Brevet FR2004680A1 — publié le 19691128

i 2004680 Cette invention concerne des dérivés iodés d'aniline, et plus particulièrement des imides cycliques et des acides anilidiques de 2,4,6-triiodoanilines portant un groupement aminé substitué ou un groupement carbamyle substitué en position 3, ainsi que des métho-5 des pour préparer ces composés. Un aspect préféré de l'invention réside dans des composés de formules : -N-CO-Y'-COOR" . ^C°-- ^ , J-N .Y R- 13 V 10 ^-5^ I R' (B) dans lesquelles Y est un groupement alcoylène inférieur où 2 ou 3 atomes de carbone séparent les groupements carbonyle, un groupe-15 ment vinylène, ou un groupement 1,3-propylène dans lequel l'atome de carbone 2 est remplacé par O, S, SO ou S02; Y' est une liaison simple ou un pont alcoylène ayant de un à huit atomes de carbone, ce groupement pouvant être interrompu par un à trois chaînons choisis entre O, S, SO et S02, lesdits chaînons, quand il y en a plus 20 d'un, étant séparés par au moins deux atomes de carbone; R est un radical felcanoyl inférieur)NH,(alcanoyl inférieur)NHCH2, (alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur), (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur) KH, (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur), H_NC0, (alcoyl inférieur)NHC0, (alcoyl inférieur)0NCO, 25 CO ^N, HOOC—Y'—CO-NH, ou HOOC-Y'-CO-N(alcoyl inférieur); R' est ^ CO / l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur? et R" est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 30 Dans la formule A ci-dessus, Y représente un groupement alcoy lène inférieur dans lequel 2 ou 3 atomes de carbone séparent les groupements carbonyle, et peut donc être un groupement éthylène ou propylène facultativement substitué par un radical alcoyle inférieur. Le groupement Y peut avoir de deux à six atomes de carbone 35 et il englobe des groupements tels que -CH2CH2-, -CH2CH2CH2~, -CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) CH2- , -CH (CH3 ) CH (CH3 ) -, -CH2CH (C^ ) CH2~ , -ch(ch3)ch2ch2-, -ch(ch3)ch(ch3)ch(ch3)-, -ch2c(ch3)2ch2-, et les groupements de ce genre. Y représente aussi un groupement 2-oxa-ou 2-thia-l,3-propylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, par 40 exemple un groupement -CH20CH2-, -CH2SCH2~, -Cï^SOCE^-, 69 08707 2 2004680 -CH(CH3)OCH2-, -CH(CH3)OCH(CH3)-, ou un groupement de ce genre. Le groupement Y' de la formule B représente une liaison simple ou un pont bivalent ayant de un à huit atomes de carbone qui séparent les groupements carbonyle et carboxyle. 5 Quand dans les formules A et B ci-dessus R représente un radi cal (alcanoyl inférieur)NH, (alcanoyl inférieur)NHCH2, (alcanoyl inférieur)N-(alcoyl inférieur), (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur) NH ou (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur), le groupement alcanoyle inférieur a de un à six atomes de carbone 10 et englobe donc, par exemple, les groupements formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, caproyle, et les groupements de ce genre. Quand R représente un radical (alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur), (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur), 15 (alcoyl inférieur)NHCO, (alcoyl inférieur)2NCO, ou HOOC-Y'-CO-N-(alcoyl inférieur), et/ou que R' représente un radical alcoyle inférieur, et/ou que R" représente tin radical alcoyle inférieur, le groupement alcoyle inférieur a de un à quatre atomes de carbone et englobe donc, par exemple, les groupements méthyle, éthyle, 20 propyle, isopropyle, et butyle. Quand R représente un radical (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur)NH ou (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur), les groupements alcoxy inférieur ont de un à quatre atomes de carbone et englobent donc, par exemple, les groupements 25 méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, et les groupements de ce genre. Les composés de l'invention de formules A et B ci-dessus sont préparés par décarboxylation de composés de formules C et D respectivement, ci-dessous : 30 R- 35 COOH I O 5 3' I (C) COOH .CO. -N' / "^Y CO^ -N-CO-Y1-COOR" I R' dans lesquelles Y, Y*, R, R' et R" ont les mêmes significations que ci-dessus. La décarboxylation s'effectue en chauffant un composé de formule C ou D, sous forme d'acide libre ou sous forme de sel, 40 dans un solvant organique. Une méthode préférée consiste à chauffer 69 08707 3 2004680 la forme acide libre ou la forme sel, par exemple le sel de sodium, dans le diméthylformamide à une température comprise environ entre 85 et 140° C. Les acides carboxyliques intermédiaires de formules C et D 5 sont préparés comme décrit ci-dessous. La méthode de préparation des composés de formules C et D varie selon la structure désirée, comme suit : 1) Composés de formule C où R est un radical (alcanoyl inférieur) NHCH2. (alcanoyl inférieur)N(alcovl inférieur). (alcoxv inférieur-10 alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur), (alcovl inférieur)HHCO. CO (alcoyl inférieur) oNC0, N, ou HOOC-Y-CO-N(alcoyl inférieur) N* / COX a) En utilisant un anhydride d'acide dibasique : n composé COOH I 15 On chauffe un composé de formule COOH R- -NHQ 20 I (E) dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus sous 1), et Q est l'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, avec un anhydride CO 25 d'acide de formule Y. Quand Y est un groupement alcoylène ^CO^ inférieur, la réaction s'effectue de préférence en présence d'un acide fort comme catalyseur, par exemple d'acide suifurique ou d'acide phosphorique. Quand la réaction s'effectue avec un composé 30 de formule E où Q est un radical alcanoyle inférieur, le groupement alcanoyle inférieur est enlevé et remplacé par le groupement imide cyclique. b) En utilisant un chlorure de succinyle ou de glutaryle : On chauffe un composé de formule E, où Q est l'hydrogène, 35 avec un composé de formule Cl-OC-Y-CO-Cl, où Y est vin groupement alcoylène inférieur dans lequel 2 ou 3 atomes de carbone séparent les groupements carbonyle, dans un solvant inerte. 2) Composés de formule D où R' est l'hydrogène. a) Lorsque Y' est dans le champ de Y et R" est l'hydrogène : 40 On peut préparer ces composés par hydrolyse alcaline 69 08707 4 20046B0 des composés correspondants de formule C. La réaction a lieu en solution aqueuse dans des conditions douces et à la température ambiante. b) Lorsque R est tel qu'il est donné sous la méthode 1) 5 ci-dessus : posé de formule E où Q est l'hydrogène, avec un composé mi-ester mi-chlorure d'acide^ Cl-CO-Y'-CO-OR", dans un solvant inerte, ce qui donne un composé de formule D où R" est ui? radical alcoyle 10 inférieur. L'hydrolyse de ce dernier composé dans des conditions alcalines douces donne un acide anilidique de formule D où R" est l'hydrogène. 3) Composés de formules C et D où R est un radical (alcanoyl inférieur)NH ou (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur)NH. 15 On peut préparer ces composés à partir de l'acide 3-amino-5-nitro-benzoîque, selon le schéma suivant : On peut préparer ces composés en faisant réagir un com- • • • /... 1 69 08707 2004680 10 15 20 OOH o2n- COOH CO + O^ Y L-NEL CO COOH h2n- co -n y ^■coy (g) \l^ KICl, 02N- CO^ -N-"" Y "^co-"' 02N- (f) OH~ \!/ ^OOH (H) h„ COOH -NHCO-Y-COOH H2H"X^^-NHCO-Y-COOH (J) 25 30 COOH I 1 h2n- co^ •N^ Y ^~CO^ (C, R = H2N) 35 (alcanoyl inférieur)nh-' 40 ! Anhydride Alcanoïque COOH CO^ -N^ " Y "^CO^ KICl, £ M/ COOH h2n- -NHCO-Y—COOH (D, R = H2N, R1 et R"= H) Anhydride Alcanoïque \/ COOH (alcanoyl inférieur)NH- -NHCO-Y-COOH 69 08707 6 2004680 On fait réagir l'acide 3-amino-5-nitrobenzoïque avec un anhydride, OtCO^Y, pour obtenir l'imide cyclique (F). On peut soit hydrogénée ce dernier dans des conditions acides ou neutres pour obtenir l'amino imide cyclique (G), soit l'hydrolyser dans 5 des conditions basiques pour obtenir l'acide nitro-anilidique correspondant (H). L'acide nitro-anilidique peut à son tour être hydrogéné en acide amino-anilidique (J) . L'ioduration de l'amino imide cyclique (G) donne un composé de formule C où R est î^N, et l'ioduration de l'acide amino-anilidique (J) donne un composé de formule 10 D où R est H2N et R' est H. On peut, si on le désire, acyler les groupements aminé primaire par un anhydride d'acide alcanoïque inférieur ou par un anhydride d'acide alcoxy inférieur-alcanoîque inférieur pour obtenir, respectivement,un composé de formule C où R est un radical (alcanoyl inférieur)NH ou (alcoxy inférieur-15 alcanoyl inférieur)NH, ou un composé de formule D où R est un radical felcanoyl inférieur)NH ou (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur)-NH et R' est l'hydrogène. 4) Composés de formules C et D où les groupements des positions 3 et 5 sont identiques. 