Brevet FR2002201A1 — publié le 19691017

L'invention a pour objet de nouveaux (-)-3-hydroxymorphinane N-substitués, présentant des effets analgésique et antagoniste de la morphine intéressants et répondant à la formule générale dans laquelle Z désigne le reste 2-cyclohexényle ou 1-cyclohexéng -méthyle. L'invention a également pour objet les sels d'addition de ces composés avec les acides non toxiques et physiologiquement supportables. La synthèse des nouveaux composés peut s'effectuer par la réaction de C-)-3-hydroxymorphinane avec un composé de formule générale Z-Hal, dans laquelle Z a la signification précitée et Hal représente un atome d'halogène, conformément au schéma réactionnel suivant On effectue la réaction de préférence en présence d'un solvant organique approprié et d'un agent fixant les acides, par exemple le carbonate acide de sodium, le carbonate de sodium, 1' oxyde de calcium, l'oxyde de magnésium ou la dicyclohexyléthylamine, avantageusement à des températures comprises entre 30 et 150cob On peut mettre en oeuvre les réactifs dans le rapport moléculaire de 1:1 ; il est cependant préférable de mettre en oeuvre le composé Z-Hal en excès.Comme solvants, on utilise de préférence des alcools, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou un mélange de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne. On peut convertir un composé de formule I, sion le désire, en son sel d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Des acides convenant à cette réaction sont constitués par exemple par des acides minéraux comme les hydracides halogénés et les acides sulfurique , nitrique, phosphorique et perchlorique,ou par des acides organiques comme les acides formique, acétique, propionique, oxalique, succinique, tartrique, citrique, maléique, ascorbique, salicylique, méthanesulfonique et toluène-sulfonique. Les nouveaux composés constituent des analgésiques présen tant un effet antagoniste de la morphine, c'est-à-dire, des composés pouvant être administrés à des êtres vivants à sang chaud sans entraîner ni accoutumance ni assuétude. Il est connu que la morphine et d'autres narcotiques puissants provoquent, lorsqu'on les administre d'une façon suivie, de l'accoutumance et de l'assuétude, c'est-à-dire que le sujet soumis à un tel traitement éprouve le besoin physique et psychique d'avoir recours au narcotique à des intervalles de plus en plus courts pour se sentir bien. Si on le prive du produit, il réagit par le syndrome de sevrage avec tremblements, crampes, transpiration, etc. Les analgésiques exerçant un effet antagoniste de la morphine constituent des substances, capables de supprimer les effets de la morphine partiellement ou totalement et de provoquer, par exemple chez des animaux morphinomanes (animaux accoutumés à la morphine), les phénomènes précités dus à la privation. Puisque ces substances présentent néanmoins un effet analgésique propre, on conclut que, la preuve de leur efficacité antagoniste de la morphine-étant faite, leur utilisation en tant qu'analgésiques ne provoque pas l'assuétude. I1 est cependant difficile, sinon impossible, de mettre en évidence, par des expériences sur des animaux, l'action analgésique des composés dont l'effet antagoniste de la morphine a été reconnu ; elle ne se révèle souvent qu'en clinique. Aux Etats Unis d'Amérique, on a mis au point des analgésiques centraux qui ne montrent, dans l'expérimentation animale, que l'effet antagoniste de la morphine , sans qu'on puisse déceler une action analgésique. Ces composés se sont révélés ensuite comme étant des analgésiques extrêmement efficaces chez l'homme et, comme par ailleurs leurs propriétés antagonistes de la morphine ont été démontrées lors des expériences sur des animaux, il n'y a pas lieu de craindre des phénomènes d'accoutumance lors de leur administration. En outre, depuis quelques années il est généralement admis que des composés, présentant à la fois une efficacité antagoniste de la morphine particulièrement prononcée dans l'expérimentation animale et un puissant effet analgésique, présentent également des effets secondaires psychodysleptiques ou psychotomimétiques (hallucinogènes), tandis que les antagonistes de la morphine relativement faibles exercent sur l'homme le plus souvent des ef fets analgésiques prononcés et ne présentent que des effets secondaires faibles ou nuls (voir à ce sujet A.S. Keats et J. Tel fcrd, "Drug Desian", volume 45, pages 162-176 (1964)). Les nouveaux composé: conformes à l'invention ont été examinés du çoint de vue de leurs effets analgésique et antagoniste de la mcrpiiine, par des essais effectué: sur des souris et dont les détails sont décrits ci-dessous. 1. Examen dc l'effet analgésiguc. a) Selon la méthode de S. Haffner (voir "Deutsche medizinische Wochenschrift", volume 54, pages 731-733 (1929)). Cet-i e- méthode consiste à pincer des souris blanches à la racine caudale avec une pincette sous une pression constante. Des animaux non traités manifestent alors une très nette réaction de douleur en poussant des cris ou en faisant des mouvements de défense ; par des analgésiques efficaces, ces réactions peuvent être affaiblies ou complètement supprimées. b) Par le "writhing-test" (effet antic nvulsif) (voir E. Siegmund, R. Cadmus et G. hu, "Proceedings of the Society for Experimental Biolog and Medicine", volume 23, page 97 (1957)). On administre à des souris, par voie intrapéritonéale, une certaine quantité de phénylquinone, qui provoque chez ces animaux des crises de convulsions. Par administration sous-cutanée ou perorale d'un analgésique, on peut atténuer ou complètement supprimer ces crises. Par DE50, on désigne la dose qui, dans l'essai a), prolonge de 50 % le temps de réaction des animaux et, dans l'essai b) réduit les crises de convulsions de 50 %. 2. Examen de l'effet antagoniste de la morphine Selon la méthode de Haffner (voir bibliographie précitée). La méthode pour l'examen de l'effet analgésique, décrite sous 1 a), peut servir également à ltexamen de l'effet antagoniste de la morphine. A cet effet, on injecte à des souris blanches, par voie sous-cutanée, de a morphine à raison de 15 mg/kg; c'est la dose qui, dans l'examen de l'effet analgésique selon la méthode de Haffner, insensibilise complètement 80% des animaux contre la douleur On injecte ensuite à ces animaux, également par voie souscutanée, des doses croissantes de la substance à examiner ; on considère qu'elle exerce un effet antagoniste de la morphine,lorsque le pourcentage de 80% d'animaux insensibles (analgésiques) di minue avec des quantités croissantes de l'antagoniste. Les résultats des essais ressortent du tableau suivant Analgésie Antagonisme Composé de la DL s.c. Haffner Haffner Writhinq morphine 50 Chlorhydrate de (-)-N-(2-cyclo- sans effet 2,1 10 mg/kg > 250 mg/kg hexényl)-3-hydroxy- mg/kg 50 kg > 250 analg. morphine 30 mg/kg 10 % analg. 100 mg/kg 10 % analg. Chlorhydrate de 80 10 mg/kg ) 200 mg/kg (-)-N-(l-cyclohexé- sans effet mg/kg 50 % analg. nylméthyl)-3-hydro- 30 g 30 mg/kg xy-morphinane 20 % analg. 100 mg/kg 0 % analg. Pour l'application thérapeutique, on prépare des mélanges constitués par des sels d'addition des nouveaux composés avec des acides adéquats et des charges ou excipients, des diluants, désintégrants, liants, agents pour faciliter le glissement, épaississants, solvants, solubilisants ou produits pour l'obtention d'un effet de dépôt usuels dans la pratique pharmaceutique et permettant une administration entérale ou parentérale. Des formes de préparation pharmaceutique sont par exemple des tablettes,dragées, pilules, capsules, solutions, suspensions ou émulsions,qui peuvent contenir, outre les nouvelles substances actives, encore des stérilisants, stabilisants, émulsionnants, des produits-tampon et, le cas échéant, d'autres substances thérapeutiques appropriées. Les préparations pharmaceutiqueslcontiennent généralement de 10 à 300 mg, de préférence de 50 à 200 mg, de substance active par dose unitaire. Les exemples suivants illustrent la fabrication des substances selon l'invention. EXEMPLE 1.- Le (-)-N-(1-cyclohexénylméthyl )-3-hydroxorphinane. Dans un mélange de 15 ml de diméthylformamide et de 25 ml de tétrahydrofuranne, on fait chauffer à reflux durant deux heures 2,43 g (0,01 mole) de (-)-3-hydroxymorphinane, 1,26g de bicarbonate de sodium et 1,93 g (0,011 mole) de bromure de cyclohexénylméthyle. Après évaporation sous vide, on extrait avec du chloroforme et avec de l'eau et on épuise la phase aqueuse à nouveau avec du chloroforme. On lave les solutions chloroformiques trois fois avec de 11 eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On dissout la base, formant le résidu, dans environ 10 ml d'éthanol, on acidifie avec de l'acide bromhydrique à 48 % et on ajoute à la solution de l'éther absolu jusqu'à l'apparition d'un trouble.Il se sépare alors, par cristallisation, 3,5 g (81,5 % de la théorie) de bromhydrate de (-)-N-(l-cyclo hexénylméthyl)-3-hydroxymorphinane de P.F. 251-2539C. D'une façon analogue, on fabrique le chlorhydrate de P.F. 175 C (avec décomposition), EXEMPLE 2 .- Le (-)-N-(2-cyclohexényl)-3-hydroxymorphinane, Dans un mélange de 15 ml de diméthylformamide et de 25 ml de tétrahydrofuranne, on fait chauffer à reflux durant deux heures 2,43 g (0,01 mole) de (1)-3-hydroxymorphinane, 1,6g de carbonate de sodium et 1,93 g (0,012 mole) de bromure de 2-cyclohexényle. On poursuit le traitement du mélange réactionnel conformément à l'exemple 1. On recristallise la base, formant le résidu, dans de l'éthanol à 80% et on récupère 2,5g (77,5 % de la théorie) de base de P.F. 171-172 C. Le bromhydrate fond à 1630C avec décomposition. Le chlorhydrate fond à 115 C avec décomposition. EXEMPLE 3. Draqées : Bromhydrate de (-)-N-(1-cyclohexénylméthyl)- (-)-N-cyclohexénylméthyl )- 3-hydroxymorphinane 50 mg lactose 65 mg amidon de mais 90 mg phosphate dicalcique 35 mg amidon soluble 3 mg stéarate de magnésium 3 mg silice colloïdale 4 mg 250 mg EXEMPLE 4. Ampoules : : Chlorhydrate de (-)-N-(2-cyclohexényl )-3- hydroxymorphinane 20 mg chlorure de sodium 18 mg eau distillée q.s.p.f. 2 ml Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs-déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modems de réalisation de ses diverses part ayang été plus sPéçialement indiqués ; elle vise au contraire de nombreuses variantes. REVENDICATIONS 1. Nouveaux (-)-3-hydroxymorphinanes substitués, caractérisés par le fait'il présentent la formule générale dans laquelle Z désigne le reste 2-cyclohexényle ou l-cyclohexénylméthyle. 2. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du (-)-N- ( 1-cyclohexénylméthyl )-3-hydroxymor- phinane. 3. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du (- )-N-(2-cyclohexényl )-3-hydroxymorphinane. 4. Sels d'addition avec des acides des dérivés selon les revendications 1 à 3. 5. Médicament, administré par voie entérale ou parentérale sous la forme de tablettes, dragées, pilules, capsules, solutions, suspensions ou émulsions, etc., caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substance active, au moins l'un des composés suivant les revendications 1 à 4. 6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il contient par dose unitaire de 10 à 300 mg, de préférence de 50 à 200 mg de substance active. 7. Procédé de fabrication du dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir, de préférence en présence d'un solvant organique et d'un agent fixant les acides, du (-)-3-hydroxymorphinane avec un composé de formule générale Z-Hal, dans laquelle Z a la signification précitée et Hal représente un atome d'halogène. 8. Procédé de fabrication d'un sel d'addition selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le composé de formule I de manière en soi connue avec un acide physiologiquement supportable. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction dans un mélange de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne.