Brevet FR2007387A1 — publié le 19700109

La présente invention a pour objet de nouvelles p-hydroxy-phényl-hydrazones substituées et les medicaments qui en renferment et elle concerne aussi la préparation de ces compo sés. Les p-hydroxy-phényl-hydrazones en question répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2 designent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène R3 designe un reste phenyle éventuellement porteur d'un ou de deux groupes hydroxy, alkyles à bas poids molé- culaire ou alcoxy, ou un cycle furannique, thiphé- nique ou pyridinique et R4 désigne un reste alkyle à bas poids moléculaire. Pour préparer ces composés conformément à l'invention ad on fait réagir des p-hydroxy-phnyl-hydrazines répondant à la formule II ou leurs sels d'addition d'acides, avec des esters d'acides &alpha;;-céto-carboxyliques répondant à la formule générale III ou leurs dérivés fonctionnels, ou b) on fait réagir des sels de p-hydroxy-phényldiazonium répondant à la formule génerale IVa dans laquelle R1 et R2 ont les significations donnees ci-dessus et X- désigne un anion d'acide ou des quinone-diazides qui proviennent de ces sels par élimination de HX et qui répondent à la formule IVb avec des esters d'acides ss-carbonyl-carboxyliques répondant à la formule générale V dans laquelle R3 et R4 ont les significations données ci-dessus et R5 désigne un groupe alkyle à has poids moléculaire ou un groupe hydroxyle, ou c) on fait réagir des sels de p-hydroxy-phényldiazonium répondant à la formule générale IVa ou des quinone-diazides répondant à la formule IVb avec des esters de l'acide malonique substitué répondant à la formule générale VI dans laquelle R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, pour obtenir des composés p-hydroxy-phényl-azolques répondant à la formule générale VII on soumet les composés p-hydroxy-phényl-azoSques obtenus à une saponification partielle donnant les mono-esters mono-acides que l'on décarboxyle ensuite et, éventuellement, on transforme les produits obtenus en sels physiologiquement acceptables. Variante a) Les p-hydroxy-phényl-hydrazines portant un atome d'halogène et répondant à la formule II ou leurs sels d'addition d'acides, utilisés comme composes de départ suivant la méthode a) de l'invention, peuvent être préparés suivant des méthodes connues à partir des p-hydroxy-phenyl-amines portant les su-bstituants correspondants, par exemple par diazotation, transformation en diazo-sulfonates, réduction en hydrazo-sulfonates et coupure engendrant les sels d'addition d'acides avec un acide aqueux ou alcoolique.On utilise, de préférence, comme corps de départ, l'hydroxy-phényl-hydrazine dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène, mais on peut mettre en jeu également des hydroxy-phényl-hydrazines portant un atome d'halogène, telles que la 2- ou 3-chloro-4-hydroxy-phényl-hydrazine ou, par exemple, la 3.5-dichloro-4-hydroxy-phényl-hydrazine. Tandis que les bases libres sont des liquides ou des solides instables et aisément décomposables, les sels d'addition d'acides sont des substances cristallisées relativement stables et d'un emploi commode. Comme seconde composante réactionnelle on mentionnera, pour la méthode a) des esters d'acides a-céto-carboxyliques tels que l'ester éthylique de l'acide phényl-glyoxylique, l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-phényl-glyoxylique, 1 'ester éthylique de 1 'acide )-méthoxy-4-hydroxy-phényl-glyoxylique, l'ester éthylique de l'acide 2.4-diméthoxy-phényl-glyoxylique, l'ester éthylique de l'acide thiophène-2-glyoxylique ou l'ester éthylique de l'acide furanne-2-glyoxylique. Au lieu des composés carbonyliques on peut utiliser aussi leurs dérivés oxo, par exemple les oximes, les hydrazones, les phényl-hydrazones, les semicarbazones, les imines, les azométhines, les aminals, les cétals, les semi-cétals ou les acétates. Il est avantageux d'effectuer la réaction suivant la méthode a) dans de l'eau et/ou dans des solvants miscibles à liteau, tels que des alcools aliphatiques inférieurs, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou la pyridine, de préférence dans des mélanges d'eau et de méthanol ou dans le méthanol ou méthanol purs. La réaction peut s'effectuer à basse température ou à une température peu élevée, avantageusement à une température comprise entre 10 et 150C. Il y a avantage à utiliser, au lieu des p-hydroxy-phényl-hydrazines libres, leurs sels d'addition d'acides, par exemple leurs chlorhydrates. La réaction peut s'effectuer, dans ces cas, en présence de tampons faiblement basiques, par exemple l'acétate de sodium.Il est avantageux, de plus, d'opérer à l'abri de 1' oxygène et sous un gaz inerte ou d'ajouter à la solution de p-hydroxy-phényl-hydrazine un réducteur faible, par exemple l'acide ascorbique. Il est possible aussi de réaliser la réaction conforme à l'invention en formant.en présence d'un dérivé de l'acide a-cétocarboxyli- que, dans la solution réactionnelle, une p-hydroxy-phényl-hydrazine directement à partir d'un précurseur, par