Brevet FR2034793A1 — publié le 19701218

La présente invention concerne de nouveaux agents anti- bactériens ainsi que des procédés pour leur préparation. Elle concerne plus particulièrement des acides époxyphosphoniques nouveaux et plus spécifiquement des composés d'acide (aziridinyl) et (azirinyl)phosphonique, leurs isomères, leurs sels et amides, les esters et dérivés thio de cesénantiomères. Bien que de nombreux antibiotiques de valeur soient connus pour le traitement de diverses maladies, ces antibiotiques sont en général actifs contre un nombre limité de pathogènes et certaines souches de ces pathogènes developpent une résistance à un antibiotique particulier, de sorte que l'antibiotique n'est plus actif contre ces souches résistantes. Ces inconvénients des antibiotiques connus ont stimulé les recherches pour la découverte de nouveaux agents antibactériens qui soient actifs contre un grand nombre de pathogènes et contre les souches de pathogènes résistantes aux antibiotiques précédemment décrits. Be but général de la présente invention est de fournir de nouveaux composés ayant une activité antibactérienne contre un large groupe de pathogènes. Les acides (R'-aziridinyl) et rR'-(H-azirinyl) 7phospho- niques, R' étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou leurs sels, esters, amides et dérivés thio constituent une famille nouvelle de composés antibactériens. Les aziraidinyl phosphonates sont préparés par réaction de composes d'acide (R'-vinyl)phospho- nique avec un azide d'acide ou par cyclisation de composés d'acide (R'-éthyl-1,2-disubstitué)phosphonique ayant un groupe labile, puis, si nécessaire, réaction des composés d'acide- (R'-aziridinyl)phospho- nique. Xes ÈR'-(ll-azirinyl)J phosphonates sont préparés par photolyse d'un azide de vinyle approprié. Un des objets de la présente invention est de fournir des mélanges des énantiomères (+) et (-) des nouveaux composés d'acides (aziridinyl) et (azirinyl)phosphonique. Un autre objet est la préparation des racémates desdits composés. Un autre objet est constitué par les procédés de préparation de ces substances. Encore un autre objet est de préparer des composés d'acides phosphoniques ayant un degré marqué d'activité antibactérienne. D'autres objets apparaîtront de la deseription détaillée qui suit. Bes nouveaux acides (R'-azirinyl) et (R'-aziridinyl)phos- phoniques et leurs dérivés peuvent être représentés par la formule suivante Dans cette formule R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; R" représente R' ou un radical acyle ; X est de l'oxygène ou du soufre ; Y et Z, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes -OR, -SR et -NR1R2 ; les lignes pointillées représentent des doubles liaisons de l'azote de l'azirine au carbone, une double liaison étant présente dans le cycle quand l'atome d'azote est non substitué ; et n est égal à O ou 1. Quand n est égal à 0, la formule I représente des azirines de formule ou des aziridines de formule x B .P(III C Il y a un atome d'hydrogène relié à l'atome d'azote dans la formule III quand l'atome d'azote nest-pas substitué par -R' ou Quand n est égal à 1, la formule I représente des aziridines de formule Dans les formules I-IV, on nTa pas représenté les atomes d'hydrogène nécessaires pour satisfaire les valences ; et -R' et peuvent être substitués sur un atome quelconque et, quand sont substitués sur des atomes de carbone, ils peuvent être substitués sur les mêmes atomes de carbone ou sur des atomes de carbone différents. R est de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle ; R1 et R2 sont de l'hydrogène, ou un groupe hydrocarbyle, alcoxy ou acyle. R, R1 et R2 peuvent être identiques ou différents dans un composé particulier. Sont également compris dans le domaine de l'invention, les dérivés cycliques dans lesquels NR1R2 représente le résidu d'une amine secondaire cyclique comme la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine et analogues. Sont également inclus dans la formule I (1) les sels organiques et minéraux de ces composés quand au moins un des symboles Y et Z représente -OH ou -SH et (2) les dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel comme les alcoylène, aralcoylène et arylène polyamines à chaine droite ou ramifiée, les polyols et analogues comme ltéthylènediamine, la monoéthanolamine, la phénylènediamine, la naphtalènediamine, le catéchol et analogues. Ta désignation R' est utilisée pour décrire les composés d'acides (R'-aziridinyl) et (R'-azirinylzphosphoniques dans lesquels R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, butyle, pentyle et analogues. De préférence, Rr est de l'hydrogène ou un radical méthyle et, quand R' est un radical alcoyle inférieur, le cycle acide phosphonique est monosubstitué par un alcoyle inférieur. La désignation R" est utilisée pour décrire les dérivés des composés d'acide (R' -aziridinyl) phosphonique substitués sur l'atome d'azote par R", R" étant un dérivé acyle comme hydrocarbylcarbonyle, x o -C-R ; sulfonyle, -S-R ; phosphonyle, -P-X ; hydrocarbyloxy 0 carbonyle, -C-OR ; carbamoyle, -G-ERR2 ; et analogues, R, R1 , R25 X et Y étant comme définis précédemment. Quand R" est un groupe hydrocarbylcarbonyle, c'est de préférence un groupe alcanoyle inférieur ou aroyle comme acétyle, haloacétyle, thiopropionyle, hexanoyle, benzoyle, nitrobenzoyle, halobenzoyle et analogues. Quand R" est un groupe sulfonyle, c'est de préférence un groupe alcoylsulfonyle inférieur ou arylsulfonyle comme méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, isopropylsulfonyle, tolylsulfonyle et analogues. Quand Rit est un groupe phosphonyle, c'est de préférence un ester ou amide comme des alcoyl inf.-esters et amides ; et des esters et amides hétérocycliques mononycliques plus particulièrement décrits par référence au radical acide phosphonique Quand R" est un groupe hydrocarbyloxycarbonyle, c'est de préférence un groupe carboalcoxy inférieur ou carboaryloxy comme carbométhoxy, carboéthoxy, carbophénoxy, carbonitrophénoxy, carbohalobenzoxy et analogues. Quand Rti représente un groupe carbamoyle, c'est de préférence un groupe mono- ou dialcoyl inf.