Brevet FR2006638A1 — publié le 19700102

i 2006638 Cette invention concerne des nouveaux acides benzylthio-, benzylsulfinyl-, et benzylsulfonylbenzoxques et leur utilisation pour abaisser la teneur du sang en matières grasses chez les maijgaâ-fères. 5 L'athérosclérose qui est une forme de l'artériosclérose est caractérisée par un épa i s s i s sement intérieur des principaux vaisseaux sanguins à cause de l'accumulation localisée de lipides, le cholestérol et d'autres /ï -lipoprotéines, telles que les triglycérides, sent les constituants principaux» De plus, on a cons= 10 taté que ceux qui souffraient de cette maladie présentaient des teneurs de cholestérol dans le sang anormalement élevées. Bien qu'on ne comprenne pas complètement l'étiologie de la maladie, on croit que les (i -lipoprotéines, en particulier le cholestérol, jouent un rôle important. 15 A un stade avancé de la maladie, des plaques, comprenant le cholestérol et d'autres ji -lipoprotéines, s1 accumulent dans 1'aorte, les artères coronaire, cérébrale, et périphériques des membres inférieurs. Comme ces plaques grandissent*le danger d'un dépôt de fibrine, pouvant résulter en une thrombose et une occlusion 20 est augmenté. Bien que l'on ait pas trouvé de méthode sûre pour prévenir la maladie, on recommande d'observer des régimes alimentaires qui assureront des teneurs en fi -lipoprotéines faibles. Outre ce régime strict, divers agents thérapeutiques tels que les oestrogènes, des 25 analogues de la thyroxine et des préparations au sitostérol ont été utilisés pour abaisser les teneurs en cholestérol des malades- On a maintenant trouvé que divers acides benzylthio-, benzylsul-finyl-, et benzylsulfonylbenzoîques sont efficaces cosjme agents hypolipémiques à cause de leur capacité à abaisser la teneur en 30 lipidaB du sang des mammifères. Par conséquent, on peut s'attendre à ce que ces composés soient utiles pour le traitement de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires correspondantes qui sont associées à des teneurs en matières grasses dans le sang élevées. 35 Cette invention comprend les nouveaux composés ayant les formules : h3os h q-s 'hos v s hzod s 'cas-(f O .H HZOD V EZ0O x" ^ zhdzos \ " — h w t zhdos— hzod H^OD O -th -x" zsos r-H S' hsod x- ^ shdos o; H _^PZHDi"OS hzod uz0 d S' * ZHOSOSj|/ ^ \ ï O- h°00 *-• "hds SE 'X- Nv a hzod 8899002 2 SK90 69 69 06245 3 2006638 où R est CH3, CF3, ou -N02 X est H, -CH3, CH30-, -N02, Br, I, F, Cl, -CF3 ou CF3S02-; 5 r1 est Cl, Br, F, -0CF3, -OCH3, -CF3S03~, (CI^OCI^CH^ 2~ ns02-, et (r2r3)ns02-, où 2 3 R et R sont H, un radical alcoyle ayant jusqu'à 16 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalcoyle ayant jusqu'à 10 atomes •1-0 de carbone, et R2 et R3 combinés forment un polyméthylène ou un alcoylpolyméthylène contenant jusqu'à 15 atomes de carbone, pourvu 2 3 que R et R ne soient pas tous deux H; et R4 est H, -CH3, -CF3, -NC>2, Cl, Br, F, -0CH3, -ocf3, cf3so2-, (ch3och2ch2) 2nso2-, ou (r2r3)nso2-, 15 où 2 3 R et R sont définis ci-dessus. «5 R est 6 „6„ H ?T 20 47- '2'n ~x' 1i -X, - -C-C=C- XV-X -CH2-ot-naphthyle, -CH2~ p-naphthyle, -CH2~c X est défini ci-dessus; n = 0-3; 25 r6 et r7 sont H, un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou - -X, 6 7 30 pourvu que R et R ne soient pas tous deux H quand n = 0 ; et les amides, les esters d'alcoyle inférieur et leurs sels avec les bases. Cette invention comprend en outre une méthode pour abaisser la teneur du sang en lipides chez les mammifères par administr^ion 35 orale ou parentérale d'une composition pharmaceutique contenant un composé ayant la formule : 69 06245 4 2006638 R co2h CX >' 4^ sch2 ~x' soch, / ■x. 10 15 R R _J_ 4 5 20 où R , R et X sont définis ci-dessus ; ou d'amides, d'esters d'alcoyle inférieur, ou de leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Les composés de la présente invention sont préparés par divers procédés indépendants. Dans le procédé illustré dans le schéma I, 25 on fait réagir un benzylmercaptan convenablement substitué avec soit un halobenzoï&itrxle soit un acide halobenzoîque en présence d'alcali, habituellement d'hydroxydê de potassium ou de sodium. Dans certains cas, on ajoute une petite quantité de catalyseur à base de cuivre au mélange réactionnel. 69 06245 5 2006638 Schéma I Y hal + 10 15 _L. Y=cn X R' L SH 1 a | Y=C02H cn hydrolyse SCH2 X 20 ^/oxydation ^oxydation \c C02H -4 oxydation à -—^ S. 25 Y est CN, CO-Hr 4 R et X sont définis ci-dessus va 30 5 5 X peut également être R SH, où R est défini ci-dessus* CH2SH Quand on utilise un chlorobenzonifcrile comme corps de départi© 35 bensylmerc&ptiâe est habituellement préparé en traitant le bansvv.-mercaptan par un alcoxyde de métal alcalin dans un aleanol inférieur, par exemple,l'êfchoxyde de sodium dans l'éthanol. Le bsnsylmercaptiâ© de métal alcalin est isolé et dissous dans du dimét'hy 1 formamide anhydre. On ajoute alors à cette solution le chlorobenzonitrile convenablement substitué (Schéma I). Après agitation du mélange rêactionne! â température ambiante pour terminer la réaction, ©s ie 40 69 0624S (> 2006638 vorso. ilano l'onu, ot lo .bom-.yl I lii obonr.oni tri le? brut Miibsti tu vaporîiti<>n 10 Au ï \ eu d'employer don chlorobonxoni Vri 1er. comme corprs dépnrt, on peut utiliner don acides chlorobonzoîquors îsubni.itu^e» par exemple, voir Schéma I. Dana ce cas, l'acide cl s lorobe n 7.0 ï.gu o convenablement substitué ont chauffé pendant plusieurs heures avec un bonr.ylmercaptr.n et une bane forte, telle que l'hydroxyde de 15 potassium ou 1'h/droxyde de sodium, ot habituellement une petite quantité de poudre de cuivre. Lo mélange réactionnol est refroidi » filtré, et dilué pnr un acide minéral et l'acide benzylthioberiîio'que substitué est isolé. Les acides benzylsulfinyl- et benzylsulfonylbenzolquen sont 20 préparé par oxydation des acides benzylthiobenzoîques correspondant. Si on le désire, on peut préparer les acides benzylsulfonyl-benne îquus à partir des acides benzylsulfinylbenzoïque par une nouvelle oxydation. Bien que ces oxydations peuvent être effectuées avec des agents oxydation classiques tels que l'acide nitrique, 25 le permanganate de potassium, et le trioxide de chrome» on préfère utiliser le peroxyde d'hydrogène soit dans l'acide acétique glacial soit dans l'acide formique. Une autre voie de synthèse menant aux composés désirés de la présente invention est donnée dans le schéma 2. SAD ORIGINAL 69 06245 7 2006638 Schéma 2 10 15 20 O^H L + J ^ CH2Hal c°2h R SCH, 2 O x ^ \ ^/oxydation oxydation r co2e à co2h _s0ch2 \ ttt / oxydation +° 2ch2 Hal = cl, Br, I 4 R et X sont définis ci-dessus | —JJ-X peut aussi être R , où R^ est défini ci-dessus CH2Hal Dans le procédé donné dans le schéma 2, on fait réagir un acide 30 mercaptobenzoîque substitué avec un halogénure de benzyle substitué dans un mélange alcanol inférieur-eau alcalin. En général, on préfère utiliser comme alcali le carbonate de sodium. Après chauffage du mélange pendant un faible laps de temps, on évapore la majeure partie du solvant et on dilue le résidu par l'eau. L'acidification 35 par un acide minéral dilué résulte en la séparation de l'acide benzylthiobenzoïque substitué désiré. Les acides benzylsulfinyl- et benzylsulfonylbenzoîques correspondant sont alors préparés de la manière décrite ci-dessus. On a également développé un nouveau procédé pour la préparation 40 des acides benzylsulfonylbenzoîques de la présente invention. 69 06245 8 2006638 Schéma 3 R C02H C02H > R44^^-S02H JJ 1. HN02 * 2. ^°2/^u 10 X->R c°2ch2 O CH ^ x 2 2 X^—-~Z 15 Hal = ci, A Br, I R" et X sont définis ci-dessus so2CH2 X 20 il 3 3 jj-X peut aussi être R-Hal où R est défini ci-dessus. 25 30 35 40 CH2Hal Dans ce procédé, l'acide d'aminoaryle approprié est diazoté dans une solution tétrahydrofuranne-eau. Du cuivre est mis en suspension dans la solution froide et on fait passer du dioxyde de soufre dans le mélange tout en agitant vigoureusement. Après repos pendant plusieurs heures, on sépare la couche organique et on la concentre jusqu'à un petit volume. On ajoute du chloroforme et on concentre le mélange. On refroidit le mélange et on filtre l'acide sulfinobenzoïque. Ce composé est alors mis en réaction dans 1'acétonitrile avec une quantité suffisante de l'halogénure de benzyle approprié et une aminé tertiaire pour donner l'ester-sul-fone (schéma 3). L'hydrolyse de ce dernier produit en solution acide donne l'acide benzylsulfonylbenzoïque désiré. La plupart des corps de départ utilisés pour préparer les composés de la présente invention ont été divulgués dans la littérature. Les halogénures de benzyle et de cinnamyle employés ici comme corps de départ sont, de façon commode., préparés à partir des toluènes convenablement substitués par des méthodes bien 69 06245 9 2066638 connues de ceux qui sont spécialistes de la technique» Donc, le chlrorure de benzyle et de cinnamylJ>eUJ,en%tre facilement synthétises par réaction du toluène convenablement substitué ou 11allylbenzène correspondants avec le chlore, de préférence par exposition à la. 5 lumière ultraviolette- Autrement, on peut le préparer en faisant réagir ces composés avec le chlorure de sufuryle en présence d'un peroxyde. Les bromures de benzyle et de cinnamyle peuvent être préparés de façon similaire à partir des toluènes et des allylbenzènes corres- 10 pondants en les mettant av» contact avec du brome élémentaire en présence de lumière. Ils peuvent être également préparés par bromuration dans du tétrachlorure de carbone avec un H-bromosucei- nimide en présence d'une petite quantité de peroxyde. aussi Les halogénures d1arylalcoyle nécessaires peuvent /être préparées 15 par halogénation, bien qu'on ait besoin d'une température de réaction plus élevée. Les mercaptans nécessaires sont préparés de façon commode à partir des halogénures correspondants en chauffant d'abord ces derniers composés avec de la thiourée dans 11éthanol absolu et en 20 ajoutant ensuite de 11hydroxyde de sodium aqueux en chauffant encore. La majeure partie de 1'éthanol est évaporée sous pression réduite et la solution résiduelle aqueuse est acidifiée, et le mercaptan est extrait dans de l'éther et purifié par des procédés classiques. 25 Les acides sulfamylhalobenzoîques utilisés dans le procédé donné dans le schéma l sont prépares par chlorosulfonation d'un acide halobenzoique, suivie d'un traitement du produit résultant par 1'aminé appropriée. Dans le schéma de synthèse I, le groupement halo réactif né-30 cessaire peut être introduit dans le cycle phényle par diazotatiorï du groupement aminé d'un acide aminobenzoique convenablement substitué et traitement du sel de diazonium résultant par un halogénure minéral. Par exemple, le corps de départ, l'acide 3-iodo-5-trifluoromét"nylbenzoîque est préparé par diasotation de 35 l'acide 3-amino-5-trifluorométhylbenzoïque et traitement du sel diazonium résultant par de l'iodure de potassium. Les acides mercaptobenzoîques utilisés dans le schéma de synthèse 2 sont également préparés à partir du sel de diazonium d1aryle approprié. Le sel de diazonium peut être mis en réaction 4© soit a BAD ORIGINAL 69 06245 1 2006638 qui, quand il est réduit par de la poussière de zinc et de l'acide acétique donne l'acide mercaptobenzoîque désiré, soit, d5une autre manière, il peut être mis en réaction avec le xanthate d'éthyl-potassium désiré pour donner un dithiocarbonate de phényle qui, i quand il est décomposé en solution alcaline, donne le produit désiré, lies amides, les esters d® alcoyle inférieur et les divers sels phEifliaceutiquement acceptables des composés décrits dans la présente invention sont également efficaces pour abaisser la teneur du sang en lipides ch^z les mammifères. Bien que l'activité pharmacologique 10 de la molécule se trouve dans 1!anion, il est nécessaire d'utiliser un sel ayant un cation pharmaceutiquement acceptable. De tels cations habituellement employés les ions ammonium, sodium, potassium, calcium et magnésium. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés décrits ici sont préparés par des procédés classiques, À. comme par exemple par addition de l'acide à une solution aqueuse contenant une quantité équivalente d'une base pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire, une base contenant l'un des cations mentionnés ci-dessus, suivie d'une concentration du mélange résultant pour obtenir le produit désiré. Les bases peuvent être choisies 20 parmi les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates. Bien que les sels formés â partir de bases pharmaceutiquement non-acceptables ne soient pas utiles thérapeutiquement, ils peuvent être utilisés dans la purification des composés décrits ici et également pour la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables. 25 Par exemple,, un acide impur peut être purifié en le dissolvant dans une solution aqueuse contenant une base pharmaceutiquement non-acceptable et en extrayant la solution résultantsdu sel pharmaceutiquement non-acceptable par un solvant organique convenable pour éliminer les impuretés non-acides. L'acide libre purifié est ensuite isolé en acidifiant la solution et en filtrant le produite L'aside peut être ensuite transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable, comme cela est indiqué ci-dessus. Lss esters et les amides sont également préparés par des méthodes bien connues de ceux qui sont spécialistes de la technique, ainsi les esters désirés sont 35 préparés, de façon commode, en mettant au reflux les acides dans un alcool approprié contenant une petite quantité d'acide faisant office de catalyseur. En général, tout ester d'alcoyle inférieur peut être utilisé, mais, pour des raisons pratiques on a aucun avantage à préparer un ester à partir d8un alcool ayant un poids 40 moléculaire plus élevé que celui du butsnoi. Les amides sont ORIGINAL, 69 06245 ii 2006638 commodément préparés à partir des esters en traitant ces derniers composés par de l'ammoniac dans un alcool. Comme on l'a préalablement mentionné, les acides benzylthio-, benzylsulfinyl- et benzylsulfonylbenzoîques décrits ici, ainsi que 5 leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs esters d'alcoyle inférieur et leurs amides, sont des agents hypolipémiques efficaces, c'est-à-dire, qu'ils abaissent la teneur en lipides du sang chez les mammifères. Cette propriété a été démontrée de façon frappante chez les rats. Des groupes, comprenant 4 animaux, de rats mâles nor-10 maux de Sprague-Dawley (Charles River) pesant 160-220 g sont alimentés en nourriture contenant 0,25% des composés décrits ici pendant deux périodes d 'alimentation au cours de la nuit. Le matin du troisième jour, les animaux sont anesthésiés et on les saigne en leur coupant l'aorte abdominale. On détermine ensuite la quantité 15 totale de cholestérol dans le plasma par la méthode de J.J. Carr et I.J. Drekter divulguée dans Clin. Chem., 2, 353 (1956). On trouve que la teneur de cholestérol dans le plasma a été considérablement réduite en comparaison de celle chez les animaux n'ayant pas reçu le composé à tester. 20 La capacité des composés décrits ici à abaisser la teneur de triglycérides dans le sang est illustrée par l'administration des composés aux chiens. Un niveau de dose,de 50-100 mg par kg , du composé, dans les capsules de gélatine, est administré aux chiens deux fois par jour. On poursuit ce traitement pendant deux semaines 25 et on détermine tous les deux jours les teneurs en cholestérol et en triglycérides dans le sang. La teneur en cholestérol est déterminée par la méthode donnée ci-dessus, et la teneur en triglycérides est mesurée par la méthode de E. Van Handel et D. B. Zilversmith, divulgué dans J. Lab. & Clin. Med., 50, 152 (1957). 30 La comparaison des teneurs en triglycérides du sang chez les chiens ayant reçu les composés à tester indique une diminution appréciable en comparaison des teneurs en triglycérides d'animaux non traités. Pour 1'administration orale sous forme de capsules,les exci-35 pients préférés sont le lactose et les polyéthylène-glycols à poids moléculaire élevé. Quand on désire avoir des suspensions aqueusesj.es ingrédients actifs essentiels sont combinés avec des ingrédients émulsifiants et /ées agents de suspension. Des diluants tels que 1'éthanol, le propylène-glycol, la glycérine et diverses 40 combinaisons de diluants sont employés. 69 06245 12 2006638 Une forme de dose humaine typique pour l'administration orale est la suivante : ^ 455,00 mg ■j_q Les composés décrits ici peuvent être administrés par voie parentéra3.e aussi bien que par voie orale. Pour une administration parentérale, les solutions et les suspensions des composés décrits ici dans de l'huile de sésame ou de l'huile d'arachide ou dans du propylène glycol aqueux peuvent être employées. Les solutions aqueuses stériles des sels solubles dans l'eau correspondants préalablement décrits conviennent particulièrement bien. Ces formes de dose conviennent particulièrement pour des injections intramusculaires et sous-cutanées. Des solutions aqueuses comprenant les solutions des sels dissous dans de l'eau distillée pure sont 20 de plus utiles pour des injections intraveineuses pourvu que leur pH soit convenablement ajusté au préalable. De telles solutions doivent également être convenablement tamponnées, si cela est nécessaire, et le diluant liquide doit d'abord être rendu isotonique au moyen de solutés isotoniques normales ou de glucose. Pour ceci, 25 on obtient facilement les milieux aqueux stériles employés par des procédés standard bien connus de ceux,qui sont spécialistes de la technique. Par exemple, on utilise habituellement de l'eau distillée comme diluant liquide et on fait passer la préparation finale à travers un filtre bactérien convenable, par exemple un filtre de 30 verre frité ou de la diatomite ou un filtre en porcelaine poreuse. Les filtres préférés de ce type comprennent le filtre de Berkefeld, le filtre de Chamberland et le filtre de Seitz métal-disque d'amiante, dans lequel le fluide est aspiré à travers le filtre à bougie dans un récipientstérile à l'aide d'une pompe aspirante. Il n'est 35 pas besoin de préciser que l'on doit observer des conditions aseptiques durant toutes les opérations concernant la préparation de ces solutions injectables. La dose nécessaire pour abaisser le niveau du sang en lipides sera déterminée par la nature et l'étendue des symptômes. En géné-40 ral, on administrera initialement de petites doses avec une augmenAcide 2-benzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Amidon de maïs,sec 255,00 mg 17,50 mg 163,50 ®g 17,10 mg 1,90 mg 5 lactose stéarate de magnésium sulfate de sodium laurylé 69 06245 13 2066638 tation progressive de la dose jusqu'à ce que le niveau optimum soit déterminé. On constatera en général que quand la composition est administrée par voie orale, on a besoin de plus grandes quantités de l'ingrédient actif pour produire le même effet que celui produit 5 par des quantités plus petites administrées par voie parentérale= En général, une dose de ICO à 500 mg d'ingrédient actif par kilogramme de l'individu administrée en une seule ou en plusieurs unités de dose diminue de façon appréciable à tenear du sang en lipides. En général, dans une administration à des hommes par voie 10 orale ou parentérale, la dose journalière moyenne efficace est convenablement comprise entre environ 0,30 et 3,O g par jour. Préparation des corps de départ A. Procédé général pour la préparation des fcenzyl-et cinnamyl- mercaptans à partir des halogénures correspondants 15 On met au reflux 0,50 mole de 1'halogénure de benzyle ou de cinnamyle approprié pendant environ 3 heures avec 0,50 mole de thiourée dans environ 250-400 ml d'éthanol absolu. On ajoute environ 300 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10% à la solution résultante, et on met au reflux le mélange résultant pendant 2 autres 20 heures. La majeure partie de 11éthanol s'élimine sous pression réduite» Le mélange aqueux est refroidi, acidifié par de l'acide sulfurique* et extrait par de 11éther. Les extraits d'éther sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre, et évaporés. Le mercaptan résiduel 25 brut est ensuite purifié par des procédés classiques. 13. Préparation des acides sulfamvlbenzoiques A 31 g (0,20 mole) d'acide o-chlorobenzoxque on ajoute 117 g (1,00 mole) d'acide chlorosulfonique. On chauffe le mélange à 95®C pendant 5 heures et on le maintient à température ambiante pendant 30 la nuit. On le verse ensuite avec précaution dans 400 ml d* eau glacée et on filtre l'acide "2-chloro-5-chloro-sulfonylbenzoxque brut et on le lave par de l'eau (point de fusion 147-149°C)« On dissout l'acide brut dans 400 ml de chloroforme chaud et on le sèche d'abord sur du sulfate d® sodium et ensuite ©ur du sul-35 fate de magnésium. On évapore la solution à sec et on ajoute l'acide brut à 300 ml d'ammoniac liquide contenu dans un arlenmeyer de 1 litre. On agite le mélange jusqu'à ee que tout l'ammoniac se soit évaporé. Le résidu gomme est ensuite dissous dans de l'eau et le mélange est acidifié par HC1 6M. Le point de fusion de l'acide 40 2~chloro-5-sulfamylbenzoxque filtre brut est 210-212°C„ Après 69 06245 14 2006638 recristallisation dans de l'eau, le point de fusion est 217-219°C rendement 19 g. En employant les aminés appropriées, on prépare les composés suivants selon le procédé ci-dessus. 5 Acide 2-chloro-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-di-i-propylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-diéthylsulfamylbenzoïque Acide 2-chloro-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-di-n_-décylsulfamylbenzoxque 10 Acide 2-chloro-5-di-n-dodécylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-di-ii-hexadécylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-diphény1sulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-di-£-tolylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-dibenzylsulfamylbenzoîque 15 Acide 2-chloro-5-di-(p -js-tolyléthyl) sulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-di-(a -naphthyl)sulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-N-phényl-N-éthylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-N-jD-tolyl-N-n-hexadécylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-N-benzyl-N-éthylsulfamylbenzoîque 20 Acide 2-chloro-5-N-naphthyl-N-phénylsulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-di- (p-isopropylbenzyl) sulfamylbenzoîque Acide 2-chloro-5-N-éthylsulfamylbenzo îque Acide 2-chloro-5-N-phénylsulfamylbenzoîque â Acide 2-chloro-5-N-p.-tolylsulfamylbenzoîque 25 Les acides suivants sont également obtenus par ce procédé : "b>°2 30 o o ^ et R = Composé Acide 2-chloro-5-N,N-éthylène-s alfamylbenzoîque - (CH^) Acide £ 35 40 ène"sulfamylbenzoîque - (CH^5 g" Acide 2-chloro-5-N, Kî-pentaméthyl ène-sulfamylbenzoîque -CH(C0H5)-(CH2)3-CH(C2H5)- Acide 2-chloro-5-N,N-(11, 5'- diéthyIpentaméthylène-sulfamylbenzoîque 69 06245 15 2006638 - (C^) Acide 2-chloro-5-N, N-décaméthyl- ène-sulfamylbenzoîque - (CH^) 2_2~ Acide 2-chloro-5-N, N-dodéca- méthylène -suif amylbenzoîque 5 .-CH/a-Cgï^,)-CH2-CH(n-C3H7)-CH2-CH(n-C3H7)- Acide 2-chloro-5-N,N-(1',3 *, 5'-tri-n-propyl)pentaméthylène-sul-famylbenzoîque -CH(n-C3H7)-(nH2)7-CH(n-C3H7)- Acide 2-chloro-5-N,N (1 ', 8 '-di-10 n-propyl)nonaméthylène-sulfamyl benzoîque -CH2-CH(CH3)-(CH2)2- Acide 2-chloro-5-N,N-(2'-méthyl)- tétraméthylène -sulfamylbenzoîque -CH2-CH(C2H5)-(CH2)3- Acide 2-chloro-5-N,N-(21-éthyl)- 15 pentaméthylène-sulfamylbenzoîque Ç. Préparation d'acides halobenzoîquegactivés On ajoute 4,2 g (0,0205 mole) d'acide 3-amino-5-trifluorométhyl~ benzoxque à un mélange de 35 ml d'eau et 29 ml d3aeida sulfurique 6N. Le mélange est chauffé sur un bain-marie pendant 20 quelques minutes et il est refroidi à 3°C. On ajoute une solution de 1,5 g (0,0217 mole) de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau à ce mélange,en 10 minutes. Le mélange résultant est agité pendant 1 heure à température inférieure à 5°C. Le mélange ci-dessus est ensuite ajouté à une solution de 25 9,3 g d'iodure de potassium dans 10 ml d'eau contenant 50 mg de cuivre métallique. Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 1 heure et ensuite chauffé jusqu'à ébullition et agité à cette température pendant 15 minutes. Le mélange est filtré et l'acide 3-iodo-5-trifluorométhylbenzoîque brut est lavé par de 30 l'eau. Rendement 5,2 g. L'acide brut est purifié par sublimation à 135°C-0,05 mm. Peint de fusion 180-181°C ; rendement 4,5 g. Analyse Calculée pour CgH^fgîo^ C: 30,40; Hï 1,28. Trouvée : ;c': 30,74; H: 1,14. Les composés suivants sont également préparés par le procédé 35 ci-dessus. Acide 3-nitro-5-iodobenzoîque Acide 3-trifluorométhoxy-5-iodobenzoîque Acide 3-trifluorométhylsulfonyl-5-iodobenzoîqué Acide 3-diméthylsulfamyl-5-iodobenzoïque 40 Acide 3-di-n-butylsulfamyl-5-iodobenzoîque 69 06245 16 2006638 Acide 3-di-n-hexylsulfamyl-5-iodobensoïque Acide 3-di-n~hexylsulfamyl-5-iodobenzoïque Acide 3-di-i-propylsulfamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-diéthylsulî:amyl-5~ioc,.obenzoÏPue 5 Acide 3-diméthylsulfamyl-5-iodobenzoïque Acide 3-di-rv-décylsulfamyl-5-iodobenzoique Acide 3-di-n-dodécylsulfamyl-5-iodobenzoïque Acide 3-di-n-hexadécylsulfamyl-5-iodobenzoïque Acide 3-diphénylsulfamyl-5-iodobenzoïque 10 Acide 3-di-E.-tolylsulfamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-dibenzylsulfamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-di-( A-p-tolyléthyl)sulfamyl-5-iodobenzoïque Acide 3-di-(a -naphthyl)sulfamyl-5-iodobenzoïque Acide 3-N-pliényl-N-éthylsulfamyl-5-iodobenzoîque 15 Acide 3-N-p-tolyl-N-n-hexadécylsulfamyl-5-iodobenzoïque Acide 3-N-benzyl-N-éthylsulfamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-N-naphthyl-N-phSnylsulfamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-di-(p-isopropylbenzyl) sulfamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-N,N-éthylènesulfamyl-5-iodôbenzoïque 20 Acide 3-N,N-tétraméthylènesulfamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-N,N-pentaméthylènesuifamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-N,N-(11,51-diéthylpentaméthylènesulfamy3)-5-iodobenzoïque Acide 3-N, N-décaméthylènesul'famyl-5-iodobenzqïque Acide 3-N,N-dodécaméthylènesulfamyl-5-iodobenzoîque 25 Acide 3-N, N- (1 ', 3 1, 5 1 -tri-n-propyl) pentaméthylènesulfa'myl-5-iodo-benzoîque Acide 3-N, n— (1 ', 8 ' -di-n-propyl) nonaméthylènesulf amyl-5-iodobenzoîque Acide 3-N, N-(2 '-méthyll-tétraméthylènesulfamyl-5-iodohenzoïque 30 Acide 3-N,N-(2'-éthyl)pentaméthylènesulfamyl-5-iodobenzoîque -Acide 3-N-éthylsulfamyl-5-iodobenzoîque Acide 3-N-phénylsulfamyl-5-iodobenzoïque Acide 3-N-]3-tolylsulfamyl-5-iodobenzoîque D. Préparation d'acides mercaptobenzoîques 35 1.. Acides mercaptobenzoîquespréparés à partir de disulfures d'aryle. A 95 ml d'eau bouillante on ajoute 86 g (0f355 mole) de Na2S, S^O et 11,2 g de soufre en poudre. Après dissolution complète, on ajoute 13 g d'hydroxyde de sodium (0,33 mole) dans 33 ml 40 d'eau et on refroidit la solution résultante à 0°C et on la 69 06245 17 2006638 met de côté A un mélange de 165 ml d'eau et 66 ml d'acide chlorhydrique concentré/ on ajoute 50 g (0,331 mole) d'acide 5-méthylanthrani-lique. On refroidit le mélange à environ 0°G et on ajoute une 5 solution de 23 g (0,331 mole) de nitrite de sodium dans 93 ml d'eau tout en agitant vigoureusement près de la surface du mélange pendant un laps de temps d'environ 10 mn . On prend soin de maintenir la température du mélange au-dessous de 5°C et pour ceci* on ajoute environ 200 g de glace pilée pendant l'addition de la solution 10 de nitrite de sodium. Cette dernière solution est ensuite ajoutée à la première solution préparée ci-dessus,à 0°C,en 20-30 minutes» Pendant 1'addition, on ajoute suffisamment de glace pour maintenir la tempéra» ture du mélange à environ 0°C. 15 On laisse ensuite la solution résultante s'échauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures» On l'aciâi-fie ensuite jusqu'au virage du rouge Congo avec environ 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le disolfure de 2,2'-dicarboxy-di» brut 4-tolyle/qui se sépare est recueilli et lave par de l'eau. Les împu-20 retés de souf.ce qu'il contient sont éliminées par dissolution cde ce corps dans une solution de 20 g de carbonate de sodium dans 660 ml d'eau, chauffage du mélange, et filtration du résidu de soufre. Le filtrat est acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré et le produit précipité est séparé et séché, donnant 66 g de disulfure 25 de 2,2'-dicarboxy-di-4-tolyle. La totalité de ce dernier composé est ajoutée à un mélange de 45 g de poussière de zinc dans 500 ml d'acide acétique glacial. Le mélange>,résultant est mis au reflux pendant environ 4 heures, refroidi, et l'acide brut est filtré. Le produit brut est dissous 30 dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium chaude et la solution résultante est filtrée. Le filtrat est refroidi, acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré, et l'acide qui se sépare (acide 5-méthy1-2-mercaptobenzoîque) est recueilli, lavé par de l'eau, et séché sous vide dans un four à 45°. Le rendement est 35 23 g, le point de fusion 163-164°C. Les acides suivants sont préparés par cette méthode à partir des corps de départ appropriés s Acide 5-chloro-2-mercaptobenzoïque Acide 5-bromo-2-mercaptobenzoîque 40 Acide 5-fluoro-2-mercaptobenzoîque 69 06245 18 2006638 Acide 5-trifluorométhyl-2-mercaptobenzoîque Acide 5-méthoxy~2-mercaptobenzQxque Acide 5-trifluorométhylsul£onyl-2-mercaptobenzoîque Acide 5-nitro-2-mercaptobenzoîque 5 Acide 5-trifluorométhoxy-2-mercaptobenzoîque Acide 5-di-n-hexylsulfamyl-2-mercaptQbenzo£que Acide 5-di-n-hexadécylsulfàmyl-2-mercaptobenzoîque Acide 5-diphénylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 5-dibeni:ylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque 10 Acide 5-N-phényl-N-éthylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 5-N-benzyl-N-éthylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 5-N,N-tétramêthylènesulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 5-N,N-pentaméthylènesulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 5-N,N-(21-méthy!) tétraméthylènesulfamyl-2-mercapto-15 benzoîque Acide 5-N,N-(21-éthyl)pentaméthylènesul£amyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-chloro-2--mercaptobenzoîque Acide 4-bromo-2-mercaptobenzoîque Acide 4-fluoro-2-mercaptobenzoîque 20 Acide 4-trifluorométhyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-méthoxy~2-mercaptobenzoîque Acide trifluorométhylsulfonyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-nitro-2-mercaptobenzoîque Acide 4-trifluorométhoxy-2-mercaptobenzoîque 25 Acide 4-di-n-hexylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-di-n-hexadécylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-diphénylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-dibensylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-N-phényl-N-éthylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque 30 Acide 4-N-benzyI-N-éthylsulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-N,N-têtraméthylènesulfamyl-2-mercaptobenzoîque Acide 4-N,N-pentaméthylènesuifamyl-2'-mercaptobenzoîque Acide 4-N,N-(21-aaéthyl)tétraméthyiènesulfarayl-2-mer captobenzoîque Acide 5-chloro-3-mercaptobenzoîque 35 Acide 5-bromo-3-raer captobenzoîque Acids 5-fluoro-3-mercaptobenzoîque Acide 5-trifluorométhyl-3-mercaptobenzoïque A ci de 5 -mëthosy-3 -mercaptobenzoîque Acide 5-N-éthylsulfamy1-3 ■-mercaptobenzoîque 40 Acide 5-N-phény1sulfamy1-3-mercaptobenzoîque 69 06245 200663$ Acide 5-N-p-tolylsulfamyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-trifluorométhylsulfonyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-nitro-3-mercaptobenzoîque Acide 5-trifluorométhoxy-3-mercaptobenzoîque 5 Acide 5-di-n-hexylsulfamyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-di-n-hexadécylsulfamyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-diphénylsulfamyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-dibenzylsulfamyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-N-phér.yl-N-éthylsulf amyl-3-mercaptobenzoîque 10 Acide 5-N-benzvl-N-éthylsulfamyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-N,N-tétraméthylènesulfamyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-N, ?\N-pehTPv4thyIènesul£ait\yt-3-mercaptobenzoîque Acide 5-N,N-(21-méthyl)tétraméthylènesulfamyl-3-mercaptobenzoîque Acide 5-N,N- ( 2 '-éthyl)pentamcthylènesulfamyl-3-mercaptobenzoîque 15 Acide 3-chloro-4-mercaptobenzoïque Acide 3-bromo-4-mercaptobenzoîque Acide 3-fluoro-4-mercaptobenzoîque Acide 3-trifluorométhyl-4-mercaptobenzoîque Acide 3-méthoxy-4-mercaptobenzoîque 20 Acide 3-trifluorométhylsul£onyl-4-mercaptobenzoîque Acide 3-nitro-4-mercaptobenzoîque Acide 3-trifluorométhoxy-4-mercaptobenzoîque Acide 3-di-n-hexylsulfamyl-4-mercaptobenzoîque Acide 3-di-n-hexadécylsulfamyl-4-mercaptobenzoîque 25 Acide 3-diphénylsulfamyl-4-mercaptobenzoîque Acide 3-dibenzylsulfamyl-4-mercaptobenzoîque Acide 3-N-phényl-N-éthylsulfamyl-4-mercaptobenzoîque Acide 3-N-benzyl-N-éthylsulfamyl-4-mercaptobenzoîque Acide 3-N,N-tétraméthylènesulfamyl-4-mercaptobenzoîque 30 Acide 3-N,N-pentaméthylènesulfamyl-4-mercaptobenzoîque Acide 3-N,N-(21-méthyl)tétraméthylènesulfamyl-4-mercaptobenzoîque A cide 3-N, N-(21-éthyl)pentaméthylènesulfamyl-4-mercaptobenzoîque 2. Acides mercaptobenzoîquespréparés à partir de dithiocar- bonates d'arvl-éthyle . 35 A un mélange comprenant 48 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 70 ml de méthanol, on ajoute 4,1 g d'acide 2-amino-4-trifluoromé-thylbenzoîque (0,02 mole). On refroidit le mélange résultant à environ 3°C et on ajoute 1,4 g (0,02 mole) de nitrite de sodium dissous dans 15 ml d'eau en environ 5 minutes. Pendant l'addition, on 40 maintient la température du mélange au-dessous de 5°C. On agite 69: 06245 20 2006638 le mélange résultant à environ 4-5°C pendant 10 autres minutes et en 5 mn, on l'ajoute ensuite,/à une solution de 3,7 g (0,023 mole) de xanthate d'éthyl-potassium et 1,3 g d'hydroxyde de potassium environ (0,02 mole) dans 150 ml d'eau qui a été préalablement chauffée a / 5 40°C. Pendant l'addition, on maintient la température du mélange réactionnel entre 35°C et 40°C. Après fin de l'addition, on agite le mélange résultant à 40°C pendant 1/2 heure. On évapore le métha-nol à 40°C et la solution résiduelle est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré et extraite par de l'éther. Les extraits 10 d'éther sont séparés, lavés par de l'eau et évaporés à sec. Le résidu est trituré avec 20 ml de n-hexane et filtré, donnant 1,4 g d'éthyl-dithiocarbonate de 2-carboxy-5-trifluorométhylphényle. A une solution de 5 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau, on ajoute 3,4 g d'éthyl dithiocarbonate de 2-carboxy-5-trifluoranétt^l~ 15 phényle. Le mélange est mis au reflux sous atmosphère ci' azote pendant 4heures 1/2 et filtré. Le filtrat est acidifié par de l'acide chlorhydrique concentrent l'acide 2-mercapto-4-trifluorométhyl-benzoîque qui précipite /la solution est isolé et lavé d'abord par de l'eau et ensuite du n-hexane. Après séchage au four,, on obtient 20 2,4 g du produit ; point de fusion 157-162°C. Les acides mercaptobenzoîquesdu paragraphe D 1 ci-dessus sont également préparés selon ce procédé. On donne les exemples suivants pour illustrer plus en détail la présente invention, mais ils ne sont pas destinés à en limiter 25 le champ d'application. exemple i Dans 100 ml d'éthanol on ajoute 12,4 g (0,10 mole) de ben-zylmercaptan. Tout en faisant barboter de 1' azofc© dans la solution, on ajoute 100 ml d'éthoxyde de sodium 1 molaire en solution 30 dans 1'éthanol. On évapore le solvant et on ajoute 100 ml de diméthylformamide anhydre au mercaptide de sodium solide brut. On ajoute ensuite à la solution résultante 21 g (0,10 mole) de 4-chlo-ro-3-cyanobenzotrifluorure. On agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 1/2 heure et on 35 le vers ensuite dans environ 800 ml d'eau glacée. Après agitation de ce mélange pendant 5 minutes, onExtrait par 4 portions de 200 ml d'éther. On combine les extraits, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore pour donner, après séchage sous un 40 vide élevé, une huile jaune pâle qui cristallise au repos pour 69 06245 21 2006638 donner un solide. Le rendement en 2-4>enzylthio-5-trifluorométh,yl-benzondtrile brut est 27,4 g (94%). Dans environ 15 ml d*éthanol, on dissout 17,5 g (0,06 mole) de 2-benzylthio-5-trifluorométhyl-benzonitrile brut. A cette solia-5 tion, on ajoute 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20%. On met le mélange réactionnel au reflux pendant environ 27 heures. Après élimination de la majeure partie de 1*éthanol sous pression réduite, on extrait l'huile résiduelle présente dans la phase aqueuse par trois portions de 200 ml d'éther„ On combine en-10 suite les extraits d'éther, on les évapore, et on met l'huile résiduelle en suspension dans environ 500 ml d'eau. On acidifie cette suspension par de l'acide chlorhydrique 6 N et on filtre le solide blanc qui se sépare. Le rendement en acide 2-benzylthio-5-trifluoro-méthylbenzoîque est 15,7 g (84%) ; point de fusion 16S-174°C. Après 15 recristallisation dans le benzène le point de fusion est 180-181°CD Indice d'acide : 315 Valeur théorique : 312 Anal. Calculée pour ci5HnF3°2S: C: 57'68? H» 3,55 Trouvée : C: 57,46 ;H, 3,64 20 En utilisant les corps de départ appropriés, on prépare les composés suivants selon le procédé ci-dessus. 25 CF. -1- O « -S» Analyse élémentaire Trouvée X Pt de fusion °C. C H C H 3 '-méthyl 192-195 — — __ — 30 4 *-chloro 183-184,5 51 95 2,91 52 24 2 91 4'-méthyl 177-178,5 58 89 4,01 59 12 4 22 4 *-méthoxy 174-175,5 56 13 3,83 56 53 3 90 2'-méthoxy 207-209 56 13 3,83 56 10 3 80 3'-chloro 160-161,5 51 95 2,91 51 75 3 01 35 3'-trifluorométhyl 165-166 50 53 3,27 50, 34 3 18 Acide 2-(a -naphthylméthylènethio)-5-trifluorométhylbèngoîque Point de Fusion 229-231 Anal. Calculée pour C^gH^F^Q^S; Cs 63,33; H, 3,63 Trouvée : C: 63,20; H, 3,67 69 06245 22 2006638 10 20 25 30 40 °V ç° , v R A 2^5" n £ £ X Point de fusion °C 0 H H 140-142 1 H H H 161-162 0 H C2H5 H 134-139 2 H H H 138-140 Analyse élémentaire Calculée trouvée C H C H 58,89 4,01 58,61 4,07 58,89 4,01 59,25 4,06 59,99 4,44 60,05 4,50 59,99 4,44 60,02 4,85 Les composés suivants sont également préparés à partir des corps de départ appropriés, selon le procédé ci-dessus : Acide 2-31-trifluorométhylbenzylthiobenzoîque Acide 2-benzylthiobenzoîque Acide 3-benzylthiobenzoîque Acide 3,4*-chlorobenzylthiobenzoîque Acide 2-41-bromobenzy1thio-5-trif1aorométhyIben zoîque Acide 2-21-fluorobenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-41-nitrobenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-4'-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-31-iodobenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2- ( p -naphthylméthylènethio) —5—tr if luorométhylbenzoîque Acide 2-( a -thiënylméthylènethio) -5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-(0 -thdé nylméthylènethid-5-trifluorométhylbenzoîque CF^T CO 2V 3 CÏI3 . CH3 R R7 a X n-C6H13 H 0 3-Cl © 4-SF3 C61Î5 C6H5 * ' 0 4~Br 4'-ClC,H 4'-ClCcH. O 4-CHo0 6 4 . 6 4 3 4s-tolyl 48-tolyl O 2-€H30 41-CH3CC6H4 4s-CH30C6H4 0 4- 3'-CE3CeH4 3'-CF3C6H4 0 3-7. 69 06245 23 2006638 rf rj_ il ' - x " 4,-N02c6H4 4'-N02C6H4 O* 4-F C2H5 H 1 3-CF3S02 n-C4H9 CH3 1 4-N02 5 C_H_ CH. 1 3—CF SO_ 6 5 3 3 2 41 -"tolyl CgH5 1 3-F C2H5 C6H5 2 H 3'-CH3OC6H4 CgHg 2 4~CH3 41 —BrCcH. 2 H 6 4 6 4 10 2'-CH30C6H4 41 —FCgH4 2 2-F H H 3 H n-C5Hi:L CH3 3 4-CF3S02 C H C Hc 3 2-CIL 6 5 6 5 3 h cgh5 3 3~cf3 15 4'-ClC6H4 4'-tolyl 3 3~N02 EXEMPLE II A 250 ml de diméthylformamide, sous atmosphère d'azote, on ajoute 10,1 g (0,05 mole) d'acide 2-chloro-5-nitrobenzoîque, 7,3 g (0,05 mole) de m-méthylbenzyl-mercaptan, 150 mg de poudre de cuivre 20 et 6,6 g d'hydroxyde de potassium. On chauffe la suspension jaune-brun résultante dans un bain d'huile à 125°C pendant environ 16 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre. On verse le filtrat dans environ 500 ml de HCl/^Hroid et on filtre le précipité jaune qui se forme et on le 25 lave par de l'eau. Le rendement est 10,3 g (66 %). Ce corps est recristallisé dans -l1éthanol, donnant 3,7 g (36%) d'acide 2i3'-méthylbenzylthio-5-nitrobenzoîque ; point de fusion 238-240°C. Analyse Calculée pour C15H13N04S: C: 59,2; H, 4,27; N, 4,58 Trouvée C: 59,68;H, 4,49; N, 4,56. convenablement 30 En employant les benzyl-mercaptans/substitués et les corps de départ appropriés, on prépare facilement les composés suivants : Acide 2-benzylthio-5-nitrobenzoîque Acide 2-31-méthoxybenzylthio-5-nitrobenzoïque Acide 2-4'-bromobenzylthio-5-nitrobenzoîque 35 Acide 2-4'-chlorobenzylthio-5-nitrobenzoîque Acide 2-3'-fluorobenzylthio-5-nitrobenzoïque Acide 2-3'-iodobenzylthio-5-nitrobenzoïque Acide 2-4,-nitrobenzylthio-5-nitrobenzoîque Acide 2-41-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-5-nitrobenzoïque 40 Acide 2-31-trifluorométhylbenzythio-5-nitrobenzoxque 69 06245 24 2006633 Acide 2-(a -naphthylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque Acide 2-(p -naphthylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque Acide 2-(a -thiénylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque Acide 2-(|î -thiénylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque 5 Acide 2-benzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 2-31-méthylbenzylthio-5-trifluoromëthoxybenzoïque Acide 2-4'-trifluorométhylbenzylthio-5-trifluoromëthoxybenzoïque Acide 2-3 1-ni iirobenzylthio-5-trif luorométhoxybenzoïque 10 Acide 2-21-fluorobenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 2-31-méthoxybenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoîque Acide 2-41-chlorobenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 2-4' -bromobenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 2-41-iodobenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque 15 Acide 2-3'-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-5-trifluorométhoxy-benzoïque Acide 2-(ci -naphthylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque Acide 2-(£ -naphthylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque Acide 2--( os -thiénylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque 20 Acide 2-(/ï -thiénylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque Acide 2-benzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 2-31-méthylbenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 2-41-trifluorométhylbenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylben-zoïque 25 Acide 2-31-nitrobenzylthio-5-trifluoromethylsulfonylbenzoïque Acide 2-21-fluorobenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoîque Acide 2-3'-méthoxybenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 2-4'-chlorobenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 2-4'-bromobenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque 30 Acide 2-4 *-iodobenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoîque Acide 2-31-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-5-trifluorométhyl-sulfonylbenzoïque Acide 2-(« -naphthylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque Acide 2-( [i -naphthylméthylènethio) -*5-nitrobenzoïque 35 Acide 2-(a -thiénylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque Acide 2-(£ -thiénylméthylènethio)-5-nitrobenzoïque; - ; 69 06245 25 2006638 R4 C02H R6 L . S - C -(CH-) i7 2 // n l\=3U 2 «J'4 3 RL RL R!_ n X no2 CH3 ch3 0 3-Cl N02 C6H5 C6H5 0 4-CH30 no2 n"C6H13 H 0 3-CF3s°2 no2 41-tolyl 4'-tolyl 1 2-CI^O no2 31 -CF-C^-H, 3 6 4 3'-CP3C6H4 1 3-1 ho2 s.-c4h9 4'-ClC6H4 1 3-F no2 C2H5 C2H5 2 H no2 4,-BrC6H4 4'-FC6H4 2 4-CH3 no2 2'-CH3OC6H4 4'-tolyl 2 3-Br no2 H H 3 H no2 H C6H5 3 2-CF3 N°2 4'-ClC6H4 4'-gf3c6H4 3 3-N02 cf30 CH3 ^3 0 3-Cl cf30 C6H5 C6H5 0 4-CH3 0 cf30 a~c6Hi3 H 0 3-CF_SO_ 3 2 cf30 41-tolyl 4'-tolyl 1 2-CH30 cf30 3CF_C H 3 6 4 3,-CP3C6H4 1 3-1 df30 a^4H9 4«-ClC6H4 1 3-F cf3o C2H5 C2H5 2 H cf30 4'-BrC6H4 4«-FC6H4 2 4-CH3 cf30 2'-CH3OC6H4 4«-tolyl 2 3-Br cf30 H H 3 H cf3o H C6H5 3 2-CF 3 cf3° 41 —ClC_H. 6 4 4'-CF3c6H4 3 3-NO Œ3 CH 3 0 3-Cl ^3^2 C6H5 C6H5 0 4-CH30 CF3S02 ^-C6H13 H 0 3-CF,SQ 3 2 CF3S°2 41-tolyl 41-tolyl 1 2-CH3 cf3so2 3'-CF3C6H4 3'-CF3c6H4 1 3-1 Û-C4^ 4'-ClC6H4 1 3-F CF3S°2 C2H5 C2H5 2 K CP3S02 4'-BrC6H4 41—FC_H. 6 4 2 4-CH3 2'-CH30C6H4 4'-tolyl 2 3-Br CF3S°2 H H 3 H 69 06245 26 2006638 R4 R6 R7 n X CF3S02 h CgHj. 3 2-CF3 CF3SQ2 4'-ClC6H4 4'-CF3C6H4 3 3-N02 EXEMPLE III 5 A 4,48 g (0,02 mole) d'acide 2-chloro-5-trifluorométhylben zoîque dans 10 ml de diméthylformamide sous atmosphère d'azote, on ajoute 1,05 g (0,02 mole) de méthoxyde de sodium. A ce mélange on ajoute ensuite 1,05 g (0,02 mole) de méthoxyde de sodium et 3,0 g (0,02 mole) de cinnamylmercaptan dans 10 ml de diméthylformami-10 de. On chauffe le mélange réactionnel à 85°C pendant lheure 1/2» on le refroidit jusqu'à la température ambiante et on ajoute 100 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite ajouté goutte à goutte à une solution de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré 15 dans 200 ml d'eau. L'acide 2-(cinnamylthio)-5-trifluorométhylbenzoîque qui se sépare est filtré et dissous dans l'éther. La solution éthérée est fléchés sur du sulfate de sodium anhydre, traitée par du noir de charbon et concentrée. On ajoute du ii-Hexane à la solution et l'aci-20 de 2-(cinnamylthio)-5-trifluorométhylbenzoîque qui se sépare de la solution est filtré. Rendement 1,3 g ; point de fusion 190-191,5°C. On obtient un jet supplémentaire de cristaux, (900 mg ? point de fusion 190-191,5°C). La recristallisation dans un mélange éther - n-hexane donne 25 un corps de point de fusion 190-191,5°C. Analyse calculée pour ci7Hi3F3°2Sî C: 60'34' H' 3»87 trouvée : C: 60,39; H, 4,02 En employant les corps de départ appropriés, on prépare les composés énumérés dans le tableau ci-dessous selon le procédé ci-30 dessus. R4 R6 R7 X CF3 "-VlS CH, 4"CH3 «J80! C6H5 °6 5 4"C1 H CHj CjHg 3—F 40 N02 p-tolyl p-tolyl 3-ch^o 69 06245 27 2006638 r4 ch3 cf_ 3 Br f och3 ocf3 -NSO, (CHg) 2—2 (n-C6H13)2NS02 10 (c6h5)2nso2 (ch3)(c6h5)nso, (ch,).-NSO, CgH5NHS02 15 p-ch3c6h4nhso2 s* R^ X H h 2—F n-c4H7 4•-ClCcH 6 4 3-CF3 4'-N02C6H4 3'-BrC6H4 3-CF3S02 4'-FC6H4 CH3 4-N02 3'—C1C6H4 3,-CH3OC6H4 H 3'-CF3C6H4 2'-CF3S02C6H4 3-Br C6H5 ch3 3-CF3 -"C16H33 C2H5 3-F C6H5 h 3-CELjO H H 4-K02 C2H5 CH3 3-CF3S02 C6H5 H 3-CF3 C2H5 CH3 H C6H5 CH3 3-CH30 exemple iv A 4,5 g (0,02 mole) d'acide 2-chloro-5-trifluorométhylbenzoîque contenus dans environ 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 2q 2,1 g (0,04 mole) de méthoxyde de sodium et une solution de 2,6 g (0,02 mole) d' a -mercaptométhylthiophène. On chauffe le mélange réactionnel dans un bain d1huile à 90°C pendant 3 heures, on le refroidit, et on l'ajoute à 200 ml d'eau. On acidifie le mélange résultant par de l'acide chlorhydrique concentré, et on isole le 22 solide qui se sépare. L'acide 2-( « -thiénylméthylènethio)-5-tri-fluorométhylbenzoîque brut sec est dissous dans de l'éther, et la solution résultante est traitée par du noir de charbon, filtrée et concentrée. On ajoute du n-Hexane et on isole l'acide qui cristallise la solution. 