Brevet FR2012046A1 — publié le 19700313

La présente invention concerne un procédé, pour modifier la fonction génitale de mammifères par administration à ceux-ci de certains composés organosiliciques et compositions contenant ces composés. 5 On a trouvé que l'administration d'une quantité pharma- cologiquement efficace de certains composés organosiliciques peut modifier la' fonction génitale (qui comprend la capacité de reproduction ainsi que la capacité androgène et oestrogène) des mammi-fèrés. Plus précisément, un mammifère mâle ainsi traité présente 10 des effets dépressifs sur les androgènes. Par exemple, les organes sexuels secondaires du mâle (vésicule séminale, prostate) peuvent présenter une réduction d'activité et/ou de taille, et, avec une dose suffisante, le mâle peut aussi être rendu stérile comme résultat de la réduction, de la fonction des testicules. Un mammifère fê-15 melle ainsi traité présente une altération de la fécondité, c'est-à-dire que la capacité de conception du mammifère femelle est soit accrue par de petites doses, soit inhibée par des doses plus fortes, de sorte que le mammifère femelle peut être rendu stérile ou avorter si elle est grosse. 20 lie but principal de la présente invention est de-fournir des composés organosiliciques thérapeut i que ment efficaces qui peuvent rendre stérile un mammifère mâle oi*femelie. Un autre but "principal de là présente invention est de fournir un procédé d'administration de certains composés organosiliciques qui peuvent être uti-25 les dans le traitement de l'hypertrophie prostatique et du carcinome prostatique en réduisant la fonction androgène chez les mâles. Un autre but encore de la présente invention ast de fournir un procédé d'administration de certains composés organosiliciques à des femelles de façon que la capacité de la femelle de concevoir ou 30 d'entretenir et porter un foetus vivant.au cours d'une grossesse normale jusqu'à une naissance saine puisse être rehaussée ou inhibée. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront encore de la description ci-après. - L'invention concerne un procédé pour modifier la fonction 35 génitale de mammifères selon lequel on administre une quantité pharmacologiquement efficace de certains composés organosiliciques à un mammifère,, ces certains composés organosiliciques étant choisis parmi le groupe constitué par les suivants : CH, • O-H,- f'i'N i 5 fO 5 40k u C^CHgSi - Cl , (2) Si - (CH^ , 66H5 69 21946 2 201204è C^H,-16 5 (3) HO - Si - CH3 , (4) (CH3)2Si - 0 - Si(CH3)2 , C6H5 °6H5 C6H5 r Cc-Hc -, (CH,)- (CH,). 5 (5) T6"5 HOSi - A3 r 3^2 V 3^2 0 Si - 0 - Si CH, 4 o 0 0 (CH5)2 - Si - 0 - Si - (CH5)2 (6) ÇHj - Si - 0 - Si - CH, °6H5 "è6H5 10 0 0 CHj (7) CH3 - Si - Ô - Si - (CH3)2 (8) CH3ÇH2SiOSi(CH3): C6H5 . ; ' ' °6H5 CH, i o 15 (9) (CH^gSi - 0 - SiH , (10) CH2 « CHSl - 0 - Si(CH3)3 6sH5 , (0H5)2 - 06H5 (il.) les siloxanes ayant trois atomes de silicium par molécule, cep, atomes de. silicium étant liés par des atomes d'oxygène divalent, au moins un des atomes de silicium ayant :une valence sa-2q tisfaite par un substituant choisi parmi le radical phényle et l'atome d'hydrogène, les valences restantes des atomes de silicium étant satisfaites par des substituants choisis parmi le radicrl . phényle, l'atome d'hydrogène, les radicaux alcoyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement et les radicaux hydroxyles, pa.M 2^ plus de deux radicaux hydroxyles ou atomes d'hydrogène liés au silicium étant présents par molécule et pas plus de quatre radicaux phënyle étant présents par molécule, .et (12) un molange équilibré de copolymères consistant principalement en environ 60 pour cent en poids âe mailles de phényl-30 méthylsiloxane et environ 40 pour cent en poids de mailles de di-méthylsiloxane, ce mélange de copolymères étant caractérisé en ce qu'il a une viscosité de 18,6 à 21,7 cSt à 25°C, une densité de 1,061 à 1,069 à 25°C, un indice de réfraction de-1,4871 à 1,4929 à 25°C, un point d'éclair en vase ouvert de 135 à 188°C, et un indice 3^ d'a.cide allant d'une trace à 0,0028 mg de KOH par gramme d'échantillon. Des exemples des siloxanes (11) qui sont utilisables ici sont les suivants : çh3 (A) (GH^gSi - 0 - Si - 0 - Si(CIÎ3)3, 40 CcH,- CIL, 6 5 ; bad original 69 21946 3 2012041 H (B) (CH5)3Si - 0 - Si - 0 - Si(CH3)3 , CE, (ÇH3)2 0 1 (C) c6h5 - Si. CH. *8i- 0 O Si - c6h5 CH-, ?6% (ch3)2 10 (D) CgH^Si - O - Si - 0 - Si(CH3>3, CH, 15 20 (G) cis- O-IIç .6 5 O ^ 0 C H,Si SiCH, 5Ô>o/ÔH °6E5 6 5 • Ccn3)2 • ./Si^ - 0 0 C^Ht-Si SiCCH,)., 0 "" 3 ?6H5 (F) CH,Si 5i trans-?6H5 •Si .SiCH, *o ' -* C6H5 C6H5 O t j :-ïielr: (H) [_(CH3)3Si -0 J - Si ?6h5 CH 3 OH 25 (I) |"(CH3)3Si - oj - Si (J) [(CH3)3Si - OJ2 - Si C6H5 H C6H5 (s) [(on})3ai - o]2 - si °6H5 30 (çh5)2 o o (L) (Cïï3)2 Si 0 Si - c6h5 CH-, 5 Les certains composés organosiliciques indiqués ici peu-35 vent être préparés facilement par des techniques bien connues décrites dans la-documentation technique publiée, par exemple par la cohydrolyse de chlorosilanes ou par une réaction de Grignard appropriée . Le procodé de la présente invention est utilisable pour 69 21946 201204» un mammifère quelconque, par exemple des rongeurs comme les souris, les lapins et les rets; des animaux domestiques comme les chats, les porcs, les chiens, les "bovins, les chevaux et les moutons; des animaux sauvages comme les cerfs, les renards, les loups et les 5 lynx; et des primates comme les singes et l'homme. On peut administrer les certains composés organosiliciques d3xme manière pharmaco 1 ogiquement acceptable quelconque. Ils peuvent être administrés oralement, par voie parentéraie ou, pour certaines espèces, par voie topique, le mode d'administration pat voie 10 parentérale comprend évidemment l'administration sous-cutanée, ^administration' intramusculaire, etc. Il est important de noter que les composés organosiliciques décrits ici peuvent être administrés' à l'état pur ou en combinai- • son avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les 15 véhicules utilisables comprennent l'huile de sésame, l'huile de maïs, l'huile" minérale et d'autres véhicules solubles gras bien connus utilisés dans de nombreuses préparations pharmaceutiques» Comme mentionné ici ? les doses du composé organosilicique doivent correspondre à une quantité pharmacologiquement efficace. 20 Des doses allant d'environ 50 mg à environ 5000 mg par kilogramme de poids du corps se sont révélées utilisables; toutefois., la dose précise, dépend finalement du composé particulier, du mammifère dont il s8agit9 du véhicule utilise, dç&a voie d'administration et des effets particuliers que l'on désire obtenir. Le composé orjjanosi-25 licique peut ôtre administré en une dose unique ou il peut être administré sous la forme de doses quotidiennes pendant des laps de temps variables, par exemple d'environ 7 jours à environ 30 jours ou plus. Le laps de temps nécessaire pour que l'on obtienne l'ef-30 fet désir-ê est variable aussi, allant de quelques jours à des semaines ou des soiss suivant divers facteurs, par. exemple l'espèce . .de mammifère9 les ' doss-s 9 1e T«Ie â' administration et l'effet désiré que l'on veut olrtsrdr Las altérvtiosiês particulières des fonctions androgènes 35 qui ont été observées après administration des composés de la présente intention à des m&aaaifères mâles sont un accroissement de la fonction des organes sexuels accessoires (liquide séminal accru) et de leur grosseur (véeic-ttles séminales grossies) avec des doses assez faibles la composé vms j;SduGfcion de la fonction des 'î-û organes sesnxels accès soirs.-: '.liquide .?é.r ORIGINAL 69 21946 2012046 5 grosseur (vésicules séminales réduites) et une réduction de la fonction des testicules (réduction dans la numération du sperme) ou &© leur grosseur avec des doses plus fortes. ■ ■ ; - - Compte tenu de ce qui précède9 le procédé de la présente 5 invention peut être utile pour augmenter ou réduire"la grosseur des organes sèxuels accessoires mâles. À cet égard, Aies organes sexuels accessoires sont plus sensibles que les tèsticules à ces-composés organosiliciques, de sorte qu'il est possible de réduite la fonction et la grosseur de la prostate sans produire un effet notable 10 s tir la grosseur des testicules. : De plus, le procédé de la présente invention peut êtrè particulièrement utile pour le traitement de l'hypertrophie prostatique ou du carcinome prostatique. Par exemple, par