Brevet FR2011011A1 — publié le 19700227

L'invention a pour objet une ampoule, fabriquée à partir d'une feuille en matière plastique et destinée à des préparations pharmaceutiques liquides stériles et exemptes de párticules en suspension, présentées sous forme de doses unitaires. Elle vise également un procédé de fabrication et de remplissage en continu d'ampoules de ce genre. L'utilisation de récipients en verre, par exemple des ampoules, pour le conditionnement de préparations pharmaceutiques liquides, s'accompagne de nombreux inconvénients. Même après le nettoyage préalable le plus soigneux, on ne peut éviter que les faces intérieures de récipients en verre, formés à chaud, cèdent des paillettes aux solutions qu'ils contiennent. Dans le cas de récipients en verre, notamment des ampoules, il y a lieu de tenir compte de la possibilité de formation de microcriques qui se produisent à la suite d'efforts mécaniques aux endroits précontraints, ce qui entraîne le danger d'infections secondaires ou de détérioration des préparations pharmaceutiques par introduction d'oxygène.D'une façon générale, la formation d'éclats au moment de l'ouverture d'un récipient en verre est toujours à craindre et on ne peut éviter que ces éclats tombent aussi dans la solution contenue dans le récipient, avec laquelle ils risquent d'être administrés. En outre, le traitement préalable, le remplissage, le scellage et le transport avant et après l'emballage constituent, dans le cas de récipients en verre, des opérations très dispendieuses nécessitant l'utilisation de machines et d'une maind'oeuvre très coûteuses. La nécessité de remplir des récipients creux séparément, la vitesse ne pouvant dépasser une certaine limite supérieure, entraîne d'autres dépenses dues aux machines et à la main-d'oeuvre. De plus, toute manipulation de récipients creux en verre s'accompagne évidemment d'un important danger de bris. Ce risque de bris oblige aussi à utiliser un emballage encombrant qui présente un poids à vide considérable. Il est bien entendu techniquement possible d'enfermer des médicaments liquides entre des feuilles en matière plastique. Toutefois, dans l'état actuel de la technique, il n'a pas été possible de fabriquer une feuille en matière plastique répondant aux conditions extrêmement sévères d'étanchéité aux gaz et d'imperméabilité à la vapeur d'eau, exigées par exemple pour le stockage dans des ampoules sous forme de doses unitaires exactes -de solutions sensibles à l'oxygène, durant des laps de temps prolongés, et cela sans qu'il ne se produise aucune altération du contenu. L'invention a pour but de fournir une ampoule en matière plastique pour préparations pharmaceutiques liquides d'une stérilité absolue et exemptes de particules en suspension, présentées sous forme de doses unitaires et susceptibles de supporter un stockage de longue durée, ladite ampoule pouvant être fabriquée et remplie suivant un procédé en continu, emballée et transportée sans risque de bris et présentant un faible poids à vide. L'ampoule en matière plastique conforme à l'invention comprend un récipient intérieur formé d'une feuille en matière plastique suffisamment imperméable à la vapeur d'eau et aux gaz, destiné à contenir la préparation pharmaceutique liquide, et un récipient extérieur entourant le récipient intérieur et forme d'une feuille en matière plastique suffisamment imperméable à la vapeur d'eau et aux gazf destiné à contenir un liquide de protection, de préférence de l'eau distillée, stérilisée, les deux r4- cipients étant assemblé par soudage en au moins un endroit. Le prélèvement du médicament à l'état liquide au moyen de l'aiguille servant à faire l'injection peut s'effectuer, en principe, à travers le cordon de soudure qui se forme au cours de la fabrication et par lequel les deux récipients sont assemblés. Mais, pour faciliter le prélèvement, on peut ménager sur l'un ou plusieurs de ces cordons de soudure des élargissements en forme de cercles, à travers lesquels l'aiguille peut facilement pénétrer. On peut prévoir des endroits de percement circulaires de ce genre egalement en dehors des cordons de soudure. Pour rendre plus aisée la manipulation lors du prélèvement, on peut munir les endroits de percement d'oreilles en matière plastique qu'on fixe par soudage, par exemple en même temps qu'on scelle les endroits prévus pour le percement, et par lesquelles il est possible de saisir commodément les ampoules en matière plastique au moment du prélèvement0 Comme matière initiale, sufisamment imperméable à la vapeur d'eau et aux gaz, on peut utiliser, par exemple, une feuille composite formée de polyéthylène/polythéréphtalate/dichlorure de polyvinylidènelpolyéthylène. Il devient possible, à l'aide d'une telle ampoule-en matière plastique, de présenter des formes pharmaceutiques liquides sous forme de doses unitaires entourées sur toute leur surface, à l'exception du ou des endroits prévus pour le percement et du cordon de soudure, d'un liquide de protection, de préférence de l'eau distillée et stérilisée, de manière telle que les pertes d'humidité et l'entrée d'oxygene deviennent impossibles La surface du ou des endroIt revus pour le percement et celle du cor don de soudure est si petî:: pa rapport à la surface totale, qui les quantités de vapeur d'eau ou d'oxygène, susceptibles de traverser ces endroits ne provoquent pas une altération nopal du médicament liquide, meme après un stockage de plusieurs années. On peut encore augmenter l'effet de protection produit par le liquide environnant, en mettant le contenu de récipient inté- rieur, contenant ie médicament, à une pression supérieure à celle du récipient extérieur contenant le liquide de protection. Les ampoules en matière plastique selon l'invention peuvent être considérees comme stériles et exemptes de particules dans le contenu. Après percement avec l'aiguille servant à lginjection, on peut en prélever le contenu sans que la stérilité soit compromise à aucun moment, le médecin étant assuré d'avoir prélevé à l'aide de la seringue, une solution stérile et exempte de particules. Le principe de la manipulation est familier au médecin (il est identique par exemple à celui d'un prélèvement de sang dans une veine). L'emballage, le transport et le stockage des ampoules en matière plastique selon l'invention peuvent s'effectuer dans des conditions rationnelles et peu onéreuses, Le risque de bris est complètement éliminé, ce qui a pour conséquence une diminution considérable du poids à vide de l'emballage utilisé. Un mode de réalisation des ampoules en matière plastique selon l'invention, ainsi qu'un procédé de fabrication et de remplissage en continu de ces ampoules sont décrits, à titre d'e.ema ples, avec plus de précision en référence au dessin annexé,dans lequel les figures I et 7 représentent respectivement une vue en coupe et en plan d'une feuille de matière plastique déployée, venant du rouleau d'alimentation, les figures 2 et 3 représentent respectivement une vue en coupe et en plan d'une feuille repliée de manière a former deux tuyaux jumelés, les figures 3 et 9 représentent respectivement une vue en coupe et en plan de deux tuyaux jumeles terminés, les figures 4 (a,b) et 10 (a,b) respectivement une vue en coupe et en plan des tuyaux jumelés pourvus respectivement d'un et de deux endroits prévus pour le percement, les figures 5 (a,b) et 11 représentent respectivement une vue on corp@ et en plan de deux tuyaux jumelés repliés de ma nière @ former le tuyau a double em eloppe, les figures 6 (a,b) et 12 représentent respectivement une vue en coupe et en plan du tuyau à double enveloppe, et enfin, les figures 13 et 14 représentent des vues en plan des scellages transversaux délimitant cha@un des récipients pour médicaments. Le procédé de fabrication et de remplissage en continu selon l'invention d'ampoules en matière plastique comprend, par exemple, les différente étapes suivantes. On fait passer une feuille plastique suffisamment imperméable à la vapeur d'eau et aux gaz, venant d'un rouleau d'alimentation, dans une installation appropriée, travaillant dans une enceinte fermée sous un courant d'un gaz inerte stérile avec écoulement laminaire et avec recyclage, où elle traverse une serie de dispositifs dont chacun remplit dans l'ordre l7une des fonctions suivantes : lo Le nettoyage par ultrasons dans un bain filtré stérile par recyclage. 2. Le pliage pour mettre les deux bords en position de former deux tuyaux jumelés. 3. Le soudage pour former le cordon des tuyau jumelés. 4. Le scellage avec formation par soudage des emplacements circulaires prévus pour le percement. 5. Le remplissage par introduction de l'eau distillée dans les deux partes de tuyaux. 6. Le repliage pour mettre les bords des deux tuyaux jumeles en position de former un tuyau à double enveloppe. 7. Le soudage pour souder le tuyau à double enveloppe suivant son axe longitudinal. 8. . L'introduction du médicament liquide dans le volume intérieur. 