Brevet FR2000609A1 — publié le 19690912

La présente invention concerne des gonatriènes et des gonatétraènes, et plus particulièrement certains nouveaux éthers 3cyclopentyliques de gonatriènes et de gonatétraènes,des procédés pour les préparer et des compositions pharmaceutiques les conte nantElle concerne en particulier des 13-mét'gyl-ou 13-polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxygona-1,3,5(10),8-tétraènes; des 13-polycar bonalkyl-3-cyclopentyloxy-8a-gona-1,355(10)-triènes; des 13 polycarbonylalkyl-3-cyclopentyloxy-16&alpha;-hydroxygona-1,3,5(10)- triènes; des 13-polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxygona-1,3,5(10)triènes; et des 13-polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy-1,3,5(10), 16-tétraènes qui sont utiles comte agents oestrogènes à action soutenue ou comme intermédiaires. pour la préparation de ces composés. les 3-cyclopentyloxy-stéroides nouveaux selcita présente invention présentent la formule générale (I) dans laquelle X représente dans laquelle R1 représente un groupe polycarbonalkyle ou sauf quand X a la structure (A), R1 peut aussi être mi groupe méthyle, Z représente un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène, R représente un radical alkyle inférieur, éthynyle, ou chloroéthynyle et R2 représente mi groupe alcanoyl(inférieur)oxy.Telles qu'utilisées présentement, les expressions "alkyle inférieur" et "alcanoyl(inférieur)oxy" désignent des fragments contenant de 1 à 8 atones de carbone, tandis que 1 terme de 1lpolycarbonalkyllrentend comprendre ceux des fragments contenant de 2 à8 atomes de carbone. De préférence le groupe polycarbonalkyle est un groupe éthyle. Des exemples caractéristiques des composés selon la prés sente invention en sont : le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-8&alpha;-gona- 1,3,5(10)-trièn-17-one; le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-17&alpha;- éthynylgona-1,3,5(10)-trièn-16&alpha;,17ss-diol, et le 17&alpha;-chloroéthynyl- 3-cyclopentyloxy-13ss-éthylgona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol. Les nouveaux 3-cyclopentyloxy stéroïdes selon la présente invention peuvent être préparés par le nouveau procédé qui comprend 1) la réduction d'un 3-cyclopentyloxy-stéroïde de formule générale dans laquelle R1 et Z ont les significations donnes ci-dessus, et les traits en pointillé indiquent une double liaison laculta- tive dans la position 14, pour denier un 3-cyclopentyloxygona- 1,3,5 (10), 8-tétraèn-17 ono ou 17-ol, un 3 cyclopentyloxy-13ss-polycarbonalkyl-gone-1,3,5(10)-trièn-17-one ou 17-ol, ou un 3-cyclopentyloxy-13ss-polycarbonyl-8&alpha;;-gona 1,3,5(10)trièn-17-one ou 17-ol, ou bien 2) l'éthérification, par un agent d'éthérification contenant le groupe cyclopentyle, du groupe 3-hydroxy, d'un 3-hydroxy-stéroïde de formule générale (III) dans laquelle X1 représente l'une des significations donnée cidessus pour X ou représente et si on le désire, l'oxydation d'un 17-ol résultant en une 17cétone, la réduction dc la 17 cétone en un 17-ol, l'alkylation, l'éthynylation ou lc chloroéthynylation d'un 17-cétone en 17alpha-alkylo, éthynyle ou chloroéthynyl-17ss-ol, l'acylation énolique d'une 17-cétone en #16-17-alcanoyloxy, ou oxydation d'un composé #16-17-alcanoyloxy en 16&alpha;-hydroxy-17-cétone ou 16&alpha;,17-diol. Il est bien entendu que, dans les processus précédents, un groupe céto quelconque présent en position 17- ou un groupe hydroxy en position 16 et/ou 17, doit être protégé par formation d'un dérivé approprié et qu'ensuite, on élimine le groupe protecteur. En fonction des conditions réactionnelles, la réduction du stéroïde de gonapentaène ou de gonatétraène, de formule (II), peut donner un gona-1,3,5(10),8-tétraène, un gona-1,3,5(10)-triène ou un 8&alpha;-gona-1,3,5(10)-triène. Par exemple, l'hydrogénation catalytique du gonapentaène ou du gonatétraène fournit un 8a-gona1,3,5(10)-triène tandis qu'on peut obtenir un gona-1,3,5(10),8 tétraène, par reduction catalytique de gonapentaène, et arrêt de l'hydrogénation, lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée. On peut obtenir un gona-1,3,5(10)-triène par réduction de gonatétraène avec, par exemple un métal alcalin dans l'ammoniac liquide. On peut effectuer l'éthérification de 3-hydroxy-stéroïde (III) par exemple, en mettant le stéroïde (III) en contact avec un halogénure de cyclopentyle, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, par example du méthylate de sodium et de l'éthylate de potassium dans un alcenol, par exemple le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, dans une gamme de température d'environ 50 C à la tcmpérature de reflux pendant une durée d'environ 1 à 5 heures. De préférence, on conduit cette réaction avec le bromure de cyclopentyle, en présence de méthylate de sodium, dans l'éthanol absolu à la température du reflux. Lorsque la réaction est terminée, le 3-cyclopentyloxy stéroïde qui en résulte peut être séparé pour la récupération selon des processus classiques. Par exemple, on peut refroidir le mélan gu réactionnel, le concentrer, le faire digérer dans un mélange d'eau et de