Brevet FR2001171A1 — publié le 19690926

i 2001171 Les nouveaux composés dé la présente invention sont des quina-zolinylurées de formules : dans lesquelles et R£ sont tous deux choisis dans le groupe composé de l'hydrogène, des radicaux alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, 15 alcényle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, hydroxyalcoyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, phényle,. benzyle, phényléthyle, 2-furfuryJe, 2,2,2-trifluoroéthyle, et cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; R^ est H ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de 20 carbone; R^ et Rg sont tous deux choisis entre l'hydrogène et un radical alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, au moins un des deux radicaux et R,. étant un radical alcoxy; Z est choisi dans le groupe composé des radicaux morpholine, 25 1-azacycloheptyle; 1-azacyclooctyle; pipérazine de formule : -N ^ où Y est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radi-30 eaux alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, hydroxyalcoyle où le radical alcoyle a de 2 à 5 atomes de carbone, alcanoyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone, allyle, propargyle, 2-méthylallyle, phényle, benzyle, benzoyle, halobenzoyle et halophényle où l'halogène est le chlore ou le brome, trifluoraméthylphényle, méthoxy-35 phényle, méthylphényle, méthylbenzoyle, méthoxybenzoyle, trifluoro-métnylbenzoyle, furoyle, benzofuroyle, thénoyle, pyridine-carbonyl^ 3,4,5-triméthoxybenzoyle, ester alcoylique d'acide carboxylique où le groupement alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone, ester alcény-lique d'acide carboxylique où le groupement alcényle a de 3 à 6 69 00654 2 2001171 atomes de carbone; pipéridine de formule : -n 5 où X est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyle, hydroxyalcoyle où le groupement alcoyle a de 2 à 5 atomes de carbone, phényle et benzyle quand X' est 10 l'hydrogène, et,où X est un radical ester alcoylique d'acide carboxylique où le groupement alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone quand X' est le radical phényle. Ces quinazolinylurées sont des agents hypotenseurs efficaces et elles peuvent être administrées à cet effet sous la forme base 15 libre ou sous la forme sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable, soit seules soit avec un excipient pharmaceutiquement acceptable . DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les présents composés dans lesquels est un radical alcoyle, 20 sont facilement préparés à partir des 4-aminoquinazolines de formules : R, 25 ou y NH- dans lesquelles R^, R^, , R,. et Z sont comme définis plus haut. 30 Ces 4-aminoquinazolines peuvent être obtenues par des méthodes décrites dans la demande de Brevet E.U.A. N° 555.704, déposée le 6 Juin 196-6. Le traitement desdites 4-aminoquinazolines par un isocyanate d'alcoyle R^-NCO conduit à la formation du composé désiré de formule 35 I ou II dans lesquelles R3 est un radical alcoyle contenant jusqu'à 6 atones de carbone. Pour obtenir les meilleurs résultats, il faut utiliser un excès appréciable de 1'isocyanate d*alcoyle. La réaction est de préférence conduite dans une enceinte sous pression quand 1'isocyanate d'alcoyle a un point d'ébullition bas, si par exemple 40 c'est 1'isocyanate de méthyle, afin d'éviter une perte de ce réactif. 