Brevet FR2001284A1 — publié le 19690926

La présente invention concerne une nouvelle péniciline et plus particulièrement une nouvelle pénicilline et ses variétés dérivées de l'acide 6-amino-pénicillanique, qui sont importantes en tant qu'agents antibactériens, suppléments alimentaires dans l'alimentation animale, agents de traitement de la mammite du bétail et agents thérapeutiques pour lthomme et accessoirement la volaille et les autres animaux. Ces composés permettent spécialement de traiter certaines maladies infectieuses causées par les bactéries Gram-négatives et Gram-positives. L'invention concerne une pénicilline de formule générale: et ses sels non toxiques, formule dans laquelle R est un groupe phényle, phényle substitué ou thiényle, R1 est un groupe alcoyle, alcényle, aryle, aralcoyle, alcoyloxy, aryloxy, aralcoyloxyt alcoylthio, arylthio, aralcoylthio ou hétérocyclique pouvant 8- tre substitué, x est un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente CO ou S020 les sels sont les sels non toxiques comprenant les sels métalliques non toxiques comme les sels de sodium, de mtassium, de calcium, et d' aluminium, d'ammonium et d'ammonium substitué, par exemple des sels d'amines non toxiques comme les trialcoylamines, notamment la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl bQta-phénéthylamine , la l-éphénamine, la N,N'dibenzyléthylènediamine, la déshydroabiétylamine, la N,N'-bis déshydroabiétyléthylènediamine, et d'autres amines employées pour former des sels avec la benzylpénicilline. L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation de pénicilline de formule générale (I), selon lequel on fait réagir une alpha-aminopénicillne de formule générale avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale R -Y-N-C=X, formules dans lesquelles R, R1 x et Y ont la signe fication déjà indiquée* L'alpha-aminopénicilline (II) peut être employée sous l'une ou l'autre de ses formes épimères ou sous forme de mélange DL pour fournir la forme correspondante de pénicilline (I). Quand R représente un groupe phényle, il est préférable d'utiliser la D-alpha-aminobenzylpénicilline comme pénicilline de départ, afin d'obtenir des produits plus actifs. Les exemples suivants illustrent l'invention ; les détails de mise en oeuvre peuvent être modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. EXEMPLE N 1 D-alDha- r N-alPha-(benzylosyearbonYl) phénylacéthylthio-uréido benzylpéniciline. On mélange 2,7 g (0,01 mole) de phénylmalonate de monobenzyle avec 10 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au bainmarie à 75 C pendant une heure. On fait évaporer l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On fait dissoudre le résidu dans 5 ml de benzène anhydre et on fait évaporer à nouveau pour éliminer le chlorure de thionyle résidui. On fait dissoudre le résidu final dans 10 ml de toluène anhydre, on traite avec 1,76 g (0,011 mole) de thiocyanate de plomb et on chauffe, en agitant, dans un bain d'huile à 120 C pendant une heure. On refroidit le mélange, on filtre sur de la Célite et on fait évaporer le filtrat sous pression réduite pour obtenir l'isothiow cyanate de alpha-(benzyloxyearbonyl) phénylacétyle brut. On fait redissoudre le produit brut dans 1Q ml de chlorure de méthylène et on l'ajoute, en refroidissant et en agitant, à une solution de 3,49 g (0,01 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et de 3 ml de triéthylamine à 0 C. On agite le mélange à 0 C pendant 1 % heure. On extrait la solution claire avec deux fois 20 ml d'eau, on réunit les extraits aqueux, on les recouvre avec 40-ml d'éther et on acidifie à un pli égal à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique R. On sépare la couche éthérée et on extrait à nouveau la couche aqueuse avec deux fois 40 ml d'éther. On lave les extraits éthyle rés réunis avec 10 mi d'eau et on sèche sur du sulfate de magné- sium anhydre. On