Brevet FR2005861A1 — publié le 19691219

la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'aldéhydes dérivés de l'indole et plus particulièrement un procédé de préparation d' a(3-indolyl) aldéhydes portant xm radical aroyle ou hétéroaroyle sur l'azote du noyau indole. l'aldéhyde produit selon le procédé de l'invention a la structure suivante : R, CHgCHO 10 15 20 25 30 dans laquelle est un groupe aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non ; Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, butyle ou analogues et R^ est un groupe alcoxy, alcoyle, amino, monoalcoylamino ou dialcoylamino. Comme exemples de groupes R^ qui peuvent être présents sur le noyau indole, on peut citer les radicaux aroyle comme benzoyle et naphtoyle, de préférence substitués avec au moins un substituant fonctionnel. Parmi les substituants préférés, on peut mentionner les halogènes, les groupes alcoyle, alcoxy, haloalcoyle et analogues. 0e qu'on préfère de beaucoup c'est un groupe aroyle substitué par un halogène et spécialement un groupe p-chlorobenzoyle ou p-bromoben-zoyle. Les groupes hétéroaroyle peuvent être des hétérocycles à 5 ou 6 chaînons, substitués ou non comme indiqué ci-dessus. Des groupes typiques sont ceux dans lesquels le radical hétéro est un groupe pyridyle, furyle, pyrryle, thiazolyle, pyrimidyle et analogues. Ces groupes peuvent être substitués par des groupes fonctionnels tels que les substituants halo, alcoyle, haloalcoyle comme tri-fluor ométhyle , alcoxy et analogues. On préfère, toutefois, des groupes hétéro non substitués. les composés produits selon l'invention sont de préférence ceux dans lesquels R^ est un groupe p-halobenzoyle, et de préférence p-chlorobenzoyle, ou 3- ou 4-pyridinoyle ; Rg est un radical alcoyle inférieur, de préférence méthyle, et R^ est un groupe al- ST 69 10751 2 2005861 coxy ou dialcoylamino inférieur, de préférence méthoxy ou diméthyl-amino. En général, les composés peuvent être dénommés des indol-3-acétaldéhydes. trisubstitués en 1, 2 et 5, illustrés par les produits suivants : 5 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1 - ( p-bromobenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoyl)~2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-aeétaldéhyde, 10 1-(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-5-méthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1_(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoyl)-2-éthyl-5-éthoxy-indole-3-acétaldéhyde, Parmi les produits qui précèdent, on préfère : 15 le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldé-hyde, le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde « 20 Le procédé selon l'invention comporte comme l'une de ses phases l'oxydation ou la scission oxydante d'un composé de formule î dans laquelle Rg et R^ sont comme définis précédemment, R^ est de l'hydrogène ou R., A^ est un groupe hydroxy, amino ou alcoylamino 1 1 et B est un groupe carboalcoxy, 1-hydroxyalcoyle comme hydroxy-25 méthyle, 1-hydroxyéthyle, (-CH/ 0H_70H^) et analogues ou de l'hydrogène, étant seulement un groupe hydroxy quand B^ est de l'hydrogène. Quand R^ est de l'hydrogène, la scission oxydante de II donne la forme non acylée des composés I qui peuvent alors être 69 10751 3 2005861 acylés à l'aide d'un agent acylant contenant le radical approprié. Le schéma qui suit représente le procédé global de l'invention, dans lequel les composés II sont produits à partir d'une phényl-hydrazine et d'un composé céto puis transformés en compo- 5 sés I ) : a 0 I! -N - ÏŒL.X + ÏLC - CH CH CH d £ d £ , CHgCHO Dans le schéma qui précède, X représente la partie acide du produit d'addition acide de III et A et B repondent aux defini- 11 tions données précédemment pour A et B et englobent en outre les groupes dans lesquels A et B peuvent être pris ensemble pour former 10 un radical alcoylidène comme méthylidène, éthylidène, propylidène etc.. Comme on peut le voir, le procédé commence dans la phase a) avec la condensation d'une phénylhydrazine substituée de façon appropriée III avec une cétone substituée de façon appropriée IV, pour produire les composés II. Ceux-ci sont transformés en composés la) 15 dans la phase b) directement ou en passant par une oxydation qu'on décrira plus loin selon les groupes particuliers choisis pour A et B. En particulier, la phase a) du procédé prévoit à la fois la condensation de la phénylhydrazine III avec la cétone IV et la fer-20 meture de la partie pyrazole du noyau indole. La réaction est ef 69 10751 4 2005861 fectuée de façon commode à des températures allant de la température ambiante à la température à1ébullition du solvant, des températures élevées étant préférées. Les meilleurs résultats sont obtenus à 60-902(3. On emploie avantageusement tm système solvant comme 5 véhicule de