20 On les prépare le plus commodément à partir de l'acide 3,5- diamino-2,4,6-triiodobenzoîque. On fait réagir ce dernier avec au -moins deux équivalents d'un anhydride, 0(C0)2Y, pour obtenir un composé_de formule C où R est Y(CO)2N, qu'on peut ensuite hydrolyser en un composé de formule D où R est HOOC-Y-CONH et R' est H. Le 25 produit de départ peut aussi se composer d'un acide 3-(alcanoyl inférieur)-amino-5-amino-2,4,6-triiodobenzoïque ou d'un acide 3,5-bis(alcanoylamino inférieur) benzoïque. Dans la réaction avec l'anhydride les groupements alcanoyl inférieur sont remplacés par des groupements imide cyclique . Autrement, on peut utiliser une 30 méthode analogue à là méthode 2(b) ci-dessus, c'est-à-dire qu'on peut faire réagir l'acide 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoîque avec un composé mi-ester mi-chlorure d'acide Cl-CO-Y'-CO-OR", ce qui donne un composé de formule B où R est R"OCO-Y'-CONH, R' est H et R" est un radical alcoyle inférieur. 35 5) Composés de formule D où R' est un radical alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur. On peut préparer ces composés par N-alcoylation des composés correspondants dans lesquels R' est l'hydrogène. L'alcoylation s'effectue par action d'un halogénure, d'un sulfate, d'un alcoyl-40 sulfonate ou d'un arylsulfonate d'alcoyle inférieur ou d'hydroxy- 69 08707 7 2004680 alcoyle inférieur, en présence d'une base aqueuse. Si le produit de départ est un composé de formule D où R est un radical (alcanoyl inférieur)NH ou HOOC-Y'-CO-NH, 1'alcoylation se produit simultanément sur les deux atomes d'azote. 5 On peut autrement préparer les composés de l'invention de formules C et D, où Y et/ou Y' sont des groupements alcoylène interrompus par SO ou S02, par oxydation des composés .sulfures (-S-) correspondants à l'aide d'un peracide ou de peroxyde d'hydrogène. La réaction a lieu à la température ambiante dans un solvant 10 organique inerte. Autrement, on peut préparer les composés de formules A et B à partir de composés de formule : 1 15 R°— —NHQ I (K) dans laquelle R° est Un radical H2N, (alcanoyl inférieur)NH, 20 (alcanoyl inférieur)NHCH2» (alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur)-H2NCO, (alcoyl inférieur)NHCO, (alcoyl inférieur)2NCO, ou ^C°\ Y N, ou HOOC-Y-CO-N(alcoyl inférieur), où Y a la significa- ^ coy/ 25 tion donnée ci-dessus, et Q est l'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, par formation des imides cycliques et des acides anili-diques selon des méthodes analogues à celles décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formules C et D. Les composés de formule K sont préparés à leur tour par décarboxylation des 30 composés de formule E, ou bien par d'autres méthodes connues dans la technique, comme illustré par les exemples spécifiques ci-dessous. On a déterminé les structures des composés de l'invention d'après les modes de synthèse, par analyse élémentaire et par détermination du point neutre. On a suivi le déroulement des réactions 35 par chromatographie en couche mince. Les composés de Formule B, étant des acides carboxyliques, peuvent être obtenus sous la forme de sels dérivés de bases minérales ou d'aminés organiques. Les sels préférés sont ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables, par exemple les sels de sodium, de 40 magnésium, de calcium et de N-méthylglucamine; mais tous les sels 69 08707 8 2004680 sont utiles que ce soit comme dérivés de caractérisation ou comme intermédiaires dans la purification des acides. Les formes salines des composés de l'invention sont considérées comme les équivalents absolus des acides libres revendiqués ici, et elles font donc par-5 tie du même concept inventif. Les composés de l'invention qui ont les formules A et B sont utiles comme milieux de contraste aux rayons X pour rendre visible la vésicule biliaire (cholécystographie). Les composés ont une toxicité intraveineuse (valeur approchée de la de l'ordre 10 de 600 à 700 mg/kg chez les souris. Les composés de toxicité moindre (DI«cjq = 1500 mg/kg ou plus) sont surtout utiles, sous la forme de leurs sels solûbles dans l'eau et pharmaceutiquement acceptables, comme agents cholécystographiques intraveineux.Les composés ayant des valeurs de DL^q inférieures à environ 1500 mg/kg sont surtout 15 utiles, sous forme d'acide libre ou sous forme de sel, comme agents cholécystographiques buccaux. La détermination quantitative réelle de la toxicité et de l'efficacité radiopaque d'un composé particulier est aisément effectuée selon des méthodes courantes d'essai par des techniciens 20 expérimentés dans les méthodes pharmacologiques d'essai, sans qu'il soit besoin d'une expérimentation extensive. On a évalué l'efficacité cholécystographique intraveineuse des composés par la méthode courante suivante : On a injecté le composé d'essai par voie intraveineuse, sous la forme d'une solu-25 tion aqueuse du sel de sodium ou de N-méthylglucamine, à des chats. On a exposé chaque chat à des rayons X à intervalles horaires et on a examiné et évalué les roentgenogramJnss.On a interprété la densité des ombres de la vésicule biliaire selon une échelle de notation numérique appelée Indice Cholécystographique (CI), qui 30 constitue une mesure de l'efficacité du composé d'essai, à savoir: 0 (nulle), 1 (médiocre), 2 (assez bonne), 3 (bonne), 4 (excellente) ./Voir J.O. Hoppe, J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Éd. 48, 368-79 (19591?. Dans les essais de cholécystographie buccale, on a administré 35 le composé d'essai par voie buccale en capsules à cinq chats différents. A peu près dix-huit heures plus tard, on a exposé chaque chat à des rayons X et on a examiné 1^ roentgenogrammesjDn a interprété la densité de l'ombre de la vésicule biliaire due au composé d'essai pour chaque chat selon l'échelle de notation numérique 40 ci-dessus, et on a déterminé l'Indice Cholécystographique Moyen(AC3). 69 08707 9 2004680 On a constaté que les composés de l'invention, qui ont les formules A et B ci-dessus, lors des essais d'efficacité cholécystographique chez les chats à une dose de 100 mg/kg, produisaient des ombres de vésicule biliaire ayant un Indice Cholécystographique 5 de 3,0-4,0, que ce soit par administration buccale ou intraveineuse On prépare les composés de l'invention à usage cholécystographique en dissolvant une forme saline pharmaceutiquement acceptable dans un milieu aqueux stérile convenable pour l'injection intraveineuse; ou bien sous forme de capsules ou de comprimés avec des 10 excipients conventionnels pour l'administration buccale. Les exemples suivants vont illustrer 1'invention plus en détail mais sans la limiter. Exemple 1 a) L'acide 3 ,5-bis (qlutarimido) -2,4.6-triiodobenzoîque R est 15 (C^) 3 (CO) 2N, Y est CH2CH2CH2_7 a été préparé avec 265 g d'acide 3/5-diamino-2,4,6-triiodobenzo£que, 400 g d'anhydride glutarique et 18 ml d'acide sulfurique concentré, chauffés et agités pendant dix-sept heures. On a recristallisé le produit dans le diméthyl suifoxyde, en ajoutant de l'eau pour provoquer la précipitation, 20 et on l'a obtenu sous la forme d'un solide gris pâle avec une mole de diméthyl sulfoxyde de cristallisation, p.f. supérieur à 300°C. On a/transformé un échantillon de l'acide en sa forme sel de sodium p.f. 288-291° C (déc.) après recristallisation dans l'eau. b) N ,N ' - (2,4,6-Triiodo-m-phénvlène) diglutarimide /K-, R est 25 (CH2)3 (CO)2N, Y est CH2CH2CH2_7' On a réchauffé un mélange de 89,10 g de 3,5-bis(glutarimido) 2,4,6-triiodobenzoate de sodium et de 400 ml de diméthylformamide, à 85° C pendant 20 minutes pour provoquer la dissolution, puis on l'a chauffé à sa température de reflux (130-135° C) pendant quatre 30 heures. On a refroidi la solution, on a recueilli le produit solide on l'a lavé au diméthylformamide et à 1'acétone, et on l'a séché jusqu'à poids constant (35,18 g). On a obtenu 41,75 g supplémentaires de produit en diluant le filtrat avec de l'eau. On a recristallisé l'ensemble du produit dans l'acide acétique, en utilisant du 35 charbon activé pour le décolorer, et on a obtenu des prismes incolores de N,N'-(2,4,6-triiodo-m-phénylène)diglutarimide, p.f. supérieur à 300° C. On peut aussi préparer le N,N'-(2,4,6-triiodo-m-phénylène) diglutarimide en faisant réagir la 3-amino-2,4,6-triiodoaniline 40 (K; R° est H2N, Q est H), le 3-amino-2,4,6-triiodoacétanilide 69 08707 10 2004680 (K; R° est H2N,Q est COCH^), ou le 3-acétamido-2,4,6-triiodoacéta-nilide (K; R est CH3CONH, Q est COCH3) avec l'anhydride glutarique selon la méthode de l'Exemple 1, section (a). Exemple 2 5 a) Acide 3-qlutarimido-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque R est CH3CON(CH3), Y est CH2CH2CH2J7. On a chauffé un mélange de 117,2 g d'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido)2,4,6-triiodobenzoîque et de 182 g d'anhydride . glutarique, en agitant, au bain de vapeur. On a ajouté 10 ml 10 d'acide sulfurique concentré, et on a continué le chauffage et l'agitation pendant sept heures. On a ajouté le mélange réaction-nel à 700 ml d'eau, et on a recueilli le produit solide par filtra-tion et on l'a recristallisé dans l'acide acétique. On a transformé 1'acide 3-glutarimido-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque 15 obtenu en sa forme sel de sodium, de la façon suivante : on a délayé l'acide libre avec 40 ml de méthanol et on a ajouté une solution IN d'hydroxyde de sodium dans le méthanol, en triturant, jusqu'à ce que le solide se soit dissous. On a fait précipiter le sel de sodium à 1'aide d'éther, et on a trituré la gomme obtenue 20 avec de 1'éther et on l'a dissoute dans du méthanol. On a décoloré cette dernière solution à l'aide de charbon activé et on a reprécipité le produit à l'aide d'éther. On a dissous le produit dans l'eau et on a filtré et concentré la solution sous vide. On a séché le résidu sous vide pour obtenir le sel de sodium de l'acide 3-25 glutarimido-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque sous la forme d'un solide rose pâle, p.f. 200-204° C (déc.). b) Le N-^5",4,6-triiodo-3-(N-méthylacétamido)phényl/glutarimide JE-, R est CH3CON(CH3), Y est CH2CH2CH2_7 peut être préparé par décarboxylation du 3-glutarimido-5-(N-méthylacétamido)2,4,6-30 triiodobenzoate de sodium selon la méthode de l'Exemple 1 (b); ou biai par décarboxylation de l'acide 3-acétamido-5-(N-méthylacétamido) -2,4,6-triiodobenzoîque, suivie d'une réaction du 3-(N-méthylacétamido) -2,4,6- triiodoacétanilide Obtenu R° est CH3CON(CH3) , Q est C0CHÇy avec l'anhydride glutarique. 35 En remplaçant l'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6- triiodobenzoîque dans la préparation précédente par une quantité molaire équivalente d'acide 3-amino-5-(N-butylaeétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque, d'acide 3-amino-5-(N-méthylpropionamido)-2,4,6-triiodobenzoîque, d'acide 3-amino-5-(N-méthylcaproylamino)-2,4,6-40 triiodobenzoïque, d'acide 3-amino-5-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2,4,6- 69 08707 ii 2004680 triiodobenzoîque, ou d'acide 3-amino-5-(N-mêthyl-2-méthoxy-acétamidcJ -2,4,6-triiodobenzoîque, on peut obtenir respectivement l'acide 3-glutarimido-5-(N-butylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque /c"; R est CH3CON(C4Hg), Y est CH2CH2CH2J7, l'acide 3-glutarimido-5-(N- 5 méthylpropionamido)2,4,6-triiodobenzoîque /C~; R est CH3CH2CON(CH3) , Y est CH2CH2CH2_7' l'acide 3-glutarimido-5-(N-mêthylcaproylamino) - 2,4,6-triiodobenzoîque ./C; R est CH3 (CH2)4C0N(CH3) , Y est CH2CH2 CH2_I7# "l'acide 3-glutarimido-5-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2,4,6- triiodobenzoîque /C-, R est (CH3)2NCO, Y est CH2CH2CH2_7/ ou l'acide 10 3-glutarimido-5-(N-méthyl-2-méthoxyacétamido)-2,4,6-triiodobenzoî- que j/c"; R est CH30CH2C0N(CH3) , Y est C^C^C^^; lesquels peuvent être décarboxylés à leur tour pour donner respectivement le N- /jL,4,6-triiodo~3- (N-butylacétamido)phényl7glutarimide JK-, R est CH_CON(C.H_) , Y est CH0CH_CH_ 7, le N-/2",4,6-triiodo-3- (N-méthyl-j 4 y £ £ 4 15 propionamido)-phényl/glutarimide /K-, r est CH3CH2CON(CH3) , Y est CH2CH2CH2J7' Ie N-_/2",4,6-triiodo-3- (N-mêthylcaproylamino) phényT/ glutarimide JÂ-, r est CH3 (CH2 ) 4C0N (CH3 ) , Y est CH2CH2CE2J7» le N-^2~,4,6-triiodo-3- (N,N-diméthylcarbamoyl) phényl7glutarimide /K-, r est(CH3)2NCO, Y est CH2CH2CH2_7/ ou le N-/2,4,6-triiodo-3- (N-20 méthyl-méthoxyacétamido)phényl7glutarimide /Â; R est CH3OCH2CON (CH3) , Y est CH2CH2CH2J7. Exemple 3 a) L'acide 3-succinimido-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoî-que /C; R est CH3CON(CH3), Y est CH2CH2_7 a été préparé avec 87,9 g 25 d'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque, 120 g d'anhydride succinique et 6 ml d'acide sulfurique, selon la méthode de l'Exemple 2, sauf qu'on a utilisé une température de réaction de 130-140° C. La réaction était pratiquement terminée après 30 minutes de chauffage. On a isolé le composé sous la forme de son 30 sel de sodium, un solide jaune pâle, p.f. 220-222°C (déc.). b) le N-^2~,4,6-triiodo-3-(N-méthylacétamido)phényl7succinimide JK', R est CH3C0N(CH3), Y est CH2CH2_7 peut être préparé en chauf-fant le 3-succinimido-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoate de sodium dans le diméthylformamide, selon la méthode décrite dans 35 l'Exemple 1 (b). Exemple 4 a) On a préparé 1'acide 3-(3-méthylalutarimido)-5-(N-méthylacétamido) -2, 4, 6-triiodobenzoîque 75": R est CH3CON(CH3) , Y est CH2CH(CH3)-CH2_7 à partir de l'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-40 triiodobenzoîque, de l'anhydride 3-méthylglutarique et de l'acide 69 08707 12 2004680 sulfurique, selon la méthode de l'Exemple 2. On a isolé le produit sous la forme acide libre, p.f. 30l-302°C (déc.) après recristallisation dans l'acide acétique. b) On peut préparer le N-/2~, 4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido) phényl7 5 -3-méthvl-glutarimide /K-, R est CH3CON(CH3), Y est CH2CH(CH3)CH2J7 en chauffant le 3-succinimido-5-(iT-mêthyl-acétamido)-2 ,4,6-triiodo-benzoate de sodium dans le diméthylformamide, selon la méthode décrite à l'Exemple 1 (b). On a préparé les composés suivants en employant la méthode de 10 l'Exemple 1 et en partant de l'acide 3-amino-5-R-2,4,6-triiodobenzoîque approprié et de l'anhydride d'acide approprié : Exemple 5 : Acide 3-(3,3-diméthylglutarimido)-5-(N-méthylacétamido) -2,4,6-triiodobenzoîque R est CR^CON(CK^), Y est CH2C(CH3)2~ CH2J7, solide couleur de tan pâle, p.f. 274-278° C (déc.) après 15 recristallisation dans l'acide acétique; forme sel de sodium, solide jaune pâle, p.f. 235-245° C (déc.). Exemple 6 : Acide 3-glutarimido-5- (N-éthvlacétamido)-s, ,4,6-triiodobenzoîque /C; R est CH^CON(C2H,-) , Y est CH2CH2CH2_/, forme sel de sodium, p.f. supérieur à 220° C. 20 Exemple 7 : Acide 3-(méthylsuccinimido)-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque /C; R est CH3C0N(CH3), Y est CH(CH3)-- CH2CH2_7, p.f. 285-287° C (après recristallisation dans l'acide acétiquet; forme sel de sodium, p.f. supérieur à 245° C (déc„). Exemple 8 : Acide 3-(diglycolimido)-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-25 triiodobenzoîque _/C"; R est CH3CON(CH3), Y est CH2OCH2_^7, forme sel de sodium, p.f. 250-255° C. On n'a pas utilisé d'acide sulfurique dans cette préparation. Exemple 9 : Acide 3- (3 ,5-dioxothiomorpholino) -5- (N-méthylacétêlmido) -2,4,6-triiodobenzoîque /Ô.', R est CH3CON(CH3) , Y est CJ^SCH^/7, 30 forme sel de sodium, solide beige, p.f. 250-260° C (déc.). On n'a pas utilisé d'acide sulfurique dans cette préparation. On peut décarboxyler les composés des Exemples 5, 6 et 7 selon la méthode de l'Exemple 1 (b) pour produire respectivement le N-/2~,4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido)phényl7-3 * 3-diméthyl-35 glutarimide JK-, R est CH3CON(CH3) , Y est CH2C (CH3) 2CH2_7» le N-/2,4,6-triiodo-3- (n-éthylacétamido)phényf7-glutarimide /K', R est CH3CON(C2H5), Y est CH2CH2CH2J7, et le N-/2,4,6-triiodo-3-(N-méthylacétamido)phényl7méthylsuccinimide JÂ; R est CH3CON(CH3), Y est CH(CH3)CH2CH2J7. 40 On a décarboxylé les composés des Exemples 8 et 9 en chauffant 69 08707 13 2004680 les formes acide libre dans le diméthylformamide, pendant 90 minutes â la température de reflux. On a obtenu respectivement le N-^/2,4,6-triiodo-3-(N-méthylacétamido) phénylT-diglycolimide R est CH3CON(CH3), Y est CH2OCH2_7, p.f. 264-266° C (après recristallisa-5 tion dans le diméthylformamide); et la 4-j/2,4,6-triiodo-3-(N-méthylacétamido) phényl7-3,5-thiamorpholinedione /Â; R est CH3CON(CH3), Y est CH2SCH2_7, solide beige, p.f. 283-285° C (recristallisation dans l'acide acétique). On a aussi préparé ces deux derniers composés en chauffant ensemble à 120-150° C des poids égaux de 2,4,6-10 triiodo-3-(N-méthylacétamido)-aniline et d'anhydride diglycolique ou d'anhydride thiodiacétique, respectivement. On peut oxyder l'acide 3-(3,5-dioxothiomorpholino)-5-(N-méthylacétamido) -2,4,6-triiodobenzoîque par l'acide m-chloroperbenzoîque en solution dans le diméthylformamide, pour obtenir l'acide 3-(3,5-15 S,S-tétraoxothiomorpholino)-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque /C; R est CH3C0N(CH3), Y est CH2S02CH2_7, que l'on peut décarboxyler selon la méthode de l'Exemple 1 (b) pour obtenir la 4-j/2,4,6-triiodo-3-(N-méthylacétamido)-phényl7-3,5/S,S-tétraoxo-thiomorpholine /R-, R est CH3CON(CH3) , Y est CH2S02CH2_7. 20 Exemple 10 ; Acide 3-glutarimido-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtala-mique JÔ.', R est CH3NHC0, Y est CH2CH2CH2_7/ forme sel de sodium, solide couleur de tan pâle, p.f. 250-270° C (déc.) après recristallisation dans le méthanol aqueux avec addition d'éther. Exemple 11 s Acide 3-succinimido-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtala-25 mique 'C; R est CH3NHC0, Y est CH2CH2_7» p.f. supérieur à 300°C; forme sel de sodium,,solide rose pâle, p.f. 258-261°C. On peut décarboxyler les composés des Exemples 10 et 11 selon la méthode de l'Exemple 1 (b) pour obtenir respectivement le N-/2,4,6-triiodo-3-(N-méthylcarbamoyl)phényl/-glutarimide JK; R est 30 CH3NHCO, Y est CH2CH2CH2_7» solide incolore, p.f. 234-236° C (recristallisation dans l'acide acétique), et le N-/2,4,6-triiodo-3-(N-méthylcarbamoyl)phényl7succinimide /A; R est CH3NHC0, Y est ch2ch2_7. Exemple 12 35 a) Acide 3 ' -carboxv-5 ' - (N-méthylacétamido)-2 ' , 4- ' ,6 ' -triiodo-glutaraniligue _/D; R est CH3CON(CH3), R' et R" sont H, Y' est CH2=H2CH2J- On a chauffé au bain de vapeur pendant cinq heures un mélange de 58,6 g d'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodoben-40 zoîque, de 74 g d'anhydride glutarique et de 8 ml d'acide 69 08707 14 2004680 sulfurique concentré. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on a recueilli par filtration le produit solide. Le produit, composé d'acide 3-glutarimido-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque (Exemple 2) a été dissous dans un excès d'hydroxyde 5 de sodium aqueux dilué, et on a réchauffé la solution pendant trente minutes, puis on l'a refroidie et on a ajouté lentement de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On a recueilli le produit solide et on l'a recristallisé d'abord dans l'acétone, puis dans l'acide acétique, et enfin dans 10 l'eau pour obtenir l'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-21,4',6'-triiodoglutaranilique, prismes incolores, p.f. 188,8-196,0° C. b) On peut préparer 1'acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-méthvlacétamido) glutaranilique R est CH^CONÉCH^) , R' et R" sont H, Y* est 15 CH2CH2CH2J7 en chauffant la forme sel disodique de l'acide 3'- carboxy-51-(N-méthylacétamido)-2',41,6'-triiodoglutaranilique dans le diméthylformamide selon la méthode de l'Exemple l(b). Exemple 13 a) On a préparé l'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthvlacétamido)-2',4',6'-20 triiodosuccinanilique /et; R est CH^CO, R' et R" sont H, Y' est CH2CH2_37 à partir de 34,3 g d'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque, de 82 g d'anhydride succinique et de 5 ml d'acide sulfurique concentré, en soumettant à une hydrolyse alcaline 1'acide 3-succinimido-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque 25 obtenu, selon la méthode décrite à l'Exemple 12. On a recristallisé le produit dans l'éthanol dilué et dans un mélange méthanol-acétonitrile, et on l'a encore purifié en le transformant en sel diammonique au moyen d'hydroxyde d'ammonium dans le méthanol, puis en acidifiant une solution aqueuse du sel d'ammonium pour régénérer 30 l'acide libre. On a ainsi obtenu l'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétamido) -2',4',6'-triiodosuccinanilique, p.f. 275,0-276,0°C (déc.). b) On a préparé 1'acide 2',4',61-triiodo-3'-(N-méthvlacétamido) succinanilique ^Bj R est CH3C0, R' et R" sont H, Y' est CH2CH2_7, prismes incolores, p.f. 209-211°C, à partir de 37,81 g de 3'- 35 carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-2',4*,6'-triiodosuccinanilate disodique dans 100 ml de diméthylformamide, pendant 40 minutes à reflux. On a acidifié le mélange par l'acide chlorhydrique et on a recueilli le produit et on l'a recristallisé dans l'acétone. De même, en les chauffant dans l'hydroxyde de sodium aqueux 40 dilué, on peut hydrolyser l'acide 3-glutarimido-5-(N-butylacétamido) 69 08707 15 2004680 -2,4,6-triiodobenzoîque, l'acide 3-glutarimido-5-(N-méthylpropiona-mido) -2,4,6-triiodobenzoîque, 1 ' acide 3-glutarimido-5-j.7-méthylca-proylamino)-2,4,6-triiodobenzoîque, ou l'acide 3-glutarimido-5-(N-méthyl-2-méthoxyacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque, respective-5 ment en acide 3'-carboxy-5(N-butylacétamido)-2',4',6'-triiodoglutaranilique Jp',R est CE^CONfC^Hg) , R' et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2_7, acide 31-carboxy-5'-(N-méthylpropionamido)-21,4', 6 ' -triiodoglutaranilique Jp; R est CHgCI^CONfCHg)./ R' et R" sont H, Y" est CH2CH2CH2J7, acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylcaproylamino)-10 2 ' ,4',6'-triiodoglutaranilique ^5"; R est CH3 (CH2)^CON(CH^) , R' et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2_7/ ou acide 3'-carboxy-5(N-méthyl-2-mêthoxyacétamido)-2',41,61-triiodoglutaranilique /D; R est CH30CH2C0N(CH3), R' et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2_77 et on peut les décarboxyler à leur tour pour obtenir respectivement l'acide 15 3 (N-butylacétamido)-2 ' ,4' ,6 '-triiodoglutaranilique _/B~; R est CH3CON(C4H9), R' et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2_7, l'acide 3'-(N-mêthylpropionamido)-2 ' ,4 ' ,6'-triiodoglutaranilique ^/B"; R est CH3CH2CON(CH3) , R' et R" sont H, Y' est l'acide 3 ' - (N-méthylcaproylamino) -2 1 ,4 ', 61 -triiodoglutaranilique ^B~; R est 20 CH3 (CH2)4CON(CH3) , R' et R" sont H, Y' est , ou l'acide 3'-(N-méthyl-2-méthoxyacétamido)-21,4',6'-triiodoglutaranilique jfë-, R est CH3OCH2CON(CH3), R' et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2_7. On peut aussi préparer l'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétami-do)-21,4',6'-triiodoglutaranilique en chauffant l'acide 3-amino-5-25 (N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque avec le chlorure de 4-carbométhoxybutyryle (CH3OCOCH2CH2CH2COCl)en solution dans le di-oxane, puis en hydrolysant le 3'-carboxy-5(N-méthylacétamido)-21, 4',6'-triiodoglutaranilate de méthyle en le chauffant avec du carbonate de potassium en solution méthanolique. 30 On peut de même provoquer la réaction de l'acide 3-amino-5- (N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque avec Cl-COCH2CH2CH2CH2COOCH3, Cl-COCH2CH2OCH2CH2COOCH3 ou C1-C0CH2SCH2CH2CH2CH2SCH2C00CHo, pour obtenir respectivement les composés suivants : Jïî', R est CH3CON(CH3), R' est H, R" est CH3, 35 Y' est CH2CH2CH2CH2_7; /D; R est CH3CON(CH3) , R* est H, R" est CH3, Y' est CH2CH20CH2CH2_7'; ou /s"; R est CH3CON(CH3) , R' est H, R" est CE3, Y' est CH2SCH2CH2CH2CH2SCH2J7. On peut hydrolyser ces composés en acides dibasiques correspondants où R" est l'hydrogène et les décarboxyler pour obtenir respectivement les composés sui-40 vants : /B-, R est CH3CON(CH3) , R" et R" sont H, Y* est CH2CH2CH2CH^7 69 08707 16 2004680 R est CH3CON(CH3), R'et R" sont H, Y' est CH2CH2OCH2CH2_7; ou /B; R est CH3CON(CH3), R' et R" sont H, Y' est CH2SCH2CH2CH2CH2- sch2_/- De la même manière, on peut provoquer la réaction de l'acide 5 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoîque avec Cl-COCH2CH2CH2CH2COOCH3 pour obtenir /D; R est CH3OCOCH2CH2CH2CH2CONH, R' est H, R" est CH3, Y' est CH2CH2CH2CH2_7, qu'on peut hydrolyser pour obtenir R est HOCOCH2CH2CH2CH2CONH, R' et R" sont H, Y'est CE^CI^CE^CH^, et on peut décarboxyler ces derniers pour obtenir /Bj R est 10 HOCOCH2CH2CH2CH2CONH, R* et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2CH2_/. Exemple 14 a) Acide 3-^2-(Carboxyméthylsulfonyl)acétamido7-2,4,6-triiodo-5-(N-méthylacétamido) benzoîque ^ET; R est CH3C0N(CH3) , R' et R" sont H, Y' est CH2S02CH2J7« 15 On a distillé une .solution de 26,1 g d'acide 3-amino-5-(N- méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoîque dans 300 ml de dioxane jusqu'à ce qu'environ 60 ml de dioxane aient été chassés, afin d'éliminer des traces possibles d'eau. On a alors ajouté 5,85 g de chlorure de sulfonyl-diacétyle (C1C0CH2S02CH2C0C1) et on a agité 20 le mélange et on l'a mis à reflux pendant environ cinq jours. On a concentré le mélange réactionnel sous vide pour chasser le solvant, et on a dissous le résidu dans de l'hydroxyde de sodium dilué pour obtenir une solution du sel de sodium du produit. On a rendu légèrement acide la solution basique, ce qui n'a pas provoqué la pré-25 cipitation de la forme acide du produit, on l'a traitée par du charbon activé à 60° C et on l'a filtrée. On a acidifié le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique 3N et on a recueilli le produit précipité. On a purifié le produit acide en le dissolvant dans une solution d'hydroxyde d'ammonium et en réacidifiant la solution de 30 sel d'ammonium obtenue.On a recristallisé le produit acide dans le diméthylformamide aqueux pour obtenir l'acide 3-/2-(carboxyméthyl-sulfonyl)acétamid67~2,4,6-triiodo-5-(N-méthylacétamido) -benzoîque, p.f. supérieur à 300° C. b) On peut préparer l'acide ^N-_/2~,4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido) 3 5 phényT/carbamoylméthyl suif onyl y acétique /& ; R est CH^CONtCH-J , R' et R" sont H, Y1 est CH2S02CH2_7 pardécarboxylation de 1'acide 3-/2-(carboxyméthylsuifonyl)acétamidô7-2,4,6-triiodo-5-(N-méthylacétamido) benzoîque, selon la méthode de l'Exemple 1 (b). Le produit est le même que celui décrit dans l'Exemple 23 ci-dessous. 40 En remplaçant dans la préparation précédente le chlorure de 69 08707 17 2004680 suif onyl diacétyle par le chlorure de sulfoxydiacétyle (ClCOC^-SO-CELjCOCl), on peut obtenir l'acide 3-/2-(carboxyméthylsuifoxy) acétamid67-2,4,6-triiodo-5-(N-méthylacétamido)-benzoîque /D ; R est CH^CONtCHg), R' et R" sont H, Y' est CH2SOCH2_7, qu'on peut décar-5 boxyler pour obtenir l'acide ^ N-/2~, 4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido) phényl/carbamoylméthylsulfoxy} -acétique /B ; R est CH3CON(CH3), R' et R" sont H, Y' est CH2SOCH2_7. On peut préparer les composés suivants soit par hydrolyse alcaline douce des imides cycliques correspondants, soit directe-10 ment à partir de l'acide 3-amino-5-R-2,4,6-triiodobenzoîque approprié sans isoler 1'imide cyclique intermédiaire, puis par décarboxylation de l'acide anilidique obtenu, comme décrit ci-dessus dans les Exemples 12 et 13. Exemple 15 : (a) Acide 3'-carboxv-2'.4'.6'-triiodo-3-méthvl-5'-15 ( N-méthvlacét ami do- glutarani ligue /D"; R est CH3CON(CH3) , R' et R" sont H, Y' est CH2CH(CH3)CH2_7, cristaux incolores, p.f. 256-259° C (déc.). (b) Acide 2',4',6'-triiodo-3-méthyl-3'-(N-méthvlacétamido) glutaranilique /B; R est CH3CON(CH3), R' et R" sont H, 20 Y' est CH2CH(CH3)CH2J7, cristaux couleur de tan pâle, p.f. 189-193° C après recristallisation dans l'acide acétique aqueux; forme sel de sodium, poudre beige, p.f. 202-204° C après recristallisation dans le mélange méthanol-éther. Exemple 16 : (a) Acide 3,5-bis(4-carboxvbutvramido)-2,4,6-25 triiodobenzoîque /5"r R est HOOC (CH2) 3CONH, R" et R" sont H, Y est CH2CH2CH2J7- solide incolore, p.f. 251-253° C (recristallisation dans l'acide acétique). (b) Acide N,N'-(2,4,6-triiodo-m-phénylène)diglutara-mique /B; R est HOOC(CH2)3CONH, R' et R" sont H, Y' est 30 CH2CH2CH2J7, prismes incolores, p.f. 278-279° C après recristallisation dans l'acide acétique /préparé par hydrolyse du N,N'-(2,4,6-triiodo-m-phénylène)diglutarimide (Exemple 1b) avec l'hydro-xyde de sodium en solution acétonique pendant deux heures à reflux7. 35 Exemple 17 : (a) Acide 3'-carboxv-2',4',6'-triiodo-3,3-diméthyl-5 '- (N-méthvlacétamido) glutaranilique /D~; R est CH3CON(CH3), R' et R" sont H, Y' est CH2C(CH3)2CH2J7, cristaux incolores, p.f. 258-262° C.(déc.). (b) Acide 2',4',6'-triiodo-3,3-diméthvl-3'-(N-méthyl-AO acétamido)glutaranilique /B; R est CH3CON(CH3), R' et R" sont H, 69 08707 18 2004680 Y* est CH2C (CELj) 2CH2J7 ' poudre couleur de tan, p.f. 132-134°C. Exemple 18 : (a) Acide 3'-carboxv-5(N-éthylacétamidc)-2',4', 6'-triiodoglutaraniligue /D~; R est CH3CON(C2H,_) , R* et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2jy / solide incolore, p.f. 250° C (déc.). 5 (b) Acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-éthylacétamido)- glut arani ligue /B~; R est CH^COlKC^H,-) , R' et R" sont H, Y est Exemple 19 : (a) Acide 3'-carboxv-2',4'.6'-triiodo-3-méthvl-5'-(N-méthvlacétamido) succinaniligue R est CH3CCN(CH3), R' et 10 R" sont H, Y' est CH(CH3)CR^™/, solide orange pâle, p.f. 262-264°C (déc.). (b) Acide 2',4',6'-triiodo-3-méthyl-3'-(N-méthvlacétamido) succinaniligue /S"; R est CH3CON(CH3) , R' et R" sont H, Y' est CH(CH3)CH2J7'. 15 Exemple 20 : (a) Acide 3'-carboxy-2'.4'. 6 '-triiodo-5'-(N-méthvlacétamido) diglvcolaniligue R est CH3CON(CH3), R'et R" sont H, Y* est CH2OCH2_37, forme sel disodique, solide couleur de tan pâle, p.f. 245-260° C (déc.)„ (b) Acide 2',4'■6'-triiodo-3'-(N-méthvlacétamido)-?o diglvcolaniligue /s*; R est CH3C0N(CH3), R' et R" sont H, Y' est CH_OCH»~7, solide incolore, p.f. 125-133° C. £ c.— "Exemple 21 : (a) Acide 3'-carboxv-2'.4'.6'-triiodo-5'-(N-méthvl-carbamovl)glutaraniligue /D"; R est CH3NHC0, R' et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2_7, prismes rose pâle, p.f. 249-252° C (déc.). 25 (b) Acide 2',4'.6'-triiodo-3'-(N-méthvlcarbamovl)- glutaraniligue R est CH3NHC0, R' et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2J7, aiguilles incolores, p.f. 268-270° C (recristallisation dans l'acide acétique). Exemple 22 : (a) Acide 3-/2-(carboxyméthvlthio)acétamido7-2.4,6-3Q triiodo-5- (N-méthvlacétamido)benzoîgue £S', R est CH3CON(CH3), R' et R" sont H, Y' est CH2SCH2_7> solide beige, p.f. 165-170° C. (b) Acide \ N-/2~,4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido) -phényl/carbamoylméthylthio ^ acétique /E; R est CH3CON(CH3) , R' et R" sont H, Y' est CH2SCH2J7. 35 Exemple 23 Acide [ N-/2,4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido)phényl7carl:,arooyl-méthyl suif onyl } acétique fë-, R est CH3CON(CH3) , R" et R" sont H, Y' est CH2S02CH2_7. On a dissous l'acide] N-/2,4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido) "J 40 phényl7-carbamoylméthylthio j acétique (obtenu par hydrolyse de 69 08707 19 2004680 25,0 g de 4-/2~,4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido)phënyl7-3,5-thiamorpholinedione) dans 150 ml d'acide acétique glacial à 40°C. On a ajouté 72 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Cinq minutes après on a concentré le mélange jusqu'à un volume de 75 ml et on a 5 ajouté 400 ml d'eau. On a fait cristalliser le produit qui s'est séparé, en agitant le mélange dans la glace, et on l'a recueilli et séché pour obtenir l'acide £ N-/2",4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido) phényï7carbamoylméthyl suif onyl J- acétique, p'.fr 148-150° C (déc.). 10 Exemple 24 a) On a préparé l'acide 3-succinimido-5-nitrobenzoîgue /F; Y est CH2CH2_7 en chauffant l'acide 3-amino-5-nitrobenzolque avec de l'anhydride succinique en présence d'acide sulfurique. Il avait un p.f. de 262-268° C après recristallisation dans le diméthylforma- 15 mide aqueux. b) On a préparé l'acide 3'-carboxy-5'-nitrosuccinanilique /H; Y est CH2CH2_7 en traitant l'acide 3-succinimido-5-nitrobenzoîque par de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et chaud/et il avait un p.f. de 220-221°C. 20 c) Acide 3'-carboxy-5'-aminosuccinanilique J3; Y est CH2CH2_7- On a ajouté 83,5 g d'acide 3'-carboxy-5'-nitrosuccinanilique et 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré dans 100 ml d'eau, à une solution chauffée de 540 g de sulfate ferreux heptahydraté dans 900 ml d'eau. On a ensuite ajouté 100 ml d'hydroxyde d'ammo-25 nium concentré, en quinze minutes et par portions de 50 ml. Après trente minutes de chauffage au bain de vapeur, on a filtré le mélange réactionnel et on l'a rendu acide jusqu'à pH 3,5. On a recueilli le produit et on l'a séché sous vide sur pentoxyde de phosphore pour obtenir 57,5 g d'acide 3'-carboxy-5'-aminosuccina-30 nilique, p.f. 194° C (déc.). d) Acide 3'-carboxy-5'-amino-2',41,6'-triiodosuccinanilique /D; R est NH2, R' et R" sont H, Y' est CH2CH2J7- On a ajouté de 1'iododichlorure de potassium (335 ml; 2,23N dans l'eau), en une période de quarante minutes, à une suspension 35 agitée de 57,3 g d'acide 3'-carboxy-5'-aminosuccinanilique dans 435 ml d'eau. On a recueilli le produit solide par filtration et on l'a recristallisé dans l'eau et dans le diméthylformamide aqueux. On a purifié le produit en le transformant en sel diammonique puis en sel disodique, p.f. 222-225° C (déc.). On a acidifié ce dernier 40 sel pour produire la forme acide libre de l'acide 3'-carboxy-5'- 9 08707 20 2004680 amino-21,4',6'-triiodosuccinanilique, solide de couleur crème, p.f. 156,2-172,2°C (déc.). On peut acyler l'acide 3-'-carboxy-5'-amino-2 ' ,4',6 '-triiodosuccinanilique par l'anhydride acétique, en utilisant quelques 5 gouttes d'acide perchlorique comme catalyseur, pour obtenir l'acide 3'-carboxy-5'-acétamido-2',41,6'-triiodosuccinanilique ^1J? R est CH3CONH, R' et R" sont H, Y' est CK^CR^y, qu'on peut décarboxyler selon la méthode de l'Exemple 1 (b) pour obtenir l'acide 2',4',6'-triiodo-3 '-acétamidosuccinanilique ^T; R est CH3C0NH, R' et R" 10 sont H, Y' est CH2CH2_I7- Exemple 25 a) On a préparé 1'acide 3-glutarimido-5-nitrobenzoîque /F; Y est CH2CH2CH2_~7 en chauffant un mélange de 18,2 g d'acide 3-âmino-5-nitrobenzoîque, de 45,6 g d'anhydride glutarique et de 0,5 ml 15 d'acide sulfurique concentré/au bain de vapeur pendant deux heures. On a isolé le produit et on l'a recristallisé dans le diméthylformamide aqueux pour obtenir l'acide 3-glutarimido-5-nitrobenzoî-que, prismes jaune pâle, p.f. supérieur à 300° C. b) On peut préparer 1'acide 3-glutarimido-5-aminobenzoîque 20 /G; Y est CH2CH2CH2J7 Par réduction de l'acide 3-glutarimido-5-nitrobenzoîque. La réduction peut s'effectuer par voie catalytique (catalyseur au platine ou au nickel) dans des conditions neutres ou acides. c) On peut préparer l'acide 3-glutarimido-5-amino-2.4,6-triiodo-25 benzoîque /C-, R est H2N, Y est CH2CH2CH2_7 par ioduration de l'acide 3-glutarimido-5-aminobenzoîque à l'aide d'iododichlorure de potassium, selon la méthode décrite à l'Exemple 24, section (d). d) On peut préparer 1'acide 3-glutarimido-5-acétamido-2.4,6-triiodobenzoîque Je-, R est CH3C0NH, Y est CH2CH2CH2_7par acétyla- 30 tion de l'acide 3-glutarimido-5-amino-2,4,6-triiodobenzoîque à l'aide d'anhydride acétique, en utilisant quelques gouttes d'acide perchlorique comme catalyseur. e) On peut préparer 1'acide 2'.4',6'-triiodo-3'-acétamidoglutara-nilique /B; R est CH3CONH, R1 et R" sont H, Y est CR^R^CR^ par 35 hydrolyse et décarboxylation de l'acide 3-glutarimido-5-acétamido-2,4,6-triiodobenzoîque. Exemple 26 a) Acide 3'-carboxv-5'-amino-2'.4',6'-triiodo-N-méthylglutaranilique jfàï R est H2N, R' est CH3, R" est H, Y' est CH2CH2ÇH2_7. 40 A une solution de 26,0 g d'acide 3'-carboxy-5'-amino-2',4',6'- 69 08707 21 2004680 triiodoglutaranilique /préparé par hydrolyse de l'acide 3-glutarimido- 5-amino-2 ,4, 6-triiodobenzoîque (Exemple 25cV7 dans 100 ml d'hy droxyde de sodium aqueux à 10 %frefroidie dans un bain de glace, on a ajouté 8 ml de diméthyl sulfate dans l'acétone. Après trois 5 heures d'agitation on a ajouté 15 ml supplémentaires d'hydroxyde de sodium à 10 % et 2 ml supplémentaires de diméthyl sulfate, et on a agité le mélange pendant encore trois heures. On a acidifié le mélange réactionnel, et on a recueilli et recristallisé le produit dans l'acide acétique pour obtenir l'acide 3'-carboxy-5'-10 amino-2',4',6'-triiodo-N-méthylglutaranilique, cristaux gris pâle, p.f. 218-220° C (déc.). b) On a préparé l'acide 3 '-carboxy-5 '-crlutarimido-2 ' .4' .6'-triiodo-N-méthyl-glutaraniligue /c"; R est HOOC (CH2) 3CON (CHL^) , Y est CH^CH^CH^ "7 à partir de l'acide 31-carboxy-5'-amino-2',4',6'-15 triiodo-N-méthylglutaranilique et de l'anhydride glutarique, selon la méthode de l'Exemple 1. On a obtenu l'acide libre sous la forme d'un solide incolore, p.f. 160-161°C après recristallination dans l'acide acétique, et la forme sel disodique sous la forme d'un solide beige, p.f. 252-255° C. 20 c) On a préparé 1'acide 3'-glutarimido-2'.4',6'-triiodo-N-méthvl-glutaraniligue JK-, R est HOOC (CH2) 3CON (CH3) , Y est CH2CH2CH2_7 à partir de 29,65 g du sel disodique de l'acide 3'-carboxy-5'-glutarimido-2',41,6'-triiodo-N-méthylglutaranilique dans 70 ml de diméthylformamide, 30 minutes à reflux. On a obtenu le produit 25 acide libre sous la forme d'une poudre mauve, p.f. 256-257° C; forme sel de sodium, poudre mauve, p.f. 241-245° C. Exemple 27 a) On a préparé l'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthvlacétamido)-2',4',6'-triiodo-N-méthylglutaranilique /D"; R est CH3CON(CH3), R' est CH3, 30 r" est H, Y' est CH^H^H^ à partir de 49,0 g d'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-2 ',4',6'-triiodoglutaranilique (Exemple 12) et de 15 ml de diméthyl sulfate dans 175 ml d'hydroxyde de sodium à 10 %, selon la méthode de l'Exemple 26. On a recristallisé le produit dans l'acide acétique, en utilisant de l'acétate d'éthyle pour 35 séparer le composé de la solution. On a ainsi obtenu l'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-2',4',6'-triiodo-N-méthylglutaranilique, prismes incolores, p.f. 284-287° C. (déc,). b) On a préparé 1'acide 2', 4 ',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-N-méthvlglutaraniligue /B; R est CH3CON(CH3), R" est CH3, R" est 40 H, Y' est CH2CH2CH2_7 à partir de 16,42 g du sel disodique de 69 08707 22 2004680 l'acide 3'-carboxy-51-(N-méthylacétamido)-2',4',6'-triiodo-N-méthylglutaranilique dans 40 ml de diméthylformamide, 30 minutes à reflux. On a recristallisé le produit acide libre dans l'acide acétique aqueux et on l'a obtenu sous la forme de cristaux de 5 couleur crème pâle, p.f. 90-100° C; forme sel de sodium, p.f. 173-175° C. Exemple 28 a) On a préparé 1'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-2',4',6'-triiodo-N-éthylglutaranilique ^/tT; R est CH3CON(CH3) , R1 est 10 C2H5' r" est H' Y' est CH2CH2CH2 ^ partir de 56,3 g d'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-2',4',61-triiodoglutaranilique (Exemple 12) et de 40 ml de diéthyl sulfate dans une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, selon la méthode de l'Exemple 26. On a recristallisé le produit dans l'acide acétique et dans un mé- 15 lange d'acide acétique et d'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-21,4',6'-triiodo-N-éthylglutaranilique , p.f. 259-261° C (déc.). b) On a préparé 1'acide 2'.4'.6'-triiodo-3'-(N-méthvlacétamido)-N-éthvlglutaraniliaue R est CH^CONÉCH^), R' est C2H5 ' R" es^* 20 H, Y' est CH2CH2CH2_7 à partir de 44,1 g du sel disodique de 1'acide 31-carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-2',41,6'-triiodo-N-éthylglutaranilique dans 107 ml de diméthylformamide, 45 minutes à reflux. Le produit avait un p.f. de 112-112,5° C après recristallisation dans l'acide acétique aqueux. 25 On peut de même alcoyler l'acide 3'-carboxy-5'-(N- méthylacétamido)-21,4',61-triiodoglutaranilique par 1'iodure de n-butyle ou le bromure de 2-hydroxyéthyle pour obtenir l'acide 3'-carboxy-5'-(N-méthylacétamido)-2',4',6'-triiodo-N-butylglutara-nilique /et; R est CH3CON(CH3) , R' est C4Hg, R" est H, Y" est 30 CH2CH2CH2_7, ou l'aci^e 3'-carboxy-5(N-méthylacétamido)-2',41,6'-triiodo-N-(2-hydroxyéthyl) glutaranilique £&•, R est CH3CON(CH3) , R' est HOCH2CH2, R" est H, Y' est CH2CH2CH2J7 35 CH3CON(CH3), R' est C^Hg, R" est H, Y' est CH2CH2CH2J7, ou l'acide 2',4',6'-triiodo-3 *-(N-méthylacétamido)-N-(2-hydroxyéthyl)glutaranilique /ÉT; R est CH3CON(CH3) , R* est HOCH2CH2, R" est H, Y. est ch2ch2ch2j7. Exemple 29 40 a) On a préparé 1'acide 3'-carboxv-2',4',6'-triiodo-5'-(N-méthyl- 69 08707 23 2004680 acétamido)-3,3,N-triméthylglutaranilique /Dr R est CH3CON(CH3), R' est CH3, R" est H, Y est CE^C (CH3 ) 2CH2_7, p.f. 183-184,5° C, par méthylation de l'acide 3'-carboxy-2',4',6'-triiodo-3,3-diméthyl-5'-(N-méthylacétamido)glutaranilique (Exemple 17a), selon 5 la méthode de l'Exemple 26 (a). b) On a préparé 1'acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-3,3,N-triméthylglutaranilique /jfr R est CH3CON(CH3)', R* est CH3, R" est H, Y est CH2C (CH3 ) 2CH2_7, poudre beige, p.f. 119-122°C, par décarboxylation de 1'acide 3'-carboxy-2',41,6'-triiodo-5'-10 (N-méthylacétamido)-3,3,N-triméthylglutaranilique, selon la méthode de l'Exemple 1 (b). On a préparé les composés suivants par la méthode de méthylation de l'Exemple 26 (a) : Exemple 30 : Acide N,N'~(2,4,6-triiodo-m-phénylène)bis(N-méthyl-15 glutaramique) /B-, R est HOOCCH2CH2CON(CH3) , R' est CH3> R" est H,-Y est CH2CH2CH2_7, forme sel disodique, prismes incolores, p.f. 241-245 ° C, par méthylation de 1'acide N,N'-(2,4,6-triiodo-m-phénylène) diglutaramique (Exemple 16b). Exemple 31 : Acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-N-20 succinanilique /fT; R est CH3CON(CH3) , R' est CB'3, R" esc H, Y est CH2CH2_7, p.f. 199-200° C, après recristallisation dans l'acide acétique aqueux; forme sel de sodium, p.f. 170-190° C après recristallisation dans le mélange méthanol-éther, par méthylation de 1'acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-succinanilique 25 (Exemple 13b). Exemple 32 : Acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-3,N-diméthylglutaranilique /§" ; R est CH3C0N(CH3) , R' est CH3, R" est H, Y est CH2CH(CH3)CH2J7/ poudre incolore, p.f. 101-107,5° C, par méthylation de 1'acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-30 3-mêthylglutaranilique (Exemple 15b). Exemple 33 : Acide \ N-méthyl-N-/^!,4,6-triiodo-3-(N-méthylacétamido-phényl/carbamoyIméthylthio ^ acétique /B ; R est CH3CON(CH3) , R' est CH3, R" est H, Y est CH2SCH2_7, solide couleur de tan, p.f. 124-129° C, préparé par hydrolyse de la 4-/2,4,6)triiodo-3-(N-méthyl-35 acétamido)phényf7-3,5-thiamorpholinedione et méthylation de 1 ' acide ^N-/2", 4,6-triiodo-3- (N-méthylacétamido) -phényl7carbamoyl- acétique obtenu. 9 08707 24 2004680 Exemple 34 : Acide 2 ', 4 ' , 6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-N-méthyldiglycolanilique /B"; R est CH3CON(CH3), R' est CH3, R" est H, Y est CH2OCH2_37, solide incolore, p.f. 141-143° C, préparé par hydrolyse du N-J2,4,6-triiodo-3-(N-méthylacétamido)phényI7-diglycol-5 imide et méthylation de l'acide 2', 4',6'-triiodo-3(N-méthylacétamido) diglycolanilique obtenu. 69 08707 25 2004680 Exemple 35 a) 3-Amino-2.4.6-triiodo-N.N-diéthvlbenzamide. On a agité à reflux pendant 20 minutes un mélange de 26,6 g de chlorure de 3-amino-2,4,6-triâodo-benzoyle, de 515 ml de diéthylamine 5 et de 250 ml de benzène. On a maintenu le mélange réactionnel à la température .ambiante pendant deux jours, puis on l'a filtré et on a concentré le filtrat pour- chasser le solvant et l'excès de diéthylamine; pour obtenir 28,7 g de 3-amino-2,4,6-triiodo-N, N-diéthy lbenza-mide sous forme de verre ambré. 10 b) N-/T- (N,N-Diéthvlcarbamovl) -2,4,6-triiodoahénvlZsuccinimide /K; R est (C2H5)2NCO, Y est On a chauffé jusqu'à 115°C un mélange de 28,7 g de 3-amino-2, 4,6-triiodo-N,N-diéthylbenzamide et de 51,6 g d'anhydride succinique On a ajouté 2,5 ml d'acide sulfurique concentré, on a agité le mé-15 lange pendant deux à trois minutes puis on l'a versé dans 300-400 ml d'eau froide, en agitant. On a traité le mélange par 300 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on a recueilli le produit solide pour obtenir le N-/J- (N,N-diéthy1-carbamoy1)2,4,6-triiodophénysuccinimide, p.f. 211-218°C. 20 Exemple 36 On a préparé l'acide 3(N,N-diéthvlcarbamovl)-2 ' ,4 ', 6 '-triioriosnfff:i. nanilioue /B": R est (C2H5) 2NCO, R' et R" sont H, Y est en traitant une solution de N-/3T-(N,N-diéthy lcarbamoyl)-2,4,6-triiodo-phényl7succinimide dans l'acétone, par un excès d'hydroxyde de so-25 dium aqueux à 10%. On a agité la solution pendant une heure à la température ambiante, on l'a concentrée pour chasser le solvant et on l'a acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On a recueilli le produit, on l'a purifié en le transformant en son sel de sodium et en le réacidifiant, et on l'a recristallisé dans l'acétate 30 d'éthyle pour obtenir l'acide 3 '- (N,N-diéthylcarbamoyl) -2 * ,4', 6 triiodosuccinanilique,prismes incolores,p.f. 202-205°C (déc.) . Exemple 37 On a préparé 1'acide 3'-(N.N-diéthvlcarbamovl)-2 1.4 ', 6 '-triiodo-N-méthvlsuccinanilique /B 7 R est (C2H,.) 2NC0, R* est CHg, R" est H, 35 Y est CH2CH2_7 par méthylation de l'acide 3(N,N-diéthylcarbamoyl) -2l,4',6'-triiodosuccinanilique à l'aide de diméthyl sulfate dans l'hydroxyde de potassium, selon la méthode de l'Exemple 26. On a obtenu comme produit un solide amorphe incolore, sous forme d'acide libre et sous forme de sel de sodium. 08707 26 2004680 Exemple 38 On a préparé l'acide 3(N,N-diéthylcarbamoyl)-21.46'-triiodo-N-éthvlsuccinaniligue /HT ; R est (C2H,.)2NCO, R' est C2H5' R" est Y est CH2CH2 _7 par alcoylation de l'acide 3'-(N,N-diéthylcarbamoyl)-5 2',4',6'-triiodosuccinanilique à l'aide de diéthyl sulfate et d'hydroxyde de potassium en solution acëtonique. On a obtenu comme produit le sel de sodium sous forme de solide amorphe incolore après recristallisation dans le mélange méthanol-éther. Exemple 39 10 a) 3-Amino-2,4,6-triiodo-N,N-diméthylbenzamide. On a agité pendant 15 minutes un mélange de 69,88 g de chlorure de 3-amino-2,4,6-triiodobenzoyle et de 300 ml de diméthylamine. On a ajouté 50 ml d'hydroxyde de sodium à 35% et 50 ml d'eau, et on a agité le mélange réactionnel pendant une heure. On a recueilli le 15 produit solide et on l'a purifié en le transformant en sa forme sel de sodium et en le retransformant en acide libre. On a recristallisé ce dernier dans l'éthanol pour obtenir le 3-amino-2,4,6-triiodo-N,N-diméthylbenzamide, solide jaune pâle, p.f. 165-167°C. b) on a préparé l'acide 3(N,N-diméthvlcarbamovl)-2',4',6'-triiodo-20 glutaraniligue /Et R est (CH^^NCO, r' et R" sont H, Y est en faisant réagir le 3-amino-2,4,6-triiodo-N,N-diméthylbenzamide - avec l'anhydride glutarique, selon la méthode de l'Exemple 35b, et en hydrolysant le N-/3-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2,4,6-triiodophénylT' glutarimide obtenu ; R est (CH^^NCO, Y est CH2CH2CH2 J. On a 25 obtenu l'acide 3'-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2',4',6'-triiodo-glutara-nilique sous forme de solide incolore, p.f. 189-192°C. Exemple 40 On a préparé l'acide 3'-(N.N-diméthvlcarbamovl)-2',4',6'-triiodo-N-éthvlqlutaranilicrue /B ; R est (CH^^NCO, R' est C2Hg, R" est H, Y 30 est CH2CH2CH2 J en faisant réagir l'acide 3'-(N,N-diméthylcarbamoyl) -2',4',6'-triiodoglutaranilique (Exemple 39b) avec le diéthyl sulfate, selon la méthode de l'Exemple 26, et on l'a obtenu sous forme de cristaux incolores, p.f. 180-182°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. 35 Exemple 41 On a préparé l'acide 3'-(N,N-diméthvlcarbamovl)-2',4',6'-triiodo-N-méthylerlutaranilicme /g ; R est (CH^^NCO, R' est CH^, R" est H, Y est CH2CH2CH2 _7 en faisant réagir l'acide 3'-(N,N-diméthylcarbamoyl) -2',4',6'-triiodoglutaranilique (Exemple 39b) avec le diméthyl sul-40 fate, selon la méthode de l'Exemple 26, et on l'a obtenu sous forme 69 08707 27 2004680 de cristaux incolores, p.f. 205-208°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. La forme sel de sodium avait un p.f. de 191-200°Ç Exemple 42 On a préparé 1'acide 3'-(N-Méthvlcarbamovl)-2',4'.6'-triiodo-N-5 méthvlglutaraniliaue /S" ; R est CH^NHCO, R' est CH^, R" est H, Y est CE^CË^C^ _7* en faisant réagir l'acide 3 '- (N-méthylcarbamoyl) -2',41,6'-triiodoglutaranilique (Exemple 21b) avec le diméthyl sulfate, selon la méthode de l'Exemple 26, et on lfa obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 164-168°C après recristallisation dans 10 l'acétate d'éthyle. Exemple 43 a) On --a préparé 11 os-Acétamido-2 ' .4',6'-triiodo-m-acétotoluidide /K ; R° est CHgCONHCH^, Q est COCH^ _7* par décarboxylation de l'acide 3-acétamido-5-acétamidométhy1-2,4,6-triiodobenzoïque selon la 15 méthode de l'Exemple l(b), et on l'a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 287-288°C après recristallisation dans l'acide acétique. b) On a préparé le N-/-2,4,6-triiodo-3-(acétylaminométhyl)phénylT'-glutarimide ; R est CH^CONHCI^, Y est en faisant réa- 20 gir l'a-acétamido-2',4',6'-triiodo-m-acétotoluidide avec l'anhydride glutarique selon la méthode de l'Exemple 2 (a), et on l'a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 128-134°C après recristallisation dans l'alcool isopropylique. Exemple 44 25 a) On a préparé le N-/T, 4,6-triiodo-3-(acétylaminométhyl)-5-carboxy-phénvl/glutarimide /C; R est CE^CONHCI^, Y est CE^Cï^C^ J en faisant réagir 1'acide 3-acétamido-5-acétamidométhyl-2,4,6-triiodobenzoîque avec l'anhydride glutarique selon la méthode de l'Exemple 2(a), et on l'a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 256-30 258°C après recristalïisation dans l'acide acétique. b) On a préparé l'acide N-/2", 4,6-tr iiodo-3- ( acétylaminométhyl) -5-carboxvphénvl 7qlutaraniligue /JS 7 R est CH-jCONHCELj, R' et R" sont H, Y' est CH^CI^CI^ _/ par hydrolyse du N-/2",4,6-triiodo-3-(acétylaminométhyl) -5-carboxyphényl7"-glutarimide à l'aide d'hydroxyde de 35 sodium dilué, et on l'a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 234-239°C après recristallisation dans l'acide acétique. c) On a préparé l'acide N-/Z, 4,6-triiodo-3-(acétylaminométhyl) phényl7glutaranilique /E • r est CH^CONHCï^, R1 et R" sont H, Y' est CH2CH2CH2 _7 par décarboxylation de l'acide N-/2",4,6-triiodo-3- 40 (acétylaminométhyl)-5-carboxyphény 17glutaraniliçiue/ selon la 69 08707 28 2004680 méthode de l'Exemple 1 (b), et on l'a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 254-259°C après recristallisation dans le diméthylformamide aqueux. On peut préparer la même substance en hydrolysant le N-/2", 4,6-tr iiodo-3- (acétylaminométhyl) -phénylglutarimide (Exemple 5 43b) avec de l'hydroxyde de sodium dilué et chaud. Exemple 45 On a préparé l'acide N-/2*, 4,6-tr iiodo-3-(acétylaminométhyl) phényl7~ N-méthvlqlutaranilicrue /E" ; R est. CH.3CONHCH2, R' est CH^, R" est H, Y' est CHgCHjCHj _/^en faisant réagir l'acide N-/S",4,6-triiodo-3-IO (acétylaminométhyl)phénylTglutaranilique (Exemple 44c) avec le diméthyl sulfate, selon la méthode de l'Exemple 26, et on l'a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 167-175°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Exemple 46 15 a) 3'-carboxv-2'4',6'-triiodo-5(N-méthvlacétamido)-azélanilate de méthvle /D ; R est CH3CON(CH3), R' est H, R" est CHg, Y' est -(C&2)1 On a mis à reflux pendant une heure un mélange de 100 g d'ester monométhylique d1acide azélaïque et de 500 ml dé chlorure de thionyle 20 On a chassé l'exès de chlorure de thionyle par distillation et on en a éliminé les dernières traces en ajoutant du benzène et en fai-- sant évaporer le solvant. On a alors ajouté une solution de 260 g d'acide 3-amino-5-acétamido-2,4,6-triiodobenzoîque dans 3500 ml de dioxane au chlorure d'acide de l'ester monométhylique d'acide azé-2 5 laïque obtenu, et on a mis le mélange à reflux pendant six heures. On a ensuite chassé le dioxane par distillation et on a recristallisé le produit résiduel dans l'acide acétique pour obtenir le 31-carboxy-2 ', 41,6 '-triiodo-5 1 -Éî-méthylacétamido)-azélanilate de méthyle, sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 198-203°C. 30 En remplaçant l'ester monométhylique d'acide azélaîque par une quantité molaire équivalente d'ester monométhylique d'acide oxalique ou d'ester monométhylique d'acide malonique, on peut obtenir respectivement le 3'-carboxy-21,41,6'-triiodo-5'-(N-méthylacétamido) oxanilate de méthyle /p ; R est CH3CON-(CH3), R' est H, R" est CH3, 35 Y* est une liaison simple/, ou le 3'-carboxy-2'4',6'-triiodo-5 (N-méthylacétamido)-malonanilate de méthyle /P ; R est CH3CON(CH3), R' est H, R" est CH3, Y' est -CH2r7' b) Acide 3'-carboxv-2' 4 ' , 6 '-triiodo-5'-(N-méthvlacétamido)-azélani-lique /et ; R est CH3CON(CH3) , R' et R" sont H, Y' est -(CH2)?:i7. 40 On a traité un mélange de 136,5 g de 3'-carboxy-2',4',61-triiodo 69 08707 29 2004680 5(N-méthylacétamido)azélanilate de méthyle et de 180 ml d'eau par environ 140 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, ajouté goutte à goutte jusqu'à ce que la dissolution soit complète. On a chauffé le mélange au bain de vapeur pendant dix minutes, on a ajouté encore 5 18 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, et on a chauffé le mélange pendant une heure de plus. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a acidifié par de l'acide chlorydrique à 3 %, et on a tecueilli le produit solide, on l'a lavé à l'eau, on l'a séché et on l'a recristallisé dans l'acide acétique pour obtenir l'acide 3'-carboxy-2',4',6 10 triiodo-5'-(N-méthyl-acétamido)azélanilique sous forme de solide incolore, p.f. 205-208°C. En remplaçant le 3'-carboxy-2',4',6'-triiodo-5'-(N-méthylacétamido) azélanilate de méthyle par une quantité molaire équivalente de 3'-carboxy-2'T4 *,6'-triiodo-51-(N-méthylacétamido)oxanilate de méthy-I5 le ou de 3'-carboxy-2',4',61-triiodo-51-(N-méthylacétamido)malonani-late de méthyle, on peut obtenir respectivement l'acide 3'-carboxy-2',4',6'-triiodo-5'-(N-méthylacétamido)oxanilique /p ; R est CH3C0N-(CHj), R* et R" sont H, Y1 est une liaison simple/1* ou l'acide 3'-carboxy-2 *,4 ', 6'-triiodo-5 '- (N-méthylacétamido) malonanilique /D; R 20 est CH3CON(CH3), R' et R" sont H, Y' est -CH2-_7". c) On a préparé 1 ' acide 2 ', 4'. 6 T-triiodo-3 '- (N-méthvlacétamido) azéla-* nilioue /S ; R est a^CONfCH-j), R' et R" sont H, Y' est -(CH2)?^7' par décarboxylation de l'acide 3'-carboxy-2*,4',6'-triiodo-5'-(N-méthylacétamido)azélanilique selon la méthode de l'Exemple 1 (b), 25 et on l*a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 153-160°C. En remplaçant 1'acide 3'-carboxy-2',4',6'-triiodo-5'-(N-méthylacétamido) azélanilique par une quantité molaire équivalente d'acide 3'-carboxy-2',4',6'-triiodo-5'-(N-méthylacétamido)oxanilique ou d * a-cide 3'-carboxy-2',4',6'-triiodo-5'-(N-méthylacétamido)malonanilique, 30 on peut obtenir respectivement l'acide 2 ',4', 6*-triiodo-3 '- (N-méthylacétamido) oxanilique /B ; R est CH3C0NH(CH3), R' et R" sont H, Y' est une liaison simple^ ou l'acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido) malonanilique /B" ; R est CH3CONH(CH3) , R' et R" sont H, Y' est . 35 Autrement, on peut préparer l'acide 2 ' ,4',6'-triiodo-3 '-(N- méthylacétamido)azélanilique en faisant réagir le 3-amino-2,4,6-triiodo-N-méthylacétanilide /K. ; R° est CH3 69 G8707 30 2004680 (CH3) , R' est H, R" est CH3, Y' est -{CR^^. Exemple 47 3-Glutarimido-2,4,6-triiodobenzamide /K ; R est ï^NCO, Y est Cl^CH^- ch2_7. 5 On a mis à reflux pendant 90 minutes un mélange de 100 g d'a cide 3-glutarimido-2,4,6-triiodobenzoîque et de 200 ml de chlorure de thionyle. On a chauffé sous vide l'excès de chlorure de thionyle . et on en a éliminé les dernières traces en abaissant le point dëbul-lition à l'aide de benzène. On a traité le résidu de chlorure d'aci-10 de par 200 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 200 ml d'eau. On a agité le mélange réactionnel pendant deux heures. On a recueilli le produit solide, on l'a séché et recristallisé dans le diméthylformamide en ajoutant un peu d'acide acétique, puis dans le dioxane, pour obtenir le 3-glutarimido-2,4,6-triiodobenzamide, solide incolo-15 re, p.f. 268-275°C. Exemple 48 a) On a préparé le 3-acétamido-2,4,6-triiodo-N-méthvlbenzamide R° est CH-jNHCO, Q est C0CR^_J par décarboxylation de l'acide 3-(N-méthylcarbamyl)-5-acétamido-2,4,6-triiodobenzoïque selon la méthode 20 de l'Exemple l(b), et on l'a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 290-292°C. b) On a préparé le 2,4,6-triiodo-N-méthv1-3-(succinimido)benzamide /K; R est CHgNHCO, Y est en faisant réagir^ le 3-acétamido-2,4,6-triiodo-N-méthylbenzamide avec l'anhydride succinique selon la 25 méthode de l'Exemple 2 (a), et on l'a obtenu sous la forme de cristaux incolores, p.f. 277-284°C après recristallisation dans le méthanol. Exemple 49 a) On a préparé le 2,4.6-triiodo-N-méthvl-m-benzènediacétamide /K ; R° est CH3CON(CH3), Q est C0CH3_7 par décarboxylation de l'acide 3- 30 acétamido-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-triiodobenzoïque selon la méthode de l'Exemple l(b), et on l'a obtenu sous la forme d'un solide incolore, p.f. 160°C. b) On peut préparer le 3-maléimido-2,4,6-triiodo-N-méthylacétanilide /K 7 R est CH3CON(CH3), Y est -CR=CR^/ en faisant réagir le 2,4,6- 35 triiodo-N-méthyl-m-benzènediacétamide avec l'anhydride maléique selon la méthode de l'Exemple 2(a). 69 08707 31 2004680 revendications 1. Un procédé pour préparer des composés de Formules : R- -N Cco>Y r- 1^2 Ji -n-co-y ' -coor" i i r' (a) ou (b) qui comprend le chauffage, dans un solvant organique, de composés de Formules : cooh cooh i i I i ib i; co e . I 5 3 i-N' Y .r -J r-k^.4 \c0'' r~ '^4 3-j -n-co-y'-coor" 1 "i R' (c) ou (d) ou bien d'une forme saline de ces composés. 5 2. Un procédé pour préparer un composé de Formule A dans laquelle r est un radical (alcanoyl inférieur) nhc^, (alcanoyl inférieur) n( alcoyl inférieur), (alcoxy inférieur-alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur), h^nco, (alcoyl inférieur)nhco, (alcoyl inférieur) ,-nco, CO ✓ n. y xn ou hooc—y—co-n(alcoyl inférieur), qui comprend la réaction ^CO' 10 d'un composé de formule : I ^ ^ I i ' r°- i -nhq co i (k) avec un composé de formule Q' 2t dans laquelle Y est un grou- ^ CO pement alcoylène inférieur où deux ou trois atomes, de carbone séparent les groupements carbonyles, ou un groupement vinylène, ou un groupement 1-3 propylène dans lequel l'atome de carbone 2 est 15 remplacé par 0,S,S0 ou 3. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel le produit de Formule A est soumis à une hydrolyse alcaline pour donner un composé de Formule B dans laquelle R' et R" sont l'hydrogène. 4. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel le produit 20 de Formule B, dans laqueile R' et R" sont l'hydrogène, est ensuite traité par un halogénure, un sulfate ou un sulfonate d'alcoyle inférieur ou d'hydroxy-alcoyleinférieur, dans des conditions alcalines, 9 08707 32 2004680 pour donner un composé de Formule B dans laquelle R1 est un radical alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur, et R" sst l'hydrogène. 5. Un procédé pour préparer un composé de Formule B dans laquelle 5 R' est l'hydrogène et R" est un radical elcoyle inférieur, qui comprend la réaction d'un composé de Formule K, dans laquelle Q est H, avec un composé de formule Cl-CO-Y-COOR", dans laquelle Y' est une liaison simple ou un pont alcoylène ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ce groupement pouvant être interrompu par un à trois chaî- 10 nons choisis parmi O, S, SO et S02, lesdits chaînons, quand il y en a plus d'un, étant séparés par au moins deux atomes de carbone, et R" est un radical alcoyle inférieur. 6. Un procédé selon la revendication 5, dans lequel le produit résultant est ensuite hydrolysé dans des conditions alcalines douces 15-pour former un composé de Formule B dans laquelle R" est l'hydrogène 7. Les composés de Formules A et B ci-dessus chaque fois qu'ils sont préparés par un procédé selon les revendications précédentes 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ou 7. - 8. Un composé de Formule A ou B ci-dessus. 20 9. Un composé selon la revendication 1 et de Formule B dans laquelle R est un radical (alcanoyl inférieur)N(alcoyl inférieur) et R" est l'hydrogène. 10. Un composé selon la revendication 1 et de Formule B dans laquelle R est un radical (alcoyl inférieur)2NC0 et R" est 1'hydrogène 25 ii. L'acide N,N'-(2,4,6-triiodo-m-phênylène)diglutaramique. 12. L'acide 21,4',61-triiodo-31-(N-méthylacétamido)-N-méthylgluta-ranilique. 13. L'acide 21,4',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-N-méthyl-succi-nanilique. 30 14. L'acide 2',46'-triiodo-3'(N-méthylacétamido)-N-éthylglutara-nilique. 15. L'acide 2',4',6'-triiodo-3'-(N-méthylacétamido)-3,3,N-trimé-thyIglutaranilique. 16. L'acide 3'-(N,N-diméthylcarbamoyl)-21,4',6'-triiodo-N-méthyl-glutaranilique. 17. Des agents cholécystographiques, destinés à l'administration buccale ou intraveineuse, contenant des composés de Formules A et B ci-dessus.