Brevet FR2002566A1 — publié le 19691017

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 18-méthyl-androstane, qui ont de précieuses propriétés pharmacologiques. =f =/ Ces nouveaux composés sont des 18-méthyl-5cc-H-5 androstanes répondant à la formule générale I (I) 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle et A-B représentent le groupement -Cï^-C^-, -iCH=CH-, -(p=^CH- ou ^OR* , le symbole R' désignant ici l'hydro-15 CH3 -CÔ-CH- gène ou un reste acyle. Le radical acyle R sera le reste d'un des acides ordinairement utilisés dans la chimie des stéroïdes pour 1'estérification des groupes hydroxyliques libres. On donne 20 la préférence aux acides carboxyliques aliphatiques, surtout à ceux qui contiennent de 1 à 11 atomes de carbone dans leur reste acide, comme par exemple l'acide acétique, l'acide pro-pionique, l'acide caproïque, l'acide undécylique, etc. Il va de soi que ces acides peuvent également être insaturés ou 25 ramifiés, ou comporter plusieurs groupes acides ou porter des substituants usuels : ces circonstances se rencontrent par exemple dans l'acide triméthyl-acétique, 1?acide tertiobutyl-acétique? l'acide phényl-acétique, l'acide cyclopentyl-propionique, les acides halogéno-acétiques, l'acide amino-30 acétique, l'acide hydroxy-propionique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide adipique etc. Les composés qui viennent d'être définis se préparent, conformément à l'invention, à partir d'une 18-méthyl~A -androstène-3-one répondant à la formule II 35 OR 40 (II) 2 iùÛ2S(âtà dans laquelle R a la signification précédemment donnée : on réduit par des méthodes connues la double liaison en 4.5, puis, si on le désire, on déshydrogène en position 1.2, on introduit en outre, si cela est souhaitable, un groupe méthyle en 5 position 1 et, suivant la signification que doit avoir le symbole R, ou bien on acyle un groupe hydroxylique libre en 17 ou bien on saponifie un groupe acyloxy en 17. Pour introduire le groupe hydroxylique en 1 a il est bon de fixer sur la double liaison A^ , par des méthodes 10 ordinaires, 1 mole d'acide hypohalogéneux HO.Hal, par exemple au moyen du N-bromo-succinimide ou du N-chloro-acétamide, puis d'éliminer par réduction l'atome d'halogène en position 2. Une autre possibilité consiste à époxyder la double liaison A \ puis, éventuellement après avoir protégé intermédiairement le 15 groupe oxo en 3, à ouvrir par réduction le noyau époxy en 1.2, par exemple au moyen d'hydrures complexes de métaux tels que le tétrahydruro-aluminate de lithium. Il est préférable d'effectuer la réduction avec le lithium dans l'ammoniac liquéfié car ainsi on évite d'avoir à protéger intermédiairement le 20 groupe oxo en 3. A propos de ce groupe hydroxylique en 1 oc il convient de signaler qu'il subit lui aussi l'acylation au cours de 1'estérification ultérieure du groupe hydroxylique en 17. La réduction de la double liaison en 4.5, qui est 25 réalisable par des méthodes connues, se fait avantageusement au moyen du lithium dans l'ammoniac liquéfié car ainsi on atteint le rendement maximum en composé 5cé-H. Cela ne veut pas dire, toutefois, que la réduction de la double liaison en 4.5 ne puisse pas également être effectuée par addition d'hydro-■30 gène en présence de catalyseurs métalliques appropriés, comme le palladium, de préférence déposé sur un support, tel que le charbon. La déshydrogénation en 1 .2, que l'on peut avoir à effectuer ensuite, fait appel également à des méthodes connues. 35 II est recommandé, à cette fin, d'introduire d'abord en position 2 un atome d'halogène, de préférence de broméjpuis d'éliminer à nouveau celui-ci de manière connue, a l'état d'acide halohydrique, par exemple au moyen de carbonate de calcium et de bromure de lithium dans du diméthylformamide. 40 L'introduction de la double liaison 1.2 peut également se faire 69 04637 3 2002566 au moyen de l'acide sélénieux ou de la dicyano-dichloro-benzoquinone ou encore par des méthodes microbiologiques connues. Enfin, l'introduction du groupe méthyle en position 1 se fait également par des méthodes bien connues des 5 chimistes. On rappellera par exemple les méthodes décrites dans les brevets allemands noS1 023 764, 1 117 113 et 135 900, D'après ces procédés (voir également Zeitschrift f. Naturfors-chung 19b. 944,1964) on commence par fixer le diazométhane sur la double liaison en 1.2. Pour cela on introduit le composé 10 A1, par exemple, dans une solution éthérée refroidie de diazométhane au sein de laquelle le composé insaturé ajouté se dissout à la vitesse à laquelle se déroule la réaction. Lorsque la solution réactionnelle a été abandonnée au repos pendant un certain temps, par exemple pendant une durée de 20 à 60 15 heures, le composé pyrazolinique précipite. Ensuite, du composé 1.2-pyrazolinique ainsi obtenu on élimine l'azote de manière à former le groupement 1-méthyl- A1 dont on souhaite la présence dans le produit final. L'élimination d'azote se fait par des méthodes connues. C'est ainsi que l'on peut par exemple 20 soumettre le composé pyrazolino directement à une décomposition tterM^javanbagpœsnentsous vide poussé. Selon un mode opératoire préféré on chauffe le composé pyrazolino recristallisé, sous une pression d'environ 0,01 à 0,001 mm de mercure, pendant une durée de 30 a 60 minutes à une température de 200 à 260°. 