Brevet FR2009733A1 — publié le 19700206

La présente invention a pour objet de nouveaux composés de la thiazoline qui sont intéressants comme agents pharmacologiques, ainsi que des procédés pour les préparer. Elle concerne plus particulièrement de nouveaux composés 5-nitro-4-thiazoline-2 ylidène-urée ayant la formule dans laquelle R1 est un groupe alcoyle ne contenant pas plus de 7 atomes de carbone, un groupe 2-alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe comat C0-chloro-2-alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe o, c3 -dichloro-2-alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyalcoyle ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyle ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone, un groupe benzyle non substitué, un groupe benzyle mono- ou di-substitué par un radical méthyle, méthoxy, halogène, cyano, ou nitro, un groupe aralcoyle, un groupe aryloxyalcoyle, un groupe alcanoyloxyalcoyle, un groupe cyclo alcoylelcoyle, ou propynyle; N est l'hydrogène, un groupe alcoyle ne contenant pas plus de 4 atomes de earbone, un groupe cycloalcoyle, chloroéthyle, allyle ou propynyle; et R3 est un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle; ou R2 et R3 sont avec ltatome d'azote sur lequel ils sont attachés, un groupe aminchétérocyclique, tel qu'un groupe morpholino, pyrrolidino ou pipéridino.Ces divers groupes qui représentent R1 dans la formule ci-dessus, sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, allyle, 2-métbylallyle, 3-chloro-prop-2-enyle, 3,3-dichloro-2-méthylprop- 2-enyle, hydroxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 2-éthyoxyéthyle, benzyle, o-méthylbenzyle, m-chlorobensyle, p-méthoxybenzyle, p-cyanobenzyle, 2,5-diméthylbenzyle, 3 ,4-dichlorobenzyle, phénéthyle, & méthyl- benzyle, 1-naphtylméthyle, phénoxypropyle, 2-benzyloxyéthyle, acétoxyéthyle, cyclohexyléthyle et propynyle. les composés 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène-urée de formule I sont préparés conformément à la présente invention, en faisant réagir un composé 4-thiazolin-2-ylidène-urée ayant la formule ou un de ses sels, avec ut agent de nitration; dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que mentionné ci-dessus. Imagent denitration préféré est l'acide nitrique fumant dans l'acide sulfurique; on peut également utiliser l'acide nitrique dans l'acide acétique0 'acide sulfurique et l'acide acétique agissent comme solvants, et il n'eBst ni nécessaire, ni avantageux d'ajouter un autre solvant. Le composé 4-thiasolin-2-ylidène-urée et 1'agent de nitration peuvent Btre utilisés en quantités approximativement équimolaires, bien qu'il soit préférable utiliser un léger excès d'agent de nitration. La réaction étant exothermique, elle se développe à une vitesse satisfaisante à des températures relativement basses, et il n'est pas nécessaire de la chauffer extérieurement. En général, la réaction est réalisée à une température comprise entre environ -20 et 60 C.Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, on dissout le composé 4-thiazolin-2-ylidène-urée dans de l'acide sulfurique froid, puis on ajoute progressivement de l'acide nitrique à la solution à une température comprise entre O et 1000; la réaction exothermique terminée, on laisse refroidir lentement le mélange jusqu'à 20-30 C, et on isole le produit de la réaction. On prépare les composés 4-thiazolin-2-ylidène-urée nécessaires comme matières premières dans le procédé ci-dessus de différentes façons, comme illustré avec plus de détails ci-après. Sn général, on fait réagir le 2-aminothiazole avec un halogénure organique ayant la formule R1 -x III en vue de produire un sel d'addition d'acide de la 2-imino-4 thiazoline de formule : que l'on fait réagir à son tour avec un composé isocyanate de formule R2 -N=C=O V en vue de ;produire une des matières premières désirées de formule : ou que lton fait réagir avec un composé chlorure de carbamoyle de formule en vue de produire une des matières premières désirées de formule:: dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, R4 est le groupe méthyle ou éthyle, et X est le brome, le chlore ou l'iode. On peut préparer les composés isocyanate nécessaires dans le procédé décrit ci-dessus par la méthode décrite dans Annalen der Chemie, volume 562, page 75 (1959) et les composés chlorure de carbamoyle en faisant réagir une amine secondaire substituée de façon identique avec du phosg8ne, On peut préparer d'autres matières premières 4-thiazolin2-ylidène-urée en faisant réagir un ester phénylique de l'acide 4-thiazoline-#2,N-carbamique, de formule avec un composé amine de formule : dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.On prépare l'ester phénylique de l'acide 4-thiazoline-#2,N-carbamique de formule IX en faisant réagir un composé 2-imino-4-thiazoline de formule 9 avec le chloroformiate de phényle. On peut également préparer conformément à la présente invention les composés 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène-urée de formula : en faisant réagir un composé 5-nitro-2-thiazolylurée de formule avec un halogénure organique ayant la formule III ci-dessus en présence d'une base, dans laquelle h , N et I sont tels que définis ci-dessus. Les bases qui peuvent entre utilisées dans cette réaction comprennent les hydrures de métal alcalin, les amides de métal alcalin, et les alcoxydes de métal alcalin. La base préférée est un hydrure de métal alcalin, et plus particulièrement hydrure de sodium. On réalise avantageusement la réaction dans un milieu solvant non réactif0 Avec la base hydrure de métal alcalin préférée, on peut utiliser certains solvants non hydroxy- liques anhydres, comprenant les éthers tels que le dioxane et le tétrahydrofurane; les hydrocarbures aromatiques; les amides tertiaires tels que le diméthylformamide, le diméthylacéamide et la N-méthyl-2-pyrnolidinone; le diméthylsulfoxyde; et les mélanges de ces solvants. On utilise de préférence le diméthylformamide. La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et peuvent varier entre de larges limites, la température étant comprise entre O et 150 C, et la durée entre environ 1 à 60 heures. Dans le e procédé préféré pour réaliser la réaction, on mélange d'abord le composé 5-nitro-2-thiazolylurée de formule XIII avec la base dans le solvant choisi, puis on ajoute le composé halogénure de formule III, et on agite le mélange réactionnel résultant pendant 1 à 20 heures environ à une température comprise entre 60 et 10000. On utilise habituellement des quantités équimolaires de réactifs et de base, bien qu'un léger excès de n'importe quel réactif nrest pas dangereux. Pour être str que la réaction est complète, il est avantageux d'utiliser un léger excès d'halo- génure organique et de base. On prépare les matières premières 5-nitro-2-thiazolylurée de formule XIII, en faisant réagir le 2-smino-5-nitrothiazole avec un composé isocyanate de formule V. Par exemple, on prépare le 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, en faisant réagir le 2-amino-5-nitrothiazole avec ltisocyanate d'allyle. - On peut également préparer les composés 5-nitro-4thiazolin-2-ylidène-urée de formule conformément à la présente invention, en faisant réagir un composé 3- (hydroxyalkyl) -5-nitro-4-thiazolin-2-ylidene-urée de formule : avec un acide alcanoïque ou un de ses dérivés