Brevet FR2007544A1 — publié le 19700109

- • - 2007541 Les risques qu'implique une narcose générale du bétail, du type bovins doivent être considérés comme importants (M. Wes-thues et R. Fritsch, Die ÏTarkose der Tiere, vol. II, page 286; Yerlag Paul Parey, Berlin et Hamburg, 1961). De graves troubles 5 de la respiration et des gonflements do la panse se produisent très aisément. Une narcose totale prolongée appliquée à de petits ruminants implique les mêmes risques que ceux encourus avec le gros bétail du type bovins (M. Westhues et R. Fritsch, loc. cit. page 289). l'application de narcoses totales même aux gros 10 animaux domestiques est compromise'par les propriétés pkysiolo-~ giques du ruminant (A. Kuntse, Klinische Beitrâge zur Anâsthesie und medikamentellen Immobilisation der Zootiere (ïïrsiden, Feliden Ruminantier), page 105; Verlag Paul Parey, Berlin et Hamburg, 1967). 1 5 les analgésiques puissants de la série de la morphine et leurs substituts synthétiques comme par exemple la DL-2-dimé-thylamino-4, 4_diphénylheptane-5-one et la N-méthyl-4-phényl-4-carbéthoxypipéridine, ont atteint, admet-on, une certaine importance en médecine vétérinaire comme agents soulageant la douleur 20 et sédatifs, mais dans le cas des ruminants, en particulier, la gamme de posologie dans laquelle on peut obtenir un effet sédatif est très étroite et elle diffère selon les animaux pris individuellement. Si, par exemple, on administre de la morphine comme sédatif à dès chevaux et à des chiens, la sédation est précédée 25 par des symptômes plus ou moins intenses d'agitation, alors que dans le cas des chats, du gros bétail(bovins)et des petits ruminants, la morphine ne peut absolument pas être utilisée parce que les symptômes d'agitation prennent virtuellement la forme de folie furieuse. Dans le cas des ruminants, le tableau d'excita-30 tion est prédominant, ce qu'on peut également observer lorsqu'on administre de fortes doses à d'autres espèces animales sur lesquelles des doses thérapeutiques d'analgésiques ont un effet sédatif. Pour cette raison, la morphine et ses substituts n'ont pas atteint d'importance clinique pr-' tique pour les ruminants 35 (R.Yolkcr, ïïntersuchungen ïïber stark wirkende Analgetika, XV. Intern. Veterinary Congress Stockholm 1954, Proc.I, Vol. 2, page 1012; K. Steinmetzer, Pharmakologie fur Tierarzte, Verlag Urban et Schwarzenberg, Wien et Innsbruck, 1951, page 67; M. Westhues et R. FRITSCH, loc. cit. page 112). 40 L'utilisation de ces agents connus est donc problématique BAD ORIGINAL- 69 13 ^ ? 5 - 2 - 2007544 même pour des ruminants sains; l'application thérapeutique à des animaux malades est-ainsi entièrement hors de question. Par conséquent, les seuls moyens disponibles jusqu'à présent ont consisté en une anesthésie locale, par, conduction ou lombaire où il est 5 nécessaire en outre d'administrer des neuroleptiques du type , phénothiazine ou hydrate de chloral pour l'immobilisation. De façon surprenante, desanesthésiques très efficaces . pour des animaux, et qui n'ont pas les inconvénients .des composés -connus■comme décrit ci-dessus, viennent 4'être trouvés dans la 1 0 classe des composés de formule générale : (CH2) % . i ! ÔH- C-NH-R x / S où R.représente un radical phényle substitué et n vaut 1 ou 2. 15 Chez les ruminants,■ en..'p£irticuliéE,le gros détail du type bovins, les composés utilisés selon l'invention conduisent à une excellente analgésie et.à une puissante sédation et.relaxation des muscles sans que l'animal passe par un stade d'excitation à mesure que l'effet se développe ou diminue. Si la dose est assez élevée, ^ 20 les composés réalisent, sans l'addition de neuroleptiques, une j anesthésie qui permet d'effectuer des opérations extrêmement dou- 1 loureuses, même de longue durée, sans aucun risque pour l'animal • ou pour le chirurgien et sans que l'on ait à appliquer des mesu- j res de coercition. . j 25 Une caractéristique surprenante et entièrement inatten- î due est la dose remarquablement faible qui est requise en particulier pour des ruminants et qui n'est que le l/20e environ de la quantité nécessaire pour des animaux dont l'estomac ne présente qu'une seule cavité (par exemple des chiens, chats, chevaux, etc). 