Brevet FR2009386A1 — publié le 19700206

La présente invention a pour objet la 1,2,3,4,4a,5,6, lOb-octahydro-benzo[hjisoquinoléine-6-one répondant à la formule I et ses sels, à titre de produits industriels nouveaux, ainsi que les procédés et les moyens propres a la préparation de ce composé et de ces sels et l'application thérapeutique du composé ou d'un sel approprié, à titre de principe actif d'un médicament. Selon le procédé de l'invention, on prépare la 1,2,3,4, 4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine-6-one et ses sels en éliminant le reste R des composés de formule II dans laquelle R représente le groupe méthyle ou benzyle, et en transformant éventuellement la 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo [h]isoquinoléine-6-one obtenue en ses sels d'addition d'acides. Pour éliminer le groupe R des composés de formule 11, conformément au procédé de l'invention, a) on fait réagir des composés de formule Il avec des chlorofor miates répondant à la formule III dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, le reste phényle ou benzyle, et on hydrolyse ensuite les uréthanes ainsi obtenus répondant à la formule IV dans laQuelle R1 a la signification donnée ci-dessus, ou b) on fait réagir un composé de formule II avec du bromure de cyanogène dans un solvant inerte et on hydrolyse ensuite les cyanamides ainsi obtenus, ou ea on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle du-composé de formule IIa et on transforme, le cas échéant, ie composé de formule I ainsi obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé décrit sous a)-, on effectue la réaction des composés de formule II avec les chloroformiates de pré- férence dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène anhydre et à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Pour cette réaction, les chloroformiates répondant à la formule liTa dans laquelle RI1 représente un groupe alkyle inférieur, constituent des corps de départ particulièrement préférés. Les uréthanes ainsi obtenus peuvent être purifiés de manière-connue, ou être soumis directement à l'hydrolyse. On peut éliminer le groupe -COORl des uréthanes au moyen d'acides, comme par exemple des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou au moyen de bases, comme par exemple des hydroxydes- de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool inférieur tel que le butanol, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut également dissocier l'uréthane de formule IVa par hydrogénation catalytique. Pour ce faire, on choisit le catalyseur et les conditions de réaction de telle sorte qutil se produise une réaction sélective avec le groupement uréthane. On utilise de préférence un catalyseur au palladium, tel que le palladium sur charbon actif, et on opère sous des conditions de réaction douces (environ à la température ambiante et sous pression atmosphérique). Pour la réaction décrite sous b) du composé de formule II avec le bromure de cyanogène, on peut utiliser, comme solvant inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou le benzène. L'hydrolysé subséquente des cyanamides est effectuée par exemple par chauffage avec un acide minéral dilué, tel que l'acide chlorhydrique dilué. On peut effectuer l'élimination hydrogénolytique du groupe benzyle du composé de formule IIa, décrite sous c), de préférence au moyen d'un catalyseur au palladium dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool inférieur tel que l'éthanol. Cette hydrogénation catalytique est avantageusement effectuée à la température ambiante et sous pression atmosphérique. La 1,2s),4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h3isoquinolédne- 6-one forme,par réaction avec des acides minéraux ou organiques, des sels bien cristallisés à la température ambiante. Comme acides appropriés pour la formation de sels, on citera par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique et l'acide benzoïque. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Ils font partie de la présente invention de meme que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule II, on fait réagir des composés de formule V dans laquelle R - ainsi que dans les formules VIII à XI - a la signification déjà donnée, avec des composés de formule VI dans laquelle R" et R"' représentent un groupe alkyle inférieur, ou avec des composés de formule VII dans laquelle R" - ainsi que dans les formules VIII à IX - a la signification déjà donnée, R"" représente le groupe méthyle ou éthyle et X un halogène, on réduit les composés de formule VIII ainsi obtenus en composés de formule IX (formules VIII et IX voir page suivante) et on transforme ceux-ci en composés de formule TI Pour effectuer cette transformation, a) on hydrolyse des composes de formule IX en composés de formule X, on transforme ceux-ci en composés de formule XI, dans laquelle Y représente le chlore ou le brome, et on cyclise ces derniers, ou b) on cyclise directement les composés de formule IX. On effectue la réaction des composés de formule V avec des composés des formules VI ou VII dans un solvant inerte, par exemple dans un amide d'acide carboxylique N,N-disubstitué par des groupes alkyliques inférieurs, tel que le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants, comme par exemple un mélange de diméthylformamide et de toluène, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le tertio-butylate de potassium ou le méthylate de sodium, d'un amidure-de métal alcalin,-tel que l'amidure de sodium, ou'un hydrure de métal alcalin, tel- que-'l'hydru- re de sodium. On peut effectuer la réduction des composés de formule VIIIa dans laquelle R" a la signification précédemment donnée, par exemple par hydrogénation catalytique, de préférence au moyen d'un catalyseur au palladium dans ùn solvant inerte tel que l'éthanol, l'acide acétique ou 1'acétate d'éthyle, au moyen d'amalgame de sodium dans un alcool inférieur, au moyen de zinc et d'acide acétique glacial ou au moyen de zinc, d'acide acétique glacial et d'un acide minéral. Lorsqu' on réduit les composés de formule VIIIb dans laquelle R" a la signification donnée plus haut, on choisît les conditions de réduction et le réducteur de telle sorte que le groupe -benzyle ne soit pas éliminé simultanément. Dans ce cas, on effectuera par conséquent la réduction de préférence avec de l'amalgame de sodium dans un alcool 'inférieur. On effectue l'hydrolyse des esters de formule IX de manière connue par chauffage en présence d'acides ou de bases. On tr-ansforme les acides libres de formule X ainsi obtenus, par traitement avec des agents de chloruration ou de bromuration, tels que par exemple le chlorure de thionyle,- le pentachiorure de phosphore, en leurs halogénures d'acides de formule XI que l'on cyclise en composés de formule Il- au moyen de cataiyseurs de Friedel Crafts ou de chlorure d'acétyle en présence d'acide sulfurique, de préférence par chauffage. Selon un autre mode d'exécution du procédé de l'inven- tion, on cyclise directement les esters de formule IX en composés de formule II, dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure cyclique, tel que le benzène, le toluène, le xylène ou la tétraline, en présence d'agents de condensation tels que l'acide polyphosphorique, l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique, éventuellement par chauffage. Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent tre obtenus selon des méthodes connues, ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données corrigées. EXEMPLE 1: 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine 6-one a) 2-éthoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h] ]soquinoléine-6-one A une solution de 192 g de 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b. -6-one,/ octahydro-benzo[h]isoquinoléine/sous forme du mélange d'isomères, dans 1900 ml de benzène anhydre, on aJoute, en l'espace de 40 minutes, une solution de 337 g de chloroformiate d'éthyle dans 510 ml de benzène anhydre; à une température comprise entre 30et 40 , et on agite la suspension ainsi obtenue pendant une heure à une température comprise entre 20 et 300 et pendant 3 heures à la température d'ébullition de la solution.Après refroidissement à 200, on lave le mélange réactionnel à deux reprises à l'eau, à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique normal et encore à deux reprises à lteau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On sèche la 2-éthoxycarbonyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine-6-one brute ainsi obtenue pendant 2 heures à 1000 sous 15 torr (après recristallisation dans l'éther, la forme a fond à 75-760) et on lTutili- se sans autre purification pour la réaction suivante. b) 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine-6-one