Brevet FR2011306A1 — publié le 19700227

" «'S"' ' 2011306 La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de la thiépinne doué de remarquables propriétés pharmacologiques ainsi qu'un procédé de préparation de ce composé ; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant un tel dé-5 rivé ainsi que leur application thérapeutique. la 1 - (4,5 - dihydro-thiéno [2,3-b] [1] "benzothiépinne 4-yl)-pipérazine ainsi que sas sels avec des acides minéraux ou organiques n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour. La demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de 10 précieuses propriétés pharmacologiques ; ils exercent une action sur le système nerveux central et périphérique tout en ayant un indice thérapeutique favorable. Administrés par la voie orale ou parentérale, ils ont -un effet potentialisateur dé la narcose, hypnotique, inhibiteur de la. motilité et antiémétique ; ils in-15 hibent les réflexes conditionnés, exercent une action tranquillisante sur la souris combattante et ont, de plus, une action antihistaminique et sympathicolytique. Leur activité cataleptique propre, comparée aux propriétés tranquillisantes citées est insignifiante. Ces composés sont destinés à être utilisés, grâce 20 à leurs propriétés pharmacologiques mises en évidence dans des essais normalisés sélectifs [cf. R. DOiiENJOZ et W, THEOBALD; Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) et W. THBOBALD et al., j±rzneimittelforsch. 12, 561 (1967)3 pour supprimer les états de tension et d'excitation, résultant, par exemple de névroses# 25 de dépressions ou de schizophrénies ; ils conviennent également comme hypnotiques. Pour préparer la 1-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1] ben-zothiépinne-4-yl)-pipérazine on fait réagir un ester réactif du 4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1] benzothiépinne-4—ol répondant à la 50 formule I ^ s s (I) 0H avec un composé répondant à la formule générale II H - ^ - X / dans laquelle 2 - CH^ X représente l'hydrogène ou un reste qui peut être remplacé 69 20541 2 2011306 par hydrolyse par un atome d'hydrogène, ou avec un dérivé de métal alcalin d'un composé de formule générale II, on hydrolyse, si cela est nécessaire, le produit obtenu afin de transformer le reste X en atome d'hydrogène et on convertit, si on le désire. 5 la 1 -(4,5-dihydrothiéno/2,3-b7/T_7benzothiépinne-4-yl) pipé- razirie en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. On envisagera comme esters réactifs du composé de foin . mule I les halogénures, en particulier le chlorure. D'autres dérivés semblables sont les esters d'acides sulfoniques, comme par 10 exemple l'ester de l'acide méthane-sulfonique et les esters des acides toluène-suifoniques. Lorsqu'on effectue la réaction conforme à la présente invention en partant d'esters réactifs du composé de formule I, on opère de préférence dans des solvants inertes, par exemple 15 dans des hydrocarbures, comme le benzène, dans des alconols inférieurs, comme le îaéthanol ou l'éthanol, dcjis des alcanones inférieures, comme l'acétone ou la méthyléthylcétone, ou également dans de l'eau. On peut ajouter un excès du composé de formule générale II pour lui faire jouer le rôle d'accepteur 20 d'acides ou bien utilisèr une base tertiaire, comme la triéthyb-amine. Les bases utilisées peuvent servir, le cas échéant, de milieu réactionnel unique. La réaction est plus ou moins exothermique suiv&nt la structure des composants réactionnels utilisés ; on la complétera, si cela est nécessaire, par chauffage. 25 Lorsqu'on utilise dans la réaction conforme à la pré sente invention, à la place d'un composé de formule générale II, un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, par exemple un dérivé de sodium, de potassium ou de lithium, on opère de préférence dans un hydrocarbure, comme le benzène ou le toluène. 30 La transformation ultérieure, si cela est nécessaire, du produit obtenu en la 1-(4,5-dhydro-thiéno[2,3-b] [1] thié-pinne-4-yl)-pipérazine, transformation qui doit conduire au rem-placemeïit du reste X par l'hydrogène, se fait par hydrolyse. Les restes transformables par hydrolyse en atome 35 d'hydrogène sont les restes acyles, par exemple les groupes al-canoyles inférieurs, co-une le groupe acétyle,. les groupes aryl-carbonyles, coaiae le groupe benzoyle, les restes de dérivés monofonctionnels de 1'acide carbonique ou de l'acide thiocarbo-nique, comme par exemple'le groupe nôthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, phénoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ou les groupes fjJAD ORIGINAL 2011306 thiocarbonyles correspondants. L'hydrolyse se réalise au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de potassium ou de sodium, à des températures élevées, dans un solvant organique hydroxylé à point d'ébullition élevée, comme l'éthy-5 lène-glycol ou le diéthylène-glycol ou dans un éther monoalky-lique inférieur d'un tel glycol, ou encore également dans un alcanol inférieur. Quand on utilise un alcanol inférieur, il est préférable d'effectuer la réaction en récipient clos. De plus, l'hydrolyse peut aussi se réaliser, par exemple, par ébullition 10 avec de l'acide chlorhydrique alcanolique. La 4-chloro-4-,5-dihydro-thiéno[2,3-b] [1 ]benzothiépinne utilisable comme corps de départ, qui est un ester réactif du composé de formule I, est décrite dans la littérature. La 4~bromo-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1jbenzothiépinne, 15 qui est tin autre ester réactif du compose de formule I, peut -être préparée de manière analogue. On transforme ensuite, si on le désire, de la manière usuelle, la 1-(4~5-*dihydro)-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinne-4—yl)-pipérazine obtenue selon le procédé conforme à la présente inven-20 tion en son sel d'addition avec des acides minéraux et organiques. ~ On traite par exemple une solution de la 1-(4,5-dihydro- thiéno [2,3-b]ClJbenzothiépinne-4—yl)-pipérazine dans un solvant organique avec l'acide désiré comme composant de sel ou avec une 25 solution de cet acide. On choisit, de préférence, pour la réaction des solvants organiques dans lesquels le sel qui s * est formé est difficilement soluble de manière à pouvoir le séparer par filtration. Ces solvants sont par exemple le méthanol, l'acétone, la métlyléthylcétone, un mélange d'acétone et d'éthanol, un mé-30 lange de méthanol et d'éther ou un mélange d'éthanol et d1éther. Pour les applications thérapeutiques on peut utiliser, au lieu des bases libres, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels qu'ils forment avec des acides dont les anions, aux doses envisagées, ne sont pas toxi-35 ques. De plus, il est avantageux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygroscopiques ou ne le soient pas du tout. COmme acides utilisables pour l'a formation de sels avec la 1 -(4-5-dihydro-thiéno [2,3-b][l]benzothiépinne-4-yl)-pipérazine on mentionnera 40 par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, 69 20541 BAD ORIGINAL 69 20541 4- 2011306 phosphorique, méthane-suifonique, éthane-sulfonique, 3-hydroxy éthane-sulfonique, acétique, malique, tartrique, citrique, lactique, oxalique, succ inique , fumarique, nialéique, benzo'ique , salicylique, phényl-acétique, mandélique et embonique. 5 Les nouvelles substances actives, ainsi qu'il a été men tionné, peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale. Les doses quotidiennes de la base libre ou de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique oscillent de 0,15 à 12 mg/kg pour les homéothermes. Les unités de prise, 10 telles que dragées, comprimés, capsules, suppositoires ou ampoules, contiennent de préférence de 5 à 50 mg de la base libre ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique* Les unités de prise en vue de 11 administration perorale renferment, de préférence, comme corps actif,de 1 à 90% du compo— 15 sé actif ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique . Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pullulent s, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol ; des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amylopectinë", 20 la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes. Des dé-*, rivés de la cellulose ou la gélatine,éventuellement avec addi- ? tion de lubrifiants, comme la stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers,; 25 par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et ou du bio-xyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou Tin mélange de solvants volatils.On peut ajouter des colorants à" ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents do-30 sages de corps actif». Comme autres formes de dosage unitaire pour l'administration perorale, on peut enviqager les capsules emboîtées en gélatine ainsi qu^ les capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un agent amolissant tel que la glycérine. Les 35 capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence sous -forme de granulé , associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate do magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, coeljb le métabisulfite de sodium ( ETagSgO^^ ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles le 40 corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, BAD ORIGINAL 69 20541 5 2011306 dans des liquides appropriés, coiïuiu des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager par exemple des suppositoires constituas d'une 5 association de- la base ou d'un de ses sels appropriés avec une matière grasse de base, et dos capsules rectales g.îlatinisées contenant une association de la base ou d'un de ses sels avec des polyéthylène-glycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, en 10 particulier intramusculaire, renfermant de préférence un sel hydrosoluble de la base en une concentration s'élevant de préférence de 0,5 à 5 /c, éventuellement associé avec des agents de stabilisation et des substances tampons appropriés, en solution aqueuse. 15 Les exemples suivants illustrent la préparation de dif férentes formes d'administration, telles que comprimés, dragées, . capsules* suppositoires et ampoules. a) On mélange 250 g de 1-(4,5-dihydro-thiéno [2,3-b] [1] benzothiépinne-4-yl) -pipérazine avec 175>80 -g de lactose 20 et 169,70 S de fécule de pomme de terre, on humecte -le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéariqu.e- et on granule à travers un tamis. Après séchage on ajoute et on mélange 160 g de .fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de bioxyde de silicium colloïdal 25 et on comprime le mélange afin d'obtenir 10 000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 25 mg de substance active ; les comprimés, si on le désire, peuvent être munis d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On prépare un granulé à partir de 250 g de 1-(4,5-30 dihydro-thiéno[2,3-b] [1 ]benz.othiépinne-4—yl)-pipérazine , 175,90g de lactose et d'une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique on fait sécher ce granulé et on le mélange avec 56,60 g de bioxyde de silicium colloïdal, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on comprime en 35 10,000 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent 25 mg de corps actif. 69 20541 6 2011306 c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active on mélange 25 g de 1-(4,5-dihydro-thiéno [2,3-b] [l]benzothi4pinne-4-yl)-pipérazine avec 249,0g de lactose, on humecte lo mélange uniformément avec une solution aqueu- 5 se de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers tui tamis approprié (P «ex. tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon do maïs séché et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules de grosseur 1. d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de MO 2,5 g de 1-(4-,5-dihydro-thiéno[2,3-b] [1 ]benzothiépinne—4-yl)-pi pérazine et 167,5 g d'adeps solidus et on forme ainsi 100 suppositoires contenant 25 mg de substance active. e) On remplit 1000 ampoules avec une solution de 25 g de bis-méthane-sulfonate de 1-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1]ben- 15 zothiépinnc-4-yl)-pipérazine dans 1 litre d'eau et on stérilise. Une ampoule contient une solution à 2,5 % de 25 mg de substance active. C'est à l'aide des tests normalisés ^suivants indiqués dans le tableau ci-dessous que l'on détermine les différentes 20 activités pharmacologiques du composé de formule générale I : Motilité Action antiémétique Potentialïsation Activ. SNC chien de la narcose (test d'obser- 25 DE^0i.p. DE^0mg/kg s.c. mg/kg s.c, vation.) mg/kg i.p, 0,17 30 0,073 0,05 + 60 DL DE for_ 0,2 + 160 - 85 q I te action. 0,5 880 cal mante narcose 35 Les exemples suivants illustrent la préparation du nouveau composé et de ses sols ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de 1! invention. Les températures 40 sont exprimées en degrés Centigrades. 69 20541 7 2011306 Exemple 1 a) On dissout 12 g (0,05 mole) de 4-chloro-4 ^-dihydro-thiénol^ ,3-b][l]benzothiépinne dans 20 ml de "benzène absolu. On ajoute cette solution goutte à goutte, à une température, de 20°, 5 à 17,2 g (0,2 mole) de pipérazine dans 30 ml de benzène absolu et on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures. Puis on refroidit le mélange à la température ambiante, on y ajoute 200 ml d'eau, puis 5 ml de lessive de soude concentrée et on extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthy-10 lène (2:1). On extrait la phase organique en secouant avec une solution molaire d'acide méthane-suif onique, on alcalinise les extraits acides avec de la lessive de soude concentrée et on extrait la base libre avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau, on le sèche 15 sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On purifie le résidu huileux obtenu par chromatographie par élution sur une colonne de 200 g de sel de silice "Merck" (0,05 - 0,2 mm grosseur de grains) avec du benzène, de l'acétone et de la trié-thylamine (80 : 20:2). La 1-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1]benzo-M thiépinne-4-yl)-pipérazine fond à 126-128°. On dissout 9,1 g (0,03 mole) de la base obtenue dans 350 ml de méthylèthyleétone et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,77 g (0,06 mole) d'acide méthane-suifonique dans 20 ml de méthyléthylcèiione. L'addition terminée, on ajoute 50 ml 25 d1éther diéthylique absolu et on filtre le précipité. Après recristallisation dans de l'éthanol à 90 % et de l'acétate d'éthyle le bis-méthane-sulfonate pur de la 1-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b] [1]benzothiépinne-4—yl)-pipérazine fond à 182-184°. On obtient le même produit final en utilisant un ester 30 d'acide suif onique de la manière suivante : b) On dissout 14,04 g (0,06 mole de 4-hydroxy-4,5-dihy-dro-thiéno[2,3-b][1] benzothiépinne dans 30 ml de benzène éLt on ajoute goutte à goutte, à une température de -10°, une solutionde 7,6 g (0,066 mole) de chlorure d'acidâ. méthane-sul-35 fonique dans 5 ml de benzène. Après avoir remué le mélange réactionnel pendant 2 heures à.-10° on ajoute goutte à goutte à 0°.une solution de 20,8 g (0,24 mole) de pipérazine dans 100 ml de benzène. On réchauffe la solution obtenue à la température • ambiante en l'espace d'une heure, puis on la fait bouillir à 40 reflux pendant 4 heures. 69 20541 8 2011306 On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau glacée et après addition de 60 ml de lessive de soude binormale, on épuise avec du "benzène. On lave les extraits benzéniques 6 fois avec de l'eau et on les évapore à siccité sous vide. 5 On reprend le résidu dans du benzène et on épuise avec 150 ml d'une solution aqueuse 1ÎI d'acide méthane-suif onique. On alcalinise les extraits acides aqueux avec de 3a. lessive de çoude concentrée. On épuise avec du benzène et on les lave avec! de l'eau Après séchage sur sulfate de magnésium on élimine le benzène sous 10 vide et on purifie le résidu partiellement cristallin, par chromât o graphie par élution sur une colonne de 100 g de gel de silice "Merck" (0,05-0,2 mm grosseur des grains) avec du benzène, de l'acétone et de la triâthylamine (80 : 20 : 2). La 1-(4,5—dihydro thiéno[2,3-b] [1 ] benzothiépinne-4-yl)-pipérazine 15 obtenue pure fond, après recristallisation dans un peu de "benzène et beaucoup d*éther de pétrole,à 126—128°. Exemple 2 a) On ajoute 10,4 g (0,0278 mole) d'ester éthylique de 11 acide 4(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1]-benzothiépinne-4-yl)-1 .20 pipérazine-carboxylique à une solution de 18 g (0,316 mole) d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'éthanol absolu. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 12 heures, on le dilue avec 50 ml d'eau, on. évapore l'éthanol sous vide et on extrait le résidu avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2 î1). 25 On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'é-vapore sous vide. On recristallise le résidu dans un.mélange de ligroïne et d'acétate d'éthyle, la 1-(4—5-dihydro-thiéno[2,3-b] [l]benzothiépinne-4-yl)-pipérazine fond à 126-128°. On prépare le composé de départ, l'ester éthylique de 30 l'acide 4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinne -4-yl)-1-pipérazine-carboxylique, de la manière suivante : b) On ajoute 11,2 g (0,05 mole) de 4-chloro-thiéno[2,3 b][1]benzothiépinne à une solution de 23,6 g (0,15 mole) d'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-carboxylique dans 20 ml 55 de benzène. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 5 heures, on le reprend dans 200 ml' d'eau et 5 ml de lessive de soude concentrée et on l'extrait avec un mélange d'éther et de chlo rure de méthylène (2 : 1). On lave la phase organique quatre fois avec de l'eau, on la sèche sûr sulfate de magnésium et on 69 20541 y 2011306 l'évaporé sous vide. L'ester éthylique brut de l'acide 4-(4,5-dihydro-thiéno[ 2,3-b] [1 ] benzothiépinne-4-yl) -1 -pip ér az ine -c ar-boxylique fond à 118-125° , le composé pur, après recristallisation dans un mélange d1isopropanol et d1éther de pétrole ,fond 5 à 136-138°. On peut également préparer ce composé de départ de la manière suivante : c) On dissout 3,5 g (0,015 mole) de 4-hydroxy-4,5-di~ hydro-thiéno[2,3-b]]l]bonzothiépinne dans 8 ml de pyridine et on s]0 l'ajoute goutte à goutte, à -10°, à une solution de 1,9 g (0,016 mole) de chlorure d'acide méthsne-sulfonique dans 2ml de benzène absolu. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 2 heures à -10°, on l'ajoute goutte à goutte, à 0°, à une solution de 9?5 g (0,06 mole) d'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-car-1 5 boxylique dans 40 ml de benzène absolu. On chauffe la solution obtenue à la température ambiante en l'espace d'une heure et on la fait bouillir ensuite à reflux pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée, on y ajoute 15 ml de lessive de soude binormale, puis on 1'épuise avec du benzène. On lave la phase organique six fois avec de l'eau, on la sèchc sur sulfate magnésium et on l'évaporé à siccité sous vide. On sèche le résidu cristallin obtenu sous vide poussé et on le recristallisc dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole. L'ester éthylique pur de l'acide 4-25 (4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1jbenzothiépinnc-4-yl)-1-pipérazine carboxylique fond à 136-138° Le même composé peut être également préparé de la manière suivante : d) On dissout 7,9 g (0,05 mole) d'ester éthylique de 50 l'acide 1-pipérazine-carboxylique dans 50 ml de benzène absolu et on y ajoute goutte à goutte, à 0° sous atmosphère d'azote, une solution de 3»5 g (0,055 mole).de butyl-lithium dans 20 ml d'hexane. On chauffe le mélange réactionnel lentement à la tem-55 pérature ambiante et on l'agite pendant encore 2.heures à 40°. On refroidit le mélange obtenu une nouvelle fois à 0° et on y ajoute goutte à goutte une solution de 11,2 g (0,05 mole) de 4-chlaro-4,5-dihydro-thiéno[ 2,3-b] [ 1 ]benzothiépinne dans 50 ml de benzène absolu. Puis on chauffe le récipient réactionnel lentement, en 3 heures, à la température de reflux du mélange réac- T BAD ORIGINAL 69 20541 10 2011306 tionnel. On fait "bouillir le mélange à reflux pendant encore 4 heures et,après l'avoir refroidi, on le verse dans 20 ml d'eau glacéc. Après addition do 25 ml de lessive de soude "binormale on épuise le mélange avec du benzène, on lave la phase organique 5 avec do l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant sous vide et on récristalliso lo résidu obtenu dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole. L'ester éthylique de l'acide 4-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinnc-4-yl) 1-pipérazino-carboxyliquo fond à 136-138°. BAD ORIGINAL 69 20541 n 2011306 10 BEVENPICATIOIirS 1 • La 1 -(4- ,5-dihydro-thiéno[ 2,3-b] [1 ] benz othiépinne-A-yl)-pipérazine ainsi que- les sels d'addition que forme ce composé avec des acidos minéraux ou organiques. 2. Un procédé do préparation des composés spécifiés à la revendication 1. , procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester réactif du 4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1]benzo-thiépinne-4—ol répondant à la formule I. (I) avec un composé répondant à la formule générale II. CHo - CH. (II) 15 ' ✓ 2 "2* h - w Nsr - z \CH2 - CH^^ dans laquelle 20 X rc-présènte l'hydrogène ou un reste qui peut être remplacé au moyen d'une hydrolyse par un atome d'hydrogène, ou avec un dérivé de métal alcalin d'un composé de formule générale II, en ce que l'on hydrolyse, si cela est nécessaire, le produit obtenu afin de transformer 25 lo reste Z en atome d'hydrogène et en ce què l'on convertit, si on lo désire, le composé obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 3. Les médicaments pour le traitement d'états de tension et d'excitation, caractérisés en co qu'ils contiennent 30 la 1-(4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinnc-4—yl) pipérazine ou un de ses sels spécifiés à la revendication!. 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