Brevet FR2011806A1 — publié le 19700313

~1~ 2011806 La présente invention a pour objet un procédé pour la fa- ' brication de formes unitaires de dosages solides se désagrégeant rapidement, par exemple des comprimés. les formes unitaires de dosage pharmaceutiques solides, 5 par exemple les comprimés, les pillules et les articles analo-' gues, constituent une des méthodes principales pour administrer les médicaments. • - On prépare les comprimés en comprimant sous pression élevée des quantités déterminées de composants actifs, mélangés 10 habituellement avec des adjuvants et des charges. On peut comprimer certaines de ces poudres sous forme de foimes unitaires de dosage "bien cohérentes présentant une dureté convenable sans traitement ultérieur mais, dans la plupart des cas, il est nécessaire tout d'abord d'ajouter un liant à la poudre, par exem-15 pie de la gélatine," de la carboxyméthylcellulose, désignée ci-après par CMC, du glucose, sucrose ou amidon, après quoi on granule le mélange et on met les granulés sous forme de comprimés, le cas échéant, après addition d'un lubrifiant. Pour assurer l'efficacité du médicament, il est essentiel 20 que le comprimé se désagrège facilement en milieu aqueux, par exemple dans l'estomac ou dans le conduit intestinal, ce qui est réalisé en ajoutant à la masse, destinée à être mise sous forme de comprimés, un agent de désagrégation approprié, appelé également agent gonflant. Cette mesure est particulièrement es-25 sentielle lorsque les comprimés que l'on a fabriquai contiennent un liant. Gomme agents de désagrégation, on utilise habituellement l'amidon, l'amidon modifié et les produits obtenus à partir de ce dernier, par exemple 1 ' amylopectine et l'amylose, la jO gomme adragante, la cellulose, la méthylcellulose, l'agar-agar, la bentonite, l'acide alginique, etc... Par absorption d'eau, ces composés gonfleront ce qui provoquera la désagragation du comprimé. Il serait préférable qu'un agent de désagrégation ne soit pas facilement soluble dans l'êau, car, sinon un tel agent 35 tend à former une masse visqueuse qui provoque la formation de grumeaux, ce qui ne provoque pas, mais freine la désagrégation du comprimé. Néanmoins, on a toujours utilisé, dans la pratique, des agents de désagrégation ou des gonflants qui sont facilement solubles dans l'eau; mais pour obtenir un résultat con-4$ venable ces composés doivent être utilisés en quantités rela 69 03619 -2- 2011806 tivement élevées. A ce dernier groupe appartiennent également les sels de la carboxyméthylcellulose qui sont entièrement, oy. pratiquement entièrement, solubles dans l'eau. 5 Un-autre inconvénient d 'un certain nombre d'agents de dé sagrégation classiques réside dans le fait qu'ils présentent une teneur en humidité élevée à l'équilibre, ce qui signifie qu'ils absorberont de l'eau pour un taux d'humidité relative élevé, en conséquence la désagrégation se produit prématurément 10 et les comprimés contenant ces agents gonflants ne se conserveront, selon la nature des choses, qu'un court laps de temps dans un milieu humide. Or.on a trouvé qu'on pouvait obtenir des formes unitaires de dosage solides se désagrégeant très rapidement si l'on in-15 corpore comme agent de désagrégation un dérivé de métal alcalin d'une carboxyméthylcellulose présentant un degré de polymérisation compris entre 100 et 2 000, et d'un degré de substitution compris entre 0,02 et 0,17 pour un degré de polymérisation de 100, et entre 0,02 et 0,57 pour un degré de polymérisation 20 de 2 000 (voir dessin annexé). lies carboxyméthylcelluloses alcalines selon la présente invention, présentant un degré de substitution compris entre 0,05 et 0,17 pour un degré de polymérisation de 100, et entre 0,15 et 0,57 pour un degré de polymérisation de 2 000, sont pré-25 férées à cause de leurs capacités élevées de désagrégation, des faibles quantités à utiliser et de leur bonne miscibilité avec les autres ingrédients du comprimé. Il est bien entendu que l'expression "dérivé de métal alcalin*s'applique au sel d'ammonium de carboxyméthylcellulose. 30 En ce qui concerne les expressions "degré de polymérisa tion" et "degré de substitution", on fera les observations suivantes : Comme on le sait, la cellulose est composée d'un grand nombre de radicaux glucose accouplés. .Si, par exemple, elle coR-35 tient 500 de ces radicaux, le produit, cellulosique en question présente un degré de polymérisation, de 500. Chaque radical glucose dans la molécule de cellulose possède trois, ..groupes hydro-xyle à savoir un groupe primaire et deux groupes secondaires. L'atome d'hydrogène de chacun de ces groupes peut être substitué 4-0 par le groupe CHgCOOX, dans lequel X est un métal alcalin. Si 69 03619 ~3~ 2011806 c'est le cas, le degré de substitution est 3. Si seulement Tin groupe hydroxyle est estérifié par un groupe carboxyméthyle, le degré de substitution est 1. Etant donné que chaque radical glucose dans la molécule 5 de cellulose peut être substitué d'une manière différente, et que les molécules de cellulose peuvent aussi se différencier par leur degré de substitution, on parlera du degré de substitution moyen qui peut, en conséquence, être compris entre 0 et 3. Les produits que l'on trouve habituellement dans le commerce 10 présentent un degré de substitution compris entre 0,6 et 1,0 pour un degré de polymérisation d'environ 1 000, comme les sels de carboxyméthylcellulose facilement solubles dans l'eau précités que l'on utilisaient jusqu'à présent comme agents de désagrégation. ^5 Or il s'est avéré que les dérivés de la carboxyméthylcel lulose présentant tin certain degré de substitution et de polymérisation, que l'on utilise comme agent de désagrégation selon la présente invention, présentent, de façon surprenante, des propriétés de désagrégation favorables. Leur susceptibilité «a gonflement est au moins 10 à 20 fois supérieure à celle des agents de désagrégation connus. Ainsi une des qualités primordiales des agents de désagrégation selon la présente invention réside dans le fait qu'on peut incorporer des quantités plus faibles de ces agents dans le comprimé, ce qui laisse plus de ^ place pour d'autres substances, notamment les médicaments. En outre, les agents en question ne sont pas collants et n'ont pas tendance à former du mucus comme les agents de désagrégation gommeux connus. Un autre avantage surprenant réside dans le fait que les dérivés de la carboxyméthylcellulose selon la présente invention présentent une faible teneur en humidité à 1'équilibre,en conséquence les comprimés préparés de cette manière garderont leur dureté et se conserveront pratiquement indéfiniment, ce qui ressort sur les tableaux suivants qui indiquent les teneurs 35 en humidité de trois sortes de comprimés, à savoir un comprimé (1) sans agent de désintégration, un comprimé (2) contenant de l'amidon et un comprimé (3) contenant un dérivé de la carboxyméthylcellulose selon la présente invention (Na CMC-X), pour un degré hygrométrique relatif (EH) de 65 % et de 80 % respective- ■ 7|Q ment, après une période de stockage de 5 à. 61 jours. 69 036il 2011806 1 Tableau 1 Composition des comprimés 5 Constituants (%) Comprimé 1 Comprimé 2 Comprimé 3 Lactose 99 79 97 Stéarate de calcium 1 1 Amidon - 20 - Na CMC-X - - 2 Tableau 2 Teneur en humidité pour un degré hygrométrique de 65 % 10 Comprimé Période de degré (e: qprimée en jours) 5 8 14 47 61 1 2 3 0,09 1,32 0,25 0,12 1,36 0,28 0,15 1,4-3 0,30 0,14 1,42 0,30 0,13 1,42 0,29 \— Tableau 3 Teneur en humidité pour tin de «ré hyRrométrique cLe 80 % Comprimé Période de dej gré (exprimée en jours) 18 60 1 2 3 0,24 2,25 0,46 0,27 2,30 0,47 15 20 On utilise habituellement les dérivés de CMC en question en proportion de 0,3 à 5 % en poids, calculée par rapport au 25 poids total des comprimés et de préférence en proportion de 0,5 à 2 % en poids. Outre leur utilisation avec des médicaments, les dérivés de CMC selon la présente invention peuvent également être utilisés sous forme de doses unitaires solides par exemple de 30 comprimés contenant par exemple des agents adoucissants ou des aliments. Dans les exemples non limitatifs suivants, on donnera un certain nombre de compositions dans lesquelles on a incorporé 69 03619 -5- 2011806 les dérivés CMC comme agents de désagrégation. Exemple 1 : On granule un mélange de 500 g d'acide acétylsalicylique et 100 g de lactose avec une solution d' amylopaotine à 2 %. On fait passer au tamis le granulé obtenu et on sèche, puis 5 on mélange avec 14- g de sel de sodium d'une carboxyméthylcellulose (1 100/0,35 * degré de polymérisation/degré de substitution) et 50 g de talc, après quoi on comprime en comprimés de 700 mg chacun. Se la même manière, on prépare des comprimés dans lesquels 10 on incorpore le sel de potassium d'une carbométhylcellulose (1500/0,18), le sel de sodium d'une carboxyméthylcellulose (600/0,13) et le sel de sodium d'une carboxyméthylcellulose (1 100/0,24), comme agents de désagrégation, suivant des quantités de 8 g, 15 g et 11 g respectivement. 15 Exemple 2 : On granule un gramme d'oestriol avec 24 g de lactose et une solution d ' amylope«tine à 2 %. On mélange ce granulé avec 0,5 g de sel de sodium d'une carboxyméthylcellulose (1250/' 0,28) et 2 g de stéarate de magnésium, après quoi on comprime en comprimés de 250 mg chacun. 20 De la même manière, on prépare des comprimés dans lesquels on a incorporé comme agents de désagrégation le sel d'ammonium d'une carboxyméthylcellulose (1500/0,43), le sel de sodium d'une carboxyméthylcellulose (500/0,06), le sel de sodium d'une carboxyméthylcellulose (500/0,21) et le sel de sodium d'une carboxy-25 méthylcellulose (1100/0,18) en quantités de 0,6 g, 0,85 g, 0,7 g «t 0,6 g respectivement. Tfrrtwrpio jS : On. granule un mélange de 50 g d'hydrogénocarbonate de sodium et de 50 g de borax, on tamise-et on sèche, après quoi on mélange avec 2 g de thymol et 2 g de sel de sodium d'une carbo-30 xyméthylcellulose (1 400/CJ38),-puis on transforme en comprimés). On peut également utiliser & la place du sel de sodium de la carboxyméthylcellulose en question 2,5 g de sel de potassium d'une carboxyméthylcellulose (1 100/0,09). Exemple 4 : On sèche un mélange de 500 g de suifaméthizôle, 12 g 35 de sel de sodium d'une carboxyméthylcellulose (1 100/0,35) et 150 g de gélatine, on granule et on passe au tamis, après quoi on mélange avec 30 g de stéarate de magnésium/talc (1/9) et on transforme en comprimés de 650 mg chacun. On obtient également des comprimés se désagrégeant rapide-40 ment en remplaçant le sel de sodium de carboxyméthylcellulose 69 03619 -6- 2011806 (1 100/0,35) par 14 g de sel de sodium d'une carboxyméthoxycel-lulose (1 100/0,11) ou 10 g de sel de potassium d'une carboxyméthylcellulose (500/0 ,18) respectivement. Exemple 5 : On passe au tamis un granulé de 5 g d'acétate en 5 21 de la" cortisone, 1,75 g de sel de potassium d'une carboxymé-thoxycellulose (800/0,28), 65 g de lactose et 15 g de gélatine, on sèche et on passe de nouveau au tamis après quoi on mélange avec 6 g de talc puis on transforme la masse en comprimés de 40 mg chacun. 69 03619 -7- 2011806 BEVENDI CATIONS saatBssssssssssssssasssssssss 1.- Procédé pour la fabrication de formes unitaires de dosages solides, se désagrégeant rapidement, par exemple de comprimés ou de pillules, caractérisé en ce que l'on incorpore, 5 comme agent de désagrégation, un dérivé de métal alcalin de la carboxyméthylcellulose présentant un degré de polymérisation compris entre 100 et 2 000 et un degré de substitution compris entre 0,02 et 0,17 pour un degré de polymérisation de 100, et entre 0,02 et 0,57 pour un degré de polymérisation de 2 000. 10 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise l'agent de désagrégation en proportion de 0,3 à 5 % en poids. 3.- Formes unitaires de dosage solides, par exemple compri més ou pillules, dans lesquels on a incorporé comme agent de dé 15 sagrégation un composé selon la revendication 1.