Brevet FR2011338A1 — publié le 19700227

.1 2011338 La présente invention concerne les 3-aroylpyrrolidines 1-substituées et leur procédé de préparation. Les 3-aroylpyrrolidines l-substituées selon la présente invention sont représentées par la formule générale suivante : c 10 Y -R n dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, arylalkyle inférieur, aryloxy, éthoxy, aroyle, cycloalkyle inférieur, carbétfcoxy et y/-alkoxyalkyle; R''" est un atome d'hydrogène, un groupe 15 alkoxy inférieur, trifluorométhyle, un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80, ou un groupe alkyle inférieur; Y est un groupe alkylène inférieur, n est un nombre entier positif de 0 à 3 inclus. L'invention concerne également les sels d'addition d'acide de ces composés. Les composés de formule I ci-dessus sont caractérisés en 20 général par une activité pharmacologique importante et sont efficaces comme agents hypocholestérolémiques et, comme tels, particulièrement utiles pour abaisser le taux de cholestérol du plasma, ainsi que l'ont démontré des expériences sur rats. Des rats mâles de souche Sprague-Dawley pesant entre 150 et 25 200 g ont été placés en cages individuelles sur sols grillagés et soumis 12 heures par jour à la lumière artificielle dans une pièce où la température était contrôlée entre 23 et 25°G. Les rats restaient dans ces conditions pendant 4 jours avant l'expérience pour les habituer à l'environnement. Il reçurent ensuite un régime de base semi-purifié contenant 0,3757° en poids 30 du composé à étudier. Le cinquième jour, les rats furent choisis au hasard et divisés en deux groupes. A la fin du vingt et unième jour, et après une nuit de jeûne, on anesthésiait les rats à l'éther et enfin on les saignait par l'aorte dorsale en recueillant le sang dans des tubes héparinisés (Proc. Animal Care Panel 11_, 305, 1961). On extrayait le plasma selon la 35 méthode de Dole et Meinertz (J. Biol. Chem. 235, 2995, 1960); on résolvait les lipides sur une colonne d'acide silicique (J. Am. Oil. Chem. Soc. 36, 294, 1959) et on analysait le cholestérol total (Am. J. Clin. Path. 27, 69 20788 2 2011338 583, 1957), d'après la méthode décrite dans (Clin. Chem. 1_, 249, 1961). Parmi les nouveaux composés selon la présente invention, le composé utilisé de préférence est celui de l'exemple n° 5, c'est-à-dire la l-(2-éthoxyéthyl)-3-(4-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. Lorsqu'on effectuait l'essai d'après la 5 méthode indiquée ci-dessus, le taux de cholestérol plasmatique chez les rats se révélait abaissé approximativement de 507». Cet abaissement de 507» du taux de cholestérol plasmatique est comparable à celui obtenu quand on utilise comme médicament témoin,dans le procédé décrit ci-dessus, 1'agent hypocholestérolémique connu, c'est-à-dire le 2-(p-chlorophénoxy)~2-méthyl-10 propionate d'éthyle. Dans la définition des symboles de la formule ci-dessus et partout où ils sont utilisés dans la description, les termes ont la signification suivante : Le terme "alkyle inférieur" désigne un radical en chaîne 15 droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone inclusivement, et de préférence pas plus de 6 atomes de carbone tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sœ.-butyle, tert.-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle et analogues. Un groupe "alkoxy inférieur" est un groupe de formule : -0-alkyle inférieur. 20 Le terme "cycloalkyle inférieur" utilisé dans cette descrip tion désigne les radicaux cycliques primaires contenant de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement tels que les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, cyclopentyle, méthylcyclohexyle, propylcyclohexyle, éthyl-cyclopentyle, propylcyclopentyle, diméthylcyclohexyle, cycloheptyle et 25 cyclooctyle. Le terne "alkylène inférieur" désigne un groupe de formule : -(CI^) - dans laquelle m est un nombre entier positif de 1 à 4 inclusivement. Le terme "aryl-alkyle inférieur" désigne les groupes phényle substitués par un groupe alkyle inférieur tel que ben^yle, phénéthyle, 30 méthylbenzyle, phénylpropyle et analogues. Le terme "aryle" désigne le radical phényle seul ou un radical phényle substitué par tout radical qui n'est pas réactif et n'interfère pas dans les conditions de réaction, tel que les radicaux alkoxy inférieurs, alkyle inférieurs, trifluorométhyle, halogéno et analogues. 35 Les radicaux aryle ont de préférence pas plus de 1 à 3 substituants tels que ceux indiqués ci-dessus et par ailleurs, ces substituants peuvent être en diverses positions sur le noyau aryle, et lorsque plusieurs substituants 69 20788 3 2011338 sont présents, ils peuvent être analogues ou différents et occuper l'un par rapport à l'autre diverses positions. Un radical "aroyle" est un radical de formule -C-aryle. Un radical "aryloxy" est un radical de formule -0-aryle. 5 L'invention concerne également les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques non toxiques^des composés définis ci-dessus. De tels sels peuvent être facilement préparés par les méthodes connues. Quand on doit utiliser les composés de l'invention comme intermédiaires pour préparer d'autres composés ou pour tout autre emploi non 10 pharmaceutique, la toxicité ou la non toxicité des sels n'entre pas en ligne de compte; quand les composés doivent être utilisés comme produits pharmaceutiques, ils doivent l'être sous la forme de sels d'acides non toxiques. Les sels toxiques et les sels non toxiques sont donc tous les deux du domaine de l'invention. Les acides que l'on peut utiliser pour 15 préparer les sels d'addition d'acides non toxiques sont ceux qui, combinés avec les bases libres, donnent des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses thérapeutiques des sels, de sorte que les propriétés physiologiques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas détruites par les effets secondaires attribuables aux 20 anions. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide minéral ou organique dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'éthanol ou 1'isopropnaol, en isolant le sel par concentration et refroidissement; ou bien, on fait réagir la base avec un excès de l'acide dans un solvant 25 non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, le sel étant ensuite séparé directement. Des exemples de sels organiques sont ceux des acides maléique, fumaique, benzoîque, ascorbique, pamoïque, succinique, méthanesulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, lactique, malique, citraconique, itaconique, hexamique, p-aminobenzoîque, 30 glutamique, stéarique et analogues. Des exemples de sels minéraux sont ceux des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phospho-rique et nitrique. Les nouveaux composés selon l'invention, représentés par la formule I sont préparés à partir des l-R-3-cyanopyrrolidines obtenues comme 35 décrit dans le brevet des E.U.A. n° 3.318.908. Ainsi, une l-R-3-cyanopyr-rolidine de formule II : r-n-ch2ch(cn)ch2ci^ II 69 20788 4. ZU î ! 3J.& dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryle et phényl-alkyle inférieur est. mis. à réagir dans un solvant organique inerte anhydre, de préférence l'éther,avec un halogénure d'arylmagnésium pour donner une l-R-3-aroylpyrrolidine de formule III : 5 R-N-CH2CH(aroyl)CH2ÇH2 III dans laquelle R est défini ci-dessus. D'une importance particulière est le composé de formule II dans laquelle R est un groupe phényl-alkyle inférieur tel que le groupe benzyle. La l-benzyl-3-aroylpyrrolidine de formule III préparée à partir 10 de la l-benzyl-3-cyanopyrrolidine et d'un halogénure d'arylmagnésium est mise à réagir avec un excès de bromure de cyanogène dans un solvant organique inerte anhydre, par exemple le chloroforme, pour donner une 1-cyano-3-aroylpyrrolidine que l'on n'isole généralement pas et que l'on hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique dilué pendant une période d'environ 12 heures 15 à 16 heures pour obtenir une l-carbamoyl-3-aroylpyrrolidine. On hydrolyse alors ce dernier composé avec de l'acide chlorhydrique concentré pendant de 48 heures à 72 heures environ pour obtenir une 3-aroylpyrrolidine. D'une autre façon, le produit brut résiduel restant après 1'évaporation du solvant chloroforme, à la suite de la réaction décrite ci-dessus avec 20 le bromure de cyanogène, peut être hydrolyse directement en 3-aroylpyrrolidine en utilisant de l'acide chlorhydrique concentré. Les 3-aroylpyrrolidines peuvent également être préparées par un autre procédé, de la façon suivante : (1) On fait réagir une u>-dialkylaminopropiophénone avec 25 de l'aziridine, le groupe aziridine déplaçant le groupe dialkylamino pour donner une cu~aziridinyIpropiophénone de formule IV : RSra\" ^r2 A-c - CH2CH2 - N I IV 30 ^^ CH2 (2) La ty-aziridinylpropiophénone de formule IV est traitée dans un solvant inerte anhydre au-dessous de 20°C avec du chlorocarbonate d'éthyle pour donner la N-carbéthoxy-N-(2-chloroéthyl)-amino_/-propio- 35 phénone de formule V : Rl\£=\ S /cooc2H5 4* \-C - CH„CH0 - N V VY \CH2CH2CI 69 20788 5 2011338 (3) La réaction d'un composé représenté par la formule V avec de l'hydrure de sodium dans une solution de diméthylformamide et de benzène anhydre a pour résultat l'élimination d'acide chlorhydrique avec formation simultanée du noyau pyrrolidine pour donner une l-carbéthoxy-3-5 aroylpyrrolidine de formule VI : 0 , . R1 a G / '\ VI 10 l COOC2H5 (4) On hydrolyse la l-carbéthoxy-3-aroylpyrrolidine de formule VI dans des conditions acides en 3-aroylpyrrolidine. Les 3-aroylpyrrolidines préparées par les procédés décrits 15 ci-dessus constituent les nouveaux composés de formule I qui sont spécialement utiles pour la préparation d'autres nouveaux composés représentés également par la formule I. Ainsi, l'atome d'hydrogène du groupe amino secondaire du noyau pyrrolidine présente toutes les propriétés réactives d'un groupe amino secondaire et subit facilement toutes réactions de dépla-20 cernent habituelle avec une variété de composés réactifs, par exemple les halogénures d'alkyle, les halogénures d'arylalkyle, les halogénures de carbamoyle N-mono et N,N-di-substitués, les halogénures d'arylsulfonyle et analogues. De façon générale, les 3-aroylpyrrolidines préparées comme 25 décrit ci-dessus réagissent avec des composés contenant des atomes d'halogène réactifs dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, contenant un sel de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium, destiné à se combiner avec l'acide. La réaction est effectuée de préférence à la température de reflux du solvant employé et, une fois la période de 30 réaction terminée, on extrait le produit dans un solvant organique, de préférence l'éther, par extraction acide-base du mélange réactionnel concentré. Après lavage et séchage, on évapore le solvant et le produit présent dans le résidu est purifié par les procédés habituels de laboratoire tels que par exemple : distillation,cristallisation, chromatographie et 35 analogues. Les types de réactions utilisés, les intermédiaires obtenus et la façon d'effectuer ces réactions, de même que les nouveaux composés obtenus, sont illustrés par les exemples spécifiques suivants. Il est bien 69 20788 6 2011338 entendu que les exemples sont donnés pour illustrer l'invention et ne peuvent en aucun cas la limiter. EXEMPLE 1 3-benzoyl-l-éthylpyrrolidine. 5 On prépare une solution éthérée de bromure de phénylmagné sium en utilisant 61 g (2,5 mole) de magnésium, 410 g (2,6 moles) de bromo-benzène et 650 ml d'éther anhydre. La solution éthérée, agitée, est traitée par 248 g (2,0 moles) de 3-cyano-l-éthylpyrrolidine dissous dans un égal volume d'éther anhydre et, à la suite de cette addition, on porte le mélange 10 au reflux pendant 6 heures. On décompose le mélange réactionnel par addition avec précaution d'une solution de 250 g de chlorure d'ammonium dans 750 ml d'eau. A la suite de 1'évaporation de l'éther, on chauffe la solution au bain-marie pour compléter l'hydrolyse de la cétimine. On extrait le produit . à l'éther, puis on lesépare des produits non basiques par extraction acide-base. 15 On distille l'huile résiduelle à 97-99°C sous 0,05 mm pour obtenir 180 g (44%) de 3-benzoyl-l-éthylpyrrolidine. En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1, on a préparé les composés suivants à partir des matières premières indiquées : La 3-benzoyl-l-cyclohexylpyrrolidine est préparée à partir 20 de la l-cyclohexyl-3-cyanopyrrolidine et du bromure de phénylmagnésium. La 3-benzoyl-l-cyclopentylpyrrolidine est préparée à partir de la l-cyclopentyl-3-cyanopyrrolidine et du bromure de phénylmagnésium. La l-cyclohexyl-3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine est préparée à partir de la l-cyclohexyl-3-cyanopyrrolidine et du bromure 25 de m-trifluorométhylphénylmagnésium. EXEMPLE 2 3-benzoyl-l-méthylpyrrolidine. A une solution éthérée*agitée,de bromure de phénylmagnésium préparée à partir de 37,5 g (1,55 mole) de magnésium, 251 g (1,60 mole) de 30 bromobenzène et 425 ml d'éther anhydre", on ajoute goutte à goutte une solution de 140 g (1,27 mole) de 3-cyano-l-méthylpyrrolidine dans 200 ml d'éther anhydre. Après reflux pendant 2 heures, on traite le mélange réactionnel refroidi avec une solution de 80 g de chlorure d'ammonium dans 260 ml d'eau.. On évapore l'éther, on chauffe la solution aqueuse 1 heure jusqu'à hydrolyse 35 complète de la cétimine et le produit cétonique est extrait à l'éther. Les produits non basiques sont séparés par une extraction acide-base. L'huile résiduelle après élimination du solvant éther est distillée sous vide pour donner 102 g (41%) de produit bouillant à 93-95°C sous 0,5 mm. 69 20788 1 V * • 2011338 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^NO ; y 7,40 Trouvé : N 7,57 EXEMPLE 3 Fumarate de 3-benzoyl-l-isopropylpyrrolldine. 5 A une solution agitée de 2 moles de bromure de phénylmagné sium dans 1 litre d'éther, on ajoute lentement 202 g (1,46 mole) de 3-cyano-1-isopropylpyrrolidine dans 200 ml d'éther anhydre. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange et porte au reflux pendant 3 heures puis on laisse au repos toute une nuit. A la suspension refroidie, on ajoute alors 10 lentement avec agitation, 250 g de chlorure d'ammonium dans 750 ml d'eau. Une fois l'éther évaporé, on chauffe le mélange pendant 1 heure au bain-marie pour assurer l'hydrolyse de la cétimine. On extrait l'acétone à l'éther et les extraits éthérés réunis sont extraits à l'acide chlorhydrique 6N. Les extraits acides sont rendus basiques par de la soude à 50% et la base 15 libre est reprise par l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau et séchés sur sulfate de magnésium. Après que le solvant ait été évaporé, on distille l'huile résiduelle à pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 98-lOO°C sous 0,003 mm. L'huile non visqueuse, jaune clair, pèse 120 g (rendement 38%). A une solution chaude de 3,7 g (0,032 mole) 20 d'acide fumarique dans 150 ml d'isopropanol, on ajoute 7,0 g (0,032 mole) de base libre. On recueille le fumarate et on sèche (8,5 g; point de fusion 122-125°C). Après recristallisation dans 1'isopropanol, le fumarate séché (5,0 g) fond à 125-127°C. Analyse élémentaire : 25 Calculé pour ClgH23N05 : C 64,85; H 6,95; N 4,20 Trouvé : C 65,16; H 6,96; N 4,05 EXEMPLE 4 l-méthyl-3-(m-méthoxybenzoyl)-pyrrolidine. A une solution de Grignard agitée préparée à partir de 30 14,6 g (0,60 mole) de magnésium, 112 g (0,60 mole) de m-bromoanisole dans 250 ml d'éther, on ajoute lentement à une vitesse qui maintient un reflux doux, une solution de 60s5 g (0,55 mole) de l-méthyl-3-cyanopyrrolidine dans 50 ml d'éther anhydre. L'agitation est poursuivie pendant I heure. .nie fois l'addition terminée ,■ mélange refroidi, on ajoute lentement une 35 solution de 32 g (0,60 mole) de chlorure d'ammonium dans 400 ml d'eau. On évapore la couche éthérée et la suspension aqueuse résultante est chauffée pendant 1 heure au bain-marie pour assurer l'hydrolyse de la cétimine. On extrait la cétone avec le benzène et les extraits réunis sont extraits avec 20788 8 2011338 de l'acide chlorhydrique 6N. Une fois que les extraits acides ont été rendus basiques par de la soude 6N, on reprend la base libre dans lé benzène. Les extraits benzéniques sont lavés à l'eau et séchés sur sulfate de magnésium. Après avoir évaporé le solvant, on distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 121-124°C sous 0,'.'7mm. L'huile non visqueuse, jaune clair, pèse 30,8 g (rendement 25%). Analyse é:-"'mentaire : Calculé pour : C 71,20; H 7,82; N 6,39 Trouvé : C 70,60; H 7,89; N 6,41 EXEMPLE 5 Oxalate de l-(2-éthoxyéthyl)-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. A une solution de Grignard agitée préparée à partir de 11,2 g (0,46 mole) de magnésium, 80,5 g (0,46 mole) de p-bromofluorobenzène dans 300 ml d'éther, on ajoute lentement à une vitesse qui permet de maintenir à reflux doux une solution de 44 g (0,26 mole) de l-(2-éthoxyéthyl)-3-cyanopyrrolidine dans 60 ml d'éther anhydre. On poursuit l'agitation 1 heure une fois l'addition terminée. Au mélange refroidi, on ajoute lentement une solution de 26,8 g (0,50 mole) de chlorure d'ammonium dans 300 ml d'eau. On évapore la couche éthérée et on chauffe la suspension aqueuse pendant 1 heure au bain-marie pour assurer l'hydrolyse de la cétimine. On extrait la cétone à l'éther puis les extraits réunis par l'acide chlorhydrique 6N. Quand les extraits acides ont été rendus basiques par addition de soude 6N, la base libre qui se sépare est reprise par l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. Une fois le solvant évaporé, on distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 130-133°C sous 0,07 mm. L'huile non visqueuse, jaune clair pèse 12,9 g (rendement 19%). On ajoute la base libre (12,0 g ; 0,044 mole) à une solution de 5,6 g (0,044 mole) d'acide oxalique dihydraté dans 1'isopropanol chaud. On chauffe le mélange plusieurs minutes, on filtre et refroidit. Le produit cristallisé qui se sépare fond à 141-142°C et pèse 12,2 g. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de l-benzyl-3-benzoylpyrrolidine hydraté. A une solution agitée de 544 g (3,0 mole) de bromure de phénylmagnésium dans 1,5 litre d'éther anhydre, on ajoute 279 g (1,5 mole) de l-benzyl-3-cyanopyrrolidine dans 400 ml d'éther anhydre à une vitesse qui maintient un reflux doux. On agite le mélange pendant 2 heures à la 69 20788 9 2011338 température ambiante après l'addition terminée, on refroidit et on traite avec 151 g (3,0 mole) de chlorure d'ammonium dans 900 ml d'eau. Après avoir évaporé l'éther, on chauffe la suspension aqueuse au bain-marie pendant plusieurs heures pour assurer l'hydrolyse de la cétimine. On extrait alors 5 le mélange à l'éther et on lave les extraits réunis à l'eau puis sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. L'huile.jaune clair bouillant à 172-175°C sous 0,08 mm pèse 210 g (rendement 53%). On traite une partie de- la base libre (6 g) par de l'acide chlorhydrique 3N et le chlorhydrate blanc 10 cristallisé qui se forme est recristallisé dans l'eau. Le sel pèse 2,6 g et fond à 116-118°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^gl^lK^Cl : C 67,59; H 6,93; N 4,38 Trouvé : C 67,85; H 6,94; N 4,42 EXEMPLE 7 15 Chlorhydrate de l-benzyl-3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. A une solution de Grignard agitée, préparée à partir de 32,4 g (1,3 mole) de magnésium, 300 g (1,3 mole) de m-bromo-trifluorométhyl-benzène dans 450 ml d'éther, on ajoute 186 g (1,0 mole) de l-benzyl-3-cyano-pyrrolidine dans 200 ml d'éther anhydre qui maintient un reflux doux. On 20 agite le mélange au reflux pendant 1 heure, on refroidit et on traite avec une solution de 70 g (1,3 mole) de chlorure d'ammonium dans 600 ml d'eau. Une fois que l'éther a été évaporé, on chauffe le mélange pendant 1 heure au bain-marie pour assurer l'hydrolyse de la cétimine. On extrait le mélange à l'éther et les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de 25 magnésium et le solvant évaporé. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 165-167°C sous 0,7 mm. L'huile jaune clair pèse 123 g (rendement 37%). On redistille lentement une portion (23 g) de produit et on recueille la fraction bouillant à 148-150°C sous 0,4 mm. L'huile pèse 16 g. On dissout une partie de l'huile 30 (10 g) dans l'éther et on traite par l'acide chlorhydrique en solution éthérée. Le chlorhydrate blanc qui se forme fond à 158-160°.C et pèse 9,8 g, après avoir été recristallisé dans la méthyléthylcétone. Analyse élémentaire : Calculé pour C19H19NOClF3 : C 61,70; H 5,18; N 3,79 35 Trouvé : C 61,75; H 5,15; N 3,99 69 20788 io 2011338 EXEMPLE 8 Chlorhydrate de l-benzyl-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. A une solution de Grignard agitée, préparée à partir de 42,5 g (1,76 mole) de magnésium, 3G8 g (1,76 mole) de fluorobromobenzène dans 700 ml d'éther, on ajoute 164.g (0,88 mole) de l-benzyl-3-cyanopyrrolidine dans 5 100 ml d'éther anhydre, à une vitesse qui maintient un reflux doux. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, on refroidit et on traite par une .solution de 94 g (1,8 mole) de chlorure d'ammonium dans 500 ml d'eau. On agite la suspension résultante et on chauffe au bain-marie pendant 16 heures, on refroidit et on traite par 500 g de soude 50%. On ajoute du 10 toluène dans le flacon et on chauffe le mélange pendant 1 heure au bain-marie pour assurer l'hydrolyse de la cétimine. On filtre la suspension et on lave le gâteau au toluène. La couche organique se sépare ét est.lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle sous preœLon réduite. La fraction bouillant à 169-170°C 15 sous 0,05 imn pèse 103 g (rendement 41%). On dissout une portion de la base libre (7,6 g) dans l'éther isopropylique et on traite par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée. Le sel pèse 5,3 g et fond à 163-165°C après avoir été recristallisé dans le mélange isopropanol-éther isopropylique. Analyse élémentaire : 20 Calculé pour C^gH^gClENO : C 67,60; H 5,99; N 4,38 Trouvé : C 67,82; H 5,95; N 4,54 EXEMPLE 9 3-benzoyl-l-carbamoylpyrrolidine. A une solution agitée de 68,8 g (0,65 mole) de bromure de 25 cyanogène dans 1 litre de chloroforme, on ajoute 148 g (0,56 mole) de 1-benzyl-3-benzoylpyrrolidine dans 200 ml de chloroforme pendant une période de 5 heures. Une fois l'addition terminée, on porte la solution au reflux pendant 1 heure et on évapore le solvant sous pression .réduite. On traite l'huile résiduelle avec 1600 ml d'HCl 4N et on porte au reflux pendant 16 30 heures On refroidit le mélange et on extrait à l'éther. On traite la couche aqueuse par de la soude puis on l'extrait au chloroforme. On évapore le chloroforme et l'huile résiduelle est cristallisée par refroidissement et recristallisée dans l'acétate d'éthyle en utilisant du charbon actif. Le produit pèse 57 g (58% de rendement). Il fond à 127,5-128,5°C après 35 avoir été recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Analyse élémentaire : Calculé pour ci2H14N2°2 : c 66,03; H 6,46; N 12,83 Trouvé : C 65,83; S 6,48; N 12,71 69 20788 ii 2011338 EXEMPLE 10 l-carbamoyl-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. A une solution agitée de 44,6 g (0,43 mole) de bromure de. cyanogène dans 400 ml de chloroforme, on ajoute 95 g (0,33 mole) de 1-benzyl-5 3_(p_fluorobenzoyl)-pyrrolidine dans 100 ml de chloroforme pendant une période de 5 heures. Une fois l'addition terminée, on porte au reflux la solution pendant 1 heure et demie et on évapore le solvant sous pression réduite. On traite l'huile résiduelle avec 1600 ml d'HCl 4N et on porte au reflux pendant 16 heures. On refroidit le mélange et extrait à l'éther. La 10 couche aqueuse est rendue basique par de la soude puis extraite au chloroforme. On évapore le chloroforme et on cristallise l'huile résiduelle par refroidissement. Le produit cristallisé pèse 32 g (rendement 41%), après avoir été trituré avec l'acétate d'éthyle et séché. On recristàllise le produit dans le mélange acétate d'éthyle-éthanol et le produit cristallisé 15 blanc fond à 136,5-137,5°C. Analyse élémentaire : Calculé pour cx2^13F^2^2 ' C 61»0l; H 5,54; N 11,86 Trouvé : C 61,09; H 5,41; N 11,61 EXEMPLE 11 20 Oxalate de 3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. A une solution agitée de 44,6 g (0,043 mole) de bromure de cyanogène dans 400 ml de chloroforme, on ajoute pendant une période 4 heures 102 g (0,31 mole) de l-benzyl-3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, 25 puis on évapore le solvant sous pression réduite. Une solution acide de l'huile résiduelle dans 1200 ml d'acide chlorhydrique 3N est portée au reflux pendant 24 heures. La solution acide refroidie est décantée pour la débarrasser du résidu visqueux noirâtre et rendue basique avec la soude 25%, puis la solution basique est extraite au benzène. Les extraits réunis 30 sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. On traite une solution de l'huile résiduelle (24 g, 0,1 mole) dans l'éther isopropylique par une solution de 12,6 g (0,10 mole) d'acide oxalique dihy-draté dans le méthanol. Le sel brut qui se forme est recristallisé dans 1'isopropanol et donne 7,0 g (rendement 7%) de produit fondant à 86-87°C. 35 Analyse élémentaire : Calculé pour C14H14F3N05 : C 50,45; H 4,23; N 4,20 Trouvé : C 50,33; H 4,29; N 4,47 69 20788 iï 2011338 EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 3-benzoylpyrrolidine hydraté. On porte au reflux pendant 3 jours une solution de 18 g de 3-henzoyl-l-carbamoylpyrrolidine dans 120 ml d'HCl concentré, on refroidit 5 et rend la solution basique par de la soude à 50%. L'huile qui se sépare est extraite au benzène et les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. L'huile résiduelle pèse 8,1 g (rendement 53%). On dissout une portion de la base libre (5,0 g) dans 11isopropanol et on traite par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. 10 Le sel qui se forme est recristallisé dans le mélange isopropanol-éther. Le produit pèse 2,5 g et fond à 59-61°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^N02Cl : C 57,51; H 7,02; N 6,10 Trouvé : C 57,73; H 6,80; N 6,22 15 EXEMPLE 13 Oxalate de 3-(p-f luorobenzoyD-pyrrolidine. On porte au reflux pendant 3 jours un mélange de 50 g de l-carbamoyl-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine dans 400 ml d'HCl concentré; on refroidit et rend la solution basique par de la soude à 50%. L'huile 20 qui se sépare est extraite au benzène et les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. L'huile résiduelle pèse 19,0 g (rendement 46%). On dissout une portion (1,9 g, 0,01 mole) de la base libre dans 1'isopropanol et on traite par 1,3 g (0,01 mole) d'acide oxalique dihydraté puis on chauffe plusieurs minutes. 25 Le sel cristallisé qui se sépare par refroidissement est recristallisé de nouveau dans le même solvant. Le sel pèse 1,8 g et fond à 116-119°C (chauffage rapide). Quand on chauffe le sel lentement, il se ramollit à 115-117°C et fond à 120-124°C. Analyse élémentaire : 30 Calculé pour C13H14FN05 : C 55,12; H 4,98; N 4,95 Trouvé : C 55,40; H 5,01; N 4,99 EXEMPLE 14 Oxalate de 1-/ 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyl7-3-(p-fluorobenzoyD-pyrrolidine. Un mélange agité de 4,8 g (0,025 mole) de 3-(p-fluoro-benzoyl)-pyrrolidine, 7,8 g (0,027 mole) de bromure de 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)~propyle, 14 g de carbonate de potassium et 100 ml de 69 20788 13 2011338 l-butanol, est chauffé à 75-80°C pendant 16 heures, refroidi, filtré et le solvant évaporé. On reprend l'huile résiduelle dans le benzène et on lave à l'éther. Après avoir séché la solution sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant. On dissout l'huile résiduelle dans 1'isopropanol et on traite 5 par 3,2 g (0,025 mole) d'acide oxalique dihydraté, on chauffe pendant plusieurs minutes et on filtre la solution résultante. Le sel qui cristallise par refroidissement pèse 7,1 g (rendement 61%) et fond à 100-103°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^FNOg : C 61,34; H 5,77; N 2,86 10 Trouvé : G 61,86; H 5,79; N 2,86 EXEMPLE 15 Oxalate de 1-/ 2-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-éthyl/-3-benzoylpyrrolidine. On chauffe à 75-78°C pendant 16 heures un mélange agité de • 3,5 g (0,02 mole) de 3-benzoylpyrrolidine, 5,5 g (0,02 mole) de bromure de . 15 2-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-éthyle, 12 g de carbonate de potassium et 75 ml de l-butanol; on refroidit, filtre et évapore le solvant. On dissout l'huile résiduelle dans le benzène et chromatographie sur 200 g de silicate de magnésium passant au tamis 0,50 à 0,250 mm, en éluant avec un mélange benzène-acétone. Le produit pèse 4,1 g (rendement 56%). On.dissout la base 20 libre dans 1'isopropanol et traite par 2,5 g (0,02 mole) d'acide oxalique dihydraté. Le sel cristallisé qui se forme est recristallisé deux fois dans 1'isopropanol. Le produit pèse 3,4 g, se ramollit à 127°C et fond à 129-132°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^NOg : C 63,01; H 5,95; N 3,06 25 Trouvé : C 63,01; H 6,06; N 3,14 EXEMPLE 16 Oxalate de 1-/ 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)propyl/-3-benzoylpyrrolidine. On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 3,5 g (0,02 mole) de 3-benzoylpyrrolidine, 5,7 g (0,02 mole) de bromure de 3-(p-30 acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyle, 12 g de carbonate de potassium et 75 ml de toluène; on refroidit et traite avec 100 ml d'eau. On sépare la couche organique, lave à l'eau froide et évapore le solvant. L'huile résiduelle est dissoute dans le benzène et chromatographiée sur 150 g de silicate de magnésium, en éluant avec un mélange benzène-acétone. Le produit pèse 2,0 g 35 (rendement 26%). La base libre est traitée avec une solution de 0,7 g (0,06 mole) d'acide oxalique dans 1'isopropanol. On sépare le sel qui pèse 2,2 g et fend à 114-119°C. 69 20788 14 2011338 Analyse élémentaire : Calculé pour ^*25^29^8 " ® 6,20; N 2,97 Trouvé : C 63,47; H 6,13; N 3,05 EXEMPLE 17 5 1 -]_ 3-(p-fluorobenzoyl)-propyl /-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrol idine. On chauffe à 80°C pendant 32 heures un mélange agité de 3,8 g (0,020 mole) de 3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine, 5,8 g (0,024 mole) de 2-(3-chloropropyl)-2-(p-fluorophényl)-!,3-dioxolanne, 14,0 g de carbonate de potassium et 75 ml de l-butanol; puis on porte au reflux p-.16 heure 10 On filtre la suspension refroidie et on évapore le solvant sous pression réduite. On agite l'huile résiduelle dans un mélange de 100 ml d'HCl 3N et 100 ml d'éthanol pendant 1 heure. Quand le mélange a été rendu basique par de la soude 50%, on sépare l'huile et l'extrait au benzène puis évapore le benzène. L'huile résiduelle (6,1 g) est chromatographiée sur 200 g de 15 silicate de magnésium passant au tamis 0,150-0,250 mm, en éluant avec un mélange benzène-acétone. Le produit (cire brune) pèse 1,5 g (rendement 21%). Une partie du produit est distillée moléculairement pour obtenir un échantillon pur. Analyse élémentaire : 20 Calculé pour : C 70,57; H 5,92; N 3,92 Trouvé : C 70,81; H 6,10; N 3,98 EXEMPLE 18 È -az ir idinylprop iophénone. On traite une solution de 35,4 g (0,20 mole) de /?-dimêthyl-25 aminopropiophénone dans 200 ml de diméthylformamide avec 50 g (1,16 mole) d'aziridine et on laisse le mélange réactionnel au repos pendant 48 heures à la température ambiante en faisant passer un lent courant d'azote à traver le mélange. On verse la solution dans de l'eau et on extrait la solution aqueuse par du benzène. Les extraits benzéniques réunis sont lavés à l'eau 30 et séchés sur sulfate de magnésium. Une partie aliquote de la solution benzénique est concentrée et le résidu distillé moléculairement à 100°C sous 0,1 mm. Le spectre de résonance magnétique nucléaire concorde bien avec la structure opposée. EXEMPLE 19 35 l-carbéthoxy-3-benzoylpyrrolidine. (Méthode A) Une solution contenant approximativement 0,20 mole de $ -aziridinylpropiophénone dans 200 ml de benzène anhydre est traitée goutte à goutte à 20°C avec 18 g (0,17 mole) de chlorocarbonate d'éthyle pour donner 69 20788 15 2011338 un rendement presque quantitatif de P -J_ N-carbéthoxy-N-(2-chloroéthylamino2/-propiophénone. L'évolution de la réaction précédente fut suivie par chroma-tographie en couche mince. On traite la solution benzénique de fi ~J_ N-carbéthoxy-N-5 (2-chloroéthylamino)_/-propiophénone par 4,8 g (0,20 mole) d'hydrure de sodium. Aucune réaction ne se produit quand la solution benzénique est au reflux. On ajoute de la diméthylformamide à la solution benzénique, ce qui a pour résultat un dégagement important d'hydrogène. Après avoir porté la solution au reflux pendant un court moment, on la refroidit, la verse dans 10 l'eau, sépare la couche benzénique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre jusqu'à obtenir une huile. On chromatographie l'huile sur 800 g de silicate de magnésium passant au tamis de 0,150 à 0,250 mm et on élue le produit de la colonne en utilisant une solution benzène-acétone. Le spectre infrarouge et le spectre magnétique nucléaire du produit sont identiques à 15 ceux de la l-carbéthoxy-3-benzoylpyrrolidine préparée par la méthode B décrite dans l'exemple 20. EXEMPLE 20 l-carbéthoxy-3-benzoylpyrrolidine (Méthode B). A un mélange agité, et refroidi (0°C) de 1,5 g (0,008 mole) 20 de 3 benzoylpyrrolidine, 2,2 g (0,016 mole) de carbonate de potassium et 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,88 g (0,008 mole) de chlorocarbonate d'éthyle. On ajoute approximativement 10 g de glace au mélange réactionnel que l'on agite jusqu'à ce que la température du mélange atteigne la température ambiante. Le système à deux phases est séparé et la couche 25 organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, séché sur sulfate de magnésium et la solution organique séchée est concentrée en une huile. On purifie l'huile par chromatographie en utilisant du silicate de magnésium, et élue le produit pur de la colonne en utilisant un mélcnge benzène-acétone. Le produit pur pèse 1,0 .g (507c). Ce produit est distillé moléculairement. 30 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^NO^ : C 68,00; H 6,93; N 5,67 Trouvé : C 67,93; H 6,99; N 5,84 EXEMPLE 21 Chlorhydrate de 3-benzoylpyrrolidine hydraté. 35 On mélange 10 g (0,04 mole) de 3 -benzoyl-l-carbéthoxypyrro- 1idine avec 25 ml- d'éthanol absolu et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte la solution au reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel 69 20788 16 2011338 refroidi est extrait à l'éther et la solution acide aqueuse est concentrée en une huile. L'huile est dissoute dans de l'acétone chaud et à partir de la solution acéton.ique refroidie, on obtient 5,0 g (63%) de chlorhydrate. Ce sel fond à 59-61°C. Le point de fusion d'un mélange avec le composé 5 préparé dans l'exemple 12 ne présente pas de diminution par rapport au point de fusion du composé initial. La présente invention concerne également de nouvelles compositions contenant les composés de formule I selon l'invention comme ingrédients actifs. A cet effet, on incorpore l'ingrédient actif dans un véhi-10 cule convenable, et en particulier un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques convenables utilisés pour la formulation des compositions selon l'invention comprennent : l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le maltose et analogues. Les compositions selon l'invention peuvent également être des compositions liquides 15 et des véhicules pharmaceutiques liquides convenables comprennent : l'alcool éthylique, l'eau, une solution saline isotonique, le propylèneglycol, la glycérine, un sirop de glucose et analogues. La forme physique des compositions nouvelles dépend en partie des caractéristiques physiques de l'ingrédient actif. Quand l'ingrédient actif est un solide3 la composition est de 20 préférence formulée sous forme de capsules ou comprimés. Quand l'ingrédient actif est liquide, la composition est de préférence formulée sous forme d'une capsule de gélatine molle. La composition utilisée de préférence est un comprimé contenant l'ingrédient actif sous la forme d'un sel d'addition d'acide non toxique. 25 On donne ci-dessous des exemples des compositions formulées selon la présente invention : 1. Capsules On prépare des capsules de 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif par capsules. Avec des quantités supérieures d'ingrédient actif, on 30 peut réduire la quantité de lactose. Mélange typique pour encapsulation Par capsule, mg Ingrédient actif sous forme de sel 5,0 Lactose 296,7 Amidon 129,0 35 Stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 mg 69 20788 17 2011338 D'autres capsules contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif et sont formulées de la façon suivante : Ingrédients 100 mg par 250 mg par 500 mg par capsule capsule capsule Ingrédient actif 100,0 250,0 500,0 sous forme de sel Lactose 231,5 126,5 31,1 Amidon 99,2 54,2 13,4 Stéarate de magnésium 4,3 4,3 5,5 10 Total 435,0 mg 435,0 mg 550,0 mg DaiiS chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on encapsule le mélange. 2. Comprimés 15 Une formulation typique pour un comprimé contenant 5,0 mg d'ingrédient actif par tablette est la suivante. La formulation peut être utilisée avec d'autres doses d'ingrédient actif en ajustant le poids de phosphate dicalcique. _ . ^ r r ^ Par comprimé , mg 1. Ingrédient actif sous forme de sel 5,0 20 2. Amidon de maîs 13,6 3. Amidon de maïs (pâte) 3,4 4. Lactose 79,2 5. Phosphate dicalcique 68,0 6. Stéarate de calcium 0,9 25 Total 170,1 mg On mélange uniformément 1, 2, 4 et 5. On prépare 3 sous forme d'une pâte à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on passe la masse humide au travers d'un tamis d'ouverture de mailles 2,38 mm. La granulation humide est séchée et tamisée au tamis d'ouverture de mailles 30 1,66 mm. Les granulés séchés sont mélangés au stéarate de calcium et pressés en comprimés. Iftu autre formulation de comprimés contient de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif et est la suivante : A. Comprimé de 50 mg Ingrédients Par comprimé , mg 35 Ingrédient actif sous forme de sel 50,0 Lactose 90,0 69 20788 18 2011338 Amidon de millet Amidon de maïs Stéarate de calcium Total 5 On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, l'amidon de millet et l'amidon de maïs. Ce mélange est granulé en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. Les granulés humides sont passés au tamis d'ouverture de mailles 2,38 mm et séchés à 60-70°C pendant une nuit. 10 Les granulés séchés sont passés au travers d'un tamis d'ouverture de mailles 2 mm et mélangés avec la quantité convenable de stéarate de calcium; puis ce mélange est converti en comprimés dans une presse convenable. B. Comprimé de 100 mg Ingrédients Par comprimé, mg 15 Ingrédient actif sous forme de sel 100,0 Lactose 190,0 Phosphate dicalcique 172,2 Amidon 54,0 Amidon de millet 21,6 20 Stéarate de calcium 2,2 Total 540,0 mg On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, le phosphate dicalcique, l'amidon et l'amidon de millet. Ce mélange est granulé 25 avec de l'eau et la masse humide est passée au tamis d'ouverture de mailles 2,38 mm. Les granulés humides sont séchés à 60-70°C toute uné nuit. Les granulés séchés sont passés au travers d'un tamis d'ouverture de mailles 2 mm. Ces granulés séchés sont mélangés avec le poids convenable de stéarate de calcium et les granulés sont convertis en comprimés dans une presse con-30 venable. 20,0 38,0 2,0 200,0 mg 69 20788 19 2011338 REVENDICATIONS 1. 3-aroylpyrrolidines 1-substituées, représentées par la formule ; R1 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkylé inférieur, aryl-alkyle inférieur, aryloxy, aroyle, cycloalkyle inférieur, éthoxy, carbéthoxy et W -alkoxyalkyle, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur, trifluorométhyle, halogéno ayant un poids atomique inférieur à 80 et alkyle inférieur, Y est un alkylène inférieur, n est 15 un nombre entier positif de 0 à 3; et leurs sels d'addition d'acides. 2. Un composé selon la revendication 1 qui est la 3-benzoyl-1-éthylpyrrolidine. 3. Un composé selon la revendication 1 qui est la 3-benzoyl-1-méthylpyrrolidine. 20 4. Un composé selon la revendication 1 qui est la 3-benzoyl- 1-isopropylpyrrolidine. 5. Un composé selon la revendication 1 qui est la l-méthyl-3-(m-méthoxybenz oyl)-pyrroiidine. 6. Un composé selon la revendication 1 qui est la l-(2-éthoxy-25 éthyî-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. 7. Un composé selon la revendication 1 qui est la 1-benzoyl-3-benzoylpyrrolidine. 8. Un composé selon la revendication 1 qui est la 1-benzyl-3-(m-trifluorométhylbenz oyl)-pyrrolidine. 30 9. Un composé selon la revendication 1 qui est la l-benzyl-3- (p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. 10. Un composé selon la revendication 1 qui est la 1 -j_ 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyl_/-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. 11. Un composé selon la revendication 1 qui est la 1 -j_ 2-(p-35 acétyl-o-méthoxyphénoxy)-éthyl_/-3-benzoylpyrrolidine. 69 20788 20 2011338 12. Un composé selon la revendication 1 qui est la 3—(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyl/-3-benzoylpyrrolidine. 13. Un composé selon la revendication 1 qui est la !-_/ 3-(p-fluorobenzoyl)-propyl/-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. j 14. Un composé selon la revendication 1 qui est la 1-carbéthoxy- 3-benzoylpyrrolidine. 15. Un composé selon la revendication 1 qui est la 3-benzoyl-pyrrolidine. 16. Un composé selon la revendication 1 qui est la 3-(p-fluoro-10 benzoyl)-pyrrolidine. 17. Un composé selon la revendication 1 qui est la 3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. 18. Un procédé de préparation des 3-aroylpyrrolidines 1-substituées de formule : 15 20 C 0 . ^ R1 II C — \ // Y - R n dans, laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryl-alkyle inférieur, aryloxy, aroyle, cycloalk^e inférieur, éthoxy, carbéthoxy et (jj-alkoxyalkyle, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe 25 alkoxy inférieur, trifluorométhyle, halogéno ayant un poids atomique inférieur à 80 et alkyle inférieur, Y est un alkylène inférieur, n est un nombre entier positif de 0 à 3, procédé qui comporte les étapes suivantes : a) On fait réagir une l-R-3-cyanopyrrolidine dans laquelle 30 R est un groupe alkyle inférieur, u)-alkoxyalkyle et aryl-alkyle inférieur avec un halogénure d'arylmagnésium, pour obtenir une l-R-3-aroylpyrrolidine. b) On fait réagir la l-R-3-aroylpyrrolidine obtenue dans l'étape a) et dans laquelle R est un groupe aryl-alkyle inférieur tel que le benzyle, avec du bromure de cyanogène pour obtenir une l-cyano-3- 35 aroylpyrrolidine. c) On hydrolyse la l-cyano-3-aroylpyrrolidine obtenue à 1'étape'b) en milieu acide, pour obtenir une 3-aroylpyrrolidine. 69 20788 21 2011338 d) On fait réagir les 3-aroylpyrrolidines de l'étape c) avec dès composés à atome d'halogène mobile 19. Une composition pharmaceutique, utilisable pour ses effets d'abaissement du taux de cholestérol, contenant l'un au moins des composés 5 selon les revendications 1 à 17 comme ingrédient actif, associé à un véhicule pharmaceutique. 20. Une forme d'administration orale de la composition selon la revendication 19, notamment des capsules, contenant de 5 à 500 mg d'ingrédient actif sous forme d'un sel d'addition d'acide non toxique.