Brevet FR2007756A1 — publié le 19700109

i 2007756 10 La présente invention concerne la synthèse de stéroîdo-oxazolines, stérbîdooxazolidines, stéroîdooxazolidino-oxazines et de produits intermédiaires convertibles en ces catégories de stéroîdes ; elles concernent également les nouveaux stiér&ldèB ainsi obtenus, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant les composés thérapeutiquement aetifs. Comme produits intermédiaires utilisés dans la préparation des composés finals décrits dans ce brevet, on peut citer plus particulièrement les l6a-hydroxy-17a-aniinostéroIdes, que l'on prépare à partir d'une stéroîdo-/Ï7a, l6a-d7-oxazoline non substituée en position 2' par hydrolys.e avec un acide fort selon la réaction suivante : 15 ÇHgR H fi CO H2RJ ,-HH2 -^OH Dans la formule ci-dessus, dans laquelle R1 représente 'in atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy, seul le noyau D de la molécule de stéroîde est représenté, c'est-à-dire le noyau cyclo-20 pentane. En fait, on peut réaliser l'ouverture par hydrolyse du noyau oxazoline sur toutes stéroîdooxazolinee ayant la structure partielle ci-dessus, pourvu qu'il n'y ait pas d'autres groupes qui puissent être modifiés par le traitement acide. On a avantage à effectuer l'ouverture par hydrolyse en chauffant au reflux un 25 mélange d'acide chlorhydrique aqueux dilué et d'un alcanol infé rieur j on obtient ainsi le chlorhydrate du l6a-hydroxy-17a-aminostérolde j on peut en isoler l'aminé libre si nécessaire, en opérant selon des modes opératoires classiques. Comme mentionné ci-dessus, le l6a-hydroxy-17a-amino-30 stéroîde est un produit intermédiaire pour d'autres substances qui sont les produits finals de l'invention et possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Les produits finals principaux de l'invention sont représentés par les formules I 69 13817 2 2007756 (stéroîdo-2T7a,l6a-d7-oxazolines), II (stéroIdo-/T7a,l6a-d7-oxa-zolidines) et III (stéroîdo-/Ï7a,l6a-d7-oxazolidinb-/5,4-ç7-oxazines). II 10 15 III Dans les formules ci-dessus, Rg représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle, chacun des symboles R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe 20 acyloxy. Les composés de formule I sont visés entre autres par les brevets bltanniques n° 1 077 392 et n° 1 077 393* qui décrivent une synthèse différente; De même, lesdits brevets britanniques vise les stéroldo-25 oxazollnes de départ utilisées dans la préparation des l6a- hydroxy-17a-aminostéroîdes intermédiaires. Cependant, on a constaté que l'on utilise convenablement les stéroîdooxazolines non substituées en position 2' dans la préparation des stéroîdooxazolines substituées en position 2' par un radical alkyle 30 ou aryle en passant par les l6a-hydroxy-17a-aminestéroîdes intermédiaires, c'est-à-dire en opérant selon les stades suivants : 69 13817 3 2007756 ÇHgR1 ÇHgR1 CO ^NH0 CO —OH -jq/ Après avoir réalisé le premier stade ci-dessus, on chauffe le chlorhydrate du l6a-hydroxy-17a-arainostéroîde avec un anhydride carboxylique en présence d'une base aminée tertiaire, telle que la pyridine ou la triéthyl- ou triméthylamine pour obtenir avec 5 un rendement élevé la stéroîdooxazoline 2'-substituée. On obtient les composés des formules 2 et 5 ci-dessus à partir des l6a-hydroxy-17a-aminostéroîdes intermédiaires en procédant à LUX©- condensation avec un composé carbonylé RCOR, dans lequel les symboles R sont définis comme ci-dessus,ou un 10 dérivé fonctionnel du groupe carbonylé, comme un acétal. On peut effectuer la condensation en présence d'eau ou dans des conditions anhydres, en opérant à une température comprise entre 0 et 100°C et davantage quand le dérivé fonctionnel du composé carbonylé bout au-dessus de 100°C sans décomposition. *5 On doit noter que, dans le cas où R de la formule générique du l6a-hydroxy-17a-aminostéroîde ci-dessus est un groupe hydroxy libre, la réaction donne un mélange de II et III en proportions variées, que l'on peut facilement séparer par des techniques chromâtographiques ordinaires ou par cris-20 tallisation fractionnée. Dans d'autres cas, l'un des deux constituants du mélange prédomine, et il en résulte qu'il donne parfois le seul produit pratiquement récupérable. Bien que l'on ne puisse établir de règle générale, on peut suggérer que la formation de la stéroîdooxazolidine II prédomine 25 dans le cas où l'on prépare le l6a-hydroxy-17a-aminostéroîde pour le faire réagir avec une cétone, alors qu'un aldéhyde tend à donner la stéroïdooxazolidino-oxazine III. Cependant, le déroulement de la réaction est également grandement influencé par la dimension des groupes présents dans le composé 30 carbonylé. En d'autres termes, l'empêchement stérique des groupes alkyle et aryle R peut jouer un rôle dans le déplacement de la réaction vers 1a. formation des stéroîdooxazolidines 69 13817 4 2007756 10 15 20 25 30 II» Bien entendu, quand les stéroîdooxazolidines de la formule générique II possèdent un groupe 21-hydroxy libre, on peut les convertir en stéroîdooxazolidinooxazines III par traitement avec le composé carbonylé RCOR ci-dessus pourvu également que flans ce cas l'empêchement stérique ne gêne pas cette réaction. En fait, quand au moins un des symboles R de la formule II ci-cïessus est un atome d'hydrogène, le traitement avec un composé carbonylé donne la stéroîdooxazolidinooxazine prévue. Comme indiqué ci-dessus, les composés possédant le noyau cyclopentane D de stéroîde condensé, comme dans l'une des formules I, II et III, peuvent présenter une grande diversité de structure dans les trois autres noyaux du cycle stéroîde. On doit se reporter aux exemples pour avoir quelques préparations indicatives, mais il faut signaler que l'on peut préparer un grand nombre de structures différentes. Par exemple, il peut y avoir une (ou davantage) double liaison en position 1, 4, 6, 9 (il). Des groupes oxygénés, tels que oxygène de cétone ou groupe hydroxy, peuvent être présents en position 3 et/ou 11. De même, il est possible d'effectuer les réactions ci-dessus sur des 9-halogénostéroldes. Comme indiqué ci-dessus., les nouveaux composés décrits dans ce brevet présentent des propriétés pharmacologiques utiles. Ils présentent plus particulièrement une activité anti-inflammatoire supérieure. Cette activité est partagée par la presque totalité des composés possédant l'une des formules génériques suivantes : CHLOR1 » d C0 -- . - -NE- _ jm R - J^C "-0 \ U R 69 13817 5 2007756 dans lesquelles R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, les symboles R représentent un atome d'hydrogène,des groupes alkyle inférieur et aryle,et une ou deux fonctions oxygénées peuvent être présentes en positions3 et/ou 11, un 5 atome d'halogène peut être présent en position 9,et il peut exister des doubles liaisons entre les positions 1, 2 et/ou 4, 5 et/ou 9, 11. De plus, les stéroîdooxazolidines sans groupe oxygéné en position 21 possèdent une activité progestative remarquable. 10 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 : Préparation du 3-acétate de 3f3,lip-dihydroxy-5a-pregnane -20 -one -/Ija,l6a-d/-2 ' -méthyloxazoline. *5 On ajoute 6,2 ml de méthanol et 6,2 ml d'acide chlo rhydrique aqueux à 10 % à 0,5 g de 3P,llf3-dihydroxy-5a-pregnane-20-one-/Ï7ail6a-d7-oxazoline, et l'on chauffe au reflux le mélange pendant 10 mn. On évapore ensuite le solvant, on reprend à plusieurs reprises le résidu à l'éthanol et l'on sépare à 20 chaque fois le solvant par distillation. A la fin, on dissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute à la solution de l'éther diéthylique. Il se forme bientôt un précipité de chlorhydrate de 17a-amino-j5P,llÉ3,l6a-trihydroxy-5a-pregnane-20-one. Le rendement du produit obtenu est de 0,17 S et son 25 point de fusion de 260°C avec des compositions. Analyse : Calculé selon Cg-jH-^NO^HCl C : 62,70 ; H : 9,02 Trouvé C : 62,55 i H : 8,89 On ajoute 5 ml dr pyridine anhydre et 2 ml d'anhy-30 dride acétique à 1 g de chlorhydrate de 17a-amino-3P,HP,l6a- trihydroxy-5a-pregnane-20-one. On laisse le mélange réagir pendant 6 heures à température ambiante, puis on le chauffe pendant 0,5 heure à la température de 60°C, puis on le verse dans 25 ml d'eau et 4 ml d'acide chlorhydrique concentré. On 35 recueille le précipité ainsi obtenu, on le recristallise dans le méthanol et on le sèche sous vide à la température de 80°C. On obtient 1 g de 3-a.cétate de j5(3,lip-dihydroxy-5ot-pregnane-20-one-/T7a,l6a-d7-2'-méthyloxazoline.- 13817 6 2007756 Analyse du produit : Calculé selon C^R^NO^ C : 69,57 * H : 8,64 j N : 5,24 Trouvé C : 69*94 ; H : 8,56 ; N : 3,18 Exemple 2 : Préparation du 3-propionate de 3£,ll|3-dihydroxy-5a-pregnane-20-one-/VJa,l6a-d7-2'-éthyloxazoline. On ajouté 1 ml de pyridine anhydre et 0,4 ml d'anhydride propionique à 0,20 g de chlorhydrate de 17a-amino-3P*110*l6a-trihydroxy-5a-pregnane-20-one préparé comme dans l'exemple 1. On maintient le mélange à la température de 95-100°C pendant 30 mn, puis on le verse dans 10 ml d'eau et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité, on le sèche sous vide à la température de 70°C et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir .0,19 g de 3-propionate de 3P,110-dihydroxy-5a-pregnane-20-one/Î7ct,l6a-d7-2 ' -éthyloxazoline. Le point de fusion de ce produit est de l88-190°C, ' Analyse : Calculé selon CgjH^O^ C- : 70,55 ; H : 8,99 Trouvé C : 70,00 } H : 8,67 Exemple 3 : Préparation du 3-butyrate de 3P*HP-dihydroxy-5a-pregnane-20-one-/VJa,l6a-d7-2'-propyloxazoline. On fait réagir avec 0,4 ml d'anhydride butyrique dans 1 ml de pyridine anhydre 0,20g de chlorhydrate de 17a-amino-3(3»HP*l6a-trihydroxy-5a-pregnane-20-one préparé comme dans l'exemple 1. On chauffe le mélange pendant 30 mn à 100°C, puis on le laisse refroidir et on ajoute de l'eau. On extrait par du dichlorure de méthylène le stéroîde formé, on sépare la phase organique et on la lave à l'eau jusqu'à la neutralité. On sépare enfin le solvant par distillation et l'on recristallise le résidu à partir du méthanol. On obtient un rendement de 0,18 g de 3-butyrate de 3PjHP-dihydroxy-5cx-pregnane-20-one-/YJa,l6a-à/-2.t -propyloxazoline, dont le point de fusion est de 128-131°C. ' • Analyse : Calculé selon C^H^ÏK^ C : 71,42 ; H : 9,30 Trouvé C : 71*10 ; H ; 9*38 69 13817 7 20077:56 Exemple 4 : ; Préparation de 3P,ll£-dîhydroxy-5a-pregnane-20-one-/yja, l6a-d/-21 -méthyloxazolidine. ' -f On dissout dans 12 ml d'eau 1 g de chlorhydrate de 5 17a-amino-3p,lip,l6a-trihydroxy-5a-pregnane-20--orie préparé comme dams l'exemple 1 et l'on ajoute à la température de 0°C 1 ml d'àcétaldéhyde. On laisse la température s'élever à la température ambiante. Après avoir laissé au repos toute la nuit le mélange, on recueille les cristaux obtenus et l'on 10 extrait le filtrat par du chloroforme. On sépare le chloroforme par distillation, on mélange le résidu avec les cristaux précédemment obtenus et on le recristallise dans l'alcool Isopropylique. On obtient 0,97 g de 30,110-diteydroxy-5a-pregnane-20-one-/T7a,l6a-d7-2'-méthyloxazolidine, de point 15 de fusion 246-250°C. Analyse : Calculé selon C^H^NO^ C : 70,55 i H ; 9*53 ; N : 3*58 Trouvé C : 70,16 ; H : 9*49 i N : 3,80 Exemple 5 : 20 Préparation de 3g-hydroxy-5a-pregnane-11,20-dione- /17a,l6a-d7-2',2'-diméthyloxazolidine. On met en suspension dans 5 ml de méthanol et 5 ml d'acide chlorydrique aqueux à 10 % 0,350 g de 3-formiate de 3P-hydroxy-5a-pregnane-11,20-dione-/vja,16a-d7-oxazoline, 25 et l'bïi chauffe au reflux pendant 30 mn. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le filtre pour le débarrasser de tous insolubles et on sépare par distillation sous vide le méthanol. On neutralise le résidu avec une solution aqueuse à 30 10 % de bicarbonate de sodium. On recueille les matières solides on les lave à l'eau et on les sèche. On obtient ton rendement de 0,25 g de 17a-amino-3P*l6a-dihydroxy-5a-pregnane-ll,20-dione, de point de fusion 170-174°C avec décomposition. Analyse : 35 Calculé selon C^H^NO^ C : 69*76 î H ï 8,85 * N : 3*87 Trouvé C : 69*52 ; H ; 8,90 ; N : 3*91 On ajoute 24,5 ml de 2,2-diméthoxypropane, 12,3 ml de diméthylformaraide, ainsi que des traces d'acide p-tôluène- 69 13817 8 2007756 sulfanique à 1,85 g de 17a-amino-3P,l6a-dihydroxy-5a-pregnane-11,20-dione. La matière solide se dissout rapidement et l'on agite la solution pendant une heure à la température ambiante, puis on la chauffe au reflux pendant 4 heures. On élimine le 5 solvant par distillation sous vide, on dissout le résidu dans l'acétone et on le précipite par dilution à l'hexane pour obtenir 0,98 g de 3P-hydroxy-5a-pregnane-ll,20-dione-i/r7a,l6a-à/-21,2 ' -diméthyloxazolid.ine, de point de fusion 226-228°C. Analyse : 10 Calculé selon C^H^NO^ C : 71,43 i H : 9,24 ; N : 3,47 Trouvé C : 71,32 } H : 9,26 ; N : 3,27 Exemple 6 : Préparation de 21-hydroxy-pregna-l,4,9(ll)-triène-3,2Q-dione-/l7a,l6a-d7-21-méthyloxazolidine et androsta-1,4,9 ig ( 11 )-triène-3-one-/YJa,l6a-ù/-2% -méthyîcxazolidino,4' -ç/- 2"-méthyl-2H-tétrahydro-1,3-oxazine-5"-one. On chauffe au reflux pendant 15 mn avec 6,2 ml de méthanol et 6,2 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique 0,5 g de 21-acétate de 21-hydroxy-pregna-l,4,9 20 (ll)-triène-3,20-dione-J/T7a,l6a-d7-oxazoline. On évapore le solvant à siccité, on reprend le résidu 2 fois à l'éthanol ©t on l'amène 2 fois à siccité. On cristallise ensuite la matière solide résiduelle dans un mélange 3:1 d'éthanol-éther diéthylique pour obtenir 25 0,4 g de chlorhydrate de 17a-amino-l6a,21-dihydroxy-pregna- 1>4,9(11)-triène-3,20-dione. On n'observe pas de point de fusion jusqu'à 260°C, mais seulement une décomposition partielle. Analyse : Calculé selon C^HggNClO^ C : 64,0 j H : 7,16 ; Cl : 9*00 :.o Trouvé C s 63*97? H : 7*30 j Cl ; 9,48 On met en suspension dans 5 ml d'eau 0,5 g de chlorhydrate de 17cx-amino-16a, 21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11 )-triène-3,20-dione et l'on ajoute 1 ml d'acétaldéhyde à la température ambiante. On laisse le mélange reposer toute la nuit, puis on extrait la 35 solution par du chloroforme.. On évapore sous vide à siccité la solution chloroformique et 1'on chromatographie le résidu sur une colonne préparée avec 8 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange à 98:2 de benzène-méthanol. On recueille 13817 2007756 9 des fractions d'éluat de 25 ml chacune. On mélangeas première et seconde fractionsd'éluat et après avoir élimine le solvant par évaporation sous vide, on obtient un résidu -consistant en androsta-1,4,9(11)-triène-3-one-/Ï7a,l6a-d7-2'-méthyloxazolidino-/3'*4'-ç7-2"-méthyl-2H-tétrahydro-l,3-oxaziné-5"-one que l'on recristallise dans l'éthanol. Le rendement du produit est de 170 mg et son point de fusion de 260-26j5°C. Analyse : Calculé selon C^H^NO^ C : 73*32 ; H : 7*63 ; N : 3*42 Trouvé C î 73*15 i h : 7*58 ; n : 3*50 De même, on obtient à partir des quatrième et sixième fractions d'éluat la 21-hydroxy-pregna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione-/r7a*l6a-d7-2'-oxazolidine. Le rendement du produit est de 0,200 g et son point de fusion de 240-250°C. Analyse : Calculé selon C23H2gN04 C : 72,03 S H : 7*62 ; N r 3*65 Trouvé • C : 71*85 S H : 7,70 ; N : 3*80 Exemple 7 : Préparation de3a9a-fluoro-llp,21-dihydroxy-pregna-l,4-diène-3,20-dione-i/ÎL7a,l6ci-d7-2 ' ,2 ' -diméthyloxazolidine. On chauffe au reflux pendant 30 mn avec 4 ml d'éthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 10 % 100 mg de 9a-fluoro-liP,21-dihydroxy-pregna-1,4-diène-3,20-dione-/YJa,l6a-d7-oxazoline. On élimine ensuite le solvant sous vide et on reprend plusieurs fois le résidu à l'éthanol ; on distille à chaque fois l'éthanol à siccité. Enfin, on dissout la matière solide dans l'éthanol, on la précipite à l'éther diéthylique et on la recristallise dans l'éthanol. On obtient le chlorhydrate de 17a-amino-9a-fluoro-ll(3,l6a,21-trihydroxy-pregna-l,4-diène-3,20-dione sous la forme de cristaux qui ne fondent pas jusqu'à 280°C. Le rendement du produit est de 85 mg. Analyse : Calculé selon Cg-jHggFNO^Cl C : 58,66 j H ; 6,80 j Cl : 8,25 Trouvé C : 57*81 ; H : 6,86 ; Cl : 8,30 On chauffe au reflux pendant 2 heures une suspension de 2 g de chlorhydrate de 17a-amino-9a-fluoro-llp,l6a,21-trihydroxy-pregna-l,4-diène-3,20-dione dans 11 ml de diméthylformamide et 24 ml de 2,2-diméthoxypropane. 69 13817 10 2007756 Après refroidissement à la température ambiante, on débarrasse le mélange des matières solides par filtration et on le traite au charbon, puis on le filtre à nouveau. On évapore à siccité sous vide le filtrat et on lave 5 d'abord le résidu avec 5 ml de méthanol, puis on le recristallise dans 150 ml d'alcool isopropylique pour obtenir 0,97 8 de 9a-fluoro-llp,21-(ïihydroxy-pregna-l, 4-diène-3,20-dione-/YJa, 16a-d7-2',2'-diméthyloxazolidine de point de fusion 290°C. Analyse : 10 Calculé selon C^H^FIK^ C : '66,50 ; H : 7,44 i N : 3,23 Trouvé C : 66,61 ; H : 7,70 ; N : 3,24 Exemple 8 : Préparation dB]a9a-fluoro-lip-hydroxy-androsta-1,4-dièrie-3-one-/Ï7a,l6a-d7-oxazolidino' ,4' -ç7-2H-tétrahydro-l,3-15 oxazine-5"-one. On part de 0,35 g de chlorhydrate de 17at-amino-9a-fluoro-lipj6a,21-trihydroxy-pregna-l,4-diène-3,20-dione préparé comme dans l'exemple 7 J on les met en contact avec 3 ml de formaldéhyde aqueux à 39 % à la température ambiante pendant 2 jours. On obtient 20 un précipité que l'on recueille par filtration et que l'on recristallise dans le méthanol. On obtient un rendement de 0,19 g de 906—f luoro—lip-hydroxy—androsta-l, 4—diène—3—one—/17a, l6a-d7-oxa-zolidino-/3',4'-ç7-2H-tétrahydro-l,3-oxazine-5"-one, de point de fusion 242-250°C. 25 Analyse : Calculé selon Cg^HggFNO^ C : 66,2 ; H : 6,76 5 N : 3,36 Trouvé C : 65,89; H : 7,01 ; N : 3,58 Exemple 9 : Préparation de ]a9a-fluoro-ll(3-hydroxy-androsta-l, 4- 30 diène-3-one-/T7a,l6a-d7-2'-méthyloxazolidino-/3',4'-ç7-2"-méthyl-2H-tétrahydro-l,3-oxazine-5"-one. On met en suspension dans 5 ml de H^O refroidie à 0°C 1 g de chlorhydrate de 17a-amino-9a-fluoro-ll|3,i6a,21-trihydroxy-pregna-1,4-diène-3,20-dione préparé comme dans l'exemple 7, puis 35 on ajoute 5 ml d'acétaldéhyde. On laisse la température s'élever à la température ambiante, puis, après un repos de 90 mn, on recueille les cristaux précipités par filtration et on les sèche sous vide à la température de 80°C ; on les recristallise ensuite 13817 ii 200.7756- dans le méthancl'. On obtient 0,91 g de 9a-fluoro-lip-hydroxy- -androsta-l,4-diène-3-one-j/î'7aJl6a-d7-25 -raéthyloxazolidlno-1,4' -ç7-2"-méthyl-2H-tétrahydro-l,3-oxazine-5"-one, de point de fusion 260-270°C. Exemple 10 s Préparât ion delà pregna-4-ène-3,20-dione-/If a,l6a-d7-2'-méthyloxazolidine. On part de la pregna-4-ène-3,20-dione-2^T7a,l6a-d7-oxazoline (point de fusion 174-176°C) % en utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare le composé 17cs-arnino-l6a-hydroxypregna-4-ène-3,20-dlone, de point de fusion 285°C (décomposition). Si l'on suit le mode opératoire de l'exemple 4, ce dernier donne par traitement à l'anhydride acétique la pregna-4-ène-3,20-dione-/ï"a,lôa-à/-2'-méthyloxazolidine, de point de fusion 185-187°C. Exemple IL; Préparation de la pregna-4-ène-3,20-dione-/T7a,l6a-d7~2',2'-diméthyloxazolidine. On part de 2 g de 17a-amino-l6a-hydropregna-4-ène-3,20-dione préparé comme dans l'exemple précédent ; on les dissout dans 20 ml de diméthoxypropane et 10 ml de diméthyl-formamide ; et, en opérant exactemeht comme dans l'exemple 5, on obtient la pregna-4-ène-3,20-dione-/T7a,l6a-d7-2',2'-diméthyloxazolidine, de point de fusion 230-232°C. Exemple 12 : Préparation de la pregna-4-ène-3,20-dione-^T7a,l6a-d7~ 2'-phényl-2'-méthyloxazolidine. On prépare le composé ci-dessus de point de fusion 200-205cC., en chauffant au reflux pendant 1 heure 2 g de 17a-amino-l6a-hydroxypregna-4-ène-3,20-dione en suspension dans 20 ml de benzène et 20 ml d'acétophénone„ On sépare le benzène par distillation lente à la pression ordinaire ; on chauffe à nouveau la masse réaetionnelle à 100°C pendant 1 heure et on distille l'excès d4acétophénone sous vide. Analyse : Calculé selon C^H-^FNO^ Trouvé : C : 67,35 j H : 7,24 C : 67,16 j H : 7,50 13817 12 2007756 On reprend le résidu à l'éther diéthylique, on le recueille sur un filtre et on le reeristallise dans l'acétone. Exemple 13 : Préparation du 21-benzoate de 17a-amino-9a-fluoro-110,l6a,21-trihydroxy-pregna-l, 4-diène -3*20-dione. On chauffe pendant 1 heure et demie sur un bain d'eau bouillante un mélange de 13 g de 113,21-dihydroxy-9a-fluoro-yregna-1,4-diène-3,20-dione-/Tja,l6a-d7-oxazoline, 50 ml de pyridine et 13 g d'anhydride benzoîque ; puis» on verse le mélange dans 800 ml d'eau glacée et 50 ml de HC1 concentré, et on procède à une extraction par le chloroforme. On cristallise le 21-benzoate dans le méthanol j il a un point de fusion da 276-278°C, un rajjy de +171,3°(e 1» CHCl^). On chauffe pendant Une demi-heure avec 15 ml de HC1 aqueux à 20 % et 40 ml de méthanol comme dans l'exemple 1 lg de 21-benzoate de 113,21-dihydroxy-9cs-fluar©pr©gna-l,4-diène-3,20-dione-/T7a,l6a-d7-oxazoline (ainsi obtenu) j on obtient ainsi le chlorhydrate-21-benzoate de 17oi-amino-9a-fluoro-118,l6a,21-trihydroxypregna-l,4-diène-3j20-dione, de point de fusion 260°C (décomposition) j on peut préparer à partir de ce produit 1*aminé libre en opérant selon des procédés classiques ; par exemple, on utilise un traitement avec un hydro-xyde ou un carbonate alcalin et on recueille le précipité sur un filtre ; ou encore» on procède à une extraction avec un solvant non miscible à l'eau et on évapore le solvant. Le point de fusion du produit est de 190°C (décomposition). Exemple 14 : Préparation de3aliP,21-dihydroxy-9a-fluoropregna-1,4-diène-3,20-dione-/Ï7a,l6cx-d7-oxazolidine et ds]&9a-fluoro-liP-hydroxyandrosta-1,4-diène-3-one-^Tja,l6a-d7~qxazolidino-/5 ',4' -ç7-2"-mé thyl-2H - tétrahydro-1,3-oxazine. On laisse reposer toute la nuit en agitant à la température ambiante un mélange de 3 g de 21-benzoate de 17a-amino-9a-fluoro-lip,16a,21-trihydroxypregna-l»4-diène-3,20-dione obtenu dans l'exemple précédent et de 30 ml de formaldéhyde aqueux à 36 %» Après dilution à l'eau, on recueille 3 g de benzoate de lip,21-dihydroxy-9a-fiuoropregna-l,4-diène-3,20-dione-J/T7a, 13817 2007756 13 l6a-çj7-oxazolldine, de point de fusion 266°C (avec décomposition). A partir du benzoate, on obtient le 21-hydroxystéroIde par hydrolyse avec l'hydroxyde de sodium méthanolique à la température de 0°C pendant 1 heure. Le point de fusion du produit est de 226°C (décomposition). On maintient à 0°C pendant 2 heures un mélange de 11 g de l'oxazolidine ci-dessus, 50 ml d'eau et 60 ml d'acétaldéhyde j puis on ajoute 100 ml d'eau et l'on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. Après évaporatlon du solvant, on cristallise le résidu dans le méthanol. Le composé obtenu est la 9a-fluoro-110-hydroxyandrosta-l,4-diène-3-one-2T7a,l6a-d7-oxazolidino-^' ,4' -ç7-2l,-«éthyl-2H-tétrahydro-l,3-oxazine, de point de fusion 248-249°C. Exemple 15 : Préparation de la ll(3,21-dihydroxy-9a-fluoropregna-l,4-diène-3,20-dione-/YJa,l6a-d7-2'-phényloxazolidine. En partant du même composé que dans l'exemple 14, mais en utilisant du benzaldéhyde au lieu du formaldéhyde, on obtient le composé cité sous forme de benzoate, de point de fusion l63°C ; on prépare à partir de ce dernier par hydrolyse alcaline douce le dérivé 21-hydroxylé (libre). Exemple 16 : Préparation de la 13P,21-dihydroxy-9a-fluoropregna-l^-diène^^O-dione-^^EYailôa-d/7^' -méthyloxazolidine et de la 9a-fluoro-llp-hydroxyandrosta-1,4-diène-3-one-/Tja,l6a-d7-2'-méthyloxazolidino-/^',4'-ç7-2H-tétrahydro-l,3-oxazine. On prépare le premier composé à partir du même composé de départ que dans les exemples 14 et 15, mais en utilisant 1'acétaldéhyde comme réactif carbonylé. Le benzoate a un point de fusion de 24l-243°C et le dérivé 21-hydroxylé a un point de fusion de 227-228°C. Le 21-acétate a un point de fusion de 247-249°C. On prépare la seconde substance à partir dû dérivé 21-hydroxylé ci-dessus avec du formaldéhyde à 36 % êt du méthanol en opérant à la température ambiante. Le point de fusion de cette substance est de 285°C. 69 13817 2007756 14 REVENDICATIONS 10 15 1 - Procédé de préparation de la stéroîdooxazoline 2'-substituée de formule : ,1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy p ou un groupe acyloxy, R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer au reflux une. stéroïd&oxazoline 2'-non substituée de formule : 20 25 dans laquelle R a la signification ci-dessus, avec un mélange d'acide chlorhydrique aqueux dilué et d'un alcanol inférieur, et à chauffer le chlorhydrate obtenu du l6a-hydroxy-17a-amino-stéroîde de formule : Jffl^Cl CO I A 1/ DH avec un anhydride carboxylique en présence d'une base azotée tertiaire. 2 - Procédé de préparation de la stéroldooxazolidine de formule : 69 138,17 15 2007756 10 15 20 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy et chacun des symboles R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou vin groupe aryle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contao.fc un l6a-hydroxy-17ot-aminostéroîde de formule : cH,r ï .'NH2 CO - -OH dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy# avec tin composé carbonylé RCOR, dans lequel les symboles R ont la signification ci-dessus, ou l'un de ses dérivés fonctionnelss à une température comprise entre 0°C et la température d'ébulli- tion du composé carbonylé et de son dérivé fonctionnel, et dans "5 le cas ou R"^ est un groupe acyloxy, à soumettre au choix le composé à l'hydrolyse pour enlever le groupe acyle. 3 - Procédé de préparation d'un stéroîde qui peut être une stéroldooxazolidine de formule I ou une stéroldeoxazolidlno-oxazine de formule II : ?H20H \ CEo0 Ao.. 'N "0 25 I II le dit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact ion l6a-hydroxy-17a-aminostéroîde de formule : 69 13817 16 2QQ7756 10 15 avec un composé carbonylé de formule RCOR, dans lequel les symboles R sont des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur ou des groupes aryle, ou l'un de ses dérivés fonctionnels, à une température comprise entre Q°C-et la température d'ébulli-tlon du composé carbonylé et de son dérivé fonctionnel. 4 - Procédé de préparation d'une stéroîdooxazolidino-oxazine de formule : Ex ,^R 20 dans laquelle les symboles R sont des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur ou des groupes aryle, ledit procédé consistant à metfe£e, .en,.,'contact une stéroldooxazolidine de formule : ch2oh dans laquelle les symboles R oit la même signification que ci-dessus, 25 avec un composé carbonylé de formule ECOR, ou- 1{un de ses dérivés fonctionnels, %. une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du composé carbonylé et de son dérivé fonctionnel. 5 - Un composé qui peut être un stéroîde de formules: 69 13817 17 2007756 CHgOR éq-^-NBg " OH et 10 15 20 25 30 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle d'acide carboxylique, Z et Z1 sont des groupes CHOH ou CO, X est un atome d'hydrogène ou d'halogène et le lignes interrompues représentent des liaisons facultatives. 6 -Un composé selon la revendication 5, dans lequë. le stéroîde est la 17a-amino-9a-fluoro-lip,l6a,21-trlhydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione. 7 - Un composé selon la revendication dans lequel le stéroîde est le 21-benzoate de 17a—amino-9a-fluoro-lip,l6a, 21-trihydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione. 8 - Un composé selon la revendication 5, dans lequel le stéroîde est la 17ct-amino-l6a,21 -dihydroxypregna-1, 4, 9 ( H ) -t riène-3,20-dione. 9 - Un composé qui peut être un stéroîde de formules : QHgR c.° _--NH H^R ÇO _NH et dans lesquelles les symboles R sont des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur ou des groupes aryle, R1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy d'acide carboxylique, Z et Z1 sont des groupes CHOH ou C0, X est un 13817 18 2007756 atome d'hydrogène ou d'halogène et les lignes interrompues représentent des liaisons facultatives. 10 - Un composé selon la revendication 9, dans lequel le stéroîde est la 3P,HP-dihydroxy-5a-pregnane-20-one-/Ï7a, l6a-d7~2'-méthyloxazolidine. 11 - Un composé selon la revendication 9, dans lequel le stéroîde est la 30-hydroxy-5a-pregnane-ll,2O-dione-/Ï7a,l6a-d7-21,21-diméthyloxazolidine. 12 - Un composé selon la revendication 9, dans lequel le stéroîde est la 21-hydroxy-pregnâ-l,4,9(ll)-triène-;5,2Q-dione -/VJa., l6a-d7-2 ' -méthyloxazolidine. 13 - Un composé selon la revendication 9* dans lequel le stéroîde est la 9a-fluoro-110i,21-dihydrôxypregna-l,4-diène-3,20-dione-J/T7a»l6a-d7-2' ,2* -diméthyloxazolidine. 14 - Un composé selon la revendication 9> dans lequel le stéroîde est la pregna-4-ène-3,20-dione-/Ï7a,l6a-d7-2'-phényl-21-méthyloxazolidine. 15 - Un composé qui peut être un stéroîde de formules: et dans lesquelles les symboles R sont des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur ou des groupes aryle, Z et Z' sont des groupes CHOH ou CO, X est un atome d'hydrogène ou d'halogène et les lignes interrompues représentent des liaisons facultatives. 16 - Un composé selon la revendication 15, dans lequel le stéroîde est 1'androsta-l,4,9(ll)-triène-3-one-/Ï7a,l6a-ç!7-2 ' -méthyloxazolidino-/^!,4'-ç7-2"-méthyl-2H-tétrahydro-l,3-oxa-zine-5"-one. 3817 19 2007756 17 - Un composé selon la revendication 15, dans lequel le stéroîde est la 9a-fluor©-llf3-hydroxyandrasta-l,4-diène-3-©s.® /YJa, lôa-d/-oxazolidino-/51,4' -çj-2H-tétrahydro-l,3-oxazine-5 one. 18 - Un composé selon la revendication 15, dans lequel le stéroîde est la 9a-fluoro-ll£--hydroxyandrosta-l,4-diène-3-©r»0~ /VJct, l6a-d7-21 -méthyloxazolidino-/5 ', 41 -a/-2n -méthyl -2H-tétrahyds;jo l,3-oxazin©-5"-one.