Brevet FR2011731A1 — publié le 19700306

La présente invention est relative à la synthèse de nouveaux composés chimiques de la série de la pyridazone. D'une façon plus spécifique, elle se rapporte à l'obtention de nouveaux dérivés des acides alpha-(3-pyridazone-2-yl)-aliphatiques, possédant en position 6 de la pyridazone un radical aryle, 5 aryle substitué, alcoyle, alcoylë substitué-, aryloxy, aleoxy, mercapto, un halogène, un groupe CF^ ou d'autres radicaux haloalcoyle , un radical amino, al-coylamino, acylamino, arylamino, arylamino substitué , arylthioalcoyle , et des hétérocycles à 5 ou 6 atomes, ainsi qu'à la préparation de leurs sels, esters, et en particulier des amides de ces composés. 10 Les nouveaux dérivés chimiques des acides alpha-(3-pyridazone-2-yl) aliphatiques substitues en 6 suivant l'invention, présentent la formule suivante générale : B I A—. Çg ^f.— CH COM . I, dans laquelle A est choisi parmi les radicaux cités précédemment5 B est un hydrogène, un radical alcoyle inférieur,aleényle inférieur ou aryle; M est un grou 15 pe f™* ^'iïftistitué ou non, ou un hydroxyle, un sel ou un alcoxyle. Dans les composés préférés, ces substances peuvent- être considérées comme des pyridazones fonctionnellement substituées. Egalement et de préférence, on peut les décrire comme des dérivés azotés des acides alpha-^-pyridaso-ney^l) aliphatiques légers avec des substituants sur le carbone 6 du cycle de 20 la pyridazone. Dans ses aspects plus restreints, la présente invention comprend des - dérives d'acides pyridazone aliphatiques de formule : ' R_ Rt n i3 î1 . • • A— C N CH —— CON ——>R„ I I " CH C0 X/ 25 4anS laquelle est un hydrogène, un reste alcoyle inférieur , alcéqjrJ inférieur , alcoxy inférieur , arylalcoyle, aryloxy, etc... j est un radical alcoyle inférieur ou alcéiQife/nférieur; R^ est un hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcésj)3gftnférieurs et A a la même signification que précédemment. Le groupe alcoyle inférieur ou alcôjâe inférieur Rg peut avoir un ou plusieurs hydrogènes substitués par des radicaux àryle , les composés préférés bad original 69 21094 2 201173î étant ceux qui présentent un centre d'asymétrie sur le carbone voisin de l'azote amidâque. D'une manière plus spécifique, la présente invention comprend des dérivés de formule : . R„ *1 R" ^ N \ .. L c* N - CH CON CH—— (CH )— | | * . 2 n HC CO 5 dans laquelle A, R_ et ont les significations indiquées plus haut; R^ est un groupe alcoyle ou alcâiyle;Z est un radical aryle, aryle substituéoou un autre genre de radical; n est un nombre pouvant varier entre 0 et 4. Comme.exemple des radicaux par lesquels on peut substituer un ou plusieurs hydrogène» du radical ayyle3 on peut citer les radicaux alcoxy ,halo, haloalcoyle, trifluo-10 rométhyle, bêta-.chloroéthyle ou d'autres analogues; le radical acyle, benzoyle, propionyles phénacétjrle ou d'autres radicaux analogues. Suivant son aspect fondamental , la présente invention se rapporte aux dérivés azotés de type amide des acides pyridazone aliphatiques mentionnés 3 qui substituants sur l'azote dont l'un au moins possède un Ie* atome de carbone asymétrique lié directement à l'azote amidique. Un procédé qui s'est révélé Utile pour la préparation des composés mentionnes consiste à préparer les