Brevet FR2000271A1 — publié le 19690905

i 2000271 La présente invention concerne le (-) - (m-chloro-a-méthylphénéthyl)-sulfamide de formule 03 \ ■ f 3 (-) ^ CH2-CH-NH-SO2-NH2 (!)> et un procédé pour sa préparation. 5 Le nouveau composé possède de précieuses propriétés j pharmacologiques, telles que des propriétés anticonvulsives et des propriétés d'inhibition du système nerveux central, en particulier des propriétés sédatives et narcotiniques, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple sur des souris, lors d'une ad-10 ministration par voie orale à des doses de 10 à 50, en particulier de 30 à 50 mg/kg, par inhibition du réflexe de maintien (méthode du bâton tournant). Le nouveau composé peut par suite être utilisé comme sédatif, comme narcotique ou comme antic.onvulsif. Le nouveau composé est supérieur aux composés analogues connus. C'est ainsi 15 qu'il possède, en" particulier, un indice thérapeutique plus élevé et me activité plus élevée que le racémate correspondant. Il est en outre approprié comme produit intermédiaire pour la préparation de médicaments. Le nouveau composé est obtenu suivant des méthodes'con-20 nues en elles-mêmes. De préférence, on procède de telle sorte qu'on fait réagir la (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl)-aminé de formule CHX I 5 ' : (-) (II)?., " sur un composé de formule 25 Y - NH2 (III), dans laquelle Y représente un groupe sulfonique libre ou fonction-nellement modifié, en particulier amidifié ou halogéné par exemple chloré. Un mode opératoire particulièrement favorable de ce pro-30 cédé consiste à utiliser un sulfamide comme composé de la formule (III). 69 .00194 2000271 La réaction indiquée peut être effectuée en la présence ou en l'absence de solvants ou de diluants, par exemple d'eau ou de solvants organiques, par exemple d'alcools comme l'éthanol ou 1'isopropanol, d'éthers comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de formamides comme le diméthylformamide, ou d'hydrocarbures comme l'hexane, le cyclohexane, le benzène ou le toluène, ou également d'agents de condensation, par exemple de bases tertiaires azotées comme la pyridine ou la triéthylamine, à la température ambiante ou à température élevée et à basse pression, sous la pression normale ou sous une pression élevée. On peut en outre obtenir le nouveau composé d'une façon avantageuse lorsqu'on hydrolyse.un composé de formule CH. | 3 (IV), CH2-CH~N-S02-mi2 R' ou Cl CH, (-) I , (V), -CH2~CH-NH-S02-NH-R ' où R' représente un reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique inférieur ou aromatique, par exemple un reste alcanoylique inférieur tel qu'un reste formyle ou un reste acétyle, ou un reste benz-oyle. L'hydrolyse a lieu d'une manière usuelle, par exemple en présence de solutions aqueuses diluées d'acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, le cas échéant en chauffant. Suivant les conditions réactionnelles et les substances de départ qui sont choisies, on obtient le nouveau composé sous forme libre ou sous la forme de ses sels qui font également partie de. l'invention. A partir du composé libre, on peut de manière usuelle, obtenir des sels, par exemple par réaction sur des bases fortes, en particulier sur celles fournissant des sels thérapeu-tiquement utilisables, par exemple avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux pu leurs hydroxydes. Comme sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, on envisage en particulier les sels de 69 00194 2000271 sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Les sels obtenus peuvent être transformés en le composé libre, par exemple à l'aide d'acides. Ces sels ou d'autres sels du nouveau composé, peuvent 5 aussi servir à purifier le composé obtenu, tandis qu'on transforme le composé libre en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau le composé libre en liberté à partir desdits sels. Par suite des rapports étroits existant entre le nouveau composé sous forme libre ou sous la forme de ses sels, il y a lieu dans ce qui 10 précède et dans ce qui suit, par composé libre d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels correspondants. L'invention concerne également les formes d'une succession