Brevet FR2013110A1 — publié le 19700327

t 2013110 La présente invention est relative à tm sel d'acide organij que de dérivés de la picoline, et plus particulièrement à fis/acide s organiques de N-phényl-lï- (2-pyridylméthyl) - 2-(U-pipéridino)-éthylamine qui conviennent en pharmacie, ces acides étant des 5 acides gras saturés ayant 14 à 22 atomes de carbone ou l'acide hydroxyphényl benzoylbenzoXque. Oes sels, gui sont des composés nouveaux pouvant être utilisés comme médicamentsanti-tussifs9 sont cristallins, insipides, stables et non hygroscopiques et ont une toxicité faible, 10 Un composé ayant une action anti-tussive qui est connu est la ïï-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2~(K-piPéridino)-éthylamine. Toutefois, ce composé est huileux et est susceptible de changer de couleur et, en outre, il a un goût amer et un arrière-goût peu plaisant. Son chlorhydrate qui, lui aussi est cristallin, est 15 également amer. Ces deux composés ne peuvent donc pas être utilisés pour préparer des poudres. La demanderesse a constaté que, parmi les sels de la 1T-phényl-K- (2-pyridylméthyl)-2-(îf-pipéridino)-éthylamine avec divers acides organiques, un sel avec un acide gras saturé ayant 14 à 20 22 atomes de carbone ou avec 1®acide hydroxyphénylbenzoylbenzo£- que, cristallisant facilement, peuvent être utilisés dans des préparations pharmaceutiques car ils ne sont pas hygroscopiques, ils ont une stabilité suffisante pour un stockage de longue durée, ils n'ont pas de goût et leur toxicité est faible. 25 Par ailleurs, il a été également confirmé par la demanderesse qu'un sel avec un acide gras saturé ayant 12 atomes de carbone ou moins (par exemple les acides laurique , caprique , caprylique, etc...) n'est pas cristallin, qu'un sel avec un. acide gras saturé ayant 24 atomes de carbone ou plus (par exemple l'acide lignocé-30 rique) possède des propriétés hémoly t i que s, qu'un sel avec un acide gras non saturé (par exemple l'acide linoléique) est peu stable, qu'un sel avec l'acide dicarboxylique aliphatique(par exemple l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique ) a un goût amer et qu'un sel avec une grande majorité des acides car-35 boxyliques aromatiques présente un ou plusieurs défauts tels qu'un goût amer, une absence de stabilité ou l'incapacité de cristalliser. La présente invention a pour objet l'obtention, d'un se^.. d'acide organique de lî-phényl-îf-(2~pyi\idylméthyl)-2-(N-pipéridino) 40 -éthylamine qui possède des propriétés anti-tussivesainsi que les 69 24072 2013110 caractéristiques supérieures mentionnées plus haut. La présent© invention vise également un procédé de production d'un sel de ce genre» Le nouveau sel de la présente invention est avantageusement 5 préparé en faisant réagir de la N-phényl-.N- (2-pyridylméthyl) -2~ (N-pipéridino)-éthylamijxe ou un sel d'acide minéral de ce composés avec tin acide gras saturé ayant 14 à 22 atomes de carbone, de l'acide hydroxyphénylbenzojlbensQSque ou un sel de l'un ou l'autre de ces acides» 10 Parmi les acides gras ayant 14 à 22 atomes de carbone, on peut citer l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéari-que, l'acide arachique, l'acide béhénique, etc. Un sel avec un acide gras peut être généralement obtenu sous forme d'un sel comportant^ 3 moles d'acide gras par un procédé classique^ 15 les substances de départ à utiliser dans la présente inven tion sont la N-phényl-S- ( 2-pyridylméthyl) -2- (N-pipéridino) -éthy-lamine et ses sels avec des acides minéraux, tels que les chlorhydrates et sulfates. Quand on utilise; - un sel d' .un acide minéral, il est désirable de faire réagir l'acide gras ou l'acide hydroxy-20 phénylbenzQtfflsengolque sous la forme d'un sel approprié ou d'un seldmétal alcalin ou alcalino-terreux, comme^Se! de sodium, de potassium9 de calcixim ou de baryum, par exemple. La réaction est de préférence mise en oeuvre au sein d'un solvant approprié qui peut être choisi parmi les solvants organi-25 que s capables de dissoudre la îs-phényl-ii- ( 2-pyridylméthyl) -2- (S-pipéridino)-éthylamine