Brevet FR2010744A1 — publié le 19700220

i 20Ï0744 La présente invention a trait à des dérivés de benzodiazépine, en particulier à des 5-(2-pyrimidinyl)-l,4-benzodiazépines, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation et à de nouveaux intermédiaires dudit procédé. 5 La présente invention fournit une "benzodiazépine de la formule générale 0 S 1 I dans laquelle B représente un groupe -C-, -CH^-, ou -C-; R& et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome 10/ d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, amino, alcoylamino inférieur, di-alcoylamino inférieur, trifluorométhyle, alcoyle inférieur mercapto ou alcoxy inférieur ;"Re représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur-alcoyle inférieur, 15 halogéno-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, monoalcoyl-amino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoyle. inférieur, hydroxy—alcoyle inférieur ou-CCH^^ COR"'', n étant un nombre entier de 0 à 5 et R"*" est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou 3 , 2 -k VR . dans lequel R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogene ou 20 un groupe alcoyle inférieur,ou jcis ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils forment un anneau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur-carbonyle, hydroxy, alcoxy inférieur ou alcoxy inférieur-alcoyle 25 inférieur, et des sels d'addition d'acide correspondants. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici comprend des groupes hydrocarburessaturésà chaîne droite_ou ramifiée contenant BAD ORIGINAL 69 19321 2 2010744 1 à 7 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Le terme "cyclo-alcoyle inférieur" désigne des groupes hydrocarbures ayant 3 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes cyclopropyle, cyclo-5 butyle et cyclopentyle. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne des groupes tels que les groupes acétyle, propionyle et 'hexanoyle. Le terme "alcoxy inférieur" désigne des groupes tels que les groupes éthoxy-, méthoxy et propoxy. Le terme "halogène" désigne les quatre atomes d'halogène, c'est-à-dire le fluor, l'iode, le chlore et le 10 brome, sauf autre indication. Un mode d'exécution.préféré de la présente invention a trait à des composés de la formule I ci-dessus dans laquelle B est un groupe ^C = 0, c'est-à-dire à des composés de la formule générale ci-dessus, et à des sels d'addition d'acide correspondant. Les composés de la formule II particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R& est un atome d'halogène, de préférence du 20 chlore; est un atome d'hydrogène et Rc et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence le groupe méthyle. Comme exemples de composés particulièrement préférés on peut citer: la 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl) -2H-l,4-benzodiazépin-25 2-one, la 7-chloro-l,3-dihydro-l,3-diméthyl-5-(2-pyrimidinyl)- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one, et la 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-ben-zodiazépin-2-one. « 30 Un autre aspect de la présente invention a trait à des composés 69 19321 3 2010744 de la formule I dans laquelle B est le groupe -CB^-, c'est-à-dire à des composés de £ formule générale 5 ci^dessus, et à des sels d'addition d'acide correspondants. Les composés particulièrement préférés de la formule III sont ceux dans lesquels R& est un atome d'hydrogène, d'halogène (de préférence de chlore), un groupe amino ou nitro; est un atome d'hydro-10 gène; Rq est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence le groupe méthyle) et R^ est un atome d'hydrogène. Comme exemples de composés particulièrement préférés, on peut citer: la 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine, la 2,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-15 benzodiazépine, la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine, la 2,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine, et la 7-amino-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzo-20 diazépine. En outre, l'invention fournit un proèédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule I ci-dessus caractérisé en ce que a) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle B représente un groupe carbonyle, on cyclise un composé de 25 la formule BAD 69 19321 4 2010744 dans laquelle R , R, , R et R ont la même signification que a, D c d ci-dessus et X est un groupe séparable, en présence d'ammoniac; 5 b) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle B représente un groupe méthylène, et R et R, représentent chacun un c u atome d'hydrogène, on fait réagir un composé de la formule dans laquelle R et R, ont la même signification que ci-dessus, a d 10 avec de 11éthylène-diamine; c) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle B représente un groupe carbonyle et Rc et R^ représente chacun un groupe alcoyle ou alcoyle substitué, on fixe un groupe alcoyle ou un groupe alcoyle.substitué en position 1 et en position 3 d'un composé 15 correspondant dans lequel Rc et R^ représentent tous-deux de l'hydrogène. . d) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle Rc Pas un atome d'hydrogène, on substitue de manière appropriée BAP ORiGiNAi 69 19321 5 2010744 en position 1 un composé de la formule I dans laquelle Rc représente de l'hydrogène; e) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle B représente un groupe thicœf on traite un composé de la formule I dans 5 laquelle B représente un groupe carbonyle avec un agent de sulfu- . ration;,: f) pour la préparation de composés amino-substitués de la formule I, on réduit un composé nitro-substitué correspondanty g) pour la préparation.de composés de la formule I dans laquelle 10 R„ et/ou R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, on soumet â D un composé correspondant dans lequel R et/ou R, représente un grou- SL D pe amino à une réaction de Sandmeyer; no-substitué de la formule I, on alcoyle un composé amino-substitué 15 correspondant de la formule I, par exemple avec un hatogénure d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle; i) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle B représente un groupe carbonyle, R et R, ont l'une des significa- E D tions données précédemment, sauf la signification amino ou alcoyle 20 inférieur-mercapto, R- a l'une des significations données précédemment, sauf hydroxy-alcoyle inférieur et R, a l'une des significa- •* CL tions données précédemment, sauf hydroxy, on oxyde un composé de la formule h) pour la préparation d'un composé alcoylamino- ou dialcoylami- R c «b R a. Jt d dans laquelle B représente un groupe carbonyle ou méthylène r 25 A représente im groupe —ou NH\^k condition °r M que lorsque B représente un groupe carbonyle, A représente un groupe 69 19321 dans i), | j) on introduit un groupe —G = HH en position 5 d'une 1,4-benzodiazépine substituée de manière appropriée et on en forme 5 ensuite "un anneau.pyrimidinylique ; ou k) pour la préparation d'un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule I, on fait réagir un produit à fonction Jaasique libre avec un acide. . Ainsi, dans un aspect du procédé de la présente invention, les 10 composés de la formule II sont obtenus par cyclisation d'un composé de la formule IY en présence d'ammoniac. Comme groupe séparàble approprié on peut citer par exemple, un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome, ou un groupe alcoyle, aryle ou alcaroyle sulfonyloxy, par exemple le groupe 15 mésyloxy ou toxyloxy, ou un groupe ammonium quaternaire, par exemple le groupe triméthylammonium. la cyclisation de composes de la formule IY en présence d'ammoniac est effectuée de manière appropriée à une température entre environ -35 et 100°, de préférence entre environ -35 et 35°. On peut 20 effectuer la réaction en présence d'un solvant inerte, tel qu'un al-canol inférieur, par exemple le méthanol ou. 1'éthanol; un éther, par exemple l'éther éthylique, le t etrahydrofurane ou 1'éther-diméthyli-qùe" de"l'éthylèneglycol; ou un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène. 25 Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, on prépare un composé de la formule III en faisant réagir l'éthylène-diamine avec un composé de la formule Y ci-dessus. les composés des formules II et III dans lesquels Rc n'est