la réaction. Des solvants comme le méthanol, l'acide a-cétique, le benzène, le toluène, le xylène et le dioxanae conviennait» le méthanol et l'acide acétique étant préférés. La réaction est normalement complète en quelques heures dans l'intervalle de températures indiqué et on refroidit alors le mélange réactionel à des 10 températures inférieures à la température ambiante, 0 à 152C par exemple, pour provoquer la précipitation. Le refroidissement à la glace convient à cet effet. Quand le composé II est un amino-acide, comme par exemple quand A est un groupe amino et £ est un groupe carboxy, il est préférable d'ajuster le pH du mélange refroidi au 15 point isoélectrique pour faciliter la séparation d'autant de produit que possible. Le produit résultant est alors filtré, lavé et séché si on le désire et utilisé dans la phase suivante du procédé. Ordinairement, le produit est utilisé directement sans aucune purification. 20 La phénylhydrazine III est de préférence utilisée sous forme de sel d'addition d*un acide depréférence minéral comme les acides halogénhydriques, phosphorique, sulfurique, etc... On préfère le chlorhydrate. On remarquera que les composés III peuvent contenir ou non 25 le radical acyle . Oela est indiqué dans le schéma par la présence de R^ qui est défini comme étant de l'hydrogène ou R^. Une des caractéristiques de l'invention réside dans le fait que le groupe acyle R^ peut être introduit dans le composé à n'importe quel stade du procédé et le schéma de réaction a été établi en con-30 séquence. Des composés de phénylhydrazine typiques qui peuvent être employés sont les suivants, indiqués sous la forme des bases libres: a-p-chlorobenzoyl-(p-méthoxyphényl)-hydrazine, tt-p-chlorobenzoyl-(p-éthoxyphényl)-hydrazine, 35 tt-p-bromobenzoyl-(p-méthoxyphényl)-hydrazine, a-p-chlorcbenzoyl-(p-diméthylaminophényl)-hydrazine, a-p-chlorobenzoyl-(p-méthylaminophényl)-hydrazine, 69 10751 5 2005861 p-méthoxyphénylhydrazine, p-méthylaminophénylhydrazine, p-diméthylaminophénylhydrazine, a -(3-pyridinoyl)-p-méthoxyphényl hydrazine, 5 a -(3-pyridinoyl)-p-diméthylaminophényl hydrazine, oc -(4-pyridinoyl)-p-diméthylaminophényl hydrazine, et analogues. On préfère les formes acylées et surtout les composés suivants : a-p-chlorobenzoyl-(p-méthoxyphényl)-hydrazine, 10 a-p-chlorobenzoyl-(p-éthoxyphényl)-hydrazine, a-p-chlorobenzoyl-(p-diméthylaminophényl)-hydrazine, et a-p-chlorobenzoyl-(p-méthylamino-phényl)-hydrazine. Les composés cétoniques IV les plus simples et préférés sont ceux dans lesquels A est un groupe hydroxy et B est de l'hydrogène, 15 formant ainsi un composé de structure : r2c-ch2ch2ch2gh Lorsque Rg est un radical méthyle, le composé est le 3-acétyl-t-pro-panol, produit qui se trouve dans le commerce. Avec les composés indiqués plus haut, des composés typiques de formule 11 qui sont obtenus à la suite de la phase a) sont : 20 (3 - (2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) éthanol, (3 -(2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl)éthanol, (3 -(1 -p-chlorobenzoyl-2-méthy 1-5-méthoxy-3-indolyl)éthanol, (3 - ( 1 -p-chlorobenzoyl-2-éthyl-5-méthoxy-3-indolyl) éthanol, P - ( 1 -p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl) éthanol, 25 P -(1-p-bromobenzoyl)-2-méthyl-5-méthylamino-3-indolyl)éthanol, P -(1-£"3-pyridinoyl7-2-méthyl-5-dimé thylamino-3-indolyl)éthanol, et P -(14-pyridinoyl7-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)éthanol. Comme autres exemples de composés cétoniques IV qu'on peut utiliser, on peut citer les composés IV dans lesquels A est un 30 groupe amino et B un groupe carboxy comme la 5-oxo-norleucine dont la structure est : 69 10751 6 2005861 0 ^2 CH3C-CH2CH2CH-C00H y compris les dérivés N-alcoyl-sub st itués et les esters alcoyliques. Le groupe méthyle terminal, après condensation avec la phénylhydrazine apparaît dans les composés II comme substituant Rg. Ainsi, une substitution appropriée dans le composé IV à cette posi-5 tion introduira le radical correspondant dans les composés II. Avec de tels composés, la phase de condensation directe a) donne des composés II tels que les suivants : 2-méthyl-5-*éthoxy-tryptophane, 2-méthyl-5-éthoxy-tryptophane, 10 2-méthyl-5-diméthylaaino-tryptophane, 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-tryptophane, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-5-méthoxy-tryptophane, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-tryptophane, 1-(p-bromobenzoyl)-2-méthyl-5-méthylamino-tryptophane, 15 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthozy-tryptophane, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-tryptophane, et analogues. Si on le désire, A et B dans les composés IV peuvent être pris ensemble pour former un radical alcoylldène auquel cas on 20 peut employer comme matières