Brevet FR2003745A1 — publié le 19691114

i 2003745 Il est connu qu'on peut déméthyler la (-)-scopolaminé par voie d'oxydation au moyen de permanganate, lorsqu'on protège pendant l'oxydation le groupe hydroxy à fonction alcool primaire de l'ester de l'acide tropique, par exemple par acétylation (H.L. 5 Schmidt, G.Werner et G.Kumpe, Liebigs Annalen 688 (1965), page 228). Selon l'exposé des auteurs, la protection intermédiaire du groupe hydroxy est nécessaire, conformément à ce qu'on pouvait attendre. Il a été trouvé que, contrairement à ce qui ressort de l'é-10 tat de la technique, il est possible de fabriquer la (-)-norsco-polamine par déméthylation oxydative de la (-)-scopolamine sans protection du groupe hydroxy. Conformément à l'invention, on effectue la déméthylation, en faisant réagir la (-)-scopolamine, le cas échéant sous forme d'un 15 sel, par exemple le sulfate ou le bromhydrate, en solution aqueuse à une température comprise de préférence entre environ 20 et 40°C et à un pH d'une valeur comprise entre environ 6 et 7,5 avec un permanganate , par exemple le permanganate de potassium. On peut effectuer la réaction aussi à des températures plus 20 élevées ou plus faibles ; mais, surtout dans le ^tas des températures plus élevées, il se produit des réactions secondaires gênantes. De même, vin trop grand écart du domaine de pH susindiqué peut avoir des effets défavorables. Ainsi, lorsque le pH dépasse par 25 exemple la valeur de 9, il se produit, .dans une mesure croissante, une saponification , tandis qu'à des valeurs de pH inférieures à 6, par exemple dans le cas de l'utilisation de bromhydrate de (—) —scopolamine comme produit initial, il peut se produire l'oxydation indésirable de lfanion brome en atome de brome. De plus, un 30 pH décroissant et le potentiel d'oxydation croissant qui en résulte agissent dans le sens de favoriser l'attaque oxydative sur le groupe hydroxy de l'ester de l'acide tropique. La quantité d'agent d'oxydation mise en oeuvre correspond à la quantité théorique ou est légèrement supérieure à cette der-35 nière. En principe, on peut aussi effectuer la réaction dans un solvant organique, suffisamment inerte vis à vis de l'oxydation dans les conditions selon l'invention, par exemple dans de l'acétone ; toutefois un milieu de réaction aqueux est préférable car, 40 dans un tel milieu, il est plus facile de maintenir constante la 69 07003 2 2003745 valeur du pH et de réaliser un bon rendement. On convertit la base initialement formée , si on le désire, de manière habituelle, en ses sels. La (-)-norscopolamine et ses sels constituent des substances 5 intermédiaires de grande valeur pour la synthèse de composés pour des usages thérapeutiques, mais on peut les utiliser également telles quelles en tant que produits thérapeutiques, par exemple comme antispasmodiques et sédatifs. La quantité de substance active contenue dans une dose uni-10 taire pour un adulte est de 1 à 50 mg, de préférence de 5 à 15 mg. La DL5q de la (-)-norscopolamine ou de ses sels est très faible ; elle correspond, administrée à la souris par voie sous-cutanée, à 350 mg/kg, per os, à 3850 mg/kg et administrée au rat per os à 3200 mg/kg. 15 Pour l'application thérapeutique, on transforme la (-)-nor- scopolamine ou ses sels physiologiquement supportables à l'aide des adjuvants et excipients usuels en pharmacie galénique en les préparations habituelles, telles que par exemple des tablettes, dragées, capsules et solutions injectables. 20 Tablettes Composition : chlorhydrate de (-)-norscopolamine 5,0 mg lactose 35,4 mg amidon de maïs 33,0 mg 25 silice colloïdale 5,6 mg polyvinylpyrrolidone 0,6 mg stéarate de magnésium 0,4 mg 80,0 mg On mélange soigneusement la substance active avec une partie 30 de l'amidon de maïs, de la silice et du lactose, on humecte le mélange avec une solution éthanolique à 5 % de la polyvinylpyrrolidone et on le granule. On mélange ensuite le granulat séché avec le reste des constituants et on forme par compression des tablettes d'un poids de 80,0 mg chacune. 35 Solution injectable .- chlorhydrate de (-)-norscopolaminé 10,0 mg dextrose 4 7,0 mg acide tartrique 0,012 mg eau bidistillée q.s.p.f. 2,0 ml 40 On dissout la substance active et les adjuvants dans de 1*eau — t BAD ORIGINAL 69 07003 3 2003745 fraîchement distillée, on fait passer la solution à travers un filtre stérile et on l'introduit sous des conditions aseptiques dans des ampoules, qu'on stérilise ensuite durant vingt minutes à 120°C . 5 L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention. EXEMPLE .- La déméthylation de bromhydrate de (-)-scopolamine à l'aide de permanganate de potassium. On amène une solution de 4 3,8 g (0,1 mole) de bromhydrate 10 de (-)-scopolamine.3 1^0 dans 350 ml d'eau à l'aide de carbonate de sodium au pH de 7 (pH-mètre) et on la chauffe à la température de 30°C. En maintenant la température et la valeur du pH constantes (cette dernière par addition, goutte à goutte, d'acide sulfurique IN), on fait tomber dans la solution, dans l'espace 15 d'une heure et en agitant, une solution de 37,9 g (0,24 mole) de permanganate de potassium dans 500 ml d'eau. On poursuit la réaction durant une heure, puis oi. essore le bioxyde de manganèse précipité qu'on lave avec de l'eau et on extrait la solution de réaction, alcalinisée au moyen de carbona-20 te de sodium, avec du chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur du sulfate de sodium et après évaporation, on obtient un résidu consistant en 27,8 g de (-)-norscopolamine cris tallisée. Avec du gaz chlorhydrique on forme le chlorhydrate de (-)-norscopolamine de la façon habituelle. Recristallisé dans un j 25 mélange méthanol/éther, ce dernier se présente sous la forme de cristaux blancs de P.F. 219°C (avec décomposition). ^~a-720 * "32,2® (c = 2,0 ; eau). Rendement. 25,2 g (77 % de la théorie). Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de 30 ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 69 07003 2003745 BjSVMDIOASIOS 1 . Procédé de fabrication de (-)-norscopolamine et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir la (-)-scopolamine ou ses sels en solution aqueuse à un pH compris entre environ 6 et 9, 5 de préférence entre environ 6 et 7,5 et à une température comprise entre environ 0 et 60° C, de préférence entre environ 20 à 40°C avec un permanganate, par exemple le permanganate de potassium, et qu'on convertit la base initialement formée, le cas échéant, en ses sels de façon en soi connuei BAD ORIGINAL