de départ, c'est-à-direvdes alcools inférieurs, l'acétone, les esters d'acide acétique, etc.., ou des mélanges de/l8l$ants avec des solvants organiques qui sont miscibles aux premiers solvants mentionnés, comme par exemple l'éther, 30 le benzène, l'jfch.er de pétrole, le chloroforme, ou avec de l'eau» Parmi ces composés, un solvant mixte comprenant un alcool infé-rieur et de l'éther éthylique ainsi que de l'acétone est particulièrement avantageux. La réaction progresse habituellement à la température ambian-35 te mais, si nécessaire, on peut chauffer. Quand la réaction est terminée, les cristaux du produit final se séparent. On peut donc recueillir ces cristaux dans la liqueur-mère par exemple par filtration. Si le produit final reste dissous dans le solvant, on peut l'isoler en traitant le mé-40 lange de réaction pour obtenir une solution concentrée après quoi, BAD ORIGINAL 69 24072 3 2013110 en refroidissant la solution ou en ajoutant un solvant dans lequel le produit ne se dissout pas, on détermine la précipitation du produit final. Il est également possible d,isoler le produit final en utilisant une résine échangeuse d'ions. La réaction donne des 5 rendements sensiblement quantitatifs. Les résultats d'expériences suivants montrent les propriétés des composés de la présente invention. EXPERIENCE 1 Essai de stabilité 10 Cet essai a pour but de faire connaître les changements de couleur et d'hygroscopicité des composés respectifs. n°1i - Tripalmitate de N-phényl-N-( 2-pyridylméthyl)-2- (N-pip éridincj-éthylamine n°2 - ïristéarate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-15 éthylamine n°3 - Trimyristate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino) -éthylamine n°4 - Tribéhénate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino) -éthylamine 20 n°5 - Jîydroxyphénylbenzq^benzoate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pip éridino )-éthylamine n° 6 - N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine (témoin) n° 7 - Chlodi^.rate de N-phényl-N- ( 2-pyridylméthyl) -2- (N-pipéri-25 dino)-éthylamine (témoin). n° 8 - Trilinoléate de N-phényl-N- ( 2-pyridylméthyl)-2- (N-^-pip éridino) -éthylamine (témoin) ( Les composés ci-dessus seront désignés par la suite par leurs numéros respectifs). 50 Conditions : 40°C , humidité relative 90 ?£. On a laissé reposer les composés précités dans les conditions ci-dessus et on a observé les changements subis par ces composés. Les résultats sont donnés dans le tableau 1 (changements de couleurs) et le tableau 2 (degré de gonflement); 69 24072 4 2013110 TABLEAU 1 CHANGEMENT DE COULEUR 5 10 15 Temps-, jours Composé 3 7 10 14 21 28 N° 1 mm mm mm Composé de N° 2 mm mm mm la présente N° 3 _ mm mm — invention N° 4 «• mm m. mm mm N° 5 - - : - - N° 6 + + ++ ++ +++ Témoin N° 7 + + + ++ ++ +++ N° 8 - - - + + ++ Nota : 20 - % changement nul + : léger changement ++ : changement moyen -H-+ : ahangement notable 25 TABLEAU 2 DEG-BE DE GONFLEMENT Composé Temps, jours 3 7 10 14 21 28 N° 1 N° 2 N° 3 N° 4 N° 5 N° 7 (témoin) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + + ++ - +++ +++ 69 24072 5 2013110 Uota i - î changement hul + : léger changement ++ : changement moyen 5 +++ ï changement notable. 12. ressort des tableaux 1 et 2 que, tandis que les composés témoins ÏT0s 6, 7 et 8 changent de couleur après 14 jours et que le témoin n° 7 subit un gonflement au 3ènie jour, aucun des composés de la présente invention ne change de couleur ou ne subit de •jO gonflement même après 28 jours. EXPERISHGB 2 Essais pour connaître les propriétés anti-tussives chez le chien. Une suspension aqueuse d'un composé est introduite dans l'estomac d'un chien non anesthésié qui tousse (chien mâle pesant 15 8,5 kg) à l'aide d'un tube placé au préalable dans l'estomac et on calcule la dose anti-tussive à 50 fo (DAt^g) par le procédé MOou-ghing Dog Method" de Y. Ease L"Selected Pharmacological Testing methods" 363 (éd-A.Burger), Marcel Dekker, Inc., New-York (1969X3® les résultats sont donnés ci-dessous î 20 TABLEAU 