Brevet FR2007562A1 — publié le 19700109

Cette invention concerne des 6H-dibenz^S, f/- Cette invention concerne des 6K-dibenz/S,f7 /1,4/oxazocin-ll (12H)ones substituées en 12, de formule : 20 ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Les symboles de la formule I et de la discussion suivante représentent les substituants suivants : représente l'hydrogène ou l'un quelconque des quatre halogènes, dont le chlore, le brome et le fluor sont les préférés, dans l'ordre. 25 R£ représente l'hydrogène, l'un quelconque des quatre halo gènes, de préférence le chlore ou le brome, un groupement trihalo-méthyle comme le groupement trifluorométhyle, un groupement alcoxy inférieur à chaîne droite ou ramifiée comme les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc., un groupement trihalo-30 méthoxy comme le groupement trifluorométhoxy, un groupement tri-halométhylmercapto comme le groupement trifluorométhylmercapto, ou un groupement alcoyle inférieur comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, amyle, etc., un groupement N,N-dialcoylsulfamoyle comme le groupement 35 N,N-diméthylsulfamoyle, un groupement alcanoyle inférieur comme les groupements acétyle ou propionyle, etc. Le symbole n représente 1, 2, 3 ou 4. Les symboles R2 peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou alcoxy 40 inférieur comme ceux indiqués ci-dessus, ou un groupement w»-hydroxy-' 15 13700 2 2007562 alcoyle inférieur comme les groupements hydroxy méthyle, hydroxy-éthyle, etc. Sont représentatifs du groupement R3^is- les groupements aminé, diméthylaminé, diéthylamine, dipropylaminé, méthyl-(éthyl)aminé, di(p-hydroxyéthyl)aminé, etc. 5 Le groupement peut aussi former un radical hétérocy- clique. Les symboles^R^ peuvent représenter en combinaison las atomes de carbone (et d'hydrogène) et les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote qui, avec l'atome d'azote du groupement ci-dessus, forment un radical hétérocyclique azoté à 5, 6 ou 7 chaînons ne 10 contenant pas plus d'un hétéro-atome en plus de l'azote déjà représenté dans ce groupement. Ces radicaux hétérocycliques peuvent aussi porter un à trois des substituants représentés par Rj ou un des substituants suivants : un radical hydroxy-alcoyle inférieur comme les radic^j^.l^dpoxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, etc., un radical 15 hydroxy-alcoxy Âlcoyle inférieur comme le radical 2-(2-hydroxyéthoxy) éthyle ou un radical de ce genre, un radical alcanoyloxy-alcoyle inférieur (ayant jusqu'à environ 14 atomes de carbone dans le groupement alcanoyle) comme le radical 2-heptanoyloxyéthyle, un radical carbo-alcoxy inférieur comme les radicaux carbométhoxy, carboétho- mférieur 20 xy, carbopropoxy, etc., ou un radical 2-(alcanoyloxy-alcoxy/Jalcoyle inférieur (ayant jusqu'à 14 atomes de carbone dans le groupement alcanoyle) comme le radical 2-(décanoyloxyéthoxy)éthyle ou un radical de ce genre. Sont représentatifs des radicaux hétérocycliques représentés 25 par ^ u- les radicaux suivants : pipéridyle; (alcoyl inférieur) pipéridyle /par exemple 2-, 3-, ou 4-(alcoyl inférieur) pipéridyle ou bien 4-(N-alcoyl inférieur)pipéridyle/; di-(alcoyl inférieur) pipéridyle /par exemple 2,4-, 2,5- ou 3,5-di(alcoyl inférieur)-pipéridyle ou bien 2-, 3-, ou 4-(N-alcoyl inférieuj^-2,3, ou 4-(al-30 coyl inférieur) pipéridylt7? (alcoxy inférieur)pipéridyle /par exemple 2-méthoxypipéridyle ou 2-éthoxypipéridyle7; hydroxypipéri-dyle /par exemple 3-hydroxy- ou 4-hydroxypipéridylg7r; aminométhyl-pipéridyle /par exemple 4-aminométhylpipéridyle/; pyrrolidyle; (alcoyl inférieur)pyrrolidyle /par exemple 3-méthylpyrrolidyle7; 35 di(alcoyl inférieur)pyrrolidyle /par exemple 3,4-diméthylpyrroli-dyl§7; (alcoxy "i inférieur) pyrrolidyle /par exemple 2-méthoxypyrro-lidyle/; morpholinyle; (alcoyl inférieur)morpholinyle /par exemple 3-méthylmorpholinyle7; di(alcoyl inférieur)morpholinyle /par exemple 3,5-diméthylmorpholinyle7; (alcoxy inférieur)morpholinyle 40 /par exemple 2-méthoxymorpholinyle/; thiamorpholinyle; (alcoyl 69 13700 3 2007562 inférieur)thiamorpholinyle /par exemple 3-méthylthiamorpholinyle/; di(alcoyl inférieur)thiamorpholinyle /par exemple 3,5-diméthylthiamorpholinyle/; (alcoxy inférieur)thiamorpholinyle /par exemple 