 5 à, 50 fois 10 le poids du gel d'hydroxyde d'aluminium. Des gels deshydratés d'hydroxyde d'aluminium préparés de cette façon sont faciles à conserver et à transporter. Ils sont stables à la température ambiante, de sorte qu'une réfrigération est inutile et que leur durée de conservation est prolongée. Ils/ne sont pas susceptibles d'être attaqués 15 par des microbes, et leur transport est facilité, car ils pèsent moins lourds ( pour line quantité donnée de substance active ) que les suspensions antérieurement utilisées. Ils se dispersent facilement dans l'eau stérilisée avant l'injection au moment de l'usage. Le gel d'hydroxyde 'de sodium sur lequel une substance active 20 est adsorbée peut être toute préparation connue de ce type, par exemple un gel préparé par précipitation à l'.alun d'un extrait aqueux, à la pyridine, d'une substance antigène, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.148.121 et n° 3.148.122, et R vendu; sous le nom de "Allpyral ". Un second type de gel plus courant 25 est celui qui est produit par l'addition d'ions aluminium à un extrait ou une solution en milieu strictement aqueux d'un antigel, d'un al-lergène, d'un microorganisme, d'un produit microbien, d'une substance toxique ou d'une substance toxoïde. De telles substances actives précipitées à l'alun ont été décrites pour la première fois par 30 G-lenny et Collaborateurs, dans la revue "Journal of ,Pathology and Bacteriology", 2^:31, 1926, cette publication décrivant l'accroissement du pouvoir antigène d'une toxine ou d'un gel toxoïque diphtérique. Cette technique de précipitation à l'alun ou d'adsorption sur gel a été ensuite étendueà d'autres antigènes et allergènes. 35 Ces gels d'hydroxyde d'aluminium sont habituellement préparés en ajoutant des ions aluminium à une solution de la substance produisant l'anti-corps et en ajustant le pH de la solution jusqu'à ce que 69 28421 -3- 2035805 de l'hydroxyde d'aluminium soit formé et se sépare de la solution par précipitation, soit en bloquant, soit en adsorbant la substance produisant 1'anti-corps, et en retardant ainsi sa libération dans le corps lors de l'administration subséquente. Un autre procédé 5 implique l'addition directe de gel ou suspension préalablement formé d'hydroxyde d'aluminium à une solution de la substance produisant 1'anti-corps. Les gels stabilisés d'hydroxyde d'aluminium sur lesquels la substance produisant les anti-corps est adsorbée, sont utilisés exac-10 tement de.la même manière que les préparations antérieures, mais sans avoir à craindre que le composant actif se sépare du gel par élution. Ce type antérieur d'utilisation est décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3-148.121 et n° 3.148.122 et implique généralement l'utilisation d'une dose plus grande et moins 15 fréquente de la substance produisant l'anti-corps par rapport à la dose que l'on utiliserait si une telle substance active était dissoute dans un solvant approprié. D'une façon générale, la suspension soumise à la lyophylisation contient de 0,1 à 5 i° en poids de gel d'hydroxyde d'aluminium. -20 Le polyalcool ou le polymère hydrosoluble utilisé ne doit na turellement pas être lui-même antigénique, allergénique ou toxique. Comme exemples de polyalcools appropriés contenant au moins 3 groupes hydroxyle par molécule, on mentionne le glycérol, le mannitol, le sorbitol et les sucres tels que le glucose et le su-25 crose. Il est également possible d'utiliser des polymères non-toxiques solubles dans l'eau, de préférence des diluants du plasma tels que la polyvinylpyrrolidone et le dextrane. La lyophylisation est effectuée de la manière classique. L'invention est illustrée par l'exemple suivant, donné à titre 30 non limitatif. EXEMPLE On ajoute 1 ml d'une solution à 10 fo de mannitol à 1 ml d'une suspension de gel d'hydroxyde d'aluminium sur lequel un antigène de pollen d'arbre est adsorbé, et contenant 2,3 mg d'hydroxyde d'alumi- 35 nium l?ar ml. (La suspension de gel d'hydroxyde d'aluminium est un mélange de pollen d'arbres extrait à la pyridine et précipité à l'a- R lun, vendu dans le commerce sous le nom de "Allpyral Tree Mix", 69 28421 -4- 2035805 et contenant 10 000 unités d'azcte do protéine par ml). Le mélange est congelé dans une ampoule yxr inœe;-. : en dans un bair le ' -eig: carbonique et d'acétone, en faisant tourner l'ampoule pour étaler le mélange fondu sur toute la surface intérieure. L'ampoule est en-5 suite vidée d'air et le contera est déshydraté sous vide a 3 a manière normale d'une lyophylisation. Le produit àeshyûraté est un solide poreux, pulvérulent, ayant la couleur de la préparation originale. En ajoutant 1 ml d'eau et en agitant modérément, eu obtient une suspension dont l'aspect ne permet pas de la distinguer de la suspension R 10 originale d'Allpyral . On pourrait obtenir exactement le même résultat en remplaçant R la suspension de mélange de pollen d'arbres "Allpyral " par une sus- / R pension de mélange de pollen d'herbes "Allpyral " ou -une suspension R de mélange de pollen d'orties "Allpyral ". Le mannitol peut être rem-15 placé par du sorbitol, du glycérol, du glucose, du sucrose ou de la polyvinylpyrrolidone. BAD ORIGINAL 69 28421 -5- 2035805 REVENDICATIONS gel 1 .'Procédé de préparation d'un, /anhydre d'hydroxyde d'aluminium pouvant être dispersé dans l'eau, sur lequel une substance produisant des anti-corps est adsorbée, procédé caractérisé par le fait 5 qu'il consiste à lyophyliser une suspension de gel d'hydroxyde d'aluminium sur lequel une substance produisant des anti-corps est adsorbée, dans une solution aqueuse d'un polyalcool hydrosoluble non-toxique contenant au moins 3 groupes hydroxyle par molécule, ou de polymère hydrosoluble non-toxique, le poids du polyalcool ou 10 du polymère contenu dans la suspension représentant de 2 à 200 fois le poids du gel. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le poids du polyalcool ou du polymère représente de 5 à 50 fois le poids du gel. 15 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le polyalcool est le glycérol, le sorbitol ou le mannitol et le polymère est la polyvinylpyrrolidone ou le dextrane. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la suspension soumise à la lyophylisation contient de 0,1 20 à 5 i° en poids de gel d'hydroxyde d'aluminium. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la substance produisant l'anti-corps est un antigène,un allergène, un microorganisme, un produit microbien, une toxine ou un toxoïde. 25 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le gel est préparé par précipitation à l'alun d'un extrait aqueux, à la pyridine, d'une matière antigénique. 7. A titre de produit industriel nouveau , le produit préparé au moyen du procédé conforme à l'une quelconque des revendi'ca- 30 tions précédentes.