Brevet FR2007380A1 — publié le 19700109

, 2007380 69 10305 -1" La présente invention concerne do nouveaux dérivés de 1,2-benzisothiazole. La présente invention fournit de nouveaux dérivés de 1,2-benzisothic.zole de formule générale ; 5 S (1) 'Y-Ar (où Ar est un radical phényle ou naphtyle qui peut être substitué 10 par un ou plusieurs radicaux, similaires ou différents, tels que des atomes d'hydrogène ou d'halogène; ou des groupes alkyle, alcoxy, alkylmercapto ou nitro ; Y est un atone d'oxygène ou de soufre ; 1 R est un radical tel qu'un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylmercapto (s'il y a deux ou trois 15 radicaux R^ ils peuvent être identiques ou différents), et le radi- 1 1 cal R ou l'un des radicaux R peut être un groupe nitro, et n vaut 1,2 ou 5)). L'invention fournit également un procédé de production de ces composés, qui consiste à mélanger un chlorure de 3-chloro-1,2-20 benzisothiazoliuni de formule générale : © X (2) 25 (où R est un radical aliphatique, araliphatique ou aryle ; X est 1 l'anion d'un acide minéral fort, et R et n ont le même sens que dans la formule (1)) avec un phénol ou un thiophénol de formule générale : 30 Ar - Y - H (3) (où Ar et Y ont la même signification que dans la formule (1)), puis à chauffer jusqu'à environ 150° à 190°C environ. Lorsque R est un radical aliphrtique, il peut être par exemple un radical alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant 1 à 12, et 35 de préférence 1 à 4 atomes de carbone, et il peut être substitué par un radical alcoxy inférieur et il peut contenir une double ou . une triple liaison. bad original 69 10305 _2_ 2007380 Bien entendu, on préférera, afin de faciliter la réaction, les radicaux aliphatiques et aralipnatiques les plus facilement scindables, en particulier dos radicaux alkyle inférieurs. 1 Si R est un radical aliphatiquc ou contient un radical ali-5 phatique, celui-ci a do préférence 1 à 4 "tories do carbone. Si R^ est un atome d'halogèn^, c'est do préférence le fluor, le chlore ou le brome. Des exemples d'anions X comprennent BE^~ , ES0^~ , I~ et ] tout particulièrement Cl~ et Br~. 10 les chlorures de 3-chloro-1, 2-benzisothiazoliura servant de matières de départ sont connus ou peuvent s'obtenir par un procédé connu (voir Ohem. Ber. 2566, (1966) ). Des phénols ou thiophénols qui peuvent fournir le groupe Ar-Y comprennent, par exemple, le 2,3-dichloro-phénol, le 2,3-dichloro-1 5 thiophénol, le 2,5-dichloro-phénol, le 2,5-dichloro-thiophénol, le 4-méthylmercapto-phénol, le 4-méthylmercapto-thiophénol, le 2-éthyl-phénol, le 2,6-dinéthyl-ph.énol, le 3,5-diméthyl-phénol, le 4-chloro-3,5-diméthylphénol, le 2,5-diméthyl-phénol, le 2-isopropyl-phénol, le 3-néthyl-5-éthyl-phénol, le 2,3,5-triméthyl-phénol, le 20 2,6-diéthyl-phénol, le 3-méthyl-6-isopropyl-phénol, le 4-fluoro-phénol, le 4-fluoro-thiophénol, le 2-fluoro-phénol, le 2-fluoro-thiophénol et le 3,5-trifluoronéthyl-thiophénol. Le procédé selon l'invention peut être illustré par l'équation suivante- : s-c6h5 (4) 30 On effectue normalement le procédé selon l'invention en met tant un composé de 3-chloro-1,2-benzisothiazolium, de préférence le chlorure de !T-éthyl-3-chloro-1,2-benzisothiazolium, en suspension dans un solvant organique inerte à point d'ébullition élevé, de préférence le 1,2-dichlorobenzène, puis en ajoutant goutte à goutte 35 au moins la quantité équimolaire d'un phénol ou thiophénol au voi- BAD ORIGINAL 25 Cl + cchc sh 2-5 > - HCl - c2h5 Cl 69 10305 _3_ 2007380 sinagu de l.n température ••r.oirnte. On chauffa ensuite lo né lange réactionncl jusqu'à unvircn 150°0 à environ 190°C. On pc-ut isoler-de façon clr.ssiy.