Brevet FR2008838A1 — publié le 19700130

On sait aue la 2Ooc-hydroxy-9f3.-- prégneXeV y ew et la 20&alpha;-hydroxy-9ss.10&alpha;-#4.6-prégnadiéne-3-one sont des métabolites de la 9ss.10a-#4-prégnène-3.20-dione et de la 9ss.10&alpha;-#4.6 prégnadiène-3.20-dione respectivement (Nature 200, 79, (1963)). On sait également que la réduction de la 9ss.10&alpha;-#4.6 prégnadiène-3.20-dione avec du lithium dans de l'ammoniac liquide et du tétrahydrofuranne donne naissance à un mélange de 20a et de 20ss-hydroxy-9ss.10&alpha;- t4-prégnène-3-one. Jusqu'à présent, on ne connaissait aucune propriété hormo= nale de ces 10 composés. Or, la Demanderesse a trouvé que les composés répondant à la formule générale I dans laquelle représente un système 3-céto-4-déhydro, 3-céto-4.6-bis-déhydro, 3-céto-1 .4.6-tris-déhydro, 3-alcoxy-3.5-bis-déhydro ou 3-acyloxy-7.5-bis-déhydro et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aralkyle ou un reste acyle provenant d'un acide carboxyli que aliphatique ou d'un acide carboxylique nixte, à la fois aromatique et aliphatique, ont d'intéressantes propriétés concernant l'induction de l'ovulation, de sorte que ces substances peuvent être utilisées pour favoriser des gestations simples ou multiples chez les mammifères et également pour régler les périodes de rut. On a constaté que ce sont surtout les composés 20a hydroxy et leurs esters et/ou éthers qui exercent de bons effets. En concordanse avec ce qui précède, l'invention concerne des produits pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme composant actif un 9ss.1Oa-stérolde répondant à la formule générale précitée. De plus, l'invention concerne les substances comme telles, à l'exception de celles dans lesquelles R' représente de l'hydrogène. Les esters et les éthers desdits composés 20a -ou 20ss- hydroxy sont de nouveaux composés. On les préparé, de façon usuelle, en estérifiant lesdits composés 20-hydroxy avec un anhydride acide ou un chlorure d'acyle ou un bromure d'acyle, par exemple en présence de pyridine. On prépare les éthers en faisant réagir les composés avec un alcool.Pour préparer les éthers éthyliques, il est bon d'avoir recours à ltorthoformiate dtéthyle. Parmi les esters, on peut citer notamment ceux des acides carboxyliques aliphatiques comptant de 1 à 7 atomes de carbone, tels que l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide hexane-carboxylique, et ceux des acides carboxyliques aliphatiques-aromatiques mixtes comptant de 7 à 12 atomes de carbone, tels que l'acide p-phényl propionique L'effet conforme à l'invention fut constaté au cours d'essais sur des rates infantiles. Lorsque celles-ci sont traitées par un sérum de jument gravide (pregnant mare serum), le poids des ovaires augmente rapidement et il se forme simultane- ment un follicule.Cela se fait sous l'influence de la folliculostimuline (F.S.H.) présente dans le sérum. toutefois, sans autre intervention, le follicule n'expulse pas un ovule. Par contre, une telle expulsion se produit lorsqu'on administre une dose des composés conformes à l'invention aux rates infantiles traitées par le sérum. C'est ainsi qu'on a pu compter chez les rates infantiles ainsi traitées 60 ovulations par cycle et par individu, alors qu'un nombre de 10 à 12 est normal pour les rates adultes non traitées. Un tel effet est très avantageux et supérieur, d'un grand nombre de fois, à celui qui se produit après l'administra tison de la 9ss-10a- t4-prégnène-3.20-dione ou de la 9p,l0a- prégnadiène-3.20-dione. L'effet stimulant sur l'ovulation se constate après administration orale aussi bien qu'après injection, par exemple par voie sous-cutanée. L'intensité de l'effet diffère cependant d'un mammifère à l'autre. D'une façon générale, une~ quantité comprise entre i et 20 mg par 60 kg de poids corporel fournit un effet satisfaisant. L'administration peut etre effectuée sous-forme de comprimés à prendre avec les aliments ou sous forme d'injections sous-cutanées. De plus l'administration intravaginale s'avère être très appropriée, par exemple au moyen d'un tampon imprégné d'un composé conforme à l'invention. EXEMPLE 1 Un liquide injectable contenant la 20&alpha;-hydroxy-9ss.10&alpha;- t 6-prégnadiène-3-one se prépare de la manière suivante On dissout 5,00 g de la substance active dans 90 ml d'une solution contenant 2 % d'alcool benzylique et 46 % de benzoate de benzyle dans de l'huile de ricin à une température de 600 C. La solution ainsi obtenue est refroidie à la température ambiante normale et complétée avec ladite solution d'huile de ricin jusqu'à 100 ml. Le mélange est homogénéisé par agitation et filtré. Des ampoules sont remplies avec ladite solution filtrée, puis scellées et stérilisées par chauffage pendant 1 heure à une température de 120 C. EXEMPLE 2 On dissout 2 g de 20&alpha;-hydroxy-9ss.10&alpha;-#4-prégnène-3-one dans du chloroforme, après quoi la solution ainsi obtenue est mélangée avec 194 g de lactose jusqu' à obtention d'un mélange homogène. Le mélange est séché pendant 1 heure à une température de 40 C, après quoi il est humecté avec une solution aqueuse à 10 % de 2 g de gélatine. On le fait passer par un tamis à mailles de 0,84 mm. Le granulé ainsi obtenu est mélangé avec 25 g de talc (talcum venetum) et 2 g de stéarate de magnésium, après quoi il est homogénéisé. kvec le mélange ainsi obtenu, on fabrique des comprimés pesant chacun 225 mg. EXEDAPLE 3 On dissout la 20a-hydroxy-9ss.1Oa- -pré 6-prégnadiène-3-one dans du tétrahydrofuranne, après quoi on ajoute à la solution ainsi obtenue un excès de chlorure d'acide ss-phényl-propionique. On ajoute de la pyridine au mélange afin de fixer l'acide chlorhydrique libéré pendant la réaction d'estérification. Le mélange réactionnel est conservé pendant 24 heures à la température ambiante normale, après quoi il est versé dans de l'eau. Le produit de réaction est repris par du chlorure de méthylène et, après addition d'éther diéthylique, il est lavé plusieurs fois avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5 96 de bicarbonate, puis à nouveau avec de l'eau. L'extrait de chlorure de méthylène est ensuite séché sur sulfate de sodium, après quoi le solvant est distillé sous pression réduite. On recristallise le résidu plusieurs fois afin de chasser les impuretés. Le produit cristallisé ainsi obtenu est constitué par le phényl-propionate en 20a de la 20&alpha;-hydroxy-9ss.10&alpha;-#4.6-prégnadiène-3-one pratiquement pur REVENDICATIONS 1 ) Un médicament contenant comme substance active un 9ss.1Oa-stéroide, caractérisé en ce que la substance active est un composé répondant à la formule I dans laquelle R3 représente un système 3-céto-4-déhydro, 3-céto-4.6-bis-déhydro, 3-céto-1.4.6-tris-déhydro, 3-alcoxy-3 .5-bis-déhydro ou 5-acyloxy-3.5-bis-déhydro et R' représente un atome d'hydrogèneS un groupe alkyle, un groupe aralkyle ou un reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique ou d'un acide carboxylique mixte, à la fois aromatique et alipha tique. 20) Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il renferme, comme substance active de formule I, un 20&alpha;-hydroxy-9ss.10&alpha;-stéroïde ou un ester en 20a. 30) Médicament selon la revendication t, caractérisé en ce qu'il renferme la 20a-hydroxy-9ss.10a- #4.6-prégnadiène-3-one. 40) Des composés stéroidiques répondant à la formule