-earbamoyle, substitué ou non, mono- ou diarylcarbamoyle ou hétérocyclylcarbamoyle comme méthylcarbamoyle, diéthylthiocarbamoyle, morpholinocarbamoyle, dichlorophénylcarbamoyle et analogues. Quand R dans les formules I-IV est un radical hydrocarbyle, ce radical peut être aliphatique, cycloaliphatique, arylaliphatique, aromatique ou hétérocyclique qui peut, si on le désire, comporter d'autres substituants. Ainsi, par exemple, il peut etre aliphatique comme alcoyle, alcényle ou alcynyle substitué ou non, des exemples étant les radicaux alcoyle comme méthyle, propyle, isopropyle, tbutyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle ; haloalcoyle comme chloroéthyle, fluoropropyle, bromoéthyle, trichloroêthyle ; acylamidoalcoyle comme acétylaminométhyle et benzoylaminoéthyle ; acyloxyalcoyle comme acétoxyméthyle, propionyloxyéthyle, pivaloyloxyméthyle et benzoyloxyéthyle, hydroxypropyle, pipéridinométhyle aminométhyle, aminoéthyle ; alcoylaminoalcoyle comme diméthylaminopropyle, dié thylaminopropyle et carboalcoxyméthyle, yanoéthyle, sulfamidoéthyle, phtalimidométhyle et méthoxyméthyle ; alcényle comme allyl, méthallyl ;alcynyle comme propargyle ; cycloalcoyle comme cyclohexyle, cyclohexényle ou cyclopropyle. Quand R est aliphatique, il a de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire un radical alcoyle inférieur ou alcényle substitué. Comme exemples de R représentant un radical araliphatique, on peut citer les cas où c'est un radical aralcoyle ou aralcoyle substitué comme benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halobenzyle et p-, m- ou p-alcoxybene,yle, nitrobenzyle, aminophénéthyle, pyridyléthyle, furylméthyle, thiénylpropyle, nitrofurylméthyle, nitroimidazolylméthyle et analogues. R peut aussi représenter un radical aryle ou aryle substitué comme phényle, napthyle ou phényle substitué, par exemple pchlorophényle, o-nitrophényle, o,p-dihalophényle, cyanophényle, méthoxyphényle, aminophényle et tolyle et, de préférence, un résidu aromatique mononucléaire. Quand R est hétérocyclique, il peut être hétéroaromatique comme pyridyle, furyle, nitrofuryle, thiényle, thiazolyle, nitroimidazolyle ou pyrazinyle ; il peut aussi représenter un hétérocycle hydrogéné comme tétrahydrofuryle et pipérazinyle. Quand R1 et/ou R2 représentent des radicaux hydrocarbyle, ceux-ci sont comme décrit ci-dessus pour 1 substituant R. Quand R1 et/ou R2 sont des radicaux acyle, ceux-ci peuvent être des radicaux carbonyle, sulfonyle, phosphonyle ou an alogues. Ce sont de préférence des radicaux alcanoyle inférieurs ou aroyle comme acétyle, propionyle, butyryle, hexanoyle, benzoyle, halobenzoyle, nitrobenzoyle et analogues. Dans tout composé particulier, Y et Z peuvent être identiques ou différents. Quand Y et Z sont chacun un groupe OR ou NR1R2 ou quand ils sont différents et queR, R1 et R2 sont de l'hydrogène ou des radicaux hydrocarbyle, ils peuvent être réunis pour donner un composé cyclique du type dans lequel D est -0- ou NRî, et -W- est le reste d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel. Des exemples de W sont Quand Y et/ou Z dans la formule I sont des groupes halo, l'halogène est de préférence du chlore, du brome ou du fluor. Bes composés de formules I à IV qui sont acides, c'est-àdire les diacides et monoacides libres, peuvent former des sels et ces sels constituent un aspect préféré de l'invention, parce qu'ils sont très efficaces comme agents antibactériens. Bes sels sont plus stables que les acides phosphoniques libres. Bes esters, sauf dans des cas particuliers, ne sont pas aussi actifs que les sels. Comme l'appréciera l'homme de l'art, les composés de formule I-IV dans lesquels au moins un des Y et Z est -OH ou -SH forment des sels organiques et minéraux et les deux sont compris dans le domaine de l'invention.Des exemples de ces sels sont les sels métalliques minéraux comme les sels de sodium, d'aluminium, de potassium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, d'argent et de fer. Des sels organiques qui peuvent être cités comme représentatifs comprennent les sels avec des amines primaires, secondaires et tertaires comme les monoalcoylamines, dialcoylamines, trialcoylamines et amines hétérocycliques azotées. Des exemples représentatifs sont les sels- avec- des amines comme l-' -phénéthylamine, la diéthylamine, la quinine, la bruçine, la lysine, la protamine, l'arginine, la procaïne, l'éthanolamine, la morphine, la benzylamine, l'e'thylènediamine, la N,N'-dibenzyléthylènediámine, la diéthanolamine, la pipérazine, le diméthylaminoéthanol, le 2-amino-2 méthyl-1-propanol,. la théophyllin-e, les esters d'amino acides, et la N-méthylglutamine. On peut préparer aussi bien les sels monobasiques que dibasiques quand le cation est monovalent et que Y et Z ont un hydrogène acide. Si on le désire, la partie-basique du sel peut être une amine biologiquement active comme l'érythromycine, l'oléandomycine, la streptomycine, la néomycine ou-3anovobiocine. Bes sels avec des amines optiquement actives peuvent être employés comme intermédiaires pour résoudre les dérivés d'acide phosphonique en leurs stéroisomères optiquement actifs. Quand on utilise les acides (R'-aziridinyl) ou (R'-azirinyl) phosphoniques comme agents antibactériens, on peut employer les sels qui sont pharmaceutiquement acceptables et pratiquement non toxiques. D'autres sels qui ne sont pas normalement employés dans les applications pharmaceutiques sont utiles comme intermédiaires pour former l'acide libre et pour préparer d'autres sels par métathèse. Outre les sels, des composés d'acide phosphonique préféré sont les esters. On préfère spécialement les esters qui sont facilement hydrolysés par voie chimique ou qui sont transformés par voie biologique en l'acide libre ou en un sel. Ces esters peuvent être appelés esters labiles ou biologiquement labiles.Ils comprennent des composés dans lesquels les radicaux R (dans la formule I) sont des radicaux alcényle inférieurs, comme allyle ou méthallyle ; acyle dont des exemples sont les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, p-chlorophénylacétyle, benzoyle et alcanoyle inférieurs, alcoyle substitués comme les radicaux pyridylméthyle, -diméthylaminoéthyle, -diéthylaminoéthyle, P -cyano- éthyle, méthoxyméthyle, hydroxypropyle, trichloroéthyle, acétoxyméthyle, pivaloxyméthyle et propionoxyméthyle ; phényle substitué par un ou plusieurs substituants capteurs d'électron comme les groupes nitro, alcoylsulfonyle et aminosulfonyle et les esters avec le catéchol. Des représentants des dérivés d'acide phosphonique selon l'invention sont : acide [3-méthyl-2-(2H-azirinyl)]-phospho- nique, acide [2-méthyl-3-(2H-asirinyl)]phosphonique, acide cis (2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonique, acide trans Les isomères des composés selon l'invention peuvent être résolus ou séparés pour obtenir l'isomère actif qui est plus actif que le mélange isomere, et, par conséquent, plus efficace comme bactéricide à plus basses concentrations. Bes isomères séparés sont utilisés comme agents antibiotiques ou pour séparer des mélanges de bases optiquement actives. lies isomères cis et trans peuvent être séparés d'après les différences de propriétés physiques comme par cristallisation fractionnée. En outre, les composés selon l'invention existent sous forme d'isomères spéculaires qui peuvent être séparés en formant des sels avec des composés optiquement actifs. Par exemple, les isomères cis et trans sont d'abord séparés, les mélanges d'isomères séparés comprenant un mélange d'isomères dextrogyre et lévogyre spéculaires, non superposables, sont amenés à réagir avec un composé optiquement actif formant un sel, tel qu'une base. Il se forme deux diastéréomères dont les propriétés sont différentes et qui peuvent être séparés par des méthodes connues. Des exemples de bases optiquement actives appropriées qui peuvent être employées pour séparer les isomères spéculaires sont la quinine, la brucine, la (+) -phénéthylamine, la (-) cr -phénéthylamine, la (+)amphétamine et autres bases connues. Bes mélanges énantiomères peuvent aussi être séparés par d'autres méthodes connues comme la séparation d'esters, amides et autres stéréoisomères, ou des processus biologiques qui aboutissent à la scission des esters ou amides ou à la consommation de l'un des isomères énantiomères. Bes composés d'acide g)-(3H-azirinyl)~7 phosphonique sont préparés par réaction d'un phosphonate ou d'un thiophosphonate d'oléfine approprié ou d'un amide, avec un azide, puis fermeture du cycle par irradiation comme suit / 1 i i'T oU , Z ---- y À - R--CH T0R 1 \a N 3 LT R -C=CRPÇ NZ IT3 \ - eide minéral9 H2 1) !ide minéral 1120 2) Base Irradiation x . g :RX CII-i?