Brevet FR2010649A1 — publié le 19700220

La présente invention se rapporte à un procédé de production de 2,3-di(alcoxy inf.)-5-méthyl-1,4-benzoquinone, qui est avantageuse, par exemple, comme matière de départ dans la synthèse d'ubiquinones et de leurs homologues ou analogues. Les ubiquinones et leurs analogues sont des substances importantes au point de vue thérapeutique qui entrent en jeu dans l'activité de transfert des électrons des mitochondries dans les t issus vivants. La 2,3-diméthoxy-5-méthyl-1,4-bénzôquinone était obtenue jusqu'à maintenant par plusieurs procédés, dont l'un qui comporte la combinaison des trois opérations suivantes, était jugé préférable à tous s Ce procédé surpasse d'autres procédés connus par le fait qu'il utilise le 3,4,5-triméthoxy toluène qu'on peut avantageusement préparer à partir de l'acide gallique qui est facilement disponible. Toutefois, il présente des inconvénients, car il implique des opérations si nombreuses, et en particulier des processus d'amination si compliqués, que le rendement est médiocre. Or, la demanderesse a constaté que la même matière de départ, à savoir le 3,4,5-triméthoxy toluène, peut être oxydée avec un peroxyde, pour donner directement le produit final, c'est-à-dire la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-1}4-benzoquinone. La présente invention résulte de cette découverte. 69 18989 2 2010649 La présenter invention a donc pour objet la pro-. duction de 2,3-di(alcoxy inf.)-5-méthyl-1,4-benzoquinone à partir de 3,4,5-tri(alcoxy inf.)-tolùènë par un procédé peu compliqué et avec un bon rendement, sans qu'il soit nécessaire de procéder à 5 une amination compliquée. On notera qu'on réduit là 2,3-di(alcoxy inf.)-5-méthyl-1,4-benzoquinone pour obtenir l'hydroquinone correspondante et qu'on introduit un groupe isoprénoîde en position 6 de l'hydroquinone, après quoi une oxydation donne les ubiquinones du leurs 10 homologues ou analogues. Conformément à la présente invention, on peut donc obtenir des ubiquinones ou bien leurs homologues ou analogues. Les buts de la présente invention sont principalement atteints quand on oxyde du 3,4,5-triméthoxytoluène avec un 15 peroxyde, conformément à la formule suivante ï RO. CH- RO. 20 0 CH. 3 -m—:—* R0 V (dans laquelle R désigne un groupe alkyle inférieur). La matière de départ, à savoir le 3,4,5-tri(alcoxy inf#) toluène, peut être préparée à l'échelle "industrielle par 25 exemple de la manière suivante s on alkyle l'acide gallique par un .. procédé courant en utilisant un sulfate de dlalkyle inférieur (comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle) ou un halogénure d'alkyle inférieur (comme le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, 1'iodure de méthyle, 1'iodure d * éthyle, 30 le chlorure d'éthyle, le bromure d'éthyle, "le chlorure de propyle, le bromure d.e propyle, le chlorure d'isopropyle ou le bromure d'isopropyle) en présence d'un alcali, ce qui donne du T,3»4»5-tri-(alcoxy inf*)benzoaté d'alkyle; on soumet ce composé à une succession de réductions, tout d'abord avec un hydruré d'aluminium 35 et de métal alcalin (comme 1'hydrure de lithium-aluminium ou 1'hydrure de sodium-aluminium), ce qui donne un alcool 3,4,5-tri(alcoxy inf.)benzylique qu'on soumet ènsuite à une'réduction catalytique en présence d'un catalyseur tel qué le palladium, le charbon, le platine, etc..., sous une pression élevée, après quoi 40 on obtient le 3,4,5-tri(alcoxy inf.)toluène avec un rendement 69 18989 3 2010649 global excellent. Dans la description et dans les revendications, les groupes alcoxy et alkyle inférieurs et l'alcool inférieur comprennent respectivement t à 3 atomes de carbone. 5 Les peroxydes qu'on peut mettre en oeuvre dans le procédé de la présente invention comprennent les peroxydes minéraux (par exemple le peroxyde d'hydrogène, l'acide de Caro, etc...) et les peracides organiques (par exemple l'acide perfor-mique, l'acide peracétique, l'acide percaproïque, l'acide per-10 benzoïque, l'acide pernaphtoîque, etc...) ou des mélanges comprenant un nombre quelconque de tels peroxydes. Toutefois dans la présente invention, un peracide organique est en général préférable à un peroxyde minéral. Ainsi qu'il est bien connu, le peroxyde d'hydrogène réagit avec un acide organique (par exemple l'acide 15 formique, acétique, caproïque, benzoïque, etc...) en donnant le peracide organique correspondant et, par conséquent, on peut tout aussi bien utiliser en combinaison du peroxyde d'hydrogène et un acide organique au lieu d'un peracide organique. Bien que le rapport molaire du peroxyde au 3,4,5-20 tri-(alcoxy inf.)toluène varie en fonction des matières de départ ou d'autres conditions de réaction, il est généralement satisfaisant d'utiliser 2 à 20 moles de peroxyde par mole de 3,4,5-tri (alcoxy inf•)toluène. La réaction progresse d'autant plus rapidement que la quantité de peracide augmente, mais on peut encore 25 améliorer la progression de la réaction en ajoutant une petite quantité d'un acide minéral (comme par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique) au mélange de réaction. En général, la réaction est mise en oeuvre en présence d'un solvant approprié qui ne participe pas à la réaction. 30 Ce solvant est par exemple un acide carboxylique inférieur ou un ester d'un tel acide (comme par exemple l'acide acétique, l'acétate d'éthyle ou un produit analogue), un alcool inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol ou un produit analogue), un éther (par exemple 1*éther, le dioxane, le tétrahydrofurane ou un 35 produit analogue), un hydrocarbure halogéné (par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou un produit analogue), de l'eau ou un mélange de solvants de ce genre. D'une manière générale, la réaction progresse régulièrement à la température ambiante (c'est-à-dire entre environ 40 10 et 30°C). Toutefois, on peut refroidir ou chauffer le mélange 69 18989 4 2010649 de réaction afin de modifier la vitesse de la réaction. Bien que le temps de réaction varie en fonction de la réaction, la réaction est en général terminée après un ou plusieurs jours. Il est habituellement préférable d'exécuter la. 5 réaction à l'abri de la lumière, lorsque l'on veut supprimer les réactions secondaires indésirables. La progression de la réaction peut être confirmée par chromatographie en couches minces ainsi que par les caractéristiques d'absorption dans l'ultraviolet (à environ 10 265 m^u) des benzoquinones. Après la réaction, le produit désiré est facilement récupéré dans le mélange de réaction, par exemple de la manière suivante : on associe le mélange de réaction avec une quantité appropriée d'eau et on décompose l'excès éventuel de 15 peroxyde avec du bioxyde de manganèse, après quoi on extrait le mélange aqueux avec un solvant organique non polaire tel que 1'éther, et on lave la couche organique avec une base telle qu'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. On lave la couche de solvant organique avee de 20 l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Finalement, on chasse le solvant par distillation et on obtient ainsi la 2 t3-di(alcoxy inf. )-5-niéthyl-t ,4-benzoquinone. Le composé peut être purifié par des procédés connus (comme divers procédés chromatographiques, une cristallisa-25 tion, xuie recristallisation, une distillation sous pression réduite, une distillation à la vapeur d'eau, etc...). Le produit ainsi purifié est habituellement obtenu avec le rendement d'environ 70$ ou plus, sur la base du 3»4»5-tri(alcoxy inf.)toluène. 30 On va.décrire ci-après des modes de réalisation actuellement préférés de la présente invention. Dans ces exemples, la relation entre les parties en poids et les parties en volume est identique à la relation entre les grammes et les millilitres. Dans toute la description , les pourcentages s'entendent en poids, 35 sauf mention contraire. EXEMPLE 1 Dans 500 parties en volume d'acide acétique, on dissout 91 parties en poids de 3,4,5-triméthoxytoluène et on ajoute ensuite 100 parties en volaae â'm® solution aqueuse à 30% ôL© 40 peroxyde cl ' kyd^Qgëa© c. ©a soeoiie le mélange et oa le laisse reposer 69 18989 5 2010649 à la température ambiante pendant 8 jours, dans l'obscurité. On ajoute ensuite de l'eau et de 1'éther au mélange et on l'extrait à trois reprises en utilisant chaque fois 10o000 parties en volume d'éther. On lave la couche éthérée à deux reprises en utilisant 5 chaque fois 10.000 parties en volume d'une solution aqueuse à 5# de bicarbonate de sodium et on la lave ensuite avec de l'eau. Après déshydratation du sulfate de sodium anhydre, on chasse 1'éther par distillation, ce qui laisse 90 parties en poids d'une huile rougeâtre. On chromatographie cette huile sur une colonne 10 garnie de 10.000 parties en poids d'un gel de silice, en utilisant un mélange (1 s 1 en volume) de n-hexane et d*éther comme révélateur. On recueille les fractions dé la première portion de couleur Jaune et, après évaporatlon du solvant, on obtient 69 parties en poids (rendement de 76#) de 2,3-diméthoxy-5-méthyl-1}4-benzoquinone 15 ' sous forme de cristaux de couleur rouge-jaunâtre, fondant à 59 °C. «/« Analyse élémentaire pour CgH^Q0^ Calculé : G 59y33 - ? H 5,53 20 Trouvé t C 59,30 î H 5,48. EXEMPLE 2 (a) Bans 500 parties en volume d'acide acétique, on dissout 100 parties en poids de 3,4,5-triméthoxytoluène, puis on ajoute un petit volume d'une salution aqueuse à 10# d'acide sulfurique et 25 200 parties en volume d'une solution aqueuse à 30# de peroxyde d'hydrogène. On laisse le mélange reposer dans l'obscurité pendant deux jours, à la température ambiante. On.traite ensuite le mélange de réaction de la même manière que dans l'exemple 1 et on obtient 70 parties en poids (rendement de 70#) de 2,3-diméthoxy-30 5-méthyl-1,4-benzoquinone sous forme de cristaux de couleur rouge-jaunâtre. (b) Dans 500 parties en volume de méthanol, on dissout 100 parties en poids de 3,4,5-triméthoxytoluène, puis on ajoute un petit volume d'une solution aqueuse à 10# d'acide sulfurique et 35 120 parties en volume d'une solution aqueuse à 30# de peroxyde d'hy- 0g ne* On traite le mélange de la même manière que dans l'esBm-ple 1 et on obtient la 2,3^dimethoxy-5-méthy 1-1,4-benzoquinone avec 40 un rendement de 40#. EXEMPLE 3 Dans 1000 partie à éh VôlTime d'acide acétique, on dissout 224 parties en poids de 3,4,5-triéthoxytoluène, puis on ajoute un petit volume d'une solution aqueuse à 10# d'acide sulfu- 69 18989 6 2010649 rique et 200 parties en volume d'une solution aqueuse à 30# de peroxyde d'hydrogène. Après traitement du mélange de la même manière que dans l'exemple 1, on obtient 161 parties en poids (rendement de 72#) de 2,3-diéthoxy-5-aéthy1-1,4-benzoquinone sous 5 . forme d'une huile de couleur rougeâtre» -/» 214 (6U)> Analyse élémentaire pour C^H^O^ : * Calculé : C = 62,84 5 H 6,71 10 Trouvé s C =63,05 ; H 6,80. ' EXEMPLE 4 On met en oeuvre un procédé identique à celui qu'on a décrit dans l'exemple 1 en utilisant l'un dès acides organiques mentionnés ci-dessous au lieu de l'acide acétique, ce qui donne 15 la 2,3-diméthoxy-5-méthy1-1,4-benzoquinone avec le rendement indiqué . Acide organique , Rendement Acide caproïque 64,4 parties en poids (70#) Acide formique 66,2 n • w m (72#) 20 Acide n-propionique 68,1 " " " (74#) 69 18989 T 2010649 BTOHPICAIIOHS 1. Procédé de production de 2,3-di(alcoxy inf.)-5-méthyl-1,4-benzoquinone, qui est caractérisé par le fait qu'on oxyde du 3,4,5-tri(alcoxy inf.)toluène avec un peroxyde. 5 2. Procédé conforme à la revendication t, dans lequel le groupe alcoxy inf. est un groupe métîioxy. 3. Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le groupe alcoxy inf. est un groupe éthoxy. 4. Procédé conforme à la revendication 1, dans 10 lequel le peroxyde est un peracide organique. 5. Procédé conforme à la revendication 4, dans lequel le peracide organique est un acide peracétique. 6. Procédé conforme à la.revendication 4» dans lequel le peracide organique est l'acide performique. 15 7. Procédé conforme à la revendication 4, dans lequel le peracide organique est l'acide perpropionique. 8. Procédé conforme à la revendication 4, dans lequel le peracide organique est l'acide percaproïque. 9. Procédé conforme à la revendication 1, dans 20 lequel l'oxydation est exécutée en présence d'un acide minéral. 10. Procédé conforme à la revendication 9, dans lequel l'acide minéral est l'acidë sulfurique.