de départ des composés du type : 0 M R2-C-CH2CH2CB=CHR5 dans lequel R^ est H ou alcoyle. Une cétone type de ces composés est la 5-bexène-2-one, R^ étant de l'hydrogène et R2 étant un radical méthyle. On peut employer d'autres cétones aliphatiques non saturées comme la 5-heptène-2-one, la 6-heptène-3-one, la 5-octène-25 2-one, la 7-octène-4-one etc. En utilisant de telles substances insaturées, on obtient comme produits II des composés du type î 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-allyl-indole, 1-p-bromobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-allyl-indole, 1-p-chlorobenzoyl-2-éthyl-5-méthoxy-3-allyl-indole, 69 10751 7 2005861 1 -p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3 ( 2-butényl) -indole, 1 -p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthylamino-3-allyl-indole , 1 -p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-allyl-indole, 1 -p-bromobenzoyl-2-méthyl-5-dimétîiylamino-3-allyl-iîidole > 5 1 -p-chlûrobenzoyl-2-éthyl-5-âiméthylamino-3 (-2-butényl) indole, 3-méthyl-5-méthoxy-3-allyl-indole, 2-méthyl-5-diméthylamino-3-allyl-indole, 2-éthyl-5-diméthylamino-3 (-2-butényl) indole, et analogues. 10 En variante, lorsque A et B sont pris ensemble pour former tin radical alcoylidène, dans les composés IV ou II, il convient d'effectuer une opération supplémentaire, appelée par laquelle le groupe vinyle ou vinylène de la chaîne latérale est d'abord oxydé en la forme dihydroxy et ce produit d'oxydation est alors 15 employé dans la phase b). Cette opération est de préférence réalisée sur le produit de condensation cyclisé, c'est-à-dire5 les composés II, bien qu'on puisse opérer sur les composés IV avant la condensation. Le mode de réalisation préféré de la réaction est montré dans l'équation suivante : I 20 Cette opération vise à l'oxydation de la chaîne latérale non saturée par utilisation d'un oxydant capable de transformer les oléfines en glycols, comme le tétroxyde d'osmium. La réaction est de préférence conduite en présence d'un solvant inerte comme un éther, ester, hydrocarbure aromatique ou autre. Des solvants types 25 utilisés sont le diméthyl éther, le diéthyl éther, le dîoxannes le tétrahydrofuranne, l'acétate de butyle, le benzène etc.» La réaction est commodément conduite à la température ambiante bien que 69 10751 8 2005861 des températures comprises entre 020 et 502C conviennent, selon la température de décomposition des matières de départ et le point d'ébullition ou de congélation du solvant particulier employé. Le produit de la réaction est obtenu en solution et peut 5 être isolé selon des techniques connues. Par exemple, on peut éliminer les sous-produits d'oxydation-réduction solubles en les mettant sous une forme insoluble, par exemple en sulfure. La solution résultante est alors traitée, par exemple par évaporation, pour récupérer le glycol. Ce dernier peut alors être utilisé dans la phase 10 b) avec ou sans purification. Des glycols types produits sont : 3-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propane-1,2-diol, 3-(1-p-chlorobenzoyi-2-méthyl-5-méthylamino-3-indolyl)-propane-1,2-diol, 15 3-(2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propane-1,2-diol, 3-(2-méthyl-5-diméthylaaino-3-indolyl)-propane-1,2-diol, 3-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl)-propane-1,2-diol, 4-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl) -butane-2,3-20 diol, et analogues. La réaction d'oxydation des composés II (dans lesquels A' est un groupe hydroxy et B' de l'hydrogène) en composés la dans la phase b) peut être effectuée en général par tout procédé d'oxydation 25 connu pour transformer les alcools en aldéhydes, par exemple par l'utilisation d'agents oxydants tels qu'un bichromate dans un acide tel que l'acide sulfurique dilué ou le, bioxyde de manganèse et un acide tel que l'acide sulfurique etc.. Pour des raisons d'économie, le système oxydant doit être essentiellement inerte envers les 30 autres groupes de la molécule. En outre, le système oxydant doit ne pas être assez fort pour transformer des quantités appréciables de l'alcool en acide plutôt qu'en aldéhyde. Un système oxydant particulièrement utile pour transformer les aleools de formule II en aldéhydes correspondants comporte un 35 carbodiimide, de préférence un carbodiimide dialcoylique ou dicyclo-aliphatique et un suifoxyde, de préférence un suifoxyde substitué par un alcoyle, en présence d'un acide. Dans un tel système, on 69 10751 9 2005861 préfère utiliser le dicyclohexylcarbodiimide "bien qu'on puisse utiliser d'autres carbodiimides comme le diisopropylcarbodiimide et des réactifs qui ressemblent aux carbodiimides dans leur mode d'action comme le trichloracétonitrile. De même, on préfère utili-5 ser le diméthylsulfoxyde, bien qu'on puisse utiliser d'autres