Brevet FR2011200A1 — publié le 19700227

J*f ! La présente invention concerne un procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule III 10 (iii) 15 20 25 dans laquelle R, R.^, R2, R , R^ et R,_ sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, le chlore ou le fluor, r6 représente l'hydrogène ou le fluor, et dans laquelle au plus deux des substituants R , R^, R^ et Rg et au plus trois des substituants R, R^ R2, R , R^, R et Rg ont une signification autre que l'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule III et leurs sels on fait réagir des composés de formule II (ii) A. 30 dans laquelle R, R^, Rg* R^> R5 et R6 ont -Les significations déjà données, avec du tétrafluoroborate d'aziridinium et, le cas échéant, ai transforme ensuite les composés de formule III ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides. La présente invention concerne également-un procédé en 35 deux stades permettant de préparer des conposés de formule- I 69 20111 2 2011200 R 10 dans laquelle R, R^, R^, R^, R^, R^ et Rg ont les significations déjà données, et leurs sels d'addition d'acides. Selon ce procédé on oxyde les composés de formule III obtenus par réaction des composés de formule II avec du tétrafluoroborate d'aziridinium, et on transforme ensuite, le cas échéant, les composés de formule 15 I ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides. On effectuera avantageusement la réaction des composés de formule II avec le tétrafluoroborate d'aziridinium, en l'absence d'oxygène dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple en atmosphère d'azote, dans un solvant organique inerte, par 20 exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène. La température de la réaction sera comprise entre 20 et 100°j il est avantageux, cependant,d'effectuer la réaction à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction doit être comprise entre 1 et 8 heures. On peut ensuite isoler les composés 25 de formule III ainsi obtenus, par exemple par extraction, par exemple avec de l'éther diéthylique, et formation de sels, par exemple en traitant la solution éthérée avec du gaz chlorhydrique et les purifier, par exemple par recristallisation-. Pour la réaction suivante, il convient d'utiliser les composés de formule III 350 en solution éthérée. Le cas échéant, on peut libérer les bases à partir des sels des composés de formule III ainsi obtenus, par exemple par traitement avec des. alcalis,et on peut transformer ensuite les composés de formule III ainsi obtenus en leurs sels. On peut effectuer l'oxydation des composés de formule 35 III au moyen d'oxydants, par exemple au moyen d'eau oxygénée ou . d'oxygène, respectivement d'air. Pour ce faire, on met en contact (I) 69 201.11 3 2011200 avec de l'air ou de l'oxygène, pendant 2 à 10 jours, les composés de formule III, soit isolément, soit de préférence en solution dans un solvant organique inerte, par exemple dans de 1'éther diéthylique; on utilisera avantageusement l'extrait éthéré des 5 composés de formule III mentiosiné ci-dessus. Selon un autre mode opératoire, on dissout les composés de formate III dans uœ solvant organique inerte, par exemple dsns un alcool inférieur, tel- que le métîianol ou l'éthanol, et on fiait passer de l'air ou de l'oxygène dam la solution ainsi obtenu©» Selon ce procédé on peut; 10 constater, déjà après environ 4 heures, la formation de quantités appréciables de composés de formule* X* La température d'oxydation est avantageusement comprise entre 20. et 45°, de; préférence cependant entre 20 et 25° (température ambiante).* On peut isoler les composés de: formule I ainsi obtenus;, 15 par exemple en évaporant la solution réactionnelle, les purifiery par exemple par recristallisation, et éventuellement les transformer ensuite en leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule II, utilisés comme corps de départ, sont des composés nouveaux; ils font également partie de 20 la présente invention de même que leur procédé de préparation exposé ci-dessous. On peut préparer les composés de formule II en faisant réagir des composés de formule IV .25 30 35 (iv) dans laquelle R, R.