Brevet FR2000395A1 — publié le 19690905

La présente invention concerne cLes compositions présentant un intérêt en tsnt qu'agents antibactériehs pouvant être utilisés dans le ti-aitement de maladies infectieuses causées par des bactéries G-ram-positivcs et Gram-négatives. Plus particulièrement, 5 l'invention a trait à des compositions,contenant un trihydrate d'alpha-aminobenzyl-pénicilline,qui peuvent être administrées par voie intramusculaire, ainsi qu'au procédé de préparation de ces compositions. Le terme "alpha-aminobenzylpénicilline" utilisé ici et 10 dans les revendications est destiné à couvrir les benzylpénicil- ëtXjjlid, lines à substituant/amino ainsi que les alpha-aminobenzylpénicil-linesen elles-mêmes. Le trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline est également connu dans la littérature technique sous le nom de trihydrate 15 d1ampicilline et il s'est avéré être utile dans le traitement d'in- des fcctionE dues-à/bactéries tant Gras-positives que Gram-négatives. Les alpha-acmiobenzylpénicillines peuvent être administrées soit par voie orale sous la forme de capsules, de comprimés ou de suspensions aqueuses, soit par voie intramtscalaire gçus la .20 forme de suspensions aqueuses. Les sels de métaux alcalins tels que le sel de sodium des alpha-aminobenzylpénicillines se sont-montrés plus solubles dans l'eau et, par conséquent, ils sont plus faciles à adapter à l'utilisation dans les compositions aqueuses qui peuvent être administrées soit par voie intravei-25 neuse, soit par voie intramusculaire « Les sels de sodium des alpha-aminobenzylpénicillines ont été préférés en vue de l'utilisation dans des compositions qui sont administrées par voie intramusculaires à cause cle leur solubilité dans l'eau qui est accrue * "30 Bien que 1 *alpha-aiainobenzylpéùiciUine sadique montré'des propriétés qui» sous certains rapports» la rendent préférable à utiliser dans des compositions à administrer par •voie iircrasiuseuiaire eu intraveineuse, elle comporte le grave inconvénient d'être relativement instable et de perdre rapidement 35 son activité. Cec3/faëc5ssir.e d'administrer les solutions aqueuses d'alpha-aminobenzylpénxcixline scdiiuequi ont été reconstituées à partir de la forme pulvérulente- moins d8une heure après la rec-.:r:;ii •. .• .".x-.é . lesae&t 1-utilisation de BAD ORIGINAL^ 69 00790- 20003.95. ■ 2 15 alpha-aminobensylpénioilline sodrquetdans des compositions aqueuses? car les doses désirées doivent être préparées Individuellement juste avant l'usage attendu, et ceci peut entraîner soit une grande perte de temps dans la préparation d'un grand 5 nombre de doses posologiqu.es? soit un gaspillage excessif de produit„ La présente invention a pour but d'offrir des compositions contenant le trihydrate dsalpha-aminobenzylpénicilline, qui peuvent être administrées par voie intramusculaire. L'invention a 10 également pour but d'offrir des compositions possédant une stabilité améliorée lorsqu'elles sont reconstituées à l'eau, ainsi que de fournir des compositions qui libèrent rapidement une grande quantité d'alpha-aminobenzylpénicilline dans le courant sanguin d'animaux,et d'êtres humains» en produisant ainsi dans 15 le sérum des taux élevés de pénicilline, ces taux élevés subsistant pendant des périodes prolongées» L'invention offre une coeiposition qui peut être employée pour produire des suspensions aqueuses administrables par voie intramusculaire. Les compositions contiennent des particules de tri-20 hydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline répondant à la formule : /=K ï /\ /°H3 0=0—H, GHCOOH 2 ^ 2 3 dans laquelle K^, IL, et représentent chacun un atome d'hydrogène» un groupe nitro5 di-(alkyle inférieur)-aminos (alcanoyle inférieur)-amino, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur (comprenant des radicaux aliphatiques saturés à chaîne droite et à chaîne inclus 30 ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone*/)5alcoxy inférieur, sulfamyle, chloro-?