Brevet FR2008137A1 — publié le 19700116

La présente invention concerne des solutions d'infusion destinées à la nutrition intraveineuse d'azote. Dans ces solutions la source d'azote comprend des acides aminés indispensables combinés éventuellement à certains acides aminés semi indis-5 pensables par exemple la L-arginine et la L-hâstidine. l'invention comprend également un procédé pour la préparation de telles solutions de nutrition et un procédé pour le traitement des conditions urémiques provoquées par l'insuffisance rénale. On a déjà proposé de fournir divers types d'agents de nu-10 trition au moyen d'administration intraveineuse et on a également proposé de fournir l'azote de cette façon.1 Les solutions d'infusion jusqu'ici utilisées pour la nutrition d'azote présentent toutefois l'inconvénient de ne pas convenir à des patients souffrant d'insuffisance rénale aiguë ou de fonction rénale très 15 réduite. Des tentatives ont aussi été faites pour fournir la nutrition d'azote à des malades urémiques au moyen d'un régime spécial. Selon les derniers projets cités, des acides aminés essentiels sont administrés au malade urémique comme seule source d'azote en 20 plus de l'azote de régime. Durant ce traitement, on donne aux patients de l'azote d'acide aminé en doses plutôt faibles car des difficultés considérables sont liées à l'administration par voie orale des acides aminés essentiels à cause de leur goût épouvan-f table que l'on ne peut pas masquer de façon acceptable pour l'ad-25 ministration orale enfLes incorporant à des comprimés présentant par exemple un revêtement de chocolat. Quand on masque le goût au moyen d'un revêtement, le nombre des comprimés nécessaire devient trop grand, en effet le produit de revêtement dans un tel cas devient le constituant dominant dans le comprimé. Les difficultés 50 liées à ce type d'administration sont actuellement si importantes que le traitement doit être interrompu et qu'on donne, à la place aux malades participant à ces essais des protéines d'oeuf correspondant essentiellement à la même quantité d'azote. Durant ce traitement on obtient une réduction certaine de l'azote de l'urée 55 du sang (AUS) mais aussi seulement un bilan en azote légèrement positif atteignant au plus la valeur de 1 gramme d'azote accumulé par jour. Le résultat et l'effet de ce procédé antérieur de traitement sont si mauvais que, dans plusieurs cas, on a dû traiter en même temps les malades par dialyse. 4-0 Sélon la présente invention il est possible d'administrer 69 14667 2' 2008137 de l'azote par voie intraveineuse à des malades souffrant d'insuffisance rénale ou d'une fonction rénale très réduite. En même temps, on obtient un abaissement considérable de la teneur en a-zote de l'urée du sang en plus d'un bilan d'azote très positif, 5 c'est à dire une accumulation d'azote très prononcée. Cette accumulation d'azote peut atteindre environ 6 grammes, ou plus, par jour et l'un des avantages les plus importants des solutions d'aminoacides selon l'invention est qu'un tel abaissement important de l'azote de l'urée du sang est obtenu en combinaison avec 10 une accumulation positive d'azote et qu'il est possible, à un certain degré, de supprimer ou de différer le traitement par dialyse du malade, ce qui est inévitable selon les méthodes antérieures avec différentes sortes de troubles du rein des espèces envisagées ici. On doit considérer ces effets comme inattendus et 15 cela doit être considéré comme un progrès médical très important eu égard à l'insuffisance des lits d'hôpital et au grand besoin de traitement actuellement nécessaire. ' Un autre avantage obtenu par l'utilisation de la solution d'aminoacide selon l'invention est l'obtention d'une améliora-20 tion marquée de l'état général des malades avec une diminution de la concentration des produits de décomposition de protéine accumulée. Encore un avantage inattendu obtenu par l'utilisation des solutions selon l'invention est que l'amélioration de l'état gé-25 néral du malade se poursuit aussi après l'interruption du traitement. Cet avantage très important n'est pas obtenu avec les moyens et procédés de traitement précédemment connus. Les solutions d'aminoacides selon la présente invention contiennent de préférence de environ 2,5 à environ 15,0 grammes par 50 litre d'azote provenant d'aminoacides essentiels et semi essentiels. Les solutions contiennent un mélange d'acides aminés essentiels approximativement dans les proportions suivantes : 0,0130-0,0850 mole de L-phényl alanine 0,0165-0,1050 mole de L-leucine 36 0,0145-0,0900 môle de L-méthionine 0,0025-0,0200 mole de L-tryptophane 0,0105-0,0700 mole de L-isoleucine 0,0110-0,0700 mole de L-lysine 0,0080-0,0550 mole de L-thréonine et 40 0,0135-0,0850 mole de L-valine par litre. 