^ R2, Hy R^, ï*5 et Rg ont les significations déjà données, avec du tétrafluoroborate de triéthy 1 oxonium» On effectue avantageusement .la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure chloré, tel que le chlorure de méthylène, pendant 2 à 16 heures, à une températu- 69 20TT1- 4 20 î 1.200 10 15 20 30 re comprise entre 15 et 40°. On peut ensuite isoler les composés de formule II ainsi obtenus. par exemple par extraction avec de l'éther dié'chylique et evaporation.de l'extrait, et les purifier, par exemple par recristallisation. Les composés de formule IV, utilisés comme corps de départ dans le procédé décrit ci-dessus, sont.connus, ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits de départ connus. A la température ambiante, les composés de formules I et III sont des bases huileuses, amorphes ou cristallisées qui forment des sels d'addition d'acides par réaction avec des acides organiques ou minéraux appropriés. Pour la formation de sels on utilisera, comme acides organiques, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide benzène sulfonique, et, comme acides minéraux, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfu-rique et l'acide phosphorique. En raison de leur structure, les composés de formule I peuvent se présenter sous forme tautomère et/ou sous forme mésomère . 25 35 ' R, N 1 BAD ORIGINAL 69 20111 2011200 Les composés de formule la dans laquelle R - Rg ont les significations déjà données, sont les composés mésomères correspondant • aux composés de formule I. Les composés de formule le, dans laquelle R - Rg ont les significations déjà données, sont les 5 composés tautomères correspondant aux composés de formule la et les composés de' formule Ib, dans laquelle R - Rg ont les significations déjà données, sont les composés tautomères correspondant aux composés de formule I. Les composés mésomères des composés de formule Ib sont représentés par la formule le. Pour des raisons 10 de simplification, la formule I représente tous ces composés de formules I, la, Ib et le. Les composés de formule I et leurs sels se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques qui ont déjà été exposées dans la demande de brevet spécial de médicament n° P.V. 15 155-413 déposée par la demanderesse. Ils exercent en particulier une action anorexigène ainsi qu'une action stimulante sur le système nerveux central et peuvent être utilisés en thérapeutique comme frénateurs de l'appétit (anorexigènes) et comme stimulants psychiques. On administrera les composés de formule I à une dose 20 quotidienne comprise entre 1 et 75 mg, éventuellement répartie en plusieurs portions de 0,25 à 37*5 mg, 2 à 4 fois par jour, ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule I préparés selon le procédé de l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, 25 soit rais sous forme de préparations médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, par exemple sous forme de comprimés, d'extraits, de suspensions ou de solutions, ou pour l'administration par la voie parentérale, par exemple sous forme de soiutipns injectables. 30 Chacune des substances actives peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3^ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magné-35 sium, la quantité voulue de substance active et une charge,par . exemple le lactose, en une quantité suffisante pour atteindre 69 2011Î 6 2011200 100#. Exemple_de_composition_pharmaceutique: comprimés 5-(p-ehloro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro- 5H-imidazo[2,l-a]isoindole 25 mg 5 Polyvinylpyrrolidone 6 mg Lactose 90 mg Sulfate de calcium 68 mg Amidon de maïs en poudre 18 mg Talc 10 mg 10 Stéarate de magnésium 3 mg Alcool SD-30 ) +.4+.' ^ en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif qu'on veut administrer. 15 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. EXEMPLE 1: 5- ( p-chloro-phényl ) -5-hydroxy-2, 3-dihydro-5H-imidazo 20 [2,l-a]isoindole a) li£Pi£hlorophényl2-3-éthoxy-lH-isoindole On dissout 21 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium cristallisé (préparé à partir de 23 g d'éthérate de trifluorure de bore et de 11 g d'épichlorhydrine) dans 100 ml de chlorure de -25 méthylène anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute ensuite 21 g de 3-(p-chloro-phényl)-phtalimidine et on agite le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant la nuit à la température ambiante. On introduit la solution ainsi obtenue dans 50 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. On extrait ensuite 30 avec 500 ml d'éther diéthylique et on sèche l'extrait éthéré. On élimine le solvant par évaporation et on recristallise le produit brut ainsi obtenu dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et d'hexane. On obtient ainsi le l-(p-chloro-phényl)-3-éthoxy-lH-isoindole qui fond à 102-103°. 35 En opérant de manière analogue, on peut préparer les composés suivants: 69 20111 2011200 1) le i-(3*4-dichloro-phényl)-3-éthoxy-lH-isoindole fondant à 82-84°; 2) le l-phényl-3-éthoxy-lH-isoindole fondant-à 93=94°. b) 5-(g-çbloro-phényl)-5;hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] 5 On chauffe à 1'ébullition au reflux, pendant 2 heures, sous atmosphère d'azote, 1 g de 1-(p-chloro-phényl)-3~éthoxy-lK- isoindole et 2 g de tétrafluoroborate d'aziridinium mouillé avec du chlorure de méthylène (contenant environ 0,66 g de sel anhydre) 10 dans 25 ml de toluène anhydre. On verse le mélange ainsi obtenu dans 25 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique. On met une partie de la solution éthérée en contact avec de l'air pendant 6 jours à la température ambiante. On recristallise le produit brut ainsi ob- 15 tenu dans un mélange à parts égales d'acétone et d'hexane: on obtient ainsi le 5-(p-chlqro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H- imidazo[2,1-a]isoindole qui fond à 198-199°. On traite la partie restante de la solution éthérée par du gaz chlorhydrique: on obtient ainsi le chlorhydrate du 5-(p- 20 chloro-phényl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-à]isoindole qui fond à 280° (avec décomposition). En procédant de la manière décrite à l'exemple ci-dessus /5-("p:rcRrof™-pêinyl )-p^italimidine par une quantité équivalente de phtalimidine correspondante, on obtient les composés suivants: 25 Produits de départ et produits intermédiaires - Produits finals 1) 3-phényl-phtalimidine avec 5-hydroxy-5-phényl-2,3-dihydro- formation intermédiaire du 5H-imidazo[2,l-a]isoindole, l-phényl-3-éthoxy-lH- F = 197-199°! (composé de 30 isoindole (composé de for- formule I) mule Iï) et du 5-phényl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole (composé de formule III) 35 2) 3-(p-fluorophényl)-phtali- 5-(p-fluoro-phényl)-5-hydroxy-midine avec formation inter- 2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] 8ÂB ©$!0lNAt7 69 20111 8 2011200 médiaire du 1-(p-fluoro-phényl)-3-éthoxy-1H-isoindole (composé de formule II) et du 5-(p-fluoro-phényl) -2, 3-dihydro-5H-imidazo 5 [2,1-aj isoindole (composé de formule III) 3) 3-(3*4-dichloro-phényl)~ phtalimidine avec formation intermédiaire du l-(3,4-dichloro-10 phényl)-3-éthoxy-lH-isoindole (composé de formule II) et du 5-(3 >dichloro-phényl)-2,3-di-hydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindole (composé de formule III) 15 4) 3-(m-chloro-phényl)-phtalimidine avec formation intermédiaire du 1-(m-chloro-phényl)-3-éthoxy-lH-isoindole (composé de formule II) et du 5-(m-chloro-phényl)-20 2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a] isoindole (composé de formule III) 5) 4-chloro-3-phényl-phtalimidine avec formation intermédiaire 25 du l-phényl-3-éthoxy-7-ehloro-lH-isoindole (composé de formule II) et du 6-chloro-5-phényl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindole (composé de formule III) 30 6) 5-(m-fluoro-phényl)-phtalimidine avec formation intermédiaire du 1-(m-fluorophényl)-3-éthoxy-lH-isoindole (composé de formule II) et du 5-(m-fluoro-phényl)-2,3- 55 dihydro-5H-imidazo[2,1-a]iso indole (composé de formule III) isoindole, F = 198-199°; (composé de formule I) 5- ( J>, 4-dichl or o-phényl )-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindole, F = 200-201°; (composé de formule I) 5-(m-chloro-phényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole, F = 208-210°; (composé de formule I) 6-chloro-5rhydroxy-5-phényl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-à]isoindole, F = 224-226°; (composé de formule I) 5-(m-fluoro-phényl)-5-hydro-xy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole, F = 200-203°; (composé de formule I) 69 20111 9 2011200 7} 3-(3,5-dichloro-phényl)-phtali- 5-(3i5-dichloro-phényl)-5- midine avec formation intermé- hydroxy-2,3-dihydro-5H- diaire du l-(3,5-dichloro-phényl)- imidazo[2,1-a]isoindole, 3-éthoxy-1H-is o indole (composé de F = 207-209°; (composé de 5 formule II) et du 5-(3,5-dichloro- formule I) phényl)-2, >-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole (composé de formule III) 8) 5,6-dichloro-3-phényl-phtali- 7,8-dichloro-5-hydroxy-5-10 midine avec formation intermé- phényl-2,3-dihydro-5H-imi- diaire du l-phényl-3-éthoxy-5,6- dazo[2,1-a]isoindole, F = dichloro-lH-isoindole (composé 195-198°; (composé de de formule II) et du 7»8-di- formule I) chloro-5-phényl-2,3-dihydro-5H-15 imidazof2,1-a]isoindole (composé de formule III) 9) 5,»6-diehloro-3-(p-chloro-phényl)- 5-(p-chloro-phényl)-7,8-phtalimidine avec formation inter- dichloro-5-hydroxy-2,3-médiaire du 1-(p-chloro-phényl)-3- dihydro-5H-imidazof2,1-a] 