Brevet FR2007557A1 — publié le 19700109

La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, de nouveaux éthers basiques répondant à la formule I R, R„ -0-c-cho-n' U I 2 R2 R, R-, (I) 10 15 20 25 30 35 dans laquelle les symboles R^qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl ou pipéridino, les symboles R2,qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et Z représente un reste de formule II ou III (II) (III)- dans lesquelles R^ représente un atome d'hydrogène ou ûn groupe phényle ou phényle substitué de formule IV (IV) R^ représente un atome d'hydrogène, un reste >-pyridyle ou un •groupe phényle ou phényle substitué de formule iv, et les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différents,repré sentent chacun un atome d'hydEogène,de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, et 69 13608 2 2007557 a) lorsque R^ ou R,_ représente un atome d'hydrogène, les deux symboles R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, b) parmi les symboles R^ et Y il ne peut y avoir qu'un seul substituant qui signifie un groupe phényle, et 5 c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent représenter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, que ainsi/les N-oxydes de ces composés, et les sèls que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de prépara-10 tion des composés de formule I, de leurs N-oxydes et de leurs sels. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer des composés de formule la R " R 15 Z1 25 I I2 Ri v-r-/ rp R-, R2 (la) dans laquelle les symboles R^^ et R2 ont les significations déjà données et Z' représente le reste de formule II défini 20 plus haut, on soumet à une hydrogénation catalytique des composés de formule Va (Va) dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations déjà données et le cycle k est ùn cycle inSaturé contenant au 30 maximum deux doubles liaisons, ou un cycle substitué par un groupe hydroxyle en position 1,3 ou 5 , ou un cycle substitué par un tel groupe hydroxyle et contenant une seule double liaison, ou b) pour préparer des composés de formule Ib 35 (formule Ib voir page suivante) 69 13608 3 2007557 R T> T? 2 R2 / 1 / (Ib) -C-CH^-N^ k " *i R2 dans laquelle R^ et R2 ont.les significations déjà données et Z" représente le reste de formule III défini plus haut, on soumet à une déshydrogénation et, si nécessaire, aussi à 10 une déshydratation des composés de formule Vb (Vb) 15 dans laquelle R^, R2, R^, R^ et le cycle A ont les significations données ci-dessus, ou 20 c) pour préparer des composés de formule I, on fait, réagir des composés de formule VI Rp " (VI) *2 25 dans laquelle R2 et Z ont les significations déjà données et M représente un métal alcalin, avec des composés de formule VII R ' R |2 ix /'■ Hal-Ç C N. (vu) 30 kk X dans laquelle R.^ a la signification déjà donnée, Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, les symboles Rj,, qui peuvent être identiques ou différents, représentenl chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant. 69 13608 4 2007557 de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et les symboles R représentent tous les deux soit un atome A d'hydrogène, soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, les symboles 5 R2 devant représenter des atomes d'hydrogène lorsque les substituants R représentent des groupes alkyle, ou X d) pour préparer des composés de formule I, on traite des composés de formule VIII R2 R R " .Z1 10 20 25 30 z- à~t~ \-0-c-c0-n. V ' X (-) R2 R2 "1 dans laquelle R^ R2 et Z ont les significations déjà données, par un agent réducteur capable de réduire le groupe carbonyle 15 d'un amide en un groupe méthylène, ou e) on transforme des composés de formule IX ^ *2 «1 =K-o-C-CH,-K^ I R~ R, H TJ 2 1 0 2 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données, en composé de formule le ^2 R„ , l /=J=A I2 / 1 (le) o-n-Pr^N- dans laquelle R-^ et R2 ont les significations déjà données, sous des conditions telles que le groupe oxo cyclo-aliphatique est réduit en groupe méthylène, ou f) pour préparer des composés de formule Id 35 (formule Id .voir page suivante) 69 13608 5 2007557 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données et les symboles Y' et ont les mêmes significations que 10 celles données pour Y et R^, le noyau phényle substitué par Y', toutefois, devant être identique au noyau phényle substitué par R^, on traite des composés de formule X 15 T—(\T>-0'l(-CHa-N\ ■ (x) T - 2 20 dans laquelle R^, R^, Y' et Rj^ ont les significations déjà données, par le brome et l'acide acétique, la température' devant être choisie de telle façon qu'il n'y ait pas coupure de la chaîne éthérée basique, ou g) pour préparer les composés de formule Io 25 ' r0 ? r A=tx i2 Vx ^ (Xo) 1 R2 R1 r2 dans laquelle R^, R^ et Z ont les significations déjà données 30 on traite les composés de formule I par un agent d'oxydation, et, si on le désire, on transforme ensuite les composés de • formule I ainsi obtenus en leurs sels. Le procédé décrit sous a) peut être exécuté comme suit On dissout les composés de formule Va dans un solvant 35 organique inerte, par exemple dans l'acide acétique, et on hydro gène en présence d'un catalyseur approprié, par exemple en pré 69 13608 , 2007557 sence de platine sur charbon ou de palladium sur charbon, de préférence en présence d'un catalyseur constitué de 3 à 10% de palladium et de 90 à 97# de charbon. On effectue l'hydrogénation à la pression atmosphérique ou à des pressions plus élevées, 5 par exemple à des pressions pouvant aller jusqu'à environ 136 atmosphères, et à des températures"comprises entre 10 et 100°, de préférence comprises entre 20 et 80°. On effectue l'hydrogénation de préférence avec environ la quantité stoechiométrique d'hydrogène élémentaire. 10 Le procédé décrit sous b) peut être exécuté comme suit: On soumet les composés de formule Vb à une déshydro-génation et, pour autant qu'ils contiennent un groupe hydroxyle, également à une déshydratation. On peut effectuer la déshydro-génation et la déshydratation en plusieurs étapes, ou de préfé-15 rence en une. seule étape. Un procédé préféré en une seule étape consiste à dissoudre les composés de formule Vb dans un solvant organique inerte,comme par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, de préférence cependant le chlorure de méthylène, et à traiter la solution 20 ainsi obtenue par du chlorure de thionyle à des températures comprises entre -70 et -20°. Il est nécessaire dans ce procédé de contrôler exactement la température, étant donné que la réaction est fortement exothermique. Le procédé décrit sous c) peut être exécuté comme suit: 25 On fait réagir les composés de formule VI avec les composés de formule VII dans un solvant organique inerte et à des températures comprises entre 30 et 150°, de préférence cependant à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Comme solvant organique inerte, on utilise par exemple le toluène 30 ou bien l'un des solvants utilisé dans la préparation décrite ci-après des composés de formule VI, comme par exemple le diméthylformamide, le diméthylacëtamide ou le diéthylacétamide. Pour préparer les composés de formule I, dans laquelle les deux symboles R,,. représentent un groupe alkyle contenant de 1 à ^ 35 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, on utilise de préférence comme produit de départ des composés de formule VII, 13608 7 2007557 dans laquelle les deux symboles R^ représentent un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio- butyle, étant donné que ces composés sùbissent, au cours de la réaction, un réarrangement semblable à celui décrit par J.F. Kerwin et coll. dans J.Amer.Chem.Soc., 69, 2961 (1947). Le procédé décrit sous d) peut être exécuté comme suit: On dissout les composés de formule VIII dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther tel que le tétra- hydrofuranne/f^et,1 on l'es ïïne température comprise entre 20 et 150°, par un agent réducteur approprié, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. La réaction terminée, on détruit l'excès d'agent réducteur. , > ^ , Le procédé décrit sous e) peut etre execute comme suit: On réduit les composés de formule IX en composés de formule le selon la méthode de WolfF-Kishner. Pour ce faire, on fait réagir les composés de formule IX, de préférence dans un solvant organique inerte, comme par exemple le diméthylsuifoxyde, avec l'hydrazine, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium, et à des températures comprises entre 100 et 200°, de préférence comprises entre 150 et l80°. On peut, cependant, effectuer cette réduction selon une autre méthode, par exemple en transformant les composés de formule IX en thioacétatescorrespondant^ par exemple par réaction avec le dithioéthylèneglycol, dans un solvant organique inerte non miscible à l'eau, tel que le benzène ou le toluène,et en réduisant le thioacétate par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur, tel que le nickel de Raney. On peut également réduire les composés de formule IX en composés de formule le par le zinc et l'aodde chlorhydrique dans un solvant organique inerte approprié, tel que le méthanol; dans ce cas, il .faut veiller à ce que la con- /chlorhydrique/ centration en acide / soit aussi faible que possible, afin d'éviter une coupure de la chaîne éthérée basique. Lors-qu'aucune température n'a été indiquée pour les réactions mentionnées ci-dessus, cela signifie que celles-ci ont lieu de préférence à la température ambiante. Le procédé décrit sous f) peut être exécuté comme suit: 69 13608 8 20075S7 On dissout ou on met en suspension les composés de formule '.X dans de l'acide acétique et on traite la solution obtenue, respectivement la suspension obtenue, par du brome à des températures inférieures à 15-20°. Il est nécessaire de 5 contrôler exactement la température afin d'éviter une coupure de la chaîne éthérée basique. Le procède décrit sous g) peut être exécuté comme suit: On traite'les composés de formule I par un agent d'oxydation approprié tel que l'acide perbenzoïque, l'acide 10 chloro-perbenzoïque ou l'acide peracétique. On effectue la réaction soit sans solvant, soit dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, et à des températures comprises entre l8 et 90°. Une forme d'exécution préférée de ce procédé consiste cependant, à utiliser l'eau oxygénée comme agent d'oxy- /le métnanq],/ 15 dation -ët/T^éïhanol, l'acide acétique ou l'anhydride acétique comme solvant. Lorsqu'on oxyde les composés de formule I dans laquelle Z représente un reste pyridyle, l'oxydation a lieu de préférence sur l'atome d'azote du cycle pyridinique. 20 Les composés de formule I obtenus selon les prodécés décrits ci-dessus sont ensuite isolés des mélanges réactionnels correspondants et purifiés, par exemple par transformation en sels et recristallisation. A partir des sels ainsi obtenus, oh peut libérer les bases selon des méthodes connues. Si on le 25 désire, on transforme ensuite les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule Va et Vb,utilisés comme produits de départ dans les procédés décrits sous a) et b), sont des composés nouveaux) ils font également partie de la présente in-30 vention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Les composés de formule Va et Vb peuvent être englobés • par la formule générale V 35 (formule V voir page suivante) 13608 9 2007557 CH2-N. Rn X 1 R, (V) dans laquelle R^ Rg» R^ et le cycle A ont les significations 10 déjà données, et R„ représente le substituant R-. ou R,_. g 3 5 20 Selon le procédé de l'invention, h) pour préparer les composés de formule Vc 15 25 30 r2 r A '8 -o-c- 1 R, CH2-N. r-, (Vc) dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données ci-dessus"et dans laquelle le noyau cyclo-aliphatique comporte deux une double liaison dans l'une des/positions indiquées, et leurs sels, on fait réagir des composés de formule XI = • Rg it R, S • H, -0-C-CHo-N i \ (XX) r-i 35 dans laquelle R,, R?, R et le noyau cyclo-aliphatique ont les significations déjà données, avec un composé de Grignard de formule XII (formule XII voir page suivante) 69 13608 io 2007557 /j=k (xn) HalMg— 5 B4 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction, ou i) pour préparer les composés de formule Vd 10 R, (Vdj 15 dans laquelle R,, Rp, Rj, et R ont les significations déjà M ^ ^ B \ \ • données et x y représente le reste ^C^H- ou^CH-CH,,-; et leurs 20 sels, on fait réagir des composés de formule XIII % u xy 25 0 R4 dans laquelle R^, Rg et'x'yont les significations déjà données, avec un composé de Grignard de formule XIV RP - 1 ?2 ^R1 3° HalMg -O-C-CHg-N^ (XIV) r2 h B2 dans laquelle R^, Rg et Hal ont la signification déjà donnée, 35 et on hydrolyse le produit de la réaction, ou j) pour préparer les composés de formule Ve 69 13608 • ii 2007557 (Ve) 10 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, et dans laquelle 15 1) P représente une double liaison et g , r et s représentent chacun une liaison simple, ou 2) p et s représentent chacun une double liaison et g et r représentent chacun une liaison simple, ou 3) g et r représentent chacun une double liaison et p et s 20 représentent chacun une liaison simple, et leurs sels, on déshydrate sous des conditions acides des composés de formule XV 25 30 *2 R0 z* CH2-H R, \ R., (XV) dans laquelle R^, R2, R^ et R ont les significations déjà données et dans laquelle 4) V représente un groupe hydroxyle, 35 t et u représentent chacun une liaison simple et W représente un atome d'hydrogène, ou 69 13608 12 2007557 10 25 5) W représente un groupe hydroxyle, u une double liaison, V représente un atome d'hydrogène et t représente une liaison simple, ou 6) W représente un groupe hydroxyle, t représente une double liaison, V représente un atome d'hydrogène et u représente une liaison simple, ou, k) pour préparer les composés de formule Vf (Vf) 15 . dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données, et leurs sels, on traite par un agent réducteur des composés de formule XVI 20 ' v r, X1 (XVI) dans laquelle R1 et Rg ont les significations déjà données, et, si on le désire, on transforme ensuite les composés de 30 formule V ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le procédé décrit sous h) peut être exécuté de la manière suivante: On fait réagir les composés de formule XI avec les 35 composés de formule XII dans un solvant organique inerte, comme par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther dié- 69 13608 13 2007557 thylique, à des températures comprises entre -10 et +80°, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction dans vin milieu neutre, par exemple dans 11 eau ou dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. 5 Pour effectuer le procédé décrit sous i), on procède de la manière indiquée sous h). Le procédé décrit sous j) peut être effectué de la manière suivante: On dissout de préférence les composés de formule XV 10 dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool, tel que l'éthanol, et on traite la solution par un acide minéral fort, par exemple par un acide halohydrique tel que l'acide chlorhydrique, à des températures comprises entre 20 et 150°, de préférence comprises entre 30 et 80°. Lorsqu'on utilise 15 comme produit de départ des composés de formule XV dans laquelle V, t, u et W ont les significations définies sous 4) et dans laquelle le groupe R a une s ignif ic a t ion/au ^oyiïïepèehylique qui o porte les deux substituants R^, la déshydratation peut conduire au composé de formule Ve dans laquelle la double liaison dans le 20 noyau cyclohexanique est située non pas en p mais est adjacente à p sans, toutefois, pouvoir se situer en g. Le procédé décrit sous k) peut être exécuté comme suit: On dissout les composés de formule XVI dans un solvant organique inerte, comme par exemple 1'isopropanol , et on 25 traite la solution par un agent réducteur, comme par exemple le borohydrure de sodium, à des températures comprises entre -70 et -20°. La réaction terminée, on détruit l'agent réducteur en ex-ces par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Les composés de formule V obtenus selon les procédés décrits ci-dessus sont ensuite isolés et purifies, par exemple 30 par transformation en sels et recristallisation. A partir des sels ainsi obtenus, on peut libérer les bases selon des méthodes ' connues. Si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule V en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 35 Les composés de formule XI, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous h), peuvent être préparés 69 13608 i4 2007557 de la manière suivante: Selon le procédé, A) pour préparer les composés de formule XI" 10 15 20 Ri \ ,a ^1 ^-0-0-ch2- B2 R1 dans laquelle et Rg ont les significations déjà données et R' représente le groupe R., ou R,-, R1 devant représenter l'hydro- 6 ✓ 5 S gène lorsque la double liaison lui est adjacente, et leurs sels, on décarboxyle des composés de formule XVII "2 «2 A j / X \ -0-C-CHp-N. K xr (xvii) R2 dans laquelle R,, Rp et R' ont les significations données ci- X ^ o dessus, et vui des substituants X représente le groupe RgOCO-dans lequel Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et le noyau cyclohexanique comporte une double 25 liaison dans l'une des deux positions indiquées, la double liaison formée ne pouvant, toutefois, être adjacente au groupe RgOCO, ou B) pour préparer les composés de formule XI' 30 R2 Rp Ri d=\ I2 .z"1 Rg_^jj_^^^ -O-C-CHg-N ^ (XI ' } It 0 2 B, ^ Rl 35 dans laquelle R,, Rp et R ont les significations déjà données, X tL S 69 13608 15 2007557 et leurs sels, on fait réagir des composés de formule XVIII R2 rÀTA (XVIII) 5- RS~T3p V | /)"0"M 0 R2 dans laquelle R?, M et R ont les significations déjà données, o 10 avec des composés de formule VII, et on transforme éventuellement les composés de formule XI ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le procédé décrit sous A) peut être exécuté comme suit: 15 On dissout de préférence les composés de formule XVII dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool tel que le méthanol , et on chauffe la solution à l'ébullition au reflux pendant plusieurs heures, en présence d'une base forte, comme par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-20 terreux, tel que 1'hydroxyde de sodium. Le procédé décrit sous B) peut être exécuté de la même manière que sous c). Les composés de formule XI obtenus selon les procédés décrits ci-dessus sont ensuite isolés et purifiés, par exemple 25 par extraction, évaporation et recristallisation. — . Si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule XI en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 30 Les composés de formule XVII, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous A), peuvent être obtenus . de la manière suivante: On fait réagir des composés de formule XIX 35 (formule XIX voir page suivante) 69 13608 i6 2007557 R2 R2 Rn . . , / 1 (XIX) R|-P-.^ y-o^a-CHg-M T Ra - Ri 2 dans laquelle R^ et'R^ ont les significations déjà données et p représente un groupe -CH=CH-CO- ou -C0-CH=CH- et R" a la même 6 10 signification que celle donnée pour les groupes R, et R,-, R" J 5 g toutefois, devant représenter l'hydrogène lorsqu'il est lié au groupe -C0-CH=CH-, avec des composés de formule XX r^oocchgcoch^ (xx) ' 15 dans laquelle Rg a la signification déjà donnée. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte en présence d'une base et sous des conditions anhydres. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur, tel que l'éthanol. On effectue la réaction en présence d'un carbonate de métal alcalin, tel que le 20 carbonate de potassium. La température doit être comprise entre 0 et 90°, mais il est favorable de laisser la réaction se poursuivre pendant plus longtemps à des températures comprises entre 15 et 60°. La durée de la réaction varie entre 12 heures et 3 jours. 25 Les composés de formule XX,utilisés comme produits de .départ dans le procédé décrit ci-dessus, sont connus ou peuvent être obtenus selon des procédés connus à partir de substances connues. Les composés de formule XIX, utilisés également comme 30 produits de départ dans le procédé décrit ci-dessus, peuvent être préparés comme suit: • 1) pour préparer les composés de formule XIXa 35 (formule XIXa voir page suivante) 13608 17 2007557 R2 Ro ?1 o r |2 / Rg-CH=CH-C- -O-C-CHg-H^ (XIX a) R R2 R1 2 dans laquelle et Rg ont les significations déjà données et R"' représente le "groupe R^ ou R,_ à l'exception de l'hydro- o ^ ^ 10 gène, et leurs sels, on condense des composés de formule XXI Rg'CHO (XXI) dans laquelle R"' a la signification déjà donnée, avec des o » composés de formule XXII 15 R2 I ~ Y2 Rn /—]—% ^ 1 (XXII) ch3-co- -o-ç~ch2-n^ 20 R2 R2 R1 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données, ou m) pour préparer les composés de formule XlXb ,2 R0 R, 5 r~\-\ ' / (XlXb) Rg-C0-CH=CH- \ — 0-C-CHo~N v V I 2 \ R2 Rx .30 dans laquelle R., Rp et R ont les significations déjà données J. c. g ■ . et leurs sels, on condense des composés de formule XXIII R C0CH-, (XXIII) g 3 dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des 35 composés de formule XXIV 69 13608 i8 2007557 R HCO K JL ï2 ^ -Q-°Tcvnx (XXIV) r2 R2 . R1 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, et on transforme éventuellement les composés de formule XIX 10 ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les procédés décrits sous 1) et m) peuvent être effectués de la manière suivante: On fait réagir les composés dans un solvant organique 15 inerte, par exemple dans un alcànol tel que l'éthanol, en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium, à des températures comprises entre O et 40°, en particulier comprises entre 15 et 25°. Les composés de formule XI obtenus selon les procédés 20 décrits ci-dessus sont isolés de préférence sous forme de leurs sels, par exemple sous forme de chlorhydrate. A partir des séls ainsi obtenus, on libère les bases de manière connue. Les composés de formule XI peuvent être transformés ensuite en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 25 Les composés de formule XXI, XXII, XXIII et XXIV sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus à par-: tir des produits de départ connus. Lorsqu'on utilise des composés de formule VII pour préparer les composés de formule XXII ou XXIV, on peut employer le procédé décrit sous c). 30 Les composés de formule, XVIII, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous B), peuvent être préparés . de la manière suivante: On condense les composés de formule XXV 35 (formule XXV voir page suivante) 13608 19 2007557 20 R2 /-=£r\ (xxv) CH^CO-^ Z/'0^ R2 dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et Q représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le groupe méthyle, avec des 10 composés de formule XXI sous des conditions nécessaires pour effectuer une condensation de Claisen, c'est-à-dire dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol tel que l'éthanol, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium, à des températures comprises entre O et 15 40°, en particulier comprises entre 15 et 25°. On obtient ainsi des composés de formule XXVI Rg' CH=CHC0- | ^"0-0. (XXVI) R2 dans laquelle R0, R"' et Q ont les significations déjà données. C. g On fait réagir ensuite les composés de formule XXVI avec des composés de formule XX dans un solvant organique inerte, par 25 exemple dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol, en présence d'une base, par exemple un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium, sous des conditions anhydres et à des températures comprises entre 0 et 90°, de préférence comprises entre 15 et 60° pendant un temps déterminé après le début de la 30 réaction; la réaction dure de 12 heures à 3 jours. On obtient ainsi les composés de formule XXVII 35 (formule XXVII voir page suivante) 69 13608 20 2007557 R2 20 •rH» I .V-n-o (XXVII) 0=1 OR cr „ 6 ° r2 dans laquelle R^, Rg'* Q et Rg ont les significations déjà données. 10 Par décarboxylation des composés de formule XXVII dans un solvant organique inerte, tel que le dioxanne, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium, à la température d'ébullition du mélange on obtient, lorsque Q représente l'hydrogène dans la formule XXVII, les phénols libres 15 des composés de formule XVIIIa *2 ^ Von ' (XVIIIa) " T? O 2 dans laquelle R?, R"' et M ont les significations déjà données. o Par décarboxylation des composés de formule XXVII, dans laquelle Q, représente un groupe alkyle, de la manière décrite ci-dessus 25 ou dans l'acide acétique en présence d'un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, on obtient les composés de formule XVIIIa qui possèdent un groupe alkoxy à la place du groupe OM. Ces derniers composés peuvent être transformés en phénols libres au . moyen d'un chlorure métallique, tel que le chlorure d'aluminium. 30 La réaction est effectuée pendant 1 à 10 heures dans un solvant organique inerte, tel que le xylène, et à la température d'ébullition du mélange; on refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le traite par de l'eau. Il y a lieu de signaler que cette dernière réaction ne peut pas être effectuée lorsque R"* contient S 35 un ou deux substituants Y signifiant un groupe alkoxy, étant 13608 2007557 donné que ces groupes alkoxy sont alors également attaqués. A partir des phénols libres ainsi obtenus, on peut préparer les composés de formule XVIIIa de manière connue, par exemple par traitement avec un hydrure de métal alcalin, tel que 5 1'hydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylacétamide, le diéthylacétamide ou le diméthylformamide, à la température ambiante (20-25°). On peut cependant remplacer l'hydrure de métal alcalin par . un carbonate de métal alcalin, mais il est nécessaire dans ce cas d'effectuer 10 la réaction à des températures plus élevées. Les composés de formule XVIIIa ainsi obtenus peuvent être utilisés tels,, quels, sans être isolés, pour la réaction suivante. Pour préparer les composés de formule XXVI, on peut 15 opérer de la manière suivante: on fait réagir des composés de formule XXV avec des composés de formule XXI en utilisant le - procédé décrit sous 1), c'est-à-dire en faisant réagir les composés dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcanol, tel que l'éthanol, à des températures comprises entre 20 0 et 40°, de préférence comprises entre 15 et 25°, et en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium. Pour préparer les composés de formuleXXVII on peut opérer de la manière suivante: on fait réagir les composés de 25 formule XXVI avec des composés de formule XX sous des conditions anhydres, dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcanol inférieur tel que l'éthanol, en présence d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium, à des températures comprises entre O et 90°, de préférence comprises entre 30 15 et 60° pendant un temps déterminé après le début de la réaction; la réaction dure entre 12 heures et 3 jours. Les composés de formule XXV sont connus ou peuvent, pour autant qu'ils ne sont pas connus, être préparés selon des procédés connus à partir de substances connues. 35 Les phénols libres des composés de formule XVIIiqui ne possèdent aucun autre substituant dans le cycle cyclohexènone 69 13608 22 2007557 ainsi que les composés obtenus par. décarboxylation ...des composés de formule XXVII dans laquelle Q. représente un groupe méthyle, sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés .connus à partir de substances connues.. 5 Les composés de formule XVIII qui ne possèdent aucun substituant dans le noyau de la cyclohexènone peuvent être préparés de manière connue à partir des phénols libres, par exemple par traitement avec un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydru-re de sodium ou de potassium, à la température ambiante (20-25°) 10 dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylacétamide, le diéthylacétamide ou le diméthylformamide. On peut remplacer 1*hydrure de métal alcalin par un carbonate de métal alcalin, mais dans ce cas il est nécessaire d'effectuer la réaction à des températures plus élevées. 