Brevet FR2004810A1 — publié le 19691205

La présente invention est relative à la préparation d 'acides dicarboxyliques a-(tertio-anino-phényl)-al-phatiques de formule dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique, tel qu'un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, cyclo-alcoyle, cycloalcényle, cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cyclo-alcényl-alcoyle inférieur, Ph représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4~phénylène. Le reste R3 représente un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique qui est éventuellement substitué, tel qu'un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxgJ(in- férieur)-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, cycloalcoyle, cyclo-alcényle, cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cycloalcényl-alcoyle inférieur dans lesquels un hétéro-atome est séparé de l'atome d'azote par deux atomes de carbone au moins, et représente un reste de caractère aromatique, ou les dérivés fonctionnels d'acide ou les dérivés aminés fonctionnels desdits acides0 L'expression "inférieur", telle quelle est utilisée précédennent et ci-après conjointement avec des radicaux, groupes ou composés organiques, signifie que ces radicaux, groupes ou composés renferment jusqu'à 7 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Un groupe alcoyle inférieur R1, R2 ou R3 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle ou isoheptyle. Un reste alcénylique inférieur est, par exemple, un reste vinyle, allyle, méthallyle, 3-butényle ou -pentényle. Un groupe alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur R3 est, par exemple, un groupe 2-méthoxy-, 2-éthoxy-, 2-n-propyloxy- ou 2-isopropyloxy-éthyle ou -propyle, ou un groupe 3-méthoxy propyle ou 3-éthoxy-propyle, ou un groupe 4-méthoxy-butyle. Un groupe anino-alcoyle inférieur R est, par exemple, un groupe amino-alcoyle inférieur, un groupe alcoyl(-inférieur)- amino-alcoyle inférieur, un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino- alcoyle inférieur, un groupe alcoylène(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, un groupe mono-aza-alcoylène(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, un groupe mono-oxa-alcoylène(inférieur)-amino-alcoyle inférieur ou un groupe mono-thia-alcoylène(inférieur)-amino- alcoyle inférieur, par exemple le groupe w-amino-, co-éthylamino-, -diméthylamino-, o-pyrrolidino-,'w-pipéridino-, #-pipérazino-, -4-méthyl-pipérazino- w-morpholino- ou o-thiomorpholino-éthyle, -propyle ou -butyle. Un groupe cyclo-alcoyle ou cyclo-alcényle R2 présente, de préférence, de 3 à 7 atomes de carbone nucléaires et est, le cas échéant, substitué par jusqu'à 4 groupes alcoyle inférieur. De tels restes sont, par exemple, les restes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle qui peuvent renfermer, le cas échéant, jusqu'à 4 groupes méthyle en tant que substituants, ainsi que desrestes 2-cyclopropényle, 1-, 2ou 3-cyclopentényle, ou 1-, 2- ou 3-cyclohexényle qui peuvent présenter le cas échéant jusqu'a' 4, de préférence jusqu'à deux groupes méthyle en tant que substituants.Un groupe cyclo-alcoylalcoyle inférieur ou un groupe cyclo-alcényl-alcoyle inférieur R2 représente l'un des groupes alcoyle inférieur indiqués cidessus, qui renferment de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone et qui renferment, dans une position quelconque convenant à la substitution, de préférence sur l'atome de carbone terminal, l'un des restes cyclo-alcoyliques ou cyclo-alcényliques indiqués ci-dessus. De tels groupes sont, par exemple, des groupes cyclopropyl-méthyle, 2-cyclopentyl- éthyle ou 3-cyclopentényl-méthyle. Le reste phénylène Ph, qui renferme le groupe aminogène tertiaire de formule -N(R3) (R4) en position 3, mais surtout en position 4, est non substitué ou peut, le cas échéant, porter dans les autres positions un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants identiques ou différents.Les substituants sont entre autres des groupes alcoyle inférieur, par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle, des grou- pes hydroxy ou mercapto libres éthérifiés ou estérifiés, tels que des groupes alcoxy inférieur, par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy ou isobutyloxy, des groupes alcoyl(inférieur)-mercapto, par exemple des groupes mé thylmercapto ou des groupes éthylmercapto, ou des atomes d'halogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome, des groupes trifluorométhyle, des groupes NO2, les groupes aminogènes, des groupes dialcoyl(inférieur)-aminogènes, par exemple des groupes diméthyl-aminogènes, N-éthyl-N-méthylaminogônes, diéthylaminogènes, di-n-propylaminogènes, di-isopropylasinogènes, di-n-butylaminogènes ou di-isobutylaminogènes, ou des groupes alcanoyl(inférieur)-aminogènes, par exemple des groupes acétylaminogènes ou pivaloylaminogènes, des groupes carboxyle libres ou fonctionnellement modifiés, tels que des groupes -CN, des groupes carbarnoyle, des groupes di-alcoyl(inférieur)-carbanoyle, par exemple le groupe diméthyl-carbanoyle, ainsi que des restes carbalcoxy inférieur, par exemple les restes carbométhoxy ou carbéthoxy,ou des groupes sulfoniques libres ou fonctionnellement modifiés, tels que des groupes alcoyl(inférieur)-sulfonyle, par exemple le groupe méthyl-sulfonyle ou le groupe éthyl-sulfonyle, des groupes sulfanoyle ou des groupes di-alcoyl(inférieur)sulfamoyle, par exemple des groupes diméthyl-sulfamoyle. Le reste phénylène Ph représente, de préférence, le reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, ainsi qu'un reste alcoyl(in férieur)-1 , 3-phénylène ou alcoyl(inférieur)-1,4-phénylène, un reste alcoxy(inférieur)-1,3-phénylène ou un reste alcoxyCinférieur) ~1,4-phénylène, un reste halogéno-1,3-phénylène ou un reste halogéno-1,4-phénylène, un reste trifluorométhyl-1,3-phénylène ou un reste trifluorométhyl-1,4phénylène, un reste amino-l,3- phénylène ou amino-1,4-phénylène ou un reste di-alcoyl(inférieur) -amino-1,3-;phénylène) ou où di-alcoyl( rieur)-ino-1 ,4-phénylènene. Le reste R4 de caractère aromatique est, de préférence, un groupe monocyclique carbocyclique ou hétérocyclioue de caractère aromatique, tel qu'un reste phényle, pyridyle, furyle ou thienyle éventuellement non substitué, tandis que ses substituants peuvent, par exemple, être ceux indiqués pour le -reste Ph. Un reste R4 préféré-de caractère aromatique est un groupe phényle qui peut être substitué, par exemple par les substituants qui sont indiqués pour le reste Ph, particulièrement un groupe phényle, alcoyl(inférieur)-phényle, alcoxy(inférieur)-phényle, halogéno-phényle, trifluorométhyl-phényle, amino-phényle ou di-alcoyl (inférieur)-amino-phényle. Compte tenu de ce qui a été dit ci-dessus le groupement aminogène tertiaire de formule -N(R3) 4) représente par exemple un groupe N-Lzlcoyl(inférieur)-, alcényl(inférieur)-, hydroxy-alcoyl(inférieur)-, alcoxy(inférieur)-alcoyl (inférieur)-, amino-alcoyl(inférieur)-, alcoyl(inférieur)-amino- alcoyl(inérieur)-, di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyl(inférieur)-, alcoylène(inférieur)-amino-alcoyl(inférieur)-, mono-aza-alcoylène (inférieur)-amino-alcoyl(inférieur)-, mono-oxa-alcoylène(inférieur) amino-alcoyl(inférieur)-, mono-thi & alcoylène(inférieur)-amino- alcoyl(inférieur)-, cyclo-alcoyl-, cyclo-alcényl-, cyclo-alcoylalcoyl(inférieur)- ou cyclo-alcényl-alcoyl(inférieur7-N-phényl aminogène, dans lequel un reste cyclo-aliphatique présente de 3 à 7 termes cycliques et dans lequel un reste phényle peut-éventuellement être substitué par les substituants