On met en suspension 220 g de 2-éthoxycarbonyl-1,2,3, 4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine-6-one dans 2200 ml d'acide chlorhydrique 5N et on chauffe à l'ébullition pendant 16 heures. Après refroidissement à 200, on lave le mélange réactionnel à l'éther, on concentre la solution aqueuse sous pression réduite à.environ 700 ml et on alcalinise avec de la lessive de soude à 40% à une température comprise entre 10 et 200. On extrait le produit qui a précipité avec du chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium, on filtre sur du charbon actif et on évapore sous pression réduite.On dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol, on acidifie avec une solution éthanolique 5N d'acide chlorhydrique et-on abandonne pendant plusieurs heures à 00. On sépare par filtration le chlorhydrate de la forme a du composé cité dans le titre et on le recristallise dans ltéthanol; il fond à 248-250 (avec décomposition). EXEMPLE 2: 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h] isoquinoléine-6-one a) (1-méthyl-3-phényl-4-pipéridylidène)acétate d'éthyle A une solution de 471 g d'éthoxyearbonylméthyl-phosphonaX de diéthyle dans 450 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute par portions et à 200, 235 g de tertio-butylate de potassium. A la même température, on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 265 g de l-méthyl-3-phényl-pipéridone-4 dans 280 ml de toluène anhydre, on agite.le mélange pendant 18 heures à 600, on le refroidit à 00 et à cette température on règle le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2,5 N.On chasse les différents solvants par évaporation sous pression réduite à une température comprise entre 40 et 500. On répartit le résidu visqueux, en partie cristallin, entre 2500 ml de benzène et 750 ml d'une solution de carbonate de potassium à 50%, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse encore une fois en secouant avec du benzène. On lave les phases organiques réunies à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé: le (l-méthyl-3-phényl-4pipéridylidène)acétate d'éthyle passe à 142-146 /0, 1-0,2 torr (mélange d'isomères). b) Il-méthgl-3-phényl-4-pipériayl)acétate d'éthyle On hydrogène 150 g de (l-méthyi-3-phényl-4-pipéridyli- dène)acétate d'éthyle dans 3000 ml d'acétate d'éthyle en présence de 15 g de palladium à 10% sur charbon actif, pendant 6 heures sous une pression de 11 atmosphères et à.500. Apres refroidissement, on sépare le catalyseur par filtration, on le lave ensuite avec de l'acétate d'éthyle fraîchement préparé et on évapore le filtrat sous pression réduite. Après avoir séché pendant 2 heures à 600, on obtient le (l-méthyl-3-phényl-4-pipéridyl) acétate d'éthyle (point d'ébullition 140-142 /1 torr) que l'on peut utiliser sans autre purification pour la cyclisation. c) 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine 6-one On ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ 45 minutes,une une solution de 115 g de (l-méthyl-3-phényl-4-pipéridyl) acétate d'éthyle dans 110 ml de xylène à un mélange préalablement chauffé à 1000 de 1000 g d'acide polyphpsphorique et de 220 ml de xylène. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une heure à 1300, on le refroidit à 900 et on le verse dans 4000 ml d'eau tout en agitant fortement. On alcalinise fortement la suspension aqueuse avec de la lessive de soude à 40%, on l'extrait à plusieurs reprises avec du benzène, on lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu avec de l'éther de pétrole, on sépare la partie insoluble par filtration et on recristallise dans une fraction d'hexane. On obtient ainsi la forme a exempte d'isomère du composé cité dans le titre fondant à 115-117 . On évapore à siccité les filtrats organiques réunis, on dissout le résidu dans 80 ml d'isopropanol, on règle la solution ainsi obtenue à pH 2 avec une solution 7N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol et on abandonne pendant plusieurs heures à 00. On sépare par filtration le chlorhydrate de la 2-méthyl-l,2,-314, 4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine-6-one qui a précipité (mélange d'isomères) et on le recristallise dans l'isopropanol; il fond à 2552650. La 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine- 6-one et ses sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques comme il ressort de l'exposé suivant. Inhibition de l'oedème de la patte du rat provoqué par la carragénine On utilise des rats maintenus au jeûne pendant 18 heures et hydratés par voie orale avant l'essai, avec 30 ml/kg d'une solution à 0,9 de chlorure de sodium. 