15 Les composés de formule VII, utilisés comme produits de départ dans les procédés décrits sous B) et sous c), sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus à partir de substances connues. Les composés de formule XII, XIII et XIV, utilisés 20 comme produits de départ dans les procédés décrits sous h) et i), sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Les composés de formule XV, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous j), peuvent être préparés de la manière suivante: 25 Pour préparer les composés de formule XV, dans laquelle les substituants V, t, u et W ont la signification donnée sous 4), on fait réagir des composés de formule XIII dans laquelle le cycle cyclohexènone est saturé, avec un composé de Grignard de formule XIV, par exemple dans un solvant organique inerte, tel 30 que le tétrahydrofuranne et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction au moyen d'une solution aqueuse saturée de chlorure •d'ammonium sous les mêmes conditions que celles indiquées dans le procédé décrit sous h). Les composés de formule XV, dans laquelle les substi-35 tuants V, t, u et W ont les significations données sous 5), correspondent aux composés de formule Vc, dans laquelle la double 13608 23 2007557 liaison est adjacente à la chaîne éthérée basique, et peuvent donc être préparés selon le procédé décrit sous h). Les composés de formule XV, dans laquelle les substituants V, t, u et W ont les significations données sous 6), 5 correspondent aux composés de formule Vc, dans laquelle la double liaison est adjacente au substituant R , et peuvent dont être g préparés selon le procédé décrit sous h). Les composés de formule XVI, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous k), correspondent aux com-10 posés de formule XI', dans laquelle R représente ion groupe O phényle, et peuvent, par conséquent, être préparés selon le procédé décrit sous B). Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous c), peuvent être préparés de 15 la manière suivante: On fait réagir des composés de formule XXVIII ?2 20 Rg-f^TY ^-0-0. (XXVIII) S R, 2 25 dans laquelle R?, R et Q. ont les significations déjà données, O avec des composés de formule XII, dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre -10 et +80°, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction, par exemple au moyen d'eau ou d'une solution aqueuse saturée 30 de chlorure d'ammonium. On soumet ensuite à une hydrogénation catalytique les composés ainsi obtenus qui répondent à la formule' XXIX 35 (formule XXIX voir page suivante) 13608 24 2007557 10 -O-Q (XXIX) dans laquelle Rp, Rj,, R et Q ont les significations déjà données. ^ O On effectue l'hydrogénation catalytique, par exemple dans un 15 solvant organique inerte en présence d'un catalyseur, à des températures comprises entre 10 et 100°, de préférence comprises entre 20 et 80° et sous des pressions d'hydrogène comprises entre la pression atmosphérique et 130 atmosphères. Comme solvant on peut utiliser l'acide acétique et comme catalyseur, par exemple un catalyseur au platine sur charbon ou au palladium sur charbon, contenant de préférence de 3 à 10# de palladium et 90 à 97# de charbon. On obtient ainsi les phénols libres des composés de formule Xla 20 25 50 (Xla) 35 13608 25 2007557 dans laquelle R^, R^, R^ et M ont les significations déjà données lorsqu'on part de composés de formule XXIX, dans laquelle Q représente l'hydrogène. Lorsqu'on part de composés de formule XXIX, dans laquelle Q représente un groupe alkyle, on obtient 5 alors par hydrogénation catalytique des composés de formule Xla qui possèdent un groupe alcoxy à la place du groupe OM. Par déshydratation et déshydrogénation des composés de formule XXIX, dans laquelle Q.représente un atome d'hydrogène, on obtient les phénols libres des composés de formule Xlb 10 (Xlb) 20 dans laquelle Rg, R^, R^ et M ont les significations déjà'données On effectue la réaction en traitant les composés de formule XXIX par le chlorure de thionyle dans un solvant organique Inerte, de préférence un hydrocarbure chloré,tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, à des tempé-25 ratures comprises entre -70 et -20°. A partir des composés de formule XXIX, dans laquelle Q représente un groupe alkyle, on obtient par déshydratation et déshydrogénation les composés de formule Xlb qui possèdent un groupe alcoxy à la place du groupe OM. 30 Les composés de formule Xla et Xlb, qui contiennent un groupe alcoxy à la place du groùpe OM, peuvent être transformés . en phénols libres correspondants. Pour ce faire, on traite les composés par un chlorure métallique, par exemple par le chlorure d'aluminium, dans un solvant organique inerte, tel que le xylène, 35 à la température d'ébullition du mélange et pendant 1 à 10 heures Lorsque les substituants R^ représentent un ou deux groupes 13608 26 200/557 alcoxy et/ou lorsque les s-gr,oupes ou R Les phénols libres des composés de formule Xla è^t Xlb 5 peuvent-être transformés en "composés correspdfîdaiSfs ^e^Yormule Xla ou Xlb par action d'un hydrure de métal-'alcalin, tel que T'hydrutfe de' sodium" ou 'de potassium, dans un solvant-organique inerte, comme par exemple le diméthylacétâmide, le diéthylacétami de ou le diméthylformamide, a la température ambiante (20-25°). 10 La réaction peut également être effectuée avec un excès d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate dé potassium, mais il faut, dans ce cas> opérer à des températures plus élevées Les composés de formule VI ainsi obtenus peuvent être isolés du mélange réactionnel et être purifiés. Si ces composés 15 doivent être utilisés dans le procédé décrit sous c), il n'est pas nécessaire alors de les isoler du mélange réactionnel. Les composés de formule VIII, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous d), peuvent être obtenus à partir des composés de formule XXX 20 i . !2 25 C00T (XXX) *2 2 dans laquelle Z et R2 ont lés significations déjà donrîées et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe susceptible d'être facilement éliminé et qui n'est pas empêché stériquement, comme par exemple un groupe alkyle inférieur, le groupe p-nitrophényle 30 ou le groupe cyanométhyle. Les composés de formule XXX, dans laquélle T représente .un atome d'hydrogène, peuvent être transformés en leurs chlorureg bromuresou ioduresd'acides correspondants par traitement avec des agents d'halogénation appropriés. Ces derniers sont enëuite 35 transformés en composés de formule VIII par réaction avec les composés de formule XXXI 13608 27 2007557 HN^ (XXXI) R1 5 - dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. Le procédé peut être effectué comme suit: on fait réagir les composés de formule XXX, dans laquelle T représente un atome d'hydrogène, avec le chlorure de thionyle, soit dans un 10 excès de chlorure de thionyle, soit dans un solvant organique inerte, comme par exemple le chlorure de méthylène. La réaction est effectuée de préférence à des températures comprises entre 20 et 150°. On fait réagir les chlorures d'acide ainsi obtenus dans un solvant organique inerte, tel que l'acétone, aveô des 15 composés de formule XXXI ou, lorsque ceux-ci sont liquides, dans un excès de ces composés à des températures comprises entre 0 et 100° ce qui fournit les composés de formule VIII. Les composés de formule XXX, dans laquelle T représente un groupe susceptible d'être facilement éliminé et qui n'est pas 20 empêché stériquement, peuvent être transformés directement en composés de formule VIII par réaction avec des composés de formule XXXI en présence d'un catalyseur basique. Comme catalyseur basique on utilise un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium. La réaction est effectuée de préférence 25 à des températures comprises entre 100 et l8o°, soit dans un. solvant organique inerte, comme par exemple un alcool inférieur, tel que l'éthanol, soit dans un excès du composé de formule XXXI, éventuellement à une pression supérieure à la normale. Les composés de formule VIII ainsi obtenus peuvent en-350 suite être isolés et purifiés. Les composés de formule XXX peuvent être obtenus en faisant réagir des composés de formule VI avec des composés de ' formule XXXII ?2 35 Hal-C-COOT (XXXII) 13608 2007557 10 15 dans laquelle R,,, T et Hal ont les significations déjà données. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte, tel que le toluène et à des températures comprises entre 30 et 150°. Les composés de formule XXXII, utilisés comme produits-.de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus à partir de substances connues. Les composés de formule IX, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous e), peuvent être obtenus par hydrogénation catalytique des composés de formule XI', dans laquelle R représente le groupe phényle. On effectue l'hydrogé- O nation catalytique de préférence dans un solvant organique, tel que l'acide acétique, en présence d'un catalyseur approprié, comme par exemple un catalyseur au palladium sur charbon, et à des températures comprises entre 10 et 50°. Les composés de formule X, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous f), peuvent être obtenus en faisant réagir des composés de formule XXXIII 20 25 Y R, JL ^ /1 K I ^"^^1 O-0-fcVV (XXXIII) 0 ^ Ro R1 V 30 dans laquelle R^, Rg, R^ et Y' ont les significations déjà données, avec au moins deux moles (par mole de composé de formule . XXXIII) de composé de formule XXXIV CH^MgHal (XXXIV) 35 dans laquelle Hal a la signification déjà donnée, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction. La réaction est effectuée dans 13608 29 \ 2007557 o un solvant organique inerte, de préférence dans l'anisol, à des températures comprises entre -10 et +80°; l'hydrolyse est effectuée.au moyen d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Pour préparer les composés de formule XXXIII, on- fait réagir une mole de composé de formule XXIV avec au moins deux moles de composé de formule XXXV h 1 (XXXV) H~~^ -COCH^ cb>-' r4 dans laquelle les deux symboles R^ ont les significations déjà 5 données, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base forte. Comme solvant organique inerte on utilise'par exemple un alcool inférieur, tel que l'éthanol et comme base forte un hydroxyde de métal alcalin, de préférence 1'hydroxyde de sodium. La réaction est effectuée à des températures comprises 3 entre 15 et 100°. Les composés de formule XXIV et XXXV, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus à partir de substances connues. Les composés de formule I, utilisés comme produits de 5 départ dans le procédé décrit sous g), sont les produits fiïials obtenus selon les procédés décrits sous a) à f). Les composés de formule I, ainsi que leurs N-oxydes, sont des bases qui sont capables de former, par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, des sels d'addition 3 bien cristallisés. Comme acides organiques on pourra utiliser, pour la formation de sels, l'acide fumarique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide tartrique, l'acide méthane-suifonique et l'acide salicylique, et, comme acides minéraux, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfuri-5 que. Les exemples suivants illustrent la présente Invention 69 13608 30 2007557 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données corrigées. EXEMPLE 1: Ester éthylique de. l'acide 4-(p-méthoxyphényl) -2-oxo-5 6-phényl-3-cyclohexène-l-carboxylique A une solution de 93 S de 41-méthoxychalcone dans 6,5 litres d'éthanol absolu contenant 54 g de carbonate de potassium anhydre, on ajoute 63,5 g d'acétylacétate d'éthyle. On agite le mélange ainsi obtenu à la température ambiante (20°) pendant 22 10 heures et on évapore sous pression réduite ce qui donne une bouillie épaisse que l'on traite par 500 ml de chlorure de méthylène. On filtre la solution ainsi obtenue et. on évapore le filtrat sous pression réduite ce qui donne une huile visqueuse que l'on reprend dans 350 ml d'éthanol à 95$. On recristallise % 15 le produit brut dans de l'éthanol. Après recristallisation, dans l'éthanol, on obtient l'ester éthylique de l'acide 4-(p-méthoxyphényl )-2-oxo-6-phényl-3-cyclohexène-l-carboxylique fondant à 105,5-107°. EXEMPLE 2r 20 3-(p-méthoxyphényl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-one A line solution de 43 g d'ester éthylique de l'acide 4-(p-méthoxyphényl)-2-oxc-6-phényl-3-cyclohexène-1-carboxylique dans 860 ml d'acide acétique, on ajoute 430 ml d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange ainsi obtenu à l'ébullition au 25 reflux pendant 14 heures et on évapore sous pression réduite, ce qui donne une huile que l'on dissout dans 500 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution ainsi obtenue successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et à nouveau avec 200 ml d'eau. On sèche la phase 30 organique sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on recristallise le produit ainsi obtenu à deux reprises dans 350 ml d'éthanol: on obtient ainsi la 3-(p-méthoxyphényl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-one sous'forme d'aiguilles jaunes fondant à 103-104°. 35 EXEMPLE 3: 3-(p-hydroxyphény1)-5-phény1-2-cyclohexène-1-one 13608 31 2007557 On dissout au reflux 2,8 g de 3-(p-méthoxyphényl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-one dans 50 ml de xylène, on ajoute, en trois portions, un total de 2,32 g de chlorure d'aluminium. .On chauffe à 1'ébullition au reflux pendant 5 heures le mélange 5 ainsi obtenu, on le refroidit à 0° et on verse sur 100 ml de glace broyée. On sépare la phase organique et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. La cristallisation se produit au cours de 1'évaporation de la phase organique sous pression réduite. On recristallise le produit ainsi obtenu dans de l'éthanol 10 à 95# ce qui donne la >-(p-hydroxyphényl)-5-phényl-2-cyclohexène- 1-one fondant à 201,5-203°. EXEMPLE 4: 3-f4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclo- hexène-l-ône , 15 A une solution de 264 g de 3-(p-hydroxyphényl)-5-phényl 2-cyclohexène-l-one dans 2,5 litres de toluène, on ajoute, tout en agitant, 310 g de carbonate de potassium pulvérisé et on continue d'agiter pendant environ une heure. On chauffe ensuite le mélange à 1'ébullition au reflux pendant environ 2 heures, on 20 ajoute une solution de 150 g de chlorure de 2-diéthyl-aminoéthyle dans 300 ml de toluène et on continue de chauffer à 1'ébullition au reflux pendant 14 heures. On refroidit le mélange ainsi obtenu à 20° et on ajoute 2,5 litres d'eau glacée. On lave la phase organique d'abord avec 3 litres d'eau puis avec un litre d'une 25 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on élimine le toluène par évaporation sous pression réduite à 65°. On dissout l'huile ainsi obtenue dans 500 ml de cyclohexène, on filtre et on refroidit à 5° ce qui fait cristalliser la 3-[4-(2-diéthyl-30 amino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclohexène-l-one fondant à 60,5-61°. ■ EXEMPLE 5: 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-51-phényl-m-terphényle a) 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-l,5-diphényl-2-cyclohexène 35 l-ol On ajoute lentement goutte à goutte, à une température 13608 32 2007557 de -5° et tout en agitant, une solution de 36,5 g de 3-[4-(2-diéthy 1 amino-éthoxy)-'phény 1 ] -5-phény 1 -2-cyclohexène-1 -one- dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une solution d'environ 0,2 mole de bromure de phénylmagnésium, fraîchement préparé, 5 dans 100 ml de tétrahydrofuranne. L'addition terminée, on maintient à -5° pendant 30 minutes. On laisse ensuite revenir le mélange réactionnel'ainsi obtenu à la température ambiante (20°) en l'espace d'une heure. Au mélange réactionnel on ajoute ensuite 250 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 10 on extrait l'émulsion alcaline aqueuse (pH 8-9) ainsi obtenue à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther diéthylique. On lave .les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait ensuite à deux reprises avec chaque fois 200 ml d'une solution aqueuse h 10# 15 d'acide tartrique. On lave les extraits acides réunis à deux reprises avec "chaque fois 100 ml d'éthër diéthylique et on alcali-nise ensuite (pH >10) avec une solution aqueuse à 50$ d'hydroxyde de sodium. On extrait l'émulsion ainsi formée à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther. On 1, " traits éthérés 20 réunis avec 50 ml d'une solution aqueuse/de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous-pression réduite: on obtient ainsi le 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-l,5-diphényl-2-cyclohexène-l-ol sous forme d'une huile visqueuse claire d'un jaune vif. 25 b) 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle carbonique), tout en agitant, une solution de 36,3 g de 3-[4-( 2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-l,5-diphényl-2-cyclohexène-l-one dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute ensuite goutte 30 à goutte une solution de 11,9 g de chlorure de thionyle dans 25 ml de chlorure de méthylène à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel soit comprise entre -40° et -50°. L'addition du chlorure de thionyle provoque une coloration temporaire rouge foncé-. Environ 15 minutes après l'addition du chlorure de 35 thionyle, la solution ainsi obtenue se colore en brun-rouge; on agite pendant encore une heure à une température dé -60°. On ver On refroidit à -50° (dans un bain d'acétone et de neige 69 13608 33 2007557 se ensuite le mélange réactionnel•sur un mélange de 50 g de glace broyée et de 100 ml d'eau et on alcalinise (pH >10) par addition d'une solution aqueuse à 50$ d'hydroxyde de sodium. Pour éliminer le chlorure de méthylène, on concentre ensuite le 5 mélange ainsi obtenu sous pression réduite et on extrait ensuite le résidu à trois reprises avec chaque fois 250 ml d'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression 10 réduite. On obtient ainsi une huile jaune que l'on dissout dans 150 ml d'éther diéthylique anhydre. On traite ensuite la solution ainsi obtenue par une solution éthérée saturée d'acide chlorhydrique, tout en agitant, ce qui fournit un précipité jaune clair. On sépare l'éther par décantation et on triture le produit à 15 quatre reprises avec chaque fois 150 ml d'éther diéthylique anhydre. On dissout le chlorhydrate brut ainsi obtenu dans un minimum d'isopropanol bouillant et on filtre sur noir animal. On traite le filtrat par addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit sur un bain de glace: il se 20 forme des microcristaux jaune clair du chlorhydrate de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle fondant à 186-1890. EXEMPLE 6: 4-(2-di éthylamino-éthoxy)-4"-méthyl-51-phényl-m-terphényle 25 a) 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-l-(p-tolyl)-5-phényl-2-cyc1ohexène-1-ol En procédant de la manière décrite à l'exemple 5a) on fait réagir la 3-14-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5~phényl-2-cyclohexène-l-one avec du bromure de p-méthylphényl-magnésium. 30 On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre sous forme d'une huile brute. . b) 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-4"-méthyl-51-phényl-m-terphényle On refroidit à -50° (dans un bain dTacétone et de neige carbonique) une solution de 30,6 g de 3-[4-(2-diéthylamino-35 éthoxy)-phényl]-l-(p-tolyl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute goutte 69 13608 34 2007557 à goutte une solution de 16 g de chlorure de thionyle dans 35 ml de chlorure de méthylène à une vitesse telle que ïa température du mélange réactionnel soit maintenue entre -40° et -5'0°. Par addition du chlorure de thionyle, le mélange se colore temporai-5 rement en rouge foncé puis en brun-rouge. On agite ensuite pendant au moins une heure à une température de -60°, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de 50 g de glace broyées et de 100 ml d'eau et on alcalinise (plOlO) par addition d'une solution aqueuse à 50$ d'hydroxyde de sodium. On élimine le chlorure 10 de méthylène sous pression réduite et on extrait le résidu à trois reprises avec chaque fois 250 ml d'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite: on 15 obtient ainsi une huile brute que 1'on purifie par chromatographie sur une colonne de 500 g de gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant. On dissout l'huile purifiée dang 150 ml /saturee/. d'éther anhydre et on ajoute une solution éthérée/d'acide chlorhydrique en quantité suffisante pour provoquer la formation d'un 20 précipité. On sépare l'éther par décantation et on triture le produit à 4 reprises avec chaque fois 150 ml d'éther diéthylique anhydre. On dissout le chlorhydrate brut ainsi formé dans un minimum d'isopropanol et on filtre sur noir animal. On traite le filtrat par quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on 25 refroidit sur un bain de glace. On obtient des cristaux que l'on recristallise dans un minimum d'isopropanol: le chlorhydrate de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-4"-méthyl-5'-phényl-m- terphényle ainsi obtenu fond à 150-152°. EXEMPLE 7: 30 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-phényl-l,l':3',l":4":l"'- quater-phényle a) 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phény1]-1-(4-biphénylyl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol En procédant de la manière décrite à l'exemple 5a), on 35 fait réagir la 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclohexène-l-one aveô du bromure de p-biphénylylmagnésium: on 69 13608 35 2007557 obtient ainsi le composé mentionné dans le titre sous forme d'une huile brute. b) 4-[2- diéthylamino-éthoxy]-5'-phényl-l,l':3',l":4":l"'~ quaterphényle 5 En procédant de la manière décrite à l'exemple 6b), on fait réagir le 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-l-(4-biphénylyL)-5-phényl-2-cyclohexènë-l-ol avec du chlorure de thionyle: on obtient ainsi le chlorhydrate de 4-[2- diéthylamino-éthoxy]-5'-phényl-1,1':3*jl":4":l"'-quaterphényle fondant à 117-120°. 10 EXEMPLE 8: 4-(2-di éthylamino-éthoxy)-5'-(4-chlorophényl)-m-ter-phényle a) 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-1-(4-chlorophényl)-5-phény1-2-cyclohexène-1-ol 15 En procédant de la manière décrite à l'exemple 5a), on fait réagir la 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclohexène-l-one avec du bromure de p-chlorophénylmagnésium: on obtient ainsi une.émulsion basique que l'on extrait à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther diéthylique, puis une 20 fois avec 200 ml de chloroforme. On effectue le traitement ultérieur de la manière décrite a l'exemple 5a) et on concentre sous pression réduite: on obtient le 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phénylj-1-(4-chlorophényl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol sous forme d'une huile brute. 25 b) 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5,-(4-chiorophényl)-m-terphényle * On procède de la manière exposée à l'exemple 6b), mais en utilisant une quantité équivalente de 3-f4-(2-diéthylamino-éthoxy )phényl]-1-(4-chlorophényl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle. On lave les extraits 30 éthérés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on évapore,ce qui donne une huile jaune que l'on . purifie par chromatographie sur une colonne de 500 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de 90$ de chloroforme et de 10$ de méthanol. On dissout l'huile purifiée dans 35 150 ml d'éther diéthylique anhydre et on ajoute ensuite une solution éthérée saturée à'acide chlorhydrique en quantité suffisante 69 13608 2007557 pour provoquer la formation d'un précipité blanc. On sépare l'éther par décantation et on triture le produit à quatre reprises avec chaque fois 150 ml d'éther diéthylique anhydre. On dissout ensuite le chlorhydrate brut dans un minimum d'isopropanol 5 bouillant et on filtre sur noir animal. On traite le filtrat chaud par quelques gouttes 'd'acide chlorhydrique concentré et on refroidit sur un bain de glace: on obtient ainsi un précipité contenant une quantité non stoechiométrique d'isopropanol de cristallisation comme il ressort de l'analyse élémentaire. On 10 recristallise ensuite le produit par dissolution dans un minimum d'éthanol bouillant et addition d'une quantité minimale d'éther diéthylique anhydre: on obtient ainsi, après séchage sous pression réduite à 65°, des cristaux blancs de chlorhydrate de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-51-(4-chlorophényl)-m-terphényle fondant à 15 88-90° et contenant de l'éthanol de cristallisation. EXEMPLE 9: 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-?51 -(4-méthoxyphényl)-m-terphényle a) 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phény1]-1-(4-méthoxyphényl) -5-20 phényl-2-cyclohexène-l-ol En procédant de la manière décrite a l'exemple 5a), on fait réagir la 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclohexène-l-one avec du bromure de p-méthoxyphénylmagnésium. On obtient une émulsion basique que l'on extrait à trois reprises 25 avec chaque fois 200 ml d'éther diéthylique puis une fois avec 200 ml de chloroforme. On poursuit le traitement de la manière exposée à l'exemple 5a): on obtient ainsi, après évaporation du solvant, le 3-[4-(2-diethylamino-éthoxy)phényl]-l-(4-méthoxy-phényl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol sous forme d'une huile brute. 30 b) 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-(4-méthoxyphényl)-m-terphényle En procédant de la manière décrite à l'exemple 8b), on - fait réagir le 3~[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-l-(4-méthoxy-phényl)-5-phényl-2-cyc1ohexène-1-ol avec du chlorure de thionyle: on obtient ainsi des cristaux blancs de chlorhydrate de 4-(2-35 diéthylamino-éthoxy)-5'-(4-méthoxyphényl)-m-terphényle fondant à 88-89° et contenant de l'éthanol de cristallisation. 13608 2007557 EXEMPLE 10: 4-(2-diéthylamino-éthoxy) -5'-(o-tolyl)-m-terphényle a) 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phénylj-1-(o-tolyl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol 5 En procédant de la manière exposée à l'exemple 5a), on fait réagir la 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclohexène-l-one avec du bromure de o-méthylphénylmagnésium: on obtient ainsi le composé mentionné dans le titre sous forme d'une huile brute. 10 b) 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-(o-tolyl)-m-terphényle En procédant de la manière exposée à l'exemple 6b), on fait réagir le 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-l-(o-tolyl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol avec du chlorure de thionyle: on obtient ainsi le chlorhydrate de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5f-15 (o-tolyl)-m-terphényle fondant à 154-155°• EXEMPLE 11: 4-(2- diéthylamino-éthoxy)-m-terphényle a) 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol 20 On ajoute lentement goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 36,3 S de 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclohexène-l-one dans 50 ml d'isopropanol à une suspension de 0,028 mole de borohydrure de sodium dans 1'isopropanol refroidie à -60° au moyen d'un bain d'acétone et de neige carbo-25 nique. On agite le mélange réactionnel pendant encore une heure à -60°, puis pendant 16 heures à la température ambiante. On refroidit ensuite le mélange ains^L obtenu h. 0°, oh ajoute une solution aqueuse 2N de chlorure d'ammonium et on élimine 1'isopropanol sous pression réduite. On extrait la solution alcaline 30 à trois reprises avec chaque fois 100 ml d'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution aqueu-. se saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite: on obtient ainsi le 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-35 cyclohexène-l-ol sous forme d'une huile claire. b) 4-[2-diéthylamino-éthoxy]-m- terphényle 13608 2007557 En procédant de la manière exposée à l'exemple 6b), on fait réagir le 3-14-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-phényl-2-cyclohexène-l-ol avec du chlorure de thionyle et on chromatogra-phie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, un 5 mélange constitué de chloroforme et de méthanol dans le rapport 98:2. On obtient ainsi le chlorhydrate de 4-[2-diéthylamino-éthoxy] -m-terphénylfe fondant à 183-1850. EXEMPLE 12: N-oxyde de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5f-phényl-m-10 terphényle A une solution de 8 g de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle dans l'acide acétique glacial, on ajoute, tout en agitant, 2,84 ml d'eau oxygénée à 30%. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures à 70° et on évapore à siccité 15 sous pression réduite. On dilue le résidu dans 100 ml d'eau, on alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium et on extrait à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther. On réunit les extraits éthérés, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate 20 de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite: on obtient ainsi une huile que l'on reprend dans de l'éther anhydre. A la solution éthérée ainsi obtenue, on ajoute un excès d'éther saturé d'acide chlorhydrique..On triture le précipité blanc qui s'est formé, avec de l'éther fraîchement distillé. Après deux 25 cristallisations dans un minimum d'isopropanol chaud et séchage sous pression réduite pendant 3 jours à la température ambiante, on obtient le chlorhydrate du N-oxyde de 4-(2-diéthylamino-éthoxy) -5'-phényl-m-terphényle fondant à 159-163°• EXEMPLE 13: 30 4'-(2-diéthylamino-éthoxy)chalcone A une solution de 47 g de p-[2- diéthylamino-éthoxy]-. acétophénone (préparée selon le brevet anglais n° 377-464) et de 20 g de benzaldéhyde dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 80 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium tout en agitant 35 fortement à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 24 heures à là température ambiante. On évapore ensuite 69 13608 39 2007557 sous pression réduite pour éliminer le solvant, on reprend le résidu par 200 ml d'eau et on extrait le mélange basique ainsi obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu à 5 deux reprises dans de l'éthanol: on obtient ainsi le chlorhydrate de la 4'-(2-diéthylamino-éthoxy)chalcone fondant à 167-168,5°• EXEMPLE 14: 4'-(2-diéthylamino-éthoxy)-3-(3-pyridyl)-acrylophénone A une solution de 12 g d'aldéhyde nicotinique et de 10 27 g de /3-diéthylamino-acétophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium tout en agitant fortement à la température ambiante. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 4 heures à la température ambiante, on évapore sous pression réduite pour éliminer le solvant et on 15 reprend le résidu ainsi obtenu par 100 ml d'eau. On extrait le mélange basique avec de l'acétate d'éthyle, on évapore à siccité la phase organique sous pression réduite et on recristallise le résidu à deux reprises dans du cyclohexane: on obtient ainsi la 4'-(2-diéthylamino-éthoxy)-3-(3-pyridyl)-acrylophénone fondant 20 à 64-65,6°. Le dichlorhydrate fond à 195-197° après recristallisation dans de 1'isopropanol. EXEMPLE 15: Ester éthylique de l'acide 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy )-phényl]-2-oxo-o-(3-pjrridyl)-cyclohexène-l-carboxylique 25 On agite pendant 24 heures, à la température ambiante, un mélange de 33 g de 4'-(2-diéthylamino-éthoxy)-3-(3~pyridyl)-acrylophénone, de 16,8 g d'acétoacétate d'éthyle et de 14,1 g de carbonate de potassium dans 1200 ml d'éthanol. On continue d'agiter pendant 19 heures à 50° puis pendant 3 heures et demie 30 à 80°. On évapore le mélange ainsi obtenu sous pression réduite pour éliminer le solvant, on reprend le résidu par 500 ml d'éther, on filtre et on évapore sous pression réduite: on obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-2-oxo-6-(3-pyr*idyl)cyclohexène-l-carboxylique sous forme d'une 35 huile brute. 69 13608 40 .20.07557 EXEMPLE 16: 3- [ 4- ( 2-diéthylamino- éthoxy )phényl ] -5-(j5-pyridyl )-2- cyc1ohexène-1-one A une solution de 18 g d'ester éthylique de l'acide 5 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-2-oxo-6-(3-pyridyl)cyclo-hexène-l-carboxylique dans 56 ml de méthanol, on ajoute, tout en agitant, une solution de 6,4 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. On chauffe le mélange ainsi obtenu au réflux pendant 4 heures, on élimine le méthanol par distillation et on ajoute 10 lentement 37 ml d'une solution à 50$ d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange ainsi formé à nouveau au reflux pendant 4 heures et on alcalinise (pH>10) par addition d'une solution aqueuse à 50$ d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange ainsi obtenu à deux reprises avec chaque fois 200 ml d'éther, on lave 15 les extraits éthérés réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite: on obtient ainsi la 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-5-(3-pyridyl)-2-cyclohexène-l-one sous forme d'une huile brute. 20 EXEMPLE 17: 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-(3-pyridyl)-m-terphényle a) 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phénylJ-l-phényl-5-(3-pyridyl)-2-cyclohexène-l-ol En procédant de la manière décrite à l'exemple 5a), on 25 fait réagir la 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phénylj-5-(3-pyridyl)-2-cyclohexène-l-one avec du bromure de phénylmagnésium: on obtient ainsi le 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-l-phényl-5-(3-pyridyl)-2-cyclohexène-l-ol sous forme d'une huile brute. b) 4-(2-diéthylamino-éthoxy) -5'-(3-pyridyl)-m-terphényle 3° En procédant de la manière exposée à l'exemple 5b), on fait réagir le 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-l-phényl-5-.(3-pyridyl)-2-cyclohexène-l-ol avec du chlorure de thionyle, ce qui donne, après deux recristallisations dans un mélange d'isopropanol ët d'éthanol dans le rapport 9:1* des cristaux blancs 35 du chlorhydrate de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-(3-pyridyl)-m-terphényle fondant à 166-173°• 69 13608 41 2007557 EXEMPLE 18: 3-(4-méthoxyphényl)-l,5-diphényl-2-cyclohexène-l-ol .En procédant de la manière décrite à l'exemple 5a), on fait réagir la 3-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-2-cyclohexène-l-one 5 avec du bromure de phénylmagnésium: on obtient ainsi le 3-(4-méthoxyphényl)-l,5-diphényl-2-cyclohexène-l-ol sous forme d'une huile visqueuse jaune.-EXEMPLE 19: 5'-(4-méthoxyphényl)-m-terphényle 10 On refroidit à -50° une solution de 480 g de 3-(4- méthoxyphényl)-l,5-diphényl-2-cyclohexène-l-ol dans 2500 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 195 ml de chlorure de thionyle dans 400 ml de chlorure de méthylène. On maintient le mélange ainsi obtenu pendant une heure à une température de -50°, 15 on le laisse ensuite s'échauffer à 0° et on le verse -sur un mélange de 2 kg de glace broyée et d'une solution aqueuse concentrée de 10 moles d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase organique et on l'évaporé sous pression réduite ce qui donne une bouillie épaisse que l'on filtre. Après recristallisation dans 20 1'isopropanol, le 5'-(4-méthoxyphényl)-m-terphényle fond à 132-136°. EXEMPLE 20: 5'-phényl-m-terphényl-4-ol On chauffe à 125° une solution de 230 g de 5'-(4-25 méthoxyphényl)-m- terphényle dans 1000 ml de xylène et on y ajoute 160 g de chlorure d'aluminium. On chauffe au reflux le mélange ainsi obtenu pendant 5 heures, on refroidit à 100° et on verse sur 2 kg de glace broyée. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la chauffe avec 1 litre 30 d'éther de pétrole et on refroidit à 0° pendant la nuit. On filtre le précipité ainsi formé, on cristallise le produit brut dans .500 ml de cyclohexane et, après avoir laissé reposer pendant 2 jours et demi à 5°, on filtre le produit solide. On recristallise ensuite le produit dans un mélange à parts égales de cyclohexane 35 et de benzène en utilisant 50 g de noir animal pour éliminer les impuretés: on obtient ainsi le 5'-phényl-m-terphényl-4-ol fondant 69 13608 2007557 à 127-130°. EXEMPLE 21: 4- ( 1,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-51-phényl-m-terphényle 5 On chauffe au reflux pendant une heure et demie une suspension de 5*-phényl-m-terphényl-4-ol dans 100 ml de toluène contenant un excès double de carbonate de potassium anhydre. On ajoute ensuite 8,5 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl-l,l-diméthyl-2-chloro-éthylamlne et on laisse chauffer au reflux le 10 mélange ainsi obtenu pendant la nuit tout en agitant. Au cours de la réaction, il se produit un réarrangement de la N,N-diméthyl-l,l-diméthyl-2-chloro-éthylamine en dérivé N,N-diméthyl-2-méthyl-propylique. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on. évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu par 150 15 ml d'éther et on lave avec 200 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore la solution sous pression réduite ce qui fournit une huile brute que l'on purifie par chromatographie sur une colonne 20 de 400 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de 90# de chloroforme et de 10% de méthanol. On reprend ensuite l'huile purifiée par 150 ml d'éther anhydre et on traite par de l'éther saturé d'acide chlorhydrique. On triture le précipité qui s'est formé avec de l'éther, on dissout ensuite dans un mini-25 mum d'isopropanol bouillant, on filtre la solution sur charbon de bois, on traite le filtrat par quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit: on obtient ainsi le chlorhydrate de 4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle sous forme de cristaux fondant à 218,5-220°. 30 EXEMPLE 22: 4-(2-diméthylamino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle En procédant de la manière décrite à l'exemple 21, on fait réagir le 5'-phényl-m-terphényl-4-ol avec du chlorhydrate aminé/ de 2-chloro-rN,N-diméthy 1-éthyl-/et on recristallise le produit dans 35 l'isopropanol: on obtient ainsi le chlorhydrate de 4-(2-diméthyl-amino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle contenant de 1'isopropanol 69 13608 43 2007557 de cristallisation et donnant une fusion claire à 169°. EXEMPLE 23: 4-(2-pipéridino-éthoxy)-51-phényl-m-terphényle En procédant de la manière exposée à l'exemple 21, on 5 fait réagir le 5'-phényl-m-terphényl-4-ol avec de la N-(2-chloro-éthyl)-pipéridine. Après cristallisation dans 1'isopropanol, on obtient le chlorhydrate de 4-(2-pipéridino-éthoxy)-5,-phényl-m~ terphényle sous forme de cristaux jaune clair fondant à 205-208°. 10 EXEMPLE 24: 4-(2-pyrrolidino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle On procède de la manière décrite à 1'exemple 21. On fait réagir le 51-phényl-m-terphényl-4-ol avec la N-(2-chloro-éthyl)-pyrrolidine et on recristallise le produit dans l'isopro-15 panol. On obtient ainsi le chlorhydrate de 4-(2-pyrrolidino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle sous forme de cristaux blancs fondant à 163,5-166°. EXEMPLE 25: En procédant de la manière décrite aux exemples 13 à. 20 17 et en utilisant des quantités à peu près équivalentes des corps de départ correspondants appropriés, on prépare les composés suivants: a) le 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5,-(2,6-xylyl)-m-terphényle, dont le chlorhydrate fond à 172,5-173.»5° après cristallisation dans 25 un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique-; b) le 2",6"-dichloro-4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5'-(o-tolyl)-m-terphényle, dont le chlorhydrate fond à 146-147,5° après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique; 30 c) le 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-2-méthyl-5'-phényl-m-terphényle, , dont le chlorhydrate fond à 177,5-178,5° après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique. EXEMPLE 26: 4-(l,l-diméthyl-2-diéthylamino-éthoxy)-5'-phényl-m-35 terphényle a) ester éthylique de l'acide 2-méthyl-2-(5'-phényl-m-terphényl- 69 13608 44 2007557 4-yloxy)-propionique On met en suspension 4,8 g d'hydrure de sodium à 50$ dans 200 ml de diméthylacétamide anhydre, on ajoute par portions, 32,2 g de 5'-phényl-m-terphényl-4-ol et on agite le mélange à 5 la température ambiante jusqu'à ce que tout l'hydrure de sodium ait réagi. Au mélange ainsi obtenu, on ajoute 20. g de bromo-isobutyrate d'éthyle et on chauffe le mélange pendant 24 heures à 100° au bain-marie. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'éther et on lave ensuite 10 successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml d'acide chlorhydrique IN, 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation de l'éther, on obtient l'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-2-(5'-phényl-m-terphényl-4-yloxy)propionique. 15 b) acide 2-méthyl-2-(51-phényl-m-terphényl-4-yloxy)propiohique On dissout 9 g d'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-2-(5'-phényl-m-terphényl-4-yloxy)propionique dans une solution de 2 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de méthanol et on abandonne pendant 3 jours à la température ambiante. On évapore en-20 suite le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'eau, on extrait à deux reprises avec 50 ml d'éther diéthylique et on acidifie avec 20 ml d'acide chlorhydrique 2N. On extrait ensuite à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'éther diéthylique, on lave la phase organique avec 50 ml d'une solu-25 tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche ensuite sur sulfate de magnésium. On évapore ensuite la phase organique, on dissout le résidu dans l'éthanol et on fait cristalliser en ajoutant de l'eau: on obtient ainsi l'acide 2-méthyl-2-(5'-phényl-m-terphényl-4-yloxy)propionique fondant à 155-155,5°• On peut 30 également préparer ce produit en faisant réagir le 5'-phényl-m-terphényl-4-ol, utilisé comme corps de départ sous a), avec de - l'acétone et du chloroforme en présence d'hydroxyde de sodium, c) N,N-diéthyl-2-méthyl-2-(5'-phényl-m-terphényl-4-yloxy)-propionamide 35 On chauffe à 1'ébullition pendant 3 heures une solution de 24,3.g d'acide 2-méthyl-2-(5'-phényl-m-terphényl-4-yloxy)- 69 13608 45 2007557 propionique dans 100 ml de chlorure de thionyle, on élimine par distillation l'excès de chlorure de thionyle, on dissout le résidu dans 200 ml de benzène et on distille encore une fois pour chasser le chlorure de thionyle restant. On dissout le 5 résidu dans 40 ml d'acétone et on y ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 80 ml de diéthylamine dans 20 ml d'acétone. On agite la solution ainsi obtenue pendant la nuit et on évapore sous pression réduite: on obtient ainsi le N,N-diéthyl-2-méthyl-2-(5'-phényl-m-terphényl-4-yloxy)propionamide 10 sous forme d'une huile. d) 4-(l,l-diméthyl-2-diéthylamino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle On ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 0 et 5°, une solution de 17,8 g de N,N-diéthyl-2-méthyl-2-(5'-phényl-m-terphényl-4-yloxy)propionamide dans 75 ml d'éther 15 diéthylique anhydre à un mélange de 2,28 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 125 ml d'éther diéthylique anhydre. On chauffe au reflux le mélange ainsi obtenu pendant la nuit et on détruit l'excès d'agent réducteur en ajoutant de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sèche le mélange ainsi obtenu, on lave 20 avec de l'éther anhydre fraîchement préparé et on évapore la solution éthérée sous pression réduite, ce qui donne une huile. On dissout cette huile dans 150 ml d'éther anhydre fraîchement préparé et on traite ensuite par de l'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique. On triture le précipité qui s'est formé 25 avec de l'éther anhydre, on dissout dans de 1'isopropanol chaud et on refroidit la solution ainsi obtenue à la température ambiante ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de 4-(1,1-diméthyl-2-diéthylamino-éthoxy)-51-phényl-m-terphényle fondant à 193,5-194,5°. 30 EXEMPLE 27: 1-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-3,5-diphényl- t cyclohexane On hydrogène, à une température de 60° et sous une pression de 100 atmosphères, une solution de 10 g de 3~t4-(2-diéthyl-35 amino-éthoxy)phényl]-l,5-diphényl-2-cyclohexène-l-ol dans 50 ml d'acide acétique glacial en présence de 2 g de charbon palladié 69 13608 46 2007557 à. 5$ de palladium. L'hydrogénation est terminée après environ 12 heures; la quantité d'hydrogène qu'on a introduite équivaut approximativement à là quantité stoechiométrique. On filtre le mélange obtenu et on évapore le filtrat sous pression réduite. 5 On reprend le résidu par 400 ml d'eau, on alcalinise (pH>10) avec de 1'hydroxyde de sodium et on extrait ensuite à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et 10 on évapore sous pression réduite: On reprend l'huile brute ainsi obtenue par 100 ml d'éther et'on ajoute un excès d'éther saturé d'acide chlorhydrique ce qui fournit le chlorhydrate que l'on triture à deux reprises dans chaque fois 100 ml d'éther anhydre. On dissout le chlorhydrate brut dans un minimum d'isopropanol 15 bouillant; après refroidissement, on obtient un précipité blanc à l'état cristallin que l'on recristallise dans de 1'isopropanol. Le l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane pur ainsi obtenu sous forme cristalline, fond à 161,5-164,5°. EXEMPLE 28: 20 1-[4-(1,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)phényl-3,5- diphényl-cyclohexane a) 2-(p-bromophénoxy)-N,N,2-triméthyl-propylamine On chauffe au reflux pendant une heure et demie une suspension de 100 g de p-bromophénol dans 1000 ml de toluène con-25 tenant un excès double de carbonate de potassium anhydre, on ajoute ensuite 200 g de 2-chloro-N,N,1,1-tétraméthyl-éthylamine à l'état brut et on chauffe à 1'ébullition au reflux le mélange ainsi obtenu pendant 14 heures, tout en agitant. Au cours de la réaction, il se produit un réarrangement de la 2-chloro-N,N,l,l-30 tétraméthyl-éthylamine en 2-chloro-N,N,2-triméthyl-propylamine. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on concentre le filtrat -sous pression réduite, on reprend le résidu ainsi formé par 1500 ml d'éther diéthylique et on lave l'extrait éthéré d'abord avec 300 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, puis 35 avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore la" solution sous pression 69 13608 47 2007557 réduite, ce qui fournit une huile brute que l'on purifie par distillation sous vide poussé (0,025 mm de Hg à 85-91°): on obtient ainsi la 2-(p-bromophénoxy)-N,N,2-triméthyl-propylamine sous forme d'une huile. 5 b) l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)phényl]-3,5-diphényl-2-cyclohexène-l-ol A 3,71 g de tournures de magnésium dans 25 ml de tétra-hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 42 g de 2-(p-bromophénoxy)-N,N,2-triméthyl-10 propylamine dans 45 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 1'ébullition au reflux pendant une heure, tout en agitant. On refroidit le mélange ainsi obtenu à -5° et on ajoute goutte à goutte 32,5 g de 3,5-diphényl-2-cyclohexène-l-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne,tout en agitant et en maintenant la 15 température de la solution à environ -5°. 30 minutes après cette addition, on laisse chauffer le mélange réactionnel ainsi obtenu à la température ambiante durant une heure et on ajoute ensuite 250 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la solution alcaline ainsi obtenue à trois reprises 20 avec chaque fois 300 ml d'éther diéthylique, on lave les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait à deux reprises avec chaque fois 200 ml d'une solution aqueuse à 10# d'acide tartrique. On lave les extraits acides réunis à deux reprises avec chaque fois 200 25 ml d'éther diéthylique et on alcalinise ensuite (pH>10) avec une solution aqueuse à 50# d'hydroxyde de sodium. On extrait l'émulsion ainsi formée à trois reprises avec chaque fois 300 ml d'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur 30 sulfate de magnésium anhydre et on évapore finalement sous pression réduite: on obtient ainsi le l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthyl-amino-éthoxy)phényl]-3,5-diphényl-2-cyclohexène-l-ol sous forme d'une huile visqueuse limpide de couleur jaune clair, c) i_[4-(1tl-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-35 diphényl-cyclohexane On hydrogène une solution de 22 g de l-[4-(l,l-diméthyl- 13608 2007557» 2-diméthylamino-éthoxy)phényl]-3,5-diphényl-2~cyclohexène-l-ol dans 300 ml d'acide acétique glacial en présence de 4 g de charbon palladié à 5# de palladium, à une température comprise entre 50 et 60° et sous une pression de 68 atmosphères. L'hydro-5 génation est terminée au bout d'environ 12 heures; au cours de l'hydrogénation, on a introduit une quantité d'hydrogène qui équivaut approximativement à la quantité stoechiométrique. On filtre le mélange ainsi obtenu et on évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par l'eau, on alcalinise 0 avec de 1'hydroxyde de sodium et on extrait a plusieurs reprises avec de l'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite, ce qui fournit une huile brute que l'on purifie par chromatographie 5 sur une colonne de 600 g de gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant. Après traitement avéc de l'éther saturé d'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate de l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane. On cristallise le produit final par dissolution dans un minimum 0 d'isopropanol bouillant et addition d'éther diéthylique et on recr.istallise ensuite dans du benzène: il fond à 95-99°• Le produit contient une faible quantité d'eau de cristallisation. EXEMPLE 29: N-oxyde du l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-5 phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane On ajoute, tout en agitant, environ 1 ml d'eau oxygénée à 30# à une solution de 2,7 g de l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthyl-amino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane (sous forme de base libre obtenue à l'exemple 28) dans 15 ml de méthanol et dans '0 15 ml d'éthanol. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 3 jours à la température ambiante, tout en ajoutant périodiquement à • nouveau de l'eau oxygénée. Pour détruire l'excès d'eau oxygénée, on ajoute ensuite environ 0,1 g d'oxyde de platine, on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite. On re->5 prend le résidu dans de l'éther anhydre et on y ajoute un excès d'éther saturé d'acide-chlorhydrique. On triture le précipité 13608 49 2007557 ainsi obtenu dans de l'éther fraîehement préparé, on sépare l'éther par décantation, on cristallise le solide dans un minimum d1isopropanol bouillant, puis on recristallise dans de 1*isopropanol par addition d'Une petite quantité d'éther diéthylique: on 5 obtient ainsi le chlorhydrate du N-oxyde de 1-[4-(l,1-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)phényl]->,5-diphényl-cyclohexane fondant à 158-162°. EXEMPLE 30: N-oxyde de l-[4-(2-diéthy1amino-éthoxy)phényl]-3,5-10 diphényl-cyclohexane On fait réagir le chlorhydrate de l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy )-phényl]-3i5-diphényl-cyclohexane (préparé à l'exemple 27) avec de l'eau oxygénée et on recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique. On obtient le chlorhydrate du 15 N-oxyde de l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane fondant à 131-134°. EXEMPLE 31: 1-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane 20 a) l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane-l-ol , , On ajoute goutte à goutte une solution de 20 g de p-bromo-T^iéthylaminoéthoxj^-benzène dans 20 ml de tétrahydrofuranne à 1,8 g de tournures de magnésium dans 10 ml de tétrahydrofuranne. 25 On chauffe le mélange réactionnel à 11ébullition au reflux pendant une heure et on ajoute ensuite lentement, à la température ambiante et tout en agitant, une solution de 8,6 g de 3,5-diphényl-cyclohexanone dans 30 ml de tétahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à 1'ébullition aureflux pendant 2 heures, 30 on ajoute ensuite 250 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait l'émulsion alcaline aqueuse • (pH 8-9) à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les extrait 35 à deux reprises avec chaque fois 200 ml d'une solution aqueuse à 10% d'acide tartrique. On lave les extraits acides réunis à 69 13608 50 2007557 deux reprises avec chaque fois 100 ml d'éther et on alcalinise (pH> 10) avec une solution aqueuse à 50#- d'hydroxyde de sodium. On extrait l'émulsion ainsi obtenue à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec 5 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite: on obtient ainsi le' l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane-l-ol sous forme d'une huile"visqueuse. b) 1-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phénylJ-3,5-diphényl-l-cyclo-10 hexène On chauffe à 1'ébullition au reflux pendant 20 minutes une solution de l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-^3,5-diphényl-cyclohexane-l-ol brut dans 60 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique et on évapore le mélange ainsi obtenu sous 15 pression réduite pour éliminer le solvant. On traite le résidu par de l'éther diéthylique, on alcalinise (pH>10) avec de la lessive de soude 2N, on lave avec de l'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite ce qui donne une huile que l'on distille sous vide poussé à une température comprise entre 80 et 90° pour 20 éliminer les impuretés. Le chlorhydrate du l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-l-cyclohexène fond à 143-147°. c) l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane On hydrogène une solution de 3 g de l-[4-(2-diéthyl-amino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphënyl-l-cyclohexène dans 15 ml 25 d'acide acétique glacial en présence de 3,0 g de charbon palladié à 10# de palladium, à une température de 20° et sous pression normale. L'hydrogénation est terminée au bout de 12 heures; la quantité d'hydrogène introduit correspond approximativement à la quantité stoechiométrique. On filtre le mélange ainsi obtenu et 30 on évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'eau, on alcalinise (pH> 10) avec de 1'hydroxyde de • sodium et on extrait ensuite à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche 35 sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite. On reprend l'huile brute ainsi obtenue par 30 ml d'éther 13608 51 2007557 et on y ajoute un excès d'éther saturé d'acide chlorhydrique ce qui donne le chlorhydrate que l'on triture à deux reprises dans chaque fois 30 ml d'éther anhydre. On dissout le chlorhydrate brut dans un minimum d'isopropanol bouillant, ce qui fournit, 5 après refroidissement, un précipité blanc cristallisé. Après recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient le chlorhydrate du 1-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phénylJ-3,5-diphényl-cyclohexane fondant à loi,5-164-,5° • On obtient les composés suivants, selon les procédés 10 de l'invention: - le chlorhydrate du l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3-(2,6-dichlorophényl)-5-(o-tolyl)-cyclohexane; - le chlorhydrate du l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-2-méthyl-phényî]~ 3,5-diphényl-cyclohexane; 15 - le chlorhydrate du l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3-(2,6-diméthoxyphényl)-5-phényl-cyclohexane; - le chlorhydrate du l-[4-(2-pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane; - le chlorhydrate du l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3-20 phényl-cyclohexane. EXEMPLE 32: 4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-benzaldéhyde A une solution de 22 g de p-hydroxybenzaldéhyde dans 250 ml de toluène, on ajoute, tout en agitant, 55 g de carbonate 25 de potassium anhydre et on chauffe pendant 1/2 heure à 1'ébullition au reflux. On ajoute ensuite, en l'espace d'une heure, 18,9 g de chlorure de 2-diméthylamino-2-méthylpropyle, tout en chauffant au reflux et on poursuit le chauffage durant la nuit. On refroidit ensuite à la température ambiante, on filtre et on 30 évapore le toluène sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'éther et on lave, d'abord à 2 reprises avec chaque • fois 50 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, puis avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium anhydre et 35 on évapore sous pression réduite ce qui fournit une huile. Après distillation, on-obtient le 4-(1,l-diméthyl-2-diméthylamino- 69 13608 2007557 éthoxy)-benzaldéhyde sous forme d'un liquide limpide comme l'eau. EXEMPLE 33: 4-(1,1-diméthy1-2-diméthy1amino-éthoxy)-chaicone A une solution de 12,3 g de 4-(l,l-diméthyl-2-diméthyl-5 ■ amino-éthoxy)-benzaldéhyde et 6,74 g d'acétophénone dans 100 ml d'éthanol à 95#, on ajoute» en l'espace d'une heure, 30 ml d'une solution aqueuse à 25# d'hydroxyde de sodium, tout en agitant fortement à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel ainsi obtenu sous pression réduite et on reprend le 10 résidu par 500 ml d'eau. On extrait l'émulsion obtenue à 3 reprises avec chaque fois 150 ml d'éther et on lave les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait ensuite la solution éthérée à 2 reprises avec chaque fois 200 ml d'une solution aqueuse à 10# 15 d'acide tartrique et on alcalinise (pH>. 10) les extraits acides réunis avec une solution aqueuse à 50# d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution alcaline -à 3 reprises avec chaque fois 150 ml d'éther et on lave les extraits éthérés réunis avec 50 ml ^ d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche 20 sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite, ce qui donne une huile. Après, purification par chromatographie sur colonne de gel de silice, on obtient la 4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-chalcone sous forme d'une huile. EXEMPLE 34: 25 a) l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5- diphényl-cyclohexane-l-ol | On procède de la manière décrite à l'exemple 31a), mais . on fait réagir la 3,5-diphényl-cyclohexanone avec le composé de Grignard obtenu à partir de la 2-(p-bromophénoxy)-N,N-2-triméthyl-30 propylamine préparée à l'exemple 28a). On obtient ainsi le 1—[4— (l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-• cyclohexane-l-ol. - ' b) l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-l-cyclohexène 35 On procède de la manière décrite à l'exemple 31b), mais on part du l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]- j A 69 13608 53 2007557 3,5-diphényl-cyclohexane-l-ol. On-obtient ainsi'le" l-[4-4,1-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphériyl-l-cyelo-hexène, dont le chlorhydrate fond à 164-167°. c) 1—[4—(1,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthôxy)-phényl]-3,5-5 diphényl-cyclohexane On procède de la maniéré décrite à l'exemple 31°)> en utilisant, comme produit de départ, le l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-l-cyclohèxène. On obtient ainsi le 1-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-10 phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane, dont le chlorhydrate fond à 95-99° après cristallisation dans le benzène. Les composés de formule I ainsi que leurs N-oxydes et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. 