-ac 1- produit du la réaction d'avec lu sirop qui reste après élimination du solvant. 5 Lorsqu'on prépare les thicéthers il puut Être avantageux, après enlevaent du disulfure qui peut se formur simultanément, de traiter le produit reacti .miel obtenu „n lui appliquant une méthode connue, par exemple à l'aide, de sulfure do sodium et ensuite de le fractionner à nouveau. 10 Lus composés ce 1'invention sont des agents intéressants en chimiothérapie et, plus particulièrement, ce sont d'excellents agents anti-mycose présentant des valeurs de dose à effet d'inhibition comprises entre 4 et 20 microgrammes par ml de solution nutritive dans le cas de Trichophyton mentagrophytes. Candida 15 albicans, Aspergillus niger et Pénicillium commune. Les nouveaux composés, par exemple le 3-phénoxy-1,2-benzisothiazolo, sont localement efficaces dans des expériences faites sur des infections sur animaux d'essai, les substances d'ussai sont administrées localement une fois par jour en une période de 8 à 10 jours sous 20 forme d'une préparation appropriée à 0,1 - 1 $ (teinture dans 1e dinéthylsulfoxyde/glycérol 1:4, ou onguent, etc). Les nouvelles substances sont destinées à servir d'agents thérapeutiques, un particulier comme agents anti-mycose, en médecine hur».*: et vétérinaire et aussi comme agents de protection 25 des plantes. L'invention v.st illustrée par les exemples suivants : Exemple s Ether 3-rryIiquo ou thioéther 3-erylique de 1,2-benzisothiazolc On r.^t 0,25 mole do chlorure de N-éthyl-3-chloro-1,2« 30 benzisothiar:olium en suspension dans 300 ml de 1,2-dichlorebenzène, et l'on ajoute en un lent goutte- à goutte 0,25 mole d'un phénol ou thiophénol. icrsquu l'addition est achevée, on chauffe le mélange réectic:r;el jusqu'à 180°C environ. Il se produit à unu température supérieure à 140°0 une scission de chlorure d'éthyl^ qui est re-35 connaisse blc- ru ::.oussagu de la solution. On chauffe le mélange à 18C°C durant une heure, puis on lu refroidit et l'on élimine le S-dichlorcbensène sous vide. On mélange lu sirop brun foncé res-avcc environ 1 litre d'eau et l'on extiT.it ensuite le mélange bad original 69 10305 _4_ 2007380 à fond avec de l'éther. On déshydrate' l'extrait éthéré et l'évapcre sous vide. On fractionne le sirop résultant sous--vide. Rendement : 30 à. 60 $ de la théorie. Avec l'utilisation d'autres composés de départ, le procédé 5 se réalise de façon analogue. . Dans le cas du thioéther 3-arylique de 1,2-benzisothiazole il peut fitre avantageux de traiter le produit' de distillation obtenu avec ITagS afin d'enlever du disulfure éventuellement mélangé, et de fractionner à nouveau si nécessaire. Par exemple, on dissout 10 25 g (environ 0,1 mole) de thioéther brut dans 30 ml de dioxanne et l'on introduit cette solution dans une solution de/NâgS, 9HgO dans 100 al d'eau. On fait bouillir le mélange au reflux durant 15 minutes tout en agitant vigoureusement. On sépare ensuite la phase do dioxanne, on la dilue à l'eau, on isole le 3-arylmercapto-15 1,2-benzisothiazole précipité, et si nécessaire, on le distille. On peut voir au tableau suivant les composés obtenus selon le procédé ci-dessus indiqué, et qui répondent à La formule. : 20 Y-Ar Ar = est un radical phényle éventuellement substitué. Substituant sur le radical phényle P.F. °C ou P.E. °C/mm Hg H 25 58°C : 132°0/0,01 (E) 4-C1 86°C : 150°C/0,01 (D) 2-CE- 148°C/0,01 30 4-C(CH3)3 S 56»C : 174°C/0,01 (E) 2-C1 68°C : 184°C/0,3 (E) 3,4-Cl2 98°0 : 180°C/0,01 (E) 8AD ORIGINAL, 69 10305 -5- 2007380 5 10 15 20 25 30 Substituant sur le radical phénylc. "V j. P.E. °C ou P.E. °0/mn Hg H 0 80°C s 150°C/0,3 (E) 2-C2E5 s 142°0/0,01 5-01 Q 81 °0 ; 148°C/0,01 (H) dc2h5 s 89°C s 170°C/0,01 (E) *-CH3 s 92°0 : 139°C/O,01 (E) 4-01 0 94°C : 130°C/0,01 (E) 4-01: 3-OKj s 86°C : 190°0/0,2 (M) 4-OH5 0 80°0 : 142°C/0,01 (M) i-C(GH3)3 0 145°0 (D) 2-0CH- 3 0 103°C î 160°0/0,01 "(H) 2,6-012 0 121°0 : 1400C/0,01 (M) 4-C1: 2-CH, s 73°C : 5-01 : 6-CH3 s 81°C : 165°C/0,01 (E) 5-01 : 2-CH3 3 117°0 : 175°C/0,01 (D) 5,4-(0H3)2 0 91°C : 151°C/0,01 (M) 2,4-(0H3)2 0 62°C : 142°0/0,01 (M) 2,3-(CH3)2 0 85°0 : 134°0/0,01 (M) 35 E =.éthcnol ; M = néthr.nol ; D=dioxannc P.P. ='point clc fusion - P.E. = Point d'ébullition. !t 69 10305 _g_ 2007380 L'invention fournit également une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs des nouveaux composés actifs en mélange avec un diluant ou excipient solide ou liquide. L'invention fournit encore un"médicament sous forme de doses 5 unitaires comprenant au noins l'un des nouveaux composés actifs, soit seul soit en nélange avec un diluant ou excipient solide ou liquide. Le médicar.ont peut inclur- une enveloppe protectrice contenant le composé actif et, si on en utilise un, le diluant ou. excipient. 10 L'expression "médicament sous forme de doses unitaires", telle qu'utilisés dans lu présent exposé, signifie un médicament, comme défini ci-dessus, sous la forme de portions bien, séparées contenant chacune une dose unitaire, ou un multiple ou un sous-multiple d'une dos- unitaire du ou dos composés actifs. Le telles 15 portions peuvent pai" exemple être sous forme monolithique cohérente, comme des comprimés, suppositoires, pilules ou dragées ; sous force enveloppée ou enfermée, comme des poudres en paquets, des cachets, des sachets ou capsules ; dans dos ampoules, sous forme libre ou sous forme de solution stérile convenant pour une injec-20 tion parentéraie ; ou sous toute autre forme connue en pratique. 8AD ORIGINAL 69 10305 2007380 -7- EEVEHDIGATIOHS 5 1. Dérivés de 1,2-benzisothiazole de- formule : -S (D (où. Ar est un rr.dical phényle ou naphtvlc qui peut otre substitué par un eu plusieurs radicaux, similaires ou différents, tels que des atones d'hydrogène ou d'halogène ou des groupes alkyle, alcoxy, alkylnercapto ou nitro ; Y est un atone d'oxygène ou de soufre ; 1 10 R est un radical tel qu'un atone d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou nlkylnorcaptc (s'il y a deux ou trois radicaux R ils peuvent être identiques ou différents), et le radi- 1 1 cal R ou l'un des radicaux R peut être un groupe nitro et n vaut 1, 2 ou 3) • 15 2. le 3-phénoxy-l,2-benzisothiazole, le 3-phénylnercapto-1,2-benzisothiazole, Le 3-(4-chlorophényl)-nercapto-1,2-benzisothiazole, Le 3-(4-chlorcphénoxy)-1,2-benzisothiazole,. Le 3-(3-chlorophénoxy)-1,2-benzisothiazole, 