Brevet FR2010650A1 — publié le 19700220

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant des substances affectant une partie mais non la totalité des activités et des fonctions des fibres nerveuses parasympathiques et cholinergiques qui sont affectées par les anti-^ ^holinergiques. Un autre aspect de l'invention consiste à fournir des traitements médicaux utilisant ces composés. L'invention concerne également des procédés de préparation des substances actives et certaines des substances actives elles-mêmes. Les substances actives de l'invention répondent à la formule ^ 0 suivante : R1 - 0 - C - NHCÎ^CË^OR2 I 1 dans laquelle R est choisi parmi les groupes alcoyles et alceny-les linéaires et ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ^ les groupes cyeioalcoyleset cycloalcényles contenant au plus 6 atomes de carbone, les groupes alcoxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant je 2 a 8 atomes de carbone et le radical : dans l'jquéX A représenté un radical bivalent choisi parmi les groupes alcoylènes linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes 25 de carbone, les groupes alcoylèneoxy linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone et liés à un noyau phényle par l'intermédiaire d'un atome d'oxygèrie, et les groupes àlcoylène-oxyalcoylène linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone et liés à un noyau phényle par l'intermédiaire d'un .atome 4 S 30 de carbone, R et R-^ identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes hydroxyles,. alcoyles et alcényles contenant de 1 à 3 atomes de carbone y compris le groupe isopropyle,. les groupes alcoxy et alcénoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone y compris le groupe isopropoxy, les groupes hydroxyalcoyles 35 linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome, les groupes nitro, formyle et amino, R est choisi parmi l'hydrogène, les groupes alcoyles et alcényles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes cycloalcoyles et cycloalcényles contenant au plus 6 40 atomes de carbone, les groupes alcoxyalcoyles linéaires et ramifiés 764/69 69 19022 2 2010650 contenant de 2 à 8 atomes de carbone, les groupes alcoxyalcoxyal-ccyles linéaires et ramifiée contenant de 3 à 9 atomes de carbone et le radical -CO-R^, R^ étant/6hoisi parmi les groupes alcoyles et alcényles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone,, les groupes alcoxy et alcénoxy linéaires et ramifiés con-5 tenant de 1 à 4 atomes de carbone,, les groupes alcoxyalcoxy linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone, les groupes alcoxyalcoxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant de 3 à 9 atomes de carbone, les groupes alcoxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone, et le radical : 10 B - h C ^ 15 R et R-3 répondant . à la définition ci-dessus et B représentant une valence ou un radical bivalent choisi parmi les groupes alcoy- lèneoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et lié au noyau phényle par l'intermédiaire d'un atome de carbone. 4 c; . Les substituants R et R^ peuvent etre tous places sur 20 l'une des positions 2, 3, 4, 5 et 6 du noyau phényle. Ces exemples de groupes aieoxy et alcoyles comme substituants du noyau phényle sont les groupes méthoxy et méthyle. 12 Les groupes R et R peuvent être identiques ou différents. 25 Certains des composés inclus dans la formule I sont dé crits dans la littérature. Néanmoins, leur propriété de potentia-liser l'effet de blocage de sécrétion gastrique d'acide chlorhy- dr'ique des anticholinergiques n'a pas été suggéré^.Ainsi, les 2 1 composés dans lesquels R est de l'hydrogène et R est un groupe 30 CH^-, C2H5-, C^-, (CH5)2CH-, (CH^C-, CH2=CHCH^,C6H5CH^,' et CgHç.0CH2CH2-~ sont connus ainsi que les composés de formule : 0 q0 - c - nhchgchgoq 25 dans laquelle Q est CH^-, ou C^Hc 1 2 Des exemples particuliers■des groupes R et R sont DHy; C2H5-iC5H7HCH5)2CH-; (CHj^C.-iCH^OGHgC^ C^QCH^Hg-: CE, CH, | 3 | 3 40 GH,0CHCHo-; CIL0CHoCH-; • 5 2 3 2 76t/69 69 19022 2010650 10 D1 autres exemples particuliers des groupes R sont : 15 OH- /T\ ,_ch20h2__ och2cïi2 20 OH, ^ och^h- // ^ CE, ,-00220- [/ VyÇH200II20 H2- Les composés de la présente invention sont facilement obtenus ^5 par des procédés bien connus en eux-mêmes par exemple : A. Addition d'un composé hydroxylé de formule : R1 - OH ii ,1 dans laquelle R a la signification précédente, sur un isocyanate de formule iii 3*5 2 0 = c = n - chgchgor dans laquelle R^ a la signification précédente : B - Réaction d'un . dérivé d'un monoester d'acide carbonique comme : 0 tî 55 r' - o - c - x iv R-* ayant la signification précédente et X étant un atome d'halogène ou un groupe chimiquement équivalent tel -que p-nitrophénoxy, avec une aminé de formule : h2f - ch2ch2or2 v p 40 Dans laquelle R a la signification précédente : 764/69 10 69 19022 4 2010650 C. Réaction d'un compopé