Brevet FR2005118A1 — publié le 19691205

La présente invention est relative à de nouveaux d'iazacarbaza— les utilisables comme agents antiviraux ou comme intermédiaires pour la préparation d'agents antiviraux. La Demanderesse a découvert que les 1,3-diazacarbazoles et les 5 1,8-diazacarbazoles ont une activité antivirale, par exemple contre des organismes tels que le virus de l'influenza A2, Rhinovirus I, etc.. En outre, la Demanderesse a découvert qu'il est possible d' introduire des substituants dans le noyau afin d'obtenir des produits possédant une activité antivirale qui présente souvent un 10 degré amélioré. que lorsque des substituants, particulièrement ceux qui sont le résidu d'un nucléophile, par exemmle des groupes amino insubstitués 15 ou mono- ou disubstitués, des groupes O-aliphatiques et des groupes S-aliphatiques sont introduits, les produits résultants possèdent une nette activité antivirale. En conséquence, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant au moins un 1,3-diazacarbazole ou 20 1,8-diazacarbazole comme agent antiviral, associé à au moins un véhicule ou excipient pharmaceutique et/ou autre agent médicamenteux. Les composés actifs des compositions selon l'invention peuvent etre représentés par la formule développée dans laquelle l'un des symboles A représente un atome d'azote tandis 25 que l'autre représente un atome de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un substituant aliphatique ou araliphatique qui peut porter un ou plusieurs groupes amino, mono- ou dialcoylamino, hy-droxy ou éther. Le noyau peut être substitué, par exemple par des groupes alcoyle (par exemple méthyle, éthyle, butyle ou amyle), des 30 atomes d'halogène ou des résidus de nucléophiles. Les 1,8-diazacarbazoles et les 1,3-diazacarbazoles sont des composés nouveaux et constituent une autre caractéristique de l'in— C'est ainsi, par exemple, que les diazacarbazoles complètement insubstitués présentent relativement peu d'activité ant'ivirale mais I R 69 09437 2 2005118 vention à l'exception du 1,3-diazacârbazole lui-même, ainsi que des 4-hydroxy, 4-hydroxy-7-acétamido-, 4-hydroxy-7-amino-, 4,7-di-hydroxy-, 4-chloro-9-dichlorophosphoryl-, 4-chloro-, 4-méthoxy-et 4-chloro-9-diéthylèneimido-phosphoryl-l,3-diazacarbazoles. Aucune 5 utiliié médicale n'a jamais été attribuée à aucun de ces composés. Les substituants particulièrement préférés, sur le noyau, sont les résidus de nucléophiles azotés, oxygénés, soufrés et carbonés. Comme résidus de nucléophiles azotés on citera, par exemple, des groupes amino insubstitués ou mono- ou disubstitués. Les groupes 10 amino substitués peuvent, par exemple, porter un ou deux substituants aliphatiques, araliphatiques ou aryle qui peuvent eux—mêmes porter d'autres substituants tels que des groupes éther, hydroxyle, carboxyle, nitrile, carboxyle estérifié, amino insmbstitués ou mnno ou disubstitués, ou des groupes thioéther ou mercapto. 15 Comme résidus de nucléophiles oxygénés on citera, par exemple, des groupes éther, par exemple des groupes O-aliphatiques, O-arali-phatiques ou O-aryle qui peuvent eux-mêmes porter des substituants, par exemple un ou plusieurs des substituants cités au paragraphe précédent à propos des nucléophiles azotés. 20 Comme résidus de nucléophiles soufrés on citera principalement les analogues soufrés des résidus de nucléophiles oxygénés cités" ci-dessus. Le groupe R est de préférence un groupe alcoyle» ayant avantageusement 1 à 5 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle 25 ou un groupe aralcoyle monocyclique ayant 1 à 5 atomes de carbone dans la portion alcoyle, par exemple un groupe benzyle. La Demanderesse a découvert que l'activité antivirale est particulièrement nette dans les 1,8- et 1,3-diazacarbazoles portant au moins un résidu d'un nucléophile sur le noyau et/ou un groupe ali-30 phatique ou araliphatique en position 9. En outre, le résidu de nucléophile est de préférence de poids moléculaire élevé, par comparaison, par exemple, avec des groupes tels que des groupes méthoxy ou amino et il est préférable que le résidu proviènne d'une aminé* d'un alcool, d'un phénol, d'un thiol ou d'un thiophénol contenant ni 35 groupement aliphatique, araliphatique ou aromatique ayant au moins 2 et, mieux, au moins 3 atomes de carbone. Les résidus de nucléophiles particulièrement préférés sont des groupes mono-alcoylamino ou mono-alcoylamino substitués de 3 • atomes 69 09437 3 2005118 de carbone, ou plus (par exemple des groupes propyl-, butyl- ou amyl-amino, 6-hydroxyhexyl-amino, 3-butoxy-propylamino ou diéthyl-aminoéthylamino) ainsi que des groupes alcoxy et alcoylthio de 3 à 6 atomes de carbone, tel que le groupe 3-hydroxypropoxy. 5 II est particulièrement préférable que la position 4 et/ou 2 porte un résidu de nucléophile et particulièrement l'un de ceux à poids moléculaire relativement élevé cités ci-dessus. Les composés selon l'invention qui portent des groupes basiques forment des sels d'addition avec des acides, par exemple avec des 10 acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfu-rique ou phosphorique, ou des sels avec des acides organiques comme, par exemple, l'acide acétique, citrique, tartrique, maléique, fuma-rique, malonique, p-toluène sulfonique ou méthanesulfonique. Les cran-posés portant des groupes acides, par exemple des groupes carboxyle, 15 donnent des sels avec des bases, par exemple des sels de métaux alcalins, d'ammonium ou d'amine, par exemple les sels de sodium ou de potassium. Les composés ayant un atome d'hydrogène en 9 donnent des sels de métaux alcalins, par exemple des sels sodiques ou potassiques. Pour l'utilisation pharmaceutique, il faut utiliser des sels 20 physiologiquement acceptables. antiyirale L'activité/de certains des composés selon l'invention est indiquée au tableau suivant. Les composés sont identifiés par rapport aux formules suivantes: R' R N' i N R N R GROUPE I GROUPE II 25 Le préfixe A signifie que le résultat indiqué a été obtenu dans deux essais. Groupe R *= I H I H I ch3 I ch3 II H II H II H r~ H 11 H H U Il cssstsBssss; « H H H CH3('CH2 )3NH-H H H XStStSESSS9 3SS9IMMs»3SKS3S3MaSSS3S: R2 - CH3(CK2)3NH-BuO(CH2)3NH-CH3(CH2)3NH-H CH3(CH2)3NH- H0(CH2)6NH- Et2N(C^)2NH- Herpes Simplex 3 3 .2 2 0 0 0 isaaseass* o vO Influ-enza A2 0 0 3 0 3 1 2 Para- influ- enza 1 0 2 0 0 0 0 Rhino-virus 1 A2 A2 2 3 3 1 2 Rhino-virus 5 2 2 A2 2 0 1 0 Coxsa-ckie A 21 