-Y cation+)2 N1 MZ N3 Irradiation x V A R? H-P (D cation)2 Dals ce qui précède, R6 est un groupe alcoylidène inférieur comme méthylidène, éthylidène-, n-propylidène et analogues ; M+ est un cation métallique, notamment un métal alcalin 2 X est 0 ou S et z et Z, identiques ou différents représentent OR, SR et ER1R2 quand R, R1, R2 et R' sont comme définis précédemment. La base peut être tout produit qui forme les sels mono- ou di-précédemment mentionnés, par exemple des substance-s - métalliques comme des hydroxydes, oxydes ou carbonates alcalins ou alcalino- terreux et-analoguesp ou des bases organiques comme les amines y compris les bases hétérocycliques azotées. On fait réagir dioléfine avec l'azide alcalin dans un alcanol inférieur à ia température ambiante pendant un temps pouvant aller jusqu'à 24 heures. Les conditions de réaction ne sont pas critiques. On chasse alors le solvant et le mélange est extrait avec l'éther ou autre solvant approprié. On dissout ensuite un métal alcalin dans un alcanol inférieur et ce mélange est luimême mélangé avec l'azide d'oléfine et chauffé à reflux pendant plusieurs heures.On neutralise le mélange en le traitant avec une résine échangeuse d ions sur le cycle acide, et on chasse le solvant pour obtenir un composé (2-R'-2-azidovinyl)phosphonate. Ce produit est lyophilisé et ajouté à 100 ml de solvant comme l'acétate d'éthyle, de benzène, le dichlorure d'éthylène, llacétoni- trile ou analogues et irradié jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse pour donner le composé E2-R'-3-(3H-azirinyl)7 phosphonate. On prépare les sels en traitant le (2-alcoyl inf.-2azidovinyl)phosphonate par un acide -minéral et en neutralisant ensuite avec une base appropriée comme la soude, la dicyclohexylamine ou analogues. lie diamide est préparé à partir des (2-alcoylidène inférieur)phosphonamides en utilisant la même réaction employée pour les phosphonates. Les composés g 3-(2H-azirinyl) g phosphonate sont préparés à partir de phosphonates de vinyle par la réaction suivante RI N? N / C / X 1) Acide minéral, R' C \tY HO CCX 2 2 toY E20 Xc=cox H1 I Z 2) Base Irradiation Irradiation R ) r/ \ X \ ' / \ 11/ t c\t/ H / Mpt/Y tion)2 dans laquelle X1 est un halogène ; M+ est un cation métallique, notamment un métal alcalin ; X est O ou S, Y et Z sont des radicaux identiques ou différents représentant -OR, -SR et SR1R2, où R, R1, R2 et R' sont définis comme précédemment. lies E 3-(2H-azirinyl) g phosphonates, thiophosphonates et les mono- et diamides sont préparés à partir de leurs composés vinyliques correspondants par réaction avec un halo-azide, de préférence un bromoazide, en présence d'un solvant comme l'acétonitrile, le benzène, le chlorure d'éthylène, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène et analogues pour former un (2-R'-2-halo-1-azidovinyl) phosphonate intermédiaire. Ce dernier est traité par un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un alcanol inférieur pen dans une nuit. On chasse alors par distillation la majeure partie de l'alcanol inférieur et on reprend le résidu par du chloroforme ou autre solvant équivalent pour obtenir le (2-R'-1-azidovinyl) phosphonate qui est irradié jusqu a ce que le dégagement d'azote cesse,pour donner le t2-R' -3- (2H-azirinyl)Jphosphonate. On prépare les sels en traitant le (2-R'-1-azidovinyl) phosphonate par un acide minéral, puis en neutralisant avec une base appropriée comme la soude, la dicyclohexylamine ou analogues. Le diamide est préparé à partir du (2-alcoyl inférieur-vinyl) phosphonamide en utilisant la même réaction employée pour le phosphonate. lies aziridines selon l'invention sont préparées par la réac tion suivante x tY R T -CH=C-P / ( 1)2 \z b x Xî 1 t/Y RxNH2 CHR1 =GXIP: 1 b1 x R'NH R' tp/Y S RNH2 2 HC CH base base R' P-OB R' P-OR J0-cation+ HG CH B' R' A. A. nier ou base HC 7H -cation )2 i R' dans laquelle X1 est un halogène ; X est 0 ou S ; Y et Z, identiques ou différents représentent -OR, -SR et NR1R2 et R, R1 , R2 et R' sont comme définis précédemment sous réserve que, lorsque R est de lthydrogène, Itacide ou le sel aziridinylphosphonique est préparé par hydrolyse de l'ester ou amide. Les composés d'acide (aziridinyl)phosphonique sont préparés à partir d'un vinylphosphonate comportant un substituant R' ou d'un thiophosphonate ou d'un amide par réaction avec un agent d'halogénation comme le chlore ou le brome. lie phosphonate d'éthyle dihalogéno-substitué est amené à réagir avec une amine primaire apappropriée, pour donner soit le composé d'acide aziridinylphosphonique désiré, soit un vinylphosphonate monohalogéno-substitué, selon les conditions de la réaction. lie vinylphosphonate monohalogéno-substitué peut encore réagir avec l'amine pour donner l'aziridinylphosphonate. On emploie des amines comme l'ammoniac et les alcoylamines inférieures comme la méthylamine ou l'éthylamine. Quand on prépare le (1-monohalovinyl)phosphonate intermédiaire, l'amine est ajoutée à une température inférieure à OOC, de préférence environ -25OC. La conversion des intermédiaires monoou dihalophosphonates par addition de l'amine est conduite à une température supérieure à O2C, en général vers 25OC, pendant plu- sieurs heures bien que la durée et la température de la réaction ne soient pas critiques. On transforme le phosphonate en un mono-sel en le dissolvant dans un solvant comme un alcanol inférieur et en le traitant avec une base comme un oxyde, un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalino-terreux ou avec une base organique comme la cyclohexylamine, la morpholine et analogues ayant le cation désiré. On prépare le sel dibasique en traitant le mono-sel avec un micro-organisme approprié comme A. niger ou Candida albicans ou avec une base forte comme un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux pour l'hydro- lyser, puis avec une résine échangeuse d'ions ayant le cation désiré. L'acide est préparé par traitement avec une résine échangeuse d'ions sur le cycle acide. On prépare aussi les aziridines