Brevet FR2010921A1 — publié le 19700220

La présente invention est relative à des composés de céphalosporine possédant une activité antibactérienne, Des composés de céphalosporine auxquels on se réfère dans le présent mémoire sont désignés de manière générale en se référant au céphan . Le cépham répond à la structure suivante (voir J.A.C.S. 1962, 84, 3400 et J.Chem.Soc. 1965, 5031). Le terme "céphem. ' se réfère à la structure de base cé phase avec une souple double liaison. Les antibiotiques du type céphalosporine sont d'un grand intérêt en ce sens qu'un grand nombre d'entre eux sont intéressants pour le traitement d'infections provoquées par diverses bactéries gram-positives et gram-négatives pathogènes. De plus, ces antibiotiques sont également intéressants parce qu'ils peuvent être administrés à des patients hypersensibles à la pénici line. A ce jour, la plupart des antibiotiques du type de la céphalosporine qui possèdent une activité antibactérienne importante exigent d'être administrés par injection. Ces antibiotiques ont habituellement un substituant en position 3 qui est soit un groupe acétoxyméthyle soit un groupe pyridiniumméthyle. La demanderesse a découvert à présent que certains composés de céphalosporine possédant un groupe méthyle thioéthérifié en position 3 font preuve d'une absorption importante après administration orale, comme montré par le taux de récupération urinaire de l'antibiotique après administration orale à des rats. De plus, des composés de céphalosporine possédant des groupes méthyle thioéthérifiés en position 3 paraissent être plus résistants à des processus métabliques réduisant l'activité antibactérienne que les composés de céphalosporine possédant des groupes 3-acétoxyméthyle, comme le montrent des essais sur animaux. Des antibiotiques de céphalosporine possédant des groupes 3 -pyridiniumméthyle ne sont en général pas bien absorbés après administration orale. La présente invention a donc pour objet de nouveaux composés de formule générale dans laquelle Ar est un groupe aromatique, par exemple, phényle ou phényle substitué par un halogène, un radical hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkyl inférieur mercapto ou un groupe hétérocyclique, par exemple, thiOn-2-yle ou thién-3-yle; X est un radical amino; amino substitué, par exemple, acylamido; hydroxy: formyloxy ou alcanoyl inférieur oxy; m est égal à O ou à 1 et R1 est un groupe alkyleinférieur, c'est-à-dire un groupe alkyle en C1 4; ainsi que les dérivés non toxiques de ceux-ci, par exemple, les sels avec des bases (lorsque cela est d'application) et las sels d'addition d'acides (lorsque cela est d'application) et de composés obtenus par réaction d'un groupe amino et/ou d'un ou de groupes acylamido de la chaîne latérale en position 7 avec un aldéhyde ou une cétone, par exemple, l'acétone ou la méthyl éthyl cétone. Par 1' expression "non toxique" telle quelle s'applique aux composés de la présente invention, la demanderesse entend définir les dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses auxquelles ils sont administrés. Sont d'un intéret particulier les composés de formule (I) dans laquelle l'acide Ar CH(X')COOH est de la série D. R1 peut par conséquent être un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, etc.. Une série- importante de composés selon la présente invention est celle formée par les acides 7p-(a-aminophénylacétamido)- 3-alkyl inférieur thiométhycéph-3-em-4-carboxylioues, à savoir, les composés répondant à la formule générale suivante dans laquelle RI possède les significations susindiquées, ainsi que les sels avec des bases et les sels dtaddition d'acides de ces composés. Un composé particulièrement important de formule générale (II) est l'acide 7ss-(a-aminophénylacétamido)-3-méthylthio-méthyl- céph-3-em-4-carboxylique qui répond à la formule suivante Une série importante de composés apparentés aux composés de formules (II) et (III) sont les composés de formule dans laquelle R1 possède les significations sus indiquées et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupes alkyle inférieur (C1 - C4), en particulier, méthyle ou éthyle, et les sels avec des bases de ces composés. Les composés selon la présente invention ou leurs sels peuvent être utilisés sous forme d'un mélange de diastérioisomères owén l'une des formes diastérioisomères pures. Les dérivés de D(-) phénylglycine et les sels de ces dérivés sont particulièrement préférés. L'acide 7ss-(D-a-aminophénylacétamido)-3-méthylthiométhyl- céph-3-em-4-carboxylique est un antibiotique à large spectre qui est actif contre des organismes gram-positifs et gram-négatifs, ainsi que le montrent des essais invitro. Ce composé est sensiblement résistant à une dégradation in vivo, ainsi que le montrent des essais sur animaux. Une propriété particulièrement importante de ce composé réside dans le fait que lorsqu'vil est donné par la voie orale, il est bien absorbé et est présent en bons taux dans le sang. Il est évident que la propriété d'absorption par le sujet après administration orale est extrêmement souhaitable. Des sels que l'on peut former à partir des composés selon la présente invention englobent (a) des sels avec des bases minérales, telles que les métaux alcalins, par exemple, le sodium et le potassium, les métaux alcalino-terreux, par exemple, le calcium, et des sels avec des bases organiques, par exemple, des sels avec la procaine et la dibenzyléthylène diamine et (b) des sels d'addition d'acides, par exemple, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane sulfonique. Les sels peuvent aussi se présenter sous la forme de résinates, formés, par exemple, avec une résine de polystyrène contenant des groupes amino, amino quaternaire ou acide sulfonique, ou une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple, une résine d'acide polyacrylique.Si on le souhaite, la résine peut être réticulée, par exemple, ce peut être un copolymère de styrène et de divinylbenzène contenant les groupes appropriés. Les composés selon la présente invention sont appelés génériquement dans le présent mémoire des composés de thioéther ou thioéthérifiés et ces expressions doivent être considérées comme englobant les composés -S- et sauf dans les cas où le contexte se réfère clairement aux éthers simples -S-. Les composés de thioéther selon la présente invention peuvent être préparés par acylation d'un acide 7P-amino-3-méthyl- thioéthérifié-céph-3-em-4-carboxylique ou d'un dérivé de celui-ci ou encore par transformation (directe ou indirecte) d'un acide 7p-acylamido-3-hydroxyméthyl (ou 3-acétoxyméthyl)-céph-3-em-4carboxylique ou d'un dérivé de celui-ci en un composé 3-méthylthioéthérifié. Les deux procédés ont leurs avantages et seront décrits plus en détail ci--dessous. ACYLATION D'ACIDES 7ss-AMINO-3-METHYL-THIOETHERIFIE-CEPH-3-EM-4 CARBOXYLIQUE ET DE LEURS ESTERS L'acylation peut. steffectuer avec n'importe quel agent d'acylation convenable, tel que, par exemple, un halogénure d'acide (par exemple le bromure ou le bichlorure), un anhydride ou un anhydride mixte, par exemple, avec l'acide pivalique ou formé avec un haloformiate, par exemple, un haloformiate d'alkyle inférieur, ou un azide ou ester actif; l'acide lui-même peut aussi être utilisé, en même temps qu'un agent estérifiant, par exemple, le carbonyldiimidazole ou un carbodiimide, tel que le N,N'-diéthyl-, -dipropyl-, ou diisopropylcarbodiimide, ou, de préférence, le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le composé de céphalosporine peut être employé sous forme du composé 4-COOH libre ou sous forme d'un ester avec un alcool ou un phénol qui peut être aisément séparé, par exemple, par hydrolyse ou réduction, à un stade ultérieur de la réaction ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple, avec l'acide nitrique ou un acide hydrocarbyl-sulfonique, du compose 4-COOH libre ou d'un ester de celui-ci. Comme exemples d'acides hydrocarbyi-sulfoniques, on peut citer les acides alkylbenzène sulfoniques, par exemple, l'acide p-toluène sulfonioue et les acides alcane inférieur sulfoniques, par exemple, l'acide méthane sulfonique. Les restes d'alcool ou de phénol que l'on peut aisément séparer englobent ceux contenant les substituants capteurs d'électrons, par exemple, les groupes sulfo et les groupes carboxyle estérifiés. Ces groupes peuvent être séparés par des réactifs alcalins mais il faut prendre soin en utilisant ces réactifs de ne pas provoquer d'isomérisation A3 - > A2 Des groupes ester benzylique enoposition 4 peuvent être enlevés par hydrogénolyse, bien que ceci puisse entraîner un empoisonnement catalytique.Un procédé préféré implique l'hydrolyse acide et des groupes que l'on peut enlever par hydrolyse acide englobent le groupe adamantyle, t-butyle et les restes d'alcools contenant des donneurs d'électrons, tels que les groupes acyloxy, alcoxy, benzoyloxy, benzoyloxy substitué, les halogènes, les groupes alkylthio, phényle, alcoxyphényle ou aromatiques hétérocycliques en position a. Ces radicaux peuvent provenir d'alcools tels que l'alcool p-méthoxybenzylique, l'alcool furfurylique, le di-p-méthoxyphénylméthanol, le triphénylméthanol, le diphénylméthanol, et le benzoyloxyméthanol.La demanderesse préfère en particulier utiliser des composés qui possèdent, entre autres, un groupe diphénylméthoxycarbonyle ou p-méthoxybenzoyloxycarbonyle en position 49 des esters de ce type ne semblent pas subir d'isomérisation appréciable dans les conditions de la réaction. Des restes d'alcools que l'on peut aisément séparer à l'aide d'un agent réducteur sont ceux d'un 2,2,2-trihalogénoéthanol, par exemple, le 2,2,2-trichloroéthanol. Ges restes peuvent être enlevés par les combinaisons zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcool inférieur ou zinc/pyridine Lorsque le groupe ester en position 4 est enlevé par hydrolyse acide, celle-ci peut être effectuée en utilisant de acide trifluoroacétique, de préférence, en combinaison avec de l'anisok ou encore en utilisant de l'acide chlorhydrique en mélange à de l'acide acétique. D'autres groupes ester en position 4 que l'on peut aisément séparer sont les esters silyliqueset stannyliques. Les esters stannyliques sont formés avec des groupes d'étain tétravalent, et l'agent de stannylation répond, de manière appropriée, à l'une des formules illustratives suivantes R39 SnOSnR39, R39SnOH, R39SnOCOR9, R39SnOR9, SnR49 ou Sn(OR9)4 où R9 représente un reste d'hydrocarbure, par exemple, un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle. L'oxyde de tri-n-butylétain est particulièrement préféré en raison de sa grande disponibilité et de sa toxicité peut élevée; l'hydroxyde de triéthyletain est également particulièrement intéressant Les halogénures de trialkyl inférieur étain, par exemple, le chlorure de tributylétain, peuvent être mis en réaction avec un sel de métal alcalin, par exemple, sodium d'un acide céphalosporanique, pour former l'ester stannylique souhaité. Les esters silyliques sont formés avec des groupements de silicium tétravalent et l'agent silylant est, de manière appropriée, un silazane de formule R34Si.NR24, R34Si.NH.SiR34, R34Si.NH.COR4, R34Si.NH.CO.NH.SiR34, R4NH.CO.NR4.SiR34 ou R4C(OSiR34): NSiRt3 où les divers groupes R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle, aryle ou araîkyle. Certains de ces composés peuvent ne pas être particulièremant stables dans les conditions réactionnelles, lorsque tous les groupes R4 représentent des atomes d'hydrogène.Il est généralement préférable que les groupes R4 du silazane soient des restes d'hydrocarbures et, de préférence, le reste d'hydrocarbure sera un groupe méthyle ou phényle comme, par exemple, dans le cas de l'hexaméthyldisilazane (Me3Si)2NH. Lors de la préparation des esters à l'échelle indus trielle, il peut être avantageux employer des chlorures de silyle, tels que, par exemple, Me3SiCl en combinaison avec une base simple, telle que, par exemple, Et2NH de façon à obtenir des silylamines, par exemple, Me3Si.NEt2. La réaction peut etre suivie en mesurant la quantité d'amine volatile ou d'ammoniac produite, si ces composés sont des produits de décomposition.Des silazanes qui donnent naissance à de l'ammoniac ou des amines volatiles sont préférés parce que la base est volatilisée dans les conditions réactionnelles, si bien que l'on évite ainsi une isomérisatiQn a2 qui pourrait sinon se produire. Il est souhaitable de faire passer un gaz inerte à travers le mélange réaction nel, afin d'en entraîner les produits volatils et d'empecher son contact avec l'humidité. Des silanes tels que R34SiH où R4 possède les significations susindiquées, ne conviennent pas particulièrement à ce procédé, étant donné qu'ils sont en général trop réactifs. Lorsque l'agent de silylation est un halogénure, par exemple Me3SiCl entraînant la formation d'un acide halogénhydrique au cours de la silylation, il est souhaitable d'utiliser une base faible, par exemple, la pyridine, à titre d'accepteur d'acide. Des bases fortes peuvent provoquer l'isomérisation du dérivé de céphalosporine en composé A2 correspondant. On utilise au moins 1 mole du composé d'organosilicium, et un excès allant jusqu'à 3 moles de composé d'organosilicium, peut être employé pour réaliser la silylation. On peut employer des composés a'organosilicium non dilués comnie milieu réactionnel pour la silylation ou bien on peut employer un diluant inerte, tel qu'un hydrocarbure, par exemple, le benzène, le toluène ou un xylène ou un hydrocarbure halogéné, par exemple, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Le groupe ester silylique ou ester stannylique est aisément séparé en exposant le dérivé à un excès d'un ou de plusieurs composés contenant de l'hydrogène actif, par exemple, de l'eau, de l'eau acidifiée ou alcalinisée, des alcools ou des phénols. L'acylation peut s'effectuer dans un milieu aqueux, avec un halogénure d'acide, par exemple, dans une solution aqueuse d'une cétone miscible à l'eau, telle sue l'acétone ou dans une solution aqueuse de tétrahydrofuranne, de préférence aussi en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, le bicarbonate de sodium. Le pH est de préférence maintenu à une valeur allant de 5 à 7 au cours de la réaction qui peut s'effectuer à des températures de O à 250C. L'acylation peut aussi s'effectuer dans un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle par exemple, par simple chauffage au reflux. L'acylation peut aussi être effectuée avec un halogénure d'acide ou un anhydride mixte dans des conditions sensiblement anhydres, en phase liquide, dans une base de Lewis inerte (de préférence une base possédant un atome d'azote tertiaire) possédant une constante diélectrique supérieure à 15 et, de préférence, supérieure à 30 et contenant un accepteur d'acide halo génhydrique e La constante diélectrique de la base est avantageu sement de l'ordre de 30 à 40 et la base est, de préférence, le N,N-diméthylacétamide ou le N, N-diméthylformamide. La réaction peut être effectuée sur le composé 4-COOH libre ou sur un ester de celui-ci ou sur un sel d'addition d'acide de celui-ci, par exemple, le p-toluène-sulfonate hydrogéné du composé 4-COOH ou d'un ester de celui-ci.On peut employer un sel d'addition d'acide dudit ester dans les conditions anhydres susmentionnées, étant donné que ce dérivé peut être obtenu avec un rendement élevé à partir du stade de N-désacylation (voir ci-dessous). Ensuite, si on le désire, le groupe ester est enlevé. L'halogénure d'acide est avantageusement le chlorure ou le bromure. Une autre technique encore pour réaliser l'acylation consiste à utiliser, comme agent acylant, un chlorure d'a-aminoarylacétyle dont le groupe amino libre est protégé sous forme d'un sel d'addition d'acide, de préférence, le chlorhydrate. Des procédés pour réaliser l'acylation dans des conditions sensiblement anhydres sont décrits plus en détail dans le brevet britannique n 1 104 937. PREPARATION D'ACIDES 7 p-AtINO-3 4THYL-THI0ETHERIFIE-CE PH-3 -EM-4- CARBOXYLIQUES (A) ET 7ss-ACYLAMIDO-3-METHYL-THIOETHERIFIE-CEPH-3 EM-4-CARBOXYLIQUES (B) Les composés (A) sont nécessaires à titre de matières de départ dans le stade d'acylation décrit ci-dessus et cette préparation est décrite de manière appropriée avec celle des composés (B). Les composés méthyl-3-thioéthérifiés peuvent être préparés à partir des composés 3-acétoxyméthyliques correspondants. (a) Déplacement direct du groupe -acétoxy dans le groupement 3 acétoxyméthyle par un groupe SR1 Un procédé pour préparer les composés de thioéther selon la présente invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé 3-acétoxyméthylique correspondant dans un milieu polaire avec un thiol approprié de façon à déplacer le groupe acétoxy et de récupérer ensuite le composé -méthyl-thioéthérifié souhaité. La réaction peut être effectuée, de manière appropriée, en maintenant les réactifs en solution à une température telle que, par exemple, 15 à 100 C, jusqutà ce que le dérivé souhaité soit obtenu avec un rendement optimal. Les réactifs sont avantageusement utilisés en un rapport d'environ un équivalent molaire du composé 3-acétoxyméthyle à 1-10 équivalents molaires du thiol. La valeur du pH de la solution de réaction est avantageusement maintenue entre les limites de 5,0 et 8, de préférence, ce pH est maintenu à une valeur allant de 6 à 7. Etant donné que la réaction semble se dérouler par un mécanisme polaire ou ionique, il est nécessaire d'employer un milieu polaire pour que la réaction se déroule à une vitesse mesurable. Bien que l'eau puisse être utilisée comme milieu polaire, celle-ci pourrait agir comme nucléophile compétitif et l'on peut utiliser le thiol lui même comme solvant. Si le thiol est solide ou liquide à la température de la réaction, il peut être utilisé en association avec un solvant-polaire, par exemple, l'eau.Si le thiol est volatil ou gazeux à la température de la réaction, comme c'est le cas, par exemple, pour le méthane thiol ou l'éthane thiol, des rendements améliorés peuvent être obtenus en réalisant la réaction sous pression, par exemple, en chauffant les constituants dans un tube scellé ou un autoclave, si on le désire, en association avec un solvant polaire additionnel.Les thiols préférés sont les alcane thiols inférieurs et un alcane thiol inférieur particulièrerlent préféré est le méthane thiol Le produit de la réaction peut être séparé du mélange réactionnel, qui peut contenir, par exemple, de la céphalosporine inchangée et d'autres substances, par divers procédés englobant la cristallisation, la séparation à contre-courant, l'ionophorèse, la chromatographie sur papier, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie sur des résines échangeuses d'ions. (b) Préparation indireste de tioéthers. La thioéthérification peut aussi être effectuée ind ire c- tement en transformant d'abord le composé 3-hydroxyméthylique en un composé possédant en position 3, le groupe -CH2X tel que l'acide HX ait un pKa non supérieur à 4,0 et, de préférence, non supérieur à 3,5 (comme mesuré dans de liteau à 250C) et en faisant réagir l'acide 3-XCH2-céph-3-em-4-carboxylique ou un ester de celui-ci (voir ci-dessous lorsque X égal halogène), avec un thiol si bien que le reste du thiol remplace le groupe X et que l'on obtient le composé méthyl-3-thioéthérifié souhaité pu son 4-ester. La réaction indirecte peut se représenter de la manière suivante, en considérant, à des fins purement illustratives seu lement, la préparation d'un composé 3-méthylthiométhylique de formule (I) en partant du composé 3-hydroxyméthylique correspondant: Estérification en 4-COOH avec un groupe aisément séparable Estérification en 3-CH20H avec un acide ayant un pKa 4 Séparation du groupe ester en 4-COOH Substituant du groupe thioéther ou groupe este en 3-CH20H Il faut évidemment comprendre qu'il est scuhaitable de protéger X1 dans le schéma ci-dessus lorsque ce substituant est un groupe amino. Dans le stade (I) le composé du type acide 7P-acylamido- 3-hydroxyméthyl-céph-3-em-4-carboxylique est d'abord estérifié avec un groupe qui peut aisément se séparer si on le désire. Ceci peut être réalisé, de manière appropriée, par réaction avec du diphényldiazométhane. Il faut noter que lorsqu'on substitue un groupe thioéther à certains groupes X, un groupe 4-ester est essentiel à ce stade mais lorsque l'on substitue un groupe thioéther à d'autres groupes X, la présence d'un groupe 4-ester n'est pas souhaitable à ce stade : ceci sera expliqué plus en détail cidessous. Dans le stade (II) l'ester d'acide 7ss-acylamido-3-hy- droxyméthyl-céph-3-em-4-carboxylique résultant est acylé par du chlorure de dichloroacétyle de façon à donner l'ester d'acide 7ss-acylamido-3-CH2O.CO.CHCl2-céph-3-em-4-carboxylique. Après élimination du groupe ester sur le groupe 4-COOH, par exemple, dans le cas du groupe diphénylméthyle par l'acide trifluoroacétique en combinaison avec de l'aniso1eau stade (III), le groupe 3-CH20.CO.CHCl2 est mis en réaction au stade (IV) avec le thiol choisi dans un milieu polaire de façon à donner un groupe 3-méthyl-thioéthérifié. Si à ce stade, le groupe 7ss-acylnmido n'est pas le groupe voulu, celui-ci peut être enlevé, par exemple, de manière décrite ci-dessous et le composé 7ss-amino résultant peut être réacylé. Les thiols préférés sont les alcane thiols inférieurs et un alcane thiol inférieur particulièrement préféré est le méthane thiol. Le groupe X est de préférence l'un de deux types principaux, selon qu'un atome d'halogène ou un atome d'oxygène est directement attaché aux groupe 3-méthylène, ces deux types de groupes étant décrits tour à tour sous les rubriques respectives: halogènes et groupes oxygénés labiles. L'acide HX choisi doit l'être de manière qu'il possède un pKa non supérieur à 4,0 HALOGENES (X = Cl, Br, ou I) Lorsque X représente certains atomes d'halogène, en particulier de l'iode, le groupe 4-carboxy peut être estérifié. Etant donné que des esters sont en général dépourvus d'activité antibiotique sensible et que de plus, les acides céph-2-em-4carboxylique isomères correspondants sont en général aussi dé pourvus d'activité antibiotique sensible, il est souhaitable d'utiliser comme groupe estérifiant, un groupe qui peut être aisément introduit et éliminé sans provoquer d'isomérisation appréciable, (on sait que cette isomérisation se produit aisément au cours de telles réactions).Des groupes estérifiants préférés englobent les radicaux diphénylméthyle, 2,2,2-trichloroéthyle et t-butyle; le groupe diphénylméthyle peut être aisément introduit à l'aide de diphényldiazométhane et éliminé par l'emploi d'un mélange d'acide trifluoroacétique et d'anisole à la température ambiante, tandis que le radical 2,2,2-trichloroéthyle peut être séparé par un agent tel qu'une combinaison zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcool inférieur ou zinc/pyridine Les composés du type 3-CH2X où X représente Cl ou Br, peuvent être préparés à partir des composés 3-CH20H correspondants, le groupe 4-COOH étant estérifié, par des procédés classiques pour le remplacement de -OH par Cl ou Br.Par exemple, les composés 3-CH2OH par réaction avec du chlorure de thionyle ou des chlorures d'acides, tels que des N,N-dialkyl chlorosulphinamides, par exemple, le N,N-diméthylchlorosulphinamide ou des N,N-diarylchlorosulphinamides.Les composés 3-CH2Br peuvent être préparés de manière similaire par réaction des composés bromés correspondants avec les composés 3-CH2OH ou par réaction de ces derniers avec PBr3 et de la pyridine. Les composés 3-CH2T peuvent être préparés à partir des chlorures correspondants et des bromures correspondants, par exemple, par réaction avec un iodure de métal alcalin. Des composés 3-CH20H peuvent être préparés par exemple par l'hydrolyse des composés 3-CH2.O. COCH3 correspondants. Cette hydrolyse peut s'effectuer de manière enzymatique en utilisant, par exemple, de lteste'rase de germe de blé ou une estérase du genre Rhizobium comme décrit dans le brevet belge 671 692 ou une estérase provenant de pelures d'oranges comme décrit dans le brevet britannique n0 966 222. GROUPES OXYGENES LABILES Une autre classe de matières de départ intéressantes pour le procédé selon la présente invention est celle constituée par les substances qui répondent à la. formule partielle suivante Q - CH2 - O dans laquelle Q est le reste de la molécule de céphalosporine. Cette classe de compos englobe les esters de dérivés de l'acide acétique possédant au moins un-substituant capteur d'élec trons sur l'atome de carbone en position a et des esters d'acides benzoiques substitués dans le noyau, le substituant nucléaire étant également du type capteur d'électrons. Ainsi, l'acide HX peut être n'importe lequel des divers acides haloacétiques (l'acide dichloroacétique étant particulièrement préféré), les acides méthoxy-, alkylthio-, ou cyano-acétiques, l'acide glyoxylique, l'acide phénylpropiolique, un hémi-ester d'acide malonique ou oxalique, l'acide phénylglyoxylique ou un acide phénylglyoxylique substitué, le ou les substituants étant, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène (F, Cl, Br ou I), des groupes méthoxy ou des groupes méthyle.Lorsque l'acide HX est un acide benzoïque substitué, le choix du substituant dans le noyau benzénique sera influencé dans une certaine mesure en prenant en considération la stéréochimie de l'acide benzoïque HX. En général, la demanderesse préfère que le groupe phényle soit substitué dans la position 3 ou la position 4 plutôt qu'en position 2, étant donné que cette substitution en position 2 donne naissance au maximum d'empechement stérique. Ainsi, les substituants possibles englobent, par exemple, les groupes 4-méthyle, 3-chloro ou -bromo, 3- ou 4-nitro ou 3,5-dinitro, 3-ou 4-trifluorométhyle, 4-carbamoyle, 3-ou 4carboxyle estérifié), ou 3- ou 4-cyano. L'acide HX peut également être l'acide formique. Lorsque le groupe X contient un centre réactif, par exemple, un atome de chlore actif comme c'est le cas dans le groupe dichloroacétoxy, le nucléophile entrant peut également attaquer ce centre. Dans ces circonstances, il est souhaitable d'utiliser un excès correspondant du nucléophile entrant, par exemple, un excès de deux équivalents lorsque le groupe dichloroacétoxy est déplacé. Les matières de départ répondant à la formule partielle Q - CH2 - O où Q possède la signification susindiquée, sont préparées de manière appropriée par acylation d'un dérivé d'acide céphalosporanique possédant un groupe 3-hydroxyméthyle. L'agent acylant est, de préférence, un dérivé réactif d'un acide tel qu'un cétène (lorsqutil existe), un halogénure d'acide, par exemple, un chlo- rure ou un bromure, un anhydride ou un anhydride mixte, par exemple, avec l'acide pivalique ou formé avec un haloformiate ou un azide ou ester actif; l'acide lui même peut aussi être utilisé, en même temps qu'un agent estérifiant, par exemple, le carbodi imidazole ou un carbodiimide, tel que le N,N'-diéthyl-, dipropylou -diisopropyl-carbodiimide, ou, de préférence, le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide. L'acylation doit être effectuée dans des conditions telles que l'on évite sensiblement une formation de lactone et une isomérisation a formation de lactone peut être réduite par 1'estérification du groupe 4-carboxy avant l'acylation. Le groupe estérifiant doit être aisément introductible et éliminable sans provoquer d'isomérisation Comme mentionné plus haut, des groupes protecteurs préférés sont le groupe diphénylméthyle et le groupe 2,2,2-trichloroéthyle qui peuvent être aisément introduits et enlevés (après acylation du groupe 3-CH20H) sans qu'il se produise d'isomérisation sensible. Le groupe estérifiant est de préférence enlevé avant de mettre la céphalosporine en réaction avec un nucléophile entrant. CONDITIONS REACTIONNELLES POUR LA SUBSTITUTION D'UN GROUPE THIO ETHER A X La réaction peut être effectuée de manière convenable en maintenant les réactifs en solution à une température modérée, par exemple, 0-120 C, de préférence 35730C, la température avantageuse étant d'environ 50 C. Les réactions sont habituellement terminées (dans des solvants aqueux) en environ 2 heures à 60 C et en des périodes plus longues correspondant à des températures moins élevées ou en des périodes plus courtes correspondant à des températures plus élevées. La réaction est avantageusement effectuée en utilisant de 1 équivalent molaire à 10 équivalents molaires de nucléophile entrant.La valeur du pH de la solution rxac- tionnelle, dans des conditions aqueuses, est avantageusement maintenu entre 5 et 8, de préférence entre 6 et 7. Si cela se révèle nécessaire, le pH de la solution doit être ajusté à la valeur désirée par l'addition d'un agent tampon tel que l'acétate de sodium. Lorsqu'on travails dans des conditions non aqueuses, le milieu réactionnel doit être ni extrêmenent basique, ni extrêmement acide Lorsque la matière de départ de type céphalosporine se présente sous la forme acide libre, il est souhaitable d'utiliser un milieu polaire pour le déroulement de la réaction.Le milieu généralement le plus approprié est l'eau mais des solvants organiques, tels que le formamide, le diméthylformamide ou l'acétone peuvent aussi être utilisés. Les solvants organiques peuvent être utilisés en présence ou en l'absence d'eau. Lorsque l'on utilise des conditions sensiblement non aqueuses, le thiol lui même peut être utilisé comme milieu réactionnel. Des solvants non polaires peuvent également être utilisés, auxquels cas l'addition d'une quantité aussi faible que 0,5 d'eau apportera fréqueminent la quantité de polarité souhaitée. Des milieux organiques que l'on peut utiliser englobent les nitriles d'acides alcanoîques inférieurs, par exemple, l'acétonitrile ou le propionitrile; des hydrocarbures halogénés, par exemple, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le bichlorure d'étnyîène ou le perchloréthylène; des nitroalcanes inférieurs, par exemple, le nitrométhane; des composes nitro-aromatiques, par exemple, le nitrobenzène; des éthers acycliques, par exemple, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; des amides de la formule générale R5.CO.NR6.R7 où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R6 et R7 qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou bien R6 et R7 peuvent aussi former ensemble un groupe aliphatique bivalent qui, avec l'atome d'azote vol sin, forme un noyau hétérocyclique. Comme exemples d'amides de ce type on peut citer le N,N-diméthylformamide, le N,N-diéthyl- formamide, le N,N-diméthylacétamide, le formamide et le N-méthyl- formamide.D'autres solvants que l'on peut utiliser englobent le N-alkyl inférieur pyrrolidones, par exemple, la N-méthylpyrrolidone et des sulfoxydes de di-alkyl inférieur, par exemple, le slfoxyde de diméthyle. Le milieu de réaction ne colt pas être liquide à la ten pérature ambiante. Des solides, par exemple,l'acétamide peuvent être utilisés dans la mesure où ces composés sont liquides à la température réactionnelle Le produit de la réaction peut être séparé du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, de la céphalosporine inchangée et d'autres substances, par divers procédés, par exemple, la recristallisation, l'ionophorèse, la séparation à contrecourant, la chromatographie sur papier, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie sur des résines échangeuses d'ions. Le remplacement de X par le thiol entrant peut exiger l'aide d'un sel de mercure, d'agent ou d'or, de préférence, de mercure. Les conditions réactionnelles sont décrites dans leur ensemble dans le brevet britannique nO 1 101 424. N-DESACVLATION SUIVIE D'UNE REACYLATION Lorsque le produit final est un composé 7P-acylamido ne possédant pas le groupe acyle souhaité, le composé 7P-acylamido peut être N-désacylé de façon à obtenir le composé 7ss-amino correspondant et ce dernier peut être acylé avec un réactif d'acylation appropriés Des procédés de N-désacylation de dérivés de la céphalosporine C possédant des groupes 7p-acylamido sont connus et un procédé approprié de ce type est caractérisé en ce quton traite un ester d'acide 7ss-acylamido-3-méthyl-thioéthérifié-céph-3-em-4- carboxylique par un constituant formateur d'halogénure d'imide, en ce qu'on transforme l'halogénure d'imide ainsi obtenu en imino éther et en ce qu'on décompose ce dernier, par exemple, par hydrolyse ou alcoolyse, si on le désire, le groupe ester, s'il est encore intact , peut être séparé par hydrolyse ou hydrogénolyse de façon à donner l'acide 4-carboxylique. Des groupes ester aisément enlevables appropriés sont décrits plus haut. Le groupe 7p-acylamido peut être un groupe 5-amino-5carboxypentanamido ou un groupe qui en dérive, par acylation et/ou estérification de celui-ci; par exemple, le groupe NH2 peut être acylé avec du chlorure de benzoyle de manière à former un groupe benzamido et/ou le groupe COOH peut être estérifié avec un dérivé silylant comme décrit plus haut. Des constituants formateurs d'halogénure d'imide appropriés englobent des halogénures d'acides provenant des acides du phosphore, les composés préférés étant les chlorures tels que, par exemple, l'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore. La réaction avec le constituant formateur dthalogénure d'imide peut être effectuée en présence d'une base minérale ou organique. Des bases organiques appropriées englobent les amines tertiaires telles que, par exemple, la pyridine ou la diméthylaniline, cependant que le carbonate de calcium est un exemple d'une base minérale convenable Le constituant formateur d'halogénure d'imide peut, si on le désire, être ajouté au 4-ester de l'acide 7P-acylamido-3- méthyl-thioéthérifié-céph-3-em-4-carboxylique sous la forme d'une solution.De préférence, la solution doit être réalisée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple, le chlorure de méthylène L'halogénure d'imide peut être transformé en imino éther par réaction avec un alcool, de préférence, un alcanol inférieur, en présence d'une amine tertiaire telle que décrite plus haut et l'imino éther peut être décomposé en utilisant de l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple, le méthanol, en présence d'un catalyseur basique ou acide Des catalyseurs acides que l'on peut utiliser englobent les acides minéraux et organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique et l'acide p-toluènesulfonique. Des catalyseurs basiques convena- bles englobent l'ammoniac et les sels d'acides faibles avec un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux Ce procédé de N-désacylation est décrit plus en détail dans le brevet belge nO 719 712 La N-désacylation d'un acide 70-acylamido-3-méthyl-thio- éthérifié-céph-3-em-4-carboxylique ou d'un dérivé de celui-ci peut également être effectuée par hydrolyse acide directe, par exemple, avec de 11 acide chlorhydrique 0,1 N à N. Lorsque le substituant sur le groupe 7P-amino est un groupe 5-amino-5-carboxypentanamido, la N-désacylation peut être effectuée par l'action de chlorure de nitrosyle comme décrit dans le brevet britannique nO 1 017 534. Lorsque le composé de départ est un composé 7p-amino, il peut être nécessaire de protéger le groupe 7p-amino au cours des divers stades de la réaction. Ceci peut être effectué, comme décrit plus haut, par acylation ou bien à l'aide d'un autre groupe aisément éliminable qui peut être enlevé à.un moment convenable. Lorsque le groupe 7p-acylamido contient un groupe amino, il est nécessaire de protéger celui-ci au cours de diverses étapes de la réaction. Le groupe protecteur est, de manière appropriée, un groupe qui peut être enlevé par hydrolyse sans affecter le reste de la molécule, en particulier, les liaisons lactame et 7p- amido. Le groupe protecteur d'amine et le groupe estérifiant en position 4-COOH peuvent être enlevés en utilisant le même réactif. Un procédé avantageux consiste à enlever les deux groupes au dernier stade de la série de réactions. Des groupes protecteurs d(a- mine englobent les suivants : uréthane, arylméthyle (par exemple trityl)amino, arylméthylèneamino, sulfénylamino ou amine Ces groupes peuvent en général être enlevés par un ou plusieurs réac tifs choisis parmi les acides minéraux dilués, par exemple, l'aci de chlorhydrique dilué, les acides organiques concentrés, par exem ple, l'acide acétique concentré, l'acide trifluoroacétique et l'acide bromhydrique liquide à de très basses températures, par exemple -8O0C. Un groupe protecteur convenable est le groupe tbutoxycarbonyle qui est aisément éliminé par hydrolyse avec un acide minéral dilué, par exemple, avec de l'acide chlorhydrique dilué ou, de préférence, avec un acide organique fort (par exemple l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique, par exemple, à une température de O à 400C, de préférence, à la température am biante (î525CG). Un autre groupe protecteur convenable est le groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle qui peut être séparé par un agent tel qu'une combinaison zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcools inférieurs.ou zinc/pyridine. Le groupe NH2 peut également être protégé sous forme NH3+ en utilisant lthalogru- re d'acide aminé sous forme de son halogénhydrate dans des conditions où le groupe amino demeure protonisé. Des groupes protecteurs typiques et leur procédés d'éli- mination sont illustrés dans le tableau qui suit TABLEAU Type Exemple Dénomination usuelle rocédé habi et analoues, etc.. tuel d'enlève ~ Ime nt Uréthane HNCOCHZPh HBr/AcOH HBr/AcOH (pur) CF,COOH (pur) p-méthoxy HBr liqOà -80S HBr liq.à -800C Uréthane HNCOC(CH, t-butoxycarbonyle Acide dil.(HC1) 1 8 3 3 CF3COOHs pur, I t I etc.. Uréthane HNCOCH1Ph2 Diphénylméthoxycar CF3COOH (pur) - 2 bonyle 3 O 8 bonyle HCl dilOetc. . o Uréthane HNCO-(1-adamantylell-adamantyloxycar- HC1 dilo ot I'oonyle HCl dil ~ . ~ ~~~ ~~~ ~ rylmé- HNCPh rbyle AcO 3 Trityle thyl HCl dil + H2 O amino ' . O TABLEAU (suite) SO 'o-nitrophénylsul- tHCl dil SulphnyZ 2 phényle, p-nitro rNaI ou amino I Na2S203 tÉj Hz pH 2-4 NCH /Hz p-dicarbonyle Enamine H C 3 IR=OEt hcétoacétate rl i dtéthyle Acide labile en R=CH Acétyla cétone degré variable o+C / R=Ph3 Benzoylacé- HCl ou AcOR dil tone etc. R R R=OMe Acétoacétate de méthyle R=C2H5 Propionyl acétone i i et nombre d'autres t p-dicétones Ic Aniie(similaire à Arylmé- ,N=CH iAnile(similaire iP-dicarbonyLe à méthylène HO- zip tpartir de : HC1 dil amino i Hz i 5-chi iSalicvlaldhvde Acide formique 3,5- did1rosalicyeI , 2-hydroxy-1 naphtaldéhyde 3-hydroxy-pyridi- t ! ne-4-aldéhyde j Onium NH3+ jBase I I --------1------------ --i---- ------- Uréthane IHN.CO.OCH2CC1 ;;P,P,B-trichlo- Agents réduc roéthoxy carbo- iteurs, par exem nyle ple Zn/acide l acétique Les composés de type sulfoxyde, selon la présente invention, peuvent se préparer par acylation du composé 7ss-amino approprié ou par oxydation sélective d'un composé 3-thioéthérifié, parexemple, en utilisant du peroxyde de dibenzoyle ou de l'oxyde chromique ou par déplacement nucléophile, le nucléophile étant l'anion sulfénate dérivé d'acide sulfénique, R1SOH ou d'un sel de celui ci Les composés selon la présente invention peuvent être incorporés à des compositions convenant pour être administrées sous n'importe quelle forme convenable, par analogie à d'autres antibiotiques et, par conséquent, entre également dans le cadre de la présente invention une composition pharmaceutique contenant un acide 7ss-acylamido-3-méthyl-thioéthérifié-céph-3-em-4-carboxy- lique de formule I ou un de ses dérivés non toxiques, par exemple, un sel de cet acide, (comme défini dans le présent mémoire) convenant pour être utilisé en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour être utilisées d'une manière classique à l'aide de tous excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. Par conséquent, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un acide 7P-acylamido-3- méthyl-thioéthérifié-céph-3-em-4-carboxylique de formule I ou un dérivé non toxique de celui-ci (comme défini dans le présent mémoire) en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique. Les compositions sont, de préférence, présentées sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intestinal. Des comprimés et des capsules pour l'administration orale peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, tels que des agents liants, par exemple, du sirop, de la gomme d'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone; des charges, par exemple, du lactose, du sucre, de l'amidon de mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine; des lubrifiants, par exemple, du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène glycol, de la silice; des agents de désintégration, par exemple, de l'amidon de pommes de terre ou des agents mouillants acceptés, tels que le lauryl sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus des techniciens. Des préparations liquides orales peuvent se présenter sous la forme d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions, ou de suspensions huileuses ou aqueuses, etc.. ou bien elles peuvent se présenter sous la forme d'un produit sec, destiné à être reconstitué avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant l'emploi Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques, tels que des agents de mise en suspension, par exemple, du sirop de sorbitol, de la Féthyl cellulose, du glucose/sirop de sucre, de la gélatine, de l'hydroxyéthyl cellulose, de la carboxyméthyl cellulose, du stéarate d'aluminium en gel ou des graisses commestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exempie, la lécithine, le mono-oléate de sorbitan ou la gomme d'acacia; des véhicules non aqueux qui peuvent englober des huiles commestibles, par exemple, l'huile d'amandes, l'huile de coprah fractionnée, des esters hui- leux, du propylène glycol ou de l'alcool éthylique; des agents de conservation, par exemple,-les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique Les suppositoires contiendront des bases pour suppositoires classiques, par exemple, du beurre de cacao ou un autre glycéride. Des compositions destinées à l'injection peuvent se présenter sous la forme de doses ùnitaires en ampoules ou dans des récipients contenant des doses multiples avec un agent de conservation additionnel. Les compositions peuvent se présenter sous des formes telles que des suspensions, des solutions, des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation, tels que des agents de mise en suspension, des stabilisants et/ou des agents dispersants. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à la reconstitution, avant l'emploi, avec un véhicule approprié, par exemple, l'eau apyrogène, stérile. Les compositions peuvent aussi être préparées sous des formes appropriées à l'absorption à travers les membranes des muqueuses du nez et de la gorge ou des tissus bronchiques et peuvent prendre, de manière appropriée, la forme de poudres ou de liquides à pulvériser ou à inhaler, de pastilles, de compositions pour badigeonner la gorge, etc... Comme médication pour les yeux ou les oreilles, les préparations peuvent se présenter sous forme de capsules individuelles, sous la forme liquide ou semi-solide, ou bien elles peuvent être utilisées sous forme de gouttes, etc... Des compositions topiques peuvent être obtenues dans des bases hydrophobes ou hydrophiles, sous forme d'onguents, de crêmes, de lotions, de produits à badigeonner, de poudres, etc.. Pour l'usage en médecine vétérinaire, la composition peut être. nar exemple, réalisée sous forme d'une préparation intra mamnaire, dar;s des bases à action prolongée ou à liberation rapide de la substance active. Les compositions peuvent contenir depuis 0,1%, et de préférence de 10 à 60%, de substance active, selon le mode d'administration. Lorsque les compositions sont constituées de doses unitaires, chaque dose unitaire contient de préférence de 50 à 500 mg dtingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitement des êtres humains adultes s'étend X de préférence, de 100 à 3000 mg, par exemple, 1500 mg de substance activepar par jour, selon le mode et la fréquence d'administration. Les composés selon la présente invention peuvent s'administrer en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, tels que les antibiotiques, par exemple, d'autres céphalosporines, les pénicilines ou les tétracyclines. Afin de mieux faire comprendre la présente invention on donne ci-dessous les exemples illustratifs suivants. Dans les exemples les spectres de résonnance magnétique nucléaire (N.M.R.) ont été obtenus à 60 TEz; les électrophorèses sur papier ont été effectuées sur du papier Whatman n 3 SE à un pH 1,9 (acide formique à 98% (16,7 ml), acide acétique glacial (84 ml), acétone (105 ml) et eau (495 ml)) à un potentiel de 15-20 volts/cm. Les systèmes solvants utilisés au cours des examens par chromatographie sur papier étaient les suivants Système 1 acétate d'éthyle : n-butanol : acétate de sodium 0,lM (pH 5,0)=8:1:8, essai descendant avec la phase supérieure (en équilibre avec la phase inférieure) comme solvant de développement, à 380C, sur du papier Whatman n 1 tamponné à un pH de 5,0. Système 2 n-propanol : eau = 7:3, essai descendant à la température ambiante sur du papier Whatman n 1. Système 3 comprend la phase supérieure du système décrit ci-dessous pour la chromatographie en couche mince, essai descendant sur papier Whatman 3MM tamponné à un pH de 6 avec du phosphate biacide de sodium O,O5M amené à un pH de 6 avec de l'acide phosphorique. La chromatographie en couche mince (TLC) a été effectuée avec des couches de gel de silice, avec un solvant comprenant la phase supérieure du système n-butanol : éthanol : eau = 4:1:5. Les plaques et papiers chromatographiques ont été examinés sous la lumière ultraviolette pour déterminer les taches absorbantes et fluorescentes. Les signes des valeurs J n"ont pas été donnés. "Essence de pétrole" est la fraction possédant un point d'ébullition de 40 à 60 C. Les mélanges réactionnels ont été séchés sur du sulfate de magnésium séché et évaporés à 4O0C à une pression d'approximativement 20 mm de Hg, sauf spécification contraire. Dans les exemples qui suivent les températures sont données en degrés centigrades E-XESTLE 1 Préparation d'acide 7P-(D-a-aminophénylacétamido )-3-méthylthio- méthylcéph-3-em-4-carboxylique Le composé indiqué dans le titre a été préparé selon le schéma réactionnel suivant (les stades sont décrits plus en détail ci-dessous). acide 3-hydroxyméthyl-70-(2'-thiénylacétamido)-céph-3-em-4-car boxylique 3-dichloroacétoxyméthyl-7p-(2'-thiényîacétamido )-cph-3-em-4- carboxylate de diphénylméthyle acide 3-dichloroacétoxyméthyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3- em-4-carboxylique acide 3-méthylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3-em-4- carboxylique 3-méthylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle acide 7 p- (D-a-aminophényîa cétamido ) -3-méthylthiométhyî-céph-3-em- 4-carboxylique (a) 3-dichloroacéthoxyméthyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3-em-4 carboxylate de diphénylméthyle Du 3-hydroxyméthyl-7P.-(2'-thiénylacétaLiido )-céph-3-em-4- carboxylate de diphénylméthyle (2,08 g, 4 mmoles), préparé en faisant réagir de acide 3-hydroxyméthyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)- céph-3-em-4-carboxylique avec du diphényldiazométhane et de la pyridine (1,58 ml, 20 mmoles)ont été dissous dans du tétrahydrofuranne (100 ml) et refroidis jusqu'à -200. Du chlorure de dichloroacétyle (2,95 g, 1,96 ml; 20 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) a été ajouté goutte à goutte. 15 minutes après l'addition, on a filtré le mélange et on l'a évaporé et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution de bicarbonate de sodium On a lavé la couche organique avec de la saumure, on l'a séchée et on l'a concentrée jusqu'à obtenir un petit volume; on a ensuite ajouté cette solution goutte à goutte à du pétrole de façon à obtenir un solide blanc (2,1 g; 85%), P.F. 600C (ramollissement), [&alpha;]D23 = +17,5 (c 1,14, dioxanne), ##max (éthanol) 236 nm ( = 13.300), 259 nm ( = 70600), max (CHBr3) 1783 (p-lactame), 1760 (CO2CHCl2), 1725 (COOR), 1680 et 1510 cm-1 (CONH), spectre de N.M.R. (CDCl3)-COCHCl2 4,13 , RF = 0,37 (plaque de gel de silice G; benzène : acétate d'éthyle = 5:1) (b) acide 3-dichloroacétoxyméthyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)céph- 3-em-4-carboxylique Du 3-dichloroacétoxyméthyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)céph3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle (6,8 g) a été dissous dans de l'aniso) (5 ml) et de l'acide trifluoroacétique (15 ml) a été ajouté. Après 4 minutes, on a chassé le solvant à 300C/2mm.On a dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'a reévaporé; on a redissout la gomme dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et on l'a ajoutée goutte à goutte et tout en agitant, à de l'éther de pétrole (400 ml) On a obtenu le produit sous forme d'un solide jaune, P.F. 60 (ramollissement; décomp. à 99 C) (4,92 g; 95%),[&alpha;]D27 = +560 (c, 0,7; dioxanne), ## (éthanol) 237 nm ( = 120500) 259 nm ( = 7.500), max (CHBr3) 3390 (NH), 1788 (p-lactame), 1760 (COOR), 1685 et 1518 (CONH), 1735 et 1715 cm-1 (COOH).Spectre N.M.R. (CDCl3) -O.COCHCl2 4.0 Le sel de dicyclohexylamine a cristallisé dans de l'acétone, P.F. 100 (ramollissement; décomp. à 210 C), [&alpha;]D25 = +36 (c 1,0, chloroforme), ##max (éthanol) 235 nm ( = 13.600), 265 nm ( = 6.950), max (CHBr3) 1774 (p-lactame), 1765 (COOR), 1635 (COO@), 1680 et 1518 (CONH), 812 cm-1 (CHCl2), spectre N.M.R. (CDCl3) -CH2.O.COCHCl2 3,91 0 (Trouvé C: 52,0; H: 5,7; N: 6X3; Cl: 14,2. C16H14Cl2N2O6S2. (C6H11)2NH exige C: 52,0; H: 5,8: N: 6,5; Cl: 14, (c) acide 3-méthylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3 em-4-carboxylique De l'acide 3-dichloroacéthoxyméthyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3-em-4-carboxylioue (9,04 g, 19,5 mmoles) a été dissous dans de 11 acétone (60 ml) et chauffé au reflux à 60 pendant 4 heures avec une solution de méthanethiol (16,0 g, 0,33 mole, 17 équivalents), en utilisant un condenseur à -700. On a chassé les solvants et on a réparti l'huile entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle.On a extrait la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium (pH 8,0), solution qui a été lavée avec de l'acétate d'éthyle, acidifiée et extraite par de l'acétate d'éthyle. On a répété à deux reprises l'extraction par du bicarbonate de sodium et l'acidification. On a lavé la solution finale à l'acétate d'éthyle successivement avec de l'eau et de la saumure et- on a finalement procédé à un séchage et à une évaporation de façon à obtenir une huile jaune (7 g) que l'on a dissout dans de l'acétate d'éthyle (7 ml). Le grattage des parois en verre du récipient a provoqué la cristallisation du composé indiqué dans le titre. On a versé lentement le filtrat dans du pétrole léger, de façon à obtenir davantage de produit (0,96 g, rendement 13%). Le produit cristallin obtenu (2255 g, rendement : 34%) possédait un point de fusion de 148,5 1490 (décomp.), [&alpha;]d23 +57,90 (c 0,7, tétrahydrofuranne), #max (éthanol) 236 ( 13.250) et 267 nm ( 8.250), max-1(bromoforme) 1775 (ss-lactame), 1725 (CO2H),et 1680 et 1510 cm-1 (-CONH), N.M.R. (deutérochloroforme) 7,92 (singlet du proton-3) (S.CH3), RF 0,6. (Système 1) (d) 3-méthylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3-em-4-car boxylate de diphénylméthyle De l'acide 3-méthylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)céph-3-em-4-carboxylique (6,06 g, 15,7 mmoles) a été dissous dans du tétrahydrofuranne (0 ml) Du diphényldiazométhane (4,3 g, 1,3 équivalents) dans du pétrole léger (90 ml) a été ajouté) avec un petit fragment de pierre ponce.Après 3 heures, on a filtré le solution, de l'acide acétique (0,5 ml) a été ajouté et la solution â été évaporée de façon à donner une gomme qui a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle et ajoutée lentement à du pétrole léger de façon à donner le composé indiqué dans le titre sous forme d'une poudre jaune pâle, P.F. 134-137 (décomp.) [&alpha;]D - 17,5 , (c 0,8 dioxanne), #max (éthanol) 260 nm ( 7.800) max (bromoforme) 1780 (p-îactame), 1723 et 1248 (CO2 R), et 1685 et 1510 cm-1 (-CONH) N.M.R. (deutérochloroforme) 8,17 (singlet du proton-3) (CH2-S-CH3), RF 0,61 (gel de silice G, benzène-acétate d'éthyle = 5:1) (chromatographie en couche mince - T.L.C.). (Trouvé C: 61,1; H: 4,8; N: 5,0; S: 17,3 C28H26N204S3 exige C: 61,2; H: 4,7, N: 5,1, S: 17,5)0 (e) 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de diphé nylméthyle Du 3-méthylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3em-4-carboxylate de diphénylméthyle brut (9,36 g, 17 mmoles) dans du bichlorure de méthylène sec (140 ml) a été refroidi jusqu'à -15 et de la pyridine (17,1 ml, 212 immoles, 12,4 équiv.) a été ajoutée. On a ajouté du pentachlorure de phosphore (12,74 g, 61 mmoles) dans du bichlorure de méthylène sec (200 ml) de façon que la température ne s'éleve pas au-dessus de -10 .On a ensuite agité le mélange à -10 à -120C pendant 30 minutes, après quoi on a ajouté du méthanol (200 rnl), d'abord très lentement de façon que la température ne s'éleve pas au-dessus de -10 . On a chauffé le mélange jusqu'à 200 en ltespace de 50 minutes et la méthanolyse de l'imino chlorure a été suivie par une chromatographie en couche mince (gel de silice G, benzène-acétate d'éthyle = 1:1) en prélevant des parties aliquotes et en les secouant avec de l'acide de chlorhydrique N; la matière de départ, RF 0,73 et produit souhaité, RF 0,46, pouvaient être dicernés dans des échantillons de la phase organique.La tache RF 0,46, a atteint un maximum après une heure supplémentaire. On a traité le mélange à 0 C avec de l'acide chlorhydrique N (350 ml). On a chauffé le mélange acidifié jusqu'à la température ambiante sous agitation en l'es- pace de 90 minutes et on l'a ensuite séparé. On a lavé la couche organique à deux reprises chaque fois avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et de la saumure et on l'a ensuite séchée L'évaporation a permis d'obtenir une huile dont des cristaux sont rapidement déposés; ces cristaux ont été lavés avec de l'acétate d'éthyle et séchés de façon à obtenir le composé indioué dans le titre (1,020 g, rendement de 14%), P.F. 168-170 (décomp), [&alpha;;]D23 -20 (C, 0,6, sul foxyde de diméthyl (DMSO)), #max (éthanol) 265 nm ( 6.100), (Nunel) 1775 (ss-lact@me 1720 et 1260 (@O R) et 706 et max (Nunol) 1775 (p-lactame), 172C et 1260 (C02R), et 706 et 748 cm - (phényle), N.M.R. sulfoxyde de d -diméthyle) 8,12 (singlet du proton-3) (-S-CH3), 6,28 (large singlet du proton -2) (-CH2-S-CH3), RF 0,46 (gel de silice G, benzène dans acétate d'éthyle = 1:1) (T.L.C.). (f) acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylthiométhyl-céph- 3-em-4-carboxvliaue De la N-(t-butoxycarbonyl)-D-phénylglycine, (890 mg, 2,3 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml) à -10 , a été traitée par de la triéthylamine (350 mg, 2,3 mmoles) et une solution de chloroformiate d'isobutyle (496 mg, 2,3 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (2 ml), si bien que la température ne s'éleve pas au-dessus de -60. On a ajouté le filtrat à une suspension de 7ss-amino-3-méthylthiométhyl-céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle (960 mg, 2,3 mmoles) dans de l'acétonitrile (7,5 ml) contenant du N,N-diméthylacétamide (2,5 ml) après 30 minutes et à 50 C, on a ajouté davantage de diméthylacétamide (12,5 ml) et on a agité le solution pendant 30 minutes à 30-250, On a ensuite chassé les solvants par évaporation; on a dissout le liquide dans de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure et on l'a ensuite séché et évaporé de façon à obtenir une huile (2,084 g). On a dissout l'huile dans de l'anis sole (2 ml) et de l'acide trifluoroacétique (8 ml) et on a évaporé la solution à 400 et à une pression de 2 nun, après 4 minutes.On a dissout le produit dans de l'acétate d'éthyle et on l'a précipité avec du pétrole léger de façon à obtenir une poudre (1,573 g), que l'on a mis en suspension dans de l'eau (60 nl) et convenable- ment secouée avec de la LA-1 (OAc-) (20%v/v dans de l'éther; 50 ml).Après centrifugation, on a extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 40 riil) et on l'a séchée par congélation de façon à obtenir un solide (968 mg) que l'on a lavé avec de l'éther, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme d'un produit granulaire blanc (620 mg), décomp à 1600, [&alpha;]D26 +540, (c 0,8, eau contenant 12 gouttes de sulfoxyde de diméthyle (DSMO) par ml) A (pH 6 phosphate aqueux) 263 nm ( 8.600), (Nujol 1765 (p-lactame), 1690 et 1520 (-CONH), et 1590 cm-1max(CO2#), N.M.R. (D2O) 2,53 (large singlet du proton-5) (Ph). 2,47, 4,78 (&alpha;-phénylglycine), 8,03-8,07-large singlet (-S-Me). (Trouvé C: 52,7; H: 5i6, N: 9,5;S: 10,6 Calculé pour C17Hi9N3os2 l-2H20 1 C8H8 2N C: 52,7; H: 5,5; N: 9,8, S: 11,2). Cette substance contenait deux constituants se dépla çant vers la cathode lors de 1'éîectrophorèse à un pH de 1,9, l'un des constituants ayant le même comportement électrophorétique que l'a-phénylglycine EXEMPLE 2. Autre préparation de l'acide 78-(D-a-aminophénylacétamido)-3- méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique Le composé indiqué dans le titre a été préparé selon le schéma réactionnel suivant (les stades sont décrits plus en détail ci-dessous. acide 3-acétoxyméthyl-7ss-aminocéph-3-em-4-carboxylique 3-acétoxyméthyl-7(N-t-butoxycarbonyl-D-a-aminophény1acétamido )- céph-3-em-4-carboxylate de sodium acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthyl- thiométhylcéph-3-em-4-carboxylique acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-3- em-4-carboxylique. (a) 3-acétoxyméthyl-7p-(N-t-butoxycarbonyl-D-a-aminophényîacéta- mido ) céph-3-em-4-carboxylate de sodium De la triéthylamine (8,0 ml) a été ajoutée à une solution d'acide D(-)-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino-&alpha;-phénylacétique (12,5 g) dans de l'acétone (125 ml) contenant du chloroformiate d'éthyle (5,25 ml), refroidie jusqu'à -10 .Après 10 minutes, la suspension ainsi obtenue a été ajoutée à une solution d'aci- de 3-acétoxyméthyl-7ss-aminocéph-3-em-4-carboxylique (7-ACA) (13,6 g) dans de l'acétone aqueuse à 50% (100 ml) contenant de la triéthylamine (7 ml), refroidie jusqu'à -10 pendant 30 minutes et chauffée jusqu'à 400 pendant 15 minutes et filtrée de faon à éliminer le 7-ACA (0,8 g) n'ayant pas réagi.On a évaporé le filtrat de façon à chasser toute l'acétone Le résidu a été dilué par de l'eau (100 ml), agité avec du chloroforme (250 ml) et acidifié avec l'acide chlorhydrique 2N (25 ml) On a lavé l'extrait chloroformique à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique 2N (chaque fois 25 ml) et on a re-extrait les couches aqueuses à deux reprises avec du chloroforme (chaque fois 125 ml) On a séché les extraits réunis sur du sulfate de sodium et on les a évaporés de façon à obtenir un bouillon (32,5 g) que l'on a trituré avec de l'éther isopropylique (200 ml) de façon à obtenir un solide jaune que lton a recueilli par filtration, lavé avec de l'éther isopropylique et séché à 400 sous vide.Le solide (25,9 g) dissous dans de l'acétone (195 ml), a été ajouté à une solution à 10% de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'acétone (195 ml) et la suspension ainsi obtenue a été refroidie jusqutà 0 et diluée par de l'acétone (100 ml). On a recueilli le sel de sodium brut par filtration, on l'a lavé avec de l'acétone et on l'a séché à 400 sous vide de façon à obtenir 25,6 g d'un produit solide que l'on a cristallisé dans de l'eau (80 ml).Le sel de sodium a été recueilli par filtration à OOC, lavé avec de l'eau glacée et avec de l'éther de façon à déplacer les liqueurs mères et on a ensuite procédé à un séchage sous vide à 400 de façon à obtenir 9,28 g de produit (35,2% de la théorie), [&alpha;]D + 46,5%, #max 261 nm E11% cm 166, Amin 239 nm: E11% cm bO. L'acide libre peut être obtenu à partir du sel de sodium par acidification avec de l'acide chlorhydrique. (b) Acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3 méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique De l'acide 3-acéthoxyméthyl-7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;- aminophénylacétamido)céph-3-em-4-carboxylique (35,0 g, 0,07 mole) a été dissous dans le volume minimal d'acétone et à cette solution on a ajouté une solution de bicarbonate de sodium (5,85 g, 0,07 mole) dans de l'eau (300 ml). L'acétone a été évaporée (évaporateur rotatif, bain 300) en laissant subsister une solution aqueuse légèrement trouble que l'on a traitée par du méthane thiol (10,1 g, 0,21 mole) dans un tube en verre, à 700, pendant 4 heures. Le produit impur a été récupéré sous forme d'une mousse jaune collante (30,2 g) qui, par trituration dans de l'éther de pétrole (?oFo 40-600) a donné une poudre jaune (26,2 g) X max (tampon à pH 6) 262 nm. ( 860820) Cette poudre a été dissoute dans de l'acétone (40 ml) et la solution a été traitée par de la dicyclohexylamine (13,6 ml) dans de l'acétone (20 ml). La précipitation a débuté après 10 minutes. On a dilué le mélange avec de l'éther (20 ml), on l'a réfrigéré pendant 1 heure et on a recueilli le solide par filtration, lavé avec-une petite quantité d'acétone et d'éther, puis on la séché, de façon à obtenir le sel de dicyclohexylamine sous forme d'une poudre jaune (21,2 g). On a dissous ce sel dans de l'acétate d'éthyle (1 1) et de l'aci de chlorhydrique 0,5 N (1 1) On a récupéré la matière acide de façon à obtenir de l'acide 78-(N-t-butoxycarbonyl-D-a-aminophé- nylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique sous forme d'une poudre jaune (11,5 g), P.F 93-100 C, RF 0,80, tache de trace à RF 0,64 (système 1), T.L.C. RF 0,51, [&alpha;]D20 + 9,3 (c 1,00, DMSO), #max (tampon à pH 6) 262 nm ( 8.690), #max (Nu jol) 1774 (p-lactame), 1710 (CO2R), 1690 (acide carboxylique 1675, 1510 cm1 (amide), (CDCl3) 1,60 (large signal de proton-2;CONH, CO2H), 2,66 (singlet de protons; protons phénylioues), 3,98 (doublet de proton-1), J 8 Hz; CONHCH), 4,31 (double doublet de proton-1, J 5 et 9 Hz; C-7 H), 4,68 (doublet de proton-l; J 8.Hz; CONHCH), 5,06 (doublet de proton-1, J 5 Hz; C-6 H), 6,22, 6,60 [deux doublets de proton-1, (branches d'un quartet), J 17 Hz; C-2 H2], 6,53 (singlet de proton-2; C-3 CH2), 7,97 (singlet de proton-3; SCH3), 8,58 (singlet de proton-9; t-Bu) Trouvé C: 53,2; H: 5,8; N: 8,1; S: 12,4. C22H27N3O6S2 (493,6) exige C: 53,6, H: 5,5; N: 8,5;S: 13,0%] (c) Acide 7p-(D-a-aminophénylacétamido )-3-méthylthiométhylcéph- 3-em-4-carb oxylique De l'acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétami do)-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique (1 g) a été mis en suspension dans de l'acide acétique (2 ml), de l'acide chlorhydri que concentré (0,33 ml) et de l'eau (1,67 ml) et la suspension a été chauffée à 500. La solution a été obtenue lentement et, après 50 minutes, on l'a refroidie et secouée avec de l'Amberlite LA-2 (forme acétate) (1 ml) dans de l'éther (10 ml).On a recueilli la couche aqueuse et on la combinée à d'autres extraits aqueux (2 X 10 ml) de la couche organique Les extraits réunis ont été lavés avec de l'éther (2 x 20 mE), évaporés sur l'évaporateur rotatif de façon à en chasser l'éther résiduel et lyophilisés, de manière à obtenir de l'acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3- méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique solvat dans acide mono- acétique sous forme d'une poudre Jaune pâle (U,62 g), P.F. 220 2250 (décompO ramollissement à 2150) T.L.C. RF 0,23, [&alpha;;]D20 + 48,2 (c 1,00, H2O) #max (tampon à pH 6) 263 nm. (# 8.310), #max (Nujol) 1758 (p-lactame), 1700 (acide acétique), 1680, 1540 (amide) 1600 (carboxHlate, 690 cm-1 (phényle) (D20) 2,38 (singlet de proton-5; protons phényliques), 4,27 doublet de proton-1, J 5 Hz; C-7 H), 4w67 (singlet de proton-1; CONHCH), 4,83 (-double de proton 1, J 5 Hz, C-6 H), 6,34, 6,70 /deux doublets de proton-l, (branches d'un quartet), J 18 Hz; C-2 H2], 6,37 (singlet de proton-2; C-3 CH2), 7,88 (singlet de proton-3; acide acétique), 7,96 (sin glet de proton-3; SCH 3 EXEMPLE 3. Préparation d'acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-n-propylthio- méthylcéph-3-em-4-carboxylique On a préparé le composé décrit dans le titre selon le schéma réactionnel suivant (les stades sont décrits plus en détail ci-dessous) acide 3-dichloroacétoxyméthyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3- em-4-carboxylique acide 3-n-propylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3-em- 4-carboxylique 3-n-propylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle 7p-amino-3-n-propylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle, sel avec l'acide p-toluènesulfonique acide 7ss-(D-a-aminophénylacétamido)-3-n-propylthiométhyl-céph-3- em-4-carboxylique. (a) Acide 3-n-propylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph-3- em-4-carboxylique Une solution d'acide 3-dichloroacétoxyméthyl-7ss-(2'- thiénylacétamido)-cépy-3-em-4-carboxylique (préparée de la manière décrite à l'exemple l(b) (2,33 g, 5,0 mmoles), dans de l'acétone (20ml), a été traitée par du n-propanethiol (3 ml, 2,54 g, 33 mmoles) dans de l'acétone (30 ml). De l'eau (20 ml) a été ajoutée et la solution a été maintenue à 50 C pendant 1 heure.L'acétone et le n-propanethiol en excès ont été chassés par distillation et le mélange a été réparti entre une solution de bicarbonate de sodium et d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été acidifiée avec de 11 acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 2,5 et l'a ensuite extraite dans de l'acétate d'éthyle La couche organique a ensuite été reextraite dans du bicarbonate de sodium, lavée avec l'acétate d'éthyle, acidifiée jusqu'à un pH de 2,5 et extraite dans de l'acétate d'éthyle que l'on a ensuite lavé successivement avec de l'eau et de la saumure, séché et évaporé jusqu'à 2C ml Cette solution a été traitée par de l'éther (60 ml), filtrée, décolorée avec du charbon de bois et ajoutée goutte à goutte à du pétrole léger de manière à donner le composé indiqué dans le titre sous forme pratiquement pure (595 mg, rendement de 27%), P.F. 138-140 C (décomp.), [&alpha;]D +51,4 (c 0,77, tétrahydrofuranne), #max (éthanol) 260 nm (# 8.450), 236 nm e13.200), max (bromoforme) 1780 (p-lactame), 1735 (CO2H), et 1682 et 1515 cm- (-CONH), NXR (deutérochloroforme) 7,52 (tri- plet de proton-2) (-S-CH2Et), 9,08-(triplet de proton-3) (-SCH2-CH2-CH3), RF (Système I) 0,79 (Trouvé : C: 49,5; H: 4,9; N: 6,5; S: 22,7. C17H20N2O4S3 exigé C: 49,6; H: 4,8; N: 6,8; S: 23,2%). (b) 3-n-propylthiométhyl-7p-(2'-thiénylacétamido)-céph-3-em-4carboxylate De l'acide 3-n-propylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)céph-3-em-4-carboxylique (450 mg, 1,08 mmole) dans du tétrahydrofuranne (15 ml) a été mis en réaction avec du diphényldiazométhane (600 mg, 3,1 mmoles) dans du pétrole léger (5 ml), en présence d'un fragment de pierre ponce.Après 3 heures, on a traité la solution pourpre par 0,2 ml d'un mélange de parties égales de méthanol et d'acide acétique et on a procédé à une évaporation à l'éva- porateur rotatif à une température de 300, de façon à obtenir une huile jaune pâle que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle; on a ajouté lentement la solution àde l'éther de pétrole, on l'a filtrée et séchée (419 mg, rendement :: 67), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, P.F. 60-65 (décomp.) [&alpha;]D25 22,90 (c 0,8, tétrahydrofuranne), #max (éthanol) 260 nm ( R7e900) (bromoforme) 1785 (p-lactame), 1726 (CO2R), et 1680 et 1540 max cm-1 (amide), N.M.R. (deutérochloroforme)#7,7 ( triplet de proton-2) (-S-CH2CH2CH3), 8,6 (multiplet) (-S-CH2CH2CH3), 9,15 (triplet de proton-3) (-S-CH2-CH2-CH2), RE 0,84 (gel de silice G, benzène-acétate d'éthyle = 5:1) (chromatographie en couche mince). (c) 7ss=amino-3-n-propylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de di phénylméthyle, sel avec l'acide p-toluènesulfonique Du 3-n-propylthiométhyl-7ss-(2'-thiénylacétamido)-céph- 3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle (brut 7,067 g, 12,2 mmoles) dans du bichlorure de méthylène sec (100 mî) et de la pyridine (9,65 ml, 9,4 g, 184 mmoles) ont été refroidis jusqutà -15 et du pentachlorure de phosphore (9,26 g, 44,5 mmoles) dans du bichlorure de méthylène sec (150 ml) ont été ajoutés, de façon que la température deumeur ât inférieure à -10 On a ensuite agité le mélange à une température allant de -10 à -12 C, pendant 30 minutes, on l'a refroidi jusqu'à -2O0C et on l'a traité par du méthanol (147 ml) (L'addition a été très exothermique au début et on a commencé par ajouter très lentement le méthanol, la température étant maintenue en dessous de -100). On a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et on l'a vérifié par une chromatographie en couche mince (gel de silice G, benzène-acétate d'éthyle = 5:1)en secouant des parties aliquotes avec de l'acide chlorhydrique Lt et en chromatographiant un échantillon de la couche organique sur la plaque La matière de départ RF 0,7 et le produit souhaité, RF 0,4 ont été détectés; lorsque ce dernier a atteint un maximum, le mélange a été refroidi jus qu'à OOC et agité avec de l'acide chlorhydrique N (230 ml) pendant 1 heure, cependant qu'il se réchauffait jusqu'à 200. On a ensuite lavé la couche organique successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium,de l'eau et de la saumure et on l'a ensuite séchée et évaporée Une solution de l'huile brune dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) a été agitée avec de l'acide p-toluène-sulfonique (2,292 g, 12,0 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml).Le grattage des parois du récipient en verre a amorcé la cristallisation du composé indiqué dans le titre (1,18 g); le traitement des liqueurs mères par de l'éther a permis d'obtenir une seconde quantite produit (1,07 g) Le rendement combiné était de 30, P.F. 158-159 (décomp.), [&alpha;;]D25 950 (c 0,7, chloroforme), #max 263 nm (E 7.300), #m (Nujol) 1790 (p-lactame), 1720 (CO2R), 1170 (0-S02) et 2650 cm , (NH3), N.M.R. (deutérochloroforme)# 7,68 (singlet de proton-3) (CH3-. .-SO3 ) 9,18 (triplet de proton-3) (SCH2CH2CH3) (Trouvé: C:58,7; H: 5,5; N: 4,3; S: 14,0. C31H39N2O6S3.H2O exige C: 58,7: H: 5,5; N: 4,4; S: 15,1%).Ce composé se déplace vers la cathode lors de l'électrophorèse avec une valeur de pH 1,9, RF 0,42 (gel de silice G, benzène-acétate d'éthyle = 1:1) (T.L.C.). (d) Acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-n-propylthiométhyl- c éph-3-em-4-carboxvlîque De la N-(t-butoxycarbonyl)-D-phénylglycine (1,39 g, 5,5 mmoles) a été dissoute dans du tétrahydrofuranne sec (13 ml) refroidie jusqu'à -100, De la triéthylamine (0,8 ml, 5,5 mmoles) a été ajoutée, cette/addition étant suivie de celle d'une solution de chloroformiate d'isobutyle (0,75 g, 5,5 mmoles) dans du tétra hydrofuranne sec (3 ml), le mélange réactionnel étant maintenu entre -6 et -10 On a agité le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on l'a filtré.On a ajouté le filtrat sous agitation à une solution de 7ss-amino-3-n-propylthiométhylcéph-3- em-4-carboxylate de diphénylméthyle, sel avec l'acide p-toluène sulfonique (2,25 g, 3,6 mmoles) dans de l'acétonitrile (10 ml) et du diméthylacétamide (5 ml). Après 30 minutes, on a évaporé les solvants sous une pression de 2 mm et à une température de 400 et on a dissous l'huile dans de l'acétate d'éthyle, puis on l'a extraite successivement avec du bicarbontte de sodium dilué, de l'eau et de la saumure et séchée; on a lentement ajouté la solution à du pétrole léger, de façon à obtenir un solide ,95 g) que l'on a traité par de l'acide trifluoroacétique (8 ml) dans de l'anisole (2 ml) à 200 pendant 4 minutes.On a chassé les sol vants par évaporation sous une pression de 2 mm et à une tempé rature de 400, de façon à obtenir une huile que l'on a digérée avec de l'acétate d'éthyle, filtrée et ajoutée lentement à de l'éther de pétrole de façon à obtenir le trifluoroacétate (1s35 g) du composé indiqué dans le titre; ce sel a été mis en suspension dans de l'eau (100 ml) et secoué avec une solution à 25% de LA-1 (OAc-) dans de l'éther (30 ml)@ On a ajouté davantage d'éther (30 ml) et on l'a séparé des deux couches par centrifugation. La phase aqueuse a été extraite à trois reprises encore avec de l'acétate d'éthyle et séchée par congélation de façon à obtenir un solide blanc (650 mg) que l'on a lavé avec de l'éther de fa çon à obtenir le composé indiqué dans le titre (485 mg), se dé ccmposant à 1320 sans fusion, [&alpha;]D24 +31 (c 0,68) dans de l'eau contenant 12 gouttes de sulfoxyde de diméthyle par ml), #max (tampon à pH 6) 264 nm (#8.100), #max (Nujol) 1785 (ss-lactame 1685, 1520 (amide), 1590 (CO2#), et 692 cm-1 (Ph), N.M.R. (sul foxyde de d6-diméthyle)# H 2,6 (large singlet de proton-5) (phé nyle), 8,6 (multiplet) (S-CH2CH2-CH3): : 97 (triplet de proton-3) (-S-CH2-CH2-CH3) (Trouvé : C: 51,5; H: 5s7; N 9,0; S: 11,2 Calculé pour C19H23N3O4S2, C: 54,1; H: 5,5; n; 9,97; S: 15,2%). Cette substance se déplaça vers la cathode par électrophorèse à un pH 1,9 (une tache seulement sous lumière ultraviolette). EXEMPLE 4 Préparation d'acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-éthylthio méthyle éph-3-em-4-carboxylique On a préparé le composé indiqué dans le titre selon le schéma réactionnel suivant (les stades sont décrits plus en détail ci-dessous). acide 3-acétoxyméthyl 7ss-(N=t-butoxycarbonvl-D-a-aminophényl- acétamido)céph-3-em-4-carboxylique acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-éthyl- thiométhylcéph-3-em-4-carboxylique acide 7P-(D-a-aminophénylacétamido )-3-éthylthiométhylcéph-3-em- 4-carboxylique (a) Acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3- éthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique De l'acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;;- aminophénylacétamido)céph-3-em-4-carboxylique (2,11 g, 0,004 mole) (préparé de la manière décrite à l'exemple 2(a)) a été agité dans une solution de bicarbonate de sodium (0,32 g, 0,004 mole) dans de l'eau (20 ml) pendant 15 minutes Quelques cristaux de bicarbonate ont été ajoutés afin de compléter la dissolution et la solution a été traitée par de méthane thiol (0,74 g, 0,012 mole) dans un tube en verre scellé à 700 pendant 4 heures On a transféré le contenu du tube dans un récipient ouvert et agité à 40 pendant 15 minutes, de façon à permettre à un excès de thiolde s évaporer. Le produit impur a ensuite été récupéré de la manière habituelle sous forne d'une mousse jaune collante (1,72 g) qui, par trituration dans de l'éther de pétrole (P.F. 40-600), a donné une poudre jaune pâle, (1,2G g), T.L.C. RF 0,55, impureté avec RF 0,92, #max (tampon à pH 6) 262 nm ( 7.160). Une fraction (0,50 g) de cette poudre a été dissoute dans de l'acétone (1 ml) et traitée par de la dicyclchexylamine (0,13 ml) dans de l'acétone (1 ml) On a précipité le sel de dicvclohexyl- amine par l'additicn d'éther de pétrole (P.F. 40-60 ; 5 ml) et on l'a recueilli par filtration sous forme d'une poudre blancâtre (0,40 g). Cette substance a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'acide chlorhydrique 0,5 N (20 ml). La matière acide a été récupérée de la façon habituelle de manière à donner de l'acide 7p-(N-t-butoxycarbonyl-D-a-aminophénylacétamido) 3-éthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique sous forme d'une poudre incolore (0,28 g), P.F. 114-119 (retraits à 1020), T.L.C.RF 0,55, tache de trace à RF 0,92, [&alpha;]D20 -7,7 (c 1,00, DMSO) #max (tampon à pH 6) 263 nm (# 7.980) Pmax (Nujol) 1778 (p-lactame), 1710 (CO2R), 1680, 1515 (amide), 700 cm (phényle), # (CDCl3) 1,10 (doublet de proton-1, J 9 Hz; CONH), 2,68 (singlet de protons; protons phényliques), 4,00(doublet de protons, J 8 Hz; CONHCH), 4,34 (double doublet de proton-l, J 5 et 9 Hz; C-7 H), 4,68 (doublet de protons, J 8 Hz; CONHCH), 5,09 (double de proton-l, J 5 Hz;C-6 H), 6,26, 6,54 /deux doublets de proton-l (branches d'un quartet), J 16 Hz; C-2 H2 J 6,54 (singlet de proton-2; C-3 CH2), 7,51 (quartet de proton-l; J 7 Hz; SCH2CH3), 8,60 (singlet de proton-9; t-Bu), 8,80 (triplet de proton-3; J 7 Hz; CH2CH3). [Trouvé : C: 54,1; H: 6,0; N: 8,1; S: 11,7 C23H29N306S2 (507,6) exige C: 54,4; H: 5,7; N: 8,3; S: 12,6%]. (b) Acide 7p-(D-a-aminophénylacétamido )-3-éthylthiométhylcéph-3- em-4-carboxylique De l'acide 7ss-[N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétami- do)-3-éthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique (1,2 g) a été traité par de acide chlorhydrique dans de l'acide acétique, ce traitement étant suivi du traitement par de la LA-2 de la manière décrite dans l'exemple précédant, de façon à obtenir de l'acide 7ss- (D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-éthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxy- lique sous forme d'une poudre jaune pâle (0,62 g), P.F. indéfini, retraits avec décomp. à 190 , T.L.C.RF 0,35, [&alpha;]D20 + 34,4 (c 0,90, DMSO), #max (tampon à pH 6) 263 nm (# 5.850). #max Nujol) 1760 (p-lactame), 1690 (amide), 1600 (carboxylate), 690 cm (phényl), #(DMSO-D 6 avec D20) 2,46 (singlet de proton-5; protons phnyliques), 4,30 (doublet de proton-1, J 5 Hz; C-7 H), 4,84 (singlet de protons; CONHCH), 4,88 (doublet de proton-1, J 5 Hz, C-6 H), 6,1-6,7 (signal de proton-4; C-2 H2, C-3 CH2), 7,50 (cuartet de proton-2, J 7 Hz; ScH2cH3), 8,22(triplet de proton-3: J 7 Hz; CH2CH3). Le spectre ultraviolet indiquait une pureté d'environ 80%.On suppose que les 20% résiduels étaient une matière minérale à cause d'une cendre trouvée après combustion, conjointement avec sa non-apparition dans le spectre de résonnance magnétique protonique. EXEMPLE 5. Préparation d'acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-n-butylthio- méthylcéph-3-em-4-carboxylique On a préparé le composé indiqué dans le titre par le schéma réactionnel suivant (les stades sont décrits plus en dé- tail ci-dessous). acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacé- tamido)céph-3-em-4-carboxylique sodique acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophényl-D-&alpha;-aminophénylacéta- mido)-3-n-butylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique acide 7p- (D-a-aminophénylacétamido )-3-n-butylthiométhylcéph-3- em-4-carboxylique. (a) Acide 7ss-(N-t-butoxycarbonvl-D-a-aminophonylacétamido)-3-n- butylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl-7p-(N-t- butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétamido) céph-3-em-4-carboxylique (15,83 g, 0,03 mole) préparé de la manière décrite à l'exemple 2(a)] dans de liteau (150 ml), a été traité par du n-butane thiol (8,18 g, 0,09 mole) à 800 pendant 5 heures, de façon à assurer l'achèvement du déplacement nucléophilique (vérifié par chromatographie en couche mince).L'extraction du mélange réactionnel refroidi par de l'acétate d'éthyle (2 x 350 ml) a donné une gomme brune (10,51 g) qui contenait le produit souhaité, contaminée avec un constituant relativement non-polaire et une trace de matière de départ. L'ajustement du pH de la phase aqueuse à 1,5, suivi de l'extraction par de l'acétate d'éthyle a permis d'obtenir une mousse jaune (0,66 g) qui ne contenait aucune quantité du produit voulu. La gomme brune (10,51 g) a été dissoute dans de l'acétone (60 m) et à cette solution on aajouté de la dicyclo- liexylamine (12 ml). La solution a été réfrigérée jusqu'au lendemain et le solide qui se sépara a été recueilli pan filtration, lavé avec de l'acétone (5 ml) et de l'éther (2 x 10 ml), et séché de façon à obtenir du 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacé- tamido)-3-n-butylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de dicyclo hexylammonium sous forme d'un solide blanc cassé (1,46 g), T.L.C. RF 0,75, #max (EtOH) 265 nm (# 9.030), #max (CHBr3) 1768 (ss-lactame), 1570 cm-1 (carboxylate). [Trouvé : C: 61.8: H: 7.7: N: 7.5: S: 8,7. C37H56N406S2 (717) exige C: 62,0; H: 7,9; N: 7,8; S: 9,8%]. L'acide correspondant a été régénéré de la manière habituelle, en donnant une matière de teinte blanc cassé (0,97 g), P.F. 87-105 , [&alpha;]D20 + 1,9 (c 1,00, dioxanne) #max (EtOH) 267 nm (# 7.720) #max (CHBr3) 1760 (ss-lactame), 1710 (acide carboxylique) 1670, 1490 cm-1 (amide, #(DMSO-d 6) (spectre à médiocre résolution) 2,56 (protons phényliques), 4,28 (C-7 H), 4,60 (CONHCH), 4,90 (C-6 H), 6,3-6,5 (c-2 H2, C-3 CH2), 7,3-7,7 (SCH2CH2) 8,4-9,0 (SCH2CH2CH3), 8,58 (t-Bu), 9,12 (CH2CH3) /Trouvé : C: 55,4; H 6,2; N: 7,3; S: 11,4. C25H33N3O6S2 (536) exige C: 56,0; H: 6,2; N: 7,8; S: 12,0%]. (b) Acide 7ss-(D-a-aminophénylacétamido)-3-n-butylthiométhylcéph- 3-em-4-carboxylique De l'acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacéta mido)-3-n-butylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique (2,00 g) a été dissous dans de l'acide trifluoroacétique (10 ml) et de l'anisole (2 ml).Après 5 minutes à la température ambiante, les matières volatiles ont été chassées à 400/1 mm, en laissant subsister une gomme que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) On a évaporé le solvant sous vide, de façon à obtenir une gomme que l'on a redissoutedans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et versée dans de l'éther de pétrole (P.E. 40-60 ; 200 ml) On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'éther de pétrole et on l'a séché de façon à obtenir le tntfluoroacétate du produit sous forme d'une poudre jaune pâle (1,86 g).Cette poudre a été dissoute avec difficulté dans de liteau (50 ml) et une solution à 20 v/v d'Amberlite LA-1 (forme acétate) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a rencontré des troubles importants avec des émulsions. La couche aqueuse a été recueillie et combinée à d'autres extraits aqueux (3 x 50 ml) de la couche organique Les extraits réunis ont été lavés avec de l'éther (4 x 50 ml), évaporés sur l'évaporateur rotatif de façon àchasser l'éther résiduel et lyophiliser de façon à donner de l'acide 7P-(D-a- aminophénylacétamido)-3-n-butylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique impure sous forme d'un solide incolore floconneux (0,42 g), P.F indéfini retraits avec décomp. à 1550, T.L.C.RF 0,43, taches de trace à RF 0,58, 0,75, déplacement de 2,5 cm vers la cathode lors de l'électrophorèse à un pH 1,9 (une tache fluorescente d'un bleu brillant se déplaça de 3,1 cm vers la cathode, #max (éthanol) max 263 nm (4,060), #max (CHBr3) 1760 (ss-lactame), 1685, 1520 (amide), 1600 cm-1 (carboxylate, #(DMSO-d 6) (spectre à médiocre résolution) 2.63 (protons phényliques), 8,4-9,3 (SCH2CH2CH2CH3). EXEMPLE 6. Préparation d'acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylsul- finylméthylcéph-3-em-4-carboxylique Le composé indiqué dans ie titre a été préparé selon le schéma réactionnel suivant (les stades sont décrits plus en détail ci-dessous) acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthyl- thiométhylcéph-3-em-4-carboxylique acide 7B-(N-t-butoxycarbonyl-D-a-ainophénylac )-3-méthyl- sulfinylméthylcéph-3-em-4-carboxylique acide 7ss-(D-a-aminophénylacétamido)-3-méthylsulfinylméthylcéph- 3-em-4-carboxylique. (a) Acide 7ss-(N-t-butoxyearbonyl-D-a-aminophénylacétamido)-3-mé- thylsulfinlcéph-3-em-4-carboxylique Une solution d'acide 7F-(N-t-butoxycarbonyl-D-a-amino- pllénylacétamido )-3-méthyîthiométhylcéph-3-em-4-carboxyîique -884 mg, 1,8 mmole) (préparé comme décrit à l'exemple 2(b)) dans oe tétrahydrofuranne (20 ml) a été mise en réaction à 700 pendant 80 minutes avec du peroxyde de benzoyle (1,109 g de matière à 70% 1,8 équivalent).On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a versé dans de l'acétate d'éthyle (60 ml) et on l'a évaporé jusqu'à environ 5 ml Le grattage des parois Internes du flacon avec ne spatule a amorcé la cristallisation (136 mg)O Les liqueurs mères ont été ajoutées goutte à goutte à Je l'essence de pétrole en donnant une poudre blanche (673 mg) identique à la matière cristalline obtenue par chromatographie;; F 0,?4 (Système 1), 0,28 (Système 3) Le rendement total était de 809 mg (88%) PeFo 120-130 (décomp.) #max (phosphate 0,02M aqueux à pH 6) 267 nm (# 9.750), #max (Mujol) 3300, 1790, 1692, 1664, 1020 cm-1, # (D20 avec NaHCO3) 5,72, 6,30 (double doublet du proton-2; J= 14Hz) 7,34 (singlet du proton-3) (Trouvé : C: 50,3; H: 5,2; N: 8,1; S: 12,3.C22H27N3S2.H20 exige C: 50,1; H: 5,5; N: 8,0; S: 12,1) (b) Acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylsulfinylméthyl céph-3-em-4-carb oxalique Une solution d'acide 7P-(N-t-butoxycarbonyl-D-a-amino- phénylacétamido)-3-méthylsulfinylméthylcéph-3-em-4-carboxylique (440 mg) a été dissoute dans de l'anisole (0,5 ml) et de l'aci- de trifluoroacétique (2 mî) Après 4 minutes, on a évaporé les solvants sous une pression de 2 mm de mercure et à 400 et X pro duit a été secoué avec de l'eau (100 ml) et de la LAl(OAc#) (20 ml d'une solution à 20% p/v dans de l'éther).La phase aqueuse a été convenablement lavée avec de l'acétate d'éthyle et séchée par congélation de façon à obtenir un solide (369 mg) que l'on a lavé avec de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (274 mg), P.F. 140-160 (décomp.) #max (pH 6; phosphate aqueux 0,02M) 267 nm (# 5.700) cr'max 1770, 1680, 1600, 1020 cm # (sulfoxyde d6 de diméthyle) 2,63 et d'autres absorptions larges (spectre très médiocre probablement provoqué par LA1 résiduel) (Trouvé : C: 50,8; H: 5,9; N: 9,0; S: 11,2. C17H19N3O5S2 exige C: 49,9; H: 4,7; N: 10,3; S: 15,6). L'échantillon contenait probablement de l'eau d'hydratation et de la LA1 résiduel RF 0,6 et une tache fluorescente RF 0,1 (Système 2). L'échantillon se déplaça vers la cathode par électrophorèse à un pH de 1,9. On n'a pas détecté de phénylglycine par pulvérisation de ninhydrine. EXEMPLE 7. Autre préparation d'acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophényl- acétamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique Le composé indiqué dans-le titre a été préparé selon le schéma réactionnel suivant (les stades sont décrits plus en détail ci-dessous) acide 3-acétoxyméthy1-7-(D-5'-benzamido5'carboxypentanamido )- céph-3-em-4-carboxylique sel du sodique acide 7P-(D-5'-benzamido-5'-carboxypentanamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique acide 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique acide 7p- (N-t-butoxycarbonyl-D-a-aminophényla cétamido ) -3-méthyl- thiométhylcéph-3-em-4-carboxylique. (a) Acide 7ss-(D-5'-benzamido-5t-carboxypentanamido)-3-méthylthiow méthylcéph-3-em-4-carboxylique De l'acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(D-5'-benzamido-5'-carboxypentanamido)-céph-3-em-4-carboxylique sel disodique (5,63 g, 0,01 mole) dans de l'eau (50 ml) a été traité par du méthanethiol (1,46 g, 0,03 mole) dans un tube en verre scellé à 700 pendant 3 heures. Le produit acide impur , à savoir l'acide 7p-(D-5'-ben- zamido-5 '-carboxypentanamido-3-méthyîthiométhylcéph-3-em-4-car boxylique, a été obtenu sous forme d'une mousse incolore (13,14 g) RF 0,09 et plusieurs taches rnineures (Système 1) l'acide (3-acé-toxyméthyl-7ss-(D-5'-benzamido-5'-carboxypentanamido)céph-3-em-4carboxylique possède un RF de 0,02), RF 0,87 (Système 2),#max (Nujol) 1755 (p-îactame), 1720 (cO2H), 1640, 1536 cm 1(CONH), -c (D20 avec NaHC03) 2,18, 2,44 (multiplet du proton-5; protons aromatiques), 4,44 (doublet du proton-1, -J 5 Hz; C-7 H), 4,93 (doublet de proton-l, J 5 Hz;C-6 H), 5,56 (multiplet du protons; 6,27, 6,68 hideux doublets du proton-l (branches d'un quart et) J 17 Hz; C-2 H2], 7,58 (multiplet du proton-2; CH2C0NH), 7,98 (singlet du proton-3; SCH3),#8,1 (multiplet du proton-4;CH2CH2CH2CONH), avec d'autres pics dus à l'acétate d'éthyle et à d'autres traces d'impuretés (b) Acide 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique De l'acide 7ss-(5'-benzamido-5'-carboxypentanamido)-3-mé thylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique (2,90 g, 5,72 mmoles) dans du chlorure de méthylène (210 ml) contenant de la pyridine (3,45 ml, 42,9 mmoles) a été traité par du chlorure de triméthyl si- lyle (5,34 ml, 45,3 mmoles) et la solution a été agitée à 30 C pendant 2 heures, puis refroidie jusou'à -120. La pyridine (6,69 ml, 90 mmoles), et ensuite du pentachlorure de phosphore (4,68 g, 22,6 mmoles) dans du chlorure de méthylène (44 ml) ont été ajoutés et le mélange a été agité pendant 40 minutes à -12 . Du me- thanol froid (90 ml) a été ajouté avec précaution, si bien que la température demeura inférieure à -10 C. On a agité la solution à -10 pendant 30 minutes, on l'a sortie du bain de refroidissement et on l'a agitée pendant 60 minutes, puis on l'a versée dans de l'acide formique aqueux à 50% (12 ml). On a ajusté le pH à 2,0 avec de la triéthylamine, et on a agité la solution pendant 45 minutes avant d'ajuster le pH à 3,5 avec de la triéthylamine.On a réfrigéré le mélange jusqu'au lendemain, on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau, du méthanol et de l'éther, puis on l'a séché, de façon à obtenir de l'acide 70 amino-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique sous forme d'une poudre incolore (0,50 g), P.F. 260-268 [&alpha;]D19 + 64,10 (c 1,00, 3%-NaHCO3), #max (tampon à pH 6) 267 nm ( 9.640) (c) Acide 7ss-(N-t-butoxycarbonyl-D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3 méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique De la triéthylamine (4,04 g, 0,04 mole) a été ajoutée à une solution d'acide D-&alpha;;-t-butoxycarbonylaminophénylacétique (10,04 g, 0,04 mole) et de chloroformiate d'isobutyle (5,46 g, 0,04 mole) dans du tétrahydrofuranne (160 ml) à -10 . Ce mélange a été agité à -10 pendant 10 minutes, puis on l'a ajouté à une solution froide d'acide 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4- carboxylique (10,40 g, 0,04 mole) et de triéthylamine (6,06 g, 0,06 mole) dans du tétrahydrofuranne (80 ml) et de l'eau (80 ml) et le mélange a été agité pendant 3 heures à la température ambiante.On a évaporé le tétrahydrofuranne, on a dilué le résidu avec de l'eau (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on a ajusté le pH à 3,50 L'acide 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3- em-4-carboxylique (2,10 g) précipité a été séparé par filtration, le pH a été ajusté à 2,0 et la solution a été extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 250 ml).Ce extrait a été lavé'par de l'eau (2 x 250 ml) et de la saumure (250 ml), séché (sulfate de magnésium) et le solvant a été évapore, de façon à laisser subsister une mousse.jauneque l'on a agitée dans de l'éther isopropylique (20-ml) et du pétrole (P.F 40-60 ; 20 ml) pendant 2 heures, de façon à obtenir de l'acide 7ss-(N-t-butoxy-carbonyl-D-&alpha;- aminophénylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle (3,84 g), RF 0,80 (Système I), TLC RF 0,51, #max (tampon à pH 6) 265 nm (# 7.800). (d) Acide 7ss-(D-a-aminophenylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph- 3-em-4-carboxylique Ce composé a ensuite été préparé à partir du composé de l'exemple 7(c) de la manière décrite à l'exemple 2(c). EXEMPLE 8. Acide 7ss-(D--aminophénylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-3- em-4-carboxylique De la triéthylamine (51 mg, 0,5 mmole) a été ajoutée à une suspension agitée d'acide 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph- 3-em-4-carboxyîic'ue (130 mg, 0,5 mmole) dans de l'eau (20 ml). On a filtré le mélange de façon à en séparer une trace de substance solide et on a séché le filtrat par congélation de façon à obtenir du 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de triéthylammonium sous forme d'une poudre jaune brillant (180 mg). Ce sel a été dissous du chlorure de méthylène (20 ml) et du di méthylacétamide (5 ml) àO9 et à la solution agitée on a ajouté du chlorhydrate de chlorure de D-phénylglycyle (206 mg, 1,0 mmole). Le mélange a été agité à 0 pendant 3 heures, puis les solvants ont été évaporés. L'électrophorèse à tension élevée (125 volts/ cm) sur du papier Whatman n 1 a révélé des constituants correspondant à l'acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylthio- méthylcéph-3-em-4-carboxylique (8,1 cm en 1 heure, teinte pourpre immédiate avec ninhydrine) et à la D-phénylglycine (9,9 cm en 1 heure, tache allongée, jaune-brun, puis teinte pourpre avec ninhydrine), avec une quantité mineure d'une impureté inconnue (12,4 cm en 1 heure, teinte pourpre avec ninhydrine). La matière de départ se déplaça de 10,6 cm en 1 heure, donnant une teinte rouge avec la ninhydrine, et eut pu être masquée par la tache D-phénylglycine EXEMPLE 9. 7ss-(2',2'-diméthyl-5'-oxo-4'-phényl-1'-imidazolynyl)-3-méthyl thiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de sodium De 1' acide 78- (D-a-aninophényla cétan;ido )-3-rnéthulthio- méthylcéph-3-em-4-carboxylique (5 g, 1,27 mmoles) a été mis en suspension dans de l'acétone et de la triéthylamine dans de lta- cétone (solution à 1%, 100 ml) a été ajoutée de façon à maintenir le pH apparent à 7,0.Après 24 heures d'agitation, on a sé- paré la matière de départ résiduelle par filtration (1,2 g) et on a traité ie filtrat par du 2-éthylhexanoate de sodium (20 ml d'une solution à io%, dans de l'acétone) si bien qu'un produit gélatineux jaune pâie précipita et fut séparé par-filtration, (1,5 g, 26%). La chromatographie sur des plaques de gel de silice en utilisant de l'acide acétique à 5% dans de l'acétone a permis d'établir qu'un nouveau produit, RF 0,6, avait été formé. (La matière de départ possédait un RF de 0,2) On a obtenu davantage de matière (1,8 g, 33%) par addition d'éther (20 ml) et de 2-éthylhexanoate de sodium (20 ml). Le produit possédait les propriétés suivantes : # max 1759 (azétidinone), 1680 (CONH) et 1600 cm-1 (CO2- (D2O) 2,58 ( cinq protons; phényle), 5,24 1 proton; PhCH#), 4,82 (2 protons; 6- et 7-H), 6,17 et 6,76 (quartet de proton-2, J13 Hz; 3-CH2-SMe), 6,38 et 6,68 (quartet de proton-2; 2-CH2), 7,82 et 8,50 (6 protons; gem.-diméthyle), et 8,03 (3 protons; -SCH3). EXEMPLE 10. (a) Acide DL-&alpha;-t-butoxycarbonylamino-&alpha;-(2-thiényl)acétique De l'acide DL-&alpha;-amino-&alpha;-(2-thiényl)acétique (3,14 g, 20 mmoles) a été ajouté à une solution de carbonate de sodium (6,3, 60 mmoles) dans de l'eau (20 ml). Lorsque ce produit a été dissous, du t-butanol(30 ml) a été ajouté. Du p-nitrophénylcarbonate de t-butyle (4,8 g, 20 mmoles) a été ajouté et le mélange a été chauffé au reflux pendant 30 minutes. Davantage de p-nitrophénylcarbonate de t-butyle (2,4 g, 10 mmoles) a été ajouté et après 30 minutes supplémentaires de chauffage au reflux une autre fraction de cette substance (2,4 g, 10 mmoles) a été ajoutée. Après un chauffage au reflux du mélange de 1 heure, on a chassé le t-butanol sous vide.De l'eau a été ajoutée, et après avoir refroidi le mélange jusqu'à OOC, on a séparé le solide jaune par filtration. On a recouvert le filtrat d'éther isopropylique et on a ajusté son pH à 5 par l'addition d'acide chlorhydrique concentré. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été re-extraite avec l'éther isopropylique. La solution aqueuse a été ajustée à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré après quoi elle a été extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x). La solution séchée (MgSO4) a été traitée au charbon de bois et concentrée de façon à donner une mousse (3,1 g). Cette substance a été dissoute dans de l'éther et filtrée à travers un tampon d'alumine acide. La plus grande partie de l'éther a été chassée et du pétrole (60800) a été ajouté de façon à obtenir une légère turbidité. Le refroidissement jusqu'à OOC a donné de l'acide DL-a-t-butoxycar bonylamino-&alpha;-(2-thiénylacétique)sous forme de prismes (1,4 g) P.F. 88-900. (b) 7ss-[DL-&alpha;-t-butoxycarbonylamino-&alpha;-(2-thiényl)acétamido]-3 méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de diphénslméthyle Une solution de 7B-amina-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4- carboxylate de diphénylméthyle (0,290 g, 0,68 mmoles) et de dicyclohexylcarbodiimide (0,157 g, 0,75 mmoles) dans du chlorure de méthylène (10 ml) a été ajoutée à une solution d'acide DL-a-t butoxycarbonylamino-a-(2-thiényl)acétique (0,175 g, 0,68 mmoles) dans du diméthylformamide (3 ml) et la solution ainsi obtenue a été agitée à la température ambiante pendant 16 heures. De la dicyclohexylurée a été séparée par filtration et le filtrat été concentré jusqu'à obtenir un sirop, sous vide.On a ajouté de l'acétate d'éthyle et on a séparé davantage de dicyclohexylurée par filtration. Le filtrat a été lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution de bicarbonate de sodium et-de liteau et séché (I2gS04). L'élimination du solvant sous vide a permis d'obtenir un sirop qui a été dissous dans de l'éther et filtré. L'élimination de l'éther a donné le composé indiqué dans le titre sous forme d'une mousse jaune pâle (0,45 g) t(CDC13, 100 MHz) 8,19, 8,20 (2 singlets de proton-i,5, S-CH3 dans les deux diastéréoisomères) Rf (benzène-acétate d'éthyle, 10-1) 0,33. (c) Acide 7ss-[DL-&alpha;-amino-&alpha;-(2-thiényl)acétamido]-3-méthylthio- méthylcéph-3-em-4-carboxylique sel du type trifluoroacétate. Du 7ss-ZDL-a-t-butoxyearbonylamino-a-(2-thiényl)acétamidS -3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle (0,372 g, 0,56 mmoles) a été dissous dans de l'acide trifluoroacétique (5 ml), contenant de l'anisole (0,25-ml). Après un repos de la solution pendant 10 minutes à la température ambiantes l'acide trifluoroacétique a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et extrait par de l'eau (4x).Les extraits aqueux réunis ont été lavés avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther et lyophilysés de manière à donner le composé indiqué dans le titre sous forme d'une poudre amorphe (0,230 g) #max (tampon phosphate O,lDI à pH 6) 237 nm (#11.900), #inflexi 262 nm (8.550)è(CD3SOCD3, 100 MH2) 8,01, 8,03 (deux singlets de proton-1,5, S-CH3 dans les deux diastéréoisomères). Rf (n-propanol-eau, 7,3) 0,8. EXEMPLE 11. a) Acide &alpha;-t-butoxycarbonylamino-&alpha;-(4-méthylphényl)acétique Un mélange d'acide DL-&alpha;-amino-&alpha;-(4-méthylphényl)acétique (5,0 g, 30 mmoles), de carbonate de sodium (8,35 g, 80 mmoles) et de p-nitrophényl carbonate de t-butyle (12,6 g, 52 mmoles) dans du t-butanol (40 ml) et de l'eau (30 ml) a été chauffé au reflux pendant 4 heures et ensuite refroidi jusqu'à OOC. Le précipité jaune a été séparé par filtration, lavé avec de l'éther et de l'eau (50 ml chaque fois) et le filtrat et les liqueurs de lavage réunis ont été extraits par de l'éther (3 x 100 ml) acidifiés jus qu'à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et re extraitspar de l'éther (3 x 100 ml). La solution aqueuse a ensuite été acidifiée jusqu'à un pH de 1,0 et à nouveau extraite par de ltéther-(3 x 100 ml). Ce dernier extrait a été séché (Na2SO4) et concentré jusqu'à obtenir une huile (3 g) que lton a cristallisée dans du pétrole-acétate d'éthyle de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,8 g) P.F. 118-121 . b) 7ss-[DL-&alpha;-t-butoxycarbonylamino-&alpha;-(4-méthylphényl)acétamido]- 3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. Une solution d'acide &alpha;-t-butoxycarbonyl-&alpha;-(4-méthylphé- nyl)acétique (0,185 g, 0,70 mmole) dans du diméthylformamide (3 ml) a été ajoutée à une solution de 7p-amino-3-méthylthiométhyl- céph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle (0,290 g, 0,68 mmole) et de dicyclohexylcarbodiimide (0,157 g, 0,75 mmole) dans du chlorure de méthylène (10) et le mélange a été agité pendant 15 heures à la température ambiante. La dicyclohexyluree précipitée a été séparée par filtration et le filtrat a été concentré sous vide.On a ajouté de l'acétate méthyle, on a séparé par filtration la dicyclohexylurée résiduelle et on a lavé le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution de bicarbonate de sodium, de la saumure, puis on a procédé à un séchage (Na2SO4) et à une concentration de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme d'une mousse (0,28 g) # (CDCl3, 100 tEz) 8,15, 8,17 (deux singlets de proton-1,5, S-CH3 dans les deux diastéréoisomères), Rf (benzène-acétate d'éthyle iO-1) 0,4. c) Acide 7ss-[DL-&alpha;amino-&alpha;-(4-méthylphényl)acétamido]-3-méthyl thiométhylcéph-3-em-4-carboxylique, sel du type trifluoro acétate De l'acide trifluoroacétique (5 ml) a été ajouté goutte à goutte à la température ambiante à un mélange agité de 7ss- [DL-&alpha;-t-butoxycarbonylamino-&alpha;-(4-méthylphényl)acétamido]-3-mé- thylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle (0,250 g, mmoles) et d'anisole (0,25 g). Après 15 minutes, on a concentré le mélange sous vide, et on a reparti le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (50 ml chaque fois).On a séparé la phase aqueuse, on l'a lavée avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther et on l'a lyophilisée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide granulaire (0,086 g) #max (tampon phosphate 0,1M à pH 6) 265 nm (#9.000) # (CD3SOCD3, 100 MHz) 8,00, 8,02 (deux singlets de proton-1,5, S-CH3 dans les deux diastéréoisomères). Rf (n-propanol-eau, 7,3) 0,90 Les résultats biologiques des composés préparés dans les exemples sont donnés dans le tableau T Essai de dilution en tube Protection de (v/ml) la souris Gram (EDog/k Gram Positif o to . . . . Y . N ç O m\ F: F: 6 Y r I Fl = a a a t Fl o. Z a zouoe oe a aoe oe (I, cr01 m oe m tn w g oe w H o S:: H w Fl a o oe H w x H S:: oe w H H 'd H H H O' o t H oe xn a > F oe o O' xn vi O W a w: t W Hz o W t H o 1 l(f) 1,25 0,6 4 4 16 8 j 8 62 > 50 32,5 3(d) 2,5 0,6 1 31 31 62 31 250 6,5 4-b) 2,5 1,25 16 1 31 62 50 125 4,0 5(b) 1,25 1,25 16 8 125 250 250 v 20 3,5 5-b) 2,5 2,5 2,5 8 4 62 125 62 62 > 50 13s0 # ROUR = pourcentage de récupération de l'antibiotique dans l'urine des rats femelles à la suite de son administration par voie orale Exemples pharmaceutiques A.Comprimés a) acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylthio- méthylcéph-3-em-4-carboxylique 250 mg b) mannitol 75. mg c) amidon de pommes de terre 46 mg d) amidon de mais 25 mg e) stéarate de magnésium 4 mg On mélange les ingrédients secs (a), (b) et (c) ensemble et on les granule avec une pâte aqueuse à 10 o de (d). On fait passer les granulés sur un tamis de 1,405 mm d'ouverture de maille, on les sèche à poids constant, et on les passe au tamis de 1,003 mm. On lubrifie ensuite les granulés en les mélangeant avec (e) et on les comprime à 400 mg par comprimé sur des presses conve nables On peut revêtir les comprimés, si nécessaire, par exemple avec un revêtement filmogène classique facilement soluble. B. Capsules acide 7ss-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylthio- méthylcéph-3-em-14-carboxylique 250 mg aérosil compositum 3 mg On mélange les poudres sèches ensemble d'une manière homogène et on les répartit dans des capsules de gélatine dure remplies, de sorte que chacune d'elle contienne 250 mg d'ingrédient actif. * Un mélange amidon/silice fourni par Bush, Beach et Gent of Marlon House, Lloyd's Avenue, London, E.C.3. C. Produits vétérinaires - Préparation intramammaire acide 7ss(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylthio- méthylcéph-3-em-4-carboxylique (stérile) 100 mg stéarate d'aluminium (3% p/p) gel dans paraffine pour faire 3 g On prépare la base pour gel d'une manière classique en répartissant du stéarate d'aluminium dans l'huile et en chauffant tout en agitant, jusqu'à ce que la gélification ait lieu. On chauffe ensuite la base en tube scellé pour la stériliser, puis on la soumet à refroidissement rapide sans agitation pour obtenu un gel épais. On incorpore l'ingrédient actif dans la quantité requise de base, dans des conditions asceptiques, des procédés d'agitation et de raffinage convenables étant utilisés pour s'assurer d'un mélange homogène. On répartit le produit dans des tubes stérilisés ayant des ajutages d'application convenables pour l'utilisation intramammaire, de sorte quTon puisse extruder 3 g du produit de chaque tube. EXEMPLE 12. Préparation d'acide 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-em-4-carboxylique à partir d'acide 3-acétoxyméthyl-7ss-aminocéph-3-em-4- carboxylique e t t acide; 3-acétoxyméthyl-7ss-aminocéph-3-em-4-carboxy- lique (2,72 g, 0,01 mole) a été agité dans une solution d'hydroxy- de de sodium (0,40 g, 0,01 mole dans de l'eau (50 ml) pendant 5 minutes. Le mélange a été filtré de façon à séparé un peu de matière non dissoute et le filtrat a été traité par du méthanethiol (1,44 g, 0,03 mole) dans un tube en verre scellé à 800 pendant 2 heures. La solution foncée a été acidifiée avec un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N et le précipité brun ainsi obtenu a été recueilli par filtration, lavé convenablement avec de liteau, du méthanol et de l'éther et séché, de façon à obtenir de l'acide 7ss-amino-3-em-4-carboxylique brut sous forme d'une poudre brune (0,35 g), h (tampon à pH 6) 267 nm (5.000), # max (Nujol) 1795 (ss-lactame), 1620 cm-1 (CO2-), #(oxyde de deutérium avec bicarbonate de sodium) 7,97 (SCH3)o REVENDICATIONS 1-Composés répondant à la formule générale suivante dans laquelle Ar est un groupe aromatique, X1 est un radical amino, amino substitué, hydroxy, formyloxy ou alkanoyl inférieuz oxy, m est égal à O ou 1 et R1 est un groupe alicyle inferieur, et les dérivés non toxiques de ces composés 2-Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Ar est le radical phényle 3-Composés suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'un dérivé non-toxique susdit est obtenu en faisant réagir un groupe amino et/ou un ou des grou pes acylamido dans la chaîne latérale en position 7 avec un aldéhyde ou une cétone 4-Composés répondant à la formule générale suivante dans laquelle R1 possède les significations indiquées à la revenfication 1 5-L 'aôide 7 F - (D a &alpha;-aminophénylacétamido)-3-méthylthiométhyl. céph-3-em-4-carboxylique 6-Composés suivant la revendication 1 qui sontl'acide 7- (D-&alpha;- aminophénylacétamido)-3-n-propylthiométhylceph-3-em-4-carbo xylique , l'acide 7ss -(D- &alpha; -aminophénylacétamido)-3-éthylthio- méthyloeph-3-em-4-carboxylique, l'acide 7 ss -(D- &alpha; -aminophénylacé- tamido)-3-n -butylthiométhylceph-3-em-4-carboxylique,l'acide 7 - (D- &alpha; -aminophénylacétamido)-3-méthylsulfinylméthyl-ceph-3-em-4 carboxylique ou l'acide 7 k -(2',2'-diméthyl-5'-oxo-4'-phényl-1'- imidazolidinyl)3-méthylthiométhyl-ceph-3-em-4-carboxylique . 7- Procédé de préparation d'un composé de formule gé nérale (dans laquelle Ar,X1, m et R1 possèdent les significations indi- quées dans la revendication 1) et de leurs dérivés, caractérise ce ce que (A) on acyle un composé de formule ou un dérivé de celui-ci, avec un agent acylant correspondant à l'acide Ar CH(Xl)CxOOH possédant un groupe amino protégé, ou (B) on fait réagir un composé de formule ou un dérivé de celui-ci possédant un groupe amino protégé,Ar et X1 possédant les significations sus-indiquées et P étant un groupe remplaçable par le groupement -S(O)mR avec un agent thioéthérifiant correspondant , l'opération étant suivie, si on le désire en (A) ou en (B) de l'élimination de tout groupe protecteur et/ou oxydation d'un groupe 3-CH2S1 en un groupe 3-CH2S(O)R1 8-Procédé suivant la revendication 7 ,caractérisé en ce que le groupe 4-carboxy du composé 7 -amino est estérifié,avant le stade d'acylation, avec un groupe estérifiant aisément introductible et éliminable, tel que le radical diphénylméthyle, pméthoxybenzyle, t-butyle, 2,2,2-trichloroéthyle, un groupe stîyîique ou stannylique 9- Procédé suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que tout groupe amino est protégé par un groupe t-butoxy carbonyle, triyle nu 2,2,2-trichloroéthyle 10-Procédé sui--ant la revendication 7, caractérisé en ce que si le groupe PCH2- est un groupe acétoxyméthyle, la thio éthérification est effectuée par réaction avec un thiol ll-Procédé suivant la revendication 10, effectué en main tenant les réactifs en solution à une température de 15 à 100 C. 12-Procédé suivant la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce qu'environ 1 équivalent molaire du composé 3-acétoxymé thyle est mis en réaction avec de 1 à 10 équivalents molaire du thiol en question 13-Procédé suivant l'une des revendications 10 à 12,caractérisé en ce que la réaction est effectuée à un pH de 5 à 8. 14-Procédé suivant l'une des revendications 10 à 13,caractérisé en ce que ledit thiol est un alcane inférieur thiol. 15-Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'alcane inférieur thiol en question est le méthane thiol. 16-Procédé suivant l'une des revendications Yà 15, carac térisé en ce qu'un dérivé non-toxique d'un composé de formule générale (I) est obtenu en faisant réagir un groupe amino et/ou unou des groupes acylamido dans la chaîne latérale 7 avec un aldéhyde ou une cétone 17-Procédé caractérisé en ce que le composé de formule (V) défini à la revendication 7, est préparé par N-désacyla tion d'un acide Yk -arylamido-3-méthylthioéthérifiéceph-3-em-4- carboxylique par réaction d'un 4-ester dudit composé 7ss -acy lamido avec un composé donnant naissance à un halogénure d'imide, transformation de l'halogénure d'imide ainsi obtenu en un imino éther et décomposition de ce dernier 18-Procédé suivant la revendication 7 caractérisé en ce que le groupe ArCH(X1)CONH est le groupe D-&alpha;-aminophénylacé- tamido et le groupe -CH2StO)m R' est le groupe méthylthiométhy le 19-Les applications thérapeutiques des composés revendi qués aux revendications 1 à i, et notamment celles mettant à profit leurs aetivitês antibactériennes