Brevet FR2004378A1 — publié le 19691121

La présente invention est relative à de nouvelles benzoxazépinones de la formule générale 0 10 dans laquelle Ph représente un reste o-phénylène, Ph' représente un reste aryle, R représente un reste amino-alcoylique bisub-stitué sur l'atome d'azote aminé et dans lequel l'atome d'azote aminé est séparé de l'atome d'azote nucléaire par deux atomes 15 de carbone au moins, et S' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Dans les nouveaux composés, le groupe aminogène du . reste amino-alcoylique R est un groupe aminogène aliphatique tertiaire, tandis que le cas échéant l'un de ses substituants 20 peut être relié au reste alcoylénique le reliant avec l'atome d'azote nucléaire. Un groupe aminogène aliphatique tertiaire est un groupe aminogène bisubstitué par un reste bivalent ou par deux restes monovalents de caractère aliphatique. Comme restes de caractère aliphatique, on envisage dans ce cas des 25 restes dont le premier terme, relié à l'atome d'azote, n'est pas un terme d'un système aromatique. Comme substituants du groupe aminogène indiqué, il y a lieu par suite de citer par exemple : des restes hydrocarbonés inférieurs de caractère aliphatique qui peuvent également être interrompus dans la 30 chaîne carbonéepar des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et/ou peuvent être substitués, par exemple, par des groupes hydroxyle. Des restes hydrocarbonés inférieurs de caractère aliphatique en tant que substituants du groupe aminogène sont surtout des restes alcoyliques, alcé-35 nyliques, alcoyléniques, alcynyliques, cyclo-alcoyliques, cyclo-alcélyniques, cyclo-alcoyl-alcoyliques ou cyclo-alcoyl-alcény-liques ou cyclo-alcényl-alcoyliques ou cyclo-alcényl-alcényliques présentant au plus 8 atomes de carbone, ou bien des restes aralcoyliques ou aralcényliques tels que, par exemple, des restes 69 07748 2 2004378 phényl-alcoyliques inférieurs ou des restes phényl-alcényliques inférieurs, par exemple un reste benzyle, phényléthyle ou cinnamyle, restes qui peuvent aussi être substitués, par exemple comme indiqué plus loin pour les restes Ph et Ph'. Des restes 5 de ce genre qui sont interrompus par des hétéro-atomes sont surtout des restes oxa-alcoyle, oxa-alcoylène, aza-alcoylène ou thia-alcoylène. Il y a lieu de citer, comme substituants du groupe aminogène, en particulier les restes méthyle, éthyle, allyle, méthallyle, propyle, isopropyle, propargyle, des restes 10 butyle, pentyle, hexyle ou heptyle droits ou ramifiés qui sont liés dans une position quelconque, des restes 3-oxa-butyle, 3-oxa-pentyle, 3-oxa-heptyle, 2-hydroxy-éthyle, 3-hydroxy-propyle, butylène-(l,4), pentylène-(l,5)» hexylène-(l,5)» hexylène-(l,6), hexylène-(2,5), heptylène-(l,7)» heptylène-(2,7), 15 heptylène-(2,6), 3-oxa-pentylène-(l,5)» 3-thia-pentylène-(l,5)» 2,4-diméthyl-3-thia-pentylène-(l,5)> 3-aza-pentylène-(l,5)» des restes 3-alcoyl(inférieur)-3-aza-pentylène-(l,5) comme les restes 3-méthyl-3-aza-pentylène-(l,5)» des restes 3-/~~hydroxy-alcoyl(inférieur)_7-pentylène-(l,5) comme le reste 3 - ( P-hydroxy-20 éthyl)-3-aza-pentylène-(l,5)» des restes 3-oxa-hexylène-(l,6) ou 3-aza-hexylène-(l,6), des restes cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle éventuellement substitués par un alcoyle inférieur, par exemple méthylés, ou des restes cyclopropyl-, cyclopentyl- ou cyclohexyl-méthyle ou-éthyle. 25 Le groupe aminogène du reste amino-alcoylique E est surtout un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène tel qu'un groupe diméthy 1 a minogène, diéthylaminogène, N-méthy1-N-éthyl-aminogène, dipropylaminogène, di-isopropylaminogène, dibutyl-aminogène, di-sec.-butylaminogène ou diamylaminogène, ou un 30 groupe.pyrrolidino ou pipéridino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en p dans le noyau, ou bien un groupe.pipérazino, N'-alcoyl(inférieur)- ou N' hydroxy-alcoyl(inférieur)_7-pipéra-zino, thiomorpholino ou morpholino éventuellement C-substitué 35 par un alcoyle inférieur. Un groupe tertio-amino-alcoyle dans lequel un substituant du groupe aminogène tertiaire est relié au reste alcoylé-nique reliant l'atome d'azote nucléaire à l'atome d'azote aminé est, par exemple, un groupe N-alcoyl(inférieur)-pyrrolidinyl-2- 69 07748 3 2004378 ou -3-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe ïJ-alcoyl(inférieur) pipérydyl-2-, -3- ou '-^-alcoyl (inférieur)-aminogène. Le reste alcoylénique reliant l'atome d'azote aminé à l'atome d'azote nucléaire est, en particulier, un reste 5 alcorflénique inférieur droit ou ramifié qui comporte de préférence au plus 6 atomes de carbone et qui sépare les deux atomes d'azote par 2 à 5> surtout par 2 ou 3 atomes de carbone, comme par exemple -un reste butylène-(l,4), pentylène-(l,5)» pentylène-(2,5), butylène-(2,4), propylène-(l,2), propylène-(2,3), 10 butylène-(3»zl-), ou, en particulier, un reste éthylène-(l,2) ou propylène-(l,3). Un reste alcoylique R' est surtout un reste alcoylique inférieur tel que l'un des restes indiqués plus loin, en particulier lin reste méthyle. 