Brevet FR2001141A1 — publié le 19690926

r 69 02159 1 2001141 la présente invention concerne la préparation de composés organiques intéressants. Elle-a plus particulièrement trait à la préparation de 3-kydrozycyclopentanones disubstituées en positions 4,5, qui possèdent des propriétés pharmacologiqu.es intéressantes. celle de la prostaglandine. L'expression, "activité analogue à celle de la prostaglandine" est utilisée par les spécialistes en ce domaine pour définir une activité hypotensive et stimulant les muscles lisses, manifestée par les dérivés de cyclopentane substitués ayant 10 une structure de prostaglandine. Cette activité a été découverte par von EUIlER, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 175 . 78 (1943) dans des acides solubles dans les lipides, extraits ën petites quantités des glandes vésiculaires de mouton, et dans le liquide séminal de singes, moutons et boucs. la structure de l'un de ces acides possédant une 15 activité analogue à celle de la prostaglandine a été mise en évidence par S. HERGSÏEOM et J. SJ0VAEL, Acta Ohem. Soand.. 14, 1693, 1701, 1706 (1960). le composé appelé acide 7-[3a-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octényl)-5-oxocyclopentyl]hepténoSque, également appelé PGE, a été obtenu sous la forme cristalline pure, puis en petites quantités, 20 seulement après l'organisation d'un programme de ramassage de glandes congelées de moutons dans divers pays^ de l'hémisphère nord. Avec cette source de PffE^ en tant que matière première, on a ensuite trouvé (brevet britannique N° 1.040;545) que le PG-E^ pouvait être hydrogéné en utilisant des catalyseurs connus destinés à l'hydrogé-25 nation de 1 'insaturation éthylénique, par exemple un catalyseur au platine, eu l'acide saturé correspondant ou diliydro-PGE^, et que ce composé possède une activité intéressante analogue à celle de la prostaglandine. D'autres chercheurs ont tenté de trouver des moyens permettant de produire le dihydro-PGE^ et des composés analogues, 30 sans qu'il soit nécessaire d'isoler le PGE^ d'un tissu et de sécrétions d'animaux. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique îl° 3.296.091 décrit la transformation biologique en PGE^ de 1? acide arachidonique par incubation avec du tissu.cle glandes vésiculaires de moutons et mentionne que le dihydro-P&E^ peut être préparé par hydrogénation et 35 qu'il possède une activité analogue à celle de la prostaglandine. Dans un exemple typique, le produit d'homogénéisation provenant de 18,7 kg de tissu a été utilisé pour transformer seulement 35,3 g d'acide arachidonique en un mélange de quatre prostaglandines dont 5 On connaît des composés qui possèdent une activité analogue à 61 2 2001141 ie seule était le PGE^. En plus de l'activité analogue à celle de la prostaglandine.mentionnée pour le dihydro-PGE.j, la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique £T° 672.728 du 4 Octobre 1967 déposée par M. LAPIDUS, N.H. GEAITI, M.E. ROSEiïTHALE et H.E. ALBURN dé-5 crit et revendique le dérivé uréido de cette substance et la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique ÎT° 672.697 du 4 Octobre 1967 déposée par les mêmes Demandeurs décrit et revendique le dérivé de thiosemicarbazone de cette même substance et ces deux demandes mentionnent que ces deux composés sont de très puissants agents de 10 bronchodilatation. Dans l'état actuel de la technique, comme le montrent les'références précitées, des prostaglandines ne sont obtenues qu'en très petites quantités, lorsqu'on les isole de tissus par des bio-synthèses, ou par synthèse totale (George JUST et Chaim. SIMD3ST0VITCH, Tetrahedron ietters, S"0 22, 2093 (1967) et P.F. BEAI., 15 III, J.C. BABCOCK, F.H. LI2TC0LST, J. Amer. Chem. Soc., 88, 3131 (1966)). Il existe donc un besoin évident de moyens perfectionnés pour produire ces composés actifs et intéressants. La présente invention offre un procédé de préparation d'une 3-hydroxycyclopentanone disubstituée en positions 4,5 de 20 formule : 1 P 25 dans laquelle H et il sont des radicaux alkyle ou des radicaux al— kyle mono-substitués par un groupe carboxy, un groupe carbo-(alcoxy inférieur) contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, un groupe tétra-hydropyranyloxy, hydroxy ou acyloxy inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, les radicaux alkyle'contenant de 1 à 20 atomes de 30 carbone et le symbole (^) indique que les composés peuvent porter oes substituants selon la configuration cis ou la configuration trans, procédé qui consiste (a) à faire réagir une 2,3-epoxycyclo-pentanone disubstituée en positions 4,5, de formule : R1 JL2 35 1 o (dans laquelle H. et R ont les définitions données ci-dessus), avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, ou (b) à faire réagir un COPV 69 02159 3 2001141 lé vu 1 i nald éhyri e disubstitué en position 2,3, de formule R1 H2 \ / / / n^\ \ CHO 1 2 3 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus), avec une base organique azotée, la base azotée est de préférence le 1,5-diazabicyclo/4.3.07-5-nonène. les conditions dans lesquelles on effectue cette dernière cyclisation ne sont pas particulièrement critiques. Par exemple, le D lévulinaldéhyde peut être mélangé avec environ 0,1 équivalent de la base organique azotée mentionnée, de préférence dans un diluant inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, les meilleurs rendements sont obtenus lorsque la cyclisation est effectuée à des températures assez basses, par exemple à 0°C environ, j Le produit peut être récupéré et purifié par tous moyens usuels, dont un grand nombre seront illustrés en détail dans ce qui suit. La présente invention permet de préparer en de bons rendements des 3-hydroxycydopentanones disubstituées en positions 4,5 par synthèse totale à partir de matières premières facilement dispo-) nibles. Dans un groupe préféré de composés préparés conformément à l'invention, les atomes d'hydrogène se trouvant dans les positions 4 et 5 sont en relation stéréochimique trans l'un par rapport à l'autre. Les produits de formule (I) obtenus possèdent une activité pharmacolo.'ïique. Sous ce rapport, on mentionne spécialement l'iso-nère du composé de formule (I) dans lequel les atomes d'hydrogène (H), occupant les positions 4 et 5, sont en relation stéréochimique 2 1 > trans et H. est un radical 3'-hydroxyoctyle, R étant un radical 6'- carboxyhexyle. Ce composé, également appelé dihydroprostaglandine (dihydro-PG-E^ ), possède une puissante activité hypoteiisive ainsi que d'autres activités pharmacodynamiques. En outre, lorsqu'il est transformé en uréide ou en dérivés de thiosemicarbazone, il possède une activité de bronchodilatation. 1 Dans les formules générales données ci-dessus, R peut, par exemple, comporter de 1 à 13 et, de préférence, de 1 à 9 atomes de carbone, et R peut contenir, par exemple, de 1 à 20 et, de préférence, de 1 à 15 atomes de carbone. Des exemples typiques de coa- 1 2 posés sont ceux dans lesquels R contient 8 atomes de carbone et R en contient 15. c 69 02159 2001141 les radicaux alkyle de la formule générale donnée ci-dessus peuvent être des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 20 atomes de carbone et comprennent les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ■, t-butyle, n-pentyle, 3-méth.yl-5 pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle, n-undécyle, n-dcdécyle, n-tridécyle, n-tétradécyle, n-pentadécyle, n-hexadécyle, n-heptadécyle, n-octadécyle, n-nonadécyle et n-eicosyle. les radicaux carboalcoxy sont des radicaux de formule -GOg-a ? dans laquelle R est un radical alkyle inférieur ayant de 1 10 à 6 atomes de carbone. Les radicaux alcyloxy inférieur dérivent d'un acide organique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, par élimination du groupe hydroxy, et ce sont, par exemple, les radicaux formy-loxy, acétoxy, propionyloxy, n-butyroyloxy, sec-butyroyloxy, n-pentanoyloxy, n-hexanoyloxy, cyclopentanoyloxy et benzoyloxy. 15 Parmi les composés de formule I, on mentionne ceux de formule la : 10 R9OOC 20 dans laquelle Ry est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et est un radical tetrahydro-pyranyle ou acyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone. Des exemples intéressants de composés répondant à la for-25 mule la sont la 4-(3'-acétoxyoctyl)-5-(6,-carboéthoxyhexyl)-3~ hydroxycyclopentanone, dans laquelle R9 est un radical éthyle. et R^ est m radical acétyle; et la 4-(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanone, dans laquelle R9 est l'hydrogène et R^ est le radical tétrahydropyranyle. 30 Un procédé préféré, conforme à la présente invention, peut être illustré par le schéma suivant ; R' \ R'£ / 35 35T eau oxygénée en milieu alcalin o CHO base (1) 40 (2) JE hydrogène ■H catalyseur (3) \J.Mm » ^ ' a p dans lequel R et R ont les définitions données ci-dessus. la première étape (1) implique la transformation d'un lévulin-aldéhyde de formule (IV) avec une base (par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino^terreux, de pré-5 férence 1'hydroxyde de sodium) dans des conditions de cyclisation, procéder, la cyclisation peut être effectuée par traitement aveo une base à des températures de 0 à 50°0. Par exemple, on traite une solution ou une suspension de l'aldéhyde de formule (IV) dans environ tO 200 parties en poids d'eau avec environ le dixième de son volume total de solution d'hydroxyde de sodium 51T à une température comprise dans la gamme donnée ci-dessus, de préférence entre 20° et 30°C, jusqu'à ce que la cyclisation en 2-cydopentène-1-one correspondante soit essentiellement complète, le temps nécessaire varie d'environ 5 15 minutes à environ 2 à 3 heures, mais dans la plupart des cas, en opérant à environ 25°0, 15 minutes sont suffisantes, le composé intermédiaire de formule (III) peut être récupéré par tout moyen classique Un moyen approprié consiste à extraire le mélange réactionnel avec un solvant organique non miscible à l'eau (tel que l'éther, l'acétate 20 d1éthyle ou le chlorure de méthylène), puis à laver et déshydrater et, finalément, à distiller le solvant pour le chasser du composé intermédiaire, le composé intermédiaire de formule (III) peut être purifié, si on le désire, par distillation sous vide ou par recristallisation. 25 Des études de résonance magnétique nucléaire indiquent que le produit de l'étape ( 1 ) contient environ 80f6 en poids de la cétone trans-disubstituée en positions 4,5 de formule (Illa)' : même temps qu'environ 10$> en poids de la cétone cis-disubstituée en positions 4,5 de formule (Illb) : en une 2-cyclopentène-1-one de formule (III). Selon une façon de 30 (Illa) i 2 (dans laquelle R et R ont la signification donnée oi-dessus) en 35 (Illb) Il apparaît donc que les produits du procédé de l'invention atPO ÛAti bad^rigtnak 69 02159 ô 2001141 possèdent principalement la configuration 4,5-trans correspondant à la configuration de la série de la prostaglandine naturelle. Dans un exemple de la présente invention, l'isomère trans de formule (Illa) est séparé de l'isomère cis do- formula (IITb) pour produire (après 5 utilisation de3 composés de formule (Illa) dans les opérations (2) et (3)) la prostaglandine entièrement synthétique ds configuration naturelle, la séparation des isomères peut être effectuée par tout moyen classique approprié pour la séparation de ces isomères, par exemple par chromatographie, chromato-graphie en phase gazeuse et li-10 quide et distribution par contre-courant. Là seconde étape (2) implique le traitement de la 2-cyclopen-tène-1-one disubstituée en positions 4,5 de formule (III) avec l'eau oxygénée en milieu alcalin pour former la 2,3-époxy-cyclopentanone disubstituée en positions 4,5 correspondante, de formule (II). Les 15 conditions de cette transformation impliquent de conduire la réaction dans un milieu alcalin (par exemple dans une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux), de préférence un milieu aqueux d'hydroxyde de sodium contenant de l'eau oxygénée à des concentrations modérées, par 20 exemple de 15 à 50fî, de préférence environ 30/°, l'eau oxygénée étant mélangée avec la 2-cyclopentène-1-one avant l'addition de la base aloaline. La réaction est conduite de préférence à basses températures, dans un milieu liquide, à savoir entre le point de congélation du mélange et 35°G. Selon une façon de procéder, on ajoute une 25 solution de 10yo d'hydroxyde de sodium à un mélange refroidi à la glace contenant la cyclopentène-1-one de formule (III) et environ 3 parties en poids d'eau oxygénée à 30$, par rapport au poids de la cyclopentène-2-one. La réaction est essentiellement complète au bout d'environ 20 minutes à 0°C. La 2,3-époxycyclopentanone disubstituée 30 en positions 4,5 de formule (II), obtenue comme composé intermédiaire est récupérée par tout raoyen classique. Un moyen approprié consiste à ajouter environ 3 volumes d'eau au mélange réactionnel, à extraire la mélange dilué avec un solvant organique non miscible à l'eau (tel que l'éther, l'acétate d1éthyle ou le chlorure de méthylène), à la-35 ver et déshydrater l'extrait et à chasser le solvant par distillation, en laissant le congposé de formule (II) en tant que résidu. La troisième étape (3) implique l'hydrogénolyse de la 2,3-époxycyclopentanono disubstituée en positions 4,5, par réaction avec l'hydrogène sur un catalyseur, par exemple un catalyseur à base de 40 métal noble. Le catalyseur peut être finement divisé ou fixé sur un bad original 69 02159 2001141 7 support, et des exemples de catalyseurs comprennent le platine, le palladium, le palladium fixé sur du carbone ou, de préférence, le palladium fixé sur du charbon. Les meilleurs rendements sont obtenus lorsque l'hydrogénolyse est effectuée jusqu'à ce que la formation de 5 la 3-hydroxycyclopentanone disubstituée en positions 4,5 soit essentiellement complète. Selon une façon de procéder, la 4,5-diaIiyl-2,3-époxycyclopentanone dans environ 4 volumes d'un solvant, tel que le méthanol, est mélangée avec du charbon au palladium, puis on la fait réagir avec de l'hydrogène à une tems rature de 5 à 50°C, de 10 préférence à 25°0, sous des pressions allant de faibles à moyennes, par exemple de 1 à 3 bars, de préférence à- environ 1 bar, jusqu'à ç.e que l'absorption de la quantité équivalente ou d'un léger excès, par exemple jusqu'à environ 1,1 mole d'hydrogène, soit essentiellement complète. Le groupe protecteur tétrahydropyranyloxy porté par la 15 chaîne latérale peut être éliminé par des agents d'hydrolyse. Les produits de formule (I) peuvent être récupérés au moyen de techniques classiques. Un moyen approprié consiste à filtrer le mélange réactionnel et à chasser le solvant par distillation pour laisser le produit sous forme de résidu. Il peut être purifié par distillation 20 sous vide ou par cristallisation dans un solvant approprié, tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol), une cétone inférieure ou un ester inférieur, tel que l'acétate d'éthyle. iVfê'me lorsque les produits de formule I sont préparés sans séparation des produits précurseurs de formule III en leurs isomères 25 trans et cis de formules Illa et Illb, respectivement, les produits mentionnés ci-dessus consistent encore principalement en l'isomère dans lequel les atomes d'hydrogène occupant les positions 4 et 5 ont la configuration trans. Ceci est représenté, pour le cas dans lequel 12/ , S =R =méthyle, par la transformation du mélange de 4,5-diméthyl-3- 30 hydroxycyclopentanones par une base en un mélange contenant les cyclopenténones Illa et Illb dans un rapport de 7°1• Ce mélange est séparé, par une chromatographie de préparation en phases gazeuse et liquide, en ses deux constituants et on utilisé la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire des protons pour confirmer les struc- 35 tures qui leur sont attribuées. Par exemple, le spectre du composé 12 Illb, dans lequel R =R =méthyle, a montré un quintet pour le proton du oarbone-5 avec une constante de couplage de 7,2 cps. Ce motif dérive du chevauchement de quartets résultant du couplage avec les protons de méthyle du carbone-5 et le proton du carbone-4. La cons- pour les protons des carbones 4 et 5 B^glGINAL 69 02159 2001141 8 indique un angle de dièdre de 0° qui révèle la relation de configuration cis entre ces protons. Deux aatierQS premières'préférées, de formule générale (IV), sont le 2-(3'-hydroxyoctyl)-3-(a'-carboxyhexyl)lévulinaldéhyde et 5 ses esters et le 2,3-diméthyl-lévulinaldéhyde, qui, par cyclisation avec une base, donnent la 4-(31-hydroxyoctyl)-5-(carboxyhexyl)-2-cyclopentène-1-one e'c la 4,5-diméthylcyclopentène-1-one, respectivement. Ces cyclopentène-1-ones donnent les 2,3-époxycyclopentanones correspondantes par traitement avec l'eau oxygénée en milieu alcalin. 10 l'hydrogénolyse subséquente donne la 4-(31 -hydroxyoctyl)-5-(6'-car-boxyhexyl)-3-hydroxy-cyclopentanono ou la 4,5-diiiiéthyl-3-hydroxy-cyclopentanone, respectivement. Par conséquent, une forme de réalisation préférée de la présente invention permet d'obtenir, comme composé intéressant, le dihydro-PŒB. et ses stéréo-isomères. Par 1 2 15 exemple, lorsque H. est le radical 6-carboxyhexyle et que B. est le radical 3-hydroxyoctyle, la séparation du cyclopentène, dont les atomes d'hydrogène occupant les positions 4 et 5 sont en relation stéréochimique trans du reste du produit de la réaction (1) peut être effectuée et la réaction subséquente peut être conduite avec 20 l'eau oxygénée en nilieu alcalin, suivie de l'hydrogénolyse pour donner un produit contenant le trans-dihydro-PG-E essentiellement pur, c'est-à-dire la prostaglandine à l'état naturel. Les lévulinaldéhydes disubstitués en positions 2,3 peuvent être préparés : 25 (a) en coraploxant l'hexanal avec un réactif préparé par traitement d'acétylène avec le bromure d'éthylmagnésium et en décomposant le complexe de G-rignard formé, de manière à produire 1'oct-1-yn-3-ol; (b) en condensant le produit de l'opération (a) avec le dibydro-pyranne dans des conditions acides, pour produire le 2-(oct-1-yn-3- 30 yloxy)-tétrahydropyranne; (c) en complexant le produit de l'opération (b) avec le bromure d'éthylmagnésiun, en faisant réagir le complexe avec 1'orthoformiate d'éthyle, puis en décomposant le composé intermédiaire formé pour produire le 4-(tétraiiydropyran-2-yloxy)-2-nonynal, sous la forme 35 diéthyl-acétal; (d) en faisant réagir le produit de l'opération (c) avec de l'eau dans des conditions acides, pour produire le 4-hydroxy-2-nonynal; (e) en condensant le produit de l'opération (d) avec le dihydro-pyranne dans des conditions acides, pour produire le 4-(tétrahydro- 40 pyran-2-yloxy ) -2-nonynal °9 bad origine """ 69 02159 2001141 9 (f) on hydrogénant le produit de l'opération (o) avec un catalyseur à base de notai noble, pour produire le 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-nonanal; (g) on complexant le produit de l'opération (f) avec un réactif 5 préparé en traitant du propyne avec le bromure ci1 éth^ma^ésiuin et en décomposant le complexe de u-rignard formé, pour produire le 7-(tétra-hydropyran-2-yloxy ) -2-dodé cyn-4-ol ; (h) en faisant réagir 1'acétoaçétate de t-butyle avec 1'hydrure de sodium et en condensant l'aaion ainsi formé avec le 7-~bromoheptanoate 10 d1 éthyle pour produire l'acide 2-acétylnonadioique sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-éthyle; (i) en estérifiant le produit de l'opération (g) avec le chlorure de méthane-suifonyle dans des conditions basiques, pour produire le 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodd cyn-4-ol sous la forme méthane- 15 sulfonate; (j) en faisant réagir le produit de l'opération (h) avec l'hydrure de sodium et en condensant l'anion ainsi formé avec le produit de l'opération (i), pour produire l'acide 2-aoétyl-2-1-(propynyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)nonyl-nonanedioïque, sous la forme ester de 20 1-t-butyle et ester de 9-éthyle; (k) en hydrolysant le produit de l'opération (j) dans des conditions acides, pour produire l'acide 2-acétyl-2-4-hydroxy-1-(1-propynyl )nônyl-nonanedioïque sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-ethyle; 25 (l) en acétylant le produit de l'opération (k) avec l'anhydride acétique et la pyridine, pour produire l'acide 2-acétyl~2-4-hydroxy-1-(1-propynyl)nonanedioïque, sous la forme acétate, ester de 1-t-butyle, ester de 9-éthyle; (m) en monohydrogénant le produit de l'opération (l) avec do l'hy-30 drogène et un catalyseur à base de palladium fixé du carbonate de calcium, 'pour, produire 1'acide 2-ac i tyl-2-4-hydroxy-1-(1-propényl)-nonyl-nonanedioxque, sous la forme acétate, ester de 1-t-butyle, ester de 9-éthyle; - (n) en décarboxylant le produit de l'opération (m) avec l'acide 35 £-toluènesuifoniquo ou avec l'iodure de calcium, pour produire l'acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)heptadécanoïque, sous la' forme ester éthylique et acétate; (o) en saponifiant le produit de l'opération (n) avec une solution hydro-éthanolique d'hydroxyde de sodium, pour produire l'acide 8-40 acétyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)heptadécanoïque; «1 v v bad original 69 02159 2001141 10 (p) en estérifiant 1g produit de l'opération (o) avec le diazo-méthans an solution dans l'éther, pour produira l'acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-( 1 -propényl)heptadécanoïque , sous la foriae ester aéthy-lique j 5 (q.) en condensant le- produit de l'opération (p) avec le dihydro-pyranne dans des conditions acides, pour produire l'acide 8-acétyl-1 2-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-9-(l-propényl)-hoptadécano!Lque, sous la forme estc-r de aéthylo; et (r) en ozonisant le produit de l'opération ( q ), puis en décoaroo-10 sant l'ozonide ainsi produit avec de la poudre de zinc dans l'acide acétique, pour produire le 2-(31-tétraiiydropyranyloxyoctyl)-3-(6 carbonié thoxyhexyl)-lovulinaldéhyde. CHO 1 ) HC = C i%3r 2) UH^Cl CHO 15 20 V OTHP VIII (a) VI (h) 1 ) 3t i%Br 2) orthoformiate d'éthyle 3) ÎW4C1 (o) iJ/H30+ VII (d) F^O" IX 0^ H^O (f) M m/c bad original 69 02159 OTHP 211 (i) \f gh5s02c1 • /pyridine 2001141 11 1)HC = C.GH^/Et MgBr 2) m4ci (3) OTHP CHO XI OîHP oso2ch3 XIII 15 C 0 O Et 20 XIV Br COO-t-Bu (h) A 3 C" O O Et xv .(3) XVL + XIII îTaH 1/ .COO-t-Bu 25 EtOOC, XVII C00-t-3u • OTHP CE) M e3o? 69 02159 EtO 2001141 12 COO-t-Bu OH 10 mu XIX V (1) .. AC20 pyrict'ine COO-t-Bu OAC (n) Pd/CaCO- ! 2 15 20 COO-"fe-Bu ?AG 25 30 (n) p-TSA/ A, ou Ca I2/Z\ XXI ( o ) HaOIï >, / 69 02159 13 2001141 XXII 10 15 20 25 30 XXIV CHglîg 2) Zn/HAC lia 35 Dans le schéma donné ci-dessus, "THP" désigne le radical tétrahydropyranyle, "p-'îSA" désigne l'acide g-toluène-sulfonique, "AC2O" est 1'.anhydride acétique et "HAc" est l'acide acétique. Les réactifs sont donnés à titre explicatif, aais nullement limitatif. Conae cela est évident pour des spécialistes en ce domaine, des équi-40 valents sont disponibles pour exécuter l'opération de transformation bad original 69 02159 2001141 14 illustrée. Co-2i_LG mentionné ci-dessu3, les composes lia, VII à XIII et XVI à XXIV entrant dans le cadre de 1 ' invention. Des modes opératoires, servant à la mise en oeuvre de la réac— 5 tion, sont décrits an détail dans ce qui suit. En général, le traitement de l'hexanal (V) avec l'halogénure d'éthynylmagnésium pour obtenir l'alcool (VI) et 1?. préparation do son éther de 'l'HP (VII) sont effectués essentiellement comme décrit dans J. Med. Chem., 8, 41 (196^). En soumettant le dérivé do Grignard de formule VII à 10 l'action de 1'ortiioformiate d1éthyle et en effectuant la décomposition avec le chlorure d'ammonium, on obtient l'acétal (VIII). L'hydrolyse de l'acétal par un acide donne 11hydroxyaldéhyde (IX) qui se décompose par distillation. Toutefois, le compose IX assez impur peut être transformé en son éther de THF (X), qui distille en subis- ; 15 sant une décomposition bien plus faible. L'hydrogénation du composé i' X, par exemple avec 1O/o de palladium fixé sur du carbone dans l'aeé-tate d'éthyle, donne un aldéhyde stable (XI). Le traitement du compose de formule (XI) avec un halogénure de propynyl-magnésium et la décomposition du complexe, par exemple avec le chlorure d'ammonium, PO donne un aleool visqueux, susceptible.de distillation, de formule (XII), qui peut être transformé en mésylate (XIII) avec le chlorure de : ;ié s y le dans la pyridine. Le mésylate est très instable et est 1 . > utilisé de préférence immédiatement dans l'opération (j). L'alkyla— " ^ tion par le 7-bromoheptanoate d'éthyle (XIV) de 1'acétoacétate de ^ t-butyle (XV) donne un diester nonadioïque (XVE) qui est alkylé avec le mésylate (XIII), par exemple en présence d'un hydrure de métal f, alcalin tel que l'hydrure de sodium. L'hydrolyse en milieu acide de 1'éther de ÎEP (XVTI) suivie, par exemple, d'une chromatographie, donne l'alcool (XVIII)L'acétylation de (XVIII), par exemple avec 30 l'anhydride acétique, de préférence en présence de pyridine, donne l'acétate (XIX), qui est monohydrogéné, par exemple avec un catalyseur à base de 2j'o de palladium fixé sur du carbonate de calcium dans l'acétate d'éthyle, pour produire le dérivé de propène (XX). La dé-carboxylation du composé XX en di-estor (XXI) peut être obtenue soit 35 avec l'acide £-toluène-sulfonique à 110°C pendant 0,5 heure, soit avec l'iodure de calcium à 150°C pendant 1,5 heure. L'hydrolyse du composé XXI avec l'hydroxyde de sodium 0,5H dans l'éthanol en solution aqueuse à 50^â donne le composé XXII qui est estérifié avec le diazométhane dans 1'éther pour produire le composé XXIII. Le traite-40 ment du composé XXIII dans le benzène avec le dihydropyranne et bad original 69 02159 2001141 15 l'acide £-toluènesuifonique- donne 1û composé XXIV. L'ozonolyse du composé XXIV, suivie d'un traitement en présence de zinc dans l'acide acétique, donne l'aldéhyde désiré, de formule lia, qui est transfor-né en dihydroprostaglandine par les formes de procédé décrites 5 ci-dessus. Comme on l'a mentionné dans ce qui précède, les composés préparés au moyen du procédé de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. En particulier, un groupe important de prostaglandines "et de métal»olitos de prostaglandine à activité 10 biologique, qu'on rencontre à l'état naturel, répond à la formule I. Ainsi, le dihydro-PŒB^, qui possède une puissante activité hypoten-sive et des propriétés de bronchodilatation, est un composé de for- p A mule I dans lequel H. est leradical 3'-hydroxyoctyle et R est le radical 61-carboxyhexyle, en relation trans. Ceci les rend utiles 15 pour combattre l'hypertension et la bronchoconstriction chez des animaux domestiques intéressants et chez des animaux de laboratoire, tels que les souris, les rats et les lapins. En outre, comme on l'a également mentionné ci-dessus, l'uréide de dihydro-PŒE^ et la thiosemicarbazone du dihydro-PG-E^ possèdent une action surprenante en 20 tant que bronchodilatateurs, qui les rend utiles pour traiter des troubles respiratoires provoqués expérimentalement chez des animaux inférieurs à sang chaud, tels que le cobaye. 'A titre d'exemple, aux fins mentionnées ci-dessus, le bis-£-diaéthylaminophényl-uréide du dihydro-PGE^ (également appelé 1,3-25 bis- ( p-diméthylaminophényl) -1 - j 7-/3-hydroxy- 2- ( 3-hydroxyoctyl) -5-oxocyclopentyl7-5-heptanoyly-urée) peut être administré sous diverses formes posologiques, la voie orale étant utilisée principalement pour le traitement d'entretien, tandis que les injectables tendent à être utiles dans les cas d'urgence aiguë. L'inhalation 30 (aérosols et solution pour nébuliseurs) semble avoir une action un peu plus rapide que les autres formes orales, mis plus lente que les injectables, et ce procédé réunit les avantages du traitement d'entretien et du traitement au stade modérément aigu, dans une dose posologique unitaire. 35 Comme décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amé rique 3tf° 672.728 précitée, les besoins en ce qui concerne la dose journalière varient avec la composition particulière appliquée et la gravité des symptômes qui sont présentés. La dose varie avec le poids du patient. Dans le cas d'animaux de grande taille, par exem-40 pie de poids corporel moyen environ égal à 70 kg, par voie bad origine 69 02159 2001141 16 d'inhalation orale avec, par exemple, un nébuliseur à main ou un distributeur" d'aérosol sous pression, une dose ordinairement effective des produits obtenus conformément à la présente invention est généralement de 50 à 150 mg toutes les 4 heures, suivant les besoins. 5 Par ingestion orale, do préférence sub-linguale, la dose effective va généralement de 250 à 100C mg, de préférence de 500 à 750 mg, jusqu'à un total d'environ 3000 mg par jour. Par voie intraveineuse, la dose ordinairement effective va généralement de 50 à 250 mg, et elle est de préférence d'environ 175 mg par jour. 10 En ce qui concerne les doses unitaires, les uréides de prosta glandine peuvent être formulés dans l'une quelconque des formes po-sologiques orales habituelles, comprenant les comprimés, les capsules et les préparations liquides, telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances colorantes, édulcorantes, 15 stabilisantes et masquant le goût. Pour la formulation de formes po-sologiques orales, l'ingrédient actif peut être dilué avec diverses matières utilisées pour la fabrication de comprimés, par exemple des amidons de divers types, le carbonate de calcium, le lactoee, le saccharose et le phosphate dicalciquè, pour simplifier le procédé de 20 fabrication de comprimés et de capsules. Une faible proportion de stéarate de magnésium est utile en tant que lubrifiant. En vue de l'administration par inhalation orale avec des nébu-liseurs classiques ou par production d'aérosols à l'oxygène, il convient de préparer l'uréide de prostaglandine en solution ou en sus-25 pension diluée, de préférence à des concentrations d'environ 1 partie de médicament à.environ 100 à 200 parties en poids de la préparation totale. Des additifs entièrement classiques peuvent être utilisés poui stabiliser ces préparations, ou bien pour produire des milieux isotoniques (par exemple le chlorure de sodium, le citrate 30 do sodium, l'acide citrique ou le bisulfite de sodium). En "'.nie de l'administration en tant que- dose unitaire autopropulsée, pour administrer le médicament sous la forme d'aérosol approprié au traitement par inhalation, les composés peuvent être utilisés dans des compositions contenant le médicament en suspension 35 dans un gaz propulseur inerte (tel qu'un mélange de dichlorodifluoro-éthans), en même temps qu'un co-solvant, tel que l'éthanol, des matières édulcorantes et'des agents stabilisants, âu lieu d'un co-solvant, on peut aussi utiliser un agent de distribution, tel que bad original 69 02159 2001141 17 l'alcool oléique. Des moyens appropriés pour appliquer le "traitement par inhalation d'aérosol sont décrits en détail dans les brevets des Etats-Unis d » Amérique ÎT° 2.868.691 et îf° 3.095.355. Le procédé de la présente invention est illustré par les 5 exemples suivants, donnés à titre non limitatif, étant entendu que les exemples 1 à 9 illustrent la préparation des matières premières. EXEMPLE 1 . 2.3-diméthvllévulinaldéhyde (a) Un mélange de 100 g de 2-pentène-4-ol et 25 ml de pyridine est 10 ajouté goutte à goutte en une demi-heure à .115 g de tribromure de phosphore refroidi au bain de glace. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, le mélange est distillé pour obtenir 135 g de 4-bromo-2-pentène, bouillant entre 22 et 38°G à la pression absolue de 12 mm. 15 On ajoute goutte à goutte 120 ml d'a-méthylacétoacétate d'éthyle à un mélange refroidi à la glace de 40 g de dispersion à 50fô d'hydrure de sodium dans l'huile, dans 500 ml de benzène et 300 ml de diméthylformamide, en agitant et sous atmosphère d'azote. On agite ce mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, on 20 ajoute goutte à goutte 135 g du 4-bromo-2-peîrtène mentionné ci-dessus et on chauffe au reflux la suspension obtenue pendant une heure. On verse le mélange refroidi dans l'eau et on l'extrait à 1'éther. L'extrait lavé et déshydraté est évaporé et le résidu, est distillé pour donner 121 g d'acide 2-méthyl-2-(1-méthyl-2-butényl)-acéto-25 acétique, sous la forme ester éthylique, bouillant entre 97 et 100°C, sous une pression absolue de 3 mm; X ^"^ni 5,8p.. Trouvé à l'analyse : IH C, 67,58; H, 9,26. Calculé pour c-j2H20°3 : C' ^7,89; 9,50. (b) On agite et on chauffe au reflux pendant 2 jours Un mélange de 62,6 g d'acide•2-méthyl-2-(i-méthyl-2-butényl)-acétoacétique, sous 30 la forme ester éthylique, et 200 g d'hydroxyde de baryum dans 1,5 litre d'eau. Le mélange refroidi est acidifié avec de l'acide chlo-rhydrique concentré et extrait à 1'éther. L'extrait lavé et déshydraté est distillé pour obtenir 35,3 g de 3,4-diméthyl-5-heptène-2-one, bouillant entre 73 et 77°C sous une pression absolue de 20 mm; 35 XSÏ 5'85f- Trouvé à l'analyse: C, 77,38; H, 11,55. Calculé- pour CgH16Ô: C, 77,09; H, 11,50. (c) On refroidit un mélange de 10 g de 3,4-diméthyl-5-heptène-2-one, 69 02159 2001141 18 5,5 ml de pyridine et 200 ml de chlorure de méthylène dans un bain de neige carbonique et d'acétone et on l'ozonise pendant 70 minutes (pression d'oxygène de 0,56 bar, 110 volts, débit 0,04). La solution froide est additionnée de 6,0 g de poudre de zinc, agitée, puis trai-5 tée avec 13 ml d'acide acétique. On agite le mélange à.la température ambiante en le refroidissant au bain de glace, si nécessaire, pendant 2 heures. On traite le mélange avec du carbonate de sodium en solution aqueuse jusqu'à ce qu'il soit basique, on l'ajuste à un pH égal à 5 avec de l'acide chlorhydrique, puis on le sépare et on 10 l'extrait avec du chlorure de méthylène supplémentaire. L'extrait est évaporé, lavé et déshydraté et le liquide est distillé pour obtenir 5,7 g de 2,3-diméthyllévulinaldéhyde, bouillant entre 60 et 62°C, sous une pression absolue de 2,5 mm., 5,80|i. La revue Helv. Chim. âcta, 42, 2745 (1959) donne un point d'ébullition de 76 15 à 79°C, sous une pression absolue de 12,5 mm. EXEMPLE 2 2- ( 3 ' -hvdr ox.yo c t yl ) -3- ( 6 ' -carboxyhexyl ) -lévulinaldéhyde On répète le procédé de l'exemple 1, en substituant d«s quantités stoéchiométriquement équivalentes d'a-(6-carboéthoxy-hexyl)-20 acétoacétate d'éthyle et de 6,14-ditétrahydropyranyloxy-11-méthane-sulfonyloxy-9-nonadécène en tant que matières premières dans l'opération (a). Le produit de l'opération (c) est mis en suspension dans une solution aqueuse de méthanol contenant environ 5f° en poids de gaz chlox-hydrique, et on chauffe à 50°C pendant une heure, L'évapo-25 ration du solvant laisse, en tant que résidu, le produit donné dans le titre de cet exemple. EXEMPLE 3 Le procédé de l'exemple 1 peut être répété en faisant intervenir dans l'opération (a) les matières premières convenablement subs-30 tituées et on peut obtenir les lévulinaldéhydes disubstitués en positions 2 et 3 suivants : bad original 69 02159 2001141 19 X ' \ cho 5 ch2(ch2)18ch3 ch2(ch2)18ch3 ch2(ch2)4gh2go2ch2(ch2)4ch3 gh2(ch2)18ch3 o CH2(GH2)4CH2CG2CH2CH3 CH2CH2CH(0CCH3)(CH2)4CE3 0 !i 10 CH2(GH2)4GH2CH2CH3 _ CH2CH2CH[0CGH2(CH2)4CH3j(CH2)4GH3 EXEMPLE 4 4 r 5-ri i méth^l-2-cyclo-périt ène-1 -one On traite une solution de 11,8 g dé 2,3-diméthyllévulinaldéhyde dans 2 litres d'eau avec 220 ml d'hydroxyde de sodium 5îï et l'on 15 agite pendant 15 minutes à la température ambiante. On éxtrait le mélange au chlorure de méthylène et on distille l'extrait, on le lave et on le sèche pour obtenir 6,3 g du produit donné dans le titre de cet exemple, bouillant entre 59 et 63°C sous une pression absolue de 10 mm, >\f^lm 5,88p., 6,.30 \i. XEt0H 220mp. ( £*« 9 000). Trouvé à IHSX » Q12.X m 20 l'analyse: C, 76,52; H, 9,46. Calculs pour C^qO: C, 76,32; H, 9,15. Spectre de résonance magnétique nucléaire: 7,59 (1 quartet de proton, d 5 et 2,5 cps, proton du carbone - 3), 6,13 (1 quartet de proton, J 6 et 2,0 cps, proton de C-2)T 2,55 (1 multiplet de proton diffus, proton de C-4), 1,88 (1 octet de proton, J 7,5 et 2,5 25 cps, proton de C-5), 1,22 et 1,17 (3 doublets de proton, J 7 cps, groupes méthyle) ppm. EXEMPLE 5 4- ( 3 ' -hvdroxyoctyl) -5- ( 6 ' -carboxyhèxyl ) -2-c.vclopent ène-1 -one Le procédé de l'exemple 4 peut être répété en substituant le 30 2-(3'-hydroxyoctyl)-3-(61-carboxyhèxyl)lévulinaldéhyde de l'exemple 1 en tant que matière première et on peut obtenir le produit donné en titre de cet exemple. EXEMPLE 6 Le procédé de l'exemple 4 peut être répété en utilisant les 35 lévulinaldéhydes disubstitués en positions 2 et 3 de l'exemple 2 en tant que matières premières. On peut obtenir les 2-cyclopentène— 1- 69 02159 2001141 20 ones disubstituées en positions 4,5 suivantes : 5 il si gh2(cha) 18ch3 c?:2(ch2) 18gh3 ch2(ch2)4ch2go2ce2(ch2)4ch3 ck2(ch2)18gh3 s ch2(ch2)4ch2cc2ch2ch3 ch2ch2ce(0cck3)(ch2)4ch3 10 0 gh2(ch2)4ch2c02ch3 ch2gh2ch[0cch2(ce2)4ce3] (gh2)4ch3 TiiTRMPLE 7 4. 5-diEéthyl~2.3-é-poxycyclo-Dentanone On ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium à 10^>, goutte à goutte, 15 à un mélange refroidi à la glace de 9,1 g de 4,5-diméthyl-2-cyclopentène-1 -one et 27 ml d'eau oxygénée à 30^ dans 35 ml de méthanol. Après avoir agité le mélangé à 0°C pendant 20 minutes, on le dilue avec 150 ml d'eau, puis on l'extrait à 1'éther. l'extrait lavé et séché est distillé pour obtenir 5,3 g du produit bouillant entre 75 20 et 77°c, sous une pi-ession absolue de 10 mm, X 5,75» Spectre jnax « de résonance magnétique nucléaire : 3,72 et 3,35 (1 multiplet de protons, hydrogènes des atomes de carbone 2 et 3), 2,04 (2 multiplets de proton, ¥ 1/2 - 43 cps, hydrogène des carbones 4 et 5), 1,12 (6 multiplets de protons, groupes méthyle) ppni. 25 EZEKPLIj S 4-(3'-hydroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhèxyl)-2.3-énoxycvclopentanone Use solution refroidie à la glace de 0,23 g de 4-(31-hydroxy-octyl)-5-(6'-carboxyhèxyl)-2- jyclopentène-1-one (exemple 7) dans 4 ni de méthanol et 1 ml d'eau est traitée avec 0,2 ml d'eau oxygé-30 née à 30?o et 0,87 ml d'hydroxyde de sodium 1ïF et le mélange est agité à 0°G pendant 10 minutes. On acidifie le mélange avec de l'acide acétique, on le dilue à l'eau st on l'extrait à 1'éther pour obtenir 0,22 g du composé indiqué dans le titre de cet exemple; filci 3^0, fiicix » 5,85 u. Spectre de résonance magnétique nucléaire : 3,72 et 3,37 35 (multiplets, protons des carbones 2 st 3), 3,55 (multiplet, protons bad original 69 02159 2001141 21 du groupe octyle du carbone C-3), 2,33 (triplet J 7 cps, méthylène adjacent au carboxyle). . EXEMPLE 9 On peut répéter le procédé de l'exemple 7 en utilisant les 2-5 cyclopentène-1-ones disubstituées en positions 4,5 de- l'exemple 6 en tant que matières premières et on peut obtenir les 2,3-époxycyclo-pentanon.es disubstituées en positions 4 et 5 suivantes : 10 Si ch2(ch2) 18ch3 ch2 ( ch2 ) 4ch2co2ch2 ( ch2 ) 4ch5 ce2 ( ch2 ) 1 8ch3 0 15 ch2(ch2)4ch2c02ce2ch3 ce2ce20e(0cce3)(ce2)4ch3 0 CE2(CH2)4CH2C02CrI3 CH20E2CE OÔCHgCCK^CE (CH2)4CE3 EXEMPLE 10 4.5-dimëthyl-3-hydroxy cy clo-pentanone 20 On ajoute 4,6 g de 4,5-diméthyl-2,3-époxypentanone dans 15 ml de méthanol à 2,0 g de charbon traité au palladium à -10fî dans 40 ml de méthanol et on procède à l'hydrogénation à 25°C et à la pression atmosphérique. Après une absorption de 1,1 mole d1 hydi'ogène, on filtre le mélange réactionnel et on le distille pour obtenir 1,4 g 25 du produit, bouillant entre 73 et 75°C, sous une pression absolue de 0,1 mm, X 3,0, 5,78 ji. Spectre d-e résonance magnétique nu- cléaire : 4,10 (1 multiplet de protons, E du carbone 3), 3,76 (1 sin-gulet de proton, proton d'hydroxyle), 1,50-3,0 (4 complexes de protons, hydrogènes des carbones 2, 4 et 5), 1,11 (6 multiplets de pro-30 tons, groupes méthylo) ppm. - EXEMPLE 11 4-(3'-hydroxyoctyl)-5-(6'carboxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanone On peut répéter le procédé de l'exemple 10 en substituant la 4-(31-hydroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2,3-époxycyclopentanone de 35 l'exemple 7 en tant que matière pi-emière et on peut obtenir le ce2(ce2)i8ce3 69 02159 2001141 22 produit donné dans le titre de cet exemple. EXEMPLE 12 On peut répéter le procédé de l'exemple 10 en utilisant les 2,3-époxycyclopentanones disubstituées en positions 4,5 de l'exemple 5 9 en tant que matières premières et on peut obtenir les 3-hydroxy-cyclopentanones disubstituées en positions 4,5 suivantes : 1 2 10 e/ jr ch2 ( ch2 ) 1 8CxH3 ch2 (ch2)1 8ch3 0h2(0h2)4ch2g020h2(0h2)4ce3 ch2(gh2)18ch3 0 ch2 ( ch2) 4gh2c02ch2ch3 ch2gh2ch(0ôch3) (ch2)4ch3 15 O ch2(ce2)4cr2c02ce3 ch2CH2ch[OGOe2(ch2)4ch3](ch2)4ch3 EXEMPLE 13 On peut répéter le procédé de l'exemple 10 en remplaçant le charbon traité au palladium utilisé comme catalyseur par des quanti-20 tés équivalentes des catalyseurs suivants : palladium fixé sur du carbone, platine et. palladium non fixé. On peut obtenir pratiquement les mêmes résultats. EXEMPLE 14 Le produit de l'exemple 4 est séparé en ses isomères 4,5-cis 25 et 4.5-trans par chromatographie en phase gazeuse et liquide à l'échelle du laboratoire, en utilisant une colonne de 1,52 m composée de 20^y de "SE-30" (gomme caoutchouteuse siliconée) sur du "Chromo-sorb W" (support chromatographique inerte) à une température de la colonne de 104°C, en utilisant l'azote comme véhicule gazeux à une 30 pression de 1,14 kg/cm . On transforme l'isomère trans en 4.5-trans-4,5-diméthyl-3-hydroxycyclopentanone correspondante au moyen des modes opératoires des exemples 7 et 10. On obtient, d'une manière analogue, le trans-PG-E^ à partir de l'isomère séparé de l'exemple 5. 1T~ 69 02159 2001141 23 EXEMPLE 15 2-( 5'-tétrahydro-pyranyloxyoctyl) -3- (6 ' -carbométhoxyhexyl)-lévulinaldéhyd e (a) Oct-1-yn-3-ol. - On fait passer de l'acétylène à travers 5 2 pièges contenant un mélange d'anhydride carbonique solide et d'acétone et on le fait barboter dans un litre de tétrahydrofuranne (TE?) pendant 10 minutes. En faisant barboter de l'acétylène dans la solution, on ajoute, tout en agitant, par petites portions, en une heure, .335 ml d'un mélange de bromure d'éthylmagnésium 3& et 10 d'éther-oxyde d1éthyle. Le mélange réactionnel produit une mousse et subit un lent reflux pendant l'addition du réactif de G-rignard. On sature la suspension de couleur brune obtenue avec de l'acétylène pendant encore 10 minutes, on la refroidit à 5°0, on interrompt le passage de l'acétylène et on refroidit le mélange à -5°C dans un bain 15 de glace et de méthanol. On ajoute de l'hexanal fraîchement distillé (100 g), goutte à goutte, au mélange sous agitation, pendant 1,25 heure, tourfc en maintenant la température à 0QC. On agite la suspension à 0°C pendant une heure, on l'agite à la température ambiante pendant 16 heures, on ajoute 3 litres de solution saturée de chlo-20 rure d'ammonium et l'on extrait à l'éther. âpres lavage à l'eau, on déshydraté la solution dans 1*éther, on l'évaporé et on distille le résidu pour donner 47 g d'oct-1-yn-3-ol, bouillant entre 85 et 90°G, sous une pression absolue de 1,5 mm (la littérature donne un point d1ébullition de 75 à 85°C sous une pression absolue de 10 mm, J. x-îed. 25 Chem., 8, 41 (1965)), 3,1 (s) (hydroxyle et C-H d'éthynyle). [Tlft r. m Spectre de résonance magnétique 4,39 (multiplet, hydrogène du carbone 3), 3,41 (s, hydrogène d'hydroxyle), 2,47 (d, J=2 cps, hydrogène du carbone; 1 ) ppm. (b) 2-(o'ct-1 -yn-3-.vloxy)t étrahydr op.vranre. - Un mélange de 30 195 g d'oct-1-yn-3-ol et 153 g de dihydropyranne (purifié par repos sur des pastilles de potasse pendant 2 jours et distillation à partir d'hydrure de calcium) est agité et refroidi à 10°C, traité avec 6 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, agité à 10°C pendant une demi-heure et maintenu à la température ambiante pendant 3 jours (un 35 seul jour suffirait). On traite le mélange avec 3 pastilles de potasse et on le distille pour obtenir 279,4 g de 2-(oct-1-yn-3-yloxy)-tétrahydropyranne, bouillant entre 70 et 88e0, sous une pression absolue de 0,3 oc (la littérature donne un point d'ébullition de 74°0, ^ bad original s . ..... _ _ . " . .-ziM 69 02159 2001141 24 sous une pression absolue de 0,5 mai, J. I-Ied# Ohem. 8, 41 (1965)). ■^xilm. ^ (c-H d1 éthynyle). Spectre de résonance magnétique m,8 « nucléaire : 2,42 (quartet, hydrogène d'éthynyle) ppm. (c) 4-(téti-ahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal sous la forme- 5 diéthyl-acétal. - Une solution de 192,2 g de 2-(oct-1-yn-3-yloxy)-tétrahydropyranne dans 250 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, pendant 3/4 d'heure, à 410 ml d'un mélange de "bromure d'éthyl-magnésium JJi et d'éther, tout en-agitant, âpres chauffage au reflux pendant une demi-heure, on ajoute 177 g d'ortho-10 formiate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. La suspension cotenue est ajoutée à 2 litres de solution saturée de chlorure d'ammonium, puis extraite à l'éther. Après lavage à l'eau, on déshydrate la phase d'extraction à l'éther, on l'évaporé, puis on distille le résidu pour obtenir 219,8 g de produit, bouillant 15 entre 140 et 150°0 sous une pression absolue de 0,2 mm. Un échantillon analytique montre un point d'ébullition de 143CC, sous un vide de 0,15 mm, X fî^131 3,50, 7,55» 8,95, 9,50, 9,80 p.. Spectre de ELS-ft. • résonance magnétique nucléaire : 5,32 (s, hydrogène du carbohe 1), 1,25 (t, J=7 cps, CH^ d'éthyle). 20 Analyse: Trouvé: C, 69,19? H, 10,11. Calculé pour C^n^O^: C, 69,19; H, 10,32. (d) 4-hydroxy-2-nonynal. - Une solution de 216,8 g de 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal, sous la forme diéthyl-acétal dans 1,1 litre de tétrahydrofuranne, est traitée avec 210 ml d'acide 25 sulfurique à 30>o et le mélange est agité à 25°C pendant 5,5 heures. Le mélange est dilué avec 4 litres d'eau, puis extrait à l'éther. Après lavage avec une solution à 5>- de bicarbonate de potassium et de l'eau, la phase d'extraction à l'éther est déshydratée et évaporée pour donner 169,1 g de 4-hydroxy-2-nonynal, X f il3- (?.:) (hydro- 30 xyle), 4,5 (w) (C=C), 5,93 (s) (carbonyle d'aldéhyde) ji. (e) 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal. - Un mélange sous agitation de 169 g de 4-hydroxy-2-nonynal et 127 g de dihydropyranne est traité avec 12 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et la température de réaction est maintenue pendant une demi-heure entre 35 20 et 25°C avec un bain de glace, âpres agitation à la température ambiante pendant 4 heures, on dilue le mélange avec 1 litre d'éther, on le lave avec une solution à 5^- de bicarbonate de potassium et de l'eau, puis on le déshydrate. L'évaporation et la distillation du BAD ORIGINAL 69 02159 2001141 25 résidu donnent 114,5 g de 4-(tétrahyaropyran-2-yloxy)-2-nonynal, bouillant entre 100 et 120°C, sous une pression absolue de 0,2 mm, 4,53 (H) (C=C), 5,95 (s) (carbonyle d'aldéhyde) |i. (f) 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-nonanal. - Une solution de 5 22,9 g de 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal dans 75 ml d'acétate d1 éthyle est ajoutée à 4,5 g de catalyseur au palladium à 10f» fixé sur du carbone pré-hydrogéné à 25°C et à la pression atmosphérique. Lorsque 2,1 équivalents d'hydrogène, ont été absorbés, on filtre le mélange réactionnel, on l'évaporé, puis on le distille pour donner 10 14,7 g de 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-nonanal. L'échantillon analytique montre un point d'ébullition de 100 à 102°C sous une pression absolue de 0,05 mm, Xf3,75 (w) (hydrogène d'aldéhyde), 5,80 QImX • (s) (carbonyle d'aldéhyde). Spectre de résonance magnétique nucléaire : 9,83 (multiplet, hydrogène d'aldéhyde), 4,63 (large singu-15 let), et 3,68 (3 multiplets de protons, protons de 0-C-H), 2,57 (quartet diffus, J = 7 cps, protons du carbone p.) ppm. Analyse: Trouvé: C, 69,31; .H, 10,80. Calculé pour C^H^gO^ : C, 69,38; H, 10,81. (g) 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol. - Une solu-20 tion de 60 g de propyne dans 800 ml de tétrâhydrofuranne est ajoutée goutte -à-goutte, en une heure, à 168 ml de mélange de bromure d'éthylmagnésium JM et d'éther, tout en agitant sous atmosphère d'azote, Après barbotage de propyne dans le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on refroidit le mélange à -5°C avec un mélange d'-25 méthanol et de glace, puis on ajoute goutte à goutte, en 0,5 heuro, 82,2 g de 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-nonanal dans 150 ml de tétra-hydrofuranne, tout en maintenant la température à 0°C. Après agitation à 0°C pendant une demi-heure et à 25°C pendant 2 heures, on ajoute le mélange à 3 litres de solution saturée de chlorure d'acuao-30 nium, puis on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on la déshydrate, on l'évaporé, puis on le distille pour obtenir 76,3 g de produit (sous la forme d'une huile visqueuse) bouillant entre 130 et 145°C, sous un vide de 0,05 mm, X 3,00 (ii) (hydroxyle) p.. • QIclX • Spectre de résonance magnétique nucléaire : 1,72 (large singulet, 35 méthyle du groupe propynyle) ppm. Analyse: Trouvé: C, 72,02; H, 10,91. C^^H^qO^ nécessite théoriquement: C, 72,30; H, 10,71. (h) Acide 2-acétylnonadio£que, sous la forme ester de 1-t- 69 02159 2001141 26 butyle et ester de 9-éthyle, - On ajoute goutte à goutte de l'acétoacétate de t-butyle (14,6 g) .en une demi-heure à un mélange sous agitation de 4,0 g d'un mélange d'hydrure de sodium à 50fo et d'huile minérale dans 20.ml de diméthylformamide st 40 ml de benzène sous 5 atmosphère d'azote. Après agitation à 25°C pendant 1 heure, on ajoute 10,0 g de 7-bromoheptanoate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure, puis on le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther. Après lavage avec "une solution à 5î° d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, la phase d'extraction est déshydratée, 10 évaporée et le résidu est chromatographie sur de la silice. L'élu-tion avec un mélange d'éther et de benzène dans le rapport de 1:19 donne 14,2 g de produit, X 5,80 (s) (groupes carbonyle). DIclX Spectre de résonance magnétique nucléaire: 4,14 (quartet, J 7 cps, GH^ du groupe éthyle), 3,32 (triplet, J 7 cps, hydrogène du carbone 15 2), 2,28.(multiplet, protons du carbone 8), 2,20 (singulet, méthyle du groupe acétvle), 147 (singulet, protons de t-butyle), 1,25 (triplet, J 7 cps, OH^ du groupe éthyle) ppm. Analyse: Trouvé: C, 64,98; H, 9,33. ^17^30^5 nécessite théoriquement: C, 64,94; H, 9,62. 20 (i) 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol. sous la forme méthanesulfonate. - Un mélange, refroidi à la glace, de 19,9 g de 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol et 8,0 ml de pyridine est traité avec 6,0 ml de chlorure de méthanesulfonyle et agité pendant 15 minutes. La suspension visqueuse obtenue est maintenue à 0°C 25 pendant 12 heures, diluée à l'éther, puis filtrée. La solution dans l'éther est lavée trois fois avec de l'eau, une fois avec une solution de chlorure de sodium, filtrée sur du sulfate de sodium et déshydratée sur du sulfate de magnésium pendant 2 heures, Après fil-tration et évaporation de l'éther à 30°C sous une pression absolue 30 de 20 mm, on agite le résidu sous une pression de 0,005 mm à 25°C pendant 2 heures, pour obtenir 23,2 g de 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)- *P*ï T m 2-dodécyne-4-ol brut, sous la forme méthanesulfonate, 4,50 QlâX « (w) (C^Û), 7,35 et 8,50 (s) (mésylate). Spectre de résonance magné-tique nucléaire: 5,22 (large multiplet, hydrogène du carbone 4), 35 3,11 (s, CH^ du mésylate), 1,92 (doublet, CH^ du propynyle) ppm. Etant donné que le mésylate se décompose en donnant un goudron de couleur noire, après 16 heures à 25°C, le produit brut est immédiatement utilisé dans l'opération suivante. 69 02159 2001141 27 ( .i ) Acide 2-acéty 1-2-1 *1 - ( 1-propynyl) -4- (tétrahydropyran-2-yloxy)-nonyli-nonanedioïque sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-éthyle. - On ajoute goutte à goutte en 15 minutes 19,S g d'acide 2-acétyl-1,9-nonadioïque sous la forme ester de 1-t-butyle 5 et ester de 9-éthyle à un mélange sous agitation de 3,02 g d'hydrure de sodium à 50fo et d'huile dans 6 rai de benzène st. 30 ml de diméthylformamide, sous atmosphère d'azote, ^pres agitation à 25°C pendant une demi-heure, on ajoute 22,95 g du' mésylate de l'opération (i), et on chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure. Le mélange 10 réactionnel refroidi est dilue à l'eau, extrait à l'éther, et l'extrait est lavé à l'eau, déshydraté puis évaporé. La chromatographie du résidu sur ds l'alumine (activité 3, réaction neutre) et l'élu-tion au moyen de benzène offrent 22,3 g de produit, sous la forme d'une huile visqueuse; X 5,80 (s) (carbonyle). Spectre de D3 j£lj£ • 15 résonance magnétique nucléaire: 4,68 (large multiplet, 0-CH-0), 4,13 (quartet, J=7 cps, CI^ du groupe éthyle), 2,25 (multiplet, protons du carbone 2 et CH^ du groupe acétyle), 1,77 et 1,80 (CH^ du propy-nyle), 1,48 (s, protons de t-butyle), 1,25 (t, J=7 cps, CH^ dégroupe éthyle) ppm. 20 Analyse: Trouvé: C, 70,12; H, 10,04; C^H^gO^ nécessite théoriquement: C, 70,55; 3, 10,10. (k) kelde 2-acétyl-2-i4-hydroxy-1-(1-propynyl)-nonyll-nonanediolque. sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-éthyle. Une solution de 20,2 g d'acide 2-acétyl-2-(1-propynyl)-4-(tétrahydro-25 pyran-2-yloxy) -nonyl-nonanedioïque, sous la forme ester de 1-tert-butyle et ester de 9-éthyle dans 200 al de tétrahydrofuranne est traitée avec 70 ml d'acide chlorhydrique 6IT et le mélange de deux phases est agité pendant une heure, tout en maintenant la température à 25°C au moyen d'un bain de glace, si nécessaire. Le mélange 30 est dilué à l'eau, extrait à l'éther et l'extrait est lavé avec une solution à 5v- de bicarbonate de potassium avec de- l'eau, puis déshydraté. L'évaporation et la chromatographie- du résidu sur de l'alumine (neutre, activité 3), suivies d'une élution au moyen d'un mélange d'éther et de benzène dans le rapport 1:19, donnent 10,9 g de _ .? • n 35 produit, sous la forme d'une huile visqueuse; a 2,90 (II) (hy- droxyle), 5,80 (s) (carbonyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire: 4,13 (q, J=7 cps, CEL du groupe éthyle), 3,66 (large multiplet, hydrogène du carbone 12), 2,95 (large multiplet, hydrogène RAD ORIGINAL 69 02159 2001141 28 du carbone 9), 2,30 (multiplet, protons du carbone 2), 2,20 et 2,23 (CH^ du groupe acétyle), 1,78 .et 1,81 (CH^ du groupe propynyle), 1,48 (s, protons du groupe t-butyle), 1,25 (t, J=7 cps, CH^ du groupe éthyle) ppm. 5 Analyse: Trouvé: C, 70,30; H, 10,00. nécessite théoriquement: C, 70,41? H, 10,19. (l) Acide 2-acétyl-2-[4-hydroxy-1-( 1-propynyl)nonyl]-nonanediolque. sous la forme ester de 1-t-butyle. ester de 9-éthyle et acétate. - Une solution de 5,3 g d'acide 2-acéty1-2-[4-hydroxy~1-10 (1-propynyl)-nonyl]-nonanedioïque, sous la forme ester de 1-tert-butyle et de 9-éthyle, dans 50 ml de pyridine et 6,4 ml d'anhydride acétique, est maintenue à 25°0 pendant 16 heures, le mélange est dilué à l'eau, extrait à l'éther et l'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique 21T avec de l'eau, puis déshydraté. 1'évaporation de 15 l'extrait et la chromatographie du résidu sur alumine (neutre, activité 3), suivies de l'élut ion au benzène, offrent 3,6 g de produit, sous la forme d'une huile visqueuse, 5,78 (s) (carbonyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire: 4,86 (large multiplet, hydrogène du carbone 12), 4,09 (q, J=7 cps, Cïï^ du groupe éthyle), 20 2,85 (large multiplet, hydrogène du carbone 9), 2,26 (multiplet, protons du carbone 2), 2,16 et 2,18 (CH^ du groupe acétyle), 2,00 (s, CH^ de l'acétate), 1,75 et 1,78 (CH^ du groupe propynyle), 1,45 et 1,47 (protons du t-butyle), 1,23 (t, J=7 cps, CH^ du groupe éthyle). 25 Analyse: Trouvé: C, 69,26; H, 9,62. C^H^O^. nécessite théoriquement: C, 69,37; H, 9,77. (m) Acide 2-acétyl-2-r4-hydroxy-1-(1-propényl)nonyl]-nonanedioïque. sous la forme ester de 1-t-butyle. ester de 9-éthyle et acétate. - Une solution de 4,1 g d'acide 2-acétyl-2-.4-hydroxyl-30 1-(1-propynyl)-nonyl]nonanedioïque, sous la forme ester de 1-tert-butyle, ester de 9-éthyle et acétate dans 40 ml d'acétate d'éthyle, est ajoutée à 0,8 g de catalyseur au palladium à 2fo fixé sur du carbonate de calcium, pré-hydrogéné dans 40 ml d'acétate d'éthyle, et le mélange est hydrogéné à 25°C et à la pression atmosphérique. 35 Après l'absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène (20 minutes), le mélange est filtré, évaporé et le résidu est chromatographié sur alumine (neutre, activité 3). L'élution au benzène donne 2,7 g de produit, sous la forme d'une huile limpide, )\ "L^111 5,80 (s) bad ORIGINAL 69 02159 2001141 29 (carbonyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire : 4,6-5,8 (multiplet diffus, hydrogène.du carbone 12, protons oléfiniques), 4,10 (q, J=7 cps, CE,, du groupe éthyle), 2,97 (large multiplet, hydrogène du carbone 9), 2,26 (multiplet, protons du carbone 2), 2,14 5 (s, CH^ du groupe acétyle), 2,00 (s, CH^ de l'acétate), 1,61 et 1,63 (d, J=6,5 cps, OH^ du groupe propényle), 1,48 (s, protons du groupe t-butyle), 1,23 (t, J=7 cps, CE^ du groupe éthyle) ppm. Analyse: Trouvé: C, 69,20; -H, 9,80. nécessite théoriquement: C, 69,11; H, 10,10. 10 (n) Acide 8-acétyl-12-hvdroxy-9-(1-propényl)-heptadécanoïque sous la forme ester éthylique et acétate. - On ajoute 82 mg d'acide £-toluènesulfonique à 2,3 g d'acide acétyl-2-[4-hydroxy-1-(1-propé-nyl)-nonyl]nonanedioïque, sous la forme ester de 1-tert-butyle, ester de 9-éthyle et acétate, on agite sous atmosphère d'azote à 110°C, 15 puis on agite le mélange pendant 1,25 heure. Le mélange refroidi est dilué à l'éther, lavé avec une solution à de bicarbonate de potassium avec de l'eau, puis déshydraté. L'évaporation et la chromatographie du résidu sur alumine neutre (activité 3), suivies de l'é-lution avec un mélange d'hexane et de benzène dans le rapport 1:1, 20 donnent 0,9 g du produit indiqué dans le titre, un mélange à 2:1 de deux stéréo-isomères voisins dans la chromatographie en couche" mince et la chromatographie en phase gazeuse, X I^m 5,75 (s) (carbonyle) li» Spectre de résonance magnétique nucléaire : 4,6-5,8 (multiplet diffus, protons du carbone 12 et oléfiniques), 4,09 (q, J 7 cps, CE2 25 du groupe éthyle), 1,9-2,8 (multiplet de 10 protons; CEL^ du groupe acétyle, CH^ du groupe acétate, protons des carbones 2, 8 et 9), 1,59 (d, J 7 cps, CH^ du groupe propényle), 1,23 (t, J 7 cps, CH^ du groupe éthyle) ppm. Analyse:" Trouvé: C, 71,22;' H, 10,60. G26H46°5 30 nécessite théoriquement: 0, 71,19; H, 10,57. (o) Acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)-heptadécanoIque.-Le produit de l'opération (n) (6,9- g) est agité à 25°C pendant 4,5 heures dans 100 ml d'éthanol et 100 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse .1îT. On dilue le mélange à l'eau et on l'extrait à 35 l'éther, pour obtenir 6,1 g du composé indiqué dans le titre, Xf3,0, 5,9 p. Spectre de résonance magnétique nucléaire : ulCfcjC 0 5,3 (large multiplet, proton oléfinique), 2,07 et 2,15 (singulets, CH^ du groupe acétyle), 1,61 (doublet, J 6 cps, CH^ du groupe 69 02159 2001141 30 propényle) ppm. (p) Acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)-heptadécanoïque, eater méthylique. - le produit de l'opération (o) (6,0 g) est traité avec un excès de diazométhane dans l'éther éthylique pendant une 5 heure à 25°C. On décompose l'excès de diazométhane avec de l'acide acétique, on lave le mélange à l'eau et on l'évaporé, pour obtenir 5,8 g du composé indiqué dans le titre; X™ 3,0, 5,75 , 5,85 11. max Spectre de résonance magnétique nucléaire : 5,3 (large multiplet), 3,65 (singulet de 3 protons, ester méthylique), 2,08, 2,15 (singulets, 10 CH^ du groupe acétyle), 1,60 (doublet, J 6 cps, CH^ du groupe propényle) ppm. (q) Acide 8-acétyl-12-(tétrahvdropyran-2-yloxy)-9-:(1-propénvl)-heptadécanoïque. sous la forme ester méthylique. - On agite le produit de l'opération (p) (5,7 g) avec 50 mg d'acide p-toluènesulfo-.15 nique et 3,64 g de dihydropyranne dans 53 ml de benzène, pendant 20 minutes à 25°C. On dilue le mélange à l'éther, on le lave à l'eau, on l'évaporé et on chromatographie les-résidus sur de l'alumine neutre, pour obtenir 4,0 g du composé indiqué dans le titre, )\ 5,80, 5,90 |i. Spectre de résonance magnétique nucléaire : 5,3 20 (large multiplet, protons oléfiniques), 3,65 (singulet, ester méthylique), 2,05 et 2,14 (singulets, CH^ du groupe acétyle), 1,62 (doublet, J 5 cps, CH^ du groupe propényle) ppm. (r) 2-(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-3-(6'-carbométhoxy-hexyl)-lévulinaldéhyde. - le produit de l'opération (q) (1,8 g) est ozonisé 25 dans 70 ml de chlorure de méthylène et 0,32 ml de pyridine à -70°C, jusqu'à ce qu'une couleur bleue se développe. On traite la solution froide avec 2,32 g de poudre de zinc et 4,7 ml d'acide acétique. après agitation à 25°C pendant une heure, on filtre le mélange, on dilue le filtrat à l'éther, on le lave à l'eau, puis on l'évaporé. 30 le résidu obtenu est dissous dans du benzène, filtré sur de l'alumine et évaporé pour obtenir 1,5 g du composé indiqué dans le titre; film \ov 5,8 ji. Spectre de résonance magnétique nucléaire : 9,55 rnax • (multiplet, proton d'aldéhyde), 3,65 (singulet, estei* de méthyle), 2,24 et 2,16 (singulets, CH^ du groupe acétyle) ppm. 35 EXEMPLE 16 4-(3'-tétrahvdropyranyloxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2-cydopentène-1-one et son ester méthylique On traite une solution de 1,5 g de 2-(3'-tétrahydropyranyloxy- 69 02159 2001141 31 octyl)-3-(6'-carbométhoxyhexyl)lévulinaldéhyde (exemple 2) dans 200 ml de dioxanne et 92 ml d'eau avec 6,1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5$T et on agite le mélange à 25°C pendant 0,5 heure. On dilue le mélange avec de l'eau, on l'acidifie et on 1'ex-5 trait à l'éther. On évapore l'extrait et on chromatographie le résidu sur silice, pour obtenir 1,2 g du composé indiqué dans le titre; X 5,-80, 5,88, 6,30 p. Spectre de résonance magnétique nu- cléaire : 7,58 et 6,12 "(multiplets, protons oléfiniques), 4,65 et 3>60 (multiplets, protons de 0-0H), 2,33 (triplet, J 7 cps, méthy-10 lène adjacent au carbonyle) ppm. Si la réaction est terminée au bout de 3 à 5 minutes, on isole l'ester méthylique du composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 17 4-(3'-acétoxyoctyl)-5-(6'-carboéthoxy-hexyl)-2-cyclopentène-1-one 15 On prépare une- solution à 0,59° en poids de 2-(3'-acétoxyoctyl) 3-(6'-carboéthoxyhexyl)lévulinaldéhyde dans une solution 0,1 ÏT d'hydroxyde de sodium dans un mélange d'éau et de dioxanne dans le rapport de 2:1, pendant 10 minutes à 25°C. On évapore le mélange à sec sous vide et on extrait le résidu au chlorure de méthylène. L'évapo- 20 ration donne, en un rendement de 75$, un produit neutre qui est chro matographié" sur alumine pour obtenir une petite quantité de composé pur, également appelé ester éthylique, et acétate de dihydro-P&E^, présentant des spectres infrarouge et ultraviolet, un spectre de résonance magnétique nucléaire, une chromatographie en phase gazeuse, 25 u*L spectre de masse et une micro-analyse correspondant bien à la structure. EXEMPLE 18 4-(3'-hvdroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2-cyclopentène-1-one Une solution de 0,74 g de 4-(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-5-30 (6'-carboxyhexyl)-2-cyclopentène-1-one (exemple 5) dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml d'acide chlorhydrique 1Iî est agitée à 25°C pendant 0,5 heure. On dilue le mélange à l'eau, on l'extrait à l'éther, on l'évaporé et on chromatographie le résidu sur de la silice, pour obtenir 0,33 g du composé indiqué dans le titre; X X^D1 Cla.'L • 35 3,0; 5,85; 6,30 p.. Spectre de résonance magnétique nucléaire : 7,60 et 6,13 (multiplets, protons oléfiniques); 3,66 (multiplet, proton de 0-CH) ; 2,33 (triplet, J 7 cps, méthylène adjacent au carbonyle) ppm. 69 02159 2001141 32 EXEMPLE 19 4-( 3'-tétrahydro-pyranyloxyoctyl)-5-(6 ' -carboxyhexyl)-2. 3-é-poxvcyclo-pentanone et ester- méthylique Le procédé de l'exemple 8 est répété, en substituant la 4— (31 — 5 tétrahydropyranylozyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2-cyclopentène-1-one en tant que matière première et on obtient le produit indiqué dans le titre. L'ester méthylique de l'exemple 5 est transformé par le procédé de l'exemple 10 en ester méthylique correspondant. EXEMPLE 20 10 4-( 3' -hydroxyoctyl)-5-(6 ' -carboxyhexyl)-3-hydroxyc.Vclouentanone et ■ son, éther de 3 ' -tétrahydropyranvle (a) Une solution de 200 mg de 4-(3*-hydroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2,3-époxycyclopentanone (exemple 10) dans 5 ml de méthanol est ajoutée à 100 mg de catalyseur au palladium à iOfi fixé 15 sur du carbone dans 10 ml de méthanol et 0,1 ml de solution aqueuse saturée d'acétate de sodium, et le mélange est hydrogéné à 25°G et à la pression atmosphérique. On filtre, on évapore et on chromatographie le résidu sur de la silice, pour obtenir le composé indiqué dans le titre. 20 (b) La réaction ci-dessus est répétée, en substituant la 4- (3'-tétrahydropyranyloxy-octyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2,3-époxycyclopentanone (exemple 11), en tant que matière première, et le produit obtenu, à savoir- la 4-(3'-té'trahydropyranyloxy-octyl)-5-(6'-carboxyhexyl )-3-hydroxycyclopentanone, est hydrolysé avec de l'acide chlo-25 ^hydrique 0,5 N dans du tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 50fj, à 25^0 pendant 0,5 heure, pour- obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 21 4-(31 -acétoxyoctyl)-5-(6'-carboéthoxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanone 30 Le procédé de l'exemple 20 est répété en substituant la 4-(3'- acétoxyoctj'i) -5-( 61 -carboéthoxyhexyl)-2, 3-époxycyclopentanone, en tant que matière première, et on obtient 1s produit indiqué dans le titre. EXEMPLE 22 35 Le procédé de l'exemple 13 est répété, en utilisant les 2,3- époxycyclopentanones disubstituées en positions 4,5 de l'exemple- 12 et les 2,3-opoxydes correspondants, obtenus par des procédés entièrement analogues, en tant que matières première?, et on obtient les RAn nRirsiMAi 69 02159 2001141 33 3-hydroxycyclopentanones disubstituées en positions 4,5 suivantes R1 R2 'i Si £ 0 CH2 (CH2)4CH2C02CH2(CH2)4CH5 CH2CH2CH OC CH2(CH2)1?CH3 (CH2)4CH3 CH2(CH2)4CH2C02CH3 CH2CH2CH --0- 0 (ch2)4ch3 10 EXEMPLE 25 Le procédé de l'exemple 13 est répété en remplaçant le catalyseur au palladium fixé sur du charbon par des quantités équivalentes des catalyseurs suivants : palladium fixé sur du carbone, platine, et palladium non fixé. On obtient essentiellement les mènes résultats. 15 EXEMPLE 24 4-( 3!-tétrahvdropyranyloxyoctyl)-5-(6 l-carboniéthoxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanone Le. produit de l'exemple 2 est traité avec 0,1 équivalent de 1,5-diazabicyclo-'_4,3,0]-5-nonène dans le chloroforme à 0°C et chro-20 matographié pour obtenir- le produit indiqué dans le titre. L'hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique 0,5 K dans du tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 50à 25°C pendant 0,5 heure donne le dihydro-PGEr Comme cela est évident pour des spécialistes en ce domaine, en 25 raison des centres d'asymétrie, beaucoup des composés de formule I, préparés conformément à l'invention, sont capables de donner des isomères optiques. Il est bien connu et démontré par l'expérience que les prostaglandines naturelles et leurs métabolites-possèdent une activité optique. La synthèse totale de l'invention offre un 30 moyen d'obtenir des produits de formule I soit sous la forme racé-mique, soit sous la forme douée d'une activité optique. Dans le produit de la synthèse qui n'a pas comporté un stade de résolution appropriée (par exemple par résolution du sel mixte diastéréo-isomère 69 02159 2001141 34 d'une base à activité optique avec un intermédiaire acide approprié représenté ici, ou par résolution d'un.ester mixte diastéréo-isomère d'un carbinol intermédiaire mentionné ici avec un agent d'acylation à activité optique), les composés de formule I, préparés conformé-5 ment à l'invention, se présentent sous la forme de racémates. Les énantiomorphes à activité optique peuvent, être préparés en utilisant des intermédiaires à activité optique ou bien ils peuvent être obtenus par résolution des produits racémiques de formule I, par des procédés bien connus. 69 02159 2001141 35 UTilDICtlIOia 1. Procédé de fabrication de 3-hydroxycyclopentanones disubstituées en positions 4,5, de formule : S1 R2 J J (D 1 2 (dans laquelle Pu et R sont des radicaux alkyle ou des radicaux, alkyle monosubstitués avec des groupes carboxy, cai'-bo(alcoxy inférieur) 10 contenant 1 à 7 atomes de carbone, hydroxy, tétrahydropyranyloxy ou acyloxy inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, les radicaux alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone, et le symbole ( \ ) indique que les composés peuvent porter ces substituants suivant la configuration a ou p), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réa-15 gir une 2,3-époxycyclopentanone disubstituée en positions4,5 de formule : (II) // \ ^ > 20 12 ✓ (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus), avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que les atomes d'hydrogène dans les positions 4 et 5 sont en relation 25 stéréochimique trans l'un avec l'autre. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le catalyseur est le platine, le palladium, le palladium fixé,. sur du carbone ou le palladium fixé sur du charbon. 4. Procédé- suivant l'une quelconque des revendications 1 s, 3, 30 caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une pression de 1 à 3 bars. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le produit est extrait par filtration • et purifié par distillation. 35 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que la 2,3-époxycyclopentanone disubstituée en positions 4,5, de formule générale : 69 02159 2001141 (n) 5 est préparée par contact, avec un agent époxydant, d'une 2-cyclo-pentène-1-one disubstituée en positions 4,5, de formule générale : ^ (III) 10 12 les radicaux R et R des deux formules ayant les définitions données dans la revendication 1. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'agent d'époxydation est l'eau oxygénée en milieu alcalin. 15 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que 1'époxydation. est effectuée avec de l'eau oxygénée à une concentration de 15 à 50^. 9. Procédé suivant la revendication 6, 7 ou 8, caractérisé pai le fait que 1'époxydation est effectuée à une température comprise 20 entre le point de congélation du mélange réactionnel et 35°C. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que la 2-cyclopentène-1-one disubstituée en positions 4,5, de formule générale : 25 (iii) est préparée par cyclisation d'un lévulinaldéhyde disubstitué en positions 2,3, de formule générale : 30 ' R1 R2 J ^ (IV) CHO 0' 1 2 (R et R de ces deux formules ayant les définitions données dans la 35 revendication 1), avec une base. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que la base est 1'hydroxyde de sodium. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par ls 69 02159 2001141 37 fait que la cyclisation est effectuée à une température de 20 à 30°C 13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que r"* contient 1 à 13 atomes de 2 carbone st R contient 1 à 20 atomes de carbone. 5 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé par le 1 2 fait que R contient 1 à 9 atomes de carbone et R contient 1 à 15 atomes de carbone. 15. Procédé suivant la revendication. 14, caractérisé par le 1 2 fait que R contient 8 atomes de carbone et R contient 15 atomes de 10 carbone. 16. Procédé suivant l'une quelconque ou plusieurs des revendications 1 à 15, caractérisé par le fait que R^ est un groupe 6'- 2 carboxyhexyle et R est un groupe 3'-hydroxyoctyle. 17. Procédé suivant l'une quelconque ou plusieurs des revendi- 12 15 cations 1 à 15, caractérisé par le fait que R et R sont des groupe méthyle. 18. Procédé de fabrication de 3-hydroxycyclopentanones disubstituées en positions 4,5, de formule générale : R1 R2 L 20 1 2 (dans laquelle R et R sont des radicaux alkyle ou des radicaux alkyle monosubstitués avec un groupe carboxy, carbo-(alcoxy infé- 25 rieur) contenant 1 à 7 atomes de carbone, hydroxy, tétrahydropyrany- loxy ou acjrloxy inférieur contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, les radicaux alkyle contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, les radicaux 12 alkyle R et ... contiennent de 1 à 20 atomes de carbone et 1- symbole ( J" ) indique que les composés peuvent porter ces substituants 30 suivant la configuration cis ou trans), caractérisé par le fait qu'on fait réagir avec une base azotée organique un lévulinaldéhyde disubstitué en positions 2,3, de formule R2 f \. R1 R2 v ^ CHO 35 0 1 2 dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus. 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé par le 69 02159 2001141 38 fait que la "base est le 1,5-diazabicyclo[4,3»0]-5-nonène. 20, Procédé suivant l'une .quelconque des revendications 1 à 5» caractérisé par le fait que la 4-(3'-tétrahydropyranylo2cyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-3-hydroxycyclopentanone est préparée en faisant 5 réagir la 4-(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6,-carboxyhexyl)-2,3-époxycyclopentanone avec de l'hydrogène en présence de palladium fixé sur du charbon en tant que catalyseur,. 21, Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comporte l'opération qui consiste à faire réagir la 4-(3I- 10 tétrahydropyranyloxyoctyl)-5-( 6'-carboxyhexyl)-3-hydroxycyclopenta-none avec un agent d'hydrolyse acide, jusqu'à la formation sensiblement complète de la 4-(3'-hydroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-3-hydro-xycyclopentanone. 22, Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 9, 15 caractérisé par le fait que la 4-(3-tétrahydropyranyloxyoctyl)-5- . (6'-carboxyhexyl)-2,3-époxycyclopentanone est préparée par contact de 4-(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2-cyclo-pentène-1-one avec l'eau oxygénée en milieu alcalin. 23, Pi-océdé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 20 qu'il comporte les opérations qui consistent à séparer, récupérer et utiliser, en tant qu'intermédiaire dans les opérations subséquentes, le composé cyclopentène disubstitué en positions 4,5» dans lequel les atomes d'hydrogène des positions 4 et 5 sont en relation stéréo-chimique trans. essentiellement exempt de l'isomère cis. 25 24. Procédé suivant la revendication 10 ou 12, caractérisé par le fait que la 4-(3'-hydroxyoctyl)-5-(6'-carboxyhexyl)-2-cyclopentène 1-one est préparée par contact du 2-(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-3-(6'-carbométhoxyhexyl)-lévulinaldéhyde avec une base, jusqu'à ce que la cyclisation soit essentiellement complète, puis, si on le dé-30 sire, en éliminant par hydrolyse le groupe tétrahydropyranyloxy avec un acide. 25. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 9» 18 ou 19, caractérisé par le fait que le lévulinaldéhyde disubstitué en positions 2,3 est produit : 35 (a) en complexant l'hexanal avec un réactif préparé par traitement d'acétylène avec le bromure d1éthylmagnésiùm et décomposition du complexe de G-rignard formé pour produire ainsi l'oct-1-yn-3-ol; (b) en condensant le produit de l'opération (a) avec le dihydro- 69 02159 2001141 39 pyranne dans des conditions acides pour produire le 2-(oct-1-yn-3-yloxy)-tétrahydropyranne ; (c) en complexant le produit de l'opération (b) avec le bromure d'éthylmagnésium, en faisant réagir le complexe avec l'orthoformiate 5 d1éthyle et en décomposant l'intermédiaire ainsi formé pour produire le 4-( tétrah.ydropyran-2-yloxy ) -2-nonynal, sous la forme diéthyl-acétal; (d) en faisant réagir le produit de l'opération (c) avec de l'eau dans des conditions acides pour produire le 4-hydroxy-2-nonynal; 10 (e) en condensant le produit de l'opération (d) avec le dihydropyranne dans des conditions acides pour produire le 4-(tétrahydro-pyran-2-yloxy)-2-nonynal; (f) en hydrogênant le produit de l'opération (e) avec un métal noble utilisé comme catalyseur pour produire le 4-(tétrahydropyran- 15 2-yloxy)-nonanal; . (g) en complexant le produit de l'opération (f) avec un réactif préparé en traitant le propyne avec le bromure d'éthyl-magnésium et en décomposant le complexe de G-rignard formé pour produire ainsi le 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol; 20 (h.) en faisant réagir l'acétoacétate de t-botyle avec de l'hydrure de sodium-et en condensant l'anion ainsi formé avec le 7-bromohep-tanoate d*éthyle pour produire l'acide 2-acétyl-nonadio£que sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-ethyle; (i) en estérifiant le produit de l'opération (g) avec le chlorure 25 de méthanesulfonyle dans des conditions basiques pour produire le 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol, sous la forme méthanesulfonate? (j) en fâisant réagir le pi"oduit de l'opération (h) avec de l'hydrure de sodium et condensant l'anion ainsi formé avec le produit de 30 l'opération (i) pour produire l'acide 2-acétyl-2-,_1-(1-propynyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)nonyl]nonanedioïque, sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9-éthyle; (k) en hydrolysant le produit de l'opération (j) dans des conditions acides, pour produire l'acide 2-acétyl-2-i.4-hydroxy-1-( 1-35 propynyl)nonyl]nonaneaioïque, sous la forme ester de 1-t-butyle et ester de 9--éthyle ; (1) en aeétylant le produit de l'opération (k) avec l'anhydride acétique la pyridine, pour produire l'acide 2-acétyl-2-L4-hydroxy- 69 02159 2001141 40 1-( 1-propynyl)-nonyljnonanedioïaue, sous la forme ester de 1-t-butyle, ester de 9-ethyle acétate; (m.-) en monohydrogén&nt le produit de l'opération (l) avec de l'hydrogène et un catalyseur au palladium fixé sur du carbonate de cal-5 cium, pour produix-e l'acide 2-acétyl-2-([4-hydroxy-1-(1-propényl)-nonyljnonanedioïque, sous la forme ester de 1-t-butyle, ester de 9-éthyle acétate ; (n) en décarboxylant le produit de l'opération (m) avec l'acide jj-toluènesulfonique ou avec l'iodure de calcium, pour produire l'a-10 cide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)heptadécanoïque, sous la forme ester éthylique acétate; (o) en saponifiant le produit de l'opération (n) avec 1'hydroxyde de sodium en solution aqueuse éthanolique, pour produire l'acide 8-acetyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)heptadécanoîque; 15 (p) en estérifiant le produit de l'opération (o) avec du diazométhane en solution dans l'éther pour produire l'acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)heptadécanoïque, sous la forme ester de mé-thyle; (q) en condensant le produit de l'opération (p) avec le dihydro-20 pyranne dans des conditions acides, pour produire l'acide 8-acétyl-12-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-9-(1-propényl)heptadécanoïque, sous la forme ester de méthyle; et (r) en ozonisant le produit de l'opération (q), puis en décomposant l'osonide ainsi produit avec de la poudre de zinc dans l'éther acé-25 tique, pour produire le 2-(31-tétrahydropyranyloxyoctyl)—3—(6* — carbomethoxyhexyl)lévulinaldéhyde. 26. A titre de produit nouveau, une 3-hydroxycyclopentanone disubstituée en positions 4,5, répondant à la formule générale donnée dans la revendication 1, obtenue au moyen du procédé conforme 30 aux revendications 1 à 17. 27. 3-h3',droxycyclapentanone disubstituée en positiona4,5 suivant la revendication 26, dans laquelle-les atomes d'hydrogène des positions 4 et 5 sont essentiellement tous en relation stéréo-chimique trais. 35 28. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient une 3-hydrcxycyclopentanone disubstituée en positions 4 et 5 svvivant les revendications 26 ou. 27, associée à un support acceptable du point de- vue phar.:.:i "^loçiqu.; • BAD ORIGINAL 69 02159 2001141 41 29. La 4,5-diméthyl-3-hydroxycyclopentanone. 30. Un composé de formule : 12 dans laquelle R et R sont des radicaux alkyle ou des radicaux alkyle monosubstitués avec un groupe carboxy, carbo-(alcoxy inférieur), tétrahydropyranyloxy, hydroxy ou acyloxy inférieur, les radicaux al-10 kyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone. 31. Composé suivant la revendication 30, caractérisé par le 1 2 fait que R est un groupe 6'-carbohexyle et R est un groupe 31- 1 2 hydroxyoctyle; R est un groupe 6'-carboxyéthoxyhexyle et R est un groupe 3,-hydroxyoctyle; ou R^ est un groupe 6'-carbométhoxyhexyle 2 15 et R est un groupe 3'-tetrahydropyranyloxyoctyle. 32. Composé suivant la revendication 30, caractérisé par le 1 2 fait que R est un groupe 6-carboxyhexyle et R est un groupe tétra- hydropyranyloxyoctyle. 33. Le 3-(6'-carboxyhexyl)-2-(31-tétrahydropyranyloxyoctyl)-20 lévulinaldéhyde. 34Le 3-(65-carbométlioxyhexyl) -2-( 31-tétrahydropyranyloxyoctyl)-lévulinaldéhyde. 35. Le 3-(6l-carboéthoxyhexyl)-2-(3'-acétoxyoctyl)-lévulin-aldéhyde. 25 36. Composé suivant la revendication 27, caractérisé par le fait que R1 octyle 1 2 que R est un groupe 61-carboxyhexyle et R est un groupe 3'-hydroxy- 37. Composé de formule 30 R900C caractérisé par le fait que R9 est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R^ est un groupe tétrahydropyranyle ou acyle ayant de 35 1 à environ 20 atomes de carbone. 38. Composé suivant la revendication 37, caractérisé par le 9 10 fait que R est un groupe éthyle et R est un groupe acétyle, ou 69 02159 2001141 42 Q «|Q "bien R est un hydrogène et R est un tétrahydropyranyle. 39. la 5-(61-carbométhoxyhexyl)-4-(3'-tetrahydropyranyloxy-octyl) -cy clopent-2-ène- 1-one. 40. la 5-(61-carboxyhexyl)-4-(3'-tétrahydropyranyloxyoctyl)-5 cyclopent-2-èjae-1-one. 41. ie 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)nonanal. 42. le 4-(té trahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal. 43. Le 4-hydroxy-2-nonynal. 44. Le diéthyl-acétal du 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-nonynal 10 45. L'ester de 1-t-butyle et de 9-éthyle de l'acide 2-acétyl- nonadioïque. 46. Le méthanesulfonate de 7-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-dodécyne-4-ol. 47. L'ester méthylique de l'acide 8-acétyl-12-(tétrahydropyran-15 2-yloxy)-9-(1-propényl)heptadécanoïque. 48. L'ester méthylique de l'acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)heptadécanoïque. 49. L'acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1-propényl)-heptadecanoïque 50. L'ester éthylique de l'acide 8-acétyl-12-hydroxy-9-(1-20 propényl)heptadécanoïque sous la forme acétate. 51. L'ester 1-t-butylique et 9-éthylique de l'acide 2-acéty 1-2-[4-hydroxy-1-( 1-propényl)-nonyl]-nonanedioïque sous la forme acétate. 52. L'ester 1-t-butylique et 9-éthylique de l'acide 2-acétyl-25 2-L4-hydroxy-1-(1-propynyl)nonyl]-nonanedioïque sous la forme acétate. 53. L'ester 1-t-butylique et 9-éthylique de l'acide 2-acéty1-2-[4-hydroxy-1-(1-propynyl)nonyl]-nonanedioïque. 54. L'ester 1-t-butylique et 9-éthylique de l'acide 2-acéty1-30 2-.1-(1-propynyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-nonyl]-nonanedioïque. 55. 3-hydroxycyclopentanone disubstituée en positions 4,5 répondant à la formule générale donnée dans la revendication 1, obtenue au moyen d'un procédé conforme à l'une quelconque des revendications 18 à 25. 35 56. 3-hydroxycyclopentanone disubstituée en positions 4,5, suivant la revendication 55, caractérisée par le fait que les atomes d'hydrogène fixés dans les positions 4 et 5 sont essentiellement tous en relation stéréochimique trans. 69 02159 2001141 43 57. Composition pharmaceutique contenant une 3-hydroxyeyclo-pentanone disubstituée en positions 4,5 suivant la revendication 55 ou 56, associée avec un excipient acceptable du point de vue pharmacologique.