Brevet FR2001730A1 — publié le 19691003

La prêsente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzazocines répondant à la formule générale j dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, acyle, haloalkyle ou cyano; B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; X représente un groupement méthylène ou un hétéroatome en particulier du soufre; R et R' représentent individuellement un atome dthydrogene, un radical alkyle ou alkényle à channe droite ou ramifiée;; en outre, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R et R' forment un radical hétérocyclique contenant au plus 7 chaînons, choisi parmi un radical alkylèneimino, oxaalkylèneimino, thiaalttylèneimino, aza alkylèneimion, N-alkuyl-azaalkylèneimino, N-alkoxy-aza alkylèneimino, N-hydroxyalkyl-azaalkylèneimino , N-alkoxy- alkyl-azaalkylèneimino et N-aryl-azaalkylèneimino; R" représente un radical alkylène à chaine droite ou rami fiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone; m représente un nombre entier de O à 1, ainsi qu'à leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de la présente invention sont préparés par des méthodes de synthèse connues. On peut par exemple les préparer par le procédé suivant: On condense une benzazocine de formule II avec un halogénure d'un oméga-halogénoacide de formule III, l'oméga-balogénoacyl-benzazociae de formule IV ainsi obtenue étant ensuite condensée avec un composé azoté de formule V selon le schéma Dans ces formules, Y représente un atome d'halogène ou un groupement fonctionnel chimiquement équivalent, les autres symboles employés ayant la signification déjà donnée précédemment. Les produits de l'invention sont des agents pharmacologiques doués de puissante propriétés an.idfipressantes antispasmodiques, analgésiques et antihistaminiques; ce sont également des agents anti-inflammatoires. Pour les tests pharmacologiques on a utilisé les composés suivants conformes à l'invention: A: [-chloro-6-(3-dimthylamino-propionyl) -2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzo thiazocine;(100); B: 8-chloro-6-pyrrolidion-acéty1-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine; (72,3); c: 9-fluoro-1-(2-diméthylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benza zocine; (98,1); D: 8-chloro-6-diméthylamino-acéty1-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzocine; (77); E: 1-diméthylamino-acétyl-1,2,3,4,5,6,-hexahydro-1-benzazocine, (84); F: 9-chloro-1-(3-diméthylamino-propionyl) -1,2, 3,4,5,6-hexahydro-1-benza zocine; (114, 8); c: 1-(2-pipéridino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benznzocine; (60,7). Les valeurs numériques indiquées entre parenthèses sont celles de la dose létale (DL 50) chez le rat par voie intraveineuse exprimée en mg de base libre par kg dt animal. On compare la potentialisation de stéréotypie à l'amphétamine du produit A conforme à l'invention à celle de la thiazesim, qui est un antidépressant hien connu, en appliquant la méthode de G. HALLIWELL, R.M. QUINTON et P.R. WILLIAMS (Brit. J. Pharmacol.23, (1964). 