de formule : 0 1 11 h -0-c-nh- ohjchp - z vi dans laquelle R^ a la signification précédente et Z est un groupe 5 hydroxylé ou un radical fonctionnellement équivalent comme un atome d'halogène , avec un composé de formule : Y - R5 VII dans laquelle Y est un groupe carboxyle ou un dérivé fonctionnellement équivalent de celui-ci susceptible de réagir avec le ra- "5 dical Z avec formation d'une liaison ester, R ayant la signification précédente : D. Réaction d'un composé de formule : 1 « r1 _ 0 - C - NH- CH2CH2Z VIII 15 dans laquelle R** et Z ont la signification précédente, avec un composé de formule : z1 - co - z1 ix -J daas laquelle Z est un atome d'halogène ou un groupe fonction-20 nellement équivalent susceptible de réagir avec le radical Z avec formation d'une liaison ester; le composé de formule : 0 0 R1 - o - c - nhch2ch2 - 0 - c - z1 x ainsi formé est ensuite transformé de la manière habituelle par 25 estérification, par exemple selon la méthode illustrée dans le schéma ci-dessous ou selon les modes opératoires connus, en un 2 3 3 compose de formule I dans lequel le radical R est -CO-R^ et. Br est lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire .d'un atome d'oxygène : 30 E. Réaction d'un composé de formule : r1 - 0 - G - 0 - WGIUC^Z XI dans laquelle R et Z ont la signification ci-dessus avec un composé de formule : 35 6 n f, R - 0 - C - 0 - R dans laquelle est choisi parmi' les groupes alcoyles et alcé-nyles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone les groupes alcoxyalcosyalcoyles linéaires et ramifiés contenant 2j.q de 3 à 9 atomes de carbone, et les groupes alcoxyalcoyles linéaires 764/69 69 19022 2010650 10 15 et ramifiés contenant 8 atomes de carbone., avec formation d'un composé de formule I, dans laquelle le radical Tp est lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Comme exemples de groupes fonctionnellement équivalents Y on peut citer les groupes carboxylates métalliques et dérivés d'acides carboxyliques tels que : halogénure d'acide , ester d'alcoyle., anhydride d'acide , anhydrides mixtes avec des acides alcoxy formiques, acides carboxyliques/3cid'e"ë,- sulfoniques et acides minéraux, et les dérivés obtenus par réaction entre un acide carboxylique et un élément du groupe constitué du carbodi-imide et des composés semblables comme Nj,N'-carbonyldiimidazole et N-éthyl-phényl-5-isoxazolium-sulfonate-3'. Y est de préférence un groupe chlorure de carbonyle, Z est un. groupe hydroxylé et Z est un atome de chlore. Les schémas réactionnels suivant servent d'exemples détail- ' 1 "3 lés des procédés décrits ci-dessus. R . et r ont la signification précédente . Méthode C : 20 « ?t r1-o-c-nhch2ch2oh + cl-c-r5 0 0 r1-o-c-nhch2ch2ocr5 Méthode D : 25 0 ii 0 If R'-0-C-NHCH2CH20H + Cl-C-Cl • 0 >1, " 0 n R'0CNHCH2CH20CC1 30 j JL G R 0CNHCH2CH20CC1 + H0-CH2CH^ Méthode E : estérificatio: 0 ,1 " fi % r'0cnhchocho0c0coh 2 2 '2 5 35 40 0 0 r10cnhch2ch20h + c2h50c0c2h5 0 0 r10çnhch2ch20cc2h5+ • •' C^Hj-OH 2 5 On a découvert d'une façon surprenante que ces esters d'acide carbamique accroissent fortement l'effet de blocage de la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique des anti-cholinergique mais n'ont pas ou ont un effet très faible sur les autres activi- 764/69 69 19022 6 2010650 tés des anti-cholinergiques. Il est donc possible de bloquer efficacement la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique par une association d'anticholinergiques et des substances de la présente invention, sans crainte des effets parasites qui se produisent 5 souvent dans les traitements au moyen des anti-cholinergiques seuls, comme la sécheresse de la bouche., les difficultés d'acco-modation, etc. qui empêchent fréquemment un traitement rationnel par ces substances. Les propriétés présentées par les composés de la présente 10 invention sont très favorables et inattendues. Si les composés conformes à l'invention sont administrés à des animaux d'expérience qui ne sont pas soumis à un autre traitement, on n'observe pas d'effet ou peut être une légère sédation chez les animaux à des doses raisonnables mais une investigation plus poussée 15 montre que les substances ont un effet de blocage sur la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique. Cet effet est fortement - ^renforcé par un traitement simultané des animaux au moyen d'une substance anticholinergique comme l'hyoscyamihe. Par suite, de cet effet de potentialisaticn, il est possible d'utiliser des 20 quantités d'anticholinergiques et de composés de la présente invention, qui sont très faibles en comparaison des doses nécessaires dans le cas où l'on n'utilise que l'une de ces substances. Cet effet de potentialisatinr)6'affecte que la sécrétion d'acide chlorhydrique qui rend possible un blocagë total de la sécrétion 25 gastrique d'acide sans apparition d'effets secondaires. Un blocage total de la sécrétion d'acide chlorhydrique par un anticholinergique seul n'est pas possible à cause des effets secondaires très prononcés qui apparaissent si on accroît la'dose. Les composés fournis par la présente invention sont donc des produits 30 pharmaceutiques extrêmement utiles pour le traitement des ulcères , en particulier- en association avec de petites doses, non actives par ellesrriêmes, d'anticholinergiques. Les substances conformes-à l'invention présentent aussi un effet sédatif général. 