Brevet FR2003763A1 — publié le 19691114

i 2003763 Cette invention concerne des halophénylalcoylguanidincs nouvelles et utiles, qui sont efficaces pour réduire la teneur en sucre dans le sang. Plus particulièrement, cette invention concerne certaines fluorobenzylguanidines nouvelles et leurs sels pharmaceu-5 tiquement acceptables, qui sont utiles comme agents hypogly comique s oraux pour abaisser les teneurs en sucre dans le sang chez les sujets diabétiques. Diverses tentatives ont été auparavant effectuées par des chercheurs dans la branche de la chimie organique médicale, pour 10 obtenir des agents hypoglyccmiques nouveaux et utiles. Ces tentatives ont, pour la plupart, mis en jeu la synthèse et l'essai de divers sulfonyluréeset/ou composés reliés,dans une certaine mesure, aux sulfonylurées, tels rue les sulfamylurées. Cependant, dans la recherche pour des agents hypoglycémiquec oraux plus nouveaux et 15 meilleurs, on sait très peu de chosesen ce qui concerne l'activité des non-sulfonylurées et ceci est particulièrement le cas pour diverses halophénylalcoylguanidines. Par exemple, la technique antérieure la plus proche est celle de D.Dvornick et al., dans Bioche-mical Pharmacology., Vol. 12, pp.229-240 (1963), qui divulgue 20 l'ortho-fluorobenzylguanidine comme étant un inhibiteur monoamine d'oxydases. Selon la présente invention, on a maintenant constaté d'une façon surprenante que certaines fluorobenzylguanidines choisies (exclusivement l'isomère ortho de ces dernières), c'est-à-dire, 25 des non-suifonylurées, sont extrêmement utiles quand on les emploie comme agents hupoglycémiques oraux pour le traitement des sujets diabétiques. Les nouveaux composés de cette invention sont choisis dans le groupe composé des bases méta-et para-fluorobenzylguanidine-s de formule : 35 et leurs sels d'addition d'acides minéraux ou organiques. Les composés qui sont de manière spécifique inclus dans 1'invention comprennent la m-fluorobenzylguanidine, la p-fluorobenzylguanidine et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, t'te'ls que le sulfate acide. Ces composés sont tous utiles pour abaisser les 40 teneurs en sucre dans le sang quand ils sont administrés par voie 30 NH F 06465 2 2003763 orale. Selon le procédé employé pour préparer les nouveaux composés de cette invention, une fluorobenzylaminé appropriée, c'est-à-dire, soit la m- soit la p-fluorobenzylaminé, est mise en réaction avec un sel de S-(alcoyl inférieur )isothiouronium convenable. On effec-5 tue normalement cette réaction particulière dans un mileu solvant polaire inerte pour la réaction à une température dans 1'intervalle d'environ 20°C à environ 120°C, pendant un laps de temps égal à environ 4 à 70 heures, et, plus commodément, à une température dans l'intervalle d'environ 60°C à environ 100°C pendant environ 10 4 à 20 heures. En pratique, il est en général plus commode de chauffer les deux réactifs ensemble au reflux dans le solvant polaire, en employant des quantités sensiblement équimolaires de corps de départ pour ceci, bien qu'un léger excès de l'un ou l'autre corps ne soit pas nocif. Le réactif sel de S-alcoyl-isothiouronium désiré 15 est, naturellement, un sel dans lequel le groupement S-alcoyle est de préférence un groupement alcoyle inférieur, parce qu'avec un tel corps la réaction est facile à cause de la nature plus volatile des sous-produits formés, à savoir, les mercaptans à bas point de fusion. Des solvants polaires inertes préférés pour être utilisés 20 ici comprennent l'eau, les alcanols inférieurs, tels que le métha-nol, éthanol et 1 ' isopropanol, etc., et les iI,N-di (alcoyl inférieur )-alcanoamides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,îT-diméthy 1 ac6-tamide, le N,N-diéthylformamide, le N,N-diéthylacet smide, le N,H-di(n-propyl)formamide, le N,N-diméthylpropionamide, etc., ainsi que 25 les mélanges de ces solvants organiques du type mentionné ci-dessus avec l'eau. Après fin de la réaction, on chasse le solvant par des procédés classiques, et on reprend le résidu résultant dans un système solvant convenable, tel que l'un des types mentionnés ci-dessus, dans lequel on peut le recristalliser ultérieurement. Autrement, on 30 peut séparer d'abord le produit du mélange réactionnel,soit durant la réaction,soit immédiatement après, ou bien on peut le cristalliser dans la solution réactionnelle après une certaine concentration deœlle-ci. On peut ensuite effectuer une transformation finale pour obtenir la base organique désirée en traitant le sel d'addition 35 acide de la fluorobenzylguanidine ainsi obtenu.