Brevet FR2011960A1 — publié le 19700313

L'invention concerne un procédé de préparation d'unités de dosage d'aspect semblable à des comprimés. En ce qui concerne la technique de fabrication de préparation médicamenteuse ayant une action thérapeutique prolongée ou retardée, 5 on avait suggéré antérieurement d'enfermer les granules dans des capsules, ces granules contenant un médicament et étant recouverts ou non d'une couche protectrice qui retarde la dissolution dans l'appareil gastro-intestinal. Ces capsules présentent l'inconvénient que si elles se dissolvent dans l'appareil gastro-intestinal, les granules qu'elles renferment sont mis à découvert tous 10 ensemble. Par conséquent, dans le cas où l'effet du uédicament doit être étalé sur une période assez longue, il est nécessaire d'introduire dans chaque capsule un grand nombre de groupes différents de granules, par exemple un groupe comportant une mince couche protectrice, un groupe comportant une couche protectrice plus épaisse, de façon à augmenter le retard dans la mise 15 à découvert du médicament, un groupe comportant une couche protectrice encore plus épaisse, etc.... L'opération de fabrication devient ainsi fastidieuse et exige un temps considérable et, néanmoins, même ainsi on n'obtiendra que difficilement l'effet cherché, à savoir que les particules de médicament se dissolvent de manière réellement uniforme et continue l'une après l'autre. 20 De plus, on a essayé antérieurement d'enrober la substance médicamenteuse active dans des comprimés, ladite substance étant introduite sous forme finement divisée dans la matière à transformer en comprimés et/ou étant transformée, avant l'opération de transformation en comprimés, en diverses formes de granulés revêtus ou mélangés avec des substances retardant 25 la dissolution du médicament dans l'appareil gastro-intestinal. Cependant, ces comprimés sont également peu satisfaisants. Très souvent, la cohésion d'un tel comprimé est médiocre et l'utilisation d'une machine ordinaire à fabriquer les comprimés se heurte à de graves difficultés lors de la préparation de mélanges de médicaments envisagée ici, et il n'existe pas de moyens techniques 30 à ce stade, permettant d'être certain que la pression appliquée est rigoureusement la même pour chaque comprimé. La porosité variera par conséquent de manière fâcheuse d'un comprimé à l'autre et, par conséquent, des comprimés différents donneront lieu à des comportements à l'extraction différents quand ils viendront en contact avec les liquides gastro-intestinaux. De plus, un 35 grand nombre de substances retardant la dissolution utilisées pour obtenir l'action thérapeutique prolongée sont de nature telle (par exemple des substances aliphatiques) qu'elles gênent sérieusement la fabrication dans une 69 20612 2 2011960 opération normale de transformation en tablettes, par exemple à cause de phénomènes tels que l'adhérence de la matière aux outils de transformation en tablettes ou l'écrasement des couches protectrices déposées sur les granules. le procédé selon l'invention qui comprend également l'incorporation de petits granules (par exemple de petits grains, sphères, pastilles ou particules pulvérulentes) dans le véhicule servant à préparer les unités de dosage, la totalité desdits granules contenant : a) une petite fraction du médicament 10 (c'est-à-dire de l'ingrédient médicamenteux actif de l'unité de dosage à préparer), et b) au moins une substance retardant la dissolution du médicament dans l'appareil gastro-intestinal. Le véhicule servant à la fabrication de l'unité de dosage est d'une nature telle qu'il peut fondre par chauffage, sa température de fusion étant en général comprise entre 37 et 150°C, de 15 préférence entre 43 et 100°C. La principale caractéristique du procédé selon l'invention réside dans les opérations ci-après : 1) on prépare lesdits granules par mélange ou revêtement desdites fractions de médicament par une substance ou un mélange de substances spécialement choisies du type susmentionné retardant