Brevet FR2041199A1 — publié le 19710129

La présente invention concerne de nouveaux composés de synthèse intéressants comme agents thérapeutiques pour les animaux, y compris l'homme, pour le traitement de maladies infectieuses dues à Candida et à des trichomonades. L'invention a plus particulière-5 ment trait à des 5-(5-nitrofur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxy-lates d'alkyle inférieur et à un procédé permettant de les obtenir. La présente invention concerne un procédé de préparation de 5-(5-ïiitrofur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylaies d ' alkyle inférieur répondant à la formule : 10 0 dans laquelle R désigne un groupe méthyle ou éthyle, procédé qui consiste à. faire réagir un 5-(fur-.2.-yl).-3-méthylisoxazole-4-car- 20 boxylate d1alkyle inférieur de' formule : 0 t (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) avec un excès d'un agent de nitration consistant en un mélange d'acide nitrique et d'anhydride acétique. 30 Dans le procédé de l'invention, le mélange de nitration est utilisé en excès et joue le rôle de solvant pour la réaction. La nitration est conduite de préférence,. mais non nécessairement, en présence d'un acide de Lewis utilisé comme catalyseur , par exemple SbCl^, AlCl^, SnCl^, 1^5 ou gamme cte températures 35 que l'on préfère utiliser va de -10 à 45°C. Les spécialistes en ce domaine remarqueront que des températures plus basses ou plus hautes peuvent être utilisées, mais que des températures plus 70 14906 2 2041199 basses nécessitent de trop longs temps de réaction, tandis que les températures trop hautes accroissent la formation de produits secondaires et entraînent la décomposition du produit désiré. la trichomonase est une maladie provoquée par des tricho-5 monades tant chez les être humains que chez les animaux. Chez la femme, la maladie se caractérise par un écoulement vaginal persistant. Chez l'homme, il arrive aussi que la trichomonade envahisse l'urètre et la vessie. Chez les animaux, la trichomonase est une maladie vénérienne qui s'accompagne d'avortement, de stérilité 10 et de pyométrie.- En raison de la gravité de la maladie, diverses tentatives ont été' faites pour mettre au point des agents doués d'activité trichomonacide. Certaines de ces tentatives ont été couronnées de succès, mais un agent qui est efficace contre une espèce de trichomonade peut ne pas être aussi efficace contre 15 une autre espèce, et il n'ést pas rare de constater qu'un agent trichomonacide qui est généralement non toxique vis-à-vis d'une espèce-hôte peut être toxique vis-à-vis d'individus de cette espèce. Par conséquent, il est continuellement nécessaire de trouver de nouvelles compositions.trichomonacides destinées à la 20 lutte médicale, de manière que le traitement d'un individu particulier puisse être adapté à cet individu par le choix du composé trichomonacide qui convient le mieux pour la situation immédiate. L'invention a par conséquent pour objet d'offrir une nouvelle classe de composés chimiques. Bile concerne également v 25 de nouvelles compositions destinées à la lutte contre des micro-organismes des genres Candida et Trichomonas . L'invention concerne en outre le traitement d'infections dues à Candida et Trichomonas , traitement qui implique l'administration des nouveaux composés de l'invention sous une forme posologique convenable, 30 par exemple sous la forme d'un suppositoire vaginal ou d'un aérosol Certains 3-(5'-nitrofur-2'-yl)-isoxazoles" substitués ont été décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 410 860 et n® 2 996 501 et dans la-revue "Jo-urnal of the Chemical Society 35 (Londres) 5 845-5 854 (1963) comme composés intermédiaires pour la synthèse de pénicillines et dans le brevet .des Pays-Bas n° '6 611 584 comme.agents antimicrobiens. B'autres nitrofuryl- 70 14906 3 2041199 • isoxazoles substitués ont été décrits dans la demande de "brevet - des Etats-Unis d'Amérique n° 605.155 du 28 décembre 1966 déposée par la même Demanderesse et dans les brevets de la République de l'Afrique du. Sud n° 67/7665 et des Pays-Bas n° 67,17736. 