substances comme le tétramétbylène suifoxyde. l'acide à utiliser en association avec le carbodiimide et le suifoxyde peut être tout acide organique fort comme l'acide tri-fluoracétique ou un dérivé d'acide du phosphore comme l'acide phos-10 phoreux, l'acide pihosphorique, un orthophosphate, un monophényl-phosphate et analogue. On peut aussi employer d'autres acides minéraux comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique. On préfère toutefois l'acide phosphorique. la réaction d'oxydation mettant en jeu un carbodiimide, un 15 suif oxyde et un acide est de préférence conduite dans xm solvant inerte comme le chlorure de méthylène ou le benzène, bien que l'emploi d'un tel solvant ne soit pas nécessaire, la réaction est exothermique et il est donc préférable d'oxyder à basse température bien que la température puisse varier entre le point de congélation 20 et le point d'ébullition du milieu réactionnel. En général, il est préférable d'utiliser une trace à environ un équivalent d'acide pour un équivalent de cétone pour obtenir les meilleurs rendements. On préfère aussi utiliser des excès molaires aussi bien du carbodiimide que du suifoxyde par rapport à la cétone. 25 Un autre système oxydant convenable comporte un mélange d'un anhydride, notamment l'anhydride acétique, et d'un suifoxyde, de préférence, le diméthylsulfoxyde, en suivant un mode opératoire analogue à celui qui vient d'être décrit. l'oxydation-scission des composés II en composés la dans la 30 phase b) est réalisée de façon commode en utilisant des agents oxydants doux comme le tétraacétate de plomb, l'acide perchlorique ou métapériodique, des hypochlorites ou bismuthates alcalins (de préférence de sodium) quand au moins A^ est un groupe hydroxy et spécialement quand B^ est en même temps xm groupe hydroxyméthyle ; et 35 un agent halogénant comme le N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuc-cinimide quand A^ est un groupe amino ou alcoylamino, et de préférence, quand A est xm groupe amino ou alcoylamino et B est xm groupe 69 10751 10 2005861 carboxyle ou carboalcoxy. Dans ce dernier cas, l'emploi d'un agent halogénant permet l'attaque de l'azote amino par l'halogène pour former une imine instable qui se décarboxyle alors. Ensuite, se produit, in situ, l'hydroxyle du groupe imine résultant dans la 5 formation désirée du composé aldéhydo final. Dans les deux cas, la réaction est commodément conduite en présence d'un solvant. En général un milieu aqueux convient, bien que dans certains cas, il soit souhaitable d'utiliser un véhicule qui facilite le processus d'oxydation, comme par exemple lorsque 10 l'agent oxydant doit subir une décomposition pour libérer l'agent oxydant. C'est ainsi qu'on emploie de préférence du bismuthate de sodium en milieu acide. D'autres solvants peuvent être utilisés à volonté, la température n'est pas critique, la température ambiante ou la température autogène étant convenable, le produit est usuel-15 lement obtenu en solution et est isolé par des méthodes connues. Aussi bien pour l'oxydation que pour 1'oxydation-scission, il est parfois souhaitable de former un produit d'addition du composé aldéhydique pour faciliter la purification. Cela peut être réalisé avec le bisulfite de sodium comme agent formant le produit 20 d'addition, la libération de l'aldéhyde étant obtenue par traitement avec un milieu alcalin comme une solution de carbonate de sodium. Comme indiqué précédemment, les composés la) sont obtenus dans la phase b) sous forme acylée ou non acylée, c'est-à-dire que R^ sera ou un groupe acyle R^ ou de l'hydrogène selon la substitu-25 tion de la phénylhydrazine de départ III. Quand R^ dans les composés III est de l'hydrogène, l'acylation peut être réalisée en tout point du processus ou peut être effectuée sur les composés la) pour les transformer en composés I. On peut réaliser l'acylation proprement dite en transformant 1'indole en sel de sodium-1 et en faisant 30 réagir ce dernier avec un halogénure d'acide approprié. On peut aussi opérer sur la phénylhydrazine si on le désire avant l'opération de condensation. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est préférable de partir avec le groupe acyle déjà en place dans les composés III de façon à obtenir le produit complètement acylé à la 35 fin de la phase b). les cétones de départ IV dans lesquelles A est un groupe a-mino et B un groupe carboxyle sont préparées de façon commode en 10751 n 2005861 condensant une cétone appropriée telle que : 0 l« R2-C-CH=CH2 avec un acétamidomalonate de dialcoyle puis en procédant à une hydrolyse partielle pour éliminer le groupe aoétyl© et un groupe carbo alcoxy de la partie malonate du produit à© condensation. On 5 effectue commodément l'opération de condensation on utilisant une condensation au sodium dans un milieu solvant convenable comme un alcanol inférieur. lia température de la réaction a8est pas critique en elle-même, mais on préfère opérer à des températures élevées pour obtenir une réaction à peu près complète dans un temps raison-10 nable. la température de reflux est particulièrement appropriée, l'hydrolyse est réalisée de façon commode en présence d'un milieu acide comme un acide halogènhydrique, l'acide chlorhydrique étant préféré» Des températures élevées accélèrent l'hydrolyse et, par conséquent, on préfère opérer au reflux ou au voisinage du reflux. 15 I>'amino acide résultant est isolé à l'aide des techniques connues et est utilisé avec ou sans purification dans la phase de condensation. les indole aldéhydes produits selon 1'invention possèdent à un degré élevé une activité anti-inflammatoire ot sont efficaces 20 dans la prévention et l'inhibition de la formation de tissus grenu-lomateux. Ils sont précieux dans le traitement des affections arthritiques, dermatologiques et analogues qui sont normalement passibles du traitement par des agents anti-inflaasnatoires. Ils possèdent aussi une activité anti-pyrétique. les composés sont commodé-25 ment administrés sous forme de comprimés ou de gélules à des dosages qui peuvent varier selon le composé particulier employé et le type et la gravité de l'infection et la réaction du patient. En général, les composés préférentiels peuvent être donnés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 2000 mg par jour pour traiter les affec-30 tions arthritiques, la quantité précise dépendant, comme indiqué, des facteurs cités plus haut. Quand des dosages élevés sont nécessaires, on peut administrer périodiquement pendant la journée plusieurs quantités plus faibles. Exemple 1 69 10751 " 2005861 Condensation da chlorhydrate d'une hydrazine acylée avec la 5-oxo-norleucine. CHZQ^ On chauffe sous agitation à 90&C sous azote pendant 5 heures un mélange de chlorhydrate d* a-p-chlorophényl, a-p-méthoxyphényl-5 hydrazine (0,1 mole) et de 5-oxo-norleucine (0,11 mole) dans 120 ml d'acide acétique glacial. On chasse ensuite sous vide la majeure partie de l'acide acétique et on verse le résidu dans 200 ml d'eau glacée. Le pH de la phase aqueuse est ajusté soigneusement avec de l'ammoniaque jusqu'à ce que l'amino-acide précipite de la solution. 10 la 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-tryptophane est recueillie, lavée à l'eau et séchée. l'amino-acide indolique est utilisé sans autre purification dans l'exemple 2. En suivant le même mode opératoire mais avec des quantités équivalentes de phénylhydrazines ou cétones substituées de façon 15 appropriée, on obtient les tryptophanes suivantes s 1 -p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5~diiaéthylamino-tryptophane, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-tryptophane), 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-tryptophane, et 1-(4-pyridinoy1)-2-méthyl-5-méthoxy-tryptophane. 69 10751 13 2005861 Exemple 2 1-D-chlorobenzovl-2-méthyl-5-méthoxv-indole-3-acétalAéhvde. H f CÎ^-C-COgH HH„ CH î\/\ CH2-CHO On fait réagir sous agitation et sans refroidir, sous atmosphère d'azote, du N-bromosuccinimide (0,095 mole) avec de la 5 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-tryptophane (0,1 mole) dans 350 ml d'eau. On refroidit alors le mélange et on l'extrait avec du benzène. L'extrait benzénique est ensuite agité avec 150 ml d'une solution saturée de bisulfite de sodium ; on recueille le produit d'addition bisulfitique et on le lave avec de 1'éthanol absolu et 10 de 1'éther. On obtient l'aldéhyde libre en traitant le produit d'addition avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'il se forme un léger trouble. L'aldéhyde est alors extrait avec du benzène, qu'on chasse sous vide, et on cristallise le résidu dans du t-butanol pour obtenir le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-15 indole-3-acétaldéhyde fondant à 118-120^0. Quand on répète le même mode opératoire sur des quantités équivalentes des tryptophanes obtenues dans l'exemple 1, on obtient les aldéhydes suivants : 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 20 1 -(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoy^)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, et 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-acétaldéhyde. Des résultats analogues sont obtenus quand on répète le même mode opératoire en utilisant des quantités équivalentes de N-25 chlorosuccinimide au lieu de N-bromosuccinimide. 