Brevet FR2005687A1 — publié le 19691212

Des composés répondant à la formule générale dans laquelle n=1 ou 2, A est un groupe alcoyle inférieur et R un groupe alcoyle à channe droite ou ramifiée, à laquelle peut éventuellement être fixé un noyau phényle en vue de l'alourdisse- sent de la molécule, sont actuellement utilises comme agent vaso-moteurs ou pour la broncho-dilatation en raison de leur activité sympathicomimétique qui repose essentiellement sur la stimulation des ss -récepteurs adrénergiques. Des exemples éprouvés sont le 1-(3,4-dihydroxyphényl)- et le I-(3,5-dihydroxyphényl)-2 isopropylaminoéthanol ainsi que le 2-n-butylamino-1 -(p-hydroxy- phényl)-éthanol. Au cours de la recherche pharmacologique d'autres nouvelles variantes des composés de formule générale I, on a découvert dans le composé 1-(3-hydroxyphényl)-2- 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)amino -éthanol-(1) (désigné ci-après par II) une variante en grande partie ou en totalité dépourvue d'une activité cardio-va xo- et broncho-dilatatrice mais manifestant par contre une torte activité analgésique et antiphlogistique. L'invention a par conséquent pour objet le nouveau composé, le 1-(3-hydroxyphényl)-2- 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino -éthanol-(1), apprécié du point de vue pharmacologique, qui possède la formule structurale suivante s ainsi que son utilisation, en particulier comme agent analgésique et/ou antiphlogistique. C'est ainsi que, au test de la benzoquinone sur la souris qui constitue une mesure de l'efficacité analgésique, II est, avec un DE50 de 120 mg/kg par voie buccale, presque aussi efficace que la 2,3-diméthyl-4-diméthylamino-1-phényl-3-pyrazolinone-(5) éprouvée (désignée par la suite par IV) et sensiblement moins actif que le (+)-1-benzyl-3-diméthylamino-2-méthyl-1-phénylpropyl propionate (désigné ci-après par III). De même, par excitation électrique de la pulpe dentaire chez le lapin, on augmente de 30 à 60 % le seuil d'excitation de la sensation douloureuse par une administration orale unique de 25-50 mg/kg de II, ce qui correspond & une activité analgésique qui se situe entre celle de la morphine et de III. L'activité antiphlogistique peut strie mise en évidence sur divers modèles d'essai. Des doses uniques de 10-300 mg/kg administrées par voie buc cale. provoquant une inhibition, fonction de la dose, dans le cas de l'oedèmes du kaolin et de l'oedème de la caragénine de la patte du rat qui correspond à celle de IV. Dans le cas de l'oedème de l'albumine et de formaline, deux forces d'oedème où IV n'exerce aucun effet lors de l'application orale (voir D. LORENZ, Neunyn- Schmiedeberg's Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. vol 241 (1961), 516), II provoque une diminution de l'oedème d'environ 30 % lors de l'ap plication orale unique de 100 mg/kg. Dans le cas de l'oedème de la patte provoqué expérimentalement par des bacilles de la tuberculese tués et lors de la formation degranulation oedémateuse au cours du test du "comprimé de laine, II possède une efficacité identique à IV. Da plus, le composé II exerce un effet de relâchement très important sur l'utérus isolé de la rate et de la sourie qui est plus tort que celui du 1-(p-hydroxyphényl)-2-(1-méthyl-2-phéno- xyéthylamino)-propanol-(1) et du 1-(p-hydroxyphényl)-2-(1-méthyl3-phénylpropylamino)-propanol-(1). Etant donné que II présente une activité vaso-motrice notte ment plus faible par rapport aux deux composés précités, cet effet est particulièrement favorable pour l'atténuation de la douleur. L'effet cardio-vasculaire faible ou déficient a pu être mid en évidence sur les modèles suivants: sur un coeur d'animal à sang chaud selon Langendorf, II no produit aucun effet isotrope positif notable ni d'augmentation de la fréquence cardiaque à des doses élevées pouvant atteindre 4 mg/coeur. Sur des chiene anesthésiés, on ne note, à des doses intraveineuses jusqu'à 1 mg/kg (ce qui constitue un dosage fort élevé pour des substance de ce type), aucun effet sur le coeur au sur la pression sanguine qui @@@ait comparable à celui d'autres sympathiconimétiques. La toxicité de II est éte@@@ment faible avec des valeurs DL50 de 725 mg/kg par voie buccale chez le rat et de 34 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris. Le composé II peut être préparé selon plusieurs procédés. Ces procédés de préparation constituent d'ailleurs l'un des objets de l'invention. Le composé II est obtenu par hydrogénation du composé. dans lequel R représente un atome d'H, un groupe acyle ouéral- coyle et, éventuellement, par séparation du groupe acyle ou aralacoyle selon la manière habituelle. Comme agents d'hydrogénation conviennent les métaux du Sème groupe de la classification périodique en liaison avec de l'hydrogène ou également les hydrures complexes des 1er et 3ème groupes de la classification périodique. Par ailleurs, II peut être obtenu par condensation du composé. dans lequel R représente un atome d'H, un groupe acyle ou aralcoyle et Ual signifie un atome d'halogène, avec de la 1-phényî-2- méthylpropylamine-(2) dans un solvant inerte et le composé résul tant peut être transformé en II par saponification ou hydrogénation. En tant que tel, le composé se prête moins bien à l'utilisation pharmaceutique. L'utilisation de ses sels avec des acides organiques ou minéraux est plus avantageux. Le p-aminobenzoate s'est révélé particulièrement approprié. Suivant le solvant uti- lisé, celui-ci se présente sous la forme d'un produit à point de fusion plus élevé de 161,5-162 (à partir dune solution éthé- ro-alcoolique) et sous forme d'un produit à point de fusion plus bas de 97-98 C à partir de l'acétone. Les deux formes présentent la même activité pharmacologique. EXEMPLE 1 1-(3-hydroxyphény1)-2- 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino éthanol-(1) On dissout 65,4g de 2- 3-phényl-2-méthypropyl-(2)-amino -3'- hydroxy-acétophénone dans 400 ml de méthanol et on séduit dans un appareil à secousses sous ure pression de 2 atmosphères 6 à environ 450C sur 1,2g de catalyseur à base de dioxyde de platine jusqu'à absorption de la quantité d'hydrogène théorique (environ 2 heures). On sépare consécutivement le catalyseur par fil- tration, lave le résidu de filtration avec 3 x 20 ml de méthanol et débarrasse les fractions méthanoliques combinées du méthanol dans un évaporateur rotatif sous vide.Le résidu est repris par de l'éther diéthylique, la solution est plusieurs fois lavée à l'eau et séchée sur surface de sodium. On distille ensuite l'é- ther et provoque la cristallisation du résidu visqueux par refroidissement et ensemencement. Le 1-(3-hydroxyphényl)-2- 3phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino -6thanol-(1) formé fond à 4446 C. L'indice de réfraction nO55,5 s'élève à 1,5560. p-aminobenzoate, forme à point de fusion plus élevé On dissout 65 g de 1-(3-hydroxyphényl)-2- 3-phényl-2-méthyl propyl-(2)-amino- -éthanol-(1) dans 100 ml d'éther diéthylique et additionne d'une solution légèrement chauffée de 28g d'acide p-aminobenzoïque dans 180 ml d'éthanol. Le précipité obtenu au cours du refroidissement consécutif est séparé par filtration, lavé deux fois avec 200 ml d'éther diéthylique et séché sous vide à 60 C. Le p-aminobenzoate formé fond à 161,5-162 C (sur le microbanc chauffant Kofler). Le rendement s'élève à 63,7 g ou 73,73 % de la théorie. Pour C18H23NO2 . C7H7NO2 calculé C 71.00% ? E 7,16% ; N 6,64% trouvé C 71,23% ; H 7,28% ; N 6,49% p-aminobenzoate forme à bas point de fusion On dissout 63,7g de la forme à point de fusion plus élevé du p-aminobenzoate précédent dans 1,5 litre d'acétone bouillante et précipite par fractions par refroidissement. On obtient 56g d'un p-aminobenzoate ayant un point de fusion de 97-98 C (microbans chauffant Koflar). Le rendement s'élève à 87,91% de la théorie. EXEMPLE 2 1-(3-hydroxyphényl)-2- 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino éthanol-(1) On dissout 128,5 g de 1-(3-acétoxyphény)-2-bromoéthanol-(1) dans 400 ml de benzène et additionne, sous chauffage modéré, 149,2g de 3-phényl-2-méthylpropylamine-(2). Après agitation pendant 2 heures on refroidit la solution, précipite le bromhydrate de 3-phényl-2-méthylpropylamine-(2) par addition de 1500ml d'*- ther diéthylique. Après filtration et lavage du résidu de filtra- tion avec de l'éther diéthylique, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à cristallisation naissante.Le précipité obtenu est séparé par filtrations nie à bouillir pendant une heure dans 400 ml de Méthanol saturé d'HCl, consécutivement débarrassé du solvant sous vide; le résidu &commat;' repris par de l'isopropanol et additionné d'éther jusqu'à cristallisation naissante. Après filtration et séchage, on recueille 65,4g (=74,3% de la thérie) d'une substance cristalline qui, comme il est indi qud dans l'exetple, est transformée en p-aminobenzoate. EXEMPLE 3 1-(3-hydroxyphényl)-2- 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino éthanol-(1) On dissout 8g de 2- 2-phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino -3'- hydroxyacétophénone dans 50 ml de méthanol on leur ajoute 1g de borohydrure de sodium et les agite pendant une heure. Après concentration de la solution, le complexe est hyxdrolysé avec 10 ml d'eau et la solution aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique. La solution éthérée es lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation, on recueille comme résidu 6,6g (=82,5% de la théorie) de base brute, qui ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1, est transformée on p-aminobenzoate. REVENDICATIONS 1. A titre de produit industriel nouveau le 1-(3-hydroxyphé nyl)-2- 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino -éthanol-(1), de formule structurale et ses sels avec des acides minéraux ou organiques non toxiques. 2. A titre de produit industriel nouveau le p-aminobenzoate de 1-(3-hydroxyphényl)-2 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino -éthanol-(1). 3. Procédé pour la préparation du nouveau composé, le 1- (3-hydroxy-phényl)-2- 3-phényl-2-méthylpropyl-(2)-amino éthanol-(1), de formule structurale t et ses sels avec des acides minérauxd ou organiques physiologi- quement acceptables, caractérisé en ce que l'on réduit a) un composé de formule générale dans laquelle H signifie de l'hydrogène, un reste acyle ou aralcoyle, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation ou d'hydrures complexes des 1er et 3ème groupes de la classification périodique et que l'on transforme éventuellement le reste R, de façon connue, on hydrogène ou b) une l'on condense un composé de formule générale : : dans laquelle les restes R sont identiques ou différents et signifient de l'hydrogène, un reste acyle ou aralcoyle et dans laquelle Ual signifie un halogène, avec de la 1-phényl-2-méthyl- propylamine (2), de préférence dans un solvant inerte, que l'on transforme éventuellement le composé obtenu par saponification ou hydrogénation en le composé de formule II, et que l'on convertit le cas échéant la base formée en un sel non toxique.