traite la solution éthérée anhydre avec ml d'une solution 1,67N de 2-éthylhexanoate de sodinm dans la méthylisobutylcétone. On filtre le solide précipité; on-le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique pour obtenir 4,07 g (59,7 %) de sel de sodium de la pénicilline sous forme de solide non cristallin jaune. EXEMPLE N 2 D-alpha-(N-acétylthiouréido) benzylpéniciline. On ajoute, en refroidissant et en agitant, une solution de 1,01 g (0,01 mole) d'isothiocyanate d'acétyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 3,49 g (0,01 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de triéthylamine à OOC, On agite le mélange à OOC pendant 1 heure et on le traite comme décrit dans l'exemple N 1 pour obtenir 3,57 g (75,7 %) de sel de sodium de pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 3 D-alpha-(N-acétylthiouréido) benzylpéniciline. Par traitement de 6,98 g (0,02 mole) de D-alpha-aminobenzyl- pénicilline anhydre dans 75 ml de chlorure de méthylène avec 7,0 mi de triéthylamine durant trente minutes à la température ambiante, puis concentration de la solution à température et sous pression réduites, on isole le sel de triéthylamine de la D-alpha aminobenzylpénicilline sous forme de solide incolore. On ajoute à une solution de ce sel dans 60 ml de chlorure de méthylène une solution de 3,2 g (0,02 mole) d'isothiocyanate de benzoyle dans 10 mi de chlorure de méthylène et on agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures.L'évaporation de la solution claire à basse température et sous pression réduite donne le sel de triéthylamine de pénicilline brut sous forme de solide amorphe, avec un rendement pondéral de 98 %. On fait dissoudre le solide dans 200 mi d'eau, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique N. On sépare la couche acétate d'éthyle, on extrait la phase aqueuse avec deux fois 100 ml d'acétate dtéthyle, on réunit tous les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les lave avec 100 mi d'eau, puis on extrait avec une solution N de bicarbonate de sodium à un pH de 7,2. On concentre l'extrait aqueux à basse température et sous pression réduite pour obtenir un résidu visqueux que l'on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne le sel de sodium de la pénicilline sous forme de solide blanc avec un rendement pondéral de 79 %. La pureté du produit est estimée à 74 % par analyse colorimétrique avec l'hydroxylamine. EXEMPLE N 4 D-alpha-(N-2-furoylthiouréido) benzylpéniciline. On ajoute en agitant et eh refroidissant, une solution de 1,53 g (0,01 mole d'isothiocyanate de 2-furoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de D-alpha-amino benzylpéniciîline anhydre dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de triéthylamine à OOC. On agite la solution à OOC pendant 1 % heure. A la fin de la réaction, on filtre le solide qui se sépare, on le lave avec du chlorure de méthylène froid et on sèche sous vide pour obtenir 3,22 g (53,4 %) de sel de triéthylamine de pénicilline sous forme de solide cristallin incolore. Analyse : C28H36O6N5S2, 1 H2O : calculé : C 53,40 % ; H 6,24 % N 11,12 * ; S 10,19 % trouvé ; C 53, 56% ; H 6,00 % N 10,79 % ; S 10,17 % On traite le filtrat obtenu à partir du mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple N0 1, en utilisant de l'acétate d'é- thyle au lieu d'éther pour l'extraction, et on obtient 1,72 g (32,8 %) de sel de sodium de la pénicilline sous forme de solide non cristallin jaune. EXEMPLE N 5 D-alpha-(N-p-chlorobenzoylthiouréido) benzylpéniciline On ajoute, en refroidissaht et en agitant, une solution de 1,97 g (0,01 mole) d'isothiocyanate de p-chloro-benzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 3,49 g (0,01 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de triéthylamine à 0 C. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant deux heures.On isole la pénicilline comme décrit dans l'exemple n 4 pour obtenir :a) le sel de triéthylamine cristallin incolore : 2,25 g (34,8 %) Analyse : C30H3805N5S2Cl.H20 ; Calculé : C 54,06 %; H 6,05 % N 10,51 % ; S 9,62% ; Cl 5,32% Trouvé ; C 53,83 %; H 5,88 % ; N 9,95 % ; S 9,99 % ; Cl 5,80 %. b) le sel de sodium, solide non cristallin de couleur crème 2,57 g (45,3 %). EXEMPLE N 6 D-alpha-(N-p-méthoxybenzoylthiouréido) benzylpéniciline On ajoute, en refroidissant et en agitant, une solution de 1,93 g (0,01 mole) d'isothiocyanate de D-méthoxy-benzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 3,49 g (0,01 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de triéthylamine à OOC. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à 0 C et on secoue avec 20 ml d'eau. On filtre le solide qui se sépare, on lave avec du chlorure de méthylène froid et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique pour obtenir 4,8 g (74,6 %) de sel de triéthylamine de pénicilline sous forme de solide cristallin incolore. Analyse : C31H4106N5S2. H20 ; Calculé : C 56,25 %;ii 6,55 % N 10,59 % ; S 9,69 % ; Trouvé : C 56,08 %;H 6,12 % N 10,22 % ; S 9,62 % On traite le filtrat obtenu ci-dessus comme décrit dans l'exemple N 4 pour obtenir une seconde récolte de 0,6 g (10,6 %) de sel de sodium de pénicilline sous forme de solide cristallin de couleur crème. EXEMPLE N 7 D-alpha-(N-benzoyluréido) benzylpéniciline. On refroidit à 50C une suspension de 6,98 g (0,22 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline dans 75 ml de chlorure de méthy lène, on ajoute Il ml de triéthylamine et on agite le mélange pendant 45 minutes à la température ambiante. On filtre le mélange, puis on refroidit à 0 C le filtrat clair, auquel on ajoute goutte à goutte une solution de 2,9 g (0,02 mole) dtisocyanate de benzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à 0 C pendant encore deux heures et on concéntre la solution claire résultante à basse température et sous pression réduite.On ajoute 100 ml d'eau, puis 100 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie la phase aqueuse à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique N. On sépare la couche acétate d'éthyle et on la combine à deux autres extraits avec 100 ml d'acétate d'éthyle obtenus à partir de la couche aqueuse0 On lave les extraits organiques combinés avec 100 ml i'eau et 150 ml de saumure saturée et on clarifie par filtration sur de la Célite. On traite la solution avec 10 ml d'une solution 2N de 2-ethylhexanoate de potassium dans l'isopropanol. On triture l'huile qui se sépare avec de l'éther anhydre et on filtre; on sèche le solide résultant sous vide.On fait digérer ce solide dans 165 ml d'eau, on agite vigoureusement et on sépare la matière insoluble par décantation. On acidifie la solution à un pH de 1,8 avec de l'acide chlorhy drique N, on filtre le précipité résultant et on le lave à l'eau Après séchage sous vide sur de l'anhydride phosphorique, on fait dissoudre le solide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on traite avec 10 ml d'une solution 2N de 2-éthylhexanoate de potassium dans l'isopropanolO On triture l'huile résultante avec de l'éther anhydre pour obtenir le sel de potassium de pénicilline, sous forme de solide incolore, avec un rendement pondéral de 51 %. La pureté du produit est estimée à 92 % par analyse colorimétrique avec l'hydroxylamine. EXEMPLE N0 8 D-alpha-(N-p-méthoxybenzoyluréido) benzylpéniciline. On ajoute, en agitant et en refroidissant, une solution de 1,77 g (0,01 mole) d'isocyanate de p-méthoxy-benzoyle dans 10 mi de chlorure de méthylène à une solution claire de 3,49 g (0,01 mole) de Doalpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et de 3 ml de triéthylamine à OOC. On agite le mélange à 0 C pendant deux heures et on f11 tre sur de la Célite pour clarifier. On extrait le filtrat deux fois avec 20 ml d'eau, on réunit les extraits aqueux et on les lave avec 20 ml d'éther. On