Brevet FR2000941A1 — publié le 19690919

"7 / 1000941 -i- La présente invention se rapporte à des dérivés des dibenzo-cyclooctènes. Elle concerne en particulier des dibenzocyclooctè-nes portant, coinne substituant en position 12, un groupe amino-méthyle, et des procédés de préparation de ces composés. 5 L'invention se rapporte également à des intermédiaires uti les à la préparation des composés ci-dessus, et à des procédés de préparation de ceux-ci. Les composés nouveaux selon l'invention, y compris les intermédiaires à substituant cyano et à substituant formamido ainsi 10 que les aminés à activité pharmacologique, ont une structure de dibenzocyclooctènes de formule : 15 dans laquelle A est un substituant cyano, alcanoyl-aminométhyle, aminométhyle, monoalkyl-aminométhylè ou dialkylaminométhyle. Sont 20 également inclus des dérivés des composés représentés par la formule développée ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux positions 1, 2, 3» 4-, 8, 9» 10 où 11 sont remplacés par un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), alkyle (ayant de préférence 1 à 5 atomes de carbone), trifluoro-25 méthyle, alcoxy (de préférence ayant 1 à 5 atomes de carbone), alkylsulfonyle (ayant 1 à 5 atomes de carbone), alkylmercapto (ayant 1 à 5 atomes de carbone) ou dialkyls^.lfamoyle (ayant 1 à 4- atomes de carbone). Un groupe particulièrement préféré de composés entrant dans 30 le cadre de l'invention est représenté par la formule : 55 dans laquelle E est un atome d'hydrogène ou un substituant alkyle inférieur, chaque substituant alkyle inférieur ayant de préférence 1 à 5 atomes de carbone. [BAC? OPJGINAi 69 00897 2000941 -2- Entrent également dans le cadré de l'invention les sels non-toxiques pharmacologiquement acceptables des composés ci-dessus, les sels préférés étant les sels d'addition avec les acides non-toxiques coane le chlorhydrate, le maléate, etc..., et 5 des compositions pharmaceutiques des composés ci-dessus ou les sels associés à un diluant non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Des exemples des composés entrant dans le cadre de l'invention sont la 5>6,7,12-tétrahydrodibenzo/a,d7cyclooctène-12-10 méthylamine, les aminés secondaires correspondantes comme, par exemple, les dérivés îT-méthyle, N-éthyle, N-propyle, ST-isopropy-le, N-butyle, îT-t.butyle, îT-amyle et Iv-hexyle ainsi que les dérivés correspondants N,N-dialkyliques. Les composés représentés ci-dessus, sous forme de base iibre 15 ou de sels, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent en particulier une activité anti-arythmique. On a trouvé que les composés selon l'invention, représentés par la formule précédente, exercent une action, préventive de l'arythmie chez les animaux dans les conditions qui causent ordinaire-20 ment le développement d'arythmie chez les animaux dans la proportion de 100 %. On a en outre trouvé que l'administration des composés selon l'invention arrête une arythmie existante chez les animaux traités et cause une reprise du rythme cardiaque normal. Les composés 25 peuvent être administrés à titre d'agents anti-arythmiques par voie orale ou parentérale. Les formules pour l'administration peuvent être préparées d'une manière usuelle à l'aide des véhicules et des excipients pharmaceutiques usuels. Les sels d'addition avec les acides non-toxiques utiles à 50 titre de constituants dans les compositions selon l'invention sont les sels formés par réaction d'une quantité équivalente du composé aminique de formule précédente avec un acide pharmacologiquement acceptable aux doses proposées. Les sels utiles des composés ci-dessus sont les sels de 1'aminé avec les acides 35 chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, fumarique, acétique, propionique, lactique, gluconique, maléique, succini-que, tartrique, etc. Les sels de ces acides avec la base aminique sont intéressants comme constituants actifs des compositions dans le procédé selon l'invention. _ bad original 69 00897 2000941 -3- Les doses quotidiennes sont fondées sur le poids total du corps de l'animal d'essai et varient entre environ 1,0 et 100,0 mg/kg pour les animaux adultes. Ainsi, une dose unitaire adminis-trable quatre fois par jour est de 2,5 à 250 mg pour un chien de 5 10 kg et une dose journalière totale pour un cliien de ce poids varierait entre environ 10 mg et 1000 mg. Pour des animaux plus gros, jugqu'à 100 kg et plus, on utilise des doses proportionnelles rapportées au poids de l'animal. Des doses unitaires appropriées fournies pour l'administration des compositions utili-10 sées dans le procédé selon l'invention sont sous forme de comprimés, de capsules (formulées pour mise en liberté immédiate ou différée), de sirops, d'élixirs, de solutions pour administration parentérale, etc. Ces formes posologiques contiennent de préférence, par unité, un ou plusieurs multiples de la dose unitaire 15 désirée en combinaison avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable nécessaire à la préparation de la dose unitaire . Bien que les compositions pharmaceutiques selon l'invention soient ordinairement administrées dans les gammes indiquées, il 20 est nécessaire, pour un praticien expérimenté, de déterminer la dose exacte en fonction des variables rencontrées dans le traitement des sujets individuels. Ces variables sont l'âge, le sexe, ïétat général et divers autres facteurs, et elles influent en partie sur la détermination de la quantité exacte d'ingrédient 25 actif à administrer, ainsi que sur la voie d'administration. Les composés représentés par la formule précédente peuvent être préparés selon le schéma réactionnel ci-après : 69 00897 -4— 2000941 (iv) 69 00897 000941 -5- Dans ces formules, X et X' représentent l'hydrogène, un halogène ou un radical alkyle, trifluorométhyle, alcoxy, alkylsulfonyle, alkylmercapto et (ou) dialkylsulfamoyle, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 4- atomes de carbone et et 5 R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Selon le procédé de l'invention, on prépare facilement les composés dibenzocyclooctène-12-méthylamine à partir des composés 12-chloro correspondants, par des réactions successives compor-10 tant en premier lieu la réaction du 12-chloro-556,7,12-tétrahy-dro-dibenzo/â,d7cyclooctène substitué de manière appropriée avec un cyanure métallique comme le cyanure cuivreux ou le cyanure d'argent dans un solvant anhydre non-hydroxylique approprié comme le benzène, le toluène, le chloroforme ou 11acétonitrile, de ma-15 nière à produire le 12-cyano-tétrahydro-dibenzo/â,d7cyclooctène. correspondant. La température à laquelle la réaction est effectuée n'est pas critique, mais il est préférable d'utiliser des températures élevées de l'ordre d'environ 50 à 100°C. Le produit désiré est facilement récupéré par application des techniques 20 usuelles pour enlever les sels métalliques qui précipitent au sein du mélange réactionnel, suivie de filtration et d'évapora-tion du'solvant et de cristallisation du produit au sein de solvants . Le 12-cyano-dibenzocyclooctène ainsi obtenu est ensuite ré-25 duit de manière à produire la 12-méthylanine correspondante. La réduction s'effectue facilement par mise en contact du composé 12-cyano avec de 11hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant organique inerte approprié comme le tétrahydrofura-ne, l'éther ou un autre solvant classiquement employé avec l'hy-30 drure de lithium et d'aluminium. Cette réduction est de préférence effectuée en présence de chlorure d'aluminium et d'un éther compatible avec le chlorure d'aluminium comme solvant. La température à laquelle la réduction est effectuée n'est pas critique, nais il est préférable d'utiliser des températures élevées allant 55 jusqu'à environ 50°C. Le dérivé aminométhyle formé est facilement récupéré par application des techniques-usuelles. On'prépare le dérivé 12-formamidométhyle II par formylation du composé aminométhyle I en utilisant les conditions et les réactifs usuels, comme l'acide formique ou ses esters, à cette fin. Le dérivé 69 00897 2000941 -6- f ormamidoiaéthyle formé peut être récupéré de la manière usuelle. Le dérivé diméthylaminométhyle'III se prépare facilement par traitement de 11 aminé primaire I au moyen de formaldéhyde et d'acide formique selon la variante d'Sschweiler-Clarke connue de 5 la réaction de Leuckart. La récupération du dérivé diméthylamino-méthyle s'effectue de manière usuelle. Les composés méthylamino-méthyle IV peuvent être préparés soit par réduction du dérivé formamidométhyle II, soit par mono-désalkylation du dérivé dimé-thylaminométhyle III. La réduction du dérivé formamidométhyle 10 s'effectue dans les conditions décrites,en premier lieu ci—dessus pour effectuer la réduction du dérivé 12-cyano. De même, la dé-salkylation du composé III peut être effectuée d'une manière connue telle que le traitement au moyen de bromure de cyanogène, suivi d'hydrolyse du cyanamide intermédiaire, ou par traitement 15 au moyen d'un haloformiate suivi d'hydrolyse de l'uréthane intermédiaire. Sn tout cas, le composé désiré peut être recueilli eh appliquant les techniques usuelles. Les ÎT-alkylamines et les N,N-dialky 1 aaines à groupes alkyle inférieurs correspondant airs composés IV et III, respectivement, 20 àe préparent de même à partir de 1'aminé correspondante I par des réactions analogues. Ainsi 1'aminé primaire I est traitée à l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide aliphatique inférieur ayant ie 2 à 5 atomes de carbone, comme le chlorure d'acé-tyle, l'anhydride acétique, le chlorure de propionyle, le chlo-25 rure de butyryle ou le chlorure de valéryle, de manière à produire le ÎT-alcanoyl-amide correspondant à II comme, par exemple, le N-acétyl-, N-propionyl-, 'T-butyryl- ou N-valéryl-amide. L'amide ainsi obtenu est réduit en dérivé 12-lT-alkyl(inf. )aminométhyle correspondant par réduction de la manière décrite pour le composé 30 12-cyano correspondant, savoir par réduction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. Les composés aminés secondaires produits de cette manière sont les dérivés 12-(alkyl-inf.) de la 5,6,7,12-tétrahydro-dibenzo/â,d7cyclooctène-12-mathylamihe comme, par exemple, les dérivés 12-(éthyle), 12-(propyle), 12-(butyle) 35 et 12-(amyle). Les aminés tertiaires correspondantes, les dérivés N,IT-dialkyle inférieurs, se préparent à partir des aminés secondaires en répétant le procédé utilisé dans la préparation des aminés secondaires. Ainsi, les amides des aminés secondaires sont préparés et réduits au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium 69 00897 2000941 -7- avec formation des aminés tertiaires correspondantes comme, par exemple, les dérivés correspondants 12-(diéthyle), 12-(éthylmé-thyle), 12-(dipropyle), 12-(dibutyle) et 12-(diamyle) de la 5,6, 7,^2-tétrahydro-dibenzo/â,d7cyclooctène-12-méthylamine. 5 Les composés de départ, savoir le 12-cyano-5,6,7»12-tétra- hydro-dibenzo/a,d7cyclooctène ou un de ses dérivés substitués, comme défini ci-dessus, peuvent être préparés à partir du composé 12-catonique connu par réduction, au moyen de borohydrure de sodium, en 12 -hydroxy-5,6,7 512 -1 é trahydro-dib en z o/â., d7c yclooctène, 10 comme décrit par S. 0. Winthrop,. I»I. À. Davis, F. Herr, J. Stewart et It. Gaudry, J. Hed. Chem., 6, 130-132 (1963), suivie de traitement au moyen de gaz chlorîiydrique pour produire le 12-chloro-5,5,7>12-tétrahydro-dibenzo/Êi,d7cyclooctène correspondant. Le composé 12-chloro ainsi obtenu est ensuite traité au moyen de 15 cyanure d'argent dans un solvant non-hydroxylique anhydre approprié et à température convenable, de préférence entre 50 et T50°C. Les Exemples suivants illustrent la présente invention, mais ne sont pas limitatifs. 20 TOftiPLE 1 12-cyano-5,6;7,12-tétrahydrodibenz o/â,d7cyclooct ène On dissout 5,95 g (0,0266 mole) de 5j6,7>12-tétrahydrodi-benzo/â,d7cyclo-12-octénol dans 210 ml de benzène anhydre et on sature de gaz chlorhydrique la solution refroidie au- moyen de 25 glace. On laisse le mélange reposer pendant trois heures et demie, en faisant passer du gaz chlorhydrique supplémentaire dans la solution pendant cinq minutes à l'issue de la première heure. On chasse par évaporation l'excès, de gaz chlorhydrique et la majeure partie du solvant sous pression réduite, à 30-35°C, ce qui 30 laisse le 12-chloro-5,6,7,12-tétrahydrodibenzo/â,d7cyclooctène sous forme d'huile résiduelle. On dissout le chlorure brut dans 150 ml d'acétonitrile anhydre et on agite au reflux avec 5»35 S (0,04- mole) de cyanure d'argent, au bout de dix-huit heures environ, on ajoute 50 ml de benzène anhydre et on chauffe au reflux 35 pendant encore vingt-quatre heures. On enlève les sels d'argent par filtration et on les lave à l'aide de benzène bouillant. L1évaporation des solvants sous pression réduite et la cristallisation du résidu au sein de cyclohexane donne un produit fondant à 188-192°G. Un échantillon purifié fond à 193-194-°G après 69 00897 2000941 -8- cristallisation répétée au sein de cyclohexane. Analyse : Calculé pour C^H^îT' : C = 87,50 ; H = 6,48 %. Trouvé : C = 86,81 ; H = 5,68 %. EZEMPLE 2 5 5,6,7..12-tétrahydrodibenzo/â,d7cyclooctène-12-méthylamine On pèse sous azote 0,504 g (0,008 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium, on transfère dans un ballon de réaction sec, purgé au moyen d'azote, et on met en suspension dans 10 ml d'éther absolu. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,05 g (0,008 10 mole) de chlorure d'aluminium dans 20 ml d'éther absolu et on agite le mélange pendant cinq minutes à la température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 0,90 g (0,00386 mole) de 12-cyano-5,6,7,12-tétrahydrodibenzo/â,d7cyclooctène dans 100 ml d'éther absolu et on agite le mélange à la température am-15 biante pendant environ dix-sept heures sous un lent courant d'azote. On hydrolyse le produit d'addition en ajoutant goutte à goutte 8 ml d'eau. On décante la solution éthérée et on lave le précipité gélatineux à l'éther. On secoue le précipité avec 20 ial d'une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium et 50 ml d'eau, 20 et on épuise le mélange à l'aide de trois portions de benzène. L1évaporation sous pression réduite des extraits rassemblés laisse le produit sous forme de la base huileuse. On convertit la base en oxalate acide par traitement d'une solution éthanolique de cette base à l'aide d'un léger excès 25 d'acide oxalique dans de l'éthanol. L'oxalate acide se sépare en cristaux blancs fondant à 216-218°C en se décomposant. Un échantillon pour analyse fond à 219-22C°C en se décomposant, après cristallisations répétées au sein de méthanol. Analyse : Calculé pour C^iLjqÏT . CpH^O^ : 30 C = 69,70 ;~H = 6,47 ; N = 4,28 %. Trouvé : C = 69,36 ; H" = 6,25 ; N = 4,25 %. EXEMPLE 3 N-( 5 ■. 6,7,12-té trahydrodibenzo/â, d7cyclooctène— 12-mé thyl)-formamide 35 On chauffe 0,245 g (0,001 mole) de 5,6,7,12-tétrahydrodi- benzo/i,d7cyclooctèn:e-12-méthylaHine au reflux dans 15 ml de for-miate d'éthyle pendant cinq heures et demie. L'évaporation de la solution sous pression réduite laisse le produit sous forme d'un résidu cristallisé fondant à 195-196°C. Un échantillon purifié 69 00897 2000941 fond à 196-197°5 C, après recristallisation au sein de benzène/ hexane. Analyse : Calculé pour O^gïï^gNO : C = 81,47 ; H = 7,22 ; N = 5,28 %. 5 Trouvé : C = 81,32 ; H = 6,97 ; -N = 5,24 Si Kl',i~PLB 4 ff-métliyl-5,6,7,12-t Strahydrodib enzo/â, d7 cyclo-■ octène-12-méthylaiaine On pèse sous azote 0,33 S (0,0087 mois) d'hydrure de lithium 10 et d'aluminium, on transfère dans un ballon de réaction sec purgé au moyen d'azote et on met en suspension dans 20 ml d'éther absolu. On ajoute goutte à goutte une solution ds 1,1 g (0,00415 mole) de ïT-(5,6,7,12-tétrahydro dibenzo/à,d7cyclooctène-12-methyl)-formamide dans 950 ml d'éther absolu, et on agite le mélange au 15 reflux pendant environ dix-huit heures. Après refroidissement dans un bain de glace, on hydrolyse le complexe par additions successives, goutte à goutte, de 0,5 ml d'eau, 0,5 ml d'une solution aqueuse à 15 °c d'hydroxyde de sodium, et 1,0 ml d'eau. On enlève le précipité par filtration et on évapore le filtrat éthé-20 ré sous pression réduite, ce qui laisse le produit s,ous forme de base huileuse résiduelle. On .prépare le chlorhydrate à l'aide de la base en traitant une solution éthanolique au moyen d'un léger excès de gaz chlorhydrique en solution éthanolique. La dilution à l'aide d'éther 25 absolu précipite le sel cristallisé. Un échantillon purifié fond à 269°C en se décomposant, après recristallisation au sein d'é-thanol-éther. Analyse : Calculé pour C^gE^ÎT . 301 : C = 75,11 ; H = 7,71 c/o. Trouvé : C = 74,86 ; H = 7,83 %. 30 EXEkPLE 5 14 JT—diméthyl—5 ,6,7,12-tétrahydrodib enzo/â, d7-■ cyclooctène-12-raéthylamin3 On chauffe au bain-ûiarie bouillant, pendant dix-huit heures environ, 1,2 g (0,005 mole) ie 5,6,7,12-tétrahydro-dibenzo/â,d7-35 cyclooctèn3-12-néthylamine et 0,9 S (0,011 mole) de formaldéhyde aqueux à 36-38 % dans 3 nil d'acide forraique à 88 %. Après addition de 2 ml d'acide chlorhydrique concentré, on évapore le mélange à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu sirupeux dans 25 ml d'eau, on rend fortement basique la solution 8A0 0RK,,MA|." 69 00897 -10- 2000941 10 refroidie par de la glace, au moyen d'hydroxyde ds sodium aqueux à 40 et on épuise le mélange au moyen de plusieurs portions de benzène. L'évaporation sous pression réduite des extraits lavés et secs rassemblés laisse le produit à l'état de base huileuse. En utilisant les matières premières appropriées, on prépare également les produits suivants, corme il est dit dans la description précédente. Formule du schéma Exemple 'de préparation 6 Intermédiaire 7 15 20 25 3C 35 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 I II X1 H Chloro H. Bromo H îlé thyle H Tert-butyle H Méthoxy H Ethoxy II Trif luorométhyle H Iv.é tîiyl suif onyl e H. ïviéthylmercapto H Diméthylsulf amoyle Bromo Chloro Bromo Diméthylsulfamoyle lié thyl Mé thyle Chloro Méthyle Chloro Diméthylsulfamoyle Chloro Chloro IL Chloro H Bromo H Méthyle H Tert-butyle H Méthoxy H Ethoxy H Trifluorométhyl H lié thylsulf onyl e H Héthylmercapto H Diméthylsulfamoyle Bromo Chloro Bromo Diméthylsulfamoyle Méthyl Méthyle Chloro Méthyle 1 fcAD ORIGINAL 69 00897 2000941 10 -11- Formule du schéma Exemple de préparation X X' 36 I Chloro Diméthylsulfamoyle 37 11 Chloro Chloro 38 III Dérivés de chacun des composés de formule I dans laquelle et sont chacun un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou amyle. 39 IV Dérivés de chacun des composés de Formule I dans laquelle est un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou amyle. EXEMPLE 40 Prévention ou modification de l'arythmie ventriculaire 15 On anesthésie des chiens de race Beagle des deux sexes, pe sant chacun six à dix kg, par administration de vinyl-barbital à raison de 50 mg par kg de poids corporel, et on enregistre la pression artérielle moyenne et 1'électrocardiogramme (dérivation II). Les animaux sont soumis à la respiration artificielle et le 20 thorax est ouvert au quatrième ou au cinquième espace intercostal. On ouvre le péricarde et on débarrasse du tissu environnant une portion de l'artère coronaire antérieure descendante juste distale de l'origine. On administre de la mécamylamine pour ralentir les battements du coeur et, dix minutes plus tard, on ad-25 ministre par voie intra-veineuse le composé dont on désire évaluer l'effet arythmique. Dix minutes après l'administration du composé d'essai, on injecte dans l'artère coronaire 0,0035 mg/kg de tétrafluorohexachlorobutane (TFHCB), agent sclérosant produisant un infarctus du myocarde et de l'arythmie chez le chien. 30 Après injection de l'agent sclérosant, on enregistre des électro-cardiogrammes à des intervalles de deux minutes pendant une heure, et on calcule le nombre moyen da complexes électriques (ECG) par minute et le pourcentage de complexes normaux. Chez les animaux témoins, la dose d'agent sclérosant utili-35 sée produit une arythmie ventriculaire chez 100 % des animaux essayés et la fibrillation ventriculaire provoque la mort dans 33 % des cas. Chez les animaux témoins moins de 20 % en moyenne de tous les complexes■ECG enregistrés sont normaux. Le composé d'essai, la 5,6,7,12-tétrahydrodibenzo/à,d7- 69 00897 -12- 2000941 dicyclooctène-12-méthylamine, manifeste une activité antiarythmique et, dans ces expériences,•à raison de 5,0 mg/kg, 70 % en moyenne de tous les complexes ECG sont normaux et aucun des animaux ne succombe par fibrillation ventriculaire. 5 EXEMPLE 41 Comprimés. On prépare des comprimés pour administration orale en mélangeant l'ingrédient actif avec des quantités appropriées d'excipients èt d'agents liants, et on les enrobe de manière que chaque 10 comprimé ait la composition suivante : Par comprimé Chlorhydrate de H-méthyl-5,6,7,12-tétrahydro- dibenzo/â,d7cyclooctène-12-méthylamine 10 mg Adjuvant de filtration cellulosique 11 mg 15 Lactose 9 mg Phosphate monocalcique 143 mg Gomme guar 6,1 mg Amidon de maïs 4 mg Stéarate de magnésium 0,9 mg 20 Enrobage pelliculaire jaune opaque 3 mg EXEMPLE 42 Capsules On prépare des capsules pour administration orale en dispersant V ingrédient actif dans du lactose et du stéarate de magné-25 sium et on encapsule le mélange dens des capsules de gélatine molle norrales de manière que chaque capsule ait la composition suivante : Par capsule Chlorhydrate de N-méthyl-5,6,7,12-tétrahydro-30 dibenzo^/â,d7c y c 1 o o c t èn e -12 -mé t hy 1 amin e 5 mg Lactose 430 mg Stéarate de magnésium 5 mg EXEMPLE 43 Solution parentérale. 35 On prépare une solution injectable propre à l'administration parentérale en mélangeant les ingrédients actifs, du dextrose, du méthylparàben, du propylparaben et de l'eau distillée de manière à obtenir la composition suivante, qu'on stérilise : 69 00897 -13- 000941 Par inl Chlorhydrate de I7-méthyl-5,6,7»12-tétrahydro- dlbenzo/â,d7cyclooGtène-12-raéthylaminé 5 mg Dextrose 44 mg 5 Méthylparaben 1,5 .mg Propylparaben 0,2 mg Eau pour injection : quantité suffisante pour 1 ml On répète les trois Exemples 41, 42 et 43 précédents et on prépare des compositions pour le traitement ou la prévention de 10 l'arythmie en remplaçant le 5?6>7j12-tétrahydrodibenzo/â,d7cyclo-octène par l'un quelconque des composés actifs selon l'invention. 69 00897 -14- 2000941 SEVSIfDICATIONS 1. Un procédé de préparation d'un composé de formule développée : H CH2;THR2 10 dans laquelle fig es"t "™- radical méthyle, ou un dérivé du composé de formule développée ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux positions 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ou 11 sont remplacés par un halogène ou-un radical alkyle, tri-fluorométhyle, alkylsulfonyle, alkylmercapto ou dialkylsulfa-15 moyle, consistant à réduire le composé correspondant de formule : 20 H ON au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant organique inerte pour former la méthylamine correspondante, à traiter ladite méthylamine au moyen de formaldéhyde et d'a-25 cide formique pour former le dérivé diaéthylique correspondant, et à déméthyler ce dérivé diméthylique. 2. Un procédé de préparation d'un composé de formule développée : 30 CH2NH? 35 consistant à réduire un composé de formule DmjDOSC 69 00897 2000941 -15- au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant organique inerte. 3. Un procédé de préparation d'un composé de formule développée : 10 * dans laquelle R£ est un radical alkyle inférieur, consistant à acyler un composé de formule : /\ 15 H2ÎIH2 20 pour former le dérivé alcanoyle correspondant, et à réduire ce composé alcanoyle au .moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant organique inerte. 4. Un procédé de préparation d'un composé de formule développée : 25 /V 30 CHoIÎH-C=0 2 i R„ dans laquelle est un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, consistant à acyler un composé de formule 35 s u H ch2nh2 69 00897 2000941 -15- 5- Un procédé de préparation d'un composé de formule développée : CH2W 10 dans laquelle Bg et E^ sont des substituants alkyle inférieur, consiètant à acyler un composé de formule : 15 H CH2NHR2 dans laquelle Eg est un radical alkyle pour former le dérivé H-alcanoyl-B-alkyle correspondant et à réduire ce dérivé N-alca-20 noyl-H-alkyle au moyen d'hydrure de lithium et d' aluminium en présence d'un solvant organique inerte pour former la N,N-dial-kylméthylaminé correspondante. 6. Une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule : 25 30 dans laquelle Eg et E^ sont de l'hydrogène ou des substituants alkyle inférieur, ou un dérivé du composé de formule développée ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux positions 1, 2, 3, 4, 8, 9j 10 ou 11 sont remplacés 35 par un halogène, un radical alkyle, trifluorométhyle, alkylsulfo-nyle, alkylmercapto.ou dialkylsuif amoyle en combinaison avec un diluant non-toxique pharmaceutiquement acceptable. 7. Un composé de formule développée : 69 00897 000941 -17- dans laquelle A est un substituant cyano, alcanoylaminométhyle, aminomé thyle, monoalkylaminométhyle ou dialkylaminométhyle, ou 10 un dérivé du composé de formule développée ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux positions 1, 2-, 3, 4, 8, 9, 10 ou 11 sont remplacés par un halogène, un radical alkyle, trifluorométhyle, alkylsulfonyle, alkylmercapto ou dialkylsulfamoyle. 15 8. Un composé selon la Revendication 7 ayant la formule développée ï ✓M 20 ou un dérivé du composé de la formule développée ci-dessus, dans 25 laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux positions 1, 2, 3, 4-, 8, 9, 10 ou 11 sont remplacés par un halogène, un radical alkyle, trifluorométhyle, alkylsulfonyle, alkylmercapto ou dialkylsulfamoyle. 9. Un composé selon la Revendication 8, qui est le 12-cyano-30 5>6,7)12-tétrahydrodibenzo/â,d7cyclooctène. 10. Un composé selon la Revendication 7 cle formule développée î 35 CH2NH-C=0 69 00897 -18- 2000941 dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4- atomes de carbone, ou un dérivé du composé de la formule développée ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux positions 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 5 ou 11 sont remplacés par un halogène, un radical alkyle, trifluo-rométhyle, alkylsulfonyle, alkylmercapto.ou dialkylsulfamoyle. 11. Un composé selon la Revendication 10, qui est le B-(5,6,7512-tétrahydrodibenzo/â,d7cyclooctène-12-méthyl)-formamide. 12.' Un composé selon la Revendication 7 de formule dévelop- 10 pée : 15 dans laquelle R^ e"t ^ sont un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou un dérivé du composé de formule développée 20 ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux positions 1, 2, 3, 4-, 8, 9, 10 ou 11 sont remplacés par un halogène, un radical alkyle, trif luorométhyle, alkylsulfonyle, alkylmercapto ou dialkylsulfamoyle. 13. Un composé selon la Revendication 7 de formule dévelop- 25 pée : 30 dans laquelle Rg et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 35 14. Un composé selon la Revendication 13 de formule déve loppée : 69 00897 2000941 -19- CHENIL. 2 ci ou un dérivé du composé de formule développée ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux po-10 sitions 1, 2, 3, 4, 8, 9» 10 ou 11 sont remplacés par un halogène, -un radical alkyle, trifluorométhyle, alkylsulfonyle, alkylmercapto ou dialkylsulfamoyle. 15« Un composé selon la Revendication 14, qui est la 5,6,7, 12-tétrahydrodibenzo/â, d7cyclooctène-12-méthylamine. 15 16. Un composé selon la Revendication 13 de formule déve loppée î 20 H CE2NHR2 dans laquelle R2 est un substituant alkyle inférieur. 25 17* Un composé selon la Revendication 16 qui est la ÎT- méthyl-5,6,7,12-tétrahydrodibenzo/â,d7cyclooctène-12-méthyl-amine. 18. Un composé selon la Revendication 13 de formule développée : 30 35 dans laquelle Rg et R^ sont chacun des substituants alkyle inférieur. 19» Un composé selon la Revendication 18 de nomenclature 69 00897 2000941 -20- I? ,ÏT-diméthyl-5,6,7,12-tétrahydrodibenzol/ÊL,d7 cyclooctène-12-méthylamine. 2C. Un procédé de traitement ou de prévention de l'arythmi chez les animaux, consistant à administrer à un animal atteint dans laquelle R^ et R^ sont un atome d'hydrogène ou des substituants alkyle inférieur ou un dérivé du composé de formule déve 15 loppée ci-dessus dans laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux positions 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ou 11 sont remplacés par un halogène, un radical alkyle, trifluorométhyle, alkylsulfonyle, alkylmercapto ou dialkylsulf,amoyle.