330), Les résultats obtenus sont les suivants: Produit Dose Potentialisation A 19 mg/kg 189% thiazesim 45 mg/kg 178% On voit qu'à une dose moitie moindre, le produit A a un pouvoir potentialisateur supérieur à celui de la thiazesim. Activité antispasmodique. Dans le test de KOHZETT et ROESSKER Selon la modification de J. LULLING, P. LIEVENS, F. Ei SAYED et J. PRIGNOT (Arzneinittel Forschung 18, (1968),995), on a comparé le produit B de l'invention à la théophylline dans leur activité contre le spasme provoqué chez le cobaye par l'hista- mine, l'acétylcholine et la sérotonine. On a ainsi d'terminé la dose efficace (DE50 en mg/kg) contre le spasme pour ces diverses substances: Produit DE50 en mg/kg contre le spasme provoqué par Acétylcholine Sérotonine Histamine B 2 3 2,5 théophylline 8 2 à 4 4 On voit que le composé B conforme à l'invention possède une excellente activité cor.parativement à la théophylline qui est un antispasmodique réputé. Dans le test au chlorure de baryum (duodénum isolé du rat) suivant la méthode de D. WELLElTS (Arzneimittelforschung,17,(1965), 495-97), le composé B possède une activité comparable à celle de la papavérine, qui est un autre antispasmodique de valeur. Dans le test de l'antagonisme de la Trémorine lef. H.R. ING, J.S. DAUBES et I. VIANDE (J,Pharm Exptl. Therap. a5,(1945), 85); R.C. RATBURN et I.H. SALTER (Psychopharmacologie,4,(1963), 114)/, les résultats suivants ont été obtenus à la dose de 10 mg avec les produits A, D et E conformes à l'invention et lecrphénédrine en tant que produit de référence: Produit Réduction du tremblement (%) Réduction de la salivation (%) A 55 40 D 59,5 36,9. E 50,5 54 Orphénédrine 45,2 62,4 Activité analgésique. Par l'application de "Writhing test" à l'acide acétique de L.C. HENDERSHOT et J. FORSALTH (J.Pharmacol. exptl.Therap. 125, (1957), 237), on a obtenu les résultats suivants pour les produits A, C, D, F et G conformes à î' invention et la Péthidine en tant que produit de référence: Produit D50 en mg/kg A 31 C 35 D 30 P 37 G 37,5 Pêthidine 37 Les produits de l'invention sont administzables par voie buccale et par voie parentérale, sous forme de compositions solides ou liquides renfermant les excipients d'usage, La dose unitaire varie entre 150 et 250 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1, 1-carbamy1-1,2,3,4,5,6-tenzahydro-1-benzazocine On chauffe dans un autoclave à 80-90 C pendant 3 à 4 heures, sous agitation mécanique, un mélange de 20 g de 1-chlorocarbonyl-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-1-benzazocine et d'environ 100 ml d'ammoniac liquide dans 150 ml d'éthanol. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et l'alcool évaporé au bain-marie sous préssion réduite, Le résidu d'évapo- ration est lavé à l'eau, trituré dans l'éther de pétrole et séché P.F. 128-129 C. Calculé pour C12H16N2 % W 13,71 Trouvé 13,74 La 1-chlorocarbonyl-1,2,3,4,5,6-benzahydro-1-benzazocine a été préparé en ajoutant lentement, à froid, à la solution de 59,2 g de phosgène dans 600 ml de toluène, un mélange de 80,5 g de 1,2,3,4,5,6 hexahydro-l-benzazocine et de 83 ml de triéthylamine dans 200 ml de- tolu ène. Après 2 heures entre O et +5 C. on laisse le mélange revenir à la température ambiante. Après 3 heures, on filtre, puis on évapore le filtrat au bain marie sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, repris avec de l'éther anhydre, est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu de l'évaporation est cristallisé dans de l'éther de pétrole (40-60 C). P.F. 77-780C. Calculé pour C12H14 ClNO Z Cl 15, 85 % N 6, 26 Trouvé 16,16 6,24 Les produits suivants ont été préparés de façon analogue: a) 6-carbamyl-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine. P.F. 146-1470C Calculé pour CllH14N20S 7. N 12,60 % S 14,42 Trouvé 12,46 14,39 6-chlorocarbonyl-2,3,4,5-tétrahydro-1. 