30 Cela s'associe à un spectre thérapeutique très large qui permet dans des cas spéciaux d'excéder; de 100 fois la dosé usuelle tout en opérant en toute .sécurité, v * La haute efficacité du composé associée à une bonne tolérance locale (des solutions dont la concentration en ingrédient 3 5 actif était égale ou même-supérieure à 30 $ en poids ont rencontré ( une tolérance locale satisfaisante à bonne) offrent d'autres avanV tages, Les volumes d'injection sont très faibles même pour des animaux grands et lourds. Cela est décisif, notamment, pour l'application au moyen d'un pistolet pour narcose et de ses petites QAD ORIGINAL — 13225 - 3 - 2007544 cartouches. Comme déjà expliqué ci-dessus (Volker, voir citation ci-dessus) de petites quantités similaires de morphine et d'autres analgésiques puissants conduisent à des états transitoires modé-5 rés d'excitation et de spasmes, des doses élevées conduisent toujours à des états graves d'excitation et de spasmes chez tous les animaux. La gamme de posologie sédative des analgésiques connus est comparativement étroite. De façon surprenante, il a maintenant été trouvé, non seulement pour les ruminants mâis toutes les espèces 10 animales étudiées (tous les animaux de laboratoire, les chats, les chiens, les porcs, les chevaux, et de nombreux animaux sauvages vivant dans des jardins zoologiques comme par exemple des dromadaires, des lamas, des daims, des bisons, des mouflons, des zébus, des bouquetins, des lions, des tigres, des panthères noires, des léo-15 pards, des ours de Kodiak et des loups) qu'il ne se produit pas d'état d'excitation après administration de doses faibles et moyennes aussi bien qu'élevées des composés répondant à la formule générale ci-dessus. On préfère les composés répondant à'la formule générale ci-dessus dans laquelle le radical R est un radical phényle qui 20 est monosubstitué à la position 2 ou disubstitué à la position 2 . . . _ . , substituants et sur la posxtion 4-, 5 ou à, en particulxer ceux dont les/ sont en positions 2 et 6. Des substituants appropriés sont des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, identiques ou différents, ayant de préférence 1 à 3 atomes de carbone, des groupes alcoxy et 25 des groupes S-alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone ainsi que des atomes d'halogène (de préférence fluor, chlore, brome). Les composés dans lesquels le radical R est le radical 2, S-diméthyl-phényle se sont avérés être particulièrement efficaces. Les anesthésiques selon l'invention conviennent particulièrement bien pour l'application à des ruminants. En général, il s'est: avéré avantageux d'administrer à du bétail domestique, par exemple, des doses d'environ 0,1 mg à environ 0, 5 mg, de préférence environ 0,2 mg à environ 0,3 mg par kg de poids du 35 corps, afin d'obtenir des résultats efficaces. Il peut néanmoins être nécessaire de s'écarter des quantités précitées, selon le poids du corps de l'animal ou le mode d'application ou selon la . réaction individuelle de l'animal au médicament. BAD ORIGINAL 69 13225 -4- 2007544 Les composés peuvent s'appliquer tels que ou sous la forme de leurs sels avec des acides physiologiquement compatibles comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'aei— 5 de lactique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide succi-nique, l'acide citrique, l'acide méthane-suifohique, l'acide naphtalêne-1,- 5~disulfonique, tels que ou associés à des excipients pharmaceutiquement acceptables. Des formes