Brevet FR2013128A1 — publié le 19700327

La présente invention concerne un procédé nouveau pour la production de composés de formule (I) CH.- X (I) dans laquelle R^ désigne un groupement phényle, phényle substitué 2 3 10 ou pyridyle, R et R désignent un groupement alkyle inférieur ou 2 3 bien R et R forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupement hétérocyclique. On sait que les dérivés de la picoline de formule (I*) : 15 x» -chX s. (!■> OH2OH2% , SR dans laquelle R désigne un groupement phényle, alcoxyphényle, halo- 2 3 20 génophényle ou pyridyle, R et R ont la signification ci-dessus indiquée, ont une action pharmacologique et en particulier action contre la touz, action antihistamique, action antitremor et antispasmodique . Les dérivés (I') de la picoline ont été produits par les 2 5 réactions schématisées ci-après : 0 3° , r~m2 R 2 —,^-as^—ssl—» s ch2ch2. 35 (III) (I«) ^R3 2 3 où R, R et R ont la signification indiquée ci-dessus, X désigne un atome d'halogène. 69 24253 2 2013128 Ce procédé connu présente des inconvénients en ce qui concerne la production industrielle. C'est-à-dire que les produits (!') sont obtenus avec des rendements faibles et on n'obtient pas de produit dont la pureté soit supérieure à 90 même en effec-5 tuant une distillation fractionnée sous pression réduite, car les points d'ébullition des produits sont généralement proches de ceux des matières de départ (III). Bien qu'il soit possible de récupérer des produits relativement purs en distillant à nouveau, le rendement décroit considérablement. 10 La présente invention concerne la production de composés (I) par réaction de composés de formule générale : R2 R1 -KH-CH2CH2-H^' ( IV ) 1 2 3 15 oïl R , R et R ont la signification indiquée ci-dessus sur un halogénure de picolyle (V). La présente invention a pour but principal un procédé de production de dérivés de formule (I) de la picoline avec un rendement élevé. Le rendement dans le dernier stade du procédé connu, 20 décrit ci-dessus est généralement de 15 à 60 $ du rendement théorique, tandis que le rendement selon la présente invention est généralement supérieur à 80 fo du rendement théorique. La présente invention a également pour objet un procédé de production de composés purs avec un rendement élevé. On peut en 25 effet obtenir selon la présente invention les composés (I) avec une pureté supérieure à 98 $ en les récupérant du mélange réactionnel des composés (IV) et (V) par distillation sous pression réduite, ceci par suite des.grandes différences dans les points d'ébullition des composés (I), (IV) et (V). 30 La présente invention a également pour objet la production des composés (I) par un procédé plus rapide que le procédé connu. Les réactions selon 1'invention•peuvent être schématisées comme suit î - 69 24253 3 2013128 (T) (i) 12 3 où R , R H et X ont la signification ci-dessus indiquée. On peut selon la présente invention obtenir les composés (I) à partir des matières premières par un procédé à trois stades tandis que le procédé connu comporte cinq stades pour aboutir à partir des matières premières ajx composés (I')« Dans les formules (I) et (IV), S peut représenter comme groupement phényle substitué n'importe quel groupement alcoxyphé-rtyle inférieur, par exemple o-, m- ou p- méthoxyphényle, o-, m-ou p- éthoxyphényle, etc..., halogénophényle tel que o-, m- ou p-chlorophényle, o-, m- ou p-bromophényle ; o-, m- ou p- hydroxy-phényle et groupements similaires. 2 lies groupements alkyle inférieurs représentés par R et 3 R englobent les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 2 3 butyle, etc..., et comme noyau hétérocyclique formé par R et R avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés on peut citer les groupements pipéridino, pyrrolidino, morpholino, hexaméthylène-imino, heptaméthylène-imino, etc... On peut citer comme halogénures, de picolyle (V) n'importe quel halogénure de a-, P - ou 7 - picolyle dans lequel l'atome d'halogène peut être le chlore ou le brome. Les composés (I) dans lesquels R désigne un groupement hydroxyphényle constituent des composés nouveaux et leurs effets biologiques tels que action contre la toux, action antihistamique, 69 24253 4 2013128 action antitremor etc..., sont mêmes plus importants que ceux des autres composés (I) connus. La présente invention est mise en oeuvre en faisant réagir un composé (IV) sur un composé (V). 