6-benzothiazocine, P.F. 97, 5-98, 5 C Calculé pour C11H12 ClNOS % Cl 14,66 % N-5,79 Trouvé 15,08 5,99 b) 6-carbamy1-8-chlorn-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzothiazocine. P.F, 175-1760C. Calculé pour C11H13ClN2OS % Cl 13,80 % N 10,91 % S 12,48 Trouvé 13,50 10,80 12,56 8-chloro-6-chlorocarbony1-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzothiazocine, P.F. 98-99 C . Calculé pour C11H11Cl2NOS 7 Cl sap. 12,82 7 N 5,07- 7 S 11,61 Trouvé 13,-30 4,98 11,79 Exemple 2. 1-N,N-diméthyl-carbamyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine. On traite 100 ml d'une solution toluénique 2,24 N de diméthyl amine, sans dépasser +10 C. avec 14,5 g de 1-chlorocarbonyl-1,2,3,4,5,6- hexahydro-l-benzazocine dissoute dans 50 ml de benzène anhydre. Le mé lange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite porté à 40 C pendant 30 minutes, Puis il est refroidi et filtré, Le filtrat est lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydri que à 5% et de l'eau. Après évaporation du solvant sous pression réduite au bain marie, le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éther de pétrole (40-600C). P.F. 61-620C. Calculé pour C14H20N2O % N 12,06 Trouvé 11,92 Les produits suivants ont été préparés de manière analogue: a)1-N-allyl-carbamyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine. P. Eb. 108-110 c/0,001 mm. 11g P. F. 53-54 C. Calculé pour C15H20N2Q % N 11,46 Trouvé 11,70 b) 1-N-morpholino-carbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydre-1-benzazocine. P.F. 62-630C. Calculé pour C161122N202 7 N 10,21 Trouvé 10,18 c) N-(1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine-1-carbonyl)-N'-(2-hydroxy dthyl)-pipérazine. P.F. du chlorhydrate: 195-1960C (isopropanol) Calculé pour C18H27N3O2.HCl % Cl 10,01 % N 11,87 Trouvé 9,74 11,98 Exemple 3, 1-amino-acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine. On chauffe à 90 C pendant 8 à 9 heures, dans un autoclave agité mécaniquement, 19 g de 1-chlorgacéty1-1,2,3,4,5,6-benzhydro-1- benzazocine et environ 100 ml dtammoniac liquide dans 100 ml de toluène. Le mélange réactionnel est filtré, lavé à l'eau, puis extrait à l'acide chlorhydrique à 107. On libère la base de sa solution acide par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait au benzène. La solution benzénique, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre, est évaporée à sec sous pression réduite au bain-marie. Le résidu d'évaporation est transformé en fumarate dans l'al- cool isopropylique. P.F. 186-187 C. Calculé pour C13H18N2O.C4H4O4 7 N 8,37 Trouvé 8,43 La 1-chloracétyl-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-1-benzazocine a été préparée en introduisant lentement, sous agitation mécanique entra O et +5 0C, une solution de 23 g de chlorure de chlorauétyle dans 30 ml de benzène anhydre dans un mélange de 30 g de 1,2, 3,4,5,6- hexahydro-l-benzazocine et de 20 g de triéthylamine dans 100 ml de benzène anhydre. Le mélange réactionnel est abandonné, sous agita tion mécanique et à la température ambiante, pendant une nuit. Après filtration, la solution benzénique est lavée successi vement avec de l'eau, une solution d'hydroxyde de sodium à 5%, de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique à 5% et de l'eau. Le solvant est évaporé sous pression réduite au bain-marie et le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éther de pétrole (40-600C). P.F. 67-68,5 C. Calculé pour C13Ell6ClNO 7 C1 14,91 % N 5,89 Trouvé 15,08 5,70 Les produits suivants ont été préparés de manière analogue: a) 6-amino-acéty1-8-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzothiazocine, P.F, du chlorhydrate: 283-284 C (isopropanol). Pour C12H15CIN2OS.HCl % N % S % C1 total % Cl Calculé 9,11 10,43 23,07 11,54 Trouvé 8,89 10,12 22,90 11,70 La 8-chloro-6-chloracétyl-2,34,5-tétrahydro-1,6-benzothia- zocine est peu soluble dans le benzène et cristallise dans la solu tion benzénique. P.F. 140-1410C (benzène). Calculé pour C12H13Cl2NOS % N 4,82 % S 11,08 Trouvé 4,78 10,90 Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé en lavant le précipité avec de l'eau b) 1-(2-amino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. 