Brevet FR2004330A1 — publié le 19691121

i 2004330 Les 5H-dibenzo[a,d]cycloheptènes et 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptènes ayant une chaîne basique en position 5 sont connus comme agents psychopharmaceutiques à action antidépressive, par exemple le 10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,djcyclo-5 heptène (amitriptyline). Or, la surprenante découverte a été faite que des composés tri-cycliques de la formule générale dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, Hal 10 représente un atome de chlore ou de brome,et la liaison pointil-lée peut être hydrogénée, • ainsi que leurs isomères et sels d'addition d'acide, se distinguant des substances connues, du groupe en question par la présence d'un atome de chlore ou de fluor en position 1, d'un atome d'oxygène lié 15 à l'atome,d'azote ainsi que d'un atome de chlore ou de brome en position 10 ou 11, possèdent une action antidépressive bien plus élevée. Dans la formule générale I ci-dessus, R et Hal représentent avantageusement un atome de chlore. Un représentant spécialement intéressant de composés de la formule générale I est le .N-oxyde de 1,10-20 (ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène - La présente invention a donc trait à des composés tricycliques de la formule générale I, ainsi qu'à leurs isomères et sels-d'addition d'acide. L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation 25 de tels composés, ainsi que de produits intermédiaires utiles dans ce procédé. Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait qu'on oxyde un composé de la formule générale 69 08095 2 2004330 ial R IX '2Ciï2\ CH- dans laquelle R, Hal et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus ou qu'on déshydrate un composé de la formule générale Hal R /CH3 >CHCH„CH NT o N:H3 ni dans laquelle R et Hal ont la même signification que ci-dessus et l'un des symboles Y^ et Y^ représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, 10 ou que l'on fait réagir un composé de l'une des formules générales suivantes: 69 08095 5 2004330 dans lesquelles R, Hal et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, Z représente un atome de chlore ou de brome ou un groupement suifonyloxy substitué et A l'anion d'un 5 acide, avec de la diméthylhydroxylamine, ou que l'on fait réagir un composé de la formule générale VII ^CH3 CHCiï^^ dans laquelle R, Hal et la liaison pointillée ont la même signifi-10 • cation que ci-dessus, avec un agent de méthylation, ou que l'on brome ou chlore un composé de la formule générale VIII -CK, CHCH-CH^lT o CH;s 08095 4 2004330 dans laquelle R et les liaisons pointillées ont la même signification que ci-dessus, ai l'un de ses sels dfeddltiûn d'acide, apiès quoi. on procède,dais une séquence Selon une mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention, on oxyde une aminé tertiaire de la formule générale II. Comme agents d'oxydation, on utilise divers composés livrant facilement l'oxygène, 10 tels que des peroxydes organique^ par exemple des peroxydes organiques monosubstitués tels que les hydroperoxydes d'alcoyle ou d'alca-noyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple 1'hydroperoxyde de t-butyle, l'acide performique, l'acide peracétique; ainsi que les dérivés phénylés de ces hydroperoxydes, par exemple 1'hydroperoxyde de 15 cumol et l'acide perbenzoïque. Le radical de phényle peut le cas échéant contenir un autre groupe inférieur, par -exemple alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, halogène ou carboxy, tel que l'acide 4-méthylperbenzo£que, l'acide 4-méthoxyperbenzoïque, l'acide 3-chloroperbenzoïque, l'acide monoperphthalique. Comme agents d'oxy-20 dation, on peut également utiliser divers agents d'oxydation inorganiques, tels que le peroxyde d'hydrogène; l'ozone, les hypochlori-tes tels que les hypochloritesde sodium, de potassium ou d'ammonium; l'acide peroxymono- ou peroxydisulfurique. L'utilisation de peroxyde d'hydrogène est préférée. L'oxydation se fait avantageusement dans un 25 solvant tel que le méthanol,.1'éthanol, l'éther, le benzène ou le chloroforme, et à une température entre environ -50° et +100°. Après élaboration de manière usuelle sous élimination de l'agent d'oxyda-, tion en excès, on obtient le N-oxyde correspondant de la formule I. Ce dernier est obtenu avantageusement sous forme de sel d'addition 30 d'acide. L'aminé tertiaire de la formule générale II utilisée dans la réaction susmentionnée peut être obtenue selon diverses méthodes. Une aminé à insaturation exocyclique de la formule générale II est obtenue avantageusement de la manière suivante: 35 On fait réagir la l-chloro(ou fluoro)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one avec du chlore ou du brome, avec éclairage simultané. La 1-chloro(ou fluoro)-10,11-dichloro(ou dibromo)-10,ll-dihydro-5H-di-benzo[a,d]cycloheptén-5-one perd une molécule de chlorure d'hydrogène 69 08095 5 2004330 (ou bromure d'hydrogène) par l'action d'alcalis, et il se forme une l-chloro(ou fluoro)-lO(ou ll)-chloro(ou bromo)-5H-dibenzo[a,d]-cyclo-heptén-5-one. La cétone obtenue est mise en réaction avec un halogé-nure de diméthylaminopropyl-magnésium. Après hydrolyse du produit 5 d'addition obtenu, par exemple avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, on chauffe le 5-carbinol obtenu avec un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique éthanolique, afin de le déshydrater. On obtient ainsi un composé de la formule générale II avec une double-liaison exocyclique en position 5. 