15 Le reste o-phénylène Ph peut être non substitué ou porter un, deux ou plusieurs substituants. Comme substituants, on envisage dans ce cas surtout des restes alcoyliques inférieurs, des restes alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle et des groupes ITOg. Un substituant éventuel 20 se trouve de préférence en position 7» Le reste arylique Ph' est, en particulier, un reste phényle. Celui-ci peut être non substitué ou porter un, deux ou plusieurs substituants. Comme substituants, il y a lieu de citer, de préférence, les substituants indiqués pour le reste 25 o-phénylène Ph. Les restes alcoyliques inférieurs sont surtout ceux comportant au plus 6 atomes de carbone, tels que, par exemple, des restes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, des restes butyle, pentyle ou hexyle droits ou ramifiés qui sont liés 30 dans une position quelconque. Les groupes alcoxy inférieurs sont surtout ceux comportant au plus 6 atomes de carbone, tels que par exemple des groupes méthoxy, des groupes éthoxy, des groupes propoxy, des groupes isopropoxy, des groupes butoxy, pentyloxy ou hexyloxy 35 linéaires ou ramifiés. Comme atomes d'halogène, on envisage surtout des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'à côté d'un effet 69 07748 4 2004378 anti-inflammatoire, que l'on peut constater par un essai effectué sur l'animal, par exemple dans le test de l'oedème de la patte provoqué par le kaolin, sur le rat, lors d'une administration orale à des doses de 10 à 100 mg par kg, ils 5 présentent surtout un effet analgésique tel qu'un effet anti-nociceptif, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration orale ou sous-cutanée à la souris, à des doses de 10 à 100 mg par kg, par exemple dans le test du syndrome de Writhing. Ils possèdent en outre 10 un effet vis-à-vis de l'excitation psychomotrice provoquée par la mescaline, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple sur la souris, lors d'une administration par voie orale de 30 à 100 mg par kg. Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme antiphlogistiques et comme anal-15 gésiques doux avec une composante d'action psycho-pharmacolo-gique. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les 20 composés de formule dans laquelle aie représente un reste alcoylénique inférieur comportant de 2 à 4, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone, R^ représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou, en second lieu, aussi un groupe pyrrolidino ou pipéridino éventuellement G-substitué par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en 0 dans le noyau, ou bien un groupe pipé-razino, 1T'-alcoyl(inférieur)-pipérazino, N'-/~hydroxy-alcoyl ^ (inférieur)_7-pipérazino, thiomorpholino ou morpholino éventuellement C-substitué par un alcoyl inférieur, représente un reste alcoylique inférieur ou, en particulier, un atome d'hydrogène, et Rj, R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des restes alcoyliques inférieurs, des restes alcoxy inférieur, des atomes 69 07748 5 2004378 20 d'halogène, des groupes trifluorométhyle ou des groupes HOg» et en particulier les composés de formule -^Q dans laquelle n représente un nombre entier d'une valeur de 2 à 3 et E^, Rg» Rj et R^ ont les significations indiquées, surtout ceux des composés de la formule précédente dans lesquels R-^ représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène, et n, R2> Rj et R^ ont les significations indiquées. ^ Sont tout particulièrement intéressants, à cause de leur effet antinociceptif (analgésique), la 2-méthyl-3-(p-chlorophényl) -4-(y-diméthylaminopropyl)-1,4-benzoxazépine-5(4H)-one, ainsi que la 3-phényl-4-(p-diméthylamino-éthyl)-l,4-benzo-xazépine-5(4H)-one, qui lorsqu'elle est administrée par voie orale à la souris, par exemple sous la forme de son maléate, à une dose de 10 à 20 mg/kg, présente un net effet antinociceptif, et la 5-phényl-4-(ft-diméthylamino-éthyl)-8-nitro-l,4-benzoxa-zépine-5(4H)-one, qui lorsqu'elle est administrée par voie orale à la souris, par exemple sous la forme de son oxalate, à 2^ une dose de 20 à 30 mg par kg, présente un net effet antinociceptif. Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes. De préférence, on procède de telle sorte que dans un composé de la formule générale 30 0 II Ph m I 35 0 ^UPh' R' dans laquelle Ph, Ph' et R' ont les significations indiquées, 69 07748 6 2004378 on introduit le reste R défini au début. L'introduction du reste Ralieu, par exemple, par réaction sur un composé de la formule générale RX, dans laquelle R a la signification indiquée et X représente un reste 5 échangeable, tel qu'un groupe hydroxyle réactivement estérifié. Des groupes hydroxyle réactivement estérifiés sont, par exemple, des groupes hydroxyle qui sont estérifiés avec des acides minéraux ou organiques forts, de préférence avec des hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique 10 ou l'acide iodhydrique, ou avec des acides aryl-sulfoniques comme 1'acide benzène-suifonique, 1'acide p-bromobenzène-sulfonique ou l'acide toluène-suifonique. La réaction a lieu avantageusement en la présence de solvants tels que des solvants polaires, par exemple des 15 alcanols inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol, ou des alcanones inférieures comme l'acétone et, en particulier, en présence d'agents de condensation, tels que des bases faibles, par exemple des bases minérales faibles telles que des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou de 20 potassium, ou des bases organiques faibles, telles que des aminés tertiaires, par exemple des tri-alcoyl(inférieur)-aminés comme la triméthylaminé ou la triéthylaminé, la base de Hïïnig ou la pyridine, à la température normale, à basse température ou à température élevée. 25 Lors de la réaction indiquée, des bases fortes tels que des hydrures, des amidures ou des alcoolates de métaux alcalins conviennent peu en tant qu'agents de condensation, du fait qu'en leur présence il peut se produire des réactions de transposition, de sorte que les rendements en le produit 30 final désiré sont notablement amoindris. En outre, les nouveaux composés peuvent également être obtenus en condensant intramoléculairement un composé de la formule générale 0 35 II C-NH-R f I 0-CH-C-Ph' ' I R' ôv 07748 7 2004378 dans laquelle Ph., Ph1 , R et R' ont les significations indiquées. la condensation intramoléculaire (cyclisation) a lieu, de préférence, par chauffage et surtout en présence de solvants et d'agents de condensation. La condensation réussit particu-5 lièrement bien en présence d'agents de condensation acides tels que des acides forts, par exemple des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou en présence d'acides sulfoniques organiques, par exemple d'acides aryl-suifoniques, par exemple l'acide benzène-suifonique, 10 l'acide p-bromobenzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfo-nique. On obtient des rendements particulièrement bons lorsqu'on travaille dans un hydrocarbure comme le benzène, le xylène ou le toluène en tant que solvant, et lorsqu'on utilise un acide aryl-suifonique comme l'acide p-toluène-sulfonique 15 en tant qu'agent de condensation. Suivant les conditions opératoires et les substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels qui font également partie de l'invention. Les sels des substances finales 20 peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en les bases libres, par exemple avec des alcalis ou des échangeurs d'ions. A partir des bases libres, on peut obtenir des sels, par réaction sur des acides organiques ou minéraux, en particulier sur ceux convenant à la formation de sels thérapeutique-25 ment utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemple : les hydracides halogénés, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, des acides carbo-xyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques comme les acides formique, acétique, propio-30 nique, succinique, glycolique, lactique, malique, cartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides phénylacétique, benzoïque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoïque, salicylique ou p-amino-salicylique, méthane-suifonique, éthane-suifonique, hydroxy-35 éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ; les acides halogéno-benzène-sulf oniques, 1 ' acide toluène-suifoniqie, 1 ' acide naphtalène-sulfonique ou l'acide sulfanilique 5 la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Ces sels, ou d'autres sels des nouveaux composés, 69 07748 8 2004378 comme par exemple les picrates ou les caproates, peuvent aussi servir à la purification des bases libres obtenues, tandis qu'on transforme ces dernières en sels, qu'on sépare lesdits sels et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir des 5 sels. Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par l'expression "bases libres", d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels correspondants. 10 L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions 15 de la réaction ou dans lesquelles un composant de la réaction se présente le cas échéant sous la forme de ses sels. Les nouveaux composés peuvent, dans la mesure où ils présentent des atomes de carbone asymétriques, par exemple dans le reste amino-alcoylique R et dans un autre substituant, et 20 suivant le choix des substances de départ et des modes opératoires, se présenter à l'état d'antipodes optiques ou de racé-mates ou, dans la mesure où ils renferment au moins deux atomes de carbone asymétriques, également à l'état de mélanges d'isomères (mélanges racémiques). 25 Les mélanges d'isomères obtenus (mélanges racémiques) peuvent, sur la base des différences physico-chimiques de leurs g constituants, être scindés d'une manière connue en les deux racémates purs stéréo-isomères (diastéréo-isomères), par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée. 30 Les racémates obtenus peuvent, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes, ou par réaction sur un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémique et par séparation des sels obtenus de 35 la sorte, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, être décomposés en les diastéréo-isomères à partir desquels on peut mettre les antipodes .en liberté en faisant agir des agents convenables, Des acides optiquement actifs particulièrement usuels sont, par exemple, les formes D et L des acides 69 07748 9 2004378 tartrique, di-o-toluyl-tartrique, malique, mandélique, campho-sulfonique ou quinique. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes. Pour la mise en oeuvre des réactions conformes à 5 l'invention, on utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux groupes de substances finales particulièrement mentionnés au début et, en particulier, aux substances finales que l'on a spécialement décrites ou fait ressortir. Les substances de départ sont connues ou peuvent, 10 lorsqu'elles sont nouvelles, être obtenues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les l,4~benzoxazépine-5(4H)-ones non substituées en position 4- qui sont utilisées comme substances de départ peuvent, par exemple, être obtenues en condensant intramoléculai-15 rement un 2-(2-oxo-éthoxy)-benzamide de formule 0 II —nh2 Ph. 0 \ 20 0—CH—C—Ph' I R' dans laquelle Ph, Ph' et R' ont les significations indiquées. La condensation intramoléculaire (cyclisation) a lieu, 25 de préférence, par chauffage et surtout en présence de solvants et d'agents de condensation. La condensation réussit particulièrement bien en présence d'agents de condensation acides, tels que des acides forts, par exemple des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou en présence 30 d'acidessulfoniques organiques, par exemple d'acides alcane-sulfoniques tels que, par exemple, l'acide benzène-suifonique, l'acide p-bromobenzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. On obtient des rendements particulièrement bons en travaillant dans un hydrocarbure comme le benzène, le xylène ou le toluène 35 en tant que solvant, et en utilisant un acide aryl-suifonique comme l'acide p-toluène-sulfonique en tant qu'agent de conden-. sation. Les 2-(2-oxo-éthoxy)-benzamides indiqués ci-dessus peuvent être obtenus d'une manière connue en soi en faisant 69 07748 10 2004378 réagir un a-halogéno-oxo-composé correspondant sur un amide correspondant de l'acide salicylique. Les autres substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être également obtenues 5 suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les nouveaux composés peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, sous forme libre ou sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables, en mélange avec une matière de 10 support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, convenant par exemple pour l'application entérale, par exemple pour l'application orale, ou pour l'application topique ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les 15 nouveaux composés comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se 20 présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, d'onguents ou de crèmes, ou sous forme liquide à l'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances 25 auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques 30 sont obtenues suivant les méthodes usuelles. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent., dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 35 EXEMPLE 1 On fait bouillir pendant 15 heures au reflux, dans 250 ml d'acétone, un mélange de 3-phényl-l,4-benzoxazépine-5(4H)-one, de 50 g de carbonate de potassium finement broyé et de 9>0 g (0,0523 mole) de chlorhydrate du chlorure de (3-diéthy- 69 07748 ii 2004378 lamino-éthyle. On sépare par filtration la matière minérale non dissoute et concentre le filtrat à sec. On dissout le résidu dans du chloroforme et extrait à plusieurs reprises avec de l'eau. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate 5 anhydre de sodium et élimine ensuite le solvant sous vide. On distille l'huile qui reste sous un vide poussé. On obtient ainsi la 3-phényl-4- ( P-diéthylamino-éthyl ) -1,4-benzoxazépine-5(4H) -one de formule 10 yGE2~GR3 20 30 CH0-CH0-N 2 2 \ CH2-CH5 15 sous la forme d'une huile incolore qui bout à 170 - 171° sous me pression de 0,1 mm de mercure. le méthane-suifonate de la base peut être préparé de la façon suivante : On dissout la base dans une quantité quintuple d'acétone et la neutralise par addition d'un équivalent d'acide méthane-suifonique. Le méthane-suifonate cristallise alors sous la forme d'écaillés incolores fondant à 154 - 155°• ^ La 3-phényl-l,4—benzoxazépine-5(4H)-one utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : Tout en agitant, on chauffe pendant deux heures à l'ébullition, dans 1.750 ml d'acétone, 95»9 g (0,7 mole) d'amide salicylique, 124 g (0,8 mole) de chlorure de phénacyle, 290 g de carbonate de potassium broyé et 2 g d'iodure de potassium. On sépare par filtration les sels minéraux et concentre le filtrat sous le vide de la trompe à eau. On reprend le résidu huileux dans 800 ml de chloroforme et le débarrasse de 1'amide salicylique encore présent en secouant à plusieurs reprises avec une solution normale glacée d'hydroxyde de sodium. On lave la solution chloroformique avec de l'eau jusqu'à neutralité, la sèche sur du sulfate anhydre de sodium et élimine le solvant par distillation sous vide. On recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Le 2-(phénacyloxy)-benzamide ainsi 69 07748 12 2004378 obtenu forme des cristaux de teinte légèrement verdâtre et . fond à 136 - 137°. Dans 4-50 ml de toluène à 70°, on dissout 99 g (0,39 mole) de 2-(phénacyloxy)-benzamide. On ajoute alors 2,5 g 5 d'acide p-toluène-sulfonique et chauffe la solution dans un séparateur d'eau jusqu'à vigoureuse ébullition. Au bout de 4 heures, il s'est séparé la quantité d'eau (7 ml) à laquelle on doit théoriquement s'attendre. On fait encore bouillir pendant deux heures de plus au reflux et laisse la solution 10 refroidir, finalement à zéro degré. La 3-phényl-l,4-benzoxa-zépine-5(4H)-one cristallise alors sous la forme de prismes grossiers fondant à 164 - 166°. On sépare par essorage et lave bien avec un mélange (l : 1) d'éther et d'éther de pétrole. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, 15 on porte le point de fusion à 166,5°• EXEMPLE 2 20 30 Dans 250 ml d'acétone, on fait bouillir au reflux pendant 15 heures un mélange de 11,85 g (0,05 mole) de 3-phényl-l,4-benzoxazépine-5(4H)-one, de 50 g de carbonate de potassium finement broyé et de 7*9 g (0,055 mole) de chlorhydrate du chlorure de 0-diméthylaminô-éthyle. On sépare par filtration la matière minérale non dissoute et évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans du chloroforme et 25 extrait à plusieurs reprises avec de 1'eau. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate anhydre de sodium et élimine ensuite le solvant sous vide. On distille l'huile qui reste sous un vide poussé. On obtient ainsi la 3-phényl-4-(|3-diméthyl-amino-éth.yl)-l,4-benzoxazépine-5(4H)-one de formule ^■CH3 CHo-0Ho-N fv r> 35 sous la forme d'une huile visqueuse, de couleur jaune, qui bout à 168 - 173° sous une pression de 0,1 mm de mercure. 69 07748 13 2004378 Le maléate peut être préparé comne suit : On dissout la base dans une quantité quadruple d'acétone et ajoute au tout un équivalent d'acide maléique. On ajoute ensuite de l'éther à la solution jusqu'à apparition d'un louche. En laissant reposer pendant douze heures en glacière, on fait cristalliser le maléate sous la forme d'écaillés incolores fondant à 126 - 127°. EXEMPLE 3 10 Après avoir ajouté 2g d'iodure de potassium, on fait bouillir pendant 10 heures au reflux 23,16 g (0,1 noie) de 3-phényl-1,4—benzoxazépine-5(4H)-one, 17,4- g (0,11 mole) de chlorhydrate du chlorure de Y-diméthylamino-propyle et 300 ml d'iso-propanol. On sépare par filtration les constituants minéraux, 15 concentre le filtrat sous vide et dissout le résidu dans 150 ml de toluène. On extrait les fractions basiques en les secouant à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'une solution aqueuse à 10 5s d'acide méthane-suifonique. Après avoir réuni les extraits, on les traite par du charbon actif, les filtre et alcalinise;le 20 filtrat limpide avec une solution concentrée d'ammoniac. En extrayant avec du chloroforme, on obtient la 3-phényl-4-(Y-dimé-thylaminopropyl)-1,4-benzoxazépine-5(^H)-one de formule CH~-CH0-CH~-N 25 îf ^^ 2. 2 2 Ve> xch5 30 sous la forme d'une huile de teinte orange qui, lors d'une distillation subséquente, accuse un point-d*ébullition de 185 à 195° sous une pression de 0,1 mm de mercure. L'oxalate de la base peut être préparé comme suit : A une solution de 12 g de la base dans 300 ml d'acétone, on ajoute 3,7 g d'acide oxalique en solution dans 20 ml d'acétone..L'oxalate cristallise sous la forme d'aiguilles incolores à jaunâtres qui fondent à 183 - 185° en se décomposant. 69 07748 14 EXEMPLE 4 2004378 Dans 75° ml d'acétone, on fait "bouillir pendant 15 jours au reflux un mélange de 13,6 g (0,05 mole) de 3-phényl-7-5 chloro-1,4—benzoxazépine-5(4H)-one, de 30 g de carbonate de potassium finement broyé, de 13,7 g (0,08 mole) de chlorhydrate du chlorure de P-diéthylamino-éthyle et d'un gramne d'iodure de potassium. On sépare par essorage la matière minérale non dissoute et évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans un 10 excès d'une solution aqueuse à 10 d'acide méthane-suifonique, élimine la fraction neutre non dissoute avec du charbon actif et filtre. On alcalinise le filtrat avec une solution concentrée d'ammoniac, puis extrait au chloroforme. Après avoir réuni les extraits obtenus au chloroforme, on les concentre et les chroma-15 tographie sur de l'oxyde d'aluminium (activité I -II). Les éluats chloroformiques fournissent la 3-phényl-4-((3-diéthylamino-éthyl) -7-chloro-1,4—benzoxazépine-5(4-H)-one de formule 25 sous la forme d'une huile visqueuse, de teinte jaunâtre. Le maléate cristallise dans l'acétone en paillettes incolores fondant à 131 - 133°• La 3-phényl-7-chloro-1,4—benzoxazépine-5 (4-H) -one peut être préparée comme suit s 30 Tout en agitant bien, on fait bouillir pendant 20 heures au reflux 171»5 g (1,0 mole) d'amide de l'acide 5-chloro-salicylique avec 178 g (1,15 mole) de chlorure de phéna-cyle, avec 4-20 g de carbonate de potassium en poudre et avec 4- g d'iodure de potassium dans 4-,000 ml d'acétone. On sépare 35 par essorage et élimine le solvant par évaporation sous le vide de la trompe à eau. On dissout le résidu dans du chloroforme et élimine l'amide de l'acide 5-chloro-salicylique en extrayant avec une solution normale glacée d'hydroxyde de sodium. Par évaporation, la solution chloroformique fournit le 2-phénacyloxy- •C2H5 20 69 07748 15 2004378 5-chloro-benzamide qui, après avoir été digéré avec de l'isopro-panol, fournit des cristaux incolores fondant à 177 - 179° • On fait "bouillir au reflux, au séparateur d'eau, 29 g (0,1 mole) de ce produit dans 800 ml de toluène avec 3 g d'acide 5 p-toluène-sulfonique jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'eau qui soit séparée. Le produit cristallise alors en aiguilles incolores fondant à 216 - 217% que l'on sépare par essorage après refroidissement et lave "bien à l'eau. En recristallisant à une reprise dans du dinéthylformamide, on obtient la 3-pliény 1-7-chloro-1,4-10 benzoxazépine-5(4H)-one fondant à 218 - 220°. EXHvIELE 5 Dans 1.000 ml d'acétone, on fait bouillir au reflux pendant 20 heures, en agitant, un mélange de 27,2 g (0,1 mole) 15 de 3-phényl-7-chloro-1,4-benzoxazépine-5(4H)-one, de 21,6 g (0,15 mole) de chlorhydrate du chlorure de (3-diméthylamino-éthyle et de 42 g de carbonate de potassium. On sépare par essorage la matière minérale non dissoute et évapore le filtrat à . sec. On dissout le résidu dans un excès d'une solution aqueuse 20 à 10 % d'acide méthane-suif onique, élimine à l'aide de charbon, actif la fraction neutre non dissoute et filtre. On alcalinise le filtrat avec une solution concentrée d'ammoniac et extrait au chloroforme. Après avoir réuni les extraits obtenus au chloroforme, on évapore et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium 25 (activité I - II). Les éluats chloroformiqu.es fournissent, sous la forme d'une huile incolore, la 3-phényl-4-(p-diméthylamino-éthyl)-7-chloro-1,4-benzoxazépine-5(4H)-one de formule 35 Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, le chlorhydrate fond à 224° en se décomposant. 69 07748 16 2004378 EXEuiPLE 6 Dans 1.200 ml d'acétone, on fait bouillir pendant 4-5 heures au reflux 28,6 g (0,1 mole) de 2-méthyl-3-(p-chlorophé-5 nyl)-1,4—benzoxazépine-5(/l-H)-one, 4-2 g de carbonate de potassium 21,6 g (0,15 mole) de chlorhydrate du chlorure de p-diméthyl-amino-éthyle et 2 g d'iodure de potassium. On sépare'par essorage la matière minérale non dissoute et évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans un excès d'une solution aqueuse à 10 10 fo d'acide méthane-suifonique, élimine avec du charbon actif la fraction neutre non dissoute et filtre. On alcalinise le filtrat avec une solution concentrée d'ammoniac et extrait au chloroforme. Après avoir réuni les extraits obtenus au chloroforme, on évapore' et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium 15 (activité I -II). Les éluats chloroformiques fournissent la 2-méthyl-3- (p-chlor ophényl) -4— ( (3-dimé thylamino-é thyl) -1,4—benzoxa-zépine-5(4-H)-one de formule sous la forme d'une huile visqueuse, de couleur jaune. On dissout la base libre dans de l'acétone et neutra-30 lise avec la quantité calculée d'acide méthane-suifonique. En diluant la solution avec de l'éther, on fait cristalliser le méthane-sulfonate sous la forme d'écaillés incolores fondant à 196 - 197°. La 2-méthyl-3-(p-chlorophényl)-1,4—benzoxazépine-5(/i*H) 35 one peut être préparée de la façon suivante ï Tout en agitant, on fait bouillir pendant 20 heures au reflux, dans 1.000 ml d'acétone, 68,5 g (0,5 mole) d'amide de l'acide salicylique, 136,4- g (0,55 mole) de p-chloro-a-bromo- 20 25 * 69 07748 17 2004378 propiophénone, 300 g de carbonate de potassium et 4 g d'iodure de potassium. Après avoir filtré, on concentre et recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient ainsi le 2-(a-méthyl-(3-oxo-p-chlorophénéthoxy)-benzamide 5 sous la forme de cristaux incolores fondant à 154- - 155°. On fait bouillir au séparateur d'eau 30,4 g (0,1 mole) de cet amide dans 750 ml de toluène, après avoir ajouté 3 g d'acide p-toluène-sulfonique. Au bout de 8 heures, il s'est séparé la quantité d'eau attendue (1,8 ml). On concentre le contenu du 10 ballon, dissout le résidu cristallin dans du chloroforme et extrait à deux reprises avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du solvant sous vide, on digère le résidu cristallin avec de l'éther et sépare ensuite par essorage. On obtient ainsi la 2-méthyl-3-(p-chlorophényl)-1,4—benzo-15 xazépine-^^BD-one sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 169 - 170°. EZSIELE 7 Dans 700 ml d'acétone, on fait bouillir au reflux pen-20 dant 24 heures un mélange de 14,3 g (0,05 mole) de 2-méthyl-3-(p-chlorophényl)-l ,4-benzoxazépine-5(4-H)-one, de 30 g de carbonate de potassium, de 9,9 g (0,0625 mole) de chlorhydr-ate du chlorure de y-diméthylamino-propyle et d'un gramme d'iodure de potassium. On ajoute ensuite à nouveau 5 g du chlorhydrate et 15 g cLe 25 carbonate de potassium, puis, tout en agitant bien, fait bouillir pendant 24 heures de plus au reflux. On sépare par essorage la matière minérale non dissoute et évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans un excès d'une solution aqueuse à 10 % d'acide méthane-suif oniqueélimine à l'aide de charbon actif 30 la fraction neutre non dissoute et filtre. On alcalinise le filtrat avec une solution concentrée d'ammoniac et extrait au chloroforme. Jpvès avoir réuni les extraits obtenus au chloroforme, on les évapore, les concentre et les chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium (activité I - II). Les éluats obtenus au 35 chloroforme fournissent la 2-méthyl-3-(p-chlorophényl)-4-(y-dimé-thylaminopropyl)-1 ^-benzoxazépine^^EO-one de formule 69 07748 18 2004378 CH, / 3 H2-CH2-CH2-N \ CH, 10 sous la forme d'une huile jaunâtre. Le chlorhydrate cristallise dans l'acétone sous forme de prismes incolores fondant à 182 -184°. EXEL1ELE 8 15 20 25 Dans 1.000 ml d'acétone, on fait "bouillir pendant 20 heures au reflux un mélange de 14,1 g (0,05 mole) de 3-phényl-8-nitro-1,4-benzoxazépine-5(4-H)-one, de 25 g de carbonate de potassium, de 9,0 g (0,0625 mole) de chlorhydrate du chlorure . de (3-diméthylamino-éthyle et d'un gramme d'iodure de potassium. On sépare par essorage la matière minérale non dissoute et évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans un excès d'une solution aqueuse à 10 % d'acide méthane-suifonique, élimine à l'aide de charbon actif la fraction neutre non dissoute et filtre. On alcalinise le filtrat avec une solution concentrée d'ammoniac et extrait au chloroforme. Après avoir réuni les extraits obtenus au chloroforme, on les concentre et les chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium (activité I - II). Les éluats obtenus au chloroforme fournissent la 3-phényl-4-((3-diméthylamino-éthyl)-8-nitro-1,4-benzoxazépine-5(4H)-one de formule 30 CH^-CHo-N \ CH-, / 3 35 CH, sous la forme d'une résine vitreuse., de couleur jaune. 69 07748 19 2004378 L'oxalate de la "base cristallise dans toi mélange d'acétone et de méthanol en des aiguilles jaunes fondant à 166 - 168°. La 3-phényl-8-nitro-1,4—benzoxazépine-5(4H)-one peut être préparée comme suit : 5 Dans 750 ml d'acétone, on fait "bouillir pendant 30 heures au reflux 18,2 g (0,1 mole) d'amide de l'acide 4—nitro-salicylique, 17>8 g (0,115 mole) de chlorure de phénacyle, 50 g de carbonate de potassium et un gramme d'iodure de potassium. Après refroidissement, on sépare par essorage la matière insolu-10 ble et la lave avec peu d'acétone froide. On délaie ensuite la masse d'essorage avec 500 ml d'eau et la sépare à nouveau par essorage. La: matière jaune qui reste sur l'entonnoir filtrant est constituée par 1'amide de l'acide 2-(phénacyloxy)-4-nitro-benzozque, qui fond à 230° en se décomposant. On fait bouillir au reflux pendant 15 heures, au séparateur» d'eau, 13j0 g (0,04-35 mole) de cet amide en présence d'un gramme d'acide p-toluène-sulfonique dans 1.000 ml de toluène. On traite par du charbon actif la.solution jaune encore chaude, la filtre et laisse ensuite reposer à zéro degré. La 3-phényl-20 8-nitro-1,4—benzoxazépine-5(4-H)-one cristallise alors en écailles d'un jaune foncé, qui fondent à 224- - 226°. "RYTCfjTPT 9 D'une manière analogue à celle décrite dans les exem-25 pies précédents, on peut, en partant de la 3-phényl-1,4—benzoxa-zépine-5(4H)-one et de chlorhydrate du chlorure de p-morpholino-éthyle ou de chlorhydrate de chlorure de p-pipéridino-éthyle, obtenir respectivement la 3-phényl-4— (p-morpholino-éthyl)-l ,4— benzoxazépine-5(4-H)-one et la 3-phény 1-4— ((3-pip éridino-éthyl)-30 1,4—benzoxazépine-5(4-H)-one, ou un chlorhydrate méthane-suif onate ou maléate de celles-ci. EZELJELE 10 . 35 On peut préparer des comprimés renfermant 50 mg de maléate de la 3-phényl-4—((3-diméthylamino-éthyl)-1,4—benzoxazépine-5(4-H)-one et présentant, par exemple, la composition suivante : 69 07748 20 2004378 Composition -par comprimé : Maléate de 3-?hényl-4-((3-diméthylamino-éthyl)-1,4 benzoxazépine-5(4H)-one ^ Amidon de froment Lactose Acide silicique colloïdal Talc Stéarate de magnésium 10 200 mg Préparation On mélange le maléate de la 3-phényl-4-( p-diméthyl-15 amino - é thyl ) -1,4-b enzo xaz ép ine-5 (4H ) - one avec une partie de l'amidon de froment, avec le lactose et avec l'acide silicique colloïdal, puis fait passer le mélange à travers un tamis. Avec une autre partie de l'amidon de froment et avec une quantité d'eau quintuple, on prépare au bain-marie un empois que l'on 20 pétrit avec le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plastique. On fait passer cette dernière sous pression à travers un tamis d'une largeur de mailles de 3 mm environ, sèche et fait à nouveau passer la granulation sèche à travers un tamis. On ajoute ensuite l'amidon de froment qui 25 reste, le talc et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse, avec le mélange obtenu, des comprimés d'un poids de 200 mg qui sont pourvus d'une rainure de rupture. 50 mg 59 mg 70 mg 10 mg 10 mg 1 mg 69 07748 21 REVENDICATIONS 2004.378 1. Procédé de préparation de nouvelles benzoxazépinones de la formule générale Ph î 10 -R l—Ph' R« 15 dans laquelle Ph représente -un reste o-phénylène, Ph' représente un reste aryle, R représente un reste amino-alcoylique bisubs-titué sur l'atome d'azote aminé, et dans lequel l'atome d'azote aminé est séparé de l'atome d'azote nucléaire par deux atomes.de carbone au moins, et R' représate vin atome d'hydrogène ou un 20 reste alcoylique, caractérisé par le fait que dans un composé de la formule générale 25 0 II /°\ Ph m 0 ■Ph' 30 R" dans laquelle Ph, Ph' et R' ont les significations indiquées, on introduit le reste R défini ci-dessus, ou bien qu'on condense intramoléculairement un composé de la formule générale 35 0 /C-ÏÏH-R 0 0-CH-C-Ph' I R' 69 07748 22 2004378 dans laquelle Ph., Ph1 , R et R' ont les significations indiquées, puis, si on le désire, qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres ou qu'on transforme en sels les bases libres obtenues. 5 2. Les benzoxazépinones de formule 10 /°\ Ph N-R I © -Ph» 15 dans laquelle Ph représente un reste o-phénylène, Ph1 représente un reste aryle, R représente un reste amino-alcoyle qui est bi-substitué sur l'atome d'azote aminé et dans lequel l'atome d'azote aminé est séparé de l'atome d'azote nucléaire par deux atomes de carbone au moins, et R' représente un atome d'hydrogène ou un 20 reste alcoyle. 3. Les composés de formule 25 30 dans laquelle aie représente un reste alcoylénique inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone, R/| représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe pyrrolidino ou pipé-ridino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en p dans le noyau, ou un 35 groupe pipérazino, N'-alcoyl(inférieur)-pipérazino, II'-/Eydroxy-alcoyl(inférieur)-alcoyl7"Pipérazino, thiomorpholino ou morpho-lino éventuellement C-substitué par un groupe alcoyle inférieur, Rg représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène , et Rj, R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou diffé 69 07748 23 2004378 rents, représentent des atones d'hydrogène, des restes alcoyliques inférieurs, des restes alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène, des groupes trifluoronéthyle et des groupes HOg. 4-, Les composés de formule (CH2)n-R1 10 15 20 25 dans laquelle n représente un nombre entier d'une valeur de 2 à 3, représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou -un groupe pyrrolidino ou pipéridino éventuellement G-substitué par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en P dans le noyau, ou bien un groupe pipérazino, N'-alcoyl-( inférieur )-pipérazino, II ' -^Eydroxy-alcoyl( in f érieur^Z-pipér azi-no, thionorpholino ou morpholino éventuellement C-substitué par tin alcoyle inférieur, Rg représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène, et R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent Ties atones d'hydrogène, des restes alcoyliques inférieurs, des restes alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle ou des groupes u°2. 5» Les composés de formule 30 CÏÏ2VH1 35 dans laquelle n représente un nombre entier d'une valeur de 2 à 3, Rx| représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène et et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des restes alcoyliques inférieurs, des 69 07748 2004378 restes alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle ou des groupes NO^- 6. La 3-phényl-4-(p-diéthylamino-éthyl)-l,4-benzo-xazépine-5(4H)-one. 5 7. La 3-phényl-4-(p-diméthylamino-éthyl)-l,4-benzoxa- zépine-5(4H)-one. 8. La 3-Phényl-4-(Y-diméthylaminopropyl^l^-benzo-xazépine-S (4H)-one . 9. La j5-phényl-4-(p-diéthylamino-éthyl)-7-chloro-l,4-10 benzoxazépine-5(4H)-one. 10. La 3-phényl-4-(p-diméthylamino-éthyl)-7-chloro-l,4-benzoxazépine-5 (4H) -one ; 11. La 2-méthyl-J-(p-chlorophényl)-4-(p-diméthylamino- -éthyl)-1,4-benzoxazépine-5(4H)-one. 15 12. La 2-méthyl-3-(p-chlorophényl)-4-(y -diméthylamino- propyl)-l,4-benzoxazépine-5(4H)-one. 13- La jJ-phényl-4-(p-diméthylamino-éthyl)-8-nitro-l,4-benzoxazépine-5(4H)-one. 14. L'un des composés indiqués dans l'une des revendi-20 cations 2 à sous forme libre. 15. L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 13, sous la forme de ses sels. 16. L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 13, sous la forme de ses sels thérapeutiquement uti- 25 lisables. 17. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 14 et 16.