Brevet FR2000802A1 — publié le 19690912

La présente invention concerne une nouvelle méthode et un nouveau produit destinés au traitement de tonus musculaire pathologiquement élevé. La Demanderesse a trouvé que le 3-amino—4-phényl-fura-5 zane est un myorelaxant efficace tout en ayant un indice thérapeutique très favorable. La substance active peut être utilisée, par exemple pour supprimer une hypertonie musculaire provoquée par les affections rhumatismales, la fibrosite, la bursite, la myosite, le torticolis, la spondylite ou les discopathies. 10 Le 3-amino-4-phényl-furazane et sa préparation sont dé crits dans la littérature J_ c.f. F. ANGELICO et S. CUSMANO, Gazz. chim. ital. 66# 3 - 8 (1936), C.A. 30 , 63662( 1936)J. On détermine l'activité myorelaxante a l'aide d'essais effectués sur des animaux au moyen de différentes méthodes. 15 a) Détermination de l'inhibition du réflexe du pavillon de l'oreille et du reflexe cornéen : une propriété caractéristique des myorelaxants centraux se traduit par la disparition du reflexe du pavillon de l'oreille après administration des quantités relativement faibles de substance active alors que le ré-20 flexe cornéen ne disparaît qu'à des doses sensiblement plus élevées. Méthode : On détermine les réflexes sur des souris blanches pesant de 18 à 25 g. On contrôle le réflexe du pavillon de l'oreille et le réflexe cornéen en frôlant le conduit auditif externe au moyen 25 d'une brosse en nylon ou en touchant la cornée. On détermine la dose provoquant la disparition du réflexe du pavillon de l'oreille et celle du réflexe cornéen sur 50 % des animaux. Les souris sont soumises au jeûne pendant les 12 heures précédant l'essai. La substance active à expérimenter est administrée p.o. une heure 30 avant l'expérience. On détermine la DE50(dosis efficax) par in-terpolaticn avec le graphique de probabilité de Schleicher et Schull N° 298 1/2. Résultats : DE^q Pavillon de l'oreille DE50 Corn®e 35 environ 600 mg/kg p.o. 1000 mg/kg p.o. b) Détermination de l'inhibition du réflexe monosynap-tique du tendon patellaire et du réflexe polysynaptique du fléchisseur. Méthode : On effectue une trachéotomie sur des chats pesant de 2,5 40 à 3 kg qui ont été narcotisés par injection intrapérito'nale de chlnralosq/ 69 01349 2 2000802 uréthane (55 mg/kg de chloralose administré sous la forme d'une solution à 3 % dans de 1'uréthane aqueux à 20 %). La substance à étudier est injectée sous forme d'une solution à 3 % dans du propylène-glyeol aqueux à 5 %, dans la veine jugulaire, en l'es-5 pace de 3 minutes. Réflexe rotulien : Après avoir fixé le fémur, on provoque la contraction du muscle quadriceps fémoral de la patte postérieure droite en frappant le tendon patellaire au moyen d'un marteau automatique, à des intervalles de 10 secondes, puis on enregistre 10 de manière isotonique. On détermine la modification maximum de l'amplitude exprimée en pourcent par rapport à l'amplitude des contractions musculaires avant l'administration du produit. Réflexe du fléchisseur : Les contractions du muscle tibial antérieur de la patte postérieure gauche sont enregistrées "de manière 15 isotonique après stimulation électrique sub-maximale de la section centrale du nerf tibial qui est isolé. La stimulation est effec^» . tuée au moyen de décharges électriques rectangulaires (stimulateur de Grass ; durée de la stimulation 2 m sec. ; voltage réglable de 0,5 à 5 V). L'intervalle entre deux stimulations est 20 de 10 secondes. On détermine la modification maximum de 1 ' ampli =-tude exprimée en pourcent par rapport à l'amplitude des con-- • tractions musculaires avant l'administration du produit. Résultats : dose Modification maximun 25 mg/kg i.v. de l'amplitude en % Réflexe rotulien 19 environ - 10 Réflexe du fléchisseur 19 environ -100 c) Détermination de l'activité anticonvulsive au moyen de 1'électro-choc réalisé sur des rats (suppression partielle). 