Brevet FR2007472A1 — publié le 19700109

La présente invention..a trait à des triphénylcarbinols substitués de la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un groupe méthyle ou éthyle et n est le chiffre 2 ou 3, ainsi qu a des sels d'addition d'acide de ces composés. le procédé selon l'invention pour la préparat.ion de triphenyl- carbinols de la formule générale I et de leurs sels d'addition d'acide est caractérisé en ce qu'on condense un composé-de la formule générale dans laquelle R.représente un groupe alcoxy ou aryloxy ou un groupe p-tert. butylphényle ou p-tert.amylphényle et RI, R2 et n ont la meme signification que ci dessus, à l'aide d'une réaction organo-métallique avec un halogénure de la formule générale dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R3 a la même signification que ci-dessus, on hydrolyse le produit de condensation et on transforme, le cas échéant, le composé obtenu en un sel d'addition d'acide. lès composés de départ des formules générales II et III appartiennent à des groupes de composés connus. lors du traitement d'un ester du composé de la formule -I avec un halogénure de la formule III on introduit 2 groupes phényle par la réaction organo-métallique, alors que dans la réaction correspondante avec une cétone de la formule II on-ne fixe qu'un groupe phényle. la résctxn-ornométallique susmentionnée peut,par exemple, être effectuée sous forme d'une réaction de Grignard. Be composé de la formule II est ainsi condensé dans un solvant inerte, tel que l'éther absolu, le benzène, le tétrahydrofurane, avec l'halogénure de phénylmagnésium correspondant qu'on peut préparer à partir d'halogénure de phényle et de magnésium. La réaction peut être effectuée d'une ma nière connue, par exemple à une température entre C et le point d'ébullition du solvant. Comme halogénure approprié on peut citer, par exemple, les chlorures, bromures ou iodures correspondants.Dans un autre mode d'exécution du procédé de l'invention, on condense le composé de la formule II en présence d'un solvant inerte avec un composé organo-métallique alcalin qu'on peut par exemple préparer par traitement d'un halogénure de phényle avec le lithium ou llalcoyl- lithium.On hydrolyse le produit de condensation de preférence sans purifieation et de la manière habituelle, par exemple,en le versant dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilue,en l'alca- linisant ensuite, ou, de préférence, en le versant dans une solution de chlorure d'ammonium aqueuse froide de manière à obtenir l'alcool correspondant. Celui-ei peut être séparé des produits secondaires et isolé par traitement avec des solvants organique s appropriés non miscibles à l'eau, tels que par exemple le chloroforme, l'éther, le chlorure de méthylène, et par lavage avec de l'eau. l'invention a également trait à la préparation de sels d'addition diacide des trlphénylcarbinols à substituants basiques obtenus selon l'invention. Comme tels sets on peut citer, par exemple, les sels formés avec des acides inorganiques, tels que l'acide ch%rhydrique, lucide bromhydrique, l'acide sulfurique etc, et avec des acides organiques, tels que l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique et en particulier l'acide citrique. les produits finals du procédé de l'invention peuvent etre purifiés par cristallisation ou par chromatographie sur de l'oxyde d 'alu- minium. On obtient ainsi en général des cristaux incplores. les composés de la formule I de meme que leurs sels présentent une activité amibicide. Ils présentent, après administration orale à des rongeurs, tels que des rats, les doses étant de 30 à 40 mg/kg, une activité amibicide, par exemple contre entamoeba histolytica. On a trouve, par exemple,'que 50 % de jeunes rats infectés avec entamoeba histolytica guérissaient après administration orale de 30-40 mg/kg de p-diéthylaminoéthoxyphényl-bis(p-tert.