3-méthoxythiamorpholinyle/; pipérazinyle; (alcoyl inférieur)pipé-5 razinyle /par exemple N^-méthylpipérazinyle7; di(alcoyl inférieur) pipérazinyle /par exemple 2,5-diméthylpipérazinyle ou 2,6-diméthyl-pipérazinyl^/; (alcoxy inférieur)pipérazinyle /par exemple 2-raétho-xypipérazinyle7; (hydroxy-alcoyl inférieur)pipérazinyle /par exemple N4-(2-hydroxyéthyl)pipérazinyle7; (alcanoyloxy-alcoyl inférieur) 10 pipérazinyle, dans lequel le groupement alcanoyloxy peut avoir _ 4 jusqu'à 14 atomes de carbone /par exemple N - (2-heptanoyloxyéthyl) -pipérazinyle ou N4-(2-dodécanoyloxyéthyl)pipérazinyle/; (hydroxy-alcoxy inférieur-alcoyl inférieur)pipérazinyle ./par exemple N4-(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazinyle/; et (carbo-alcoxy inférieur)pipé-15 razinyle /par exemple N4-(carbométhoxy-, carboéthoxy-, ou carbo-propoxy-pipérazinyle; ou homopipérazinyle; ou N4-(2-hydroxy-alcoyl inférieur)homopipérazinyle /par exemple N4-(2-hydroxyéthyl)homopipérazinyle/. Des composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels 20 Rj est l'hydrogène, le chlore ou le radical trifluorométhyle, R^ est l'hydrogène et R, est un radical alcoyle inférieur, ou bienfR^^N-est le radical Mr-(hydroxyéthyl)pipérazinyle ou le radical N4-méthyl-pipérazinyle. Les groupements alcoylène inférieur de formule I sont des 25 groupements hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée comme les groupements méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, diméthyléthylène, etc... Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides avec divers acides minéraux ou organiques. Ces sels fournissent 30 souvent des moyens commodes pour séparer le produit du mélange réac-tionnel dans lequel il est obtenu ou bien du solvant dans lequel il est extrait, en raison de leur insolubilité dans différents milieux. Ainsi on peut faire précipiter le produit sous la forme d'un sel insoluble puis le transformer, par des techniques conven-35 tionnelles, en base libre ou en un autre sel, si on le désire. Des sels représentatifs comprennent les halohydrates, comme le chlorhydrate, le bromhydrate et 1'iodhydrate, notamment les deux premiers, d'autres sels d'acides minéraux comme le phosphate, le sulfate, le nitrate, etc., des sels d'acides organiques comme 40 l'oxalate, le tartrate, le malate, le maléate, le citrate, le 69 13700 4 2007562 camphosulfonate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, le salicyate, le benzoate, l'ascorbate, le siari-délate, le pamoate, etc... Les nouveaux composés de Formule I et leurs sels d'addition 5 d'acides physiologiquement acceptables sont utiles pour supprimer les arythmies cardiaques chez diverses espèces animales dont ' souris, les rats et les chiens sont représentatifs. On peut util! ser,pour soulager les arythmies cardiaques, une quantité de base libre ou de sel d'addition d'acide comprise-entre 5 et 100 mg/' ;* 10 et de préférence entre 45 et 65 mg/kg, incorporée à une forme conventionnelle pour l'administration buccale, comme un comprimé., ua capsule ou un élixir, ou bien à une forme parentérale pour l'injection intramusculaire. Par exemple, chez les souris, une dosé buccale typique est de 45 à 50 mg/kg. 15 On prépare les composés de formule I en faisant réagir u.« composé de formule : (II) 20 (Vn- H 25 avec un hydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple avec 1'hydrure de sodium, 1'hydrure de lithium ou 1'hydrure da calcium, ou bien avec un dérivé RM, par exemple avec le n-butyl-lithium, dans un solvant aprotique ou dans un mélange de sol-vaiit.E aprotiques, par exemple dans le N,N-diméthylformamide ou dans le 30 toluène, pour former l'anion de formule : •* BA0 ORIGINAL 69 13700 5 2007562 mi) ° CH2N/X îR9)n 2 n 10 puis en faisant réagir l'anion avec un halogénure d* aminoalcoyle, de préférence avec le chlorure ou le bromure. Sinon, on peut traiter l'anion (III) par un halogénure d1haloalcoyle, par exemple par le chlorobromure d'éthylène ou le chlorobromure de triméthylène, pour obtenir le dérivé 12-haloalcoylène de formule : 15 (IV) /V° —Rl N - 20 fi X 2 m X = Cl ou Br m = 2, 3, 4 25 et on peut traiter ce dernier par l'ammoniac ou par une aminé pour obtenir des composés de structure (I). On obtient les produits de départ de formule II