Brevet FR2004163A1 — publié le 19691121

6$ 07702 , 2084163 1 " La présenta invention concerne des dérivés de pyridine et leur fabrication, et elle a trait notamment à de nouvelles pyridines substituées et des procédés permettant de fabriquer ces pyridines substituées, ainsi qu'un procédé de préparation 5 de bipyridyles à partir de pyridines substituées. l'invention offre un procédé de fabrication de bipyiydi3.es, qui consiste à faire réagir la pyridine substituée correspondante aveo^l'ammoniac on pliage vapeur, la pyridine substituée étant un 2-(pyridyl)-tétrahydropyranne ou un tétrahydrothiopyranne, un 10 4-(pyridyl)-tétrahyàropyranne ou un 4~(pyridyl)~tétrahydrothiopyr£nne ou une pyridine substituée dans laquelle le substituant est un groupe répondant à la formule -0(R) (ïl^ ) (R^) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène,'un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe amino et R^ et R^ 15 représentent chacun un g3?oupe de formule -CH^CXR^).CIî^CSR^) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal à 0, 1 ou 2 c-1 m est égal à 1 ou 2, et R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aralkyle alcène, aryle, alkaryle,/ou un groupe cyclo-aliphatique. Dans les 20 dérivés de pyridine (y compris les pyridy1-1étrahydropyrannes ot les pyridyl-tétraiiydrothiopyrannes), le substituant peut sg trouver en position 2, 3 ou 4 dans le noyau de pyridine. La réaction est, de préférence, conduite en présence d'oxygène moléculaire. 25 La pyridine substituée utilisée comme :natière première, en phase vapeur, est chauffée avec de l'ammoniac, avantageusement à une température supérieure à 250°C, de préférence comprise entre 350 et 450°C, par exemple égal^à environ 380°C, habituellement en présence d'un catalyseur. Los catalyseurs appropriés compren-30 nent l'alumine, la siliew, un mélange de silice et d'alumine, la magnésie, 1'oxyde de chroma et les mélanges de ces substances; ces catalyseurs peuvent contenir du platine et/ou du palladium (sous la forme du métal ou de son oxyde) dans un état finement divisé. L s catalyseurs particulièrement appropriés sont les 35 catalyseurs de déshydregenation, par exemple le.nickel, le cobalt, le cuivre, le chromc- et le chromite de cuivre. D préférence, le mélange réactionnel contient de l'oxygène moléculaire, par exemple en tant qu'oxygène ga-z-eu:; qui peut être avantageusement ajouté -ou;;: la forme d'air, bien qu'on puisse utiliser tout gas BAD ORIGINAL 69 07702 2584163 2 contenant de l'oxygène moléculaire. On peut vaporiser la matière première en la chauffant simplement à la température désirée et une technique particulièrement appropriée consiste à faire tomber la matière en un courant 5de gouttelettes sur une surface chaude, par exemple sur un vaporiseur ou sur le catalyseur de la réaction avec l'anmoniac. La matière peut être commodément vaporisée dans un vaporiseur avant son contact avec le catalyseur. Toutefois, certaines des matières premières sont des liquides visqueux de -nature 10 poisseuse ou des solides aux températures ordinaires, et il convient alors de les dissoudre dans un solvant approprié avant la vaporisation. Des exemples de solvants appropriés à cette fin comprennent l'eau et les alcools, notamment les alcools aliphatiques inférieurs et en particulier le méthanol, 15 L s bipyridyles obtenus au moyen de ce procédé peuvent être isolés des produits réactionnels par des techniques connues . Par exemple, les produits-de réaction gazeux peuvent être condensés et le bipyridyle peut msuite être isolé du condensât par extraction au moyen d'un, solvant et/ou par distillation fractionnée, 20 au besoin sous pression réduite. Si de l'eau est présente dans le produit de réaction obtenu dans la préparation de 4,4'-bipyridyles, ces derniers peuvent être séparés par filtration. L procédé, qu'il soit à une seule ou à deux phases, peut être exécuté en discontinu , mais il présente l'avantage de 25 pouvoir être conduit en tant qu'opération continue. Le procédé convient particulier .l'cnt pour la préparation de 4,4'-bipyridyles5-bien que d'autres-isomères, par exemple les 2,2'-bipyridyles,2,4'-bipyridyles, 2,3'-bipyridyles et 3,4'-bipyridyles puissent être obtenus par un choix approprié 30 de la matière première. En plus des composés mentionnés ci-dessus comme pouvant réagir en phase-vapeur avec l'ammoniac et l'oxygène pour donner des bipyridyles, il existe une autre classe de pyridines substituées qui peuvent être transformées en bipyridyles par la même réaction. 35 Ce sont des pyridines substituées dans lesquelles le substituant contient un atome d'azote et représente un groupe bipyridyle ou un groupe de formule -C(R)(Rg)(R^q), dans laquelle R et l'un ou l'autre de Rg et R peivent|avoir la définition donnée ci-dessus, x BAD ORIGINAL 69*07702 3 2504163 ffir.is au moins l'un des groupes Rg et R^ ^ répond à la formula générale -GHg.Cîï, -CHg.C03î(R5) (Rg) ou -CHg.CHgN^) (Rg) dans laquelle R,_, Rg , R^ et Rg représentent chacun un atome d1hydrogène ou un groupa alkyle, alcène, arylo, alkaryle, aralkyle ou 5 un groupe cyclo-aliphaviqu'j .- 'Toutefois, -dans ca cas, la présence d'ammoniac n'erre pas essentielle, "bien qu'elle soit bénéfique. l'invention offre par conséquent un procédé de fabrication de bipyridyles,- qui consiste à oxyder la pyridine substituée--10 correspondante avec ce l'oxygène moléculaire en phase vapeur, la pyridine substituée portant un substituant qui est un groupe pipéridyle ou un groupe de formule —C(R)(Rg)(R^Q) dans laquelle R a la définition donnée -ci-dessus, Rg représente un groupe cV_-formule générale -C^.CN, -CH2.C0îT(Rg) (Rg) ou -0H2.CH2ir(R7) (Rg) 15 comme défini au paragraphe précédent, et R^^ représente un groupe comme défini ci-dessus en ce qui concerne R^ ou R mais peut représenter en outre un groupe comme défini en ce qui concerne Rg . Lss conditions de réaction de ce procéd.é peuvent être 20 identiques à celles de la réaction de pjrridines substituées avec l'ammoniac , c'est-à-dire une température-supérieure à 250°C, de préférence comprise entre 350 et 450°C, en présence d'un catalyseur. La réaction peut être conduite en discontinu ou en tant qu'opération continue. 25 L s matières premières pouvant être utilisées dans les procédés de l'invention sont tous les dérivés substitués de pyridine et la plupart d'entre eux sont des composés nouveaux, lin outre, les pyridines substituées dans lesquelles le substituant répond à la formule générale --C(R) (R^ ) (P^) ou -C(R) (Rg) (R-j q) peuvent 30 dériver de pyridines substituées dans lesquelles le substituant répond - la formule -CH(R)(R^) ou ~CH(R)(Rg), respectivement, et la plupart de ces pyridines substituées sont aussi des composés nouveaux. - Par conséquent, suivant un autre de ses aspects, l'invention 35 offre, à titre de composés nouveaux, des 4-(pyridyl)-té1trahydro-pyrannes ou 4-(pyridyl)~tétrahydrothiopyrannes et des 2-(pyridyl)-tétrahydropyrannes ou 2-(pyridyl)-tétrahydrothiopyrannes.1,- groupe tétrahydropyranyle ou tétrahydrothiopyranyle peut être attaché à l'r.tome de carbone en position 2, 3 ou 4 du noyau de pyridyle. bad original 69 07702 , 2004163 4 Suivant encore un autre-de ses aspects, l'invention offre, en tant que composés nouveaux, des pyridines substituées dans lesquelles le substituant répond à la formule-.générale -0(R) (R^ ) (R^) ou -C(R)(Rg)(R1Q) dans 1'quelle les groupes R, R^, Rg Rg et R^Q 5 ont les définitions données ci-dessus et R^ et R^ q peuvent représenter en outre un atome d'hydrogène, mais R^ et R^ ne représentent pas tous deux le groupe -OHg.CïïgOH et Rg et R^q ne représentent pas tous deux le groupe -CHg.COEHg. l'invention offre également, en tant que composés nouveaux, 10 des pyridyl-1-alkyl-pipéridines dans lesquelles le groupe alkyle contient au moins deux atomes de carbone. Los 4-(pyridjrl)-tétrahydropyrannes non substitués répondent à la formule générale : 15 A 0 et l'invention couvre des composés répondant à cette formule de base, mais contenant 1 ou plusieurs substituants, par exemple des groupes alkyle ou alcoxy , dans l'un ou l'autre des noyaux de pyridyle ou tétrahydropyranyle ou dans les deux. 2q l s 2-(pyridyl)-tétrahydropyrannes non substitués répondent à la formule générale : W %0 et d'autres composés qui entrent dans le cadre de le présente invention sont les composés dans lesquels l'-un et/ou l'autre 25 des noyaux hétérocycliques sont substitués , par exemple, par des groupes alkyle ou alcoxy, notamment les composés de formule BAD ORIGINAL 69 07702 2004163 5 danr laquelle représente un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome d'azote (qui est attaché à l'atome.- de carbone du groupe- tétrahydropyranyle) qui peut aussi contenir un ou plusieurs autres hétéroatornes, par 5 / \ exemple un groupe -il 0, ou un groupe dialkylamine , par \ / exemple un groupe -Jî(CH^)2 . 1 L s autres nouvelles pyridines substituées de la présente 1 q invention répondent à la formule générale; : R C-R, ou W r2 et l'invention couvre les composas répondant à cette formule de 15 base mais contenant un ou plusieurs substituants, par exemple des groupes alkyle sur un ou plusieurs des autres, atomes d-) carbone du noyau de pyridine. . Sont couverts SgalcaexiA los composés répondant à la formule de base ci-dessus, mais portant ma substituant sur l'atome d'aaote, par exemple les ll-oxydes de pyridine 20 substituées On peut préparer l^s 4-(pyridyl)-tétrahydropyrannes, loe 4-{pyridyl)-tétrahydrothiop3rrannes ou les 4- (pyridyl) -pipéridine?. en faisant réagir v>n -éthev, un thioéther ou une smine 21 -hsloéthyl-3-(pyridyl) «propylé , r-'i-spectivsaient, avec un composé actif 25 de métal alcalin. On -it réagir les composante de préférence en proportions équimoléculaires et à une température comprise dans la gamme de -10 à -80°C, en solution dans un milieu contenant de l'ammoniac liquide. Toutefois, la réaction peut être conduite en l'absence d'un oolv nt, ou dans des solvants autres-que l'ammoniac 30 liquide, par exemple des hydrocarbures et des éthsrs , auquel cas on peut utiliser do Plus hautes températures , s1 élevant par exemple à 40°C. De plus hautes températures peuvent aussi être atteintes lorsque la réaction est conduite à une pression supérieure à le pression atmosphérique, les composés de métal 35 alcalin actifs préférés sont les amidures de métaux alcalins, notamment l'amidure de sodium. BAD ORIGINAL 69Ô77Û2 2ÔÔ4163 6 I, 4-(-pyridyl) -té trahydropyranne, le 4-(pyridyl)-tétraîrydro~ thiopyranne, ou la 4-(pyridyl)-pipéridine peut être isolé du mélange réactionnel au moyen de tecîaniques classiques, par exemple par décomposition de tout' amidure métallique an excès par 5 addition d'un sel d'ammonium; par extraction d_u produit obtenu avec un solvant organique qui est liquide aux températures ordinaires, par exemple l'éther ; par lavage de la phase organique avec de l'eau^puis séparation du solvant organique et du produit par distillation 10 1 s éthers, thioéthers et aminés 2'-haloéthy1-3-(pyridyl)- propylés sont des composés nouveaux. Dans leurs formes non substituées, ces composés répondent à la formule générais : CH2CH2CH2-A-CH2CH2Hal 1T dans laquelle A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le groupe IIR^ 2 dans lequel 0 peut être t ut substituant inerte, par exemple l'hydrogène ou un groupe alkyle, et liai représente un atome halogène. L s éthers, thioéthers ou aminés 21 -r±aloéthyl-3-(pyridyl)-20 propylés peuvent être- préparés par interaction entre un dérivé de métal alcalin d'un picoline et un éther, thioéther ou aminé di-(2-haloethylé) , L-; dérivé de métal alcalin de la picoline, peut Ctre préparé par interaction entre une picoline et un composé cet if 25 de métal alcalin , par exemple- un amidure de métal alcalin (obtenu par exemple en dissolvant un métal alcalin dans l'ammoniac liquiden présence d'ions ferriques) ou un dérivé alkylé d'un métal alcalin, par exenple un lithium-alkylc. L-- procédé que l'on préfère utiliser pour préparer le dérivé de métal alcalin 30 de la picoline comprend une interaction de proportions équimolé-culsires d'amidure de sodium ou ci ' amidure de potassium et do picoline qui , si -le- dérivé 4-pyridyl est désiré, est une 4-picoline ou gamma-picoline, à une température comprise dans la gamme de -40 à -80°G on solution dans un milieu contenant de l'ammoniac 35 liquide, la réaction peut Ôtre conduite sous pression p.our permettre d'utiliser une température supérieure à -30°C. BAD ORIGINAL | * r- 69 Ô7702 2004163 7 On peut faire réagir lo dérivé de métal alcalin de la picoline avec l'éther, le thioéther ou l'aminc- di-(2-haloéth.ylé) par addition du premier composé eu second et en assurant la présence d'un excès stoé.chiométrique du second composé pendant 5 toute la réaction. L'addition peut avantageusement être effectuée à une température comprise dano la gamme de -10 à -80°G, en utilisant de préférence des proportions équimoléculaires des réactifs. 