Brevet FR2007409A1 — publié le 19700109

La présente invention a pour objet des 2*, 3' , 4-*-tridêsoxy-pyrannosides ayant la formule générale ch2oh dans laquelle R^, R^> et représentent chacun un atome d hydrogène ou le groupe hydroxy et R^ représente un radical alkyle inférieur. La présente invention comprend aussi un procédé de préparation de ces composés, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des étliers 2,-alkyl-2,-alcoxycarbonyl —tétraliydropyranny-liques de formule générale j? CBj —7 r, 35 40 IX 69 10635 2007409 dans laquelle Eg représente un radical alkyle inférieur èt Rr? lë groupe méthyle, hydroxytiéthylène ou formylé, avec l'hy-drure de lithium-aluminium LiAlH^,à dés températures basses. • • Les éthers tétrahydropyrannyliques servant de matières ^ de départ sont prépares à partir de 3-bydroxy-stéroïdës par ■ réaction de eèux—ci avec les "dérivés correspondants du dihydro— pyranne, en présence de catalyseurs acides. Le radical alkyle R^ contient de préférence 1 à 3 atomes dé carboné et le radical alcoxycarbonyle COORg est, de préférence le radical méthoxy-carbonyle ou éthoxycarbonyle. Ce procédé est exécuté à des _ températures comprises entre -40 et -80°, de préférence à -50°G: en présence de solvants inertes, en particulier des étîiers. On utilise de préférence le tétrahydrofuranne. Un groupe d'aldéhyde éventuellement présent (Ry= formyle) est réduit en groupe 15 alcoolique. ' Le procédé suivant 1'invention est très surprenant car on ne pouvait s'attendre à ce qu'il fût possible de réduire le groupe ester d'acide carboxylique d'une manière sélective, avec LiAlH^, sans attaquer en même temps le groupe de buté-2o nolide sensible. Les produits obtenus suivant l'invention ont des propriétés pharmaco logique s intéressantes. Ainsi, pair exemple, ils ont des effets inotropes, cardio-vasculaires, diurétiques et antidiarrhéiques et ils peuvent être utilisés comme médica-25 ments pour le traitement de maladies cardiaques, rénales et, intestinales. Ils sont de préférence administrés par la voie orale, sous forme de comprimés ou de dragées. De plus, , ils ; peuvent servir de produits intermédiaires pour" la préparation de médicaments. _ Les exemples. suivants illustrent la présente invention, - - sans aucunement'en limiter la portée. P.K l'IuiPLE *1 : , " * - : 33-E21,3 S 4 ' -tridésoxy-5 1 -=-méthyl-pyrannoside 1 de la digitoxigénine.... •• ; v ,.v - ; ^ " 35 „ . - ,a) ^0n ^itf .pendant i@ôh$ureô ?-5©;ntg, d'êther-ë'-méthyl-- . 2I-mét^o^car^^l-!-|étrahydçopyra®nyliqûê "^e'^la-ôigitojSgênine ^vec 3,00 jng der,LiAlH^ -dans 5;ml-de •tétrâhyârôfùrgÈnftë , 'à une réaetionnel, lentement et goutte à goutte ^.^ml"d%éê^at# 4Q., ,àcét±qué:'"glâcial et 2,5 ml 69 10635 " . 2007409 d'eau. Après avoir réchauffé le mélange jusqu'à la température ambiante, on. l'essore et on évapore le filtrat- à sec - sous vide. On extrait le résidu avec de l'éther, on secoue la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium et on 5 la sèche sur du sulfate de.sodium. L'évaporation de l'éther laisse le 3(3-C2',3',4'-tridésoxy-5--méthyl-pyrannoside1 de la digitoxigénine à l'état amorphe. Pour le purifier, on chromatographie ce produit sur 10 g de gel de silice et on cristallise dans de l'éther le 10 produit élué avec du chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétone. Point de fusion 176 - 177°C. D'une manière analogue, on peut préparer les composés suivants: b) 3-C 2', 3', 4'-tridésoxy-5'-méthyl-pyrannoside 1 de la 15 gitoxigénine. c) 3-C. 2' , 3', 4'-tridésoxy-5'-méthyl-pyrannoside]de la digoxigénine. d) 3-C 2', 3', 4'-tridé soxy-5' -mé thyl-pyranno side ] de la périplogénine. 20 e) 3-C 2', 31, 4'- tridésoxy-5'-méthyl-pyrannoside ] de 1'uzarigénine. 