9. Le soudage pour diviser, après remplissage, le tuyau à double enveloppe en compartiments contenant chacun une dose unitaire. 10. Le découpage. Grâce au mode opératoire en continu du procédé selon l'invention, la partie du prix de fabrication représentée par le coût des machines et de la main-d'oeuvre, et par conséquent le prix de revient, peuvent être ramenés à une faible fraction des frais entraînés par le remplissage d'ampoules en verre. Au lieu de la feuille simple utilisée dans le mode de réalisation du procédé selon l'invention décrit ci-dessus à titre d'exemple, on peut également utiliser une feuille double ou un tuyau qu'on retourne ou retrousse sur lui-même au cours du processus de fabrication, ce qui offre l'avantage de diminuer le nombre des cordons de soudure. Il est encore possible de fabriquer, au lieu des doses unitaires séparées sus-indiquées, des chaînes constituées par des doses unitaires, destinées par exemple à l'usage des cliniques. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des.modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Ampoule en matière plastique pour préparations pharmaceutiques liquides stériles et exemptes de particules en suspension, présentées sous forme de doses unitaires, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un récipient intérieur formé d'une feuille en matière plastique suffisamment imperméable à la vapeur d'eau et aux gaz, destiné à contenir la préparation pharmaceutique liquide, et un récipient extérieur entourant le récipient intérieur et formé d'une feuille en matière plastique suffisamment imperméable à la vapeur d'eau et aux gaz, destiné à contenir un liquide de protection, de préférence de l'eau distillée, stérilisée, les deux récipients étant assemblés par soudage en au moins un endroit. 2. Ampoule en matière plastique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte un ou plusieurs endroits particuliers pour le percement, scellés sur le cordon de soudure ou en dehors du cordon de soudure. 3. Ampoule en matière plastique selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle est pourvue d'oreilles soudées sur les endroits prévus pour le percement. 4. Ampoule en matière plastique selon l'une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant que liquide de protection, de l'eau distillée stérile. 5. Ampoule en matière plastique selon l'une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisée en ce que le produit médicamenteux qui est contenu dans le compartiment intérieur du tuyau à double enveloppe se trouve sous une pression supérieure à celle du liquide de protection contenu dans le compartiment extérieur du tuyau à double enveloppe. 6. Ampoule en matière plastique selon l'une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisée en ce que ses compartiments intérieur et extérieur sont constitués par une feuille composite formée de polyéthylène/polytéréphtalate/dichlorure de polyvinylidène/polyéthylène. 7. Procédé de fabrication et de remplissage d'ampoules en matière plastique conformes aux revendications 1 - 6, caractérisé en ce qu'on replie les bords d'une feuille suffisamment étanche à l'eau et imperméable aux gaz, de longueur illimitée, pour former deux tuyaux jumelés, qu'on assemble par soudage les bords en contact entre eux et avec la surface de la feuille sous jacente, qu'on remplit les compartiments ainsi formés d'un liquide de protection, qu'on plie les bords des tuyaux jumelés a nouveau, de façon à produire un tuyau à double enveloppe, qu'on assemble par soudage les bords en contact des tuyaux jumelés, qu'on remplit le volume intérieur du tuyau à double enveloppe résultant de produit médicamenteux liquide, qu'on divise le tuyau à double enveloppe par soudage perpendiculairement à son axe longitudinal en compa@timents, dont chacun est entièrement rempli d'une dose unitaire et qu'on sépare les doses unitaires par découpage. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on nettoie la feuille en le faisant passer dans un bain filtré stérilisé dans un circuit fermé, où elle est exposée à l'action d'ultrasons, 9. Procédé selon les revendications 7 et/ou 8, caractérisé en ce que le dispositif tour la réalisation du procédé selon l'invention fonctionne dans une enceinte fermée sous un courant da gaz stérile avec écoulement laminai--e et avec recyclage. 10. Procédé selon l'une ou plusieurs des revendications 7 caractérisé en ce qu'on met en oeuvre, au lieu d'une feuille unique, deux feuilles en forme de rubans superposées ou un tuyau qu, au cours du procédé, est retourné ou retroussé sur lui-même.