Brevet FR2011243A1 — publié le 19700227

i 2011243 La présente invention fournit un procédé- amélioré "pour préparer l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) à partir de céphalospo-rine c et de ses sels. La céphalosporine C, qui est obtenue par fermentation comme 5 décrit dans le brevet britannique 810.916, a une activité biologique dont l'ordre de grandeur est faible. Il est donc nécessaire de transformer chimiquement la céphalosporine C en dérivés plus actifs. Cette conversion chimique met en jeu le clivage du groupement amide en position 7 du noyau de la céphalosporine pour obtenir le 7-&CA. 10 On a déjà proposé antérieurement des procédés pour préparer le 7-ACA par clivage chimique du groupement 7-amide de la céphalosporine C ou d'un de ses sels. Le brevet américain n® 3.188.311 décrit un procédé où la céphalosporine C, l'acide 7-(51 -amino-N1-adipamyl)céphalosporanique, où un sel est traité par un réactif qui 15 induit la désamination du groupement 5'-aminé et la cyçlisation conséquente de l'ion carbonium résultant en dérivé imino-lactone stabilisé du 7-ACA. Cet intermédiaire cyclique est ensuite clivé par hydrolyse pour donner le 7-ACA. On effectue la réaction dans un solvant qui est de préférence l'acide formique. Les réactifs convena-20 bles pour convertir la céphalosporine C en intermédiaire cyclique comprennent les agents de nitrosation, les sels d'arènediazonium carbocycliques, et les composés qui donnent un halogène positif. Lorsque la réaction de la.céphalosporine C avec.ce réactif est achevée on élimine le solvant par êvaporation et on récupère le 7-ACA 25 en ajoutant de l'eau au résidu d*êvaporation, puis en précipitant le 7-ACA de la solution aqueuse en ajoutant une base jusqu'à obtention d'un pH de 3,5 environ. Le brevet américain n° 3.367.933 décrit une amélioration de ce procédé dans laquelle le solvant comprend l'acide formique et un 30 diluant qui peut être un nitroalcane inférieur, le nitrobenzène, un haloalcane inférieur contenant à la fois des atomes d'hydrogène et d'halogène, ou un nitrile d'alcoyle inférieur, et on traite le composé cyclique intermédiaire par le méthanol. Le traitement au méthanol peut être effectué par êvaporation du solvant suivi du 35 traitement du résidu par le méthanol, ou encore, le mélange réac-tionnel peut être ajouté à un grand volume de méthanol sans êvaporation du solvant. Dans lés deux cas on précipite ensuite le 7-ACA de la solution en ajoutant une base. Le système solvant utilisé dans la réaction de clivage peut 69 20590 2 '201 1243 être réutilisé après avoir été récupéré du mélange réactionne!. Cette récupération du solvant est simplifiée si l'on utilise la méthode d'êvaporation du solvant-pour la récupération du produit. Si 1!on récupère le 7-ACA en ajoutant le mélange réaetionnel au 5 méthanol, l'acide fornique est transformé an formate de méthyle st ne peut pas être réutilisé. Il ©st également nécessaire â'éliminer complètement le méthanol du diluante si l'on en a utilisé un, avant réemploi vu que le méthanol - réagit avec le chlorure de nitrosyie, qui est l'agent de nitrosation préférentiel utilisé 10 dans le procédé» C'est pourquoi, il est économiquement souhaitable de récupérer le 7-ACA par la méthode d"êvaporation du solvant. Cependant,, jusqu'ici l'emploi de cette méthode â résulté en rendements de 