30 Une autre propriété caractéristique des myorelaxants centraux est leur action anticonvulsive. Cet effet de la substance active à expérimenter peut être mis en évidence par exemple de la manière suivante : Méthode : On utilise pour l'expérience des rats blancs mâles pesant de 120 à 150 g, auxquels on applique des électrodes sur le pavillon de l'oreille. On utilise pour 1'électro-choc un courant alternatif de 50 Hertz. Le voltage est de 100 V et la durée de la stimulation est 0,63 seconde. On administre la substance à expérimenter par la voie orale une heure avant l'électro-choc » ^ On détermine la dose efficace moyenne qui empêche les convulsions 69 01.349 3 2000802 toniques des pattes postérieures chez 50 % des animaux par interpolation avec le graphique de probabilité de Schleicher et Schull N° 298 1/2. Résultat : 5 ^50 : environ 25 mg/kg p.o. On détermine la toxicité aiguë du composé à expérimenter par la voie orale au moyen d'une seule administration à des souris mâles et femelles. Le temps d'observation est de 8 jours. On détermine la DL^q par interpolation avec le graphique de pro-10 habilité de Schleicher et Schull N° 298 1/2. Résultat : Toxicité aiguë DL5Q : 1500 mg/kg p.o. On détermine également la toxicité aiguë sur des lapins mâles et femelles pesant de 1 ,5 à 2 kg. On administre le composé 15 à expérimenter par la voie intraveineuse sous forme de solution à 5 % dans du propylène-alycol à 100 %. La vitesse d'injection est de 1 ml pendant 30 secondes. Résultat : Toxicité aiguë DL^q : environ 100 mg/kg i.v. 20 Les doses quotidiennes de substance active s'échelonnent de 45 à 6000 mg pour un adulte de poids normal. On administrera aux enfants des doses réduites correspondant à leur poids. Les dosages unitaires appropriés tels que dragées, comprimés, suppositoires et ampoules contiennent de préférence de 15 à 1000 mg 25 du composé. Les unités de prise à administer par la voie orale renferment de préférence, comme corps actif, de 60 à 90 % de 3-amino-4-phényl-furazane. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents tels 30 que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 11amylopectine, le talc, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, éventuellement avec addition du lubrifiant et de liants, comme l'acide silicique fortement dispersé, le stéa-3S rate de magnésium ou de calcium, l'acide stéarique, la glycérine ou des polyéthylène-glycols ou de la gélatine ou des dérivés de la cellulose. Comme 1'éthyl-cellulose et le sel sodique de la carboxy-méthylcellulose. Les noyaux de dragées peuvent être enrobés, par exemple, avec des solutions concentrées sucrées 40 qui peuvent contenir, par exemple, de la gomme arabique, du talc f Q ^ l ;3 ^ 9 tj 4 2000802 et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils, par exemple la shellac. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les .différents dosages de corps actifs. 5 On envisagera comme unités de prise à administrer par la voie orale les capsules en gélatine dure ainsi que les capsules fermées molles en gélatine et un amollissant, comme la glycérine. Les capsules en gélatine dure contiennent la substance active, de préférence, sous forme de granulé méiangé avec 10 des diluants, comme le lactose, le saccharose ou l'amidon de maïs, et/ou des lubrifiants comme le talc ou le stéarate de ma— gnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (^2^205) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles la substance active est dissoute ou mise en 15 suspension dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène— glycols liquides, auxquels on ajoute des agents de stabilisation. On peut également envisager, par exemple, des pastilles préparées avec les adjuvants usuels. Comme unités de prise pour l'application rectale on 20 peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association du 3-amino-4-phényl-furazane avec une matière grasse de base neutre, par exemples des triglycérides naturels ou synthétiques ou également des capsules de gélatine contenant une association du corps actif avec des polyéthylènes-glycols ou des 25 huiles « Les dosages unitaires en vue de l'administration paren- térale, contiennent avantageusement de 1 à 10 % de substance acti- ! 