Brevet FR2007462A1 — publié le 19700109

La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'antibiotique SL 1846 qui répondent aux formules I, II et III représentées ci-dessous 10 15 NH-CO-NH, 20 L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, -a 25 a) pour préparer le composés de formule I, on réduit l'antibiotique SL 1846 répondant à la formule IV 30 35 (XV) au moyen d'un hydrure qui attaque de préférence le groupe carbonyle, en particulier au moyen d'un borohydrure de métal alcalin , ou 69 11605 2 2007462 b) pour préparer le composé de formule II, on fait réagir l'antibiotique SL 1846 de formule IV avec un peracide organique ou l'eau oxygénée, ou c) pour préparer le composé de formule III, on condense 11anti-5 biotique SL 1846 de formule IV avec la semicarbazide. Il est avantageux d'effectuer la réduction de 1'antibiotique SL 1846, indlqtée sous a), de la manière suivante: A une solution de l'antibiotique SL 1846 dans un solvant inerte, tel que le dioxanne, on ajoute une solution d'un boro-10 liydrure de métal alcalin, de préférence le borohydrure de sodium, dans un solvant inerte, comme par exemple le dioxanne. On abandonne ensuite le mélange pendant quelques heures à des températures d'environ 0 à 25°, de préférence à la température ambiante. Le nouveau dérivé d'antibiotique de formule I ainsi obtenu, est 15 purifié ensuite selon les procédés connus. La transformation de l'antibiotique SL 1846 en composé de formule II, indiquée sous b), est effectuée avantageusement de la manière suivante: A une solution de l'antibiotique SL 1846 dans un sol-20 vant aprotique, tel que le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme ou le benzène, on ajoute une solution fraîchement préparée d'un peracide organique, de préférence • d'acide perbenzoïque, dans un des solvants mentionnés ci-dessus et on abandonne le mélange pendant quelques heures à une tempéra-25 ture inférieure à 30°, de préférence à la température ambiante. L'époxyde de l'antibiotique SL 1846 ainsi obtenu, qui répond à la formule II, est ensuite purifié de manière connue. On effectue la condensation indiquée sous c) de la manière décrite ci-dessous : 30 A une solution alcoolique d'un sel de la semicarbazide, par exemple le chlorhydrate de semicarbazide dans le méthanol ou 1'éthanol, on ajoute un accepteur d'acides, tel que l'acétate de sodium, le carbonate de potassium etc.. On ajoute la solution de semicarbazide ainsi obtenue à une solution alcoolique de 35 l'antibiotique SL 1846 et on abandonne le mélange'pendant plusieurs heures à une température inférieure à 30°, de préférènce 69 11605 3 2007462 à la température ambiante. On purifie de manière connue la semi-carbazone de l'antibiotique SL 1846 ainsi obtenue qui répond à la formule III. L'antibiotique SL 1846, utilisé comme corps de départ, 5 s'obtient de la manière décrite dans le brevet français n° 1 503 233- Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont exprimées en degrés centigrades. 10 EXEMPLE 1: A une solution de 7 g de l'antibiotique SL 1846 dans 225 ml de dioxanne à 80% (mélange de dioxanne et d'eau dans le rapport 4:1), on ajoute par portions 1,79 g de borohydrure de sodium dans 200 ml de dioxanne à 80$. Après avoir abandonné le 15 mélange pendant 5 heures à 20°, on refroidit à 0° puis on ajoute 200 ml d'acide sulfurique binormal et l'on extrait à 5 reprises avec chaque fois 200 ml de chloroforme. On lave les extraits à deux reprises avec 100 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité sous pression réduite. On chroma- 20 tographie le résidu sur 100 g de gel de silice en utilisant l'éther comme éluant (fractions de 100 ml). Après évaporation des fractions 4-11 on obtient , sous forme d'un liquide huileux 20 incolore, le nouveau composé de formule I. [a]D = -88° (c = 0,46 dans le chloroforme). Spectre infrarouge: voir planche 1. 25 EXEMPLE 2: A une solution de 2 g de l'antibiotique SL 1846 dans 300 ml de benzène, on ajoute une solution fraîchement préparée de 1,6 g d'acide perbenzoïque dans 20 ml de chloroforme et on abandonne le mélange pendant une heure et demie à 20°. On lave 30 ensuite à deux reprises avec 50 ml de carbonate de sodium 2N et une fois avec 50 ml d'eau, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et l'on évapore à siccité sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 40'g de gel de silice; l'élution est effectuée avec un mélange de chloroforme . 35 et de méthanol dans le rapport 99:1 (fractions de 60 ml). Les fractions 5-9 contiennent l'époxyde de l'antibiotique SL 1846 69 11605 4 2007462 répondant à la formule II à l'état pur. Après évaporation, il 20 reste une huile incolore: [a]D = -80,5° (c = 0,46 dans le chloroforme ). Spectre infrarouge: voir planche 2. 