-* iodo-j bromo-j fluoro-y trifluoromethyle, (alkylo inférieur)-thio, (alky.Ue inf érieur)-sulfonyle«, carbo- (alcpxy inférieur). benisyle, phénéthyle? c7clohepty3.es c.yclchexylë •et cyclopentyle. L'alpha-aminobenzylpénieilline en particules est jj xcvêtued'agents hydrophiles et liphophilen acceptables du point de vue physiologique. ïïn procédé de préparation de trihydrate ■%-alpâa-amino- bena.vlpéûicillins a & décrit âeuiB le b:>; v ? c •le.-. ï ' .r-' s-îhis BAD ORIGINAL 69 00790 2000395 3 d'Amérique ïï° 3 157 640. la présente invention offre un procédé de - préparation d'une composition antibactérienne apte à la reconstitution avec l'eau pour former une suspension destinée à l'usage intramuscu-5 laire, caractérisée en ce que des particules d'alpha-aminobenzylpénicilline ayant une grosseur inférieure à environ 0,149 mm sont mélangées avec une solution, dans un solvant organique, d'un agent tensio-actif hydrophile acceptable du point de vue physiologique et d'un agent tensio-actif lipophile également accep-10 table du point de .vue physiologique, cette étape étant suivie d'une évaporation du solvant pour produire des particules d'alpha-aminobenzylpénicilline qui sont revêtues d'un mélange de ces agents tensio-actifs, puis on pulvérise la matière revêtue de manière que la quantité de particules de grosseur supérieure 15 à 0,074 mm n'excède pas 1 $. les agents tensio-actifs lipophiles appropriés qui peurent être employés comprennent la lécithine, des esters dérivés de la réaction d'acides gras tels que les acides laurique, palmitiqv-. stéarique, oléique, ou leurs mélanges, avec des anhydrides 20 d'hexitals dérivés du sorbitol, et leurs mélanges. Des exemples de ces esters comprennent le 'Span 40"(monopalmitate de sorbitanr.s) et le"Span 85"(trioléate de sorbitanœ) vendus par la firme Atlas Chemical Company. Les agents tensio-actifs hydrophiles appropriés qui peuvent être employés comprennent les esters-25 éthers dérivés de la réaction de l'oxyde d'ethylène, des acides gras et des anhydrides d'hexitois pour produire des esters-éthers tels que le"Tween 40"(dérivé polyoxyalkylénique du monopalmitate de sorbitanc.e)et le"ïween 85"(dérivé polyoxyalkylénique du trioléate de sorbitani£)tous deux vendus par la firme Atlas Chemical Company. 30 Ces agents sont bien connus en pratique. La Demanderesse a constaté que les compositions de la présente invention peuvent être facilement reconstituées pour former des suspensions aqueuses. Les suspensions obtenues sont caractérisées par une excellente fluidité, une lente sédimentation, une 35 remise en suspension aisée et, lorsqu'elles sont employées en vue de l'administration par voie intramusculaire à partir d'ampoules revêtues de silicones actuellement disponibles, -par. un excellent écoulement de ces ampoules. En outre, les compositions 69 00790 2000395 4 de lr. présente invention., eprès leur reconstitution, montrent une excellente stabilité qui permet une durée d'utilisation minimale de 14 jours lorsqu'elles sont conservées à 25°C* Les compositions de la présente invention sont préparées en 5 revêtant ou en mélangeant du trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline en particules ayant une grosseur inférieur^, environ 0,149 mm et ayant une grosseur telle qu'au moins environ 99 ?S/iioids des particules soient inférieures à environ 0,074 mm avec une solution d'agents tensio-actifs acceptables du point de vue 10 physiologique contenant un agent tensio-actif hydrophile et un agent tensio-actif lipophile. Le solvant de revêtement employé est uq/ibolvant capable de dissoudre les agents tensio-actifs pour former des solutions vraies plutôt que des suspensions et favoriser'; ainsi le mélange homogène avec le trihydrate d'alpha-15 aminobenzylpénicilline. Les solvants