Brevet FR2035756A1 — publié le 19701224

La présente invention concerne la N1-[p-aminobenzèn@sulfo- nyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine de formule (I) les produits pharmaceutiques contenant ce composé à titre de substance active t uu procédé pour sa fabrication. On obtient la N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyl oxazolyl-(2)]-guanidine de formule (I) selon l'invention en faisant réagir une N1-benzènesulfonyl-N3-cyanoguanidine de formule (II) : (où X st le groupe smille ou un substituant transformable en groupe amino) avec lsacétoine et ensuite, Si @ St un substituant transformable en groupe amino en le transformant de façon connue en groupe amine. Pour fabriquer la substance dé formule (I) on chauffe les N1-benzènesulfonyl-N3-oyanoguanidines de formule (II) avec l'acétoïne dans l'eau, dans des solvants polaires ou dans des mélanges d'eau et de solvants polaires en p@ésence d'acides. La concen- tration de l'acide peut vari-r entre de larges limites. La valeur du pH des mélanges réactionnels ne doit pas être supérieure à 3,5,car la vitesse de réaction devient alors trop faible. ta température de réaction peut se situer entre 40 C t le point d'ébullition du solvant utilisé.La séparation des produits de réaction à partir du mélange réactionnel est simple en raison de leur faible solubilité dans les solvants utilisés. Ou bien ces produits se séparent au cours de la réaction an présentant déjà une forme cristalline ou bien la cristallisation se produit au cours du refroidissement ou lors de la dilution subséquente par addition d'eau. Le substituant @ cité à propos de la formule (II) est à transformer en groupe amino par saponification ou par réduction. On préfè@e que X soit un groupe acylamido,par exemple le reste acétylamido propionylamido ou butyrylamido, de préférence le reste acétylamido, ou bien un reste carbalcoxyamido, en particulier un reste carbo-alcoxy-inférieur-amido, comme le reste méthoxycar bonylamido, éthoxycarbonyl-amido ou propoxy@arbonylamido. D'autres restes acyles sont connus en chimie des peptides comme groupes de protection du groupe amine.Le reste acyle préféré est le reste acétyle. tes restes transformables prr réduction cn groupe amino sont le group azoïque et n particulier 1 groupe nitro. ta réduction s'effectue à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, par exemple le nickel de Raney. La N1-[ p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)] guanidine da formule (I) n'était pas connue jusqu1à présent et elle a de remarquables propriétés chimiethérap-'utiqu;s, en particulier bactériostatiques. Comme le ontr le tableau I la substance est tres p*u résorbée dans le tube digestif et c'est pourquoi elle peut s'appliquer en particuliar pour combattre les infections gastro-intestinales. TABL@AU I Comparaison de taux sanguins chez la ouris blanche après une seule administration orale de 1000 mg/kg de N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine et de 2-[p-amino-benzè nesulfonyl]-4,5-diméthylosazole.. Produit 1 heure 2 heures 4 heures 8 heures Après admi mg % mg % mg % mg % nistration du produit 2-[p-aminobenzène sulfonyl]-4,5-dimé- 41,0 43,0 36,5 32,6 thyloxazole N1-[p-aminobenzène sulfonyl]-N -E4,5- 2,1 3,5 1,6 0,7 diméthyloxazolyl-(2)]guanidine La concentration de la nouvelle substance, la N1-[p-aminobenzène-sulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine est très faible dans le sang, par comparaison avec celle obtenue dans les m mes conditions avec le 2-[p-aminobenzènesulfonyl]-4,5-diméthyloxa- zole, lequel est connu comme étant un produit chimiothérapeutique bien resorbable. Les concentrations de la nouvelle substance sont, de façon correspondante, faibles dans les organes. L'étude de l'excrétion indique pour la N1-[p-aminobenzène- sulfonyl]-N3-[4,5-diméthylexazolyl-(2)]-guanidine que l'on re trouve dans la totalité des excréments des animaux 80% de la dose totale, mais par centre 2,5 à 4,5% seulement de cette dose totale dans l'urine totale. Au contraire et dans les mêmes con ditions il s'effectue dans l'urine une excrétion de 80% et davantage de la dose de 2-[p-aminobenzènesulfonyl]-4,5-dimé thyloxazole appliqué. La sulfaguanidine, connue comme produit chimiothé rapeutique intestinal, subit