du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme 15 produit intermédiaire à un' stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou dans lesquelles un composant de la réaction se présente, le cas échéant, sous la forme de ses sels. 20 Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes connues. Le nouveau sulfamide peut être utilisé comme médicament, sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant ce composé conjointement avec des substances de support pharmaceutiques, or-25 ganiques ou inorganiques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la 30 gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyli-ques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, 35 de suppositoires, ou sous forme liquide à l'état de solutions (à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabili 69 00194 * 2000271 sation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances théra-peutiquement précieuses. Le nouveau composé peut également être utilisé en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des formes indiquées ci-dessus, ou sous la forme de substances alimentaires ou d'additifs à la nourriture des animaux. Dans ce cas, on utilise par exemple les agents de coupage et de dilution, de même que les aliments, qui sont usuels. L'invention ^st décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. .EXEMPLE 1 A une température du bain d'huile de 125° environ,, on ajoute.goutte-à-goutte, à une masse fondue de 4l,3 g de sulfamide, 36,5 g de (-)-m-chloro-a-méthylphénéthylamine. On agite ensuite pendant une heure encore à une température de '125° environ du bain d'huile. Pendant la réaction, on fait passer un faible courant d'azote à travers le récipient réactionnel. Après l'agitation, on laisse refroidir'quelque peu, ajoute ensuite au mélange réactionnel 200 ml d'acide chlorhydrique binormal et agite de façon intensive pendant 30 minutes. On secoue ensuite le mélange réactionnel à trois reprises avec chaque fois 125 ml de chlorure de méthylène. Après avoir réuni les extraits obtenus au chlorure de méthylène, on lès sèche, les concentre, puis recristallise dans 150 ml d'éther di-isopropylique le résidu encore chaud. Le produit obtenu, qui fond à 90 - 91°» est à nouveau recristallisé dans 65 ml de toluène. On obtient ainsi le (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl)-sulfamide de formule nh-so2-nh2 qui fond à 90,5 - 91,5° et présente un pouvoir rotatoire spécifique = + 3° + 1° ( 1 % dans le méthanol). 69 00194 2000271 La (-)-m-chloro-a-méthyIphénéthylamine utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : Dans 500 ml de méthanol, on dissout 68,0 g de m-chloro-a-méthyIphénéthylamine racémique. On ajoute goutte-à-goutte à 5 cette solution, en 30 minutes environ, à une température interne de 20 à 30°, en agitant, 73*3 g dracide dibenzoyl-D-tartrique, en solution dans 500 ml de méthanol. On agite ensuite pendant une heure à la température ambiante. On sépare par essorage le sel qui a précipité, le lave au méthanol et le sèche. Il fond à 206-207° en 10 se décomposant. On met la base en liberté en extrayant le sel obtenu avec 400 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec 200 ml de chlorure de méthylène. On extrait la couche a-queuse à deux reprises encore avec chaque fois 75 ml de chlorure de méthylène.- Après avoir réuni les extraits obtenus au chlorure 15 de méthylène, on les sèche, les concentre, puis distille le résidu sur une courte colonne de Vigreux. On obtient ainsi la (-)-m-chloro a-méthyIphénéthylamine bouillant à 118° sous une pression de. 13 mm de mercure et présentant un pouvoir rotatoire spécifique = - 17° + 0,5° ( 2 % dans le méthanol). ' EXEMPLE 2 20 On fait bouillir pendant une heure au reflux 9*7 ë -de (-)-N'-(m-chloro-a-méthylphénéthyl)-N"-acétylsulfamide, 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et 150 ml d'éthanol. On évapore ensuite la solution à sec, dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène et extrait à trois reprises avec chaque fois 75 ml 25 d'eau. On sèche la solution de chlorure de méthylène avec du sulfate anhydre de sodium, puis concentre ^ On malaxe d'abord le résidu d'évaporation avec de 1'éther di-isopropylique, puis le recristallise ensuite dans du toluène. On obtient ainsi le (-)-(m-chloro-à-méthylphénéthyl)-sulfamide décrit dans l'exemple 1. 