7-ACA plus faibles qui ne sont pas compensé® par le coût plus faible du traitement résultant de la simplification de 15 la récupération du solvant. On a désormais trouvé que dans la préparation de 7-ACA par traitement de la céphalosporine C ou d'un de ses sels avec l'agent de nitrosation, un sel d'arènediezonium carbocyclique ou un composé qui donne un halogène positif a une température inférieure à 60°C 20 dans un solvant, suivi de l'élimination du solvant du mélange réaetionnel pour laisser un résidu, et en récupérant le 7-ACA du résidu, on obtient des rendements améliorés de 7-ACA en ajoutant une substance qui détruit 1'excès de réactif de cyclisation avant la concentration. En utilisant le procédé amélioré, on obtient des 25 rendements accrus de 7-ACA, cependant le solvant peut être économiquement récupéré pour réemploi. Plus particulièrement, la présente invention fournit un procédé pour préparer l'acide 7-aminocéphalosporaniqUa par traitement de la céphalosporine C ou d'un de ses sels avec un réactif ecm-30 prenant un agent de nitrosation, un sel d'arènediazonium carbocyclique, ou un composé qui donne un halogène positif à une température pas supérieure à 60°C dans un solvant, êvaporation du solvant du mélange réaetionnel pour laisser un résidu, et récupération de l'acide 7-aminocéphalosporanique du résidu, caractérisé 35 par le fait qu'on ajoute au mélange réaetionnel avant 1'êvaporation du solvant une substance qui détruit l'excès de réactif, ladite substance étant un composé ayant 11 une des formules suivantes mso3NH2 yso2nh2 69 20590 3 2011243 10 ys02nhnh2 x 11 h2n-c-nhnh2 x r2nnh-c-nhnh2 s II Î^N-C-N&J . x II i^n-c-or' x h2nnh-c-or' 15 20 OÙ x II r'-c-nhnh2 z2c=chz M est l'hydrogène, NR^, ou un métal alcalin; x est l'oxygène ou le soufre; Y est R ou NR2; Z, pris seul, est R ou un groupe ayant la formule 25 R: r \ i = c - R où bien deux Z' pris ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés forment un cycle contenant, 5 ou 6 atomes de carbone; 30 , R est l'hydrogène, un alcoyle en C-^-Cg, ou un aryle ou un aralcoyle en cq~ci2' et R' est un alcoyle en C^-Cg ou un aryle ou un aralcoyle en C6~C12 * 35 Le procédé est une amélioration de la méthode antérieure de récupération de 7-ACA par êvaporation du solvant. _Selon cette amélioration on ajoute au mélange réaetionnel avanr. 1 ' êvaporation du solvant une substance qui détruit le réactif de cyclisation qui n'a pas réagi. Il résulte de l'emploi de cet additif que les 40 rendements en 7-ACA obtenus sont élevés. 69 20590 4 2011243 Pour 1'étape de réaction initiale on peut procéder comme décrit dans les brevets américains n° 3.188.311 et 3.367.933. On peut effectuer la réaction par l'acide formique seul; cependant, on préfère utiliser l'acide formique avec un diluant comme décrit dans 5 le dernier brevet. Ce diluant est de préférence 1'acétonitrile ou un mélange de nitrométhane et de 2-nitropropane. D'autres diluants sont décrits dans le brevet américain n° 3.367.933. Le réactif utilisé, dans la réaction de clivage est de préférence le chlorure de nitrosyle. Les autres réactifs appropriés 10 comprennent les agents de nitrosation, les sels d'arènediazonium carbocycliques et les substances donnant un halogène positif comme décrit dans le brevet américain n° 3.188.311. Pour simplifier, on parlera tout au long de ce mémoire