5- gomme décrit.dans. "New Drugs", Edition de 1967» American Médical • Association, Chicago, Illinois, les agents utilisés couramment pour-le traitement d'infections microbiennes et d'infections r . dues à Trichomonas comprennent la nitrofurazone, la nitrofurantoîne et la furazolidone (voir pages 29-32), le métronidazole (voir .10 pages-85-87) et l'acide nalidixique (voir pages 51-53). ; „ D'autres dérivés, du nitrofuranne ont été décrits par Jun-ichi Matsumoto .et Shinsaku Minani : "Studies on Nitrofuran Derivatives".711I. Synthèse des 3-(5-nitro-2-furyl)isoxazoles, "Chemical and. Pharmaceutical Bulletin"(Japon) 15(11).» 1806-1808 15 (1967). Des isoxazoles portant des substituants qui comprennent imais qui ne comprennent pas , , le groupe furylev le groupe nitrofuryle . . ont ete dé crits et passés en revue par McGregor et Collaborateurs,"Tetra-hedron" 2£ , 389^395- (1969) . Une forme préférée de mise en oeuvre de la présente inven-20 tion réside dans le procédé de traitement médical de la trichomonase, procéclé qui consiste à administrer localement sous la forme posologique unitaire.à un animal, une dose quotidienne comprise entre 2 et 500. mg par kg de poids corporel de ^animal, d'un „ composé d ^formule I dans laquelle R désigne un groupe méthyle 25 ou éthyle. La voie topique d'administration qui revêt le plus d'importance est.la voie intra-vaginale. Une autre forme préférée de réalisation de la présente invention ..réside dans une composition pharmaceutique sous la forme posologique unitaire., qui convient pour le traitement local 30 de la trichomonase.et qui comprend : (a) un véhicule acceptable du point de vué pharmaceutique et (b) au moins 0,1 fo en poids de la forme posologique unitaire d'un composé de formule I' dans laquelle R est un groupe mé.thyle ou. éthyle . . 35 - , les composés de l'invention montrent une activité in vitro et -in vivo contre des espèces tant du gènre Candida que du genre . ,, .Trichomonas et sont donc intéressants comme désinfectants généraux 70 14906 4 2041199 et pour l'usage externe ou interne en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. Ainsi, ils peuvent être formulés en solutions aqueuses ou alcooliques diluées ou mélangés avec des agents tensio-actifs solides ou liquides classiques et utilisés dans 5 des habitations privées ou des établissements hospitaliers tant pour le nettoyage que pour la désinfection de verreriet "de vaisselle et d'ustensiles de cuisine. Chez les être vivants, ils sont doués d'activité contre les infections générales dues à Candida et les infections dues à Trichomonas vaginalis et 10 Trichomonas foetus, la présente invention concerne donc des compositions contenant -une proportion efficace d'un agent de formule I associé avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, notamment lorsque ces compositions sont sous la forme posologique unitaire. Les compositions pharmaceutiques de la présente 15 invention contiennent ira ou plusieurs composés de formule I, ainsi qu'un véhicule pharmaceutique classique , solide bu liquide. Le choix du véhicule est laissé aux spécialistes en ce domaine et dépend de la voie d'administration des compositions. Pour l'usage topique, la composition peut se présenter sous la forme 20 d'une pommade, d'une poudre ou d'une teinture, en utilisant des substances qui conviennent pour les formes correspondantes. Des exemples de bases pour pommades comprennent la graisse animale et des graisses hydrocarbonées molles, de même que des émulsions de polyalkylène-glycols. Des solutions alcooliques à base d'une 25 proportion majeure d'éthanol , peuvent être préparées soit pour l'usage topique, soit pour l'administration par voie orale. En général, la concentration du composé de formule I se situe dans la gamme d'environ 0,1 à 5 i° en poids. De même, les agents de la présente invention peuvent être incorporés dans des mélanges 50 erL poudre dans lesquels le véhicule est une substance compatible, active ou inerte, telle que le soufre, l'amidon de maïs, l'amidon de riz, le talc, etc. - Pour l'usage interne, les composés de formule I peuvent être administrés sous la forme de suppositoires, de liquides injec-35 tables, d'émulsions, de suspensions, de sirops, etc. Ces formulations contiennent au besoin, en plus de l'ingrédient actif de la présente invention, d'autres composants actifs et d'autres 70 14906 5 2041199 excipients pharmaceutiques liquides ou solides classiques, de même que des colorants, des agents de conservation, des liants, des matières d'enrobagé, des agents épaississants, des lubrifiants ainsi que d'autres substances qui sont utilisées couramment dans 5 la préparation de la forme posologique choisie. les compositions pharmaceutiques de l'invention doivent être formulées de manière qu'elles contiennent au moins 0,1 i° de l'agent doué d'activité anti-microbienne, le pourcentage réel du composant actif dans la composition peut varier et doit être 10 complais avantageusement entre environ 2 et 60 %, ou plus de 60 du poids de chaque imité posologique. là quantité d'ingrédient actif dans une composition ou préparation intéressante du point de vue thérapeutique doit être telle qu'on obtienne une unité posologique convenable. 