3 A3 2 0 0 A2 2 O vO -fc. KJ O O en 00 69 09437 5 2005118 La nouvelle substance antivirale est présentée, pour l'administration, associée à un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques ou avec d'autres agents médicamenteux. Par l'expression "véhicule ou excipient pharmaceutique" on veut désigner des véhicu-5 les ou excipients appropriés, à l'administration orale, topique, rectale, intravaginale ou parentérale. Les solutions de composés connus dans l'eau non stérile ou des solvants organiques courants sans autres additifs ne sont pas comprises dans la présente invention. Les agents médicamenteux supplémentaires peuvent être, par 1D exemple, des agents anti-inflammatoires tels que des stéroïdes, par exemple le 21-phosphate de bêta méthasone, ou des antibiotiques tels que la tétracycline. Les préparations solides à ingérer par voie orale sont habituellement présentées sous forme de doses unitaires, par exemple de 15 comprimés, capsules, pastilles, gomme à mâcher et bonbons médicamenteux. Chaque dose unitaire contient de préférence de 0,05 à 4 g de substance antiviràle active, avantageusement de 0,1 à 1,0 g. La substance peut être administrée, par exemple, 1 à 3 fois par jour, mais la dose quotidienne totale ne doit, de préférence, pas dépas— 20 ser 7 g. Comme véhicules classiques pour ces préparations on peut citer, par exemple, des sucres, amidons, alcools de sucres, la gélatine, la gomme de chiclé, le beurre de cacao, etc.., ainsi que d* autres agents nécessaires pour obtenir ces compositions, par exemple des liants, lubrifiants, stabilisant, enrobages, arômes et co-25 lorants. Les compositions peuvent également prendre la forme de préparations liquides à ingérer par voie orale, telles que solutions, suspensions, sirops, élixirs, émulsions, granulés aux fins de reconstitution avant utilisation, etc.. qui peuvent contenir des agents de mise en suspension, émulsionnants, stabilisants et con-30 servateurs et peuvent également contenir des agents édulcorants, aromatisants ou colorants acceptables* Les composés peuvent être préparés aux fins d'application locale sur les muqueuses du nez et de la gorge et peuvent prendre la forme de pulvérisations liquides pour insufflation, ou de compositions pulvérulentes/de gouttes ou de pommades pour le 35 nez, de badigeons pour la gorge, de gargarismes ou préparations similaires. Les compositions toniques pour le traitement des yeux et des oreilles et pour applications externes peuvent être préparées en milieux huileux, aqueux ou pulvérulents, sous la forme de prépa 69 09437 6 2005118 rations ophtalmiques classiques et de collyres, de badigeons pour la peau, de lotions, crèmes, pommades, poudres à saupoudrer, pansements médicamenteux, gouttes et lotions pour les yeux, etc.. Il peut également être avantageât de-.présenter les préparations sous forme d1 5 aérosols pour application locale. Les suppositoires et pessaires peuvent contenir une base classique, par exemple de l'huile de théo-broma, des polyglycols, des bases glyco-gélatineuses ainsi que, le cas échéant, des agents tensio-actifs. Les préparations injectables peuvent prendre la forme de solutions, émulsions ou suspensions 10 aqueuses ou huileuses, ou de solides aux fins de reconstitution avant utilisation. Comme exemples de véhicules appropriés on peut citer l'eau stérile apyrogène, les huiles, esters huileux ou autres milieux non aqueux acceptables par voie parentérale tels que le propylène glycol, contenant éventuellement des agents de mise en 15 suspension, dispersants, stabilisants, conservateurs, solubilisants, émulsionnants ou tampon. Les diazacarbazoles selon l'invention peuvent être préparés par le procédé décrit dans la demande de bnwet en France déposée ce jour par la Demanderesse pour "Procédé de préparation d'azacarbazoles" 20 selon lequel une di—(pyrid-2-yl)a.mine ou une 5-anilino-pyrimidine est soumise à une photocyclisation. Ce procédé donne soit les diazacarbazoles insubstitués, soit des diazacarbazoles portant des substituants sur le noyau. On peut effectuer la réaction de photocyclisation dans un mi— 25 lieu solvant inerte, par exemple un hydrocarbure aliphatique ou cy— cloaliphatique, (par exemple l'hexane, l'heptane ou le cyclohexane), un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène), un alcool (par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le pro— panol, 1'isopropanol ou le butanol tertiaire)ou un éther cyclique ou 30 acyclique (par exemple 1'éther diéthylique, 1'éther diisopropylique, le dioxane ou le tétrahydrofurane). On peut aussi utiliser des mélanges de ces solvants, par exemple un mélange éthanol/benzène. Il est préférable que la concentration de 1'aminé de départ soit basse, afin d'éviter des réactions intermoléculaires et, par exemple 35 elle peut être aussi basse que 0,001^ pds/vol. Les concentrations les plus basses semblent aussi promouvoir une réaction plus rapide et il est préférable que la concentration ne soit pas supérieure à l,0?'o-et soit avantageusement comprise entre 0,05 et 0,5% pds/vol. 69 09437 7 2005118 Le "temps de réaction dépend d'un certain nombre de facteurs, mais on peut aisément suivre le moment où la concentration en le produit désiré atteint un maximum en examinant des portions aliquotes par spectrophotométrie ou par chromatographie en couche mince. Des 5 temps compris entre 2 à 200 heures sont habituellement nécessaires. Le rayonnement utilisé pour produire la cyclisation doit comprendre les longueurs d'onde absorbées par la diarylamine, comprises de préférence entre 240 et 360 nm. Il est souvent très approprié de préparer par le procédé de 10 photocyclisation un 1,3(diazacarbazole insubstitué en position 2 et/ou 4 ou un 1,8-diazacarbazole qui est insubstitué en les positions 2, 4, 5 et/ou 7 et de soumettre ce produit aux procédés décrits à propos des ol-carbolines dans les demandes de brevet déposées en France par la Demanderesse pour "Dérivés d'azacarbazoles, leu± pré— 15 paxation et leurs applications", " d—Carbolines substituées, leur préparation et leurs applications" et "Nouvelles oC-carbolines, leur préparation et leurs applications" selon lesquels un atome d'halogène ou le résidu d'un nucléophile est introduit en l'une desdites positions insubstituées* 20 Ces procédés consistent, par exemple, à faire réagir le diaza carbazole avec un peracide, par exemple l'acide peroxybenzoïque, m-chloroperoxybenzoïque, peracétique