comme décrit plus en détail dans la demande de brevet E.U.A. en instance n° 627.627, déposée le 3 ?vril 1967, en faisant d'abord réagir 30 un ester alcoylique d'acide ortho-halométhylbenzoîque, non substitué ou R2-substitué, avec un sel de métal alcalin d'un ortho-nitrophénol non substitué ou R1~substitué, dans un solvant organique comme le N,N-diméthylformamide. On hydrolyse 1'ortho/ôrtho-nitrophénoxY/méthylbenzoate d'alcoyle obtenu pour former l'acide 35 benzoîque libre correspondant. On réduit en groupement aminé le groupement nitro de ce dernier. On cyclise ce produit, par exemple à 1 ' aide N,N' -dicyclocarbodiimide dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir le produit de départ de formule II. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les 40 températures sont données en degrés centigrades. 13700 6 2007562 Exeiuple 1 6H-Dibenz/1b, f//L,4L/oxazocin~ll (12H) -ons (a) A 103 g d'ortho-nitrophénolate de sodium, 103 g de bromure de sodium, et 1100 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute goutte à 5 goutte 186g de 2-chlorométhylbenzoate de méthyle dans 450 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe la mélange pendant environ trois heures à 85-90° pour obtenir à peu près 147 g d'ortho-/ortho-nitrophénoxy/méthylbènzoate de méthyle, p.f. 109-111° environ. (b) on agite 144 g du produit de (a), en suspension dans 10 3600 ml d'éthanol à 95%, et on le met à reflux pendant 10 minutes, puis on ajoute aussi rapidement que possible 31 g d'hydroxyde de sodium dans 750 ml d'eau. On continue le reflux pendant encore 10 minutes, on enlève la source de chaleur, et on ajoute rapidement 92 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 750 ml d'eau en 15 agitant énergiquement, puis 2100 ml d'eau. On agite le mélange, on le refroidit,et on filtre le solide pour obtenir à peu près 126 g d'acide-ortho-/5rtho-nitrophénoxy/rméthylbenzoîque, p.f. 196-19€P environ. (c) On agite pendant 10 minutes sous azote 27 g du produit 20 de (b), 200 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N et 2,0 g de catalyseur au nickel Raney, et on filtre. .Au filtrat on ajoute 10 g de cata- o lyseur au nickel Raney et on hydrogène le mélange sous 3,5 kg/cm pendant trois heures pour obtenir à peu près 22 g d'acide ortho- /5rtho-aminophénoxy7méthylbenzoïque, p.f. 178-179° environ. 25 (d) On refroidit jusqu'à 18° 8,0 g du produit de (c), dans 750 ml d'acétate d'éthyle anhydre, et on ajoute 7,2 g de N,N'-di-cyclohexylcarbodiimide dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre, et on agite le mélange pendant 24 heures pour obtenir à peu près 2,7 g de 6H-dibenz/Ë,f7 /I,4/oxazocin-ll(12H)-one. 30 Exemple 2 2-Méthyl-6H-dibenz/S, £7 /l,4.7oxazocin-ll (12H) -one En substituant 117 g d'ortho-nitro-p-crésolate de sodium à l'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a), puis en procédant aux étapes (b), (c) et (d), on obtient la 2-méthyl-6H-35 dibenz/£>,f/ /I,4.7bxazocin-ll (12H) -one. Exemple 3 2-Méthoxy-6H-dibenz/5,£7 /1,47oxazocin-11(12H)-one En substituant 133 g d'ortho-nitro-p-méthoxyphénolata de sodium à 1'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a), 40 puis en procédant aux étapes (b), (c) et (d), on obtient la 69 13700 7 2007562 2-méthoxy-6H-dibenz/b, f/ /î, 4_7oxazocin-11 ( 12H) -one. On prépare l'ortho-nitro-p-méthoxyphénol par nitration de la p-acétanisidine, séparation de 1'ortho-nitro-p-acétanisidine, hydrolyse en ortho-nitro-p-anisidine, diazotation, et décomposition 5 du composé diazonium par l'eau. Exemple 4 3-Méthyl-6H-dibenz/B,£7 ZI ,4/oxazocin-ll(12H)-one En substituant 117 g d'ortho-nitro-m-crésol sodique à l'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a) puis en procédant aux 10 étapes (b) , (c) et (d) , on obtient la 3-méthyl-6H-dibenz/î>, £7 71,47-oxazocin-11(12H)-one. Exemple 5 2-(Trifluorométhyl)-6H-dibenz7&,£7 71,47oxazocin-ll(12H)-one (a) En substituant 171 g d'ortho-nitro-p-(trifluorométhyl)- 15 phénol sodique à l'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a) puis en procédant aux étapes (b), (c) et (d), on obtient la 2-(trifluorométhyl) -6H-dibenz7ï>, f7 fi-,4/oxazocin-ll (12H) -one. (b) On prépare 1'ortho-nitro-p-(trifluorométhyl)phénol par réaction du 3-nitro-4-chlorobenzotrifluorure avec le méthoxyde de 20 sodium pour obtenir le 3-nitro-4-méthoxybenzotrifluorure, suivie d'une scission de ce dernier par le chlorhydrate de pyridine. Exemple 6 2-(N.N-Diméthvlsulfamovl)-6H-dibenz/b.