la dissolution, à savoir une substance ou mélange tel 20 que sa température de fusion dépasse celle du véhicule d'au moins 2°C, de préférence d'au moins 5°G; 2) dans le but de préparer la matière servant à façonner les unités de dosage, on mélange uniformément lesdits granules à une masse fondue du véhicule, ladite masse fondue étant à une température inférieure à celle à laquelle la ou les substances retardant la dissolution 25 fondront, et à laquelle on a mélangé, si on le désire, d'autres petites quantités de médicaments, sans substance retardant la dissolution, et 3) on verse la matière obtenue, également à une température à laquelle le véhicule est sous forme d'une masse fondue et contient lesdits granules à l'état solide,, dans des moules de coulée comportant des cavités de moulage qui 30 correspondent à la forme et aux dimensions des unités de. dosage désirées, les unités de dosage ainsi obtenues étant ensuite, après refroidissement, retirées des cavités de moulage et, si on le désire, recouvertes d'une couche superficielle contenant d'autres petites quantités de médicament à l'état finement divisé. Cette dernière opération ,si elle est exécutée, comprendra -35 en règle générale un revêtent nt avec une matière de finissage ordinaire (matière pour dragéification). dans laquelle on a incorporé des. particules de médicament. 5 On remédie à ces difficultés et- à ces inconvénients par &AD ORIGINAL 69 20612 3 2011960 La substance ou le mélange de substances sus-mentionné qui retarde la dissolùtion seront dénommés ci-après simplement "substance auxiliaire". Si l'on prépare des unités de dosage selon le présent 5 procédé, l'absorption du médicament dans l'appareil gastro-intestinal peut être réglée de manière très satisfaisante et pouvant être modifiée sans-nécessiter d'opérations de fabrication particulièrement compliquées. 'La libération du médicament se produit d'une part parce que les granules dudit médicament se trouvant à proximité de l'unité de dosage se dissolvent, et, 10 d'autre part, parce que lesdits|granules sont mis à découvert successivement l'un après l'autre et que le médicament qu'ils contiennent se dissout. Par un choix approprié de la substance auxiliaire et du véhicule, on peut régler ces deux phénomènes de façon à provoquer la libération du médicament de manière particulièrement régulière et à ce qu'elle progresse de manière 15 continue pendant le laps de temps désiré. Dans le cas où un médicament "libre" (un médicament sans substance auxiliaire) est présent à l'intérieur de. l'unité de dosage et/ou constitue une couehe superficielle additionnelle de l'unité de dosage, la dissolution de ces particules libres de médicament dans l'appareil gastro-intestinal commencera avant la dissolution des gra-20 nules sus-mentionnés qui contiennent, outre le médicament, une substance auxiliaire. Ces modes d'exécution seront utilisables dans les cas où un dosage initial plus ou moins fort est désiré. Cependant, cela n'est pas toujours le cas; souvent on désire réaliser un dépôt très régulier étalé sur une certaine période. Dans ces cas-là, on ne doit pas incorporer de 25 médicament libre, mais seulement de petits granules. Ces granules sont répartis uniformément et en parfait état dans chaque unité de dosage parce que ladite unité a été produite par fusion et pendant toute la désagrégation progressive du véhicule dans l'appareil gastro-intestinal, les granules seront mis à nu en nombre croissant et seront également, grâce à la présence 30 dé la substance auxiliaire, extraits de manière progressive si bien que la libération du médicament dans l'appareil gastro-intestinal progressera très régulièrement et continûment. Théoriquement, on peut obtenir un résultat aussi bon également avec les comprimés sus-mentionnés du type classique obtenus par 35 compression. Cependant, dans la pratique, ces comprimés donnent des résultat? beaucoup moins satisfaisants, entre autres parce que l'opération de confection des comprimés comprendra toujours l'application d'un effort mécanique BAD ORIGINAL 59 20612 4 2011960 à la matière, effort qui peut provoquer une déformation ou un écrasement des granules. Cet écrasement provoquera de très graves perturbations dans l'allure uniforme désirée de l'absorption du médicament dans l'appareil gastro-intestinal, dues à la dissolution prématurée des granules désagrégés. 