20 éthoxy-5*6-dichloro-lH-isoindole isoindole, F = 185-190°; (composé de formule II) et du (composé de formule I) 7,8-dichloro-5-(p-chlcro-phényl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a] isoindole (composé de formule III) 25 10) 6-chloro-3-phényl-phtalimidine 8-chloro-5-hydroxy-5-phényl- avec formation intermédiaire du 2,3-dihydro-5H-imidazo l-phényl-3-éthoxy-5-chloro-lH- [2,1-a]isoindole, F = 210- isoindole (composé de formule 215°; (composé de formule I) II) et du 8-chloro-5-phényl-2,3-30 dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole (composé de formule III) 11) 5-chloro-3-phényl-phtalimidine 7-chloro-5-hydroxy-5-phényl- avec formation intermédiaire 2,3-dihydro-5H-imidazo du 1-phényl-3-éthoxy-6-chloro- [2,1-a]isoindole, F = 197- 35 lH-isoindole (composé de 202°; (composé de formule ,1) formule II) et du 7-chloro-5- 69 20111 10 2011200 phényl-2,3- 12) 5-fluoro-3-phényl-phtalimidine 7-flùoro-5-hydroxy-5-phényl-5 avec formation intermédiaire du 2,>-dihydro-5H-imidazo l-phényl->-éthoxy-6-fluoro-lH- [2,1-a]isoindole, F = 206-isoindole (composé de formule II) 208° ; (composé de formule I) et du 7-fluoro-5-phényl-2,3-dihydro-5H-imidazof 2,1-a]isoin-10 dole (composé de formule III) 69 20111 il :o 11200 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux composés hétérocycliques répondant à la formule II R-, (ii) 10 r6 oc2h5 15 20 25 deux des substituants R^, R^, R,_ et R^ et au des substituants R, R^, R2, R^, R^, R^ et Rg dans laquelle R, R^, R2, R^, R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, le chlore ou le fluor, Rg représente l'hydrogène ou le fluor, et dans laquelle au plus plus trois ont une signification autre que l'hydrogène. 2.- Le nouveau composé hétérocyclique est le l-(p-chlorophényl)-3-éthoxy-1H-isoindole. 3«- Un procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule III • (iii) dans laquelle R, R^, R2, R^, R^ et R^ sont identiques ou différents 30 et représèntent chacun l'hydrogène, le chlore ou le fluor, Rg représente l'hydrogène ou le fluor, et dans laquelle au plus deux des substituants R^, Rj^, R^ et Rg et au plus trois des substituants R, R^, R2, R^j ^5 et R6 ^nt signification autre que l'hydrogène, ainsi que de leurs sels 35 d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II 69 20111 12 2011200 10 15 20 25 (XI) dans laquelle R, R^ R^, R-, R^, R^ et Rg ont les significations déjà données, avec du tétrafluoroborate d'aziridinium et qu'on transforme ensuite, le cas échéant, les composés de formule III ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule I r, (I) 30 dans laquelle R, R,,, R y Rj^ et sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, le chlore ou le fluor, Rg représente l'hydrogène ou le fluor, et dans laquelle au plus deux des substituants R^, R^, R^ et Rg et au plus . trois des substituants R, R^, R^, Ry R^> R^ et R^ ont une signification autre que l'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II 35 (formule II voir page suivante) 69 20Î11 13 2011200 15 20 25 30 35 (II) 10 b6 0C2H5 dans laquelle R, R2, Ry R^, et R^ ont les significations déjà données, avec du tétrafluoroborate d'aziridinium, qu'on oxyde les composés de formule IXÏ ainsi obtenus (ÏIÏ) dans laquelle R, R^, R2, Ry R^, R^ et R^ ont les significations déjà données et qu'on transforme ensuite, le cas échéant, les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé selon les revendications 3 et 4 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en absence d'oxygène. 6.- Un procédé selon les revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 20 et 100°. 7-- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation des composés de formule XIÏ, dans un solvant organique inerte, avec de l'eau oxygénée ou de l'oxygène, respectivement de l'air, à une température comprise entré 20 et 45°. 8.- Un procédé selon les revendications 4 et 1, caractérisé en ce qu'on dissout les composés de formule III dans un alcool infé 69 20111 14 2011206 rieur et qu'on fait passer de l'air ou de l'oxygène dans la solution ainsi obtenue. 9.- Un procédé de préparation des composés de formule II, ■ spécifiés aux revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait 5 réagir des composés de formule IV 10 (IV) 15 dans laquelle R, R^, Ry, R^, R^ et Rg ont les significations données à la revendication 1, avec du tétrafluoroborate de triéthyloxonium. 10.- Un procédé selon la revendication 9* caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un hydrocarbure chloré à une 20 température comprise entre 15 et 40°.