Brevet FR2007492A1 — publié le 19700109

la présente invention a trait à un procédé pour la préparation de stéroïdes de la formule générale % I . dans laquelle R^ est un système ^-céto-A^, 3-céto-A^'^, 3-céto-A"*"'^, 3-céto-A"*''^'^, 3-acyloxy-A^'^j 3-acyloxy-Z^^'^'^, 3- acyloxy-A 3,5,7 3 5 3-alcoxy-A ' ou 3-alcoxy-A 3,5,7. R est un 10 atome d'hydrogène ou d'halogène; R est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alcoyle infériéur; R^a est un groupe 21 hydroxy, acyloxy ou alcoxy; R est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe R"^a et les deux groupes R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un groupe acyloxy comprend de préférence le radical d'un acide car-boxylique aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique, saturé ou non saturé, avec jusqu'à 20 atomes de carbone, de préférence 15 jusqu'à 12 atomes de carbone. Comme exemples de tels acides on peut citer les-acides formique , acétique-., pivàlique, propionique, butyrique, caproïque, oenantique, oléique, palmitique, stéari-que, succinique, malonique, citrique ou benzoïque. Un groupe alcoxy contient de préférence jusqu'à 10 atomes de car-20 bône et peut être de nature' aliphatique, cycloaliphatique ou araliphatique. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, ®propoxy, butoxy et des isomères, tels que les groupes tert.-butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy et benzyloxy. Un groupe alcoye inférieur contient de préférence 1-5 atomes de 25 carbone, tels que les groupes méthyle, é'thyle, propyle, isopropyle, butyle et leurs isomères, le terme "halogène" englobe le fluor, le chlore, le brome et l'iode, de préférence le fluor, le chlore et le brome. Un sous-groupe intéressant des composés de la formule I comprend 2 69 12579 2007492 les composés de la formule la Comme groupes de composés particulièrement préfere's- on peut citer les composes de la formule Ib 61 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, 1 fi 1 f\ de même que leurs dérivés & - ouû -déhydro- ou u ' -bisdéhydro. " le procédé de l'invention pour la préparation de stéroïdes de la formule générale I est caractérisé en ce que 10 a) on oxyde la double liaison 17(20) d'un stéroîde de la formule générale 69 12579 de manière à avoir un groupement hydroxycétone ou t>) on halogène un stéroîde de la formule générale 2007492 c =0 21 ou son dérivé 6(7)-déhydro en position 2 ou 5 c) on halogène un stéroîde de la formule générale - !=0 21 III 17 ou son dérivé 6(7)-déhydro- ou 1(2), 6(7)-bisdéhydro en position 6 ou d) on alcoyle vin stéroîde de la formule générale IV en position 6 ou e) on hydroxyle un stéroîde.de la formule générale 10 V de manière connue en position 21 ou f) on déshydrogène un stéroîde de la formule générale 69 12S79 '.cr 4 2007492 VI en position 1 et/ou 6 ou g) on transforme un stéroîde de la formule générale VII XR 5 ou son dérivé 6(7)-déh.ydro en ester d'énol ou en éther d'énol ou h.) on acyle ou alcoyle un stéroîde de la formule générale I dans laquelle au moins un groupe R^ ou R^a représente un groupe hydroxy ou i) on hydroxyle un stéroîde de la formule générale VIII ■10 ou un dérivé 1(2)- ou 6(7)-déhydro- ou 1(2), 6(7)-bisdéhydro- correspondant en position 17a, ou j.) on isomérise dans un 'stéroîde de la formule générale 69 12579 2007492 ,21 R' IX 0. 2 le groupe 6-méthylène en le groupe méthyle. L'oxydation de la double liaison 16(20) en le groupement hydroxy-cétone (mode d'exécution a) peut être effectuée, par exemple, avec des 5 oxydants tels que le N-oxyde-peroxyde d'aminé dans le mélange tert. butanol/pyridine en présence d'un quantité catalytique de tétroxyde d'osmium. Un tel ÎT-oxyde-peroxyde d'aminé tertiaire est par exemple le N-oxyde-peroxyde de N-méthyl-morpholine ou 1'oxyde-peroxyde de triéthylamine. En outre, on peut oxyder en le 17,20-glycol avec des 10 oxydants tels que le tétroxyde d'osmium ou des permanganates et on peut oxyder davantage le 17,20-glycol en l'hydroxycétone avec des oxydants tels que l'acide chromique. L'halogénation d'un stéroîde de la formule III ou de son dérivé 6(7)-déhydro en position 2 (mode d'exécution b) peut être effectuée 15 comme suit: On réduit le stéroîde de départ de la formule III ou son dérivé 6(7)-déhydro avec un réducteur tel que l'hydrure de lithium-aluminium de manière à obtenir le 3,20-diol correspondant. Le 3,20-diol peut être oxydé partiellement, par exemple avec le dioxyde de manganèse, 20 en le 3-céto-20-ol-stéroïde. Par traitement avec un ester d'acide oxalique ou d'acide formique, par exemple l'ester éthylique, ce composé est transformé en le composé 2-oxalyle ou 2-hydroxyméthylène et traité ensuite avec des agents d'halogénation, tels que le fluorure de perchloryle, le N-bromo- ou le N-chlorosuccinimide ou avec du 25 chlore, du brome ou de l'iode élémentaire et une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin. L'oxydation du groupe 20-hydroxy avec des agents d'oxydation tels que l'acide chromique fournit finalement le dérivé 2-halogéno d'un composé de la formule III ou son dérivé 6"(7)-déhydro. „ 6 2007492 69 12579 L'halogénation d'un stéroîde de la formule IV ou de son dérivé 6(7)-&éhydro en position 6 (mode d'exécution c) peut être effectuée par traitement avec un "agent d'halogénation, tel qu'un N-halogéno-imide (par exemple -le ÏT-bromosuccinimide) ou avec m halogène (par 5 exemple le brome élémentaire) [voir J.Am.Cheiir,Soc. '72, 4534 (1950]. On peut aussi effectuer 1'halogénation en position 6 en transformant stéroîde de la formule IV en un ester de 3-énol ou en un éther de 3-énol , par exemple l'acétate de 3-énol , et en traitant ensuite avec le chlore ou le brome [voir J.Am.Chem.Soc. 82, 1230 (i960)]; 10 avec un N-halogénoimide [voir J.Am'. Chem.Soc. Q2, 1230 (i960); 77, 3827 (1955)] ou le fluorure'de perchloryle [voir J.Am.Chem.Soc. 81. 5259 (1959), Chem. and Ind. 1959, 1317]. On peut aussi .halogéner en position 6 en transformant un dérivé 6(7)-déhydro- ou 1(2), 6(7)-bisdéhydro d'un stéroîde de la formule IV 15 en le 6,7-oxyde, par exemple, par traitement avec des peracides, tels que l'acide perphtalique,en traitant le 6,7-oxyde avec de l'acide halo-gènehydrique et on élimine l'eau du 7-hydroxy-6-halogéno-stéroîde ainsi obtenu en éliminant le groupe 7-hydroxy et en introduisant une double liaison 6(7). 20 Dans la mesure où il se forme, lors des halogénations susmentionnées, des mélanges d'isomères, c'est-à-dire dés mélanges de 6a- et de 6|3-halogénostéroïdes, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes connues, telles que la chromatographie, en les isomères purs. 25 Pour alcoyler un stéroîde de la formule IV (mode d'exécution d) on peut opérer comme suit: on traite un stéroîde de la formule IV avec un agent de cétalisation, tel qu'un glycol, de préférence 11éthylèneglycol, en présence d'un catalyseur tel que l'acide p-toluènesulfonique. Le stéroîde cétalisé fournit, par traitement avec 30 un peracide, tel que l'acide perphtalique, un 5,6-oxydo-stéroïde. Par • traitement de ce 5,6-oxido-stéroïde -avec' un composé de Grignard al-coylique, dont le groupe alcoyle correspond au groupe alcoyle devant être introduit en position 6, et par traitement consécutif avec de l'acide,' on obtient, par déshydratation et œission du cétal, un 35 dérivé '6-alcoylique du stéroîde de départ de ia formule IV. L'hydroxylation d'un stéroîde de la formule V en position 21 (mode d'exécution e) peut, par exemple, être effectuée comme suit: 69 12579 7 2007492 on prépare le 21-dijodure par traitement avec de l'iode et une "base, telle que l'oxyde de calcium, dans le méthanol et on traite le 21-iodure avec de l'acétate de potassium dans de l'acide acétique glacial. Le composé 21-acétoxy ainsi obtenu peut alors être saponifié, 5 par exemple' avec une solution de carbonate de potassium méthanolique aqueuse. L'introduction d'une double-liaison dans un stéroîde de la formule VI (mode d'exécution f) peut,par exemple,se faire en position 6,7 avec une benzoquinone substituée, telle que le chloranile [voir 10 J.Am.Chem.Soc. 82, 4293 (i960); 81, 5951 (1959)] ou avec la 2,3-âi-chloro-5,6-dicyano-benzoquinone ou avec le dioxyde de manganèse [voir J.Am.Chem.Soc. 7^., 5932 (1953)]» L'introduction d'une double liaison A.1 dans des stéroïdes de la formule VI peut par exemple se faire par voie microbiologique avec des agents de déshydrogénation, tels que le 15 pentoxyde d'iode, l'acide périodique ou le dioxyde de sélénium [voir J.Am.Soc. 81, 1235; 5951 (1959)], avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone [voir Proc.Chem.Soc. i960, 14] avec le-tétraacétate de plomb [voir J.Am.Chem.Soc. 77, 661 (1955) ou avec le chloranil [voir J.Am.Chem.Soc. 82, 4293 (i960)]. Avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyanoben-20 zoquinone ou le chloranil,on peut obtenir directement le composé 1,4, 6-trisdéhydro à partir d'un stéroîde de la formule VI. L'éthérification de la fonction énolique dœ stéroïdes de la formule VII ou de leurs dérivés 6(7)-déhydro (mode d'exécution g) visant 3 5 357 à introduire le système 3-alcoxy- A - o_u 3-alcoxy- A ' peut 25 par exemple être effectuée - par traitement avec un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'alcool benzylique) en présence d'un catalyseur (par exemple l'acide p-toluènesulfonique) ou avec un ortho-formiate en présence d'un catalyseur (par exemple avec 1'ortho-for-miate d'éthyle et l'acide chlorhydrique) ou avec un dialcoxypropane • 30 (par exemple le 2,2-diméthoxypropane) dans le mélange méthanol-dimé-thylformamide en présence d'un catalyseur (tel que. l'acide p-toluènesulfonique) . On peut effectuer l'estérification de la fonction énol de 3-céto- ^^-stéroïdesde la formule VII ou de leurs dérivés 6-déhydro en 3- 35 acyloxy- ou 3-acyloxy- A^'^'^-stéroïde par traitement avec un agent d'acylation, tel que l'acétate d'isopropényle en présence d'un catalyseur, tel que l'acide p-toluènesulfonique. On peut obtenir les 3 5 7 3-acyloxy- û -stéroïdes de la formule I en traitant des dérivés 6? 12579 2007492 6-rléhyûro de 5-céto- & -stéroïdes de la formule VII avec un agent d'acylation tel que le mélangé chlorure d'acétyle/anhydride acétique, le cas échéant, en présence d'un acide fort, tel que l'acide per-chlorique. ' 5 l'acylation ou l'alcoylation de groupes hydroxy libres en position 17a- ou 21 d'un stéroîde de la formule I (mode d'exécution h) peut être effectuée de manière connue par traitement avec un agent d'acylation, tel qu'un chlorure d'acyle, par exemple le chlorure d'acétyle, ou par traitement avec un halogénure d'alcoyle, tel que 10 l'iodure de méthyle ou d'éthyle, ou. un sulfate d'alcoyle, tel que le sulfate de diméthyle, en présence d'un agent fixant l'acide, tel que la pyridine. L'hydroxylation en 17a d'un stéroîde de la formule VIII (mode d'exécution i) peut être effectuée comme suit: on traite un stéroîde 15 de la formule VIII dans un solvant approprié, tel que le dioxane ou le tert.-butanol, avec de l'oxygène en présence de K-tert.-butylate; on obtient ainsi un 17-hydroperoxyde. Ensuite on protège le groupe céto 3 et 20, par exemple par cétalisâtion, et on réduit le groupe 17-hydroperoxyde, par exemple avec un réducteur tel que le zinc, en 20 le groupe hydroxy. L'isomérisation du groupe 6-méthylène dans un sétrolde de la formule IX (mode d'exécution j) peut être effectuée par traitement avec un catalyseur. Comme catalyseurs appropriéson peut citer, par exemple, des catalyseurs d'hydrogénation, en particulier le palla--25 dium. De manière appropriée on ajoute encore un donateur d'hydrogène, tel que le eyclohexène, comme activateur pour le catalyseur. Des réactions secondaires non désirées, telles que des hydrogénations par le donateur d'hydrogène, peuvent être évitées en tamponnant le mélange réactionnel. 30 Des composés de départ de la formule II peuvent être préparés comme suit: Une 3P~hydroxy-androsta-5>15-diène-17-one est transformée, par acétylations par exemple avec le mélange pyridine/anhydride acétique en le 3|3-acétate. Sur la double liaison 15,16 d'une 3f3-acétoxy-an-35 drosta-5,15-diène-17-one obtenue on fixe ensuite un groupe méthylène ou isopropylidène. On peut effectuer ceci en traitant le stéroîde avec le méthylure de diméthylsulfoxonium ou- de manière à fixer le groupe 69 12579 2007492 isopropylidène- avec l'isopropylure de diphénylsulfonium [voir J.Am. Chem.Soc. 89,. 3912 (1967^]. La réacét.ylation avec le mélange pyridi-ne/anhydride acétique fournit la 3|3-acétoxy-15 ,16-méthylène (ou isopropylidène )-androst-5-ène-17-one qui est transformée, selon. Wittig, 5 avec un éthylidènephosphorane en un 3f3-acétoxy-15-,16-méthylène (iso-propylidène)-prégna-5,17(20)-diène. L'hydrolyse alcaline et l'oxyda-_ tion d'Oppenauer d'un tel composé fournissent une 15,16-méthylène (ou isopropylidène)-pré'gna-4,17-diène-3-one de la formule II. Dans la mesure où. ils ne sont pas déjà présents, on peut introduire des 10 substituants halogéno ou alcoyle en les positions 2 ou 6 d'un composé de départ de la formule II ainsi obtenue; pour cela on peut utiliser les méthodes décrites ci-dessus relativement à l'halogénation ou à l'alcoylation de stéroïdes des formules III et IV. les composés de la formule II avec dés substituants halogènes sont préparés de préféren-15- ce de cette manière. On peut obtenir les composés de la formule IX, en traitant 6 de manière connue un stéroîde de la formule I, dans laquelle R 3 3 5 représente un atome d'hydrogène et R un système 3-méthoxy-A. de façon à obtenir un dérivé 6-formyle correspondant, en réduisant 20 le groupe formyle avec du borhydrure de sodium en le groupe hydroxy- méthyle et en déshydratant finalement -le produit réactionnel avec scission de l'éther énolique. 10 69 12579 2007492 Les composés de l'invention possèdent une activité hormonale, par exemple progestative, et ont une influence sur le métabolisme de la gonadotropine. Ils peuvent être utilisés comme remèdes, par exemple pour le traitement d'anomalies de la menstruation et pour le 5 contrôle de la fécondité. Le dosage journalier peut être "de 1-10 mg pour les adultes. Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en mélange avec un support inerte organique ou inorganique, propre à l'administration 10 entérale, percutanée ou parentérale, tel que, par exemple, l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon de maïs, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalcoylène-glycols, la vaseline etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentes sous forme solide,, par exemple sous forme de compri-15 més, dragées, suppositoires, capsules; sous forme semi-solide, par exemple sous forme de pommades; ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou contiennent des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou 20 d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être'com-biïiées avec d autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 A un mélange bien agité de 7 g de 15f3,16p-méthylène-prégna-25 4,17(20)-diène-3-one, 70 ml de chlorure de méthylène, 160 ml de tert.-butanol absolu, 12 ml de pyridine et 225 nig de tétroxyde d'osmium, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes à la température ambiante 95 ml d'une solution 0,65 molaire d'oxyde peroxyde de N-méthylmorpholine. Le mélange est agité pendant 3 heures à la tempéra-30 ture ambiante, puis traité avec 2,3 g de sulfite de sodium et agité de nouveau pendant 30 minutes. Pour'1'élaboration, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau et desséchés sur du sulfate de sodium. Le produit brut obtenu après évapora'tion du 35 solvant est chromatographié sur 400 g de gel de silice. Les éluats hexane/éther (2:1) fournissent 4,3 g de 17a-hydroxy-15P ,l6(3-méthylèhe-prégn-4-ène-3»20-dione purefondant à 190-191° (dans le mélange 69 12579 2007492 25^ o acétone-hpxane). [a]jj = +100 (c = Q,1 dans le dioxane); spectre ultra-violet: ^241 = 17'200. Les éluats d'éther fournissent 1,2 g de r7a,20-dihydroxy-15P,l6{3-méthylène-prégn-4-ène-3-one pur fondant à 192-196° (dans le mélange acétone-hexane). 5 €-241 = 1^*700; [ct]^5 = +37° (c = 0,1 dans le dioxane). La 15(3,l6{3-méthylène-prégna-4,17(20)-diène-3-one peut être préparée comme suit: ■ . A une solution de 12,3 g d'iodure de triméthylsulfoxonium dans 250 ml de sulfoxyde de diméthyie on ajoute 2,83 g d'une suspension 10 à 50° d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Le mélange est agité pendant 10 minutes sous argon, puis traité pendant 15 minutes avec une solution de 17,5 g de 3p-acétoxy-androsta-5,15-diène-17-one (préparée par acétylation de 3-hydroxy-androsta-5,15-diène-17-one) dans 400 ml de sulfoxyde de diméthyie et ensuite agité pendant 15 4 heures à la température ambiante. Pour l'élaboration, on verse sur de l'eau glacée, acidifie avec de l'acide acétique et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à neutralité avec de l'eau, desséchés avec du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est traité pendant 2 heures avec 20 250 ml de pyridine et 250 ml d'anhydride acétique à la température ambiante, puis évaporé sous vide jusqu'à siccité et chromatographié sur 200 g d'oxyde d'aluminium (activité II). Les éluats de benzène fournissent 16 g de 3f3-acétoxy-15(3 ,l6j3-méthylène-androst-5-ène-17-one pur à la chromatographié à couche mince, qui fond après cristal-25 lisation dans le mélange acétone/hexane à 142-143°. [œ]^ = -98° (c = 0,1 dans le dioxane). A une solution de 15,2 g de 3f3-acétoxy-15|3,l6p-méthylène-androst-5-ène-17-one dans 260 ml de sulfoxyde de diméthyie on ajoute 82,4 g de bromure de triphényléthylphosphonium, puis, en agitant et 30 en gazéifiant avec de l'argon pendant 15 minutes, une solution de 24,8 g de tert.butylate de potassium dans 400 ml de sulfoxyde de diméthyie. Le Sel de phosphonium entre en solution, la solution se colorant en rouge et présentant une légère élévation de température. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température am-35 biante, puis pendant 3 heures à 60°. Pour l'élaboration, on verse sur une solution de sel de cuisine et de glace et on extrait à l'éther. Les extraits d'éther sont lavés à neutralité avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec sous vide. Le 12 69 12579 2007492 résidu est dissous dans 150 ml de pyridine et laissé au repos pendant 3 heures-à~la"température" ambiante après addition de 150 ml d'anhydride acétique. Ensuite on évapore sous vide à sec. le résidu, qui contient de grandes quantités d'oxyde, de triphénylphosphine est 5 dissous dans le mélange hexane/acétone (8:1) et"la "solution est filtrée sur 800 g de gel de silice. Le filtrat fournit 14,8 g de 3P-acétoxy-15p,l6p-méthylène-prégna-5,ï7.(20)-diène pur fondant à 145-146° (dans l'éthanol). [a]jj = -94 (c = 0,1 dans le dioxane). On agite pendant 3 heures à la température ambiante, tout en 10 gazéifiant avec de l'argon, un mélange de 12,5 g de 3£-acétoxy-15p,l6p-méthylène-prégna-5,17(20)-diène, 100 ml de dioxane, 500 ml de méthanol et 12,5 g de carbonate de potassium, puis on verse le mélange sur de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, desséchés sur 15 du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. On obtient 10 g de 3P~hydroxy-15p,l6{3-méthylène-prégna-5 ,17(20)-diène pur fondant à 180-182°(à partir de 1'acétone). 25° o [a]D = -95 (c = 0,1 dans le dioxane). 10 g de 3(3-hydroxy-15(3,l6(3-méthylène-prégna-5,17(20)-diène 20 sont dissous dans 1400 ml de toluène et 1000 ml de cyclohexanone. On sépare'd'abord par distillation de cette solution environ 200 ml de-toluène. Ensuite on ajoute 50 g de tert.butylate d'aluminium et on chauffe le mélange pendant 2 1/2 heures sous reflux à 140° tout en gazéifiant avec de l'argon. Pour- l'élaboration,: oh verse sur de l'eau 25-glacée et extrait avec le chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est soumis pendant 1 heure à une distillation à la vapeur. Le résidu de distillation est extrait à l'éther. Les extraits éthérés fournissent 9,5 g de substan-30 ce cristalline, qui, après cristallisation dans le mélange acétone/ hexane, fournit 7,5 g de 15|3,16(3-méthylène-prégna-4,17(20)-diène-3- one pur fondant à 180-181°. 25° o [a]^- = +92 (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 2 35 A uïi mélange bien agité de 500 mg de 21-acétoxy-15P,l6p- méthylèneprégna-4,17(20)'-diène-3-one, 5 ml de chlorure de méthylène, 10 ml de tert.butanol absolu, 0/75 ml de pyridine et 14 mg de 9 12579 2007492 tétroxyde»d'osmium on ajoute goutte à goutte à la température ambiante pendant 10 minutes 6 ml d'une solution 0,65 molaire d'oxyde-peroxyde de K-méthylmorpholine. On agite pendant 3 heures à la température ambiante, ajoute ensuite 150 mg de sulfite de sodium et agite 5 encore pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est- versé sur de l'eau glacée et extrait avec le chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés . Par chromatographié du produit brut ainsi obtenu sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec le mélange hexane/ 10 éther 1:1, on obtient la 21-acétoxy-17a-hydroxy-15|3,l6(3-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione pur. La 21-acétoxy-15|3 ,l6p-méthylène-prégna-4,17(20)-diène-3-one peut être préparée comme suit: 2 g de 15f?,l6|3-méthylënandrost-4-ène-3,17-dione sont dissous 15 dans 10 ml de diméthylformamide et, après addition de 10 ml de 2,2-diméthoxypropane, 50 mg d'acide p-toluènesulfonique et 0,4 ml de méthanol, chauffés .sous reflux pendant 3 heures sous une atmosphère d'argon. Après refroidissement, la solution est traitée avec 300 mg de bicarbonate de sodium, laissée au repos pendant 10 minutes, 20 puis versée sur de l'eau. On extrait à 1'éther contenant quelques gouttes de pyridine, on lave les extraits avec de l'eau, on les dessèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. Par cristallisation dans un peu d'alcool absolu contenant 1 % de pyridine on obtient la 3-Jiiéthoxy-15|3,l6p-méthylénandrosta-3,5-diène-17-one pur. 25 1,2 g (25 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 fo dans de l'huile minérale sont lavés avec du n-hexane de manière à éliminer l'huile. L'hydrure de sodium est ensuite triturée dans 60 ml de 1,2 diméthoxyéthane et traité goutte à goutte, sous agitation dans une atmosphère d'argon, avec 5,6 g (25 mmoles) de phos-30 phonoacétate de triéthyle. Après un repos pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,56 g (5 mmoles) de 3-fliéthoxy-15|3 ,l6(3-méthylénandrosta-3,5-diène-17-one dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On agite, pendant 30 minutes à la température ambiante, chauffe à l'ébullition pendant 1 heure au 35 reflux, verse la solution refroidie sur de l'eau glacée et extrait le produit avec de l'éther. Les extraits sont lavés à l'eau,. desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le 3-fliéthoxy-15|3,16|3-méthylèneprégna-3j5,17(20)-triène-21-carboxylate d'éthyle est utilisé 14 9 12579 2007492 sans autre purification pour la prochaine réaction. 1,6 g de 3-méthoxy-15p,l6p-méthylèneprégna-3,5,17(20)-triène-21-carboxylate d'éthyle brut sont dissous dans 100 ml d'éther absolu et versés goutte à goutte, sous argon, dans une suspension agitée de 5 2g d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml d'éther. On agite d'abord pendant 30 minutes à la température ambiante, puis pendant 2 heures sous reflux et décompose ensuite le mélange réactionnel re- \ O 1 froidi à 0 par addition goutte à goutte d eau. La phase organique est décantée et le résidu aqueux est trituré plusieurs fois avec du 10 chlorure de méthylène et de l'eau. Les'phases liquides combinées sont lavées à neutralité avee une solution de sel de cuisine saturée, desséchées sur du sulfate de sodium et évaporées. Le 21-h'ydroxy-3-mé-thoxy-15f3,l6|3-méthylèneprégna-3,5,17(20)-triène brut est utilisé dans la prochaine étape sans autre purification. 15 1,2 g de 21-hydroxy-3-méthoxy-15p,l6p-méthylène-prégna-3,5,17- (20)-triène brut sont dissous dans 20 ml de dioxane et agités après addition de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 1 ml d'eau pendant 2 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. Ensuite on verse le mélange réactionnel sur beaucoup d'eau, on 20 extrait avec le mélange éther/chlorure de méthylène (3:1), on lave les extraits avec une solution de bicarbonate saturée et une solution de sel de cuisine saturée, on dessèche sur du sulfate de sodium et on évapore lessolvants. Le produit brut est chromatographié sur une quantité 100 fois supérieur de gel de silice. Après cristallisation 25 dans le mélange hexane/acétone (5: 1) on isole la 21-hydroxy-15|3,16(3-méthylèneprégna-4,17(20)-diène-3-one pur. 500 mg de 21-hydroxy-15(3 ,l6p-méthylèneprégna-4,17(20)-diène-3-one sont traités avec 5 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride acétique et laissés au repos jusqu'au lendemain. On détruit l'anhydride 30 acétique excédentaire par addition de méthanol et on évapore le mélange réactionnel sous vide. Après cristallisation dans le mélange acétone/hexane on obtient la 21-acétoxy-15j3,I6j3-méthylèneprégna-4,17(20)-diène-3-one pur. Exemple 3 35 4,05 g de 17a-hydroxy-15|3 ,l6|3-méthylène-prégn-4-ène-3,20- dione et 0,40 g d'acide'-p-toluènesulfonique sont dissous dans 160 ml de benzène. On sépare par distillation du mélange réactionnel 25 ml de benzène. Ensuite on ajoute pendant 12 heures un mélange de 40 ml ' 69 12579 2007492 d'acétate d'isopropényle et de 80 ml de benzène tout en séparant en même temps par distillation 120 ml de benzène par me colonne Vigreux. La solution réactionnelle refroidie est traitée avec le benzène, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium froide et de l'eau 5 et desséchée sur- du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous vide, le produit brut est dissous dans le mélange benzène/éther (95:5) et filtré sur 90 g de. gel de silice. L'éluat fournit 4,8 g de 3,17ce-diacétoxy-15(3,l6p-méthylène-prégna-3,5-diène-20-onè pur qui fond après recristallisation dans le méthanol à 159-162°. 10 £235 = 15'100; [a]^ = -118 (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 4 A un mélange bien agité, refroidi à -5°, de 4,70 g de 3»17a-diacét.oxy-15P,16p-méthylène-prégna-3,5-diènë-20-one, 8,8 g d'acétate de potassium, 200 ml d'éther, 85 ml d'acide acétique et 15 ml d'eau, 15 on ajoute pendant 5 minutes-une solution de 0,85 g de chlore gazeux dans 30 ml d'acide acétique. Ensuite on agite encore pendant 10 minutes à -5°, puis on verse sur de l'eau glacée et on extrait à l'éther. Les extraits d'éther sont lavés à neutralité avec de l'eau, desséchés avec du sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu est 20 chromatographié sur du gel de silice. La 17a-acétoxy-2(3-chloro-15f3,-l6p~méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione est d'abord éluée avec le mélange hexane/éther (2:1), puis recristallisée dans le mélange acétone/hexane. Cette substance-fond à 225-226°. ê 246,5 = 16 'ooojmb50 = "129°- • 25 Les éluats suivants du mélange hexahe/éther (2:1) fournissent la 17a-acétoxy-6p-chloro-15|3, 16(3-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione pure fondant à 154-155° (à partir du mélange éther-éther isopropyli-que). q £_240 = 15'600; [œ]^p = -92° (c =0,1 dans le dioxane). 30 ' Exemple 5 Une solution de 1,35 g de 17a-acétoxy-6p-chloro-15(3,l6|3-mé-thylène-prégna-4,6-diène-3,20-dione, 65 mg d'acide p-toluènesulfonique et 1,2 ml d'orthoformiate d'éthyle dans 30 ml de dioxane est laissée au repos à l'obscurité pendant 16 heures, puis ajoutée pen-35 dant 10 minutes à un mélange bien agité de 7 g de pyrolusite, 60 ml d'acide acétique glacial et 5 ml d'eau. On agite encore pendant 69 12579 2007492 2 heures, verse sur de l'eau glacée et extrait avec le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques avec une solution de carbonate de sodium et de l'eau, dessèche sur du sulfate de sodium et évapore. On chromatographié le résidu-sur du gel de silice. Les 5 fractions éluées avec le mélange hexane/éther (2:1) uniformes à la chromatographié à couche mince sont combinées et fournissent, après recristallisation dans 1'éther, la l7ct-acétoxy-6-chloro-15p,l6|3-méthylène-prégna-4,6-diène-3,20-dione pure fondant à 235-237°. £ 284 = 22'700; [a]^ = -102° (c = 0,1 dans le dioxane). 10 Exemple 6 A un mélange de 10 g de 17a-hydroxy-15P,l6p-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione et de 50 ml de méthanol absolu on ajoute une solution de 1 g de chlorure de calcium dans 10 ml de méthanol absolu. Après addition de 6 g d'oxyde de calcium (desséché à 600°) on ajoute 15 sous agitation et, tout en gazéifiant avec de l'azote â 25-27°, une solution de 14,8 g d'iode dans 55 ml de méthanol absolu, contenant 6 io de chlorure de calcium, à l'obscurité et de manière que la température ne dépasse pas 28° et que l'iode soit consommé au fin* et à mesure de l'addition. Lorsque l'addition est terminée, on agite 20 encore pendant 5 minutes à la température ambiante, puis on refroidit à -10°. Le précipité formé est filtré par succion, lavé avec une petite quantité de méthanol, refroidi à -20°, puis filtré par succion jusqu'à siccité. On ajoute cette substance, sous agitation, dans un mélange de 180 ml d'eau glacée et 15 ml d'acide acétique et on agite 25 pendant 30 minutes à 0°. On filtre de nouveau par succion/ on lave avec de l'eau pour éliminer l'iode et on dessèche sous vide à 25°. On obtient- 17,5 g de diiodure brut qu'on chauffe pendant 2 heures au reflux, tout en gazéifiant avec de l'argon, avec 160 ml d'acétone, 1,5 ml d'eau, 1,5 ml d'acide acétique glacial et 16 g d'acétate de 30 potassium. Xa solution réactionnelle refroidie est versée sur de l'eau glacée. La 21-acétoxy-17a-hydroxy-15P,l6(3-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione est filtrée par succion, lavée avec de l'eau, desséchée sous vide à 25° et finalement dissoute dans 170 ml de méthanol. On traite la solution avec une solution de 2 g de carbonate de potassium dans 35 35 ml d'eau et on agite pendant 1 1/2 heures à la température ambiante en faisant passer de l'azote dans la solution. Ensuite on ajoute 4 ml d'acide acétique glacial et 10 ml d'eau et on verse tout le 69 12579 17 2007492 mélange dans une solution de sel de cuisine saturée. On extrait avec le chlorure de méthylène, lave l'extrait avec de l'eau et dessèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient 9 g de cristaux qu'on chromatographié"sur du gel de silice.. Avec le 5 mélange chlorure de méthylène/acétone (10:1) on élue la 17a,21-dihy-droxy-15p,l6p-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione pure;spectre ultraviolet: £239 ~ 16'800; point de fusion à 196-198°; [œ]^ = + 91°. Exemple 7 Une solution de 5,25 g de 3,17a-diacétoxy-15p,l6|3-méthylène- 10 prégna-3,5-diène dans 160 ml d'acide acétique et 40 ml d'acide chlor- hydrique 2IT est maintenue à la température ambiante pendant 5 heures. Pour l'élaboration,.on verse sur de l'eau glacée, extrait à l'éther, * . * " lave 1 extrait d'éther avec une solution de ÏTa„C0_ et de l'eau, . 2, 3 dessèche sur du sulfate de sodium et évapore. On recristallise le 15 résidu dans le mélange acétone/éther isopropylique. La 17a-acétoxy-15|3 ,l6p-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione fond à 244-247°. ^238 5 ~ 17'800; [œ]jp = -14° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 8 20 g dë 17oc-acétoxy-15{3,l6/2>~mé*thylene-prégn-4-ène-3,20-dione, 20 7,3 nil de diméthylformamide, 7,3 ml de 2,2-diméthoxypropane, 36 mg d'acide p-toluènesulfonique et 0,36 ml de méthanol sont chauffés sous reflux pendant 2 heures sous une atmosphère d'argon. Pour l'élaboration, on verse le mélange réactionnel sur.100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium glacéë et on extrait avec le mélange éther/ 25 chlorure de méthylène, les extraits organiques sont lavés à l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. On obtient la 17a-acétaxy-3-méthoxy-15|3, 1613-méthylène-prégna-3,5-diène-20-one pure fondant à 252-253°. ë 23g = 21'000;- = -205° 30 (c = 0,1 dans le dioxane). - . Exemple 9 A une solution de 3,3 g 17a-acétoxy-15P,l6(3-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione dans 100 ml de dioxane contenant 6,5^ d'acide chlorhydrique on ajoute goutte à goutte, pendant 3 minutes, une solu-35 tion de 2,34 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano- benzoquinone dans 100 ml de dioxane contenant 6,5 $ d'acide chlorhydrique. Le mélange 69 12579 18 2007492 réactionnel est encore agité pendant 7 minutes, ensuite il est versé sur de l'eau glacée et extrait avec le mélange éther/chlorure de méthylène (3:1). les extraits organiques sont extraits 3"fois avec de la soude diluée, lavés avec de l'eau," desséchés sur du sulfate de 5 sodium et- évaporés. Le.résidu est chromatographié avec le mélange éther/hexane sur du gel de silice. Les fractions uniformes .à la chromatographié à couche mince sont combinées et recristallisées dans le mélange acétone/hexane. On obtient la 17a-acétoxy-15|3 ,l6p-mé-thylène-prégna-4,6-diène-3,20-dione pure fondant à 225-226°. = 10 27'000; = -86 (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 10 A un mélange de 0,5 g de 17a-acétoxy-6;15|3,16|3-diméthylène-prégn-4-ène-3,20-dione, 250 mg d'acétate de sodium, 25 mg de palladium h 5 f° sur du charbon' et .15 ml d'éthanol on ajoute, sous agita-15 tion et chauffage au reflux, pendant 5 heures, 10 ml d'éthanol contenant du cyclohexane à 0,5 Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. On chromatographié le produit brut sur 75 g de gel de silice. Avec le mélange hexane/éther, on élue la 17a-acétoxy-6-méthyl-15p,16p-méthylène-prégna-4f6-diène-3,20-dione 20 pure qui, après recristallisation dans le mélange acétone/hexane, fond à. 191-192°. e.2Q9 = 23*500; [a]^5 = -78° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 11 ^ Une solution fraîchement préparée de 2 g de pbosgène dans 30 ml 25 de chlorure d'éthylène est ajoutée pendant 30 minutes sous agitation à un mélange refroidi à 0° de 9 g de diméthylformamide et de 10 ml de dichlorure d'éthylène. Après 10 minutes on ajoute une solution de 6 g de 17-acétoxy-3-méthoxy-15(3, l6(3-méthylène-prégna-3> 5-diène-20-one dans 50 ml de dichlorure d'éthylène contenant 0,5 ml de pyridine. Ensuite 30 on agite pendant 2 heures à 10-15°. Pour le traitement on ajoute 4 ml d'une solution d'acétate de sodium saturé, on agite pendant 10 minutes intensivement, on verse sur de l'eau et on-extrait avec de l'éther. L'extrait d'éther est lavé plusieurs fois avec de l'eau, desséché avec du Na2SQ^ et évaporé sous vide. L'éther 6-formyl-3-énolique brut ainsi 35 obtenu est dissous dans- 80 ml de méthanol. Qn ajoute 0,8 g de borhydrure de sodium et on agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est alors versé sur de. 69 12579 19 2007492 l'eau glacee et extrait avec du chlorure de méthylène. L'éther 6-hy-droxyméthyl-3-énolique brut obtenu après évaporation du solvant est chauffé pendant 20 minutes à 100° dans 70 ml d'acide acétique à 80 f0. Pour l'élaboration on verse sur de l'eau glacée, et extrait avec le 5 mélange chlorure 'de méthylène/éther de pétrole-, les extraits organiques sont lavés avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, desséchés avec Na^SO^ et évaporés. Le résidu est chromairogra-phié sur du gel de silice avec le mélange hexane/éther. Les fractions uniformes à la chromatographié sur couche mince sont combinées et 10 fournissent, après recristallisâtion dans le mélange acétone/hexane, la 17a-acétoxy-6 ; 15{3 ,l6(3-diméthylène-prégn-4-ène-3,20-dione pure. Point de fusion: 199-201°; £26Q = 12100; f>]Jp° - 100° (c = 0,1 dans le dioxane). Exemple 12 15 On prépare des comprimés pour 1'administration orale contenant les ingrédients suivants: la 17a-acétoxy-6-chloro-15j3 ,l6(3-méthylène-prégna-4,6-diène-3,20-dione 3 mg lactose 60 mg amidon 35 mg talc 1,8 mg stéarate de magnésium 0,2 mg Poids total 100 mg 69 12579 20 2007492 raie Revendications 1. Procédé pour la préparation de stéroïdesde la formule géné- dans laquelle R? est un système 3-céto-A^, 3-céto-A^'^, 5 3-cét'o-A1'^, 3-céto-A1'^'^, 3-acyloxy-A^''', 3-acyloxy- ^2,4,6^ 3_aCyiOXy_ A?'"* 3-acyloxy-Aou 3-acyloxy- "3572 6 A ' * ; R est un atome d'hydrogène ou d'halogène; R est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur; R17a est un groupe hydroxy, acyloxy ou alcoxy; R21 est un ato- 17a 10 me d'hydrogène, d'halogène ou un groupe R et les deux groupes R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, caractérisé en ce que " a) on oxyde la double liasion 17(20) d'un stéroîde de la formule gé-15 raie ■ _ _ ' II de manière à avoir un groupement hydroxycétone ou 69 12579 21 2007492 b) on halogène m stéroîde de 1a. formule générale .ÇH2R c =o 21 III ou son dérivé 6(7)-déhydro en position 2 ou c) on halogène un stéroîde de la formule générale 21 " IV ou son dérivé 6(7)-déhydro- ou 1(2), 6(7)-bisdéhydro en position 6 ou d) on alcoyle un stéroîde de la formule générale IV en position 6 ou e) on hydroxyle un stéroîde de la formule générale .f3 .. • C=0 w : H,c I r17oc ■ V 10 de manière connue en position 21 ou f) on déshydrogène un stéroîde de la formule générale 12579 22 2007492 -f2H' C =0 21 ' VI en position 1 et/ou 6 ou g) on transforme un stéroilde de la formule générale VII 5 ou son dérivé 6(7)-déhydro en ester d'énol ou en éther d'énol ou h) on acyle ou alcoyle un stéroMe de la formule générale I dans laquelle au moins un groupe R2"'" ou R"^0- représente un groupe hydroxy ou- i) on hydroxyle un stéroîde de la formule générale 21 \ VIII 10 pu un dérivé 1(2)- ou 6(7)-déhydro- ou 1(2), 6(7)-bisdéhydro- 69 12579 23 2007492 correspondant en position 17a, ou j) on isomérise dans un stéroîde de la formule généràle le groupe 6-méthylène en le groupe méthyle. 5 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on procède selon les modes d'exécution a) à i). 5* Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on part de composés des formules II, III, IY, V, YI, VII, VIII ou IX ou des dérivés déhydro cités, dans lesquels R représente un atome d'hy- 10 drogène et R2, R^, R^, R^a e-t g21 on^. signification donnée. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on part de composés des formules II, III, IV, V, VI, VII, VIII ou IX ou ✓ 2 21 des dérivés déhydro mentionnés, dans lesquels R, R et R représen- 3 4 tent un atome d'hydrogène, R^ est un système 3-céto-A , 3-céto- 15 A."*"'/'", 3-céto-A^'^ ou 3-céto-A~*~'^'^, R^ est un atome drhydrogène ou d'halogène et R~^a a signification donnée. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chlore en position 6 la 17a-acétoxy-15|3,16{3-méthylène-prégna-4j 6-diène-3,20-dione. 20 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déshydrogène en position 6 la 17a-hydroxy-6-chloro-15P,l6j3-méthylène-prégna-4-ène-3,20-dione. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on acétyle la 6-chloro-17a-hydroxy-15P,l6p-méthylène-prégna-4,6-diène- 25 3,20-dione. 8. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 7. 9- les stéroïdes de la formule générale 69 12579 24 2007492 dans laquelle B? est.un système 3-céto- 3-céto- , 3~ céto-û"l",^, 3-céto- A , 3-acyloxy- â^^, 3-acyloxy- A2' 3-acyloxy- A ^^ ^, 3-alcoxy- ou 3-alcoxy- A^^^ j R2 est 5 un atome d'hydrogène ou d'halogène; est un atome d'hydro- 1 1CY gène, d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur; R est un 21 groupe hydroxy, acyloxy ou alcoxy; R est un atome d'hydro- 17a gène, d'halogène ou un groupe R et les deux groupes R représentent chacun un atome d'hydrogèneou un groupe méthyle. 10 10. Les stéroïdes de la formule générale donnée dans la revendication 9.■ 11. Stéroïdes de la formule générale 69 T2579 25 2007492 6 X dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène , et R"*"7œ a la même signification donnée dans la revendication 8, 1 6 1 & 5 de même que leurs dérivés A - ou A -déhydro- ou A '.-bisdéhydro. 12. la 17a-hydroxy-15P,l6{3-méthylène'-prégn-4-ène-3,20-dione. 13. la 21-acétoxy-17a-hydroxy-15P,l6|3-m,éthylène-prégn-4-ène-3,20-dione. 14. la 3,17a-diacétoxy-15f3,l6(3-méthylène-prégna-3,5-diène-20- 10 one. 15. la 17a-acétoxy-2p-chloro-15P,l6p-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione. 16. la 17a-ac ét oxy-6p-chloro-15 (3,16p-méthylène-prégn-4-ène-3,20-dione. 15 17. la 17a-acétoxy-6-chloro-15p ,l6|3-méthylène-prégna-4,6- diène-3,20-dione. 18. La 17a,21-dihydroxy-15p,l6|3-méthylène-prégn-4-ène-3,20- dione . 19. La 17a-acétoxy-15P,l6p-méthylène-prégn-4-ène-3-,20-dione. 20 20. La 17a—acétoxy-3-méthoxy-15y3,l6^-méthylène-pregna-3,5- diene-20-one. 21. La 17a-acétoxy-15p,l6p-méthylène-prégna-4,6-diène-3,20- dione . 22. La 17a-acétoxy-6-méthy 1-15|3,l6|3-méthylène-prégna-4,6-25 diène-3,20-dione. 23. Les stéroïdes de la formule générale t 69 12579 26 2007492 2 6 21 dans laquelle R, R , R et R ont la signification donnée dans la revendication 19. 24. la 15(3,l6(3-méthylène-prégna-4,17(20)-diène-3-one. 25. la 21-acétoxy-153-,l6p-méthylène-prégna-4,17(20)-diène-3- 26. Les stéroïdes de la formule générale dans laquelle R, R2, R"^a et R2"*" ont la signification donnée 10 dans la revendication 9» 27. la 17ct-acétoxy-6 ;15P ,l6P-diméthylène-prégn-4-ène-3,20-dione. • 28. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 9-22. 15 29. Compositions ayant une action hormonale, par exemple pro gestative, et ayant une influence sur le métabolisme de la gonadotro-pine, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les 5 one. 69 12579 ZI 2007492 ' les revendications 9 à 22 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 30. Compositions suivant la revendication 29, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 5 1 à 50 mg de substance active par unité de dosage. 31. Compositions suivant la revendication 30, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, ca- • chëts, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 32. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une 10 action hormonale, par exemple progestative, et ayant une influence sur le métabolisme de la gonadotropine, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 9 à 22 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles,- usuellement utilisés dans de 15 telles préparations, et/ou des excipients. 33- Utilisation des composés suivant les revendications 9 à. 22 comme agents présentant une action hormonale, par exemple progestative, et ayant une influence sur le métabolisme de la gonadotropine. r