Brevet FR2011245A1 — publié le 19700227

" 2011245 La présente invention concerne des cciaposife'.ons âe gel sqaetix contenant des ions argent. Plus particulièrement, 1!invention concerne des compositions préparées à partir de gel aqueux de certains copo-lymères en masse polyoxyéthylène-polyoxypropylène comme matrice 5 fles ions argent. Le traitement des brûlures par les solutions d'ions argent est bien connu dans la technique comme l'ont montré Moyer et al., Arch. Surq., 90, Juin, 1965. En bref, le traitement des brûlures connu comprend l'application d'une solution de nitrate d'argent 10 à une brûlure. Le traitement est connu comme "méthode du pansement humide" parce qu'il met en jeu des solutions liquides. La "méthode du pansement humide" classique souffre de nombreux désavantages. Parmi ceux-ci on trouve : (1) 1'exacerbation de l'état hypermétabolique par augmentation du déficit calorique et de la 15 perte de chaleur, (2) la perte d'eau du plasma, de protéines du sérum, et d'électrolytes du sérum, (3) la macération de la surface de la brûlure, (4) l'augmentation de la perte de liquide par êvapo-ration, (5) les soins considérables, et (6) la perte économique due à la décoloration du linge de lit, de l'équipement, des sols, 20 et des murs. Avec de si nombreux désavantages, il est peu étonnant que la technique ait cherché une autre méthode pour traiter les brûlures. Il est nécessaire d'avoir des gels aqueux contenant des ions argent, gels qui peuvent être efficacement utilisés dans le traite-25 ment des brûlures. Il est aussi nécessaire d'avoir un mode d'emploi des ions argent dans le traitement des brûlures qui triomphe des désavantages associé à la "méthode du pansement humide" classique. En particulier, il est nécessaire d'avoir un gel aqueux transparent contenant des ions argent ce oui panaet au médecin cl8 observer 30 l'emplacement de la brûlure par vision directe, aidant ainsi la détermination du moment où la greffe de peau devra commencer. Il est encore nécessaire d'avoir un gel aqueux contenant des ions argent, gel qui peut porter des doses physiologiques normales d"électrolyteset de liquides, empêchant ainsi la migration de ces 35 substances du corps dans le gel. Finalement, il est nécessaire d'avoir une composition aqueuse contenant des ions argent, composition qui se gélifie à chaud et se liquéfie à froid. On a maintenant trouvé que l'on peut préparer des gels en utilisant certains copolymères en masse polyoxyéthylène-polyoxy-40 propylène comme matrice des ions argent. Les gels transparents 69 20593 2011245 20 ainsi préparés sont facilement appliqués et retirés de la surface âe la plais puisqu'ils sont faeilenvsràL, -l-ransformés en liquides par refroidissement. De plus» les gels éliminent (1) les gradients causant 1 ' évaporation et. les déficiences caloriques, et (2) la 5 macération de tissu à l'emplacement de la brûlure. Selon la présente invention on fournit une composition comprenant une quantité curative d'un sel d'argent hydrosoluble et, comme matrice, un gel aqueux dont la composition, basée sur 100 parties en poids, est essentiellement 10 (a) de 18 à 50 parties d'un copolymère en masse polyoxyéthylè- ne-polyoxypropylène de formule H0 (C2B40)b (C3HeO) a où a est un entier tel que la partie fcydrcphobe représentée par (C-jH O) d un poids moléculaire d5 au moins 2250, et b est un entier tel que la partie hypliopîiile représentée par (Cg-H^O) constitue environ 10 à 90 pour cent en poids du polymère, et (h) de 50 à 82 parties d'eau. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "gel" est défini comme un colloïde solide ou semi-solide contenant des quantités considérables d3eau. Les particules dans un gel sont reliées en un réseau cohérent qui immobilise l'eau. Une solution colloïdale où 1'eau est le milieu de dispersion est souvent appelée un "hydrosol". Les gels entrant dans l'étendue de la présente invention sont plus précisément des gels "résonnants" et peuvent être décrits comme des gels qui ont la consistance compacte g®une gelée; c'est-à-dire , que si l'on tapote f?t>:rteaant le gel il vibrera et retournera à sa configuration d'origine. Les compositions de la présente invention comprennent (1) une quantité curative d'un.sel de argent hydrosoluble et (2) comme ma-triee, un gel aqueux dont la composition, basée sur 100 parties en poids, est (a) de 18 à 50 parties, de préférence de 18 à 25 parties, d'un copolymère polycxyéthylène-polvoxypropylène et (b) de 50 à 82 parties, de préférence d'environ 