selon l'invention en faisant réagir un composé d'acide vinyl-phosphonique avec un azide d-'acyle selon la réaction suivante dans laquelle X est O ou S ; Y et Z sont identiques ou différents et représentent -OR, -SR ou MR R2 ; R1 , R2 , R et R' sont comme précédemment définis sous réserve qu'un seul des R' est un radical alcoyle inférieur. On prépare les aziridines en faisant réagir un vinylphosphonate à substituant R', ou non substitué, avec un azide. On fait réagir l'acide R'-vinylphosphonique avec un azide d'acyle, en particulier un azide de carboxylyle comme un ester dgun azide d'alcanoyle inférieur ou un azide de benzoyle, par exemple l'azidoformiate d'éthyle, l'azidoacétate de méthyle, l'azidobenzoate d'éthyle ou analogues. La réaction est effectuée photochimiquement, de préférence en présence de lumière ultra-violette à la température ambiante, ou thermiquement. De préférence, on emploie pour dissoudre-le réactif vinylphosphonate un solvant organique volatil comme 1' hexane, le chloroforme, le dichlorure de méthylène ou analogues. Quand réaction de cyclisation est terminée, le groupe carboalcoxy 1-substitué est éliminé par-hydrolyse douee, par exemple avec de l'hydroxyde de sodium 0,1 N pendant une nuit. Les acides et sels aziridinylphosphonate sont préparés à partir de l'ester aziridinylphosphonate par traitement avec un halogénure de trialcoylsilyle, élimination de l'excès d'halogénure de silyle par distillation, et traitement du-résidu avec un excès d'eau. On ajoute une base comme la soude caustique, l'oxyde de cal cium ou analogues pour ajuster le pH à 11 ou au-dessus, et on chauffe le mélange à 20-100oC pendant environ une heure ou davantage. Le mélange est alors refroidi et amené à pH5 -9 avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, et est séché. Le résidu est extrait avec du méthanol ou autre solvant approprié, le solvant est chasser, et on obtient le sel d'acide (R'-aziridinyl)phosphonique désiré. lie sel peut être transformé en l'acide par échange d'ions. L'acide peut alors être transformé en tout sel désiré par traitement avec la base contenant le cation approprié. lies composés d'acide aziridinylphosphonique substitués à l'atome d'azote ou en une position du cycle par un dérivé acyle peuvent être préparés en faisant réagir un aziridinylphosphonate approprié avec un halogénure d'acide selon la réaction suivante dans laquelle R" est un dérivé acyle ; X1 est un halogène ; X est O ou S ; Y et Z sont identiques ou différents et représentent -OR, -SR et NR1R2 ; et R, R1, R2 et R' sont comme définis précédemment. On prépare le dérivé acyl ci-dessus en faisant réagir une solution glacée d'un composé d'acide aziridinylphosphonique avec un halogénure d'acide, de préférence en présence d'une amine tertiaire et d'un excès de solvant comme le dioxanne, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, l'éther ou analogues. On agite le mélange et on le laisse se réchauffer à la température ambiante. Be mélange est filtré et le filtrat est lyophilisé pour donner le dérivé acyle désiré. On peut, si on le désire, utiliser d'autres procédés pour former le dérivé acyle comme faire réagir le cétène sur l'aziridinylphosphonate pour donner le (1-acétylaziridinyl)phosphonate ou le phénylisocyanate avec l'aziridinylphosphonate pour donner le (N phénylcarbamoylaziridinyl)phosphonate. On prépare les (1-aziridinyl)phosphonates en faisant réagir une aziridine avec un acide halophosphonique selon l'équation sui vante dans laquelle X1 est un halogène, en particulier du chlore ou du brome ; X est O ou S ; Y et Z sont des radicaux identiques ou différents représentant -OR, -SR 122 ; et R, R1, R2 et R' sont comme définis précédemment sous réserve qu'un seul R' peut être un radical alcoyle inférieur. Les (1-aziridinyl)phosphonates ci-dessus sont préparés à partir de l'aziridine correspondante par réaction avec un halophosphonate en présence d'une quantité équimolaire d'une amine tertiaire ou autre base et d'un excès de solvant. On préfère une amine tertaire car l'halogénure est précipité et séparé par filtration. lie filtrat est évaporé pour chasser le solvant et donner l'ester, thioester ou amide désiré. Des solvant convenables comprennent le benzène, le dioxanne, le chloroforme et analogues. On prépare les sels en traitant l'ester7 de préférence un ester non saturé comme l'ester benzylique, allylique ou méthaLylique, dissous dans un excès d'un alcanol inférieur avec 2 équivalents molaires d'hydrogène en présence d'un catalyseur à l'oxyde de platine à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. lie catalyseur est séparé par filtration et le sel est formé par traitement avec une base ayant le cation désiré comme la soude, l'oxyde de calcium, la cyclohexylamine et analogues. D'acide est préparé en traitant le sel avec une résine échangeuse d'ions sur le cycle acide. lies composés de départ ou les-réactifs pour la synthèse des composés selon l'invention ou bien sont connus ou bien peuvent être préparés à partir de composés connus par des techniques également connues. tes esters aziridinyl- et azirinyl-phosphonates sont transformés en les acides libres ou en sels mono ou di- par diverses mé- thodes comme l'hydrolyse ou l'élimination réductrice du groupe ester. L'hydrolyse peut être réalisée avec une base ou un acide elle peut être enzymatique ou catalysée par la lumière ou être obtenue par l'intermédiaire d'un dérivé trialcoylsilylique. L'élimination réductrice du groupe ester peut être faite par hydrogénolyse. La méthode preférée dans chaque cas particulier dépend de l'ester particulier mis en oeuvre. Les azirinyl- et aziridinyl-phosphonamidates et diamides, c'est-à-dire les composés dans lesquels Y et/ou Z sont NR1R2 peuvent être préparés à partir de produixs de départ phosphonamîdate et diamide en utilisant la même réaction servant à transformer les esters d'acide phosphonique en esters d'acides azirinyl- et aziridinyl-phosphoniques. La préparation des composés selon l'invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples qui suivent Exemple 1 A. 2-azido-2-propénylphosphonate de di-t-butyle Du propadiénylphosphonate de di-t-butyle (2,26 g), de l'azidure de sodium (0,665 g), 11ml de méthanol et 5 ml d'eau sont agités à la température ambiante pendant 15 heures. On chasse la majeure partie du solvant sous pression réduite et on ajoute du chlorure d'ammonium solide. Be mélange est extrait à l'éther. L'extrait 'éthéré est séché sur du sulfate de sodiuia et évaporé pour donner 1,49 g d'une huile jaune, mélange de l'ester propadiénique de départ et de produit.Une chromatographie sur alumine neutre donne 0,052 g d'azide-oléfine pur et 0,240 g diazido oléfine légèrement souillée par une impureté. #max.film (cm-1) : 2110 (azide) 1630 (c=c). NMR B. 2-azido-propène-1-phosphonate de di-t-butyle On dissout du potassium (0,2 g) dans 20 ml de t-butanol sec pour obtenir une solution de t-butoxyde de potassium dans le t-butanol