solvant organique non miscible à l'eau, puis ou déshydrate la couche organique, on l'évapore à siccité et l1on rccristallise le residu dans un solvant approprié pour fournir le produit. Lorsque le produit du processus de réduction (1) ou du proces- sus d'éthérification (2) est un composé désiré de formule (I) par un postcomposé désiré ou bien est un composé de formules on peut obtenir le composé désiré de formule (I) par un posttraitement ultérieur. Par exemple, o pont préparer les éthers 3-cyclopentyliques de 13-polycarbonalkylgonatrièn-17-ols et du 13-polycarbonylalkylgonatétraèn-17-ols par la réduction des éthers 3-cyclopentylique s de 13-polycarbonylalkylgonatrièn et de 13-polycarbonalkylgonattétraèn-17-ones correspondants.On peut effectuer cette réaction par mise en contact d'un ether 3-cyclopentylique approprié d'un 13-polycarbonalkylgonatrièn-17-one ou de 13-polycarbonalkylgonatétraèn-17-one, avec un borohydrure de métal alcalin,par example dans un alcanol, .; mie température voisine de l'ambiante pendant plusieurs heures.Lorsque la réduction est achevée, on peut séparer le produit résultant par des processus classiques.Par exemple, on mélange avec de l'eau le mélange réactionnel, pour précipiter le produit, que l'on recueille alors par filtration et qu'on recristallise a partir d'un solvant approprié,par exenple un alcanol. On peut obtenir un 3-cyclopentyloxy-17-céto stéroïde de formule (I)à partir du 17-hydroxy-stéroïde correspondant par une oxydation, par exemple l'orydation d'Oppenauer. On peut préparer les 3-cyclopentyloxy-17&alpha;-éthynyl-1,3,5(10), 8-tétraèn-17ss-ols; les 13-polycarbonylalkyl-3-cyclopentyloxy-17&alpha;- éthynyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ols; les 13-polycarbonylalkyl 3-cyclopentyloxy-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(10)-trièn-16&alpha;,17ss-diols;; et les 13-polyearbonalkyl-3-cyclopelltyloxy-17a-éthynylgona- 1,3,5(10)-trièn-17ss-ols selon la présente invention, par éthynylation, (par exemple avec un composé éthynylique organométallique)en 17-céto-stéroide correspondant. On peut mettre le 17-cétostéroïde en contact avec un excès du mélange acétylure de lithium/ éthylène-diamine, dans le diméthylsulfoxyde anhydre, sous atmosphère d'acétylène, à la température ambiante environ, pendant environ de 15 ninutes à 4 heures. Lorsque la réaction est achevée, on peut séparer le 17&alpha;-éthynyl-17ss-hydroxy-stéroïde approprié, selon des procédés de routine.Par exemple, on peut verser le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, effectuer l'extraction avec un solvant non miscible à l'eau,qu'on lave ensuite,sèche et évapore à siccité pour fournir le produit comme résidu. On peut effectuer la transformation d'un 3-cyclopentyloxy17-céto-stéroïde en son 17&alpha;-chloroéthynyl-3-cyclopentyloxy-17ss hydroxy-stéroïde correspondant, par chloroéthynylation (par exenple avec un composé chlorethynylique organométallique), par exemple ainsi qu' il est décrit par FRIED et ses collaborateurs, dans J. A. C. S. 83, 4663 (1961). On peut préparer un acylate de polycarbonylalkyl-3-cyclopentyloxygona- 1,3,5(10),16-tétraèn-17-ol à partir de son 13-polyycarbonalkyl3-cyclopentylgona-1,3,5(10)-trièn-17-one correspondant par acylation énolyque (par exemple avec de l'acétate d'isopropényle), par exemple tel que décrit par LEEDS et ses collaborateurs dans J.A.C.S., 76, 2943 (1954).On peut transformer un acylatc de 13polycarbonalkyl-3-cyclopentylgona-1,3,5(10),16-tétraèn-17-ol, en on 13-polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy-16&alpha;-hydroxygona-1,3,5(10)- trièn-17-one, correspondant, par oxydation (par exemple, avec un peracide, pour former un 16&alpha;,17&alpha;-époxide, qui est ensuite hydrolysé.). On peut transformer un 13-polycarbonalkyl-3-cyclopentyl17-céto-stéroïde en un 17&alpha;-alkyl1-13-polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy- 17ss-hydroxy-stéroïde p-r alkylation (par exemple avec un compose alkylique organométallique), par example tel que décrit par HENREST et ses collaborateurs, dans J.A.C.S. page 1190 (1950). De nombreux stéroïdes utilisés comme matières premières sont décrits dans la littérature, tandis que d'autres sont préparés conformément aux processus connus du spécialiste dc la chimie des stéroïdes. Des procédés pour la préparation des matières premières sont illustrés per les brevets britanniques n 991 592, 991 933, 991 594, 1 024 911, 1 041 277, 991 593, 1 111 447 t 1 115 954 et par BUZEY et ses collaborateurs dans J. Mod. Chem. 1967, 10, 199-204. La présente invention concerne des stéroïdes présentant un groupe 130-alkyle (c'est-à-dire des dextro-énantiomères) en présence ou en l'absence de leurs léve- ou 13&alpha;-alkyle émantiomères, de sorte qu'il y ait les dextro-énantiomères résolus et des dextroénantiomères en mélanges avec les lévo-énantiomères correspondants, on particulier Ses mélanges racémiques. Ls- Demanderesse a découvert que les nouveaux 3-cyclopentyl- oxy stéroïdes selon la présente invention, en particulier les composés 13ss-éthyliques, étaient précieux comme produits médicaux synthétiques ou comme intermédiaire