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. La substance à essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, simultanément avec une nouvelle hydratation des animaux; l'augmentation moyenne du volume de la patte est mesurée 5 heures après cette injection. ta comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance a essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de 1 'ac- tion antiphlogistique. La DE50 est la dose qui inhibe à 50% lioedeme provoqué par la carragénine; elle est d'environ 30 mg/kg pour le composé de l'invention. Inhibition de l'oedème post-traumatique de la patte du rat On utilise des rats Wistar mâles pesant entre 180 et 220 g maintenus au jeûne pendant 16 à 22 heures et hydratés par voie orale avant l'essai avec 30 ml/kg d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium. On administre la substance à essayer par voie orale. Une heure plus tard, on fixe la patte postérieure droite de l'animal dans un dispositif approprié et on provoque sur celle-ci un traumatisme en laissant tomber un poinçon d'acier, de 5 mm de diamètre et pesant 250 g, d-'une hauteur de 20 cm. 5 minutes plus tard, on déplace la patte de l'animal de 10 mm et on répète l'opération de manière-à provoquer un second traumatisme sur une autre partie de la patte. On détermine le volume de la patte avant l'essai et une heure, 3 heures, 5 heures et 24 heures après, au moyen d'un appareil de mesure électrique.La DE50 est définie comme la dose de substance administrée capable d'inhiber à 50 la formation de 11 oedéme par rapport aux animaux témoins; la DE50 ainsi obtenue est de 7 mg/kg pour le composé de l'invention. Inhibition de l'érythème provoqué par la lumière ultraviolette L'essai est effectué sur des souris des deux sexes pesant entre 20 et 35 g et maintenus au jeûne pendant 16 heures. On administre la substance à essayer par voie orale et 30 minutes plus tard on irradie le dos de l'animal pendant 15 minutes au moyen d'une lampe à quartz. Au bout de 24 heures, on évalue les résultats selon le système de notes suivant: O = aucune rubéfaction, 1 = rubéfaction partielle, 2 = rubéfaction totale accompagnée d'un léger oedème, 3 = brûlure partielle accompagnée d'un oedème prononcé et 4 = brûlure totale de la partie de peau irradiée. La DE50 est la dose de substance qui abaisse la note à 1,8 chez l'animal; elle est de 11 mg/kg pour le composté de lutin vention. Inhibition du granulome provoqué par des tampons de coton chez le rat On utilise des rats Wistar mâles pesant entre 140 et 180 g; pendant la durée de l'essai, les animaux peuvent se nourrir et boire à volonté. Sous narcose à ltéthers on implante deux tampons de coton à usage dentaire, de 9 mm de diamètre, 2 mm d'épaisseur et pesant chacun entre 32 et 38 mg, sous la peau de l'animal à gauche et à droite de l'abdomen. On administre deux fois par jour la substance à essayer par voie orale pendant 3 jours consécutifs, la première administration ayant lieu 2 heures avant l'implantation des tampons de coton. De 16 à 18 heures après la dernière administration, on retire les tampons de coton avec le granulome du tissu conjonctif qui s'est formé et on les sèche à poids constant à une température de 500.La quantité de granulome du tissu conjonctif formé est donnée par la différence entre le poids sec initial des tampons et celui obtenu après l'essai. La DE50 est la dose qui inhibe de 30% la formation du granulome par rapport aux animaux témoins non traités. Pour.le composé de l'invention, la DEDo ainsi obtenue est de 1 mg/kg. Toxicité aigue La toxicité aigus a été déterminée chez la souris. La DL50 par voie orale est supérieure à lOOQ mg/kg. En résumé, la 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h] isoquinoléine-6-one et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, tout en ayant une toxicité faible.