've, de l'eau ainsi qu'un unisseur ou un émulsionnant. Comme unisseurs ou émulsionnants on peut utiliser les composés suivants : 30 le propylène-glycol, le benzoate de sodium ou le sel sodique d'un acide hydroxy-benzoïque, les sels hydrosolubles d'acides biliaires, comme le déhydrocholate de sodium, le désoxycholate de morpholine, le cholate d'éthanolamine, des compositions de phosphatide d'inositol et des compositions a base de lécithine pauvres en 35 huile, éventuellement des glycérides partiels d'acides gras supérieurs, comme la mono—oléine ou la dioléine et/ou des dérivés au polyoxyéthylène. Les exemples suivants illustrent la préparation des formes d'administration telles que comprimés, dragées, capsules 40 et suppositoires sans aucunement limiter la' portée de l'invention. 69 01349 s - 2000802"' EXElflPLE 1 Comprimés Pour préparer 100 OOO comprimés contenant chacun 500 mg de substance active, on mélange 50,000 kg de 3-amino-4-phényl-5 furazane avec 2,000 kg de fécule de pomme de terre séchée. On humidifie la masse obtenue avec 1,200 kg d' acide stéarique dans 4 litres d'éthanol et on mélange le tout pendant 15 minutes. Puis on ajoute 1,200 kg de gélatine dans 16 litres d'eau distillée et on pétrit la masse pendant 20 minutes. Lorsqu'elle est suffisamment O 10 humide, on la granule à travers un tamis (25 mailles/cm ) et on 2 la sèche» On tamise a nouveau le granulé séché (60 mailles/cm ) et on le mélange ensuite pendant une heure avec 4,000 kg de fécule de pomme de terre, 1 ,200 kg de talc et 0,400 kg de sel sodique de carboxy-méthylcellulose. On comprime la masse obtenue en com— 15 primés pesant chacun 600 mg. EXEMPLE 2 Dragées Pour préparer 100.000 dragées contenant chacune 500 mg de 3-amino-4-phényl-furazane comme substance active on mélange 20 50,000 kg de substance active avec 3,700 kg de lactose et.1 ,000 kg de terre d'infusoires. On humidifie le mélange avec un liquide granulant chauffé a 50°C, constitué de 2,000 kg de gélatine, 2,000 kg de glycérine et 1,5 litre d'eau. On granule le mélange humide à travers un tamis approprié (par exemple tamis III selon 25 Ph. Helv. V). Puis on sèche le granulé en étuve à 40-50° pendant 8 he,ûres ou dans un appareil de dessication à tourbillons à 40° pendant 40 minutes et on le granule à sec à travers un tamis t approprié (p. ex. tamis III - Illa selon Ph. Helv. V). Puis on le mélange avec 3,000 kg de talc et 3,000 kg d'amidon de maïs 30 et 300 g de stéarate de magnésium, on comprime le mélange afin de former 100.000 noyaux de dragées pesant chacun 650 mg. EXEMPLE 3 Pour préparer 1 000 capsules contenant chacune 500 mg de substance active, on mél.ange 500,0 g de 3-amino-4-phényl-furazane 35 avec 25,0 de talc et 10,0 g de stéarate de magnésium, on passe le mélange à travers un tamis (p. ex. tamis IV selon Ph. Helv. V) et on remplit les capsules de grosseur 0. EXEMPLE 4 On prépare une masse à suppositoires constituée de 750 g 69 01349 6 2000802 1 OOO suppositoires pesant chacun 3,0 g et contenant 750 mg de substance active. 69 01349 7 2000802 REVENDICATIONS 1. Des compositions pharmaceutiques destinées au traitement de tonus musculaire phathologiquement élevé, carac- 5 térisées en ce qu'elles contiennent le 3-amino-4-phényl-furazane. 2.) Des compositions pharmaceutiques telles que spécifiées à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous une forme permettant l'administration par la voie orale, rectale ou parenthérale d'une quantité efficace 10 du point de vue thérapeutique de 3-amino-4-phényl-furazane.