Brevet FR2002064A1 — publié le 19691003

i La présente invention eoncerne de nouveaux éthers d'énol tri-cycliques ayant des activités psychotropes et neurotropés et leur procédé de préparation. Ces éthers d'énol tricyeliaues sont représentés par la formule générale î dans laquelle X est de l'hydrogène,un halogène (par exemple chlore, trône, fluor); un groupe al«oyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle) ,un groupe aleoxy inférieur (par exemple méthoxy, époxy, propoxy),un groupe alcoylthio inférieur (par exemple nétliylthio-, éthylthio,propylthio) ,un groupe dialcoyle (inférieur) suif an oyle (par exenple diméthylsulf amoyle ,diéthylsulfa-moyle), nitro, cyano, amino ou trifluorométhyle; Z est un groupe oxy, thio ou alcoylimino inférieur (par exemple méthylimino,éthyl-imino); A est un groupe al«oylène inférieur (par exemple éthylène, méthyl-l-éthylène, méthyl-2-éthylène, triméthylène ,méthyl-1-trimé-thylène, méthyl-2-triméthylène , éthyl-2-triméthylène) ; et et ^2 sont tous deux des groupes alcoyle inférieur (par exenple méthyle, éthyle, propyle, butyle) ou lorsqu'ils sont liés ensemble, séparés ou non par de l'oxygène, do l'azote ou un imino portant tin substituant de symbole P^, le groupe de formule -H^^l représente un groupe hétérocyclique saturé de 5 à 7/êlérients tel que ;pyro-lidinyle-1 j pipéridino, pipérazinyle-1rT-R^-pipéraz inyle-1 ,homo-pipérazinyle-1, -homopipérazinyle-1 ou .iorpholino ,3^ étant un groupe alcoyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle,propyle,isopropyle) ,un groupe hydroxyalcoylc- inf érieur (par exemple hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-n-propyle, hydroxy-3-n-propyle , hydroxy-3-n-butyle, hydro:xy-4-n-butyle) ,un groupe alcoîiy carbonyle inférieur (par exemple msthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, propos carbonyle),un groupe formyle, un groupe alcanoyloxyalcoylc- (inférieur) (par exemple acétyloxy méthyleacétyloxy éthyle) ou alcanoyle inférieur (par exemple acétyle,propionylo). Dans la définition ci-dessus le terme "inférieur" utilisé relativement à la partie alcane,qui peut être linéaire ou ramifiée est, 69 03735 2002064 destiné à représenter un groupe ayant de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer comme exemple particulier des composés ClJ les composés suivants :(dialcoylaminoalcoyl)-10-oxydibenzo/~%D,f J thiépine comme : (diéthylamino-2-étliyl)10-oxydibenzo _7"tkié- 5 pinej£diméthylamino-3-propyl)10-oxydibenzo /~b,f_7 et (méthyl-l-diméthylamino~2-éthyl)10-oxydibcnzo ^~b,f_7 thiépine , (pyrrolidinyl-l-alcoyl)lO-oxydibenzo /~b ,f _7 thiépine comme /""(pyrrolidinyl—X)éthyl-2_(7-10-O3cydibonso ,f_7 thiépine (pipéridinoalcoyl)lO-oxydibenzo /~b,f_7thiépine comme 10 (pipéridino-2-éthyl)10-oxydibenzo /~b,f J thiépine et: (pipéridino-3-propyl)lO-oxydibenzo thiépine (morpholinoalcoyl)-10( oxydibenzo /~b,f_7 thiépine comme (morpholino-2-éthyl)10-o:xydibeiizo thiépine (pipérazinyl-l-alcoyl)-lO-oxydibenzo /~b,fJ thiépine comme 15 (l-pipérazinyl-2-éthyl)-10-oxydibonzo ^f"b,f^7 thiépine-et (l-pipérazinyl-3-propyl)-10~oxyc.ibenzo /~b,f__7 thiépine (alcoyl-4-pipérazinyl-l-alcoyl)-10~oxydibenzo _7 thiépine com me /"~(méthyl-4-.pipérazinyl-l)-2-éthyl__7 lOfoxydibenzo ^~*b _7 thiépine ot (éthyl-4—pipérazinyl-l)-2-éthyl 7lO—oxydibenzo 20 thiépine , /~hydroxyalcoyl-4-pipérazinyl-l-alcoyl 7lO-osydibcnzo thiépine comme ^^hydroxy-2-éthyl)4-pipérazinyl—l) "Chiépine comme 30 10 -o;iydibanzo / b,f_7 thiépine comme (acétyloxyéthyl-4-pipérazinyl-l-éthyl)10-oxydibenzo / b,f__7 thiépine (alcanoyl-4-pipérazinyl-l— aie oyl )10—oxydibenzo /~b _7 thiépine comme ^""(acétyl-4—pipérazinyl-1)2-ét hyl_7-l0—oxydibenzo ^~b,f_7 thiépine,(hcnopipérazinyl-1-al-coyl)lO-cxydibonzo / b,f_7 thiépine comme ^~"(homopipérazinyl-l-)-2-35 ethyl_7 10—oxydibenzo /~b,x _7 thiépine et ^(homopipérazinyl-1—)-3— propyl_7 10—oxydibenzo /~*b,f_7 thiépine^ £~ hosopipérazinyl-l-(substitué s en 4)alcoyl_7 10-oxydibenzo /~b,f_7 thiépine comme /"(méthjrl-4-homopipéra|inyl~:02-éthylJ7 lO-o^dibenzo /~b,f_7 thiépine ,/~(mé-' tliyl-4-homop%)éra3inyl-l)3-propyl_7l0-o;-g-dibenzo f~ b,f J thiépine,, 40 et xy-2-éthy 1 )4-homopipé r azinyl-l_7 2-éthyl 7 lÔ-oxydibenzlj§ 69 03735 2002064 3 thiépine etc... Bans les composés particuliers ci-dessus,le groupe homopipérc zinyle peut comporter en position 4 un substituant cornue un alcoy, le inférieur,un hydroxyalcoyle inférieur,un aieoxy carbo ny 1 e infé-' 5 rieur, un groupe forsçrle, alcanoyle (inférieur) oxyalcoyle inférieur ou alcényle inférie-ur. En outre ,on peut aussi donner comme exemples les dérivés cc respondants halo-7 ou S,alcoyle inférieur , alco:{y inférieur,alcoj thio inférieur ,dialcoyle (inf é rieur ) suif anoyle, nitro,cyano,amino 10 ou trifluoro méthyle . On peut aussi donner comme exemples les dérivés dibonzo (b,f oxépine et alcoylo inférieur-5-dibenzo (b,f) azépines-5 H correspondants. On a découvert que les composés I et leurs sels pharmaceutique ment acceptables (c'est-à-dire leurs sels draddition e,cide et 15 les sels d'ammonium quaternaire,possèdent couramment et do façon caractéristique des actions psychrotropes et neurotropes telles qu'une action tranquillisante,une action antimétique et une action spasmolytique présentent une activité de prolongation de la durée flu sommeil,activité antagoniste de 1'apomorphine, une activité in- cl^ gv"i "fc****** 20 liibitrice du reflexe conditionné î^iam/une" activité antagonist* de la méthamphétamine,une activité d'induction de la catalepsie et de la ptôse, une activité antagoniste de l'adrénaline et une activité antagoniste de l'histamine par:m lesquelles une action tranquillisante particulièrement notable. 25 Ir'invention a donc pour objet de fournir ï —les composés I et leurs sels -les composés I et l„urs sels ayant des activités psychotropes et neurotrop es -les composés I et leurs sels utilisables corne agent"- psycho-50 tropes et neurotropes tels eu: tranquillisants. -un procédé pour préparer les composés I et leurs sels. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront aux spécialistes au cours de la description qui suit - . Selon la présente invention,les cox; osés de forr.ule générale 35" I peuvent etre préparés par divers procédés. . IJn procédé fonde_ien~al est ,repr:;3;-nté par le scnéxa suivant: ^IOlfjAL 69 03735 2002064 T-Â-ïï XSl R. ■fnij /"n_7 dans l.-.scuolles Z est ■un risi , ^ S2 sont définis conne ci-dessus et Y acide tel qu'un halogène (par exenple chlore, b rouie, R^ et iode), un resta d'acido sulfurique ou d'acide suifonique (par exem-5 pie néthane suif onylo::y,toluène- suifonyloxy,"benzène sulfonyloxy). Le coinosï de départ II peut être préparé par une néthode habituelle (par exemple Clier.ô.cal Abstracts, 62,15215-16216 (1965); ibid. 53,2952 (1966); J. Pharn. Soc. Japan,74, 426 (1954) ou par toute autre r.étiiode analogue. 10 On peut citer coione exenples des esters réactifs d'anino-al-cools III les composés suivants : chlorure de dialcoylasaino-alcoyle (par execplo chlorure de diéthylaoinoéthyle,chlorure de méthyl-2-éthylaninosthylo,chlorure de disiéthylamino-2-propyle,chlorure de diaéthylamino-3-propyle ,chlorure de di;aéthylar:iino-3-butyle, chlorure 15 de diéthylaEino-3-"-éthyl-2-propyle, chlorure de dipropylanino-2-éthy-lo, chlorure c'éthyl isopropy1 anino-2-éthy1c),chloroalcoy1-1-pyroli-dine (par exenple (chloro-2-éthyl)-l-p3rrolidine,(chloro-2-propyl)-l~ pyrolidine ,chloro-alcoyl-l-uorpholine (par exoraple (chloro-2-éthyl) -1-LiCrpholine) ,chlcro-alcoyl-l-alcoyl-4-pipérazine (par exemple 20 (chloro-2-6thyl)-l—xéthyl-4-pipérazino (chloro-2-propyl)-l—éthyl-4— pipérasine) ,chloro-alcoyl-l—alcoxycarbonyl-4—pipéridine (par exenple (chIoro-2-éthyl)-l-.4thoxy-carbonyl-4--oi"cérazine (chloro-3-pro-pyl)-l-r.:é tho;q,--4-pipérasine) , chl oro-alc oyl-1-f omyl—4—pipérazine (par exenple (chloro-2-étLyl)-1-f ornyl-4-pipérazine) , chloro-al-25 coyl-l-alcanoyloxyalcoyl-4-pipérasine (par exenple (chloro-2-éthyl) -1-ac l-néthyl-4-honopipéraziiie). On donne C Qj'ir xenpl~s oro- BAD ORIGINAL 69 03735 2002064 5 mures , iodur es, sulfates et sulfonates correspondants. La réaction est effectuée en traitant le composé II par l'ester réactif d'amino-alcool III dans un solvant polaire (par exemple dinéthylf ormamide , dinéthylacétarido) par ma agent do condensation basique confie un hydrure alcalin (par exenple hydrure de sodium, hydrure de potassium) ou un amidure alcalin (par exenple ami dure de sodium,amidure de potassium,amidure de lithium). L'agent de condensation basique le plus intéressant est un hydrure alcalin. la tenpé-'rature de réaction vari^ avec la nature du réactif . En général la réaction est effectuée par chauffage au voisinage du point d'ébul-lition du solvant utilisé. Un autre procédé fondamental est représenté par 1.: schéma suivant : en çn dans lesquelles Z, X, A, ^2 ^ orL^ "'"s" ^sfinition précédente. Le composé de départ II' peut être préparé en traitant le composé II par le composé de formule : Y—A-Y' dans laquelle A et Y répondent à la définition précédente et Y1 est un reste acide tel qu'un halogène (par exemple chlore, brone, iode),un reste d'acide sulfurique ou sulfonyle (méthane suifonylo:-;y, toluène sulfonyloxj , bonzènesulfonyloxy)nais plus réactif eue Y en présence d'un agent de condensation basique (par exemple hydrure de sodium) dans un solvant polaire (par exemple diméthylformamide). Par exemple, la (chloro-3-propyl)-10-oxydibenz0 /~b,fJ7 thiépine, l'un des composés de départ II', peut Stre préparée en faisant réagir la dibenzo/~"b, f_2 thiépine (llH)-one-lO avec le bronochlorure de trimé thylène en présence d'hydrure de sodium dons un mélange de benzène et de diné-thylformamide. Comme exemples d'aminés IV on.peut citer les di'alcoyl BAD QP"""0*1, 69 03735 2002064 atânes (par exemple dinéthylasiine ,diéthylanine ,néthyléthylanine , dipropylanine, étaylpropylasiine) ,1a pyrrolidine ,pipéridine ,?aorpiao-line ,pipérazir.j, aieoyl-1-pipérazine (par exemple nithyl-l-pip£ra-zine, éthyl-l-pipérazine ,propy!-l-pipbrazine) , faydrcxy-alcoyl-l-5 pipérazino (par exemple- (hydroxy-2-étliyI) pipérazine, (hydroxy-2-propyl)~l~pipéraz-ine ,hydroxy-3-prcpyl)-l-pipérazinc ,(hydroxy-3-butyl)-l~pipérazino (hydroniy-^t—butyl)~l~pipé r azino ,aieoxycarbonyl-1-pipérazino (par -xenple n ét acxycarbony 1 -1 -pipéraz ine , é t ho xycar-cenyl-l-pipérazine) ,f orr.yl-1-pipérazine,alcanoyloxyalcoyl-l-pipé~ 10 razino (par exenple acétyloxyétbyl-l-pipérazine,propionyloxy-pro~ pyl-l-pipârazine),alcanoyl-l-pipéraaine (par exenple acétyl-1-pipérezine) ,hoiaopipéra3in .:,alcoyl-l-nonopipérazino (par exenple nétlp/l-l-àonopipéraïin;-, éthyl-l-honopipérazine) , hydroxyalcoyl-l~ honepipérasino- (par exenpl-; byé,.rGxynéthyl-l-hor,;opipérazine , (hydro- . 15 xy-2-éthyl)-l~Liouopipérazine , (hydroxy-3-propyl )-l-lionopipérazine g te • La réaction ost sffsetuéo en traitant lo conposé II1 par l'ani-iio 17 en présence d'un ap-nt de condensation basique comne un hy-droxyde- alcalin (par -xonple soudô ,potae3_) ,im carbonate alcalin 20 (par exenple carbonate do 3odiun,carbcnate de potassiun), un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbcnate do sodiu-n,bicarbonate de potassiur), un carbonate alcalino~terreux,par exenple carbonate de caleiun) ou une n.ine or-panique tertiaire (par exenple pyridinc, tri éthylae-ino , picoline, lutidine) ,de préférence- dans un solvant 25 inerte (par exenple nétbanol,éthancl,éth;r,benzène,acétone,dinéthyl-xornauido ,dinét';ylcvélf oiiydc.L'anine tertiaire organique petit aussi servir elle- nene de solvant. La tonpjrature d j réaction dépend du cenposé de départ II*, de- l'apent de condensation basique et du. solvant utiliee- et la réaction ost habituellement effectuée au voi— 30 sinaso du _ cint ' ébullition du solvmt. L'application de ce proc éaé fendanental peut ne pa--~ convenir "oour la préparation de certaine eceipoeés de fornulo I, par1 suite de raisons telles rue faible rendement,obtention de sous-produit,accès difficile du cenposé de départ ou prix élevé du réactif.Dans ce cas 33 on peut adopter un autre procédé. Un des autres procéder est représ mté dans le schéua suivant î ^BAD ORIGINAL 69 03735 2002064 .7 co;ynJ i '3 S/"— c i A i_ ( \ -* it i -X /~i'J /"II"„7 dans lesquels Z, X et rapondont à la définition précédente,n est J.pal à 2 ou 3 et 3^ ost un protipe foiT.7le ou aieoxy carbonyle 10 inférieur (par exenple j.iéthoxy~carbonyle, éthoxycarbonyle ,propoxy-carbonyle). La réaction est effectuée on chauffant le composé I' dans un solvant alcoolicue comao le l'alcool aqueux (par onesple 2.'t'îc> nol, é t ha.no 1) ou 1'éthylène çlycol en présence d'un coup osé "basique 15 tel qu'un hydroxyde alcalin (par exemple soude,potasse). La réaction est h ïbi tu j 11 j^ent -ffeotui j ar chauf.îape au voisinage du point ' ébulliticn du solvant . Un autre procédé encore eît représenté dans le schéma suivant : 20 25 30 Y - lï.; r\T- 7' JX- /' 't" i dans lesquelles Z, X, A, Y et r, répendent éxinition précé- ae-nte et Rg ost un _:roupe alcoyle inféri ur (par exerple raéthyle, nplo hydr oir.''- éthyle-, propyle , cutyle) ,Lydrc::yalcoy] droxy-2-éthyle , hydro:^r-2-n-propylc, hydre:c"-5-n-ero--;yle, h: inférieur (par exen ? ■ ORfmtÂL ' 69 03735 2002064 8 3~n-butyle,hydroxy-4—n-butyle),un groupe aie oxyc arbony 1 e inf ériûur (par exemple méthoxycarbonyle,éthoxycarboriyle,propoxycarbonyle) ,un groupe alcanoyloxy inférieur alcoyle inférieur (par exemple acétyl-oxyéthyle) ou alcanoyle inférieur (par exemple acétyle,propionyle). 