Brevet FR2002328A1 — publié le 19691017

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la thiépinne et un procédé permettant de les préparer ; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux dérivés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit de la 8-chloro-1Q-(1-pipérazinyl)-lO,11-dihydrodibenzo thiépinne de formule I yCH0 - CFU H * N - H | >2 " (I) CH - CH, 15 ainsi que des sels d'addition que forme ce composé avec des acicies minéraux ou organiques qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour. La Demanderesse a trouvé que ce composé ainsi que ses 20 sels possèdent de remarquables propriétés pharmaeologiques tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Ils exercent, administrés par la voie orale, rectale ou parentérale, un action calmante sur le système nerveux central ï par exemple ils diminuent la motilité, ils potentialisent la narcose et donnent des 25 résultats positifs dans le test dit " de traction". Ils exercent en outre une action antiémétique. Ces propriétés, qui sont mises en évidence dans des essais sélectifs normalisés £"cf» R. DOMENJOZ et W. THEOBALD, Arch. Int. Pharmacodyn. Î20r 450 (1959) et W. THEOBALD et al., Arzneimittelforsch. 56Î (1967)_7*, 30 rendent ces composés indiqués pour le traitement d'états de tension et d'excitation. Par rapport à leurs propriétés calmantes sur le système nerveux central ces nouveaux composés révèlent une faible action cataleptique propre, comme il l'a été démontré dans un essai normalisé /"cf. W. THEOBALD et al., Arzneimit-35 telforsch. 17. 561 (1967)__T^ Cette faible action cataleptique associée à l'action calmante prononcée sur le système nerveux central rendent ces nouveaux composés particulièrement caractéristiques dans leur genre. Les composés apparentés à la 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo/b.f /thiépinne et 40 ses sels, qui sont substitués en quatrième position du noyau pi— 69 04304 2 2002328 pérazinique (cf. Spofa, brevet britannique N° 1.093.910), revèlent en comparaison de leurs propriétés calmantes sur le système nerveux central une action cataleptique bien plus élevée et influencent ainsi le système extra-pyramidal. On prépare le composé de formule I selon le procédé conforme à la présente invention en hydrolysant un composé répondant à la formule générale II /CH2 - CH N ' N - Y N"CH2 - CH2y Cl _ CH - CH2x^ _ (II) 10 dans laquelle w Y représente un reste qui peut être remplacé par un atome d'hydrogène par hydrolyse, et en convertissant éventuellement le produit reactionnel obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique* 2o Les restes Y transformables en atome d'hydrogène par hydrolyse sont par exemple les restes acyles, notamment les groupes alcanoyles inférieurs, comme le groupe acétyle, les groupes arylcarbonyles, comme le groupe benzoyle, les restes des dérivés monofonctionnels de l'acide carbonique ou thiocarbonl-25 que, comme par exemple le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbo-nyle, phénoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ou les groupes thiocarbonyles correspondants. L'hydrolyse peut se réaliser au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxy-de de potassium ou de sodium, de préférence à la température 30 d'ébullition dans un solvant organique hydroxylé à point d'ébul-lition élevé, comme par exemple 1'éthylène-glycol ou le diéthy-lène-glycol ou dans un éther monoalkylique inférienr d'un tel glycol et en particulier dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol. 35 On peut préparer les corps de départ de formule géné rale II, par exemple, à partir de la 8,10-dichloro-10,11-dihydro-dibenzo b,f_7*thiépinne décrite dans la littérature. On fait réagir ce composé par exemple avec des esters de l'acide 1-pipérazine-carboxylique, par exemple avec l'ester méthylique, 40 éthylique, phénylique ou benzylique afin d'obtenir les esters 69 04304 3 2002328 correspondants de l'acide 4-(8-chloro-1G,11-dihydro-dibenzo j_ b,f_/thiépinne-10-yl)-1-pipérazine-carboxylique. En opérant de manière analogue on peut préparer par exemple les esters correspondants de l'acide thiocarboxylique. De plus, les composés de 5 formule générale II qui portent comme substituant en quatrième position du noyau pipérazinique un groupe alconoyle inférieur, par exemple le groupe acétyle, ou un groupe arylcarbcnyle, par exemple le groupe benzoyle, peuvent par exemple être préparés de manière analogue. On part par exemple de la 8,10-dichloro-1Q,11-10 dihydro-dibenzo/ b,f_7"thiépinne et on fait réagir ce composé avec les dérivés pipéraziniques correspondants, par exemple avec la 1-acétyl ou 1-benzoyl-pipérazine. Les composés de formule générale I obtenus selon le procédé conforme à la présente invention peuvent être transformés, si on 15 le désire, de la manière usuelle en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. On traite par exemple une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organique avec l'acide désiré comme composant de sel ou avec une solution de celui-ci. On choisira de préférence pour la réaction 20 des solvants organiques dans lesquels le sel qui s'est formé soit difficilement soluble afin de pouvoir le séparer par filtration. Ces solvants sont par exemple le méthanol, l'acétone, la méthyl-éthylcétone, un malange d'acétone et d'éthanol, de méthanol et d'éther ou d'éthanol et d'éther. 25 Four l'application thérapeutique, on peut utiliser à la place de la base libre des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels que forme cette base avec des acides dont les anions aux doses envisagées n'ont pas d'action toxique. De plus, il est avanta-30 geux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygroscopiques ou ne le soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la formation de.sels avec le composé de formule I on mentionnera par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phos-35 pherique, méthane-suifonique, éthane-sulfonique, p-hydroxy- éthane-sulfenique, acétique, malique, tartrique, citrique, lactique, oxalique, succinique, fumarique, maléique, benzoïque, salicylique, phényl-acétique, mandélique et embonique. Les nouvelles substances actives, comme il a déjà 40 été mentionné, peuvent être administrées par la voie orale, rec- 69 04304 4 2002328 taie ou parentérale. La posologie sera établie en fonction du mode d'application, de la nature, de l'âge du patient et des conditions particulières à observer. Les doses quotidiennes de la base libre ou de ses sels acceptables du point de vue phar-5 maceutique s'échelonnent de 0,1 mg/kg à 10,5 mg/kg. Les unités de prise telles que dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules contiennent de préférence 5 à 200 mg du composé de formule I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les unités de prise à administrer par la voie orale 10 renferment de préférence, comme corps actif, de 1 % à 90 % du composé de formule I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des 15 amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols, et, avec le 20 mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple, avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajou-25 ter des colorants a ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. On envisagera également comme unités de prise à administrer par la voie orale les capsules en gélatine dure ainsi que les capsules fermées molles en gélatine et un amollisant, oom-30 me la glycérine. Les capsules en gélatine dure contiennent la substance active, de préférence, sous forme de granulé mélangé avec des masses de remplissage, comme l'amidon de maïs et/ou des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisul-fite de sodium (^a2^2^5^ ou l'aci^e ascorbique. Dans les capsules molles, la substance active est dissoute ou mise en suspension dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, auxquels on ajoute des agents de stabilisation. Comme unités de prise pour l'application rectale, on 40 peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une 69 04304 5 2002328 association d'un corps actif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques, des carbures paraffiniques, des polyéthylène-glycols ou des alcanols supérieurs ; ou des capsules de gélatine contenant une associa-5 tion de corps actif et une masse de base, comme par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylène-glycols ou des carbures paraffiniques. Les ampoules pour l'administration parentérale, en particulier intramusculaire, contiennent comme corps actif de 10 préférence un sel hydrosoluble du composé de formule I en une concentration allant de préférence de 0,5 à 5 %, éventuellement associé à des agents de stabilisation appropriés et des substances tampons, en solution aqueuse. Les exemples suivants illustrent la préparation des 15 formes d'administration telles que comprimés, dragées, capsules, suppositoires et ampoules : a) Comprimés On mélange 250 g de dichlorhydrate de 8-chloro-(1-pi-pérazinyl)-10,11 -dihydro-dibenzo J_ b,f_J thiépinne avec 175,80 g 20 de lactose et 169,70 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on passe au tamis. Après séchage, on ajoute et on mélange 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2£0 g de stéarate de magnésium et 32 g de bioxyde de silicium coloïdal, on comprime 25 le mélange afin de former 10 000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 25 mg de substance active ; ces comprimés peuvent être munis d'entailles de partage afin de faciliter un dosage plus précis. b) Dragées 30 On prépare un granulé à partir de 250 g de dichlorhy drate de 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo fpyî.JJ thiépinne, de 175,90 g de lactose et d'une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique. Après séchage du granulé, on le mélange avec 56,60 g de bioxyde de silicium colloïdal, 165 g de talc, 35 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on le comprime afin ds former 10 000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux d'un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane 40 et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et 69 04304 6 2002328 contiennent 25 mg de substance active. c) Capsules Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25 g de dichlorhydrate de 8-5 chloro-10-(1-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo b, fjthiépinne avec 248,0 g de lactose, on humecte le mélange uniformément avec unesolution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 10 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de grosseur 1 . d) Suppositoires On prépare une masse constituée de 2,5 g de dichlorhydrate de 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo/b,f_7" 15 thiépinne et 167,5 g d'adeps solidus et on coule 100 suppositoires contenant chacun 25 mg de substance active. e) Ampoules On remplit 1000 ampoules avec une solution de 25 g de dichlorhydrate de 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10,11-dihydro-20 dibenzo J_ b,f_7"thiépinne dans un litre d'eau et on stérilise. Une ampoule contient une solution à 2,5 % de 25 mg de corps actif. Partie pharmacologique Les diverse activités du composé répondant à la formule I sont mises en évidence dans des essais sélectifs normalisés 25 et les résultats sont relatés dans le tableau suivant î Composé Motilité DE50 mg/kg Traction DE50 mg/kg Prolongation de la narcose 40 mg/kg G 29505 Dose mg/kg p.o. Activité SNC Dose mg/kg p.o. 30 35 8-chloro 10-(1-pi-pérazinyl)--10,11-dihy-dro-di-benzo L. b,f_/thiépinne 0,9 i.p. 3,0 p.o. 0,48 s . c . 3,5 p.o. 5 + 33% 10 >633 50 y 867 forte act. calm., princ. hypoact.ptôse à p. de 50 p.o. narcose DL50 DE50 500 5 L'avantage que présente la faible activité cataleptique du composé se traduit par le résultat suivant : 40 Catalepsie mg/kg 8,4 i.p. 69 04304 7 2002328 L'exemple suivant illustre la préparation du composé deformule I ainsi que celle d'un produit intermédiaire qui n'a jamais été décrit jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les t3mpératures sont exprimées en degrés 5 Centigrades * Exemple On ajoute 47,5 g d'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-carboxylique à une solution de 28,12 g de 8,10-di-cloro-10,11-dihydro-dibenzo j_ b,f_7"thiépinne dans 50 ml de benzène. 10 On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 15 heures on le refroidit à 20° et on le traite avec 100 ml d'ammoniaque binormale/ La base libre brute précipite. On l'extrait à trois reprises avec chaque fois 150 ml d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (1 : 2). On lave l'extrait organique avec 15 de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous, vide. .On ajoute à l'ester éthylique résiduaire brut de l'acide 4-(8-chloro-10,11-dihydro-dibenzo J_ b,f_Jthiépinne-10-yl)-1-pipérazine-carboxylique une solution de 61,0 g d'hydroxyde de potassium pulvérise dans 350 ml d'éthanol absolu. On fait 20 bouillir la solution trouble obtenue à reflux pendant 12 heures, on la traite avec 70 ml d'eau, on la refroidit et on l'évaporé sous vide. On reprend le résidu dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2 : 1) et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la. sèche sur sulfate de 25 sodium et on l'évaporé. On dissout le résidu dans 250 ml d'éther et 50 ml d'éthanol et on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Le dichlorhydrate de 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10,11 -dihydro-dibenzo J_ b,f_7thiépinne précipite. On le fitre, on le lave avec un peu d'acétone après quoi il 30 fond à 195-200". 69 04304 2002328 10 15 REVEND I C A T I O fi S 1.- Un.dérivé de la thiépinne^en l'espèce la 8-chloro-10— ( 1 -pipérazinyl)-10,11 -dihydrodibcnzo J_ b,f_7"thiépinne répondant à la formule I ch2 - CH2x^ N - H s-—^ f1) ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale II 0Ho - CH0 / 2 ^ N N - Y \ 20 CH2- CH2^ (II) 25 dans laquelle Y représente un reste qui peut être remplacé par un atome d'hydrogène par hydrolyse, et en ce que l'on transforme éventuellement le produit réaction-nel obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou orga-3Q nique. 3.- Les médicaments pour le traitement d'états de tension et d'excitation, caractérisés en ce qu'ils renferment la 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10,11 -dihydro-dibenzo thiépinne spécifiée dans la revendication 1. ou un de ses sels 35 acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un excipic-nt inerte et éventuellement d'autres additifs.