Brevet FR2002834A1 — publié le 19691031

l'invention concerne la 2-carboxy-1 -benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone, ses dérivés organiques et inorganiques et le procédé pour leur préparation. La 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-5 pyrazolone répond à la formule suivante : coo~x+ 10 (I) dans laquelle X+ représente H+. 15 L'invention a en outre pour objet particulier quelques dérivés organiques et inorganiques du composé répondant à la formule (I) précitée. Les dérivés organiques sont des composés qui peuvent être représentés au moyen dqÀa formule (I), dans laquelle E.' 20 + + / X = H - N - R" If t R', R", R'" pouvant être^emplacés, pour chaque composé individuel, par les groupes suivants de radicaux : 25 R' = -H R" = -CH5 (ii) H OH H H iiii R"1 = -CHg -C-C-C-C- CHgOH sel de méthyl-glucamine OH H OH OH 30 35 R' = -C-H^ R" = 2 5 -°2ÏÏ5 (III) R» -CH2-OH2-OH .sel de di é thyl-amino-éthanol Rr = -CHo-GHo-0H 2 2 * (IV) R" = -CH2-CH2-0E R»' = -H sel de diéthanol-amine w - 69 05408 2 2002834 R' = -C2H5 R" = -c2h5 (v) R"' = -H sel de diéthyl-amine R' = -CH_ 5 R" = -CH^ (VI) r1» _ cjj _qjj _on se-l- cLiméthyl-amino-éthanol En ce gui concerne les dérivés inorganiques considérés dans le cadre de l'invention, il s'agit de quelques sels alcalins 10 et alcalino-terreux du composés de formule (I) et en particulier ceux qui peuvent être représentés par cette formule en remplaçant X par Na, K, Ca et Mg. Pour se référer à la formule (I) précitée, il est à noter que la condensation de la 4-amino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-15 pyrazolone avec le 2-carboxy-1-benzaldéhyde donne lieu à un groupement caractérisé par une activité pharmacologique à faible toxicité, à action spécifique antiphlogistique, anti-inflammatoire et antalgique. La 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-20 pyrazolone (formule (I), X+ = H+) se présente sour la forme de microcristaux de couleur jaune brillant, faiblement solubles dans l'eau, même à chaud et dans/L'alcool» Lorsqu'on effectue la substitution de l'ion H+ de la formule (I) par des produits organiques ayant des caractéristiques 25 basiques du fait de la présence du groupe aminé substitué, comme illustré précédemment à titre d'exemple dans les formules (II) et (VI), il se produit une quaternisation de l'azote de ces composés et l'on obtient les sels organiques correspondants. Ces sels sont caractérisés par une très bonne solubilité dans l'eau, propriété qui 30 permet une excellente utilisation de ces composés, même sous la forme de préparations destinées à être administrées par voie parentérale. L'invention a également pour objet particulier un procédé pour la préparation de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthy1-2-phényl-3-pyrazolone (formule (I), X = H ) comprenant les phases 35 consistant à mélanger à la chaleur du 2-carboxy-1-benzaldéhyde en solution alcoolique avec de la 4-amino-î,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazo-' ' ' " lone en. solution éthylique,- à laisser réagir le mélange à la chaleur jâAD ORIGINAL 69 05408 3 2002834 sous agitation jusqu'à la séparation par cristallisation de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazclone, à refroidir et à filtrer le produit obtenu. En outre, l'invention concerne la préparation de sels 5 alcalins et alcalino-terreux du compose de formule (1), caractérisée par le fait que l'on prépare une solution de 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolcne et d'un sel alcalin ou alcalino-terreux dans l'eau distillée, on concentre cette solution sous vide jusqu'à l'obtention d'une solution à 70fo de 2-carboxy-1-10 benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone sous forme de sel alcalin ou alcalino-terreux. Dans le cadre de l'invention entre également un procédé pour la préparation du sel de méthyl-glucamine de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone de formule (I), ce 15 procédé étant caractérisé par le fait qu'on mélange à la chaleur sous agitation la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthy1-2-phényl- 3-pyrazolone en solution alcoolique avec la méthylglucamine, on laisse reposer pendant 1 heure à 45°C, on filtre à chaud, on refroidit la solution de sorte que la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5- 20 diméthyl-2-phényl-3-pyi"azolone précipite par cristallisation sous forme de son sel de méthyl-glucamine, on filtre et on sèche sous vide le produit obtenu. la préparation de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone ainsi que de $s dérivés inorganiques et 25 organiques solubles va être décrite sous forme d'exemples donnés à seul titre d'illustration et sans portée limitative. EXF,MPT,"B 1 - Préparation de la 2-carboxy-1 -benzalimino-1 ,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolône, formule (I) X+ = H+. Pour cette préparation on procède selon la réaction sui— 30 vante : BAD ORIGINAL 69 05408 4 200283/? 