£7 71,4/oxazocin-ll(12H)-one En substituant 196 g de N,N-diméthyl-4-hydroxy-3-nitrobanzène-25 sulfonamide sodique à l'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a) puis en procédant aux étapes (b), (c) et(d), on obtient la 2- (N,N-diméthylsulf amoyl-6H-dibenz/b, £_/ £1,4/oxazocin-11 ( 12H) -one. On obtient le 4-hydroxy-3-nitrobenzènesulfonamide par nitration de l'acide p-hydroxybenzènesulfonique, suivie d'une transformation 30 de l'acide m-nitro-p-hydroxybenzènesulfonique en acide m-nitro-p-acétoxybenzènesulfonique; ce. dernier, par traitement avec un mélange de chlorure de thionyle et de N,N-diméthylformamide, donne le chlorure de sulfonyle, et celui-ci, lorsqu'il est traité par un excès de diméthylamine aqueuse, donne le diméthyl-4-hydroxy-3-35 nitrobenzènesulfonamide voulu. Exemple 7 3-Méthoxy-6H-dlbenz/b, £/ /j. ,4/oxazocin-ll (12H) -one En substituant 133 g de 2-nitro-5-méthoxyphénolate de sodium à l'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a) puis en pro-40 cédant aux étapes (b), (c) et (d), oncbtient la 3-méthoxy-6H-dibenz- 69 13700 2007562 /ht£,/ ZÎ,4_7oxazocin-ll (12H)-one. On prépare le 2-nitro-5-méthoxyphénol par nitration du m-chloro-anisole, séparation du m-chloro-p-nitroanisole, puis réaction comme dans l'Exemple 1 (b). 5 Exemple 8 2-Acétyl-6H-dibenz/B, f7 Zl,47oxazocin-ll (12H) -one En substituant 131 g d'ortho-nitro-p-acétylp&snolate de sodium à l'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a) puis en procédant aux étapes (b) , (c) et (d) , on obtient la 2-acétyl-6H-d.:_benz-10 /l,47oxazocin-ll (12H)-one. On obtient 1'ortho-nitro-p-acétylphénol par réarrangement de 1'acétate d1ortho-nitrophényie . Exemple 9 7-Chloro-6H-dibenz/5,£7 /i,4/oxazocin-ll(12H)-one 15 (a)En substituant 222 g de 3-chloro-2-chlorométhylbenzoate de méthyle au 2-chlorométhylbenzoate de méthyle de l'Exemple 1 (a), on obtient, en suivant la méthode des exemples 1(b), (c) et (d), la 7-chloro-6H-dibeIiz/b, f ,/ /ï,4/oxazocin-ll (12H) -one. (b) La chloruration de 1'ortho-xylène donne le 3-chloro-ortho-20 xylène; 1'oxydation du dérivé 3-chloro par l'acide nitrique dilué donne un mélange de produits dont on isole l'acide m-chloro-o-to-luique par distillation; ce dernier, après transformation en ester méthylique et traitement par le chlorure de sulfuryle, donne le 3-chloro-2-chlorométhylbenzoate de méthyle voulu. 25 Exemple 10 2-Méthyl-7-chloro-6H-dibenz/B, f,./ /I,4/oxazocin-ll (12H) -one (a) En employant 222 g de 3-chloro-2-chlorométhylbenzoate de méthyle, préparé comme décrit à l'Exemple 1 (b), et de l'ortho-nitro-m-crésol sodique, et en procédant aux étapes 1 (a), (b), 30 (c) et(d) , on obtient la 2-méthyl-7-chloro-6H-dibenz/^b,£/ /1,4/-oxazocin-11(12H) -one. Exemple 11 2-(Trifluorométhylthio)-6H-dibenz/b,£7 ZI,4/oxazocin-ll(12H)-one La chloruration du p-chlorométhylthiobenzène donne le p-chloro-35 trichlorométhylthiobenzène; ce dernier, traité par un mélange de pentafluorure d'antimoine, de trifluorure d'antimoine et de fluorure d'hydrogène, donne le p-chlorotrifluorométhylthiobenzène; ce dernier est traité par un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique pour donner le 3-nitro-4-chloro-(trifluorométhylthio)-40 benzène. La substitution de ce dernier selon la méthode de l'Exemple 69 13700 9 2007562 1 (b) donne 1'ortho-nitro-p-(trifluorométhylthio)phénol. En substituant le sel de sodium du composé dernier nommé à l'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a), puis en procédant comme décrit dans le reste de cet Exemple, on obtient la 2-(trifluoro-5 méthylthio)-6H-dibenz/b,f/ /1,4/oxazocin-ll(12H)-one. Exemple 12 12-/2- (Diméthylamino) éthyl7-6H-dibenz,/5, f7 /! ,4_7oxazocin-ll (12H) -one On ajoute goutte à goutte une solution de 4,9 g de 6H-dibenz-/b,f7 /I,4/oxazocin-ll (12H) -one dans 30 ml de diméthyl formami de 10 à une suspension agitée de 1,2 g d'hydrure de sodium à 50% en dispersion dans l'huile à la température ambiante, sous atmosphère d'azote. Au cours de l'addition, la température de réaction monte spontanément à 35°. On agite la