Brevet FR2011378A1 — publié le 19700227

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés-de la 2,3-dihydro-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine de formule générale I, leurs sels d'addition avec les acides, leurs sels d'ammonium quaternaire ainsi que leur procédé de préparation. Les nouveaux composés agisaent sur le système nerveux central et peuvent être utilisés dans la thérapeutique comme calmants Dans la formule générale I R1 désigne un groupe phényle non substitué ou substitué par un radical hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou allyle inférieur ou il désigne un groupe dialcoxy inférieur-benzyle sous réserve que si R3 et R4 désignent ensemble une liaison simple, R1 ne peut désigner un groupement phényle ou un groupement p-nitro-phényle R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe allyle inférieur, et R1 et R2 peuvent former ensemble un groupement tétraméthylénique ou pentaméthylénique ; R3 désigne un atome dthydrogène ou un radical alkyle ou acyle ; R4 désigne un atome d'hydrogène, ou R3 et R4 désignent ensemble une liaison simple. On peut préparer suivant la présente invention les nouveaux composés de formule générale I en faisant réagir un o-amino-thio- phénol sur une ss-amino-cétone de formule générale II ou sur un sel de cette dernière, formule II dans laquelle R1 et R2 ont la signification ci-dessus indiquée, et -N- désigne une amine aliphatique primaire ou secondaire ou un groupement hétérocyclique saturé renfermant de l'azote, et si on le désire on peut réduire le composé obtenu de façon sélective et obtenir un dérivé 2,3,4,5tétrahydro que l'on peut éventuellement faire réagir sur un composé de formule générale III Hal - R3 (III) dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène et R3 désigne un radical allyle ou a^cile, et si-on-le désire; on peut transformer le -produit obtenu en un sel d'addition acide ou en un dérivé d'ammo- nium quaternaire. On peut utiliser comme composé monoalkylamino de formule générale II, par exemple des dérivés monométhylamino ou monoéthylamino, des composés dialkylamino, par exemple diméthylamino, diéthylamino ou dipropylamino ou des composés hétérocycliques saturés contenant de l'azote, par exemple des dérivés de la pipéridine ou de la morpholineO On peut préparer les composés de formule générale II de façon connue, par exemple en condensant selon Mannich des amines ùu des composés oxo appropriés. On met de préférence en oeuvre la réaction du o-amino-thiophénol et d-'un composé de formule générale II, en présence d'un solvant organique neutre, par exemple dans un aleool, benzène, toluène ou xylène. On met de préférence en oeuvre la réaction au point d'ébullition du mélange réactionnel. On peut utiliser dans cette réaction également les sels des composés de formule générale 11. Ces sels peuvent être des sels d'addition obtenus à l'aide d'acides minéraux ou organiques tels que par exemple, les acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique ou acétique. On obtient comme produit secondaire dans cette réaction de l'eau et l'amine correspondante ou un sel de cette amine. On peut éliminer ces produits secondaires de façon connue. Suivant un mode préféré de l'invention, on met en oeuvre la réaction dans un solvant non miscible avec l'eau en utilisant un séparateur d'eau, et on peut de cette façon suivre la progression de la réaction en mesurant la quantité d'eau séparée. On peut séparer l'amine formée dans la réaction des produits finis de formule générale I, par des procédés connus, par exemple par filtration ou extraction. Les 2,3-dihydro-6,7-benzo-(1,5)-thiazépines de formule générale I peuvent être réduits en dérivés 2,3,4,5-tétrahydro-6,7-benzo-(1,5)thiazépine correspondants. On peut mettre en oeuvre la réduction de préférence en présence d'un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium. Si on utilise comme agent réducteur le borohydrure de