et on ajoute 2,0 g de 2-azido-1-propényl-3-phosphonate de di-tbutyle. Be mélange est chauffé pendant 5 heures à reflux, refroidi et traité avec la résine Dowex AG 50W-X8 (11+) (Bio. Rad.) pour éliminer la base. Le solvant est chassé sous pression réduite pour donner le (2-méthyl-2-azidovinyl)phbsphonate de di-t-butyle. C. î2-méthyl-3- (311-aziridinyl) 7phosphonate de di-t-butyle On dissout du (2-méthyl-2-azidovinyl)phosphonate de di-tbutyle -(1,0 g) dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on photolyse avec la lumière ultra-violette d'une lampe à mercure jusqu a cessation de dégagement d'azote. La solution est concentrée sous pression ré- duite pour donner le E 2-méthyl-3-(3H-azirinyl)~7phosphonate de di- t-butyle. Un mélange du produit obtenu ci-dessus (1 g), 10 ml d'eau et une goutte d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à reflux sous azote jusqu'à cessation de dégagement de butylène et jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit clair. Be mélange réactionnel est refroidi. On ajoute de la dicyclohexylamine (1,0 g) et on chasse le solvant sous pression réduite. lie résidu est cristallisé pour donner le (2-méthyl-2-azidovinyl)-phosphonate de di-cyclohexylammo- nium.-lie vinylphosphonate est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et est photolysé avec la lumière ultra-violette d'une lampe à mercure jusqu'à cessation de dégagement d'azote. La solution est concen trée sous pression réduite pour donner' le 2-méthyl-3-(3H-azirinyl)7 phosphonate de mono-dicyclohexylammonium. Le produit ci-dessus (1 g) est dissous dans 50 ml de méthanol et additionné de 10 ml de résine échangeuse d'ions Dowex AG 50W. Be mélange est agité et la résine séparée par filtration. Be filtrat est lyophilisé pour donner l'acide E 2-méthyl-3-(3H-azirinyl)7 phosphonique. Quand on fait réagir le (1-ét ylidène-1-azidométhyl)phos- phonate de méthyle et d'éthyle comme dans l'exemple 1, on obtient les esters éthylique et méthylique de l'acide [2-méthyl-3-(2H aziridinyl )7phosphonique Exemple 2 A. (1-azido-2-bromopropyl)phosphonate de di-t-butyle On ajoute du brome (8,0 g) à un mélange refroidi à la glace et agité de 32,5 g d'azidure de sodium, 100 ml de chlorure de méthylène et 25 ml d'acide chlorhydrique à 30%. Le mélange est agité pendant une heure. La couche organique contenant l'azidure de brome est décantée, lavée avec 50 ml d'eau et utilisée telle quelle. On ajoute du cis-propénylphosphonate de di-t-butyle (2,34 g; 0,01 mole) dans 100 ml de nitrométhane à la solution d'azidure de brome et la solution est agitée sous azote à 21oC pendant 65 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau et les couches sont séparées. La couche organique est lavée avec du thiosulfate de sodium à 5 % et de l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite pour donner une huile jaune contenant du 1-azido-2-bromopropylphosphonate de dit-butyle et du 1-bromo-2-azidopropylphosphonate de di-t-butyle. Une chromatographie sur gel de silice G/super cel en utilisant le chloroforme et le chloroforme/méthanol comme éluants donne le (1 -azido-2-bromopropyl)phosphonate de di-t-butyle. B. (1-azido-2-méthylvinyl)phosphonate de di-t-butyle Une solution de 1,0298 g de (1-azido-2-bromopropyl)phosphonate brut dans 5 ml de méthanol est traitée avec 5,5 ml d'une solution de KOH dans le méthanol et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 20 heures. On chasse la majeure partie du solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans le chloroforme et on lave à l'eau. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner le (1 -azido-2-méthylvinyl)phosphonate de di-t-butyle. C. j2-méthyl-3-(2H-azirinvl) 7phosphonate de di-t-butyle. 0,5 g de (t-azido-2-méthylvinylwphosphonate de di-t-butyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle sont photolysés avec la lumière ultraviolette d'une lampe à mercure jusqu:à cessation de dégagement d'azote. Be mélange est concentré sous pression réduite pour donner le [2-méthyl-3-(3H-azirinyl)]phosphonate de di-t-butyle. Quand le cis-propénylthiophosphonate de méthyle est traité comme ci-dessus, on obtient le l 2-méthyl-3-(2H-azirinyl)~7phos- phonate de méthyle. Quand le diamide d'acide (cis-1-butényl)phosphonique est traité avec le bromoazide, comme ci-dessus, on obtient le diamide (1-azido-2-bromobutyl) phosphonique. Lorsque f,O g de cet intermédiaire est traité avec 5 ml d'une solution à 2,5 fo d'hydroxyde de sodium, qu'on chasse le méthanol et qu'on récupère le produit dans le méthanol, on obtient le diamide d'acide (1-azido-2-éthylvinyl)phosphonique. Cette oléfine est exposée à une lampe de mercure jusqu a cessation de dégagement gazeux pour donner le diamide d'acide 2-éthyl-3 (211-azirinyl 7phosphonique. Quand on mélange 0,800 g de (1-azido-2-méthylvinyl)phos phonate de di-t-butyle avec 10 ml d'eau, une goutte d'acide chlorhydrique concentré et que le mélange est chauffé à reflux sous azote jusqu'à cessation de dégagement de butylène et jusqu'à ce que la solution soit claire. Le mélange est refroidi et additionné de 1,194 g de dicyclohexylamine et le solvant est chassé sous pression réduite. Le résidu est cristallisé pour donner le (1-azido2-méthylvinyl)phosphonate de di-cyclohexylamine. Le sel de monodicyclohexylamine est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et photolysé avec la lumière ultra-violette d'une lampe de mercure jusqu a cessation de dégagement d'azote. La solution est concentrée sous pression réduite pour donner le sel de dicyclohexylamine de l'acide [2-méthyl-3-(2H-azirinyl)]phosphonique. 1 g de [2-méthyl-3(2H-azirinyl)]phosphonate de dicyclohexylamine est ajouté à un mélange de 10 g de résine Dowex AG 50 W -X8- (H+) dans 1Q ml de méthanol. La résine est séparée par filtration et le méthanol est chasse sous vide pour donner l'acide t2- méthyl-3(2H-azirinyl) phosphonique. A l'acide 2-méthyl-3-(2H-azirinyl)j phosphonique dans le méthanol préparé comme ci-dessus, on ajoute suffisamment d'oxyde de calcium pour neutraliser l'acide. lie mélange est lyophilisé pour donner le [2-méthyl-3-(2H-azirinyl)]phosphonate de calcium. D'autres sels sont préparés à partir de l'acide de façon analogue en utilisant une base ayant le cation désiré. Exemple 3 A. (1 -carbéthoxy-cis-2-méthyl-3-aziridinyl) phosphonate de diméthyle. Une solution de 55,0 g (0,10 mole) de-cis-propénylphosphonate de diméthyleg 1175 g (0p10 mole d'azLdoformiate d'éthyle et 250 mi d'hexane est irradié à la lumière ultra-violette. Be progrès de la réaction est suivi par la disparition de la bande azide à 4,7 dans le spectre infra-rouge de parties aliquotes concentrées. Après disparition de la bande azid-e,le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour chasser l'hexane et les autres produits volatils.Le cis-propénylphosphonate n'ayant pas réagi est chassé sous 0,05 mm à 22 C pour donner le (1-carboéthoxy-cis-2-méthyl-3 aziridinyl) phosphonate de diméthyle. B. Sel disodique de 