solution incolore obtenue à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on la réchauffe 15 jusqu'à 85°, on la refroidit jusqu'à 28°, et on ajoute goutte à goutte une solution de 4,5 g de bromure de 2-diméthylaminoéthyle dans 30 ml de toluène. Après l'addition, on agite le mélange réac-tionnel à la température ambiante pendant 1 heure, puis à 85°, on le filtre et on concentre le filtrat pour obtenir 11 g d'un 20 résidu cireux. On dissout le résidu dans 350 ml d'éther et on extrait la solution éthérée avec une solution de 3 ml de HCl concentré (37%) dans 25 ml d'eau. On refroidit la solution acide aqueuse, on l'extrait avec 300 ml d'éther et on la neutralise jusqu'à un pH de 11 par addition de carbonate de potassium solide. 25 On sépare la solution éthérée de la base, on la sèche sur sulfate de magnésium et on chasse l'éther, ce qui laisse un résidu solide d'à peu près 4,0 g, p.f. 102-104° environ. On le recristallise dans 35 ml de ligroîne pour obtenir à peu près 3,0 g de produit, p.f. 105-106°. 30 Exemple 13 12-/5- (Diméthylamino) propyl_7-6H-dibenz/£, f7 /î ~,4.7oxazocin-ll (12H) -one A 5 g de n-butyllithium dans 50 ml d'hexâne sec, on ajoute une suspension de 11,3 g de 6H-dibenz/b,f/ /ï,4/oxazocin-ll(12H)-35 one dans 500 ml de toluène sec, on agite le tout pendant une heure à 70°, on refroidit à 30° et on ajoute goutte à goutte .10,0 g de bromure de 3-diméthylaminopropyle dans 100 ml de toluène sec. On chauffe ensuite le mélange pendant 16 heures à 85-90"-pour obtenir à peu près 4,9 g de produit, p.f. 98-99° après recri^tallisation 40 dans 1'hexane. 69 13700 10 2007562 Exemple 14 12-/2- (Diéthylamino) éthyl/-6H-dibenz/S, £7 /1,4/0x3200111-11 (12H) -one En employant la méthoda de l'Exemple 12 mais en substituant le chlorure de 2-diéthylaminoéthyla au bromure de 2-diméthylamino-5 éthyle# on obtient la 12-/2- (diéthylamino) éthyl/-6H-dibenz/E>, £? Zl i47~ oxazocin-11(12H)-one,p.f. 70-72° après récristallisation dans l'éther de pétrole (p.e. 30-60°). Exemple 15 Maléate de 12-/3-- diéthylamino)éthyl7-6H-dibenz/b,f7 /I,47oxazocin~ 10 11(12H)-one On ajoute une solution de 1,5 g d'acide maléique dans 10 ml d'acétone sèche à une solution de 4,2 g de 12-/2-(diéthylamino)-éthyl/-6H-dibenz /B, £/ /1,4/oxazocin-ll(12H)-one dans 10 ml d'acétone. Le sel d'acide maléique de la 12-/2-diéthylamino)éthyl-6H-15 dibenz/E,f/ /I,4/oxazocin-ll(12H)-ons cristallise de la solution. Exemple 16 Chlorhydrate de 12-/5-(diméthylamino)propvl7-6H-dibenz/S,f7 /I,4/-oxazocin-11(12H)-one On refroidit dans un bain de glace et d'eau une solution de 20 4,0 g de 6H-dibenz/£>, f/ /I,4/oxazocin-ll(12H)-one dans 200 ml d'éther anhydre, et on ajoute 5,0 ml de chlorure d'hydrogène éthéré 2,6 N, en agitant. Le chlorhydrate se sépare de la solution. Exemple 17 25 12-/3-Diéthylamino)propviy-SH-dibenzo/b, £7 /1,4/oxazocin-ll(12H)-one En employant la méthode de l'Exemple 12 mais en substituant le chlorure de 3-diéthylaminopropyle au bromure de 2-diméthylamino-éthyle, on obtient la 12-/3-diméthylamino)propyl/-6H-dibenz/b,f/-/I,47oxazocin-ll(12H)-one, p.f. 67-68° après recristallisation 30 dans le pentane. Exemple 18 12-/3- (bis-hydroxyéthyl) amino/propyl-2 ,9-dibromo-6H-dibenz/S, £7-/X ,4/oxazocin-ll (12H) -one (a) En employant la méthode de l'Exemple 1 (a)" mais en subs-35 tituant le p-bromo-o-nitrophénolate de sodium à 1'ortho-nitro-phénolate de sodium, et en substituant le 5-bromo-2-chlorométhyl-benzoate de méthyle au 2-chlorométhylbenzoate de méthyle, on obtient 1 ' ortho-/3-bromo-2-nitrophénoxy_7méthyl-5-bromobenzoate de méthyle. 40 (b) La bromuration de 1'ortho-toluate de méthyle donne le 69 15700 ii 2007562 5-bromotoluate de méthyle; ce dernier donne avec le chlorure de sulfuryle dans le chloroforme sec le 5-bromo-2-chlorométhylbenzoate de méthyle. (c) Lorsqu'on fait passer le produit de (a) successivement 5 par les étapes 1 (b), 1 (c) et 1 (d), on obtient la 2,9-dibromo- 6H-dibenz/î>, tj /I,4_7oxazocin-ll (12H) -ona. (d) Quand on traite l'anion du produit de (e), obtenu en substituant 8,5 g de (c) à la 6H-dibenz/b, fj /I,4_7oxazocin-ll (12H) -one dans l'Exemple 12, par 6,3 g de chlorobromure de triméthylène, 10 et qu'on chauffe le mélange pendant une heure à 85° , on obtient la 12- (3-chloropropyl) -2, 9-dibromo-6H-dibenz/ï>,£7 /l,4_7oxazocin-ll-(12H)-one. (e) Lorsqu'on chauffe pendant 2 heures à reflux le produit de (d) dans le toluène et 4,2 g de bis-(hydroxyéthyl)aminé, on récu- 15 père, par extraction de l'acide comme à l'Exemple 12, la 12-/3-/bis-hydroxyéthyl)amino7propyl-2,9-dibromo-6H-dibenz/b,f7 /1,4/-oxazocin-11(12H)-one voulue. Exemple 19 2.9-Pifluoro-12-/2- (N' -homopipérazinyl) éthyl-GII-dibenz/b, f_7 /1,4.7- 20 oxazocin-11(12H)-one (a) En employant la méthode de l'Exemple 1 (a) mais en substituant le p-fluoro-o-nitrophénolate de sodium à 1'ortho-nitro-phénolate de sodium, et en substituant le 2-chlorométhyl-5-fluoro-benzoate de méthyle au 2-chlorométhylbenzoate de méthyle, on ob- 25 tient 1 ' ortho-/î-fluoro-2-nitrophénoxy®iéttyl-5-fluorobenzoate. (b) L'estérification de l'acide 5-nitro-o-toluique par le méthanol dans l'acide sulfurique concentré donne le 5-nitro-o-toluate de méthyle; on réduit, ce dernier en aminé, on diazote l1aminé, et on transforme le dérivé diazonium en fluoroborate, puis on décom- 30 pose le fluoroborate pour obtenir le 5-fluoro-o-toluate de méthyle. Ce dernier donne avec le chlorure de sulfuryle dans le chloroforme sec le 2-chlorométhyl-5-fluorobenzoate de méthyle. (c) Lorsqu'on fait passer le produit clï ta) successivement par les étapes 1 (b), 1 (c) et 1 (d), on obtient la 2,9-difluoro-6H- 35 dibenz/b,£7 /I,4/oxazocin-11(12H)-one. (d) Lorsqu'on traite l'anion du produit de (c), obtenu en substituant 6,1 g de (c) à la 6H-dibenz/b,f/ /l,47oxazocin-ll(12H)-one de l'Exemple 12, par 6,3 g de chlorobromure d'éthylène, et qu'on chauffe le mélange pendant une heure à 85°, on obtient la 40 2,9-difluoro-12-/2-chloroéthyl7-6H-dibenzZB,f7 /î,4/oxazocin-ll- 69 13700 12 2007562 (12H) -one. (e) Lorsqu'on agite et qu'on chauffe à reflux pendant 18 feaiv res le produit de (d) , 250 ml d'éthyl méthyl cétone, 2,6 g d'iodure de sodium et 4,0 g d'homopipérazine, et qu'on soumet le produit 5 brut à une cristallisation fractionnée, on obtient la 2,9-diflaorc» 12-/2- (N^-homopipérazinyléthyl) -6H-dibenz/£, £J /1,4/oxazocin-iI ?'L2-ïù -- 1 4 ona en tant que composant le plus soluble, et la bis-N , N -12-/2,9-difluoro-6H-dibenz/&, £7 /ï,47'oxazocin-ll(12H)-one éthyl)homo-pipérazine. 10 Exemple 20 2.3.4.5-Tétrafluoro-6H-dibenz/b,£7 /I,47oxazocin-ll(12H)-one (a) En employant la méthode de l'Exemple 1 (a) mais en aube-tituant le 2-nitro-3,4,Sjô-tétrafluorophtnolate de sodium à 1 ' Oi. uiC-nitro-phénolate de sodium, on obtient l'ortho-/3,4,5,6-tétrafl^t::o- 15 2-nitrophénoxy7méthylbenzoate de méthyle. (b) On obtient le nitro-3,4,5,6-tétrafluorophénol en faissur& réagir le nitropentafluorobenzène avec le méthoxyde de sodium,: en séparant le 2-nitro-3,4,5,6-tétrafluoroanisole voulu du 4^nii.ï0— 2.3.5.6- fcétrafluoroanisole isomère, et en scindant le premier à ifai-20 de de chlorure d'aluminium pour obtenir le 2-nitro-3,4, 5,6-tëtiÉ.- fluorophénol. (c) Lorsqu'on fait passer le produit de (a) successivement par les étapes 1 (b) , 1 (c) et 1 (d) , on obtient la 2,3,4,5-tétra-» fluoro-6H-dibenz^3, fj /! ,47oxazocin-ll (12H) -one. 25 Exemple 21 2-Méthyl-12-/5- (morpholinyl) pentyldibenz/fo, f7 /I ,47oxazoetn-11 (12H)-one (a)Lorsqu'on transforme le produit de l'Exemple 2 en anio;: comme à l'Exemple 12 mais qu'on remplace le bromure de 2-diméthyl~ 30 aminoéthyle par le bromure de 5-(morpholinyl) pentyle, on obtient; le composé voulu. (b) En chauffant 122,5 g de 5-chloropentanol et 174 g de morpholine à reflux pendant 5 heures et en élaborant le mélange réactionnel, on obtient le 5-(morpholinyl) pentanol ; le traiteifcmt, 35 de ce dernier par l'acide bromhydrique à 48% et à 80° donne le bromhydrate de 5-(morpholinyl)pentyl bromure; en dissolvant ce dernier dans l'eau et en neutralisant la solution par le carbonate de potassium, on obtient le bromure de 5-(morpholinyl)pentyle sous la forme d'une huile jaune pâle. 69 13700 13 2007562 Exemple 22 En employant la 6H-dibenzZ&, ij /î,47oxazocin-ll (12H)-one subs tituée de façon appropriée et 1'halogénure d'aminoalcoyle approprié, préparés comme à l'Exemple 22 (b), on obtient les dérivés 5 12-substitués correspondants, indiqués dans le tableau suivant : Substituant de la 6h-dibenzZ&, £7-/I ,4/oxazocin-ll (12H) -one Si R2 * 2-chjo h 1 3~ch3 h 1 2-cp3 h 1 2-(ch3)2ns02 h 1 3-chjo h 1 P 2-ch3ë h 1 O sO Halogénure d'aminoalcoyle Substituant en position 12 ch--n^r îî(ch.)0c1 ch2ch2' 2'3 2E n 4 n(ch-) - ^CH2CH2^ ^ J UJ o o .CH-CH-ch5 * ^n(ch9)0ci ^•ch2ch2^ 2 ch ch,^ ^N(CH2>2- ce2cij2- 'ch2ch2. -ch2ch2' "N(CH2)2Br ■CH2CH2" ^ ch2 ch2 n (ch2} 2 " ch_ch_, 2 2 i :B2CH2- *N(ŒL)„C1 2'3 ch. ch, ,ch2-ch. ' ^ch- -çh " k c h ch i 2 2 C32CH2~ 'n(ch-) 2 3 çh_ >(ch2)3c1 ch ■ CE.