Brevet FR2007410A1 — publié le 19700109

i 2007410 20 Il est déjà connu de faire réagir des alcools stéro ï-diques avec des sucres halogénés et acylés pour obtenir des hétérosides acylés. Cependant, la réalisation de cette réaction est très complexe et difficile et ne donne, dans des cas favorables, que des rendements d'environ 40% du rendement théorique * La demanderesse a trouvé qu'on obtenait avec un rendement presque quantitatif des hétérosides stéroïdiques répondant à la formule générale I 1 « 0 15 K_0_H(J îiH 0H HÇOR1 HO ——- i2 (dans laquelle R désigne un radical de stéroîde de la série des 3-hydroxy-cardénolides ou des 3-bydroxy-bufadiénolides, R1 dé—- » signe un groupe acyle, aromatique ou aliphatique, ou un atome d'hydrogène, et un atome d'hydrogène, uft groupe mé- • * 1 12 tnyle ou ethyle ou un groupe -CHgOî? 'ou -CHOR -CH^OR ) en faisant réagir des alcools stéroïdiques de formule R-OH avec des 1.2-glycals acylés répondant à la formule II 25 0 II 30 35 HC ti HÇ HC-OR1 HC-OR1 . 1 HC — 1 lp R en présence de catalyseurs acides, et le cas échéant, en hydr^— lysant ensuite le produit fermé. La réaction se fait avec élimination d'une molécule d'acide. Comme alcools stéroïdiques, on peut utiliser, par exemple, les cardénolides ou bufadiénolides suivants : digitoxigénine, gitoxigénine, digoxigénine, périplogénine, uzarigénine, canari-génine, k—strophanthidine, scillarénine, bufaline, androst—5-ène(3 3-al—17 3—yl-o-pyrone et androst—5—ène-3 3—ol—17 P-yl-buté-nolide• Les 1.2-glycals acylés peuvent être préparés selon 69 10636 2 2007410 les indications que l'on-trouve-dans Ber. dtsch. chém. Ges i96 (191'4-). On peut utiliser , par exemple, les arabinals, xylals glucals, galactals, allométhylals et rhamnals, acylés. Comîàë' restes "acylés aliphatiques R1, conviennent en particulier des 5 5 restes acylés inférieurs tels que les restes formylev:à6é%yle ou propionyle; comme restes acylés aromatiques, il peut s'agir du reste "benzoyle, qui peut aussi être substitué, par exemple le reste nitrobënzoyle. Des solvants appropriés sont des étHers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuraime et le dioxanne 10 et d'autres solvants inertes, tels que le diméthylformamide ou • l'acétone. La réaction est effectuée à des températures comprises entré'OpC et la température d'ébullition du solvant, de préférence à la température ambiante. Comme catalyseurs acides, on peut utrilisèr des acides minéraux, dès acides suif oniques ou 15 1 'oxychlorure de phosphore. La durée de la réaction est de quelques minutes à plusieurs heures. Le traitement ultérieur se fait avantageusement en neutralisant la solution, en la concentrant, en précipitant le produit réactionnel au moyen d'eau et, si cela est nécessaire, 20 en le saponifiant avec un alcali faible» Les produits selon l'invention sont des agents thérapeutiques intéressants. Ils ont, par exemple, des propriétés inotropes, cardiovasculaires, diurétiques et anti-diarrhéiques et ils se distinguent par une bonne solubilité dans l'eau. Ils 25 conviennent en particulier pour le traitement de? maladies cardiaques, rénales et intestinales.-On les administre de préférence par la voie orale, sous forme de comprimés ou de dragées. Lès exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée. 30 EXEMPLE 1 : 3—C2'-désoxy-4-'.6'-diacétyl-2'.3,-ahhydro-D-glucoside] de la digitoxigénine. On agite pendant 5 heures $ à la température ambiante, 30Q mg de digitoxigénine dans 2,25 ml dé'tétrahydrbfuranne avec 35 300 mg de triacétyl-D-glucal et une goutte (ï'-ô^ychlorurè de-phosphore. On additionne ensuite la solution réactibnneilè de 0 ,2 ml fdè- pyridiné èt on ' évaporé - sous pression" réduite presqu' à siccité, on ajoute de l'eau et on essore à tîïïp cfoti'ent avec un rendement presque quantitatif, un produit amorphe dont 40 le spectre infrarouge présente des'bandes'à 1020, 1230, V615, 69 10636 2007410 1750, 1770 et 3*60 cm"'; t max (217mO: 15-000. De manière analogue, on peut préparer les composés sui— vantsî a) des 2'-désoxy-4' .6'-diacyl-21 .3' -anhydro- hé té ro s ide s de la 5 gitoxigénine, *) des 2*-désoxy-4' digoxigénine; .61-diacyl-2' .3* -anhydro—hétérosides de la c) des 2'-désoxy-4-' périplogénine, « 6'-diacyl-2' • 3* -anhydro-Jjétérosides de la 10 d) des 2'-désoxy—4' .61-diacyl-21 .3' -anhydro-Jiétérosides de la 1'uzarigénine, e) des 2'-désoxy-4' canarigénine, .6'-diacyl-2' • 3! -anhydro-hétérosides de la f) des 2'-désoxy-4-' .6'-diacyl-2' • 3r -anhydro-hétérosides de la k- 15 strophanthidine, g) des 2'-désoxy-4' .6'-diacyl-21 .3' -anhydro-hétérosides de la scillarénine, h) des 2'-désoxy-4' bufaline, .6'-diacyl-2* .3' -anhydro- hétérosides de la 20 i) des 21-désoxy-A-1 .6'-diacyl-2' .3' -anhydro- hétérosides" de l'an- drost-5-ène-3P-ol-173-yl-a-pyrone et k) des 2'-désoxy-4-' .6'-diacyl-2' .3' -anhydro-hétérosides de 1'androst-5-ène- 33-ol-17 P-yl-but énolide, les dérivés diacétyliques étant particulièrement préférés. 25 EXEMPLE 2 : 3-[2'-désoxy-2'.3'-anhydro-D-glucoside] de la digitoxigénine . On ajoute, à 225 mg de 2'-désoxy-4-' .6'-diacétyl-2' .3*-anhydro-D-glucoside de la digitoxigénine dans 2,25 ml de méthanol, 30 105 mg de "bicarbonate de potassium dans 1,05 ml d'eau et on chauffe pendant 15 minutes à reflux sous une atmosphère d'azote* Après concentration de la solution réactionnelle sous pression réduite et séparation par essorage du précipité formé, on obtient, avec un rendement presque quantitatif, le glucoside 35 fondant à 240-245*0. EXEMPLE 5 : 3- [2 ' -désoxy-4- ' -acétyl-21. 3f -anhydro-L-rhamnos ide 3 de la digitoxigénine . On ajoute 1,8 ml de diacétyl-L-rhamnal et 0,07 ml 4-0 d ' oxychlorure de phosphore à une solution de 1,1 g de digitoxi- 4 69 10,636 2007410 genlae dans 9,6 ml de tétrahydrofuranne absolu. Apres avoir agité pendant 5 heures à 20-25°C (un chauffage du mélangé réa.tionnel à une température supérieure à 40° C est à. éviter pour, empêcher la formation de produits secondaires qui sont 5 difficiles à éliminer et diminuent le rendement), on verse le iiélange réactionnel dans 50 ml d'eau contenant un excès de KaHCOj, on extrait à fond avec du chloroforme, on lave les extraits avec de l'eau, on les sèche et on chasse les solvants par distillation sous pression réduite. Il resce environ 2,5 g 10 d'une huile qui cristallise lentement après trituration avec de l'éther. On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec une petite quantité d'éther froid. On obtient 1,01 g de 3-C^1. -désoxy-4-1 -acétyl-2 ' .3 ' -anhy&ro-L-rhamnosideJ de la digitoxigénine fondant à 137-140&C (au "bloc Eof1er),Bandes infra-15 rouges caractéristiques r 3515, 1780, 1750, 1735* 1615» 1230, 1020 et 7^0 cm-1 (dans du EBr). Spectre ultraviolet (méthaaol)s ^ max. 216-217 mp.; £ -16 600. EXEMP3S 4 Ï 3-[2'-désoxy-2' .31-anhydro—L-rhamnos ide] de la digi-20 tpxigénlne. Pour saponifier le groupe acétate en 4*, on dissout 0,99 g du produit cristallisé obtenu dans l'exemple 3 dans 32 ml de méthanol et on ajoute à la température d'ébullition une solution de 297 mg de bicarbonate de potassium dans 2,97 ml d'eau. 25 0a fait bouillir le mélange réactionnel pendant 20 minutes à reflux, on le refroidit ensuite à 20°C et on le verse dans 225 ml d'une solution aqueuse à moitié saturée de NaCl, ce qui provoque la séparation d'un produit cristallisé. Après ma repos de 16 heures, on sépare le produit cristallisé par filtra— - 30 tion, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 0,84 g de 3-C21 -désoxy-2• .3'-aahydro-L-rhamnoside] de la digitoxigénine fondant à 188—184°C (au bloc Eofler); après recristallisation dans un mélange d'acétone, d'éther et de n-hexane, le point de fusion est de 198-201°C. PO° 35 Ca3D « + 3»0° (chloroforme; c = 0,5)» (Un autre produit préparé de manière analogue donne une valeur Ca3|°°de + 4,6°). Bandes infrarouges caractéristiques (prises dans KBr) : 35Q0, 3^00* 30^0, 1800 (-parfc^-s épaulement), 1775, 1720, 1620-1625, 1085, 1020, 990 et 735 cm-1. 40 Spectre-ultraviolet : xmax. = 21-5-217 nu ; e=15100 (dans du méthanol). 69 10636 10 15 20 25 2007410 REVENDICATIONS tLes hétérosides stéroïdiques. de formule, I R-O-fiC —-—i u I . - ■ 3 O I CH H(!OR1 • H0 à2 dans laquelle R désigne un radical de stéroide de la série des 3-hydroxy-cardénolides ou des 3-hydroxy-bufadiénolides, R^ désigne un groupe acyle, aromatique ou aliphatique, ou tin O r atome d'hydrogène, et H, un atome d'hydrogène, un groupe mé-thyle ou éthylç ou un groupe -CH20R1 ou -CHOR^-CH^OR2* 2.- Le 2'-désoxy-4'.6'-diacétyl-2'.3'-anhydro-D-glucoside en 3 de la digitoxigénine, le 2 ' -désoxy-2 '. 3 ' -anhydro-D-glucoside en 3 de là digitoxigénine, le 2'-désoxy-4-1-acétyI-2'.3 '-anhydro-L-rhamnoside en 3 de la digitoxigénine et le 2*-désoxy-2'. 3 '-anhydro-L-rhamnoside en 3 de la digitoxigénine. 3«- Un procédé de préparation des hétérosides stéroïdiques, selon les revendications 1 et 2, procédé selon lequel on fait réagir des alcools stéroïdiques de formule R-OH avec des 1 ..2-glycals acylés répondant à la formule II 30 HC HC-0E1 H II 35 i2 -• - en présence de catalyseurs acidés et, le cas échéant, on hydrolyse le produit formé. 4.- Médicament ayant notamment des propriétés inotropes : • ' - -=.h " ¥: et une action cardiovas?ulaire, diurétique et antidiarrhéiquej utilisable pai?-ëxemplé pour lç traiteident d' afféctions; .cardes.— ques, rénales et intestinales, médicament ' caractérisé ;en ce qu'il contient comme corps actif un composé selon la revendica— 6 10636 2007410 "fcion 1 ou 2, de préférence sous une forme admi ni strable par la voie orale, "telle que comprimés ou dragées.