Brevet FR2011307A1 — publié le 19700227

~1_ 2011307 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'iraidazolidinone doués de remarquables propriétés pharmacolo-giques ainsi que des procédés de préparation de ces composés; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfer-5 mant de tels dérivés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des dérivés de 1'imidazolidinone répondant à la formule générale I 10 orn 15 ru -rJ CH9 CH9 N-(CH9) -N N - R cn9-cn7- o N dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et 20 n est égal à 2 où 3, ainsi que des sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. La Demanderesse a trouvé que ces composés, en particulier la l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)l-25 pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone et la l-[3-[4- (4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, ainsi que leurs sels possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Administrés par la voie orale, 30 rectale ou parentérale ils ont un effet calmant sur le système nerveux central, par exemple ils diminuent la motilité, potentia-lisent la narcose et ont un effet hypnotique. Ils inhibent les réflexes conditionnés, ont une action tranquillisante sur la souris combattante et ont, de plus, une action antihistaminique et 35 une activité sympathicolytique.Ils exercent également une action antiémétiaue et hypothermique. Leur propre activité cataleptique comparée à leurs propriétés calmantes est insignifiante. Ces propriétés ont été déterminées à l'aide d'essais sélectif normalisés [cf. R. DOMENJOZ et W. THE0BALD, Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 40 450 (1959) et W. THE0BALD et al., Arzneimittelforsch. 17, 361 bad ORIGINAL 69 20542 - 2 - 2011307 (1967)]. Ces composés grâce à.leurs propriétés sont destinés à être utilisés pour le traitement d'états de tension et d'excitation, d'hyperémèse ainsi que comme hypnotiques. Le symbole R peut représenter, en-tant que groupe alkyle 5 inférieur, le groupe méthyle , éthyle, propyle, isopropyle, bu-tyle, isobutyle, sec.butyle, tert.butyle, pentyle, 2-méthyl-bu-tyle, isopentyle., 2,2-diméthyl-propyle,1-méthyl-butyle, 1-éthyl-propyle, 1,2-diméthyl-propyle, tert.pentyle ou n-hexyle. Pour préparer les composés de formule générale I 10 conformes à la présente invention on fait réagir un ester réactif drun composé répondant à la formule générale II CH9 CH0 I ' 2 HO - (CH2)„ - N - R (II) 0 n xc 15 V dans laquelle , ^ R et n ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec la 4-(l-pipérazinyl)-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b]benzothiépin-20 ne ou avec un.dérivé de métal alcalin de ce composé et on transforme, si on le désire,le produit réactionnel en un sel avec un acide minéral ou organique. Les esters réactifs appropriés des composés de formule générale II sont par exemple les halogénure, comme les chlorures 25 ou les bromures, les esters d'acides suifoniques, par.exemple l'ester de l'acide méthane-suifonique ou l'ester de l'acide, o- ou p-toluène-sulfonique. On fait réagir cet. ester avec la 4-(l-pipérazinyl)-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne, de préférence en présen-30 ce d'un solvant. Les solvants appropriés sont ceux qui restent inertes dans les conditions réactionnelles présentes, par exemple des hydrocarbures, .comme' lé benzène ou le toluène, des hydrocarbures halogènes, comme le chloroforme,;des liquides du type é-ther, comme l'éthêr ou le dioxanne, les alcanones inférieures, 35 comme l'acétone ou la méthyléthylcétone, ainsi que des amides d'acides phophcriques, par exemple le tris-diméthylamide de 1*acide pliosplaorique. , Dans la réaction conforme à la présente invention d'un équivalent molaire d'un ester réactif avec un équivalent molaire 40 d'une base libre il y a un équivalent molaire d'acide qui s'éli- r.O^ 69 20542 " 3 " 2011307 mine. Cet acide peut être fixé parui excès de 4-(l-pipérazinyl)T ^ 4 , 5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne ou également par le pro-« duit réactionnel dibasique. On ajoute de préférence au mélange réactionnel un accepteur d'acides. Les accepteurs d'acides ap-5 propriés sont par exemple des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou de potassium, des bases organiques tertiaires, comme la pyridine, la triéthylamine ou,en particulier, la N,N-diisopropyl-éthylamine. Un excès de base tertiaire peut également jouer le rôle de solvaniU . 