de produits médicaux synthé tiques. En particulier, certains 3-cyclopentyloxy stéroïdes selon la présente invention et spécialement les composés 13ss-éthyliques, qui présentent un substituant 17&alpha;-éthynyle, 17&alpha;-chloroéthynyle ou 17&alpha;-alkyle (inférieur), présentent une utilité comme agents oestrogènes, dans les essais étalons pharmacologiques. De façon surprenante, la Demanderesse a découvert que de nombreux éthers 3-cyclopentyliques selon la présente invention, en particulier des composés 13ss-éthylique de formule (I), dans laquelle M représente (C) ou (F) présentaient une réponse oestrogène de longue durée. Les composés dans lesquels X représente (C) appartiennent à la classe générale de stéroïdes décrits au brevet britannique n 1 111 447 précité, et ceux de formule (F) appartiennent à la classc générale de stéroïdes écrits au brevet britannique n 1 041 277 précité brevet no 1 111 447 précité ne suggère pas qu'il y a activité oestrogène prolongée et le brevet 1 041 277 précité propose simplement ses composés comme intermédiaires pour d'autres stéroïdes. Un essai pharmacologique selon lequel on démontra l'activité prolongée de l'effet oestrogène est conduit comme suit On administre à des rattes stérilisées 1 mg du composé au jour O et l'on prélève des frottis vaginaux l'après-midi de chacun des jours suivants. ta proportion des ratites qui répondent avec des frottis vaginaux cornifiés augmente avec les composés actifs. LA durée prolongée de l'activité est indiquée par dca composés présentant des frottis positifs au moins pendant plusieurs jours depuis le jour 0. Dais ce processus, las composés dl-3-cyclopentyl- oxy-13ss-éthyl-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol (Composé I), dl-1-cyclopentyloxy-17&alpha;-chloro-éthynyl-13ss-éthylgona-1,3,5(10)- trièn-17ss-ol (Composé II) det dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-17&alpha;- éthynyl-8&alpha;;-gona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol (Composé III) fournissant les données du Tableau suivant TABLEAU Essai avec frottis vaginal à long terme chez la Ratt@ Numéros des frottis positifs sur un total de 5 par jour Composé N 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 I 0 0 0 0 4 5 5 2 3 1 3 3 3 3 1 2 4 3 1 2 2 1 1 1 1 1 II 0 0 0 1 4 3 4 5 1 0 0 3 3 3 2 1 3 3 2 2 2 0 0 III 0 0 0 0 5 5 1 0 3 1 4 3 3 2 2 3 2 0 1 0 2 0 2 2 2 Do nombreux composés selon la présente invention sont d'une valeur particulière comme agents oestrogènes, parce qu'ils présentent unc réponse oestrogène excellente, qu'ils ont une action s'établissant rapidement, un effet qui dure longuement et une faible activité. De nombreux composés présentent une activité qui se prolonge lorsqu'ils sont administrés oralement.Comme agents oestrogènes, les composés 3-cyclopentyloxy stéroïdes selon la présente invention, de formule (I), dans laquelle X représente (A), (C), (E) ou (F) sont médicinalement utiles en thérapeutique de remplacement dans les déficiences oestrogéniques. On peut également les utiliser dans les cas de carcinomes d la prostate, dans les carcinomes inopérables du sein, particulièrement chez la femme après la ménopause.En outre, on peut les utiliser dans lie chlorino-épithéliomes, pour tumeurs malignes des voies urinaires, les adénomes sébacés séniles de la peau, la suppresion de la lactation, la prophylaxie et le traitement des oreillons épidémiques, le traitement de l'athérosclérosc et de l'ostéoporose sénile. Pour les buts vétérinaires, on peut utiliser les 3-cyclopentyloxy stéroïdes selon la présent invention, dans la thérapie de remplacement chez les femelles sous-développées, l'incontinance, les vaginites des chiennes stérilisées, la pyométrie, l'inertie utérine et la rétention des membranes foetales. tes composes selon la présente invention, dans lesquels X présent la structure (B), (D) ou (G) sont utiles comme inter- médiaires pour la préparation des dérivés 17&alpha;-éthynyliques, 17achloroéthynyliques ou 17&alpha;-alkyliques (inférieur) dans lesquels X est (C) ou (E). Les préparations pharmaceutiques selon la présente invention, sont celles qui comportant un composé de structure (I) avec X représentant (A), (C), (E) ou (F) en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On compose une semblable préparation selon un procédé dans lequel la composé est mélangé ou amené de toute autre façon en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés peuvent aussi être administrés seuls. Lorsqu'on les administre cal combinaison avec dca véhicule s pharmaceutique- ment acceptables, la proportion du véhicule est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la route choisie pour l'administration et la pratique classique pharmacologique. Par exemple, on peut administrer oralement les composés, sous la forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, la lactose, certaine types d'argiles, etc. On peut aussi les administrer oralement, sous la forme de solutions qui contiennent des agents colorantss ou aromatisants, ou bien on peut les injecter par voie parentérale.Pour l'administration parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés, par