Brevet FR2004175A1 — publié le 19691121

i'. 2004175 La présente invention est relative à des compositions contenant comme constituants actifs des quinoléines de formule : R, R. (X) où R.j représente l'un des groupes ou atomes suivants : hydroxy, hydrogène, halogène, mercapto ou alkoxy inférieur; 5 R£ représente l'un des groupes suivants : aldéhyde, cyano, car- boxy, carboalkoxy inférieur, - CONHR^ , /R5 - CON où R,, représente un groupe alkyle inférieur, 5 aryle, aralkyle inférieur, aminoalkyle inférieur; R^ représente un ou plusieurs atomes ou groupes suivants : hy— 10 drogène, hydroxy 1 alkyle inférieur, aryle, halogène, alkoxy inférieur, mercapto, cyano, carboxy, alkylène dioxy inférieur. un hétérocycle à noyaux condensés, tels que le furan-nejlepyrrole, etc; et R^ représente un hydrogène, ou tin groupe alkyle inférieur ou 15 aryle. Dans les définitions qui précèdent de R^, Rg, R^, R^ et R,., on désigne par groupe alkyle inférieur ou par partie alkyle inférieur d'un alkoxy inférieur un groupe contenant de 1 à 7 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-20 butyle, hexyle, etc. Le groupe aryle désigne à la fois les composés monohomocycliques, tels que le groupe phényle, et les composés monohétérocycliques tels que les cycles pyridyle, furo, etc. L'halogène peut être de l'iode, du fluor, du brome ou du chlore. Le groupe alkylène dioxy inférieur désigne des groupes comme méthylè-25 ne dioxy, éthylène dioxy, etc. Les virus sont la cause de diverses maladies". L'une des infections virales les plus communes se manifeste sous la forme du rhume ordinaire. Bien que l'étiologie et la pathogénèse exactes des rhumes ordinaires, ainsi que d'autres maladies à virus, ne 30 soient pas bien connues, on a cependant isolé certains des virus au cours de l'état infectieux aigu ou pendant la période de conva 69 07724 2. 2004175 lescence d'un hôte mammifère atteint d'un rhume. Par exemple, les rhinovirus, les virus ECHO et les virus de la grippe para représen tent certains des virus que l'on peut trouver chez des hôtes souf-drant de rhumes ou autres maladies respiratoires. Jusqu'à présent, 5 on ne dispose que de relativement peu d'agents efficaces pour arrêter ou empêcher de telles infections virales. XI existe des a-gents capables de tuer le virus in vitro, mais ils se révèlent trop toxiques pour être administrés à un hôte. La Demanderesse a découvert que des composés du type décrit 10 ci-dessus, tout en possédant une très faible toxicité, sont remarquablement efficaces pour empêcher les infections virales chez les mammifères, comme chats, chiens, souris, singes, bétail, etc, qui sont provoquées par des virus. C'est ainsi, par exemple, que ces composés, en venant au contact de l'un des virus énumérés ci-des-15 sus, sont capables d'arrêter et finalement de tuer les virus, à une concentration aussi faible que 2 microgrammes par litre. D'une façon générale, une posologie de 10 mg à 1 g environ, trois ou quatre fois par jour, chez un hôte pesant environ 70 kg» est recommandée pour traiter les infections virales causées par 20 les virus susceptibles. Ces composés peuvent être administrés oralement ou par injection, dans la gamme de dosage indiqué, et on peut modifier la posologie suivant la gravité du cas à traiter et aussi suivant l'âge, le sexe, le poids corporel et l'espèce animale traitée. 25 L'invention est relative d'une manière générale à de nouvel les compositions pharmaceutiques physiologiquement acceptables, pour le traitement et la prophylaxie d'infections virales, particulièrement efficaces sur les virus associés aux maladies respiratoires comme rhino-virus, virus ECHO et virus de la grippe para, 30 ces compositions renfermant comme constituants actifs les dérivés de la quinoléine décrits ci-dessus, mélangés avec des excipients acceptables du point de vue pharmaceutique et contenant aussi, si on le désire, d'autres agents antibactériens connus. Comme exemples de compositions convenables suivant l'inven-35 tion, on peut mentionner des compositions pour l'administration systémique dans le traitement et la prophylaxie de ces infections virales. Ces compositions comprennent, par exemple, les compositions solides, comprimés, poudres pour dispersion, granules ou capsules. Ces compositions sont obtenues en mélangeant les consti-40 tuants actifs à raison de 10 mg à 1 g environ par dose unitaire, 69 07724 3. 2004175 avec un diluant pharmaceutique inerte, comme lactose, mannitol, phosphate dicalcique, etc» Ces compositions sont préparées par les techniques classiques en pharmacie. Parmi ces compositions, on peut aussi ranger des compositions 5 convenables pour l'emploi en pratique vétérinaire. Ces compositions peuvent être des aliments, des compositions moulées en forme de noix, de pastilles, et des concentrés pour mélanges ultérieurs. Par exemple, dans l'alimentation animale, elles peuvent entrer dans des formules avec des diluants inertes, non toxiques, comme 10 la craie, le talc, le lactose, etc, et les constituants actifs peuvent être introduits dans une proportion approximative de 0,1 à 1 ^ en poids. Les compositions suivant l'invention pour administration pa-rentérale sont préparées par dissolution ou suspension du consti-15 tuant actif choisi dans un véhicule acceptable en injection paren-térale, comme le liquide physiologique oul' Les quinoléines actives sont préparées en suivant, par exemple, l'ordre des réactions ci-après : NH, (I) (XX) (III) 20 Rg représente ici un groupe alkyle inférieur ou aryle. On condense une aniline convenablement substituée (l) avec un ester cétonique de type (il) pour obtenir le composé intermédiaire de type (in) cyclisable par la chaleur dans un solvant inerte (comme l'huile minérale) à 180-290°C, ou par des réactifs convena-25 bles comme l'acide polyphosphorique, pour obtenir les composés de type (iV) où R.j est un hydroxy. 69 07724 k. 2004175 (IV) Si la cyclisation des composés de type (ni) est effectuée en présence d'oxychlorure de ph.osph.ore, on obtient des composés de type (iv) où R.j est un chlore. Le traitement des composés de type (XV) où R.j est un hydroxy avec les oxyhalogénures de phosphore, 5 donne les composés correspondants dans lesquels R^ est un halogène. Par des procédés bien connus, l'halogène peut être remplacé par un hydrogène, un groupe alkoxy inférieur ou mercapto. A titre de variante, on peut aussi préparer les quinoléines actives en utilisant les procédés décrits dans les références sui-10 vantes s 1 - A.R. Surrey & H.F. Hammer, J. Am. Chem. Soc. 68, 1l3i (1946) 2 - Ibid, p. 12kk 3 - E.A. Steck, L.L. Hallock & A.J. Holland, ibid, p. 129 15 4 - Ibid, p. 132 5 - D.S. Breslow, M,S. Bloom, J.C. Shivers, J.T. Adams, M.J. Weiss, R.S. Yost & C.R. Hauser, ibid, p. 1232 20 6 - E. Biekert & L. Enslein, Chem. Ber. ^34 (i960) Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1. On fait bouillir à reflux pendant quatre heures une solution de 39 parties d'amino-4-vératrol et de 56 parties d'éthoxyalyl 25 acétate d'éthyle dans 500 ml de benzène additionné d'une goutte d'acide chlorhydrique concentré, et pendant ce temps on recueille la quantité théorique d'eau dans un piège de Dean-Starke. On chasse le benzène par distillation et on dilue le résidu avec 700 ml d'huile minérale. On chauffe le mélange sous agitation à 195-200°C 30 en le maintenant à cette température pendant une demi-heure. Après refroidissement et dilution avec de l'éther de pétrole, on obtient 36-44 parties d'hydroxy-4-diméthoxy-6,7-quinoléine-2-carboxylate 69 07724 5. 2004175 d'éthyle, p.f. 267-?70°C. Le produit recristallisé dans l'éthanol à 95 % fond à 277-278°C. EXEMPLE 2. On chauffe à reflux avec un piège de Dean-Starke, pendant 5 vingt-quatre heures, un mélange de 41 parties d'éthoxyalylpropio-nate d'éthyle, 24 parties de p-aminobenzonitrile, une goutte d'acide chlorhydrique concentré et 250 parties de benzène. On chasse le benzène par distillation sous vide et on dilue le résidu avec 300 parties d'éther diphénylique. On chauffe le mélange sous agi-10 tation pendant une heure, on le refroidit et on le dilue à l'éther de pétrole pour obtenir 20 à 28 parties de cyano-6 hydroxy-4 méthyl-3 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, fondant à 265-269°C. Un échantillon recristallisé dans l'éthanol aqueux à 95 $ fond à 274-275°C. 15 EXEMPLE 3. On chauffe à reflux pendant quatre heures un mélange de 48 parties d'hydroxy-4 méthyl-3 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle et de 150 parties d'oxychlorure de phosphore. On chasse sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore, et on triture le résidu avec du 20 bicarbonate de soude aqueux à 5 f°t on filtre et on recristallise dans l'éthanol aqueux à 80 % pour obtenir 40 à 43 parties de 4-chloro méthyl-3 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, fondant à 59-61°C. Un échantillon recristallisé dans l'éthanol aqueux fond à 60-61°C. 25 EXEMPLE 4. On chauffe à reflux pendant quatre heures un mélange de 4 parties d'hydroxy-4 diméthoxy-6,7 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle et de 150 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 $, puis on filtre à chaud. On acidifie le filtrat à l'acide 30 chlorhydrique concentré et on filtre pour obtenir 3»3 parties d'acide hydroxy-4 diméthpxy-6,è quinoléine-2 carboxylxque, fondant à 278-280°C (avec décomposition). Un échantillon recristallisé dans le diméthylformamide fond avec décomposition à 279-280°C. EXEMPLE 5. 35 On chauffe à reflux pendant quatre heures un mélange de 10 parties de chloro-4 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, de 2 parties de méthylate de sodium et 100 ml de méthanol. On chasse les parties volatiles sous 10-15 mm de pression environ, à 70-80°C, puis on recristallise le résidu dans la ligroxne (bouillant à 60- 69 07724 6. 2004175 90°C) pour obtenir le méthoxy-4 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 130-133°C» échantillon recristallisé dans la ligroïne fond à 132-134°C. EXEMPLE 6. 5 En suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, et on opérant sur 10 parties d'hydroxy-4 méthoxy-6 méthyl-3 quinoléine—2-carboxy-late d'éthyle, (au lieu d'hydroxy-4 diméthoxy-6,7 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle), on obtient 8,3 à 9 >2 parties d'acide hydroxy-4 méthoxy-6 méthyl-3 quinoléine-2 carboxylique, fondant à 261-10 265°C. Un échantillon recristallisé dans le diméthylformamide aqueux fond à 267-269°C. EXEMPLE 7. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, et en opérant sur 6 parties d'hydroxy-4 méthyl—3 méthylthio-6 quinoléine-2 carbo-15 xylate d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4 diméthoxy-6,7 quinoléine-2 carboxylate d'éthyle), on obtient 5j3 parties d'acide hydroxy-4 méthyl-3 méthylthio-6 quinoléine-2 carboxylique fondant à 219-226°C. La recristallisation dans le diméthylformamide aqueux donne un échantillon analytique fondant à 229-230°C. 20 EXEMPLE 8. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 2, et en utilisant 33 parties de diméthyl-2,4-aniline (au;lieu de p-aminobenzo-nitrile), on obtient 3^ à 36 parties d'hydroxy-4 triméthyl-3» 6,8 quinoléine-2 carboxylate d'éthyle, fondant à 120-124°C. Un échan-25 tillon analytique recristallisé dans le diméthylformamide aqueux fond à 126-128°C. EXEMPLE 9. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 2 et en opérant sur 28 parties de p-anisidine (au lieu de p-aminobenzonitrile), 30 on obtient 18 à 26 parties d'hydroxy-4 méthpxy-6 méthyl-3 quinoléine-2 carboxylate d'éthyle fondant à 181-186°C. Un échantillon analytique recristallisé dans le diméthylformamide aqueux fond à 189-190°C. EXEMPLE 10. 35 En suivant le procédé décrit dans l'exemple 2 et en utilisant 30 parties de p-méthylmercaptoaniline (au lieu de P-aminobenzoni-trile), on obtient 26 à 33 parties d'hydroxy-4 méthyl-3 méthylthio-6 quinoléine-2 carboxylate d'éthyle fondant à 170-173°C. L'— 69 07724 7. 2004175 échantillon analytique recristallisé dans le diméthylformamide aqueux fond à 176-178°C. EXEMPLE 11. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 2 et en utilisant 5 3k parties de diméthoxy-3,4-aniline (amino-4-vératrol) (au lieu de p-aminobenzonitrile), on obtient 26 à 32 parties- d'hydroxy-4 dimé-thpxy-6,7 méthyl-3 quinoléine-2-carboxylate d'éthylje, fondant à 179-184°C. L'échantillon analytique recristallisé dans l'éthanol fond à 185-186°C. 10 EXEMPLE 12. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 2 et en opérant sur 27 parties de p-chloraniline (au lieu de p-aminobenzonitrile), on obtient 21 à 8 parties de chloro-6 hydroxy-4 méthyl-3 quinoléine-2 -carboxylate d'éthyle fondant à 239-245°C. L'échantillon ana-15 lytique recristallisé dans le diméthylformamide fond à 246-247°C. EXEMPLE 13. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en employant 15 parties d'hydroxy-4 méthoxy-6 méthyl-3 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4 méthyl-3 quinoléine-2-carboxylate 20 d'éthyle), on obtient 12 à 14 parties de chloro-4 méthoxy—6 méthyl-3 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, fondant à 80-82°C. L'échantillon analytique recristallisé dans l'éthanol aqueux fond à 82-83°C. EXEMPLE 14. 25 En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en utilisant 10 parties d'hydroxy-4 méthyl-3 méthylthio-6 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4 méthyl-3 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle), on obtient 9 à 10 parties de chloro-4 méthyl-3 méthylthio-6 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 80-84°C. 30 L'échantillon analytique recristallisé dans l'éthanol aqueux fond à 87-88°C. EXEMPLE 15. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en utilisant 10 parties de diméthoxy-6,7 hydroxy-4 méthyl-3 quinoléine-2-carbo-35 xylate d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4 méthyl-3 quinoléine-2-carbo-xylate d'éthyle), on obtient 5»8 parties de chloro-4 méthyl-3 qui-noléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 109-111°C. L'échantillon analytique recristallisé dans la ligroïne (bouillant à 60-90°c) 69 07724 2004175 fond à 110-112°C. EXEMPLE 16. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en employant 16 parties de triméthyl-3,6,8-hydroxy-4-quinoléine-2-carboxy-5 late d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-carboxy-late d'éthyle), on obtient 11 à 15 parties de chloro-4-triméth.yl-3,6,8-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, fondant à 79-81°C. L'échantillon analytique recristallisant dans la ligroïne (bouillant à 60-90°C) fond à 80-81°C. 10 EXEMPLE 17. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en utilisant 10 parties d'hydroxy-4-quinoléine~2-carboxylate d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4 -méthy1-3-quinoléine-2-carboxy1ate d'éthyle), on obtient 7 à 9 parties de chloro-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, 15 fondant à 8{)-860C. L'échantillon analytique recristallisé dans l'éthanol gazeux fond à 86-87°C. EXEMPLE ,18. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en utilisant 10 parties de chloro-6-hydroxy-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle 20 (au lieu d'h.ydroxy-4~méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle), on obtient 6 à 8 parties de dichloro-4,6-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 109-111°C. L'échantillon analytique recristallisé dans la ligorïne (bouillant à 60-90°C) fond à 111- 112°C. EXEMPLE 19. 25 En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3» et en opérant sur 10 parties de cyano-6-hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-carboxyla-te d'éthyle), on obtient 6 à 9 parties de chloro-4-cyano-6-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 120-123°C. L'échan— 30 tillon analytique recristallisé dans la ligroïne (bouillant à 60-90°C) fond à 122- 123°C. EXEMPLE 20. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en utilisant 16 parties de diméthoxy-6,7-bydroxy-4-quinoléine-2-carboxylate d'-35 éthyle (au lieu d'hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle), on obtient 11 à 15 parties de chloro-4-diméthoxy-6,7-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 159-165°C. Un échantillon analytique recristallisé dans la ligroïne (bouillant à 60-90°C) 69 07724 '9. 2004175 fond à 166-167°C. EXEMPLE 21. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en utilisant 14 parties de dichloro-5,6-hydroxy-4-méthyl—3-quinoléine-2-carbo-5 xylate d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-carbo-xylate d'éthyle), on obtient 10 à 13 parties de trichloro-4,5,6-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 94-97°C« Un échantillon analytique recristallisé dans l'éthanol aqueux fond à 96-98°C. 10 EXEMPLE 22. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 et en utilisant 12 parties de chloro-6-hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle (au lieu d'hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle), on obtient 9 à 11 parties de dichloro-4,6-méthyl-3-15 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 67-69°6. L'échantillon analytique, recristallisé dans l'éthanol aqueux fond à 69-70°C. EXEMPLE 23. En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 et en utilisant 28 parties d'aniline (au lieu d'amino-4-vératrole), on obtient 30 20 à 35 parties d'hydroxy-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 210-213°C. Un échantillon analytique recristallisé dans l'éthanol fond à 213-215°C. EXEMPLE 24. Les composés de l'exemple 4 sont testés de la manière suivan-25 te. On utilise deux types de tissus, un tissu primaire de rein de singe et un tissu primaire de rein d'embryon, en monocouches. On inocule ces cultures de tissus avec des rhino-virus de type 1A et 30. L'inoculum est formé de 0,2 ml d'une dilution 1 : 10 de ces virus, ce qui équivaut approximativement à 1 000 doses infectieuses 30 50 de culture de tissus. On ajoute le composé à ces cultures de tissus au moment même où on les inocule avec les virus respectifs. On fait incuber les tubes inoculés à 37°C approximativement, après quoi on observe les tubes au microscope pour évaluer le degré des effets cytopathiques à une échelle de 1 à 4. On estime que 35 la substance active a produit un effet favorable si la différence d'effet cytopathique dans les cultures traités et témoins est supérieure à 1,5» Les composés se révèlent actifs dans un intervalle approximatif de concentration compris entre 2yUg et 20^ug/ml. 69 07724 10. 2004175 - REVENDICATIONS. - 1 - Une composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule : R, où R.j représente un des groupes ou atomes suivants : hydroxy,hydrogène, halogène, mercapto ou alkoxy inférieur; Rg représente un des groupes suivants ; aldéhyde, cyano, carbo-xy, carboalkoxy inférieur, -CONHR^, - CON. ,R. R, où Rj. est un groupe alkyle inférieur, phényle, phényl alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur; R^ représente un ou plusieurs groupesvou atomes suivants : hy-10 drogène, alkyle inférieur, hydroxy, phényle éventuellement substitué, halogène, alkoxy inférieur, mercapto, cyano, car-boxy, alkylène dioxy inférieur, furo, pyrrole; et représente un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle, ou un de ses sels, 15 et un véhicule pharmaceutiquement inerte. 2 - Composition suivant la revendication 1, formulée pour l'administration de lOing à lg 3 - Composition suivant la revendication 1 ou 2 dans laquelle le principe actif est l'acide diméthoxy-6,7-hydroxy-4-quinoléine-2 20 carboxylique ou un de ses sels. k - Un procédé de préparation d'un composé de formule : R, ■-s (IV) où R.j représente un groupe hydroxy ou un halogène; R2 représente un groupe aldéhyde, cyano, carboxy, carboalkoxy 69 07724 2004175 inférieur, - CONHR_, - CON ' 5' / où est un groupe alkyle in- R„ férieur, aryle, aralkyle inférieur, ou aminoalkyle inférieur; R^ représente un ou plusieurs groupes ou atomes suivants : hy«-drogène, hydroxy, alkyle inférieur, aryle, halogène, alkoxy inférieur, mercapto, cyano, carboxy, alkylène dioxy inférieur, ou un hétérocycle . à noyaux condensés; et R^ représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou aryle; ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : Rr 10 sur 1111 composé de formule s NH, (I) 0 II R,0 - C o \ 0^ V (h) où Rg est un groupe alkyle inférieur ou aryle, pour obtenir tin composé intermédiaire de formule : R.Q - C S 0 Ri R, (ni) cet intermédiaire étant ensuite chauffé à une température de 180 à 290°C environ, dans un solvant inerte pour obtenir les composés 69 07724 12. 2004175 dans lesquels R est hydroxy, ou étant traité par 11oxychlorure de phosphore pour obtenir les composés dans lesquels R^ est un halogène . 5 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce 5 que la cyclisation est effectuée avec 1'oxychlorure de phosphore pour obtenir les composés dans lesquels R^ est du chlore. 6 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que respectivement 1'amino-4-vératrol, l'aniline est traité avec l'acétate d'éthoxalyle pour donner respectivement 1 * hydroxy—4- 10 diméthoxy-6,7-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, l'hydroxy-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle. 7 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que 1'éthoxyalyl propionate d'éthyle est traité respectivement avec le p-aminobenzonitrile, la diméthyl-2,4-aniline, la p-anisi- 15 dine, la p-méthylmercaptoaniline, la diméthoxy-3>^-aailine, la p-chloraniline pour donner respectivement le cyano-6-hydroxy-4-méthyl-3-quino1éine-2-carboxylate d'éthyle, 1'hydroxy-4-triméthyl-3.6,8-quinoléine-2-carboxylate d1éthyle, l,hydroxy-4-méthvl—3— 8 - Un procédé pour préparer un composé de formule : (XV) où R.j est un halogène, caractérisé en ce qu'un composé de formule (IV) ci-dessus dans lequel R^ est un hydroxy est traité par un 25 oxyhalogénure de phosphore. 9 - Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que respectivement 1'hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-earboxylate d'éthyle, 1'hydroxy-4-méthoxy-6-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d ' éthyle, 1 *hydroxy-4-méthyl-3-Biéthylthio-6-quinoléine-2-carboxy-30 late d'éthyle, le diméthoxy-6,7-hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2— carboxylate d'éthyle, le triméthyl-3,6,8-hydroxy-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, l'hydroxy-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le chloro-6-hydroxy-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le 69 07724 13. 2004175 cyano-6-hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2—carboxylate d'éthyle, le diméthoxy-6,7-hydroxy-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le dichloro-5,6-hydroxy-4-méthy1-3-quino1éine-2-carboxy1 ate d'éthyle le chloro-6-hydroxy-4-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, 5 est traité par 1'oxychlorure de phosphore pour donner respectivement le chloro-4-méthyl-3-quino1éine-2-carboxy1at e d'éthyle, le chloro-4-méthoxy-6-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le chloro-4-méthyl-3-méthylthio-6-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le chloro-4-diméthoxy~6,7-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'é-10 thyle, le 4-chloro-triméthyl-3,6,8-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le chloro-4-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le dichloro 4,6-quinoléine-2-carboxylate d'éthylej le chloro-4-cyano-6-méthyl 3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le chloro-4-diméthoxy-6,7-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le trichloro-4,5,6-méthyl-3— 15 quinoléine-2-carboxylate d'éthyle, le dichloro-4,6-méthyl-3-quinoléine-2-carboxylate d'éthyle.