5 La réaction est effectuée en traitant le composé I" par le réactif V en présence d'un agent de condensation basique tel qu'un métal alcalin(par exemple sodium ,potassium ou lithium) ou alcali-no-terreux (par exemple calcium),leurs hydroxydes (par exemple soude, potasse), leurs amidures (par exemple amidure de sodium),leurs 10 alcoylates (par exemple éthylato de sodium),leurs carbonates (par exemple carbonata de sodium,carbonate de potassium) ou leurs bicarbonates (bicarbonate de sodium,bicarbonate de potassium) ou une aminé organique tertiaire (par exemple pyridine,triéthyl aminé, pi-coline, lutidine),de préférence dans un sclvant (par exemple nétha-15 nol, éthanol, éthor,benzène ,acétone ,diraéthylf ormamide, dimé thyl suif o-xyde). La température de réaction dépend du produit de départ II', de l'agent de condensation basique et du solvant utilisé en pratique et la réaction est habituellement effectuée au voisinage du point d'ébullition du solvant. 20 Un autre procédé est représenté par lo schéma suivant : ? ■ A t ÏK CH-CH-Rr, \ "y r 0X /-VIJ S (CH2)n K /~i" 7 y GHgC^OPOR,^ •c 69 03735 2002064 Z, X, Â ot n répondant à la définition ci-dossus et Ry étant le 11 hydrogène ou un groupe alcoyle inf Sri our (par exemple nétàylo, étliylo, propyle). La réaction, ost effectuée on traitant le coup os I" par le réactif VI,habituc-11 onent dr-nc- un solvant (pr'r exeuplo néthsnol, éthanol, ac itonj , chlorof orne ,dioxsno «n-ho^ane ,bsnzèno, toluène,xylène). Le produit do la réaction ost le composé con- uar-ine coxr-o Sé I? Ot il C£ : acilu,': :ar ; :i caseun ac composants par un procédé cie séparation habituel- . Un autre procédé, encore est représenté par 1:. schéna suivant: CO-R, 8 CE—Sn c. -■ o c^j i (CH2)n j K* (Cl-giO A'-CQ-OR, ■8 Af -CH2-oh BAD ORIGINAL 69 03735 2002064 10 Z,A et il répondent à la signification précédante,X' st cl g 1' hydrogène ,un halogène (par exoraplo chlore ,broue,iode) ,un groupe al-C07I0 inférieur (par exoiple nVuhyle ,éthyle-,propyle) ,un groupe al- xnx _nsur 'V.- exenple uéthcxy, éthexy,propoxy) ,alcoylthio 5 (. ar ^ciiple r.^thylthio, éthylthio ,propylthio) ,trifluorox:-;th7le ,i' o.et un alccylènc inféri.-ur (par exeuple ::-thylène,éthylène-,propy- 2-, est un groupe- alccylo infériour (par 1ère, trinsthyléthylène-^ J-N -1 ,propyle,i2opropyle, cutyle). .. t-6 T-5 TIO corpose 1,1 ou I exemple La réaction -„et effectuée- en traitant 1 10 par un ag^nt réducteur tel qu'un hydrure c1 aluiiniur;: ot un nétal alcalin (par exenple hydruro d'alurdniuii ot de lithiun,hydrure d'alusiniu;: ^t d.- sediuu,hydrure d'aluriniui: et de potassium)dans un solvant par cureuple t étrahydrci'urane , éther,dioxane)habituelle-- uent à te-upératur.- ordinaire ou au voi:inag:. du peint d'ébullition 15 du solvant . Un autre rroc=di encore est repr-fc..:it5 dans senerjï raxvant; r- X s0cco:-: y /"vu 7 20 (ch2)1v T r i12 7 définition "orécédente -12 t .ffectuée en acylant le composé I par lo un de e_s lérivés réactifs sur le groupe carboxyl dans luçucl Z, X, P, A1 et n répondant à 1 25et Hc. ost un preupe eé.coyle inférieur (par exemple néthyle,éthyle-, propyle,isoprepyle,butyle). Ls. réaction réactif VII ou dans un solvant (par exenple éther,acêt one-,dioxane ,acétonitrile , 30chloroxcr:ie ,chlorure à ' éthylène, tétrahyérofurane , acétate d1 éthyle , pyridine),si nécessaire e;i présence d'un produit "basique tel que: hydroxyde aleaâia (par exenple-soude, potasse) ,carbonate alcalin (par exeuple carbonate de sodiun,carbonate de potassium) ,bicarbonate alcalin (par exenple bicarbonate de sodiuu,bicarbonate de 35pc-tassiue:) , trialcoylaulne (par exenple triéthylanine , tripropylauine BAD ORiq!Nal 69 03735 2002064 n ou une base pyridinique (par exemple pyridine, pic o line ,lutidine) , Comme exemple do dérivés réactifs de 711 on peut citer les halogé-nuros d'acide,les anhydrides à1acide,amides,esters, etc. 5 Le composé ainsi préparé I peut etre transformé le cas échéant en ses sels pharmaceutiqueraent acceptables comme les sels d'addition acide et les sols d'ar-iaonium quaternaire par la méthode habituelle. Gomme exemples de sels on peut Êiter les sels d'addition acide (par exemple chlorhydrate,sulfate,nitrate,phosphate)les sels 10 d'addition d'acides organiques (par exemple acétate ,propionate, succinate, oxalate, aaléate,tartrate,fumarate, citrato,picrate) et les sels d'ammonium quaternaire avec un halogénure d'alcoyle . inférieur (par exemple cûlorométbylate,bromoaéthylate,iodométhyla~ te,chloroéthylate,bromoéthylate,iodoéthylate ), 15 Comme énoncé ci-dessus,les composés I et leurs sels présentent des activités psychotropes et neurotropes comme l'activité de prolongation du temps de sommeil,1'activité antagoniste de l'apomorphi ne,l'activité d'inhibition du réflexe conditionné de l'action d'éviter, l'activité antagoniste de la méthamphétamine,l'activité 20 d'induction de la catalepsie,de la ptôse, l'activité antagoniste de 1'adrénaline,1'activité antagoniste de 11histamine et 1 * activité antagoniste de l'acstylcholine. Certains des résultats des composés représentatifs de l'invention c'est-à-dire chloro-8-(diméthylamino-2-éthyl)~10-oxydibenzo /"~b ,f_7 thiépine et chloro-8-(diméthylamino-25 2-éthyle)-10-oxydibenzo /~b,f_7oxépine,dont les activités sont misee en évidence ,sont consignés ci-dessous : Méthodes de test 1) Prolongation du temps de sommeil. Des groupes de souris mâle de la souche ICR-JCL,chaque groupe 30 étant constitué de 12 animaux,ont reçu le composé testé par voie sous-cutanée. Trente minutes après,chaque animal a reçu par voie in-trapéritonéale 90 mg/kg do méthylhexabital sodique.~ La durée du sommeil a été mesurée et la valeur a été calculée par la méthode de Litchfeld-Wilcoson en prenant pour 100% trois fois la prolongation 55 comparée au témoin. 2) Test d'antagonisme de l'apomor^hine chez les rats. Des groupes de rats mâles de_la souche SD-JCL, chaque groupe étant constitué de 10 animaux, ont reçu le composé testé par voie sous-cutanée. Trente minutes après, chaque animal ' a. reçu par voie in-40 tra-veineuse 1,25 mg/kg de chlorhydrate d'apo morphine. Au bout de 10 69 03735 2002064 la 20 et 30 minutes, les animaux ont été observés pendant plusieurs minutes environ.L'absence des souvenants typiques après injection d'apomorphine a été interprétée comme étant l'effet du composé testé (effet positif). La valeur DEa été calculée d'après le 5 pourcentage positif moyen pour chaque dose par la méthode de Lit-chfeld-Y/ilcoson. 3)-Inhibition du réflexe conditionné de l'action d'éviter. Comme animaux testés,on a utilisé des :rats mâles de la souche SD-JCL conditionnés de façon à obtenir plus de 90?» de réponse.On 10 a administré aux rats le^jomgosé testé par voie buccale et ceux-ci ont été soumis à un bruit/comme stimulus conditionné et à un électrochoc comme stimulus non conditionné. La réponse à l'action d'éviter a iln intervalle de 30 minutes après administration,a été observée et comparée avec une expérience témoin effectuée star les 15 mômes animaux le jour précédent pour calculer le taux de dépression, à partir duquel la valeur DE,- a été déterminée en portant sur un graphique le taux moyen de dépression pour chaque dose. 4) Antagonisme de la méthamphétanine. Des groupes de souris mâles de la souche ICR-JCL,chaque groupe 20 étant constitué de 10 animaux,ont reçu le composé- testé par voie sous-cutanée.Trente minutes ensuite,on a administré à chaque animal par voie intrapéritonéale 80 mg/kg de méthamphétamine.Chaque groupe d'animaux a été placé dans une boîte (environ 20 cm de long, 15 cm de large et 12 cm de profondeur). Les souris ont été obser-25 vées plusieurs fois par jour et les souris mortes ont été enlevées. La détermination finale de souris raortes a été faite au bout de 24 heures. La valeur DE^q a été calculée d'après le pourcentage moyen décroissant des animaux morts pour chaque dose du composé testé. 30 5)Test de catalepsie et de ptôse: Des groupes de rats mâles de la souche SD-JCL,chaque groupe étant constitué de 10 animaux ont reçu le composé testé par voie buccale. a)catalepsie. 35 La catalepsie pour chaque animal au bout de 0,5» 1» 2, 4, 6, .. . 24 et .48 heures .après administration a été .observée en utilisant le système de cotation suivant: " - 1°)1« animal peut être placé avec sa patte antérieure sur une plaque de 3 cm de haut et l'autre patte antérieure restant en po-40 sition normale.Valeur 0,5» 69 °373S 2002064 13 2°- l'animal peut ôtre place- assis sur sc-s pattes postorieuros avec une patte antérietirc sur mie plateforme de 9 en de hauteur et l'autre patto antérieurs peniasït librement sans support. "Valeur 1. Le pourcentage de la valeur totale dans chaque- groupe a été calculé en prenant pour 100% la valeur la plus élevée possible (catalepsis maxina) par groupe (30)» b) ptôse . Le système de cotation suivant a été Litilisé pour exprimer lo degré de ptôse palpébrale chez des rats manipulés :valeur 0,yeux complètement fermés; valeur 2, yeux à moitié ouvert ; valeur 4-,yeux largement ouverts ; valeur 1 et 3,positions intermédiaires. le pourcentage- de ptôse a été calculé en utilisant la formule suivante : x 100 A A:valeur totale du groupe témoin B:valeur totale du groupe testé La valeur DE 6)Aatagoiiisue de l'adrénaline: La pression du sang dans l'artère fémorale a été nesurée chez des chiens anesthésies par du pe-ntobaroital soiinus.Lo compos testé a été administré dans la veine fémorale, et l'effet antagonis te du conpos é a été observé sur l'action Iiyportensive produite par l'adrénaline. 7)Antagcnisue de 11acétylchcline et de 1'histanino: En utilisant l'iléun cebayo dans la -néthode habituelle do LIagnus ,l'activité antispasmodique du composé testé a été examinée. On a utilisé du chlorure d'acétjlcholino (0,2 ug/ml) et du phosphate d'histanino (0,1 y.g/ml) comme- si:asnogènos. .La valeur 3E^q a été déterminée en portant sur un graphique le taux moyen de pression pour chaque clos.:, Résultats. Les résultats sont reportes dans le tableau suivant : rt; 'r3r"P ' Tï Expériences ' BAD ORIGINAL 69 03735 'IA3L2 14 AU 2002064 Expériences 8-chloro-10-(2~ di né t hy 1 ani n o -:thyl)-oxydibenzo /~b,f_7-thiépine 8-chloro-10-(2-diné t hy 1 aj^i no é t hy 1 ) o^cydio r-nsc/-^ ,f J-oxepine Prolongation d du sonne-il (DE , la durée 50^ 2,1 ngAg 10,6 ng/kg Antagonisme do phiiio (DE^q) 1 ' apouor- 12,2 ng/hg 6,6 ng/kg Inhibition du ; ditionné de 1' vitor (BE^q) reflexe co.n-action d'é- 5,9 es As 6,0 ng/kg Antagonisnc- do tagine (DE^q) la néthanphé ' 2,3 Ug/hg Test do catalepsio (DE^q) 65 ngAg Test de ptôse (DE^0) 100 ng/kg Antagonisme de ne (EE^q) 1'adrénali- 0,2 ng/kg Antagonisme do (de50) l'histara ne 7,5 xlO-8 S/inl 2,3 xl0~7 g/nl Antagonisme do Ach(D35Q) 4,8xl0~b g/ral IjOxlO""'7 g/ml Toxicité aiguë (LiLD) 500 ng/kg !... Far suite de ces activités les conposés I ot leurs scia non toxiques sont utilisables corme tranquillisants. Les couposés I et leurs sels non toxiques peuvent être adsi -nistrôs par les uétàodos habituelles , selon les- types habituels do dosage ou avec les supports p-harnacontiquos habituels pour obtenir un effet tranquillisant choc les hoinr.es. "Ainsi ils peuvent être utilisés sous forno de préparations pharuace-atiquos ,qui les contiennent avec un support pharmaceutique organique ou "inéral utilisable pour les applications entérales ou parenteralcs. L1administration- par voie buccale par utilisation de couprinés ,capsules ou sous ferrie . liquide corme suspensions tsolutions ou énulsions est particulièrement avantageuse.Lors.-ju'on utilise des conpriaés , on i:eut "utiliser -les agents habituels de liaison BAD ORIGINAL ? 69 03735 2002064 15 et de désintégration utilisés à des dosages thérapeutiques.Cornue exemple d'agents do liaison on peut mentioiinor glucose,lactose, gomme acacia,gélatine,mannitoi,pâte d'amidon,trisilicate do magnésium et talc. Comme exemple d'agents de désintégration on peut 5 mentionner: amidon de "blé,kératine,silice colloïdale et amidon de pommes de terre. Lorsqu'on xvbiliso des liquides,on peut utiliser les supports liquides habituels. La dose ou quantité thérapoutiquement efficace dos composés I et de leurs sels non toriques pour l^s être humains peut varier 10 dans de largos limites comme de 30 à 1000 mg environ par jour pour un adulte. La limite supérieure est limitée seulement par le degré de l'effet désiré et des considérations économiques. Pour l'administration par voie buccale,on utilise de 10 à 300 mg environ d'agent thérapeutique par dose. Le dosage de l'agent thérapeutique 15 particulier utilisé peut naturellement"varier selon l'âge du patient ot lo degré désiré de l'effet thérapeutique. Chaque dose des nouveaux composés thérapeutiques peut contenir de 5 à 95% environ des nouveaux agents thérapeutiques en poids de la composition entière,le reste étant constitué des supports pharmaceutiques 20 habituels. Par le terme support pharmaceutique on entend les produits non thérapeutiques qui sont habituellement utilisés avec les dosages unitaires tels que : charges, diluants, liants,lubrifiants agents dè désintégration et solvants. Il est naturellement possible d'administrer les nouveaux composés thérapeutiques,c'est-à-25 dire les composés purs sans support pharmaceutique. Les réalisations pratiques actuellement préférées de l'invention sont illustrées dans les exemples suivants. ET^/rpLE 1- A-On a ajouté goutte à goutte une suspension de 1,5 g d'hydrure 20 de sodium dans 5 ni de toluène à 4,4 g do dibenzo^~"b,f J- thiépine (11 H)—one-10 dissoute dans un mélan-.e de 26 ml de benzène et 8 ml de diméthylfornamide . On a chauffé à 100°C pendant 3 heures,refroi di à 50°C et on y a ajouté 4,4 g de chlorure de diéthylaminoéthyle, puis on a chauffé le mélange résultant à 50°C pendant 6 minutes et 35 à 100°C pendant 17 heures. On a ajouté lo mélange réactionnai après refroidissement,à une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait la solution à 1'éthor. On a extrait la couche éthérée, après lavage à l'eau,par -une solution d1 acide chlorhydri-que à 10%. On a extrait la couche aqueuse à 1'éther. On a neutrali-40 sé 1'extrait éthéré,après lavage à l'eau,par une solution concentré 69 03735 16 2002064 do soude et on l'a extrait au chloroforme. On a lave la couche chlo— roformique à l'eau,on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour obtenir 5*1 S cle ( rli sthylamino—2-éthyl) -10—oxydiben-zo/~b,f 7 thiépine sous.forne d'une huile qu'on a transformée par 5 l'acide maléiquo on 1e maléate de (diéthylamino-2-éthyl)-10-oxydi-benzo^Tj ,f_7 thiépine,cristaux J - 129~130°C. B- On a ajouté goutte à goutte une suspension do 1,5 g de chlorure de sodium dans 5 El 15 140-141°0 (décomposition). O-On a ajouté goutte à goutte une suspension® 30g d'hydrure de sodium dans 30 ml de benzène à 52g de chloro-8—dibenzo-^~"b,f—7— thiépine (11 H)-one-10 dissoute dans 800 ml de diméthylformamide et on a chauffé le mélange à 100°C pendant 2 heures. On y a ajouté 20 68 g de chlorure de diméthylamino-2-éthyle et on a chauffé le mélange à 60°0 pendant 39 heures. On a versé le mélange réactionnel après refroidissement dans de l'eau glacée et on a extrait la solution dans l'acétate d'éthyle. On a extrait la couche d'acétate d'é-thyle,après lavage à l'eau, par de l'acide chlorhydrique à 10%,il 25 a précipité alors line huile. On a lavé la couche aqueuse,de laquelle l'huile a précipité, par do 1'éther,on l'a neutralisée par une solution concentrée de soude puis extraite à l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche d'acétato d1éthyle à l'eau,on l'a séchée sur sulfate do magnésium et concentrée pour obtenir une huile qu'on a 30 laissé reposer pour obtenir un solide.On a lavé lo solide à 1'éther de pétrole et on l'a recristallisé du cyclohexane pour obtenir 42,5g de chloro-8-(diméthylamino-2-éthyl)-10-oxydibenzo thiépine, cristaux IF = 90 - 91°G. -Maléate, aiguilles incolores P =204-204,5°C» D-On a ajouté goutte à goutte une solution de 10,8 g d'hydru-35 re de sodium dans 30 ml de benzène à 12,5 g de chloro-8-clibenzo -oxépine (11 H)-one-10 dissoute dans un mélange de 70 ml de benzène et 30 ml de diméthylformamide , On a chauffé le mélange résultant à 80-90°C pendant 2 heures,on l'a refroidi puis on y a ajouté 10,8 g de chlorure de diméthylanino-2-éthylc. On a chauffé £0 le mélange à 50°C pendant 17 heures,on l'a versé dans l'eau glacée 69 03735 2002064 17 - ot extrait à l'éthor. On a -retrait la coucht/éthéréo, après lavabo à l'eau,par d- l'acide chlorhydrique à 10?o. On a extrait la eoucho aqueuse,après l'avoir n^utrali" ^o pzr une solution concentrée de soxide, au chloroforne. On a séché la couche chlorofernique sur 5 sulfate de napnésiua, on l'a fait passer sur une colonne do chro-aa.togra.pbi3 ronplio d1 3lum.n0 puis on a élué à l'acétate d'.éthyle. On a concentré la pronière fraction éluée pour obtenir 11,9 S do chloro-Q—(diaéttylaaino-2-éthyl)-10-oxydibenso /~b ,f_7 thiépine, sous forao d'huile. On a transforme celle-ci en aaléate qu'en a 10 ro cristallisé de 11éthanol puis de l'acétone pour obtenir dos cristaux F = 161-163,5°C. (décomposition). E- On a ajouté goutte à goutte une solution do 2,0 3 d'hydrure de sodiup dans 4- ni de bonzène à 2,1 g de chloro-3-dibenzo /~b,f_7 oxépine (11 H)-ene-10 dans S al -le diaét..ylf.orne/.:ide et 26 al de 15 bonzèno.On a ajouté au aé-lango,après chauffage à 30-90°C pondant 2 heures et refroidiss„nont,2,1 g de chlorure de dinéthylaaino-3-propyle. On a traité le Ea-lange résultent cornue dans B pour obtenir 2,7 g de chloro-8-(diaéthylaaine-3-Propyl)-10-oxydibon:jo /~b,f_7 oxépine sous forao d'huile. On a transformé celle-ci en naléate 20 qu'on a cristallisé pour obtenir des cristaux î1 = 153-133,5 °C (décomposition). î1- On a traité une solution de 1,2 g do :;éth.oxy-8-dibenzo/~b,f 7 oxépine (11 H), -one-10 dans 20 ni de dinéthylfomaaido par 2,2 g de chlorure do dinéthylaaino-2—éthyle conae dans D pour obtenir 25 0,35 g de iiotîioxy-8-(dii2.éth7lcid.no-2-éthyl)-10-o^dibenzo /~b,f J -oxépine sous forzae d'une huile rouge,. On a trsnsforaé celle-ci en naléate qu'en a recristallisé dans 1' éthanol pour obtenir C',3 g de cristaux incolores P = 166-167,5°C, G- On a traité une solution do 3,3 g do chloro-8-dibonzo/~b,f 7 30 thiépine (11 H)-one-10 dans 76 al de dia^thylforaaaide par: 7,0 g de (chloro-2-éthyl)-l-éthoxycarbonyl-4--pipérazine coaae dans D pour obtenir 3 ,4- g de chlero-8- /~(éthoxy-carbcnyl-4—pip érazinyl-l)-2-éthyl_7l0-oxydibonzo /~b,f__7 thiépine, sous forao d'une huile jaune. I.H. -(fila liquide) 35 174-0 ca-1 fort ) 1700 j carbonyle 1620' ca-"'' éther d'énol ms (coi4) BAD ORlQlNAL 69 03735 2002064 18 /" \ feT 0 ' c3 CÏL2 H-coO'CHj. CH-S (c) / (M (e) (*)' (a) 1,32 ppn (triplot) 3 H (b) 2,50 ppn (triplot )8 H 2,95 ppn (c) 2,80 ppn (triplot) 8 H 5 (d) 4,00 ppn (triplot) 4 H (e) 4,00 ppn (quartet) 4 H (,f) 6,29 ppn (siïi£ulet ) 1 H (s) 7>00-7,6 PPn (multiplet) proton du cyclo bonzénique. II- On a traita une- solution de 1,5 S do mothoxy8-dibonzo/*~b,f_7 10 thispino (11 H)-one-10 dans 15 ni do dinothylfornanide par 2,5 S" de chlorure do néthyl-1 -dinéthylanino-ëthyla conno dans D pour obtenir 0,55 g de d,l -nétho:\y-8-(nithyl-l-dir.2t]aylanino-2-éthyl)~10-osydi"ooiizo /~Td,f_7-thiépinu sous fomô- d'une huile jauno. I.2. (filn liquide) 15 1620, 1595 on éthor d'énc-l II.K.îT. (CCl^) t $tr .