Brevet FR2000647A1 — publié le 19690912

La présente invention a trait à un remède anti-malarien, caractérisé en ce qu'il contient une combinaison de sulfadiméthori- ne[N'-(2,6-diméthoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamide] ou d'un de ses sels (substance I) et de propaguanile [(1-p-chlorophényl-5- isopropylbiguanide] ou d'un de sexe sels ou de son métabolite le cycloguanile [4,6-diamino-1-(p-chlorophényl)-1,2-dihydro-2,2diméthyl-s-triazine] ou d'un de ses sels (substance II) dans un support liquide ou solide. La combinaison des substances I et II susmentionnées est caractérisée en ce que son activité anti-malarienne dépasse lrgement la somme des activités des composantes séparées. Oa a ainsi à faire A un net effet de potentialisation. L'effet de potentialisation de la combinaison peut être lis en évidence expérimentalement avec des souris qui ont été infectées avec plasmodium berghei. On adminiatre par voie sous-cutanée à des groupes de 10 aninaux les doses de substance active données dans les tableaux 1 et 2. Lors de l'administration de deux substances actives, celles-ci soit injectées en divers endroits dans un intervalle de t-ps de quelques minutes. Ensuite, on administre par voie intra péritonéale chaque animal 107 érythrocytes de souris infectés par plammodium berghei (souche NYK 65). Les trois jours suivants, on traite une fois par jour par voie sous-cutanée avec les mêmes doses de substance active que la première fois, et le cinquième jour, on compte les érythrocytes infectés dans le sang.Le degré d'infection des érythrocytes (DIE) des animur traités est comparé avec celui des tamoins infectés, mais non traités. Dans les tableaux t et 2, les degrés d'infection pour diverses doses de substance active I et II sont donnés en % par rapport au groupe témoin, le degré d'infection du groupe témoin étant pris égal à 100 %. ablesi I - Degré d'infection pour diverses doses de silfadigéthosine, de proguanile et de la combinaison de sulfadiméthoxine et de proguanile en % par rapport au groupe témoin (degré d'infection moyen des érythrocytes chez les témoins : 33 %) Dose quotidienne : Chlorhydrate de proguanile sous-cutan6e à --------------- 4 jours conséoutifs mg/kig 0 1 3 10 30*) sulfadimé- i O . 100 95 100 53 37 : thoxine : 0,03 : 91 99 95 47 6,2 : (dissouts 92 84 73 19 7,8 : sous forme : : 86 77 57 32 1,0 : de sel de 62 63 31 10 3,2 sodium +) Les valeurs de cette colonne sont plus dispersées, étant denné que la dose l6thle (DL 100) comporte environ 30-40 mg/kg p.o. pour le proguanile. Tableau 2 Degré d'infection pour diverses doses de sulfadimétyhoxine, de cycloguanile et de la combinaison de sulfadiméthexine et cycloguanile en % par rapport au groupe témoin (degré d'infection moyen des érythrocytes des animaux témoins s 29 %) t Dose quotidienne Chlorhydrate de cycloguanile sous-cutanée à 4 jours consécutifs 0 0,1 mg/kg 1,0 10 mg/kg sulfadim6tho- 0 100 80 58 1,8 fine (dis- : 0,1 : 73 48 45 soute sous 0,3 58 59 20 forme de sel : 1,0 : 49 44 de sodium) 3,0 15 13 2,2 L'effet de potentilaisation est particulièrement marqué. lorsqu'on détermine la DE 50 (dose efficace) ou la DE 90, cest-i- dire les dosages pour lesquels on observe une réduction de 50 % bu de 90 % des érythrocytes infectés par les parasites, relative ment aux animaux témoins infectés (tableaux 3 et 4). Tableau 3 DE 50 de la aulfadiméthorine, du proguanile et de la combinaison de sulfadiméthoxine et de proguanile (dose quotidienne sous-cuanée à 4 jours consécutifs) : DE 50 (mg/kg de Sulfadiméthoxine (dissoute sous forme de sel de sodium) + Chlorhydrate de proguanile 0 : 35 * 0,01 : 30 0,025 10 0,03 7,8 0,1 5,8 0,3 3,5 0,37 : 3,0 1,0 : 1,7 1,3 : 1,0 1,4 * : 0 * Valeurs extrapolées. Par exemple, une combinaison de 1 mg de sulfadiméthoxine et de 1,7 zng de chlorhydrate de proguanile ou de 0,37 zig de sulfadiméthoxine et de 3 zig de chlorhydrate de proguanile par kg de souris a ainsi la mEme activité que 1,4 mg/kg de sulfadiméthorine seule ou que 35 mg/kg de proguanile seul. TableAu 4 DE 90 de la sulfadiméthoxine, du cycloguanile et de la combinaison de la sulfadiméthoxine et de cycloguarile (dose quotidimnne sous-cutnée à 4 jours consécutifs) : De 90 (mg/kg) de Sulfadiméthoxine (dissoute sous forme de sel de sodium + Chlorhydrate de cycloguanile 0 e 4t6 0,1 3,2 0,3 1,6 0,6 1,0 r 1,0 0,56 3,0 0,14 3,6 0,1 5,4 : 0 q : 0,6 mg/kg de sulfadiméthoxine et 1 mg/kg de chlorhydrate de cycloguanile produisent ainsi le même effet que 5,4 mg/ kg de sulfadiméthoxine ou que 4,6 mg/kg de chlorhydrate de cyclo guanine0 La combinaison des substances I et II est administrée en médecine humaine par voie orale, rectale ou parentérale. L'administration orale est prévue pour la prophylaxie, alors que l'administration parentérale est essentiellement appropriée à la thérapie de cas graves. Pour une administration quotidienne, la dose appliquée journellement à une personne adulte peut comporter entre 50 et 400 mg de combinaison ; elle comporte, de préférence, entre 200 et 300 mg. Le rapport entre la substance 1 et la substance 2 dans la combinaison peut varier entre de larges limites ; il se situe par exemple entre 1:10 (partie en poids) et 10:1 (parties en poids), mais de préférence entre 1:2 et 5:1. Lorsqu'il s'agit d'injection à des fins thérapeutiques, le dosage est plus élevé et se situe de préférence entre 500 et 2500 mg de la combinaison. Pour une administration hebdomadaire, la dose administrée enune seule fois peut également comporter 500 à 2500 mg de la combinaison. La combinaison de l'invention peut être formulée à partir de la sulfadiméthoxine et du proguanile ou du cycloguanile, mais aussi à partir des sels de ces substances actives. Elle peut etre utilisée comme médicament, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques contenant la combinaison en mélange avec des supports pharmaceutiques appropriés, organiques ou inorganiques. En particulier, pour l'administration orale et parentéraleS on peut employer, par exemple, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des solvants organiques tels que le polyalcoylèneglycol ou le glycérine-formal, de l'eau, de même que des bases organiques et inorganiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme so- lide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules, ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou contiennent des substances auxiliaires telles gue des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification, des sels-régularisant la pression osmotique ou des composés tampons. Elles peuvent aussi être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants 1) Sulfadiméthoxine 100 mg Chlorhydrate de proguanile 50 mg Amidon de maSs 378 mg Lactose 70 mg Stéarate de magnésium 2 zig 600 mg 2) Sulfadiméthoxine 25 mg Chlorhydrate de proguanile 50 mg Amidon de maSs 453 mg Lactose 70 mg Stéarate de magnésium 2 mg 600 mg Les substances actives et une partie des substances auxiliaires sont granulées avec une colle d'amidon de maTs. Après dessiccation, on ajoute une poudre d'amidon de maTs et de stéarate de magnésium et on comprime dans une machine fournissant des comprimés de 13 mm d'épaisseur, de 600 mg de poids et ayant une dureté de 6-8 SCE. Exemple 2 Une solution injectable peut avoir la composition suivante Sulfadiméthoxine 500 mg Proguanile 100 mg Glyc érine-formal 0,5 ml Diéthanolamine 0,076 ml Eau 0,5 La solution est préparée de la manière habituelle, filtrée et, soit traitée avec un agent conservateur et versée dans des ampoules sous atmosphère inerte, soit versée sans agent conservateur dans des ampoules sous gaz inerte et stérilisée. REVEII?I CÂTIONS 1. Remède contre la malaria, caractérisé en ce qu'il contient une combinaison de sulfadiméthoxine ou d'un de ses sels (substance I) et de proguanile ou dXun de ses sels, ou de cycloguanile ou d'un de ses sels (substance II), dans un support liquide ou solide. 2. Remède suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient 0,1 à 10 parties en poids de la substance I pour une partie en poids de la substance Il. 3. Remède suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient 0,5 à 5 parties en poids de substance I pour une partie en poids de substance Il. 4. Procédé pour la préparation dtun remède antimalarien, caractérisé en ce qu'on mélange la sulfadiméthoxine ou un de ses sels (substance I) et le proguanile ou un de ses sels, ou le cycloguanile ou un de ses sels (substance II), avec des supports solides ou liquides, usités dans de telles préparations, inertes, non-tofiques appropriés à l'administration thérapeutique et/ou avec des excipients. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise 0,1 à 10 parties en poids de substance I pour une partie en poids de substance Il. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise 0,5 à 5 parties en poids de substance I pour une partie en poids de substance II. 7. Procédé pour le traitement prophylactique et thérapeutique de la malaria, caractérisé en ce qu'on administre une combinaison de sulfadiméthoxine ou d'un de ses sels, et de proguanile ou d'un de ses sels, ou de cycloguanile ou d'un de ses sels. 8. Procédé pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de la malaria, caractérisé en ce qu'on administre une combinaison de sulfadiméthoxine ou d'un de ses sels et de proguanile ou d'un de ses sels, ou de cycloguanile ou d'un de ses sels par voie parentérale.