Brevet FR2004762A1 — publié le 19691128

t 2004762 La présente invention concerne une composition médicamenteuse pour le traitement de la denaatophyto s e (dermatomycose) ainsi qu'un procédé pour traiter ces affections» La dermatopbytose est une maladie provoquée par les 5 dermatophytes qui envahissent les structures kératineuses du corps humain, c'est-à-dire la couche cornée de la peau ainsi que les cheveux, les ongles et endroits similaires* Les dermatophytes peuvent pénétrer profondément dans la couche extérieure de l'épiderae et dans les follicules des cheveux, 10 Comme symptômes d'infections de la peau par ces champi gnons, on peut citer la présence de vésicules, de squames, de macérations, de fissurations ainsi que l'érosion de la peau et une sensation de démangeaison autour des endroits attaqués et quelquefois des allergides cutanées dans certains endroits* 15 On peut citer parmi les dermatophytes, le tinea capitis (teigne tonsurante), tinea unguium, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, kerion celsi, tinea barbae, tinea favosa, tinea ver-sicolor, erythraaiut.,etc* Jusqu'ici plusieurs thérapeutiques englobant une médica-20 tion par voie orale, un traitement par les rayons et des traitements locaux ont été proposées pour le traitement de la dermato-pliytose, mais aucune d'entre elles ne s'est révélée complètement satisfaisante* Comme médication par voie orale typique, on a utilisé 25 par exemple l'administration prolongée de doses importantes de Griseofulvin qui est un antibiotique, mais l'effet de cette thérapeutique n'est pas aussi sélectif qu'on peut le désirer et, de plus, cet antibiotique peut provoquer des troubles gastro-intestinaux* Un traitement par les rayons comprend l'utilisation de 30 rayons ultraviolets, mais ne constitue pas un remède positif car, non seulement une irradiation prolongée est nécessaire, mais cette irradiation a tendance à provoquer des affections de la peau 69 08814 2 2004762 accompagné de la suppression complète des champignons vivant rtans les lésions. La présente invention a pour objet : - un nouveau procédé de traitement efficace des derma-5 tophytoses sans danger sensible pour le malade; — une composition anti-dermatophytose qui montre des effets thérapeutiques contre l'infection par divers dermatophytes et qu'on peut utiliser efficacement et de façon appropriée pour guérir la dermatophytose; 10 - des préparations qui conviennent pour ce traitement et qui sont stables et supportent le stockage et le transport* D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description* Le traitement des dermatophytoses s'effectue en appli-15 quant sur 1*endroit infecté une quantité efficace de 3-(p-méthyl-benzylidèneamino)-4~phénylthiazoline-2-thlone (appelé en abrégé "MPT") qui a pour formule s N = CH - ^ ^ - GH3 MPT est facilement préparé par exemple en faisant réagir de la 3-araino-4-plaéixylthiazoline—2-thione sur du p-tolualdéhyde 25 en milieu acide. Par recristallisation dans l*éthanolt il forme des aiguilles d'une couleur jaune pâle* MPT présente des propriétés thérapeutiques et pharmaceutiques intéressantes* (1) Une des propriétés caractéristiques de MPT est son 30 action antimicrobienne élevée, qui est spécifique contre les dermatophytes, mais son action est moins efficace contre les bactéries* Ceci ressort par exemple de l'essai 1 ci-après* Essai 1 Spectre antimicrobien de MPT 35 Procédé : par dilution de gélose Milieu de culture : bouillon glucôsé (1* de glucose, 1% d'extrait de viande, Ijt de polypeptone et 0,25^ de chlorure de sodium^ pH 6,0), I 69 08814 2004762 Organisme d'essai Champignons : Concentration d'inhibition minimale : (yWml) ; Trichophvton mentagrophvtes XFO Ut 00 o vo 0, 78-1,56 Trichophvton rubrum IFO 5467 0, 78-1,56 5 Trichophvton asteroides XFO 1522 0,78-1,56 Epidermophvton floccasum XFO 9045 0,39-0,78 Microsporum gvoseum IFO 6018 0, 78-1,56 Bactéries t Bacillus subtilis PCX 219 100 10 Bacillus cereus IFO 3466 100 Staphvlococcus auxeus FDA 209P 100 Serratia phymuthicum IFO 3055 100 Corvnebacterium eaux IFO 3730 100 Pseudomonas aureofaciens IFO 3080 50 15 Escherichia coli IFO 3044 100 20 25 (2) MPT garde pratiquement son activité même en présence de sérum, ce qui ressort par exemple de l'essai 2 ci-après. C'est une propriété que ne présente aucun des agents chimiothérapeutiques utilisés jusqu'ici pour le traitement de la dermatophytose'» Essai 2 Activité antimicrobienne en présence de sérum Organisme d* essai t Trichophvton mentagrophvtes Milieu de culture t Milieu de Sabouraud (4% de glucose, de peptone, et 1,5% de gélose ; pH 6,5) Quantité de sérum ajoutée t 10% de sérum de cheval* "^■^..^Méthode d'essai échantillon Concentration d minimale \J|xg/ml) Dilution de gélose *inhibition X Dilution de bouillon MPT Sans sérum 1,56 1,56 Avec sérum 1,56-3,12 ^ 3»12 Thimérosal Sans sérum 0,1 0,2 Avec sérum 0,?8 1,56 ko 69 08814 4 2004762 - " i MPT présente une faible toxicité vis-à-vis des mammifères comme le montre l'essai 3 et, de plus, il n'irrite pas la peau comme le montre l'essai 4. Par conséquent, MPT peut être utilisé sans danger pour les .humains* 5 Essai 3 DLj-q de MPT (mg/kg) Méthode d'essai : On détermine la dose léthale moyenne suivant le procédé de Litchfield-Wilcoxon voir "The Journal of Pharmacology and Expérimental 10 Therapeutics", volume 96, page 99 (1949), sur des souris mâles ICR-JCL/T de 4 semaines et des rats mâles SD-JCL/T de 5 semaines» 15 Animaux Adminis tra^X. tion Souris Rats 20 Intrap^ritonéale 10,500 (9,210-11,970) > 10,000 Sous-cutanée >10,000 > 10,000 Orale >10,000 > 10,000 * / (l'erreur pour les chiffres entre parentheses peut atteindre 5%). Essai n° 4 Résultats d'un essai sur la peau avec MPT 30 Méthode d'essai^ : On rase le dos de lapins et de cobayes d'essai et on applique la solution d'essai sur la moitié de l'endroit dénudé (une dose de 0,5 ml par jour pour deux lapins et de 3 ml par jour pour deux cobayes, et ceci pendant 30 jours) 35 et on.ne traite pas l'autre moitié qui sert de témoin. On examine visuellement ces moitiés* Solutions d'essai (1) solution de MPT à 2% dans le solvant témoin (éthanol : sébaçate de diéthyles 1:1 en volume) 40 (2) solvant témoin 69 08814 5 2004762 '——^^Animaux Spécimen d'essai Lapins t Cobayes 1 2 1 2 Solution à 2% de MPT + «• + + Solvant témoin — + + + 10 Nota : pas d* érythème} "+" faible érythème « {k) MPT est efficace aux divers stades de croissance des dermatophytes. Cette caractéristique est une propriété unique de t MPT et est démontrée par exemple par l'essai suivant t Essai 5 15 Activité antimicrobienne mesurée par la méthode au disque de papier, à des moments déterminés. Organismë d'essai : Trichophvton mentagrophvtes Disque de papier t Fabriqué par Toyo Roshi; 8 mm de diamètre. 20 Echantillon t 50 pg/ml de MPT et 25 y g/ml. de thimérosal, dans l'éthanol. Quantité de sérum ajoutée t 10% par rapport au milieu. Essai t On ajoute une suspension de spores de Trichophvton. mentagrophvtes au milieu de gélose de Sabouraud 25 (2% de gélose) et, après avoir mélangé soigneuse ment, on verse le mélange dans des- récipients. Les plaques obtenues sont soumises à l'incubation dans tin incubateur à thermostat, à 28° C. Entre temps des disques de papier qui ont été traités au préalable par immersion dans une so— 30 lution de MPT dans de l'éthanol (50 |ptg/ml) ou dans une solution de thiaérosal dans l'éthanol (25 pg/ml) et par séchage à l'air, sont appliqués sur la surface des plaques, à des intervalles respectifs de 0f 1zk et 40 heures après le début de la culture. On continue l'incubation et on mesure le diamètre de la zone d'inhibition 35 à la 30ème heure après l'application de chaque disque de papier. 69 08814 6 2004762 Résultats t 5 10 Les résultats montrent que tandis que 1*activité antimicrobienne du tliimérosal subit une cliute sensible si l'on admi-15 nistre après que les hyph.es se sont développés dans une mesure notable, l'activité de MPT n'est pas sensiblement réduite mais que ce composé reste pratiquement efficace même quand on l'administre quand le stade de croissance des hyphes équivaut à une culture de kO heures» Par conséquent, en ce qui concerne l'activité à divers 20 stades de développement du microorganisme, en présence ou non de sérum, MPT est supérieur au thimérosal. Quand on administre MPT à l'homme, on constate que la démangeaison aussi bien que l'inflammation dans la zone attaquée disparaissent ou diminuent jusqu'à une guérison complète ultérieure# 25 On peut appliquer la composition selon l'invention de tou te façon appropriée# Par exemple, pour traiter la dermatophytose, on peut utiliser MPT sous forme de poudres fines qu'on applique sur les lésions* Dans la pratique, pour obtenir une efficacité plus grande, 30 la composition antidermatophyto.se de la présente invention comprend essentiellement MPT et un excipient approprié (tel qu'un solvant, une charge solide ou un agent tensio-actif) communément utilisé dans les applications topiques* La composition peut être préparée prête à l'emploi ou 35 bien elle peut être sous formé de concentrés contenant MPT comme produit actif et un excipient. L'utilisation d'un tel concentré es t économique en ce qui concerne le transport, le stockage et d'autres considérations similaires, et on peut facilement le .-. - "^v^Durée d'incubation (heures) . —^avant l'application du —Risque de papier' Réactif t Diamètre de la hibition (mm. zone d' in- 0 15 24 4o MPT 1 Sans sérum 38,0 33,0 29,4 25,6 Avec sérum 16,5 14,6 14,4 11,0 Thimérosal Sans sérum 30,9 24,9 19,4 11.5 Avec sérum 16,2 12,9 11,5 69 08814 7 2004762 mélanger, avant l'utilisation, avec un excipient supplémentaire pour obtenir la concentration désirée en produit actifs Le solvant utilisé qui peut être volatil ou non volatil, est par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acétone, 5 la méthyléthyl-cétone, la méthyl-éthyl-butyl-cétone, le diméthyl-formamide, la glycérine etc* L'excipient solide peut être par exemple le talc, le kaolin, le sulfate de calcium, l'amidon, le carbonate de magnésium, 1*oxyde de zinc, le bioxyde de titane et des produits similaires, 10 Des exemples d'agents tensio-actifs sont les alkyl aryl éthers polyoxyéthyléniques, les alkylpbéno1s-polyglycol éthers, les sels alcalins des alkyl-sulfonates et des alkylaryl-stilfonates, les esters d'acides gras de polyols, les esters d'acides gras du sorbitol,etc* 15 Bien entendu la composition peut contenir d'autres pro duits contre les dermatopbytoses, des fongicides, des produits stérilisants,etc* Elle peut également contenir des colorants, des parfums et d'autres produits, tous ces ingrédients étant considérés comme des adjuvants* 20 La préparation terminée peut se présenter sous forme de poudres, de liquides (tels que des teintures, des solutions, des suspensions ou des émulsions), d'onguents (tels que des pâtes, des crèmes,etc) ou des pulvérisations (telles que des aérosols,etc)* Bien entendu, on peut également utiliser d'autres prépara-25 tions (telles que des pilules, ou des cataplasmes), selon l'application particulière* De façon générale, une concentration appropriée en produit actif est comprise entre 0,1 et 50% en poids par rapport au poids de la composition totale* 30 Quand on utilise une préparation en poudre, la concentra tion du produit actif est avantageusement comprise entre environ 1 et 50% en poids, et de préférence entre 10 et 30% en poids, sur la base de la composition totale* Quand on utilise une composition liquide ou un onguent, 35 la concentration est avantageusement comprise entre environ 0,1 et 10% en poids, et de préférence entre environ 1 et 2% en poids, sur la base de la composition totale* Quand la préparation est du type pulvérisation, la concentration est avantageusement comprise entre environ 0,01 et 20% en kO poids et de préférence entre environ 0,5 et 5% en poids, sur la 69 08814 8 2004762 base de la composition totale* Cependant, les intervalles de concentration ci-dessus indiqués peuvent être modifiés si on le désire pour certaines applications particulières* 5 Bien que la composition médicamenteuse précitée convienne parfaitement pour le traitement de la dermatophytose, un certain nombre de précautions doivent être prises pour la -commercialisation de ce médicament. Etant donné que MPT à utiliser selon 1*invention est 1O un composé relativement instable qui a tendance à se dégrader sous l'influence de la chaleur, de l'oxygène, de la lumière et de l'humidité, il est désirable que le composé soit préparé sous des formes telles qu'il résiste à la dégradation* Il est également désirable que les préparations résultantes résistent à une réduc-15 tion de la concentration du produit actif, à la cristallisation de ce produit, au changement de coloration et à d'autres effets du vieillissement* Dans ce but, quand la préparation n'est pas sous forme solide, c'est-à-dire quand il s'agit d'une préparation liquide, 20 d'un onguent ou d'une pulvérisation, il est recommandé d'utiliser comme excipient un ou plusieurs esters carboxyliques d'acides gras supérieurs (excipient A). qui est efficace pour solubiliser le produit actif ainsi que pour stabiliser la préparation entière* 25 En outre, on peut utiliser comme agent stabilisant du produit actif, seul ou de préférence en combinaison avec l'excipient A, un ou plusieurs antioxydants du type phénol, des aminés aliphatiques, des acides carboxyliques ayant au plus 10 atomes de carbone (excipients B). Les résultats les plus avanta-30 geux sont observés quand on utilise comme excipient B un mélange d'un antioxydant du type du phénol, d'une aminé aliphatique et d'un acide carboxylique* De façon générale, la concentration de l'excipient A est comprise entre environ 5 et 60% en poids et celle de l'ex— 35 cipient B entre 0,01 et 10% en poids environ* Cependant, les intervalles de concentrations précités peuvent être modifiés à volonté, selon les applications particulières* On utilise, dans l'invention, les esters carboxyliques 40 précités* Parmi ces esters, les plus avantageux sont les esters 69 08814 9 2004762 carboxyliques ayant un résidu carboxylique cont •xwnvfc de 1 à 25 atomes de carbone. On utilisera donc de préférence, par exemple» les esters salicyliques tels que le salicylate de monoglycol, le sali-cylate de propyle, les esters sébaciques tels que le sébaçate de 5 diéthyle, le sébaçate de diméthyle, le sébaçate de di-2-éthylhexyle, les esters myristiques tels que le myristate d'isopropyle, le myristate de méthyle, le myristate d1éthyle, le myristate de propyle le myristate de butyle, le myristate d'heptyle, et les esters pal-mi tiques tels que le palmitate d'isopropyle, le palmitate de méthyle 10 le palmitate d1éthyle, le palmitate de propyle, le palmitate de butyle et le palmitate d'heptyle* D'une façon générale, les acides gras supérieurs utilisés dans cette invention sont ceux ayant 10 à 30 atomes de carbone, et de préférence 12 à 18 atomes de carbone, dont des exemples sont 15 l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide margarique et l'acide stéarique* L'antioxydant du type phénol à utiliser comme excipient B comprend, parmi d'autres, le butylhydroxytoluène, le butylhydroxy-anisol, le pyrocatéchol, le pyrogallol, l'acide nordiguaiacolique, 20 et des produits similaires, le butylhydroxy toluène étant le plus avantageux* Les aminés aliphatiques à utiliser dans cette invention peuvent être classées en aminés aliphatiques primaires, aminés aliphatiques secondaires et aminés aliphatiques tertiaires* 25 D'une façon générale, les aminés aliphatiques primaires à utiliser sont celles ayant 3 à 15 atomes de carbone.et de préférence 1 à 12 atomes de carbone, comme par exemple la monoéthano-lamine et 1*aminométhylpropanediol* Les aminés aliphatiques secondaires sont celles ayant 2 30 à 20 atomes de carbone et de préférence k à 12 atomes de carbone, comme par exemple la diéthanolamine* Les aminés aliphatiques tertiaires sont celles ayant 3 à 9 atomes de carbone, comme par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine ou la triéthanolamine* 35 Les acides carboxyliques contenant jusqu'à 10 atomes de carbone comprennent) par exemple, les acides carboxyliques aromatiques tels que l'acide benzolque, l'acide salicylique,etc, et les acides carboxyliques aliphatiques inférieurs tels que l'acide citrique, l'acide succiniqrae, l'acide malonique, l'acide tartrique, kO l'acide fuaarique, l'acide maléique,etc« On peut utiliser ces 69 08814 10 2004762 acides carboxyliques sous forme de sels métalliques, par exemple sous forme des sels de sodium, de potassium,etc. Les produits médicamenteux contenant MPT peuvent être obtenus en mélangeant MPT avec les produits susmentionnés et en outre, 5 si on le désire, avec un solvant et d'autres additifs» Comme exemple spécifique du procédé de production d'une préparation liquide, on peut mentionner celui qui consiste à dissoudre MPT par exemple dans le salicylate de glycol et à mélanger la solution résultante par exemple avec du butylhydroxytoluène ou 10 de la triéthanolamine, après quoi on ajoute par exemple de l'éthanol ou de l'acétone pour obtenir le volume total requis* La préparation médicamenteuse anti-dermatophytose pour applications locales, qui est obtenue de cette manière, est si stable que lorsqu'elle est stockée à 40* C pendant quelques mois, 15 il ne se produit aucune dégradation appréciable de MPT, ni de cristallisation de MPT ou de dépdt d'autres substances solides* Composition 1 MPT Salicylate de monoglycol Butylbydroxytoluène Triéthanolamine Méthyléthylevions Ethanol, q*s*p* Le médicament de formule (1-1), après 3 mois de stockage 25 à 40* C, montre un taux de retenue du remède de 98% et ne présente pas de dépôt de substances solides* Par contre, une préparation médicamenteuse de formule (1-2) ne contenant pas d*antioxydant du type phénol et d'aminé aliphatique n'est pas satisfaisante, car elle donne un taux de conservation du pouvoir curatif de 23% et 30 montre un dépdt de substances solides dans les mêmes conditions que ci-dessus* Composition 2 20 (1-1) (1-2) 2 g 2g 20 g 20g 0,2g - 0,2g - 40 ml 40 ml 100 ml 100 ml 35 (2-1) (2-2) MPT 2g 2g Salicylate de monoglycol 10g 10g Acide nordiguaïacolique o,4g - Triéthanolamine 0,4g - Sébaçate de diéthyle 20g . 20g Acide citrique O,05g - Acétone 30 ml 30 ml 69 08814 11 2004762 Composition 2 (suite) (2-1) (2-2) Ethanol , q*s*p* 100 ml 100 ml La préparation médicamenteuse précitée (2-1) donne après 5 5 mois de stockage à 40* C une efficacité de 95% et ne présente pas de dépdt de substances solides* Par contre, la préparation médicamenteuse de formule (2—2) ne contenant pas d*aminé aliphatique, d'acide carboxylique et d'antioxydant, n'est pas satisfaisante, car son taux de conservation du pouvoir curatif, c'est-à-dire son effi-10 cacité» est de 17% et elle montre un dépôt de substances solides dans les mômes conditions que ci-dessus* 15 Composition 3 (3-1) (3-2) MPT 1g 1g Sébaçate de diéthyle 30g 30g Salicylate de méthyle 20g 20g Pyrogallol 0.3g - y Triéthanolamine 0«8g - 20 Acide tartrique 0*1 g - Ethanol q.s.p. 100 ml 100 ml La préparation médicamenteuse de formule (3-1) après 3 mois de stockage à 40* C, donne un taux de conservation du pouvoir curatif de 98% et ne montre pas de dépôt de substances solides* 25 Par contre, la préparation médicamenteuse de formule (3-2), ne contenant pas d'aminé aliphatique, d'acide carboxylique et d'antioxydant, n'est pas satisfaisante car son efficacité est seulement de 22% et elle montre un dépôt de substances solides dans les mêmes conditions que ci-dessus* 30 Composition 4 (4-1) (4-2) MPT 1g 1g Sébaçate de diéthyle 20g — Butylhydroxyanisole 0*2g — 35 Benzoate de sodium 0«3g — Eau 5ml 5ml Méthyléthylcétone 10ml 10ml Ethanol 100ml 100ml' La préparation médicamenteuse de formule (4-1) donne 40 après 3 mois de stockage à 40® C, une efficacité de 96% et elle 69 08814 12 2004762 ne montre pas de dépôt de substances solides* Par contre, la préparation (4-2) ne contenant pas d,ester sébacique, diîantioxydant et de carboxylate, n'est pas satisfaisante, car son efficacité est seulement de 8% et elle montre un dépôt de substances solidesa 5 Composition 5 (5-1) (5-2) MPT 2g 2g Salicylate de monoglycol 10g 10g Butylhydroxytoluène 0,2g — 10 Triéthanolamine 0.2g — Méthylparabène 0 *12g 0*12g Propylparabène 0,03g 0,03g Polyéthylène glyco1-4000 36g 36g Polyéthylène glycol-400 q.s.p. 100g 100g 15 La préparation médicamenteuse de formule (5-1), aprcs 3 mois de stockage à 40° C, possède une efficacité de 100% et se montre pas de dépôt de substances solides* Par contre, la préparation (5-2) n'est pas satisfaisante car son efficacité est sets!.©» ment de 48% et elle montre un dépôt de substances solides* 20 Composition 6 (6-1 ) (6-2) MPT 1e le Triéthanolamine o*4g - Acide citrique 0i1g - 25 Salicylate de monoglycol 10g 10g Sébaçate de diéthyle 10g 10g Lanoline anhydre 5g 5g Paraffine solide 3g 3g Pétrolatum blanc q*s*p« - 100g iooe 30 La préparation médicamenteuse de la formule citée possède, après 5 mois de stockage â 40* 0, une efficacité de 90% et elle ne montre pas de dépôt de substances solides* Par contre, la préparation de formule (6-2), exempte d'acide carboxylique et d1aminé aliphatique, n'est pas satisfaisante car son 35 efficacité n'est que de 30% et elle montre un dépôt de substances solides* Composition 7 (7-1) (7-2) MPT 2g 2g 40 S alicylate, de monoglycol 8g — 69 08814 13 2004762 Composition 7 (suite) (7-1) (7-2) Butylhydroxytoluène 0*4g - Triéthanolamine 2g -. Acide citrique 0*2g - Méthyléthyle é tone 30ml 30ml Ethanol 30ml 30ml Dichlorodifluorométhane 20ml 20ml Cryofluorane q* s•p * 100ml 100ml (à 20°C, 3 atmosphères) 10 La préparation médicamenteuse de formule (7-1 ) possède, après 3 mois de stockage à 40* C, une efficacité de 97% et elle ne présente pas de dépdt de substances solides* Par contre, la préparation de formule (7-2), exempte d'ester d'acide salicylique utilisé comme antioxydant, d'acide carboxylique et d'aminé alipha-15 tique, possède une efficacité de 32% et montre un dépôt de substances solides dans les mêmes conditions que ci-dessus* Composition 8 (8-1) (8-2) MPT kOg kOg 20 Amidon" 14*3 g 15g Talc 105g 105e Butylhydroxy toluène 0,2g - Benzoate de sodium 0*5g - La préparation médicamenteuse précitée de formule (8-1), 25 après 3 mois de stockage à, 40° C et à une humidité rèlative de 75%# possède une efficacité de 98,6% et ne présente pas de changement dans ses propriétés physico-chimiques* Par contre, la préparation de formule (8—2), exempte de butylhydroxytoluène et de benzoate de sodium ne donne qu'une efficacité de 75,8% et se 30 coagule spontanément en perdant ses propriétés curatives* Les préparations précitées ont été essayées lors d'examens cliniques, qui ont démontré l'utilité de l'invention* (1) Médicaments d'essai Préparation liquide : solution à 1 ou 2% de MPT comme pour la 35 formule 1 * Onguent t pâte à 1 ou 2% de MPT, comme pour la formule 5* (2) Sujets : On a traité avec les médicaments d'essai les malades soignés par des dermatologistes dans onze établissements (préparation kO liquide) et dans douze établissements (pâte), la plupart de ces 69 08814 14 2004762 établissements étant des hôpitaux annexes d'universités, situés dans différentes contrées du Japon, où travaillent des experts en dermatophytose, et où l'on a traité des dermatophytoses clairement déterminées, y compris tinea pedis et tinea corporis. 5 (3) Doses et modes d'administration* On a appliqué les préparations liquides et les pâtes localement , aux endroits attaqués par la maladie, 1 à 4 fois par jour (en règle générale 2 fois, ou plus ou moins, suivant les symptômes). 10 (4) Saison et durée de l'application* Les essais ont été effectués de juin à octobre 1967» la durée des applications a été comprise entre 1 et 77 jours, soit une moyenne de 16,7 jours pour tinea pedis. et entre 3 et 30 jours, soit une moyenne de 13,6 jours, pour tinea corporis* 15 (5) Normes d'estimation* On a établi les normes d'estimation ci-après en se basant sur les résultats d'examens microscopiques directs (dans lesquels un échantillon pathologique, prélevé à l'endroit à traiter, a été dissous dans une solution à 20-40% d'hydroxyde de potassium, et la 20 solution résultante a été examinée au microscope pour déterminer la présence de champignons), des essais de culture de contrôle, l'examen clinique à l'oeil nu en ce qui concerne la présence de papules, de vésicules, d'érosions, de fissures, de macérations, etc.* et sur les symptômes subjectifs tels que les démangeaisons* Très efficace j Résultat négatif de l'examen microscopique, les symptômes cliniques ayant été complètement ou presque complètement guéris* Efficace t Malgré des résultats négatifs au microscope, une amélioration suffisante s'est produite dans les 30 symptômes cliniques, ou bien les symp'tômes cliniques ont été améliorés bien que l'examen microscopique donne un résultat positif en ce qui concerne l'organisme en cause* Efficacité nulle s XI n'y a aucune amélioration, quelle 35 qu'elle soit, ou bien les symptômes se sont plutôt aggravés* (6) Résultats cliniques. On a examiné au total 194 cas dans 7 établissements avec la préparation liquide à 1%, 331 cas dans 11 établissements avec 40 xa préparation liquide à 2%, 241 cas dans 12 établissements avec 25 69 08814 15 2004762 la pâte à 1% et 206 cas dans 11 établissements avec la pâte à 2%. Les résultats figurent sur les tableaux ci-après. (1) Préparation liquide à 1% 5 10 15 20 25 30 ^^\Ef f ic aci t é Maladie Nombre de cas Nombre total de cas Efficacité, % Très efficace Efficace Efficacité nulle Tinea pedis 19 69 23 111 79.3 Tinea cruris 35 15 k 5k 92.6 Tinea corporis 7 7 2 16 87.5 Tinea versicolor 1 3 k 8 50.0 Candidal dermatoptivtosis 1 k 0 5 100 Total 63 98 33 194 83.0 (2) Préparation liquide à 2% Efficacité Maladie Nombre de cas Nombre Efficacité, * t Très efficace Efficace Efficacité nulle v «ObSlX de cas Tinea pedis 41 98 31 170 81.8 Tinea cruris 91 29 5 125 96.0 Tinea corporis 8 6 1 15 93.3 Tinea versicolor 5 3 1 9 88.9 Candidal dermatopbytosis 0 2 0 2 100 Total 145 138 38 321 | 88.2 69 08814 16 2004762 (3) pâte à 1% Efficacité Maladie Nombre de cas Nombre total de cas i Efficacité3 Très efficace Efficace Efficacité nulle * Tinea pedis 51 92 25 168 85.1 - Tinea cruris 36 23 2 61 96.7 I I Tinea corporis 6 4 0 10 100 1 Candidal dermatophvtosis 0 1 1 2 50 Total 93 120 28 241 88 e% (4) pâte à 2% ^^-^Efficacité Maladie Nombre de cas Nombre total de cas Efficacité» f Très efficace Efficace Efficacité nulle Tinea pedis 39 77 16 132 ! 87.?- | Tinea cruris 27 26 1 54 98.f J Tinea corporis 11 1 0 12 100 Tinea versicolor 1 0 0 1 100 Candidal dermatophvto sis 1 5 0 6 100 Trich.oph.vtia superficialis 1 0 0 1 100 Total 80 109 17 206 91.7 69 08814 17 2004762 REVENDICATIONS 1«- Procédé de traitement de dermatophytoses» caractérisé par le fait qu'on applique sur la région atteinte de dermatophyto s e une quantité efficace de produit actif qui est la 3-(p-méthylbenzy-5 lidèneamino)-4-phénylthiazoline-2—thione. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit actif se présente sous forme d'une composition pharmaceutique qui contient ledit produit en une concentration comprise entre environ 0,1 et 50% du poids de la composition 10 totale# 3#- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que la composition se présente sous forme d'une poudre et contient entre environ 1 et 50% en poids de produit actif# 4»- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par 15 le fait que la composition se présente sous forme d'une préparation liquide et contient entre environ 0,1 et 10% en poids de produit actif# 5#- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que la composition se présente sous forme d'un onguent 20 contenant entre environ 0,1 et 10% en poids de produit actif# 6#- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que la composition se présente sous la forme d'une pulvérisation contenant entre environ 0,01 et 20% en poids de produit actif, 25 7.- Composition médicamenteuse pour le traitement de dermatophytoses caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité efficace de produit actif qui est la 3-(p-méthylbenzylidène-amino ) -4-phényl-thiazoline—2—thione, en mélange avec un excipient pharmaceutique approprié, 30 8#— Composition suivant la revendication 7» caractérisée par le fait qu'elle contient entre 0,1 et 50% en poids de produit actif# 9#- Composition suivant la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une poudre contenant 35 entre environ 1 et 50% en poids de produit actif# 10#- Composition suivant la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une préparation liquide contenant entre environ 0,1 et 10% en poids de produit actif# ko 11#- Composition suivant la revendication 8, caractérisé© 69 08814 18 2004762 par le fait qu'elle se présente sous la forme d'un onguent qui contient entre environ 0,1 et 10% en poids de produit actif» 12.- Composition suivant la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une pulvérisa-5 tion qui contient entre environ 0,01 et 20% en poids de produit actif» 13»- Composition suivant la revendication 7» caractérisée par le fait que l'excipient pharmaceutique contient entre environ 0,01 et 10% en poids d'un ou plusieurs antioxydants du type 10 phénol, une aminé aliphatique et un acide carboxylique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, 14.- Composition suivant la revendication 7» caractérisée par le fait que l'excipient pharmaceutique contient entre environ 5 et 60% en poids d'un ester d'acide carboxylique et/ou 15 d'un acide gras supérieur» 15,- Composition suivant la revendication 7, caractérisée par le fait que l'excipient pharmaceutique contient entre environ 0,01 et 10% en poids d'un ou plusieurs antiàxydants du type phénol, d'aminé aliphatique et d'acide carboxylique ayant jus- 20 qu'à 10 atomes de carbone, et entre environ 5 et 60% en poids d'un ester d'acide carboxylique et/ou d'un acide gras supérieur.