Brevet FR2000569A1 — publié le 19690912

La présente invention concerne des réactifs de la srie de de mercapto-5 azauracile-6 et un procédé pour leur utilisation comme test hépatique pour la détermination de la capacité fonctionnelle hépatique envers les médicaments0 On sait que dans la chimiothérapie du cancer, comme d'ailleurs dans d'autres cas itutilisation de la chimiothérapie, les médicaments sont appliqués d'une manie empirique du fait de l'inexistence de moyens pour--suivre la capacité de l'organisme de métaboliser ces médicaments et leur élimination de l'organis- me. L'absence d'un moyen de contre de la capacité métabolisante du foie pouvant indiquer la capacité redox des enzymes qui métabolisent les médicaments, conduit à l'utilisation des produits chimiothérapiques selon des doses et des durées d'administration qui dépassent la capacité de 11 organisme de métaboliser ces substances, c'est-à-dire conduit à la lésion des moyens naturels de défense de ltorganismeO La présente invention résout ce problème en permettant de suivre l'état des enzymes du foie au cours du traitement avec des produits chimiothErapiquesO Pour ce faire, on utilise certaines substances de la série du mercapto-5 azauracile-6, à toxicité très réduite, à savoir des sels alcalins hydratés du mercapto-5 azauracile-6 ou un aboyl-t mercapto-5 azauracile-6, ayant la propriété de subir sous l'in fluence des enzymes redox du foie une transformation métabolique qui peut être facilement mise en évidence dans l'urine par une analyse chromat ographique. Par leur structure pyrimidinique, les substances de la sé-- rie du mercapto-5 azauracile-G sollicitent pour leur métabolisa tion des systèmes redox fondamentaux, comme ceux des diphosphopyridinenucléotides et du glutathion. Ces systèmes enzymatiques interviennent dans la métabolisation des médicaments et, en fonction de la dose et de la durée de contact avec le médicament, modifient leur capacité redox0 La modification de cette capacité est indiquée par le degré de métabolisation dans l'organisme des substances mentionnées ci-dessus. Celles-ci se métabolisent totalement ou partiellement dans le foie et sont éliminées par lurinee Si la capacité redox du foie envers les médicament a été modifiée à la suite d'une métastase, d'une irradiation ou d'une chimiothérapie mas sive, le malade n'élimine plus par l'urine des métabolites, mais seulement la substance de la série du mercapto-5 azuracile-6 telle quelle. Si le malade est résistant aux produits chimiothérapiques, la substance identifiable pour la structure du mercapto-5 azauracile-6 ne s'élimine sous aucune forme de l'organisme. Quelques exemples d'application de l'invention sont donnés ci-dessous. On administre 1 g de sels alcalins hydratés de mercapto-5 azauracile-6 (don5 AUo) par malade, par voie orale à jeun. On recueille l'urine pendant 12 heures, On identifie par analyse chromatographique le M5 AU6 et ses métabolites en appliquant la technique suivante : On utilise le papier whatman I ascendant du point de vue chromatographique, temps de migration 7 heures dans le système de solvant alcool isopropylique/eau (65/35). On enlève le ohro- matogramme, on le sèche et on identifie les taches en lumière W-lampe SGH type HQV/125 sous une longueur d'onde 3650 A .En spectographie IR, le métabolite élué avec de l'eau présente un maximum différent de celui que l'on observe dans les mêmes conditions avec le MS ÂU6. On analyse les Rf obtenus par cette voie pour le réactif et pour son métabolite. Normalement, on trouve deux Rf, à savoir 0,4 et 0,9 pour le réactif et son métabolite lorsque les systèmes redox sont encore en état normal dans le foie. Il y a aussi des cas où ni le réactif ni son métabolite te ne sont éliminés parl'urine. Cela arrive aux organismes qui ne répondent pas à la chimiothérapie. Après l'administration des produits chimiothérapiques, on répète l'épreuve mentionnée. Au cas QÙ dans l'échantillon prélevé d'urine, le second point Rf disparaît, le traitement chimiothérapique doit 8trie interrompu. 