exemple du glucose ou du sel en quantité suffisante pour rendre la solution isotonique. Le dosage des présents agents thérapeutiques variera selon la forme de l'administration et le composé particulier choisi. En outre, il variera selon le sujet particulier sous traitement. En général, on amorce le traitement avec des petites doses, sensiblement moindres que la dose optimale du composé. Ensuite, on augmente le dosage de faibles quantités, jusqu'à e que l'effet optimum, dans les circonstances, soit atteint. En général, les composés selon la présente invention sont administrés, de la façon la plus désirable, à un niveau de concentration qui fournit généralement les résultats efficaces sans causer d'effets secondaires dangereus ou défavorables et de préférence à un niveau qui est compris entre 0,02 g et 500 g environ par kg et par jour, bien que, comme il a été déja signalé, des variations puissent se produire et qu'il soit désirable d'appliquer un niveau de dosage supérieur à 500 g par kg et par jour. Cependant, un niveau de dosage qui est compris dans la gamme de 0,20 à 200 g environ, par kg et par jour est le plus désirablement appliqué de façon à obtenir les effets désirés. Les exemples qui vont suivre illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 On dissout 2,00 g de dl-13ss-éthylgona-1,3,5(10)-trièn-3,16&alpha;, 17ss-triol, dans une solution de 600 mg de méthacrylate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute 2,5 g de bromure de cyclopentyle en on port le mélange au reflux pendant 2 heures. On refrodit la solution, ou élimine l'éthanol sous vide et l'on fait digérer le résidu dans un mélange d'eau ou d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, de L saumure et on déshydrate sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on élimine le solvant sous vide et l'on traite le résidu dans une solution de tétrahydr furane, avec du charbon "Nuchar". Après filtration sour "Supercol", on élimine le solvant sous vide de l'on dissout le résidu dans l'éther.Après repos, on filtre le mélange, on élimine l'éther du filtrat sous vide, et on recristallise le résidu dans l'isopropanol. On sépare les cristaux par filtration pour obtenir 1,00 g de dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthylgono-1,3,5(10)-trièn-16&alpha;,17ss-diol, comme produit de solvatation avec l'isopropanol, point de fusion 99-100 C; #maxKBr 3,13 . Analyse: Calculé pour C24H34O3C3H8O C, 75,31; H, 9,83 Trouvé : C, 75,70; H, 9,65. On obtient de façon similaire par synthèse, le dl-3-cyclo pentyloxy-13ss-propylgona-1,3,5(10)-trièn-16&alpha;,17ss-diol. EXEMPLE 2 On dissout 6,00 g de dl-13ss-éthyl-3-hydroxy-8&alpha;-gona-1,3,5(10)- trièn-17-one dans une solution de 1,30 g de méthylate de sodium dans 260 ml d'éthanol absolu et l'on agite à la température du reflux jusqu'à dissolution complète des solides. On ajoute 7,0 g de bromure de cyclopentyle et on porte le mélange au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on élimine l'éthanol sous vide et l'on fait digérer le résidu dans un mélange d'eau ot d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau, et à la saumure, puis on déshydrate sur sulfate de sodium anhydree, on filtre, on élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu dans du benzène. On fait passer la solution dans une colonne de "Florex XXS", on élimine le solvat sous vide et on dissout le résidu dans du chloroforme. On fait passer la solution dans une colonne de gel de silice, on élimine le solvant sous vide et l'on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir 3,78 g de produit. On dissout un échantillon de 1,00 g dans du chlorure de méthylène, ou traite avec du charbon "Huchar", on filtra sur "Supercel" et l'on remplace le solvant pour l'isopropanol par ébullition. On ensemence la solution et on laisse en repos pour obtenir 0,89 g de dl-3-cyclopentyloxy 13ss-éthyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17-one pur, point de fusion 133-134 C, #maxKBr 5,78 . Analyse: Calculé pour C24H32O2 C, 81,77 ; H, 9,17 Trouvé: C, 81,62; H, 9,00 On transforme par un processus similaire le dl-13ss-butyl 3-hydroxy-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17-one en dl-13ss-butyl-3 cyclopentyloxy-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17-one. EXEMPLE 3 On ajoute 2,00 g de dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-8&alpha;-gona- 1,3,5(10)-trièn-17-one à 150 ml de méthanol, on agite le mélange et on ajoute par petites portions 2,0 g de borohydrure de sodium, au mélange réactionnel, en 1 heure. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 autres heures, puis on ajoute 200 ml d'eau, goutte à goutte, pour précipiter totalement le produit. On sépare le solide par filtration puis on le dissout dans du chlorure de méthylène, on le traite avec du charbon Nuchar, on filtre sur Supercel et on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu dans le méthanol, puis on ajoute de l'eau goutte à goutte en agitant pour précipiter le produit.On recueille le produit par filtration et sèche pour obtenir 1,27 g de dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-8alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol, point de fusion 100-101 C, #maxKBr 3,02 . Analyse: Calculé pour C24H34O2 C, 81,48; H, 9,48. D'une façon similaire, on transforme le dl-13ss-butyl-3 cyclopentyloxy-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17-one on dl-13ss-butyl-3 cyclopentyloxy-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol. EXEMPLE 4 On dissout 3,00 g de dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthylgona1,3,5(10)-trièn-17-one dans 80 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, et l'on sature avec de l'acétylène purifié par barbottage du gas dans le solvant pendant 1/2 heure. On ajoute 1,5 g d'acétylure de lithiuméthylène diamine et l'on agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'acétylène, à la température ambiante, pendant 1 h 1/2. On ajoute une nouvelle quantité de 1,5 g d'acétylure de lithiuméthylène diamine, et l'on agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h 1/2. On verse le mélange réactionnel sur de la glace est effectue l'extraction avec de l'éther-acétate d'éthyle, et on lave l'extrait à l'eau et avec de la saumure. On déshydrate la solution sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on élimine le solvant sous vide.On dissout l'huile dans du benzène, on fait passer la solution dans une colonne de Florex XXS et l'on élimine le solvant sous vide pour obtenir 1,75 g de dl-3-cyclopentyloxy 13ss-éthyl-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol; #maxKBr 3,0 et 3,1 . De façon similaire, on prépare le dl-13ss-butyl-3-cyclopentyl- oxy-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(1C)-triène-17ss-ol. EXEMPLE 5 On dissout 5,00 g de dl-13ss-éthyl-17-méthylgona-1,3,5(10)trièn-3,17ss-diol, dans une solution de 1,50 g de méthylate dc se- dium dane 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute 5,0 g de bromure de cyclopentyle et l'on porte àu reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. Âpres refroidissement, on élimine lo solvant sous vide on fait digérer le résidu avec dc l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave la couche organique avec de l'eau et de la saumure, puis on déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre.On filtre le mélan- ge et évapore le solvant sous vide pour fournir le dl-3-cyclopentyl 13ss-éthyl-17&alpha;-méthylgona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol. D'une façon similaire, on transforme le dl-13ss,17&alpha;-diéthyl- gona-1,3,5(10)-trièn-3,17ss-diol on dl-3-cyclopentyl-17ss,17&alpha;- diéthylgona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol, et le dl-13ss-butyl-17&alpha;-propyl- gona-1,3,5(10)-trièn-3,17ss-diol, en dl-13ss-butyl-3-cyclopentyloxy 17&alpha;-propylgona-1,3,5-triène-17ss-ol. 6 On dissout 1 , 93 g d dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-8&alpha;-gona- 1,3,5(10)-trièn-17-one dans 30 nil de diméthylsulfoxyde anhydre et llon fait barbotter de l'acétylene purifié à travers la solution agitée, pendant 45 minutes. On ajoute 2,0 g d'acétylure de lithium- éthylène diamine, et l'on agite le mélangc sous acétylène à la tem- pérature ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange réaction- nel dans l'eau, on filtre le solide résultant sur supercol et on sèche le mélange à l'air. On effectue l'extraction du mélange de solides avec du chlorure de méthylène, on filtre et élimine le solvant sous vide. On dissout l'huile résultante dans un mélange 1:1 d'hexane et de benzène, et l'on fait passer la solution dans une colonne de Florex XXS et l'on élimine alors le solvant sous vide. On dissout l'huile résultante dans l'hexane et l'on répète le traitement ci-dessus pour obtenir 1,05 g de dl-3-cyclopentyloxy- 13ss-éthyl-17&alpha;-éthynyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol #max 2,96 et 3,04 . Analyse: Calculé pour C26H34O2 C, 82,49 ; H, 9,05 Trouvé: C, 82,61; H, 9,30. De la même façon on transforme la dl-13ss-butyl-3-cyclopentyl oxy-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17-one en dl-13ss-butyl-3-cyclopentyl oxy-17&alpha;-éthynyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol. EXEMPLE 7 On dissout 5,00 g de dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-gona1,3,5(10)-trièn-17-one dans 50 ml d'acétate d'isopropényle puis on ajoute 5 ml d'une solution préparée en mélangeant avec soin 10 gouttes d'acide sulfonique concentré avec 10 ml d'acétate d'isopropényle. On porte le mélane réactionnel au reflux pendant 1 heure, puis on distill lentement pendant 5 hures, pour éliminer 54 mi du distillat. Après refroidissement, on dilue le distillat avec du benzène, puis on lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate dc sodium, à l'eau, avec dc la saumure et l'on déshydrate sur sulfate de sodium anhydre.Après filtration, on élimine le solve-nt sous vide. et l'on dissout lo résidu dans de l'hexane bouillant. On refroidit la solution et la fait passer dans une colonne de Florex XXS. On élimine le solvant sous vide on triture le résidu avec du méthanol c-t filtrc pour obtenir 3,00 g d'acétate de dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthylgona-1,3,5(10), 16tétraène-17-ol, point de fusion 120-121 C, #maxKBr 5,70 . Analyse : Calculé pour C26H34O3 C, 79,15 ; H, 8.69 Trouvé : G, 79,12 i H, 8,70. D l. même façon, on fait réagir le dl-13ss-butyl-3-cyclo- pentyloxygona-1,3,5(10)-trièn-17-one, avec du butyrate d'isopropényle, pour obtenir le butyrate de dl-13ss-butyl-3-cyclopentyloxygona-1,3,5(10),16-tétraèn-17-ol. EXEMPLE 8 On dissout 2,50 g d'acétate de dl-3-cyclopentyloxy-13sséthylgona-1,3,5(10),16-tétraèn-17-ol, préparé selon 1 processus dc l'exemple 7, dans 100 mi dc benzène, on refroidit avec un bain de glace, et l'on ajoute 2,0 g d'acide m-chloro-perbenzoïque. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, puis on étend avec do l'éther, on lave avec une solution à 5 % de carbonate de potassium, à l'eau svec dc la saumure et on déshydrate sur sulfate de sodium anhydre.On filtre le mélange, on élimine le solvant sous vide et on dissout l'huile résultante dans 250 ml de méthanol, contenant 75 ml d'acide sulfurique (3 molaire). On laisse réposer le mélange réactionnel à la témperature ambiante pendant 4 jours, puis on évapore le solvant, sous vide au tiers de son volume. On étend le mélange avec de l'eau, on filtre et on sèche à l'air le solidc cristallin blanc. On dissout le solide dans de. chlorure de méthylène, on traite avec du charbon de bois et filtre. On élimine le solvant sous vide ct on cristallise le résidu dans du méthanol, pour obtenir 1,59 g de produit, point de fusion 160-162 C.On purifie encore un tillon de 0,30 e selon le processus précédent, pour obtenir dans l'isopropanol, 0,22 d de dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-16&alpha;- hydroxygona-1,3,5(10)-trièn-17-one, point de fusion 163-165 C #maxKBr 3,0 et 5,75 . Analyse: Calculé pour C24H32O3 C, 78,22 ; H, 8,75 Trouvé : c, 77,93 ; E, 8,78. De la même façon, on effectue la synthèse des homologues 13ss-propylique et 13ss-butylique du produit ci-dessus. EXEMPLE 9 On dissout 1,17 g de dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-16&alpha;- hydroxygona-1,3,5(10)-trièn-17-one, préparé comme à l'exemple 8, dans 25 ml de diméthylsulfoxyde anhydro, puis on fait barbotter de l'acétylène purifié à travers la solution agitée, pendant 1 heure. On ajoute 1,00 g d'acétylure de lithium-éthylène diamine et l'on agite 7 mélange sous acétylène, à la tcmpérature ambiante, pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, on effectue l'extraction du mélange avec de l'éther, on lave et on sèche. On évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans le mélange 1:1 d'hexene et de benzène, et l'on fait passer la solution dans une colonne de Florex XXS. On effectue l'éluation du produit en lavant la colonne à l'éther, puis on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu pas ébullition avec de l'hexane contenant juste assez d'éther pour solubiliser le produit.On laisse la solution au repos pour obtenir 0,35 g de dl-3-cyclopenyloxy-13ss-éthyl-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(10)- trièn-16&alpha;,17ss-diol, point de fusion 150-152 C; Analyse : Calculé pour C26H34O3 C, 79,15 ; , 8,69 Trouvé C, 78,87 9 H, 8,82 En appliquant le processus ci-dessus, on prépare les composés suivants : dl-3-cyclopentyloxy-17&alpha;-éthynyl-13ss-propylgona-1,3,5(10)- triène-16&alpha;,17ss-diol ; et dl-13ss-butyl-3-cyclopentyloxy-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(10) triène-16&alpha;,17ss-diol. EXEMPLE 10 On ajoute 1,0 g dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthylgona-1,3,5(10)trièn-17-one dans 10 ml de tétrahydrofurano anhydre à un excès de chloro-acétylure dc lithium [préparé à partir d méthyl-lithium, (25 ml à 1,6 M dans l'éther) t de cis-dichloro-éthylène, 1,82 g], dans 100 ml d'éther anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant quatre heures, on refroidit dans un bain de glace et l'on ajout 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On lave la plias organique, on déshydrate ct évapore. On dissout le résidu dans uui mélange 50:50 de benzène ct d'éther de pétrole et filtre à travers de. l'alumine neutre n grade 1". On évapore le filtra t sous vide, pour obtenir le dl-3-cyclopentyloxy-17&alpha;- chloroéthynyl-13ss-éthylgona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol, comme solide vitreux blanc (0,175 g). #maxKBr 3,0 ; 4,50 ; 6,25 . Analyse : Calculé pour C26H31ClO2 C, 76,00 b H, 7,60 ; Cl 7,59 Trouvé : C, 76,66 ; H, 8,22 ; Cl 7,58. De la même façon, on fait réagir le dl-3-cyclopentyloxy13ss-propylgona-1,3,5(10)-trièn-17-one, pour obtenir le dl-3-cyclo- pentyloxy-17&alpha;-chloroéthynyl-13ss-propylgona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol. EXEMPLE 11 On dissout 1,5 g de d-3-cyclopentyloxy-13ss-éthylgona1,3,5(10),8-tétraèn-17-one dans 10 ml diméthylsulfoxyde anhydro, et l'on fait barbotter de l'acétylène purifié à travers la solution agitée pendant 1 demi-heure On ajouts alors 2,0 g d'acétylure de lithium-éthylène diamine et l'on agite le mélange à le température ambiante pendant 2 heures.On verse le mélange réactionnel dans de la glace en agitant et on