Brevet FR2034546A1 — publié le 19701211

La présente invention a pour objet un emplâtre médical ou bandage adhésif qui convient pour l'administration,* à travers la peau des êtres humains et également en particulier à travers celle des animaux, de substances contraceptives présentant une 5 activité sur l'organisme. Jusqu'à présent, les substances contraceptives et les préparations qui contiennent ces substances n'ont été administrées que par voie orale, par injection ou par implantation sous-cutanée. -Parmi ces méthodes connues, les deux dernièresjae peuvent 10 être employées que par un médecin. En outre, la méthode par voie orale nécessite la plus grande précision car les substances contraceptives ou les préparations qui en contiennent peuvent, si elles ne sont pas prises régulièrement, conduire à la fertilité. Il devenait donc utile de disposer d'une forme d'administration 15 pouvant être employée par un profane, forme qui permette une administration facile de doses adaptées à l'individu et qui, en outre, permette de régler au préalable la période d'activité des substances contraceptives et des préparations qui en contiennent ou de l'interrompre à volonté pendant le traitement par exemple 20 pour la régulation de l'ovulation et/ou de l'oestrusé Or on a trouvé que l'on peut administrer les substances contraceptives présentant une activité sur l'organisme, et les préparations qui en contiennent, susceptibles de diffuser à travers la peau, d'une manière simple et efficace au moyen d'un 25 emplâtre renfermant les dites substances ou préparations. Dans ce but, l'emplâtre peut être utilisé sous diverses formes. Ainsi, par exemple, il peut exister un espace ou une cavité dans la partie adhérente de l'emplâtre, contenant par exemple un comprimé, une poudre, une pommade ou une pâte appropriés, dans lesquels 30 sont incorporées les substances contraceptives ou les préparations qui en contiennent, l'espace restant autour de cette cavité étant remplie d'un adhésif approprié'collant fermement à une partie support de l'emplâtre et à la peau des être humains ou des animaux, et qui peut être enlevé facilement de ces sur-35 faces, l'autre partie de l'emplâtre étant formée par un élément-support isolant par exemple une pellicule. Dans le but d'obtenir une bonne résorption de la substance, il est très important que l'espace, ou la cavité, dans lequel se trouve la substance con-traceptive soit complètement isolé de l'air ambiant, après la 40 fixation de l'emplâtre ou du bandage adhésif sur la peau, la 10 05120 -2- 2034546 La cavité et, de préférence, la partie-adhérente de 11 emplâtre sont recouvertes d'une "bande amovible. L'emplâtre; peut également être, constitué d'un élément-support ou d'une pellicule recouverte d'une partie adhésive ou-,d'un film en un adhésif appro-5 prié renfermant les substances contraceptives ou les'prépara-. tions dans lesquelles ces substances ont été.incorporées. Cette dernière forme présente l'avantage que la dose peut être déterminée par la dimension.de l'emplâtre appliqué, alors que la première forme peut être utilisée seulement .pour des 10 quantités multiples de formes unitaires de dosage. Les matériaux actifs peuvent être incorporés dans la pellicule- adhésive en les mélangeant de façon homogène avec l'adhésifyavajit de les appliquer sur le film support mais il est.