'Toutefois, on peut utiliser des températures s'élevant jusqu'à 40°C, en conduisant la réaction sous une pression 10 plus forte. La réaction peut être conduite commodément en solution , par exemple dans un solvant constitué par de l'ammoniac liquide ou en contenant. L'éther, 1 • thioéther ou l'aminé di-(2--haloéthylé) est de préférence un éther? thioéther ou aminé di~(2~chloroéthylé) . 15 On peut préparer les 2-(pyridyl)-tétrahydropyrannesou 2-(pyridyl)-tétrahydrothiopyrannfS en faisant réagir un pyridyl lithium approprié ou un réactif de Grignarc. à radical pyridyle avec un 2-halotétraliydropyï\?nn ou un 2- halotétrahydax>thi.op;yraxaie. L- groupe pyridyle s'attacha au groupe tétrahydropyranyle par l'atome 20 de carbone qui portait l'atome de lithium ou le radical du réactif de Grignard. On peut préparer le 2-pyridyl— lithium en.faisant réagir la 2-chloro-pyridine ou , de préférence, la 2-bromo-pyridine svec le n-butyl- lithium à basses températures, par exemple en dessous de 0°0 et de préférence aux environs de -40°C ou au-25 dessous de cette température. On peut préparer le 4-pyridyl -lithium de la nAme façon à partir de la 4-bromo-pyridine ou de la 4-chloro-pyridin-. Les réactife ce Grignard à radical 2-pyridyie sont faciles a préparer en faisant réagir la 2-bromo-pyridine avec, par exemple, du magnésium en présence d'un halogénùr'• d'alkyle, 30 par exemple un bromure d'alkyle, au moyen du procédé "d'entraînement" d'Overhoff et Proost (Rcc. Trav. Chim. 57, 179, (1938). L s réactifs d BAD ORIGINAL 69 07702 2004163 8 L--a noyaux ds pj^ridyle et/'ou les noyaux de tétrahydropyranyle ou de tetrahyclrotMopyranyle peuvent être substitués et des exemples de substituants qui peuvent être présents comprennent des atomes d'halogène, des groupes alkjrle uf des groupes alcoxy, 5 et le tétrahydropyrann. ou le tétrahydrothiopyranne peut aussi porter un substituant Isâtérocyclique. En particulier, le tétra-hydropyranne peut répondre à la formule : Z 10 25 20 55 dans laquelle Y représente un atome de chlore ou un atome de brome, Z représente un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène ; 15 et B représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alcoxy (notamment un groupe méthoxy), un groupe hétérocyclique, ! y \ par exemple de formule -î^ J}, ou un groupe aminé, par i exemple -H(CPL) ^. Lei stéréochimie du tétrahydropyranyle est '' sans importance. La réaction entre 1:? pyridyl*" ithium ou le réactif de ; l Grignard à radical pyridylw et le 2-halotétr -hydropyrrnn ou ?.e ' 2-halotétrahydrothiopyranne peut être effectuée en mélangeant i simplement les réactifs, mais si on le désire, on peut utiliser l'un ou l'autre des réactifs ou les deux sous la forme d'une solution. Un avantage réside dans le fait que les réactifs ne nécessitent pas d'être séparés du mélange réactionnel dans lequel ils ont été préparés st par conséquent, s'ils sont préparés en solution, il suffit simplement de mélanger les solutions obtenues. La température est habituellement maintenue en dessous j, de 0°C et d.c- préférence à environ -40°C ou à une valeur inférieure, . ! car les réactifs tendent à être instables aux températures ê ordinaires. ■ Les 2-pyridyl-tétrahydropyrannesj/ou 2-pyridyl-tétrahyarothio-pyrannes dans lesquels 1s symbole B du résidu tétrahydrothio-pyranyle (voir ci-dessus) est un atome, d'hydrogène, peuvent être séparés du mélange réactionnel dans lequel ils ont été préparés en laissant le né lange se réchauffer à la température- , ambiante, en l'acidifiant par exemple par addition d'acide chlorhydrique et en séparant les phases organique et aqueuse BAD ORIGINAL 69 07702 2ÔÔ4163 9 obtenues. On neutralise. ânsuito la phase organique* et on l'extrait à l'étlier , puis on traite l'-eeetrait par distillation fractionnée pour récupérer le produit assois pur, qui peut être purifié par-une autre distillation fractionnée' . l' produit tlanc lequel le symbol:? B ,,u. résidu tétra— 5 hy d r o t hi o pyr any1 : v (voir ci-dessus) diffère d'un atome d'hydrogène peut être séparé par addition d'un sel d'ammonium d'un, acide, puis séparation des phases obtenues, extraction à-l'éther et distillation comme- ci-dessus. L sel d'ammonium , par exemple le chlorure d'ammonium, est de préférence utilireé sous la forme 10 d'une solution qui peut ôtra avantageusement une solution aqueuse. L s pyridines substituées dans lesquelles le- substituant répond à la formule générale -C(R) (R.j ) (Rg) ou -C(R) (Rg) (R.j Q) peuvent être préparées en faisant réagir le dérivé de pyridine approprié avec un amidure de métal ou un composé organique de 15 lithium et avec un composé organique halogène approprié ou bien (si un groupe -CHg.CHgOH,- -CHg.CHgSH ou CHgCHgMHg doit être introduit) avec un oxyde, un sulfure ou une imine d'alkylène. Des combinaisons particulières de dérivés de pyridine et de composés organiques chlorés ou de composés alkyléniques seront 20 discutées de façon plus détaillée dans ce qui suit. 1 s pyridyl-alcane diols, les pyridyl-alo ane dithiols ou les pyridyl-alcane dlamines peuvent être préparés en faisant réagir une alkyl-pyridine avec un amidure de métal ou un composé organique de lithium et avec un oxyde, un sulfure ou respectivement 25 une imine d'alkylène. Ce procédé convient notamment pour la préparation du 3-(4'-p3n?idyl)-pentane-1, 5-diol , du 3-(4'-pyridyl)--pontane-1,5-dithiol ou de la 3-(41-pyridyl)-pentane-1,5-diamine on faisant réagir la gaona-picoline avec un amidure de métal ou un composé organique de lithium et avec l'oxyde, le sulfure ou 30 respectivement 1'imine d'éthylène. 3i on le désire, la réaction peut être conduite en mélangeant simplement les réactifs en quantités appropriées en l'absence d'un solvant, mais habituellement, elle est effectuer dans un solvant du dérivé de pyridine. On peut utiliser tout 35 solvant qui est inerte vis-à-vis des réactifs et du produit de réaction. A titre de variante, on peut prévoir un excès do l' :l::yl~ pyridine ou de 1 'alœnolpyridine ou la pyridine •» olle-niSno devant se comporter- comme un solvant. Un solvant BAD ORIGINAL 69 07702 20Ô4163 10 qu'il convient pr. r t iculièr ement d'utiliser dan,? des réactions impliquant un amidure métallique est l'ammoniac liquide , bien qu'on puisse utiliser d'autres solvants, par os-ample des aminés organiques tell«g4ue la diéthylemine. D- s exemples de 5 so3.vr.nts auxquels on peut avoir recours lorsqu'on utilise-un composé organique de lithium comprennent des hydrocarbures, des éthers, en particulier des éthers ~liphatiques, notamment 1'étirer de diéthyle, ainsi.que le suifoxyde de diméthyle, en particulier une solution du sel de sodium, du suifoxyde de 10 diméthyle dans un excès de suif oxyde de dioê'fchyla » La température à laquelle la réaction est conduite dépend dans une certaine mesure du solvant particulier utilisé et do la pression à laquelle la réaction est effectuée. Par conséquent, lorsqu'on utilise l'ammoniac liquide en tant que solvant à la 15 pression ordinaire, la température doit être égale ou inférieure à -33°C, mais des températures supérieures à cette valeur s'élevant par exemple jusqu'à la température ambiante,peuvent/utilisé ..-s lorsqu'on a recours à une--^mine ou un éther en tant que solvant. Toutefois, habituellement, la réaction est effectuée à une tempe-20 rature inférieure à 40°C. On peut utiliser les températures plus hautes que celles mentionnées ci-dessus, et ces températures peuvent être atteintes on conduisant la réaction sous une pression supérieure à la pression atmosphérique, par exemple dans un autoclave. 25 L'amiduro de métal peut être en particulier un amidure de métal alcalin, notamment 1'amidure de sodium ou 1'amidure de potassium. L'amidure peut être ajouté en tant que composé préalablement formé, ou bien il peut être formé in situ. Par exemple, 1'amidure de sodium ou de potassium peut être formé 30 in situ par addition de sodium ou de potassium métallique à de l'ammoniac liquide anhydre .n présence d'un catalyseur, par exemple le nitrate ferr-ique (ions ferriques) . Ir. composé organique de lithium peut être, en particulier, un lithium alkyle, pr.r exemple le lithium éthylo ou le lithium butyle , ou bien 35 un lithium phényle ou un lithium "benzyle. Comme mentionné ci-dessus, les nouveaux composés de la présente invention peuvent être préparés à partir d'un dérivé de pyridine et du composé organique halogène approprié. les dérives de pyridine qui peuvent être utilisés comprennent ceux BAD ORIGINAL 69 07702 h 2004163 ceux qui répondent à la formule CH2(H) (ou RQ) CH(R) R2(ou R1q) CH(R) A (c) dans laquelle R, R^, R2, Rg et R^q ont les définitions données ai-dessus. Les composés organiques halogènes qu'on peut faire réagir avec des dérivés de pyridine répondent à la formule D-Hal dans ' 10 laquelle D représente un groupe , Rg, Rg ou R^q comme défini ci-dessus et He.l est un atome d'halogène, en particulier un atome du dérivé de chlore. Le produit obtenu par la réaction/de" pyridine (a) avec le composé organique halogène D-Hal peuvent avoir la formule : 15 20 D D . D U ■ V- 25 30 ou (d) suivant qu'on a utilisé une ou deux moles de D-Hal par mole de dérivé de pyridine. Les dérivés de pyridine (b) et (c) (préparés par exemple comme décrit dans le paragraphe précédent) peuvent être mis en réaction avec le composé organique D-Hal pour former le composé (d). A titre de variante, les composés (d) peuvent être préparés en faisant réagir des dérivés de pyridine (b) avec un amidure de métal ou un composé organique de lithium et un oxyde, sulfure ou imine d'alkylène, notamment un composé d'éthylène. L'utilisation de composés d'alkylène ayant 3 ou plus de 3 atome? de carbone présente l'avantage que le groupe aliphatique introduit dans le noyau de pyridine peut portjr un groupe alkyle en tant que substituant ; les bipyridyles dans lesquels les noyaux de pyridine portent des substituants alkyle peuvent être obtenus BAD ORIGINAL 69 07702 12 2004163 à partir de ces dérivés. Un dérivé de pyridine particulier qui peut être utilisé est le 1-(4'-pyridyl)-n-propan-3-ol ou le 1-(41-pyridyl)-n-propan-3-thiol qui peut être produit en faisant réagir la gamma 5 picoline avec un amidure de métal et avec l'oxyde d'éthylène ou le sulfure d'éthylène en quantités telles que le rapport molaire de 1'amidure de métal à la gamma picoline soit égal à environ 1:1 et que le rapport molaire du composé d'éthylène à la gamma picoline soit aussi égal à environ 1:1. 