-&1 2 n(ch2) . * J ^ I ch, ch2ch2. Ji „^CH2CH2 ch oï-n^ " * ^n(ch0)-c1 ch-oc-n^ " ' ^ n-(ch j , ^ch2ch2-^" 2 3 3 ^ch2ch2-^ 2 3 ro o o O ro Substituant de la 6H-dibenzZB»f/-/1,47oxazocin-ll(12H)-one H —2 ^ 7-Cl H 1 2-CH3 7-Cl 1 2-CF3S H 1 2,3-(CH3)2 H 2 2,3,4,5-F4 H 4 O >o uu -»«l o o Halogénure d'aminoalcovle Substituant en position 12 CH,0-CH-CH,^ CH_OCH-CH„^_ 3 | ^mCH-^Cl J I ^ N(CH9 ) 0~ CH2CH^ Z 1 CHCH/ (ch3)2n(ch2)4ci (ch3)2n(ch2)4- (CH3)2NCH2CHCH2C1 (CH3)2NCH2ÇHCH2- 1 i H U1 ch3 ch3 (c2h5)2nch2cjhc]l (c2h5)2kch2ch - ch3 ch3 (ch3)2n(ch2)3ci (ch3)2n(ch2)3 - ^ o on o NJ Substituant de la 6H-dibenzZb,£/-/l,47oxazocin-ll(12H)-one % -2 h h H H Halogénure d'aminoalcovle Substituant eh position 12 O* «O eu o o ch3n ^H2CH2^ \ n(ch2)3ci , ch3it ch2chj .CH2CH2 "CH2CH2 n(ch2)3- ^CH2CH2X /CH2CH2\ hoch„ch„-n n(ch_) cl .îcch_ch,-n n(ch ) • / 2 3 2 2 v / ltn2'3 "CH2CH2 cH2cH2 2 2 (n IO O O ^-4 Un 0^ N3 69 13700 17 2007562 Exemple 23 12-/3-/N4- (2-Hydroxyéthyl) pipérazinyl_7propyl7-2- (trifluorométhyl) -6H-dibenz/S, f7 /I,47oxazocin-ll (12H) -one (a)Lorsqu'on fait réagir l'anion du produit de•1'Exemple 5 5 avec le chlorobromure de triméthylène comme à l'Exemple 18 (d), on obtient la 12-(3-chloropropyl)-2-(trifluorométhyl)-6H-dibenz-Zï,47oxazocin-ll(12H)-one. (b) Lorsqu'on agité et qu'on met à reflux pendant 18 heures 37,0 g du produit de (a), 500 ml d'éthyl méthyl cétone, 13,0 g 10 d'iodure de sodium, et 26,0 g de 2-pipérazineéthanol, on obtient — 4 comme produit principal la 12-/3-(N - (2-hydroxyéthyl)pipérazinyl7-propyl7-2- (trifluorométhyl) -6H-dibenz/£, fj £L ,47oxazoci-n-ll (12H>— one. Exemple 24 15 12-/3-/S4-(2-Heptanoyloxyéthyl)pjpérazinvl7propyl7-2-(trifluorométhyl) -6H-dibenz/£,f7 /I,47oxazocin-ll(12H)-one Lorsqu'on agite et qu'on met à reflux dans le chloroforme sec le produit de l'Exemple 24 (b) et du chlorure d'heptanoyle, on obtient le composé voulu. 20 Exemple 25 Chlorure de 3-méthoxypyrrolidinvléthvle Lorsqu'on met à reflux pendant 3 heures l'acide 2-méthoxy-succinique et l'anhydride acétique et qu'on concentré le mélange à sec, on obtient l'anhydride 2-méthoxysuccinique. Lorsqu'on 25 chauffe l'anhydride et le 2-am3,,noéthanol en tube scellé à 200°, on obtient le 2-(3-méthoxysuccinimidyl).éthanol. On hydrogène ce 2 dernier à 200° et sous 140 kg/cm d'hydrogène, pour obtenir le 3-méthoxypyrrolidinyléthanol. Le dérivé éthanol et le chlorure de thionyle dans le chloroforme sec donnant le chlorure de 3-métho-30 xypyrrolidinyléthyle voulu. Exemple 26 12-/3- (Méthvlamino) propvl7-2- (trifluorométhyl) -6H-dibenzZÎ>. £7 /I,47-oxazocin-11(12H)-one Lorsqu'on maintient à la température ambiants pendant 72 heures, 35 dans un récipient hermétiquement fermé, le produit de l'Exemple 24 (a) et de la méthylamine éthanolique 4N, et qu'on chauffe pendant 3 heures à 50-60°, on obtient le composé voulu. Exemple 27 12-/3- (flmino) propyl/-2- (trifluorométhyl) -6H-dibenz/b, f7 /1.47-40 oxazocin-11(12H)-one 69 13700 18 2007562 Lorsqu'on chauffe pendant 8 heures le produit de l'Exemple 24 (a) et du phtalimide de potassium en solution dans le N,N-diméthyl-formamide, on obtient le dérivé 12-/3-(phtalimide)propyle. Ce dernier, chauffé d'abord avec de l'hydrate d'hydrazine éthanolique 5 puis avec de l'hydroxyde de sodium éthanolique, donne le composé voulu. Exemple 28 2,3-Diméthyl-6H-dibenz/b, f7 /1,4.7oxazocin) 11 (12H) -one (a)La diazotation de la 4,5-diméthyl-2-nitroaniline, suivie 10 d'une décomposition du dérivé diazonium dans l'acide sulfurique aqueux, donne le 2-nitro-4,5-diméthylphénol. (b)En employant le 2-nitro-4,5-diméthylphénolate de sodium à la place de l'ortho-nitrophénolate de sodium de l'Exemple 1 (a), on obtient l'ortho-(2-nitro-4,5-diméthylphénoxy)méthylbenzoate de 15 méthyle. (c) Lorsqu'on substitue le produit de (b) au produit correspondant de l'Exemple 1 (b), et qu'on soumet le nouveau produit, l'acide ortho-(2-nitro-4,5-diméthylphénoxy)méthylbenzoîque à la méthode 1 (d), on obtient la 2,3-diméthyl-6H-dibenz/£,f/ /1,47- 20 oxazocin-11(12H)-one. Exemple 29 12-/3- (4-Hydroxypipéridyl) propyl.7-2- (trifluorométhyl) -6H-dibenz-7£>f7 /l,47oxazocin-ll (12H)-one Lorsqu'on effectue la réaction de l'Exemple 24 (b), sauf 25 qu'on substitue 20,2 g de 4-hydroxypipéridine au 2-pipérazine-éthanol, on obtient le composé voulu. Exemple 30 12-/3-(4-Ami nométhylpipéridyl)propyl7-2-(trifluorométhyl)-6H-dibenz-/b,£7 /1,4/oxazocin-ll(12H)-one 30 En substituant 22,8 g de 4-aminométhylpipéridine au 2-pipéra- zineéthanol de l'Exemple 24 (b), on obtient la 12-/3-(4-aminométhyl-pipéridyl)propyl7-2-(trifluorométhyl)-6H-dibenz^>,f7 /I,47oxazocin-11(12H)-one 69 13700 19 2007562 REVENDICATIONS l.Un composé de formule : C-CH. (E2'n N-C N-alcoylène inférieur 10 15 20 dans laquelle est l'hydrogène ou un halogène, R2 est l'hydrogène, un halogène, ou un radical trihalomêthyle, alcoxy inférieur, trihalométhoxy, trihalométhylmercapto, alcoyle inférieur, N,N-di-alcoyl inférieur-suifamoyle ou alcanoyle inférieur, R^ est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, ou bien les radicaux R^ forment en compagnie de.l'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique azoté ayant de 5 à 7 chaînons et contenant moins de 21 atomes, n égale de 1 à 4, ainsi que ses sels d'addition d'acides. 2.Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ et R2 sont tous deux l'hydrogène et chaque R, est un radical alcoyle inférieur. 25 3. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est l'hydrogène, R2 est le chlore, chaque R^ est un radical alcoyls inférieur, et n est 1. 4. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est l'hydrogène, R2 est le radical trifluorométhyle, chaque. R^ est 30 un radical alcoyle inférieur, et n est 1. 5. Un composé selon la revendication 2, dans lequel chaque groupement alcoyle inférieur est le radical méthyle et le groupement alcoylène inférieur contient 2 atomes de carbone. 6. Un composé selon la revendication 2, dans- lequel chaque 35 groupement alcoyle inférieur est le radical méthyle et le groupement alcoylène inférieur contient 3 atomes de carbone. 7. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ et R2 sont tous deux l'hydrogène, (R3)2N- est le radical hydroxyéthyl-pipérazinyle, et le groupement alcoylène inférieur contient 3 ato- 40 mes de carbone. 69 13700 20 2007562 8. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ et E sont tous deux l'hydrogène,(Rg)2N~ est le radical méthylpipérasiny et le groupement alcoylène inférieur contient 3 atomes de carbone. 9.Un composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est l'hydrogène, Rj est le radical trifluorométhyle, (R^^N- est le 5 radical hydroxyéthyl-pipérazinyle, le groupement alcoylène infési-îi a 3 atomes de carbone, et n est 1. 10. Un procédé pour préparer un composé de formule : (I) 10 ^ y °-ch2\/V 1s n" ls H-alcoylène inférieur R3 "" dans laquelle est l'hydrogène ou un halogène, Rj est l'hydrogë* un halogène, ou un radical trihalométhyle, alcoxy inférieur, tri- halométhoxy, trihalométhylmercapto, alcoyle iurérieur, N,N-di-alcoyl inférieur-sulfamoyle ou alcanoyle inférieur, est l'hy-20 drogène ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, ou bien les deux R^ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique azoté ayant de 5 à 7 chaînons et contenant moins de 21 atomes, n égaiede 1 à 4, ainsi que ses sels d'addition d'acides, le procédé étant caracté-25 risé par la réaction d'un composé de formule : (ii) 30 (R2>n* n^vH-C Ml o R, avec un hydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux ou avec un 35 dérivé alcoylé de métal alcalin ou alcalino-terreux, pour former un composé de formule : .••/... SAD 0RK3$JÂi 13700 21 2007562 5 (m) 10 2 n >^\/0-CH2 et par la réaction de ce dernier composé avec un halogénure d'amino-alcoyle ou avec un halogénure d'halocaloyle pour former le dérivé 15 12-haloalcoylène de formule : (IV) 20 (R,)n 2 n ! I X(CH2)B 25 X = Cl ou Br m =■ 2, 3, 4 11. Une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1. 12. Une composition vétérinaire contenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.