- par suffisamment de base dans l'eau pour le neutraliser, par exemple, on peut utiliser un réactif alcalin tel que l'hydro:ryde de sodium dans l'eau. On peut alors effectuer la récupération de la base organique libre désirée en extrayant la solution aqueuse mentionnée ci-dessus par 06465 3 2003763 un solvant organique convenable non-miscible à l'eau et peu volatil, tel qu'un solvant hydrocarbure aliphatique halogéné comme le chlorure de méthylène, par exemple. Les corps de départ nécessaires pour la réaction de cette 5 invention sont soit des composés connus soit ils sont facilement préparés par ceux qui sont spécialistes de la technique selon des procédés organiques standard. Par exemple, les m- et p-fluorobensyl-amines nécessaires pour la transformation en les guanidines correspondantes sont toutes deux des composés connus et on peut les obte-10 nir facilement par 'synthèse à partir de corps de départ que l'on peut obtenir facilement. Les sels de S-alcoyl isothioronium correspondants, d'autre part, que l'on appelle quelquefois 2-alcoyl-2-thiopseudourées, sont tous des membres d'une classe bien connue de composés organiques et ont été utilisés comme réactifs dans ce type 15 général de réaction auparavant, c'est-à-dire, la réaction appelée "formation de guanidine". D'autres méthodes qui peuvent être utilisées pour préparer les nouveaux composés de cette invention comprennent des voies ne mettant pas en jeu l'utilisation d'intermédiaires S-alcoyl-isothiou-20 ronium et ce sont les suivantes : (1) la réaction d'un dérivé sulfo-nate d'alcool fluorobenzylique avec le sel de guanidine approprié pour donner directement le sel de fluorobenzylguanidine correspondant; (2) la réaction d'une fluorobenzyl aminé avec un sel de la base guanylpyrazole appropriée, telle que la 3,5-diméthyl-l-guanyl-25 pyrazole, pour former également le sel de fluorobenzylguanidine correspondant; (3) la réaction d'un sel de fluorobenzylamine, tel qu'un halohydrate, avec un cyanamide similaire au présent composé lui-même, ou bien un de ses dérivés convenablement substitué, ou bien par réaction de fusion dudit sel d'aminé avec lai .dicyanamide 30 pour former également directement le sel de fluorobenzylguanidine correspondant; et finalement, (4) la réaction d'une fluorobenzylamine avec un halogénure de cyanogène, par exemple le bromure de cyanogène, suivie de la réaction du produit intermédiaire résultant N-cyano avec de l'ammoniac ou une base aminé appropriée pour former 35 la fluorobenzylguanidine correspondante. De toutes ces voies, celle que l'on préfère le plus est le procédé mentionné ci-dessus mettant en jeu la réaction d'une fluorobenzylamine, telle que la p-fluorobenzylamine, avec un sel de la base~guanylpyrazole appropriée, pour former directement le sel 40 de fluorobenzylguanidine correspondant. Le réactif que l'on préfère 69 06465 4 2003763 ici est un sel de la 3,5-diméthyl-l-guanylpyrazole, tel que le sulfate correspondant, nais il est également possible d'employer d'autres sels 3,5-dialcoyl-inférieur-1-guanylpyraole à la place du sulfate de 3,5-dimethyl-l-guanylpyrsec3e et d'obtenir d'aussi bons 5 résultats. On effectue en général ce procédé particulier en chauffant ensemble les deux réactifs dans un milieu solvant aqueux du type discuté ci-dessus pour la méthode mettant en jeu le S-alcoyl-isothiouronium en l'absence de tout autre réactif. La récupération du produit déliré du mélange réactionnel est alors facilement effec-10 tuée par évaporation de ce dernier sous pression réduite, suivie de la cristallisation du résidu résultant soit dans l'eau soit dans un mélange alcool-eau. Puisque les fluorobenzylguanidines de cette invention sont des composés basiques, elles sont capables^de former une grande variété; 15 de sels avec divers acides minéraux /organiques. Bien que ces sels puissent être pharmaceutiquement acceptables quand les produits finaux sont destinés à une consommation orale, il est possible d'isoler d'abord la fluorobenzylguanidine désirée du mélange réactionnel sous forme d'un sel pharmaceutiquement non-acceptable, et ensui-20 te de transformer ultérieurement ce dernier, comme cela est indiqué préalablement, en la base libre par traitement par un réactif alcalin, suivi de la transformation finale en le sel d'acide pharmaceutiquement acceptable de la manière indiquée ci-après. Par exemple, les sels d'addition d'acidesdes fluorobenzylguanidines de cette 25 invention peuvent être préparés en traitant la base par une quantité sensiblement équimolaire de l'acide choisi. L'étape de formation du sel peut être effectuée en solution aqueuse ou dans un solvant organique convenable, tel que le méthanol ou l'éthanol. Quand on évapore avec précaution le solvant, on obtient le sel 30 solide. Les acides qui sont utilisés pour préparer les sels d'addition d'acidespharmaceutiquement acceptables des bases fluorobenzylguanidines de cette invention mentionnées ci-dessus, sont ceux qui forra ent des sels d" addition d'acLêfes nonrtoxiques contenant des anions 35 pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, citrate, ou citrate acide, tartrate ou bitartrate, succinate, raalêate,gluconate, saccharate, méthanesulfo-nate, éthanesulfonate,benzènesulfonate et p-toluènesulfonate. 40 Comme on l'a préalablement indiqué, les fluorobenzylguanidine; 06465 5 2003763 de cette Invention s'adaptent facilement à une utilisation thérapeutique comme agents hypoglycêraiques orau:: à cause de leur capacité à abaisser les teneurs en sucre dans le sang chez les sujets diabétiques. Par exemple, la p-fluorobenzylguanidine sous forme de sel 5 sulfate acide présente une bonne activité hypoglycémique chez un rat normal ayant jeûné, ainsi que chez un rat ayant reçu une dose modérée d'alloxane et chez un chien normal ayant jeûné, une hypoglycémie prononcée étant observée chez ce dernier animal, pour une dose dans l'intervalle d'environ 5 mg/kg à 20 mg/kg. De plus, aucun 10 de ces composés ne provoque d'effets secondaires sérieux non désirés chez les sujets auxquels ils sont administrés, c'est-à-dire, on ne rencontre avec ces composés, quand on les administre oralement de la manière indiquée ci-dessus, aucun problème de toxicité ni aucun autre effet secondaire malencontreux ayant une nature pathologique 15 macroscopique ou microscopique. Selon une méthode de traitement de la présente invention, les fluorobenzylguanidines décrites ici et efficaces de façon hypoglycémique, peuvent être administrées à un sujet diabétique par voie orale. En général, ces composés sont, de la façon la plus souhaita-20 ble, administrés avec des doses dans l'intervalle d'environ 25 mg à environ 1,0 g par jour, bien que des variations se produiront encore nécessairement selon le poids du sujet à traiter. Cependant, une dose qui est dans l'intervalle d'environ 0,4 mg à environ 15 mg par kg de poids du sujet par jour, est la dose employée de façon 25 la plus souhaitable pour obtenir des résultats efficace-. Néanmoins, on notera encore qu'il peut se produire d'autres variations dans ce domaine, selon l'espèce d'animal à traiter et sa réponse individuelle audit médicament, ainsi que selon le type particulier de formulation orale pharmaceutique choisi,et selon la période et la 30 fréquence auxquelles on effectue une telle administration. Dans quelques cas, des doses au-dessous de la limite inférieure de l'intervalle mentionné ci-dessus peuvent convenir, bien que dans d'autres cas on puisse employer des doses encore plus grandes sans provoquer d'effets secondaires nuisibles, pourvu que ces doses les 35 plus élevées soient d'abord divisées en plusieurs doses plus petites qui seront administrées au cours de la journée. En ce qui concerne l'utilisation des fluorobenzylguanidines de cette invention pour le traitement de sujets diabétiques, on doit noter qu'elles peuvent être administrées soit seules soit combinées 40 à des excipients pharmaceutiquement acceptables, et qu'une telle 9 06465 6 2003763 administration peut être effectuée en une seule ou en plusieurs doses. Plus particulièrement, les nouveaux composés de cette invention peuvent être administrée avec une grande variété de formes de dose différentes, c'est-à-dire, ils peuvent être combinés à divers exci-5 pients inertes pharmaceutiquement acceptables sous forme de tablettes, de capsules, de comprimés, de pastilles, de bonbons durs, de poudres, de pulvérisations, de suspensions aqueuses, d'élixirs, de sirops, etc. Ces excipients comprennent les diluants ou charges solides, les milieu:: aqueux stériles et les divers solvants organi-10 ques non-toxiques, etc. De plus, de telles compositions orales pharmaceutiques peuvent être sucrées de façon appropriée, et/ou aromatisées par divers agents du type habituellement employé pour un tel but. En général, les composés thérapeutiquement efficaces de cette invention sont présents sous de telles formes de doses à 15 des concentrations dans l'intervalle d'environ 0,5 à environ 90% en poids de la composition totale, c'est-à-dire, en quantité suffisante pour fournir la dose unitaire désirée. A ce propos, les composés de cette invention peuvent être administrés sous des formes de doses unitaires convenables qui 20 contiendront de préférence au moins environ 5 mg par dose unitaire, bien que des concentrations dans l'intervalle d'environ 5 mg à environ 250 mg par dose unitaire par jour puissent être employées avantageusement. Quand on emploie des doses plus grandes de ces agents hypoglycémiques, il est préférable d'administrer deux ou 25 plusieurs doses unitaires à certains intervalles de temps, en ajustant, de façon appropriée si cela est nécessaire, la quantité d'agent anti-diabétique par forme de dose unitaire. De plus, un traitement à doses multiples a indiqué la possibilité, dans quelques cas, d'administrer des compositions contenant des fluorobenzyl-30 guanidines à intervalle de temps périodique, par exemple, par administration orale de l'agent hypoglycéraique à un sujet malade, à une dose dans ,1'intervalle d'approximativement 0,200-1,0 g par jour, divisée en environ deux à environ cinq doses de même force qui seront administrées au cours de la journée. De plus, on peut 35 souvent obtenir des résultats optimum dans ces cas par administration initiale d'une dose plus élevée, suivie de l'administration d'une dose d'entretien de traitement à une plus faible dose par la suite, par exemple, 1,0 g le premier jour, 0,6 g le second jour, 0,4 g le troisième jour et 0,2 g par jour par la suite. 40 Pour une administration orale, oh peut employer des comprimés 69 06465 7 2003763 contenant divers excipients tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium ou le phosphate de dicalcium avec divers agents de désagrégation tels que l'amidon et de préférence l'amidon de pomme de terre ou de tapioca, l'acide alginique et certains silicates 5 complexes, accompagnés d'agents liants tels que la polyvinylpyrrol-idone, le sucrose, la gélatine oti la gomme arabique. De plus, des agents de lubrification tels que le stéarate de magnésium, le sulfate de sodium laurylé ou le talc sont souvent très utiles pour la mise sous forme de comprimés. Des compositions solides de type iden-10 tique peuvent être également employées comme charges dans des capsules dures ou molles enrobées de gélatine; les corps préférés pour ceci comprendront également les polyéthylène-glycol de poids moléculaire élevé. Quand on désire avoir des suspensions et/ou des éli-xirs aqueux pour une administration orale, l'ingrédient actif essen-15 tiel qui y est contenu peut être combiné à divers agents sucrants ou parfumants, diverses matières colorantes, si on le désire, des agents émulsifiants et/ou de suspension également, accompagnés de diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène-glycol, la glycérine et diverses combinaisons similaires de ces corps. 