également possible d'appliquer d'abord la pellicule adhésive sur l'élément support 15 et de pulvériser ensuite le matériau actif en solution ou en suspension. Afin d'éviter que les emplâtres ne collent ensemble avant l'utilisation, on peut munir la pellicule adhésive, de façon classique, d'une feuille protectrice que l'on peut facilement 20 détacher de cette pellicule. On peut ainsi fabriquer les emplâtres sous forme d'emplâtres unitaires ou sous forme de rouleaux ou de bandes selon les circonstances. Gomme adhésifs, on peut utiliser diverses sortes de colle, par exemple des colles à base, de caoutchouc naturel non durcis-25 santés et des colles artificielles, par exemple celles à base, d'homopolymères d'éther vinylique, de copolymères d'ester vinyli-que, de copolymères d'acrylate et de copolymères de méthacrylate. Oes adhésifs peuvent être utilisés sous forme de suspensions, le milieu étant éliminé après application de la- pellicule adhésive 30 sur 1'élément-support. ïoutes les substances contraceptives ainsi que les préparations qui les contiennent, qui présentent une activité sur l'organisme et diffusent à travers la peau, sont des matériaux actifs appropriés. Le matériau actif est utilisé à.des concentra-2 35 tions, par cm d'emplâtre, appropriées pour produire l'effet désiré . En outre, la concentration à utiliser dépend aussi de la taille de l'individu à traiter et de la taille de l'emplâtre à utiliser. Ainsi par exemple la concentration pour des vaches, par exemple, sera, en général, supérieure à celle utilisée pour 4-0 des moutons. Il est préférable d'utiliser des concentrations 70 05120 3~ 2034546 d'application de 0,1 à 50 mg par cm d'emplâtre, pour des raisons pratiques et aussi en vue du procédé de fabrication, bien que l'on puisse utiliser également des concentrations supérieures, par exemple de 100 mg ou même de 200 mg/cm d'emplâtre. 5 Parmi les substances contraceptives appropriées, on peut citer, par exemple, les dérivés de l'oestrane tels que : ' 4 la 17oc-éthynyl-17(3-h.ydr oxy-A -oestrène-J-one, l'acétate en 17P de la 17a-éthynyl-17|3-ïiydroxy-A'^-oestrène-3--one, /L la 17cx-vinyl-17P-iiydroxy-A -oestrène-3-one, 10 la 17cc-métîiyl-17p-liydroxy-A^^^^-oestrène-3-one, la 17oc-éthynyl-17(3-hydroxy-A^^®^-oestrène-3-one, la 17 oc-vinyl-17 (3-bydroxy-^ ^ ^ -o e s tr ène-3-one, le 6a-méthyl-'17oe-éthynyl-A^-oestrène-17P-ol, le diacétate en 3(3)'17P du 17a-étb.ynyl-A^-oestrène-3|3,17P~dioi, 15 le 17oc-étbjnyl-A^"-oestrène-17(3-ol, le 17oc-éthynyl-A^-oestrène-17P~ol, le 17œ-vinyl-AZ,'-oestrène-17P-ol, 4 Q 11 la 17 cc-é thy nyl-17 (3-b.ydr oxy-A -">•"> -oestratriène-3-one ; des dérivés du pregnane, par exemple : ii 20 le A -pregnène-3,20-dione, l'acétate en 17a de la 17o-hydroxy-A^-pregnène-3»20-dione, le caproate en 17a de la 17a-h.ydroxy-A -pregnène-3,20-dione, 2l la 6a-méth.yl-17a-hydroxy-A -pregnène-3,20-dione, l'acétate en 17a de la 6-métiiyl-17oc-hydroxy-A^'6-pregnadiène-25 3,20-dione, l'acétate en 17a de la 6-cihloro-17a-]iydroxy-A ' -pregnadiène-3-20-dione, 4 6 l'acétate en 17a de la 1?,16«rmétliylène-17a-liydroxy-A ' -pregna-diène-3 ■> 20-dione, 30 l'acétate en 17a de la 17a-hydroxy-A ' -pregnadiène-3,20-dione, le 16 a-17 a-dibydroxy-A^ -pregnène-3,20-dione-16a— ,17a-(K-acéta-phénide) ; des dérivés 19-nor-pregnane, par exemple : le A^-19-nor-prêghène-3,20-dione, 35 la 6a-méthyl-A^-19-nor-pregnène-3,20-dione, II x l'acétate en 20(3 de la 6a-métïiyl-20f3-liydroxy-A -pregnene-3-one et le 2a,17a-diéthynyl-Â-nor-5a-androstane-2|3i17|3-diol. On observe une inhibition de l'ovulation et une résorption percutanée excellentes après l'application d'un ou de plus d'un ^"0 des composés suivants : Il le phénylpropionate en 21 de la 16a-éthyl-21 -hydroxy-A -pregnène-la 7oc-mé thyl-17oc-vinyl-17p-hydroxy-A^^0-^_oestrène-3-one, 70 051?' 2034546 le 17 oc-mé thyl -17 (3-hy dro xy-A^- o e s trène-3-one, la 7cc»^7oc-diméthyl-17P-hydroxy-A-^''^-oestrène-3-oné, le phénylpropionate en 21 de la 16oc-éthyl-21-hydroxy-A^-19-;aor-pregnène-3,20-dione, il . . . la 16oc-éthyl-21-fluoro-A -19-nor-pregnène-3, 20-dione, 5 la 7coiméthyl-17oc-éthyl-17P-hydroxy-A-^''0)-oestrëne-3-one, la 7oo-méthyl-17|3--hydroxy-A-^ )-oestrène-3-one. On observe une inhibition de l'ovulation et une résorption percutanée bonnes avec les composés suivants : 4 la 6 10 la 7oc-mé thyl-17 oc-é thynyl-l 7 |3-hydroxy-A-^ ( ^ ^ _0 e s tr ène-3-one, la A -19-nor-pregnène-3,20-dione, le diméthylacétal en 3 de la 17œ-éthynyl-17f3-hydroxy-A-^ ^^-oestrène-3-one, le phénylpr 15 3-20-dione, ' 4 6 la 16oc-éthyl-A ' -pregnadiène-3,20-dione, Zj. la 16,16-méthylène-17a-ét]aynyl-17P--hydroxy-A -oestrène-3-one, le 17cc-métliyl-5a-androstane-1lp,17P-diol, II 20 la 16a-bromoméfâiyl-A -pregnène-3,20-dione. L'adhésif devra renfermer suffisamment de poudre adhésive pour que l'emplâtre ne se détache pas lors des activités quotidiennes normales, mais puisse être enlevé quand il est soumis à un effort suffisant (arrachage). Ces adhésifs sont connus en 25 pratique. L'adhésif devra aussi permettre une diffusion suffisante des substances contraceptives à la surface du corps pour rendre possible la diffusion percutanée. Il est évident que l'emplâtre pourra également contenir d'autres substances physiologiques actives présentant une acti-30 vité sur l'organisme et diffusant à travers la peau. Exemple 1 : En continu, on munit une bande de cellophane de 2,5 cm de large d'un film d'homopolymères d'éther vinyl-bu-tylique de 0,2 mm d'épaisseur. Sur ce revêtement adhésif, on pulvérise une solution de A -19-nor-pregnène-3,20-dione dans 35 l'acétone, après quoi on élimine le solvant par évaporation et on recouvre la surface de la pellicule adhésive avec un matériau, dans ce cas du papier siliconé, susceptible de se détacher très facilement. Le papier siliconé présente à l'extérieur une échel-2 le graduée en cm , ce qui facilite le dosage car la longueur de 40 l'emplâtre à utiliser peut être adaptée à la dose appropriée 70 05120 2034546 et de ce fait à la période d'activité. La concentration en -19-nor«pregnène-3,20-dione par cm d'emplâtre peut être adaptée à l'application envisagée. Dans le cas présent, la concen- 2 tration est de 0,1 mg par cm . Toutefois il est également pos-5 sible d'utiliser une concentration uniforme dans l'emplâtre et un. emplâtre dë largeur correspondante si une dose plus élevée est nécessaire. L'emplâtre doit être appliqué sur une partie sans poils ou épilée. de la peau. Il résulte de ce qui précède, que, si l'on utilise des substances contraceptives appropriées, 10 ces emplâtres peuvent être également appliqués aux êtres humains. Ceci peut-être plus particulièrement utile dans les pays en voie de développement dans lesquels le manque d'instruction des femmes crée des problèmes si l'on utilise d'autres méthodes anti-conceptionnelles. Par ailleurs, l'emplâtre présente l'a-15 vantage de pouvoir être surveillé facilement si : on l'applique à une place visible. Exemple 2 : On dissout dans le toluène, jusqu'à