^léthylsilano . o-ch-ch, * N 20 (a.) 2,24 ppn (singul_;t^ 6 I 2.30 ppn (singulot) 6 H (b) 1,12 ppn (cloublot) 3 H 1.31 ppn (doublet) 3 H (c) 5,22 ppm (singulet) 1H-6,35 ppn (singulot) 1 H (à) 3,69 ppn (singulet) . -CH, CW3 (3-) BAD ORIGINAL 69 03735 2002064 19 I - On a traité une solution de 2,4 g de méthoxy-8-dibenzo-oxépine (11 H)-one-10 dans 48 ml de diméthylfôrmamide par 1,8 g de chlorure de méthyl-l-dinéthylanino-2-éthyle comme dans D pour obtenir 2,5 g de d, 1 iaétaoxy-8--(:ciéth.yl-l-diiriéthylariino-2-5 éthyl)-10-oxydibenzo /~b, £J7 oxépine sous forme d'une huile jaune Maléate F = 140-142°C, J- On a traité une solution de 2,55 S de nitro-8-dibenzo -oxépine (11 H)-one-10 dans 50 ni de dinéthylfornamide par 2,2 g de chlorure de dinéthylaxiino-2-éthyle comme dans D pour ob 10 tenir 0,6 g de nitro-8-(dinéthylamino-2-éthyl)-10-oxydibenzo /~b,f oxépine sous forme d'une huile jaune.. On a laissé reposer l'huile pour obtenir un solide cju'on a recristallisé du n-hexane pour ob- , tenir 0,5 g de nitro-8-(diiiéthylanino-2-éthyl)-10-oxydibenzo 15 E- On a traité une solution de 3,6 g de chloro-8-dibenzo- oxépine dans 72 ml de diméthylformagide par 4-,5 g de (chloro-2-éthyl)-l-éthoxycarbonyl-4-pipérazine comme dans D pour obtenir 1,5 g de chloro-8-(/~(éthoxycarboriyl-4—pipérazinyl-l)-2-éthyl.J7 10-oxydibenzo thiépine, sous forme d'une huile jato 20 E.M.IT, KO / ^ {£) tl-coo-Cf&i-CH 5 fe) (JJ / 0») {ai & (a)l,30 ppm (triplot 5 H (b) 4,15 ppm (quartet) 2 H (c) 2,58 ppm 3 ,55 ppm •) 8 H 25 (d) 2,90 ppm (triplet) 2 E (e) 4,08 ppm (triplot) 2 2 (f) 6,00 ppm (singulot) 1 H L—On a traité une solution de 1,36 g de néthylthio-8-di-benzo^b ,fJ7-thi épine (11 H) -one -10 dans 20 ml do diméthylf orma-nide par 1,5 g de chlorure de diméthylamino-2-éthyle cornue dans D pour obtenir 0,9 g de méthylthio-8-(dinéthylanino-2—éthyl)-10-oxy-dibenzo(/~b,f_7-thiépine sous forme d'huile rouge. 4 69 03735 2002064 20 On a transforné collo-ci on maléate qu'on a recristallisé de l'é-thanol pour obtenir des aiguilles incolores F = 190-191°C. M- On a traité uno solution do 2,4- g de méthyl-8-dibenzo/""b,f_7 thiépine (11 H) -ono-10- dans le dinéthylfornamide par 2,5 g 5 do chlorure de diméthylamine-2-éthyle comme dans D pour obtenir la méthyl-8-(diméthylamino-2-éthyl)-10-oxydibonzo ^~b,f_7-thiépiii. . Maléate :aiguilles jaunes 1 = 211-213°C (décomposition). îDn peut citer d'autres composés qui peuvent etre préparés pratiquement de la uSme manière que ci-dessus s 10 lO-^~3-(4—:méthyl-1-pipérazinyl )propyl_7oxydibenzo 0>fïj thiépine, aiguilles incolores, Li.F. 195-197° G; 8-c hl o r o-10 -£~2 - ( 4~mé t liyl-1-pipérazinyl)éthyl_7-oxydibonzoj/"b ,f J7oxépine F=178-180,5-H-éthyl-5H-10-(2-dinéthylaminoéthyl)-oxydibenzo^'~b ,f_7 azépine, F 150,5-152°C (maléate); 8-dinéthylsulfanoyl-10-(2-diméthylaminoéthyl)oxydi-15 bonzo/~b,f_7-oxépine, M.F .152-153°C (maléate);8-xiéthoxy-10-(2-di~ néthyl-aminoéthyl)oxydibenzo/*!),f_7 thiépine; 8-éthyl-10-(2-dimé-thyl-aminoéthyl)oxydibenzo C* ,f_/ thiépine, 7-trifluorométhyl-10-(2-diméthy1amino é thyl)oxydibonz o^~b,f_/thiépine; 8-trifluorométhyl-10-(2-diiiéthylaninoéthyl)oxydibenzo/_b,f_/ thiépine, 8-nitro-10-20 (2-diméthylaminoéthyl)oxydibonzoyO) ,f_/thiépine, 8-diméthyl-sulfa -moyl-10-(2-dij2éthylaniinoéthyl)oxydibenzo é t hy 1 _7—oxydib onz o ^~b ,f _7thi épine-;8-éthy l-10-^_2-(4—mé thyl-l-pip é-razinyl)éthyl J7oxydibenzo/~b,f_7thiépine; 8-chloro-10-(2-pipéridi-noéthyl)oxydibenzo^~"b,f_7thiépine; 8—chloro-10—(2—Eiorpholinoét'iyl) oxydibenzo/P3,f_7thiépine;8-chloro-10-^~2-(4-éthyl-l-pipérazirQ'-i) 35 éthyl_7oxydibenzo^O).,f_7thiépine ; 8-chloro-10-/~2-(4-acétyl-l-pipé-razinyl)athyl_i7oxydibonzo^"!),f_7-thiépine ; 8-chloro-10-(2-(4—for-myl-l-pipérazinyl) éthyl_7-oxydibenzo _7thié-pine ; 8-méthylthio-^~2-(4—méthyl-l-pipérazinyl)étbyl_t7oxydibenzo 4-0 /~b ,f_7oxépine ; 8-chloro-10—/_2-morpholinoéthyl)oxydibenzo^""b ,f 7 69 03735 2002064 21 oxépine ;5-néthyl-5H£lO-/~2-{4-::iéthyl)-l-pipérazi:iyl)éthylJ?dibonzo- /"b ,f _7azopine, 8-chloro-10-/~2-(4-éthc:;;ycarbonyl)-1-piper.r.sinyl) • éthyl 7°-^-icfû---~0/~b ,f_7thiépino ; S- ::ét'„ylthio-10-/ ,2-('4—éthoszy-carboiQ'l)-l-pi; érazinyl) éthyl_7o^rdit*.nzo-/~L »Jthiépine ; 8-aniao-5 10-/~2-(4-éthoxycarber.yl)-l-pip ^r:?.zinyl) éthyl_7û~opliûo:::zo/_b ,f J "thiépine ; 8-chloro-10~/~2-(4-étho::ycarbcnyl) -1-pipérazinyl) éthyl7 oxépine ;8-r.é thyl thi o-lC-/~2-(4- Sthosyc aroonyl ) -1-pip érazinyl) é thyl7 oxépine ; 5-c.ét hyl-5H-8-chlor o—10-/~2- (4—néthoxyc arbony 1-1—piv» érazinyl) éthyl_7oxydib enzo £~o, f_7az épine ; 5-aétbyl«-5H-8-nétbyltliio-10-10 /~2-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl)éthyl 7-dibenzo/~b ,f /azépino, "" "J — — ™" etc., 2- Dceb une suspension do .0,97 g d'hydrure de- sodiui dans un r.élan-ge do benzène et lo dinéthylfomasido refroidi par do la glace,on 15 a ajouté goutte à goutta en agitent une solution ce 4,52 g de dihydro-10,ll-oxo-10-dibc-nzo/~b,f_7thiépine dans lo dinéthylfor:.ia-aido et on a agité lovriélango résultant à 50°C pondant 1 heure environ. Après addition goutte à goutta d'une solution de 5,2 g do"bromo-chlorurc de trinéthylène dans le dinéthylfornsu^ide,on a 20 agité le nélange résultant à 50°O pendant 48 heures.On a vers,; le riClange réactionnol dans l'eau ot on l'a extrait au benzène. On a lavé l'extrait bonsénieue à l'eau,on l'a séché sur uulfato de nagnésiui: et concentré pour obtenir 5,7 G d'une huile rouge. On a soumis l'huila à une chronatographie sur gel -:Io silice avec -iution 25 au benzène» On a concentré l'.éluat et .on l'a rocri .3 tallisd- de l'é-thanol pour obtenir 5,1 g (chloro-3-propyl)-10-o:^dijenzo/~b,fJ thiépine sous forxic de granules jaunes JP = 125-126°C. On a apité à 120-125°C pondant 19 heures un mélange de 270 ug (chloro-5-prop3ri)_iO-oi.p'-dibenzo/~b,f_7thiépino et 3,0 g de _iétliyl-l 30 pipérazine. On a versé 1- né lange- réactionncl d.ans l'oau et on a extrait à la solution à l'éther. On a extrait la..coucha ethérée ,aprè, lavage à l'oau,par do l'acide, chlorhyclriqttc à lOJi.On a lavé la couche aqueuse à 11 éther,on lla alcaliniséo avec une solution de soud.; a 10/c puis on l'a extrait a 1'éth'-r.Qa a lavé la couche ôtliér-e à 35 l'eau et on a distillé lléther pour obtenir 0,3 g d'huile. On a tra: forcé celle-ci par l'acide :.aléicuo en 0,32 g de /~*(..:ethyl-4-pipé-razinyl—)3—propyl_7l0—oxydibenzo/ b,f_7thiépine,poudre incolore ' qu'on- a recristallisée de 1'ïthanol aqueux pour obtenir dos aiguilles incolores F = 195-197°C. BAD ORIGINAL* 69 03735 2002061 22 3-0r. a agité à 130°G pendant 17 hcmros un célaagc do 0,3 g do (chloro-3-pro*pyl-10~cxydic3rjscA3,f_.7tïiiépino et 5,0 g do (hydrcxy-2~Ithyl)-l-(chlorc-3-p:ropyi)-l~piplrazino. Cn ?. ûraits-lo cil ans o r-éactionnol cocr.c deno - pour cctonir 0,15 g de / / (hy-droxy-2- ét hy 1 ) 4~pip .a^cinyl-lr73-P~2pyl_7l0-oxydiborc o/~b, f _7 thiépine. îéaléato : aiguillos incolores, F = 1S9~170°C. Oll " C-"û"J CÎtOP CC.'-V,; C.V.'CxCS COCpOS^S Cul P-U\rOIlt -trG pr^ÇtX— rés ;..ratic_u-nont do la cêco cciièro çae ci-dossus: 8-ch.l oro-10-/~ 2-( Wéthyl-l~pipérasinyl ) é thyl_7oxydibonz o/~b, f _7 thiépino; F . 173~130°C(naléate);8-chioro-10-(2-(4-néthyl~l-pipé-razinyl ) éthyl 7 oxydib eiizo/~*b, f J oxépine ; 10-( 2-di éthylarinoéthyl ) o:^7dibciazQ/"!) ,f _7-tIiiépinc, M.P. 129-150°C (caléato) ; 10-(3-diné-thyl a_-i:iopropyl) crédit „nzc/~b,i 7thié;;.in~, F =140-141°C (décomposition) (naléato) ; 8-chloro-10-(2-dinéthylaninoéthyl)oxydibonzo/~b ,f _7 -thiépine, cristaux, F=90-91°C; 8-c hlor o-10-(2~diné thy1 anino éthyl) c:;ydiber-zo/"~b ,f_7oxépine, F=161-165 ,5°0 (déconposition) (caléato) ; 8-chloro~10-(3-dicéthylaninopropyl)oxydibonzo/~b,f J/-oizé'jxne ,F= 155-155,5°C (décoep.) , (caléato); 8-ncthoxy-10-(2-dinéthylanino-éthyl)oxydibonzo/~b ,f J oxépinu , F = 1S6-1S7,5°C (caléato); 8-chlo-ro-10-(2-(4~é-thoxyc orbo:nyl-l-pipéraziryl)éthyl_7ce:ydibenzo/-b ,f 7 thiépine, huile jaune; d, 1-8— c!tho:y-10-(l-céthyl-2-dicéthylanirio-.th3rl)oxydibonzo/~b ,f_7thiopino ,liuilo ,jaune-, d,l-8-néthoxy-10-(l-néthyl-2-dinéthylaninoéthyl)cxydibvczo-/_b ,£_7°xépino ,huile jauno ; 8-::dtro-10-(2-dicéth7lacinosthyl)-oxydibenzo/~b ,f_7oxépino , cristaux, -=89 - 90°C; 8-chloro-10-/~2-(4-éthoxyca?ucnyl-l-pi:;érazinyl)éthyl / oxydibcnzo/~~o , f _7 oxépine , huile- .jaune; S-néthylthi c-10-(2-dinéthyl-acino éthyl) cxydibozizo-/~b ,f_7 thi'ipino , F=190-191°C (naléate) ;5-c j thyl -5H-10- ( 2-di;.. é thylanino éthyl ) Q: [bad original 69 03735 2002064 25 ~cii né thyl anino a thyl ) oxydibenzo/"~b ,f ^7~0xépir-a ; 8 -61hy1-10-(2~ dinéthylaninoéthyl)oxydibenzo/~~b ,f _7-oxépino;8-chloro-10~(l-27ikthyl 2-dinéthylaninoéthyl)oxydibênzo-/~b,f_7thi épine; 8-chloro-10-(l-néthyl-2-âi ne thyl ani nootliy^.) -o^cydib enzc/~~b, f J oxépine ; 8~ni tro-10-5 ( 3 -dirié t hyl aninopropyl ) -oxydib en z o/~b, f J thi c-pine ; 8-chloro-10-( 2-diéthylaninopropyl )-cxydibonzo/~"b, f _7 oxépixij ; 8-néthoxy-10-/~ 2- (4—néthyl-l-pip érasinyl ) ~éthyl_7 oxydibenz o/~"b, f J thi épine ; 8-é t i ly l-10-/~2-( 4—né thyl-1-pip ô rasi nyl ) éthyl_7 pxydibenzo/~b, f _7 thiépine ; 8-chloro-10-(2-pipéridinoéthyl)oxydibenzo/-b ,f _7thiépi-lOne ; 8-chloro~10-(2~norpholinoéthyl) oxydibenzo/~b ,f__7'thi épine ; 8-chloro-10~/~2-(4—othy 1-1-pipére.zinyléthyl_7oxy&ibenzo/"T>,f ^thiépine; 3-chloro-10-/~2~(4~acétyl~l-pipérazinyléthyl_7oxydiûenzo /"b ,f _7 thi épine ; 8~chloro-10-/~2-/2if omyl-1-pipérazinyl) éthyl_7 oxydibenzo/~b ,f_7~thiépine ; 8-chloro-10-/" 2-(4~acétylo;cyéthyl-l~ 15pipérazinyl)-éthyl_7oxydiber±zo /~"b, f J thi ép ine ; 8-néthylthio-/~2-(4~nethyl-l-pip érazinyl ) éthyl_7 oxydib enz o/~~b ,f _7oxépine ; 8-chloro-10-/~2-morpholinoéthyl) oxydibenzo£~b,f_7°xépine ; 5-néthyl-5H~10-/~2-(4—néthyl)-l-pipérazinyl)éthylJ7dibeiizo /~b ,f _7s-5épino; 8-chloC ro-10-/"2-£Ç~(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl^7éthyl_7oxydibenzo 20/~b ,f __7~thiépino ; 8-chloro-10-/~2-/~ 4—( 2 -hydr o xy é t hy 1 ) -1-pipérazi-nyl_7-éthyl_7oxydibenzo/~b ,f _7thiépino ; 5-Qéthyl-5H~10-/*"3-/~4-~ (2-hydroxy-éthyl ) -l~pip éraziny1_ 7p r opy 1 _7 o;iy dib c na o /~b, f_7azépine ; 8-chloro-10-/~2-(4—éthoacyc arbonyl)-1-pipérazinyl éthyl _7oxydibenzo /~b, f_7-thi épine ; 8-néthyl thi o -10~£2-( 4-~éthoxyc arbonyl ) -1-pip éra-25zinyl-éthyl Joxydib enzo /~b, f _7thi épine ; 8-amino-10-/""2-(4^-étho-:xycnrbonyl)-l-pipérazinyléthyl_7c:;:ydiben3 0 /~b,f_7thiépine ; 8-chlorc 10-/~2-(4— étlior-cyc arbonyl) -1-pipérazinyl ) é tliyl_7oxépine ; 8-néthylthi 10-/ 2~(4— éihioxyc arbonyl)-1-pipérazinyl) éthyl_7oxépine; 5-^éthyl-5H-8-chloro-10-/~2~^4~-néthoxycarbon3'"l-l-pipéraziE!yl)éthyl_7-oxy-50dibenzo /~b,f_7 azéijine; thyl-5II-8-néthylthio-10-/~2-(4-éthoxy c arbony1-1-pip éraz inyl)éthyl_7dibonzo /~b,f_7azépine,etc, KX~Ri 1-LE 5- A~On a ajovito goutte à goutte une solution de 0,9 g de chloro-8- -Z~(éthoîcycarboïiyl-4—pipérazin7/l-l)2-éthyl_7l0-oaq7dibenzo £~\>,f _7 35 thi épine dans 4-0 ni de tétrahydrofurane à une solution de 0,5 g d'hydrure d ' alunâniun et de lithiun dans 5 ni de te trahydr o f u r ane ot on a porté le i&élango à reflux pondant 17 heures. On a ajouté au nélango ré ac ti omiel, après refroidissement ,50 ni d'éther, 2 ni d'acétate d'éthyle, 30 ninutes après,5^ ni d'éther puis 5 nl d'eau. 4-0 On a extrait la couche c-thérée après lavage à 1 'oai: ,par do l'acide 69 03735 2002064 24 chlorhydriouo à 10^. On a oxtre.it àl'étho-r la coucho arueuse, après l'avoir neutraliséeavec uno solution do soude à 10$».0ïi a séché l'is extraite sur sulfate de na;?nésiun ^t en les a concentrés. On a C-j.3s.~u3 1„ r5oidu dans une- petite ruar.tit»é d'acétate d'éthyle et on a fait passer la solution sur une colonne renplie d'ali^-ine Gluant a 11 acét-Jse d'éthyle. On a concentré le pronier éluat cur obtenir 0,4 g de chloro-8- /" (;-'- é t hy 1 -4-p ip é raz i nyl -1 ) 2 - é t hy 1 _ 7 10-oxydibenso /~b,f 7thiépine, huile jaune. On a tran-sfomé celle-ci en le naléate Correspondant F = 173-180°C. B-Cor.'ie d.vns _-_,on a traité 1,2 g le c Lil o r o -3-/~ (- é t ho xy-c arb o -nyl-4-pipérazinyl-l)2-cthyl_7l0-oxydibonz.o /~b,f_7thiépine r our obtenir la chloro-8-/~(:aéti:yl-4—pipérazinyl-1 )2-cthyl_7lO—oxydibenzo /~d,x_7thiépine sous forne d'une huile jaune. I.R. (filn liquide) 1530 en""'" wthor d1 énol E.Ivî.If. (CCl^-tétranéthylsilsiie). U_ ie_) 1 y—v CH iClU-p (lf ^ (a) 2,15 ppn (singulet) (b) 2,35 ppn ( ,) 2,78 ppri (triplât) (d) 4,05 ppn (triplet) (e) 5,38 ppn (sin^ulet). D'autres cenposcs qui peuvent être préparés d'une manière pratiquaient idonti -ne sent 1...-3 suivants : 10-/*"3-(4-nétIiyl-l-pip:--3?azinyl)prcpyl_7ojyàibenzo/~b ,f_7thiépine , F=195-197°C(rialéatc- ) ; S-::iétl:.o;;2;-10-/~2-(4-r-éthyi-l-pipc-razinyl) i thyl _7-oxydibonz o /"b, f_7thi épine ; S-éthyl-10-/~2-(4~néthyï=l--pi~ pérazinyl) éthyl_7o:^dib„r.eoZ~b, x_7thiépine ; 8-néthyl'thio-10-Z~2-(4-r.éthy 1-1-pipérasinyl) éthyl_7oxydib-,-nzo /~b, Ijoxépine ; 5-rié thyl-5H-10-/~2-(4-néthyl-l-pip érazinyl)é thyl_7o;cydibenso-Z~b ,f _7azépine ; 8-nitro-10-/~3-(4--néthyl-l-ho- -opipérasinyl)-propyl_7thiépine ; 8-chloro-10—/ 3—(4—--léthyl—1—honopipér azinyl) —propyl 7oxépine,etc» " ' BAD ORIGINAL 69 03735 2002064 25 EXEMPLE L Uno f émulation utilisable dans des conpri&és ost constituée de : 1)chloro-8-(diiiithylaz3ino-2-é'tlayl)-10~o^ydib'onzc^"" . ■ 5 /~b ,f_7-thiépi:io 5 g 2)lactose 66 g 3)s£iidon 5 S 4)stéaràto d.. ria^néniun 2 g Los constituants actif s, le lactose et l'aziidon sont intiiio-10 nent nelangés et granulés. Pour fabriquer le conpriné on ajoute le stéarate de ziagnssiui:,on. le nélange aux granules ot on agglomère lo nélange dans une preeso rotative. Par ce procédé on obtient 100 conprii^és contenant chacun 50 ng du constituant actif. STi^uEEtE, S 15 Une autre fornulation utilisable pour des ce::prinés est constituée do : 1)cliloro-8-(di:aétbylainino-2-étIayl)-10-o;cydibeiiao/~b ,f^7 thiépine 10g 2) narrai toi 82g 20 3) amidon 6 g 4) stéarate de aagnésiuzi 2g Les constituants actifs,1^ nannitol et 11auidon sont intine-nent uelangés et granulés. Pour fabriquer les conpri-aés,on a ajouté le stéarate de r-iaêaé situa, on le nélange aux granules ot on'ag-25 glœaère le mélange sur une presse rotative. Par ce procédé on obtient 100 conprinés contenant chacun 100 ng du constituant actif. l'IliTPIVRJl Une fornulation utilisable peur dragées est constituée de: 1 ) chl or o-8- ( diné thyl axd.no -2- é thyl ) -lG-o;^dib ens o 30 /~b,f_7thiépine 18000 g 2)aérosil ■ 4-500 g 3)anidon de naïs 4-500 g 4-) acide stéarique 700 g 5)éthanol 6,0 1 35 6)gélatine 1800 g 7)eau purifiée . 20,0 1 8)talc " 600 •*; 9)stéarate de nagnésiun 375 S L paxtir des produits ci-dessus,on prépane 600.000 noyaux con-4-0 tenant chacun 30ng du constituant actif ce le, manière habituelle. OAÔ BAD ORIGINAt 69 03735 — 26 - 2002064 -a£Vi_!DIO_.TIOI3- l.ïïr. éthor d1énol • tricycli-"uc répondant -à la fornule t dons laquelle: Y, ost Ce 11 hydrogène ,un halogène,un groupe alcoylo in-f ri,,tir, aie oxy inf '.rieur ,alcoylthic inf ^riour ,dialcoyl-inf éri eur suif ar.cyle ,nitrc ,cy?r-g ,arAno ou trifluoronéthyle,Z est un groupe c:r;, thic,ou i.oinoalcoylo inférieur, A ost un groupe alcoylsno inférieur ot 3^ ^2 sor1^ ^GUS doux dos groupes alcoylo s inférieurs ou lorsqu'ils sent liés ense-".ble,séparés ou non par do 1'o;-cygènG,de l1 azote, un groupe alcoylinino inférieur,hy£jroxyalcoylisiino inférieur, alcoxy inférieur carbonylinino ,f ornylinino , alcanoyl inférieur-c::yalcoyl inférieur ieu.no ou alcanoyl inférieur i:-rLno,le groupe do fornule : li-. -17 représente un hétérocycle azote à 5-7 élénente, ^ 32 2. L'éther d'énol tricyclique conforreo a la revendication 1 dans lequel X est un halogène, Z est tua groupe thi o,À ost un alceylèno inférieur _t S-^ et EP sont tous deux un groupe alcoylo inf ér: „ur,c ' e-3t-à-diro halo-dialceyl inférieur aieinoalcoyl infé-rieur)-10-o^dieenzc/~h, f 7thiépiire. 5. L'.,ther d'énol tri cyclique conforno à la rovondi cation 2,dans lequel X est du chlore en position 8, Z ost un groupe thio, .1 ost un groupe éthylène ot ot 1sont tous dome dos groupes nèthylo'3 c'est-à-dire le. c hl o r o -8 - ( di e:é t liy 1 eed n o—2 - é thyl ) -10 -crydione, 0 f~o, £j thi épinu. 4. L'éther d'énol ti on 1 ricyclicsus conforno à la rsvonc.ica- t un :es lequel X est un halogène, Z ost un groupe o-cy, -1 os groupe alccyièn- inférieur et Iî^_ ^2 G011^ ^ous deux des groupes alcoyles inférieurs c'cstà-dire halo-(dic.lceyl inférieur aeiino al-coyl inf-iri„ur)-10-o;--dieen2o /~b,f_7 onépine. 5. L'éthor d'énol tricyclique ccnfornc a la revendication 4- dreis lequel X est du chlore en position 8, Z ~st un groupe 0x5", ^ est un groupe éthylène et 2-^ et jU sont tous deux un groupe méthyle c'est-à-dire le. c hlor0-8-( di e. é t hyl aeiin o -2 - é t hyl ) -10-oxydi -"benzo/~b, f _7oxépino. •• , '^BAD ORIGINAL 69 03735 2002064 -27- 20 25 6. (Jne composition phrj?i /ac cuti que comprenait c o:'a;c constituant actif l1 "thor d'énol tricyclique do formula : a=^\/ 0 1 L T-T ■h.—r. R. 10 dans laquelle X ost à g 11 hydrogène, un halogène? ,un groupe alcoylo inforiour,alcoxy inférieur,alcoyl inférieur thio, dialccyl inférieur suif anoyl, nitro, cyano, am-inc ou trifluoronéthyle, Z .;.st un groupe oxy, thi o ou alcoyl inférieur inino, A ost un groupe alcoy-lène inférieur et R-^ et ^ s°nt tous deux un group_ alcoyl inférieur, ou lorsqu'ils sont liés .i-nsonble, séparés ou non par de l'oxygène,de l'azote,un groupe alcoyl inférieur i-iino,hyiroxy alcoyl inférieur imine,aieoxy inférieur cnrbonylii."dno ,f omyliuino, alcanoyl inférieur oxyalccyl inférieur inino eu alcanoyl inférieur R-, représente un hétoi^ocycle S. 15 inino ,1a groupe de fornule : - ÎT azoté saturé à 5-7 clincnts, c; 7.La composition pharmaceutique conforiie à la revendication 6 dans laquelle le constituant actif est une halo-(dialcoyl inf v-ri cur -ami ne alcoyl inf éri eur)-lG-oxydibonzo/~b ,f_7thiépine. S. La composition pharmaceutique conforme à la revendication 6 dans laquelle le constituant actif est la c lil o ro-&-( ai -méthylamâno-2-étL-yl ) -10-o::ydibonzo/"~b ,f_7thiépine. 9. La composition pharmaceutique confor no à la revendication 6 dsns laquelle le constituant actif ost une halo-(dial-coyl inférieur anino alcoyl i nf éri eur ) -1O-oxydib o :iz o/~b, f _7 oxépine . 10. La composition phornaceutlr-u^ c oruo à la revendication 6 da2i~ la.pasllo lo constituant actif .st la chloro-3—(di-néthylcajnid-2-othyl)-lC-oxydibonzo-/~b ,f_7o-épine. 11. Un procédé de préparation C1 otlior d'éncl tricyclique de formule t. - .. . ■x 15!® •t ORIGINAL 69 03735 ZI 2002064 dans laquelle X et t de 11 hydrogène ,un halogène,un groupe alcoyl inf ér leur, aie oxy inf érieur, alcoyl inférieur thio,dialcoyl inférieur sulfanoylo, ni tro, cyazio,an±no ou trif luorométhyle, Z est m groupe oxy,thio ou alcoyl inférieur,inino, L est un groupe alcoylène inférieur et E-^ et E2 sont tous doux un groupe alcoyl inférieur ou, lorsqu'ils sjnt liés ensenble séparés ou non par do l'oxygène de l'azote,un groupe alcoyl inférieur inino ,hydroxy -alcoyl inférieur inino, alcoxy inférieur carbonyliriino,fornylinino,alcançyl inférieur oxy alcoyl inf éri eur inino ou alcanoyl inférieur inino,le groupe de fornule ^ R2 représente un hétérocycle azoté saturé à 5-7 élénonts, qui consiste à faire réagir un composé de foruule : ?.. dans laquelle X et Z répondent à la définition précédent avec un réactif de fornule : Y-A -S .'En R. dans laque-Ile A,E^ et Rg répondent à la. définition ci-dessus et Y est un reste acide ou un réactif de fornule : Y1-A-Y dans laquelle A ot Y sont corne définis ci-dessus ot Y' est un reste acide qui ost plus réactif que Y et, dans ce dernier cas en faisant réagir le produit résultant avec une anino do fornule : HE \ S, dans laquelle R^ ot R^ sont cohqo défini ci-dessus. L! BAD ORIGINAL 69 03735 2002064 - £0 - 12. Lo procédé confomo à la r o v~:idi cati c :i 11 dais "lô:_uol la réaction du composé io départ avec 1„ réactif -3t effectuéedans un solvcc-t - claire or présence d'un ap-nt d. c» ;i-".jr.: a tien basique. 13. Lw procédé ccnforno à. 1^. ravonôication 11 qui ccnsisto 3 ci traiter ensuite- le- produit résultant par un réactif "basique dans un. solvant alcoolique . 14. Lû procédé confonio é la revendication 11 qui consista à traiter ensuite lo produit résultant par un réactif do fornule- : M6 10 dans laquelle Y ost un reste acide et R- Gst tin groupe- alcoylo in-f ériour ,hydrc:;y alcoylo inf érieur ,alco::y inférieur carbonyle, alcanoyl inférieur oicyalccylo inf érieur, eu cJ.oar.cylo inférieur,on présence d'un agent do 'condensation basique. 15.Le procédé confomo à la revendication 11 qui consiste à 15 traiter ensuite- le produit résultant par un réactif de fornulo : CEUCE—R,-, \£/ 7 0 daîiC laquelle R^ est de 1 'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 16. Le procédé conforme à la revendication 11 oui consiste à 20 " "cro.it er onsuite le produit résultant par un a^ent réducteur. 17.Lo procédé ccnfcrm à la rovondication 11 qui consiste à traiter .-nsuite lo produit résultent par un ré-actif d'acylation de fornule RoC00H y ^ dans laquelle R^ „-st un groupe alcoyle inférieur ou un de ses dérivés réactifs sur lo proupe carbonyle. * BAD OR1G1NA1?