acides alpha-pyràdazone aliphatiques désirés st à les condenser sous la fomse de leurs esters, chlorures-d'acide ou anhydrides j avec les aminés substituées correspondantes. Une variante- du procédé 2'. de préparation de ces composés consiste à préparer les dérivés haloalcanoyla-ai&iquès et à les condénser avec les pyridazones substituées correspondantes» Comme exemples non limitatifs de composés visés par l'invention et susceptibles- d'être obtemié par ce procédé s on peut citer-les t ' H-Eêthyl-H(2-phénylisopropyi}-2(6-=»dibeîizofuryl-3^pyridazonyl) "acétamide. • Z'-i - ïT--r.êtl32jl-N(2-phënylisppropyl)—2(G-p-brofiîophényl^S^Jijrridazonyl) acétamide. M-méthyl-N(l-isobutyl-2-iphéhylêtbyl)-2(6-(3 ^Vdichlorophenyl)-3-pyridazonyl) acétamide » - * •" • ■ • " . ' " V • N-éthyl-N-(2-phénylisopropyl)-2(6-éthyl-3-pyridazonyl)acétamide. N-méthyl-N(2-phênylisopropyl)-2(6-méthoxy-3-pyridazonyl) acétamide. 30 N-méthyl-N(2-phénylis opropy1)-(6-hydrdxy-3-pyr idazonyl)acétamide. N-allyl-N(2-phénylisopropyl)-2(6-méthyl-3-pyridazonyl)acétamide. N-méthyl-N(2-phénylis opropyl)-2(6-(benzylthio)méthyl-3-pyridazonyl)acétamide. N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)-2(6-butoxy-3-pyridazonyl)acétamide. bad original 69 11094 3 201 If 31 N-méthyl-N(2-phénylis opropyl)-2(6-phény1-3-pyridazonyl)acétamide. N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)-2(6-isopropylsulfonyl-3-pyridazonyl) acétamide. N-(2-phénylisopropyl)-2(6-phény1-3-pyridazonyl) acétamide N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)-2(6-(2-thiényl)-3-pyridazonyl) acétamide. 5 N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)-2 C 6-(2-thiényl)-3-pyridazonyl)acétamide. N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)2(6-acétamido-3-pyridazonyl) acétamide. N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)-2(6-^2-furyl)-3-pyEÎdazonyl) acétamide. N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)-2(6-p-méthoxyphényl-3-pyridazonyl)acétamide. N-méthyl-N(2-phénylis opropyl)-2(6-hexyl-3-pyridazonyl) acétamide. 10 N-méthyl-N(1-méthyl-2(p-méthoxyphényl)éthyl)-2(6-phényl-3-pyridazonyl)acétamide. N-méthyl-N(1-méthyl-2(p-chlorophényl)éthyl)-2(6-phényl-3-pyridazonyl) acétamide. N-benzyl-N(1-méthyl-2(o-méthoxyphényl)éthyl)-2(6-phényl-3-pyridazonyl) acé-15 tamide. N-méthyl-N(1-méthyl-2(3, M—diméthoxyphényl)éthyl)-2(6-phényl-3-pyridazonyl) acétamide. N-méthyl-N(l-méthyl-2(3,4-méthylènedioxyphényl)éthyl)-2(6-phényl-3pyr idazonyl) acétamide. 20 N-éthoxy-N(2-phénylisopropyl)22(6-phény1-3-pyridazonyl) acétamide. N-isopropoxy-N(2-phénylisopropyl)2(6-phény1-3-pyridazonyl) acétamide. N-méthyl-N ( 1-vératryl- ( 3, M— diméthoxyphényl ) éthyl ) 2 ( 6-phényl- 3-pyridazonyl ) acétamide. N-benzyl-N(1-méthy1-2(o-méthoxyphényl)éthyl-2(6-phény1-3-pyridazonyl) acéta-25 mide. N-isopropyl-N(2-phénylisopropyl)-2( 6-phényl-3-pyridazonyl) acétamide. par l'invention sont préparés en traitant par les aminés substituées les chlorures, esters simples ou anhydrides des acides correspondants, substitués com-30 me on l'a dit en position 6 de la pyridazone. câlins des pyrydazones substituées en position 6 avec les haloaîcanoylaaides substitués correspondants. La suite de réaction est la suivante : Les amides des acides alpha-(3-pyridazone-2-yl) aliphatiques visés Une