61-62 C (éther de pétrole 40-60 C) Calculé pour C14h20n2O % N12, 06 Trouvé 11,76 La 1-(2-bromopropionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine a été préparée à Partir de bromure de 2-bromopropionyle. P.F. 89-90 C (éther de pétrole 40-600C) Calculé pour C14H18BrNO % Br sap. 26,98 % n 4,72 Trouvé 28,0 4,71 c) 6-(2-amino-proionyl)-8-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzocine. P.F. 125-1260C (éther de pétrole 40-600C) Calculé pour C13H17ClN2OS % Cl 12,44 % N 9,83 Trouvé 12,30 9,56 La 6-(2-bromopropionyl) -8-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzo thiazocine a un P.F. de 164-165 C (benzène). Ce produit est peu solu ble dans le benzène et cristallise dans la solution benzénique. Calculé pour C13H15BrClNOS % N 4,01 % S 9.24 Trouvé 4,01 9,34 Le bromhydrate de triéthylamine est séparé en lavant le pré cipité avec de l'eau, d) 1-(3-amoino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine, P.F. du chlorhydrate 170-172 C (isopropanol). Calculé pour C14h20N2O.HCl % Cl 13,19 7 N 10,42 Trouvé 13,16 10,24 La 1-(3-chloro-propionyl) -1,2,3,4,6-hexahydro-1-benzazocine a été préparée à partir de chlorure de 3-chloropropionyle. P. F. as-87 C (éther de pétrole 40-60 C). Cal culé pour C14H18ClNO % Cl sap. 14,08 % N 5,56 Trouvé 14,02 5,53 e) 6-(3-amino-Propionyl)-8-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazoeine, P.F. du chlorhydrate 211-2120C Calculé pour C13H17ClN2 OS % Cl 11,03 7 N a,72 -Trouvé 10,94 8,51 La 8-chloro-6-(3-chloro-propionyl) -2,3,4,5-tétranydro-1,6 benzothiazocine a été préparée à partir de chlorure de 3-chloro propionyle, P.F. 144-145 C (éther de pétrole 40-600C) Calculé pour C13H15Cl2NOS % N 4,60 Trouvé 4,66 f) 1-diméthylaminoacétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine. P,F. 67-680C (éther de pétrole 40-60 C) P.F. du chlorhydrate 213-2140C (isopropanol) Calculé pour C15h22N2O.HCl % Cl 12,53 % N 9,90 Trouvé 12,72 9,99 8) 8-chloro-6-diméthylamionoacéty1-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine. P.F.89-91 C. P.F. du chlorhydrate 222-224 C. Pour C14H19ClN2OS.HCl 7 C1 total 7 Cl 7 N % S Calculé 21,15 10,57 8,32 9,56 Trouvé 21,0 10,69 8,44 9.56 h) 1-(2-méthylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine. P.F. 70-71 C (éther de pétrole) Calculé pour C15H22N20 7 N 11,37 Trouvé 11,37 i) 1-(2-isopropylamino-acétyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. du chlorhydrate 184-185 C Calculé pour C16H24n2O.HCl % Cl 11,94 7 N 9,43 Trouvé 12,28 9,60 j) 1-(3-diméthylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine, P.F. du chlorhydrate 140-1410C. Calculé pour C16H24N2O.HCl % Cl 11,94 % N 9,43 Trouvé 11,82 9.25 k) 8-chloro-6-(3-diméthylamino-propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzo thiazocine. P.F. 102-1030C (éther de pétrole 40-600C) P.F. du chlorhydrate 190-192 C (isopropanol-éther). Calculé pour C15H21ClN2OS % Cl 11,23 % N 8,95 % S 10,24 Trouvé 11,20 8,99 10,50 Pour C15H21ClN2OS.HCl 7 C1 total % Cl % N 7 S Calculé 20,30 10,15 8,02 9,18 Trouvé 20,25 10,40 7,96 9,45 1) 9-chloro-1-(3-diméthylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 benzazocine. P.F. base 46-47 C (éther de pétrole 40-600C) Calculé pour C1623ClN2O % Cl 12,02 % N 9,50 Trouvé lé,06 9,50 P.F. chlorhydrate 196-1970C (isopropanol-acétate d'éthyle) Calculé pour C16H23ClN2O.HCl % Cl total 21,40 % Cl 10,70 % N 8,45 Trouvé 21,23 10,63 8,44 9-chloro-1-(3-chloro-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-1-benzazocine, P.F. 118-1190C (éther de pétrole 40-60 C) Calculé pour C14H17Cl2NO % Cl total 24,76 % N 4,89 Trouvé 24,76 4,79 m) 8-chloro-6-(3-diméthylamino-propionyl)-3-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro 1,6-benzothiazocine. P.F. base 72-740C (éther de pétrole 40-600C) P,F. chlorhydrate 201-202 C (isopropanol). Calculé pour C16H23ClN2OS % Cl 10,84 % N 8,57 % S 9,30 Trouvé 10,7 8,41 9,74 Pour C16H23ClN2OS.HCl % Cl total % Cl % S % N Calculé 19,5 9,75 8,82 7,71 Trouvé 20,22 10,17 9,02 7,55 8-chloro-6-(3-chloro-propionyl)-3-méthy1-2,3,4,5-tétrahydro-1,6 benzothiazocine. P.F. 133-1340C (éther de pétrole 40-60 C) Calculé pour C14H17Cl2NOS % Cl total 21,96 7 N 4,40 % S 10,07 Trouvé 22,05 4,46 9,58 n) 1-(2-diméthylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexabydro-1-benzazocine. P.F. base 43-44 C (éther de pétrole 40-60 C) Calculé pour C16H24N2O % N 10,76 Trouvé 10,79 o) 8-chloro-6-(2-diméthylamino-propionyl)-2,3,4,5-tértrahydro-1,6 benzothiasocine. P.F. de la base 98-99 C (trituré dans éther de pétrole 40-600C) Calculé pour C15H21ClN2OS % C1 11,33 7 N 8,95 7 S 10,24 Trouvé 11,03 8,96 10,40 p)9-fluoro-1-(2-diméthylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 benzazocine. P.F. de la base 60-610C (éther de pétrole 40-600C) P.F. du chlorhydrate 206-2070C (isopropanol) Calculé pour C16H23FN2O.HCl 7 F 6,03 % Cl 11,23 7 N 8,88 Trouvé 5,94 11,30 9,19 La 9-fluoro-1-(2-bromo-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 benzazocine, utilisée dans cette synthèse, a été préparée à partir de bromure de 2-bromopropionyle. P.F. 95-960C (éther de pétrole 60-900C) Calculé pour C14H17BRFNO % Br 25,43 % N 4,45 Trouvé 25,6 4,37 q)8-chloro-6-(2-diméthylamino-propionyl)-3méthyl1-2,3,4,5tétreahydro 1,6-benzothiazocine. P.F. 98-99 C (isopropanol) Calculé pour C16H23ClN2OS % C1 10,84 7 N 8,57 % S 9,80 Trouvé 10,42 8,50 10,05 La 8-chloro-6-(2-bromo-propionyl)-3-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro 1,6-benzothiazocine, utilisée dans cette synthèse, a été préparée à partir de bromure de 2-bromopropionyle. P.F. 112-113 C (éther de Pétrloe 40-60 C) Calculé pour C14H17BrClNOS 7 Br 22,03 % N 3,86 % S 8,84 Trouvé 24,00 3,88 9,10 r) 9-fluoro-1-(3-diméthylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 benzazocine. P.F. du chlorhydrate 163-164 C (isopropanol) Calculé pour C16H23FN2O.HCl % CI 11,26 7 N 8,89 Trouvé 11,23 9,23 La 9-fluoro-1-(3-chloro-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 benzazocine, utilisée dans cette synthèse, a été préparée à partir de chlorure de 3-chloropropionyle. P.F. 83-85 C (éther de pétrole 40-60 C) Calculé pour C14H17ClFNO - t/0 Cl 13,14 7 N 5,19 Trouvé 13,16 4,89 s) 8-méthyl-6-(3-diméthylamino-propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,6 benzothiazocine, P.F. de la base 57-58C éther de pétrole 40-600C) P.F. du chlorhydrate 156-1370C (isopropanol) Calculé pour C16H24N2OS % N 9,58 % S 10,96 Trouvé 9,60 11,2 Calculé pour C16H24N2OS.HCl % Cl 10,78 % N 8,51 % S 9,74 Trouvé 10,71 8,51 9,75 t)6-(3-méthylamino-propionyl)-2,3,4-5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine. P,F. du chlorhydrate 207-2080C (isopropanol) Calculé pour C14H20N2OS.HCl % Cl 11,78 % N 9,31 % S 10,65 Trouvé 11,68 9,21 11,1 u)8-chloro-6-(2-méthylamino-propionyl)-2,3,,4,5-tétrahydro-1,6-benzo thiazocine. P.F. de la base 118-119 C Calculé pourC14H19 ClN2OS % N 9,37 7 S 10,72 Trouvé 9,30 10,90 Exemple 4. 1-(3-[4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine]-propionyl)-1,2,3,4,5,6 hexahydro-l-benzazocine. On chauffe pendant 9 heures à 1200C sous agitation mécanique, un mélange de 15 g de 1-(3-0chloro-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benza- zocine et de 25 g de N-hydroxy-éthyl-pipérazine. On ajoute ensuite 100 ml de benzène et on filtre le mélange réactionnel à froid Le filtrat est agité avec environ 100 ml d'eau. La couche aqueuse est traitée avec 50 ml de solution concentrée dthy- droxyde de sodium et la base libre est relarguée avec du carbonate de potassium solide. On extrait au chloroforme, on sèche l'extrait chloro formique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous vide au bain-marie. Le résidu d'évaporation est dissous dans l'éthanol et trans formé en dimaléate. P. F. 154-155 C. Calculé pour C20H31H3O2.2C4H4O4 % N 7,27 Trouvé 7,27 Le produit suivant a été préparé de manaièrc analogue: 8-chloro-6-3-[4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazno]-propionyl)-2,3,4,5-tétra hydro-1,6-benzothiazocine. P.F. du dimaléate 158-1590C Calculé pour C19H28ClN3O2S.2C4H4O4 7 % C1 5,62 % n 6,66 % S 5,08 Trouvé 5,72 6,65 4,95 Exemple 5. 8-chloro-6-pyrrollidono-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-bnezo thiazocine On chauffe pendant 5 à 6 heures à 110-1150C, sous agitation mécanique, un mélange de 23,5 g de 8-chloro-6-chloracéty1-2,3,4,5-tétra- hydro-1,6-benzothiazothiazocine et de 11,5 g de pyrrolidine, dissoute dans 30 ml de xylène anhydre. On ajoute ensuite 40 à 50 ml de benzène, on filtre après refroidissement et on lave le filtrat à l'eau. Le filtrat est extrait par de l'acide chlorhydrique dilué (15 ml de HCl conc. + 40 ml eau) et la solution acide est alcalinisée par de l'hydroxyde de sodium. La base libérée est extraite au benzène. La solution benzénique est évapo rée à sec, après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium anhydre. La base résiduelle, cristallisée dans un mélange benzène-éther de pétrole (60-900C), fond à 102-103 C. Le chlorhydrate, cristallisé dans l'isopropanol, fond à 224 2250C (déc.). Pour C16H21ClN2OS.HCl % C1 total % Cl 7 N 7 S Calculé 19,62 9,81 7,75 8,87 Trouvé 19,80 9,90 7,67 8,80 Les produits suivants ont été préparés de manière analogue: a) 8-chloro-6-morpholino-acéty1-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzocine. P.F. de la base 78-79 C (éther de pétrole 40-600C) P. F. du chlorhydrate 245-246 C (déc.) (isopropanol). Calculé pour C16H21ClN2O2S.HCl 7 Cl 9,39 7 N 7,42 7 S 8,49 Trouvé 9,45 7,22 8,38 b) 1-hexaméthylènimino-acéty1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. du chlorhydrate (isopropanol-éther) 189-1900C Calculé pour C19H28N2O.HCl % Cl 10,52 % N 8,31 Trouvé 10,41 8,22 c) 8-chloro-6-[3-(4-phényl-pipérazino)-propionyl]-2,3,4,5-tétrahydro 1,6-benzothiazocine. P.F. base 150-151 C (isopropanol) Calculé pour C23H28ClN3OS % C1 3,24 7 N 9,76 7 S 7,45 Trouvé 8,17 9,74 7,13 P.F. du chlorhydrate 164-1650C (isopropanol). Calculé pour C23H28ClN3OS.HCl % C1 total 15,2 % Cl 7,60 7 N 9,00 Trouvé - 15,34 7,75 8,95 d) 9-chloro-1-morpholino-acétyl1-2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine. P.F.- base 106-1070C (éther de pétrole 60-90 C/benzène) P.F. chlorhydrate 234-235 C (isopropanol) Calculé pour C17H23-C1N202 % C1 10,98 7 N 8,65 Trouvé 10,82 8,50 Calculé pour C17H23ClN2O2.HCl % Cl total 19,72 % Cl 9,86 % N 7,79 Troyvé 19.60 9,85 7,75 1-chloracétyl-9-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. 84-850C (éther pétrole 60-90 C) Calculé pour Cl3Hl5Cl2NO C1 total 26,05 % C1 sap. 13,02 Trouvé 25,75 12,88 e) 9-chloro-1-pipéridino-acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine, P.F. base 74-750C (éther de pétrole 60-900C) Calculé pour C18H25ClN2O % Cl total 11,05 % N 8,73 Trouvé 10 > 75 8,66 P.F. chlorhydrate 222,5-226,5 C Calculé pour C18H25ClN2O.HCl % Cl toatl 19.84 % Cl 19,92 % N 7,84 Trouvé 19,72 10,12 7.96 f) 6-(3-pipéridino-propionyl)-2,3,4,5-tétahydro-1, 6-benzothiazocine, P.F. base 70-710C (éther de pétrole 40-60 C) P.F. chlorhydrate 167,5-16S,5 C (isopropanol) Calculé pour C18H26N2OS % N 8,79 % S 9,03 Trouvé 3,72 10,02 Calcuylé pour C18H26N2OS.HCl % Cl 9.98 % N 7,89 Trouvé 10,13 7,90 6-(3-chloro-propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzothiazocine, P. F. 82-83 C (éther de pétrole 40-60 C) Calculé pour C13H16ClNOS % Cl total 13,10 % N 5,19 % S 11,86 Trouvé 13,14 5,19 12,22 g) 1-pipéridino-acétyl-1,2,3,4,5,6-hezxahydro-1-benzazocine. P.F. base 45-460C (éther de pétrole 40-600C) P.F. du chlorhydrate 160-1620C (isopropanol) Calculé pour C18H26N2O 7 N 9,78 Trouvé 9,80 Calculé pour C18H26N2O.HCl % Cl 10,97 7 N S,67 Trouvé 10,95 8,72 h) 1-(2-morpholino-propionyl) -1,2 > 3,4, ,6-hexahydro-1-benzazocine. P.F. de la base 80-81 C (éther de pétrole 40-60 C) P.F. du chlorhydrate 202-204 C (isopropanol) Calculé pour C18H26N202 % M 9,26 Trouvé 9,33 Calculé pour C18H26N2O2.HCl % Cl 10,46 % H 8,26 Trouvé 10,75 8,38 i) 1-(2-pipéridino-prcpionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-henzazocine, P.F. du chlorhydrate 234-2350C déc. (isopropanol) Calculé pour C19H28N20.HC1 % Cl 10,52 % N 8,31 Trouvé 10,60 8,22 j)1-(2-pyrrolidono-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine. P.Eb. de la base 125-1300C/0,001 sm.Hg P.F. du chlorhydrate 156-1570C (isopropanol) Calculé pour C18H26N2O % N 9,78 Trouvé 9,79 Calculé pour C18H26N2O.HCl % Cl 10,98 % N 8,67 Trouvé 11,35 8,75 K) 8-méthyl-6-(3-pipéridino-propyl) -2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine P.F. du chlorhydrate 187-lB9 C (isopropanol) Calculé pour C19H28N2OS.HCl % Cl 9,61 % N 7,51 % S 8,69 Trouvé 9.88 7,58 8,78 La 6-(3-chloropropionyl) -8-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1,6 benzothiazocine, nécessaire pour cette synthèse, a été préparée par action du chlorure de 3-chloropropionyle sur la benzothiazocine cor respondante. P.F. 115-1170C Calculé pour C14H18ClNOS 7 Cl 12,49 7 N 4,93 X S 11,30 Trouvé 12,18 4,88 11,28 1) 8-méthyl-6-(2-pipéridino-propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzothiazo cine - P.F. de la base 89-90 C (éther de pétrole 40-600C) Calculé pour C19H28N20S % N 8,42 7 S 9,64 Trouvé 8,44 10,15 La 8-méthyl-6-(2-bromo-propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzo thiazocine, nécessaire pour cette synthèse, a été obtenue d > partir de bromure de 2-bromopropionyle. P. F. 124-125 C (isopropanol) Calculé pour C14H18BrNOS % Br 24,34 7 N 4,26 7 S 9,76 Trouvé 24,40 4,25 9,88 m) 9-chloro-1-(2-morpholino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-bnezazocine P.F. du chlorhydrate 200-2020C Calculé pour C18H25ClN2O2.HCl % Cl total 18,98 Cl 9,49 % N 7,50 Trouvé 18,80 9,40 7,40 La 9-chloro-1-2(2-bromo-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 benzazocine, utilisée dans cette synthèse, a été préparée à partir de bromure de 2-bromopropionyle. P.F. 97-980C. Calculé pour C14H17BrClNO 7 Br sap. 24,16 7 N 4,23 Trouvé 24,55 4,22 R E V E N D 1 C A T I O N S 