11 acide cis-(2-méthyl-3-aziridinyl) phosphonique. Un mélange de 10 g de (1-carboéthoxy-cis-2-méthyl-3-azi- ridinyl)phosphonate de diméthyle brut, 50 ml de triméthylchlorosilane fraichement distillé et 1 ml de triéthylamine est chauffé dans un tube de verre à paroi épaisse pendant 6 heures à 150OC. Be triméthylchlorosilane en excès est chassé sous pression réduite et le résidu est repris dans le benzène et filtré. Xe filtrat est évaporé sous pression réduite pour chasser le benzène et le résidu est agité avec 50 ml d'eau. On ajoute de lthydroxyde de sodium par portions pour garder le pH à environ 7. Quand une seule phase est présente, on ajoute de l'hydroxyde de sodium solide pour ajuster le pH à 13 et la solution est chauffée à 500C pendant une heure. I,a solution est refroidie dans la glace, ajustée à pH 8,6 avec l'acide chlorhydrique 2,5 N et lyophilisée. lie résidu est extrait plusieurs fois avec le méthanol. L'évaporation du méthanol donne le sel disodique de l'acide cis-(2-méthyl-3-aziridinyl)-phosphonique. Quand on fait réagir comme ci-dessus le trans-propénylthiophosphonate de diéthyle, le cis-propényldithiophosphonate de S-diméthyle, le trans-propényltrithiophosphonate de S,S-diméthyle et le cis-propényldithiophosphonate de S,S-diéthyle, on obtient le trans- (2-méthyl-3-aziridinyl) thiophosphonate disodique, le cis (2-méthyl-3-aziridinyl) dithiophosphonate S-disodique, le trans (2-méthyl-3-aziridinyl)trithiophosphonate S,S-disodique et le cis (2-méthyl-3-aziridinyl) dithiophosphonate S,S-disodique. Quand les sels ci-dessus sont mélangés avec une résine échangeuse d'ions sur le cycle acide, on obtient les acides thiophosphoniques correspondants. Quand les acides sont traités avec la dicyclohexylamine, la morpholine, l'oxyde de calcium ou autres bases, on obtient les sels de cyclohexylammonium, morpholino, calcium et autres cations correspondants. Quand le trans-(1-butényl)phosphonate de diéthyle est employé au lieu du cis-propénylphosphonate de diéthyle de l'exemple 3, on obtient le sel de l'acide trans-(2-éthyl-3-aziridinyl)phospho- nique. ExemPle 4 A. 1. Thréo- 1 , 2-dibromopropylphosphonate de diméthyle. A une solution de 1,578 g (0,0105 mole) de cis-propénylphosphonate de diméthyle dans 10 ml de chloroforme, on ajoute 0,55ml de brome en trois portions égales en 30 mn. On agite encore pendant 1,5 heure et on chasse le brome et le chloroforme sous pression réduite. On élimine l'oléfine en mettant sous vide à 0,1 mm et on récupère sous forme d'une huile rouge orangé le thréo-(1,2-dibromopropyl)phosphonate de diméthyle (3,32 g). 2. (1-bromoprop nyl)phosphonate de diméthyle. On condense goutte à goutte de l'ammoniac liquide dans 0,534 g de thréo-(1,2-dibromopropyl)phosphonate de diméthyle jusqu'à ce qu!on ait recueilli environ 15 ml. Après trois heures de léger reflux,on remplace le condenseur à glace sèche par un condenseur de Liebig et l'ammoniac est évaporé en 15 mn. Les dernières traces d'ammoniac sont chassées à environ 30 mm pour donner un résidu pesant 0,560 g. Be résidu est extrait 2 fois avec du chloroforme et les extraits chloroformiques sont évaporés pour donner 0,346 g d'un liquide jaune, (1-bromopropényl)phosphonate de diméthyle. B. Cis- ettrans-(2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate de diméthyle. 1. Du (1-bromopropényl)phosphonate de diméthyle (220 mg) dans 10 ml d'ammoniac liquide est maintenu à 20-25oC en tube scellé pendant 3 heures. Le tube est ouvert et l'ammoniac évaporé. Le résidu est extrait au chloroforme Be chloroforme est évaporé pour donner 115 mg d'un résidu jaune, 7E ange d'isomères géométriques de (2-méthyl-3-aziridinyl) phosphorate de diméthyle. 2. Un mélange d'isomères géométriques du composé ci-dessus est aussi obtenu en maintenant une solution de 1,414 g de thréo1,2-dibromopropylphosphonate de diméthyle dans 50 ml d'ammoniac liquide en tube scellé à 20-25 C pendant 3 heures. Le (2-méthyl-3aziridinyl)phosphonate de diméthyle est purifié comme ci-dessus. C. Sel monosodique de l'acide cis- et trans-(2-méthyl-3-aziridinyl) phosphonique. On dissout du (2-méthyl-5-aziridinyl)phosphonate de diméthyle (200 mg) dans 5,0 ml d'eau et on ajoute lentement à cette solution en agitant 0,9 équivalent d'hydroxyde de sodium 2,5 N à une vitesse telle que le pH ne dépasse jamais 10. Quand toute la base est consommée, le mélange est lyophilisé pour donner le (2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate monosodique monométhylique. D. (2-méthyl-3-aziridinyl) phosphonate disodique lie (2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate monosodique monométhylique (180 mg) est incubé à une concentration de 100 w/ml avec une culture d'kspergillus niger pendant 24 heures à 28OC (pH constant de 6,5). lie résidu est séparé en ses constituants par électrophorèse préparative : le (2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate migre d'environ 8,5 cm vers l'électrode positive dans un milieu tamponné à 8,2 à 800 V en 50-70 minutes.Le composé élué du papier, agité avec un excès de résine échangeuse d'ions Dowex l (Na+),est lyophilisé pour donner le (2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate disodique. E. Acide (2-méthyl-3-aziridinyl ) phosphonique 10 mg de (2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate disodique sont mélangés avec un excès de résine échangeuse d'iom Dowex 50 dans le méthanol sur le cycle hydrogène. La résine est séparée par filtration et le filtrat lyophilisé pour donner diacide (2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonique. Quand l'acide ci-dessus est traité avec une base comme hydroxyde de potassium, benzylamine et morpholine, on obtient les sels de potassium, de benzylamine et de morpholine. Quand le (cis-propényl)thiophosphonate de diéthyle ou le (trans-propényl)trithiophosphonate est traité comme dans ltexemple 4, on obtient le (2-méthyl-3-aziridinyl)thiophosphonate de diéthyle ou le (2-methyl-3-aziridinyl)trithiophosphonate de S,S-diméthyle. Exemple 5 A une solution de 0,0105 mole de vinylphosphonate de diméthyle dans 10 ml de chloroforme, on ajoute 0,55 ml de brome en plusieurs portions égales en une demi-heure. Le mélange est agité pendant deux heures puis distillé sous pression réduite pour chasser le solvant, le brome et oléfine n'ayant pas réagi. Be résidu contenant le (1,2-dibromoéthyl)phosphonate de diméthyle est mélangé avec 10 ml de méthylamine et maintenu à 20-25oC en tube scellé pen dant cinq heures. Le tube est ouvert et le résidu extrait avec un excès de chloroforme. lie chloroforme est évaporé pour donner le (1-méthyl-5-aziridinyl)phosphonate de diméthyle. Quand un dihaloéthylphosphonate, préparé comme ci-dessus, est traité avec ltéthylamine ou la n-propylamine, on obtient les (1 -éthyl) et Ç1-(n-propyl)-3-aziridinyI7phosphonates correspondants. Quand les phosphonates ci-dessus sont traités avec une base, on obtient le sel monoacide. En continuant à traiter avec une base forte à 50-100oC pendant