indiqués cidessus pour le reste Ph. De tels restes sont, par exemple, les restes N-méthyl-, éthyl-, n-propyl-, isopropyl-, allyl-, méthallyl-, 3-butényl-, 2-hydroxy-éthyl-, 2-méthoxy-éthyl-, 3-amino- propyl-, 2-éthylamino-éthyl-, 3-diméthylamino-propyl-, pyrrolidino-éthyl-, 2-pipérazino-éthyl-, 2-morpholino-éthyl-, cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, 3-cyclopentényl-, 2-cyclohexényl-, cyclopropylméthyl-, 2-cyclopentyl-éthyl- ou 3-cyclo penténylméthyl7-Nphényl-, tolyl-, anisyl-, chlorophényl-, tri fluor ométhylphényl-, aminophényl- ou diméthyl aminophényl7-ami- nogènes. Des dérivés fonctionnels des acides de la formule (I) sont en premier lieu leurs esters tels que leurs esters alcoyliques inférieurs ou leurs esters alcényliques inférieurs, leurs esters cyclo-alcoyliques, cyclo-alc-nyliques, cyclo-alcoylalcoyliques inférieurs ou cyclo-alcényl-alcoyliaues inférieurs, dans lesquels les groupes cyclo-aliphatiques renferment de 3 à 7 termes cycliques, leurs esters acryliques ou aralcoyliques, par exemple leurs esters phényliques ou phényl-alcoyliques inférieurs, dans lesquels les restes aromatiques peuvent présenter, par exemple, les substituants indiqués pour le groupe Ph, des esters hydroxy-alcoyliques inférieurs libres ou éthérifiés, par exemple des esters alcoxy(inférieur)-alcoylicues inférieurs ou des esters cyclo-alcoxy-alcoyliques inférieurs, dans lesquels le reste cy clo-alcoylique renferme de 3 à 7 termes cycliques, ou des esters tertio-anino-alcoyliques inférieurs, dans lesquels le groupe aminogène tertiaire représente, par exemple, un groupe di-alcoyl (inférieur)-aminogène comme le groupe diméthylaminogène ou le groupe diéthylaminogène, un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène comme le groupe pyrrolidino ou pipéridino, ou un groupe mono-aza-alcoylène inférieur, mono-oxa-alcoylène inférieur ou mono-thia-alcoylène inférieur, comme le groupe pipérazino, des groupes 4-alcoyl(inférieur)-pipérazino, par exemple le groupe 4-méthyl-pipérazino ou le groupe 4-éthyl-pipérazino, ou bien le groupe morpholino ou thio-morpholino. Dans les groupements estérifiants ci-dessus, les groupes ont, de préférence, la signification précédente ; au cas où l'un d'eux renferme des hétéro-atomes, ceux-ci sont séparés les uns des autres et de l'atome d'oxygène du groupe carboxy par deux atomes de carbone au moins, en premier lieu par deux a trois atomes de carbone. D'autres dérivés fonctionnels des acides le la formule (I) sont, par exemple, des amides ou des thio-amides éveetuelle- ment substitués tels que des mono-alcoyl(inférieur)-amides ou des di-alcoyl(inférieur)-amides, des phényl-amides ou des phé nyl-alcoyl(inférieur)-amides, dans lesquels les restes aromatiques peuvent présenter, par exemple, les substituants indiqués pour le groupe Ph, des alcoylène(inférieur)-amides monocycliques, ou des mono-aza-alcoylène(inférieur)-amides, des mono-oxa-alcoy lène(inférieur)-amides ou des mono-thia-alcoylène(inférieur)- amides, ainsi que les thio-amides correspondants, les hydroxy amides (acides hydroxamiques) éventuellement substitués, ou les ni triles,ainsi que les selsitammonium ou les sels métalliques. Les amino-dérivés sont les N-oxydes, les composés quaternaires d'alcoyl(inférieur)-ammonium ou de phényl-alcoyl- (inférieur)-amnonium, dans lesquels le noyau aromatique peut renfermer, par exemple, les substituants indiqués pourlereste Rh ou des sels d'addition avec des acides. Les composés de la présente invention présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés anti-inflammatoires qui peuvent être démontrées sur la base d'essais effectués sur des animaux, tandis qu'on utilise de préférence, comme animaux d'expérimentation, des mammifères tels que des rats. Suivant 1G méthode d'essai décrite par tinter et ses collaborateurs dans la publication intitulée 'troc. Soc. Exptlo Biol. & Ied'J, volume 111, page 544 (1962), les composés de la présente invention sont administrés sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses, à l'aide de sondes stomacales, à des rats mules et femelles adultes, à des doses journalières de l'ordre de 0,C001 à 0,075 g/kg environ, de préférence de l'ordre de 0,005 G 0,05 g/kg environ et, en premier lieu, de l'ordre de 0,001 à 0,025 g/kg environ. Une heure plus tard environ, on injecte dans la patte arrière gauche de l'animal d'expérimentation 0,06 ml d'une solution aqueuse à 1 c de carrageenine. Au bout de 3 heures, on compare le volume et/ou le poids de la patte arrière gauche à ceux de la patte arrière droite.La différence entre les deux extrémités est comparée avec celle d'animaux de contrôle non traités ; cette comparaison sert d'échelle de mesure de l'effet anti-inflanmatoire des conditions d'essai. Les composés de la présente invention peuvent par suite être utilisés comme agents anti-inflammatoires dans le traitement des phénomènes arthritiques et dermato-pathologiques, ainsi que comme produits intermédiaires dans la préparation d'autres composés précieux, en particulier de composés pliarmacologiquement actifs. Compte tenu de leurs propriétés anti-inflammatoires, on préfèrera en premier lieu les composés de la formule (I), dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcényle inférieur, un groupe cyclo-alcoyle ou cyclo-ålcényle comportant de 9 à 7 chaînons, ainsi qu'un grou- pe cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cyclo-alcényl-alcoyle inférieur, dans lequel le reste cyclo-aliphatique renferme de trois à 7 termes cycliques, Ph représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène éventuellement substitué par des groupes alcoyle inférieur, par des groupes hydroxy, par des groupes mercapto, par des groupes alcoxy inférieur, par des groupes alcoyl(inférieur)-mercapto, par des groupes trifluorométhyle, par des groupes NO2, par des groupes aninogènes, par des groupes di-alcoyl (inferieur)-aninoOènes, par des groupes alcanoyl(-nScrieur)-ami- nogènes, par des groupes carboxy, par des groupes -CN, par des groupes carba-oyle, par des groupes di-alcoyl(inférieur)-carba- rnoyle, par des groupes sulfonioues, par des groupes alcoyl(inférieur)-sulfonyle, par des groupes sulfanoyle ou par des groupes di-alcoyl(inférieur)-sulfamoyle, ou par des atomes dthalogène, R3 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcox-(inférieur)-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, alcoylène(inférieur) ~aino-alcoyle inférieur, mono-aza-alcoylène(inférieur)-amino- alcoyle inférieur, mono-oxa-alcoylène(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, r.ono-thia-alcoylène(inférieur)-anino-alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle, cyclo-alcényle, cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cyclo-alcényl-alcényle inférieur, dans lequel un reste cyclo-aliphatique renferme de 3 à 7 termes cycliques, et R4 représente un reste phényle qui peut être substitué par un ou deux des substituants indiqués pour le reste Ph, ainsi que les esters alcoyliques inférieurs ou alcényliques inférieurs, les esters cyclo-alcoyliques,eycloalcénylioues, cyclo-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcényl-alcoyliques inférieurs renfermant de 3 à 7 ternes cycliques, les esters phényliques ou phényl-alcoyliques inférieurs, dans lesquels le reste aromatique peut être substitué, par exemple, par les substituants indiqués pour le groupe Ph, ou les esters hydroxy-alcoylioues inférieurs, alcoxy(inférieur) alcoyliques inférieurs, di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyliques inférieurs ou alcoylène(inférieur)-amino-alcoyliques