69 14667 3 2008137 En plus on peut aussi y incorporer : 0,0125-0,0800 mole de L-arginine et 0,0070-0,0450 mole de L-histidine par litre. Selon une méthode préférentielle de la présente invention, 5 on prépare des solutions contenant, par litre : 0,0375-0,0675 mole de L-phényl alanine 0,0500-0,0850 mole de 1-leucine 0,0425-0,0750 mole de L-tryptophane 0,0300-0,0550 mole de L-isoleucine 10 0,0325-0,0575 mole de L-lysine 0,0225-0,0425 mole de L-thréonine et 0,0400-0,0700 mole de L-valine. On peut aussi donner à ces solutions une quantité de 0,0375-0,0650 mole de L-arginine et 15 0,0200-0,0375 mole de L-histidine, par litre de solution. De préférence la L-histidine est le seul aminoacide semi-essentiel ajouté. On ajuste le pH. des solutions pour se trouver dans l'intervalle 4,9-7,0 par addition d'un acide pharmaceutiquement accep-20 table. Selon une réalisation de l'invention le pH est ajusté à 4,9-5,1 par addition d'acide chlorhydrique. Dans certains états de maladie, toutefois, il peut être inopportun d'apporter de nou veaux agents générateurs d'acide. Dans ces cas on préfère ajou-* ter des acides qui sont décomposés par le corps en eau et en aci 25 de carbonique, c'est à dire des acides organiques contenant seulement du carbone, de l'oxygène et de l'hydrogène, par exemple de l'acide acétique, lactique et similaire, grâce à quoi on peut étendre le domaine de pH jusqu'à 7,0 et de préférence le pH est ajusté à 6,0-7,0 et devient ainsi plus compatible avec le pH phy 30 siologique. L'acide préféré pour l'ajustement du pH est l'acide acétique. Les préparations selon l'invention sont essentiellement des tinées au traitement des conditions urémiques qui sont liées aux détériorations du rein ou à une fonction rénale réduite mais on 35 peut aussi, bien sûr les utiliser dans d'autres conditions où la nutrition d'azote au moyen d'administration intraveineuse de corn posés azotés et appropriée, par exemple dans des conditions ca-taboliques. L'invention est encore illustrée par les exemples non li-40 mitatifs suivants. 69 14667 4 2008137 EXEMPLE 1 Un mélange de L-arginine, L-phényl alanine, L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-méthionine, L-thréonine, L-tryptophane et L-valine en quantités correspondant à une te-5 neur finale de 0,0375 mole de L-arginine, 0,0400 mole de L-phé-nyl alanine, 0,02l5 mole de L-histidine, 0,0520 mole de L-isoleucine, 0,0505 mole de L-leucine, 0,0550 mole de L-lysine, 0,0445 mole de L-méthionine, 0,0255 mole de L-thréonine, 0,0075 mole de L-tryptophane et 0,04i5 mole de L-valine par litre est 10 dissous, tout en agitant, dans 50 litres d'eau stérilisée,après quoi on ajoute de l'eau stérilisée jusqu'à totaliser environ 90 litres et on ajuste ensuite la valeur du pïï à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 5 0 . Le volume de la solution est ensuite ajusté à 100 litres par addition d'eau stérilisée et fi-15 nalement on fait barboter de l'azote filtré stérilisé à travers la solution pour la débairasser de l'oxygène. La solution ainsi obtenue est filtrés et on remplit des bouteillesrd'infusion sous atmosphère d'azote, après quoi on stérilise les bouteilles par chauffage dans un autoclave à 120°0 pendant environ 10 minutes. 20 EXEMPLE 2. Un mélange de L-arginine, L-phényl alanine, L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-méthionine, L-thréonine, L-tryptophane et L-valine en quantités correspondant à une teneur finale de 0,0630 mole de L-arginine, 0,0665 mole de L-phényl ala-25 nine, 0,0355 mole de L-histidine, 0,0535 mole de L-isoleuciné, 0,0840 mole de L-leucine, 0,0550 mole de L-lysine, 0,0740 mole de L-méthionine, 0,0420- mole de L-thréonine, 0,0110 mole de L-tryptophane et 0,0685 mole de L-valine par litre est dissous , sous agitation, dans 50 litres d'eau stérilisée, après quoi de l'eau 30 stérilisée est ajoutée jusqu'à totaliser 90 litres et on ajuste ensuite la valeur du pH de la solution à 6-6,5 par addition d'acide acétique concentré. Le volume de la solution est ensuite a-justé à 100 litres par addition d'eau stérilisée et finalement on fait barboter de l'azote filtré stérilisé à travers la solution 35 pour la débarrasser d'oxygène. La solution ainsi obtenue est filtrée et on remplit des bouteilles d'infusion sous atmosphère d'azote