Brevet FR2001768A1 — publié le 19691003

La présente invention concerne des compositions pour l'application topique sur la peau et plus particulièrement, des solutions dtingrédients actifs dans certains solvants, facilitant l'absorption cutanée des ingrédients actifs. Par ingrédients actifs, on entend des substances remplissant un rale protecteur ou ayant des propriétés cosmétiques ou médicinales. Pendant de nombreuses années, on a cherché à formuler des compositions telles que des bases pour pommade, efficaces pour introduire des ingrédients actifs dans les couches profondes de la peau et dans les tissus sous cutanés. Cependant, lorsque l'on applique en frottant une pommade classique sur la peau, seule une très-faible portion de la substance active pénètre jusqu'à une profondeur où elle peut exercer l'effet bénéfique désiré, et même ce degré de pénétration ne se manifeste que très lentement, le résultat étant que la majeure partie de l'ingrédient actif est perdue. La couche cornée de la peau, consistant en plusieurs couches de cellules mortes aplaties, est la principale barrière il absorption d'ingrédients actifs à travers la peau. En surface, ces cellules sont faiblement liées entre elles et il existe une pellicule de substance grasse; mais dans les couches plus profondes de cette couche cornée, les cellules sont fortement liées ensemble de sorte que l'ingrédient actif doit passer, non seulement à travers la pellicule de substance grasse, mais également à travers les couches denses de protéine dénaturée et de lipides. En conséquence, le problème est assez complexe pour faciliter le passage de l'ingrédient actif à travers la peau. L'invention a donc pour objet une composition contenant un ingrédient actif, rapidement et efficacement absorbé par la peau lorsqu'on l'applique par voie topique, en particulier une composition pour l'application topique contenant une solution d'un ingrédient actif dans une N-(alkyl inférieur)-2-pyrrolidone, ladite composition assurant une absorption percutanée accrue de l'ingrédient actif. La demanderesse a découvert selon l'invention que les N-(alkyl inférieur)-2-pyrrolidones sont efficaces pour faciliter l'absorption percutanée des ingrédients actifs qu'elles contiennent en dissolution à travers la peau des animaux à sang chaud et de l'homme, bien que son mode d'action ne soit pas totalement élucidé. Les pyrrolidones utiles selon l'invention comprennent, par exemple, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la Néthyl-2-pyrrolidone et la N-n-butyl-2-pyrrolidone et leurs mélanges.Il n'est pas nécessaire que la pyrrolidone soit le seul solvant présent dans la composition, par exemple, on peut utiliser des mélanges d'une ou plusieurs des pyrrolidones avec d'autres liquides avec lesquels iLis sont miscibles, pourvu que l'ingrédient actif soit soluble dans le mélange; ces mélanges, contenant une quantité aussi faible que 1% en poids de N (alkyl inférieur)-2-pyrrolidone , augmentent l'absorption percutanée par rapport à des solutions semblables ne contenant pas. de pyrrolidone. Des mélanges de N-(alkyl inférieur)-2- pyrrolidone avec l'éthanol et/ou l'eau, par exemple, sont utiles dans la présente invention; pour la plupart des applications, on préfère des mélanges contenant de 5 à 35% en poids de pyrrolidone.On peut mélanger la solution de l'ingrédient actif dans un solvant comprenant une N-(alkyl inférieur)-2pyrrolidone avec des ingrédients classiques quelconques comprenant des épaississants, des agents de conservation, des parfums, des colorants, etc. pour former un liquide, une lotian, une crème, une pommade, une pâte ou un produit solide approprié pour l'utilisation par application topique. On peut utiliser comme véhicule pour la solution de l'ingrédient actif, un véhicule quelconque acceptable en cosmétologie, telle qu'une base dermatologique ou pharmaceutique. La solution, avec ou sans les ingrédients auxiliaires classiques de composition, peut être conditionnée dans un récipient sous pression avec un agent propulseur classique, tel qu'un hydrocarbure ou un hydrocarbure fluoré.Les compositions selon l'invention, en raison de l'absorption percutanée accrue, produisent des effets prolongés inhabituels. On peut utiliser selon l'invention une grande variété d'ingrédients actifs et augmenter en conséquence leur absorption percutanée. On peut citer notamment les germicides ou fongicides, les produits contre la transpiration comprenant notamment des agents anticholinergiques, des agents antiinflammatoires, et les crèmes solaires. La proportion relative de l'ingrédient actif et du reste de la composition peut varier considérablement slon l'identité de l'ingrédient actif particulier présent, son efficacité et lteffet désiré. Dans certains cas, l'ingrédient actif peut être efficace à une concentration aussi faible que 0,005% en poids par rapport au poids total de la composition, mais on utilise ordinairement 0,01 à 10%, et de préférence 0,1 à 5fui. Dans certains cas cependant, par exemple, pour les crèmes solaires et les autres ingrédients actifs qui ne sont efficaces dans le but recherché, qu en grande quantité , on préfère des concentrations élevées, de 5 à 35% en poids par rapport à la composition totale. Les proportions relatives de N-(alkyl inférieur)-2pyrrolidone et d'ingrédient actif peuvent aussi varier entre de larges limites, pourvu qu'il y ait une quantité suffisante de pyrrolidone, seule ou en mélange avec d'autres solvants, comme indiqué ci-dessus, pour dissoudre l'ingrédient actif. La limite supérieure de la quantité de pyrrolidone est définie seulement par des considérations de prix ou par l'efficacité de l'ingrédient actif telles que définies précédemment. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On prépare la composition suivante en mélangeant ensemble les différents ingrédients dans les proportions indiquées, l'hexachlorophène germicide se dissolvant dans la pyrrolidone aqueuse. Ingrédient Parties en poids Hexachlorophène 3 N-méthyl-2-pyrrolidone 50 Coco-méthyltauride de sodium 2,5 Diéthanolamide de l'acide laurique 2,5 Eau 42 On met cette composition en contact avec une zone de la peau d'un cobaye pendant une minute et on lave ensuite la peau. Après lavage, on détermine la quantité d'hexachlorophène restant dans la peau, à la fois par des moyens chimiques et par un essai microbiologique. Les deux essais indiquent une quantité considérable d'hexachlorophène dans la peau. Dans une formulation semblable, mais sans la N-méthyl-2-pyrrolidone, on trouve beaucoup moins d hexachlorophène. Exemple 2 On mélange les ingrédients suivants, dans les proportions indiquées pour former une solution germicide Ingrédient Parties en poids Tribromosalicylanilide 1 N-éthyl-2-pyrrolidone 20 Ethanol 29 On conditionne ensuite la solution dans un récipient sous pression classique, muni d'une soupape de pulvérisation, et on ajoute 50 parties en poids d'agent propulseur consistant en 57% de dichlorodifluorométhane (Fréon 12) et 43% de dichlorotétrafluoroéthane (Fréon Il 4). Lorsque l'on pulvérise la formulation ci-dessus sur la peau, on ne peut voir de traces de tribromosalicylanilide décelable visuellement sur la surface de la peau après évaporation des solvants volatils. Lorsqu'on utilise une formulation comparable, mais sans N-éthyl-2-pyrrolidone, on peut facilement observer une couche poudreuse, blanche, de tribromosalicylanilide sur la surface de la peau après évaporation des solvants volatils, ce qui montre que la première formulation provoque l'absorption du germicide. Exemple 3 On prépare la composition suivante en mélangeant les ingrédients dans les proportions pondérales indiquées Ingrédient Parties en poids Acide undécénoSque 10 N-butyl-2-pyrrolidone 30 Ethanol 60 La solution germicide résultante se comporte comme celle de l'exemple 1. Exemple 4 On dissout un germicide connu sous le nom de Captan dans un mélange d'eau et de pyrrolidone, dans les proportions suivantes Ingrédient Parties en poids Captan 0,5 N-méthyl-2-pyrrolidone 25 Ethanol 74,5 La solution se comporte comme celle de l'exemple 1. Toutes les compositions des exemples 1 à 4 produisent une protection germicide efficace pour la peau sur laquelle on les applique. Exemple 5 4 On-prépare deux compositions contre la transpiration contenant chacune 1% en poids de sulfate de dibutoline dissous dans un solvant; dans l'une des compositions le solvant est de l'eau seule (I), dans l'autre le solvant est un mélange de 20 parties en poids de N-méthyl-2-pyrrolidone et 79 parties d'eau (in). On détermine l'efficacité de ces préparations contre la transpiration de la manière suivante : on imprime au moyen d'un tampon en caoutchouc des cercles de 22 mm de diamètre sur la surface du muscle fléchisseur de chaque bras de quatre hommes. On applique des quantités égales des compositions I et II dans deux zones circulaires différentes. Au bout de 5 heures, 24 h et 48 h après l'application des solutions, on stimule et on visualise la transpiration par le procédé suivant. Chaque sujet se lave les bras du poignet à l'épaule avec de l'eau et du savon et les sèche avec une serviette. On place ensuite les sujets dans une pièce à 33,3-36,10C et 38-49 d'humidité relative, avec les bras enroulés dans des serviettes. 15 minutes après, on teint les zones d'essai avec une solution à 2 d'iode dans l'éthanol à 95%. Lorsque la solution d'iode a séché, on applique sur les mêmes zones une suspension 1:1 d'amidon soluble dans l'huile de ricin.Après l'åpplication de la suspension d'amidon, les sujets entrent à nouveau dans la pièce chauffée et y restent pendant 10-15 minutes. La réponse de transpiration est visualisée sous forme de gouttelettes noires correspondant aux points où la sueur a dissous l'iode et l'a entralné dans la couche d'amidon. La réponse est note de O à 4 par un jury detrois observateurs expérimentés dans cette technique, selon l'échelle suivante O = Pas d'inhibition 1 = Faible inhibition; la zone traitée est tout juste discernée à cause d'un petit nombre de gouttelettes. 2 = Assez bonne inhibition; la zone traitée ne présente que la moitié environ de ses glandes qui fonctionnent. 3 = Bonne inhibition; seul un petit nombre de goutte lettes est visible dans la zone traitée 4 = Excellente inhibition; pas de gouttelettes de sueur dans la zone traitée. Les résultats sont les suivants Degré moyen d'inhibition de la transpiration 5 heures 24 heures 48 heures I 2 1 0 II 4 3 2 Exemple 6 On prépare trois solutions différentes de compositions contre la transpiration selon les formulations suivantes Ingrédient Parties en poids Chlorhydrate d'acétate de 2-(2-méthyl 1-pyrrolidyl)éthylcyclopentylphényle 0,05 Eau 99,05 Chlorhydrate d'acétate de 2-(2-méthyl 1-pyrrolidyl)éthylcyclopentylphényle 0,05 II Eau 79,05 N-méthyl-2-pyrrolidone 20 Chlorhydrate d'acétate de 2-(2-méthyl- 1 -pyrrolidyl )éthylcyclopentylphényle 0,05 Eau 89,05 III N-méthyl-2-pyrrolidone 10 On évalue l'activité des compositions selon le procédé décrit dans l'exemple 5 et on obtient les résultats suivants Degré moyen d'inhibition de la transpiration 5 heures 48 heures I 2 0 II 4 3 III 4 Exemple 7 On prépare la solution inhibitrice de transpiration suivante Ingrédient Parties en poids Diphénylpyraline HCl 2 Ethanol 43 N-méthyl-2-pyrrolidone 10 On conditionne la solution dans un récipient sous pression muni d'une soupape classique de pulvérisation, avec 45 parties en poids d'un mélange de 57 de dichlorodifluorométhane et 43% de dichlorotétrafluoroéthane comme agent propulseur. On prépare une composition semblable dans laquelle on supprime la N-méthyl-2-pyrrolidone et on la remplace par un poids égal d'éthanol; on conditionne dans un récipient sous pression en utilisant le même agent propulseur que décrit ci-dessus. On détermine l'efficacité de ces deux formulations sur un jury de dix femmes. On pulvérise chaque formulation en conditions contrôlées sur une aisselle d'un sujet, tandis que l'autre aisselle n'est pas traitée. On mesure par des procédés gravimétriques la quantité de sueur formée ultérieurement sur chaque aisselle et on trouve que la composition contenant la pyrrolidone produit une réduction moyenne de la transpiration de 26%, tandis que la composition sans pyrrolidone produit une réduction moyenne de 13. Exemple 8 On prépare une solution antiinflammatoire de composition suivante Ingrédient Parties en poids Hydrocortisone 0,5 r N-méthyl-2-pyrrolidone 25 Eau 74,5 Lorsqu on l'applique sur la peau, la solution produit un soulagement de longue durée de l'inflammation produite par les coups de soleil. Exemple 9 On prépare une solution ant1=inflammatoire de composition suivante Ingrédient Parties en poids Fluorométholone 0,1 N-butyl-2-pyrrolidone 30 Eau 69,9 La solution a une efficacité semblable à celle de l'exemple 8. Exemple 10 On prépare une solution antiicflammatoire de composition suivante Ingrédient Parties en poids Phénylbutazone 0,8 N-éthyl-2-pyrrolidone 20 Ethanol 79,2 La solution a une efficacité semblable à celle de l'exemple 8. Exemple 11 On prépare une solution antiicflammatoire de composition suivante Ingrédient Parties en poids -méthasone 0,2 N-méthyl-2-pyrrolidone 40 Eau 59,8 La solution a une efficacité semblable à celle de l'exemple 8. Exemple 12 On prépare une solution de composition suivante filtrant les radiations solaires Ingrédient Parties en poids Acide 2-hydroxy-4-méthoxy benzophénone-5-sulfonique N-éthyl-2-pyrrolidone 25 Eau 50 Lorsqu'on l'applique sur la peau, cette composition produit une protection de longue durée contre les brûlures solaires Exemple 13 On prépare une solution de composition suivante, filtrant les radiations solaires Ingrédient Parties en poids 2,2'-dlhydroxy-4,4 t -diméthoxy- benzophénone -5- sulfonate de sodium 20 N-méthyl-2-pyrrolidone 40 Eau 40 Lorsquon l'applique sur la peau,cette composition produit une protection de longue durée contre les brûlures solaires Exemple 14 On prépare une solution de composition suivante, filtrat les radiations solaires Ingrédient Parties en poids 2,2' ,4,4'-tétranydroxy- benzophénone 33 N-butyl-2-pyrrolidone 15 Eau 52 Lorsqu'on l'applique sur la peau, cette composition produit une protection de longue durée contre les brulures solaires REVENDICATIONS 1. A titre de médicament nouveau, une composition pour l'application topique sur la peau, caractérisée en ce qu elle comprend une solution d'un ingrédient actif dans un solvant comprenant 1 à 100% en poids d'une nu alkyle inférieur)- 2-pyrrolidone. 2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit solvant est un mélange de 5 à 35 en poids de ladite pyrrolidone avec l'éthanol et/ou l'eau. 3. Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite pyrrolidone est la N-méthyl-2pyrrolidone. 4. Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite pyrrolidone est la N-éthyl-2pyrrolidone. 5. Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite pyrrolidone est la N-n-butyl-2pyrrolidone.