Brevet FR2002326A1 — publié le 19691017

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'imidazolidinone et leurs procédés de préparation ; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des dérivés de 1'imidazolidinone répondant à la formule générale I CH0 - CHU 15 20 25 30 35 / 2. CH. 10 ;N-(cH2)n4 ^ \ ÎH2 N - R (I) dans laquelle X représente l'hydrogène, le chlore, le groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio, R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 2 ou 3> ainsi que des sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. Ces composés n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour. La Demanderesse a trouvé que ces composés, ën particulier la 1-[2-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dîbenzo[b.f]thiépin-ne-10-yl)-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, ainsi que leurs sels possèdent de remarquables propriétés phar-rnacologiques tout en ayant un indice thérapeutique favorable. Ils peuvent être administrés par la voie orale, rectale ou parentérale ; ils exercent une action calmante sur le système nerveux central, par exemple ils diminuent la motilité, ils ont un effet potentialisateur sur les narcoses et donnent des résultats positifs dans le test dit "de traction". Ils font preuve également d'une action sympathicolytique et antiémé-tique prononcée et d'un antagonisme marqué à l'égard de la sérotonine. Ces propriétés ont été mises en évidence à l'aide d'essais sélectifs normalisés [cf. R. DOMENJOZ et W. THEOBALD, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) et W. THEOBALD et al., Arzneimittelforseh. 17* 5^1 (1967)]. Ces composés sont donc 69 04302 2 2002326 particulièrement indiqués pour le traitement d'états de tension, et d'excitation. Dans les composés répondant à la formule générale I, le symbole R peut être, en tant que groupe alkyle inférieur, le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu-tyle, sec.butyle ou tert.butyle. On prépare un composé de formule générale I conformément à la présente invention en faisant réagir un composé répondant à la formule générale II 10 15 /®2 " CH2\ (ii) 20 dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule I, ou un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale iii ch2 - ch2 25 ho - - n (III) n - r / dans laquelle 30 r et n ont les significations indiquées à propos de la formule I, et on transforme éventuellement le produit réactionnel en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Les esters réactifs appropriés des composés de for-35 mule générale ii sont par exemple, les halogénures, comme les chlorures ou les bromures, les esters d'acides sulfoniques, comme par exemple l'ester de l'acide méthane-suifonique ou l'ester de l'acide ortho- ou para-toluène-suifonique. On effectue la réaction de ces esters avec les bases 69 04302 3 2002326 libres de formule II, de préférence, en présence d'un solvant. Les solvants appropriée sont ceux qui, dans les conditions réac-tionnelles présentes, restent inertes, comme par exemple les hydrocarbures, tels le benzène ou le toluène, les hydrocarbures 5 halogénés, comme le chloroforme, les liquides du type éther, comme l'éther ou le dioxanne ainsi que les alcanones inférieures, comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou la diéthylcétone. Dans la réaction conforme à la présente invention d'un * équivalent molaire d'ester réactif avec un équivalent molaire 10 de base libre,' il s'élimine un équivalent molaire d'acide. Cet acide peut être lié à l'excès d'une base de formule générale II ou au produit réactionnel dibasique. On ajoute de préférence un accepteur d'acides au mélange réactionnel. Les accepteurs d'acides appropriés sont par exemple des carbonates de métaux alca-15 lins, comme le carbonate de sodium ou de potassium, des bases organiques tertiaires, comme par exemple la pyridine, la triéthyl-amine ou en particulier la N.N-diisopropyl-éthylamine. Un excès de bases tertiaires peut être également utilisé comme solvant. Si l'on utilise dans la réaction conforme à la présente 20 invention à la place de la base libre de. formule générale II un dérivé de métal alcalin de celle-ci, par exemple un dérivé so-dique, potassique ou lithique, il est avantageux de réaliser la réaction dans un hydrocarbure, par exemple dans du benzène ou du toluène. 