5 On met en oeuvre la réaction à une température comprise entre 100° et 200° environ et de préférence entre. 110° et 160°C. La durée de la réaction est comprise entre 10 minutes et plusieurs heures» et de préférence entre une demi-heure et 3 heures. Elle est avantageusement effectuée dans un solvant approprié tel que 10 l'eau, le butanol, l'alcool isoamylique, le toluène, le xylène, le diméthylformamide et les solvants similaires ou leurs mélanges. De plus, on peut mettre en oeuvre avantageusement la réaction en utilisant un composé liant les acides. On peut utiliser par exemple les bicarbonates alcalins tels que le bicarbonate de sodium ou de 15 potassium, les carbonates alcalins tels que le carbonate de sodiua ou de potassium, les hydroxydes alcalins tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les amidures alcalins tels que l'amidure de sodium, les hydrures alcalins tels que l'hydrure de sodium, les métaux alcalins tels que le sodium, le potassium, le lithium, etc.* 20 Les carbonates alcalins, constituent des agents appropriés liant les acides. Il est à noter qu'on peut utiliser un excès d'aminé secondaire qui constitue un composé de départ de façon à ne pas avoir besoin d'un agent liant les acides. 25 On peut récupérer presque complètement les composés de formule (I) qui se présentent généralement sous forme de substances huileuses, par .distillation du mélange réactionnel de préférence pression sous une/réduite de 10 mmHg ou sous une pression inférieure. Si l'on désire obtenir les sels d'addition acides des 30 composés de formule (I) on peut les préparer facilement, par exemple par neutralisation des composés (I) et on peut utiliser comme acides pour former de tels sels d'addition acides,entre autres, les acides minéraux tels que ehlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, suifurique, phosphorique, nitrique, carbonique, thio-35 cyanique, perchlorique, etc... Les composés de formule (I) peuvent être utilisés contre la toux à la dose, journalière de 10 à 500 milligrammes environ, 69 24253 5 2013128 la dose conseillée pour les aldultes étante 50 à 100 milligrammes environ. On peut administrer les composés de formule (I) seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs autres produits a>ntre la touz 5 en présence ou en l'absence d'excipients ou charges appropriées-l'administration peut s'effectuer sous forme de poudre, de comprimé, de solution, d'émulsion, etc... le choix de l'excipient ou de la charge est déterminé d'après le mode d'administration préféré, la solubilité des composés et l'usage pharmaceutique. 10 L'invention sera mieux illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants dans lesquels* sauf mention contraire, les parties et pourcentagés s'entendent en poids. Les parties en poids se rapportent aux parties en volume comme le gramme au millilitre. 15 EXEMPLE 1 On chauffe au reflux, pendant 3 heures environ, un mélange de 10,2 parties de pipéridinoéthylaniline, 10 parties de carbonate de sodium, 6,4 parties de chlorure de pyridylméthyle et 50 parties de toluène et on ajoute à la fin de l'eau. 20 On sépare l'eau et on lave soigneusement la couche tolué- nique avec de l'eau. On sèche ensuite sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation. Enfin on soumet la substance restante à la distillation sous vide et on obtient 12,1 parties de N-phényl-ïï-(2-pyridylméthyl)-2-(ïï-pipéridino)-éthylamine 25 sous forme d'une huile, bouillant à 155° - 160°C/0,5 mmHg. Le rendement est de 82 fi et la pureté du composé de 99,2 fi. Analyse : C H U Calculé pour C1gH25lT3 77,24 8,53 14,23 Trouvé 77,38 8,49 14,25 3) On dissout une partie du produit obtenu dans de l'éther sec et, tout en refroidissant la solution avec de l'eau glacée, on ajoute 20 fi de solution éthanolique d'acide chlorhydrique, ce qui provoque la séparation d'une huile. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on fait recristalliser le 3 5 résidu solide dans un mélange éthanol-éther, et on obtient des cristaux incolores de chlorhydrate de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine fondant à 191°-193°C. 69 24253 6 2013128 Analyse : C H N Cl Calculé pour C^H^HCl 68,76 7,90 12,66 10,68 Trouvé 68,71 7,99 12,74 10,52 EXEMPLE 2 5 On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 6,4 parties de chlorure de 2-pyridylméthyle, 10,2 parties de 2-pipéri-dinoéthylaniline, 5 parties de carbonate de sodium et 30 parties en volume de diméthylformamide. On ajoute au mélange réactionnel après refroidissement du chloroforme et de l'eau et on agite éner-10 giquement. On sépare la couche chloroformique, on la lave soigneusement avec de l'eau puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation et on "soumet la substance restante à la distillation sous vide et on obtient ainsi 12,7 parties de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine. 15 sous forme d'une huile bouillant à 155°C/0,5 mmHg. Rendement : 86 Pureté : 98,3 EXEMPLE 3 On chauffe au reflux, pendant 30 minutes environ, un mélange de 1,3 partie de chlorure de 2-pyridylméthyle, 2,1 parties 20 de 2-pipéridinoéthylaniline, 1 partie de carbonate de potassium et 5 parties en volume .de diméthylformamide. Après refroidissement on ajoute du benzène au mélange réactionnel et on lave le mélange avec de l'eau. On sépare la couche benzénique et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation et 25 on soumet la partie restante à la distillation fractionnée sous vide et on obtient ainsi 2,8 parties de N-phényl-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine sous forme d'une huile bouillant à 1600C/0,5 mmHg. Le rendement est de 90 $ et la pureté de 98,0 $. EXEMPLE 4 30 On chauffe à 150°C environ un mélange de 70 parties de p- (pipéridinoéthylamino)-chlorobenzène, 15,6 parties de carbonate de sodium anhydre et 100 parties en volume .de diméthylformamide « On ajoute ensuite goutte à goutte 25 parties de chlorure de 2-pyridylméthyle refroidi avec de la glace dans un entonnoir à robinet, et 35 on agite^endant une heure. On chauffe ensuite, tout en agitant, pendant encore 30 minutes, on sépare le mélange réactionnel par filtration et on recueille la substance solide. 69 24253 7 2013128 On lave cette substance solide avec de l'éthanol, on mélange les eaux de lavage au filtrat, on concentre cette solution et/î^extrait ensuite avec du chlorure de méthylène, après addition d'une solution diluée de carbonate de sodium. 5 Après séchage on élimine le solvant par distillation et soumet l'huile de couleur brun rougeâtre restante à la distillation sous pression réduite pour récupérer l'excès de p-(pipéridinoéthyl-amino)-chlorobenzène. On dissout le résidu dans l'acétone et on effectue la chromatographie de cette solution acétonique en utilisant 10 du gel de silice et on élue à l'aide de l'acétone. On concentre l'éluat et on obtient 53 parties de H-(p-chloro-phényl)-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino)-éthylamine sous forme d'une huile brun rougeâtre bouillant à une température supérieure à 250°C/0,7 mmHg. Le rendement est de 82 % et la pureté proche de 15 100 JÉ. Analyse : OH N Calculé pour C1gH24N5Ci 69,18 7,33 12,74 Trouvé 69,09 7,35 12,77 De façon similaire à celle indiquée dans l'exemple 1, on 20 obtient le chlorhydrate de ce composé sous forme de cristaux incolores fondant à 192-193°C. Analyse : C H N Cl Calculé pour C1gH24ïï3Cl.HCl 68,76 7,90 12,66 10,68 Trouvé 68,71 7,99 12,74 10,52 25 EXEMPLE 5 On met en suspension dans 50 parties en volume de toluène un mélange de 4,4 parties de p-aminophénol, 3,7 parties de chlorhydrate de chlorure de pipéridinoéthyle et 5,5 parties de carbonate de potassium anhydre et on chauffe au reflux pendant 5 heures. 