10 Les aminés exocycliquement saturées de la formule générale II peuvent être préparées par exemple comme suit: On soumet à réduction la l-chloro(ou fluoro)-l0(ou ll)-chloro-(ou bromo)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one par traitement avec de l'hydrure de sodium-bore dans un mélange de dioxane et d'eau afin 15 d'obtenir le composé 5-hydroxy correspondant; ce dernier est converti en le composé 5-halogéné correspondant par traitement avec un ha-logènehydrate. Le composé obtenu peut être converti en un composé exocycliquement saturé de la formule générale II par réaction avec un halogénure de. diméthylaminopropylmagnésium, par 20 exemple dans l'éther, le benzène ou le 'tétrahydrofurane, à la température d'ébullition. Selon une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention, un car-binol de la formule générale III est soumis à déshydratation. Les substances de départ préférées sont celles de la formule générale III, 25 dans laquelle Y^ représente un groupement hydroxy et Y^ un atome d'hydrogène. La déshydratation des composés de la formule générale III donne des composés de la formule générale I avec une double liaison exocyclique en position 5. Cette déshydratation est avantageusement mise 30 en oeuvre en utilisant des acides minéraux, tels que l'acide chlor-ou bromhydrique; on peut travailler en milieu aqueux ou anhydre. Avantageusement, la déshydratation est effectuée dans de l'acide chlorhydrique éthanolique à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange' de réaction. Cette réac-35 tion réussit toutefois également par chauffage, par exemple entre 50° et la température de reflux, de préférence à la température de reflux, avec un solvant anhydre à haut point d'ébullition, tel que le 'suifoxyde de diméthyle. On peut également utiliser -d'autres agents 08095 6 2004330 séparateurs d'eau usuels, tels que l'acide sulfurique, 1'oxychlorure de phosphore, le chlorure de zinc ou le bisulfate de potassium, par exemple dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, et à une tempérautre entre la température 5 ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction. Les carbinols de départ de la formule générale III, dans laquelle Y^ représente un groupe hydroxy et Y^ un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par oxydation de l-chloro(ou fluoro)-10(ou ll)-chloro-(ou bromo)-5-(3-diméthylamiaopropy1)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-10 heptène. L'oxydation se fait par traitement avec l'un des agents d'oxydation susmentionnés, avantageusement par traitement avec du peroxyde d'hydrogène dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol,. l'éther, le benzène, le chloroforme, à environ la température ambiante. Après destruction du peroxyde d'hydrogène en excès, par exemple 15 avec du noir de platine, on peut obtenir le composé désiré de la formule générale III après évaporation du solvant. On peut parfois faire cristalliser le produit en remuant vigoureusement, par exemple jusqu'à une. température entre environ -20° et 0°, et simple filtraticn et lavage consécutif. 20 Les carbinols de départ de la formule générale III, dans laquelle Y^ représente un atome d'hydrogène et Y^ un groupement hydroxy, peuvent par exemple être obtenus par réaction de la 5-cétone tricycli-que correspondante avec du bromure d'éthylmagnésium et hydrolyse du produit de réaction. Le composé 5-hydroxy-5-éthyle obtenu est dés-25 hydraté au moyen de chlorure d'acétyle, puis traité avec de l'acide formique et du peroxyde d'hydrogène. Il se forme le composé 5-hydro-xy-5-(l-hydroxyéthyle), qui peut être déshydraté au moyen d'acide sulfurique aqueux en le composé 5-acétyle correspondant. Par traitement avec du formaldéhyde et du chlorhydrate de diméthylamine, on ob-30 tient un composé 5-diméthylaminopropionyle, qui se transforme en le carbinol correspondant après réduction avec de l'hydrure de sodium-bore. Ce carbinol est ensuite oxydé de la manière décrite ci-dessus pour la préparation des carbinols de la formule générale III, dans laquelle Y^ représente un groupe hydroxy et un atome d'hydrogène. 35 Une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention consiste à traiter un composé de la formule générale IV, V ou VI avec de la diméthylhydroxylamine. / Dans la formule générale IV ci-dessus, les groupes sulfonyloxy 69 08095 7 2004330 substitués représentés par le symbole Z représentent avant tout les groupements alcoylsulfonyloxy inférieurs tels que mésyloxy; phényl-sulfonyloxy; alcoylphénylsulfonyloxy inférieurs, tels que tosyloxy; ou phénylalcoylsulfonyloxy inférieurs, tels que phénylmésyloxy. 