-butylphényl)- carbinol. Pour l'administration orale à des rats dans le test de 10 jours, la toxicité aiguë se situe à 2500 mg/kg. les composés de la formule I de meme que leurs sels d'addition d'acide présentent ainsi une activité amibicide comparable à l'activité de l'émétine qui est un amibicide connu. Lorsqu'on administre par voie orale le composé à des doses de 2,5-5 mg/kg, 50 % des rats guérissent, la toxicité ai guë dans le test de 10 Jours se situant à 12,5 mg/kg. les composés de la formule I présentent ainsi une toxicité nettement inférieure pour une activité comparable.C'est pourquoi ils peuvent être employés pour le traitement de maladiesdéclénchéespar des amibes. On peut, par exemple, les employer pour le traitement de dysentérie amibienne chronique aiguë à des doses de 1,5-7 mg/kg/jour. le traitement s'étend sur environ 7 jours, le dosage etant adapté au besoin particulier selon la gravité de l'infection. Selon une méthode préférée, on administre des composés de la formule I par voie orale sous forme de com-primés de 100 mg pendant 7 jours. les comprimés peuvent contenir par exemple 25 mg, 50 mg ou 100 mg de substance active. les triphénylcarbinols susmentionnés et leurs sels d'addition d'acide peuvent être administrés par voie entérale sous, forme de préparations pharmaceutiques. En général on introduit les composés de l'invention avec les excipients inertes habituels dans des formes de dosage appropriées à l'administration entérale, par exemple des capsules et des comprimés. Comme supports appropriés on peut utiliser des substances inorganiques ou organiques, telles que le lactose, l'amidon de mats, le stéarate de magnésium, le talc etc. Exemple 1 A 6,6 g de lithium brut dans 400 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte à 0 tout en gazéifiant avec de l'azote 100 g de p-bm} mo-tert.butylbenzène dans 100 ml d'éther. Ensuite on refroidit le mélange réactionnel, on traite goutte à goutte avec 47 g de p-(di méthylaminoéthoxy)-benzoate d'éthyle dans 100--ml d'éther et on chauffe pendant 2 heures sous reflux. le lithium non dissous est séparé par filtration.La solution est versée sur de la glace et du chlorure d'ammonium, reprise dans 500 ml d'éther, lavée à l'eau et concentrée. le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (domaine d'ébullition 80-105 ). On obtient ainsi le p-diméthylaminoéthoxy- phényl-bis-(p-tert.-butylphényle)-carbinol fondant à 147l48O., La substance de départ peut être préparée comme suit: On prépare un mélange de 166,1 g de 4-hydroxybenzoate d'éthyle, 350 g de carbonate de potassium (99-100 %), 1000 ml de cétone méthyléthylique et5 ml d'eau distillée. le mélange est-chauffé dans un appareil chauffé sous reflux jusqu'à ce que les 144 g de-chlorure de diméthylaminoéthyle initialement présents dans la douille Soxhlet saint entièrement dissous.Ensuite on chauffe encore 2 heures sous reflux. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace avec de la soude 3N, dissous avec de l'eau et extrait en secouant avec 700 ml d'éther. La phase éthérée est lavée avec 3 fois 300 ml d'eau et distillée. On obtient le p-(diméthylaminoéthoxy)-benzoate d'éthyle bouillant à 850 (0,001 mm Hg). Exemple 2 -A 9,99 g de lithium brut dans 450 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte, tout en gazéifiant avec de l'azote, 153 g de pbromo-tert.butylbenzène à 18-220. On agite jusqu'à ce que tout le lithium soit dissous (environ 12-18 heures). La solution est ensuite refroidie à OO et traitée goutte à goutte avec une solution de 79,5 g de p-(diéthylaminoéthoxy)-benzoate d'éthyle dans 150 ml d'éther. Vers la fin de l'addition, la température s'élève à 20 . Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 2 heures sous reflux, séparé par filtration du lithium non dissous, puis versé sur du chlorure d'ammonium et de la glace, extrait en secouant 3 fois avec 500 liii d'eau, desséché sur du sulfate de sodium, filtré et concentré. Le produit obtenu est recristallisé dans l'hexane; on obtient ainsi le p-diéthylaminoéthoxyphényle-bis-(p-tert.butylphényl)-carbinol fondant à 97-99 . Exemple 3 A 5,9 g de lithium brut dans 400 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte sous agitation dans le courant d'azote 90 g de p bromo-tert.butylbenzène. Le mélange réactionnel est agit jusqu'au lendemain, refroidi -à O et traité goutte à goutte avec 50 g de p-diéthylaminopropoxy-benzoate d'éthyle dans 100 ml d'éther absolu. On chauffe ensuite pendant 2 heures sous reflux et on sépare par filtration du lithium non dissous. le mélange réactionnel est versé sur de la glace et sur du chlorure d'ammonium, repris dans l'éther, lavé à l'eau et concentré. Le résidu est recristallisé dans l'éther. de pétrole; on obtient le p-diéthylaminopropoxyphényl-bis-(p-tert.butylphényl-carbinol fondant à 119-120,5 . La substance de départ peut être préparée comme suit: Une solution de 95,6 g de chlorure de diéthylaminopropyle dans 100 ml de cétone méthyléthylique est ajoutée