Brevet FR2012022A1 — publié le 19700313

La présente invention concerne des composés benzodiazépines utilisables notamment comme médicaments. L'invention vise également les intermédiaires de ces composés et leur procédé de préparation. les nouveaux composés benzodiazépines, suivant l'invention, peuvent être représentés par la formule où R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atone d'halogène, les groupes hydroxy, nitro, cyano, acyle trifluorométhyle, amino, acylamino, N-momo(alkyle inférieur) afin, B-di(alkyle inférieur) amino, acyloy, carboxyle, alcoy- carbonyle, carbamoyle, N-momo (alkyle inférieur) carbamcyle, N-di (alkyle inférieur) carbamoyle, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, ou alkylsulfonyle inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène, les groupes alkyle infé- rieur, cycloaklyle, araklyle, aryle ou phénacyle;; R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hy drogène ou un groupe alkyle inférieur; A représente un groupe polyméthylène qui peut être substitué par un groupe allyle inférieur substitue ou non par un radical hydroxy ou un groupe phényle; et X représente un atome d'oxygène ou de soufre. Dans la formule (I), le groupe alkyle inférieur peut être à chaine droite ou ramifiée, tel que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec. - butyle, tert. - butyle, ete. Le groupe alcoxy inférieur peut être, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, ete. L'atome d'ha logène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le groupe acyle peut être aliphatique ou aromatique tel que les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, to lwoyle, naphtoyle etc. Le groupe acylamino peut être, par exem- ple, le groupe acétylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, toluylamino, naphtoulamine, etc.. Le groupe N-mono (alkyl inférieur)amino peut être, par exemple, le groupe N-mé- thyl, -éthyl, propyl on -butylamino.Le groupe N-di(alkyl inférieur) amino peut être, par exemple, le groupe N-diméthyl, -diéthyl, -dipropyl ou-dibutylamino. Le groupe acyloxy peut être, par exemple, le groupe acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy, etc. Le groupe alcoxycarbonyle peut être, par exemple, le groupe méthoxycarbenyle, éthexyearbenyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle etc. Le groupe N-mono(alcoxy inférieur)earbamoyle peut être, par exemple, le groupe N-méthyl, -éthyl, -propyl ou -butylcarbanoyle. Le groupe N-di(alkyl inférieur)carbamoyle pent être, par exemple, le groupe N-diméthyl, -diéthyl, -dipropyl ou dibutylcarbamoyle. Le groupe alkylthio inférieur peut être, par exemple, le groupe méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, etc. Le groupe alkylsulfinyle inférieur peut être, par exemple, le groupe méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle, butylsulfinyle, etc.Le groupe alkylsulfonyle peut être, par exemple, le groupe méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, propylsulfonyle, butylsulfonyle, etc. Le groupe cycleal@yle peat être, par exemple, le groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Le groupe aralkyle peut être, par exemple, le greape benzyle, phénéthyle, etc. Le groupe aryle peut être, par exemple, le groupe phényle, naphtyle, etc. Le groupe polyméthylène peut être, par exemple, le groupe éthylène, propylène, triméthylène, 1,2-butylène, 1,3-butylène, 2,3-butylène, tétraméthylène, 1-hydrexyméthyléthylène. 1-phényléthylène, 1-phénylméthyléthylène, etce Les dérivés 5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin2-one de formule (I) ci-dessus sont tous de nouveaux composés. Ils eat une activité psychesédative élevée. Ils exercent sur le système nerveux central une action tranquillisante et antidépressive. actien se traduisant par le calme et la relaxatien da patient. Cutre ces propriétés psycholectiques favorables, les composés benzodi@@épines, suivant l'invention, ont une toxicite extrêmement faible chez l'homme et ils prodrisent peu d'effets secondaires. Ainsi, les composés benzodiazépines,- snivant l'in- vention, sont utilisables corme tranquillisant dans le traitement de diverses dépressions psychoneurotiques. L'invention a pour but une nouvelle classe de dérivés benzodiazépines (I) ayant des propriétés tranquillisantes avantageuses. L'invention vise de nouveaux composés aminoacétylaminobenzo- phénones substitués de formule où A, R1, R2, R3, $4, R5, R6 et X sont tels que précédemment définis. Ces nouveaux composés benzophénones (II) sont des intermédiaires dans la synthèse des composés benzodiazépines (I) précités. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés bensodiazépines (I) par un procédé qui consiste à faire réagir un dérivé acétylaminobenzophénone substitué de formule où R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que précédemment définis et Q est un radical acide d'un ester résctif, avec une amine primaire de formule - A - X - H (IV) où À et X sont tels que précédemment définis. Dans la formule (III) ci-dessus, le groupe e, radical acide d'un ester réactif, comprend le radical acide d'esters tels que les esters d'acide halchydrique, de l'acide sulfonique et de l'acide phosphorique; des exemples de tels radicaux acides sont le chlore, le brome, l'iode, les groupes p-toluèneaulfonyloxy, méthanesulfonyloxy, diphénylphosphoryle, etc. Dans la préparation des composées (I) & partir des composés benzophénones (III), Il peint strie avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un agent de fixation des acides et d'un sol- vant organique inerte. Comme solvant réactionnel, on peut utiliser tout solvant organique qui n'affecte pas défavorablement la réaction. Des exem- ples de solvants organiques inertes utilisable s sont les alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou le butanol; les di(alkyl inférieur)cétones telles que l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou la diéthyl cétone; les éthers cycliques tels que le têtrahydrofurane ou le dioxane; les hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme ou le dichleroêthane; les esters d'acides aliphatiques carboxyliqaes tels que l'acétate d'éthyle; l'acétonitrile; les di(alkyl inférieur) formamides tels que le diméthylformamide ou le diéthylformamide@ Parmi ces solvants, les plus avantageux sont les alcanols infé- rieurs tels que le méthanol, l'éthancl, le propanol, l'isopropa- nol, le butanol, etc. et les éthers cycliques tels que le tétra- hydrofurane, le dioxane, etc.. Comme défà mentionné, il peut être avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un agent de fixation des acides. Le dérivé amine de formule (IV) pour agir comme agent de fixation des acides, il n'est pas toujours nécessaire d'introduire un autre agent fixant les acides dans le système réactionnel. Lorsqu'on utilise le dérivé amine comme réactif et comme agent de fixation des acides, il est avantageux d'utiliser cette amine & une concentration supérieure à an moins un équivalent molaire de la quantité nécessaire.Des exemples d'autres agents de fixation des acides sont les bases organiques et inorganiques, les bases organiques étant, par exemple, une amine tertiaire telle que la triméthylamine, triéthylamine, tri-butylamine, N-méthylmorpho line, N-méthylpipéridine, N,N'-diméthylpipérazine ou diméthylaniline; une base hétérocyclique insaturée telle que la pyridine, picoline ou quinoline; et lesbases inorganiques étant, par exemple, un dérivé basique d'un métal alcalim tel que les hydro oxydes de métaux alcalins; comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium ou l'hydroxyde de potassium les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium ou de potassium; les sels de métaux alcalins d'un acide carboxylique faible comme l'acétate de sodium ou de potassium. Les sels de métaux alcalins d'un acide carboxylique faible sont particuliè- rement avantageux dans le procédé, suivant l'invention. Dans le procédé de l'invention, la teapérature de la réaction n'est pas critique mais le chauffage des réactifs peut accélérer favorablement la réaction. Il est avantageux d'effectuer la réaction i une température d'environ 50 C ou plus; on opère généralement à la température de reflux du solvant. a durée de la réaction n'est pas critique et elle peut varier, par exemple, de plusieurs minutes à environ 60 heures suivant le type de produit initial et de solvant utilisEs, la température, etc. À