Brevet FR2009957A1 — publié le 19700213

La présente invention a pour objet un nouveau composé, le di-iodométhylate de succinate de bis- tN-méthyl-N-(l-adamantyl)- amino-éthyle) utilisable dans l'industrie pharmaceutique et un procédé de préparation de celui-ci. Le di-iodométhylate du succinate de bis- N-méthyl-N-(l-ada- mantyl)amino-éthyle répond à la formule suivante I1 se présente sous la forme de cristaux incolores ayant un point de fusion compris entre 221 et o23 C il est soluble dans l'eau et les alcools ; son poids moléculaire est de 784,59. La Demanderesse a trouvé que le di-iodométhylate de succina te de bis- [N-méthyl -N-(l-adamantyl)-aminoéthyle] constitue le principe actif d'un médicament non dépolarisant de nature curarisante et à courte action, dénommé conventionnellement ciaprès wDiadonius". Le Diadonium est un médicament curarisant efficace à haute sélectivité d'action. Chimiquement le Diadonium est un-analogue de la succinylcholine mais en diffère par son mécanisme d'action. La substitution dans la molécule de succinylcholine d'un groupe méthyle de chacun des'atomes quaternaires d'azote au radical adamantyle lipophile s accompagne d'une modification du mécanisme d'action du produit. La succinylcholine se classe dans les myore laxants dépolarisants et le Diadobium, dans les myorelaxants non dépolarisants. De ce fait, le Diadonium possède de nombreux avan tages dont est privée la succinylcholine. Ainsi le Diadonium ne provoque pas de dépolarisation de la plaque terminale, de sorte qu'il ne se produit pas de perturbations indésirables de la répar tition des ions potassium. En outre, il existe des antagonistes du Diadonium (prosérine et autres préparations anticholinestérasiques) tandis qu'il n'y en aspas pour la succinylcholine. D'après les données expérimentales le Diadonium correspond ou presque, quant à son activité, au chlorure de d-tubocurarine. L'inJection intraveineuse d'une dose de 90 à 120 g/kg de Dia donium provoque la chute de la tête chez les lapins ; une dose de 250 à 300 /kg bloque la transmission de ltexcitation du nerf sciatique au gastrocnémien du chat. La durée de blocage n'est pas élevée et atteint 5 à 10 mm. L'action du Diadonium est renforcée sur un fond d'anesthésie à l'éther. Des doses myoparalytiques de Diadonium n'exercent pas d'influence sensible sur l'hémodynamique. Le Diadonium élimine l'action négative chronotrope de l'acétylcholine sur le coeur sans influencer son effet hypotensif ; aussi, la composition du sang périphérique et la coagulation du sang restent-elles inchangées. Le Diadonium a une faible toxicité : lors de la respiration artificielle, les lapins et les chats supportent l'injection du Diadonium dans des doses dépassant les doses myoparalytiques de plus de 1000 fois. Le Diadonium possède un indice thérapeutique considérable. Il est indiqué pour l'utilisation en pratique anes action. thésiologique en tant que produit de nature curarisante à courte/ Le procédé de préparation du di-iodométhylate du succi nate de bis- [1N-méthyl-N-(l-aaamantyl)-aminoéthyle suivant l'invention consiste à faire réagir la N-méthyl-N-(l-adaman tyl) amine sur de l'oxyde d'éthylène, puis à partir de la N méthyl-N-(l-adamantyl)-N- (p -hydroxyéthyl)-amine ainsi obte nue, on effectue la transestérification du succinate de dial coyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin à une tem pérature de 80 à 120 C ; on traite ensuite le succinate Ve bis- [N-méthyl-N-(l-adamantyl)-amimoéthyle j formé par de l'iodure de méthyle et on isole le produit cherché. L'exemple non limitatif suivant illustre le procédé de l'invention. Exemple On mélange une solution de 5 g de N-méthyl-N-(l-adamantyl) amine dans 30 ml de méthanol- (ou d'éthanol) avec une solution de 8 ml d'oxyde d'éthylène dans 10 ml de méthanol, on main tient à une température de 40 à 5000 durant 2h. On chasse par distillation le solvant sous une pression résiduelle de 100 à 120 mm de Hg, on dissout le résidu dans l'éther éthylique, on traite la solution par filtration et on obtient, après 1 'éva- porisation de l'éther, 6 g (96 ) de N-méthyl-N-(l-adamantyl) N- (ss-hydroxyéthyl)-amine sous forme de cristaux incolores à point de fusion de 56580C. Trouvé % : C 74,52 ; 74,58 ; H 11, 16 ; 11,03.Calculé % pour C13 R23 NO ; C 74,59 ; H 11,10. On porte 5 g de N-méthy-N-(l-adamantyl)-N-(@ -hydroxyé- thyl)-amine à une temperature de 80 C, on introduit 5 mg de sodium métallique et on maintient la masse réactionnelle durant une demi-heure ; après quoi on ajoute 1,05 g de succinate de diméthyle et on maintient le mlange dans un courant d'azote à une temperature de 85 à 90 C et sous une pression résiduelle de 100 mm de Hg pendant 1 h. On verse dans la masse reactionnelle 15 ml d'acide chlo rhydrique 2 N apres quoi on extrait de la solution a l'aide succinate d'éther ethylique le/dimethyle qui n'a pas réagi, on alcalini- se le mélange avec du bicarbonate de s@@ium sec (pH=8). On extrait le résidu déposé de succinate de bis- [N-méthyl-N-(l adamantyl)-aminoéthyle] à l'éther, on chasse par distillation l'éther et on obtient 1,9 g (53 %) (calcule par rapport à l'aminoalcool mis en oeuvre) de succinate de bis-[N-méthyl-N-(l adamantyl)-aminoéthyle 3 sous forme de cristaux incolores à point de fusion de 75-76 C (dans l'éther de pétrole). Trouvé % : C 71,93 ; 72,04 ; H 9,59 ; 9,61 ; N 5,60 , 5,71. Calculé % pour C30H48N2O4 : C 71,90 ; H 9,63 ; N 5,95. On dissout 1,9 g de succinate de bis- [N-méthyl-N-(l-ada- mantyl)amino-éthyle] dans 40 ml d'acétone, on ajoute 2 ml dtio- dure de méthyle et on fait bouillir jusqu'à disparition de la réaction alcaline. On chasse par filtration le résidu précipité, on lave à l'acétone et on recristallise dans un melange d'éther et d'une solution aqueuse d'acétone à 85 %. On obtient 2,28 g (71,7 %) de di-iodométhylate du succinate de bis-[N-méthyl-N(l-adamantyl)-aminoéthyle] fondant à 221 2230C. Trouvé % : I 32,03 ; 32,11. Calcule % pour C30H48N2O4 2CH3I : I 32,35. REVENDICATIONS 1/ Le di-iodométhylate de succinate de bis (l-adamantyl -amino@thyle] de formule / Un procédé de préparation du compose suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la N-méthyl-N (l-adamantyl)-amine sur de l'oxyde d'éthylène, puis a l'aide de la N-methyl-L-(l-adamantyl)-N-(ss-hydroxyéthyl)-amine ainsi obtenue, cn effectue la transestérification du succinate de diaRcoy- le en présence d'un alcoolate de métal alcalin à une temperature de 80 à 120 C, on traite ensuite le succinate de bis- tN-méthyl- N-(l-adamantyl)-aminoethyle] ainsi formé par de l'iodure de méthyle et on isole le di-iodaméthylate du succinate de bisméthyl-N-(l-adamantyl)-aminoéthyle] cherché. )/ Les applications thérapeutiques du di-iodométhylate du succinate de bis- [N-méthyl-N-(l-adamantyl)-aminoéthyle], notamment en anesthesiologie et comme médicament non-dépolarisant à action curarisante de courte durée.