Brevet FR2007419A1 — publié le 19700109

s 69 10756 2007419 • è*-. f. I : „££*•*. *. • r->!- »■«- * ' *'y \ ^\,.£ , , ifj. » • • La présente invention concerne des coiapog|^«f|g^t^^a6o^ine, leur procédé de fabrication et les composit4 laâirmaé6U.tiqués -5rï en contenant. L'invention concerne aussi la conversion dos composés de thiazoline on thiazoles. 5 II est connu, d'après..lp brpvetbritannique ÎT° 1.099.389 V* .f " :■/: \ î\$, i I que lorsqu'on chauffe iè"p~brbiâo%ïiièbcn&amide avec du gamma—bromo- acétoacétate d'éthyle on obtient le,. 2-(prbr.omqphéiiyl)th.iazol-4- •? » "V V /• '"J'-" fi jr-?' 'j ' .. "i,î ' i ■'I *- 6 = ylacétarte â té Jhyle./lCef même-,. brevet signale que ï lôn peut" obtenir un certain nombre de thiazoles analogues de la môme façon en utili-10 sant d'autres halogénocétoesters substitués et d'autres thio- ■ benzamides substitués, les autres thiazoles que l'op.. pptit préparer de cette ornière o,nt,,-été décrits dans les brevets. biPifeïnîiiqttes • N° 1.145.884» if0 1.147.626 et demande de brevet britannique N° 48640/67 du 26 Octobre, 1967;ddpoaoc- ptiï' ■ . u_ 15 ■ ; ' fi" ct: demande de brevet britannique v . Jjo 48641/67 -du 26 OctoTïre 1967" : • "déposé^ toôfeâ deux • " par John ¥2SXH & Brother Limited. Los produits obtenus selon ces brevets comprennent des thiazoles ayant deux groupes aryle ou hétéroarylc comme substituants 20 ainsi que des thiazoles ayant un radical .çyclosljs-yle- .en!;position 2. La Demanderesse a maintenant trouvé que si l'on procède avec ^solçLjk la . réaction ,du;ft^>e c.i-à âl :est possible'et' isoler un>* produit intemédiaire présentant une structure tS±âzBS2é,,:8t que ce produit intermédiaire présente généralement une activité pharma-25 ceutique, en particulier une activité anti-inflammatoire lorsqu'on^, l'essaie sur des animaux à sang chaud. Un essai typique est fondé' sur l'inhibition d'un oedème provoqué artificiellement.ajiQz.les v'i> rats et il est décrit par Winter.et ses collaborateurs dans Proc. Soç. Biol., Med. III. 544 (1962) ; et par Buttle &t scs ï cbllaboisiteuris 30 dans Nature, 179. 629 (1957)..♦-.va La présente invention fournit, par conséquent, des thiazolines de formule générale : 35 S H (I) 69 10756 2007419 ~/v •?- c*. \ * * ( vî c ^ v « r- - v/ J ,..v. r ; s ; ; ^ et leurs sels d'addition, d1 acide, formule dans laquelle R "est' 1 ' un 'radical ar^lè substitué :bu doif (qui peut.être -im 'irsàicjâîL Jïétéro- * aryle) otr un? râdxcaif •cycïbalkylc-, ' R"l est^^ïM^radî^aO/'A'ai^de-.BlaLpha- tique^''injuriera*-' de- 2^6 atomes de-carbone bu-ùii ;de "s'ee. dé,rivés 5' (y c,b£rp3*±S''les--esters, nïtriles !ot -araides) ^ ;E • est dë^ l'Aydrogène, un radical aZk^le inférieur ou- un radical arjflC" substi^u^iau-rnoïf ■* * ** . '(qui peut''6tro un radical- Hété-raâtifyls-) etlà poëi'&lén ïou la - : 2 3 position 5 porte le radical R, l'autre le radical R--,- Les .ternies "alkyls inférieur" et "alkoxy irifériéûr11 couvroiït les restes "à 10 chkîric' dïbitd ou traraifièe et conpoirtant jûsqtï^â 6 atomes de carbone. - Les composés :de formule générale I, sous la forme d'halo--. hydrates, peuvent Ctr'd'préparé s en faisant réagir un composé'de •foifeùîe -;gétiérÉEle' ' ' ' •: *• ' - v ' « : R5 _ 15 . . Hal G _ ' ' ' mil 0 : ... ... ,Il(a) ' ' ... ... Il(b) avec .un thioamide .de formule .général^i, ,,,, . „ ... • . -J ' " s •- • :: J =• ; 1 11 . 1 . î , ' R - C - m2 '■ J" - - R ; o:r> rx(iHI) c *.;• V " "1 ' 2 " ' • a. ' r *>yri°»r i_ „ç r-, 20 (où. R , R ot R ont les significatioiis Ci-dossiis et' Hal est un"' atone d'halogène) sous des "conditions moderéesV La température .adoptée.pour la réaction doit être inférieure à'la température de déshydratation de l'halohydrate de thiasoline. La\température optimale, dépond, par conséquent, des ireactifs particuliors utilisés 25 et,l'on.peut adopter dps températures atteignant 80ô'Ô, mis de "" préférence., et dsns la plupart dos cas," inférieures a 50°C. Il est également préférable d'effectuer la réaction dûhs "un solvant orga-^ ni^uç inerte dpns lequel l'halohydrate de thiazoline formé'est insoluble. Si. R2 est un gtoupo acide aîiphatique et si ia "réaction--, , 30 est, effectuée dans. 1 'isopropanol en présence' d'un" carbonate de mé^tal alcalin,, on.peut obtenir l'acide aîiphatique de thia'zoïine : * libre» Par ailleurs, il est en général plus coiiniodc d'utiliser un , réactif, dans la. formule- duquel R est un ester alkylique inférieur • .(c'est-à-dire contenant de 1 à "4 atomes de carbone) d'un acide 35-.aîiphatique-, par. exemple l'ester éthylique." Gerimodémerit on irtfilise des quantités équlmoiàires des réactifs et on chauffe le meïahge réactionnfjl. jusqu'à la température voulue "telle que 60 - 7CCÔÔ, pendant BAD 69 10756 2007419 plusieurs heures ou, dans certains cas,, on le maintient simplement à la température ambiante pendant 16 heures, les thinzolines obtenues selon l'invention peuvent être séparées do façon connue par exemple par filtration et le filtrat peut être acidifié pour 5 précipiter une quantité supplémentaire du produit. Les bases libres des thiazalines peuvent être préparées à partir des halohydrates par traitement au .moyen d'une base» par exemple un carbonate de métal alcalin. R^ peut, par exemple, représenter un radical phényle, hnlo- 1-0 phényle (tel que chloro, bromo ou fluorophényle), nitrophényle, trifluorométhylphényle, aIkyl(inf.)phényle (tel que néthylphényle), alkoxy(inf.}phényle (tel que méthoxyphénylo}, naphtyle, 2- ou 3- 2 furyle, 2- ou 3- thiényle, cyclopontyle ou cyclohoxylo. R peut représenter, par exemple, un radical acide aîiphatique de 2 à 6 15 atomes de carbone ou un de ses esters, nitriles ou amides. Comme exemples de radicaux R2 préférés on citera les acides acétique,, n-propionique et isopropionique et leurs esters méthyliques et éthy-liques. ~S? est de préférence de l'hydrogène, un radical méthyle ou ■j l'un des radicaux aryle énumérés pour R . 20 Lorsque l'on applique les 4-hydroxy-thiazoliB.es- de l'inven tion comme produits intermédiaires pour préparer les thiazoles-correspondants, on peut les déshydrater par chauffage au-dessus de la température de déshydratation, en particulier on présence d'un acide. Los 4-hydroxythiazolinos de l'invention sont facilement 25 déshydratées par chauffage lorsqu'elles se trouvent sous la- fozne d'un sel d'hydracido, les bases libres étant plus stables- le déshydratation peut être effectuée en portant au reflux le composé en présence ou en l'absence d'un solvant organique et en présence d'un acide sulfonique,. corne l'acide benzène sulfonique ou l'acide 30 p-toluène sulfonique en utilisant un séparateur d'eau jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'eau ou, plus simplement, en chauffant dans un acide alcanoîque comme l'acide acétique glacial ou l'acide acétique aqueux. Lorsque la réaction est teminée, le thiozole peut être récupéré do façon classique ; par exemple le mélange réactionnel 35 peut être évaporé jusqu'à volume réduit et le produit cristallisé dans un solvant, par exemple an alcool. Les thiazoles, en général, sont: des agents anti-inflammatoires lorsqu'on.les essaie sur des animaux à sang chaud, par exemple en les soumettant à l'essai de 69 10756 2007419 ~4~ Winter signalé ci-dessus, Du fait que.les composés do fornule générale (I) présentent en général, une activité pharmaceutique, par exemple une activité anti-inflammatoire, .I'-invention, couvre une composition pharmaceutique 5 comprenant un composé de formule générale (ï) ou un de ses sels d ' addition d'acide et un véhicule pha tes c e ut iquejiient acceptable. Lorsque les composés de l'invention sont appliqués comme agents ant i—inflammatoires on peut les administrer aux animaux à sang- chaud comme les souris, les rats, les lapins, les chiens, 10 les chats, les singes etc., soûls ou sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Le véhicule peut être solide? liquide ou crémeux et l'on peut faire appel à tout véhicule connu approprié. La composition peut se présenter sous la forme do doses unitaires, par 15 exemple comprimés ou capsules ou bien ce peut être une solution» Les compositions peuvent être administrées par voie orale ou paren-térale par injection et, dans le cas de l'administration, parentérale, elles peuvent être sous la forme de solutions ou de suspensions stériles contenant d'"autres solutés, par exemple suffisamment de . 20 solution saline ou de glucose pour qu'elles soient iso toniques. Le véhiculvi particulier et sa proportion par rapport au composé actif sont déterminés par la nature du composé, le mode d'administration et les nomes pharmaceutiques. Le dosage de la tliiazoline varie avec le mode d'adniinistra-25 tion et le composé particulier choisi. Be plus, il v»rie avec le sujet particulier soumis au traitement. En général, le traitement est commencé avec de faibles doses sensiblement inférieures à la dose optimale; du composé. Ensuite la dose est augmentée progressivement jusqu'à ce que l'effet optimum recherché selon le cas soit 30 atteint. En général aussi les composés do l'invention sont le mieux administrés à une concentration donnant des résultats efficaces sans provoquer de troubles ou d'effets .secondaires nuisibles. Les. exemples suivants sont donnés à titre illiistratif de l'invention. : . 35 . > EXEMPLE t . - . . Acide 4-.('p-bromophényl)-4-hydrQxy-2-phénvl—2-thiazolin-5-acétiq ue On agite à ,60 — 70°C pendant mie heure -et demie , ; 3,.43 S de thiobenzamide, 8,4 g d'acide 3»(p~bronofeenzûyl)-3-brcaaGpTOp±oîiiqtte 69 10756 ■,* _5_ 2007^,, et 1,33 g de carbonate de sodium. dans 50 ni d'isopropanol. On verse le né lange réactionnel refroidi'dâïïs 1'ea.ir e¥ ôn'-â jouire soigneusement 'du carbonrfte de sodiW "jasquiàr*llblJtérftxon'*de pH 8. On extrait la solution rfquéusé basique à l'éther,'ôn':tràit"e'£u charbon 5 et on filtre. "On recueille le filtrat solide (6,12 g).'la récris-tailisation donne la composé ci-dessus sous forû'e ào* micro-aiguilles incolores (3,14 g, 32'$) T.3?. 135 - Î37°C. Analyse": Trouvé G, 51,8 ; H, 3,7 'f 'Brf :20tJ ; Hy 3',8 ; S, 8,3. C^H^BrîTÔ^S 'correspond à C, 52,1 ; H, 3*6 ; 13r,' 20,4 ; 10 ' IT, 3,6 ; S, 8,2 fc Les acides 4-(j3-chiorophcnyl)'-4-hydrûxy-2--phényl-2-thiazolin-5-acétiqué, 4-(]3-fluorophényl)-4-bydrôxy-2~phényi-2-thia^olin-5-àcétiquc et 4-(m-trifluoronéthyiphényT)-4-hydroxy-2-phényl--2-thiazolin-5-acétique peuvent 'être préparés de la même manière. 15 ' ' EXEMPLE 2 Acide 4-(p-chlorophényl)-4-hydroxy-2--phényl-2-thiazolinë-5-acétique Ôn chauffe à 60 — 65°C un mélange d'acide 3-bromo-3-(p-chlorobenzoyl)propioniquc (94,5 g), de carbonate de sodium anhydre (34,3 g) et d'isopropanol (20Ô'ml) . On maintient la température 20 à ce niveau tout en ajoutant, par portions, 'du thiobenzanide (44,3 g)» L'addition terminée, on agite le-mélange et le-chauffe entré 66 et 70°C pendant une demi-heure de plus puis-oh laisse reposer à la température ambiante 'pendant 18 heures.~On séparé là matièrd solide résultante et la met eh suèponsïôn drsns l'eau. On filtré lé mélange 25" pour séparer l'acide 4-(p-chlorophényl)-4-hydroxy-2-phényl-2- ^ "thiazoiine-5-âcétique (1'Ô* g)'" ; P.E. 148 - Î50°C. 'On acidifié lë filtrat aqueux'au moyen d'acide chlorhydrique pour précipiter une quantité supplémentaire"de 48 g d'acide 4-(p-chlorophéixyl)-4-hydroxy-2-phényl-2-thiazoline-5-acétiqué j P.F. 148 - 150QC.-30 Analyse : Trouvé' C, 58; 88 ?'H,'4;Ô2-:V 3:r9Ï ï GÏy §','84 | S, 9,56. C'7H14C1ÏÏS03-correspond à C, 58,70 • H, "4,06-'; Uj ' 4,'03 ; " 01, 10s,20' S, 9,22 f,. - Oh porte'au reflux dans lû toluène' l'acide'préparé-'"èi^dessus (55 g), en présence' d'acide toluène sulfonique' (0,36 g) dans un 35 ballon équipé d'un séparateur dreau jusqu'à ce qtre ï^eatt1 cesse de se dégager. Ensuite, on évapore©-le mélange jusqurà siccité sous vide et-fait 'recristalliser le ^sidu--dàris ^^-îi'ei^is^^e'»qmi'EânnG ltacide 4-(p~chlôrûphényl)-2-phényl-5-tMâàoië'àteë%iiqàe fondant à 161>-162°C^" - ' *V-« BAD ORIGINAL ' ^ Trouvé : C, 62,0 ; H, 3,7 ; S, 4,2 ; S'2&67'4V^ r C.j 2^1^02^ correspond à C, 61,9 ; H, 3,7 r 4,2 ; & " * : - " S, 9,7-36 • ' ^ uC...-->1». vi- îj-X - r- : „ EXEMPItB 3 r , î -Ç- À&i€&«4^trydroky4.2^piiényl-4-(p-trifi*uorohéthylphé3i5r3.0.rT2-cfcIup£^oline-5-acétique .. -.;-On, fait, réagir comme dans l'exemple 2, un Eélangé^^a'cidG ■ " 3-bromo-3- (p-trifluoroaé thylphényl ) -propioniqùe (11 f5 g) , de carbo-. na.te do sodium anhydre (3,7 g), d'isopropanol (100 al) et de thio-1 o benzamiàc (4,7 g).. On filtre ça mélange, on évapore le filtrat "jusqu'à siccité "et -un lusidu huileux se solidifie ail;repos.. Après . recristallisatioh dans de- l'éthanol aqueux^ on obtient l'acide 4— hydroxy-2-phsnyl-4- (p-trif luor orné thylphényl ) -2-thia zolïne-5-aeétique ' fondant à 160 - 161°C« . 15 Analyse : Trouvé : C, 56,68 ; H, 3,57 ;ÎT, 3,70. C^gH^F^SfSO correspond à C, 56,69 î H, 3,70 ; U, 3,68 .. .. En répétant l'exemple 2 cet. acide est converti en l'acide correspondant 2-phényl-4- (jj-triflue rométhylphényl ) -5-thia zole acétique fondant à 168-9°C« . . . ~ - - - .. .; 20 " " "RXMP1E 4 P - ■ .I. II. -■ ■ «. | ai |M i Acide- 4- (-p-bromophényl)-4-hydrox.y-2-phényl—2-thiazoline-5-acétique Ôn'agité, à la température ambiante, pendant une demi-heure, - s un, mélange .de 3-bromo-3-(p-bromobenzoyl)propionique (95 g), de* carbonate de sodiumi anhydre (35 g) , "dé. thiobenzamiçLe (45 g) et 25 d'éthan'ol (200 ml) , puis on laisse reposer à la température ambiante ." pendânt 20 hêûresv On sépare 'lè'solide' •résultant-" , et^\-ïe met- en sus-pension dans ;i^eciUi-. On filtre le mélangé"pour séparer l'acide 4— '. :(p^broj!jophé'nyl)?c4-bydroxy-2--phényl-2-thia-zolinû-:5-acétig.ue. Ensuite, on àciâiiétfT Xe; aqueux au moyen d'acide, chîorhydrique pour 30 précipiter une quantité supplémentaire de ce môme acide. . -On pqr4e':ensuite cet acide au reflux .dans de l'acide acétique aqueux à '50-pendant une heure. Au repos, il apparaît des cristaux *d 'acide 4- Çp-brô^ophényl ) -2-phényl-5~thidzol'a,cé tique -que. 11 on sépare. En-procédant- comme ci-dcséus pour faire réagir "l^acide,^- 35 bromo^rr^^furiayl^butjrriquo. -aveç: le thiobenzami^e, on obtient ïfacidé*4-(3,-fùryi)-4-hydroxy-2;-phényï-2-'thiazolinerT5'-spPô'pionique que l'oh-déshydrate ensuite pour obtenir l'acide 4-('3*~±uryl)-2- s- ..:phényl-î5"'t^.i§zole--propioni-que« - . , - . ^t; , " 1 ETO1PLE- 5- •-■ ■ • - ' . • •••■• 40 .Lorsqu'on.pyçcède comme dans l'exemple 4 pour if&ïre réagir les acides 3-acyl-3-halogénoalcanoïques appropriés avec les thio-amides appropriés, on obtient les acides 4-hydroxy-2-thxazoline- BAD ORIGINAL 69 10756 -7- 2007419 5-alcano£ques suivants qui sont ensuite déshydratés pour dosmer les acides 5-thiazolaalcanoïques correspondants : Acides 4-hydroxy-2-thiazolino- 5-alcanoIque-s ~ 5 Acide 4-hydrcxy-4- ( 2-thiényl}-2~ (o-tolyl)-2~thiazoline-5-a cétique Ac ide 2-(g-ohlorophenyl)-4-hydrcxy-4-(£-iné thoxyphényl)-2-thia zoline-10 5-acétique Acide 2-(£-chlorophényl)-4-hydroxy-4-phényl-2-thiazoline-5-acétique Acide 2- (jD-chlorophényl ) -4-hydroxy-15 4-(2-thienyl)-2-thiazolino-5-acétique Acide 4-hydroxy-2,4-his (^-néthoxy-phényl)-2-thia zoline-5-acétique 20 Acide 4-hydroxy-4- (]3-né thoxyphényl}~ 2-(o-tolyl)-2-thia zoline-5-acet iquo 25 Acide 4-hydroxy-4-phényl-2-(o-tolyl)-2-thia zoline-5-a cetique Acide 4-hydroxy-4-phényl-2-(o-tolyl)-2-thiazoline-5-acétique Acide 4-hydroxy-2-( p-néthoxyphényl)— 30 4-phényl-2-thia zoline-5-acétique Acide 2-(o-chlorophényl)-4-hydroxy-4-phényl-2-thia zoline-5-acétique 35 Acide 4-hydroxy-4-phényl-2-(p-tolyl)-2-thiazoline-5-acétique 40- Acide 4-hydroxy-2-(1-naphtyl) -4-phényl-2-thiazoline-5-a cé tique Ae ide 4-hydroxy-4-phényl-2-(p-tri-fluoroné thylphényl)-2-thia zolino-5-acétique 45 Acide 4-hydroxy~2—(jj-métLc::yphéxV/l )-4-(2-thiényl)-2-thiazoline-5-acétique Acides 5-thiazolealcanoxquos Acide 4-(2-thiényi}-2-(o-tolyi)-5-thiazoleacétiquet P.F. 136-3°G. Acide 2-(p-chlorophényl)-4-(p-£ié thoxyphényl ) -5-thia zole-acétique, P.F. 199-201°C. Acide 2-(^-chlorophényl )-4-phényl-5-thiazoleacé tique, P.F. 153-5&C. Acide 2- (ja-chlorophényl) -4-(2-thiényl)-5-thiazoleacétique P.F. 137-9°C. Acide 2ï4-his(£-méthoxyphéîiy^-5-thiazoleacétique, P.F. 176-80C. Acide 4- (£-Bé thoxyphényl)~2=-(o-tolyl)-5-thiazolc-aeé tique f P.F* 140-1°G» Acide 4-phényl-2-(o-tolyl}-5-thiazoleacétique, P.F. 165-7°C. Acide 4-phé nyl-2-(n-tolyl)-5-thiazoleacétique, P.F. 123-5aG. Acide 2—(p-néthoxyphényl)-4-phényl-5-this zoleaeétique, P.F. 149,5-152°C. Acide 2-(o-chlorephényl)-4-phényl-5-thiazoleacétiquer P.F. 168-7Î°C. Acide 4-phényl-2-(^-tolyl)-5-thia zoleaeétique, P.F» T70-1°C» Acide 2-(1-naphtyl )-4-phényl— 5-thiazoleacétique^ P.F. 145-8°C. Acide 4-phënyl-2-(p-tri-fluorométhylphény^-5-thiazoleacé tique r P.F. 143-5 °C, . Acide 2-(£-aé thoxyphényl)-4-(2~+hiényl)-5-thiazole-acétique, P.F. 149-51°G. 10756 8 Acides 4-hydroxy«2"-thiazoline— 5-alcano5*ques Acide 4-hydroxy-2- ( 2-naphtyl)-4-phényl-2-thiasaliïïe-5-acétique 5 Acido 4-hydroxy-2- ( js-né thoxyphényl ) -4- ( 2-naphtyl)-2-thiazGline-5-acétique Acido 2- (]3-chlorophényl) -4-hydroxy-t O 4-phényl-2-thiazoline-5-propionique Acide 4~hydroxy~4~(1-naphtyl)~2~ phé nyl-2-thia zoline-5-a cétique 15 Acide 4-hydroxy-4-(2-naphtyl)-2-phényl-2-thiazoline-5-a cé tique Acide 4-hydroxy-2,4-diphdïiyl~2--thiazoline-5-acétique 20 Acide 4-hydroxy-4~(jo-néthoxyphényl)-2-phényl-2-thiazoline-5-acé tique' Acide 4-hydroxy-a-néthyl-2,4-diphényl-phényl-2-thiazoline-5-acétique 25 Acide 4-hydroz.y-2-phényl—4- ( 2 ' -thiényl}-2-thia zoline-5-a cé tique Acide 4-hydroxy-2- phényl-4™(p-30 tolyl)-2 -thia zoline-5-a cétique Acide 4-hydroxy-2-(Q-néthoxyphényl) -4-phényl-2-thia zoline-5-propionique 35 Acide 4-hydroxy—4-phényl-2-(o-tolyl)-2—thiazoline—5-propionique Acide 4-hydroxy-2,4-diphényl-2-thiazoline-5-p:rop ionique 40 ' . Acide 4-hydroxy-2-(o-néthoxyphényl)-4-phényl~2-thia zoline-5-a ce tique 2007419 Acido-s 5-thia zolealcano STques Acide 2—(2-naphtyl)-4-phényl-5-ihiazoleacétique, P»Fa 171-2&C, ' Acido 2-(jg-aé thoxyphényl)-4-n'2-naphtyl)-5-thiazole— acétique, P.F. 160-2°C. Acide 2- (_£-chlorophényl)-4-phényl-5-thiazolepropionique, P»¥0 177-8°08 " • Acide 4-(1-naphtyl)-2-phényl-5-thiazoleacétique, P.F. 166-7°C. Acide 4-(2-naphtyl)-2-phényl-5-thiazoles cet ique , P.F, 168-9°Ce le ide 2,4-diphényl-5-thia zole acétique, P.F.'152-3°C. Acido 4— (]3-néthoxyphényl )~2™ phényl-5-thiazoleacétique, P.F. 178,5-179,5°C. Acide a-iié thyl-2,4-diphényl-5-thiazoleacétique, P.F» 142-4°0. Acide 2-phényl-4-(2'-thiényl) 5-thiazoleacétique, P.F. 134,5-135,0°C. Acido 2—phényl-4-(]>-tolyl)-5-thiazoloacétique, P.F^ 168-90C. Acide 2- ( ]3-niéthoxyphényl)- 4-phényl-5-thia zolepropionique, P.F. 174-5°C. Acido 4-phényl-2-(o-tolyl)- 5-thiazolepropionia ue, P.F, 107-9° C. Acidc 2,4-diphényl-5-thia zole propionique, P.F. 150°C» Acide 2—(o-nethoxyphényl)—4-Dhényl-5-thiazoleacétique r P.F. 179-180,5°C. 2007419 69 10756 -9- • ' "WTOVIBLE -6 - G C - ^ 1 v « : -Éh procédant connac dnni'-i-^ëssMplc''• /f,"'îi^;;'^ïJépëx6''-ïôô; -'aci&os 4-l3ydroxy-2-tMazolino—5-alcanoÏQuas,,,(X).. Ç^shydra- " • * te ensuite pour obtenir les acides '"^tl^a^olepjlGaï^^igues -suivants 5 (II). ' • • • - ' " ' : '' * ^ ' ' . ,1'-' n -s2o (II)- R- -iî où R1, R2, si' R et h sont définis de la façon-suivante R2 15 2,-éthylphényle phonylo ^-trifluorométhyl-phenyle phényle phényle - phényle 20 ^-"butylphényle £-nitrophényle phényle . . 2riodophényle phényle - 25 phényle phényle furyle £-éthoxyphénylc 2,-iodophényle n—bronophényle phényle 2,-flûorophényle phényle 2,-propylphényle m-hutylphényle £-nitrophényie S- "hydrogène P-néthyle hydrogène hydrogène aTP-dinothylo hydrogène hydrogène a-éthyle hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène . . n 2 2 30 35 , ^ . EXEMPLE 7 " - ' - • " * :-"; Broitihydrate de 4-hydroxy-2-phényl-2-thiazolin-4-aoétatc d'éthyle On ajoute du 4-or oeio-3-oxohutyrate d'ethyle (5g) dans l'acétone (10 ni) à du thiobenzamide (3,3 g) dans l'acétone (50 nl)i Au "bout de 16- heures à la teripérature ambiante, on, sépare par : filtration de bronhydrate voulu (2,0g, 24 $)• P.P» 77-78°C«' Analyse : Trouvé ï C, 44,8 ; H, 4,8 y H, .4,0» ^H^gBrîTO^S correspond à G, 45,1 î H, 4,7 ; •. • i B'une" façon analogue, les thioanides suivants donnent':;le •broahydrâte ' " indiqué , ~ oii 'ûtilïsaht £i^du.ssttëv 69 10756 r : i -ji) v Thioanide " Gyëlohexyl thiocpj^boxanide -10- 2007419 Produit 4-hydroxy-2-cyclohexyî—2-thiazolin— 4-acctato d?r ^ -5 bronatMobonzanide 2_-cblor o thiob ènzanide ]>-fluoro thiob enzanide n—^ifiuoroncthylthiooenzanide 4—hydroxy—2— (]3—brOELophényl) —2—thia— zolin-4-acétate d'ethyle 4-iiydroxy-2-(E.-qhlbrbphényl} -2-th:lazolin-4-acétate d1 éthyie 4-hydroxy-2- (p-f luor ophonyl ) -2-thiazolin-4~acétate d1éthyie 10 4-hydroxy-2—(e -2-thiazolin~4-acétate d1othylo (£» 2r 011 Er) dathylthiob^nzà- 4~hydroxy—2-(o-, m- ou ]>-tolyl)~2-» nide - , - c tMazolin-4-a'cctate d'éthylo 4-hydroxy-2-(p—nitrophényl)—2—thia-zolin-4-acétate d1 éthyie 15 20 2.—nitr ophc-nylthiob enzanide "R x wlPItE 8 2.5-diphényl-4-hydroxy~2-thiazolin--4-aCGtate d'éthyie On agite à 60-70°C pendant 5 heures, un mélange de 4-brono-3-oxo-4-phénylbutyrate d'éthyie (7,12 g), de thiobenzamido (5,4 g) et dv; carbonate do- sodiun anhydre (1,2 g) dans l'éthanol (50 ml» 95 f°) • On évapore ensuite le mélange et on reprend la matière organique dans l'éther. On lave la solution éthérée a l'eau, à l'acide chlorhydriqUG 2F, à l'eau, on sèche sur MgSO^ et on évapore cc qui donne une huil- (6,0 g) que l'on chromatographie sur aluninei L'élution au benzène donne l'ester désiré sous la fomé d'un solide blanc cristallin (1,8 g, 21 f°). P.î1. 90-91CC. 25 Analyse ; Trouvé : G,^ 65 8 ; H, 5,5 î H", 4,1 î 3, 9,6. C^gH^gHO^S correspond à 0, 67,0 ; H," 5,3 ; îf, 4,1 î S, 9,4 $ • - D1 une façon analogue, les reactifs suivants donnent les produits indiqués. Ester ' Thioaaide Thiobenzaaide 30 35 4-brono-3-oxo-4-(][>-né-thoxyphényl)butyrate de néthyle 4—brôno-4—fg-chlorophé— nyl)-3-oxobutyrate■ d*o- t J thyle . . - 4—or 006-3^0x0—4-phchylbu-tyratè d*-éthyie r- • Thiobenzanide ^-méthoxythio-bGnèaiiide : 40 5—brono—4—oxo—5—phény3 pen— Thiobenzanide tanoate d *éthyie * Produit 4-hy droxy-5- (ja-cicthoxy-phényl ) -2-phényl-2-thiazoiin-4-acétate C.~ néthyle 4—hydroxy—5— (ja-rhloro-phényl ) -2-phcnyl—2— thiaz olin—4—ac otatc d ' éthyie. 4-hydroxy-2- (jDHÎiéthŒy-r phényl;),--5-rphényl-2-.thiazolin-4—acétate d'éthyie 2,5-diphonyl—4—hydro-xy-2-thiaZolin—4—pro— pionate d'étbyle SAD ORIGINAL 69 10756 -n- Thiopra-i de 2007419 Ester Produit 4-bromo-3—oxo-4-(1'-naph- Thibonzanide thyl)butyrate d'éthylo 4-hydroxy-5—( 1 f-naph.thy3) -2—phényl—2—thiazolin— 4-acétate d*éthyie 5 tyrate d1éthyie 4—brono—3-oxo-4-phénylbu— chlorothio- benzanîdu 2- (ja-chlor ophonyl ) -4— hydroxy-5-phcSiiyl—2—thia-zolin-4-acétato d*éthyie EXEMPLE 9- Ac ide 4-P-chlorophényl-4-bydroxy-2-phcnyl—2-thiazolin-3-acétiquij On chauffe à 60°C pondant uno heure, un nélange agité dr- ~ .jq acide 3-bromo-4-p-ehlorophényI-4-03:o—butyrique (400 g), do tliio- benzanide (188 g) et de carbonate de sodiun (73,0 g) dans du l'pj.-cool isopropylique (1 litre). On sépare, par filtration, le solide jaune précipité, on lu lave à l'acétone et on le sèche ce qui donne 325 g de l'acide ci-dessus. P.3?. 141—142°C. L1 échantillon pour l'a-^ nalyse est reeristallisé dans l'alcool isopropylique . Analyse : Trouvé î C, 58,7 î H, 4,1 î K, 3»9« C^H^CIÏTO^S correspond à C, 58,7 ? H, 4f1 ; N, 4,0 F.TPWPTYR 10 2-cyclohexyl-4-hydroxy—4—néthyl-2-thiazolin-5-aectate d'éthyie 2q On ajoute une solution de cyclohoxylthiocarboxanide (7*15 g 0,05 noie) dans de l'acétone (25 ni) à une solution de p-acétyl-P-bronopropionate d'éthylo (11,15 g, 0,05 noie) dans l'acétone (25 ni) et on maintient le n élange à la tenpérature ambiante pendant une deni-heure puis à 0*0 pendant 5 heures. On sépare, par filtration, la natière cristalline blanche, on la lave à l'acétone et. la. sèche, ce qui donne 6,84 g (37,6 $) de thiazoline ester sous la forne de son-bronhydrate. P.F. 117-118°0. Analyse s Trouvé : 0,45,9 î H, 6,7 ? S", 3,8. C^H2^K0^S»HBr correspond à G, 46,1 ; H, 6,7 ; 3,9 30 EXEMPLE 11 Aoide 2-cyclohexyl-4-hydroxy-4-ciéthyl—2—thiazolin—5-acétique La réaction du cyclohexylthiocarboxaaide (7,15g, 0,05 noie) et de l'acide p-acétyl—P—bromopropionique (9,75g, 0,05 noie) suivant le procédé de l'uxenple 10 donne 10*16 g (60,5 $) de lIacide ■J5 de thiazoline sous fomo de son bronhydrate, P.F. 129—î.30oGi Analyse : Trouvé î C, 43,1 î H, 6,0 ; ÏT, 4,5. C^H^NO^S.HBr corres-pond h Gr 42,8 j H, 6,0 ; ïf,4,2 69 10756 -12- 20074 T9 BXBgHJS 12 4-h.ydroxy-2-cycloIiexyl-2~tMnaoliB.-4—acétate d} éthyie la réaction du cyelohe^ltMocarî3oanid.&.. (7,15 g,r 0,05 mole) et du 4-bronoacétoacétate d1 éthyie ( 10,41 g, 0,05 noie) par le pro-5 cédé de l'oxenple 10 dorme 11,0 g (62,5 ¥°) -du composé, ci-dessus sous forae de son broiihydrate, P.F. 124~125°G. Analyse : Trouvé s C, 44,5 I H, 6,3 ; fi,. 4,05., G^^Hg^HO^SiHBr correspond à Gt 44,3 ; 1, 6,3 ; I, 4,0 BXîMPLE 13 10 2-T)-chlorophcnyl—4-hydroxy-2—tkiaaolin-4-acéta.te d1 éthyie • On ajoute une solution de p-chlorathiobenzanide (8,59 g, 0,05 noie) dans l'acétone (40 i3l)s à une solution de 4-bromoacétoacé-tate d1 éthyie (10,41 g, 0,05 nolt-) dans l'acétone et on laisse reposer le mélange à la tenpérature aabiante pendant 21 heures» 15 Après séparation, par filtration, do la mtière cristalline, on i la lave à l'acétone refroidie à la glace o± à l'éther refroidi à la glacé puis la sèche pour obtenir le eonposé ci-dessus (8,05 g, 42,3 /£) sous la force de son bronhydratc- j P.F„ 97-98°C. ; Analyse s Trouvé : C, 41,0 j H. 3,8 ? îf, 3,5» ^ ^ClNO^S.HBr cor-20 respond à G, 41,0 | E, 4,0 ? ]îs 3,7 Le traitenent du bronhydrate au bicarbonate de sodiun ' dorme un rendenent de 72,8 °fo de base libre, P,E« 109—110fC, après recristallisation dans l'éther. Analyse t Trouvé î 0, 52,1 ; H, 4,6 j If, 4,6. c^^h^gino^s corros-25 pond à C, 52,1 ; H, 4,7 ; H, 4,7 EXMFLg 14 Acide 4—hydroxy—2—fi3—chloro-tshényl)—2—thiazoline—4—-nrenioninue La réaction du p-chlorethiobonzanide et de l'acide 5—bro=-no-laevulinique par le procédé de- l'exenple 10 donne le eonposé^ 30 ci-dessus. Pour la'préparation des acides 4—hydroxy-thiazoline—4~ acétiques, l'acidc- garana-hologénoacéteacétique est, bien entendu, protégé de façon classique pour éviter la décarboxyl-.tion et, après la réaction de ejrclisation lo groupe protecteur est. élinino 35 de f^çon classique, par exemple un ester benzylique qui est eli-niné par hydrogénation catalytique. - ' EXEMPLE' 15 : Acide 2~(p-chIoroTîh.ényll-.4'^wdrox?-2°°tMaaoIine -4-ac e11 que ' La réaction ctu 4—bronoaeé toacdtate de b-enzyle et du p~ 40 chlorotHiobenzanido donne lu 2-(p-eiilorophényl)-4-hydraxy~2^hia- BAD ORIGINAL 69 10756 2007419 zoline-4~aeétate de benzyle qui est ensuite hydrogéné dans le té-trahydrofûrane en présence d*un poids égnl. do catalysow^--à 10 $> de palladium sur charbon pour donner le eonposé"ci-dessus. • Los nouveaux composés de l'invention, dans les .pharmacolo-5 giquos normalisés, présentent•on général une aptitude à réduire les inflammations et sont utiles cOrme-' agents pour le traitement des. inflammations. ■' " Pour ' évaluer du point de vue pharsacologique les proprié—■ tés dos composés do 1'invention, les effets in vivo des composés 10 sont examines d'après la méthode de Winter et "de'Buttle rappelée ci-dessus. Lorsqu'on administra les composés de formule" générale I par voie orale dans l'essai ci-dessus à une dose de 10: à 250 mg/kg suivant le composé en cause, on constate en général- une activité 15 anti-inflammatoire. On obtient une bonne activité avec l'acide 4—(p-chlorophényl) —]•—hydroxy—2-phényl—2—thiazoline-5-a.cétiqp.e, avec 11 acide 4-(p-bromophényl)-4-hydrexy-2-phényl—2-thiazolino—5—acétique et avec le 2-p-cblorophényl-4-hydroxy-2-thiazoline-4-a;cétate d1 éthyie comme 1e montre le tableau suivant donnant 1e fa d'inhibi-20 tion et la dose essayée ainsi que la DL^q, essayée oralement chez la souris. Composé Dosé fo DLj-0 (sourit mg. /kg. inhibition ng?/kgi , Acide. 4-(2>-chlorophényl)-4- . . . hydroxy-2-phényl-2-thiazoli- - 25 ne-5-acétique .30: . . 61 >2000 Acide 4-*(E,-bromophényl)-4— ; hydro xy-2-phényl-2-thiaz oli- ne-5-acétique 25 51 400 2-E,-chlorophényl-4-hydroxy-2- thiazoline-4-acétate d'éthyie 100 - . 53- 30 5XBMPLE 16 Acide 2-phényl-4-E.-ohlorophényl-4-hydrozythiazoline- 5-acétique . . 125 ngi Lactose 120 ngi Stéarp.te de magnésium . ....... ... 5 ngi Des- capsulas de la composition .ci-dessus .ont été obtenues en mélangeant intin-nent les çharges do s . ingrédients ei-dessus et en remplissant dos capsules de gélatin^ dure (250 mg) au moyen •n- ~'zC-r~ ï-A :r l ■':" du mélangé. „* . "■'* ■ ***• '■ • -v--: ivi'-R -.;-r '.v iwV«S.- . .v ..-AT.. '8/10 o»-.. ' 69 10756 _14- 20074,1 , EXEMPLE 17 Oe vM Acide-S-phényl-^Ê-fe^Qnç^j^S^îfifïSrclrosythiazoline- , , 5-acétique % - ,,. . .. ... -, 125 ngi Lactose 100 ng» 5 Avicel - 30 ngi Anidon du naSa sécîié;- .. ' 40 ng; Stéarate do nagnosiun ;; 5 ngi Des conprinés do le conposition ci-dcssus ont été obtenus on broyant l'ingrédient actif jusqu'à 0,40 on, ou tanisc à travers 10 un tanis à rouverture do naillos de 0, 40 m. On.mélange la .matière broyée avec les autros composants et on conprine pour fomer dos conprinés. fiAD OhfOfWAL 69 10756 -15- 2007419 HEWPICATIOHS t• Une thiazoline de formule générale ï H OH 5 R3—E2 S ,H X/- R1 et ses "sels d'addition d'acide, formula dans laquelle R* est un 10 radical aryle substitué ou non (qui peut être un radical hétéro- 2 aryle) ou un radical cycloalkyle, R est un radical d'acide aîiphatique inférieur de 2 à 6 atomes de carbone ou un de ses dérivés, R^ est de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical aryle substitué ou non (qui peut être un radical hétéroaryle) et 2 15 l'une des positions 4 ou 5 porte le radical R , l'autre le radical R5. 2. Une thiazoline selon la revendication 1 dans la formule 1 ? de laquelle R et R représentent des radicaux aryle substitués ou 2 non (qui peuvent être des radicaux hétéroaryle) et le groupe R 20 est en position 5. .. laquelle 3. Une thiazoline selon la revendication 2 dans la formule de/ 7 / / R est un groupe phényle, halophényle, trifluorométhylphényle ou nitrophényle. 4. Une thiazoline selon la revendication 2 dans la formule 1 3 25 de laquelle R est un groupe phényle et R est un groupe halophé- 2 nyle ou trifluorométhylphényle et R est un reste acide acétique» 5. Une thiazoline selon la revendication 2 où R est un grou- pe halophényle ou trifluorométhylphényle et R est .un groupe halo- 2 phényle ou trifluorométhylphényle et R est un reste acide aeéti-30 que. 6. Une thiazoline selon la revendication 1 où R est de l'hy- 2 drogène ou un groupe alkyle inférieur et R est en position 4. 7. Un composé choisi parmi les suivants ï acide 4-(£-bromo-phényl)-4-hydroxy-2-phényl-2-thiazoline-5-acétique, acide 4-(Ér 35 chlorophényl)-4-hydroxy-2-phényl-2-thiazo3 -ne-5-aeétique, acide 4~ (£-fluorophényl)-4-hydroxy-2-phényl-2-thiazoline-5-acétiqueT acide 4-(m-trifluoroHethylphé nyl )-4-hydr-oxy-2-phényl-2-thiazoline-5— acétiquee 8. Un composé choisi parmi les suivants î acide 4- (g,—trifluo-40 rométhylphényl) -4-hydroxy-2 -phényl-2 -thiazoline-5-acé tique, acide 69 10756 _t6_ 20074,19 4-(3;i -f;uryl)~4—hydroxy-2-phéayl-2.~tMa:z-oliîie-"5™propioriiqueî - acide 4-Ê2-tM,ényl)-4r-hydr 4- Cj3-mé thoxyphényl ) -4-h.ydro3cy-2- f jj-e&Lor ophé nyl ) r-2-tîxias oline-5-acétique, acide 4-phényl-4r-hydroxy-2-(p-chlorophényl)-2-thiazoline- ' 5 5-aeétiquo, -acido 4~(2-thiényi)-4-hydraxy™2«C]3-ehlorophényl)-2-tM.a-zolIne-5-acétiquG, acide 2,4-his(]3-métho:'£ypMnyX)-2-th.iazoliïie-5-~ acétique, acidc 4- ( ^-me tkosjrpïie nyl} -«4-hydrQ xy-2 - { o-t olyl )-2 •-1 hias o-line-5-acét ique, acide 4-phényl-4-hydroxy-2-(o-t olyl )-2- chiazolins- 5-acétique^ acide 4-phé:^l-4-hydr oxy-2- (m-t olyl ) -2 -thiaz oline-5 -10 acétique, acido 4-pliényl-4~hyûrd:xy~2~(£™iaéthG3yphényl)~2~tliiazoli- na-5-acét ique, acide 4-phényl-4 -hydrosy-2- ( j3~ehlorophényl ) -2 -thia-zoline-5-âcétiquej .acide 4-phényl-4-hydroxy-2-(£-tolyl)-2—tkiazoli-ne-5-acétique, acide 4-phényl-4~hydroxy-2.-( î -naphtyl)-2-?thiazoline-5-acétique, acide 4-phényl-4-hydfoxy-2-(m-trifluoromé thylphényl)-15 2-thiazoline-i5-acétiquG, acide 4-(2-tîiiéajl} -4~hydrosy-2- (i>-mé t boxy---phényl)-2-thiazoliiie-5-acêtiçcte, acide 4-phé^yl-4-hydroxy-2-={2-naphtyl)-2-thip^oline-5-acétique, acide 4-(2-naphtyl)-4-hydroxy-2-(£-méthoxyphényl)-5-thiazolinG-5-acétiquG, acide 4-phényl-4-hyd:ro-xy-2-(£-chloïophényl)-2-thiazoline-5-propionique, acide 4-(l -naph-20 tyl)-4-hydrozy-2—phényl-2-thiazolino-5-aeetique, acide 4-(2-naphtyl)-4-hydrGxy-i2-i)héiiyl-2-thiazolizîe--5-acétiq"iiL;, acido 2 r4-diphényl-4- -hyâi''03y-2-tl3i.azoliîie-5-aeétlque5 acide 4- {j3-méthoxyphéîiyl ) -4-hydro-xy-2-phényl-2—thiazoline-5-acétique, acide 2,4-diphényl-4-hydroxy-2-thiazoline-5- (a-ïaé thyl) acit ique, acide 4- (2 ' -thiényl) -4-hydroxy-25 2—phényl-2 -thiazoline-5-aeé t ique, acide 4- (jî-t olyl ) -4-hydr oxy-2 -phényl-2-thiazoline-5-acétiqae, acide 4-phényl-4-hydroxy-2-(]>-mé-thoxyphényl)-2-thiazoline-5-propionique, acide 4-phényl-4-hydrozy-2_(£—tolyl)-2-thiazoline-5-propionique, acide 2,4-diphényl-4-hydro-xy-2-thiazoline-5-propionique, acide 4-phényl-4-hydro2y-2-{iO-méthoxy— 30 phényl)-2-thiazôlxne-5-acétiquey acide 4~phényl-4-hydrcxy-2~(£r-éthylphényl>-2-thiazoline-5-propionique, acide 4-phényl-4-hydroxy-2—(^-trifluorométhylphényl)-2-thiazoline-5-(a~méthyl)acétique, acide 4-furyl-4-hydroxy-2-phényl-2-thiazoline-5-acét iquo, acide 2 , 4—bis(p-éthosyphényl) -4-hydroxy-2-thiazolino-5-acét xque , acide 35 4-(]3-iodophényl.)-4—hydroxy~2-phényl-2-thiazoline-5- (a,p-diméthyl) propionique, acide 4- (m-hromophényl)-4-hydroxy-2- (ja-butylphényl )-2-thiazoline-5-acétique, acide 4-phényl-4-hydroxy-2-(£-nit r ophé nyl)-2-tMazoline-5^acétique^ acide 4-^-flùcrôphényi:5-4i-hydr 69 10756 2007419 4-hydroxy-2-phényl-2-thiazoline-5-acét ique, acide 4- (m-but ylphényl)-4-hydr oxy-2 -phé nyl-2 -thiazQline-5-acé t ique, acide 4- (^-nxtrophényl) -4-hydroxy-2-phonyl-2^thiazoline-5-acétique. • - 9. Un compose: choisi parmi , las suivant s : 2-phényl-4-hydroxy-5 2-thiazoline-4-acétatG d'éthylor, 2-cycloh.exyl-4-hydroxy-2-th.iazo-■- line-4-acétato d'éthyie, 2- (js-bromophényl)'-4-hydroxy-2-thiazoline-4-acétate d1éthyie, 2-(£-chlorophényl)-4-hydroxy-2~thiazaline-4--acétate 'd1 éthyie, 2-(jo-f luorophériyl)-4-hydroxy-2-thiazoline-4-acé-tafe d1éthyie, 2-(m-trif luorométhylphértyl).-4-hydr oxy-2-thiazoline-10 4-acétate d'éthyie, 2-(o-tolyl)-4-hydroxy-2-thiazoline-4-acétdte dr éthyie, 2-(m-tolyl}-4-hydroxy-2-thiazoline-4-acétate d'éthyie, 2-(]3-tolyl)-4-hydroxy-2-thiazoline-4-acétate d1éthyie, 2-(^-nitro-phényl)-4-hydroxy-2-thiazoline-4-acétate d'éthyie, 2,5-diphényl-4-hydroxy-2-thiazoline~4-acétate d1éthyler 5-(jo-rnéthoxyphényl)-4-15 hydroxy-2-phényl-2-thiazoline-4-acétate de méthyle, 5-(£-chloro-phényl)-4-hydroxy-2-phényl-2-thiazoline-4-acétate d1éthyie, 5-phé-nyl-4-hydroxy-2-(]3-mé thoxyphényl)-2-thiaz oline-4—acétate d1éthyie, 2,5-diphényl-4~hydroxy-2-thiazoline-4-propionate d'éthyie, 5~(1'-naphtyl)-4-hydroxy-2-phényl-2-thiazoline-4-acétate d'éthyie, 5-20 phén.yl-4—hydroxy-2—(£t-chlQrophényl)-2-thiazoline-4-acétate d*éthyie. 10. Un composé choisi parmi les suivants î 2-cyclohexyl-4-hydroxy-4-méthyl-2-thiazolina-5-acét at e d1éthyie, acide 2-cyclo-hcxyl-4-hydroxy-4-méthyl-2-thiazoline-5-acétique, 4-h.ydroxy-2-cyclo~ hexyl-2-thiazoline-4-acétate d'éthyie, 2-(]D-chlorophényl)-4-hydroxy- 25 2-thiazoline-4-acétate d'éthyie. 11. Un procédé de fabrication d'une thiazoline de formule générale telle que définie selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale 30 R5 - 0H - 0 - R2 - ou R2 - CH - G - R3 Hal 0 Hal 0 . avec un thioamide de formule générale ; S SH 35 . |J ^ ^ R1 - 0 - ^ Rf - C = HH . f 2 *5 ' ' \r ' ~ . (où R , R et R ont la- signification donnée selon la. revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène) sous des: conditions modé- 40 rées au-dessous de la température de déshydratation de 11halohydrate 69 10756 -18- 2007419 de thiazoline et, si oel le désire, on traite avec une "base pour obtenir la base libre thiazoline, 12. Un procédé selon la revendication 11 conduit à des températures atteignant 80°C dans un solvant inerte dans lequel l'halo-5 hydrate de thiazoline formé est insoluble. 13» Un procédé selon la revendication 11 conduit dans 11 iso-propanol on présence d'un carbonate do métal alcalin pour obtenir la thiazoline base libre» 14» Procédé de fabrication d'un thiazole de formule 10 R"! fl ■R k% 1 2 "5 , 15 dans laquolle R , R , R ont les significations données ci-dessus, procédé caractérisé en ce que l'on déshydrate une 4-hydroxy—thiazoline correspondante de formule générale 20 0H -R S f ^ t 2 3 où R , R et R ont les significations ci-dessus, par chauffage au-25 dessus de la température de déshydratation, et, si on le désire, en présence d'un acide. 15» Un thiazole obtenu par le procédé selon 1^ revendication 14. 16. Une composition pharmaceutique comprenant un thiazole 30 selon la revendication 15» 17. Une composition pharmaceutique comprenant une 4—hydroxy-thiazoline selon lrune quelconque des revendications 1 à 7 et 9. 18. Une composition pharmaceutique comprenant une 4-hydroxy-thiazoline selon l'une des revendications 8 et 10.