réactifs, dans lesquels R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et R5 est un groupe alcanoyloxyalcoyle. Les dérivés réactifs appropriés de l'acide alcanoSque sont l'anhydride dtacide et un halogénure d'acide0 Quand on utilise l'anhydride d'acide, il est préférable d'ajouter au mélange réactionnel un catalyseur acide, tel que l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique. Quand on utilise un halogénure d'acide, de préférence un chlorure diacide, il est préférable d'utiliser un catalyseur amine tertiaire, tel que la triéthylamine ou la pyridine, en une quantité suffisante pour lier l'acide halogènhydrique libéré. La réaction est la mieux réalisée dans un milieu solvant non réactif 0 Les solvants convenant dans ce cas comprennent les éthers, les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques, les hydrocarbures chlorés, et les autres solvants non réactifs tels que le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. Quand on utilise un anhydride d'acide, on peut également utiliser comme solvant l'acide alcanoSque dont dérive l'anhydride. Dans la réaction avec un halogénure d'acide, on peut utiliser un excès du catalyseur amine tertiaire, et ne pas utiliser un autre solvant. On peut également omettre dsajouter un autre solvant dans la réaction avec l'anhydride d'acide si on utilise un excès de plusieurs fois d'anhydride. La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et peuvent varier entre de larges limites, suivant le réactif et le solvant utilisés. La température utilisée de préférence avecun réactif halogénure dtacide est comprise entre 15 et 50 C, les températures supérieures étant seulement utilisées-pour s'assurer que la réaction est complète.Pour l'anhydride d'acide, on utilise de préférence des températures comprises entre 25 et 750C quand on utilise un catalyseur acide, et des températures comprises entre 50 et 12500 en absence d'un tel catalyseur0 Avec n'importe quel réactif et dans les conditions proférées de température, la réaction est pratiquement complète au bout de 1 à 5 heures. On peut utiliser des quantités équivalentes de réactifs, toutefois pour assurer que la réaction est complète, il est préférable dtuti- liser un excès d'acide alcanoîque ou de son dérivé réactif. Les composés de ltinvention sont intéressants comme agents chimioghérapeutiques, plus particulièrement comme agents anti-parasites actifs à l'égard des schistosomes et des trichomones. Leurs activités peuvent être démontrées et mesurées -quanti- tativement dans des essais normalisés réalisés avec Sohistosoma mansoni et Trichomonas vapinalis. Dans l'essai utilisé pour déterminer ltactivitef antischistosomale des composés, on contamine des souris femelles Stout pesant chacune 13-15 gt en leur administrant par voie intrapéritonéale 75 Schistosoma mansoni (souche porto-ricaine) cercariae (provenant d'Australorbis glabratus de l'escargot) 6 semaines avant d'entreprendre; ie traitement. Les groupes testés comprennent habituellement 5 à 10 souris, tandis que les groupes témoins dans lesquels on n'administre pas le médicament comprennent 10 à 15 souris par essai. On nourrit toutes les souris avec un aliment pour souris Rockland à partir du moment où on les contamine et jusqu:à l'autopsie.On administre les composés à tester dans leur nourriture ou par gavage. Après le traitement, on tue à un moment déterminé les animaux, et on les autopsie, puis on évalue l'activité du composé testé tout d'abord en se basant sur la distribution et sur le nombre de vers vivants et morts se trouvant dans le foie, la veine porte et les veines mésentériques. On exprime ensuite cette activité en ss de schistosomes trouvés morts après la période de traitement à une dose donnée, que 1 l'on exprime en pourcentage de nourriture, ou en mg/kg/jour quand l'administration est réalisée par gavage. Les activités de certains composés représentatifs de la présente invention, telles que déterminées par cette méthode d'essai, sont données dans le tableau qui suit.Les composés dans le tableau sont désignés en se référant à des exemples ci-après, dans lesquels est décrite la préparation de chaque composé. Activité anti-schistosomale Composé % de schistosomes morts/ fi de schistosomes % dans la nourriture de la morts/dose de gavage souris/nombre de jours (mg/kg/jour)/nombre de ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ de jours Exemple 2(2) Non testé 100/400/5 Exemple 2(9) 100/0,25/14 98/200/5 Exemple 3(5)(b) 100/0,25/14 98/400/5 Exemple 4(4) Non testé . 100/400/5 Exemple 4(5) 100/0,25/14 -98/400/5 Exemple 4(6) 100.0,25/14 85/100/5 Exemple 4(7) 1000,25/14 100/100/5 Exemple 4(27) 88/0,25/14 16/400/5 Exemple 4(28) 68/0,25/14 41/400/5 Exemple 4(33) Non testé 80/400/5 Exemple 4(36) Non testé 87/200/5 Exemple 5(1) 100/0,25/14 Non testé Exemple 8(1) Non testé 86/400/5 L'essai utilisé pour déterminer l'activité anti-trichomonale est un essai in vitro réalisé sur Trichomklonas vazinnlis. Dans cet essai, on inocule un milieu de Kupferberg contenant 250 gamma/ml de pénicilline sodique G et de sulfate de streptomycine, avec un nombre suffisant d'organismes provenant d'une culture de Kupferberg de 24 houres, en vue de fournir 10.0000 trichomones/ml. On ajoute ensuite le mélange résultant (4,5 ml), à 0,5 ml d'une solution ou d'une suspension d'une quantité mesurée du composé à tester dans une solution aqueuse d'éthanol, dans des tubes à bouchons vissés, puis on fait incuber les tubes à 37,0 C pendant 48 heures, On obtient par une série de dilutions, des concentrations variées du composé à tester. Après incubation, on détermine l'effet du composé testé par un examen microscopique de 0,02 ml de la préparation à tester dispersée sous un couvre-objet de 22 x 22 mm. On note le nombre de trichomones viables par chambre de Hovard, et on les compte sur au moins 10 chambres.On compare également les préparations à tester avec celles des tubes témoins dans lesquels on n'a pas ajouté de composé à tester. On évalue le composé à tester de la façon suivate, en se basant sur le pourcentage d'organismes viables supprimés; destructeur : 100 %; statique : 90 à 99S9 %; suppressif : 50 à 89,9 %; et inactif : moins de 50 %. Les activités anti-trichomones de certains composés représentatifs de la présente invention, telles que déterminées par l'essai ci-dessus sont indiquées dans le tableau suivant, dans lequel les composés sont à nouveau désignés en se référant à des exemples ci-après. Activité anti-trichomones Composé Evaluation (dose, gamma/ml) Exemple 2(2) Destructeur (6,25) Suppressif (0,1) Exemple 2(9) Destructeur (25) Statique (6,25) Suppressif (1,56) Exemple 3(2)(b) Destructeur (6,25) Suppressif (1,56) Exemple 4(5) Destructeur (6,25) Suppressif (1,56) Exemple 4(6) Destructeur (1,56) Inactif (0,4) Exemple 4(7) Destructeur (6,25) Suppressif (0,4) Exemple 4(27) Statique (25) Suppressif (6,25) Exemple 4(28) Statique (6,25) Suppressif (i,56) Exemple 4(36) Destructeur (6,25) Exemple 5(1) Destructeur (6,25) Suppressif (1,56) Les composés de l'invention sont actifs quand on les administre par voie orale.Ceux qui sont utilisés de préférence pour leur forte activité anti-schistosomale sont la 1-éthyl-3- (3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)urée, la 1-(3-benzyl-5- nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3-éthylurée, la 