Brevet FR2012650A1 — publié le 19700320

La présente, invention concerne un procédé et des compositions pour modifier la capacité androgène de mammifères mâles. On a découvert que l'administration; d'-une ,quantité phar-macologiquement efficace de certains composés fluoroalcôylsilici-5 ques peut modifier la capacité androgène de mammifères mâles. Plus précisément, un mammifère mâle ainsi traité peut présenter une capacité androgène réduite. Par exemple, les organes sexuels secondai res du mâle (vésicule séminale, prostate) peuvent être réduits en ce qui concerne leur fonction et/ou leur grosseur et, avec une dose 10 suffisante, le mâle peut aussi être rendu stérile comme résultat de la réduction de la fonction des testicules. Le but principal de la présente invention éist de fournir des composés fluoroalcoylsiliciques thérapeutiquement efficaces capables de rendre stérile un mammifère mâle. Un autre but principal 15 de l'invention est de fournir un procédé d'administration de certains composés fluoroalcoylsiliciques qui peuvent être utiles dans le traitement de l'hypertrophie prostatique et du carcinome. prostatique en abaissant la fonction androgène chez les mâles!. D'autres buts et avantages de 1'invention résulteront encore de la descrip-20 tion ci-après. L'invention concerne un procédé pour modifier la capacité androgène de mammifères mâles selon lequel on administre une quantité pharmaco1ogiquement efficace de certains composés fluoroalcoyl siliciques à un mammifère mâle, ces certains composés fluoroalcoyl-25 siliciques étant choisis parmi le groupe constitué par les suivants (1) si (ch2ch2cf3)4, T " Wp2i (2) LC^CHgCI^Si- j 0 , 30 (ÇH5)2 35 (3) CF5CH2CH2Si-0-Si(CH3)$, (CH3)2 — si - 0 - ai - (GB?)2 0 0 (5) CF5CH2CH2-Si - 0 - 3i CH5 (CH5)2 (4) CE* çh2 ' ch2 HO-Si- . OH3 J . 0, BAD ORfGiNAL 69 23213 2 Â.U i 10 3.5 (0H2Cn2CF3)2 . Si ' ~ : V' ": '• • 0^ 0- (6) (cp3ch2ch2)2si sicch2ch2cl3)2, \ / -l . ■ 0 CH0GH0GFX i d d o - . - Si-CH-> 3 (7) CFjCHgÇH-gSi ch CH, i 3 3 ch- y y 0 CIÎ •0 Si-CHgCHgGFj, (8) HOSi - 0 - Si - 0 15 20 ch~ i ch2 cf3 çh2 GHo çh2 ?H2 cf3 CF3 ch2 ch0 GII7' i J sioh, çii2 CH0 t C- CF3 GE1, • i 3 0h2 ch0 . (9) BSi - 0 - Si - 0 - SiH, CH ch, (100 - CH, CII, i 3 25 (CH3)3Si - 0 - Si - 0 Si(CH3)3• et ' ' : CIL 30 (11) cf3 ,ch2 .lçh2^2 I 2 ?ïï2 •of3 "cîU i y CHQ i d- L CI-I0 J i CH-»• HOSi - 0 - -Si - 0 - Si - 0H Les composés fluoroalcoylsiliciques sus-mentionnés peuvent être préparés "facilement par des techniques "bien connues -décrites dans la documentation technieue publiée, c.'est-à-dire par la cohy-drolyse de chlorosilanes correspondants ou par une réaction de Grignard appropriée, • ' ; • Le procédé de, la présente invention est. utilisable Sur un mammifère mâle quelconque, par exemple des rongeurs comme les sou-'+0 ris, les lapins et les rats; des animaux domestiques comme les chat? BAD ORIGINAL 69 23213 2 les porcs, les chiens, les "bovins, les chevaux et les moutons; des animaux sauvages comme les cerfs, les renards, les loups et les lynx; et des primates comme les singes et l'homme. On peut administrer ces composés fluoroalcoylsiliciques 5 d'une manière pharmacologiquement acceptable quelconque. Ils peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou topique. Le mode d'administration par voie parentérale comprendra évidemment l'administration sous-cutanée, l'administration intramusculaire, etc. Il est important de noter que les composés fluoroalcoylsi-10 liciques décrits ici peuvent être administrés soit à l'état pur, soit en combinaison avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les véhicules utilisables comprennent l'huile de sésame, l'huile de maïs, l'huile minérale et d'autres véhicules solubles gras bien connus couramment utilisés dans de nombreuses préparations 15 pharmaceutiques. Comme mentionné ici, le composé fluoroalcoylsilicique doit être administré dans une quantité pharmacologiquement efficace. On a trouvé que des doses comprises entre environ 1,0 mg et environ 100 mg par kilogramme de poids du corps sont utilisables; toutefois, 20 la dose précise dépend finalement du composé particulier, du mammifère dont il s'agit, du véhicule utilisé, de la voie d'administration et des effets particuliers qu'on désire obtenir. Le composé fluoroalcoylsilicique peut être administré en une dose unique ou il peut être administré en doses quotidiennes pendant des laps de temps 25 variables, par exemple d'environ 7 à environ 30 jours ou plus. Le laps de temps nécessaire pour qu'on obtienne l'effet désiré est variable aussi, allant de quelques jjours à des semaines _ou des mois, en fonction encore de nombreux facteurs, à savoir l'espèce de mammifère, la dose, le véhicule et l'effet qu'on désire 30r obtenir. Les modifications particulières des fonctions androgènes qui ont été observées après 1radministration des composés de la présente invention à des mammifères mâles sont un accroissement de la fonction des organes sexuels secondaires (liquide séminal accru) 35 et de leur grosseur (vésicule séminale grossie) avec des doses assez faibles du composé et/ou une réduction de la fonction des organes sexuels secondaires (liquide séminal réduit) et de leur grosseur (vésicule séminale réduite) ainsi qu'une réduction de la fonction des testicules (numération réduite des spermatozoïdes) ou de 4-0 leur grosseur avec des doses plus fortes. -1 ^ bad original 69 23213 Or 20126SC) Compte tenu de ce qui précède, le procédé de la présente invention peut être utile pour augmenter-ou réduire la grosseur d1 e-^anes sexuels secondaires du mâle. A ce point de vue, les organes sexuels secondaires sont plus sensibles que les testicules à ces 5 composés fluoroalcoylsiliciques, de sorte qu'on peut réduire la fonction et la grosseur de la prostate sans produire un effet notable sur la grosseur des testicules. De plus, le procède de la présente invention peut être particulièrement utile pour le traitement de l'hypertrophie prostati-10 que ou du carcinome prostatique. Dans tous les cas précédents, les actions pharmacologiques sont réversibles. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. 15 EXEMPLE 1 s Cet exemple illustre la relation structure-activité entré l'activité de réduction de la capacité androgène des rats et la structure de certains composés fluoroalcoylsiliciques. A un groupe de rats mâles (race Sprague-Dawley), on admi*is-20 tre oralement les composés fluoroalcoylsiliciques définis ëi-dessus qui ont été dilués dans de l'huile de sésame. L'administration orale est effectuée par intubation gastrique. La période d'administration va de 1 à 7 jours à des doses de 1,0 à 50 mg par kilogramme de poids du corps et de 50 à 100 mg par kilogramme de poids du corps. 25 On détermine les poids finaux des corps à l'état de jeûne juste avant de sacrifier les rots. On les sacrifie le quatrième, le cinquième, le sixième, le septième ou le huitième jour suivant les doses particulières. On détermine les poids de divers organes et oa ^J^oiMine les rapports des poids des organes (grammes) au poids fi-30 nal du corps (grammes) pour comparaison entre des animaux témoins et les animaux traités. Le Tableau I (A et B) indique la relation structure-activité dont il a été question ci-dessus, sous la forme des doses nécessaires pour obtenir un effet, 35 Ces doses sont les doses minimales pour la