goutte à goutte pendant 2 heures sous agitation à un mélange chauffé à l'ébullition de 107 g de 4-hydroxy-benzoate d'éthyle, 224 g de carbonate de potassium (99-100 %), 1000 ml de cétone méthyléthylique et 5 ml a'eau distillée. le mélange réactionnel est encore chauffé et agité pendant 4 heures au reflux, puis refroidi, versé sur de la glace et de la soude caustique 3N, dilué à l'eau, lavé avec 3 fois 100 mi d'eau et distillé. On obtient le p-diéthylaminopropoxybenzoate d'éthyle bouillant à 110-115 (0,01-0,03 mm Eg). Exemple 4 A 2,42 g de lithium brut dans 140 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte à 100, tout en refroidissant modérément et en gazéi- fiant avec de l'azote, une solution de 39,5 g de bromo-tert.amylben- zene dans 50 ml d'éther absolu. le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis traité goutte à goutte sous refroidissement avec 19,5 g de p-(diéthylaminoéthoxy)-benzoa te d'éthyle dans 30 ml d'éther absolu et chauffe pendant 2 1/2 heures au reflux. le lithium non dissous est séparé par filtration. la solution est versée sur du chlorure d'ammonium et de la glace,. reprise dans 100 ml d'éther; -lavée avec 3 x 100 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (domaine d'ébullition 80-1050); on obtient ainsi le p-diéthylaminoéthoxyphényl-bis-(p-tert.amylphényl)-carbinol fondant à 90-91 . Exemple 5 100- g de p-diéthylaminoéthoxyphényl-bis-(p-tert.butylphényl)- carbinol et 125 g d'amidon de pommes de terre sont mélangés intimement et humidifiés avec 80 g d'une solution aqueuse de gélatine à 4 . Àvec cette masse on prépare un granulat qu'on dessèche à la température ordinaire et qu'on mélange ensuite avec 1,5 g de stéarate de magnésium et 23,5 g de talc. On presse la masse obtenue sous forme de comprimés de 10 mm de diamètre avec une rainure en forme de croix et un poids d'environ 250 mg. Exemple 6 100 g de p-diéthylaminoéthoxyphényl-bis-(p-tert.butylphényl)- carbinol et 62', 5 g d'amidon de pommes de terre sont mélanges intimement et humidifiés-avec 40 g d'une solution aqueuse de gélatine à 4 %. Avec cette masse on prépare un granulat qu'ai dessèche à la température ambiante et qu 'on introduit ensuite dans des capsules de gélatine; poids d'une capsule = 250 mg. Revendications 1. Procédé pour la préparation de e triphénylcarbinols substitués de la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un groupe méthyle ou éthyle et n est le chiffre 2 ou 3, de même que de sels d'addition d'acide de ces composés, caractérisé en ce qu'on condense un composé de la formule générale dans laquelle R représente un groupe alcoxy ou aryloxy ou un groupe p-tert.butylphényle ou p-tert.amylphényle et R1t R2 et n ont la meme signification que ci-dessus, à l'aide d'une réaction organo-métallique avec un halogénure de la formule générale dans laquelle Hal représente un atome d 'halogène et R3 a la même signification que ci-dessus, on hydrolyse le produit de condensation et on transforme, le cas échéant, le composé obtenu en un sel d'addition d'acide. 2.-Procédé suivant la revendication 1, caractérisè en ce qu'non traite le p-(diéthylaminoéthQxy)-benzoate d'éthyle avec du p-bromo tert.butylbenzne, on hydrolyse le produit de condensation et on transforme, le cas échéant, le composé obtenu en un sel d'addition d'acide. 3. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 - 2. " 4. Triphénylcarbinols de la formule générale dans laquelle R, R et R représentent un groupe méthyle ou éthyle et n est le chiffre 2 ou 3, ainsi que les sels d'addition d'acide de ces composés. 5 . le p-diéthylaminoéthoxyphényl-bis-(p-tert.butylphényl)-carbinol et ses sels d'addition d'acide. 6 . À titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 3 - 5. 7 . Compositions ayant des propriétés amibicides, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé suivant les revendications 3 - 6. ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 8. Compositions suivant la revendication 7, caractériséesen ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 20 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 9 . Compositions suivant la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 10. Procédé-pour la préparation d'agents à activité-amibicide, caractérisé en ce qu'un -composé selon les revendications 3 - 4 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 11. Utilisation des composés suivant les revendications 3 comme agents amibicides.