15 En général, les compositions de la présente invention doivent contenir une quantité d'ingrédient actif telle que la posologie permette une administration quotidienne de 2,0 à 500 mg par kgfde poids'corporel de l'animal qui est traité. Dans le traitement- d'infections chez l'homme, les composés 20 de l'invention sont administrés conformément à des procédés classiques èn une quantité d'environ 2 à 500 mg/kg/jour et de préférence environ 10 mg/kg/jour. Ils sont administrés en unités posologiques contenant, par exemple, 125 ou 250 ou 500-mg d'ingrédient actif , avec des véhicules ou excipients convenables, 25 acceptables du point de vue physiologique, les unités posologiques peuvent affecter la forme de préparations liquides telles que solutions, dispersions ou émulsions, ou une forme solide telle que des poudres pulvérisables. l'activité trichomonacide des composés de l'invention 30 a été évaluée au moyen dë méthodes connues, comme décrit par exemple par R. J. Schnitzer dàn's "Expérimental Chemotherapy", volume I, 289 (1963), Academic Press, New York. Des résultats typiques sont donnés ci-dessous : 35 70 14906 6 2041199 ESTER ACTIVITE TRICHOMONACIDE DI Hg/ml DE 5 Méthyle Ethyle 52 mg/kg T. foetus- • T. vaginalis- 0,28 0,045 5 0,58 0,035 .17 T.foetus i.m. voie orale 25 48 Les 5-(fur-2-yl)-3-méthyl-isoxazole-4-carboxylates d'alkyle inférieur de formule II que l'on utilise comme matières premières 10 dans le procédé de l'invention peuvent être préparés conformément au schéma réactionnel suivant- (qui illustre la préparation du composé de départ dans lequel R est un groupe méthyle). 15 20 UL III 0 0 * Il H CCI CH^CCHgCOCH^ IV NaH benzène 25 30 HgNGH^HCl VI Si, dans la première étape, oh utilise l'acétylaeétate d'éthyle à la place de l'ac.étylacétate de méthyle, on obtient 35 l'ester éthylique correspondant. On peut également effectuer la synthèse de l'acétylacétate de furoyle de formule V à partir du P-méthylaminocrotonate d'alkyle correspondant, comme décrit 70 14906 7 2041199 dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 996 501. Les composés de formule II peuvent aussi être préparés à partir de l'énamine de pyrrolidine d'un furoylacétate d'alkyle, comme décrit dans "Journal of the American Chemical Society, 82 , 5461 (1967). préparés directement (quoique en un plus faible rendement) en utilisant le chlorure de 5-nitrofuroyle à la place du composé III. Ceci donne l'a-5-nitrofuroylacétylacétate d'alkyle que l'on traite avec le chlorhydrate d'hydroxylamine ou le sulfate d'hydroxylamine 10 pour obtenir le produit désiré de formule I. Lé composé de formule I dans laquelle R est un groupe méthyle peut être transformé en composé de formule I dans laquelle R est un groupe éthyle (et vice versa) conformément au schéma réactionnel suivant : 5 Les composés de la présente invention peuvent aussi être 15 0 0 1 1 nm 20 HgO SOC1 '2 0 0 II it 30 L'invention est illustrée par les exemples suivants. 35 - 70 14906 8 2041199 Exemple 1 A. 5-(fur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate de méthyle On ajoute lentement 116 g (1 mole) dfacétylacétate de méthyle à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (42 g 5 de suspension à 58,5 i° dans l'huile, 1 mole - suspension préalablement lavée à l'hexane) dans 2 litres de benzène anhydre (on peut aussi utiliser l'éther, le toluène ou le tétrahydro-furanne). le mélange est ensuite chauffé sous agitation pendant environ 2 heures jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait 10 cessé, après quoi le mélange épais est refroidi à environ 15°C. On ajoute 130,5 g (1 mole) de chlorure de furoyle à une vitesse telle que la température soit maintenue en dessous de 35°C. Le mélange- prend une couleur jaune et devient plus mobile, et on le laisse au repos à la température ambiante pendant environ 15 16 heures. Ensuite, le mélange