Brevet FR2007466A1 — publié le 19700109

La présente invention concerne de nouveaux composés hé térocycliques et, en particulier, de nouveaux dérivés du thiophene et du furanne qui présentent une activité anti-inflanirnatoire,hy- pocholestérolémique, analgésique et antipyrétique. L'invention a pour objet des composes hétérocycliques de formule : où X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle ou un atome de chlore ou de brome Y représente un radical phényle, portant éventuellement comme substituantsun ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome, Z représente un radical de formule -CR1R2R3, où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, carboxy (-CO2F) > alkoxycarbonyle en-C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et R3 représente un radical de formule -Co2R4 -CoNHR5 ou -CONR6, où Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5 ou un radical benzyle ou phényle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, amino (-NE2) ou dialkylamincaikyle en C4-à C8 et représente un radical N-pipéridino, N-morpholino ou N-pyrrolidino, étant entendu que lorsque R2 représente un radical carboxy, R3représente un radical carboxy,et B représente un atome d'oxygène ou de soufre et Y et Z sont unis à des atomes de carbone non adjacents du noyau hétérocyclique], de même que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Comme indiqué ci-dessus dans la formule des composés suivant l'invention, Y et Z sont unis à des atomes de carbone non adjacents du noyau hétérocyclique. I1 convient de noter qu'il en est ainsi de manière générale pour lyensemble de cette description et que dans les composés hétérocycliques de départ mention- nés dans les procédés ci-dessous, Y et Z ou les radicaux correspondants sont unis à des atomes de carbone non adjacents du noyau hétérocyclique. Comme indiqué ci-dessus, lorsque R2 représente un radical carboxy, R3 représente de même un radical carboxy. Il convient de noter toutefois que R3 peut représenter un radical carboxy lorsque R2 ne représente pas un radical carboxy, par exemple lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical mé thyle ou éthyle. Les composés dans la formule desquels Y porte comme substituants un ou deux atomes d'halogène, comme décrit ci-dessus, sont des composés préférés suivant l'invention parce qu'ils sont, en général, plus actifs que les dérivés non substitués correspondants. Comme signification appropriée pour R2 on peut citer, par exemple, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle. Comme signification appropriée pour R4, on peut citer, par exemple, l'atome d'hydrogène ou l radical méthyle,éthyle, propyle, butyle, benzyle ou phényle. Comme signification appropriée pour R5, on peut citer, par exemple, l'atome d'hydrogène ou le radical hydroxyle, amino ou 2-diéthylaminoéthyle. Au cas où le composé hétérocyclique est suffisamment basique, des sels convenables sont les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Ds sels convenables des composés dans la formule lequel R2 etZou R3 représentent chacun un radical carboxy sont les sels contenant un cation non toxique pharmaceutiquement acceptables par exemple, des sels formés avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux, des sels d'aluminium ou d'am minium ou des.sels formés avec des bases organiques non toxiques, pharmaceutiuement acceptables, comme la tridthanolamine. Des composés hétérocycliques préférés suivant l'invention sont le 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétate d'éthyle, l'&alpha;-(5-p- chlorophénylthiène-2-yl)-&alpha;-méthylmalonate de diméthyle, le 5-n- chlorophénylfur-2-ylacétate de méthyle, l'a-(5-n-chlorophénylfur-Z- yl)-&alpha;-méthylmalonate de diméthyle et l'acide &alpha;-(4-bromo-5-p-chlo- rophénylthiène-2-yl) acétique. L'invention a également pour objet un procédé de production des composés de formule : où [B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, R7 représente un atone d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et B4 représente un radical alkyle en C1 7 C5 suivant lequel on fait réagir un composé de formule où B, X, Y, R1 et R7 ont les significations indiqué immédiate 4ou où @4 ment ci-dessus, avec un alcanol de formule R OH- où R a la signification indiquée immédiatement ci-dessus,en présence d'acide sulfurique ou d'acide chlorhydrique, étant entendu que lorsque B représente un atome d'oxygène, l'acide est l'acide chlorhydrique. Lorsque B représente un atome d'oxygène, la réaction ne peut pas être effectuée avec apport de chaleur. D'autre part, lorsque B représente un atome de soufre, la réaction peut être effectuée avec chauffage. L'invention a également pour objet un procédé de- production de composés de formule : où B, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical-alkyle en C1 à C5,de même que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on soumet à une réaction de Arndt-Eistert un halogénure d'acide de formule où B, X et Y ont les significations qui leur ont été données cidessus et Hal représente un atome de chlore ou -de brome. La réaction de Arndt-Eistert peut-etre effectuée en faisant d'abord réagir l'halogénure-d'-acide avec du diazométhane pour former le dérivé diazoacétylé correspondant, qu'on fait alors réagir avec l'oxyde d'argent et un composé de formule R4OH, où @4 a la signification qui lui a été donnée immédiatement ci-dessus. Le seconde partie de la réaction peut être accélérée ou amenée à son terme par apport de chaleur. L'invention a par ailleurs pour objet un procédé de production des amides de formule où B, X, Y et R1 ont les significations -qui leur ont été données ci-dessus et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle,suivant lequel on hydrolyse un nitrile de formule III ci-dessus, où B,X, Y, R1 et R7 ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus. Comme agent d'hydrolyse convenable on peut citer, par exemple, le peroxyde d'hydrogène en milieu aqueux. L'invention a aussi pour objet un procédé de production de composés de formule où B, X, Y, R1 et R7 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, de même que de leurs sels non toxiques pharmaceuti- quement acceptables, uivant- 1equel on hydrolyse un composé de formule où B, X, Y, R1 et R- ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et Cy représente un radical cyano, carbamoyle (-CONH2) thiocarbamoyle (-CSNH2), alkoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle. Comme agents d'hydrolyse convenablesau cas où Cy représente un radical cyano, carbamoyle ou thiocarbamoyle, on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins. Comme agents-d'hydrolyse convenables au cas où Cy représente un radical alkoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle, on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins ou (uniquement au cas où B représente un atome de soufre), des acides inorganiques. L'invention a par ailleurs pour objet un procédé de production des amides de formule où B, X, Y, R1 et R7 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et -NW représente un radical -NHR5 ou -NR6 où R5 et R6 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, suivant lequel on fait réagir un composé de formule où B, X, Y, R1 et R7 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et Q représente un atome de chlore ou de brome, ou un radical alkoxy en C1 à C5, benzyloxy ou phénoxyavec un composé de formule HNW, où -NN a la signification qui lui a été donnée ci-dessus. L'invention a également pour objet un procédé de production des esters de formule où B, X, Y, R1 et R7 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R4 représente un radical alkyle en C1 à C5, benzyle ou phénylesuivant lequel on estérifie l'acide carboxylique, l'halogénure d 'acide carboxylique ou l'anhydride d'acide carboxylique correspondant. L'estérification peut être effectuée par un procédé clas 52 que et il convient de noter que lorsque B représente un atome d'oxygène et que l'estérification est effectuée en milieu acide, les conditions doivent être modérées. L'invention a aussi pour objet un procédé de production de composés de formule ou 3, X et Y ont les significations qui leur ont été données cidessus, R1 représente un radical méthyle ou éthyle et R2 repré sente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 6thyle, alkoxy- carbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et R représente un radical aikyle en C1 à C5, benzyle ou phényle, suivant lequel on fait réagir un dérivé de métal alcalin d'un composé de formule où(B, X, Y, R' et R4 ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus) avec un halogénure de méthyle ou d'éthyle choisi parmi les chlorures, bromures et iodures. Ce dernier procédé est effectué avantageusement dans un solvant organiques comme le diméthylsulfoxydeou le dioxanne. Par ce procédé, on peut obtenir des dérivés monoalkylés [c'est-àdire que le radical -CHR2.CO2R4 est transformé en radical -CR1R2. CO2R4] et des dérivés dialkylés [c'est-à-dire que le ra dical -CH2CO2R4 est transformé en radical -CR12CO2R4, ou que le radical -CH(alkyle). CO2R4 est transformé en radical -CR1(alkyle).CH2R4]. L'invention a aussi pour pour objet un procédé de production de composés de formule et X e; Y ont les signilicaoions qui leur ont ete données cidessus, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R4 et R4#, identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle en C1 à C5, benzyle ou phényle), suivant lequel on fait réagir du sodium ou du potassium ou un de leurs hydrures, amidures ou alcoolates en G1 à C4, avec un carbonate de formule CO.(OR4)2, (où R4 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus) et un composé de formule où B, X, Y, R1 et R4* ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus.La réaction peut être effectuée dans un excès du carbonate utilisé comme réaetif-et elle peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur. L'invention a également pour objet un procédé de production de composés de formule où B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus,de même que de leurs sels~pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on fait réagir un composé de formule XIV,(où B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus et R et R4#, identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle en C1 à C5 benzyle ou phényles avec une base inorganique en présence d'eau et avec apport de chaleur, ou bien (au cas où B représente un atome de soufre) avec un acide inorganique en présence d'eau et avec apport de chaleur. Comme base inorganique appropriée on peut citer, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin. La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant organique, comme l'éthanol. L'invention a aussi pour obJet un procédé de production de composés de formule XII, (où B, Y et R1 ont les signlfications qui leur ont été données ci-dessus, X représente un atome de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, alkoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et R4 représente un radical alkyle en C1 à C5, benzyle ou phényles suivant lequel on fait réagir un composé de formule XII,(où 3, Y, R1, R2 et R4 ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus, et X représente wr aome d'hydrogène),en présence d'un acétate de métal alcalin avec une solution de chlore ou de brome dans un solvant organique,coeme l'acide acétique. L'invention a par ailleurs pour objet un procédé de production des esters de formule XII,(où B, X, Y-et R1 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, alkoxycarbonyle en C4 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et Ri représente un radical alkyle en C3 à C5, benzyle ou phényle) suivant lequel on fait réagir un ester méthylique ou éthylique de formule XII, (où B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, et R4 représente un radical méthyle ou éthyle avec un alcanol en C3 à C5, de l'alcool benzylique ou du. phénol,en présence d'un catalyseur de transestérification métallique classique a une température de 25 à 2OO0C. Comme catalyseur de transestérification convenable on peut iter, par exemple, le dilaurate de dibutylétain. Qn peut effectuer la réaction en présence d'un solvant hydrocarboné aromatique, com- me le toluène. L'invention a aussi pour objet un procédé de production de composés de formule où (B, X et Y ont les significations qui leur ont été données cidessus, suivant lequel on soumet d'abord à une réaction de Willgerodt un composé de formule (où B- X et Y ont les significations qui leur ont été données cidessus puis on hydrolyse le produit à l'aide d'une base incrganique et on transforme le sel résultant en acide carboxylique correspondant de formule XVII par un procédé classique. La réaction de Willgerodt est une réaction bien connue en chimie organique. Elle peut être effectuée, par exemple, par réaction du composé de formule XVIII avec un polysulfure d'ammo- nium en présence d'un solvant organique, comme la pyridine ou le dioxanne > à une température de 25 à 2000C. Une base convenable utilisée comme agent d'hydrolyse est un hydroxyde de métal alcalin, L'hydrolyse est effectuée en présence d'eau et à une température de 20 à 100 C. I1 convient de noter que les composés de départ utilisés dans tous les procédés ci-dessus peuvent être obtenus par des procédés connus. De même, les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables suivant l'invention, peuvent être obtenus par les procédés classiques. L'invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un composé hétérocyclique au formule I, o B,X,Y et Z ont les significations qui leur ont été données cidessus,ou un de ses sels non torques pharmaceutiquement acceptables, de même qu'un diluant ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique pout être présentée, par exemple, sous forme de comprimés, de pilales, de capsules, de sup positoires ou de solutions ou de suspensions aqueuses ou non aqueuses non stériles,de solutions ou de suspensions aqueuses ou non aqueuses stériles injectables,de crèmes,de lotions ou d'onguents.Ces compositions peuvent être obtenues de. manière classique à l'aide des excipients habituels.Les compositions peuvent comprendre, outre au moins l'un des composés hétézocycliques suivant l'invention,au moins un agent connu ayant une activité anti-inflammatoire et/ou analgésique, comme l'Aspirine,le paracétamel,la codéine,la chloroquine, la phénybutazone, l'oxyphènebutazone, l'indométhacine, l'acide méfénamique, l'acide flufénamique, 1 'Ibufénac ou un stéroïde à activité anti-inflamrnatoire,comme la prednisolone.Les compositions destinées à l'usage oral peuvent comprendre,en outre,au moins un agent anticholinergique,comme le méthobromure d'homatropine, et/ou un agent anti-acide,comme l'hydroxyde d'aluminium, et/ou un agent uricosurique, comme le probenecid.Les compositions destinées à l'usage topique peuvent comprendre, en outre, un agent vaso-dilateur, comme la tolazoline, ou un agent vaso-constricteur1comme l'adrénalino;un anesthésique local,comme l'améthocaïne ou un agent combattant l'irritation, comme le capsicum; et/ou au moins un agent choisi dans les classes ci-après : les agents antibactériens comprenant les sulfonamides et les antibiotiques à activité antibactérienne, comme la néomycine; des agents fongicides, comme l'hydroxyquinoléine ; des agents anti histaminiques, comme la prométhazine,et des agents rubéfiants comme le nicotinate de méthyle. Les composés de la présente invention sont actifs dans l'essai de l'arthrite provoquée à l'aide d'un adjuvant, essai classique en pharmacologie pour l'étude de l'activité anti-inflammatoire. Pour l'utilisation de ces composés à titre de médicaments nouveaux pour l'être humain, par exemple pour le traitement de l'arthrite et des états rhumatismaux apparentés la dose orale quotidienne totale recommsndée est de 50 à 100 mg du composé pour une personne pesant 70kg. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. EXE PLE 1. On chauffe du 2-cyanométhyl-5-p-chlorophénylthiophène(3g)au reflux pendant 17 heures dans un mélange d'éthanol (85ml), d'eau (1 ml)et d'acide sulfurique concentré (30 ml). On dilue ensuite le mélange avec de l'eau (200 mi), puis on l'extrait à l'éther (3 x 100 ml). On combine les extraits qu'on lave au bicarbonate de sodium aqueux (10% poids/volume, 25 ml), puis qu'on sulfate de calcium anhydre et qu'on évapore sous vide.On recristallise le résidu dans l'dther de pétrole (intervalle d'ébullition 80 - 100 C) pour obtenir le 5-p-chlorophénylthiène- 2-ylacétate d'éthyle, P.F. 66 - 68 C. Le composé cyanométhylé de départ est obtenu comme suit; On chauffe au reflux, sous agitation, pendant 2 heures 30 minutes, du 5-p-chlorophenyl-2-formylthiophène (36 g, P.F. 82 83 OC, préparé comme le composé m-chloré analogue cmnu)en présence de borohydrure de sodium (24,6 g) dans du dioxanne (250 ml). On distil- le le solvant sous vide et on agite le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2N (1200 ml) et de l'éther (1200 ml). On sépare la phase éthérée et on extrait à nouveau la phase aqueuse avec de l'éther déshydrate (1200 ml).On où/ne les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium anhydre et on les evapore sous vide.On recristallise le solide résiduel. dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 100 - 120 C) pour obtenir le 2-hydroxyméthyl-5-p-chlorophénylthiophène, P.FX 125 - 130 C. On dissout ce produit (15 g) dans du benzène (250 ml) et on y ajoute du chlorure de thionyle (20 ml). Après 15 minutes à la température ambiante, on chasse les substances volatiles par distillation sous vide et on recristallise le résidu dans du n-hexane. à -400C pour obtenir le 2-chlorométhyl-5-p- chlorophénylthiophène, P.F. 81,5. - 83,5 C On dissout du cyanure de potassium (20 g) dans de l'eau (50 ml) et on y ajoute une solution de 2-chlorométhyl-5-r-chloro- phénylthiophène (10 g) dans le dioxanne (150 ml). On agite le mélange pendant 22 heures et on évapore. la phase supérieure pour obtenir un -solide qu'on extrait à l'éthanol bouillant (300 ml). On décolore l'extrait au moyen de charbon, on l'évapore jusqu'à demi-volume et on le refroidit, après quoi on sépare par filtration le solide précipité. On obtient ainsi du 2-cyanométhyl-5-n-chloro- phénylthiophène impur. EXEMPLE 2. on ajoute du 3-chlorocarbonyl-2-méthyl-5-phénylthiophène (53 g) dans du dioxanne (100 ml) à une solution de diazométhane (qu'on prépare à partir de 83 g de N-nitrosométhylurée de manière clas situez dans l'éther (500 (ml). Après 18 heures, on chasse les substances volatiles par distillation sous vide et on agite le résidu à 200C avec de l'oxyde d'argent (24,5 g),du bisulfite de sodium (71,5g > et de l'eau (2 litres) On ajoute un supplément d'oxyde d'argent (24,5g).On chauffe le mélange à 700C pendant 2 heures, puis on le filtre On refroidit le filtrat et on l'acidifie avec de l'acide nitrique concentré*On recristallise le solide résultant à deux reprises dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80-100 C) pour obtenir l'acide 2-méthyl-5-phénylthiène-3 ylacétique,P.F. 117,5 - 119,500. Le composé chlorocarbonyle de départ est obtenu comme suite A une suspension d'hydrure de sodium exempt d'huile(6g) dans de l'éther déshydraté sur du sodium(200 ml),on ajoute de l'acéto-acétate d'éthyle(32,5g)et sous vive agitation à 5 -10 C. Après la fin du dégagement d'hydrogène, on ajoute du bromure de phénacyle(50gDdans de l'éther anhydre(250 ml). On agite le mélange pendant 18 heures,puis on le dilue avec de l'eau(500 ml)OOn rejette la phase aqueuse et on lave la phase éthérée à l'eau(2 x 120 ml) puis on la déshydrate sur du Na2S04 et on l'évapore à 50 C/0,5 mmHg pour obtenir une huile (47,5g).On dissout l'huile dans l'éthanol (100 ml)et on fait passer dans la solution à 10 C pendant 1 heure 15 minutes du sulfure d'hydrogène gazeux et du gaz chlorhy- drique.On réchauffe le mélange lentement(en 18 heuros)jusqu'à 20 C,puis on le dilue à l'eau(500 ml)et on l'extrait avec de l'éther de pétrole (3 x 250 ml),intervalle d'ébullition 40 -600C). On combine les extraits qu'on déshydrate (sulfate de sodium anhydre) et qu'on distille sous vide. On soumet la fraction bouillant à 140 - 150 C/0,2 mm Hg à un fractionnement dans une colonne à bande tournante à 30 plateaux théoriques. Les fractions à points d'ébullition les plus élevés se solidifient (P.F. 44,5 45,5 C) et se révèlent être constituées par du 2-méthyl-5-phénylthiène-3-ylcarboxylate d1 éthyle ,exempt du furanne correspondant qui est recueilli dans les fractions à points d'ébullition plus bas.L'ester ci-dessus(1g)est chauffé au reflux dans l'éthanol (5 ml)en présence d'hydroxyde de sodium 2N (2 ml)pendant 10 minutes.Après refroidissement,on acidifie le mélange au moyen d'acide chlorhydrique 2N et on recristallise le précipité résultant dans de l'éthanol aqueux pour obtenir du 3-carboxy-2-méthyl-5- phénylthiophène,P.F.185 - 187 C. On chauffe l'acide ci-dessus(7g) au reflux dans du benzène anhydre (100ml) avec du chlorure de thionyle (6 ml)pendant 2 heures.On distille les substances volatiles sous vide et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60 à 80 C) pour obtenir le 3-chlorocarbonyl-2-méthyl-5-phénylthiophène, P F. 77- - 780C. EXEMPLE 3. On chauffe du 2-(&alpha;-cyanoéthyl)-5-p-chlorophénylthiophène (2 g) au reflux avec du méthanol (100 ml), de l'acide sulfurique concentré (40 ml) et de l'eau (1 ml) pendant 5 heures. On verse la solution résultante dans l'eau (500 ml) et on l'extrait à l'éther déshydrate (3 x 250 mi). On --/ l'extrait 4théré'(sulfate dé sodium anhy- dre)et on l'évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium et élution au benzène. On chasse le solvant par évaporation de l'éluat pour obtenir l'&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl) propionate de mé thyler On hydrolyse cet ester par chauffage avec de l'éthanol (50 ml) et de l'hydroxyde de sodium N (50 ml) pendant 30 minutes. On refroidit le mélange, on le dilue avec de l'eau (300 ml) et on le lave à l'éther- (2-x 100 ml). On acidifie la phase aqueuse avec de l'aeide chlorhydrique et on recueille le solide précipité par filtration, puis on le recristallise dexis du chloroforme. On obtient ainsi l'acide &alpha;(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)propionique, P.F. 150 - 15l0C. On obtient le cyanoéthylthiophène de départ (P.F. 74 750C) à partir de 2-acéthyl-5-p-chlorophénylthiophène par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple- l pour la prépara- tion du 2-cyanométhyl-5-p-chlorophénylthiophène EXEMPLE 4.- L'&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)acétate de méthyle (10 g, P.F. 78 - 80 C, préparé par un procédé analogue à delui décrit dans l'exemple 1) est chauffé au reflux avec de l'hydrure de sodium J3-g ; lavé pour le débarrasser -des huiles minérales au moyen d'éther de pétrole (intervalle- d-'ébullition 60 -- 80 C] et du car -bonate de diméthyle (150 ml) pendant 3 heures.On refroidit le mélange, on le verse dans un mélange de glace et d'eau (800 ml) et on l'extrait à l'éther (4 x 200 ml). on combine les extraits qu'on lave à l'eau (2 x 100 ml), qu'on s@/che deshydrate (sulfate de sodium anhydre) et dont on évapore le solvant. On recristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir l'&alpha;-(5-p-chloropénylthiène-2-yl)- malonate de diméthyle, P.F. 74 - 750C EXEMPLE S.- . - On dissout de l'&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)malonate de diméthyle (2,2 g) dans du diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). On y ajoute une dispersion d'hydrure de sodium (0,2 g) dans de l'huile minérale (0,2 ml) et on agite le mélange pendant 1 heure. On ajoute de l'iodure de méthyle (4 ml) à la solution jaune pâle résultante et,après agitation pendant une nuit, on verse le mélange dans un mélange de glace et d'eau (400 ml). On sépare par filtration le solide précipité qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium (diamètre 2,54 cm, lon gueur 30,5 cm) qu'on élue avec du benzène par fractions de 25 ml.On combine les fractions 7 à 28 et on évapore le solvant recristal lise le résidu dans du méthanol pour obtenir l'&alpha;-(5-p-chlorophényl- ehiène-2-yl)-a-méthyImalonate de diméthyle, P.F. 70 C. EXEMPLE 6. On dissout de l'acide 5-p-chlorophénylfur-2-ylacétique (3 g) dans du méthanol (100 ml) et on fait passer de l'acide chlor hydrique gazeux anhydre dans la solution pendant 5 minutes. On con serve la solution à la température ambiante pendant 18 heures, puis onl'évapore sous vide Jusqu'à petit volume, on la triture avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% poids/volume (30 ml) et on l'extrait à l'éther (2 x 20 ml). On combine les extraits éthérés qu'on lave à l'eau (2 x 5 ml), qu'on sè déshydrate /@he sur du sulfate de so dium anhydre et qu'on évapore pour obtenir un solide cristallin qui se révèle être le 5-p-chlorophénylfur-2-ylacétate de méthyle, P.F. 64 - 660C. EXEMPLE 7. On chauffe du 5-p-chlorophénylfur-2-ylacétate de méthyle (2,8 g) au reflux avec une suspension d'hydrure de sodium (1,6 g) dans du carbonate de diméthyle (85 ml) pendant l heure. Après 17 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans un mélange de glace et d'eau (350 ml) et on l'extrait à l'éther (3 x 100 ml). On combine les extraits éthérés qu'on s/ desnydrate @@r@ sur du sulfate de sodium anhydre et qu'on évapore à siccité. On recristal lise dans du méthanol le solide résiduel à bas point de fusion pour obtenir ainsi l'&alpha;-(5-p-chlorophénylfur-2-yl)malonate de di méthyle, P.F. 58 - 59 C. EXEMPLE 8. On ajoute de l'&alpha;-(5-p-chlorophénylfur-2-yl) malonate de diméthyle (1,2 g) à une suspension d'hydrure de sodium (1 g) dans du diméthylsulfoxyde anhydre (10 ml). On agite le mélange pendant 30 minutes et on y ajoute de l'iodure de méthyle (20 ml). On agite le.mélange encore pendant 2 jours, puis on le verse dans un mélange de glace et d'eau (70 ml) et on l'extrait à l'éther (3 x 20 ml). On combine les extraits éthérés qu'on lave à l'eau (2 x 20 ml) qu'on sa déshydrate /est sur du sulfate de sodium anhydre et qu'on évapore sous vide. L'huile jaune residuelle se solidifie et est cristallisée dans du méthanol pour donner l'&alpha;-(5-p-chlorophénylfur-2-yl)-&alpha;- méthylmalonate da diméthyle, P.F. 50 - 54 C. EXEMPLE 9. On agite du 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétate de méthyle (5,32 g) avec un mélange d'acide acétique glacial (100 ml) et d'acétate de sodium (4,8 g). On y ajoute une solution de brome (1 ml) dans l'acide acétique glacial (15 ml). On agite le mélange pendant 2 heures, puis on le verse dans un mélange de glace et d'eau (l litre). Après 4 jours à la température ambiante, on extrait le mélange à l'éther (4 x 200 ml), on combina les extraits éthérés qu'on lave successivement avec de l'eau (3 x 200 ml), du bicarbonate de sodium aqueux à 10% poids/volume (2 x 200 ml) et de l'eau (200 ml) avant de les sé déshydrater /her sur sulfate de sodium anhydre st de les évaporer pour obtenir une huile jaune pâle.On chauffe au reflux une partie de cette huile (1,75 g) avec de l'méthanol (15 ml), de l'eau (40 ml) et de l'hydroxyde de sodium 11N (15 ml) pendant 3 heures. On verse le mélange dans un mélange de glace et d'eau (100 ml) et on l'extrait à l'éther (3 x 20 ml). On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide acétique 2N, puis on l'extrait à l'éther (3 x 20 ml). On combine les extraits éthérés qu'on lave à l'eau (2 x 30 ml), qu'on séc deshydrate /e sur du sulfate de sodium anhydre et qu'on évapore sous un vide relativement poussé (0,5 mm Hg).On dissout le solide résiduel dans un volume minimum d'éther et,apres addition de 4 volumes d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60 - 80 C), on obtient des cristaux d'acide a-(4-bronio-5--chloro- phénylth-iène-2-yl)acétique, P.F. 136 - 137 C. EXEMPLE 10. On chauffe au reflux du 2-cyanométhyI-5-D-chlorophényl- thiophène (2 g) avec une solution d'hydroxyde de sodium - (lO g) dans de l'eau (100 ml) pendant 5 heures. Après refroidissement, le sel sodique de l'acide 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétique se sépare. On sépare ce sel par filtration, on le triture avec un mélange de volumes égaux de méthanol et d'eau (volume total 5G i:il) et on précipite l'acide brut à partir de la liqueur surnageanta au moyen d'acide acétique glacial (3 ml). On purifie l'acide par extraction à l'hydroxyde d'ammonium 2N (120 ml), filtration de l'extrait et acidification du filtrat avec de l'acide acétique N à 0 C. On obtient ainsi l'acide 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétique hémihydraté, P.F. 140 - 143 C. EXEMPLE 11. On chauffe au reflux pendant 3 heures du 5-p-chorophé- nylthiène-2-ylacétate ae méthyle (6 g), de l'hydroxyde de sodium (5 g), de l'éthanol (20 ml) et de l'eau (50 ml). On ailue le mélange avec de l'eau (100 ml) et de l'éthanol ÇlO ml),puis on le filtre, on refroidit le filtrat à 5 C et on l'acidifie avec de l'acide acétique 2N jusqu'à pH 4,5. On filtre le précipité ré sultaint,on l'extrait avec de l'hydroxyde d'ammonium 2N (100 mi) et on acidifie l'extrait avec de l'acide acétique 2N jusqu'à pH 4,5. On filtre le mélange pour obtenir l'acide 5-P-chlorophénylthiène- 2-ylacétique hémihydraté, P.F. 140 - 143 C. EXEMPLE 12. On dissout de l'acide 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétique (50 mg) dans du benzène sé déshydrate /he sur du sodium (10 ml). On y ajoute du chlorure de thionyle (l ml), on laisse reposer le mélange pendant 2 jours à la température ambiante, puis on chasse par distillation sous vide les substances volatiles. On reprend l'huile résiduelle dans du benzène (5 ml) et on y ajoute de la pipéridine (1 ml). Après 30 minutes, on sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de pipéridine formé, on évapore le filtrat sous vide et on le triture avec de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient ainsi la 1-&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl) acéthlpipéridine, P.F. 74 - 76 C. EXEMPLE 13. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple l, mais dans lequel on remplace l'éthanol par du n-butanol, on obtient le 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétate de n-butyle, P.F. 34 35 C. EXEMPLE 14. Qn chauffe au reflux du 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacéta- Le de méthyle (2 g) dans an mélange d'alcool benzylique (5 ml), de toluène (100 ml) et de dilaurate de dibutylétain (0,1 ml). On fait passer les vapeurs dans une colonne d fractionnement d'une longueur de 30,5 cm garnie d'anneaux de toile métallique Dixon et munie d'un dispositif à prélèvement variable.0n distille lentement le méthanol et le toluène pendant 4 heures. Au terme des -4 heures, seul le toluène distille. On fait descendre le résidu du ballon dans une colonne de Florisil $longueur 30,5 cm, diamètre 2,54 cm) qu'on élue avec du toluène.On évapore l'éluat et on triture le residu avec un petit-volume de méthanol glacé pour obtenir des cristaux de 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétate de benzyle, P.F. 71 72 C. Par un procédé analogue, mais en remplaçant l'acétate ddessus par de l'&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)malonate de diméthyle, on obtint l'&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)malonate de dibenzyle, P.F. 94 C. Par un procédé analogue, mais en remplaçant l'alcool benzylique utilisé dans le premier exemple ci-dessus par du phénol et en utilisant du phénolate de sodium (0,2 mole) comme catalyseur supplémentaire, on obtient du 5-p-chlorophénylthiène-2-yl- acétate de phényle, P.F. 101 - 103 C. EXEMPLE 15. On dissout du 2-cyanométhyl-5-E-chlorophénylthophene (1 g) dans de l'acétone (100 ml). On y ajoute du peroxyde d'hydrogène aqueux à 30% poids/volume (20 ml), puis une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 poids/volume. Après 4 jours à la température ambiante, on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à petit volume. Le produit brut qui cristallise par refroidissement est recristallisé dans le méthanol pour donner l'&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)acétamide, P.F 209 - 210 C. EXEMPLE 16. On ajoute du chlorhydrate d'hydroxylamine (6,95 g) à une solution de sodium (2,3 g) dans le méthanol (100 ml). On y ajoute une solution de (2-méthyl-5-phénylthiène-3-yl)acétate de méthyle dans le méthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 minutes, puis on l'agite à la température ambiante pendant 2 jours. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à siccité sous vide et on lave le résidu à l'eau froide. Le résidu est constitué par le sel monosodique trihydraté du N-hydroxy-a-(5-phény 2-méthylthiène-3-yl)acétamide, P.F. 134 - 13600. EXEMPLE 17. On chauffé du 2-acétyl-5-p-chlorophénylthiophène (7 g) dans un tube scellé à 16500 pendant 3 heures avec un mélange de soufre (ll,2g), d'hydroxyde d'ammonium (29,4 ml,densité 0,88) et de la pyridine (15,5 ml). On évapore le mélange résultant à siccité sous vide, puis on le chauffe au reflux avec de l'hydroxyde de sodium 2N (50 ml) pendant 1 heure. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydri que dilué jusqu'à pli 2. On sépare par filtration le précipité resultant qu'on recristallise dans de l'éthanol aqueux pour obtenir l'acide 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétique hémihydraté, P.F. 140 - 143 C. EXEMPLE 18. On agite du 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétate de methyle (l g) avec une solution d'hydrate d'hydrazine (5 mi) dans l'éthanol (50 ml) pendant 17 heures.On sépare par filtration le solide précipité qu'on extrait à l'acétate d'éthyle chaud (100 ml). On évapore l'extrait jusqu'à environ 1/5 de son volume pour obtenir après refroidissement, l'&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)acéthydra zide, P.F. 166 - 1680c. EXEMPLE 19. On chauffe du 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétate de méthyle (2 g) avec de la N,N-diéthyléthylèhnediamine (10 ml) à 130 C pendant 3 heures. Après refroidissement, on y ajoute du-méthanol (70 ml), on filtre le mélange et on dilue le filtrat avec de l'eau (250 ml). On filtre le mélange résultant pour obtenir l'&alpha;-(5-p- chlorophénylthiène-2-yl)-N-(ss-diéthylaminoéthyl)acétamide, P.F. 101 - 103 C. Par un procédé analogue, mais en remplaçant la N,N- diéthyléthylènediamine utilisée ci-dessus par de la pipéridine, on obtient la 1-[&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)acétyl]pipéri- dine, P.F. 74 - 76 C. EXEMPLE 20. On dissout du 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétate de méthyle (l g) dans du dioxanne anhydre (10 ml). On y ajoute de l'hy- drure de sodium (0,1 g), on agite le mélange pendant 30 minutes, puis on y ajoute de l'iodure de méthyle (0,6 g). On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, on le refroidit et on y ajoute une nouvelle quantité d'hydrure de sodium (0,1 g) et d'iodure de méthyle (l,l ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on le refroidit et on évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on soumet à une chromatographie sur une colonne de Florisil (colonne : longueur 22,9 cm, diamètre 2,54 cm) qu'on élue avec un mélange de volumes égaux de benzène et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60 - 80 C). On recueille les 350 ml premiers d'éluat qu'on évapore sous vide pour obtenir une huile. Cette huile, principalement constituée par de l'&alpha;,&alpha;-diméthyl-&alpha;- (5-p-chlorophénylthiène-2-yl)acétate de méthyle est hydrolysée par un procédé analogue à celui decrit dans l'exemple 12 ci-dessus pour donner de l'acide &alpha;,&alpha;-diméthyl-&alpha;-(5-p-chorophénylthiène-2-yl) acétique, P.F. 146 - 148 C. EXEMPLE 21. On chauffe à 950C pendant 3 heures, de l'&alpha;-(5-p-chloro- hénylthiène-2-yl)-&alpha;-méthylmalonate de diméthyle (0,05 g) avec de l'hydroxyde de sodium 8N (4 ml). Après refroidissement, on acidifie le mélange avec de l'acide acétique glacial jusqu'à pH 4,5 et on l'extrait à l'éther (3 x 10 ml). On sé déshydrate /che les extraits éthérés sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide pour obtenir un solide qui est l'acide a-(5-!-chlorophenyltiÊné-2-yl)- propionique, P.F. 15Q - 15lCC. EXEMPLE 22. Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 2,mais à partir de bromure de p ehlorophénacyle, on obtient de l'acide 2-mé- thyl-5- p-chlorophénylthiène-3-ylacétique dont le spectre de résonance magnétique nucléaire présente un pic à 6,4? (singlet à deux protons dû à la présence d'atomes d'hydrogène méthyléniques). EXEMPLE 23. On chauffe au reflux pendant 4 heures du 3-cyanométhyl 2-méthyl-5-2-bromophénylfuranne (2,2 g) avec du méthanol (100 ml) et de l'acide sulfurique concentré (40 ml). après refroidissement, on verse le mélange de réaction dans de l'eau (l litre) et on extrait le mélange à l'éther (3 x 250 ml).On sé / déshydrate he les extraits éthérés (sulfa te de sodium anhydre) et on les évapore sous vide pour obtenir une huile.Le produit recherché qui a un RF de 0,5 sur une plaque de silice irriguée au moyen d'un mélange 10/90 volume/volume acétate d'éthyle éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40 - 60 C) est débarrassé des impuretés par chromatographie sur une colonne de Florisil (colonne : longueur 40,6 cm; diamètre 2,54 cm) éluée avec le même mélange de solvants.Ainsi, on obtient un solide fondant audessous de 350C qui est le 5-p-bromophényl-2-méthylfur-3-yl)- actote de méthyle. Le cyanométhylfuranne utilisé dans l'exemple ci-dessus est préparé comme suit: On agite de l'hydrure de sodium (17,25 g) dans de l'éther anhydre (600 ml) et on y ajoute en 1 heure, de l'acétoactétate d'éthyle (93,4 g) en maintenant la température au-dessous de 10%. On ajoute une nouvelle quantité d'éther (300 ml), puis du bromure de p-bromophénacyle (200 g) en suspension dans de l'éther anhydre (800 ml). On agite le mélange pendant 18 heures et on y ajoute de l'eau (1500 ml). On sépare les deux phases, on extrait phase aqueuse à l'éther (2 x 300 mlY et on @è/e@ z phases éthérées combinées (Na2SA+) avant de les évaporer sous vide pour obtenir un solide (215 g). On dissout le solide dans un mélange de dioxanne anhydre (5C0 mi) et d'éthanol (lOO volume/volume, 250 ml). On fait passer du agaz chlorliycrique gazeux dans le mélange à 25-30 C pendant 4 heures et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On verse le mélange dans de l'eau (2,5 litres) et on triture l'huile résultante avec de l'éther de pétrole. On recristallise les cristaux formés dans de l'éthanol pour obtenir du 5-p-bromophényl- 3-éthoxycarbonyl-2-méthylfuranne, P.F. 73 - 750C On dissout cet ester (1 g) dans de l'éther anhydre (25 ml) et on y ajoute de l'hy- drure de lithium-aluminium (0,123 g) dans-de l'éther anhydre (10 ml). On chauffe le mélange au-reflux pendant 15 minutes, on détruit l'excès d'hydrure par addition d'eau (l ml), puis on y ajoute de l'acide chlorhydrique 2N (4 ml). On sépare la phase éthérée qu'on de sodium anhydre) et qu'on évapore sous vide pour obtenir un solide qui, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, donne des cristaux de 5--bromophényl-3- hydroxyméthyl-2-méthylfuranne, P.F. 140 - 1410C. On dissout cet hydroxyméthylfuranne (24 g) dans du benzène (250 ml) et on y ajoute du chlorure de thionyle (24 g).Après 30 minutes, on chasse par distillation sous vide, les substances volatiles et on recristallise le résidu dans de l'hexane pour obtenir du 5--brpmophényl-3- chlorométhyl-2-méthylfuranne, P.F. 82 - 840C. On agite le 3-chlorométhylfuranne (10 g) avec du dioxanne (100 ml), de l'eau (100 ml) et du cyanure de potassium (10 g). Après 19 heures, on sépare la phase supérieure qu'on évapore sous vide pour obtenir une huile. On obtient le 5-p-bromophényl-3-cyanométhyl-2-méthylfuranne re-cherché par chromatographie sur une colonne garnie de Florisil (colonne: longueur 66,0 cm, diamètre 3,8 cm), éluée avec du benzène. On recueille des fractions de 200 ml parmi lesquelles les fractions 10 à 18 contiennent le produit. EXEMPLE 24 On dissout du 5-p-chlorophényl-2-cyanométhylfuranne (l g) dans du méthanol anhydre (200 ml) contenant lui poids/volume d'acide chlorhydrique anhydre. Après 8 jours à la température am- biante, on chasse par distillation sous vide les substances volatiles, on triture le résidu avec de l'eau (100 ml) et on l'extrait à l'éther (3 x 60 ml). On lave l'extrait éthéré à l'eau (3 x 20 ml) on le @ déshydrate /@be (sulfate de sodium anhydre), on le décolore (charbon) et on l'évapore sous vide pour obtenir un solide qui est le 5-2- chlorophénylfur-2-ylacétate de méthyle, P.F. 64 - 660C. EXEMPLE 25. On granule un mélange de 50 parties d'&alpha;-(5-p-chlorophé- nylthiène-2-yl)-a-méthylmalonate da diméthyle et de 300 parties d'amidon de mars avec une quantité suffisante de pâte d'amidon à 10% poids/volume. On fait passer les granules à travers un tamis à mailles de 0,77 mm et on les sèche à une température n'excédant pas 50%. On mélange les granules séchés avec 4 parties de stéarate de magnésium et on les presse en comprimés contenant 50 à 250 mg de constituant actif. On obtient ainsi des comprimés se prêtant à l'usage oral à des fins thérapeutiques. En remplaçant les 50 parties d'a-(5-D-chiorophénylthiène- 2-yl)-a-méthylmalonate de diméthyle par 50 parties d'&alpha;-(5-p-chloro- phénylfur-2-yl)-&alpha;-méthylmalonate de diméthyle, on obtient de maniè- re analogue des comprimés se prêtant à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 26. On mélange 50 parties de 5-D-chlorophénylthiène-2-ylacé- tate d'éthyle micronisé avec 130 parties de lactose et 35 parties d'une solution aqueuse à 10% poidsgvolume de gélatine, puis on granule le mélange. On mélange 24,5 parties d'amidon de niais avec les granules, puis on y ajoute 2 parties de stéarate de magnésium. On presse le mélange en comprimés contenant 50 mg de constituant actif. On obtient ainsi des comprimés se prêtant à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 27. A un mélange agité de 20 parties d'acide stéarique, de 15 parties d'huile d'arachides de 5 parties de paraffine liquide et de 0,5 partie d'alcool cétostéarylique,chauffé à 65 C, on ajoute une solution à 60 C préparée à partir de 5 parties d'acide &alpha; ;-(4-bromo-5-p-chlorophénylthiène-2-yl)acétique, de 0,75 partie de triéthanolamine et de 53,75 parties d'eau et on poursuit l'agitation après le mélange en laissant la température s'abaisser jusqu'à 40 C. A ce moment, on homogénéise le mélange par passage au broyeur colloïdal pour obtenir une crème de jour se prêtant à l'application topique à des fins thérapeutiques REVENDICATIONS 1.- Composé hétérocyclique de formule (où X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle2 ou un atome de chlore ou de brome, Y représente un radical phényle portant éventuellement comme substituants un on deux atones de fluor, de chlore ou de brome, Z représente un radical de formule -CR1R2R3, où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical mé thyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, carboxy, alkoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et ni represente un radical de forma le -CO2R4, -CONHR5 ou -CONR6, où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C > benzyle ou phényle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyles amino ou dialkylaminoalkyle en C4 à C8 et -NR6 représente un radical N-pipéridino, N-morpholino ou N-pyrrolidino, étant entendu que lorsque représente un radical carboxy, R3 représente un radical carboxy, et B représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y et Z sont unis à des atomes de carbone non adjacents du noyau hétérocyclique), ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 2.- Composé hétérocyclique de formule : (où X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Y représente un radical phényle, portant éventuellement comme substituant un atome de fluor, de chlore ou de brome, Z représente un radical de formule -CR1R2R3, où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, carboxy, aikoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et R3 représente un radical de formule -Co2R4 ou -CONHR5, où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5 > benzyle ou pheroyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyles amino ou dialkylamino- alkyle de 8 atomes de carbone au maximum, étant entendu que lors- que R2 représente un radical carbox';2 R3 représente un radical carboxy,et B représente un atone d'oxygène ou de soufre, et Y et Z sont unis à des atomes de carbone non adjacents de noyauhétérocy- liTe, ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement accepta bles. 3.- Composé hétérocyclique de formule : eoù X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Y représente un radical phényle portant éventuellement comme substituant un atome de fluor, de chlore ou de brome, Z représente un radical de formule -CR1R2R3, où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hy- dogène ou un radical méthyle, éthyle, carboxy, alkoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et R3 représente un radical de formule -Go2R4 ou -CONHR@, où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5, benzyle ou phényle, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou amino ou un radical dialkylaminoalkyle de 8 atomes de carbone au maximum, étant entendu que lorsque R2 représente un radical carboxy, R3 représente un radical carboxy, et B représente un atome d'oxygène ou de seufre, et Y et Z sont unis à des atomes de carbone non adjacents du noyau hétérocyclique), ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquemsnt acceptables. 4.- Composé hétérocyclioue de formule : (où X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de chlore ou de brome, Y représente un radical phényle portant éventuellement comme substituant un atome de fluor, de chlore ou de brome, Z représente un radical de formule -CR1R2R3, ou R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, carboxy, aikoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle, et R3 représente un radical de formule -C02R4 ou -CONHR5, où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5, benzyle ou phényle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, amino ou dialkylaminoalkyle de 8 atomes de carbone au maximum, étant entendu que lorsque R2 représente un radical carboxy, R3 représente un radical carboxy,et 3 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Y et Z- sont unis à des atomes de carbone non adjacents du noyau hétérocyclique), ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 5.- Composé suivant la revendication 1, (dans la formule duquel X représente un atome d'hydrogène ou de brome ou un radical méthyle, Y représente un -- radical phényle portant éventuellement comme substituant un atome de fluor, de chlore ou de brome, Z représente un radical de formule -CR1R2R3, oN R1 représente un atome- d'hydrogène ou un-radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, alkoxycarbonyle en C2 à C6 ou benzyloxycarbonyle, et R5 représente un radical de formule -CO2R4, -CONHR5 ou -CONR6, où R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle en C1 à C5, benzyle ou phényle,pour autant que lorsque R2 représente un radical alkoxycarbonyle en C2 à C6 ou benzyloxycarbonyle, R3 représente un radical alkoxycarbonyle en C2 à C6 ou benzyloxycarbonyle, identique ou différent, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, amino ou diéthylaminoéthyle, et -NR6 représente un radical N -pipéridino, et B représente un atome de soufre ou d'oxygène, et Y et Z sont unis à des atomes de carbone non adjacents du noyau hétérocyclique), ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 6.- Sel suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un sel de métal alcalin, d'un sel de métal alcalino-terreux, d'un sel d'aluminium ou d'un sel d'ammonium ou encore d'un sel formé avec une base organique non toxique pharmaceutiquement acceptable. 7.- Le 5-p-chlorophénylthiène-2-ylacétate d'éthyle. 8. - L'&alpha;-(5-p-chlorophénylthiène-2-yl)-&alpha;-méthylmalonate de diméthyle. 9. Le 5-p-chlorophénylfur-2-ylacétate de méthyle. 10. - L'&alpha;-(5-p-chlorophénylfur-2-yl)-&alpha;-méthylmalonte de diméthyle. 11. - L'acide &alpha;-(4-bromo-5-p-chlorophénylthiène-2-yl)- acétique. 12.- Procédé de production de composés de.forule où B, X, Y et R1 ont les sigbnifications qui leur ont été données dans la revendication 1, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle t R4 représente un radical alkyle en Cl à C5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: où B, X, Y, R1 et R7 ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus,avec un alcanol de formule R40H, où R4 a la signification qui lui a été donnée immédiatement ci-des- sus, en présence d'acide sulfurique ou d'acide chlorhydrique pour autant que,lorsque B représente un atome d'oxygène, l'acide soit l'acide chlorhydrique. 13.- Procédé de production de composés de formule où B, X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5, de même que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on soumet à une réaction de Arndt-Eistert un halogénure d'acide de formule où B, X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome. 14.- Procédé de production d'amides de formule : où B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication l et R7 a la signification qui lui a été donnee dans la revendication 12, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un nitrile de formule III, comme indiqué dans la revendication 12, où B, X Y, R1 et R7 ont les significations qui leur ont été données immédiatement ei-dessus. 15. - Procédé de produetion de composés de formule ou B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1 et R7 a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 12, de même que de leurs sEiLs non toxi- ques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule : où B, X, Y, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été don- nées dans la revendication 1 et Cy represente un radical cyano, carbamoyle, thiocarbamoyle, alkoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle. 16.- Procédé de production d'amides de formule (Qù B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, R7 a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 12 et -NW représente un radical -NHR5 ou -NR6, où R5 et R6 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication Il caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (où B, X, Y, R1 et R7 ont les significations qui leur ont été don nees immédiatement ci-dessus et Q représente un atome de chlore ou de brome ou un radical alkoxy en C1 à C5, benzyloxy ou phénoxy), avec un composé de formule HNW, où -NW a la signification qui lui a été donnée immédiatement ci-dessus. 17.- Procédé de production d'esters de formule où B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication l, R7 a la signification qui lui a été don née dans la revendication 12 et R4 représente un radical alkyle en Cl à Cy, benzyle on phényle, caractérisé en ce qu'on estérifie l'acide carboxylique, l'halogénure d'acide carboxylique ou l'ani hydride d'acide carboxylique correspondant. 18.- Procédé de production de composés de formule : (où B, X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, R1 représente un radical méthyle ou éthyle et. R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, alkoxycarbonyle en C2 à C6, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle et R4 représente un radical alkyie en C1 à C5, benzyle ou phényle caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de métal alcalin d'un composé de formule (où B, X, Y, R et Rv ont les significations qui leur ont été donnees immédiatement ci-dessus), avec un halogénure de méthyle ou d'éthyle, choisi parmi les chlorures, bromures et iodures. 19.- Procédé de production de composés de formule (ou B, A et i ont les sigmitcations qui leur ont ete donnees dans la revendication l, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle,et R4 et R4#, , identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle en Cl à C5, benzyle ou phényle} caractérisé en ce qu'on fait réagir du sodium ou du potassium ou un de ieurshydrures, amidures ou alcoolates en C1 à C4 avec un carbonate de formule C0.(0R4)2, où R4 a la signification qui lui a été donnée immédiatement ci-dessus et un composé de formule où B, X, Y, R1 et R4@ ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus. 20.- Procédé de production de composés de formule où B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, de même que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un com posé de formule XIV,comme s ué dans la revendication 19,où B, X, Y et R1 ont les significations 'qui leur ont été données immédiatement ci-dessus et R4 et R4 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 19,avec une base inorganique en présence d'eau et-avec apport de chialeur, ou, au-cas où B représente un atome de soufre,avec un acide inorganique en présence d'eau et avec apport de chaleur. 21.- Procédé de production de composés de formule XII, comme indiqué dans la revendication 18, où B, Y et R1 ont les signifi- cations qui leur ont été données dans la revendication 1, X représente un atome de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, alkoxycarbonyle en C2 à C6, 4 benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle, et R4 représente un radical alkyle en C1 a' C5, benzyle ou phényle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XII,oe: :rrne indiqué dans la revendic2- tion lt, où B, Y, R1, R2 et R4 ont les significations qui leur ont été données immédiatementci-dessus et X représente un atome d'hydrobène, en présence d'un acétate de métal alcalin avec une solution de chlore ou de brome dans un solvant organique. 22.- Procédé de production d'esters de formule XII, comme indiqué dans la revendication 18, (où B, X, Y et R1 ont les significations qui leur ont été données dans la revendication l, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, alkoxycarbonyle en C4 à C6, benzyloxXyearbonyle, ou phénoxycarbonyle, et R4 représente un radical alkyle en C3 à C5, benzyle ou phényle), caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester méthylique ou éthylique de formule XII, (où B, X, Y et R1 ont les significations qui leur- ont été données ci-dessus,- R2 représewnte un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle et R4 représente un radical méthyle ou éthyle), avec un alcanol en C3 à C5, de l'alcool benzyliaue ou du phénol, en pré- sence d'un catalyseur de transestérification métallique connu à une température de 25 à 2000C. 23.- Procédé suivan-t la revendication 22, caractérisé en ce que le catalyseur de transestérifieation est le dilaurate de dibutylétain. 24.- Procédé de production de composés de formule : où 3, X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet d'abord à une réaction de Willgerodt un composé de formule où B, X et Y ont les significations qui leur ont été données ini- médiatement ci-dessus, puis on hydrolyse le produit à l'aide d'une base inorganique et on transforme le sel résultant en acide carboxylique correspondant de formule XVII par un procédé connu. 25.- Composé hétérocyclique ou un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 24. 26.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 1 et un diluant ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 27.- Composition pharmaceutique suivant la revendica tion 26,caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimés, de pilules, de capsules, de suppositoires, de solu- tions ou de suspensions aqueuses ou non aqueuses non stériles, de solutions ou de suspensions aqueuses ou non aqueuses stériles injectables,de crèmes, de lotions ou d'onguents. 28.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 26 ou 27, caractérisée en ce qu'elle comprend,outre le composé suivant la revendication '\,au moin EX agent à action anti-in flammatoire et/ou analgésique qui est connu. 29. - Composition pharmaceutique suivant la revendication 26,27 ou 28, se prenant à l'administration par voie oraîe,carac- térisée en ce qu'elle contient,outre le composé suivant la reven- dication 1,au moins un agent antichloinergique et/ou un agent anti-acide et/ou un agent uricosurique. .- Composition pharmaceutique suivant la revendication 26,27 ou 28, se prestant à l'application topique,caractérisée en ce qu'elle comprend,outre le composé suivant la revendication 1,un agent vaso-dilatateur ou vaso-constricteur,un anesthésique local ou un agent combattant l'irritation et/ou au moins un agent choisi dans les classes ci-après les agents antibactériens,Ies agents fongicides,les agents antihistaminiques et les agents rubéfiants.