Brevet FR2010848A1 — publié le 19700220

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux composés synthétiques présentant un intérêt en tant qu'agents antibactériens, suppléments nutritif s dans l'alimentation des animaux et agents thérapeutiques pour la volaille et les animaux, y compris l'homme, dans le traitement des maladies infectieuses dues à des bactéries gram/positives et gram/négatives, notamment celles qui sont provoquées par le genre pseudomonas.L'invention a plus particulièrement trait à la préparation d'acides 6-(&alpha;-3-acyluréidophénylacétamido)- pénicillanique et 6-(&alpha;-3-ac7yluréidothiénylacétamide)-pénicil- lanique et les composés acylthiouréido correspondants.' Les agents antibactdriens tels que l'amplicilline brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.985.648) se sont montrés très efficaces, dans le passé,pour le traitement des infections dues à des bactéries gram/positives et gram/négatives, mais ces composés se sont montrés particulièrement déficients dans leur aptitude à combattre efficacement les infections dues à des bactéries du genre pseudomonas. '(a carbénicilline (brevets des Etats-Unis dtAmérique n 3e142.673 et 3.282L926) n'est active contre pseudomonas qu'à de fortes concentrations et dans les infections à pseudomonas chez l'homme, elle est ut-île que lorsqu'elle est administrée par injection, s &alpha;-aminobenzylpénicilline et &alpha;;- aminothiénylpénicilli ne sont connus d'après les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2.985.648, n 3,140.282, n 3.373.156, n 3.308.023 et n 3.342.677 et d'après les brevets britanniques n 903.785. n 918.169, n 978.178, n 991.586 et n 1.033.257 et, en ce que concerne les composés de ce type portant des substituants sur le groupe a-amino, d'après les brevets britanniques n 891.777, n 894.457, n 1.053.818, n 1.051.675, n 1.048.907, n 1.064.893, n 1.066.107 et n 1.080.247 et d'après le brevet de la République Sud Africaine n 67/2092.Des acides 6-uréidopénicillanique substitués sur l'azote ont été décrits par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.118.877, n 3.120,512 et n 3.180.863 et dans le brevet belge n 603.703 et le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1.120.072 ; l'acide 6-uréidopénicillanique lui meme est décrit dans les brevets de la République Fédérale d'Allemagne n 1.141.640 et n 1.120.072 et dans le brevet français n 1.324.918. Quelques &alpha;-uréidométhylpénicillines substituées sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.352.851 et dans le brevet britannique n 1.040.166 ; aucun ne porte de substituant en position 3 du groupe uréido.Le brevet britannique n 1 .061.335 décrit un acide 6-(d-a-hydrazinocarbonyl- amino-&alpha;l-phénylacétamido)-pénicillanique et un acide 6-(d-a-benzyl- oxycarbonylhydrazocarbonylamino-&alpha;-phénylacétamido)-pénicillanique et, en général, d'autres groupes acyle à la place du groupe benzyloxycarbonyle." L'invention concerne un procédé de préparation de composés intéressants pour le traitement d'infections bues à des bactéries gram/positives et gram/négatives, y compris notamment celles qui sont dues à Pseudomonas aeruginosa. L'invention concerne en outre, la preparation de composés qui montrent cette activité désirable à des concentrations très faibles. L'invention concerne par conséquent, un procédé de prépara- tion de composés répondant à la formule dans laquelle AR représente un groupe dans laquelle R, R2 et R3 représente chacun un atome dfhydrogène, un groupe nitro, di(alkyle inférieur)-amino, (alcanoy2a inférieur) amino, amino, hydroxy, (alcanoyle inférieur)-oxy, alkyleinférieur, alcoxy inférieur, sulfate le, chloro, iodo, bromo, fluoro ou trifluorométhyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone, monohalo-(alkyle inférieur), dichlorométhyle, trichlorométhyle, alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe n est un nombre entier de 0 à 3, R4, R5 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, di(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-oxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, sulfamyle, chloro, lodo, bromo, fluoro ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule t dans laquelle AR répond à la définition donnée ci-dessus, où un sel non toxique de ce composé, avec un composé répondant à la formule dans laquelle X et Z répondent à la définition donnée ci-dessus, en présence d'une base, dans un solvant inerte anhydre, à une température comprise dans la gamme d'environ -20 à 50 C, pendant une période de temps d'au moins environ 30 minutes. Les sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, montionnés ci-dessus, comprennent des sels non toxiques acceptables du point de vue pharssceutique du groupe carboxylique acide, par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, aluminium et ammonium et les sels ammonium, substitués non toxiques d'amines tels que les tri(alkyle inférieur)-amines, la procaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-ss-phénétylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylénediamine, la déhydroabiéthylamine, la N,N'-bisdéhydrcabiéthylethylènediamine, une N-(alkyle inférieur) pipéridine, telle que la N-éthylpipéridine et autres amines qui ont été utilisées pour former des sels de benzylpénicilline. L'expression "aIkyle inférieur" utilisée ici désigne des groupes alkyle à chaîne tant droite que ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone. De même, lorsque le terme "inférieur" est utilisé ici, en tant que partie de la description d'un autre groupe tel que alcoxy inférieur, il désigne la portion alkyle -de ce groupe qui répond par conséquent à la description donnée ou à 1' expression allyle inférieur. Les solvant s inertes anhydres qui conviennent dans la présente invention sont bien connus des spécialistes en ce domaine, et comprennent des solvants tels que le diméthylformamide, le diméthylsulfogyde, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le n-pentane et le chlorure de méthylène Bye solvant qu'on préfère le plus est le chlorure de méthylène. Bien qu'une certaine réaction se produise quelle que soit la proportion molaire des réactifs que l'on utilise, il est préférable, pour obtenir les rendements maximaux, d'utiliser un excès molaire de l'isocyanate (ou isothiocyanate) d'acyle. Les meilleurs résultats ont été obtenus en faisant réagir l'isocya- nate (ou l'isothiocyanate) d'acyle, et l'acide pénicillanique dans un rapport molaire d'environ 1:1 à 1,5ç1, respectivement. L'addition de la base dans un rapport d'environ 1 à 2 moles de base par mole d'acide pénicillanique donne les rendements les plus favorables. Les bases préférées qui peuvent être utilisées dans le procédé décrit ci-dessus, sont des bases organiques telles que la pyridine, la N-méthyl-pipéridine, une tri-(alkyle inférieur)-amine, etc. Les bases qu'on préfère le plus sont-la pyridine et la triéthylamine. Comme dans la plupart des réactions chimiques, on peut utiliser des températures plus hautes ou plus bases que celles qui sont typiquement décrites ici. Toutefois,--des tempé- ratures bien plus hautes que celles qui ont été mentionnées tendent à entraîner une réduction du rendement de produit, en raison d'une plus grande étendue des réactions secondaires, tandis que des températures sensiblement inférieures à celles indiquées tendent à entraîner de faibles rendements ou des temps de réaction trop longs, par suite de la réduction des vitesses de réaction. Pour obtenir les rendements maximaux, on préfère utiliser une température comprise dans la gamme d'environ -20 à 50 C, notamment d'environ 0 à 20 C.Le rendement dé pend également du temps de réaction, et les meilleurs résultats ont été obtenus en conduisant la réaction, sous agitation, pendant une période de temps d'au moins 30 minutes0 L' atome de carbone a de la chaîne latérale de pénicilline (auquel le groupe acyluréido est attaché) est un atome de carbone asymétrique et les composés de l'invention peuvent par conséquent exister sous deux formes isomères optiquement actives (les diastéréo- isomères d et 1), de meme que sous la forme dl qui est un mélange des deux formes optiquement actives ; toutes ces formes isomères des composés entrent dans le cadre de la présente invention mais on préfère la forme a (-).L'invention couvre également les esters facilement hydrolysés qui sont transformés en acide libre par hydrolyse chimique ou enzymatique. il y a lieu de remarquer, en relation avec la considération précédente des diastérécisomères de l'inventions que de nombreux isomères . autres que les deux isomères dus au carbone asymétrique de la chatne latérale peuvent exister en raison de la présence d'atomes de carbone asymétriques dans le noyau d'acide 6-aminopénicillanique. Toutefois, ces autres isomères sont sans importance pour la présente invention, car l'acide 6-aminopénicillani- que qui est le produit de processus de fermentation, est conforme à une seule configuration ; cet acide 6-aminopénicillanique est utilisée ici dans la préparation des composés de l'invention. R, R, R et, s'ils sont présens, R4, R5 et R6, représentent chacun un atome d'hydrogène, Z est l'un des radicaux aromatiques mentionnés et, notamment, Z est un radical phényle, 2-thiényle ou 3-thiényle, 2-furyle ou 5-nitro-2-furyle et l'atome a de la channe latérale de pénicilline [auquel le groupe acylthiouréido (ou acyluréido) est attaché]- est de-configuration d(-). Les tamis moléculaires pulvérisés (Linde 4A) utilisés dans les exemples sont ajoutés pour rendre le système aussi anhydre que possible. On doit s'efforcer de les retirer du système avant l'addition de l'isocyanate d'acyle Bien que les produits des divers exemples soient obtenus sans utiliser de tamis moléculaires, de meilleurs rendements semblent être obtenue lorsqu'on en utilise. Les acides &alpha;-aminopénioillaniques atilisées en tant que matières premières, dans la prosente invention sont préparées au moyen de divers procédés connue en pratique, dont celui qu'on prefère le plus est décrit dans le brevet de Etats-Unis d'Amérique n 3.140.282, ce procédé utilisant la condensation d'un chlorhydrate de chlorure d'acide avec l'acide 6-aminopénicillanique, pour produire une a-aminoarylméthylpénicilline selon le schéma suivant t Les isocyanates d'acyle utilisés en tant que matières premières dans la présente invention sont préparés au moyen de di vers procédés connus en pratique, le procédé le plus préféré étant décrit pr Natio et Collaborateure, The Journal of Antibiotics" (Tokyo) Séries A@ 18 145-157 (1965) et dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3.180.853 et dans les références bibliographiques qui y sont citées, et par Speziale et Smith "J. Org. Chem." 27, 3742-3 (1962) et " J. Org. Chem." 30, 4300-7 (1965) : ce pro oédé consiste en un traitement avec le chlorure d'oxalyle de l'a- mide correspondant, le benzamide donnant par exemple l'isocyanate de benzoyles Un autre procédé consiste à traiter un chlorure d'acide avec du cyanate d'argent, d'apr8s Etlleter, "Bert" 36, 3213-3221 (1903). Hill et Degnan, "J. Am. Chem. Soc." 62, 1595-6 (1940) et Naito et Collaborateurs (ibid). Un autre procédé consiste à traiter un chlorure d'acide avec l'acide cyanurique conformément à Styermark, "J. Org. Chem." 28. 586 (1963). Les isothiocyanates d'acyle utilisés en tant que matières premières dans la présente invention sont obtenus au moyen de divers procédés connus en pratique, tels que ceux décrits par Natio et Collaborateurs, "The Journal of Antibiotics" (Takyo) Séries A. 18 145-157 (1965) et dans les références qui y sont citées, et dans "Org. Syath, Coll." Vol. III, 735, dans "J. Org. Chem." 29, 2261-5 (1964) et "Berichts" 91, 1660-4 (1958). On donne ei-après des exemples illustrant la préparation des pénicillines @@@ la présente invention. Dans le titre de chaque exemple, le fragment est représenté simplement par "-APA-". Ces exemples sont donnés à titre explicatif, mais nullement- limitatif de l'invention. Toutes les températures sont indiquées en degrés dentigrades. La substance appelée "Skellysolve B" est une fraction d'éther de pétrole bouillant entre 60 et 68 C et consistant principalement en nhexare. Exemple 1 6-d-&alpha;-(3-(2-furoyl)uréidol-phénylaoétamido -pénipillanate de potassium. On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 22,7 g (0,056 mole) de trihydrate d'ampieilline, 11,8 ml (0,084 mole) de triéthylamine. 30 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 300 mi de chlorure de méthylène. On sépare les tamis moléculaires par filtration. On ajoute de l'iscoyanste de 2-furcyle [Naite et Cullaborateurs, "J. Antibiotics" (Tokyo), Séries A, 18(4) : 145-157 (1965)] (8,5 g, 0,062 mole) et on agite le mélange pendant 1 heure a la température ambiante. L'addition de 300 ml d'eau au mélange réactionnel donne une émulsion. On chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu squeux avec de l'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. On extrait la phase aqueuse deux fois de plus avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de la pénicilline sont lavés trois fois avec de l'eau, puis extraits avec une solution de 4,7 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau0 On lave trois fois les extraits de bicarbonate avec de l'acétate d'éthyle ( qu'on jette), on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %, puis on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés avec de l'eau , séchés sur des sulfate de sodium, filtrés puis traités avec 21,5 ml (0,056 mole) de 2-éthyl- hexanoate de potassium dans le 1-butanol.Après cristallisation du produit, à savoir le 6- d-&alpha;-[3-(2-furoyl)-uréido]phényl-acéta- mido pénicillanate de potassium, on le recueille par filtration on le lave à ltacétate d'éthyle et modérément avec de l'acétone, puis on le sèche. On met le produit en suspension dans 150 mi d'éthanol à 95 %, puis on ajoute de l'eau goutte à goutte jusqutà ce qu'on obtienne une solution. On sépare par filtration une faible quantité de matiere insoluble0 Par dilution jusqu'au point de trouble avec de l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux de 6- d-&alpha;-[3-(2-furoyl)uréido]phénylacétamido pénicillanate de potassium.Le produit filtré,est lavé à l'acétate d'éthyle et modérément avec de l'acétone, séché à l'air, puis séché pendant trois heures dans une étuve à vide à 600; on obtient 16,2 g de produit fondant entre 192 et 195 C en se décomposantO Les analyses élémentaires, le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont conformes au produit désiré sous la forme du trihydrate. La concentration inhibitrice minimale (CIM) de ce produit,en mg/ml par rapport à une souche de Pseudomonas aerurinosa a été déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif, par double dilution en série dans des tubes, et elle a été trouvée égale à 4 > g/ml ; dans la même expérience, la concentration inhibitrice minimalepour l'ampicilline sodium a été trouvée égale à 125Jlg/ml. La dose curative moyenne (DC50) en mg/kg contre une infection provoquée à issue mortelle avec;Pseudomonas aeruiflosa (souche A9843) a été déterminee par -injection intramusculaire de ce produit à des souris, à la dose indiquée au moment de l'infection provoquée, et, de nouveau, 3, 6, 24, 27 et 30 heures plus tard ; Par conséquent, une dose de 36 mg1kg administrée à chacun de ces six temps est désignée par 36 x 6. On compte les cas mortels pendant 72 heures après l'infection provoquée.La aoee trouvée pour ce produit est de 320 x 6 mg/kg ; la dose DC50 pour l'ampicilline sodium dans la même expérience est supérieure à 800 x 6 mg/kgo Exemple 2 Première préParation 6-[d-&alpha;-(3-acéthyluréipo)phénylacétamido]-pénicillanate de po potassium. On rassemble 17,6 g (0,0435 mole) d'ampioilline trihydra- tée, 9,1 ml (0,0652 mole) de triéthylamine et 150 ml de chlorure de méthylène et on agite à la température ambiante pendant une période de temps de 15 minutes au cours de laquelle une grande partie de l'ampicilline se dissout'.On ajoute des tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) (30 g) et on continue d'agiter pendant encore 1 heure à la température. ambiante dans un appareil pro tégé de 11 humidité atmosphérique, On filtre le mélange pour éliminer les tamis moléculaires en utilisant environ 50 ml de chlorure de méthylène supplémentaire pour laver le eau de filtre. On ajoute 3,72 g (0,0435 mole)d'isocyanate d'acétyle (Ber b 5216) à la splution, ainsi obtenue du sel de triéthylammonium d'ampicilline dans le chlorure de méthylène On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure dans un appareil protégé de l'humidité atmosphérique.On extrait la solution trois fois avec de l'eau en utilisant un volume total d'environ .350 ml. Les extraits aqueux rassemblés sont lavés une fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle et acidifiée avec de- l'åcide phosphorique à 42 % On effectue un total de trois extractions en utilisant un volume d'environ 450 ml d'acetate d'éthyle.Les extraits rassemblés d'a cétate d'éthyle contenant la pénicilline acide sont lavés deux fois à l'eau, séchés (sulfate de sodium anhydre), filtrés et concentrés à un volume d'environ 200 mi sur un appareil rotatif d'évaporation instantannée.On traite le concentré avec 14 ml (0,04 mole) d'une solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans le 1-hutanol.Au bout d'une heure, le précipité cristallisé de 6-rd-a-(3-acétyluréido)phénylacétamido]pénicillanate de potassium est recueilli par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et une petite quantité d'acétone, puis séché sous vide sur du pen torde de phosphore ; on obtient 1,77 g de produit qui fond en se décomposant entre 199 et 203 C, après avoir subi un retrait et pris une teinte foncée.Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont conformes au produit désiré. Analyse pour C19H21N4O6SK.2H2O : C, % H, % N, % Calculé : 44,87 4,96 11,02 Trouvé 44,89 4S98 10,62 Seconde préparation 6-F a-a- ( 3-acétvluréido )nhénylacétsmido 1-énicillanate de no- tessium. A. Préparation de l'isocyanate d'acéthyle. On ajoute goutte à goutte 60 g de chlorure d'acétyle à une suspension agitée de 125 g de cyanate d'argent anhydre dans 250 ml de n-pentane anhydre tout en refroidissant pour maintenir la température entre 25 et 300. On chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure, puis on l'agite à la température ambiante pendant encore une demi-heu- re. On décante phase organique du résidu solide et on ajoute goutte à goutte 50 g de cyanate d'argent, en agitant correctement s pendant l'addition, on laisse le mélange au reflux pour dissiper la chaleur de réaction.Après agitation pendant une heure à la température ambiante, un spectre infra-rouge de la phase organique montre la présence dtisocyanate d'acétyle, accompagné d'un peu de chlorure d'acétyle. Par conséquent, on ajoute une quantité supplémentaire de 20 g de cyanate d'argent, et on agite le mélange pendant une demi-heure. On sépare la phase organique du résidu solide par décantation. Un spectre infra-rouge montre que la solution contient environ 3 X d'isocyanate d'acétyle et ne continent pas de chlorure d'acéthyle ;, le volume est de 200 mi. B. Réaction avec l'ampicilline. On ajoute 10,5 mi (O,Q75 mole) de triéthylamine à une suspension sous agitation de 20,2 g (0,05 mole) de trihydrate d'ampicilline dans 600 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 45 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante dans un appareil protégé de l'humidité atmosphé- rique.On sépare les tamis moléculaires par filtration en utilisant un volume supplémentaire de 100 mi environ de chlorure de méthylène pour laver le gâteau de filtre, La solution d'i- socyanate d'acétyle dans le n-pentane (200 mi, environ 6 g, 0,0707 mole d'isocyanate d'acéthyle préparée ci-dessus, est ajoutée à la solution ainsi obtenue de sel. de triéthylammonium d'ampicilline dans du chlorure de méthylene. On agite la solution pendant 3 heures à la température ambiante dans un appareil protégé de l'humidité atmosphérique. On extrait le mélange réactionnel cinq lois avec de l'eau. On lave les extraits aqueux rassemblés trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide phosphorique à 42 % et on l'extrait avec un total de 800 mi d'acétate éthyle, en trois parties.On lave les extraits rassemblés d'acétate éthyle trois fois avec de l'eau, on les seche, (sulfate de sodium anhydre) on les filtre, puis on les traite avec 18 mi (0,05 mole) de 2-éthylhexanoate de potassium dans le 1-butanol. L'huile qui se sépare est cristallisee par ensemencement.Au bout dL une demi-heure, on concentre légèrement le mélange sur un appareil rotatif d'évaporation instantanée et on recueille le produit par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et de lacétone, on le sèche pendant une nuit sous vide sur du pentuxyde de phosphore et on le sèche encore pendant 2 heures dans une étuve à vide entre 60 et 650 ; on obtient 22,5 g de produit fondant entre 199 et 204e en se décomposant, après avoir pris une teinte foncée.Le spectre infra-rouge et le spectre de ré résonance magnétique des noyaux sont conformes au 6-[d-&alpha;-(3-acéthyluréido)phénylacétamio]pénicil- lanate de potassium. Analyse pour C19H21N4C6SK.H2O : C, % H, % N, % Calculé : 46,51 4,72 11,41 Trouvé 46,7' 4,66 11,36 La concentration inhibitrine minimale (CIM) de ce produit en g/ml par rapport à une souche de Paeudomonas seruginoss est déterminée par incubation pendant une nuit à 37 O dans du bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes, et on trouve qu'elle est égale à 84mi 9 dans la même expérience, la concentration inhibitrice minimale pour l'ampicilline sodium est trouvée égale à 125 m/ml. Exemple 3 6-[d-&alpha;-(3-chlorcacéthyluréido)phénylacétamido]-péniccilanate de sodium, On ajoute 11,5 ml (0,0744 mole) de triéthylamine à une suspension de 20 g (0,0496 mole) de trihydrate d'ampicilline dans 175 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 10 minutes ( la plus grande partie de l'ampicilline se dissout), on ajoute 70 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiantes On sépare les tamis moléculaires par filtration en utilisant un volume supplémentaire de 30 ml de chlorure de méthylène pour laver le gâteau de filtre On ajoute 6,0 g (0,050 mole) d'isocyanate de chlorcacétyle [Speziale, Smith, "J. Org.Chemin ~iS 3742 (1962)] à la solution ainsi obtenue du sel de triéthylemmonium d'ampicilline dans du chlorure de méthylène-et On agite la solution pendant 1 heure à la température ambiante dans un appareil protégé de l'humidité atmosphérique. On extrait le Imélange réactionnel trois fois àvec de l'eau. On lave les extrait-s aqueux rassemblés une fois avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'a- cide phosphorique à 42 % et, on extrait trois fois à l'acétate d1éthyle.On lave trois fois à l'eau les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline, on les sèche (sulfate de sodium anhdre), on les filtre, on les concentre à un volume drenviron 250 ml et on les traite avec 16i2 mi (0,049 mole) de 2-éthylhexanoate de sodium dans du 1-butanol,et on obtiens un précipité de 6-(d-&alpha;-(3-chloroscéthyluréido)phényl- acétamido]pénicillanate de sodium. On recueille le produit par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'acétone et on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore; on obtient 17,5 g de produit.Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désirés Analyse pour C19H20CIN4O6SNa : C, % H, % N, % Calculé : 46,48 4,12 11,42 Trouvé 46,31 4,69 10,52 La concentration inhibitrice minimale (CTM) de ce produit en g/ml par rapport à une souche de Pseudomonas aeruginosa est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans du bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes, et on trouve qu'elle est égale à 8)ig/m1 ; dans la même expérience cev la CIM de l'ampicilline sodium est trouvée égale à 125 g/ml. La dose curative moyenne (DC50) en mg/kg contre une infection provoquée à issue mortelle avec Pseudomonas seruginoss (souche A9843) est déterminée par injection intramusculaire de ce produit à des souris à la dose indiquée, au moment de l'in- fection provoquée et de nouveau 3, 6, 24, 27 et 30 heures plus tard ; ainsi, une dose de 36 mg/kg administrée à chacun de ces six temps est désignée par 36 x 6. On compte les cas mortels 72 heures après l'infection provoquée. La DC50 trouvée pour ce produit est de 640 x 6 mg/kg ; la DC50 pour l'ampicilline sodium dans la mdme expérience est de 1400 x 6 mg/kg. Exemple 4 6-[d-&alpha;-3-acéthyluréido)-3-thiénylacétamido]-pénicillanate de potassium. On rassemble 10 g (0,0244 mole) de trihydrate d'acide 6-dd-a-amino-3-thiénylacétamido)pénicillanique, 5,1 ml (0,0366 mole) de triéthylamine, 25 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 300 ml de chlorure de méthylène et on agite à la température ambiante pendant 3 heures.On sépare les tamis moléculaires par filtration en utilisant un volume supplémentaire de 50 ml de chlorure de méthylène pour laver le gâteau de filtre. On ajoute au filtrat 130 ml d'une solution à environ 3 % d'isocyanate d'acétyle dans le n-pentane.On agite la solution pendant 1,5 heure à la température ambiante, puis on l'extrait quatre fois à l'eau. On lave les extraits aqueux rassemblés trois fois avec de l'acétate d'éthyle, on les acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 % et on les extrait avec trois parties d'acétate d'éthyle0 Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés, concentrés légèrement 9 puis traités avec 8,9 mi (0,0244 mole) de 2-éthylhexanoate de potassium dans du 1-butanol, pour donner une huile qui cristallise. Le produit est recueilli par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'acétone ; on obicnt 1093 g de produit fondant entre 198 et 203 C en se décomposant, après avoir pris une teinte foncée. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le 6-[d-&alpha;-(3-acéthylurédio)-3- thiénylacétamido]-pénicillanate de potassium. Analyse pour C17H19N40682K. 2H20 : C, o H, % N, % Calculé : 39,67 4,50 10,89 Trouve 39,94 4,97 10,61 La Concentration inhibitrice Minimale (C.I.M.) de ce produit en g/ml. par rapport à une souche de Pseudomonas aeruginosa, est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans du bouillon nutritif par double dilution en série en tubes et on trouve qu'elle est égale à 16 Rg/ml ; dans la même expérience, la C.I.M. de l'ampicilline sodium est trouvée égale à 125 g/ml Exemple 5 6-[d-&alpha;-(3-benzoyluréido)phénylacétamido]-pénicillanate de sodium.On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 22,7 g (0,056 mois) de trihydrate d'ampicilline, 31,8 ml (0,084 mois) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 44) et 190 ml de chlorure de méthylène. On sépa les tamis moléculaires par filtration9 On ajonte 9,1 g (0,062 mole) d'isocyanate de benzayle [Spaziale, Smith, "J. Org. Chem." 27. 3742 (1962)] en une seule fois et on agite la solution à la température ambiante pendant une heure dans un appareil protégé de l'humidité atmosphérique. Un essai d' extraction du mélange réactionnel avec de l'eau a pour effet que le mélange forme une émulsion gélatineuse épaisse.La masse est acidifiée avec de l'acide phosphorique à 42 % et le chlorure de méthylène est chassé sous pression réduite. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange aqueux pour dissoudre la matière solide. On extrait encore deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, une certaine quantité de matière insoluble étant séparée par filtration. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline sont lavés deux fois à l'eau, puis extraits quatre fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium contenant un excès de 30 % de bicarbonate de sodium par rapport à la quantité théorique. On lave les extraits combinés de bicarbonate de sodium aqueux avec de l'acétate d'éthyle, puis on introduit une phase d'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %.Le produit est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle (total d'environ 400 ml). Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et traités avec 18,5 ml (0,056 mole) de 2-é-thylhexanoate de sodium dans du 1-butanol. Le produit cristallisé obtenu par frottement et trituration de l'huile formée, en présence de solvant frais, est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle, à l'acétone et à l'éther, puis séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore ; on obtient 20,2 g de produit fondant entre 195 et 1970C en se décomposant, après avoir pris une teinte foncée.Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le 6-[d-&alpha;-(3-benzoylurédio)phényl- acétamido]pénicillanate de sodium. Analyse pour C24H23N4O6SNaH2O : C, % H, % N, Calculé : 53,72 4,70 1-0,44 Trouvé ; 54,06 4,77 9,87 La Concentration Inhibitrice Minimale (C.I.M.) de ce produit en g/ml par rapport à une souche de Pseudomonas aeruginosa est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif par double dilution en série des tubes et elle est trouvée égale à 4 pg|ml ; dans la meme expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 125 Rg/ml. La dose curative moyenne (DC50) en mg/kg contre une infection provoquée à issue mortelle avec Pseudomonas aeruginosa (souche A9843) est déterminée par injection intra-musculaire de ce produit à des souris à la dose indiquée, au moment de l'infection provoquée et de nouveau 3, 6, 24, 27 et 30 heures plus tard ; ainsi, une dose de 36 mg/kg, administrée à chacun de ces six temps, est désignée par 36 x 6. On compte les cas mortels 72 heures après l'infection provoquée. La DC50 trouvée pour ce produit est de 460 x 6 mg/kg ; la DC50 pour l'ampicilline-sodium dans la même expérience est de 1400 x 6 mg/kg. ExemPle 6 Acide d-&alpha;-acétamido-phénylacétique. On refroidit entre O et 50C une suspension de 50 g (0,331 mole) de d-(-)-2-phényl glycine dans 700 ml d'eau et on ajoute 13,2 g (0,331 mole) d'hydroxyde de sodium, tout en agitant pour produire une solution. On ajoute rapidement en-une seule fois 67,5 g (0,662 mole) d'anhydride acétique à une partie de solution energiquement agitée qui a été initialement refroidie entre 0 et 50C au moyen d'un-bain de refroidissement de sel et glace. Cette opération est immédiatement suivie de l'addition d'une solution de 39,7 g (0,993 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau en un courant rapide,s'écou- lant d'un entonnoir à robinet. La température atteint une valeur maximale d'environ 250C. La solution est agitée pendant encore 15 minutes dans le bain de refroidissement, puis elle est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est recueilli par filtration, lavé sur le filtre avec de l'eau et recristallisé dans un mélange à 1:1 d'éthanol à 95 %-et,d'au. ; on obtient 46,0 g(72 %) de produit fondant entre 186 et 1880C [a]240 = -217,90 (C. 1 % - alcool éthylique). Acide d-&alpha;-acétamido-4-nitrophénylacétique. On ajoute lentement 20 g (0,104 mole) d'acide d- -acétamidophénylacétique à 50 ml d'acide sulfurique concentré, en refroidissant dans la mesure désirée pour maintenir la température entre 20 et 25 C, On agite le mélange pendant environ 20 minutes jusqu'à ce que la plus grande partie de la matière solide soit dissoute. On ajoute goutte à goutte de l'acide nitrique (90 %, a = 1,5, 9,7 mi, 0,208 mole) au mélange sous agitation à une vitesse telle que le bain de refroidissement de sel et de glace maintienne la température dans la gamme de O à -50C. On agite le mélange réactionnel entre -5 et -100C pendant encore 30 minutes, puis on le verse sur environ 300 g de glace pilée.On recueille par filtration le produit blanc cristallisé, on le lave avec de l'eau et on le recristallise trois fois dans un mélange à 1 1 d'éthanol à 95 % et d'eau ; point de fusion : 180-1820C avec décomposition ; rendement : 11,5 g (46,4 ). Une autre recristallisation dans l'acétate d'éthyle ne modifie pas le point de fusion ; [a]240 = 206,40 (C. 5 r - alcool éthylique). Analyse pour C10H10N2O5 : C, % H, % N, % Calculé : 50,42 4,23 11,76 Trouvé : 50,14 4,07 1I-,96 Acide d-&alpha;-acétamido-4-aminophenylacétique. On hydrogène une solution de 15 g (0,063 mole) d'acide d-a-acétamido-4-nitrophénylacétique dans 250 ml d'éthanol à 95 % en présence de 0,6 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon, sur un appareil d'hydrogénation de Paar, à une pression initiale de 3,5 bars pendant 64 minutes. Le produit cristallise dans le mélange d'hydrogénation. On ajoute environ 200 mi d'eau, on chauffe le mélange pour dissoudre le produit et on sépare le catalyseur par filtration. Par refroidissement rapide du filtrat, on obtient 9,8 g de produit fondant entre 192 et 195 C en se décomposant. Le produit est -re- cristallisé quatre fois dans un mélange à 1:1 d'éthanol à 95 % et d'eau, et on obtient alors 4,8 g de produit fondant entre 207 et 209 C en se décomposant : [&alpha;]24 D = -182,2 (C, 0,5% - acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C10H12N203 : C, % H, % N, % Calculé : 57,71 5,81 13,46 Trouvé : 57,61;57,64 5,67 13,18 Acide d-&alpha;-acétamido-4-iodophénylacétique. On ajoute lentement 1,8 g de nitrite de sodium à une solution de 5,0 g (0,024 mole) d'acide d-&alpha;-acétamido-4-aminophénylacétique dans 70 ml d'acide trifluoroacétique entre -5 et 00. On agite la solution pendant 25 minutes. On ajoute entre 0 et 50 4,8 g (0,024 mole) d'iodure de potassium solide. On élève à 300 la température du mélange de couleur brun foncé, et il se produit alors un violent dégagement de gaz. On maintient le mélange à 300 pendant 45 minutes, puis on le chauffe au reflux pendant une demi-heure.On sépare par décantation la phase d'acide trifluoroacétique de la matière insoluble de couleur foncée. On chasse par distillation l'acide trifluoroacétique sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'eau. Après refroidissement à la glace, on obtint un précipité de ma- tière solide brune. Deux recristallisations dans un mélange i 1:1 d'éthanol à 95 % et d'eau donnent l'acide d-&alpha;-acétamido-4-iodophényl acétique, qui fond à 217 C en se décoposent et prend une teinte foncée à 202 C ; [&alpha;]24 D = -173,2 (C. 0.5 échanol à 95 %). Analyse pour C10H10INO3 : C, % H, % N, % Calculé : 37,64 3,16 4,39 Trouvé : 37,84 3,30 4,34 On délave la matière insoluble de couleur foncée avec de l'eau et on la traite avec du thiosulfate de sodium 1M pour faire disparaître la couleur de l'iode. On filtre la substance solide, on la lave à lteau et on la racristallise deux fois dans un mélange à 1:1 méthanol à 95 % et d'eau, un traitement au carbone donnant une quantité supplémentaire de produit ; [&alpha;]D24 = -170,6 (C. 0,5 éthanol à 95 %). Analyse pour C10R10INO3 : C, % H, % N, % Calculé : 37,64 3,16 4,39 Trouvé : 37,70 3,25 4,45 Acide d-&alpha;-saino-4-iodophénylacétique. On chauffe au re- plus pendant 1,5 entre une suspension de 3,7 g (0,011 mole) d'acide d-&alpha;-acétamido-4-iodophénylacétique dans 15 ml d'acide chlorhydrique 2N, plus une quantité suffisante de dioxanne pour donner une solution au point d'ébullition. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu à l'éther, la matière insoluble (matière solide A) étant séparée par filtration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu solide est extrait à l'eau, la matière insoluble (matière solide B) étant de nouveau séparée.Le filtrat est de nouveau évaporé à sec et le résidu est extrait à l'eau, et la matière insoluble (matière solide C) est de nouveau séparée. Le filtrat est évaporé à sec pour donner une matière solide D en tant que résidu. Les spectres infra-rouges (EBr) montrent que les matières solides A et B sont un zwitterion d'amino-acide et que la matière solide C est principalement un chlorhydrate d'amino-acide. On hydrolyse la matière solide A dans de l'acide chlorhydrique 2,5N contenant du dioxanne, pendant 1,75 heure. On évapore la solution à sec, on reprend le résidu dans l'eau, on sépare par filtration une petite quantité de matière insoluble et on évapore le filtrat à sec pour obtenir la matière solide E. Un spectre infra-rouge (kir) montre que la matière solide E est un mélange d'un chlorhydrate d'amino-acide et d'un zwitterion. On rassemble les matières solides D et E dans de l'eau et on ajuste à 4,5 le pH du mélange,, pour obtenir i,55 g d'acide d-a-amino-4-iodophénylacétique fondant entre 204 et 205 C en se décomposant ; p&alpha;]24 - 99,40 (C. 0,5 acide chlorhydrique 1N). 'D Analyse pour C8H8IN02 : C, % H, % N, % Calculé : 34,68 2,91 5,06 Trouvé : 34,63 3,24 4,77. Acide d-a-amino-4-iodohénylacétique. On ajoute lentement 200 g (1,036 mole) d'acide d-a-acétamido-phénylacétique (Beil. 14, 591) à une solution de 161,6 g (0,52 mole) de sulfate d'argent dans 1,2 litre d'acide sulfurique concentré, tout en refroidissant dans la mesure désirée pour maintenir la température en dessous de 300. On ajoute par portions 684 g (2,7 moles) d'iode finement pulvérisé en une période de temps de 1,5 heure. On agite le mélange à la température ambiante pendant encore 1, 5 heure. On filtre le mélange à travers un filtre de verre fritté et on verse le filtrat dans environ 3 litres de glace pilée. On filtre la matière solide, on la lave à l'eau et on la sèche à l'air. On recristallise la matière dans 650 ml de 2-propanol (la solution chaude est filtrée pour éliminer la matière insoluble qu'elle contient éventuellement) et on obtient la matière solide A ; rendement : 46,6 g ; le produit fond entre 175 et 1830C en se décomposant. On concentre le filtrat et on le conserve au réfrigérateur pendant une nuit ; on obtient alors 132 g de matière solide B fondant entre 160 et 1680C.Les matières solides A et B sont de l'acide d-&alpha;-acétamido-4-iodophénylaoétique brut. On mélange la matière solide B avec 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe au reflux pendant une heure. On sépare par filtration la matière insoluble (matière solide C) et on la lave avec de l'eau ; on obtient 100 g de produit fondant entre 180 et 183 . On hydrolyse la ma-tière solide C dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2N, plus la quantité suffisante de dioxanne pour solubiliser la matière. Après 2,25 heures de chauffage au reflux, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on extrait le résidu avec 250 ml d'eau. La matière insoluble (matière solide D) est séparée par filtration. On ajuste à 4,5 le pH du filtrat et, après refroidissement au bain de glace, on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le triture avec de l'éthanol à 95 % ;bouillant, et on obtient ainsi 10,8 g d'acide d-a-amino-4 iodophénylacétique. On hydrolyse la matière solide A'dans de acide chlorhydrique 2N additionné de dioxanne pendant 2 heures, et on chasse le solvant.par distillation sous pression réduite. On extrait le ré- sidu à l'éther. On sépare par filtration la matière insoluble (matière solide F). On ajuste å 4,5 le pH du filtrat et on obtient alors des cristaux d'acide d-a-amino-4-iodophénylacétique ; le rendement est de 14,4 g ; [&alpha;]24 D = -86,2 (C. 0,5 acide chlorhydrique 1N). On rassemble les matières solides D et F et on les met en suspension dans 350 ml d'eau. On ajuste à 4,5 le pH de la suspension avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %. On filtre la matière solide, on la lave à l'eau, on la sèche à l'air et on la triture avec 300 ml d'éthanol à 95 % bouillant, et on obtient-alnsl 42,5 g d'acide d-&alpha;-amino-4-iodophénylacétique ; [a]240 = 99,80 (C. 0,5 acide chlorhydrique IN). Chlorhydrate de chlorure de d-&alpha;-amino-4-iodophénylacétyle. On gazéifie une suspension de 42,3 g (0,15 mole) d'acide d-a-amino-4-iodophénylacétique finement broyé dans 1,5 litre de chlorure de méthylène entre O et 50, avec du gaz chlorhydrique anhydre, et on ajoute 40,6 g (0,195 mole) de pentachlorure de phosphore. On agite le mélange pendant 2 heures à 5 . On ajoute 800 mi de "Skelly Solve B" au mélange réactionnel et on recueille le produit par filtration. On lave le produit avec du "Skelly Solve B'i et on le sèche sous vide ; le rendement est de 40,9 g (82 %). Acide 6-td-a-amino-4-iodophénylacétamido)pénicillanique. On fait passer en solution une suspension de 26,5 g (0,123 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 300 ml d'eau à 50, en ajuste tant le pH entre 7,0 et 7,2 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %. On ajoute de l'acétone (1360 ml), qui a été refroidie entre O et 50C, et on ajuste le pH de la solution entre 2,5 et 3,3 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On ajoute progressivement entre O et 50 40,9 g (0,123 mole) de chlorhydrate de chlorure de d-a-amino-4iodophénylacétyle, tout en ajoutant de l'hydroxyde de sodium à 10 % en quantité suffisante pour maintenir le mélange à un pH de 2,0 à 2,8. Lorsque l'addition est terminée, on ajuste le pH du mélange à 2,9 et on l'agite pendant 5 minutes. Après addition de 3,5 litres de méthyl-isobutyl-cétone, on sépare la phase aqueuse et on extrait la phase de méthyl-isobutyl-cétone avec 360 ml d'eau. On rassemble les phases aqueuses et on ajuste le pH à 4,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %, en sorte que le produit se cristallise.On recueille le produit par filtration (on garde le filtrat) et on lave à l'eau et à l'acétone (récolte A) ; on obtient 14,4 g de produit fondant entre 191 et 1950 en se décomposant. Les liqueurs rassemblées de lavage à l'eau et à l'acétone provenant de la récolte A sont concentrées pour éliminer l'acétone et on obtient une récolte B pesant 4,0 g et fondant entre 191 et 1950C en se décomposant. Par concentration du filtrat aqueux provenant de la récolte A, on obtient la récolte C en quantité de 11,7 g fondant entre 191 et 1950C en se décomposant. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux pour les trois ré- coltes sont compatibles avec l'acide 6-(d-a-amino4-iodophényl acétamido)-pénicillanique. Analyse pour C16H18IN3O4S.3H2O : C, % H, % N, % Calculé : 36,30 4,57 7,94 Trouvé 36,88 4,19 7,09 6-[d-&alpha;-(3-acéthyluréido)-4-iodophénylacétamido]-pénicille- nate de potessium A - Préparation de l'isocyanste d'soétyle. On ajoute goutte à goutte 40 g de chlorure d'acéthyle à une suspension sous agitation de 125 g de cyanate d'argent anhydre dans 260 ml de npentane entre 5 et 10 . Après agitation pendant 20 minutes, on sépare la matière solide par filtration. On ajoute lentement le filtrat à 40 g de cyanate d'argent fratchement préparé, entre 5 et 10 . Au bowt de 20 minutes, on sépare les matières solides par filtration et on ajoute lentement le filtrat à une quantité supplémentaire de 40 g de cyanate dgargent-entre 5 et 100.Après 45 minutes entre 5 et 100, on ajoute encore 20 g de cyanate d'argent. On agite le mélange entre 5 et 180 pendant encore 45 minutes, On décante la phase organique à travers un filtre et on obtient ainsi 250 ml d'une solution à environ 6 % (par analyse infre-rouge) d'isocyanate d'acétyle dans le n-pentane. B - Réaction avec l'acide 6-(d-&alpha;-amino-4-iodophénylacétamido)- pénicillanique. On mélange 6 g d'acide 6-(d-&alpha;-amino-4-iodophé nylacétamido)-pénicillanique 3 mi de triéthylamine, 14 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 160 ml de chlorure de méthylè- ne, et on agite pendant 3 heures à la température ambiante dans un appareil protégé de l'humidité atmosphérique. On sépare les tamis moléculaire par filtration, en utilisant un volume supplémentaire de 50 ml de chlorure de méthylène pour laver le gâteau de filtre. On ajoute au filtrat 30 mi d'une solution à 6 % d'isocyanate d'acétyle dans le n-pentane et on agite a solution à la température ambiante pendant 1,5 heures On extrait le mélange réactionnel 5 fois avec de l'eau On lave les extraits aqueux rassemblés deux fois avec de l'acétate d'éthyle.On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide phosphorique à 42 % et on l'entrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle Les extraits rassembles d'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés, concentrés légèrement et traités avec 4,6 ml (0,0126 mole) de 2-éthylhexanoate de potassium dans le 1-butanol, et on obtient une huile qui cristallise. On réduit encore le volume en chassant la plus grande partie de l'eau. Le 6-[d-&alpha;-(3-acéthyl- uréido)-4-iodophénylacétamido]-pénicillanate de potassium cristallisé est filtré et lavé à l'acétate d'éthyle, modérément avec de l'acétone, puis avec de l'éther anhydre.On sèche le produit sous vide sur du pentoxyde de phosphore, puis pendant une heure sous vide à 650 ; on obtient 1,5 g de produit fondant entre 205 et 2090C en se décomposant, après avoir pris une teinte foncée. Le spectre infra--rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désiré. Analyse pour C19H20IN4O6SK.H2O : C, % H, % N, % Calculé : 37,02 3,60 9,09 Trouvé : 36,93 3,90 9,10 La Concentration inhibitrice Minimale (CI.M.) de ce produit en Wg/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas seruginose est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et on trouve qu'elle est égale à 4 ,ug/ml ; dans la même expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 125 pgXml. La dose curative moyenne (DC50) en mg/kg, contre une- infection provoquée à issue mortelle avec Pseudomonas aeruginosa (souche A9843), est déterminée par injection intremusculaire de ce produit à des souris à la dose indiquée, au moment de l'infection provoquée et, de nouveau, 3, 6, 24, 27 et 30 heures plus tard ; ainsi, une dose de 36 mg/kg administrée à chacun de ces six temps est désignée par 36 x 6. On compte les cas mortels- 72-heures après l'infection provoquée.'La dose DC50 pour ce produit est trouvée égale à 210 x 6 mg/kg ; la DC50 pour l'ampicilline-sodium dans la même expérience est de 845 x 6 mg/sg. ExemPle 7 6-rd--(3-acétyluréido)-2-thiénylacétamido1-pénicillanate de potassium. On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 12,1 g (0,029 mole) de trihydrate d'acide 6-(d-&alpha;-amino-2-thiénylacétamido)pénicillanique, 6,2 ml (0,043 mole) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 360 ml de chlorure de méthylène. On sépare les tamis moléculaires par filtration. On ajoute 82 ml d'une solution à environ 6 % d'isocyanate d'acétyle dans le n-pentane et on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On extrait le mélange réactionnel 4 fois avec de l'eau.Les extraits aqueux rassemblés sont lavés 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, acidifiés avec de l'acide phosphorique à 42 % et extraits 3 fois avec de l'acétate d'éthyle Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline sont lavés 3 fois avec de l'eau, séchés avec du sulfate de sodium, filtrés et traités avec 10,5 ml (0,029 mole) de2-éthylhexanoate de potassium dans du 1butanol. On concentre légèrement le volume pour provoquer la cristallisation du produit. On filtre le produit, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et modérément avec de l'acétone, et on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 14,4 g de produit fondant entre 187 et 1900C en se décomposant.Le spectre infra-rouge et le spectre magnétique des noyaux sont conformes au 6-[d-a-(3-acétyluréido)-2-thiénylacétamido]-pénicillanate de potassium. Analyse pour C17H19N4O6S2X.H2O : C, 2 H, r, Calculé : 41,11 4,26 Trouvé : 41,47 4,16 La Concentration Inhibitrice Minimale (C.I.M.) de ce produit en Wg/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeruginose est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans du bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 8 g/ml ; dans la m8me expérience a C.I.M., pour l'ampicilline-sodium, est trouvée égale à 125 Rg/ml. La dose curative moyenne (DC50) en mg/kg contre une infection provoquée à issue mortelle avec Pseudomonas aeruginose sou- che A9843) est déterminée par injection intramusculaire de ce produit à des souris à la dose indiquée, au moment de l'infection provoquée et, de nouveau, 3, 6, 24, 27 et 30 heures après ; ainsi, une dose de 36 mg/kg, administrée à chacun de ces six temps, est désignée par 36 2 6. On compte les cas mortels 72 heures après l'infection provoquée. La DC50 trouvée pour ce produit est de 700 x 6 mg/kg ; la DC50 pour l'ampicilline-sodium dans la même expérience est de 845 z 6 mg/kg. Exemple 8 6-[d-&alpha;-3-propionyluréido)phénylacétamido]-pénicillanate de potassium. On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 22,7 g (0,056 mole) de trihydrate d'ampi- cilline, 11,8 ml (0,084 mole) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 190 ml de chlorure de méthy- lène. On sépare les tamis moléculaires par filtration, en utilise sant un volume supplémentaire de 50 ml de chlorure de méthylène pour laver le gâteau de filtre. On ajoute 8,33 g (0,084 mole) d'isocyanate de propionyle [Naito et ses collaborateurs, "J Antibiotice (Tokyo)", Série A, 18, 145-147 (1965)], tout en refroidissant pour maintenir la température entre 20 et 24 C, On agite la solution à la température ambiante pendant 1,5 heure et on extrait cinq fois avec de l'eau (total d'environ 500 ml). Les extraits aqueux rassemblés sont lavés trois fois avec de l'acétate d'éthyle, acidifiés avec de l'acide phosphorique à 42 % et extraits trois fois avec de l'acétate d'éthyle (total d'environ 600 mi). Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant la pénicilline acide libre sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et traités avec 20,2 ml (o, 056 mole) de 2-6thylhexanoste de potassium dans du 1-butanol, ce qui a pour effet de faire précipiter le sel de potassium de la pénicilline sous la forme de cristaux.On concentre légèrement le volume, on recueille le produit par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle, et modérément avec de l'acétone et on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore on obtient 15,0 g de produit fondant entre 195 et 2000C en se décomposant . Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance ma gnétique des noyaux sont compatibles avec le 6-[d-&alpha;-(3-propionyl- uréido)-phénylacétamide]-pénicillanete de potassium. Analyse pour C20H23N4O6SK.2H2O : C, % H, % N, % Calculé . 45,96 5,21 10,72 Trouvé : 45,66 5,51 10,31 La Concentration Lnhibitrice Minimale (C.I.M.0 de ce produit en g/ml vis-à-vis d'une souche de Psendommas aernginosa est déterminée par incabation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 8 g/ml ; dans la même expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée gale à 125 WgZml. La dose curative moyenne (DC50). , en mg/kg, contre une infection provoqués à issue mortelle avec Pasudomonas serusionsa (souche A9843) est déterminée par injection intramusculaire de ce produit à des souris à la dose indiquée, au moment de l'infection provoquée et de nouveau, 3, 6, 24, 27 et 50 heures plus tard ainsi, une dose de 56 mgikg, administrée à chacun de ces six temps, est désignée par 76 x 60 On compte les cas mortes 72 heures après l'infection provoquée. la DC5C trouvée pour ce produit est de 590 x 6 mg/kg ; la DC50 pour l'ampicillins-sodium dans la même expérience est de 1400 x 6 mg/kg. Exemple 9 6-[d-&alpha;-(3-phénylacéthylurédio)phénylacétamido]-pénicillanate de potassium. On agite pendant 3 heures à la température ambiante un mélange de 22,7 g (0,056 mole) de trihydrate d'ampicilline, 11,8 ml (0,084 mole) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre et 300-ml de chlorure de méthylène. On sépare les tamis moléculaires par filtration. On ajoute 9,99 g (0,062 mole) d'isocyanate de phénylacétyle [Speziale, Smith, "J. Org. Chem.", 27, 3742 (19625] et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On extrait le mélange réactionnel avec de l'eau. Pendant la seconde extraction, une émulsion se forme. Par conséquent, le chlorure de méthylène est chassé sous pression réduite, l'extrait aqueux est rassemblé avec le résidu aqueux et le tout est lavé trois fois avec de l'acétate, d'éthyle. La phase aqueuse est extraite afe-c de l'acétate d'éthyle, acidifiée avec de l'acide phosphorique à 42 % et extraite encore deux fois avec de l'acétate d'éthyle.Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle ,,sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés (sulfate de sodium), filtrés et traités avec 20,4 ml (0,056 mole) de 2-éthylhexanoate de potassium dans le 1-butanol. Le produit cristallisé est filtré, lavé avec de l'acétate d'éthyle et modérément avec de l'acétone, séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore et encore séché pendant ? à 3 heures dans une étuve-à vide à 650C , on obtient 17,8 g de produit fondant entre 185 et 1870C en se décomposant. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont conformes au produit désiré. Analyse pour C25H2506N4SK 2H20 : C, % H, % N, % Calculé : 51,35 5,00 9.58 Trouvé : 51,43 5,16 9,62 La Concentration Inhibitrice Minimale (C.I.M.) de ce produit en Wg/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeruginosa est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 16 Wg/ml ; dans la m8me expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 125 g/ml. La dose curative moyenne (DC50). , en mg/kg contre une infection provoquée à issue mortelle avec Pseudomonas aerusinosa (souche A9843), est déterminée par injection intramusculaire de ce produit à des souris à la dose indiquée, an moment de l'infection provoquée et, de nouveau, 3, 6, 24, 27 et 30 heures plus tard ainsi, une dose de 36 mg/kg, administrée à chacun de ces six temps, est désignée .par 36 x 6. On compte les cas mortels 72 heures après l'infection provoquée. La dose DC50 pour ce produit est trouvée égale à 640 x 6 mg/kg ; la dose DC50 pour lrampicilline-sodium dans la même expérience est de 1400 x 6 mg/kg. Exemple 10 6-[d-&alpha;-(3-benzoyluréido)-3-thiénylacétamido]-pénioillanate de potessium. On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 15 g (O,-037 mole) de trihydrate d'acide 6-(d-a- amino-3-thiénylacétamido)-pénxcillanique, 7,9 ml (0,056 mole) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 250 ml de ,chlorure de méthylène. Pendant toute l'expérience, on prend des précsutions pour exclure l'humidité. Les tamis moléculeires sont séparés par filtration. On ajoute 6,0 g (0,041 mole) d'isocyanate de benzoyle [Speziale, Smith, "J. Org. Chem.", 27, 3742 (1962)] et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. On extrait le mélange réactionnel à l'eau. Pendant la seconde extraction, il se forme une émulsion qui n'est que partiellement séparée. On chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite, on rassemble les extraits aqueux avec le résidu aqueux et on lave le tout pendant 4 heures avec de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 % et on extrait encore deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés trois fois à lteau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et traités avec 13,5 ml (0,037 mole) de 2-éthylhexanoate de potassium dans le 1-butanol. Une faible quantité de solvant est chassée sous pression réduite.On filtre le produit cristallin, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et modérément avec de l'acétone, on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore, puis sous vide à 600C pendant 2 heures ; on obtient 10 g de produit fondant entre 190 et 1910 en se décomposant. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désiré. Analyse pour C22H21O6N4S2K.2H2O : C, % H, % X, % Calcule : 45,82 4,37 9,72 Trouvé : 45,80 4,80 9,66 La Concentration inhibitrice Minimale (C.I.M) de ee produit en Rg/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeruginosa est déterminée par incubation pendant une nuit à 37 C dans un bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 8 Wg/ml ; dans la m8me expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 125 g/ml. La dose curative moyenne (DC50), en mg/kg contre une infection provoquée à issue mortelle avec Pseudomonas aeruginosa (souche A9843), est déterminée par injection intramusculaire de ce produit à des souris à la dose, indiquée au moment de l'infection provoquée, et de nouveau, 3, 6, 24, 27 et 30 heures plus tard ainsi, une dose de 36 mg/kg, administrée à chacun de ces six temps, est désignée par 36 x 6. On compte les cas mortels 72 heures après l'infection provoquée. La DO5G trouvée pour ce produit est de 400 x 6 mg/kg ; la DC50 pour l'ampicilline-sodium dans la même expérience est de 1400 x 6 mg/kg. Exemple 1 1 3- 3-(2-thiénoyl)-uréidol-phénylacétamidoj-pénicillanate de Potassium. On ajoute 9,5 g (0,062 mole) d'isocyanate de 2thiénoyle [Naito et ses collaborateurs, "J. Antibiotics (Tokyo)", Série A, 18(4), 145-157 (1965)] à une solution dans le chlorure de méthylène du sel de triéthylammonium d'ampicilline préparé à partir de 22,7 g (0,056 mole) de trihydrate d'ampicilline, 11,8 ml (0,084 mole) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre et 300 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On chasse en partie le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite et on ajoute 300 ml d'eau.On acidifie le mélange avec de l'acide phosphorique à 42 % et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate éthyle sont extraits quatre fois avec une solution de 4,7 g de bicarbonate de sodium dans 500 ml d'eau. Les extraits de bicarbonate sont lavés deux fois avec de l'acétate d'éthyle (qu'on jette), puis recouverts d'une couche d'acétate-d'éthyle et acidifiés avec de l'acide phosphorique à 42 %. La phase aqueuse est extraite encore deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés deux fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés, puis on ajoute 56,0 ml de 2-éthylhexanoate de potassium 1,12 N dans le 1-butanol et on obtient un précipité. On filtre le produit, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche à l'air.La matière est mise en suspension dans environ 50 ml d'éthanolà 95 % et on ajoute de l'eau goutte à goutte jus qu'à ce qu'on obtienne une solution. La solution filtrée est diluée avec de l'acétate d'éthyle et concentrée légèrement pour éliminer un peu d'eau par distillation azéotropique. Après avoir encore dilué à l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux de 6-{d-&alpha;-(3-(2-thiénoyl)-uréido]-phénylacétamido}-pénicillanate de potassium. On filtre le produit, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et modérément avec de l'acétone, on le sèche sous vide, puis pendant 3 heures dans une étuve à vide à 60 C ; on obtient 14,8 g de produit fondant entre 197 et 1980C en se décomposant. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles. Analyse pour C22H21N406S2K.2H20 : C, % H, % N, % Calculé : 45,82 4,37 9,71 Trouvé : 45,20 3,99 9,45 La concentration inhibitrice minimale (C.I.M.) de ce produit, en Wg/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeruginosa, est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans du bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 4 pg/ml ; dans la mEme expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 250 m/ml. La dose curative moyenne (DC50) en mg/kg, contre une infection provoquée à issue mortelle avec Pseudomonas aeruginosa (souche A9843), est déterminée par injection intramusculaire de ce produit à des souris à la dose indiquée au moment de l'infection provoquée et, de nouveau, 3,6, 24, 27 et 30 heures plus tard ainsi, une dose de 36 mg/kg, administrée à chacun de ces six temps, est désignée par 36 x 6. On compte les cas mortels 72 heures après l'infection provoquée. La DC50 pour ce produit est de 330 x 6 mg/kg ; la DC50 pour l'ampicilliné-sodium dans la m8me expérience est supérieure à 800 x 6 mg/kg. Exemple 12 6-Ed-a-r3-N2-thiénoyl)-uréidol-3-thiénylacétamido -Pénicil- lanate de potassium. On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 20,0 g (0,049 mole) de trihydrate d'acide 6-(d-a-amino-3-thiénylacétamido)-pénicillanique, 10,5 ml (0,075 mole) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 250 ml de chlorure de méthylène. On sépare les tamis moléculaires par filtration. On ajoute 8,3 g (0,054 mole) d'isocyanate de 2-thiénoyle [Naito et ses collaborateurs, "J. Antibiotics (Tokyo)" Série A, 18(4), 145-157 (1965)] et on agite la solution pendant une heure à la température ambiante.On ajoute 300 ml d'eau et on concentre le mélange sous pression réduite jus- qu'à ce que le chlorure de méthylène ait été chassé. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. On effectue trois autres extractions à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau (qu'on jette) et extraits avec une solution d'une quantité équivalente de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau. La phase d'extraction au bicarbonate est lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute une couche d'acétate d'éthyle à la phase aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 % et on extrait la phase aqueuse trois fois de plus avec de l'acétate d'éthyle.Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline sont lavés deux fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et traités avec 43,6 ml de 2-éthylhexanoate de potassium 1,12 N dans le 1-butanol. Le solvant est partiellement chassé par distillation sous pression réduite et le solvant restant est séparé par décantation du résidu gommeux. Par trituration du résidu avec de l'éther anhydre, on obtient une matière solide qu'on recueille par filtration. On met en suspension la matière solide dans de l'éthanol à 95 % et on ajoute de l'eau goutte à goutte jusqu'à ce qu'on obtienne une solution. On ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'au point de trouble. On laisse la cristallisation s'effectuer en ajoutant éventuellement un volume supplémentaire d'acétate d'éthyle.Les cristaux de 6-(d-a-C3-(thiénoyl)uréido]-3-thiénylacétamido3-péni- cillanate de potassium sont recueillis par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et modérément avec de l'acétone, puis séchés sous vide à 600 pendant 2 heures ; on obtient 10,2 g de produit fondant entre 201 et 202 C en se décomposant. Le spectre infrarouge et le spectre magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désiré. Analyse pour C20R19N4O6S32H2O : C, H, % N, % Calculé : 41,22 3,98 9,62 Trouvé : 41,76 3,35 9,71 La concentration inhibitrice minimale (C.I.M.) de ce produit, en g/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas seruginosa. est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 4 llg/ml ; dans la même expérience. la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 250 Wg/ml. La dose curative moyenne (DC50), en mg/kg contre une infection provoquée à issue mortelle de Pseudomonas aerufi2inosa (souche A9843), est déterminée par injection intramusculaire de ce produit à des souris à la dose indiquée, au moment de l'infection provoquée, et de nouveau, 3, 6, 24, 27 et 30 heures plus tard ; ainsi, une dose de 36 mg/kg, administrée à chacun de ces six temps, est désignée par 36 x 6. On compte les cas mortels 72 heures après l'infection provoquée. La DC50 trouvée pour ce produit est de 320 x 6 mg/kg ; la DC50 pour l'ampicilline-sodium dans la même expérience est supérieure à 500 x 6 mg/kg. Exemple 13 6-{d-&alpha;-[3-(2-furcyl)uréido]phénylacétamido}-pénicillanate de sodium. On acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 % une solution de 1 g de 6-{d-&alpha;-[3-(2-furoyl)uréido]phénylcétamido}- pénicillanate de potassium trihydraté dans 50 à 75 ml d'eau, et on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et additionnés de 0,0019 mole de 2éthylhexanoate de sodium à 50 % dans du 1-butanol. On laisse la cristallisation s'effectuer à la température ambiante. On recueille le produit par filtration et on le sèche à l'air. On recristallise le produit dans un mélange d'éthanol, d'eau et d'acétate d'éthyle, de la même manière que le sel de potassium.Après séchage pendant 3 heures à 600C, on obtient 370 mg du sel de sodium ce sel fond entre 192 et 1950C en se décomposant. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désiré. Analyse pour C22H21N407SNa-2H20 : C, H, % N, % Calculé : 48,52 4,63 10,29 Trouvé : 48,28 5,07 10,32 Exemple 14 6-{d-&alpha;-[3-(2-furcyl)uréido]-3-thiénylacétamido}-pénicilla- nate de Potassium. On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 15 g (0,037 mole) de trihydrate d'acide 6-(d-a-amino-3-thiénylacétamido )pénicillanique, 7,9 ml (0,056 mole) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre et 250 ml de chlorure de méthylène.On sépare les tamis moléculaires par filtration. On ajoute 5,6 g (0,041 mole) d'isocyanate de 2furoyle [Naito et ses collaborateurs, "J. Antibiotics (Tokyo)", Série A, 18(4), 145-157 (1965)] et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure.On ajoute 300 ml d'eau au mélange réactionnel et on chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite. On verse une couche d'acétate d'éthyle sur le résidu aqueux et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. On effectue deux autres extractions à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés deux fois à l'eau et extraits avec une solution de 4,7 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau. La phase d'extraction au bicarbonate est lavée deux fois à l'acétate d'éthyle, on verse une couche d'acétate d'éthyle, puis on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. La phase aqueuse est extraite deux fois de plus avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et traités avec 14,2 ml d'une solution à 50 % de 2-éthylhexanoate de potassium dans le 1-butanol. Le produit cristallisé est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et modérément à l'acétone, puis séché à l'air. On met le produit en suspension dans environ 80 ml d'éthanol à 95 % et on ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'on ait obtenu une solution. Par dilution jusqu'au point de trouble avec de l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux de 6-{d-&alpha;-[3-(2-furcyl)-uréido]-3-thiényl- acétamido3-pdnicillanate de potassium ; après séchage sous vide à 600 pendant 2,5 heures, on obtient 7,3 g de produit fondant entre 189 et 1910 en se décomposant. L,e spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont conformes au produit désiré. Analyse pour C20R1907N4S2K.3H20 : C, % H, % N, % Calculé : 41,08 4,31 9,58 Trouvé : 41,40 4,37 9,77 H20 trouvé : 6,95 %. La Concentration Inhibitrice Minimale (C.I.M.) de ce produit en ug/ml, vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeruginosa, est déterminée par incubation pendant une nuit à 37 C dans un bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 8 g/ml ; dans la même expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 125 g/ml. La dose curative moyenne (DC50) en mg/kg, contre une infection provoquée à issue mortelle avec Pseudomonas aeruginosa (souche A9843), est déterminée par injection intramusculaire de ce produit à des souris, à la dose indiquée, au moment de l'infection provoquée et, de nouveau, 3, 6, 24, 27 et 30 heures plus tard ainsi, une dose de 36 mg/kg, administrée à chacun de ces six temps, est désignée par 36 x 6. On compte les cas mortels 72 heures après l'infection provoquée. La dose DC50 trouvée pour ce produit est de 100 x 6 mg/kg ; la dose DO50 pour l'ampicilline-sodium dans la même expérience est supérieure à 800 x 6 mg/kg. Exemple 15 6-[1-&alpha;-(3-banzoyluréido)phénylacétamido]-péntcillanate de sodium. On ajoute 4,5 g d'isocyanate de benzoyle [Speziale,. Smith, "J. Org. Chem.", 27, 3742 (1962)] à une solution dans le chlorure de méthylène de 6-(1-&alpha;-aminophénylacétamido)-pénicilla- nate de triéthylammonium préparé à partir de 11,4 g d'acide 6 (1-&alpha;-aminophénylacétamido)-pénicillanique, 5,9 ml de -triéthyl- amine, 15 g de tamis moléculaires en poudre et 300 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On ajoute 250 ml d'eau au mélange réactionnel et on chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite. On extrait le résidu aqueux deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on verse une couche d'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. On extrait la phase aqueuse deux fois de plus avec de l'acétate d'éthyle.Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline sont lavés deux fois avec de l'eau et extraits avec une solution de 1,35 g de bicarbonate de sodium dans 250 ml d'eau. Les produits d'extraction au bicarbonate sont lavés deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on verse une couche d'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. On extrait la phase aqueuse deux fois de plus avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et traités avec 9,2 g d'une solution à 50 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans le 1-butanol. Une certaine quantité d'acétate d'éthyle est chassée sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle frais. On filtre le produit et on le lave à l'acétate d'éthyle et modérément avec de l'acétone. On met le produit en suspension dans environ 30 ml d'éthanol à 95 % et on ajoute de l'eau goutte à goutte jusqu'à ce qu'on obtienne une solution. On dilue la solution filtrée avec de l'acétate d'éthyle. On filtre le produit, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'acétone et on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore, puis à 600 dans une étuve à vide pendant 2 heures ; on obtient 3,4 g de produit fondant entre 182 et 1850C en se décomposant.Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont en conformité avec le 6-[l-a-(3 benzoyluréido)phénylacétamido )-pénicillanate de sodium. La Concentration Inhibitrice Minimale (C.I.M.) de ce produit, en pg/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeruginosa, est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif, par double dilution en série dans des tubes, et elle est trouvée égale à 250 pg/ml ; dans la meme expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 125 Rg/ml. Exemple 16 6-rd- -(3-nicotinoyluréido)Phéaylacétamidol-pénicillanate de sodium. A une suspension de 12,2 g (0,1 mole) de nicotinamide dans 70 ml de dichlorure d'éthylène, on ajoute 17,5 g (11,7 ml) de chlorure d'oxalyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On verse le solvant par décantation et on lave le résidu solide résineux 4 fois avec du chlorure de méthylène. On obtient 14 g de produit. On agite à la température ambiante pendant 3 neures un mélange de 10,1 g (0,025 mole) de trihydrate d'ampicilline, 19,3 ml (0,138 mole) de triéthylamine, 20 g de tamis moléculaires en poudre et 400 ml de chlorure de méthylène. Les tamis moléculaires sont séparés par filtration. On ajoute au filtrat les 14 g de produit obtenu par la réaction du nicotinamide avec le chlorure d'oxalyle. On agite la solution à la température ambiante pendant une heure. On ajoute 250 ml d'eau et on chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite. On ajuste à 8 le pH du résidu aqueux avec du bicarbonate de sodium et on lave deux fois avec de l'acétate d'éthyle le. On verse sur la phase aqueuse une couche d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 4,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On effectue deux autres extractions sur la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés deux fois à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et traités avec 8,4 g d'une solution à 50 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans le 1-butanol. Après concentration à un faible volume, on décante l'acétate d'éthyle restant et on triture le résidu avec de l'éther anhydre.On dissout le produit dans de l'éthanol aqueux et on reprécipite avec de l'acétate d'éthyle ; on obtient 4,4 g de produit fondant entre 190 et 1930C en se décomposant. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le 6-[d-a-(3-nicotinoyluréido)- phénylacétamido]-pénicillanate de sodium. La Concentration inhibitrice Minimale (C.I.M.) de ce produit en pg/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeruginosa est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 16 pg/ml ; dans la même expérience, la C.I.M. pour l'ampicilline-sodium est trouvée égale à 125 Wg/ml. Exemple 17 En remplaçant le nicotinamide de l'exemple 16 par un poids égal d'un amide d'acide 2-pyridinecarboxylique et d'un amide d'acide 4-pyridinecarboxylique, respectivement,, on obtient le 6[d-a (2-nicotinoyluréido)phénylacétamido]-pénicillanate de sodium et, respectivement, le 6-[d-&alpha;-(4-nicotinoyluréido)phénylacétamido]- pénicillanate de sodium. Exemple 18 Acide d-&alpha;-acétamido-3-iodophénylacétique. On ajoute pro gressivement en 10 minutes 17,0 g de nitrite de sodium à 97 % à une solution de 50,0 g ( 0, 2 4 mole) d'acide d-a-acétamido-3-aminophénylacétique dans 550 ml d'acide trifluoroacétique à -50C. On agite la solution à -5 pendant encore 25 minutes. On verse la solution de sel de diazonium en un courant constant dans une suspension énergiquement agitée de 79,0 g d'iodure de potassium et 2,5 g d'iode dans 300 ml d'acide trifluoroacétique se trouvant initialement à 230. Pendant l'addition, la température monte à 25-270C et on remarque un dégagement continu de gaz.On agite le mélange pendant 3,5 heures à la température ambiante, jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé. Une filtration du mélange réactionnel laisse une certaine quantité d'un solide gommeux de couleur foncée. On concentre le filtrat à un faible volume, on ajoute de l'eau et on concentre encore. Le concentré contenant un solide est traité avec du thiosulfate de sodium dilué et la matière solide est recueillie par filtration. Par recristallisation dans un mélange à 4:1 d'eau et d'éthanol à 95 %, on obtient 19,5 g d'acide d-a-acétamido-3-iodophénylacétique fondant entre 181 et 181,5 ; [&alpha;]24 D = -158,0 (C. 0,5, éthanol à 95 %). Analyse pour C10H10iN03 : C, % H, % N. % I, % Calculé : 37,64 3,16 4,39 39,77 Trouvé : 37,80 3,07 4,55 39,20 Acide d-&alpha;-amino-3-iodophénylacétique. On chauffe au reflux pendant 2,25 heures 10,0 g d'acide d-a-acétamido-3-iodophénylacétique dans 45 ml d'acide chlorhydrique 2N plus la quantité suffisante de dioxanne pour donner une solution au point d'ébullition. Le solvant est évaporé à sec et le résidu est extrait à l'eau. La matière insoluble (matière solide A) est séparée par filtration. Le filtrat est évaporé à sec et on ajuste à 4,5 le pH du résidu dans l'eau, au moyen d'hydroxyde de sodium, ce qui donne 1,0 g d'acide d-a-amino-3-iodophénylacétique fondant entre 192 et 1950 [&alpha;]24 D = -81 (C. 0,5, acide chlorhydrique (N). Le filtrat dépose une seconde récolte d'amino-acide par conservation au réfrigérateur ; on obtient 0,6 g de produit fondant entre 203 et 204,5 C, [&alpha;]24 D = -101,4 (C. 0,5, acide chlorhydri que 1N). La matière solide A (qui est principalement un amide) est hydrolysée avec 45 ml d'acide chlorhydrique 2N plus une certaine quantité de dioxanne pendant 2 heures au reflux. Le résidu, qui reste après l'évaporation du solvant, est additionné d'eau et est de nouveau évaporé à sec. te pH du résidu dans l'eau est ajusté à 4,5, et on obtient 1,9 g d'acide d-a-amino-3-iodophénylacétique fondant entre 196 et 199 ; [a]240 = 950 (C. 0,5, acide chlorhydrique IN). Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux des trois fractions sont compatibles avec le produit désiré. ChlorhYdrate du chlorure de d-&alpha;-amino-3-iodophénylacétyle. On traite une suspension de 2,5 g (0,009 mole) d'acide d-a-amino3-iodophénylacétique dans -100 ml de chlorure de méthylène avec du gaz chlorhydrique anhydre et on ajoute 2,5 g (0,012 mole) de pentachlorure de phosphore. Après agitation pendant 24 heures entre O et 50, on ajoute une quantité supplémentaire de 1,2 g de pentachlorure de phosphore et on continue d'agiter pendant un total de 38 heures. On dilue le mélange réactionnel avec du "Skelly Solve B", on filtre le produit, on le lave avec du "Skelly Solve B" et on le sèche sous vide. Le rendement est de 1,2 g. Acide 6-(d-a-amino-3-iodophénylacétamido)pénicillanique. On ajuste entre 7,0 et 7,2 le pH d'une suspension de 0,9 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 18 ml d'eau à 50 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %, ce qui donne une solution. On ajoute de l'acétone (72 ml) qui a été refroidie à 50 et on ajuste le pH de la solution entre 2,5 et 3,3 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On ajoute lentement 1,2 de chlorhydrate de chlorure de d-a-amino-3-iodophénylacé- tyle, tout en ajoutant de l'hydroxyde de sodium à 10 % en quantité nécessaire pour maintenir le mélange à un pH de 2,0 à 2,5.Lorsque l'addition de chlorure d'acide est terminée, on ajuste le pH du mélange à 2,9 et on continue d'agiter pendant 5 minutes entre O et SO. On ajoute un volume supplémentaire de 18 ml d'eau et de la méthylisobutyïcétone. On sépare la phase aqueuse. On extrait la phase de méthylisobutylcétone avec 35 ml d'eau. On ajuste à 4,5 le pH des solutions aqueuses rassemblées au moyen d'hydroxyde de sodium à 10 %, ce qui provoque la cristallisation du produit. La concentration du filtrat, après séparation de la première récolte, donne une seconde récolte de produit ; le rendement des deux récoltes est de 975 mg ; le produit fond entre 188 et 1940 en se décomposant. Analyse pour C16H18IN304S 3H20 : C, % H, % N, % I, % Calculé : 36,30 4,57 7,94 23,98 Trouvé ; 36,35 4,45 7,87 24,15 6-{d-&alpha;-[3-(2-furoyl)uréido]-3-iodophénylacétamido}-péni- cillanate de potassium. Ce composé est préparé en remplaçant l'arnpicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-(d-a-amino-3-iodophénylacétamido)-pénicillanique, Exemple 19 Le 6-id-a- r 3-(2-furoyl)uréidol-2-thiénylacétamido-péncil- lanate de potassium est produit en remplaçant la d-a-amino-3thiénylpénicilline de l'exemple 14 par un poids égal de d-a-amino2-thiénylpénicilline dans le procédé de cet exemple. Exemple 20 Par remplacement de l'isocyanatc de 2-furoyle des exemples 1, 14 et 19 par un poids équimoléculaire d'isocyanate de 5-nitro2-furoyle, on obtient respectivement le 6-2d-a ç -(5-nitro-2-furoyl)- uréido]-phénylacétamido}-pénicillanate de potassium, le 6-(d-a- [3-(5-nitro-2-furoyl)-uréido]-3-thiénylacétemido}-pénicillanate de potassium et le 6-Ed-a-[3-(5-nitro-2-furoyl)uréido]-2-thiénylacé- amido}-pénicillanats de potessium. L'isocyanate de 5-nitro-2-furoyle est préparé conformément à Naito et ses collaborateurs (ibid., exemple 1) à partir de l'amide d'acide 5-nitro-2-furoSque (Beil., 18, 288). Exemple 21 L'isocyanate de 2-furoyle de chacun des exemples 1, 14 et 19 est remplacé par un poids équimolaire de l'isocyanate d'aroyle préparé au moyen du procédé de Speziale et Smith ["J. Org. Chem.", 27, 3742-3 (1962)] à partir de l'amide d'aroyle correspondant du tableau suivant. Amide Exemples de sources Acide, chlorure d'acide, amide Looker, Wilson, "J. Heterocvclic Chem." 2 (4), 348 (1965). Acide, chlorure d'acide, ester éthylique : Hurd, Mori, "J. Am. Chem. Soc." ZZ. 5362 (1955). Acide, ester éthylique, amide brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.060.187. Acide, ester éthylique : "Beil." 27, 317. Amide : C.A. 58 : 3409. Kochetkov, Sokolov, Luboshnikova, Zh. Obshch. Khim. 522 1778-85 (1962). Quilico, Panizzi, "Gazz. Chim. total. 72, 458 (1942). Quilico, Stagno d'Alcontres, "Gazz. Chim. total. 79, 654 (1949). Mina, Rateb, Soliman, "J. Chem. Soc." 1962, 4234. Amide : disponible dans le commerce. Amide, acide : "Beil." 27, 707. Chlorure d'acide : facilement obtenu au moyen de procédés connus. Amide Exemples de sources Acide, chlorure d'acide : brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 2.996.501 et références citées ici. Acide, chlorure d'acide : brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.996.501 et révérences citées ici. pour produire, respectivement, les composés de formules : dans lesquelles Z représente : Lorsque cela est nécessaire, l'amide est préparé en transformant l'acide correspondant en son chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle, puis en amide par traitement du chlorure d'acide avec de l'ammoniac, de la manière usuelle. Exemple 22 L'isocyanate d'acétyle de chacun des exemples 2, 4 et 7 est remplacé par un poids équimolaire de l'isocyanate d'acyle de formule R - C - NCO, dans laquelle R est un radical dichlorométhyle, O trichlorométhyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire, tertio-butyle, n-pentyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, respectivement, pour produire respectivement les composés correspondants de formules Les isocyanates d'acyle sont préparés conformément à Naito et ses collaborateurs (ibid.) ou à partir des amides de formule R - CONH2, conformément à Speziale et Smith (ibid.). ExemPle 23 L'isocyanate de 2-furoyle de chacun des exemples 1, 14 et 19 est remplacé par un poids équimolaire de l'isocyanate de benzoyle substitué (voir Naito et ses collaborateurs-, ibid.), de formule dans laquelle Ar représente, respectivement, un radical o-chlorophényle, m-bromophényle, p-chlorophényle, pméthoxyphényle, p-nitrophényle et 2,6-diméthoxyphényle, pour produire, respectivement, les composés correspondants de formules Exemple 24 d-(-)-&alpha;-amino-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-glycine. On fait barboter un violent courant de gaz chlorhydrique pendant environ 5 minutes dans une suspension sous agitation de 5,01 g (0,03 mole) de d-(-)-2-(p-hydroxyphényl)-glycine dans 100 mi d'acide acétique cristallisable.Il se forme tout d'abord une solution limpide, puis le chlorhydrate se sépare par cristallisation. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en une période de temps de 30 minutes, 4,45 g (0,033 mole) de chlorure de sulfuryle (fratchement distillé) dans 25 ml d'acide acétique cristallisable. La température est de 26 à 270C pendant toute l'addition. Après une heure d'agitation, on ajoute lentement 250 ml d'éther anhydride et la cristallisation commence. Au bout de 15 minutes, on sépare le produit par filtration, on le lave avec de l'éther anhydre et on le sèche à l'air. On dissout les 7 g obtenus dans 50 ml d'acide chlorhydrique 1N, on filtre et, tout en refroidissant, on ajustele pH à 5 avec de l'ammoniaque concentrée. Le produit cristallisé obtenu est séparé par filtration après 5 minutes de repos, il est lavé avec deux portions de 20 ml d'eau, et cinq fois avec de l'acétone. La matière séchée sous vide pèse 4,6 g ; son point de décomposition est de 2170C (décomposition nette).Le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spectre infra-rouge sont conformes à la structure désirée. [&alpha;]D22 C = 137,10 (C = I %, acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C8H8ClNO3 : C, % H, % Cl, % Calculé : 47,76 4,01 17,66 Trouvé : 47,16 3,92 17,96 d-(-)-N-(2-hydroxyl-1-naphtylméthylène)-&alpha;-amino-&alpha;-(3-chloro- 4-hydroxyPhéneyl)-acétate de sodium. On ajoute en une seule fois une solution chaude de 7,57 g (0,044 mole) de 2-hydroxy-1-naphtal- aldéhyde (Aldrich Chemical Company) dans 40 ml d'éthanol à 95 % à une solution sous agitation de 8 g (0,04 mole) de d-(-)-2-(3chloro-4-hydrophényl)-glycine, 25 ml d'eau, 10 ml d'éthanol et 1,6 g (0,04 mole) d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange jusqu'à ce qu'un précipité initial se redissolve, puis on le refroidit rapidement à environ SOC et on effectue un grattage. Après refroidissement pendant une heure au bain de glace, on sépare par filtration le produit cristallisé et on le sèche à l'air. Le produit, d'un jaune brillant, est recristallisé dans un mélange à 80 % d'éthanol et 20 % d'eau et on obtient 10,1 g de produit, après séchage sous vide. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont tout à fait conformes à la structure désirée. Analyse pour C1 9H13ClNO4Na : C, % H, % Calculé : 60,37 3,47 Trouvé : 60,66 3,72 Acide 6-[d-(-)-2,2-diméthyl-4-(3-chloro-4-hydroxyphényl)5-oxo-2-(H)-imidazolidinyl]-pénicillanique. On ajoute 1,08 g (0,01 mole) de chloroformiate d'éthyle à une suspension agitée et refroidie (-100C) de 3,78 g (0,01 mole) de d-(-)-N-(2-hydro xy-1-naphtylméthylène)-&alpha;-amino-&alpha;-(3-chloro-4-hydroxyphényl) acétate de sodium dans 100 ml d'acétone, 5 ml de p-dioxanne et trois gouttes de pyridine. On agite le mélange à -100C pendant 30 minutes, puis on le refroidit à -400C et on le filtre pour éliminer le chlorure de sodium qui précipite.On ajoute en une seule fois, à ce filtrat d'anhydride mixte, énergiquement agité à -150C, une solution préalablement refroidie (O C) de 2,16 g (0,01 mole) d'acide 6-aminopénicillanique et 1,68 g (0,02 mole) de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. Il se produit un violent dégagement d'anhydride carbonique pendant environ 5 minutes. On maintient la température à -100C ou en dessous de cette valeur pendant 20 minutes, puis on laisse le mélange s'équilibrer avec la température ambiante (22 0C) en une période de 30 minutes. On ajoute à cette solution 50 ml d'eau et on chasse l'acétone à 20 C sous pression réduite. On effectue deux extractions avec 200 ml d'éther et on jette les extraits. On ajuste ensuite à 2 le pH de la phase aqueuse en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N et en ajoutant suffisamment d'acétone pour maintenir le tout en solution. On laisse cette solution au repos pendant 30 minutes à 22 C, puis on effectue deux extractions avec 300 ml d'éther et on jette les extraits. On réajuste le pH à 4,7 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 % et on concentre sous pression réduite à un volume de 25 ml, à 20 C. On sépare par filtration une petite quantité de matière insoluble et on ajoute au filtrat 25 ml d'acétone. On ajuste ensuite le pH à 8,8 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %, puis on ajuste à 3 le pH de la solution obtenue au moyen d'acide phosphorique à 40 % et on effectue deux extractions avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés une fois avec 20 ml d'eau, puis filtrés et concentrés sous pression réduite à 150C à un volume d'environ 20 ml.Le produit cristallisé est séparé par filtration et délayé dans 10 ml d'un mélange d'acétone et d'eau (à 1:1 en volume) pendant 10 minutes, puis de nouveau filtré. Le rendement est de 280 mg de produit se décomposant à 1820C et ayant un spectre infra-rouge et un spectre de résonance magnétique des noyaux tout à fait compatibles avec la structure proposée. Analyse pour C1gH22ClN305 : C, % H, % Calculé : 51,82 5,04 Trouvé : 48,39 5,28 On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 20 % à une suspension sous agitation de 600 ml d'acide 6-[d-(-)-2,2-diméthyl- 4-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]-pénicilla nique dans 5 ml d'eau jusqu'à ce qu'on obtienne un pH égal à 7. On maintient le pH à environ 7 en ajoutant éventuellement de l'acide chlorhydrique 1N pendant 4 heures, puis on ajuste le pH à 4,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N et on le maintient à cette valeur pendant encore une heure. Le précipité cristallin qui se forme est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore, et on obtient 102 mg d'acide 6 [d-(-)-a-amino-a (3-chloro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-pénicilla- nique. Le spectre infra-rouge est compatible avec la structure proposée et présente un maximum à 1600 cl 1. 6-{d-&alpha;-[3-(2-furcyl)-uréido]-3-chloro-4-hydroxyphénylacéta- mido)-pénicillanate de potassium. On prépare ce produit en remplaçant l'ampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-[d-(-)-&alpha;-amino-&alpha;-(3-chloro-4-hydroxyphényl)- acétamido]-pénicillanique. Exemple 25 dl-2-(-méthoxyhényl)-lycine. A une solution sous agitation de 19,6 g (0,4 mole) de cyanure de sodium dans 80 ml d'eau, on ajoute 23,6 g (0,450 mole) de chlorure d'ammonium et 20 ml d'ammoniaque concentrée, puis 54,5 g (0,4 mole) d'anisaldéhyde dans 160 ml de méthanol et on maintient la température à 370C pendant 2 heures. On chasse ensuite le méthanol sous vide et on extrait le mélange restant avec deux portions de 150 ml de méthylisobutyl-cétone, et on rassemble les extraits.Les extraits rassemblés de méthyl-isobutyl-cétone sont lavés une fois avec 30 ml d'eau, puis 240 ml d'acide chlorhydrique 6N que l'on ajoute en agitant convenablement, puis la méthyl-isobutyl-cétone est chassée sous vide. On chauffe au reflux la suspension obtenue (à présent en solution) pendant deux heures. On ajoute 100 ml d'eau à la solution chaude, puis on ajoute 8 g de charbon décolorant et, après 10 minutes de chauffage modéré au reflux, on sépare le carbone par filtration et on lave avec 50 ml d'eau chaude. Les filtrats rassemblés (chauds) sont agités et traités avec de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce qu'on obtienne un pH de 5 à 6 (papier indicateur de pH).On refroidit la suspension à 5oC et,au bout d'une heure, on sépare les cristaux par filtration et on les lave avec deux portions de 100 ml d'eau. Ensuite, le gåteau humide est délayé dans 250 ml d'eau et on ajoute lentement de l'hydroxyde de sodium à 50 % jusqu'à ce que le produit soit dissous. On effectue ensuite deux extractions avec 300 ml d'éther et on jette les extraits. On ajuste ensuite le pH à 5,5 avec de l'acide chlprhydrique 6N, tout en refroidissant. Au bout d'une heure, on sépare le produit par filtration, on le lave avec trois fois 100 ml d'eau et on le sèche à l'air. On obtient 40 g de produit qui se décompose à 2440C en se sublimant à 230 C dl-2-(p-méthoxyphényl)-N-(chloro-acéthyl)-glycine.A une suspension sous agitation de 36 g (0,2 mole) de dl-2-(p-méthoxyphényl)-glycine dans 500 ml d'eau, on ajoute 8 g (0,2 mole) de pastilles de sodium et, lorsqu'on obtient une solution limpide, on refroidit cette solution à 50C et, tout en agitant énergiquement, on ajoute en une seule fois 68,2 g (0,4 mole) d'anhydride chloro-acétique (chaud). Ensuite, on ajoute en 10 à 15 minutes une solution de 16 g (0,4 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau, On ajoute encore de l'hydroxyde de sodium à 20 % en quantité nécessaire pour maintenir le pH à environ 9 pendant une période de temps de 1,5 heure. Ensuite, on ajuste le pH à 2 avec de l'acide phosphorique à 40 %. Le produit se cristallise immédiatement et est séparé par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour donner 38 g de produit fondait entre 182 et 1830C. Analyse pour C11H12C1N04 : C, % H, % Calculé : 51,21 4,69 Trouvé : 51,49 4,90 d-(-)-2-(p-m6thoxyphényl)-N-chloroacétylglycine et 1-(+)2-(p-méthoxyphényl)-glycine. On ajoute 38 g (0,148 mole) de dl-2-(p-méthoxyphényl)-N' -chloro-acétylglycine et de 1' ammonia- que, goutte à goutte, à 800 ml d'eau sous agitation à 370C, jusqu'à ce qu'on obtienne un pH de 7,8. On ajoute à la solution obtenue 2 g d'acylass de rognon de porc (Sigms Chemical Company) et on continue d'agiter à 370C (agitation interne) pendant 21 heures. Les matières solides contenant la l-(+)-2-(p-méthoxyphényl)-gly cine brute sont ensuite séparées par filtration et lavées avec deux fois 100 ml d'eau et le pH des filtrats rassemblés est ajusté entre 4 et 5 avec de l'acide acétique cristallisable. Cette solution est chauffée au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, avec 5 g de charbon décolorant, puis elle est filtrée. Le ggteau de filtrage est lavé avec 50 ml d'eau chaude et les filtrats rassemblés sont refroidis et acidifiés à un pH égal à 2 avec de l'acide phosphorique à 40 %. Après une heure de refroidissement à 0 C, le produit cristallisé est séparé par filtration et lavé trois fois avec de l'eau froide, puis séché à l'air.On obtient 16 g de d-(-)-2-(p-méthoxyphényl)-N-chloroacétylglycine et, dans un second essai utilisant cinq fois les quantités mentionnées ci-des- sus, on obtient 83 g de produit (rendement de 87 %). Le point de fusion est de 170 à 171 C ; [&alpha;]25 CD = -193 (C = 1 %, éthanol). Analyse pour 911H12ClNO4 : C, % H, % Calculé : 51,51 4,69 Trouvé : 51,50 4,99 En traitant les matières solides contenant la 1-(+)-2 (p-méthoxyphényl)-N-chloroacétylglycine brute avec de l'acide chlorhydrique 3N chaud (200 ml), et du carbone, puis en filtrant et en ajustant le pH à 5,5, on obtient 6 g (premier essai) de 1-(+)-2-(p-méthoxyphényl)-glycine. [&alpha;]25 C = +150,40 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N). d-(-)-2-(p-méthoxyphényl)-glycine. On chauffe au reflux pendant 1,5 heure dans 170 ml d'acide chlorhydrique 2N les 16 g de d-(-)-2-(p-méthoxyphényl)-N-(chloroscétyl)-glycine. La solution limpide obtenue est filtrée et refroidie à 50C et le pH est ajusté à 5,5 avec de l'ammoniaque. Le produit est ensuite séparé par filtration après refroidissement pendant 30 minutes et lavé avec trois fois 25 ml d'eau froide. La matière séchée, à savoir la d-(-)-2-(p-méthoxyphényl)-glycine, pèse 9,5 g. Une seconde opération donne 54 R. [&alpha;]D25 C = -149,9 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N) (premier essai) [a]D25o = -148,10 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N) (second essai) Analyse pour C9H11NO3 : C, % H, % N, % Calculé : 59,67 6,13 7,74 Trouvé : 59,38 6,16 8,00 d-(-)-2-(p-hydroxyphényl)-glycine. On chauffe au reflux modéré pendant 2 heures 1,81 g (0,01 mole de d-(-)-2-(p-méthoxyphényl)glycine ([&alpha;]D25 C. = -149,9 C = I > acide chlorhydrique 1N) et 10 ml d'acide bromhydrique à 48 %.La solution obtenue est concentrée sous pression réduite à 300C pour obtenir une matière solide humide On ajoute une quantité minimale d'eau (200C) pour dissoudre le bromhydrate et, tout en refroidissant, on ajoute de l'ammoniaque jusqu ce que le pH soit égal à 5. Le gel épais obtenu qui précipite est chauffé à 50 C et, lorsque la dissolution est pratiquement obtenue, une forme cristalline différente commence à précipiter. Par refroidissement pendant 30 minutes entre O et 50C, on obtient 990 mg d'une matière qu'on lave à.l'eau froide (3 x 1 ml) et qu'on sèche à l'air, à savoir la d-(-)-2-(p-hydroxyphényl)-glycine. [&alpha;]25 C.D = 161,20 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N), point de décomposition 223 C. Un second essai utilisant 20 fois les quantités mentionnées ci-dessus donne 24,5 g de matière. [&alpha;]25 C.D = zip -153 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C8H9NO3 : C, % H, % N, % Calculé , 57,49 5,43 8,39 Trouvé : 57,41- 5,67 8,39 d-(-)-2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-glycine. On fait barboter un violent courant de gaz chlorhydrique, pendant environ 5 minutes dans une suspension sons agitation de 5,01 g (0,03 mole) de d-(-)2-(4-hydroxyphényl)-glycine dans 100 ml d'acide acétique cristallisable,On obtient d'abord une solution limpide, puis le chlorhydrate se sépare par cristallisation. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en une période de 30 minutes, 9,0 g (0,067 mole) de chlorure de sulfuryle (fraîchement distillé) dans 25 ml d'acide acétique cristallisableo La-température est de 26 à 270C pendant toute l'addition.Après l'addition de chlorure de sulfuryle, on cnauffe la boue à 700C pendant 30 minutes, puis on l'agite à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite lentement 250 ml d'éther anhydre et la cristallisation commence. Au bout de 15 minutes, on sépare le produit par filtration, on le lave avec de l'éther anhydre et on le sèche à l'air. Les 7 g obtenus sont dissous dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1N, filtrés, et on ajuste le pH S avec de l'ammoniaque concentrée tout en refroidissant .0n sépare par filtration le produit cristal lisé obtenu, après 5 minutes de repos, on le lave avec des portions de 20 ml d'eau et cinq fois avec de l'acétone. La matière séchée sous vide pèse 4,5 g ; son point de décomposition (net) est de 210 C.Le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spectre infra-rouge sont compatibles avec la structure désirée. [&alpha;]22 CD = -126,3 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C8 C12N03 : C, % H, % Cfl, r Calculé . 40,78 2,99 30,04 Trouvé : 41,85 3,22 27,80 d-(-)-N-(2-hydroxy-1-naphtylméthylène)-2-amino-2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-acétate de sodium. On ajoute en une seule fois, une solution chaude de 7,57 g (0,044 moles de 2-hydroxy- 1-naphtalaldéhyde (Aldrich Chemical Company) dans 40 ml d'éthanol à 95 %, à une solution agitée de 0,04 mole de d-(-)2-(3,5-dichlo- ro-4-hydroxyphényl)-glycine, 25 ml d'eau, 10 ml d'éthanol et 1,6 g (0,04 mole) de sodium. On chauffe le mélange jusqu'à ce qu'un précipité initial se redissolve puis on le refroidit rapidement à environ 50C et on le traite par grattage.Après refroidissement pendant 1 heure au bain de glace, on sépare par filtration le produit cristallisé et on le sèche à 1' air. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont tout à fait compatibles avec la structure désirée. Acide 6-[d-(-)-2,2-diméthyl-4-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)5-oxo-1-imidazolidinyl]pénisillanique. On ajoute 1S08g (0,01 mole) de chloroforniate d'éthyle à une suspension agitée et refroidie (-10 C) de 0,01 mole de d-(-)-N-(2-hydroxy-1-naphtalméthyléne)-&alpha; amino-&alpha;-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-acétate de sodium dans 100 ml d'acétone, 5 ml de p-dioxane et 3 gouttes de pyridine'. On agite le mélange à -100C pendant 30 minutes, puis on le refroidit à -400C et on le filtre pour éliminer le chlorure de sodium qui précipite. On ajoute en une seule fois à ce filtrat d'anhydride mixte, énergiquement agité à -150C, une solution préalablement refroidie (0 C) de 2,16 g (0,01 mole) d'acide 6-aminopé niclllanlque, et 1,68 g (0,02 mole) de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau Il se produit un violent dégagement d'anhydre carbonique pendant environ 5 minutes. On maintient la température à -10 C ou en dessous de cette valeur pendant 20 minutes, puis on laisse le mélange s'équilibrer avec la température ambiante (220C) en une période de temps de 30 minutes. On ajoute à cette solution 50 ml d'eau et on chasse l'acétone sous pression à 20 C. On effectue deux extractions à l'éther et on jette les extraits. On ajuste ensuite à 2 le pH de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhdrique de 6N, en ajoutant suffisamment d'acétone pour maintenir le tout en solution. On laisse cette solution au repos pendant 30 minutes à 220C, puis, on effectue deux extractions avec 300 ml d'éther et on jette les extraits. On réajuste le pH à 4,7 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 % et on concentre sous pression réduite à un volume de 25 ml, à 20 C. On sépare par filtration une petite quantité de matière insoluble et on ajoute au filtrat 25 ml d'acétone. On ajuste ensuite le pH à 8,8 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 % et on laisse la solution obtenue au repos à 10 C pendant 5 heures. On ajuste le pH à 3 avec de l'acide phosphorique à 40 % et on effeotue deux extractions avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés une fois avec 20 ml d'eau puis filtrés et concentrés sous pression réduite à 1 150C à un vo- lume d'environ 20 ml. Le produit cristallisé est séparé par filtration et délayé dans 10 ml d'acétone et d'eau (A1:1 en volume) pendant 10 minutes, et de nouveau filtré. Le produit obtenu est l'acide d-(-)-6-[2,2-diméthyl-4-(3,5- dichloro-4-hydroxyphényl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]pénicillenique et son spectre infra-rouge et son spectre de résonance magnétique des noyaux sont tout à fait compatibles avec la structure proposée. Acide 6-[d-(-)-&alpha;-amino-&alpha;-(3,5-dichloro-4-hydroxphényl)- scétamido]pénicillanique. On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 20 % à une suspension sous agitation de 600 mg d'acide 6-[d-(-)-2,2-diméthyl-4-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-5-oxo-1imidazolidinyl]-pénicillanique dans 5 ml d'eau, jusqu'à ce que le pH soit égal à 74 On maintient le pH à environ 7 en ajoutant éventuellement de l'acide chlorhydrique 1N pendant 4 heures, puis on ajuste le pH à 4,5 avec de l'acide chlorhydrique IN et on maintient cette valeur pendant encore I heure.Le précipité cristallisé qui se forme est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore, et on obtient l'acide 6-[d-(-)-&alpha;-amino-&alpha;-(3,5-dichloro-4-hydroxphényl)- acétamido]-pénicillanique. Le spectre infra-rouge est compatible avec la structure proposée et pré sente un maximum à 160 cm- 6-d-&alpha;-[3-(2-furoyl)uréido]-3,5-dichloro-4-hydroxyphényl- acétamido pénicillanate de potassium. Ce produit est préparé en remplaçant l'ampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-[d-(-)-a-amino-a-(3,5-dichloro-4- hydroxyphényl)-acétamido]pénicillanique. Exemple 26 6-d-&alpha;-[3-(2-furoyl)uréido]-4-hydroxyphénylacétamido péni cillanate. potassium. On prépare ce produit en remplaçant l'ampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-cd-t-)-a-amino-a-(4-hydroxyphényl)-acdtamido]pénicilla nique qu'on prépare à partir de d-a-(4-hydroxyphényl)glycinew par exemple au moyen des procédés connus en pratique, et de celui donné ci-dessus pour la d-&alpha;l;-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)gly- eint et l'acide d-&alpha;-amine-4-iodophénylacétique [appelée également d-a- (4-iodophényl) glycine. Exemple 27 6-d-&alpha;-[3-(2-furoyl)ureido]-3-hydroxyphénylacétamido pénicil lanate de potassium. On prépare ce produit en remplaçant 1' am- picilline du procédé de l'exemple 1 par un poids. équimolaire dta- cide 6-[d-(-)-&alpha;-amino-&alpha;-(3-hydroxyphényl)-acétamido]pénicillani- que que l'on prépare à partir de d-&alpha;-(3-hydroxyphényl)glycine, au moyen des procédé connue en pratique, par exemple le procédé décrit dans le brevet britannique n 991.586 et les procédés décrits ci-dessus pour la d-&alpha;-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl) glycine et la d-&alpha;-(4-iodophényl)-glycine. La d-&alpha;-(3-hydroxyphényl)glyeine est préparée au moyen des procédés connus en pratique et aussi, de préférence, par les procédés suivants 10 Dédoublement de l'acide dl-&alpha;-amine-3-méthoxyphénylacéti- que. L'acide dl-&alpha;-amino-3-méthoxyphénylacétique [A. H. Neims, D.C. Deluca, L. Hellerman, "Biochemistry", 5 (1), 203 (1966)] est dédoublé avec l'acide d-1O-camphresulfonique dans l'eau. On ajoute 33j41 g (0,182 mole) d'acide dl-a-amino-3-méthoxyphénylacétique à une solution de 46,4 g (0,2 mole) d'acide d-10-camphre sulfonique dans 135 ml d'eau entre 50 et 60 ". On filtre la solution et on conserve au réfrigérateur pendant 20 heures0 On recueille par filtration le précipité de d-10-caephre sulfonate d'amino acide0 Le sel est recristallisé plusieurs fois dans l'eau jusqu'à ce qu'un échantillon de l'amino acide régénéré à partir de ce sel ne montre plus de variation de la rotation optique. Ainsi après trois recristallisations dans l'eau, on obtient 3,7 g du d-10-camphre sulfonate d'acide d-&alpha;-amino- 3-méthoxyphénylacétique fondant entre 184 et 1850C en se décom- posant.Le sel (1,4 g) est dissout en chauffant dans environ 10 ml d'eau On ajuste le pH de la solution entre 5 et 6 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On laisse le produit se cristalliser, d'abord à la température ambiante, puis au bain de glace, et on obtient après filtration et séchage sous vide sur du pentoxyde de phosphore 0,36 g d'acide d-a-amino-3-métho- xyphényacétique fondant entre 178 et 181 C en se décompasant ; [&alpha;]24 D = -129,0 (C = 0,5, acide chlorhydrique 1N). The partie de l'amino acide est recristallisée dans l'eau et séchée sous vide sur du pentoxyde de phosphore ; le produit obtenu fond entre 180 et 1820C en se décomposant; [&alpha;[24 D = -1360 (0 = 0,08, acide chlorhydrique 1N0. Analyse pour C9H11NO301/30 : C, % H, % N, % Calculé : 57,74 6,28 7,48 Trouvé : 57,70; 57,76 6,23;6,18 7,21 Bromhydrate d'acide d-&alpha;-amino-3-hydroxyphénylacétique monohvdraté. On chauffe au reflux pendant 2 heures 2S9 g (0,016 mole) d'acide d-a-amino-3-méthoxyphénylacétique et 16 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Les matières volatiles sont- chassées sous pression réduite. On ajoute environ 15 ml d'eau au résidu et on chasse cette eau sous pression réduite. On répète cette opération une fois.On sèche le résidu sous vide pour éliminer toute l'eau0 Le résidu séché est recristallisé par dissolution dans du 2-propanol et par addition de "Skellysolve B" jusqu'au point de trouble Après séchage, on obtient 3,0 g de bromhydrate d'acide d-&alpha;-amino-3-hydroxyphénylacatique monchydraté, fondant entre 156 et 1620C en se décomposant ; [a]24 = -52 (C = 0,1, eau). Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désiré. Analyse poru C8M9NO3.ABR.H2O : C, % H, % N, % Calculé : 36,10 4,55 5t26 Trouvé O 37,03 5,12 20 Acide d-&alpha;-acétamido-3-nitrophénylacétique. On refroidit au bain de glace une 'suspension sous agitation de 49,8 g (0,254 mole) d'acide d-&alpha;-amino-3-nitrophécylacétique [P. Fries, K. Kjaer, "Acta Chimioa Scand." 17, 2391 (1963)] dans 500 ml d'eau et on ajoute une solution de 8,36 g (0,209 mole) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau, ce qui provoque la dissolution de la plus grande partie de la matière solide0 On ajoute immédiatement 42,7 g (0,418 mole) d'anhydride acétique, puis une solution de 25,1 g (0,627 mole) d'hydroxyde de sodium en quantité suffisante pour maintenir le pH à une valeur d'environ 7. On agite le mélange réactionnel au bain de glace pendant encore 15 minutes, on le filtre, puis on ajuste le pH à 1,8 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le produit cristallisé et on le lave à l'eau ; on obtient-25 g de produit fondant entre 172 et 1740C en se décomposant.On recristallize le produit deux fois dans un mélange à 1:1-d'éthanol à 95 % et d'eau et on obtient après séchage sous vide sur du pentoxyde de phosphore 11,8 g d'acide d-&alpha;-acétamido-3-nitrophénylacétique fondant entre 183 et 185 C ; [&alpha;]24 CD = -179,4 (C = 0,5, éthanol à 95 %). Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le composé désiré. Analyse pour C10H10N2)5 : C, % H, % N, % Calculé : 50,42 4,23 11,76 Trouvé : 50,56 4,,20 11,73 Acide d-&alpha;-acétamido-3-aminophénylacétique. On hydrogène une solution de 9 g (0,0378 mole) d'acide d-a-atétamido-3~nitrophényl- acétique dans 150 ml de méthanol en utilisant 0,6 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon, à une pression Initiale de 3,5 bars, sur un appareil d'hydrogénation de Paar pendant 30 minutes.On refroidit la bouteille d'hydrogènation avec un jet d'air pour maintenir la température en dessous de 400, On sépare le catalyseur par filtration, L'évaporation du filtrat donne un produit cristallisé, Deux recristallisations dans le 1 -propanol donnent 3,4 g d'acide d-&alpha;-3-aminophénylacétique fondant entre 200 et 201 C et en se décomposant ; [&alpha;]24 D - -174,4 (C = 0,5, eau) Analyse pour C10R12N2O3 3 C, % H, % N, N, % Calculé : 57,71 5,81 13,46 Trouvé : 57,78 5,97 137-35 Acide d-&alpha;-3-hydroxyphénylacétique. On refroidit à -5 C une solution de 2,1 g (0,01 mole) d'acide d-a-acétamido-3- aminophénlacétique dans 35 ml d'acide trifluoroacétique et on ajoute 0,69 g (0,01 mole) de nitrite de sodium solide0 Après agitation pendant 20 minutes à -5 , on ajoute 5 ml d'acide acétique. On agite le mélange entre 40 et 500 pendant 1,5 heure, puis on chauffe au bain-marie bouillant pendant une demi-heure. On verse le mélange réactionnel froid sur 30 g de glace pilée. Par distillation des matières volatiles sous pression réduite, on obtient en tant que résidu une huile visqueuse de couleur légèrement brune. Le résidu est additionné de 30 ml d'acide chlorhydrique 2N et chauffé au reflux pendant 1,5 heure. Les matières volatiles sont séparées sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on chasse cette eau sous pression réduite, ce qui provoque la cristallisation du chlorhydrate du produit. Le résidu est dissous dans une quantité minimale d'eau, le pH est ajusté à 4,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %. On filtre la solution et on conserve le filtrat au réfrigérateur, ce qui donne 0,43 g de cristaux d'acide d-a-amino-3-hydroxyphénylacétique, fondant entre 204 et 2060C en se décomposant. Le filtrat est concentré à sec et on ajoute une petite quantité d'eau au résidu cristallin, ce qui donne une seconde récolte (0,46 g) de l'amino-acide. Le filtrat de la seconde.récol-te,additionné de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré, est concentré à sec. Le résidu est dissous en chauffant dans une faible quantité d'eau, et par refroidissement, on obtient des cristaux de chlorhydrate d'acide d-&alpha;- amino-3-hydroxyphénylacétique monohydraté ; on obtient 0,5 g de produit fondant entre 150 et 1530C en se décomposant ; [&alpha;]24 D = -91,20 (C, = 0,5, eau). Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désiré. Analyse pour C8H9NO3.HCl .H2O C C % H % N % Calculé : 43,35 5946 6,32 Trouve : 42,7 5,6 6,17 Résidu : 1,45 % Les valeurs corrigées pour le résidu de 1,45 % sont les suivantes : C = 43,3 % ; H = 5,7 % ; N = 6,26 %. On rassemble les deux récoltes d'acide d-o-amino-3-hydroxy- phénylacétique et on les met en suspension dans un peu d'eau, on ajoute 2 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on évapore à sec la solution filtrée. On recristallise deux fois le résidu dans l'eau et on obtient 150 mg de bromhydrate d'acide d-a-amino-3-hydroxyphénylacétique monohydraté ; le produit fond entre 172 et 1750C ûn se décomposant. [a 24 - - 740 (C = 0,1, eau). Le spectre nfrarouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec la structure attribuée, Analyse pour C8H9NO3.BBr.H2O : C % H % N % Calculé : 58,10 4,55 5,26 Trouvé : 36,20 4,62 5,32 3.On refroidit à 50 une solution de 38,4 g (0,1845 mole) d'acide d-a-acétamido-3-aminophénylacétique dans 600 ml d'acide trifluoro-acétique préparé entre 15 et 200 et on ajoute 13 g (0,1845 mole) de nitrite de sodium à 98 % par portions pendant une période de temps de 10 minutes , tout en agitant à -5 . Après agitation pendant encore 25 minutes on ajoute 90 ml d'acide acétique entre -5 et 0 . On chauffe le mélange entre 45 et 500 pendant 1,5 heure (dégagement de gaz), on chauffe au reflux pendant une demi-heure, on refroidit, et on verse sur 500 g de glace pilée. On chasse les matières volatiles sous pression réduite. Le résidu est chauffé au reflux avec 400 ml d'acide chlorhydrique 2N pendant une heure. Par concentration à un faible volume, on obtient le chlorhydrate cristallin. Le produit séché (27 g) est recristallisé dans de l'acide acétique contenant de l'eau (150 ml d'acide acétique plus 7 ml d'eau), et on obtient 21 g de chlorhydrate d'acide d-&alpha;-amino-3-hydroxyphénylacétique monohydraté; le produit fond entre 149 et 1520C en se décomposant ; [&alpha;]24 C = - 1030 (C = 0,5,eau). Exemple 28 3- (2-furoyl)uréidoj- (3-et- 4-acétamido)-phényl acétamido pénioillanate de potassium. Ces deux produits sont préparés en remplaçant l'ampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire des acides 6-[d-&alpha;-amino-(3- et 4-acétamido)phénylacétaido]pénicillaniques qui sont préparés à partir des acides d-a-amino-3- et 4-acétamidophénylacétiques comme indiqué ci-dessus et comme cela est connu en pratique. Les acides d-a-amino-3- et 4-acétamidophénylacétiques nécessaires sont préparés chacun au moyen des procédés connus en pratique, de mgme que, de préférence, au moyen des procédés suivants A. Acide d-a-acétamido-phénylacétique On refroidit entre O et 50 une suspension de 50 g (0,331 mole) de d-(-)-2-phénylglycine dans 700 ml d'eau et on ajoute 13,2 g (0,331 mole) d'hydroxyde de sodium en agitant pour obtenir une solution. On ajoute rapidement en une seule fois 67,5 g, (0,662 mole) d'anhydride acétique à la solution énergiquement agitée qui a été initialement refroidie entre O et 50, au moyen d'un bain de refroidissement de sel et de glace.Cette opération est immédiatement suivie de l'addition d'une solution de 39,7 g (0,993 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau, en un courant rapide provenant d'un entonnoir à robinet. La température s'élève à un maximum d'environ 250. La solution est agitée pendant encore 15 minutes au bain de refroidissement, puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est recueilli par filtration, lavé sur le filtre avec de l'eau et recristallisé dans un mélange à 1:1 d'éthanol à 95 % et d'eau ; on obtient 46,0 g (rendement de 72 %) de produit fondant entre 186 et 1880 [a]24 = -217,90 (C = 1, Ethanol à 95 %).Ce composé est mentionné dans Oeil. 14, 591 Acide-d-a-acétamido-4-nItrohénvlacétique On ajoute lentement 2b g (0,104 mole) d'acide d-a-acétamidophénylacétique à 50 ml d'acide sulfurique concentré , en refroidissant dans la mesure nécessaire pour maintenir la température entre 20 et 250. On agite le mélange pendant environ 20 minutes jusqu'à ce que la majeure partie de la matière solide soit dissoute. On ajoute goutte à goutte au mélange sous agitation 9,7 ml (0,208 mole) d'acide nitrique (90 %, d = 1,5 ) à un débit tel que le bain de refroidissement de sel et de glace soit maintenu dans la gamme de températures de O à -5 . On agite le mélange réactionnel entre -5 et -100 pendant encore 30 minutes, puis on le verse sur environ 300 g de glace pilée. On recueille par filtration le produit blanc cristallisé, on le lave avec de liteau et on le re cristallise trois fois dans un mélange à 1:1 d'éthanol à 95 % et d'eau ; le produit fond entre 180 et 1820C en se décomposant rendement : 11,5 g (46,4 %). Une autre recristallisation dans l'acétate d'éthyle ne modifie pas le point de fusion [&alpha;]24 D - - 206,40 (C = 0,5, éthanol à 95 %). Analyse pour C10H10N205 : C % H % N % Calculé : 50.42 4,23 11,76 Trouvé : 50,14 4,07 11,96 Acide d-&alpha;-acétamido-4-aminophénylacétique On hydrogène une solution de 15 g (0,063 mole) d'acide d-&alpha;-acétamido-4-nitrophénylacétique dans 250 ml d'éthanol à 95 % en présence de 0,6 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon, sur un appareil d'hydrogénation de Paar, à une pression initiale de 3,5 bars pendant 64 minutes. Le produit se sépare par cristallisation du mélange d'hydrogénation. On ajoute environ 200 ml d'eau, on chauffe le mélange pour dissoudre le produit et on sépare le catalyseur par filtration. Par refroidissement du filtrat, on obtient 9,9 g de produit fondant entre 192 et 1950C.Le produit est recristallisé quatre fois dans un mélange à 1:1 d'éthanol à 95 % et d'eau ; on obtient 4,8 g de produit fondant entre 207 et 2090C en se décomposant ; [aJ24=0 Analyse pour C10H12N203 : C % N % N % 57,71 5,81 13,46 57,61 5,67 13,18 et 57,64 Acide d-&alpha;-amino-4-acétamidophénylacétique On chauffe au reflux pendant 2 heures 39,2 g (0,188 mole) d'acide d-&alpha;-acétamido-4-aminophénylacétique dans 400 ml d'acide chlorhydrique 2N . On concentre le mélange à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'eau et on concentre de nouveau la solution à sec. On répète cette opération une fois . On délaie le résidu cristallisé avec du 2-propanol, on filtre, on lave encore avec du 2-propanol, et,après séchage à l'air, on obtient 47 g du chlorhydrate d'acide d-&alpha;-amino-4-aminophénylacétique. On ajuste à un pH de 4,8, avec de l'hydrozyde de sodium. à 20 %, 10 g du chlorhydrate dans 40 ml d'eau. Des cristaux d'acide d-&alpha;-amino-4-aminophénylacétique se séparent. On ajoute 10 mI d'acide thio-acétique à la solution obtenue en ajoutant encore 160 ml d'eau. On agite le mélange pendant 17 heures à 240 sous une atmosphère d'azote. On concentre le mélange réactionnel contenant une certaine quantité du produit cristallisé, à la moitié de son volume initial, et on obtient 4,5 g de produit. Le produit brut est mis en suspension dans l'eau, la suspension est ajustée à un pH de 4,6 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %, elle est chauffée à 950, traitée au carbone, et on laisse le produit se cristalliser au réfrigérateur pendant une nuit. La masse gélatineuse obtenue est divisée par chauffage. La matière solide est séparée par filtration ; on obtient 0,2 g de substance fondant entre 203 et 206 C en se décomposant. Le filtrat est dilué avec un volume égal d'éthanol à 95 % et on obtient 1,4 g d'acide d-&alpha;-amino-4-acétamidophénylacétique fondant entre 214 et 21500 en se décomposant ; [&alpha;]24 D - - 133,40 (C = 0,5, acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C10H12N2O3 : C % E i N % Calculé : 57,71 5,814 13,46 Trouvé : 56,80 et 5,84 et 13,62 56,72 5,89 H2O = 1,32 % Les valeurs trouvées, corrigées pour la teneur en eau de 1,32 % , sont les suivantes : C = 57,52 % ; H = 5,71 % N = 13,80 . B. Acide d-a-amino-3-aminophéaylacétique On prépare une solution de 9,8 g (0,05 mole) d'acide d-&alpha;-amino-3-nitrophénylacétique [P. Friio et A. Kjaer, "Acta Chimica Scand." 17 , 2391 (1963) ; brevet britannique N 1.033.257 dans 200 ml d'eau, en ajustant le pH du mélange à 9,3 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On hydrogène la solution pendant une heure en présence de 0,4 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon, sur un appareil d'hydrogénation de Paar, à une pression initiale de ,,5 bars. On refroidit le récipient dans la mesure nécessaire pour empecher la température de monter au-dessus de 30 C.Au bout d'une heure, on ajoute encore 0,4 g de; catalyseur et on continue l'hydrogénati,on pendant encore 1 heure. On effectue trois opérations ampplémentaires, ce qui hydrogène un total de 39,4 g du composé nitro. L'addition de la seconde quantité de catalyseur est omise dans les autres opérations et on utilise un temps d'hydrogénation d'environ l heure. Chaque essai est filtré pour éliminer le catalyseur, les filtrats sont rassemblés et concentrés à un faible volume jusqu'à ce que la cristallisation du produit soit déclenchée. Le concentré est dilué avec environ 5 volumes d'éthanol à 95 %, le mélange est conservé pendant une nuit au réfrigérateur et le produit est filtré et encore lavé par délayage avec de l'éthanol à 95 %. Après séchage à l'étuve à vide pendant 3 heures à 400, puis sous vide sur du pentoxyde de phosphore pendant 64 heures, on obtient 25,7 g d'acide d-a-amino-3-aminophénylacétique fondant entre 188 et 181 , [&alpha;]24 D = -139,0 (C = 1dans l'acide chlorhydrique). La préparation de ce composé a été décrite par P. Friis et A. Kjaer, "Acta Chimica Scand. 17, 2391 (1963). Acide d-a-amino- 3-acétamidophénylacétique On agite pendant 16 heures sous une atmosphère d'azote un mélange de 5 g (0,0301 mole) d'acide d-cr;-amino-3-aminophénylacé- tique et 5 ml d'acide thio-acétique dans 100 ml d'eau. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant une demi-heure, puis on le concentre sous pression réduite à un faible volume. Par refroidissement du concentré, le produit commence à cristalliser. On dilue le concentré avec de l'éthanol à 95 % et,après refroidissemant au bain de glace, on filtre le produit et on le lave avec de l'éthanol à 95 % ; onobtientl,8 g de produit. On dilue encore le filtrat avec de l'éthanol à 95 % et on obtient une quantité supplémentaire de 2,3 g de produit. On rassemble les deux récoltes de produit, on les dissout en chauffant dans une petite quantité d'eau, on concentre légèrement la solution et on la dilue avec un grand volume d'éthanol à 95 %.La récolte initiale de matière solide est séparée par filtration et le filtrat est conservé au réfrigérateur pendant 16 heures pour donner, après séchage à 65 tnGant 3 heures sous vide sur du pentoxyde de phosphore, O Calculé : 57,7 5,81 - 13,5 Trouvé : 47,29 6,79 11,21 H20 = 18, 3 % Après correction pour la teneur en eau de 18,3 %, les valeurs trouvées sont les suivantes : C = 57,9 %; H = 5,83 % N = 13,7 . EXEMPLE 29 6-{d-&alpha;-(2-furoyl)urédio]-3-aminophénylacétamide pénicile de potassium. On prépare ce produit en remplaçant l'ampicilline de l'exem- ple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-[d-&alpha;-amino-3-aminophényl- acétamidoj-pénicillanique qui est préparé soit au moyen du procédé du brevet britannique N 1.033.257, soit à partir de 2-(3-aminophényl)-glycine par le procédé d'acylation décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3.140.282. EXEMPLE 30 En remplaçant la d-a-aminobenzylpénicilline utilisée dans l'exemple 5 par 56 millimoles de d-a-amino-sulfamylbenzylpénicilline, de d-a-amino-p-chlorobenzylpénicilline, d-&alpha;-amino-p-méthoxybenzylpénicillin,e d-&alpha;-amino-p-diéthylaminobenzylpénicilline. d-&alpha;-amino-p-trifluorométhylbenzylpénicilline, d-&alpha;-amino-2,4-dibromobenzylpénicilline, d-a-amino - o-nitrobenzylpénicilline d-&alpha;-amino-m-méthylbenzylpénicilline, d-&alpha;-amino-m-1odobenzylpénicilline, d-&alpha;-amino-o-acétamidobenzylpénicilline, d-&alpha;-amino-2,6-dichlorobenzylpénicilline, d-&alpha;-amino-o-chlorobenzylpénicilline, et d-&alpha;-amino-2-chloro-6-fluorobenzylpénicilline, respectivement, on obtient les pénicillines suivantes sodium-d-a- (3-benzoyluréido )-p-sulfamylbenzylpénicilline, sodium-d-&alpha;-(3-benzoylurédio)-p-chlorobenzylpénicilline, sodium-d-a-(3-benzoyluréido3-p-méthoxybenzylpénicilline, sodium-d-a- (3-benzoyluréido )-p-diéthylaminobenzylpénicilline, sodium-d-&alpha;;-(3-benzoylurédio)-p-trifluorométhylbenzylpénioilline, sodium-d-&alpha;-(3-benzoylurédio)-2,4-dibromobenzylpénicilline, sodium-d-a-t3-benzoyluréido3-o-nitrobenzylpénicilline, sodium-d-a-(3-benzoyluréido)-m-méthylbenzylpénicilline, sodium-d-a-(3-benzoyluréido3-o-iodobenzylpénicilline, sodium-d-a-(3-be,zoyluréido)-o-acétamidobenzylpénicilline, sodium-d-&alpha;-(3benzoylurédio)-2,6-dichlorobenzylpénicilline, sodium-d-&alpha;-(3-benzoylurédio)-o-chlorobenzylpénicilline, et sodium-d-&alpha;-(3-benzoylurédio)-2-chloro-6-fluorobenzylpénicilline, respectivement. EXEMPLE 31 6-(d-a-[3-(2-furoyl)uréido]-2-thiénylacétamido)-pénicillanate de sodium On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 15 g (0,037'mole) de trihydrate d'acide 6-(d-a-amino3-thiénylacétamido)pénicillanique, 7,9 ml (0,056 mole) de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaire en poudre (Linde' 4A), et 250 ml de chlorure de méthylène. Les tamis moléculaires sont séparés par filtration. On ajoute de l'isocyanate de2-furoyle tNaito et Collaborateur , J. Antibitics (Tokyo), Séris A, 18(4) 145-1 57 (1965)3 et on agite le mélangé à la température ambiante pendant une heure. On ajoute 300 ml d'eau au mélange réactionnel et on chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite. On verse une couche d'acétate d'éthyle sur le rési résidu aqueux et on acidifie avec dé l'acide phosphorique à 42 %. On effectue deux autres extractions à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant la nouvelle pénicilline sous la forme de l'acide libre sont lavés trois fois avec de l'eau et extrait trois fois avec une solution de 3,1 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau. Les produits rassemblés d'extraction au bicarbonate sont lavés trois fois avec de l'acé- tate d'éthyle, on verse une couche d'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. La phase aqueuse est encore extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant la nouvelle pénicilline sous la forme de 1'acide libre sont lavés plusieurs fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et traités avec un équivalent de 2-éthylhexanoate de sodium dans le 1-butanol (solution à 50 %). Le solide est recueilli par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le produit est dissous dans du 2-propanol contenant de l'eau et on ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'au point de trouble. Après conservation pendant une nuit au réfrigérateur, on filtre le produit cristallisé et on le triture avec du 2-propanol.Le produit est séché à l'air puis on le sèche dansrune étuve à vide à 600C pendant trois heures et on obtient 2,9 g de 6-(d-a-[3-(2-furoyl) uréidol-2-thiénylacétamido)pénicillanate de sodium qui fond entre 192 et 1940C en se décomposant. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le composé désiré. La concentration inhibitrice minimale (C.I.M.) de ce produit en microgramme/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeniginosa est déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 1 6 pg/ml ; dans la mOme expérience, la C.I.M. de l'ampicilline'de sodium est trouvée égale-à 125 Ag/ml. 6-{d-&alpha;-[3-(2-furoyl)urédio]-3-chloropyhénylacétamido]péni- cillanate de potassium On prépare ce produit en remplacent ltampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-td-(-)- &alpha;-amino-3-chlorophénylacétamide[-pénicillanique qui est préparé lui-même au moyen des procédés connus en pratique et aussi, de préférence, au moyen des procédés suivants Acide dl-a-amino- 3-chlorohénylacétigue On ajoute une solution de 250 g de m-chlorobenzaldéhyde dans 1,5 1 d'éthanol à 95 % , en une seule fois, à une solution sous agitation de 123 g de cyanure de sodium, 515 g de cabonate d'ammonium, et 1,5 1 d'eau. On agite le mélange à 500 pendant 120 heures.On acidifie le mélange réactionnel refroidi à un pH égal à 2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré, et on agite pendant une heure. On recueille l'hydantoïine par filtration, on la lave à l'eau froide et on la sèche par succion sur le filtre. On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de lthydantoine brute obtenue dans les deux essais et 4 litres d'hydroxyde de sodium à 10 %. On traite la solution au charbon et on la neutralise à un pH égal à 7 avec de l'acide acétique. On recueille la matière solide par filtration, on la lave avec de lteau et on la sèche sur le filtre. On acidifie à un pH égal à 2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré une suspension du produit dans 4 litres d'eau. Après agitation pendant 1,5 heure on sépare la matière insoluble par filtration et on ajuste à 7 le pH du filtrat avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %. On recueille le précipité par filtration et on le sèche sous vide 9 750 pendant 18 heures- et on obtient 311 g dtacide dl-a-amino -3-chlorophénylacétique ; cet acide fond entre 266 et 269 C en se décomposant. Acide dl-&alpha;-formamido-3-chlorophénylacétique On ajoute 1,33 litre d'acide formique à 100 g d'acide dl-aamino-3-chlorophénylacétique, on chauffe le mélange réactionnel à 500C et on ajoute goutte à goutte 483 ml d'anhydride acétique. Après conservation pendant une nuit, on recueille l'acide dla-formamido-3-chlorophénylacétique par filtration et on le lave avec de l'eau ; le rendement est de 97 g. Acide d-(-)-&alpha;-amino-3-chlorophénylacétique On rassemble avec 4 litres de méthanol 721 g d'acide aformamido-3-chlorophénylacétique et 1 kg de déhydroabiétylamine. Après conservation au réfrigérateur pendant deux heures, on recueille par filtration le sel cristallisé. On recristallise le produit dans un mélange de méthanol et d'eau ; le rendement est de 598 g , [a3250= -2250 (C = 0,4, méthanol). On délaie le sel dans 2 litres de méthanol et 2 litres de solution saturée de bicarbonate de sodium. On dilue le mélange avec 2 litres d'eau, on verse une couche de méthyl-isobutyl-cétone et on agite énergiquement. On sépare la phase aqueuse et on acidifie à un pH égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille l'acide par filtration et on le sèche. Le produit séché est mélangé avec 2 litres dtacide chlorhydrique 6N et 759 ml de méthanol, on chauffe le mélange pendant deux heures, puis on filtre. On ajuste à 5 le pH de la solution avec de l'hydroxyde d'ammonium.On recueille la substance solide par filtration et on la lave à liteau et à l'acétone ; on obtient 112 g d'acide d-(-)-&alpha;-amino-3-chlorophénylacétique ; [&alpha;[23 D = -125 (C=0,4, acide chlorhydrique 1N). Chlorvdrate du chlorure de d- (- )-&alpha;-amino-3-chlorophényl- acétv.l- On ajoute 36,5 g de pentachlorure de phosphore à une suspension sous agitation de 25 g d'acide d-(-)-&alpha;-amino-3- chlorophénylacétique dans 375 ml de chlorure de méthylène à 20. Après agitation entre O et 20 pendant 1,5 heure, on recueille par filtration le chlorhydrate de chlorure de d-(-)-a-amino 3-chlorophénylacétyle obtenu, on le lave au chlorure de méthylène et au "Skelly Solve B", et on le sèche sous vide jusqu'à poids constant, le rendement est de 17,0 g. ss-naphtalènesulfonate d'acide 6-[d-(-)-&alpha;-amino-3-chloro- phénylacétamido]pénicillanique On ajusts un pH de 6,5, avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %, une suspension de 32,4 g (0,150 mole) d'acide 6-aminopénicillanique. On dilue la solution limpide obtenue avec 1280 ml de tétréhydrofuranne, puis on ajuste son pH à 3,5 avec de l'acide chlrhydrique 6N. Le mélange rapidement agité est refroidi à - 400 et on ajoute en une seule fois 17,0 g (0,0708 mole) de chlorhydrate de chlorure de d-(-)-&alpha;-3-chlorophénylacétyle. On retire le bain de refroidissement et on amène la température du mélange réactionnel à 0 en 40 minutes. On ajuste. à 4,5 le pH du mélange et on sépare la matière solide par filtration, le gateau de filtre étant lavé avec 300 ml d'eau. On ajuste le pH du filtrat à 7,0 avec de l'hydroxyde de soium à 20 % et on chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite, sur un appareil rotatif d'évaporation instantannée. On filtre le concentré aqueux. On ajuste le pH du filtrat à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait deux fois avec de la méthyl-isobutyl-cétone. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 4,5 avec de la triéthylamine, on verse une couche de 150 ml de méthyl-isobutyl-cétone et on traite avec 37,2 ml d'une solution aqueuse à 43 % d'acide ss-naphtalènesulfonique. Après agitation entre O et 20 pendant deux heures, on recueille par filtration le produit cristallisé, à savoir le ss-naphtalènesulfonate de l'acide 6-[d-(-)-a-amino3-chlorophénylacétamido]pénicillanique, on le lave avec de l'eau et on le sèche à l'air ; on obtient 11,2 g de produit fondant entre 1900 et 2000C en se décomposant, après entre préalablement ramolli et avoir pris une teinte foncée au-dessus d'environ 1750. Le spectre infrarouge est compatible avec le ss-naphtalènesulfonate d'acide 6-[d-(-)-&alpha;-amino-3-chlorophényl acétamido]pénicillanique. Acide 6-[d-(-)-a-amino-3-chlorophénylacétamidoapénicilla- nidue -' On ajuste à 7,5 avec de la triéthylemine la pH d'une suspension de 27,3 g de ss-naphtalènesulfonate d'acide 6-(d-(-) &alpha;-amino-3-chlorophénylacétamido]pénicillanique dans 500 ml d'eau, et on agite pendant une heure. Ensuite, on ajuste lentement le pH du mélange à 4,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on agite pendant 2 heures à 00. On recueille par filtration le produit cristallisé, on le lave avec de l'eau, on le sèche à l'air puis on le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore ; le rendement est de 12,3 g.On ajuste à un pH de 1,5 à 1,6 avec de l'acide chlorhydrique 6M une-suspension de 12 g-du produit dans un litre d'eau. On filtre le mélange deux fois; la seconde fois sur de la terre de diatomée ("Super Cel") pour éliminer la matière insoluble. On ajuste à 4,3 le pH du filtrat limpide avec de l'hydroxyde de sodium à 20 % et on agite à 20 pendant deux heures. On recueille les cristaux d'acide 6-[d-(-)-&alpha;-amino-3-chlorophénylacétamido]pénicillanique par filtration, on lave avec une petite quantité d'eau et, on sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore ; on obtient 7,0 g de produit fondant entre 203 et 2040C en se décomposant, après avoir pris une teinte foncée ; 230 + 261,90 (C = 0,5, D- = acide chlorhydrique &commat;,îN. Analyse pour C16H18CIN3O4S : C % H % N % Calculé . 50,06 4,73 10,92 Trouvé : 50,00 4,76 10,5 Ce composé est également appelé acide 6-R-&alpha;-amino-3- chlorophénylacétamido]pénicillanique dans la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog, "Experientia, XII(3), 81-g4 (15 Mars 1956) ; Toutes les pénicillines "d" décrites ici sont des pénicillines "R" dans le système de Cahn et Collaborateurs. EXEMPLE 3-3 6-{d-&alpha;-[3-(2-furoyl)uréido]-3-fluorophénylacétamido} péni- cillanate de potassium On prépare ce produit en remplaçant l'ampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-[d-(-)-a-amino-3-fluorophénylacétamidc ]-pénicillanique qu'on prépare lui-mame au moyen des procédés connus en pratique ainsi, que, de préférence, au moyen des procédés suivants Acide dl-a-amino- 3-fluorohénylacétique On ajoute une solution de 62,0 g de m-fluorobenzaldéhyde dans 200 ml de méthanol à une solution sous agitation de 24,5 g de cyanure de sodium, 29,5 g de chlorure d'ammonium, 25 ml d'hydroxyde d'ammonium et 100 ml d'eau à la température ambiante. On agite le mélange à 380C pendant 2 heures. On chasse le méthanol sous pression réduite. On extrait le résidu avec 2 portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau. On ajoute goutte à goutte à la phase d'acétate d'éthyle, tout en agitant énergiquement 50 ml d'acide chlorhydrique 6N à la température ambiante. La solution est placée sous vide ( trompe à eau) et on ajoute goutte à goutte 250 ml d'acide chlorhydrique à 6N. On chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 heures, on agite pendant 13 heures et on ajuste le pH à 4,8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré tout en refroidissent au bain de glace.On verse la phase aqueuse par décantation et on triture le précipité de consistance gommeuse avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu, à savoir l'acide dl-e-amino-3-fluorophényl- acétique, est recueilli par filtration et séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore; on obtient 8,6 g de produit fondant entre 200 et 2030C , (sublimation). Une seconde récolte de produit se sépare des filtrats ; on obtient 2,0 g de produit fondant entre 245 et 2500C(sublimation). Acide dl-a-formamido-3-fluorophénylacëtique On chauffe à 500 une solution partielle de 35 g d'acide dl-a-amino-3-fluorophénylacétique dans 356 ml d'acide formique à 88 % et on ajoute goutte à goutte 119 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange pendant 17 heures entre 50 et 600 et on refroidit, Le produit, à savoir l'acide dl-a-formamido-3- fluorophénylacétique, est recueilli par filtration et séché sous vide. On obtient 38,5 g de produit fondant entre 207 et 2090C en se décomposant. Acide d-&alpha;-formamido-3-fluorophénylacétique On ajoute 3,0 g d'oxydase d-amino-acide extraite derognons de porcs (Nutritional Biochemicals Corp), à une solution de 20 g d'acide dl-a-formamido-3-flyorophénylacétique dans 4 litres de tampon de phosphate à un pH égal à 7. On maintient le mélange à 370 pendant 19,5 heures. On ajuste son pH à 5,0 avec dd l'acide acétique, on ajoute 5 g de carbone, on chauffe à 600 pendant une demi-heure, et on filtre. On ajuste à 2 le pH du filtrat avec de l'acide phosphorique à 40 % et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé à liteau et concentré à sec en donnant 10,0 g de produit fondant entre 190 et 1,920 ; 240 D = - 161,00 (C = 1,0, méthanol).Le produit est de nouveau traité avec de l'oxydace de d-amino-acide de rognone de porcs (1g) dans 500 ml de tampon au phosphate à un pH égal à 7 et on traite le produit comme ci-dessus. Après recrrstallisation du produit dans le méthanol, on obtient 5,7 g d'acide d-a-formamido-3-fluoro- phénylac étique ; [&alpha;]24 D = - 178,00 (C 1,0, méthanol). Acide d-a-amino- 3-fluorohénvlacétique On chauffe au reflux pendant une demi-heure une suspension d'acide d-&alpha;-formamido-3-fluorophénylacétique (9,48 g) dans 100 ml d'acide chlorhydrique 6N. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, on le filtre et on ajuste son pH à 3,8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. Après agitation pendant 10 minutes, le produit, à savoir l'acide d-a-amino-3-fluorophényl acétique, est recueilli par filtration et séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore ; on obtient 6,63 g de produit fondant entre 249 et 2500 ; [a]240= - 1100C (C = 1,0, acide chlorhydrique 1N)-. Acide d-&alpha;-(carbobenzoxyamino)-3-fluorophénylacétique On ajoute 11,2 g de chlorure de carbobenzoxy à 4,9 g d'acide d-a-amino-3-fluorophénylacétique partiellement dissous dans 300 ml d'eau à un pH égal à 10 (on utilise une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %) à 00. Le mélange énergiquement agité est maintenu à un pH égal à 10 par addition d'hydroxyde de sodium à 10 fo. Il se forme une gomme blanche. Au bout d'une heure,le mélange réactionnel est extrait une fois avec de l'éther. On verse une couche d'acétate d'éthyle sur la phase aqueuse et on acidifie à un pH égal à3 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On effectue trois autres extractions à l'acétate d'éthyle.Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, le solvant est chassé sous pression réduite, l'huile résiduelle obtenue est solidifiée avec du "Skelly Solve 3", recueillie par filtration, et séchée sous vide sur du pentoxyde de phosphore ; on obtient 4,3 g d'acide d-a-(carbobenzoxyamino)-3- fluorophénylacétique, fondant entre 117 et 1190C, [aj24- - 800 (C = 1,0, méthanol). Acide 6-(d-&alpha;-amino-3-fluorophénylacétamido)pénicillanique On ajoute du chloroformiate d'éthyle (1,53 g) à une solution de 4,2 g d'acide d-&alpha;-(carbobenzoxyamino)-3-fluorophénylacétique et 1,94 ml de triéthylamine dans 70 ml de tétrahydrofuranne à -50. Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute en une seule fois une solution de 3,03 g d'acide 6-amino-pénicillanique et 1 , 94 ml de triéthylamine dans 70 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 50 %. On agite le mélange pendant une demi-heure à 00, puis on retire le bain de glace pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel avec 250 ml d'eau et on chasse le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite. On ajoute au-résidu 350 ml d'acétate d'éthyle et 7 ml-d'aeide-phos- phorique à 42 %. On effectue deux autres extractions avec des volumes due 250 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est solidifié avec du "Ske1'y Solve B", recueilli par filtration et séché sous gide sur du pentoxyde de phosphore pour donner 4,8 g d'acide 6-[d-a-(carbobenzoxyamino)- 3-fluorophénylacétamido]-pénicillanique. La carbobenxoxy pénicilline est dissoute dans 50 ml de bicarbonate de sodium à 3 6, plus 50 ml de dioxane et elle est hy drogénd en présence de 4,8 g de palladium à 30 % fixé sur de la terrs de diatomée pendant 25 minutes sur un appareil d'hydrogénation à basse pression de Paar. On ajoute de l'acide phosphorique à 42 % au mélange d'hydrogénation pour coaguler le catalyseur. On filtre le mélange, on ajoute de la méthyl isobutyle cétone ou filtrat et on filtre de nouveau le mélange pour éliminer la totalité du catalyseur. On sépare la phase aqueuse, on ajuste son pH à 4,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %,et on chasse le dioxane par distillation sous pression réduite.On ajuste de nouveau le pH du concentré à 4,5, on ajoute du 2-propanol, et on obtient par concentration un précipité gélatineux que l'on recueille par filtration et qu'on lave avec de l'éther; rendement : 13,8 gO On agite le produit brut avec 5 ml d'eau pendant 30 minutes, on recueille par filtration et on sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore ; le rendement est de 700 mg. Le spectre infra-rouge et le spectre à résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec l'acide 6-(d-&alpha;-amino-3-fluorophénylacétamido)pénicillanique. Exemple 34 6-(d-&alpha;-[3-(5-nitro-2-furoyl)uréido]phénylacétamido)pénicil- lanate de sodium. A. Isocyanate de 5-nitro-2-furoyle. On ajoute 17,4 ml de chlorure d'oxalyle à une suspension sous agitation de 31 ,9 g de 5-nitro-2-furamide ("Beil". 18, 288) dans 200 ml de 1,2-dichloroéthane. On doit prendre des précautions pour exclure l'humidité pendant toute l'expérience0 On chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. Après avoir chassé le solvant par distillation, on obtient 30 g d'isocyanate de 5-nitro-2-furoy sous la forme d'uneuile qui se cristallise rapidement; les cristaux fondent entre 53 et 55 1 Le spectre infra-rouge (chlorure de méthylène) est conforme au produit désiré et montre une absorbption caractéristique à 2250 -1 (isocyanate)0 3. Réaction avec l'ampicilline.On ajoute 11,3 g d'isocyana te de 5-nitro-2-furoyleà la solution dans le chlorure de méthylène du sel de triéthylammonium d'ampicilline préparé à partir de 22,7 g de trihydrate d'ampicilline, 11,8 ml de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 300 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute 300 ml d'eau et on chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite. On verse sur le résidu aqueux une couche d'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. On effectue deux autres extractions de la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés deux fois à l'eau puis extraits trois fois avec une solution de 4,7 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau. Les produits rassemblés d'extraction au bicarbonate sont lavés deux fois à l'acétate d'é thyle, acidifiés avec de l'acide phosphorique à 42 % et extraits trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant l'acide libre de pénicilline sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés sur du suflate de sodium, filtrés et traités avec 18,6 g d'une solution à 50 % de éthyle hexanoate de sodium dans le 1-butanol, pour donner tout d'abord une huile qui cristallise. Le produit est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché à l'air ; rendement : 22 g. Le produit est délayé avec de l'éther anhydre, filtré et dissout dans l'eau. On verse sur la solution aqueuse une couche d'acétate d'éthyle et on acidife avec de l'acide phosphorique- à 42 %. On effectue deux autres extractions à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éhyle sont lavés plusieurs fois à l'eau puis agités pendant 15 minutes avec 11,0 g de carbone décolorant et de sulfate de sodium anhydre. On filtre le mélange et on traite le filtrat avec une quantité équivalente d'une solution à 50 % de 2-éthyl- hexanoate de sodium dans le 1-butanol. Le produit cristallisé, à savoir le 6-(d-a-[3-(5-nitro-2-furoyl)uréido]phénylacétAmido) pénicillanate de sodium, est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché sous vide ) 600 pendant 3 heures.On obtient 14,2 g de produit fondant entre 215 et 2200 en se décomposant, après avoir pris une couleur foncée. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont conformes au 6-(d-a-[3-(5-nitro-2-furoyl) uré ido ]phé nylacét amido )pé nicillinate de sodium. La concentration inhibitrice minimale (OIM) de ce produit Rg/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aeruginosa a été déterminée par incubation à 370C dans du bouillon nutritif par doubledilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 63 g/ml ; dans la même expérience, la CIM pour l'ampicilline sodium est trouvée égale à 125 g/ml. Exemple 35 - 6-[d-&alpha;--(3-acryloxyuréido)-phénylacétamido]-pénicillanate de potassium. On ajoute 100 ml (environ 6 g d'isocyanate d'acryloyle) d'une solution à environ 6 à 8 % d'isocyanate d'acryloyle dans du n-pentane[préparée en utilisant du n-pentane en tant que solvant) au moyen du procédé de Lieser, Kemmner, "Ber", 84, 4 (1951)], à une solution dans le chlorure de méthylène, refroidie à la glace, du sel de triéthylammonium d'ampicilline préparé à partir de 20,2 g de trihydrate d'ampicilline, 10,5 ml de triéthylamine, 45 g de tamis moléculaires en poudre et 600 ml de chlorure de méthylène. Au bout de,15 minutes, on retire le bain de glace et on continue d'agiter pendant 1 heure.On ajoute 300 ml itean-au mélange réactionnel et on chasse le chlorure de méthylène par dis tillation sous pression réduite. On verse une couche d'acétate d'éthyle sur le concentré aqueux et on acidifie avec-de l'acide, phosphorique à 42 %. On effectue deux autres extractions de la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés trois fois à l'eau, séchés sur du sulfate de sodiums filtrés et traités avec 19 ml (0,05 mole) de -éthylhexanoate de potassium dans du 1-butanol, pour donner un solide cristallisé.Le produit, à savoir le 6-[d-a-(3-acryloyluréi do)phénylacétamido]-pénicillanate de potassium est. recueilli par filtration et lavé sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et un peu d'acétone; on obtient 19,2 g de produit fondant entre 230 et 23100 en se décomposant. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont conformes au 6-[d-a-(3 acryloyluréido)phénylacétamido]pénicillinate de potassium. La concentration inhibitrice minimale (CIM) de ce produit en g/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aerugionsa est dé terminée par incubation pendant une nuit à 37 C dans du bouillon nutritif par double dilution en série dans des tubes et elle est trouvée égale à 8 g/ml ; dans la même expérience, la CIM pour l'ampicilline sodium est trouvée égale à 125 g/ml. Le tableau suivant donne les concentrations inhibitrices mi nimales (CIM) en g/ml vis-à-vis de cinq souches de Pseudomonas seruginosa pour l'ampicilline sodium, la carbénicilline dissodique ("PYOPEN") et certains des composés décrits dans les exemples précédents, comme déterminé sur des plaques de gelose nutritive après incubation pendant 24 heures à 3700 Concentration inhibitrice minimale N de la Ampicil- Carbéni- Composé de l'exemple né souche line cilline 5 10 Il 1 14 2 4 A-9843 500 32 4 4 2 - 4 8 16 8 A-9923 500 63 4 8 2 4 4 16 16 A-9930 16 16 2 4 2 4 2 16 4 A-15150 > 500 63 4 8 2 4 8 32 63 A-15194 500 250 32 32 16 32 32 63 63 Dans une expérience dans laquelle la concentration inhibitri ce nimale vis-à-vis d'une souche de faeudomonae a ruginosa pour l'am picilline sodium était de 125 g/ml, la CIM de la d-&alpha;-uréidobenzyl- pénicilline-sodium était de 63 g/ml. On donne ci-après des exemples de préparation des pécillines de la présente invention. Dans le titre d chaque exemple, le fragment est représenté simplement par "-APA-", Ces exemples sont donnés à titre explicatif, mais non limitatif de la présente invention. Toutes les températures sont exprimées en degré centigrades. "Skellysolve 3" est une fraction d'éther de pétrole bouillant entre 60 et 680 C, consistant principalement èn n-hexane. Description des exemples préférés de réalisation Exemple 36 6-(d-a-ï 3-(2-furoyi)thiouréidolohénylacétamido)-pénicilla nate de sodium. A. lsothiocvanate de 2-furoyle. On ajoute goutte à goutte 65,3 g de chlorure de 2-furoyle à une solution de thiocyanate d'ammonium dans 350 ml d'acétone pendant 10 minutes, tout en chauffant le mélange au reflux. On agite le mélange au reflux pendant encore 5 minutes. On sépare le chlorure d'ammonium par filtration. On chasse le solvant du filtrat sous pression réduite et on distille le résidu sous vide ; on obtient 31,7 g de produit bouillant entre 92 et 92,50C sous une vide de 4,5 mm. B, Réaction avec l'ampicilline. On agite pendant 3 heures à la température ambiante un mélange de 15,0 g de trihydrate d'ampicilline, 7,7 mi de triéthylamine, 30 g de tamis moléculaires en poudre (Linde 4A) et 250 ml de chlorure de méthylène. On sépare les tamis moléculaires par filtration. On ajoute 6,1 g d'isothio- cyanate de 2-furoyle et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute 300 ml d'eau au mélange réactionnel et on chasse le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite. On verse sur le résidu aqueux une couche d'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 %. On effectue deux autres extractions à l'acétate d'éthyleJes extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés deux fois à l'eau puis extraits trois fois avec une solution de 3,1 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau. Les produits rassemblés d'extraction au bicarbonate sont lavés deux fois à l'acétate d'éthyle on verse une couche d'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 42 . On effectue une autre extraction à l'acétate d'é thyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle contenant la pénicilline sous la forme de l'acide libre, sont lavés deux fois à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et traités avec une quantité équivalente de 2-éthylhexanoate de sodium dans le 1-butanol (50 %).La matière solide obtenue après concentration et traitement du résidu avec de l'éther anhydre, est recueillie par filtration, séchée, délayée avec de l'éther, recueillie par filtration et séchée sous vide à 600 pendant 3 heures ; on obtient 14,8 g de 6-(d-&alpha;-[3-2-furoyl)thiouréido]phénylacétamido)pénicil- lanatgtde sodium, fondant entre 180 et 1850. Le spectre infrarouge/le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes au 6-(d-a-[3-(2-furoyl)thiouréido]phénylacétamido)pénicillanate de sodium. La concentration inhibitrice minimale (CIN) de ce produit en g/ml vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas aerURinOsa a été déterminée par incubation pendant une nuit à 370C dans un bouillon nutritif, par double dilution en série dans'des tubes et elle est trouvée égale à 32 Rg/ml ; dans la mdme expérience la CIM pour l'ampicilline sodium est trouvée égale à 125 p vml. Exemple 37 6-[d-&alpha;-3-acétylthiouréido)phénylacétamido]-pénicillanate de notassium. On ajoute 11,8 ml (0,084 mole) de triéthylamine à une solution de trihydrate d'ampicilline dans 190 ml de chlorure de méthylène Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute 30 g de tamis moléculairesen poudre (Linde 4A? et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On sépare les tamis moléculaires par filtration, en utilisant un volume supplémentaire de 40 ml de chlorure de méthylène pour laver le gâteau de filtrage.On ajoute au filtrat contenant le sel de triéthyle dtammonium d'appicilline 5,9 g (0,0583 mole) d'isothiocyanate d'acétyle (Aldrich) et on agite la solution pendant 2 heures à la température ambiante dans un appareil protégé de l'humidité atmohsphèrique. On extrait le mélange réactionnel trois fois avec de l'san. les extraits aqueux rassemblés sont lavés trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide phosphorique à 42 % et extraite avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés trois fois à l'eau, séchés (sulfate de sodium anhydre), filtrés et concentrés légèrement pour éliminer l'eau sous la forme d'un mélange azéotropique avec l'acétate d'éthyle Le concentré est traité avec 20 ml (0,056 mole) de 2-éthylhexanoate de potassium dans le 1- butanol ce qui produit la séparation d'une huilez Le solvant est versé par décantation et le résidu est trituré avec l'acétate d'éthyle, de l'acétone et de l'acétate d'éthyle en donnant un solide amorphe pouvant être filtré.Après filtration, lavage à l'acétate d'éthyle et séchage sous vide sur du pentoxyde de phosphore, le produit pèse 19,3 ge Le produit obtenu, à savoir le 6-[d-a-(3- acétylthiourédio)phénylacétamido]-pénicillanate de potassium, est encore séché pendant 3 heures sous vide à 65 pour éliminer le solvant résiduel. Le spectre infra-rouge et le spectre de ré sonance magnétique des noyaux sont conformes au 6-[d-&alpha;-(3-acétyl- thiouréido )phénylacét amido]pé nicillanat e de potassium. Analyse pour C19H21N4OO5S2K : C, X H, % N, % Calculé 1 46,70 4,33 11,47 Trouvé s 46,75 4,42 11,35 La concentration inhibitrice minimale (CIM) de ce produit, exprimée en g/ml, vis-à-vis d'une souche de Pseudomonas seruginose été déterminée par incubation pendant une nu à à 370C dans un bouillon nutritif par double dilution en série destubes, et elle est trouvée égale à 63 g/ml ; dans la meme expérience, la CIN pour l'ampicilline sodium est trouvée égale à 125 g/ml. Exemple 38 6-d-&alpha;-[3-(2-furoyl)thiouréido]-2-thiénylacétamio pénicillanate de potassium. Ce composé est produit en remplaçant l'ampicilline de l'exemple 36 par un poids égal de d-a-amino-2-thié nyl;p8ni- cilline dans le procédé de cet exemple. Exemple 39 L'isothiocyanats de 2-furoyle de chacun des exemples 36 à 38 est remplacé par un poids équimolaire de l'isothiocyanate d'aroyle préparé àpartir du chlorure dSaroyle correspondan. comme le montre le tableau suivant : Chlorure d' acide' - Exemples de source Acide, chlorure d'acide, amide : Locker, Wilson, "J. Hétérocyclic CHem." 2 (4), 348 (1965). Acide, chlorure d'acide, ester éthilique: Hurd, Mori, "J. Am. Chem. Sco." 77. 5362 (1955). Acide, ester éthylique. amide : brevet des Etats-Unis d'Amérique n é 3.060.187. Acide, ester éthylique : "Beil". 27, 317 Amide : C0A. 58 : 3409. Kochetkov, Sokolov Luboshnikova Zh. Obshch. Khim. 32, 1778-85 (1962). Quilico, Panizzi,"Gazz. Chim. Ital.", 458 (1942). Quilico, Stagno d'Alcontres, "Gazz, Chim. Ital". 79 654 (1949) Mins, Rateb, Soliman, "J. Chem. Soc." 1962, 4234. Acide : disponible dans Is commerce Amide, acide : "Beil". 21, 707 Chlorure d'acide : facilement obtenues au moyen de procédés connus. Acide, chlorure d'acide : brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.996.501 et références citées dans ce brevet Acide, chlorure d'acide : brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.996.501 et références citées dans ce brevet pour produire, respectivement, les composés de formules : dans laquelle Z représente : Exemple 40 L'isothiocyanate d'acétyle de l'exemple 36 est remplacé par un poids équimolaire de l'isothiocyanate d'acyle de formule dans laquelle R représente un groupe dichlorométhyle, trichlorométhyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire, tertio-butyle, n-pentyle, cyclobutyle, cyclo pezrtyle, cyclohexyle et cycloheptyle, respectivement, pour pro- duire respectivement les composés correspondants de formule : : Exemple 41 L'isothiocyanate de 2-furoyle de chacun des exemples 36 à 38 est remplacé par un poids équimolaire de l'isothiocyanate de benzoyle substituée de formule Ar - C - NCS dans laquelle Ar 101 représente un groupe o-chlorophényle, m-bromophényle, p-chlorophényle, p-méàthoxyphényle, p-nitrophényle et 2,6-diméthoxyphényle, respectivement, pour produire respectivement les composés corres pondants de formules : I1 va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitiatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes san sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de- composés répondant à la formule : dans laquelle AR représente un groupe : R R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, di(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, aminof hydroxy (alcanoyle inférieur)-oxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, sulfamide, chloro, iodo, bromo, fluoro ou trifluorométhyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente un groupe alkyle inférieur, cylcoalkyle ayant de 4 à 7 atome mes de carbone, alkyle inférieur monohalogéné , dichlorométhyle, trichlorométhyle, alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe n est un nombre entier de O à 3 et R4, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, di-(alkyle inférieur) 'amino, (alcanoyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur) -amino, (alcanoyle inférieur)-oxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, sulfamyle, chloro, iodo, bromo, fluoro ou trifluorométhyle, et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule dans laquelle AR répond à la définition donnée ci-dessus, ou un sel non toxique de ce compos avec un composé de formule :: dans laquelle X et Z ont les définitions données ci-dessus, en présence d'une base, dans un solvant inerte anhydre, à une température comprise dans la gamme d'environ -20 à 50 C, pendant une période de temps d'au moins environ 30 minutes. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'isothiocyanate d'acyle ou l'isocyanate d'acyle et l'acide pénicillanique dans un rapport molaire d'environ 1:1 à 1,5,1, respectivement. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que la base est la pyridine ou la triéthylamine. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu' on fait réagir la base et l'acide pénicillanique dans un rapport molaire d'environ 1:1 à 2:1 respectivement. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que le solvant est le chlorure de méthylène. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température comprise entre environ O et 20 C. 7. Compose caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle AR représente un groupe R1, R2et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, di-(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, amino, hydroxy, (alcanoyle inférieur)-oxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, sulfamyle, chloro, iodo, bromo, fluoro ou trifluorométhyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone, alkyle inférieur monohalogéné, dichlo- rométhyle, trichlorométhyle, alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe n est un nombre entier de O à 3, et R4, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, di-(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino(alcanoyle inférieur) oxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, sulfamyle, chloro, iodo, bromo, fluoro ou trifluorométhyle, et les sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés. 8. Composés suivant la revendication 7, caractérisés par' le fait qu' ils présentent la configuration d(-).. 9. Composés suivant la revendication 8, caractérisés par le fait que R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hyd-rogène, un groupe hydroxy ou un groupe amino. 10. Composés suivant la revendication 8, caractérisés par le fait que R, R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène. 11. Composés suivant la revendication 8, caractérisés par le fait que R1, R, R3, R4, R5 et R6 représentent chacun un atome dthygrogène. 12. Composés suivant la revendication 8, caractérisée par le fait que R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, ou un groupe amino et Z est un groupe alkyle inférieur, chlorométhyle, dichlorométhyle, trichlorométhyle ou alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone. 13. Composés suivant la revendication 8, caractérisés par le fait que R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et Z est un groupe alkyle inférieur. t4. Composés suivant la revendication 8, caractérisés par le fait que R1, R2 et R représentant chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe amino et Z représente un groupe 1 15. Composés suivant la revendication 8, caractérisés par le fait que R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et Z est un groupe phényle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2-furyle ou 5-nitro-2-furyle. 16. Composé suivant la revendication 7, consistant en l'un des acides suivants ou leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique 2 Acide 6-[d~a-(3-benzoylthiouréido)-phénylacétamio]pénici11aniques acide 6-[d-&alpha;-(3-benzoylurédio)phénylacétamido]-pénicillanique, acide 6- d-&alpha;-[3-(2'-furoyle~uréido]phénylacétamino pénicillanique, acide 6- d-&alpha;-[3-(2-thiénoyl)uréido]phénylacétamido pénicillanique, acide 6- d-a-[3-(3'-thiénoyl)-uréido}phénylacétamido pénicillanique, acide 6-d-&alpha;-[3-(5'-nitro-2'-furoyl)uréido]phénylacétamido pénicillanique, acide 6-[d-&alpha;;-(3-benzoylurédio)-2-thiénylacétamido]pénicillanique, acide 6- d-&alpha;-[3-(2'-furoyle)-uréido]-2-thiénylacétamido pénicillanique, aice 6-d-&alpha;-[3-(2'-thiénoyl)-uréido]-2-thiénylacétamido pénicillanique, acide 6-d-&alpha;-[3-(3'-thiénoyl)-uréido]-2-thiénylacétamido pénicillanique, acide 6-d-&alpha;-[3-(5'-nitro-2'-furoyl)uréido]-2-thiénylacémido pénicillanique, acide 6-[(d-&alpha;-(3-benzoylurédio)-3-thiénylacétamido]pénicilla- nique, acide 6- d-&alpha;-[3-(2'-furoyl)uréido]-3-thiénylacétamido pénicillanique, acide 6- d-&alpha;-[3-(2'-thiénoyl)uréido]-3-thiénolacétamido pénicillanique, acide 6-d-&alpha;;-[3-(3'-thiénoyl)-uréido]-3-thiénylacé- temido pénicillanique acide 6-d-&alpha;-[3-(5'-nitro-2'-furoyl)uréido]- 3-thiénylacétamido pénicillanique, acide 6-d-&alpha;-[3-(2'-furoyl)thionréi- do]phénylacétamido pénicillanique, acide 6- d-a-[3-(2'-thiénoyl) thiourédio]phénylacétamido pénicillanique, acide 6-d-&alpha;-[3-(3'-thié- noyl)-thiouréido]phénylacétamido pénicillanique, acide 6-d-&alpha;-[3- (5'-nitro-2'-furoyl)thiouréido]phénylacétamido pénicillanique, acide 6-[d-&alpha;-(3-benzoylthiourédio)-2-thiénylacétamido]pénioilolanique, acide 6- d-&alpha;-[3-(2'-furoyl)thirouédio]-2-thiénylacétamido pénicillanique, acide 6-d-&alpha; ;-[3-(2'-thiénoyl)-thiouréido]-2-thiénylacétamido pénicillanique, acide 6- d-&alpha;-[3-(3'-thiénoyl)-thiourédio]-2-thié- nylacétamido pénicillanique, acide 6- d-&alpha;-[3-(5'-nitro-2'-furoyl) thiouréido]-2-thiénylacétamido pénicillanique, acide 6-[d-a-(3- benzoyl-thioruédio)-3-thiénylacétamido]pénioillanique, acide 6- d-a- {3-(2'-furoyl)-thiouréido]-3-thiénylacétamido pénicllanique, acide 6-d-&alpha;-[3-(2'-thiénoyl)-thiourédio]-3-thiénylacétamido pénicillanique, acide 6 d-&alpha;-[3-(3'-thiénoyl)-thiourédio]-3-thiénylacétamide pénicillanique, et acide 6- d-a-[j-(T"-nitro-2'-furoyl)thiouréido]- 3-thiénylacétamido pénicillanique.