recouvre la couche aqueuse avec 30 mi d'acétate d'éthyle et on acififie à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique N. On sépare la couche organique et on réextrait la couche aqueuse avec deux fois 30 ml d'acétate d'éthyle.On lave les extraits organiques réunis avec 10 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. On traite la solution d'acétate d'éthyle anhydre avec 6 ml d'une solution 1,67 N de 2-éthylhexanoate de sodium dans la méthylisobutylcétone. On filtre le solide précipité, on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 4,64 g (84,7 %) de sel de dodium de pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 9 D-alpha-(N-p-chlorobenzoyluréido) benzylpéniciline. On ajoute, en agitant et en refroidissant, une solution de 1987 g (0,01 mole) d'isocyanate de p-chlorobenzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 3,49 g (0,01 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans un mélange de 20 mi de chlorure de méthylène et de 3 ml de triéthylamine à OOC. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant deux heures et on traite comme décrit dans l'exemple N0 8 pour obtenir 3,4+g (61,5 %) de sel de sodium de pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore0 EXEMPlE NO 10 D-alpha-(N-2-thénoylthiouréido) benzylpéniciline. On ajoute, en agitant et en refroidissant, une solution de 1,69 g (0,01 mole) d'isothiocyanate de 2-thénoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 3,49 g (0,01 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et de 3 ml de triéthylamine à 0 C. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant deux heures et on isole la pénicilline comme décrit dans l'exemple n 4, pour obtenir : a) le sel de triéthylamine de la pénicilline : 3,03 g (49%) sous forme de solide cristallin incolore Analyse : C28H37O5N5S3. H20 ; Calculé : C 52,75 % ; H 6,00 % N 10,68 % ; S 14,67 % Trouvé : C 52,38 % ; H 5,89 /0 i N 10,63 % ; S 13,94 % b) le sel de sodium de la pénicilline : 1,8 g (33,3 %) sous forme de solide non cristallin de couleur crème. TE NO 11 D-alpha-(N-3-nicotinoylthiouréido) benzylpéniciline. On fait réagir une solution de 1,64 g (0,01 mole) d'isothiocyanate de 3-nicotinoyle avec 3,49 g (0,01 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre comme décrit dans l'exemple N 4. On isole la pénicilline sous forme t a) du sel de triéthylamine : 4,1 g (66,8 %); solide cristallin incolore Analyse C29H3805N6S2. H20 ; Calculé C 55,05 % ; H 6,37 % N 13,28 % ; S 10,13 % Trouvé C 54,40 % ; H 6,02 % N 12,81 %0 ; S 9,85 % b) du sel de sodium : 1,34 g (25,1 /0): solide non cristallin crème. EXEMPLE N 12 D-alpha-(N-3-thénoylthiouréido) benzylpéniciline. On ajoute, en agitant et en refroidissant, une solution de 1,69 g (0,01 mole) dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 3,49 g (0,01 mole) de D-alpha-aminobenzylpéni- cilline anhydre dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et de 3 ml de triéthylamine à OOC. On agite le mélange à 0 C pendant deux heures et on fait évaporer à basse température et sous pression réduite On recouvre le résidu dissous dans 200 ml d'eau avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique N. On sépare la couche acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle.On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle réunis avec 50 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On traite la solution séchée avec 6 ml d'une solution 1,67 N de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans la méthylisobutylcé- tone. On filtre le solide précipité, on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide, pour obtenir 4,52 g (83,7 % ) de sel de sodium de pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 13 On prépare les pénicillines suivantes de formule générale (I), R = phényle, Y = CO et X = S, comme décrit dans l'exemple N 12 et on isole leurs sels de sodium non cristallins: R Rendt % a C2H5O- 62 . b . C2H5CH2- 62 c CH3CH2CH2- 86 d (CH3)2CHCH2- 84 ; e : o CH3OC6H4- 78 f m CH3OC6H4- 85 EXEMPLE N 14 On prépare les pénicillines suivantes de formule générale (I), R = phényle, Y = CO et X - O, comme décrit dans l'exemple N 8 et on isole leurs sels de sodium non cristallins. (Tableau voir, page suivante) EXEMPLE N 15 D-alpha-(N-p-cyanobenzoyluréido) benzylpéniciline On ajoute, en agitant et en refroidissant, une solution de 4,3 g (0,025 mole) d'isocyanate de p-cyanobenzoyle dans 30 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 8,73 g (0,025 mo- le) de D-alpha-aminobenzyLpénicilline anhydre dans un mélange de 50 mi de chlorure de méthylène et de 7,5 ml de triéthylamine à OOC. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant deux heures et on fait évaporer sous pression réduite et à basse température. On recouvre le résidu dissous dans 250 ml d'eau avec 75 ml o R1 . ndb a a . t- furyl . 82,5 : b :01- thienyl : 81,6 c . - thienyl . 76,5 : d : CH3- : 61,5 . e . (CH3)2CHCH2- . 74,0 : f : CH2CH2CH2- : 12,5 g g . o CH30C6H4- . 79,7 : h : m CH3OC6H4- 4 82,9 i i . p ClC6H40CH2- . 74;5 : j : C6H5CH2- : 74,0 k k . 2 BrC6H4- . 73,7 : l : CC13 : 86,2 m : C6H5CH2O- 81,5 . n 2 E N02C6H4- : 76,9 : : II 86,0 cI3o : q : C2H50- 80,0 r r . C6H50- 83,0 s P (C6H5CH2OOCNH)C6H4- : 74,6 t 2 (C6H5CH2O)C6H4- 63,1 : u : 2 F C6H4 : 74,7 . v . 2,6-(CH30)2C6H3- . 99,5 :: d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique N. On sépare la couche formée d'acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 75 ml d'acétate d'éthyle0 La pénicilline base libre se sépare des extraits dans l'acétate d'éthyle réunis et on la filtre, on lave avec de l'a cétate d'éthyle et on sèche sous vide pour obtenir 8,21 g (63 %) de solide cristallin incolore. Analyse : C25H23O6N5S. H20 ; Calculé : C 55,62 % ; H 4,67 o ; N 12,97 % ; S 5,94 % Trouvé : C 55,52 % ; H 4,82 % ; N 12,10 % ; S 5,97 %. On traite les liqueurs-mères d'acétate d'éthyle comme décrit dans l'exemple N 8 pour obtenir le sel de sodium de péni- cilline 2,42 g (17,8 %) sous forme de solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 16 D-alpha-(N-p-iodobenzoyluréido) benzylpéniciline. On fait réagir une solution de 6,53 g (0,025 mole) d'iso- cyanate de p-iodobenzoyle dans 30 ml de chlorure de méthylène avec 8,73 g (0,025 mole) de D-alpha-aminobenzylpéniciline comme décrit dans l'exemple N 15 et on isole le produit pour obtenir: a) la pénicilline acide libre 2 4,65 g (30,5 %): solide cristallin incolore : Analyse C24H23O6N4SI Calculé : C 46,31 % ; H 3,72 % ; N 9,00 % S 5, 15 % ; I 20,39 % Trouvé : C 46,37 % ; H 3,95 % ; N 8,64 % S 5, 01 % ; I 20,39. b) le sel de sodium de pénicilline : 5,64 g (35,7 %) solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 17 D-alpha-(N-p-phénylbenzoyluréido) benzylpéniciline. On fait réagir une solution de 5,58 g (0,025 mole) d'isole cyanate de biphényl-4-carbonyle dans 30 ml de chlorure de méthy lène avec 8973 g (0,025 mole) de D-alpha-aminobenzylpéniciline anhydre comme décrit dans l'exemple N 15 et on isole le produit pour obtenir : a) la pénicilline acide libre : 3,74 g (26,2 %) ; solide cristallin incolore Analyse C30H28O6N4S : Calculé C 62,92 % ; H 4,93 % ; N 9,79 % 30 20 4 S 5,60 % Trouvé C 62,83 % ; H 5,08 % ; N 9,68 % S 5,94 % b) le sel de sodium de la pénicilline : 7,51 g (50,6 %): solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 18 D-alpha-(D-3,4-méthyllènedioxy-benzoyluréido) benzylpéniciline On fait réagir une solution de 4,78 g (0,025 mole) d'iso- yanate de 3,4-méthylènedioxy-benzoyle dans 30 ml de chlorure de méthylène avec 8,73 g (0,025 mole) de D-alpha-aminobenzylpénio cilline anhydre comme décrit dans l'exemple N 15 et on isole le produit pour obtenir a) la pénicilline acide libre : 9,34 g (69,2 %) : solide cristallin incolore Analyse : C25H24O8N4S Calculé C 55,55 % ; H 4948 %; N 10,36 % 3 5,93 % Trouvé : C 55,40 % ; H 4,71 %; N 9,71 S 5,81 %. b) le sel de sodium de la pénicilline : 1,05 g (7,5 %) : solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 19 L-alpha-(N-benzoyluréido) benzylpéniciline. On ajoute1 en agitant et en refroidissant, une solution de 2,21 g (0,015 mole) d'isocyanate de benzoyle dans 10 mi de chlorure de méthylène, à une solution claire de 5,23 g (0,015 mole) de L-alpha-aminobenzylpénicilline dans un mélange de 60 ml de chlorure de méthylène et 4,5 ml de triéthylamine à OOC. On agite le mélange à 0 C pendant deux heures et on traite comme décrit dans l'exemple N 8 pour obtenir 5,63 g (72,5 %) de sel de sodium de la pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 20 alpha-(N-benzoyluréido)-2-thiényl-methylpénicilline On ajoute, en agitant et en refroidissant, une solution de 2,21 g (0,015 mole) d'isocyanate de benzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 5,32 g (0,015 mole) d'alpha-amino-2-thiényl-méthylpénicilline (épimère dérivé de l'a- cide alpha-amino-é-thiényl-acétique [&alpha;]n20 = -74 (c = 1 % H2O) dans un mélange de 75 acide chlorure de méthylène et de 4,5 ml de triéthylamine à 0 C.On agite le mélange à 0 C pendant deux heures et on traite comme décrit dans l'exemple N 8 pour obtenir 3,82 g (48,6 %) de sel de sodium de pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore0 ExEMPZE N0 21 D-alpha-(N-p-hydroxybenzoyluréido) benzylpénicilline On ajoute une solution de 2 g de D-alpha-(p-benzyloxy- benzoyluréido) benzylpénicillinate de sodium dans 100 ml d'eau à un mélange préhydrogéné de 5 g de carbonate de calcium palladié à 5 % dans 30 ml d'eau et on effectue l'hydrogénation sous pression jusqu'à ce que l'hydrogène ne soit plus absorbé. On filtre le mélange sur de la Célite.On recouvre le filtrat avec 50ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique N. On sépare la couche formée d'acétate d'éthyle et on extrait de nouveau la couche aqueuse avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle0 On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle réunis avec 30 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On traite la solution anhydre avec 2 ml d'une solution 1671T de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans la méthylisobutylcétone. On filtre le solide précipité, on lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 1,5 g de sel de sodium de la pénicilline (87,7 %)sous forme de solide non cristallin incolore. EXEMPLE N 22 D-alpha-(benzoyluréido)-p-hydroxy-benzzlpénicilline. On traite 1,46 g (0,004 mole) de D-alpha-amino-p-hydroxybenzyl-pénicilline dans 20 ml de chlorure de méthylène avec 1,2 ml de triéthylamine et on agite pendant 20 minutes à la température ambiante. On refroidit la solution à 0 C et on ajoute une solution de 0,588 g (0,004 mole) d'isocyanate de benzoyle dans 12 ml de chlorure de méthylène. Quand l'addition est terminée,on agite le mélange pendant deux heures à 0 C. On fait évaporer le chlorure de méthylène à basse température et sous pression réduite et on fait dissoudre le résidu dans 100 ml d'eau. On acidifie la solution aqueuse à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique N en présence de 30 ml d'acétate d'éthyle.On sépare la phase organique et on extrait de nouveau la phase aqueuse avec trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle réunis avec 10 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on traite avec 2,4 ml de solution 1,67N de 2-éthylhexanoate de sodium dans la méthylisobutylcétone. On fait évaporer la solution trouble résultante à basse température et sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther anhydre pour obtenir 0,57 g (27 %) de pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore dont on estime la pureté à 53,6 % par analyse colorimétrique avec l'hydroxylamine. EXEMPLE N 23 D-alpha-( > -toluènesulfonyluréido) benzylpénicilline. On agite à la température