Brevet FR2007969A1 — publié le 19700116

La présente invention a trait à des dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle R représente un atome dthydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur et à des sels d'addition d'acide correspondants-. Le terme alcanoyle inférieur désigne un groupe à chaine droite ou ramifiéeoentenant jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que les groupes acétyle, propionyle, butyryle etc. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce qu'on traite le dérivé l-sodio d'un composé de la formule générale avec un 2-halogéno-éthanol ou avec de l'oxyde d'éthylène, le cas échéant, on estérifie un composé obtenu avec un agent acide contenant un groupe alcanoyle et,le cas échéant,ontransforme un produit obtenu en un se d'addition d'acide. Les halogéno-éthanolspréférés sont le 2-bromo-éthanol et le 2-chloro-éthanol. La réaction d'un composé de la formule II avec un 2-halogéno-éthanol est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte approprié . Parmi les nombreux solvants organiques inertes appropriés à cet effet, on préfère des alcanols inférieurs tel que le méthanol, des éthers tel que l'éther diéthylique et le tétrahydrofurane, le M,N-diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle etc. Comme agents- d'estérification , on utilise de manière appropriée l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle etc. L'estérification avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide est effectuée conformément à des procédés conventionnels et bien décrits dans la littérature. Par exemple, avec un anhydride d'acide, par exemple l'anhydride acétique, ou avec un halogénure d'acyle, la réaction peut fournir l'ester désiré lorsqu'on laisse le milieu réactionnel à la temperature ambiante, en particulier lorsque la pyridine etc. est utilisée comme solvant. Comme il ressort de ce qui précède, les conditions de réaction pour l'estérification d'un composé de la formule I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, ne sont pas importantes et le spécialiste les choisira selon l'agent,fournissant le groupe alcanoyle,utilisé. Dans la littérature, on trouvera facilement les réactifs efficacesdans la formation de l'éther de la formule I. Comme il ressort de ce qui précède, l'estérification peut être effectuée dans un solvant organique conventionnel, tel que le diméthylformamide, la pyridine, un hydrocarbure tel que le toluène etc. Cependant, on préfère effectuer la réaction en prese- de pyridine. En outre, on a trouvé que lorsqu'on utilise un anhydride d'alcanoyle comme agent fournissant le groupe alcanoyl & un tel anhydride dtalcanoyle peut servir lui-même de milieu réactionnel.La réaction est effectuée de préférence à la tempéra ture ambiante, mais on peut aussi opérer à une température inférieure ou supérieure suivant l'agent d'estérification utilisé Les composés de la formule I sont utiles comme agents sédatifs du fait de leur propriétés somnifères.Lesdits composés ou leur sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent entre administrés à des dosages conformes au besoins indiv-iduels . Par exemple, il peuvent être administrés par voie interne, c'est-à-dire par voie entérale ou parentérale sous forme de comprimés, suspensions, solutions,- capsules, dragées etc. selon les procédés pharmaceutiques conventionnels. Les composés de la formule I forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec les acides inorganiques et organiques pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, citrique, formique, acétique, succinique, méthanesulfonique, ptoluènesulfonique etc Les 2-hydroxy-alcoyle inférieur-benzodiazépines sont connues des spécialistes. Cependant,aucun n aconstaté les propriétés somnifères particulièrement intéressantes de la l-(2-hydroxyéthyl)-7- chloro-5-(2-fluorophényl)-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one de la formule I. Exemple 1 Une solution de 10 g (0,0346 mole) de chlorhydrate de 7-chioro- 5-(2-fluorophényl)-1,3-dShydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 25 ml de- N,N-diméthylformamide est traitée avec 10,6 mi -d'une solution de 0,0415 mole de méthoxyde de sodium dans le méthanol. La solution est agitée à la température ambiante pendant 50 minutes et 8,7 g (0,0692 mole) de 2-bromo-éthanol sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé à 800 pendant 2 heures, puis versé dans 200 ml d'eau. Les produits réactionnels sont éliminés par filtration, dissous dans 100 ml de dichlorométhane qu'on lave alors avec de l'eau (2 x 100 ml), de la saumure saturée, qu'on dessèche sur du sulfate de sodium et evapore. L'huile résiduelle (10,5 g) est cristallisée dans l'éther et le milieu éthéré et filtre. Les liqueur-mères sont évaporées, dissoutes dans le benzène et filtrées sur 200 g de silice La silice est éluée avec de l'éther jusqu'à élimination-de toutes les impuretés; en utilisant le méthanol comme éluant, on obtient alors la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1- (2-hydroxyéthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. Après élimination du solvant on obtient le produit sous forme d'une huile. On ajoute un excès d'acide chlorhydrique éthanolique, puis de l'éther pour précipiter le sel. Après trois recristallisations du sel dans un mélange de méthanol ét d'éther, on obtient le chlorhydrate de 7-chloro-1-(2-hydroxyéthyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dShydro- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous forme de pri-smes jaune pâle fondant à 194-196 (déc.). Exemple 2 Une solution de 1 g (0.00346 mole) de T-chloro-5-(2-fluoro- phényl)-3H-1,4-benzodiazépin-2(1H)-one dans 15 mi de N,N-dîméthyl- formamide sec est traitée avec 0,9 ml (0,00415 mole) d'une solution 4,69 N de méthoxyde de sodium dans le méthanol. Le mélange est agité pendant 1/2 heure, ensuite une solution de 0,45 g (0,0105 mole) d'oxyde d'éthylène dans 5 ml de N,N-diméthylformamide sec est ajouté. Le mélange réactionnel est ajouté à la température ambiante pendant 2 heures et à 600 pendant 1 heure. Le solvant est élimine sous pression réduite et le résidu est traité avec 1,5 g (0,015 mole) d'anhydride succinique et 50 ml de toluène.La solution est chauffée sous reflux pendant 5 heures, puis refroidie sur un bain de glace, rendue basique (pH 9) avec de l'hydroxyde d'ammonium et les