35 Les substances actives de la présente invention peuvent être synthétisées par des procédés connus. -Œ.es procédés de préparation sont illustré^- plus en détail par" les exemples suivants» La présente invention englobe également un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ayant un effet inhi-40 biteur accru sur l'activité de diminution de la sécrétion gas 764/69 69 5 10 15 20 25 30 35 40 19022 7 2010650 trique d'acide chlorhydrique des substances anticholinergiques, ce procédé consiste à ajouter aux substances anticholinergiques au moins un composé de formule I. Des exemples de substances anticholinergiques sont donnés dans la description ci-après. En utilisant une association d'anticholinergiques et de substances de la présente invention il est possible d'utiliser des quantités d'anticholinergiques suffisamment faibles pour ne pas donner naissance aux effets secondaires indésirables mentionnés ci-dessus des anticholinergiques. Exemple 1 (procédé A) On a ajouté 20 ml de phosgène froid à 30 g de phényléthanol dans un récipient de T00 ml~ On a agité le mélange pendant 1 heure en refroidissant dans l'eau glacée. On a éliminé le phosgène en excès sous vide. On a ajouté le reste à 30 g d'éthanol-amine dissous dans 100ml de tétrahydrofurane. On a filtré le chlorhydrate d1éthanolamine et on a évaporé la solution sous vide. On a recristallisé la substance dans le tétrachlorure de carbone. Rendement 36 g. F = 49-50°C. Les substances consignées dans les tableaux 1 et 2 (pages suivantes) ont été préparées par le même procédé. Exemple 41(Procédé B) On a chauffé au bain-marie pendant 5 heures 4,2 g de phénoxy-2-éthanolj 3,0 g d'isocyanate de p - méthoxyéthyle et 2 ml de chlorure de méthylène dangûn récipient muni d'un réfrigérant à reflux surmonté d'un tube desséchant. On a ensuite distillé le mélange sous pression réduite. On a recristallisé la fraction bouillant dans l'intervalle 143-146°C sous 0,4 mm de mercure de l'éther de pétrole pour obtenir 3* 5g de N- j3-mé-thoxyéthylcarbamate de ^ -phénoxy-éthyle. F = 33°C. Les substances consignées dans le tableau 3 ont été préparées par le même procédé. Exemple 49 (procédé C) A 14,3g de N-( -hydroxyéthyl)carbamate de benzyle synthétisé selon le procédé A et dissous dans100 ml de tétrahydrofurane, on a ajouté 7g de pyridine et on a refroidi le mélange à + 5°C. On a ensuite ajouté goutte à goutte 5.»8g de chlorure d'a-cétyle en agitant. On a filtré le chlorhydrate de pyridine formé au bout de 2 heures et on a évaporé la solution sous vide. On a évaporé le reste sous vide. Le produit avait un point d'ébulli-tion de 140°C sous une pression de 0,2 mm de mercure. Les substances consignées dans le tableau 4 ont été préparées par le même procédé. 764/69 Tableau 1 : Composes de formule (5 Exemple Code R 81/58 H h ch2ch2 8 75/88 H 9 75/73 H 10 75/87 H 11 75/90 H 12 85/77 4-Br 13 89/01 4-N0, 14 .89/02 4-nh: 15 81/57 H 16 81/69 H 17 81/60 H 18 81/59 \H 19 81/91 H 20 85/46 H 21 71/94 4-c1 22 81/93 H 23 81/89 H h ch2 h ch2 h cho h ch2 h ch0ch0 h ch5ceç h cîi2ch2 h ch(cel) h ch(chj) h ch2ch2ch2 h çh2ch2ch2 h chgch(ch^) h . 0ch2ch2 h 0ch2ch2 h 0ch2c(chj)2 h ochgc(ch^) 9 0 - C - NH - chpCr20rc o sO h EblC/^m Hf 49-50 f°c sO o ro ro 00 h 56-p8 CH^ I1t»-117/c,1 CHoCH, 145/7oO chichioch^ 150/1jc h 98 h 102 h 89 ch, 125-135/0,25 h -> 1$0/c,15 h 170-^80/0,6 ch^ 140-144/0,5 h 152-15v0,3 h 80 CH^ 74 ch, 140/0,-1 k> O h 7^ -x o et-en 764/69 ° 19022 9 2010650 o | 00 co bO Z o o o i i t— t— t— m o o o o o \ \ \ \ ^=t \ vo o | in vo vo ■ t i • m K\ (Ji A m m vo eu i o t- ■=t-h- m ON i " o ON VO r\ b— c» m m o i o o m o o o o vo vo ON oo oo vo i i O -=t" 00 00 vo in OJ i I o b- C\J CT» S O- en; o I—1 n s a) X M cP g" g" sTirPta™ ta^ta^ta^ta^ta^ &P ta^ta™ sT ta™ ouoooooo o o o o o oj ta K o O / \ oj oj / \ ta / oj o ai ai ta oj oj ta ta o ta m oj o o oj ta aj O o ta i t oj ta oj cm o oj ai ta ta o o ta ta ta œ td ta o o ta o o o o o o o oj oj o v-/ oj oj cvj oj y ta ta n ai ta ta .—. / o o ta ta o o f^N K\ v / o o O o r^td ta o r j m ta O o oj ta ta ta ta o o — —' ta o o o o ■ o vo m D— o o OJ r^\ o co vo a> •=i- ■=t- m \ tr- co on co 0"v vo vo vo co vo ■a \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ o m m m ^— ^— ^— T— T— ^— V- ^— T— T— o 00 00 co 00 00 00 co 00 00 vo vo 00 00 ONOi-OJKN-^invo oj a r\ if\ a i>-K\ oo on o oj A tn 4- Vû Tableau 3 : Composés de formule Exemple Code R5 R^ A 41 83/19 h h och2ch2 44 83/16 2-och, ■3 h ch2 45 61/68 2-oh h ch2 46 83/15 2-cl h ch2 . 