Brevet FR2007463A1 — publié le 19700109

La présente invention a pour objet, à titre de produit industriel nouveau, le composé répondant à la formule I 15 OH CD 10 L'invention concerne également un procédé ûq préparation de ce composé st son application @n thér&peutique à titre -de principe actif d'un médicament. Selon le procédé de l'invention, on obtient le nouveau-composé par hydrogénation catalytique de l'antibiotique SL 1846 répondant à la formule II 20 25 30 35 (II) L'hydrogénation de l'antibiotique SL 1846 est effectué© avantageusement dans un solvant approprié en présence d'hydrogène activé catalytiquement. Comme solvant, on utilisera de préférence un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol, ou bien un ester de l'acide acétique. Il est recommandé d'effectuer l'hydro-" génation à des températures d'environ 15 à , sous pression atmosphérique ou un peu élevée et en présence d'un catalyseur au platine ou au palladium, tel que par exemple le palladium sur carbonate de calcium, sur charbon ou sur sulfate de barium. On obtient ainsi le dérivé hydrogéné de 1'antibiotique SL 1846 que l'on purifie ensuite de manière connue. L'antibiotique SL 1846, utilisa comme corps de départ, 69 11606 2 2007463 peut efcre préparé de la manière exposée dans le brevet français n° 1 5G3 235. L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement er» limiter la portée» Les températures y sont toutes 5 exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE: On dissout 2,25 g de l'antibiotique SL 1846 dans 360 'ml d8acétate d'éthyle et on hydrogène en présence de 2,25 g de palladium sur carbonate de calcium (dans le rapport 1:9), pendant 10 20 minutes à la température ambiante et sous pression normale. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On chromatographie ensuite le résidu sur 50 g de gel de silice et on effectue l'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 995:5 15 en utilisant des fractions de 50 ml. Les fractions 4-9 contiennent le dérivé dihydrogéné de l'antibiotique SL 1846 à l'état pur; [a]p°= -103° (c - 0,44 dans le chloroforme) Spectre infrarouge: voir planche 1. Le nouveau composé de formule I se signale par d'intér-20 ressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'il inhibe la formation d'anticorps et l'apparition des réactions d'immunité cellulaire comme il ressort de l'exposé suivant. Âçtion^injmunosugpressive On a étudié l'action inhibitrice exercée par le composé 25 de l'invention sur la formation d'anticorps chez la souris. On répartit les animaux par groupes de 12 et on réalise la sensibilisation en injectant, par voie intraveineuse, 0,5 ml d'une suspension â 10$ drérythrocytes de mouton dans une solution à 0,^ de chlorure de sodium» Le jour is'êmes puis chacun des" 4 jours 30 suivants, on administre à chaque groupe d'animaux, par voie intra-péritonéale, une dose déterminée du composé à essayer dissous dans un solvant approprié. On prélève du sang à partir du système-veineux ©rbitaire 5 jours après la dernière administration de la substance et on détermine le taux d'hémagglutinine.L'indice de 35 suppression est obtenu en divisent la somme des taux, d'hémaggluti-nine pour chacun des groupes d'animaux traités., par la somme des 69 11606 3 2007463 taux d'hémagglutinire du groupe témoin traité uniquement avec, le solvant. L'action d'un composé est nulle ou faible pour un indice de 0,75 ou plus, certaine ou bonne de 0,5 à 0,75, bonne ou excellente pour 0,5 ou moins. Les résultats obtenus sont rassemblés 5 dans le tableau I. TABLEAU I Mode d'administration Action immunosuppressive Dose quotidienne en mg/kg Indice immuno-suppressif voie intrapéritonéale 30 0,67 voie orale 30 0,73 60 0,63 15 Encéphalo-myélite_allergique expérimentale On provoque, chez le rat, une encéphalo-myélite allergique expérimentale en immunisant les animaux par administration intra-cutanée d'un matériel hétérologue de cerveau et de moelle épinière dans de l'adjuvant de Freund. 11 à 17 jours après cette 20 immunisation, les animaux présentent les symptômes cliniques suivants: paralysie, ataxie, mort. On considère qu'une substance exerce une action immunosuppressive lorsqu'elle supprimé l'apparition de ces symptômes. La substance à essayer est administrée à une dose déterminée par voie orale le jour même de l'immunisa-25 tion et pendant 13 jours. La DE^q est la dose administrée quotidiennement pendant 13 jours qui diminue l'apparition des -symptômes chez 50# des animaux. Pour le composé de formule I, la DEçjq ainsi obtenue est d'environ 6 mg/kg. Le 28ème jour après l'immunisation, on détermine le 30 taux de mortalité. La DL.__ est la dose quotidienne administrée 50 pendant 13 jours qui provoque la mort chez 50# des animaux. La DL^0 ainsi obtenue pour le composé de formule I est supérieure à 30 mg/kg (voie orale). Si l'on considère que le composé de l'invention possède 35 une DL^Q supérieure h. mg/kg par voie orale, l'indice thérapeutique, c'est-a-dire le rapport DL^/dose efficace, est supérieur 69 11606 4 2007463 à 5. Par ailleurs, le composé ralentit le rejet de trans-plantats de peau homologues chez la souris. Toxic±fcé_a.±guë^ 5 La toxicité aiguë du composé de l'invention a été déterminée chez différentes espèces animales. Les résultats obtenus pour la DL^q sont rassemblés dans le tableau suivant. TABLEAU II Espèce animale DL(-0 en mg/kg voie intraveineuse voie orale Souris 182 - 17 1260 ± 103 Rat 76 - 4,2 >2000 Lapin environ 33 environ 1000 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, le composé de formule I pourra être utilisé pour combattre les affections et les états dans lesquels les réactions d'immunité sont indésirables, comme par exemple les transplantations 20 d'organes, certaines affections du collagène telles que le lupus érythémateux et certaines formes du rhumatisme articulaire. Le composé de l'invention sera prescrit à une dose quotidienne comprise entre 10 et 500 mg. Le nouveau composé peut être utilisé comme médicament, 25 soit seul, soit sous forme de préparation médicamenteuse appropriée pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme 30 excipients, on peut utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc.; 35 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol des huiles végétales etc.; 11606 5 2007463 pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants., des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. 69 11606 6 2007463 REVENDICATIONS 1.- Un nouveau dérivé d'antibiotique caractérisé en ce qu'il répond â la formule I -, * 10 (D 15 2.- Un procédé de préparation du nouveau dérivé d'antibiotique de formule I, représentée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet 1*antibiotique SL 1846 de formule II (II) 20 à une hydrogénation catalytique- 3.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on 25 effectue l'hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium. 4.- Un procédé selon les revendications 2 et 3» caractérisé en ee qu'on effectue l'hydrogénation en présence de palladiusï sur carbonate de calcium, 5.- Médicament utilisable pour le traitement désaffections 30 auto-immunologiques et caractérisé en ee qu'il contient, à titre de principe, actif, le nouveau dérivé d'antibiotique de formule I représentée à la revend! cation 1. 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