25 A partir de la masse fondue obtenue on isole ensuite le composé A —t-méthylique, par exemple par chromatographie sur alumine ou sur gel de silice,et on le purifie. Une autre méthode, applicable pour la réaction d'enlèvement d'azote, consiste à opérer dans un solvant organique, tel que le tétraciLlorure de carbone aile 30 chloroforme, en présence d'un adsorbant, en milieu acide, a la température ambiante ou à température élevée, par exemple a la température d'ébullition du solvant. Les adsorbants sont ceux que l'on utilise couramment pour la chromatographie d'adsorption, tels que A^O^, le gel de silice, les terres 35 décolorantes etc, que l'on soumet, avant la réaction, à un traitement acide, ainsi que cela est connu, afin de créer l'acidité requise pour le milieu réactionnel. Selon une autre méthode, très avantageuse, on effectue la réaction d'enlèvement d'azote en traitant le composé 40 1.2-pyrazolinique par une base organique, en particulier la toi? ijtyw&ê ^ ^^ quinoléine, l'isoquinoléine, la quinaldine, la collidine, la lutidine, la N.N-diméthyl-aniline, l'aniline et/ou leurs mélanges , éventuellement en présence d'un diluant, par exemple la tétraline ou la décaline. Lorsqu'on se sert de bases 5 à haut point d'ébullition la température réactionnelle dépasse environ 140° et est de préférence comprise entre 170 et 240°, et, lorsquîon utilise des bases dont le point d'ébullitionest inférieur à 14-0°,la réaction d'enlèvement d'azote a lieu sous pression, à une température qui est de préférence d'environ 10 200°. Dans toutes les méthodes la réaction d'enlèvement d'azote est de préférence effectuée en présence d'un gaz protecteur inerte, qui est par exemple l'azote ou l'argon, cela afin d'éviter la formation de produits de décomposition gênants. On peut également introduire le groupement 1-méthyl-15 A1 dfune autre façon, qui est exposée ci-dessous. Partons de la 1 7f5-acyloxy-1 8-méthyl-5a-A^ -androstène-3-one tout d'abord obtenue (cf. supra)» Par le procédé du brevet allemand n° 1 154 467 on transforme ce composé insaturé en 1,2, en passant par le composé 1-hydroxy-2-20 halogène dont on élimine par réduction l'halogène en 2, par exemple au moyen de poudre de zinc dans l'alcool ou par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur carbonate de calcium ainsi que d'acétate de sodium et d'un peu d'acide acétique, en la 1 a-hydroxy-17(3-acyloxy-18-méthyl-5a-androstane-25 3-one, on cétalise cette cétone en 3, par exemple comme décrit dans le brevet allemand n° 1 152 103, on oxyde par l'anhydride chromique le composé hydroxylé en 1 , dans un solvant approprié, par exemple dans l'acétone, l'acide acétique glacial, un mélange de tétrahydrofuranne et d'acide acétique glacial, la 30 pyridine, le diméthylformamide etc, puis on fait réagir le groupe oxo en 1 foimé avec un halogénure de méthyl-magnésium, de la manière habituelle, et on soumet à un traitement acide le produit de Grignard obtenu, par exemple avec de l'acide sulfurique ou de l'acide chlorhydrique méthanolique, traitement 35 au cours duquel le groupe cétal en 3 est hydrolysé en même temps que le groupe hydroxylique en 1 est éliminé, a l'état d'eau, avec un atome d'hydrogène de la position 2, en créant une double liaison A ^, Les composés de l'invention exercent une puissante 40 action anaJbolisante et se signalent en outre par la bonne disso- 69 04637 Violation qui existe entre l'action anabolisante principale, qui est l'effet recherché, et l'action androgène secondaire, non recherchée, ainsi que le montre le tableau ci-dessous dans lequel on a pris pour exemples de composés conformes à l'inven-5 tion les dérivés d'androstane IV, VI et VII et, comme termes de comparaison, les composés connus I a III. Le composé V, qui fait partie de l'invention, possède, en plus d'une forte action anabolisante, une puissante action androgène. Les résultats ont été obtenus par l'essai usuel qui utilise les 10 vésicules séminales et le muscle releveur de l'anus, après application sous-cutanée de la substance active au rat. TABLEAU N° Composé Dose en mg par animal et par jour Poids des organes en mg par kg de poids corporel releveur de 1'anus vésicules séminales 529 401 371 I 17[3-propionyloxy-A ^ androstène-3-one 1,0 ■ 55 II 17(3-acétoxy-5c-androstane-3-one 1,0 51 III 1/?6-acétoxy-1-méthyl-5c:-j A'-androstène-3-one 1,0 51 JTV 17p-acétoxy-1 S-méthyl-j 5c:-androstane-3-one j 1,0 51 284 i 17{3-acétoxy-1 8-méthyl-! 