Brevet FR2012396A1 — publié le 19700320

Cette invention concerne des nouvelles cycloalcoyl nitro-furyl nitrones, qui se sont révélées actives contre les bactéries, contre les champignons et contre les protozoaires. Les composés de l'invention ont la formule générale : 5 O-N-i -C = N - A, .- B ...I j j, 10 où n est égal à 0 ou 1? A est un alcoylène (inférieur)? R est radical 1'hydrogène ou un / alcoyle (inférieur); et B est un groupe cy-cloalcoyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, un groupe alcoylcycloalcoyle (inférieur) dans lequel le cycloalcoyle 15 a de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, ov/radical hydroxy-alcoylcycloalcoyle (inférieur) - dans lequel le groupe cycloalcoyle a de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, ou un radical hydro-xycycloalcoyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle du groupe cycloalcoyle et dans lequel 1'hydroxyle est fixé sur un 20 atome de carbone non voisin de l'atome d'azote. De préférence, R dans la formule ci-dessus est l'hydrogène; n est égal à 0, c'est-à-dire que A est simplement une liaison de covalence reliant l'azote au groupe B? et B est un radical cycloalcoyle non substitué, par exemple le radical cyclohexyle. 25 Lorsque (n) est égal à,1, le groupe hydrocarbure aliphatique saturé comme représenté par A dans la formule ci-dessus peut être un alcoylène divalent à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple, le méthylène divalent, l'éthy-lène divalent ou le propylène divalent. 30 Lorsque B de la formule ci-dessus est un groupe cycloalcoyle non substitué ce peut $tre le groupe cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, ou cyclooctyle. R peut être un groupe alcoyle (inférieur) ou l'hydrogène. De préférence, R est l'hydrogène. 35 Tel qu'il est utilisé ici, le terme "(inférieur)" se rapportant auxgroupes alcoyle, hydroxyalcoyle, ou alcoylène se rapporte à ces groupes ayant de 1 à 3 atomes de carboné. Comme exemples de groupes alcoyle (inférieur) que R peut représenter ou alcoyle (inférieur ) attachés à un groupe 40 cycloalcoyle, on peut mentionner les groupes méthyle, éthyle et ia£> original] 69 22821 2 2012396 propyle. Comme exemples de groupes alcoylcyclcalcoyle (inférieur) on peut mentionner les groupes t 2-méthylcyclohexyle; 3-méthylcyclo-hexyle; 4-méthyIcyclohexyle; 2-éthyIcyclohexyle; 2-méthylcyclo-5 heptyle; 4-éthyIcyclooctyle; 2-méthylcyclobutyle et 2-propylcyclo-pentyle. Les groupes hydroxyalcoylcycloalcoyle (inférieur) peuvent avoir le groupe hydroxyalcoyle substitué en l'une quelconque des positions du groupe cycloalcoyle. Le groupe hydroxyalcoyle (infé-10 rieur) peut être le groupe hydroxymêthyle, hydroxyéthyle ou hydroxypropyle. Comme exemple de groupes hydroxyalcoylcycloalcoyle (inférieur) on peut mentionner les groupes ? 1-hydroxyméthylcyclo-hexyle; 1-hydroxyméthylcyclobutyle; 2-hydroxyméthylcyclopentyle; 3-hydroxyéthylcycloheptyle; etc. 15 Comme,exemples de nouveaux composés de cette invention on peut Là S mentionner/s es-(5-nitro-2-furyl)-N-cyclobutylnitrône; os-(5-nitro-2-furyl)-N-cyclopentylnitrone; es- (5-nitro-2-furyl)-N-cyclohexylni-trone; a-(5-nitro-2~fury1)-N-cycloheptylnitrone; os-(5-nitro-2-furyl)-K-cyclooctylnitrone; œ-(5-nitro-2-fury1)-N-(cyclobutylméthyl) 20 