10 Les produits peuvent être séparés du mélange réactionnel dans la quoi ils sont formés, de toute manière appropriée. Par-exemple, notamment si le composé a été préparé dans l'ammoniac liquide, on peut ajouter du chlorure d'ammonium et l'ammoniac (ou autre solvant) peut être chassé par évaporation. La quantité 15 de chlorure d'ammonium est habituellement d'au moins 1 mole par mole de produit devant être séparé . Le résidu est extrait avec un ou solvant, pc;r example la pyridine, le chlorure de méthylène /l'éther de diéthyle qu'on laisse ensuite S'évaporer. On isole ensuite le produit de réaction du résidu par distillation fractionnée sous 20 pression réduite. Au cas où on prépare des pyridyl-alcane-diols, pyridyl-alcane-dithiols ou pj>ridyl-alcane-diamines à partir de gamma picoline et d'un oxy.de, sulfure ou imine d'alkylène respectivement, les quantités d'amidure métallique ou de composé, organique de lithium et de dérivé d'alkylène utilisées sont de 25 préférence d'au moins 2 moles de dérivé d'alkylène et d'au moins deux moles d'amidure de métal, ou de composé organique de lithium par mole d'alkylpyridine. On préfère en particulier que les quantités du dérivé d'alkylène et de 1'amidure de métal ou du composé organique de lithium soient légèrement supérieures à 2 30 moles par mole d'alkylpyridine. L'amidure métallique ou le composé organique de lithium peut être ajouté avant ledérivé d'alkylène, ou bien les trois réactifs peuvent être mélangés ensemble initialement. Bad ORiq!Nal 69 07702 ,3 2004163 •• " lis-;-*:, i^yridyl-tetraliydropyrenaes ou pyridyl-tétrahydrothio-pyxaimes peuvent aussi êtx-e préparée en chauffant le pyridyl-alcane-diol ou le pyridyl-alcane-dithiol approprié à une température d'au moine 250°C, de; préférence en présence d'un cata-5 lyseur. Les pyridyl-pipéridines peuvent être préparées en chauffant le pyridyl-alcane-diol, le pyridyl-alcane-dithiol ou le pyridyl- alcane-hydrozyl-tliiol approprié an présence d'ammoniac ; dans ce cas, la température doit être inférieure à celle à laquelle une. déshydrogénation du groupe pipéridyle peut se produire. Les 10 pyridvl—tetrehydrothiopyrannes peuvent être préparés également en p.ns iniani: /le pyridyl-alcane-diol approprié en présence d'hydrogène sulfuré, ou en chauffant un pyridyl-alcane (hydroxyl thiol) en présence ou en l'absence d'hydrogène sulfuré. Le pyridyl-alcane-diol et le pyridyl-alcane-dithiol les 15 plus simples qui puissent être utilisés sont le 3-(pyridyl)- pentane~1,5-diol ou le 3-(pyridyl)-pentane-1,5-dithiol. Le diol ou le dithiol peut être utilisé sans isolement du mélange dans lequel il a été préparé. La températur C--T H—S. quelle le diol ou le dithiol est chauffé pour le transformer en éther cyclique de 20 pyridyle, thioéther cyclique da pyriclyle ou pyridyl pipéridine correspondant (en présence d'ammoniac) est d'au moins 250°C, et elle est de préférence d'au moins 300°C. La Demanderesse préfère notamment utiliser une température de l'ordre de 380°C. Il suffit de chauffer s implsment le diol ou le dithiol à la température 25 désirée, mais on préfère effectuer le chauffage en présence d'un catalyseur cle déshydratation, par exemple l'alumine, la silice, la silice/elumics ou leurs mélanges. Une technique particulièrement appropriée consiste à faire passer le diol ou le dithiol en phase vapeur à travers un- lit du catalyseur contenu 30 dans un tube, par exemple un tube de verre. Si on le désire, on peut effectuer le chauffage sous une pression supérieure à la pression atmosphérique, auquel cas de plue, basses températures peuvent être nécessaires pour effectuer la transformation. De l'ammoniac ou de l'hydrogène sulfuré peut être ajouté au diol 35 ou au dithiol ou dissou.? dans l'un ou l'autre, de manière que le produit de chauffage du diol ou du dithiol soit la pyridyl pipéridin-3 ou le pyridyl-alcane-dithiol correspondant,respectivement . BAD ORIGINAL 69 07702 14 20Ô4163 l'invention est illustrée par les exemples suivants donnée à titre non limitatif : ■ Exemple 1 On ajoute à de l'ammoniac liquide (3 litres) sous agita-5 tiontdu nitrate ferrique (0S1 g), puis du sodium métallique (24 g en morceaux de 1 g en une période de temps de 40 minutes). On ajoute à la solution obtenue 46,6 g de gamtna-picoline en une période de temps de 3 minutes, et on laisse une couleur d'un jaune intense se développer en une période de temps de 2 heures. 10 On ajoute de l'oxyde d'éthylène liquide (44,0 g) et on agite le mélange pendant encore 8 heures. On ajoute du chlorure d'ammonium solide (55 g) par petites quantités et on laisse le solvant s'évaporer pendant une nuit, le résidu poisseux est extrait dans la pyridine, puis la pyridine est chassée par évaporation. 15 L'huile résiduelle est dissout'; dans une quantité égale d'eau chaude et on fait tomber la solution goutte à goutte sur un lit d'alumine (Actal "A") chauffé à 380°0 à un débit de 1 ml par minute en utilisant un courant d'azote de 300 ml par minute en tant que véhicule gazeux;. On condense le courant sortant et on 20 extrait le condensât dans du tétrachlorure de carbone. L'évaporation du solvant suivie d'une distillation donne le 4-4-i(f?yridyl)-tétrahydropyranne (19 g, transformation de 42 $ par rapport à la gamma-picoline chargée). Exemple 2 25 On ajoute à de l'ammoniac liquide sous agitation (300 ml) 50 mg de nitrate ferrique et 1,2 g de sodium métallique. On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes, puis on ajoute 4,7 g de gamma-picoline. On laisse une couleur ja.une intense se développer en une période de temps de 2 heures. On ajoute 30 ensuite de l'oxyde d'éthylène refroidi (2,2 g) et on agite le mélange pendant encore 4 heures, ce qui donne une solution appelée !lSolution A". On ajoute à 200 ml d'ammoniac liquide sous agitation 50 mg de nitrate ferrique et 1,2 g de sodium métallique. On 35 laisse le mélange au repos pendant 30 minutes, puis on l'ajoute en une période de temps de 2 minutes à la solution A. On agite le mélange pendant encore 4 heures,après quoi on ajoute lentement du chlorure d'ammonium solide (6 g ). On laisse le solvant s'éva1 BAD ORIGINAL 1 69 07702 15 2004163 porer pendant une nuit et on extrait le résidu dans du méthanol (100 ml), puis on filtre. On vaporise le filtrat à un débit de 25 ml/heure et on le charge dans un courant d'azote utilisé comme véhicule gazeux 5 (100 ml par minute) sur un lit de 10,16 cm d'épaisseur contenant 13 % de silice-alumine dans un tube en verre de 2,54 cm, à une température de 340°C. Le courant liquide sortant du réacteur est analysé par chromatographie en phase gazeuse/liquide et on trouve qu'il contient le 4-(4-pyridyl)-tétrahydropyranne 10 (transformation de 62 $). Exemple 3 On ajoute à 300 ml d'ammoniac liquide sous agitation 50 mg de nitrate ferrique et 2,0 g de potassium métallique. On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes, après quoi on ajoute 15 4»7 g de gamma-picoline. On laisse une couleur d'un jaune intense se développer pendant une période de temps de 2 heures. On ajoute ensuite 2,2 g d'oxyde d'éthylène refroidi et on agite le mélange pendant encore 4 heures, ce qui donne une solution appelée "Solution B". 20 On ajoute à 200 ml d'ammoniac liquide sous agitation 50 mg de nitrate ferrique et 2,0 g de potassium métallique. On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes et on l'ajoute en une période de temps de 2 minutes à la solution B, On agite le mélange pendant encore 4 heures, après quoi on ajoute lente-25 ment 6 g de chlorure d'ammonium solide. On laisse le solvant s'évaporer pendant une nuit et on extrait le résidu dans le méthanol (100 ml), puis on filtre. On vaporise le filtrat à un débit de 25 ml par heure et on le fait arriver dans un courant d'azote utilisé comme véhi-30 cule gazeux (100 ml/minute) sur un lit d'une épaisseur de 10,16 cm contenant 13 c/° de silice-alumine dans un tube de réaction en verre de 2,54 cm de diamètre intérieur, à une température de 340°C. Le courant liquide est analysé par chromatographie en phase gazeuse/liquide et on trouve qu'il contient du 4-(4-pyridyl)-35 tétrahydropyranne (transformation de 58 > sur la base de la gamma-picoline chargée). "7 p ORIGINAL 69 07702 16 2004163 Exemple 4 On ajoute à 2 1 d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique, puis 18,5 g de sodium métallique en morceaux de 1 g en une période de temps de 30 minutes. On laisse 5 le mélange au repos pendant 30 minutes, puis on lui ajoute 37»3 g de gamma-picoline. On laisse une couleur d'un jaune intense se développer en une période de temps de 2 heures, après quoi on ajoute du sulfure d'éthylène (48,0 g) aussi rapidement que pos-siHe. La solution obtenue est agitée pendant encore 4 heures, 10 après quoi on ajoute lentement 50 g de chlorure d'ammonium, puis 1 litre d'éther de diéthyle. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on filtre la solution résiduelle. On chasse le solvant par évaporation du filtrat et on distille le résidu pour obtenir le 3-(4-pyridyl)-pentane-1,5-dithiol (18 g) sous la forme d'une 15 huile jaune bouillant entre 163 et 165°C. Le produit présente les spectres suivants : ^ . Infrarouge ; S) max (CCl^) 3100, 3050, 2950, 2850, 2500, 1600, 1440> 1430, 1410, 1270 et 1075 cm"*1 Résonance magnétique des noyaux ^(CCl^) 1,45» 2,8, 7-8,5 20 (Intensités relatives: 2:2:11) M M Spectre de masse — = 213,0658 (O^H^KSg a un rapport — = 213,0646), 179. Un sous-produit de bas point d1 ébullition de la réaction a été identifié comme étant le 3-(4-pyridyl)-propane-1-thiol 25 (point d'ébullition 84 à 86°C/1 mm de mercure), caractérisé par les spectres suivants : Infrarouge "\J max (pellicule liquide) 3100, 3050, 2950, 2850, 2550, 1600, 1430, 995 et 810 cm"1 Spectre de masse ~ = 153»0613 (Cgïî^NS a un rapport — égal à 30 * 153,0612) ^ Exemple 5 On ajoute 0,1 g de nitrate ferrique à de l'ammoniac liquide (3 l) sous agitation à -30°C. On ajoute 24 g de sodium métallique au mélange sous agitation en une période de temps de 35 45 minutes, puis on ajoute 46,6 g de gamma-picoline à la solution obtenue, en une période de temps de 3 minutes. On agite la solution pendant 2 heures pendant lesquelles une coloration jaune se développe. 69 07702 ,, 2004163 Après ce laps de temps, on ajouts 44,0 g d1oxydçfà.'éthylène liquide, puis on agite le mélange pendant 8 heures. On ajoute ensuite 55g de chlorure d'ammonium solide par petites quantités, après quoi on laisse le mélange au repos pendant une nuit pour 5 permettre à l'ammoniac de s'évaporer, le résidu poisseux obtenu est extrait dans la pyridine qui est ensuite chassée par évapo-ration, en laissant un liquide qui, par distillation, donne 66 g de 3--$—pyridyl)-pentane-1,5-diol, représentant un taux de transformation de 73 °ft par rapport à la gamma-picoline chargée, le 10 produit, à ce stade, a une gamme d'ébullition de 182° à 190°C sous une pression de 0,5 mm d3 mercure, et uae gamme de fusion de. 66 h 68eC. Après recristallisation dans l'eau, le produit a un point de fusion ds J2° à 73°G. le 3-(4-pyridyl)-pentone-1,5-diol est identifié par le 15 spectre infrarouge, le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spectre de masse suivants : Infrarouge (fusion) 3500, 2950, 2850, 1600, 1420, 1050, 1005 cm"1 Résonance magnétique des noyaux (OD„OD) 1,52, 2,65, 5,05, 6,6, 6,S5, 8,1 20 (Intensités relatives 2:2:2:4:1:4) ?T , M Spectre de ma:.-se — = 161,1103 (O^H^ïTOg a un rapport — égal à 181,1102). C ■àcemple 6 On ajoute à 3 litres d'ammoniac liquide sous agitation, 25 0,1 s de nitrate ferrique, puis 24 g de sodium métallique en aorcoaus: de 1 g on une période de temps de 30 minutes. On agite la solution obtenue pendant 30 minutes après la fin de l'addition du sodium métallique, '.puis on ajoute une solution de 46,6 . de ^amme-picoline et 48 g d'oxyde d'éthylène dans de 30 l'éther de diéthyle refroidi à la glace (100 ml) en une période de temps de 2 heures. On agite le mélange pendant encore 2 heures, puis on ajoute 55 g de chlorure d'ammonium solide. On laisse le solvant s'évaporer pendant une nuit et on extrait le solide poisseux obtenu dans la pyridine. 1 'éâr.ep oration de la pyridine 35 suivie d'une distillation fractionnée donne le 3-(4-pyridyl)-pent ane-1,5-diol de gamme d'ébullition comprise entre 200° et 202°C sous une pression de 1 mm de mercure, et de gamme de fusion comprise entre 66° et 68°G (56 g, taux de transformation BAD ORIGINAL 69 07702 18 20Ô4163 cl s 62 c/j pri- rapport ?•. la gamma-picoline chargée)., Exemple 7 On introduit 25 g cl'amidure de sodium, 24 g de gamma-picoline et 24 g d'oxyde d'éthylène dans un récipient sous pres-5 sion refroidi à 0°C. On ferme le récipient et on le chauffe à +20°C, puis on le maintient à cette température sous agitation énergique pendant 5 heures. Après cette période de temps, on détend la pression et on introduit lentement 50 ml de méthanol, puis 200 ni d'acide chlorhydriqu? dilué. Ou évapore la solution 10 à sec, on la neutralise avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et on l'évaporé de nouveau à sec. Le solide résiduel poisseux est extrait dans la pyridine, le solvant est évaporé et l'huile résiduelle est distillée pour donner S g (18 °/ô) de 3-(4-pyridyl)-pentane-1,5-diol. On introduit 25 g d1amidure de sodium, 24 g de gamma-picoline et 24 g d'oxyde d'éthylène dans uxl récipient sous pression refroidi à -40°0. ' On introduit 70 ml d'ammoniac liquide et on ferme ensuite le récipient. On chauffe le mélange à + 20°G 20 et on le maintient à cette température sous agitation énergique pendant 2 heures. On chasse ensuite l'ammoniac. On introduit lentement 50 ml de méthanol, puis 200 ml d'acide chlorhydrique dilué. On évapore la solution à sac, on la neutralise avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et on l'évaporé de 25 nouveau à sec. On extrait le solide résiduel poisseux dans la pyridine, on évapore le solvant et on distille l'huile résiduel!;; pour obtenir 28 g- (62 ■/>) de 3-(4-p5rr-ic1.yl)-p3ntane-1,5-diol. Exemple 9 Oii ajoute à 3 litres d'ammoniac liquide sous agitation, 30 0,1 g de nitrate ferrique, puis 24 g de sodium métallique en morceaux de 1 g en une période de temps de 30 minutes. On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes et on ajoute 45 g d'oxyde d'éthylène, puis 45 j 6 g d ' alpha-picoline. O-.-. agite la solution rouge—sang obtenue pendant 4 heures, puis on ajoute 60 g de 35 chlorure d'ammonium par petites portions. On laisse le solvant s'évaporer pendant une nuit et on extrait le résidu huileux dans la pyridine. L'évapor-ation du solvant et la distillation de l'huile résiduellgôonnon^ls 3-(2-pyridyl)-pentane-1,5-diol bad original 69 07702 ,9 2004163 (42 g, transformation de 46 fo), fondant à 44°C, bouillant entre 176 et 180°G sous une pression de 1 mm de mercure. Le produit présente les spectres suivants : Infrarouge (pellicule liquide) 3400, 2950, 1595, 1470, 1430, 5 ^ 1050, 1000 et 755 cm""1 Résonance magnétique des noyaux [(CB^gCO] 1,52, 2,38, 2,82, 5,7, 6,6, 6,85 et 8,1 (Intensités relatives : 1î1:2s2:4:1 s4) M M Spectre de masse — = 182, 181,1089 (C^H^.l'Og a un rapport ~ 10 égal à 181,1102) 180, 137, 120, 118, 117, 106 .Exemple 10 On ajoute à 3 litres d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique, puie$0 g de potassium liquide par 15 morceaux de 1 g en une période de temps de 30 minutes. On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes et. on ajoute 45g d'oxyde d'éthylène, puis 45,6 g de bêta-picoline. On agite la solution d'un rouge foncé obtenue pendant 24 heures, puis on ajoute par petites portions 60 g de chlorure d'ammonium. 0;-20 laisse le solvant s'évaporer pendant une nuit et on extrait le résidu huileux dans la pyridine. L'évaporation de la pyridine et la distillation de l'huile résiduelle donnent le 3- (3-py^idyl)-pentane-1, 5-diol (18 g, transformation de 20 f°), bouillant entre 200 et 210°C sous une pression de 1 mm de mercure 25 Le produit présente les spectres suivants î Infrarouge (pellicule liquide) 3400, 2950, 2900, 1600, 1460, M 1430, 1050, 880, 820 et 720 cm~1M Spectre de masse ~ = 181,1088 (C^H^ITOg a un rapport — égal à 181,1102) 30 Exemple 11 On distille 5 g de 3-(4-pyridyl)-pentane-1,5-diol à la près sion atmosphérique. On extrait le distillât dans l'éther et on lave la solution à l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant et la distillation de 35 l'huile résiduelle donnent le 4-(4-pyridyl)-tétrahydropyranne (2,2 g , transformation de 58 fo par rapport au. diol charge). Exemple 12 On ajoute lentement une solution de bromure n-butyle (46 g) dans/5^éther anhydre (100 ml) à une suspension de fil de lithiua 1 bad original 69 07702 20 2004163 (2,3 g) dans de l'éther anhydre (200 ml)» à une température de -20°C, tout en agitant énergiquement sous une atmosphère d'azote. On continue l'agitation après la fin de l'addition pendant 2,5 heures à -20°C. On filtre ensuite le mélange réactionnel 5 sous atmosphère d'azote et on le refroidit entre -45 et -40°C, puis on ajoute lentement au filtrat 52,7 g de 2-bromopyridine dans de l'éther anhydre (10 ml), tout en maintenant l^/bonpérature à -40°0. On maintient une atmosphère d'azote anhydre,et lorsque l'addition est terminée, on continue l'agitation à-40°C pendant 10 2 heures (solution A). 2 On. refroidit à -10°C 28 g de A -dihydropyranne dans 100 ml d'éther anhydre et on fait passer dans cette solution 12,2 g de gaz chlorhydrique, à un débit tel que la température ne s'élève pas au-dessus de -10°C. On refroidit la solution à -40°C et 15 on l'ajoute lentement, tout en agitant, sous atmosphère d'azote, à la solution A également refroidie à -40°C. On continue l'agitation pendant 1 heure à -40°C, puis on laisse le produit réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 2F et on sépare le mélange. On neutralise 20 la fraction acide avec une solution de carbonate de sodium et on l'extrait à l'éther. On lave les extraits, on les sèche et on les soumet à une distillation fractionnée, qui donne : (a) la 2-bromo-pyridine bouillant entre 66 et 80°C sous un vide de 3,5 à 5 mm de mercure (25 g, 48 $) 25 (b) le produit (""4- g, taux de transformation de 26 fo, rendement de 52 fi). le produit a une gamme d'ébullition de 70 à 73°C sous un . vide de 1 mm de mercure. le produit est identifié comme étant le 2-(2'-pyridyl)-30 tétrahydropyranne par le spectre infrarouge, le spectre de masse et le spectre-de résonance des noyaux sui'vants : Infrarouge : max (pellicule liquide) 2940, 2840, 1600, 1460, 1430, 1200, 1070, 1040, 1110, 910 et 765 cm"1 Résonance magnétique nucléaire : If (CCl^) 1,55, 2,5, 2,95» 5»65, 35 5,9, 6,45, 8,5 (Intensités relatives 1:2:1:1:1:1:6) M Spectre de masse : ~ = 163,0997 (CinH,,J!TO a un rapport m c. „ I u i ^ - = 163,0997), 106, 93, 85, 79. BAD ORIGINAL 69 07702 20Ô4163 pour préparer Un utilisant 1'alpha-picoline au lieu de la gamma-picoline/ dans la solution A> et en poursuivant la réaction dans les conditions données ci-dessus, on obtient le 1-(2-chloro-éthoxy)-3-(2-pyridyl)-propane (25 g) bouillant entre 105 et 115°C sous 5 un vide de 15 mm de mercure, caractérisé par les données spectrales suivantes : Infrarouge (pellicule liquide) 2950, 2850, 1580, 1470, 1430, 1120, 770 et 750 cm"1 Résonance magnétique des noyaux If (CCl^) 1,5, 2,5, 2,95, 6,43, 10 6,54, 7,15, 8,0 (Intensités relatives 1:1:2:4:2:2:2) M Spectre de masse -r = 199, 198,0680 (G,nH, J30C1 a un rapport M égal à 198,0685, perte dr!iydJ'ogènG ), 164 c En utilisant la bêta-picoline, au lieu de la gamma-picoline 15 dans la préparation de la solution à, et en poursuivant la réaction dans les conditions données ci-dessus, on obtient le 1-.(2-chloro-éthoxy)-3-(3-pyridyl)-propane (8 g sous la forme fun liquide instable de couleur jaune paille). Spectre de masse : ~ = 199. 20 Exemple 13 On ajoute à 1 litre d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique puis 20,0 g de potassium métallique par morceaux de 1 g, en une période de temps de 30 minutes. On ajoute à la solution obtenue 46,6 g de gamma-picoline en une 25 période de temps de 3 minutes, et on laisse une couleur d'un jaune intense se développer. On ajoute la solution à une solution sous agitation de 72,0 g d'éther de 2,2'-di(chloroéthyl3) dans 1 litre d'ammoniac liquide à une vitesse telle (l'addition totale prend- 20 minutes) 30 qu'aucune couleur jaune ne persiste, et on obtient une solution appelée solution A. On ajoute à 1 litre d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique,puis 20,0 g de potassium liquide en morceaux de 1 g, en une période de temps de 30 minutes. On agite 35 la solution obtenue pendant 20 minutes et on l'ajoute à la solution A a une vitesse telle qu'il ne se développe qu'une faible lentement couleur jaune. On agite le mélange pendant 1 heure et on ajoute/ 20 g de chlorure d'ammonium, puis 1 litre d'éther. On laisse le ^ BAD ORIGINAL 69 07702 22 2004163 mélange se réchauffer à la température ambiante, on le filtre et on le lave à l'eau. On chasse le solvant et on distille le résidu pour obtenir le 4-(4-pyridyl)-tétrahydropyranne (30 g) ayant les propriétés suivantes : 5 Point d'ébullition 115 à 118°G sous un vide de 1 mm de mercure Point de fusion 60 à 62°G Spectre infrarouge : \) max (pellicule liquide) 3070, 3025, 2940, 2845, 1600, 1410, 1130, 1085, 990 et 900 cm"1 Résonance magnétique des noyaux C"(CDCl^) 1,5, 2,85, 5,9, 6,$, 7,25, 8,25 (Intensités relatives 2:2:2:2:1i4) M Spectre de masse : = 163,0998 (C,nH* 00 a un rapport M v C 2 163,0997) 132, 130, 119, 105, 92 et 78 15 On recueille également une fraction de plus haut point d1ébullition (5 g) et on l'identifie comme étant l'éther de di-3-(4-pyridyl)-prop-1~yle bouillant à 215°C sous un vide de 1 mm de mercure. Spectre infrarouge : max (CCl^) 3070, 3025, 2940, 2845,1600 20 1410, 1120, 990 et 900 cm"1 Résonance magnétique des noyaux [(CD^)2C0] : 1,35» 2,7 6,5, 7,2 et 8,1 (Intensités relatives 4:4:4:4:4) M Spectre de masse : — - 256,1578 (C^gH^QÎ^O a un rapport 25 | égal à 256,1576) Or. obtient de lr. m^me façon à partir de 1 ' alpha-picoline le 4-(2-pyridyl)-tétrahydropyranne identifié par les données spectrales suivantes : Spectre de masse : ~ = 163, (C^H^NO s un rapport ~ 30 égal à 163) Dn obtient également par cette réaction l'éther de vinyl 3-(2-pyridyl)-prop-1-yle bouillant à 85°G sous un vide de 0,5 mm de mercure, identifié par les données spectrales suivantes : 35 Spectre infrarouge (pellicule liquide) 3050, 2950, 2850, 1640, 1620, 1580, 1560, 1460, 1430, 1300, 1195, 990, 820, 770 et 750 cm"1 69 07702 „ 2004163 2-j Résonance magnétique des noyaux T* (CCl^) 1,55» 2,5, 3,0,3,6, 5,95, 6,15, 6,4, 7,2 et 7,95 (Intensités relatives 1:1:2:1:1:1:2:2:2) M M Spectre de niasse' ^ = 163,0985 (C^H^M) a un rapport *r égal à 5 163,0997). De même, à partir de la bêta-picoline, on obtient le 4-(3-pyridyl)-tétrahydropyranne, fondant à 340°C, identifié par les données spectrales suivantes : Spectre infrarouge max (0C1^) 2950, 2850, 1460, 1440, 1430, 1375 10 1120, 1090, 1020 et 900 cm*"1 Résonance magnétique des noyaux (CCl^) 1,5, 2,5, 2,8, 5,95, 6,5, 7,2 et 8,25 (Intensités relatives 2:1:1:2:2:1:4) M M ✓ v Spectre de masse = 163,1004 (C^qH^ïïO a un rapport ~ égal à 15 163,0997) Exemple 14 On agite pendant 1 heure une solution A préparée comme dans l'exemple 13 et on ajoute lentement 20 g de chlorure d'ammonium, puis 1 litre d'éther. On laisse le mélange se réchauffer à la 20 température ambiante, on le filtre et on le lave à l'eau. On chasse le solvant par distillation sous vide et on chauffe le résidu à 80°0 sous une vide de 1 mm de mercure pour éliminer les matières premières. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne pour obtenir 60 g de 1-(2-chloroéthoxy)-3-(4-pyridyl)-25 propane, liquide de couleur ambrée, qui ne peut pas être distillé sans .se décomposer et qui possède les propriétés suivantes Spectre infrarouge max (pellicule liquide) 3075, 3020, 2950, 2860, 1600, 1415, 1300, 1120, 990, 800 et 660 cm"1 30 Résonance magnétique nucléaire t* (CCl^) 1,5, 2,85, 6,3, 6,55, 7,3 8,15 (Intensités relatives 2:2:4:2:2:2) M M Spectre de masse ~ = 199,0751 (C^H^ÎTCIO a un rapport — égal à 199,0763). 35 Exemple 15 On ajoute à 1 litre d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique puis 4,5 g de potassium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 5 minutes. On 69 07702 24 2004163 laisse la solution obtenue au repos pendant 30 minutes, puis on l'ajoute, tout en agitant, à une solution de 14?4 g de chlorhydrate de 2-chloroéthyl-diméthylamine dans -.1 litre d'ammoniac liquide. La solution obtenue est appelée "Solution A". 5 On ajoute à 1 litre d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique,puis 4,5 g de potassium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 5 minutes. On laisse le mélange au repos pendant 20 minutes,puis on ajoute 21 g de diethyl-acétal de 3-(4-pyridyl)-propionaldéhyde en 10 une période de temps de 2 minutes. On laisse une couleur jaune se développer en une période de temps de 2heures, après laquelle on ajoute la solution à la solution A. On agite le mélange obtenu pendant 3 heures, et après cette période de temps, on ajoute 8 g de chlorure d'ammonium solide 15 puis 500 ml d'éther de diéthyle. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant une nuit et on filtre le mélange résiduel. On chasse le solvant du filtrat par évaporation et on distille l'huile résiduelle pour obtenir le 3-(4-pyridyl)-1,1-diétho±y~5-diméthylamino-pentane (18 g, taux de transformation de 72 de la matière 20 première chargée) ; point d'ébullition 140°0 sous un vide de 1 mm de mercure. Le produit est identifié par le spectre infrarouge, le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spectre de masse suivants î 25 Spectre infrarouge (pellicule liquide) 2950, 2850, 2780, 1600, 1120, 1069, 1000 et 820 cm"1 Résonance magnétique des noyaux ?-(CCl4) 1,5, 2,9, 5,8, 6,55, 7,15, 7,9, 8,05, 8,85 (Intensités relatives 2:2:1:4:1:8:4:6) M 30 Spectre de masse ~ = 280, 251,1759 a un rapport ~ égal à 251,1752, perte d'un groupe éthyle). Exemple 16 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide 0,1 g de nitrate ferrique puis 12 g de potassium métallique par morceaux de 1 g 35 en une période de temps de 20 minutes. O11 ajoute à la solution obtenue 49 S de 3-(4-pyridyl)-1-diméthylamino-pentane en une période de temps de 3 minutes et on laisse une couleur d'un jaune intense se développer en une période de temps de 2 Jjeures. On 69 07702 2004163 ajoute 22 g d'oxyde d'éthylène liquide et on agite le mélang3 pendant encore 3 heures. On ajoute ensuite 20 g de chlorure d1 ammonium solide par petites portions, puis 1 litre d'éther de diéthyle. On laisse l'ammonium s'évaporer pendant une nuit, 5 puis on filtre le mélange résiduel. On chasse le solvant du filtrat par évaporation-et on distille l'huil:. résiduelle pour obtenir le 6-( 4-pyridyl)-8-diméthylamino->-o:i:aoctan-1-ol (30 g, transformation de 40 p de la mrtièro première chargée), point d'ébullition 140 à 148°G boub un vide de 1 mm do mercure. 10 Spectre infrarouge (pellicule liquide) 3400, 2950, 2850, 2800, 2780, 1600, 1450, 1400y 1120, 1050, 1000 et 825 cm-1 Résonance magnétique des noyaux (CGl^) 1,6, 2,9, 5,5, 6,45 6,65, 7,2, 7,95, 8,25 15 (Intensités relatives 2:2:1 s2î4s 1:8:4) M / M Spectre de masse g - 252, 1835 a un rapport ~ égal à 252,1837); Exemple 17 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide sous agitation 20 0,1 g de nitrate ferrique, puis 8,0 g de sodium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 20 minutes. On ajoute à la solution obtenue 49 g de 3-(4-pyridyl)-1-diméthylaminopentane en une période de temps de 3 minutes et on laisse une couleur se ti&roxonpnx d'un jaune intense/en une periode de temps de aheures. On ajoute 25 ensuis 14,6 -l'oxyde d'éthylène liquide, et on agite le mélange pendant encore 3 heure fi. On ajoute ensuite par petites portions 20 q de chlorure d'ammonium solide, puis 1 litre d'éther de diévhyle. On laisse l'ammoniac.s'évaporer pendant mie nuit et on filtre le mélange résiduel. On chasse le solvant du 30 filtrat par évaporation et on distille l'huile résiduelle poux obtenir 32 g (taux de transformation de 46 °/o) de 3-(4-pyridyl)-5-dimethylamino-pentaii-l-ol bouillant entre 140 et 146°G sous un vide de 0,5 mm de mercure. (Point de fusion 26°C), Spectre infrarouge (pellicule liquide) 3400, 2950, 2850, 2800, 35 2780, 1600, 1450, 1400, 1050, 1000 et 825 cm"1 Ilésonance magnétique des noyaux ^ (GCl^) 1,6, 2,9, 5,0, 6,7, 7,2, 7,95, 8,1 (Intensités relatives 2:2:1:2:1:8:4) BAD ORIGINAL 69 07702 ,, 2004163 26 Spectre de messe = -208,1525 (2^20^20 a 113:1 raPPor^ ^ égal à 208, 1575) Exemple. 18 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide sous agitation 5 O,1 g de nitrate ferrique puis 20 g de potassium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 20 minutes. On ajoute la solution obtenue, tout en cgitant, à une solution de 72 g de chlorhydrate de (2-chloroéthyl)-diméthylamine dans l'ammoniac liquide (1 litre). Cette solution est appelée "solu-10 tion A". Or, r-joute à 2 litres d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique puis 20 g de potassium n' que par morceaux de 1 g en une période de temps de 20 minutes. On ajoute à la solution obtenue 25 g de gamma-picoline en une 15 période de temps de 3 heures. On ajoute ensuite la solution obtenue à la solution A et on agite le mélange résultant pendant 3 heures. Ensuite, on ajoute 60 g de chlorure d'ammonium solide, puis ijLitre d'éther. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant une nuit et on filtre le mélange résiduel. On chasse le sol-20 vant du filtrat par évaporation et on distille l'huile résiduelle pour obtenir 23 g (transformation de 40 f>) de 3-(4-pyridyl)-1,5-bisdiméthylaminopentane ; point d'ébullition 111 à 120°C sous un vide de 1 mm de mercure. Spectre infrarouge (pellicule liquide) 2950, 2850, 2780, 1.600, 25 1460, 1410, 1040 et 830 cm""1 Résonance mrgnetique des noyaux t* (CCI ) 1,55» 2,9, 7,2, 7?9? 8,2 (Intensités relatives 2:2:1:16:4) Spectre de masse g = 235»2044 (Ca un rapport — égal à 235,2048. 30 Exemple 19 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique puis 4,6 g de sodium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 5 minutes. On laisse la solution obtenue au repos pendant 20 minutes et on ajoute 35 38,4 g de 3-(4-pyridyl)-1-diéthylaminopentane. On laisse une couleur jaune intense se développer en une période de temps de 3 heures. On ajoute 20 g de chlorure d'ammonium solide par petites portions et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant une nuit. BAD ORIGINAL I 69 07702 27 2004163 I/'huile visqueuse résiduelle est extraite au chlorure de méthylène, "filtrée, puis le solvant est chassé du filtrat par évapo-ration. la distillation de l'huile résiduelle donne 39 g (transformation de 83 c/o) de 3-(4-pyridyl)-5-difcthylamino-pentan-1-ol 5 bouillant entre 175 et 177°C sous un vide de 2,0 mm de mercure. Spectre infrarouge (pellicule liquide) 3400, 2950, 2850, 2800, 2780, 1600, 1400, 1360, 1050 et 820 cm"1 Résonance magnétique des noyaux (CDCl^) 1,55, 2,83, 4,75, 6,52., 7-8,5, 9,05 10 (Intensités relatives 2:2:1:2s11:6) Spectre de masse ~ = 236, 1885 (C^H^ÎTgO a un rapport ~ égal à 236,1888) Exemple 20 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide sous agitation 15 0,1 g de nitrate ferrique puis 20 g de potassium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 20 minutes. On ajoute la solution obtenue, tout en agitant, à une solution de 86 g de chlorhydrate de 2-chlorotriéthylamine dans 1 litre d'ammoniac liquide. Cette solution est appelée "solution A". 20 On ajoute à-2 litres d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique puis 20 g de potassium métallique par morceaux do 1 g en une période de temps de 20 minutes. On ajoute à la solution obtenue 23 g de gamma-picoline en une période de temps de 3 minutes, et on laisse une couleur d'un jaune intense 25 se développer en une période de temps de 2 heures. On ajoute la solution obtenue à la solution A et on agite le mélange résultant pendant 3 heures. On ajoute ensuite 60 g de chlorure d'ammonium solide, puis 1 litre d'éther de diéthyle. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant une nuit et on filtre le mélange ré-30 siduel. On chasse le solvant du filtrat par évaporation et on distille l'huile résiduelle pour obtenir 32 g (transformation de 44 °/o) de 3-( 4-pyridyl)-1, 5~bisdiéthylaminopentane bouillant entre 153 et 154°C sous un vide de 1,5 mm de mercure. Spectre infrarouge (pellicule liquide) 2950, 2850, 2800, 2780, 35 1600, 1450, 1400, 1360, 1190, 1075, 1060 et 820 cm"1 Résonance magnétique des noyaux ^ (CCl^) 1,65, 3,02, 7,30, 7,65, 7,85, 8,3, 9,1 69 07702 28 2004163 (Intensités relatives 2:2:1:8:4:3:2:12) Spectre de masse ~ = 291,2690 (C^gH^^lT^ a un rapport ~ égal à 291,2674) Exemple 21 5 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide sous agitation O,1 g de nitrate ferrique puis 20 g de potassium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 20 minutes. On ajoute à la solution obtenue 23 g de gamma-picoline en mie période de temps de 3 minutes et on laisse une couleur d'un jaune intense 10 se développer en une période de temps de 2 heures. On ajoute ensuite 53 g d'éther de vinyl-chloroéthyle en une période de temps de 30 minutes et on agite le mélange pendant encore 5 heures. On ajoute ensuite 25 g de chlorure d'ammonium solide par petites portions, puis 1 litre d'éther de diéthyle. On laisse l'ammoniac 15 s'évaporer pendant une nuit et on filtre le mélange résiduel. On chasse le solvant du filtrat par évaporation et on distille l'huile résiduelle pour obtenir 59 g (transformation de 50 fo) de 6-(4-pyridyl)-3,9-dioxa-undéca-1,10-diène,bouillant entre 141 et 143°C sous un vide de 1,5 mm de mercure. 20 Spectre infrarouge (pellicule liquide) 3050» 2950, 2850, 1640, 1620, 1600, 1400, 1310, 1190, 990, 960 et 820 cm"1 Résonance magnétique des noyaux (;CC1^) 1,45, 2,85, 8,60, 6,0, 6,15, 6,5, 7,05, 8,05 25 (Intensités relatives 2:2:2:2:2:4:1:4) Spectre do masse |r 233, 1421 (G^^ÏTO^ a un rapport ~ égal à 233,1416) Exemple 22 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide, sous agitation, 30 0,1 g de nitrate ferrique puis 20 g de potassium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 20 minutes. On ajoute à la solution obtenue 46,6 g de gamma-picoline en une période de temps de 3 minutes et on laisse une couleur jaune intense se développer en une période de temps de 2 heures. On 35 ajoute 53 g d'éther de vinyl-chloroéthyle aussi rapidement que la réaction exothermique le permet, et on agite le mélange pendant encore 2 heures. On ajoute ensuite 25 g de chlorure d'ammonium solide par petites portions, puis 1 litre d'éther de di- 69 07702 2004163 29 • éthyle. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant une nuit et on filtre le mélange résiduel. On chasse le solvant du filtrat par évaporation et on distille l'huile résiduelle pour obtenir 61 g (transformation de 75 °/°) d'éther de vinyl-3-(4-pyridyl)-prop-5 1-yle» "bouillant entre 90 et 96 °C sous un vide de 1 mm de mer-, cure. Spectre infrarouge (pellicule liquide) 3050, 29§0» -2850, 1640 , 1620, 1600, 1400, 1310, 1195,990 et 820 cm"1 Résonance magnétique des noyaux ^(CCl^) 1,55» 2,95, 3,53» 5»9> 10 6,05, 6,4, 7,35, 8,1 (Intensités relatives 2:2:1:1:1:2:2:2) M - ]v£ Spectre de masse — = 163,0991 (C^H^FO a un rapport — égal à 163,0997) On constate que le résidu de distillation contient le 15 6-(4-pyridyl)-3 » 9-dioxa -undéca-1,10-diène. Exemple 23 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique, puis 14 g de potassium métallique par morceaux de 1 g •m une période de temps de 20 minutes. 20 On ajoute à la solution obtenue 21 g de diéthylacétal de 3-(4-pyridyl)-propionaldehyde en une période de temps de 3 inutes et on laisse une couleur jaune intense se développer en une période de temps de 2 heures. On. ajoute ensuite 25 ml d'oxyde d'éthylène liquide et on agite le mélange pendant encore 3 25 heures. On ajoute 20 g de chlorure d'ammonium solide par petites portions,puis 1 litre- d'éther de diéthyle. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant une nuit et on filtre le mélange résiduel, On chasse le solvant du filtrat par évaporation et on distille l'huile résiduelle pour obtenir 18 g (transformation 30 de 70 fo) de 1,1-diéthoxy-3-(4-pyridyl)-pentan-5-ol, bouillant entre 170 et 175°0 sous un vide de 1 mm de mercure, sous la forme d'une huile incolore épaisse. Spectre infrarouge (pellicule liquide ) 3400, 2950, 2850, 1600, 1400, 1130, 1055 et 1000 cm"1 35 Résonance magnétique des noyaux £-(CCl^) 1,55, 2,85, 5,55, 5,85, 6,6, 7»05, 8,2, 8,85 (Intensités relatives 2:2:1:1:6:1:4:6) M M Spectre de masse — = 253,1671 (C^^^ÎTO^ a un rapport ^ égal à"263,1677) 69 07702 ,n 2004163 30 Exemple 24 A une suspension sous agitation d'amidure de sodium (3,9 g) dans du diéthyl acétal de 3-(4-pyridyl)-propionaldéhyde (20,0 g), on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 15,2 g de 5 chloroacétal à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 30°C. On laisse le mélange au repos pendant 20 heures, après quoi on ajoute goutte à goutte du chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de réaction. On sépare la phase organique et on extrait la phase 10 aqueuse plusieurs fois dans l'éther de diéthyle. On rassemble las extraits organiques, on les sèche et on chasse le solvant par évaporation. La distillation de l'huile résiduelle donne ■ l'acétal de pyridylpropionaldéhyde de départ (13 g, récupération de 65 c/°) et une fraction (6 g, transformation de 12 °/o) 15 identifiée par ses spectres v-n tétraéthyl-acétal de 3-(4-pyri-dyl)-glutaraldéhyde, bouillant entre 149 et 154°C sous un vide de 1 mm de mercure. Spectre infrarouge (pellicule liquide) 3020, 2950, 2850, 1600, 1420, 1370, 1150, 1130, 1065 et 1000 cm""1 20 Résonance magnétique des noyaux ^"(CCl^) 1,55, 2,9, 5,7, 6,6, 7,2, 8,15, 8,9 (Intensités relatives 2:2:2:8:1:4:12) Spectre de masse ~ = 325,2240 (C^gE^ÎTO^ a un rapport ~ égal à 325,2252) 25 Exemple 25 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide sous agitation 0,1 g de nitrate ferrique, puis 2,3 g de sodium métallique par petits morceaux. On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes puis on ajoute 20,0 g de diéthyl acétal de 3-(4-pyridyl)propion-30 aldéhyde. On laisse une couleur jaune intense se développer en une période de temps de 2 heures, après quoi on ajoute rapidement du sulfure d'éthylène (6,0 g). Une réaction violente se produit et on agite le mélange pendant encore 5 heures. On ajoute 7 g de chlorure d'ammonium et on laisse le solvant s'évaporer 35 pendant une nuit. On extrait le solide poisseux résiduel dans la pyridine, on filtre, puis on charge le solvant du filtrat par évaporation. La distillation de.l'huile résiduelle donne 17 g (transformation de 63 afi) de 3-(4-pyridyl)-5,5-diéthoxy-pentane- 69 07702 ... 2004163 J l 1-thiol, bouillant entre 167 et 172°G sous un vide de 1 mm de mercure» caractérisé par les spectres suivants : Spectre infrarouge "îTmax (pellicule liquide) 2950, 2850, 2550, 1600, 1400, 1120, 1050, 990 et 820 cm"1 M 5 Spectre de masse g - 269» 1469 faible (C^^^M^S a un rapport | égal à 269,1449), 223, 1033 (C^H^ÏTOS a un rapport ~ égal à 223,1031) et 103,0760 (Cj.II, ..0,, cl m % a un rapport ~ égal à 103,0758) Résonance magnétique nucléaire ^(CCl^) 1,55» 2,9» 5»9» 6,6, 10 7,15, 7,8, 8,15 (Intensités relatives 2;2j1:4:1î2:4:1:6) Exemple 26 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide, sous agitation, 0,1 g de nitrate ferrique, puis 6,3 g de sodium métallique par 15 petits morceaux» On laisse le mélange au repos pendant 4-30 minutes et on ajoute ensuite 19 g de 3-(4-pyridyl)-propan-1-ol. On laisse une couleur jaune intense se développer en une période de temps de 2 heures, après quoi on ajoute rapidement 8,3 g de sulfure d'éthylène» Une réaction violente se produit et on 20 agite le uaélange pendant encore 4 heures. On ajoute 10 g de chlorure d'ammonium et on laisse le solvant s'évaporer pendant une nuit. On extrait le solide poisseux résiduel dans la pyridine et on filtre le mélange, puis on évapore le solvant, la distillation de l'huile résiduelle donne 12,7 g (transformation de 60 fi) 25 de 3-(4-pyridyl)-5-hydroxy-pentane-1-thiol bouillant entre 177 et 185°C sous un vide de 1 mm de mercure, fondant entre 50 et 52°C, caractérisé par les spectres suivants : Spectre infrarouge max (état fondu) 3350, 2950, 2850, 2550, 1600, 1400, 1950, 1000 et 820 cm"1 M M 30 Spectre de masse ^ = 197,0974 (C^H^BOS a un rapport égal à 197,0873) Résonance magnétique des noyaux ^[(CD3)200l 1,4, 2,65, 7-8,5 (Intensités relatives 2:2:11) Exemple 27 35 On ajoute à 2 litres d'ammoniac liquide, sous agitation, 0,1 g de nitrate ferrique puis 2,3 g de sodium métallique par petits morceaux, On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes, puis on ajoute 19»2 g de 3-(4—pyridyl)-1-diéthylamino- 69 07702 2ÔÔ4163 propane. On laisse une couleur d'un jaune intense se développer en une période de temps de 2 heures, après quoi on ajoute rapidement 6,0 g de sulfure d'éthylène. Une, réaction violente se produit et on agite le mélange pendant encore 5 heures. On ajoute 5 7 g de chlorure d'ammonium, et on laisse le solvant s'évaporer pendant une nuit. On extrait le résidu solide poisseux dans la pyridine et on filtre l'extrait, puis on évapore le solvant. La distillation de l'huile résiduelle donne 18 g (transformation de 72 ià) de 3-(4-pyridyl)-5-diéthylemino-pentane-1-thiol, bouil-10 lant entre 140 et 143°C sous un vide de 0,2 mm de mercure, caractérisé par les spectres suivants : Spectre infrarouge max (pellicule liquide) 2950, 2850, 2760, 2500, 1600, 1400, 1060, 990 et 820 cm"1 M M y Spectre de masse — = 252, 1652 (C^H^l^S a un rapport ~ égal 15 à 252,1652 Résonance magnétique des noyaux "£-(CCl^ + CDOl^) 1,45» 2,9» 7>2, 7,6, 7,7, 8,1, 9,1 (Intensités relatives 2:2:1:4î4:5:6) Exemple 28 20 On ajoute à 300 ml d'ammoniac liquide sous agitation 50 mg de nitrate ferrique, puis 4,5 g de sodium métallique. On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes, puis on ajoute 13,5 g de 3-(4-pyridyl)- '-c-mino-propane, On laisse une couleur d'un jaune intense se développer en une période de temps de 1 25 heure puis on ajoute 5,0 g d'oxyde d'éthylène. On agite le mélange pendant encore 2 heures, après quoi on ajoute 12 g de chlorure d'ammonium solide. On laisse le solvant s'évaporer pendant une nuit, puis on extrait le résidu solide dans la pyridine. L'évaporation de la pyridine et la cristallisation du 30 résidu dans le benzène donne 3,4 g (17 i°) de 3-(4-pyridyl)-1 -sniino-5-hydroxy-pentane. Ce composé est caractérisé par les données spectrales suivantes : Spectre infrarouge max (suspension dans le nujol)3300, 2950, 2850, 1600, 1400, 1050, 990, 820 et 710 cm"1 35 Spectre de masse ~ = 180, 1259 (O^H^l^O un rapport J- égal à 180,1262.) 69 07702 -, 20Ô4T63 Exemple 29 On ajoute à 300 ml d'ammoniac liquide sous agitation 50 mg de nitrate ferrique, puis: 7,0 g de sodium métallique. On laisse le mélange au repos pendant 30 minutes, puis on ajoute 5 13,7 g de 3-(4-pyridyl)-propan-1 ~ol dans 25 ml d.'éther de diéthyle. On laisse une couleur d'un jaune intense se développer en une période de temps de 1 heure, puis on ajoute lentement en 2 heures 10,7 g de chloroacétamide. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2jheures, après quoi on ajoute 18 g 10 de chlorure d'ammonium solide. On laisse les solvants s'évaporer pendant une nuit et on extrait le solide résiduel dans la pyridine. L'évaporation de la pyridine et la recristallisâtion du solide résiduel dans l'eau donnent 4,5 g (30 %) de 2-($—pyridyl)-1 ~amido-4-hydroxy-"butane, caractérisé par les données spec-15 traies suivantes : M M f Spectre de masse : — = 194,1063 (G-|oH14î]2°2 a 1111 raPPor'fc égal 194, 1055) Exemple 30 A 1 litre d'ammoniac liquide sous agitation, on ajoute 20 0,1 g de nitrate ferrique, puis 12,0 g de sodium métallique par morceaux de 1 g en une période de temps de 30 minutes. On ajoute à la solution obtenue 23,3 g d'alpha-picoline, puis 37,5 g d'acétate de 4-chlorobutyle. On agite le mélange pendant 4 heures, après quoi on ajoute 30 g de chlorure d'ammonium par petites 25 portions. On laisse le solvant s'évaporer et on extrait le résidu dans l'éther de diéthyle, on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et on alcalinise les extraits. Ensuite, on procède à l'extraction dans l'éther de diéthyle et on sèche, puis on 30 évapore le solvant. On laisse l'huile résiduelle au repos pendant 4 jours avec de l'anhydride acétique (40 ml) et de la pyridine (40 ml) ,-puis on évapore les solvants. On verse le résidu dans l'eau, on neutralise avec du carbonate de potassium puis on extrait dans l'éther de diéthyle. On sèche les extraits, 35 on évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle, pour obtenir 15 g (34 %) d'acétate de 5-(2-pyridyl)-pentan-1-yle bouillant entre 120 et 123°C sous un vide de 1 mm de mercure, identifié par les données spectrales suivantes î 69 07702 ./ 20Ô4163 34 Spectre infrarouge (pellicule liquide) 2950, 1740, 1580, 1470, 14-40, 1240, 1050, et 760 cm"1 Résonance magnétique des noyaux ^(001^) 1,7» 2,6, 3»1» 6,1, 7,4, 8,15 et 8,5 5 (intensités relatives 1:1:2:2:2:3:6) M M / o^ecure de masse — = 207, 1251 a un rapport — égal à 207,1259) Exemple 31 On ajoute 13 ml de solution aqueuse à 30 $ de peroxyde 10 d'hydrogène, en 2 heures, à mie solution de 13,0 g d'acétate de 5-(2-pyridyl)-pentan-1-yle dans 50 ml d'acide acétique à 75°C. Au bout de 16 heures, on chauffe le mélange à 95°C et on ajoute 1,8 g de paraformaldéhyde. Au bout d'encore 2 heures, on chasse le solvant par évaporation sous vide et on ajoute l'huile rési-15 duelle à 50 ml d'anhydride acétique, puis on chauffe à 95°C pendant 6 heures. On évapore le solvant et on verse le produit sur de la glace, on neutralise avec du carbonate de potassium et on extrait dans l'éther de diéthyle. L'évaporation de l'éther et la distillation de l'huile résiduelle donnent 8 g (40 %) 20 de 1-(^-pyridyl)-1,5-diacétoxy-pentane, bouillant entre 140 et 141°C sous un vide de 1 mm, caractérisé par les données spectrales suivantes : Spectre infrarouge (pellicule liquide) 2950, 1750, 1580, 1470, 1430, 1370, 1240, 1200 et 1050 cm"1 25 Résonance magnétique des noyaux (CDCl^) 1,35, 2,3, 2,75» 4,1, 5,9, 7>85, 8,0 et 8,4 (Intensités relatives 1:1:2:1:2:3:3:6) m yt Spectre de masse -r = 265,1310 (C..E1QM). a un rapport — éjl à 265,1314) " £ 30 Exemple 32 On met en suspension 3,0 g de 1,5-diacétoxy-1-(2-pyridyl)-pentane dans une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % et on agite le mélange à la tempéra.ture ambiante pendant 3 jours. On lave le résidu avec du chlorure de méthylène et on l'extrait 35 dans le butanol. Les extraits butanoliques sont évaporés à sec en laissant un solide cireux ( 1,2 g, 56 9^) identifié comme étant le 1-(2-pyridyl)-pentane-1,5-diol par les données spectrales suivantes : 69 07702 2004163 35 Spectre infrarouge (pellicule liq_uj.de) 3300, 2950, 2850, 1580, 1560, 1470, 1430, 1280, 1070 et 1020 cm-1 Spectre de masse g = 181,1108 (C^H^HO,, a un rapport ~ égal à 181,1102) 5 Exemple 33 On ajoute une solution de peroxyde de benzoyle (50 mg) et de 4-(4-pyridyl)-tétrahydropyranne redistillé (5',0 g) dans du tétrachlorure de carbone anhydre (50 ml),à du IT-bromosucci-nimide en poudre (5,5 g) et on chauffe le mélange au reflux 10 pendant 2 heures. Uiie huile épaisse d'un brun-rougeâtre se sépare. Le produit est refroidi à 0°C pendant 16 heures, puis filtré, et le filtrat est évaporé pratiquement à sec. Le produit est isolé par chromatographie sur alumine en utilisant un mélange de tétrachlorure de carbone et de méthanol a 1 % en 15 tant que solvant. Le produit (3 g) est recristallisé dans le tétrachlorure de carbone sous la forme de tablettes blanches instables caractérisé par les données suivantes : Point de fusion 77 à 78°C Spectre infrarouge (CC14) 1590, 1395, 1150, 1100, 1040, 1025, 20 920 + 780 cm""1 Résonance magnétique des noyaux (CCl^) 1,4, 2,65, 6,15, 7,8 (Intensités relatives 2:2:4:4) M M Spec re de masse g = 241,0092 (C^QH^g^rNO a un rapport — égal à 241,0102), 162,0918, 161 Le produit est le bromo-tétrahyaropyranne On ajoute 21 ml de solution aqueuse à 30 f° de peroxyde d'hydrogène en 2 heures à une solution de 4-(4-pyridyl)-tétrahydro pyranne (16,0 g) dans 18 ml d'aciôe acétique à 75°C. lu bout de 20 heures, on chauffe le mélange à 95°0 et on ajoute 2,0 g de 30 paraformaldéhyde. Après 2 heures, on évapore le solvant scus vide et on ajoute l'halle résiduelle à 60 ml d'anhydride acétique à 100°G. On verse le produit sur de la glace et on l'alcalinise légèrement avec une solution d'hydroxyde de potassium. Au bout de 6 heures, on extrait le produit dans l'éther de diéthyle, 35 et après avoir chassé le solvant, on-recristallise le produit dans le tétrachlorure de carbone sous la. forme de blocs de couleur blanche, fondant à 154°C, caractérisé par les données spectrales suivantes : 69 07702 36 20Ô4163 Spectre infrarouge (en suspension dans le nujol) 3250, 1600, 1380, 1120, 1080, 1010, 840 et 830 cm"1 Résonance magnétique des noyaux f (CDC13, 60°) 1,55, 2,55, 6,15, 6,55, 7,8-8,5 5 (Intensités relatives 2:2:4*1:4) M M Spectre de masse = 179,0956 (G^qH^îT02 a un rapport — égal à"179,0946) Le produit est le 4-(4--pyridyl)-4-liycLroxy-tetraIiycb?opyTamie Exemples 35 à 8r Ces exemples illustrent la transformation de pyridines 10 substituées en bipyridyles. Le processus expérimental de chaque exemple est le suivant : On prépare un lit de catalyseur à partir de la forme en pastilles du catalyseur (voir ci-dessous) sous l'épaisseur mentionnée, dans un réacteur tubulaire vertical en verre de diamè-15 tre intérieur à 2,5 cm. Le tube est équipé d'une poche centrale à thermocouple et contient des anneaux de Raschig disposés au-dessus du lit de catalyseur. Les anneaux de Raschig ne remplissent pas totalement le tube. Ce dernier est placé dans un four vertical maintenu à la température appropriée. 