Brevet FR2009321A1 — publié le 19700130

La présente invention a pour objet des masses pour suppositoires obtenues à partir de matières grasses solides et procédés pour les préparer I1 s'agit en particulier de masses pour suppositoires compatibles avec tous les médicaments. Les masses pour suppositoires doivent satis faire à de nombreuses exigences, et doivent en partioulier pré- senter un point de fusion net, se solidifier rapidement quand on les verse dans les formes, sans que ces formes nécessitent un pré-traitement et leur point de fusion doit pouvoir être réglé exactement et facilement0 On antilisé antérieurement dans ce but en ma jeure partie du beurre de cacao qui donne apyres fusion et so- lidification une forme instable. Le beurre de cacao est actmel lement en grande partie remplacé par des graisses solides suivant le brevet français n 1.100.599. il s'agit essentiellement de mélanges d'esters d'acides gras ayant de 12 à 20 atomes de carbone et de polyalcools tels que la glycérine.Ces masses pour suppositoires ont pour la plupart un indice d'bydroxyle compris entre 10 et 65 environ0 Par suite de la présence de groupes hy- droxyles libres ces masses peuvent réagir avec certains médicaments pharmaceutiques en particulier avec des médicaments contenant des groupes acides comme par exemple l'acide acétyl- salicylique. Les masses pour suppositoires utilisées avec ces médicaments doivent donc si possible présenter de faibles in- dioes d'hvdroxvle. Cependant. quand on essale de reduire l'indice d'hydroxyle en dessous de 10 en estérifiant les acides gras libres avec des polyalcools on obtient une graisse solide fragile et oassante qui ne convient plus conmme masse pour suppositoires. La présente invention a pour objet de préparer à partir des graisses solides précitées dea masses pour suppe- sitoires ayant un indice d'hydroxyle inférieur à 10 et de préférence égal à zéro, sans que ces masses soient fragiles et cassantes, et tout en maintenant les propriétés aventageuses telles que réglage facile dQun point de fusion netD bonne con servation, etcO On a constaté de façon surprenante qu'il est possible de bloquer les groupes hydroxyles libres des suppo sitoires constitués par des graisses solides, par simple es térification avec des monoacides carboxyliques inférieurs ayant de X à 8 atomes de carbone dans la molécule, sans que la masse devienne fragile. En faisant réagir les graisses pour suppositoires ayant des indices hydroxyles élevés avec les anhydrides ou avec les halogénures des acides inférieurs préeités, on obtient des graisses pour suppositoires avec un indice d'hydroxyle égal à zéro. Ces graisses ne réagissent pas avec les médicaments réactifs , leur utilisation ne présente aucun inconvénient. la réaction peut également s'effectuer avec des acides monocarboxyliques concentrés, par exemple avec l'acide acétique, mais dans ce cas il est reaommandé d'utiliser des catalyseurs tels que l'acide sulfurique concentré, les acides sulfoniques organiques, le chlorure d'ammonium ou produits similaires. La réaction s'effectue en général à chaud à des températures inférieures au point d'ébullition des réactifs. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une pression supérieure à la pression atmosphérique. Si on travaille à une température preche du point d'ébullition de l'agent d'estérification, il peut 8tre recommandé de travailler au reflux, I1 en est de mdme quand on effectue la réaction en présence d'un solvant organique. Cependant, l'utilisation de tels solvants n'est en général pas nécessaireO À des températures inférieures à 100 , la rdaotion nécessite en général plusieurs heures, tandis qu'à 1000. ou au-dessus , la réaction est terminée en l'espace de 30 minu- tes, En général les durées dé réaction sont compriseS entre 20 minutes et 4 à 8 heures Dans tous les cas, il est recommandé, pour fa ciliter la réaction, de travailler dans un milieu exempt d'eau. Quand on effectue la réaction au reflux il est recommandé d'é- viter l'humidité en utilisant un tube sécheurau chlorure de calcium ou un autre moyen approprié. Il est en outre recommahdé d;absorber les gaz. et les vapeurs formés au cours de la réaction et de ne pas les laisser se dégager dans l'atmosphère. Les misses pour suppositoires ainsl obtenues qui ne se différeencient pas extérieurement t des masses habi-buel lement obtenues à partir de graisses solides et en particulier ne jaillissent pas, possèdent en outre la précieuse propriété que la réactivité des groupes hydroxyles est complètement éliminée et que les suppositoires préparés avec ces masses meme s'ils contiennent des médicaments hautement réactifs, peuvent être stockés pendant une durée illimitée L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs suivants :: Exemple 1 On traite avec 15 g de chlorure d'acétyle en agitant à 100 C pendant 90 minutes, 200 g de graisse solide (ester de polyalcool et d'acide gras saturé ayant de 12 à 20 atomes de carbone) ayant un point de fusion de 34,8 C et un indice d'hydroxyle de 150 On détruit l'excès de chlorure d'abétyle avec l'eau, on lave avec de l'eau chaude pour éliminer l'acide acétique, on raffine à 7000 avec une solution aqueuse chaude de NaOH à 5 f, on élimine le savon formé par décantation et lavage avec-de l'eau chaude, on sèche à 90 C sous un vide de lOmn et on filtre. La masse pour suppositoires ainsi obtenue a un point de fusion de 34,9 C et un indice d'hydro zyle égal à zéro. Exemple 2 On traite avec 18 g de bromure de propionyle en agitant à 100 C pendant 90 minutes 200 g de graisse solide ayant un point de fusion de 34,8 C et un indice d'hydroxyle de 20 t On décompose 11 excès de bromure de propionyle avec de l'eau chaude, on lava avec de l'eau chaude pour éliminer toute trac. d'acide proplonique, on raffine comme indiqué dans l1exem- ple 1, on sèche et on filtre. On obtient une masse pour suppo sitoires ayant comme point de fusion 35,0 C et un indice d'hydrexyle égal à 1. Exemple 3 On traite avec 30 g d'anhydride d'acide hexaneîque en agitant pendant 4 heures à 100 C, 200 g de graisse solide ayant un point de fusion de 34,5C et un indice d'hydroxyle de 25. On décompose l'e-xcès d'anhydride hexanoîque avec de l'eau chaude, on lave plusieurs fois avec de l'eua chaude, on désacidifie avec une solution aqueuse de soude à 1 *, on raffine enfin comme indiqué dans l'exemple I, on sèche et on filtre. On obtient une masse pour suppositoires ayant un point de fusion de 34,9 C et un indice d'hydroxyle égal à 1. R E V E N D I C A T I O N S lo masses pour suppositoires obtenues à partir de graisses solides constituéo's par des esters d'acides gras ayant de 12 à 20 atomes de carbone et de polyalcools, caractérisées par le fait que par suite d'estérification de leurs groupements hydroxyle avec des acides monocarboxyliques ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ces masses présentent un indice d'hydroxyle inféri-eur à 10 et de préférence un indice d'hydroxyle égal ou proche de zéro. 2. Procédé de préparation de masses pour suppositoires suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des graisses solides de nature précitée contenant des groupes d'hydroxyles libres, à chaud et de préférence à une température inférieure au point de fusion des rd- actifs, avec un excès d'acide monocarboxylique ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou avec les anhydrides ou les halogénures de ces acides, qu'on élimine l'excès d'acide et qu'on sèche-le produit obtenu, de préférence après raffinage avec un alcali faible, i chaud et de préférence sous vide. -3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue l'estérification en utilisant des acides 'monocarboxyliques purs, en présence de catalyseurs fixant l'eau.