Brevet FR2005858A1 — publié le 19691219

La présente invention concerne tin nouveau procédé de préparation d'aldéhydes dérivés de 1'indole et plus particulièrement un procédé de préparation d* a (3-indolyl) aldéhydes portant un. radical aroyle ou hétéroaroyle sur l'azote lî^ du noyau indole. 5 L'aldéhyde produit selon le procédé de l'invention a la structure suivante s . dans laquelle est un groupe aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non ; R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur conae méthyle, éthyle, propyle, butyle ou analogues et R^ est un groupe 10 alcoxy, alcoyle, a*ino, m'onoalcoylamino ou dialcoylamino. Comme exemples de groupes R^ qui peuvent être présents sur le noyau indole, on peut citer les radicaux aroyle comme hensoyle et naphtoyle, de préférence substitués avec au moins un substituant fonctionnel. Parmi les substituants préférés, on peut mentionner 15 les halogènes, les groupes alcoyle, alcoxy, haloalcoyle et analogues. Ce qu'on préfère de beaucoup c'est un groupe aroyle substitué par un halogène et spécialement un groupe p-chlorobenzoyle ou p-bromo-benzoyle. Les groupes hétéroaroyle peuvent être des hétérocycles & 5 ou 6 chaînons, substitués ou non comme indiqué ci-dessus. Ces 20 groupes typiques sont ceux dans lesquels le radical hétéro est un groupe pyridyle, furyle, pyrryle, thiazolyle, pyrimidyle et analogues. Ces groupes peuvent être substitués par des groupes fonctionnels tels que les substituants halo, alcoyle, haloalcoyle comme trifluorométhyle, alcoxy et analogues. On préfère, toutefois, des 25 groupes hétéro non substitués. Les composés produits selon l'invention sont de préférence ceux dans lesquels R^ est un groupe prhalobenzoyle, et de préférence p-chlorobenzoyle, ou 3- ou 4-pyridinoyle ; Rj est un radical 69 10743 2 2005858 alcoyle inférieur, de préférence méthyle, et est un groupe alcoxy ou dialcoylamino inférieur, de préférence méthoxy ou dimé-thylamino« En général, les composés peuvent être dénommés des in-dol-3-acétaldéhydes trisubstitués en 1, 2 et 5> illustrés par les produits suivants : p-chlorobenzoyl)~2-méthyl~5-méthoxy~3-acétaldéhyde, p—bromobenzoyl)-2-méthyl~5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 3-pyridinoyl)~2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde» 4--pyridinoyl)-2-méthyl~5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 10 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylaiiiino-indole-3-acétaldéhyde p-chlorobenzoyl)-2-éthyl«5~méthylamino-indole-3-acétaldéhyde, 3-pyridinoyl)-2-méthyl~5-diméthylamino-indole-3-ac étaldéhyde 9 4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3—acétaldéhyde, 3-pyridinoyl)-2-éthyl«»5-éthoxy-indole-3-acétaldéhyde, 15 1-(4-thiazolyl)~2-éthyl-5-amino-indole-3-acétaldéhyde. Parmi les produits qui précèdent, on préfère : le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-niéthoxy-indole-3"-acétaldéhyde> le 1-(p-chlorobenzoyl)—2-«iéthyl—5—diméthylamino—indole—3—acétaldéhyde, 20 le 1-(3~pyridinoyi)-2-méthyl-5—méthoxy-indole-3-acétaldéhyde, le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétaldéhyde Le procédé selon l'invention comporte en général la réduction d'acides de l'indole et de leurs dérivés comme les esters, thio-esters, amides, nitriles et hydrazides de formule : II 25 dans laquelle Rg et R^ sont comme définis précédemment, R^ est de l'hydrogène ou Ri, RK est un groupe cyano, aminoéthyle ou le radi-cal || , X étant un groupe hydroxy, un halogène ou un radical alcoxyV alcoylthio, hydrazino, hydrazo ou amido cyclique, substi tué ou non, comme le radical pyrazolyle» Quand R^ est de l'hydro-30 gène, la réduction des composés II donne la forme non acylée des composés I qui peuvent alors acylés comme on le décrira plus loin* Gomme exemples de composés II entrant dans le domaine de 69 10743 3 2005858 l'invention, on peut mentionner les produits suivants : Acide 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique, Acide 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétique, Acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique, 5 Acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-dimé thylamino-indole-3-acé-tique , Acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-5-éthoxy-indole-3-acétique, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétate de méthyle, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétate d'éthyle, 10 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétate de butyle, Acide 1-(p-bromobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétate de méthyle, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétate de 15 butyle, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétate de méthyle, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétate de thiométhyle, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétate de thio-20 éthyle, t-(p-bromobenzoyl)-2-propyl-5-éthoxy-indole-3-acétat e de thiopro-pyle, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétate de thioéthyle, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétate de thio-25 éthyle, chlorure de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méth.yl-5-méthoxy-lndole-3-acétyle, chlorure de 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétyle, chlorure de 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétyle, chlorure de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-30 acétyle, bromure de 1-(p-bromobenzoyl)-2-éthyl-5-éthoxy-indole-3-acétyle, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétohydrazide, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétohydrazide, I-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétohydrazide, 3 5 1 1 - ( p-chlorobenzoyl ) -2-mé thyl- 5-méthoxy-indole-3-acé1;o_7-2- ( p-méthylbenzènesulfonyl) hydrazide, II-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylainino-indole-3-acéto_7- 69 1074B 4 2005858 10 15 20 2-(p-méthylbenzènesulfonyl) hydrazide, 1-/-1 -(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-niéthoxy-indole-3-acéto_/-2-(p-mé- thylbenzènesulfonyl) hydrazide, 1 11 1 -(1-p-chlorobenzoyl )-2-méthyl-5-méth.oxy-indole-3-acétyl)-3 ,5 - diméthylpyrazole , -(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétyl)-31f -diméthylpyrazole, -(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétyl)-3^ , -diméthylpyrazole, -(1-p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-âcétyl)-,51-diméthylpyrazole, 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-acétonitrile, 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-acétonitrile, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-acétonitrile, 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-acétonitrile, 1_(p_broaobenzoyl)-éthyl-5-éthoxy-indole-acétonitrile,et analogues. Selon l'un des aspects de l'invention, leB composés II dans lesquels Rf- représente le radical 0 et X est un groupe hydro- n -G-X xy, c'est-à-dire les acides libres, les composés I sont produits dans un processus de réduction, avec formation de 1'halogénure d'acide à partir de l'acide libre, puis réduction du groupe halogénure d'acide en aldéhyde. Le schéma A ci-après représente la réaction : A/ CHgCOOH Rj (1) CHgCOhalo-gène (2) 69 10743 5 2005858 Dans l'étape l'acide est traité, de préférence en présence d'un solvant, avec un agent d'halogénation comme le penta-chlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, ou le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle ou analogue pour former l'halo-5 génure d'acide correspondant. On donne la préférence au pentachlo-rure de phosphore. Si on le désire, on peut utiliser une quantité catalytique de diméthylformamide dans les composés de thionyle. lia réaction est exothermique fit se fait rapidement à température ordinaire, des résultats satisfaisants étant obtenus entre -10&C 10 et 52C. Les quantités de réactifs ne sont pas critiques en soi, mais il est préférable, pour des raisons d'économie, d'utiliser des quantités équimolaires. A la suite de l'halogénation, on obtient 11halogénure d'acide en solution et on peut le récupérer en séparant le solvant par évaporation et en recristallisant le produit 15 dans un solvant convenable comme l'éther de pétrole. Comme solvants pour la réaction, on peut employer des solvants inertes dans les halogénations comme des esters et des éthers, tels que, par exemple, le méthyl éther, le diéthyl éther, le dioxanne, le tétrahydrofu-ranne, l'acétate de butyie, l'acétate d'isoamyle et analogues. On 20 préfère le diéthyl éther. L'halogénure d'acide obtenu dans l'étape est ensuite réduit dans l'étape avec ou sans, mais de préférence sans isolement préalable de 1'halogénure d'acide. La réduction peut être effectuée à l'aide de différents systèmes réducteurs parmi lesquels 25 on préfère l'hydrogénation catalytique utilisant du palladium sur support de sulfate de baryum. On préfère d'ordinaire mettre dans le système réducteur de la thioquinanthrone comme régulateur. Ce produit est connu sous le nom de Quinoline-soufre ou Quinoline "S". La réaction est conduite commodément dans un solvant hydrocarboné 30 comme le benzène, le toluène, le xylène, l'heptane, etc.... Des températures élevées favorisent une réaction rapide et il est donc préférable d'opérer à la température de reflux ou à son voisinage. Il se dégage du gaz chlorhydrique au cours de la réaction et ce dégagement cesse lorsque la réaction est terminée. Le produit est obtenu 35 en solution et peut être isolé par des techniques connues ; par exemple, la solution réactionnelle peut être décolorée et filtrée, le filtrat traité pour éliminer le solvant» par distillation par 69 10743 6 2005858 exemple, et le produit recristallisé dans un solvant approprié comme un alcanol inférieur. D'autres systèmes réducteurs peuvent être employés dans l'étape Ag par exemple des hydrures tels que les hydrures de métaux 5 alcalins, les hydrures complexes d'un métal alcalin et d'aluminiujs ou de bore, etc. Comme composés caractéristiques de cette famille, on peut citer l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium et d'alut w, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le tri-t-butoxy hycu de lithium et d'aluminium, les borohydrures 10 de sodium et de lithium et analogues. De telles réactions sont commodément conduites à des températures inférieures à la température ambiante, dans un solvant, de bons résultats étant obtenus à 0&C et au-dessous. Les éthers sont spécialement appropriés comme solvants et particulièrement le diméthyl éther, le tétrahydrofuranne, 15 le diglyae at analogues. Pour les borohydrures alcalins, on peut utiliser des alcools comme l'éthanol, l'isopropanol etc. Une autre réduction consiste à soumettre 1'halogénure d'acide à une réaction aveo de la quinoléine en présence d'acide cyanhydrique ou d'ions cyanure dans un solvant inerte pour former 20 un dérivé de la 2-cyano-l, 2-dihydroquinoléine N-acylée et un halogénure. Ce dérivé de la quinoléine est alors hydrolysé par un acide pour scinder le groupe acyle qui correspond à la portion indole acétyle des composés II, en donnant les composés 1 directement. v L'ion cyanure est de préférence fourni sous forme de cyanure de so-25 dium ou de potassium et est de préférence employé en quantité équi-molaire avec de la quinoléine et 1'halogénure de l'aoide d*indole. La température de la réaction est en général oomprise entre -10 et 10Q2C, l'intervalle 0-402C étant préféré. Comme agents d'hydrolyse, on peut citer les acides chlorhydrique, sulfurique et analogues. 30 En variante, 1'halogénure d'acide obtenu dans l'étape A^, aussi bien que les esters et thioesters mentionnés déjà, peuvent être transformés en dérivés hydrazino ou hydrazo puis en aldéhyde (composés I). Le schéma B illustre la conversion : 69 10743 7 2005858 B) 10 20 alcoxy alcoylthio (1) ou halogène. ch cmm-R, (2) CH2CH0 15 Dans ce schéma, Rg représente une grande variétés de substituants dont l'identité est sans importance car ils ne prennent aucune part à la réaction et sont finalement éliminés lorsque la liaison hydrazide est coupée dans l'étape de réduction subséquente. On préfère bien entendu pour des raisons d'économie que de tels groupes n'interfèrent pas avec l'agent réducteur. En conséquence, Rg peut être de l'hydrogène ou tout reste organique comme un radical sulfonyle aromatique, une chaîne aliphatique ou autre. L'étape comporte la condensation du dérivé acide avec une hydrazine de formule NHgNH-Rg pour former 1'hydrazide correspondant. La réaction est conduite dans un solvant, de préférence un alcanol ou un éther, comme le méthanoil, l'éthanol, l'isopropanol, le diméthyl éther, le diéthyl éther, le: dioxanne, le tétrahydro-furanne etc. La température n'est pas critique, de bons résultats étant obtenus avec des températures de 1*ordre de -52C ou moins jusqu'aux températures de reflux. La réaction est de préférence conduite en atmosphère inerte comme l'azote, l'argon et analogues. Bien qu'ai puisse utiliser dans les réactions une grande variété de composés hydraziniques, on préfère utiliser simplement l'hydrate d'hydrazine ou une sulfonyl hydrazine aromatique comme la toluène sulfonyl hydrazine. Après la réaction, le produit peut être sépa 69 10743 8 2005858 ré de la solution réactionnelle si on le désire» par évaporation du solvant par exemple, puis il est réduit selon l'étape • Comme, produits types obtenus dans l'étape , on peut mentionner les suivants : 5 lfhydrazide de l'acide 1-(4-pyridinoyl)-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acétique, l'hydrazide de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indo-le-3-acétique, l'hydrazide de l'acide 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-10 indole-3-acétique, l'hydrazide de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétique, l'hydrazide de l'acide 1-(3-pyridinoyl)-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acétique, 15 l'hydrazide de l'acide 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétique, le (p-méthylbenzènesulfonyl)hydrazide de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique, le 1-/~1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acéto_7 20 -2-(p-méthylbenzènesulfonyl) hydrazide, le 1-/"1 -(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acéto_7-2-(p-méthylbenzènesulfonyl) hydrazide, et analogues. De tels composés sont alors réunis dans l'étape B^ pour 25 scinder l'hydrazide et transformer le groupe en radical aldéhyde. Des catalyseurs basiques doux sont en général appropriés à cet effet, par exemple le bicarbonate de sodium. La réaction est très vive et donne l'aldéhyde en solution. La température de la réaction n'est pas critique, mais il est préférable d'opérer à des tempéra-30 tures élevées, à la température de reflux du solvant employé ou à son voisinage. A cet égard, on préfère des solvants à point d'ébul-lition élevé comme 1'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol, le 1,2-propanediol et analogues. Des températures jusqu'à 1602C sont convenables. Après la réduction, le produit est purifié par transformais tion en un produit d'addition comme le produit d'addition bisulfi-tique. A cet effet, on peut traiter le mélange réactionnel avec du bisulfite de sodium, par exemple, pour former le produit d'addi 69 10743 9 2005858 10 15 20 tion qui peut alors être traité avec un alcali comme le carbonate de sodium ce qui décompose le produit d'addition et donne l'aldéhyde libre. En variante, les esters et thioésters (composés II dans lesquels Sp- est ^ et ï est un groupe alcoxy ou alcoylthio) p X-C- ou les composés ami.do cycliques dans lesquels X est un groupe amido cyclique substitué ou non comme le radical pyrazolyle, sont réduits directement en aldéhyde, ce qui évite une étape intermédiaire. Le schéma C qui suit décrit cette étape avec utilisation du composé indole pyrazolyle, étant bien entendu que les esters et thioesters peuvent aussi être employés. > Jh / ~ 0) 0 11 CE^C-ÏT H, > CH2CH0 R^ et Rg étant des radicaux alcoyle. On emploie en général des agents de réduction assez forts dans cette réaction et on préfère certains à d'autres selon qu'on utilise comme matière de départ un ester ou un thioester d'alcoyle. Pour les esters d'alcoyle à chaîne droite et les composés amido, des réducteurs hydrures métalliques,à des températures de réaction relativement basses, donnent de bons résultats. Comme hydrures métalliques, on peut mentionner les hydrures simples de métaux alcalins ou des hydrures complexes par exemple d'un métal alcalin et d'un élément du groupe III . Les hydrures peuvent aussi contenir des groupes organiques. Des hydrures typiques sont l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, les 69 10743 10 2005858 borohydrures de sodium et lithium, l'hydrure de diisobutyl aluminium et les hydrures de sodium et de lithium. On préfère spécialement l'hydrure de lithium et d'aluminium pour les amides et l'hydrure de sodium et d'aluminium pour les esters. 5 On préfère opérer à basse température pour réduire au mi nimum la condensation du produit aldéhydique avec l'ester de départ, et des températures inférieures à la température ambiante ,et de l'ordre de -302C à -802C sont préférables. Il convient de conduire la réaction en présence d'un solvant permettant d'opérer à 10 basse température comme, le tétrahydrofuranne et autres solvants de nature analogue. L'aldéhyde résultant peut alors être séparé de la solution et purifié par formation du produit d'addition bisulfi-tique comme indiqué précédemment. Les thioesters sont de préférence réduits par réduction ca-15 talytique en présence d'un solvant convenable. Le nickel Raney convient comme catalyseur. La réaction est commodément conduite à des températures élevées de préférence à la température de reflux du système et on laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce qu'aie soit terminée. On obtient généralement le produit en quantités sub-20 stantielles en 1 à 4 heures et on peut ensuite le séparer de la solution en filtrant le catalyseur au nickel et en traitant le filtrat par exemple par concentration, pour obtenir l'aldéhyde solide brut. Celui-ci peut alors être purifié par formation du produit - d'addition bisulfitique. Les rendements de telles réactions sont 25 compris entre 25 et 80 # environ. Les thioesters de départ peuvent être obtenus par estérification de l'halogénure d'acide approprié avec le mercaptan approprié. Si on le désire, les thioesters peuvent être traités avec de l'hydrogène dans un processus d'hydrogénation sous pression su-30 peratmosphériques, de préférence en présence d'un solvant en utilisant un catalyseur à l'oxyde de cobalt-sulfure de cobalt sur support d'alumine activée. On peut utiliser pour ces réductions des pressions de 30 atmosphères et plus. Des solvants convenables comprennent les solvants classiques d'hydrogénation comme des sol-35 vants aromatiques et non aromatiques, tels que, par exemple le benzène, le toluène, le xyiène, l'heptane, l'hexane et analogues. Des rapports de l'hydrure au thioester supérieurs à 1 et de préfé 69 10743 n 2005858 10 rence de 3:1 à 7:1 donnent des vitesses d'hydrogénation convenables. Des températures élevées de l'ordre de 7Q2C et plus conviennent, des résultats particulièrement bons étant obtenus entre 100 et 1502C. L'emploi d'un catalyseur au cobalt-molybdène (3 %) sur alumine au lieu du catalyseur à l'oxyde de cobalt-sulfure de cobalt donne des résultats comparables. Suivant une autre caractéristique de l'invention, les amides cycliques peuvent être préparés soit à partir des hydrazides d'acide acétique et d'une a,a -dialcoyl dicétone, soit à partir d'une phényl hydrazine Convenable avec une a-alcoyl cétone appropriée. Les schémas D et E illustrent les transformations. D) 8 o RyC-CHgC-Bg 15 20 La réaction décrite dans le schéma D comporte la condensation d'un hydrazide approprié, comme celui qui est produit dans l'étape avec une dicétone appropriée. La réaction est conduite de façon commode en présence d'un solvant et de préférence dans des conditions anhydres et opère directement la cyclisation du noyau pyrazole. La température de la réaction n'est pas critique et, on obtient de bons résultats à des températures élevées, de préférence à la température de reflux du système. Comme solvants, on peut employer des alcanols inférieurs comme le méthanoL, l'éthanol, l'iso-propanol, le butanol et analogues. Les dicétones préférées sont celles dans lesquelles R^ et Rg sont des radicaux alcoyle, comme 69 10743 12 2005858 méthyle, éthyle, propyle, butyle et analogues. En faits comme ces groupes sont finalement éliminés pendant la scission de l'hydrazide avec la portion pyrazole, leur identité n'a pas d'importance. On évite de préférence des groupes qui interfèrent.avec la réaction 5 et pour cette raison on préfère que R„ et R_ soient des radicaux / O alcoyle, de préférence méthyle. On préfère aussi utiliser comme hydrazides de départ des composés dans lesquels Rg est de l'hydrogène. Cette méthode de préparation du composé pyrazolyle a l'avantage d'utiliser des matières premières facilement accessibles car 10 une grande variété de dicétones appropriées sont disponibles et les hydrazides ne sont qu'une étape à partir des esters ou des halogé-nures d'acide. Toutefois, on peut aussi employer une série de réactions différentes selon les préférences individuelles. Cela implique en général la formation du noyau pyrazole par réaction avec 15 un hydrazide dans lequel la portion attachée au carbone p, au lieu d'être la portion, indole déjà formée, est un groupe qui peut être cyclisé en indole en utilisant des réactifs appropriés. Le schéma E illustre ce qui précède : E) 0 rt m n 0 0 0-alcoyl 0-alcoyl (D 0 tt (2) 69 10743 13 2005858 (5) v Ainsi qu'il ressort du schéma E, la première étape comporte la condensation d'une dicétone avec l'hydrazide. La réaction peut être conduite de la même façon que la réaction D et dans les mêmes conditions. Le réactif hydrazide est plus particulièrement un dicé-5 tal d'un hydrazide d'acide p-alcanoyl aliphatique. La forme dicétal est utilisée dans le but de protéger le groupe ^-céto de l'ester de cétoacide à partir duquel est préparé l'hydrazide, comme il apparaîtra plus loin. Les composés hydrazides de départ préférés sont ceux dans lesquels Rg est de l'hydrogène et R£ un radical méthyle. 10 Les radicaux alcoyle du cétal peuvent être des radicaux méthyle, éthyle, butyle, pentyle, et analogues, bien qu'on puisse utiliser tout radical n'interférant pas. L'étape E2comporte l'hydrolyse du produit de condensation obtenu en E^ pour enlever les groupes alcoyle du dicétal et régéné-15 rer le groupe céto. On peut y parvenir par une hydrolyse acide utilisant des agents hydrolysants doux comme l'acide oxalique, acétique, propionique et analogues. De bons résultats sont obtenus à la température ambiante en 1 à 3 heures environ bien qu'on puisse opérer à des températures plus élevées si on le désire. On peut 69 10743 14 20G5858 hydrolyser à l'eau si on utilise des températures un peu plus élevées et des durées de réaction plus longues. A la .suite de l'hydrolyse, le composé p-céto est condensé dans l'étape E^ avec une phénylhydrazine appropriée comme indiqué 5 dans le schéma. En même temps, il se produit la cyclisation de la portion pyrole du noyau indole. lia réaction est conduite à des températures allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du système solvant, des températures élevées étant préférées. On empiras 10 de préférence un système-solvant comme véhicule de la réaction. Des solvants comme l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide phosphorique (de préférence 60 £ à anhydre) ou un système acide phosphorique/toluène conviennent, l'acide acétique étant préféré. La réaction est normalement terminée en quelques heures aux tempé-15 ratures indiquées, et le mélange réactionnel est alors refroidi à ■une température inférieure à la température ambiante, 0 à 152C par exemple, pour provoquer la précipitation. Le refroidissement à la glace convient bien à cet effet. Le produit est ensuite filtré, lavé et séché, si on le désire, et utilisé dans l'étape de réduc-20 tion à l'hydrure déjà indiquée pour les réductions en aldéhyde. Le produit est en général utilisé directement sans aucune purification. Le réactif phénylhydrazine en E^ est de préférence utilisé -sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, de préférence mi-.25 néral comme un acide halogènhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et analogue. La désignation HX représente la phénylhydrazine sous cette forme. On préfère le chlorhydrate. Comme phényl-hydrazines types, on peut mentionner les composés suivants : la N-(p-chlorobenzoyl)-N-p-méthoxy-phénylhydrazine, 30 la N-(p-chlorobenzoyl)-N-diméthylamino-phénylhydrazine, la N-(3-pyridinoyl)-N-p-diméthylamino-phénylhydrazine, la îî-(3-pyridinoyl)-N-p-méthoxy-phénylhydrazine, et analogues. On peut aussi utiliser des phénylhydrazines non acy-lées. 35 Les hydrazides de départ indiquées dans le sctéma E sont . préparées de façon convenables par réaction d'un composé hydrazini-que approprié avec un ester ou halogénure d'acide d'un acide p- 69 10743 15 20.05858 alcanoyl aliphatique approprié, dont le groupe céto est de préférence transformé en la forme cétal. La réaction est convenablement conduite selon le mode opératoire indiqué dans l'étape B^ ci-dessus. On peut condenser de cette façon un grand nombre de 5 réactifs parmi lesquels on préfère l'hydrate d'hydrazine simple, avec, par exemple, le diéthyl cétal du lévulinate d'éthyle, le diméthyl cétal du lévulinate de méthyle, les diméthyl, diéthyl, di-propyl cétals du chlorure ou bromure de l'acide lévulinique ; les dialcoyl cétals d'esters et halogénures d'autres acides p-alcanoyl 10 aliphatiques comme les esters méthylique, propylique et butylique et les chlorures et bromures des acides p-propionyl et p-buty-ryl acétiques. Les cétals sont préparés à partir des cétones par des méthodes connues, par exemple en les faisant réagir avec des orthoformiates d'alcoyle en présence d'alcools. 15 Un autre aspect de l'invention est la préparation des composés I par réduction de composés II dans lesquels .est un groupe cyano. Les composés cyano sont préparés commodément à partir d'une phénylhydrazine appropriée, de préférence sous forme d'un sel d'addition avec un acide et du nitrile d'un acide p-alcanoyl 20 aliphatique. Le schéma F montre la réaction globale. P) O » •N«M0'HX + E C-CH Cïï CN 2 2 2 CHgCN CHgCHO 69 10743 16 2005858 Les substituants et de 1*hydrazine et R2 du nitrile peuvent être choisis de façon à fournir l'aldéhyde final avec la substitution désirée comme indiqué précédemment. L'étape comporte la condensation de 1'hydrazine avec le nitrile, et la cyclisa-5 tion simultanée. Cela peut être réalisé dans les mêmes conditions que pour l'étape E^ ci-dessus. L'indole nitrile obtenu selon F^ est ensuite réduit en aldéhyde. On a trouvé que l'hydrogénation catalytique convient bien pour cette réaction, le nickel Raney donnant de bons résultats comme catalyseur. La réaction est de préfé-10 rence conduite sous pression d'hydrogène de l'ordre de 2,1 à 7 kg/ cm2 et de préférence en présence d'un solvant. On emploie les solvants normalement utilisés dans les hydrogénations comme des hydrocarbures aromatiques et non aromatiques et des alcools, par exemple le benzène, le xylène, le toluène, l'heptane, le méthanol, 15 le propanol, le butanol et analogues. La température de la réaction n'est pas critique, des résultats convenables étant obtenus à la température ambiante et au-dessus. Pour faciliter l'opération suivante, la séparation de l'aldéhyde obtenu par la réduction du nitrile, on a déterminé qu'il 20 convenait d'inclure dans le milieu de réduction une certaine quantité d'un agent conférant la solubilité dans l'eau comme l'hydrazide de chlorure de (carboxyméthyl)triméthylammonium connu sous le nom de Réactif T de Girard. Ce dernier forme une hydrazone soluble dans l'eau avec l'aldéhyde, hydrazone qui peut être séparée de la 25 phase organique de sorte qu'on peut en régénérer l'aldéhyde par hydrolyse acide. On obtient de bons résultats avec des acides faibles comme l'acide oxalique, acétique et analogues. Les composés de phénylhydrazine mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés dans la réaction avec des nitriles d'acides p-alcanoyl aliphatiques comme 30 les nitriles des acides p-propionyl propionique, p-butyryl pro-pionique, p -hexanoyl propionique et analogues. En variante, le nitrile obtenu dans l'étape F^ peut être réduit en 1'aminé correspondante, cette opération étant suivie d'une transformation de 1'aminé en aldéhyde. Le schéma & décrit la 35 réaction. 69 10743 2005858 L'étape comporte l'hydrogénation catalytique du nitrile avec comme catalyseur par exemple du nickel Raney, du platine ou analogue. On emploie le même mode opératoire que dans l'étape sauf qu'on arrête l'hydrogénation à 11 aminé et non à l'aldéhyde. 5 L'aminé est alors de préférence isolée du mélange réactionnel, par exemple en chassant le solvant, et on la réduit alors comme montré dans l'étape G^. Des agents réducteurs appropriés sont les nitrites, bisulfites et analogues, et notamment de métaux alcalins. Le ni-trite de sodium convient tout particulièrement. La réaction est ÏO convenablement conduite en présence d'un solvant. Des exemples typiques de solvants sont le diméthylsulfoxyde, l'acide trifluoracé-tique et autres solvants analogues. Un mélange des deux convient bien. La réaction peut être conduite à froid aussi bien qu'à des i 69 10743 18 2005858 températures élevées et de bons résultats sont obtenus notamment entre -102C et 752C. De toutes façons, la réaction est facilement contrôlée et.peut être considérée comme terminée de façon commode en suivant le dégagement gazeux d'azote qui se produit par suite 5 de la réduction. Pour des raisons d'économie, on préfère utiliser des quantités stoechiométriques de l'agent réducteur. Le nitrile peut aussi être transformé en aldéhyde par l'intermédiaire d'une aldimine résultant d'une réduction sélective du nitrile. A cet effet, on peut utiliser un système oxydant compor-10 tant un halogénure stanneux, en présence d'un gaz halogènhydrique dans des conditions anhydres. L*aldimine résultante est alors hy-drolysée en l'aldéhyde, l'eau convenant à cet effet et ayant l'avantage supplémentaire d'être économique et pratique. La réduction est effectuée de façon commode à la tempéra-15 ture ambiante en présence d'un solvant tel qu'un éther, hydrocarbure ou analogue. L'hydrolyse peut aussi être conduite à la température ambiante. En outre, les aldéhydes selon l'invention peuvent être préparés par réduction directe des acides libres, c'est-à-dire des 20 composés II dans lesquels R^ est ^ ^ et X tin groupe hydroxy. La réduction est réalisée par voie électrolytique en utilisant un bain solvant organique aqueux convenable contenant un électrolyte approprié. Des solvants comme les éthers et les cétones miscibles à l'eau et spécialement le tétrahydrofuranne conviennent bien. Ils 25 peuvent être mélangés avec de l'eau et on y ajoute 1'électrolyte. La quantité d'eau n'est pas critique, mais il faut en mettre suffisamment pour solubiliser une quantité suffisante d'électrolyte de façon à rendre le milieu suffisamment conducteur pour une élec-trolyse économique. On préfère utiliser une cathode de mercure et 30 on effectue 1'électrolyse à des températures de préférence inférieures à la température ambiante, le mieux entre -52C et 1020 environ. . Les différentes réactions mentionnées ici, comme on l'a déjà dit, donnent la forme non acylée des composés I, quand R^ 35 dans le composé II est de l'hydrogène. De tels composés peuvent être transformés en composés I par traitement aveo un halogénure . d'aoide contenant le radical acyle désiré. Il est très souhai 69 10743 19 2005858 table que l1indole aldéhyde non aoylé soit transformé en un sel de métal alcalin, par exemple par traitement avec un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou de potassium. Le sel est alors traité avec un halogénure d'acide approprié contenant 5 pour donner le produit condensé. Chacune de ces réactions est exothermique et est de préférence conduite au-dessous de la température ambiante. Des températures de l'ordre de -102C à 10^0 conviennent. On opère de préférence dans des conditions anhydres en utilisant un solvant inerte convenable. Des solvants tels que le 10 diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide et analogues sont appropriés. Il est préférable d'employer le chlorure d'acide du composé contenant le radical R^ approprié, mais le bromure convient aussi. Des exemples de chlorures d'acide sont les chlorures de p-15 chlorobenzoyle, de 3-pyridinoyle,de 4-pyridinoyle, de naphtoyle, de l'acide thiazole-4-carboxylique et analogues. Il n'est pas nécessaire que l'acylation soit faite sur le composé II non acylé, on peut la faire à tout point des différentes i étapes indiquées ci-dessus. Ainsi, dans le schéma A par exemple, 20 on peut pratiquer l'acylation avant A^ ou A2 ou après . Les autres schémas peuvent aussi être modifiés de cette façon. Les indole aldéhydes produits selon l'invention possèdent à un degré élevé une activité anti-inflammatoire. Ils possèdent aussi une activité anti-pyrétique. Les composés sont commodément 25 administrés sous forme de comprimés ou de gélules à des dosages qui peuvent varier selon le composé particulier employé et le type et la gravité de l'infection et la réaction du patient. En général, les composés préférentiels peuvent être donnés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 200 mg par jour pour traiter les 30 affections arthritiques, la quantité précise dépendant, comme indiqué, des facteurs cités plus haut. Quand des dosages élevés sont nécessaires, on peut administrer périodiquement pendant la journée plusieurs quantités plus faibles. Exemple 1 35 Réduction d'esters. A une solution de 0,4 mole de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétate d'éthyle dans un litre de tétrahydro- 69 10743 20 2005858 furanne à -702C, on ajoute 0,1 mole d'hydrure de sodium et d'aluminium, en maintenant la température à -702C/-65-C par refroidissement externe. On laisse le mélange à -702C pendant 30 minutes et on le refroidit par addition lente d'une solution saturée de 5 bisulfite de sodium. Le mélange est filtré pour séparer le produit d'addition bisulfitique brut qu'on dissout alors dans la quantité minimale d'eau, on acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N pour précipiter l'aldéhyde brut fondant à 110-1162C. L'aldéhyde brut est dissous dans 3 volumes de chlorure de 10 méthylène et chromatographié sur de l'alumine lavée à l'acide. Par élution avec du chlorure de méthylène, on obtient une seconde fraction colorée en jaune qui, par séchage et concentration, donne l'aldéhyde pur fondant à 117—119eG• On obtient le même produit en remplaçant l'ester éthylique 15 par une quantité équivalent d'ester méthylique, propylique ou buty-lique. On obtient des résultats similaires en remplaçant l'hydrure de sodium et d'aluminium par des quantités équivalentes d'hydrure de sodium, de lithium ou de lithium et d'aluminium. 20 Exemple 2 Réduction d'hydrazides a) A une solution de 0,1 mole du chlorure d'acide de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique dans 1 litre d'éther contenant 0,2 mole de pyridine à 02C sous atomosphère 25 d'azote, on ajoute 0,1 mole de p-toluène sulfonylhydrazine sous bonne agitation. Le mélange est laissé à 0-52C pendant une heure, réchauffé à la température ambiante et concentré au quart sous vide, le produit, 1 -r 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acéto7-2-(p-méthylbenzène sulfonyl)hydrazide, est précipité en ajou-30 tant goutte à goutte en refroidissant à 0-59C» 5 volumes d'éther de pétrole. Les solides sont filtrés, lavés à 1'éther de pétrole et essorés. L'hydrazide brut est alors scindé dans l'étape b) comme suit. b) A une solution de 0,01 mole du toluène sulfonyl hydra-35 zide obtenu en a) dans 100 ml d'éthylène glycol à 1502C, on ajoute 0,04 mole de bicarbonate de sodium sec. Il se produit un violent dégagement d'azote. Après une minute exactement, on refroidit rapi- 69 10743 21 2005858 dement le mélange à la température ambiante et on le dilue avec 5 volumes d'eau pour précipiter le produit brut. Le produit est purifié par l'intermédiaire du produit d'addition bisulfitique pour donner le produit brut qui, après chromatographié sur alumine lavée 5 à l'acide avec du chlorure de méthylène, donne le produit pur. Quand on remplace dans l'étape a) 1'hydrazine par de la p-toluène sulfonyl hydrazine, il est préférable, mais non nécessaire, de transformer l'hydrazide résultant en dérivé p-toluène sulfonyle par réaction avec du chlorure de p-toluène sulfonyle 10 avant de passer à l'étape b). Le chlorure d'acide dans l'étape a) est préparé à partir de l'acide libre par traitement avec du pentachlorure de phosphore dans de 1'éther. Exemple 3 15 Réduction de thio-esters a) A une solution de 0,1 mole du chlorure d'acide utilisé dans l'exemple 2a dans 1 litre d'éther contenant 0,2 mole de pyri-dine à 02C, on ajoute en,30 minutes, 0,1 mole d'éthyl mercaptan froid. Le mélange eafc abandonné pendant 1 heure à 0-52C puis ré- 20 chauffé à la température ambiante. Le chlorhydrate de pyridine est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide en un résidu épais. Le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétate de thioéthyle brut est dissous dans de l'acétone, dilué avec un égal volume d'eau ; on le fait réagir avec du nickel Raney 25 désactivé comme décrit dans l'étape suivante. b) A tine suspension de 40 g de nickel Raney dans 100 ml d'acétone préalablement désactiré par reflux pendant 2 heures dans de l'acétone, on ajoute.une suspension de 0,01 mole du thio-ester préparé dans l'étape a) dams 200 ml d'acétone aqueuse à 50 On 30 soumet le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on refroidit et on filtre pour séparer le nickel. Le filtrat est concentré en un précipité lourd, dilué avec de l'eau et filtré, ce qui donne un solide cireux brut. Ce produit brut est d'abord purifié par l'intermédiaire du produit d'addition bisulfitique qui est décomposé comme 55 dans l'exemple 1, puis chromatographié sur de l'altîmine lavée à l'acide, avec du chlorure de méthylène. La seconde fraction est sé-chée et concentrée pour donner l'aldéhyde pur fondant à 118-1202C. 69 10743 22 2005858 c; D'une manière analogue, on obtient le même aldéhyde en remplaçant l'ester de thioéthyle par l'ester de thiométhyle, de thiopropyle qu de thiobutyle. De même, 1'indole correspondant est obtenu à partir des esters suivants : 1-(3-pyridinoyl)-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acétate de thioéthyle, 1-(4-pyridinoyl)-2-méthy1-5-diméthylamino-indole-3-acétate de thioéthyle et 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétate de thiométhyle. Exemple 4 10 Dans un tube à parois épaisses contenant de 1'oxyde-sulfure de cobalt 20-40 % sur de l'alumine activée à 125fiC, on ajoute une solution à 10 fo du thioester préparé dans l'exemple 3a) dans du benzène à la vitesse de 100 ml/minute. On fait arriver simultanément de l'hydrogène en rapport molaire 5:1 par rapport à l'ester 15 pour maintenir une pression interne de 20 atmosphères. le courant de sortie refroidi est en^levé en continu et purifié par chromatographié sur de l'alumine avec du chlorure de méthylène pour donner l'aldéhyde pur fondant à 119-1202C. Un catalyseur à 3 ^ de Co-Mo sur alumine peut aussi être utilisé pour la réduction de l'es-20 ter. Des résultats analogues sont obtenus avec les esters mentionnés dans l'exemple 3. Exemple 5 Dans un ballon, on charge 0,05 mole de chlorure de l'acide 25 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique, 300 ml de xylène sec, 4,5 g de palladium sur sulfate de baryum et 0,4 ml de "Quinoline S". Le ballon est alors purgé à l'hydrogène, chauffé à 1402C et agité pendant qu'on y fait passer un courant d'hydrogène. Le courant d'hydrogène est arrêté quand il ne se dégage plus 30 de gaz chlorhydrique. On refroidit alors le mélange réactionnel, on l'agite avec 3 g de noir décolorant et on filtre. Le solvant est chassé du filtrat par didàllation et le résidu est recristallisé dans de l'alcool t-butylique pour donner le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde fondant à 118-1202C. 35 On obtient 1'indole aldéhyde correspondant quand, au lieu du chlorure d'acide utilisé ci-dessus, on emploie une quantité équivalente de chlorure de 1-(3-pyridinoyl)-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acétyle, de 1-(4-pyridinoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acé- 69 10743 23 2005858 tyle et de 1 - (p-chlorobenzoyl)-2-méthy 1-5-diméth.ylamino-indole-3-acétyle. On obtient des résultats analogues en remplaçant le palladium utilisé ci-dessus par les systèmes réducteurs décrits dans 5 1'exemple 1. Exemple 6 Réduction des nitriles a) Formation des nitriles. A une bouillie de 0,1 mole de chlorhydrate de (p-chloro-10 benzoyl)-1-(p-méthoxyphényl)hydrazine dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,12 mole de lévulinonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à 85-902C sous azote pendant 4 heures. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange est versé sur 500 ml d'eau glacée. Le précipité est filtré et le gâteau est 15 lavé à l'eau. Le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétonitrile brut est séché sous vide à 402C et utilisé directement dans l'étape suivante. Quand, avec le même mode opératoire, on emploie le chlorhy- l drate de phénylhydrazine au lieu du produit benzoylé, on obtient le 20 2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétonitrile. b) Dans un autoclave vitrifié de 500 ml, on charge 0,1 mole du nitrile préparé en a), 150 ml de méthanol et 15 ml d'acide acétique. Le système est purgé à l'azote et on ajoute 0,12 mole de Réactif î de Girard et 2 cuillerées de nickel Raney. Le système est 25 alors mis sous pression d'hydrogène de 3,5-4,2 kg/cm2 et on fait absorber la quantité théorique d'hydrogène. On supprime la pression, oh sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat limpide sous vide à un volume de 50 ml environ. Le résidu est dilué avec 200 ml d'eau et la solution légère-30 ment trouble est extraite avec de 1'éther pour enlever des traces de matière de départ n'ayant pas réagi. A la phase aqueuse claire, on ajoute 150 ml d'acide oxalique aqueux à 10 fo et on laisse reposer pendant 30 minutes à 252C pour hydrolyser 1'hydrazone intermédiaire formée avec le réactif 35 de Girard. Le mélange réactionnel est extrait trois fois avec 70 ml d1éther. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide. 69 10743 24 2005858 Le produit "brut est recristallisé dans du t-butanol pour donner le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy~indole-3-acétal-déhyde fondant à 118-12020. On obtient les indole aldéhydes correspondants quand on 5 remplace la phényl hydrazine utilisée ci-dessus par une quantité équivalente de : N-(p-chlorobenzoyl)-N-p-diméthylaminophényl hydrazine ou de N- ( 4-pyridinoyl ) -N-p-méthoxyphényl hydrazine. Exemple 7 10 a) Hydrazide de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthy1-5- méthoxy-indole-3-acétiQue. A une solution de 0,1 mole de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acétate de méthyle dans 200 ml de méthanol, on ajoute 0,15 mole d'hydrate d'hydrazine et on soumet le mélange 15 au reflux pendant six heures sous azote. Le solvant est alors éliminé sous vide et le résidu est trituré avec 100 ml d*éther. Le solide est filtré, le gâteau est lavé à 1'éther et le produit, constitué par l'hydrazide de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique, est sé-20 ché sous vide à 4020. b) 1'-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétyl)-3'.5'-diméthylpyrazole. A une bouillie de 0,1 mole de l'hydrazide de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique obtenu dans 25 l'étape a), dans 80 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 0,1 mole de 2,4-penta-dione fraîchement distillée. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 heures sous azote, puis on chasse le solvant sous vide. Le sirop résiduel cristallise .par addition de 60 ml d'hexane et le produit cristallin, constitué par du 1'-(1-p-30 chlorobenzoyl-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acétyl)-31 »5'-diméthylpyrazole est filtré, le gâteau est lavé deux fois avec 10 ml d'hexane et séché sous vide à 402G. Cette méthode peut être utilisée pour préparer le 1'-(2-méthyl-5-niéthoxy-3-acétyl)-31,5'-diméthv ..pyrazole. 35 c) A une bouillie de 125 mg d'hydrure de lithium et d'alu minium dans 30 ml d'éther anhydre à -5SC, on ajoute 0,01 mole du pyrazole préparé dans l'étape b). Le mélange réactionnel est 69 10743 25 2005858 agité entre ~52C et 02C sous azote pendant 4 heures, puis on le laisse s'échauffer à 20-252C en continuant l'agitation pendant 16 heures. Le mélange est ensuite refroidi à -5aC et additionné goutte 5 à goutte de 0,6 ml d'eau pour décomposer l'excès de LiAlH^. Les substances minérales sont séparées par filtration et le filtrat éthéré clair est concentré sous vide. Le résidu est recristallisé dans du t-butanol pour donner le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-5-aeétaldéhyde fondant à 119-1202C. 10 On peut également utiliser le système réducteur décrit dans l'exemple 1. Exemple 8 L'indole pyrazole préparé dans l'exemple 7 peut aussi être préparé selon le schéma de réaction suivant : 15 a) Lévulinhydrazide-diéthylc.étal A une solution de 0,1 mole d'un dicétal d'un ester d'acide P-alcanoyl aliphatique, éthyllévulinate diéthylcétal, dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 0,15 mole d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux le mélange réaptionnel pendant 3 heures sous azote. Le 20 solvant est chassé sous vide et le résidu est trituré avec un mélange solvant de 50 ml d*éther et 50 ml d'hexane. L'hydrazide solide est filtré, le gâteau est lavé avec de l'hexane et le lévulin-hydrazide-diéthylcétal brut est utilisé dans l'étape suivante. b) 1'-(2-diéthoxy-pentanoyl-5'.5'-diméthylpyrazole. 25 Un mélange de 0,1 mole du lévulinhydrazide-diéthylcétal et 0,11 mole de 2,4-pentadione fraîchement distillée, dans 100 ml d'éthanol,est chauffé au reflux sous azote pendant 5 heures, puis on chasse le solvant sous vide. Le sirop résiduaire cristallise par addition de 60 ml d'hexane pour donner le 1'-(2-diéthoxy-penta-30 noyl)-3'»5*-diméthylpyrazole. c) 1'-(2-céto-pentanoyl)-3'.58-diméthylpyrazole. On dissout 0,05 mole du produit obtenu en b) dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse d'acide oxalique à 10 $6. Le mélange hétérogène est agité vigoureu-35 sement pendant 2 heures à 2520. La phase organique est séparée, lavée deux fois avec 5 ml d'eau et séchée, et le solvant est chassé sous vide pour donner le 1'-(2-céto-pentanoyl)-3',5'-diméthylpyra- 1 69 10743 26 2005858 zole. d) 1 ' - ( 1 -p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoz:y-indole-5-acétyl)-51.5'-diméthylpyrazole. A une bouillie de 0,1 mole de chlorhydrate d' a-p-chloro-5 benzoyl-p-méthoxy-phénylhydrazine dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,11 mole de 1l-(2-céto-pentanoyl)-3'^'-diméthylpyrazole et on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 heures à 802C sous azote. Après refroidissement à la température ambiantep on verse le mélange dans 500 ml d'eau glacée et on isole le produit 10 par extraction au chloroforme. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche et on concentre sous vide en un sirop qui cristallise par addition d'environ 50 ml d'hexane. Le 1 * — ( 1 -p-chlorobenzoyl—-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-15 acétyl)-3',51-diméthylpyrazole cristallin est filtré, et le gâteau est lavé deux fois avec 10 ml d'hexane puis est séché sous vide à 402C. Par un choix de phénylhydrazines et dicétones convenablement substituées et du groupe alcoyle de l'ester de l'acide p-al-20 canoyl aliphatique, on peut introduire une grande variété de substituants sur le noyau indole aussi bien que sur le noyau pyrazole du produit final. Exemple 9 Acylation en N-1 du nova^ i ri ri ni r. 25 Cet exemple illustre une méthode d'acylation des composés indoliques obtenus à n'importe quel stade des procédés décrits ici. . A une bouillie de 270 mg d'hydrure de sodium dans du dimé-thylformamide anhydre à 020, on ajoute 0,01 mole de 2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde sous azote. Le mélange est agité pen-30 dant 15 minutes puis on ajoute goutte à goutte 0,011 mole de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 5 ml de diméthylformamide en maintenant la température entre 0 et 52C par refroidissement externe. Le mélange réactionnel est abandonné au repos pendant une heure puis versé dans 100 ml d'eau contenant 3 g d'acide acétique. Le produit 35 qui précipite est filtré, le gâteau est lavé à l'eau et le produit brut est recristallisé dans du t-butanol pour donner le 1-p-chloro-benzoyl-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde fondant à 118-12020. 69 10743 27 2005858 Si on. remplace le chlorure de p-chlorobenzoyle par du chlorure d'isonicotinoyle, on obtient le 1-isonicotinoyl indole correspondant . De même, on obtient 1'indole correspondant quand le groupe 5 méthoxy en position 5 du noyau indole est remplacé par un groupe méthylamino ou diméthylamino. Exemple 10 Préparation des halogénures d'acides. Ce procédé illustre la méthode de préparation d1halogénures 10 d'acides en choisissant le chlorure comme exemple. A un mélange agité de 0,1 mole d'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique dans 1000 ml d'éther sec, maintenu sous azote, à 02C, on ajoute 60 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est agité à 02C jusqu'à dissolution. La solu-15 tion est alors concentrée et on y ajoute 2000 ml d'éther de pétrole. Après repos de deux heures, on filtre le précipité et on le sèche, ce qui donne le chlorure de l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique. i Le même chlorure d'acide peut être obtenu en utilisant le 20 chlorure de thionyle comme agent de chloruration, avec ou sans addition d'une quantité catalytique de diméthylformamide. Les acides de 1'indole non acylés donnent le chlorure d'acide correspondant quand on suit le mode opératoire ci-dessus. Exemple 11 25 A une solution de 0,01 mole de 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl- 5-méthoxy-3 £~ p -aminoéthyl_7 indole dans un mélange solvant de 5 ml d'acide trifluoracétique et 20 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,71 g de nitrite de sodium à 02C. Après repos pendant une heure, on chauffe le mélange réactionnel à 502C jusqu'à ce qu'il ne 30 se dégage plus d'azote. Le mélange est refroidi à la température ambiante et le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétal-déhyde est isolé sous la forme d'un produit d'addition bisulfitique comme décrit dans 1*exemple 1. Exemple 12 35 a) Une solution de 0,1 mole du chlorure de l'acide 1-p-chlo- robenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétique dans 500 ml de benzène est ajoutée en 10 minutes à une solution de 3 ial d'acide 69 10743 28 2005858 cyanhydrique anhydre dans .14 g de quinoléine refroidie à 02C -et protégée contré l'humidité. Après repos pendant une nuit (12 heures) à 25SC, on ajoute encore 500 ml de benzène et on lave le mélange successivement avec de l'eau (2 x 500 ml), de l'acide sulfurique 5 dilué (1 x 500 ml), du bicarbonate de sodium dilué aqueux froid (1 x 500 ml) et de nouveau avec de l'eau (2 x 500 ml). La phase benzénique est alors séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner le dérivé auinoléinique brut. b) Le dérivé quinoléinique est hydrolysé en l'aldéhyde 10 par chauffage à 802C dans de l'acide sulfurique 15N pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à la température ambiante et extrait à 1'éther (2 x 500 ml). Les extraits éthérés sont réunis et lavés à l'eau (2 x 500 ml), au bicarbonate de sodium dilué aqueux froid (1 x 500 ml) puis de nouveau à l'eau (2 x 500 ml.) 15 puis séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde brut. Ce dernier peut être purifié par recristallisation dans du t-butanol ou par l'entremise du produit d'addition bisulfitique, comme déjà décrit. 20 Exemple 13 On dissout 0,15 mole de chlorure stanneux anhydre finement pulvérisé dans 500 ml d'éther préalablement saturé de gaz chlorhy-drique anhydre. On ajoute alors sous agitation 0,1 mole de 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétonitrile. En peu de 25 temps le stannichlorure d'aldimine se sépare. On le filtre rapidement, on le lave à fond à 1*éther (2 x 500 ml) et on le recharge dans un ballon contenant 500 ml d'éther. A ce mélange agité, on ajoute 500 ml d'eau par petites portions. Quand l'hydrolyse est terminée, on sépare la phase éthérée contenant le produit, on lave à 30 fond avec de 1'éther (3 x 500 ml) puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthy1-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde. Ce dernier est purifié par recristallisation dans du t-butanol ou par l'intermédiaire du produit d'addition bisulfitique. 69 10743 29 2005858 Revendications 1. Procédé de préparation d'un composé de formule : dans laquelle Rj est un groupe aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non ; Rg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé-5 rieur et R^ est un groupe alcoxy, alcoyle, amino, monoaieoyl- amino ou dialcoylamino, procédé dans lequel on traite un composé indolique de formule : dans laquelle R^ est de 1'hydrogène ou R^, R^ est un groupe cyano, aminométhyle ou le radical ^ , 2 étant un groupe —G—x 10 hydroxy, un halogène,ou un radical alcoxy, alcoylthio, hydrazino, hydrazo ou amido cyclique substitué ou non, avec un système réducteur pour réduire R^ en un groupe aldéhyde et, quand R^ est de l'hydrogène, on acylela composé ainsi réduit, avec un halogénure d'acide d'un composé contenant R^ comme 15 résidu acyle. 2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R^ est „ , 5 -C-X 69 10743 30 2005858 X étant un halogène ou un groupe alcoxy ou amido cyclique et le système réducteur comporte un hydrure métallique. 3. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R_ est un groupe 0 cyano ou „ , X étant un groupe alcoyltMo ou un halogène -C-X 5 et le système est un système réducteur d'hydrogénation cataly tique . 4. Procédé selon la revendication 1 dans lequel est un groupe hydrazino ou hydrazo et le système réducteur comprend du bicarbonate de sodium. 10 5. Procédé selon la revendication 2 dans lequel l'hydrure métallique est un hydrure de métal alcalin, un borohydrure de métal alcalin ou un hydrure de métal alcalin et d'aluminium. 6. Procédé selon la revendication 2 ou 5 dans lequel X est un groupe alcoxy. ^ 15 7. Procédé selon la revendication 2 ou 5 dans lequel Rc est 5 un groupe pyrazolyle substitué. 8. Procédé selon la revendication 3 dans lequel l'hydrogénation utilise du nickel Raney comme catalyseur et RK est un groupe 0 cyano ou „ , X étant un radical alcoylthio. — C-X 20 9. Procédé selon la revendication 3 dans lequel l'hydrogénation utilise un catalyseur au palladium sur support de sulfate de baryum et R^ est un radical ® , X étant un halogène. 9 —G—X 10. Procédé selon la revendication 4 dans lequel R^ est un groupe hydrazo. 25 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel R^ est un groupe halobenzoyle ou pyridinoyle. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 dans lequel R^ est un groupe méthoxy ou diméthylamino. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 dans lequel Rg 30 est un radical méthyle. 14. Procédé selon la revendication 9 dans lequel le composé indo-lique est préparé par halogénation de l'acide libre correspondant avec du pentachlorure de phosphore, du tribromure de phosphore ou du chlorure ou bromure de thionyle. 35 15» Procédé selon la revendication 4 dans lequel le composé indo- 69 10743 51 2005858 lique est préparé par traitement d'un composé de formule : dans laquelle R9, R, et E. sont définis comme dans la revendi- 3 0 cation 1, et R,- est „ , X étant un halogène ou un groupe -C-X alcoxy ou alcoylthio, avec m composé de formule : 5 NH2nhr6 dans laquelle Rg est de l'hydrogène ou un groupe sulfonyl aromatique . , 16. Procédé selon la revendication 15 dans lequel Rg est un groupe p-toluène sulfonyl. 10 1-7. Procédé selon la revendication 7 dans lequel le composé indo-lique est préparé par condensation d'un composé de formule : 0 dans laquelle Rg, R^, R^ et Rg sont définis comme dans la revendication 15 avec une dicétone de formule : 0 0 R7C-CH2-C-Rg dans laquelle R^ et Rg sont des radicaux alcoyle. 59 10743 32 2005858 18. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le composé indolique est préparé par condensation d'une phénylhydrazine de formule : R -N-M-3 I ' R. ou un de ses sels d'addition avec une cétone de formule : 0 0 / w II / RgC-CHgCgp-N h > 5 dans laquelle Rg» R^ et Rg sont des radicaux alcoyle. 19. Procédé selon la revendication 8 dans lequel R^ est un groupe cyano et le composé indolique est préparé par condensation d'une phénylhydrazine de formule : ou un de ses sels d'addition» avec une cétone de formule : 10 0 r2c-ch2-ch2-cn :0 « dans laquelle R2 est un radical alcoyle. Procédé selon la revendication 19 dans lequel R2 est un radical méthyle. 6f 10743 33 2Q«5858 21. Procédé selon la revendication 3 dans lequel R^ est un groupe cyanof le système réducteur comprend un halogénure stanneux et un halogènacide, ce qui donne un produit de réduction aldimine f et on hydrolyse ledit produit en aldéhyde. 5 22. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R^ est un groupe aminométhyle et le système réducteur comprend un nitrite ou un bisulfite.