pouvant être utilisés avantageusement dans la présente invention sont évidents pour les spécialistes en ce domaine ; ces- solvants comprennent par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, le trichloroéthylène, l'éther et l'éther de pétrole. La quantité de solution d'agent 20 tensio-actif employée est celle capable de revêtir convenablement les particules de trihydrate. d'alpha-aminobenzylpénicilline lorsqu'on chasse le solvant, tout en n'étant pas suffisante pour atténuer sérieusement les propriétés antibactériennes du trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline. Par conséquent, la solu-25 tion d'agent tensio-actif et le trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline sont de préférence mélangés de manière que la substance exempte de solvant obtenue contienne entra enviroû. 1,0 et environ 10,0 en poids, de préférence entre environ 1,5 et environ 6,0 fo en poids d'agents tensio-actifs par rapport au poids 30 de trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline. Après que la solution et le trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline ont été mélangés intimement, le solvant en est chassé par exemple par séchage à l'air entre 40 et 50°0 pendant 24 heures. La matière par-ticùlraira. rrevêtue,de laquelle le solvant a été chassé pratique-35 ment en totalité,est ensuite pulvérisée de manière que pas plus d'environ 1 $ en poids de cette matière ne se présente en particules supérieures à 0,074 mm. Avant d'être mélangées avec des milieux aqueux, les compo 69 00790 2000395 5 sitions de la présente invention peuvent être mélangées avec des agents conservateurs acceptables du point de vue physiologique, qui contribuent à maintenir la stérilité du produit reconstitué. Il est préféra bis d'employer des agents de conservation *~ui sont 5 particulièrement efficaces dans des milieux aqueux. Les agents de "conservation appropriés qui peuvent être employés comprennent le para-hydroxybenzoate de méthyle, le para-hydroxybenzoate de propyle, le benzoate de sodium ou les mélanges de ces composés. Ces matières, sous la forme d'une poudre, sont ajoutées au tri-10 hydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline revêtu et les mélanges obtenus sont malaxés de manière à obtenir un mélange de particules solides homogène. En outre, étant donné que les agents de conserva-sont tion/sous la forme de particules, ils peuvent être tout d'abord mélangés avec le trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline et le 15 mélange obtenu peut être combiné avec la solution d'agentstensio-actifa.La composition finale est ensuite obtenue de la manière ci-dessus en chassant le solvant. Les compositions de la présente invention peuvent être mélangées avec des milieux aqueux pour former une suspension 20 qui peut être p.^'rp.s-1--vei>i intr^nusculaire à des animaux ; "et aussi:aux; êtres humains» Il convient le mieux de conserver les compositions de la présente invention dans des fioles dont la surface intérieure a été revêtue avec des matières qui facilitent le prélèvement de la composition, par exemple des polymères 25 siliconés. La composition en poudre et le milieu aqueux sont mélangés et agités pour former une suspension aqueuse de la poudre0 La suspension peut être facilement administrée par voie intramusculaire au moyen d'ans seringue. Il y ~ lieu de rgaarqtier que le procédé de préparation ;Î0 des compositions de 1& présente invention peut être conduit dans £es eonditio&ç d'aseptiï pour éliminer ou pour réduire dans une large tresurs l'éventualité de l'association d'agents pathogènes uvec les compositions ûs la présente.invention. Il va de soi également que les compositions de la présente 55 Invention peuvent contenir d•"autres ingrédients qui favorisent leur utilisation dans des compositions pouvant être administrées par voie intramusculaire0 Ainsi, on peut employer des substances accfî: •.> Li »; ±: \ l-î: • : „clclique «.v i supp^i^ent le dévs- 69 00790 2000395 6 loppement d'une couleur, telles que le gallate de dodécyle et 11 acide.ascorbique (ou son sel de sodium}» En outre, on peut ajouter à ces compositions des tampons acceptables du point de vue . physiologique tels que le citrate de sodium, le phosphate de so-5 diuîE, l'hexamétaphosphate de sodium ainsi que d'autres ingrédients, tels que l'acétate de sodium, le chlorure de sodium, la mêthyl-cellulose, ou la i polyvinylpyrrolidone. lorsque ces compositions sont appliquées, leur efficacité dépend de divers facteurs, y compris l'âge, le poids, le sexe 10 et l'état physique du patient. Habituellement, en pratique, la composition est administrée tout d'abord à de faibles doses, puis à des doses croissantes jusqu'à ce qu'une efficacité satis- • faisante ait été obtenue, sans effets secondaires notables» Normalement, la posologie du trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicil- environ line actif est comprise dans la gamme d'environ 250 à/500 milligrammes , pour une fréquence de 1 à 4 fois par jour. Ces variables peuvent être ajustées suivant les besoins du patient, en faisant croître progressivement les doses, les propriétés phar-macologiques des compositions ■phFCrnacauiJLqueB • suivant 1 ' inven-20 tion sont ar les exemples suivants, donnes à titre non limitatif, 25 EXEMPLE 1 On a pulvérisé du trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline av moyen d'un broyeur stérile refroidi à l'eau équipé d'un tamis de 0*149 mm d'ouverture de maille et fonctionnant à 8500 tours par minute à un débit de 25 kg par heure» le produit pulvérisé 30 était suffisamment fin pour traverser un tamis de 0,149 mm d'ouverture de maille? avec une quantité d'environ 25 f<> suffisamment fias pour traverser un tamis de 0,074 am d.''ouverture de maille, et il a été recueilli dans un récipient stérile. Un lot sépare ^ trihydrate d'alpha-affiinobenzylpénicillia-3 a été réduit en parti-35 cales microscopiques de manière à représenter un produit en particules ayant une grusssur iroi'ériéure ë 2;. microns, le trihydrate d'alpha-aminobeni/ylpënxcilline pulvérisé et 1- f;ate réduit 69 00790 7 2000395 de trois parties du produit en particules microscopiques pour -une partie du produit pulvérisé. Le produit a été chargé dans un mélangeur stérile équipé de moyens permettant l'addition de liquides, qui avaient été stérilisés par pulvérisation d'acide peracô-5 tique et par exposition à de l'oxyde d'éthylène gazeux pendant 16 heures avant l'utilisation. Après l'addition du mélange, on a fait fonctionner le mélangeur pendant deux minutes pour assurer un malaxage homogène. On a ensuite ajouté une solution chloroformi-que des agents tensio-actifs mentionnés au tableau I, en cinq par-10 ties égales, au mélange de trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicil-line » Tableau I Pourcentage en poids d'ampic illine utilisée 15 Lécithine 2,5 "Span 4-0" 1,2 "Tween 40" 2,0 Après chaque addition de solution, le mélange obtenu a été agité pour obtenir un mélange homogène. A la fin de chaque 20 période de mélangeage, la pression développée pendant le proce° sus de mélangeage a été relâchée et un vide a été appliqué pour éliminer les vapeurs de chloroforme. Pour aider à 1'évaporation et à l'élimination des vapeurs, de la chaleur a été appliquée à l'enveloppe en faisant circuler de l'eau chaude entre les pa-25 rois pour maintenir une température du mélange de 32 à 33°C. Après que toute la solution eut été ajoutée et mélangée et que les vapeurs en eurent été chassées, le résidu a été retiré du mélangeur et disposé dans des plateaux en vue de son séchage. Le résidu contenu dans des plateaux couverts a été placé dans une 30 étuve à air atmosphérique et séché pendant 6 heures à une température comprise entre 4-3° et 4-9°0. Au bout de 6 heures de chauffage, le chauffage a été arrêté et on a fait circuler de l'air dans les plateaux pendant 10 heures pour assurer le séchage couplet de l'agent tensio-actif porté par les particules de trihydra-35 te d*alpha-aminobenzylpénicilline. La matière revêtue a été retirée des plateaux et repulvérisée en vue d'obtenir des particules d'une grosseur inférieure à 0,074- mm. Le trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline pulvérisé et revêtu a été ajouté par portions à un mélange particulaire stérile de p-hydroxybenzoate de méthyle, 40 de p-hydroxybenzoate de propyle et de méthylcellulose de dimension particulaire inférieure à 0,074- mm. Il a fallu environ deux heures pour exécuter entièrement'le processus de mélangeage. 69 00790 e 2000395 Le rapport de poids du trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline revêtu au mélange stérilisait d'environ 5:1. Le mélange a été ensuite utilisé pour remplir des fioles revêtues de silicones dans des conditions aseptiques, de manière que 5 chaque fiole'contienne la dose suivante : Tableau II Dose unitaire par fiole Trihydrate d'alpha-aminobenzyl-10 pénicilline (0,074 mm) 0,G625 g (25 %) Trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline (en particules microscopiques) 0,1875 g (75 i°) Lécithine 0,006 g "Span 40" 0,003 g 15"Pween 40" 0,005 ml Para-hydroxybenzoate de méthyle 0,0009 g Para-hydroxybenzoate de propyle 0,0001 g Méthyl cellulose 0,002 g La formulation donnée ci-dessus, lorsqu'elle a éti mélangée 20 avec de l'eau et agitée, a produit des suspensions qui pouvaient être facilement adaptées à l'administration intramusculaire. En outre, la suspension aqueuse a montre la stabilité suivante, lorsqu'elle a été éprouvée dans des conditions de température données ci-après. 25 Stabilité de la poudre : Perte de 1,8 c/o au bout de 4 mois à 56°G. Perte de 6,9 f° au bout de six mois à 45°C Stabilité à l'état reconstitué : Perte de 2 f> au bout de 1 mois à la température ambiante ou à'42C. EXEMPLE 2 30 Conformément au procédé décrit dans l'exemple 1, on a pré paré des fioles contenant cinq doses de la composition suivante : 69 00790 9 2000395 Tableau III Ploie contenant 5 doses 5 Trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline (0,074 mm) 0,3125 g (25 J&) Trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline (en particules microscopiques) 0,9375 g (75 $>) Lécithine 0,03 g 10"Span 40" 0,015 g "Tween 40" 0,025 tal Para-hydroxybenzoate de methyle 0,0045 g Para-hydroxybenzoate de propyle 0,0005 g M^thyl cellulose " 0,01 g 15 Les formulations données ci-dessus, lorsqu'elles s ont été mélangées avec de l!eau et agitées, ont produit des suspensions qui pouvaient être facilement adaptées à 11 administration intramusculaire, En outre,la suspension aqueuse a montré la stabilité suivante, lorsqu'elle a été éprouvée dans des conditions de tempé-20 rature données ci-après. Stabilité de la poudre i Perte de 6 fa au bout de 4 mois à 45°C Stabilité à l'état reconstitué : Perte inférieure à 5 $ au bout de 1 mois à la température ambiante ou à 4°G. 25 ESBEELB 3 Conformément au procédé décrit dans l'exemple 1} on a prépare des fioles contenant cinq doses des compositions suivantes ; Tableau 17 Fiole contenant 30 5 doses Trihydrate d1elyfca-aminobenzvlpénicilline. (0,074 mm) * 0,625 g (50 #) Trihydrate d'alpha-aminobenaylpénicilline (en particules microscopiques) 0,625 g (50 fo) 55 Lécithine 0? 03 g "Span 40" 0»015 g "îneen 40" 0,025 ml pfira-hvdr sxirb s' is oa t b de aéthyle 0,0045 g I:::?a-"h:y^.r^ybenzo&t^ rr^pjr?.e 0*0005 g i'O Fathyl r--c- 0,01 g 3 BAD ORIGINAL 69 00790 w 2000395 Lorsque les formulations ci-dessus ont été mélangées avec de lreau et agitées, elles ont produit des suspensions qui pouvaient être facilement adaptées à-l'administration par voie intramusculaire . En outre, la suspension aqueuse a montré la stabilité sui-5 vante lorsqu'elle a été éprouvée dans les conditions de température données ci-après„ Stabilité de la poudre s Perte de 6.5 fi au bout de 6 sois à 450Co Stabilité à l'état reconstitué % Perte de 0 fo au "bout de 1 mois à la température ambiante ou à 40C„ 10 EXEMPLE 4 On a préparé des fioles contenant cinq doses de la composition suivante conformément au procédé décrit dans l'exemple 1. La méthyl cellulose a été remplacée par de la polyvinylpyrrolidone stérile et on n'a pas utilisé de"Span 40V. 15 Tableau Y Fiole contenant 5 doses Trihydrate d5 alpha-aminobenzylpénicilline (0,074 mm) - 0,3125 g (25 $)- 20 Trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline (en particules microscopiques) 0,9375 g (75 ï°) Xécithine 0,03 g "Tween 40" 0f. 0375 ml Para-hydroxybenzoate de méthyle 0? 0045 g 25 Para-hydroxybenzoate de propyle 0,0005 g P olyvinyIpyrr olidone 0,5 g lorsque les formulations ci-dessus ont été mélangées avec de l'eau et agitées, elles ont produit des suspensions qui ont pu être facilement adaptées à 1 ' adainis Iration par voie intraïauscu- 30 laire. En outre, la suspension aqueuse montre une bonne stabilité au stockage. EXEMPLE 5 La formulation à a été préparée conformément au processus décrit ci-dessous î BAD ORIGINAL 69 00790 ,, 2000395 Tableau VI Quantité par fiole Formulation A de 5 doses Trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline 5 (0,074 mm) 1,497 g. Lécithine 0,02765 g "Span 40" 0,01305 g "Tween 40" 0,03674 g Carboxyméthylcellulose 0,01975 g 10 Citrate de sodium anhydre 0,02252 g La formulation A a été préparée en mélangeant du trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline en particules et de la carboxyméthyl cellulose et en faisant passer le mélange deux fois à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille. La lécithine, le"Span ' 15 40"et le"Tween 40"ont été dissous dans un volume de 20 à 30 millilitres de chloroforme et cette solution a été utilisée pour triturer le mélange de trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline et de carboxyméthylcellulose. La matière obtenue a été séchée à l'air pendant 20 heures à 45°C, puis on l'a fait passer à tra-20 vers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille. On a récupéré la matière, puis on l'a mélangée avec du citrate de sodium par malaxage dans un mélangeur pendant une demi-heure, puis en faisant passer le mélange obtenu à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille. Cette opération de malaxage et de tamisage g été répé-25 tée trois fois. Une seconde formulation "B" a été préparée en ajoutant à la formulation A du para-hydroxybenzoate de méthyle et du para-hydroxybenzoate de propyie pour obtenir une formulation à cinq doses illustrée par le tableau VII. 30 Tableau VII Formulation B Quantité par fiole de 5 doses Trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline (0,074 mm) 1,497 g Lécithine 0,02765 g 35"Span 40" 0,01305 g "Tween 40" 0,03674 g Carboxyméthylcellulose 0,01975 g Citrate, de sodium anhydre 0,02252 g Para-hydroxybenzoate de méthyle 0,0045 g 40 Para-hydroxybenzoate de propyie 0,0005 g 69 00790 is 2000395 Les formulations illustrées aux tableaux VI et VII ont été reconstituées chacune avec 3,9 ml d'eau stérilisée, en donnant 5 ml d'une suspension ayant une activité de 250 mg d'ampicilline par suspension elL de/1, de trihydrate d ' alpha-aminobenzylpenicilline è Les sus-5 pensions contenu73 dans chacune des fioles ont été éprouvées a. la température ambiante (24°C) et avec de la glace (4°C) pour déterminer leur stabilité. On a prélevé un échantillon de chacune des suspensions pour déterminer la stabilité en diluant 0,5 ml de la suspension à 50 millilitres avec une solution stérile à 1 °/o d'un 10 tampon de phosphate à un pH de 6,0. Tableau VIII Température ambiante (25°C) Formu 1 4 1 2 3 lation Origine jour .1 ours semaine semaines semaines iig/ml A 2500 2500 2475 2600 2500 2500 Perte - 0 -1 +4 0 0 Hg/ml B 2350 2400 2500 2600 2500 2500 Perte % - +2,1 +6,4 +10,6 +6,4 +6,4 20 lig/ml Perte fo \ig/ ml Perte f° Glace U°C) Formulation Origine 1 semaine A 2350 2600 B 25 — +10,6 2600 2500 3,85 EXEMPLE 6 2 semaines 2500 +6,4 2475 4,8 3 semaines 2500 +6,4 2450 5,8 On a préparé des fioles contenant 16 doses de la composition suivante conformément au procédé décrit dans l'esemmle 4. Tableau IX 30 Trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline (0,074 mm) Lécithine "Tween 40" Para-hydroxybenzoate de méthyle 35 Para-hydroxybenzoate de propyie P olyvinylpyrrolidone Chlorure de sodium Fiole à 16 doses 4,73 g 0,064 g 0,08 ml 0,0144 g 0,0016 g 1,6 g 0,096 g BAD ORIGINAL 69 00790 13 2000395 La formulation ci-dessus^mélangée et agitée par secousses avec suffisamment d'eau pour donner une activité d'ampicilline de 200 mg par ml,produit une suspension qui a pu être adaptée facilement à l'administration par voie intramusculaire. Cette suspen-5 sion était stable et a présenté une perte inférieure à 10 $ après un séjour d'au moins un mois à la température ambiante bu à""4eC. Des concentrations analogues d'ampicilline sadique dans l'eau doivent être utilisées dans un délai de moins d8une heure et montrent une perte supérieure à 60 % après un séjour de 24 heures à la 10 température ambiante. Le tableau X donne les taux dans le sérum obtenus après l'administration par voie intramusculaire et par voie orale d'ampicilline sodi'que et de trihydrate d'ampicilline chez des sujets humains. La formulation de trihydrate d'ampicilline intramusculaire reproduite sur ce tableau était la matière 15 revêtue préparée conformément à 1'invention et illustrée par le tableau IX» Attendu que la te clinique antérieure a montré que les sels ou dérivés ds antibiotique s ayant une faible solubilité donnent des taux initiaux et des taux prolongés de sérum extrêmement 20 faibles à la suite d'une injection intramusculaire, qui sont in-■ férieurs à la dose orale correspondante, le fait que les taux initiaux dans le sérum obtenus après l'injection intramusculaire de la composition de trihydrate d'ampicilline conforme à l'invention équivalent aux taux initiaux dans le sérum obtenus après l'adminis-25 tration par voie orale du sel d6 ampicilline so_dxque très soluble et sont plus de deux fois supérieurs aux taux initiaux dans le sérum obtenus après l'administration par voie orale du trihydrate d'ampicilline, constitue un résultat nouveau et inattendu» De même, une fois que ces taux initiaux élevés dans la sérum ont été acquis, il ;• J est tout 1 o o 2 O z > r~ Tableau X o G£IiW6Z^-,LK--73*I^WSe!U8«W*» Taux dans le sérum humain obtenus après 1'administration ^ intramusculaire et orale d1ampicilline sodique et de trihydrate d'ampicilline q Taux dans le sérum;tWnil ^-4 Nombre de Dose (activité 0,51 2 3 4 6-8 12 o iFcrmulation sujets d'ampicilline) heure heure heures heures heures heures heures heures .rupin illine * injection Intramusculaire) 10 500 5,45 7,73 5,98 » -1,81 0,68 0,33 i!îap ;l c illine Godi'ouo ' 'voie orale) 1 1 500 1,23 3,12 3,47 2s7S 2,02 0,56 - - !fc?lhyârate a■ampicilline* f'Lrn oction intramusculaire) 20 500 1,92 2,98 3,56 3*38 2,81 1,71 1,18 0,42 '-•'ihydrate r.; ampicilline : .oie orale) 20 500 0,81 1,64 2,50 1P88 1,34 0,4 0,15 —— — O :;:rsparé conformément à l'exemple 6 et comme représenté sur le tableau IXe O Uf "O m 69 00790 '5 2000395 Exemple 7 Des fioles contenant les compositions suivantes ont été préparées conformément au procédé décrit dans l'exemple 1. Tableau XI 5 Quantité Quantité Quantité Quantité par fiole par fiole par fiole par fiole à 1 dose à 2 doses à 5 doses à 16 doses Trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline 10 (0,074 mm) 0,300 g 0,600 g 1,50 g 4,800 g Lécithine 0,0048 g 0,0096 g 0,024 g 0,068 g "Tween 40" 0,006 ml 0,012 ml 0,030 ml 0,096 ml