1-(3-amyl-5-nitro-4thiazolin-2-ylidène)-3-éthylurée, et la i -t3-( cyclôpropylméthyl)- 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidènej-3-éthyluréee La dose journalière de n'importe quel de ces composés, chez l'homme, varie naturellement suivant l'effet schistosomicide désiré, et suivant le malade. Toutefois, une dose administrée par voie orale comprise entre environ 5 et 50 mg/kg/jour donne en général des résultats satisfaisants. Cette dose peut être administrée en une seule fois ou en plusieurs fois et en général on continue le traitement pendant environ 5-10 jours ou jusqu'à ce que l'effet schistosomicide désiré soit obtenu. les composés de lsinvention peuvent être conditionnés au poids médicinal en vue de l'usage médical sous la forme de présentations pharmaceutiques habituellement utilisées par voie buccale. les présentations pharmaceutiques préférées sont les comprimés, les capsules, les dragées, les pilules, les suspensions, les solutions, les élixirs et les sirops. On peut préparer ces présentations pharmaceutiques en utilisant les méthodes employées habituellement dans l'industrie pharmaceutique, en incorporant les diluants, supports, matières colorantes, parfums, stabilisants, etc.. habituellement utilisés en pharmacie, Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple 1- On ajoute en plusieurs fois tout en agitant, 6,0 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)urée, à 15 ml d'acide sulfurique concentré, refroidi à 0-100C. On ajoute ensuite en plusieurs fois à la solution résultante tout en continuant à agiter et à refroidir, 1,6 g d'acide nitrique fumant rouge, et on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0-100C. On laisse ensuite se réchauffer à'la température ambiante puis on le verse dans 250 ml d'un mélange d'eau et de glace. On sépare la 1-éthyl-3-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)urée qui précipite, on la-lave à l'eau et on la sèche; elle fond à 176-t78 C après cristallisation dans acétate d'éthyle Exemple 2 En procédant comme décrit dans l'exemple i ci-dessus, on obtient les composés 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène-urée suivants en faisant réagir le composé 4-thiazolin-2-ylide'ne-urée cité avec de l'acide nitrique fumant rouge dans de l'acide sulfurique concen tré. (1) - La 1-éthyl-3-(3-méthyl-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène)-urée qui fond à 188-1900C après cristallisation dans alcool isopropylique est obtenue en faisant réagir 7,5 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-méthyl-4-thiazolin-2-ylidène)urée avec 2,14 g d'acide nitrique fumant rouge dans 20 ml d'acide sulfurique concentré. (2) - La 1-(3-éthyl-3-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3,3- diméthylurée qui fond à 195-198 C (cristallisation dans l'alcool isopropylique), obtenue en faisant réagir 6,2 g de i-(3-éthyl-4- thiazolin-2-ylidène)-3,3-diméthylurée avec 2,0-g d'acide nitrique fumant rouge dans 15 ml d'acide sulfurique concentré. (3)- - La t -butyl-3-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène)-urée qui fond à 111-115 C (cristallisation dans l'alcool isopropylique); obtenue en faisant réagir 6,1 g de chlorhydrate de 1-butyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)urée avec 1,5 g d'acide nitrique fumant rouge dans 15-ml d'acide sulfurique concentré. (4) - La 1-allyl-3-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2ylidène)-urée qui fond à 141-143,5 C (alcool isopropylique), obtenue en faisant réagir 6,6 g de chlorhydrate dé I-allyl-3-(3- éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)urée avec 1,67 g d'aàidé nitrique fumant rouge dans 15 ml d'acide sulfurique concentré, (5) - La 1-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3-(2 propynyl)-urée obtenue en faisant réagir 6,6 g de chlorhydrate de 1-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-3-(2-propynyl)urée avec 1,66 g diacide nitrique fumant rouge dans 15 ml d'acide sulfurique concentré. (6) - La 1-(2-chloroéthyl)-3-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazo- );n-2-ylidène)urée qui fond à 148-1490C (alcool isopropylique), obtenue en faisant réagir 6,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(3-éthyl"4- thiazolin-2-ylidène)urée avec 1,6 g d'acide nitrique fumant rouge dans 15 ml d'acide sulfurique concentré, (7) - La i -cyclohexyl-3-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidène)urée qui fond à 158-1600C (alcool isopropylique), obtenue en faisant réagir 7,7 g de 1-cyclchexyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2- ylidène)urée avec 1,7 g d'acide nitrique fumant rouge dans 20 ml d'acide sulfurique concentré. (8) - La 1-(3-butyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3 éthylurée qui fond à 137-139 C (alcool isopropylique), obtenue à partir de 5,6 g de 1-(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)-3-éthylurée avec 1,6 g d'acide nitrique fumant rouge dans 15 ml d'acide sulfurique concentré. (9) - La 1-éthyl-3-[5-nitro-3-(p-nitrobenzyl)-4- thiazolin-2-ylidènS7urée qui fond à 171-1720C (alcool isopropylique), obtenue en faisant réagir 6,1 g de 1-éthyl-3-E3-(p-nitro- benzyl)-4-thiazolin-2-ylidène]urée avec 1,26 g d'acide nitrique fumant rouge dans 15 ml d'acide sulfurique concentré. (10) - La i -(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3,3 diéthylurée qui fond à 140-i420C (alcool isopropylique), obtenue en faisant réagir 13,0 g de 1-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-3,3- diéthylurée avec 3,8 g d'acide nitrique fumant rouge dans 40 mi dtacide sulfurique concentré. (11) - Le carboxamide de la N-(3-éthyl-5-nitro-4 thiazolin-2-ylidène)-4-morpholine, qui fond à 215-21 90C (alcool isopropylique), obtenu en faisant réagir 6,1 g du carboxamide de la N-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-4-morpholine avec 1,6 g d'acide nitrique fumant rouge dans 20 ml d'acide sulfurique concentré. (12) - Le carboxamide de la N-(3-éthyl-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène)-1-pyrrolidine qui fond à 245-2480C (alcool isopropylique), obtenu en faisant réagir 5,4 g du carboxamide de la N-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-1-pyrrolidine avec 1,51 g d'acide nitrique fumant rouge dans 15-ml d'acide sulfurique concentré. Rexemple 3 (1) - On ajoute à un mélange maintenusous agitation de 21,6 g de 1-éthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée et de 150 ml de N,N-diméthylformamide, refroidi à 15-20 C, 4,7 g d'hydmure de sodium à 53 % dans une dispersion d'huile minérale. On réchauffe la solution résultante à 600C, on ajoute lentement 17,2 g d'iodure d'éthyle, puis on agite le mélange réactionnel et on le chauffe à 60-650C pendant 2 heures.En le refroidissant on le verse dans 600 ml dtun mélange d'eau et de glace, et on sépare la 1-éthyl 3-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)urée qui précipite, on la lave à l'eau et on la sèche, elle fond à 176-1780C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle0 Ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 1 ci-dessus. (2) - En procédant comme ci-dessus > on obtient les composés 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène-urée suivants à partir des réactions indiquées. (a) - La 1-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)- urée qui fond à 231-2330C après cristallisation dans