descriptif du chlorure de nitrosyle entendu que d'autres réactifs peuvent être utilisés. Le rapport 15 molaire du chlorure de nitrosyle au. composé de la céphalosporine initial doit être au moins de 1:1 et de préférence dans les limites de 1,5:1 à 2,5:1. La réaction est très rapide aux températures supérieures à -10°C environ et elle est presque complète lorsque le mélangeage 20 à ces températures est achevé. Par conséquent, il sera nécessaire de ne laisser la réaction se poursuivre que pendant un temps court comme par exemple, 5 à 15 minutes après avoir achevé d'ajouter le chlorure de nitrosyle. On peut utiliser des températures plus basses mais des temps de réaction plus longs sont nécessaires. La réaction 25 devrait/e^Eectuée à des températures inférieures à 60°C, de préférence inférieures à 20®C? et encore beaucoup mieux de préférence à environ 0°C entre -10°C et + 5°C. Lorsque le réaction est terminée on ajoute une substance qui réagit avec le chlorure de nitrosyle en excès et le détruit. Dans 30 tous les cas donnés on peut facilement calculer l'excès de chlorure de nitrosyle. On peut utiliser une quantité d'additif approximativement équivalente à la quantité de chlorure de nitrosyle en excès. On a trouvé que le rendement en 7-ACA est optimal lorsqu'on utilise environ 0,75 à 0,9 équivalent d'additif, sur la base du 35 chlorure de nitrosyle en excès. On obtient quelque amélioration du rendement lorsqu'on utilise plus ou moins que cette quantité optimale d'additif. Les quantités pratiques de substance ajoutées sont comprises dans les limites d'environ 0,2 à 2,5 équivalent , sur la base du chlorure de nitrosyle en excès. 40 Les substances qui détruiront le réactif de cyclisation en 69 20590 2011243 excès et qui auvent être utilisées comme additif dans le procédé amélioré,, sont des composés représentés par les formules, suivantes: ÎO Sulfamates Sulfamides S ulfonylhydrazi de s Semicarbazides et thiosemicarbazides Carbazides et thiocarbazides MS03HH2. YSO?Î3H2 YSO„NHEH_ s2k~c-hhnh2 X R2NNH-C-NHNH2 15 20 25 Thiourées Carbamates et thiocarbamates Carbamates et thiocarbazates Hydrazines Hydrazides et r2n-c-nh2 x I^N-C-OR* x H2NNH-C-OR' r2n-nh2 x r'—c—nhnh0 Z2C=CHZ thiohydrazides Hydrocarbures non saturés où M, X, Y, Z, R et R' ont la même signification que précédemment. Les exemples précis d'additifs appropriés comprennent le sulfamate d'ammonium, le sulfamate de potassium, le sulfamate de tétraméthylammonium, les sulfamides, la méthylsulfamide, la phényl-sulfamide, le méthane sulfonylhydrazide, le semicarbazide, le thiosemicarbazide, 1'éthylsemicarbaziête, le benzyl thiosemicarbazide, le carbazide, le thiocarbazide, le méthyl carbazide, le tolyl 30 thiocarbazide, la thiourée, la méthyl thiourée, le carbamate*d'éthyle, le thiocarbamate d'éthyle, le carbamate de phényle, le carbamate de méthyle, le carbazate d'éthyle, le thiocar bazate d'éthyle, l'hydrazine, la méthylhydrazine, la tolylhydrazine l'hydrazide de l'acide éthylènediaminé tétraacetique, 1'isobutylène 35 le propylène, le butène-1, le cyclohexène, et le butadiène. On notera que les additifs qui se sont révélés efficaces contiennent l'un des groupes suivants dans les molécules : 69 20590 2011243 -S-NH2, -S-MH-NH2, -C-NHg t -C-isiH-Kï^, O © ----- - 3 , et c - C Ceci suggère que c'est la présence de l'un de ces groupes qui est responsable des résultats avantageux trouvés. Il doit être entendu qu'on pourrait également utiliser des composés contenant d'autres 10 groupes qui détruisent le réactif de cyclisation en excès. La présente invention réside en la découverte que l'amélioration des rendements résulte de l'addition d'un substance qui détruit le réactif qui n'a pas réagi, et non dans la découverte des substances qui détruiront ce réactif. 