appropriées pour l'administration en association avec divers excipients inertes 10 sont des comprimés, des capsules', des produits à pulvériser, des suspensions, des émulsions, de.s solutions, les élixirs ou des sirops. De tels excipients comprennent des agents solides d'allongement ou de charge, l'eau et divers solvants organiques ou diluants liquides non toxiques, etc. Si on le désire, on peut 15 stériliser selon des procédés connus les solutions, émulsions, élixirs ou sirops destinés à l'administration parentérale» Des solvants organiques ou diluants liquides appropriés sont par exemple, l'huile de sésame, l'huile d'olive ou l'huile de noix concassée, le 1, 2-propane-diol, le I, 3-butane-diol, le 20 glycérol, le diméthyl-suifoxyde, le N-méthyl-acétamide, ou le N, ll-diméthyl-acétamide, utilisés tels que ou sous foirne de mélanges l'un avec l'autre ou avec l'eau. Il convient de tamponner les solutions aqueuses de la façon usuelle, et de rendre isotonique le solvant ou diluant 2^ liquide par l'addition de la quantité nécessaire de chlorure de >.•. sodium ou de glucose. De telles solutions conviennent en particulier pour des injections intraveineuses, intramusculaires, sous-cutanées et intra péritonéales. Est particulièrement intéressante l'utilisation des , 30 composés suivants ( Nos 1 à 17) dont la préparation est décrite : (a) par Tî^ler dans Arch. Pharm» 2931621 (i960) ou (b) dans le brevet français n° 1 532 212 ou dans le brevet belge n° 634 552, ou (c) par H.ITajer et R.Giudicelli dans "Bull. Soc. Chim. de France" . 35 1960,960-963. Oh peut de même obtenir les nouveaux composés selon ces procédés. ORIG|NAL 69 132?5 5 2007544 \u X) VU 0 0 {« U eu ci 43 XI ,Q X X> X> X! X> rû X> X! O 0! •=d- LA LA CM CM e » CM 0 rH !>- V£> CD LA LA tA CTl en CO rH Xi J 1 CM CM tA VD 1—f 00 tA uj U\ 0 lA LA 1 a. LA 1—f rH 1—î H rH «H CM CO CTl rH H H LA P G 0 •H rH m AJ 44 •i>- I 1 1 rH '[ CM 1 IX) 1 LA 1 'O 1 '£ 1 IA 1 rH • O CM H CO CM CM CM C.J CM ►A rH CO tA CO uï 0 r. If CV. O O Pi: H rH rH rH rH rH rH rH rH CM rH rH rH rH H CU CH' o CD CD G G ! *H ! N i-S •H N CCf •H xi 1+3 -P » I I • tA î •» ~ !h h j te tEi ■vh -sf- ! 1 I : o o J-i U ■ xi Xi ! î>i î*. ^xi x; ! #H -H .xi -d :UD | e» »» .la in ! i i .1-9 o G •ri 0 G va m o Qi £ o o S *rï ' I • rH • C? •VD SU Xi X! ; a P > 2 ! i b d t I OJ c\i T T OJ CM 0) Q> S « •H "H C3 N rt rei •H -H xj xi +3 -P I I tA « tA rH I rH ÛG I ^ m i 0 i k O -d U >i 'd X! î>i •h x: Xf -H as LA •» 1 m o G O •H C q -h S q rH O î>» rH g >> v» c! X! a, xi o r-\ u o o s rH o xi *+ 0 X* 1 r CM C\J T V CM CM CD G •ri N Ctf •H xi •p I K\ i o k -d t» x: •H xi 4 LA t O d •rH i—I b f— HD r* 'P-, î>> « O X! P HD Cl) C •rt N c3 •rH X! 43 I tA •» rH te E X) CD G •H N «3 •H Xi •P I tA "d-I 0 ■d xi •H •> x} L» vA i a la 1 o G •rH 0) £5 ■H (Q fij -H Xi P I tA •» rH i a X! •iH I Xi I UD I CM G Xi Or rH e» .a p> « -.-+ •"d l v.o #s CM t CM 0 Xi K*» Xî ■rH T3 1 ■H VX> q - eu LA rH £»> O G G -H C! "■ '—1 —i a. E, P r-i u o rH xi 0 1 LA f rH !>> Ci »a> xi p., rH Xi -p >» »o X3 "ri P x} vî> I s J .^v CM CM T T LTi I 0 G •H g rH C VD X! a, rH P £ 1 *sO I O u o rH Xi 0 1 CM CD S •H rsj cj I -H CM Xi P G) | Xi tA G> r-t P I l\; K Sh^" X3 I >y O Xi u U Xi o t>. rH Xi Xi-H O Xi I O fn X3 Xi •H T3 t V£> *s 'o" ci •H rH >> a ^d) xi eu o u o rH Xi 0 •rH Xi r in o? 1 CM O G) xi fi •rH CD N -P G fi; -H ^Xi 'd 43 >' l XîfA OH rH I xi te o^- a •H N cd •H xi p I tA I 1 I td "=j- i o u X3 t» xi •H Xi r IX) CD a •rï ISl ni •rt Xi -P I [A ni ^+ i 0 xi !>> xi •H XJ 1 UD O C m H | 0 ci •H 1 H G >» HD Xi Xi •H Kl CT* •H Xi P I tA i—t I £C » O xi t» . Xi E •H 'i" XS I CD ci •rf ISt Cd •H Xi P f fA rH I Îî •H N Ci •H Xi P I Xi tA +3 I tA H I to H t="> Ci Ml Xi a. î *x> IA I O ci . •H UD Fj •» CU LA rH I î>> G o 0 u xi !