Brevet FR2007815A1 — publié le 19700109

La présente invention a pour objet des nouveau: a lkyl-"bis-carbonates en 21 de stéroïdei, leur préparation et les médicaments gui en renferment. Ces esters stéroïdiques répondent à la formule 5 générale I 0 p CH0 - 0 - C - 0 -R„ _ 0 - C - 0 - CH C = 0 10 15 (I) dans laquelle X 20 /F 25 50 35 désigne 1 ou 2 atomes de carbone ou l'un des groupements suivants; /H - 0 /C1 yl_H désigne un atome d'hydrogène ou de fluor, désigne un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthyle, désigne un reste alkylène acyclique ou cyclique, éventuellement ramifié et/ou interrompu par un atome d'oxygène, un reste aryl-alkylène ou arylène, désigne un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, et désigne un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle de configuration a o^ p, ou un groupe méthylène éventuellement porteur d'un ou deux atomes de fluor et dans laquelle il peut y avoir des doubles liaisons supplémentaires ou des groupes époxy aux positions 1,2, 6,7 ou 9,11» Conformément au procédé de l'invention, on prépare les composés de formule générale I en faisant réagir des corticostéroïdes répondant à la formule générale II 0H ^__H Y Z R„ =2 R, i 69 14254 2 2007815 •10 15 20 25 30 40 CELOH I 2 c=o ax> dans laquelle X, Y, Z, Eg et R^ ont les signj fixations données ci-dessus, avec un bis-chloroformiate répondant à la formule générale III 0 0 !> tl Cl -0 - 0 - R^- 0 - C Cl (III) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus, et en introduisant ensuite éventuellement Les corticostéroïdes utilisés comme substances de départ sont généralement connus. On en mentionnera, par exemple, la cortisone, 1'hydrocortisone, la substance S de Reichstein, la prednisone, la prednisolone, la 6a-méthy 1-prectaiso-Icne, la 16a- eu la 16P-méthyl-prednisolxxieTla 9a-£luaro- ou la 9 prednisolone, la 16-méthylène-prednisolone, la 6a, 9a-difluoro-prednisolone, la 6a-méthyl-9oc-fluoro-prednisolone, la 6a-fluoro-prednisolone, la 9 oc-fluoro-16a-méthyl-prednisolone, la 9a-fluoro-prednisolone, la 9oc-fluoro-16-méthylène-prednisolone, la 6a-fluoro-16a-méthyl-prednisolone, la 6a-fluoro-160-méthyl-predniaolone, la 6a-f luoro-16-mé thylène-prednisolone, la 6off 9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone, la 6a, 9a-difluoro-163-méthyl-prednisolone, la 6a, 9a-difluoro-16-méthylène-prednisolone, la 9oc-fluoro-6a, 16a-diméthyl-prednisolone, la 9a, 16a-difluoro-prednisolone, la 6a, 9oc, I6a-trifluoro-35 prednisolone, la 17a, 21-dihydroxy--prégnadiène-dione-(3,20), la 17°c-21-dihydroxy~9(3.HP-époxy- A^-pregnène-dione-(3,20), la 17a,21-dihydroxy-9aT11(3-dichloro—♦^-pré-gnadiène-dione-(3,20), la 17oc,21-dihydroxy-A^^^^-pré-gnadiène-dione-(3,20), la désoxycorticostérone, la corticosté-rone, la 16a-méth.yl-corticostérone, la 9 69 14254 3 2007815 et la 6a-fluoro-16cx-méthyl-corticostérone. Comme chloroformiates alkyliques, arylalkyliques ou aryliques bifonctionnels on envisagera, par exemple, des bis-chloroformiates alkyliques répondant à la formule 5 Cl C00-(CH2)n -OCOC1 dans laquelle n désigne un nombre entier allant de 2 à 18. On peut aussi utiliser les bis-chloroformiates dérivant du di-, tri-, tétra-, penta-, hexa-, hepta- ou octa-éthylène-glycol ou du néopentyl-glycol ou des bis-chloroformiates de cyclo-10 alcane-diyle, tels que les bis-chloroformiates de cyclohexana^ diyle-1.4 cis ou trans, de 1,4~diméthyl-cyclohexane-diyle-1.4, de 2,2,4,4-»tétraméthyl-cyclohexane-diyle-1.3» de phénylène-1.4- ou de 1,4-diméthyl-phénylène-1.4. La préparation des bis-chloroformiates s'effectue 15 suivant des méthodes bien connues, par exêmple d'après Nippon Kagaku Zasski, 82, 606 (1961); brevets américains Nc 2.629.731 et 3.096.359, J- Am. Chem. Soc. 74, 3215 (1952), 77, 314-5 (1955) ou suivant le brevet belge H° 593.044. Pour réaliser le procédé conforme à l'invention 20 on dissout 2 équivalents molaires de la composante stéroï-dique dans un solvant inerte, par exemple dans Tin éther, tel que le dioxanne, letétrahydrofuranne, le diglyme etc..., ou dans un hydrocarbure, tel que le benzène, le toluène, le cyclohexane, le chlorure de méthylène et le chloroforme, ou 25 dans un mélange de ces solvants. Pour éliminer 1'acide halo-hydrique formé, on ajoute de 1 à 1000 équivalents molaires d'une base tertiaire, par exemple la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine ou la diméthyl-aniline. Dans ce but, on peut utiliser aussi des bases minérales, telles que l'hydrogéno-30 carbonate de sodium ou le carbonate de calcium. On ajoute ensuite goutte à goutte de 1 à 2 équivalents molaires, de préférence 1 équivalent molaire, d'un des bis-chloroformiates alkyliques mentionnés ci-dessus, éventuellement dans un des solvants qui viennent d'être cités, à des températures com-35 prises entre -40°C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre 0 et 25°C. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel. pendant 1 à 120 heures à des températures comprises entre -40°C et le point d'ébullition du solvant, de préférence entre 0 et 25°C. Pour effectuer le traitement com-4-0 plémentaire, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau 69 14254 4- 2007815 éventuellement additionnée de bicarbonate de sodium, à la suite de quoi les produits réactionnels, souvent après un repos assez long, précipitent généralement sous forme cristalline. Si les produits restent huileux, on les secoue avec des agents 5 d'extraction appropriés afin de les obtenir à l'état pur (huileux ou cristallin). On peut purifier le produit réactionnel, le cas échéant, par recristallisation ou par chromatographie. Dans "bien des cas, il suffit aussi ds le feire digérer convenablement dans un solvant qui ne dissolve pas ou dissolve aussi peu 10 que possible le produit réactionnel considéré, par exemple, dans l'éther diéthylique ou'le cyclohexane ou un mélange des deux,pour parfaire la purification du produit réactionnel. Il est naturellement possible aussi d'introduire, à la suite de la réaction des composés II avec les bis-15 chloroformiates III, un ou plusieurs atomes de fluor, aux positions 6, 9 et/ou 16, par exemple par l'intermédiaire des composés époxy correspondants, si, dans les composés de formule II, au moins un des restes Y, Z et R^ n'est pas un atome de fluor. De même, on peut introduire ultérieurement des dou-20 bles liaisons de manière usuelle, par exemple par oxydation avec le bioxyde de sélénium ou avec le chloranile. Il est également possible de réduire ultérieurement un groupe oxo en 11 de manière usuelle pour obtenir le groupe 11-hydroxy-lique. 25 Les composés conformes à l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils exercent, en particulier, une activité anti-inflammatoire et sont supérieurs à des composés connus, par exemple à la 21-désoxy-6-méthyl-9-fluoro-prednisolone. Chose étonnante, les alkyl-bis-carbo-30 nates en 21 de corticostéroïdes qui font l'objet de l'invention ont une activité anti-inflammatoire qui surpasse même, et de beaucoup, celle des carbonates en 21 monomères. On a comparé, par exemple, le corticoïde dimère préparé suivant l'exemple 6 de l'invention, c'est-à-dire 35 le diéthylène-glycol-bis-carbonate en 21 de la 6a, 9oc-difluoro-16a-méthyl-prednisolone (I), avec le dérivé stéroïdique monomère, à savoir l'éther monométhylique du diéthylène-glycol-carbonate en 21 de la 6a, 9cx-difluoro-16a-méthyl-prednisolone (II) que l'on a préparé de manière survante: 40 On ajoute goutte à goutte, tout eij. agitant à 0°C, 69 14254 5 2007815 line solution de 90 mg de monochloroformiate d'éther monométhyli-que de diéthylène-glycol dans 1 ml de dioxanne absolu à une solution de 200 mg de 6a, 9oc-difluoro-16a-méthyl-prednisolone dans 1,5 ml de dioxanne absolu et 1,5 ml de pyridine absolue. 5 Après avoir agité pendant 16 heures à 20°C on verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'une solution de chlorure de sodium, à la suite de quoi des cristaux précipitent. Après filtration, lavage à l'eau, séchage et digestion avec peu d'éther, on obtient 152 mg de l'éther monométhylique du 10 diéthylène-glycolr-carbonate en 21 de la 6a, 9a-difluoro-16 a-méthyl-prednisolone qui fond à 144-146°C. Pour l'examen pharmacologique des produits conformes à l'invention, portant sur l'action anti-inflammatoire locale, on a recours à l'essai de la poche granulomateuse. 15 On injecte sous la peau, dans le milieu du dos, 25 ml d'air à des rats femelles de la souche Spague-Dawley ayant un poids initial de 150 à 200 g et on introduit dans cette poche d'air 0,5 ml d'huile de croton à 1 %. Au bout de 48 heures on aspire l'air et 72 heures plus tard on rompt les adhérences 20 formées. Pour l'examen de l'activité locale, on injecte chaque jour, directement dans la poche d'air, les substances en solution dans 0,2 ml d'huile de sésame. Au huitième jour après formation de la poche cutanée on sacrifie les animaux 25 et on mesure le volume de 1'exsudât qui s'est rassemblé dans la ; • poche. On compare ensuite la quantité des exsudats obtenus du groupe de l'examen avec celle du groupe témoin non traité. L'inhibition de la réaction exsudative est donnée en pourcentage. ™ RESULTATS Nombre d'animaux par groupe ■^uant: en mg se de 0,5Ï Lté d' 2:0Ï sxsudat ane do- 10 Y Inhibition de la j formation d'exsu-" dat pour une dosej • (3.0 * * 0,5Y: 2,0 Y-.10 y ; :Témoirî s 40 6,6 o ; : I 20 4.9 2,4 0,8 25,2 63,4 87,8 ; : II 40 4,9 4,3 2,2 26,0 34,4 65,7 : 69 14254 b 2007815 Après l'évaluation graphique dans le réseau de probabilité, il résulte que le composé I a une activité 4 fois plus forte que le composé II, c'est-à-dire que la dimérisation des carbonates de 21 de corticoïdes par le reste d'alkyl-bis 5 carbonate en 21 donne, par exemple dans le cas cité ci-dessus, une activité au moins 4 fois plus forte, dans l'essai de la poche granulomateuse, que celle obtenue par la substance de référence monomère II correspondante. En raison de leur bonne activité anti-inflammatoire 10 les produits conformes à l'invention peuvent être utilisés avantageusement en médecinê vétérinaire et en médecine humaine pour le traitement des dermatoses inflammatoires d'origine les plus variées, sous forme de suspensions, d'onguents, de crèmes d'aérosols, sprays etc... ainsi que, par exemple localement, 15 sous forme de suspensions cristallines, par exemple pour l'injection intra-articulaire. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans en limiter la portée, ^es points de fusion ont été déterminés sur le dispositif chauffant de Kofler et 20 ils ne sont pas corrigés. EZiSi.iPLE 1 ; On ajoutte goutte à goutte, tout en agitant à 0°C, une solution de 24-5 mg de bis-chloroformiate de cyclohexane- diyle-1.4 trans,(c'est-à-dire.de bis- chlorocarbonate du trans- 25 quinitol) dans 2 ml de dioxanne absolu à une solution de 660 mg de 11-désoxy-corticostérone dans 4 ml de pyridine absolue, à la suite de quoi Tin précipité blanc apparaît. Après avoir agité pendant 4 heures à 0°C on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 16 heures à 20°C. On le verse ensuite 50 dans environ 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et on rince avec peu de méthanol: il se forme alors aussitôt des cristaux blancs que l'on sépare par filtration, lave avec soin à l'eau et sèche sous vide sur PgO^. On fait ensuite digérer les cristaux avec l'éther et on obtient 668 mg 35 de bis -C 11-désoxy-corticostérone-21]-carbonatê de trans- quinitol qui fond à 210 - 215°C. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthèr il fond à 228°C. Bandes infrarouges typiques: 1740, 1715, 1660, 1605, 1250 cm"'' Plus de bandes hydroxyliques. - 40 EXEMPLE 2 : Comie à l'exemple 1, on fait réagir une solution 69 14254 7 2007815 de 205 mg de 6a, 9a-difluoro-16 a-mébhyl~prednisolone dans 1,5 ml de pyridine absolue avec une solution de 65 mg de bis-chloro-formiate de cyclohexane-diyle-1.4 dans 1 ml de dioxanne absolu et on traite ensuite le mélange réactionnel comme 5 décrit à l'exemple 1. On obtient 184 mg de bis-[6a,9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone-21]-carbonate du trans-quinitol (après la digestion avec l'éther) qui fond à 198-204°; après recristallisation dans chlorure de méthylène benzène/éther, il fond à 208-210°C. 10 Bandes infrarouges typiques:3480, 1730- 174-5» 1720,'1660 1620, 1255 cm"1 EXEMPLE 3 : • On ajoute goutte à goutte, tout en agitant à 0°C, une solution de 126 mg de bis-chloroformiate de triéthylène-15 glycol dans 2,5 ml de dioxanne absolu à une solution de 360 mg de 6a-méthyl-9oc-fluoro-prednisolone dans 2 ml de pyridine absolue, à la suite de quoi un précipité se forme. Après avoir agité pendant encore 3 heures et demie à 0°C on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 18 heures à 23°C. On le verse 20 ensuite dans environ 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et on rince avec peu de méthanol: au bout de quelque temps, il apparaît un précipité blanc cristallin. On sépare ce précipité par filtration, on le lave avec soin à l'eau, on le sèche sous vide sur ^^5 on "^e digérer avec 25 l'éther .froid. On obtient 293 mg de bis-[6a-méthyl-9a.-fluoro-prednisolone-21]-carbonate de triéthylène-glycol qui fond à 153-154-°C. Après recristallisation dans une petite quantité drun mélange de chlorure de méthylène, d'éther et de cyclo-hexane, le produit réactionnel fond à 155-156°C. 30 Bandes infrarouges typiques: 3430, 174-5, 1720, 1655, 1605, 1260, 1120 cm"1 EX2LÏPLE 4 : Comme à l'exemple 3, on fait réagir une solution de 360 mg de 6a-méthyl-9a-fluoro-prednisolone dans 2 ml de 35 pyridine avec une solution de 146 mg de bis-chloroformiate de tétraéthylène-glycol dans 2,5 ml de dioxanne et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. On obtient 326 mg de bis [6a-méthyl-9o(—fluoro-prednisolone-21 ] -carbonate de tétraéthylène-glycol qui fond à 235-2 0°C. (après frittage). 40 Bandes infrarouges typiques: 3420, 3460, 1745, 1720, 1650, 1605, 1260, 1115 cm~1. 69 14254 8 2007815 EXEMPLE 5 t Com e à l'exemple 3, on fait réagir -une solution de 300 mg de 6a, 9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone dans 2 ml de pyridine absolue et 2 ml de dioxanne absolu avec une solution de 5 117 mg de bis-chloroformiate de tétraéthylène-glycol dans \ 1,5 ml de dioxanne absolu et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. On obtient 285 mg de bis-[6a, 9ot-difluoro-16a-méthyl-prednisolone-21]-carbonate de tétraéthylène-glycol qui fond à 268-270°C. 10 Bandes infrarouges typiques: 3400, 3420, épaule à 3550, 1750, 1720, 1660, 1620, 1260, l^SO-imO-cm""'1 *•. EXEiviPLE 6 : Bis-[6a,9a-dif.luoro-16a-méthyl-prednisolone-2j2-carbonate de diéthylène-glycol. ^ Gomme à l'exemple 3, on fait réagir une solution de 288mg de 6a-9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone dans 2 ml de pyridine absolue avec une solution de 90 mg de bis-chloroformiate de diéthylène-glycol dans 2 ml de dioxanne absolu et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. On verse le mélange 20 réactionnel dans un mélange d'eau et d'une solution de NaCl: le produit réactionnel précipite d'abord à l'état huileux et il cristallise lentement après un repos de plusieurs jours (et frottement à la paroi du récipient en verre). On sépare les cristaux par filtration, on les lave bien à l'eau, on 25 les sèche et on les fait digérer avec peu d'éther froid. On obtient 272 mg de bis-[6a, 9«-difluoro-16a-méthyl-prednisolone- 21]-carbonate de diéthylène-glycol qui fond à 157-160°C (après frittage). Spectre infrarouge: Situation des bandes analogue à celle des 30 produits conformes à l'invention obtenus aux exemples 2 à 5» EXEwiPLE 7 : On ajoute goutte à goutte, tout en agitant à 0°C, une solution de 750 mg de bis-chloroformiate de triéthylène-glycol dans 2 ml de dioxanne absolu à une solution de 1,8 g de predni-35 solone dans 10 ml de pyridine absolue. Après un repos de 16 heures à 20°C on verse le mélange dans une solution aqueuse de NaCl, à la suite de quoi une huile se sépare. On détante la phase aqueuse, on reprend l'huile par l'éther et on fait évaporer la plus grande partie de l'éther. On obtient ainsi 40 le produit réactionnel à l'état cristallisé. Après séparation 69 14254 9 2007815 par filtration on obtient 1,34- g de bis-Cprednisolone-21]-carbonate de triéthylène-glycol qui fond à 139-14-0°C. Bandes infrarouges typiques: 3440, 1750, 1725, 1655, 1610, 1260, 1110 cm"1. 5 EXEiuPLE 8 : Comme à l'exemple 7, on fait réagir 3,6 g de prednisolone en solution dans 20 ml de pyridine avec une solution de 1,3 g de bis-chloroformiate de diéthylène-glycol dans 3 ml de dioxanne absolu et on traite ultérieurement le 10 mélange réactionnel. On obtient 2,74 g de bis-Cprednisolone-21 ]-carbonate de diéthylène-glycol qui fond à 160-165° (phénomène peu net car la fusion se prolonge beaucoup). Bandes infrarouges typiques: 34-50, 174-5, 1720, 1650, 1610, 1260, 1105 cm-1.( 15 EXEi/iPLE 9 î Bis-[6oc-méthyl-prednisolone-21 ] -carbonate du trans-quinitol. Comme à 11 exemple 1, on fait réagir une solution de 3,74- g de 6a-méthyl-prednisolone dans 25 ml de pyridine absolue avec une solution de 1,3 g de bis-chloroformiate de 20 cyclohexane-diyle-1.4 dans 11 ml de dioxanne absolu et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. On obtient 4,3 g de bis-[6a-méthyl-prednisolone-21]-carbonate de trans-quinitol brut qui après recristallisation dans tétrahydrofuranne/éther fond à 263°C. 25 Bandes infrarouges typiques: 3460-3480, 174-5 (épaulement) 1720, 1650, 1605, 1255 cm"1. EXEMPLE 10î Bis-[6oc-méthyl-prednisolone-21 -]-carbonate d' éthylène-glycol. Comme à l'exemple 1, on fait réagir une solution 30 de 347 mg de 6a-méthyl-prednisolone dans 3 ml de pyridine absolue avec line solution de 103 mg de bis-chloroformiate d'éthylène-glycol dans 1 ml de dioxanne absolu et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. Le produit réactionnel qui a d'abord précipité à l'état huileux, devient peu à peu cris-35 tallin après digestion répétée avec l'eau distillée. Après isolement on obtient 323 mg de bis-[6oc-méthyl-prednisolone-21 ]-carbonate d'éthylène-glycol sec qui fond à 191-196°C après la digestion avec l'éther. Bandes infrarouges typiques: 3430, 1750, 1720, 1650, 1605, 1285? 40 1230 cm"1. 69 14254 10 2007815 EXEuPLE 11 : Bis- [ 6a-mé thy 1 -pr edni s o lo ne - 21_7 -carbonate de néopentyl-glycol. Comme aux exemple 1 et 10, on fait réagir une solution de 374- mg de 6a-méthyl-prednisolone dans 3ml de pyri-5 dine avec une solution de 122 mg de bis-chloroformiate de néopentyl-glycol (point d'ébullition: 102°C sous une pression de 3 mm de mercure) dans 1 ml de dioxanne et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. Après la digestion avec l'éther on obtient 293 mg de bis-[6oc-méthyl-prednisolone-21 ]-10 carbonate de néopentyl-glycol qui fond à 270-274°C. Bandes, infrarouges typiques: 3440, 174-5, 1720, 1645, 1605, 1250 cm*"1. EXEMPLE 12: Bis-[6cx.-méthyl-prednisolone-21 ]-carbonate de n-hexane-1,6-diol. 15 Comme aux exemples 1 et 10, on fait réagir une solution de 374 mg de 6a-méthyl-prednisolone dans 3 ml de pyridine avec 128 mg de bis-chloroformiate de n-hexane-1,6-diol en solution dans 1 ml de dioxanne et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. Après projection d'éther, on obtient 20 243 mg de bis-[6oc-méthyl-prednisolone-21 ]-carbonate de n-hexane 1,6-diol qui fond à 166-170°C. Bandes infrarouges typiques: 3440, 174-0 (épaulement), 1715, 1645, 1600, 1255 cm*"1. EXEMPLE 13: 25 Bis-[9oc.-fluoro-16 De la même façon qu'à l'exemple 1, on fait réagir une solution de 196 mg de dexaméthasone dans 3 ml de pyridine avec une solution de 55 mg de bis-chloroformiate d'éthylène-30 glycol dans 1 ml de dioxanne et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. On isole le produit réactionnel obtenu à l'état huileux, comme d'habitude, par extraction avec le chloroforme, lavage, etc... et on fait cristalliser l'huile obtenue par digestion avec l'éther. Après la séparation par filtration on obtient le bis-[6a-fluoro-16a-méthyl-predni.solone 21]-carbonate d'éthylène-glycol cristallisé qui fond à 226°C. Bandes infrarouges typiques: 34-50, 1750, 1720, 1655, 1610, 1285 1230 cm'1. . EXSiviPLE 14: 40 Bis-C6a,9cx-difluoro-16a-méthyl-prednisolone-21 ]-carbonate d'éthylène-glycol. 69 14254 11 2007815 Comme à l'exemple 13, on fait réagir 205 mg de 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone pendant 48 heures et on traite ultérieurement le mélange réactionnel. Après digestion avec l'éther du produit réactionnel qui s'obtient à l'état huileux, 5 on sépare par filtration et on obtient 156 mg de bis-[6ot,9oc-difluoro-16cx-méthyl-prednisolone-21]-carbonate d'éthylène-glycol qui fond à 228-232°C. Bandes infrarouges typiques: 3460, 1750» 1720, 1660, 1605-1615, 1285, 1230 cm-1. 10 ZXEiviPLE 15 : Bis-[9«-fluoro-16cx-méthyl-prednisolone-21]-carbonate de trans-quinitol. Comme à l'exemple 2, on fait réagir et on traite ultérieurement 196 mg de dexaméthasone. Après la digestion avec 15 l'éther on obtient 162 mg de bis-[9oc-fluoro-16a-méthyl-pred-nisolone- 21]-carbonate de trans-quinitol qui fond à 198-200°C. après recristallisation dans chlorure de méthylène/tétrahydro-furanne/éther il fond à 216-217°C. Bandes infrarouges typiques: 3420, 1740 (épaulement), 1715» 20 1650, 1600-1610, 1260 cm"1. SXSiuELE 16: Bis-[6a-fluoro-prednisolone-2l]-carbonate de trans-quinitol. Comme à l'exemple 1, on fait réagir une solution de 380 mg de 6a-fluoro-prednisolone dans 2,5 ml de pyridine avec 25 une solution de 130 mg de bis-chloroformiate de cyclohexane-diyle-1.4 dans 1,5 ml de dioxanne et on traite ultérieurement. On obtient 282 mg de bis-[6a-fluoro-prednisolone-21]-carbonate de trans-quinitol qui fond à 190°C. Bandes infrarouges typiques: 3460, 1745, 1720, 1655, 1620, 30 1260 cm-1. fXSŒEE 17 : Bis-[6a-fluoro-prednisolone-21]-carbonate de néopentyl-glycol. Comme aux exemples 1 et 10, on fait réagir une solution de 3S0 mg de 6oc-fluoro-prednisolone dans 3 ml de pyridine 35 avec une solution de 122 mg de bis-chloroformiate de néopentyl-glycol et on traite ultérieurement. Après la digestion avec l'éther on obtient 244 mg de bis-[6a-fluoro-prednisolone-21]-carbonate de néopentyl-glycol qui fond à 186-190°C. Bandes infrarouges typiques: 3460, 1750, 1720, 1660, 1620, 1260 cm"1. 69 14254 12 2007815 EXEMPLE 18 : Bis-[6cc,9ot-difluoro-16a-méthyl-prednisolone-21 3-carbonate de 1,4-diméthyl-quinitol. Comme à 1'exemple 2 ou 1, on fait réagir 205 mg 5 de 6a,9oc-difluoro-16a-méthyi-prednisolone avec 70 mg de bis-chloroformiate de 1,4-diméthyl-cychlohexane-diyle-1.4 et on traite ultérieurement. On obtient 173 mg de bis-[6a,9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone-213-carbonate de 1,4-diméthyl-quinitol brut fondant à 190~198°C produit que l'on recristallise dans 10 un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. Bandes infrarouges typiques: 34-50-34-80, 1735-1750 (épaulement), 1720, 1655, 1615, 1250-1260 cm"1. EXEi.iPLE 19 : Bis-[6a-méthyl-prednisolone-21]-carbonate de 1,4—diméthyl-15 quinitol. Comme à l'exemple 18, on fait réagir 185 mg de 6a-méthyl-prednisolone. Après traitement ultérieur analogue on obtient 148 mg de bis-[6a-méthyl-prednisolone-213-carbonate de 1,4-diméthyl-quinitol cristallisé ayant des bandes infra-20 rouges typiques à 3460- 3480, 1740-1745 (épaulement), 1720, 1655, 1610, 1255 cm-1. EXEItPLE 20: Bis-[6a,9oc-difluoro-16a-méthyl-prednisolone-213-carbonate de néopentyl-glycol. 25 Comme à l'exemple 13, on fait réagir 205 mg de 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-prednisolone avec 70 mg de bis-chloroformiate de néopentyl-glycol et on traite ultérieurement. Après la digestion avec l'éther on obtient 164 mg de bis-[6a,9oc-difluoro-16a-méthyl-prednisolone-213-carbonate de néopentyl-3° glycol qui fond à 228-234°C. Après recristallisation dans unmélan-ge de chlorure de méthylène et d'éther,il montre les bandes infrarouges typiques: 3440-3480, 1745 (épaulement), 1720, 1655, 1605- 1615, 1255 cm-1. EXiijJ?LE 21 : 55 Bis-[9cx-fluoro-16a-méthyl-prednisolone-213-carbonate de néopentyl-glycol. Comme aux exemples 20 et 13, on fait réagir 196 mg de dexaméthasone avec 70 mg de bis-chloroformiate de néopentyl-glycol et on traite ultérieurement le mélange 4-0 réactionnel. On obtient 174- mg de bis-[9oc-fluoro-16a-méthyl- 69 14254 15 2007815 prednisolone-21]-carbonate de néopentyl-glycol qui fond à 186-191°C. Bandes infrarouges typiques: 3440, 174-5 (large épaulement), 1720, 1655, 1605- 1615, 1260 cm""1. 69 14254 14 2007815 REVENDICATIONS 1.- Des alkyl-bis-carbonates en 21 d'alcools sté-roïdiques, esters qui répondent à la formule générale I 10 15 dans laquelle X désigne 1 ou 2 atomes d'hydrogène ou l'un des grou pements 20 OH :_h = 0 -—OH Cl U .F _H 30 35 Z . 25 R1 désigne un atome d'hydrogène ou de fluor, désigne un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthyle, désigne un groupe alkylène acyclique ou cyclique, éventuellement ramifié et/ou interrompu par un atome d'oxygène, un groupe arylalkylène ou un groupe arylène, désigne un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy et désigne un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle de configuration a ou (3 ou un groupe méthylène éventuellement porteur d'un ou deux atomes de fluor, et dans laquelle il peut y avoir des doubles liaisons supplémentaires ou des groupes époxy au^c positions 1.2 , 6.7 ou 2.- Un procédé de préparation des bis-carbonates R. R. 69 14254 15 2007815 d'alcools stéroïdiques spécifiés à la revendication 1, procédé caractérisé en ce que lTon fait réagir des corticostéroïdes répondant à la formule générale II 5 10 15 dans laquelle a la signification donnée ci-dessus à la revendication 1 et éventuellement on introduit un ou plu-20 sieurs atomes de fluor - ou une double liaison en position 1.2 et/ou 6.7 et/ou on réduit éventuellement un groupe oxo en 11. 3.- Des médicaments utilisables notamment pour le traitement de maladies inflammatoires, caractérisés en ce 25 qu'ils contiennent un composé '4e formule I tel que spécifié à la revendication 1- sous une forme de présentation galénique usuelle. CEUOH dans laquelle X, Y, Z, Rg et ont les significations données à la revendication 1 , avec un bis-chloroformiate répondant à la formule générale III 0 0 TT tl 01 - 0 - 0 — E1— 0-0- Cl (III)