30 Le (-)-N'-(m-chloro-a-méthylphénéthyl)-N"-ac étyl-sulfa mide utilisé comme matière de départ (il fond à 120 - 122° après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau) est préparé en faisant réagir du chlorure d'acétlyamino-sulfonyle sur de. la (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl)-aminé. 69 .00194 2000271 EXEMPLE 5 On peut préparer des comprimés renfermant 200 mg de (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl)-sulfamide et présentant, par exemple, la composition suivante : (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl)-sulfamide 200 mg 5 Phosphate tricalcique 40 mg Acide silicique colloi'dal renfermant de lfamidon hydrolysé 20 mg Amidon de froment 59 mg Amidon de Marante 20 mg 10 Stéarate de magnésium 1 mg . Talc 10 mg 350 mg Préparation : On mélange de manière homogène le (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl) -sulfamide avec le phosphate tricalcique, avec 15 l'acide silicique collordal renfermant de l'amidon hydrolysé et avec l'amidon de froment. On humecte ce mélange avec de l'eau et pétrit jusqu'à ce qu'il se soit formé une misse légèrement plastique » On fait ensuite passer cette masse à travers un tamis 20 d'une largeur de maille de 4 à 5 mm, puis sèche à 40-50°. On fait passer la granulation sèche à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,8 à 1,4 mm, ajoute les agents de dissociation, de glissement et de lubrification restants et, après avoir à nouveau homogénéisé, fabrique à la presse, de manière usuelle les comprimés 25 d'un diamètre de 9 nra et d'un poids de 350 mg. 69 00194 7 2000271 revendications 1. Procédé de préparation du (-)-(m-chloro-a-méthyl-phénéthyl) -sulfamide de formule Cl CHZ ' (-) ^^ i 3 d) > CH2-CH-NH-S02-NH2 caractérisé par le fait qu'on fait réagir de la (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl ) -aminé de formule Ok CH, 0 (-) • J5 ^ L ' (II) , CH2-CH-im2 sur un composé de formule Y - NH2 (III) , dans laquelle Y représente un groupe sulfonique libre ou fonction-10 nellement modifié, ou bien qu'on hydrolyse un composé de formule (-) C3\ ÇH3 • , (IV) ,- CH2-CH-ÎT-S02-NH2 R' ou cv ch5 ^^-CH2-CH-1WN-(V) . * où R' représente un reste acyle d'un acide carboxylique aliphati-15 que inférieur ou aromatique, puis, si on le désire, qu'on transforme en ses sels le composé libre obtenu ou qu'on transforme les sels obtenus en d'autres sels ou en le composé libre. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substances de départ, des composés 20 de la formule (III) dans lesquels le groupe sulfonique fonction-nellement modifié représente un groupe sulfonique amidifié ou halogéné. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'on utilise -un sulfamide comme composé de la 69 .00194 8 2000271 formule (III). 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on hydrolyse les composés de la formule (IV) ou de la formule (V), dans lesquels R' représente un reste formyle, un 5 reste acétyle ou un reste benzoyle. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on prépare le (-)-(m-chloro-a-méthyl-phénéthyl)-sulfamide sous forme libre. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, ca- 10 ractérisé par le fait qu'on prépare le (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl) -sulfamide sous la forme de ses sels. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et qu'on ef- 15 fectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien qu'on forme me substance de départ dans les conditions de la réaction ou bien qu'un composant de la réaction se présente, le cas échéant, sous la forme de ses sels. 8. Le (-)-(m-chloro-a-méthylphénéthyl)-sulfamide 20 de formule (-) 01^ fj (D .. ch2-ch-nh-so2-hh2 9-.Le composé indiqué dans la revendication 8, sous forme libre. 10. Le composé indiqué dans la revendication 8, sous 25 la forme de ses sels. 11. Le composé indiqué dans la revendication 8, sous la forme de ses sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux. 12. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés 30 du type indiqué dans les revendications 8 à 11.