plusieurs heures ou avec A. niger ou Candida albicans comme dans l'exemple 4, on obtient le sel diacide. Exemple 6 1-acétyl-cis-2-méthyl-3-aziridinylphosphonate de di-t-butyle A une solution glacée de 2,49 g de (cis-2-méthylaziridinyl) phosphonate de di-t-butyle et 1,01 g de triéthylamine dans 10 ml d'éther, on ajoute 0,78 g de chlorure d'acétyle. Le mélange est bien agité et réchauffé lentement à la température ambiante. Quand la précipitation est complète, le mélange est filtré et l'éther est chassé sous pression réduite pour donner le 1-acétyl-cis-2-méthyl3-aziridinylphosphonate de di-t-butyle. Quand on traite de la même manière que ci-dessus d'autres 2- (3-méthylaziridinyl) phosphonates, on obtient le 2-(1-acétyl-3 méthylaziridinyl) phosphonate correspondant-. Quand le diamide de l'acide bis-diméthyl 3-(cis-2-éthylazi ridinyl)phosphonique ou le 3- (trans-2-méthylaziridinyl) phosphonate de diéthyle est traité comme ci-dessus, on obtient le diamide de l'acide bis-diméthyl 3- (1 -acétyl-cis-2-éthylaziridinyl)phospho- nique et le 3-(1-acétyl-trans-2-méthylaziridinyl)phosphonate de diéthyle respectivement. Quand on fait réagir le chlorure de propionyle ou le chlorure de benzoyle avec le 3-(trans-2-méthylaziridinyl)phosphonate dtisopropyle, on obtient les esters isopropyliques de l'acide 3-(trans2-méthyl-1-propionylaziridinyl)phosphonique et de diacide 3-(trans2-méthyl-1-benzoylaziridinyl)phosphonique,respectivement. Quand, on fait réagir le chlorure de méthanesulfonyle, de diéthylphosphonyle ou de N,-diéthylcarbamoye avec le 3-(cis2-méthylaziridinyl)phosphonate de di-t-butyle, on obtient les esters di-t-butyliques des acides 5-(cis-2~mébhyl-1-méthylsulfony aziridinyl)phosphonique, 3-(cis-2-méthyl-1-diéthylphosphonylaziri- dinyl) phosphonique et 3-(cis-2-méthyl-1-diéthylcarbamoylaziridinyl phosphonique respectivement. Exemple 7 A. 1 - (2-méthylaziridinyl) phosphonate de dibenzyle. Une solution de 5,7 g (0,10 mole) de 2-méthylaziridine, 10,1 g (0,10 mole) de triéthylamine et 100 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte à une solution bien agitée de 29,6 g (0,10 mole) de chlorophosphonate de dibenzyle dans 100 ml de benzène. Quand la précipitation est complète, le mélange est filtré pour séparer le chlorure de triéthylammonium et évaporé sous pression réduite pour chasser le benzène. lie résidu consiste en l'es- ter 1-aziridinylphosphonique désiré. Quand on fait réagir la 2-méthylaziridine avec le chlorophosphonate de diméthyle et le chlorophosphonate de phényle, on obtient les esters diméthylique et diphénylique de l'acide 1-(2 méthylaziridinyl)phosphonique. Quand on fait réagir la 2-éthyl aziridine ou la 2isopropyl)aziridine comme ci-dessus, on obtient les 1-(2-éthylaziridinyl)- et 1-[2-isopropyl)-aziridinyl] phosphonates. Quand on fait réagir ia 2-méthylaziridine avec le chlorodithiophosphonate de dibenzyle et le chlorothiophosphonate de diméthyle, on obtient le 1-(2-méthylaziridinyl)-dithiophosphonate de S,S-dibenzyle et le 1-(2-méthylaziridinyl)thiophosphonate de diméthyle. Quand on fait réagir la 2-méthylaziridine et la 2-éthylaziridine avec le diamide chlorophosphonique et l'éthylchlorophosphonamidate respectivement, on obtient le diamide d'acide 1-(2 méthylaziridinyl)phosphonique et le 1 - (2-éthylaziridinyl) phospho- namidate d'éthyle respectivement. B. Sel de dicyclohexylammonium de l'acide 1-(2-méthylaziridinyl) phosphonique. Une solution de 6,)4 g (0,0-2 mole) de 1-(2-méthylaziridinyl) phosphonate de dibenzyle et 3,96 g (0,04 mole) de cyclohexylamine dans 100 ml méthanol est hydrogénée catalytiquement en utilisant 1-50 mg d'oxyde de platine (catalyseur d'Adams) à la température ambiante et sous pression atmosphérique. La réaction est arrêtée quand on a consommé 2,0 équivalents molaires d'hydrogène. lie catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le sel de di-(cyclohexylammonium) désiré. 1 g du sel ci-dessus est mélangé avec 10 g de résine échangeuse d'ions Dowex AG 50W-X8 sur le cycle acide et 20 ml de méthanol. La résine est filtrée et le filtrat lyophilisé pour donner l'acide 1-(2-méthylaziridinyl)phosphonique. L'acide obtenu ci-dessus est neutralisé avec une base comme hydroxyde de sodium, oxyde de calcium, méthylamine, benzylamine, morpholine ou analogues pour obtenir le sel correspondant. lies acides (R'-aziridinyl) et E R'-(H-azirinyl) 7 phos- phoniques décrits ci-dessus et leurs sels ainsi que leurs esters, amides etthioates labiles ont une activité antibactérienne notable contre les pathogènes. Ainsi, les sels alcalins et alcalino-terreux de ces acides comme les sels de sodium, calcium, magnésium et analogues et les sels d'amines comme pipérazine, dicyclohexylamine, éthylènediamine, benzylamine, phénéthylamine et analogues ont une activité antibactérienne notable contre un grand nombre de pathogènes.Ils sont actifs pour inhiber la croissance des bactéries aussi bien gram-positives que gram-nêgatives, par exemple Salmonella schottmuelleri et Bacillus subtilise Ainsi, les acides (aziridinyl) ou (H-azirinyl)phosphoniques et leurs sels peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour eriminer des organismes nuisibles des appareillages pharmaceutique, dentaire et médical et en d'autres lieux sujets à l'infection par ces organismes et pour inhiber la croissance nuisible de bactéries dans les peintures industrielles. De même, ils peuvent être utilisés pour séparer certains microorganismes de mélanges de micro-organismes. Les mélanges d'énantiomères des composés d'acide (+) et (-) phosphonique selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres ingrédients biologiquement actifs et spé cialement avec d'autres agents antibactériens comme les sels de 1 t acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, l'érythromycine, la lincomycine, une pénicilline, la streptomycine, la novobiocine, la tylosine, la gentamycine, la néomycine, la colistine, la kanamycine, l'oléandomycine, la triacétyloléandomycine, le chloramphénicol, la tétracycline, les sulfamides et la spiramycine. lies méthodes de production et de résolution des acides (aziridinyl) et (azîrinyl)phosphoniques et leurs dérivés spécifiquement décrites sont particulièrement utiles pour préparer ces produits. D'autres méthodes connues pour la synthèse des phosphonates et leur résolution peuvent êtré utilisées pour leur préparation. Revendications 1. Mélange d'isomères d'acides phosphoniques de formule dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle in férieur ; R" représente R' ou un dérivé acyle ; X est O ou S Y et Z sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR, et -NR1R2 ; les lignes pointillées représentent une double liaison unique quand l'atome d'azote cyclique est non substitué ; n est égal à O ou à 1 ; R est de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle ; R1 et R2 sont chacun de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, alcoxy ou acyle ; ainsi que leurs sels quand au moins l'un des deux symboles Y et Z est -OH ou -SH et leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel. 2. Composé d'acide phosphonique de formule dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé rieur ; R" représente R' ou un dérivé acyle ; X est O ou S ; Y et Z sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR et -NR1R2 ; les lignes pointillées représentent une double liaison unique quand l'atome d'azote cyclique est non subs titué ; n est égal à O ou à 1 ; R est de l'hydrogène ou un radi cal hydrocarbyle ; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un radical hydrocarbyle, alcoxy ou acyle ; ainsi que leurs sels quand au moins l'un des deux symboles Y et Z est -OH ou -SK et leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par un composé hydrocarbylique polyfonctionnel. 