10 15 20 25 c cooe ^ x+ \ 0 H Pour préciser,dans un ballon de 1 litre muni de quatre tubulures latérales avec réfrigérant, entonnoir gcutte-à-^ thermomètre et agitateur, on introduit 24 g de 2-carboxy-i-benzaldéhyde que l'on dissout dans 150 cm d'alcool éthylique à 95f° sous agitation et en réchauffant la solution au reflux, A cette solution chaude, on ajoute lentement une solution de >-;4 g de 4-aciino-1 ,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone dissous dans 150 cm'' d'alcool éthylique; l'introduction de cette solution est effectuée lentement, sous agitation, pour pouvoir maintenir la température a reflux de l'alcool. Lorsque l'addition de la solution de 4-amino-1,5-diméthyl 2-phényl-3-pyrazolone est terminée, on laisse réagir le mélange chaud sous agitation jusqu'à l'apparition d'une cristallisation du produit voulu en microcristaux jaunes. On laisse le tout repose pendant 24 heures au froid, on filtre le produit cristallisé e ;:r Bûckner, on recristallise et on obtient 32 g du produit recherche qui présente un point de fusion égal à 184-185°C. Cette condensation peut être également obtenue avec le bons résultats en milieu d'acide acétique glacial. Les analyses centésimales de la 2-carboxy-l-benzalimnio-1 ,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone (C^gH^N^O^, p.m. = 335-750.; ont donné les résultats suivants : Calcul pour CHS Résultats pour CHU C = 68,04/° C = 68,02 % H = 5,11 % H. =. 5,04 1o N = 12,53 1°- N = 12,43 f° 35 BAD ORIGINAL- 9 05408 5 2002834 Exemple 2 - Préparation du sel sodique de la2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone (formule I, X+ = Na+) La réaction par laquelle on obtient le composé ci-dessus mentionné est la suivante : ^,coo° [e7 q r +/ I |i +NaHC0^ G00 L j (TTT __ pf ^ r—i 2 _oo2-h2o ^ 10 Dans la pratique, on met en suspension 3,35 g de 15 2-carboxy-1-benzalimino-1, 5-diméth.yl-2-phényl-3-pyrazolone dans 3 33 cm d'eau distillée; on réchauffe le tout à la température de 45°C sous agitation. On prépare séparément une solution de 0,84 g 3 de bicarbonate de sodium dans 5 cm d'eau distillée. On verse lentement, sous agitation, la solution de bicarbonate de sodium; 20 à la fin de l'addition, on a une solution complète de la 2-carboxv- 1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone sous la forme de son sel sodique. On concentre sous vide jusqu'à ce que l'on obtienne une solution à 70% environ. On ajoute ensuite 3 volumes d'alcool sous agitation et le produit recherché précipite en cris- 25 taux. Ce sel est assez soluble dans l'eau, même à froid; comme tous les composés organo-métalliques, il ne présente aucun point de fusion. A partir des solutions aqueuses du sel sodique de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone, on 30 réobtient par précipitation, en acidifiant à l'acide acétique, la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone (p.f. 184-185°C). Exemple 3 - Préparation du sel de méthyl-glucamine de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone. 35 Comme on l'a mentionné précédemment, ce composé peut être représenté par la formule (I) dans laquelle : ORIGéH* 69 05408 6 2002834 25 30 + + SR* X = H - N - R", avec \ nt R R' = -H R" = -OH3 H OH H H Rm = -CH0 -C-C-C-C- GHo0H d i i t i. ^ OH H OH OH 20 La préparation s'effectue selon une réaction correspondant au schéma suivant : _ -, ÏÏH-CH„ ,©/„+/ ' 5 /-C00 L H J ÇH 15 QH-N- ^ CH3 H-C-OH i ] + HO-C-H , . O" " XnT, H-C-OH y H-C-OH i CH20H Dans la pratique, on met en suspension 3,35 g de 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone dans 50 cm d'alcool éthylique absolu. Sous agitation énergique et à une température de 45°C, on introduit lentement, par fractions successives, 1,95 g de méthyl-glucamine. L'introduction doit être très lente et l'agitation énergique pour éviter que la solution du produit reste en milieu fortement alcalin. L'addition de la méthyl-glucamine étant terminée, on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure en maintenant la température à 45°C, jusqu'à l'obtention d'une solution parfaite, de couleur jaune pâle. On filtre la solution à chaud pour éliminer les traces éventuelles de produit nfayant pas réagi et on refroidit dans la glacé pendant 24 heures. Le sel de méthyl-glucamine de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthy1-2-phényl-3-pyrazolone cristallise en cristaux jaunes; le produit est filtré ^1- et séché sous vide sur ^2^5* P^ûuit .recristallisé et parfaitement sec présente un point de fusion à 83-84°C, il est très hygros-copique et devient immédiatement déliquescent à l'air. 69 05408 n i 200283a la dissolution est instantanée, tant dans l'eau que dans des solutions hydro-alcooliques. A partir de ces solutions, par acidification à l'acide acétique, la 2-carboxy-1 -benzalimino-1 ,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone (p.f. 184-185°C) précipite de nouveau. 5 Avec le procédé décrit, il est possible d'obtenir d'autres sels ammoniaues quaternaires du produit recherché, tous présentant la particularité d'une excellente solubilité dans l'eau. L'invention concerne enfin des procédés analogues au précédent pour la préparation de sels organiques du composé de 10 formule (I) dans laquelle X+ est tel que défini dans les formules (II) à (VI), les composés entrant dans la réaction étant présents en quantités équimolaires. Il est du reste bien entendu que les modes de réalisation de l'invention qui ont été décrits ci-dessus à propos des exemples 15 présentés ont été donnés à titre purementindicatif et nullement limitatif et que de nombreuses modifications peuvent être apportées sans que l'on s'écarte pour cela du cadre de'la présente invention. BAD OWGÈWit 69 05408 8 200^2834 REVENDICATIONS 12-carboxy-1-b»nzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrasolone 5 de formule : 10 -COO x+ (T) 15 20 25 dans laquelle X+ = H+ . 2.- Dérivés alcalins et alcalino-terreux du composé selon la revendication 1, représentés par la formule (I) dans laquelle X' = Na, E, Ca et Mg. 3.- Sel de méthyl-glucamine de la 2-carboxy-1-benzalimino-1s5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazclone selon la revendication 1, correspondant à la formule (I) dans laquelle : 4- R' + / X = H - N - R" \ Rm avec R' = -H R" = -CH, H OH H H I 30 RMI = -CH0 - C- C- C- C- CHo0H ^ I l i \ d 0H H OH OH (II) 4.- Sel de diéthylaminoéthanol de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone selon la revendication 1, coïts pondant à la formule (I) dans laquelle : Mi-r-r--.-*.. 'X - ORIGINAL 69 05408 9 2002834 + ■*' X+ = H - N - R" \ XR,r' avec : R' = -C0HK 2 5 R" - C2H5 £I]EIj R"1 = -CH2-CH2-OH 5.- Sel de diéthanol-amine de la 2-carboxy-1 -benzaliiaino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone selon la revendication 1, ^ q correspondant à la formule (I) dans laquelle ; + R' X+ = H - N ^R" \R.U avec : R1 = -CHo-CH„0H ( IV ) R" = -CH2-CH20H K ' R"' = -H 6.- Sel de diéthyl-amine de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone selon la/fevendication 1, correspondant à la formule (I) dans laquelle : + + /R' X = H - N - R" 20 \ R Itt avec (V) 25 R* = -C2H5 R" = -C^Hp. 2 5 R"« = H 7.- Sel de diméthyl-amino-éthanol de la 2-carboxy-1-benzalimi-no-1,5-diméthyl-2-ph.ényl-3-pyrazolone selon la revendication 1, cor-30 respondant à la formule (I) dans laquelle : X+ = H — U - R" \-DIII vrht avec : 35 BAD ORK31NAI* 69 05408 10 2002834 R1 = -OH, R" " -CH3 (VI) E'" = -OL-CHg-OH 8.- Procédé pour la préparation de la 2-carboxy-1-benzalimino-5 1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazclone selon la revendication 1 (formule (I),. X+ = H+), caractérisé par le fait qu'il comprend les phases consistant à mélanger à chaud du 2-carboxy-1-benzaldéhyde en solution alcoolique avec de la 4-amino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone en solution éthylique, à laisser réagir le mélange : *3 à chaud sous agitation jusqu'à la séparation par cristallisation de la 2-carboxy-1-benzaliœino-1 ,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone, à refroidir et à filtrer le produit obtenu. 9.- Procédé pour la préparation de sels alcalins et alcalino-terreux du composé selon la revendication 1 (formule (I), X+ = ÎTa+, 15 Z , Ca , Mg ), caractérisé par le fait qu'on prépare une solution de 2-carboxy-1-benzalimino-1 ,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone et d'un sel alcalin ou alcalino-terreux dans l'eau distillée, on concentre cette solution sous vide jusqu'à l'obtention d'une solution à 10fo de 2-carboxy-1-benzalimino-1 ,5-diméthyl-2-phényl-3-20 pyrazolone sous forme de son sel alcalin ou alcalino-terreux. 10.- Procédé pour la préparation du sel de méthyl-glucamine du composé selon la revendication 1, (formule (I), X+ selon (II)), caractérisé par le fait qu'on mélange à chaud sous agitation de la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone en solu- 25 tion alcoolique avec de la méthyl-glucamine, on laisse reposer pendant 1 heure à 45°C, on filtre à chaud et on refroidit ensuite la solution, à partir de laquelle précipite par cristallisation la 2-carboxy-1-benzalimino-1,5-diméthyl-2-phényl-3-pyrazolone sous la forme de son sel de méthyl-glucamine, on filtre de nouveau et on 30 sèche sous vide le produit obtenu. îl.- Procédé selon la revendication 10, pour la préparation des dérivés organiques du composé de formule (I) dans lequel X est respectivement tel que défini dans les revendications 4 à 7, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on emploie des quantités équimo-35 laires des composés entrant dans la réaction. BAD ORIGINAL