Brevet FR2007386A1 — publié le 19700109

La présente invention a pour objet de nouvelles p-hydroxy-phényl-hydrazones et les médicaments qui en renferment et elle concerne aussi la préparation de ces composés. tes p-hydroxy-phényl-hydrazones en question répondent à la formule générale I dans laquelle Ri et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène et R3 désigne un reste phényle éventuellement porteur d'un ou de deux groupes hydroxy, alkyle à bas poids mo léculaire ou alcoxy, ou un reste furannique, thiophénique ou pyridinique. Pour préparer ces composés conformément à l'invention a) on fait réagir des p-hydroxy-phényl-hydrazines répondant à la formule Il ou leurs sels d'addition R3-CO-COOH (III) ou leurs dérivés fonctionnels, ou b) on saponifie des composes répondant à la formule générale IV dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus et R4 désigne un reste alkyle à bas poids moléculaire,ou c) on fait réagir des sels de p-hydroxy-phényl- diazonium répondant à la formule générale Va dans laquelle R1 et R2 ont les significations données cidessus et X- désigne un anion d'acide, ou des quinone-diazides qui proviennent de ces sels par élimination de HX et qui répondent à la formule Vb avec des acides maloniques répondant à la formule générale VI ou d) on saponifie des composés p-hydroxy-phényl- azoïques répondant à la formule générale VII dans laquelle R1, R2, R3 et R4 o: les significations données cl-dessus, et on soumet les acides dicarboxyliques obtenus à une décarboxylation partielle et, éventuellement, on transforme les produits obtenus par réaction avec des bases sels physiologiquement acceptables. Variante a). Le s. p-hydroxy-phényl--hydrazines portant un atome d'halogène et répondant à la formule II ou leurs sels d'addition d'acides, utilises comme composés de départ suivant la méthode a) du procédé conforme à l'invention, peuvent être préparés suivant des méthodes connues à partir des p-hydroxy- phényl-amines portant les substituants correspondants, par exemple par diazotation, transformation en diazo-sulfonates, réduction en hydrazo-sulfonates et coupure engendrant les sels d'addition d'acides avec un acide aqueux ou alcoolique. On utilise, de préférence, comme composé de départs lthydroxy- phényl-hydrazine non substituée.On peut également mettre en jeu des 4-hydroxy-phényl-hydrazines portant un atome d'halogène, telles que la 2- ou la 3-chloro-4-hydroxy-phényl-hydrazine ou, par exemple, la 3.5-dichloro-4-hydroxy-phényl-hydrazine. Tandis que les bases libres sont des liquides ou des solides instables et aisément décomposables, les sels d'addition d'acide des sont des substances cristallisées relativement stables et d'un emploi commode. Comme seconde composante réactionnelle on mentionnera, pour la méthode a), des acides &alpha;-céto-carboxyliques, tels que 1 acide phényl-glyoxylique, 1 acide 4-hydroxy-phényl- glyoxylique, l'acide 3-méthoxy-4-hydroxylique, l'acide 2.4-diméthoxy-phényl-glyoxylique, l'acide pyridine3-glyoxylique, l'acide thiophène-2-glyoxylique ou l'acide furanne-2-glyoxylique. tu lieu de composés carbonyliques de formule III on peut utiliser aussi leurs dérivés oxo par exemple les oximes, les hydrazones, les phényl-hydrazones, les semicarbazones, les imines, les azométhines, les aminals, les acétals, les semiacétals ou les acétates. Au lieu des acides libres on peut aussi mettre en jeu des -sels avec des bases. Il est avantageux d'effectuer la réaction suivant la méthode a) dans de liteau et/ou dans des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools aliphatiques inférieurs, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou dans le méthanol ou méthanol purs. La réaction peut s'effectuer à basse température ou à une température peu élevée, avantageusement à une température comprise entre 10 et 1500. Il y a avantage à utiliser, au lieu des p-hydroxyphényl-hydrazines libres, leurs sels d'addition d'acides, par exemple leurs chlorhydrates. La réaction peut s'effectuer, dans ces cas, en présencede tampons faiblement basiques, par ample l'acétate de sodium.Il est avantageux, de plus, gérer à l'abri de l'oxygène et sous un gaz inerte ou d' ajouter à la solution de p-hydroxy-phényl-hydrazine de réducteur faible, par exemple l'acide ascorbique. Il est possible aussi de réaliser la réaction conforme à l'invention en formant en présence d'un acide a-céto-carboxylique dans la solution réactionnelle1 une p-hydroxy-phényl-hydrazine directement à partir d'un précurseur, par exemple un composé p-hydroxy-phényl-hydrazo-acylique, en présence d? acides aqueux ou alcooliques. A cet effet, on utilisera par exemple un acide p-hydroxy-phényl-hydrazo-sulfonique ou un sel de celui-ci. Variante b). Comme composés de départ convenables pour la préparation des produits conformes à l'invention suivant la méthode b) on mentionnera les dérivés des esters d'acides carboxyliques de formule IV, par exemple les p-hydroxy-phényl-hydrazones de l'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-phényl-glyoxylique, l'ester éthylique de l'acide 3-méthyl-4-méthoxy-phényl glyoxylique ou l'ester éthylique de l'acide 2.4-dihydroxy phényl-glyoxylique.On prépare ces composés de départ, par exemple, par réaction des p-hydroxy-phényl-hydrazines de formule II avec des esters des acides a-céto-carboxyliques répondant à la formule R3 - CO - COOR4 La réaction conforme à l'invention suivant la méthode b) est effectuée avantageusement dans de liteau et/ou dans des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools aliphatiques inférieurs, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence de bases, telles que les carbonates de sodium ou de potassium les hydroxydes de sodium ou de potassium, ou bien en présence acides tels que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, de manière usuelle. On effectue la réaction à une température élevée, de préférence à la température d'ébullition du solvant. Dans le cas des esters tertiobutyliques la saponification peut être effectuée avec précaution dans l'acide trifluoroacétique à la température ambiante ou dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le toluène, en présence de quantités catalytiques d'un acide fort, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide formique, à la température d'ébullition du solvant. Variante c). Comme composés de départ convenables pour la prépara tion des produits conformes à l'invention suivant la méthode c) on peut utiliser des sels de p-hydroxy-phényl-diazonium que l'on peut préparer de manière bien connue par diazotation des p-hydroxy-phényl-amines portant les substituants correspondants. X désigne un anion d'acide, par exemple lion chlorure, sulfate, tétrafluoro-borate ou acétate. Gomme corps de départ on mentionnera aussi les quinones-diazides correspondants, que l'on peut préparer, par exemple, d'une manière bien connue et très aisée, par hydrolyse des sels de p-hydroxy-phényl- diazonium. Comme seconde composante réactionnelle on mentionnera des acides maloniques substitués, par exemple, l'acide phényl-malonique, l'acide 4-métnyl-malonique ou l'acide 3.4-diméthoxy-phényl-malonique La réaction, conforme à l'invention suivant la méthode c), est effectuée dans les conditions connues pour la réaction de Japp-Klingemann, avantageusement dans de l'eau etZou dans des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools aliphatiques inférieurs, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou la pyridine, de préférence dans des mélanges d'eau et de méthanol ou d'éthanol.La réaction peut être effectuée à température basse ou à une température peu élevée, avantageusement à des températures comprises entre -15 et + 5 C. La réaction a lieu dans un milieu alcalin ou faiblement acide, de préférence à un ph compris entre 5 et 14. Variante d)* Comme composés de départ convenables pour la méthode @) on mentionnera des composés phydroxy-phényl-azoIques avec des dérivés d'acides maloniques substitués. Les deux restes R4 peuvent être identiques ou différents et peuvent désigner le groupe méthyle, éthyle, propyle et aussi tertio-butyle. On peut préparer les corps de départ, par exemple, par réaction des composés répondant aux formules Va ou Vb avec des esters d'acides maloniques répondant à la formule La saponification, suivant la méthode d-) est effectuée avan- tageusement dans les mêmes solvants et à la meAme température vue ceux qui sont décrits dans la méthode b). Il en va de même pour les esters tertio-butyliques. Q peut transformer les eels obtenus par saponification alcaline en acides dicarbexyliques, au moyen d'acides minéraux et on peut décarboxyler ceux-ci de manière connue, par chauffage de la solution acide, pour obtenir les produits conformes à l'invention. Par saponification acide on obtient directenent les produits conformes â l'invention. Les p-hydroxy-phényl-hydrazones formées conformément à l'invention cristallisent dans bien des cas, et on peut les filtrer. Autrement on DeUt les séparer du mélange réactionnel sous la forme de cristaux soit par concentration, effectuée avec précaution, de la solution réactionnelle, soit par addition d'eau avec précaution. Les produits conformes à l'invention sont des substances cristallisées de couleur faiblement jaune à rouge orange qui dans bien aes cas, fondent avec décarboxy lation. Selon les substituants, ils sont plus ou moins solubles dans l'eau. On peut transformer les produits conformes à l'invention en sels avec des bases non toniques. Des bases convenables sont, par exemple, des hydroxydes alcalins et alcalino-terreux, des carbonates et des bicarbonates alcalins ainsi que des amines tertiaires, telles que la triéthyl-amine. On peut utiliser comme médicaments, en particulier dans la médecine vétérinaire, les p-hydroxy-phényl-hydrazones préparées selon la présente invention, telles quelles ou sous la forme de leurs sels avec des bases non toxiques, le cas échéant, en association avec des adjuvants ou des excipients inertes us-nels en pharmacie.Elles possèdent une activité antibactérienne très forte, en particulier contre des germes grammégatifs, tels que Escherichia Coli ou Bacterium proteus, et a cet égard elles sont supérieures aux substances bactériostatiques connues On peut utiliser les substances conformes à l'intention comme additifs antibactériens dans des produits pharmaceutiques, cosmétiques ou industriels et on peut les appliquer localement comme antiseptiques superficiels ou pour la désinfection des plaies. Elles se prêtent bien aussi au traitement des infections de la cavité bucco-pharyngée. après administration perorale, elles sont excrétées dans l'urine à l'état inaltéré et elles donnent à l'urine une activité bactériostatique. Les médicaments peuvent être présentés, par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes, de lotions ou de poudres. Les préparations galéniques sont fabriquées suivant les méthodes usuelles. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 : p-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide 4-hydroxy phényl-glyoxylique. On met en suspension, tout en agitant, à la température ambiante, 53 millimoles du chlorhydrate de p-hydroxy-phénylhydrazine (10 g d'un produit ayant une pureté de 85 %) dans 50 mi d'eau. On y ajoute, en une seule fois, la solution de 53 millimoles d'acide 4-hydroxy-phényl-glyoxylique (8,75 g) dans 50 ml d'eau. Il se forme une solution de couleur vert foncé, de laquelle l'hydrazone commence à se séparer, après peu de temps, sous la forme de cristaux de couleur jaune. On continue à agiter pendant 45 minutes, on refroidit et essore. On recristallise le produit brut dans un mélange méthanol et d'eau. Rendement : 8,8 g (61 % du rendement théorique).Ce produit fond à 14400 avec décomposition. z 2 2 41-hydroxy- hényl-hydrazone de l'acide 4-méthyl phényl-glyoxylique. On dissout 0,11 mole du chlorhydrate de la p-hydroxyphényl-hydrazine (21 g d'un produit ayant une pureté de 85 ,0) et 1 g d'acide ascorbique dans 200 ml d'eau. Tout en agitant, on ajoute lentement, goutte à goutte, 0,11 mole d'acide 4 méthyl-ohényl-glyoxylique dans 80 mi de méthanol. Après peu de temps, il se forme une solution trouble ; on gratte au moyen d'une baguette de verre pour amorcer la cristallisation du mélange et on continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante. On refroidit le mélange dans un bain glacé, on essore, on lave avec soin le résidu avec de l'eau it on le sèche dans le dessiccateur. On obtient 23,1 g (77X5 %) pros cristaux de couleur jaune qui fondent à 145 C. EXEMPLE 3 4'-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide 4-méthylphényl-glyoxylique De la même manière qu'à l'exemple 2, on obtient le composé cit ci-dessus sous la forme de cristaux de couleur jaune. Rendement : 66,5 %, point de fusion 133-1360C. D'une manière analogue on obtient -la 4'-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide 2.4dihydroxy-phényl-glyoxylique. Rendement : 32 56 * Cristaux de couleur orange. Point de fusion 155-160 C avec décomposition (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane) - la 4'-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide phénylglyoxylique. Rendement : 88 % . Cristaux de couleur orange. Point de fusion 150-1510C avec décomposition (après recristallisation dans un mélange méthanol/eau) - la 4l-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide pyridine-3-glyoxylique. Rendement : 88 %. Cristaux de couleur brun jaune. Point de fusion : 195-196 C avec décomposition (après recristallisation dans un mélange diméthylformamide/eau) - la p-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide 3-méthyl-4- méthoxy-phényl-glyoxylique. Rendement : 92 % de produit brut. On obtient des cristaux de couleur orange qui fondent à 125-1260C avec décomposition (après recristallisation dans un mélange de méthanol et diRu) et des cristaux de couleur jaune qui fondent à 142-1430C avec décomposition (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane). Les deux composés sont des isomères. REVENDICATIONS 1. - Les p-hydroxy-phényl-hydrazones répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène et R3 désigne un reste phényle éventuellement porteur d'un ou de deux groupes hydroxy, alkyle à bas poids mo séculaire ou alcoxy, ou un reste furannique, thio phénique ou pyridinique. 2. - Un procédé de préparation des p-hydroxy-phénylnydrazones spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) I 'on fait réagir des p-hyd-rox-y-phényl hydrazines répondant à la formule II ou leurs sels d'addition d'acides, avec des acides &alpha;;-cétp-carboxy- liques répondant à la formule III R3 - CO - COOH (III) ou leurs dérivés fonctionnels, ou b) l'on saponifie des composes répondant à la formule générale IV dans laquelle R1@ R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1 et R4 désigne un reste alkyle à bas poids moléculaire, ou c) l'on fait réagir des sels de p-hydroxy-phényldiazonium répondant à la formule générale Va dans laquelle Ri et R2 ont les significations données ci-dessus t X désigne un anion d'acide ou des quinone-diazides qui proviennent de ces sels par élimination de HX et qui répondent à la formule Vb avec aes acides maloniques substitués répondant à la formule générale VI ou d) l'on saponifie des composés p-hydroxy-phényl- azoîques répondant à la formule générale VII dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations données ci-dessus et on soumet les acides dicarboxyliques obtenus à une décarboxylation partielle. 3.- Médicaments doués notamment d'activité antibactérienne, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme substance active un composé spécifié à la revendication 1.