Brevet FR2004129A1 — publié le 19691121

-1- 2004129 La présente invention concerne des dérivés bicycliques de benzhydrylidène substitués en p,p', des procédés pour leur préparation et des compositions contenant ces composés. Les produits selon l'invention ont une structure molécu-5 laire dans laquelle une portion bicyclique est reliée à un groupement benzhydrylidène ayant un substituant dans chacune des positions p et p'. Plus particulièrement, cette portion bicyclique est composée de deux noyaux carbocycliques condensés contenant chacun 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, et les substi-10 tuants sont des groupements hydroxy ou des groupements hydroxy estérifiés. L'atome de carbone aliphatique qui réunit les deux groupements phényle de la portion benzhydrylidène et qui est aussi réuni par une double liaison à la portion bicyclique est donc 15 appelé quelquefois "l'atome de carbone central". D'une façon plus limitée, les composés chimiques de l'invention peuvent être illustrés par la formule générale I suivante 20 (I) 25 dans laquelle E représente un groupement alcoyle inférieur, chaque représente un groupement hydroxy ou acyloxy, chaque A représente l'hydrogène, un halogène ou un groupement alcoyle, 30 Q est une portion bicyclique comme défini ci-dessus et n est un nombre entier allant de 0 à 3* Quand A et E sont des groupements alcoyles inférieurs, ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, n-amyle, 35 iso-amyle, n-hexyle, etc. Le groupement méthyle est le substituant alcoyle inférieur préféré. Les halogènes comprennent par définition F, Cl, Br et I. La portion carbobicyclique Q est de préférence saturée, mais elle peut aussi contenir une ou plusieurs liaisons non sa-40 turées. De plus, le cycle qui n'est pas relié à la portion 69 07531 -2- 2004129 benzhydrylidène peut avoir une structure aromatique. La portion carbobicyclique Q peut être reliée à la portion benzhydrylidène par l'un quelconque de ses atomes de carbone nucléaires saturés# Des exemples représentatifs sont les groupements dérivés des 5 hydrocarbures suivants ^~la nomenclature est conforme aux règles données par l'International Union of Pure and Applied Chemistry (Nomenclature of Organic Chemistry Sections A et B, 2ème édition, Butterworths, Londres, 1966), le premier nombre désignant l'atome de carbone nucléaire particulier qui est relié à la portion benz-10 hydrylidène_7 : 2-cis-bicyclo-/~zi-«4.0 7-décane ; 3-trans-bicyclo-^~4.4.0_7-décane; 3-cis- bicyclo-/~4-.4-.0 7-décane ; 2-cis-bicyclo- . 3.0_7-nonane ; 3-cis-bic.yclo-/~4.3 • 0_7-B-onane ; 2-cis-bicyclo-^~3»3-0_7-octane et ses homologues 1-méthyle et 7-isopropyle; 1—(1,2,3,4-tétrahydronaphtalène); et 1-indane. 15 Les radicaux a©yloxy qui peuvent être représentés par R^ peuvent être dérivés, par exemple, d'acides normalement acceptables physiologiquement comme les acides earboxyliques monobasiques, par exemple les acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique et benzoïque; ou d'acides organiques et inor-20 ganiques polybasiques, comme l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide carbonique, l'acide sulfurique et l'acide phosphor&que. Dans les cas où la portion acyle représente m acide polybasique, les groupements d'acides libres restants peuvent être transformés en sels, par exemple de 25 métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d1ammoniac ou d*a-mines. Les groupements R^ préférés sont des groupements alcanoyl-oxy inférieurs, c'est-à-dire ceux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple formyle, acétyle, propionyle, isobutyryle, valéryle et caproyle. De préférence, les deux substituants R^ 30 sont des groupements acétoxy. Il y a lieu de noter que les composés de la présente invention peuvent exister sous diverses formes stéréoisomères. En particulier, la portion carbobicyclique donne naissance à des isomères cis et trans faisant intervenir les positions relatives 35 des substituants au noyau, par exemple la cis- et la trans-décali-ne. Il est envisagé que tous ces isomères sont compris dans la présente invention, bien que les compositions ayant la configuration çis-bicyclo soient généralement préférées. Les composés de la présente invention peuvent être pré-40 parés par des méthodes connues pour la préparation de composés 69 07531 -3- 2004129 10 décrits précédemment ayant une structure similaire. Une voie fondamentale consiste à introduire une double liaison entre la portion benzhydrylidène et la portion bicyclique de la molécule,à partir d'un composé ayant une liaison saturée entre ces deux portions. L'introduction d'une double liaison peut être effectuée par utilisation de méthodes chimiques bien connues. Dans un procédé préféré, un composé de départ de la formule générale II (II) 15 20 25 30 35 40 dans laquelle A» Q, R et n sont tels que définis précédemment, Rg est tel que spécifié pour R^ ci-dessus ou est un groupement hydroxy bloqué qui est solvolysé spontanément dans les conditions de réaction utilisées de façon à former un groupement hydroxy libre, ou un groupement hydroxy bloqué qui est ensuite libéré, et X et Y sont des groupements qui sont fixés sur des atomes de carbone adjacents et peuvent être éliminés dans les conditions de réaction utilisées, est soumis à une réaction d'élimination conduisant à l'élimination des deux groupements X et Y, avec formation concomitante d'une double liaison entre les atomes de carbone sur lesquels ces groupements étaient fixés. Typiquement, en ce qui concerne X et Y, l'un est l'hydrogène et l'autre est un groupement hydroxy, l'hydrogène ou le résidu d'un acide inorganique ou organique, ou l'un est un groupement hydroxy et l'autre est un groupement alcoxycarbonyle, ou X et Y peuvent être chacun un halogène. Des résidus d'acides inorganiques préférés sont des halogènes (par exemple Cl, Br et I, 0S0C1 et SH. Des résidus d'acides organiques typiques sont ceux dérivés d'acides alcanoïques inférieurs, par exemple le groupement acétoxy, et le groupement éthoxycarbonyle est un exemple typique des groupements alcoxycarbonyle. #2 peut avoir la même signification qu'indiqué pour R^ 69 07531 -4- 2004129 ci-dessus; de préférence, toutefois, Eg est 1111 groupement alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, ou un autre groupement hydroxy bloqué comme par exemple tétrahydropyranyloxy. Les groupements alcoxy inférieurs sont ensuite transformés en groupements hydroxy 5 libres par des méthodes comme l'utilisation d'une coupure d'éther en utilisant, par exemple, l'hydroxyde de potassium à température élevée, ou le trifluorure de bore ou le trichlorure d'aluminium à la température ambiante. D'autres groupements hydroxy bloqués, comme le groupement 10 tétrahydropyranyloxy, sont fréquemment transformés en groupements hydroxy libres dans les conditions de la réaction d'élimination ci-dessus sans la nécessité dUtilisation de conditions spéciales ou d'une coupure ultérieure d'éther; s'il n'y a pas une telle coupure automatique, une coupure ultérieure d'éther comme spéci-15 fié ci-dessus pour les groupements alcoxy inférieurs peut être utilisée. Les groupements hydroxy libres du produit immédiat de la réaction d'élimination ou résultant de la coupure d'éther ci-dessus peuvent à leur tour être transformés en groupements hydroxy estérifiés par acylation en utilisant d'une manière con-20 nue des agents d'acylation classiques. Des composés de départ particulièrement préférés de la formule (II) ci-dessus sont ceux dans lesquels, parmi 2 et T, l'un est l'hydrogène et l'autre est OH. Ainsi, les composés de la présente invention peuvent être préparés par déshydratation 25 d'un benzhydrol de formule (III) (E) - Q OH 69 07531 -5- 2004129 formules dans lesquelles A, Q, E, Eg et n sont tels que définis précédemment. lies benzhydrols représentés par la formule développée III peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'un dérivé 5 réactif d 'un acide carboxylique bicyclique, spécialement un ester (V) ou un anhydride ou halogénure d'acide, avec deux moles d'un réactif de Grignard à groupement phényle substitué en p (VI) comme suit : Schéma de réaction A : 10 A 15 (g)— q COOR, + 2 Bq y—Mg.hal—^Complexe de magnésium i . (V) (VI) Benzhydrol (III) où A, Q, E, B£ et n sont tels que définis ci-dessus, hal représente le chlore, le brome ou l'iode et E^ est un groupement alcoyle inférieur. Les réactifs de Grignard (VI) peuvent être obtenus d'une 20 manière classique par réaction d'un composé ayant la formule générale VII I 25 E2 P \\ hal (VII) avec le magnésium sous une forme appropiée, comme de la tournure de magnésium, dans un éther, comme l'oxyde d'éthyle ou le tétrahydrofuranne. Si ^ est un groupement hydroxy ou acyloxy, 30 les réactions désirées se produiront encore, mais avec un gaspillage inutile du réactif de Grignard par réaction avec ce groupement. Le complexe de magnésium formé par mise en oeuvre du Schéma de réaction A de la manière classique pour les réactions 35 de Grignard peut être décomposé pour former le benzhydrol désiré par addition, par exemple, d'eau ou d'acides dilués, comme l'acide chlorhydrique dilué ou une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Bien que le benzhydrol puisse être isolé et purifié, 40 ces opérations ne sont pas nécessaires pour permettre son utili 69 07531 -6- 2004129 sation dans la préparation des dérivés de benzhydrylidène de la présente invention. Il est suffisant de séparer le benzhydrol du mélange de réaction aqueux par extraction par un solvant organique approprié pour le benzhydrol. Les solvants utilisables à 5 cet effet comprennent des alcools aliphatiques supérieurs, des éthers, des cétones, des hydrocarbures et des hydrocarbures halo-génés, par exemple l'oxyde d'éthyle. L'extrait peut être ensuite évaporé et le résidu utilisé directement comme matière de départ dans la préparation des dérivés bicycliques de benzhydrylidène 10 de l'invention. Si on le désire, le benzhydrol peut être isolé et purifié d'une manière classique, par exemple par recristallisation. Les benzhydrols représentés par la formule développée III peuvent être obtenus aussi par réaction d'une benzophénone 15 substituée (VIII) avec un composé bicyclique substitué au noyau par un halogène (IX) et deux moles d'un métal réactif comme suit: Schéma de réaction B : A + Q—hal + 2M—> Complexe métallique ^R^n Benzhydrol (III) (IX) où 11 est un métal réactif comme le sodium ou le lithium (ou le butyllithium) et A, Q, E, E2, hal et n ont les significations ci-JO dessus. La réaction de condensation doit être conduite dans un solvant approprié pour les métaux réactifs, comme l'ammoniac liquide ou l'éther. Le complexe résultant peut être décomposé par des méthodes classiques, par exemple par addition de chlorure d'anuao-35 nium et ensuite d'eau, avec ensuite extraction à l'éther. L'extrait éthéré peut être ensuite versé dans un acide fort et la couche aqueuse soumise à une extraction par le chlorure de sodium aqueux. Le benzhydrol résultant peut être recueilli et déshydraté de la manière décrite ci-dessus. 40 Comme variante à la réaction ci-dessus, le corps en réac 69 07531 -7- 2004129 tion IX peut être utilisé sous la forme du réactif de Grignard correspondant (formé comme le composé VI) comme suit s 15 10 (VIII) ( r) yn Complexe de magnésiun A + 2 Q —Mg.hal—» I Benzhydrol (III) (X) 20 25 où A, Q, R, R2» hal e"k n ont la signification ci-dessus. Le complexe de magnésium peut être traité comme décrit ci-dessus. Les benzhydryl-carbinols représentés par la formule développée IV peuvent être préparés par une méthode analogue à celle utilisée pour le benzhydrol III. Par exemple, par la méthode du Schéma de réaction B, la cétone bicyclique désirée est mise à réagir avec l'halogénure de diphénylméthyle substitué en p,p* correspondant ou le diphénylméthane substitué en p,p' correspondant en présence de quantités bimolaires d'un métal réactif. Ces benzhydryl-carbinols peuvent être traités et déshydratés de la même manière que décrit ci-dessus pour le benzhydrol III. Un exemple est donné ci-après s Schéma de réaction C s R 30 Complexe de métal i Benzhydryl Carbinol(IV) (XI) (XII) (A, R, R2, M et n sont tels que définis précédemment). 35 les carbinols représentés par les formules développées III et IV peuvent être déshydratés pour donner les dérivés de benzhydrylidène correspondants de la présente invention (I) par chauffage sous la pression atmosphérique ou sous pression réduite. La déshydratation peut être facilitée par l'addition de 40 diverses matières, comme l'acide sulfurique, l'acide phospho- 69 07531 -8- 2004129 rique, le pentoxyde de phosphore dans le benzène bouillant, des sulfates acides de métaux alcalins, par exemple le sulfate acide de sodium ou de potassium, le pyrosulfate de potassium, l'iode dans le xylène, etc. la déshydratation peut aussi être conduite 5 dans des solutions aqueuses ou alcooliques d'alcalis, comme l'hy-droxyde de potassium ou de sodium dissous dans l'eau ou dans des alcools inférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou avec les alcoxylates inférieurs correspondants de potassium ou de sodium. Les dérivés bicycliques de benzhydrylidène désirés de 10 l'invention ainsi formés peuvent être isolés d'une manière classique quelconque, comme par distillation sous une pression de 0,001 à 5 mm de Hg, et de préférence sous une pression d'environ 0,01 à environ 0,02 mm de Hg. Le produit peut être ensuite purifié encore par reprécipitation ou recristallisation. 15 La déshydratation est illustrée par le schéma de réac tion suivant : Schéma de réaction D : 20 25 (R)— Q-H (ou le composé) (correspondant) (de formule IV) Agent de déshydratation -h2o (III) 30 35 40 (I') Les composés de formule I' sont, si E2 a la même signification que dans la formule I, identiques aux produits finaux de formule I de la présente invention. Si E2 dans la formule I' est encore un groupement hydroxyle bloqué, le composé I' 69 07531 -9- 2004129 doit être soumis aux traitements ultérieurs mentionnés précédemment pour que l'on obtienne le composé désiré de formule I. En plus des carbinols décrits ci-dessus, de nombreux autres composés de la formule générale II peuvent être soumis à la réaction d'élimination. Les schémas de réaction ci-après (dans lesquels A, E, B2, Q et n sont tels que définis ci-dessus) donnent des exemples de tels composés de départ et de réactifs entraînant l'élimination désirée des groupements X et Y respectifs. Schéma de réaction E : chauffage ou base forte (par exemple méthylate de sodium) > I» (R)n Q H (XVII) Schéma de réaction ff s Elimination d'acide acétique I* (XVIII) Schéma de réaction G : Oxydation (par ex. par SeOo dans la pyridine ou par l'oxygène moléculaire et une base forte dans un alcool -> 11 (XIX) 59 07531 -10- 2004129 Schéma de réaction H Base forte (par ex. méthylate de sodium) I* (22) Schéma de réaction K s R, A (E)_ Q H (221) Schéma de réaction L s Base forte (par ex. méthylate de sodium) I h2so4 (ou Florisil, ou alumine, ou chauffage) -» I (2211) 69 07531 -11- 2004129 Les composés de départ XVII à XXII et d'autres composés de départ de formule II ayant une structure similaire peuvent être obtenus par des méthodes bien connues.Certaines de ces méthodes sont illustrées ci-après dans les Exemples 5, 6, 7, 8, 9 5 et 18. Les réactifs d'élimination utilisés dans les schémas de réaction D, E, P, G, H, K, L peuvent être remplacés par n'importe quels réactifs appropriés qui donneraient la même réaction. Ainsi, au lieu du méthylate de sodium dans les schémas de réaction E, H 10 et K, on pourrait utiliser une autre base forte comme l'amidure de sodium, l'hydroxyde de potassium dans le méthanol, le t-buty-late de potassium dans le butanol tertiaire et l'éthylate de sodium dans l'éthanol. Une autre voie fondamentale pour la préparation des com-15 posés de la présente invention comprend la condensation d'un composé contenant l'atome de carbone central et comportant, fixés sur cet atome de carbone central, deux des trois systèmes cycliques du composé particulier désiré et un premier groupement réactif, avec un composé contenant le troisième système cyclique 20 du composé particulier désiré et comportant,-fixé sur ce système, un deuxième groupement réactif, de façon à former le composé particulier désiré, avec élimination des deux groupements réactifs. Les schémas de réaction M et N donnent des exemples de telles réactions de condensation : 25 Schéma de réaction M : A Base forte (voir ci-dessus) (XXIII) (XXIV) 69 .07531 -12- 2004129 Schéma de réaction N : 10 (XXV) A + J (N-bromo acétamide) (F-bromo succinimide) (XXVI) t. Dans les schémas de réaction ci-dessus, A, Q, E, E2 et n sont tels que définis précédemment et U et V sont des groupements 15 réactifs pouvant être éliminés dans les conditions de réaction utilisées. U et V peuvent être tous deux des groupements monovalents (typiquement deux atomes d'halogènes, de préférence d'iode) ou ce peuvent être tous deux des groupements divalents ,tt (typiquement l'un 0 et l'autre )• 20 Une autre voie fondamentale encore pour préparer les composés de la présente invention consiste à soumettre un composé différant d'un composé de formule I* seulement en ce qu'au moins un des divers systèmes cycliques dans la molécule porte un substituant supplémentaire, à une réaction d'élimination entraînant 25 l'élimination de ce substituant supplémentaire. Gomme exemples typiques des substituants supplémentaires, on peut mentionner des groupements comme COOE, -S- et le groupement céto. Les schémas de réaction 0, P et Q ci-après donnent des exemples de telles réactions d'élimination. 30 Schéma de réaction 0 : réduction -3» I' (XXVII) o9 07531 -13- 2004129 Schéma de réaction P : 10 (XXVIII) Schéma de réaction Q : 15 A 20 réduction T, -> 1 C00H décarboxylation -GO, -? 1* 25 30 35 Dans les formules ci-dessus, A, Q, E, E2 e"t n on't' les mêmes significations que mentionné précédemment. Dans les réactions illustrées par les schémas de réaction 0 et P, n'importe quels agents réducteurs connus comme réduisant -S- ou SH2 ou le groupement céto ou CH2, respectivement, peuvent être utilisés. De préférence, la réduction du schéma de réaction 0 est effectuée par utilisation d'hydrogène en mêflïe temps que de nickel de Eaney0 Les méthodes de réduction connues sous le nom de réduction de Clemmensen et de Wolff-Kishner sont préférées pour la réduction du groupement céto comme illustré par le schéma de réaction P„ On peut aussi élimi 69 07531 -14- 2004129 10 15 ner le groupement céto en le réduisant d'abord à un groupement hydroxy, en remplaçant ce groupement hydroxy par un halogène et en éliminant ce dernier par hydrogénation ultérieure. Les composés de départ (XXVTl), (XXVTII) ev aXIX) ainsi que d'autres composés de départ ayant des structures similaires peuvent être préparés selon des méthodes connues. Certaines de ces méthodes sont illustrées ci-après dans les Exemples 12, 13, 17 et 19. Une autre voie fondamentale pour préparer les composés de la présente invention consiste à soumettre un composé de départ différant d'un composé de formule I* seulement en ce que l'un des cyeles de la portion bicyclique est ouvert à un point seulement, les atomes du cycle adjacents à cette brèche étant substitués par un seul groupement réactif chacun, à une condensation intramoléculaire de façon à fermer ce cycle ouvert, tandis que les groupements réactifs sont éliminés. Les composés de départ préférés dans ce groupe pew@at être représentés par la formule générale (XXXI) 20 25 30 (CHp)p (CHp)q 1 y T (XXXI) dans laquelle A, E, E2 et n sont tels que définis précédemment, m est 0 ou 1, p et q sont chacun un nombre entier de 0 à 4, 35 avec la condition que p + q est 3 ou 4, et T et Z sont des groupements réactifs pouvant être éliminés dans les conditions de réaction utilisées. De préférence, T et Z sont chacun un atome d'halogène. Le schéma de réaction E donne un exemple d'une telle con-40 densation intramoléculaire. 69 07531 -15- 2004129 Schéma de réaction R : (XXXII) 15 Comme mentionné précédemment, la portion bicyclique des composés de formule I peut contenir une seule ou plusieurs doubles liaisons. Si on désire préparer de tels composés non saturés de formule I, on peut utiliser aussi les méthodes de préparation ci-dessus illustrées par les schémas de réaction D à R, 20 en utilisant les composés de départ non saturés correspondants. Par ailleurs, un composé non saturé de formule I ainsi préparé peut être transformé ensuite en composééaturé correspondant par les méthodes usuelles d'hydrogénation. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien 25 comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 - Préparation du 2-(p,p,-dihydroxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7- On ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 11,6 g de cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane-2-carboxylate de méthyle 30 (0,06 mole) dissous dans 100 cm^ d'éther anhydre à un réactif de Grignard préparé à partir de 3,8 g de magnésium (0,16 mole) et 26,2 g de p-bromo-anisol (0,14 mole) dans 100 cm^ d'éther anhydre. Après achèvement de l'addition, on agite le mélange de réaction pendant une heure à la température ambiante et ensuite on le 35 chauffe au reflux pendant une heure et demie en l'agitant, puis on le refroidit et on le verse dans de l'acide sulfurique 10N et on agite le mélange résultant pendant toute une nuit. On sépare la couche d'éther et on la traite par extraction par trois portions de solution aqueuse saturée de chlorure 40 de sodium, on sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium 69 07531 -16- 2004129 anhydre et on l'évaporé à sec. Cette matière distillée à 220°C et sous 0,3 mm de Hg donne 13 g de matière qui durcit en un verre dur. On agite 5,8 g de cette matière, le 2-(p,p'-diméthoxy-5 benzhydrylidène)-cis~bicyelo-^~4.4.0_7-décane (0,016 mole) avec 5,8 g de pastilles d'hydroxyde de potassium et 30 cm^ de tri-éthylène-glycol à 210°C pendant quatre heures. On refroidit le mélange, on le verse dans l'eau et on le soumet à une extraction à l'éther. On acidifie la couche aqueuse à l'aide d'acide chlor-10 hydrique 5^ on ajoute de l'éther. On lave la couche éthérée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à une réaction neutre et ensuite on la dessèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution, on dissout la matière dans du chloroforme, on traite la solution au 15 charbon de bois et on provoque une cristallisation pour obtenir 4,8 g de 2-(p,p'-dihydroxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane, point de fusion 54-°C. On ajoute 3,0 g (0,009 aole) de cette matière à 30 car* d'anhydride acétique concentré et on ajoute une goutte d'acide 20 sulfurique concentré. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on le verse dans l'eau. On traite deux fois le mélange par extraction à l'éther, on combine les couches éthérées et on trai*-te l'ensemble par deux portions de solution aqueuse saturée de 25 bicarbonate de sodium. On dessèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé. La matière est recristallisée à partir d'alcool pour donner 1,1 g du diacétate, point de fusion 111°C. Exemple 2 - Préparation du 1-méthyl-2-(p,p'-dihydroxybenzhydry-30 lidène)-trans-bicyclo-(/~4.4.0_7-décane et de son di acétate On ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 8,4 g de 1-méthyl-trans-bicyclo-^~4.4.0 7-décane-2-carboxylate de méthyle (0,04 mole) dissous dans 100 cm^ de tétrahydrofuranne à 35 une solution de réactif de Grignard préparée à partir de £2,5 g de p-(2-tétrahydropyranyloxy)-bromobenzène (0,2 mole) et 4,83 g de magnésium (0,2 mole) dans 500 cm^ de tétrahydrofuranne à froid. On laisse la réaction se poursuivre à la température ambiante pendant 16 heures et ensuite on traite le mélange par 40 une petite quantité d'eau. On sépare le gel résultant par fil- 69 07531 -17- 2004129 tration. On ajoute de l'éther au filtrat, on lave bien le mélange à l'eau et on verse la couche éthérée dans de l'acide sulfu-rique ION et on agite pendant toute une nuit. On lave la couche éthérée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de 5 sodium jusqu'à une réaction neutre et ensuite on la dessèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution et on recristallise le résidu pour obtenir le 1-méthyl-2-(p,p'-dihydr oxybenzhy dryl idène)-trans-bicyc1o -^~4.4.0_7-dé c ane. On ajoute 2,3 g (0,0066 mole) de cette matière à 12 cm^ 10 d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on le verse dans l'eau. On traite deux fois le mélange par extraction à l'éther, on combine les couches éthérées et on les traite par 15 deux portions de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On dessèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé. lie diacétate résultant est dissous dans l'alcool, traité au charbon de bois, et on le laisse cristalliser. 20 D'une manière similaire à celle des Exemples 1 et 2, on peut obtenir d'autres composés compris dans le cadre géaéral de la présente invention en utilisant les earboxy esters bicy-cliques correspondants, comme par exemple les suivants : Cis-bicyclo-^""4.3«0_7-nonane-2-carboxylate de méthyle; 25 Cis-bicyclo-/""4.4.0i7- Trans-bicyclo- Exemple 3 - Préparation du 3~(P»P'-dihydroxybenzhydrylidène)-30 cis-bicyclo-^~3*3-0_>7-octane et de son diacétate On prépare du butyllithium à -10°C à partir de 10,5 S de grenaille de lithium (1,5 mole) et 102,8 g de bromure de butyle (0,75 mole) dans 500 cm^ d'éther anhydre. On ajoute à ce réactif une solution de 114 g de di-p-méthoxyphénylméthane dans 35 4-00 cm de tétrahydrofuranne sec, en agitant. Après une heure à -10°C, on ajoute 62 g de cis-bicyclo-^~3.3*0_7-octan-3-one dans 200 cm^ de tétrahydrofuranne sec, on laisse réchauffer à la température"ambiante et on agite pendant toute une nuit. On ajoute de l'eau au mélange et on effectue une extraction au chlo-40 roforme. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium 69 07531 -18- 2004129 anhydre et on 1*évaporé a sec. 3 A 20 g de ce carbinol dans 200 cnr de pyridine anhydre, on ajoute 5,2 cm de chlorure de thionyle tout en refroidissant dans un bain de glace. Ensuite, on chauffe au reflux pendant * 5 2 heures. On refroidit et on ajoute 50 cnr d'hydroxyde de sodium à 50 et on chauffe au reflux pendant 5/4 d'heure; on verse le mélange dans de l'eau glacée et on effectue une extraction à l*éther. On lave à l'eau la couche éthérée pour enlever la pyridine, on dessèche et on évapore la solution éthérée. On recris-10 tallise à partir d'alcool. On agite la matière cristallisée, 5,7 g de 3-(P»P,_ diméthoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~3.3.0 7-octane (0,011 mole) avec 4 g de pastilles d'hydroxyde de potassium et 16 cnr de triéthylène-glycol à 210°C pendant quatre heures. On refroi-15 dit le mélange, on le verse dans l'eau et on effectue une extraction à l'éther. On acidifie la couche aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique 5N et on ajoute de l'éther. On lave la e©uche éthérée à l'aide d'une solution aqueuse saturée^de chlorur® de sodium jusqu'à une réaction neutre et ensuite on la dessèche sur 20 du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution et on effectue une recristallisation pour obtenir le 3-(p,p'-dihydroxy-benzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~3.3.0 7-oetane. On ajoute 2,0 g (0,0066 mole) de cette matière à 12 cm^ d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique 25 concentré. Ou chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, on le refroidit à l'a température ambiante et on le verse dans l'eau. On soumet le mélange à deux extractions à l'éther, on combine les couches éthérées et on les traite par extraction par deux portions de solution aqueuse saturée de bicar-30 bonate de sodium. On sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé. Le diacétate résultant est dissous dans l'alcool, traité au charbon de bois, et on le laisse cristalliser. Exemple 4 - Préparation du 2-(p,p'-dihydroxybenzhydrylidène)-35 trans-bicyclo-/"~4.4.0_7-décane et de son diacétate On dissout 2,51 g de sodium métallique (0,11 mole) dans l'ammoniac liquide. On ajoute 12,1 g de di-p-méthoxybenzophénone (0,05 mole) dans 75 d'éther. On agite pendant 15 minutes et on ajoute 8,6 g de 2-chloro-trans-bicyclo-/~404.0_7-décane 40 (0,05 mole) dans l'éther; on agite encore pendant quatre heures 69 07531 -19- 2004129 et on laisse reposer pendant toute une nuit. On ajoute avec précaution S de chlorure d'ammonium (0,1 mole) et on laisse évaporer l'ammoniac. On traite le mélange à l'eau et on le soumet à une extraction à l'éther. On verse-la couche éthérée dans de l'a-5 cide sulfurique lOU et on agite le mélange pendant toute une nuit. On sépare la couche éthérée et on la traite par extraction par trois portions de solution aqueuse saturée de chlorure " de sodium, on dessèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec. On recristallise à partir d'al-10 cool. On agite 7,2 g de la matière cristallisée, le 2-(p,p'-diméthoxy-benzhydrylidène)-trans-bicyclo-/~4.4.0.7-décane (0,02 mole) avec 6 g de pastilles d'hydroxyde de potassium et 25 cnr de triéthylène-glycol à 210°C pendant quatre heures. On refroi-15 dit le mélange, on le verse dans l'eau et on effectue une extraction à l'éther* On acidifie la couche aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique 51f et on ajoute de l'éther. On lave la couche éthérée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à une réaction neutre et ensuite on la des-20 sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution et on effectue une recristallisation pour obtenir le 2-(p,p *-dihydroxybenzhydrylidène)-trans-bicyclo-/~4.4.0_7-décane. On ajoute 2 g (0,0066 mole) de cette matière à 12 cm^ d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique 25 concentré. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on. le verse dans l'eau. On traite le mélange deux fois par extraction à l'éther, on combine les couches éthérées et on les traite par extraction par deux portions de solution aqueuse saturée de bi-30 carbonate de sodium. On dessèche la couche éthérée sur du sulfate de.sodium anhydre et on l'évaporé. Le diacétate résultant est dissous dans l'alcool, traité au charbon de bois, et on le laisse cristalliser. D'une manière similaire à celle de l'Exemple 4, on peut 35 préparer d'autres composés de la présente invention en substituant les composés halogénés au noyau correspondants, comme par exemple les suivants : 2-chloro-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane; 3-chloro-1-méthyl-cis-bieyclo-/~4.4.0_7-décane; 40 3-bromo-7-méthyl-trans-bicyclo-^~4.4.0_7-décane; 69 07531 -20- 2004129 2-chloro-cis-bicyclo-^~4.3•0_7-nonane; 3-chloro-8-méthyl-trans-bicyclo-^~4.3.0_7-n.onane; 9-bromo-cis-bicyclo£~4.3.0_7-nonane et 2-chloro-cis-bicyclo-^~3•3•O_7~octane. 5 D'une manière similaire, en utilisant des réactifs ana logues dans les synthèses décrites ci-dessus, on peut préparer les autres composés de la présente invention. En utilisant les agents d'acylation correspondants, on peut préparer les composés de formule (i) ayant d'autres groupements E^ comme par exemple 10 les suivants : 2-(p,p'-dicaproyloxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-^"4.4.0_7-décaneî 2-(p-acétoxy-p'-isopropoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane et 2-(p ,p ' -dihydroxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo- Exemple 5 A - Préparation du 3-di-(p-hydroxyphényl) -méthyl-cis-bicyclo-^~4.4.0_7~décane On dissout 18,8 g de phénol (0,2 mole) et 16,6 g de cis-20 bicyclo-/""4.4.0__7- 30 a - Préparation du 3-j/~di-(p-hydroxyphényl)-bromo-méthyl_7-cis-bicyclo-/~4o4.0_7-décane, du 3-(p,p'- On dissout 3»^- g de 3-(li-(p--ky(iroxyphéiiiyl)-méthyl-cis-35 bicyclo-/~4o4.0_7-décane (0,01 mole) dans 30 cm^ de tétrachlorure de carbone et on ajoute 1,8 g de U-bromosuccinimide (0,0001 Aole). On chauffe au reflux le mélange jusqu'à ce que tout le N-bromosuccinimide soit consommé (essai externe négatif au papier iodo-amidonné). On refroidit le mélange dans un bain de 40 glace et on le.filtre pour éliminer le succinimide, puis on éva o9 07531 -21- 2004129 pore à sec la solution au tétrachlorure de carbone pour obtenir le 3-/~di-(p-hydroxy-phényl)-bromo-iaéthyl_7-Gis-bicyclo-/-4-.4.0_7 -décane. On dissout ce composé dans le méthanol et on ajoute 5 11 cet d'une solution 1N de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite pendant une heure au reflux,, on.refroidit et on ajoute de l'eau et de l'éther. On sépare la couche éthérée et on la lave à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec. 10 On recristallise la matière à partir de chloroforme pour obtenir le 3-(p,p'-dihydroxybeçzhydrylidène)-cis-bicyclo-^~4.4-.0_7-décane, point de fusion 77-78°C. On ajoute 3,0 g (0,009 mole) de cette matière à 30 cm^ d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique 15 concentré. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on le verse dans l'eau. On traite le mélange deux fois par extraction à l'éther, on combine les couches éthérées et on les traite par extraction par deux portions de solution aqueuse satu-20 rée de bicarbonate d® sodium. On dessèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé. La aatièra est recristallisée à partir d'alcool pour donner le 3-(p3p'-diacétoxy-benzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7~décane, point de fusion 130-131°C. 25 Exemple 6 - Préparation du 3-(p,'p '-diacétoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane On chauffe au reflux un mélange de 3,4 g de 3-di-(p-hydroxyphényl)-méthyl-cis-bicyclo-/~4o4.0_7-décane (0,01 mole), 1,3 g de dioxyde de sélénium (0,012 mole) et 25 cm^ d'anhydride 30 acétique pendant 3 heures. On filtre la solution chaude à travers un entonnoir en verre fritté et on la verse dans de l'eau, on traite deux fois par extraction à l'éther, on combine les couches éthérées et on les traite deux fois par extraction à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. 35 On dessèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé. La matière est recristallisée à partir d'alcool pour donner le 3-(p,p'-diacétoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-^"~4.4.0_7-décane, point de fusion 130-131 °C. 69 07531 -22- 20041 Exemple 7 - Préparation du 3-^~di-(p-méthoxyphényl)-éthox-t/C:-r.: 1 • nyl_7-méthyl-3-hydroxy-cis-bicyclo-/~4.4. Q_J-c,i c c 5 du 3- (p ,p ' -diméthoxybenzhydrylidèneà-cis-bieyf ï o On dissout 30,0 g de di-(p-méthoxyphényl)-acétate r? Mlle (0,1 mole) dans 500 cm^ de méthanol et, sous une atmospLor-; d'azote, on ajoute 5,4 g de méthylate de sodium (091 mole) e:«> r gitant. On ajoute ensuite 15»2 g de 3-céto-cis-bicyclo-/~4o' 0 /--10 décane (0,1 mole) dans 100 cm de méthanol, goutte à goutt*. agite encore trois heures et on évapore à environ 50 cm^. C ajoute de l'eau et de l'éther, on sépare la couche éthérée " lave cette couche à l'aide d'eau. On dessèche ensuite la c~~.._.. éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé p 15 obtenir le 3- On dissout 22,6 g de ce dernier composé (0,05 mole dans 250 cïïl^ de méthanol et on ajoute une solution de 2,7 e. méthylate de sodium (0,05 mole) dans 100 cm^ de aéthanolc r 20 chauffe le mélange au reflux dans une atmosphère d'azote p&iu.!^. ^ cinq heures. Onl'évapore à environ 50 cm^, on ajoute de lf et de l'éther et on sépare la couche éthérée. On la lave à ? c et ensuite on dessèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre. On l'évaporé à sec et on effectue une recristallisation. 25 à partir d'alcool pour obtenir le 3-(p,p'-diméthoxybenzhydïfc dène)-cis-bicyclo- En soumettant ce composé à une coupure d'éther comïîr r?'S-crit à l'Exemple 1, on obtient le 3-(p,p'-dihydroxybenzhydic' lidène)-cis-bicyclo-^~4.4.0_7~décane. 30 Exemple 8 - Préparation du 2-^~di-(p-méthoxyphényl)-hydroxj 7 On ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 11,6 g de cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane-2-carboxylate de méthyle (0,06 mole) dissous dans 100 cm^ d'éther anhydre à un réactif de Grignard préparé à partir de 3,8 g de magnésium (0,16 mole) et 40 26,2 g de p-bromo-anisol (0,14 mole) dans 100 cm^ d'éther anhydre. 69 07531 -23- 2004129 Après achèvement de l'addition, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant une heure et ensuite on le chauffe au reflux pendant une heure et demie en l'agitant, puis on le refroidit et on le verse dans l*eau0 On sépare la couche 5 éthérée, on la soumet à une extraction par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On dessèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir le 2-^~di-(p-méthoxyphényl)-hydroxy_7-méthyl-cis-bicyclo-^-4.4.07 -décane. On dissout 3,8 g de ee dernier composé (0,01 mole) dans 10 50 cm^ d'éther de pétrole et on ajoute cette solution pendant 2 heures à une solution agitée de 2,4 g de chlorure de thionyle (0,02 mole) dans 25 cm^ d'éther de pétrole à -20°ff. A la fin de l'addition, on élimine sous vide la majeure partie de l'acide chlorhydrique résultant. Après avoir abandonné la solution à 15 elle-même à la température ambiante pendant plusieurs heures, on élimine l'éther de pétrole et le chlorure de thionyle en excès ■ à la température ambiante à l'aide de la trompe à eau pour obtenir le 2-/~di-(p-méthoxyphényl)-chlorosulfite_7-méthyl-cis-bicy cl o-^""4 . 4.0_7-à é c ane. 20 On ajoute une solution de 4,4 g de ce dernier composé (0,01 mole) dans 50 ca^ d'éther de-pétrole à une solution de 2,2 g de méthylate de sodium (0,04 mole) dans 25 cm^ de méthanol en agitant à 0°C. Après agitation pendant 2 heures, on ajoute de l'eau et on sépare la couche organique. On lave à l'eau la 25 couche organique, on la dessèche et on l'évaporé à sec. On distille sous vide pour obtenir le 2-(p,pt-diméthoxy-benzhydryli-dène)-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane, point d'ébullition 220°G sous 0,3 me de Hg. En soumettant ce composé à une coupure d'éther comme 30 décrit à l'Exemple 1, on obtient le 2-(p,p'-dihydroxybenzhydryli-dène)-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane correspondant. Exemple 9 - Préparation du 3-^~di-(p-hydroxyphényl)-thiol_7- méthyl-cis-bicyclo-/~4o4.0_7-déeane et du 3-(p»p'-dihydroxy-benzhydrylidène)-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-35 décane On dissout 4,2 g de 3-/~di-(p-hydroxyphényl-bromo 7-méthyl-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-â-écane (0,01 mole) dans 50 cm d'éther de pétrole et on fait barboter de l'hydrogène sulfuré à travers cette solution pendant une heure, puis on l'abandonne à 40 elle-même pendant trois heures. On l'évaporé à sec pour obtenir 69 .07531 -24- 2004129 le 3-/""di-(p-hydroxyphényl)-thiol_7-niéthyl-cis-bicyclo-^~4.4.0_7 décane. On dissout 3,7 S de ce dernier composé (0,01 mole) dans 50 cnr d'éther et, tout en refroidissant, on ajoute de l'acide 5 sulfurique ION et on agite pendant toute une nuit à la température ambiante. Oix sépare la couche éthérée et on la traite par extraction par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à une réaction neutre et ensuite on la sèche sur du sulfate 10 de sodium anhydre. On évapore à sec la solution, on dissout la matière dans du chloroforme, on la traite au charbon de bois et on la cristallise pour obtenir le 3-(p,p1-dihydroxybenzhydry-lidène^cis-bicyclo-^^^.Oj^-à-écane , point de fusion 77-78°C. Exemple 10 - Préparation du 3-(p»p,-ûiméthoxybenzhydrylidène)-15 cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane On dissout 22,8 g de di-(p-méthoxyphényl)-méthane (0,1 mole) dans 400 cm^ d'alcool absolu et on ajoute 5,4 g de méthylate de sodium (0,1 mole). Tout en agitant et en chauffant au reflux dans une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 20 15)2 g de 3-céto-cis-bicyclo-/~4.4.0 7-décane (0,1 mole) dans 100 cnr d'alcool absolu. On agite et on chauffe au reflux pendant 8 heures encore. On évapore la solution à environ 50 car*, on ajoute de l'eau et de l'éther. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau, on la dessèche sur du sulfate de sodium 25 anhydre et on l'évaporé à sec. On effectue une recristallisation à partir d'alcool pour obtenir le composé désiré, point de fusion 102°C<> En soumettantle composé ainsi obtenu à une coupure d'éther comme décrit à l'Exemple 1, on obtient le composé p,p'-30 dihydroxy correspondant. Exemple 11 - Préparation du 3~a,a-dibromo-p-méthoxybenzyl-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane, du 3-a,a-diiodo-p-métho-xybenzyl-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-déeane, du 3-(a-iodo p-mé thoxybenzylidène)-c is-b icyclo-^~4.4.0_7-dé cane 35 et du 3-(p,p'-diméthoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo ^"4.4.0_7-décane. On dissout 2,6 g de 3-p-méthoxybenzyl-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane (0,01 mole) dans 30 cm^ de tétrachlorure de carbone et on ajoute 3,6 g de fi-bromo-succinimide (0,02 mole) 40 et 0,024 g de peroxyde de benzoyle (0,0001 mole). On chauffe le ô9 07531 -25" 2004129 mélange au reflux jusqu'à ce que tout le ïT-bromosuccinimide soit consommé (essai externe négatif au papier iodo-amidonné). On refroidit le mélange dans un bain de glace et on le filtre pour éliminer le succinimide, puis on évapore à sec la solution au 5 tétrachlorure de carbone pour obtenir le 3-a,a-dibromo-p-méthoxy* benzyl-cis-bicyclo-^~4.4.0-_7- On dissout 4,2 g de ce dernier composé (0,01 mole) dans 100 cm^ d'acétone et on ajoute 3,0 g d'iodure de sodium (0,02 mole). On chauffe au reflux pendant deux heures. On filtre et on 10 dilue à l'aide de 100 cm d'eau, on recueille le 3-a,cc-diiodo-p-méthoxybenzyl-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane précipitât on le sèche. On dissout 5>1 g de ce dernier composé (0,01 mole) dans 100 cm^ d'acétone, on ajoute 1,1 g de carbonate de sodium (0,01 à mole) et on agite pendant toute une nuit. On ajoute 100 cnr 15 d'eau, on recueille et on sèche le 3-(a-iodo-p-méthoxy-benzyli-dène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane précipité. On mélange 3,8 g de ce dernier composé (0,01 mole) avec 2,3 g de p-iodo-anisol (0,01 mole) et on ajoute de la poudre de cuivre (3 g) par petites portions en agitant dans un récipient 20 conique à paroi épaisse maintenu à 190°0. Après deux heures et demie à 190°C, on continue à chauffer à 240°C pendant doux heures et demie. On soumet cette matière, après refroidissement, à une extraction par le benzène chaud. On évapore à sec le benzène et on recristallise la matière à partir d'alcool pour obtenir 25 le 3-(p,p,-diméthoxybenzhydrylidène-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-cLécane point de fusion 102°G. En soumettant ce composé à une coupure d'éther, on obtient le composé p,p'-dihydroxy correspondant qui, dans une étape suivante, peut être estérifié pour donner le composé hydro 30 xy diestérifié en p,p' correspondant. Exemple 12 - Préparation du 2-(p,p'-dihydroxybenzhydrylidène)-4-céto-bicyclo-^""4.4.0_7-déca-5{6)-ène On ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 10,7 g de l'éthylène-cétal du 4-céto-bicyclo-^~4.4.0_7-déca-5(6) 35 ène-2-carboxylate dissous dans 100 cm^ de tétrahydrofuranne à une solution de réactif de Grignard préparée à partir de 52,5 g de p-(2-tétrahydropyranyloxy)-bromobenzène (0,2 mole) et 4,83 g • de magnésium (0,2 mole) dans 500 cm^ de tétrahydrofuranne à froid. Le mélange de réaction est abandonné à lui-même à la 40 température ambiante pendant 16 heures et ensuite traité par une 69 07531 ~26~ 2004129 petite quantité d'eau. On élimine le gel résultant par filtration. On ajoute de l'éther au filtrat, on lave bien le mélangé l'eau et on verse la couche éthérée dans de l'acide sulfurique 10N, et on agite pendant toute une nuit. On lave la couche éthérée à 5 l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de soditim jusqu'à une réaction neutre et ensuite on la dessèche sur du sulfate ' de sodium anhydre. On évapore à sec la solution et on effectue une recristallisation pour obtenir le composé désiré. Exemple 15 - Préparation du 2-(p,p'-dihydroxybenzhydrylidène)-4-10 céto-cis-bicyclo-/~4.4-.0_7-décane On dissout 3,5 g de 2-(p,p'-dihydroxybenzhydrylidène)-4-céto-bicyclo-/~4®4.0_7-cl.éea-5(6)-ène (0,01 mole) dans 100 cm^ de dioxanne et on ajoute 0,2 g de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon de bois. On hydrogène sous 1 atmosphère et à la 15 température ambiante jusqu'à ce que la quantité thoérique d'hydrogène soit absorbée. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore à sec le filtrat pour obtenir le composé désiré. Exemple 14 - Préparation du 2-(p,p '-dihydroxybenzhydrylidè ae)-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane et de son diacétate 20 On dissout 20 g de sodium dans 2 litres de diéthylène- glycol, on ajoute 11,2 g de 2-(p,p'-dihydroxy-benzhydrylidène)-4-céto-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane (0,032 mole) et on chauffe la solution à 180°C. On introduit par distillation de l'hydrazine anhydre fraîchement préparée dans le mélange de réaction jus-25 qu'à ce qu'il bouille doucement à 180oC» Après chauffage à cette température pendant 18 heures, on chasse par distillation une quantité suffisante d'hydrazine pour porter la température de reflux à 210°C et on maintient cette température pendant 24 heures. On refroidit le mélange de réaction, on l'acidifie à l'acide 30 chlorhydrique et on ajoute de l'éther. On lave la couche éthérée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à une réaction neutre et on la dessèche ensuite sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution, on dissout la matière dans du chloroforme, on la traite au charbon de bois et 35 on la cristallise pour obtenir le 2-(p,p'-dihydroxybenzhydryli-dène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane> point de fusion 54°0. On ajoute 3,0 g (0,009 mole) de cette matière à 30 crn.^ d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique 69 07531 -27- 2004129 concentré. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on le verse dans l'eau. On le traite deux fois par extraction à l'éther, on combine les couches éthérées et on les traite deux 5 fois par extraction à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On dessèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé. La matière est recristallisée à partir d'alcool pour donner le 2-(p,p'-diacétoxy-benzhydrylidène)-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane, point de fusion 10 111°C. Exemple 15 » Préparation du 2-(p,p'-dihydroxybenzhydrylidène)-bicyclo-^~4.4.0_7-déca-5(6)-ène On dissout 20 g de sodium dans 2 litres de diéthylène-glycol, on ajoute 11,1 g de 2-(p,p'-dihydroxy-benzhydrylidène)-15 4-céto-bicyclo-^~4.4.0_7-déca-5(6)-ène (0,032 mole) et on chauffe la solution à 180°C. On introduit par distillation de l'hydrazine anhydre fraîchement préparée dans le mélange de réaction jusqu'à ce qu'il bouille doucement à 180°C; après chauffage à cette température pendant 18 heures, on chasse par dis-20 tillation une quantité d'hydrazine suffisante pour porter la température de reflux à 210°C et on maintient cette température pendant 24 heures. On refroidit le mélange de réaction, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique et on ajoute de l'éther. On lave la couche éthérée à l'aide d'une solution aqueuse saturée 25 de chlorure de sodium jusqu'à une réaction neutre et ensuite on la dessèehe sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution et on la recristallise pour obtenir le composé désiré. Exemple 16 - Préparation du 2-(p,p'-diacétoxybenzhydrylidène)-30 cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane On dissout 3,3 g de 2-(p,p'-dihydroxybenzhydrylidène)-bicyclo-^~4.4-.0_7-déca-5(6)-ène (0,01 mole) dans 100 cm^ de dioxanne et on ajoute 0,2 g de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon de bois. On hydrogène sous 1 atmosphère et à la 35 température ambiante jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore à sec le filtrat. On ajoute cette matière à 30 cm^ d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pen-40 dant 30 minutes, on le refroidit à la température ambiante et 69 07531 -28- 2004129 on le verse dans l'eau. On procède à deux extractions à l'éther, on combine les couches éthérées et on les traite deux fois par extraction à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche éthérée sur du sulfate de 5 sodium anhydre et on l'évaporé, la matière est recristallisée à partir d'éthanol pour donner le 2-(p,p'-diacétoxybenzhydryli-dène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane, point de fusion 111°C. Exemple 17 - Préparation du 2-(p,p'-diméthoxybenzhydrylidène)-8-céto-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane et du 2-(p,p'-10 dihydroxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7- décane On dissout 4,9 g de cis-2-éthoxypropionyl-3-éthoxy-acétyl-1-(p,p'-diméthoxybenzhydrylidène)-cyclohexane (0,01 mole) dans 6 cm^ de xylène et on ajoute cette solution à 7,8 g (0,02 15 mole) de potassium pulvérisé glacé en suspension dans 8 cnr de xylène. On chauffe pendant une heure au bain-marie bouillant, puis on élimine le potassium en excès à l'aide de quelques gouttes d'alcool, et on ajoute ensuite 20 cm^ d'acide chlorhy-drique concentré. On chauffe le mélange pendant 4 heures au 20 bain-marie bouillant et on l'évaporé à sec. On ajoute une solution saturée de carbonate de potassium jusqu'à basicité et on effectue une extraction à l'éther. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir le 2-(p,p'-diméthoxybenzhydrylidène)-25 8-céto-cis-bicyclo-^~4.4.0_7-décane. On dissout 20 g de sodium dans 2 litres de diéthylène-glycol, on ajoute 12,0 g du composé précédent (0,032 mole) et on chauffe la solution à 180°C. On introduit par distillation de l'hydrazine anhydre fraîchement préparée dans le mélange de 30 réaction jusqu'à ce qu'il bouille doucement à 180°C; après chauffage à cette température pendant 18 heures, on chasse par distillation une quantité suffisante d'hydrazine pour porter la température de reflux à 210°C et on maintient cette température pendant 24 heures. On refroidit le mélange de réaction, on l'a-35 cidifie à l'acide chlorhydrique et on ajoute de l'éther. On lave la couche éthérée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à une réaction neutre et ensuite on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution, on dissout la matière dans du chloroforme, on la traite 40 au charbon de bois et on la cristallise pour obtenir le 2-(p,p'- à9 07531 -29- 2004129 dihydroxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-^~4-.4.0_7-décane, point de fusion 54°C. Exemple 18 - Préparation de la 2-(epsilon-di-p-méthoxyphényl-gamma-céto-pentyl)-cyclohexanone, du 2-(di-p-5 méthoxyphényl-méthyl)-3-céto-bicyclo-^~4.4.0_7- déca-1-ène, du 2-(di-p-méthoxyphényl-méthyl)-3-céto-bis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane et du 2-(p,p'-diacétoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~4.4.0 7~ décane 10 On chauffe au reflux un mélange de 22,6 g de 1-BT-pyrro- lidino-1-cyclohexène (0,15 mole) et 28,2 g de bromure de 5-di-p-méthoxyphényl-3-céto-pentyle (0,075 mole) dans 50ca^ de dioxanne anhydre pendant trois heures. On refroidit le mélange, on le verse sur de la glace et on le traite deux fois par extraction 15 à l'éther. On combine les extraits éthérés, on les lave à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution pour obtenir la 2-(epsilon-di-p-méthoxyphényl-gamma-céto-pentyl)~ cyclohexanone. 20 On ajoute 5>4- g de méthylate de soditim (0,1 mole) dans 50 cm^ de méthanol à une solution de 11,8 g de 2-(epsilon-di-p-méthoxyphényl-gamma-céto-pentyi)-cyclohexanone (0,03 sole) dans 100 cnr de méthanol en agitant sous azote. On chauffe au reflux pendant deux heures et on refroidit. On évapore à la moitié du 25 volume, on ajoute de l'eau et de l'éther et on sépare la couche éthérée. On la lave à l'eau et ensuite on sèche laéouche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec pour obtenir le 2-(di-p-méthoxyphényl-méthyl)-3-céto-bieyclo-/~4o4.0_7-déca-1-ène. 30 On dissout 3»76 g de ce dernier composé (0,01 mole) dans 100 cm^ de dioxanne et on ajoute 0,2 g de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon de bois. On hydrogène sous 1 atmosphère et à la température ambiante jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On élimine le catalyseur par filtra-35 tion et on évapore le filtrat pour obtenir le 2-(di-p-méthoxy-phényl-méthyl)-3-céto-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane. En soumettant ce composé à une réduction du groupement céto comme décrit à l'Exemple 15j on obtient le 2-(di-p-méthoxy-phényl-méthyl)-cis-bicyclo-^~4 A.0_7-décane. Un traitement ulté-40 rieur comme à l'Exemple 5B donne le 2-(p,p'-diacétoxybenzhydryli- 69 07531 -30- 2004129 dène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane. Exemple 19 - Préparation du 3-(3,6-diméthoxy-9-thiaxanthényli-dène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane et du 3-(p,p'-diméthoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-(/~4.4.0_7- 5 décane On prépare du butyllithium à -10°C à partir de 10,5 S de grenaille de lithium (1,5 mole) et 102,8 g de bromure de butyle (0,75 mole) dans 500 cm^ d'éther anhydre. On ajoute à ce réactif une solution de 129 S de 2,7-diméthoxy-thiaxanthène 10 dans 400 cnr de tétrahydrofuranne anhydre, en agitant. Après une heure à -10°G, on ajoute 76 g de 3-céto-cis-bicyclo-/~°4.4.0 7~ decane dans 200 cnr de tétrahydrofuranne anhydre, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant toute une nuit. On ajoute de l'eau au mélange et on le sou-15 met à une extraction au chloroforme. On sèche la couche organique sur du sulfate de soditim anhydre et on l'évaporé à sec. X A 25 g de ce carbinol dans 200 cm de pyridine anhydre on ajoute 5,2 cm de chlorure de thionyle tout en refroidissant dans un bain de glace. On chauffe ensuite au reflux pendant deux 20 heures. On refroidit et on ajoute 50 car d'hydroxyde de sodium à 50 et on chauffe au reflux pendant 3/4 d'heure; on verse le mélange, dans de l'eau glacée et on effectue une extraction à l'éther. On lave à l'eau la couche éthérée pour éliminer la pyridine; on sèche et on évapore la solution éthérée pour obtenir le 25 3-(356-diméthoxy-9-thiaxanthénylidène)-cis-bicyclo-^"4.4.0_7-décane. On ajoute du nickel de Haney (ff-7) (30 em^) préparé d'une façon appropriée (G.M. Badger et autres, J. Chem. Soc. 4417 ^"1957_7) à 1,0 g de ce dernier composé dans 250 cm^ de mésity-30 lène à 100°C. Après élimination du méthanol du mélange cataly-tique par distillation, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, oijZLe refroidit à 100°C et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide à 50 cm^ et on laisse cristalliser le produit : 3-(P »P1-diméthoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-(/~4.4.0_7-décane, 35 point de fusion 102°C. Exemple 20 - Préparation du 2-(p,p'-diméthoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane On place 0,7 g de sodium (0,03 mole) dans 50 cm"^ d'éther anhydre dans un ballon muni d'un condenseur à reflux et d'un 40 tube d'amenée d'azote et refroidi dans l'eau glacée. On ajoute 69 07531 -31- 2004129 lentement 5»2 g de cis-2,3-di-(P-bromoéthyl)-1-(p,p'-diméthoxy-benzhydrylidène)-cyclohexane (0,01 mole); quand la réaction violente initiale est calmée, on chauffe au reflux. Au bout de 4- heures, on sépare par décantation la solution claire, on l'é-5 vapore à sec et on distille le résidu sous vide pour obtenir le 2-(p,p,-diméthoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-/~4o4.0_7-décane, point d'ébullition 220°0 sous 0,3 mm de Hg. Les dérivés bicycliques de benzhydrylidène substitué en p,p' de la présente invention sont intéressants comme agents 10 antiprogestatifs. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "anti-progestatif" ne doit pas être compris comme se rapportant au stade du processus de la reproduction durant lequel les composés exercent leur action. Le terme nantiprogestatif" tel qu'il est utilisé ici se rapporte plutôt au résultat d'ensemble, e'est-à-15 dire que la croissance foetale est inhibée. Bien que la société demanderesse ne désire pas que ses concepts inventifs soient limités à sa théorie concernant le mécanisme biologique ou les actions effectuées par les composés de l'invention, il semble qu'ils inhibent l'ovulation, suppriment la production de pro-20 gestérone et/ou empêchent l'implantation ou la nidation. Les composés de la présente invention sont utilisés par administration sous la forme d'une quantité efficace pour le mammifère du sexe féminin à un moment compris dans la période commençant quelques jours avant le début prévu du cycle sexuel, 25 c'est-à-dire la menstruation ou l'oestrus, et se terminant quand le dixième environ de la période de gestation de l'espèce intéressée de mammifère s'est écoulée. Après ce moment, les composés de la présente invention sont inefficaces, ou sont rendus inefficaces par les modifications chimiques qui se sont produites entre 30 temps dans le corps du mammifère du sexe féminin et/ou du foetus. La quantité efficace des composés de la présente invention peut être déterminée facilement par des techniques normales et bien connues de l'homme de l'art. Une telle technique de laboratoire est le "12-day Mating Test", comme décrit dans The 35 Journal of Endocrinology (1965), Yol. 53, page 242. Dans cet essai, le composé essayé, en suspension dans 1 cm^ d'une solution à 1 % de carboxyméthylcellulose, est administré par gavage pendant 11 jours à des rats femelles adultes de la même race et du même poids approximatif. Pendant cette période, on les loge avec 40 des rats maies féconds à raison de trois femelles pour un mâle. 69 07531 -32- 2004129 Des animaux témoins reçoivent le milieu de suspension seulement. Le 12ème jour, on détermine le nombre de grossesses en comptant le nombre d'emplacements de nidation. La dose est accrue ou réduite, suivant le besoin, jusqu'à la quantité minimale à la-5 quelle il n'y a pas de grossesses. Cette dose en milligrammes par kilogramme de poids du corps est dite MPD^qq (dose minimale de protection pour 100 % des animaux d'expérimentation. Le tableau suivant donne les résultats de cet essai avec deux composés de la présente invention et avec les deux composés 10 de la technique antérieure les plus voisins connus de la demanderesse, c'est-à-dire ceux décrits dans le brevet américain n° 3.287.397. Composé MPD10q p,p'-dihydroxybenzhydrylidène cyclohexane 50 15 p,p'-diacétoxybenzhydrylidène cyclohexane ~ 50 2-(p,p1-dihydroxybenzhydrylidène)-cis- bicyclo-^~4.4.0_7-décane ^ 0,5 2-(p,p'-diacétoxybenzhydrylidène)-cis- bicyclo-^~4.4.0_7-décane 20 II est ainsi évident d'après les résultats ci-dessus que les composés de la présente invention sont efficaces à des doses très faibles pour empêcher la gestation. Par conséquent, par les méthodes d'expérimentation précédentes ainsi que par des techniques normales de laboratoire 25 et par comparaison avec des agents "antiprogestatifs" connus, on détermine facilement la plage des doses efficaces pour empêcher la gestation chez les mammifères. Sur les bases précédentes, on considère que lea doses efficaces des composés de la présente invention vont de 0,1 à 75 mg par kg de poids du corps. Des 30 doses de la partie inférieure de cet intervalle, c'est-à-dire de 0,1 à 25 mg/kg, sont généralement suffisantes pour empêcher la gestation quand elles sont prises avant que la nidation ne se produise. Des doses de la partie supérieure de cet intervalle, c'est-à-dire de 5 à. 75 mg/kg, sont généralement nécessaires pour 35 empêcher la gestation une fois que la nidation s'est produite. Un régime approprié consiste à administrer "ane dose unique de 0,1 à 25 mg/kg d'un composé de la présente invention soit (a) chacun des cinq jours précédant le début prévu du cycle sexuel, c'est-à-dire de la menstruation ou d® l'oestrus, 69 07531 -33- 2004129 soit (b) chaque jour pendant 5 à 7 jours en commençant 10 jours après ce début. Si une grossesse est suspectée,une dose quotidienne de 5 à 75 mg/kg doit être administrée une fois par jour jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de grossesse suspectée ou jusqu'à 5 ce qu'un dixième de la période de gestation soit considéré comme s'étant écoulé depuis le jour suspecté du début de la grossesse. Dans chaque cas particulier, toutefois, le médecin traitant devra déterminer évidemment la dose et la fréquence, en tenant compte des facteurs de santé de la femme traitée. 10 Les composés de. la présente invention peuvent être ad ministrés tels quels ou en même temps que des véhicules appropriés. Un véhicule est choisi suivant la voie d'administration à utiliser et aussi suivant les propriétés physiques des composés. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, les 15 compositions sont administrées oralement, bien qu'une administration parentérale soit efficace aussi et comprise dans le cadre général de l'invention. Des préparations typiques pour incorporation dès agents antiprogestatifs de formule I sont décrites ci-après, Ces pré-20 parations sont données uniquement à titre illustratif et ne limitent nullement l'invention. Exemple A - Comprimés de 250 mg On mélange 250 mg de p,p'-dihydroxybenzhydrylidène-2-cis-bicyclo-/~4.4.0_7-décane, 50 mg de sucre en poudre et 90 mg 25 d1amidon de maïs et on granule l'ensemble avec une solution à • 10 % de gélatine. O11. sèche la granulation et on la réduit en granules uniformes pour la formation de comprimés. On ajoute 45 mg d'amidon de maïs (comme désintégrant) et environ 1 % de stéarate de magnésium (comme lubrifiant). On forme les eompri-30 més par compression à un poids de 450 mg par comprimé sur une machine à un seul poinçon «a «ne machine rotative, en utilisant un poinçon de 11 mm» Exemple B - Suspension injectable à 125 mg par cm^ On stérilise les ingrédients suivants séparément : 35 125 mg de p,p'-diacétoxybenzhydrylidène-2-cis-bicyclo-^~4.4.0_7- décane, 0,1 mg de Tween 80 et une quantité suffisante d'huile de maïs pour former un volume final de 1 cm3. On mélange ces ingrédients aseptiquement. On atteint la grosseur de particules en utilisant une matière micronisée ou en utilisant un broyeur à 40 boulets, en maintenant des conditions aseptiques. Cette suspension peut être administrée par voie sous-cutanée ou intra-muscu-laire. 69 07531 -34- 2004129 - revendications - 1 - Des dérivés bicycliques de benzhydrylidène substitué en p,p' dans lesquels une portion bicyclique composée de deux noyaux carbocycliques condensés, contenant chacun 5 ou 6 atomes 5 de carbone, est reliée, par l'intermédiaire d'un de ses atomes de carbone saturés, à un groupement benzhydrylidène ayant un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy estérifié dans chacune des positions p et p*. 2 - Des dérivés bicycliques de benzhydrylidène substitué 10 en p,p' ayant la formule générale I 15 (E)£ Q CD, 20 dans laquelle chaque A représente l'hydrogène, un halogène ou un groupement alcoyle, E représente un groupement alcoyle inférieur chaque E^ représente un groupement hydroxy ou hydroxy estérifié, Q est une portion bicyclique composée de deux noyaux carbocycliques condensés, contenant chacun 5 ou 6 atomes de carbone nu-25 cléaires et n est un nombre entier de 0 à 3« 3 - Des dérivés bicycliques de benzhydrylidène substitué en p,p' de la formule générale 30 35 tOH2)r (0H2>» dans laquelle E et E^ sont tels que définis à la revendication 2 n est un nombre entier allant de 0 à 2 et m et r sont chacun 0 69 07531 -35- 2004129 ou 1. 4 - Des composés selon la revendication 3, dans lesquels m et r sont chacun 1. 5 - Des composés selon la revendication 3, dans lesquels 5 m est 1 et r est 0. 6 - Des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels chaque est un groupement hydroxy. 7 - Des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels chaque est un groupement alca- 10 noyloxy inférieur. 8 - Des composés selon la revendication 1, dans lesquels la portion bicyclique a la configuration cis» 9 - lie 2-(p,p'-diacétoxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo-.4.0_7-décane. 15 10 - Le 2-(p,p'-dihydroxybenzhydrylidène)-cis-bicyclo- ^~"4.4.0_7-décane • 11 - Un procédé poux la préparation de nouveaux dérivés bicycliques de benzhydrylidène substitué en p,p', dans lesquels une portion bicyclique composée de deux noyaux carbocycliques con- 20 densés contenant chacun 5 ou 6 atomes de carbone nucléaires est reliée par l'intermédiaire de l'un quelconque de ses atomes de carbone saturés à Tin groupement benzhydrylidène ayant un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy estérifié dans chacune des positions p et p', caractérisé par l'utilisation de méthodes con- 25 nues pour la préparation de composés décrits précédemment ayant ■une structure similaire. 12 - Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'une double liaison est introduite entre la portion benzhydrylidène et la portion bicyclique d'un composé ayant une liai- 30 son saturée entre ces portions. 13 - Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale II (K)s Q—- Y 69 07531 -36- 2004129 dans laquelle A est l'hydrogène, un halogène ou un groupement alcoyle, R représente un groupement alcoyle inférieur, Bg es"fc 11311 groupement hydroxy libre ou estérifié ou un groupement hydroxy bloqué qui se solvolyse spontanément dans les conditions de ré-5 action utilisées de façon à former un groupement lydroxy libre, ou un groupement hydroxy bloqué qui est libéré, ultérieurement, X et Y sont des groupements qui sont fixés sur des atomes de carbone adjacents et peuvent être éliminés dans les conditions de réaction utilisées et n est un nombre entier allant de 0 à 3» 10 est soumis à une réaction d'élimination conduisant à l'élimination des deux groupements X et Y avec formation concomitante d'une double liaison entre les atomes de carbone sur lesquels ces groupements étaient fixés; que dans le composé obtenu de la formule générale I' 15 (E)— Q dans laquelle A, Q, B, B2 e-b a son'fe tels que définis ci-dessus, tous groupements hydroxy bloqués sont libérés; que, si on le 25 désire, tous groupements hydroxy estérifiés dans le produit de formule I résultant sont saponifiés et/ou tous groupements hydroxy libres présents sont estérifiés; et que, si on le désire, avant ou après une telle saponification et/ou une telle estéri-fication, toute double liaison présente dans la portion bicy-30 clique est hydrogénée. 14 - Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que comme composé de départ de la formule II, on utilise un composé, dans lequel A, Q, E, R2 et n sont tels que définis à la revendication 13* et, en ce qui concerne X et Y, l'un est 35 l'hydrogène et l'autre est un groupement hydroxy, 1'hydrogène ou le résidu d'un acide inorganique ou organique. 15 - Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que comme composé de départ de la formule II, on utilise un composé dans lequel A, Q, R, Rg et n sont tels que définis 40 à la revendication 13 et, en ce qui concerne I et ï, l'un eat 69 07531 -37- 2004129 un groupement hydroxy et l'autre est un groupement alcoxycarbonyle . 16 - Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un composé de la 5 formule générale II où A, Q, E, E2 et n sont tels que définis à la revendication 13 et X et Y sont chacun un halogène. 17 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que comme composé de départ de la formule générale II on utilise un composé dans lequel A, Q, E, E2 et n sont tels que 10 définis à la revendication 13, X est 01, Br, I, 0S0C1 ou SH et T est l'hydrogène. 18 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un composé de la formule générale II où A, Q, E, B2 et n sont tels que définis 15 à la revendication 13 et, en ce qui concerne X et Y, l'un est l'hydrogène et l'autre est un groupement alcanoyloxy inférieur. 19 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un composé de formule II où A» Q, E, Eg et n sont tels que définis à la revendi- 20 cation 13 et, en ce qui concerne X et Y, l'un est l'hydrogène et l'autre est un groupement hydroxy. 20 - Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un composé de formule II Où A, Q, E, Eg et n sont tels que définis à la revendi- 25 cation 13, X est un groupement éthoxycarbonyle et Y est un •groupement hydroxy. 21 - Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'un composé contenant l'atome de carbone central (c'est à-dire l'atome de carbone aliphatique auquel le? trois systèmes 30 cycliques sont reliés) et comportant, reliés à cet atome de car bone central, deux des trois systèmes cycliques du composé particulier désiré et un premier groupement réactif, est condensé avec un composé contenant le troisième système cyclique du composé particulier désiré et comportant, relié à ce système, un 35 deuxième groupement réactif, de façon à former le composé particulier désiré, tandis que les deux groupements réactifs sont éliminés; que dans un composé ainsi obtenu de la formule générale I', où A, Q, E, Eg et n sont tels que définis à la revendication 13, tous groupements hydroxy bloqués sont libérés; que 40 si on le désire, tous groupements hydroxy estérifiés dans le 69 07531 -38- 2004129 produit résultant de formule I sont saponifiés et/ou tous groupements hydroxy libres présents sont estérifiés ; et que, si on le désire, avant ou après une .telle saponification et/ou une telle estérification, toute double liaison présente dans la portion 5 bicyclique est hydrogénée. 22 - ïïn procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un composé de la formule générale : 15 qui est condensé avec un composé de la formule générale Y II r S 20 formules dans lesquelles Àf Q, E, Rg et n sont tels que défini» à la revendication 13 et U et V sont des groupements réactifs pouvant être éliminés dans les conditions de réaction utilisées» 23 - Un procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que, parmi U et Y, l*un est 0 et 1*autre est * 25 24- - Un procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un composé de la formule générale 35 qui est condensé avec un composé de la formule générale 69 07531 -59- 2004129 formules dans lesquelles a, Q, E, B2 et n sont tels que définis 10 à la revendication 13 et U et V sont des groupements réactifs pouvant être éliminés dans les conditions de réaction utilisées. 25 - Un procédé selon la revendication" 24, caractérisé en ce que U et V sont chacun tin halogène, de préférence l'iode. 26 - Un procédé selon la revendication 11, caractérisé 15 en ce qu'un composé différant d'un composé de formule I* seulement' en ce que l'un au moins des divers systèmes cycliques dans la molécule porte un substituant supplémentaire, est soumis à une réaction d'élimination entraînant l'élimination de ce substituant supplémentaire; que dans un composé de la formule géné- 20 raie I' ainsi obtenu, où a, Q, E, E2 et n sont tels que définis à la revendication 13, tous groupements hydroxy bloqués sont libérés; que, si on le désire, tous groupements hydroxy estérifiés dans le produit de formule I résultant sont saponifiés et/ou tous groupements hydroxy libres présents sont estérifiés; 25 et que, si on le désire, avant ou après une telle saponification et/ou une telle estérification, toute double liaison présente dans la portion bicyclique est hydrogénée. 27 - Un procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que le substituant supplémentaire est un groupement céto 30 fixé sur la portion bicyclique, et que le composé contenant ce groupement céto est soumis à une réduction du groupement céto en ch2. 28 - Un procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que le substituant supplémentaire est un groupement -S- 35 formant pont entre les positions o et o' des cycles phényle de la portion benzhydrylidène, et que ce groupement -S- est éliminé par réduction en HgS. 29 - Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'un composé de départ différant d'un composé de formule 40 I' seulement en ce que l'un des cycles dans la portion bicycli- 69 07531 -40- 2004129 que est ouvert à un point seulement, les atomes du cycle adjacents à cette brèche étant substitués par un groupement réactif chacun, est soumis à une condensation intramoléculaire de façon à fermer ce cycle ouvert, tandis que les groupements réactifs 5 sont éliminés; que dans un composé ainsi obtenu de la formule générale I', où A, Q, E, et n sont tels que définis à la revendication 13, tous groupements hydroxy bloqués sont libérés; que, si on le désire, tous groupements hydroxy estérifiés dans le produit résultant de formule I sont saponifiés et/ou tous 10 groupements hydroxy libres présents sont estérifiés; et que, si on le désire, avant ou après une telle saponification et/on estérification, toute double liaison présente dans la portion, bicyclique est hydrogénée. 30 - Un procédé selon la revendication 29» caractérisé 15 en ce que comme composé de départ on utilise un composé de la formule générale dans laquelle A, E, Eg et n sont tels que définis à la revendication 13, m est 0 ou 1, p et q sont chacun un nombre entier 30 allant de 0 à 4, avec la condition que la somme p + q est 3 ou 4, et I et Z sont des groupements réactifs pouvant être éliminés dans les conditions de réaction utilisées. 31 - Un procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que T et Z sont chacun un halogène, de préférence Br. 35 32 - Les dérivés bicycliques de benzhydrylidène substi tué en p,p', dans lesquels une portion bicyclique composée de deux noyaux carbocycliques condensés, contenant chacun 5 ou 6 atomes de carbone nucléaires, est reliée, par l'un quelconque de ses atomes de carbone saturés, à un groupement benzhydrylidène 40 ayant un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy estérifié 69 07531 -41- 2004129 dans chacune de ses positions p et p', préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 31. 33 - Une composition capable d'empêcher la gestation chez un mammifère du sexe féminin, comprenant un composé tel 5 que défini par l'uné quelconque des revendications 1 à 10 comme ingrédient actif, en mélange avec un véhicule approprié. 34 - Une composition selon la revendication 33, sous la forme d'une unité de dosage à l'état solide. 35 - Une composition selon la revendication 34, caracté- 10 risée en ce que l'unité de dosage est un comprimé. 36 - Une composition selon la revendication 34, caractérisée en ce que l'unité de dosage est une capsule. 37 - Une composition selon la revendication 33, sous la forme d'une solution ©u suspension liquide. 15 38 - Une composition selon la revendication 37» caracté risée en ce que le liquide est stérile, pour utilisation comme produit injectable. 39 - Un procédé de préparation d'une composition capable d'empêcher la gestation chez un mammifère du sexe féminin, ca- 20 ractérisé en ce qu'un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10 est mis sous une forme appropriée pour administration. 40 - Un procédé selon la revendication 39» caractérisé en ce qu'un composé tel que défini à l'une quelconque des reven- 25 dications 1 à 10 est mélangé avec un véhicule approprié. 41 - les compositions capables d'empêcher la gestation chez un mammifère du sexe féminin préparées par un procédé selon la revendication 39 ou 40.