Brevet FR2003097A1 — publié le 19691107

La présente invention se rapporte à de nouveaux esters du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol,qui présentent une remarquable act ivité spasmolytique et vasodilatatrice, ces esters répondant à la formule générale : dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupement -CH-. On connut certains esters du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, comme le mandélate (cyclandélate), qui peuvent eAtre utilisés comme vasodilatateurs périphériques. Cependant leur activité vasodilatatrice n'est pas nécessairement suffisante pour traiter le syndrome vasculaire périphérique. La demanderesse vient maintenant de mettre au point des composés, répondant à la formule ci-dessus, qui donnent d'excellents résultats dans le traitement de cette maladie. En conséquence la présente invention a pour objet les nouveaux composés de formule (I) ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Les nouveaux composés (I) étant des esters de l'acide nicotinique ou pyrazinorque d'une part et du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol d'autre part, ils peuvent etre obtenus par condensation entre ledit acide ou un dérivé actif de cet acide d'une part et l'alcool ou un dérivé actif de cet alcool, d'autre part. Pour cette réaction de condensation, on peut utiliser ltune quelconque des méthodes d'estérification connues. Par exemple, il est possible de mettre directement en réaction le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et l'acide en présence d'un agent déshydratant, qui peut être avantageusement l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, lé chlorure de sulfonyle, le chlorure de phosphoryle, le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyldiimidazole. L'acide peut également être utilisé sous forme dlun de ses dérivés actifs tels que : halogénure, ester, anhydride ou sel métallique. L'halogénure d'acide est de préférence le chlorure ou le bromure; en ce cas la réaction peut etre effectuée en présence d'un agent désacidifiant ou neutralisant tel qu'unie base organique ou minérale, par exemple la pyridine, la picoline, la triméthylamine ou un composé analogue, ou encore un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin (sodium ou potassium) ou un composé analogue L'ester de l'acide est de préférence un esterd'alcoyle inférieur comme par exemple un ester méthylique, éthylique, propylique ou butylique; la réaction entre l'ester et le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est effectuée de préférence en présence de sodium ou de potassium métallique, ou après que lton ait transformé le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol en l'alcoolate correspondant à ce métal. L'anhydride de l'acide peut être l'anhydride formé par deux molécules d'acide nicotinique ou pyrazinoique, ou encore un anhydride mixte formé par l1un de ces acides et un acide organique tel que l'acide acétique, propionique ou 0-mono-éthyl carbonique. Enfin lorsqu'on part d'un sel métallique de l'acide le métal peut etre par exemple le sodium, le potassium, le mercure etc, et la réaction est dans ce cas effectuée de préférence avec un ester (par exemple le méthane sulfonate ou le tosylate) ou un halogénure (par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure) du triméthylcyclohexanol. Pour préparer l'ester de l'acide pyrazinoique, on peut également utiliser comme produit de départ l'acide pyrazine dicarboxylique ou l'un de ses dérivés actifs, l'un des groupes carboxyliques de la molécule pouvant être simplement élimine au cours de la réaction par décarboxylation à température très élevée. La décarboxylation se produit généralement entre environ 120 et 200'cl et de préférence entre environ 140 et 150il. C'est pourquoi la réaction doit, dans ce cas, entre effectuée dans un solvant présentant un point d'ébullition supérieur à 120*C. Uh tel solvant peut eAtre avantageusement le xylène ou la paraffine liquide.Bien entendu, il est possible d'utiliser d'autres hydrocarbures, ou composés analogues, présentant un point d'ébullition plus élevé. Enfin, il est également possible, si cela est préférable, d'effectuer la réaction en l'absence de solvant. Dans le cas où l'acide utilisé comme produit de départ est autre que l'acide pyrazinedicarbopylique ou l'un de ses dérivés, il n'est pas nécessaire d'élever à ce point la tempéra ture de réaction, et la réaction peut progresser régulièrement à des températures comprises entre environ 30 et 80il. Dans ce cast le solvant peut être avantageusement choisi dans le groupe que constituent le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le benzène, l'éther diéthylique, le dioxane et les composés analogues. Dans tous les cas il est recommandé d'utiliser le solvant sous forme anhydre Le rapport molaire du triméthyl-3,3,5 cyclohexanol à l'acide, dans le système réactionnel, est de préférence compris entre 1:1 et 1:5. Le temps nécessaire pour que la réaction soit complète est, dans la plupart des cas, relativement court, par exemple de tordre de 2 à 10 heures. Le produit est une substance huileuse distillable qui peut être purifiée par distillation sous vide après élimination des solvants ou autres impuretés, selon une méthode conventionnelle. Le produit purifié peut être utilisé à des fins médicales, par exemple sous forme de capsules ou de poudre pour administration orale. Les composés de la présente invention ainsi obtenus, présentent une remarquable activité spasmolytique et vasodilatatrice. Par exemple, le test utilisant un intestin de cobaye a mis en vidence le fait que le nicotinate et le pyrazinoate présentent dans 11 effet anti-barynn un pouvoir spasmolytique respectivement 3 fois et 6,7 fois supérieur à celui du cyclandélate, qui avait été décrit comme le vasodilatateur le plus efficace des esters triméthyl-3,3,5 cyclohexyliques connus. Le dose orale quotidienne-pour traiter les troubles capillaires est, dans les cas habituels, environ 100 à 200 milligrammes. Cependant, la dose peut être modifiée selon les cas Des exemples de préparation des composés objet de l'invention sont donnés ci-après. Ces exemples sont donnés à titre uniquement illustratif et ne limitent en aucun cas la portée de la présente invention. Dans ces exemples, sauf indication contraire, les parties s'entendent en poids et les températures en degrés Celsius. Il existe entre une partie en poids et une partie en volume la même relation qu'entre le gramme et le millilitre. EXEMPLE 1 A une solution de 1,42 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol dans 3,2 parties de pyridine, on ajoute sous agitation 2,14 parties de chlorure de nicotincyle. On maintient le mélange à 110 - 120 pendant une heure, puis on le concentre sous vide de manière à éliminer la pyridine. On ajoute au résidu de l'eau et du chloroforme en agitant vigoureusement, puis on lave la couche de chloroforme successivement avec du HC1-N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, le chloroforme est séparé par distillation, livrant 2,45 parties de résidu. La distillation fractionnée du résidu sous vide donne 1,95 partie de nicotinate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle, qui se présente sous forme d'une huile incolore bouillant à 127 - 128 /0,6 mm Hg. Analyse élémentaire t Calculé pour C15H21O2N : C 72,84; H 8i87 ; N 5,66 Trouvé : C 72,54; H 8292 ; N 5,84 Spectre d'absorption ultraviolet s mEaxt0H 219,0 m/u m & 1,01 x to4) 263,5 m/u ( 1 2,77 =103) Propriétés physiques : Liquide incolore n'ayant pratiquement pas d'odeur, ni de godet, mais développant peu à peu un godet irritant. EXEMPLE 2 A une solution de 1,42 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et 1,35 partie dtacide nicotinique dans 3,2 parties de pyridine, on ajoute goutte à goutte en refroidissant 0,85 partie d'oxychlorure de phosphore. Après ltadditiont on on continue d'agiter le mélange à la température ordinaire pendant une heure, puis on le chauffe à 110 - 115'C pendant 30 minutes. La pyridine est ensuite séparée du mélange par distillation. Le résidu est additionné d'eau et d'acétate d'éthyle puis agité vigoureusement. La couche d'acétate d'éthyle fournit, de la manière décrite dans l'exemple 1, 1,80 partie de nicotinate de triméthyl-3,3,5 cyclo hexyle. EXEMPLE 3 A une solution de 1,42 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et 1,35 partie d'acide nicotinique dans 3,2 parties de pyridine, on ajoute en refroidissant et en agitant 2,1 parties de chlorure de toluènesulfonyle. On continue d'agiter le mélange à température ordinaire pendant une heure, puis à 110.-ils. pendant une demi-heure. Le mélange réactionnel est ensuite traité due la manière décrite dans l'exemple 2; on obtient 1,67 partie de nicotinate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle (68% de la quantité théorique). Dans cet exemple, si l'on utilise 1,3 partie de chlorure de méthane-sulfonyle à la place du chlorure de toluène sulfonyle, on obtient par les mêmes opérations 1,78 partie du meme produit (724 de la quantité théorique). EXEMPLE 4 A une solution de 5 parties d'acide nicotinique et 4 parties de triéthylamine dans 50 parties en volume d'acétone, on ajoute en refroidissant et en agitant 9 parties de chlorure de triméthyl-3,3,5 cyclohexyloxycarbonyle , On sépare du mélange réactionnel le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, puis on concentre le résidu de manière à obtenir un anhydride d'acide qui se présente sous forme de substance résineuse. On ajoute à cet anhydride 4 parties de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, puis on chauffe le mélange sous pression réduite, provoquant ainsi une réaction accompagnée de formation d'anhydride carbonique. Le produit obtenu est dissous dans du chloroforme, et la solution est lavée tour à tour avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau.Après séchage la couche chloroformée est soumise à une distillation fractionnée sous pression réduite. On obtient ainsi 7,5 parties de nicotinate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle (75% de la quantité théorique). EXEMPLE 5 On ajoute 3 parties de nicotinate d'éthyle à un mélange constitué de 4 parties de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et 0,1 partie de sodium métallique. Le mélange est chauffé graduellement jusqu'à 160' - 180' dans un bain d'huile. On arrête la réaction une fois la quantité théorique d'éthanol séparée par distillation. La solution du produit réactionnel dans l'acétate d'éthyle est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et de l'eau. Après séchage la couche renfermant le solvant est soumise à une distillation fractionnée. On obtient 3,4 parties de nicotinate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle (68% de la quantité théorique). EXIIPLE 6 On dissout dans du chloroforme un mélange constitué de 2,3 parties d'anhydride de l'acide nicotinique et 1,4 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, préalablement chauffé à 110 - 120'. La solution est lavée tour à tour avec de l'acide chlorhydrique normal, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eaux Après séchage, la solution chloroformée est soumise à une distillation fractionnée. On obtient 2 parties de nicotinate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle (82* de la quantité théorique), qui constitue la fraction distillant à 128 - 130y/2 mm Hg. EXEMPLE 7 On soumet au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,24 partie d'acide pyrazinoique et 4 parties en volume de chlorure de thionyle. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, de manière à éliminer l'excès de chlorure de thionyle. On ajoute au résidu 1,42 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et 30 parties en volume de titrahydrofuranne anhydre. On soumet alors le mélange au reflux pendant 4 heures sur bain-marie, puis on le concentre à sec sous pression réduite et on y ajoute de l'eau et du chloroforme. Après agitation vigoureuse, la coucheddloroformée est séparée, puis lavée successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de liteau. Après séchage, le chloroforme est séparé par distillation, puis le résidu est soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite. On obtient 1,88 partie de pyrazinoate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle, qui se présente sous forme d'une huile incolore de point d'ébullition 145-150X/2nmE. Analyse élémentaire t Calculé pour C14H20N202 s C 67, 7 4; H 8,07; N 11,29; Trouvé: C 67, 47; H 8,26; N 11,25. wxh5SLE 8 A un mélange de 1,24 partie dIacide pyrazinoique et 1,42 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, on ajoute 0,1 partie en volume d'acide sulfurique concentré. Le produit obtenu par chauffage du mélange à 130 - 1 40e pendant 4 heures est additionné d'eau et de chloroforme. Après agitation vigoureuse du mélange la couche chloroformée est séparée et traitée de la manière décrite dans l'exemple 1. On obtient 2,01 partie de pyrazinoate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle. EX73SLE 9 A une solution de 1 ,24 partie d'acide pyrazinoique et 1,42 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol dans 3,2 parties de pyridine, on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant 0,85 partie d'oxychlorure de phosphore Le mélange est agité à température ordinaire pendant une heure, puis chauffé à 110 - 115. pendant une demi-heure. La pyridine est séparée du mélange, auquel on ajoute ensuite de l'eau et du chloroforme. Selon la manière décrite dans l'exemple 1, on obtient 1,68 partie de pyrazinoate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle. EXEMPLE 10 A une solution de 1 ,24 partie d'acide pyrazinoique et 1,42 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol dans 3,2 parties de pyridine, on ajoute en agitant et en refroidissant 2,1 parties de chlorure de toluène sulfonyle. L'agitation est poursuivie à température ordinaire pendant une heure puis à 110 - 115. pendant une demi-heure. Par traitement du mélange selon la manière décrite dans l'exemple 1, on obtient I ,8artie de pyrazinoate de triméthyl3,3,5 cyclohexyle. Si l'on remplace le chlorure de toluènesulfonyle par 1,3 partie de chlorure de méthanesulfonyle, on obtient 1,88 partie du meme produit. EXEMPLE 11 On ajoute une partie de pyrazinoate d'éthyle à un mélange composé de 2 parties de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et 0,04 partie de sodium métallique. Le mélange est chauffé graduellement jusqu'à 160 - 180' sur un bain d'huile. La réaction est terminée une fois que la quantité théorique d'méthanol a été séparée par distillation. Le mélange est dissous dans du chloroforme, puis lavé successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. La couche chloroformée est traitée selon la manière décrite dans l'exemple 1. On obtient 1,21 partie de pyrazinoate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle. EXEMPLE 12 On chauffe à 140 - 150., jusqu'à cessation de dégagement d'anhydride carbonique, un mélange de 1,5 partie dtanhydride de l'acide pyrazine-2,3-dicarboxylique et 1,42 partie de triméthyl3,3,5 cyclohexanol. La réaction dure environ 2 heures. On ajoute ensuite au mélange réactionnel de l'eau et du chloroforme. La couche chloroformée est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de liteau. Après déshydratation, le chloroforme est séparé par distillation, et le résidu soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite. On recueille la fraction distillant à 145 - 150'/2,2 mm Hg, à savoir 2,11 parties de pyrazinoate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle. EXEMPLE 13 On évapore sous pression réduite une solution de 1,24 partie d'acide pyrazinoique dans 10 parties en volume de NaOH N, de manière à obtenir une poudre. D'autre part, on soumet au reflux pendant 2 heures un mélange constitué de 1,42 partie de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et 5 parties de chlorure de thionyle, ltexcès de chlorure de thionyle étant ensuite séparé par distillation. Le résidu est mélangé à la poudre obtenue ci-dessus et l'ensemble chauffé à 130 - 150. pendant 3 heures. Le mélange est ensuite additionné d'eau et de chloroforme puis agité vigoureusement. Après déshydratation la couche chloroformée est soumise à une distillation fractionnée sous pression réduite. On obtient 1,1 partie de pyrazinoate de triméthfl-3,3,5 cyclohexyle, qui distille à 145 - 150 /2 mm Hg. REVENDICATIONS 1. A titre de produit industriel nouveau, des composés ayant une activité spasmolytique et vasodilatatrice remarquable et répondant à dans laquelle A représente un groupement -CH- ou un atome d'azote. 2. Le nicotinate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle. 3. Le pyrazinoate de triméthyl-3,3,5 cyclohexyle. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet à une condensation : (a) un acide de formule : dans laquelle A a la signification donnée ci-dessus et R repré ente un atome d'hydrogène ou un groupement -COOH, R étant obligatoirement H lorsque À est -CH-, ou un dérivé actif de cet acide, et (b) le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, ou l'un de ses dérivés actifs.