Brevet FR2001971A1 — publié le 19691003

-1- 2001971 la présente invention concerne une nouvelle série de composés chimiques doues de propriétés intéressantes. Bile concerne plus particulièrement une nouvelle série de dérivés d'acides uj -(5-substitué-2-tétrazolyl)-alcanoîques possédant 5 des propriétés pharmacologiques avantageuses. iis composés de la présente invention peuvent être représentés par la formule développée : 10 Ar- -cr il ir- -Lfc -C H. n 2n COR 15 dans laquelle Ar est un groupe phényle, phényle substitué ou un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyridyle, qui-nolyle, thiényle et furoyle, R est choisi entre les groupes 20 JBl . et X2 -°°Asr -N , R' représente un atome XE4 d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le groupe C.H9.IC 3 25 R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -R N est choisi parmi les groupes N-(alcoyle inférieur)-, \r6 "2 30 / \ N MÎ , -F II- v_/ -(alkyle inférieur) et /~\ -N N- , R représente un Etome d'hvdrogène A 35 ou un radical alEyle inférieur, R'1" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -et n, m et sont des nombres entiers compris entre 1 et 4, qui peuvent être semblables ou différents. 69 3693 -a- 2001971 Les composés de la présente invention peuvënTTltre préparés sous la forme d'un amide ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide. On forme de préférence des sels d'addition avec des acides non toziqu.es acceptables du point de vue pharma-5 cologique. Ces sels ô. 'addition avsc des acides peuvent être préparés à partir d'acides minéraux tels que- les acides halogènes ou l'acide sulf'urique, ou d'acides organiques tels que l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide oxalique et. d'autres acides analogues. La préparation de ces sels d'addition avec des aci-10 des sera, décrite dans les exemples détaillés donnés ci-après et n1 est donc pas développée à ce stad.e de la description. Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être préparés facilement par amination d'un halogenure do tétra-zolyl acyle. Cette amination est conduite avantageusement avec 15 une .aminé primaire ou secondaire. Bien que les conditions de réaction ne soient pas considérées comme critiques, il y a avantage à conduire la réaction en présence d'un solvant approprié tel que le "benzène, le toluène et le chloroforme, et on chauffe les réactifs pour activer la formation d'un produit final. Si 20 la réaction est de nature exothermique, on prévoit avantageusement un appareil de refroidissement. Un halogenure d'acyle satisfaisant est facile à obtenir en faisant réagir un acide tétrazolyl alcanoïque avec un réactif approprié tel que S0C12, S0Br2, POCl^ et PCl^. De préféren-25 ce, pour former l'halogénure d'acide, on chauffe les réactifs au reflux en présence d'un solvant approprié. Des solvants tels que le benzène, le toluène at le chloroforme peuvent être avantageusement utilisés dans cette réaction. ' On peut préparer un acide CD -(5-substitué-2-tétrazolyl)-30 alcanoïque par alkylation, catalysée par une base, du tétrazole • substitué en position 5 correspondant, en utilisant en tant-qu'agent d'alkylation un composé capable de substituer le tétra-zol? en position.2 avcc la chaîne latérale d'acide carboxylique désirés ou un précurseur d^cette chaîne. Par exemple, on peut 35 utiliser un 69 3693 2001971 précurseur d'acide qui peut être utilisé est un UJ -haïonïtri-~ le, dont l'utilisation conduit à la formation du nitrile correspondant à l'acide alcanoTque désiré. L'hydrolyse acide du nitrile ou 1'hydrolyse basique suivie de l'acidification pro-5 duisent l'acide alcanoïque désiré. Un agent d'alkylation particulièrement intéressant pour la synthèse d'acide tétrazolyl-propionique est la p-propiolactone. Les nouveaux composés de la présente invention peuvent également être préparés en faisant réagir un tétrasole substi— 10 tué en position 5 avec un amide haloalkylé. Cet amide peut être primaire ou secondaire. Dans cette réaction, les réactifs sont de préférence chauffés au reflux en présence d'un solvant approprié tel que l'éthanol anhydre, 1? 