47 83/14 4-C1 h • ch2 48 83/17 h h CHpCHp O •vO 0 - C - NH - CHgCHgOR ' va o ho NJ R 0C/mffl. 7°C CH, 33 CH^ 145-147/0, 'I- CH, 3 CH5 148-149/0,8 CH^ , 132-134/0,4 CH-j 128-130/0,4 764/69 K> O O O en o Tableau 4 : Composés de for. iule Exemple 49 50 51 Code 85/78 85/68 85/80 R- h h h R h h h CH2 ch2ch2 CHgCHg 52 53 54 55 85/81 89/24 89/14 89/23 h h h h h h h h ch2ch2 ch2ch2 ch2ch2 ch2ch2 0 Q 0 - C - NH ~ CHgCHgO - C - R5 CH^ 140/0,2 ch5 ch2ch? 48 CHgCHgOCH^ (ch2ch2o)2ch5 CHgOCHgCI^OCBj O *0 •sO o K> E- 'C/'jan Hg P°0 10 764/S9 NJ O O O Cn o » 69 19022 12 2010650 Exemple 56 (Procédé C) On a dissous 21 g de N-( -hydroxyéthyl)carbamate de .2 -phé-nyléthyle synthétisé selon le procédé A, dans 70 ml de tétrahy-drofurane et 20 ml de pyridine et on a refroidi à + 5°C. On a % 5 ajouté 9,5 g de chloroformiate de méthyle en refroidissant et en agitant, On a filtré le chlorhydrate de pyridine formé au bout de 2 heures et on a versé le filtrat dans 250ml d'eau. On a extrait la phase aqueuse à l'éther et on a ensuite soigneusement lavé la phase éthérée par de 1'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau. 10 On a évaporé l'éther et soigneusement séché le reste sous vide. Les substances reportées dans le tableau 5 (pagés suivantes) ont été préparées par le même procédé. \\ Exemple 59- Illustration du procédé D • c .* On a dissous 20 g de N-( j;. -hydroxyéthyl)carbamate de -phé-15 nyléthyle synthétisé selon le procédé A, dans 30 ml de ffoosgène condensé à + 5°C. On a laissé le mélangé revenir à température ordinaire puis on a versé dans un mélange de 200 ml d'éthanol absolu et 10 g de triéthylamine. Au bout d'une heure on a évaporé l'alcool et ajouté de l'eau. On a extrait la phaàe aqueuse à 20 l'éther, on a lavé la phase éthérée avec de l'acide chlorhydrique 2N, on l'a séchée et évaporée et on a séché le reste sous vide. Le produit obtenu était identique au produit de l'exemple 57- On a obtenu 17 g de produit. Exemple 60.(illustration du procédé E) 25 On a dissous 20 g de N-( p -hydroxyéthyl)carbamate de p?-phé- nyléthyle synthétisé selon le procédé A, dans 1C|g ®1 de carbanjate de diéthyle et on a ajouté 1 g de soude. On a distillé lS^Quan-tité calculée d'éthanol et on a lavé le reste à l'eau, on l'a séché et évaporé sous vide. On a soigneusement séohé le reste 30 sous vide. Le produit obtenu était identique au produit de l'exemple- 57. On a obtenu 19g de produit. -Exemple 61 . Autre illustration du procédé B Synthèse de N- p -méthoxyéthylcarbamate de t-buty&e. On a ajouté 23,9g de p-nitrophénylcarbamate de t-butyle à 8g 35 de p -méthoxyéthylamine. On a chauffé le mélange pendant 5 à 10 minutes au bain-marie. On a dissous le produit dans l *é.t$ier, on l'a lavé avec une solution de carbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium et distillé sous pression réduite. Rendement 11g. Ebullition 56°C„environ sous C^mm de mercure. 40 Les composés qui se sont révélés particulièrement intéressants sont: 764/69 69A91 %00SHOSHDHNÛOSHO^HO u v/ 0 ^hd05hd5h0hnû0sh0shû0■ II ■ 0 ^hooshûshohnooho !^HQ O O o ^h00shd5h0hnû0sh0sh0 u 0 V/ 017/58 6l/£8 2.5/18 LV/18 oc Ht 5L 01? 5£ 817 OC ^hû0sh0shûhmd05h0 U _/- N / £2/52 5B os h05h0bh0hm003h0sh02h0- h0sh0sh0hn00shd2h; il 0 \\ // 09/18 85/1-8 2l 51. hoshoshohndo5hû U 11 0^ ~i_// 88/SA 0L 8 ^H0SH00SHDSH0m^00SHÛ5H00^HÛ il 0 ^H00SHÛSHDHN00SH02HÛ0SîÛ u 0 09/1-9 2.9/1-9 6£ 8C a f n. Tff .T-- Q £ 0S90103 n apoo eidmexg 2206L 69 69 19022 1l( 2010650 Exemple Code Formule 5 52 81/75 0 CH5CH2CH2OOJHCH2CH2OCH3 61 81/83 0 ( CH^ ) -^COCNHCHgCH^-CCH-j Les composés de la présente invention ont été testés rela-10 tivernent à leur effet inhibiteur de la sécrétion d'acide chlorhydrique. La recherche a été faite de la façon suivante: On a administré à des rats à jeun, au moyen d'un tube gastrique 1,2 œl d'une solution ou d'une suspension pour 100 g de poids. L'administration a été répétée 1 heure plus tard. 1 heure encore 15 après, on a tué les rats, on a recueilli le contenu du ventricule gastrique et on l'a dilué à 12 mlj on a ensuite déterminé le pH au moyen d^'un pH mètre.Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant. pn Observations in- Nombre d'ob- dividuelles . turations Moyenne Eau 2,8 5,0 3,0 5,0 2,6 2,6 2,8 2,8 24 2,90 (témoins) 3,0 3,0 5,0 5,0 2,7 2,8 2,9 5,0 2,9 2,8 5,1 2,9 2,8 2,9 5,5 2,9 hyoscyamlie à 0,0028$ 3,1 2,95 5,5 5,1 5,0 5,15 5,5 5,0 19 5,28 4,0 3,15 5,6 5,0 5,2 5,7 5,25 5,2 3,15 3,9 3,5 La potentialisation de l'effet inhibiteur de sécrétion d'acide chlorhydrique de l'hyoscyamine a été testée en administrant une solution à 0,0028$ d'hyoscyamine contenant aussi 0,3 ou 0,1$ de la substance à tester. Une valeur moyenne du pH supérieure à 4,0 obtenue pour un groupe de 4 rats est une indication très claire de l'effet. Les valeurs obtenues dans ce test sont données dans le tableau 6 (pages suivantes). Les résultats sont indiqués de la manière suivante ; Valeur obtenue du pH effet qualitatif >4,7 ■++... 