15 Après avoir ajouté l'additif à la solution, on élimine le solvant par êvaporation, de préférence sous pression réduite. Le solvant ainsi éliminé peut être récupéré et réutilisé dans la réaction. L1êvaporation du .solvant laisse un résidu visqueux à partir duquel on peut obtenir le 7-ACA. 20 La récupération du 7-ACA à partir du résidu visqueux peut être effectuée par l'une quelconque de plusieurs méthodes. Dans le brevet américain n° 3.188.311 le résidu est dissous dans l'eau et le 7-ACA est précipité par addition d'une base. Dans le brevet américain n° 3.367.933 le méthanol est utilisé au lieu de l'eau et 25 le 7-ACA est encore précipité par l'addition d'une base. Le résidu peut être dissous soit dans l'eau scit dans un alcanol inférieur et le 7-ACA peut alors être précipité par l'addition d'un oxyde d'alcoylène Finalement, le résidu peut être traité par un oxyde d'alcoylène sans être au préalable dissous dans l'eau dans un alcool, 30 L'oxyde d'alcoylène est de préférence en solution dans un solvant inerte comme un diluant du type utilisé dans la réaction de clivagef Dé^fJifière un produit solide est obtenu à partir du résidu. La façon particulière dont est récupéré le 7-ACA à partir du résidu n'est pas importante pour le procédé. 35 Dans un mode de réalisation du procédé particulièrement pré féré on traite le sel de sodium de la céphalosporine C par le chlorure de nitrosyle dans un solvant mixte d'acide formique et d'acétonitrile à une température comprise entre -10° et +5°C. Lorsque la réaction est achevée on détruit le chlorure de nitrosyle en 40 excès en ajoutant du sulfamate d'ammonium» on élimine le solvant 69 20590 7 2011243 par êvaporation, et on dissout le résidu dans l'eau. On précipite ensuite le 7-ACA de la solution aqueuse en ajoutant de l'ammoniac à un pH d'environ 3,5. Le procédé amélioré sera en outre illustré par les exemples 5 suivants. Dans tous les exemples la pureté du produit a été déterminée par spectroscopie ultraviolette et le chiffre du rendement a été corrigé pour refléter le rendement de 100 pour cent de 7-ACA. La céphalosporine C mentionnée dans les exemples est en fait le sel de sodium monohydraté. 10 Exemple I On a refroidi à -8°C une solution de 28 g de céphalosporine C dans un mélange de 150 ml d'acide formique et 100 ml d'acétonitrile et on a ajouté 6,3 ml de chlorure de nitrosyle dans 50 ml d'acétonitrile en 4 minutes. On a agité le mélange à 0°C pendant encore 15 11 minutes et ensuite on a ajouté petit à petit 7,5 g de sulfamate d'ammonium en refroidissant pour maintenir la température au-dessous de 4°C. On a ensuite concentré le mélange réaetionnel sous vide. On a dissous le résidu visqueux résultant dans 200 ml d'eau glacée et on a ajusté le pH à 3,5 avec 20 ml d'ammoniac à 28 pour cent. 20 Après avoir laissé reposer la solution aqueuse à 0°C pendant une heure on a recueilli par filtration le 7-ACA précipité. On a lavé le produit avec 50 ml d'eau glacée puis avec 100 ml d'acétone et l'a séché dans un four à vide à 42°C. On a obtenu le 7-ACA avec un rendement de 47 pour cent. 25 Exemple II On a fait réagir de la céphalosporine C (56 g) avec du chlorure de nitrosyle comme dans l'Exemple I. Avant d'évaporer les solvant^ on a ajouté 8 g de sulfamate d'ammonium. On a mis en suspension le résidu d'êvaporation visqueux avec 300 ml d'acétonitrile contenant 30 80 ml d'oxyde de propylène. On a laissé ieposer la suspension pendant 15 minutes, et on a recueilli le produit insoluble par filtration et on l'a lavé avec 100 ml d'acétonitrile. Le rendement en 7-ACA sec était de 53,2 pour cent. Exemples III - XXXII 35 On a fait une série d'essais où on a utilisé 28 g de cépha losporine C et 6,5 ml de chlorure de nitrosyle (6,3 ml dans les Exemples XXI - XXVIII) dans un solvant mixte d'acide formique et d'acétonitrile. Dans les Exemples III - VII on n'a pas ajouté d'additif avant 1'êvaporation du solvant tandis que dans les Exem-40 pies VIII - XXXII on a utilisé un additif. On a repris le résidu 69 20590 2011243 d1êvaporation par l'eau ou un alcool et on a précipité le 7-ACA par addition d'une base ou d'un oxyde d'alcoylène. Les résultats sont donnés dans le Tableau 1. Dans les Exemples XIII - XVII on a ajouté une quantité d'eau allant de 52 à 180 ml après 1'addition 5 d'ammoniac. Comme on peut le voir dans les Exemples iii - vii, les rendements atteignent une moyenne d'environ 30 pour cent lorsqu'on n'a pas utilisé d'additif. Lorsqu'on a utilisé un additif les rendements sont d'environ 40 pour cent à 57 pour cent. 10 Exemples xxxiii - xxxvi Dans ces exemples on a traité la céphalosporine C avec le chlorure de nitrosyle comme dans les exemples précédents en utilisant l'acide formique et un diluant comme solvant. Dans tous les exemples sauf l'Exemple XXXVI on a utilisé 23 g de céphalos-15 porine C et 6,3 ml de chlorure de nitrosyle.Dans le dernier exemple on a utilisé le double de ces quantités. On a récupéré le 7-ACA du résidu d'êvaporation en ajoutant de l'oxyde de' propulène dans 1'acétonitrile comme dans l'Exemple II. Les résultats sont résumés dans le Tableau 2. 8AD ORIGINAL TABLEAU 1 XXI XXII Exemple hco h, ml ch.cn, ml Additif' g Solvant du résidu, ml iii 70 140 Néant h2°, 150 iv 70 140 Néant h20, 150 v 70 210 Néant h20, 150 vi 100 210 Néant ho, 150 vii 100 210 Néant h2o, 150 viii 100 210 nh4so3nii2 , 5 h2o, 150 ix 100 210 nh4so3nh2, 5 C2Hs0H à 95&150 x 100 210 NH4so3NH2, 5 h2o, 150 xi 100 210 nh4so3nh2, 2 ,5 h2o, 150 xii 100 210 nh4so3nh2, 7 ,5 h2o, 150 xiii 100 210 nh4s03nh2, 5 CLK-0h 2 5 à 100%,150 xiv 100 210 nh4so3nh2, 5 C2H50h à 100%, 150 xv 100 210 nh4so3nh2, 2 ,5 c2h5oh à 100%, 150 xvi 100 210 nh4so3nh2, 2 ,5 c2h5oh à 1.00%, 150 xvii 100 210 nh4so3nh2, 7 ,5 C2H5°H à 100%, 150 xviii 100 210 nh4s03nh2, 1 ,5 C2H5oh à 95%, 150 xix 100 210 NH4S°3NH2, 5 C,'H5CM à 90%, 150 xx 100 210 nh4so3nh2, 7 ,5 Cohc0h 2 5 à 50%/ 300 80 100 210 200 s II nh2-c-nhnh2,5 0 nh2-c-nhnh2,5 h2o, H2° 200 200 Agent de préci- Rendement pitation, ml % nh4oh, 16 30,4 nh4oh, 17,5 30,7 nh4oh, 18,6 27,2 nh4oh, 15,2 29,6 nh. 0h, 4 17,6 31,7 nh4oh, 20,0 42,8 nh4oh, 8,3 56,7 nh40h, 1c, 8 46,2 nh 0h, 4 17,2 40,6 nh40h, 22 ,2 45,7 nh.0h. 4 1e,6 52,4 Oxyde de propylène,20 43,2 Oxyde de propylène,30 43,2 Oxyde de propylène,40 41,4 nh4°h, 6,8 48,5 nh40h, 4,4 45,1 nh. oh, 4 6,0 49,6 nh.oh, 4 10,6 47, 7 O SÛ K5 O LT3 vC K5 NH40H, 22 42,8 UJ nh4oh, 21 40 ,8 TABLEAU 1 (Suite) HCO.H, CH CN, Exemple ml ml Additif/ g Solvant du résidu, ml xxiii 100 xxiv 150 200 nh2-c-nh2, 4 0 150 nh2-c-nhnh2, 7,5 H20, 200 H20, 200 xxv 150 150 nh2nh2, 1 ml xxvi 150 150 CH3CB, 10 ml S nh2-c-nhnh2, 7,5 H20, 200 H20, 200 xxvii 100 200 ch3nhnh,f 2 ml xxviii îoo 200 (ch3)2-c=ch2, 10 ml xxix 100 200 ch2=ch-ch=ch2, 5 ml H20, 200 H20, 200 H20, 200 xxx 100 200 H2NNH-C-0-C2H5, 10 ïï20, 200 xxxi 100 200 (h2nnhcch2-)2nch2-J2 h20, 200 xxxii 100 200 ch3s02nhnh2, 10 h20, 200 Ch o Agsnt â-2 préci- Rendement en pibation, ml % s© O' MH40H, 19 40,1 NH40H, 20 42,2 £ÎH40H, 20 42,3 KH4DH, 20 40,5 MH4DH, 13 43,0 MHjDH, 17 44,3 NH43H, 18 37,7 NH40H, 29 37,0 O NH.DH, 30 39,3 ^ 4 O NH^H, 18 42,7 ^ Exemple HCO^H, ml xxxiii 100 Tableau 2 Diluant, ml Additif, g Traitement du résidu ch3cn, 200 nh4s03nh2, 5 30 ml d'oxyde de propylène dans 50 ml de ch_cn 3 lavage avec 600 ml de chloh «3 Rendement, % 44,4 O -O KJ O Un sO O XXXIV 100 ch3cn, 200 nh4s03nh2, 4 40 ml d'oxyde de propylène dans 100 ml de CH3CN lavage avec 200 ml de CHjCN 49,1 xxxv 100 ch,n0„ + 3 2 ch3chno2ch3, 210 nh4s03nh2, 4 35 ml d'oxyde de propylène dans 150 ml de CH3CN lavage avec 200 ml de CHjCN 40,0 xxxvi 200 ch3cn, 380 nh4s03nh2, 8 80 ml d'oxyde de propylène dans 300 ml de CH3CN lavage avec 200 ml de CH^CN 51,9 O hO LU 69 20590 12 2011243 On a aussi trouvé qu'on obtient encore d'autres résultats avantageux si, en plus d'un additif du type décrit précédemment, on ajoute aussi un acide qui est plus fort que l'acide formique. Cet acide peut être soit un acide organique soit un acide inor-5 ganique. De tels acides comprennent par exemple l'acide sulfuri-que, l'acide phosphorique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide oxalique, l'acide mêthanesulfonique, et l'acide toluènesulfonique. On préfère particulièrement l'acide mêthanesulfonique. La quantité d'acide à utiliser est comprise lO entre environ 0,3 et 1,5 équivalent par mole de chlorure de nitrosyle utilisé dans la réaction. On ajoute l'acide avec l'additif avant l'étape d'êvaporation. L'emploi d'un acide sera en outre illustré par les exemples suivants . 15 Exemple XXXVII On a répété l'Exemple I sauf que,au lieu de sulfamate d'ammonium on a ajouté 7,5 g de thiosemicarbazide et 10 ml d'acide mêthanesulfonique. Après concentration du mélange réaetionnel on a dissous le résidu dans 200 ml d'eau glacée. On a ajusté le pH 20 à 3,5 en ajoutant 25 ml d'ammoniaque .Le rendement en 7-ACA était de 47,4 pour cent. Dans l'Exemple XXVI lorsqueca a utilisé le thio-semicarbazide seul le rendement a été de 40,5 pour cent. D'autres exemples dans lesquels on a utilisé un acide avec l'additif sont donnés dans le Tableau 3. Dans pratiquement tous 25 les cas utilisant la combinaison le rendement a été nettement plus élevé que lorsque l'additif était utilisé seul. En général, il apparaît que le plus grande bénéfice tiré de l'emploi d'un acide a lieu pour les additifs qui ne donnent pas d'augmentation importante du rendement lorsqu'ils sont utilisés seuls; c'est-à-dire, 30 les additifs qui ne donnent pas de rendements supérieurs â environ 40 pour cent lorsqu'ils sont utilisés seuls. Tableau 3 HCO2H, CHLCN, Exemple ml ml Additif, g XXXVIII 100 200 NH2-C-NHNH2, 4 CF3C02H, 5 ml 0 XXXIX 100 200 NH2-C-NHNH2, 4 CH3S03H, 5 ml XL 100 200 XLI 100 200 XLII 100 200 XLIII 100 200 XLI V 100 200 XLV 100 200 ch3nhnh2, 1 ml CH3S03H, 10 ml CH2=CH-CH=CH, 5 ml CH3S03H, 10 ml 0 H2NNH-C-0C2H5 (CH3)2-C=CH2, 5 ml CH3S03H, 10 ml 0 H2NNH-C-OC2H5, 5 CH3S03H, 5 ml 0 H2NNH-C-NHNH2, 4,5 CH3S03H/ 10 ml O to Solvant du Agent_de préci- Ren3enent O résidu, ml pitation, ml % ^ sO H20, 200 NH40H, 21 43,8 ° H20, 200 NH40H, 25 43,1 H20, 200 NH40H, 20 46,6 H20, 200 NH40H, 20 49,7 H20, 200 NH40H, 31 54,0 H20, 200 NH40H, 24 47,9 O H,0, 200 NH,0H, 20 49,6 ^ A 4 45b Cas H20, 200 NH40H, 24 42,8 I XLVII 100 200 (CH3)2-C=CH2/ 5 ml CH3S03H, 10 ml ELO» 200 NHjGH, 24 50,d xlviii 100 200 CH3S02NHNH2, 5 CH3S03H, 5 ml H»0, 200 1ÎH40E 43, O Exemple HCO H, ml 2 Tableau 3 (Suite) CH-CN, ml Addifcif, g S VI XLVI 100 200 H2N-C-NH2, 7,6 ch3so3h, 10 ml Solvant du Agent de préci- Rendement résidu, ml pitation, ml % H20, 200 NH4OH, 25 46,1 Kl O en O KS O K5 -C& U9 69 20590 15 2011243 REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer l'acide 7-aminocéphalosporanique en traitant la céphalosporine C ou l'un de ses sels avec un réactif comprenant un agent de nitrosation, un sel d* arènediazonium car-bocyclique, ou un composé qui donne un halogène positif, à une 5 température pas supérieure à 60°C dans un solvant, en évaporant le solvant du mélange réaetionnel pour laisser un résidu, et en récupérant l'acide 7-aminocéphalosporanique du résidd, caractérisé par le fait qu'on ajoute au mélange réaetionnel avant 1'êvaporation du solvant une substance qui détruit le réactif en excès, ladite 10 substance étant un composé ayant l'une des formules suivantes : mso3nh2 yso2nh2 yso2nhnh2 2.5 X h2n-c-nhnh2 X II Rj^NNH-C-NHNHj S 20 " R2N-C-NH2 X H2N-C-OR' X 25 H2NNH-C-0R' r2n-nh2 X R'-C-NHNH, 30 • z2c=chz OÙ M est l'hydrogène, NR^ ou un métal alcalin; X est l'oxygène ou le soufre; 35 Y est R ou NR2; Z, pris seul, est R ou un groupe ayant la formule R R R 69 20590 16 2011243 ou bien deux Z pris ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés formant un cycle contenant cinq ou six atomes de carbone ; R est l'hydrogène, un alcoyle en ou un aryle 5 ou un aralcoyle en cg~c^2' et R' est un alcoyle en ou un aryle ou un aralcoyle en C6-C12. 2. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait que le réactif est le chlorure de nitrosyle. 10 3. Le procédé de la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que la substance utilisée pour détruire le chlorure de nitrosyle en excès est le sulfamate d'ammonium. 4. Le procédé de la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait que le solvant est un mélange d'acide formique et d'un diluant 15 comme 1'acétonitrile ou un mélange de nitrométhane et de 2-nitro-propane. 5. Le procédé de la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on traite le sel de sodium de la céphalosporine C par le chlorure de nitrosyle dans un solvant mixte d'acide formique et d'acétonitrile 20 à une température comprise entre environ -10° et +5°C, qu'on ajoute du sulfamate d'ammonium au mélange réaetionnel pour détruire le chlorure de nitrosyle en excès, qu'on évapore le solvant, qu'on dissout le résidu dans l'eau et qu'on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à obtention d'un pH d'environ 3,5 pour précipiter l'acide 7-amino-25 céphalosporanique.