69 00654 3 2001171 Avec les isocyanates à point d'ébullition plus élevé, le besoin d'une enceinte sous pression n'est pas aussi pressant et on peut s'en passer totalement quand le point d'ébullition est suffisamment haut. On peut utiliser des solvants organiques courants inertes 5 vis-à-vis de la réaction, tels que le benzène, le toluène, la pyri-dine et la triéthylamine. Cependant, étant donné que la réaction s*effectue mieux en présence d'une base, on préfère des solvants basiques tels que la pyridine et la triéthylamine. Ni le temps de réaction ni la température n'ont une grande importance. Quand on 10 utilise une enceinte sous pression, des températures comprises entre la température ambiante et environ 130° C sont efficaces; quand on n'utilise pas d'enceinte sous pression, avec les isocyanates d'alcoyle supérieurs, les températures comprises entre la température ambiante et la température de reflux sont appropriées. Des 15 temps de réaction atteignant environ 24 heures sont suffisants; bien entendu une température de réaction plus élevée permettra d'utiliser des temps plus courts sans perte de produit. Avec 1"isocyanate de méthyle, par exemple, la poursuite de la réaction pendant enviroi 4 à 10 heures à environ 100° C a conduit typiquement à des 20 rendements satisfaisants. Les produits sont isolés du mélange réactionnel par des méthodes standard familières aux hommes de l'art, par exemple par précipitation, élimination du solvant, extraction, ou par une méthode de ce genre. 25 Quand les composés de formules I et II, dans lesquelles R-, est un radical alcoyle, contiennent R^ ou sous forme d'hydrogène ou que R^, R2 ou Z contiennent un groupement hydroxyle, la réaction précitée avec 1'isocyanate d'alcoyle n'a plus la préférence car ces substituants sont susceptibles de réagir avec le réactif isocyanate. 30 Une synthèse préférée de ces composés consiste à transformer une 2-chloro-4-aminoquinazoline en 1-(2-chloro-4-quinazolinyl)-3-alcoylu-rée par traitement avec un isocyanate d'alcoyle, suivi par le remplacement du groupement 2-chloro par le groupement aminé spécifique désiré, suivant la séquence : 69 00654 4 2001171 5 6 i 10 NHCNHR '3 8 15 Les diverses 2-chloro-4-aminoquinazolines sont obtenues par des méthodes décrites dans la demande de Brevet précitée N° 555.704. La réaction avec 1*isocyanate d'alcoyle est conduite dans les mêmes conditions de temps, de température, de pression et de proportion de substrat que le traitement précité des 4-aminoquinazolines par 20 1'isocyanate d'alcoyle. La 1-(2-chloro-4-quinazolinyl)-3-alcoylurée obtenue est le plus facilement transformée en les diverses 1-(2-amino-4-quinazolinyl)-3-alcoylurées en chauffant une solution ou une suspension du produit chloré avec l'aminé appropriée, par exemple le chauffage avec 11éthylamine conduit à la formation d'une 25 2-éthylaminoquinazoline. Il est commode d'utiliser une solution éthanolique de 1'aminé pour mettre en suspension le produit chloré, et des températures comprises environ entre 100° Cet 180° C sont suffisantes. Il suffit habituellement de chauffer pendant un temps pouvant atteindre 24 heures. Le produit final est facilement isolé 30 en chassant 1'aminé et le solvant en excès et en recristallisant le produit. La1 préparation des composés de formules I et II dans lesquelles est l'hydrogène, s'effectue en faisant réagir une 2-amino-4-(amino non substitué) quinazoline avec un cyanate minéral et 35 l'acide chlorhydrique. Le cyanate d'ammonium, le cyanate de sodium et le cyanate de potassium conviennent à cet effet. On utilise de préférence des quantités au moins équimolaires, par rapport à la quinazoline, de cyanate et d'acide chlorhydrique, et il vaudra encore mieux utiliser un excès molaire d'au moins 10 % de chaque. 40 La réaction est commodément conduite en ajoutant les réactifs 69 00654 5 2001171 à une suspension aqueuse de la quinazoline. Ni le temps de réaction ni la température ont une importance critique, et la réaction peut être conduite à peu près entre la température ambiante et la température de reflux, le temps nécessaire pour obtenir des rendements 5 satisfaisants dépendant de la température. On a constaté que le réchauffage du mélange réactionnel aqueux au bain de vapeur pendant une heure fournissait un rendement satisfaisant du produit, lequel peut ensuite être isolé et purifié par des techniques courantes telles que l'élimination du solvant, la cristallisation, 1'extrac-10 tion, ou une technique de ce genre. Les composés de formules I et II dans.lesquelles R3 est l'hydrogène, peuvent aussi être préparés à partir des 2-chloro-4-amino-quinazolines précitées quand la réactivité d'une partie aminé particulière en position 2 pourrait interférer avec la transformation 15 voulue, suivant la séquence : Ra „ N Cl 20 Rr S NH„ N 25 NHCNH„ 30 A1 Les nouvelles quinazolinylurées de la présente invention sont des agents hypotenseurs efficaces chez les animaux, et elles sont donc utiles pour réduire la forte tension artérielle des sujets hypertendus. A cet effet, ces composés sont administrés par des mé- 35 thodes courantes familières aux hommes de l'art. Des agents préférés sont ceux dans lesquels R. et Rc sont tous deux le radical méthoxy, ( ) en particulier la 1-^2- (4-p-furoylj -l-pipérazinyl)-6, 7-diméthoxy-4 -quinazolinji/'-3-méthylurée, la l-^2^(diméthylamino)-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl7-3-méthylurée, la \-j2-(4-allyl-l-pipérazinyl)-6,7- 69 00654 6 2001171 diméthoxy-4-quinazolinyl7-3-méthylurée et la 1-^2"- (4-carboisobutoxy-1-pipéra zinyl >- 6, "^diméthoxy-4-quina zolinyl/^- 3 -méthylurée. Les présents composés peuvent être commodément administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Par "pharma-5 ceutiquement acceptables" on entend les sels qui n'ont pas une toxicité sensiblement supérieure à celle du composé libre. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromihy-drique, iodhydrique, phosphorique, mëtaphosphorique, nitrique et 10 sulfurique, ainsi que des sels d'acides organiques tels que les acides tartrique, citrique, maléique, glycollique, gluconique, gu~ Ionique, succinique, arylsulfonique, p-toluènesuifonique par exemple, ou d'un acide de ce genre. Les sels pharmaceutiquement inacceptables, bien qu'inutilisa-15 bles en thérapie, sont intéressants pour servir à isoler et à purifier ces composés récemment découverts. En outre, ils sont utiles pour la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables et d'intérêt thérapeutique. Dans ce groupe, les sels les plus courants comprennent ceux qui sont formés avec les acides fluorhydrique et per-20 chlorique. Les fluorhydrates sont particulièrement utiles pour la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables. Les chlorhydrates par exemple, peuvent être préparés par dissolution des fluorhydrates dans l'acide chlorhydrique et cristallisation du chlorhydrate ainsi formé. 25 il est indispensable que l'ingrédient actif forme une propor tion de la composition telle que l'on obtienne une forme de dose convenable. On peut évidemment administrer plusieurs formes de doses unitaires à peu près en même temps. Bien que l'on puisse utiliser des compositions contenant moins de 0,005 % en poids d'ingrédient 30 actif, il est préférable d'employer des compositions ne contenant pas moins de 0,005 % de l'ingrédient actif; sinon la quantité d'excipient devient excessivement grande. L'activité croît avec la concentration de l'ingrédient actif. La composition peut contenir tin pourcentage pondéral de 10, 50, 75, 95 % ou même davantage, de l'in-35 grédient actif. La personne qui administre les présents agents déterminera la dose qu'il jugera la plus appropriée, et celle-ci variera avec l'âge, le poids et les réactions du sujet particulier, ainsi qu'arec la nature et la gravité des symptômes et avec les caractéristiques 40 pharmacologiques de l'agent particulier à administrer. En général, 69 00654 7 2001171 on commencera par administrer de petites doses, en augmentant progressivement la dose jusqu'à ce que le taux optimal soit déterminé. On constatera souvent que, lorsque la composition sera administrée par voie buccale, il faudra de plus grandes quantités d'ingrédient 5 actif pour produire le même effet que celui produit par une petite quantité administrée par voie parentérale. En général, une dose comprise dans l'intervalle allant d'environ 0,2 à environ 50 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel, administrée en une seule ou en plusieurs doses unitaires, réduira efficacement 10 la tension artérielle, il peut bien entendu se présenter des cas individuels dans lesquels des doses plus fortes ou plus faibles sont souhaitables, et de tels cas entrent dans le cadre de cette inveition. Les exemples suivants sont fournis pour illustrer plus complètement la présente invention. Il est entendu que ces exemples ont 15 vin but purement illustratif et ne doivent pas être considérés conane la seule façon dont la présente invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE I 1-/2- (Diméthylamino) -6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl7-3-méthylurée A une solution de 2-diméthylamino-4-amino-6,7-diméthoxyquina-20 zoline (4,84 g; 0,0195 mole) dans 150 ml de pyridine, on a ajouté de 1'isocyanate de méthyle (20,6 g; 0,36 mole). On a chauffé le mélange dans une enceinte sous pression à 80° C pendant 4 heures, puis on l'a refroidi dans un bain de glace. On a recueilli par filtration le produit cristallin formé, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché 25 pour obtenir le produit désiré, 4,76 g (80 %), p.f. 260-263° C. Analyse Calculée pour C14HigN503 : C= 55,07; H= 6,27; N= 22,94. Trouvée : C= 55,39; H= 6,07; N= 22,95. EXEMPLE II 1-/2- (4-^T-Furoyl/-l-pipérazinyl) -6,7-diméthoxy-4-quinazolinyJL7-3-30 méthvlurée On a ajouté de 1'isocyanate de méthyle (20,6 g; 0,36 mole) à une solution de 2-/Â- (2-furoyl)pipérazin -l-yi/-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline (7,67 g; 0,0195 mole) dans 150 ml de pyridine. On a chauffé le mélange dans une enceinte sous pression à 100° C 35 pendant 7 heures, puis on l'a refroidi dans un bain de glace. On a recueilli par filtration le produit cristallin formé, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché pour obtenir le produit désiré, 5,6 g (63 %}, p.f. 240-243°C. Analyse Calculée pour c2iH24N6°5; C=57,26; H= 5,49; N= 19,08 40 Trouvée : C=56,88; H= 5,59; N= 19,00. 69 00654 8 2001171 EXEMPLE III On fait réagir des isocyanates d'alcoyle avec la 2-diméthyl-amino-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline et la 2-^~ (2-furoyl)pipéra-zin?-l-yl7-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline, selon les méthodes des 5 Exemples I et II, pour obtenir les produits suivants : 1-/2-(Diméthylamino)-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyi/-3-éthylurée 1-/2- (Diméthylamino)-6,7-diméthoxy-4-quinazoliny1/-3-isopropyl- urée 1-/ÎT-Diméthy lamino ) -6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl/^-3-n-hexyl- 10 urée 1-/2-(4~/2 -Furoyl /-1-pipérazinyl)-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl/ -3-éthylurée 1-/2-(4-/2-Furoyl/-1-pipérazinyl)-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl/ -3-isopropylurée 15 1-/2- (4-_/2-Furoyl/-l-pipérazinyl) -6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl/ -3-n-hexylurée EXEMPLE IV On prépare les l-(2-amino-4-quinazolinyl)urées suivantes de la même nanière qu'aux Exemples I à III, à l'aide de la 4-amino-quina-20 zoline et de 1'isocyanate appropriés: R, r N 1 25 *5^1 NHCNHR, jj R_ h- r2 r3 4 r5 c6h5- c6h5" ch3- ch30- ch30- 30 c6h5CV, c6h5ch2- ch3- ch3o- ch30- ch2=ch-ch2- ch2=ch-ch2- ch3- ch30- ch3°- ch2=ch-(ch2)3- ch2=ck-(ch2)3- ch3- ch3o- ch30- c6h5-ch2- c6h5- ch3- ch3o- ch30- 2-h0-c6h4- c6h5- ch3- ch30- h- 35 4-Cl-C6h4- c6h5- (ch3)2ch-ch2- gh30- h- (2-c4h30)-ch2- ch3- gh3- ch3o- ch30- 69 00654 S» 2001171 Ri R2 R3 R4 rs 2-CH3°-C6H4- C6H5- " (CH3)2CH- -ch2- h- ch3° C6H5- C6H5" ch3- ch3°- H- C6H5~CH2~ C6H5-CH2- CH3- C2H5°- C2H5° 3-Br-C6H4- 3-Br-C6H4- ch3- n_C3H7° - n-C3H7°. 3-CH30-C6H4- 3-CH3°-C6H4- ch3- C2H5°- C2H5° 4-C6H13°-C6H4- 4-C6H13°-C6H4- ch3- C2H5°- ch3-°. 2,4-(c6hi3vc6h3- ^4-(C6HI3)2-C6H3- " CH3" CH30- C^5°. 2,4-br2-cgh3- 214~br2"cgh2** ch3- C2H5°- ch3o- 3-CH3-C6H4- 3"CH3-C6H4- ch3- h- ch3°- 3-Cl-C,H.-6 4 3-Cl-C^H.-6 4 C2H5" H- C3H7° 3-F-C-H.— 6 4 3-F-C6H4- C2H5" CH3O— ch3o- C6H5-C2H4- C6H5-C2H4- c2H5- CH3O- H- EXEMPLE V 15 1-/2-(4-Méthyl-l-pipérazinyl)-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl7~3-méthylurée On ajoute de 1'isocyanate de méthyle (20,6 g; 0,36 mole) à une solution de 2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-amino-6,7-diméthoxy quinazoline (6,11 g; 0,0195 mole) dans 150 ml de pyridine. On chauffe 20 le mélange dans une enceinte sous pression à 100° C pendant 7 heures puis on le refroidit dans un bain de glace. On recueille par filtration le précipité formé, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE VI 25 On prépare les 1-(2-amino-4-quinazolinyl)urées suivantes de la même manière qu'à l'Exemple V, en utilisant la 4-aminoquinazoline et 1'isocyanate appropriés: R5 1 NHCNHR, « 3 O 35 69 00654 10 2001171 Z R3 R4 R5 morpholino . CH3~ n-C3H?0- n-C3H?0- 4-allyl-l-pipérazinyl ch3-ch2- ch3o- ch3o- 2,6-dipentylmorpholino ch3- i-C3H?0- ch3o- 5 morpholino CH3~ i-C3H?0- i-C3H70- pipéridino n-C4H9- ch3o- ch3o- 4-benzy1-1-pipérazinyl n-C4H9" ch3o- h- 1-azacyclooctyl n"C4H9" H- n-C3H?0- 4-phényl-l-pipérazinyl n-C4H9- H- i-C3H7G- 10 4-méthyl-l-pipérazinyl n-C4H9" C2H5°- H- 4-pentyl-l-pipérazinyl n-C4H9~ C2H5°- h- cyclopropylamino C2H5- H- n-C3H70- cycloheptylamino C2H5- ch3°- CH3°- cyclohexylamino C2H5- ch3o- ch3o- 15 4-acétyl-l-pipêrazinyl C2H5- ch30- ch3o- 4-n-valéry1-1-pipérazinyl C2H5~ H- ch3°- 4-benzoyl-l-pipérazinyl C2H5- n~C3H7°~ H- 2,6-diméthylmorpholino ch3- CH3°- n-c3h7°- 2,6-dipentylmorpholino ch3- H- C2H5°- 20 1-azacycloheptyl ch3- C2H5°- ch3o- 1-azacyclooctyl CH3- C2H5°- ch3o- ester isobutylique d'acide pipérazin-l-yl-4-carboxylique CH3CH2- ch3o- ch3o- ester méthylique d'acide 25 pipérazin-l-yl-4-carboxylique CH^- ch3o- ch3o- ester n-hexylique d'acide pipérazin-l-yl-4-carboxylique CH3~ ch3o- CH30- 4-(2-méthylallyl)-1-pipérazinyl CH3- ch3°- ch30- 30 ester allylique d'acide pipêrazin-l-yl-4-carboxylique CH^- ch3o- ch3o- 4-benzyl-l-pipéridino CH3~ H- CH3°- 69 00654 ii 2001171 4-n-propyl-l-pipéridino CH3~ H~ CH3°~ 4-n-heptanoyl-l-pipérazinyl Cîi3~ H~ CH3O- 4-méthyl-l-pipéridino CH^- CIÎ30- CH^O- 4-n-pentyl-l-pipéridino CH3~ CH30- CH3O- 5 4-n-butoxy-1-pipéridino CH3~ CH3°~ CH3O- 4- (o-mét"hylphényl) -1- pipérazinyl CH3~ CH3O- CH3°~ 4- (o-trifluorométhylbenzoyl) - 1-pipérazinyl CH3~ CH30- CH30- "LO 4-méthoxy-l-pipéridino C2H5~ CH^O- CH30- 4-phényl-1-pipéridino C2H5~ H~~ CH.,0- 4-o-chlorophényl-1-pipéridino C2H5~ H- CH3°~ 4-thénoyl-l-pipérazinyl C2H5~ H~ CH3°~ 4- (p-méthoxyphényl)-l- C-H,-- H- CH,0- 15 pipérazinyl * * J 4-(o-méthoxybenzoyl)-1- pipérazinyl C2H5~ H~ CH3°~ 4-(m-méthylbenzoyl)-1- pipérazinyl C2H5~ CH3°~ CH30- 20 4-(o-méthoxybenzoyl)-l- C9Hr~ CH-.O- CH-O-pipérazinyl 4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl) coHc~ CH,0- CH-O--1-pipérazinyl 4-(o-chlorophényl)-l- coHi;~ CH,0- CH-,0-25 pipérazinyl 4- (p-bromophényl-1- coHn;~ CH,0- CH,0-pipérazinyl 4-(o-chlorobenzyl)-l- CH,0- CH,0-pipérazinyl 30 4- (o-bromobenzyl)-l- coHe;- CH,0- CH,0-pipérazinyl 4-fcri fluor omé thyl ) -1- C_H,.- CH_0- CH-O- pipérazinyl * 3 J J EXEMPLE VII 35 On prépare, par la méthode de l'Exemple V, les 1-(6,7-diméth -4-quinazolinyl)-3-méthylurées suivantes : • • • /'• • • 69 00654 12 2001171 10 n - y où Y est -ch 2c = ch, 15 20 ou On prépare de même la 1-(6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl)-3-méthylurée suivante : 25 30 ch3o co2ch3 EXEMPLE VIII 1-/2-(4-Allyl-l-pipérazinyl)-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl7-3-35 méthvlurée On a répété la méthode de l'Exemple V en utilisant une quantité équivalente de 2-/4^-allyl-l-pipérazinyl7-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline. On a conduit la réaction à 100° c pendant 4 heures pour obtenir le produit désiré avec un rendement de 78,5 %, p.f. 248-40 250° c. 69 00654 13 2001171 Analyse Calculée pour C^gH^UgO^ C= 59,05? H= 6,78; N = 21,75. Trouvée : C= 59,03; H= 6,62; N= 21,78. EXEMPLE IX 1-/2-(4-carbisobutoxy-l-pipérazinyl)-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl7-5 3-méthvlurée On a répété la méthode de l'Exemple V en utilisant une quantité équivalente de 2-(4-carbisobutoxy-l-pipérazinyl)-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline. On a conduit la réaction à 100° C pendant 4 heures pour obtenir -le produit désiré avec un rendement de 48 %, 10 p.f. 241-243° C. Analyse Calculée pour C^H^NgOg : C = 56,49; H= 6,77; N= 18,82. Trouvée C = 56,39; H= 6,70; N= 18,83. EXEMPLE X (2-Diméthvlamino-6,7-diméthoxy-4-guinazolinvl)urée 15 A une suspension de 7,44 g (0,3 mole) de 4-amino-2-diméthyl- amino-6,7-diméthoxyquinazoline dans 30 ml d'eau chaude on ajoute, en agitant, 2,75 ml (0,33 mole) d'acide chlorhydrique concentré (12N). On place la solution obtenue dans une capsule de porcelaine, on ajoute 1,98 g (0,33 mole) de cyanate d'ammonium, et on chauffe 20 le mélange au bain de vapeur pendant 1 heure. On laisse refroidir le mélange, on le met de côté à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le concentre lentement à sec en une période de 2 à 3 heures.'On broie finement le résidu cristallin, on ajoute 30 ml d'eau, et on concentre à nouveau lentement le mélange. On chauffe 25 enfin la poudre résiduelle au bain de vapeur pendant- 4 à 5 heures. On pulvérise finement le mélange obtenu de produit brut et de chlorure d'ammonium et on le met en suspension dans 30 ml d'eau. On réchauffe lentement le mélange jusqu'à 70° C en l'agitant mécaniquement, puis on le laisse refroidir à 35° C et on filtre le produit 30 en l'essorant. EXEMPLE-XI On répète la méthode de l'Exemple X en utilisant une quantité équivalente de quinazoline appropriée pour obtenir les produits suivants : 35 nhcnh-I* ^ 40 O 6° n065* 14 2001171 R. C6H5- CH2=CH-CH2-CF3CH2 C6H5- CH2=CH-CH2-CF3CH2- ch30- h- CH3°- ch3o- C2H5°- ch3o- exemple xii 1- ( s-Kthylami no-6,7-diméthoxv-4-quinazolinvl) -3-méthvlurée A une solution de 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoocy-quinazoline (6,2 g; 0,03 mole) dans 120 ml de toluène, on ajoute de 1'isocyanate de méthyle {6,84 g; 0,12 mole) et une quantité catalytique de 10 pyridine. On chauffe le mélange dans une enceinte sous pression à 120° C pendant 12 heures, et on recueille par filtration la l-(2-chloro-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl)-3-méthylurée formée, et on la recristallise dans l'éthanol. On chauffe une suspension de la 1-(2-chloro-6,7-diméthoxy-4-15 quinazolinyl)-3-méthylurée (5 g) dans 90 ml d'une solution éthano-lique à 25 % d'éthylamine, à 160° C pendant 16 heures. On chasse ensuite le solvant et l'excès d'éthylamine, et on recristallise le résidu dans le mélange méthanol/eau pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE XIII 20 On répète la méthode de l'Exemple XII en utilisant la quina zoline et 1*isocyanate