1 le malade S.I.,26 ans, chez lequel un rabdomyosarcome a été diagnostiqué, à l'hospitalisation présente les valeurs suivantes des tests hépatiques : thymol 4, Kunkel 6,5, sulfate de cadmium et Takata négatifs, aldolase 4u, GOT 10u, GPT 15u; après un traitement local aux rayons 1 et général avec l'atino- mycine, les tests hépatiques présentent les valeurs suivantes thymol 4, Kunkel 4, sulfate de cadmium positif, Takata négatif. A l'hospitalisation, en utilisant le test au MS AU6, on décèle par analyse chromatographique de l'urine, deux taches avec Rf 0,4 correspondant au M5 AU6 et Rf 0,9 correspondant à son métabolite0 Après le traitement par rayons X et à llacti- nomycine, on décèle une seule tache avec Rf 0,4. Par conséquent, le MS AU6 a décelé la modification de la capacité fonctionelle hépatique à la suite de l'administration de la radiothérapie et de l'actinomycine, capacité fonctionnelle qui n'a pas été reflétée par les valeurs des tests hépatiques0 2o La malade P.F,, 44 ans, chez laquelle un carcinome mammaire avec lésions métastatiques médullaires a été diagnostiqué, a été soumise à une thérapie intensive aux rayons X et à la testostérone au cours des années 1964-1967. A I'ospitalisation, les valeurs des tests hépatiques sont : thymol 4, Kunkel 10,5, sulfate de cadmium positif, Takata négatif leucocytes 5010, hématies 3480000, thrombocytes 116000.En utilisant le test au M5 AU6, on identifie dans l'urine une seule tache avec Rf 0,40 Par conséquent, chez cette malade le foie est insuffisant pour la métabolisation des médicaments0 30- La malade M.E., 61 ans, chez laquelle un néoplasme gastrique avec métastases pleurales a été diagnostiqué et hospitalisée sans avoir subi de traitement spécifique (rayons X ou chimiothérapie) présente les valeurs suivantes des tests hépatiques Z thymol 5,5, Kunkel 11, sulfate de cadmium positif, Takata positif, aldolase 4u, GOT 10u, GPT 10u, leucocytes 4000, hématies 3600000, thrombocytes 183000.En utilisant le test au Ms AU6, on décèle par analyse chromatographique de l'urine une seule tache avec Rf 0,4 correspondant au MS AU6. Par conséquent, chez cette malade, le foie est insuffisant pour la métabolisation des médicaments. On effectue le scintigramme du foie qui permet de constater un foie à contour irrégulier, lobe gauche à aspect lacunaire, hépatomégalie. Par conséquent, l'insuffisance métabolique du foie envers les médicaments décelée par le M5 AU6 est due aux métastases tumorales. 4.- Le malade D.G., 47 ans, chez lequel un mycosis fungoTde de l'extrémité céphalique et du thorax a été diagnostiqué, a été traité aux rayons I et par la chimiothérapie sans résultat. À la réadmission à l'hopital, les valeurs des test hépatiques ont été : GOT 10u, GPT 15u, thymol 4,5, Kunkel 19, sulfate de cadmium positif, Takata positif, les éléments figurés du sang périphérique étant : leucocytes 6900, hématies 3560000, thrombocytes 206000. A la ponction médullaire, on constate une lymphocytose de 20goy En utilisant le test au M5 AU6, on ne décèle par analyse chromatographique de l'urine aucune tache avec Rf caractéristique du MS AU6 et de ses métabolites0 Il est possible que chez ce malade le MS AU6 se soit fixé dans l'organisme ou se soit transformé, en particulier en métabolites qui ne sont pas décelables par la méthode utilisée pour le MS AU6. le procédé présente les avantages suivants - il permet le contrôle du malade du point de vue de sa capacité réactive envers les produits chimiothérapiques utilisés dans le traitement du cancer; - il permet de guider la thérapeutique en prévenant les possibilités de surdosage du médicament utilisé et de maintenir ainsi la capacité d'adaptation de l'organisme par la conservation de la fonction hépatique dans les limites physiologiques; - il peut être appliqué facilement dans les unités médicales9 étant donnée l'absence de toxicité des produits (DL 50 de la souris : 2917 mg/kg /I.V., 6 g/kg/l?0 ont été bien tolérés), ainsi que la simplicité de la méthode chromatographique). le processus se prête aussi comme test hépatique pour le contrôle périodique des travailleurs qui viennent en contact permanent avec différents produits chimiques ou comme test usuel dans le cas de l'application de certains médicaments qui sont administrés pendant une période plus longue, et qui sollicitent le foie. - REVENDICATIONS 1.- Réactifs pour déterminer la capacité des systèmes enzymatiques du foie métabolisant des médicaments, caractérisés en ce qu'il sont constitués par une substance chimique de la série du mercapto-5 azauracile-6. 2.- Procédé pour l'utilisation des réactifs selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mesure la capacité des systèmes métabolisants des médicaments par la quantité de métabolites desdits réactifs, déterminée par analyse chromatographique de l'urine à la suite de l'administration d'une dose unique de 1 g.