5 II en est de même pour les granules déformés qui ont été privés en tout ou partie de leur protection, du fait de cette déformation. Les granules contenant une graisse sont particulièrement susceptibles à la déformation. Outre ces inconvénients, les comprimés présentent les inconvénients additionnels d'une porosité variable et d'une cohésion non uniforme 10 qui constituent des causes additionnelles d'interruption de l'effet régulier désiré, par exemple du fait que les portions de médicaments logées dans les fissures ou les surfaces cassées du comprimé seront absorbées prématurément. D'autres avantages de la technique de moulage mentionnée ci-dessus consistent eh ce qu'elle est simple, facilitant ainsi une fine 15 dispersion des ingrédients actifs et maintenant le haut degré de dispersion obtenu et remédient de plus aux difficultés sus-mentionnées qui se produisent lors de la fabrication des comprimés. Comme indiqué ci-dessus, ce véhicule doit fondre au-dessus de 37°C, et mieux encore au-dessus de 40°C, car il est peu souhaitable que 20 l'unité de dosage fonde à la température du corps. Un véhicule ayant une température de fusion au moins égale â 43°C est à préférer particulièrement. Pour obtenir de bonnes caractéristiques de moulage, le véhicule doit en général être présent dans une proportion au moins égale à 20% du poids de l'unité de dosage bien que,dans des cas exceptionnels, on puisse obtenir 25 des caractéristiques de façonnage satisfaisantes avec une proportion de véhicule égale à 107» seulement. On peut utiliser comme véhicule une gamme très étendue de substances et de mélange de ces dernières, la seule' limitation étant que le véhicule doit être d'une nature acceptable du point de vue pharmaceutique et doit fondre à une température supérieure ou égale 30 à 37°C, de préférence supérieure ou égale à 43°C et de plus, de préférence inférieure ou égale à 150°C, parce que le risque que des composants médicamenteux sensibles à la chaleur puissent être altérés de façon fâcheuse augmentera en même temps que la température. De plus, le véhicule doit être d'une nature telle que les liquides gastro-intestinaux agissent sur lui de 35 façon à le dissoudre ou le ramollir de sorte qu'il se désagrégera sous une faible pression pendant le laps de temps au cours duquel l'unité de dosage doit agir. On peut utiliser des substances solubles dans l'eau ou dans les BAD ORIGINAL 69 20612 5 201Î960 graisses. On peut citer, comme exemples de substances solubles dans l'eau, les produits de condensation de 1'éthylèneglycol comme, par exemple, des substances de formule HCOCH^CH^^OH dans lesquelles n est un nombre compris entre 5 et 400, de préférence entre 60 et 200, et des polymères obtenus par 5 condensation du propylèneglycol, de l'oxyde de propylène et de l'oxyde d'éthylène dans lesquels la proportion de polyoxyéthylène est d'au moins 50% en poids. Des exemples de substances solubles dans les graisses utilisables comme véhicule, seules ou mélangées les unes aux autres sont des polymères obtenus par condensation du propylèneglycol, de l'oxyde de propylène et de 10 l'oxyde d'éthylène, dans lesquelles la proportion de polyoxyéthylène est inférieure à 50% en poids, la paraffine, les huiles végétales hydrogénées, l'acide stéarique, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, et les esters d'acides gras comme par exemple le monostéarate de glycérol. Le produit constituant l'ingrédient médicamenteux actif dans l'unité de dosage peut être constitué 15 par une ou plusieurs substances médicamenteuses actives*, Celles-ci peuvent\ être incorporées dans le véhicule sous forme de granules préparés par exemple en pulvérisant et refroidissant une matière obtenue par dissolution et/ou mise en suspension des substances médicamenteuses dans une masse fondue de paraffine contenant du polyéthylène par exemple, ou peuvent être incorporées dans 20 le véhicule par exemple sous forme de granules ayant été obtenus par granulation dans un lit fluidisé ou d'une manière classique dans des récipients de mélange. Les substances auxiliaires utilisées pour retarder la dissolution du composant médicamenteux doivent être acceptables du point de vue pharmaceutique et doivent être telles qu'elles restent inaltérées ou pratiquement 25 inaltérées quand les granules sont introduits dans la matière chaude à mouler. C'est pourquoi la substance auxiliaire doit avoir une température de fusion plus élevée, comme indiqué ci-dessus. On a observé qu'il est possible d'employer des substances aliphatiques, par exemple de la paraffine solide, de l'acide stéarique, du monostéarate de glycérine comme substances auxi-30 liaires sus-mentionnées, même quand le véhicule est constitué en tout ou partie par des substances aliphatiques. Ceci est bien commode en pratique - bien qu'évidemment la substance auxiliaire doive toujours avoir une température de fusion supérieure d'au moins 2°C et de préférence d'au moins 5°C à celle du véhicule - parce que cela facilite le choix de substances 35 peu coûteuses, non toxiques et bien connues et donne la possibilité de choisir le véhicule et la substance auxiliaire dans une gamme très étendue et satisfaisante de substances de sorte que, dans chaque cas indi- bad original 69 20612 6 2011960 viduel, on peut choisir le mélange de substances le plus avantageux dans ladite gamme étendue. A noter, également, que le véhicule et la substance auxiliaire peuvent être constitués chacun par une ou plusieurs substances. Le procédé de préparation des granules par pulvérisation et refroidissement, 5 dans lequel le médicament est mélangé à une masse fondue constituée par exemple par une paraffine solide et un polyéthylêne de faible masse moléculaire, a été jugé très approprié quand on le met en oeuvre avec des pulvérisateurs normaux du type utilisé dans la peinture au pistolet, afin d'obtenir des gouttelettes ayant les dimensions désirées. On peut modifier les carac-10 téristiques de solubilité du composant médicamenteux dans de larges limites, simplement en agissant sur les dimensions des gouttelettes. D'autres procédés utilisables d'obtention des granules sont, par exemple, une centrifugation mise en oeuvre avec les mêmes substances auxiliaires (paraffine plus polyéthylêne de faible masse moléculaire) ou d'autres. 15 Les dimensions appropriées des granules sont comprises entre 80 microns et 2,5 mm, de préférence entre 500 et 800 microns. Les particules de médicament présentes dans le médicament, et aussi toutes les particules de médicament "libres" (voir ci-dessus) qui peuvent, si on le désire,être incorporées dans le véhicule et/ou dans uneooucbeSuperficielle 20 appliquée après la coulée auront,de préférence, des dimensions comprises entre 1 et 50 microns, bien qu'elles puissent être plus grosses; mais elles doivent de préférence avoir des dimensions inférieures à 1 mm. Cependant, dans les cas où ces particules libres sont incorporées, il convient de noter qu'au moins 107.. en poids et de préférence au moins 50% en poids du médica-25 ment doit être présent dans les granules (c'est-à-dire dans le mélange substance auxiliaire + médicament), en prenant comme base le poids total du médicament actif dans l'unité de dosage. Si l'on incorpore des particules de médicament libres dans une couche superficielle extérieure (qui est évidemment seulement une couche facultative et qui, si on l'utilise, est 30 appliquée après l'opération de coulée) elles représenteront en règle générale environ 5 à 50% du poids total du médicament dans l'unité de dosage et de préférence 10 à 25% de ce poids. , Le médicament qui, comme indiqué ci-dessus, peut, être constitué par une ou plusieurs substances médicamenteuses actives, est, en 35 général, incorporé en quantité telle qu'il représente environ 0,05 à 60% en poids, de préférence environ 5 à 30% en poids de l'unité de dosage totale. BAD ORIGINAL 69 20612 7 2011960 Le nombre de granulés dans l'unité de dosage peut varier entre de larges limites; la limite inférieure est déterminée, entre autres, par la précision du dosage nécessaire. Par exemple, il est possible d'introduire seulement 10 granules dans chaque unité de dosage, mais on envisage 5 également des nombres beaucoup plus élevés dans le cadre de l'invention - par exemple jusqu'à plusieurs milliers. Cependant,1'unité de dosage considérée comme un tout ne doit pas de préférence peser plus de 1 gramme environ. La coulée peut être effectuée dans des moules de n'importe quel type approprié. En particulier, elle peut être exécutée en utilisant deux cylindres du 10 modèle décrit dans la demande de brevet suédoise 15.491/66, lesdits cylindres comportant des cavités de moulage ménagées dans leurs surfaces. La présente invention donne la possibilité de mettre en harmonie de façon particulièrement satisfaisante les effets pharmacologiques de plusieurs médicaments différents. Il est connu que des substances médica-15 menteuses différentes peuvent différer l'une de l'autre en ce qui concerne la durée de leur action, du fait des différentes vitesses d'absorption par l'appareil gastro-intestinal en direction du sang, des divers degrés de liaison aux protéines du sang et des diverses vitesses d'élimination. Par 20 conséquent, la période d'efficacité des diverses substances peut être très variable, même quand, du point de vue thérapeutique, on désire que ces substances soient administrées simultanément et avec une durée d'action égale. On peut cependant remédier à ces difficultés de manière beaucoup plus satisfaisante qu'antérieurement, à l'aide du procédé selon la présente invention 25 car il est possible de choisir des substances auxiliaires appropriées pour ce procédé de façon à mieux synchroniser les activités des divers médicaments incorporés dans une unité de dosage. Le composé physiologiquement actif dénommé chlorhydrate de 2-diphénylméthoxy-N,N-diméthyléthylammonium (en abrégé "chlorhydrate de diphénhydraminé") est un exemple de substance à action 30 prolongée. Il a été utilisé sur une grande échelle contre le mal de mer, malgré son action somnifère concomitante. On peut supprimer cet effet secondaire dans une certaine mesure par addition de caféine mais parce que la durée d'action de la caféine est assez courte, il n'a pas été possible jusqu'à maintenant de tirer partie complètement des avantages de ce mélangé 35 de médicaments sous la forme d'un comprimé unique; car, si des granules sont enrobés dans des comprimés, il est impossible de supprimer .le risque de dissolution prématurée de certains granules. Par ailleurs, grâce au 69 20612 8 2011960 procédé selon l'invention, il est possible de modifier la libération de la caféine de telle manière que la caféine vienne au contact de la surface , absorbante des intestins pendant un laps de temps plus long que le chlorhydrate de diphénhydraminé, bien que ces deux constituants soient incorporés 5 ensemble dans une seule unité de dosage. Un autre avantage propre aux unités de dosage préparées selon la présente invention consiste en ce qu'elles constituent un excellent milieu de conservation pour, par exemple, des médicaments qui sont sensibles à l'humidité". Il en est ainsi parce que l'opération de coulée permet de 10 réduire la porosité indésirable dans une proportion beaucoup plus grande que les procédés classiques de préparation de comprimés. On peut signaler de plus que, puisqu'une difficulté souvent rencontrée avec des comprimés préparés de manière classique consiste en ce qu'il n'est pas facile de les recouvrir d'un mince enduit coloré pour les rendre attrayants du point de 15 vue esthétique, aucune difficulté de ce genre n'existe avec les unités de dosage préparées selon la présente invention : dans le procédé selon la présente invention, on peut se contenter d'ajouter une matière colorante choisie à la masse fondue à mouler et ensuite d'appliquer un revêtement constitué par une pellicule dragéifiante incolore par un procédé classique 20 simple. Une aromatisation peut parfois être avantageuse pour masquer une mauvaise odeur. En ce qui concerne les comprimés classiques avec leurs pores inévitables remplis d'air, cette aromatisation entraîne des difficultés puisque les substances aromatiques sont volatiles et susceptibles 25 d'être détruites par l'oxygène de l'air. On n'a pas encore obtenu de résultats entièrement satisfaisants lorsqu'on a soumis les comprimés de la technique antérieure à une aromatisation localisée à leur revêtement de sucre ou pelliculaire, comme cela a été fait dans certains cas. La présente invention donne de meilleures possibilités d'aromatisation, parce que ces unités * 30 de dosage produites ne sont pas poreuses. Par exemple, on peut mélanger une ou plusieurs substances aromatiques au véhicule; à noter à ce propos que de nombreuses substances aromatiques supporteront un chauffage de courte durée à des températures assez élevées sans dégradation appréciable de leurs propriétés et par conséquent il est très facile de les répartir uniformément 35 dans la matière à mouler et on obtient un produit aromatisé de façon durable après la coulée. 69 20612 9 2011960 On peut citer, comme exemples de médicaments utilisables dans le procédé selon l'invention et qui sont stables dans les conditions employées, la pénicilline, l'acide acétylsalicylique, le sulfate de lithium, le chlorure de potassium, le sulfate ferreux, l'acide ascorbique, 5 le chlorhydrate de diphénhydraminé, la caféine, le chlorhydrate de papa-vérine et des mélanges de ces substances. L'invention sera mieux comprise par les exemples ci-après, qui cependant ne sont pas limitatifs. Tous les pourcentages dans ces exemples sont en poids. L'exemple 1 explique l'invention quand on l'utilise 10 avec une substance se dissolvant lentement dans l'appareil gastro-intesti-nal, à savoir du sulfate ferreux desséché, tandis que l'exemple 2 explique l'invention quand on la met en oeuvre avec une substance qui se dissout rapidement, à savoir le chlorure de potassium. EXEMPLE 1 15 Composants °L Sulfate ferreux, poudre desséchée 25 Polyéthylèneglycol de masse moléculaire moyenne 6000 61, 5 Huile de ricin hydrogénée 13,5 20 L'huile de ricin hydrogénée est fondue vers 90°C et mélangée avec le sulfate ferreux. On fait passer la masse fondue chaude à travers un broyeur à trois cylindres et ensuite on la pulvérise dans de l'air froid avec un pistolet du type pour peinture comportant un orifice d'environ 2 mm. Les granules ainsi obtenus sont mis en suspension dans 25 une masse fondue de polyéthylèneglycol chauffée à environ 65°C et maintenue à cette température tout en étant introduite dans l'intervalle entre deux cylindres comportant des cavités de moulage ménagées dans leurs surfaces latérales, la masse fondue étant agitée constamment de façon à la rendre homogène. Les cylindres sont refroidis à une température comprise entre 30 -2 et +2°C. Les unités de dosage ainsi préparées pèsent 1 g. On étudie ces unités de dosage en utilisant le procédé dit de la capsule, caractérisé par la marche à suivre ci-après : on place 20 unités de dosage dans une capsule de 600 ml dans laquelle on introduit 500 ml d'un liquide d'extraction à 37°C. On agite le contenu de la capsule 35 et on note à intervalles de temps successifs le pourcentage du médicament dÈaus provenant des unités de dosage. La température est maintenue en permanence à 37°C. Dans le cas présent, on utilise une solution à 1% de Tween 80 comme &AD ORIGINAL 69 20612 10 2011960 agent-d'extraction; et la vitesse d'agitation est de 50 tr/mn (le "Bseen 80 est un monooléate de polyoxyéthylène sorbitane), On observe que 93% du sulfate ferreux ont été extraits en 6 heures, si bien que 15% en moyenne du sulfate ferreux ont été extraits par heure. En ce qui concerne les 5 échantillons prélevés