extrait à l'éther.Ce dernier est lavé,sché et évaporé et on filtre le résidu dans une colonne de Florex en utilisant du benzène.On se débarrasse du solvant et on recristallise deux fois le produit dals le iaéthanol pour obtenir le d-3-cyclopentyloxy-17&alpha;-éthynyl-13ss-éthylgona-1,3,5(10), 8-tétraen-17ss-ol,en tant qu'alcoolate (0,470 g); p.f.116-117 ; #maxBr 2,92-3,10-6,25-8,02; #maxEtOH 278 m-(#19.000);[&alpha;]D24= -134 (c=2, chf). On prépare le d-3-cyclopentyloxy-13ss-méthyl-17&alpha;-éthynyl- gona-1,3,5(10),8-tétraèn-17ss-ol(p.f. 124-125 ) par un procédé analogue. EXEMPLE 12 En répétant le processus de l'exemple 10,par réaction d'un 13ss-polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxygona-17-one approprié avec le chloro-acétylure de lithiun,on prépare les composés suivants: dl-17&alpha;-chloroéthynyl-3-cyclopentyloxy-13ss-1,3,5 (10),8-tétraèn-17ss-ol; dl-17&alpha;-chloroéthynyl-3-cyclopentyloxy-13ss- 1,3,5 (10)-tétraèn-16&alpha;,17ss-diol; et dl-17&alpha;-chloroéthynyl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-8&alpha;- gona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol. il est bien entendu que, dans tous ces exemples, on peut utiliser soit les dl-stéreoïdes,soit les d-isomres spécifiques comme matière première,avec des résultats analogues. L'exemple suivant illustre des compositions pharmaceutiques selon la présente invention. EXEMPLE 13 On prépare des comprimés de façon classique de sorte que chacun contienne les composants suivants dl-3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-17&alpha;-éthynylgona- 1,3,5(10)-trièn-17ss- ol 5 ng Lactose séché par pulvérisation 75 mC Méthylcellulose (400 cps) 12 mg Acide stéarique en poudre 6 ng Talc 2 ng REVENDICATIONS 1) Un 3-cyclopentyloxy-stéroïde de formule générale (I) caractérisé en ce que X représente dans laquelle R1 représente un groupe polycarbonalkyle ou,sauf si X a la structure(A),R1@ peut aussi être un groupe méthyle,Z représente un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène,R représente un groupe alkyle inférieur,éthynyle ou chloroéthynyle,et R- représente un groupe alcanoyl(inférieur)-oxy. 2) Stéroïde selon la revendication 1, caractérisé en ce que X a a la structure (A). 3)Stéroïde selon la revendication 27caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle inférieur ou chloroéthynyle. 4) Stéroïde selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un groupe éthynyle. 5) Stéroïde selon la revendication 1, caractérisé en ce que a a la strncturc (C). 6) Stéroïde selon la revendication 1, caractérisé en ce que X a la structure (E). 7) Stéroïde selon la revendication 6, caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle inférieur ou éthynyle. 8) Stéroïde selon la revendication 6, caractérisé en ce que R resrésente un groupe chloroéthynyle. 9) Stéroïde selon la revendication 1, caractérisé en ce que X a la structure (F). 10) Stéroïde selon la revendication 9, caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle inférieur ou éthynyle. 11) Stéroïde selon la revendication 9, caractérisé en ce que R représente un groupe chloroéthynyle. 12) Stéroïde selon la revendication 1, caractérise Cm ce que X a la structure (B). 13) Stéroïde selon la revendication 12, caractérisé en ce que Z représente un groupe carbonyle. 14) Stéroïde selon la revendication 12, caractérisé en ce que Z représente un groupe hydroxyméthylène. 15) Stéroïde selon la revendication 1, caractérisé en ce que X a la structure (D). 16) Stéroïde selon la revendication 1, caractérise c-n ce que X a la structure (G). 17) Stéroïde sinon l'une des revendications 2 à 11, caracté- risé en ce que R1 représente un groupe éthyle. 18) Stéroide selon l'une des revendications 12 à 16, caractérisé en c que R1 représente un groupe éthyle. 19) Le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(10)- trièn-17ss-ol. 20) Le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-17&alpha;-éthynyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10) trièn-17ss-ol. 21) Le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-17&alpha;-éthynylgona-1,3,5(10)- trièn-16&alpha;,17ss-diol 22) Le 17&alpha;-chloroéthynyl-3-cycloéthynyl-3-cyclopentyloxy-13ss- éthylgona-1,3,5(10)-trièn-17ss-ol. 23. Le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthylgona-1,3,5(10)-trièn-16&alpha;, 17ss-diol. 24. Le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-8&alpha;-gona,1,3,5(10)-trièn- 17ss-one. 25. Le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn- 17ss-ol. 26. Le 3-cyclopentyloxy-13ss-éthyl-16&alpha;-hydroxygona-1,3,5(10)- trièn-17ss-one. 27. L'acetate de 3-cyclopentyloxy-13ss-éthylgona-1,3,5(10),16tétraèn-17-ol. 28. La racémate d'un 3-cyclopentyloxy-stéroïde tel que revendiqué dans l'une quelconque des revendications ci-dessus et son 13&alpha;-énantiomère 29. Procédé pour la préparation d'un 3-cyclopentyloxystéroïde tel que revendiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce que :: c) on réduit un 3-cyclopentyloxy-stéroïde, de formule générale dans laquelle R et Z ont les significations données ci-dessus dans la revendication 1, et dans laquelle le