variante du procédé consiste à condenser ies sels de "métaux al- R, R. R. H 69 21094 i+ 2011731 R„ R_ R^ I I I N-— CH CON CH (CH.) - |l 2 il CH CO I H R„ Rt R,. , N C" ^NH (Me) }3 j1 î4 } ! » • I CH CO + Hal—CH—CON CH (CHj 2 n N \ H R3 ?M- A ^'N CH CON CH (CH ) Z l| 11 CH XO . - \c/ I M Me représente un métal alcalin, S un alcoxy ou un halogène et R^, Rg, R^, Z et n, ont la mime signification que dans les formules précédentes; Hal représente un halogène. Les procédés employés pour préparer les pyridazohes substituées nécessaires pour l'obtention des produits suivant l'invention, sont 5 décrits dans la littérature. La préparation des esters correspondants s'effectue en condensant les esters alpha-haloaliphatiques légers avec le sel alcalin de la pyridazone substituée correspondante. Les aminés utilisées se préparent par les méthodes générales décrites dans la littérature, et les haloalcanoylamides correspondants s'obtiennent IG de même en condensant les halogénures d'haloalcanoyle avec 1'aminé adéquate en présence d'un capteur de chlorure d'hydrogène. A titre d'exemple de procédé illustrant l'invention, si on chauffe à des températures de l'ordre de I50-I70°C, un mélange de l-(3-phény1-6-pyridazone) acétate de méthyle et de N-alpha-diméthyl-phényléthylamine, on obtient le 15 N-méthyl-N(2-phénylis opropyl)2-(6-phényl-3-pyridazonyl)acétamide. La présence d'un solvant adéquat favorise la formation des produits, mais n'est pas essentielle. ^ Lorsqu'on met en présence d'un métal alcalin ou d'un hydroxyde/alcalin la 6-phényl-3-pyridaaone d'une part et le N-méthyl-N-phénylisopropylchlo-20 roacétamide d'autre part, on obtient, après chauffage du mélange, en utilisant des solvants comme, par exemple, des alcools légers, 1'amide correspondant, bad original 69 21094 5 2011731 à savoir le N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)2-(6-phényl-3-pyridazonyl ) acétamide. Lorsque les aminés ou les haloalcanoylamides utilisés dans les réactions précédentes sont optiquement actifs, on obtient les pyridazonylalcanoamides optiquement actifs. 5 Par exemple, quand on condense la L-(-)-N alpha-diméthyl-phénétylami ne avec du chlorure de chloracétylç,on obtient le L-(-)-N-méthyl-N-phényliso-propyl-chloracétamide. En condensant le L-(-)-méthyl-N-phénylisopropyl-chloracétamide avec le sel alcalin dé la 6-phényl-3-pyridazone, on obtient le L-(-)-N-méthyl-10 N42-phényl-isopropyl)-2(6-phény1-3-pyridazonyl) acétamide dont le pouvoir rota-toire spécifique mesuré dans le méthanol est / alpha _7 = - 58° En procédant de manière identique.on obtient le dérivé dextrogy- re en partant d'aminés ou d'haloalcanoylamides dextrogjras„ 15 Au cours de multiples expériences en Pharmacologie animale et .les Clinique humaine, on a constaté que/ dérivés décrits et ■visés par l'invention sonl^ufiîes pour le traitement de certaines maladies de l'organisme humain et des animaux d'expérimentation. Par exemple, on a pu observer que le produit (-)-N-méthyl-N(2-20 phénylisopropyl)2-(6-phényl-3-pyridazonyl) acétamide présente de remarquables propriétés anti-inflammatoires chez les animaux traités, dépassant sous ce rapport, à des doses adéquates, l'activité manifestée par d'autres puissants antiinflammatoires . Ce produit présente une dose léthale (DL^) chez les rats de 33Cmg/ 25 kg par voie intrapéritonéale, et supérieure à 650 mg/kg par voie orale. Les doses optimales donnant le maximum d'activité anti-inflammatoire sont pour les animaux mentionnés de 56mg/kg par voie intrapéritonéale, ou de 100 mg/kg par voie orale. Si on compare ces chiffres avec ceux des doses létha-les, on constate qu'on est en présence d'un produit ayant une large marge thé-30 rapeutique (approximativement : 1 : 6) . Les essais pharmacologiques auxquels a été soumise la substance mentionnée , ont prouvé qu'elle n'entraîne pas d'effets tératcgëass i elle n'altère pas l'activité spontanée des animaux traités et ne modifie pas, à dose normale, la tension artérielle ni l'activité du coeur in situ; elle n'agit pas 35 non plus sur la musculature lisse, la thermorégulation ni la ditirese. Les es- .révèlent , . . sais de toKicite chronique/ un produit sans effets nocifs sur les orga nes des animaux. En clinique humaine, lé produit s'est montré utile dans le traitement des maladies dans lesquèl.les l'inflammation est la caractéristique essentielle bad original 69 21094 6 2011731 en particulier la polyarthrite chronique évolutive (arthrite rhumatoxde), les arthroses mixtes, l'arthrite traumatique, la périarthrite scapulo Kumérale, etc.... Les doses par voie orale oscillent entre 4-00 et 800 mg/kg par jour, 5 tandis que les doses rectales les plus indiquées sont comprises entré 600 et 1200 mg/kg par j cur. Bu point de vue clinique Ll la tolérance est bonne et après utilisation chez des malades pendant des périodes de plus d'un an, on n'a pas observé d'effets secondaires» 10 Certains des produits cités sont mieux tolérés à doses équivalentes que certains dérivés pyrasolidiniques et indoliques Utilisés comme ântininflas-matoires. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE I 15 N-méthyl-H- ( 2-phényli s opropyl ) - 2 ( S-phényl-3-pyr idazonyl ) acétaraide ' Dans un ballon pourvu d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on dissout 200 graisses de 6-phényl-3-pyridazone dans une solution de 107 grammes de K0H dans 2.300 ml de -aéthanol» Après dissolution complète, on ajoute goutte à goutte 260 grammes de îT-mêthyl-N-C2-phénylisopropyl)chloracétamides 20 et on traite le mélange à reflux pendant trois heures. On filtre le produit formé et on évapore le solvant. On recristallise dans l'éther de pétrole et le fcensene „ Point de fusion s IQ3-5°C. Si on part de L-(-)-N-raéthyl-N(2-phénylisc-prqpyl)chlœ,acéta!Bide„ 1® produit obtenu fait tourner le plan de polarisation de la lumière polarisée ver® la gauche, la rotation spécifique mesurée dans 2~ le mêthanol étant / alpha / = - 58° EXEMPLE 2 • • N-(2--phénylisopgopyl)-2('6--phényl-3--pyrid'aaonvl)-- acétamide On dissout 5,7 grammes de S-p!iêïiyl-3-pyridàzone dans 71 ml de metha-20 nol contenant 2S6 grasses de KCH. On ajoute ensuite 7 grammes de N-(2-phényl~ isowropyl) chlor-acétaraide st on chauffe à reflux pendant cinq heures. On filtre le solide formé et an- concentre le solvant. Le résidu cristallise dans l'étha-nol. Point de fusion t I68-70°C. EXEMPLE 3 _ - - " ' 35 l'i-éthyl-NÇ 2-phénvlisopropvl)-2(6—atHyl-3-pyridaâônyl)- acétamide * A une solution de 500 mi d'alcool méthylique contenant 2,3 g de sodium, on ajoute 11,2 g de 6-éthyl-3-pyridazone et on