2-propanol et l 15 la préparation de ces composés peut être illustrée par la série d'équations suivantee, dans laquelle la première équation utilisa comme matière première un acide tetrasclyl alcanoï que : 20 Ar E 1T- -ïï -C II n 2n -GOOH Halogenure d'acide 25 Ar- K- ■H: :IÎ -C H, n 2n cœ: S.E 30 Ar- 1T w o ii u n "2n -COR 35 Au cas où on fait réagir directement un ar-yl tétrazole avec, un haloalkyl amide, on peut illusxrer la préparation de la manière suivante : 69 3693 -4- 2001971 ÎT SE Ar C 5 ^=£1 BASE + XC H, n 2n COR alcool eu diméthylf orc iamida Ar- -II- ■C H. 10 n 2n -COR VÏT- =11 Dans les équations ci-dessus, X représente un halogène. L:s composes de la présent" invention possèdent des pro-15 priétés pharmacologiques intéressantes., Plus particulièrement, ces composés, à des doses thérapeutiquement utiles, montrent une activité anti-inflammatoire. Dec; médications appropriées peuvent être préparées an combinant un ou plusieurs des composés de la présente invention, 20 en tant qu'ingrédients actifs, avec des charges, des véhicules, des diluants et d?s excipients généralement utilisés dans les formulations pharmaceutiques, l'ingrédient actif peut être sous la forme d'un amide ou d.'un ester et il est de préférence sous la forme de son sel non toxique acceptable du. point de vue phar-25 macologique. Des médications peuvent être préparées sous des formes solides ou liquides tellas que comprimés, capsules, suspensions et formes posologiques analogues, pour 1'administration orale, intrapéritonéale et autres voies d'administration appropriées. l'ingrédient actif peut être mélange avec fles diluants 30 courants ou des additifs pour la fabrication-de comprimes, tels que la poudre de cellulose, l'amidon de maïs, le lactose, le talc, etc, conformément aux procédés de fabrication classiques. On peut -_>ire varier les doses unitaires (mg) de l'ingrédient actif dan0 la médication c'e manière rua la quantité utilisée 35 soit sufficente pour produire les sffets thérapeutiques désirer sans effets secondaires contraires, tout en permettant des variations satisfaisantes des doses administrées. Ces médications sont préparées BAD ORIGINAL - ■ y 69 3693 -5- 2001971 Une activité anti-inflammatoire a été observée lorsque des médications contenant les composés de l'invention en tant qu'ingrédient actif ont été administrées par voie orale à des groupes, pris au hasard, de rats pesant entre 260 et 400 g. 5 Les ingrédients actifs ont été estimés conformément à un mode opératoire dans lequel un épanchement pleural a été provoqué par l'administration intraplaurals? de bleu "Evans" et de "Carragsenin" (5 ffll d On a utilisé des groupes de 7 animaux pour chaque estima-15 tion. -Pour une doss orale uniforme de 127, 6 mg/kg d'-ingrédient actif, on a observé une réduction d'environ 15 à 24,2 io du volume d'épanchement pleural. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention rassortiront de la description détaillée qui va suivre, 20 donnant à titre explicatif, mais nullement limitatif, par des exemples concrets, des formes de réalisation conformes à l'invention. • EXEMPLE 1 2- ( 5-T>hényl-2-tétrazolyl) -acétamide 25 On chauffe au reflux pendant 2 heures 22,3 g (0,1 mole) d'acide 5-phényl-2-étrazolylacétique et 40 g de chlorure de thionyle dans 100 ml de benzène. On chasse le solvant sous vide et on élimine les traces de chlorure de thionyle par éyaporation sous vide en présence de benzène. Le chlorure de 5-phényl-2-30 tétrazolylacétyle obtenu est mis en suspension dans 200 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On agite le mélange obtenu à la température aE-' biante (environ 23°C) pendant 2 heures-. On recueille un solide 'qu'on traite deux fois au charbon et qu'on recristallise dans 35 uns solution aqueuse d'éthanol. On obtient 8,5 g de produit fondant entre 186,0 et 186,5°C'. Analyse pour CgHgîT^O C fa H fo F % Calculé 53,2 4,43 34-5 Trouvé 53,0 4,65 34,3 69 3693 -s- 2001971 EXEMPLE 2 . IT.Ifl-diéthyl-2-(5-phényl-2-tétrazolyl)-acétamide On ajoute 22,3 g (0,1 mole) de chlorure de 5-phényl-2-tétrazolylacétyle par petites portions à une solution, dans 5 un bain de glace, de 14,6 g (0,2 mole) de diéthylamine dans 200 ml de benzène. On agite le mélange au bain de glace pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 16 heures. On chasse le solvant sous vide et on dissout le concentré dans le chloroforme, on lave à l'eau, puis on concentre sous vide. 10 On cristallise le concentré dans une solution aqueuse de mé-thanol et on traite les cristaux deux fois avec du charbon, puis on effectue la recristallisation dans une solution aqueuse d'éthanol. On obtient 12,3 g de produit fondant entre 98 et 99°C. 15 • Analyse pour C^H^Ïî^O C-f> H f> U -fo Calculé 60,-2 6,-56 27,-0 Trouvé 60,1 6,59 27,2 EXEMPLE 3 20 ftcctrjuid - - trT-r-*— On ajoute 22,3 g (0,1 mole) de chlorure de 5-phényl-2-tétrazolylacétyle par petites portions à une solution sous -agitation de 4-phényl-1-(3-aminopropyl)-pipérazine (21,9 g, 0,1 mole) dans 200 ml de benzène, au bain de glace. On ajoute 25 au mélange une quantité de 60 ml d'hydroxyde de sodium à 20 fa et on agite le mélange en le maintenant au bain de glace pendant 2 heures. On recueille le solide obtenu et on le recris— tallise deux foie dans une solution aqueuse de diméthylformi-axaide. On obtient 13,5 g de produit fondant entre 136,5 et 30 137,5°C,-' Analyse, pour ^ Calculé 24-,-2 Trouvé 24,6 Haléate de F-|"3-(4-phényl-1 -pipérazinyl)-propyll-2-(5-35 phényl-2-tétrazolyl)-acétamide On chauffe 13,5 g (0,033 mole) de l-[3-(4-phényl-1-pipé-razinyl)-propyle]-2-(5-phényl-2-tétrazolyl)-acétamide et 10 g d'acide maléique dans un mélange de méthanol et d'eau pour BAD ORIGINAL 69 3693 2001971 former une -solution. On filtre la solution et on la dilue avec de l'éther, puis'on la refroidit. On recueille un solide qu'on reGristallise dans une solution aqueuse de méthanol. On obtient 12,5 g de produit qui fond entre 186,5 et 188,0CC, en se décom-5 posant. Analyse pour C^^^yO.C^H^O^ C -p H % 11 Calculé 55,-88 5,95 18,81 trouvé 59,86 6,15 18,95 BXEIIPLE 4 10 3- ( 5-phényl-2-tétrazol.yl )-propionamide On chauffe au reflux pendant 2 heures 100 g (0,456 mole) d'acide 3-(5--phényl-2-tétrazolyl)-propionique, 150 g de chlorure de thionyle et 400 ml de benzène anhydre. On chasse le solvant cous vide pour- obtenir- un résidu huileux. Le chlo-15 rure d'acide (huile) (25 g, 0,06 mole) est mis en suspension dans 150 ml de benzène et on ajoute lentement 150 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré tout en refroidissant. On agite le-melange à la température ambiante pend„ant 16 heures, le solide qui se forme est recueilli, lavé à l'eau et recristallisé une 20 fois dans une solutions aqueuse d'éthanol et une fois dans l'eau. On obtient 10,3 g de prod.uit fondant entre 131 et 132°C. Analyse pour C^H^ÏT^-0 C H# ~E-fi calculé 55,30 5,07 32,26 trouvé 55,41 4,95 32,52 '.5 rxLi rphD 5 17, IT-d ime tIx:rl-3- ( 5-phényl-2-t é-ora zolvl ) -propionamide On traite 42,0 g de chlorure de 3-(5-phényl-2-tétrazolyl)-propionyle (ex. Exemple 2) dans 200 ml de benzène avec.de la diméthylamine gazeuse pour donner le chlorhydrate de diméthyl-~,G aminé que 2.'or: sépare par filtraticn. On concentre le filtrat soue vide et on obtient un rirop ce couleur foncée que l'on traits avec une solution d'hydroxyde de sodium. On recueille sur un filtre 1!amide solide forcé, on le lave à l'eau et or. le sèche à 5!'°C (ren-lemerr: 32,1 ■?.'). On acidifie le filtrat &1-câlin de couleur fcr.:ée ave-o r.e l'rcide chZ.orhydrique dilue et on obtient 7,9 g d'un solide de couleur beige, fondant entre 108 et 110°C 'une petiee portion r.e fond pas avant 140°C). Il 3'agit d'acide 3-(5-phér.yl-2-tétrazolyl)-propionique brut. BAD ORIGINAL 69 3693 2001971 —o— L'amide brut est recristallisé une fois dans le méthanol aqueux (traité avec du charbon) pour donner un solide brillant de couleur beige, fondant entre 52 et 64°C (rendement 27,7 g), L'amide est dissous dans le benzène et chromatographié sur une colonne 5 d'alumine (6,45 cm x 50,8 cm) préparée dans le n-hexane. La colonne est éluée plusieurs fois avec du benzène. Les quatre fractions donnent le même produit (fondant entre 65 et 67°C). Elles sont rassemblées et sublimées sous vide (bain de paraffine à une température de 150 à 180°C) en utilisant une pompe 10 à vide (0,05 mm) pour donner un sublimé d'un jaune pâle. Le solide brut est recristallisé dans un mélange de benzène et de n-hexane pour donner des aiguilles d'un jaune pâle fondant en- tre 67 et 67, (amide C 5°C (rendement o) 8). S) 1650 cm' 15 Analyse pour G1 2H18^5° C -fo H % N- calculé 58,8 6,-13 28, 6 trouvé 58,8 6,03 00 CM 3 Le filtrat de recristallisation donne un dépôt de solide huileux visqueux qui se solidifie immédiatement par grattage 20 (rendement 2,9 g), point de fusion 60 à 64°C (produit impur). EXEMPLE 6 H.N-diéthyl-5-f5-(3.4-dichlorophényl)-2-tétrazolyll-propionamide On ajoute 10 g (0,046 molo) de 5-(3,4-dichloroph.ényl)- de sodxum tétrazole à une solution/(1,07 g, 0,046 atome-gramme) dans 150 25 ml d'éthanol anhydre et on chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes. On ajoute 7,6 g (0,046 mole) de M",E-diéthyl-3-chloropropionamide et on chauffe la solution au reflux sous agitation au reflux sous agitation pendant 48 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On triture le con-30 centré clan? l'eau et on recueille le solide qu'on recristallise dans un: colution aqueuse de méthanol. On obtient 5,0 g de produit fonçant entre 85,5 et 86,0°C. Analyse pour C^H^ClgF^O C °/a H % N $ Calculé 49,12 5,00 20,46 35 Trouvé 49,24' 5,14 20,43 BAD ORIGINAL 69 3693 _g_ 2001971 EXBEPLB7 Chlorhydrate de Ë-I7.lM"-&iéthylaminoéthyl-5-T5- il» 4-dichloro-phényl)-2-tétrazolyl]-propionamide On ohauffe au reflux pendant une heure une suspension de 5 14,3 g (0,05 mole) d'acide 3*-[5-(3,4-dichlorophényl)-2-tétra-T zolyl]-propioniquc dans 100 ml de chlorure de thionyle. On chasse sous vide l'excès de chlorure de thionyle et on ajoute du benzène au résidu. On concentre sous vide la solution ben- — 1 zénique"pour donner une huile ( C0C1 ; 1790 cm ). On - 10 ajoute une solution benzénique de 2-diéthylaminoéthanol (5,7 g, 0,049 mole)'à une' solution benzénique du chlorure d'acide. Le mélange obtenu est chauffé au bain-marie bouillant pendant une demi-heure, puis refroidi. Le solide qui se forme est recueilli et recristallisé deux fois dans un mélange de méthanol et d'acé-15 tate d'ëthyle et on obtient 8,7 g de produit fondant entre 160,5 et 161,5°C en se décomposant. Analyse pour C^ 6H20C12%°2.HC1 • C % H H" % Calculé 45,45 5,24 16,56 Trouvé 45,49 5,56 16,34 20 " EXEMPLE 8 Chlorhydrate de N-(2-N' .N'-diéthylaminoéthyl)-5-r5-(3.4-dichlorophényl)-2-tétrazolyll-propionamide On chauffe au reflux pendant une heure 9° g (0,031 mole) d'acide 3-[5-(3,4-dichlorophényl)-2-tétrazolyl]-propionique et 25 60 ml de chlorure de thionyle. On chasse le solvant sous vide et on débarrasse le résidu du solvant par évâporation sous vide en présence de benzène, répétée trois fois. On dissout le résidu dans le benzène -et -on le fait réagir avec 3,6 g de F,iN-diéthyl-éthylènediamine (0,031 mole) par chauffage au bain-marie bouil-30 lant pendant 2 heures. La solution benzénique est maintenue à la température ambiante et le solide qui se forme est recueilli et recristallisé deux fois dans un mélange d'acétone et d'éther, et on obtient 8,5 g de produit fondant entre 107 et 108°C en se décomposant. 35 Analyse pour C^ gF^C^^gO-HCl C fà H fo. ÏT % Calculé 45,54 5,50 . 19,91 Trouvé 45,46 5,82 19,65 . BAD ORIGINAL 69 3693 2001971 - EEVEHDICATIOMS - ' 1 - Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : JS C H_ COR n 2n Ar C -g dans laquelle Ar est un groupe phényle, phényle substitué ou un 10 radical- hétérocyclique choisi parmi les radicaux pyridyle, qui-nolyle, thiényle et furoyle, R est choisi entre les groupes Jl1 ^R3 1 ïï" et OC H~ 11 , R représente un \r2 \e4 15 atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le groupe " 2 C .H0 .N , R est un atome d'hydrogène ou un radial alkyle 20 ^ inférieur , U est choisi parmi les groupes N-(alcoyle in- / \ /—\ férieur)2 , — lïH (alkyle inférieur) O W 25 et Jiï \_) ' ^ représente un atome d'hydrogéné ou un radical alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et n, g et j sont des nombres entiers Gompris entre 1 et 4, qui peuvent être semblables ou différents, sous sa forme propre ou celle de sels pharmaceu-30 tiquement acceptables. 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-(5-phényl-2-tétrazolyl)-acétamide. 3 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en ET,îT--diéthyl-2-(5-phényl-2-tétrazolyl)-acéta- 35 mide. . 4 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-propyl]-2-(5-phényl-2-tétrazolyl)-acétamide. BAD ORIGINAL 69 3693 2001971 -n- 5 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-(5-phényl-2-tétrazolyl)-propionamide. 6 - Composé suivant la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il cci:si?"--o en N, :I-diméthyl-3-(5-phényl-2-tétrazolyl)- 5 propionamide. 7 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N,N-diéthyl-3-[5-(3»4-dichlorophiényl)-2-tétrazolyl]-propionamide. S - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en 10 ce qu'il consiste en 2-N,iT-diéthylaminoéthyl-3-[5-(3,4-dichloro-phényl)-2-tétrazolyl]-propionate. 9 - Composé suivant la revendication' 1, caractérisé en ce qu'il consiste en ÎT-(2-N' ,N'-diéthylaminoéthyl)-3-[5-(3,4-dichlorophényl)-2-tétrazolyl]-propionamide. 15 10 - Procédé de préparation d1 un composé suivant la reven dication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halogenure de tétrasolyi acyle avec une aminé préalable-blement choisie pour former le composé désiré. 11 - Procédé de préparation d'un composé suivant la reven-20 dication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un aryltétrazolo avec un haloalkylamide prédéterminé pour former le produit désiré. 12 - Application, comme médicaments chez les mammifères, d'un des composée définis à la revendication 1. 25 1 3 - Composition pharmacuutiquo utile notaxomcnt' pour le trai tement d'inflammations, contenant un ingrédient actif qui consiste en au moins l'un des composé1; suivant la revendication 1 sous la forme posologique unitaire dans une formulation pharmaceutique . BAO ORIGINAL