Brevet FR2008876A1 — publié le 19700130

La présente invention concerne des dérivés de la cyclopenténone et un procédé pour leur préparation. L'invention vise plus particulièrement des composés de formule où R est un groupe alkyle ayant 1 à 2 atomes de carbone, c'est A-dire un groupe méthyle ou éthyle. Les dérivés cyclopenténones de formule (I) sont de nouveaux composés, utiles comme intermédiaires pour la synthèse chimique des Xprostaglandines n et de leurs dérivés. Les prostaglandines ont été récemment découvertes dans les sé crétions deg entres humains et des animaux. Ils présentent une grande variété de propriétés biologiques intéressantes, par exemple une activité nypertensive, stimulatrice douce des muscles broncho-dilatatrice ou oxytocique. On étudie actuellement ces composés pour les utiliser comme médicaments. Au cours de recherches pour la synthèse totale des prostaglandines, l'utilisation des dérivés cyclopenténones (I) se révèle intéressante dans la synthèse des prostaglandines. Par exemple, on peut aisément convertir les dérivés cyclopenténones (I) de l'invention en prostaglandines et dérivés de prostaglandines, par une réduction partielle de la triple liaison des dérivés (I) en double liaison, et éventuellement, élimination du groupe ester, s'il y en a un, par hydrolyse. L'invention a pour but une nouvelle classe de dérivés cyclopenténones (I), utilisables comme intermédiaires dans la synthèse de prostaglandines et de leurs dérivés. L'invention vise un procédé de préparation des dérivés cyclopenténones (I). Le procédé suivant l'invention, pour préparer les dérivés cyclopenténones (I), consiste (1) à aikyler un dérivé cyclopen tadione de formule où R est tel que précédemment défini, pour former un dérivé 2-(6-alkoxycarbonylhexyl)-3-métoxycyclopenténone de formule où R est tel que prédédemment défini, et (2) à faire réagir ce composé (ICI) avec un réactif de Grignard de formule où 1 est un groupe tétrahy-droyi-.anyle ou le groupe 7-ltg=, T v étant- un atome d'halogène, puis à traiter le mélange réactionnel avec un acide minéral. On peut avantageusement effectuer la première étape, ctest-à- dire la préparation de l'intermédiaire cyclopenténone(III) à partir du dérivé cyclopentadione(II), par tout moyen approprié d'alkylation comprenant un agent d'alkylation et un solvant. Des exemples de ces moyens sont l'utilisation du diazométhane dans un solvant tel que l'éther, le méthanol, l'éthanol, etc d'un alcool inférieur en présence dtun acide, par exemple l'acide p-toluène sulfonique dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène. On obtient les meilleurs résultats avec du diazométhane dans l'éther. La température de réaction n'est pas critique mais, dans le cas du diazométhane, la réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à une température inférieure. Dans le cas d'un alcool inférieur, on peut effectuer la réaction à la température de reflux du solvant utilisé. La durée de la réaction est d'environ I à 20 heures et, dans le cas du diazométhane, la fin de la réaction est indiquée par l'arrêt de dégagement d'azote gazeux. A la fin de la réaction, on peut aisément recueillir le produit (III) par des techniques classiques. Par exemple, l'élimination du solvant réactionnel du milieu par distillation, puis la distillation du résidu sous pression réduite, peuvent avantageusement donner le produit désiré (III). On peut alors utiliser ce produit tel quel ou après purification, comme produit initial dans la seconde étape. La seconde étape du procédé de l'invention, c'èst-à-dire la préparation du dérivé cyclopenténone(I) désiré à partir de l'intermédiaire cyclopenténone (III) comprend deux étapes, à savoir une réaction de Grignard sur le dérivé cyclopenténone (ici) et un traitement avec un acide minéral. On peut avantageusement effectuer la réaction de Grignard en faisant réagir l'intermédiaire cyclopenténone (III) avec le réactif de Grignard (IV) fraîchement préparé à partir de l'alcool acétylénique correspondant ou de son dérivé, et d'un halogénure d'alkylsagnésium dans un solvant approprié. Comme solvant, on peut utiliser tous ceux couramment utilisés dans les réactions de urlgnara, tels que ltétner, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou leurs mélanges. Un solvant particulièrement avantageux est le mélange d'éther et de tétrahydrofuranne. La température réactionnelle n'est pas critique, mais il est courant d'effectuer les réactions de Grignard à la température de reflux du solvant.On peut, bien entendu, utiliser des températures inférieures ou supérieures à cette température. La durée réactionnelle est d'environ 2 à 10 heures. Le mode d'addition du réactif n'est pas critique, mais il peut être avantageux d'ajouter goutte à goutte le réactif de Grignard (IV) à une solution du dérivé cyclopenténone (III) dans un solvant approprié. Immédiatement à la fin de cette réaction, on peut utiliser le mélange réactionnel tel quel, pour le traitement acide. On peut avantageusement effectuer le traitement acide en ajoutant un acide minéral approprié au mélange réactionnel. Des exemples de ces acides sont les acides sulfurique, chlorhydrique ou phosphorique. On peut avantageusement utiliser cet acide sous forme d'une solution (concentration d'environ 5-10 %) dans un alcool aqueux à environ 50 - 70 % tel que du méthanol ou de méthanol aqueux.Mais acide minéral sous forme d'une- solution aqueuse peut également être utilisé avec des résultats satisfai sants. I1 est parfois avantageux avant le traitement acide, de décomposer le réactif de Grignard qui n' a pas réagi en ajoutant un agent décomposant, par exemple de chlorure d'ammonium. I1 est généralement avantageux d'effectuer le traitement à la température ambiante ou à une température inférieure pour éviter les réactions secondaires possibles et permettre ainsi un bon rendement. La durée de ce traitement est généralement d'environ 2 16 heures. A la fin de la réaction, on peut aisément séparer le produit réactionnel (I) du mélange par des moyens classiques. Par exemple, on extrait. le mélange avec un solvant approprié comme l'éther, on lave l'extrait avec de liteau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après distillation du solvant, on dissout le résidu dans un solvant approprié comme le benzène et on le chromatographie, par exemple sur une colonne de gel de silice pour donner le produit pur désiré. Les dérivés cyclopentadiones (II) sont de nouveaux composEs qu'on peut aisément préparer, par exemple par cyclisation cata lysée par une base, de l'ester d'acide Y -cétonique correspondantv Le procédé de l'invention peut être représenté par le schéma suivant 0 (CH2)6 - CO2R (II) o 1 alkylation o q (CH2)6 - CO2R O CE3 (1) réaction avec OIR1 X-Eg-C-C-CH-(CH2)4CH3 (IV) (2) traitement avec un acide minéral OH (r' (T(TT ) L1 O (CH2)6 - C02R Ci) L'invention sera mieux comprise à la lecture détaillée de la description qui suit qui représente à titre d'exemple non limitatif un mode de réalisation de l'invention. Exemple Préparation du 2- (6-éthoxyc arbonylhexyl ) -3- (3-liydroxy-1 -octynyl) -2-cyclopentène-1 -one ( A une suspension refroidie dans la glace de 25,4 g de 2-(6-éthoxycarbonylhexyl)-cyclopentane-1 , 3-dione dans 500 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, et en agitant, une solution éthérée contenant 5 g de diazométhane. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, puis on distille l'éther. On distille ensuite le résidu sous pression réduite pour obtenir 26 g de 2-(6-éthoxycarbonylhexyl)-3-méthoxy- 2-cyclopentène-1-one bouillant à 155 - 160 C/10-3 mmHg. Analyse pour C15H24O4 : calculé : C 67,13 - E 9,02 trouvé : C 67,02 - H 8,90 (2) À une solution d'une portion (2,0 g) du 2-(6-éthoxycarbo- nylhexyl) -3-méthoxy-2-cyc lopent ène-1 -one obtenu comme ci-des sus, dans 30 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte un réactif de Grignard préparé à partir de 15 ml de tétrahydrofuranne contenant 1,10 g de bromure d'éthylmagnésium et 1,70 g de 3-tétra- hydropyranyloxyoct-1-yne, en l'espace d'environ 6 heures. A la fin de l'addition, on agite le mélange réactionnel et on le chauffe à environ 400 C pendant 1,5 heures.Après refroidissement, on ajoute au mélange 20 ml d'une solution refroidie dans la glace de 1,5 g de chlorure d'ammonium dans l'eau, en maintenant la température interne du mélange à 6-7 C. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare la couche organique de la couche aqueuse qu'on extrait trois fois avec d'égales portions d'acétate d'éthyle. On réunit la couche organique et les extraits, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après distillation du solvant, on dissout le résidu dans 70 ml d'éthanol aqueux à 70 % et on ajoute 0,7 g d'acide sulfurique concentré en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 12 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à un volume environ moitié moindre et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec trois portions de bicarbonate de sodium aqueux puis avec de l'eau et on sèche sur SO4Na2 anhydre. On distille le solvant et on dissout le résidu dans le benzène. On l'adsorbe sur une colonne de gel de silice d'un volume environ 10 fois supérieur à celui du résidu. On élue avec un mélange benzène/chloroforme (1/1), on distille les solvants pour donner 170 mg du produit désiré qui a un maximum d'absorption à 275 m (dans C2H50E). Analyse pour C22E34 4 calculé : C 72,89 - R 9,45 trouvé : C 72,81 - H 9,40. Bien entendu l'invention n'est nullement limitée à l'exemple décrit, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. - REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés cyclopenténones de formule où R est un groupe alkyle ayant 1 à 2 atomes de carbone. 2.- Procédé de préparation des'dérivés suivant 1 qui consiste à alkyler un composé de formule où R est tel que précédemment définit, afin de former un composé de formule ou R est tel que précédemment défini, et à faire réagir ce dernier composé avec un composé de formule où R1 est un groupe tétrahydropyranyle ou le groupe I-Mg, et X est un halogène, puis à traiter le mélange réactionnel avec un acide minéral. 3.- Procédé suivant 2 où R est un groupe éthyle et R1 est le groupe tétrahydropyranyle. 4.- Procédé suivant 2 ou 3 caractérisé en ce qu'on utilise du diazométhane dans la réaction d'alkylation et de l'acide sulfurique dans le traitement acide. 5.- Application des dérivés suivant 1 pour la synthèse des prostaglandines.