Brevet FR2003407A1 — publié le 19691107

La présente invention a trait à des dérivés de 3'-aryl-spiro/-imidazolidine-2,1 *-phthalan_7 et 2-^""2 *—(a —hydroxy—aryl— méthyl)-£Lryl-7-2-imidazoline , qui sont des tautomôres présentant les formules générales suivantes x 3 ^ i "CHOH H II 5 dans lesquelles R1, R2, R^ et R^ représentent un atome d'hy drogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, al-coxy inférieur, hydroxy ou trifluorométhyle, et R"* et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, 10 et à leurs sels d'addition d'acide. Les composés de formule générale I peuvent être convertis en composés de formule générale II par un déplacement prototropique L'invention couvre les deux formes tautomériques, ainsi que les mélanges de ces dernières. 15 Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait qu'on traite un composé de formule générale t 69 06210 ï RJ R' II N—C-R HH-C-R III 4 O *2 , X r /* dans laquelle R , R , R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un agent de réduction et, le cas échéant, on transforme le produit obtenu en un sel d'addition d'acide. 5 Le procédé de l'invention est exemplifié par le schéma de réaction suivant» qui comprend également les mélangea tautomèrea s R" R2 II \ III 69 06210 i ii R^ à R^ ayant la même signification que ci-dessus. Les composés de formule générale III peuvent également faire l'objet d'un déplacement prototropique pour former les composés de formule générale IV. 5 Les composés de formule générale III sont convertis en composés de formule générale I, ou leurs tautomères, par l'action d'un agent de réduction tel que l'hydrure de sodium-bore, l'hydrogène, en présence de nickel Raney, de zinc dans l'éthanol etc. La réduction est avantageusement mise en oeuvre à la température am-10 biante ou à une température au-dessus de celle-ci, de préférence à une température entre environ 202 et 1002. De plus, la réaction peut être avantageusement mise en oeuvre en présence d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ; d'un hydrocarbure, tel que le benzène, le toluène ; d'un alcanol, tel que le méthanol, 15 l'éthanol etc. Gomme indiqué ci-dessus, le proton hydroxylique d'un composé de formule générale II peut être soumis à un déplacement prototropique afin de former le composé isomère correspondant de formule ?ch-;oraio I. Sa solution^ f.3 produit obtenu par réduction d'un compo-20 zé de formule ZJ.I .*aïa d'ordinaire un aélaage des formes 69 06210 4 tautomères I et II. Les quantités relatives des formes d'isomè^-présentes dépendent de facteurs tels que le système de solvant" utilisé, le pH du milieu et des produits particuliers,, c'est-à-^ de la signification des radicaux R^à R^ dans les formules I et ? 5 Les composés des formules III et IV peuvent être préparé par exemple suivant le schéma de réaction suivant ï ^CJïaOH CBO VII Rs Re I I HHa-CH-CH-KH2 BAD ORIGINAL^ u9 06210 5 R1 à S6 ayant la même signification que ci-dessus. Les substances de départ diolique de formule générale V sont connues et peuvent être obtenues facilement comme les composés analogues connus..Ils peuvent être facilement convertis en les 5 composés dicarbonylés intermédiaires de formule générale VI par des techniques d'oxydation connues en soi, telles que par exemple en utilisant le dioxyde de sélène etc, comme agent d'oxydation, ou en utilisant d'autres systèmes d'oxydation, tels que le trioxyde de chrome dans la pyridine. 10 Le traitement avec un agent d'oxydation peut être effectué avantageusement dans un solvant organique, tel que le diméthylfor-mamide, le diméthylsulfoxyde ; dans un hydrocarbure, tel que le benzène ou le toluène ? dans des alcanols. tels que des alcanols inférieurs, comme par exemple le méthanol et l'éthanol, etc ; dans 15 l'acide acétique -et autres. La réaction d-*oxydation est de préférence mise en oeuvre à une température élevée, de préférence à une température entre environ la température ambiante et environ 1502. Les composés intermédiaires de formule générale VI sont facilement condensés avec des aminés de formule générale : R5 R6 » i MH2—OH CH—NH VII 5 g ^ c 20 dans laquelle R et R ont la même signification que ci- dessus, en mélangeant les composés, ou en les faisant réagir en présence d'un solvant organique, tel que le benzène, le toluène ; d'alcools, tels que des alcanols inférieurs, etc» La condensation est aisément 25 effectuée à la température ambiante ou à une température au-dessus de celle-ci, de préférence à une température entre environ 202 et 1502. Dans une autre alternative, la diamine de formule générale VII peut être utilisée comme sel, dans quel cas la réaction est effectuée par chauffage du mélange des réactants jusqu'à l'obtention 30 d'une fonte. Les produits de réaction, c'est-à-dire les composés de formule générale VIII, peuvent être facilement oxydés, par exemple par 69 06210 2003407 traitement avec. un.agent d'oxydation, tel que le peroxyde d'hydrogène, ou par. exposition à de l'oxygène gazeux à la température ambiante, pour former des peroxydes de formule générale IX, qui sont aisément réduits en. les produits finals.correspondants.;L'oxydation 5 est avantageusement mise en oeuvre dans un solvant organique, tel qu'un alcool, le diméthylformamide, etc, à la température ambiante. Des températures au-dessus ou au-dessous, de la température ambiante c'est-à-dire entre environ 202 et 1002, peuvent également être utilisées. ... • - " 10. .. Etant donné que les peroxydes intermédiaires sont facile ment réduits, le mélange de réaction obtenu après traitement ds\m composé de la formule générale VIII avec un agent d'oxydation contiendra d'ordinaire les produits finals et le peroxyde intermédiaire de formule générale IX. La réduction complète du peroxyde 15 peut être accomplie sans le séparer du mélange de réaction et, de _?anière préférée, le produit d'oxydation est directement soumis à traitement avec un agent de réduction. Cependant, si on Je désire, le peroxyde intermédiaire de formule générale IX peut être séparé du mélange de réaction obtenu après traitement d'un composé de for-20. mule générale VIII avec un agent d'oxydation, ceci selon les techniques tisuelle^, telles que séparation chromatographique, cristallisation fractionnée, etc. . La réduction du peroxyde est avantageusement effectuée en , . utilisant s'importe quel agent de réduction conventionnel utilisé 25 pour la réduction de psrozydes, tel que le sulfite de sodium, un trialcoylphoîsphite,. etc., de préférence en présence d'un solvant * organique, tel qu'un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol, etc. ; de diméthylformamide, etc. ; ou, lorsqu'on utilise un sel du peroxyde, la réduction peut être mise en oeuvre dans un solvant 30 aqueux, tel qu'un alcool aqueux. La réduction est effectuée de préférence à la température ambiante ou à une température au-dessus de celle-ci, avantageusement à une température entre environ 202 «t 1002.- Coirnne indiqué ci-dessus, le proton hydroxylique d'un compo-35 sé de formule générale IV peut être soumis à un déplacement prototropique afin de former, le produit isomère correspondant de formule générale III. En solution, le produit obtenu par oxydation et ré- ;9 06210 7 2003407 duction d'un composé intermédiaire de formule générale VIII sera d'ordinaire un mélange des formes tautomères III et IV. les quantités relatives des formes isomères présentes dépendront de facteurs tels que le système de solvants utilisé, le pH du milieu 5 et les produits particuliers, c'est-à-dire de la signification des radicaux à R^ dans les formules III et IV. Par exemple, en solution de chloroforme, le produit obtenu après oxydation et réduction de 2,3-dihydro-5-ph.ényl-5H-imidazo(2,1-a)isoindole contient un mélange des tautomères 2,3-dihydro-5-hydroxy-5-phényl-5H-imidazo 10 (2,1-a)-isoindole et 2-(2-benzoylphényl)-2-imidazoline, dans une relation d'environ 1:1. Les sels d'addition d'acide isolés de manière usuelle à partir du produit de réaction de l'oxydation et de la réduction de 2,3-dihydro-5-ph.ényl-5H-imidazo(2,1-a)isoindole sont généralement obtenus sous forme de leur structure III.-15 Les composés des formules générales I et II forment des sels d'addition d'acide, par exemple avec des acides organiques et inorganiques, tels que par exemple les acides maléique, fumarique, ascorbique, tartrique, salicyliquê, succinique, citrique,.halogène-hydrique (par exemple chlorhydrique et bromhydrique), sulfurique, 20 sulfamique, ph.osphorique, etc. Les sels d'addition diacide sont préparés de manière usuelle. Les composés de formule I, leurs tautomères et sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme psychostimulants. Par exemple, lorsqu'elle est administrée par voie 25 orale à des animaux à sang chaud, tels que la souris, la 2—g-(oc-hydroxybenzyl)-phényl_7-2-imidazoline inhibe la ptôse de la tétra-benazine à une dose de 7 mg/kg. (Pletscher et al., Progress. Drug Research, Vol. II, page 417, 1960).- Des composés de formule générale I et leurs tautomères sont 30 également utiles pour la préparation de composés pharmaceutiquement utiles de formule générale : 69 06210 8 2003407 VIII dans laquelle R* à ont la même signification que ci-dessus . La préparation des composés de formule générale VIII comprend le traitement d'un composé de formule générale I et de 5 sestautomères avec une base ou un acide comme catalyseur. Les composés de formule générale I et leurs tautomères s® présentent généralement sous forme de cristaux incolores fondant à une température de 502-2502, Ils ont des propriétés basiques et peuvent être aisément préparés sous forme de leurs sels d'addities 10 d'acide. Des sels appropriés sont préparés comme décrit ci-dessus § ce sont des composés solides blancs cristallisés et inodores. de leurs sels d'addition d'acide, peuvent être mis en forme adéquate pour l'administration par voie entérale ou parentérale, tëi,o 15 que des unités de dosages contenant d'environ 0,5 mg à environ 100 mg de substance active, c'est-à-dire un composé de formule générale I ou l'un de ses sels. Les formulations parentérales contiendront d'ordinaire moins de substance active que les compositions destinées à l'application par voie entérale, telle que l'adminis-20 tration orale. Pour cette dernière, les produits de l'invention peuvent être formulés en comprimés, capsules, etc. contenant en~---ron 10 à 50 mg de substance active. Des formulations adéquates pour l'administration orale peuvent être conçues de façon à ce et- = le médicament soit libéré immédiatement ou avec retard. En génér •' 25 les formulations sont préparées avec des adjuvants pharmaceuticr; ment acceptables formant d'environ 60 à environ 98 du poids d composition orale. Les composés de formule générale I, de préférence sous foi^a 69 06210 9 2003407 Pour l'administration parentérale, les composés peuvent être formulés avec un diluant liquide, tel que l'eau distillée, pour obtenir une forme de dosage parentérale appropriée. Cette dernière contiendra d'environ 0,5 mg à environ 15 mg de substance ac-5 tive. En général, les composés de la présente invention sont mis en formes pharmaceutiques conventionnelles adéquates pour l'administration entérale ou parentérale avec les adjuvants conventionnels inertes d'après les techniques et procédés usuels, les formes de dosage appropriées.comprennent les comprimés et capsules, ainsi 10 que les solutions, émulsions et suspensions, les adjuvants inertes appropriés pour l'utilisation dans les diverses formes de dosage comprennent des substances liquides et solides, inorganiques ou organiques de nature, telles que l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon^ le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, 15 les gommes, les polyalcoylène-glycols, la vaseline, etc. De plus, les composés peuvent être utilisés en combinaison avec des agents de préservation, de stabilisation, de mouillage ou d' émulsifica-t'ion,"des sels changeant la pression osmotique, les tampons, etc; le cas échéant, les composés peuvent être utilisés en mélange avec 20 d'autres substances thérapeutiquement utiles. la dose préférée du médicament, c'est-à-dire des comprimés ou capsules contenant de 10 à 25 mg de substance active, est administrée d'ordinaire 3 à 4 fois par jour, la composition parentérale sera administrée d'ordinaire une à deux fois par jour. Des 25 doses effectives pour l'administration des composés de la présente invention, c'est-à-dire les composés des formules I et II, dépendront évidemment chaque fois de la sévérité et des caractéristiques individuelles de chaque cas. Il est bien entendu que les formes de dosage contenant des quantités plus grandes ou plus petites de subs-30 tance active que celles indiquées ci-dessus sont également comprises dans l'invention, et que ces doses peuvent être autres que celles indiquées ci-dessus, l'invention comprend également des formes de dosage contenant des adjuvants en quantités plus grandes ou plus petites que celles indiquées ci-dessus. 35 l'invention est illustrée par les exemples suivants. Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrade, les points de décompositions ont été pris en capillaires ouvertes. Ils peuvent 69 06210 10 2003407 varier de + 102 suivant la vitesse de chauffage. Exemple 1 25 g de 2-(2-benzoylphényl)-2-imidazolin.e j_ ou 2,3-àihy-dro-5-phényl-5H-imidazo (2,1 -a)isoindole-5-o 1J sont ajoutés en 5 petites portions à une solution de 5 g d'hydrure de sodium-bore dans 100 ml d'éthanol. La suspension est remuée pendant 18 heures à 252, puis versée, dans 600 ml d'eau glacée. Après filtration, on obtient 24,5 g (97 $) d'une substance cristallisée fondant à 117-119e. Pa^recristallisation.dans un mélange de chlorure de méthy-10 lène, d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le 3'-phénylspiro /"imidazolidine-2,1'-phthalan_7 /ou 2-/ 2'-( oc-hydroxybenzyl}-phényl_7-2-imidazoline_7 sous forme de prismes blancs fondant à 119-121& ; ÏÏ.V. max. (2-propanol) 259 mp (£ = 2'400) ; inflexions 284 mp. (£ = 1T500) ; nmr (CDCl^) S 3,47 (a, 4, -CH2CH2-), S 5,80 15 (s, 1, OH), S 6,23 (s,2, 0H, NH), S 7,0—7,8 (m, 9, arom. CH) ; proche IR (CHCl^) max. 1,49 \l (£ = 0,9} (MH). Analyse : calculé pour C^gH^glîgO : C 76,16 ; H 6,39 ; N 11,10 trouvé G 76,24 ; H 6,43 ; N" 11,29 La substance de départ peut être obtenue de la manière 20 suivante : Un mélange de 1 g de dioxyde de sélène et 1 g de 2-hydroxy-méthyl-benzhydrol dans 5 ml d'acide acétique est chauffé 4 heures -5-au reflux. La solution est refroidie, libérée du sélène par filtration, après quoi le filtrat est versé dans de l'eau glacée et rendu 25 alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium. Par- extraction avec dé l'é-ther, on obtient une huile jaune, à laquelle on ajoute de l'éther de pétrole. On obtient des prismes blancs de 2-benzoylbenzaldé-hyde fondant à 64-672. U.Y. max. (2-propanol) =• 226/7 25l/2myi, £ = 15'750 et 18'500 ; inflexions à 294 mji, £ — 2600 ; absorption IR 30 (CHCl^) à 1665 cm"1 et 1705 cm"1 .- Analyse : calculé pour G 79,98 ; H 4,79 trouvé G 80,00 ; H 4,68 Une solution de 21 g de 2-benzoylbenzaldéhyde dans 250 sal de toluène et 34 ml d'éthylènediamine est chauffée à reflux pendant 35 24 heures. Pendant ce temps, 11,5 ml d'une phase aqueuse se sépare dans le séparateur d'eau. Le mélange de réaction est concentré dans le vide jusqu'à l'obtention d'une huile jaune, que l'on, dissout dans BAD OB\G^ 09 06210 11 2003407 de l'acétate d'éthyle et lave deux fois avec de l'eau. La solution est sécliée et concentrée, dissoute dans 200 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on ajoute une solution de 5,5 ml d'acide sulfurique concentré dans 100 ml d'éthanol. On obtient ainsi un précipité 5 cristallisé, que l'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi des prismes blancs de sulfate de 2,5-dihydro-5-phényl-5H-imidazo(2,1-a)isoindole fondant à 226-229e (déc.) î U.V. max. (2-propanol) à 240 mp. et 276 mp., £= 15'000 et 5'400 ; absorption IR (KBr) = 1660 cm ^ .-10 Analyse : calculé pour : C 57,82 ; H 4,85 ; ÎT 8,43 trouvé : C 57,61 ; H 4,81 ; N" 8,73. A une suspension de 8,5 g de produit ainsi obtenu dans de l'eau, on ajoute 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1N. Par extraction avec du chlorure de méthylène et concentration, on obtient une 15 huile orange, que l'on dissout dans un. mélange de 30 ml de chlorure de méthylène et 30 ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute 2,3 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 $ en poids. Après avoir remué pendant 19 heures à 25e, on récolte un précipité donnant, après recristallisation dans le méthanol, des prismes blancs de 2-(2-benzoylphényl) 20 2-imidazoline fondant à 194-1962 (déc.). U.V. max. (2-propanol) à 269 et 276 mp. ; £ = 4'100 et 4'250 ; inflexions a 225 et 290 mp. ; £ = 15'500 et 2*250 ; absorption IR (KBr) à 1660 cm-1 .-Analyse : calculé pour C^gH^^O : C 76,78 ; H 5*64 ; N 11,19 trouvé : C 76,42 ; H 5,79 ; N 11,13 25 La 2-(2-benzoylphényl)-2-imidazoline préparée de cette ma nière peut former l'isomère 2,3-dihydro-5-phényl-5H-imidazo(2,1-a)-isoindol—5-ol. Exemple 2 A une solution de 2,9 g de chlorhydrate de 2-(2-benzoylphé-30 nyl)—2-imidazoline /u2,3-dihydro-5-phényl-5H-imidazo(2,1-a)isoin-dol-5-ol_7 dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 5 g de zinc en poudre. La suspension est remuée et la température monte à 34e. Après avoir remué pendant 30 minutes à la température ambiante, on sépare le zinc par filtration et verse le filtrat sur de la glace et le rend 35 basique au moyen d'hydroxyde de sodium. La solution est extraite avec de l'éther, l'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, et après concentration, donne des prismes blancs de 3!-pnenyl-spiro/ imidazo 69 06210 t2 2003407 lidine-2,1 '-phthalan__// ou 22r-( oc -hydroxybenzyl)-phényl_7-2-imidazoline_7 fondant à 119— 121 a.— Exemple 3 Une suspension contenant 2,5 g de 2-(2-benzoylphényl)-2 -5 dazoline J_ ou 2,3-dihydro-5-phényl-5H-imidazo j_ 2,t-a_7isoindclr: 5-ol_7 et approximativement 0,5 g de nickel Raney dans 50 ml d'éthanol est secouée en atmosphère d'hydrogène à 259 et'sous pr~ sion de 1 atmosphère. Après 22 heures, l'absorption d'hydrogène ° de 240 ml. La solution est filtrée et le filtrat est concentré ± 10 le vide. Le résidu est dissous dans de l'éther et donne 1,5 g ia~n-de prismes blancs de 3 ' -phénylspiro/ imidazolidine-2,1 '-phthalc""-. C ou 2-/ 21 - (a -hyâroxybenzyl) -phényl__/-2-imidazoline_7f ondant à 117-1212. Exemple 4 15 On prépare des comprimés ayant la composition suivante % Par comprimé 3'-phénylspiro /"imidazolidine-2,11-phthalan_7 25,00 mg dihydrate de phosphate dicalcié, non moulu 175,00 mg amidon de maïs 24,00 mg 20 stéarate de magnésium 1,00 mg Poids total 225,00 mg La substance active et l'amidon de maïs sont mélangés et passés à travers une broyeuse. Ce prémélange est ensuite mélangé avec le phosphate diçalcié et la moitié du stéarate de magnésium. 25 puis de nouveau passé à travers une broyeuse, après quoi, on granule. Le granulat est pressé à travers un tamis, après quoi, 1s reste du stéarate de magnésium est ajouté. Le mélange est mélangé et compressé.-Exemple 5 30 On prépare des suppositoires de la composition suivante . Par 1,3g âe suppositoire 3'-phénylspiro/ imidazolidine-2,11-phthalan_/ 0,010 g Wecobee M (dérivé de noix de coco ayant un 35 point de fusion de 35,5 à 36,5°) 1,245 g cire végétale 0,045 g 69 06210 13 2003407 Le Wecobee M et la cire végétale sont fondus dans un récipient adéquat en verre ou en acier inoxydable, bien mélangés et refroidis à 45®. La substance active est réduite à une fine"poudre, sans morceaux, puis ajoutée et remuée jusqu'à dispersion complète 5 et uniforme. Le mélange est versé dans des moules à suppositoires poux former des suppositoires ayant un poids individuel de 1,3 g. Ces suppositoires sont refroidis et éloignés des-moules, puis enveloppés dans du papier ciré. Exemple 6 10 On prépare des capsules ayant la teneur suivante : Par capsule 3 ' -phénylspiro/ imidazolidine-2,1 1 -ph.th.alan_/ 10 mg lactose 165 mg amidon de maïs 30 mg 15 talc 5 mg Poids total 210 mg La substance active, le lactose et l'amidon de maïs sont bien mélangés dans un mélangeur approprié. On passe le mélange dans une broyeuse, après quoi le mélange est retourné dans le mélangeur,• 20 où on ajoute le talc et finit de mélanger à fond. Le mélange est versé dans des capsules de gélatine dure au moyen d'une machine à capsulation conventionnelle. 06210 Revendications Procédé pour la préparation ds composés aromatiques ayant les formes tautomères : ' R^ ...I II dans lesquelles R^, R2» et représentent un atome d'hydrogène ou à*halogène ou un groupe alcoyle inférieur, al- 5 6 coxy Inférieur, hydroxy ou trifluorométhyle, et R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, et de leurs sela d'addition d'acide, caractérisé par le fait qu'on trait® un composé de formule générale s ' N-CH-. R5 ^ 1 6 N-ClI-ir III 69 06210 15 2003407 1 2 3 4- 5 6 dans laquelle R , R , R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un agent de réduction et, le cas échéant, on transforme le produit obtenu en un sel d'addition d'acide. 5 2. Procédé suivant la revendication 1., caractérisé par le fait que l'agent de réduction est l'hydrure de sodium-bore, le zinc dans de l'éthanol ou de l'hydrogène en présence de nickel Raney. 3* Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé par le 10 fait que la réaction est conduite en présence d'un solvant organique inerte. 4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3* caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une température entre environ 202 et 1002. 15 5» Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par 5 6 le fait que R et R sont de l'hydrogène. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par 13 le fait que R et R sont de l'hydrogène. 7. Prooédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé 20 par le fait que l'on utilise la 2-(2-"benzoylphényl)-2-imidazo- line comme substance de départ. 8. Composés correspondant aux formules tautomères KH-C-R \ :H0H H . 12 3 4 d-ans lesquelles R , R » R et R représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, Û9 C621 G 16 2003407 c alcoxy inférieur, hydroxy ou trifluorométhyle, et R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acide. C C 5 9. Composés suivant la revendication 8, dans lesquels R et R représentent de l'hydrogène. 10.. Composés suivant les revendications 8 et 9, dans lesquels R ■5 et R représentent de l'hydrogène. 11. La 3-phénylspiro-/ imidazoline-2,1 L]3±halan_7et son tautomère 10 2 -£~ 2'-(oc-hydroxybenzyl)-phényl_7-2-imidazoline. 12. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 8-11. 13• Compositions ayant une action psychostimulante, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendica-15 tions 8-12, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 14. Compositions suivant la revendication 13., caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 0,5 à 100 mg de substance active par unité de dosage. 15. Compositions suivant la revendication 14., caractérisées en 20 ce qu'elles se présentent sous forme de comprimésT capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 16. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 7-