10 Lorsqu1 on utilisent dans la réaction conforme à la présente invention à la place de la 4-(l-pipérazinyl)-4,5-dihydro-thiéno [2,3-b][ljbenzothiépinne, un dérivé de métal alcalin de ce composé, par exemple un dérivé de sodium, de potassium ou de lithium, -il avantageux d' ef-fectuer la réaction dans un hydrocarbure, par 15 exemple dans du benzène ou dans du toluène. Parmi les corps de départ, qui sont couverts par les esters réactifs de composés hydroxyles de formule générale II, la (2-chloro-éthyl)- et la 1-(3-chloro-propyl)-3-méthyl-2-imida-zolidinone sont connues.D'autres composés de ce type peuvent ê-20 tre préparés de manière analogue. On prépare le-second composant réactionnel, la 4-(l-pipérazinyl)-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l] benzothiépinne, par exemple de la manière suivante: on part de la 4-chloro-4,5-dihydro-thiéno[2,3-bJ[ljbenzothiépinne et on la fait réagir dans du benzène avec l'ester éthylique de l'acide 25 1-pipérazine-carboxylique afin d'obtenir l'ester éthylique de l1acide 4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-1-pipérazine-carboxylique, que l'on hydrolyse au moyen d'hydro-xyde de potassium dans de l'éthanol et que l'on décarboxyle* Selon un second procédé conforme à la présente invention 30 on fait réagir un composé'répondant à la .formule générale III CH CH„ 35 XCH?-CH2 H 2 * 0 dans laquelle R et n ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou un dérivé de métal alcalin d'un tel dérivé, avec un ester réactif de la 4-hydroxy-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne 40 et on transforme, si on le désire, le produit réactionnel en COPV 69 20542 2011307 un sel avec un acide minéral ou organique. Les dérivés de métaux alcalins des composés de formule générale III sont par exemple les dérivés de sodium, de potassium ou de lithium. Comme esters réactifs de la 4-hydroxy-4,5-5 dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne conviennent par exemple les halogénures, comme les chlorures ou les bromures, les esters d'acides suifoniques, comme l'ester de l'acide méthane-suifonique ou l'ester de l'acide o- ou p-toluène-suifonique. La réaction conforme à la présente invention des bases li-10 bres de formule générale III ou de leus dérivés de métaux alcalins, avec les esters réactifs de la 4-hydroxy-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne peut s'effectuer dans les mêmes solvants, comme dans le premier procédé. En utilisant pour la réaction les bases libres, on peut 15 également utiliser les même accepteurs d'acides. Les corps de départ de formule générale III sont décrits dans la littérature. De plus, ia 4-chloro-4,5-dihydro-thiéno [2,3-bj[ljbenzothiépinne, qui ost un exemple pour le second composant réactionnel, est également connue. On peut préparer 20 la 4-bromo-4,5-dihydro-thiéno[2,3-bj[ljbenzothiépinne correspondante en opérant de manière' analogue. On transforme ensuite, si on le désire,de la manière usuelle les composés de formule générale I obtenus selon le procédé conforme à la présente invention en letrs sels d'addition avec 25 des acides minéraux et organiques. On traite par exemple une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organique avec l'acide désiré comme composant de sel ou avec une solution de celui-ci. On choisit,de préférence,.pour la réaction, des solvants organiques dans lesquels le sel qui s'est formé 30 est difficilement soluble de manière à pouvoir le séparer par filtration. Ces solvants sont, par exemple le méthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, un mélange d'acétone et d'éthanol, de méthanol et d'éther ou d'éthanol et d'éther. Pour les applications thérapeutiques on peut utiliser, 35 au lieu des bases libres, leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels qu'ils forment avec des acides dont les anions, aux doses envisagées, ne sont pas toxiques. De plus, il est avantageux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent 40 69 20542 - 5 - 2011307 bien et soient peu hygroscopiques ou ne le.soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la .formation de sels avec des composés de formule générale I on mentionnera les acides chlor-hydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-sul-5 fonique, éthane-suifonique, p-hydroxy-éthane-sulfonique, acétique, malique, tartrique, citrique, lactique, oxalique, succi-nique, fumarique, maléique, benzoïque, salicylique, phényl-acé-tique, mandélique et embonique. Les nouvelles substances actives, ainsi qu'il a été dé-10 jà mentionné, peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale. La posologie dépendra du mode d'administration, de l'espèce, de l'âge et de l'état individuel. Les doses quotidiennes des bases libres ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique s'échelonnent de 0,05 mg/kg à 10,5 15 mg/kg pour les homéothermes. Les unités de prise* telles que dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules,renferment, de préférence, de 5 à 200ipgd'un corps actif conforme.à la présente invention ou d'un sel acceptable du point de. vue pharmaceutique. Les unités de prise en vue de l'administration perorale 20 renferment de préférence, comme corps actiÇ de 1 à 3C$ d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple,des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitolj 25 des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes} des dérivés de la cellulose.ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec 30 ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et /ou "lu bioxyde de titane, ou avec une iaque 'di cloute •4ar-:; .nu sol v-nl ou un mélange de solvants volatils. On p*"«T a jouis; :-c ï-nrobagc-s, par exemple ai' n do racté-r i e i ] ~ z d i f f r en t c d c s âges de.cor p s actifs. Cc'Hime autres ivr-sieu de doî;at' "-s unitaire.: pour 1 ' administra t. pérora"; e, on peut envisager le:: capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de 40 BAD ORIGINAL 69 20542 2011307 gélatine et d'un-agent amollissant tel que là glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents 5 de stabilisation, comme le métabilsulfite de sodium (Na2S20^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles,le corps actif est dissous ou mis en supension, de préférence, dans des liquides appropriés,comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. 10 Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif ou d'un de ses sels appropriés avec une masse pour suppositoires. Comme matièresde base pour suppositoires conviennent, par exemple,des triglycérides naturels ou synthé-15 tiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylène-glycols ou des alcanols supérieurs. De plus, on envisagera les capsules rectales en gélatine constituées d'une association du corps actif ou d'un de ses sels appropriésë: d*une matière de base. Comme matières de base conviennent, par exemple,des triglycéri-20 des liquides, des polyéthylène-glycols ou des hydrocarbures paraffiniques. Les ampoules pour l'administration parentérale, en particulier intramusculaire,renferment de préférence un sel hydroso-luble du corps actif en une concentration s'élevant de pré-25 férence de 0,5 à 5 %, éventuellement associé à des agents de stabilisation et à des substances tampons, en solution aqueuse. Les exemples suivants illustrent la préparation de différents formes d'administration, telles que comprimés, dragées, capsules, suppositoires et ampoules: 30 a) On mélange 250 g de 1-[2-[4-(A,5-3ihydro-thiéno[2,3- b]t enzcthiépinne-4-yl )-l-pipérazinyï. ]-éthyl ]-3-méthyl-2-i.mida-zoliâincne avec 17r:,S0 g de lactose et 169,70 g de fécule de pcMiie de r -rre,cn humecte le mélange avec une solution alcocli-ou •• ne 1/ •- -i ' «i il "lé&riri - et on jrrar.ul ? h t raver un tami s « 33 kï i - '• "5 r- * l t C- -r- f ] ryt' ' " f f] .T- f ^ m"1 - H "f : [r^- afin •- • f ■ ' ] f ;. c 00 ••:{.r-i-::ér {•••• ;-?.;.t 'chu et . a? e- n-.