4,0 pH En fait la valeur donnée pour certaines des substances est 40 la moyenne des résultats des tests sur 4 rats. 764/69 1 KV~V Tableau 5. Composés de formule c v. p~A « Exemple Code R^ R 56 85/79 h h ch2ch2 57 89/29 h h ch2ch2 58 89/07 H H ch2ch2 0 If C. - nh- ch2ch20 - c ~ r? R- Eb°c/mnHg f°c O sO -o o N) K> och-, 0choch_. 2 3 och2ch2 J~\ 61 ' N> O o o en o 69 19022 16 10 15 20 25 30 35 40 2010650 Substance 1"' exemple de Code N° Effet "qualitatif en solution à 0,3$ Valeur de pH en solution à 0,3$ Effet qualitatif en solution à 0,1$ 1 81/58 ++ 4,93 ++ 8 75/88 ++ 5,18 ++ 9 75/73 ++ 6,26 ++ 11 75/90 ++ 5,98 15 81/57 ++ 6,15 ++ 17 81/60' ++ 4,93 -t ia 81/59 + 4,05 20 85/46 ++ 4,87 21 71/94 + 4,20 30 85/40 ++ 5,15 ++ 32 81/75 ++ 5,90 ++ 33 81/87 ++ 35 81/80 ++ 4,86 36 81/92 + 37 81/63 ++ 5,13 + 38 61/67 ++ 5,05 ++ 39 61/60 ++ 6,56 ++ 4o 81/88 + . 49 85/78 ++ 50 85/68 ++ 51 85/80 ++ 52 85/81 ++- 53 89/24 ++. 54 89/14 ++ 55 89/23 + • 56 85/79 ++ ++ 58 89/07 ++. 44 " 83/16 . + 4,80 48 83/17 + 4,33 41 83/19 4-+ 6,68 61 81/83 ++ 5,22 ++ Le tableau montre de. façon frappante que tous les composés testés de la présente invention donnent un accroissement notable du pH lorsqu'ils sont associés à une dose d'hyoscyamine qui ne donne par elle-même qu'une augmentation insignifiante du PH. 764/69 « 1,022 2010650 Pour certains des composés l'effet sur la sécrétion d'acide chlorhydrique sur des rats au.pilore ligaturé a été testé. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 7. Tableau 7 5 Effet de blocage de la sécrétion d'acide chlorhydrique sur des rats au pilore ligaturé ($) Substance de mg/kg de poids l'exemple code 12 ?6 10 15 20 25 30 35 n° 1 81/58 10 47 92 3 75/93 14 68 75 94 7 81/79 22 8 75/88 39 9 75/73 75 38 61/67 36 62 39 61/60 78 48 83/17 76 Il est évident d'après les valeurs données dans les tableaux 6 et 7 que les substances de la présente invention ont un excellent effet de blocage sur la sécrétion en acide chlorhydrique, en particulier lorsqu'elles sont associées\àdes anticholinergiques mais aussi par eux-mêmes. Des tests de l'influence des substances de la présente invention sur le système nerveux central ont été faits sur des rats. On a administré 200 mg de substance active par exemple après avoir placé l'animal testé sur le dos. On a mesuré le temps nécessaire cc pour que l'animal revienne sur ses pattes/reprenne un déplacement régulier. Plus le temps nécessaire est faible moins la substance à d'effet sur le système nerveux central. Dans ce test les substances des exemples 1, 3, 8, 9, 15, 30, 32, 38, 39, 49s 51 et 54 semblent ne pas affecter le système nerveux central des animaux testés. Les inhibiteurs gastriques de la présente invention ont une faible toxicité par voie orale et la dose léthale 50$ (DL^q) lors de l'administration intrapéritonéale de tous les composés testés tombe dans l'intervalle supérieur à 400 mg/kg de poids. L'effet inhibiteur de la sécrétion de l'acide chlorhydrique caractérisant les composés de la présente invention est d'une na-40 ture locale prononcée et est obtenue par administration par voie 764/69 69 19022 2010650 18 orale et parentérale. Les carbamates décrits ci-dessus peuvent de préférence être administrés par voie orale soit sous forme solide en comprimés, capsules ou granules etc. soit sous forme fluide en suspension ou en solution et les compositions peuvent 5 contenir dans les préparations pharmaceutiques les produits courants : liants , supports, additifs de dilution, agenic de conservation et additifs de goût. Les compositions entre autres pour le traitement des ulcères peuvent contenir une ou plusieurs substances de la présente in-10 vention , soit seules,soit associées à une ou plusieurs substances anticholinergiques choisies entre autres parmi les produits suivants : Atropine gpopolamine 15" Amprotropine û-acétyl tropate de -pipéridinoéthyle homatropine eucâtropine, ï; cyclopentolate 20 pipéridolate adiphénine thiphénamile, dicyclomine ester de carbofluorèneamine 25 nitrométhylate d'atropine nitrométhylate de scopolamine bromométhylate de scopolamine bromobutylate de scopolamine bromométhylate d. 'homatropine 3° /o erithi ùaa te hyoscyamine, oxyphénonium bromométhylate de pipenzolate clidinium 35 méthantheline propantheline chlorure de tricyclamol hexocyclium 40 mépiperphenidol tridihexéthyl" iodure 764/69 69 19022 2010650 19 dibutoline benz omé fchaiai rte aminopentamide ambutonium 5 diphénylméthanile méthanesulfonate de benzotropine atropine-N-oxyde scopolamine-N-oxyde amolanone tO papavérine eupaverine dioxyline neupaverine isometheptène 15 cyverine sestron (citrate d'alverine) En clinique les composés de la présente invention peuvent être donnés à des doses thérapeutiquement efficaces de 10 à 1 000. de préférence de 50 à 500 mg. de 4 à 8 fois par 24 heures. 20 Les exemples suivants illustrent la préparation des compo- sitons pharmaceutiques. EXEMPLE 63 Indications pour la fabrication d'un sirop aontenant 0.5$ (en poids par volume) de la substance active de formule 1. 25 substance active 0,5 g saccharine 0,6 g sucre 3,0 g glycérine 5,0 g eau distillée 10,0 g aromatisation 0,1 g éthanol à 96$ q>s -P 100,0 ml On dissout le sucre et la saccharine dans de l'eau distillée 30 chaude. Après refroidissement on complète la solution en poids avec de l'eau et on ajoute la glycérine. On verse la solution 35 aqueuse dans la solution de substance active et de substance d'a-romatisation dans 65 ml d'éthanol environ puis on complète à 100ml avec de l'éthanol. Exemple 64 On mélange 250 g de substance active avec 175.80 ê de lac-40 to'ae et 169.70 g d'amidon de pommes de terre, on humidifie la 764/69 69 19022 20 2010650 mélange avec une solution âlcoolique de 10 g d'acide stéarique et on le granule à travers un tamis. Après séchage* on y mélange 160 g d'amidon de pommes de.terre, 200g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de silice colloïdale puis on presse 5 le mélange en 10 000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 25 mg de substance active. Les comprimés peuvent être marqués le cas échéant de lignes de rupture pour permettre une adaptation plus étroite au dosage à faire. Exemple 65 10 On prépare des granulés à partir de 250 g de substance active, 175>90 g de lactose et 10 g d'acide stéarique en solution alcoolique. Après séchage, on mélange les granulés avec 56,60g de silice colloïdale, 165 g de talc, 20 g d'amidon de pommes de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on transforme le 15 tout par pression en 10 000 dragées. Celles-ci sont d'abord revêtues de 6 g de laque, puis d'un sirop concentré de 502,28 g de saccharose cristallisé, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane puis elles sont séchées. Les dragées obtenues pesaient chacune 120 mg et contenaient 20 25 mg de substance active. 764/69 69 19022 2010650 21 REVENDICATIONS 1 - Un procédé pour diminuer la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique chez les mammifères qui consiste à administrer à l'animal une quantité thérapeutiquement efficace d'au 5 moins un composé de formule O " 1 ,! P r - o - c 1 nhch2ch2or dans laquelle R^ est choisi parmi les groupes alcoyles et alcé-nyles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les groupes cycloalcoyles et cycloalcényles contenant au plus 6 atomes de carbone, les groupes alcoxyalcoyles.linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone et le radical de formule : a" - -A.-. -a - 10 15 dans laquelle A représente un radical bivalent choisi parmi les 20 groupes alcoylènes linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoylèneoxy linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone et liés au noyau phényle par l'atome d'oxyggaae et les groupes alcoylène- oxyalcoylène linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone et liés au noyau phényle par un atome de carbone, R^ et R^ identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes hydroxylé, alcoyle et alçényle contenant de 1 à 3 atomes de carbone y compris le groupe isopropyle, les groupes alcoxy et alcénoxy contenant de 1 à 3. atomes de carbone y oom- pris le groupe isopropoxy, les groupes hydroxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le fluor, le 2 chlore, le brome, les groupes nitro, formule et amino, et R est choisi parmi l'hydrogène, les groupes alcoyles et alcényles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes cycloalcoyles et cycloalcényles contenant au plus 6 ^ atomes de carbone, les groupes alcoxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone, les groupes alcoxy-alooxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant de 3 à 9 atomes 40 3 3 de carbone et le radical -CO-R , R étant choisi parmi les groupes alcoyles et alcényles linéaires et ramifiés contenant 764/69 69 19022 22 2010650 de 1 à 4 atomes de carbone* .les groupes alcoxy et alcénojgf linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone* les groupes alcoxyalcoxy linéaires et ramifiés contenant de 2 à 3 atomes de carbone* les groupes alcoxyalcoxyalcoyles linéaires et 5 ramifiés contenant de 3 à 9 atomes de carbone* les groupes alcoxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone et le radical de formule : 10 30 40 B - 4 5 dans laquelle R et R répondent à la définition ci-dessus et B représente une valence ou un radical bivalent choisi parmi les groupes alcoylèneoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et liés 15 au noyau phényle par un atome de carbone. 2 - Un procédé pour inhiber la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique chez les mammifères qui consiste à administrer à l'animal une quantité thérapeutiquement efficace (1) d'une subs- , o ■; strique tance anticholinergique efficace pour inhiber la secretion/d a-20 cide chlorhydrique et (2) d'au moins 1 composé de formule : O r1 - o - c - nhch2ch2or2 ' i 12 dans laquelle R et R répondent à la définition de la revendi-25 cation 1. 