5 EXEMPLE 3: On triture 4,1 g de chlorhydrate de semicarbazide et 6,2 g d'acétate de sodium 3 HgO, on ajoute 60 ml de méthanol absolu, on filtre et l'on ajoute le filtrat à une solution de 2 g de l'antibiotique SL 1846 dans 20 ml de méthanol. Après avoir 10 abandonné le mélange pendant 20 heures à une température de 20°, on évapore à siccité sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 70 g d'alumine d'activité III; l'élution est effectuée avec ion mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 99:1 (fractions de 100 ml). Les fractions 2-6 fournissent 15 la semicarbazone pure répondant à la formule III. On dissout le produit dans un peu d'éther et on verse la solution éthérée goutte à goutte sur 10 fois sa quantité de pentane ce qui provoque la formation d'un précipité cristallisé qui fond à 87-90°. Spectre infrarouge: voir planche 3« 20 Les nouveaux composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques; c'est ainsi qu'ils inhibent, chez les animaux de laboratoire, la formation d'anticorps et l'apparition des réactions d'immunité cellulaire . AÇtion_immunosugpressive^ 25 On a étudié chez la souris l'action inhibitrice exercée par les nouveaux composés sur la formation d'anticorps. On répartit les animaux par groupes de 12 et on réalise la sensibilisation en injectant, par voie intraveineuse, 0,5 ml d'une suspension à 10$ d'érythrocytes de mouton dans une solution à 0,9# de 30 NaCl. Le jour même, puis chacun des 4 jours suivants, on administre à chaque groupe d'animaux, par voie intrapéritonéale, une dose déterminée du composé à essayer dissous dans un solvant approprié. On prélève du sang à partir du système veineux orbi-taire 5 jours après la dernière administration de la substance 35 et on détermine le taux d'hémaglutinine. L'indice de suppression est obtenu en divisant la somme des taux d'hémaglutinine pour 69 11605 5 2007462 chacun des groupes d'animaux traitéss par la somme des taux d*hémaglutinine du groupe témoin traité uniquement avec le solvant. L'action d'un composé est nulle ou faible pour un indice de 0,75 ou plus, certaine ou bonne de 0,5 à 0,75s bonne ou excei-5 lente pour 0,5 ou moins. La DE^ est la dose quotidienne administrée pendant 5 jours qui abaisse l'indice à une valeur.inférieiîpe à 0,75. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ï, TABLEAU I Substance j Action inumno-suppressîve I DE.-j.j- en -mg/kg | (voie ir.trapéritoiiéalè ) j Composé de formule I environ. 60 | Composé de formule II 60 - I Composé de formule III !°3 Les nouveaux composés suppriment en outre, chez le rat 20 et le lapin, les symptômes de l'encéphalo-myélite allergique expérimentale et ils ralentissent le rejet de transplantats de peau homologues chez la souris. La toxicité aiguë des composés chez la souris blanche5 exprimée par la est supérieure à 1000 mg/kg par la voie 25 intrapéritonéale. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de l'invention pourront être utilisés pour combattre les affections et les états dans lesquels les réactions d8immunité sont indésirabless comme par exemple les transplantations 30 d'organes, certaines affections du collagène telles que le lupus érythémateux et certaines formes du rhumatisme articulaire. Les nouveaux composés seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 10 et 500 mg. Les nouveaux composés peuvent sfcr® utilisés comme médi-35 camentsP soit seuls, soit sous forme de préparations médicamenteuses appropriées pour- 1 'administration par la 'vois orale, 69 11605 6 21007462 enterais ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travailla la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du.point de vue pharmacologiqus. Comme excipients, on peut utiliser par exemple: 5 pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc0 l'acide stéarique etc.; pour des sirops; des solutions de saccharose, de sucre inverti pour des préparations injectables s l'sau, des alcools, le glyeêpoi^ 10 des huiles végétales etc., \ pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des eires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliai-15 res de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. 69 11605 7 2007462 REVENDICATIONS 1.- Le dérivé de l'antibiotique SL 1846, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I 10 (I) 2.- Le dérivé de l'antibiotique SL 1846, caractérisé en ce qu'il répond à la formule II 15 20 (II) 25 3.- Le dérivé de l'antibiotique SL 1846, caractérisé en ce qu'il répond à la formule III (III) 30 NH-C0-NHr 4.- Un procédé de préparation du composé de formule I, représentée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit l'antibiotique SL 1846 de formule IV 35 (formule IV voir page suivante) 69 11605 8 2007462 (iv) au moyen d'un hydrure qui attaque de préférence le groupe carbonyle, en particulier au moyen d'un borohydrure de métal alcalin. 10 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction au moyen du borohydrure de sodium. 6.- Un procédé de préparation du composé de formule II, représentée à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'antibiotique SL 1846 de formule IV, représentée à la revendi- 15 cation 4, avec un peracide organique. 7.- Un procédé selon la revendication^6, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'antibiotique SL 1846 avec l'acide perbenzoïque. 8.- Un procédé de préparation du composé de formule III, représentée à la revendication 3» caractérisé en ce qu'on condense 20 l'antibiotique SL 1846 de formule IV, représentée à la revendication 4, avec la semicarbazide. 9.- Médicament utilisable pour le traitement des affections auto-immunologiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le composé de formule I représentée à la re- 25 vendication 1. 10.- Médicament utilisable pour le traitement des affections auto-immunologiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le composé de formule II, représentée à la revendication 2. -yo 11.- Médicament utilisable, pour le traitement des affections • auto-immunologiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le composé de formule III représentée à la revendication J>.