69 10751 14 2005861 Exemple 3 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxv-3-allvl-indole. ch2-ch2-ch=ch2 -NH2.HC1 + O-C-CH^ ch2ch-ch2 10 15 A une bouillie de chlorhydrate d' oc-p-chlorobenzoyl-p-métho-xyphényl-hydrazine (0,10 mole) dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute de la 5-hexèn-2-one (0,11 mole). Le mélange réactionnel est alors chauffé à 852C pendant 5 heures en agitant et maintenant sous atmosphère d'azote. Le mélange d'indolisation est refroidi à la température ambiante, puis versé dans 500 ml d'eau glacée. Le précipité résultant, formé de 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-allyl-indole, est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau, séché sous vide et utilisé sans autre purification dans l'exemple 4, Le même mode opératoire peut être utilisé pour produire les allyl indoles suivants à partir des phénylhydrazines et cétones substituées de façon appropriée î 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-allyl-indole, 1.2-diol. ■indolyl)-propane' 69 10751 15 2005861 CH. 15 3°\^\ ch2-ch«ch2 -CHg-p-ÇHg iH Il 2U ch. e»o 20 On ajoute du tétroxyde d'osmium (0,096 mol©) dans du dîoren» ne sec purifié (300 ml) à une solution dans le dioxanne de 1'allyl indole (0,1 mole) obtenu dans l'exemple 3. la solution ©st laissée à la température ambiante pendant 48 heures puis saturée avec de l'hydrogène sulfuré. Il se forme un précipité noir qu'on filtre, la solution dans le dioxanne est ensuite évaporée à sec sous pression réduite et le résidu, formé de 3-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)propane-1,2-diol, est utilisé sans purification dans l'exemple 5. De façon analogue, on prépare les glycols suivants à partir du composé non saturé substitué correspondant : 3-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl)-propane-1,2-diol, 3-/-1 - ( 3-pyridinoyl ) -2-œéthyl-5-diméthylamino-3-indolyl7-propese-1,2-diol, 3-/~ 1 - (3-pyridinoyl)-2-iEéthyl-5-méthoxy-=3~indolyl7=»pr©pan®-1,2-ài©l9 5,6-dihydroxy-hexane-2-one5 516-dihydroxy-heptane~2=©ne g 516-dihydroxy-heptane-3-one «• les cétc-glyeols ex-dessus peuvent être utilisés comme ma-» tière cétonique de départ dans 1'exemple 3 ©t 1s produit de condensation glycolique résultant peut être utilisé directement dans l'exemple 5. 69 10751 16 2005861 Exemple 5 1-p-chlorol3enzoYl-2-méthyl-5-méthoxy-lndole-3-acétaldéhyde. CH--CH-CH.OH 2 , 2 OH GH3 €H -CHO 2 On traite avec du bismuthate de sodium (0,1 mole) une solution de 3-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propane-5 1,2-diol (0,1 mole) dans 250 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. On ajoute ensuite 30 ml d'acide phosphorique 3,5 M (0,105 mole) pour précipiter le phosphate de bismuth qu'on sépare par filtration. Le filtrat est concentré sous vide à 100 ml et traité avec 500 ml 10 d'eau glacée. Le précipité résultant est recueilli, lavé avec de l'eau et cristallisé dans du t-butanol pour donner le 1-p-chloro-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde fondant à 118-12020. On obtient des résultats analogues en remplaçant le bis-15 muthate de sodium par des quantités équivalentes de tétracétate de plomb, d'acide périodique ou d'hypochlorite de sodium dans le mode opératoire précédent. De façon analogue, on obtient les indole aldéhydes suivants à partir des glycols substitués de façon correspondante obtenus 20 dans l'exemple 4 : 1-(3-pyridinoy)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, et 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde. 69 10751 17 2005861 Exemple 6 Cet exemple est destiné à illustrer un procédé général pour préparer les amino-acides (composés IV) utilisés dans les réactions de condensation de l'exemple 1. 5 5-oxo-norleucine COOC^ CH_C-CH=CH0+HC-NHC-CH_ 3h t n 3 0 n 0 C00C2H5 C00C„Hc I 25 CH_C-CH^-CH_-C-NHC-CH_ 3; 0 1» 0 C00C2H5 CH5C-CH2-CH2-C-C00H A On ajoute de l'acétamidomalonate de diéthyle (0,10 mole) à une solution de 0,15 g de sodium dans 20 ml d'éthanol absolu. Tout en agitant le mélange à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte de la méthyl vinyl cétone (0,13 mole) en l'espace 10 de 2 heures. On continue à agiter à reflux pendant 6 heures puis on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est chauffé à reflux avec 35 ml d'acide chlorhydrique 6N. On ajoute alors par portions 35 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant la première heure de chauffage et on continue de chauffer pendant en-15 core 6 heures. Le mélange d'hydrolyse refroidi est alors concentré (sous vide) et ajusté à pH 6 avec de l'ammoniaque concentrée pour libérer la 5-oxo-norleucine. De façon analogue on prépare d'autres amino-acides en choisissant la cétone substituée de façon appropriée comme, par exemple, 20 celles dans lesquelles le groupe alcoyle terminal est un radical éthyle, propyle ou autre, au lieu de méthyle. Exemple 7 r-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthvl-5-méthoxy-3-indolvl 1 éthanol 69 10751 18 2005861 CH ^MHg.HCl + C^C(CH2)3OH CHgCHgOH CH. 3 Cl c «0 Cl Dans un ballon à fond rond de 1 litre, on