réduction du li quide séminal, des vésicules séminales et/ou des rapports de poids des testicules. BAD ORIGINAL TABLEAU I A Relation structure-activité entre l'activité de réduction de la capacité anc.rop;ène et la structure de certains composés fluoroalcoylsiliciques Administration orale A. Groupe de composés avec des doses orales de 1,0 à 50 mg/kg de poids du corps pour obtenir un effet Composé Dose Nombre Jour du Espèce journalière de doses sacrifice mg/kg tourna- à partir de lières la première dose (ÇH5)2 Cï,5CE2CH2Si-0-SiCH2CH2Ci73 20 6 '7 Rat (ch3)2 CF. CFX i i i 3 ch, ch~ t C , 2 ch. ch0 , C , 2 HCSi - 0 - Sioh 10 1 5 Hat ch- ch-, t 0 (ch3)2 CT3CH2CH2Si-0-Si(CH3)3 20 6 7 Rat x Véhicule (éventuellement) : huile de sésame TABLEAU I A (suite) Coi posé Dose Ô ournalière mg/kg Nombre de doses journalières Jour du sacrifice à partir de la première dose Sspece 0 CF,CH0CH0Si y c f CH- ch0ch0cip-, t d d o si-ch-, / V 5i-CH2CH2CF5 x « S> CH- 10 8 Rat CH, i 7 HOSi - CH~ &4 ce, 5 0 - CH, i ^ Si - 0 CHQ ge2 i d. cf3 ch, i sioh ch0 i d chd i d cf3 ?*5 CF3 ! ®3 0Ho i CH0 i =- ! 0ho ! 1 d i OJ g- 1 2 U CH2 - '2 -ch2J HOSi - 0 - Si . - 0 - SiOH 10 8 Rat 20 6 . Rat x véhicule (éventuellement) : huile de sésame TABLEAU X B B - Groupe de composés avec des doses orales de 50 à 100 mg/kg de poids du corps ;pour obtenir totl effet Composé Dose journalières mg/kg Nombre de do3es journalières Jour du sacrifice à partir de la première dose sspece (ÇE2CH2C]?3)2 .Si (CP5CH2CH9)2'3i ' 0 ,Si(CH2CH2CF3)2 100 (CE*) (çiy2 (P3CH2CE2 ct3 CE-r HSi - CH, 0 yi - 0 - Si i i 0 0 3i - 0 - Si CE, (CE,) 100 3'2 ®2 Fî CH2 CH0 CH, I C-. | ^ i-—0 S iH CE, CH, 5 o Si(CH2CH2CF3)4 y CH, (CH3)3Si-0-Si-0-Si(CH3)3 CHp ?H2 c?3 100 100 100 5 5 3E Véhicule (éventuellement) : huile de sésame Rat Rat Rat îRat Rat 69 23213 8 20 U *0 revehdigatiohs 1.'Un procédé pour modifier la capacité androgène de marri-fères mâles, selon lequel on administre une quantité pharmaco? =d-quement efficace de certains composés fluoroalcoylsiliciques t ,i~ mammifère mâle, ces composés fluoroalcoylsiliciques étant cho: r parmi le groupe constitué par les suivants : (1) SiCCHpCHpCF,^ . (çh3)2 (2) CF5CH2CH2Si-0-3iCH2CÏÏ2CF5) (gh5)2 10 CF, CF- (GH3)2 (3) CF3CH2CH2Si-0-Si(CH3); 3 r'3 CH2 CH2 ch2 ch2 (4) HO-Si-O-Si-OH, (ch3)2 (çh3)2 Si - O - Si f I O 0 » I (5) CF3CH2CH2Si - 0 - Si, CH, 15 (ch3)2 (CH2CE2CF3), 20 (6) (CF3CH2CH2)2Si 0 vo Si(CH2CH2cf3)2, 0 ^ 25 (7) CF3CH2CH2S CH2CS2CF. ^Si-CH, v 3 X 0 t 5 oâ3 O SiCH2CH2CF3, r t CH 30 cf, i ch2 ch0 ce, i 3 ch0 » CF, i 3 CH0 i CH0 CH. (9) HSi-O-Si-O-SiH, CH, CH, CH, 35 cf, i 3 çh2 - CH2 (11) HO-Si J2 ~ çf3 çh2 ch0 f -2 u ?F3 CH0 t £ CH i (8) ch3 oh3 çh3 HOSi-O-Si-O-SiOH, CH0 CH0 0Ho I C- Ie- UM 2 CH2 . A2 0Ho t cf3 cf, cf- (10) (CH3)3Si-0-S(i-0-Si(CH3); et ch2 . .. _ cp2 cf.3 2 j2 - 0 - Si - 0 - Si-OH 2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les certains composés fluoroalcoylsiliciques sont administrés orale-ent ^O à raison de 1,0 à 50,0 mg par kg de poids du corps, ces composé" j BAD ORIGINAL 69 23213 9 fluoroalcoylsiliciques étant choisis parmi les composés (2), (3), (4), (7)? (8) et (11) définis à la revendication 1. 3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les certains composés fluoroalcoylsiliciques sont administrés oralement 5 à raison de 50,0 mg à 10C mg par kg de poids du corps, ces composés fluoroalcoylsiliciques étant choisis parmi les composés (1), (5)» (6), (9) et (10) définis à la revendication 1. 4-, les compositions à usage pharmaceutique ou vétérinaire contenant au moins un des composés fluoroalcoylsiliciquœ définis 10 à la revendication 1, en une proportion pharmacologiquement efficace . g AD