Brevet FR2013158A1 — publié le 19700327

La présente invention concerne des composés et de nouvelles compositions qui sont particulièrement utiles du fait de leurs propriétés édulcorantes ainsi que de nouveaux procédés d'utilisation de ces composés et de ces compositions comme agents adulcorants. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule développée suivante : 0 0 ii M H2N-CH-C-NH-CH-C-0-(alkyle) CH„ CH I 2 ' 2 -OH (I) 15 dans laquelle R peut être un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 7 atomes de carbone, le radical alkyle conte-20 nant 1 à 7 atomes de carbone et la structure stéréochimique étant DL-DL, L-L, DL-L ou L-DL. Comme exemples des radicaux alkyle symbolisés par la formule développée ci-dessus, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et leurs isomères à chaîne ramifiée. 25 Les dérivés de dipeptides selon l'invention sont caractérisés exclusivement par la propriété absolument inattendue suivante : ils possèdent un goût sucré. Ainsi, c'est parce que ces composés possèdent cette propriété que l'on peut les utiliser avantageusement pour sucrer les substances comestibles. On entend ici et dans toute la description par "subs-30 tances comestibles" toute substance non toxique qui peut être consommée par l'homme ou les animaux à l'état solide ou liquide. Comme exemples de ces substances, on peut citer : les aliments, comme les denrées alimentaires, les repas préparés, le chewing gum et les boissons, les additifs alimentaires, comme les arômes et les colorants,ainsi que les agents de 35 renforcement du goût et les préparations pharmaceutiques. Les composés de formule I sont intéressants comme agents édulcorants du fait de leur état et de leur stabilité physique. Ainsi, on a découvert par exemple qu'un type représentatif de composés de 69 24441 2 2013158 formule I, c'est-à-dire l'ester de méthyledelaL-a-aspartyl-L—hexahydrophényl-alanine est une substance cristallisée ne possédant pas de propriétés hygros-copiques. De plus, étant donné leur origine naturelle,(ils proviennent en effet d'aminoacides naturels), il y a absence chez ces substances de propri-5 étés toxiques. Du fait de leur forme cristallisée, de leur solubilité et de leur stabilité dans l'eau, on peut préparer les compositions de formule I sous différentes formes qui conviennent à l'utilisation comme agents édulcorants. Comme formes typiques que l'on peut utiliser, on peut citer : des formes solides, par exemple poudres, comprimés, granulés et dragées, et 10 des formes liquides telles que solutions, suspensions, sirops,émulsions ainsi que d'autres formes généralement utilisées qui conviennent particulièrement en mélange avec des produits comestibles. Ces formes peuvent consister en composés de formule I, utilisés soit seuls, soit en mélange avec des supports d'agents édulcorants non toxiques, c'est-à-dire des produits 15 non toxiques généralement utilisés en mélange avec des agents édulcorants. Ces supports convenables comprennent des liquides comme l'eau, l'éthanol, le sorbitol, la glycérine, l'acide citrique, l'huile de maïs, l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile de sésame, le propyj-èneglycol, le sirop de maïs, le sirop sucré d'érable et la paraffine liquide, ainsi que 20 des matières solides, comme le lactose, la cellulose, l'amidon, la dextrine, et autres amidons modifiés, le phosphate de calcium et leP sulfates bic.alciques et tricalcique. Bien entendu, des supports toxiques, comme le méthanol et le diméthylsulfoxyde, seraient incompatibles avec les .agents édulcorants de formule I. 25 De la même manière, on a intérêt à utiliser des.produits compatibles, à savoir ces nouvelles compositions contenant un dipeptide de formule I en mélange, avec un agent édulcorant connu, tel que la saccharine ou le cyclamate; ces combinaisons,du fait de l'effet synergique constaté, possèdent un pouvoir, édulcorant accru. 30 Les exemples ci-dessous sont des exemples de produits comesti bles spécifiques que l'on peut sucrer par addition d'un composé de formule I ou par une nouvelle combinaison de la composition édulcorant.e de dipeptide de formule 1 avec un agent édulcorant connu, comme le saccharose, la saccharine et le cyclamate, utilis.é isolément ou en combinaison avec un agent 35*édulcorant non toxique. Comme exemples, on peut citer des fruits, des légumes, des jus de fruits, des produits à base de viande tels que jambon, bacon et saucisse, des oeufs, des concentrés de fruits, des gélatines et des substances gélatineuses, telles que confitures, gelées, etc... , des 69 24441 3 2013158 produits à base de lait, tels que crèmes glacées, crèmes acides et sorbets, des glaces, des sirops contenant de la mélasse, les produits du maïs, du blé, du seigle, du soja, de l'avoine et du riz, t;els que le pain, les flocons, les pâtes et les mélanges de gâteaux, le poisson, le fromage et les produits 5 à base de fromage, les aliments et les produits à base de noix, les boissons, par exemple café, thé, boisœns sucrées, carbonatées ou non, bières,vins,et autres liqueurs, et les préparations telles que des gouttes parfumées au sucre candi et aux fruits, et les condiments tels que herbes, épices et apprêts, les agents de renforcement du goût tels que le glutamate mono-10 sodique et le chewing-gum. On peut citer d'autres produits commerciaux, dans lesquels on peut utiliser l'agent édulcorant ou ses combinaisons avec des agents édulcorants connus comme produits élaborés conditionnés, par exemple sucre diététique, édulcorants liquides, mélanges de parfums en granulés qui donnent des boissons non carbonatées lorsqu'on les reconstitue 15 avec de l'eau, mélanges de puddings contemporains, café et thé contemporains, agents de blanchiment du café, mélanges de farine lactée, nourriture pour animaux domestiques, aliments du bétail, tabac, et produits de toilette de consommation tels que eau dentifrice et pâté dentifrice ainsi que préparations pharmaceutiques en spécialités ou non et autres produits des industries 20 alimentaires, pharmaceutiques et branches diverses. On donne ci-dessous des exemples de préparations de quatre de ces produits sucrés. Café : On ajoute à du café infusé chaud réhydraté un échantillon d'ester de méthyle de la L-o&-aspartyl-L-hexahydrophénylalanine jusqu'à ce 25 que la teneur du dipeptide dans la solution atteigne 0,033%. Par comparaison avec des solutions similaires de café sucré avec du saccharose, on constate que pour sucrer de manière consistante il faut une solution à 4% de saccharose. Ainsi, dans le café noir, le dipeptide de formule I présente un pouvoir édulcorant 150 fois plus élevé que celui du saccharose. 30 Concentré de boisson en poudre : On prépare la poudre en mélangeant 0,05 partie d'acide citrique, 0,04 partie de parfum de fraise artificiel, 0,090 partie d'ester de méthyle de la L-oc-aspartyl-L-hexahydrophénylalanine et 0,609 partie de lactose. On dissout ensuite la poudre dans 100 parties d'eau de source, et on évalue 35 à la température ambiante la boisson ainsi obtenue. On compare l'échantillon à un échantillon analogue préparé comme ci-dessus sauf que l'on substitue 69 24441 4 2013158 au dipeptide 9 parties de saccharose et 0,87 partie de dextrose. On détermine au goût que les deux échantillons permettent d'obtenir la même douceur et par conséquent on en. conclutque dans les concentrés en poudre de ce type le composé de formule I présente un pouvoir édulcorant 125 fois plus élevé 5 que celui du saccharose. Soda à 1'orange carbonate : On prépare un concentré de sirop en mélangeant 5,5 ml d'une solution d'acide citrique aqueuse à 50% à 150 ml d'eau, en dissolvant dans 10 cette solution 2 g d'ester de méthylede la L-oc-aspartyl-L-hexahydrotyrosine, en ajoutant successivement 7,02 ml de parfum à l'orange et 2,7 g de benzoate de sodium et en diluant à 200 ml à l'eau ce mélange. On transfère 28,35 g de ce sirop dans des bouteilles de 170 g et on ajoute à chaque bouteille 100 ml d'eau du robinet froide. On ajdute ensuite à chaque bouteille pour 15 terminer la carbonatation 42 ml d'eau d'embouteillage froide (contenant 5 volumes de gaz carbonique). On capsule chaque bouteille et on mélange le contenu. Si l'on compare les derniers échantillons au soda à l'orange contenant une quantité de saccharose 50 fois supérieure à celle des dérivés de dipeptidesmentionnée, on ne constate aucune différence décelable au point 20 de vue pouvoir édulcorant. Formulation de solution édulcorante : On chauffe 3,785 1 d'eau distillée ou désionisée à la température de 71 - 82°C, et on ajoute 9,92 g d'acide benzoïque et 4,96 g de p-hydroxybenzoate de méthyle. Après avoir dissous ces agents de préservation, 25 on ajoute encore 3,785 1 d'eau distillée ou désionisée. On porte la solution à la température ambiante. On ajoute ensuite ÏÉfQ g d'ester de méthyle de la L-OC-aspartyl-L-hexahydrophénylalanine.Qa ajoute de l'eau distillée ou désionisée pour amener le volume à 9,50 1. Chaque cuillère à thé de solution édulcorante est équivalente à l^^éuillères à thé environ de sucre. 30 On a déterminé que la propriété édulcorante des dipeptides selon l'invention dépend de la stéréochimie des aminoacides pris isolément, par exemple acide aspartique, phénylalanine, tyrosine et éthers alkyliques de tyrosine dont dérivent les peptides. Chaque aminoacide peut exister, soit sous la forme D, soit sous la forme L, mais on a déterminé que les 35 isomères L-L, par exemple les dérivés de 1'ester delàL-a-aspartyl-L-hexa-hydrophénylalanine, sont particulièrement sucrés alors que les isomères correspondants D-D, D-L et L-D ne le sont pas. De plus, des mélanges contenant des isomères L-L, c'est-à-dire DL-DL, L-DL ou DL-L pa.rtagent également cette propriété de douceur. 69 24441 5 2013158 On utilise particulièrement les agents édulcorants selon l'invention pour soigner les diabétiques : ces agents remplacent alors le sucre. De plus, ils offrent l'avantage de ne pas présenter d'arrière-goût désagréable comme par exemple les agents édulcorants synthétiques, tels 5 que la saccharine et le cyclamate. On prépare commodément les nouveaux composés de formule I en réduisant les composés insaturés correspondants de formule : 0 0 10 H2N-CH-C-NH-ÇH-C-0-(alkyle) 15 (II) dans laquelle R et des radicaux alkyle ont les mêmes significations que 20 ci-dessus, avec de l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation convenable, par exemple contenant 5% de rhodium sur du charbon; on opère dans des conditions douces, par exemple à la température ambiante et à une pression de 2 à 4 atmosphères. Ce procédé est illustré de manière spécifique par la réaction de l'ester de méthyle de la L-oc-aspartyl-L-phénylalanine avec de 25 1'hydrogène et un catalyseur contenant 5% de rhodium sur du charbon à la température ambiante et à une pression de 3 atmosphères pour obtenir l'ester de méthylede la L-oc-aspartyl-L-hexahydrophénylalanine. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans cet exemple les températures s'entendent en °C et 30 les quantités de produits s'entendent en poids sauf indication contraire^ le pouvoir rotatoir® est détennin^,^^^L*eau . On ajoute à une solution de 7,9 parties d'ester de méthyle de la L-oc-aspartyl-L-phénylalanine dans 250 parties d'acide acétique 0,1 M 3 parties de catalyseur contenant 5% de rhodium sur du charbon, et on 35 procède à l'hydrogénation du mélange à la température ambiante et à la pression de 3 atmosphères. On laisse la réaction se développer jusqu'à absorption de 3 équivalents moléculaires d'hydrogène. On élimine le cata 69 24441 6 2013158 lyseur par filtration, et on concentre le filtrat à pression réduite dans un bain d'eau à 40°C. On dissout deux fois l'huile ainsi obtenue dans de l'éthanol anhydre, et on élimine par distillation l'éthanol. On agite l'huile résiduelle avec de l'éther diéthylique pour obtenir un produit solide que 5 l'on sèche sous vide pour obtenir, comme produit cristallisé, l'ester de méthyledela L-oc-aspartyl-L-hexahydrophénylalanine;ce produit fond avec effervescence à 130-137°C environ. Ce composé se caractérisé en outre par un pouvoir rotatoire de -13,5° environ. La substitution de 4 parties d'ester de méthyle de la L-oo-10 aspartyl-L-tyrosine au dérivé de phénylalanine utilisé ci-dessus donne par hydrogénation dans les mêmes conditions l'ester de méthyle de la L-oc-aspartyl-L-hexahydrotyrosine; ce produit fond avec effervescence à la température de 101-135°C environ, et il se caractérise en outre par un pouvoir rotatoire de -12,5°. 15 Si l'on substitue de la même manière la matière première convenable de formule II à l'ester de méthyle de la L-oc-aspartyl-L-phénylalanine utilisé dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient par hydrogénation le produit suivant de formule I : Ester d'éthyle de la L-oc-aspartyl-L-hexahydrophénylalanine. 20 Ester de méthyle de la L-oc-aspartyl-L-hexahydro-O-méthyl- tyrosine. Ester de propyle de la L-oc-aspartyl-L-hexahydrophénylalanine. Ester d'éthyle de la L-oc-aspartyl-L-hexahydro-O-butyltyrosine. 69 24441 7 2013158 revendications Procédé de préparation d'un composé de formule 0 0 h H2N-(j;H-C-NH-CH-C-0-(alkyle) çh2 çh2 10 dans laquelle R est un radical hydroxy ou un radical alcoxy contenant 1 à 7 atomes de carbone, le groupe alkyle contient 1 à 7 atomes de carbone, 15 la structure stéréochimique étant DL-DL, L-L, DL-L ou L-DL, ledit procédé étant caractérisé par la réduction du composé insaturé correspondant de formule : 0 0 20 H9N-CH-C-NH-CH-C-0-(alkyle) z I 1 CH„ CH. I 2 ■ 2 COH 25 l'opération s'effectuant avec de l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogé-30 nation convenable. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est constitué par 5% de rhodium sur du charbon. 3. Procédé de préparation de l'ester de méthyle de la L-oc-aspar-tyl-L-hexahydrotyrosine, caractérisé en ce que l'on réduit par hydrogéna- 35 tion catalytique l'ester de méthyle de la L-a-aspartyl-L-tyrosine. 69 24441 8 2013158 10 15 4. Procédé de préparation de l'ester de méthyle de la L-oc-aspartyl-L-hexahydro-O-méthyltyrosine, caractérisé en ce que l'on réduit par hydrogénation catalytique l'ester de méthyle de la L-a-aspartyl-L-O- néthyltyrosine. 5. Procédé de préparation de l'ester d'éthyle de la L-oc-aspartyl-L-hexahydro-O-butyltyrosine, caractérisé en ce que l'on réduit par hydrogénation catalytique l'ester d'éthyle de la L-oc-aspartyl-L-O-butyltyrosine. 6. Composé de formule générale selon la revendication 1. 7. Composé selon la revendication 6 qui est l'ester de méthyle de la L-a-aspartyl-L-hexahydrotyrosine. 8. Composé selon la revendication 6 qui est l'ester de méthyle de la L-a-asparty1-L-hexahydro-O-méthyltyrosine. 9. Composé selon la revendication 6 qui est l'ester d'éthyle de la L-a-aspartyl-L-hexahydro-O-butyltyrosine. 10. Procédé de préparation d'une composition édulcorante qui consiste à ajouter un support d'agent édulcorant non toxique à un composé de formule générale selon la revendication 1 : 20 25 0 0 H_N-CH-C-NH-ÇH-C-0-(alkyle) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical 30 alcoxy contenant 1 à 7 atomes de carbone, le radical alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone, et la structure stéréochimique étant DL-DL, L-L, DL-L ou L-DL. 11. Composition édulcorante préparée par le procédé selon la reven dication 10, contenant le composé de formule selon la revendication 10 et 35 un support d'agent édulcorant non toxique5que l'on combine à une substance comestible. 69 24441 9 2013158 12. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le composé est l'ester de méthyle de la L-a-aspartyl-L-hexahydrophénylalanine. 13. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le composé est l'ester de méthyle de la L-a-aspartyl-L-hexahydrotyrosine. 5 14. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le composé est l'ester d'éthyle de la L-a-aspartyl-L-hexahydrophény1alan ine. 15. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le composé est l'ester de méthyle de la L-a-aspartyl-L-hexahydro-O-méthyltyrosine. 16. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le composé 10 est l'ester de propyle de la L-oc^aspartyl-L-hexahydrophénylalanine. 17. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le composé est l'ester d'éthyle de la L-a-aspartyl-L-hexahydro-O-butyltyrosine. 18. Procédé d'édulcoration de substances comestibles qui consiste à y ajouter un composé de formule selon la revendication 10. 15 19. Procédé d'édulcoration de substances comestibles qui consiste à y ajouter une composition contenant un composé de formule générale selon la revendication 10 et un support d'agent édulcorant non toxique. 20. Nouvelle application industrielle du composé représenté par la formule générale selon la revendication 10, utilisé comme agent 20 actif dans la formulation de compositions êdulcorantes contenant en plus du composé ci-dessus un support d'agent édulcorant non toxique, lesdites compositions êdulcorantes étant ensuite ajoutées à des substances comestibles.