chauffe à reflux avec g de N-éthyl-N-0--méthyl-2-phényiéthyl)-Bhloracétamide, pendant 3 heures. On filtre le précipité formé, on évapore le solvant etion recristallise dans 4-0 1 ' isopropanol. bad original* • » * • 69' 21094 7 2011731 EXEMPLE H N-allyl-N(2-phénylis opropyl)2(6-méthyl-3-pyridazonyl)acétamide• On dissout 25 g de 6-méthyl-3-pyridazone dans 250 ml de méthanol contenant 10 g d'hydroxyde de potassium. A cette solution on ajoute lentement une 5 solution de 63 g de N-allyl-N(2-phénylisopropyl)chloracétamide dans le méthanol. On chauffe ensuite à reflux peddant environ trois heures. On filtre le C1K et on concentre la solution en éliminanMa plus grande quantité du méthanol. On recristallise le résidu dans l'éthanol. Point de fusion 97-I0I°C. EXEMPLE 5 10 N-méthyl-N(2-phénylisopropyl)-2(6-p-métho^y^aayl -3-pyridazonyl) acétamide- Dans une solution de 8 g de K0H dans 300 ml de méthanol, on dissout 20 g de 6-p-méthoxyphényl-3-pyridazone. On ajoute à ce mélange 22 g de N-méthyl-N(2-phénylisopropyl) chloroacétamide et on chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre en éliminant la majeure partie du solvant, après avoir filtré le 15 C1K formé. On recristallise le résidu dans l'éther dipropylique. Point de fusion : I35-I36°C. EXEMPLE 6 N-méthyl-N /~i-méthyl-2( 3,M-dimithoxyr^iémrl)éthvl 7 -2(6-phényl-3-pyridaBBnyl^) acétamide . 20 On suspend un dixième de mole de 6-phényl-3-pyridazone-2-acétate d'éthyle dans 300 ml de toluène et on ajoute 28 g de N-méthyl-N(1-méthyl-2 (3,^-dimétoxyphényl)) éthylamine et on cchauffe à reflux pendant seize heures. On refroidit et on évapore le solvant sous vide. On chromatographie le produit résultant sur Alo0„ et on recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 25 I38-39°C. EXEMPLE 7 N-isopropoxy-N(2-phénylisopropyl)-2(6-phényl-S-pvridagonyl) acétamide. A un centième de mole de sel potassique de 5-phényl-3-pjrridazone dissous dans 50 ml de méthanol on ajoute 3 g de N-isopropoxy-N(2-phénylisopropyl) 30 ehloracétamide et on chauffe à reflux pendant 5 heures. On filtre le précipité formé et on recristallise le résidu dans l'isopropanol. Point de fusion : 67-68°C (avec alcool isopropylique de cristallisation). EXEMPLE 8 II-isoppopyl-îî(2-phénylisopropyl)-2(8-phsnyl-3-pyridazonyl) acétamide. 35 On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution- de 18 g de sel so- dique de 6-phényl-3-pyridazone dans 200 ml de méthanol avec 25 g de N-isopropyl ~N(2-phénylisoppopyl) chloracétamide. On concentre le résidu et on laisse cristalliser dans le dioxane. Point de fusion : I40-1°C. bad °rr3inal 69 21094 8 2011731 EXEMPLE 9 N- ( 2-phénylisopropyl ) - ( 6-méthyl-- 3-pyridazoïgl) acétamide. On dissout 12 s7 g de 6-méthyl-3-pyridazone dans une solution de 6,2 g de KOH dans le méthanol. On ajoute ensuite 21 g de N-(2-phénylisopropyl)chlor-5 acétamide et on chauffe à reff.ux pendant 5 heures. On filtre le solide formé et on évapore le solvant. On recristallise leréésidu dans l'alcool éthylique. Point de fusion 175-178°C. Ces produits sont intéressants en thérapeutique. BAD original 69 21094 9 2011731 REVENDICATIONS l) Des composés de la série de la pyridazone de formule 1. R— R, Ri, f ! I A cr N CH -CON CH—(CHg)- Z I H présentant au moins un centre d'asymétrie sur le carbone voisin de arvle l'azote amidique, et dans lesquels A est un radicây, aryle substitué, alcoyle, alcoyle substitué, aryloxy, alcoxy, mercapto, halo-, 5 un groupe CF^ ou un autre groupe haloalcoyle, un radical amino, al-coylamino, acylamino, arylamino, arylamino substitué, arylthioal-coyle ou un hétérocycle comptant 5 ou 6 atomes j R^ est un hydrogène, irn reste alcoyle, alcényle, alcoxy inférieur, ary3s ou aryl-alcoyle ; R^ est un hydrogène ou un reste alcoyle inférieur ou al-10 cényle inférieur ; R^ est un reste alcoyle inférieur ou alcényl inférieur ; Z est un radical aryle, aryle substitué par des radicaux alcoxy, halo, haloalcoyle, trifluorométhyle, bêta-chloroéthyle ou un autre radical analogue, un radical acyle, benzoyle, propionyle, phén$alcétyle ou autres et est compris entre zéro et quatre. 15 2) Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'il sont choisis parmi le N-(2-phénylisopropyl)-2-(6-phényl-3-pyridazonyl)- acétamide, le N-éthyl-N-(2-phénylisopropyl)-2-(6-éthyl-3-pyridazonyl) acétamide, le N-allyl-N-(2-phénylisopropyl)- 2-(6-méthyl-3-pyridazonyl)-acétamide, le N-méthyl-N-(2-phényliso- 20 propyl)-2-(6-p'-méthoxy-phényl-3-pyridazonyl)-acétaînide, le N-méthyi-N-^L -méthy1-2 - ( 3,4 -d imé thoxyphény1)-éthyl/7-2-(6-phényl-3-pyridazonyl )-acétamide, le N-iâopropcxy-N-(2-phénylisopropyl)-2-(6-phény1- 3-pyridazonyl)-acétamide, le N-isopropyl-N-(2-phénylisopropyl)-2-(6-phényl-3-pyridazonyl)-acétamide et le N-(2-phénylisopropyl)-(6- 25 méthyl-3-pyi'idazonyl)-acétamide. 3) Le N-méthyl-N-(2-phénylisopropyl)-2-(6-phényl-3-pyridazo-nyl)-acétamide de formule : BAD ORlG(Nj\L 6'9 21094 10 2011*731 l 1 HCs/0 en—CH2—C6H5 I H 4) Un procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en contact intime, en présence d'un " ' ' " ylamide de formule : 5 où Hal est un halogène, cvsc un sel de métal, alcalin d'un oomposé de formule H ' 5) Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que, suivant une variante, on met en contact intime, en présence ■"'un. solvant approprié un halogénure d'acyloyle de formule R- a Z et Hal ayant les mêmes significations qu'à la re- v-Bciîcafcîon 1 et 6) Un procédé suivent la revendication 4, caractérisé en ce i -Tf-ite: de fcrmuls ; H 10 svec une aminé' de' formule ; A- if CH COOH H baû original f • • - «9 '21094 ii 2011731 avec une aminé de formule : fi ?4 NH— CH — (CH 2)n— Z A, Rp Rj, R| et Z ayant les significations indiquées à la revendication 1. 5 7) Un procédé suivant .la revendication 4, caractérisé en ce que, suivant une autre variante, on met en contact un ester alca-nolique inférieur d'un acide de formule ; A N CH COOH H avec une aminé de formule : fl f4 • NH CH (CH2)— Z •jO A, R^, R^, R^ et Z ayant les significations indiquées à la revendication 1. 8). Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en employant des aminés ou des haloamides optiquement actifs pour obtenir des pro- 15 duits optiquement actifs. 9) Les applications thérapeutiques des composés suivant la revendication 1, en particulier comme agents anti-inflammatoires. 10) Les applications thérapeutiques des composés suivant la revendication 2, en particulier comme agents anti-inflammatoires. 11) Les applications thérapeutiques du composé suivant la revendication j5, notamment comme agent anti-inflammatoire.