3j ' éther 3 (3— C 2 ' -méthyl-21 -méthoxycarbonyl-tétrahydropyran-nyligue]de la digitoxigénine utilisé comme matière de départ a été préparé comme suit : 25 On ajoute 1 goutte de POCl^ à 1 g de digitoxigénine et 0,8 g de 2-méthoxycarbonyl-2-méthyl-3,4-dihydro-2H-pyranne (obtenu selon J. Am. Chem. Soc. 23» 5270 (1951) ) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, tout en refroidissant avec de la glace. On agite pendant 60 heures à 0°C. Après addition d'une quantité 30 supplémentaire de 0,2 g de l'ester du dihydropyranne, on agite à nouveau pendant 5 heures à la température ambiante. Après addition de 30 ml d'éther, on secoue le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution 0,2 N de carbonate de sodium, on dissout le résidu de l'éther dans du chlorure de 35 méthylène et on filtre sur 5 g de Eiesëlguhr. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient l'éther 21-méthyl-2'-méthoxyc arbonyl-t étrahydropyraimylique de la digitoxigénine à l'état amorphe. . Les matières de départ utilisées pour obtenir les pro— 40 duits b) à e) sont préparées d'une façon semblable. 4 69 10635 2007409 EXJEMPLE 2 : 3P-C21, 3', 4 • -t ridé soxy-51 -mé thyl-pyranno side ] du strophantidol. ; ». On àgite vigoureusement, pendant 8 heures, '1,8 g 5 d'éther 3P-C 2'-métbyl-2,-méthoxycarbonyl-tétrahydropyrannylique] de la strophantidine avec 700 mg de LiÀlH^ dans 30 ml de tétrahydrofuranne, à -50°0. On. ajoute ensuite successivement, goutte à goutte, également à une température de -50°C, 5 ml d'acétate d'éthyle, 2,5 ml d'acide acétique glacial et 12,5 ml d'acétone -10 avec 12,5 ml d'eau. Après réchauffage jusqu'à la température ambiante, on essore le mélange et On. évapore le filtrat à sec sous vide. On extrait le pyrannoside du résidu avec du chlorure de méthylène et on évapore le chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif, ce qui laisse,le pyrannoside à l'état 15 amorphe (bandes dans 1'infra-rouge à 1020, 1620, 1735» 1770 et 3420 cm~^ ; ^max = 216 m yu) . L'éther 3|3-[ 2'-méthyl-2'-méthoxycarbonyl-tétra-hydropyrannyligue] de la strophantidine utilisé comme matière de départ est préparé comme suit : 20 On ajoute 1 goutte de POCl^ à 2 g de strophanti dine et 1,6 g de 2-méthoxycarbonyl-2-méthyl-3»4-dihydro-2H-pyranne (préparé selon J. 1m. Chem. Soc. 73, 5270 (1951) ) dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 60 minutes à la température ambiante. Après addition de 50 ml d'éther, on 25 secoue le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution 0,2 S de carbonate de sodium, on dissout le résidu de l'éther dans du chlorure de méthylène, on fait absorber sur 20 g de gel dé silice et on élue avec du chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétone. Le résidu des éluats obtenu sous vide convient 30 pour la réaction indiquée. 69 10635 10 15 20 25 30 2007409 REVENDICATIONS 1.- Les tridé soxy-pyrannosides de formule générale I Rr dans laquelle R^, R^, ^3 et R^_ représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxyle , et R^ représente un • radical alkyle inférieur, en particulier les composés suivants: 3P-C 2', 31, 4'-tridésoxy-5'-méthyl-pyrannoside ] de. la digitoxigénine, 3p-[ 21, 31, 4r-tridé soxy-5'-méthyl-pyranno side 3 de la gitoxigénine, 3p-C 2', 31, 4'-tridésoxy-5'-méthyl-pyrannoside 3 de.la " digoxigénine, 3 3-C 2', 3', 4T-tridésoxy-5'-méthyl-pyranno side.3 de la périplogénine, 33-C 21, 3', 41-tridésoxy-5'-méthyl-pyrannoside 3 de l'uzarigénine et 3(3-[ 2ft 3% 4,-trisédoxy-5,-méthyl-pyramidside 3 du strophantidol. 2.- Un procédé de préparation des tridésoxy- 35 pyrannosides selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des éthers 2f-alkyl-21-alcoxycarbonyl— tétrahydropyrannyliques de formule générale 69 10635 6 2007409 10 15 20 II 25 dans laquelle Hg représente un radical alkyle inférieur et Ry le groupe méthyle,i^droxyméthylène ou formyle, avec l'hydrure de lithium-aluminium LiÀlH^, à des températures basses. 3.- Médicament ayant notamment des propriétés inotropes et une action cardiovasculaire, diurétique et antidiar-rhéique, utilisable par exemple pour le traitement d'affections cardiaques, rénales et intestinales, médicament caractérisé en ce qu'il contient comme corps actif un composé selon la revendication 1, de préférence sous une forme administrable par la voie orale, telle que comprimés ou dragées.