3 25 30 35 Nota : Les chiffres entre parenthèses sont des valeurs équivalentes ramenées au composé n° 6« Il ressort du tableau 3 que les composés de la présente 40 invention sont aussi efficaces que la matière de départ n° 6 sur Composé BAtçjQ chez le chien (mg/kg) ÏT° 1 38,5 (10,7) N° 2 41 î6 (10,7 ) 3 35,8 (10,8) 4 47,7 (10,7) 5 22,0 (10,7) îî0 6 (témoin] 10,8 ÎJoscapine (témoin) 100 I j 69 24072 2013110 10 30 35 une "base équivalente, (les chiffres entre parenthèses du tableau étant utilisés pour lesdits composés) et sons très supérieurs aux préparations de iîoscapine» EXPERIENCE 3 laaai sensoriel les composés en poudre sont administrés par voie oral® à dix adultes qui sont chargée' de déceler leur amertume et leur arrière-goût déplaisant® SIBESUJ 4 Composé SlQÂfifere de personnes dans l'essai sensoriel Composé de la présente invention 40 Témoin Nota s - s perception nulle + . ? perception faible ++ : perception moyenne +-h- t perception notable Il ressort du tableau 4 que les composés de la présente invention ne confèrent pas d'amertume et n'ont absolument pas d'arrière-goût déplaisant, contrairement aux composés tém&ins qui montrent cette amertume à tm degré extrêmement remarquable EXPERIENCE 4-(a) Toxicité aiguë du composé n° 7 Mode d'essai - On administre le composé n° 1 par voie orale (To0«, BAD ORIGINAL 69 24072 7 2013110 ou par voie intraveineuse (V,I.) à des groupes d'animaux comprenant chacun 10 souris mêles (souches IGR-JCL/T, 4 semaines) et à des groupes d*animaux comprenant chacun 10 rats mâles (souches SD-JCL/T, 6 semaines). On place les animaux en observation pen-5 dant 4 jours et on calcule la dose léthale à 50 $ (DL5q) Par la méthode de Litchfield Wilcoxon. les résultats sont donnés dans le tableau 5, TABLEAU 5 Souris DL50 (mg/kg) | V.I. « V.0. 9.6 (8,6) 195 (175,5) Rats 8.3 (7,5) 820 (738,0) 20 (b) Toxicité aiguë du composé M"0 1 Mode d'essai On administre le composé îî° 1 par voie intrapérito-néale (T. Int.), par injection sous cutanée (S.C.) ou par voie orale (Y.O.) à des groupes de souris comprenant chacun 10 sujets 25 (souches ICB.-JGL/T, 4 semaines) et à des groupes de rats comprenant chacun 10 sujets (souches SD^JGL/T, 6 semaines), et on plaoe les animaux en observation pendant 7 jours, puis on calcule la dose léthale à 50 % (DL^q) par la méthode de Litchfield-Wilcoxoni Les résultats sont donnés dans le tableau 6. 30 TABLEAU 6 35 Mode d'administration DL50 (mg/kg) souris 'DL^q (mg./kg) rat Mâle Femelle Mâle Femelle A.I. 300 (87) 290 (84,1) 500 (145 ) 440 (127,6) S.O. 660 (191,4) 690 (200,1) 1.200 (348) 1.250 (362,5) VoOo 700 (203) 750 (217,5) 2.900 (841) 3.000 (870) Les chiffres entre parenthèses sont des valeurs rame-40 nées au composé n° 6« 69 24072 8 2013110 Il ressort des tableaux 5 et 6 ci-dessus que les composés pouvant être obtenus conformément à la présente invention sont moins toxiques que le composé P 7o Les compositions pharmaceutiques contenant les sels confor-5 mes à la présente invention peuvent être préparées par n'importe quel procédé classique convenant pour la préparation de poudres, de comprimés, de capsules, de sirops ou d'injections» Quan^ les composés sont utilisés comme médicaments anti-tussifs, une dose quotidienne, calculés en base libre, comprise 10 entre environ 10 et 500 milligrammes, généralement entre environ 50 et 100 milligrammes, est appropriée pour un adulte. On comprendra mieux la présente invention à la lecture de la description qui va suivre, dans laquelle les parties s'entendent en poids sauf mention contraire,, La relation entre les par-15 ties en poids et les parties en volume est la même que celle qui existe entre les grammes et les millilitreso EXEMPLE 1 Dans 5 parties en volume d * éther, on dissout 1,5 partie de N-phényl-N-(2-pyridylmétbyl)-2-(N- p£péridino}-éthylamine , après 20 quoi on ajoute -une solution de*4,2 parties d'acide stéarique dans 60 parties en volume d'éther9 On laisse le mélange reposer pendant un moment et on le concentre, ce qui détermine la séparation de cristaux incolores» On