après quoi les bouteilles sont stérilisées par chauffage dans un autoclave à 120°C pendant 15 minutes. EXEMPLE 3 40 On répète l'exemple 2 mais on supprime la L-arginine de la 69 14667 5 2008137 solution. De cette façon on obtient une solution contenant la L-histidine comme seul aminoacide semi-essentiel. ESSAIS CLINIQUES Dans une clinique du rein un certain nombre de patients sont 5 traités avec une solution d'aminoacide préparée selon l'exemple 1. Le traitement est réalisé d'une façon telle que durant une durée de 4 jours on donne aux patients un régime type pauvre en azote et contenant 2,7 grammes d'azote protéinique. Dans la plupart des cas, les malades mangent rigoureusement toute la nourri-10 ture mais quelquefois ils ne mangent pas toute la quantité.Dans quelques cas, il arrive aussi que les patients dépassent la quantité déterminée. On observe bien les déviations de façon à pouvoir mesurer exactement un excès ou un déficit d'azote. Après 4 jours de régime type, on traite le patient, tous les deux jours, 15 avec une infusion intraveineuse d'une solution d'aminoacide préparée selon l'exemple 1 et dans un volume de 1 litre. On donne l'infusion pendant 4 à 6 heures. Pendant toute la durée, du traitement on donne aux patients le régime type et on continue le trai tement pendant une durée variant d'une semaine à -un mois et qui, 20 dans plusieurs cas, est répété après un certain intervalle de temps. Pendant tout le traitement on observe, la quantité d'azote par analyse de l'azote de l'urine et de l'urée, des aminoacides, de la créâtinine et de l'ammoniaque dans l'urine. On détermine f aussi la teneur d'azote de l'urée du sang (AUS) et de la créati-25 nine du sérum. On contrôle le poids du patient à intervalles rapprochés. Tous les patients présentent une amélioration en rapport avec le traitement par l'aminoacide mais trois des patients qui étaient au stade final sont morts après l'interruption du traitement. Tous les malades étaient urémiques et ont été renvoy-30 és à l'hôpital pour le traitement par dialyse. Après quelque temps de traitement avec la solution d'aminoacide plusieurs patients ont/pu quitter l'hôpital sans avoir besoin du traitement par dialyse, mais pour la comparaison dans l'un des cas on a dia-lysé à une période ultérieure du traitement. Le nombre des pa-35 tients soumis à cette ohservation soigneuse s'élevait à 14. La concentration de l'azote de l'urée du sang diminue déjà dans certains cas durant la période de régime précédant le traitement par l'aminoacide, mais qu'il soit possible ou non de l'abaisser avec le régime, on peut ultérieurement l'abaisser par lé traitement à 40 l'amonoacide selon la présente invention. Comme différence avec 69 14667 6 2008137 les traitements avec les méthodes et préparations antérieurement connues, le bilan d'azote durant le traitement avec les solutions d'aminoacide selon l'invention devient dans tous les cas nettement positif avec une accumulation d'azote qui peut s'éle-5 ver à 6 grammes par jour. Dans tous les cas le bilan devient plus positif ou reste positif plus est longue la durée du traitement. Quand le traitement est interrompu ou pendant les jours entre les infusions, le bilan d'azote redevient négatif mais les pertes d'azote durant|Les jours intermédiaires deviennent plus 10 faibles plus on poursuit longtemps le traitement. L'accumulation totale d'azote après le traitement .complet est, dans plus d'un cas, plutôt grande, dans un cas elle a même été de 73 grammes. Dans le tableau 1 (page suivante) on a indiqué les résultats du traitement sous forme très concise cinq des patients traités. Il 15 est clair d'après le tableau qu'à l'aide d'un traitement au moyen des solutions d'aminoacide selon l'invention, on obtient un abaissement très important de la concentration d'azote de l'urée du sang et en même temps le bilan d'azote devientnettement positif. Il faut noter que les cas indiqués sont des patients ayant 20 de sérieuses maladies rénales auxquels, selon les précédentes expériences avec des moyens et des procédés de traitement connus on n'a pas pu donner le mélange proposé d'aminoacide ou d'autres substances contenant de l'azote par voie intraveineuse sans augmenter la gène et les dégâts des reins. 