ou peroxytrifluoracétique, afin de fixer de l'oxygène en position 1 et/ou 3 ou en position 1 et/ou 8. Si on le désire, - le peracide peut être engendré in situ, en uti— 25 lisant du peroxyde d'hydrogène et l'acide désiré. Ces N-oxydes possèdent également une activité antivirale. On peut ensuite faire réagir un tel N-oxyde avec un oxyhalogé-nure de phosphore tel que 1'oxychlorure de phosphore ou l'oxybromure de phosphore dans un solvant amidique, imidique où hydantolnique 30 substitué comme décrit à propos des c^-carbolines dans ladite demande de brevet précitée pour "Nouvelles -carbolines, leur préparation et leurs applications" afin d'introduire un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, en une position en para par rapport au groupement N-oxyde ou, si cette position est bloquée, par 35 exemple par un substituant existant ou par un cycle condensé, en une position en ortho par rapport au groupement N-oxyde. L'oxygène du N-oxyde est éliminé par la réaction. On peut également préparer ces composés hfelogénés par photocyclisation de la diarylamine correspon 69 09437 8 2005118 dante, substituée par un halogène. Le mieux, pour préparer des 2-chloro-l,3-diazacarbazoles substitués en 9 consiste à cycliser les 5-amino-2-chloro-6-(N-substitué anilino)-pyrimidines correspondantes, par diazotation et traitement 5 de décomposition du sel de diazonium ainsi obtenu, soit par voie thermique ou, mieux, en utilisant un catalyseur. Le catalyseur est de préférence un catalyseur au cuivre, par exemple l'oxyde cuivreux ou, plus avantageusement, du cuivre précipité. On peut effectuer la diazotation, par exemple, par traitement 10 avec un nitrite, par exemple un nitrite de métal alcalin, en présence d'un acide tel qu'un acide minéral ( par exemple l'acide chlor— hydrique ou, mieux, l'acide sulfurique). On peut préparer les py-rimidines par réaction d'une 2,6-dichloro-5-nitro-pyrimidine sur une aniline N-monosubstituée appropriée. 15 La réaction se poursuit aisément, de façon appropriée en présen ce d'un agent de fixation des acides, par exemple un bicarbonate de métal alcalin. Un solvant inerte, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, peut être présent. On peut ensuite réduire le groupe nitro en un groupe amino, par exemple, en 20 utilisant des réactifs élassiques, par exemple un agent réducteur métal/acide ou un agent réducteur métallique de faible valence tel que le fer dans du chlorure acétique ou titaneux. Comme décrit à propos des ci-carbolines dans les demandes de brevets précitées pour "d -Carbolines substituées, leur pféparation et 25 leurs applications" et "Nouvelles «^-carbolines, leur préparation et leurs applications", l'atome d'halogène peut être remplacé par le résidu d'un nucléophile, par exemple n'importe lequel des groupements décrits ci-dessus. D'une façon générale, on fait réagir le nucléophile en milieu basiquej tandis que les aminés réagissent direc— 30 tement, les alcools et les mercaptans réagissent le mieux à l'aide d'une base inorganique telle qu'un hydrure, un hydroxyde ou un alcoo-late de métal alcalin, ou sous la forme d'un dérivé métallique, par exemple d'un dérivé sodique ou potassique. Lorsqu'il est liquide, un excès du réactif nucléophile peut servir de milieu réactionnel. 35 Ou bien, on peut faire réagir le N—oxyde avec un agent alcoy— lant ou aralcoylant, comme décrit à propos des ^—carbolines dans la demande de brevet précitée pour "Dérivés d'azacarbazoles, leur préparation et leurs applications", afin d'obtenir les sels correspon 69 09437 9 2005118 dants de N-alcoxy ou N-aralcoxy diazacarbazolinium ou (lorsqu'un atome d'hydrogène est présent en 9) les bases d'anhydronium correspondantes, qui possèdent également une activité antivirale. Comme groupes alcoyle pouvant être introduits on citera les groupes méthyle, 5 éthyle, propyle et butyle; comme groupes aralcoyle: les groupes ben-zyle et phénéthyle. Le réactif est de préférence un dérivé estérifié réactif du groupement à introduire, par exemple un halogénure ou un sulfate (par exemple l'iodure de méthyle ou le sulfate de diméthyle ou de diéthyle). 10 Comme décrit à propos des Comme décrit également dans cette dernière demande de brevet,on peut aussi faire réagir le N-oxyde avec un agentacylantafin d'introduire m groupe acyloxyenposition ortho,lorsqu'elle est précédemment insubstituée. Lorsque l'atome d1 azote en 9 est secondaire , un autre groupe acyle- peut 20 être ajouté en cette position. Pour introduire ui substituantaliphatique ouaraliphatique enposition 9,on peut transformer un 1,3 ou 1,8-diazacarbazole insubstitué en 9 en un dérivé de métal alcalin de celui-ci et le faire réagir avec un ester réactif aliphatique ou araliphatiquejarexemple in halogénure, ua 25 sulf&te oumsulfonate. Comme groupes introdmisibles de cette manière on citera par exemple des groupes alcoyle (méthyle, éthyle ou propyle)ou des groupes aralcoyle (par exemple benzyle). Exemple 1 9-Méthvl-l.8-diazacarbazole 30 On irradie une solution de N,N-dipyrid-2-ylméthylamine (0,58 g) dans le cyclohexane (500 ml), pendant 12 heures, dans un récipient ouvert, à l'aide d'une lampe à ultraviolets Hanovia pression moyenne munie d'un manchon en Pyrex refroidi à l'eau. On nettoie la lampe toutes les heures afin d'éliminer les trases de sous—produits inso— 35 lubies. On filtre la solution obtenue, on évapore le filtrat, et on obtient une masse jaune collante, partiellement cristalline (0,428 g). Par cristallisation dans le cyclohexane on obtient 0,226 g de 9—méthyl—1 •,8—diazacarbazole. p.f. 126—129°,5 élevé, par recristal— 69 09437 10 2005118 lisation dans 1'isopropanol, jusqu'à 128, 5-1 31 , 5° , A ni&x (EtOIl), 267, 298, 331 nm (£ 15.750, 21.000, 2.520) (Trouvé: C, 71,9; II, 5,0; N, 22,85. Calculé pour C^IIgN-j : C, 72,1; II, 4,95; N, 22,955°). On prépare la matière de départ comme suit: On ajoute avec 5 précaution 2,3 g d'hydrure de sodium, en agitant, à une solution de dipyrid-2-ylamine (A.E.Tschitschibabin et W.A. Preobrashensky, Ber.. 1928, 61B, 199) (13,7 g) dans du toluène sec (150 ml) et on agite le mélange pendant une heure. On ajoute 5,25 ml d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures. On ajoute en-10 core 2,5 ml d'iodure de méthyle puis on chauffe encore le mélange au reflux pendant 6 heures. On ajoute quelques gouttes, d'eau au mélange réactionnel refroidi et on élimine le toluène