administration orale d'un composé de la formule 15 - Ç6H5 (CH^^i - O - Si - CH3 6 ■ Ô (GH5)2Si - O —Si(CH5)2 à raison de 100 mg par kg de poids du corps et par âour (sept doses 20 journalières), on a trouvé que la grosseur de la prostate est notablement réduite. Si 6n maintient l'administration-de doses élevées pendant une assez longue période à des femelles avant, pendant ët/ou après la copulation, l'embryon attendu peut ne pas se former ou il peut 25 être résorbé par le'mammif-ère femelle. Il est possible aussi d'empêcher la grossesse (contraception) ou de provoquer l'avortement chez des mammifères femelles en raison d'une activité oestrogène dépressive de certains des composés organosiliciques décrits ici. 30 Dans certains cas, le procédé peut être utile pour accroî tre, la fécondité parce que certains des composés organosiliciques décrits ici possèdent une action oestrogène. Dans tous les cas précédents, les actions pharmacologiques sont réversibles. 35 Les exemples non limitatifs suivants montreront bien com ment la présente invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE 1 : Cet exemple illustre l'activité de type androgène d'un certain composé organosilicique chez le lapin mâle. 4*0 A un groupe de lapins mâles de Nouvelle Zélande s on admi 69 21946 6 201204é nistre oralement 33»0 mg par kg de poids du corps d'un composé organosilicique de la formule (CH5)2 - Si - .0 - Si - (CH5)2 .0 - 0 3 ... . (GHj)'2 - Si - 0 - Si - C6H5 . pendant une période de huit jours et les lapins sont sacrifiés le neuvième jour.. L'administration orale est effectuée par intubation gastrique. On détermine -les poids finaux des corps à l'état de jeû-10 ne juste avant le sacrifice. On détermine les poids des vésicules séminales (grammes) et on calcule les rapports du poids des vésicules séminales au poids final du corps (grammes) pour des lapins témoins (traités à l'huile de sésame) et pour les lapins traités. Le. Tableau I donné plus loin illustre l'activité de type androgène no-15 tée ci-dessus. EXEMPLE 2 : Cet exemple illustre l'activité anti-androgène d'un certain composé organosilicique chez le'rat mâle. A un groupe de rats.mâles (race Sprague - Dawley), on ad-20 ministre oralement par intubation gastrique un composé organosilicique de la formule , (CE5)2 - Si - 0 - Si - (GH5)2 , ■ 0 Ô (CH5)2 - Si - 0 - Si - C6H5 25 . CH3 On administre aux animaux 100 mg du composé par kg de poids du corps pendant une période de sept jours avec autopsie le huitième jour. Les poids finaux des corps sont déterminés à l'état de jeûne juste avant le sacrifice. Le Tableau II donné ci-après illustre l'activité an"tl*€indrogène indiquée ci-dessus. EXEMPLE 3 : Cet exemple illustre la relation structure-activité en ce qui concerne l'activité anti-androgène chez le rat de certains composés organosiliciques. A un groupe'de rats et souris mâles (race Sprague - Dawley) on administre oralement les composés organosiliciques définis ci-dessus qui ont été dilués dans l'huile de sésame. L'administration orale est effectuée par intubation gastrique. La période d'administration va de 1 à 7 jours à des niveaux de dosage de 50 mg à 100 mg par kg de poids du corps, 100 mg à 500 mg par kg de poids du corps, BAD ORIGINAL 30 35 40 69 21946 7 2(312041 500 mg à 1000 mg par kg de poids du corps et 1000 mg à 5000 mg par kg de poids du corps. Les poids finaux des corps sont déterminés à l'état de Jeûne juste avant le sacrifice. Le sacrifice est effectué le quatrième, le cinquième, le sixième, le septième ou le huitième 5 jour suivant le régime particulier de dosage. On détermine les poids de divers organes et les rapports des poids des organes (grammes) au poids final du corps (grammes) sont déterminés pour comparaison entre des animaux témoins et des animaux traités. Le Tableau III (A à D) ci-après indique la relation struc-10 ture-aetivité mentionnée ci-dessus à propos de 11 intervalle de dosage pour effet. Ces doses "représentent des seuils pour la réduction des rapports des poids concernant le liquide séminal, les vésicules séminales et/ou les testicules. 