exemple un composé p-hydroxy-phényl-hydrazo-acylique, en présence d'acides aqueux ou alcooliques. A cet effet, on utilisera par exemple un acide p-hydroxy-phényl-hydrazo-sulfonique ou un sel de celui-ci. Variante b) Comme composés de départ convenables pour la préparation de produits conformes à l'invention suivant la méthode b), on peut utiliser des sels de p-hydroxy-phényl-diazonium que l'on peut préparer de manière bien connue par diazotation des p-hydroxy-phényl-amines portant les substituants correspondants. X peut désigner un anion d'acide, par exemple l'ion chlorure, sulfate, tétrafluoro-borate ou acétate. Comme corps de départ on peut également mettre en jeu les p-quinone-diazides correspondants, que l'on peut obtenir très aisément d'une manière bien connue, par exemple par hydrolyse des sels de p-hydroxy-phényl diazonium. Comme seconde composante réactionnelle on mentionnera ces composés 3-carbonyliques substitués en o: qui dérivent, de préférence, de l'acétyl-acétate d'éthyle ou de l'hémi-malonate d'éthyle par exemple l'ester éthylique de l'acide &alpha;-phényl- acétoacétique, l'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-phényl- acétoacétique ou l'ester monométhylique de l'acide phényl-malonique. La réaction conforme à 11 invention suivant la métho- de b) s'effectue dans des conditions connues pour la réaction de Japp-Klingemann. Il y a avantage à opérer dans de l'eau et/ou dans des solvants miscibles à liteau, tels que des alcools aliphatiques inférieurs le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le Ciméthylformamide ou la pyridine, de préférence dans des mélanges d'eau et de méthanol ou méthanol La réaction peut eAtre effeetuée à basse température ou à une température peu élevée, avan tageusement à des températures comprises entre -15 et + 150C. Variante c) Comme composés de départ convenables pour la prépa ration de produits conformes à l'invention suivant la méthode c) on utilisera les sels de p-hydroxy-phényl-diazonium de formule IVa ou les p-quinone-diazides correspondants de formule IVO. Comme seconde composante réactionnelle on mentionnerm des dérivés de l'acide malonique substitués en position &alpha;, par exemple l'ester diéthylique de l'acide phényl-malonique, l'ester diméthylique de l'acide thiényl-malonique ou l'ester mono-tertio- butylique et monoéthylique de l'acide 4-mêthyl-phényl-malonique R4 désigne un reste alkyle à bas poids moléculaire re, par exemple le groupe méthyle, éthyle ou aussi terto-butyle On effectue la réaction avantageusement dans de l'eau et/ou dans des solvants miscibles à l'eau tels que des alcools aliphatiques inférieurs, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou la pyridine, de préférence dans des mélanges d'eau et de méthanol ou d'méthanol La réaction peut s'effectuer à basse température ou à une température peu élevée, avantageusement à une température comprise entre -15 C et +5 C. On peut transformer les esters p-hydroxy-phényl-azoSques en produits conformes à l'invention par saponification partielle et décar- boxylation. Il est avantageux d'effectuer la saponification partielle du reste de l'ester d'acide arboxylique conduisant à l'hémi-ester malonique correspondant, dans l'eau et/ou dans des solvantes miscibles à l'eau, tels que des alcools aliphatiques inférieurs, le diméthylformamide ou le diméthyl-sulfoxyde, en présence de 1 équivalent molaire d'une base, par exemple les carbonates de sodium et de potassium ou les hydroxydes de sodium et potassiums d'une manière bien connue. La réaction s'effectue à une température éleée de préférence à la tempé- rature d'ébullition du solvent.Dans le cas des esters tertiobutyliques, la saponification peut être effectuée avec beaucoup de ménagement dans l'acide trifluoracétique à la température ambiante ou dans un solvant inerte: par exemple le benzène ou le toluène, en présence de quantités catalytiques d'un acide fort, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide formique, à la température d'ébullition du solvant. Les sels obtenus par la saponification alcaline peuvent être transformés en acides monocarboxyliques au moyen d'acides minéraux et décarboxylés, de manière connue, par chauffage de la solution acide, pour obtenir les produits conformes à l'invention. Le s p-hydroxy-phényl-hydrazones formées conformément à l'invention se séparent, dans bien ces cas, du mélange réaction nel sous forme de cristaux que l'on peut filtrer. Celles qui apparaissent à l'état huileux peuvent entre transformées en pro duits solides par abandon au repos et trituration Les produits conformes à l'invention sont des substances cristallisées de couleur faiblement jaune à orange qui fondent souvent en se décomposant. Suivant la nature es substituants, ils sont plus ou moins solubles dans l'eau. Lorsque les produits conformes à l'invention contiennent des groupes acides, on peut les transformer en sels avec des bases non toxiques 2 des bases convenables sont, par exemple, des hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux. On peut utiliser les p-hydroxy-phényl-hydrazones préparées selon la présente invention, telles quelles ou sous forme de leurs sels avec des bases non toxiques, le cas échéant en association avec des adjuvants et excipients inertes usuels en pharmacie, à titre de médicaments, en particulier en médecine vétérinaire. Elles ont une activité antibactérienne très forte, en particulier contre des germes gramnégatifs, tels que Escherichia Coli ou Bacterium proteus, et, à cet égard, elles sont supérieures aux substances bactériostatiques connues On peut utiliser les substances conformes à l'invention comme additifs antibactériens pour des produits pharmaceutiques, cosmétiques ou industriels. On peut les appliquer localement comme antiseptiques superficiels ou pour la désinfection des plaies.Elles se prêtent bien aussi au traitement des infections de la cavité bucco-pharyngée. Après administration perorale, elles sont excrétées dans l'urine à ltétat inaltéré et elles confèrent ainsi à l'urine une activité bactériostatique. Les médicaments peuvent être présentés, par exemple, sous forme de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes, de lotions ou de poudres. Les préparations galéniques sont fabriquées suivant les méthodes usuelles. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 p-hydroxy-phényl-hydrazone de l'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-phényl-glyoxylique. On dissout 0,075 mole du chlorhydrate de p-hydroxyphényl-hydrazine (14,2 g de pureté, 85 %! et 1 g d'acide ascorbique dans 150 ml d'eau et on y ajoute lentement, goutte à goutte, tout en agitant pendant une heure la solution de 0,075 mole d'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-phényl-glyoxylique dans 100 ml de méthanol. Un produit huileux qui cristallise lentement se sépare. On continue d'agiter pendant 2 heures, on refroidit et on essore. Rendement : 19,8 g (90 %) d'aiguilles jaunes qui fondent à 104-105 C (après recristallisation dans un mélange benzène/n-heptane). EXEMPLE 2 p-hydroxy-phényl-hydrazone de l'ester éthylique de l'acide 4-méthoxy-phényl-glyoxylique. A partir de 7,0 g d'ester éthylique de l'acide 4-méthoxy-phényl-glyoxylique on obtient, de manière analogue, 9,5 g (90 %) d'aiguilles jaunes qui fondent à 125-13O0C (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de ri-heptane). De manière analogue on obtient la p-hydroxy-phényl-hydrazone de lester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-méthoxy-phényl-glyoxylique. Rendement : 90 %, aiguilles jaunes, point de fusion 142-145 C (après recristallisation dans un mélange benzène/n-heptane). On obtient aussi un isomère sous la forme de cristaux solides de couleur orange qui fondent à 1130C (après recristallisation dans 1 'heptane). On obtient de manière analogue la p-hydroxy-phényl-hydrazone de l'ester éthylique de l'acide 2.4-dihydroxy-phényl-glyoxylique. Rendement : 72 %, cristaux de couleur jaune, point de fusion 1430C (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane). REVENDICATION 1.- p-hydroxy-phényl-hydrazones répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène. R3 désigne un reste phényle éventuellement porteur d'un ou de deux groupes hydroxy, alkyles à bas poids molé culaire ou alcoxy ou un cycle furannique, thiophéni- que ou pyridinique et R4 désigne un reste allyle à bas poids moléculaire. 2.- Un procédé de préparation des p-hydroxy-phénylhydrazones spécifiées à la revendication 1, caractérisé en ce que a) l'on fait réagir des p-hydroxy-phényl-hydrazines répondant à la formule Il ou leurs sels d'addition d'acides avec des esters d'acides a-céto-carboxyliques répondant à la formule III ou leurs dérives fonctionnel, ou b) on fait réagir des sels de p-hydroxy-phényl- diazonium répondant à la formule TVa dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, et X désigne un anion d'acide, ou des quinone- diazides qui proviennent de ces sels par élimination de HX, répondant à la formule IVb avec des esters d'acides ss-carbonyl-carboxyliques répondant à la formule générale V dans laquelle R3 et R ont les significations données à la revendication 1 et R5 désigne un groupe alkyle à bas poids moléculaire ou un groupe hydroxyle, ou c) on fait réagir es sels de p-hydroxy-phényl-diazo- nium de formule générale IVa (voir ci-dessus) ou des quinonediazides de formule IVb (voir ci-dessus) avec des esters d'acides maloniques substitués répondant à la formule générale VI dans laquelle R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, pour obtenir des composés p-hydroxy-phényl-azoîques répondant à la formule générale VII on soument les composés p-hydroxy-phényl-azoîques à une saponification partielle conduisant aux hémi-esters d'aeides dicarbo- xyliques que l'on décarboxyle ensuite et, éventuellement, on transforme les produits conformes à 1'invention en sels physiologiquement acceptables. D.- Des médicaments doués notamment de propriétés antibactériennes, caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé selon la revendication 1 comme substance active.