25 On obtient les corps de départ de formule générale II par exemple de la manière suivante : On part des 10-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thié-pinnes qui portent comme substituant en position 8 le reste X. Ces composés sont des esters réactifs de composés hydroxyliques 30 de formule générale IV (cf. plus bas) ; on les condense avec l'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-carboxylique dans du benzène afin d'obtenir les esters éthyliques correspondants de 1'acide 4-(10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipéra-zine-carboxylique, on les hydrolyse avec de l'hydroxyde de po-35 tassium dans de l'éthanol et-on les décarboxyle en même temps. Parmi les corps de départ de formule générale II la 10-(l-pipé-razinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne est décrite dans la littérature. Le second composant réactionnel du procédé conforme 40 à la présente invention est représenté par les esters réactifs 69 04302 2002326 des composés de formule générale III. De ces composés, par exemple la T-(2-chloro-éthyl)- et la 1-(3-chloro-propyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone ainsi que la 1-(2-chloro-éthyl)-3-butyl-2-imidazolidinone sont connues. D'autres composés de ce genre peu-5 vent être préparés de manière analogue. Selon un second procédé conforme à la présente invention on fait réagir un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale IV 10 OH 15 dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule I, avec un composé répondant à la formule générale V 20 H / \ - N N w CHg - CH2 (CH?)-N N \ / II o - R (v) dans laquelle 25 R et n ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, et on transforme éventuellement le produit réactionnel obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 30 Les esters réactifs appropriés des composés de for mule générale IV sont par exemple les halogénures, comme les chlorures ou les bromures, les esters d'acides sulfoniques, comme l'ester de l'acide méthane-sulfonique ou l'ester de l'acide ortho ou para-toluène-sulfonique. Comme dérivés de 35 métaux alcalins des composés de formule générale V conviennent par exemple les dérivés du sodium, du potassium ou du lithium. La réaction conforme à la présente invention des bases libres ou de leurs dérivés de métaux alcalins ^.vec des S9 04302 5 2002326 esters réactifs peut s'effectuer dans les mêmes solvants que ceux utilisés dans le premier procédé. Si on utilise pour la réaction les bases libres, on peut également, utiliser les mimes accepteurs d!acides. 5 Les 3crps de départ, les esters réactifs des composés formule générale IV, par exemple la 10-chloro-10» 11-dihydro-dibenso[b.f]thiépinne, la 8-ehloro-, 8-méthyl-, 8-méthylthio-cu 3-méthcxy-10-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne, sont décrits dans la littérature. 10 De plus, par exemple la 1-[2-{1-pipérasinyl)-éthyl]~ 3-méthyl-2-imidazolidinone, la 1-C3-I' 1-**pipérazinyl)-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone ainsi que les composés 3-éthyles correspondants sont connus en tant que composés répondant à la forrrule générale 7. D'autres composés de ce genre peuvent être 15 préparés de manière analogue. Les composés de formule générale I obtenus selon le procédé conforme à la présente invention peuvent être transformés, si on le désira, de la manière usuelle en leurs sels d'addition avec des aciées minéraux et organiques» On traite par exemple 20 une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organique, avec l'acide désiré comme composant de sel ou . avec une solution de celui-ci. On choisira de préférence pour la réaction des solvants organiques, dans lesquels le sel qui s'est forme soit difficilement soluble afin de pouvoir le sépa-25 rer par filtration. Ces solvants sont par exemple le méthanol, 1'acétone, la méthyléthylcétone, un mélange d'acétone et d'étha-nol, de méthanol et d'éther ou d'éthanol et d®éther. Pour l'application thérapeutique, on peut utiliser à la place des bases libres des sels d'addition d'acides aceep-30 tables du peint de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels que forment ces bases avec des acides dont les anions aux doses envisagées n'ont pas d'activité toxique. De plus, il est avantageux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygroscopiques 35 ou ne le soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la formation de sels avec des composés de formule générale I on mentionnera par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, raethane-sulfonique, éthane-suifonique, S-hydroxy-éthane-sulfonique, acétique, malique, tartriques ci-40 trique, lactique, oxalique, succinique, fumarique, maléique, 69 04302 6 2002326 bensoïQue, salicylique, phényl-acétique, mandélique et embo- nique„ Les nouveaux composés de formule générale I comme il a déjà été mentionne peuvent être administrés par la voie orale, 5 rectale ou parentérale..La posologie sera établie en fonction du mode d'application, de la nature, de l'âge du patient et des conditions particulières à observer. Les doses quotidiennes des bases libres ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique s'échelonnent de 0,15 mg/kg à 10,5 rog/lcg. 10 Les unités de prise telles que dragées, comprimés, suppositoires eu ampoules contiennent de préférence 5 à 200 mg de corps actif ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique . Les unités de prise à administrer par la voie orale 15 renferment de préférence, comme corps actif, de 1 % à 90 % d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique„ Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitel, le 20 mamiitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, connue le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthyiène-25 glycols, et, avec le mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange 30 de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. On envisagera également comme unités de prise à administrer par la voie orale les capsules en gélatine dure ainsi 35 que les capsules fermées molles en gélatine et un amollissant, comme la glycérine. Les capsules en gélatine dure contiennent la substance active, de préférence, sous forme de granulé mélangé avec des masses de remplissage, comme 1'amidon de maïs, et/ou des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magné— ;+0 sium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le 69 04302 7 2002326 métabisulfite de sodium (NagSgO^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, la substance active est dissoute ou mise en suspension dans des liquides appropriés, comme des poly-éthylène-glycols liquides, auxquels on ajoute des agents de 5 stabilisation. On peut également envisager pour l'application rectale des unités de prise sous forme de suppositoires constitués d'une association de la substance active ou d'un de ses sels appropriés avec une matière grasse de base neutre, ou aussi 10 des capsules de gélatine contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. Les ampauLes pour l'administration parentérale, en particulier intramusculaire, contiennent de préférence un sel hydrosoluble d'un composé de formule générale I en une concen-15 tration allant, de préférence, de 0,5 à 5 éventuellement associé à des agents de stabilisation appropriés et des substances tampons, en solution aqueuse. Les composés présentant un intérêt particulier sont les suivants : 20 1. le monohydrate-dichlorhydrate de l-[2-[4-(8-ohlo- ro-10 « 11-dihydro-dibenzo[ b.f ]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl] ~3-mé*4iyl-2-imidazolidinone ; 2. le dichlorhydrate de 1-t2-[4-(8-méthoxy-10.11-di-hydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3- 25 méthyl-2-imidazolidinone ; 3. le dichlorhydrate de 1-[2-C4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzoC b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone ; 4. le dichlorhydrate de 1-[3-[4-(8-chloro-10.11-30 dibydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-propyl]- 3-méthyl-2-imidazolidinone. Les différentes activités des composés sont mises en évidence dans les tests sélectifs normalisés et les résultats sont relatés dans les tableaux suivants : 35 Oedème à la sérotonine (patte du rat) Composés Dose mg/kg s.c. Réduction % 1. 0,5 -103 2. 0,5 -10b 3. 0,5 -120 69 04302 a 2002326 Test de la motilité 5 Composés Diminution de la motilité DEr-A mg/kg 50 1. 0,22 i.p. 2. 0,21 i.p. 3. 0,59 i.P. 4. 0,58 i.p. 10 Test de traction 15 Composés Inhibition de la traction DE_„ mg/kg 5U 1. 0,34 s.c. 2. 0,13 s.c. 3- 0,2 s.c. 4. 0,6 s.c. 20 Potentialisation de la narcose 25 3© 35 Composés Prolongation de la narcose 40 mg/kg G 29505 i.p. Dose mg/kg s.c. 1. 0,5 + 271 % 2 + 714 5 >1043 50 >1114 2. 0,2 + 67 % 0,5 + 300 3. 0,5 + 300 % 2 > 667 5 > 750 50 > 817 4. 0,5 + 133 % 2 > 633 5 > 900 69 04302 002326 Test d'activité SNC (test d'observation) Composes DL50 mg/kg ,, -, , , u »u, .M - J DE50 mg/kg | 1. 100 i.p. 0,5 i. P- fort effet calm. I 2. 75 i.p. 0,1 i.p. effet calmant ptôse, hypoactiv. 3. 85 i.p. 0,5 i.p. effet calmant ! hypoactivité ptôse 4. 75 i.p. 0,5 i.p. effet calmant ptôse hypoactivité Les exemples suivants illustrent la préparation des 15 formes d'administration telles que comprimés, dragées, capsules, suppositoires et ampoules : a) Comprimés On mélange 250 g de 1-[2-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-1O-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-20 2-imidazolidinone avec 175,80 g de lactose et 169,70 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on granule à travers un tamis. Après séchage on ajoute et on mélange 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magné-25 sium et 32 g de bioxyde de silicium colloïdal et on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 25 mg de substance active; ces comprimés peuvent etre munis d'entailles afin de faciliter un dosage plus précis. b) Dragées On prépare un granulé à partir de 250 g de dichlorhydrate de 1-[3-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.flthiépinne- 10-yl)-1-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidi-none, de 175,90 g de lactose et d'une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique. Après séchage du granulé, on le mélange 35 avec 56,60 g de bioxyde de silicium colloïdal, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium, puis on comprime afin de former 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux d'un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de 40 gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on les fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 69 04302 ic 2002326 120 mg et contiennent 25 mg de substance active. c) Capsules Afin de préparer 1C00 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25 g de 1-[2-[4-(8-mé-5 thoxy-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazi-nyl"l-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone avec 248,0 g de lactose, on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le passe à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). Puis on 10 mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 10CC capsules en gélatine du*e de grosseur 1. d) Suppositoires On prépare une masse pour suppositoires constituée 15 de 2,5 g de 1-[2-[4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]-thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazoli-dinone et 167,5 g d'adeps et on coule 100 suppositoires contenant chacun 25 mg de substance active. e) Ampoules 20 On remplit 1000 ampoules avec une solution de 25 g de dichlorhydrate de 1-[2-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo-[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imida-zolidinone dans un litre d'eau et on stérilise. Une ampoule contient une solution à 2,5 ^ ûe 25 mg de corps actif, 25 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I et des produits intermédiaires qui n'ont jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans pour cela limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. 30 EXEMPLE 1 : a) On dissout 8,5 S de 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne dans 100 ml d'acétone anhydre. On ajoute à cette solution 7,0 g de carbonate de potassium, on chauffe le mélange à ébullition et on ajoute goutte 35 à goutte en l'espace d'une heure une solution de 5,0 g de 1-(2-chloro-éthyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone dans 50 ml d'acétone anhydre. On continue à remuer au reflux le mélange réactionnel pendant 12 heures, on refroidit et on filtre.. On lave le précipité avec de l'acétone et on évapore entièrement les 40 solutions d'acétone réunies. On dissout le résidu huileux dans 69 04302 n 2002326 de l'acide phosphorique binormal, on lave la solution avec de l'éther et on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée. Une huile précipite, que l'on reprend dans du benzène. On lave la solution benzénique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de 5 sodium, on concentre fortement et on traite avec un peu d'éther. La 1-[2-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl )-1 -pipérazinyl] -éthyl] -3-méthyl-2-imidazolidinone cristallise ; elle fond à 124-126°. Pour préparer le dichlorhydrate on dissout 9,1 g 10 (0,02 mole) ds la base obtenue dans un mélange de 10 ml de benzène et 100 ml d'acétone et on traite avec de l'acide chlorhy-drique éthéré jusqu'à ce qu'on obtienne une réaction acide sur papier congo. Après addition de 100 ml d'éther, on sépare le dichlorhydrate précipité par filtration, on le lave avec de 15 l'acétone et de l'éther et on le sèche sous vide. La recristallisation dans un mélange à 80 % d'éthanol et d'acétate d'éthyle livre le monohydrate-dichlorhydrate pur de 1-[2-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl] -éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone .qui fond à 238-240°. 20 On obtient le produit de départ, la 8-chloro-10- (1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne, de la manière suivante i b) On ajoute 47,5 g d'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine -carboxylique à une solution de 28,12 g de 8.10-25 dichloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne dans 50 ml de benzène. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 15 minutes, on le refroidit à 20° et on le traite avec 100 ml d'ammoniaque binormale. La base libre brute précipite. On l'extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'un mélange de 30 chlorure de méthylène et d'éther (1 : 2). On lave l'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On utilise le résidu, l'ester éthylique de l'acide 4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne- 10-yl )-1-pipérazine-carboxylique, comme produit brut. 35 c) On ajoute le produit brut obtenu sous b) à une solution de 61,0 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé dans 350 ml d'éthanol absolu. On fait bouillir à reflux la solution trouble obtenue pendant 12 heures, on la traite avec 70 ml d'eau, on la refroidit et on l'évaporé sous vide. On reprend 40 le résidu dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène 69 04302 12 2002326 (2:1) et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On dissout la base brute dans 250 ml d'éther et 50 ml d'éthanol et on neutralise la solution avec de l'acide chlorhy-5 drique éthéré. Le dichlorhydrate de 8-chloro-10-(1-pipérazi-nyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne précipite. On le filtre et on le lave avec un peu d'acétone, après quoi il fond à 195-200°. EXEMPLE 2 : 10 a) A une solution de 5,8 g de 8.10-dichloro-10.11- dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne et de 2,3 g de N.N-diisopropyl-éthylaminé dans 50 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte en remuant, à une température de 10-15°, 4,5 g de 1-[2-(1-pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone dans 50 ml 15 d'acétone anhydre. On continue à remuer le mélange réactionnel à reflux pendant 12 heures, on le refroidit à la température ambiante et on le traite avec de l'eau. On sépare la solution benzénique, on la lave bien avec de l'eau et on l'extrait à quatre reprises avec une solution binormale d'acide phospho-20 rique. On alcalinise l'extrait acide clair avec de l'ammoniaque concentrée ; la base libre précipite. On la sépare et on la cristallise dans un mélange de benzène et d'éther. La 1-[2-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipé-razinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone obtenue fond à 124-25 126°. On peut également obtenir le même produit final de la manière suivante : b) A une solution de 2,63 g (0,01 mole) de 8-chloro-10-hydroxy-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne et 0,87 g 30 (0,011 mole) de pyridine dans 20 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte en remuant bien à une température de 0° une solution de 1,20 g (0,011 mole) de méthane-sulfochlorure dans 10 ml de benzène absolu. On remue le mélange réactionnel pendant 5 heures à une. température de 20-30° et on ajoute ensuite o 35 2,33 g (0,011 mole) de 1—[2—(1-pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone. Après avoir fait bouillir le mélange à reflux pendant 15 heures on le verse sur 100 ml d'eau glacée et on le traite avec 20 ml de lessive de soude binormale. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on l'extrait 40 une fois avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide méthane- 69 04302 13 2002326 sulfonique. Puis on alcalinise l'extrait acide aqueux avec 10 ml de lessive de soude concentrée et on extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2 : 1). On lave ensuite les extraits organiques avec de l'eau, on les sèche sur 5 sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous vide. On reprend la base brute obtenue dans de l'acétone et on fait précipiter le dichlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Après filtration, on lave le dichlorhydrate avec un mélange d'acétone et d'éther et on le sèche sous vide. Après re-10 cristallisation dans un mélange à 80 % d'éthanol et d'acétate d'éthyle on obtient le monohydrate-dichlorhydrate pur de 1-[2-C 4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f ]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]- éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone qui fond à 238-240° 15 EXEMPLE 3 : On dissout 17,1 g (O,062 mole) de 8-méthoxy-lO-chloro-IO. 1 1-dihydrô-dibenzoCb.f] thiépinne dans 120 ml de mé-thyléthylcétone et on ajoute 1,0 g d'iodure de potassium pulvérisé, 5,0 g (0,03 mole) de carbonate de potassium et 14,4 g 20 (0,068 mole) de 1-[2-(1-pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 24 heures. On le laisse refroidir, on essore la suspension qui s'est formée, on la lave avec de la méthyléthylcétone et on l'évaporé sous vide à 40°. On dissout le résidu dans de l'acé-25 tate d'éthyle et de l'eau et on sépare la phase aqueuse. On chauffe la phase organique à 60° et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique binormal chauffé à 60°. On essore les cristaux de couleur jaune clair de la 2-méthoxy-dibenzo[b.f]thiépinne qui ont précipité. 30 On refroidit ensuite la solution chlorhydrique à 20°. On l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait la base libre précipitée avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique sur du chlorure de calcium et on l'évaporé sous vide, on obtient ainsi une résine de couleur orange 35 clair qui cristallise. On recristallise le produit brut dans de l'acétonitrile : on obtient ainsi la 1-E2-[4-(8-méthoxy-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, qui fond à 125,5-127,5°. On dissout la base obtenue dans de la méthyléthyl-40 cétone et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique jus 69 04302 14 2002326 qu'à ce qu'on obtienne une réaction acide au papier congo, ce qui fait précipiter le dichlorhydrate. Le dichlorhydrate de la 1-[ 2-[4-(8-méthoxy-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone fond à 236-5 238°. EXEMPLE 4 : On dissout 10,0 g (0,034 mole) de 8-méthylthio-10-chloro-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne dans 75 ml de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte à cette solution 14,4 g 10 (0,068 mole) de 1-[2-(1-pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-imida-zolidinone à une température de 0°. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 16 heures et on le lave avec 100 ml d'eau. Puis on extrait la phase organique avec 100 ml d'acide citrique molaire. On fait précipiter la base libre 15 brute à partir de l'extrait acide avec de la lessive de soude et on l'extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1). On sèche la solution d'éther et de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétone, on dilue la solution 20 avec 350 ml d'éther et on la traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à réaction acide au papier congo. On lave le dichlorhydrate précipité avec de l'éther et on le sèche sous vide. Le dichlorhydrate de 1-[2-[4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzoC b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthy1-2-25 imidazolidinone fond à 212-214°. EXEMPLE 5 : On dissout 14,0 g (0,05 mole) de 8.10-dichloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne et 22,6 g (0,1 mole) de 1-[3~(1-pipérazinyl)-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone dans 100 ml de 30 toluène absolu et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 20 heures. Puis on traite le mélange réactionnel avec 100 ml d'eau et 10 ml de lesssive de soude binormale, on le secoue bien et on sépare la phase organique. On lave la phase organique à cinq reprises avec chaque fois 200 ml d'eau et on l'ex-35 trait ensuite avec une solution aqueuse 1-molaire d'acide mé-thane-sulfonique. On alcalinise l'extrait acide avec de la lessive de soude concentrée et on l'extrait avec de l'éther et du chlorure de méthylène (2 : 1). On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on 40 l'évaporé à siccité sous vide. On dissout le résidu, la base 69 04302 15 2002326 brute obtenue, dans de l'éther et on fait précipiter le dichlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Après recristallisation dans de l'éthanol le dichlorhydrate de 1-C3-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-1O-yl)-1-pipérazinyl] 5 propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone fond à 208-210°. En opérant de manière analogue on prépare les produits finals suivants : a) à partir de 12,0 g (0,048 mole) de 10-chloro-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne et 20,5 S (0,097 moie) de 1-[2- 10 (1-pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-iraidazolidinone on obtient la 1-[2-[4-(10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl] -éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone qui fond à 146-148° (dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole) et dont le chlorhydrate fond à 216-218° (dans un mélange à 90 % d'éthanol 15 et d'éther) ; b) à partir de 13*0 g (0,05 mole) de 8-méthyl-10-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne et 21,2 g (0,1 mole) de 1-[2-(1-pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, on obtient la 1-[2-[4-(8-méthyl-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépin- 20 ne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone qui fond à 129-131° et dont le dichlorhydrate fond à 208-210° et c) à partir de 0,05 mole de 8-trfluorométhyle-10-chlo-ro-10.11-dihydro-dibenzotb.f]thiépinne et 0,1 mole de 1—[2—(1— pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone on obtient la 25 1-[2-C 4-(8-trifluorométhyl-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone. EXEMPLE 6 : On fait bouillir à reflux pendant 36 heures 16,5 g (0,05 mole) de 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-di-30 benzo[b.f]thiépinne, 10,6 g (0,06 mole) de 1-(3-chloro-propyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone et 13,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml de diéthylcétone. On verse le mélange réactionnel sur 300 ml d'eau glacée et on le traite avec 50 ml de lessive de soude binormale. On sépare la couche organique et on extrait 35 la phase aqueuse avec de 1*éther et du chlorure de méthylène (2 : 1). On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau et on extrait avec une solution aqueuse 1 molaire d'acide méthane-suifonique. On alcalinise les extraits acides aqueux avec de la lessive de soude concentrée et on les extrait avec 40 de l'éther et du chlorure de méthylène (2 : 1). Après avoir 69 04302 16 2002326 lavé les extraits organiques avec de l'eau on les sèche sur sulfate de magnésium et on élimine les solvants sous vide. On dissout la base brute huileuse dans de l'acétone et on fait 5 précipiter le dichlorhydratè avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Après addition d'éther, on sépare le produit, on le lave avec de l'acétone et de l'éther et on le sèche sous vide. Une recristallisation dans de l'éthanol absolu et de l'éther livre le dichlorhydrate de 1—[3—C4-(8-chloro-10.11-dihydro-1O dibenzo[b.f]thiépinne-1O-yl)-1-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone qui fond à 208-210°. EXEMPLE 7 : En opérant de manière analogue à l'exemple 6 on obtient le produit final suivant : 15 a) à partir de 6,2 g (0,018 mole) de 8-méthylthio- 10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoC b.f]thiépinne et 4,3 g (0,0241 mole) de 1-(3-chloro-propyl)-3-méthyl-2-imidazo-lidinone on obtient le dichlorhydrate de 1-[3-[4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzoC b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-pro-20 pyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone qui fond à 212-215° (dans un mélange d'éthanol absolu et d'acétate d'éthyle). On obtient la 8-méthylthio-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne utilisée comme corps de départ de la manière suivante : 25 b) On dissout 26,9 g (0,092 mole) de 8-méthylthio- 10-chloro-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne, point de fusion 106-109°, dans 60 ml de benzène absolu et on ajoute 47,4 g (0,3 mole) d'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-carboxy-lique. On fait bouillir à reflux le mélange réactionnel pen-30 dant 20 heures, on le verse sur 500 ml d'eau glacée et on l'extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1). On lave l'extrait organique six fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On utilise l'ester éthylique de l'acide 4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-35 dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-l-pipérazine-carboxylique comme produit brut. c) On ajoute 42,0 g du produit obtenu sous b) à une solution de 64,0 g d'hydroxyde de potassium dans 400 ml d'éthanol absolu. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux -pendant 16 heures. On distille ensuite l'éthanol du mélange, on 40 verse le résidu sur de l'eau glacée et on extrait la suspension 69 04302 17 2002326 avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1). On lave l'extrait organique avec de l'eau jusqu'à pH 8, Puis on sèche la solution organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On reprend le produit brut obtenu dans 100 ml 5 d'acétone absolue, on traite avec de l'acide chlorhydrique éthérée et on recristallise le chlorhydrate précipité dans un mélange à 96 $ d'éthanol et d'éther. Le chlorhydrate de 8-méthylthio- 10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoC b » f]thiépinne à l'état pur fond à 220-222°. 10 EXEMPLE 8 : En opérant de manière analogue à l'exemple 6 on prépare le produit final suivant : a) à partir de 7,9 g (0,0244 mole) de 8-méthoxy-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne et 4,55 g 15 (0,028 mole) de 1-(2-chloro-éthyl)-3-méthyl~2-imidazolidinone on obtient le dichlorhydrate de 1-C2-C4-(8-méthoxy-10.11-di-hydro-dibenzoC b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-mé-thyl-2-imidazolidinone, point de fusion 236-238°. On obtient le produit de départ, la 8-méthoxy710-20 (1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne, de la manière suivante : b) à partir de la 8-méthoxy-10-chloro-10.11-dihydro-dibenzoC b.f]thiépinne et de l'ester éthylique de l'acide 1-pipé- . razine-carboxylique on obtient l'ester éthylique de l'acide 25 4-(8-méthoxy-10.11-dihydro-dibenzoC b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipé-razine-carboxylique fondant à 100-102° (de manière.analogue à l'exemple 7b)). c) En opérant de manière analogue à l'exemple 7 c) on obtient à partir de l'ester obtenu sous b) la 8-méthoxy-10-30 (1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzotb.f]thiépinne, point de fusion 105-107°, dont le chlorhydrate fond à 179-181° (dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle). EXEMPLE 9 : En opérant de manière analogue à 1'exemple 6 on ob-35 tient à partir de 17,1 g (0,05 mole) de 8-méthylthio-10-(1-pipérazinyl) -10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne et 9,75 g (0,06 mole) de 1-(2-chloro-éthyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone, le dichlorhydrate de 1-C2-C4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzoC b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-40 2-imidazolidinone, point de fusion 212-214° (dans un mélange y 69 04302 18 2002326 à 90 % d'éthanol et d'éther). EXEMPLE 10 : On obtient le produit final suivant en opérant de manière analogue à 1'exemple 6 : 5 a) à partir de 11,6 g (0,035 mole) de 8-chloro-10- (1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne et 8,5 E (0,048 mole) de 1-(2-chloro-éthyl)-3-éthyl-2-imidazolidinone on obtient le dichlorhydrate de 1-[2-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzoC b. f ] thiépinne-10-yl ) -1 -pipérazinyl] -éthyl] -3-éthyl-10 2-imidazolidinone qui fond à 202-205° (dans un mélange à 85 % d'éthanol et d'acétate d'éthyle). On obtient la 1-(2-chloro-éthyl)-3-éthyl-2-imida-zolidinone qui est utilisée comme corps de départ de la manière suivante : 15 b) on fait chauffer à 180° pendant 2 heures 115,1 S (1,0 mole) de N-éthyl-2-oxazolidinone avec 116 g (1,1 mole) d'isocyanate de 2-chloro-éthyle et 10,0 g de chlorure de lithium. On refroidit le mélange réactionnel, on le mélange avec 300 ml de chloroforme et on l'extrait à trois reprises avec 20 30 ml d'une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous vide. On distille le résidu sous vide poussé et on obtient la 1-(2-chloro-éthyl)-3-éthyl-2-imi- pli dazolidinone qui bout à 97-100°/0,01 torr, n^ = 1,4913-25 EXEMPLE 11 : On obtient le produit final suivant en opérant de manière analogue à l'exemple 6 a) à partir de 13,2 g (0,04 mole) de 8-chloro-10- (1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne et 9»85 g 30 (0,048 mol^ de 1-(2-chloro-éthyl)-3-butyl-2-imidazolidinone on obtient le dichlorhydrate de 1-C2-[4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-butyl-2-imidazolidinone qui fond à 205-208° (dans un mélange d'éthanol et d'éther). 35 On obtient la 1-(2-chloro-éthyl)-3-butyl-2-imidazo- lidinone, qui est utilisée comme corps de départ, de la manière suivante : b) on fait chauffer lentement la température de reflux 292 g (2,5 moles) de N-butylamino-éthanol avec 295 g 40 (2,5 moles) de carbonate de diéthyle en ajoutant 1 g de sodium. 69 04302 19 2002326 On distille de façon continue l'éthanol qui s'est formé au cours de la réaction. En l'espacé de 3 - 4 heures on augmente la température du ballon à 150°, on recueille ainsi 215 g d'éthanol distillée. 5 On soumet le résidu à une distillation fractionnée sous vide. La N-butyl-2-oxazolidinone bout à 150°/12 torr, n£° = 1,4536. c) on fait réagir 107,3 g (0,75 mole) du produit obtenu sous b) avec 87,0 g (0,825 mole) d'isocyanate de 2-chloro-10 éthyle en présence de 7,5 g de chlorure de lithium en opérant de manière analogue à l'exemple 10 b) afin d'obtenir la 1-(2-chloro-éthyl)-3-butyl-2-imidazolidinone, point d'ébullition pil 105-110°/0,01 torr, ng = 1,4859-EXEMPLE 12 : 15 En opérant de manière analogue à l'exemple 6 on ob tient, à partir de 10,0 g (0,03 mole) de 8-chloro-10-(1-pipérazinyl )-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne et 6,9 g (0,036 mole) de 1-(3-chloro-propyl)-3-éthyl-2-imidazolidinone, le dichlorhydrate de 1-C3-C4-(8-chloro-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]-20 thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-propyl]-3-éthyl-2-imidazoli-dinone, point de fusion 183-I860 (dans un mélange d'éthanol et d'éther). On obtient en opérant de manière analogue à 1'exemple 10 b) la 1-(3-ohloro-propyl)-3-éthyl-2-imidazolidinone qui 25 est utilisée comme corps de départ, à partir de 60 g (0,52 mole) de N-éthyl-2-oxazolidinone et 68 g (0,57 mole) d'isocyanate de 3-chloro-propyle en présence de 4,8 g de chlorure de lithium, Oïl point d'ébullition 105-110° sous 0,01 torr, n^ = 1,4889. EXEMPLE 13 : 30 En opérant de manière analogue à l'exemple 6, à par tir de 12,1 g (0,037 mole) de 8-méthoxy-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne et 8,5 g (0,048 mole) de 1-(3-chloro-propyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone, on obtient le dichlorhydrate de 1-C3~C4-(8-méthoxy-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]-35 thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, point de fusion 195-197° (dans un mélange d'éthanol et d'éther). EXEMPLE 14 : En opérant de manière analogue à l'exemple 6, à partir de 12,1 g (0,037 mole) de 8-méthoxy-10-(1-pipérazinyl)-40 10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne et 9,15 g (0,048 mole) de 69 04302 20 2002326 1-(3-chloro-propyl)-3-éthyl-2-imidazolidinone, on obtient le dichlorhydrate de 1-[3-[4-(8-méthoxy-10.11-dihydro-dibenzo-[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-propyl]-3-éthyl-2-imidazo-lidinone, point de fusion 190-192° (dans un mélange d'éthanol 5 et d'éther). EXEMPLE 15 : En opérant de manière analogue à l'exemple 6S à partir de la 8-trifluorométhyl-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoC b.f] thiépinne et de la 1-(2-chloro-éthyl)-3-méthyl-2-10 imidazolidinone, on obtient la 1-[2-C4-(8-trifluorométhyl-10.11-dihydro-dibenzoC b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone. 69 04302 21 2002326 REVENDICATIONS 1.- Des dérivés de 1'imidazolidinone répondant à la formule I 10 yClî2 - CHp CH2 - CH N N-(CHp) -N \ / \ XCH2 - CH C 2 S N - R H - CH2\^ JX3 / (I) dans laquelle X représente l'hydrogène, le chlore5 le groupe méthyle» 15 trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio* r représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 2 ou 3, ainsi que des sels d'addition que forment ces composés avec 20 des acides minéraux ou organiques. 2°) Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II 25 /CH2 " CH^ N N \CH2 - ch2// X\f^>sv/CH - CH>V^N dans laquelle X a la signification indiquée à la revendication ls 35 ou un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale III 69 04302 22 2002326 CH. •CH, HO - (CH2)n - N N - R / (III) s dans laquelle R et n ont les significations indiquées à la revendication 1, 10 et en ce que l'on transforme éventuellement le produit réae>- tionnel en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 3.- Une variante du procédé selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'on fait réagir un ester réactif d'un composé répondant à la formule IV 20 25 OH y^T^/CH - CH£ (IV) 30 dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule I dans la revendication 1, avec un composé répondant à la formule générale V CH. -CH, H - N N - (CH0) - N N - R W \o/ (V) 40 0 dans laquelle R et n ont les significations indiquées à propos de la formule I* ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, et en ce que l'on transforme éventuellement le produit réactionnel en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. b.~ Les médicaments doués notamment d'un effet sédatif, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un des composés de formule générale I spécifiés dans la reven 69 04302 23 2002326 dication 1 ou un de ses sels non toxiques, associés avec les adjuvants usuels en vue de l'administration perorale, rectale ou parentérale.