une solution concentrée, la substance contraceptive 17oc-méthyl-17(3-hy-droxy-ûZ,"-oestrène-3-one. Cette solution toluénique est ajoutée 20 à une dispersion dans l'eau d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'acrylate d'isooctyle. On applique la dispersion ainsi obtenue de manière uniforme sur une bande de cellophane de 2,5 cm de large pour former une pellicule de 0,2 mm d'épaisseur. On chauffe ensuite la bande de cellophane pour éliminer le milieu 2 25 de suspension. On obtient ainsi un emplâtre renfermant 2 mg/cm de substance active. On protège ensuite la pellicule adhésive en la couvrant d'un papier siliconé. Si l'on fait varier d'une part l'adhésif et d'autre part les substances contraceptives, on obtient des emplâtres correspondants présentant des compo-30 sitions différentes. Exemple 3 : Dans la cavité d'un emplâtre, on place 2 g ri 'uns pommade de la composition suivante : Paraffine liquide 7,5g Paraffine solide 10,0 g 35 Lanoline 15 50 g Vaseline pour obtenir 100,0 g , ij. dans laquelle on a mis de la 17a-méthyl-17f3-hydroxy-û -oestrè-ne-3-one. On fixe cet emplâtre à la base de la queue d'ovin. On peut de cette façon inhiber à la fois l'ovulation et 4-0 l'oestrus. 70 05120 ~®~ 2034546 Si l'on enlève l'emplâtre, l'ovulation reprend après une courte période de temps. Exemple 4 : De manière analogue à celle de l'exemple 3, on fabrique des emplâtres renfermant de la A -19-nor-pregnène-3520- 5 dione comme substances contraceptive en quantité, de 100 mg par 2 g de pommade de la composition suivante : Nipasol 0,1 g ■ . Amphosérine K 84,9 g Cétiol V 10,0 g 10 Eumulgine 0 700 5,0 g Après application sur la peau de mouton, on peut inhiber l'ovulation et l'oestrus. Il est évident que l'on peut également utiliser des emplâ-15 très à plusieurs espaces ou cavités remplis avec un comprimé, de la poudre, de la pommade, de la crème ou des substances analogues renfermant des substances antifertilité appropriées. On peut ainsi déterminer la dose en fonction de la longueur de 1'emplâtre. 70 05120 -7- 2034546 - BEVEHDICAglOHS - 1Etaplâtre ou bandage adhésif constitué d'un élément-support et d'un élément adhésif ou pellicule, caractérisé en ce que l'emplâtre contient également en quantité active au moins une substance contraceptive présentant une action sur l'organisme après 5 diffusion percutanée. 2.- Emplâtre selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'élément adhésif de l'emplâtre présente une cavité renfermant la substance contraceptive, cette cavité étant recouverte d'une bande amovible. • 10 3«- Snplâtre selon la revendication 2, caractérisé en ce que la substance contraceptive présente dans la cavité, est un composant en forme de comprimé ou de poudre» 4.- Emplâtre selon la revendication 2, caractérisé en ce que la substance contraceptive présente dans la cavité, est un compo-15 sant sous forme de pâte ou de pommade, 5»- Emplâtre selon la revendication! , caractérisé en ce que la substance contraceptive est incorporée à 1'élement adhésif ou pellicule. 6.- Emplâtre selon la revendication 5, caractérisé en ce que 20 la substance contraceptive est présente en concentration de 0,1 à 50 mg/cm d'emplâtre. 7Emplâtre selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance contraceptive est la 17p-méthyl-17 p-hydrozy-A^"-oestrène-3-one. 25 8»- Emplâtre selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance contraceptive est la A^-19-nor-pregnène—3,20-dione.