25 Un certain autre nombre de patients ont été traités avec un bon effet observable. Dans ces cas seules la concentration en azo te de l'urée du sang (AUS) et la teneur de créatinine du sérum ont été enregistréesde façon continue. Ainsi la présente invention fournit à la profession médica-30 le -une nouvelle préparation qui rend possible d'éviter la dialyse des patients urémiques dans le cas d'une fonction rénale imparfaite ou qui permet, dans des cas particulièrement sérieux, d'aug menter considérablement le temps entre les traitements de dialyse. TABLEAU 1 Résumé des résultats du traitement à partir de quelques cas examinés O ■O O o îPatient : N° Diagnostic régime seulement Durée, jours : régime : avant amino- :traitement acide s AUS mg/100 ml après régime seulement après régime + : aminoacide: Oréatinine du sérum mg/100 ml avant traitement : : 1 : 2 : • : 2 : s 3 : 4 pyélonéphrite chronique avec urémie gloméruloné-phrite chronique î 4 Gioméruloné- s jphrite chroni-sque pyélonéphrite chronique avec urémie kyste congéni-:tal des reins : 4 26 : 4 • : : : 10 20 155 114 108 156 100 130 96 94 122 88 73 70 55 78 : 39 : 15,5 11,8 10,0 12,2 12,5 K> O O 00 TABLEAU 1 suite Résumé des résultats du traitement à partir de quelques cas examinés 1 Poids T O nO Patient N° •Gréatinine du sérum mg/100 ml après regime : après reseul ement sgime + saminoacide t Bilan Poids d'azote d'ensemble : Avant : Poids après : Après régime ■î traite- : régime seti- i+ aminoacide régime : régime + : ment : lement : seule- : amino-ment : acide i : 1 2 2 3 4 t 12,2 12.8 11,5 12.9 11,8 Î 10,5 : 11,7 Î 11,5 î 9,5 : 10,0 - 4,32 : + 74,04 : • -12,33 + 13,50 : -0,16 I + 23,47 55,5 54,7 55,3 - 17,24; + 9,38 : 44,9 -10,13 s + 51,6 : # : 48,0 56,0 56.4 57,0 44,8 48.5 s 55,9 : 57,5 s 58,9 : 44,8 Î 48,3 Le patient n° 2 a été examiné deux fois. N> O O 00 OU "*»4 69 14667 9 2008137 REVENDICATIONS 1. Un procédé pour la préparation d'une solution d'acides aminés pour la nutrition intraveineuse dans des conditions urémiques, ce procédé comprend la préparation dans des conditions asep 5 tiques d'un mélange d'acides aminés essentiels dans de l'eau distillée, le dit mélange comprenant par litre : 0,0130-0,0850 mole de L-phényl alanine 0,0165-0,1050 mole de L-leucine 0,0145-0,0900 mole de L-méthionine 10 0,0025-0,0200 mole de L-tryptophane 0,0105-0,0700 mole de L-isoleucine 0,0110-0,0700 mole de L-lysine 0,0080-0,0550 mole de L-thréonine 0,0135-0,0850 mole de L-valine 15 On ajuste la valeur du pH de la solution pour se trouver dans l'intervalle 4,9 à 7,0 par addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable choisi parmi l'acide chlorhydrique et les acides organiques composés seulement de carbone, d'hydrogène et d'oxygène, après quoi on fait barboter de l'azote stérilisé filtré à tra-20 vers la solution qui est finalement filtrée. 2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on ajoute aussi à la solution 0,0125-0,0800 mole de L-arginine et 0,0070-0,0450 mole de L-histidine par litre. t 3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on ajou-25 te aussi à la solution 0,0070-0,0450 mole de L-histidine par litre. 4. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les con tenus d'acides aminés essentiels par litre de la solution sont ajustés à raison de : 30 0,0375-0,0675 mole de L-phényl alanine 0,0500-0,0850 mole de L-leucine 0,0425-0,0750 mole de L-méthionine 0,0075-0,0125 mole de L-tryptophane 0,0300-0,0550 mole de L-isoleucine 35 0,0325-0,0575 mole de L-lysine 0,0225-0,0425 mole de L-thréonine et 0,040Qir0,0700 mole de L-valine. 5. Un procédé selon la revendication 4 dans,lequel on ajoute aussi à la solution 0,0375-0,0650 mole de L-arginine et 0,0200 40 -0,0375 mole de L-histidine par litre.: ... .. .. 69 14667 10 2008137 6. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel on ajoute aussi à la solution 0,0200-0,0375 mole de L-kistidine par litre. 7. Un procédé selon les revendications 1 à 6 dans lequel on 5 ajuste le pH de la solution entre 4,9 et 5,1 par addition d'acide chlorhydrique. 8. Un procédé selon les revendications 1 à 6 dans lequel on ajuste le pH de la solution entre 6,0 et 7)0 par addition d'acide acétique. 10 9» Un procédé selon les revendications 1 à 8 dans lequel la solution d'aminoacide, après avoir été mise dans des bouteilles d'infusion remplies d'azote et après la fermeture des bouteilles, est stérilisée dans un autoclave à 120°0 pendant environ 15 minutes après quoi on refroidit les bouteilles. 15 10. Une solution d'infusion destinée à la nutrition intra veineuse et obtenue par le procédé selon les revendications 1 à 9. 11. Un procédé pour le traitement des conditions urémiques provoquées par l'insuffisance rénale et comprenant l'administra-20 tion par infusion à un patient d'une solution selon la revendication 10.