pan un atome d'hydrogène peuvent aussi être préparés à partir de composée 30 dans lesquels Rc est un atome d'hydrogène par des méthodes connues des spécialistes. Par exemple, la position I. peut être alcoylée par des procédés bien connus des spécialistes. Ainsi, par exemple, un composé de la formule II du III dans laquelle R est un atome d1 hydrogène peut être traité avec de l'hydrure de sodium de manière à 35 former le sel sodé en position 1 qui est ensuite traité avec ur. halogénère d'alcoyle inférieur, par exemple 1'iodure de méthyle, original 69 19321 7 2010744 de manière à former' le composé 1-méthylé. On peut employer une méthode équivalente pour l'introduction de tout autre groupe Rq en position 1. On notera que l'atome d'hydrogène en position 3 des composés de 5 la formule II est acide et peut ainsi être remplacé par le procédé susmentionné. Ainsi, lorsqu'on traite un tel composé avec un hydrure de métal alcalin et lorsqu'on utilise ensuite un halogénure d'alcoyle, on peut obtenir à côté du produit 1-alcoylé le produit 1,3-dialcoylé ayant la structure de la formule II. 10 Selon un autre aspect de la présente invention, les composés de la formule II, c'est-à-dire les composés ayant un groupe carbonyle en position 2, peuvent être transformés en des composés substitués de manière correspondante et portant un groupe thione en position 2 par traitement avec un agent de sulfuration, tel que 15 le pentasulfure de phosphore, ce traitement se faisant d'une manière connue. Selon un autre aspect, l'invention fournit un procédé pour la préparation de benzodiazépine de la formule 20 dans laquelle R' et R' représentent chacun un atome d.'hydrogène, a d d'halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, R-' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, halogéno-al-coyle inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, et R1^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, 25 caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de la formule BAD 69 19321 8 2010744 dans laquelle B représente un groupe carbonyle' ou méthylène, A représente un groupe ou ^CH NE^à condi- II tion que, lorsque B représente un groupe, carbonyle, A représente un groupe NEf"^ et R' , R', , R' et R' ont la même 1 sl d c d. signification que ci-dessus, avec du tétroxyde de ruthénium. l'oxydation avec le tétroxyde de ruthénium mène facilement au produit désiré. Selon un aspect préféré, on ajoute un excès molaire 10 de tétroxyde de ruthénium. De préférence, la réaction est effectuée à une température inférieure à la température ambiante, par exemple à une température entre environ -20° et environ 15°, de préférence entre environ 0° et environ 10°. La réaction se fait de manière appropriée en présence d'un sol— 15 vant organique inerte et parmi les nombreux solvants appropriés on peut mentionner des hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le chloroforme ou le dichlorométhane. Lorsque la réaction a atteint le résiliât désiré, ni s'assre greani^eeux d'^joiier au milieu réactionne:1 un réactif approprié de manière à détruire l'excès 20 de tétroxyde de ruthénium. A cet effet on emploie de préférence un alcanol inférieur tel que le 2-propanol. La préparation de:substances de départ, dans la mesure où elle n'est pas connue des spécialistes, peut se faire facilement selon les exemples fournis par le schéma réactionnel suivant. On remarquera BAD ORIGINAL 69 1932T 9 2010744 qu'il faut modifier ces schémas lorsqu'on veut introduire d'autres substituants. HN03 19321 10 2010744 CH2(COOEt}2 HOH H2N^ "NÎH* HC1 12 15 H2/Pd/C NaOH JC1 HOH HO^ "V ^OH 1> • Cr03 HO/" ^OH 14 V Cl 69 19321 2010744 I En outre, on peut introduire un groupe ^N-CriRH en position 5 d'une 1,4-benzodiazépine substituée de manière appropriée et former l'anneau pyrimidinyle en utilisant les réactions 12—> 13 —>15—>2. L'étape d'oxydation par CrO^ n'est naturellement 5 pas nécessaire lorsque le système benzodiazépine est déjà formé. Il est en outre possible d'employer les procédés conrius pour effectuer les transformations dans les substituants présents dans les composés de la présente invention. Ainsi, par exemple, un groupe nitro peut être réduit en un groupe amino par hydrogénation. Le 10 groupe amino peut être mono- ou dialcoylé à l'aide d'un halogénure d'alcoyle ou d'un sulfate de dialcoylé. En outre, le groupe amino peut être transformé en un groupe halogéno ou en un atome d'hydrogène par la réaction de Sandmeyer. Comme vu ci-dessus, les composés des formules I, II et III peuvent 15 être obtenus sous forme de sels d'addition d'acide, en particulier sous forme de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Comme acides fournissant les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, on peut citer des acides inorganiques et organiques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, 20 acétique, xormique, succinique, maléique et p-toluènesulfonique. Ces sels peuvent être préparés à partir des composés des formules I, II et III à fonction basique libre par des méthodes bien connues des spécialistes. En outre, les sels d'addition d'acide non pharmaceutiquement acceptables des composés susmentionnés sont utiles comme 25 intermédiaires dans la préparation de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables lorsqu'on utilise des techniques d'échange de sels ou lorsqu'on transforme les sels non acceptables en la base libre, puis en un sel à l'aide d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces deux techniques utilisent des méthodes bien connues 30 des spécialistes. Les composés de la présente invention sont utiles comme agents thérapeutiques et présentent une activité anti-convulsive, sédative et relâchant les muscles. D'autre part, certains composés-spécifiques présentent une activité comme agents antipyrétiques. Les composés de 35 l'invention peuvent être transformés en préparations_médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou Inorganique, solide"ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentéralle. Comme 69 19321 12 2010744 véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales., les polyalccyleneglycols, la vaseline 5 et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous.forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. le cas' échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent 10 contenir des substances' auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, -stabilisants, de mouillage ou d 'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. 15 Un dosage pharmaceutique approprié peut contenir d'environ 1 à 500 mg du composé de la présente invention. Des régimes appropriés de dosage oral chez les mammifères comprennent entre environ 0,1 mg/kg par jour à environ 300 mg/kg par jour. Des régimes appropriée de dosage parentéral chez les mammifères comprennent entre 20 environ 0,1 mg/kg par jour et environ 10 mg/kg par jour. Cependant, pour- chaque individu, on ajustera le régime au besoin particulier selon le jugement du médecin. Il est évident que les dosages donnés ci-dessus ne sont donnés qu'à titre .d'exemples. êad original 69 1932T 13 2010744 Exemple 1 Une solution de 1,1 g de 2-bromo-41-chloxo-2'-(2-pyrimidinyl-carbonyl)acétanilide dans 100 ml de tétrahydrofuane est ajoutée goutte à goutte à 200-300 mL d'amnoniac liquide. On laisse le mélange 5 au reflux pendant 4 heures et on laisse ensuite l'ammoniac évaporér. On ajoute ensuite de l'eau, de manière à dissoudre les sels inorga-• niques et on évapore le solvant sous pression réduite, le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau, la phase organique est desséchée (ïfa2S0^) et concentrée à sec. le résidu est 10 cristallisé dans l'éthanol et fournit 0,3 g de 7-chloro-l,3-dihy-ûro-5-(2-pyrimidinyl)—2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 241-242° (36$). Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, on obtient des baguettes incolores à point de fusion inchangé? spectre infra-rouge (disque EBr) 1690 (amide CO), 1563 cm3 15 La substance de départ est préparée comme suitî CA) A une solution de 54,4 g (0,36 mole) de o-chlorophényl-acétonitrile dans 900 ml de tétrahydrofurane sec, 17,2 g d'hydrure de sodium à 50 $ dans de l'huile minérale (0,36 mole) sont ajoutés /et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Ensuite une 20 solution de 41,1 g (0,36 mole) de 2-chloropyrimidine dans 200 ml de tétrahydrofurane sec est ajoutée pendant 10 minutes à la solution refluante et le chauffage est-poursuivi pendant encore 3 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau et on élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu 25 aqueux avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, dessèche (ïTa^SO^) et concentre à sec. Par extraction du résidu, 2 fois avec des portions de 375 ml d'hexane chaud, on élimine 9,4 g d'huile. Le résidu cristallise doucement dans un mélange de benzène et d'hexane,fournissant 23 g de 2-( 2-chlorophényl)~2-( 2-pyrimidinyl )-acétonitrile. Par 30 recristallisation d'un échantillon dans 1'hexane, on obtient des rhomboèdres fondant à 81-82°j spectre infra-rouge (GHGl^) 2250 (CN) cm-1. . (B) A une solution de 3 g (13 mmoles) de 2-(2-çhlorophényl)-2-(2-pyrimidinyl)-acétonitrile dans 250 ml de tétrahydrofurane sec, on 35 ajoute 0,78 g d'hydrure de sodium (50 ^ dans de l'huile minérale). . On agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 2 heures, on le refroidit à la température ambiante et on y fait barboter un 19321 14 2010744 courant rapide d'air sec pendant 16 heures. On ajoute alors précautionneusement 30 ml de méthanol aqueux à 33 f>, puis environ 200 ml d'eau, le tétrahydrofurane est éliminé par distillation sous pression réduite et le solide ainsi formé est séparé par filtration; on 5 obtient ainsi 1,7 g de 2-(2-chlorobenzoyle)pyrimidine brut fondant à 124-127°; spectre infra-rouge (CHCl^) 1695 (C0) cm \ (C) A une solution de 11,9 g (55 mmoles) de 2-(2-chlorobenzoyl)-pyrimidine dans 60 ml'd'acide sulfurique concentré refroidi à 0°, on ajoute goutte à goutte pendant une heure un mélange de 3,1 ml 10 d'acide nitrique à 90 f> et 7,7 ml d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation à 0° pendant encore une heure, puis pendant une heure à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et rendu basique par addition d'ammoniac aqueux dilué, le solide ainsi formé est isolé-par filtration; on obtient ainsi 15 13,8 g. de 2-(2-chloro-5-nitrobenzoyl)-pyrimidine brut (95 f>) fondant à 143-146°. Par recristallisation dans le benzène, on obtient des rhomboèdres jaune, clair fondant à 147-149°; spectre infra—rouge (CHC15) 1705 (C0), 1535, 1370 cm-1. (D) Un mélange de 25 g (0,095 mole) de 2-(2-chloro-5-nitroben-20'zoyl)pyrimidine dans 600 ml de dioxane et 600 ml d'ammoniac aqueux concentré est chauffé pendant 5 heures dans un autoclave à 100° et sous une pression d'ammoniac initiale de 7 atmosphères. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite de manière à éliminer le dioxane. le solide ainsi formé est séparé par filtration et 25 mis en suspension dans un mélange de 50' ml d'acide chlorhydrique 3N et-500 ml d'éthanol et agité jusqu'au lendemain à la température ambiante. le solide jaune formé est séparé par filtration et"" desséchéf on obtient 14,2 g de substance fondant à 239-240° (62 fo). Par cristallisation dans, l'éthanol ou dans l'acétonitrile, on obtient des 30 aiguilles jaunes de 2-(2-amino-5-nitrobenzoyl)pyrimidine"fondant à 267-268°; spectre infra-rouge (disque KBr) 3450, 3330 (Hff^)» 1640 (co), 1550, 1302. . (E) Un mélange de 1 g (4 mmoles) de 2-(2—âmino-5-nitrobenzoyl)-pyrimidine et de 50 ml d'anhydride acétique est chauffé au reflux 35 pendant • 2 heur,.esr puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'eau," filtré et desséché; on obtient ainsi 0,9 g de produit brut fondant à 200-206° (86 f>). Par. extraction avec du benzène on obtient une petite quantité de substance « '9 19321 15 2010744' insoluble. Après plusieurs cristallisations dans 1 ' éthanol de la substance soluble dans le benzène on obtient des aiguilles fines de 2-(2-acétamido-5-nitrobenzoyl)pyrimidine fondant à 221-222°; spectre infra-rouge (OHCl^) 1710 (00), 1660 (amide CC ) , 1^63-» 1511, 1504, 5 1350 cm (F) Une solution de 2,86 g (10 mmoles) de 2-(2-acétamido-5-nitrocensoylîpyrimidine dans 250 ml de diméthylformamide contenant environ 10-20 g de nickel Raney est réduite à la pression atmosphérique et à la température ambiante. Environ 40 mmoles d'hydrogène 10 sont absorbées. Après filtration pour éliminer le catalyseur et concentration à sec sous pression réduite, le résidu est cristallisé dans 1'éthanol; on obtient ainsi 0,9 g de prismes incolores de 4 '-amino-2 1 -(a-hydroxy-2-pyrimid-inylméthyl)acétanilide ; point de fusion à 192-194° (35 i°)', spectre infra-rouge (KBr) 3350 (Mi), 15 3250 (OH), 1685 (amide CO), 1520 (large), 1375 cm-1. (G) Une solution de 6 g (23 mmoles) de 4'-amino-2'-(a-hydroxy-2-pyrimidinylméthyl)acétanilide dans 48 ml d'acide chlorhydrique 3N est refroidie à -10°; tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,76 g (25,5 mmoles) de nitrite de sodium dans 8 ml 20 d'eau. On continue l'agitation pendant encore 5 minutes à -10°, puis on ajoute le mélange réactionnel froid goutte à goutte à une solution de 5}1 g de chlorure cuivreux dans 32 ml d'acide chlorhydrique 9N tout en maintenant la température à -10°. On réalise l'addition pendant une période de 30 minutes, puis on laisse le mélange réac-25 tionnel s'échauffer à la température ambiante. Après dilution avec 90 ml d'eau, on élève la température à 35° pendant 2 heures. On rend le mélange réactionnel basique par addition d'ammoniac aqueux concentré, extrait avec le chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, dessèche (Na^SO^) et concentre à sec. le résidu cris-30 tallise dans un mélange de benzène et d'hexane; on obtient ainsi 3,6 g de 4'-chloro-2'-(a-hydroxy-2-pyrimidinyljiiéthyl)acétanilide sous forme de prismes incolores fondant à 144-146° (66 %). Les cristallisations ultérieures n'altèrent pas le point'de:fusion; spectre infra-rouge (CHCl^) 3450 (OH), 3300 (Mi), 1690 (amide CO), 35 1567 (amide II). (H) A une solution de 0,5 g (1,8 mmoles) de 4'-chloro-2'-(a-hydroxy-2-pyrimidinylméthyl)acétanilidé dans 10 ml d'acide acétique glacialj on ajoute une solution de 0,18 g (1,8 xnmoles) d'acide 9 19321 2010744 chromique dans 1 ml d'eau. Il se sépare immédiatement un solide brun. Le mélange réactionnel est agité et chauffé pendant une heure à 50-55°, refroidi à la température-ambiante et-plusieurs gouttes d'éthanol sont ajoutées de manière à détruire tout excès d'acide 5 chromique. le mélange réactionnel froid- est- -rendu légèrement -basique par addition d'ammoniac aqueux et extrait avec du chlorure de méthylèné. La phase organique est lavée à l'eau, desséchée (Na^SO^) et concentrée à sec. Le résidu cristallise dans un' mélange de benzène et d'hexane; on obtient ainsi 0,3'g de 4'-chloro-2'-(2-pyri- 10 midinylcarbonyl)acétanilide fondant à 151-153° (60 f°). Après ré-cristallisation ■ dans 1'éthanol on obtient des baguettes jaunes dont le point de fusion n'est pas changé; spectre infra-rouge (CHCl^) 3330 (Mi), 1695 (sunide CO), 1660 (C0), 1563 (amide II). (I) Une solution de 1 g (36 mmoles) de 4'-chloro-2'-(2-pyrimi-15 d'inylcarbonyl)acétanilide dans un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique 61T et 50 ml d ' éthanol est chauffée au reflux pendant 15 minutes. Par concentration sous pression réduite, la plus grande partie de 1'éthanol est éliminée. On ajoute de la glace au résidu acide et on le rend alcalin par addition d'ammoniac aqueux concentré. 20 Le mélange réactionnel est extrait avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, desséché (ITa^SO^) et concentré à sec. Le résidu est dissous dans 1'éther et filtré à travers une couche de gel dé silicate de magnésium. Après concentration et cristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane, la solution éthérée fournit 0,1 g de 25 2-(2-amino-5-chlorobenzoyl)-pyrimidine fondant à 129-131° (12%).• On obtient encore 0,2 g en éluant le gel avec"de l'acétate d'éthyle. Après cristallisation du produit dans le eyclohexane, on obtient des prismes j'aunes fondant à 129-130°; spectre infra-rouge (CHCl^) 3510, 3350 1640 (CO) cm-1. 30 (J) A une solution de 0,5 g (2 mmoles) de 2-(2-amino-5-chloroben-zoyl)pyrimidine dans 10 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,43 g (2,"2 mmoles) de bromure de bromoacétyle. Après un repos à la température ambiante jusqu'au lendemain, l'huile qui s'est séparée ■ immédiatement après la mixtion cristallise. " Par ■filtration "on obtient 35 0,-9' g dë 2-bromo-2'-chloro-2'-( 2-pyrimidinirlcart)Oîiyi-:)-àcétar!fiiide fondant à 200-202°; spectre infra-rouge (CHCl^) 3280 ( NH ), ' i6'92 (amide CO), 1667 (CO), 1580," 1563 cm-1. ' " ; SAD ORlGiNAL 69 19321 17 2010744 ALtemativemait, on. peut préparer la. 2-(2^hlorob3azqyl)pyrTrm dîne ccmme suit: (A') Une suspension de méthoxyde de sodium (89 g, 1,65 moles) dans le méthanol anhydre (900 ml) est agitée et refroidie dans un bain de glace alors qu'on ajoute par portionsle chlorhydrate d'a-(2-5 chlorophényl)-a-hydroxyacétamidine solide (110,5 g, 0,5 mole) pendant une période de 45 minutes, le malonate de diéthyle fraîchement distillé (80 g, 0,5 mole) est ensuité ajouté goutte à goutte et le mélange est agité pendant 24 heures à la température ambiante, le sel de sodium résultant est recueilli par filtration et lavé succes-10 sivement avec du méthanol froid (125 ml), le mélange méthanol-éther (500 ml, lî4) ét de 1'éther. Ce sel est mis en suspension dans environ 600-700 ml d'eau, refroidi et agité dans un bain de glace et fortement acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré (environ 100 ml). Après un refroidissement vigoureux, la 2-(2-chloro-a-hydro-15 xybenzyl)-4,6-dihydroxypyrimidine est séparée par filtration, lavée avec de l'eau glacée jusqu'à ce qu'elle soit à peu près neutre, puis avec de 1'éther de pétrole (point d'ébullition à 40-60°); on obtient ainsi des cristaux incolores fondant à 223-225° (déc.); rendement = 633 € (50 *). Par recristallisation dans l'eau, on, obtient des 20 cristaux jaune pâle ayant le même point de fusion. (B1) A une suspension de 2-(2-chloro-g-hydroxybenzyl)-4,6-dihy-droxypyrimidine (25,3 g, 0,1 mole) dans, l'acide acétique glacial (250 ml) , on ajoute goutte à goutte, pendant une heure, une solution d'anhydride chromique (10 g, 0,1 mole) dans l'eau (15 ml), la colo-25 ration change rapidement aU noir verdâtre et la plus grande partie de la substance se dissout, le mélarge est agité jusqu'au lendemain, puis il est traité avec du méthanol (5 ml) de manière à détruire l'excès d'agent oxydant, la solution est agitée pendant 2 heures, puis concentrée sous vide à une température inférieure à 30°. le ré-30 sidu est trituré avec de l'eau; le produit brut semi-solide est bien lavé avec de l'eau et desséché à 80° sous vide; on obtient ainsi la 2-(2-chlorobenzoyl)-4,6-dihydroxypyrimidine sous forme d'un solide . jaune-verdâtre fondant environ à 23^; rendement. = 18*3 g (73 $>). Après recristallisation dans l'eau, on obtient des prismes jaune 35 pâle fondant à 239-241°. (C ) Une suspension dé 2-( 2-chlo'robenzoyJ)-4,6-dihydroxy-pyrimi-dine(l2,08 g, 48,2 mM)~ dans du chlorure de phosphoryle distillé (100 ml) est chauffée au reflux dans un bain d'huile pendant 3 heures, 69 19321 18 20 T 07 44 le tout étant protégé de l'humidité atmosphérique. Le mélange est concentré sous pression réduite; le résidu est mis en' suspension dans le chlorure de méthylène et ajouté doucement à un mélange bien agité de glace et d'eau. Ensuite on ajoute doucement de l'hydroxyde 5 de sodium aqueux à 40 fo (poids/volume) jusqu'à ce que le mélange soit fortement basique; le mélange est filtré de manière à éliminer un précipité insoluble■et le produit désiré est recueilli par évapora-tion précautionneuse de la couche de chlorure de méthylène des filtrats; on obtient ainsi une huile visqueuse brun clair (6,60 g, 10 rendement de 48 f>). Par distillation dans un tube à boules à 115-205°/0,3 ml, on obtient la 4,6-dichloro-2-(2-chlorobenzoyl)-pyri-midine sous forme de cristaux jaunes (4,02 g). Par redistillation à 100-135°/0,l mm, on obtient le produit sous forme de cristaux incolores fondant à 95-98°. . 15 (B1) A la 4,6-dichloro-2-(2-chlorobenzoyl)pyrimidine (0,99 g, 3,44 mM) dans l'éthanol (20 ml), on ajoute 100 mg d'un catalyseur de palladium à 10 f> (poids/poids) sur du charbon de bois qui a été bien mouillé avec de l'hydroxyde de sodium lî aqueux (lû ml, 10 mM) et on hydrogène le mélange à la température ambiante, et à'la pr&s-20-'sion atmosphérique. L'absorption d'hydrogène .cesse après 22 heures (1,65 moles); le catalyseur est. éliminé par filtration sur un aide de filtration et lavé avec de l'éthanol. Les filtrats combinés sont dilués avec de l'eau (100 ml), acidifiés avec de l'acide chlorhydrique dilué et concentrés sous pression réduite. Le résidu aqueux est 25 layé une fois à l1éther, puis rendu basique avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée. La 2-(2-chlorobenzoyl)-pyrimidine précipitée est recueillie par extraction dans 1'éther et elle est obtenue sous forme d'une huile jaune pâle visqueuse (0,39 g, rendement de 52 f>). Cette substance se montre identique à- un échan-ffitonadba±L-30 que de 2-(2-chlorobenzoyl)pyrimidine par comparaison des. spectres infra-rouge et des mobilités dans la chromâtographie à couche mince dans- 2 systèmes de solvants. . - Exemple 2 , . . • ■ • A une solution dé 1,7 g (6 mmoles) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-35 pyriraidiny3^-2H-1,4 -b en z o dia z épin--2- one dans 25 ml de dïméthylformami-de anhydre, on ajoute 0,46 g (10 mmoles) d'hydrure de sodium (52,5 f° dans de l'huile minérale). On agite le mélange pendant 15 minutés à 19321 19 2010744 la température ambiante, puis on ajoute 1,42 g (10 mmoles) d'iodure de méthyle. On observe un léger échauffement du mélange réactionnel. On continue l'agitation pendant 45 minutes à la température ambiante, puis on ajoute précautionneusement 5 ml d'eau. On élimine le solvant 5 par distillation sous pression réduite. Le résidu solide est réparti entre, le chlorure de méthylène et.l'eau et, après dessiccation (Ns^SO^), la phase organique est évaporée à sec sous pression réduite. Une solution du résidu dans l'acétate d1éthyle est filtrée à travers une couche de gel de silicate de magnésium et, après élimination du 10 solvant, le filtrat est cristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane; on obtient ainsi 0,2 g de 7-chloro-l,3-dihydro-l,3-di-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de cristaux incolores fondant à 187-190°. On obtient encore 0,2 g (point de fusion à 185-187°) à partir de la liqueur-mère (rendement 15 total: 22 f°). Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient un produit fondant à 198-200°; spectre infra-rouge (KBr) 1692 (amide CO), 1563 cm et spectre de résonance magnétique nucléaire (sulfoxyde de diméthyle)£l,58 (d, 3, J = 6,5Hz, CH^), 3,35 (s, 3, NCH3), 3,85 (q, 1, J = 6,5Hz 20 Exemple 3 Un mélange de 2-(2-chloro-5-nitrobenzoyl)pyrimidine (446,2 g, 1,70 moles), d'éthylènediamine (510 g, 8,5 moles) et de pyridine anhydre (1700 ml) est agité et chauffé sur un bain de vapeur pendant 5 heures. 'La plupart du solvant est éliminée par concentration sous 25 pression réduite, suivie de co-distillation successive avec le xylè-ne et le toluène. Le résidu goudronneux résultant est mélangé avec le méthanol (200 ml) et l'acide chlorhydrique JN aqueux (2,5 litres). On laisse la solution au repos pendant 2 heures à la température ambiante, puis on la refroidit et on la rend basique avec de l'hydroxy-30 de de sodium 5N aqueux. Le produit brut précipite, il est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et desséché. On purifie le produit par addition d'alumine neutre à activité I (l kg) à une bouillie du produit dans le méthanol, suivi de l'élimination du solvant sous pression réduite. Le mélange sec du produit et l'alumine sent alors 35 extraits de manière continue avec du chlorure de méthylène chaud dans un extracteur Soxhlet, jusqu'à ce qu'on ne récupère plus davantage de produit dans l'extrait (4-5 jours sont nécessaires). Par filtration b^D OR!G>wai_ 69 19321 20 2010744 de l'extrait on obtient la 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine purifiée (130,7 g, point de fusion à 222-224°); on obtient davantage de produit par concentration des filtrats; le rendement total du produit (point de fusion à 215-23-1°) est de 5 195g (43 f°) • Par recristallisation-dans le mélange éthanol/benzène/ hexane et dans le mélange chlorure de méthylène/éthanol/hexane on obtient des rhomboèdres jaune clair du produit susmentionné fondant à 230-232° (déc.). Exemple 4 10 Une solution de 2,3-dihydro-7-nitrb-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine (147,7 g, 0,55 mole) et de méthoxyde de sodium (33 g» 0,61 mole) dans le H,ïf-diméthylformamide anhydre (1300 ml) est agitée pendant une heure à la température ambiante, puis traitée goutte à goutte avec une solution de sulfate de diméthyle (77 g, 15 0,61 mole) dans le diméthylformamide sec (260 ml) pendant 2 heures, la température du mélange réactionnel étant maintenue à 0-5° par refroidissement avec un bain de glace. On poursuit l'agitation pendant 24 heures à la température ambiante, puis le mélange est versé i dans, de 1 eau glacée (6 litres). On ajoute de la neige carbonique jus-20 qu'à ce que le mélange soit à peu près neutre (pH 5-6); le produit brut est recueilli par extraction avec le chlorure de méthylène, il est i obtenu sous forme d'un solide essentiellement cristallisé (156,8 g). Cette substance est extraite avec du chlorure de méthylène froid; la substance de départ inchangée est éliminée par filtratipn 25 et les filtrats sont purifiés davantage par passage à travers une couche d'alumine neutre (activité III, 785 g), l'éluat de chlorure de méthylène est évaporé et -le résidu résultant (94 g) est cristallisé dans le mélange benzène-hexane; on obtient ainsi JLa 2,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine 30 (71,8 g, point de fusion à 179-181°). On obtient encore du produit (10,2 g, point de fusion à 177-179°) à partir des liqueurs-mères. Le rendement est de 82. g, c 'est-à-dire de 61 relativement à la substance de départ non. récupérée. Après recristallisation dans le mélange chlorure -de. méthylène-hexane,- on obtient le- produit "sous for-35 me de baguettes jaunes fondant à .181-183° (déc.). • - &AD ORIGINAL 69 19321 21 2010744 Exemple 5 Dans un tricol de 500 ml équipé d'un agitateur magnétique et immergé dans un bain de glace, on place la 2,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodia3épine (944 mg, 3,33 mmoles). 5 Une solution de tétroxyde de ruthénium (260 ml de 0,058 M, 15 mmoles, 4,5 équivalent^! est ajoutée goutte à goutte pendant 30 minutes et on agite encore pendant 30 minutes. On ajoute 5 ml de 2-propanol, filtre le mélange réactionnel et évapore à sec. Après cristallisation de l'huile résultante dans le mélange chlorure de méthylène-hexane, 10 on obtient la 1,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazëpin-2-one fondant à 194-196,5° (déc.). Exemple 6 Une suspension de 2,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine (72 g, 0,25 mole) dans le méthanol (1400 ml) 15 est hydrogénée à la température ambiante et sous pression atmosphérique sur un catalyseur de nickel Raney lavé à l'alcool (le contenu de 5 cuillers de thé, activité environ W-2). l'absorption d'hydrogène cesse après 3 heures (.3>2 moles); par élimination du catalyseur et du solvant on obtient la 7-aminobenzodiazépine brute soUs 20 forme d'un résidu non cristallisé. Cette substance est- purifiée par filtration d'une solution de chlorure de méthylène-à travers une colonne d'alumine neutre (activité III,. 350 g); par évaporation des -éluats, on obtient la 7-amino-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine sous forme d'une écume brune (62,9 g, rendement 25 de 98 f>) qui est utilisée directement dans l'étape suivante. " - Une solution de 7~amino-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine (61,35 g, 0,242 .mole) dans l'acide chlorhydrique 31f (483 ml, 1,45 moles) entre -5 et -10° est traitée doucement avec une solution de nitritë de sodium (20,4 g, 0,296 mole) dans' 30 l'eau (100 ml); ensuite on ajoute doucement le mélange à une suspension de chlorure cuivreux (52,8 g, 0,534 mole) dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (250 ml) et d'eau (125 ml), 'le mélange est dilué avec de l'eau (500 ml) et chauffé à 35° pendant 1,5 heures, puis à 40° pendant 2 heures, jusqu'à ce que le dégagé-55 ment d'azote cesse et que le test diazo avec du sel R devienne négatif. Le mélange est rendu basique avec 28 $ (poids/volume ) . 22 " " ' . 69 19321 2010744 V'* ? JîK.-V d'ammoniac aqueux et le produit est recueilli par extraction avec le chlorure de méthylène. Cette substance est purifiée par filtration de la solution de. chlorure de "méthylène à" travers1 une'colonne d'alumine neutre (activité III, 315.g). Par évaporation des éluats, 5 on obtient la 7-cbloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-1,4-benzodiazépine sous forme d'un résidu cristallisé tanné (23,4 g) qui est recristallisé dans le mélange benzène-hexane (1:2): on obtient ainsi 22,5 g du produit fondant à 106-109° (rendement:34 • Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther 10 de pétrole (point d'ébullition à 40-60°) on obtient le produit sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 107-109°. ' Exemple 7 A. Oxydation avec lucide chromique ; Une solution de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-15 1H-1,4-benzodiazépine (15 g, 0,055 mole) dans l'acide acétique glacial (240 ml) est agitée à 25° et traitée goutte à goutte avec -le réactif de Jones (37,5 ml, 0,1 mole de CrO^) -pendant 4,5 heures [le réactif de Jones est une solution de trioxyde de chrome (26,72 g) •dans l'eau (60 ml) traitée avec de l'acide sulfurique concentré. ; 20 (23 ml) et diluée avec de l'eau jusqurà un volume de 100 ml, d'après C. Djerassi, R.R. Engle et A. Bowers, J. Org;Chem.-, 21, 1547 (1956)]. La solution résultante est agitée jusqu'au lendemain, puis versée sur de l'eau glacée (1 litre) et rendue basique avec l'hydroxyde de sodium ÏOU aqueux. Le produit est recueilli par extraction avec du 25 chlorure de méthylène sous formé d'une gomme foncée (11 g). On le purifié par filtration d'une solution de chlorure de méthylène'du produit brut à travers une colonne d'alumine neutre (activité I, 110 g). Par évaporation des éluats," on obtient la 7-chloro-l,3— dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one - sous 30 forme d'une gomme foncée (8,3 g) qu'on purifie davantage par extraction avec du benzène chaud et par chromâtographie des extraits sur une colonne d'alumine neutre [290 - 19 mm (diamètre), activité III,. 75 g}, l'éluat de benzène (1250 ml).est.jeté; l'éluat de chlorure de méthylène fournit par évqoration 1,39 S d'une gomme jau-35 ne. Par trituration avec l'éther et recristallisation dans,le mélange chlorure de méthylène-éther-hexane, on obtient des prismes fondant à 155-158° (lr05 g, rendement de-6,6 ?6). A partir du même mélange de 69 19321 2010744 solvants on obtient l'échantillon d'analyse sous forme de prismes couleur crème fondant à 157-159°. B, Oxydation avec du tétroxyde de ruthénium le dioxyde de ruthénium (3 g de dioxyde à 55 }3 f° obtenu par les 5 Engelhard Industries, c'est-à-dire 1,66 g, 12,4 mM de RuO^) est mis en suspension dans le chloroforme (360 ml, fraîchement lavés à l'eau de manière à éliminer l'éthanol) et agité dans un bain de glace durant 1 addition goutte à goutte d'une solution de métapériodate de sodium (48,6 g, 227"mM) dans l'eau (360 ml), l'agitation est 10 continuée pendant 2 heures, puis le mélange est filtré sur un entonnoir de verre frite, la couche organique jaune est séparée et lavée rapidement 3 fois avec du métapériodate de sodium aqueux glacé (5 g dans 250 ml), ensuite on ajoute goutte à goutte le mélange à une solution jaune de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidi-15 nyl)-lH-l,4-benzodiazépine (2 g, 7,33 mM) dans le chloroforme (50 ml) avec agitation dans un bain de glace pendant 2 heures. On poursuit l'agitation pendant encore 15 minutes, puis 1'isopropanol (10 ml) est ajouté goutte à goutte de manière à détruire l'excès de tétroxyde de ruthénium. On filtre le mélange de manière à récupérer le dioxyde 20 de ruthénium précipité qui est lavé avec le chlorure de méthylène. les filtrats sont combinés, lavés à l'eau, desséchés (Na^SO^) et évaporés; on obtient une gomme brun verdâtre (0,21 g). Cette substance • est purifiée par filtration d'une solution de chlorure de méthylène à travers une colonne d'alumine neutre (activité III, 2,3 g). 25 Par évaporation des éluats, on obtient la 7-chloro-l,3-dihydro—1-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'une gomme jaune (0,14 g, rendement de 6,7 f°) qui est triturée avec l'éther et recristallisée dans le mélange chlorure de méthylène-hexane; on obtient des prismes plats incolores fondant à 157-159° aucun 30 abaissement du point de fusion n'étant enregistré après mélange avec l'échantillon préparé selon la méthode A. Exemple 8 A une solution de 2-(2-chlorobenzoyl)pyrimidine (8,74 g» 40 mM) et d'éthylènediamine (13,3 ml, 12 g, 200 xnM) dans du dioxane aqueux 35 à 50 io (volume/volume, 100 ml), on ajoute du bromure cuivreux (1 g)., le mélange'est agité et chauffé à reflux pendant 10 heures, puis refroidi et filtré, le filtrat est évaporé sous pression réduite et BAD OR/G/MAL T 69 19321 24 2010744 le résidu est extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3K (200 ml). L'extrait est lavé à l'éther, puis rendu "basique avec une solution d'hydroxyde de sodium 5^ aqueuse; le produit est récupéré par extraction avec le chlorure de méthylène; il est obtenu sous 5 forme d'une huile rouge foncée (6,3 g). Cette dernière est dissoute dans de la pyridine anhydre (63 ml) et chauffée à reflux pendant 3 heures., puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène, lavé à l'eau, desséché (ife^SO^) et évaporé; on obtient ainsi une huile rouge foncée contenant un peu 10 de substance cristallisée (4,4 g). Celle-ci est purifiée davantage par filtration d'une solution de chlorure de méthylène à travers- une colonne d'alumine neutre (activité III); par évaporation des éluats, on obtient une gomme rouge (3>5 g) qui est soumise à une chromatographie soigneuse sur de l'alumine (70g) de même activité.L'éluat de 15 benzène fournit la 2,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine (0,13 g, rendement de 1,4 f°). Par recristallisation dans le mélange benzène—hexane on obtient desprismes jaune pâle fondant à 171-173°• l'activité pharmaceutique d'une série de composés de la présente 20 invention est mise en évidence à l'aide de tests.usuels. Les tests employés sont les suivants: Test du choc par les pattes Ce test fait apparaître les composés ayant une activité relâchant les muscles et/ou anti-anxiété (tranquillisants). Une paire de 25 souris est enfermée sous un cylindre de 1 litre placé sur une grille communiquant le choc par les pattes. Pendant une période de 2 minutes on provoque au moins 5 épisodes de combat. Les paires de souris sont marquées et traitées préalablement avec un dosage oral une heure avant le deuxième choc. On utilise des doses croissant de manière 30 logarithmique jusqu'à un maximum de 100 mg/kg. On appelle "dose bloquant à 100 ?S"la dose pour laquelle les trois paires ne combattent . plus.- Test de la grille inclinée Ce test est utile pour la détermination de l'activité relâchant 35 les muscles et/ou sédative. On administre le médicament à tester à des groupes de 6 souris mâles (dose maximale de 500 mg/kg), puis -on les laissé pendant au moins 4 heures sur la grilte inclinée de manière à observer les effets paralytiques assez importants les bad original 69 19321 25 2010744 . 4 faisant dégringoler de la grille inclinée. Lorsqu'on a observé une «-activité, on examine d'autres doses jusqu'à ce qu'on ait trouvé deux doses pour lesquelles un certain nombre d'animaux, pas tous, d^riigplent. Les doses pour lesquelles les souris dégringolent de la 5 grille inclinée du fait de symptômes toxiques ou à Ha suite d'une exçiMiaa re sont pas comptées pour le calcul de. la dose paralatique moyenne BPj-q. La DPj-.q est déterminée à l'aide d'un graphique sur lequel le pourcentage de souris paralysées est tracé en fonction de la dose. La DP,-q est définie comme la dose en mg/kg qui fait dégringoler 10 50 fo des souris. Test du chat non anesthésié On traite des chats par voie orale et on observe s'ils présentent des symptômes - généralement l'ataxie. Un chat est utilisé à me dose de 50 mg/kg. Si on observe une activité, on utilise 15 jusqu'à 3 chats par dose. Le résultat indique la dose active, minimale. Ce test est utile pour déterminer l'activité relâchant les muscles. ' . Test anti-métrazol Ce test fait apparaître l'activité anticonvulsive et/ou sédative 20 des composés chez les souris. Le composé à tester est administré par voie orale à des groupes de 4 souris en diverses, doses. Une heure plus tard, du métrazol (à une dose qui, selon une détermination préalable,, est suffisante pour provoquer des crises convulsives dans tous les animaux à.tester - environ 125 mg/kg) est administré par 25 voie sous-cutanée et les animaux sont observés quant à leur protection vis-à-vis des crises convulsives. -On enregistre le nombre d'animaux protégés des convulsions. La dose pour laquelle 50 % des animaux sont protégés des crises convulsives est exprimée par la DE50" : 30 Test du choc électrique maximal Ce test fait apparaître les propriétés anti-convulsives des composés chez les souris. Lorsqu'un courant de 30 mA (environ 6 fois supérieur au seuil) est appliqué au moyen d'électrodes pendant 0,2 seconde à la cornée des souris, on observe une crise tonico-35 clonique maximale. Les symptômes de la crise maximale chez les souris sont: la flexion des muscles fléchisseurs de la. patte postérieure dans la phase tonique et une phase de contraction clonique du corps. \ SA D 69 19 32 T 26 -2010744 las:-souris sont examinées 24'heures , avant. l'essai, pour être .sûr qu'elles répondent normalement.. Dans l'examen général, un composé est- administré par voie orale en différentes, doses à des groupes de 4 souris. Une. heure après l'administration du. médicamenton 5 applique le choc de 30 mA. la disparition des contractions des muscles extenseurs de la patte postérieure est le critère "de l'activité. lorsqu'on observe l'activité, on réadministre le composé à d'autres groupes jusqu'à réapparition de la phase d'extension, la dose en mg/kg empêchant l'extension de la patte postérieure chez 10 deux de quatre animaux est enregistrée comme la DE^q. 8 animaux sont employés par groupe de dosage. Test de l'électrochoc minimal Ce test a pour- but de mettre en évidence les propriétés anti-convulsives des composés chez les souris. On provoque des crises en 15 appliquant du courant aux yeux des souris à l'aide d'électrodes cor-néennes. Une goutte de soluté isotonique de chlorure de sodium est placée sur chaque oeil des souris et les yeux sont amenés en contact direct avec les électrodes. Toutes les souris sont initiallement soumises à un choc de 6,0 mA pendant 0,2 seconde. Seuls les animaux 20 ayant une-crise minimale sont utilisés dans le test, lorsqu'une période de 24 heures est écoulée, le composé à essayer est administré à des groupes de 4 animaux en différents dosages. Après un intervalle d'une heure, les animaux sont encore soumis à un choc de 6,0 mA. le critère de l'activité est la protection vis-à-vis d'une 25 crise minimale provoquée avec cette intensité de courant, les doses efficaces (DEj-q) sont déterminées pour des composés actifs, 8 animaux étant utilisés par groupe de dosage. Test de l'activité antipyrétique 30 Ce test a pour but de mettre en évidence les composés à activité antipyrétique. 30 rats mâles sont répartis en six groupes contenant chacun 5 rats. A 5 animaux témoins on donne 1 ml de support par 100 g de poids vif. Aux animaux à tester on administre le médicament par voie orale en une concentration de 2 %. Des composés solubles - • 35 et insolubles sont administrés par voie orale en suspension dans un support aqueux. Une heure après l'administration de. médicaments, on injecte à ces rats 0,1 ml d'une suspension à 2 $ de levure de bière au voisinage de la base des pattes. 2 heures après injection des médicaments et une heure après l'injection de la levure de bière, on êad original 19321 27 2010744 mesure les températures de la patte présentant l'inflammation,de la patte namale et du rectum à l'aide d'un thermocouple. Les résultats sont enregistrés en . degrés par rapport aux témoins. Les résultats des tests de la présente invention sont donnés 5 dans le tableau I. "=3" h-. O O CN Composé TABLEAU I Antimet de50 choc par les pattes (dose mg/kg) grille inclinée (dose mg/kg) 2,3-dihydro-'l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzûdiazépine 93 250 00 CM 2,3-dihydro-7-nitro-5-( 2-pyrimidinyl ) -IH-l ,;4- 6 8 benzodiazépine 7-chloro-l, 3-â.ihydro-l-méthyl-5-(ê-pyrimidinyl)- 0,75 2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-IH-l,4-benzodiazépine 100 200 7-chloro-l,3-âihydro-5-(2-*— pyrimidinyl)-'2H-l,4-bénzo- 1,75 100 500 diazépin-2-ône ro O- o* NÛ : ; antipyrétique choc choc , chat \ d-iff, ;v diff. max. min, non-anest. temp. ' temp. DE^o ®®50 rect. ■' infl. 800 800 20 800 800 3?5 -1,5 -1,2 (dose (dose 1Û0 mg/ 100 tsg/ kg)' kg) 520 800 2 69 19321 29 2010744 Exemple A On prépare des suppoèitoires contenant les ingrédients suivants: Par 1,5 g de suppositoires 5 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one 0,010 g beurre de cacao - fondant à 56-37° " 1,245 g cire végétale • 0,045 g Procédé : 10 le beurre de cacao et la cire végétale sont fondus dans un récipient revêtu de verre de grandeur appropriée (on peUt aussi utiliser de l'acier inoxydable) bien mélangéset refroidis à 45°. La 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one réduite en poudre fine sans gros morceaux est ajoutée et le tout est 15 agité Jusqu'à dispersion complète et uniforme. Le mélange est versé dans des moules à suppositoires de manière à fournir des suppositoires ayant un poids individuel de 1,3 g. Les suppositoires sont refroidis et éliminés des moules. Ils sont alors empaquetés individuellement avec du papier ciré (on peut aussi utiliser des feuilles mé-20 talliques). - ; . Exemple B On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Par capsule 7-chloro-l,5-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-2H- 25 l,4-benzodiazépin-2—one 10 mg lactose 165 mg amidon de maïs 30 mg ■ talc 5 mg Poids total 210 mg 30 Procédé: La 7-chloro-l,5-dihydro-5-(2—pyrimidinyl)-2H—1,4-benzodiazépin-2-one, le lactose et !•' amidon de maïs sont mélangés dans un mélangeur approprié. Le mélange est mélangé davantage par passage à travers une broyeuse avec un -tamis et des couteaux* La poudre mélangée 35 est ramenée dans le mélangeur, le talc est ajouté et le tout est • bien mélangé. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure 69 19321 30 2010744 à l'aide d'une machine de cap'sulatiôn. Exemple C On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients 5 suivants: par ml 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-2H- 1,4-benzodiazépin-?2-one -5,0 mg propylène glycol 0,4 ml alcool benzylique (sans benzaldéhyde) 0,015 ml 10 éthanol à 95 % . ■ 0,10 ml . benzoate de sodium ' 48,8 mg acide benzoïque 1,2 mg eau pour injection q.s. 1,0 ml Procédé (pour ÎO'OOO ml): 15 " 50 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-ben- .3 zodiazépin-2-one sont dissous dans 150 ml d'alcool benzylique; 4'000 ml de propylène glycol et 1*000 ml d'éthanol sont ajoutés. Dans ce mélange, on dissout 12 g d'acide benzoïque. On ajoute 48,8 g de benzoate de sodium dissous dans 3'000 ml d'eau pour injection. 20 la solution est amenée'au volume final de 10'000 ml avec de l'eau pour injection, la solution est filtrée sur une chandelle filtrante, versée dans des ampoules de grandeur appropriée; les ampoules sont gazéifiées avec de l'azote et scellées. On les place alors à l'autoclave. sous 0,1 atmosphère pendant 30 minutes. 25 Exemple D les formulions utilisées dans les exemples A, B et C peuvent aussi être réalisées avec les composés: suivants: 7-chloro-2, 3^-dihydr o-l-méthyl-5- ( 2-pyrimidinyl ) IH-l, 4-benzodiazépine , 30 7-chloro-l, 3-âihydro-I-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-be.nzodia-zépin-2-one. ' i ■ . ; ... 69 19321 31 2010744 Revendications 1. Un procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule h 10' 15 20 R, O dans laquelle B représente un groupe -G-, -CEU-, ou S \[ -C-; R et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, amino, alcoylamino inférieur, di-alcoylamino inférieur, trifluorométhyle, alcoyle inférieur mercapto ou alcoxy inférieur; Rq représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur-alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, amino-aleoyle inférieur, monoaleoyl-amino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoyle inférieur, hydro- n étant un nombre entier de xy alcoyle inférieur ou— (CH^)^ COR 0 à 5 et R"'" est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou -Ne ~R: dans lequel R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés-, ils forment tin anneau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur-carbonyle, hydroxy, alcoxy inférieur ou alcoxy infériezr-alcoyle inférieur, caractérisé en ce que a) pour Ha préparation de composés de la formule I dans laquelle B représente un groupe carbonyleon cyclise un composé de la formule 69 19321 32 2010744 R R, I i •NCOCHX IV dans laquelle R , R, , R et R, ont la même signification que cl D C Ct ci-dessus et X est un groupe séparable, en présence d1 ammoniac ; 5 "b) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle B représente un groupe méthylène, et Rc et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, on fait réagir un composé de la formule dans laquelle R et R, ont la même signification que ci-dessus, et- D 10 avec de l1éthylène-diamine; c) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle B représente un groupe carbonyle et Rq et R^ représente chacun un groupe alcoyle ou alcoyle substitué, on fixe un groupe alcoyle ou un groupe alcoyle substitué en position 1 et en position 3 d'un composé 15 correspondant dans lequel R et R, représentent tous deux de l'hydro- O CL gène; d) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle Rc n'est pas un atome d'hydrogène, on substitue de manière appropriée en position 1 un composé de la formule I dans laquelle R représente 20 de l'hydrogène; e) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle 69 19321 2010744 B représente un groupe thione,on wX un composé de la formule I dans laquelle B représente un groupe carbonyle avec un agent de sulfura-tion; - f) pour la préparation de composés amino-substitués de la formulé le I, on réduit un composé nit'ro-substitué correspondant; g) pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle R et/ou R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, on soumet Q. D un composé correspondant dans lequel R et/ou R, représente un grou- 3» D pe anino à une réaction de Sandmeyer; 10 h) pour la préparation d'un composé alcoylamino- ou dialcoylami-no-substitué de la formule I, on alcoyle un composé amino-substitué correspondant de la formule I, par exemple avec un halogénure d'alcoyle ou un sulfate de dialcoylé; i) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle 15 B représente un groupe carbonyle, R et R, ont l'une des significa- S> D tions données précédemment, sauf la signification amino ou alcoyle inférieur-mercapto, Rq a l'une des significations données précédemment, sauf hydroxy-alcoyle inférieur et R^ a l'une des significations données précédemment, sauf hydroxy, on oxyde un composé de la 20 fôî-mule dans laquelle B représente* un groupe carbonyle ou méthylène, A représente un groupe *^C ' condition que lorsque B représente un groupe carbonyle, A repré-25 sente un groupe ^CH HET^et R , R, , R' èt .fi, ont là même si- I 3. D C CL , gnification que dans i); j j) on introduit un groupe H^IT— C = NH en position 5 d'une 69 19321 34 2010744 1,4-benzodiazépine substituée de manière appropriée et on en forme ensuite un anneau pyrimidinylique ; ou k) pour la préparation d'un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule I, on fait.réagir un produit à fonction basique libre 5 avec un acide. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, C alcanoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur- alcoyle inférieur, amino-âlcoyle inférieur, monoalcoylamino-alcoyle 10 inférieur, dialcoylamino-alcoyle- inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur ou -(CIL) COR"*" où n désigne un'nombre entier de O à 5 et R"*" est un 2 3 groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou 3, où R et R représentent R chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou, pris ensemble avec l'atome d'azote auqUel ils sont liés, ils forment un 15 anneau hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres, le procédé étant effectué suivant les paragraphes a, b, c, d, e, f,- g, h, 3 ou k de la revendication 1. 3. Un procédé pour la préparation de composés de benzodiazépine de la formule dans laquelle R' et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, ci D d'halogène-, un groupe nitro' ou trifluorométhyle, R"1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, halogéno-al-coyle inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-âlcoyle inférieur, 25 ' et R'^ rèprésenté un atome d'hydrogène-' ou un groupe alcoyle, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé dé là- formule • - 69 19521 35 2010744 5 . dans laquelle B représente un groupe carbonyle ou méthylène, A représente un groupe = H ' ou ^*CH NR^h condition i^jr . que lorsque B représente le groupe carbonyle A représente un groupe NH^et R' , R'-,, R' et R' ont la même signi- i sl D C G. tir fication que ci-dessus, avec du tétroxyde de ruthénium. i 4- Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé dans lequel B représente un groupe carbonyle, R et . 10 représente m atome d'halogène, R^ représente un atome d'hydrogène et R et R, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe al-C CL coyle inférieur. 5. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé dans lequel B représente un groupe méthylène, R cl 15 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe amino ou nitro, R^ est un atome d'hydrogène, Rc est tm atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ est un atome d'hydrogène. 6. Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-chloro-l, 3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l, 4-benzodia- 20 zépin-2-one. 7. Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-chloro-l,3-dihydro-l,3-diméthyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H- 1,4-benzodiazépin-2-one. 8. Un procédé suivant la revendication 4» caractérisé en ce qu'on 25 prépare la 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4- benzodiazépin-2-one. 69 19321 36 2010744 9. Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare la 1,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)—2H-l,4-benzodiazépin~2-one. 10. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce 5 qu'on prépare la 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine. 11. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu' on prépare la 2,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2--pyrii]iidinyl)-lH-1,4—"benzodiazépine. 10 12. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazépine. 13. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare la 2,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-IH-l,4-benzodiâzé- 15 pine. 14. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-amino-2,3-diftydro-l-incthyl-5-( 2-pyrimidinyl)-lH-1> 4-benzodiaz épine. 15. les produits obtenus suivant le procédé des revendications 20 1 à 14. d'halogène, un groupe nitro, aminc, alcoyle inférieur-amino, ' 25 di-alc,oyle inférieur-amino, trifluorométhyle, alcoyle inférieur— mercapto ou alcoxy inférieur; R est un atome d'hydrogène, un o groupe alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inf érieur-alcoyle inférieur-, halogéno-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoylamino-30 alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoyle inférieur, hydroxy- alcoyle inférieur ou -(CH^n COR"'" où. n est un nombre entier de 69 19321 37 2010744 1 R O à 5 et R est un groupe hydroxy, alcoxly inférieur ou 3, 2 3 x ■ oîi R et R représentént chacun un atome d'hydrogéné oa- un groupe alcoyle inférieur ou, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils forment un anneau hétérocyclique satu-5 ré à.5 ou à 6 membres; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieùr^carbonyle, hydroxy, alcoxy inférieur ou alcoxy inférieur-alcoyle inférieur et X est un groupe séparable. 17- Un composé suivant la revendication 16, caractérisé en ce X 10 est un atome d'halogène. • 18. le 2-bromo-4'-ehlôro-2'-(2-pyrimidinylcarbonyl)ac étanilide. 19. le 2-(2-chlorophényl)-2-(2-pyrimidinyl)acétonitrilë 20. la 2-(2-chlorobenzoyl)pyrimidine. 21-. la 2-(2-chloro-5-nitrobenzoyl)pyrimidine. 15 22. La 2-(2-amino-5-nitrobenzoyl)pyrimidine. 23. la 2-(2-acétamido-5-nitrobenzoyl)pyrimidine. 24. Le 4'-amino-2'-(oc-hydroxy-2-pyrimidinylméthyi).acétanilide. 25- le 4'-chloro-2'-(a-hydroxy-2-pyrimidinylméthyl)acétanilide. 26. Le 4'-chloro-2'-(2-pyrimidinylcarbonyl)acétanilide. 20 27. La 2-(2-amino-5-chlorobenzoyl)pyrimidine. 28. Une benzodiazépine de la formule générale R. 0 :S -C-, -Cil -,• ou -$-; R dans laquelle B représente un groupe -C-, -CH_-,- ou -C-; R - et c. 3. R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome 25 d'hydrogène, d'halogène,- un groupe nitro,. amino ,>• aie oylamino in^ férieur, di-alcoylamino inférieur., trifluorométhylè, alcoyle in-férieur-mercapto ou alcoxy inférieur; Rc ■représente -un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, 'ialcanoyle .inférieur, cycloalcoyle inférieur, c y c loalc oy 1 e inférieur--aie oy-le inférieur, 69 19321 2010744 halogéno-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, monoalcoyl-amino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoyle inférieur, hydro-xy-alcoyle inférieur- ou-(CH„) COR"'", n étant un nombre entier de 1 n 0 à 5 et R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou -ïf 2 "5 5 ■ dans lequel R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou pris ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils forment un anneau 'hétérocyclique saturé à 5 ou à 6 membres, et R.^ représente_ un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur-10 " - carbonyle, hydroxy, alcoxy inférieur, ou alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, ■ et les sels d'addition d'acide correspondant 29. Un composé suivant la revendication 28, dans laquelle Rc - représente-un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, al-15 canoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inf érieur-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-aieoylamino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur ou -(CH0) .COR"'7 où n- est un. nombre entier de 0 à 5 et R"*" 1 n R2 2 "*5 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou où R -.et r re-' 20 présentent chacun un atome d'hydrogène ou un■groupe alcoyle inférieur,ou pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ils forment ■ un anneau hétérocyclique-satur-é.-à .5 ou à 6 membres. 30. Une benzodiagépine. de la formule d'halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur,.halogéno-alcoyle inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle .inférieur, et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. 30 31. Un composé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que B représente un groupe carbonyle, R est un atome d'halogène, cl 69 19321 39 2010744 est un atome d'hydrogène et Rq et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 32. Un composé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que B représente un groupe méthylène, R est un atome d'hydrogène, Q, 5 d'halogène, un groupe amino ou nitro, R^ est un atome d'hydrogène, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ est un atome d'hydrogène. 33. la 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodia-zépin-2-one. 10 34. la 7-chloro-l,3-dihydro-l,"3-diméthy1-5-(2-pyrimidinyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. 35. la 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 36. la l,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-2H-l,4- 15 benzodiazépin-2-one. 37. la 2,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine. 38. la 2,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine. 20 39. Xa 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-(2-pyrimidinyl)-Hî-1,4—benzodiazépine. 40. La 2,3-dihydro-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine. 41. La 7-amino-2,3-dihydro-l—méthy1-5—(2-pyrimidinyl)-lH-l,4-benzodiazépine. . 25 42. :A titre de médicaments nouveaux, les composés selon.les revendications 28-41. 43» Compositions médicamenteuses caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 28-41 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 30 44- Compositions suivant la revendication 43» caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unitésde dosage contenant 1 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 45. Compositions suivant la revendication 44, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, 35 suppositoires, ovules, ampoules etc. 69 19321 40 2010744 46» Procédé pour la fabrication de préparations médicamenteuses caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 28-41 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, 5 usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 47. Utilisation des composés suivant les revendications 28 à 41 comme médicaments.