20 La pyridine substituée est dissoute dans l'eau cti né- thanol ou (exemple 72) dans la pyridine et on fait arriver la solution à la partie supérieure du tube de réaction, où. elle est " "aporisée par contact avec les anneaux de Raschig. On fait passer les vapeurs en courant descendant à travers le lit de 25 catalyseur. Les vapeurs sont mélangées avec de l'oxygène, de l'azote ou de l'ammoniac comme indiqué sur le tableau, en vue du passage à travers le lit de catalyseur, bien que dans quelques cas, on effectue le mélange en dessous de la surface du lit de catalyseur. 30 Le courant qui sort du réacteur est condensé et le con densât, s'il est liquide (comme dans la majorité des essais) est analysé par chromatographie en phase gazeuse/liquide en utilisant les techniques normales. Lorsque le condensât est un solide, on le dissout dans le méthanool et on analyse la solution. 35 Sur le tableau, le catalyseur est désigné par une lettre de référence A, B, C ou D : A. alumine en pastilles de 3,17 x 3» 17 mm (Actal "A") B. mélange activé d'oxyde de cuivre/oxyde de chrome (I.C.I. 26-3) 69 07702 37 20Ô4163 C. 0,5 °Â cle platine fixé sur un mélange de 50 d'alumine et 50 fo de silice-alumine. d1 alumine-silice +/d^~alunine( Grosfield - Qualité 77). De même, sur le tableau; 5 "Bipyridyle" désigne le 4,4'-bipyridyle, sauf indication contraire. "Longueur" désigne la longueur du lit de catalyseur. t "îernp." désigne la température du lit de catalyseur. "Dilution" s'exprime par le nombre de grammes de matière 10 première par ml de solvant. "MeOH" désigne le méthanol. y;.bl. iau o sO Exem c atalycour h—j ■Q H r* i s.e liquide Charges gazeuses ple N° Pyridine substituée Catalyseur Longueur-du lit, ïemp. (°C) Temps (min.) Dilution Solvant Air (ml/ min. ) N2 (ml/ min. ) NHj (ml/ min. ) 4,4'-bipy-rid/le (transfor .cm mation,^) 35 5-(4-pyridyl)-1 » 1-die lhoxy-5--diméthyl-amino-pentano A 7,62 VjJ ro o O I 51 1,3/20 Me 011 100 — 830 57 36 6-(4-pyridyl)-8-dimé-thylamino-3-oxaoctan-1-0.1 iï 350-390 100 2,6/50 i-i2o/ MeOK (2:1) 100 830 72 37 3-(4-pyridyl)-5-dimé- thylamino-pentan- 1-ol A iï 330-360 50 4,5/30 Me OH 100 830 41 38 3-(4-pyridyl)-1,5-bis-diméthylamino-pentane A n 320-340 47 2,4/25 île 0H 100 830 39 39 3-(4-pyridyl)-5-di-éthylamino-pentan-1-ol A ît 330-363 70 4,7/18 Me 0H 100 830 36 4C 3-(4-pyridyl)-1,5-bis-J-dié thylamino-pentane A !t 320-380 60 3,3/30 MeOK 100 830 34 41 6-(4-pyridyl)-3,9-dioxa-undéca-1, 10-diène A It 375-401 66 2,3/25 Me 0H 100 830 26 42 3-(4-pyridyl)-1,1~ dié thoxy-pentan-5-ol A lî 340-360 45 3,5/25 Me 0H 100 830 ::4 ? r~ TABLEAU (Suite) O* sO Catalyseur Charge liquide Charges gazeuses 1 l Exem i Cata Longueur Temp. Temps Dilution Solvant Air K"2 HHj 4,4'-bipyridyle (transformation, fo) ple Pyridine substituée lyseur du lit, (°c) (min.) (ml/ min. ) (ml/ min. ) (ml / ÎT0 cm min. 43 3-(4-pyridyl)-1,1-di-êthoxy-pentan-5~ol A 7,62 350-380 45 3,0/25 ïi2o/ MeOII (1:1) 100 830 39 44 tétraéthyl-acétal de 3ri4-pyridyl)-glutar- A tt 350-390 60 2,66/25 Me Oïi 100 - 830 86 aldéhyde h2o/ 45 tétraéthyl-acétal de A î! 370- 77 1,85/25 100 - 830 70 3-(4-pyridyl)glutar-aldéhyde 390 MeOH (50:50) 46 3-(4-pyridyl)-5,5-di-éthoxy-pentan-1-thiol r, 1 1! 360-400 52 1,82/25 MeOH 100 —* 830 58 47 3-(4-pyridyl)-5-hy-droxy-pentan-1-thiol A îl 380-415 75 2,1/25 MeOH 100 830 19 48 3-(4-pyridyl)-5-di-éthylamino-pentan-1-thiol" A 11 365-410 70 1,26/25 MeOH 100 830 64 49 3-(4-pyridyl)p entan-1,5-dithiol A !! vj1 o o o 1 67 1,3/25 MeOH 100 — 830 8 50 2-(2-pyridyl)-té tra A 11 380- 34 1,1/25 MeOH 100 - 830 2,2,-V^y- hydropyranne 420 ridyle—13 51 4-(4-pyridyl)-tétra-hydï'opyranne A tî 370 30 2,1/10 h2o 50 " 500 20 O N> VjJ VO ls> o o» cr» u> '•j'ÀilLiiAU (Suito) O* sO CJ3 > D O jO 0 [ ■ QJ-L1' Exemple I:° 1 ■ Pyridine gub s ti tué« Cata- ly.v-o:: ! ! 01 i— .oucur 'n 1:L'1'5 'C'emp a ( °c) Temp ( min 52 4-(4-pyridyl)-tétrahydropyranne A r? £ r\ IjUu ;7(! 53 4-(4-pyridyl)-té trahydropyranne A "î , 170 '56 54 4„(4-pyridyl)-té trahydropyranne b t '■) i > 340- ' ' GO 50 55 4-(4-pyridyl)-tétrahydropyranne 7,62 60-370 60 56 4-(4-pyridyl)-té trahydropyranne JJ 7,62 3 60-370 60 57 3-(2-pyridyl)-pentan-1,5-diol 7' 6° { pyu ICiO-380 60 58 3-(2-pyridyl)-pen tan-1,5-diol 3 ■S 85 340-360 120 59 3-(3-pyridyl)-p entan-1,5-diol A 10 s 0 0 0 [>• fr\ 60 60 3~(3-pyridyl)-pentan-1f5-diol B 7,62 370-3S0 120 ;Te 3. iciuidc ■ Charges gazeuse;: Dilution Solvant Air (ml/, min. ) H2 (ml/ min» ) I®,., (ml/ min. ) 4,4 '-bipyridyle" (transformation, )o) ■> C / î 9 iinC -, „ 500 6 4,5/25 MeOH 100 - 830 15 2,9/16,3 h2o 50 - 300 10 4,4/25 Me 0H 100 - b_>0 9 4,4/25 MeOH - 100 830 11 3 ? MeOH 100 - 830 274'-bipyridyle 10 15/75 MeOII 100 830 2,4'-bipyridyle 22 5/25 MeOH 100 830 3,4'-bipyridyle 10 1p 95/25 MeOH 100 " 830 3,4'-bipyridyle 18 O ■"*4 ^1 O t*3 K> o- TABLEAU (Suite) Catalyseur Charge liquide Charges gazeuses Exem Ca'ua— i Lonyiaur Temp. Temps Dilution Solvant Air ^2 m3 4,4'-bipy ple ÎT° Pyridini substituée iy-seur du lit, cm (°c) (min.) (ml/ min. ) (ml/ min. ) (ml/ min. ) ridyle (transformation, fo) -1 3- ( 4-pyridyl ) -p eirtan-1,5-diol C 10,16 réacteur VjJ G% 00 O O t 50 4,8/25 MeOH 100 67 830 46 de 3,81 cm de diamètre in ùoriour 62 3-(4-pyridyl)-psntan-1,5-diol B 15,24 réacteur 360-364 50 5/25 MeOÎÎ 100 100 830 75 de 3,81 cm de diamètre intérieur 63 3-(4-pyridyl)-pentan-1,5-diol A 10, 16 400 50 2,6/18 hgo ne 500 8 64 3-(4-pyridyl)-pentan-1,5-diol A 7,62 400 180 15/75 MeOH 100 830 20 65 3-(4-pyridyl)-pentan-1,5-diol A 7,62 400 80 3,8/19 h2o 100 500 20 66 3~(4-pyridyl)-p entan-1,5-diol A 16,51 réacteur de 3,81 cm de diamètre intérieur I o O O 66 5/25 MeOF 135 60 830 30 *o TABLEAU (Suite) Catalyseur- Charge liquide Charges gazeuses Exe m Cata Longueur du Temp. Temps Dilution Solvant Air n2 NH3 4,4'-bipy pie n° Pyridine substituée lyseur lit, cm (°o) (min.) (ml/ min. ) (ml/ min. ) .(ml/ min. ) ridyle (transformation, fo) 67 3- ( 4—pyx-idyl )-pen-, tan-1,5-diol ■ D 7,62 + 7,62 réacteur de 3,81 cm de diamètre intérieur 325-375 59 6,4/25 MeOH 100 100 830 16 68 3-(4-pyridyl-pentan- 1 , 5-diol D 7,62 + 7,62 réacteur de 3,81 cm de diamètre intérieur 330-370 51 5/25 MeOH 100 300 830 13 69 3-(4-pyridyl)-p entan- 1,5-diol A 15,24 320-380 82 5/25 MeOH 100 — 830 26 70 3-(4-pyridyl)-pen-tan- 1 , 5-diol A 7,62 350-390 11 hrs 51,4/260 Se OH 100 830 18 princi palement 370 71 3-(4-pyridyl)-pen-tan-1,5-diol D 7,62 320-380 30 8,6/43 h2o 100 500 12 72 3_(4-pyridvl)-pan-tan- 1,5-diol A 7,62 370- 400 30 1,8/39 ■ Pyridine 60 500 5 ■JABL3AÏÏ {'■ Uj/GG ) O o ! (Jr; :.:ayt5our ï^i liquide t - . - Charges ga2euses O Exemple ïl° Pyridine a ubstitr.fi g 0? to-lv- aevi: Lon^u'jui dn '.i i , - m Temp. (°0 M?6 îllp id [(min. ) i Dilution Solvant Air (ml/ min. ) N2 (ml/ min. ) (ml/ min. ) 4,4'-bipyridyle (tranF?-»' forma *-4 O fO _ . L.. . tion, fo) 73 3- ( 4-pyridyl ) -pen kan-1,5-diol ;n i J ! oih? x'C-nc î.eur ùt cia i.io dir.'.mHre "50-380 : ; 7 hr-R 35/125 'sOI i 100 100 830 60 .Lli b1. j IL^IàX 74 3- ( 4-p.l ridyl) -pe ntnn-1,5-d.iol B id "60-380 100 10/50 IWïî - 60 830 67 Vii .75 3- ( 4-py ridyl) --pent an-1,5-diol '.'60- > o0 •10 5/25 l'iC U4 35 60 830 76 3-(4-pyridyl)-pentan-1,5-diol £} il'OLli ,Jîô0-390 42 2,5/25 H20 100 67 830 17 77 ester diethylique d ' r. cide 3- ( 4-pyridyl ) - glut;.rique A 7 p 62 '40- 380 60 5,1/25 FigCII 100 630 3 -j CD 3- ( 4 -pyridyl) -3-["bis (carbé thoxy)~méthyl]-propionate d'éthyle A 7,62 360-380 45 10,1/75 î-iôOII 100 830 5 M O O 79 1-(2-pyridyl)-pentan-1,5-diol i T> ij 7,62 330-360 75 1,2/25 MeOH 100 830 . 2,2'-bipyridyle 18 , w»c£l O* Uf 0 1 TABLEAU (Suite) sO Gat alyseur Charge liquide Charges gazeuses Exemple no Pyridine substituée Catalyseur longueur du lit, cm T emp. (°c) Temps (min.) Dilution Solvant Air (ml/ min. ) *2 (ml/ min. ) (h min.) 4,4'-bipyridyle (transformation,^) 80 1-(2-pyridyl)-1,5-dia cé toxy-p entane A 7,62 350-380 45 1,0/25 MeOH 100 - 830 2,2'-bipyridyle 6 81 4-(4-pyridyl)-4-hydroxy-pentane A 2,54 360-! 380 130 0,4/50 MeOH 100 - 830 10 82 4-(4-pyridyl)-4-bro-motétrahydropyranne A 3,81 370-380 65 1,2/25 MùOH 100 830 5 83 4-(4-pyridyl)-pipé-ridine A 7,62 340-405 70 2,08/25 MeOH 100 — 830 89 84 2-(3-pyridyl)-pipé-ric-ïine (Anabasine) A 7,62 337-401 52 1,9/25 h2°/ MeOH (1:1) MeOH 100 mm 830 2,3'-bipyridyle 72 85 4,4'-bipipéridyl 3-(4-pyridyl)-5-dié-thylamino-p entan-1-ol A 7,62 370-415 30 4,7/18 400 400 — 15 O -4 O N> ■f5» -f- ls> O O O* LU 69 07702 2004163 45 Dans lo tableau ci-dessus ,1e produit donné dans l'énuiré-ratio- constitue lo produit principal.Toutefois, dans de nonbreux e:co rlos,à» autres produits ont -lté identifiés corxae ci-après : Eço:rqle_JI0 Autres produits 5 y,7 (4- (4-pyriG.yl)-tétrahydropyranne (19/0 (lï-:::éthyl-4-^-pyridyl) pipéridine 38 L'-néthyl-4-(4-pyridyl) pipéridine 39 (4-(4-pyridyl )-tf>traIiydrop7/ranne (i>r~6 thy 1-4-(4-pyr i dyl )-IJ ip ér idine 1 O 40 IT-éthyl-4(4-pyridyl)-pipéridine 41, 46, 4/, 48, 49, 61 4-(4-pyridyl )-tétraîiyclropyranne à 76 57, 58 4- (2-pyridyl )-tétr ahydr opyr anne 15 59, 60 (4-(3-pyridyl )-tétraliycïr opyr anne (3 ' -mothyl-3,4' -"bipyridyle 84 (2 ' -ou 3--'"isthyl-2,3 1 -bipyridyle ^ 5-: ié t lyl-2,31 -bipyridyle 85 4-(4-pyridyl)-pipéridine 2 0 L." najoritc des produits (y compris cens qui ont été appe lés "r.utrcs produits")dnns les exenples 35 S- 85 j ont été idonti-fiés p,.a? coroparaison _ivec des composés de référence autlientioues. O-ousc ùui r.1 ont pas pu jtr-ï identifiés de c-_t-;o façon ont été courais à une analyse par distillation fractionnée et/ou par chrona-25 tograpàio en ph;.-3C -accuse/liquide,et leurs données 3pectrales sont i'u-or-rod^ites ci-aprce : II—6 t:yyl-4 (4-c;/ri dyl ) -pipéridine Spectre infrarouge kj nax (OGl^) 3000,2800,2780,1600,1440, 1400,1370 ot 1130 en-1 3- • .r-:?-nc • m : -i;a . .s no-au.: 55S ^>35} V >1 ; 7, "-£ 83?c (m'"" .. ' •• .lativc--- 2:2:'i:10:3 „• ? i. oG,-:4 0) ::e ~ -= •ic'C:,14'j7 (.0 gHy. ?l.'p '«.ai y BXDOHWW- 69 07702 46 2004163 3,4'-bipyridyle Spectre infrarouge max (pellicule liquide)3050, 2950, 1600, 1580, 1-r65, 1420, 1400, 1025, 1015/ 990, 840, 800, 765 et 715 cm-1 5 Résonance magnétique des noyaux Z-(CC14) 1,28, 1,50, 1,69, 2, 26, 2,66, 2,76 ( Intensités relatives 1 î.-2î 1 : -j: 2:1 ) Spectre de masse ^ = 156,0684 (O^Hgl^ a un x'apport ~ égal à 156,0687) 10 le composé donne une couleur jaune "bouton d'or" brillante avec un mélange de poudre de zinc et d'acide acétique. 3'-mé thyl-3 » 4'-bipyridyle Spectre infrarouge \f max (pellicule liquide) 3050, 2950, 1600, 1530, 1450, 1440, 1400, 1020, 835, 820, .805, 750, 15 740 et 720 cm""1 Résonance magnétique des noyaux (CCl^) 1,4-1,7, 2,45, 2,7, 2,95, 7,72 (Intensités relatives 4:1:1î1:3) M M Spectre do masse ~ = 170,0843 (C^ -j-®-|o^2 a UÎ1 raPPor"k £ égal 20 à 170,0843) Méthyl-2,3'-pyridyl^: indéterminé (groupe méthyle en position 2' ou 5 - caractérisation incomplète) Spectre infrarouge max (pellicule liquide) 3020, 1585, 1575, 1405, 1010, 790, 770, 760, 710 cm"1 M 25 Spectre de masse 170,0833 -|®--|o^2 a 111:1 raPPor"k £ égal à 170,0643) 5-mé thyl- 2,3'-bipyridyle Spectre infrarouge \5 max (suspension dans le- nujol) 1575, 1420, 1030, 1020, 840, 810, 775, 760 et 710 cm"1 yO Résonance magne ique des noyr ax (CCI. ) 0,75» 1,4j 1,6, 2,28, Lr 9 ^, G ^ • / » 6 'In : .i . ■ Ir'-.i^çh 1 1 :1 :1 ly) cpe.: : ~ - 170,î.