Brevet FR2007449A1 — publié le 19700109

200744^ La 2-méthyl-4-hydroxypyrido-//2,3-d7-pyrimidine a été décrite par Klisiecki et alia (Rocznifci Chem. 3: 251 - 256(1923) )• Toutefois son action pharmacologique n'a pas été étudiée. Il est connu que quelques dérivés de la pyridopyrimidine qui présentent 5 une constitution analogue, peuvent être actifs en tant que diurétiques et bactéricides, en tant qu'antagonistes de lraeide foli-que et des acides nucléiques. Des pyrido-pyrimidones très étroitement analogues se distinguent pas de bonnes propriétés hypnotiques et de sédation du système nerveux central, c'est-à-dire 10 qu'elles sont analogues dans leur action à l'hypnotique connu qu'est le chlorhydrate de 2-méthyl-3-o-tolyl-4(3 H)-quinazolinone (connu sous le nom de chlorhydrate de Methaqualone), dont ils se distinguent simplement par la substitution d'un atome de carbone par de l'azote (cf. Indian. J. Chem. 4 , 447 (1966) ). 15) La Demanderesse a trouvé à présent de façon surprenante que la 2-méthyl-4-hydroxyp3irido-/~2,j5-dJ-pyrimidine possède non seulement de bonnes propriétés salurétiques, mais également des propriétés remarquables de stimulation du système circulatoire. Les stimulants circulatoires disponibles dans le commerce jus-sont presque exclusivement SlQ qu'à présent/des sympathomimétiques. Le domaine d utilisation le plus étendu des médicaments actifs en tant que sympathomimétiques est celui des troubles hypotoniques constitutionnels de la régulation '..Comme, toutefois, les sympathomimétiques connus ne possèdent qu'une durée d'action relativement courte, il est nécessaire 25 de prolonger leur durée d'action par des formes-retard pharmaceutiques spéciales. La 2-méthyl-4-hydroxypyrido-^2,3-d7-pyrimidine se distingue par une durée d'action exceptionnellement longue, si bien que l'on peut renoncer à développer des formes-retard. En outre, il s'est avéré comme particulièrement avantageux que la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,J-d/-pyrimidine provoque, contrairement aux sympathomimétiques connus (tels que l'adrénaline ou la nop-adrénaline, par exemple), parallèlement à une augmentation du débit sanguin et de l'irrigation des reins qui est liée à cette « augmentation, une augmentation sensible de la natriurèse, sans 35 exercer cependant d'influence sur l'excrétion de potassium. La présente invention a en conséquence pour objet l'utilisation de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,3-d7-pyrimidine pour la préparation de médicaments possédant une action de stimulation circulatoire et une action salurétique. La présente in 69 11307 20Q7449 vention a également pour objet des préparations en même temps stimulantes de la circulation et salurétiques, contenant une teneur déterminée en 2-méthyl-4-hydroxypyrido-i/2,3-d7-pyrimidine, c'est-à-dire des médicaments dans lesquels la 2-méthyl-Jf-hydroxypyrido-5 ^?,3-d7-pyî*imidine est utilisée comme constituant actif exerçant en même temps une activité de stimulant circulatoire et de saluré-tique. Parmi les préparations salurétiques et stimulantes de la circulation conformes à la présente invention, l'on compte toutes 10 les formes d'administration par voie orale et parentérale usuelles, telles que, par exemple, les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les solutions, les suspensions, les gouttes, les suppositoires, etc... Dans ce but, l'on mélange le constituant actif avec des véhicules solides ou liquides et on met ensuite ces 15 préparations sous la forme désirée. Comme exemples de véhicules solides, l'on peut citer le lactose, le mannitol, l'amidon, le taie, la méthylcellulose, le stérate de magnésium et la gélatine, aux-» quels l'on peut ajouter le cas échéant, des matières colorantes et des substances aromatisantes. Les véhicules liquides destinés 20 aux solutions injectables doivent être stériles et sont de préférence contenus dans des ampoules. La 2-méthyl-4-hydroxypyrido-^p,3-d7-pyrimidine"est administrée à l'homme à raison de doses comprises entre 5 et 100 mg par voie intraveineuse, et à raison de doses comprises entre 10 25 et 200 mg par voie orale,, A ces doses, l'on obtient outre une activité salurétique optimale* une activité suffisamment hypertoni-que et une activité inotrope positive. Comme la substance précitée est bien résorbée par la voie orale, l'on ne préfère 1'administration par voie intraveineuse que dans les cas qui requièrent 30 une augmentation rapide de la tension artérielle, ou dans lesquels une -administration de médicaments par voie orale est contre-indi-quée pour d'autres raisons. L'administration de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-^2,3-d^-pyrimidine est particulièrement indiquée, conformément à l'inven-35 tion, dans les formes de troubles hypotonique de la régulation dans lesquelles 1! on recherche une augmentation durable de la tension artérielle, en même temps qu'une stimulation de 1'irrigation des reins, Pa&r mettre en évidence 1'activité de stimulation cireu-4û latoire et 18 activité salurétique de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido- 69 11307 3 2007449 v-d ^2,3-d7-pyrimidine, l'on et procède aux études pharmacolbgiques suivantes : I - Stimulation de la'circulation chez les chiens.- 1. Tension artérielle ët fréquence du pouls chez des chiens 5 normotones à l'état de veillie.- • Méthode mise en oeuvre : L'on a inséré et implanté des cathéters dans l'aorte abdominale et dans la veine cave inférieure, respectivement, de quatre chiens de race Beagle pesant de 8 à 15 kg, en passant res-10 pectivement par l'artère et la veine fémorales. L'on a injecté à ces animaux, par voie intraveineuse, 10 mg/kg de 2-méthyl-4-hydroxypyrido-^2,3-d7-pyrimidine dissous dans une solution physiologique de chlorure de sodium, à raison de 4 ml au total. Les résultats sont réunis dans le Tableau 1 ci-dessous. 15 Résultats : En l'espace des 6 heures qu'a duré la mesure, la tension artérielle moyenne et la fréquence du pouls augmentent d'environ 20 2. Analyse de la circulation dfaez de3 chiens à l'état de veille.-20 Méthode mise en oeuvre : . La mesure du débit sanguin chez des chiens à l'état de veille a été effectuée à l'aide d'un rhéomètre implanté de façon chronique sur l'aorte thoracique, la mesure de la tension a été \ effectuée par l'intermédiaire de cathéters insérés dans l'artère 25 fémorale, et le comptage de la fréquence du pouls a été effectué par enregistrement rapide du débit séquentiel phasique. L'on a perfusé 10 mg/kg de 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,3-d7-pyrimidine à une vitesse de perfusion de 1 mg/kg . minute. La durée de la mesure s'est étendue sur 6 heures. Les résultats obtenus sont réunis 50 dans le Tableau 2 ci-après. Résultats : Les modifications du débit sanguin se situent dans les marges d'erreurs imputables à la méthode mise en oeuvre. L'action la plus surprenante de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,3-d7-pyrimi-35 dine sur la circulation, réside dans une augmentation progressive de la tension artérielle moyenne. En outre, l'on, observe une augmentation de la résistance périphérique d'environ J>0 % et une diminution du volume systclique,qui est du même ordre. La fréquence 69 11307 t 2007449 du pouls augmente d'environ 20 à 30 battements, par minute jusqu'à la fin de l'essai. Si l'on tente d'établir des relations entre les paramètres de la circulation, l'on est amené à formuler l'hypothèse que 1'augmentation de la tension «st vraisemblablement 5 due à \me augmentation de la résistance à la périphérie. Il était prévisible que l'augmentation de la, tension chez le chien aurait pour conséquence une diminution par réflexion du débit sanguin et de la fréquence du pouls. Néanmoins, l'on a la surprise d'observer une augmentation de la fréquence du pouls, ainsi que le maln-10 tien sans changement du débit sanguin. Il résulte de ce qui précède que la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/S,3-d7-PyT'imidine possède une action ehronotrope positive et une action inotrope positive. o o TABLEAU !L ~1 co Tension artérielle et fréquenoe du pouls de chiens normotones à l'état de veille, après O administration de 10 mg/kg de 2-méthyl-4-hydroxypyrido —/î?,3-d7-pyrlmldine 1 » Chien N° » K Durée consécutive à l'injection par voie intraveineuse 5' ' 15' ' 30' , xh 'i,5h , 2h '2,5h ' ■^CL 1 Tt 3*5 . ■4,5h \ 5h '5,5h 6h 157 80 7b bO 94 100 110 114 11b 100 b8 102 86 84 7B B8 974 ' 70' 7b 96 110 132 122 120 116 116 110 120 112 106 106 90 ?mmHg) 159 86 98 9.2" 92 88 74 92 118 118 100 90 84 80 80 80 50? 9'0 92 95 102 102 100 107 90 100 95' 95 97 90 "'95 95 s. 82 87 91 100 106 102 108 111 109 98 102 95 90 90 88 Fr ^ cor -, (min ~A) ■ 1 1 1 ' 157 92 112 b4 120 114 10b 99 80" 86 : 88 114 " '92" lob ■■ 10 l '120 974 10b ne> 140 140 122 120 116 124 140 156 134 127 150 " '12 )"IJ6' 159 92 104 106 124 140 104 112 128 136 124 124 100 136 12à 124 503 89 112 113 10b ' 110 109 96 9b 93 104 106 100 " 92" 9] L 89 m 95 111 111 123 122 110 106 110 114 11b 120 io5' 120 113 1 ii'21 1 K w Valeur-témoin, p (mmHg) » tension artérielle moyenne, Fr (min" ) = Fréquence du pouls m v U" m = Valeur moyenne. i -t* o -o TABLEAU 2 Analyse de la circulation chez des chiens à l'état; de veille,après perfusion de 10 mg/kg de 2«.méthyl-4^hydroxypyrido-*j/I>3-d7'~pyrimidine. ^ • Perfusion Vitesse de perfusion : 1 mg/kg.min. Début Pin Durée — > s Chien sK N° n sXO' : 5r s 15 ' T507 : o , V « • • s W • » • ln :l#.5n:2"H :2,5nO^ :3,5hiW î4,5n:'5^ ' î'5*5n'.V €>' li" u>; O -4 ON hO O o 42» -O TABLEAU 2 (Suite) Perfusion Début Pin Durée ^ . îunien:^ v jjo :A ' K51 10' > / 51 151 : 30': lh »l,5h '> 2h î2,5h s 3h J3,5h s 4h :4,5h: 5h :5^5s6h 520 95 110 10b 120 126 122 130 130 130 136 140 140 j142 142 13b f 140 134 504 120 12b 122 140 140 146 158 154 150 146 13b 142 132 140 124 142 124 p (ramHg) 516 110 100 88 98 100 118 145 144 148 142 140 142 136 126 122 148 142 50 116 123 135 116 11Ç 116 130 143 122 - - 124 ~ - - Vuleu] moyeni Te 110 115 113 119 119 126 141 143 134 520 100 116 114 113 100 11$ 110 132 123 129 120 132 123 135 130 13.8 504 100 107 98 111 114 133 121 142 L39 135 140 136 110 111 115 103 9 w (*) 516 ido 108 73 102 106 129 120 143 L50 156 154 156 138 H3 123 126 137 50 , 100 106 116 98 95 94 89 93 86 - - - 105 - : - - ' - .V Valeur moyenne 100 109 99 107 •102 113 109 124 t 117 K - Valeur-témoin j 3 (mmHg) = ?ensior 1 artérielle moyenni 3 U8 = ?oï»LS^fïoïlï,^en * W (*) - Résistance périphérique én * ^ 1 Frcor(min~ ) = Fréquence du pouls 8 2007449 11307 II - Influence exercée sur 1'excrétion_d^urine_et_d^électrolytes.- 1. Sssals effectués sur des rats.- a) Par administration_par_voie_iritragéritonéale Méthode mise en oeuvre : de race Sprague-Dawley dont le poids moyen est de 160 g, sans leur limiter l'eau de boisson. On leur a ensuite administré par voie intrapéritonéale de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,j5-d7-pyriniidine X. dans une suspension à 0,5 ^ de tylose (10 ml/kg). Au bout de 2 et 10 au bout de 6 heures, on a vidé les vessies de ces animaux et l'on a déterminé le volume des urines ainsi que l'excrétion d'électro-lytes. Les résultats sont réunis dans le Tableau 2 ci-après. 5 L'on a fait passer une nuit à jeun à des rats femelles TABLEAU 3 Influence exercée sur l'excrétion d'urine et d'électrolytes chez les rats , après administration de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-^2,3-d.J7-pyrimidine par voie intrapéritonéale n = nombre de groupes de 5 rats p8g°ii?il n . ml d'urine 2 heure 01 V s m v ■ Na Excrét a 1 K , ion / Ha ■ K kg pendan Ml d'urine t Cl 6 he m « Na ures val ' K Na K Témoins 6 5,9 0,01 0,03 0,2 0,2 9,1 0,3 0,2 0,6 0,3 1,5. 6 5,0 0,04 0,03 0,2 0,2 7,4 0,3 0,2 0,7 0,3 3,0 6 6,2 0,1 o,n 0,2 0,5 9,4 0,3 0,3 0,6 0,5 6,0 6 9,0 0,4 0,4 0,2 o Cil 20,3 1,6 1,3 0,8 1,6 12,0 6 9,7 1,0 1,0 0,2 5,0 28,4- 3,2 3,0 0,6 5,0 25,0 , 6 5,7 N* o,7 0,8 0,1 » 6,0 23,9 2,9 3,1 0,5 6,2 11307 10 2007449 Résultats : Dès au bout de 2 heures» l'on peut observer un effet énergique natriurétique, tandis que l,excrétion de potassium demeure eonstantej cet effet natriurétique s'exprime par le quotient 5 Na/K. En même temps que la natriurèse, le volume des urines augmente sensiblement du double. L'action diurétique et natriurétique est optimale pour une posologie de 12,0 mg/kg et elle diminue à nouveau lentement au fur et à mesure que les posologies augmentent. En l'espace de 6 heures, la diurèse triple sensiblement, 10 tandis que l'on n'observe pas de modificationedu quotient Na/K qui réagissent sur le poids. b) Par_administrâtion par voie orale f Méthode mise en oeuvre : L'on administre la Ë~méthyl-4-hydi,oxypyrido-/2,2-d/-15 pyrimidine comme décrit en 1 a) ci-dessus, mais cependant par voie orale. Les résultats sont réunis dans le Tableau 4 ci-après. Résultats : * Les résultats des essais effectués correspondent dans une grande mesure à ceux qui ont été obtenus dans les essais ef-20 fectués après administration par voie intrapéritonéale. Il ressort principalement de ces résultats que la substance est remarquablement bien résorbée par voie oraleo o *o UJ TABLEAU 4 O ^ » Influence exercée sur l'excrétion d'urine et d'électrolytes chez des rats auxquels la 2-méthyl-4-hydroxypyrido- Posologie en mg/kg V * n 2 h« mld ''urine sures ' 01 t m v a , Na l ""'K Excréi Na T ;ion / kg ] îhld' urine» pendant 01 6 m v Na he^re K ;s Na T Témoins 9 7,0 0,1 0,1 0,2 0,5 10,2 0,3 0,3 0,6 0,5 3,0 6 6,0 0,1 0,1 0,2 0,5 10,4 0,4 0,4 0,7 0,6 6,0 S 10,5 0,4 , 0,4 0,3 1,3 19,8 1,3 1,1 0,9 1,2 12,0. 6 \ 11,0 1,1 , 1,2 , 0,2 6,0 N 36,4 4,0 4,2 ' 0,7 6,0 25,0 6 6,7 0,9 - 0,9 ' '0,1 9,0 21,1 ' 2,9 2,9 0,6 4,8 _y .a ro o o --4 4> Ji» -Q 69 11307 12 2007449 2. Essais effectués sur des chiens.- a) Par administration_par_voie_intraveineuse Méthode mise en oeuvre : L'on fait passer une nuit à jeun à des chiennes de race 5 Beagle dont le poids moyen est de l'ordre de 11,8 kg, sans leur limiter l'eau de boisson. On leur injecte ensuite par voie intraveineuse, de la 2-méthyl-il—hydroxypyrido-//2,3-d7-pyrimidine dans 1 ml/kg de solution de glucose à 0,5 %. Au bout de 2 heures et au bout de 6 heures, l'on extrait directement l'urine de la ves-10 sie de ces animaux, à l'aide d'une sonde, et l'on en détermine le volume et la teneur en électrolytes. b) Par_administration_par_voie_orale Méthode mise en oeuvre s L'on administre la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-^,3-d7-15 pyrimidine comme décrit en 2 a) ci-dessus, mais cependant par voie orale dans 1 ml/kg de suspension de tylose à 0,5 %. Les ré-t sultats sont réunis dans le Tableau 5 ci-après. Résultats : L'on a pu observer chez les chiens, de même que chez 20 les rats, une forte augmentation de la natriurèse, de la diurèse ainsi que du quotient Na/Kj la kaliurèse n'asubi aucune influence. TABLEAU 5 Influenoe exercée sur l'excrétion d'urine et d'éleotrolytes, chez les ohiens n » Nombre de chiens t Posologie en mg/kg Voie d'administration | Exci « n 1 ;ml d'urine : 'étion /kg i 2 heures .mval Cl : Na sK • • îendant 6 heures mval ml d'urine: Cl : Na J ♦ Témoins per os 8 2,2 0,1 : 0,04:0,1 • • • • 4,3 0,1 : 0,1 • • 0,2 : • • 10 per os 5 1,5 0,1 : 0,2 :0,1 4,3 0,4 : 0,6 0,1 : 25 per os 6 1,8 0,2 : 0:0,1 6,3 o,a : 1,1 0,1 : Témoins rr i.v. 17 1*9 0,1 : 0,1 :0,1 5,6 :0,3 : 0,4 0,6 : ( 7 i. v. 6 2,9 • • 0,1 i 0,2 :0,1 11,1 : 0,3 : 0,6 0,5 : 10 i.v. 6 2,7 0,2 : 0,3 îO,l • • • • 17,8 1,0 : 1,1 • 0,5 | • 69 11307 ^ 2007449 III - Toxicité aiguë Méthode mise en oeuvre : L'on a déterminé la toxicité aiguë sur des souris de race MKE dont le poids moyen était de l'ordre de 20 g. L'on a 5 obtenu la LDi-q à partir d'une analyse complète par interprétation de l'intégrale de la répartition de la fréquence des décès. Dans ce but, l'on a administré la 2-Hiéthyl-4—hydroxypyrido-^2,3-d_7—pyrimidine : a) par voie orale dans 1 °/o de tylose 10 b) par voie intrapéritonéale dans de l'eau c) par voie intraveineuse dans une solution à 0,9 % de chlorure de sodium . Les résultats sont réunis dans le Tableau 6 ci-déssous! TABLEAU 6 r 15 Toxicité aiguë chez la souris Voie d'administration jyose mortelle moyenne (DL^0) en mg/kg orale 124 intrapérit onéale 284 intraveineuse 204 20 Quelques formes d'administration typiques de la 2- méthyl-4-hydroxypyrido-^,3-d_J7-pyrïmidine sont données dans les Exemples qui vont suivre . Il va de soi que l'utilisation de la 2-méthy3.-4—hydroxypyrido-^,3-d_7-pyrimidine comme stimulant circulatoire et salutétique n'est pas limitée à ces formes d'admi-25 nistration particulières . Composition pour ampoulés ; -** !.. Il M -t-»n.|in L'on dissout 10 mg de 2-aiéthyl-4-liydroxypyrido-/2,3-d_7~pyrimidine dans 1 il d'eau bx—distillée , l'on place cette 30 solution dans des ampoules "blanches que l'on stérilise ensuite durant 20 minutes à 12C°C . -hZ^SîPLfe 2 Composition pour ampoules L'on dissout 50 mg de 2-méthyl-4-hydroxypyrido- -/2,3-35 dJ7-pyrimidine dans 2 ml d'eau "bi-distillée, L'on introduit cette solution dans des ampoules "blanches qoe 1 '* on stérilise durant 20 mi— 69 11307 5 2007449 nutes à 120°C. EXEMPLE 3 Composition pour comprimés 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,3-d7-pyrimidine 20,0 mg 5 Lactose 52,5 mg Amidon de maïs 52,5 mg Méthy&cellulose 7,0 mg Talc 7,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 10 140,0 mg Préparation L'on mélange la substance avec du lactose et de l'amidon de maïs et on la granule conjointement avec de l'empois d'amidon de mais à 10 %. L'on tamise le granulat obtenu de la sorte, à tra-15 vers un tamis dont la largeur de maille est de 0,8 mm. L'on ajoute ensuite au granulat, de la méthylcellulose, du talc et du stéarate de magnésium. L'on homogénéise le mélange et on le comprime pour obtenir des comprimés de 7,° mm de diamètre, qui pèsent au total 140 mg,»,' 20 EXEMPLE 4 Composition pour comprimés 2-méthyl-4-hydroxypyrido-^2,;5-d7-pyrimidine 100. mg Lactose 75 mg Amidon de mais - 75 mg 25 Méthylcellulose 14 mg Talc 14 mg Stéarate de magnésium 2 mg 280 mg Préparation 30 L'on homogénéise les constituants actifs traités con formément à l'Exemple 3, et on les comprime pour obtenir des comprimés de 1.0,0 mm de diamètre, qui pèsent au total 280 mg. 11307 16 2007449 REVENDICATIONS 1) Nouveaux médicaments à action de stimulation de la circulation et à action salurétique, constitués par,ou contenant de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,3-d_7-pyrimidine. 5 2) Préparations à action simultanément salurétique et de stimulation de la circulation, contenant de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,3-d/-pyrimidine. 3) Utilisation de la 2-méthyl-4-hydroxypyrido-/2,3-d7-pyrimidine comme salurétique et agent stimulant de la circula-10 tion.