Brevet FR2002436A1 — publié le 19691017

La présente invention est relative à des quinoléines de formule : dans laquelle R1 est de l'hydrogène Âin radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle, dialcoylamino alcoyle, ou alcoyle inférieur substitué, par exemple hydroxy alcoyle inférieur, R2 est un radical carbone -COOR1, de l'hydrogène, ou -CONXR1, R3 est un hétérocyle furanique condensé en 5,6 , un ~ hétérocycle furanique condensé en 6,7 ou un hétérocycle furanique condensé en 7,8 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alcozy inférieur, carboxy, carbalcozy inférieur, nitro, alcoyle inférieur, phényl, phényl alcoyle inférieur, cycloalcoylène0aYant de 3 à 8 atomes de carbone, etc., et R4 est de l'hydrogène/ un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle. Dans / définitions ci-dessus, les radicaux alcoyle inférieur et les portions alcoyliques des radicaux alcoxy inférieur ét dialcoylamino alcoyle ont de 1 à 7 atomes de carbone, tandis que le groupe aryle englobe à la fois des monocycles homocycliques, tels que le groupe phényle, et des monocycles hétérocycliques, tels que le groupe pyridyle, furyle, etc. Les composés de l'invention sont utiles comme agents antimicrobiens, en particulier contre certains virus respiratoires, des virus de la fièvre aphteuse et des bacilles gram négatifs en particulier le groupe Protes. Ces composés, lorsqu'on les fait incuber dans une culture de tissu contenant des virus, tels que le rhino-virus, le virus EDHO et le virus de la grippe (parainfluenza), qui sont des virus classiques des maladies respiratoires, peuvent en empêcher la propagation à une concentration aussi faible que 2 grammes par ml. On décrira ci-dessous un protocole plus détaillé relatif à cette activité antivirale. lorsqu'on utilise ces composés pour combattre des infections virales provoquées par des virus susceptibles pu par Proteus chez un mammifère, tels que les cobayes, les souris, les chats, les chiens, le bétail, etc. on les administre à raison de tO mg à 2 g environ par 70 kg de poids corporel, trois ou quatre fois par 24 heures. Le régime dépend de la sévérité de l'infection à traiter, et peut être dans la gamme définie par des méthodes bien connues des spécialistes. On peut administrer ces composés oralement, ou par injection parentérale, en les doses indiquées, en association avec des excipients pharmaceutiques connus, par exemple du lactose, du mannitol, de l'amidon, du phosphate dicalcique, de manière à obtenir des doses unitaires telles que des comprimés, des poudres, etc.On peut également les associer avec des véhicules parentéralement acceptables, tels que l'eau, un soluté physiologique, etc., pour obtenir des doses unitaires propres à l'injection. Pour une application topique contre l'infection par Proteus, on peut associer les composés avec un véhicule tel que le talc, ou de la vaseline, les ingrédients actifs représentant de 1 à 50 fo en poids. Pour augmenter le spectre thérapeutique de ces composés, on peut également les associer avec d'autres agents chimiothérapeutiques connus, tels que les médicaments au soufre, les pénicillines et les tétracyclines. Comme ces composés ont une toxicité extrêmement basse (chez la souris la D150 par voie orale est supérieure à 1000 mg/kgA et comme ils ont une très grande activité, ils forment une classe d'agents remarquables pour combattre les infections virales. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés précités, caractérisé en ce qu'on condense des amines de type I sur un éthoxyméthylène malonate de diéthyle ou un acyl malonate de diéthyle pour former des composés du type II On peut effectuer la cyclisation des composés de type II en chauffant dans un milieu d'échange thermique inerte convenable, tel qu'un mélange eutectique d'éther diphénylique et de biphényle, à une température de 190 à 2900 C environ, pour obtenir un produit cyclisé de type III. On peut effectuer l'alcoylation (ou l'aralcoylation, etc.) des composés de type III par le processus général décrit dans le Brevet des E.U.A nO 3.287.458 ou par tout autre procédé classique, pour obtenir des composés N - R1 substitués du type IV. L'hydrolyse acide ou basique des esters de type IV donne les acides libres correspondants de type V. On effectue la décarboxylation en chauffant les acides libres à ou au-dessus de leur point de fusion, avec ou sans solvant ou catalyseur (c'est-à-dire cuivre pulvérulent, verre pulvérulent, etc.). Ceci donne les composés de type VI. En traitant les acides de type V avec des agents d'halogénation, on les transforme en les halogénures d'acide correspondants, et, par traitement subséquent de ces halogénures d'acide avec des amines ou des alcools, on obtient des composés de type VII, R2 étant -COOR1, -CONHR, ou Les benzofuranes amino substitués de départ sont facilement disponibles en réduisant des nitro benzofuranes préparés, par exemple, en utilisant les procédés généraux de : 1) H. Erlenmeyer et al, Helv. Chim. Acta 31, 75 (1948) 2) Demande de brevet aux E.U.A. N0 621156 de la Demanderesse 3) S. Tanka, J. Am. Chem. Soc. 73, 872 (1951) 4) S. Tanaka, J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Secs. 73, 282 (1952) 5) P. Rumpf and G. Gansser, Helv. Chim. Acta 37, 435 (1954) ou en nitrant des benzo furanes disponibles industriellement. Les exemples suivants illustrent le procédé général de préparation de quinoléines substituées sur le noyau benzénolde par un groupe hétérocyclique. EXEMPLE 1 [(benzofurane-5-ylamino) méthylène] malonate de diéthyle Dans un appareil de Parr on agite un mélange de 34 g de 5nitrobenzofurane, de 0,5 g d'oxyde de platine, et de 300 ml d'alcool isopropylique avec de l'hydrogène, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat une quantité équimolaire (44 g) d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle. On /débarrasse la solution du solvant à environ 900 C sous 15 mm de mercure, et on chauffe le résidu pendant 3 heures au bain de vapeur. En recristallisant l'huile résiduelle dans le Skellysolve B (éther de pétrole, point d'ébullition 60- 900 C), on obtient 45 à 55 g de [(benzofurane-5- ylamino)méthylènejmalonate de diéthyle, point de fusion 61-63 C (63-65 C après recristallisation dans le Skellysolve B; EXEMPLE 2 8-hydroxyfuro[2 2.3-g 7quinoléine-7-carbosylate d'éthyle On fait refluer sous agitation pendant + heure un mélange de 42 g de[benzofurane-5-ylamino) methylène] malonate de diéthyle et de 420 ml de Dowtherm A (mélange eutectique d'éther diphénylique et de biphényle) ou d'éther diphénylique.On refroidit le mélange à température ambiante, dilue avec environ 500 ml de Skellysolve B et filtre pour obtenir 28 à 35 g de 8-hydrosyfuro [2,3-g] quinoléine-7-carboxylate d'éthyle, pf 277-283 C (297-298 C après recristallisation dans le diméthyl formamide). EXEMPLE 3 5,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro[2,3-g] quinoléine-7-carboxyla te d'éthyle On agite entre 10 et 15 C pendant 6 heures un mélange de 10,3 g de 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-7-carboxylate d'éthyle, de 300 ml d'éthanol à 95 , de 100 ml d'eau, de 6 g d'hydroxyde de sodium et de 12,6 g de sulfate de diméthyle. On enlève l'al- cool sous vide (20 à 300 C sous 1 à 2 mm de mercure) et on refroidit le résidu et filtre pour obtenir 8 à 10 g de 5,8-dihydro-5méthyl-8-oxofuro[2,3-g] quinoléine-7-carboxylate d'éthyle, fondant entre 222 et 2280 C et/ 230-231 C après recristallisation dans l'acétone. EXEMPLE IV Acide 