trait en pointillé indique une double liaison facultative en position 14, pour donner un 3-cyclopentyloxy-13ss-polycarboalkylgona-1,3,5(10),8-tétraèn17-one ou 17-ol, un 3-cyclopentyloxy-13-polycarbonalkylgona1,3,5(10)-trièn-17-one ou -17-one ou un 3-cyclopentyloxy-13-poly carbonlalkyl-8&alpha;;-gona-1,3,5(10)-trièn-17-one ou -17-ol, ou bien b) on éthérifie à l'aide d'un agent d'éthérification contenant le groupe cyclopentyle, le groupe 3-hydroxy d'un 3-hydroxystéroïde de formule générale (III) dans laquelle X présente l'une des significations données dans la revendication 1 pour X, ou représente et, si on le désire, on oxyde le 17-ol résultant on 17-cétone, on réduit une 17-cétone on 17-ol, on alkyle, éthynyle ou chloroéthynyle une 17-cétone on 17&alpha;-alkyle, -éthynyle ou chloroéthynyl17ss-ol, on effectue une acylation émolique d'une 17-cétone on un composé #16-17-alcanoyloxy, ou un oxyde un composé #16-17- alcanoyloxy en 16&alpha;-hydroxy-17-cétone ou 16&alpha;,17-diol. 30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce qu'on éthérifie avec un halogénure de cyclopentyle, un 3-hydroxystéroïde de formule générale 31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que l'halogénure de cyclopentyle est le bromure de cyclopentyle. 32. Procédé de préparation de 3-cyclopentyloxy-13ss-poly carbonalkyl-8&alpha;-gona-1,3,5(10)-trièn-17-ol ou de 3-cyclopentyloxy 13ss-polycarbonylalkylgona-1,3,5(10)-trièn-16&alpha;,17ss-diol, caractérisé en ce que l'on réduit sélectivement le composé 17-cétonique correspondant. 33. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que le composé 17-cétonique est réduit par un agent de transfert de type hydrure. 34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que l'agent de transfert de type hydrure est un borohydrure de métal alcalin. 35. Procédé de préparation d'un 3-cyclopentyloxy-13ss-poly carbonalkyl-17&alpha;-alkyl(inférieur)-éthynyl- ou chloroéthynyl-gona1,3,5(10),8-tétraèn-17ss-cl, d'un 3-cyclopentyloxy-13ss-polycarbon alkyl-17&alpha;-alkyl(inférieur)-, éthynyl- ou chloroéthynyl-8&alpha;-gona- 1,3,5(10)-trièn-17ss-cl, d'un 3-cyclopentyloxy-13ss-polycarbonalkyl 17&alpha;-alkyl(inférieur)-, éthynyl- ou chloroéthynyl-gona-1,3,5(10) trièn-16&alpha;,17ss-diol, ou d'un 3-cyclopentyloxy-13ss-polycarbonalkyl 17&alpha;-alkyl(inférieur)-, éthynyl- ou chloroéthynyl-gona-1,3,5(10)trièn-17ss-ol, caractérisé en ce qu'on effectue l'alkylation, l'éthynylation ou la chlorioéthynylation de la 17-cétone correspondante. 36. Procédé selon la revrendication 35, caractérisé en ce qu'on alkyle, éthynyle ou chloroéthynyle la 17-cétone avec un composé alkyle, éthynyle ou chloroéthynyle organométallique. 37. Procédé de préparation d'un 3-cyclopentyloxy-13ss-poly carbonalkyl-1 7-alcanoyl( inférieur) oxy-g;ona- ,3,5(10) , 1 6-tétraène, caractérisé en c qu'on effectue une acylation énolique de 3cyclopentyloxy-13ss-polycarbonalkyl-gona-1,3,5(10)-trièn-17-one correspondant. 38. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation énolique à l'aide d'acétate d'isopropényle. 39. Procédé d préoaration de 3-cyclopentyloxy-13ss-poly- carbonalkyl-16&alpha;-hydrogona-1,3,5(10)-trièn-17-one, caractérisé en ce qu'on oxyde le 3-cyclopentyloxy-13ss-polycarbonalkyl-17alcanoyl(inférieur)oxy-gona-1,3,5(10),16-tétraène correspondant. 40. Procédé salon la revendication 39, caractérisé cm ce que le gonatétraène est oxydé à l'aide d'un poracide, et qu'on hydrolyse le 16&alpha;,17&alpha;-époxyde résultant. 41. Un 3-cyclopentyloxy-stéroïde préparé par un procédé défini dans l'une quelconque des revendications 29 à 40. 42. Préparation pharmaceutique comportant un 3-cyclopentyloxystéroïde selon la revendication 1, dans lequel X est (A), (C), (E) ou (F) en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 43. Préparation pharmaceutique comportant un 3-cyclopentyloxy-stéroïde tel que défini dans les revendications 2 à 4, cn association avec véhicule pharmaceutiquement acceptable. 44. Préparation pharmaceutique comportant un 3-cyclopentyloxy-stéroïde tel que défini dans la revendication 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 45. Préparation pharmaceutique, comportant un 3-cyclopentyloxy-stéroïde tel que défini dans l'une quelconque des revendications 6 à 8, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 46. Préparation pharmaceutique comportant un 3-cyclopentyloxy-stéroïde tel que défini dans l'une quelconque des revendications 9 à 11, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 47. Préparation pharmaceutique, comportant un 3-cyclopentyloxy-stéroïde tel que défini dans la revendication 17, on association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 48. Préparation pharmaceutique comportant un 3-cyclopentyloxy-stéroïde tel que défini dans l'une quelconque des revendications 19 à 22 ou 29, en association avec un véhicule pharmaceuti- quement acceptable. 49. Préparation pharmaceutique, comportant un racémate de 3-cyclopentyl-oxy-stéroïde tel que défini dans l'une quelconque des revendications 2 à 11 ou 19 à 22, et son 13&alpha;-énantiomère, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.