toutes les heures, on observe qu'on extrait à chaque * fois au bout d'une heure 15,5 - 4,5% du sulfate ferreux. EXEMPLE 2 Composants % Chlorure de potassium 24 10 Polyéthylèneglycol de masse moléculaire moyenne 6000 59, 7 Monostéarate de glycérol 0,3 Paraffine microcristalline 14,4 Polyéthylêne de masse moléculaire moyenne 11000 1,6 15 Le chlorure de potassium est broyé de façon à obtenir des particules de dimensions moyennes voisines de 40 microns et mélangé à une niasse fondue de polyéthylêne et de paraffine, ladite masse fondue ayant été chauffée au voisinage de 100°C et on fait passer ensuite le mélange à travers un broyeur à trois cylindres, après quoi on pulvérise le mélange 20 et le refroidit comme dans l'exarplel. Les granules sont introduits pour être mélangés dans une masse fondue de polyéthylèneglycol et de monostéarate de glycérol, ladite masse fondue étant maintenue à 65°C environ. Ensuite, on façonne des unités de dosage dans les cavités de moulage des cylindres sus~mentionnés. Si l'on étudie les unités de dosage ainsi obtenues par 25 le procédé de la capsule décrit ci-dessus, avec une solution à VL de Tween 80 comme liquide d'extraction, on observe que 96% du chlorure de potassium ont été extraits au bout de 4,5 heures. Une courbe des résultats de l'extraction, qui a été tracée sur la base de 4 points de mesure répartis à peu près régulièrement (1 heure, 2 heures, 3,25 heures et 4,25 heures) 30 montre que,pendant la première heure, 25%" du chlorure de potassium sont extraits, 22% sont extraits pendant la deuxième heure, 20% sont extraits pendant la troisième heure et à nouveau 20%, sont extraits pendant la quatrième heure. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux 35 exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de son cadre. 8A0 ORIGNAL 20612 11 2011960 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'unités de dosage d'aspect semblable à des comprimés, comprenant l'opération de mélange de petits granules contenant chacun une petite quantité d'un médicament dans un véhicule fondant de préférence entre 37 et 150°C, en particulier entre 43 et 100°C, et étant caractérisé en ce que lesdits granules sont préparés en nélangeant lesdites quantités de médicament avec au moins une substance ayant une température de fusion supérieure d'au moins 2°C à celle dudit véhicule et susceptible de retarder la dissolution dudit médicament dans l'appareil gastro-intestinal, en ce qu'on prépare ensuite une matière à façonner en unités de dosage en mélangeant uniformément lesdits granules dans une masse fondue dudit véhicule, ladite masse fondue étant maintenue à une température inférieure à la température*ie fusion de ladite substance retardant la dissolution et en ce que la matière ainsi préparée est introduite, en la maintenant à une température à laquelle le véhicule est sous forme d'une masse fondue mais contient lesdits granules à l'état non fondu, dans des moules de coulée.comportant des cavités de moulage»correspondant à la forme et aux dimensions des unités de dosage à obtenir, on laisse les unités de dosage ainsi préparées refroidir puis se solidifier et on les retire ensuite des cavités du moule. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits granules sont préparés en étant mélangés ou recouverts avec ladite substance retardant la dissolution. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite substance retardant la dissolution a une température de fusion supérieure d'au moins 5°C à celle dudit véhicule. 4. Procédé selon l'une-des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on mélange de petites quantités additionnelles de médicament dans ladite substance retardant la dissolution à la masse fondue avant 1'introduction de la matière dans les moules de coulée. 5. Procédé selon l'une des revendications là 4, caractérisé en ce que les unités de dosage retirées des cavités du moule sont recouvertes d'une couche superficielle contenant de petites quantités additionnelles dudit médicament à l'état finement divisé.