75 à 82 parties, d'eau. Par la phrase "quantité curative" comme utilisée ici on entend la quantité 3 E . de sel d'argent qui est efficace pour traiter la brûlure. Généralement cette quantité est d"environ 0,1% à 1,0% en poids de sel d'argent basée sur le poids d'eau du gel. Les sels d'argent hydrosolubles qui peuvent être utilisés dans la préparation des gels de la présente invention sont les sels d* argent qui se dissolveront dans l'eau à une concentration minimal® 25 69 20593 3 2011245 de 0,1% en poids. Les sels d'argent représentatifs comprennent le nitrate d'argent, l'acétate d'argent, le sulfate d'argent, et le lactate d'argent. , „ polyoxyethylene-polyoxypropylene Les copolymères en masse/qui peuvent être utilisés dans la 5 préparation des gels de la présente invention peuvent être représentés par la formule (I) H0(C2H40)b(C3He0)a(C2H40)bH où a est un entier tel que la partie hydrophobe représentée par (C,H 0) a un poids moléculaire d'au moins 2250, de préférence de 1 _ O S 2750 à 4000, et b un entier tel que la partie hydrophile représentée par (CjH^O) constitue environ 10 à 90, de préférence 50 à 90 pour cent en poids du copolymère. On prépare la partie hydrophobe des copolymères en masse polyoxyéthylène-polyoxypropylène de formule (I) ci-dessus en 15 ajoutant de l'oxyde de propylène aux deux groupements hydroxyle du propylène glycol. En ajoutant de l'oxyde d'éthylène à la partie hydrophobe, il est possible de placer les groupes hydrophiles poly-oxyéthylène aux deux extrémités de la molécule. Ces groupes poly-oxyéthylène hydrophiles peuvent être contrôlés pour constituer 20 près de 10% à 90% de la molécule finale. On peut trouver une explication plus détaillée de la préparation de ces copolymères en masse dans le brevet américain n° 2.674.619. On donne dans le Tableau I,à titre d'illustration,des copolymères en masse ayant la formule (I) ci-dessus qui peuvent être 25 utilisé? dans la préparation des gels de la présente invention. 69 20593 4 2011245 TABLEAU I Poids mol.de la Poids % de la Poids mol. partie hydrophobe partie hydro- total approx. Copolymère (moyenne) phile (moyenne) du copolymère A 2.250 50 4.600 B 2.250 70 7 « 500 C 2.250 80 10.750 D . 2.750 45 4.910 E 2.750 60 6.450 F 2.750 80 13.500 6 3.250 35 4.910 H 3.250 45 6.050 J 3.250 50 6.550 K 3.250 80 15.500 L 4.000 15 4.710 M 4.000 25 5.340 N 4.000 35 6.150 P 4.000 70 12.500 Q 4 .000 80 20.00C 20 Tous les copolymères en masse ayant la formule (I) H0(C2H40)b(C3He0)a(C2H40)bH ne peuvent pas être utilisés dans la présente invention. Sn raison de la nature des solutions aqueuses de ces copolymères en masse» trois variables affectent la formation des gels. C'est pourquoi, il est nécessaire de reconnaître certains minima pour les trois variables. Ces variables sont : (1) la concentration en poids pour cent des copolymères en masse dans le gel, (2) le poids moléculaire de la partie hydrophobe (C_H 0) et Je a 30 (3) le pourcentage en poids de la partie hydrophile CCjH^O)^ du copolymère. Ces minima définissent une concentration minimale en poids pour cent du copolymère en raasse avec une partie hydrophobe spécifique ayant un pourcentage en poids minimal d'cryde d'êthylène qui 35 est nécessaire pour former un gel. Donc, à la concentration minimale avec une partie hydrophobe de poids moléculaire, spécifique, un pourcentage en poids minimal d'oxyde d'êthylène est nécessaire avant qu'un copolyraère sn masse spécifique forme un gel dans une solution aqueuse» Les concentrations minimales en poids pour cent 40 avec les parties hydrophobes de poids moléculaire spécifique sont 69 205^3 S 2011245 données dans le Tableau II TABLEAU II Poids mol.de la partie hy-5 drophobe Conc. min„en poids % pour former un gel Poids min d'oxyde d'éthy- total des lène nécessaire copolymères en masse Poids mol 10 2.250 2.750 2.750 3.250 4.000 4.000 4.000 20 40 30 30 40 50 30 50 45 60 35 15 35 70 4.600 4.910 6.450 4.910 4.710 6.150 13.500 En interprétant le Tableau II, on voit qu'au moins une con- 15 centration de 40% en poids du copolymère en masse ayant une partie hydrophobe de poids moléculaire d'au moins 2.250 avec au moins environ 50 pour cent en poids d'oxyde d'êthylène condensé dessus sera nécessaire pour former un gel dans une solution aqueuse. Dans tous les cas, les copolymères en masse au-dessus des minima indi-20 qués dans le Tableau I formeront des gels dans les solutions aqueuses de concentration allant jusqu'à 90 pour cent en poids et plus. Cependant, au-dessus d'une concentration de 90 pour cent en poids les gels tendent à devenir Indistincts du copolymère en masse initial lui-même, il est entendu que le poids moléculaire de la 25 partie hydrophobe peut être différent de ceux représentés dans le Tableau I. Ainsi, par exemple, si on utilise une partie hydrophobe de poids moléculaire d'environ 2.500, on voit qu'un gel peut se former à partir du copolymère en masse à une concentration de 40 pour cent en poids dans une solution aqueuse ou environ 40 pour 30 cent d'oxyde d'êthylène sont présents dans le copolymère en masse. L'explication technique de la formation des gels de l'invention n'est pas complètement connue, et l'explication ci-après ne doit pas être considérée comme limitative de l'invention. Cependant, on pense que l'explication du comportement de ces copolymères en 35 masse dans la formation des gels repose sur la formation d'hydrate. On peut penser que la partie hydrophobe, parce qu'elle est différente de la partie hydrophobe des autres types de nonioniques, peut, en propre, immobiliser l'eau indépendamment de la chaîne oxyêthy-lène par liaison hydrogène. Il convient de noter que la formation 40 de gel a lieu à environ 21° à 27"C, même lorsque le copolymère en 69 20593 2011245 masse 'contient plus d® 200 moles d'o^yd© -d'êthylène ou plus de 100 moles par bloc. On pense aussi que la sature du copolymère en masse ajoute â ce phénomène. Il faut noter que le copolymère en masse utilisé dans les gels de cette invention présente une couche hydro-5 phobe entre deux couches hydrophiles égales, alors que les nonioni-ques communément rencontrés, comme les alcools gras oxyéthylés et les alcoyl phénols, n'ont qu'une chaîne hydrophile. Cette différence de structure fait penser qu'on obtient une structure micellaire «h lâche avec cette classe de nonioniques et que la formation de gels 10 mettrait plus facilement en jeu une capture d'eau libre en plus de l'eau due à la liaison hydrogène. Les compositions de 11 invention peuvent être préparées de deux manières. On peut dissoudre le copolymère en masse"dans l'eau refroidie à une température comprise -antre 1,7°C et 10®C, et ajouter 15 lentement le sel d'argent à la solution cls copolymère froide. Puis on laisse la solution se réchauffés jusqu'à la température ambiante à laquelle un gel résonnant transparent s® forme. On peut encore ajouter le sel d'argent à ds l'eau froide st ensuite on peut ajouter le copolymère en masse en mélangeant bien. On continue à mélan-20 ger, en maintenant la température de la solution au-dessous de 10°C jusqu'à ce que le copolymère soit eomplètsiaent en solution. A ce moment, on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante, à laquelle un gel résonnant transparent se forme . Outre les sels d'argent mentionnés ci-dessus, les compositions 25 de la présent® invention peuvent contenir d'autres médicaments non toxiques couramment utilisés dans le traitement de la peau. Ces médicaments sont illustrés par des antibiotiques comme la bacitra-cine, le sulfate de néomycins; des horaonss comme la cortisone et 1'hydrocortisone? les vitamines„ la lanoline, la glycérine, et 30 diverses antres huiles. Les exemples suivants illustrent la nature de l'invention. Il s'agit de parties en poids sauf indication contraire. EXEMPLE X On a préparé une composition d'un gai utilisable dans le 35 traitement des brûlures à partir des ingr-Mient.® suivants ; Parties 21,0 Copolyiaèrs P 0,4 Nitrate 40 Le copolymère P est *an copolymôr® en masse de formule (i) de BAD ORIGINAL 69 20593 7 2011245 poids moléculaire 13.500 ayant une partie hydrophobe de poids moléculaire moyen de 4.000 et une partie hydrophile constituant 70% en poids d'oxyde d'êthylène sur la base du poids total du copolymère. On a préparé le gel en ajoutant le Copolymère F à de l'eau 5 à 1,7°C et en mélangeant jusqu'à dissolution de tout le copolymère dans l'eau. On a alors ajouté du nitrate d'argent à là solution refroidie. On a ensuite laissé la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante à laquelle il s'est formé un gel résonnant. La composition de gel transparent résultante possédait des 10 propriétés antibrûlures, la rendant efficace dans le traitement des brûlures. Comme la composition est facilement transformée en un liquide par refroidissement, on peut l'appliquer à la surface 0 de la brûlure sous forme d'un liquide que la chaleur du corps et de 1'environnement fait passer à l'état de gel. En outre, cette 15 même propriété permet au gel d'être facilement éliminé