3. lies sels pharmaceutiquement acceptables du composé selon la re vendication 2. 4. lies sels de métaux et d'amines du composé selon la revendication 5. lies sels de métaux et d'amines d'un acide phosphonique selon la revendication 2, caractérisés en ee que n est égal à zéro, R' est de l'hydrogène ou un radical méthyle, X est 0 et Y et Z sont OH. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est un acide aziridinylphosphonique. 7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R' est un radical méthyle et l'acide est un acide azirinylphospho nique. 8. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est l'acide cis-r 2-méthyl-3-aziridinyl7phosphonique. 9. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est l'acide 2-aziridinylphosphouique. 10. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est l'acide 2- (2-méthylaziridinyl)phosphonique. 11. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est 1 i acide 2-(N-méthylaziridinyl)-phosphonique. 12. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce-que l'acide est l'acide 1-(2-méthylaziridinyl)-phosphonique. 13. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est l'acide E 3-méthyl-2-(2H-azirinyl)~7phosphonique. 14. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide est l'acide t2-méthyl-3- (2H-azirinyl)7phosphonique. 15. Composition antibactérienne comprenant un composé selon la re vendication 3 intimement mélangée avec un support pharmaceuti quement acceptable 16. lies esters du composé selon la revendication 2. 17. Les mono- ou diamides du composé selon la revendication 2. 18. lies sels de métaux et d'amines d'une aziridine selon la reven dication 2, dans laquelle n est égal à 1, R' est de lihydrogène ou un radical méthyle et X est 0. 19. Procédé de préparation des composés selon la revendication 2 dans lequel on irradie une oléfine de formule dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X est O ou S ; Y et Z sont des radicaux identiques ou différents choisis.parmi -OR, -SR et WR1R2 ; R est de l'hydro- gène ou un radical hydrocarbyle ; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle , alcoxy ou acyle ainsi que leurs sels quand au moins l'un des deux symboles Y et Z est -OH ou -SH et leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel. 20. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on irradie une oléfine de formule dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé rieur ; X est O ou 5 ; Y et Z sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR et R R ; R est de l'hy- drogène ou un radical hydrocarbyle ; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, alcoxy ou acyle ; ainsi que leurs sels quand au moins l'un des deux ra dicaux Y et Z est -OH ou -SH et leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel. 21.-Procédé de préparation de composes selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule R'NH2 avec un composé de formule dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X1 est un halogène ; X est 0 ou S ; Y et Z sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR et NR1R2 ; R est un radical hydrocarbyle ; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, alcoxy ou acyle ainsi que leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel et on hydrolyse ensuite le composé résultant quand on désire un acide ou un sel. 22. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qui on fait réagir un azide de formule avec un composé d'acide vinylphosphonique de formule dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle in férieur ; X est 0 ou S ; Y et Z sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR et SR R2 ; R représente de lihydrogène ou un radical hydrocarbyle ; R1 et R2 repré sentent chacun de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, al coxy ou acyle ; ainsi que leurs sels quand au moins ltun des symboles Y et Z est -OH ou -SH et leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydro carbylique polyfonctionnel ; et-en ce qu'on traite l'interné- diaire résultant pour éliminer le groupe carboalcoxy. 23. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, dans lequel on traite une aziridine de formule avec un acide halophosphonique de formule dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; X1 est un halogène ; X est O ou S ; Y et Z sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR et NR R ; R est de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle ; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical hydro carbyle, alcoxy ou acyle ; ainsi que leurs sels quand au moins l'un des deux symboles Y et Z est -OH ou -SH, et leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel. 24. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce quton fait réagir une amine de formule R'NH, avec un composé de formule dans laquelle R' est de lthydrogène ou un radical alcoyle in férieur ; Y1 est un halogène ; X est 0 ou S ; Y et Z sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR et NR1R2 ; R est un radical hydrocarbyle ; R1 et R2 représentent chacun de lihydrogène ou un radical hydrocarbyle, alcoxy ou acyle ; et leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydrocarbylique polyfonctionnel et on hydrolyse ensuite le composé résultant quand on désire un acide ou un sel. 25. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on traite un halogénure d'acide de for mule R''X1 avec un composé de formule dans laquelle Rt est de lthydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; Rit est un dérivé acyle ; X1 est un halogène ; X est O ou S ; Y et Z représentent des radicaux identiques ou différents choisis parmi -OR, -SR et NR,R,, R est un radical hydro carbyle ; R1et R2 représentent chacun un radical hydro carbyle, alcoxy ou acyle ; ainsi que leurs dérivés cycliques quand Y et Z sont réunis par le reste d'un composé hydrocar bylique polyfonctionnel. 260 A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 18.27. Les compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des composés selon la revendication 26 , seules ou en as sociation avec d'autres principes actifs et notamment d'autres agents antibactériens.