selon POTH (Texas Reports on Biol. and Med. 4, 68 (1946)) jusqu'à 50% d'excrétion dans l'urine. Il ressort de ces données que la nouvelle N1-[p-aminobenzène- sulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guadinine ne se résorbe pratiquement pas par le tube digestif Dans le tabl@au II on compare l'action chimiothérapeutique de la N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)] guanidine dans l'intestin avec celles de la sulfaguanidine connue et du 2-[p-aminobenzènesulfonyl]-4,5-diméthyloxazole connu. TABLEAU II Comparaison de l'action chimiothérapeutique (bactériostase) dans l'intestin des souris blanches. Produit Nombre % de % d'ef- % de non d'animaux Doses p.o. bac- fet in- activité d'essai tério- certain stase Sulfaguanidine 29 1000mg/kg 24,1 3,4 72,4 2-[p-aminobenzène sulfonyl]-4,5-dimé- 30 250mg/kg 16,5 27,5 56,6 thyl-oxazole N1-[p-aminobenzène sulfonyl]-N3-[4,5-diméthyl]-oxazoly-(2)]- 29 250mg/kg 48,2 24,1 27,5 guanidine Dans les essais qui sont à la base du tableau II, on n éprouvé l'action de la substance sur l s colibacilles de l'in- tin.On a détermine sur chique animal d'essai, dans une quantité pesée d'exerém@nts, le nombre de colibacilles avant l'administratien des substances et 6 hures après cette administration. Dans le tableau II, bactériostase signifie une forte diminution du nombre des colibacilles, un effet incertain indique une faible diminution et la non activité indique aucune diminution de ce nombre de colibacilles après administration du médicament. On reconnait d'après le tableau II que la nouvelle N1-[p-amino-benzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine est du pint de vue chimiothérapeutique nettement plus active que la sulfaguanidine connue. Elle est également plus active dans le tube digestif que le 2-[p-aminobenzène-sulfonyl]-4,5-diméthyloxazole qui a une bonne activité chimiothérapeutique, parce que ce dernier produit est trop fortement résorbé. Le nouveau produit de formule (I) va donc pouvoir servir de substance chimiothérapeutique pour l'intestin. EXEMPLE 1 N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine. On délaye les substances de départ (23,9g, soit 0,1 mole, de N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-cyanoguanidine et 13,2g, soit 0,15 mole, d'acétoine) dans un mélange de 120cm3 d'eau et de 120 cm3 de méthanol, et dans la suspension à 400C on ajoute goutte à goutte 25 cm3 acide chlorhydrique concentré.Au bout de 30 minutes on obtient une solution limpide, que l'on maintiens encore une hure à 40 C. Puis on chasse 12 méthanol par distillation sous vide, on traite par le charbon actif la solution restante et sous agi- tation puissante on perte rapidement le pH à 11 par addition de solution à 10% d'hydroxyde de sodium. te précipité tout d'abord formé se redissout à pH 11. On traite au charbon actif et port a pH 7, sous agitation et refroidissement, à l'aide d'un mélange 1:1 d'acide acétique cristallisable et d'eau, et le produit rénctionnel cristallise alors. Pour le purifier, on put le recristalliser dans 15 fois son poids d'un mélange 9:1 d'acétone et d'eau. La N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine forme des cristaux incolores dont le point do fusion est de 233 -236 C. EXEMPLE 2 N1-[p-aminobenzonesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]guanidine. On délaye 28,lg (0,1 mole) de N1-[p-acétaminobenzènesulfonyl] N3-cyanoguanidine et 13,2g (0,15 mole) d'acétoïne sous agitation à 550C dans un mélange de 120 cm3 d'eau et d 120 cm3 de méthanol. On y ajoute goutte à goutte sous agitation 34 cm3 d'acide chlorhy- drique à 36%. Au bout de 10 minutes on obtient une solution limpide; qu l'on maintient durant 15 minutes encore à 550C. On refroidit, on évapore le méthanol, on dilue avec le même volume d'eau et l'on traite au charbon actif. Puis à l'aide de solution d'hydroxyde de sodium on porte ra idement et sous une bonne agitation à un pH de 11-12, où l'on obti@nt une solution limpide.On traite encore une fois au charbon actif sous agitation -;t, à l'aide d'un mélange 1:1 d'acide acétique cristallisable et d'eau, on porte en refroidissant à pH 4. te produit d la réaction se sépare alors sous forme d'un précipité volumineux. On délay le précipité, essoré sous vide et lavé à l'eau, dans 150 cm) de solution à 10% d'hydroxyde de sodium et l'on obtient sous l'@ffet d'un refroidissement à la glace la cristallisation du sel de sodium de la N1-[p-acétaminobenzènesulfonyl]-N3 [4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine. On essore sous vide, lave avec une solution à 20% de chlorure de sodium, délaye le gâteau de filtre humide dans 500 cm3 d'eau et porte à pH 7 à l'aide d'acide chlo- rhydrique.La N1-[p-acétaminobenzèn sulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl (2)]-guanidine se sépare alors sous forme de cristaux incolores qui fondent entre 410 et 244 C. Pour séparer le groupe: acétyle on fait bouillir au reflux durant 30 minutes dans 150 cm3 de solution à 10% d'hydroxyde de sodium. On dilue avec 150 cm3 d'eau bouillante, on filtre pour séparer des inpuretés mécaniques et l'on porte -pH 7 à l'ai- de d'acide. On obtient la N1-[p-aminobenzèn@sulfonyl]-N3-[4,5-dimé- thyloxazolyl-(2)]-guanidine sous forme de cristaux incolores de point de fusion 235 -237 C. EXEMPLE 3 : Comprimés N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine 400,0 mg Amidon de mais 40,0 mg Gélatine 5,0 mg "Aerosil" 10,0 mg Amidon de mais 20,0 mg Stéarate de magnésium 5,0 mg 480,0 mg On granule la N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine et 40,0mg d'amidon de mais avec une solution aqueuse de gélatine et l'on mélange ensuite avec l'"Aerosil", 20,0 mg d'amidon de mals t 1 stéarate de magnésium. On n ob- tient par compression des comprimés de 480mg présentant un diamètre de 11 mm et, si on le désire, on les dragéifie de façon usuelle. EXEMPLE 4 : sirop N1-[p-aminob@nzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyl- oxazolyl-(2)]-guanidine 10,0 g Méthylcellulose 2,5 g Acidé benzoïque 0,1 g Cyclamate de sodium 0,2 g Arôme O,Olg pour pour compléter à 100,0 g On met soigneusement @n suspension la substance active dans la solution de cellulose gonflée et on y ajoute l'acide benzoïque, le cyclamate de sodium et l'arôme. Une cuillerée à café (soit 5 ml) contient 0,5g de N1 [p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine. tes produits de la présente invention conviennent n particulier pour le traitement des dysenteries bactériennes (entérite, entéro-gastrite, entérocolite, diarrhée d'été). On administre ces produits aux doses suivantes : dans les cas graves : durant 1 à 3 jours, trois fois par jour deux dragées à 0,4; dans les 3 à 5 jours qui suivent : 1 dragée à 0,4g. Posologie normale : le premier jour, deux dragées à 0,4g trois fois par jour; dans les 5 jours environ qui suivent : 1 dragée à 0,4g trois fois par jour. Pour les indications citées, on a obt@nu avec cette posologie dans plus de 90% des cas une prompt guérison. On n'a pas observé jusqu'à présent d'effets secondaires attribuables sûrement à cette substance. EXEMPLE 5 A une personne souffrant d'entérite bactérienne on a adminis- tré le premier jour 2 dragées de l'exemple 3 trois fois par jour, et dans les 5 jours suivants 1 dragée trois fois par jour. On a atteint une diminution rapide des symptômes du tableau clinique et puis la guérison. REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication de N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N@ [-4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine de formule (I) caractérisé par le fait que l'en fait réagir une N1-benzènesulfonyl N3-cyanoguanidine de formule (II) : (où X :35t le groupe amine ou un substituant transformable n groupe amino) avec l'acétoïne et puis, si X est un substituant transformable en group anine, on le transforme de façon connu en groupe amino. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on conduit la réaction en milieu acide. 3 @ Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'on utilise comme diluant ou solvant l'eau ou # autre solvant polaire ou leurs mélanges 4 - Procédé selon une ou plusieurs des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction à température modérément élevée située ntre 400C et le point d'ébullition du solvant utilisé. 5 - La N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl (2)]-guanidine. 6 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient la N1-[p-aminobenzènesulfonyl]-N3-[4,5-diméthyloxazolyl-(2)]-guanidine comme substance active.