Brevet FR2051556A1 — publié le 19710409

La présente invention a pour objet les benzamidoéthyl pipérazines de formule générale I ^ E1 -/ V- GO - N - CE2 - CH2 - / ff - H5 I ^ k4 ^ dans laquelle s 5 - R.j représente un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de car bone, un radical anino ou un radical acylamino dont le groupe acyle renfexme jusqu'à 4 atones de carbone ; - Kg représente un atonie d'hydrogène, ou un atome d'halogène, tel que, par exemple, un atone de chlore ou de fluor, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 10 atomes de carbone ou un radical amino ; ou - + Bg représentent ensemble un radical méthylènedioxy ; - représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel que, par exemple, un atome de chlore ou de fluor, un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy ou amiao ; 15 _ R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle Inférieur ayant de 1 à 4 atones de carbone ou un radical alcéayle inférieur ayaat âe 2 à 4 atomes de carbone ; 30 - Rj_ représente s y a) un radical -(CH0)_ - CR-P 2a 1 Y / p \=/ dans lequel n est un. nombre Ê 20 entier de O à 3 ; S représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou halogéno-phényle, et Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que, par exemple, un atome de chlore ou de fluor, un radical alcoxy inférieur ayant âe 1 à 4 atomes de carbone ou un radical méthylènedioxy ; b) un radical pyrimidyle ou pyrazinyle } 25 c) tm radical pyridyle-2, ou pyridyle-4 de formule générale : R' . dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, va radical alcoyle ou alcoxy inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone j - ce radical pouvant exister à l'état de îl-oxyde de formule : "M" jf H' dans laquelle R* prend les valeurs précédemment définies. bad original 70 18538 2 2051556 Ces dérivés, objet de la présente invention, sont nouveapx et sont préparés par line méthode connue en soi, qui consiste à condenser un dérivé de l'acide benzoï-que tel qu'un chlorure d'acide ou un anhydre mixte de formule générale II R,2N COZ II 5 dans laquelle : - Z représente un atone de chlore ou un radical -O-COC^H^ ; - R'^ représente un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de car-houe, un radical nitro, ou un radical acylamino dont le groupe acyle renfezneQisqu'à 4 atones de carbone ; 10 -R'^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle in férieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro, ou - R*j + R'g représentent ensemble un radical méthylènedioxy ; - R'^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy ou nitro, 15 sur une pipérazic® disubstituée de formule générale III M - CHU - GHg - Kf - R5 III R4 dans laquelle : - R^ et R^ ont les significations précédemment définies, et dans la «mus elt ou R'g ou R'j = NO^, le dérivé nitré obtenu est réduit par l'hydrogène en préee»-20 ce d'un catalyseur, pour former le dérivé aminé correspondant. Une des mises en oeuvre de ce procédé, la plus adéquate, consiste à faire réagir un chlorure d'acide de formule générale II, dans laquelle Z représente «e «terne de ûhlore, sur une pipérazihe de formule générale III Sans le cas où, dans le dérivé de formule générale II, Z représente un radical -0-C0CJI_, préparé "in situ" à partir de l'acide benxolque correspondant et du chloro foimiate d'éthyle, il est préférable d'opérer à basse température (-5* C environ) dans la diméthylfozmamide, en présence d'un excès de la pipérazine III. 35 L'amide formée, au cours de la réaction, cristallise du milieu, et peut Stre faei- BAD ORIGINAL 70 18538 3 2051556 lanent isolée par filtration ou par extraction au moyen d'un acide minéral. Dans le cas où, dans le dérivé de l'acide benzoïque II mis en oeuvre, R'^ ou R'g ou R*j représentent un radical nitro, le dérivé nitré obtenu est réduit dans un solvant polaire tel qu'un alcool aliphatique miscible à l'eau, à température or-5 dinaire, sous une pression de 3 à 7 atmosphères, en présence de platine comme catalyseur. Les dérivés, objet de l'invention, sont des bases faibles, qui peuvent donner des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques forts. Parmi les acides utilisés pour la fonnation de ces sels on peut citer, dans la série minérale, les 10 acides ehlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique etc..., et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, méthane sulfonique etc... Ces sels font, à ce titre, partie de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion ont été 15 déterminés au bloc Kofler, sauf avis contraire. NïX hWpTtPÎ "I (éthorv-4 benzamidoéthvl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine C2H50-^~y CO - NI - CH2 - CHg - ir ûn chauffe pendant 3 heures, à reflux, un mélange de 15 g de chlorure 20 d'éthoxy-4 benzoyle et de 16,75 g d'amino éthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine dans 500 ml de xylène. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit et essore 28,5 g de monochlorhydrate d'(éthoxy-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, fondant à 194° C, que l'on traite à 60° C par 350 ml de soude 2N en présence de 250 ml de chloroforme, lequel dissout la base au fur et à mesure de sa libération. On lave le chlo-25 reforme avec de l'eau et évapore le solvant ; on obtient 23,5 g de cristaux qu'on recristallise ^na 140 ml d'éthanol. On obtient finalement 22 g d"(éthoxy-4 benzamido-éthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.F. 150° C. L'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, Eb/0,5 m Bg : 140-145° C, a été préparée par réaction de l'éthylène imine sur le chlorhydrate de (pyridyl-2)-1 pipé-30 razine dans l'éthanol à ébullition. EXEMPLES 2-4 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 : 2. dichlorhydrate monohydrate d'(éthoxy-4 benzamidoéthyl)-1 pipéronyl-4 pipérazine, 35 P.F. (capillaire) 249-251° C (éthanol), à partir du chlorure d'éthoxy-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 pipéronyl-4 pipéfazine, Eb/0,5 mm Hg : 160-165° C. 3. (éthoxy-4 benzamidoéthyl)-1 (bis parafluorc benzhydryl)-4 pipérazine, P.F. (capillaire) ; 150° C (éthanol anhydre), à partir du chlorure d'éthoxy-4 benzoyle et de 70 18538 4 2051556 l'aminoéthyl-1 (bis parafluoro benzhydryl)-4 pipérazine, Bb/0,6 uni Hg : 185-186° C. 4. (méthylène dioxy-3,4 benzamidoéthyl)-1 ( pyridyl-2 ).-4 pipérazine, P.P. (capillaire) 162-164-° C (éthanol), à partir du chlorure de méthylène diozy-3,4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 5 BxrairPT.iîi 5 (amino-4 benzamidoéth7l)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine h2N GO - NH - CH2 - GHg - / \ Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en opérant à partir de 12,7 g de chlorure de nitro-4 benzoyle et de 14 g d'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine dans 10 500 ml de xylène anhydre, on obtient 22,5 g de (nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, fondant à 197° C. On dissout 20 g de ce composé dans 750 ml d'éthanol et on soumet la solution obtenue à,l'hydrogénation à température ordinaire en présence de 1 g d'oxyde de platine, sous une pression comprise entre 3 et 6 atmosphères. Lorsque la quantité 15 théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le catalyseur et évapore les 3/4 du solvant. Par cristallisation, on obtient 16 g de cristaux blanc rosé d'(amino-4 ben-zamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine fondant à 180-182° C. Le triméthane suifouate correspondant fond à 216-218° G (éthanol). EXEMPLES 6-23 20 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exem ple 5 s 6. Trichlorhydrate monohydrate d'(amino-4 benzamidoéthyl)-1 pipéronyl-4 pipérazine, P.P. (capillaire) : 212-215° C (éthanol, anhydre), à partir de la (nitro-4 benzamido-éthyl)-1 pipéronyl-4 pipérazine, P.P. 138° C, elle-aême préparée à partir du chloruf- 25 re de nitro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 pipéronyl-4 pipérazine. 7. (Amino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyrimidyl-2)-4 pipérazine^ P.P. (capillaire) : 209-211° C (méthanol), à partir de la (nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (pyrimidyL-2)-4 pipérazine, P.P. 222-224° C, elle-même préparée à partir Au chlorure de nitro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 (pyrimidyl-2)—4- pipérazine, Eb/0,4 ma Hg s 142-144° C. 30 8. Trichlorhydrate dihydrate d*(amino-4 benzamidoéthyl)-1 (diphényl-3,3 propyl)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) : 180-195° C (éthanol), à partir du dichlorhydrate de (nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (diphényl-3,3 propyl)-4 pipérazine, P.P. 225-227° C, lui-même préparé à partir du chlorure de nitro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 (diphényl-3,3 propyl)-4 pipérazine. 35 9. Trichlorhydrate de (chloro-2 amino-4 benzamidoéthyl)-1 pipéronyl-4 pipérazine, P. P. (capillaire) : 237-238° C (éthanol anhydre), à partir du dichlorhydrate de (chloro-2 nitro-4 benzamidoéthyl)-1 pipéronyl-4 pipérazine, P.P. 258-2610 C, lui-même préparé à partir du chlorure de chloro-2 hitro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 pipéro- o 70 Î8538 5 2051556 nyl-4 pipérazine. 10. (imino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyrazinyl-2)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) î 207-206° C (isopropanol), à partir de la (nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (pyrazinyl-2 )-4 pipérazine, P.P. 140-141° C, elle-même préparée à partir du chlorure de nitro-4 ben- 5 zoyle et de l'aainoéthyl-1 (pyrazinyl-2)-4 pipérazine, Eb/0,7 Hg : 155-160° C. 11. Trichlohydrate de (chloro-2 amino-4 henzamidoéthyl)-1 (pyridyl -2)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) : 257° C, arec décomposition (méthanol anhydre), à partir de la (chloro-2 nitro-4 benzamidoéthyl)~1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 156° C, elle-même préparée à partir du chlorure de chloro-2 nitro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-l (py- 10 ridyl-2)-4 pipérazine. 12. (iainè-4 benzamidoéthyl)-1 (bis parafluorobenzhydryl)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) : 125-129° C (isopropanol), à partir de la (nitro»4 benzasiidoéthy^-1 (bis parafIdecobenzhydiyl)-4- pipérazine se présentant sous forme d'un produit résineux, elle-même préparée à partir du chlorure de nitro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 (bis 15 parafluorobenzhydryl)-4 pipérazine. 13. (Méthoxy-2 aaino-4 chloro-5 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 191* C (méthanol), à partir de la (méthoxy-2 nitro-4 chloro-5 feenzaHiâoéihyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine se présentant sous forme d'un produit résineux9 elle-même préparée à partir du chlorure de méthoxy-2 nitro-4 chloro-5 benaayle et de" l'aminoéthyl-1 20 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 14. (Pluoro-2 aaino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 150° C (méthanol anhydre), à partir de la (fluoro-2 nitro-4 benzamidoétÎ3yl)-.1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 143-145° C, elle-même préparée à partir du chlorure de fluoro-2 ai-tro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine» 25 15. ^Héthyl-3 amino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) s 134-136° C (isopropanol anhydre), à partir de la (méthyl-3 nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 157° G, elle-même préparée à partir du chlorure de aéthyl-3 nitro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-l (pyridyl-2)-4 pipérazine. 16. (Aaino-2 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine3 P.P. % 172-174* C (éthanol), 30 à partir de la (nitro-2 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. : 129 0 Cg elle-même préparée à partir du chlorure de nitro-2 benzoyle et de l'aainoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 17. (imino-3 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) ; 140° C (isopropanol anhydre), à partir de la (nitro-3 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipé- 35 razine, P.P. : 157° C, elle-même préparée à partir du chlorure de nitro-3 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 18. [(Amino-4 benzoyl) N-méthylaminoétkylJ-l (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) : 137-138° C (éthanol anhydre), à partir de la [(aitrc-4 beazoyl) ®-méthylemiao-éthyl]-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. : 135° C, elle-seke préparée à partir du 40 chlorure de nitro-4 benzoyle et de la (ll-aéthylaminoéthyi)-1 (pjrfidyl-.2)-4 pipérazi- v .. BAD ORIGINAL 70 18538 6 2051556 ne, Eb/û>35mmHg : 127-133° C. . - 19. (imino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl—4-)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) s 245° C, avec décomposition (éthanol à 88 $), à partir de la (nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (py-ridyl-4)-4 pipérazine, P.P.: 170-171° C, elle-même préparée à partir du chlorure de 5 nitro-4 benzoyle et de l' aminoéthyl-1 (pyridyl-4)-4 pipérazine, Eb/0,35 mm Hg j 195-200° C>" 20. (Amino-4 benzamidoéthyl)-1 (méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) 125-128° C (éthanol), à partir de la (nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. : 150° C, elle-aêsne préparée à partir du chlorure de nitro-4 10 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 (méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazine. 21. Dihydrate d'(amino-4 benzamidoéthyl)-1 (N-ozyde pyridyl-4)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) 180° C, àtec décomposition (éthanol), à partir de la (nitro-4 beoxaai-doéthyl)-1 (ïï-oxyàe pyridyl-4)-4 pipérazine, P.P. du monohydrate 222° C, arec décomposition, elle-même préparée à partir du chlorure de nitro-4 benzoyle et de l'amino- 15 éthyl-1 (U-oxyde pyridyl-4)-4 pipérazine. 22. (Amino-4 benzamidoéthyl)-1 (N-ozyde pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. (capillaire) 241-248° G (éthanol à 90 $)» à partir de la (nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (H-oxyde pyridyl-2) -4 pipérazine, P.P. 193° C, elle-même préparée à partir du chlorure de nitro-4 beosoyle et de l'aainoéthyl-1 (lî-oayde pyridyl-2^-4 pipérazine. 20 23. Trichlorhydrate d' (amino-4 benzamidoétbyl)-1 (bis j>-fTuorophényl_4,4 butyl-1 )-4 pipérazine cristallisé arec 1,5 mole d'eau, P.F. (capillaire) s 176-178° C, à partir de la (nitro-4 benzaaidoéthyl)-1 (bis jg-fluorophényl-4,4 butyl-1 )-4 pipérazine, P.P. 35-87° C avec décomposition, elle-même préparée à partir du chlorure de nitro-4 benzoyle et de l'aminoéthyl-1 (bis jj-fluorophényl-4,4 butyl-1 )-4 pipérazine. 25 EXEMPLE 24 (Hydroxr-2 ««-ino-4. benzamidoéthvl)-1 ( pvridTl-2 )-4 pipérazine -QkC0 " M - CH2 ~ CH2 " \ 0H A une solution de 18,3 g d'acide nitro-4 salicylique dans 500 al de diméthylforaamide anhydre (DMP) contenant 20,2 g de triéthylanin», on ajoute k -10°C 30 une solution de 21,7 g de chloroformiate d'éthyle dans 30 ml de D.M.F. anhydre. 0a obtient raie suspension très fine qu'on .agite pendant 2 heures, à -10° C. Au bout de ce temps, on ajoute en 30 minutes, à une température ^ -4° C, 41,6 g d'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, puis on abandonne le précipité formé à température ambian» te pendant 20 heures. Au bout de ce temps, on filtre le précipité formé et évapore 35 le filtrat sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est dissous dans 350 ml d'acide méthane sulfonique 2H. On filtre le léger insoluble et alcalinise le filtrat avec un excès de carbonate de potassium. La base relarguée est extraite plusieurs fois au chloroforme et la solution chlorofoimique est lavée à l'eau, séchée sur caiv- BAD ORIGINAL 70 18538 7 2051556 bonate de potassim et évaporée sous pression réduite ; on obtient 32 g de base huileuse brute que l'on traite avec 200 ml de soude normale. Le précipité insoluble est filtré et la solution sodique est neutralisée à pH 7,3 avec 200 ml d'acide chlorhydri que normal. On extrait alors la phase aqueuse avec du chloroforme. Après évaporation 5 de celui-ci, on obtient 14,5 g de cristaux que l'on recristallise dans 290 ml d'éthanol anhydre. On obtient finalement 6,5 g d*(hydroxy-2 nitro-4 benzamidoéthyl)-1 (py-ridyl-2)-4 pipérazine fondant à 185° C. Par hydrogénation de ce composé selon la