(C11H1QN2 un rapport «f égal 170,0845). —f original 69 07702 ,, 2004163 47 - ILWEITOICATIOMS - 1) Procédé de fabrication de bipyridyles, caractérisé en ce qu'il consista à faire réagir la pyridine substituée correspondante avegfre l'ammoniac en plis.se Tapeur, la pyridine 5 substituée étant un 2-(pyridyl)té trahydropyranne ou tétrahydro- thiopyrairae, un 4-(pyridyl)tétrahydropyranne ou tétrahydrothio- pyranne, ou une pyridine substituée dans laquelle le substituant est un groupe de formule -C(R) (R, ) (R_) dans laquelle R repré- un sente un atome d'hydrogène, un atome d'Ir.lo^-ne /groupe hydroxy, 10 un groupe alcoxy ou un groupe amino, et R^ et R£ représentent chacun un groupe de formule générale -CE^XR^^^CïI^XR^)^^ dans laquelle Z représente un atome de soufre ou d'oxygène, n est égal è, O, 1 ou 2 et m est égal à 1 ou 2, et R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, 15 alcène ,/1?lï:aryle, aralkyle ou cyclo-aliphatique. 2) Procédé de fabrication de bipyridyles, caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder la pyridine substituée correspondante avec de l'oxygène moléculaire en phase vapeur, la pyridine substituée portant un substituant qui est un groupe 20 pipéridylo ou un groupe de formule -G(R)(Rg)(R^q) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle, un atome d'halogène ou un groupe amino, Rg représente un groupe de formule générale -CH^CïT, -CHj.COïJ(R^) (Rg) ou -OHg.CHg.SXR^)(Rg) dans laquelle R,-, Rg, R^ et Rg représentent 25 chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcène, aryle, alkarylo, aralkyle ou cyclo-aliphatioue et R^q peut être un groupe comme défini en ce qui concerne Iî0, ou un groupe comme défini dans " la revendication 1 en ce qui concerne R^ ou R2 • 30 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est conduite en présence d'oxygène moléculaire . 4) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la réaction est conduite en présence d'ammoniac. 35 5) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température supérieure à 250°C. 6) Procédé suivant la revendication 5» caractérisé par le 69 07702 48 2004163 fait que la température est comprise entre 350° et 450°C. 7) Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la réaction est conduite en présence d'un catalyseur. 5 8) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1? 5p 6 et 7S caractérisé par le fait que la réaction est conduite en l'absence d'oxygène et le produit de réaction est ensuite oxydé en bipyridyle avec ds l'oxygène moléculaire. 9) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 précédentes, caractérisé par le fait que la réaction est conduite en présence d'oxygène moléculaire sous la forme d'oxygène gazeux. 10) Procédé suivant la revendication 9» caractérisé par le fait que l'oxygène gazeux est a jouté sous la forme d'air. 15 11) Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la pyridine substituée du est obtenue en pha.se vapeur par vaporisation d'une solution/dérivé 12) Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait que le solvant consiste en de l'eau. 20 13) Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait que le solvant est un alcool. 14) Procédé suivant la revendication 13, caractérisé parle fait que l'alcool est le méthanol. 15) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 25 précédentes, caractérisé par le fait qu'il est conduit en tant qu'opération continue. 16) Composés nouveaux, caractérisé^èn ce qu'ils sont des 4- (pyridjrl) tétrahydropyrannes. 17) Composés nouveaux, caractérisés par le fait qu'ils 30' sont des 4-(pyridyl)tétrahydrothiopyrannes. 18) Composés nouveaux, caractérisés par le fait qu'ils sont des 2-(pyridyl)tétrahydropjranne-s. 1S) Composés nouveaux, caractérisés par le fait qu'ils sont des 2-(pyridyl)tétrahydrothiopyrannes. 35 20) Composés nouveaux, caractérisés en ce qu'ils sont des pyridines substituées en 2-, 3- ou 4-, dans lesquelles le substituant répond à la formule -C(R) (R^ )(H^) ou -0(R) (Rg) (R-jq) dans laquelle les groupes R, R^ et R2 ont la définition donnée 69 07702 49 2004,163 dans la revendication 1, et les groupes Rg et R^q ont la définition donnée dans la revendication 2, et les groupes R2 et R.jq peuvent être, en outre, des atomes d ' hydrogène ,• mais R^et Rg ne représentent pas tous les deux le groupe -CHg.CHgOH et 5 les groupes Rg et R^q ne représentent pas tous deux le groupe -ch2.coîth2. 21) Composés nouveaux, caractérisée en ce qu'ils, sont ,1e des pyridyl-1-alkyl-piperidines dans lesquelles/ groupa alkyle contient au moins deux atomes de carbone. 10 22) Procédé de fabrication de 4-(pyridyl)tétrahydropyran nes, -tétrahydrothiopyrannes ou -pipéridines, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un éther, un thioéther ou une aminé 21-haloéthyl-3-(pyridyl)propylé, respectivement, avec un composé actif de métal alcalin. 15 23) Procédé suivant la revendication 22, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température s'élevant jusqu'à 40°C. 24) Procédé suivant la revendication 23, caractérisé par le fait que la température va de -80° à -10°C. 20 25) Procédé suivant la ^ revendication 22, 23 ou 24, caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans l'ammoniac liquide. 26) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisé par le fait que le composé de métal alcalin 25 actif est un amidure de métal alcalin. 27) Procédé suivant la revendication 26, caractérisé par le fait qu'on utilise 1'amidure de sodium. 28) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 21, caractérisé par le fait qu'on utilise, un éther, un 30 thioéther ou unç&mine 2'-chloroéthyl-3(pyridyl)propylé. 29) Composés nouveaux, caractérisés en ce qu'ils sont des éthers de 2'-haloéthyl-3(pyridyl)propyle. 30) Composés nouveaux, caractérisés en ce qu'ils sont des thioéthers de 2'-haloéthyl-3(pyridyl)propyle. 35 31) Composés nouveaux, caractérisés par le fait qu'ils sont des 2'-haloéthyl-3(pyridyl)-propylamines. 32) Procédé de fabrication d'éthers, thioéthers ou aminés 2'-haloéthyl-3(pyridyl)-propylés, caractérisé par le fait . 69 07702 so 2004163 qu'il consiste à faire réagir un dérivé de métal alcalin d'une picoline avec un éther, un thioéther ou une aminé di-(2-haloéthylé), respectivement. 33) Procédé suivant la revendication 32, caractérisé par 5 le fait que le dérivé de métal alcalin d'une picoline est ajouté à l'autre réactif. 34) Procédé suivant la revendication 32 ou 33» caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un milieu constitué par de l'ammoniac liquide ou en contenant. 10 '35) Procédé suivant la revendication 32 c» 33 ou 34, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température s1élevant jusqu'à 40°C. 36) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 32 à 35» caractérisé par le fait que la réaction est conduite 15 à une température de -80 à -10°G. 37) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 32 à 36, caractérisé par le fait qu'on utilise un éther, un thioéther ou une aminé di-(2-chloroéthyle). 33) Procédé de fabrication de 2-(pyridyl)tétrahydropyran- 20 nés ou tétrahydrothiopyrannes,caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le pyridyl lithium ou un réactif de Grignard à radical pyridyle approprié, avec un 2-halo-tétrahydropyranne ou un 2-halo-tétrr.hydrothiopyranne. 39) Procédé suivant la revendication 38, caractérisé par 25 le fait que les réactifs sont utilisés sous la forme de solutions dans un solvant organique. 40) Erocédé suivant la revendication 39» caractérisé par le fait que le solvant organique a un point de congélation inférieur à -50°C. 30 41) Procédé suivant la revendication 38, 39 ou 40, carac térisé par le fait que la réaction est conduite à une température inférieure à 0°C. 42) Procédé suivant la revendication 41, caractérisé par le fait que la température est inférieure à -40°C. 35 43) Procédé de fabrication de 4-(pyridyl)tétrahydropyran nes, -tétrahydrothiopyrannes ou -pipéridines, caractérisé par' le fait qu'il consiste en une opération ou comprend une opération de chauffage du 3-(pyridyl)-pentanediol, dithiol ou hydroxy- 69 07702 c, 2004163 51 thiol à une température d'au moins 250°C. 44) Procédé suivant la revendication 43» caractérisé par le fait que le diol ou le dithiol est chauffé en présence d'un catalyseur. 5 45) Procédé suivent la revendication 43 ou 44» destiné à la fabrication de 4-(pyridyl)-tétrahy&rothiopyrariness caractérisé par lo fait qu'on chauffe le 3-(pyridyl)p©ntcne-1,5-diol correspondant présence d'hydrogène sulfuré. 46) Procédé suivant la revendication 43 ou 44 pour la 10 fabrication de 4-(pyridyl)pipéridines, caractérisé par le fait qu'on chauffe le 3-(pyridyl)pentane-1,5-diol, dithiol ou hydro-xythiol correspondant en présence d'ammoniac. 47) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 43 à 46, caractérisé par le fait que la température est d'au 15 moins 300°C. 48) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 43 à 47» caractérisé par le fait que le diol ou le dithiol est chauffé en présence d'un catalyseur de déshydratation. 49) Procédé suivant la revendication 48» caractérisé 20 par le fait que le uiol ou le dithiol et l'hydrogène sulfuré ou l'ammoniac, s'il est présent, sont amenée à passer en phase vapeur à travers un lit chauffé du catalyseur dans un tube de réactioK. 50) Procédé de fabrication de (pyridyl)alcane diols, 25 dithiols ou diamines, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un alkyl pyridine avec un amidure de métal ou un composé organique de lithium et avec un oxyde, un sulfure ou une imine d'alkylène, respectivement. 51) Procédé suivant la revendication 50, caractérisé 30 par le fait qu'on utilise au moins deux moles du composé d'alkylène et au moins deux moles de 1'amidure de métal ou du composé organique de lithium par mole d'alkyl pyridine. 52) Procédé suivant la revendication 50 ou 51» caractéris par le fait que l'alkyl pyridine est la gammc.-picoline. 35 53) Procédé suivant la. revendication 52, caractérisé par le fait que le dérivé d'alkylène est un dérivé d'éthylène. 54f Procédé de fabrication de pyridines substituées comme défini dans la revendication 20, caractérisé par le fait qu'il 69 07702 „ 2004163 52 consiste à faire réagir une pyridine substituée dont le substituant répond à la formule -CH2(R), -CH(R)(R^), -CH(R)(R2), -0H(R)(Rg) ou -GH(R)(R^q), dans laquelle les groupes R répondent à la définition donnée dans la revendication 20, avec un 5 amidure de métal ou un composé organique de lithium et un .composé organique D-Hal dans lequel Hal est un atome d'halogène et D représente un groupe R^, Rg, Rg ou R^q correspondant au groupe devant être introduit dans la pyridine substituée. 55) Procédé suivant la revendication 54, caractérisé par 10 le fait que la pyridine substituée utilisée comme matière première est un 3-(pyridyl)pentane-1,5-diol ou dithiol. 56) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 50 à 55» caractérisé par le fait qu'il est conduit dans un solvant inerte de la pyridine substituée. 15 57) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 50 à 55» caractérisé par le fait qu'on prévoit un excès de la pyridine substituée pour former le milieu réactionnel. 58) Procédé suivant la revendication 56» caractérisé par le fait que le solvant est l'ammoniac liquide. 20 59) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 50 à 58, caractérisé par le fait qu'il est conduit à une température inférieure à 40°C. 60) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 55- à 59» caractérisé par le fait qu'on utilise un amidure de 25 métal alcalin. 61) Procédé suivant la revendication 60, caractérisé par le fait que 1'amidure de métal est 1'amidure de sodium. 62) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 50 à 61, caractérisé par le fait que l'amidure de métal est formé 30 in situ. 63) Procédé suivant la revendication 62, caractérisé par le fait qu'un amidure de métal alcalin est formé in situ à partir du métal alcalin et d'ammoniac liquide anhydre. 64) Procédé suivant la revendication 63» caractérisé par 35 le fait qu'on fait réagir le métal alcalin et l'ammoniac liquide anhydre en présence de nitrate ferrique en tant que catalyseur. 65) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 50 à 59» caractérisé par le fait qu'on utilise un lithium-alkyle.