Brevet FR2000363A1 — publié le 19690905

L'invention concerne des adhésifs de suture, stabilisés contre Ia polymérisation prématurée, à base d'esters &alpha;-cyanoacrylates d'alcoyle monomères Il est connu depuis de longues années d'utiliser, pour compléter la technique chirurgicale de suture, des adhésifs que l'on applique en couche mince sur le tissu à recoller et qui amènent alors le collage avec polymérisation au contact de l'humidité et de sels des sécrétions tissulaires. Un adhésif de ce genre doit être compatible avec les tissus, dépourvu de toxicité, non carcinogène et inoffensif à la longue. Il doit être résorbé dans le temps spécifique de cicatrisation du tissu auque@ il est relié.Ces conditions sont remplies, par exemple, par l'adhésif de marq@@ commerci@le "Histoacryl", I@ s'agit d'esters &alpha;-cya- noacrylates d'alcoyle sous forme monot@se. Les composés de ce genre polymérisent extrêmement facilement et déjà au contact du verre, du caoutch@uc, @@ mét@l et de différ@ntes matières synthé- tiques.Par suite de cette sensibi@it@ particulière, on risque que la polymérisation se déclenche déjà an présence de l'humidité @tmo@@@@ique lorsque @c@ c@vr@ le récipient et que l'adhésif derie@ne inatillsable, @our @@tte @@@son, on est obligé d'emballer les adhésifs de ce gence en très patites quantités. Mais mème l'adhesif en petites unité@ d'@m@allage devient trop visqueux pour être utilisé si on le conserve longtemps. Il était déjà connu de stabiliser les esters acrylates ou métha @ryl@tes @@nonèr@@ d'@@ceol@ in@ér@e@@@ à l'aide de colorante de term@@es comm@ de @@e@ de m@@@lèr@ @'in@@@ne pou@ @mpêcr@@ la po@vmerisation p@ématuree. Touterois, les colorants de ce genr@ @e @euvent par être ut ll@és @ec @u@@ès dans tous les cas. En pa@@l@ulie@, @@ @@@ @@ @@@ @@@ que les e@ters &alpha;- cyanoacrylates sont des substances particulièrement faciles à polymériser en comparaison des esters acrylates et méthacryla tes mentionnés. Aussi, l'invention a pour but de fournir des substances de ce genre qui, d'une part, protègent les esters &alpha;-cyanoacrylates d'alcoyle contre la polymérisation prématurée et qui, d'autre part, les stabilisent seulement dans la mesure voulue pour ne pas influencer défavorablement la technique usuelle d'applica tion dans le collage des sutures. En outre, ils doivent être compatibles avec les tissus et dépourvus de toxicité. On résout le problème grâce à des a@hésifs de suture à base d'&alpha;-cyancacrylate d'alcoyle monomère contenant, relativement à cet ester, 0,02-0,5 % d'une 1-hydroxy-4-aminoanthraquinone subs tituée sur l'asot@ par @@ radi@al aryle. Le radical alcoyle de l'&alpha;-cyanoacrylate d'alcoyle doit contenir environ 1-8 at@mes de cathone mais, en particulier, 1-4 atomes de carbune. Des produi@e @o@@er@ia@@ sont, par exemple, les cyanoacrylates de méthyle et de butyle. Comme substituants anyle pour l'atome d'azote de la @-hydroxy- @@@in@anthr@quin@ne, on @@@ envis@ger, par exemple, les ra- dicaux phényle, chlorophényl@, bromophényle, éthylphényle, diméthylphényle et, en partiou@ie@, les radicaux tolyle. Il faut don@ préférer les adhesif@ de s@tore contenant de la @-hydroxy- -4-para-toiuidino-anthraquino@e. @es zubstances mentionnées sont en général des colorants. La @hydrc@@@@@pa@a@@luid@n@@a@@@@@i@@@e @e trouve par exemple dans le comme@@e sous @es d@s@@a@@n@ "Pourpre Wa@line @@ o@ "Pleu solide @ri@ol GLE". @@ genérs@@ i@ @@@@@@ @@e @@@@@@ @@ déjà dit @@ la @-hydr@ xy-4-aminoanthraquinone portant un substituant aryle sur 1' azote soit introduite à raison de 0,02-0,5 h de l'ester cyanoacrylate. Par des-essais simples, on peut facilement déterminer àu préalable la quantité optimale pour l'application envisagée. Dans le cas de la 1-hydroxy-4-para-toluidino-anthraquinone, une quantité de 0,04-0,2 % est apparue particulièrement avantageuse. L'addition du colorant à l'ester a-cyanoacrylate d'alcoyle se fait de préférence aussitôt après sa préparation. En général, les 1-hydroxy-4-aminoanthraquinones portant un substituant aryle sur l'azote se dissolvent facilement dans l'a-cyanoacrylate d'alcoyle monomère. Eventuellement, on peut chauffer les esters cya- noacrylates à des températures d'environ 40-500C ou encore dissoudre ou délayer l'aminoanthraquinone substituée dans un solvant physiologiquement toléré et l'ajouter ainsi à l'ester cya noacrylate. Par l'additif suivant l'invention, on stabilise les esters a-cya- noacrylates d'alcoyle contre la polymérisation prématurée sans nuire à-l'utilisation comme adhésif de suture. On obtient même une diminution de la viscosité propre de l'adhésif, de sorte que lors de l'application sur la zone de blessure, il coule mieux. il forme ainsi sur le tissu un film adhésif très mince. Par suite, on obtient d'une part un bon collage entre les parties de tissu et d'autre part une résorption plus rapide du film adhésif. En outre, étant donné la coloration intense de l'adhésif, notamment lorsque l'on utilise la 1-hydroxy-4-para-toluidino-anthraquinone, une bonne observation est possible lorsque l'on applique de petites quantités d'adhésif.De cette manière, il est facile d'assem bler exactement les parties de tissu à coller et d'éliminer à temps les excès éventuels d'adhésif. Exemple : Dans 100 g d'-cyanoacrylate de méthyle, on dissout 0,06 g de 1-hydroxsy-4-para-toluidino-anthraquinone On centrifuge pour éliminer les petites quantités de résidus non dissous. On obtient une solution de colorant qui a une couleur bleue intense. L'adhésif ainsi préparé peut se conserver des mois dans des récipients en polyéthylène de 5 et 10 g à la température ambiante sans que la viscosité augmente notablement. On pratique une laparatomie sur des lots de 10 rats sous narcose Avec l'adhésif coloré ci-dessus et avec un adhésif non coloré, on réunit chaque fois deux lobes du foie. Ensuite, on ferme les plaies opératoires par suture. Au bout de huit jours, on sacrifie les sujets d'essai et l Le- moins, on prélève les lobes collés et on prépare des coupes hies"" tologiques. Dans le processus de collage lui-même, on ne peut observer aucune différence entre l'adhésif coloré et non coloré. Toutefois, la réalisation du collage est facilitée par suite de la coloration bleue intense de l'adhésif. Aussi bien dans les collages effectués avec l'adhésif coloré qu'avec l'adhésif non coloré, on observe, à l'endroit des sutures, un tissu conjonctif cicatriciel de faible épaisseur. On ne peut en aucun cas observer de lésions profondes du tissu hépatique. REVENDICATIONS 1 - Adhésif de suture stabilisé contre 7a polymérisation prématurée, à base d'esters a-cyanoacrylates d'alcoyle monomères et qui contient, par rapport a l'ester, 0,02 0,5 % d'une 1-hydroxy-4-aminoanthraquinone portant sur l'azote un substituant aryle. 2 - Adhésif de suture stabilisé contre la polymérisation prématurée, sulvant la revendication 1, dans laquel l'ad ditif est la 1-hydroxy-4-para-toluidinoanthraquinone utilisée à raison de 0,04-0,2 % de l'ester cyanoacrylate.