Brevet FR2007460A1 — publié le 19700109

, 1 2007460 la présente invention se rapporte à un procédé de prépara— . tion de dérivés de benzodiazépine et de sels;,de_.ces dérivés, représentés par la formule î ^"'3.>• ' ' -m : : :'(« 10 15 dans laquelle et Rg représentent isolément un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur j . R^ et R^ représentent isolément un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur halogène ; et n est le nombre entier 1, 2 ou 3• 20 Dans le composé de la formule (I) ci-dessus, les atomes d'halogène peuvent.être des atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor et les groupes alkyle inférieurs peuvent être des groupes alkyle contenant "1 à 3 atomes de carbone • les composés représentés par la formule (I) sont.des 25 composés connus, qui sont efficaces comme tranquillisants, relaxants musculaires et hypnotiques et qui sont utiles comme: médicaments. la présente invention se rapporte à un procédé de préparation de ces composés et de leurs sels, consistant à traiter par un agent oxydant approprié un dérivé de 2-aminométhyl indole, ou un sel 30 d'un'tel dérivé, représenté par la formule s 35 (II) 69 11557 2 2007460 dans laquelleR^> Ry, ^ et n ont les significations susindiquées. Le dérivé de 2-aminométhyl indole, "employé comme matière première suivant la présente invention, est préparé par le procédé suivanto Par exemple, en faisant réagir un 2-cyano-1 -hydroxycarbonylal-5 kyl-3-phényl .indole avec une alkylamine .ou en faisant -réagir le 2- cyaho-3-phényl indole avec un halogénure. d1alkylcarbamcylalkyle, on . obtient un 1-alkylearbamoylalkyl-2-cyano-3-phényl indole, que l'on . convertit en 1-alkylcarbamoylalkyl-2-aminométh.yl indole au moyen d'agents .réducteurs. - . 10 .. ■■ ' le dérivé de 2-aminométhyl indole ainsi produit peut aussi être utilisé sous forme .de sel formé par, addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'.acide sulfurique., l'acide nitrique ou .. l'acide phosphorique. la présente réaction consiste en la formation d'un noyau M, 15 de .'benzodiaz épine à partir d'un noyau d'indole par une expansion de" cycle, que personne n'aurait pu prévoir avant la présente invention. Quelques procédés de préparation de' ces dérivés de benzo-diazépine ont été décrits antérieurement. Par exemple, il est connu - d'obtenir les dérivés de benzodiazépine de la formule (I) en faisant 20 la synthèse d'une benzodiazépine non substituée en 1, puis en faisant réagir ce composé avec du méthoxyde de sodium et divers halogénures de carbamoylalkyle, tels que l'halogénoacétamide (Brevet américain N° 3.236.838). En opérant d'une façon totalement différente, la Demande-25 • resse a découvert, de façon inattendue, que l'on peut préparer facilement et économiquement les dérivés de benzodiazépine de la formule (I) en faisant réagir un dérivé, de. 2-aminométhyl indole de la formule (II), ou un sel d'un tel dérivé,..avec un .agent oxydant approprié. Cet agent oxydant peut être, par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, 30 l'acide peracétique l'acide perbenzoïque, l'anhydride chromique et lé permanganate de potassium. Cette réaction est effectuée de préférence à là température ambiante. Cependant,:si nécessaire, elle peut être effectuée à une.température inférieure ou supérieure. les dérivés de.benzodiazépine .de. la formule,(I) peuvent 35 être isolés sous forme de : sels formés par addition d'un acide, qui peut être un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, ï'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou tin acide .organique comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide, succinique, l'acide formique et l'acide, acétiqtie* ' v 69 11S57 ' 2007460 L'exemple suivant-est destiné à illustrer plus.en détail la présente invention» Exemple 5 A une suspension de 2,7 g de 2-aminométhyl-1 -(IT.N-diéthyl- carbamoylméthyl)-3-phényl-5-chloro indole dans 30 ml d'acide acétique on ajoute une solution de 2,7 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau à 15°C. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la 10 température ambiante, puis on le verse dans âel'eau ammoniacale froid On soumet le produit qui se sépare à une extraction par le tétrachlorure de carbone et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium» On chasse le solvant sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu, que l'on fait recristalliser dans l'isopropanol, 15 pour obtenir la 7-chloro-1-$r,N-diéthylcarbamoylméthyl)-5-phényl-1,3-, i dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 145 - 147°C. En utilisant une méthode similaire "à celle de l'exemple ci-dessus, on obtient les composés suivants : 7-chloro-1-(K,N-diméthylcarbamoylméthyl)-5-phényl-1,3-20 dihydro—2H-1,4-benzodiazépine-2-one« P.F« 178 - 180°C. 7-chloro-1-( N-mé thylcarbamoylmé thyl)-5-(o-fluoro-phényl)-1, dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. PoF» 212 - 214°C. 1-(N-méthylcarbamoylméthyl)-5-ph.ényl-7-(2' ,2' ,2'-trifluoro-éthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. PoF» 259 - 2600C„ 25 " 1-( N-méthylcarbamoylméthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-bei zôdiàzépine-2-one. P„F. 212 - 213°C. 7-chloro-1-(N'-éthylcarbamoylniéthyl)-5-phényl-1,3--dihydro- • 2H-1,4-benzodiazépine-2-one 7-chloro-1-(N-méthylcarbamoylméthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-î 30 1,4-benzodiazépine-2-one. P.Po 253 - 254°C. 1-carbamoylméthyl-7-chloro-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1.,4-beni diazépine-2-one» P.F, 234 - 235°0. 1-(2'-carbamoyléthyl)-7-chloro-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. P.F. 198 - 200°Co 55 7-chloro-1 - ( (3-N-mé thylcarbamoyléthyl ) -5-phényl-1,3-dihydr o- 2H-1,4-benzodiazépine-2-one. P0F„ 189 - 190°C. 1-( N-diméthylcarbamoylméthyl)-7-nitro-5-phény1-1,3-dihydrO' 2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 1-(N-méthylcarbamoylméthyl)-7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro- . À 11557 4 .2007460 2H-1,4-benzodiazépine-2-orxe. P.F. 223 - 225°C„ 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1-(N-méthylcarbamoylméthyl)-1,3 dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. P.P. 196 - 198°C. 1-(N-méthylcarbamoylméthyl)-5-phényl-7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. P.Pa 260 - 261°C. 69 11557 5 2007460 - r e y s ir d i c à ï i o jî s - 10 1. - Nouveau procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine, et de sels de ces dérivés,représentés par la formule : dans laquelle et R^ représentent isolément un atome d'hydrogène ou 15 un. groupe alkyle inférieur ; R^ et R^ représentent isolément " un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle inférieur halogéné ; et n représente le nombre entier 1, 2 ou 3, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on met en contact avec un agent oxydant un dérivé de 2-aminométhyl indole 20 ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule : 25 30 dans laquelle R^, R2> R , R^ et n ont les significations susindiquées. 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant utilisé est l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide paracétique, l'acide perbenzoïque, l'anhydride ehromique ou le permanganate de potassium.