-t 2'. Zi d-'- ;:ubc tance artivvj ] e:; jc^î-ii , ji en le désire, 40 BAD ORIGINAL 69 205412 - 7 - 2011307 peuvent être munis d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On prépare un granulé à partir de 250 g de l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-l-pipérazinyl]-5 éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, 175,90 g de lactose et de , la solution alcoolique de 10 g d'acide stéariquej on fait sécher ce granulé et on le mélange avec 56,60 g de bioxyde de silicium colloïdal, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.000 noyaux 10 de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop concentré constitué de 502,98 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10g de gomme arabique,0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on fait sécher. Les dragées obtenue pèsent chacune 120 mg et contiennent 25 mg de substance active. 15 c) Pour préparer 100 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25 g de 1-[3-[4-(4,5-dihydro-thiéno [2,3-b] [1 jbenzothiép inne-4-yl )-l-pipéra zinyl]-propy.l]-3-■éthyl-2-iftidazolidinone avec 248,0 g de lactose, on le «élange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g dqf ■ 20 «t on le granule à travers un tamis approprié (par exemple tamis III selon Ph.Helv. V). On mélange le granulé avecl0,0 g d'amidon de mais séché et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de grosseur 1. d) On prépare une masse pour suppositoires à partir 25 de 2,5 g de l-[3-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-3-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3=méthyl-2-imidzolidinone et 167,5 ë d'adeps solidus et on en fait 10d suppositoires contenant chacun 25 mg de substance active. e) On remplit 1000 ampoules avec une solution de 23 g 30 de dichlorhydrate de l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-bJ[1Jbenzothiép inné-4-yl)-1-pipérazinylj-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolinone dans un litre d'eau et on stérilise. Une ampoule contient une solution à 2,5 % de 25 mg de substance active. 35 BAD ORIGINAL 69 20542 - 8 - 2011307 Les composés présentant un intérêt pharmacologique particulier sont les suivants: 1. la l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne-4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone; 5 2. la l-[3-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépin ne- 4 -y 1 )-1-pipérazinyl ]-prcpyl]-3-méthyl-2-irnidazolidinone. C'est à l'aide des tests normalisés indiqués dans le tableau ci-dessous que l'on détermine les différentes activités p'narmaoologiques des composés de formule générale I. 10 15 Cornp. i-iotilité DE, en mg/kg T. de traction DS5q en mg/kg Potent. de la narcose mg/kg Act. hypo-thermique 25 mg/kg i. p. Act. SKC t. d'observation mg/kg 1 0.33 1. p. Uï08 s t c. s. c. 0,2 +67 0,5 +533 2,0 ji.900 -6,0 DL50 i.p. 85 i.p. effet séaat. légère analg. j ... ! 2 0.4 1. p. 0,72 p.o. i i .QjJ? p • o. ' J - ' ÎD * C • i 1 p.o. 0,5 +223 1.0 +250 5,0 >817 -6,2 DÎj50 400 p.o. 75 i. p. forte 1 ! 31t | i- ! p.o. ! act. 20 SNC> 24 r.. surt. hypoac ptôse 3ad original 69 20542 2011307 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les tem-5 pératures sont exprimées en degrés Centigrades. Exemple 1 a) On dissout 14,6 g (0,05 mole) de 1-(4,5-dihydro-thié-no[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-pipérazine dans 100 ml de carbonate de potassium et on ajoute goutte à goutte au mélange réac-10 tionnel, à une température de 40-50°, 10,0 g (0,06 môle) de 1-(2-chloro-éthyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 20 heures en agitant bien. Le produit brut cristallise lentement. On refroidit la suspension à -10°. Puis on essore le précipité, on le met en suspension dans de 15 l'eau, on remue la suspension, on essore le produit brut et on le recristallise dans beaucoup d'acétone. La 1-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno [2, 3-b] [l]benzothiépinne-4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone fond à 180-182°. On dissout 14,0 g de la base obtenue dans 100 ml d'étha-20 nol chaud et on neutralise ave 2 équivalents molaires d'acide chlorhydrique éthanolique; on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on refroidit le mélange à -5°. On essore le chlorhydrate cristallise, on le lavec avec un peu d'éthanol froid,, on le sèche sous vide à 100° et on le recristallise dans de 1' éthanol. abso-25 lu. Le chlorhydrate de la l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b] [l]benzothiépinne-4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3~méthyl-2-imida-zolidinone fond à 210°. Pour former le bis-méthane «-.suifonate on dissout à chaud 10,7 g (0,025 mole) de la base dans un mélange de 20 ml 30 de benzène et 20 ml de méthyléthylcétone et on traite avec une solution de 4,8 g (0,05 mole) d'acide méthane-silf onique dans 10 ml de méthyléthylcétone. Après addition de 50 ml d'éther diéthyli-que absolu on filtre le produit crita^lisé et on le recristallise dans un mélange d'alcool éthylique/d'acétate d'éthyle. Le bis-35 méthane-suifcnate de la l-[2-[4-(4, 5-dihydro-thiéno[2, 3-b] [l] benzothiépinne-4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazoli-dinone fond à 182-184°. On prépare le composé de départ, la 1-(4,5-dihydro-thié-no[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-pipérazine, de la manière sui-40 vante: 69 20542 " " 2011307 b) On ajoute 12,6 g (0,05 mole) de 4-chloro-thiéno[2,3-b] [ljbenzothiépinne dans une solution de 23,6 g (0,15 mole) d'ester éthylique d'acide 1-pipérazine-carboxylique dans 20 ml de benzène. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 5 heures, 5 on le reprend dans 200 ml d'eau et 5 ml de lessive de soude concentrée et on l'extrait dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1). On lave la phase organique quatre fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. L'ester brut obtenu de l'acide 4-(4,5-dihydro-thiéno 10 [2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-l-pipéràzine-carboxylique fond à 118-125°, le composé pur fond après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole à 136-138°. c) On ajoute 10,4 g (0,0278 mole) de l'ester obtenu sous b) dans une solution de 18 g (0,316 mole) d'hydroxyde de potassium 15 dans 100 ml dféthanol absolu. On fait bouillir le mélange à reflux penant 12 heures, on le dilue avec 50 ml d'eau, on évapore 1'éthanol sous vide et on extrait le résidu dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1). On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On 20 recristallise le résidu dans un mélange de ligroïne et d'acétate d'éthyle: la 1-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-pipérazine fond à 126-128°. On peut également obtenir le même produit final de la manière suivante: 25 d) On dissout 10,6 g (0,05 mole) de 1-[2-(l-pipérazinyl)-é-thyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone dans 50 ml de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte,à 0° , une solution de 3,2 g (0,05 mole) de butyl-lithium dans de l'hexane. On porte le mélange réactionnel à la température ambiante et on le chauffe à 40° 30 pendant 1 heure.Après avoir refroidi une nouvelle fois à 0° on ajoute goutte à goutte une solution de 12,6 g (0,05 mole) de 4-chloro-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne dans 40 ml de benzène absolu, ceci en l'espace de 30 minutes. On chauffe le mélange réactionnel en l'espace d'une heure à la température 35 ambiante et on le fait bouillir ensuite à reflux pendant 4 heures Puis on verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée, on traite avec 25 ml de lessive de soude'binormale et on l'extrait avec du benzène. On extrait les extraits benzéniques avec 200 ml d'une solutionmono-molaire d'acide méthane-sulfonique, on alcalinise la 40 phase aqueuse acide avec de la lessive de soude concentrée et 69 20542 2011307 on extrait à nouveau avec du benzène. On lave les extraits ben-zéniques obtenus avec de l'eau, en. les sèche sur sulfate de magnésium et on en chasse le solvant. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange de 5 benzène et d'éther de pétrole. La l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno [2,3-b][ljbenzothiépinne- 4-yl)~l-pipérazinylj-éthylJ-3-méthyl-2-imidazolidinone fond à 180-182°. On obtient le même produit final par la réaction suivante: e) On dissout 11,7 g (0,05 mole) de 4-hydroxy-4,5-dihydro-10 thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne et 4,75 g (0,06 mole) de pyridi-ne dans 50 ml de toluène absolu et on ajoute goutte à goutte, à -10° , une solution de 5,7 g (0,05 mole) de chlorure d'acide méthane-suifonique dans 10 ml de toluène absolu, ceci en l'espace de 30 minutes. On agite le mélange pendant 2 heures à 15 -10°, puis à 0° on l'ajoute goutte à goutte a"'une solution de 21,2 g (0,1 mole) de-1-[2- (l-pipérazinyl)-éthylJ-3-méthyl-2-imi-dazolidinone dans 50 ml de benzène absolu. On chauffe, le mélange réactionnel en l'espace d'une heure à la température ambiante et on le fait ensuite bouillir à reflux pendant 4 heures. 