5a- A ^-androstène-3-one j 1 ,0 70 500 i VI 17p-acétoxy-1.1 8-diméthyl-5 c;-A ^ -andro stène-3-one 1,0 50 132 /II 1 c;-hy dr o xy-17 p - a c é to xy-18-méthyl-5a-androstane-3-one 1,0 52 1 i 1 248 15 20 30 35 69 5 10 15 20 25 30 35 40 Û46S7 b Pour les usages médicaux les composés de l'invention peuvent être présentés sous forme de médicaments administrailes par la voie orale ou sous forme de préparations injectables. Pour préparer des médicaments à prendre par la voie orale on mélange les substances actives de l'invention avec des excipients et correcteurs de goût couramment utilisés en pharmacie et on met ensuite le mélange sous la forme de présentation finale voulue, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de poudres, de capsules etc. Pour obtenir des préparations injectables on dissout la substance active, de préférence dans des huiles, plus spécialement dans l'huile de sésame ou dans l'huile de ricin, par les méthodes ordinairement appliquées en pharmacie. Si on le désire on peut, dans le but d'augmenter la solubilité, ajouter aux solvants des diluants ou des auxiliaires de dissolution, par exemple du benzoate de benzyle» Les solutions sont ensuite introduites, dans des conditions stériles, par exemple dans des ampoules de 1 à 2 ml. Un corps de départ approprié pour la préparation des composés de l'invention est, ainsi qu'on l'a déjà dit plus haut, la 17P-b.ydroxy-18-méthyl-A^-androstène-3-one (ou l'un de ses esters en 17)• La forme racémique du corps de départ est connue (cf. J.Med.Chem. 10, 446 ( 1967)); si l'on veut obtenir les composés de l'invention sous forme optiquement active on utilise, pour les préparer, le corps de départ correspondant doué d'activité optique, lequel peut s'obtenir par exemple de la manière exposée ci-dessous. Le corps de départ utilisé est la 17P-acétoxy-18-méthyl- A5C10) -oestrène-3-one, composé qui fond à 145-146* et que l'on prépare à partir du 3-méthoxy-17P-acétoxy-18-méthyl-A1 5(1°)• 8 14 -oestrapentaène par hydrogénation catalytique de la double liaison A14, réduction par la méthode de Birch, puis acétylation en 17@i réaction qui conduit au composé 3-méthoxy-A2-5(10)_^7p_ acétoxy fondant à 136,5-139°> et coupure de l'ester énolique en 3. On réduit 5 g de cette 17P-acétoxy-18-méthyl-A 5(10)_ oestrène-3-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 5 œ.1 d'eau avec 0,5 g de borohydrure de sodium, pendant 30 minutes à la température ambiante. On acidifie ensuite légèrement le mélange réactionnel avec de l'acide sulfurique binormal, on précipite la substance dans de l'eau glacée, on sépare par essorage 69 04637 le précipité formé, on le lave à neutralité et on le sèche. On sépare le produit brut à l'aide de la chromatographie par gradients (hexane additionné de 20 % d'acétate d'éthyle) sur environ 500 g d'alumine neutre en 17(3-acétoxy-18-méthyl-A 5 oestrène-3P-ol (ce corps, recristallisé une fois dans us mélange d'hexane et d'acétone, fond à 103-104*) et 17P-acétoxy-18-méthyl-A5(^0)_oes^r^:ne_^o:_0^ ^ce Q^pog^ recristallisé dans un mélange d'hexane et d'acétone, fond à 103,5-105°). A une suspension de 50 ml d'éther absolu, 10 ml de 10 chlorure de méthylène et 10 g du couple zinc-cuivre (E.LeGoff, J.Org.Chem. 29, 2048/1964) on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g de 17P-acétoxy-18-méthyl-A5^(-))_oestrène-3P-ol dans 70 ml de 1,2-diméthoxy-éthane. On distille à reflux pen-dans 2 heures, on dilue avec 250 ml de chloroforme et 50 ml 15 de méthanol et ensuite on élimine par filtration le métal qui ne s'est pas dissous. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, une solution aqueuse de thio-sulfate de sodium et de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité. On recristallise le résidu 20 dans de l'éther diisopropylique. On recueille ainsi 8,8 g de 17P-acétoxy-18-méthyl-5.10P-méthylène-5P-oestrane-3P-ol fondant à 131-131,5*. On oxyde à la température ambiante pendant 5 minutes, dans 25 ml d'acétone, 330 mg de 17(3-acétoxy-18-méthyl-5.10(3-25 méthylène-5P-oestrane-3P-ol avec 0,5 ml de la solution oxydante de Jones (mélange sulfochromique constitué de 267 g de CrO^ et 230 ml d'acide sulfurique concentré, le tout étendu à 1000 ml avec de l'eau). On précipite dans de l'eau glacée, on reprend par du chloroforme le précipité formé et on lave la phase 30 organique séparée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium on concentre la solution chloroformique jusqu'à siccité. On obtient ainsi 300 mg de 17P-acétoxy-18-méthyl-5.10P-méthylène-5(3-oestrane-3-one fondant à 141-144°. Si l'on a besoin, pour 35 préparer les produits que l'on cherche, d'un corps de départ qui porte un groupe hydroxylique libre en position 17 on saponifie, de la manière habituelle, le groupe 17@-acétoxy de la 17(3-acétoxy-18-méthyl-5.10|3-méthylène-5P-oestrane-3-one en groupe 17P-hydroxylique. 