20 Le 3-(2-néthylphényl)-nercapto-1,2-benzisothiazole, Le 3-[4-(2,2-diné thyl-é thyl)phényl]-nercapto-1,2-benzisothia zole, '2-chlorophényl)-nercapto-1,2-benzisothia zole, 3,4-dichlorophényl)-nercapto-1,2-benzisothiazole, 25 Le 3-(éthcxyphénvl)-nercapto-1,2-benzisothiale, 4-néthylphényl)-nercapto-1,2-benzisothiazole, 4-chloro-3-néthylphényl)-nercapto-1,2-benzisothiazole, 4-iaéthylphénoxy)-1,2-benzisothiazole , 4-(2,2-diné thyl-é thyl)-phénoxy]-1,2-benzisothia zole, 30 Le 3-(2-nethoxy-phénoxy)-1,2-benzisothiazole, 2,6-dichloro-phénoxy)-1,2-benzisothiazole, 4-chloro-2-néthyl-phényl)-nercapto-1,2-bonzisothiazaLe 3-chloro-6-néthyl-phényl)-nercapto-1,2-benzisothia zo3e 3-chloro-2-néthyl-phényl)-nercapto-1,2-benzisothiazole 3,4-dinéthylphenoxy)-1,2-benzisothiazole, 2,4-dir;éthylphénoxy)-1 ,2-benzisothiazole, 2,3-dinéthylphénoxy)-1,2-benzisothiazole._ ._ bad original. Le 3- Le 3- Le 3- Le 3- Le 3- Le 3- JjG 3- Le 3- Le 3- Le 3- le 3- Le 3- Le 3- Le 3- Le 3- 69 10305 2007380 3. Procédé de production de dérivés de 1,2-benzisothiazole selon l'une où l'autre des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on nélnnge un chlorure de 3-chlcro-1,2-benzisothiezoliuri de formule générale : XQ (2) (où R est un radical aliphatiquc, -araliphatiquo, ou arylo, X est 10 l'anion d'un acide minéral fort et R*' et n ont le nône sens que dans la revendication 1) avec un composé de formule générale : Ar - Y - II (3) (où Ar et Y ont le nône sens que dans la revendication 1), puis l'on chauffe à environ 150°C à environ 190°C, 15 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que R est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. 5. Procédé selon les revendications 3 ou 4, caractérisé par le fait que X est Bï1^- , HSG^- , I~ , Cl" ou Br~. 6. Procédé selon une ou plusieurs des revendications 3 à 5, 20 caractérisé par le fait que le composé de formule (3) est le 2,3- dichloro-phénol, le 2,3-dichlore-thiophénol, le 2,5-dichloro-phénol, le 2,5-dichloro-thiophénol, le 4-néthylnercapto-phénol, le 4-néthylnercapto-thiophénol, le 2-éthyl-phénol, le 2,6-dinéthyl-phénol, le 3,5-dixiéthyl-phénol, le 4-chloro-3,5-dinéthylphénol, 25 le 2,5-dinéthyl-phénol, le 2-isopropyl-phénol, le J-néthyl-5-éthyl-phénol, le 2,3,5-trirJthyl-phénol, le 2,6-diéthyl-phénol, le 3-néthyl-6-isopropyl-phénol, le 4- f lue r o - plié no 1, le 4-fluoro-thiophénol, 1s 2-fluoro-phénol, le 2-fluoro-thiophénol et le 3,5-triflucronéthyl-thiophénol. 30 7. Procédé selon une ou plusieurs des revendications 3 à 6, caractérisé par le fait que l'on net le composé do formule (2) en suspension dans le 1,2-dichlorobenzènw et on y ajoute goutte à goutte le composé de formule (3) au voisinage de la température ambiante en quantité au noins équinolaire, et l'on chauffe le nélan-35 gc à 150° - 190°C. 8. les dérivés do 1,2-benzisothiazole préparés par un procédé •tel que défini dans les revendications 3 à 7. SA D ORIOINAL 10305 -g. 2007380 9. Composition pharmaceutique, comprenant un ou plusieurs composés selon une ou plusieurs des revendications 1 , 2 et 8 en mélange rwc mi diluant ou excipient solide ou liquide-, 10. Médicament seus forme de doses unitaires comprenant iu 5 moins un eonposé selon l'une quelconque des revendications 1 , 2 et 8, seul ou on ::.6lange avec un diluent ou excipient solide ou liquide. bad original