méthode décrite dans l'exemple 5» on obtient 4 g d'(hydroxy-2 amino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine 10 fondant à 240-245° 0 en se décomposant (méthanol). EXEMPLES 25-26 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans 1* exemple 24 s 25. Dichlorhydrate dihydrate d'(acétamido-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipéra-15 zine, P.P. (capillaire) 174-175° C avec décomposition (éthanol), à partir de l'acide acétamido-4 benzoïque, du chloroformiate d'éthyle, et de l'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 26. (méthoxy-2 acétamido-4 chloro-5 benzamidoéthyl)-t (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.F. 154° C (éther anhydre), à partir de l'acide méthoxy-2 acétamido-4 chloro-5 benzoïque 20 P.P. 193° C, du chloroformiate d'éthyle et de l'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. Les nouveaux dérivés de l'invention et leurs sels physiologiquement to-lérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés broncholytique, antianaphylactique et antisécrétoire gas-25 trique. Leur toxicité est faible et la DL^^ chez la souris varie par la voie intrapéritonéale de 100 1000 mg/kg et par la voie orale de 400 à) 1200 mg/kg. L'activité bronchodilatatrice a été étudiée chez le cobaye par la méthode de H. KONZETT et R. ROSSLER (Arch. Exp. Path. u. Pharm. 125, 71 (1940)). Les 30 nouveaux dérivés, injectés par la voie intraveineuse à la' dose de 0,10 à 5 mg/kg, inhibent totalement (100 fé) le bronchospasme provoqué par l'administration i.v. d'histamine, de sérotonine et d'acétylcholine. Utilisant le test de A.K. AHMITAGE (Brit. J. Pharmacol. 17_, 196 (1-961 )), les nouveaux dérivés, administrés par voie intrapéritonéale à la dose de 1,25 à 20 mg/kg, protègent 50 f° des cobayes soumis à 35 l'effet d'un aérosol d'histamine à 4 Les nouveaux dérivés, administrés par voie intrapéritonéale à la dose de 5 à 20 mg/kg, protègent 50 i° des souris contre le choc anaphylactique provoqué par la réinjection i.v. de 0,2 ml d'une solution à 1,5 mg/ml d'albumine bovine aux animaux prétraités par injection d'albumine bovine 15 jours auparavant. 40 L'activité des nouveaux dérivés sur la sécrétion gastrique a été étuBA5 ORIGINAL 70 18538 8 2051556 diée par la technique de H. 3HAY (Gastroenterology, 26, 906 (1954))• Il a été trouvé que les dérivés de l'invention administrés par voie intrapéritonéale au rat à la dose de 5 à 30 mg/kg, inhibent significativement le volume des sécrétions et leur concentration en acidité libre. 5 Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité des dérivés objet de l'invention, permettent leur utilisation en thérapeutique, notamment dans le traitement des bronchospasmes, du choc anaphylactique et de l'hypersécrétion gastrique. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques ccm-10 prenant un dérivé de fomule générale I ou un de ses sels physiologiquement toléra-bles, mélangé ou associé avec un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, eau distillée, glucose, lactose, amidon, talc, éthyl cellulose, stéarate de magnésium ou beurre de cacao. Les préparations pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent sous la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou solutions in-15 jectables et peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 10 à 200 ags 1 à 5 fois par jour. BAD ORIG'NAL 70 18538 9 2051556 - REVMDIGATIOBS - 1 * A titre de produits industries nouveaux et notamment eosme médicament, les ben-zamidoéthyl pipérazines de formule générale 1 : \-G0 - H-GE2-CB^-H îî - H_ I \ N / h 4 dans laquelle : 5 -R^ représente un radical aleoxy inférieur ayant de 1 à 4 atones de car bone, un radical amino ou un radieal esylama® dont le groupa aeyls renferme jusq*%à 4 atomes de carbone ; - Rg représente un atoms à'hydrogène^ ou d!halogènsff un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de sarboE.3 ou un radical ania© g on 10 - R^ + Bg représentent ensemble un radical aéthylèmedi©^ j - R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,, m radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m radical hydrosy ou sains ; - R^ représente un atome d'hjfcûgèae, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aleényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; 15 - Rj- représente : y a) un radical -(CH,,)^ - CH ^ dans lequel a est un nombre entier de 0 à 3, R est un atome d'hydrogène, un radical phényls ou kalogénophényle, et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical méthylènedioxy ; 20 b) un radical pyrimidyle ou pyrazinyle ; c) un radical pyridyle-2 ou pyridyle-4 de foraule générale : -O dans laquelle R* représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur ayant chacrni de 1 à 4 atomes de carbone, oa 25 - ce même radical sous forme de N-oxyde de formule -O" 0 flan g laquelle R* prend les valeurs prasédemmeat définies. 2. Les sels d'addition des dérives selon 1 avec des acides ainéraus ©u organiques. 70 18538 10 2051556 3. L'(éthoxy-4 benzamidoéthyl)-1 (bis parafluoro benzhydryl)-4 pipérazine. 4. La (méthylènedioxy-3,4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4- pipérazine. 5. L*(amino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 6. L*(amino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyrimidyl-2)-4 pipérazine. 5 7. La (chloro-2 amino-4 benzamidoéthyl)-1 pipéronyl-4 pipérazine. 8. L'(amino-4 benzamidoéthyl)-1 (pyrazinyl-2)—4 pipérazine. 9. L'(amino-4 benzamidoéthyl)-1 (ï-oxyde pyridyl-2)-4 pipérazine. 10. La (méthoxy-2 acétamido-4 chloro-5 benzamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 11* Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des 10 dérivés selon 1 à 10 arec les supports pharmaceutiques appropriés. 12. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 11, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de l'acide benzoïque de fozmule générale II S*, _C0Z H dans laquelle : 15 - Z représente un atome de chlore ou un radical -O-COC^H^ ; - représente un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atones de carbone, un radical nitro, ou un radical acylamino dont le groupe acyle renferme jusqu'à 4 atomes de carbone ; - E^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle 20 inférieur ayant de 1 à 4 atones de carbone ou un radical nitro, ou - E'^ + E'g représentent ensemble un radical méthylènedioxy ; et -*'3 rfprésente un atome d'hydrogène ou d'halègène, un radical alcoxy . inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy ou nitro, sur une pipérazine disubstituée de formule générale III /—\ 25 HN — CHg — CHg — Tt - III R4 dans laquelle : - et Hj. ont les significations énoncées dans la revendication 1, et dans le cas où R'^ ou E'g ou H'^ » HOg» l'on réduit le dérivé nitré obtenu peur l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, pour former le dérivé aminé correspondant. 30 13. Le procédé de préparation selon 12 caractérisé en ce que la condensation d'un dérivé de formule II, dans laquelle Z représente un atome de chlore, sur une pipérazine de formule III, s'effectue dans des proportions sensiblement équimoléculaires» dans un solvant choisi paimi les éther oxydes et les hydrocarbures à bas point d'é-bullition, à une température comprise entre 70 et 140° C, en présence d'un accepteur 70 18538 11 2051556 de l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. 14. Le procédé de préparation selon 12 caractérisé en ce que la condensation dsun dérivé de formule II» dans laquelle Z représente un radical -O-COC^H^, sur une pipérazine de foimule III» s'effectue à uae température voisine de -5° G dans la dimé- 5 thylformamide, en présence d'un excès de la pipérazine III„ 15. Le procédé de préparation selon. 12 caractérisé en ce que la réduction des dérivés nitrés s'effectue dans un solvant polaire, à la température ordinaire,, sous une pression de 3 à 7 atmosphères^ sa présence de platine comme catalyseur. 16. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale» à la dose de 10 à 200 mg 10 d'un médicament selon 1 à 11 s pour le traitement notamment des bronchospasmes, du choc anaphylactique et de l'hypersécrétion gastrique.