par évaporation. On répartit le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (après séparation de la substance insoluble dans les deux phases). Par éva-15 poration de l'acétate d"éthyle on obtient une huile brun foncé (8,3 g). On la dissout dans 1'éther (environ 100 ml), on filtre afin de séparer une substance goudronneuse, et on traite par un excès de solution éthanolique de bromure d'hydrogène. On lave le bromhy-drate brut à 1'isopropanol chaud, et on obtient 5,35 g de .dibromhy— 20 drate de N,N-dipyrid-2-ylméthylamine, p.f. 230-4°. (Trouvé : C, 38,2 II, 3,7; Br, 45,4; N, 11,8. Calculé pour C1 H ^ .2HBr : C, 38,05, H, 3,75; Br, 46,0; K, 12,1^S). On obtient la base huileuse en traitant le dibromhydrate à l'alcali. Exemple 2 25 9-Bcnzyl-l,8-diazacarbazole Une solution de N,K-dipyrid-2-ylbenzylamine (0,314 g) dans le cyclohexane (700 ml) est irradiée, dans un tube rotatif en verre, par la lumière d'un tube fluorescent Atlas de 20 watts, à ultraviolets (émission principale à 325-375 nm), pendant 3 heures. On filtre 30 la solution et on évapore à sec. On triture le résidu (0,312 g) avec de 1'éther isopropylique et on filtre. On cristallise le solide (0,17 g) dans le cyclohexane, obtenant ainsi 0,124 g de 9-benzyl- I,8-diazacarbazole, p.f. 146-8°, 265. 298. 330 nm (£ 12.800. — A ' max ' * x ' 19.050, 2.260) (Trouvé: C, 78,5; II, 5,3; N, 16,3. Calculé pour 35 C17II13N3 : C, 78,5; II, 5,0; K, 16,2^). On prépare la substance de départ comme suit: On ajoute 0,73 g d'hydrure de sodium, en agitant, à une solution de dipyrid-2-yl-amine (5,1 g) dans du dimétlioxyéthane sec (70 ml) et on agite le 69 09437 ii 2005118 mélange pendant 1 heure l/2. On ajoute 3,55 ral de bromure de ben-zyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures. Puis on traite le mélange, de façon similaire, avec encore 0,365 g d'hydrure de sodium et 1,8 ml de bromure de benzyle, et on le chauffe au 5 reflux pondant encore 3 heures. On ajoute quelques gouttes d'eau au mélange réactionnel refroidi, on sépare la substance insoluble par filtration. Par évaporation du filtrat on obtient un résidu qu'on dissout dans le benzène, traite au charbon de bois,- puis cristallise et recristallise dans 1'isopropanol, et on obtient ainsi 1,5 g de 10 K,N-dipyrid-2-ylbenzylamine, p.f. 79-81,5°, élevé, par une autre recristallisation dans 1'isopropanol, jusqu'à 80-82,5°(Trouvé: C, 78,0; II, 6,05; N, 16,2. Calculé pour C^II^^ : C, 78,1; II, 5,8; N, 16,1e/,). Exemple 3 15 4.5-Diméthyl-l,8-diazacarbazole Une solution de di-(4-méthylpyrid-2-yl)-aminé (0,717 g) dans le cyclohexane (800 ml) est irradiée, dans un tube rotatif en verre, par la lumière provenant d'un tube fluorescent germicide de 30 xatts (émission principale à 254 nm), pendant 16 heures. On évapore le 20 solvant, on triture la gomme résiduelle avec de 1'éther, et on obtient 0,365 g de produit brut. En cristallisant 0,27 g de cette substance dans le 2-métlioxyéthanol, on obtient 0,085 g de 4,5-di— métliyl-1,8-diazacarbazole, p.f. 303-6° , 262, 297 et 324 nm j 1 7 sf i max (£ 15.250, 21 .050 et 4.700) (Trouvé; C, 73,2; II, 5,6; N, 21,4. Cal-25 culé pour C12II .,lï3 : C, 73,1; H, 5,6; N, 21,35°). On prépare la substance de départ comme suit: On chauffe avec précaution un mélange de 2-amino-4-picoline (10,8 g) et de chlorure d'hydrogène éthanolique (2,78 N, 18 ml) jusqu'à 240°, en laissant l'éthanol s'éliminer par distillation. On 30 chauffe le mélange pendant 24 heures, on le refroidit et on le verse sur de l'eau (environ 100 ml). On acidifie la solution à l'acide chlorliydrique dilué, on filtre, et on ajoute un excès de solution de carbonate de sodium. On recueille le précijjité solide (3,16 g), on le dissout dans 1'éther on le filtre. Par évaporation de 1'éther 35 on obtient un solide (2,97 g) qu'on cristallise dans le cyclohexane, obtenant ainsi 2,5 g de di-(4 —méthylpyrid-2-vl)-aminé p.f. 120-2°, \ ^t0H 268, 309 nm (£ 19.650, 13.600) (Trouvé: C, 72,5; II, # max 6,6; îî, 21,0. Calculé pour ^^2^13^3: ^j6; *"> 21,150). 69 09437 12 2005118 ; Exemple 4 4,5-I)iméthyl-3,8-diazacarbazole Une solution de di-(4-méthylpyrid-2-yl)-aminé (2,4 5 g) dans l1 éthanol absolu (1,6 litre) est irradiée, dans un tube rotatif en 5 verre, par la lumière provenant d'un tube fluorescent gerniicide de 30 vatts (émission principale à 254 nm), pendant 60 heures. On évapore le solvant et le résidu, par cristallisation dans le 2—méthoxy— éthanol, donne 1,03 g de 4,5-dimétliyl-l,8-diazacarbazole, p.f. 304— 7°, identique à celui préparé à l'exemple 3. 10 Exemple 5 1-oxyde de 4,5-diméthyl-l,8-diazacarbazole On ajoute 1,64 g d'acide m-chloroperoxybenzoïque (78,57» d'oxygène actif), dans 15 ml de chloroforme, en agitant, à une suspension de 4,5-diméthyl-l,8-diazacarbazole (l,40 g) dans le chloroforme 15 (15 ml). Les solides se dissolvent et, au bout de 10 minutes, un solide jaune se sépare. Au bout d'une heure on évapore le chloroforme et on agite le résidu avec un excès de solution dé carbonate de sodium 2N. On recueille le produit brut (l,353 g), p.f. 286° (déc.) et on le recristallise dans le 2-méthoxyéthanol (100 ml), obtenant 2D ainsi 0,90 g de 1—oxyde désiré, p.f. 294° (déc.); 257, 281, * x ' max ' ' 298 nm (£ 17.800, 15.300, 15.400) (Trouvé: C, 67,45; H, 5,3; N, 19,25. Calculé pour C II^K-jO : C, 67,6; II, 5,2; N, 19,75°). Exemple 6 2—Chloro—4,5-diméthyl—1 ,8-diazacarbazole 25 On agite 0,90 g de 1-oxyde de 4,5-diméthyl-l,8-diazacarbazole dans 10 ml de diméthylformamide, avec 0,8 ml d'oxychlorure de phosphore, pendant une heure. On verse le mélange sur de l'eau (50 ml) et on le traite par un excès de solution de carbonate de sodium et on recueille le précipité solide (0,872 g) contenant de la substance 30 de départ. On traite ce solide, dans le diméthylformamide (10 ml), par 1'oxychlorure de phosphore (0,6 ml) et, au bout de 16 heures, on isole le produit brut comme ci—dessus (0,727 g). La chromatogra— phie en couche mince montre que le produit brut contient deux constituants majeurs qu'on sépare par chromatographie préparative sur 35 couche de silice en éluant au méthanol à 2',o dans le chloroforme. Le constituant le moins polaire cristallise dans le 2-méthoxyéthanol en donnant 0,165 g de 2-cIiloro-4.5-diméthyl-l,8-diazacarbazole, p.f» 273-6°, )v max (EtOIl) 232, 262, 299 nm (£ 21 .700, 15.000, 22.100), BAD ORIGINAL 69 09437 13 2005118 f (Trouve: C, 62,05; II, 4,6; Cl, 15,3; N, 17,9. Calculé pour C12H10C1N3 : C' 62,2î H» 4,45 C1' 15,3î K» Exemple 7 1.8-Diazacarbazole 5 Une solution de dipyrid—2—ylamine (A.E.Tschitschibabin et ¥.A. Preobrashensky Ber. 1928, 61B, 199)(0,75 g) dans l'éthanol absolu (1,5 litre) est irradiée, dans un tube rotatif en verre, par la lumière provenant d'un tube fluorescent (émission principale à 254 nm) pendant 85 heures. Par évaporation du solvant on obtient une t) gomme jaune (0,93 g). Un mélange de chloroforme et de benzène (l/l) élue le produit brut (0,293) d'une colonne d'alumine basique de Qualité IV (Woelm). Par cristallisation dans le benzène on obtient 0,144 g de 1,S-diazacarbazole pur, p.f. 228-9°, 226, 261, 298 nm (£ 22.800, 13.800, 21 .400) (Trouve: C, 70,6; II, 4,5; N, 24,4. 