Brevet FR2000403A1 — publié le 19690905

i 2000403 49^00835 ~ • La présenté invention se rapporte aux acides 4,4'-bis(2,4-disubstitué-1 .S^-triazin-ô-yïl-diaminôstilbène^, 21-disulfoniques, à leurs sels et à leur préparation. Ces acides 4,4'-bis(2,4-disubstitué-1,3,5-triazin-5 6-yl)-diaminostilbène-2,2'-disulfoniques peuvent être représentés par la formule : j V-CH=CH- I II ^=f I II 10 S03H H03S [I] f . I NHR1 NHR' dans laquelle R et R1 représentent chacun un groupe phényle ou un groupe phényle portant un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle), alcoxy inférieur 15 (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy), un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode), le groupe sulfo, car-box y le et/ou hydroxyle. Parmi les composés (I), on préfère en particulier deux séries de composés, à savoir les acides 4,4'-bis[2-20 (anilino substitué ou non substitué)-4-(m-hydroxy-p-carbo-xyanilino)1,3,5-triazin-6-yl]-diamino stilbène-2,2'-disulfoniques ayant la formule : 25 œ-^Nn-ç' Y™-t=4^H^€3NH-c^ nh~C3"co°h ho' s03h s'o3H lls Ji =bH l R" ^ R" ^R,„ . L0 u.] R" 1 dans laquelle R" et R"* représentent chacun l'hydrogène, 30 un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, nnn«r ' 2000403 69 00825 un halogène, le groupe sulfo, carboxyle ou hydroxyle, et les acides 4,4'-bis(2-hydroxylanilino-4-sulfoanilino-l, 3,5-triazin-6-yl)-diaminostilbène-2,2'-disulfoniques ayant la formule : .N /NX , /A\ NH-C - CH=CH-^^-—NH-C ' C-Nh'-^^ [Ib] l » i n N ,N ou-jn. ou,n *\\ « 3 \\/ 3 3 . V 3 S0oH N .N XS0oH. ^OoH NvX N SO^H lc c 10 OH OH Comme sels des composés [i], on peut indiquer par exemple des sels avec des métaux alcalins tels que le sel de sodium et le sel de potassium. Selon des caractéristiques de la présente invention, 15 le composé [I] peut être préparé en faisant réagir un halo-génure de cyanuryle avec l'acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique et pas plus de deux genres d'anilines substituées ou non sur le noyau benzénique, suivant un ordre facultatif. 20 Dans les réactions, on utilise les produits réagis sants suivants : 1°) un halogénure de cyanuryle (2 moles) ; 2°) l'acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique (1mole) ; 3°) l'aniline substituée ou non substituée (2 moles) ; 4°) l'aniline substituée ou non substituée (2 moles). 25 Des exemples de 1'halogénure de cyanuryle sont le chlorure de cyanuryle, le bromure de cyanuryle, etc... L'acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique peut être utilisé sous forme libre ou sous forme de sel, tel que le sel de sodium ou le sel de potassium. Comme aniline substi 69 00825 3 2000403 tuée ou non substituée, on peut indiquer, par exemple, l'aniline, l'acide métanilique, l'acide sulfanilique, l'o-aminophénol,le m-aminophénol, le p-aminophénol, l'acide p-aminobenzolque, / 5 l'acide p-aminosalicylique, l'o-chloroaniline, la m-chlo-roaniline, la p-chloroaniline, l'o-anisidine, la m-anisidine, l'o-phénétidine, la m-phénétidine, la p-phénétidine, l'o-toluidine, la m-toluidine, la p-toluidine, la 3,4-diméthyl-aniline, lto-éthylaniline, la m-éthylaniline, la p-éthyl-10 aniline, etc... Le produit réagissant (1) est d'abord mis à réagir avec un des produits réagissants (2) à (4) et puis le produit résultant est mis à réagir par étape avec les produits réagissants restants (2) à (4) jusqu'à ce que tous les pro-15 duits réagissants soient consommés. Quand les produits réagissants (3) et (4) sont différents, on exige une série de trois étapes de réaction. Quand ces produits réagissants sont les mêmes, on a besoin de deux étapes de réaction. Les réactions sont d'ordinaire réalisées dans l'eau 20 ou dans des solutions aqueuses de solvants organiques, telles qu'une solution aqueuse de méthanol, une solution aqueuse d'éthanol, une solution aqueuse d'acétone ou une solution aqueuse de dioxane. En outre, on préfère effectuer les réactions tout en maintenant le système de réaction neutre 25 par l'addition, à l'occasion, dé solution aqueuse alcaline telle qu'une solution d'hydroxyde alcalin ou une solution de carbonate alcalin pour neutraliser l'acide halogénhy-drique produit au cours des réactions. La température et lé temps pour la réaction peuvent 30 être modifiés pour chaque étape de réaction et, lorsqu'on 69 00825 4 2000403 réalise la réaction suivant trois étapes réactionnelles, on adopte d'ordinaire les gammes suivantes : 1ère étape - environ -10 à environ 10°C pendant 1 à 5 heures 2èm.e étape - environ 30 à environ 50°C pendant 1 à 5 heures; 3èir.e étape - environ 80 à environ 100°C pendant 2 à 10 heures. Lorsque la réaction est exécutée par deux étapes réactionnelles, les gammes suivantes sont