inférieurs, ou les esters mono-aza-alcoylène(inférieur)-amino-alcoyliques inférieurs, mono-oxa-alcoylène(inférieur)-amino-alcoyliques inférieurs ou mono-thia-alcoylène(inférieur)-anino-alcoyliques inférieurs de composés dans le s quels deux hétéro-atomes sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ainsi que leurs amides, mono-alcoyl(inférieur)-amides ou dialcoyl(inférieur)-amides, alcoylène(inférieur)-amides, phénylamides ou phényl-alcoyl(inférieur)-amides, dans lesquels les groupes aromatiques peuvent renfermer, par exemple, les substituants indiqués pour le reste Ph, ou des morpholides, des thioamides, des mono-alcoyl(inférieur)-thio-amides ou des di-alcoyl (inférieur)-thio-amides, des alcoylène(inférieur)-thio-amide5,des phényl-thioamidesou des phényl-alcoyl(inférieur)-thio-amides, dans lesquels les groupes aromatiques peuvent renfermer, par exemple, les substituants indiqués pour le reste Ph, ou des thiomorpholides, ainsi que des acides hydroxamiques, des N-oxydes, des composés d'alcoyl(inférieur)-amnonium ou de phényl-alcoyl (inférieur)-smmonium quaternaire, dans lesquels le reste aromatique peut, par exemple, renfermer les substituants indiqués pour le groupe Ph, ou les sels non-tôxiques, pharmaceutiquement utilisables, de tels composés. Particulièrement intéressants, en premier lieu à cause de leurs propriétés anti-inflammatoires, sont les composés de la formule (I), dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe cyclo-alcoyle comportant de 3 à 7 termes cycliques et substitué, le cas échéants par un ou deux groupes alcoyle, Ph représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4phénylène, ainsi qu'un reste alcoyl(inférieur)-1,3-phénylène ou un reste alcoyl(inférieur)-1,4-phénylène, un reste alcoxy(infé rieur)-1 ,3-phénylène ou un reste alcoxy(inférieur)-1 ,4-phénylène, un reste halogéno-1,3-phénylène ou un reste halogéno-1,4-phénylène, un reste trifluorométhyl-1,3-phénylène ou un reste trifluorométhyl-1,4-phénylène, ou un reste di-alcoyl(inférieur)-amino-l,3- phénylène ou un reste di-alcoyl(inférieur)-amino-1,4-phénylène, R3 représente un reste alcoyleinférieur, alcényl inférieur, hydro xy-alcoyleinférieur ou alcoxy( inférieur) -alcoyléni que inférieur, et R4 représente un reste phényle, alcoyl(inférieur)-phényle, alcoxy(inférieur)-phényle, halogéno-phényle, trifluorométhylphényle, aminophényle ou di-alcoyl(inférieur)-aminophényle, ou les esters alcoyliques inférieurs, les amides, les mono-alcoyl (inférieur)-amides et di-alcoyl(inférieur)-amides, ou les sels d'ammonium, de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, ou les sels d'addition, avec des acides non-toxiques, pharmaceutiquement utilisables, de tels composés. cause de leurs propriétés anti-inflarznatoires, il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés de formule dans laquelle R2' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe cyclo-alcoyle comportant de 3 à 6 termes, qui est non substitué, Ra représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, ou un atome d'halogène, Rf' représente un-groupe alcoyl(inférieur), et R4 représente un groupe phényle, alcoyl (inférieur)-phényle, alcoxy(inférieur)-phényle, halogéno-phényle, trifluorométhyl-phényle, aninophényle ou di-alcoyl( inférieur)- aminophényle ou les esters alcoyliques inférieurs, les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins ou les sels d'addition, avec des acides non toxiques, pharmaceutîquement utilisables, de ces composés. Sont particulièrement intéressants, compte tenu de leurs propriétés anti-inflammatoires, les composés de la formule (Ia), dans laquelle R2' représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou cyclopropyle, R a représente de l'hydrogène ou un atome de chlore, Rf' représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle, et R4' représente un reste phényle, tolyle, anisyle ou chlorophényle, ou les esters méthyliques ou éthyliques, les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, ou les sels d'addition,.avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, desdits composés. Les composés de la présente invention peuvent être préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple lorsque a) dans un composé de formule dans laquelle X1 représente un reste transformable en le groupement libre ou fonctionnellement modifié de formule -C(R1)(R2)-C(--0)-0H on transforme ledit reste X1 en un tel groupement, ou lorsque b) dans un composé de formule ou dans un dérivé fonctionnel d'acide de celui-ci, dans lequel X2 représente un reste transformable en le groupe de formule -N(R3)(R4) on transforme ledit reste I2 en un tel groupe et, si on le désire, transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention. Be reste X1 représente, par exemple,un reste de formule -C(R1)(R2)-Y1 dans laquelle Y1 représente un métal alcalin, par exemple le lithium, le sodium ou le potassium, un groupe halogéno-magnésium ou un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié capable de réagir, par exemple un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe hydroxy estérifié par un acide minéral fort, en particulier par un hydracide halogéné, par exemple par l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, par un acide sulfurique ou par un acide sulfonique organique, tel qu'un acide alcane(inférieur)-sulfonique ou un acide phényl-sulfonique, par exemple 1' l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique ou 1' acide p-toluène-sulfonique.Une telle matière de départ est amenée à réagir sur un dérivé réactif de l'acide carbonique ou de l'acide formique, tandis que l'un des partenaires de la réaction renferme au plus un atome de métal. Les composés métalliques ou les composés de Grognard peuvent être amenés à réagir sur un dérivé approprié quelconque (exempt de métal) de l'acide carbonique ou de l'acide formique, de préférence sur du dioxyde de carbone ou du sulfure de carbone, mais également sur un carbonate, par exemple sur-le carbonate de diéthyle ou le thiocarbonate de diéthyle, sur un ester d'un acide halogéno-formique, par exemple sur le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de tertio-butyle, le chloroformiate d'allyle, le chloroformiate de 2-méthoxy-éthyle, le chloroformiate de 3chloropropyle, le chloroformiate de phényle ou le chloroformiate de benzyle, sur un halogénure de cyanogène, par exemple sur le bromure de cyanogène, ou sur un halogénure de carbamoyle, par exemple sur le chlorure de diéthyl-carbamoyle.Un composé hydroxylé estérifié, capable de réagir, est de préférence amené à réagir sur un cyanure métallique, tel qu'un cyanure de métal alcalin, par exemple le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium. Be reste X1 dans une matière de départ de la formule (II) peut aussi représenter le groupement de formule -C(R1)(R2)-Y2 dans laquelle Y2 représente un groupe ammonium, un groupe hydroxy-méthyle ou un groupe boryl-méthyle, un groupe formyle, un groupe 1-alcémyle inférieur ou un groupe 1-alcénoyle inférieur, ou un groupe carboxycarbonyle ; dans des substances de départ de ce genre, Y2 peut être transformé en un groupe carboxy suivant des méthodes d'échange, d'oxydation ou de décarbonylation connues en elles-mêriles. Un groupe ammonium Y2, par exemple le groupe triméthyl-ammonium, peut, lorsqu'on traite la matière de départ par un cyanure métallique tel qu'un cyanure de métal alcalin, par exemple par le cyanure de potassium9 être remplacé par un groupe -CN0 Les autres groupes Y2peuvent, par exemple avec utilisation d'eau oxygénée, de sels de métaux lourds ou d'oxydes