Brevet FR2008505A1 — publié le 19700123

La présente invention concerne un procédé de préparation de diphényl-ropanolamines portant des substituants et des propènes correspondants. On sait que certains 5-amino-1.1-diphényl-propane-1- ols exercent un effet anti-dépresseur st stimulant chez l'animal d'expérience (voir Barron et ses collaborateurs.J. Ked. Chem. 1965, 8, 836-841) et certains des propènes qui en dérivent ont à cet égard des propriétés remarquables (voir le brevet britannique NO 1.135.926 et la demande de brevet britannique P.V. NO 23297/67 déposée au nom de la Demanderesse. Les procédés qui, jusqu'à présent, ont été indiqués pour préparer ces propanolamines comprennent la réaction d'un 3-amino-propionate ayant un substituant sur l'atome d'azote, ou bien d'une phényl-amino-éthyl-cétone, avec un réactif de Grignard qui est préparé à partir du bromo-benzène mais cette réaction ne donne qu'un faible rendement en produit recherché. La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir certaines de ces diphenyl-propanolamines substituées avec un bien meilleur rendement en partant, dans la réaction de Grignard, d'une amine tertiaire dont l'un des substituants est un groupe benzylique, lequel peut ensuite être éliminé par hydrogénation. L'autre substituant du groupe amino peut autre un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle et les groupes phényliques qui sont impliqués dans la réaction de Grignard peuvent porter un substituant, par exemple un groupe alkyle ou alcoxy ou bien un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor Pour obtenir la matière première, il est commode de faire réagir un ester de l'acide acrylique avec la benzylamine secondaire ayant sur l'azote la substitution appropriée, par exemple dans de l'alcool à chaud. On peut ensuite faire réagir le propionate de benzylamine ainsi obtenu avec deux équivalents d'un réactif de Grignard, lequel est avantageusement préparé à partir de dérivés du benzène, substitués ou -non substitués.Cela conduit à une benzyl-propanolamine inter- médiaire ayant deux groupes phényliques identiques sur le premier atome de carboneot dont on peut ensuite éliminer le groupe benzylique. On peut aussi prépare facilement une phényl-aminoéthyl-cétone substituée ou non par réaction du dérivé approprié de l'acétophénone avec le formaldéhyde et la benzylamine N-substituée pour former la cétone sous la forme d'une base de Mannich. On peut ensuite faire réagir celle-ci avec un réactif de Grignard ayant un groupe phénylique à substitué tion identique ou différente, ce qui donne une-propanolamine appropriée. Ainsi, la présente invention comprend un procédé de préparation de )-amino-1.1-diphényl-propane-1-ols répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle et chacun des deux groupes phényliques peut facultativement porter un ou plusieurs groupes alkyles ou alcoxy ou atomes d'halogènes, procédé selon le quel on fait réagir un composé de formule II dans laquelle Y représente un groupe alcoxy ou bien un groupe phényle non substitué ou portant un substituant correspondaut, avec deux ou un équivalent d'un réactif de Grignard ayant l'autre groupe phényle correspondant,respectivement,et, le cas échéant, on élimine ensuite le groupe benzylique par hydrogénation. L'invention comprend aussi un procédé de préparation de 3-amino-1.1-diphényl-propènes1 de formule III dans laquelle R1 et R2 et les groupes phényliques sont tels que définis ci-dessus, procédé selon lequel on prépare le propane-1-ol correspondant par le procédé qui vient d'être indiqué puis on le soumet à une déshydratation de manière connue. Cette invention comprend encore, à titre de produits nouveaux, les produits intermédiaires de formule I dans lesquels R2 est un groupe benzyle, autres que la N-benzyl-Nméthyl-3 .3-bis (4-chlorophényl)prop-2-énylamine et la N-benzyl N-méthyl-3 .3-bis (4-fluorophényl)prop-2-énylamine, ainsi que les sels que forment ces composés par addition avec des acides. l'élminaton du groupe benzoyle, après la réaction avec le réactif de Grignard, peut eAtre avantageusement effectuée en milieu acide, de préférence en présence de charbon palladié comme catalyseur. Les exemples suivants sont donnés pour décrire plus en détail la présente invention dont ils ne limitent aucunement la portée. ESEIM 1: On ajoute 500 g d'acrylate d'éthyle, soit 5 moles, en 30 minutes, à une solution agitée de 605 g (5 moles) de N-benzyl méthylamine dans 750 ml d'alcool industriel absolu dénaturé puis on fait bouillir la solution au reflux pendant une nuit. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite sur un bain-marie et on soumet la matière huileuse restante à une distillation fractionnée, ce qui fournit le 3-benzyl-méthyl amino-propionate d'éthyle, point d'ébullition 156-159 C sous 16 mm de mercure. On obtient 1020 g de ce composé, soit un rendement de 92 zou On ajoute une solution de 243,1 g (1,1 mole) de ce propioMate dans 250 ml d'éther anhydre, en une heure, à une solution de bromure de phényl-magnésium en reflux spontané, le plus grand nombre possible de pôles de stator et d'obtenir un flux auxiliaire aussi intense que possible en subdivisant les p8les en un seul groupe fermé de pôles principaux et un seul groupe fermé de pôles auxiliaires.Cette disposition se voit facilement sur les figures 2 et 3. lies pôles principaux 3 et 3a des portions de stator I et 2 forment un seul groupe fermé de pales principaux imbriqués avec une polarité alternativement opposée lorsqu'on assemble les portions de carter 1 et 2 tandis que les pales auxiliaires forment aussi un seul groupe fermé de pôles imbriqués avec une polarité alternativement opposée. Chaque groupe s'étend sensiblement sur une moitié de la circonférence du stator. En deux endroits seulement, il faut une distance accrue entre les pales les plus extérieurs des groupes adjacents pour loger une section suffisante de cuivre des disques de court-circuitage 7, et particulièrement, en un endroit où normalement, la distance des pales serait particulièrement petite.Donc, on peut utiliser aussi avantageusement que possible l'espace disponible. Cet avantage est encore renforcé par la grande efficacité des disques de court-circuitage. Grâce à leurs fentes continues 6, le flux auxiliaire total est lié au courant total qui passe dans les disques de court-circuitage. La concentration des pôles auxiliaires en un seul groupe dans une moitié du moteur permet d'utiliser des disques de court-circuitage relativement petits et simples avec une grande efficacité relativement aux moteurs antérieurs dans lesquels les disques de court-circuitage doivent enfermer chacun deux groupes diamétralement opposés de pôles. Dans les moteurs antérieurs présentant deux groupes diamétralement opposés de pôles principaux et entre ceux-ci deux groupes de pôles auxiliaires, toute disposition excentrée du rotor serait sans effet parce qu'il serait impossible d'influencer le rapport entre le flux principal et le flux auxiliaire par une disposititn excentrée. Un avantage particulier de l'invention est que grâce à la position diamétralement opposée du groupe de pôles principaux et du groupe de pales auxiliaires, le rapport entre le flux principal et le flux auxiliaire peut être influencé et ajusté à une valeur optimale par un excentrement approprié du rotor. Etant donné que le flux auxiliaire est plus faible que le flux principal dans des conditions similaires, le rotor se déplace vers le groupe de pôles auxiliaires, de sorte que la largeur moyenne de l'entrefer entre les poles auxiliaires et le ro tor est plus petite que la largeur moyenne de l'entrefer entre les pôles principaux et le rotor. De cette manière, on peut ajuster le flux auxiliaire total à toute valeur relativement au flux principal. Par exemple, le flux auxiliaire peut être égal au flux principal même quand le nombre total de pôles auxiliaires est égal au nombre de pôles principaux. Malgré cet excentrement, les p8les de stator peuvent être disposés en une couronne circulaire ce qui facilite notablement la fabrication.Pour un type donné de moteur, l'excentrement est le même dans tous les moteurs et on peut le prédéterminer en découpant les trous de montage des coussinets Il en position excentrée ou bien en utilisant des coussinets dont l'alésage est excentré relativement à la surface extérieure de montage du palier logée dans des trous concentriques de montage prévus dans les portions de stator. Dans ce dernier cas, des moyens d'orientation peuvent etre prévus sur les coussinets et les portions de carter, deosorte que les coussinets puis- sent seulement être insérés dans une position correcte prédéterminée. Comme l'indiquent les figures 2 et 3, le moteur peut présenter des nombres égaux de pôles principaux et. de pôles auxiliaires comme on l'a indiqué en trait plein ou bien un pôle auxiliaire supplémentaire respectif 4c et 4d peut être prévu, comme indiqué en pointillé. Même dans ce cas, il reste suffisamment de place entre ces pôles auxiliaires supplémentaires et les pôles principaux extérieurs aajacents respectifs 3 et 3a pour loger une grande section de cuivre. Les figures 4 et 5 montrent un autre mode d'exécution du moteur dans lequel les parties correspondantes sont désignées comme sur les figures 1 à 3. La principale différence entre ce mode d'exécution et celui des figures 1 à 3 réside dans le fait que les portions axiales 20 des pôles auxiliaires 4 et 4a passant respectivement à travers la fente des disques de court-circuitage 7 sont décalées radialement vers l'intérieur, de sorte que les disques de court-circuitage 7 peuvent être logés entièrement à l'intérieur de la bobine 5 en direction radiale et axiale. lies pôles auxiliaires ont une forme en Z et présentent une portion axiale 20, une portion 21 dirigée radialement vers l'extérieur du côté intérieur des disques de court-circuitage 7 et une portion terminale axiale extérieure 22. L'avantage de cette structure est que les disques de REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation de 3-amino-1.1diphe'nyl- propane-1-ols répondant à la formule générale I dans laquelle R1 est un groupe allyle et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle et chacun des groupes phényliques peut facultativement porter en plusieurs groupes alkyles ou alcoxy ou atomes d'halogènes, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle Y représente un groupe alcoxy ou un groupe phénylique non substitué ou ayant la substitution correspondante, avec deux ou un équivalent d'un réactif de Grignardportant l'autre groupe phénylique correspondant, respectivement et, le cas échéant, on élimine ensuite le groupe benzy que par hydrogénation. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est exécuté avec un excès du réactif de Grignard, à chaud. 3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, oara.té- risé en ce que la réaction est effectuée dans de l'éther diéthylique. 40- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée en présence de charbon paliadié comme catalyseur, en milieu acide 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R1 est un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que lton fait réagir un 3-benzyl-méthylamino-propionate avec le bromure de phényl-magnésium pour obtenir le 3-benzylméthylamino-1.1-diphényl-propane-1-ol. 7.- Procédé de préparation de 3-amino-1.1-diphényl- propènes-1 de formule III dans laquelle les symboles R1 et R2 ainsi que les groupes phényliquessont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le propane-1-ol correspondant par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 puis on soumet le composé ainsi formé à une désbydrataton de man èrê cûnnue. 8.- Les composés de formule I définie dans la reven dilation 1, obtenus par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9.- Les composés de formule III définie dans la revendication 7, obtenus par le procédé selon la revendication 7. 10.- Â titre de produits nouveaux, les composés de ft. mule 1 dans lesquels R1 est un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 un groupe benzylique, à l'exception de la N-benzyl -N-mé thyl-3 .3-bis (4-chl orophényl )prop-2-énylamine et de la N-benzyl-N-méthyl-3.3-bis(4-fluorophényl)prop-2-ényl- amine, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides. 1 Médicament ayant notamment un effet antidépresseur et stimulant, qui contient comme matière active un produit selon la revendication 10.