15 EXEMPLE 4 : Cet exemple illustre l'activité oestrogène d'un certain composé organosilicique chez le rat femelle immature,, A un rat femelle immature de Wistar, on administre oralement (par intubation gastrique) 50 mg par kg de poids du corps ou 20 200 mg par kg de poids du corps d'un composé organosilicique de la formule (CH5)2 - Si - 0 - Si - (CH3)2 0 0 (CH3)2 - Si - 0 - Si - C6H5 25 cïï5 pendant trois jours avec autopsie le quatrième jour. Le pourcentage d'accroissement du poids de l'utérus est déterminé entre le témoin (huile de sésame) et les animaux traités. Le Tableau IV .-donné plus loin illustre l'activité oestrogène chez le rat femelle immature 50 d'après le pourcentage d'accroissement du poids de l'utérus. EXEMPLE 5 î Cet exemple illustre l'activité anti-oestrogène d'un certain composé organosilicique chez le rat femelle immature» La réduction induite par le composé organosilicique du 35 poids de l'utérus stimulé par le "benzoate d'oestradiol est utilisée comme mesure de l'activité anti-oestrogène0 Le Tableau "V donné plus loin illustre les résultats obtenus. EXEMPLE 6 : Cet exemple illustre l'activité contraeeptive d'un cer-4-0 tain composé organosilicique administré oralement pendant sept SADO RIG/NAL' 69 21946 2012046 jours avant l'accouplement à des souris femelles qui étaient reconnues comme étant des reproductrices. Oa apparie im groupe de souris femelles non traitées (race Cox) avec un groupe de souris mâles non traitées et les animaux qui 5 deviennent gravides et donnent naissance à une portée normale moyenne dans ce premier appariement sont ensuite choisis comme reproducteurs avérés pour un deuxième appariement. Ces souris dans le deuxième appariement sont soumises à l'administration orale (par intubation gastrique) soit de rien du tout, soit d'huile de sésame, 10 soit de deux doses différentes (50 mg/kg de poids du corps ou 200 mg/kg de poids du corps) d'un composé organosilicique de la formule (CH5)2 - Si - 0 - Si - (CH5)2 6 6. (CH5)2 - Si - 0 - Si - C6H5 15 CH5 . Le Tableau VI donné ci-après illustre l'activité contraceptive aan-tionnée ci-dessus. EXEMPLE 7 î' Cet exemple illustre l'activité abortive dâ méthylphényl-20 polysiloxanes cycliques de masse moléculaire peu élevée, mélangéss administrés par voie cutaaëe à des lapins du sixième au seizième jour après l'accouplement » G© mélange de méthylphénylpolys iloxanes cycliques de masse moléculaire peu élevée est un produit dséçpili~ • tirage de silicones disponible dans le commerce. Pour faciliter, oa 25 15 appellera ci-»après Composé organosilicique A. Il est préparé par •une technique opératoire continue dans un équipement industriel en acier comme suit : •* il vm. mélange fie copolymères. B de phénylméthylsiloxane et de dimé thy lsi loxane obtenu à partir des sources indiquées ci-des-= 30 sous, on ajoute une quantité suffisante de solution G à 50 pour cent en poids dans le toluènes lavée fe l'eattj d'un produit d'hydrolyse • "de pfeénylméthjlàiehlorosil&îie et me quantité suffisante de disé-thylpoiysiloxano B sous la de composés cycliques et fis pç li sières à groupemeitta terminales. nyar-oicyles ayant généralement de 3 à 55- 10 mailles environ ="e siloxaae poiar former un mélange contenant environ 6 parties en poids cie phénylfflêthyléiloxane pour 4 parties en poids de àim-rfciiylsiloxaae. À ce mélange, on ajoute une quantité suffisant*:- de toluène pour ;for-mer ur,3 solution contenant environ 33 pour ihixc ÎJL poids d: ^idvolysileœanes. 40 -- v« îE.ilaii^e v.e Bt 0 D est- 5.4 s Igné ci--iprèe p?..~-...(1). .9 r ' _ pao original 69 21946 2012046 9 Quand il est dit ci-après qu'une matière donnée est retournée à (1), cela signifie qu'elle est placée dans la chambre de réaction initiale comme ingrédient pour l'opération suivante de préparation du produit. D'une manière correspondante, l'opération de préparation en 5 cours a reçu des ingrédients similaires provenant de l'opération de production qui l'a précédée, la présente matière étant produite dans un procédé continu. A (1), on ajoute une quantité suffisante d'une solution à 45 pour cent en poids d'hydroxyde de potassium dans l'eau pour four-10 nir environ 0,5 mg de potassium pour chaque gramme d'organopolysi-loxane présent, et le mélange est chauffé avec élévation lente de la température jusqu'à la température de reflux. Le chauffage est effectué dans des conditions azéotropiques. Après 20 heures environ de chauffage à la température de 15 reflux, on trouve que le produit est un copolymère phénylméthylsi-loxanediméthylsiloxane équilibré, Le mélange équilibré est prélevé par écoulement et neutralisé à un état légèrement acide (indice d'acide de 0,02 environ) par l'addition de diméthyldichlorosilane. Ce produit est ensuite 20 filtré pour élimination des matières solides et soumis à un strip-page sous la .pression atmosphérique jusqu'à 115°0 environ. Le distillât , qui consiste principalement en toluène, est recyclé à (1), tandis que le résidu est soumis encore à un strippage sous une pression d'environ 50 mm de Hg à une température du ballon de 25 200°C (environ 90°0 au sommet de la colonne de distillation). Le distillât B2 résultant est retourné à (1) tandis que le résidu est distillé sous une pression d'environ 2,5 mm et à une taœpérature de ballon de 300°C (environ 180 à 190°C au sommet fi® la colonne de distillation)s 50 Le résidu B- de cette dernière distillation est retourné suivant le besoin à (1)„ (Parfois, ce résidu est mis au rebut s!±l se révèle contenir "an© quantité excessive d5 impuretés ) „ la distil- ;:3 est composé des distillats , 32 et et du résidu 3^ qui soat 35 indiqués ci-après. Ces fractions sont retournées à (1) à des moments différents. — 69 21946 2012041 10 lat est soumis à un strippage à 100°C environ sous une pression de 2 mm environ. La fraction volatile de cette distillation finale est retournée à (1) tandis que'le résidu est le produit essayé ci-après, 5 eoirnu sous le nos de composé organosilicique A» Trente lapines pubères (race Dutch Belted) sont r-épartiss en trois groupes de dix cliacun. Un groupe sert pour l'essai à "blanc (eau distillée), tandis que le Composé organosilicique A est administré par voie cutanée (matière appliquée sur le dos rasé) à des "10 doses de 50 Jng/kg de poids du corps et 500 mg/kg de poids du corps aux deux autres groupes d'essai, respectivement. Dix lapins mâles ayant fait leurs preuves non traités sont utilisés pour la reproduction et chaque mâle est apparié à une femelle dans chacun des trois groupes. On apparie un nombre suffisant de femelles pour ob-'15 tenir dix animaux' pleins par groupe. L'effet abortif (nombre de petits morts et vivants) est présenté dans le ïableau YII ci-après. EXEMPLE 8 : Cet exemple illustre l'effet anticonceptionnel chez le 20 singe Macaca Llulatta mâle. On administre oralement le Composé organosilicique A de l'Exemple 7 à un groupe de singes Macaca Mulatta mâles. L'administration orale est effectuée par intubation gastrique. On l'effectue pendant 90 .jours à une dose journalière de 50 mg/kg de poids 25 du corps ou de 2000 mg/kg de poids du corps. Après 90 jours, on fait un essai pour obtenir du liquide séminal et on effectue des "biopsies o Les résultats sont px'ésentés dans le Tableau VIII ci-ai>rès. t URIGINAL TABLEAU I Activité androgène d'un certain composé organosilicique chez le lapin mâle n Témoin (à l'huile de sésame) 5 3E3E Poids initial ' Poids final Rapport moyen des du corPB moyen du corps vésicules séminales + E.'J.ae 2.448 (0H3)2 - Si - 0 - Si - (GH,)* 0 Ç> ~ V5 (CHj)2 - Si - 0 - Si - C^Hc 4 2.4Q7 2.458 Î.315 0,00006 + 0,00001 OH, ? 0,00015' + 0,00002 30636 as rapport*= poids des vésicules séminales (grammes)/poids final du corps (grammes). J3.T. est l'écart type de la moyenne 3S dose orale journalière de 33>0 mg/kg de poids du corps pendant 8 jours avec autopsie le 9ème jour -ses facteur de probabilité égal à 0,005 par 1apport au témoin. *•**•* n désigne le nombre d»animaux traités. Ar'stxTltG c afcl-yv.li'Qreèi Poids o^anoglltoique chez le rat mâle Rapport Happ'ort Rapport Rapport Groupe initial . • l'ical moyen d®"moyen des moyen de la moyen des xi moyen dm moyefc du liquide vésicules prostate testicules corps CO l'ISS séminal séminales + E.T. (grammes) (grammes) + S.S. + E.T. fi-Smcin (à l'Jiïiil© fi ;5 eésasu») 10 (C®-)- (0E'.,),,ÏS i c\ 3 ■:$ + fi " 0 - 0 ' 0 10 Lî - iUï, ti-ï. ai - o 2 380 38"' 364 371 0,00264 0 s» 00158 ❖0,00020 *0,00005 0,00-m 0,00100. !-o, aooi 00005 osooii9 +0,00005 0,00077 +0,00006 + .S.T. 0,00905 +0,00016 0,00860 +0,00018 v. uwn&rb - poids d© ou ta Xiq^M® (grammes)/poids final du, corps (grammes) rr: (>oze orale journalière da 100 œg/teg de poids du corps pendant 7 jours ®ee autopsie 1© 8è®e £Hvn facto'^r de probabilité égal à'0,0^1 par rapport au témoin. **** n désigne le nombre d'animaux traités». TABLEAU IIIA A. Groupt de composés avec des doses orales de 50 à 100 mcg/ksi; de poids du corps pour effet Dose Nombre de Jour du sacrifice _ , journalière doses . à partir de la Espèce composes mg/kg journalières première dose ?6s5 (CHx)oSi - 0 - Si - CH, - ? i 5 - o o (CH^^i - 0 - Si(CH3)2 C/-Hc 16 5 Si - CH, o^ ^-o 5 100 7 8 rat cis - (CI ,)5Si .3iCHs v y °6H5 °6E5 100 7 8 rat i6 5 CH., - Si - OH 2 t . °635 100 7 8 rat ?6H5 ?6H5 CH,Si - 0 - Si - CH, 01 i P ■ 0 0 100 7 8 rat CŒUSi - 0 » Si - CH, 3i i 5 °6H5 C6H5 TABLEAU IIIA (suite) 1. Groupe.de composés' avec des doses orales de 50 à 100 Dose Nombre de .journalière doses Composes mg/kg' journalières ,6 5 (CH5)2Si - 0 - 3i(CE5)2 100 °6E5 CH, CH- » 3 » Cg-Hj- - Si - 0 - SiH 100 o ? t | CH5 " CH3 CLHc- OH, • S 5 ,3 (CH^Si ~ O - 3i - 0 - SiOH 100 • i ch3 CH5 Cïï3 CgH^Si - 0 - Si -0 - Si(CH5)5 . 100 ' CgHe 0H7 ^ C5H5 Si-,CH . 0 v0 3 • trans-C^-Hr- - Si Si - GrEc 100 6 5 , ^ ^, 6 5 OHr- CH, • 0 3 m Véhicule, éventuellement : huile de sésame ,,/Isp: de poids du corps pour effet Jour du sacrifice à partir de la Espèce première dose 8 rat 5 rat t 8 rat 7 rat 8 rat TABLEAU IIIB B. Groupe de composés avec des doses orales de 100 à 500 mg/kg de poida du corps pour effet Composés Dose Nombre de Jour du sacrifice journalière doses à partir de la Espèce mg/kg journalières première dose c,-hc ib 5 OH, - Si - Cl 5 0 °6H5 ?2H5 Gc-H,- - Si - 0 - 3i(CH,), 6 5 t /3 CH^ Csïïr (ch,)rSî ~ 0 - :3i - 0 D .} | OH 500 .500 500 Rat Souris Souris n ',-r Ugii — (aEL)JS:î. - 0 - 31 - 0 » Si (CH.), J J . 0 J?' 2 CE» 500 4- Souris u Véhicule 9 éventuellement s îmils de aésase a I.- CD > O O 2 G £9ÊiM^&à§É-È*JgO„ & ^OOPnPfV^PÎ fo. P0,**?, ®£»W£2B. T50T""" «■•.ff'Tt |r: «TT hr ;••-'• g Ci-i... - hj, ••» CgHç . 1000 1 5 Sat CH. 3 ?s% se Véhicule, éventuellement : Huile de sésame O -O Dose Nombre de Jour du sacrifice , •; Composés journalière doses à partir de la Espèce ^ i? »&/&g . journalières première dose >o .£=» a- (0H;,,)-58! c/ - Si - 0 - SiCGïï^).^ ' 1000 - 1 5 Sat C.-Hr o 5 C,;Kk 0r Er so 56 £ CH., -• Si - 0 •- Si - GE^ .. • • ! , V i' ' 1000 1 • 5 Hat * (CK^gSi 0 - Si(0H^)2 ■■ cch,)2 • ■ 0 "" "'0 CH-ii 8i(CH-»)p .. 1000 1 5 Rat ■> ! '->v A ,'î ? c- ' °6H5 K> O lo o o TABLEAU IIID D. Groupe de composés avec des doses orales de 1000 & 5000 mg/kg de poids du corps pour effet Composés Dose Nombre de Jour du sacrifice journalière doses à partir de la Espèce mg/kg journalières première dose . CH^Si - 0 - 3i(CH5)5 5000 °6H5 '?6H5 CH, - Si - 0 - 3i(CH,), 5000 ? t 0 > G6H5 Clip, (CH,)-.Si - 0 - âi - 0 - Si(CH,), 1670 5 5 » 5 O OH |6 5 (CH5)5Si - 0- Si - 0 - Si(CH5)5 5000 . ' H 2*5 Rat Rat Souris Rat se véhicule, éventuellement : jjuile de sésame TABLEAU IIID (suite) D. Groupe de composes ; avec des doses orales de 10.00 à 5000 mg/kg de poids du corps pour effet Dose _ Nombre de Jour du sacrifice Composés journalière doses mg/kg à partir de la journalières première dose Espèce ,6 5 (CH,) J3i - 0 - Si - 0 0 (CH3)2 Si(CH3)5 5000 Rat CH=CH2 CH,Si' - 0 - Si(GH,),. 01 0 'J 06H5. • 1670 Souris 'CH, . . . \ 0 (CH,),3i - 0 - Si - 0 5 3 , H Si(CH3)5 1670 souris OÔH5 H0éi - 0 CH, CrHr ,6 5 - SiOH • oh3 1670 Rat TABLEAU IV Activité oestrogène d'un certain composé organoailiciaue chez le rat femelle immature Groupe Dose Poids moysn de l'utérus Accroissement mg/kg n (grammes;/100 grammes de du poids de *** poids1 final du corps l'utérus (%) Témoin (huile de sésame) ( CH.,)D - Si - 0 » Si - (CH,)03 O 0 0 (GH,)0 - Si - 0 - Si - CUL- 5 d , b 5 oh3 50 61,64 117,18 90*a (CH5)2 - Si ™ 0 « 3i - (0^2* 0 ô fCIÏ5)2 0 Si - C^-Hj-I 6 5 CH, 200 6 176,93 187** je dose orale journalière pendant 3 gcurs avee autopsie le 4-ème «jour ■ ïse facteur de probabilité égal à 0,01 par rapport au témoin, *:•*# a désigne : le nombre d'animaux traités. ij If Activité anti-oestroaène d'un certain composé •'.l/LMjue chez le rat_jgg,melle immature O* ''T-"''" •;"V- ,!rr~!,i »*»*«».. *r... te* - -, « « — sa-u^su^Trsr^..,- £*,>:? s .••••■ i-inosé Poids moyen de l'utérus "'rou":"' org&^o*• l'J1.c.i.que (gramiaes)/100 grammes de ho • mk/^k n poids final du corps O "™— , . ' J» (A) Témoin (huilo de- sésame) - 6 61,64 O" (B) Benzoate d'oestradiol (dose totale 1,0 mg) •» 6 197,06 (CH,.),, (Cil ).* , î .v 0.) b± - 0 - ji ■ - fjs0 6 194,74 0 ' G Si - 0 -■ Ji -- o.-nr e s o l) (OH-).., Çïi . / (D) (OH^i - 0 - 5ii(CH3)/ • • ,.;09«.v 6 169,33 0 0 V 1 (OH^^Si - 0 - Si - C6H5 ®5 • * Composé administri oralement pendant trois joui'D avec autopsie le 4ème jour Benzoate d.'oestradiol administré par voie eous-eni,.ms-o lans les groupes B, C et D to O1 to o O- .#1V. o 2 £ § r TABLEAU VI Activité contraceptive d'un certain comparé organosilicique administré oralement •pendant sept .jours avant 1 ' accouplement à des souris femelles reconnues reproductrices (A) Témoin - Pas de traitement (B) Huile de sésame (G) (CH5)2 - Si - 0 Si(CH3)2 0 0 (CH5)2 - Si - 0 - Si - 06H5 ch5 (50 mg/kg) (D) (GH5)2 - Si - 0 - Si - (CH3)2 o ■ b (0II5)2 - Si - 0 - Si - C6H5 oh3 (200 mg/kg) Premier atrpttCiément Nombre de Noubre sourie moyen de pleines/ petits Nombre par total femelle 3/3 3/3 3/3 3/3 9,33 10,33 10,33 10,67 Deuxième appariement Nombre de Nombre souris moyen de pleines/ petits nombre par total femelle 3/3. 3/3 1/3 1/3 13,0 12,0 14,0 18,0 CT> -O N) vO -t* O- fsi K3> O K> O o> • ^ABItEAU VII Activité abortive de méthylPhéavX^QlygiloaEaaes cyclique a de masse moléculaire -îa-a élevée s/llaagés administrés pas? rùi® eutaaê© & des .lapins du sixième au •_ M, ii i 'ni1 'i ii 'ni ii iTuhfn di n HUM 11 Mimi ii »i ■» in Finnon hmi fil iiiii'if il «il i' "~i m | mm m -mran» nf/Y-nrn i"Ji'iT~»T~nr—»r^«nwiif-iiTtBTT»âwiirTtrB".JWU*T?iiiWLj^iii—l—J—jiIj—— douzième .-jour après l'accouplement Groupa Témoin (huile de sésame) lostee de sites Nombre de sites &*,incantation de résorption .65 Nombre de petits normaux Vivants Morts 64 1 O C-O . sO o* - Composé organo.sj.licique A (50 ag/kg) 70 6 64 Composé organosilicique A (500 mg/kg) 42 42 0 r-» § D O 73 d> S f IO O ea*»é ■ hù o;..' JStf- d- TABLEAU VIII Activité anticonceptionnelle de méthylphénylpolysiloxaneG cycliques de masse moléculaire eu élevée mélangés administrés oralement pendant quatre-vingt-dix jours chez le singe i acaca Liulatta mâle _____ Groupe Je nom Composé organosilicique A (dose journalière 50 mg/kg) Composé organosilicique A (dose journalière kGOC mg/kg) n Résultats 3 Pas d'altération ck- l'éjaculat séminal, de la grosseur d«s tes ti exil es ou de la spermatogénèse comme déterj;ii:a-; pu,.- "biopsie après 90 jours de traitement 2/3 fournissent un é,jaculat séminal 3 2/3 ne présentant pas d'altération de la grosseur des testicules 2/3 ne prés eut e;/>t pas de réduction de la spermatogénèse 3/3 pas d'é^j&eulat séminal obtenu 3 3/3 des animaux présentent une atrophie des testicules 3/3 des anijuaujc présentent une réduction de la spermatogëiiëse O vO ho sO -C* O r" W O 3 O 3 as K) CD K3 O 4^» O 69 21946 2012046 2*: REVENDICATIONS 1. Un procédé pour modifier la fonction génitale de mammifères , selon lequel on administre à un mammifère une quantité phar-macologiquement efficace de certains composés organosiliciques, 5 ces certains composes organosiliciques étant choisis parmi le groupe constitué par les suivants : (ç5h5)2 CH, (1) CH*CH0Si' S % Cl, î 6 5 (2) Bi - 10 c6H5 (4) (CH3)2Si - L c6H5- O (5) ,6 5 HOSi - CH, (3) HO - Si - CH, 0, 15 GH- 20 (?) (ch, CH Si « 0 - Si - 3 ! 0 0 Si » Q lî » oi - î 9 '5 cSH5 Si - 0 « Si - 3 O Ô Si - 0 S i-i -— — (CH3)25 3 C6H5 (di3)2 , (çh5)2 25 oh-, a P je) CHxCHQSi 3 2 g O CrHf-6 p Si - (gh3)3 , (9) (ch3>2 - Si O ch3 9 O-H* o 5 • SiH (CH 3'2 (10) CHo = CHSi - O - ;:ii(CHx). 30 c6h5 (11) les siloxcues ayant trois atomes de. silicium par molécule ,, ces atomes de silicium étant liés par des atomes d'oxygène diraient, au moins im des atones de silicium ayant une valence sa-. tisfaite par un substituant choisi parmi le radical phényle et l'atome d'hydrogène, les valences restantes des atomes de silicium 35 étant satisfaites par les substituants choisis panai le radical phényle, l'atome d1 hydrogène5 les radicaux alcoyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement et les radicaux hydroxyles, pas plus de deux radicaux hydroxyles ou atomes d'hydrogène liés au 4q silicium étant présents par molécule si; pas plus de quatre radieau? bad original 69 21946 20120 46 phényle étant présents par molécule, et (12) un mélange équilibré de copolymères consistant principalement en environ 60 pour cent en poids de mailles de phényl-méthylsiloxane et environ 40 pour cent en poids de mailles de dimé-5 thylsiloxane, ce mélange de copolymères étant caractérisé en ce qu'il a une viscosité de 18,6 à 21,7 cSt à 25°C, une densité de 1,061 à 1,069 à 25°C, un indice de réfraction de 1,4871 à 1,4929 à 25°C, Tin point d'éclair en vase ouvert de 135 à 188°C et un indice d'acide allant d'une trace à 0,0028 mg de KOH par gramme d'échan-10 tillon. 2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les siloxanes (11) sont choisis parmi le groupe consistant en CH, 3 (A) (CH5)2Si - O - Si - 0 - Si - (CH5)3 , 15 CcH«. ch7 6 5 3 H t (B) (OH3)5Si - 0 - Si - 0 - Si (CH5)3 ce3 (CH,) 20 Si 3 2 0- > Ç6h5 (ÇH3)2 (c) cgh^ - Si Si - ogh^, (d) cgh^Si - 0 - Si - o - skch^)^ CHJ 0 CII5 CH5 25 ?6H5 ' ?6H5 cis -Si - 0H, .Si - CH, / \ 3 / \ 3 0 0 0 0 (E) CH,Si SiCH, . (3?) trans - CH,Si SiGH, , 30 "6^5 C6H5 06H5o c6H5 CÇH3)2 Si 0^ ^0 _■ C6H5 35 (G) CH,Si Si(GH,)o , (H) f(CH,),Si - o) - Si , . 3 ^ / 0 e- i 0 0 i t 66H5 0 ^ - -'2 CH, o OH 1 ?6H5 | (1) j (CÏÏ-),Si - 0 I- Si , (J) (CII,),S \ -r J (j D : ls ÏP 1 40 2 "yô"'~5 2 G6H5 BAD ORIGINAL 219^ A, \é i f'T-ï \ f 5 ^ Si / \ r ] ? ? 0 (K) j(CH,) Si - 0 - Si 5 (L) (CH )2Si Si - GA 5 2 Gr-Tlr \ 0 OH, o 5 3 3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les certains composés org.inosiliciques sont administrés oralement à raison de 50 mg à 100 par kg de poids du corps, ces certains ^ composés organosiliciques itant choisis parmi le groupe consistant en : CH, « 3 Si - C^Hc / x 6 5 ?6n5 • ?' ? (A) (CH7)oSi - 0 - Si - Cil, , (B) (CH,)0Si Si - CH, 15 0 t 0 j 0 0 - 0' C/-H » ■ i (CH3)2Si - 0 - Si(CH5)2 6 5 OrHc 17 5 20 , /"""'"C- ^3 • 0 x0 C^Hc- CrHc « « là 5 |D 5 j'en CHJ31 SiGH, (D) GH,Si - 0 - SiGH^ Pi -x n X" s 2 ' 3s r -J cc ar ccnç o ' o '6"5 CH,Si - 0 - SiCH, 3» i 3 C6H5 C6H5 C^-Hj- CcHc s b 5 • ,6 5 Si - OH , (i1) (CE,)-.Si - 0 - Si(CH,)^ . 3 \ " 0 — ! - Jf CL " °6ii5 °6H5 CH, CH, • Cr-Hr . » > ? i6*"5 rl3 30 (S) C^HqSi » 0 - SiE , (H) (CH^Si - Q - Si - 0- - SiOH en, CH, b ri 3 o CHZ CH, 8 2 3 'J (1) CrEs-Si - O - Si - 0 - Si (OH,), o ji s- 0 'J cchc en, 35 6 5 C.IIç >o 5 ,.3i - CH, 0 O -Q --y „ , , r; r- '' r—„ ? BAD ORIGINAL 69 21946 2012046 4, Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les Certains composés organosiliciques sont administrés oralement à raison de 100 mg à >00 iog par kg de poids du corps, ces certains composés organosiliciques étant choisis parmi le groupe consistant 5 en ï ?6h5 92h5 (A) CH5 - Si -Cl , (B) C6H5 - Si - 0 - Si(CH3)5 , G6H5 CH, 3 10 15 ?6h5 oh c6e5 (d) (ch3)3Si - 0 - Si - 0 - Si(CH3)3 ch3 5. Un procédé selon la revendication 1, de:as lequel les certains composés organosiliciques sont administrés oralement à raison de 500 mg à 1000 mg par kg de poids du corps, ces ©artains composés organosiliciques étant choisis parmi le groupe consistent 20 en * ch3 ç6h5 (A) CH3 - Si - C6H5î (B) (CH3)3Si - 0 - Si - 0 - SiCGHj)^ ch3 c6h5 25 • .sicgh^jg G6H5 ?6H5 ? ? (C) CH5 - Si - 0 - Si -CH3, (D) GH3 - Si^ ^SiCCH^ o 0 c^o (CH3)2eSi - 0 - Si jq 6. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les certains composés organosiliciques sont administrés ©salement à raison de 1000 mg à 5000 mg par kg de poids du co^pSg, ses ©ertains composés organosiliciques étant choisis parmi le groupe eoasistant en » 35 ?h3 ?6H5 (A) CH3Si - 0 - Si(CH3)3 , (B) CH3 - Si - 0 ^ es. c6h5 c6h5 (c) (ch3)3Si - 0 - Si5- 0 - Si(CÏÏ5)3 40 oh 1 PAD OBIG1NAL Oo[, »-6 ? (D) (CH^)^Si - 0 - Si - 0 - 3i(GH5>5 , H °6H5 5 (E) (CH3)2Si - 0 - Ji - C - Si(GH^)j, (Cii,)2 ?6H5 ?6h5 (F) HOSi - O - SiOH , CH, CE, O 9 10 CH=CE2 (G) CHJSi - 0 - Si (eu,)- . 3t 'j J 3 G6H5 CI, (H) (CH,),Si - 0 - .il'- 0 - oi(CH-,>-. p ' H 7o Les compositions à usage pharmacc-u4 i que ou vétérinaire contenant à titre d!in^ridiont actif un cc^ïjcs-' tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à RAD OR/GJNAL