de métaux lourds, par exemple de chromates ou de permanganates de métaux alcalins, de sels de chrome-(VI) ou de cuivre-(II), par exemple des halogénures ou des sulfates desdits métaux, ou avec des oxydes de mercure-(II), de manganèse-(IV) ou des oxydes d'argent, suivant les réactifs, être transformés en milieu acide ou en milieu alcalin en des groupes carboxy. La décarbonylation d'un groupe carboxy-carbonyle Y est, de préférence, effectuée par pyrolyse, avantageusement en présence de poudre de cuivre. Dans une matière de départ de la formule (II), X1 peut aussi représenter un groupe acétyle, un groupe halogénocarbonyle ou un groupe 1-alcényle inférieur. Si Xjreprésente le groupe acétyle, il peut alors être oxydé suivant la réaction de Willge rodt-Eindler avec du soufre en présence d'ammoniac ou d'une anine primaire ou secondaire, tandis qu'il se forme le groupement thio carbamg-méthyle correspondant.Une matière de départ dans laquelle X1 représente un groupe halogéno-carbonyle, par exemple un groupe chlorocarbonyle, est traitée suivant la méthode de Arndt-Eistert par un composé R2-diazoSque ; la diazocétone ainsi obtenue est transposée par hydrolyse, alcoolyse, ammonolyse ou aminolyse. Lorsque Xn représente un groupe 1-alcényle inférieur, on peut alors faire réagir la matière de départ correspondante sur du mono-oxyde de carbone et de l'eau dans des conditions acides, par exemple en présence d'acide sulfurique. Le groupe XI dans une matière de départ de la formule (II) peut aussi représenter un groupement libre ou fonctionnellement modifié de la formule -C(Rlo)(R2)-C(=O)-OH ou de la formule -C(=R20)-C(=0)-011 où R1 représente un groupe carboxy ou un groupe hydroxy estérifié, capable le cas échéant de réagir, tel qu'un atome d'halogène, et R2 représente un groupe alcoylidène inférieur ou, par exemple, un groupe cyclo-alcoylidène. Ces groupes sont éliminés ou transformés suivant des néthodes, connues en elles-m8mes, de décar bo}lation et de réduction.La pyrolyse, de préférence dans des conditions acides, est utilisée avantageusement conte procédé de décarboxylation, tandis que la réduction est effectuée, par exemple, avec de l'hydrogène activé catalytiquement ou avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au nickel, au palladium ou au platine, la réduction d'un acide a-hydroxylé utilisé comme matière de départ pouvant également avoir lieu avec du phosphore et de l'iode, avec de l'acide iohydrique ou avec du chlorure d' étain-(Il). En outre, dans une matière de départ de la formule (II), le groupe X1 peut aussi représenter de lthydrogène, ainsi qu'un atome de métal tel qu'un atome de métal alcalin, par exemple un atome de lithium, ou un groupement métallique, tel qu'un groupement halogéno-magnésium. De telles substances de départ peuvent être amenées à réagir sur un ester réactif d'un composé de l'acide glycolique de formule Y-C(R1)(R2)-C(=O)-OH , ou sur un dérivé fonctionnel,par exemple sur un ester, un amide ou un nitrile, dudit acide.Dans ces composés, le radical Y3 représente un groupe hydroxy estérifié capable de réagir, tel qu'un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, ou bien un groupe sulfonyloxy organique, par exemple un groupe benzène-sulfonyloxy ou toluène-sulfonyloxy. La réaction d'une matière de départ, dans laquelle X1 représente un hydrogène, peut être effectuée en présence d'un acide de Lewis convenable, par exemple en présence de chlorure d'aluminium. Le groupe I dans la matière de départ de la formule (III) représente, par exemple, un groupe hydroxy estérifié capable de réagir, ctest-à-dire un groupe hydroxy estérifié par un acide fort, par exemple un atome d'halogène et en premier lieu un atome de fluor ; en traitant la matière de départ, qui renferme un tel groupe, par une amine secondaire de formule H-N(R)(R4) ' ou par un dérivé de métal alcalin de celle-ci, on peut échanger le radical X2 contre le reste -N(R3) (R4) Le groupe X2 dans une matière de départ de la formule (III) peut aussi représenter un groupe R4-2alinogène secondaire celui-ci peut être transformé en le groupe de formule -N(R3)(24) , par traitement de la matière de départ par des alcools de formule R3-OH qui sont estérifiés et qui peuvent réagir, c'est-a-dire avec des alcools estérifiés par des acides minéraux ou organiques forts, par exemple avec des halogénures d'alcoyle inférieur ou deshalogénures de cyclo-alcoyle, comme les chlorures, les bromures ou les iodures. Le radical X2 peut également représenter un groupe acyl R4-aminogène, dans lequel le groupe acyle représente un reste R3 dans lequel l'atome de carbone oe présente un groupe oxo ; le reste acyle peut aussi être un groupe carboxyle estérifié, tel qu'un groupe carbalcoxy inférieur, par exemple le groupe ccrbométhoxy ou le groupe carbéthoxy. Le groupe acyle peut être transformé en le reste R3 par réduction, par exemple par traitement avec des réducteurs sélectifs comme l'hydrure de bore ou le diborane. Les composés ainsi obtenus de la présente invention peuvent être mutuellement transformés les uns dans les autres d'une manière connue en soi. C'est ainsi, par exemple, que les acides libres peuvent être estérifiés par traitement avec des alcools correspondants en présence d'un acide fort, par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, d'acide benzènesulfonique ou d'acide p-toluène-sulfonique, ou avec des composés diazolquesX ou bien qu'ils peuvent, avec des halogénures de thionyle, comme par exemple le chlorure de thionyle, avec des halogénures de phosphore, par exemple le bromure de phosphore, ou avec des oxyhalo énures de phosphore-, par exemple l'oxychlorure de phosphore, être transformés en leurs halogénures d'acide.Les esters obtenus peuvent être hydrolyses en les acides libres, ou bien être transformés en d'autres esters par trans-estérification avec des alcools en présence d'agents acides ou alcalins, tels que des acides minéraux ou des complexes acides de métaux lourds, ainsi qu'avec des carbonates ou des alcoolates de né- taux alcalins ; par traitement avec de l'ammoniac ou des amines appropriées,-on peut transformer les esters en amides. Les halogénures d'acide obtenus peuvent, avec des alcools, ainsi qu'avec de l'ammoniac ou des amines, et les sels métalliques ou les sels d'ammonium obtenus peuvent, avec des halogénures aliphatiques ou araliphatiques, par exemple avec des chlorures ou des bromures, ou avec des chlorosulfites- & iphati- ques ou araliphatiques, des halogénures de thionyle, par exemple le chlorure de thionyle, le pentoxyde de phosphore, le pentasulfure de phosphore, des halogénures de phosphore, par exemple le pentachlorure de phosphore, ou des oxyhalogénures de phosphore, par exemple avec de l'oxychlorure de phosphore ou avec des halogénures d'acyle, par exemple des chlorures d'acyle, suivant le choix des substances de départ et l'utilisation des réactifs, être transformés en esters, halogénures, anhydrides, amides, thio-amides ou nitriles. Les amides ou thio-amides obtenus (produits de la réaction de Willgeroit-Lindler) peuvent être hydrolysés dans des conditions acides ou alcalines, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses d'acides minéraux et/ou d'acides carboxyliques, ou avec des hydroxydes de métaux alcalins, de même qu'être alcoolysés ou trans-aminés, et être en outre désulfurés, par exemple par un traitement avec de l'oxyde de mercure-(II) et avec des halogénures d'alcoyle, ledit traitement étant suivi d'une hydrolyse. Les nitriles obtenus peuvent être hydrolysés ou alcoolysés, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses ou alcooliques concentrées d'acides ou d'hydroxydes de métaux alcalins, ainsi qu'avec une solution alcaline d'eau oxygénée. Les esters, sels ou nitriles obtenus, qui renfermentaumaiz un atome d'hydrogène en position a , peuvent être métallisés dans cette position, par exemple par traitement ayec des composés organiques de métaux alcalins, comme le phénylwlithiums le tri phénylméthyl-sodium ou avec de l'amidure de sodium ou des alcoolates de sodium, être ensuite amenés a réagir sur un ester réactif d'un alcool de formule R1-OH et être ainsi substitué en position aO Les composés obtenus, qui comportent un groupe aminogène primaire ou secondaire, peuvent être amenés à réagir sur un ester réactif d'un alcool convenable, tel que par exemple l'un de ceux indiqués ci-dessus, qu être alors acylés, par exemple avec des dérivés réactifs fonctionnels d'un acide convenable, par exemple avec un halogénure comme le chlorure, ou avec un anhydride. Les dérivés acylés obtenus peuvent être scindés, par exemple en utilisant les agents d'hydrolyse acides ou alcalins, les composés phtaloylaminogènes par hydrazinolyse. Les composés non saturés obtenus peuvent être hydrogénés par un traitement contrôlé avec de l'hydrogène activé catalytiquement, qui habituellement réduit les restes aromatiques non substitués plus facilement que les restes correspondants substitués, par exemple les restes halogénés. Les composés obtenus peuvent aussi être halogénés ou nitrés dans le reste aromatique Ph, la nitration ayant lieu, par exemple, par traitement avec de l'acide azotique et/ou des nitrates dans des conditions acides. Les groupes NO2 peuvent être réduits en groupes aminogènes ; ceux-ci peuvent être transformés en atomes d'halogène, par exemple en passant pàr les sels de diazonium tels que les halogénures, par exemple en présence l'halogé- nures de cuivre-(I). Dans les composés comportant des groupes hydroxy ou mercapto phénoliques, ces groupes peuvent être éthérifiés, par exemple en utilisant les phénolates correspondants, avec des halogénures d'alcoyle inférieurs tels que les chlorures ou les bromures d'alcoyle inférieur, avec des sulfates ou des sulfonates d'alcoyle inférieur. Les éthers phénoliques obtenus peuvent être scindés, par exemple par traitement avec des acides bromhydriques et de l'acide acétique, ainsi qu'avec du chlorhydrate de pyridine. Un acide libre obtenu peut être transformé en un sel d'une manière connue en soi, par exemple par réaction sur une quantité sensiblement stoechiométrique dlun agent salifiant convenable, par exemple avec de l'ammoniac, avec une anine, ou avec un hydroxWrde, un carbonate ou un hydrogéno-carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. Les sels de ce tpe peuvent être transformés en l'acide libre par traitement avec un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique, jusqu'à atteindre la valeur de pH nécessaire. Un composé comportant un groupe basique, tel qu'un groupe aminogène peut être transformé en sel d'addition avec un acide, par exemple par réaction sur un acide minéral ou organique, ou sur un échangeur d'anions convenable, et par isolement du sel formé. Un sel d'addition avec un acide peut être transformé en le composé libre, par traitement avec une base, par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin, avec de 1 ' ammoniac ou avec un échangeur d'anions hydroxyle.Les sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, sont par exemple ceux avec des acides minéraux colle l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide azotique ou l'acide perchlorique, ou avec des acides organiques, en particulier avec des acides carboxyliques ou sulfoniques organiques comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbioue, maléique, hydroxy-maléique, pyruvique, phénylacétique, benzoSque, 4-aminobenzolque, anthranilique, 4-hydroxy-benzolque, salicylique, embonique ou nicotique, ainsi qu'avec les acides méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfoniaue, éthylène-sulfonique, benzène-sulfonique, les acides halogéno-benzène-sulfonioues, to luène-sulfonique, naphtalène-sulfonique, l'acide sulfanilique ou l'acide cyclohexyl-sulfamique, ainsi que la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Ces sels et d'autres sels, par exemple les picrates, peuvent aussi être utilisés à des fins de purification ; c'est ainsi que les composés libres peuvent être transformés en leurs sels, que ces derniers peuvent être séparés du mélange brut et qu'on peut obtenir ensuite les composés libres à partir des sels isolés. Compte tenu des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres et par sels, dans le même sens et dans le même esprit, d'entendre éventuellement aussi les sels ou composés libres correspondants. Les mélanges d'isomères obtenus peuvent être scindés en les isomères élémentaires d'une manière connue en soi, par exemple par distillation, ou cristallisation fractionnée, et/ou par chromatographie. Les produits racémiques peuvent, d'une manière analogue, être scindés en les antipodes optiques, par exemple par séparation des sels diastéréo-isomères, par exemple par cristallisation fractionnée de mélanges des sels diastéréo-isomères avec de l'acide d-tartrique ou de 11 acide t-tartrique, ou avec de la d-c-phényléthylamine, avec de la d--(1-naphtyl)- éthylamine ou avec de la 1-cinchonidine, et, si on le désire, par mise en liberté des antipodes libres à partir des sels. Les réactions ci-dessus sont effectuées suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en la présence ou en l'absence de diluants, de préférence de ceux oui se comportent de façon inerte vis-a-vis des partenaires de la réaction et/ou sont capables de les dissoudre, Si c'est nécessaire en présence de catalyseurs, d'agents de condensation ou d'agents de neutralisation, dans une atmosphère inerte, en refroidissant, ou en chauffant, et/ou sous une pression élevée. L'invention concerne également les variantes du procédé ci-dessus, suivant lesquelles on utilise comme matière de départ un composé formé comme produit intermédiaire a un stade quelconque et effectue avec ce composé le(s) stade(s) qui reste(nt), ou bien interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades, ou suivant lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou les utilise sous la forme de sels ou dérivés réactifs. Conformément au procédé, on utilise de préférence les substances de départ conduisant aux composés de l'invention que lton a précédemment décrits comme étant particulièrement intéressants. Les substances de départ utilisées conformément au procédé sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être préparées d'une manière connue en soi. C'est ainsi qu'on peut obtenir les substances de départ de la formule (II) à partir de composés de la formule (R3)(R4)N-Ph-H suivant la méthode de Friedel-Crafts, par exemple en les traitant par un halogénure, tel qu'un chlorure, d'un acide de formule R2-C(=C)-OH en présence d'un acide de Lewis convenable comme le chlorure d'aluninium, ou avec de l'acide chlorhydrique et du formaldéhyde, ou bien avec du phosgène et du chlorure d'aluminiun. Les cétones ou halogénures d'acide obtenus peuvent être utilisés soit dans les réactions de TXiillgerodt-Lindler ou de Arndt-Eistert indiquées ci-dessus, ou bien les cétones peuvent être réduites en les alcools correspondants, de préférence avec utilisation de R1 composés de Grignard ou d'hydrure de sodium et de bore. Ces alcools peuvent égalenent être obtenus en faisant réagir un composé de Grignard présentant le reste