10 Nouveaux dérivés de benzazocines répondant à la formule générale: dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou d'halogine, un radical alkyle, acyle, haloalkyle ou cyano; B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; X représente un groupement méthylène ou un hétéroatome, en particulier du soufre; R et R représentent individuellement un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkdnyle à chaîne droite ou ramifiée;; en outre, conjointement avec atome d'azote auquel ils sont attachés, R et Rl forment un radical hétérocyclique contenant au plus 7 chainons, choisi parmi un radical alkylèneimino, oxaalkylèneimino, thiaalkylèneimino, aza alkylèneimino, N-alkyl-azaalkylèneimino, N-alkoxy-aza alkylèneimino, N-hydroxyalkyl-azaalkylèneimino, N-alkoxy alkyl-azaalkyldneimino et- N-aryl-azaalkylèneimino; R" représente un radical alkylene à chaine droite ou ramifiée renfermant I à 5 atomes de carbone; m représente un nombre entier de O à 1, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 En tant que composés selon la revendication 1: 8-chloro-6-(3-diméthylamino-propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzotalin zocine; 8-chloro-6-pyrrolidino-acéty1-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiaaocine; 9-fluoro-1-(2-diméthylamino-propionyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine; 8-chloro-6-diméthylamino-acéty1-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine; 1-diméthylamino-acéty1-2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine; 9-chloro-1-(3-diméthylamino-propionyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazo cine; l-(2-pipbridino-propionyl) -1,2,3,4,5, 6-hexahydro-l-benzazocine, 30 Procédé de preparation de dérivés de benzazocines selon la revendicailen 1, caractérisé en ce qu'on condense une benzazocine de formule II avec un halogénure d'un oméga-halogénoacide de formule III, l'oméga-halogéno- acyl-benzazocine de formule IV ainsi obtenueétant ensuite condensée avec un composé azoté de formule V selon le schéma: dans ces formules A, B, X, R, R', R" et m ayant la signification donnée à la revendication 1 et Y représentant un atome d'halogène, et en ce qu'éventuellement on traite le composé (I) ainsi obtenu avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 40 Composés utiles comme agents antidépresseurs, antispasmodiques, analg6- siques, antihistaminiques et anti-inflammatoires, répondant à la formule générale: dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, acyle, haloalkyle ou cyano; B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; X représente un groupement méthylène ou un hiétdroatome, en particulier du soufre; R et Rl représentent individuellement un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkényle à chaîne droite ou ramifiée;; en outre, conjointement avec l'atome d'azote auquei ils sont attachés, R et Rl forment un radical hétérocyclique contenant au plus 7 chainons, choisi parmi un radical alkylèneimino, oxaalkylèneimino, thiaalkylèneimino, aza alkylèneimino, N-alky 1-azaalkylèneimino, N-alkoxy-aza alkylèneimino, N-hydroxyalky1-azaalkylèneimino, N-alkoxy alkyl-azaalkylèneimino et N-aryl-azaalkylèneimino; Rit représente un radical aikylène à chaine droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone; m représente un nombre entier de O à 1, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 5' 6\ Compositions médicinales solides ou liquides pour l'usage par voie orale et par voie parentérale, renfermant au moins un composé selon la reven dication 1 et les excipients usage.