Brevet FR2010758A1 — publié le 19700220

La présente invention concerne un nouveau procédé àe production de composés hétérocycliques, Plus particulièrement, elle est relative à la préparation de dérivés de 3,4-époxypyrro-lidine. 5 Dans la technique antérieure, pour synthétiser des déri vés de pyrrolidine comportant un noyau époxy dans leurs molécules et ayant un domaine d*applications étendu pour la production de divers composés organiques, on a essayé de traiter des dérivés de 3-pyrroline avec divers agents oxydants. Toutefois, de tels 10 procédés n'ont pas donné un résultat entièrement satisfaisant. La demanderesse a donc cherché à mettre au point un procédé nouveau et avantageux de production de dérivés de 3,4-époxypyrrolidine et elle a constaté avec surprise que les dérivés de 3-pyrroline sont convertis en 3,4-époxydes correspondants, sans 15 difficulté et en quantités élevées, quand on traite de tels dérivés par l'acide pertrifluoracétique, bien qu'ils ne réagissent pas avec un agent oxydant ordinaire tel que l'acide peracétique, perbenzoîque ou perphtalique. La présente invention est basée sur de telles constatations. 20 La présente invention a donc pour objet un nouveau pro cédé de production de dérivés de N-acyl-3,4-époxypyrrolidine, caractérisé par le fait qu'on oxyde des dérivés de N-acyl-3-pyrroline avec de l'acide pertrifluoracétique. Le procédé de la présente invention peut être mis large-25 ment en oeuvre pour la production de dérivés de pyrrolidine et il peut être appliqué non seulement à des composés de départ tels que des dérivés de N-acyl-3-pyrroline ne comportant pas de substituants, mais aussi à des composés de départ comportant, en position 2 et/ou en position 5 du noyau pyrroline, un substituant qui.ne 30 réagit pas avec un peracide organique ordinaire, comme par exemple un groupe alkyle, aryle ou aralkyle. En outre, de tels substituants, c'est-à-dire des groupes alkyle, aryle 'et âralkylé, peuvent eux-mêmes porter des substituants qui ne participent à la réaction de la présente invention, comme des atomes d'halogène, un groupe 35 alcoxy ou un groupe aryle. Le groupe acyle utilisé pour protéger l'atome d'azote du noyau pyrroline peut être constitué par un groupe acyle aliphatique ou aromatique qui n'est pas modifié par la réaction d'oxydation de la présente invention. Des exemples de groupes acyle de ce genre comprennent les groupes acétyle, ben-40 zoyle, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralcoxycarbonyle et 69 19414 2 2010759 acylaminoacyle. Le procédé de la présente invention est basé sur une réaction de type nouveau, comme menti.onné précédemment. En outre, le dérivé d'époxypyrrolidine obtenu conformément à la présente 5 invention, par exemple le dérivé 1-carbobenzyloxy 2-p-méthoxy-phénylméthyle, peut donner de l'anisomycine, par traitement avec l'acide trifluoracétique, puis par acétylation et hydrolyse suivies de l'élimination du groupe protecteur. Dans la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente 10 invention, le composé de départ susmentionné est mélangé avec l'acide pertrifluoracétique au sein d'un solvant approprié, ce qui permet à, .la réaction de progresser facilement. Ordinairement, l'acide pertrifluoracétique est préparé in situ au .moment de son utilisation à partir d'anhydride trifluoracétique et de peroxyde 15 d'hydrogène. Pour neutraliser le sous—produit oaistitué par i*acide trifluoracétique qui est formé dans le cas précité, on utilise une base minérale faible, par exemple le phosphaté disodique, le carbonate de sodium ou line base analogue. La réaction peut être ordinairement mise en oeuvre à la température ambiante ou à une tempé-20 rature plus basse, mais elle peut être mise en oeuvre de façon satisfaisante à des températures supérieures à ces dernières. Le temps de réaction est habituellement compris entre environ 30 minutes et 3 heures. Lorsque réaction est achevée, on peut récupérer le 25 composé désiré par un procédé ordinaire dans le mélange de réaction. Par exemple, lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'eau au mélange de réaction, on sépare la couche organique, on la lave à. l'eau et on la sèche, puis on chasse le solvant par distillation et, si nécessaire, on purifie le résidu par chroma-30 tographie en utilisant une colonne de gel de silice ou en le soumettant à une recristallisation, ce qui donne Te "produit désiré pur. ' ' Le procédé de la présente invention sera mieux compris à la lecture des exemples non limitatifs qui vont suivre. " ' 35 EXEMPLE 1 . Production de N-benzoyl-3,4-époxypyrrolidiné" Dans line suspension.de 0,58 ml de peroxyde d'hydrogene à 90$ dans 2,5 ml de 1,2-diçhïoréthane, on introduit, tout en 40 refroidissant^ 3,5 ml d'anhydride trif luoracétique, pour former 69 19414 3 2010750 une solution d'acide pertrifluoracétique. On introduit goutte à goutte la solution résultante dans un mélange comprenant 2 g de N-benzoyl-3-pyrroline, 12 g de phosphate disodique et 16 ml de 1,2-dichloréthane, à 0° et pendant 30 minutes, tout en agitant. 5 Après avoir agité à 0°C pendant encore 30 minutes, on ajoute de l'eau froide et on laisse le mélange reposer pendant 1 heure. On sépare ensuite la couche organique et on extrait la couche aqueuse par du chloroforme. On combine l'extrait avec la couche organique précitée et on lave le mélange à l'eau. Après avoir séché le mélange 10 sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui donne 2,23 g d'un sirop qu'on laisse ensuite reposer. On obtient ainsi une substance cristalline qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé désiré pur fondant à 66-68°C. 15 Analyse élémentaire pour C^H^^02N: Calculé ($) : C 69,82} H 5,86; N 7,40 Trouvé (%)•. C 69,07? H 5,98; N 7,07 20 EXEMPLE 2 Production de 1-benzoyl -2-(p-méthoxyphénylméthyl)-3 « 4— époxypyrrolidine Dans une solution de 5 g de 1-benzoyl-2-(p-méthoxyphényl-méthyl)—3-pyrroline dans 50 ml de dichlorométhane, on introduit 25 24 g de phosphate disodique et on refroidit le mélange. On introduit goutte à goutte dans ce mélange, tout en agitant, une solution d'acide pertrifluoracétique préparé de la même manière que dans l'exemple 1 à partie de 1,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 90$, de 6 ml de dichlorométhane et de 6,4 ml d'anhydride trifluoracétique. On agite continoiellement le mélange tout en le refroidissant pendant 1 heure, puis on l'agite ensuite à la température ambiante pendant encore 1 heure. On sépare alors la couche organique et on extrait la couche aqueuse par le chloroforme. On combine l'extrait avec la couche organique précitée et on lave le mélange à l'eau. 35 Après avoir séché le mélange sur du sulfate de sodium anhydre, on le distille sous pression réduite, ce qui donne 5 g d'un sirop. On dissout ce sirop dans du benzèùe et on le purifie par chromatogra-phie en utilisant une colonne de 100 g de gel de silice. Après élution avec un mélange 10:1 de benzène et d'éther, on chasse le 40 solvant du produit drélution par distillation, ce qui donne 2,5 g 69 19414 4 2010758 du composé désiré. Après recristallisation du composé ainsi obtenu dans du méthanol, on obtient le produit pur recherché sous forme de cristaux aciculaires fondant à 109-110°C. Analyse élémentaire pour 5 Calculé ($) s C 73,76; H 6,19} N 4,53 Trouvé ($) : C 73,711 H 6,23; N 4,61 EXEMPLE 3 Production de l-benzyloxycarbonyl-2 c(-p-méthoxyphényl- to méthyl-3 Dans une solution de 16,2 g de 1-benzyloxycarbonyl-p-méthoxyphénylméthyl-3-pyrroline dans 60 ml de dichlorométhane, on introduit 23 g de carbonate de sodium en poudre et on porte le mélange au reflux. Tout en agitant ce mélange de réaction, on y 1 5 ajoute goutte a goutte, en 30 minutes, une solution d'acide pertrif luoracétique préparée à partir de 12 ml d'anhydride trifluoracétique, de 2 ml de peroxyde d'hydrogène à 90$ et de 13 ml de dichlorométhane. On continue à chauffer au reflux tout en agitant pendant encore 1 heure. Après avoir refroidi le mélange de réaction, 20 on le filtre pour en séparer les matières solides qu'on lave ensuite avec une petite quantité de dichlorométhane. On combine les eaux de lavage avec le filtrat précédemment obtenu et on distille le mélange pour éliminer le solvant, ce qui laisse 13,36 g d'une substance huileuse rouge. On dissout cette substance dans du ben-25 zène et on la soumet à une chromatographie en utilisant une colonne de 150 g de gel de silice. Initialement on élue à. l'aide de benzène pour séparer le composé de départ, ce qui permet de récupérer 4,1 & g du composé de départ. Ensuite, on élue en utilisant un mélange 20:1 de benzène et d'éther, ee qui permet d'éluer en premier 30 un dérivé Analyse élémentaire pour C2qH2^0^Ns 40 69 19414 5 2010758 Calculé (fo) : G 70,78 Trouvé (*) î C 70,44 (jô> i G 70,61 H 6,24; N 4,13 H 6,24} N 4,19 H 6,32; N.4,23 69 19414 6 2010750 REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'ùn dérivé de N-acyl-3,4-époxypyrrolidine, caractérisé par le fait qu'on oxyde un dérivé de N-acyl-3-pyrroline avec de l'acide pertrifluoracétique. S 2. Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel l'acide pertrifluoracétique est formé in situ à partir d'anhydride trifluoracétique et de peroxyde d'hydrogène. 3. Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel la matière de départ est la 1-benzyloxycarbonyl-p-méthoxyphényl-3-méthylpyrroline , et le produit obtenu est la 1-benzyloxycarbo-nyl-2 cÂ-p-méthoxyphénylméthyl-3 °^4«* -époxypyrrolidine.