5 L'anion A de la formule V dérive avantageusement d'un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique ou sulfurique. La réaction de composés de la formule générale IV, V ou VI avec la diméthylhydroxylamine se fait avantageusement en présence d'un 10 excès de diméthylhydroxylamine. De préférence, on travaille en présence d'un catalyseur basique, tel que le carbonate de potassium, l'amidure de sodium ou de potassium. La réaction peut se faire dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le benzène ou le toluène. La température de réaction n'est pas un cri-15 tère important, mais elle se trouvera avantageusement entre 0° et le point d'ébullition du mélange de réaction. Les substances de départ de la formule générale IV peuvent par exemple être obtenues par réaction des 5-cétones trieycliques correspondantes avec un halogénure de méthoxypropylmagnésium, hydrolyse 20 consécutive, réduction et déshydratation du carbinol formé et traitement du composé obtenu avec un excès d'un acide halogènehydrique tel que l'acide bromhydrique, le composé halogénopropyl(id^ne) correspondant de la formule générale IV étant formé. Lorsqu'on traite le composé méthoxypropyl(idène) avec un acide halogènehydrique dilué, on 25 peut obtenir les composés hydroxypropyl(idène) correspondants. Ceux-ci peuvent être mis en réaction avec un halogénure de sulfonyle substitué, par exemple le chlorure, afin de former le composé sulfonyl-oxypropyl(idène) substitué correspondant de la formule générale IV. Le sel quaternaire de la formule générale V également utilisable 30 comme substance de départ peut être préparé par quaternisation du composé diméthylamino correspondant avec un agent de méthylation, tel que le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de mé-thyle ou le sulfate de diméthyle. Le composé de départ de la formule générale VI est, par exemple, obtenable par réaction d'un composé 35 allyl-Grignard avec la 5-cétone tricyclique correspondante, et hydrolyse et déshydratation consécutives. Selon une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention, on fait réagir une hydroxylamine tricyclique de la formule générale VII avec 69 08095 s 2004330 un agent de méthylation. Des agents de méthylation appropriés sont par exemple ceux de la formule générale CH^Z, dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou l'iode, ou également un radical suifonyloxy substitué, par exemple un 5 radical (cyclo)alcoylsulfonyloxy inférieur tel que mésyloxy, cyclo-propylsulfonyloxy; le radical phénylsulfonyloxy; un radical alcoylphénylsulf onyloxy inférieur tel que tosyloxy; ou un groupement phé-nylalcoylsulfonyloxy inférieur tel que phénylmésyloxy. Comme agent de méthylation, on peut également utiliser le sulfate de diméthyle. 10 La réaction se fait avantageusement en présence d'un solvant polaire tel que l'acétone, le méthanol, le diméthyIformamide, et à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange de réaction. L'hydroxylaminè tricyclique de la formule générale VII utilisée 15 comme substance de départ peut être préparée de la manière suivante: On fait réagir la 5-cétone tricyclique correspondante avec un halogénure de méthylbenzylaminopropyl-magnésium. Après hydrolyse du produit d'addition obtenu, par exemple avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, le 5-carbinol obtenu est mis en réaction avec du 20 chloro-formiate d éthyle. Le composé 5-hydroxy-5-[3-(méthylcarbéthoxy-amino)-propyle] ainsi obtenu est alors hydrolysé en milieu alcalin, par exemple par chauffage avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. Une décarboxylation a ainsi lieu et il se forme le composé correspondant de 5-hydroxy-5-(3-méthylaminopropyle). Ce dernier peut 25 être converti par réduction avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec du zinc dans de l'acide acétique glacial, ou avec l'acide iodhydrique en présence de phosphore rouge, en le composé 5-(3-flié- ' thylaminopropyle) correspondant. Si, par contre, on chauffe avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique éthanolique, il se forme 30 le composé 5-(3-fliéthylaminopropylidène) correspondant. Le produit de réaction est alors oxydé de la manière décrite ci-dessus, avantageusement par traitement à environ 0° avec du peroxyde de benzoyle dans un solvant organique tel que l'éther ou le chloroforme. Le composé méthylbenaoyloxy-amino-propyl(idène) ainsi obtenu peut être con-35 verti par simple saponification avec un alcali, par exemple l'hydro-xyde de potassium éthanolique, en l'hydroxylaminè tricyclique de la formule générale VII désirée. 69 08095 9 2004330 Une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention consiste à chlorer ou "bromer une substance de départ de la formule générale VIII, un atome de chlore ou de "brome étant introduit en position 10 ou 11. Un groupement vinylène non-substitué en position 10,11 additionne 5 deux atomes de chlore ou de brome lors du traitement par exemple avec du chlore gazeux ou du brome liquide, de préférence dans un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone, sous illumination. La température n'est pas un critère important, mais elle se trouvera de préférence entre la température ambiante et le point d1ébullition du 10 mélange de réaction. Lorsqu'un groupement éthylénique se trouve en position 10,11, on peut substituer deux atomes d'hydrogène en position 10,11 par deux atomes d'halogène par traitement avec un excès d'un agent d'halogénation,tel que le H-bromosuccinimide, le N-chloro-succinimide, le brome, le chlore ou le chlorure de sulfuryle. Cette 15 réaction se fait avantageusement dans un solvant inerte, tel que le tétrachlorure de carbone, le benzène,l'heptane, le chloroforme ou le tétrahydrofurane, et à température élevée, par exemple entre 50° et le point d'ébullition du mélange de réaction. Il est très avantageux d'ajouter une petite quantité d'un agent de réaction, tel que l'azo-20 bis-butyronitrile ou le peroxyde de dibenzoyïe, ainsi qu'un accepteur d'halogénure d'hydrogène, par exemple la pyridine, la triéthylamine. la collidine, le chlorure d'allyle ou un époxyde. Par traitement d'un composé 10,ll-dichloro(ou dibromo)-10,ll-dihydro obtenu de cette manière avec une base inorganique ou organique, par exemple de l'hydro-25 xyde de sodium, du carbonate de potassium ou de la triéthylamine, une molécule de chlorure (ou bromure) d'hydrogène est séparée, et il se forme un composé de la formule générale I contenant.un groupement vinylène chloré (ou brome) en position 10,11. La température de cette réaction n'est pas un critère impor-30 tant; elle se trouve cependant avantageusement entre la température ambiante et le point d1ébullition du mélange de réaction. Les N-oxydes tricycliques de la "formule générale VIII utilisés comme substance de départ peuvent être préparés selcn la même méthode que pour la préparation des produits finals de la formule générale I. 35 Ainsi, par exemple, la l-chloro(ou fluoro)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohep-tén-5-one (ou le composé 10,11-dihydro correspondant) est mise en réaction avec un halogénure de diméthylaminopropyl-magnésium. Après 69 08095 ap 2004330 hydrolyse du produit d'addition obtenu, par exemple avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, le 5-carbinol obtenu est soumis à déshydratation avec un acide minéral,tel que l'acide chlorhydrique éthanolique. Apres oxydation du composé diméthylaminopropylidène ob-5 tenu, par exemple avec une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, on obtient une substance de départ de la formule générale VIII ayant une double-liaison exocyclique en position 5. La préparation de substances de départ de la formule générale VIII exocycliquement saturées peut se faire de la manière suivante: 10 Le 5-carbinol obtenu ci-dessus est soumis à réduction au moyen d'hydrogène naissant, par exemple au moyen de zinc dans de l'acide acétique glacial, ou avec de l'acide iodhydrique en présence de phosphore rouge. Une autre méthode particulièrement appropriée pour obtenir des composés de la formule générale VIII saturés exocycliquement 15 et non saturés en position 10,11 consiste à soumettre à réduction la l-chloro(ou fluoro)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one (ou le composé 10,11-dihydro correspondant) par traitement avec de l'hydrure de sodium-bore dans un mélange de dioxane et d'eau afin d'obtenir le composé 5-hydroxy correspondant; ce dernier est converti en le composé 20 5-halogéné correspondant par traitement avec un halogènehydrate. Le composé obtenu peut être converti, en un composé exocycliquement saturé de la formule générale VIII par réaction avec un halogénure de N. diméthylaminopropyl-magnésium, par exemple dans l'éther, le benzène ou le tétrahydrofurane, à la température d'ébullition, et oxydation 25 consécutive par exemple avec du peroxyde d'hydrogène. Les méthodes susmentionnées pour la préparation de substances de départ des formules II à Vin ne sont indiquées que comme exemples. D'autres méthodes familières à l'homme du métier entrent évidemment également en ligne de compte. 30 Les composés de la formule .générale I, ainsi que leurs sels, peuvent être résolus en leurs isomères géométriques, c'est-à-dire en leurs isomères a et p. Les méthodes de résolution sont connues en soi. Une manière de résolution préférée des isomères géométriques consiste à soumettre les sels d'addition d'acide à cristallisation fractionnée 35 dans un solvant, tel que l'acétone, ou un mélange de solvants, par exemple méthanol/éther diéthylique. Les composés de la formule générale I et leurs sels se présentent sous forme de racémates. Un racémate peut être résolu en ses isomères 08095 xi 2004330 optiques de manière connue, par exemple par réaction avec des acides optiquement actifs, tels que l'acide tartrique ou camphresulfonique, puis cristallisation consécutive. La résolution en les isomères géométriques et/ou optiques peut 5 également se faire à un échelon intermédiaire, de façon à ce que le procédé de l'invention se fasse avec des substances de départ des formules II à VIII géométriquement ou optiquement uniformes. Les composés de la formule générale I ont un caractère basique et peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acide. De tels 10 sels sont par exemple ceux avec des acides organiques, tels que les acides oxalique, citrique, acétique, lactique, maléique et tartrique, ou avec des acides inorganiques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. Les sels d'addition d'acide sont des substances solides cristallisées, solubles dans l'eau, un peu moins 15 solubles dans les solvants polaires, tels que le méthanol, l'éthanol etc, et relativement insolubles dans les solvants non-polaires, tels . que le benzène, 1'éther et 1'éther de pétrole. Comme il a déjà été mentionné précédemment, les composés de la formule générale I possèdent une remarquable activité antidépressive. 