15 Calculé, pour C^II^ : C, 71,0; II, 4,15; N, 24,850). Exemple 8 1,8—diazacarbazole Un essai semblable à celui de l'exemple 7, mais effectué en utilisant le n-propanol comme solvant et un temps "d'irradiation de 61 heures, donne 0,18 g de 1,8-diazacarbazole, p.f. 228-30°. 2D Exemple 9 1,8-diazacarbazole Un essai semblable à celui de l'exemple 8, mais effectué en utulisant 1'isopropanol comme solvant et un temps d'irradiation de 40 heures donne 0,10 g de 1,8-diazacarbazole. p.f. 228-31°. 25 Exemple 10 9-Méthyl—1,S-diazacarbazole Une solution de î»,I7-dipyrid-2-ylméthylaminé (l,l6 g) dans du benzène analytiquement pur (800 ml) est irradiée, dans un tube rotatif en verre, par la lumière d'un tube fluorescent ultraviolet 30 Atlas de 20 vatts (émission principale à 325-375 nm), pendant 20 heures. En isolant comme à l'exemple 1, on obtient 0,128 g de 9-méthyl-l,8-diazacarbazole, p.f. 129-32°, identique à la substance préparée à l'exemple 1. Exemple 11 35 4-Chloro-l,3-diazacarbazole 185 mg de 6-anilino-4-chloropyrimidine (U.C. Carrington, F.II.S.. Curd et D.N.Richardson, J., 1955, 1858) dans 600 ml de cyclohexane sont irradiés, pendant 16 heures, à l'aide d'une lampe à mercure 69 09437 14 2005118 Hanovia, moyenne pression, et un filtre en pyrex. On évapore le solvant et applique le résidu sur une plaque de 20 x 20 cm recouverte de kieselgel HP. Le développement à l'aide de méthanol à 2J» dans le chloroforme sépare le mélange en deux bandes. Par élution de la 5 bande la plus lente à l'aide de méthanol à lO^a dans le chloroforme on obtient 33 mg de 4-chloro-l.3-diazacarbazole, p.f. 274-276° (fèns JbtOAc ), ,\ Et0H 238, 252, 290 nm U 23.400, 30.350 et 11.100) (Trouvés max C, 58,9; H, 3,1; Cl, 17,3; N, 20,4. Calculé pour C1()H6ClN3 : C, 59,0 H, 3,0; Cl, 17,4; N, 20,6f°). 10 Exemple 12 4-Chloro—9-méthyl-l,3-diazacarbazole On irradie 200 mg de 4-chloro-6-(K-méthylanilino)-pyrimidine, dans 400 ml de cyclohexane, pendant 8,5 heures, en utilisant une lampe à mercure Hanovia moyenne pression et un filtre en Pyrex. On 15 sépare le solvant et on applique le résidu, dans du chloroforme, sur une plaque de 20 x 20 cm de kieselgel IIF. On développe avec du méthanol à 2fo dans le chloroforme, obtenant une bande principale. Par élution de cette bande à l'aide .de méthanol à 10c/o dans le chloroforme on obtient 71 mg de 4-chloro-9-méthyl-l,3-diazacarbazole. 20 p.f. 128-130° (dans le cyclohexane), 242, 259, 293 nm ( £ 1Q3JC 22.600, 29.500, 9.300) (Trouvé: C, 59,8; H, 3,9; Cl, 16,0? N, 19,0. Calculé pour ^HgClî^ : C, 60,7; H, 3,7; Cl, 16,3; N, 19,3#). On prépare la substance de départ comme suit: On chauffe 2,95 g de 4,6-dichloropyrimidine, 2,5 ml de N-méthyl 25 aniline, 0,2 ml d'acide chlorhydrique, 10 ml d'acétone et 15 ml d' eau, au reflux, pendant 1,5 heure. Par dilution à l'eau et extraction à l'acétate d'éthyle on obtient une huile qu'on applique, en solution benzénique, sur une colonne de gel de silice (160 g). Par élution au méthanol à 7°f° dans le benzène on obtient 2,18 g de 30 4—chloro—6—(N—raéthylanilino)—pyrimidine, p.f . 59—61 0, A ^tOH ^ m six (£ 14.100) (Trouvé: C, 59,5; H, 4,8; Cl, 16,2; N, 19,1. Calculé pour C^II^CIN^ : C, 60,1; H, 4,6; Cl, 16,1; N, 19,1#). Exemple 13 4-(n-butvlamino)-9-méthyl-l.3-diazacarbazole 35 On irradie 380 mg de 4-(n-butylamino)-6-(N-méthylanilino)- pyrimidine, dans 760 ml de cyclohexane, pendant 10 heures, à l'aide d'une lampe à mercure Hanovia moyenne pression munie d'un manchon en Pyrex. On sépare le solvant et on applique le résidu sur une 69 09437 15 2005118 plaque de 20 x 20 cm de kieselgel. Le développement à l'aide de chloroforme donne une bande majeure. On élue cette bande à l'aide de méthanol à 10e,o dans le chloroforme, obtenant ainsi 125 mg de 4-(n-butylamino)-9-méthvl-l,3-diazacarbazole, p.f. 106-108° (cyclohexa— 5 none), 250, 293, 312, 323 nm (é 42.000, 12.000, 9.200, 12.000) (Trouvé: C, 70,3; H, 7,1; N, 21,7. Calculé pour C^H^gN^ : C, 70,8; H, 7,1; N, 22,0/£). On prépare la substance de départ comme suit: on ajoute 1,5 ml de n-butylamine à 1,0 g de 4,6-dichloropyrimidine. Après la réac-10 tion exothermique rapide, on répartit le solide résultant entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Par élimination de l'acétate d'éthy— le on obtient 1,12 g de 4-(n-butylamino)—6-chloropyrimidine. p.f. 74-76°, A^axH 247 Bm ^ 10-000) (Trouvé: C, 51,1; H, 6,7; Cl, 18,5; N, 22,8. Calculé pour CglI^ClN^ : C, 51,7; H, 6,5; Cl, 19,1; N, 15 22,8fo). On chauffe la 4-(n-butylamino)-6-chloropyrimidine ci-dessus (0,62 g) et 5 ml de N-méthylaniline, à 195°, pendant 3,5 heures. Par dilution à l'eau et extraction à l'acétate d'éthyle on obtient une huile qu'on applique, dans du chloroforme, sur une plaque de 20 20 x 20 cm de gel de silice. Par développement à l'aide de méthanol à 5f<> dans le chloroforme on sépare le produit en deux bandes. Par élution de la bande la plus lente à l'aide de méthanol à 10% dans le chloroforme on obtient 0,42 g de 4-(n-buty1amino)-6-(N-méthylanilino)-pyrimidine. p.f. 71—73°. 25 Exemple 14 4—(3'-Hydroxypropoxy)-9-méthyl-l.3-diazacarbazole On chauffe à 100°, pendant 40 minutes, 320 mg de 9-chloro-4-méthyl-1,3-diazacarbazole et une solution d'hydrure de sodium (138 mg) dans le propane-l,3-diol. On verse le mélange réactionnel sur 30 de l'eau et on isole le produit dans l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant et on applique le résidu sur une plaque de 20 x 20 cm recouverte de Kieselgel HF et on développe à l'aide de chloroforme. On élue la bande se déplaçant le plus lentement au méthanol-chloro— forme (l-5) obtenant ainsi 220 mg de 4-(3'-hvdroxypropoxy)-9-méthyl— 35 1 .3—diazacarbazole, p.f. 99—101° (cyclohexane) , X 230, 295 nm (£ 41.200, 12.350) (Trouvé: C, 64,9; H, 5,8; N, 16,2. Calculé pour C14H15N302 : C, 65,4; H, 5,9; N, 16,3?Î). 69 09437 2005118 Exemple 15 4-(n-Butvlamino)-9-méthyl-l.3-diazacarbazole On chauffe 250 mg de 4-chloro-9-méthyl-l,3-diazacarbazole et 3 ml de n-butylamine, au reflux, pendant 0,5 heure. On verse le mé— 5 lange réactionnel sur de l'eau et on isole le produit à l'aide de benzène. Par évaporation du solvant on obtient une gomme qui cristallise dans le cyclohexane en donnant 210 mg de 4-(n-butylamino)-9-méthyl-l.3-diazacarbazole. p.f. 107-103°. (Trouvé; C, 70,2; H, 7,0 N, 22,1. Calculé pour C15II18N4 : C, 70,8"; H, 7,1; N, 22,0?S). 10 Exemple 16 4-(n-Butylamino)-l.3-diazacarbazole On chauffe une solution de 400 mg de 4-^chloro—1,3-diazacarbazole dans 5 ml de n-butylamine, au reflux, pendant 4 heures, puis on la verse sur de l'eau. Par filtration on obtient 311 mg de 4-(n- E"t0H 15 butvlamino)-l,3-diazacarbazole. p.f. 197-198° (cyclohexane) 245, 289, 307, 318 nm {£ 40.000; 12.000; 9.500; 13.500) (Trouvé: C, 69,9; H, 6,7; N, 23,0. Calculé pour C14II16N4 : C, 70,0; H, 6,7} N, 23,35°). Exemple 17 20 4-(3'-n-Butoxypropylamino)-!,3-diazacarbazole On chauffe 348 mg de 4-chloro—1,3-diazacarbazole et 1 ml de 3-n-butoxypropylamine, à 175°, pendant 2 heures. On répartit le mélange réactionnel entre du benzène et de l'eau. Par élimination du benzène on obtient 230 mg de 4-(3'-n-butoxy-propylamino)-l.3-diaza-25 carbazole, p.f. 151—152° (isopropanol), X 245, 289, 308, 319 nm IQ8>X ( Exemple 18 1,8-Diazacarbazole 30 On maintient à 45° -une solution de 8,0 g de dipyrid-2-ylamine dans 4 litres de butanol tertiaire, et on l'irradie à l'aide de la lumière fournie par deux tubes fluorescents de 90 cm (émission prin cipale à 254 nm) dans un appareil à pellicule tombante (Cohen, Mi— jovic, Newman et Pitts, Chem. and Ind.. 1967, 1079) pendant 96 heu-35 res. On évapore le solvant et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide chlorhydrique. On isole la substance basique et on la triture avec de 1'éther, obtenant ainsi 3,45 g de 1,8—diazacarbazole légèrement impur,p.f. 221—7 69 0943.7 17 2005118 Exemple 19 1-Oxyde de 1.8-diazacarbazole On ajoute 4,40 g d'acide m-chloroperbenzoïque (à 68,5% d'oxygène actif), en agitant, à uns suspension de 1,8-diazacarbazole (2,69 5 g) dans le chloroforme (75 ml). Les solides se dissolvent et, au bout de 10 minutes, un solide commence à se séparer. Au bout de 2 heures y on évapore le chloroforme sous pression réduite et on agite • le résidu avec un excès de solution de carbonate de sodium. On recueille le produit (2,92 g), p.f.>240° {décoinp.). Un échantillon 10 (400 mg), cristallisé dans de l'eau (50 ml) contenant un peu d'iso-propanol donne 198 mg de 1-oxyde de 1.8-diazacarbazole,. p.f. 272-7° (décomp.) ^^H 237, 277, 300 nm (£ 20.100; 18.400; 15.900) (Trouvé: C, 65,1; II, 4,0; N, 22,7. Calculé, pour C^II^O : C, 64,85; H, 3,8; N, 22,7%). 15 Exemple 20 4-Chloro-l.8-diazacarbazole On agite 2,5 g de 1-oxyde de 1,8-diazacarbazole avec 30 ml de diméthyl formamide et on traite par 3,0 ml d'oxychlorure de phosphore. Au bout de 2 heures t, on verse le mélange réactionnel sur 20 de l'eau (200 ml) et on traite par un excès de solution de carbonate de sodium. On recueille le produit brut (2,146 g) et on le cristallise dans l'acétate de butyle, obtenant ainsi 1,32 g de 4-chloro- 1 ,8-diazacarbazole. p.f. 234.5—237° . 23Q. 261. 297 nm (£ __i r max 71 21.650, 16.600, 21.250). (Trouvé: C, 58,4; H, 2,9; Cl, 17,9; N, 20,4. 25 Calculé pour C10II6C1N3 : C, 59,0; H, 3,0; Cl, 17,4; N, 20,65%). Exemple 21 4-(n-Butylamino)—1.8-diazacarbazole On chauffe un mélange de 4-chloro-l,8-diazacarbazole (0,40 g) et de n-butylamine (4,0 ml), dans un tube scellé, jusqu'à 200°, pen- 30 dant 16 heures. Par évaporation du mélange réactionnel refroidi et trituration avec de l'eau contenant une petite quantité de solution de carbonate de sodium on obtient 0,495 g d'un produit brut, p.f. 194-8° qu'on cristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi 0,40 g de 4-(n-butylamino)-l, 8-diazacarbazole. p.f. 199-201 ,5°, X 227, max 35 252, 272, 298, 338 nm (e 21.800, 21.850, 12.000, 6.400, 12.350) (Trouvé: C, 70,4; II, 6,8; N, 22,9. Calculé pour î 0, 70,0; H, 6,7; N, 23,3%). 69 09437 18 2005118 Exemple 22 1.8-diaza-4-(6'-hvdroxyhexylamino)-carbazole On chauffe un mélange de 4-chloro-l,8-diazacarbazole (0,40g) et de 6-hydroxyhexylamine (0,70 g) jusqu'à 190°, pendant une heure. On 5 traite le mélange réactionnel refroidi par de l'eau contenant un peu de solution de carbonate de sodium et on transforme la base brute (0,55 g) en son bromhydrate. Par cristallisation dans l'éthanol on obtient 0,494 g de bromhydrate de 1.8-diaza-4-(6'-hydroxyhexylamino) -carbazole. p.f. 218° (décorap. ), 2Ô0, 296, 330 nm (£ 23.850, 10 10.800, 14.000) (Trouvé: C, 52,6, H, 5,9,- Br, 22,4; N, 15,5. Calculé pour C1 gH^N^O.HBr : C; 52,6; H, 5,8; Br, 21,9; N, 15,35%). Exemple 23 1.8-Diaza-4-(21-di éthylaminoéthylamino)-carbazole On chauffe un mélange de 4-chloro-l,8-diazacarbazole (0,303 g) 15 et de N,N-diéthyléthylènediamine (3,0 ml) au reflux, pendant 7 heures On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau et on le triture jusqu'à ce qu'il soit solide. On cristallise le produit beut (0,377 g) dans l'acétone, obtenant ainsi 0,161 g de 1.8-diaza-4-(2'-diéthvlaminoéthylamino)-carbazole. p.f. 187.5—189°.À252. 7 x- 7 J # » max » 20 272, 296, 336 nm (£ 27.200, 16.000, 8.850, 16.000) (Trouvé: C, 68,1; H, 7,5; N, 24,8. Calculé pour C16H21N5 : C, 67,8; H, 7,45; N,24,7%). Exemple 24 I.8-diazacarbazole On irradie 103 mg de 2,2-dipjrridyHimine, dans 300 ml de tétra— 25 hydrofurane, à travers un manchon de Pyrex, pendant 48 heures. Au bout de 6 heures, l'absorbance à 264 nm a diminué de 75%, mais la vitesse de cyclisation décroît plus tard. Par évaporation. du solvant on obtient une gomme brune (121 mg) qu'on applique, dans 2 ml de chloroforme, sur une colline d'^alumine Woelm (Qualité IV, 30 g). 30 Un mélange benzène—chloroforme/l—1 élue 8 mg de dipyridylamine inchangée. Le chloroforme (50 ml) élue 53 mg de 1,8—diazacarbazole. p.f. 229° (benzène), 225, 261, 297, 324 nm ( 20.300, 4.700); 227, 270, 299 nm dans l'acide. (Trouvé: C, 70,9; H, 4,15; N, 25,0. Calculé pour : C, 70,95; H, 4,15; N, 24,85%). 35 On répète l'irradiation dans le même solvant pendant un laps de temps plus long (72 heures) et dans le cyclohexane (28 heures,lentille de quartz) mais le rendement n'est pas amélioré. Le spectre de masse indique un ion moléculaire à 169. Le spectre de RMP dans l'acide 69 09437 19 2005 T18 trifluoracétique montre des bandes centrées à T 0,47 (doublet, y=-8 c/sec.),x 0,96 (doublet, J3 4= 6 c/sec.),T 1,91 (quadruplet).. Exemple 25 (a) 2-Chloro-4-(K-méthylanilino)-5-nitropyrimidine 5 On traite 2,29 g (11,9 mmoles) de 2,4-dichloro-5-nitropyrimi- dine, 1 g (il,9 mmoles) de bicarbonate de sodium et 15 ml d'acétone, goutte à goutte, à 0°, en agitant, par une solution de N-méthylanili-ne (1,3 ml, 11,9 mmoles) dans l'acétone (10 ml). Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant une heure puis on 1'évapore 10 à sec. On répartit le résidu entre du benzène et de l'eau. Par séparation du benzène on obtient 2,21 g (70,5%) de 2-chloro-4-(N-méthvl anilino)-5-nitropyrimidine« p.f. 130-132° (éther isopropylique, X Et0H 245, 282 nm (é 12.500, 12.900). (Trouvé: C, 50,3: H, 3,4; max Cl, 13,2; N, 21,2. Calculé pour C^E^CIN^ : C, 49,9; H, 3,4; Cl, 15 13,4; N, 21,2%). (b) 5-Amino-2-chloro-4-(K-méthylanilino)-pyrimidine Tout en agitant, on traite une suspension de fer pulvérulent (75 g) ayant une granulométrie de 0,160 mm environ dans une solution aqueuse d'acide acétique à 10% (230 ml), peu:à peu, à 70-80°, avec 20 23 g (87 mmoles) de 2-chloro-4-(N-méthylanilino)-5-nitropyrimidine. Une fois l'addition terminée, on maintient le mélange réactionnel à 75° pendant 15 minutes, on dilue à l'eau, et on rend basique à l'aide de carbonate de sodium. Par extraction au benzène on obtient une gomme que, après trituration avec un mélange éther/éther de pétrole 25 donne 17,6 g (86,3%) de 5-amino—2—chlo r o—4-(N-méthylani1ino)-pyrimi- dine, p.f. 84-86° (élevé jusqu'à 85-87° par cristallisation dans 1' """* F+ÛH éther isopropylique), Xmax 243, 330 nm (é 14.400, 11.000) (Trouvé: C, 55,9; H, 4,6; Cl, 14,8; N, 23,3. Calculé pour C^H^ClN^ : C, 56,3; H, 4,7; Cl, 15,1; N, 23,9%). 30 (c) 2-Chloro-9-méthyl-l.3-diazacarbazole On traite une solution de 5-amino-2-chloro-4-(N-méthylanilino)- lyrimidine (4,68 g, 20 mmoles) dans l'acide sulfurique (8 ml) et 1' eau (100 ml), au-dessous de la surface, à 0-5°, avec une solution de nitrite de sodium (1,39 g, 20,2 mmoles) dans l'eau (35 ml). Après 1' 35 addition, on agite la solution pendant 5 minutes et on ajoute le cuivre pulvérulent précipité (8,0 g). On continue à agiter tandis que de l'azote se dégage et on laisse la solution s'échauffer jusqu' à la température ambiante. Au bout d'une heure, une portion aliquote 69 09437 20 2005118 ne donne pas de coloration avec le naphtol alcalin. On recouvre 1( mélange réactionnel de benzène et on alcalinise à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium. Par séparation du benzène on obtient 2,23 g (51,5%) de 2-chloro-9-méthvl-l.3-diazacarbazolet p.f. 161-5 165° (cyclohexane; élevé jusqu'à 166-167,5 dans 1'acétonitrile, •^EtOH 216 239 259 263> 292 nm , 27.400, 20.400, 29.600, 28.600, max 10.700) (Trouvé: C, 60,6; H, 3,5; Cl, 16,2; N, 19,3. Calculé pour C^HgCl^ : C, 60,7; H, 3,7; Cl, 16,3; N, 19,3%). Exemple 26 10 2-(n-butylamino)-9-méthvl-l.3-diazacarbazole On chauffe 0,39 g (1,8 mmole) de 2-chloro-9-méthyl—1,3-diazacarbazole et 3 ml de n-butylamine, au reflux, pendant 2 heures. Par dilution à l'eau et extraction au benzène on obtient 0,27 g de 2-(n-butvlamino)-9-méthvl-l.3-diazacarbazole. p.f. 135-136 (alcool 15 isopropylique), 236,5, 267, 271, 330 nm (£ 35.200, 39.000, Q18>X 43.800, 14.200) (Trouvé: C, 70,6; H, 7,2; N, 21,8. Calculé pour Cl5H1gN4 : C, 70,8; H, 7,1; N, 22,0%). Exemple 27 2-(3'-hydroxypropyloxy)-9-méthyl-l.3-di azac arbazole 20 On chauffe à 100°, pendant 2 heures, 0,65 g (3 mmoles) de 2-chloro-9-méthyl-l,3-diazacarbazole, 5 ml de 1,2-diméthoxyéthane et une solution d'hydrure de sodium (0,15 g, 6,3 mmoles) dans le propane-l,3-diol (10 ml). Par dilution à l'eau et extraction au benzène on obtient 0,33 g de 2-(3'-hydroxypropyloxv)-9-méthyl—1.3— pJ. ATT 25 diazacarbazole, p.f. 127-130° (acétate d'éthyle),A 258,5, 265, 297 nm (£ 24.800, 23.600, 11.200) (Trouvé: C, 65,0; H, 5,6; N, 16,6 Calculé pour : *>5,4; H, 5,9; N, 16,3%). Exemple 28 4.5-Diméthyl-2-(6'-hvdroxyhexylamino)-l.8-diazacarbazole 30 On chauffe à 180°, pendant une heure, un mélange de 2—chloro— 4,5-diméthyl-1,8-diazacarbazole (0,2 g) et de 6-hydroxyhexylaminé (0,45 g). Par dilution à l'eau et cristallisation dans l'alcool iso propylique on obtient 0,213 g de 4.5-diméthvl-2-(61-hvdroxvhexyjr amino)-l.8-diazacarbazole. p.f. 21 5-218°, A ^tOH 233^ 286, 350 nm max 35 {e 34.300, 9600, 24.800) (Trouvé: C, 67,8; H, 7,4; N, 17,8. Calculé pour C.jgH^N^ 1/3 H20 : C, 68,1; H, 7,7; N, 17,9%). Exemple 29 Comprimé 69 09437 21 2005118 4—(n-Butylamino)-l,3-diazacarbazole 500 mg Lactose 60 mg Gomme d'acacia 30 mg Stéarate de magnésium 10 mg 5 On dissout l'ingrédient actif dans une quantité d'eau suffisante pour obtenir un fluide permettant la transformation en granulés et on ajuste le pH à environ 5,0 à l'aide d'acide citrique. On dissout la gomme d'acacia dans la mime solution, et on utilise cette solution pour transformer le lactose en granulés. On fait 10 passer les granulés sur un tamis à mailles de 0,84 mm d'ouverture, on sèche, on lubrifie avec le stéarate de magnésium et on comprime. Exemple 30 Comprimé 4-(3'-n-butoxypropylamino)-l,3-diazacarbazole 250 mg 15 Lactose 30 mg Gomme d'acacia 15 mg Stéarate de magnésium 5 mg On dissout l'ingrédient actif dans une quantité d'eau suffisante pour obtenir un fluide permettant la transformation en granulés et 20 on ajuste le pH à environ 5,0 à l'aide d'acide citrique. On dissout . la gomme d'acacia dans la même solution et on utilise cette solution pour transformer le lactose en granulés. On fait passer les granulés sur un tamis à mailles de 0,84 mm d'ouverture, on sèche, on lubrifie avec le stéarate de magnésium et on comprime. 25 Exemple 31 Capsules de gélatine dure 4-(n—ButylamimJ-1,3-diazacarbazole 250 mg Lactose 47 mg Stéarate de magnésium 3 mg 30 On mélange l'ingrédient actif et le lactose de manière homogène. On incorpore également le stéarate de magnésium de manière à obtenir de bonnes propriétés d'écoulement, et on répartir la poudre _ dans des capsules de gélatine dure, de manière que chacune contienne 250 mg d'ingrédient actif. 35 Exemple 32 Pulvérisation pour le nez Cette composition contient les ingrédients suivants: 69 09437 22 2005118 2-(n-Butylamino)-9-méthyl-l,3- diazacarbazole 250 mg Citrate de sodium diacide 1,25 mg Chlorure de sodium, q.s. pour obtenir une solution isotonique Sel de sodium du p-hydroxybenzoate de méthyle 0,25 mg Sel de sodium du p-hydroxybenzoate de propyle 0,125 mg 69 09437 23 2005118 REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un 1,3—diazacarbazole ou 1,8-diazacarbazole à titre d'agent antiviral associé à au moins un véhicule ou excipient 5 pharmaceutique et/ou un agent médicamenteux supplémentaire. 2. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires. 3. Une composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient de 0,05 à 4 g de diazacarbazole 10 antiviral. 4. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le véhicule ou l'excipient est un liquide stérile, un solide ou un liquide non stérile contenant un ou plusieurs agents de mise en suspension,dispersants, stabilisants, conservateurs, solubili- 15 sants, élumsionnants ou tampon. 5. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent médicamenteux supplémentaire est un agent anti—inflammatoire ou un antibiotique. 6. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en 20 ce que le 1,3 ou 1,8-diazacarbazole porte un substituant aliphatique ou araliphatique en position 9. 7. Une composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le substituant en 9 est un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle monocyclique de 1 à 5 atomes de car- 25 bone dans la portion alcoylique. 8. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le 1,3 ou 1,8*-diazacarbazole porte sur le noyau au moins un résidu d'un nucléophile. 9. Une composition suivant la revendication 8, caractérisée en 30 ce que ledit résidu est le résidu d'un nucléophile azoté, oxygéné, soufré ou carboné. 10. Une composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce que ledit résidu est un groupe amino insubstitué ou mono- ou di-substitué, un groupe éther ou un groupe thioéther. 35 11. Une composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce que ledit résidu est un groupe amino, éther ou thioéther portant un (ou, dans le cas du groupe amino, un ou deux) substituant(s) aliphatique(s), araliphatique(s) ou aromatique(s) qui peuvent eux- 69 09437 24 2005118 mêmes porter un où plusieurs groupes éther, hydroxyle, carboxyle, nitrile, carboxyle estérifié, amino insubstitué ou mono- ou disubs-titué ou groupes thioéther ou mercapto. 12. Une composition suivant la revendication 11, caractérisée 5 en ce que ledit résidu est un groupe butylamino, 6-hydroxyhexyl amino, 3-butoxypropylamino, diéthylaminoéthylamino ôu 3-hydroxy-propoxy0 13. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent antiviral est le 4-n-butylamino-l,3-diazacarbazole, 10 le 4-(3'-butoxypropylamino)-l,3-diazacarbazole, le 4-n-butylamino-9-méthyl-1,3-diazacarbazole, le 2-n-butylamino-9-méthyl-1 ,3-diazacarbazole, le 4-n-butylamino-1,8-diazacarbazole, le 4-(6'-hydroxy hexylamino)-1 ,8-diazacarbazole ou l^-diéthylaminoéthyl-1,8-diazacarbazole. 15 14. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent antiviral est utilisé sous la forme d'un de ses sels phvsiologiquement acceptables. 15. Les 1,3 et 1,8-diazacarbazoles à l'exception des 4-hydroxy-> 4-hydroxy7-acétamino-, 4-hydroxy-7-amino-, 4,7-dihydroxy-, 20 4—chloro—9—dichlorophosphoryl—, 4—chloro—, 4—méthoxy— et 4—chloro— 9-diéthylèneimidophosphoryl-l,3- diazacarbazoles* 16. Un composé suivant la revendication 15, caractérisé; en ce que le 1,3 ou 1,8-diazacarbazole porte un substituant aliphatique ou araliphatique en position 9. 25 17. Un composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que le substituant en 9 est un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle monocyclique ayant 1 à 5 atomes de carbone dans la portion alcoylique. 18. Un composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce 30 que le 1,3 ou 1,8-diazacarbazole porte sur le noyau au moins un résidu d'un nucléophile. 19. Un composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que ledit résidu est le résidu d'un nucléophile azoté, oxygéné, soufré ou carboné. 35 20. Un composé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que ledit résidu est un groupe amino insubstitué ou mono- ou di-substitué, un groupe éther ou un groupe thioéther. 21. Un composé suivant la revendication 20, caractérisé en ce 69 09437 25 2005118 que ledit résidu est un groupe amino, éther ou thioéther portant un ou, dans le cas du groupe amino, un ou deux substituant(s) alipha-tique(s), araliphatique(s) ou aromatique(s) qui peuvent eux-mêmes porter un ou plusieurs groupes éther, hydroxyle, carboxyle, nitrile, 5 carboxyle estérifié, amino insubstitué ou mono- ou disubstitué ou groupes thioéther ou mercapto. 22. Un composé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que ledit résidu est un groupe butylamino, 6-hydroxyhexylamino, 3-butoxypropylamino, diéthylaminoéthylamino ou 3-liydroxypropoxy. 10 23. Un composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 4-n-butylamino-1,3-diazacarbazole, le 4-(3'-butoxypropylamino)-1,3-diazacarbazole, le 4-n-butylamino-9-méthyl-1,3-diazacarbazole, le 2-n-butylamino-9-méthyl-1,3-diazacarbazole, le 4-n-butylamino-1,8-diazacarbazole, le 4-(6'-hydroxy- 15 hexylamino)-1,8-diazacarbazole et le 4-diéthylaminoéthy1-1,8-diazacarbazole. 24. Un composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un sel. 25. Un procédé de préparation de 1,3 et 1,8-diazacarbazoles 20 portant en position 2 ou 4 le résidu d'un nucléophile, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2- ou 4-halogéno-l,3-diazacarbazole ou un 2- ou 4-halogéno-1,8-diazacarbazole avec un nucléophile. 26. Un procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'on prépare le 2- ou 4-halogénodiazacarbazole utilisé comme subs- 25 tance de départ en faisant réagir un 1,3- ou 1,8-diazacarbazole sur un peracide, obtenant ainsi un N—oxyde, on fait ensuite réagir le N-oxyde avec un oxyhalogénure de phosphore afin d'introduire un atome d'halogène avec élimination de l'atome d'oxygène fixé sur l'azote 27. Un procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce 30 que le 4—halogénodiazacarbazole porte tin substituant en 9 et est préparé par cyclisation de la 5-amino-2-chloro-(N-substituée-anili-no)-pyrimidine par diazotation et décomposition du sel de diazonium ainsi obtenu.