20 On verse le mélange dans 2C0 ml d'eau glacée et on opè re comme il est décrit sous d). La l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno [2,3-bJ[1Jbenzothiépinne-4-yl)-1-pipérazinylJ-éthyl]-3-méthyl-2-imidazoliainone est identique au produit obtenu sous a) et b) et fond à 180-132°. 25 Exempl 2 a) On dissout 25,0 g (0,1 mole)de 4-chloro-4,5-dihydro-thiéno[2,3-bJ[ljbenzothiépinne dans 50 ml de tris-diméthylamide de l'acide phosphorique. On ajoute goutte à goutte à cette solution 42,0 g (0,2 mole) de 1-[2- '1-piperasinyl)-éthylJ-S-méthyl 30 2-imidazolidinone dans 50 ml de benzène absolu, on chauffe la solution à 80° pendant 20 heures, on la refroidit à 20° et on la verse sur de la glace. On extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on extrait la phase organique à six reprises avec de l'acide chlorhydrique binormal.On alcalinise 35 les solutions acides claires avec de l'ammoniaque concentrée, on essore les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans b-aucoup d'acétone. La l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b J[lJbenzothiépinne-4-yl)-1-pipérazinyl]-éthylJ-3-rnéthyl-2-imidazolidinone fond à 180-182°. bad original ? 20542 -12 - 2011307 Exemple 3 On fait bouillir à reflux pendant 36 heures 9,5 g (0,03 mole) de l-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b]benzothiépinne-4-yl)-pipé-razine avec 6,35 g (0,036 mole) de l-(3-chloro-propyl)-3-méthyl-5 2-imidazolidinone et- 8,3 g (0,06 mole) de carbonate de potassium dans 70 ml de diéthylcétone. Puis on verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau glacée, on ajoute 40 ml de lessive de soude binormale et on extrait le mélange avec du chloroforme. On lave l'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur sulfate 10 de magnésium et on l'évaporé sous vide. On dissout la base brute dans 50 ml d'acétone et on trai-te la solution d'acétone avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction sur papier Congo. On filtre le dichlorhydrate brut qui précipite, on le lave avec de l'acétone et avec de l'éther 15 et on le sèche sous vide. La recristallisation du produit brut dans tin mélange à 96 % d'éthanol et d'éther livre le dichlorhydrate pur de la l-[3-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne- 4-yl)-1-pipérazinyl ]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidi'none qui fond à 189-192°. 20 Exemple 4 a) On. dissout 12,05 g (0,04 mole) de 1-(4,5-dihydro-thiéno [2,3-b] [l]benzothiépinne-4-yl)-pipérazine et 9,15 g (0,048 mole) de 1- (3-chlpro-propyl)-3-ét3-yl-2-imidazolidinone dans 100 ml de diéthylcétone et on ajoute 11,0 g (0,08 mole) de carbona-25 te de potassium. On fait bouillir à reflux le mélange réactionnel pendant 24 heures, on le verse sur 200 ml d'eau glacée et on ajoute 50 ml de lessive de soude binormale. On sépare la phase organique et on extrait la solution alcaline aqueuse avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1). On réunit 30 les solutions organiques, on les lave avec de l'eau et'on les extrait avec 250 ml d'une solution molaire d'acide méthane-sul-fonique. Puis on alcalinise les extraits acides avec de la lessive de soude concentrée et on extrait la base brute précipitée avec 200" ml d'un mélange d'éther et de chlorure- de méthylène. 35 On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur .sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétone, on ajoute 150 ml d'éther absolu, et le dichlorhydrate précipite avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On filtre le dichlorhydrate, on le lave 69 20542 - 13 - 2011307 avec de l'acétone et de l'éther, on le sèche sous vide et on le recristallise dans un mélange à 96 % d'éthanol et d'éther. La l-[3-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-l-pi-pérazinyl]-propyl]-3-éthyl-2-imidazolidinone obtenue pure fond 5 à 175-177°. Rendement 17,5 g, 32 % de la théorie. On prépare la 1(3-chloro-propyl)-3-éthyl-2-imidazclidinone,utilisée comme corps de départ, de la manière suivante: b) On mélange 60,0 g (0,52 mole) de 3-éthyl-2-oxazolidi-none et 68,1 g (0,57 mole) d'isocyanate de (3-chloro-propyle) 10 avec 4,8 g de chlorure de lithium et on chauffe le mélange à 175-180° pendant 90 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on le traite avec 300 ml de chloroforme. On sépare la solution chloroformique, on la lave à trois reprises avec chaque fois 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 15 on la lave sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On distille le résidu sous vide poussé et on obtient la l-(3- chloro-propyl)-3-éthyl-2-imidazolidinone pure qui bout à 105- *?4 o 110°/0,01 torrj n£ : 1,4889. Exemple 5 20 a) En opérant dp manière analogue à l'exemple 4 a) on obtient les produits finals suivants: à partir de 10,6 g (0,035 mole) de 1-(4,5-dihydro-thié-no[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-pipérazine et de 7,4 g (0,042 mole) de 1- 2-chloro-éthyl)-3-éthyl-2-imidazolidinone, la l-[2-25 [4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-l-pipéra-zinyl]-éthyl]-3 éthyl-2-imidazolidinone qui fond à 122-124°j le dichlorhydrate fond à 187-189®. b) On mélange 115 g (1,0 mole) de 3-éthyl-2-oxazolidino-ne et 116 g (1,1 mole) d'isocyanatede2-chloro-éthyle avec 10,0 g 30 de chlorure de lithium et on chauffe à 180° pendant 2 heures.On refroidit le mélange réactionnel, on y ajoute 300 ml de chloroforme et on extrait le mélange à trois reprises avec chaque fois 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapo-35 re sous vide. On distille le résidu huileux sous vide poussé. La 1-(2-chloro-éthyl)-3-éthyl-2-imidazolidinone pure bout à 95°/ ?4° 0,01 torrj n^ : 1,4913. Exemple 6 En opérant de manière analogue à l'exemple 4 a) on obtient 69 20542 - 14 - 2011307 le produit final suivant: à partir de 12,8 g (0,04 mole) de 1-(4,5-dihydro-thié-no[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-pipérazine et de 9,8 g (0,048 mole) de 1-(2-chloro-éthyl)-3-butyl-2-imidazolidinone, 5 la l-[2-[4-.(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne- 4-y1)-pipéra ziny1]-éthyl]-3-butyl-2-imidazolidinone dont 11hy-drate-dichlorhydrate fond à 191-193°. Exemple 7 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 4 a) on 10 obtient le produit final suivant: à partir de 12,8 g (0,04 mole) de l-(4,5-dihydro-thié-no[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-l-pipérazine et de 11,2 g (0,048 mole) de 1-(2-chloro-éthyl)-3-n-hexyl-2-imidazolidinone, la l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-15 4-yl)-pipérazinyl]-éthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinone ayant un pt. de f. de 93-95°, le dichlorhydrate fond à 192-195°. On prépare la 1-(2-chloro-éthyl)-3-n-hexyl-2-imidazoli-dinone, utilisée comme corps de départ, de la manière suivante: b) On chauffe lentement à la température de reflux 20 77,6 g (0,5 mole) de n-hexylamino-éthanol avec 65,0 g (0,55 mole) de carbonate de diéthyle et 1 g de sodium. L1éthanol libéré au cours de la réaction est distillé de manière continue pendant 2 heures à travers une colonne. On rectifie le résidu sous vide poussé. La 3-n-hexyl-2-imidazolidinone pure bout à'l00°/0,005 torr, 25 np° = 1,4564. c) On chauffe à 180° pendant environ 2 heures 51,3 g (0,3 mole) du produit obtenu sous b) avec 34,8 g (0,33 mole) d'isocyanate de 2-chloro-éthyle et 2,4 g de chlorure de lithium. Après avoir refroidi on extrait le mélange réactionnel en 30 ajoutant 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium" avec 300 ml de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant sous vide et on rectifie le résidu sous vide poussé. La 1-(2-chloro-éthyl)-3-n-hexyl-2-imi-dazolidinone pure bout à 121-127°/0,02 torr, njp = 1,4818. 35 Exemple S a) En opérant de manière analogue à 1'exemple 2 on prépare à partir de 12,6 g (0,05 mole) de 4-chloro-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]-benzothiépinne et de 25,4 g (0,1 mole) de t[2-(1-pipérazinyl)-éthyl]-3-bùtyl-2-imidazolidinone 69 20542 - w - 2011307 le sesquihydrate-dichlorhydrate de la l-[2-[4-(4,5-di-hydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]- 3-butyl-2-imidazolidinone, pt.. de f. 191-193°. On obtient la l-[2-(l-pipérazinyl)-éthyl]-3-butyl-2-imi-5 dazolidinone, utilisée comme corps de départ, de la manière suivante: b) On dissout 40,4 g (0,2 mole) de 1-(2-chloro-éthyl)-2-butyl-2-imidazolidinone avec 35,0 g (0,22 mole) d?éthoxycarbo-nyL-pipérazine dans 200 ml de diéthylcétone et on fait bouillir 10 à reflux pendant 24 heures en ajoutant 55,3 g (0,4 mole) de carbonate de potassium finement pulvérisé, on refroidit et on filtre. On fait bouillir le résidu à deux reprises avec chaque fois 200 ml de chloroforme et on le filtre. On évapore les filtrats réunis à siccité sous vide et 15 on distille le résidu huileux sous vide poussé. La l-[2-(N-car-boéthoxy-pipérazinyl)-éthyl]-3-butyl-2-imidazolidinone pure bout à 190-192°/0,01 torr, n^4 = 1,4941. c) On fait bouillir à reflux pendant 16 heures 54,0 g (0,164 mole) de 1-[2-(N-éthôxycarbon^-pLpêrazhyl)-éthyl]-3-butyl- 20 2-imidazolidinone avec une solution de 60 g d'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'alcool éthylique absolu.On filtre le précipité qui s'est formé et on le lave avec de 1'éthanol chaud. On évapore à siccité les filtrats réunis?. On reprend le résidu dans 300 ml de benzène et 100 ml d'eau, on sature la phase aqueu-25 se après l'avoir séparée avec du carbonate de potassium et on l'extrait quatre fois avec du benzène. On sèche les solutions benzéniques réunies sur carbonate de potassium et on les débarrasse sous vide,du solvant. On distille le résidu sous vide poussé: la l-[2-(l-pipérazinyl)-éthyl]-3-butyl-2-imidazolidinone passe 24 30 à 155-160°/0,01 torr; n£ = 1,5033. Exemple 9 En opérant de manière analogue à l'exemple 2 on obtient» à partir de 12,6 g (0,05 mole) de 4-chloro-4,5-dihydro-thiéno [2,3-b][ljbenzothiépinne et de 28,2 g (0,1 mole) de l-[2-(l-pi-35 pérazinyl)-éthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinone, la l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne- 4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinone, pt. de f. 92-95°, dichlorhydrate 192-195°. On obtient le dérivé de 1'imidazolidinone utilisé comme 40 corps de départ en opérant de manière analogue a l'exemple 8 b). 69 20542 - 16 - 2011307 REVENDICATIONS ~ - î&- Des dérivés de 1'imidazolidinon^ caractérisés R représente un groupe alkyle inférieur et n est égal à 2 ou 3, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des -15acides minéraux ou organiques. 2. Les composés principaux définis par la formule générale I, spécifiés à la revendication 1., à savoir: a) la l-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzotniépin-ne-4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinoneî 20 b) lal-[3-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépin- ne-4-yi)-1-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinonei c) la l-[3-[4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-1-p ipéra zinyl]-propyl]-3-éthyl-2-imida zolidinone j d) la 1-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépin-25 ne-4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl ]-3-éthyl-2-imidazolidinone» e) la 1-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][l]benzothiépin-ne-4-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-butyl-2-imidazolidinoneî f) la 1-[2-[4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne- 4-yl)-1-pipéra zinyl]-éthyl]-3-hexyl-2-imidazolidinone. 30 3. Un procédé de préparation des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2., procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale II CH CH I I 35 H0-(CH2)n-M^ ^Jf_R (II) C II dans laquelle ® R et n ont les significations indiquées à propos de la formule I, 69 20542 ' - 17 - 2011307 avec la 4-(l-pipérazinyl)-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne ou avec un dérivé de métal alcalin de ce composé et en ce que l'on transforme, si cela est nécessaire, le produit réactionnel en un sel avec un acide minéral ou organique. 5 4. Une variante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale III CH CH ÇH — ÇH 10 H-N N- ( CH2 ) C111) N^-ch/ n jj 0 dans laquelle R et n ont les significations indiquées à propos de la formule I, 15 ou un dérivé de métal alcalin d'un tel composé avec un ester réactif de la 4-hydroxy-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][ljbenzothiépinne et en ce que l'on transforme, si cela est nécessaire, le produit réactionnel en un sel avec un acide minéral ou organique. 5. Les médicaments pour le traitement d'états de tension 20 et d'excitation, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2..