- C'est ainsi qu'ils exercent, dans les essais effectués sur les animaux de labora toire, une action antiphlogistique marquée. Le composé de formule I et ses sels peuvent donc être utilisés en chirurgie ou en médecine interne pour le traitement d'inflammations d'origines diverses ainsi que pour le traitement des oedèmes consécutifs à des contusions, des distorsions ou des fractures. On administrera le composé de l'invention à des doses quotidiennes comprises entre 50 et 150 mg, éventuellement réparties en 2à 3 fractions. La 1,2,D,4,4aJ5,6,10b-octahydro-benzo[l]isoquinoléine- 6-one et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouilants, des auxiliaires de ddssolution, des édulcorants. des colorants des aromatisants, etc.. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de la 1,2,3,4,4a,5,6,10boctahydro-benzo[h]isoquinoléine-6-one 0,0295è)g Stéarate de magnésium o;ooîo g Polyvinyl-pyrrolidone 0,0040 g Tale 0,0080 g Amidon de mais 0,0100 g Lactose 0,1040 g Huile de diméthyl-silicone 0,0005 g Polyéthylène-glycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,160 g *) Cette quantité correspond à 25 mg de la base libre on mélange la substance active sous forme d'un sel, le stéarate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de mats et le lactose. On humecte ensuite ce mélange avec une suspension aqueuse d'huile de diméthyl-silicone et de polyéthylène- glycol 6000 et on malaxe jusqu'à ce que la-masse soit apte à la granulation. On granule, on sèche le granulé on le brise et on en fait des comprimés. Avec 100 g de la composition précédente, on peut théoriquement obtenir 625 comprimés pesant-chacun 0,160 g et contenant chacun 25 mg de substance active (calculée comme base iibre). REVENDICATIONS 1.- Le nouveau derivé de la benzo-isoquinoléine caractérisé en ce qu'il répond à la formule I c'est-à-dire la 1,2,3,4,4a,5,6, 10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine @-one et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux @@ organiques. 2. - Les mouveaux dérivés de la benzo-isoquinoléine caractérisé au ce qu'ils repondent à la formule II dans laquelle R représente le groupe benzyle ou méthyle. 3. @ Un procédé de préparation de la 1,2,3,4, 4a,5,6,10b-octahydro @@enzo[h]isoquipoléine-6-one et de ses sels, spécifiés à la revendication 1, caractérise en ce qu'on élimine le reste R des somposés de formule @@, spécifiés à la revendication 2, et qu'on trensforme éventuellement le 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo [h]isoquinoléine/alnai obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on transforme un compose de formule II par réaction avec un chloroformiate de formule III dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, le groupe phényle ou benzyle, en uréthanes correspondants de formule IV dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, et qu'on hydrolyse ensuite les uréthanes ainsi obtenus. 5.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on élimine le reste R d'un composé de formule II par réaction avec le bromure de cyanogène dans un solvant inerte et hydrolyse subséquente des cyanamides ainsi obtenus. 6.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe benzyle du composé de formule IIa par hydrogénolyse. 7.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe benzyloxycarbonyle du composé de formule IVa par hydrogénolyse. 8.- Un procédé selon les revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on effectue 11 élimination hydrogénolytique en utilisant un catalyseur au palladium. 9. - Un procédé selon les revendications 6, 7 et 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à la température ambiante et sous pression atmosphérique. 10.- Un procédé de préparation des dérivés de la benzo-isoquinoléine de formule II, spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce que a) on hydrolyse des composés de formule IX dans laquelle R représente un groupe benzoyle ou méthyle et R" représente un groupe alkyle inférieur, en composés de formule X dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, on transforme les composés de formule X en composés de formule XI dans laquelle R a la signification déjà donnée et Y représénte le chlore ou le brome, et on cyclise les composés de formule XI, ou b) on cyclise directement les composés de formule IX. 11.- Un médicament utilisable comme antiphlogistique pour le traitement des inflammations d'origines diverses et des oedèmes, caractérisé en ce qu'il contient. à titre de principe actif, la 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[h]isoquinoléine-6-one répondant à la formule T ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique.