Brevet FR2010910A1 — publié le 19700220

La présente invention concerne l'utilisation de l'ester éthylique d'acide linoléique de formule CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)2-(CH2)6-COOC2H5 en tant que médicament. On sait que les esters d'acide linoléique et les matières grasses contenant de l'acide linoléique, telles que l'huile de graines de coton , lrhuile d'arachides, l'huile de lin, l'huile de maIs, l'huile de tournesol, etc., exercent dans l'organisme animal et humain une influence favorable sur le taux de cholestérol sanguin, et possèdent une activité antiartériosclérotique. On attribue le même effet aux amides d'acide linoléique monosubstitués et disubstitués ["Proc. Soc. Exp. Biol. Med." 124 (1967), 973 à 976; "Clin. Res." 13 (1965), 202; "Proc. Asian. Pacific Congr. Cardiol.", 3rd, Kyoto, 1 (1964), 611 à 615; brevet japonais N 49074/64; brevet japonais N 49120/64]. En outre, on a déjà mentionné l'influence de l'acide lino léique sur l'agglutination des thrombocytes in vitro dans le sang animal. On axendu compte du fait qu'à c8té d'autres acides gras saturés et insaturés, l'acide linoléique peut favoriser lui aussi, dans des conditions expérimentales particulières, l'agglutination irréversible in vitro des thrombocytes (plaquettes sanguines) ["Proc. Soc. Exp. Biol. Med. " 121 (1966), 82 à 85; "Lancet" 1964, II, 975; "Circulation Res." 20 (1967), Il à 17]. On n'a pas pu constater d'action inhibitrice in vitro de l'acide linoléique sur l'agglutination des thrombocytes des bovins. La Demanderesse vient de constater de façon surprenante qu'après administration par voie orale ou parentérale d'ester éthylique d'acide linoléique, l'adhésivité (nature collante) et la tendance à l'agglutination des thrombocytes dans l'organisme animal et humain sont réduites à un degré nettement perceptible. Essais pharmacologiques 1. Activité inhibitrice sur l'adhésivité des thrombocytes. On a expérimenté quantitativement sur des souris l'activité relative inhibitrice d'adhésivité de divers esters d'acide linoléique et de ltacide linoléique libre. Les substances ont été administrées par voie orale sous la forme d'une émulsion en un volume de 10 ml/kg, et on a mesuré 30 minutes après l'adhésivité des thrombocytes, selon la méthode de Wright et Jürgens. Les résultats de cette comparaison quantitative d'activité sont récapitulés sur le tableau . L'ester éthylique d'acide linoléique a une actìvitéwà peupre'sd-èux fois plus forte que celle de l'acide linoléique libre, et plusieurs fois supérieure à l'activité d'autres esters d'acide linoléique. 2. Inhibition d'adhésivité chez l'homme. Des sujets expérimentaux ont été traités de leur propre gré avec 100 mg d'ester éthylique d'acide linoléique par kg de poids corporel. L'ingestion orale de la substance a été effectuée sous la forme d'une émulsion à 25, avec addition de 9 de lécithine végétale. A diverses époques, on a prélevé du sang de la veine cubitale et on a déterminé l'adhésivité, en appliquant la méthode de Wright et JUrgens. Le résultat est donné sur la figure unique du dessin annexé. L'adhésivité commence à décroître environ 15 minutes après l'administration, elle atteint un minimum au bout d'environ 60 minutes, et elle revient à la valeur initiale en moins de 120 minutes. 3. Toxicité et tolérance. Les rats, les souris et les cobayes supportent sans présenter de symptômes des doses allant jusqu'à 10 g d'ester éthylique d'acide linoléique par kg, lors d'une administration par voie orale. En contraste avec ce qui précède, des diarrhées apparaissent après l'administration par voie orale de fortes doses de l'acide libre. Chez l'homme, après l'administration de doses allant jusqu'à 100 mg d'ester éthylique d'acide linoléique par kg, par voie orale, on ne constate pas de phénomènes d'incompatibilité du point de vue stomacal et intestinal. 'PABLEAU Activité relative inhibitrice d'adhésivité des esters d'acide A9'12-octadécadiénique sur les thrombocytes de la souris. On se réfère à l'acide libre. On expérimente dans chaque cas 2 doses, sur deux fois 3 animaux. La mesure de l'adhésivité est effectuée 30 minutes après l'application orale sous la forme d'une émulsion. Constitution Activité relative Limites de sécurité ( ( = 0.05) Acide #9,12-cotadécadiénique 1,00 (acide linoléique) Ester méthylique 0,36 0,15...0,57 Ester éthylique 2,29 1,88...2,74 Ester propylique Ester butylique 0,64 0,38...0,98 Ester de sorbitol Triglycéride 0,27 0,22...0,33 Beél &commat;-Nargarine (Deutsche Margarine- 0,12 0,04...0,22 Union, Hamburg) Les propriétés pharmacologiques de l'ester éthylique d'acide linoléique sont à ce point prononcées que la substance peut être considérée en vue d'une application chez l'homme. L'action décrite ci-dessus exercée sur la fonction thrombocytaire convient pour jouer un rôle favorable dans les états pathologiques suivants 1. Inhibition de la formation de thromboses artérielles en cas de maladies vasculaires. 2. Prophylaxie de la thrombose post-opératoire, sans risque très élevé d'hémorragies. 3. Réduction des pertes de plaquettes lors d'opérations avec circulation extracorporelle, et en cas d'hémodialyse extracorporelle. 4. Inhibition de l'agglutination des plaquettes en cas de choc. L'ester éthylique d'acide linoléique possède des propriétés qui favorisent son utilisation pour des états pathologiques en médecine humaine. Sous sa forme propre ou en combinaison avec des émulsifiants et des charges appropriés, ainsi qu'avec des substances modifiant le got et des arômes, il est bien supporté par l'estomac même & x fortes doses, et son application pendr1t de longues périodes de temps ne s'accompagne pas d'effets secondaires Il peut être administré par voie orale, rectale et parentérale. Les formes convenables d'utilisation comprennent les dragées, les suppositoires, les ampoules, les capsules, les solutions, les élixirs, les sirops ou les émulsions contenant des agents nutritifs ou des charges, éventuellement en combinaison avec des adjuvants de flispersion ou d'émulsion et/ou des édulcorants et des arômes. La dose quotidienne recommandable chez l'homme est comprise entre 10 et 25 g, à administrer en une ou plusieurs fois. Cette dose peut au besoin tre aussi bien réduite que dépassée. Explication de la figure unique Le diagramme annexé illustre la réduction de l'adhésivité des thrombocytes humains par administration orale d'ester éthylique d'acide linoléique (sous la forme d'une émulsion à 25% contenant une addition de 9% de lécithine végétale). Les trois sujets expérimentaux sont distingués par le différences de forme des points de mesure. Le pourcentage de réduction du nombre de thrombocytes après rotation dans un ballon de verre (méthode de Wright et Jürgens) sert de mesure de l'adhésivité. La courbe représentée combine les valeurs moyennes des trois sujets expérimentaux. Dans la partie supérieure du diagramme, on a reporte à titre de témoin les nombres de thrombocytes contenus dans du sang naturel. REVENDICATIONS 1. Médicament consistant en ester éthylique d'acide linoléique, répondant à la formule CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)2-(CH2)6-COOC2H5 .2. Médicament selon la revendication 1,.caractérisé en ce qu'il est formulé en dragées, suppositoires, ampoules, capsules, solutions, élixirs, sirops ou émulsions contenant des substances nutritives ou des - charges, éventuellement en combinaison avec des adjuvants de dispersion ou d'émulsion et/ou des édulcorants et des arômes.