5,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro[2,3-g] quinoléine 7-carboxylique On fait refluer pendant 6 heures un mélange de 5 g de 5,8dihydro-5-méthyl-8-oxofuro [2,3-g] quinoléine-7-carboxylate d'éthyle et de 200 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 5 %, on filtre à chaud et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 3 à 4 g d'acide 5,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro [2,3-g] quinoléine-7-carboxylinque, fondant entre 317 et 320 C (duc) et entre 319 et 3210 C (déc) après recristallisation dans le diméthylformamide. EXEMPLE V Acide 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-7-carboxylique En suivant le processus de l'Exemple IV et en utilisant 3 g de 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-7-carboxylate d'éthyle, on obtient de 2,4 à 2,6 g d'acide 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine- 7-carboxylique fondant entre 261 et 2650 C (duc) et entre 267 et 2680 C (déc) après recristallisation dans le diméthylformnmide. EXEMPLE VI ({[2-(éthoxycarbonyl) benzofurane-5-yl] amino} méthylène) malonate de diéthyle En suivant le processus de l'Exemple I et en utilisant 23,5 g de 5-nitrobenzofurane-2-carboxylate d'éthyle (au lieu du 5-nitrobenzofurane), on obtient de 38 à 40 g de ({[2-éthoxycarbonyl) benzofurane-t-yl] amino) méthylène)malonate de diéthyle fondant entre 132 et 1350 C et entre 137 et 1390 C après recristallisation dans le Skellysolve B. EXEMPLE VII 8-hydroxyfuro[2,3-g] quinoléine-2, 7-[dicarboxylate de diéthyle En suivant le processus de l'Exemple II et en utilisant 28 g de ({[2-(éthoxycarbonyl) benzofurane-5-yl] amino} méthylène) malona te de diéthyle (au lieu du [(benzofurane-5-ylamino) méthylène] malonate de diéthyle, on obtient 16 à 24 g de 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-2,7-dicarboxylate de diéthyle fondant entre 268 et 2710 C (déc.) et entre 271 et 2730 C (déc.) auprès recristallisation dans le diméthylformamide. EXEMPLE VIII Acide 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-2, 7-dicarboxylinque En suivant le processus de l'Exemple IV et en utilisant 3,5 g de 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-2, 7-dicarboxylate de diéthyle (au lieu de 5,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro [2,3-g] quinoléine-7carboxylate d'éthyle), on obtient 2,6 à 3,2 g d'acide 8-hydroxy- furo[2,3-g] quinoléine-2, 7-dicarboxylique fondant entre 294 et 2970 C (déc.) et entre 298 et 3000 C (déc.) après recristillisation dans le diméthylformamide aqueux. EXEMPLE IX Acide 5,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro[2,3-g] quinoléine 2,7-dicarboxylique En suivant le processus de l'Exemple III et en utilisant 10 g d'acide 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-2,7-dicarboxylique (au d'éthyle lieu de 8-hydroxyfuro [2,3g] quinoléine-7-carboxylate , on obtient 6,7 à 8,3 g d'acide 5,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro[2,3-g] quino léine-2,7-dicarboxylique, fondant entre 312 et 3160 C (dec.) et entre 317 et 3190 C (déc.) après recristallisation dans le diméthyl formamide aqueux. EXEMPLE X ({[1,2,3,4-tétrahydro-dibenzofurane-8-yl] amino} méthylène) malonate de diéthyle En suivant le processus de l'Exemple I et en utilisant 21,7 g de 8-nitro-1,2,3,4-tétrahydrodibenzofurane (au lieu du 5-nitro benzofurane; on obtient 28 à 34 g de (t g1,2,3,4-tétrahydro-diben- zofurane-8-yl] amino} méthylène) malonate de diéthyle fondant entre 94 et 1010 C et entre 102 et 1030 C après plusieurs recristallisations dans le Skellysolve B. EXEMPLE XI 7,8,9,10-tétraphydro-4-hydroxybenzofuro [3,2-h] quinoléine 3-carboxylate d1éthvle En suivant le processus de l'Exemple II et en utilisant 21 g de ({[1,2,3,4-tétrahydrodibenzofurane-8-yl] amino} méthylène) malonate de diéthyle, (au lieu de [(benzofurane-5-ylamino) méthy- lène] malonate de diéthyle), on obtient 14 à 18 g de 7,8,9,10tétrahydro-4-hydroxybenzofuro [3,2-h] quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, fondant entre 261 et 2650 C (déc.) et entre 266 et 2670 C (déc.) après recristallisation dans le diméthylformamide. EXEMPLE XII On donne ci-dessous le profil antiviral du composé de l'Exem- ple IV, profil antiviral typique de tous les composés de l'invention. On utilise deux types de culture de tissu, du rein de singe primaire et du rein /embryonnaire primaire en monocouches. Ces cultures de tissu sont ensuite inoculées avec des rhinovirus de type lÀ et 30. L'inoculum est de 0,2 ml d'une dilution 1:10 de ces virus, ce qui est à peu près égal à 1000 doses infectieuses 50 de tissu de culture . On ajoute le médicament à ces cultures de tissu en même temps qu'on les inocule avec les virus respectifs. On fait ensuite incuber les tubes inoculés à environ 370 C, puis on en observe le degré des effets cytopathiques au microscope avec une échelle de 1 à 4. On considère que le médicament a eu une action bénéfique si la différence /dans l'effet cytopathique entre les cultures traitée et témoin est supérieure à 1,5. On trouve que le composé de l'Exemple IV est actif à environ 5eg/ml. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule dans laquelle R1 est de l'hydrogène /un radical alcoyle inférieur, phényle, phényl alcoyle inférieur ou hydroxy alcoyle inférieur, R2 est un radical carboxy, -COOR1, de l'hydrogène, ou -CUNHR, , K3 est un groupe ruro condense en 5,b, un groupe furo condensé en 6,7 ou un groupe furo condensé en 7,8 éventuellement substitués par des radicaux carboxy, carbalcoxy inférieur, nitro, alcoyle inférieur, phényle, phényl alcoyle inférieur, ou cyclo alcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, et R4 est de l'hydrogè ne/ un radical alcoyle inférieur, phényle ou phényl alcoyle inférieur. 2. Le 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinolé ine-7-carboxylate d'éthyle. 3. Le 5,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro [2,3-g] quinoléine7-carboxylate d'éthyle. 4. L'acide 4,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro [2,3-g] quinoléi ne-7-carboxylique. 5. L'acide 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-7-carboxylique. 6. Le ({[2-(éthoxycarbonyl) benzofurane-5-yl] amino} méthylène)malonate de diéthyle. 7. Le 8-hydroxyfurot2, 3- & quinoléine-2, 7-dicarboxylate de diéthyle. 8. L'acide 8-hydroxyfuro [2,3-g] quinoléine-2,7-dicarboxy lique. 9. $l'acide 5,8-dihydro-5-méthyl-8-oxofuro [2,3-g] quinoléine-2,7-dicarboxylique. 10. Le (t g1,2,3,4-tétrahydro-dibenzofurane-8-ylJ aminoA méthylène)malonate de diéthyle. 11. Le 11. Le 7,8,9,10-tétrahydro-4-hydroxybenzofuro [3,2-h]- 7,8,9,1 7,8,9,i0-tétrahyaro-4-hydroxybenzofZlroL quinoléine-3-carboxylate d'éthyle. 12. Un procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que a) on condense un composé aminé de formule avec de l'éthoxyméthylène malonate de diéthyle ou un acyinalonate de diéthyle pour former un composé de formule b) on cyclise le composé II par chauffage dans un milieu de transfert thermique inerte approprié à une température de 1900 à 2900C environ pour obtenir un composé de formule c) on soumet le composé III à une alcoylation ou une aralcoylation pour obtenir un composé de formule et Si on le désire, on peut hydrolyser le composé IV pour obtenir l'acide libre correspondant ou le décarboxyler pour obtenir le dérivé décarboxylé correspondant. 13. Les applications thérapeutiques, y compris vétérinaires, des composés suivant les revendications 1 à 11, notamment comme agent antimicrobien et antiviral.