20 Cette invention est encore illustrée plus en détail par les exemples suivants qui ne sont destinés, en aucune manière, à imposer des limitations à son champ d'application. Au contraire, on doit clairement comprendre qu'il peut y avoir d'autres modes de réalisation, modifications et équivalents de ces exemples, qui apparaissent 25 d1eux-mêmes à ceux qui sont spécialités de la technique sans quitter l'esprit de la présente invention et/ou le champ d'application des revendications ci-jointes. EXEMPLE I Un mélange composé de 13,8 g (0,110 mole) de méta-fluorobenzyl-30 aminé et 10,0 g (0,072 mole) de sulfate acide de 2-méthyl-2-thàopseu-dourée (c'est-à-dire le sulfate de S-méthyl - isothiouronium) dans 25 ml d'eau était chauffé sur un bain marie pendant 8 heures. On éliminait ensuite le solvant par évaporation sous pression réduite et on triturait le résidu restant avec de 1'isopropanol. Le solide 35 résultant (15,7 g) était alors filtré et recristallisé dans un mélange isopropanol-eau, donnant 11,0 g de sulfate acide de méta-fluoro-benzylguanidine, point de fusion 173/5-175,5°C. Analyse calculée pour CgH^FN, l/2l^S0^: 44,43; H1 5,13: N.i 19,53. 40 . trouvée : Cï 44,45; H = 5,10; N: 19,45. 69 06465 8 2003763 EXEMPLE II On répétait le procédé décrit dans l'Exemple précédent, sauf que cette fois-ci on employait comme réactifs 9,9 g (0,079 mole) de para-fluorobenzylamine et 10,4 g (0,075 mole) de sulfate acide de 5 2-méthyl-2-thiopseudourée dans 25 ml d'eau, on obtenait 7,8 g de sulfate acide de para-fluorobenzylguanidine, point de fusion 190-192°C après recristallisation dans le méthanol. Anal, calculée pour CqH1oFN3j l/2H2SO^: Cs 44,43; H* 5,13; Ns 19,43. 10 Trouvée : Cî 44,45; H* 4,70; Ni 19,10. EXEMPLE III Un mélange composé de 11,65 g (0,132 mole) de méta-fluorobenzy aminé et 12,2 g (0,065 raole) de sulfate acide de l-guanyl-3,5-diméthylpyrazole dans 40 ml d'eau est chauffé sur un bain marie 15 (à #90°C) pendant 5 heures. Ensuite on refroidit le mélange réac-tionnel jusqu'à la température ambiante (tt^25°C) et on recueille ultérieuranent le corps cristallin brut qui se forme à ce stade pa filtration avec une pompe à vide. Après plusieurs recristallisation dans un mélange isopropano1-eau, l'une d'elle comprenant la présenc 20 d'une trace d'acide sulfurique concentré, on obtenait le sulfate acide de méta-fluorobenzylguanidine Pur, identique sous tous rappor au produit de l'Exemple I. EXEMPLE IV On répète le procédé décrit dans l'Exemple précédent sauf que 25 cette fois-ci on emploie la para-fluorobenzylamine comme corps de départ à la place de 1'isomère meta correspondant utilisé avant. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant obtenu est le sulfate acide de para-fluorobenzylguanidine, identique sous tour rapports au produit discuté préalablement dans l'Exemple II. 30 EXEMPLE V On répète le procédé décrit dans l'Exemple I en employant le fluorhydrate de 2-méthyl-2-thiopseudourée comme réactif à la place du sulfate correspondant. Dans ce cas particulier, le produit fina, obtenu est le fluorhydrate de méta-fluorobenzylguanidine. 35 De façon similaire, la para-fluorobenzylamine et le fluorhydr de 2-méthyl-2-thiopseudourêe réagissent pour donner le fluorhydrat de para-fluorobenzylguanidine. EXEMPLE VI Dix parties en poids de sulfate acide de méta-fluorobenzyl-40 guanidine dans 50 parties en volume d'eau sont neutralisées par ur 8AD ORIGINAL 06465 9 2003763 solution d'hydroxyde de sodium ION. L1extraction de la solution aqueuse résultante par plusieurs portions de chlorure de méthylène, suivie de la séparation de la couche organique et de sa concentration ultérieure sous pression réduite, donne alors la méta-fluoro-5 benzylguanidine sous forme d'une base libre. De façon similaire, quand on soumet le fluorhydrate de para-fluorobenzylguanidine à ce même procédé réactionnel, on obtient la base organique libre correspondante, à savoir, la para-flurobenzyl-guanidine. 