sodium, on mettra en oeuvre la réaction de préférence dans un milieu alcoolique, tandis que si on utilise l'hydrure d'aluminium et de lithium, on emploiera comme milieu réactionnel de préférence l'éther. On peut transformer les composés de formule générale I, dans lesquels R1 et R2 ont la signification ci-dessus indiquée et R3 et R4 désignent un atome d'hydrogène, en dérivés N-alkyl ou N-acyl2,3,4,5-tétrahydro-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine en les faisant réagir sur un composé approprié de formule générale III, où Hal représente un atome d'halogène et R désigne un groupe allyle ou acyle. On peut mettre en oeuvre la réaction dans un solvant organique neutre tel qu'un alcool, le benzène ou le toluène, de-préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. On met en oeuvre la réaction de préférence en présence d'un agent liant les acides. On peut transformer les composés de formule générale I, où R1, R2, R3 et R4 -ont la signification ci-dessus indiquée, d'une façon connue, en leurs sels d'addition avec les acides ou en dérivés dtammonium quaternaire. On peut utiliser pour la salification des acides minéraux ou organiques tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, oxalique, acétique ou p-toluènesulfonique. On peut préparer les dérivés d'ammonium quaternaires, de préférence en faisant réagir les bases tertiaires avec un halogénure ou un sulfate d'alkyle, d'aryle ou d'aralkyle. On peut transformer les composés de formule générale I tels quels ou en combinaison avec d'autres agents biologiquement ou synergétiquement actifs en composés pharmaceutiques, en utilisant des excipients, des liants, des agents de surface, des agents d'enroba ge, des aromatisants, etc... utilisés dans l'industrie -pharmaceu- tique. I1 est à noter que la présente invention ne concerne pas la 2,3-dihydro-4-phényl-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine et la 2,3-dihydro4-(4-nitro-phényl)-6,7-benzo0(1,5)-thuazépine. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivant : EXEMPLE 1 On introduit dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau et d'un réfrigérant à reflux 12,5 g (0,1 mole) d'ortho-amino-thiophé npl et 24,8 g (0,1 mole) de 2-(pipéridino-méthyl)-cyclohexanonane et 100 ml de xylène et on chauffe le mélange au reflux. Après 8 heures d'ébullition, 1,6 ml d'eau se sépare. On refroidit le mélange réactionnel, on élimine par filtration 12,0 g de chlorhydrate de pipéridine et on distille le filtrat sous vide. On obtient ainsi 16,4 g (80 %) de 2,3-dihydro-3,4-tétraméthylène-6,7-benze-1,5 thiazépine bouillant à 220 C sous 0,4 mm de mercure. Analyse pour C13H15NS (PM = 231,36) C H N S Calculé : $71,85 % $6,96 % $6,44 % 14,75 % Trouvé : 71,98 % 7,26 % 6,03 % 14,32 % EXEMPLE 2 On introduit dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau et d'un réfrigérant à reflux 12,5 g (0,1 mole) de o-amino-thiophénol, 24,3 g (0,1 mole) de chlorhydrate de ss-diméthylamino-éthyl-p-métho- zyphényl-cétone et 250 ml de benzène et on chauffe la suspension au reflux. Après séparation de 1,8 mi (0,1 mole) d'eau, on refroidit le mélange réactionnel, on élimine par filtration la substance cristalline séparée et on élimine le chlorhydrate de diméthylamine par lavage des solides avec de l'eau. On sèche et on fait recristalliser dans le benzène le produit obtenu.On a ainsi 24,3 g (90%) de 2,3-dihydro-4-(p-méthoxyphényl)-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine fondant à 128-129 C. Analyse pour C16Hl5NOS (PM = 269,37) C H N s Calculé : 71,34 % 5,62 % 5,20 % 11,90 % Trouvé : 71,36 % 5,50 % 5,18 % 11,92 % EXEMPLE 3 On introduit dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau et d'un réfrigérant à reflux 12,5 g (0,1 mole) d'amino-thiophénol, 21,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate de ss-méthylamino-éthyl-hydroxy- phényl-cétone et 200 ml de benzène On chauffe la suspension au reflux jusqu'à séparation de la quantité théorique d'eau (1,8 ml). Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on sépare par filtration les produits solides et on élimine le chlorhydrate de méthylamine par lavage des produits solides avec de l'eau. On sèche le produit obtenu et on le fait recristalliser dans le benzène. On a ainsi 21,5 g (84 %) de 2,3-dihydro-4-(p-hydroxyphényl)-6,7-benzo- (l,5)-thiazépine fondant à 151-1520C. Analyse pour C15H13NOS (PM = 255,34) C H N S Calculé : 70,56 % 5,13 % 5,49 % 12,56 % Trouvé : 70,53 % 5,37 % 5,29 % 12,45 ,'. On prépare suivant les exemples n 1 et 3 les composés figurant sur le tableau I. TABLEAU I R R C Formule globale calculé % Point de fusion (poids molécu- Analyse trouvé % ou point d'ébul- laire) lition/mmHg C H N S 3CH3O-C6H4 H 97 - 99 C16H15NOS 71,34 5,62 5,20 11,90 (269,37) 71,30 5,70 5,40 11,64 4CH3-C6H4 CH3 220-226/0,4 C17H17NS 76,36 6,41 5,24 11,99 (267,48) 76,40 6,26 5,35 12,08 3,4/CH3O/2-C6H3-CH2 H C18H19NO2S 68,99 6,11 4,47 10,22 (313,43) 68,80 6,30 4,50 10,89 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 180-186/0,05 C14H17NS 72,68 7,41 6,05 13,86 (231,36) 72,78 7,51 6,04 13,78 EXEMPLE 4 On dissout dans 100 ml d'éther absolu 26,7 g (0,01 mole) de 2,3-dihydro-3-méthyl-4-(4-méthyl-phényl)-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine, puis on ajoute à la solution 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium sous forme de suspension éthérée.On chauffe au reflux pendant 2 heures le mélange réactionnel, puis on décompose avec l'eau le complexe obtenu par réduction On sépare la couche éthérée, on la sèche et on fait évaporer le solvant, On soumet à la distillation fractionnée le résidu et on obtient la 2,3,4,5-tétrahydro-3- méthyl-4-(4-méthyl-phényl)-6,7-benzo- (1,5) -thiazépine. Le rendement est presque quantitatif. Point de fusion : 60-620C, point d'ébullition : 2500/0,5 mmHg. Analyse pour C17H19NS (PN = 269,42) C H N S Calculé : 75,79 % 7,11 % 5,20 % 11,90 % Trouvé : 75,74 % 6,63 % 5,21 12,04 % EXEMPLE 5 On dissout dans 200 ml d'éthanol absolu 12,0 g (0,05 mole) de 2,3-dihydro-4-phényl-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine, on refroidit et on ajoute à cette solution une suspension de 2,5 g (0,066 mole) de borohydrure de sodium dans l'éthanol absolu. La réaction débute avec un fort dégagement de chaleur et bouillonnement et la couleur jaune foncé de la solution disparait. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure, puis on décompose avec l'eau le complexe obtenu par réduction.On élimine l'alcool par distillation, on extrait avec l'éther la solution aqueuse résiduelle, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore ie solvant. On soumet le résidu à la distillation sous vide. On obtient 10,8 g (90 %) de 2,3,4,5-tétrahydro-4-phényl-6,7-benzo(1,5)-thia- zépine ; point d'ébullition : 186-190 C/0,4 mmHg. Analyse pour C15H15NS (PM = 241,36). C H N S Calculé : 75,65 % 6,25 % 5,80 % 13,29 % Trouvé : 74,85 % 6,47 % 5,61 13,31 % On peut préparer suivant le procédé décrit dans les exemples 4 et 5, les composés figurant au tableau II. TABLEAU II R R C Formule globale calculé % Point de (poids molécu- Analyse trouvé % fusion ou laire) point d'é- C H N S bullition/ mmHg 4NO2-C6H4 H 138 - 140 C15H14N2O2S 62,92 4,93 9,78 11,19 (286,36) 63,35 4,89 10,14 11,05 4CH3O-C6H4 H 77 - 78 C16H17NOS 70,81 6,31 5,16 11,82 (271,38) 70,67 6,55 5,20 11,72 3,4/CH3O/2-C6H3-CH2 H 48 - 51 C18H21NO2S 68,54 6,71 4,44 10,17 (315,44) 68,07 7,11 3,60 9,79 -CH2-CH2-CH2-CH2- 170-774/0,1 C13H17NS 71,18 7,81 6,39 14,62 (219,35) 71,71 8,42 5,95 14,87 EXEMPLE 6 On dissout dans 300 mi de benzène, tout en chauffant, 24,1 g (0,1 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-4-phényl-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine, on refroidit la solution, on y introduit 10 g de carbonate de potassium et on ajoute goutte à goutte une solution benzénique de 13,6 g (9,3 ml, 0,12 mole) de chlorure de chloroacétyle.On