nitrone; ce-(5~nitro-2-furyl)-N-(2-cyclopentyléthy1)nitrone; a-(5-nitro-2-furyl)-N-(cyclohexylméthyl)nitrone; os-(5-nitro-2-furyl)-N-(3-cycloheptylpropyl)nitrone; a-(5-nitro-2-furyl)-os-méthy1-N-cyclohexylnitrône; os-(5-nitro-2-furyl)-N-(2-méthylcyclohexy1)-nitrone ; a- (5~nitro-2-furyl) -N- (2-propylcyclohexyl) nitrone ; os- (5-25 nitro-2-furyl) -N- (4-pr opy lcyc lohexy 1 ) nitrone; a- (5-nitro-2-furyl) -a-méthyl-N- ( 1-mé thy lcyc lohexy 1 ) nitrone; os- (5-nitro-2-furyl) -N- (2-mé thy lcyc lohepty 1) nitrone; os- (5-nitro-2-furyl) -N- (1-méthylcyclo-pentyl) nitrone ; os- (5-nitro-2-furyl) -N- (2-hydroxycyclobutyl) nitrone; a-(5-nitro-2-furyl)-N-(2-hydroxycyclopentyl) nitrone; &- (5-30 nitro-2-furyl) -N- (2-hydroxycyclohexyl ) nitrone; os-(5-nitro-2-furyl) -N- (4-hydroxycyclohexyl) nitrone; os- (5-nitro-2-furyl) -N- (3-hydr oxycyclohepty 1 ) nitrone ; os- (5-nitro-2-furyl) ( 1-hydroxycy- clohexy 1) méthyl7nitrône ; os- (5-nitro-2-f uryl) -N-/~2— (2-hydroxycyclopentyl) éthyl/nitrône ; os- (5-nitro-2-£uryl) -N- (1-hydroxyméthyl-35 cyclohexyl) nitrone ; os- (5-nitro-2-fury 1) -N-/-2 - (2-hydroxyéthyl) cyclobutvl/nitrône; oc- (5-nitro-2-fury2.) -N-^~"4- (2-hydrpxyéthyl) cyc lohexyjj7nitrone ; et os- (5-nitro-2-furyl) -N-/ ( 1-hydr oxycyc lohe-xyl) méthy l/nitrone. On prépare les nitrones de cette invention en mettant en -40 contact un 5-nitrofuranne substitué, Formule II ci-desscrns,avec 6a0 M 22821 2012396 une hydroxylamine substituée. Formule III ci-dessous,pour obtenir les nitrones de cette invention telles qu'elles sont représentées par la Formule I et qu'elles peuvent être illustrées par le schéma réactionnel suivant ï Formule II Formule III Formule I. 0 -C-R + HONH- (A) n—B —^ 02N- - C=N-(A) —B+H-0 | 4, n 2 .0/ R O 10 où R, (A)n et B ont la même signification que celles données antérieurement, c'est-à-dire, que R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle (inférieur), c'est-à-dire un groupe alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, A est un alcoylène (inférieur), (n) est égal à O ou 1, et B est (a) un groupe cycloalcoyle ayant de 4 à 15 8 atomes de carbone dans le cycle, (b) un groupe alcoyl cycloalcoyle inférieur dans lequel le groupe cycloalcoyle a de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, (c) un groupe hydroxyalcoylcycloalcoyle inférieur dans lequel le^cycSoalcoyle a de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, ou (d) un groupe hydroxycycloal-20 coyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle du groupe cycloalcoyle. ,, „ substituée On mélange 1'hydroxylamine/de Formule III, ou l'un de ses sels d'addition acides, environ un demi à trois équivalents molaires molaire substitué avec un équivalent / de nitrofuranne/(Formule II) dans un sol- 25 vant organique inerte comme un alcool, le benzène, le toluène, le dioxane, le chloroforme, le dIchIoro»éfchaner le tétra chlorure de carbone, l'éther etc,,pour obtenir le produit de Formule I. On maintient le mélange réactionnel à une température d'environ -10°C à +150°C et de préférence d'environ 15°C à 100°C 30 pendant environ 0,1 à 48 heures. On peut suivre la marche de la réaction par des techniques d'analyse standard comme la chromato-graphie gaz-liquide, l'absorption ultraviolette, la cnromatogra-phie en couche mince, la résonance magnétique nucléaire, etc^de sorte que l'on peut traiter le mélange réactionnel lorsque la 35 concentration de la nitrone désirée atteint ir.v maximum. Dans certains cas l'emploi d'un appareil type Dean-Stark pour la séparation de l'eau est utile pour accélérer l'achèvement de la réaction par élimination de l'eau qui se forme. Dans le même but on peut encore utiliser un désséchant inorganique (par 40 exemple , sulfate de magnésium, sulfate de sodium, etc„ ) ou les bad 69 22821 4 2012396 tamis moléculaires. Lorsqu'on utilise le sel d'addition acide de substituée l'hydroxylamine/, on peut avantageusement utiliser une base douce comme le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'acétate de sodium, etc. pour régler le pH du mélange réactionnel 5 entre environ 4 et 10. Lorsque la réaction est achevée on peut récupérer la nitrone du mélange réactionnel par les techniques usuelles (filtration, évaporation du solvant, distillation, trituration, etç) et on peut habituellement le repurifier par recristallisation. substituée _ 10 On peut préparer l'hydroxylamine/de Formule III ^_TîOHN- (A) n~B/ utilisée pour préparer les nitrones de cette invention par les méthodes standard employées pour préparer ces composés, comme la réduction du composé nitzé correspondant, la réduction des oximes, l'hydrolyse des nitrones, l'oxydation des aminés, etc. 15 Ces méthodes sont décrites par Peter A. S. Smith, The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrocren Compounds, Volume II, Chapitre 8, publié par W. A. Benjamin, Inc., New York (1966). Comme exemples su'bstii^'uéQs d'hydroxylamines ' ~ 7 on peut mentionner les : cyclohexyl-hydroxylamine, cyclobutylhydroxylamine, 4-hydroxycyclohexylhydro-20 xylamine, 2-hydroxycyclopentyléthylhydroxylamine, 2-méthylcyclo-hexylhydroxylamine, et 4-(2-hydroxyéthyl)cyclohexylhydroxylamine. Les nouvelles nitrones de cette invention peuvent être utilisées pour détruire ou inhiber les bactéries grams'-négativan, les bactéries grain-positives.. les champignons, et les protozo-25 aires. A ce point de vue, on a trouvé que les nitrones de cette invention avaient une activité plus grande que les composés correspondants ayant un groupe alcoyle aliphatique au lieu dè cycloaliphatique; ainsi gar exemple, lorsque A^B de la Formule I précédente est le/cyclohepthyle, le composé présente 30 dans les domaines biologiques mentionnés ci-dessus une activité plus grande que le composé heptyle correspondant. Pour cet usage, on peut les utiliser en compositions désinfectantes ou on peut les administrer aux animaux, par exemple, sous ferme de doses d1 unités conventionnelles ou dans 1'alimentation des animaux domes-35 tiques comme les poulets. Les nitrones de cette invention peuvent être utilisées comme l'agent actif antibactérien et antifongique de cosp sitions désinfectantes dans la lutte contre les microorganismes tels que : Salmonella typhimurium? Salmonella gallinariûm; Escherichia coli; 40 Bacillus subtilis ? Staphvlococcus aureus; Streptococcus agalactiae; bad original' 69 22821 5 2012396 Pasteurella multocida; Ervsipelothrix rhusiopathiae? Candida albicans? Aspergillus fumigatus? etc. Pour être utilisées comme désinfectant, pair exemple désinfection des instruments chirurgicaux, des auges à eau des animaux, des cages des animaux, etc, 5 les nitrones de cette invention peuvent être dispersées dans un solide inerte finement divisé et utilisées sous forma d'une poudre à des concentrations d'environ 0,001% à 5%, de préférence d'environ 0,01% à 3% en poids de solides inertes finement divisés; ou bien elles peuvent être dispersées dans de l'eau ou de l'huile 10 avec ou sans agent mouillant/ dispersant oïl émulsifiant,à des concentrations qui peuvent varier1 dans de larges limites comme d'environ 0,001% à 5%, de préférence d'environ 0,1% à 2% en poids de la composition liquide pour préparer des suspensions ou émul-siohs germicides qui peuvent être utilisées, par exemple, en 15 pulvérisation ou en immersion , pour inhiber la croissance des microorganismes. Pour usage in vivo pour l'inhibition des bactéries, ou des protozoaires, les composés de cette invention peuvent être administrées à des animaux, par exemple,des animaux à sang chaud, en 20 quantités variant d'environ 20 à 200 mg/kg de poids d'animal par jour. On peut administrer ces composés par les voies conventionnelles comme la voie parentérale ou la voie orale, par exemple, en tablettes,en capsules ou on peut les mélanger à l'eau ou à la nourriture des animaux. Lorsque les composés de cette inven-25 tion sont mélangés à la nourriture ou à l'eau des animaux leur concentration peut varier d'environ 0,-001% à 0,05% en poids d'eau ou de nourriture donnée à l'animal. Les formes de doses orales peuvent comprendre des tablettes, des capsules, des sachets de poudre, des suspensions liquides, etc. Ces doses peuvent contenir 30 d'environ 50 mg (milligrammes) à 500 mg ou plus de la nouvelle nitrone en même temps que des supports conventionnels, par exemple, làctose, amidon de maïs, gélatine, huile d'arachide, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 3 5 PREPARATION DE a- (5-NITRO-2-FURYL) --N-CYCLflï^XYLNITRONE 40 °2H" / \ w ' A 4 bad original j 69 22821 6 2012396 On a mis au reflux pendant 45 minutes, en utilisant un séparateur d'eau de Dean-Stark, un mélange de 5-nitrofurfural (1,41 g, Ot01 mole) et de N-cyclohexylhydroxylamine (1,15 g, 0,01 mole) dans du benzène sec (50 ml). On a éliminé le solvant sou» /ide 5 et on a ensuite trituré le résidu avec de l'éther âe pétrole (p.e. 60-70°C) pour donner 2,30 g ( 97%) de produit fondant à 149-150°C, En recristallisant dans un mélange de benzène et d'éther (1:7) on a obtenu une masse solide jaune clair, (1,80 g, 76%), p.f. 150-151°C du composé recherché. 10 Analyse - Calculée pour c = 55,45? H = 5,92; N = 11,76 Trouvée : C = 55,51; H = 5,89; N = 11,94 EXEMPLE 2 PREPARATION DE ot- ( 5-NITRO-2-FURYL) -N-CYCLOPEMTYLNITRONE O On a préparé ce composé en faisant réagir le 5-nitro-furfural 20 avec une quantité équimolaire de N-cyclopentylhydroxylamine comme décrit dans l'Exemple 1. La recristallisation dans l'éther a donné des cristaux jaune brillant, (1,53 g, 68%), p.f. 105-106°C du composé à préparer. Analyse - Calculée pour ciqhi2K2°4: c = 53,56; H = 5,40; N = 12,50 25 Trouvée : C = 53,59 ; H ~ 5,41; N = 12,44 EXEMPLE 3. PREPARATION DE as- (5-EITRO-2-FURYL) -H-CYCLOHEPTYLNITRONE 30 CH=N / \ O On a préparé ce composé en faisant réagir le 5-nitro-furfural avec une quantité équimolaire de N-cycloheptyIhydroxylamine comme 35 décrit dans l'Exemple 1. La recristallisation dans l'éther a fon-né une masse solide jaune brillant, (1,87 g, 77%), p.f. 133-135°C du composé à préparer. , Analyse - Calculée pour = 57,13; H = 6,39; N = 11,11 Trouvée s C = 57,06; H =6,41; N = 11,41 bad orkàlnau 69 22821 7 2012396 EXEMPLE 4 PREPARATION DE a-(5-NITR0-2-FURYL)-N-CYCLOOCTYLNITRONE . CH=N_/ \ f J i J/ i 0 On a préparé ce composé en faisant réagir le 5-nitro-furfural avec une quantité équimolaire de N-cyclooctylhydroxylamine comme 10 décrit dans l'Exemple 1. La recristallisation dans l'éther a donné une masse solide jaune brillant, (2,10 g, 86%), p.f. 12S-130°C du composé à préparer. Analyse - Calculée: pour ci3Hi8N2°4! C = 58'63; H = N = 10 *52 Trouvée: C = 58,58; H = 6,77; N = 10,39 15 EXEMPLE 5. PREPARATION DE a- (5-NITRO-2—FURYL)-N-(2-MKTHYLCYCLOHEXYL)-NITRONE 20 02N ^ CH—N de On a agité du chlorhydrate/N- (2-méthylcyclohexyl) hydroxylamine (1,66 g, 0,01 mole) dans l'éthanol absolu (10 ml) avec du 5-nitro-furfural (1,41 g, 0,01 mole) dans l'éthanol absolu (10 ml) conte-25 nant du bicarbonate de sodium (0,84,g, 0,01 mole). On a continué à agiter pendant 4 heures et on a filtré le mélange, on a lavé soigneusement le gâteau de filtration avec de l'éther jusqu'à disparition de la coloration jaune. 1'évaporation du filtrat et des liquides de lavage à l'éther ont donné un résidu que l'on 30 a trituré avec du cyclohexane, et recristallisë dans un mélange éther-hexane pour obtenir une masse cristalline jaune brillant du composé à préparer, (0,48 g, 20%), p.f. 101-103°C. Analyse - Calculée pour C^2H^qN2°4: C = ^7,12; H - 6,39; N = 11,11 Trouvée : C = 57,04; H = 6,69; N = 11,08 35 On a obtenu la N- (2-methylcyclohexy1)hydroxylamine en rédui sant la 2-méthylcyclohexanone-oxime (25,£ gr 0,2 mole) avec le 270,2 ml d'une solution 1M de borane dans/TpiF c^iïnrî décrit dans l'Exemple 6. On a préparé son chlorhydrate en traitant l'hydroxylamine par le chlorure d'éthyle dans un bain de glace. Après éli-40 mination du solvant, on a obtenu un solide hygroscopique (23,20 g. ba0 originm- ( 69 22821 8 2012396 70%) EXEMPLE 6 PREPARATION DE a- (5-NITRO-2-FURYL) -N- (2-HYDROXYCYCLQHEXYL) -NITRONE On a agité du chlorhydrate de N-(2-hydroxycyclohexyl)hydroxyla— 10 mine (33,00 g, 0,197 mole) dans l'éthanol absolu (197 ml) avec du 5-nitrofurfural (27,70 g, 0,197 mole) dans l'éthanol absolu (197 ml) contenant du bicarbonate de sodium (16,55 g, 0,197 mole). On a poursuivi l'agitation pendant une nuit et on a filtré le mélange. On a lavé soigneusement le gâteau de filtration avec du méthanol 15 chaud jusqu'à élimination complète de la teinte jaune. L'évapora-tion du filtrat et des liquides de lavage au méthanol a donné une masse solide brune de la nitrone à préparer (2,8 g, 6%), p.f. 147-148°. Analyse - Calculée pour C^H^^O^: C = 51,96; H = 5,55; N = 11,02 20 Trouvée: C = 51,85; H = 5,47; N = 10,98 On a préparé le chlorhydrate de N-(2-hydroxycyclohexy1)hydro-xylamine intermédiaire de la manière suivante : Dans de la 2-hydroxycyclohexanone-oxime (22,60 g, 0,174 mole) dans le THF (100 ml) à 0° on a introduit goutte-à-gouvca 470 ml d'une sclu-25 tion 1M de borane dans le THF à une vitesse telle, que la température ne ^Pass^pas 10°. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit, et on a abaissé la tempé-Ensuite rature à 0°./on a ajouté une solution de soude (24 g de pastilles de soude dans 24 ml d'eau) à une vitesse telle que la température 30 ne dépasse pas 5°. Après avoir mis au reflux pendant 1 heure, on a séché le mélange réactionnel sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant sous vide pour obtenir une huile (26,5 g), qui donnait un test de Tollens positif à la température ambiante. On a préparé son chlorhydrate en traitant 1:hydroxyla-35 mine par le chlorure d'éthyle. Après éliminât.5.r,.?. du solvant, on a obtenu un résidu blanc visqueux.On l8a. utilisé pour préparer la nitrone sans purification ultérieure. 5 OH \ bad original* 69 22821 9 2012396 EXEMPLE 7 PREPARATION DE a-(5-NITRO-2-FURYL)-N-(4-HYDROXYCYCLOHEXYL)-NITRONE \ \ _.OH / On a préparé le composé ci-dessus en faisant réagir le 5-nitrofurfural avec une quantité équimolaire de chlorhydrate de 10 N-(4-hydroxycyclohexyl)hydroxylamine en présence de bicarbonate de sodium comme décrit dans 1'Exemple 1. On a préparé le chlorhydrate de N-(4-hydroxycyclohexyl)hydroxylamine intermédiaire d'une manière identique à celle décrite pour la préparation de la N-(2-hydroxycyclohexyl)hydroxylamine, à par-15 tir de la 4-hydroxycyclohexanone-oxime. On a préparé son chlorhydrate en traitant 1'hydroxylamine brute par le chlorure d'éthyle. Après élimination du solvant, on a obtenu un résidu blanc visqueux. On l'a utilisé pour la préparation de la nitrone sans purification ultérieure. 20 EXEMPLE S PREPARATION DE 'X-Ç5-NITR0—2-FURYL)-N-(1-HYDROXYMETHYL-CYCLOHEXYL) NITRONE ch2oh 25 A. /k [/ 0-N-^ ^0/ \CH=N / 2 ; \ / •Jr \ o On a préparé le composé ci-dessus en faisant réagir le 5-nitrofurfural avec une quantité équimolaire d'oxalate de 1-hydroxy-30 laminocyclohexaneméthanol en présence de bicarbonate de sodium. La recristallisation daps le méthanol a donné une masse solide jaune brillant de la nitrone à préparer. On a préparé l'oxalate de 1-hydroxylaminocyclohexanemétanoi de la façon suivante : On a hydrogéné une solution de 1-nitrocyclo-35 hexaneméthanol (15,92 g, 0,1 mole) dans 11 étha-:. j1 aqueux (75 ml d'éthanol^95% et 110 ml d'eau) contenant de lucide oxalique (5,40 g, 0,06 mole) à la température ambiante et sous une pression de une atmosphère en présence de 10% de palladium sur du charbon jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. On a 40 chauffé le mélange réactionnel jusqu'à ébullition, on l'a séparé bad original1 * 69 22821 io 2012396 du catalyseur par filtration et on a refroidi le filtrat et obtenu l'oxalate de 1-hydroxylaminocyclohexaneméthanol. Là recristallisation dans l'éthanol absolu a donné un échantillon pur. EXEMPLE 9 5 PREPARATION DE Ci- (5-NITRO-2-FURYL) -N-/~ ( 1-HYDROXYCYCLOHEXYL) - MËTHYL/NITRONE OH 10 02N/\0 CH=N _ CH2 V \ . & \ / On a préparé le composé ci-dessus en traitant du 5-nitrofru-fural avec une quantité équimolaire d'oxalate de 1-hydroxylamino-nvéthyl-l-cyclohexanol en présence de bicarbonate de sodium. La 15 recristallisation dans l'éthanol a donné une masse solide jaune brillante de la nitrone à préparer avec un rendement de 37%, p.f. 122-124°. On a préparé l'oxalate de 1-hydroxylaminométhy1-1-cyclohexanol de la façon suivante : On a hydrogéné une solution de 1-nitrométhyl-20 1-hydr oxy cyclohexane (7,16 g, 0,05 mole) dans de l'étha-.ol aqueux (37 ml d'éthanol et 55 ml d'eau) contenant de l'acide c,-.axique dihydraté (4,16 g, 0,033 mole) sous une pression de une atmosphère, à la température ambiante,en présence de 10% de palladium sur du charbon (1,0 g) jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hy-25 drogène. On a chauffé le mélange réactionnel jusqu'à ébullition, on l'a séparé du catalyseur par filtration et on a refroidi le filtrat et obtenu de l'oxalate de 1-hydroxylaminométhyl-l-cyclohexanoJ blanc, cristallisé; rendement 6,70 g (65%), p.f. 144-146°. EXEMPLE 10 30 Cet exemple montre l'activité in vitro de l'un des composés de cette invention, à savoir l'os- (5-nitro-2-furyl) -N-cyclohexylni- trone. L'activité a été déterminée par la technique des dilutions en tubes en cultivant le microorganisme concerné sur du bouillon la de soja à/trypticase. En plus du bouillon, certains tubes conte-35 naient aussi du sérum de poulet. Les résultats ^as essais sont donnés dans le tableau suivant, où les nombres indiquent la concentration minimale du médicament en millionnièm^s de gramme par millilitre de substance contaminée, nécessaire pour inhiber la croissance du microorganisme. Le tableau suivant donne les résul-40 tats avec et sans addition de sérum de poulet. bad original" 69 22821 il 201.2396 SG ST SA SAG ER BS EC PM CA AF s/Bouillon 100 100 100 10 - 10 100 - 100 1 + Sérum >100 100 100 100 10 10 100 100 100 10 Dans le tableau ci-dessus la signification des abréviations 5 est la suivante : SG pour Salmonella crallinariumr ST pour Salmonella typhimurium? SA pour Staphvlococcus aureus r SAG pour Streptococcus agalactiae; ER pour Ervsipelothrix rhusiopathiae; BS pour Bacillus subtilis; EC pour Escherichia coli? PM pour Pasteurella multocida; CA pour Candida albicans? et AF pour 10 Aspergillus fumigatus. EXEMPLE 11 Cet exemple présente l'activité in vivo de 1'a-(5-nitro-2-furyl)-N-cyclohexylnitrone, encore appelé Médicament Test (Test Drug), lorsqu'on donne une nourriture contenant cette nitrone 15 à des souris infectées par Salmonella choleraesuis. Dans cet essai on a utilisé des souris test pesant 19-21 grammes. On a laissé des groupes de 10 à 15 souris par groupe -accéder librement à une nourriture contenant diverses quantités, de 0,1% à 0,0063% en poids de nourriture, du Médicament Test. On 20 fait ensuite aux souris une injection intrapéritonéale avec 0,2 ml d'une dilution 1:100.000 d'une culture de cinq heures de Salmonella choleraesuis sous-espèce• Kunzendorf (ATCC # 12011) faite sur bouillon d'infusion de coeur et de cervelle. On a dressé des rapports sur la mortalité pendant 14 jours de posfe-infection 25 avec des souris recevant pendant toute cette période la nourriture test indiquée qui contient le Médicament Test. A la fin de l'essai, on porte sur un papier à probabilité logarithmique le pourcentage de survivants et les doses en milligramme par kilo correspondant à chaque niveau ou quantité de médicament dans la nourriture afin 30 de déterminer les valeurs de la DE (dose efficace pour 50% des animaux! . Indépendamment du Médicament Test, la nourriture était composée de 24% minimum de protéine brute, 4% minimum de graisse brute, et 4,5 % maximum de cellulose brute. La nourriture contenait : de la farine de foie d'animal, de la farine de poisson, 35 du petit lait sec, des flocons de ma"s et de "S.iê, du maïs jauna moulu, des gruaux d'avoine moulus, de la farine de soja décortiqué , de la farine de germe de blé, des issues '.e lié. des mélasses de canne à s^cre, de la farine de luzerne déshydratée, de l'huile de soja,/la levure de bière séchée, du palmitate de vita-40 mine A, de la levure séchée irradiée (source de vitamine D2), de bad 69 22821 12 2012396 la riboflavine, de