normalement employées : 1ère étape - environ -10 à environ 10°C pendant 1 à 5 heures 2ème étape- environ 80 à environ 100°C pendant 2 à 10 heures. Pour la préparation du composé [la], il est plus avan tageux de faire réagir l'halogénure de cyanuryle (2 moles) avec l'acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique ou son sel (1 mole), de faire réagir le produit résultant avec l'acide p-aminosalicylique ou son sel (2 moles) et puis de faire réagir le produit résultant avec un composé d'aniline (2 moles) ayant la formule : où R" et R"' sont tels que définis ci-dessus. Pour la préparation du composé [ib], il est très favorable de faire réagir un halogénure de cyanuryle (2 moles) avec l'acide 4,4,-diaminostilbène-2J2'-disulfonique ou son sel (1 mole), de faire réagir le produit résultant avec un acide aminobenzènesulfonique ayant la formule : 2000403 ou son sel (2 moles) et puis de faire réagir le produit résultant avec une hyaroxyaniline (2 moles) ayant la 5 formule : OH Les composés ainsi produits [_l] peuvent être transformés en leurs sels, en particulier.leurs sels avec les 10 métaux alcalins, lorsqu'un ou plusieurs restes acides libres tels qu'un reste carboxylique et sulfonique sont présents. Les composés [I] et leurs sels selon des caractéristiques de la présente invention sont utiles comme agents anti-tumeurs. La plupart des agents anti-tumeurs précé-15 demment connus exercent une activité d'inhibition de tumeurs par suite de leur activité cytotoxique. Ainsi, ils agissent non seulement sur les cellules à tumeur mais aussi sur les cellules normales, de sorte que des effets secondaires, tels qu'une action leucopénique,et des endommagements sur les 20 organes hématopoiétiques sont produits. Les composés [i] et leurs sels ont peu ou pas du tout d'activité cytotoxique et, en conséquence, ne produisent pas d'effets indésirables comme on le voit dans des agents anti-tumeurs connus. Les résultats expérimentaux sont présentés ci-dessous. 25 Cinq a sept souris dites ICR-JCL (ir.âles, âgées de 6 semaines) pour chaque groupe de test ont été utilisées. Les composés expérimentaux ont été administrés par voie 69 00825 SO- H o 69 00825 2000403 intrapéritonéale à une dose journalière de 100 mg/kg pendant 7 jours consécutifs avant l'inoculation de la tumeur. Ensuite, on a implanté par voie sous-cutanée des cellules ce carcinomes d'Ehrlich (2 x 106), 24 heures après la dernière 5 inj.ection de composés expérimentaux, et les animaux portant les tumeurs ont été laissés sans autre traitement., A/ Toutes les souris ont été tuées le huitième jours après l'inoculation des tumeurs et on a mesuré le poids des tumeurs, puis l'effet des composés expérimentaux a été exprimé 10 sous forme de rapport d'inhibition (RI) qui a été calculé a partir de l'équation suivante : RI = (1 - Tw/Cw) x 100 où Cw est le poids moyen des tumeurs de contrôle et Tw est le poids moyen des tumeurs traitées. 15 Les résultats sont présentés dans les tableaux sui vants : 69 00825 2000403 TABLEAU Composé expérimental Rapport d'inhibition m R Rr NaOOC -/ A HO n*(y 88 n NaOOO^ HO * 65 n O HO 72,4 n O 75,6* 69 00825 2000403 TABLEAU (suite) Composé expérimental Rapport d'inhibition m R R' n 75,6 n o-. * 52,2 n a-o 65 NaOOC-^""^- «"O 84 60 R 55,9 M -<>■ 88,8 69 00825 9 2000403 TABLEAU (suite) 1 Composé expérimental Rapport d'inhibition {%) R R1 n Q OH . J tt ^O- 53 P S03Na SH3 ! 58 i n Q Cl 54 i Na03S~^ o j 65 ! n 00 to 0 o s? i? Endoxan i i 48 1 i i 1 i i i } Note : * ) Dose quotidienne : 50 mg/kg. 69 00825 'o 2000403 La toxicité des composés [I ] et de leurs sels est considérablement faible. Par exemple,- la toxicité aigUe du 4,4'-bis[2-(o-hydroxyanilino)-4-(m-sulfoanilino)-l,3,5 triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium 5 sur les souris est présentée dans le tableau suivant : TABLEAU Voie DL50 (mg/kg) Orale » > 2000 Intrapéritonéale 600 Intraveineuse 175 Lorsqu'ils sont utilisés comme agents anti-tumeurs, les composés [I] et leurs sels peuvent être administrés par le procédé classique, suivant les types classiques de doses unitaires ou avec les supports pharmaceutiques classiques, 15 pour produire un effet anti-tumeur sur les êtres humains. Ainsi, ils peuvent être utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, mélangés avec une matière de support pharmaceutique organique ou minérale convenant aux applications parentérales telles que les appli-20 cations intraveineuses ou sous-cutanées. Des exemples de réalisations pratiques et actuellement préférés de la présente invention sont indiqués à titre d'illustration par les exemples suivants. EXEMPLE I 25 A une solution de chlorure de cyanuryle (3,7g) dans 69 00825 " 2000403 