chauffe le mé- lange au reflux pendant deux heures, puis on le filtre et on fait évaporer le benzène. On fait cristalliser le résidu dans l'alcool. On obtient 24,8 g (78%) de 2,3,4,5-tétrahydro-4-phényl-5-chloro acétyl-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine sous forme de cristaux blancs. P.M : 106-107 C. # EtOH max = 248 m (c = 0,25 x 10-4 moles) EXEMPLE 7 On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange contenant 2,4 g (0,01 mole) de 2,3,4,5-térahydro-4-phényl-6,7-benzo-(1,5)- thiazépine, 1 g de carbonate de potassium, 1,85 g (0,01 mole) de chlorure de p-nitrobenzoyle et 100 ml de xylène. On filtre le mélange à chaud, on refroidit le filtrat et on sépare par filtration les cristaux jaunes. On obtient 2,5 g (65 %) de 2,3,4,5-tétrahydro- 4-phényl-5-(4-nitrobenzoyl)-6,7-benzo-(1,5)-thiazépine fondant à 146 - 1470C. EtOH max = 248 m (c = 0,25 x 10-4 moles). - REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la 6,7-benzo-(1,5)-thiazépine de formule générale I : dans laquelle R1 désigne un groupe phényle non substitué ou substitué par un radical hydroxy, nitro, alcoxy inférieur ou alkyle inférieur ou représente un groupe di-alcoxy inférieur-benzyle sous réserve que quand R3 et R4 désignent une liaison simple, R1 ne désigne pas un groupement phényle ou p-nitro-phényle;R2 représente un atome d'nydrogène ou un groupe allyle inférieur, ou R1 et R2 forment ensemble un groupe tétraméthylénique ou pentaméthylénique, R3 désigne un atome d'nydrogène ou un groupe allyle ou acyle ; 24 représente un atome d'hydrogène, ou R3 et R4 forment ensemble une liaison simple, ainsi que leurs sels et dérivés d'ammonium quaternaire. 2.- Procédé pour la préparation de dérivés de la 6,7-benzo (1,5)-thiazépine de formule générale I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la signification ci-dessus indiquée, de leurs sels d'addition avec les acides et de leurs dérivés d'ammonium quaternaire caractérisé par le fait qu'on fait réagir un o -amino-thiophénol sur une uness-amino-cdione de formule générale II ou sur un sel de ce composé de formule II dans laquelle RI et a- ont la signification ci-dessus indiquée et -N- désigne une amine aliphatique primaire ou secondaire ou un groupe hétérocyclique saturé contenant de l'azote et qu'éventuellement on réduit sélectivement le composé obtenu en dérivé 2,D,4,5-tétrahydro correspondant, et qu'é- ventuellement on fait réagir ce dérivé de 2,3,4,5-tétrahydro dans lequel R1 et R2 ont la signification ci-dessus indiquée et R3 et R4 désignent un atome d'hydrogène sur un composé de formule générale III Hal - R3 dans laquelle Hal représente un atome dihalogène et R3 représente un groupe alkyle ou acyle et qu'éventuellement le composé de formule générale I est transformé en sel d'addition acide ou en dérivé d'ammonium quaternaire. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction dans un milieu éthéré à l'aide dthydrure de lithium et d'aluminium. 4.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre la réduction dans un milieu alcoolique avec du borohydrure de sodium. 5,- Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule générale I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la signification indiquée dans la revendication 1 - ou un sel d'addition acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire de ce composé I, éventuellement ensemble avec d'autres composés biologiquement actifs et/ou synergétiquement actifs ainsi qu'avec un excipient ou diluant utilisable en pharmacie. 6.- Procédé de préparation des compositions pharmaceutiques de la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on transforme un composé de formule générale I précitée ou un sel d'addition acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire de ce composé, seul ou avec produit s biologiquement actifs et/ou synergétiquement actifs en produits pharmaceutiques à l'aide d'excipients et/ou de diluants appropriés.