est extrait avec trois portions de 200 ml d'eau et de glace, déshydraté sur du sulfate de magnésium, puis le benzène est chassé sous pression réduite. Le résidu est distillé sous pression réduite et donne 156 g (82 %) d'a-fui*oyl-acétylacétate de méthyle sous la forme d'une huile incolore 20 bouillant à 125°C sous un vide de 0,8 mm de mercure. On dissout 235 g (1,12 mole) d'a-furoylacétylacétate de méthyle dans 800 ml de méthanol et on ajoute une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (154,5 g, 2,24 moles) dans de l'eau chaude (150 ml). Ensuite, le mélange est agité et chauffé au 25 reflux pendant une demi-heure, refroidi, et additionné d'eau glacée (1,5 litre). Le précipité obtenu est isolé par filtration et séché, et on trouve qu'il pèse 165 g (71$). Le 5-(fur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylàte de méthyle est recristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane en donnant des aiguilles blan-30 ches fondant à 80-82°C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure attribuée. Analyse : 0 % . H $ ÏT $ Calculé pour C1QHgN04 : 57,96 4,35 6,76 35 Trouvé : 58,00 - 4,73 6,54. 70 14906 9 2041199 B. 5-(5-nitrofirr-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate de méthyle On dissout 0,1 g de trichlorure d'antimoine dans 70 ml d'acide nitrique et on verse lentement cette solution, tout en agitant, en une période de temps d'une demi-heure, à 1 litre 5 d'anhydride acétique maintenu à 0°C. On ajoute par portions en une demi-heure 105 g (0,5 mole) de 5-(fur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate de méthyle au mélange froid de nitration que l'on agite. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé et maintenu à environ 40° (la température ne doit pas dépasser 10 45°C) pendant une demi-heure, puis il est refroidi. On ajoute une solution refroidie à la glace de 190 g (4,75 moles) d'hydroxyde de sodium dans 1,8 litre d'eau et on maintient le mélange à 55°C pendant 1 heure puis on le verse dans de l'eau glacée (5 litres). On isole par filtration le précipité formé, on le lave à 15 l'eau glacée et on le déshydrate. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 42,8 g (34 de lamelles jaune-paille fondant à 130-132°C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure attribuée. 20 Analyse : ■ - C $ - - H # ET $ Calculé pour C^Ey^Og r 47,62 3,17 11 ,11 Trouvé : 47,73 2,99 11,04. Exemple 2 A. 5-(fur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate d'éthyle 25 On ajoute lentement 130 g (1 mole) d'acétylacétate d'éthyle à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (42 g de suspension à 58,5 dans l'huile, 1 mole - suspension préalablement lavée à l'hexane) dans 2 litres de benzène anhydre. On chauffe'ensuite le mélange tout en agitant pendant environ 30 2 heures jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé, après quoi on refroidit le mélange épais à environ 15°C. On ajoute 130,5 g (1 mole) de chlorure de furoyle à une vitesse telle que la température soit maintenue en dessous de 35°C. Le mélange devient jaune et plus mobile et on le laisse au repos à la tempé-35 rature ambiante "pendant environ 16 heures. Ensuite, on extrait le mélange avec trois portions de 200 ml d'eau glacée, on le 70 14906 10 2041199 déshydrate sur du sulfate de sodium et on chasse le benzène sous ' pression réduite. On distille le résidu sous vide et on obtient 179,2 g (80 %) d'oc-furoyl-acétylacétate d'éthyle. On dissout 112 g (0,5 mole-) d'a-furoyl-acétylacétate 5 d1éthyle dans 500 ml d'éthanol et on ajoute à cette solution 69 g (1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 80 ml d'eau, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On ajoute 1,2 litre d'un mélange d'eau et.de glace et on refroidit le mélange puis on le filtre. Le solide ainsi, obtenu est repris dans 10 1 litre d'éther et extrait avec trois portions de 100 ml d'hydro-xyde de sodium en solution aqueuse 1M et deux portions de 100 ml d'eau, après quoi on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On concentre le filtrat à un faible volume, on ajoute 50 ml d'hexane froid et on isole par filtration la ma-15 tière solide blanche obtenue. .On obtient 93,5 g (85 7°). Par recristallisation dans de l'éthanol aqueux, on obtient des cristaux de 5-(fur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate d'éthyle fondant à 72-73°C. ' B. 5-(5-nitrofur-2-yl)-5-méthylisoxazole^4-carboxyIate d'éthyle 20 On ajoute une solution de 0,5 g de trichlorure d'antimoine dans 38 ml d'apide nitrique concentré, à 350 val d'anhydride acétique refroidi à la glace, tout er^àgitant, après quoi on ajoute par portions 96,2 g (0,44 mole) de 5-(fur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate d'éthyle. L'ester se dissout lentement dans le mé-25 lange d'acides.