charge 98,0 g de chlorhydrate d' a-p-chlorobenzoyl (p-méthoxyphényl)hydrazine, 540 ml de méthanol absolu et 32,1 g de 3-acétyl-1-propanol. Le mé- 5 heures. La solution foncée résultante est refroidie et le solvant est chassé sous vide. Au résidu brun obtenu, on ajoute 500 ml de chloroforme et 500 ml d'eau. La couche aqueuse est alors séparée et ré-extraite avec deux fois 100 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont alors réunis, traités au noir, séchés sur du 10 sulfate de magnésium, concentrés jusqu'à un semi-solide et séchés. encore. La masse semi-solide obtenue est redissoute dans de l'acétate d'éthyle bouillant et filtrée. La solution brun foncé est ensuite agitée pendant quelques heures et refroidie dans un bain de glace ; il se forme alors des cristaux. Les cristaux: sont filtrés 15 ce qui donne 75,3 g de P-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)éthanol brut sous forme de cristaux jaunes. Le produit brut est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle bouillant et donne le produit sensiblement pur sous forme d'aiguilles jaunes. lange est agité, purgé et chauffé à reflux sous azote pendant 3 69 10751 19 2005861 En suivant le même mode opératoire, mais avec des quantités équivalentes de phényl hydrazines ou cétones substituées de façon appropriée, on obtient les alcools suivants : p - ( 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl)éthanol, 5 P-/-1 -(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl7 éthanol, P-/-1 - ( 3-pyridinoyl ) -2-iaéthyl- 5-diméthylamino-3-indolyl7 éthanol, P-/-1 -(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl7éthanol. Exemple 8 1-p-chlorobenzovl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhvde. 10 Dans un ballon tricol de 1 litre à fond rond muni d'un agi tateur à moteur, d'un thermomètre à immersion et d'un tube desséchant, on charge 13»5 g d'acide phosphoriqu© solide et une solution de 78,5 g de p-(1-p-chlorobensoyl-2-métîiyl~5-iïiét3iQxy-3~±ndolyl) éthanol (voir exemple 7) dans 215 ml de diméthylsulfoxyde sec. On 15 ajoute alors 141,5 g de dicyclohexylcarbodiimids. Le mélange réac-tionnel orange est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on filtre et on lave le gâteau jusqu'à décoloration avec du chlorure de méthylène. Les filtrats chlcrométhyléniques réunis sont agités avec de l'eau ; on sépare la couche aqueuse et on l'ex-20 trait à nouveau avec du chlorure de méthylène. Tous les extraits réunis sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, traités au noir, séchés sur du sulfate de magnésium, concentrés sous pression réduite et séchés pour donner 119,6 g de 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-mé-thoxy-indole-3-acétaldéhyde fondant à 115-12020. 69 10751 20 2005861 On obtient des résultats analogues en remplaçant le carbodiimide dans le diméthylsulfoxyde par des quantités équivalentes de bichromate dans de l'acide sulfurique dilué ou de bioxyde de manganèse, ou d'anhydride acétique dans du diméthylsulfoxyde. 5 Le produit brut est isolé et purifié sous forme de produit d'addition par traitement d'une solution éthanolique dudit aldéhyde brut (65 ml d'éthanol et 112 g d'aldéhyde) avec 400 ml d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium. La formation du produit d'addition bisulfitique est très rapide, et le produit 10 jaune brillant se sépare très vite. Le produit est filtré, lavé avec de 1'éthanol et séché sous pression réduite. En répétant le même mode opératoire avec des quantités équivalentes des alcools obtenus dans l'exemple 7, on obtient les indole aldéhydes suivants : 15 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 1_(3_pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde, et 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-acétaldéhyde. Régénération de 1*aldéhyde pur à partir du produit 20 d'addition bisulfitique. __________ On charge dans tin ballon 60 g du produit d'addition bisulfitique du 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-acétaldéhyde, 500 ml de benzène et 500 ml d'eau. On agite le mélange puis on ajoute lentement 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Quand l'ad-25 dition est terminée on agite le mélange et on le chauffe bain de vapeur pendant environ une heure, puis on le refroidit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est lavé avec 6 fois 500 ml d'eau jusqu'à neutralité. Le filtrat est alors traité au noir, séché sur du sulfate de magnésium et 30 concentré pour donner 10,5 g de 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-métho-xy-indole-3-acétaldéhyde sous la forme d'un solide cristallin jaune brillant. On peut faire recristalliser le produit dans du t-butanol pour l'obtenir sous forme essentiellement pure, fondant à 121,5-35 123,020. 