Para-hydroxybenzoate de méthyle 0,0009 g 0,0018 g 0,0045 g 0,0144 g 15Para-hydroxybenzoate de propyie 0,0001 g 0,0002 g 0,0005 g 0,0016 g Polyvinylpyrrolidone 0,05 g 0,010 g 0,25 g 0,8 g Chlorure de sodium 0,006 g 0,012 g 0,030;g 0,096 g Tableau XII Quantité Quantité Quantité par fiole pr.r fiole par fiole à 2 doses à 5 doses à 16 doses 0,700 g 1j750 g 5,600 g 0,012 g 0,030 g 0,096 g 0,1015 ml 0,10375 ml 0,120 ml 0,0018 g 0,0045 g 0,0144 g 0f0Q02 g 0,0005 g 0,0016 g 0,1 g 0,25 g 0,80 g 0,012 g 0,030 g 0,096 g 20 Quantité par fiole à 1 dose Trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline 25 (0,074 mm) 0,350 g lécithine 0,006 g "Tween 40" 0,0075 ml Para-hydroxybenzoate de 0,0009 g méthyle 30 Para-hydroxybenzoate de 0,0001 g propyie Polyvinylpyrrolidone 0,05 g Chlorure de. sodium 0,006 g 69 00790 16 Tableau XIII Quantité Quantité par fiole par fiole à 1 dose à 2 doses 2000395 Quantité Quantité par fiole par fiole à 5 doses à 16 doses Trihydrate d1alpha-amino- (0,074 mm) 0,375 g 0,750 g 1,875 g 6,000 g Lécithine 0,006 g 0,012 g 0,030 g 0,096 g "Tween 40" 0,0075 ml 0,015 ml 0,0375 ml 0,120 ml 10 Para-hydroxybenzoate de méthyle 0,0009 g 0,0018 g 0,0045 g 0,0144 g Para-hydroxybenzoate de propylë 0,0001 g 0,0002 g 0,0005 g 0,0016 g Polyvinylpyrrolidone • 0,04 g 0,08 g 0,2 g 0,64 g 15 Chlorure de sodium 0,006 g 0,012 g 0,030 g 0,096 g. Tableau XIV Quantité par fiole Trihydrate û'alpha-aminobenzylpénicilline 20 (0,074 mm) Lécithine "Span 40" "Tween 40" 25 Citrate de sodium anhydre, en particules de 0,149 mm Para-hydroxybenzoate de méthyle Para-hydroxybenzoate de propyie Carboxyme thylcellulos e Tableau XV 30 Trihydrate d'alpha-aminobenzylpénicilline (0,074 mm) Lécithine 35"Span 40" "Tween 40" Citrate de sodium anhydre, en particules de 0,149 mm Para-hydroxybenzoate de méthyle 40;;Para-hydroxybenzoate de propyie Carboxyméthylcellulose 2,5 g 0,0395395 g 0,0186615 g 0,0525382 g 0,0322036 g 0,0045 g 0,0005 g 0,0282425 g Quantité par à 1 dose fiole 0,500 g 0,0079079 g 0,0037323 g 0,0105076 g 0,0064407 g 0,0009 g 0,0001 g 0,0056485 g 69 00790 n 2000395 Les formulations représentées sur les tableaux XI à XV sont reconstituées avec de l'eau stérilisée pour donner des suspensions faciles à adapter à l'administration intramusculaire et contenant respectivement 300 mg par millilitre? 350 mg par mil-5 litre, et 375 mg par millilitre d'activité d'ampicilline. Ces suspensions montrent une bonne stabilité au stockage. 69 00790 18 2000395 - REVENDICATIONS - t) Procédé de préparation d'une composition antibactérienne pouvant être reconstituée avec de l'eau pour former une suspension destinée à l'aàràDMarfâai inteaauscaaldte,caractérisé = par lo fait'que 5 des particules" d'alpha-aminobenzylpénicilline ayant une grosseur inférieure .à environ 0?149 mm sont mélangées avec une solution, dans un solvant organique, d'un agent tensio-actif hydrophile acceptable du point de vue physiologique et d'un agent tensio-actif lipophile également acceptable du point de vue physiologique, cette, étape étant suivie d'une évapora tion du solvant pour pro-10 duire des particules d'alpha-aminobenzylpénicilline qui sont revêtues d'un mélange de ces agents tensio-actifs, puis on pulvérise la matière revêtue de manière que la quantité de particules de grosseur supérieure à 0,074 mm n'excède pas 1 °/o. 2} Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'agent tensio-actif et lipophil» estt une lécithine, le monopalmitate de 15 sorbs ta»nc; le trioléate «te ssrfeitaane eu un mélange de ces substances. 3) Procédé suivant la revendication 2, dans lequel l'agent tensio-actif hydrophile est un dérivé polyoxyalkylénique de monopalmitate d® 5o.cl»Ltartae ou de trioléate de sorbitanne. 20 4) Procédé suivant la revendication 3? dans lequel le solvant est choisi parmi le chloroforme, le chlorure de méthylène, le trichloroéthylène, l'éther et l'éther de pétrole. 5) