Brevet FR2010093A1 — publié le 19700213

La présente invention concerne un médicament hypocholestérolémiant et hypolipémiant utilisable en particulier pour le traitement de lthypercholestérolémie, de I'hypertrigly- céridémie et de l1hyperlipémie,et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif', un composé de formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, le chlore, le brome ou l'iode, l'un au moins des substituants R1 et R2 devant avoir une signifie cation autre que l'hydrogène. Parmi les composés englobés par la formule i, les composés préférés de l'invention sont les suivants: le bis-(p-chloro-phénoxy)-acétamide, le bis-(p-iodo-phénoxy)-acétamide, le bis-(p-bromo-phénoxy)-acétamide, le bis-(2,4-dichloro-phénoxy)-acétamide. Le composé de formule I, dans laquelle R1, R2 R3et représentent le chlore, ainsi que le composé de formule I, dans laquelle Rl et R2 représentent le chlore et R3 et R4 représentent l'hydrogène, sont mentionnés dans le brevet américain n0 3 325 48-8- de même que leur procédé de préparation.Les composés de formule I qui n'ont pas été décrits jusqu a présent dans la littératuren peuvent être obtenus selon le procédé du brevet américain n 3 325 488 mentionné ci-dessus, à partir de produits de départ répondant à la formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la signification déjà donnée. Les composés de formule II sont décrits dans la demande de brevet d'invention n P.V. 173 310 déposéepar la Demanderesse et correspondant au brevet belge n 723 725. Pour préparer les composés de formule II, on peut procéder par exemple de la manière décrite ci-dessous. On fait réagir des composés de formule III XCH2-COOR (III) dans laquelle X représente le chlore ou le brome et R représente un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule IV dans -laquelle R1 et R3 ont les significations données ci-dessus et Me représente un métal alcalins dans un solvant organique inerte par exemple le diméthylacétamide, le diéthylacétamide etc.. Oln commente la réaction de. préférence a la température ambiante (environ 25 ) et on l'achève à environ 80 . On traite ensuite les composé ainsi obtenus répondant à la formule V (formule V voir page suivante) dans laquelle R, R1 et R3 ont les significations déjà données, de préférence dans un-solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure halogéné, tel que le dichloro-méthane, le chloroforme etc., par un agent d'halogénation, par exemple par le N-bromo-succinimide ou le chlorure de sulfuryle. On commence l'halogénation de préférence à la température ambiante (environ 250) et on la continue à une température élevée allant jusqu'à la température d'ébullition.On fait réagir ensuite les composés ainsi obtenus répondant à la formule VI dans laquelle R, R1, R et X ont les significations données ci 3 dessus, avec des composés de formule VII dans laquelle R2, R4 et Me ont les significations déjà données, dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthylacétamide, le diéthylacétamide etc., à une température comprise entre la température ambiante (environ 250) et environ 800.On ajoute les composés ainsi obtenus répondant à la formule VIII (formule VIII voir page suivante) R,/ dans laquelle/R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, à un mélange d'eau et d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple le méthanol, l'éthanol ou un éther cyclique, tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.Au mélange ainsi obtenu, on ajoute ensuite une base forte qui forme des sels solubles dans l'eau avec les composés de formule II, comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, et on chauffe ensuite à une température comprise entre 10 et 1000, de préférence entre 80 et 1000. A partir des sels ainsi formés, on peut libérer les composés de formule II par traitement avec un acide minéral, par exemple avec l'acide chlorhydrique. Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une action hypocholestérolémiante et hypolipémiante comme il ressort de l'exposé suivant. On a déterminé l'action hypocholestérolémiante et hypo lipenkiante des composés chez des rats albinos mâles Wistar, pesant de 110 à 130 g, qu'on a au préalable gardés à jeun pendant 7 jours. On répartit les animaux par groupes de 8 à 10 dans une cage. On mélange la substance à essayer avec la nourriture et chaque groupe d'animaux reçoit de la nourriture "ad libitum" pendant 6 jours durant lesquels on contrôle la consommation de nourriture et le poids de chaque animal. On anesthésie les animaux avec de l'hexobarbital sodique administré par voie intrapéri tonéale et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma avec de l'isopropanol et on détermine la teneur des -extraits en cholestérol et en triglycérides.Pour déterminer la teneur des triglycérides dans le sérum, on hydrolyse les triglycérides et on dose le glycérol selon la méthode décrite par H.B. Lofland dans Anal.Biochem. jL 393 (1964). Dans chaque cas, les déterminations de cholestérol et de glycérol sont effectuées automatiquement au moyen d'un "Auto Analyzer". On calcule la valeur moyenne des taux sanguins du cholestérol et des triglycérides ainsi obtenus et on la compare à celle des animaux témoins non traités. On constate que les composés abaissent les taux sanguins du cholestérol et des triglycérides; le bis-(p-chloro-phénoxy)-acétamide, administré à la dose quotidienne de 30 mg/kg, provoque une baisse de 27% du taux de cholestérol et une baisse de 64% du taux des triglycérides. Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 mol/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et coll. et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J. Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941)1. La DL50 ainsi obtenue est supérieure à 800 mg/kg pour le bis-(p-chloro-phénoxy)acétamide. En résumé, grâce.aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme hypolipémiants et hypocholestérolémiants pour le traitement des troubles du métabolisme des lipides, tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglyeéridémie, lihyperlipéa mie, l'hyper-ss-lipoprotéinémie, soit que ces troubles rencon- trent seuls, soit qu'ils se trouvent associés à des affections vasculaires de l'artériosclérose (par exemple artérites cérébrals angines de poitrine, infarctus du myocarde, artérite des membres inférieurs, artérites diabétiques). Pour leur emploi en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés, par la vote orale ou parentérale, soit seuls , soit' en 'méîange avec des supports- phar maceutiques appropriés. Pour l'administration par la voie orale, les composés peuvent être mis sous forme de comprimés, de poudres, de granulés, de capsules, de sirops et d'élixirs; pour l'admi'nis- tration par la vole parentérale, ils peuvent être mis sous forme de solutions, de suspensions, de dispersions, d'émulsions etc., en particulier sous forme de solutions aqueuses stériles injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par la voie orale contiennent, outre la substance active, des excipients organiques ou minéraux, acceptables du point de vue pparmaceutique, ainsi que des colorants, des aromatisants, des édulcorants etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc-.., comme liants,l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but de retarder la décomposition du comprimé et, par conséquent, l'adsorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et d'exercer ainsi un effet retard prolongé. Les formes médicamenteuses liquides destinées à l'administration par la voie orale contiennent, outre la substance active, des agents de suspension, par exemple la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, par exemple la lécithine, le stéarate de polyoxy^4t} rlene, le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active, soit seule, soit en %eM, o avec des excipients inertes, tels que le carbonate de eaLeium9 le phosphate de ea.lcium ou le kaolin. La dose quotidienne à administrer pour normaliser un taux élevé de lipides dans le sang, dépend du composé utilisé et du taux sanguin des lipides. En général, on obtient cependant des résultats favorables en administrant les composés de formule I à une dose'- quotidienne comprise entre 50 et 2000 mg, de préférence en plusieurs doses réparties dans la journée, ou sous forme d'une préparation retard. Les formes d'administration appropriées contiennent de 12,5 à environ 500 mg de substance active. Les préparations pharmaceutiques contiennent avantageusement de 10 à 90% de substance active ainsi que des excipients et des additifs. Les formes d'administration préférées sont les compositions pharmaceutiques solides, en particulier les capsules et les comprimés contenant de 25 à 250 mg de substance active. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1: Comprimés Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer de manière connue des comprimés ayant la composition indiquée ci-dessous. On peut utiliser les comprimés pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipémie, de l'hypertriglycéridémie, à raison d'un comprimé 2 à 4 fois par jour. Composants Poids Bis-(p-chloro-phénoxy)-acétamide 250 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 197,5 mg Amidon de mats en poudre 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation EXEMPLE 2: Capsules Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer de manière connue des capsules ayant la composition indiquée ci-dessous. On peut utiliser les capsules pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipémie, de lthypertriglycéri- démie, à raison d'une capsule 2 à 4 fois par Jour. Composants Poids Bis-(2,4-dichloro-phénoxy)-acétamide 100 mg Matière de support inerte 250 mg (amidon, Iactose, kaolin) REVENDICATIONS 1.- Médicament hypocholestérolémiant et hypolipémiant, utilisable en particulier pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie et de l'hyperlipémie,et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule I dans laquelle R1, R2, R.et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, le chlore, le brome ou l'iode, l'un au moins des substituants R1 et R2 devant avoir une signification autre que l'hydrogène. 2.- Médicament hypocholestérolémiant et hypolipémiant, utilisable en particulier pour le traitement de l'hypercho1estéroÏémie de l'hypertriglycéridémie et de l'hyperlipémie,et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le bis-(p-chloro- phénoxy)-acétamide. 3. - Médicament hypocholestérolémiant et hypolipémiant, utilisable en particulier pour le traitement de l'hypercholestéro1émie de l'hypertriglycéridémie et de l'hyperlipémie,et caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif, le bis-(p-iodophénoxy)-acétamide. 4.- Médicament hypocholestérolémiant et hypolìpémiantn utilisable en particulier pour le traitement de l'hypercholesterolémie, ae l'hypertriglycéridémie et de l'hyperlipémie,et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le bis-(p-bromophénoxy)-acétamide. 5.- Médicament hypocholestérolémiant et hypolipémiant, utilisable en particulier pour le traitement de lthypereholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie et de l'hyperlipémie,et caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif, le bis-(2,4-dichloro- phénoxy)-acétamide. 6.- Médicament selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est administré à une dose quotidienne de 50 à 2000 mg. 7.- Médicament selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est administré par voie orale ou parentérale sous forme d'une préparation pharmaceutique contenant, outre le /inertes/ principe actif, les excipients et véhicules usuels/du point de vue pharmacologique.