15 L'invention concerne également l'application thérapeutique de ces composés, à titre de principes actifs de médicaments. Les composés de formule I, leurs N-oxydes et les sels de ces composés exercent une action hypolipémiante comme il ressort de l'exposé suivant. 20 On a déterminé l'action hypolipémiante des composés chez des rats albinos mâles Wistar maintenus au jeûne pendant 7 jours. On répartit les animaux par groupes de 8 à 10 dans une cage. On mélange la substance a essayer avec la nourriture et chaque groupe d'animaux reçoit de la nourriture "ad libitum" pen-25 dant 6 jours durant lesquels on contrôle la consommation de nourriture et le poids de chaque animal. On anesthésie les animaux avec de l'hexobarbital sodique administré par voie intrapéritoné-ale et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma avec de l1isopropanol et on 30 détermine la teneur des extraits en cholestérol et en triglycérides selon la méthode décrite par H.B. Lofland dans Anal.Biochem. 9, 393 (1964), respectivement par G. Kessler et coll. dans Technicon Symposium, Mediad Inc., New York, 345-347 (1965). On calcule la valeur moyenne des taux de cholestérol et-de trigly-35 cérides ainsi obtenus et on la compare à celle des animaux témoins. On constate que les composés abaissent les taux de choies- 69 13608 54 2007557 térol et/ou de triglycérides dans-le sang. Les doses administrées sont indiquées dans le tableau I. TABLEAU I 5 Substance Dose administrée en mg/kg (voie orale) Composé de l'exemple 5 , 30 10 Composé de l'exemple 6 4o Composé de 11 exemple 7 4° Composé de 1'exemple.8 40 15 . Composé de l'exemple 9 40 Composé de l'exemple 10 40 20 Composé de l'exemple 11 40 Composé de l'exemple 12 40 Composé de l'exemple 17 10 25 Composé de 1'exemple 21 5 .Composé de l'exemple 22 20 30 Composé de l'exemple 23 10 Composé de 1'exemple 24 40 Composé de l'exemple 25a) 10 35 Composé de 1'exemple 25b) 1 | 20 13608 55 2007557 TABLEAU I (suite) Composé de 1'exemple 25c) 20 Composé de l'exemple 26 20 Composé de 1'exemple 27 40 Composé de l'exemple 28 20 Composé de l'exemple 29 40 Composé de l'exemple 30 40 Les composés de formule V et leurs sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. L'invention concerne également leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Dans l'essai pharmacologique décrit ci-dessus, les composés de formule V et leurs sels provoquent une baisse des taux de cholestérol et de triglycérides. Pour le composé de l'exemple 31b) et pour le composé de l'exemple 34b), la dose administrée est de 20 mg/kg par la voie orale. Les composés de formule XI' et leurs sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. L'invention concerne également leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Les composés de formule XI' et leurs sels exercent, dans l'essai pharmacologique décrit ci-dessus, une action hypolipémiante. C'est ainsi que le composé de l'exemple 4 provoque une baisse du taux des triglycérides dans le sang lorsqu'il est administré par voie orale à la dose de 20 mg/kg. Pour déterminer la toxicité_aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50# s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed.et 69 13608 56 2007557 coll. et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J. Amer.Pharm.Assoc. 30» 177 (1941)]. Les résultats obtenus par la sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU II 10 En_résumé, grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I et leurs N-oxydes, les com-15 posés de formule V et les composés de formule XI', ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques, peuvent être utilisés comme.hypolipémiants pour le traitement des troubles du métabolisme des lipides, tels que l'hyper-cholestérolémie, 1'hypertriglycéridémie, 1'hyperlipémie, l'hyper-20 /3-iipoprotéinémie, soit que ces troubles se rencontrent, .seuls, soit qu'ils se trouvent associés à des affections vasculaires de l'artériosclérose (par exemple artérites cérébrales, angines de poitrine, infarctus du myocarde, artérite des membres inférieurs, artérites diabétiques). 25 Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux dans lesquels Y et R^ représentent l'hydrogène et également ceux dans lesquels les deux symboles Rg situés dans la chaîne éthérée basique ont une signification autre que l'hydrogène. En général, les composés de formule I provoquent une baisse 30 des taux de cholestérol et/ou de triglycérides dans le sang dépendant du composé utilisé et du dosage. On administrera les composés de formule I, V ou XI1 à des doses quotidiennes comprises entre 50 mg et 400 à 500 mg, soit en une seule dose, soit en plusieurs doses réparties dans 35 la journée, soit sous forme d'une préparation retard. Pour les applications thérapeutiques indiquées ci- Substance DL,_q en mg/kg (voie intrapéritonéale) Composé de l'exemple 5 250 Composé de l'exemple 23 69 13608 57 2007557 dessus on peut utiliser les composés de formule I et leurs N-oxydes, les composés de formule V et les composés de formule XI' sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme sels, .on peut envisager ceux qui dérivent d'acides 5 organiques, comme l'acide fumarique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide tartrique, l'acide salicylique, l'acide méthane-suifonique etc., et ceux qui dérivent d'acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc.. 10 Les composés de formule I et leurs N-oxydes, les com posés de formule V et les composés de formule XI', ainsi que les sels de ces composés, peuvent être utilisés comme médicaments soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Les 15 formes médicamenteuses contiennent, outre la substance active, des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmaceutique, des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de suspension et également des mouillants et des agents de conservation. 20 Pour l'administration par voie orale, les formes médi camenteuses seront des solides, par exemple des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules etc., ou des liquides, par exemple des élixirs, des sirops ou des suspensions. Les formes médicamenteuses solides comprendront, outre 25 la substance active, des excipients, par exemple du carbonaté de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du talc, des agents de granulation et des agents de désagrégation, par exemple de l'amidon, de l'acide alginique etc., des liants, par exemple de l'amidon, de la gélatine, de la gomme arabique "etc., et des 50 lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les formes médicamenteuses liquides comprendront, outre la substance active, des agents de suspension, par exemple de la méthylcellulose, de la gomme adragante, de l'alginate de sodium 35 etc., des mouillants, par exemple de la lécithine, du stéarate de polyoxyéthylène, du mono-oléate de polyéthylène-sorbitane, et des 69 13608 58 2007557 agents de conservation, tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les préparations pharmaceutiques peuvent contenir en outre des colorants, des aromatisants, des édulcorants etc.. Chacune des substances activer peut être mise, par 5 . exemple pour l'administration par voie orale, sous forme d'un comprimé ayant la composition suivante: de 1' à d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité appropriée de substance active et une 10 charge, par exemple du lactose, en une quantité suffisante pour atteindre 100#. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la désagrégation des comprimés dans le tractus digestif et de produire ainsi un effet retard prolon-15 gé. Pour l'administration par voie orale, on peut employer également des capsules; elles contiendront le principe actif soit seul, soit mélangé à une matière de support Inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium, du kaolin etc.. Exemple_de_composition pharmaceutique^ comprimés 20 Chlorhydrate de l-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)- phényl]-3i5-diphényl-cyclohexane 50 g Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 g Amidon de maïs 25 g 25 Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 )en quantifcés requises Eau distillée )pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité 30 de principe actif qu'on veut administrer. 69 13608 59 2007557 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux éthers basiques répondant à la formule I I* j 2 -O-r r, ,-N^1 r-, R, (I) 10 15 20 25 dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl ou pipéridino, les symboles R,,, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et Z représente un reste de formule II ou III (ii) (.III) 30 dans lesquelles R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ou phényle substitué de formule IV Y (IV) 35 représente un atome d'hydrogène, un reste 3-pyridyle ou un groupe phényle ou phényle substitué de formule IV, et les 13608 6o 2007557 symboles et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de là 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, et 5 a) lorsque R^ ou R^ représente un atome d'hydrogène, les deux symboles R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, b) parmi les#symboles R^ et Y il ne peut y avoir qu'un seul substituant qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent repré-0 senter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, ains^^fes N-oxydes de ces composés, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux éthers basiques répondant à la formule la h R~ 5 O /R1 .0-C-CH2-N R2 *1 Xr-1 (la) dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou 5 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl ou pipéridino, les symboles Rg, qui peuvent être identiques ou . différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou O un groupe phényle ou phényle substitué de formule IV" (IV) i5 les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différents, 69 13608 2007557 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle et a) lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, les deux symboles 5 Rj^ représentent chacun un atome d'hydrogène, b) parmi les symboles R^ et Y il ne peut y avoir qu'un seul substituant qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent représenter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, que 10 ainsi/les N-oxydes de ces composés, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Les nouveaux éthers basiques répondant à la formule Ib R, 15 35 (Ib) 20 dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, -ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl 25 ou pipéridino, les symboles Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et R - les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différents, 69 13608 62 2007557 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle,.et a) lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, les deux symboles 5 R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, b) parmi les symboles et 'Y il ne peut y avoir qu'un seul substituant qui signifié un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent représenter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, 10 ainsi que les N-oxydes de ces composés, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Le nouvel éther basique est le 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-5l-phényl-m-terphényle ou son N-oxyde, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 5•- Le nouvel éther basique est le 4-(l,l-diméthyl-2-diméthyl-amino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle ou son N-oxyde, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Le nouvel éther basique est le 1-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane ou son N-oxyde, ou un sel que 20 ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Les nouveaux éthers basiques répondant à la formule V (V) | i dans laquelle les symboles R-^ , qui peuvent être identiques ou j différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou 1 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl 35 ou pipéridino, les symboles Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un 69 13608 6j 2007557 10 groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et R représente un atome d'hydrogène, un O reste 3-pyridyle ou un groupe phényle ou phényle substitué de formule IV Y Y les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, vin groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, et a) lorsque R représente un atome d'hydrogène, les deux symboles O 15 Rj^ représentent un atome d'hydrogène, b) parmi les symboles R^ et Y il ne .peut y avoir qu'un seul substituant qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent représenter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, 20 et le cycle A est un cycle insaturé contenant au maximum deux doubles liaisons, ou un cycle substitué par un groupe hydroxyle en position 1, 3 ou 5, ou un cycle substitué par un tel groupe hydroxyle et contenant une seule double liaison, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides 25 minéraux ou organiques. 8.- Le nouvel éther basique est le l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-l-cyclohexène ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Les nouveaux éthers basiques répondant à la formule XI' 30 ?2 R? Rl I / Rg- - S—\ -0-C-CHo-N ^ n i a \ (xx'j R0 R, R2 35 0 tt T> 2 1 69 13608 64 2007557 dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques .ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant ue 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl 5 ou pipéridino, les symboles R2, qui peuvent être identiques ou différents> représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butylè, et R représente un atome d'hydrogène^ an O reste 3-pyridyle ou. un groupe phényle ou phényle substitué de 10 formule IV (IV) 15 les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlor® ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, et a) lorsque R représente un atome d'hydrogène, les deux symboles o 20 R^ représentent chacun ion atome d'hydrogène, b) parmi les symboles R^ et Y il ne peut y avoir qu'un seul substituant qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent représenter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, 25 ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou . organiques. 10.- Le^nouvel^éther basique est la 3-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl}/2-cyclohexène-1-one ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 30 11.- Un procédé de préparation des éthers basiques de formule Zs de leurs N-oxydes et de leurs sels, spécifiés aux revendic at ion ' • 1 à 6, caractérisé en ce que, a) pour préparer les composés de formule la, spécifiés à la revendication 2, on soumet à une hydrogénation catalytique des 35 composés de formule Va 13608 65 2007557 10 15 20 (Va) dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données à la revendication 1 et le cycle A a la signification donnée à la revendication 7> ou b) pour préparer les composés de formule Ib, spécifiés à la revendication on soumet à une déshydrogénation et, si nécessaire, aussi à une déshydratation des composés de formule Vb R« 25 R2 \ (Vb) dans laquelle R^, R2, R^, R^ et cycle A ont les significations déjà données, ou c) pour préparer les composés de formule I, on fait réagir des 30 composés de formule VI 35 R, Z-Ç7hm (VI) R, dans laquelle Rg et Z ont les significations déjà données et 6913608 66 2007557 M représente un métal alcalin, avec des composés de formule VII 5 Hal"|, l w2 nx . Rx dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, les symboles 10 Rg» Qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et les symboles R représentent tous les deux soit un atome X d'hydrogène,, soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes 15 de carbone autre que le groupe tertio-butyle, les symboles Rg devant représenter des atomes d'hydrogène lorsque les substituants Rx représentent des groupes alkyle, ou d) pour préparer des composés de formule I, on traite des composés de formule VIII 20 Jt > z1 -O i .V (VIII) *2 "X • » R« s i i i 25 2 dans laquelle R^ R^ et Z ont les significations déjà données, par un agent réducteur capable de réduire le groupe carbonyle d'un amide en un groupe méthylène, ou 350 e) on transforme des composés de formule IX Jh i* ChTv*^ ™ w V T" "* r» d " î ' I 9 13608 67 2007557 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, en composé de formule le R, 2 R, o-rr^Pi -o-ç-chg-n^ Ri r, (le) 10 20 25 30 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données, sous des conditions telles que le groupe oxo cyclo-aliphatique est réduit en groupe méthylène, ou f) pour préparer des composés de formule Id 15 r, R, I |c \ -0-c-chp~n N1 y L R-. Rn (Id) dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données et les symboles Y* et Rj^ ont les mêmes significations que celles données pour Y et R^, le noyau phényle substitué par Y1, toutefois, devant être identique au noyau phényle substitué par R^, on traite des composés de formule X 35 (formule X voir page suivante) 69 13608 68 2007557 10 5 Bl (x) dans laquelle R^, R^, Y' et R^ ont les significations déjà données, par le brome et l'acide acétique, la température devant être choisie de telle façon qu'il n'y ait pas coupure de la chaîne éthérée basique, ou 15 g) pour préparer les composés de formule Io dans laquelle R^, R2 et Z ont les significations déjà données, on traite les composés de formule I par un agent d'oxydation, 25 et, si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. 12.- Un procédé de préparation des éthers basiques de formule V et de leurs sels, spécifiés à la revendication 7 et 8, caractérisé en ce que, 30 h) pour préparer les composés de formule Vc 35 (formule Vc voir page suivante) 20 r, (Io) 2 69 13608 69 2007557 R, 10 R Tp-^ HO R, é~R4 V r -0-C-CH2-N, k R, R, (V*X R* 15 dans laquelle R^, Rg, R^ et Rg ont les significations^ données à la revendication 7 et dans laquelle le noyau cyclo-aliphatique comporte line double liaison dans l'une des deux positions indiquées, on fait réagir des composés de formule XI 20 Ro x ! \_0-C-CH„-N & \J | 2 ~ R2 R] R~ (XI) 25 dans laquelle R^, Rg, Rg et le noyau cyclo-aliphatique ont les significations déjà données, avec un composé de Grignard de formule XII 30 ? HaiKg ~cr) (XII) Rj 35 dans laquelle Rj^ a la signification déjà donnée et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction, ou 69 13608 70 2007557 i) pour préparer les .composés de formule Vd 10 R g /R1 xy R, O-T CHg-lf R2 R1 (Vd) 15 20 dans laquelle R,, R„, Rl et R ont les significations déjà A -L C *t g N ^ données et x y représente le reste C=CH- ou CH-CH_-, .on fait S t c. réagir des composés de formule XIII Rg «i i (XIII) R., dans laquelle R^, R' et 'x*~y' ont les significations déjà données, avec un composé de Grignard de formule XIV 25 30 R2 R1 HalMg -M ' \-0-C-CHo-Nf^ V=p/ | 2 \ I Ro Rt (XIV) R, dans laquelle R1, R2 et Hal ont la signification déjà donnée, et on hydrolyse le proàuit de la réaction, ou j) pour préparer les composés de formule Ve 35 (formule Ve voir page suivante) 69 13608 71 2007557 10 20 r. -0-C-CHO-N' I 2 ^ R~ r-, R, (Ve) 15 dans laquelle R^, R2, R^ et R^ ont les significations déjà données, et dans laquelle 1) p représente une double liaison et g, r et s représentent chacun une liaison simple, ou 2) p et s représentent chacun une double liaison et g et r représentent chacun une liaison simple, ou 35) g et r représentent chacun une double liaison et p et s représentent chacun une liaison simple, on déshydrate sous des conditions acides des composés de formule XV 25 30 (XV) dans laquelle R , Rp, R et R ont les significations déjà 35 données et dans laquelle 4) V représente un groupe hydroxyle, 13608 72 2007557 t et u représentent chacun une liaison simple et W représente un atome d'hydrogène, ou 5) W représente un groupe hydroxyle, u une double liaison, V représente un atome d'hydrogène et 5 t représente une liaison simple, ou 6) W représente un groupe hydroxyle, t représente une double liaison, V représente un atome d'hydrogène et u représente une liaison simple, ou 10 k) pour préparer les composés de' formule Vf 15 (Vf) 20 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, on traite par un agent réducteur des composés de formule XVI 25 30 R, R2 A \ 1 / v\ , R, R-, R, (XVI) dans laquelle R.^ et R^ ont les significations déjà données,, et,si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule V ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 13.- Un procédé de préparation des éthers basiques de formula 35 XI' et de leurs sels, spécifiés à la revendication 9 et 10, térisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule XVIIJ CSJ.'-EG &AD ORIGINAL 69 13608 73 J 2007557 5 10 avec des composés de formule VII, spécifiés à la revendication et on transforme éventuellement les composés de formule XI1 ainsi obtenus en leurs sels. 14.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en 15 ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou 25 différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone axitre que le groupe tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl ou pipéridino, les symboles R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 30 alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et Z représente un reste de formule II ou III 35 (formules II et III voir page suivante) 11c), 20 (I) BAD ORIGINAL 69 13608 74 2007557 5 (ii) R, 5 (m) r4 r4 r4 R^ 10 dans lesquelles R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ou phényle substitué de formule IV Y 15 (IV) Y Rç. représente un atome d'hydrogène, un reste J-pyridyle ou un ' groupe phényle ou phényle substitué de formule IV, et les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différentss s?©» 20 présentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ®u d® brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 atomes de carbone ou un groupe phényle, et a) lorsque R^ ou R^ représente ion atome d'hydrogène,les d@œi symboles R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, 25 b) parmi les symboles R^ et Y il ne peut y avoir qu'un seal substituant qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, nQ peuvent représenter plus de deux substituants alkyle et/ov. ûLcoxya 30 composés forment avec des acides minéraux ou organiques» 15.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en . ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule la ou le N-oxyde de ces composés,ou un sel que ces 35 (formule la voir page suivante) 69 13608 J 75 2007557 R, 20 25 30 R, O-0TCH: M-' R„ R-, -N^ R-, (la) R, 10 15 dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl ou pipéridino, les symboles R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle ou phényle substitué de formule IV Y (iv) 35 les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle et a) lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, les deux symboles R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, b) parmi les symboles R^ et Y il ne peut y avoir qu'un seul substituant 'qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent représenter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, ou le N-oxyde de ces composés, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 16.- Un médicament à activit'é hypolipémiante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le l-[4-(2-diéthyl 69 13608 76 2007557 amino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-cyclohexane ou son N-oxydej ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 17.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en 5 ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule Ib 10 ^2 R, /=f=\ I2 /1 b2 Rx (Ib) dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou 15 différents., représentent chacun un groupe alkyle contenant S» 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, cy forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste l-pyrrolidinyl ou pipéridino, les symboles R^, qui peuvent être identiques ev: différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un 20 groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et R^ représente un atome d'hydrogène., un reste 3-pyridyle ou tin groupe phényle ou phényle substitué formule IV 25 V- (iv) Y les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différs" ra: représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore 0-3° de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 " atomes de carbone ou un groupe phényle, et ' a) lorsque représente un atome d'hydrogène, les deux sytitcl-sz R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, b) parmi les symboles R^ et Y il ne peut y avoir qu'un seul 35 substituant qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent reprs» BAD ORIGINAL. 69 13608 77 2007557 ' senter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, ou le N-oxyde de ces composés, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 18.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en 5 ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(2-diéthylamino-éthoxy) -5 ' -phényl-m-terphényle ou son N-oxyde, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 19.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(l,l-diméthyl- 10 2-diméthylamino-éthoxy)-5'-phényl-m-terphényle ou son N-oxyde, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 20.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de 15 répondant à la formule V R" R~ Rn 20 ±\ r / \-0-C-CH 2 R2 Rl W dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou 25 différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant dé 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl ou pipéridino, les symboles R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un 30 groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et R • représente un atome d'hydrogène, un O . reste 3-pyridyle ou un groupe phényle ou phényle substitué de formule IV Y 35 (IV) 6913608 78 2007557 les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de là 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, et 5 a) lorsque R représente un atome d'hydrogène, les deux symboles O Rj^ représentent un atome d'hydrogène, b) parmi les symbolès et Y il ne peut y avoir qu'un seul substituant qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent repré-10 senter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, et le cycle A est un cycle insaturé contenant au maximum deux doubles liaisons, ou un cycle substitué par un groupe hydroxyle en position 1, 3 ou 5> ou un cycle substitué par un tel groupe hydroxyle et contenant une seule double liaison, 15 ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 21.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le l-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3,5-diphényl-l-cyclo- 20 hexène ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 22.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule XI' 25 z1 Rg—f Pi (\ /} -°-C-CH2-N tt 30 o 2 R1 2 (XI*) • dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou 35 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyl ou pipéridino, les symboles R2, qui peuvent être identiques ou 69 13608 2007557 .différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un-groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et R représente un atome d'hydrogène, un — g reste >-pyridyle ou un groupe phényle ou phényle substitué de 5 formule IV Y 10 les symboles R^ et Y, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, et a) lorsque R représente un atome d'hydrogène, les deux symboles O 15 représentent chacun un atome d'hydrogène, b) parmi les symboles R^ et Y il ne peut y avoir qu'un seul substituant qui signifie un groupe phényle, et c) les symboles R^ et Y, considérés ensemble, ne peuvent représenter plus de deux substituants alkyle et/ou alcoxy, 20 ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2^.- Un médicament à activité hypolipémiante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la >-[4-(2-diéthyl-amino-éthoxy)-phényl]-5 -phényl-2-cyclohexène-l-one ou un sel 25 que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.