Brevet FR2011993A1 — publié le 19700313

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de certains dérivés de benzimidazole 2-substitués qui se sont révélés actifs comme agents anthelmintiques dans le traitement des helminthiases. Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de production de benzimidazoles substitués, en po sition 2 par un groupe 4-thiazolyle et dans la partie phényle du noyau benzimidazole par un groupe amide ou carbamate en position 5(6). Les benzimidazoles substitués en position 2 par divers substituants ont été décrits dans la technique antérieure et ont été proposés pour diverses applications. Certains de ces composés, en particulier les 2-hétérobenzimidazoles, sont connus comme pos- sédant des propriétés anthelmintiques, tandis que d'autres sont intéressants comme antimétabolites. Il manque toutefois dans la technique antérieure des procédés convenables permettant de préparer ces composés. Les produits obtenus par le nouveau procédé de l'invention sont certains dérivés du benzimidazole qui peuvent être représentés par la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou parafluorophényle et le substituant se trouve en position 5(6) de la molécule du benzimidazole. On entend par alcoxy inférieur dans la définition de R, des radicaux alcoxy inférieurs à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone environ. Les composés préférés entrant dans la formule ci-dessus sont ceux dans lesquels R est un groupe isopropoxy, phényle, ou parafluorophényle. Ces produits ont une activité anthelmintique marquée, et sont donc commercialement intéressants. La maladie ou le groupe de maladies appelé -habituellement helminthiase est dû à la contamina- tion du corps des animaux par des vers parasites connus sous le nom d'helminthes. L'helminthiase pose un problème économique sérieux et rdpandu chez les animaux domestiques, tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres, les chiens et les volailles Parmi les helminthes, le groupe de vers décrits sous le nom de il-é- mat odes contamine de façon rapide et souvent sérieuse diverses espèces d'animaux. Certaines espèces de nématodes contaminent égale- ment l'homme, en particulier dans les climats tropicaux.Les es pèches de nématodes les plus courantes qui contaminent les animaux mentionnés ci-dessus sont : Haemonchus, Trichostrongylus Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis et Ancyl~ostoma. Certains de ces vers, tels que Trichostrongylus, Nematodirus et Cooperia, attaquent essentiellement l'appareil intestinal, tandis que d'au autres, tels que Haemonchus et Ostertagia, se trouvent surtout dans l'estomac.Les infections parasitaires connues sous le nom d'helminthiases conduisent à l'anémie, la malnutrition, la faiblesse, des pertes de poids, des troubles graves à la paroi de l'appareil intestinal et, si on ne les traite pas, elles entratnent souvent la mort des animauxcontaminés. Les carbamates et les acylamino-benzi- midazoles produits par le procédé de l'invention se sont révélés d'une façon inattendue extrêmement actifs à ltégard de ces helminthes. -Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anthelmintiques, on peut les administrer par voie orale sous forme de doses unitaires telles que les capsules, les bols, les tablettes ou sous forme d'une purge liquide. La purge est habituellement une suspension ou une dispersion aqueuse de l'ingrédient actif avec un agent de sus- pension tel que la bentonite et un agent mouillant ou autre excipient analogue. Les purges contiennent également en général un agent anti-moussant. Les capsules et les bols comprennent l'ingré- dient actif mélangé à un véhicule support tel qué l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium ou le phosphate dicalcique.Quand on administre 1 'agent antheimintique dans la nourriture de l'animal, on le disperse intimement dans l'aliment ou encore on l'utilise sous forme d'assaisonnement ou sous la forme de pilules que l'on ajoute à l'aliment terminé. Les composés anthelmintiques produits par le procédé de l'invention peuvent encore être administrés aux animaux par injection intramusculaire, dans la panse ou la trachéeartère, et dans ce cas le benzimidazole est dissous ou dispersé dans un véhicule support liquide. La quantité maximale de l'agent actif utilisée pour obtenir les meilleurs résultats dépend naturellement du benzimidazole particulier utilisé, de l'animal à traiter, du type et de la gravité de l'infection par l'helminthe. En général, on obtient de bons résultats avec les composés produits par le procédé de l'invention, en administrant par voie orale de 5 à 125 mg environ par kg de poids du corps de l'animal, cette dose entière étant donnée en une seule fois ou en plusieurs fois pendant une période de temps relativement courte telle que 1-2 jours. Avec les composés préférés de l'invention, on obtient un contrôle excellent de l'helminthiase chez les animaux domestiques, en administrant en une seule dose de 10 à 70 mg environ par kg de poids du corps.Les méthodes permet- tant d'administrer ces matières aux animaux sont connues des spécialistes en médecine vétérinaire. Bien que les agents anthelmintiques produits par le procédé de l'invention soient essentiellement utilisés contre les helminthiases à titre curatif et/ou préventif chez les animaux domestiques, tels que les moutons, le bétail, les chevaux, les chiens, les porcs et les chèvres, ils sont également efficaces pour le traitement de l'helminthiase chez d'autres animaux vivants. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de dérivés de benzimidazole de formule I. Elle a également pour objet un nouveau procédé de production des 2-(4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I en rempla çant lthétéro-atome. A cet effet, selon le nouveau procédé de production des 2 (4-thiazolyl)benzimidazoles de formule I, on fait réagir un dérivé oxazolyle de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec de l'hydrogène sulfuré, à une température comprise entre environ 200 et 900nu, puis on récupère les produits formés. Les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les benzimidazoles correspondant à la formule I cidessus peuvent être obtenus directement en faisant réagir le composé ozazolyle de formule II avec l'hydrogène sulfuré. Le procédé se produit par remplacement de l'atome oxygène du noyau par un atome de soufre, en formant ainsi les composés cherchés. Comme indiqué ci-dessus, on effectue la réaction de l'invention en mettant en contact un 2-(4-oxazolyl)benzimidazole de formule II avec de l'hydrogène sulfuré ou un réactif équivalent pour remplacer l'atome d'oxygène du noyau oxazolyle par un atome de soufre. Dans la présente invention, on opère le remplacement de l'atome en mettant en contact le composé de formule II avec de l'hydrogène sulfuré ou un de ses équivalents, à une température élevée. On met en oeuvre l'invention en mettant en contact le 2 (4-oxazolyl)-benzimidazole de départ avec de l'hydrogène sulfuré en présence d'oxyde d'aluminium (li203) dans les conditions décrites ci-dessus. On utilise l'hydrogène sulfuré à raison de 1 à 10 moles environ par mole de benzimidazole. Il est également nécessaire de conduire la réaction en pré- sence d'une quantité en poids d'oxyde d'aluminium (tel que celui vendu dans le commerce sous la dénomination "alumina") inférieure ou égale à trois fois le poids du benzimidazole de départ. Un mode de mise en oeuvre convenable pour effectuer la réaction consiste à introduire le compo-sé de départ, le 2-(4-omazolyl)- benzimidazole, et l'oxyde d'aluminium dans un réacteur, à ajouter l'hydrogène sulfuré, et à chauffer les réactifs à une tempéra ture comprise entre environ 200 et 3000-C pendant une durée de contact comprise entre environ 1 et 6 heures.Une méthode efficace pour réaliser la réaction consiste à utiliser un réacteur tel qutuz tube scellé car avec un tel appareil on obtient de bons résultats Une fois que la mise en 'contact est terminée, on refroidit le mélange réactionnel, puis on le fait bouillir avec un alcool tel que le méthanol, méthanol, etc. et on élimine par filtration les matières insolubles. On concentre ensuite à un faible volume le filtrat résultant, on le refroidit pendant plusieurs heures à e viron 02C et on récupère le produit sous la forme d'un solide cristallin. Bien que dans la réaction décrite ci-dessus, on opère à la pression atmosphérique, il doit être entendu que la réaction peut également être réalisée à des pressions inférieures ou supérieures à la pression atmosphériquep si on le désire, en faisant varier de façon équivalente la température de la réaction'. On pré- fère toutefois dans la présente Invention opérer à la pression at mosphérique. On notera également que bien que la réaction ci-de Srs soit réalisée en discontinu, on peut opérer en continu par des moyens classiques.L'invention comprend donc les réactions quand elles sont réalises en contin On peut préparer les sels dáddition acides des composés de formule I en faisant réagir les composés avec des acides appropriés. Par cette méthode on peut produire des sels organiques et minéraux tels que le chlorhydrate, le nitrate, le bisulfate, l'hypophosphite, le phosphate, les dialcoylphosphates, le saccharao te, le cyclamate, le méthane-sulfonate, le sulfamate, le lactate, le malonate, le malate, l'ascorbate, les pyruvates, le citrate,- le glycérate, le gluconate, le glucuronate, le glycérophosphate et l'éthylsulfate. On peut également préparer les sels d'amines par réaction avec l'amine désirée.Si on le désire, on peut utiliser comme agents anthelmintiques les sels non toxiques Les composés de formule II utilisés comme composés de départ dans le procédé de l'invention peuvent être produits par n'importe quelle méthode convenable. Toutefois, une méthode qui convient tout particulièrement consiste à utiliser les phénylènediamines ortho-nitro-substituées comme composés de départ ba siques, car ces composés sont facilement disponibles et bon marché. Le second groupe amino peut se trouver en position méta ou para par rapport au premier groupe amino. Dans ce procédé, on mono-acyle d'abord l'ortho-nitro-méta- ou para-ph6nylenecliaaine en poi'tion- méta ou para par rapport au groupe nitro pour former le carbamate ou l'amide désiré. On peut effectuer l'acylation en mettant en contact la diamine avec un haloformiate, tel qutun chioroformiate d'alcoxy inférieur pour produire le carbamate ou avec unhalogénere de benzoyle ou un halogénure de para-fluorobenzoyle pour former l'amide. On réalise la réaction par des moyens connus, dans des conditions douces et on obtient le dérivé monoacylé.Bien entendu, on peut utiliser de manière connue pour réaliser la réaction d'acylation, les acides, les anhydrides et les esters correspondts aux haloformiates mentionnés ci-dessus. Après acylation, on réduit le groupe ortho-nitro dans des conditions d'hydrogénation douces par exemple par contact avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium à une température élevée afin de former la N4-acylé-1,2,4-phénylènetriamine. On fait ensuite réagir la phénylènetriamine résultante avec le carboxylate d'ethyl-4-omazole en quantités équimolaires à une température comprise entre environ 150 et 175 C, puis on récupère par refroidissement le produit solide de formule II. Il va de soi que d'autres méthodes permettant de préparer les composés de départ utilisés dans la présente invention peuvent être utilisés si on le désire. Toutefois, on utilise de préférence la méthode décrite ci-dessus. Les composés de départ formés de cette manière n'ont pas besoin d'être isolés ni purifiés pour qu'on obtienne les résultats de l'invention. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 Formation du 2- (4-oxazolyl) -benzimidazole A - On chauffe dans un bain d'huile à 150-175 C pendant 4 heures un mélange équimolaire (0,1) de carboxylate d'éthyle 4-oxazole et de N4-isopropoxycarbonyl-1,2,4-phénylènetriamine. Après refroidissement à 259C, on dissout le solide dans de l'alcool isopropylique bouillant et après refroidissement à 0 C pendant 8 heures, on obtient sous la forme d'un solide cristallin le 2 (4-oxazolyl)-5(6)-isopropoxycarbonylamino-benzimidazole. B - On répète la réaction de l'exemple 1-Â, excepté que le composé de départ est la N4-benzoyl-1,2,4-phénylènetriamine. En utilisant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-oxazolyl)-5(6)-benzoylamino-benzimidazole. C - On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 1-Â, excepté que le composé de départ utilisé est la N4-p-fluorobenzoyl 1,2,4-phénylènetriamine. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-oxazolyl)-5 (6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole. Exemple 2 Formation du 2- (4-thiazolvl)-benzimidazole On mélange 0,1 mole du 2-(4-oxazolyl)-5(6)-isopropoxycar bonylamino-benzimidazole de exemple 1-A avec un poids égal d'oxyde d'aluminium et on fait réagir le mélange avec 0,5 mole dthydrogène sulfuré dans un tube scellé à 250 C pendant deux heures. Après refroidissement à 25 C, on fait bouillir le produit solide avec du méthanol, on élimine par filtration les matières insolubles, et on concentre le filtrat jusqu'8 un faible volume. Par refroidissement à OQC pendant 18 heures, le 2-(4-thiazolyl)-(6)-isopro poxycarbonylamino-benzimidazole pur, qui fond à 240-24220, se sépare sous la forme d'un solide cristallin. Exemple 3 Formation du 2- (4-thiazolvl)-benzimidazole On opère comme décrit dans la réaction de l'exemple 2, excepté que le composé de départ est le 2-(4-oxazolyl)-5(6)-benzoyl- aminobenzimidazole obtenu dans l'exemple 1-3 et qu'on utilise 0,2 mole d'hydrogène sulfuré. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5 (6)-benzoylamino-benzimidazole qui fond à 248-2490C. Exemple 4 Formation du 2- (4-thiazolvl)-benzimidazole On procède comme décrit dans l'exemple 2, excepté que le composé de départ est le 2-(4-oxazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino- benzimidazole obtenu dans l'exemple 1-C et qu'on maintient la température de la réaction à 225QC pendant une durée de contact de 6 heures. En appliquant les mêmes conditions de réaction et les mêmes techniques, on obtient le 2-(4-thiazolyl)-5(6)-p-fluorobenzoylamino-benzimidazole pur qui fond à 279-2802C. On peut préparer les sels d'acides et les sels d'amines des produits des exemples en faisant réagir les bases libres avec un acide ou une amine comme décrit ci-dessus. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (0,1 mole) dans un solvant tel que l'eau (75 ml) ou autre solvant approprié, et en ajoutant 0,11 mole d'acide chlorhydrique concentré. La température s'élève lentement à 25OC et un solide se sépare rapidement. On refroidit ensuite la bouillie à 09C, on la filtre et on lave le solide à l'eau, puis on sèche. On peut préparer d'autres sels de la même manière, ou encore les uns à partir des autres par une métathèse avec une résine échangeuse d'ions. Revendications 1. Procédé de préparation de 2-(4-thiazolyl)benzimidazole de for mule : où R est un groupe alcoxy inférieur, phényle ou para-fluorophényle et le groupe se trouve en position 5(6) de la molécule, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule où R est tel que défini ci-dessus, avec de l'hydrogène sulfuré et de l'oxyde d'aluminium à une température élevée, puis on récupère les produits formés. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on conduit la réaction en présence d'unrapport molaire hydrogène sulfuré/ composé de départ benzimidazole compris entre environ 1/1 et 10/1. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on conduit la réaction à une température comprise entre environ 200 et 1300OC. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on utilise l'oxyde d'aluminium dans un rapport en poids compris entre en viron 1/1 et 3/1 par rapport à la quantité du benzimidazole de départ. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on effectue la réaction dans un tube scellé. 6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la durée de contact est comprise entre environ 1 et 6 heures. 7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on conduit la réaction à une température d'environ 250nu en présence d'un poids égal d'oxyde d'aluminium et d'un excès molaire dthydro- gène sulfuré.