l'acétonitri- le, obtenue en faisant réagir 9t4 g de 1-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 2,2 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile minérale, et 8,6 g d'iodure d'éthyle dans 50 ml de N,Ndiméthylformamide. (b) - La 1-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)3-méthyl-urée qui fond à 244-2450C après cristallisation dans l'alcool isopropylique; obtenue en faisant réagir 5,05 g de 1-méthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 1,2 g d'une solution d'hydrure de sodium à 53 % dans une dispersion d'huile minérale, et 6,2 g d'iodure éthyle dans 40 ml de N,N-diméthylformamide. Exemple 4 En procédant comme décrit dans l'exemple 3, on obtient les composés (5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)éthylurée suivants, en faisant réagir 21,6 g de 1-éthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 4,7 g d'hydrure de sodium à 53 % dans une dispersion d'huile minérale, (ou 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile minérale); et la quantité mentionnée de l'halogénure organique indiqué dans 150 ml de N,N-diméthylformamide0 (1) - La 1-éthyl-3-(3-propyl-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidène)urée, en utilisant 18,7 g de 1-iodopropane (2) - la 1-éthyl-3-(3-isopropyl-5-nitro-4-thiszolin-2 ylidène)urée qui fond à 1667-170 C (alcool isopropylique), en utilisant 18,8 g de 2-iodopropane. (3) - la 1-éthyl-3-(3-isobutyl-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène)urée qui fond à 148-1 Si 0C (alcool isopropylique), en utilisant 20,2 g de 1-iodo-2-méthylpropane. (4) - La 1-(3-allyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3- éthylurée qui fond à 114-1170C (n-heptane), en utilisant 21,8 g d'iodure de n-amyle. (5) - La 1-(3-allyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3- éthylurée qui fond à 151-1530C (acétonitrile), en utilisant 12,1 g de bromure d'allyle. (6) - La 1-éthyl-3-[5-nitro-3-(2-propynyl)-4-thiazolin 2-ylidèn]urée qui fond à 171-173 C (alcool isopropylique), en utilisant 13 g de 3-bromo-1-propane. (7) - La 1-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3éthylurée qui fond à 148-150 C (alcool isopropylique), en utilisant 17,2 g de bromure de benzyle0 (8) - La 1-éthyl-3-[3-(o-méthylbenzyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 183-1850C (éthanol), en utilisant 20,4 g de @-bromo-o-xylène. (9) - La 1-éthyl-3-[3-(m-méthylbenzyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 128-131 C (aloool isopropylique), en utilisant 20,3 g de @-bromo-m-xylène. (10) - La 1-[3-(p-méthylbenzyl)-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidènej-3-éthylurée qui fond à 169,5-171,5 C (acétonitrile), en utilisant 20,3 g de @-bromo-p-xylène. (i 1) - La 1-t 3-(@-chlorobenzyl)-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène]-3-éthylurée qui fond à 126-1270C (se resolidifie et refond à 152-1540C, cristallisé dans l'alcool isopropylique), en utilisant 17,7 gde chlorure de o-chlorobenzyle (12) - La 1 1-g 3- (m-chlorobenzyl) -5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène]-3-éthylurée qui fond à 158,5-161,50C (mélange acétate d'éthyle et d'isooctane), en utilisant 27,4 & de bromure de m-chlorobenzyle e (13) - La 1-[3-(p-chlorobenzyl)-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène]-3-éthylurée qui fond à 162,5-164 C (éthanol), en utilisant 17,7 g de chlorure de p-chlorobenzyle. (14) - La 1-[3-(m-bromobenzyl)~5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène]-3-éthylurée, qui fond à 156-1590C (alcool isopropylique), en utilisant 27,5 g de bromure de m-tromobnezyle. (15) - La 1-[3-(p-bromobenzyl)-5-nitro-4-thiazolin-2 ylidène]-3-éthylurée qui fond à 164-166,50C (alcool isopropylique), en utilisant 27,5 g de bromure de p-bromobenzyle. (16) - La 1-éthyl-3-[3-(m-fluorobenzyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 161-163 C (alcool icopropylique), en utilisant 15,9 g de chlorure de m-fluorobenzyle. (17) - La 1-éthyl-3-[3-(p-méthoxbenzyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidènv urée qui fond à 175-178 C (alcool isopropylique), en utilisant 22,1 g de bromure de p-méthoxybenzyle. (18) - La 1-[3-(p-cyanobenzyl)-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène]-3-éthylurée qui fond à 178-1820C (alcool isopropylique), en utilisant 19,4 g de bromure de p-cyanobenzyle. (19) - La 1-[3-(2,5-diméthylbenzyl)-5-nitro-4-thiazo- lin-2-ylidènS -3-éthylurée qui fond à 156-1590C (alcool isopropylique), en utilisant 17 g de chlorure de 2,5-diméthylbenzyle, (20) - La 1-[3-(2,4-dichlorobenzyl)~5-nitro-4-thiazolin- 2-ylidène]-3-éthylurée qui fond à 156,5-159,50C (alcool isopropylique), en utilisant 21,5 g de chlorure de 2,4-dichlorobenzyleO (21) - La 1-[3-(3,4-dichlorobenzyl)-5-nitro-4-thiazolin2-ylidène]-3-éthylurée qui fond à 202-2060C (acétonitrile), en utilisant 21 ,5 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle. (22) - La 1-éthyl-3-(5-nitro-3-phénéthyl-4-thiazolin-2- ylidène)urée qui fond à 135,5-138,50C (alcool isopropylique), en utilisant 20 g de bromure de phénéthylee (23) - La 41t 3-(alpha-méthylbenzyl)-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène]-3-éthylurée, qui fond à 179-181 C (alcool isopropylique). en utilisant 20,3 g de bromure de alpha-méthylbenzyle. (24) - La 1-éthyl-3-[3-(1-naphtylméthyl)-4-thiazolin-2- ylidène]urée qui fond à 170,5-1740C (éthanol) en-utilisant 19,4 g de 1-chlorométhylnaphtalènee (25) - La 1 -éthyl-3-t 5-nitro-3-(3-phénoxypropyl)-4- thiazolin-2-ylidènjeurée qui fond à 135,5-1380C (alcool isopropylique), en utilisant 23,5 g de bromure de 3-phénoxypro pyle. (26) - La 1-[3-(2-benzyloxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin2-ylidène]-3-éthylurée qui fond à 117-12O,50C (alcool isopropylique), en utilisant 19 g de chlorure de benzyloxyéthyle. (27) La 1-[3-(2-cyclohexyléthyl)-5-nitro-4-thiazolin 2-ylidènje-3-éthylurée qui fond à 160-1630C (alcool isopropylique) en utilisant 21 g de bromure de 2-cyclohexyléthyle. (28) - La 1-éthyl-3-[3-(2-hydroxyéthyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidènjeurée qui fond à 241-2430C (acétonitrile), en utilisant 13,7 g de 2-bromoéthanol. (29) - La 1-éthyl-3-[3-(3-hydroxypropyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidènjeurée, en utilisant 10,4 g de 1-ehloro-3- hydroxypropane. (30) - La 1-éthyl-3-[3-(2-méthoxyéthyl)-5-nitro-4thiazolin-2-ylidène]urée. en utilisant 15,3 g de bromure de méthoxyéthyle. (31) - La 1-[3-(2-éthoxyéthyl)-nitro-4-thiazolin-2 ylidènje-3-éthylurée qui fond à 131,5-1350C (alcool isopropylique), en utilisant 17 g de bromure d'éthoxéthyle. (32) - La 1-éthyl-3-[3-(2-méthylthioéthyl)-5-nitro-4 thiazolin-2-ylidènjeurée qui fond à 144-146 C (alcool isopropylique), en utilisant 13,7 g de méthyl-sulfure de 2-chloroéthyle. (33 ) - La 1-[3-(2-éthylthioéthyl)-5-nitro-4-thiazolin- 2-ylidènje-3-éthylurée qui fond à 114-1160C (alcool isopropylique), en utilisant 13,7 g de éthyl-sulfure de 2-chloroéthyle. (34) - La 1 [3-(2-cyanobenzyl)-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidènje-3-éthylurée qui fond à 175-175-178 C (aoétate d'éthyle), en utilisant 21,6 g de bromure de o-cyanobenzyle. (35) - La 1-t 3- (3-cyanobenzyl) -5-nitro-4-thiazolin-2- ylidèner]-3-éthylurée qui fond à 195-198 C (acétonitrile), en utilisant21,6 g de alpha-brome-m-tolunitrile. (36) - La 1-[3-(cyclopropylméthyl)-5-nitro-4-thiazolin 2-ylidène]-3-éthylurée qui fond à 156-1580C (alcool isopropylique), en utilisant 14,9 g de bromométhylcyclopropane. (37) - La 1 [3-heptyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]-3- éthyluréc qui fond à 99-101 C (mélange d'alcool isopropylique et d'eau), en utilisant 24,9 g d'iodure de n-heptyle Exemple 5 (1) - On ajoute à un mélange maintenu sous agitation de 22,8 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée et de 150 ml de N,N-diméthylformamide, refroidi à 15-200C, 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile minérale. On rechauffe la solution résultante à 600C, et on ajoute lentement 15,3 g d'éther méthylique de 2-bromoéthyle, et on agite le mélange réactionnel, puis on le chauffe à 60-650C pendant 2 heures.En le refroidissant, on le dilue avec 200 ml de toluène, et on lave la solution de toluène avec de- l'eau, on la sèche et on l'évapore jusqu'à siccité sous pression réduite afin d'obtenir la 1-allyl-2 [3-(2-méthoxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 103-1050C après cristallisation dans une solution aqueuse d'acétonitrile. (2) - En procédant comme ci-dessus, avec les mondifica- tions indiquées ci-après, on obtient les composés 5-nitro-4thiazolin-2-ylidène-urée suivants, en faisant réagir les réactifs et la base mentionnée. (a) - La 1-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)- 3-méthyl-urée qui fond à 188,5-1900C (alcool isopropylique), en faisant réagir 20,2 g de 1-méthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile miné- rale, et t9 g de bromure de benzyle dans 150 mi de N,N-diméthyl- formamide. (b) - La 1-allyl-3-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin 2.-ylidène)urée qui fond à 115,5-117 C (éthanol), en faisant réagir 22,8 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile minérale et 18,8 g de bromure de benzyle dans 1 150 ml de N,N-diméthylformamide. (c) - La 1-allyl-3-[3-(2-hydroxyéthyl)-5-nitro-4thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 186-1870C (alcool isopropyli en en faisant réagir 13,29 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)- urée, 2,64 g d'hydrure de scdium à 59 % dans une dispersion dlhuile minérale, et 8,0 g de 2-beromoéthanol dans 100 ml de N,Ndiméthylformamide.Dans ce cas, on refroidit le mélange réactionnel initial, après un chauffage à 60-700C pendant 2 heures, et on le verse dans de l'eau efin de précipiter le produit, (d) - La 1-allyl-3-[5-nitro-2-(o-nitrobenzyl)-4 thiazolin-2-ylidènjeurée qui fond à 114-115 C après plusieurs cristallisations, à savoir 4 fois avec du benzène et une fois avec de l'acétate d'éthyle; en faisant réagir 22,8 g de 1-allyl-2-(5nitro-2-thiazolyl)urée, 4,1 g d'hydrure de sodium à 59 % dans une dispersion dans l'huile minérale, et 18,9 g de chlorure de o-nitrobenzyle dans 150 mi de N,N-diméthylformamide. Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel initial et on le chauffe à 700C pendant 5 heures, puis on le refroidit et on le verse dans de l'eau.On extrait ensuite le mélange aqueux avec du benzène, puis on lave convenablement l'extrait de benzène avec de l'eau, on le sèche et on l'évapore. On triture le résidu obtenu avec du benzène afin de donner le produit, avant de le purifier par cristallisation comme indiqué ci-dessus. (e) - La 1-allyl-3- 5-nitro-3-(m-nitrobenzyl)-4- thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 163-164 C après plusieurs cristallisations successives, à savoir, une-fois avec de l'éthanol à 90 , et deux fois avec de l'acétate d'éthyle; en faisant réagir 13,3 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 2,39 g d'hydrure de sodium à 59 % dans une dispersion d'huile minérale, et 14,0 g de bromure de m-nitrobenzyle dans 90 ml de N diméthylformamide. Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel initial, tout d'abord à la température ambiante pendant 30 minutes, puis à 700C pendant 2 heures, puis on le refroidit et on le verse dans l'eau afin de précipiter le produit. (f) - La 1 -allyl-3-t 5-nitro-3-. (p-nitrobenzyl)-4 thiazolin-2-ylidènjeurée qui fond à t48-150 C, après plusieurs cristallisations, à savoir deux fois dans le benzène et-une fois dans l'acétate méthyle, en faisant réagir 18,0 g de 1-allyl-3-(5nitro-2-thiazolyl)urée, 3,24 g d'hydrure de sodium à 59 % dans une dispersion d'huile minérale et 18,3 g de bromure de p-nitrobenzyle dans 115 ml de N,N-diméthylformamide, puis en procédant comme décrit dans le paragraphe (d) de cet exemple, excepté qu'on agite le mélange réactionnel initial et qu'on le chauffe à 700C pendant seulement deux heures. Exemple 6 (1) - On ajoute en plusieurs fois 4,4-g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile minérale, à une solution de 24,4 g de 1-butyl-30-(5-nitro-2-thiazolyl)urée dans 150--ml de N,N-diméthylfonaamide, refroidi à 15-200C. On chauffe la solution résultante à 700 C, puis on ajoute en plusieurs fois 24 g de bromure de p-nitrobenzyle, et on chauffe le mélange réactionnel à 85-90 C pendant 2 heures.En le refroidissant, on le dilue avec 600 ml de toluène, et on lave convenablement la solution de toluène avec de l'eau, puis on la sèche et on l'évapore jusqu'à siccité sous pression réduite afin d'obtenir la 1-butyl-3-g 5-nitro-3-(p-nitro- benzyle)-4-thiazolin-2-ylidène]urée, qui fond à 122-125 C, après trituration avec de l'éther et cristallisation dans du benzène. (2) - En procédant comme décrit ci-dessus, mais avec seulement de petites modifications, on obtient les composés 5-nitro4-thiazolin-2-ylidène-urée suivants en faisant réagir les réactifs et la base indiqués. .(a) - La 1-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)- 3-isopropylurée qui fond à 167-169 C (alcool isopropylique), en faisant réagir 11,7 g de 1-isopropyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 2,22 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile minérale, et 9,6 g de bromure de benzyle dans 80 ml de N,N-diméthyl- formamide. (b) - La 1-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)- 3-butyl-terteurée qui fond à 188-188,50C (alcool isoproBylique), en faisant réagir 17 g de 1-butyl-tert. -3-(5-nitro-2-thiazolyl)- urée, 3,2 g d'hydrure de sodium à 55 , dans une dispersion d'huile minérale, et 13,5 g de bromure de benzyle dans 80 ml de N,N-diméthylfomamide. (c) - La 1-éthyl-3-(3-méthylthiométhylthiométhyl-5-nitro-4thiazolin-2-ylidène)urée qui fond à 151-153 C (alcool isopropyli que), en faisant réagir 21,6 g de 1-éthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)- urée, 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une disperasion d'huile minérale et 10,6 g de méthyl-sulfure -de- chlorométhyle dans 100 ml de N,N-diméthylformamide. (d) - La 1-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)3-cyclohexylurée, qui fond à 203,5-2060C (éthanol),-en~faisant réagir 26,9 g de 1-cyclchexyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile minérale et 1898 g de bromure de benzyle dans 150 ml de N,N-diméthylformsmide. (e) - La 1 -(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)- 3-butgl-tert.urée qui fond à 134-136 C après plusieurs cristallisa- tions successives, dans l'alcool isopropylique et ltéther isopropylique, en faisant réagir 17,7 g de 1-butyl-tertO-3-(5-nitro-2- thiazolyl)urée, 3,3 g d'hydrure de sodium à 55 % dans une dispersion d'huile minérale et 12,4 g d'iodure d'éthyle dans 80 ml de N,N-diméthylformamide. Exemple 7 (1) - On ajoute en plusieurs fois 1,97 g d'hydrure de sodium à 61 % dans une dispersion d'huile minérale, à une solution de 10,1 g de 1-méthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée dans 60 ml de Nt diméthylformamide. On ajoute ensuite dans le mélange résultant, 0,75 g d'iodure de sodium et 9,0 g de 1,1,3-trichloro-2-méthyl- prop-1-ène, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On le verse ensuite dans l'eau, et on sépare la 1-[3-(3,3-dichloro-2-méthylprop-2-enyl)-5-nitro-4 thiazolin-2-ylidènj7-3-méthylurée solide qui précipite, et on la sèche; elle fond à 160-1620C après cristallisation dans le méthanol. (2) - En procédant comme décrit ci-dessus, mais avec les modifications indiquées ci-après, on obtient les composés 5-nitro4-thiazolin-2-ylidène-urée suivants, en faisant réagir les réactifs et la base mentionnés ci-dessus (a) - La 1-[3-(3-chloroprop-2-enyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène]-3-méthylurée (mélange d'isomères cis et trans), qui fond à 155-1580C (méthanol), en faisant réagir 0,1 g de 1-méthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)-urée, 1,97 g d'hydrure de sodium et 61 % dans une dispersion d'huile minérale, 7,0 g de 1 ,3- dichloropropène (mélange d'isomères cis et trans), et 0,75 g d'iodure de sodium dans 60 ml de N,N-diméthylformamide. Dans ce cas, on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 600 C. (b) - la 1-méthyl-3-[3-(2-méthylallyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidènS7urée qui fond à 135-1360C (méthanol) en faisant réagir 10,1 g de 1-méthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 1,97 g dlhy- drure de sodium à-61 % dans une dispersion d'huile minérale, 6,0 ml de chlorure de méthallyle, et 0,75 g d'iodure de sodium dans 60 ml de N,N-diméthylformamide. (c) - La 1-méthyl-3-[5-nitro-3-(2-propynyl)-4- thiazolin-2-ylidèn5eurée, qui fond à 201-202 C (alcool isopropylique), en faisant réagir 10,1 g de 1-méthyl-3-(5-nitro-2- thiasolyl)urée, 2,05 g d'hydrure de sodium à 58 % dans une dispersion d'huile minérale et 8,85 g de bromure de propargyle dans 100 ml de N,N-diméthylformamide. 9d) - La 1-[3-(3-chloroprop-2-enyl)-5-nitro-4 thiazolin-2-ylidène]-3-éthylurée (mélange d'isomères cis et trans), qui fond à 134-1380C (mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), en faisant réagir 10,8 g de 1-éthyl-3-(5- nitro-2-thiazolyl)urée, 1,96 g d'hydrure de sodium à 61 % dans une dispersion d'huile minérale, 0,75 g d'iodure de sodium et 7,0 g de 1 ,3-dichloropropène (mélange d'isomères cis et trans) dans 60 ml de N ,N-diméthylforaamide. Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel final et on le chauffe à 600C pendant 4 heures. (e) - La 1-éthyl-3-[3-(2-méthylallyl)-5-nitro-4 thiazolin-2-ylidène]urée qi fond à 163-165 C (méthanol); en faisant réagir 10,8 g de 1-éthyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 1 ,97 g d'hydrure de sodium à 61 % dans une dispersion d'huile minérale, 0,75 g dtiodure de sodium et 6,0 ml de chlorure de méthaflyle dans 60 ml de N,N-diméthylformamide.Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel final et on le chauffe à 600C pendant 16 heures, puis à 1000C pendant une heure et demie (f) - La 1-[3-(3,3-dichloro-2-méthylprop-2-enyl)5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]-3-éthylurée, qui fond à 156-159 C (dens l'acétate d'éthyle), en faisant réagir 10,8 g de 1-éthyl-3 (5-nitro-2-thiazolyl)urée, 1,97 g d'hydrure de sodium à 61 % dans une dispersion d'huile minérale, 0w75 g d'iodure de sodium et 9,0 g de 1,1,3-trichloro-2-méthylprop-1-ène dans 60 ml de N,N- diméthylformamide. (g) - La 1-allyl-3-[3-(m-chlorobenayl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène]-urée qi fond à 99-102 C (benzène), en faisant réagir 20,0 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 3,34 g d'hydrure de sodium à 63 % dans une dispersion d'huile minérale et 20sO g de bromure de m-chlorobenzyle dans 100 mi de N,N-diméthylformamide0 Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel final à la température ambiante pendant une heure, puis on le chauffe à 60 C pendant une heure, on le refroidit, on le dilue avec de l'eau, et on l'extrait avec du benzène, on obtient par évapora tion de l'extrait le produit. (h) - La 1-allyl-3-t3-(p-chlorobenzyl)-5-nitro-4 thiazolin-2-ylidèni7urée qui fond à 165,5-167,50C (benzène), en faisant réagir 22,8 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 4,1 g d'hydrure de sodium à 59 % dans une dispersion dthuile minérale et 17,7 g de chlorure de p-chlorobenzyle dans 150 ml de N,N-diméthylformamide. Dans ce cas, on chauffe le mélange réactionnel final à 600C pendant 14 heures. (i) - La 1-allyl-3-[3-(o-chlorobenzyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 94-960C (benzène), en faisant réagir 22,8 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 4,1 g d'hydrure de sodium à 59 9 dans une dispersion d'huile minérale et 17,7 g de chlorure de o-chlorobenzyle dans 150 ml de N,N-diméthyl- formamide. Dans ce cas, on chauffe le mélange réactionnel final à 600C pendant 12 heures. (j) - La 1-allyl-3-[3-(2-méthylallyl)-5-nitro-4- thiazolin-2-ylidèng7urée qui fond à 112-11 50C (éthanol), en faisant réagir 11,4 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 1,97 g d'hydrure de sodium à 61 % dans une dispersion d'huile minérale, 0,75 g d'iodure de sodium et 6,0 g dé chlorure de méthallyle dans 60 mi de N,N-diméthylformamide. Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel final et on le chauffe à 1000C pendant deux heures. (k) - La 1-allyl-3-(3-allyl-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidène)urée qui fond à 118-1210C (méthanol), en faisant réagir 11,4 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée, 1,97 g d'hydrure de sodium à 61 % dans une dispersion d'huile minérale, 0,75 g d'iodure de sodium et 5,0 ml de bromure d'allyle dans 60 ml de N,Ndiméthylformamide. Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel final à la température ambiante pendant une heure, puis on le chauffe à 600C pendant 2 heures. (1) - La 1-allyl-3-[5-nitro-3-(2-propynyl)-4thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 144,5-147,50C (méthanol), en faisant réagir 11,4 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazlyl)urée, 1,97 g d'hydrure de sodium à 61 ?j dans une dispersion d'huile minérale, 0,75 g d'iodure de sodium et 4,3 ml de bromure de propargyle dans 60 ml de N,N-diméthylformamide. Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel final et on le chauffe à 600C pendant 3 heures. (m) - La 1-allyl-3-[3-3,3-dichloro-2-méthylprop- 2-enyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]urée qui fond à 141-143 C (méthanol), en faisant réagir 11t4 g de j -allyl-3-(5-nitro-2- thiazolyl)-urée, 1,97 g d'hydrure de sodium à 61 % dans une dispersion d'huile minérale, 0,75 g d'iodure de sodium et 9,0 g de 1,1,3trichloro-2-méthylprop-1-ène dans 60 ml de N,N-diméthylformamideO (n) - La 1-allyl-3-[3-(3-chloroprop-2-enyl)-5- nitro-4-thiazolin-2-ylidène]urée (mélange d'isomères cis et trans) qui fond à 141-143 C (mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle), en faisant réagir 11,4 g de 1-allyl-3-(5-nitro-2- thiazolyl)urée, 1 1297 g d'hydrure de sodium à 61 % dans une disper- sion d'huile minérale, 0,75 g d'iodure de sodium et 7,0 g de 1,3dichloropropène (mélange dtisomères cis et trans) dans 60 ml de N,N-diméthylformamide. Dans ce cas, on agite le mélange réactionnel final et on le chauffe à 60 C pendant 2 heures e Exemple 8 (i) - On agite un mélange constitué de 5,3 g de 1-éthyl 5- 3-(2-hydroxyéthy1)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidèneS urée, 50 ml d'acide acétique et 50 ml d'anhydride acétique et on le chauffe à 90-1000C pendant 2 heures et demie.On l'évapore ensuite jusqu'à siccité sous pression réduite, et on triture le résidu avec de l'éther afin d'obtenir l'ester acétate de la 1-éthyl-3-[3-(2- hydroxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]urée solide que l'on isole par filtration, que l'on sèche et que l'on cristallise dans de l'alcool isopropylique; il fond à 135-137 C0 (2) - En procédant comme ci-dessus, on obtient l'ester acétate de la 1 éthyl-3-[3-(3-hydroxypropyl)-5-nitro-4-thiazolin- 2-ylidène]urée, en faisant réagir la 1-éthyl-2-[3-(3-hydroxypropyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]-urée avec un excès d'anhydride acétique dans de l'acide acétique. Exemple 9 On ajoute à une solution maintenue sous agitation de 5,5 g de 1-éthyl-3-[3-(2-hydroxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2ylidène]urée dans 50 ml d'anhydride propionique, et chauffée à 500C, 0,5 ml d'acide sulfurique concentré, puis on agite le mélange résultant et on le chauffe à 500C pendant 2 heures. En le refroidissant, on verse le mélange dans 250 ml d'un mélange d'eau froide et de glace, et on sépare l'ester propionate de la 1-éthyl-3-[3-(2-hydroxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]urée solide qui précipite, puis on le sèche. Exemple 10 On ajoute à une solution de 4,4 g de 1-éthyl-3-t3-(2 hydroxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]urée dans 50 ml de N,N-diméthylformamide, à la température ambiante, 2,8 g de chlorure d'hexanoyle, puis quand la réaction exothermique est calmée, on chauffe le mélange résultant au bain-marie pendant 2 heures et demie. En la refroidissant, on la verse dans un mélange d'eau et de glace, puis on sépare l'ester caproate de la 1-éthyl-3-t3-(2- hydroxyéthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène]urée, puis on le sèche et on le cristallise dans du toluène; il fond à 93,5-98 C. Matières premières On prépare les diverses matières premières mentionnées jusqu'ici, et les intermédiaires utilisés dans les exemples cidessus en utilisant les méthodes décrites ci-après. 1 - ComPosés 4-thiazolin-2-ylidène-urée (a) - Chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2- ylidène)urée. On ajoute à une solution de 50 g d'iodhydrate de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline dans 85 ml de pyridine, 14,2 g d'isocyanate d'éthyle, puis on agite le mélange résultant et on le chauffe à 95-1000C pendant 2 heures, puis on le refroidit et on le filtre afin d'éliminer ltiodhydrate de pyridine.On dilue le filtrat avec de l'éther, on le filtre à nouveau afin d'éliminer l'excès d'iodhydrate de pyridine, puis on concentre le filtrat éthéré sous pression réduite afin d'obtenir une huile que l'on lave à l'eau et que l'on extrait avec de 11 éther. On sèche l'ex- trait éthéré et on le traite avec un excès d'alcool isopropylique saturé avec de l'acide chlorhydrique sec. On sépare le chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)urée .qui précipite, par filtration, puis on le sèche et on le cristallise dans l'éthanol; il fond à 192-195 C. (b) - Le chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-méthyl-4-thiazolin- 2-ylidiee)urée qui fond à 224-2290C (alcool isopropylique), on le prépare par la méthode décrite dans le paragraphe (a) en faisant réagir l'iodhydrate de 2-imino-3-méthyl-4-thiazoline avec de l'isocyanate d' éthyle. (c) ( La 1-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-3,3-diméthyl- urée. On chauffe à 95-100 C pendant 5 heures, une solution de 12,8 g dtiodhydrate de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline et de 6 g de chlorure de X,N-diméthylcarbamoyle dans 50 ml de pyridine, puis on l'évapore jusau'à siccité sous pression réduite. On agite le résidu avec une faible quantité d'eau, on extrait le mélange aqueux avec de l'éther, puis on sèche extrait éthéré et on Tévapore. on obtient la 1-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-3,3-diméthylurée désirée, qui peut être utilisée sans être purifiée par la suite. (d) - Le chlorhydrate de 1-butyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin- 2-ylidène)urée qui fond à 109-111 C (éthanol); préparé par la méthode décrite dans le paragraphe (a), en faisant réagir l'iodhydrate de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline avec l'isocyanate de butyle. (e) - Chlorhydrate de 1-allyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2- ylidène)urée. On chauffe un mélange constitué de 12,8 g d'iodhydrate de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline, 5,1 g de triéthylamine, 4,15 g d'isocyanate d'allyle, et 100 ml d'acétone, au bain-marie pendant 30 minutes, puis on le refroidit et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On transforme en bouillie le résidu avec de l'éther, on filtre la bouillie, on sèche le filtrat et on le traite avec un excès d'une solution saturée d'acide chlorhydrique sec dans l'alcool isopropylique.On sépare le chlorhydrate de 1-allyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)urée qui précipite, on le sèche et on le cristallise dans l'alcool isopropylique; il fond à 135-138 C. (f) - Le chlorhydrate de 1-(3-éthyl-4-thiazolin-2 ylidène-3-(2-propynyl)urée. On le prépare comme décrit dans le paragraphe (e) ci-dessus en faisant réagir l'iodhydrate de 3-éthyl2-imino-4-thiazoline avec l'isocyanate de propargyle. (g) - t-(2-chloroéthyl)-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)urée. On la prépare comme décrit dans le paragraphe (e) ci-dessus en faisant réagir l'iodhydrate de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline avec l'isocyanate de 2-chloroéthyle; dans ce cas, on chauffe le mélange réactionnel initial pendant deux heures, et au lieu de traiter le filtrat éthéré final avec de l'acide chlorhydrique, on l'évapore afin de produire la base libre (h) - La 1-cyclchexyl-3-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)- urée. Elle fond à 124-1260C (éthanol); on la prépare comme décrit dans le paragraphe (a) ci-dessus, en faisant réagir l'iodhydrate de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline avec l'isocyanate de cyclohesyle. (i) - La 1-(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)-3-éthylurée. Elle fond à 68-700C (mélange d'acétate d'éthyle et d'isooctane). On la prépare comme décrit dans le paragraphe (e) ci-déssus en faisant réagir le bromhydrate de 3-butyl-2-imino-4-thiazoline et l'isocyanate d'éthyle; on évapore le filtrat éthéré final et on obtient le produit basique libre. (j) - La 1-éthyl-3-[3-(p-nitrobanzyl)-4-thiazolin-2ylidène]urée. On agite un mélange comprenant 25 g de bromhydrate de 2-imino-3-(p-nitrobenzyl)-4-thiazoline, 5,6 g d1isocyanate d'éthyle, et 100 ml de pyridine, puis on le chauffe à 95-1O00C pendant 2 heures, on le refroidit et on le filtre afin d'éliminer le bromhydrate de pyridine. On dilue le filtrat avec de l'éther, et on le filtre à nouveau afin d'éliminer le bromhydrate de pyridine qui reste, et on évapore le filtrat éthéré jusqu'à siccité à pression réduite afin d'obtenir la 1-éthyl-3- 3-(p-nitrobenzyl)- 4-thiazolin-2-ylidèn7urée désirée, qu'on lave avec de liteau, qu'on sèche, et qu'on cristallise dans une solution aqueuse d'éthanol; elle fond à 109-111,5 C. (k) - La 1 (3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène) -3,3-diéthylurée. On agite un mélange comprenant 25,6 g d'iodhydrate de 3-éthyl2-imino-4-thiazoline, 14,5 g de chlorure de N,N-diéthylcarbamoyle, et 100 ml de pyridine et on le chauffe à 90-1000C pendant 5 heures, puis on l'évapore jusqu'à siccité sous pression' réduite. On agite convenablement le résidu avec de l'eau, on sépare le produit solide insoluble, la 1-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-3,3-diéthylurée désirée, et on le sèche; il fond à 76-78s5 Co. (l) - Carboxamide de N-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)- 4-morpholine. On ajoute à une solution de 102 g de chloroformiate de phényle dans 1000 ml de tétrahydrofurane, refroidie à 150C, à une solution de 81 g de 3-éthyl-2-iminothiazoline, et 91 mu de triéthylamine dans environ 200 ml de tétrahydrofurane. Après avoir mélangé avec soin les deux solutions, on sépare le solide insoluble qui se forme par filtration et on le lave avec de l'éther, puis on ajoute au filtrat les solutions de lavage éthérées.On évapore sous pression réduite les solutions de lavage et le filtrat combinés, puis on lave à l'eau le résidu d'ester phénylique de l'acide obtenu, puis on le eristalli se dans une solution aqueuse diluée d'éthanol; il fond à 108,5- 111,500e On chauffe un mélange de 10,0 g du produit ci-dessus et de 4,0 ml de morpholine pendant 50 minutes à 145-150 C. En le refroidissant on dissout le mélange dans 300 ml de benzène, et on extrait la solution benzdnique avec 60 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On extrait à son tour l'extrait basique aqueux avec 100 mi de benzène, on mélange l'extrait benzénique avec la solution benzéni- que d'origine, et on lave la solution combinée avec deux fois 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche et on évapore jusqu'à sicoité sous pression réduite0 On dissout le résidu huileux obtenu, dans 30 ml de benzène, on ajoute 300 ml de cyclohexane chaud, et on refroidit le mélange afin d'obtenir un précipité du carboxamide de N-(3-éthyl-4-thiazolin-2 ylidène)-4-morpholine désiré; il fond à 144-146,50C après cristallisation dans l'eau et un mélange de toluène et de cyclohexane. (m) - Le carboxamide de N-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)- 1-pyrrolidine, qui fond à 94-95 C après cristallisation dans du cyclohexane; on le prépare conformément à la méthode décrite dans le paragraphe (1) ci-dessus, en faisant réagir 12,4 g de l'ester phénylique de l'acide 3-éthyl-4-thiazoline-#2,N -carbamique et 5 ml de pyrrolidine. Dans ce cas, on chauffe le mélange réactionnel initial à 1020C pendant une heure. 2 - Composés 2-imino-4-thiazoline (a) - Iodhydrate de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline. On chauffe au reflux pendant 25 heures, un mélange comprenant 100 g de 2-aminothiazole, 200 g d'iodure d'éthyle et 800 ml d'alcool isopropylique. En le refroidissant, on sépare par filtration l'iodhydrate de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline qui précipite, on le lave avec de l'alcool isopropylique froid, et on le sèche; il fond à 106-110 Co (b) - Bromhydrate de 3-butyl-2-imino-4-thiazoline. Il fond à 115-118 C. On le prépare comme décrit dans le paragraphe (a) ci-dessus, en faisant réagir le 2-aminothiazole et le bromure de n-butyle. 3 - Composés de 5-nitro-2-thiazolylurée (a) - La 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiazoly)urée. On agite un mélange comprenant 14,5 g de 2-amino-5-nitrothiaz ole, 8,3 g dXisocyanate allyle, et 150 ml de N,N-diméthylfornamide et on le chauffe à 60-70 C pendant 10 heures, puis on le refroidit et on le verse dans un mélange d'eau et de glace, on sépare par filtration la 1-allyl-3-(5-nitro-2-thiasolyl)urée qui précipite, on la lave à l'eau, on la sèche, et on la recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol; elle fond à 176-1800C. (b) - La 1-butyl-tert. -3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée. On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange comprenant 14,1 g de 2-amino-5-nitrothiazole, 14,4 g d'isocyanate de butyle tertiaire, et 130 ml de toluène. En le refroidissant, on sépare par filtration la 1-butyl-tert.-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée qui précipite, on la lave avec du benzène, puis avec de l'éther, puis on la sèche et on recristallise dans l'éthanol; elle fond à > 2900C, en se carbonisant au dessus de 2200 C. (c) - La 1-cyclohexyl-3-(5-nitro-2-thiezolyl)urée. On chauffe au reflux pendant 24 heures, un mélange comprenant 72,5 g de 2-amino-5-nitro-thiazole, 87,2 g d'isocyanate de cyclohexyle et 1,0 litre de toluène, on le filtre à chaud, et on purifie la 1-cyclchexyl-3-(5-nitro-2-thiazolyl)urée obtenue par cristallisation dans l'acétonitrile; elle fond à 209-2140C (se resolidifie et se décompose à 2220C). REVENI)I OÂTI ONS 1 - Composé 5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène-urée, de formule dans laquelle R1 est un groupe alcoyle ne contenant pas plus de 7 atomes de carbone; un groupe 2-alcényle ayant 3 ou 4 atomes de car' bon?; un groupe alpha-chloro-2-alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone; un groupe alpha,alpha -dichloro-2-alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone; un groupe hydroxyalcoyle ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone; un groupe alcoxyalcoyle ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone; un groupe alcoylthioalcoyle ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone; le groupe benzyle; un groupe benzyle monosubstitué par un radical méthyle, méthoxy, halogène, cyano ou nitro; le groupe diméthylbenzyle; le groupe dichlorobenzyle; un groupe aralcoyle; un groupe aryloxyalcoyle; un groupe alcanoyloxyalcoyle; un groupe cycloalcoylalcoyle; ou le groupe propynyle; R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle, chloroéthyle, allyle ou propynyle; et R3 est de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle; ou bien R2 et R3 sont combines avec l'atome d'azote sur lequel ils sont attachés et représentent un groupe amino hétérocyclique 2 - ala 1-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3- méthylurée. 3 - La 1-éthyl-3-(3-éthyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène) uréee 4 - La 1-(3-benzyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3 éthylurée 5 - La 1-(3-amyl-5-nitro-4-thiazolin-2-ylidène)-3- éthylurée 6 - la 1-[3-(cyclopropylméthyl)-5-nitro-4-thiazolin-2- ylidènej-3-éthylurée. 7 - A titre de médicament nouveau, un composé 5-nitro-4- thiazolin-2-ylidène-urée, selon ltune quelconque des revendications précédentes. 8 - les préparations pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 7. 9 - Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, consistant à faire réagir un composé de 4-thiazo lin-2-ylidène-urée de formule ou un de ses sels avec un agent de nitration, R1, R2 et R3 ayant la même signification que dans la revendication 1. 10 - Un procédé selon la revendication 9, dans lequel l'agent de nitration est de l'acide nitrique fumant dans de l'acide sulfurique.