'A. ■ pii-* Le 17P-a-cétoxy-18-niéthyl-A5^®^-.oestrène-3a-ol formé comme produit intermédiaire dans le premier stade peut encore être transformé, de façon connue, en 17P-acétoxy-18-méthyl-A ^^^-oestrène-313-ol et, ainsi, il n'est par perdu pour la 5 préparation des produits finals voulus. Cette transformation s'opère de la façon exposée dans le paragraphe suivant. On dissout 3 g de 17P-a-cétoxy-18-méthyl-A^^^^-oestrène-3a-ol dans 30 ml de pyridine absolue et on ajoute à la solution, en refroidissant par de la glace, 3 ml de chlorure de méthane-10 sulfonyle. On laisse reposer la solution à 0; pendant environ 16 heures, puis on la verse dans de l'eau glacée, on agite pendant encore 1 heure, on ajoute 190 ml d'acide sulfurique binormal refroidi par de la glace et on sépare par filtration le précipité formé. Après l'avoir lavé à l'eau on le dissout 15 dans du benzène, on lave la solution benzénique à neutralité avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité. On recristallise le résidu d'évaporation dans de l'éther isopropylique. On chauffe pendant environ 16 heures, 20 à reflux, le 3a-mésyloxy-17P-acétoxy-18-méthyl- A5(io) -oestrène (2,5 g5 point de fusion : 145-146°) et 4 g de formiate de tétra-éthylammonium dans 100 ml d'acétone absolue. Après avoir ajouté 500 ml de benzène on lave la solution à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé 25 à siccité. Il reste alors une huile qui est constituée du 3(3-f ormyloxy-17P-acétoxy-18-méthyl-A 50® ) -oestrène et d'un mélange de diènes. On dissout ce mélange dans 200 ml de métha-nol, on ajoute à la solution 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et on chauffe à reflux 30 pendant 30 minutes dans une atmosphère d'azote. On concentre ensuite la solution jusqu'à la moitié de son volume, on la verse dans de l'eau glacée, on sépare par filtration le précipité formé et on le reprend par du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène, après avoir été lavée 35 à neutralité avec de l'eau et avoir été séchée sur sulfate de sodium, est concentrée à siccité. Enfin, on sépare le résidu à l'aide d'une chromatographie par gradients sur 250 g de gel de silice (hexane additionné de 20 % d'acétone). On obtient ainsi une quantité supplémentaire de 17P-acétoxy-18-méthyl-40 A ^^^-oestrène-3@-ol fondant à 103-104°. ,1, " - - JL Xi ■■.y Â- W t>7 i4l)St On chauffe à environ 70° sur le bain de vapeur, pendant 1 heure, 300 mg de 17P-scétoxy-18-méthyl-5.10|3-méthy-lène-5P-oestrane-3-one dans 30 ml d'un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique concentré dans le rapport 3*2. 5 On verse ensuite le tout dans de l'eau glacée et on extrait au chlorure de méthylène. On lave à neutralité la solution organique avec une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité. On dissout le produit qui reste 10 dans 20 ml de méthanol, on ajoute 3 ml d'eau et 100 mg de carbonate de potassium et on chauffe ensuite cette solution à reflux pendant 90 minutes sous atmosphère d'azote. On concentre ensuite la solution jusqu'à la moitié de son volume, on la verse dans de l'eau glacée et on extrait avec du chlorure de 15 méthylène. On réunit les extraits de chlorure de méthylène, on lave la solution globale obtenue avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et, pour finir, on l'évaporé à siccité. On recristallise le résidu dans de l'éther disopropylique. On recueille ainsi 206 mg de 17@-hydroxy-20 18-méthyl-^ -androstène-3-one fondant à 175-176,5-177?5*-Spectre ultraviolet (dans le méthanol) :^ 240 ~ ^ 300» On acétyle à la température ambiante pendant 16 heures 100 mg de 17P-hydroxy-18-méthyl-AZ|"-androstène-3-one avec 0,4 ml de pyridine absolue et 0,2 ml d'anhydride acétique. 25 Cela fait, on concentre la solution réactionnelle sous pression réduite jusqu'à siccité. On recristallise le résidu d'évapo-ration dans de l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 98 mg de 17P-acétoxy-18-méthyl-A/|'-androstène-3-one fondant à 114-116°. Spectre ultraviolet (méthanol) :£'240 ~ ^ 900. 30 On estérifie 100 mg de 17(3-hydroxy-18-méthyl-A - androstène-3-one avec l'anhydride propionique. Après avoir effectué le traitement complémentaire on obtient 85 mg de 17P-Propionyloxy-18-méthyl-A ^-androstène-3-one fondant à 119-120° (après recristallisation dans l'éther diisopropylique). 35 Spectre ultraviolet (dans le méthanol) :^ ^q ~ ^5 800. On dissout 100 mg de 17P-hydroxy-18-méthyl-A^-andros-tène-3-one dans 0»4 ml de pyridine absolue et on ajoute 0,2 ml d'anhydride de l'acide n-heptanoïque. Après avoir laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 24 heures on le 40 verse dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther. On sèche iijMê 1/ la solution éthérée, après l'avoir séparée, successivement avec une solution normal d ' acide chlorhydrique, une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau, et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant 5 on obtient la 17^-heptanoyloxy-18-méthyl~A/('-and^ostène-3-one sous la forme d'une huile. Spectre ultraviolet (dans le méthanol) î£240 = 15 20°* Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés centigrades. 10 EXEMPLE 1 : A une solution de 1500 ml d'ammoniac liquéfié et 4,5 g de lithium on ajoute, à -70°, une solution de 15 g de 17P-acétoxy-IS-méthyl-A^-androstène^-one dans 200 ml d'un mé-_ lange de parties égales d'éther absolu et de dioxanne absolu. 15 On continue d'agiter pendant encore 30 minutes à -70°, puis on ajoute en 30 minutes 30 g de chlorure d'ammonium solide jusqu'à ce que la coloration bleue ait disparu et on laisse l'ammoniac s'évaporer. Après avoir ajouté j?00 ml d'éther on lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique 20 normal, de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et, après filtration, on la concentre à siccité. On adsorbe le résidu sur 500 g de gel de silice et, par une élution par gradients (hexane additionné de 10 % d'acétone), on obtient 9 S 25 de 17(3-acétoxy-18-méthyl-5cx-androstane-3-one qui, après avoir été recristallisée dans l'éther diisopropylique, fond à 158,5-159,5°. EXEMPLE 2 : On dissout 1,5 g de 17P-acétoxy-18-méthyl-5 EXEJPLE 3 : On chauffe 305 mg de 17P-hydroxy-18-méthyl-5cc-andros-40 tane-3-one avec 1,5 ml de pyridine absolue et 0,61 ml &"3 ' ér,J~ ' 1 d'anhydride propionique pendant 90 minutes sur le bain de vapeur. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait au chlorure de méthylène. Après avoir séparé la solution de chlorure de méthylène on la lave suc-5 cessivement avec de l'acide chlorhydrique normal, avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et, après filtration, on la concentre à siccité. On recristallise le résidu dans un mélange d'hexane et d'acétone et l'on obtient 10 ainsi 270 mg de 17P-propionyloxy-18-méthyl-5oc-androstane-3-one fondant à 141/141,5-142,5°. EXEMPLE 4 : On dissout 100 mg de 17P-hydroxy-18-méth.yl-5cc-ancLros— tane-3-one dans 0,4 ml de pyridine absolue et on ajoute 0,2 ml 15 d'anhydride de l'acide n-heptanoîque. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 24 heures à la température ambiante on le verse dans de l'eau glacée et on extrait à l'éther. On sépare la solution éthérée, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique normal, avec de l'eau, avec une so-20 lution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient 120 mg de 17P-heptanoyloxy-18-méthyl-5a-androstane-3-one sous la forme d'une huile. EXEMPLE 5 : 25 On dissout 23 g de 17P-acétoxy-18-méthyl-5a:-androstane- 3-one dans 250 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution, en 15 minutes, 3?35 ^1 de brome dans 35 ml d'acide acétique glacial. On agite pendant encore 10 minutes et on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On reprend 30 la substance par du chlorure de méthylène, on lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité sous pression réduite. On agite à' 115° pendant 5 heures, sous azote, la 2-bromo-17@-acétoxy-35 18-méthyl-5oc-androstane-3-one obtenue, à l'état de produit brut, dans 200 ml de diméthylformamide avec 10 g de carbonate de calcium et 5,8 g de bromure de lithium. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait la substance 40 avec du chlorure de méthylène, On lave la solution successive- 69 Û4êi7 ment avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité sous pression réduite. On adsorbe le résidu d'évaporation sur 1 kg de gel de silice. Après chroma-5 tographie par gradients avec du chlorure de méthylène additionné de 2 % de méthanol on obtient 14 g de 17P-acétoxy-18-méthyl-5cx-Ay'-androstène-3-one fondant à 128/129-130,5° «Spectre ultraviolet (dans le méthanol) :£,229 ~ ^ 500. EXEMPLE 6 : 10 On dissout 10 g de 17P-acétoxy-18-méthyl-5a-^-andros- tène-3-one dans 180 ml de méthanol, on ajoute à la solution 18 ml d'eau et 12,5 g de carbonate de potassium et on fait bouillir à reflux pendant 90 minutes sous azote. On verse lentement le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on 15 sépare par filtration la substance qui a précipité, on la lave à l'eau, on la sèche et on cristallise la 17P-hydroxy-18-méthyl-5cc-A^-androstène-3-one obtenue dans un mélange d'hexane et d'éther diéthylique. Première fraction de cristallisation : IL| = 7»8 g. Point de fusion : 147/148-149°. 20 Spectre ultraviolet (dans le méthanol) ^ 230== ^ 850. EXEMPLE 7 : En opérant de la même façon qu'à l'exemple 3 on esté-rifie 1 g de 17P-hydroxy-18-méthyl-5oc-A^-androstène-3-one avec l'anhydride propionique. Après avoir effectué le trai-25 tement complémentaire convenable on obtient 670 mg de 17P-propionyloxy-18-méthyl-5a-À''-androstène-3-one fondant à 113-115° (après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther diéthylique). Spectre ultraviolet (dans le méthanol): £250 - 10 700. 30 EXEMPLE 8 : On estérifie à la température ambiante, pendant 16 heures, 100 mg de 17(3-hydroxy-18-méthyl-5oc-A^-androstène-3-one dans 0,4 ml de pyridine absolue avec 0,2 ml d'anhydride de l'acide n-heptanoïque. Après avoir effectué le traitement 35 complémentaire convenable on obtient 115 mg de 17(3-heptanoyl-oxy-18-méthyl-5oc-^^-androstène-3-one sous la forme d'une huile. Spectre ultraviolet (dans le méthanol) î£/23C = ^ ^OO. si • '.'-M»**.» &WÂ31Ù& EÏE-viPLE 9 : On dissout 7,9 g de 17f3-acétoxy-18-méthyl-5ct- A une solution de 6 g de 2-bromo-1a-hydroxy-17P-acétoxy-18-méthyl-5oc-androstane-3-one dans 400 ml d'une mélange de parties égales de tétrahydrofuranne et de méthanol on ajoute 2,6 g d'acétate de sodium, 1,8 ml d'acide acétique 20 glacial et 600 mg d'un catalyseur constitué de palladium sur carbonate de calcium (à 10 % de Pd) et on secoue dans un récipient d'hydrogénation dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. On élimine le catalyseur par filtration, on concentre forte-25 ment la solution sous pression réduite et on verse le produit réactionnel dans de l'eau glacée. On sépare par essorage le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche. Après absorption sur 300 g de gel de silice et élution- par gradients avec de l'hexane additionné de 10 % d'acétone on obtient 3,4 g 30 de 1a-hydroxy-17(3-acétoxy-18-méthyl-5cc-androstane-3-one, qui fond à 193,5-194,5° (après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétone). EXEMPLE 10 : On chauffe à reflux pendant 5 heures sous azote, en 35 agitant et en séparant l'eau, 1,5 g de 1a--hydroxy-17P-acétoxy-^B-méthyl-5oc-androstane-3-one, 75 ml de benzène absolu, 4,5 ml d'éthylène-giycol et 37,5 *&g d'acide p-toluène-sulfonique. On lave la phase benzénique à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et -on la concentre à siccité sous pression 40 réduite. On obtient 1,7 g de 3.3-éthylène-dioxy-17P-acétoxy- 69 f««63> ^ -'J t-Jr S'L 18-méthyl-5a-androstane-1a-ol brut que l'on oxyde, à l'état de produit brut, pendant 5 minutes à 10° dans 38 ml d'acétone avec 1,4 ml d'une solution suifochromique (cette solution suifochromique fut obtenue à partir de 267 g d'anhydride 5 chromique et de 230 ml d'acide sulfurique concentré, puis addition d'eau jusqu'à un volume de 1000 ml). On introduit la solution d'oxydation, tout en agitant, dans de l'eau glacée, on reprend le précipité par du chlorure de méthylène, on lave la solution de chlorure de méthylène avec une solu-10 tion aqueuse d'hydrogénor-carbonate de sodium et avec de l'eau,, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité. On dissout le produit restant, c'est-à-dire la 3.3-éthylène-dioxy-17P-acétoxy-18-méthyl-5«-androstane-1-one (1,65 g), dans 115 ml de benzène absolu et on introduit goutte à goutte 15 la solution, à la température ambiante, dans une solution de Grignard que l'on a préparée à partir de 2,62 g de tournure de magnésium, 50 ml d'éther diéthylique absolu et 7»35 ml d'iodure de méthyle. Après avoir agité pendant 4 heures à la température ambiante on ajoute une solution aqueuse de chlo-20 rure d'ammonium, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec du benzène. On réunit les solutions benzéniques, on lave la solution benzénique globale à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité. On chauffe à reflux 25 le produit qui reste (1,7 g) pendant 35 minutes dans 100 ml de méthanol avec 17 ml d'acide sulfurique à 8 % en volume • On mtro« duit ensuite la solution, tout en agitant, dans de l'eau glacée contenant du carbonate de sodium, on reprend la substance par du chlorure de méthylène, on lave la solution de 30 chlorure de méthylène avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité. On acétyle le résidu à la température ambiante pendant 17 heures avec 10 ml de pyridine absolue et 5 ml d'anhydride acétique, puis on verse à nouveau le tout dans de l'eau glacée et on 35 reprend le précipité par de l'éther diéthylique. On lave la solution éthérée successivement avec de l'acide chlorhydrique normal, de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on adsorbe le résidu sur 100 g 40 de gel de silice. En effectuant 1106 élution par gradients fcÇ Mt27 15 002566 avec un mélange d'hexane et de 10 % d'acétone on obtient 855 mg de 17(3-acétoxy-1.18-diméthyl-5a-A''-androstène-3-one fondant à 107-110° (après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétone). Spectre ultraviolet (dans le méthanol) : 5 242 = ^5 000. EXEMPLE 11 : On introduit 3 g de 17P~hydroxy-18-méthyl- 5oc-A androstène-3-one dans 300 ml d'une solution éthérée de diazo-méthane, préparée par décomposition de 50 g de nitrosométhyl-10 urée. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 3 jours à la température ambiante on détruit l'excès de diazo-métbane avec une petite quantité d'acide acétique et on concentre la solution à siccité. La 17P-hydroxy-18-méthyl-5cc-androstano-[2.1a-c]-2'-pyrazolino-3-one brute obtenue est chauffée à 15 170° pendant 30 minutes dans 50 ml de quinoléine. On reprend le produit réactionnel par de l'éther, on lave la solution éthérée successivement avec de l'acide chlorhydrique 4-n, avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium 20 et on la concentre à siccité. On acétyle le résidu d'évaporation avec 12 ml de pyridine absolue et 6 ml d'anhydride acétique pendant 16 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on reprend la substance par du chlorure de méthylène et on lave la solution de chlorure 25 de méthylène successivement avec de l'acide chlorhydrique normal, de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium on évapore le solvant et on adsorbe le résidu sur 300 g de gel de silice. Après avoir effectué une élution par gradients 30 avec de l'hexane additionné de 10 % d'acétone on obtient 3^0 mg de 17P-acétoxy-1.18-diméthyl-5a:-'^''-androstène-3-one qui, après avoir été recristallisée dans un mélange d'hexane et d'acétone, fond à 106-109*. Spectre ultraviolet (dans le méthanol) :242 = 900. 35 EXEMPLE 12 : On chauffe à reflux pendant 2 heures, sous azote, 500 mg de 17P-acétoxy-1 .l8-diméthyl~5a-^^-androstène-3-one dans 150 ml de méthanol et 3 ml d'eau avec 700 mg de carbonate de potassium. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau 40 glacée, on sépare la substance par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche. Après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther diéthylique on obtient 320 mg de 17P-hydroxy-1.18-diméthyl-5oc-A^-androstène-3-one fondant à 158-159°. Spectre ultraviolet (dans le méthanol) ^243 = ^ ^00. 5 EXEMPLE 13 : On estérifie pendant 16 heures à la température am-biants 300 mg de 17@-hydroxy-1.18-diméthyl-5cc-A^-androstène-3-one dans 10 ml de pyridine absolue avec 5 ml d'anhydride propionique. Après avoir versé le mélange réactionnel dans 10 de l'eau glacée on extrait la substance avec de l'éther diéthylique et on lave la solution éthérée successivement avec de l'acide chlorhydrique normal, de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau» Après séchage sur sulfate de sodium on évapore le solvant et on obtient la 15 17-propionyloxy-1.18-diméthyl-5a-A ^-androstène-3-one sous la forme d'une huile. Spectre ultraviolet (dans le méthanol) : b 242 = 700. EXEMPLE 14 : En opérant de la même façon qu'a l'exemple 4 on 20 estérifie 100 mg de 17P-hydroxy-1.18-diméthyl-5(x-A^-ancLrostène 3-one avec l'acide n-heptanoîque. Après avoir effectué le traitement complémentaire approprié on obtient 125 mg du 17P-heptanoyloxy-1.18-diméthyl-5a-A^-androstène-3-one sous la forme d'une huile. Spectre ultraviolet (dans le méthanol) : 25 £,242 = ^ 000. EXEMPLE 15 : A 18,5 g de 17P-acétoxy-18-méthyl-5o:-ancLrostane-3-one dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, tout en refroidissant par de la glace, 30 une solution de 2,72 ml de brome dans 29 ml d'acide acétique glacial. Au bout de 10 minutes on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on reprend par du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche 35 sur sulfate de sodium et on la concentre à siccité. Après avoir recristallisé le résidu dans 1x0 mélange d'hexane et d'acétone on obtient 15 >6 g de 2cc-bromo-17P-acétoxy-18-méthyl-5oc-androstane-3-one fondant à 182-183°. On chauffe à 115° pendant 5 heures, sous azote, un 40 mélange de 15»6 g de 2a-bromo-17P-acétoxy-18-méthyl-5a- 69 C4637 17 2002566 androstane-3-one, 200 ml de diméthylformamide, 6,75 S de carbonate de calcium et 3,93 g de bromure de lithium. On verse ehsuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal et 5 on extrait le précipité avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans un mélange d'hexane 10 et d'acétone on obtient 9,8 g du 17P-acétoxy-18-méthyl-5 EXEMPLE 16 : On dissout 3»5 g de 17P-acétoxy-18-méthyl-5cc-Z\^— 15 androstène-3-one dans 60 ml de méthanol et, tout en refroidissant par de la glace, on ajoute à la solution 1 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et 4 ml d'une solution à 30 % de peroxyde d'hydrogène. Au bout de 10 minutes à 0° on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, 20 on sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche à 50° soub pression réduite. Après recristallisation dans de l'éther isopropylique on obtient 3,3 6 de 170-acétoxy-1oc.2oc-époxy-18-méthyl-5oc-androstane-3-one fondant à 157-158°. 25 On dissout 45 mg de lithium dans 50 ml d'ammoniac liquéfié. A cette solution on ajoute goutte à goutte 200 mg de 17P-acétoxy-1a.2a-époxy-18-méthyl-5oc-androstane-3-one dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 30 minutes à -70e on ajoute lentement du chlorure d'ammonium solide jusqu'à ce que 30 ia solution soit décolorée. Après cela, on laisse l'ammoniac s'évaporer, on reprend la substance par de l'éther, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant et recristallisation du résidu dans un mélange d'hexane et d'acétone on obtient 50 mg de 35 1cc.17|3-dihydroxy-18-méthyl-5 25 30 35 REVENDICATIONS 1.- Des composés stéro'iques, composés qui répondent à la formule générale I (I) dans laquelle 10 R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle et A-B représentent l'un des groupements suivants: ÇH3 'OR1 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C = CH- et '■CÉk-CHg- le symbole R' contenu dans ce dernier groupement dési- gnant l'hydrogène ou un radical acyle. 2.- Des composés stéroïques tels que spécifiés à la revendication 1, composés qui ont les noms chimiques suivants : a) 17|3-hydroxy-18-méthyl-5(x-androstane-3-one ; b) 17P-acétoxy-l8-méthyl-5oc-androstane-3-one ; 20 c) 17P-propionyloxy-l8-méthyl-5a-androstane-3-one; d) 17P-heptanoyloxy-18-méthyl-5cc-androstane-3-one ; e) 17P-hydroxy-18-méthyl-5cc-A^-androstène-3-one ; f) 17|3-acétoxy-18-méthyl-5a-A>'-androstène-3-one ; g) 17P-propionyloxy-18-méthyl-5oc-^^-androstèr.e-3-one ; h) 17P-heptanoyloxy-18-méthyl-5tt-A/'-androstène-3-one : i) 17(3-hydroxy-1.18-diméthyl-5 3-one ; 1) 17^-heptanoyloxy-1.18-diméthyl-5cc-A ^-andros tène-3-one ; m) 1 cc-hydroxy-17P-acétoxy-18-méthyl-5a:-andr ostane-3-one ; n) 1a»-17P-â.ihydroxy-18-méthyl-5tt-androstane-3-one. 3.- Des médicaments doués notamment d'une puissante action anabolisante, médicaments caractérisés en. ce qu'ils contiennent, à titre de substance active, au moins un des composés stéroï-diques spécifiés aux: revendications 1 et 2. •i 'U 19 C 4.- Un procédé de préparation des composés stéroïdiq spécifiés à la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on réduit, de façon connue, la double liaison en 4.5 d'une 18-méthyl-A^-androstène-3-one répondant à la formule générale 5 II \ OE (II) dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle, puis, si on le désire, on déshydrogène en position 1.2 10 et on introduit de plus éventuellement un groupe méthyle en position 1, après quoi, suivant la signification que l'on veut donner à R, on acyle un groupe hydroxylique libre en 17 ou on saponifie un groupe acyloxy en 17- 5.- Un procédé de préparation de certains des composés 15 .spécifiés à la revendication 1, en l'espèce ceux pour lesquels A-B désignent un groupement *^PR" " 3. procédé caractérisé en ce -Cfe-CHg- qu'on fixe une mole d'acide hypohalogéneux HO.Hal, de manière connue, sur la double liaison du produit primaire insaturé en 20 position 1.2, dont la préparation est décrite à la revendication 4, puis on élimine par réduction l'atome d'halogène en position 2, ou en ce qu'on époxyde le composé insaturé en 1.2 et on ouvre ensuite, par réduction, le noyau 1.2-époxy -éventuellement après protection intermédiaire du groupe oxo en 3 - et 25 enfin, si on le désire, on acyle le groupe hydroxylique en 1a, éventuellement en même temps qu'un groupe hydroxylique libre en 17. 6.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 5* caractérisé en ce qu'on utilise du lithium dans de l'ammoniac 50 liquéfié pour ouvrir, par réduction, le noyau époxy en 1.2. 7.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 4, caractérisé en ce qu'on réduit la double liaison 4.5 au moyen du lithium dans de l'ammoniac liquéfié. 8.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 4, caractérisé en ce qu'on introduit la double liaison en 1.2 au moyen d'une halogénation, de préférence d'une bromation, en position 2, suivie d'un enlèvement d'acide halohydrique, ou encore au moyen de l'acide sélénieux. 9.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 4, caractérisé en ce que, pour introduire un groupe méthyle en position 1, on traite par le diazométhane, de façon cornue, le 5 composé insaturé en position 1.2 et on chasse l'azote, également de façon connue, du composé 1.2-pyrazolino formé. 10.- Un procédé tel que spécifié aux revendication^ 4efc S caractérisé en ce que, pour éliminer l'azote, on soumet le composé pyrazolino à un traitement thermique, de préférence 10 sous vide poussé, ou on le traite , dans un solvant organique, par des agents d'adsorption en milieu réactionnel acide ou encore par une base organique à température élevée. 11.- Un procédé tel que spécifié à la Revendication 4, caractérisé en ce que, pour introduire un groupe méthyle en 15 position 1, on transforme d'abord le A^-3-oxo-stéroïde correspondant en composé 1-hydroxy-2-chloro- ou -bromo, puis on élimine par réduction l'halogène en position 2, on cétalise le groupe oxo en 3, on oxyde le groupe hydroxylique en 1, on fait réagir le composé 1-oxo obtenu avec un halogénure de 20 méthyl-magnésium selon Grignard et enfin on soumet le produit réactionnel à un traitement acide.