Brevet FR2005995A1 — publié le 19691219

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 3-oxo-5ss-carda- A 14-20(22)-diénolides, caractérisA en ce que l'on hydrogène catalytiquement des 3-oxo-carda 414,20(22-triénolides en présence de catalyseurs à base de métaux nobles, au sein d'hydrocarbures aliphatiques halogénés, éventuellement en mélange avec d'autres solvants organiques. Ce qui est inattendu dans le procédé de l'invention est le fait que la double liaison en 14s15 est épargnée et que l'hydrogénation s'arrête pratiquement une fois qu'un équivalent molaire d'hydrogène a été absorbé, ce qui permet de réaliser, de manière simple, une hydrogénation limitée à la double liaison C'est ainsi, par exemple, que le J. Org. Chem. 29, 527 (1964) décrit l'hydrogénation simultanée aux positions 4 et 14 du Ila-méthoxy-11.19-é3Oxy-3-oxo- A 4. 1420(22-triénolide ai moyen de palladium sur charbon actif dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle,hydrogénation qui donne le 11a-méthoxy- 11.19-époxy-3-oxo-5ss-carda- #20(22)-énolide. Le même article décrit également l'hydrogénation d'un composé stéroidique présentant une insaturation en position 14s15, en l'espèce l'acétonide en 1.19 de la 3.11-diacétyl-14-anhydro-ouabagénine, à l'aide de palladium sur charbon actif dans l'acide acétique glacial avec hydrogénation facile de la position 14.Dans ces hydrogénations connues, l'absorption d'hydrogène se déroule à une vitesse uniforme, c'est-à-dire qutune hydrogénation sélective de la double liaison t 4 n1 est pas possible en présence drupe double liaison t 14. Il était donc vraiment imprévisible qu'avec utilisation d'hydrocarbures aliphatiques halogénés, éventuellement en mélange avec d'autres solvants organiques, lthydrogéna- tion sélective souhaitée fût possible en principe, et qu'en outre elle s'effectuât avec des rendements excellents. Comme substances de départ,on utilise surtout les dérivés du 3-oxo-A4-prégnène qui présentent une double liaison en position 14,15 et, en position 17ss, un cycle lactone insatu rien a et ss. L'hydrogénation s1 effectue comme d'habitude à l'aide d'hydrogène activé par un catalyseur.Comme métal noise jouant le rôle de catalyseur, on utilise de préférence le palladium, avantageusement sous forme métallique finement divisée (mousse de palladium) ou bien sur des supports, avant tout sur le charbon actif. Comme hydrocarbures aliphatiques chlorés, on envisage plus particulièrement le chlorure de méthylène et le chloroforme, et aussi d'autres hydrocarbures halogénés, comme le trichloréthylène, letétrachlorure de carbone, etc. Ces halogénohydrocarbures, peuvent être mis en jeu, et cela est avantageux en mélange avec d'autres solvants organiques. Pour les mélanges en question, conviennent par exemple, des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène et le toluène, des éthers cycliques comme le dioxanne et le tétrahydrofuranne, des esters, comme 1'acétate d'éthyle, ou encore des acides carboxyliques organiques, par exemple l'acide acétique glacial; dans le dernier.cas la présence d'une faible quantité d'acide benzoïque est souhaitable.Il n'est pas nécessaire que les solvants eu mélanges de solvants soient absolument anhydres, car la présence d'une faible quantité d'eau ne nuit pas à la bonne exécution du procédé conforme à l'invention. Les composés préparés selon le procédé de la présente invention sont des substances intermédiaires précieuses pour la synthèse de cardénolides cardiotropes. Ceest ainsi, par exemple qu'on peut obtenir la digitoxigénine à partir du 3-oxo-5ss-carda- A 14-20(22)-diénolide par réduction et sulfatation en position 3, transestérification à l'aide d'acide formique, saturation de la double liaison A14 avec formation d'une halogénohydrine en 14.15, réduction au moyen de nickel de Raney et saponification (brevets belges N 707 326 et 697 660). Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 3-cétO-5ss-carda- A 142022-diénolide Dans une suspension, hydrogénée au préalable, de 450 mg d'un catalyseur, constitué de 10% de palladium sur du charbon actif, dans un mélange formé de 50 ml de méthanol et de 4,7 ml d'eau, on introduit une solution de 1,5 g de 5-céto-carda- 8 4414*20(22)-triénolide dans 50 ml de chlorure de méthylène. On secoue ensuite sous atmosphère d'hydrogène. u bout de seule ment 12 minutes 96% de la quantité d'hydrogène calculée sont déjà absorbés. Les 4% restants sont absorbés au cours des 8 minutes qui suivent, et finalement l'absorption d'hydrogène cesse pratiquement. On élimine le catalyseur par filtration, on le lave au chlorure de méthylène, on réunit les deux filtrats et on les évapore à siccité. On triture la fraction restante avec un peu d'éther, auquel on a ajouté quelques gouttes de méthanol. On sépare par filtration les cristaux qui se sont formés et on les lave avec un peu d'éther. On obtient ainsi, après sechage, 1,32 g du 3-céto-5ss-carda- A 14-20(2 )-diénolide, qui fond à 2700. 24 24 [CL]D = 50 ; ECL]365 = 920. EXEMPLE 2 A une suspension, hydrogénée au préalable, de 1,2 g d'un catalyseur à l'hydroxyde de palladium, on ajoute une solution de 2,0 g de 7-céto-carda- n 4-.14-,20(22)-triénolide dans un mélange constitué de 70 ml de chlorure de méthylène et de 30 ml d'acide acétique glacial, auquel on a ajouté peu de temps auparavant 0,5 ml d'acide perchlorique trinormal, puis on secoue le tout sous atmosphère d'hydrogène .-Après absorption de 144 ml d'hydrogène (absorption théorique pour 1 mole-équivalent : 142 ml d'hydrogène), on arrête l'hydrogénation qui s'est nettement ralentie.On élimine rapidement le catalyseur par essorage et on le lave avec un peu de chlorure de méthylène.0n réunit les filtrats, on neutralise par addition d'une solution d'acétate de sodium et on dilue avec une grande quantité d'eau. On sépare par essorage le précipité qui s'est alors formé et on le reprend par le chlorure de méthylène. Après lavage à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis séchage sur sulfate de sodium, on évapore à siccité sous pression réduite. De la manière décrite à l'exemple 1, on fait cristalliser la fraction restante. On obtient 1,4 g du 3-céto 5ss-carda- # 14.20(22)-diénolide. Le point de fusion et les autres caractéristiques physiques correspondent à ceux du composé obtenu à l'exemple 1. EXEMPLE 3 Dans une suspension, hydrogénée au préalable, de 0,22 g d'un catalyseur, constitué de 10% de palladium sur charbon actif, dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on introduit une solution de 0,75 g de 3-céto-carda- # 4.14.20(22)-triénolide dans 27 ml de chlorure de méthylène. On secoue ensuite sous atmosphère d'hydrogène. Après absorption de 53 ml d'hydrogène, on arrête la réaction, qui était devenue nettement plus lente. On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on le lave au chlorure de méthylène, on réunit les filtrats et on évapore à siccité. On recristallise la fraction restante dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. Après séchage, on obtient 0,65 g de 3-céto-5ss-carda- 814*20(22)-diénolide. Le point de fusion et les autres caractéristiques physiques correspondent à celles du composé obtenu à l 'exemple i. REVENDICATION Un procédé de préparation de 3-céto-5ss-carda- #14.20(22) diénolides, caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquement des 3-céto-carda- #4.14.20(22)-triénolides en présence de catalyseurs à base de métaux nobles, dans des hydrocarbures aliphatiques halogénés, éventuellement en mélange avec d'autres solvants organiques.