3q Rendement 1,9 g ; point de fusion 150-151®C. La recristallisation dans un mélange éther-n-hexane donne 1,2 g d'acide, point de fusion 152-153°C. En utilisant les corps de départ appropriés, on prépare les composés suivants selon le procédé ci-dessus : 32 Acide 2-( p-thiénylméthylènethio)-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-( a-thiénylméthylènethio)-5-chlorobenzoîque Acide 2-( a-thiénylméthylènethio)-5-nitrobenzoîque Acide 2-( es-thiénylméthylènethio)-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 2-( a-thiénylméthylènethio)-5-trifluorométhylsulfonyl-benzoîque Acide 2 (a -thiénylméthylènethio)-5-diméthylsulfamylbenzoîque 69 06245 28 2006638 Acide 2i /3 -thiénylméthylènethio) -5-chlorobenzoîque Acide 2-(ji-thiénylméthylènethio) -5-nitrobenzoïque Acide 2- (/s-thiénylméthylènethio) -5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 2-(/3-thiénylméthylènethio) -5-trifluorométhylsulfonyl-5 benzoîque Acide 2-(/3-thiénylméthylènethio) -5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 2-(/3-thiénylméthylènethio) -5-N-méthylsulfamylbenzoîque EXEMPLE V Dans un ballon de 1 litre, à 3 cols et à fond rond, muni d'un 10 agitateur magnétique et d'un réfrigérant à reflux, et contenant 500 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 30,8 g (0,10 mole) d'acide 2-bromo-5-diméthylsulfamylbenzoîque. A ce mélange on ajoute ensuite 13,2 g (0,107 mole) de benzylmercaptan, puis 0,32 g (0/3)5 atome-gramme) de cuivre métallique et 13,1 g (0,20 mole) 15 d'hydroxyde de potassium- Le mélange réactionnel est chauffé à 124°Çét agité à cette température pendant la nuit. Le mélange est alors refroidi jusqu'à la température ambiante ët le diméthylformamide est éliminé sous pression réduite avec un évaporateur rotatif. L'huile résiduelle est ajoutée à 500 ml d'eau et on ajoute une quan-20 tité suffisante d'une solution à 8% d'hydroxyde de sodium pour dissoudre le précipité blanc. La solution alcaline résultante est ensuite extraite 3 fois par du diéth^éther et acidifiée par de l'acide chlorhydrique 6N. L'acide 2-benzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque brut est filtré et lavé par de l'eau. Après plusieurs 25 recristallisations dans l'acétonitrile, le point de fusion est 223-225°C. En employant les corps de départ appropriés, on prépare les composés énumérés dans le tableau ci-dessous par le procédé ci-dessus. ~ o >> 30 orir) nso2- sy >H \ ysaî2 — !■*- ^£I__ X 1 4 O Analvse Elémentaire Pt de Calculée Trouvée R = R .X fusion0C. _ C H C H 35 CH3 3 -méthyl 216-218 55,87 5, 24 55,86 5,20 CH3OCH2CH2 H 142-144 54,65 5,73 54,86 5,79 CH3CH2CH2CH2 H 142-144 60,66 6,71 60,34 6,67 Les composés suivants sont également préparés à partir des corps de départ appropriés. 4 0 Acide 2-benzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque 69 06245 29 2006638 Acide 2-31-chlorobenzylthio-5-dimâthylsulfamylbenzoîque Acide 2-4'-fluorobenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 2-31-bromobenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 2-41-iodobenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque 5 Acide 2-4 *-nitrobenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 2-31-méthylbenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 2-41-trifluorométhylbenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 2-41-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque 10 Acide 2-benzylthio-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-chlorobenzylthio-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-4 *-fluorobenzylthio-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-3' -bromobenzylthio-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-41-iodobenzylthio-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque 15 Acide 2-41-nitrobenzylthio-5-di-n-hexyfculfamylbenzoîque Acide 2-3'-méthylbenzylthio-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-4 • -trifluorométhylbenzylthio-5-di-rx-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-41 -trifluorométhylsulfinylbenzylthio-5-di-:n-he:xyl-20 sulfamylbenzoîque Acide 2-benzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 2-31-chlorobenzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 2-41-fluorobenzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-bromobenzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque 25 Acide 2-4'-iodobenzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 2-41-nitrobenzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 2-31-méthylbenzylthio-5-di-n-butylsulfamylbensoîque Acide 2-4,-trifluorométhylbenzylthio-5-di-n-butylsul£amyl-benzoîque 30 Acide 2-41 -trifluorométhylsulfonyIbenzjflthio-S-di-n-=butylsul-famylbenzoïque Acide 2-benzylthio-5-di ( [i -méthoxyéthyl) sulfamylbenzoîque Acide 2-31 -chlorobenzylthio-5-di ( |S -méthoxyéthyl) sulfamylbenzoîque 35 Acide 2-4 *-fluorobenzylthio-5-di(fi -méthoxyéthyl)sulfamylbenzoîque Acide 2-3 ' -bromobenzylthio-5-di ( ,6 -méthoxyéthyl) sulfamylbenzoîque Acide 2-4 ' -iodobenzylthio-5-di ( (i -méthoxyéthyl) sulfamylbenzoîque 40 Acide 2-4 ' -nitrobenzylthio-5-di ( jî -méthoxyéthyl) sulfsiaylbenzoîque 69 06245 30 2006638 Acide 2-31 -méthyIbenzylthio-4-di ( |3-méthoxyéthyl) sulfamylbenzoîque Acide 2-41 -trif luorométhy Ibenzy lthio-4-di ( (i -méthoxyéthyl) sulfamylbenzoîque 5 Acide 2-4 ' -trifluorométhylsulfonyIbenzylthio-5-di (/S -méthoxy éthyl) sulfamylbenzoîque Acide 2-31-chlorobenzylthio-5-N-n-hexylsulfamylbenzoïque Acide 2-benzylthio-5-di-n-dodécylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-chlorobenzylthio-5-di-n-hexadécylsulfamylbenzoîque 10 Acide 2-31-nitrobenzylthio-5-diphénylsulfamylbenzoîque Acide 2-41trifluorométhylbenzylthio-5-N-p-tolyl-N-éthylsulfamyl-benzoïque Acide 2-3'-bromobenzylthio-5-N-naphthyl-N-phénylsulfamylbenzoîque 15 Acide 2-41-fluorobenzylthio-5-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 2-3 *-méthyIbenzylthio-5-di-(p-isopropylbenzyl)-sulfamylbenzoîque Acide 2-3'-trifluorométhoxybenzylthio-5-N,N-éthylène-sulfamylbenzoîque 20 Acide 2-4'-iodobenzylthio-5-N,N-tétraméthylènesulfamyl benzoîque Acide 2-3'-trifluorométhyIsulfonyIbenzylthio-5-N,N-pentamé-thylènesulfamylbenzoîque Acide 2-3'-chlorobenzylthio-5-N,N-(1,4?-diéthylpentaméthyl-25 ènesulfamylbenzoîque Acide 2-4'-nitrobenzylthio-5-N,N-décaméthylènesulfamy3-benzoîque Acide 2-4 ' -bromobenzylthio-5-lS, N-dodécaméthylènesulfamyl-benzoîque 30 Acide 2-3'-trifluorométhyIbenzylthio-5-N,N-(l1, 3', 5*-tri- n-propyl)pentaméthylènesulfamylbenzoîque Acide 2-2* -méthoxybenzylthio-5-îï Acide 2-2 ®-chlorobenzylthio-5-N,S-(2'-méthyl)tétraméthylène-35 sulfamylbenzoîque Acide 2-21-méthylbenzylthio-5-N,N-(2 *-éthyl)pentaméthylène sulfamylbenzoîque Acide 2-C «-naphthylméthylènethio)-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 2-( oj-naphthylméthylènethio)-5-âi-n-hexylsulfamyl-40 benzoîque 69 06245 31 2006638 Acide 2-(a -naphthylméthylènethio)-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 2-( [i -naphthylméthylènethio) -5-di-( [i -méthoxyéthyl) -sulfamylbenzoîque 5 Acide 2- ( [i -naphthylméthylènethio) -5-di-n-dodécylsulfamyl- benzoîque Acide 2- ( |3 -naphthylméthylènethio)-5-di-n-hexadécylsulfamyl-benzoïque Acide 2-(a -thiénylméthylènethio)-5-diphénylsulfamyl-10 benzoîque Acide 2-(a -thiénylméthylènethio)-5-N-p-tolyl-N-éthylsulfamyl-benzoîque Acide 2-(a -thiénylméthylènethio)-5-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 2-( p-thiénylméthylènethio)-5-di-(p-isopropylbenzyl)-15 sulfamylbenzoîque Acide 2- ( p, -thiénylméthylènethio) -5-N, N-pentaméthylène-sulfamylbenzoîque Acide 2- ( (S -thiénylméthylènethio) -5-N,N- (21 -méthyl) tétraméthylènesulf amylbenzoîque 20 Acide 2-( /5 -thiénylméthylènethio) -5-N-phénylsulfamylbenzoîque Acide 2- ( -thiénylméthylènethio) -5-N-p_-tolylsulfamylbenzoîque 25 _ n , \ / 4 -X r2 r3 r6 r7 n x ch3 ch3 ch3 ch 0 3-Cl 30 n-c12h25 —~c12h25 c6h5 Sft 0 4-cf3s0, -~c16h33 --cl6h33 —~c6h13 h 1 2-ch30 c6h5 c6h5 41-tolyl 4*-tolyl 1 3-F ch3°c2h5 çh3°c2h5 3'-cf3c6h4 3'-cf3c6h4 1 3-1 c6h5ch2 c6h5ch2 H-C4H9 4'-c1g6H4 2 2-f 35 c6h5 , ,c2h5 2'-CH30C5H4 4'-tolyl 2 3-ch3 r et r = -ch2ch2- h h 3 4-Br -(ch2)5- h c6h5 3 3-cf3 -«CB2)12- 4'-c1c6h4 4'-CH30C6H4 3 4-n02 40 -ch2-ch(c2h5) ~^ch2^ 3~ n-c,H ~ 6 13 c6h5 2 4-cl 69 06245 32 2006638 5 2 CH=CH 1 N -""- -- 4 2 3 7 R R R R X —~C12H25 CH3 —~C6H13 CÎI3 4-CH3 -~C16H33 C6H5 C6H5 C6H5 Cl C2H5 CHa CH3 C2H5 Br 10 C6H5CH2 C6H5CH2 4«-tolyl F C6H5 C5H5 4'~N02C6H4 3'~FC6H4 1 CH3 ' ,CH3 3'-CH3OC6H4 4,-BrC6H4 CH3° R et R = -CH2CH2- 3'-CF3S02C6H4 4'-FC6H4 CF3 15 "^4 4,-IC6H4 3,-GF3C6H4 CF3S°2 -(CH2)5 o-tolyl H N02 -CH2-CK(C2H5)-(CH2)3 H H H EXEMPLE VI A 100 ml de N,N-diméthylformamide on ajoute 200 mg de poudre 2Q de cuivre, 7,9 g (0,12 mole) d'hydroxyde de potassium, 7,5 g(0,06 mole) de benzylmercaptan et 19 g (0,06 mole) d'acide 3-iodo-5-tri-fluorométhylbenzoîque. On chauffe le mélange sous atmosphère d'azote pendant 18 heures à 140°C. On évapore le diméthylformaniide sous pression réduite et on ajoute 200 ml d'eau au résidu. On filtre 2^ le mélange et on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre l'acide 3-benzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque qui précipite et on le recristallise dans un mélange chlorofor-me-n-hexane, point de fusion 127-130°C ; rendement 16,5 g. Après sublimation à 200°C-0,02 mm et recristaliisation dans un mélange 3q éther-n-hexane, le point de fusion est 135-136,5°C. Anal, calculée pour C15H1102F3S: C: 57,68; H, 3,55 trouvée : C: 58,04; H, 3,60 Les composés suivants sont également préparés par le procédé ci-dessus : 32 Acide 3-2'-méthyIbenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 3-31-trifluorométhyIbenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 3-4'-chlorobenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 3-benzylthio-5-nitrobenzoïque Acide 3-2'-méthyIbenzylthïo-5-nitrobenzoïque 4Q Acide 3-3'-trifluorométhyIbenzylthio-5-nitrobenzoïque 69 06245 33 2006638 Acide 3-4 ' -bromobenzylthio-5-nitrobenzoïque Acide 3-2'-méthoxybenzylthio~5-nitrobenzoïque Acide 3-benzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 3-2 *-méthylbenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque 5 Acide 3-4'-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 3-2'-fluorobenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 3,3*-iodobenzylthio-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 2-31-chlorobenzylthio-5-N-n-hexylsulfamylbenzoîque 10 Acide 3-benzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 3-31-chlorobenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 3-2'-fluorobenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 3-31-trifluorométhylbenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylbensoSj^ 3-4 ,nitrobenzylthio-5-trifluorométhylsulfonylber,-:::oî'que 15 Acide 3-benzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoïque Acide 3-3' -bromobenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 3-41 -trifluorométhyIbenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoîque Acide 3-41-méthylbenzyIthio-5-diméthylsulfamylbenzoïque Acide 3-3 1 -nitrobenzylthio-5-diméthylsulfamylbenzoïque 20 Acide 3-benzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 3-31 -bromobenzylthio-5-di-n.-butylsulfamyrbenzcîque Acide 3-4 *-trifluorométhyIbenzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 3-4'-méthyIbenzylthio-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque 25 Acide 3-31-nitrobenzylthio-5-di-n-butylsulfamvlbenzoïque Acide 3-( es -naphthylméthylènethio)-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 3-(os-naphthylméthylènethio)-5-nitrobensoîque Acide 3-( es-naphthylméthylènethio)-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 3-( et-naphthylméthylènethio)-5-trifluorométhylsuXfonylben-30 zoïque Acide 3-( fi-naphthylméthylènethio)-5-diméfchylsul£amylbenzoîque Acide 3-(«-thiénylméthylènethio)-5-di-n-butylsulfamylbenzoîque Acide 3- (/3 -thiénylméthylènethio) -5-diphénylsulfamylbensoïque Acide 3- (31 -bromobenzylthio ) -5-dipliénylsulf amylbenzo îque 35 Acide 3-benzylthio-5-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 3 - (41 -tri fluoDométhyIbenzylthio ) -5 -M-phény 1-N-ét.hy Xsul fasnYl-benzoîque Acide 3-(3'-méthyIbenzylthio)-5-N,N~téfcraméthylènesulfamylbenzoïque Acide 3-(41-nitrobenzylthio)-5-N,N-f21-éthyl)pentamêthylènesulfarayl» 40 benzoîque 69 06245 34 2006638 Acide 3- (31 -chlorobenzylthio) -5-N-n-butylsulfamylbenzoique Acide 3-(21-fluorobenzylthio)-5-N-phénylsulfamylbenzoïque Acide 3-(41-fluorobenzylthio)-5-di-n-hexadécylsulfaïoylbenzoîque r4—l^îl c°!h *6 _s _ (Œj) r ? r R4 R6 R7 n X no2 -"C6H13 H O 3-Cl no2 41-tolyl C2H5 1 3-Br NO_ C„H C^H_ 2 4-1 2 6 5 6 5 cp3 41-tolyl 4'-tolyl 1 2-OCEL CP3 3'-BrC-H. 6 4 2'-CH3OC6H4 2 2-F cf3 C2H5 C2H5 3 3-Œ3 cp30 CH3 h o 4-CH3 cf30 h H 2 3-cf3S02 cf3° H h 2 H CP3S°2 C6H5 gh3 3 4-K02 cf3s°2 4»-PC6H4 3'-ClC6H4 3 2-cl CF3S°2 3,-CF3C6H4 21~CH3C6H4 1 3-N02 (Œ3}2Ns^2 H H 2 4-cf 3 CH3 œ3 3 4-Br (C6H5)2NS°2 OÎ3 C2H5 3 3-ch3 ETCh2) 5-^s°2 3'-CF3S02C6H4 H 0 3-OCH, «W (C2H5)NS02 4>-IC6H4 C6H5 1 4-f 'W2aS02 CH3 -~c6h13 2 4-CF3S02 C_h_nhso_ ch C_H 2 h 2 5 2 3 6 5 C6H5NHS02 h h 1 3-Cl £-ch3c6h4nhso2 C2H5 c2h5 0 3~cf3 10 15 20 30 69 06245 35 2006638 R4 R6 R7 X no2 H H H M>2 2--c6h13 -~c6h13 3-Cl cf3 3'-fc6h4 H 4-Br cf3 c6h5 c6h5 2-f cf3o 4'-ClC6H4 4l"c6h4 4-1 cf3o 4'-tolyl* 4'-tolyl 3-cf3 cf3s02 3'"cf3c6h4 3'-BrCcH. 6 4 2-OCH3 cf3s02 4'-ic6h4 41-CH_0C H 3 6 4 3-ch3 (ch3)2nso2 3'-NO2c6H4 H 3-N02 4'-CF3S02C6H4 3'-tolyl 4-CF3S02 (c6h5) 2nso2 h H H (ch3) (c2h5)nso2 H c2h5 3-cf3 -(ch2)4-nso2 jg-c3h7ilhs02 n-C3H7 H S-C4H9 H 4-c1 H c/-hcnhs0o 6 5 2 c6h5 ch3 3-Cl c6h5ch2nhs02 c2h5 ch3 3-cf3 20 25 30 EXEMPLE VII A une solution de 4,15 g (0,030 mole) de carbonate de potassium dans 50 ml d'eau, on ajoute successivement 100 ml d'éthanol, 5,05 g (0,030 mole) d'acide 5-méthy1-2-mercaptobenzoîque, et 3,8 g (0,030 mole) de chlorure de benzyle. Après fin du dégagement de gaz carbonique (environ 10 mn), le mélange est mis au reflux sur un bain-marie pendant une heure. Le mélange est refroidi, et la majeure partie du solvant est évaporée sous pression réduite. Le résidu liquide blanc trouble est dilué à un volume égal à environ 600 ml par de l'eau. Le mélange est filtré, refroidi, et acidifié par de l'acide chlorhydrique 6 N. Le précipité blanc qui se forme est séparé, filtré, et trituré avec environ 400 ml d'eau. La filtration et le séchage sous un vide élevé fournissent 6,9 g (rendement 89%) d'acide de benzylthio-5-méthylbenzoîque, point de fusion 169-171°C, agglomération 167°C. Les composés suivants sont préparés de façon similaire : Point de fusion °C. 35 162? 164-167°, aggl/ 40 Acide 2-3'-nitrobenzylthio-5-méthylbenzoîque Acide 2-3'-trifluorométhylbenzylthio-5-méthylbenzoîque 153-155 Acide 2-4'-chlorobenzylthio-5-méthylbenzoîque 188-191 Acide 2-benzylthio-4-trifluorométhylbenzoîque 157-158,5 Acide 2-c5 -méthyIbenzylthio-5-chlorobenzoîque 153-154 69 06245 36 2006638 Point de fusion "C Acide 2-( es-thiénylméthylènethio)-5-chlorobenzo-îque 154-156 Acide 2-( fi-thiénylméthylènethio)-5-chloro-5 benzoîque 165-167 2-(cinnamylthio)-5-chlorobenzoîque 179-180,5 Les composés suivants sont également préparés à partir des corps appropriés par le procédé ci-dessus. Acide 2-benzylthiobenzoîque 10 Acide 2-31-fluorobenzylthio-5-méthylbenzoîque Acide 2-41-trifluorométhyIbenzylthio-5-méthylbenzoîque Acide 2-3'-méthyIbenzylthio-5-chlorobenzoîque Acide 2-2'-méthoxybenzylthio-5-chlorobenzoîque Acide 2-41-trifluorométhylsulfonyIbenzylthio-5-méthylbenzoîque 15 Acide 2-4'-chlorobenzylthio-5-bromobenzoîque Acide 2-31-bromobenzylthio-5-bromobenzoîque Acide 2-21-fluorobenzylthio-5-fluorobenzoîque Acide 2-4'-méthoxybenzylthio-5-fluorobenzoîque Acide 2-31-trifluorométhylbenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque 20 Acide 2-41 -nitrobenzylthio.g»5 -trif luorométhy lbenzoîque Acide 2-31 -iodobenzylthio-5-méthoxybenzoîque Acide 2-31-trifluorométhyIbenzylthio-5-trifluorométhylsulfonyl-benzoîque Acide 2-3'-nitrobenzylthio-5-nitrobenzoîque 25 Acide 2-31-trifluorométhylsulfonyIbenzylthio-5-trifluorométhoxy-benzoîque 69 06245 37 2006638 Acide 2-4'-méthylbenzylthio-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-fluorobenzylthio-4-méthylbenzoîque Acide 2-41-trifluorométhy Ibenzylthio-4-mêthylbenzoîque Acide 2-3'-méthyIbenzylthio-4-chlorobenzoîque 5 Acide 2-2'-méthoxybenzylthio-4-chlorobenzoîque Acide 2-4'-trifluorométhylsuifonylbenzylthio-4-méthylbenzoîque Acide 2-4'-chlorobenzylthio-4-bromobenzoîque Acide 2-3'-bromobenzylthio-4-bromobenzoîque Acide 2-2'-fluorobenzylthio-4-fluorobenzoîque 10 Acide 2-4'-méthoxybenzylthio-4-fluorobenzoîque Acide 2-3'-trifluorométhy Ibenzylthio-4-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-4'-nitrobenzylthio-4-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-3'-iodobenzylthio-4-méthoxybenzoîque Acide 2-3'-trifluorométhy Ibenzylthio-4-trifluorométhylsulfony 1-15 benzoîque Acide 2-3'-nitrobenzylthio-4-nitrobenzoîque Acide 2-3'-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-4-trifluorométhoxy benzoîque Acide 2-4'-méthylbenzylthio-4-di-n-hexylsulfamylbenzoîque 20 Acide 3-3'-méthyIbenzylthiobenzoîque Acide 3-4'-chlorobenzylthiobenzoîque Acide 3-3'-fluorobenzylthio-5-méthylbenzoîque Acide 3-4-trifluorométhylbenzylthio-5-méthylbenzoîque Acide 3-3'-méthyIbenzylthio-5-çhlorobenzoîque 25 Acide 3-2'-méthoxybenzylthio-5-chlorobenzoîque Acide 3-4 ' -trifluorométhylsulfonyIbenzylthio-5-méthylbenzoîque Acide 3-4'-chlorobenzylthio-5-bromôbenzoîque Acide 3-3 '-broniobenzylthio-5-bronibbenzoîque Acide 3-2'-fluorobenzylthio-5-fluorobenzoîque 30 Acide 3-4'-méthoxybenzylthio-5-fluorobenzoîque Acide 3-3'-trifluorométhylbenzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 3-4'-nitrobenzylthio-5-tri fluorométhylbenzoîque Acide 3-3'-iodobenzylthio-5-méthoxybenzoîque Acide 3-3'-trifluorométhylbenzylthio-5-trifluorométhylsulfonyl-35 benzoîque Acide 3-3'-nitrobenzylthio-5-nitr©benzoîque Acide 3-3'-trifluorométhylsulfonyIbenzylthio-5-trifXuorométhoxy benzoîque Acide 3-4 ' -méthy Ibenzy lthio-5-di~n-hexylsulfainy lbenzoîque 40 Acide 4-3'-fluorobenzylthio-3-méthylbenzoîque 69 06245 38 2006638 Acide 4-4'-trifluorométhylbenzylthio-3-méthylbenzoîque Acide 4-3'-méthyIbenzylthio-3-chlorobenzoîque Acide 4-21-méthoxybenzylthio-3-chlorobenzoîque Acide 4-41-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-3-chlorobenzoîque 5 Acide 4-4'-chlorobenzylthio-3-bromobenzoïque Acide 4-31-bromobenzylthio-3-bromobenzoîque Acide 4-2'-fluorobenzylthio-3-fluorobenzoîque Acide 4-4'-méthoxybenzylthio-3-fluorobenzoîque Acide 4-3 ' -tri. f luorométhy Ibenzy lthio-3-trif luorométhy lbenzoîque 10 Acide 4-4'-nitrobenzylthio-3-trifluorométhylbenzoîque Acide 4-3'iodobenzylthio-3-méthoxybenzoîque Acide 4-3'-trifluorométhylbenzylthio-3-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 4-3'-nitrobenzylthio-3-nitrobenzoïque 15 Acide 4-3'-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-3-trifluorométhoxybenzoïque Acide 4-4'-méthyIbenzylthio-3-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-( «-naphtylméthylènethio)-5-méthylbenzoîque Acide 2- ( (i -naphtylméthylènethio)-5-trif luorométhy lbenzoîque 20 Acide 2-( oj -naphtylméthylènethio)-4-nitrobenzoîque Acide 3-(a-thiénylméthylènethio)-5-méthylbenzoîque Acide 4-( os-thiénylméthylènethio)-3-chlorobenzoîque Acide 2- ( (i -thiénylméthylènethio) -4-bromobenzoîque Acide 2-3' -bromobenzylthio-5-di-n-hexadécylsulfamylbenzoîque 25 Acide 2-benzylthio-5-diphénylsulfamylbenzoîque Acide 2-41-trifluorométhylbenzylthio-5-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 2-4'-méthyIbenzylthio-5-méthy1suif amylbenzoîque Acide 2-2'-méthoxybenzy!thio-5-N-phényl-N-éthylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-chlorobenzylthio-5-N,N-pentaméthylènesulfamy lbenzoîque 30 Acide 2-2 '-fluorobenzylthio-5-N,î)ï-dodécamëthylènesulfamylbenzoîque Acide 2-4- ' -iodobenzylthio-5-N-méthyl-N-êthylsulfamylbenzoîque •§£ j^Strifluoromëthylsulfony Ibenzy! thio-5-N-benzy 1-N-phényl-sulfamylbenzoîque Acide 2-4'-nitrofoensylthio-5-di-a-naphtylsulfamylbenzoîque 33Acida 2-3 *-bromobenzylthio-4-di-n-hexadëcylsulfamylbenzoîque Acida 2-benzylthio-4-diphénylsulfamylbenzoîque Acide 2-41-trifluorométhylbenzyltnio-4-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 2-4'-méthyIbenzylthio-4-méthylsulfamylbenzoîque Acide 2-21-méthoxybenzylthio-4-N-phényl-ïï-êthylsulfamylbenzoîque 40Acide 2-3'-chlorobenzylthio-4-N,N-pentaméthylënesulfamylbenzoîque 69 06245 39 2006638 Acide 2-2 ' - fluorobenzylthio-4-N, N-dodecamêthylène sul famylbenzoîque Acide 2-4'-iodobenzylthio-4-N-méthyl-N-éthylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-4-N-benzyl-N-phënyl-sulfamylbenzoîque 5 Acide 2-4'-nitrobenzylthio-4-di- t» -naphtylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-chlorobenzylthio-4-N-n -propylsulfamylbenzoîque Acide 2-4'-fluorobenzylthio-4-N-benzylsulfamylbenzoîque Acide 2-21-méthoxybenzylthio-4-N-phénylsulfamylbenzoîque Acide 3-3'-bromobenzylthio-5-di-n-hexadécylsulfamylbenzoîque 10 Acide 3-benzylthio-5-diphénylsulfamylbenzoîque Acide 3-4'-trifluorométhy Ibenzylthio-5-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 3-4'-méthyIbenzylthio-5-méthylsulfamylbenzoîque Acide 3-2'-méthoxybenzylthio-5-N-phényl-N-êthylsulfamylbenzoîque Acide 3-31-chlorobenzylthio-5-N,N-pentaméthylènesulfamylbenzoîque 15 Acide 3-2'-fluorobenzylthio-5-N,N-dodécaméthylènesulfamylbenzoîque Acide 3-41-iodobenzylthio-5-N-méthyl-N-éthylsulfamylbenzoîque Acide 3-31-trifluorométhylsulfony Ibenzylthio-5-N-benzyl-N-phényl- sulfamylbenzoîque Acide 3-4'-nitrobenzylthio-5-di- os-naphtylsulfamylbenzoîque 20 Acide 4-31-bromobenzylthio-3-di-n-hexadécylsulfamylbenzoîque Acide 4-bênzylthio-3-diphénylsulfamylbenzoîque Acide 4-41-trifluorométhylbenzylthio-3-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 4-4"-méthyIbenzylthio-3-méthylsulfamylbenzoîque Acide 4-2'-méthoxybenzylthio-3-N-phényl-N-éthylsulfamylbenzoîque 25 Acide 4-3'-chlorobenzylthio-3-N,N-pentâméthylènesulfamylbenzoîque Acide 4-21-fluorobenzylthio-3-N,N-dodécaméthylènesulfamylbenzoîque Acide 4-4'-iodobenzylthio-3-N-méthyl-N-éthylsulfamylbenzoîque Acide 4-3'-trifluorométhylsulfonylbenzylthio-3-N-benzyl-N-phényl-sulfamylbenzoîque 30 Acide 4-4,-nitrobenzylthio-3-di-G5 -naphtylsulfamylbenzoîque co2h 35 4 Rfi C — (Œ2)n X 2* 3' 69 06245 40 2006638 Position et nature de R4 6 Position R du Groupement aryl-alcoylthio R7 n X 5 5-CH3 2 —~C6H13 CH3 . 0 . H 5-Br 2 C6H5 ch3 1 3 '-Br 5-F 2 £"C6H13 -~C6H13 2 3 ' ~cf3 4-C1 2 C6H5 C6H5 1 4'- CF3S02 4-CF3 2 4'-BrC6H4 3 ' ~CF3C6H4 3 4 ' -I 10 4-CH30 2 4'-IC6h4 2'-FC6H4 2 2'-F 5-N02 3 3'-ClC6H4 3 6 4 1 2'-ch30 5-CF3° 3 4,-QF3S02C6H4 4'-CH3C6H4 2 3'-no2 5-(C2H5)2NS02 3 3'-N02C6H4 C6H5 3 4'"CH3 4-(CH2)5-NS02 3 C6H5 C6H5 0 3'-Cl 15 4- 3 H H 2 4'-CF3 4-(C6H5)(C2H5)NS02 3 C6H5 H 3 H 4-CJHI-NHSO~ 3 H 3 3' -Cl 20 -CH=CH •25 Position et A nature de R 5-CF3 30 5-CF3 4-N02 5-C1 5-(n-C16H )2NSQ2 4-i(CH?)4-NS02 35 4 lC6V2is02 4-C2H5NHS02 Position du Groupement cinnamylthio R -R. 2 2 2 3 3 3 3 3 X -~C6H13 h h C6H5 C6H5 3* -CF3 ch3 CH3 4' -I 4'-brc5h4 3'-FG6H4 4' -Br h ' 4'-CF3C6H4 -3' -cl —~G6H13 n~°6H13 3' -no2 c2h5 h ' 2' -ch3o ch3 h 2' -F 69 06245 41 2006638 EXEMPLE VIII Les acides benzylsulfinylbenzoîques sont préparés par traitement d'une mole de l'acide benzylthiobenzoîque correspondant par une mole de peroxyde d'hydrogène (en solution à 30 %) soit dans 5 l'acide acétique glacial soit dans l'acide formique. En général on chauffe le mélange réactionnel à environ 100° C (bain-marie) jusqu'à ce que tout le peroxyde d'hydrogène soit consommé (la présence de peroxyde d'hydrogène est déterminée par du papier d'iodure-amidon). 10 Le mélange réactionnel est dilué pair de l'eau et l'acide benzylsulfinylbenzoîque est isolé et recristallisé dans un solvant convenable. En utilisant ce procédé, on obtenait les composés suivants à partir des acides benzylthiobenzoîques correspondants. 15 Point Analyse Elémentaire _^e.Calculée Trouvée Fusion ——-—————- —— —— Composé °C _Ç H _£_ H Acide 3-benzylsulfinylbenzoîque 178,5-180 64,61 4,65 64,88 4,74 Acide 3-benzylsulfinyl-5-20 trifluorométhylbenzoîque 157-158,5 54,87 3,38 54,94 3,38 Acide 2-4'-chlorobenzylsulfinyl- 5-chlorobenzoîque 198 51,08 3,06 51,40 3,22 Acide 2-benzylsulfinyl-5- tr if luorométhy lbenzoîque 193-194 — — -— 25 Acide 2-benzylsulfinyl-5- diméthylsulfamylbenzoîque 173-174 52,30 4,66 52,33 4,68 Acide 2-benzylsulfinyl~5-di ( /î -méthoxyéthyl ) sul f amylbenzoîque 127-130 52,73 5,53 52,73 5,57 30 Acide 2-benzylsulfinyl-5-di- n-butylsuifamylbenzoîque 171-174 58,51 6,47 58,21 6,45 Acide 2-benzylsulfinylbenzoîque 161-162 64,59 4,65 64,67 4,79 Acide 2- (os -naphtylméthylène sulfinyl)-5-trifluorométhyl-35 benzoîque 178-179 60,313,47 60,22 3,55 En utilisant le procédé ci-dessus, on préparait également les acides benzylsulfinylbenzoîques substitués suivants ; Acide 3-benzylsulfinylbenzoîque Acide 4-benzylsulfinylbenzoîque 40 Acide 2-benzyl sulfinyl-5-méthy lbenzoîque 69 06245 42 2006638 Acide 2-3'-fluorobenzylsulfinyl-5-méthy lbenzoîque Acide 2,4'-chlorobenzylsulfinyl-5-méthylbenzoîque Acide 2-3'-méthyIbenzy1sulfinyl-5-méthylbenzoîque Acide 3-3'-trifluorométhylbenzylsulfinyl-5-méthylbenzoîque 5 Acide 3-4'-nitrobenzylsulfinyl-5-méthylbenzoïque Acide 3-21-méthoxybenzylsulfinyl-5-méthylbenzoîque Acide 2-4'-méthylbenzylsulfinyl-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-31-méthoxybenzylsulfinyl-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-4'-bromobenzylsulfinyl-5-trifluorométhylbenzoîque 10 Acide 2-31-trifluoromé€hylsuifonylbenzylsulfinyl-5-trifluorométhy lbenzoîque Acide 3-benzylsulfinyl-5-nitrobenzoîque Acide 3-2'-méthylbenzylsuifinyl-5-nitrobenzoîque Acide 3-3'-trifluorométhy lbenzylsulfinyl-5-nitrobenzoîque 15 Acide 3-4'-bromobenzylsulfinyl-5-nitrobenzoîque Acide 3-2'-méthoxybenzylsuifinyl-5-nitrobenzoîque Acide 2-31-méthoxybenzylsulfinyl-5-chlorobenzoîque Acide 2-4'-chlorobenzylsulfinyl-5-chlorobenzoïque Acide 2-3'-trifluorométhylbenzylsulfinyl-5-chlorobenzoîque 20 Acide 2-4'-trifluorométhylsulfonylbenzylsulfinyl-5-bromobenzoîque Acide 2-31-méthylbenzylsuifinyl-5-bromobenzoïque Acide 2-benzylsulfinyl-5-fluorobenzoîque Acide 2-3'-nitrobenzylsulfinyl-5-fluorobenzoîque Acide 4-3'-méthylbenzylsulfinyl-3-méthoxybenzoîque 25 Acide 4-2'-méthoxybenzylsulfinyl-3-méthoxybenzoîque Acide 4-41-chlorobenzylsulfinyl-3-méthoxybenzoîque Acide 4- 31 - tri f luorométhy Ibenzy 1 sul f inyl- 3-raéthoxybenzoîque Acide 3-benzylsulfinyl-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 3-4'-méthylbenzylsulfinyl-5-trifluorométhoxybenzoïque 30 Acide 3-41-trifluorométhylsuifonylbenzylsulfinyl-5-trifluorométhoxy-bensoîque Acide 3-4'-nitrobensylsulfinyl-5-trifluorométhylsulfonylbenzoîque Acide 3-3'-bromobenzylsulfinyl-5-trifluorométhylsulfonylbenzoîque Acide 3-2'-méthoxybenzylsulfinyl-5-trifluorométhylsuifonylbenzoîque 35 Acide 3-4 '-iodobenzylsulfinyl-5-trifluororaéthylsulf ony lbenzoîque Acide 2-benzylsulfinyl-5-diméthylsulfamyIbensoîque Acide 2-3 1-trif luorométhy lbenzyl sulfiiiyl-5-diméthylsulfamyl benzoîque Acide 2-31-méthylbenzylsulfinyl-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque 40 Acide 2-4'-chlorobenzylsulfinyl-5-di-n-hexylsulfamy lbenzoîque 69 06245 43 2006638 Acide 2-3 *-méthoxybenzylsulfinyl-5-di-ji-hexylsulfamy lbenzoîque Acide 2-2'-méthylbenzylsulfinyl-5-N-éthylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-fluorobenzylsulfinyl-5-N-phénylsulfamylbenzoîque Acide 2-4'-nitrobenzylsulfinyl-5-N-benzylsulfamylbenzoîque 5 Acide 2-(a -naphtylméthylènesulfinyl)-5-méthylbenzoîque Acide 2- ( p> -naphty lméthylène sul f inyl )-4-méthy lbenzoîque Acide 2-(a -thiénylméthylènesulfinyl)-5-méthoxybenzoîque Acide 3-(j3 -thiénylméthylènesulfinyl)-5-trifluorométhoxybenzoîque Acide 2-7 enzylsulfinyl-5-di-n-hexadécylsulfamylbenzoîque 10 Acide 3-31-trifluorométhylbenzylsulfinyl-5-diphénylsulfamylbenzoîque Acide 4-4'-chlorobenzylsulfinyl-3-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 4-2'-méthoxybenzylsuifinyl-3-N-phényl-N-éthylsulfamylbenzoîque Acide 2-21-méthyIbenzy1suifinyl-5-N,N-éthylènesuifamylbenzoîque Acide 3-4'-nitrobenzylsulfinyl-5-N,N-dodécaméthylènesulfamyl-15 benzoîque Acide 4-2,-fluorobenzylsulfinyl-2-N,N-(2'-méthyl)tétraméthylène-sulfamylbenzoîque 20 Position et Position nature de du groupement 25 R ary lalcoyl sul f inyle 2' 3' R6 R7 n 5-CH3 2 CH3 CH3 0 H 5-Cl 3 —~C6H13 C6H5 1 3' -Cl 3-CF3 4 H H 2 4' -Br 5-CF3S02 3 3'-CF_CcH. 3 6 4 41—ClC"H. 6 4 3 4' -F 5-{ch3och2ch2)2nso2 3 4'-CF3S02C6H4 2'-CH,OC,H. 3 3 6 4 3' -I 5-OCF3 2 3'-tolyl 3'-N02C6H4 2 3 ' -CF3 . 5-Br 2 4'—ICcH. 6 4 3'-BrC6H4 2 3' "CF3S02 4~(—_G16H33 ) 2NS°2 2 ffl-C3H7 C2H5 1 2' -CH3O 5-r(CH?)4-is02 3 H h-c4h9 1 2' -CH3 4-(C6H5)2NS°2 2 C6H5 H 3 3' -no2 4-P-CH3C6H4NHS02 2 C2H5 H 3 2' -F 69 06245 44 2006638 R4 Position et Position du g ^ nature de Groupement R R R cinnamyl- sulfinyle s-ch3 2 h h 3' -f 5-CF3 3 gh3 ch3 4' -Br 3-cf3s02 4 £-c6h13 ch3 3 1 -cf3 4- (ch3cx:h2ch2) 2nso2 2 c6h5 c6h5 4' -no2 4-j- (ch2) en O to 2 4*-tolyl 4'-clc6h4 h 5-ocf3 3 4,-fc6h4 4'-cf3c6h4 4' -cf3so 69 06245 45 2006638 EXEMPLE IX Les acides benzylsulfonylbenzoîquesde la présente invention sont préparés par oxydation soit des acides benzylsulfinylbenzoîques soit des acides benzylthiobenzoîques.Pour la commodité on préfère 5 préparer ces composés par le dernier procédé. A 200 ml d'acide fornique à 97% on ajoute 6,1 g (0,024 mole) d'acide 2-benzylthio-5-méthylbenzoîque. On chauffe le mélange sur un bain-marie à environ 54°C tout en ajoutant 15 ml d© peroxyde d'hydrogène à 30% en environ 25 minutes. Après fin de l'addition 10 du peroxyde d'hydrogène, on chauffe le mélange à 54°C pendant environ 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le laisse reposer pendant la nuit. On distille l'acide formique sous pression réduite et on sèche le résidu solide jaune pâle sur du pentoxyde de phosphore pendant 15 environ 2 heures. On le triture avec environ 300 ml d'eau, on le filtre, et on le sèche dans un désaiccateur à vide sur du pentoxyde de phosphore, on obtient 6,5 g (rendement 91%) d'acide 2-benzylsulfonyl-5-méthylbenzoîque, point de fusion 198-201°C. 20 Par des procédés analogues, on prépare les composés ci-dessous à partir des corps de départ appropriés. Composé Acide 2-3 *-nitrobenzylsulfonyl-5-méthylbenzoîque Acide 2-3'-trifluorométhylbenzylsulfonyl-5-méthyl-benzoîque Acide 2-41-chlorobenzylsulfony1-5-méthylbenzoîque Acide 2-31-méthylbenzylsulfonyl-5-nitrobenzoîque Acide 2-benzylsulfonyl-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-31-méthylbenzylsulfonyl-5-diméthylsulfamyl benzoîque Acide 2-31-trifluorométhylbenzylsulfonyl-5-trifluorométhy lbenzoîque Acide 2-benzylsulfonyl-5-chlorobenzoîque Acide 2-48-chlorobenzylsulfonyl-5-chlorobenzoîque Acide 3-benzylsulfonylbenzoîque Acide 3-benzylsulfonyl-5-trifluorométhylbenzoîque Point de fu-sion °C 213-216 156-159; aggl. 151 104-186; aggl. 182 244-246 171-172,5 223-225 192-193 180-181,5 184-185 214-215 184,5-185,5 C* sO O Analyse élémentaire N) Calculée trouvée £&• Ln S H £ H 51,35 4,30 51,54 4,94 46,61 2,44 46,80 2,29 54,11 3,37 54,39 3,64 48,71 2, 32 48,44 2S 74 60,87 4,38 60,65 4,54 52,32 3,22 52,53 3,26 45. K> O O O O LU 69 06245 47 2006638 Les composés ci-dessoas sont également préparés à partir des acides benzyl-bhiobenzoïques appropriés, par le procédé ci-dessus. Acide 2-benzylsulfonylbenzoîque Acide 4-benzylsulfonylbenzoïque 5 Acide 2-benzylsulfonyl-5-méthylbenzoîque Acide 2-31-fluorobenzylsulfonyl-5-méthylbenzoîque Acide 2-41-chlorobenzylsulfonyl-5-méthylbenzoîque Acide 2-3*-méthylbenzylsulfony1-5-méthylbenzoîque Acide 3-3'-trifluorométhylbenzylsulfonyl-5-méthylbenzoîque 10 Acide 3-4'-nitrobenzylsulfonyl-5-méthylbenzoîque Acide 3-2'-méthoxybenzylsulfony1-5-méthylbenzoîque Acide 2-4'-méthylbenzylsulfonyl-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 2-3 *-méthoxybenzylsulfonyl-5-trifluorométhy lbenzoîque Acide 2-41 -bromobenzylsulfonyl-5-trifluorométhylbenzoîque 15 Acide 2-31-trifluorométhylsulfonylbenzylsulfonyl-5-trifluorométhylbenzoîque Acide 3-benzylsulfonyl-5-nitrobenzoîque Acide 3-21-méthylbenzylsulfonyl-5-nitrobenzoîque Acide 3-3'-trifluorométhylbenzylsulfonyl-5-nitrobenzoîque 20 Acide 3-41-bromobenzylsulfonyl-5-nitrobenzoîque Acide 3-21-méthoxybenzylsulfonyl-5-nitrobenzoîque Acide 2-31-méthoxybenzylsulfonyl-5-chlorobenzoîque Acide 2-41-chlorobenzylsulfonyl-5-chlorobenzoîque Acide 2-31-trifluorométhylbenzylsulfonyl-5-chlorobenzoîque 25 Acide 2-4'-trifluorométhylsulfonylbenzylsulfonyl-5-bromobenzoîque Acide 2-3 *-méthylbenzylsulfonyl-5-bromobenzoîque Acide 2-benzylsulfonyl-5-fluorobenzoîque Acide 2-3'-nitrobenzylsulfonyl-5-fluorobenzoîque Acide 4-31-méthylbenzylsulfony1-3-méthoxybenzoîque 30 Acide 4-2'-méthoxybenzylsulfonyl-3-méthoxybenzoîque Acide 4-41-chlorobenzylsulfonyl-3-méthoxybenzoïque Acide 4-3 *-trifluorométhylbenzylsulfonyl-3-méthoxybenzoîque Acide 3-benzylsulfonyl-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 3-41-méthylbenzylsulfonyl-5-trifluorométhoxybenzoïque 35 Acide 3-4'-trifluorométhylsulfonylbenzylsulfonyl-5-trifluorométhoxybenzoïque Acide 3-41-nitrobenzylsulfonyl-5-trifluorométhylsulfonylbenzoïque Acide 3-31-bromobenzylsulfonyl-5-trifluorométhylsulfony lbenzoîque Acide 3-21-méthoxybenzylsulfonyl-5-trifluorométhylsulfonylbenzoîque 40 Acide 3-4' r-iodobenzylsulf onyl-5-trif luorométhylsulfony lbenzoîque 69 06245 48 2006638 Acide 2-benzylsulfonyl-5-diméthylsulfamylbenzoîque . Acide 2-31-trifluorométhylbenzylsulfonyl-5-diméthylsulfamylbenzo îque Acide 2-31-méthylbenzylsulfonyl-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-4'-chlorobenzylsulfonyl-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-3'-méthoxybenzylsulfonyl-5-di-n-hexylsulfamylbenzoîque Acide 2-2*-méthylb5nzylsulfonyl-5-N-éthylsulfamy lbenzoîque Acide 2-3'-fluorobenzylsulfonyl-5-N-phénysulfamylbenzoîque 10 Acide 2-43-nitrobenzylsulfonyl-5-N-benzylsulfamylbenzoîque Acide 2-(a -naphthylméthylènesulfonyl)-5-méthylbenzoîque Acide 2- ((i -naphthylméthylènesulfonyl) -4-méthylbenzoîque Acide 2- (a -thiénylméthylènesulfonyl)-5-méthoxybenzoîque Acide 3-(/î -thiénylméthylènesulfonyl) -5-trifluorométhoxybenzoîque 15 Acide 2-benzylsulfonyl-5-di-n-hexadécylsulfamylbenzoîque Acide 3-31-trifluorométhylbenzylsulfonyl-5-diphénylsulfamylbenzoîque Acide 4-41-chlorobenzylsulfonyl-3-dibenzylsulfamylbenzoîque Acide 4-21-méthoxybenzylsulfonyl-3-N-phényl-N-éthylsulfamylbenzoî-que ^ 20 Acide 2-21 -méthyIbenzylsulfonyl-5-N,N-éthylènesulfamylbenzoîque Acide 3-41-nitrobenzylsulfonyl-5-N,N-dodécaméthylènesulfamylbenzoîque Acide 4-21-fluorobenzylsulfonyl-2-N,N-(2'-méthyl)tétraméthylènesul-famylbenzoîque 25 30 R R «*2>n~ / 4' 31 Position et A Nature de R Position du R R n 35 5-CBI3 5-C1 3-CF3 5-CF3S02 5-(ch3och2ch2nso2 40 5-0cf- 2 3 4 3 3 2 CH3 #"c6h13 h CH, C6H5 H 3'-CF,C H. 4«-ClÇ.h. 3 6 4 6 4 o h 1:3'-Cl ?,'4»-Br 3 4'-F 4'-CF3S02C$H4 2 «-CH3OC6H4 3 3'-I 31-tolyl 3 « -N0oCcH„ 2 ,3 « -CF. . 2 6 4 3 69 06245 49 2006638 Position et Nature de R Position R du Groupement arylalcoyl- ain fnnwl R7 n X 5-Br 2 4'-IC6H4 S'-BrCIî 2 3' -CP so 4""(J"C16H33) 2NS02 2 n-C3H7 C2H5 1 2* -CH3O 5--TCH2)4-NS02 3 H —"~C4H9 1 2 ' -CH3 4-(C6H5)2NS02 2 C6H5 H 3 3' -no2 4-E.-CH3C6H4NHS02 2 C6H5 H 3 2* -F 10 15 6 7 Position Position R R et nature du groupe- de Ht ment cinna- 20 5-CH3 2 H H - 3'-F 5—cf3 3 ch3 CH3 4*-Br 3-C3P3S02 4 -""S11!. 3 ^3 3'—cp3 4- 2 C6H5 C6H5 cn fj! 4—(CH2)4NSO 2 4 *-tolyl 4'-C1C6h4 H «w3 3 41-FC,H. 6 4 4'-CF3C6H4 4'-CF3SO, EXEMPLE X ^ 1_. Préparation de l'acide 3-Suifino-5-trifluorométhylbenzoîque A un mélange de 150 ml d'eau et 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,10 mole d'acide 3-amino-5-trif luorométhy lbenzoîque» On refroidit la solution résultante à environ 18°C et on ajoute lentement 50 ml d'acide sulfurique concentré au mélange. Au cours de 30 l'addition, on maintient la température au-dessous d'environ 30°Go Après fin de l'addition, on refroidit 1 On agite le mélange pendant 15 minutes à -2°C et on ajoute ensuite 0,63 mole de biosyde de soufre en 5 minutes. Au cours de l'addition du gaz on maintient la température du mélange à environ 0°C. On ajoute 25 g de cuivre finement divisé par portions de 2,5 g, environ toutes les 10 minutes, en 1 heure 1/2. On fait de 35 40 69 06245 50 2006638 nouveau passer du bioxydë de soufre dans le mélange pendant environ 1 heure jusqu'à ce que l'on ait ajouté au total 1,26 mole. Au cours des additions ci-dessus on maintient la température du mélange au-dessous de 3°C. Après:fin de l'addition du bioxyde de soufre, la 5 température monté lentement jusqu'à environ 10°C. On laisse le mélange réactionnel reposer à température ambiante pendant environ 16 heures. On sépare la phase aqueuse de la couche organique, et cette dernière est traitée par du noir de charbon décolorant. On la concentre et on ajoute du chloroforme. On concentre ensuite le 10 mélange résultant sous pression réduite et on refroidit la suspension cristalline résultante à environ 18°C et on filtre. On lave bien l'acide 3-sulfino-5-trifluorométhy lbenzoîque par du chloroforme et on le sèche à environ 50°C. g. Préparation du 3-benzvlsulfonvl-5-trifluorométhvlbenzoate de 15 benzyle On dissout 0,50 mole d'acide 3-sulfino-5-trifluorométhyl-benzoîque,une mole de triéthylamine, et 1 mole de chlorure de benzyle dans llitre d'acétonitrile anhydre, et on met au reflux la solution résultante pendant 16 heures. On refroidit la solution 20 à 8°C et on filtre le chlorhydrate de diéthylamine et on le lave par de l'a^étonitrile. On concentre le filtrat sous pression réduite et on ajoute environ 600 ml d'acide chlorhydrique à 5% au résidu. Ce mélange est éxtrait par 6 portions de3/2litre d'éther, qui sont combinées et lavées par 2 portions de 0,6 litre d'eau, 25 traitées par du noir de charbon décolorant et concentrées à un volume de 500 ml. On ajoute à ce mélange 1 litre de n-hexane, et on refroidit la suspension résultante à environ 5°C. On filtre le mélange, on le lave par du n-hexane et on le sèche à l'air à température ambiante, on obtient le 3-benzylsulfonyl-5-trifluoro-30 méthylbenzoate de benzyle. 3. Préparation de l'acide 3-benzvlsulfQBVl-5-trifluorométhvlbenzo£-gue On met au reflux 0,10 mole de 3-berizylsulfonyl-5-trifluorométhy lbenzoate de benzyle dans une solution d'acide sulfurique à 10% 35 pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel, on le rend alcalin par addition d'hydroxyde de sodium et on l'extrait par de l'éther. On acidifie la phase aqueuse et oa l'extrait par de l'éther. Les extraits d'éther sont séchés isur du sulfate de sodium anhydre et évaporés, donnant l'acide 3-benzylsulfonyl~5~trifluorométhylben-40 zoîqué, point de fusion 184-185,5°C. 69 06245 51 2006638 En utilisant les acides aminobenzoîques appropriés, on prépare les acides benzylsulfonylbenzoîques énumérês dans l'Exemple IX, selon le procédé général de cet exemple. EXEMPLE XI 5 On ajoute 0,10 mole d*acide 2-benzylthio-5-trifluorométhyl benzoîque à 500 ml d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique à 3%. On met ce mélange au reflux pendant 3 heures, on le dilue par de l'eau, et on le rend alcalin avec de 11hydroxyde de sodium. La solution alcaline est extraite par de l'éther et les extraits 10 d'éther sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu de 2-benzylthio-5-trifluorométhylbenzoate de méthyle est purifié par distillation sous pression réduite. Les esters de n-propyle et de ji-butyle correspondants sont préparés de façon similaire à partir de n-propanol et de n-butanol, 15 respectivement. En utilisant le procédé ci-dessus, on prépare des esters de n-propyle et de n-butyle des composés des Exemples I-X. EXEMPLE XII On ajoute 0,10 mole de 2-benzylthio-5-trifluorométhy1-benzoate 20 de méthyle à 500 ml d'une solution ammoniac-méthanol et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 heures. Au cours de la dilution du mélange par de l'eau, le 2-benzylthio-5-trifluorométhy lbenzami de se sépare de la solution et on le recueille. Les benzamides correspondants des composés énumérés dans les 25 Exemples I-X sont préparés de façon similaire à partir de leurs esters de méthyle correspondants. EXEMPLE XIII On ajoute 0,10 mole d'acide 2-benzylthio-5-trifluorométhyl-benzoîque, tout en agitant, à 500 ml d'une solution aqueuse de 30 0,10 mole d'hydroxyde de sodium. Après fin de la dissolution, la solution résultante est lyophilisée, donnant 0,10 mole de 2-benzylthio-5-trifluorométhyl-benzoate de sodium. En utilisant les équivalents-grammes des bases appropriées, on 35 obtient de façon similaire les sels suivants : 2-benzylthio-5-trifluorométhylbenzoate de potassium 2-benzylthio-5-trifluorométhy lbenzoate d'ammonium 2-benzylthio-5-trifluorométhylbenzoate de calcium 2-benzylthio-5-trifluorométhy lbenzoate de magnésium 40 En utilisant le procédé ci-dessus, on prépare également les sels 69 06245 52 2006638 pharmaceutiquement acceptables de sodium, potassium, ammonium, calcium et magnésium des composés des Exemples I-X. EXEMPLE XIV On ajoute 0,10 mole d'acide 2-benzylthio-5-trifluorométhyl-5 benzoîque brut, obtenu dans le procédé de l'Exemple I, tout en agitant, à 1 litre d'une solution aqueuse de 0,05 mole de Ba(OH)2» 8H20. On extrait la solution par de l'éther et on la lyophilise, on obtient 0,05 môle de 2-benzylthio-5-trifluorométhy lbenzoate de baryum. 10 On ajoute ensuite le sel de baryum à de l'eau, on acidifie la solution résultante et on isole l'acide 2-benzylthio-5-trifluorométhy lbenzoîque purifié qui se sépare. On prépare les sels pharmaceutiquement acceptables de cet acide selon le procédé de l'Exemple XIII. 15 En utilisant les équivalents -grammes des bases appropriées, on obtient de façon similaire les sels pharmaceutiquement non-acceptables suivants : 2-benzylthio-5-trifluorométhylbenzoate de césium, 2-benzylthio-5-trifluorométhy lbenzoate de strontium 20 Ces sels sont transformés en les sels pharmaceutiquement accep tables énumérés dans l'Exemple XIII selon le procédé ci-dessus. En utilisant le procédé ci-dessus, on prépare également les sels pharmaceutiquement non-acceptables de baryum, de strontium, et de césium des composés des Exemples I-X. 25 EXEMPLE XV Trois groupes, comprenant chacun 4 rats mâles normaux de Sprague-Dawley (Charles River) pesant 160-220 g, sont alimentés en nourriture pour rats broyée de Purina. Un groupe de rats est appelé groupe témoin et reçoit simplement de la nourriture pour 30 rats. Un second groupe de rats reçoit de la nourriture pour rats de Purina contenant 0,25% en poids d'acide 2-benzylthio-5-trifluo-rométhylbenzoîque, et le troisième groupe reçoit de la nourriture pour rats contenant 0,25% d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, qui est un agent hypolipémique standard. 35 On alimente les rats avec les produits ci-dessus pendant deux périodes d'alimentation pendant la nuit. Le matin du troisième jour, ils sont anesthésiés et on les saigne en coupant l'aorte abdominale. Tout le cholestérol du plasma dans le sang recueilli est 40 déterminé par la méthode de J.J. Carr et I.J. Drekter, divulguée 69 06245 53 2006638 dans Clin. Chem., 2_-, 353 (1956). La teneur en cholestérol du groupe d'animaux alimentés avec la nourriture pour rats contenant l'acide 2-benzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque est sensiblement inférieure à celle des animaux 5 recevant seulement la nourriture pour rats sans additifs, et elle supporte une comparaison favorable avec la teneur en cholestérol des rats alimentés avec la nourriture pour rats contenant l'agent hypolipémique standard, l'acide ja-chlorophénoxyisobutyrique. On obtient des résultats similaires quand on effectue le pro-10 cédé ci-dessus avec les composés dans les Exemples I-XIII. EXEMPLE XVI Deux groupes de chiens, contenant 4 animaux par groupe, de poids comparable, sont traités de la manière suivante. On administre oralement à l'un des groupes leur ration canine standard, une 15 capsule de gélatine contenant une dose de 50-100 mg par kg d'acide 2-benzylthio-5-trifluorométhylbenzoîque deux fois par jour, le second groupe recevant simplement la ration canine et constituant un groupe témoin. Les animaux sont traités comme ci-dessus pendant une période 20 de deux semaines. Tous les deux jours au cours de cette période, ils sont saignés et on détermine la teneur en triglycérides et en cholestérol dans le sérum. La teneur en cholestérol est déterminée par la méthode de J.J. Carr et I. J. Drékter, Clin. Chem., 2j 353 (1956) et la teneur 25 en triglycérides est déterminée par la méthode de E. Van Handel et D. B. Zilversmith, J. Lab. & Clin. Med., 50. 152 (1957). La teneur dans le sang en triglycérides et en cholestérol des Chiens recevant 1*acide 2-benzylthio-5-trifluorométhy lbenzoîque est bien moindre que celle des animaux non traités. 30 On obtient des résultats comparables quand on emploie le pr©eë~ dé avec les composés énumérés dans les Exemples I-XIII. 69 06245 54 2006638 REVENDICATIONS 1. Un composé ayant la formule : R- 10 15 où 20 SCH, // R X, r- js: "V S°2CH2>V X, ou co2h sch, // x 2 R est CH3# CF3» ou ro2; et X est H, -CH3, CH30-, -N02, Cl, Br, F, I, -CF3 ou CF3S02-; et 3*J*s amides,leurs esters d'alcoyle inférieur,- et leurs sels avec les bases. 2. Un composé ayant la formule : 25 SOCH, O où 30 3. R est CH3, CF3, ou N02 ; X est H, CH3. CH30-, -N02, Cl, Br, F, I, -CFy ou CF3S02? etlau^amides. ÎEuœesters d'alcoyle inférieur, et leurs sels avec bases. Un composé ayant la formule : BAD ORIGINAL 69 06245 55 2006638 'H—SCHa 10 ou R' où S02ch2 -X Cl, X est H, -CHg, CH30-, -N02, Br, /p, I, -CF3,ou CF3S02~ ; R1 est Cl, Br, F, -0CF3, -OCH.J, CF^O,^-, (CE^OCI^CH^ 2~ nso2-, ou (r2r3)nso2-, OÙ 15 20 2 3 R et R sont H, un radical alcoyle ayant jusqu'à 16 atomes de carbone, aryle, ou arylalcoyle ayant jusqu'à 10 atomes de car-2 3 bone, et R et R combinés forment un polyméthylène ou un alcoyl- polyméthylène contenant jusqu'à 15 atomes de carbone ; pourvu que 2 3., R et R ne soient pas tous deux H; et leurs amides, leursesters d'alcoyle inférieur, et leurs sels avec les bases. 4. Un composé ayant la formule : 25 30 R 35 où 40 ou r 4 S0R~ est H, -CH3, -CF3, -N02, Cl, Br^ F, -0CH3, 0CF.J, cf3s02-, 69 06245 56 2006638 où 2 3 R et R sont H, un radical alcoyle ayant jusqu'à 16 atomes de carbone, un radical aryle, ou arylalcoyleayant jusqu'à 10 atomes 2 3 de carbone, et R et R combinés forment un polyméthylène ou un 5 alcoylpolyméthylène contenant jusqu'à 15 atomes de carbone, pourvu 2 3 que R et R ne soient pas tous deux H; R eetg : _ fc (ch2) n ^ x, - ç -CH=Cb(/ - ;—x, le radical lo k7 k7 15 -ce-naphthyle, -CH^-[i-naphthyle -CH2-o:-thiényle ou -CH2-/5-thiény le où X est H, -CH3, CH30-, -N02» Br, Cl, F, I, -CF3, ou cf3s02~; n = 0-3; 6 7 R et R sont H, un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou 6 7 -X, pourvu que R et R ne soient 20 pas tous deux H quand n '=■ O; - et leur s amides, leurs esters cîafcoyle inférieur, et leurs sels avec les bases. 5. Le composé 25 30 6. Le composé 2> Cl 69 06245 57 2006638 7. Le composé 10 9. Le composé 15 20 CF. co2h sch2 8. Le composé .ci 10. Le composé O ^1C°2H «^3 sgytf^ v. och3 11. Le composé 25 CF Ck3 ch.