Brevet FR2007467A1 — publié le 19700109

La présente invention se rapporte à des préparations pharmaceutiques et en particulier à des comprimés contenant du probenecide sous forme de sel de magnésium tétrahydraté. L'invention comprend ce composé et son procédé de préparation. dans le passé satisfaction en raison de la lenteur de leur désagrégation. Le probenecide. étant un des agents principaux utilisé pour diminuer les violentes douleurs de la goutte, il est important que le comprimé se désagrège rapidement après ingestion ora-10 le de manière que le probenecide soit rapidement mis en liberté et soit absorbé par voie systémique. Le probenecide est souvent administré avec la penicilline, le probenecide servant à prévenir l'excrétion de la penicilline par les tœines. Dans cette application, le probenecide doit être mis en liberté rapidement du com-15 primé de manière que son activité inhibitrice de l'excrétion de la penicilline soit aussi prompte que possible. - - - Les efforts antérieurs pour fabriquer des comprimés contenant du probenecide se désagrégeant rapidement ont été infructueux parce que ces comprimés étaient si fragiles qu'ils n'eus-20 sent pas supporté les chocs du transport. Les efforts effectués pour rendre les comprimés plus robustes ont été infructueux en ce que leur désagrégation était beaucoup trop lente ou même ne se faisait pas du tout. 25 primés contenant du probenecide se désagrégeant rapidement se trouve dans la nature physique, inhabituelle de ce médicament» G'eât un solide plutôt visqueux, médiocrement Ç-ompressible. Pour remédier à ces caractéristiques désavantegeuses et pour faciliter l'opération de compression, on ajoute de grandes quantités 30 d'excipients en poudre. Les compositions obtenues, plus sèches et mobiles, donnent des comprimés très fragiles. Une compression suffisante pour? remédier à cette fragilité donne souvent un comprimé d'une telle fermeté qu'il ne se désagrège que très lentement à l'ingestion, et c'est ce qui a eu pour cause la longue 35 durée de désagrégation (60 minutes) tolérée pour les comprimés de probenecide par le Codex. Conformément à l'invention, on remédie à ces problèmes en convertissant le probenecide en son sel de magnésium et en le retenant sous sa forme tétrahydratée. Cette conversion chimique produit une substance qui n'est pas vis-4-0 queuse ou collante et qui par conséquent n'exige pas une quantité 5 Les comprimés contenant du probenecide n'ont pas donné La raison de l'incapacité antérieure à fabriquer des com- 69 11772 2 2007467 excessivement grande des excipients en poudre pour la granulation et la formation de comprimés. Bien qu'ils soient également durs, les comprimés fabriqués à l'aide de probenecide de magnésium tétrahydraté se désagrègent dans le quart ou le tiers du 5 temps exigé par les comprimés granulés durs et résistants fabriqués ordinairement à l'aide du probenecide visqueux. Outre qu'il est sous une forme sèche facilement compressible, le probenecide de magnésium tétrahydraté est également soluble dans l'eau alors que le probenecide (acide) est complètement insoluble. 10 Le probenecide de magnésium tétrahydraté est supérieur au sel de potassium, les ions potassium étant connus pour provoquer des troubles gastriques. Des quantités relativement grandes de probenecide (sous forme d'acide libre) devant être consommées quotidiennement (environ 2 grammes) celà impliquerait l'inges-15 tion d'une quantité excessive de potassium dans le cas du probenecide de potassium. Sem'blablement, le composé sodique est à écarter parce que le sodium est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles cardiaques ou hypertensifs. Un autre avantage du probenecide de magnésium est que son tétrahydraté résis-20 te à une température atteignant 50°G sans perdre son eau d'hydratation. Le probenecide de magnésium tétrahydraté selon l'invention se prépare facilement en combinant le probenecide avec du carbonate de magnésium. Pour obtenir, la désagrégation optimum, il 25 est important que la réaction soit conduite dans des conditions réglées telles que la forme tétrahydratée du sel de probenecide soit obtenue: et retenue. Ce résultat exige la réalisation des conditions suivantess (a) on doit utiliser un mélangeur très efficace; (b) le 30 probenecide et le carbonate de magnésium sont introduits secs dans le mélangeur; (e) on ajoute de lreau chaude (?0 -90°C) à raison de 400 à 600 ml et de préférence 500 ml par"minuté; (d) le mélange'réactionne1 est réglé de manière telle que la température ne dépasse pas 40 à 45°C: par circulation d'eau froide au-35 tour de la chambre de réaction; et (e) l'opération est poursuivie jusqu'à l'obtention d'une conversion minimum de 95 % du carbonate de magnésium en sel de. probenecide. Au lieu de carbonate, on peut utiliser d'autres sels d'acides minéraux comme le phosphate de magnésium au le bicarbonate de magnésium. 40 Dans cette réaction, la totalité du probenecide n'est pas 69 11772 3 2007467 convertie en sel de magnésium. Il s'ensuit que le produit du mélange réactionnel utilisé dans la fabrication du comprimé doit contenir au moins 71$ Le probenecide -de magnésium tétrahydraté est utilisé pour produire des granulés de nature classique. Dans les opérations 10 de séchage du procédé de granulation on doit toutefois avoir soin de maintenir la température au-dessous de 50°C pour éviter des pertes de la forme tétréhydratée- On peut utiliser les additifs habituels de granulation comme l1amidon, la gélatine $ la gomme d'acacia, etc.; un mélange approprié contient 2,100 Kg d'qmidon 15 et 0,120 kg de gélatine. La granulation doit être effectuée en un temps, relativement court, par exemple deux, à quatre minutes. L'invention se prête à l'incorporation d'autres agents thérapeutiques» Par exemple, on peut, ajouter de la pénicilline au mélange réactionnel sec avant granulation de manière que le 20 comprimé résultant contienne environ 250mg de probenecide (sous forme d'acide libre) et 250.Q00 unités de pénicilline potassique. On peut également ajouter de la colchicine de manière que chaque comprimé contienne 0,5 mg de colchicine et 500 mg de probenecide (sous forme d'acide libre). 25 "ïoici des exemples représentatifs. EXEMPLE 1 On mélange à sec. 30 kg de probenecide en poudre du Codex avec Js75 kg de carbonate de magnésium de la qualité du formulaire National des Etats Unis d'Amérique dans un mélangeur é-30 nergique Little-ford-Lodige ou analogue. On ajoute 18 kg d'eau à 80 -90°C à raison de 500 ml par minute. On règle Te mélange réactionnel à 40 - 4-5°C par circulation d'eau dans la chemise du mélangeur-. On poursuit la réaction pendant une heure et on titre pour s'assurer de l'obtention d'une conversion de 95 à 35 100 % du carbonate de magnésium en probenecide de magnésium. On sèche le mélange à l'étuve sans dépasser 50°C et l'on granule le mélange sec à l'aide d'un empois d'amidon et de gélatine (14 kg) contenant 2., 100 kg d'amidon pour 0,120 kg de gélatine. La"granulation est'effectuée en deux à quatré minutes et doit 40 être effectuée dans un mélangeur différentiels Le produit 69 11772 4- 2007467 granulé est séché à l'étuâe à une température ne dépassant pas 50°(L, mélangé avec 10 % d'amidon de maïs et 1,0 # de stéarate de'calcium et comprimé'sous une pression maximum'de 518 fears. Cette préparation donne environ 60.000 comprimés conte-5 nant chacun l'équivalent de 500 mg de probenecide calculé en acide libre» Un adulte ayant un accès de goutte prend un ou deux de ces comprimés trois ou quatre, fois par jour. Après "ingestion, le probenecide de magnésium tétrahydraté est assez rapidement hydrolysé de sorte qu'il y a mise en liberté du probenecide li-10 bre. On constate que les comprimés sont assez: solides pour résister aux secousses: du transport; ils sont complètement désagrégés en dix à trente- minutes. •RTKMPTTE 2 15 Eh remplaçant dans l'exemple 1. le carbonate de magnésium par un p.oids équivalent de bicarbonate de magnésium ou de phosphate de magnésium, on obtient le probenecide de magnésium tétrahydraté désiré» 69 11772 5 2007467 EETEKPICAIIOIS 1. Un comprimé pharmaceutique contenant du probenecide, caractérisé par le fait qu'il contient au moins 71 # de probenecide sous forme de probenecide de magnésium tétrahydraté. 5" 2. Procédé de fabrication de probenecide de magnésium té trahydraté consistant à mélanger ensemble dans un mélangeur é-nergique du probenecide, un sel d'acide minéral et de magnésium et de l'eau à 70 - 90°C ajoutée à raison de 400 à 600 ml par minute, à maintenir le mélange réactionnel au-dessous de 45°C et à continuer la réaction jusqu'à ce qu'il se soit produit àu moins 95$ de conversion du sel de magnésium de départ en probenecide dè magnésium tétrahydraté.