appropriés pour obtenir les composés suivants : 25 30 R. (2-C4H3°)-CH2- C6H5- 4-C1-C H 6 4 35 3,4-Cl2C6H3-2-HO—C6H4- H-H-H-H-H- NHCNHR-. « 3 O r. ch3-ch3-ch3-ch3-ch3- ch3o- H- C2H5°- n-C3H70-i-C^O- ch3o-ch3o- H- n-C3H?0-H- 69 00654 15 2001171 15 R1 r2 • r3 r4 ho- (ch2) 5- ho-(ch2)5- ch3- h- 2-ch30-c6h4- h- ch3- ch3°- cf3ch2- h- ch3- h- cf3ch2- h- ch3- ch3o- 2'4-(ch3)2-c6h3- h- ch3- c2h5°- h- . gh3- c2h5°- 2"ch3-c6h4- h- ch3- h- c6h5- h- c2h5- ch30- 2-h0—c6h4— h- c2h5- h- 3—f-c^h ^ 6 4 h- c2h5- ch3o- h- h- c2h5- ch3o- ch3" h- c2h5" ch3o- n_C5Hll~ h- c2h5- ch3o- i-C3H70- ch3°-n-C3H7°- ch3o-ch3o-ch3o- C2H5°-C2H5°- C5H11°- ch3o-ch3°- H-H- 4 20 1-pipérazinyl 4-hydroxyéthyl-1-25 pipérazinyl 4-hydroxypentyl-l-pipérazinyl 4--hydroxyéthy1-1-pipéridino 30 4-hydroxy-1-pipéridino 2- F' -hydr oxyé thy 1-1-pipéridino 4-(4-hydroxybutyl)-1-pipéridino CH3- ch3- n~C4H9- gh3- ch„- ch3- C2H5- ch3o- CH3°- ch30- h- ch3°- ch30- h- Rr ch3o- ch3°- h- ch3o- ch30' ch3o- CH3°- 69 00654 16 2001171 exemple xiv (2-Ethylamino-6.7-diméthoxv-4-quinazolinyl)urée a une suspension de 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline (6,2 g; 0,03 mole) dans 30 ml d'eau chaude on ajoute, en agitant, 5 2,75 ml (0,33 mole) d'acide chlorhydrique concentré (12N). On place la solution obtenue dans une capsule de porcelaine, on ajoute 1,98 g (0,33 mole) de cyanate d'ammonium, et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant une heure. On laisse refroidir le liquide, on le met de côté à la température ambiante pendant une heure, puis 10 on le concentre lentement à sec en une période de 2 à 3 heures. On broie finement le produit cristallin, on ajoute 30 ml d'eau, et on concentre de nouveau lentement le mélange. On chauffe la poudre résiduelle au bain de vapeur pendant encore 4 à 5 heures, temps au bout duquel on la pulvérise finement, et on la met de nouveau en 15 suspension dans 30 ml d'eau. On réchauffe lentement le mélange jusqu'à 70° C en agitant, puis on le laisse refroidir à 35°C. On recueille par filtration la £-chloro-6,7-diméthoxy-4-quinazolinyl) urée formée. On chauffe une suspension de la (2-chloro-6,7-diméthoxy-4-20 quinazolinylJurée (5g) dans une solution éthanolique d'éthylamine, à 160° C pendant 16 heures. On chasse ensuite le solvant et l'excès d1éthylamine, et on recristallise le résidu dans le mélange métha-nol/eau pour obtenir le produit désiré. exemple xv 25 On répète la méthode de l'Exemple XIV en utilisant les quina- zolines appropriées pour obtenir les composés suivants : XX/ 30 Rf nhcnh, I! R. R. R. 35 C6H5CH2 hoch2ch2 h- hoch2ch2- H- h ch_0- C2H50- ch-o- ch30- 69 00654 17 2001171 EXEMPLE XVI Sels Pharmaceutiquement Acceptables Les sels d'addition acide chlorhydrique des produits des Exemples I à XII sont préparés en mélangeant une solution alcoolique de 5 chacun desdits produits à de l'acide chlorhydrique dilué et en concentrant à sec la solution obtenue. On prépare de même d'autres sels d'addition acide de chacun de ces produits en utilisant des solutions aqueuses des acides suivants à'la place dudit acide chlorhydrique : acide bromhydrique, 10 acide iodhydrique, acide nitrique, acide sulfurique, acide citrique, acide phosphorique, acide maléique, acide tartrique et acide lactique. EXEMPLE XVII Action contre 1'Hypertension 15 On a mesuré l'action d'hypotension sur des chiens conscients hypertendus ayant une tension artérielle systolique d'au moins 150 mm Hg. On a provoqué l'hypertension par la méthode de Goldblatt et al, J. Exp. Med. 59, 347 (1934). On a déterminé la tension artérielle systolique sur l'artère 20 coccygienne selon la méthode de Prioli et Wyribury, J. Appl. Physiol. 15, 323 (i960), avant l'administration du médicament et 2, 6 et 24 heures après. On a administré les médicaments par voie buccale sous la forme de capsules, sauf indication contraire. On a noté les effets hypotenseurs suivants : 25 CH-0 N .Z I H i CH O S* 30 ' HECHHCH- * 3 O Z diméthylamino 35 4-(2-furoyl)-1-pipérazinyl 4-allyl-1-pipérazinyl 4-carbi sobutoxy-1-pipérazinyl + suspension aqueuse Dose Diminution de (ir.g/kg) tension arté- rielle (mm.Hg) 10 33 30 20 40 30 40 30 69 00654 18 2001171 REVEKDICATIOMS 1. 1-(2-Amino-4-quinazolinyl) urées caractérisées par la formule : ...IA 10 dans laquelle est H ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; R4 et R(. sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un radical alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, au moins un des radicaux R^ et R^étant un radical alcoxy; et dans 15 laquelle et R2 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcényle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, hydroxyalcoyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, phényle, benzyle, phényléthyle, 2-furfuryJe, 20 2,2,2-trifluoroéthyle, ou cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone; ou bien R^ et R2 et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un radical morpholino, l-azacycloheptyle, 1-azacyclooctyle, ou pipérazine de formule : 25 / \ -N N - Y \_y 30 où Y est l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, hydroxyalcoyle où le groupement alcoyle a de 2 à 5 atomes de carbone, alcanoyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone, allyle, propargyle, 2-méthylallyle, phényle, benzyle, benzoyle, halobenzoyle ou halophényle où l'halogène est le chlore ou le bro-35 me, trifluorométhylphényle, méthoxyphényle, méthylphényle, méthylbenzoyle, méthoxybenzoyle, trifluorométhylbenzoyle, furoyle, benzo-furoyle, thénoyle, pyridinecarbonyle, 3,4,5-triméthoxybenzqyle, ester alcqylique d'acide carboxylique où le groupement alcoyle a 69 00654 19 2001171 de 1 à 6 atomes de carbone, ester alcénylique d'acide carboxylique où le groupement alcényle a de 3 à 6 atomes de carbone, ou pipé-ridine de formule : où X' est l'hydrogène ou le radical phényle, et X est l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atones de carbone, alcoxy 10 ayant de 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyle, hydroxyalcoyle où le groupement alcoyle a de 2 à 5 atomes de carbone, phényle, ou benzyle quand X' est l'hydrogène, ou bien X est un radical ester al-coylique d'acide carboxylique où le groupement alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone quand X' est le radical phényle; 15 ainsi que leurs sels d'addition acide. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Rg et R,. sont tous deux le radical méthoxy. 3. Le composé selon la revendication 1, et de formule IA, caractérisé par le fait que R^, et Rj sont tous trois le radical 20 méthyle et que R^ et Rg sont tous deux le radical méthoxy. 4. Le composé selon la revendication 1 et de formule IA, caractérisé par le fait que R^ et R2 et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un radical pipérazine de formule : 25 dans laquelle Y est le radical 2-furoyle, R3 est le radical méthyle, 30 et R^ et R5 sont tous deux le radical méthoxy. 5. Le composé selon la revendication 1 et de formule IA, caractérisé par le fait que R^ et R2 et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un radical pipérazine de formule : 35 / N -N /-Y \ / 40 69 00654 20 2001171 dans laquelle Y est le radical allyle et est le radical méthyle, et R4 et Rg sont tous deux le radical méthoxy. 6. Le composé selon la revendication 1 et de formule IA, caractérisé par le fait que R^ et R2 et l'atome d'azote auquel ils sont 5 liés forment un radical pipérazine de formule : dans laquelle Y est le radical carbisobutoxy, R^ est le radical méthyle, et R4 et R -N N-Y 10