20 Par exemple, on a injecté par voie souscutanée le chlorhydrate du El-oxyde de l,10(o" ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-diben-zo[a,d]cycloheptène à divers groupes de 10 souris. Après 16 heures, les animaux reçurent une injection souscutanée de 5 mg/kg de chlorhydrate de 2-hydroxy-2-éthyl-3-isobutyl-9,10-diméthoxy-l,2,3,4,6,7-25.hexahydro-llbH-benzo[a]quinolizine (substance A). La même dose fut administrée à un groupe de 10 souris non-traitées. Après 30 minutes, on administra à tous les animaux, ainsi qu'à un groupe additionnel de 10 souris, 3>75 g/kg i.p. d'éthanol. La durée moyenne de sommeil fut déterminée pour chaque groupe d'animaux ainsi traité. Le pour-30 centage de la diminution du sommeil par rapport au sommeil d'éthanol accentué par la substance A a servi_de mesure pour la force de l'action antidépressive. Après l'administration de 5 - 20 mg/kg s.c. de chlorhydrate du N-oxyde de l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylamino-propylidène)-5H-35 dibenzo[a,d]cycloheptène suivant les données ci-dessus, on note une diminution de la durée de sommeil de 75-96 fo. 20 mg/kg s.c. d'ami-triptyline donnent une diminution de la durée de sommeil de 30 fo. 69 08095 12 2004330 Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à 1'administration per os, 5 percutanée ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par ex. l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyal-coylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les 10 préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par ex. de comprimés, dragées, ' suppositoires, capsules; sous forme semi-solide, par ex. de pommades; ou sous forme liquide, par ex." de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas écbœri, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des 15 substances auxiliaires, par ex. des agents conservateurs-, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également • contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés- • tampon, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illus- 20 très ci-après. Des formes de dosage pharmaceutiques appropriées contiennent environ 1 à 200 mg d'un composé de la formule générale I. La dosifica-tion orale se trouve avantageusement entre env. 0,1 mg/kg/jour et environ 5 mg/kg/jour, la dosification parentérale se trouve avanta-25 geusement entre environ 0,01 mg/kg,/jour eb environ 1 mg/kg/jour. Ces dosifications peuvent cependant franchir les limites supérieures et inférieures susindiquées selon les nécessités individuelles et les prescriptions du médecin. Exemple 1 30 2,5 g de l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène (en prépondérance l'isomère |3) sont dissous dans 30 ml de méthanol et mis à réaction, sous atmosphère d'argon, avec 2,7 g de solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 fo, puis remués pendant 20 heures à 50°. Ensuite, on détruit 35 l'excès de peroxyde d'hydrogène par addition de noir de platine sous refroidissement. La solution est filtrée, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique méthanolique et concentrée sous pression réduite. Le 9 08095 2004330 résidu est cristallisé dans un mélange éthanol/éther. On obtient ainsi le chlorhydrate du F-oxyde de l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylami-nopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 138-160°. le composé, consistant principalement en l'isomère p, contient selon 5 la microanalyse encore environ 2 i° d'eau. La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: 51,6 g de l-chloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one sont dissous dans 300 ml de tétrachlorure de carbone. En chauffant à environ 60° et illuminant avec une lampe de 500 W, on ajoute goutte à goutte, dans 10 le cours de 10 minutes, une solution à 18 % (poids par volume) de chlore dans du tétrachlorure de carbone. Le mélange de réaction est illuminé pendant encore 10 minutes puis refroidi. La 1,10,11-trichloro-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one cristallissant est séparée par filtration, séchée et immédiatement dissoute dans 15 760 ml d'éthanol, puis mise en réaction avec 33 g de carbonate de potassium et 30 ml d'eau. On chauffe le tout pendant 8 heures sous condition de reflux. Les cristaux se séparant lors du refroidissement sont isolés par filtration et repris dans du chloroforme. La solution de chloroforme est lavée avec de l'eau, séchée, filtrée et concen-20 trée. Après recristallisation dans de 1'éthanol, on obtient la 1,10-(ou ll)-dichloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one sous forme de longues aiguilles fondant à 143-145°. 6,04 g d'alliage de Gilman sont chauffés dans 20 ml d'éther absolu en présence d'une trace d'iode .et d'une goutte d'iodure de méthyle. 25 Ensuite, on ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de 21,9 g de chlorure de diméthylaminopropyle dans 100 ml de tétrahydrofurane absolu. Le mélange de réaction est alors chauffé pendant 2 heures à 50°. Après refroidissement à 0°, on ajoute goutte à goutte, dans le cours de 15 minutes, une solution de 33 S 08095 14 2004330 25 g &e l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont chauffés à reflux pendant 15 heures avec 100 ml d'éthanol absolu et 150 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 30 io. le mélange de réaction est concentré sous pression ré-5 duite, le résidu dissous dans de l'eau, rendu alcalin au moyen d'hy-droxyde de sodium 2N et repris dans du chlorure de méthylène, l'extrait de chlorure de méthylène est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré. On obtient ainsi le 1,10(ou ll)-di-chloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène 10 sous forme d'une huile jaune. Pour purification, cette dernière est reprise dans du benzène et filtrœ sur 200 g d'oxyde d'aluminium (activité II). le produit obtenu représente un mélange d'isomères a et (3 en proportion d'environ 1:1. En convertissant ce produit en son chlorhydrate et_recristallisant dans de l'acétone, il se pré-15 cipite d'abord un produit fondant à 222-224° et consistant en les isomères a (94 %) et (3 (6 fo) du chlorhydrate de l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopr opylidène)-5H-dib enz o[a,d]cyclohept ène. A part ir de l'eau-mère, on obtient encore un composé fondant à 132-140° et consistant en les isomères a (17 ?°) et p (83 ■%). Par d'autres cris-20 tallisations, il est possible d'obtenir un enrichissement en l'isomère (3. Exemple 2 lorsqu'on remplace la substance de départ de l'exemple 1 par le l-chloro-10(ou 11)-bromo-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo-25 [a,d]cycloheptène, il se forme, sous les mêmes conditions, le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-10(ou ll)-bromo-5-(3-diméthylamino- j propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. la substance de départ peut être obtenue de la manière suivante : 21,3 g de l-chloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one sont mis en 30 suspension dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, puis mis en réaction avec une solution de 14 g de brome dans 40 ml de tétrachlorure de carbone dans le cours d'environ 45 minutes. Pendant ce temps, le mélange de réaction est illuminé avec une lampe de 500 W. Une fois l'addition terminée, le mélange de réaction est illuminé pendant 35 encore 30 minutes, remué pendant encore 12 heures et filtré. le fin précipité est lavé avec de 1'éther de pétrole et séché sous pression réduite. la l-chloro-10,ll-dibromo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- 69 08095 15 2004330 cycloheptén-5-one ainsi obtenue est immédiatemenant mise en suspension dans 300 ml d'éthanol, additionnée d'une solution de 5,5 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau et chauffé à reflux pendant 4 heures, le mélange de réaction est concentré à siccité sous pres-5 sion réduite, repris dans de 1'éther, lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium, la solution éthérée séchée est concentrée à 500 ml. la l-chloro-10(ou ll)-bromo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one résiduelle cristallisée fond à 125-127° après recristallisation dans 1'éthanol. 10 2,76 g d'alliage de Gilman sont chauffés avec 10 ml d'éther absolu en présence d'une trace d'iode et de quelques gouttes d'iodure de méthyle. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, dans le cours d'une heure, une solution de 10,5 g de chlorure de diméthylaminpropyle dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu, après quoi on chauffe pendant 15 une heure à reflux. A la_suspension obtenue, refroidie à 0-5°, on ajoute goutte à goutte, dans le cours de 40 minutes, une solution de 17,3 g de l-chloro-10(ou ll)-bromo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one dans 100 ml de tétrahydrofurane absolu, puis le mélange est chauffé pendant 3 heures à reflux. le mélange de réaction est ensuite refroi-20 di et hydrolysé au moyen d-'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis filtré, le résidu est rincé avec de 1'éther. les filtrats combinés sont séchés sur du sulfate de sodium et concentrés, le 1-chloro-10(ou 11)-bromo-5-(3-diméfchylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène brut fond à 117-118° après recristallisation dans 25 150 ml d'éther de pétrole à haut point d'ébullition. 11,9 g de l-chloro-10(ou ll)-bromo-5-(3- 69 08095 16 2004330 l'acétone, le chlorhydrate pur de l-chloro-10(ou ll)-bromo-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène cristallise ; il consiste en les isomères a (96,5 %) et (3 (3,5 f°) et fond à 22i-224°. L'isomère j3 peut être isolé des eaux-mères. Le l-chloro-10(ou 11)-5 brcmo-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène peut être obtenu par traitement du chlorhydrate correspondant avec une solution d'hydroxyde de sodium. Exemple 3 5 g du ÎT-oxyde de 1,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-10 5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont dissous dans 20 ml de mé-thanol absolu et chauffés à reflux pendant 2 heures avec 2 ml d'acide chlorhydrique méthanolique à 24 i° (poids par volume). Après refroidissement, on ajoute de 1'éther au mélange de réaction, le chlor-. hydrate du N-oxyde de l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropyli-15 dène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène cristallise. Point de fusion 138-160°. La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: 51,6 g de l-chloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one sont dissous dans 300 ml de tétrachlorure de carbone. En chauffant à environ 60° 20 et illuminant avec une lampe de 500 W, on ajoute goutte à goutte, dans le cours de 10 minutes, une solution à 18 ^ (poids par volume) de chlore dans du tétrachlorure de carbone, le mélange de réaction est illuminé pendant encore 10 minutes, puis refroidi, la 1,10,11-tri-chloro-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one cristallisant 25 est séparée par filtration, séchée et immédiatement dissoute dans 760 ml d'éthanol et additionnée de 33 g cLe carbone de potassium et -30 ml d'eau, le tout est chauffé pendant 8 heures à reflux, les cristaux se séparant lors du refroidissement sont isolés par filtration et repris dans du chloroforme, la solution de chloroforme est lavée 30 avec de l'eau, séchée, filtrée et concentrée. Après recristallisation dans de 1'éthanol, on obtient la l,I0(ou ll)-dichloro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptén-5-one sous forme de longues aiguilles fondant à 143-145°. 6,04 g d ' alliage de G-ilman sont chauffés avec 20 ml d ' éther absolu en présence d'une trace d'iode et une goutte d'iodure de méthyle. 35 Ensuite, on ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de 21,9 g de chlorure de diméthylaminopropyle dans 100 ml de tétrahydrofurane absolu, le mélange de réaction est ensuite chauffé pendant 2 heures à 9 08095 17 2004330 à 50°. Après refroidissement à 0°, on ajoute goutte à goutte, dans le cours de 15 minutes* une solution de 33 g de l,10(ou ll)-dichloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one dans 200 ml de tétrahydrofurane absolu. le mélange de réaction est chauffé à reflux pendant 3 heures, 5 puis refroidi à 0°, additionné de 100 ml d'une solution saturée à froid de chlorure d'ammonium et filtré, le résidu est rincé avec de 1'éther. les filtrats combinés sont séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et concentrés sous pression réduite, le résidu donne le 1,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo-10 [a,d]cycloheptène fondant à 92-94° après recristallisation dans de l'éther de pétrole à haut point d'ébullition. 40 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans un litre de mé-thanol, après quoi on ajoute 61 ml de solution aqueuse à 30 f* de peroxyde d'hydrogène et remue pendant 150 heures .à la température am-15 biante. Par l'addition précautionneuse de noir de platine, on détruit ensuite l'excès de peroxyde d'hydrogène, le mélange de réaction est alors filtré et concentré sous pression réduite, le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique méthanolique. Après l'addition d'éther, le chlorhydrate du ïï-oxyde de 1,10(ou ll)-dichloro-5-(3-20 diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène précipite. Exemple 4 2 g du chlorhydrate de N, N-diméthylhydroxylamine sont dissous dans 10 ml de "nitromethane, après quoi.on ajoute 1,8 g de méthylate de sodium (95 f°\ ainsi qu'un solution de 1 g de l,10(ou ll)-dichloro-5-25 (3-bromopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène dans 6 ml de nitromethane. On remue ensuite pendant 24 heures à 30-35° et concentre sous pression réduite, le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché, acidifié au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique, et concentré de nouveau sous pression réduite. Par 30 cristallisation dans un mélange méthanol/éther, on obtient le chlorhydrate du N-oxyde de l,10(ou 11)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropylidène )-5H-dibenzo[a,d]cyclohept ène. la substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: 10 g de l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-méthoxypropyl)-5-hydroxy-5H-35 dibenzo[a,d]cycloheptène sont chauffés à reflux pendant 12 heures avec 17 g d'une solution d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial (30 %). Ensuite, on concentre sous pression réduite, 69 08095 18 2004330 reprend dans de 1'éther, lave à l'eau, sèche et concentre. Le produit impure est chromatographié à 30 g de gel ,de silice dans du benzène. La première fraction contient le l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-bromo-propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène pur. 5 On obtient le' 1,10(ou ll)-dichloro-5-(3-méthoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène par une réaction de Grignard à partir de la 1,10(ou ll)-dichloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one et du chlorure de 3-méthoxy-propyle suivant les indications de l'exemple 1. Exemple'5 10 On prépare des comprimés ayant la composition suivante: chlorhydrate du ÏT-oxyde de l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène 28,05 mg lactose 110 mg amidon de maïs 57,95 mg 15 talc . 3,40 mg stéarate de magnésium 0,6 mg 200,00 mg Les ingrédients sont intimement mélangés et pressés en comprimés dé 200 mg. Ces derniers sont ensuite recouverts avec de 1'éthylcellu-20 lose et du carbowax. 69 08095 19 2004330 Revendications 1. Procédé pour la préparation de composés tricycliques de la formule générale Hal CHCHo0HoN 2^Na, dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, Hal représente un atome de chlore ou de brome, et la liaison pointillée peut être hydrogénée, ainsi que de leurs isomères et sels d'addition d'acide, caractérisé par le fait qu'on oxyde un composé de la formule générale Hal R 10 II ckck2CH2^ CH2 dans laquelle-R, Hal et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus ou qu'on déshydrate un composé de la formule générale Hal R CH, III hch2ch2n 0 Ni H-, 15 dans laquelle R et Hal ont la même signification que ci-dessus et l'un des symboles Y^ et Y^ représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, 69 08095 2JD 2004330 ou que l'on fait réagir un composé de l'une des formules générales suivantes V CHCH2CH2N(CH3)3A" 5 dans lesquelles R, Hal et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, Z représente un atome de chlo.re ou de brome ou un groupement suifonyloxy substitué et A l'anion d'un acide, . avec de la diméthylhydroxylamine, ou que l'on fait réagir un composé de la .formule générale 10 VII OHCH2CE2 dans laquelle R, Hal et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, avec un agent de méthylation, • ou que l'on brome ou chlore un composé de la formule générale R.- 15 VIII dans laquelle R et les liaisons po,intillées ont la même signification que ci-dessus, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, après quoi on procède, dans une séquence choisie à volonté, le cas échéant à la résolution du xné-20 lange d'isomères en les isomères individuels et, le cas échéant, à la conversion de la base obtenue en un sel d'addition d'acide. 69 08095 zx 2004330 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise une substance de départ de l'une des formules II-VIII, dans lesquelles R représente un atome de chlore. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé par le 5 fait qu'on utilise une substance de départ de l'une des formules II-VII, dans lesquelles Hal représente un atome de chlore, ou qu'on chlore une substance de départ de la formule générale VIII. 4. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'on oxyde le l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylamino- 10 propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, isole le cas échéant les isomères géométriques du mélange d'isomères obtenu et, le cas échéant convertit la base obtenue en un sel d'addition d'acide. 5. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3» caractérisé par le fait que l'on déshydrate le N-oxyde de l,10(ou- ll)-dichloro-5- 10 (3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène ou l'un de ses sels d'addition d'acide, isole le cas échéant les isomères géométriques du mélange d'isomères obtenu et, le cas échéant convertit la base obtenue en m sel d'addition d'acide. 6. les produits obtenus suivant le procédé des revendications 15 1-5. 7. les composés de la formule générale Hal M3HCH0CH0N 2 V f-CH3 III 20 dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, Hal représente un atome de chlore ou de brome, et l'un des symboles Y^ et Y^ représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et leurs sels d'addition d'acide. 8. Les composés tricycliques de la formule générale Hal r 25 CHCH2CH2| dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, 69 08095 22 2004330 représente un atome de chlore ou de "brome,et la liaison pointillée peut être hydrogénée, ainsi que leurs isomères et sels d'addition d'acide. 9. les composés tricycliques selon la revendication 8, dans les-5 quels R représente un atome de chlore. 10. les composés tricycliques selon les revendications 8 ou 9, dans lesquels Hal représente un atome de chlore. 11. le K-oxyde de l,10(ou ll)-dichloro-5-(3-diméthylaminopropyli-dène)-5H-di"benzo[a,d]cycloheptène, leurs isomères géométriques et 10 sels d'addition d'acide. 12. A titre de médicaments nouveaux, les composés tricycliques selon les revendications 8-11. 13. Compositions ayant une activité sur le système nerveux, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendi- 15 cations 8-12, ainsi qu'un véhicule- ou support pharmaceutique. 14. Compositions suivant la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 15. Compositions suivant la revendication 14, caractérisées en 20 ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 16. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sur le système nerveux, caractérisé en ce qu'un composé tricyclique selon les revendications 8-12 est mélangé, en tant que substance 25 active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 17. Utilisation des composés tricycliques des revendications 8-12 comme agents ayant une action sur le système nerveux.