Brevet FR2004920A1 — publié le 19691205

La présente invention se rapporte à des suppositoires et plus particulièrement à une méthode de préparation de suppositoires à support aqueux. L'invention se rapporte encore plus par ticulièremeîit à un procédé de préparation de suppositoires renfermant des antibiotiques à grosses molécules, dans lesquels le support est de liteau, ces suppositoires présentant la caractéristique de conferer au sang des teneurs élevées en les médicarnents administrés. Jusqu'à présent, on a utilisé comble support de suppositoires le beurre de cacao, la laurostéarine (sevum laurinuiri), le polyéthylène glycol etc, cil les moulant daiis des formes donnes. Ces suppositoires solides se caractérisent par le fait que les médicaments qu'ils contiennent sont graduellement absorbés par l'organisme une fois que le support a été ratnolli par la tempéra- ture du corps, ce qui donne lieu à un effet soutenu. Toutefois, de tels suppositoires présentent l'inconvénient que les concentrations sanguines des médicaments n'atteignent pas la concentration effective, et pour cette raison leurs effets thérapeutiques peuvent etre incertains. Un des objets de la présente invention est de proposer des supposiores qui rue pressentent plus les inconvenients et déficiences Qes produits connus. Un autre objet de la présente invention est de proposer un procédé de préparation de suppositoires présentant des effets avantageux. L'invention a également pour objet de proposer des suppositoires qui présentent une action durable et qui entraînent une augmentation considérable de la concentration sanguine des médicaments qu'ils contiennent. L'invention a encore pour objet de proposer dessupposi- toires d'antibiotiques à grosses molécules dans lesquels le support principal est de l'eau. Ces différents objets et avantages de la présente invention apparaîtront clairement de la description et des revendications qui suivent. A la suite de nombreuses recherches sur la relation qui existe, dals les suppositoires renfermant des antibio-tiquos à grosses molécules, entre les supports et les concentrations sanguines des médicaments, la demanderesse a découvert, conformément à la présente invention, que des suppositoires ayant liteau comme support confèrent au sang, de manière inattendue, des concentrations élevée-s en les médicaments ainsi qu'une durabilité d'action qui n'est pas inférieure à celle obtenue avec les supports utilisés jusqu'à présent. Parmi les antibiotiques à grosses molécules qui peuvent titre employés, on peut citer la spiramycine (SPM) l'érythromycine (EM), la leucomycine (LM), l'oléandomycine (OLM) etcO De manière à mettre en évidence les concentrations sanguine s élevées dont il z été question ci-dessus, les antibiotiques, sous forme de leur base libre ou de sels variés, sont dissous ou dispersés dans de l'eau, et les solutions ou dispersions obtenues injectées par voie anale à des rats a' raison de 200 mg/kg d'animal (en concentration).Au bout de différentes périodes de temps, on prélève du sang de ces animaux et on détermine à l'aide d'une méthode d'essai biologique les concentrations des antibiotiques qui y sont contenus. Les résultats sont indiqués dFes le tableau 1. Tableau 1 Concentration sanguine (mcg/ml) Médicament Support 1 heure après 5 heures après l'administration l'administration SPM base beurre de cacao 8,2 EM base beurre de cacao 7,6 1,6 7,6 LM base beurre de cacao 4,2 0,9 OLM base beurre de cacao 8,5 0,9 SPM citrate beurre de cacao 10,5 2,3 EM chlorhydrate beurre de cacao 11,0 2,1 LM chlorhydrate beurre de cacao 4,4 0,6 OLM phosphate beurre de cacao 9,2 1,8 SPM base eau 25,3 4,5 EM base eau 24,5 5,0 LM base eau 14,8 3,2 OLM base eau 28,2 6,2 SPM citrate eau 40,6 8,3 EM ohlorhydrate eau 50,0 8,6 LM chlorhydrate eau 22,8 OLIE phosphate eau 55,6 6,0 On peut voir d'après ce tableau que les suppositoires renfermant de l'eau comme support donnent des concentrations sanguines en antibiotiques de trois à cinq fois supérieures à celles obtenues à l'aide de suppositoires renfermant du beurre de cacao comme support.Ceci est également vérifié lorsque les antibiotiques à grosses molécules sont utilisés sous forme de ieurs selso L'emploi des suppositoires selon l'invention ne provoque pas de déplétion des concentrations sanguines, ainsi qu'on peut l'observer dans les exemples de réalisation ci-dessous, mtme après que l'on ait augmenté la viscosité de ces suppositoires par addition de carboxyméthylcellulose ou d'un composé analogue, de manière à prévenir un refoulement ou une excrétion éventuelle dus è la viscosité moindre des suppositoires renfermant de l'eau comme support. Dans le pratique, l'addition de tels agents augmentant la viscosité est tout à fait possible et avantageuse.En outre, les avantage s de la présente invention ne se trouvent pas réellement affectés par l'addition d'une grande variété d'ingrédients dans les suppositoires, pourvu que l'eau soit utilisée comme support principal. Les exemples non limitatifs qui suivent sont donnés B titre dtillustration de la présente invention. EXEMPLE 1 On place dans un moutier 10,9 grammes d'un lyophili sat.de citrate de spiramycine et 1 gramme de carboxyméthylcellulose sodique et l'on agite le mélange en ajoutant lentement de l'eau jusqu' un volume final de 100 ml. Cette solution constitue le suppositoire d, qui renferme 500 mg de spiramycine (en concentration) par 5 ml. D'autre part, on introduit dans un mortier chauffez 27,3 g d'un lyophilisat de citrate de spiramycine et 27,7 grammes de beurre de cacao fondu à 50QC et on y ajoute une trace de paraffine. La composition est bien mélangée puis versée dans un moule de manière à donner un poids de 1 gramme. Elle est ensuite malée par refroidissement0 Ceci constitue le suppositoire B, qui renferme 250 mg de spiramycine par suppositoire. On administre le suppositoire A à des lapins pesant 2,4 à 2,6 kg, à raison de 5 ml par animal, par injection dans l'anus à l'aide d'une seringue. D'autre part, deux suppositoires B sont administrés à chaque animal. Immédiatement après l'administration, le refoulement des suppositoires est prévenu à l'aide d'un forceps hémostatique Kocher. On prélève cinq millilitres de sang de la carotide des animaux au bout de 0,5, 1, 2 et 5 heures après l'administration. La couche surnageante (sérum) du produit centrifugé est examinée sous l'angle de son activité antibiotique sur le Bacillus subtilis PCI-219 ATCC 6633 selon une méthode d'essai biologique convention nielle, Les résultats sont indiqués dans le tableau 2. Tableau 2 Lapin Suppo- Dosage Concentration sanguine in mol no sitoire (mg/kg) 0,5 heure t heure 2 heures 5 heure 1 À 200 72,4 44,0 31,0 12,2 2 À 200 76,0 54,0 29,6 7,2 3 A 200 80,0 50,4 24,4 7,8 4 B 200 13,0 14,6 12,0 3,5 5 B 200 10,5 12,2 10,8 3,2 6 B 200 15,0 15,2 13,0 3,8 EXEMPLE 2 On utilise du tartrate de leucomycine à la place du citrate de spiramycine de l'exemple 1 et l'on effectue les tests de la manière décrite dans l'exemple 1. Les résultats sont indiquds- dans le tableau 3. Tableau 3 Lapin Suppo- Dosage Concentration sanguine (mcgisl) sitoire (mg/kg) 0,5 heure 1 heure 2 heures 5heures 1 A 200 25,8 18,0 10,5 3,6 2 A 200 20,2 16,4 7,0 2,4 3 A 200 32,5 24,8 12,2 3,8 4 B 200 4,2 5,6 3,8 1,8 5 B 200 6,2 7,5 4,4 2,6 6 B 200 5,4 6,0 4,2 1,8 On peut voir après ces résultats que les suppositoires selon l'invention, qui renferment de l'eau comme support principal, confèrent au sang une teneur prolongée et élevée en le médi cament qutils contiennent. En conséquence,ces suppositoires ont un effet utile et 8néfique des plus avantageux0 L'expression "proportion majeure" utilisée 'a propos de la quantité d'eau utilisée dans les suppositoires signifie plus de 50 en poids, tandis que "proportion mineure" signifie moins de 50% en poids0 Il va de soi que l'invention ainsi décrite peut subir un certain nombre de modifications sans pour autant sortir de son cadre. Il s'entend que toutes les modifications évidentes pour l'homme de l'art entrent dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Suppositoire renfermant un antibioLique macromoléculaire dans un vehicule qui consiste essentiellement en une propor tion majeure d'eau et une proportion mineure d'un support pharmaceutiquement acceptable. 2. Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel l'alltibioti4ue macromoléculaire est choisi dans le groupe que constituent la spiramycine, ltérythromycine, la leucomycine et l'oléandomycine. 3. Suppositoire selon la revendication 2, dans lequel l'antibiotique se trouve sous forme de son citrate, tartrate, chlorhydrate ou phosphate. 4. Suppositoire selon la revendication 1, rentermallt en outre de la carboxyméthylcellulose comme agent augmentant la viscosité. 5. Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel le support pharmaccutiquement acceptable est un véhicule huileux. 6. Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel le support pharmaceutiquement acceptable est choisi dans le groupe que constituent le beurre de cacao, la laurostéarine (sevum laurinum) et le polyéthylène glycol. 7. Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel l'awtibiotique est dosé à raison de 200 mg par kg de poids corporel. 8. Suppositoire renfermant un antibiotique macromolé claire choisi dans le groupe que constituent la spiramycine, ltérythromycine, la leucomycine et l'oléandomycine dans un véhicule qui consiste essentiellement en une proportion majeure dreau et une proportion mineure d'un support pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe que constituent le beurre de cacao, la laurostéarine (sevum laurinum) et le polyéthylène glycol. 9. Suppositoire selon la revendication 8, dans lequel l'antibiotique se trouve sous forme dc son citrate, tartrate, chlorhydrate ou phosphate. 10. Suppositoire selon la revendication 8, dans lequel l'antibiotique se trouve dosé à raison d'environ 200 mg par kg de poids corporel. 11. Suppositoire selon la revciidication 10, renfermant en outre de la carboxyméthylcellulose comme agent augmentant la viscosité.