Brevet FR2012604A1 — publié le 19700320

-l 1012604 Il est connu de préparer 1*acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique par condensation d'esters d'acide acétonyl-oxalique avec des sels d1hydroxylamine : a) Condensation d'acétonyl-oxalate à1éthyle avec le chlor-5 hydrate d'hydroxylamine dans l'acide acétique cristallisable à 100°C. pBer." 24 (1891), 3908 ]. • « - b) Condensation de l'acétonyl-oxalate d'éthyle avec 1'hydroxylamine dans l'éthanol en présence de carbonate de sodium ["J. org. Chem." 26 (1961), 1514-1518}. 10 c) Condensation de l'acétonyl-oxalate d'éthyle avec le chlorhydrate ou le sulfate d'hydroxylamine dans de l'éthanol bouillant.[11J. Chem. Soc. Japan" 66 (1963), 1831-1841]. CH,-Ç-CH.,-Ç-C00R + H2H-0H.HQ » 0 0 Au moyen de ces procédés connus de préparation, on obtient l'acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique avec dés rendements moyens, 15 en mélange avec des quantités variables de l'acide 3-méthyl-isoxa-zol-5-carboxylique isomère (voir tableau). Procédé Rendement en mélange Composé 5-méthylé Composé 3-méthylé _______ d'isomères | - a 50 & 60 JÉ 40 20 fr Vy 60 40 & c 60 90 fi 10 & lie dosag& des isomères s'effectue à l'aide du spectre de résonance magnétique des noyaux et par chromatographie en phase gazeuse. . . . qu'on obtient 25 La Demanderesse vient de découvrir d'une façon surprenante/un acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique pratiquement exempt d'isomère 3-méthylé , avec un rendement de 80 ?° de la théorie, en effectuant la condensation d'esters d'acide acétonyloxaliqueavec des sèls d'hydroxylamine en présence d'un agent fixant les acides 30 et sous l'action de quantités catalytiques du sel d'hydroxylamine 69 23361 -2- 2ÛÎ26Ô4 dans un solvant organique convenable. Pour la condensation, il convient -d'utiliser de préférence des esters d'alkyle de l'acide acétonyl -oxalique, par exemple l'ester éthylique. 5 Parmi les sels d'hydroxylamine, le chlorhydrate convient particulièrement. En tant qu'agents fixant les acides, on utilise de préférence des oxydes, hydroxydes,carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple le bicarbonate de sodium. 10 La condensation est effectuée avantageusement dans des alcools tels que l'étanol. . Les sels d'hydroxylamine sont utilisés en excès (1,05-1,5 mole/mole d'ester d'acide acétonyl-oxalique.), Les agents fixant les acides sont ajoutés en des quantités 15 molaires telles qu'on dispose encore de 0,1 à 0,01 mole de sel d'hydroxylamine en tant que catalyseur. Lors de la condensation, il se forme principalement les esters d'acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique, qu'on saponifie en acide au moyen de procédés connus. 20 L'acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique et ses dérivés fonctionnels sont de précieux produits intermédiaires pour la synthèse d'agents pharmaceutiques. C'est ainsi qu'on utilise le chlorure d'acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique (I) par exemple pour la synthèse de 25 composés doués d'activité anti-diabétique tels que le semi-carbazide de 4- ^ 4-[0-(5-méthyl-i soxazol-3-carboxamido)-éthyl]-benzoylsulfonyl J -1,1-hexaméthylène (VI). On condense alors le composé I avec le 4-(P-aminoéthyl)-benzènesulfonamide (II) en N-(4-éthyIbenzène suifonamido)-amide (III) 30 de l'acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique. Avec le chloroformiate de méthyle, on effectue ensuite la transformation en 4- | 4-[p-(5-méthyl-isoxazol-3-carbamido)-éthyl]-benzènesulfonyl ^ -méthyl-uréthanne (IY), qu'on transforme en composé VI avec la N-amino-homopipéridine (V). Cette synthèse est illustrée par le schéma 35 suivant : 69 23361 -3- 2012604 + W-O^. CH. 3^ CO-KH-CHg-C II III CH. 0-NH-CH2-CH2-^^-S02NH2 + Cl-COOÇH3 III i CH- ÎT vC0-NH-CH2-GH2-Çj^ -SOgHH-COOCH^ IV 0-NH-CH2-CH2-Q-S02-ÎIH-C00CH3 + H^-ÎQ IV • ; . . • . • V CH- X!0-KH-CH2-ÇH2 -S02-NH-C-NH-ÎÇ^ 0 • VI Exemple 1 On chauffe à l'ébullition pendant 2,5 heures dans 700 ml d'éthanol 158 g d'acét'ônyl-oxalate d'éthyle (1 mole), 77 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (1,1 mole) et 86,6 g de bicarbonate 69 2336 T -4- 2012604 de sodium (1,03 mole). Après/avoir chassé l'alcool par distillation, on extrait le résidu à la température ambiante avec 300. ml "de benzène. On filtre par essorage le chlorure de sodium formé. On chasse le benzène par distillation et on fractionne le résidu. 5 Au point d'ébullition PE^ de 111 à 1142c,> il passe par distillation 124 g d'ester éthylique d'acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxy-lique (80 fi de la théorie), qu'on saponifie en acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique au moyen de procédés connus. Le composé fond entre 173 et 174°C., sa teneur en isomère 3-méthylé est in-10 férieure à 0,5 fi» Exemple 2 Condensation selon l'exemple 1 en présence de 84 g de bicarbonate de sodium (1 mole). On obtient 121 g de 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylate d'éthyle 15 (78 fi de la théorie) avec une teneur en isomère 3-méthylé inférieure à 0,8 fi. Exemple 3 En présence de 74 g de carbonate de potassium (0,54 mole), on obtient 120 g de 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylate d'éthyle (77,5 fi 20 de la théorie), avec moins de 0,3 fi d'isomère 3-méthylé. Exemple 4 Avec 42 g d'hydroxyde de sodium (1,05 mole), on obtient 115 g de 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylate d'éthyle (74,25 fi de la théorie) contenant moins de 0,5 fi d'isomère 3-méthylé. 25 Exemple 5 En utilisant 29 g d'oxyde de calcium (0,518 mole) , on isole 118 g de 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylate d'éthyle (76,2 fi de la théorie) contenant moins de 0,8 fi d'isomère 3-méthylé. 69 2336T -5- 2012604 BETOltDICATIOU Procédé de préparation d'acide 5-méthyl-isoxazol-3-car-boxylique, caractérisé par le fait qu'on condense en esters d'acide 5-méthyl-isoxazol-3-carboxylique, des esters d'acide 5 acétonyl-oxalique avec des sels d'hydroxylamine en . présence d'un agent fixant les acides et en présence de quantités cataly-tiques du sel 'd'hydroxylamine utilisé, dans un solvant organique et on saponifie les esters obtenus.