Brevet FR2002204A1 — publié le 19691017

La présente invention a pour objet un nouveau sel de magnésium de la pénicilline et son procédé de préparation. De façon plus préciset la présente invention a pour objet un sel de magnésium de la méthyl-5-(dichloroph.ényi-2t6)-3-isoxazolyl-5 4-pénicilline (désigné ici de façon abrégée par MDI-PC)„ Ce sel ne provoque aucune réaction locale par injection et sa teneur dans le sang reste élevée pendant une longue période de temps. On connaît jusqu'ici de nombreuses catégories de sels de MDI-PC, tels que les sels de sodium» potassium, l'aluminium, calcira, 10 ammonium et des sels d'amines substituées, mais l'utilisation de ces sels de MDI-PC dans un but médical» est inévitablement accompagnée par certains inconvénients graves mentionnés ci-dessous t (1) Le sel d'ammonium et les sels d'amines substituées (c'est-à-dire les sels de trialkylamine, de N,N*-dibenzyléthylènediamine, 15 de dibenzylaminé, de carbocaïne etc...), de MDI-PC sont tous des substances huileuses absolument instables en présence d'humidité, rendant ainsi impossible la préparation d'une solution ou d'une émulsLon contenant ces sels* De plus, les sels précités utilisés sous la forme d'injection 20 intramusculaire, provoquent une assez forte réaction locale à l'endroit de l'injection. C'est ainsi qu'on n'a/^pu obtenir l'utilisation pratique de ces sels. (2) Les sels de sodium, de potassium et d'aluminium de M DE—PC 25 comportent des inconvénients si importants du point de vue de l'utilisation clinique qu'ils provoquent une réaction locale extrêmement forte à l'endroit de l'injection, c'est-à-dire que l'on observe une forte nécrose à l'endroit de l'injection et qu'il en résulte inévitablement chez le receveur une douleur considérable lorsqu'on 30 lui infecte ces sels. De plus, tous ces sels sont plutôt instables à l'humidité et par conséquent lorsqu'ils sont utilisés sous la forme d*gjie- solution, d'une émulsion ou d'une suspension leur potentiel/microbien est considérablement réduit après un stockage pendant un laps de 35 temps môme limité. (3) Le sel de calcium de MDI—PC ne provoque pas une réaction locale aussi violente, mais sa teneur dans le sang est faible et son effet n'est pas prolongé. De plus, ce sel reste dans le muscle sous la forme d'un pré-40 cipité pendant une période relativement longue après avoir été ad- 69 04203 2 20C22D4 ministré par voie intramusculaire. Après une étude exhaustive pour rechercher la préparation d*un sel de MEŒ-PC ne présentant pas les inconvénients précités» la demanderesse a trouvé que le sel de magnésium de MCE—PC, présente 5 une activité anti-bactérienne égale ou supérieure à celle des sels connus de MDX-PC, que ce sel ne provoque aucune réaction locale à l'endroit de l'injection» qu'il permet d'obtenir une teneur élevée dans le sang pendant un laps de temps prolongé et de plus qu'il présente une grande stabilité au stockage particulièrement en pré-10 sence d'humidité. Par conséquent il est plus avantageux d'utiliser comme médicament anti-microbien le sel de magnésium de MDI-PC préoité que les sels connus de la pénicilline. La présente invention a donc pour objet un nouveau sel de 15 magnésium de MUE-PC. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du nouveau sel de magnésium de M1XE-FC» un autre objet de l'invention étant de nouvelles préparations de . pénicilline. D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront par 20 ailleurs dans la description ci-après ! Le sel de magnésium de M1H>»PC» conforme à l'invention présente les propriétés pharmacologiques ainsi que les autres propriétés suivantes. Toxicité S 25 On administre un sel de magnésium de MDI-PC, à des souris mâles (souche connue sous la désignation de ICR-JCL/T) pesant 20 à 22 g et à des rats miles (souche connue sous la désignation (SD- JCL/T) pesant 130 à 160 g et on détermine la DL„. Les résultats 50 sont les suivants 2 30 Tableau 1 Voie DL50' »«/|c«»(95î6-C.L.) souris rats intra péritoniaie 1650(1577-1734) 1350(1138-1600) intramusculaire 3800(3207-4503) ;=» 5,000 orale 15,000 10,000 69 04205 3 o n p ^ ^ rs a lIUZaj -t Activité antibactérienne t Le spectre anti-bactérien du Mg-MDI—PC et du Na-^MEE—PC obtenu sur une plaque de gélose-trypticase de soja est le suivant g Tableau 2 5 Recherche des microorganismes Concentration d'inhibition minimale (mcff/ml) Na-MDI-PC M£C-MDI-PC Staphylococcus aureus "209 P" 0,195 0,195 Staphylococcus aureus "Heatly" 0,195 0,195 10 Staphylococcus aureus "SOSA-I" 0,195 0,195 Staphylococcus pyrogènes "Dick" 0,1 0,1 Staphylococcus viriduns "s«p<>" 1,56 0,78 15 Diplococcus pneumoniae "Type X" 0,195 0,195 "Type IX" 0,1 0,195 "Type III" 0,1 0,195 Bacillus sustilis "PCI-219" 0,195 0,195 20 Shigella flexneri "EV-10" ^ 100 ^=- 100 Escherichia—coli "Umezawa" 100 100 25 Effet thérapeutique g Le résultat de l'effet thérapeutique pour des souris infectées avec les microorganismes suivants est exprimé ci-dessous en DE^0» Tableau 3 (db50» mg/kg.) 30 Voie Staphylococcus aureus 308A—1 Na-MDI~PC Mg-MDI—PC sous-cutané 23 28,2 orale 200 154 69 04205 4 2 0 C 2 2 0 1 Tableau 4 (^50* me/^s) Voie Streptococcus pyrogenes E-14 Na-MDI-PC Mg-MUE-PC sous-cutanée 6,9 4,4 6 orale 3 2,5 50 Tableau 5 (de5O* msAs«) Voie Diplococcus pneumoniae Type I Na-MDI-PC Mg-MDI-PC sous-cutanée 493 223 orale 400 132 Les résultats cl—dessus montrent clairement que le sel de magnésium de MDÏ»PC de la présente invention présente une activité 25 bactérienne égale ou supérieure à celle du sel de sodium de MDI-PC, plus connu habituellement sous la désignation de sels de pénicilline. Stabilité : (1) on stocke du sel de Mg-MDI-PC et du sel de Na-MDX-PC, en 3® poudre, à une température de 40*C, pendant 4 semaines dans une atmosphère à 45% d'humidité relative, et à la fin de cette période on mesure l'activité anti-bactérienne de chaque échantillon par un procédé iodométrique0 69 04205 5 2002204 Les résultats sont les suivants t Tableau 6 5 10 Echantillon a) Aspect b) Mg-MDI-PC inchangé 98% Na-MDŒ-PC Déliquescent et coloré en jaune 5% ou moins a) — après tin stockage de 4 semaines à 40*C les 75% d'humidité relative 15 b) •• activité anti-bactérienne (exprimée en % par rapport à l'échantillon avant stockage)* (2) on met en suspension dans l'eau du sel de Mg-MEI—PC sous la forme de cristaux (dimension moyenne des particules environ 7 microns) , de façon à obtenir une suspension aqueuse contenant 20 10% de oe sel* On stocke cette suspension dans les mêmes conditions qu'indiqué ci—dessus, et à la fin de cette période, on mesure l'activité anti-bactérienne de la suspension par un procédé io-domé trique * Les résultats sont les suivants t 25 Tableau 7 Conditions de stockage : Activité antibactérienne (exprimée en % par rapport à la suspension avant stockage) 30 à 40#C pendant 2 semaines 100 % à 40#C pendant 4 semaines 96 % Les résultats ci-dessus (tableaux 6 et 7) indiquent que le sel de Mg-HQE—PC est bien plus stable que le sel de Na-MlXE-PC, et 35 que le sel de Mg-4iEEE-PC conserve sa stabilité intime en suspension aqueuse* Teneur dans le sang t On administre par voie intramusculaire 100 mg d'une suspension aqueuse contenant 10% de sel de MDX-PC (variable)à un lapin et 40 on mesure la variation de la teneur dans le sang* 69 04205 6 2002204 Les résultats sont les suivants t Tableau 8 5 10 15 * on administre une solution contenant 10% de sel, ** on administre une suspension contenant 10% de sel, Les résultats montrent que le sel Mg-4HXE—PC de l'invention présente une teneur dans le sang plus élevé* et cela pendant une plus grande durée comparativement avec le ami de potassium, le sel 20 de calcium, le sel d'aluminium et le sel de sodium. Réaction locale s On administre à un lapin par voie intramusculaire, un millilitre d'une suspension ou d'une solution aqueuse contenant 10% du sel de MUE-PC (variable)# 25 On pratique l'autopsie du muscle dans lequel le sel a été ad ministré, 24 heures après l'administration. Les résultats de l'autopsie sont les suivants .t Tableau 9 30 35 4o Sel de MDI-PC Variation en fonction du temps de la teneur dans le sang, exprimée en (^Jg/ml) 1hr. 2hrs. 3 hrs<> 4 hrso 6 hrs» 8 hrs. 10 hrsà Sel de K* 8,0 7,3 7,8 5,6 4,4 '*.1 2*9 sel de Ca** 7,9 6»3 5,7 ^.7 3,2 2,3 2,1 sel de Al** 11,1 9,3 8,3 7,1 4,6 3,3 2,7 sel de Na* 12,5 10,1 8,6 8,1 6,3 5,6 5,0 sel de H g** 16,3 17,1 14,3 12,6 11,3 9,0 5,6 Sel de MUE-PC Résultats de l'autopsie du muscle Mg-Mnr-pc** on n*observe aucune modification appréciable Ca«4fnE~PC** on observe un saignement et une congestion due au Droduit injecté Na-MDI—PC* on observe une nécrose, un saignement et le muscle devient brunâtre K-MDX-PC* on observe une nécrose, un saignement et le muscle devient brunâtre Al-MDI-PC#* on observe une nécrose, et un saignement et le ' muscle devient brun ou blanc« 69 04205 7 2002204 * on administre une solution contenant 10fo du sel utilisée ** on utilise une suspension contenant 10% du sel utilisé. Le tableau 9 montre que le sel de Mg-MDŒ—PC ne provoque aucune réaction locale tandis que les autres sels provoquent des réactions 5 locales violentes. On prépare le sel de magnésium de MM—PC de l'invention en mettant en contact une solution contenant un composé donnant des ions magnésium avec une solution contenant du MDI-PC libre ou un sel de MDI—PC ou bien un métal pouvant être échangé avec du magné** 10 sium* On peut utilise r comme sel de MDI—PC d'un métal pouvant être échangé avec du magnésium, par exemple des sels de MDX-PC avec un métal ayant une plus forte tendance à 1*ionisation que le magnésium» ce métal pouvant être le sodium» le potassium» le calcium» 15 le lithium» le baryum etcoo* Parmi ces sels, on utilise de préférence les sels de sodium et de potassium. Le composé donnant des ions magnésium peut être n'importe quel sel de magnésium d'un acide minéral tel que le sulfate de magnésium» le chlorure de magnésium» le carbonate de magnésium» le nitrate de 20 magnésium etco.o ou encore l'hydroxyde de magnésium» les sels de magnésium d'acide organique comme le succinate de magnésium» l'acétate de magnésium, etc*«* Parmi ces composés donnant des ions magnésium, le sulfate de magnésium et le chlorure de magnésium sont les plus faciles à utiliser. 25 En ce qui concerne le solvant pour MDI-PC» ou ses sels, on peut utiliser l'eau ou d'autres solvants organiques hydrophiles comme l'acétone, le méthanol, l'éthanol, etc..0 On peut utiliser ces solvants également selon des proportions appropriées* Dans le cas du MDI-PC, on utilise avantageusement le méthanol, l'éthanol» 30 l'acétone» tandis que dans le cas d'un sel de MIIE-PC et d'un métal, il est plus pratique d'utiliser l'eau. La concentration du MDEL-PC ou de ses séls dans la solution peut être librement choisie, mais pour des raisons pratiques» il est plus souhaitable d'utiliser une solution saturée de MDI—PC ou 35 de ses sels. En ce qui concerne le solvant du composé donnant des ions magnésium» on utilise Les solvants précités, l'eau étant le solvant le plus avantageux* Pour une concentration correspondant à la saturation, on ajus-40 te généralement la quantité de l'agent donnant des ions magnésium 69 04205 s 20022C4 dans la solution» à une normalité d'environ 0,1 o On effectue de préférence la réaction à line température d'environ 10 à environ 30*C« Selon le procédé de l'invention, on peut ajouter une solution 5 du composé donnant des ions magnésium à une solution de MDI—PC, ou d*un sel avec un métal, ou encore on peut ajouter cette dernière solution à la première solution, ou bien on peut mettre en contact simultanément les deux solutions l'une avec l'autre. Parmi ces façons d'opérer, celle qui est utilisée de préférence consiste à 10 ajouter une solution de MDX-PC ou de ses sels avec un métal, en particulier une solution aqueuse de ces sels, à une solution contenant le composé donnant des ions magnésium, en particulier une solution aqueuse de ce composé, cela tout en agitant, car cette manière de procéder peut permettre d'obtenir d'une façon inatten-15 due le sel souhaité de magnésium de MDI-PC sous la forme de cristaux ayant des particules d'une dimension moyenne d'environ 1 à environ 2 microns. Le sel de magnésium de MDiE-PG, préparé conformément à cette invention est une poudre blanche en fines particules solubles dams 20 le méthanol, l'éthanol et l'acétone, difficilement soluble dans l'eau, le chloroforme, et l'isopropanol, et insoluble dans l'éther le n—hexane et le benzène» La figure indique le spectre infrarouge de ce composé, la transmission portée en ordonnée étant exprimée en % et la longueur d'onde portée en abscisse étant exprimée 1 25 en microns ou en CM- . On peut administrer le sel de magnésium de MEŒ-PC, en toute sécurité, en soi ou sous la forme d'une composition pharmaceutique en mélange avec un support ou un adjuvant habituel et approprié, administré par voie orale ou par voie d'injection, sans provoquer 30 aucune douleur chez le receveur. La composition phaimaceutique peut se présenter sous la forme de comprimés, de granules, de poudre, de sirop, de suspension, de solution etc... pour l'administration orale, ou d'injection pour l'administration subcutanée ou intramusculaire» 35 La dose journalière du composé de l'invention se place dans la gamme d'environ 500 à 6.000 milligrammes, de préférence environ 700 à 1.500 milligrammes pour une personne adulte. Le choix des préparations est déterminé par la forme d'administration préférée et les normes pharmaceutiques. Le sel de ma-kO gnésium de MEŒ-PC est administré de façon particulièrement avanta— 69 04205 9 2002204 geuse au moyen, d*injection intramusculaire, ou suboutanée sous la forme d'une suspension ou d'une solution. Kn ce qui concerne la composition injectable.contenant le sel de magnésium de MEŒ-PC de l'invention, d'autres explications se-5 ront donnée* dans la suite de la description. La préparation injectable utilisée dans la pratique comporte le sel de magnésium de MDI-PC comme ingrédient actif, de l'eau, une substance donnant des cations magnésium, un tampon de pH, un agent isotonique et un agent de mise en suspension. 10 Pour obtenir la préparation injectable, on met par exemple en suspension le sel de magnésium de MDEE-PC dans de l'eau, on ajoute ensuite la substance donnant des cations magnésium et l'agent de tampon dans l'ordre choisi et l'on ajoute en mitae temps si désiré, un agent isotonique, un agent de mise en suspension» un agent de 15 stabilisation, un agent de surface, un agent antiseptique, et des agents analogues* Pour le conditionnement des préparations pharmaceutiques, il est préférable d*utiliser le sel de magnésium de MEŒ-PC sous la forme d'une p«udre fine (par exemple une poudre ayant des particu-20 les moyennes de 1 à 2 microns). Comme substances donnant des cations magnésium, on peut util±~ ser par exemple, un sel de magnésium minéral (par exemple le chlorure de magnésiua, le sulfate de magnésium, le carbonate de magnésium etc...) ou un sel de magnésium organique (par exemple le 25 succinate de magnésium etc...). On utilise une teneur du composé donnant des cations magnésium, comprise généralement dans la gamme de 0,1 à 6,0% par rapport à la quantité totale de la préparation. Comme agent tampon* on peut utiliser par exemple des tampons tels que le succinate de magnésium, le phtalate de magnésium etc.*. 30 de façon à maintenir le pH des préparations injectables de 5,5 à 6,5, ou si on le désire aux environs de 6 en ajoutant une petite quantité d'acide chlorhydrique etc... La quantité de l'agent tampon utilisée est de 0,5 à environ 1,5 par rapport à la quantité totale de la préparation. 35 Comme agent isotonique on peut utiliser le chlorure de magné sium et des sucres inactifs tels que l'iaositol, le sorbitol, le glucose, le fructose etc... La quantité d'agents iso toniques est d'en-viron 2 à environ 10% par rapport à la totalité de la préparation. Comme agent de mise en suspension on peut utiliser par exemple 40 la méthyl cellulose, la carboxyméthyl cellulose, la polyvinyl pyr- 69 04205 io 2002204 rolidone, l'hydroxymonopropyl cellulose etc«». La quantité d'agents de mise en suspension utilisée est d'environ 0,001 à environ 0,5% de préférence 0,1 à 0,5% par rapport à la totalité de la préparation» 5 Dans la préparation injectable, on peut utiliser si néoessai- re un agent de surface tel que les esters d'acides gras du sorbi— tane, des esters d'acides gras du polyoxyéthylène sorbitane, un éther de polyoxyéthyl&ne et d'huile de ricin hydrogénée etc. »«, un agent antiseptique tel que 1*acide méthyl p-oxybenzoïque et 1*acide 10 propyl p-oxybenzoïque etc.»» On indique ci—après des exemples typiques de préparations injectables appropriées» (1) Hg-MDI-PC* 10% 15 MgClg 6H20 1% succinate de Mg ^H^O 0,8% acide méthyl p—oxybenzoïque 0,1% acide propyl p-oxybenzoTque 0,01% Xnositol 5% 20 Méthyl cellulose 0,1% Mono—oléate de polyoxyéthylène sorbitane 0,03% On ajoute de l*eau distillée à la composition ci—dessus pour la compléter à 100%, et on ajuste la valeur du pH de la préparation à 6,0 par une addition d*acide chlorhydrique» 25 (*) la dimension moyenne des particules est de 1 à 2 microns» (2) Mg-MEŒ—PC* 10% MgCl2 6H20 2% Succinate de Mg 1% 30 Méthyl cellulose 0,1% Chlorure de bAnzalkonium 0,01% On ajoute de l'eau distillée à la composition ci—dessus pôur compléter le tout à 100%, et l'on ajuste le pH de la préparation à 6j0 par une addition de HC1» 35 (* la dimension moyenne des particules est de 1 à 2 microns)» Les exemples non limitatifs suivants sont indiqués à titre d'illustration de la présente invention. 69 04205 n 2002204 EXEMPLE 1 On dissout 10,2 parties en poids du sel de sodium de MM—PC, dans 200 parties ©n volume d'eau» Dans cette solution on ajoute goutte à goutte tout en agitant vigoureusement, une solution con— 5 tenant 2,23 parties en poids de chlorure de magnésium (MgCl,,, 6H,jO ) dans 20 parties en volume d'eau. On recueille par filtration le précipité obtenu, on le lave avec 20 parties en volume d'eau et ensuite on le sèche à 40*C sous une pression réduite pour obtenir 9,6 parties en poids du sel de 10 magnésium de MDI-PC fondant à 175*0 avec décomposition» La dimension moyenne des particules du sel de magnésium est d'environ 30 à environ 50 microns ou au-dessus» Rendement s 95,0% - Pureté 98*0%, (mesuré par une méthode d'essai biologique sur plaque), 15 EXEMPLE 2 On dissout 50 parties en poids du sel de sodium de MDI-PC dans 500 parties emolume d'eau» On ajoute goutte à goutte à cette solution et tout en agitant vigoureusement, une solution contenant 11,5 parties en poids d'acétate de magnésium (Mg(AC).g, 4H.jO) dans 100 20 parties en volume d'eau ce qui amène la précipitation de cristaux blancs» Lorsque la précipitation est terminée, on refroidit la totalité du mélange obtenu, puis on recueille le précipité par filtration. Après avoir lavé le précipité, avec 100 parties en volume 25 d'eau, on le sèche à 40*C, sous une pression réduite et l'on obtient 45,0 parties en poids du sel de magnésium de MM—PC à l'état cristallin. La dimension moyenne des particules du sel de magnésium est d'environ 30 à environ 50 microns ou au-dessus» Rendement î 91»9%» pureté 98,0%, (mesuré par un procédé d'essai 30 biologique sur plaque)» EXEMPLE 3 On ajoute 0,7 partie en poids d'hydroxyde de magnésium dans une solution contenant 9»4 parties en poids de MDI-PC dans 50 parties en volume de méthanol, et l'on agite le mélange à la tem-35 pérature ambiante pendant 30 mn» Après avoir éliminé les particules insolubles, on ajoute 100 parties en volume d'eau dans le mélange réactionnel pour obtenir un précipité blanc» On refroidit le tout et ensuite on recueille le précipité par filtration0 Après l,avoir lavé avec 20 parties en volume d'une solution contenant 30% de méthanol, on sèche le précipité à 40*C sous une pression réduite 69 04205 12 2002204 pour obtenir 9,6 parties en poids du sel de magnésium de MDX-PC à l'état cristalline La dimension moyenne des particules du sel de magnésium est d'environ 30 à 50% ou au-dessus» Rendement : 96,0%, pureté 97fO% (mesuré par un procédé d'essai biologique sur pla-5 que). EXEMPLE 4 On ajoute 2,0 parties en poids de carbonate de magnésium à une solution contenant 18,8 parties en poids de MDEE-PC dans 100 parties en volume d'acétone, et on agite le mélange résultant à la tempéra-10 ture ambiante» Lorsque le dégagement de gaz carbonique est terminé, on filtre le mélange réactionnel» On ajoute goutte à goutte au filtrat 400 parties en volume d'eau et l'on obtient la précipitation de cristaux blancs. Lorsque la précipitation est terminée on refroidit la totalité du mélange résultante On recueille le précipi-15 té par filtration, on le lave avec 50 parties en volume d'une solution contenant 20% d'acétone, et on le sèche ensuite à 40*C sous une pression réduite» On obtient ainsi 180 parties en po±ds du sel de magnésium de MDI-PC à l'état cristallin. La dimension moyenne des particules de sel de magnésium est d'environ 30 à 50 nticrons 20 ou au»-dessus. Rendement j 90,0%, pureté 9^,0%* (mesuré par un procédé d'essai biologique sur plaque)» EXEMPLE q On dissout 500 parties en poids du sel de sodium de MDI-PC dans 3500 parties en volume d'eau, et l'on soumet le tout à une 25 filtration stérile. Par ailleurs on dissout 300 parties en poids de sulfate de magnésium (MgSO^, 7^0)dans 5000 parties en volume d'eau que l'on soumet à une filtration stérile. On ajoute goutte à goutte la première solution sodique à la solution de sulfate de magnésium tout en agitant, et l'on obtient la précipitation de 30 cristaux blancs. Lorsque la précipitation est terminée, on soumet la totalité du mélange à une filtration par centrifugation pour recueillir le précipité. On lave complètement le précipité avec de l'eau et on le sèche sous une pression réduite pour obtenir 450 parties en poids du sel de magnésium de MDI—PC sous la forme de 35 cristaux. La dimension moyenne des particules des cristaux est de 1 à 2 microns. Rendement 90%, pureté 99% (mesuré par une méthode d'essai biologique sur plaque). EXEMPLE 6 On dissout 500 parties en poids du sel de potassium de MDI—PC, 40 dans 3500 parties en volume d'eau, et l'on soumet la solution à une 69 04205 13 2002204 filtration stérile* D*autre part, on dissout 200 parties en poids de chlorure de magnésium MgCl^, ôH^O dans 5000 parties en volume d*eau et l'on sounet ensuite la solution à une filtration stérile. On ajoute la première solution potassique goutte à goutte dans la solution de chlorure de magnésium tout en agitant et l'on obtient la précipitation de cristaux blancs* Lorsque la précipitation est terminée on soumet la totalité du mélange résultant à une filtration par centrifugation pour recueillir le précipité* On lave complètement le précipité avec de l'eau et on le sèche sous une pression réduite pour obtenir 450 parties en poids du sel de magnésium de MDI—PC sous la forme de cristaux* La dimension moyenne des particules des cristaux est de 1 à 2 microns* Rendement t 91%» pureté t 98% (mesuré par un procédé d*essai biologique sur plaque)» 69 04205 14 2002204 REVENDICATIONS 1«~ Sel de magnésium de la méthyl»r«5 (dichlorophényl~2,6)*»3 iso-xazolyl—4 pénicilline. 2.- Procédé de préparation d'un sel de magnésium de la méthyl-5 5 (dichloroph.ényl—2 f 6 ) -3 isoxazolyl~4 pénicilline caractérisé par le. fait qu'on met en contact une solution contenant de la méthyl-5 (diclilorophényl~2 , 6 ) .«3 isoxazolyl«f»4 pénicilline ou •es sels d'un métal échangeable avec le magnésium et une solution contenant une substance donnant des ions magnésium* 10 3„_ Procédé de préparation d'un sel de magnésium de la méthyl—5 (dichlorophényl«2 #6)~3 isoxazolyl-4 pénicilline caractérisé par le fait qu'on ajoute une solution de méthyl-5 (dichloro-phényl-2, 6 ) -3 isoxazolyl-4 pénicilline ou de ses sels avec un métal ayant une plus forte tendanoe à 1'ionisation que le ma-1-5 gnésium, à une solution contenant une substance donnant des ions magnésium. 4.— Procédé selon les revendications 2 et 4, dans lequel on utilise un sel de potassium de la méthyl-5 (dichlorophényl-2,6)-3 isoxazolyl—4 pénicilline. 20 Procédé selon les revendications 3 et 4 dans lequel on utilise le sulfate de magnésium oowae substance donnant des ions magnésium* 6a- Procédé selon les revendications 3 et 4, dans lequel on utilise le chlorure de magnésium comme substance donnant des ions 25 magné sium* 7*— Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient comme agent actif au moins un sel de magnésium de la méthyl—5 (dichlorophényl—2,6)—3 isoxazolyl—4 pénicilline* 8.- Composition pharmaceutique injectable caractérisée par le fait 30 qu*elle contient comme agent actif au moins un sel de magnésium de la méthyl-5 (dichlorophényl-2,6)—3 isoxazolyl-4 pénicilline* 9*— Composition pharmaceutique injectable caractérisée par le fait qu'elle contient un agent actif qui est un sel de magné sium de la méthyl-5 (dichlorophényl—2,6)—3 isoxazolyl-4 pénicilline, 35 de l'eau, une substance donnant des cations magnésium, un agent tampon, un agent isotonique et un agent de mise en suspension.