couches sont séparées. La couche aqueuse est traitée avec 5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3N et,après 30 minutes, le mélange est d'abord acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis rendu basique avec de l'hydroxyde d'ammonium. Le produit est extrait dans 100 ml de dichlorométhane qu'ors lave alors avec 50 ml de saumure saturée , dessèche sur du sulfate de sodium anhydre et évapore à sec L'huile résultante est dissoute dans 15 ml de benzène et filtrée à travers 50 g de gel de silice. Le gel de silice est élué avec 200 mI de benzène, puis avec 250 ml d'acétate d'éthyle.La fraction d 'acé- tate d'éthyle est évaporée à sec, dissoute dans 5 ml d'éthanol et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. L'éther est ajouté et le chlorhydrate de 7-chloro-1-(2-hydroxyéthyl)-5-(2-fluoro- :phényl)-l,5-dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one est séparé par fil tration sous forme de prismes jaune pâle fondant à 195-197 (tube scellé). Exemple 3 Un mélange de 2 g (0,00604 mole) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, 20 ml d'anhydride acétique et 3 g d'acétate de potassium. est laissé au repos à la température ambiante pendant 16 heures, puis versé sur de la glace. La solution est rendue basique avec une solution de carbonate de potassium saturée et extraite avec 2 x 100 ml de dichlorométhane. Les couches organiques sont combinées, lavées avec de la saumure saturée, dessechées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec.Le produit est eristallisé dans l'éther, puis recristallisé dans un mélange de dichlorométhane etd' hexane; on obtient la 1-(2-acétoxyéthyl)-7-chloro-5-(2-fluoro- phényî)-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-oele sous forme de prismes blancsfondant à 103-1050. Exemple 4 On prépare des capsulescontenant les ingrédients suivants: par capsule 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1-(2-hydroxy- éthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin- 2-one 10 mg lactose 165 mg amidon de mais 30 mg talc 5 mg poids total 210 mg La préparation se fait comme suit: La 7-chloro-5-(2-fluoro phényl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, le lactose et l'amidon de mais sont mélangés dans un mélangeur approprié. On melange davantage le mélange en le faisant passer à travers une broyeuse munie d'un tamis et de couteaux. La poudre mélangée est ramenée dans le mélangeur, le talc est ajouté et mélangé vigoureusement. La mélange est versé dans des capsules de gélatine dure à l'aide d'une machine de capsulation. Exemple 5 On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants: par mi 7-chloro-5- (2-fluorophényl) -l-(2-hydroxy éthyl)-1,3-dihydro-2H-,4-benzodiazépin- 2-one 5,0 mg propylène-glycol 0,4 ml alcool benzylique (sans oenzaldéhyde) 0,015 ml éthanol à 95,% 0,10 mI benzoate de sodium 48,8 mg acide benzoïque 1,2 mg eau pour injection q.s. 1,0 ml La préparation (pourlo'000 ml) se fait comme suit : 50 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépin-2-one sont dissous dans 150 ml d'alcool benzylique; 4000 ml de propylène-glycol et 1000 ml d'éthanol sont ajoutés.On dissout dans le mélange 12 g d'acide benzoïque. On ajoute 48,8 g de benzoate de sodium dissous dans 3000 ml d'eau pour injection. La solution est amenée au volume final delO'OOOml avec de l'eau pour injection. La solution est filtrée et versée dans des ampoules de grandeur appropriée; les ampoules sont gazéifiées avec de l'azote et scellées-.On met alors à l'autoclave à 0,7 atmosphères pendant 30 minutes. Exemple 6 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: par comprimé 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1-(2-hydroxy- éthyl)-l,)-dShydro-2H-1,4-benzodiazépin- 2-one 25,00 mg phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175,00 mg amidon de mais 24,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg poids total 225,00 mg La préparation se fait comme suit : On mélange la 7-chloro-5 (2-fluorophényl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin- 2-one et l'amidon de mais et on fait passer le tout à travers un tamis avec des marteaux. Ce prémélange est alors mélangé avec le phosphate dicalcique et une moitié du stéarate de magnésium, le tout est fait passer à travers un tamis avec de-s couteaux et granulé. Le stéarate de magnésium restant est ajouté. Le mélange est mélangé et comprimé. Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle R reprësente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, et de sels d'addition acide correspondants, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé l-sodio d'un composé de la formule avec un 2-halogéno-éthanol ou avec de l'oxyde d'éthylène, le cas échéant, on esterifie un composé obtenu avec un agent acide contenant un groupe alcanoyle et, le cas échéant, on transforme un produit obtenu en un sel d'addition d'acide. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le 2-chloro-éthanol ou 2-bromo-éthanol est utilisé comme 2-halogéno-éthanol. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R représente un groupe acétyle. 4. Procédé suivant la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 5. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1-4. 6. Les dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, et des sels d'addition d'acide correspondants. 7. La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l (2-hydroxyéthyî)-l,3- dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one. 8. La 1-(2-acétoxyéthyl)-7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-di- hydro-2H-1,4-Denzodiazépin-2-one. 9. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 6-8. 10. Compositions ayant une action sédative caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 6-8 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 11. Compositions suivant la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 2-100 mg de substance active par unité de dosage 12. Compositions suivant la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules ampoules, etc. 13. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sédative, caractérisé en ce qutun composé selon les revendications 6-8 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles prépara- tions, et/ou des excipients. 14. Utilisation des composés suivant les revendications 6-8 comme agents sédatifs.