ambiante pendant 20 minutes 3,49g (0,01 mole) de B-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans 20 ml de chlorure de méthylène avec 3 ml de triéthylamine, puis on filtre sur de la Célite. On traite le filtrat clair, refroidi à 0 C en agitant, avec une solution de 1,97 g (0,01 mole) d'isocyanate de p-toluènesulfonyle dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite à 0 C pendant deux heures. On fait évaporer la solution réactionnelle à siccité à basse température et sous pression réduite et on fait dissoudre le résidu dans 100 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec 30 ml d'éther et on acidifie à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique N en présence de 30 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on extrait de nouveau la phase aqueuse avec deux fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec 10 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on traite avec 6 ml d'une solution 1,67 N de 2-éthylhexanoate de sodium dans la mé thylisobutylcétone. On filtre le solide précipité, on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 5 g (88 %) de sel de sodium de la pénicilline, sous forme de solide non cristallin incolore dont la pureté est estimée à 95,8 % par analyse colorimétrique avec l'hydroxylamine0 EXEMPLE N 24 D-alpha-(benzènesulfonyluréido) benzylpénicilline. On ajoute, en agitant et en refroidissant, 4,57 g (0,025 mole) d'isocyanate de benzènesulfonyle dans 30 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 8,73 g (0,025 mole) de D-alpha-amino-benzylpénicilline anhydre dans un mélange de 50 ml de chlorure de méthylène et de 7,5 ml de triéthylamine à OOC. On agite le mélange réactionnel à OOC pendant deux heures et on traite comme décrit dans l'exemple N 23 pour obtenir 10,73 g (77,4 %) de sel de sodium de la pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore dont on estime la pureté à 99 % par analyse colorimétrique avec l'hydroxylamine. EXEMPLE N 25 D-alpha-(p-chlorobenzènesulfonyluréido) benzylpénicilline. On ajoute, en agitant et en refroidissant, une solution de 3,87 g (0,0178 mole) d'isocyanate de p-chlorobenzènesulfonyle dans 20 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 6,21 g (0,178 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline dans un mélange de 36 ml de chlorure de méthylène et de 5,4 ml de triéthylamine à 0 C. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant deux heures et on traite comme décrit dans l'exemple n 23 pour obtenir 6,49 g (61,8 %) de sel de sodium de la pénicilline sous forme de solide non cristallin incolore dont on estime la pureté à 93 % par analyse colorimétrique avec l'hydroxylamine. EXEMPLE N 26 D-alpha-(méthanesulfonyluréido) benzylpénicilline. On ajoute, en agitant et en refroidissant, une solution de 3,4 g (0,028 mole) dans 15 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 9,77 g (0,028 mole) de D-alpha-amiho benzylpénicilline anhydre dans un mélange de 110 ml de chlorure de méthylène et de 8,6 mi- de triéthylamine à OOC. On agite le mélange pendant deux heures à 0 C et on traite comme décrit dans l'exem- ple N 23 pour obtenir 10,24 g (75,9 /0) de sel de sodium de la pénicilline sous forme de solide cristallin incolore. EXEMPLE N 27 D-alpha-(p-nitrobenzènesulfonyluréido) benzylpénicilline. On ajoute, en refroidissant et en agitant une solution de 6,2 g (0,027 mole) dans 15 ml de chlorure de méthylène à une solution claire de 9,5 (0,027 mole) de D-alpha-aminobenzylpénicilline anhydre dans un mélange de 110 ml de chlorure de méthylène et de 8,4 ml de triéthylamine à OOC. On agite le mélange pendant deux heures à 0 C et on traite comme dans l'exemple N 23 pour obtenir le sel de sodium de la pénicilline (12,7 g, 78,8 %) sous forme de solide non cristallin jaune pâle. Le tableau suivant illustre l'activité antibactérienne in vitro (exprimée en Concentrations Inhibitrices Minimales en mcgX ml) de la pénicilline suivant l'invention sur un choix de bactém ries Gran-positives et Gram-négatives. Le tableau comporte les valeurs correspondantes pour la pénicilline G, l'ampicilline et la carbénicilline à des fins de comparaison et il montre que la pénicilline suivant l'invention possède un spectre exceptionnellement large d'activité antibactérienne. Péniciline Staph. Strep. Strep. E. coli Salm. Shigella Proteus Proteus Pseumodo Oxford faecalis pneumoniae typhi flexneri mirabi- morganii nas pyolis cyanea Pénicil-0,02 2,5 0,02 25 2,5 12,5 5 500 > 500 line G Ampiciline 0,05 1,25 0,1 2,5 0,25 1,25 62,5 > 250 Carbénicil- 1,25 125 2,5 5 5 12,5 12,5 5 50 line 1 1,25 25 0,5 50 25 25 5 125 50 2 0,12 2,5 0,1 125 12,5 125 25 500 > 500 3 0,12 1,2 0,02 12,5 12,5 5 5 12,5 125 4 0,25 1,25 0,25 12,5 12,5 5 12,5 50 125 5 0,12 1,25 0,02 5 5 5 5 5 125 6 0,12 1,25 0,1 5 5 2,5 5 5 125 7 0,1 1,25 0,02 12,5 12,5 5 5 12,5 12,5 8 0,25 1,25 0,01 5 5 2,5 1,25 5 12,5 9 0,01 1,25 0,01 5 5 5 25 5 12,5 10 - 0,5 - 12,5 12,5 5 12,5 12,5 125 11 0,12 1,25 0,05 25 12,5 12,5 5 50 125 12 - 0,5 - 12,5 12,5 5 12,5 12,5 12,5 125 13a 0,5 1,25 - 25 12,5 12,5 25 125 500 13b 0,5 1,25 - 50 25 25 12,5 125 > 500 13c 0,25 1,25 - 25 12,5 12,5 12,5 50 250 13d 0,12 1,25 - 12,5 12,5 12,5 12,5 25 250 13e 0,25 1,25 0,02 12,5 25 5 12,5 12,5 500 13f 1,25 1,25 > 0,01 5 12,5 5 12,5 12,5 125 Péniciline Staph. Strep. Strep. E. coli Salm Shigella Proteus Proteus Pseudomo Oxford feacalis pneumoniae typhi flexneri mirabi- morganii nas pyolis cyanea 14a 0,5 1,25 0,01 12,5 12,5 12,5 5 12,5 12,5 14b 0,12 1,25 0,01 12,5 12,5 5 5 12,5 12,5 14c 0,25 1,25 - 5 5 5 2,5 12,5 12,5 14d 0,5 2,5 - 50 25 25 12,5 500 25 14e 0,25 2,5 - 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 25 14f 0,5 2,5 - 25 25 12,5 12,5 25 50 14g 0,12 12,5 - 25 25 12,5 12,5 25 25 14h - 5 0,01 5 12,5 5 5 5 12,5 14i 0,1 2,5 0,02 12,5 12,5 12,5 2,5 12,5 50 14j 0,5 2,5 0,05 25 25 12,5 5 25 50 14k 0,25 1,25 0,01 5 5 2,5 2,5 2,5 12,5 14l 0,5 50 0,1 12,5 2,5 50 1,25 250 > 500 14m 0,25 2,5 0,02 25 25 12,5 5 12,5 125 14n 1,25 1,25 0,01 25 5 5 50 12,5 25 14p 0,5 2,5 0,02 25 5 12,5 2,5 125 12,5 14q 0,25 1,25 0,05 25 12,5 12,5 12,5 25 25 14r 1,25 12,5 0,12 12,5 12,5 12,5 2,5 250 250 14s 1,25 5 > 0,01 50 25 25 25 125 125 14t 0,25 1,25 > 0,01 12,5 5 5 12,5 12,5 5 14u 0,12 1,25 > 0,01 12,5 5 5 2,5 25 12,5 14v 0,5 5 0,1 25 50 25 25 250 250 15 0,25 2,5 0,02 25 12,5 12,5 2,5 12,5 25 Péniciline Staph. Strep. Strep. E.coli Salm. Shigella Proteus Proteus Pseudomonas Oxford faecalis pneumoniae typhi flexneri mirabilis morganii pyocyanea 16 0,12 1,25 0,01 12,5 12,5 5 5 25 25 17 0,05 0,5 0,01 5 5 2,5 2,5 12,5 25 18 0,1 - 0,01 12,5 12,5 5 25 25 12,5 19 0,5 5 0,1 > 500 > 500 500 500 > 500 > 500 20 0,1 1,25 0,01 25 12,5 12,5 5 12,5 25 21 0,25 1,25 0,01 12,5 5 5 2,5 50 12,5 22 0,5 2,5 0,02 25 25 12,5 12,5 25 25 23 1,25 25 - 25 25 25 2,5 50 50 24 0,5 25 0,12 25 25 12,5 0,5 125 50 25 0,5 12,5 0,02 12,5 12,5 12,5 0,5 - 50 26 2,5 25 0,5 12,5 12,5 12,5 0,5 500 > 500 27 2,5 12,5 0,5 50 50 25 5 250 500 REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation d'une pénicilline de formule générale: et ses sels non toxiques, formule dans laquelle R est un groupe phényle, phényle substitu! ou thiényle, R1 est un groupe alcoyle alcényle, aryle, aralcoyle, alcoyloxy, aryloxy, aralcoyloxy, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio ou hétérocyclique pouvant 8tre substitué, X est un atome d'oxygène ou de soufre,et Y est CO ou S02, caractérisé en ce qu'on fait réagir une alpha-aminopénicilline de formule générale avec un isocyanate ouisothiocyanate de formule générale R1 - Y - N = C = X 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'alpha-aminopénicilline est la D-alpha-amino-benzyl-pénicil- line. 3.- Pénicilline, ses variétés et leurs sels non toxiques suivant la revendication 1, préparés par le procédé suivant la revendication 1 ou 2.