de formule (23)(R4)N-Ph sur un aldéhyde ou sur unecétone de formule R1 -C(=O)-R2 Les alcools ainsi obtenus peuvent être transformés en esters réactifs, par exemple par traitement avec des halogénures de thionyle comme le chlorure de thionyle, ou avec des halogénures organiques de sulfonyle comme les chlorures, ou bien être transformés en éthers réactifs par exemple par traitement avec un alcool inférieur en présence d'un acide minéral convenable, par exemple avec du méthanol ou de l'éthanol en présence d'acide sulfurique ; si on le désire, les esters obtenus peuvent être transformés en éthers, par exemple à l'aide d'alcanolates inférieurs de métaux alcalins. On peut métalliser-les esters et éthers obtenus, par exemple par traitement avec du magnésium, du zinc, du mercure et/ou des métaux alcalins et, si on le désires avec des composés de Grignard, tandis qu'on peut obtenir des substances de départ comportant un groupe Y10 On peut obtenir des composés comportant un groupe Y2 en traitant par exemple les dérivés métalliques indiqués cidessus par des halogénures de formyle et d'oxalyle, par exemple par les chlorures, ainsi qu'en faisant réagir une cétone indiquée ci-dessus de formule (R3) (R4)N-Ph-C(=O)-R2 sur un composé de R1-halogéno-magnésium, et en déshydratant un alcool qui s' est formé, par exemple par traitement avec du soufre ou de l'acide chlorhydrique et/ou de l'anhydride acétique on peut ensuite faire réagir un composé méthylénique obtenu sur un borane ou sur un acide minéral dilué et, si on le désire, des traces d'un peroxyde, par exemple de peroxyde de benzoyle, tandis qu'on obtient un composé hydroxyméthylé ou borylméthylé. Les substances de départ de la formule (II), dans laquelle Y2 représente un groupe formyle, peuvent être obtenus à partir de cétones de formule (R3)(R4)N-Ph-C(=O)-R2 , par réaction sur du méthylure de diméthyleulfonium ou sur du néthylure de diméthyloxy-sulfonium (obtenu à partir des sels correspondants de diméthyl-sulfonium) et par transposition en les aldéhydes des composés d'oxyde d'éthylène ainsi obtenus, par traitement avec des acides de Lewis, par exemple de l'acide ptoluène-sulfonique ou du trifluorure de bore.On peut aussi préparer ces aldéhydes à l'aide de la réaction de Darzens, en traitant les cétones indiquées ci-dessus par des esters a-halogénoalcane-carboxyliques ou a-halogéno-alcène-carboxyliques, en présence d'alcoolatès tels que des alcanolates inférieurs de métaux alcalins, par exemple de butylate tertiaire de potassium, en saponifiant les esters glycidiques obtenus et en transposant ensuite les acides libres et en décarboxylant, de préférence en milieu acide, par exemple dans de l'acide sulfurique. On peut en outre obtenir les substances de départ de la formule (II) comportant les groupements libres ou fonctionnellement modifiés des formules -C(R10)(R2)-C(=O)-OH et -C(=R20)-C(=O)-OH suivant la méthode de Eriedel-Crafts, en utilisant des composés de formule (R3) (R4)N-Ph-H et des halogénures d'oxalyle, par exemple les chlorures d'oxalyle. Les esters phényl-glyoxyliques formés sont réduits par l'utilisation d'un R2-réactif de Grignard ; si on le désire, l'alcool formé peut être déshydraté.Elles peuvent aussi être obtenues suivant la réaction ndo, en additionnant des esters mésoxaliques aux composés de tertio-aniline indiqués ci-dessus, en présence de chlorure d'étain-(IV) ; Le Le produit d'addition obtenu peut alors soit être hydrog6ai? l'ester malonique formé peut être métallisé et amené à réagir sur un ester réactif d'un composé de formule R2-OH ou bien il peut être saponifié et décarboxylé. Les nitriles correspondants peuvent être obtenus suivant la méthode à la cyanhydrine, également à partir des cétones de Friedel-Crafts indiquées ci-dessus ; si on le désire, on peut hydrolyser et/ou déshydrater les produits. Les substances de départ de la formule (III) peuvent être obtenues suivant le procédé (a) décrit ci-dessus, en utilisant des substances de départ de la formule (II) dans lesquelles le groupe aminogène tertiaire de formule (R3)(R4)N est remplacé par un reste X2 transformable en un tel groupe Un groupe aninogène comportant un atome d'hydrogène peut, si on le désire, être acylé, par exemple en traitant une matière de départ de ce genre par un halogénure d'acideoarespondEnt, tel cu'un halogénure d'un acide alcane (inférieur) -c arboxylique , hydroxy alcane (infér.ieur)-carboxylique, amino-alcane(inférieur)-c2rboxy- lique, d'un acide alcane(inférieur)-carboxylique ou d'un acide aryl-alcane(inférieur)-carboxqylique comportant un substituant cyclo-aliphatique, par exemple le chlorure de l'acide acétique, de l'acide glycolique, de l'acide cyclopentyl-carboxylique ou de l'acide benzoSque. Les produits intermédiaires et les substances de départ obtenus suivant les procédés ci-dessus peuvent aussi être mutuellement transformés l'un dans l'autre suivant les procédés décrits pour les substances finales. Les composés pharmacologiquement utilisables de la présente invention peuvent être utilisés par exemple pour l'élaboration de préparations pharmaceutiques les renfermant conjointement ou en mélange avec des matières de support minérales ou organiques, solides ou liquides, qui sont pharmaceutiquement utilisables et conviennent pour une administration entérale ou parentérale.De telles matières de support sont des substances n'entrant pas en réaction avec les composés de l'invention, comme l'eau, la gélatine, des sucres,par exemple le lactose, le sucre de raisin ou le fructose, des amidons, par exemple l'amidon de mais, l'amidon de froment, l'amidon de riz ou l'amidon de marante arundinacée, le stéarate, le talc, des huiles végétales et des graisses végétales, des gommes, l'acide alginique, des alcools benzyliques, des glycols, des polyglycols et d'autres substances de support connues. Les préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de comprimés, de capsules ou de suppositoires, ou sous forme liquide, par exemple à ltétat de solutions, de suspensions ou d'émulsions.Elles peuvent être stérilisées et/ou renfermer des substances auxiliaires, par exemple des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou énulsifiants, des solubilisants, des sels servant à régler la pression osmotique, et/ou des tampons. Elles peuvent en outre renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les présentes préparations pharmaceutiques, qui constituent également un objet de la présente invention, sont élaborées d'une manière connue en soi et renferment de l'ordre de 0,1 % à 75 environ, en particulier de l'ordre de 1 % à 50 ÇJ environ de la substance active. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXE E 1 On fait bouillir pendant 12 heures au reflux un mélange de 5,65 g de 4-N-méthyl-N-phénylamino-acétophénone, de 15 ml de morpholine et de 2 g de soufre, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éthanol ; on filtre la solution et concentre, ce qui fait qu'on obtient le morpholine de l'acide 4-N-méthyl-N-phénylamino-phényl-thio-acétique de formule qui, dans le spectre d'absorption ultra-violet (dans le méthanol), présente les valeurs suivantes #max. = 246 (# = 9490) et 294 (# = 12.780), et #min. = 228 (# 6220) et 262 (# = 5.460) EXEMPLE 2 On chauffe pendant 16 heures au bain de vapeur un mélange de 5 g de morpholide de l'acide 4-N-méthyl-N-phénylaminophé- nyl-thio-acétique et de 50 ml d'une solution à 25 C3 d'hydroxyde de potassium dans un mélange ( 1 : 2) d'éthylène-glycol et d'eau, puis concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau ; on lave le mélange avec de l'éther, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et l'extrait à l'é- ther.On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse à 10 ,0 d'hydrogéno-carbonate de potassium ; sépare la solution aqueuse, acidifie à nouveau avec de l'acide chlorhydrique con centré-et extrait à I'éther. On lave la solution organique avec de l'eau et la seche, puis recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi l'acide 4-N-méthyl-N-phénylamino-phénylacétique que de formule qui fond à 93 - 94 . EXEMPLE 3 une solution de 5,6 g d'acide W-méthyl-N-phénylamino- phénylacétique dans 100 mi d'éther, on ajoute goutte-à-goutte une solution saturée de diazométhane dans de l'éther, tout en agitant, jusqu'à-ce que la teinte jaune ne disparaisse plus. On laisse le mélange reposer pendant deux heures à la température ambiante, le lave avec une solution aqueuse à 5 , d'hydrogéno- carbonate de sodium, le-sèche, le filtre et le concentre.On distille le résidu ; la fraction qui bout à 165 - 1750 sous une pression de 0,1 mm de nercure est constituée par le 4-N-méthyl N-phénylamino-phénylacétate de méthyle de formule EXEMPLE 4 un un mélange de 0,58 g de sodium, de 100 ml d'ammoniac liquide et de deux cristaux de nitrate de fer-(III) nonahydrate, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant, une solution de 3,9 g de 4-N-méthyl-N-phénylamino-phénylacétate de méthyle dans 18 mi d'éther. On agite ensuite pendant une heure de plus et ajoute alors goutte-a-goutte une solution de 6,8 g d'iodure de méthyle dans 10 ml d'éther. après avoir agité pendant une heure, on laisse le mélange s'évaporer au -cours de 16 heures.On reprend le résidu dans de L'eau et extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre. On obtient ainsi l'&alpha;(4-N-méthyl-phénylamino-phényl)-propionate de méthyle de formule qui, dans le spectre d'absorption ultra-violet (dans le méthanol), présente les valeurs suivantes #max. = 247 ji (E= 8.680) et 292 ji (s = 15.030) et max. 231 = 231 p (#= 6.290) et 261 ji (e = 6.950). #min. A 25 nl d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de potassium, on ajoute une solution de 1,3 g da-(4-méthyl-N- phénylamino-phényl)-propionate de méthyle dans la quantité minimale d'éthanol. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 3 heures environ et évapore lentement. On reprend le résidu dans de l'eau ; on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave la solution éthérée avec-de l'eau et extrait avec une solution aqueuse à 10 % d'hydrogéno-carbonate de potassium. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique trinormal et extrait à l'éther ; on sèche l'extrait organique, le filtre et l'évapore.On reprend lerésidu dans une quantité minimale de chlorure de méthylène et apporte la solution sur une colonne de 20 g de gel de silice. On élue avec 800 ml de chlorure de méthylène, évapore l'éluat et recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Cn obtient ainsi l'acide -(4-N-méthyl-N-phénylamino- phényl)-propionique de formule qui fond à 81 - ô30, EXEMPLE 6 Cn peut, suivant les procédés indiqués dans les exemples précédents, et en utilisant des quantités équivalentes des substances de départ correspondantes, préparer les composés suivants :: L'acide &alpha;-cyclop entyl-&alpha;-[4-N-méthyl-N-(4-méthoxyphényl)-amino- phényl7-acétique, L'acide &alpha;-(3-chloro-4-N-méthyl-N-phénylamino-phényl)-propionique, L'acide 4-sec.-butyl-3- -(2-hydroxy-éthyl)-IT-phénylanino7- phénylacétique, L'acide 4-If-(3-diméthylaminopropyi)-IT-(4-chlorophényl)-amino- phényl-acétique. L'acide &alpha;-cyclopropyl-&alpha;-(4-N-méthyl-N-phénylamino-phényl)- propionique. L'acide 4-N-(2-furyl)-Sf-(2-méthoxy-éthyl)-amino-phénylacétique, L'acide 3-I-cyclohezRyl-IT-phénylamino-4-méthoxy-phénylacétique. L'2cide 3-chloro-4-N-(2-hydroxy-éthyl) -N- (4-méthoxyphényl ) - amino-phénylac étique. L'acide &alpha;-(3-amino-4-N-méthyl-N-phénylamino-phényl)-propionique. L' acide o-E-ac étyl amino-4-N-méthyl-N- (3 -mé thylphényl) - amino - phényl]-propionique. L'acide 4-cyano-3-N-méthyl-N-phénylamino-phénylacétique. e T'acide 4-c boxy-3-l -méthyl-N-phénylamino-phénylacétique. L'acide -(2-hydroxy-éthyl)-N-phénylamino7-3-sulfamoyl- phénylacétique, et L'acide 4-[N(4-chlorophényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-amino]phénylacétique. EXEMPLE 7 On prépare comme suit des comprimés renfermant chacun 0,05 g de la substance active Composition (pour 10.000 comprimés) Acide 4-N-méthyl-N-phénylamino-phénylacétique 500 g Lactose 1.706 g amidon de mais 90 g Polyéthylène-glycol "6.000" 90 g Talc (solution de poudre) 90 g Stéarate de magnésium 24 g Eau purifiée q. s. On fait passer les fractions pulvérulentes à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,6 mm. Dans un appareil malaxeur convenable, on mélange l'acide 4- -méthyl-g-phénylamino- phénylacétique, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et la moitié de l'amidon de mais. On met l'autre moitié de l'amidon de mais en suspension dans 45 ml d'eau et ajoute la suspension à une solution bouillante du polyéthylène-glycol dans 180 ml d'eau.On utilise la pâte obtenue pour granuler le mélange pulvérulent, en ajoutant, si c'est nécessaire, une quantité d'eau comtlémentaire. On sèche la granulation pendant 16 heures à 350, puis la fait passer à travers un tamis d'une largeur de naille de 1,2 mm et la transforme en comprinés en utilisant des poin çons concaves d'un diamètre de 7,1 mm, le poinçon supérieur étant pourvu d'un dispositif pour pratiquer une rainure de rupture dans les comprimés. FXz;GLE 8 On prépare comme suit des comprimés renfermant chacun 0,01 g.de la substance active Com?osition (pour 10.000 conprimés) Acide &alpha;-(4-N-méthyl-N-phénylamino-phényl)-propionique 100 g Lactose 1.157 g 1rnidon de mais 75 g Polyéthylène-glycol "6.000" 75 g Talc (solution de poudre) 75 g Stéarate de magnésium 18 g Eau purifiée q. s. On prépare la granulation suivant le procédé indiqué dans l'exemple 7, la fait passer à travers un tamis d'une largeur de maille de 1,2 na et la transforme en comprimés, en utilisant des poinçons concaves d'un diamètre de 6,4 mm, le poinçon supérieur étant pourvu d'un dispositif permettant de pratiquer dans les comprimés une rainure de rupture. REVENDICATIONS 1. Les composés de formule dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique, -Ph représente un reste 1,9-phénylène ou l,4-phénylène, R3 représente un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique éventuellement substitué, et R4 représente un reste de caractère aromatique. 2. Les composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle R1, R4 et Ph ont les significations données dans la revendication 1, R2 représente de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur, alcénylique inférieur, cyclo-alcoylique, cyclo-alcénylique, cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur ou cycloalcényl-alcoylique inférieur, et R3 représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle, cyclo-alcényle, cycl-alcoyS=a?coSle inférieur ou cyclo-alcényl-alcoyle inférieur, dans lequel les hétéro-atomes présent sont séparés de l'atome d'azote par deux atomes de carbone au moins. 3. Les dérivés fonctionnels d'acides ou les dérivés fonctionnels d'amines des composés indiqués dans les revendications 1 à 2. 