récupère les cristaux en filtrant le mélange et on les sèche» Ce procédé donne 4,9 parties de tri-stéarate de 25 N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine fondant à 51-55°0. Analyse•élémentaire : Calculé pour G 76,32; H 11,67? N 3,66 30 Trouvé 0 75,92; H 11,98; N 3,69 •RTEiMPT/B 3 Dans 5 parties en volume d'éthanol, on dissout 4,5 parties de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine, après quoi on ajoute une solution de 15,9 parties d'acide palmiliqpedans 35 100 parties en volume d'éthanol» On agite le mélange pendant un moment puis on le concentre» Quand on a ajouté de l'éther au produit concentré, des cristaux incolores se séparento On filtre pour récupérer ces cristaux, on les lave avec de l'éther de pétrole et on les recristallise dans l'acétone» 0e procédé donne 14,2 parties 40 de tri-palmitate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)— 69 24072 2013110 éthylaminej qui fond à 59"61 %, Analyse élémentaire ; Calculé pour gH25^3 «30^ ^L-^2Q2 G 75,58; H 1î,46j S 3,95 5 Trouvé : O 75,48 ; H 11,42; îf 3,91 EXEMPLE 3 Dans 5 parties en volume d*éther, on dissout 1,5 partie de N-phényl-ÎT-(2-pyridylméthyl)-2-(lï-pipéridino)- éthylamine, puis on ajoute une solution de 3,3 parties d'acide myristique dans 30 par-10 ties en volume d1éther. Après un moment, on concentre le mélange, ce qui détermine la séparation de cristaux incolores. On filtre pour récupérer les cristaux et on les sèche. Ce procédé donne 3,6 parties de tri— myristate de U-phényl-Ef-(2-pyridylméthyl)-2-(ïï-pipéridino)-éthyla-15 mine qui fond à 48-51°C« Analyse élémentaire :■ ualcule pour s ^19^25^3*^^14^28^2 C 74,72; H 11,20; M 4,29 20 Trouvé î C 74,64; H 11,48; N 4,24 F.YFilVIPT/iS 4 Dans 5 parties en volume d'éthanols on dissout 1,5 partit. de N-phenyi-N- ( 2-pjUiiylméthyl) -2- (N-pip éridino } -éthylamine, puis on ajoute une solution de 5,1 parties d'acide béhénique dans 100 25 parties en volume d'éthanol, préparée à 50°G, On agite le mélange résultant à 50°C pendant un moment et, après concentration, des cristaux incolores se séparent. On ajoute de l'éther de pétrole, ce qui permet d'obtenir 5,2 parties de tri-béhénate de ÏT-phényl-ÎT (2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine fondant à 74-76°C. 30 Analyse élémentaire : Calculé pour : ^19^25^3*^^22^44^2 C 77,51; H 12,01 ; N 3,19 Trouvé : C 77,26; H 11,86; H 3,37 35 EXEMPLE 5 Dans 25 parties en volume d'éther, on dissout 8 parties de U-phényl-H-(2-pyridylméthyl)-2(15-pipéridino)-éthylamine, puis on ajoute une solution comprenant 851 parties d'acide p-hydroxyphé-nylb enzoylbenzoïaue dissous dans un mélange de 300 parties en vo-40 lume d'éthanol et 100 parties en volume d'acétone. On concentre le 69 24072 2013110 mélange résultant et on y ajoute de l'éther- de pétrole» On filtre pour recueillir les cristaux ainsi formés? ee qui donne 16 parties de ET-phényl-M~ ( 2=pyridyiméthyl ) (H-pip éridino ) -éthylamine p-hydrosqrphényl'benzoyl'beBzoate qui est le produit recherché» Ge pro-5 duit commence à fondre à 90°C environ et est complètement fondu à Ît5°0o Analyse élémentaire : Calculé pour : G 76,32; H 6,41? S 6,85 10 Trouvé s G 76,29; H 6,51; 1 7,03 8AD ORIGINAL 69 24072 u 2013110 BBVBroiCATIOHS 1 - Sel convenant en pharmacie de N-phényl-N-£-pyridylmé-thyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine avec un acide gras saturé ayant 14 à 22 atomes de carbone ou l'acide hydroxyphénylbenzfiylbenzoïque 5 2 - Tri-palmitate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pi- p éridino)-éthylamine • 3 - Tri-stéarate de N-phényl-N- (2-pyridylméthyl)-2-(N-pipé- ridino)-éthylamin»• 4 - Tri-myristate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipé 10 ridino)-éthylamine• 5 - Tri-béhénate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipé- ridino ) -éthylamine • 6 - N-phényl-N-(2-pyr idylméthyl) -2- (N-pip éridino ) -éthylamine p-hydroxyphénylbenzoylbenzoate a 15 7 - Procédé de production d'un sel convenant en pharmacie i de N-phényl-N- ( 2-pyridylméthyl) -2- (N-pip éridino) -éthylamine, ca