3 - Un procédé conforme à la revendication 2 dans laquelle la substance anticholinergique est 1'hyoscyamine. 4 - Un procédé conforme à l'une.des revendications 2 et 3 dans laquelle le composé de formule I est 0 . / - chgchgocnhchgchgoh 5 - Un procédé conforme à la revendication 2 dans laquelle lg substance anfeuJiolinergique est choisie parmi les com-35 ' posés suivants : Atropine Scopolamine Ampro-tropine 7*. O -acétyl tropate de f -pipéridinoéthyle homatropine 764/69 69 19022 2010650 23 eucatropine cyclopentelate pipéridolate adiphéoine 5 thiphénamile dicyclomine ester de carbofluorèneamine nitrométhylate d'atropine nitrométhylate de scopolamine-10 bromométhylate de scopolamine bromobutylate de scopolamine bromométhylate d:'homatropine penthi'énatè hyoscyamine 15 oxyphénonium bromométhylate de pipenzolate clidinium méthantheline & propantheline 20 chlorure de tricyclaraol hexocyclium mépiperphenidol tridihex'ôthyl-. iodure dibutoline 25 benzométharaine aminopentamide ambutonium diphénylméthanile_ ° méthanesu1fora te de benzotropine 30 atropine-N-oxyde scopolamine-N-oxyde amolanone papavérine eupavérine 35 dioxyline neupaverine isometheptène cyverine sestron (citrate d'alverine) 40 6 - Une composition pharmaceutique essentiellement 764/69 69 19022 2010650 24 constituée d'un mélange de {1) d'une substance anticholinergique efficace pour inhiber la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique et (2) d'au moins un composé de formule : •! S 2 5 r - o - c - nhch2ch2or- i et R4* on-, cti d finis c n-. 1-. rt ve. j&l.cr,tion 1. — "Y" -une composition pharmaceutique conforme a la revendication 6 dans laquelle le composé de formule I est : 0 10 \ ch2ch2 0cmhch2ch2 oh 8 - Les composés de formule : 35 O "21 R1 - O - C - NHCHgCHgGR' 15 dans laquelle r1 et r2 ont été définis dans la revendication 1. à l'exclusion des composés de formule : o ,1 " q' - o - c - nhch2ch2oh dans laquelle Q est choisi parmi les groupes 20 (ch5)2ch-, (ch5)5c-j ch2 = ch-ch2-* c6h5-ch2-,c6h5-ch2-ch2-ch2- et CgH^0CH2CH2- à l'exclusion des composés de formule : 0 q2 - o - c - nhchgghgo - q2 O 25 dans laquelle Q est choisi parmi les groupes : CH-ji CgHêj- c4Hç)~ 9 - Les composés de formule : -*1 • rx Q \\ ï~~~ a - 0 - c - nhch2ch2or2' ^50 4 S - ^ dans laquelle r et r-^ identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène* les groupes hydroxylé* alcoyles et alcényles contenant de 1 à 3 atomes de carbone y compris le groupe isopropyle* les groupes alcoxy et alcénoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone y compris le groupe isopropoxy* les groupes hydroxyalcoyles* linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone* le fluor* le chlore., le brome* les groupes nitro* formule et amino* R2 est choisi parmi l'hydrogène* les groupes alcoyles et alcényles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone* les groupes cycloalcoyles et cycloalcényles contenant au plus 6 ato-2j_0 mes de carbone et les groupes alcoxyalcoxyalcoyles contenant 764/69 764/69 69 19022 2010650 25 de 3 à 9 atomes de carbone* A représente un radical bivalent choisi parmi les groupes alcoylènes linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone* les groupes alcoylèneoxy linéaires et ramifiés contenant de, 1 à 4 atomes de carbone., et liés 5 au noyau phényle par l'atome d'oxygène et les groupes alcoylène-oxyalcoylènes linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone et liés au noyau phényle par un atome de carbone, à l'exclusion des composés : 1b // y— ochgchg - o - co - nhch2ch20h* zJ \\ " 15 / et \ 7^(ch2)3 - o - co - nhch2ch20h 10 - Les composés de formule : 20 i, V :/ t—a - 0 - c - nh - ch2ch20 - c - r5 ix 4 k dans laquelle R et R .identiques ou différents sont choisis 25 parmi l'hydrogène, les groupes hydroxylé* alcoyles et alcényles contenant de 1 à 3 atomes de carbone y compris le groupe isopro-pyle, les groupes alcoxy et alcénoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone* y compris l.e groupe isopropoxy* les groupes hydroxyal coyles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone* 30 le fluor* le chlore, le brome, les groupes nitro* formyle et amino; A représente un radical bivalent choisi parmi les groupes alcoyles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoyiènèoxy linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone et liés au noyau phényle par 35 l'atome d'oxygène* et les groupes alcoylèneoxyalcoylènes linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes-de carbone et liés "5 au noyau phényle par un atome de carbonej R est choisi parmi les groupes alcoyles et alcényle^Linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone* les groupes alcoxy et alcénoxy linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone* les poupes alcoxy Xcosqr line-aire £ -;t r - ifics contenant-.de 2 0 atomes de c-rcV-ne, les groupes aie.osgralcoyl-t;s linôairos ci; 69 19022 2010650 26 rsiaifir's- coirtonnnt de 3 à *9'atomes 4c- corbono j.Q ra-dical 1 ^ "* i? K r- -r * w ii c; ' dans lequel! R et Br répondent à la définition précédente et B représente une valence ou un radical bivalent choisi parmi les groupes alcoylèneoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et liés 10 au noyau phényle par un atome de carbone. 