par lavage à l'eau froide. De plus,ni macération de tissu à l'emplacement de la brûlure ni évaporation de liquides ne sont observées., EXEMPLE II On a préparé des compositions de gel à partir des ingrédients 20 suivants de la façon décrite dans l'Exemple I : (A) 21,0 parties de Copolymère P 0,5 partie de sulfate d'argent 78,5 parties d'eau (B) 21,0 parties de Copolymère P 25 0,5 partie d'acétate d'argent 78,5 parties d'eau (C) 21,0 parties de Copolymère P 0,5 partie de lactate d'argent monohydraté 78,5 parties d'eau 30 Les trois compositions possèdent la propriété avantageuse de se liquéfier à froid. Donc, comme considéré dans l'Exemple I. elles sont facilement appliquées et éliminées de l'emplacement de la brûlure. De plus, toutes les compositions sont des gels transparents, fournissant ainsi un moyen d'observer l'eraplacement de la brûlure 35 sans avoir à retirer un pansement. EXEMPLE III A partir des ingrédient? suivants de la manière décrite dans l'Exemple I on a préparé une composition de gel utilisable dans le traitement des brûlures et contenant un antibiotique pour aider 40 à empêcher le développement de microorganismessur l'emplacement 69 20593 2011245 de la brûlure : Parties 21,0 Copolymère P 0,5 Nitrate d'argent 5 0,5 Sulfate de néomycine 78,0 Eau EXEMPLE IV On a préparé à partir des ingrédients siivants une composition d'un gel utilisable dans le traitement des brûlures et contenant 10 une vitamine pour enrichir la peau : Parties 21,0 Copolymère P 0,5 Vitamine À 0,5 Nitrate d'argent 15 78,0 Eau On a préparé le gel en ajoutant la Vitamine A au Copolymère P et en chauffant pour dissoudre la Vitamine A dans le copolymère. On a ensuite ajouté l'eau et on a refroidi le mélange résultant à 1,7°C A ce moment là, on a ajouté le nitrate d'argent à la solution re-20 froidie. On a ensuite laissé la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante à laquelle il s'est formé un gel transparent résonnant. EXEMPLE V De la façon décrite dans l'Exemple I à partir des ingrédients 25 suivants on prépare une composition d'un gel utilisable dans le traitement des brûlures : Parties 30,0 Copolymère K 0,35 Nitrate d'argent 30 69,65 Eau Le Copolymère K est un copolymère en masse de formule (I) de poids moléculaire moyen 15-500 ayant une partie hydrophobe de poids moléculaire moyen de 3.250 et une partie hydrophile constituant environ 80% en poids du copolymère. 35 Le gel transparent résultant présente des propriétés en subs tance identiques à celles décrites dans l'Exemple I. EXEMPLE VI De la façon décrite dans l'Exemple I à partir des ingrédients suivants on prépare une composition d'un gel utilisable dans le 40 traitement des brûlures : q onçQ3 " 2011245 Parties 40,0 Copolymère j 0,3 Nitrate d'argent 59,7 Eau 5 Le Copolymère j est un copolymère en raasse de formule (I) de poids moléculaire moyen 6.550 ayant une partie hydrophobe de poids moléculaire moyen de 3.250 et une partie hydrophile constituant environ 50% en poids du copolymère. Les gels transparents résultants présentent des propriétés en 10 substance identiques à celles décrites dans l'Exemple I. 69 20593 2011245 e e ¥ s m d i c a n o a e 1. Une composition comprenant une quantité curative d'un sel d'argent hydrosoluble et d'un agent gélifiant, caractérisée par le fait que le gel-matrice a la constitution suivante, basée 5 sur 100 parties en poids, (a) de 18 à 50 parties d'un copolyffièrs an masse polyoxyéthy-1ène-polyoxypropy1ëne de formule où a est un entier tel que la partie hydrophobe représen-10 têe par (C_H 0} a un poids moléculaire d'au moins 2.250, O w de préférence de 2.750 à 4*000, et b est un entier tel que la partie hydrophile représentée par (C^H^O) constitue environ lO à 90%, de préférence 50 à 90% en poids du polymère, et 15 (b) de 50 à 82 parties d'eau. 2. Un procédé pour la préparation des compositions de la revendication 1, caractérisé par les étapes (a) de dissolution d'un copolymère de formule Hû'WVWVS'^b" 20 où a est un entier tel que la partie hydrophobe représen tée par (CUH 0) a un poids moléculaire d'au moins 2.250, et b est un entier tel que la partie hydrophile représentée par (CgH^O) constitue environ 10 à 90% en poids du copolymère, dans l'eau à une température comprise entre 25 1,7°C et 10°C. (b) d"addition d'un sel d'argent hydrosoluble à la solution de copolymère froide de l'étape (a}, et (c) consistant à laisser la solution résultant de l'étape (b) se réchauffer jusqu'à température ambiante avec formation 30 d'un gel transparent.