30 Après la fin de la réaction on lave le mélange réactionnel plusieurs fois avec de l'eau. On élimine ensuite le toluène par distillation et on soumet le résidu à l'extraction avec de l'éther. On soumet l'extrait à la chromatographie en utilisant du gel de silice et on élue avec de l'acétate d*éthyle. On concentre l'éluat 35 et on obtient 3,5 parties de p-(2-pipéridino-éthylamino)-phénol. On fait recristalliser le produit dans l'isopropanol et on obtient des cristaux blancs fondant à 142-143°C, avec tin rendement de 80 $>. 69 24253 8 2013129 Analyse : G H N Calculé pour C13H20K20 70,87 9,15 12,72 Trouvé 70,74 9,08 12,91 A un mélange de 3,2 parties da p-pipéridinoéthyl-aminophénol produit par le procédé ci-dessus et 1,4 partie de carbonate de potassium anhydre, dissous dans 7 parties en volume de diméthyl-formamide, on ajoute goutte à goutte 1,84 partie de chlorure de 2-picolyle en utilisant un entonnoir à robinet refroidi par de la glace. On chauffe ensuite à 150°C pendant deux heures tout en agitant. On ajoute ensuite de l'eau, au mélange réactionnel pour dissoudre le carbonate de potassium. Après extraction avec de l'éther, on sèche la couche éthé-rée sur du sulfate de magnésium anhydre et on distille pour obtenir une substance se présentant sous forme d'une huile visqueuse de couleur brun rougeâtre. la concentration par chromatographie sur une colonne à l'aide de gel de silice donne 3,8 parties de N-(p-hydroxyphényl)-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino) éthylamine huileuses avec tin rendement de 84 # et une pureté de 98 Analyse : OH N Calculé pour C^gH^N^O 73,28 8,09 13,49 Trouvé 73,09 8,20 13,55 On met en oeuvre les exemples ci-après de façon similaire à celle décrite dans l'exemple 3, le rapport molaire composé IV ï chlorure de picolyle étant de 1:1 environ. o •o Ex. Composé Position du groupe CÏÏ2OI Solvant inerte Agent liant des acides Température de réaction Rendement (%) Pureté (%) N° " R1 ^R5 6 €>- \OH3 2 D NagCO^ 150 92 presque 100 7 o- _îC^'C2H5 ^C2H5 II X K2CO3 135 88 presque 100 8 o- -■o I! D NagCOj 150 89 99 9 CHx0- // \ * V / r^i i It Œ II 110 80 99 10 GHjO-^7 \\ -o II D II '150 84 99 11 i I -O 11 i B K2C03 118 81 98 12 O - II I II ,130 83 98 13 o -o II X II 135 80 98 '14- o- -■o II B Na2C03 118 80 98 15 d>- -CD 4- D K2C0 3 150 87 99 NJ -fc* K> Cn Co KJ O —i CaJ K> 00 69 24253 10 2013128 REVENDICATIONS 1 - Procédé de production de dérivés de la picoline de formule générale .1 >CH2CH2-N 10 oii B.1 désigne un groupement phényle» phényle substitué ou pyridyle 23 2 R et R désignent un-groupement alkyle inférieur ou bien R et R' forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupement hétérocyclique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le composé représenté par la formule 15 r1 -nhch2ch2-: 12 3 oii R , R et R ont la signification ci-dessus indiquée sur un 20 halogénure de picolyle. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre la réaction en présence d'un agent liant les acides. 3 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le 4 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre la réaction en présence d'un solvant choisi parmi le butanol, l'alcool isoamylique, le xylène, le to- 30 luène et le diméthylf ormamide. 5 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre la réaction à une température comprise entre 100° et 200°C environ. 6 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par 35 le fait qu'on utilise comme agent liant les acides un carbonate alcalin. 7 - Le composé nouveau que constitue la N-(p-hydroxyphényl)-N-(2-pyridylméthyl)-2_(N-pipéridino)-éthylamine. 69 24253 n 201 à 128 8 - Préparation médicamenteuse nouvelle ayant une activité contre la toux, une activité antihistamique et une activité anti-tremor, caractérisée par le fait qu'elle contient comme produit actif la N-(p-hydroxyphényl)-N-(2-pyridylméthyl)-2-(N-pipéridino )-5 éthylamine éventuellement associé à d'autres produits actifs et/ou à des excipients ou charges pharmaceutiquement acceptables.