l'acétone (30g), on ajoute de l'eau et de la glace (100 g), et une solution aqueuse neutre d'acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique (3,7g) est ajoutée entre O et 5°C, mélangée avec du carbonate de sodium. L'agitation est poursuivie 5 pendant 2 heures, durant lesquelles on ajoute goutte à goutte une solution diluée de carbonate de sodium afin de maintenir le mélange neutre ou faiblement acide. Au mélange réactionnel, on ajoute une solution aqueuse neutre d'acide métanilique (3,4og) mélangée avec 10 du carbonate de sodium entre 30 et 35°C, et le mélange résultant est agité pendant 5 heures tout en maintenant le pH aux alentours de 7. Au mélange réactionnel, on ajoute de 1'o-aminophénol (2,4g), et le mélange résultant est chauffé entre 90 et 15 95°C pendant 3 heures, tout en maintenant le pH aux alentours de 7. Alors, on ajoute de l'acétate de sodium au mélange réactionnel pour provoquer un relargage. Le précipité est dissous dans de la diméthylformamide à 90% et filtré pour retirer la matière insoluble. Le filtrat est mélangé avec 20 de l'éthanol anhydre, et les cristaux séparés sont rassemblés pour donner le 4,4'-bis[2-(m-sulfoanilino)-4-(o-hydro-xyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disul-fonate de sodium (6g). Analyse calculée pour 4^2^4.^34.9^0 : C,39,71 ; 25 H, 3,77 ; N, 13,20 ; S, 7,86. Trouvé : C, 39,71 ; H, 3,46 ; N, 13,32 ; S, 7,83. Spectre UV (eau) : À max 347 nyj EXEMPLE II Au mélange réactionnel entre le chlorure de cyanuryle' 30 et-l'acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique préparé 69 00825 12 2000403 comme dans l'exemple I, on ajoute une solution aqueuse neutre d'acide sulfanilique (3,46g) mélangée avec du carbonate de sodium, et le mélange résultant est agité entre 30 et 35°C pendant 5 heures. Après l'addition d'o-amino-5 phénol (2,4g), le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 3 heures. Durant ces réactions,le système réactionnel est maintenu neutre. Le mélange réactionnel est relargué, et le précipité est recristallisé à partir d'un mélange dé diméthylformamide et d'éthanol pour donner 10 le 4,4,-bis[2-(p-sulfoanilino)-4(o-hydroxyanilino)-l,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium (5g) sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C44H32°14N12S4Na4*9H2° : C» 39,71 ; H, 3,77 ; N, 13,20 ; S, 7,86. Trouvé : C, 39,6 ; 15 H, 3,62 ; N, 13,21 ; S, 7,80.- Spectre UV (eau) : max 345 mp EXEMPLE III Au mélange réactionnel obtenu en faisant réagir le chlorure' de cyanuryle avec l'acide 4,4'-diaminostilbène-20 2,2'-disulfonique et puis avec de l'acide sulfanilique comme dans l'exemple II, on ajoute du p-aminophénol (2,4g), et le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 4 heures, tout en maintenant le pH aux alentours de 7. Le mélange réactionnel est relargué, et le précipité est re-25 cristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis[2-(p-sulfoanilino)-4-(p-hydroxyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2 '-disulfonate de sodium (6g) sous forme de cristaux. Spectre UV (eau) : A. max 350 mp 69 00825 13 2000403 EXE.VPLE IV Au mélange réactionnel obtenu en faisant réagir le chlorure de cyanuryle avec l'acide 4,4I-diaminostilbène-2,2'-disulfonique et puis avec de l'acide sulfanilique 5 comme dans l'exemple II, on ajoute du m-aminophénol (2,4g), et le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 5 heures, tout en maintenant le pH aux alentours de 7. Le mélange réactionnel est relargué, et le précipité est recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide 10 et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis[2-(p-sulfoanilino)— 4-(m-hydroxyanilino)-1,3,5-triazin-ô-ylj-diaminostilbène-2,2 '-disulfonate de sodium (5g) sous forme de cristaux.. Spectre UV (eau) : ^ max 349 mp EXEMPLE V 15 A une solution de chlorure de cyanuryle (3,7g) dans l'acétone (30g), on ajoute de l'eau et de la glace (100g), et on y ajoute entre 0 et 5°C une solution aqueuse neutre d'acide métanilique (3,4ôg) mélangée avec du carbonate ce sodium. L'agitation est poursuivie pendant 5 heures, du-20 rant lesquelles on ajoute goutte a goutte une solution de carbonate de sodium diluée pour maintenir le mélange neutre. Au mélange réactionnel, on ajoute une solution aqueuse neutre d'acide 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonique (3,7g) mélangée-avec du carbonate de sodium, et le 25 mélange résultant est agité entre 30 et 35°C pendant 4 heures, durant lesquelles on ajoute goutte à goutte une solution diluée de carbonate de sodium afin de maintenir le mélange neutre. Alors, on ajoute au p-aminophénol (2,4g) au mélange 30 réactionnel, et le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 5 heures, tout en maintenant le pH neutre 69 00825 h 2000403 avec addition à l'occasion d'une solution diluée de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est relargué. Le précipité est cristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide à 90% et d'éthanol pour donner le 4,4'-5 bis[2-(m-sulfoanilino)-4-(p-hydroxyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium (5g) sous forme de cristaux. Spectre UV (eau): À max 350 mp EXEMPLE "VI 10 Comme dans l'exemple I, du chlorure de cyanuryle (8,4g) et du 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium (9,2g) sont mis à réagir pour produire du 4,4®-bis (2,4-dichloro-1,3,5-triazin-6-yl)-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium. Au mélange réactionnel, on ajoute 15 de l'o-aminophénol (2,45g), et le mélange résultant est agité à 30°C pendant 5 heures. Après addition de métani-late de sodium (8,7g), le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 4 heures. Durant ces réactions, le système réactionnel est maintenu à l'état neutre par 20 addition a l'occasion de solution diluée de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est relargué. Le précipité est recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide a 90% et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis[2-(m-sulfoanilino)-4-(6-hydroxyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-25 diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. Spectre UV (eau) : A. x 347 rr.p EXE'/PLE VII A une solution de chlorure de cyanuryle (4,2g) dans 30 l'acétone (20ml), on ajoute de la glace broyée (50g) et on 69 00825 15 2000403 y ajoute à 0°C du métanilate de sodium (4,35g). L'agitation est poursuivie pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel du 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium (4,62g), et l'agitation est poursuivie à 30°C pendant 3 heures. Après l'addition d'o-arninophénol (2,45g), le mélange résultant est chauffé à 90°C pendant 5 heures. Durant ces réactions, le système réactionnel est maintenu neutre par addition à l'occasion drune solution diluée de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est relargué. Le précipité est recristallisé a partir d'.un mélange de diméthylformamide à 90% et d'éthanol pour donner le 4,4'—bis[2-(m-sulfoanilino)-4-(o-hydroxy-anilino)—t, 3,5-triazin-6-yl]-diaminos tilbène-2,2 *-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. EXEMPLE VIII A une solution de chlorure de cyanuryle (8,4g) dans l'acétone (40ml), on ajoute de l'eau et de la glace (150g), et on y ajoute entre O et 5°C du 4,4'-diaminostil-bène-2,2'-disulfonate de sodium (9,25g). L'agitation est poursuivie pendant 2 heures a la même température. . Au mélange réactionnel, on ajoute entre 30 et 35°C du p-aminosalicylate de sodium (9,37g), et le mélange résultant est agité pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est concentré, refroidi et filtré. La matière rassemblée est cristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis[2-chloro-4-(m-hydro xy-p-c arbo xyanilino)-1,3,5-triaz in-6-yl]-diami-nostilbène-2,2*-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. A une solution des cristaux (20g) dans l'eau (100ml)^ 16 2000403 69 00825 on ajoute de l'o-aminophénol (4,2g), et le mélange résultant est chauffé à 90°C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est concentré, et le précipité est cristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour 5 donner le 4,4'-bis [2-(o-hydroxyanilino J^^m-hydroxy-p-car-boxyanilino)-! ,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium (15g) sous forme de cristaux. Analyse calculée pour 4N12S2Na4-5lt,0 : C, 45,43 ; H, 3,45 ; N, 13,82 ; S, 5, 27. Trouvé : C, 45,36; 10 H, 3,51 ; N, 14,09 ; S, 5,12. Spectre UV (eau) 286, 319, 343 mu. max ' EXEMPLE IX Au mélange réactionnel obtenu en faisant réagir le chlorure de cyanuryle (8,4g) avec du 4,4'-diaminostilbène 15 2,2'-disulfonate de sodium (9,25g) et puis avec du p-amino-salicylate de. sodium (9,37g) comme dans l'exemple VIII, on ajoute de l'aniline (4,64g), et le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est concentré, refroidi et filtré. La matière 20 rassemblée est recristallisée à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour "donner le 4,4'-bis[2-anili-no-4-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-dia-minostilbène-2,2'-disulfonate de sodium (17g) sous forme de cristaux. 25 Analyse calculée pour C4^H32Û12^l2S2Na4: C, 45,07 ; H, 3,75 ; N, 13,72 ; S, 5,23. Trouvé : C, 45,37; H,3,78 ; N, 13,68 ; S, 5,08. Spectre UV (eau) : \ max 281, 313, 349 m)i. EXEMPLE X 30 Au mélange réactionnel obtenu en faisant réagir du 69 00825 17 2000403 chlorure de cyanuryle avec du 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium et puis avec du p-aminosalicylate de sodium comme dans l'exemple 8, on ajoute de la m-chloroaniline (8,5g)» et le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95$ pendant 5 5 heures. Le mélange réactionnel est relargué par addition d'acétate de sodium (40g). Le précipité est rassemblé et recris tallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4,-bis[2-(m-chloroanilino)-4-(m-hyaroxy-p-carboxyanilino )-1, 3, 5-triazin-6-ylJ-diaminostilbène-2,2 ' -disul-10 fonate de sodium sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C^gH^0012K12S2Iïa^.7H20 : C, 42,07; H, 3,52 ; H, 12,80 ; S, 4,88. Trouve : C, 42, 34 ; H, 3,42 ; N, 13,10 ; S, 4,67. Sepctre UY (eau) : A. 281, 314, 350 nyz. il«cIJv A une solution de 4,4'-bis[2-chloro-4-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium (5g), préparée comme dans l'exemple 8 dans l'eau, on ajoute de la p-anisidine (4,6g) et le mélange ré-20 sultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 6 heures. Après avoir retiré l'eau par distillation, on ajoute de la diméthylformamide à 90 $ .au résidu et la matière insoluble est éliminée. Au filtrat on ajoute de l'éthanol, et les cristaux sont rassemblés pour donner le 4,4,-bis[-2-(p-méthoxyanilino.)-4-25 (m-hydroxy-p-carboxyanilino)-l,3,5-triazin-6-yl]-diaminostil-bène-2,2'-disulfonate de sodium. Analyse calculée pour C^gH^gO^Iï^S^a^.ôI^O : C, 45,43; H, 2,81 ; N, 13,24 ; S, 5,05. Trouvé : C, 45,57 ; H, 2,84 ; N, 13,08 ; S, 5,13 . 15 EXEMPLE XI 30 EXEMPLE XII 69 00825 ,8 2000403 A une solution de 4,4'-bis[2-chioro-4-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)-1^jS-trlazin-ô-yll-diaminostilbèrie^^'- • disulfonate de sodium préparée comme dans l'exemple 8 dans l'eau, on ajoute de l'o-phénétidine (5g), et le mélange ré-5 sultant est chauffé à 90°C pendant 5 heures0 Après concentration du mélange réactionnel, le résidu est recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis- [2-(o-éthoxyanilino)~4-(m-hydroxy-p-carbo-xyanilino)-1,3,5-tria zin-6-yl]-diamino stilbène-2,2?-disulfonate 10 de sodium sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C^QH^QO^N^^Na^TI^O j c, 45,66 ; H, 4,14 ; N, 12,78 ; S, 4,87i Trouvé : C, 45,50 ; H,' 4,16 ; N, 12,54 j S, 4,79. Spectre UV (eau) 348 m. m cl Jy 15 EXEMPLE XIII A une solution de 4,4'-bis[2-chloro-4-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl] -diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium préparée comme dans l'exemple 8 dans l'eau, on ajoute du métanilate de sodium (5,0g), et le mé-20 lange résultant est chauffé à 90°Ç pendant 8 heures'^ Après concentration du mélange réactionnel, le précipité est rassemblé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4*-bxs-[2-(m-su]foan'ilino)-4-(m(hydroxy-p-carboxyanilino)-1,3,5-tria-25 zin-6-y]J^diaminostilbène-2,2l-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. Spectre UV (eau) î\max 281, 311, 345 mjJ. EXEMPLE XIV A une solution de 4,4l-bis[2-chloro-4-(m-hydroxy-p- 30 carboxvanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'- 69 00825 19 2000403 disulfonate de sodium préparée comme dans l'exemple 8 dans l'eau, on ajoute du p-aminobenzoate de sodium (5,Og), et le mélange résultant est chauffé à 90°C pendant 8 heures. Après concentration du mélange réactionnel, le précipité est ras-5 semblé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis[2-(p-carbo xyan i1ino)-4-(m(hydro xy-p-carbo xy-anilino)—1j 3,5— triazin-6-yl]-''diaminostilbène.—2,2*-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. 10 Spectre UV (eau) sAmax 286 , 314 , 350 m^. EXEMPLE XV A une solution de 4,4'-bis[2-chloro-4-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium préparé comme dans l'exemple 8 dans 15- l'eau, on ajoute du p-aminosalicylate de sodium (10,5g), et le mélange résultant est chauffé à 90°C pendant 6 heures'. Après concentration du mélange réactionnel, le précipité est rassemblé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4'-20 bis- [2-(m-hydroxy-p-carbo xyanilino)-4-(m-hyd ro xy-p-carbo xy-anilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminosiiL■bène-2,2,-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C48H3o°-i : C* 41 »72 î H, 3,20 ; N, 12,16 ; S, 4,67. Trouvé î C, 41,52 ; H, 3,30 ; 25 N, 12,75 ; S, 4,63. Spectre (eau) :^max 286 , 314, 349 mji. EXEMPLE XVI A une solution de 4,4'-bis [2-chloro-4-(m-hydroxy-p-carbo xyanilino)-1,3,5-triazin-6-yi]-diaminostilbène-2,2'-30 disulfonate de sodium préparée comme dans l'exemple 8 dans 69 00825 20 2000403 l'eau, on ajoute de l'o-toluidine (5,3g), et le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 5 heures. Après concentration du mélange réactionnel, le précipité est rassemblé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange 5 de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4*-bisf2-(o-méthylanilino-4-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2-2,-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C48H360i2N|2^>Na4« 71^0 : C, 10 45,93 ; H, 4,02 ; N, 13,39 ; S, 5,11. Trouvé : C, 46,01 ; H, 4,11 ; N, 13,25 ; S, 5,03:. Spectre UV (eau) îAmax 280, 314 , 349 np. EXEMPLE XVII A une solution de chlorure de cyanur/le (8,4g) dans 15 l'acétone (40ml), on ajoute de l'eau et de la glace, et on y ajoute à 0°C du 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium (9,25g). L'agitation est poursuivie à la même température pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute de l'aniline (4,25g), 20 et le mélange résultant est chauffé entre 30 et 35°C pendant cinq heures. Après addition de p-aminosalicylate de sodium (10g] le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est concentré et filtré. La matière rassemblée est recristallisée à partir d'un mélange 25 de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis[2-anilino-4-(m-hydroxy-p-carbo xyanilino )— 1,3,5-triaz in-6-yl] -diaminostilbène-2,2,-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. Spectre UV (eau) î * max 281, 313, 349'mp. TO EXEMPLE XVIII 6? 00825 21 2000403 Une solution de chlorure dé cyanuryle (3,7g) dans l'acétone (20ml) est ajoutée à de l'eau et de la glace (40ml), et une solution de 4,4,-diaminostilbène-2,2'- disulfonate de sodium (4,1g) dans l'eau (40ml) y est ajoutée, 5 tout en agitant à une température inférieure à 0°C. Le mélange résultant est agité à cette température pendant deux heures, tout en maintenant le pH entre 5 et 7. Au mélange réactionnel, on ajoute une solution de m-aminobenzènesulfonate de sodium (3,9g) dans l'eau (40ml), et 10 le mélange résultant est agité à 30°C pendant 6 heures, tout en maintenant le pH entre 5 et 7. Le mélange réactionnel est concentré. Le précipité est rassemblé et recristallisé à partir d'un mélange de diméthylfoiraamide et d'éthanol pour donner le 4,4,rbis[2-chloro-4-(m-sulfoanilino)-1,3,5-triazin-15 6-yl]-diaminosti2£èi]e-2,2*-disulfonate de sodium sous forme de cristaux. Les cristaux (10g) sont dissous dans l'eau (100ml), on y ajoute du p-aminophénol (2,2g), et le mélange résultant est chauffé entre 95 et 100°C pendant 4 heures, tout en main-20 tenant le pH entre 6 et 7. Le mélange réactionnel est concentré. Le précipité est rassemblé et recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner lé 4,4,-bis-[2-(p-hydroxyanilino)-4-(m-sulfoanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2r-disulfonate de 25 sodium (7,5g). Analyse calculée pour C^H^gO 14Nl2S4Na4-%° : C> 39,71 ; H, 3,77 ; N, 13,20 ; S, 7,S6 Trouvé : C, 39,68 ; H, 3,67 ; N, 13,24 ; S, 7,79. Spectre UV (eau) 350 mu. max ' ™ EXEMPLE XIX 69 00825 2000403 A une solution de 4,4,-bis[2-chloro-4-(m-sulfoanilino)— 1,3,5-triazin-6-yl]-diarainostilbène-2,2,-disulfonate de sodium (10g) préparée comme dans l'exemple 18 dans l'eau (100ml), on ajoute de la 3,4-diméthylaniline (2,8g) et le mélange ré-5 sultant est chauffé entre 95 et 100°C pendant 5 heures tout en maintenant le pH entre 6 et 7. De l'acétate de sodium est ajouté au mélange réactionnel de sorte qu'un précipité blanc se sépare. Le précipité est rassemblé et recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'isopropanol 10 pour donner le 4,4'-bis|_2-.diméthylanilino-4— (m-sulfoanilino)— 1,3,5-triazin-6-yl]-- diaminostilbène -2,2*-disulfonate de sodium (6,8g) sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C48H40°12N12S4Na4* 7H2° : Cf 43,56 ; H, 4,11' ; N, 12,71 ; S, 9,70. Trouvé : C, 43,48 ; 15 H, 4,21 ; N, 12,63 ; S, 9,65. Spectre UV (eau) ïà 346 mu. mcL^ y EXEMPLE XX A une solution de 4,4'-bis[2-chloro-4-(m-sulfoanilino)— 1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium 20 (10g) préparée comme dans l'exemple 18 dans l'eau (100ml), on ajoute de la p-phénétidine (2,5g), et le mélange résultant est chauffé entre 95 et 100°C pendant 7 heures. L'acétate de sodium est ajouté au mélange réactionnel'. Le précipité est rassemblé et recristallisé à partir d'un mélange de diméthyl- 25 formamide et d'isopropanol pour donner le 4,4'-bis[2-(p- é tho xyanilino)4-(m-suifo anilino)-1,3,5-tria z in-6-yl]-diamino- stilbène-^^'-disulfonate de sodium (8,0g) sous forme, de cristaux. Analyse, calculée pour C^H^O^N^Na^HgO î C, 42,54 ,• 30 H, 4,01 ; N, 12,40 ; S, 9,48. Trouvé î C, 42,38 ; H, 3,97 ; 69 00825 23 2000403 N, 12,36 ; S, 9,36. Spectre UV (eau) î*max 348 mp. EXEMPLE XXI Un mélange de chlorure de cyanuryle (3,7g) et de 4,4'-5 diaminostilbène-2, 2'-disulfonate de sodium (4,1g) dans l'eau (80ml) est agité à une température inférieure à 0°C pendant deux heures. Au mélange réactionnel, on ajoute une solution de p-aminobenzènesulfonate de sodium (3,9g) dans l'eau (40ml), et 10 le mélange résultant est agité à 30°C pendant 6 heures, tout en maintenant le pH entre 5 et 7. Le mélange réactionnel est concentré, et le précipité est recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner des cristaux. 15 • Les cristaux de (10g) sont dissous dans l'eau (100ml), on y ajoute de 1'o-éthylaniline (3g) et le mélange résultant est chauffé entre 95 et 100°C pendant 4 heures, tout en maintenant le pH entre 6 et 7. Le mélange réactionnel est concentré. Le précipité est recristallisé à partir d'un mélange de diméthyl-20 formamide et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis[2-(o-éthylani-lino)-4-(p-sulfo anilinô) —1,3,5-tria z in-6-yl]-diamino stilb ène-2,2*-disulfonate de sodium (7,5g) sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C4gH4o0i2N12S4Na4 : C> 43»5ÊI » H» 4,11 ; N, 12,70 ; S, 9,71. Trouvé : C, 43,48 ; H, 4,14 ; 25 N, 12,67 ; S, 9,54. Spectre UV (eau) ï^_-v 348 m^i. IUCIA EXEMPLE XXII Une solution de chlorure de cyanuryle (8,4g) dans l'acétone (50ml) est déversée dans un mélange de glace et 30 d'eau (150g), et on y ajoute du 4,4'-diaminostilbène-2,2i- 69 00825 24 2000403 disulfonate de sodium (9,25g), tout en maintenant à une température inférieure à 0°C. Après que le 4,4*-diaminostilbène-2,2*-disulfonate de sodium ait disparu, on ajoute au mélange résultant une solution de p-aminosalicylate de sodium (9,37g) 5 dans l'eau (60ml) et on l'agite à 30°C pendant 7 heures, durant lesquelles le pH est maintenu entre 6 et 7. Le mélange réactionnel est concentrée Le précipité est recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner des cristaux^ * 10 Les cristaux (10g) sont ajoutés à l'eau (100ml) et puis on y ajoute de la m—chloroaniline (3g). Le mélange résultant est chauffé entre 90 et 95°C pendant 5 heures, tout en maintenant le pH entre 6 et 7. Le mélange réactionnel est concentré. Le precipité est recristallisé à partir d'un mé-' 15 lange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner le 4,4'-bis[2-(m-chloroanilino)-4-(m-hydroxy-p-c arbo xyanU ino-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2J2,.-disulfonate de sodium (7,0g) sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C4sH300l2Nl2^2Na4C12 : C» 42*63 » 20 H, 3,42 ; N, 12,97 ; Sj 4,94 ; Cl, 5,47. Trouvé 's C, 42,34 i H, 3,34 ; N, 12,89 ; S, 4,73 ; Cl, 5,26. Spectre UV (eau) s Àmax 281, 313, 348 mji. EXEMPLE XXIII Un mélange de chlorure de cyanuryle (3,7g) et de 4,4'-25 diaminostilbène-2,2,-disulfonate de sodium (4,1g) dans l'eau (80ml) est agité à 0°C pendant 2 heures. • Au mélange réactionnel, on ajoute du p-aminobenzoate de sodium (3,2g), et le mélange résultant est agité à 30°C pendant 6 heures, tout en maintenant le pH entre 5 et 7. Le 50 mélange réactionnel est concentré. Le précipité esrt rassemblé 69 00825 25 2000403 et recxistallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner des cristaux. Les cristaux (10g) sont dissous dans l'eau (100ml), on y ajoute du p-aminophénol (2,2g) et le mélange résultant 5 est chauffé entre 95 et 100°C pendant 4 heures, tout en maintenant le pH entre 6 et 7. Les cristaux obtenus à partir du mélange réactionnel sont recristallisés à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour donner du 4,4*-bis [2-(p -hydroxyanilino)-4—(p-carboxyanilino)-l,3,5-triâzin-6-yl]-10 diaminostilbène-2,2*-disulfonate (4,6g) sous forme de cristaux. Analyse calculée pour C46H32°i2^l2^2Na4 : 45,02 ; H, 3,94 ; N, 13,69 ; S, 5,26. Trouvé î C, 44,01 ; H, 4,01 ; N, 13,48 ; S, 5,15'. 15 Spectre UV (eau) : Amax 350 mjj. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 69 00825 26 2000403 REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif un acide 4,4*-bis(2,4-di substitué-1,3,5-tria zin-6-yl)diamino stilb ène-2,2'-disulfonique 5 ayant la formule : RHN-C^^C-NH-^ VcH=CH_/ V^-C^C -NHR i I W yy : I i N ^ ""r \ / M 10 JJHR* NHR» dans laquelle R et R' représentent chacun un groupe phényle ou un groupe phényle portant un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un halogène, un groupe sulfonique, carboxy- lique et/ou hydroxyle, ou son sel avec les métaux alcalins7. 15 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée, en ce que l'ingrédient actif est un acide 4,4'-bis[2-anilino substitué ou non substitué)-4-(m-hydroxy- p-carboxyanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,21- disulfonique ayant la formule : 20 M . \ HOOG^vS-NH-C C-NH-C V-CH=CH- HÔ ^»3HH0/ OH I ^Rl 1 l v/R" 25 NHhQ>^ Q * 1 ' t 11 dans laquelle R" et R1»1 représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, un groupe sulfonique, carboxylique ou hydroxyle, ou son sel avec 30 les métaux alcalins.. • 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ingrédient actif est un acide 4,4»- 69 00825 27 2000403 bis ' (2-hydroxyanilino-4-sulfoanilino-1, Syb-triazin-ô-y^-diaminostilbène^^-disulfonique ayant la formule j ■Y I II ^= =/ I il V 5 so3H \/ Hhho/ S03H ^ Lç ou son sel avec les métaux alcalins. OH 4 - Composition pharmaceutique selon la revendication 10 3, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est l'acide 4,4t— bis£*2-(o-hydroxyanilino)-4-{m-sulfoanilino)-1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2*-disulfonique ou son sel avec les métaux alcalins. 5 — Un acide 4,4,-bisf2-anilino substitué ou non 15 substitué)-4-(m-hydroxy-p~carboxyanilino)-1,3,5-triazin- 6-yi] -diaminostilbène-2,2,-disulfonique ayant la formule : HO 0G-^\-NH-C , r ii HO V^* «sHHDjS \ " t t t I t dans laquelle R** et R'" représentent chacun l'hydrogène, un 25 groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, le groupe sulfonique, carboxylique ou hydroxyle et son sel avec les métaux alcalins, à titre de produits industriels nouveaux. 6-Un acide 4,4,-bis(2,4-disùbstitué-1,3,5-triazin-6-yl) diaminostilbène-2,2»-disulfonique ayant la formules 28 2000403 10 15 69 00825 Io3h L.-Ç) oh 'oh et son sel avec les métaux alcalins, à titre de produits industriels nouveau^. 7 - L'acide 4,4l-bisr2ro-hydroxyanilino)-4~(m-sulfoani-lino)~1,3,5-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2*-disulfonique et son sel avec les métaux alcalins, à titre de produits industriels nouveaux. 8 - Procédé de préparation d'acides 4,4*-bis(2,4-disubstitué-1,3,5-triazin-6~yl)-diamino stilbène-2,2 *-disulfo-nicjues ayant la formule s NHR* nhr* dans laquelle R est un groupe m-hydroxy-p-carboxyphényle ou sulfophényle et R* est un groupe phényle ou un groupe phényle 20 portant un ou deux substituants choisis dans le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, le groupe sulfonique, carboxylique et hydroxyle, en prévoyant que R* est le groupe hydroxyphényle lorsque R est le groupe sulfophényle, et leurs sels, caractérisé en ce qu'on 25 fait réagir un halogénure de cyanuryle avec l'acide 4,4*-diaminostilbène-2,2*-disulfonique et pas plus de deux genres d'anilines substituées ou non sur le noyau benzénique, dans un ordre facultatifs 9 - Procédé selon la revendication 8^ caractérisé en 6? 00825 29 2000403 ce que l'halogénure de cyanuryle est mis à réagir avec un des produits constitués par l'acide. 4,4,-diaminostilbene -2,2'-disulfonique ou son sel, l'acide p-aminosalicyliqùe ou son sel et un composé d'aniline ayant la formule ♦ dans laquelle R" et R,M représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, le 10 groupe sulfonique, carboxylique ou hydroxyle, et lè produit résultant est mis à réagir avec les produits réagissant restants afin d'obtenir l'acide 4,4r-bis£2-(anilino substitué ou non substitué)-4-(ra-hydroxy-p-carboxyanilino)-1,35-triazin-6-yl]-diaminostilbène-2,2'-disulfonique ayant la formule : 15 hooc-^^-nh- HO 20 dans laquelle Rfï et R"? sont tels que définis ci-dessus, ou son sel. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les réactions sont réalisées dans un milieu alcalin 25 aqueux. 11 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les réactions sont réalisées dans, un milieu alcalin aqueux pour obtenir l'acide 4,4,-bis[2-(anilino substitué ou non substitué)-4-(m-hydroxy-p-carboxyanilino)-1,3,5-triazin- 30 6-yl]-diaminostilbène-2j2'-disulfonique sous forme de sel avec î^s létaux alcali?»1, , •* , 12 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé 30 2000403 6? 00825 en ce que l'halogénure de cyanuryle est mis à réagir avec un des produits constitués par l'acide 4,4s-diaminonostilbène-2,2'-disulfonique ou son sel, un acide aminobenzènesulfonique ayant la formule : S°3h ou son sel et uœ' hydroxyaniline ayant la formule «2N ^ ^ OH 10 pour obtenir l'acide 4,4'-bis(2-hydroxyanilino-4—sulfoanilino— 1,3,5-triazin-6-yl)-diaminostilbène—2^2*-disulfonique ayant la' formule : 15 so3n \c/ w y/ S03H - S03H -NH-C' C-NIWTA ici C SO-H ou son sel. OH 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en 20 ce que les réactions sont réalisées dans un milieu alcalin aqueux. 14 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé én ce que les réactions sont réalisées dans un milieu alcalin 25 aqueux pour obtenir l'acide 4,4*-bis(2-hydroxy-anilino-4— sulfoanilino-1,3,5-triazin-6-yl)-diaminoatilbène-2,2'-disulfonique sous forme de sel avec les métaux alcalins.