la fin de la réaction, on peut aisément séparer le produit désiré (I) du mélange réactionnel par des moyens classiques. Par exemple, on peut éliminer le solvant réactionnel par distillation, extraire le résidu avec un solvant approprié comme le dichlorométhane, laver et sécher les extraits puis éliminer ce solvant et purifier éventuellement le produit brut obtenu par des techniques classiques telles que la recristallisation ou la chromatographie. Dans la réaction du procédé de l'invention à partir du composé benzophénone (III) initial, il est prouvé-que le composé benzodiazépine- -(i) se forme par l'intermédiaire du composé benzophénone de formule (II) et que le composé benzodiazépine (I) et l'intermédiaire benzophénone (il) peuvent se former in situ en proportions variables suivant la température et la durée réactionnelles. On peut effectuer le procédé de l'invention sans isoler l'in termédiaire (II). Suivant une variante, notamment lorsqu'un mélange d'une grande proportion de l'intermédiaire (il) et d'une faible proportion du composé benzodiazépine (I) se forme in situ à une température relativement basse, inférieure à environ 500C, on peut effectuer le procédé par étapes, c'est-à-dire isoler l'intermédiaire (II) du mélange réactionnel, par exemple par cristallisation fractionnée ou chromatographie-, puis convertir l'intermédiaire (II) en benzodiazépine (I). Lorsqu'on opère ainsi par étapes, la première étape consiste à faire réagir le composé benzophénone initial (III) avec l'a- mine (IV) à une température inférieure à environ 500C pour former l'intermédiaire (II) ou un mélange de cet intermédiaire (II) et du, composé benzodiazépine (I) et, si nécessaire, à -séparer l'intermédiaire (II) du composé benzodiazépine (I).On effectue avantageusement cette étape en présence d'un agent de fixation des acides et d'un solvant organique inerte. Le solvan;t-et l'a- gent de fixation des acides peuvent être choisis parmi deux décrits ci-dessus pour la production directe du composé benzo- diazépine (i) sans isolement de l'intermédiaire (II). Il est avantageux que la durée réactionnelle soit courte pour obtenir un meilleur rendement de l'intermédiaire (II). Mais cette durée n'est pas critique et peut varier suivant la nature du produit initial, le solvant mtilisé et la température appliquée.Elle est avantageusement d'environ 10 minutes à onviron 20 heures. A la fin de la réaction, on peut séparer le produit du mélange par tout moyen classique. Par exemple, on peut aisément recueillir ce produit et le purifier par élimination du solvant par distillation, extraction du, résidu avec un solvant -approprié, élimina- tion de ce solvant par distillation, et recristallisation ou chromatographie du résidu0 La seconde étape de cette variante du procédé de l'invention consiste à convertir le composé benzophénone intermédiaire (II) en composé benzodiazépine (I) par déshydratation et cyclisation. On pe-ut effectuer cette étape en soumettant l'intermédiaire (II), isolé dans la première tope, à un traitement thermique (comprenant le obauffage a une terpérature élevée, avantageusement su- périeure à environ 50 C, et par exemple à la température de reflux du solvant, et le maintien à la température ambiante), avantageusement en présence d'une quantité catalytique d'un acide. On peut effectuer cette réaction en présence ou non d'un solvant organique inerte. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser n porte quel solvant mentionné plus haut pour la production directe du composé (I). Des exemples d'acides utilisables dans cette étape comme catalyseur sont les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phos- phorique; les acides organiques tels que les acides acétique, propionique, citrique et tartrique; les acides de Lexis tels que le trifluorure de bore. Parmi ceux-ci, l'acide acétique est le plus avantageux. La durée réactionnelle peut grandement varier suivant le traitement thermique, le type de produit initial et, éventuel- liement, le solvant utilisé.Généralement, lorsqu'on opère à chaud, la durée réactionnelle est d'environ 5 à 30 heures et, lorsqu'on applique une température relativement plus basse telle que la température ambiante, cette durée est supérieure à environ 20 heures, avantageusement d'environ 100 à 200 heures. b la fin de la réaction, on peut aisément séparer le composé benzodia rupins (I) du mélange réactionnel. Par exemple, on peut le recueillir et le purifier par élimination du solvant par distillation puis recristallisation du résidu dans un solvant approprié. Lersqu1on prépare par le procédé de l'invention un composé beniodiazépine (I) où R4 représente l'hydrogène, on peut transfermer ce composé de formule (V) ci-dessous où A, R1-R6, X sont tels que précédomment définis, en composé de formule (I) dans laquelle R4 est l'un des groupes précités autres que l'hydrogène, en convertissant le composé benzodiazé- pine (V) en son sel de métal alcalin ou alcalino-terreux puis en faisant réagir ce sel avec un composé de formule R'4 - Y (VI) où R'4 est le groupe R4 précité autre que l'hydrogène et Y est un atone d'halogène ou le groupe -S04R'4. On peut avantageusement effectuer cette réaction en mélangeant un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le sel de sodium, potassium, calcium ou baryum, du composé benzodiazépine (V) avec un composé de formule (VI) dans un solvant organique inerte. Comme solvant réactionnel, on peut utiliser tout solvant organique qui n'affecte pas défavorablement la réaction. Des exemples de tels solvants inertes comprennent les alcanols intérieurs tels que le méthanol, méthanol, le propanol, l'isopropanol ou le bu- tanol; les di-(alkyl inférieur)cétones telles que i'acétone, la méthyl éthyl cétone ou la diéthyl cétone; les éthers cycliques tels que le tétr ahydrofurane ou le dioxine; les hydrocarbures halogénés tels que le chloreforme, le tétrachiorire de carbone ou le dichloroéthane; les esters d'acides aliphatiques carboxyliques tels que l'acétate d'éthyle; l'acétonitrile; les di(alkyl inférieur) formamides tels que le diméthylformamide ou le diéthylformamide; etc.Le diméthylformamide est particulièrement avantzgeux. fia température réactionnelle 'est pas critique nais er opère généralement à la température ambiante eu à une température plus élevée. Toutefois on peut utiliser avec succès des températires inférieures; La durée de la. réaction est généralement d'en- liron 4 à 20 heures. Suivant une variante, on peut offectuer la cenversion décrite ci-dessus en faisant réagir le composé benzodiazépine (v) avec un métal alcalin on alcalino-terreux tel que le sodium, le potassium, le lithium ou le calcium ou avec un dérivé basique d'un métal alcalin ou alcalino-torreux tel qu'un hydrure, par exemple l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de calcium, un hydroxyde comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde da potassium ou l'hudroxyde de lithium ou un alcoolate comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou le tert.-butoxyde de potass'Ium dans un solvant organique approprié tel qu'un alcool comme le mé- thanol ou l'éthanol pour former le sel correspondant du composé benzodiazépine (Y) in situ puis en faisant rFagir:ce sel, sans l'isoler avec le composé (VI). Â la fin de la réaction, on peut séparer le composé (I) produit par toute technique classique et par exemple par élimination du solvant, dissolution du résidu dans un solvant organique approprié, lavage, séchage et élimination du solvant. Les composés benzodiazépines (I), suivant l'invention, sont utilisables comme tranquillisants. On peut utiliser ces composés pour le traitement de désordres psychoneurotiques, sous forme de préparationtharmaceutiques comprenant le composé (I) et un support pharmaceutiquement acceptable. Cette préparation, sous forme de comprimés, capsules, poudres, suspensions ou sirops peut être administrée par voie orale, et sous forme de solutions ou suspensions injectables, administrée par voie parentérale. Pour fabriquer de telles préparations, on peut utiliser tout support phar maceutiquement acceptable classique, tel qu'un véhicule, un liant ou une charge pharmaceutique comme l'eau, l'amidon, la gélatine, le lactose, le talc, les substances cellulosiques, le stéarate de magnésium, les huiles végétales, la gomme et autres produits connus.Ces préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir divers types d'agents auxiliaires tels que des agents de conservation, des stabilisants, des émulsifiants, des tampons ou des sels pour ajuster la pression osmotique et elle peuvent aussi être stérilisées de la façon classique. La quantité ou dose médicinale de composé actif benzodiazépine (I) & administrer pour le traitement de troubles psychoneurotiques doit être déterminée par l'homme de l'art en fonction de l'age et du poids des patients, du type et de la gravité des troubles, des effets secondaires possibles et d'autres facteurs. Pour des adultes, la dose quotidienne totale est généralement d'environ 30 à 60 mg, avantageusement répartie en trois, ou plus de trois, prises. On peut parfois administrer des doses quotidiennes plus fortes. Le composé actif benzodia;épine (I), suivant l'invention, peut êtreadministré de façon continue i l'homme pendant une longue période, par exemple, environ 2 d 3 semaines, en cas de maladie grave. L'invention sera mieux comprise & la lecture de la description détaillée qui suit de quelques exemples non limitatif s de modes de réalisation suivant l'invention. Les Exemples 1 9 18 illustrent la préparation du composé benzodiazépine (I) à partir du composé benzophénone (III). Les Exemples 19 à 31 illustrent la préparation du composé benzophénone (II) à partir du composé benzophénone (III). Les Exemples 32 à 41 illustrent la préparation du composé benzodia$épine (I) à partir de l'intermédiaire benzophénone (II). Les Exemples 42 à 49 illustrent la préparation du composé benzodiazépine (I) à partir du composé benzodiazépine (V). Le procédé, suivant.l'invention, peut être Illustré par le schéma ci-dessous Exemple 1 : 7-chloro-5-phényl-tétrahydrooxaolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one Â une solution de 3,5 g de 5-chloro-2-bromoacétylaminobenzophenone dans 80 ml de dioxane, on ajoute 0,6 g de 2-aminoéthanol et 0,85 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 14 heures. Lorsque la réaction est terminée, on distille le solvant et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille le solvant.On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 1,9 g du produit désiré fondant à 175-1764C Exemple 2 : 7-chloro-5-phényl-tétrahydro-2'H-1, 3'-oxazino [5.4-b] -2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one On-hauffe à reflux unmélange de 4,3 g de 5-chloro-2-bromo- acétylaminobenzophénone, 0,9 g de 3-amino-n-propanol, 1,2 g de triéthylamine et 80 ml de méthanol pendant 8 heures. On traite le mélange réactionnel, ainsi que décrit dans l'exemple 1 et on recueille 3,4 g du produit désiré fondant à 220-223 C. Exemple 3 : 7-chloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo [5.4-b] -293,4,5-tétrahydro-1H-1.4-benzodiazépin-2-one A une solution de 12,0 g de 5-chloro-2-chloroacétylamino-benzophénone et 3,2 g d'isopropanolamine dans 100 il d'éthanol, on ajoute 3,3 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux et sous agitation pendant 12 heures. Â la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'exemple 1 et on recueille 10,6 g du produit désiré fondant à 186-188,5 C. Exemple 4 : 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b] -2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one Saune solution de5,8 g de 5-chloro-2-bromoacétylamino-o-chlo- robenzophénone dans 120 ml d'éthanol, on ajoute 0,95 g d'éthanolamine et 1,3 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 16 heures. À la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'exemple 1 et on recueille 3s25 g du produit désiré fondant à 202-204 C avec décomposition. Exemple 5 : 7-chloro-5-phényl-tétrahydrothiazolo [5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one Â une solution de 2,1 g de 5-chloro-2-bromoacétylaminobenzophénone et. 0,5 g de chlorhydrate de 2-mercaptoéthylamine dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 4,9 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 14 heures puis on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'Exemple 1. On recueille 1,3 g du produit désiré fondant à 241243 C. Exemple 6 7-Nitro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one Â une solution de 3,6 g de 5-nitro-2-bromoacétylaminobenzo- phénone dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 0,8 g d'isopropanolamine et 0,9 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 16 heures puis on le traite ainsi que décrit dans l'Exemple 1. On recueille 2,9 g du produit désiré fondant à 209 C. Exemple 7 7,9-Diméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydre-1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une solution de 3,4 g de 3,5-diméthyl-2-bromoncétylamino- benzophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1,8 g d'isopropanolamine et 2,0 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange rd- sultant sous reflux pendant 16 heures. À la fin de la réaction, on traite le mélange ainsi que décrit dans l'Exemple 1. On recueilli 2,8 g du produit désiré fondant à 273 C. Exemple 8 7-Chloro-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo-[5.4-b 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une solution de 3,9 g de 5-chloro-2-bromoacétylamino-o- chlorobenzophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 0,8 g d'iso- propanolamine et 1 0 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélan ge résultant sous -reflux pendant 14 heures, puis on traite le mé- lange ainsi que décrit dans Exemple 1. On recueille 2,08 g.u produit désiré fondant à 190-192 C avec décomposition. En procédant ainsi que décrit ci-dessus, on prépare les dérivés benzodiazépines suivants : 7-chloro-5-(2-fluorophényl)tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 181-183 C); 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazoloX 7. 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 197-199 C avec décomposition); 7-bromo-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one CPF = 181-1830C); 7-bromo-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b-2,3,4,5-tétrahydro 1H-1,4-benzodiazépin-2-one CPF = 189,5-191,5 C); 7-nitro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 218-221 C); 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolot 5.4-b 7-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 205-207 C avec décomposition); et 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 196-198 C avec décomposition). Exemple 9 7-Chloro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une solution de 3,5 g de 5-chloro-2-bromoacétylaminobenzo- phénone dans 80 ml de dioxane, on ajoute 0s6 g de 2-aminoéthanol et 0,85 g d'acétate de sodium. Qn agite le mélange résultant à la teipérature ambiante pendant 100 heures. Â la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'Exemple 1 pour obtenir le produit désiré fondant à 175-176 C. Exemple 10 7-Chloro-5-phényl-tétrahydro-2'H-1',3'-cxazino[5.4-b]-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one On agite un mélange de 4,3 g de 5-chloro-2-bromoacétylamino- benzophénone, 0,9 g de 3-amino-n-propanol et 1,2 g de triéthyl amine dans 80 ml de méthanol, la température ambiante pendant 150 heures. On traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans-l'Exemple 1. On obtient des cristaux du produit désiré fondant à 220-225 C. Exen le Il 7-Chloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one Â une solution de 12O g de 5-chloro-2-chloracétylamino- benzophénone et 3,2 g d'isopropanolamine dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 3,3 g d'acétate d sodium. On agite le mélange résul- tant à la température ambiante pendant 140 heures puis on traite le mélange ainsi que décrit dans l'Exemple 1. On obtient le produit désiré fondant à 186-188,5 C. On prépare ainsi que décrit ci-dessus les dérivés benzodiazépines suivants 7-chloro-5-phényl-tétrahydrothiazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 241-243 C); 7-nitro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 209 C); 7,9-diméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydo-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 273 C); 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 190-192 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,40-benzodiaziazépin-2-one (PF = 202-204 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 181-183 C); 7-chloro-50(2-fluorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 197-199 C avec dêomposition); 7-bromo-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 181-198 C); 7-bromo-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-1H-1,4benzodiazépin-2-one (PF = 189,5-191,5 C); 7-nitro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 218-221 C); 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiezépin-2-one (PF = 205-207 C avec décomposition); et 7-brome-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydro[5.4-b]-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiasépin-2-one (PF = 196-198 C avec décomosition). Exemple 12 7-Chloro-3-méthyl-5-phérvl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A une solution de 7,3 g de 5-chloro-2-(&alpha;-bromopropionyl)- aminobenzophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1,6 g d'ise propanei@@ine et 1,7 g d'acetate de sedium. A la fin de la réaction, on distille le solvant sous pression reduite et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau, çï le sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on distille le solvant. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner le produit désiré fondant à 216-2170C. On prépare ainsi que décrit ci-dessus les-dérivés benzodiazé- pines suivants 3,7,9-triméthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 219-2210C); 7-bromo-3-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 198-201 C); 7-chloro-3-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 205-207 C); 7-chloro-3-éthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 183-184 C); et 7-chloro-5-(4-chlorophényl)-3-méthyl-tétrahydrooxazolo-[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 204-205,5 C). Exemple 13 7-Chloro-3-méthyl-5-phényl-tétrahydro-2'H-1',3'-oxazino[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one Â une solution de 3,6 g de 5-chloro-2-(&alpha;-bromopropionyl)amino- benzophénone dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 0,8 g de 3--amino-n- propenol et 0,9 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux et sous agitation pendant 16 heures. On traite ensuite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'Exemple 1. On dissout le produit recueilli dans le benzène et on absorbe cette solution sur une colonne de gel de silice.Après solution de cette colonne avec du benzene, on élue avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9/1), on recueille les fractions de ce mélange et on distille le solvant. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 0,6 g du produit désiré fondant à 172,5-176 C. On prépare ainsi que décrit eiedessus les dérivés benzodiazé- pines suivants 7-nitro-3-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one CPF = 221-225 C avec décomposition); 7-chloro-3-n-propyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 178-181,5 C); 7-choloro-3-éthyl-9-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 231-235 C); 7-chloro-3,3-diméthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 151-154,5 C); 7-chloro-3-méthyl-5-(4-nitrophéntl)-tétrahydrooxazolo-[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 203-206 C avec décomposition); 7-chloro-3-méthyl-5-(2-méthylphényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one CPF = 213-217 C avec décomposition); et 7-chloro-3-méthyl-5-phényl-tétrahydrothiazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 205-207 C). Exemple 14 7-Chloro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one Â une solution de 3,5 g de 5-chloro-2-tosyloxyacétylamino- benzophènone dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 0,6 g d'éthanolamine et 0,8 g acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 14 heures. On traite ensuite le mélange ainsi que décrit dans Exemple 1 pour obtenir 1,4 g du produit désirs sous forme de eristaux fondant à 175-176,5 C. Exemple 15 7-Chloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A une solution de 7,9 g de 5-chloro-2-tosyloxyacétylaminobenzopnénone dans 120 ml de- méthanol, on ajoute 1,5 g d'isopro- panolamine et 1,65 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux et sous agitation pendant 18 heures. A la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel sinsi que déerit dans l'Exemple 14 pour obtenir 3,7 g du produit désiré sous forme de cristaux fondant à 186-188 C. On prépare ainsi que décrit ci-dessus les dérivés benzodiazépines suivants à partir des benzophénones et des amines correspondantes : 7-chloro-5-phényl-tétrahydro-2'H-1',3'-oxazino[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 220,5-223 C); 7-nitro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5téurahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one) PF = 208-209 C); 7,9-diméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 271-273,5 C); 7-nitro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 217-221 C avec décomposition); 7-bromo-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 180-182 C); 7-bromo-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5,4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 189-191 C); 7-chloro-9-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 252-253 C); 7,8-dichloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4, 5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 196-197,5 C); 7,9-dichloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 226-228 C); 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 181-183 C); 7-nitro-1-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 156,5-158,5 C) 7-chloro-1-éthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydro[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 158-160 C); 7-chloro-1-méthyl-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 155-158 C); 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo-[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 190-192 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 201-204 C avec décomposition); 7-chloro-5-(4-nitrophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 193-195 C); 7-chloro-5-(2-méthylphényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 203-205 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 197-199 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 181-183 C); 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 204,5-207 C avec décomposition); 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 196-198 C avec décomposition); 7-chloro-3-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 216-217 C); 7-bromo-3-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 198-201 C); 3,7,9-triméthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 218-221 C); et 7-chloro-3-éthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 183-184 C). Exemple 16 7-Chloro-5-phényl-tétrahydrothiazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une solution de 5,7 g de 5-chloro-2-tosyloxyscétylamineben zophénone dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 1,63 g de chlerhydrate de 2-mercaptoéthylamine et 2,4 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange résultant sous reflux et sous agitation pendant 20 heures. On traite ensuite le mélange réactiemnel ainsi que décrit dans l'Exemple 13. On obtient 2,08 g du produit désiré sous forme de cristaux fendant à 241-243 C. Exemple 17 7-Chloro-1-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A une solution de 4 g de 5-chloro-2-bromoacétylméthylaminobenzophénone dans 60 ml de tétrahydrofurane, on ajeute 1,5 g d'éthanolamine. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures. A la fin de la réaction, on distille le solvant et on dissont le résidu dans le dichlorométhane. On lave la solution resultante avec de l'éther et on la sèche sur du sulfate de sodium snhydre. Après élimination du solvant par distillation, on dissout le résidu visqueux dans 100 ml d'éthanol.A la solution éthanolique, on ajoute plusieurs gouttes d'a cide acétique puis on chauffe sous reflux pendant 12 heures. On concentre le mélange résctionnel puis on le refroidit pour sépa rer la substance cristalline. On filtre cette substance et on recueille 2,6 g du produit désiré fondant à 181-183 C. Exemple 18 7-Chloro-1-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b] 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A une solution de 3,3 g de 5-chloro-2-bromoacétylméthylamino benzophénone dans 40 ml ae dichlorométhane, on ajoute 1,5 g d'isopropanolamine. On agite le mélange résultant à la tempéra ture ambiante pendant 10 heures. À la fin de la réaction, on lave le mélange avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on distille le solvant. On chauffe sous reflux le résidu visqueux dissous dans 100 ml d'éthanol et quelques gouttes d'acide acétique pendant 16 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel et on le refroidit pour séparer une substance cristalline qu'on recueille par filtration.On obtient ainsi 1,9 g du produit désiré fondant à 143-146 C. En procédant ainsi que décrit ci-dessus, on prépare de façon analogue les dérivés benzodiazépines suivants 1,7,9-triméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 135,5-138 C); 1,9-diméthyl-7-chloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b] 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF 161,5-163 C); 7-nitro-1-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 156,5-159 C); 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-tétrahydrothiszolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro(1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 218-219 C); 7-chloro-1-méthyl-5-(4-chlorophényl)-5'-méthyl-tétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 164-167 C); 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-tétrahydro-2'H-1',3'-oxazino[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 171,5-173 C); 7-bromo-1-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-1H-1,4benzodiazépin-2-one (PF = 179-182 C); 7-chloro-1-éthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 157,5-160 C) et 7-chloro-1-benzyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 154-157 C). Exemple 19 5-Chloro-2-(2-hydroxyéthylamino)acétylaminobenzophénone On agite un mélange de 3,5 g de 5-chloro-2-chloroacétylamino- benzophénone, 0,7 g de 2-aminoéthanol, 1,4 g de triéthylamine et 60 ml de tétrahydrofurane à la température ordinaire pendant 5 heures. A la fin de la réaction, on distille le solvant sous pression réduite et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on. distille le solvant.' On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 3,15 g du produit désiré fon- dant à 121-122 C. Exemple 20 5-Chloro-2-(3-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone On agite un mélange de 7,1 g de 5-chloro-2-bromoaoétylamino- benzophénone, 1,5 g de 3-amino-n-propanol, 2,0 g de pyridine et 80 ml d'éthanol à la température ordinaire pendant 12 heures. À la fin de la réaction, on distille l'éthanol sous pression réduite. On extrait le résidu avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant de l'extrait. On dissout le résidu huileux dans du benzène et on chromatographie cette solution dans une colonne à gel de silice. On recueille les fractions jaune pâle d'éluat puis on distille le solvant. On obtient 5,2 g du produit désiré sous forme d'une huile jaune pâle. Analyse : Caloculé pour C18H19O3N2Cl C 62,36; H 5,52; N 8,12; Cl 10,22 Trouvé : C 61,98; H 5,38; N 8,24; C1 10,31. - Exemple 21 5-Chloro-2-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthylamino) scétylaminobenzophénone On agite un mélange de 3,5 g de 5-chloro-2-bromoacétylamino benzophénone, 0,9 g de 2-amino-2,2-diméthyléthanol, .1,2 g de triéthylamine et 100 ml de méthanol à la température ordinaire pendant 10 heures. A lafin de la réaction, on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'exemple 19, pour donner 2,3 g du produit désiré fondant à 113-114 C. Exemple 22 5-Chloro-2-(2-hydroxy-1-méthyl-1-hydroxyméthylamino) acétyl aminobenzophénone On agite un mélange de 3,5 g de 5-chloro-2-bromoacétylaminobenzophénone, 1,2 g de 1-méthyl-1,1-dihydroxyméthyléthylamine, 1,2 g de triéthylamine et 80 ml de dioxane à la température ordinoire pendant 4 heures. A la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'Exemple 19. On obtient 3,1 g du produit désiré fondant à 120-121 C. Exemple 23 5-Chloro-2-( 2-hydroxy-2-méthyléthylamino ) acétylaminobenphénone On agite un mélange de 6,0 g de 5-chloro-2-chloroacétylamino benzophénone, 1,6 g d'isopropanolamine, 2,5 g d'acétate de sodium et 120 ml d'éthanol à la température ordinaire pendant 14 heures. À la fin de la réaction, on traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'Exemple 19 si ce n'est qu'on fait une recristallisation dans l'éther. On recueille 6,2 g du produit désiré fondant à 92-94 C. Exemple 24 5-Chloro-2-(2-mercaptoéth;ylamino)acét;ylaminobenzoPhénone On agite un mélange de 5,2 g de 5-chloro-2-bromoscétylamino- benzophénone, 1,2 g de 2-mercaptoéthylamine, 1,8 g de triéthylamine et 60 ml de dioxane à la température ordinaire pendant 4 heures. À la fin de la réaction, on distille le dioxane sous pression réduite. On extrait le résidu avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'oau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille le solvant On dissout le résidu huileux dans un mélange de benzene et de chloroforme et chromatographie cette solution dans une colonne i gel de silice. On recneille des fractions jaune pâle d'éluat et on distille le solvant pour donner 4,1 g du produit désiré0 Analyse : Caloulé pour C17H17O2N2SCl : C 58,54; H 4,88; N 8,04; Cl 10,18; S 9,13. Trouvé : C 58,37 H 4,91; N 7,92; Cl 10,24; S 9,33. Exemple 25 3-Méthyl-5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino) @cétylaminobenzo- phénone On agite un mélange de 3,6 g de 3-méthyl-5-chloro-2-bromoacétylaminobenzophénone, 1,6 g d'isopropanelamine et 100 ml de dichlorométhane à la tempérsturs ordinaire pendant 10 houres. A la fin de la réaction, on lave le nélange avec de l'oau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on distille le solovant. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 0,9 g de cristaux de produit désiré, fomdant à 88-91 C. Exemplel 26 5-Nitro-2-(2-hydroxy-2-n-propylemino)acétylaminobenzophénene On agite un mélange de 7,3 g de 5-nitro-2-tromoscétylaminobenzophénone, 1,6 g d'isopropanolsmine, 2,4 g de triéthylamine et 80 ml de dicxane à la tenpérature exdiasire pendant 5 heures. s la fin de la réaction, n traita la mélange ainsi que décrit dans l'Exemple 23, On obtieut 6,2 g du produit désiré fondant à 106-108,5 C. Exemple 27 3,5-Diméthyl-2-(2-hydroxy-2-n-propylamino)acétylaminobenzophénone On agite un mélange de 3,4 g de 3,5-diméthyl-2-bromoacétyl- aminobenzophénone, 1,8 g d'isopropanolamine et 60 ml de dioxane à la température ordinaire pendant 4 heures. À la fin de la réaction, on traite le mélange ainsi que décrit dans l'Exemple 20. On obtient 1,1 g du produit désiré sous forme d'une huile jaune pâle. Analyse : Calculé pour C20H24O3N2 s C 70,56; H 7,11; N 8,23. Trouvé : C 70,44, H 7,30; N 8,09. Exemple 28 5-Bromo-2-(2-hydroxy-n-propylamino) acétylaminobenzophénone On agite un nelange. de 7,9 g as 5-bromo-2-bromoacétylamino- benzophénone, 3,3 g d'isopropanolamine et 100 ml de dichlorométhane à la température ordinaire pendant 12 heures. À la fin de la réaction, on lave le mélange avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de scdium anhydre puis on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 6,5 g du produit désiré fendant à 93-96 C. On prépare de façon amalogue les composés benzophénones suivants X 4,5-dichloro-2-(2-hydrony-n-propylamino)aoétylaminobenzophénone PF = 145,5-147,5 C); 4,5-diméthyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 62-65 C); 3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 159-164 C); 5-bromo-2-(2-hydroxyéthylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 140-141,5 C); 5-nitro-2-(2-hydroxyéthylamin)acétylaminobenzopnénone (PF = 136-137,5 C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-p-chlorobenzophénone (PF = 116-113,5 C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-o-chlorobenzophénone (PF = 108-110 C, avec décompesition); 5-chloro-2-(2-hydroxyéthylamino)acétylamino-o-chlorobenzophénone (PF = 107-109 C avec décomposition); 5-nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-o-chlorobenzo phénone (PF = 125-127 C); 5-nitro-2-(2-hydroxyéthylamino)acétylamino-o-chlorobenzophénone PF = 129-132 C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propyîamino) acétyl--nitrobenzophénone (PF = 101-103 C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-o-méthylabenzophénone (PF = 83-860C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-o, p-dichloroben zophénone (PF = 113-116 C); 5-bromo-2-(2-hydroxyéthylamino) acétylamino-o-chlorobenzophénone (PF = = 125-127 C); et 5-bromo-2-( 2-hydroxy-n-propylamino) acétylamino-o-chlorobenzophé none (PF = 93-96 C). Exemple 29 5-Chloro-2-(2-hydroxyéthylamino)acétylaminobenzophénone On agite un mélange de 8,9 g de 5-chloro-2-tosyloxyacétyl- aminobenzophénone, 2,7 g de 2-aminoéthanol et 100 ml de tétrahydrofurane à environ 40 C. pendant 12 heures. À la fan de la réaction, on distille le solvant puis on extrait le résidu. avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre punis on distille le solvant. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner le produit désiré fondant à 121-122,5 C. Exemple 30 5-Chloro-2-(3-hydroxy-n-propylemino)acétylaminobenzophénone On agite un mélange de 3,1 g de 5-chloro-2-tosyloxyacétyl- aminobenzophénone, 1,2 g de 3-amino-n-propanol et 60 ml- de tétrahydrofurane à 40-50 C pendant 14 heures0 À la fin de la réaction, on distille le solvant et on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On lave l'extrait ave de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on distille le solvant. Le résidu dissous dans du benzène est adsorbé sur une colonne de gel de silice qu'on élue successivement avec du benzène puis avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9/1).On recueille les fractions jaune pâle éluées avec ce mélange et on distille les solvants pour donner 1,9 g du produit désiré sous forme d'une huile jaune pâle. Analyse Calculé pour C18H19N2O3Cl C 62,36; H 5,52; N 8,12; Cl 10,22 Trouvé : C 61,88; H 5,19; N 8,43; Cl 10,48. Exemple 31 5-Chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone On agite un mélange de 6,6 g de 5-chloro-2-tosyloxyacétyl- aminobenzophénone, 2,5 g d'isopropanolamine et 100 ml de tétrahydrofurane à 40 C pendant 16 heures. À la fin de la réaction, on traite le mélange ainsi que décrit dans l'Exemple 29 pour' donner 4,6 g du produit désiré fondant à 92,5-94 C. On prépare de façon analogue les dérivés benzophénones suivants : 5-chloro-2-(2-hydroxy-1-méthyl-1-hydroxyméthyléthylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 120-121 C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 112,5-114 C); 5-nitro-2- ( 2-hydroxy-n-propylamino) acétylaminobenzophénonè PF = 106-108 C); 3,5-diméthyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone (huile jaune pâle, Analyse : Calculé pour C20H24N203 C 70X56; H 7,11; N 8,23 Trouvé 4 C 70,17; H 7,48;N 8,56); 5-hrome-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 93-95,5 C); 4,5-dichloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 145-147 C); 4,5-diméthyl-2-(2-bydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzopbénone (PF = 62-65 C); 5-bromo-2-(2-hydroxyéthylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 140-142 C); 5-nitro-2-(2-hydroxyéthylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 135,5-137 C); 3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 158,5-163 C); 3-méthyl-5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone (PF = 88,5-91 C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylméthylaminobenzophéno ne (huile jaune pâle, Analyse Calculé pour C19H21N203Cl C 63,30; H 5,87; N 7,77; Cl 10,17. Trouvé : C 63,17; H 5,71; N 7,83; Cl 10,06); 5--chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino) acétylamino-p-chlorobenzo- phénone (PF = 116-1180C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-o-chlorobenzophénone (Pp = 107,5-110 C avec décomposition); 5-chloro-2-(2-hydroxyéthylamino)acétylamino-o-chlorobenzophénone (PF - 107-1090C avec décomposition); 5-chloro-2-&alpha;-(2-hydroxyéthylamino)propionylamino-benzophénone ( Huile jaune pe - Analyse Caloulé pour C18H19N2O3Cl : C 62,36; H 5,52; N 8,12; Cl 10,22. Trouvé : C 62,29; H 5,38; N 8,27; Cl 10,26); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-p-nitrobenzophénone (PF w 1O1-1030C); 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-o-méthylbenzophénone (PF = 83,5-86 C); 5-chloro-2-(2-mercaptoéthylamino)acétylaminobenzophénone (huile jaune pâle, Analyse : Calculé pour C17H17N2O2SCl : C 58,54; H 4,88; N 8,04; Cl 10,18; S 9,18. Trouvé : C 58,29; H 4,83; N 8,15; Cl 10,31; S 9,05); 5-bromo-2-(2-hydroxyéthylamino)acéthyulamino-o-chlorobenzophénone (PF ^ 125-127,50C); et 5-bromo-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylamino-o-chlorobenzophénone (PF = 92-96 C). Exemple 32 7-Chloro-5-phényl-tétrabydroxzazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une solution de 1O g de 5-chlero-2-(2-hydroxyéthylamino)- acétylaminobenzophénone dans 80 ml de xylène, on ajoute deux gouttes d'acide acétique. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 12 heures, Â la fin de la réaction, on distille le solvant et an recristallise le réside dans le méthanol pour donner 5,6 g du produit désiré fondant à 175-176 C. Exemple 33 7-Chloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A une solution de 10 g de 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acétylaminobenzophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute plusieurs gouttes d'acide acétique. On chauffe le mélange sous reflux pendant 16 heures. A la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel jusqu'à un faible volume. Une substance cristalline précipite, on la filtre et on recueille ainsi 7,8 g du produit désiré fondant à 186-188,5 C. On prépare de façon amalogue les dérivés benzophénones suivants : 7-chloro-5-phényl-tétrahydro-2'H-1',3'-oxazino[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benz@@@zépin-2-one (pF = 220-223 C); 7-nitro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 209 C); 7,9-diméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]- 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 273 C); 7-bromo-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 180 C); 7-bromo-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 190-191 C); 7-nitro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 218-220 C); 9-méthyl-7-chloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 254 C); 7,8-dichloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 196-197,5 C); 7,8-diméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 172-174 C); 7-chloro-5-(4-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 187,5-189 C); 7,9-dichloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 226-228 C); 7-chloro-5-(4-mitrophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 193-195 C); 7-chloro-5-(2,4-dichlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 201,5 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-méthylphényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 205 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b] 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 192 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 204 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 199 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-tétrahydroosaEolo/ 5.4-b 7-2,3,4,5- tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 181-183 C); 7-nitro-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 230-235 C avec décomposition); 7-nitro-5-(chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b] 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 223-226 C avec décomposition). 3rC 34 7-Chloro-5-phényl-tétrahydrothiazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one On chauffe à reflux une solution de 5 g de 5 -chloro-2- (2-mer- captoéthylamino)acétylaminobenzophénone dans 70 ml de xylène pendant 18 heures. À la fin de la réaction, on distille le xylène puis on dissout le résidu dans le chloroforme. On décolore la solution de chloroforme en la faisant passer dans une courte co- lonne d'alumine active, pais on distille le chloroforne, On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 1,4 g du produit désiré fondant à 241-2430C. Exemple 35 7-Chloro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une solution de 10 g de 5-chloro-2-(hydroxyéthylamino)- acétylaminobenzophénone dans 80 ml de xylène, on ajoute deux gouttes d'acide acétique , On agite le mélange - résultant à la température ambiante pendant 100 heures. À la fin de la réaction, on distille le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le méthanol pour donner le produit désiré fondant à 175-1760C. Exemple 36 7-Chloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A une solution de 10 g de 5-chloro-2-(2-hydroxy-n-propylamino) -acétylaminobenzophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute plusieurs gouttes d'acide acétique. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 160 heures. À la fin de la réaction, on concentre le mélange à un faible volume. On laisse reposer le concentré à la température ambiante afin de séparer une substance cristalline. On filtre cette substance (PF = 186 188,50C). On prépare de façon analogue les dérivés benzodiazépines suivants : 7-chloro-5-phényl-tétrahydro-2'H-1',3'-oxazino[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro(1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 220-223 C); 7-nitro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 209 C); 7,9-diméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4, 5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 273 C); 5-bromo-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 180-183 C); 7-bromo-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 190-191,5 C); 7-nitro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiszépin-2-one (PF = 218-220 C); 9-méthyl-7-chloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 254 C); 7,8-dichloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4, 5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 196-197,5 C); 7,8-diméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 172-174 C); 7-chloro-5-(4-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one CPF = 187,5I890C); 7,9-dichloro-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 226-228 C); 7-chloro-5-(4-nitrophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 193-195 C); 7-chloro-5-(2,4-dichlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b] -2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF " 201 ,50C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-méthylphényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 205 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 192 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 204 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 199 C avec décomposition); 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 181-183 C avec décomposition); 7-nitro-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 230-235 C avec décomposition); et 7-nitro-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 223-226 C avec décomposition). Exemple 37 7-Chloro-5-phényl-tétrahydrothiazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one On agite une solution de 5 g de 5-chloro-2-(2-morcaptoéthyl amino)acétylaminobenzophénone dans @0 @l de xylène à la tempéra- ture ambiante pendant 170 heures. A la fin de la réaction, on distille le xylène. Le résidu disseus dans du chleroforme est décoleré par passage dans une courte colonne d'alumine active. On distille ensuite le chl@roforme. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner le produit désiré fondant à 241-243 C. Exemple 38 7-Chloro-3-méthyl-5-phenyl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A une @@@@@@@@ de 0,5 g de 5-chloro-2-@-(2-hydroxy-@-propyl- amino)proploxylamino benzophénone @@@@ @@@@ @@@ @@@@@@@@@@, @@ ajoute deux gouttes d'acide acétique. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 16 heures. A la fin de la réaction, on concentre le mélange à un faible volume. On laisse refroidir le concentré afin de séparer une substance cristalline. On filtre cette substance et on obtient 3,52 g du produit désiré fondant @ 216-217 C. On prépare de façon analogue les dérivés benzodiazépines suivants : 7-chloro-3-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 204,5-207 C); 7-bromo-3-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 198,5-201 C); 3,7,9-triméthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 218-221 C); 7-chloro-3-n-propyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 178-181,5 C); 7-chloro-3-n-butyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 173-175 C); 3,7,9-triméthyl-5-(4-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 218-222 C ovec décomposition); 7-bromo-3-éthyl-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 188-191 C); 7-chloro-3-méthyl-5-(2-méthylphényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 213-217 C); 7-chloro-3-méthyl-5-(4-nitrophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 203-206 C avec décomposition); et 7-chloro-3-méthyl-5-(4-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 204-206 C); Exemple 39 7-Nitro-3-méthyl-3-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A une solution de 5,6 g de 5-nitro-2-&alpha;-(2-hydroxyéthylamino)- propionylaminobenzophénone dans 200 ml d'éthanol, on ajoute denx gouttes d'acide acetique et 30 ml de benzène.On chauffe @@ ref@@@@ le @él@@@@ @@@@@@@@ @@@@endant 18 heuros et pe@@ant @@ @ériode @@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@ petites pertienr et @@@@@@@@@ @@mtte à g@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@ de benzène et d'éthate car p@@ @@ p@r @ @@@@ @@lange réactionnel. A la @@@ de sette périede, en distille le solvant et le résidu, dissous dans du benzène, est adsorbé sur une colonne de gel de silice. On fait une première @@@@@@@ avec du bemzène et une seconde avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille-les fractions et on distille le solvant. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 1,52 g du produit désiré fondant à 220-224, 50C. On prépare de façon analogue les dérivés benzodiazépines suivants : 7-chloro-3-méthyl-5-phényl-tétrahydro-2'H-1',3'-oxazino[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 172-175 C); 7-chloro-3,3-diméthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-benzodiazépin-2-one (PF = 151-154 C); 7-chloro-3-méthyl-5-phényltétrahydrothiazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 205-207 'C) et 7-chloro-3,9-diméthyl-tétrahydrothiazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 253-2560C avec décomposition). Exemple 40 7-Chloro-3-éthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une solution de 2,7 g de 5-chloro-2-&alpha;-(2-hydroxyéthyl- amino)-n-butyrylaminobenzophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute deux gouttes d'acide acétique. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 16 heures. À, la fin de la réaction, on distille le solvant et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On lave la solution de dichlorométhane avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate anhydre de sodium et on distille le solvant. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 1,18 g du produit désiré fondant à 183-184,5 C. On prépare de façon analogue le 7-chloro-3-éthyl-5-phényl-5'- méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF s 191,5-1930C. Exemple 41 7-Chloro-9-méthyl-3-éthyl-5phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une solution de 3,1 g de 3-méthyl-5-chloro-2-&alpha;-(2-hydroxy- n-propylamino)-n-butyrylaminobenzophénone dans 150 ml d' éthanol, on ajoute deux gouttes d'acide acétique. On chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 18 heures. À la fin de la réaction, on distille le solvant et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lav9 la solution avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on distille le solvant.On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 1,16 g du produit désiré fondant à 231-2350C. En procédant ainsi que décrit ci-dessus, on prépare le 7-bromo-3,3-diméthyl-5-(4-méthylphényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, fondant à 182-1840C. Exemple 42 7-Chloro-1-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une suspension dé 6,3 g de 7-chloro-5-phéniyl-tFtrahydro- oxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 30 ml de méthanol, on ajoute 1,2 g de méthoxyde de sodium afin de former in situ le sel de sodium correspondant. Àprèa élimination du solvant par distillation, on agite le sel de sodium résiduel à.ls température ambiante pendant 6 heures avec 20 ml de diméthylformamide et 3,6 g d'iodure de méthyle.On distille le solvant sous pression réduite et on ajoute du dichlorométhane et de l'eau au résidu On secoue vivement le mé- lange, on sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et finalement oa distille le solvant. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 5,4 g du produit désiré sous forme de cristaux fondant à 180,5-183 C. Exemple 43 7-Chloro-1-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one À une suspension de 6,5 g de 7-chloro-5-phényl-5'-méthyl- tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodia zépin-2-one dans 30 ml de méthanol.' on aJoute 1,2 g de méthoxyde de sodium afin de former le sel de sodium correspondant in situ. Après élimination du solvant par distillation, on chauffe le sel de sodium résiduel sous reflux pendant 6 heures avec 20 ml de diméthylformamide et 3,5 g de diméthyl-sulfate. On traite ensuite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'Exemple 42 cidessus et on obtient 5,9 g du produit désiré sous forme de cristaux fondant à 143-146 C. 'Exemple 44 1,7,9-Triméthyl-5-phényl-5'-méthyl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A partir de 6,4 g de 7,9-diméthyl-5-phényl-5'-méthyl-tétra hydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin2-one, 30 ml de méthanol et 1,2 g de méthoxyde de sodium, on prépare le sel de sodium correspondant, ainsi que décrit dans l'etemple 42. À une solution de ce sel de sodium dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 3,6 g de diméthyl sulfate et on chauf- fe ce mélange sous reflux pendant 8 heures. On traite ensuite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'Exemple 43.pour donner 4,2 g du produit désiré sous forme de cristaux fondant à 135,5-138 C. Exemple 45 7-Chloro-1,9-diméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b -2,3,4,5-tétrahydre-1H-1,4-benzodiazépin-2-one A partir de 3,4 g de 7-chlore-9-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydroexazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 20 ml de méthanol et 0,6 G de méthoxyde de sodium, on prépare le sel de sodium correspondant ainsi que décrit dans l'Exemple 42. On agite ce sel à la température ambiante pendant 10 heures avec 20 mi de diméthylformamide et 2,0 g d'icdure de méthyle. On traite le mélange ainsi e décrit dans l'Exemple 42 et on obtient 2,4 g da produit désiré sous forme de eristaux fc- dant à 161,5-163 C. Exemple Mi 7-Chloro-1-éthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahdrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiszépin-2-one On prépare ainsi que dans l'Exemple 42 le sel de sedium de 7-chloro-5-phényl-5'-méthyltétrchydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydor-1H-1,4-benzodiazepin-2-one à partir de 6,5 g de la base libre correspondante, 30 ml de méthanol et 1,2 g de méthoxyde de sodium. On agite ce sel à la température ambiante pendant 12 heures avec 30 ml de diméthylormemide et 4,2 g d'iodure d'éthyle. On traite le mélange réactionnel ainsi que décrit dans l'Exemple 42 pour donner 6,1 g du produit désiré fondant à 157 1600C. Exemple 47 7-Chloro-1-benzyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo-[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one On prépare aunsi que décrit dans l'Exemple 42, le sel de sodium de 7-chloro-5-phényl-5'-méthyl-tétrahydrooxazolo[5.4-b] 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-ben@odiazépin-2-one à partir de 3,2 g ae la be correspondante libre, 20 ml de méthanol et 0,6 g de méthoxyde de sodium. On chauffe ce sel sous reflux pendant 6 heures avec 20 ml de diméthylformamide et 20 g de bromure de benzyle. On traite le mélange comme décrit dans l'Exemple 42 et on obtient 3,1 g du produit désiré, fondant à 154-1570C. Exemple 48 7-Chloro-1-méthyl-5-(4-chlorophényl)-5'-méthyl-tétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one On prépare ainsi que decrit dans 1 l'Exemple 42, le sel de 80- dium de 7-chloro-5-(4-chlorophényl-5 '-méthyltétrahydrooxazolo- [5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one à partir de 1,8 g de la base correspondante libre, 20 ml de méthanol et 0,3 g de méthoxyde de sodium. On agite ce sel à la templérature ambiante pendant 16 heures avec 20 ml de diméthylformamide et 2,0 g d'iodure de méthylie. On traite le mélange ainsi que décrit' dans l'exemple 42 pour donner 1,5 g du produit désiré, fondant à 164-1670C. Exemple 49 7-Bromo-1-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one On prépare le sel de sodium de 7-bromo-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one à partir de 7,2 g de 9a base correspondante libre, 40 ml de mé- thanol et 1,3 g de méthexyde de sodium. On agite ce sel à la température ambiante pendant 14 heures avec 40 ml de dimethyl- formamide et 3,9 g d'iodure de méthyle.On traite le mélange ainsi que décrit dans l'Exemple 42 pour donner 4,8 g du produit désiré, fondant a On prépare de façon analogue les dérivés benzodiazépines sui- vants à partir de produits initiaux appropriés .: 7-chloro-l-méthyl-5-phényl-tétrahydro-2'H-1',3'-oxazino[5,4-b] 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 172-175 C); 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-tétrahydrothiazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 218-219 C); 1,7,8-triméthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF =124-127,4 C) 7,8-dichloro-1-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 158-162,5 C); 7-chloro-1-méthyl-5-(4-mitrophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tétranydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (PF = 149-153 C); 7-nitro-1-méthyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 156,5-159 C); 7-chloro-1-n-butyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 121-1220C); et 7-chloro-1-phénacyl-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b] 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one (pF = 175-1760C). Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. - REVENDICATIONS 1 - Composés de formule où R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, cyano, acyle, trifluorcméthyle, amino, acylamino, N-mono(alkyl inférieur)amino, N-di(alkyl inférieuramino, acyloxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, carbamoyle, N-mono(alkyl inférieur) carbamoyle, N-di(alkyl inférieur) carbamoyle, thioalkyl inférieur, sùlfinyl aikyl inférieur ou sulfonyl alkyl inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkylo, aralkyle, aryle on phénscyle; R5 et 6' identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;; A représente un groupe polyméthylène éventuellement substitué avec un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe hydroxy, ou un groupe phényle; et @ représente un atome d'oxygène ou de soufre. 2 - Composés suivant 1 et notamment 7-chlero-5-phényl-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-bromo-5-phényl-5'-méthyltétraahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-nitro-5-phényl-5-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-Chloro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-berzodiazépin-2-one, 7-bromo-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-nitro-5-phényl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-tétrahydrooxazolo[5.4-b]-2,3,4,5tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-5'-méthyltétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1-méthyl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-3-méthyl-tétrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one, 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-3-méthyl-5'-méthyltétrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one. 3 - Procédé de préparation des composés suivant 1 ou 2 qui consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que précédemment définis et Q est un radieal acide d'un ester réactif, avec un composé de formule H2N - A - X - H (IV) dans laquelle À et X sont tels que précédemment définis. 4 - Procédé suivant 3 dans lequel on opère à une température inférieure à environ 50 C pour former simultanément un composé intermédiaire de formule où A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et X sont tels que précédemment décrits, et le composé de formule (I). 5 - Procédé suivant 4 dans loquel on sépare le composé de formule (II) du composé de formule (I). 6 - Procédé pour la préparation des composés de formule I où R4 représente l'un des radicaux précédemment décrit à l'exception d'un atome d'hydrogène, lodit procédé consistant à faire réagir un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux d'un composé de formule où R1, R2, R3, R5, R6, A et X sont tels que précédemment définis, avec un compose de form@le R4 - Y (VI) où R4 représente l'un des radieaux précédemment défini à l'ex ception d'un atome d'hydrogène et Y est un atome d'halogène ou le groupe -S04R4. 7 - Application en thérapeutique, notamment comme tranquillisants, des composés préparés suivant un procédé présentant au moins une des caractéristiques décrites dans les revendications 3 à 6.