10 EXEMPLE VII Les sels d'addition acide hydrohalogénures non-toxiques de chacune des bases fluorobenzylguanidines obtenues dans l'Exemple VI, à savoir, le chlorhydrate, le bromhydrate, et 1'iodhydrate, sont préparés individuellement en dissolvant d'abord la base organique 15 correspondante dans de l'other absolu, puis en introduisant l'halo-génure d'hydrogène approprié gazeux dans la solution de la réaction jusqu'à ce que celle-ci soit saturée par ledit gaz, alors le sel désiré précipite dans la solution. Le produit cristallin ainsi obtenu est ensuite recristallisé dans un mélange acétone-diéthyléther, 20 donnant 1'hydrohalogénure pur.Par exemple, quand on dissout 1,0 g de para-fluorobenzylguanidine dans du diéthyléther anhydre: et rue l'on fait passer ultérieurement du chlorure d'hydrogène gazeur dans la solution résultante jusqu'à ce que celle-ci soit saturée par ledit gaz, on obtient un précipité cristallin de chlorhydrate de 25 para-fluorobenzylguanidine. EXEMPLE VIII Les sels nitrate, sulfate, phosphate, phosphate acide, acétate, citrate, citrate acide, tartrate, bitartrate, succinate, maléate, gluconate, saccharate, méthanesulfonate, benzènesulfonate et para-30 toluènesulfonate de chacune des bases fluorobenzylguanidines obtenues dans l'Exemple VI sont tous préparés en dissolvant séparément, dans une quantité convenable d'éthanol, la quantité molaire appropriée de l'acide correspondant et de la base organique appropriée, et en mélangeant ensuite les deux solutions ensemble , puis en 35 ajoutant du diéthyléther à la solution réactionnelle résultante afin de faire précipiter dans la solution le sel d'addition d'acide désiré. Par exemple, quand des quantités équivalentes de méta-fluorobenzylguanidine et d'acide para-toluènesulfonique réagissent selon ce procédé, le produit correspondant obtenu est le para-to-40 luènesulfonate de méta-flurobenzylguanidine. On prépare de façon 9 06465 10 2003763 identique tous les autres sels. EXEMPLE IX Une composition pharmaceutique solide sèche est préparée en mélangeant les corps suivants ensemble, avec les proportions en 5 poids spécifiées ci-dessous : Sulfate acide de para-fluorobenzylguanidine .. 50 Citrate de sodium 25 Acide alginicj;ue 10 Polyvinylpyrrolidone 10 10 Stéarate de magnésium 5 Après mélange intime de la composition séchée, on découpe des comprimés dans le mélange résultant, chaque comprimé ayant une taille telle qu'il contienne 100 mg d'ingrédient actif. On prépare d'autres comprimés de manière identique, contenant 5, 10, 25 et 50 mg d'ingré-15 dient actif, en utilisant simplement la quantité appropriée du sel de fluorobenzylguanidine dans chaque cas. EXEMPLE X On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en combinant les corps suivants ensemble, dans les proportions en 20 poids indiquées ci-dessous : Sulfate acide de méta-fluorobenzylguanidine .... 50 Carbonate de calcium 20 Polyéthylène-glycol, poids moléculaire moyen 4000 30 25 Le mélange solide séché ainsi préparé est ensuite agité vigoureusement de façon à obtenir un produit poudreux qui est absolument uniforme sous tous les rapports. On prépare alors des capsules enrobées de gélatine élastiques molles et dures contenant cette composition pharmaceutique, en employant une quantité suffisante de corps 30 dans chaque cas pour donner des capsules ayant 250 mg d1ingrédient actif. 69 06465 ii 2003763 REVENDICATIONS 1. Les bases méta- et para-fluorobenzylguanidines de formule : NH II CHji -NH-C-NH2 et leurs sels d'addition d'acides minéraux ou organiques. 2. Un composé tel qu'il est défini dans la revendication ï,dans 10 lequel le fluor est substitué en positiôn méta sur le cycle phényle. 3. Un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1, dans lequel le fluor est substitué en position para sur le cycle phényle. 4. Le sulfate acide de raéta-fluorobenzylguanidine. 5. Le sulfate acide de para-fluorobenzylguanidine. F Il