>i xi •H Xi 1 - te rH sj- tk b I Xi 0 ^ u xi xi •H >. X* x: i •H IX) xi ~ 1 LA >X) | CD a •H rH 0 N « •H Xi 43 1 LA O I C CM ■—\ H O rî Xi &, rH Ci •H a. rH t» /H P va •H Xi X5 p T SD -vj-( CM CM P VT) S l I rH c3 x! ^ +3 si S Xi t a, >, f K rH O; !=-. x; 43 O -O ^ s a. -h 0 Xi m t •H UD 1 OU CM j •H H ^ Eî rj> O eu a a rH Ni) "H >» Xi g ci ft c3 rH rH Xi !>> >> Pt* Xi rH P î>> •« O I U VX> a. i o ci \D XJ P, rH i>» Xi i>» 43 M o 2 'si P xi. VU t e - 1 CM CM CM rH CM tA "4" t— CO Cn O rH \ f l I I I I CM CM CM CM CM CM CM ri CM tA 'vS- IA "X) t-rl rH rH rH rH rH rH I j*> original , 13225 - 6 - 2007544 La préparation des nouveaux composés, n°s 2,3 et 4 est expliquée dans les exemples suivants. Exemple 1 On ajoute goutte à goutte et lentement une solution de 5 16,3 g (0,12 mole) de 1-isothiocyanate de 3-chloropropyle dans 'Z 20 cm de toluène absolu à une solution glacée de 15,3g (0,12 mole) de 2-chloroaniline dans 50 cm^ de toluène absolu, on agite ensuite le mélange à la température ambiante durant 2 heures et au reflux durant une heure. Après son refroidissement, on extrait le produit 10 à l'eau, on précipite la base de la solution aqueuse par addition d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et l'on recristallise dans un système benzène-ligroïne. On obtient 19,3 g (71 % de la théorie) de 2-(2-chlorophénylamino)-5,6-dihydro-4H-I,3-thiazine, point de fusion 124°-127°C. 15 De façon analogue, on obtient la 2-(2-fluorophénylamino)- 5,6-dihydro-4H-l,3-thiazine (rendement 76 % de la théorie). Exemple 2 On ajoute goutte à goutte en 15 minutes 21,4 g (0,1 mole-)-d'isothiocyanate de 2-bromophényle à une émulsion bien agitée de 20 7,5 g (0,1 mole) de 3-amino-propanol-(i) dans 50 cm^ d'éther, l'éther commence à bouillir. On agite le mélange au reflux durant 30 minutes puis on en chasse l'éther par distillation. On mélange le résidu avec 100 cm^ d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique et l'on fait bouillir au reflux durant 30 minutes. 25 Après son refroidissement, on dilue le mélange à l'eau, on le filtre pour en éliminer les impuretés, et l'on précipite la base par addition d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. Après sa recristallisâtion dans un système benzène-ligroïne, la 2- (2-bromophénylaraino)-5, 6-dihydro-4H-l, 3-thiazine fond 30 à 124°-126°C; rendement 18,5 g (66 % de la théorie). original 69 13225 7 2007544 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale : (ÇH2)„ _K 5 I II CH p C NH - R V 10 (où. R est un radical phényle substitué, et n vaut 1 ou 2)r éven-tuellement sous la forme de ses sels avec des acides physiologi— quement compatibles. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un radical phényle mono- ou di-substitué par un ou 15 deux groupes alïyle inférieur, alcoxy, S-alkyle ou atomes d'halogène, n étant 1 ou 2, éventuellement sous la forme de ses sels avec des acides physiologiquement compatibles. 3. Des 2-(2-halogénophénylamino)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazines, caractérisées par le fait qu'il s'agit de : 20 (a) la 2-(2-fluorophénylamino)-5» 6-dihydro-4H-1,3-thiazine, (b) la 2-(2-chlorophénylamino)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiasine» (c) la 2-(2-bromophénylamino)-5,6*-dihyâro-4H-1,3-thiazine 4. La 2-(2,6-diméthylphénylamino)-5»6-dihydro-4H-1,3M 25 quement acceptable, et notamment le chlorhydrate de 2-(2,6-dimé-thyl-phénylam i.no )-5,6-dihy dr o -4H-1,3-thiaz ine. 5. La 2-(2-méthoxy-6-^néthyl~phénylamino )~5,6-dihydro-4H—1,3-thiazine, éventuellement sous la forme d'un sel avec un acide phy-siologiquement compatible, et notamment le chlorhydrate de 2-(2- 30 méthoxy-6-méthyl-phénylamino)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine. 6. Anesthésique pour les animaux, en particulier les ruminants et tout spécialement le bétail du type bovins, caractérisé par le fait qu'on utilise comme ingrédient actif un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.