* Le. mélange réactionnel est chauffé à 40-45°C pendant 30 minutes, puis, refroidi à -10°C et on ajoute -une solution aqueuse de 65 g d'hydroxyde de sodium (dans 500 ml d'eau) à une vitesse telle que là température soit maintenue en dessous de 0°C. La solution prend immédiatement une couleur rouge foncé 30 et cette couleur s'éclaircit lentement, lorsque l'addition est terminée, le mélange est extrait avec quatre portions de 500 ml .d'éther. On rassemble les liquides d'extraction à l'éther, on les lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1M jusqu'à ce que la liqueur de lavage soit basique, puis avec deux portions 35 de 100 ml d'eau et de glace, et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium en présence de charbon. Par filtration et concentration, on obtient 86 g d'une huile visqueuse rouge. L'huile est 70 14906 11 2041199 éluée au benzène sur une colonne de silice en donnant 70 g (59 d'une huile qui cristallise au repos. Par recristallisation dans de l'éthanol aqueux, on obtient des cristaux jaune clair de 5-(5-nitrofur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate d'éthyle, 5 fondant à 64-66°C. Exemple 5 A. Acide 5-(5-nitrofur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxyligue On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 26 g (0,1 mole) de 5-(5-nitrofur-2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate 10 de méthyle préparé comme en B dans~l'exemple 1, 200 ml d'acide acétique cristallisable et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre le mélange sous pression réduite au quart environ de son volume initial. On ajoute 1 litre d'eau glacée et on filtre lé précipité obtenu, puis on le lave à l'eau et on le déshy-15 drate. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 19,5 g (86 $) d'acide 5-(5-nitrofur-2-yl)-3-méthylisaxazole-4-carboxylique de couleur jaune clair ; son point de fusion est de 210-211°C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec 20 la structure attribuée. Analyse : C f° H $ N Calculé pour CgH6U20g : 45,37 2,52 11,76 Trouvé : 45,74 2,69 11,55» B. 5-(5-nitrofur-2-yl)-5-méthylisoxazole-4-carboxylate d'éthyle 25 L'acide préparé dans la partie A est transformé en chlorure d'acide (fondant à 92-95°C) par chauffage au reflux pendant 2,5 heures en présence de chlorure de thionyle. Par traitement à l'éthanol en présence de triéthylaminepour éliminer le gaz chlorhydrique formé, ce chlorure d'acide donne l'ester éthylique 30 fondant à 64-66°C. Analyse : r C $ H $ N $ Calculé pour C^H^QÎÎgOg : 49,62 3,76 10,53 Trouvé : 49,88 3,81 10,76. 70 14906 12 2041199 KEVEUDICATIOHS 1. Procédé de préparation de 5-(5-nitrof'ur-2-yl)-3-méthyl-isoxazole-4-carboxylates d'alkyle inférieur de formule : 10 (dans laquelle R représente un groupe méthyle ou éthyle), procédé 15 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un 5-(fur- 2-yl)-3-méthylisoxazole-4-carboxylate d'alkyle inférieiir de formule 20 (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus), avec un excès 25 d'agent de nitration consistant en un mélange d'acide nitrique et d1 anhydride acétique.' 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la nitration est conduite à "une température de -10 à. 45°C. 30 3. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que.la nitration est conduite en présence d'un acide de Lewis utilisé comme catalyseur. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'acide de Lewis utilisé comme catalyseur est le 35 trichlorure d'antimoine. 70 14906 13 2041199 5. Composés caractérisés par le fait qu'ils, répondent à la formule dans laquelle R est un groupe méthyle ou éthyle. 6. Composition pharmaceutique sous la forme posologique unitaire destinée au traitement topique de la trichomonase, caractérisée par le fait qu'elle contient un véhicule acceptable 15 du point de vue pharmaceutique et au moins 0,1 $ en poids de l'unité posologique,d'un composé de formule 0 5 II 10 0 I dans laquelle R représente un groupe méthyle ou éthyle.