4. Les composés de la formule (I) suivant la revendication 1, où R1 a la signification donnée dans la revendication 1, R2 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcényle inférieur, un groupe cyclo-alcoyle ou cycloalcényle comportant de 3 à 7 termes, ainsi qu'un groupe cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou un groupe cyclo-alcényl-alcoyle inférieur, dans lequel le reste cyclo-aliphatique renferme de 3 à 7 ternes cycliques, Ph représente un reste 1,3 ou 1,4-hénylène éventuellement substitué par des groupes alcoyle inférieur, hydroxy, mercapto, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)-mercapto, trifluorométhyle, -O2' aminogênes, di-alcoyl(inférleur)-amino- gènes, alcanoyl(inférieur)-aninogènes, carboxy, -CN, carbamoyle, di-alcoyl(inférieur)-carbamoyle, sulfoniques, alcoyl(inférieur)- sulfonyles, sulfamoyles ou 1di-alcoyl(inférieur)-sulfamoyles, ou par des atomes d'halogène, R3 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy(in- ferieur)-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inferieur, alcoyl(in- férieur )-amino-alcoyle inférieur, di-alcoyl(inférieur)-aminoalcoyle inférieur, alcoylène(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, mono-aza-alcoylène(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, mono-oxaalcoylène(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, mono-thi;-alcoylène (inférieurAanino-alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle, cyclo-alcényle, cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cyclo-alcényl-alcoyle inférieur, dans lequel un reste cyclo-aliphatique renferme de trois à 7 termes cycliques, et 24 représente un reste phényle qui peut être substitué par un ou deux des substituants indiqués ci-dessus pour le reste Ph. 5. Les esters alcoyliques inférieurs ou les esters alcényliques inférieurs, les esters cyclo-alcoyliques, cyclo-alcényliques, cyclo-alcoyl-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcénylalcoyliques inférieurs renfermant de trois à 7 termes cycliques, les esters phényliques ou les esters phényl-alcoyliques infé-= rieurs, dans lesquels le reste aromatique peut éventuellement être substitué par les substituants indiqués dans la revendication 4 pour le groupe Ph, ou les esters hydroxy-alcoyliques inférieurs, alcoxy(inférieur)-alcoyliques inférieurs, di-alcoyl (inférieur)-amino-alcoyliques inférieurs, alcoylène(inférieur) amino-alcoyliques inférieurs, mono-aza-alcoylène(inférieur)amino-alcoyliques inférieurs, mono-oxa-alcoylène(inférieur)amino-alcoyliques inférieurs ou mono-thia-alcoylène (inférieur)- amino-alcoyliques inférieurs, dans lesquels deux hétéro-atomes sont séparés l'un de l'autre par au moins un atome de carbone, les amides, mono-alcoyl(inférieur)-amides ou di-alcoyl(infé- rieur)-amides, alcoylène(inférieur-amides, phénylamides, ou phényl-alcoyl(inférieur)-amides, dans lesquels les groupes aromatiques peuvent renfermer les substituants indicués dans la revendication 4 pour le reste Ph, ou les morpholides, thioamides, mono-alcoyl(inférieur)-thio-amides ou di-alcoyl(infé rieur)-thio-aniees, alcoylène(inférieur)-thio-anides, phénylthio-amides ou phényl-alcoyl(inférieur)-thio-anides, dans lesquels les groupes aromatiques peuvent renfermer les substituants indiqués dans la revendication 4 pour le reste Ph, ou les thiomorpholides, ainsi que les acides hydroxelicues, toxydes, composés d'alcoyl(inférieur)-annonium quaternaire ou de phényle alcoyl(inférieur)-asmoniun quaternaire, dans lesquels le reste aromatique peut renfermer les substituants indiqués dans la revendication 4 pour le groupe Ph, ou les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés suivant la revendication 4. 6. Les composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans lesquels R1 représente de l'hydrogène, R2 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle in crieur ou un groupe cyclo-alcoylequi renferme de 3 à 7 ternes cycliques et est éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur, Ph représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, un reste alcoyl(inférieur)-1,3-phénylène ou un reste alcoyl(inférieur)1,4-phénylène, un reste alcoxy(infarieur)-1,3-phénylène ou un reste alcoxy(inférieur)-1 ,4-phénylène, un reste halogéno-1,3- phénylène ou un reste halogéno-1,4-phénylène, un reste trifluorométhyl-1,3-phénylène ou un reste trifluorométhyl-1,4-phénylène, ou un reste di-alcoyl(inférieur)-amino-1,3-phénylène ou un reste ii-alcoyl(inférieur)-amino-1 ,4-phénylène, R3 représente un reste alcoylique inférieur, un reste alcénylique inférieur, un reste hydroxy-alcoylique inférieur ou un reste alcoxy(inférieur)alcoylique inférieur, et R4 représente un reste phényle, alcoyl (inférieur)-phényle, alcoxy(inférieur)-phényle, halogéno-phényle trifluorométhyl-phényle, amino-phényle ou di-alcoyl(inférieur) anino-phényle. T. les esters alcoyliques inférieurs, amides, mono alcoyl(inférieur)-amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, ou les sels d r smmonium, les ses de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux, ou les sels d'addition avec des acides non -toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés suivant la revendication 6. 8. Les composés de formule dans lesquels R représente de lthydrogène, un groupe alcoyle 2 inférieur ou un groupe cyclo-alcoyle non substitué qui comporte de 3 à 6 termes, R représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle a inférieur5 un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, ou un atome d'halogène, R3' représente un groupe alcoyle inférieur, et R4' représente un groupe phényle, alcoyl(inférieur)-phényle, alcoxy(inférieur)-phényle, halogéno-phényle, trifluorométhyl-phényle, amino-phényle ou di-alcoyl(inférieur)amino-phényle. 9. Les esters alcoyliques inférieurs, les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins ou les sels d'addition avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés suivant la revendication 8. 10. Les composés de la formule (Ia) suivant la revendication 8, dans lesquels R2' représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou cyclopropyle, R représente de l'hy- a drogène ou un atome de chlore, R ' représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle, et R4' représente un reste phényle, tolyle, anisyle ou chlorophényle. 11. Les esters méthyliques ou éthyliques, les sels d'ammonium ou les sels de métaux alcalins, ou les sels d'addition avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés suivant la revendication 10. 12. L'acide 4-N-méthyl-N-phénylamino-phénylacétique. 13. L'acide a- (4-N-méthyl-N-phénylamino-phényl) -pro- pionique. 14. Les sels des composés suivant les revendications 12 ou 13. 15. Les sels pharmaceutiquement utilisables des composés suivant les revendications 12 ou 13. 16. Les préparations pharmaceutiques renfermant des composés des revendications 1 à 13 et 15. 17. Procédé pour la préparation de composés de formule dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique, Ph représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, R3 représente un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique qui est éventuellement substitué, et R4 représente un reste de caractère aromatique, ou des dérivés fonctionnels d'acide ou des amino-dérivés fonctionnels de ces composés, caractérisé par le fait que a) dans un composé de formule dans laquelle X1 représente un reste transformable en le groupement libre ou fonctionnellement modifié de formule -C(R,)(R2)-C(=O) on transforme le reste X1 en un tel groupement, ou que b) dans un composé de formule ou dans un dérivé fonctionnel d'acide d'un tel composé, dans lequel X2 représente un reste transformable en le groupe de for mule -N(R3)(R4) , on transforme le reste X2 en un tel groupe et, si on le désire, transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention.