Brevet FR2003591A1 — publié le 19691107

/. Cette invention concerne certaines aminés hété-rocycliqu.es nouvelles et un nouveau procédé pour les fabriquer,) Selon la présente invention on fournit des dérivés 1-amino d'un composé 3>4-dihydroisoquinoléine ou 4,5-dihy-5 dro-3H-2-benzazépine et des sels d'addition d'acide, des dérivés ammonium quaternaires et des dérivés à cycle ÎT U fermés de ces produits. Par dérivés à cycles ¥ îî fermés, il faut entendre ces composés dans lesquels l'azote du groupe amino et l'azo-10 te du composé de 1*isoquinoléine ou du benzazépine sont liés ensemble par une chaîne alcoylène saturée ou insaturée à 2-ou 3-carbones, l'un de ces carbones pouvant être remplacé par un azote® le cycle benzénique du composé de 1'isoquinoléine 15 ou du benzazépine peut être substitué par un ou plus du même ou de différents groupes hydroxyle, halogène (le pseudo halogène trifluorométhyl compris), alcoyle, alcoxy, amino, alcoylamino inférieur, di-alcoylamino inférieur, alcoylène-dioxy inférieur, aralcoyle, alcoyle ou arylsulfonamido et les atomes de carbone * 0/ 20 de l'hétérocycle du composé de l'xfcsquinoléine ou du benzazépine peuvent être substitués par des alcoyls inférieurs» le groupe 1-amino est substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents hydrogène, amino, aliphatique, eycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, hétéroaliphati-25 que» aromatique, aromatique-aliphatique, hétérocyclique ou hété-rocyclique-aliphatique, ou bien deux substituants sur le groupe 1-amino peuvent,ensemble avec l'azote de ce groupe, former un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 8 atomes, contenant si l'on veut un autre hétéro atome tel qu'un oxygène, un soufre ou un 30 azoteo Dans le cas des dérivés ayant un cycle H H fermé, le cycle résultant peut être substitué par un oxy (c'est-à-dire pour former une cétone), un alcoyle, un amino, un acyle inférieur ou un guanidinoo 35 Plus particulièrement, la présente invention fournit des composés de la formule : 69 06619 2 200359 R |3 (CH)n * ï 0^ II z) N_ la ou. Ib 10 15 20 25 30 35 dans laquelle R-^ et R2, qui peuvent être identiques ou différents sont un hydrogène, un hydroxyle, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un amino, un alcoylamino inférieur, un dialcoy1-amino inférieur, un phényl-alcoyle inférieur, un alcoylsulfonamido inférieur ou un phényl-sulfonamido, ou bien R1 R2 ensem^le représentent un méthylène- ou éthylène dioxy ; R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; n est égal à 2 ou 3 ; Rç et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, sont un hydrogène ; un amino ; un cycloalcoyle ; un ey-cloalcoyl-alcoyle ; un alcoyle substitué au choix par un hydroxy, un halogène, un alcoyle, un alcoxy ou un amino ; un hétéro-cycle (contenant de 5 à 8 atomes dans le cycle et contenant é;-ventiiellement un autre atome d'oxygène, de soufre ou d'azote) ou un alcoylhétérocyclique inférieur substitué au choix par un hydroxy, un halogène, un alcoyle, un alcoxy ou un amino ; un hydr oxy groupe un cyano ; un alcoxy-carbonylamino inférieur ; le Rr r - (Cïï)r X II - G - Rc 40 'm - 8 dans lequel m est un entier allant de 0 à 5» Ry est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, X est un oxygène ou un soufre et Rg est un hydroxy (quand m est au moins égal à 1), un alcoyle, un alcoxy, un aryl, un aryloxy ou un amino au choix substitué par un alcoylE inférieur, un phényle ou un phényl-alcoyl inférieur ; ou le groupe Y u H ^ 9 - (CHpL - m - G - H X±t10 69 06619 3 2003591 dans lequel Y est un oxygène, un soufre, un thioalcoyle, unimino, un alcoyliiaino ou un guanidino, et Rg et R-^ qui peuvent être identiques ou différents, sont un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényl-alcoyl inférieur ; et p est égal à 0 ou 1 ; 5 ou "bien et Rg, ensemble avec l'azote adjacent, re présentent un hétérocycle ayant 5 à 8 atomes dans le cycle contenant au choix un autre hétéro atome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote et au choix substitué par un alcoyle inférieur, un aryle, ou aryl-alcoyle inférieur ; et 10 Z représente une chaîne alcoylène, saturée ou non, de 2 ou 3 carbones, l'un de ces carbones peut être remplacé par un azote et cette chaîne peut être substituée là où cela est possible par un oxy, un alcoyle inférieur, un amino, un acyle inférieur ou un guanidinoo 15 Quand le terme "alcoyle" est utilisé tout au long de cette description, ou bien explicitement comme par exemple dans "alcoylamino", ou bien implicitement comme par exemple dans "alcoxy?, ce terme doit inclure les radicaux en chaînes droites ou ramifiées, saturées ou insaturées par une ou plusieurs 20 doubles ou triples liaisons. le terme "inférieur" en qualifiant différents groupes est utilisé ici pour désigner les groupes contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. Un groupe particulièrement préféré des composés de la 25 présente invention ont la formule la ou Ib précitée dans laquelle R^ et R2, qui peuvent être identiques ou différents sont un hydrogène , un hydroxy, un halogène, un méthyle, un éthyle, un propyle, un butyle, un méthoxy, un éthoxy, un propoxy, un butoxy, un amino, un méthylamino, un éthylamino, un diméthyla-30 mino, un diéthylamino, un benzoyle, un pfrénétyle, un méthyl- sulfonamido, un éthylsulf onamido ou un phénylsulf onamido, ou R-^ et R2 ensemble représentent un méthylène- ou éthylène-dioxy ; R^ est un hydrogène et n est égal à 2 ou 3 ; R,- et Rg qui peuvent être identiques ou différents, 35 sont un hydrogène ; un hydroxy ;un cyano, un amino, un cyclo-alcoyle ou un cycloalcoyl-alcoyle inférieur (la moitié cyclo-alcoyle de tels groupes a 3 à 6 carbones) ; un alcoyle inférieur au choix substitué par un hydroxy, un halogène, un amino, un acyle inférieur ou un alcoxy inférieur ; un phényle, un phénoxy-40 alcoyl inférieur ou un phényl-alcoyl inférieur éventuellement 69 06619 4 2003591 10 15 20 substitué.par un hydroxy, un halogène, un amino, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur ; un hétérocycle ou un alcoyle inférieur hétérocyclique (ayant de 5 à 7 atomes dans le cycle et contenant au choix en outre un atome d'oxygène ou d'âzote) substitué si on le veut par un hydroxy, un halogène, un amino, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur ; un éthoxy-carbo-nylamino ; le groupe -CH2-jj - R, 8 0 dans lequel Rg est un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un amino éventuellement substitué par un alcoyle inférieur ; le groupe 1 R - m - c - ir - . Rio dans lequel Y est un oxygène, un imino, un soufre, un alcoylimi-no inférieur ou un guanidino, et Rg et R1Q, |ui peuvent être identiques ou différents, sont un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou R^ et Rg ensemble avec l'azote adjacent, représentent un hétérocycle ayant 5 à 7 atomes dans le cycle contenant éventuellement un autre oxygène ou azote et éventuellement substitué par un alcoyle inférieur ; un phényle ou un phényl-alcoyle inférieur ; et Z représente une chaîne alcoylène, saturée ou insa-25 turée , de 2 ou 3 carbones, l'un de ces carbones peut être remplacé par un azote, et cette chaîne peut être substituée là ou ■ cela est possible par un oxy, un méthyle, un éthyle, un acétyle, un propionyle ou un amino. Selon une caractéristique supplémentaire de la pré- 30 sente invention on fournit ici un nouveau procédé pour préparer des dérivés 1-amino d'un composé de la 3,4-dihydroisoquinoléine ou du 4»5-dihydro-3H-2-benzazépine lesquels composés peuvent être isolés ou bien en soi ou bien sous la forme de sels d'addition d'acides ou encore sous la forme de dérivés ammonium 35 quaternaire de ces produits, et des dérivés à cycle N 1T fermés (comme il a été décrit précédemment dans le texte) desdits composés de 1'isoquinoléine ou du benzazépine, le dit procédé comprend la réaction d'un 1-thio-, alcoyl(inférieur)4hio- ou arylthio-imidate d'un composé de la 3»4-dihydroisoquinoléine 40 ou du 4>5-dihydro-3H-2-benzazépine avec une aminé. 69 06619 5 2003591 La réaction est normalement conduite dans un solvant polaire tel que, par exemple, le diméthylformamide, le diméthyl-acétamide ou le diméthylsulfoxyde et une température de réaction élevée, par exemple au-dessus de 90°C, est préférable de 5 façon à réduire la durée de réaction (normalement d'environ 1 à 6 heures, "bien que des durées de réaction plus grandes soient naturellement possibles), les imidates que l'on préfère utiliser dans la réaction sont les 1-méthylthioimidate et 1-éthyl-thioimidate. 10 Ainsi, lorsqu'un dérivé à cycle U U fermé est requis, un composé correspondant 1-amino secondaire préparé comme ci-dessus et ayant un seul substituant sur l'azote aminé terminant par un groupe fonctionnel susceptible d'une réaction de cyclisation, est cyclisé par une manière connue en. soi telle que par 15 exemple par chauffage, par l'action d'un acide ou d'un alcali ou d'un autre réactif convenable tel que le chlorure de thiony-le, le trichlorure de phosphore et les produits similaires. Des exemples des groupes fonctionnels auxquels on se réfère ci-dessus sont un éthynyle, un hydroxyle, un halogéno, un dialcoxy, 20 un acyle, un alcoxycarbonyle, un thioramido et un amidino. La réaction de cyclisation peut, si on le désire, être conduite sans isoler au préalable le composé 1-amino correspondant* Dans le tableau suivant, des exemples sont donnés de substituants amino convenables et des composés à cycles U H fermés pro- 25 duits par cyclisation desdits substituants amino (les formules partielles sont indiquées). Composé 1-amino Dérivé à cycîfce fermé 30 \ Q S cyclisation p( Z I ^ H - ÎT - Rg 35 Rg Z CHp-r 1 ^ -CH2-C=CR —CH=*G— —CH2—CH2-0H ou -Cl -CH2-CH2- 40 -CH2-CH2-CH2-OH ou -Cl -CH2-CH2-CH2- 69 06619 6 200359 10 15 20 25 -CH-CIp-OH I R -m-GOO alooyl -ra-0-NHo M 2 s -lffi-CjpNH2 NH -CHo«"0-UHo cfii i -0H2-CH(0.alooyl)2 -CH0-Cî-alcoyl -CH-CO-alcoyl Acyl -CH-CH, i a -NH-C- u 0 -ÏT c- \ NH, -N » G- I HHr -OH -OH -CH C- I m2 CH-G - ilcoyl -G = 0- » \ Acyl Alooyl 30 35 Si on le désire, une réaction d'un composé dans lequel Z est une chaîne substituée par un amino avec un halogénure de S-méthylthiouronium produira le composé guanidino correspondant,, Les thioimidates , matières premières de la présente invention sont habituellement préparés, par l'une de deux voies Ainsi ils peuvent être préparés en faisant réagir un phénétjiyl ou phénopropyl-isothiocyanate substitué ou non (obtenu par la méthode générale décrite dans J.A«C,S., 81 , 4328) avec (a) quand le groupe phényle est désactivé, le chlorure d'aluminium ou (b) quand le groupe phényle est activé, l'acide polyphospho-rique ; pour former le 3,4-dihydroisoquinoléine- ou le 4,5-dihy dro-3H-2 benzazépine-1-thioimidate, et quand un thioimidate d'alcoyle inférieur est désiré, en faisant réagir ensuite le thioimidate non substitué avec un agent alcoylant convenable tel qu'un halogénure d1alcoyle, un sulfate ou un sulfonate d'al coyle. Alternativement, 1'isoquinoléine thioimidate matière première peut être préparée directement en faisant réagir 69 06619 7 200359 s un mélange d'alcoyl(inférieur)- ou aryl-thiocyanate et de chlorure stannique avec un 2-chloroéthylbenzène substitué ou non0 Comme il a été mentionné plus haut, les cotaposés peuvent être isolés ou bien en, soi ou bien comme sels d'addition 5 d'acides ou comme dérivés ammonium quaternaire . les sels d'addition d'acides sont de préférence les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, non-toxiques réalisés avec des acides convenables, tels que ceux obtenus aveo des acides minéraux, par exemple les acides chlorhydrique, brom-10 hydrique, nitrique, sulfurique ou phosphorique, ou avec des acides organiques, tels que les acides organiques carboxyliques, par exemple les acides glycolique, maléique, hydroxymaléique, malique, tartrique, citrique, salicylique, o-acétyloxy-benzoï-que, nicotinique ou isonicotinique, ou des acides organiques 15 sulfoniques, par exemple les acides méthane-suifonique, éthane-sulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, ^-toluène suifonique ou naphtalène-2-sulf onique. En plus des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels sont aussi compris dans le cadre 20 des sels d'addition d'acides tels que, par exemple, ceux avec les acides picriques ou oxaliques ; ils peuvent servir d'intermédiaires dans la purification des composés ou dans la préparation d'autres, par exemple pharmaceutiquement acceptables, sels d'addition d'acides, ou bien sont utiles pour l'identification, 25 la caractérisation ou la purification des bases. Un sel résultant d'une addition d'acide peut être converti en le composé libre correspondant selon les méthodes connues, par exemple, en le traitant avec une base, tel qu'avec un hydroxyde ou un alcoxyde de métal, par exemple, un hydroxyde 30 de métal alcalin ou alcalino terreux, par exemple, 1'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou 1'hydroxyde de calcium ; avec un carbonate d'un métal tel qu'un carbonate neutre ou acide d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino terreux, par exemple un carbonate ou bicarbonate de so-35 dium, potassium ou calcium j avec de l'ammoniaque ; ou avec une préparation échangeuse d'ion hydroxyle, ou avec n'importe quel ' autre réactif convenable. Un sel d'addition d'acide résultant peut aussi être converti en un autre sel d'addition d'acide selon des méthodes 40 connues ; par exemple un sel avec un acide minéral peut être 69 06619 8 2003591 traité ave.c un sel de métal, par exemple un sel de sodium, de baryum oud'argent, d'un acide dans un diluant convenable, dans lequel un sel inorganique résultant est insoluble et est ainsi éliminé du milieu réactionnel. Un sel d'addition d'acide peut 5 aussi être converti en un autre sel d'addition d'acide par traitement avec une préparation éohangeuse d'anions. Des dérivés ammonium quaternaires des composés de cette invention sont particulièrement ceux formés par réaction avec des halogénures d'alcoyle inférieurs, par exemple, des jLo chlorures, bromures ou iodures de méthyle, éthyle ou propyle ; des sulfates de dialcoyles inférieurs par exemple des sulfates de diméthyle ou diéthyle ; des alcanes sulfonates inférieurs d'alcoyles inférieurs, par exemple des méthane-ou éthane-sul-fonates de métliyle ou d'éthyle ; des aryl sulfonates, d'alcoyles ^5 inférieurs par exemple les p-toluène sulfonates de.méthyle ou d'éthyle ; et des halogénures de phényl-alcoyles inférieurs,par exemple les chlorures, bromures ou iodures de benzyle ou de^hé-néthyle o Sont aussi compris les hydroxydes d'ammonium quaternaire et les composés ammonium quaternaire ayant comme anions 20 ceux d'autres acides organiques ou minéraux, par exemple ceux "des acides utilisés pour la préparation des sels; d'addition d'acides précédemment mentionnéso Les composés de la présente invention sont utiles comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés ayant 25 une activité pharmaceutique et sont aussi utiles en eux-mêmes, pour leurs propriétés pharmaeologiqueso De telles propriétés comprennent une activité cardiovasculaire, et en particulier une activité hypotensive. D'après ce que l'on sait actuellement, seulement trois 20 des composés précédents ont été décrits jusqu'à présent. Ces composés sont des 6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléines substituées par Un groupe-l-méthyl-l-phénylamino, 1-anilinq—©tr" " l-(4-éthoxyanilino) V II..en résulte que d e ...tels. ç omp osés ne font pas partie du domaine : "composés" de cette invention. Cepen-25 dant,'aucune activité phar.macologique- n'a été attribuée jusqu'ici à ces composés a.ussii. sont-ils inclus dans les domaines "méthode de traitement" et "compositions pharmaceutiques"o Dans le: domaine "méthode" de l'invention, on fournit une méthode de traitement de l'hypertension chez les animaux 40 comprenant l'administration aux dits animaux d'une quantité 69 06619 9 2003591 hypotensivement efficace d'une dihydroisoquinoléine ou d'un dihydrobenzazépine comme il a déjà été défini ou un sel d'addition d'acide, ou un dérivé ammonium quaternaire ou un dérivé à cycle N N fermé de ces produits,, 5 Dans le domaine "composition" de l'invention on four nit des formulations pharmaceutiques, formes sous lesquelles les composés actifs de l'invention seront normalement utilisés. De telles formulations sont préparées d'une façon bien connue dans la technique pharmaceutique et comprennent d'habitude au moins XO un composé actif de l'invention en mélange ou en variante , en association avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ce produit. Pour fabriquer ces formulations, l'ingrédient actif sera en général mélangé avec un support, ou dilué dans un support, ou enfermé ou encapsulé dans une capsule, un sachet, un 2^ cachet, du papier ou un autre container. Un support ou un diluant peut être un solide, un semi-solide ou un liquide qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour l'ingrédient actif. Quelques exemples de tels diluants ou supports sont donnés par le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, 20 les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de cacao, l'huile de théobrome, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthyleellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitane, les méthyl- et propyl-hydroxybenzoates, le talc, le stéarate/fe 25 magnésium ou une huile minérale. les formulations de l'invention peuvent être adaptées pour l'usage entéral ou parentéral et peuvent être administrées à un sujet nécessitant un traitement, par exemple un animal souffrant d'hypertension, sous la forme de tablettes, de capsu-^o les, de suppositoires, de solutions, de suspensions ou de formes semblables, le dosage requis pour le traitement de n'importe quel animal sera en général entre environ 0,01 à 250 mg/kg, et . . ..par exemple dans le traitement d'humains adultes, chaque dose d'ingrédient actif sera normalement d'environ 0,01 à 15 mg/kg. 25 les formulations de l'invention peuvent ainsi être fournies sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant de préférence de 1 à 1000 mg, plus avantageusement de 5 à 500 mg et encore mieux de 10 à 250 mg d'ingrédient actif de l'invention, les exemples suivants illustrent la préparation des 40 intermédiaires thioimidate de la présente invention. 69 06619 10 200359- Exemple 1 Du 2-(3f ,4'-diméthoxyphényl) éthyl isothiocyanate PE^/0,2 mm 138-140°C, fut préparé par la méthode décrite dans JoA.CoSo, 81 , 4328 . Ce produit (54,3 g) fut ajouté à de l'a-5 cide polyphosphorique (350 g) sous agitation et chauffage à 75°G pendant 1 heure et demie,, Le mélange fut versé dans 1,5 1 d'eau et bien agité pour donner un précipité jaune pâle. Ce dernier et la liqueur mère furent extraits trois fois avec du chloroforme, les extraits furent filtrés au travers d'un lit de sul-XO fate de magnésium anhydre et évaporés à sec. le résidu fut bien lavé avec de l'éther de pétrole et séché pour donner de la 6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-isoquinolthione, P.F, « 223°Gi Exemple 2 le composé de l'exemple 1 (42,3 g) fut porté au re-X5 flux avec du sulfate de diméthyle (25 g) au sein de chloroforme (200 ml), durant 2 heures et demie. Après avoir laissé au repos toute une nuit, de l'eau (200ml) fut ajoutée et le mélange fut agité, alcalinifié fortement et agité encore» La couche chloroformique fut séparée , séchée puis évaporée à la tempéra-20 ture ordinaire pour donner un solide jaune. Le solide fut extrait par de l'éther à chaud, les extraits furent traités avec du charbon actif et évaporés à sec pour donner la 1-méthylthio-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine, P.F * 94-96°C. Ce dernier composé fut dissous dans l'éther, la solution fut filtrée 25 et puis traitée par de l'éther chlorhydrique pour donner le chlorhydrate de la base qui, par recristallisation dans un mélange éthanol/éther, fondait à 190-192°G (déc. ) Exemple 3 ' A une suspension agitée de chlorure d'aluminium en 20 poudre (61 g) dans du tétrachloroéthane (200 ml) on a ajouté du 2—(31» 4,-dichlorophényl) éthyl isothiocyanate (47,3 g -0,204M) à la température ordinaire. Après avoir agité à la température ordinaire pendant 5 minutes envifon, le mélange fut chauffé à 70°C pendant 5 minutes, durée pendant laquelle il n'y eut pas 25 de changement perceptible. La réaction fut terminée à 110°C ; le début effectif de la cyclisation se manifesta par une soudaine dissolution du matériau en suspension après environ 2 minutes à 110°C. La réaction fut alors achevée en quelques minutes. Après avoir procédé de la façon habituelle, 2,8 g de 6,7-40 dichloro-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-l-thione furent obtenus. 69 06619 2003591 Exemple 4- De 1'éthylthiocyanate (39 g) fut ajouté sous agitation à du chlorure stannique anhydre (139,2 g ; 62,5 ml), la température s'éleva à 78°C accompagnée par la formation d'un 5 complexe cristallisé "blanc. Du 2-phényl éthyl chlorure (75 g) fut ajouté et il y eut une période d'induction avant que la température ne s'élève à 135°C. Après être redescendu à 110°C, le mélange fut maintenu à cette température durant 3 heures par chauffage au "bain d'huile. Des fumées blanches furent dé-10 gagées durant cette période, le mélange réactionnel noir et chaud fut versé dans un litre de lessive de soude sensiblement 5N puis on agita vigoureusement jusqu'à ce que le complexe solide ait été décomposé et dissous pour donner une huile "brun-noir. Après refroidissement le mélange fut extrait à l'éther. 13 la solution éthérée fut extraite par de l'acide chlorhydrique 5N et la couche aqueuse traitée au charbon actif et filtrée a-vant alcalinification avec une lessive de soude et fut extraite à nouveau à l'éther* 1§ solution éthérée fut séchée et l'éther fut éliminé par distillation, le résidu étant distillé et l'é-20 ther fut éliminé par distillation, le résidu étant distillé sous pression réduite pour donner de la l-éthylthio-3,4-dihy-droisoquinoléine, P -^b q ^ mm - Q9° 95° 0» Exemple 5 A une suspension agitée de AlCl^ (300 g)= au sein du tétrachloroéthane (1.000 ml) on ajouta du -phényl-n-propyl-isothiocyanate (177 g) à une vitesse telle que la température se maintint en dessous de 50°G. le mélange fut alors chauffé à 120°C, durée au cours de laquelle la couleur devint très sombre. Quand la température du mélange atteint 110°C,- une grande quan-^ tité de solide se sépara accompagnée par une-légère exothermi-cité. le solide fut aussitôt broyé et le chauffage fut poursuivi à 120°C durant 1 heure au total» le mélange noir fut trempé sur de la glace/HCl et une grande quantité de solide granulé noir fut séparée par filtration. le solide fut trituré à plusieurs reprises et lavé avec du tétrachloréthane et la liqueur fut combinée avec la liqueur de tétrachloréthane principale* l'extrait fut lavé à l'eau et séché sur MgSO^. le solvant fut presque totalement éliminé et des fractions légères de pétrole furent a-joutees pour précipiter le produit, une poudre couleur chamois, 69 06619 12 200359 : qui fut filtrée, bien lavée aveo du pétrole et séchée pour donner du l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazépine-l-thione Exemple 6 Du diméthylsulfate (30 ml) fut additionné lentement 5 à une solution au reflux de l,2,4,5-tétrahydro-3H-2-benzazé-pine-l-thione (52 g) dans du benzène (250 ml)0 La solution fut maintenue au reflux pendant 1 heure et demie, temps durant lequel une huile sombre se sépara graduellement. De l'eau fut a-joutée au mélange refroidi pour dissoudre le produit, la cou-10 che benzénique fut décantée et ré-extraite plusieurs fois aveo de l'eau, les extraits aqueux réunis furent lavés à nouveau avec du benzène ; alcalinifiés avec du carbonate de potassium et l'huile libérée fut extraite à l'éther» la solution éthérée fut séchée sur carbonate de potassium anhydre,, l'éther fut 15 éliminé et le résidu fut distillé sous vide pour donner du 1-méthylthio-4,5-dihydro-3H-2 benzézépine, PoE^ ^ Qmm = l°2°Co les exemples suivants illustrent la préparation'de certains composés spécifiques de l'invention. Exemple 7 20 Le la 6,7-diméthoxy-l-méthylthio-3,4-dihydroisoqui- noléine (7,12 g ; 0,03 mole) et du chlorhydrate de propargyl-amine (2,75 g - 0,03 mole) furent dissous dans du diméthylfor-mamide (25 ml) et chauffés -à- 120°C durant 1 heure et demie, le méthylmercaptan étant éliminéi Le mélange réactionnel fut 25 laissé à la température ordinaire durant 2 jours, durée pendant laquelle un solide jaune se sépara par cristallisation.» Un excès d'éther fut ajouté pour compléter la précipitation et le solide jaune fut isolé par filtration, lavé à l'éther et séché» Après recristallisation dans un mélange éthanol/éther 30 et puis éthanbl,' du chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-l-propargyl-amino-3,4-dihydroisoquinoléine, P-.ïV = 208°-210.°C, fut obtenuo Exemple 8 Du chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-l-méthyl%hio-3,4-dihydroisoquinoléine (8,21 g - 0,03 mole) et de la cyclopro-35 pylamine (1,71 g - 0,03 mole) furent dissous dans du diméthyl-formamide (30 ml) et chauffés à 130°C durant 2 heures et demie. Le mélange fut refroidi et un excès"d1éther fut ajouté pour compléter la précipitation» Le solide fut récupéré, lavé à l'éther, séché et puis recristallisé dans un mélange éthanol/ 40 éther pour donner du chlorhydrate de l-cyclopropylamino-6,7«» 69 06619 13 2003^ diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine, P.F. = 243° - 244°G (déc.) la réaction se déroulait aussi d'une façon très satisfaisante lorsque le 1-éthylthio matière première était utilisée Exemple 9 5 Par la méthode de l'exemple 8, mais en utilisant de la 3,4-diméthoxy"benzylamine (4,18 g - 0,025 mole), on prépara, après recristallisation dans un mélange éthanol/'éther, du chlorhydrate de l-(3f ,4'-diméthoxy"benzyl) amino-6,7~diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine, P.F. = 250° -252°C. 10 Exemple 10 Par la méthode de l'exemple 7, mais en utilisant de la l-méthylthio-3,4-dihydroisoquinoléine, on a préparé, après recristallisation dans un mélange méthanol/éther, du chlorhydrate de l-propargylamino-3,4-dihydroisoquinoléine. P0F Exemple 11 Par la méthode de l'exemple 8 mais en utilisant de la l-méthylthio-3,4-dihydroisoquinoléine, on a préparé, après recristallisation dans un mélange isopropanol/éther, du chlor-20 hydrate de l-cyclopropylamino-3,4-dihydroisoquinoléine, P.F. * 193-196°C. Exemple 12 Du chlorhydrate de l-méthylthio-3,4-dihydroisoquino-léine (5,34 g - 0,025 mole) et de la thiosemicarhazide (2,3 g-25 ,0,025 mole) furent dissous dans du diméthylformamide et chauffés durant 1 heure et demie sur un hain d'eau, le méthylmer— captan étant éliminé rapidement. lia solution fut refroidie, a-gitée avec de l'éther (2 x 50 ml) et finalement triturée aveo de l'acétone (50 ml) pour donner un solide "blanc. Après recris-30 tallisation d'un mélange méthanol/éther, du chlorhydrate de 1 ri* -(3' ,4-dihydroisoquinolyl)_/-3-thiosemicar"bazide, P.F» = 190-193°C, fut obtenu. Exemple 13 Du chlorhydrate de l-méthylthio-3,4-dihydroisoquino-35 léine (10,7 g - 0,05 mole) et du aminoacétaldéhyde diéthylacé-tal (6,7 g - 0,05 mole) furent mélangés avec du diméthylformamide (5 ml) et chauffés à 100°G durant 3 heures, le méthylmer-captan étant éliminé. Après refroidissement, le produit fut dissous dans l'eau (40 ml) et alcalinifié par un hydroxyde de 4-° soude o l'huile qui précipitait fut extraite à l'éther, les 69 06619 14 200359; extraits furent lavés à l'eau et battus avec de l'acide chlorhydrique dilué. La couche aqueuse fut décantée, soutirée et alcalinifiée.L'huile obtenue fut reprise à l'éther, les extractions éthérées furent séchées et évaporées pour donner de la 5 l-(2',2'-diéthoxyéthylamino)-3,4-dihydroisoquinoléine sous la forme dfune gomme brune0 La gomme fut dissoute dans de l'acide chlorhydrique 5N (20 ml) et chauffée à 100°0 durant une demi-heure. La solution fut alcaliriifiéé et l'huile obtenue fut reprise à l'éther sec* La solution éthérée fut traitée avec de 10 l'éther chlorhydrique pour donner du chlorhydrate de /~2,l-aJ imidazo-5,6-dihydroisoquinoléine, P.Po = 251° - 252° Co Exemple 14 Du chlorhydrate de l-méthylthio-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (6,84 g - 0,025 mole) et de 1'aminoacétal-15 déhyde diéthylacétal (3,33 g - 0,025 mole) furent chauffés sous agitation à 135°C dans du diméthylformamide (25 ml) jusqu'à la fin de l'élimination du méthylmercaptano Le mélange fut refroidi et, à l'addition d'un grand excès d'éther, un solide brun précipita qui, après recristallisation dans un mélange d'étha-20 nol/éther, donna du chlorhydrate de J2 2, l-a_7 imidazo-8,9-di-méthoxy-5,6-dihydroisoquinoléine, PoE» = 255° - 256°C (déc„) • Par traitement avec de la soude et recristallisation dans un mélange benzène/éther de pétrole, la base (PoEo = 150° - 152°C) fut obtenueo 25 Exemple 15 Du chlorhydrate de l-méthylthio-3,4-dihydroisoquino-léine (10,68 g) - 0,05 mole - de la pipéridine sèche redistillée (15 ml) et du diméthylformamide (15 ml) furent chauffés à 120-125°C durant 3 heures.Le mélange fut refroidi, dilué à 30 l'eau (60 ml), extrait à l'éther (2 x 75 ml), les extractions furent séchées et évaporées. L'huile restante fut distillée sous vide. Après une fraction de tête de pipéridine, on obtint une huile épaisse, q mm = ~ 105Cette huile fut dissoute dans de l'éther sec (100 ml) et après addition 35 d'éther chlorhydrique en excès, un précipité gommeux fut obtenu qui se solidifia sous agitation. Le précipité fut isolé par filtration, extrait avec de l'acétone chaude, refroidi et le solide restant fut isolé par filtration et séché pour donner du chlorhydrate de l-pipéridino-3,4-dihydroisoquinoléine, 40 P.E* = 228° - 230°Co 69 06619 15 200359 0 Exemple 16 Du chlorhydrate de l-méthylthio-3,4-dihydroisoquino-léine (10,7 g - 0,05 mole) fut dissous dans une solution de morpholine sèche (15 ml) dans le diméthylformamide (15 ml). le 5 mélange fut agité et chauffé à 120-130°C pendant 1 heure. Après refroidissement et dilution à l'éther, un précipité cristallin de chlorhydrate de morpholine fut obtenu. la liqueur mère fut évaporée et, par agitation avec de l'eau (100 ml), un solide "blanc fut obtenu» Celui-ci fut dissous dans de l'éther sec et de 10 l'éther chlorhydrique fut ajouté pour précipiter le chlorhydrate qui fut dissous dans un minimum d'acétone bouillant. Par addition d'éther, un solide cristallisé précipita qui, après lavage à l'acétone et séchage, donna du chlorhydrate de 1-morpholi-no-3,4-dihydroisoquinoléine, P.P„ = 216° - 217°C. 15 _ . Exemple 17 La méthode de l'exemple 9 fut répétée sauf que de la 6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-isoquinolthione fut utilisée à là place-du l-méthylthioimidate0 le chlorhydrate de 6,7-dimé-thoxy-1-(31,41-d iméthoxyb e n zy 1)amino-3,4-d ihydro-isoquinoléine 20 obtenu était identique (point de fusion et point de fusion de mélange) à celui obtenu par la méthode de l'exemple 9. On trouva que la réaction se déroulait aussi d'une façon satisfaisante lorsque l'on utilise de la l-phénylthio-6,7-diméthoxy-3,4-di-hydroisoquinoléine (préparée en faisant réagir un mélange de 25 phénylthiocyanate et de chlorure stannique avec du 2'-chloro-éthyl-3,4-diméthoxy-benzène)« Exemple 18 Par la méthode de l'exemple 11 mais en utilisant de ■ l'éthanolamine on prépara du chlorhydrate de l-(2'-hydroxy-5° éthylamino)-3,4-dihydroisoquinoléine, P.P. = 160° - 161°C« Exemple 19 Par la méthode de l'exemple 11 mais en utilisant de la'2-chloroéthylamine, oh prépara du chlorhydrate de l-(2'-chloroéthylamino)-3,4-dihydroisoquinoléine, P.P. = 194-196°C. 35 Ce dernier composé fut aussi préparé en portant au reflux le composé 2-hydroxyéthylamino correspondant avec du chlorure de thionyle pendant 1 heure, puis en distillant,, Exemple 20 le composé de l'exemple 19 (9,5 g) en solution a-40 queuse fut alcalinisé avec du carbonate de potassium et l'huile 69 06619 16 200359 résultante.fut extraite à l'éther» la solution éthérée obtenue fut séohée et distillée, le résidu porté au reflux aveo de l'é-thanol durant une demi-heure et l'éthanol fut alors distillé. L'huile résultante fut traitée avec de l'éther chlorhydrique 5 pour donner du chlorhydrate de 2,3,5,6-tétrahydro £ 2,1—a_7 imi-dazoisoquinoléine , P.F» = 220° - 222°G. Le même composé fut obtenu en cyclisant le dérivé 2-hydroxyéthylamino de l'exemple 18 o Exemple 21 10 Du l-méthylthio-4,5-dihydro-3H-2-benzazépine (7,6 g) et du chlorhydrate de cyelopropylamine (3,9 g) furent dissous dans du diméthylformamide sec (25 ml) par chauffage doux. Le mélange fut agité à 130° - 140°C durant 3 heures et demie Un solide cristallisa à partir■de la solution refroidie et la préci-15 pitation fut complétée•par addition d1éther. Le solide filtré fut complétée par addition d'éther® Le solide filtré fut trituré avec une petite quantité de méthylcyanure pour éliminer les impuretés colorées, et après séchage, il fut recristallisé dans un mélange isopropanol/éther pour donner du chlorhydrate de 1-cyclopropyla-20 mino-4,5-dihydro-3H-2-benzazépine , P.F. = 243p - 245°C. Exemple 22 Par un choix convenable des réactifs et en utilisant les méthodes exposées ci-dessus, les composés suivants furent préparés : 25 chlorhydrate de l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine PoF. « 202°C. chlorhydrate de l-cyclopropylméthylamino-3,4-âihy-droisoquinoléine, P.F.= 120° - 122°C. l-pyrrolidino-3,4-dihydroisoquinoléine, ÈoE^q 05mm = 30 100°0. chlorhydrate de 6,7-dihydrô-5H-^~2,fca7imidazo-2-ben-zazépine, P.F» = 213° - 214°C. (Préparé selon la'méthode de l'exemple33 par ) ;d'abord préparation du l-(2!,2'-diéthoxyéthyl \ 35 (amino)-4,5-dihydro-3H-2 benzazépine, puis cy- ) >clisation de ce produit. ' Chlorhydrate de 3-méthyl-5,6-dihydro £~2»l-a_7imidazo- isoquinoléine, P.F. = 306° - 307°C. ( Préparé par cyclisation du composé de l'exem- ) 40 ( pie 10 en utilisant de l'acide acétique glacial ) 69 06619 17 200359, au reflux en présence d'un catalyseur à base ) de cuivreo ) -chlorhydrate de l-cyclopropylamino-6,7-dichloro-5,4-dihydro- isoquinoléine (P„Po = 272° - 275°C -chlorhydrate de l-cyclopropylamino-7-chloro-3,4-dihydroisoqui- 5 noléine (P.Po = 121°C). -chlorhydrate de l-propargyl-4,5-dihydro-3H-2 benzazépine, P.P. = 194,5°C. -l-(4,-phénylpipérazino-l,-yl)-3,4-dihydroisoquinoléine, P.P. = 132°C. 10 -chlorhydrate de l-éthylamino-3,4-dihydroisoquinoléine,P.Fol67°C -chlorhydrate de l-isopropylamino-3,4-dihydroisoquinoléine, P.P. = 227°C. -l-n-propylamino-3,4-dihydroisoquinoléine, P.P„ = 71° - 75°C. -chlorhydrate de l-allylainino-3,4-dihydroisoquinoléine, 15 P.P. = 145° - 146°C<> -chlorhydrate de l-(2I-phényléthylamino)-3,4-dihydroisoquino- léine, P.P. = 167° - 170°C. -chlorhydrate de l-(31,4l-diméthoxybenzylamino)-3,4-dihydro-isoquinoléine, P.P. = 193° - 196°C. 20 -chlorhydrate de l-(2f-phénoxyéthylamino)-5,4-dihydroisoquino-léine, P.P. = 174°0. -l-(2'-fluoroanilino)-3,4-dihydroisoquinoléine, P„P«= 141°-143°C -l-cyclopentylamino-3,4-dihydroisoquinoléine, P.P. = l28°-130°Co -chlorhydrate de 1-benzylamin0-5,4-dihydroisoquinoléine , 25' P.P. = 234° - 236°C. -chlorhydrate de l-anilino-3,4-dihydroisoquinoléine, P.F»= 145°C. -hémihydrate du chlorhydrate de l-propargylamino-6,7-dichloro- 3,4-dihydroisoquinoléine, P.P. = 280- 282°C. -chlorhydrate de l-hydroxyamino-5,4-dihydroisoquinoléine, 30 pp. = 220 - 221°Co -7-chloro-3,4-dihydroisoquinol-l-yl cyanamide, P.P»=225°-224aC. -chlorhydrate de l-(3,-hydroxypropylamino)-7-chlQro-3,4-dihy- droisoquinoléine, P.F» = 171° - 172aC. -chlorhydrate de 10-chloro-3,4,6,7-tétrahydro-2H-pyrimido £*2,1-55 â7 isoquinoléine, P.P. = 358° - 360°C. -chlorhydrate de l-(3'-chloropropylamino)—17-chloro-3,4-dihydro-isoquinoléine (théorie G = 48,6 î H = 5,1 ? H" = 9,5. Trouvé C = 48,6 ; H = 5,2 et M = 9,5). 69 06619 18 200359 -chlorhydrate de l-éthoxycarbonylhydrazino-3,4-dihydroisoqui- noléine, = 290° - 291°C. -chlorhydrate de d-3-méthyl-l-cyclopropylamino-3,4-dihydroiso-quinoléine, P.Po 5 -chlorhydrate de 3-oxo-2,3»5,6-tétrahydro-s-triazolo Z~3»4-a_7 isoquinoléine, P.F» -chlorhydrate de l-éthoxycarbonylhydrazino-7~chloro-3,4-dihy-droisoquinoléine, PoFo = 290° - 291°C Dans les exemples suivants de compositions pharmaceu-]_0 tiques le terme "médicament" est utilisé pour indiquer le composé : chlorhydrate de l-cyclopropylamino-3,4-dihydroisoquino-léine. Ce composé peut naturellement être remplacé dans ces compositions par un autre composé de l'invention et la quantité de médicament peut être accrue ou réduite, comme il est bien connu 15 dans ce domaine selon le degré d'activité du médicament utiliséo Exemple 23 Formulation pour tablettes mg/tablette Médicament 15 Lactose 86 Amidon de maïs (sec) 45,5 2o gélatine 2,5 stéarate de magnésium 1,0 Le médicament fut pulvérisé et passé au travers d'un tamis à maille de 0,152 mm et bien mélangé avec le lactose et tous deux . 30 mg d'amidon de maïs,/passes au travers d'un tamis a maille 25 de 0,353 mm. Les poudres mélangées furent agglomérées avec une solution de gélatine tiède préparée en agitant de la gélatine dans de l'eau et en chauffant pour donner une solution à 10 p/p . La masse fut granulée par passage au travers d'un tamis à mail-30 le de 1,405 mm et les granules humides furent séchés à 40°Cc Les granulés secs furent re-granulés par passage au travers d'un tamis à maille de 1,204mm et le reste d'amidon passé au tamis à maille de 0,353 mm et le stéarate de magnésium passé au tamis à maille de 0,251 mm- furent ajoutés et intime-35 ment mélangés. Les granulés, furent comprimés pour donner des tablettes pesant chacune 150 mg. 69 06619 19 2003591 Exemple 24 Formulation pour tablettes mg/tablette Médicament 100 Lactose 39 Amidon de maïs (séché) 80 5 Gélatine 4,0 Stéarate de magnésium 2,0 La méthode de préparation est identique à celle utilisée dans l'exemple 23 excepté le fait que 60 mg d'amidon sont utilisés dans le procédé de granulation et 20 mg pour la formais tion des tablettes. Exemple 25 Formulation pour capsules mg/capsule Médicament 250 Lactose 150 15 Le médicament et le lactose furent passés au travers d'un tamis à maille de 0,353 mm et les poudres bien mélangées ensemble avant de remplir des capsules de gélatine dure ayant une taille convenable, ainsi chaque capsule contenait 400 mg du mélange poudreux. 20 Exemple 26 Suppositoires mg/suppositoire Médicament 50 Huile de thèobrome 950 Le médicament fut pulvérisé et passé au travers d'un 25 tamis à maille de 0,152 mm, puis trituré avec de l'huile de theo-brome fondue à 45°C pour former une suspension fine0 Le mélange fut bien agité et versé dans des moules chacun ayant une capacité nominale de 1 g, pour former des suppositoires e 30 Exemple 27 Cachets mg/cachet Médicament ' • 100 Lactose 400 Le médicament fut passé au travers d'un": tamis ".à maille 35 de 0,387 mm, mélangé avec du lactose préalablement passé dans un tamis à maille de 0,353 mm et le mélange servit à remplir des cachets de taille convenable de façon à ce que chacun contienne 500 mg. 69 06619 20 2003591 Exemple 28 Injection intramusculaire (suspension en véhicule aqueux) Médicament 10 mg Citrate de sodium 5,7 mg Sodium carboxyméthylcellulose 2,0 mg 5 (qualité de "basse viscosité) para-hydroxybenzoate de méthyle 1,5 mg para-hydroxybenzoate de propyle 0,2 mg Eau pour injection à 1,0 ml Le citrate de sodium et le sodium carboxyméthylcellu-10 lose furent mélangés avec assez d'eau pour injection à 80®Co Le mélange fut refroidi à 50°C et les para-hydroxy-benzoates de méthyle et de propyle furent ajoutés suivis par le médicament broyé au préalable et tamisé dans un tamis à maille de 0,053 mm. Après refroidissement l'injection fut complétée 15 au volume désiré et stérilisée par chauffage dans un autoclave# 69 06619 21 -20035.9? RETEIDICiTIOHS 10 15 20 25 35 1. Produits industriels nouveaux constitués par des dérivés 1-amino, d'un composé de la 5,4-dihydroisoquinoléine ou du 4,5-cLihydro-3H-2-benzazépine, et des sels d'addition d'acide et des dérivés ammonium quaternaires et des dérivés à cycles ET N fermés de ces produits, à l'exception de la 6,7-dimétho- xy-3,4-dihydroisoquinoléine substituée par un méthyl-l-phényl-amino-l-anilino ou l-(4*-éthoxyanilino). 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel les dits dérivés 1-amino sont choisis parmi des composés ayant les formules : ou. la Ib dans lesquelles R^ e"k ^2* gu:i' Peaverri:: être identiques ou différents, sont un hydrogè.ne, un hydroxyle, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un amino, un alcoylamino inférieur, un dialcoylamino inférieur, un phénylalcoyl inférieur, un aieoylsulfonamido inférieur ou un p&énylsulfonamido, ou R^ et B-2 dioxy ; ensemble représentent un méthylène ou un éthylène- R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; n est égal à 2 ou 3 • Rr et R^r, qui peuvent être identiques ou différents, 30 ; un cycloalcoyleç un cycloalcoyle ; un alcoyle éventuellement substitué par un hydroxy , alcoyle un halogène, un acyle inférieur ; un alcoxy ou un amino ; un aryle ou un aryl-alcoyle inférieur éventuellement substitué, par un hydroxy, un halogène, un alcoyle, un alcoxy ou un amino ; un hétérocycle (ayant 5 à 8 atomes dans le cycle et contenant éventuellement un autre atome d'oxygène, de soufre, ou d'azote), ou un alcoyle inférieur hétérocyclique éventuellement substitué par un hydroxy, un halogène, un alcoyle, un alcoxy ou un amino; 69 06619 22 2003591 un cyano ; un hydroxy ; un alcoxycarbonylamino inférieur ; le groupe R7 X i7 ii - (CH)m - G - Rg - 5 dans lequel m est un nombre entier compris entre O et 5» R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, X est un oxygène ou un soufre et Rg est un hydroxy (quand m est au moins égal à 1), un alcoyle, un alcoxy, un aryle, un aryloxy ou un amino éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, un phényle ou un 10 phénylalcoyle inférieur j ou le groupe : Y R (1^ 9 - (CH0) - NH - C •• N d. P 15 R10 dans lequel Y est un oxygène, un soufre, un tyioalcoyle, un amino, un alcoylimino ou un guanidino, et Rg et qu;L peuvent être identiques ou différents, sont un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényle ou un phényl-alcoyle inférieur ; et p est égal à O ou 1 ; ou R^ et Rg, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, représentent un hétérocycle ayant 5 à 8 atomes dans le cycle et contenant éventuellement un autre hétéro atome tel qu'un oxygène, un soufre ou un azote et éventuellement substitué par un alcoyle 25 inférieur, un aryle ou un aryl-alcoyle inférieur ; et Z représente une chaîne alcoylène saturée ou insaturée de 2 ou 3 carbones, l'un de ces carbones peut être remplacé par un azote, et cette chaîne peut être substituée où. cela est possible par un oxy, un alcoyle inférieur, un amino, un acyle in-30 férieur ou un guanidino. 3o Un composé selon la revendication 2, dans lequel R^ et R2, qui peuvent être identiques ou différents, sont un hydrogène, un hydroxy, un halogène, un méthyle, un éthyle, un propyle, un butyle, un méthoxy, un éthoxy, un propoxy, un bu-35 toxy, un amino, un méthylamino, un éthylamino, un diméthylamino, un diéthylamino, un benzyle, un phénéthyle, un méthylsulfonamido, un éthylsulfonamido ou un phénylsulfonamido, ou R^ et Rg ensemble représentent un méthylène ou un éthylène-alcoxy ; 20 69 06619 23 2003591 est un hydrogène et a est égal à 2 ou 3 ; Rcj et Rg qui peuvent être identiques ou différents son# un hydrogène, un hydroxy ; un cyano, un amino, un cyclo-alcoyle ou un eycloalcoyl-alcoyle inférieur (la.moitié cyclo-5 alcoyle a de 3 à 6 carbones) ; un alcoyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxy, un halogène, un amino, un acyle inférieur ou un alcoxy inférieur ; un phényle, un phénoxy-alcoyle inférieur ou un phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxy, un halogène, un amino, un al-10 coyle inférieur ou un alcoxy inférieur ; un hétérocycle ou un alcoyle inférieur hétérocyclique (ayant de 5 à 7 atomes dans le cycle et contenant éventuellement un autre atome d*oxygène ou d'azote) éventuellement substitué par un hydroxy, un halogène, un amino, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur ; 15 un éthoxycarbonylamino ; le groupe : p - CH2 ~ dans lequel Rg est un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un amino éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, 20 le groupe : Il /R9 - NH - 0 - H" ^^10 25 dans lequel Y est un oxygène, un imino, un soufre, un aleoy-limino inférieur ou un guanidino et Rg et R-10* Qui peuvent être identiques ou différents, sont un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; ou Rçj et Rg ensemble avec l'azote adjacent, représentent un hétérocycle ayant de 5 à 7 atomes dans le cycle et 30 contenant éventuellement un autre oxygène ou azote et éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, un phényle ou un phényl-alcoyle inférieur ; et Z représente une chaîne alcoylè-ne saturée ou insaturée de 2 ou 3 carbones, l'un de ces carbones pouvant être remplacé par un azote, et ladite chaîne peut 35 être substituée là ou cela est possible par un oxy, un méthyle, un éthyle, un acétyle, un propionyle ou un amino» 4. Un composé selon la revendication 3 dans lequel R^ et R2, qui peuvent être identiques ou différents, sont un hydrogène, un halogène, un méthoxy ou un éthoxy, R^ est un hy-drogène et n est égal à 2 ou 3 5 ^5 Q"t % » qui peuvent être 69 06619 24 200359 identiques ou différents sont un hydrogène ; un amino ; un hydroxy ; un cyano ; un méthoxy ou un éthoxy-carbonylméthyle ; un thiocarbamido ; un cyclopropyle ou un eyclopropyl-alcoyle inférieur ; un cyclopentyle ou un cyclopentyl-alcoyle inférieur; 5 un alcoyle ; un phényle, un phénoxyalcoyle ou un phénylalcoyle (dont l'alcoyle ou les groupes alcoyles ont 1 à 4 carbones) é-ventuellement substitué par un hydroxy, un halogène, un métho-xy ou un éthoxy } un éthoxycarbonylamino ; ou R^ et Rg, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, représentent un hétérocycle 10 ayant de 5 à 6 atomes dans le cycle (l'un de ces atomes est au choix un atome d'oxygène, ou en outre, un atome d'azote) éventuellement substitué par un méthyle, un éthyle ou un phényle ; et Z représente une chaîne alcoylène saturée ou insaturée ayant 2 ou 3 carbones, la dite chaîne est éventuellement substituée 15 par un oxy, un méthyle'ou un éthylâo 5» Oh composé selon la revendication 2, ayant les formules : 25 dans lesquelles Rg représente un propargyle, un cyclopropyle, un 2,2-diéthoxyéthyle ou un 3,4-diméthoxylàënzyla et des sels d'additions d'acides de ces produits» 6o Un composé selon la revendication 2, ayant la -formule : 30 " dans laquelle R^ est un hydrogène ou un ohloro ; quand R-j_ est un hydrogène, Rg est un cyano, un cyclopropyle, un 3-hydroxy-propyle ou un 3-chloropropyle , et quand R-^ est un chloro, Rg 40 est un cyclopropyle ou un propargyle ; et des sels d'additions 69 06619 25 200359ï d'acide de ces produits® 7. Un composé selon la revendication 2, ayant la formule : ou R. 11 (CH„) 2/m dans laquelle R^ es~k an hydrogène ou un chloro, R-^ est un hy-10 drogène ou un méthyle, m est égal à 1 quand R^ est un hydrogène et m est égal à 2 quand R^ est un chloro ; et des sels d'addition d'acides de ces produitsc 8. Un composé selon la revendication 2, ayant la formule : 15 7 * 8 ou 20 KH I % dans lequelle Rg est un cyclopropyle, un propargyle ou un 2,2-diéthoxyéthyle, et des sels d'addition d'acides de ces produits» 25 9® Un composé selon la revendication 2, ayant la for mule : ,R, 50 = O dans laquelle Rg est un hydroxy, un amino, un éthoxycarbonylamino, un thiocarbamido, un cyclopropyle? un cyclopropylméthyle, 35 un cyclopentyle, un éthyle, un isopropyle, un n-propyle, un allyle, un propargyle, un 2-hydroxy-é%hyle, un 2-chloréthyle, 69 06619 26 2003591 an 2,2-diéthoxyéthyle, an phényle, un benzyle, un phényléthyle, un 2-fluorophényle, un 2-phénoxyéthyle ou un 3,4-diméthoxybenzyle, et est un hydrogène ou, quand Rg est un oyelopropyle, R^ est un hydrogène ou un méthyle, et des sels d'addition d'acides de ces produitso 10o Un composé selon la revendication 2, ayant la f ormule : 10 dans laquelle R^2 est un pyrrolidino, un pipéridino, un morpho-lino, ou un 4-phénylpipérazin-l-yl, et des sels d'addition d'a-2^ cides de ces produits0 11. Un composé selon l'unë quelconque des revendications précédentes, dans lequel le sel d'addition d'acide est un chlorhydrate,, 12c Un composé selon la revendication 9 dans le-20 quel Rg est un cyclopropyle, R^ est un hydrogène , et son chlorhydrate. 13o Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un 1-thio-, alcoylthio inférieur- ou arylthio-imidate d'une 25 3,4-dihydroisoquinoléine ou d'un 4»5-dihydro-3H-2-benzazépine avec une aminé et ensuite, lorsqu'un dérivé à cycle ÏÏ-—F fermé est désiré, un composé résultant 1-amino secondaire, le seul substituant sur l'azote de l'aminé terminant en un groupe fonctionnel susceptible de donner une réaction de cyclisation, est 20 cyclisé avec ou sans isolement préalable, les composés 1-amino résultants et les dérivés à cycle S H fermé étant isolés erj soi ou sous la forme de sels d'addition d'acides ou de dérivés ammonium quaternaires. 14« Un procédé selon la revendication 13, dans 35 lequel, la réaction avec une aminé est conduite dans un solvant polaire et à une température de réaction élevée. 15. Un procédé selon les revendications 13 ou 14, dans lequel l'imidate utilisé est le 1-méthyl- ou 1-éthy1-thio 40 imidate® 69 06619 27 2003591 160 Un eomposq 1-amino selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 préparé par les procédés selon l'une quelconque des revendications 13 à 15« 17o Nouveaux médicaments efficaces dans le trai-5 tement de l'hypertension constitués par les nouveaux produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 18. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient essentiel , au moins un composé pharmacologiquement actif, selon l'une quelcon- 10 que des revendications 1 à 12 en mélange ou en association avec un support pharmacologiquement acceptable pour ce produit. 19. Une composition pharmaceutique comprenent à titre d'ingrédient essentiel, au moins un composé pharmacologiquement actif choisi parmi des 6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoqui- 15 noléines substituées par un groupe 1-méthyl-l-phénylamino, 1-anilino ou l-(4'-éthoxyamilino) et des sels d'additions d'acides et des dérivés ammonium quaternaires de ces produits, en mélange ou en association avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ces produits. 20 20. Une composition selon les revendications 18 ou 19 sous la forme d'une dose unitaire contenant de 1 à 1000 mg dudit composé pharmacologiquement actif0 21. Une composition selon les revendications 20 contenant de 5 à 500 mg, de préférence 10 à 250 mg du dit com- 25 posé actifc