la niacine, du pantothênate de calcium, du chlorure de choline, du stérol animal D-activé, de i'a-tocophérol, du chlorhydrate de thiamine, du ménadione bisulfite de sodium (source de vitamine K), du phosphate dicalcique, du sel et des tra-5 ces de : oxyde de manganèse, sulfate de cuivre, carbonate de fer, iodate de potassium, sulfate de cobalt et oxyde de zinc. Les résultats de ce test sont donnés dans le tableau suivant où on a utilisé 10 ou 15 souris à chaque niveau (concentration). Le tableau donne • aussi le rapport du nombre d'animaux morts à la fin de la période 10 d'essai sur le nombre total d1 animaux de chaque groupe en le désignant par l'abréviation "Mort/Total -^so Taiix % du Médicament Dose moyenne (Moyenne de Test dans la nourri- en mg/kg tous les ture Mort/Total niveaux) 15 0,1 180 0/15 (54,0 mgAg) 0,05 103,8 1/15 0,025 56 10/15 0,0125 27,7 14/15 0,0063 14,5 9/10 bad obis"*#. 69 22821 13 2012396 REVENDICATIONS 1. Un composé ayant la formue (I) 5 ^ = N " A(n)" B ...I dans laquelle n est égal- à O ou 1; A est un alcoylène (inférieur) ; R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle (inférieur); et B est un radical cycloalcoyle ayant 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, 10 un radical alcoycycloalcoyle (inférieur) dans lequel le cycloalcoyle a de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, un radical hydroxyalcoylcycloalcoyle (inférieur), dans lequel le cycloalcoyle a de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, ou un radical hydroxy-cycloalcoyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle du 15 groupe cycloalcoyle et dans lequel 1'hydroxyle est fixé sur un atome de carbone non voisin de l'atome d'azote. 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel n est égal à 0; R est l'hydrogène; et B est un radical cycloalcoyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle. 20 3. Un composé selon la revendication 2, dans lequel le cycloalcoyle est le cyclohexyle. 4. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène; n est égal à O ; et B est un alcoylcycloalcoyle (inférieur) dans lequel le cycloalcoyle a de 4 à 8 atcmes de carbone 25 dans le cycle. 5. Un composé selon la revendication 4, dans lequel le cycloalcoyle est le cyclohexyle et 1*alcoyle est le radical méthyle en position 2 dudit groupe cyclohexyle. 6. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hy-30 drogène; n est égal à 0; et B est un radical hydroxyalcoylcycloalcoyle (inférieur) ayant de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle du cycloalcoyle. 7. Un composé selon la revendication 6, dans lequel le cycloalcoyle est le cyclohexyle et le groupe hvdroxyle es*: en position 2 ou 35 4 du groupe cyclohexyle. 8. Un composé selon la revendication 1, dans le^u^L R est l'hydrogène, n est égal à 1 et B est un hydroxycycloalcoyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle. 9. Un composé selon la revendication 8, dans lequel A est le obginm.^ 69 22821 14 2012396 méthylène, le cycloalcoyle est le cyclohexyle et le groupe hydro-xyle est en position 1 dudit groupe cyclohexyle. 10. Un procédé pour préparer une nitrofurylnitrone selon la revendication 1, qui comprend la condensation d'un 5-nitrofurane 5 ayant la formule II 0 10 avec une hydroxylamine ayant la formule III HONH- (A) -B n 15 ou avec un de ses sels d'addition acide.