69 10751 21 Revendications 2005861 1. Procédé de préparation d'un aldéhyde de formule : 5 CH2CHO où Rj eat un groupe aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ eut un groupe alcoxy, alcoyle, amino, monoalco^rlamino ou dialcoylamino, dans lequel on traite un composé indolique de formule : oîi R. est de l'hydrogène ou R., A est un groupe hydroxyle„ amino ou alcoylamino et B est de l'hydrogène, ou un groupe 10 carboxyle, carboalcoxy ou 1-hydroxyalcoyle, A^ étant seulement un groupe hydroxy quand B1 est de l'hydrogène, avec un agent d'halogénation quand A1 est un groupe amino ou alcoylamino et avec un agent oxydant quand A1 est un groupe hydroxy, et, quand est de l'hydrogène, on acyle le composé ainsi obtenu avec un 15 agent aoylant contenant R. comme résidu acyle. ' i 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupe amino, B1 est un groupe carboxyle et l'agent d'halogénation est le N-bromo suc c inimid e ou le N-chlorosuccinimide. 3• Procédé selon la revendication 1, dans lequel A^ est un groupe hydroxy et est de l'hydrogène et l'agent oxydant est soit Un carbodiimide et un suif oxyde en présence d'un acide, soit 10751 22 2005861 un bichromate dans un acide, soit du bioxyde de manganèse dans un acide, soit un mélange d'acide acétique et de diméthylsulfoxyde . 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel A1 est xm groupe 1 hydroxy et B est un groupe hydroxyméthyle et l'agent oxydant est du tétraacétate de plomb, de l'acide perchlorique, de l'acide métaperiodique, un hypochlorite alcalin ou un bismu-thate d'un métal alcalin. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel est un groupe p-chlorobenzoyle, p-bromobenzoyle, 3-pyridinoyle ou 4-pyridinoyle et R^ est égal à R^. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel Rg est un radical méthyle. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel»R^ est un groupe méthoxy, méthylamino ou diméthylamino. 8. Procédé de préparation d'un aldéhyde de formule î dans laquelle est un groupe aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ est un groupe alcoxy, alcoyle, amino, monoalcoyl-amino ou dialcoylamino, procédé dans lequel on fait réagir une phénylhydrazine de formule : H 4 ou un de ses sels d'addition, dans laquelle R^ est de l'hydro- 69 1075-1 23 2005861 gène ou R1, avec un composé céto de formule î 0 tt Ro0 CH0CH0CH B 2 2 2, où A est xm groupe amino, aminoalcoyle ou hydroxy, B est de l'hydrogène, ou un groupe carboxyle, carboalcoxy ou 1-hydroxy-alcoyle, B étant seulement de l'hydrogène quand A est un groupe hydroxy et A et B peuvent être pris ensemble en formant un radical alcoylidène, pour produire un composé condensé de formule 1 1 où A est un groupe amino, aminoalcoyle, ou hydroxy et B est de l'hydrogène, ou un groupe carboxyle, carbalcoxy ou 1-hydroxy~ alcoyle, sous réserve que lorsque A et B pris ensemble sont un 10 groupe alcoylidène, ledit composé céto ou le produit de conden sation initial obtenu avec ce composé est traité avec un premier agent oxydant capable de transformer les oléfines en gly-cols, puis on traite ledit produit de condensation final avec 1 un agent oxydant quand A est un groupe hydroxy ou avec un 15 agent d'halogénation quand A^ est un groupe amino ou alcoyl amino, puis, lorsque est de l'hydrogène, on acyle le composé ainsi obtenu avec un agent aeylant contenant comme résidu acyle. 1 9. Procédé selon la revendication 8 dans lequel A 20 hydroxy et B^ est de l'hydrogène. est tua groupe 1 10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel A est un groupe amino et B1 est un radical carboxyle. 24 2085861 69 10751 11. Procédé selon la revendication 8 dans lequel est un groupe hydroxy et B1 est un groupe hydroxyméthyl. 12. Procédé §elon la revendication 8 dans lequel A et B pris ensemble sont un groupe alcoylidène et ledit premier agent oxy- 5 dant est le tétroxyde d'osmium. 13- Procédé selon la revendication 10 dans lequel l'agent halogé-nant est le N-bromoauccinimide ou le N-chlorosuccinimide. 14. Procédé selon la revendication 9, dans lequel l'agent oxydant est soit un carbodiimide et un suifoxyde en présence d'un 10 acide, soit un bichromate dans un acide, soit du bioxyde de man ganèse dans un acide, soit un mélange d'anhydride acétique et de diméthylsulfoxyde. 15. Procédé selon la revendication 11 dans lequel l'agent oxydant est le tétraacétate de plomb, l'acide perchlorique, l'acide 15 métaperiodique ou un hypochlorite ou un bismuthate de métal al calin. 16. Procédé selon l'une des revendications 13 à 15 dans lequel est un groupe p-chlorobenzoyle, p-bromobenzoyle, 3-pyridinoyle ou 4-pyridinoyle, et R^ est égal à R1. 20 17. Procédé selon l'une des revendications 13 à 16 dans lequel R^ est un groupe méthoxy, méthylamino ou diméthylamino. 18. Procédé selon l'une des revendications 13 à 17» dans lequel R2 est lin radical méthyle.