Brevet FR2001036A1 — publié le 19690919

La présente invention concerne la synthèse et l'activité pharmacologique de nouvelles acyl-guanidines répondant à la formule générale (I) ci-dessous, qui sont dérivées d'acides oxazole-carboxyliques de formule générale (II), et en particulier de ïï-5 amidino-carboxylamides (formules la, Ib, le) dérivés respectivement d'acides 4-,5-diphényl-2-oxazolyl-carboxylique (lia), -acétique (Ilb) et -3-propionique (Ile). ÎJH 05H5—r—H g (i) R - 10 C6H5Jv0JL(CH2)ii-CCf (II) R = OH (III)R » alkyle (la); (lia), (Illa) : n = O (Ib), (Ilb), (Illb) : n = 1 (le), (Ile), (IIIc) ; n » 2 15 Les nouveaux N-amidino-carboxylamides qui font l'objet de l'invention ne possèdent eux-mêmes que des propriétés diurétiques médiocres mais, quand on les administre à des animaux de laboratoire en même temps que des produits diurétiques connus tels que les chlorotiazide, dihydrochlorotiazide, acétazole-amide, fu-20 rosemide, etc., ils sont capables de renforcer fortement l'activité diurétique et natri-urétique de ces derniers, tout en abaissant notablement l'élimination des ions potassium. Particulièrement chez le rat, l'administration simultanée par voie buccale de 20 mg/kg d'hydrochlorotiazide et de 100 mg/kg de 25 N-amidino-carboxylamide (la) provoque une élimination d'eau et d'ions sodium qui est pratiquement double de la quantité éliminée par les animaux qui n'ont été traités que par la même dose d'hydrochlorotiazide, tandis que la concentration d'ions potassium dans les urines d'animaux traités par la combinaison précitée 50 demeure sensiblement du même ordre que chez les animaux-témoins n'ayant pas subi de traitement. Une propriété particulière des nouveaux dérivés de guanidine (I) est une toxicité aiguë très faible (de l'ordre de 2000-3000 mg/kg lors d'une administration par voie buccale chez le rat et 35 la souris, respectivement). L'ensemble des propriétés pharmacologiques des ïï-amidino-carboxylamides (I) permet leur utilisation pour le traitement de l'homme, en combinaison avec des substances possédant une activité diurétique élevée, tout en aboutissant à l'objectif recher-40 ché qui est la suppression ou la compensation d'une excrétion ex 69 01896 2 2001036 cessive d'ions potassium, phénomène qui est très fréquent lors de l'administration d'un certain nombre d'agents diurétiques connus. Les associations précitées peuvent être notamment d'une gran-5 de utilité pour le traitement d'affections dues à une augmentation ou à une diminution de la concentration d'électrolytes dans l'organisme, le traitement de l'hypertension artérielle ainsi que le traitement des affections pathologiques du type oedème. On prépare les acyl-guanidines ou les N-amidino-carboxylami-10 des (I) par des procédés connus, par exemple par action de la guanidine sur des esters appropriés d'acides (II), en présence ou en l'absence d'un solvant convenable, ou par conversion de ces acides en chlorures correspondants (par exemple en utilisant du chlorure de thionyle)et par réaction desdits chlorures d'acyle 15 (sans isolement préalable) avec la guanidine elle-même au sein d'un solvant approprié (dioxanne, dimethylsulfoxyde, etc.). Un obtient les esters d'acides (II) en faisant réagir un. chlorhydrate de désylamine avec des mono-esters (méthyliques ou éthyliques) de monochlorures d'acides dicarboxyliques appropriés, 20 en particulier d'acides oxalique, malonique ou succinique; quand on traite à chaud les amides substitués correspondants ainsi obtenus (IV) avec des agents de condensation au sein d'un solvant convenable (benzène, xylène, etc.), on obtient les esters (III). Parmi les produits intermédiaires mentionnés plus haut, seuls 25 l'ester (Illa, R = CgH^) et l'amide (IVa, R « CgH^) ont déjà été décrits dans la littérature. OcHc-CH-lTH-CO- ( 0Ho ) -COO R o 5 i 2'n COC6H5 (IV) (IVa) n = 0-R = alkyle 30 (IVb) n = 1-" " (IVc) n = 2-" " Par une hydrolyse alcaline des esters (Illb) et (IIIc), on a pu préparer les acides correspondants (Ilb) et (Ile); au contraire, dans le cas d'esters (Illa), une telle hydrolyse provo-35 que l'ouverture simultanée du noyau hétérocyclique et ne permet pas la formation de l'acide (lia). Les exemples suivants, dans lesquels les parties et les pourcentages sont en poids sauf stipulation contraire, décrivent brièvement des procédés utilisés pour la synthèse d*acyl-guani-4-0 dines (I), sans toutefois limiter la portée de l'invention. 69 01896 3 2001036 TnrmTPT.-R -i : On met en suspension (ou on dissout) dans un solvant anhydre approprié (benzène, toluène, xylène, etc.) 1 mole de chlorhydrate de désylamine (ou de base libre) et, tout en agitant la suspen-5 sion, on la traite à chaud avec 1 mole d'un chlorure d'alcoxy-oxalyle, d'un chlorure d'alcoxy-malonyle ou d'un chlorure d'al-coxy-succinyle, respectivement, ce chauffage étant poursuivi jusqu'au moment où s'arrête le dégagement de HG1. On peut exécuter aussi cette réaction en partant du chlorhy-"10 drate de désylamine ou de la base libre, en présence d'une substance basique (triéthylamine, pyridine, etc.) capable de bloquer l'acidité qui se développe au cours de la réaction. Une fois que la réaction est terminée, on peut cristalliser les amides (IV) en refroidissant. On a pu ainsi obtenir par exem-15 pi© les produits suivants : N-(méthoxyoxalyl)-désylamine (IVa, R=CHj; P.P. 158°C), N-(éthoxy-malonyl)-désylamine (IVb, R=C2H^; P.P. 89-90°C), N-(méthoxysuccinyl)-désylamine (IVc; R=CH^; P.P. 103°-104-°C). •La cyclisation des amides (IV) en esters correspondants d'a-20 cides 4-,5-diphényl-2-oxazolyi-carboxyiique, -acétique et -3-pro-pionique, respectivement, est réalisée par l'action de l'oxychlo-rure de phosphore, à chaud dans des solvants anhydres appropriés (benzène, toluène, xylène, etc.) ou par l'utilisation de l'agent de condensation lui-même en qualité de solvant. 25 On obtient les esters (III) à partir du mélange de réaction, en commençant par éliminer le solvant, en traitant ensuite avec de l'eau glacée, puis en extrayant à l'aide d'un solvant convenable (éther, chloroforme, etc.) et en cristallisant dans un solvant convenable (par exemple l'alcool éthylique dilué) le résidu 30 obtenu par évaporation du solvant d'extraction. C'est ainsi que l'on peut obtenir les esters suivants : 4,5-diphényl-2-carbomé-thoxy-oxazole (Illa, R=0H^; P.P. 118°C); 4,5-diphényl-2-carbé-thoxyméthyl-oxazole (Illb, P;P. 67°-69°C); et 4-,5-diphé- nyl-2-(2-carbométhoxy-éthyl)-oxazole (IIIc", R=CH^; P.P.58-59°C)• 35 On fait réagir les esters (III) en solution dans un solvant convenable (méthanol, dioxanne, etc.) avec une guanidine-base (de 2 à 5 moles) à une température comprise entre 20 et 80°0; ■une fois que la réaction est terminée, on achève la précipitation du produit par dilution avec de l'eau, ensuite on filtre les a-40 cyl-guanidines, on lave dans l'eau et on cristallise dans un sol 69 01896 2001036 vant approprié (diméthyl-f ormamide, diméthyl-sulfoxyde, alcool dilué, etc.). On a obtenu ainsi des H-amidino-carboxylamides d'acides 4,5-diphényl-2-oxazolyl-carboxylique (la, P.F.245°-247°C), -acétique (Ib, P.F. 202°C), et -3-propionique (le, P.F. 5 160°C). EXE&'IPLE 2 : On saponifie les esters (Illb) et (IIIc) en les traitant à l'aide d'iiydroxyde de métaux alcalins dans une solution hydroalcoolique, à une température entre 20° et 80°0; par une acidifi-10 cation et une cristallisation ultérieures dans de l'alcool dilué, on obtient respectivement de l'acide 4,5-diphényl-2-oxazolyl-acé-tique (Ilb, P.F. 117°-118°C) et de l'acide (4,5-diphényl-2-oxa-zolyl)-3-propionique (Ile, P.F. 160°-161°0). Les chlorures d'acyle que l'on obtient à partir de ces aci-15 des grâce à un traitement avec SOOlg, permettent de préparer E-amidino-carboxylamides (I) au moyen d'une réaction ultérieure avec la guanidine. Il va de soi que l'on peut apporter des modifications aux modes de mise en oeuvre qui ont été décrits, la portée de 20 l'invention étant définie par les revendications annexées. 69 01896 5 2001036 REVENDICATIONS 10 15 20 1. Des oxazole-N-amidino-carboxylamides, caractérisés en ce qu'ils rér>ondent à la formule : dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2. 2. Le N-aiaidino-carboxylamide de l'acide 4,5-diphényl-2-oxa-zolyl-carboxylique. 3. Le N-amidino-c arboxylanri.de de l'acide 4,5-diphényl-2-oxa-zolyl-acétique. 4. Le N-amidino-carboxylamide de l'acide (4,5-diphényl-2-oxazolyl)-3-propionique. 5. Un procédé de préparation d'oxazole-N-amidino-carboxylami-des selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on traite avec de la guanidine, éventuellement en présence de solvants, des composés répondant à la formule générale : dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2, R représente un radical alcoxy ou un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore. 6. Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise à titre de solvant du dioxanne ou du diméthyl-sulf oxyde . 7. Médicaments possédant une activité natri-urétique, caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre d'ingrédient actif un ou plusieurs composés selon les revendications 1 à 4. 8. L'acide 4,5-diphényl-2-oxazolyl-acétique. 9. L'acide (4,5-diphényl-2-oxazolyl)-3-propionique. NH