11 - Les composés de formule : o CH-^ OCHgCHg OCNHCHgCHgOCH^ 15 25 30 35 0 CH^OCHgCHgOCNHCHgCHgOCHgCH^ 0 20 W r\. =/ 0 ÎI CH20CNHCH2CH20CH5 // V\ t! /•' vA_CH2CH20CNHCH2CH20CH3 '• au0 3 /•A W-CHOCHHOH^OCH,. // \ ° '•/ 0CHoCHo0CNHCHoCHo0CH, ^ 2 2 2 2.3 0 -CH,CHo0CNHCHoCHo0CH-, 3 2 2 2 3 0 n j+0 -ch^chgchgocmîchgchgogh-, 764/69 69 19022 27 2010650 0 (CH5 >3C0CNHCH2CH20CH, O 0 CH2CH20CNHCH2CH20CCH:5 10 // \ » S ^ >— CH2CH20CNHCH2CH20C0CH5 12 - Un procédé de préparation de composés de formule I O r1 - o - c - nhch2ch2or2 x 15 comme défini dans la revendication 1 à l'exclusion des composés de formule : O r1 - 0-c - nh chgch-goh •î dans laquelle R représente les groupes : CH^-* 20 C2H5-, (CH5)2CH-, (CH^C-, C6H5CH2-i CH2=CHCH2-, ou CgH^OCHgCH^'et à l'exclusion des composés de formule ; P * q - 0 - c - m - ch2 _ chgoq dans laquelle Q représente les groupes : CH^-, CgHj--* ou C^H^-par des procédés connus tels que : A. Addition d'un composé hydroxylé de formule : R1 - OH (II) «1 dans laquelle R a la signification précédente * à un isocyanate de formule : 30 o 0 = C = N - CH2CH20R ^ITIj 0 dans laquelle R a la signification précédente et formation d'un composé de formule I. B. Réaction d'un dérivé d'un monoester de l'acide car-35 bonique de formule : 0 R1-0 - C - X ' (IV) 1 dans laquelle R a la signification précédente et X est choisi parmi les atomes d'halogène et les groupes fonctionnellement équivalents* avec une aminé de formule ; 40 764/69 69 c 10 3 20 25 30 35 40 2010650 19022 28 HgN - CHgCHgOR2 V dans laquelle R2 a la signification précédente. C. Réaction d'un composé de formule : 0 R1 - O - C - NHCH2CH2 - Z VI «T dans laquelle R a la signification précédente et Z est un groupe hjrdroxyle ou un radical fonctionnellement équivalent, avec un composé .de formule : ' Y ~ r5 VII dans laquelle Y est un groupe carboxyle ou un dérivé fonctionnel-lement équivalent et R a la signification précédente : D. Réaction d'un composé de formule : 0 R1- 0 - C - NHCH2CH2Z VIII 1 dans laquelle R et Z ont la signification précédente , avec un composé de formule : Z1 - CO - Z1 IX -J dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un groupe fonctionnellement équivalent, le composé de formule : 0 0 1 " H 1 R' - O - C - NHCHgCHg - O - C - Z x étant ensuite transformé en un composé de formûle I dans laquelle 2 3 3 R est -C0-Rv et R est lié au groupe carbonyle par un atome d'oxygène. E. Réaction d'un composé de formule : 0 R1 _ o - C - NHCHgCHg - Z XI dans laquelle R^ et Z ont la signification précédente, avec un composé de formule : 0 R6_Q„C-0-R6 XII dans laquelle R6 est choisi parmi les groupes alcoyles et alcényles linéaires et ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxyalcoxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant de 3 à 9 atomes de carbone et les groupes alcoxyalcoyles linéaires et ramifiés contenant de 2 à 8 atomes de carbone, avec formation 75 d'un composé de formule I dans laquelle R est lié au groupe carbonyle par un atome d'oxygène. 764/69 69 19022 2010650 29 13 - Un procédé conforme à la revendication 12 dans lequel Y est un groupe chlorure de çarbonyle* Z est un groupe hydroxylé* 1 - et Z est un atome de .chlore. 14 - Un procédé de préparation d'une composition pharmaceu-5 tique ayant un effet inhibiteur accru sur l'activité de diminution de la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique des substances anticholinergiques* qui consiste à ajouter à cette substance anticholinergique au moins un composé de formule I : o 10 R1 - 0 - C - KHCHgCHgOR2 tel que défini dans la revendication 1. et à transformer le mélange en une dose administrable par voie orale. 15 - Un procédé conforme à la revendication 16 dançlequel la substance anticholinergique active est choisie parmi les composés énumérés dans la revendication 5- 16 - Un procédé de diminution de la sécrétion gastrique en acide chlorhydrique chez les mammifères* un procédé d'inhibition de la sécrétion gastrique en acide chlorhydrique chez les mam-mifères; les compositions pharmaceutiques; les composés et leurs procédés de préparation; et un procédé de préparation de compo-sitons pharmaceutiques ayant un effet inhibiteur accru sur l'activité de diminution de la sécrétion gastrique d'> acide chlorhydrique des anticholinergiques■décrits dans les revendications 2^ 1 à 15 inclus. 764/69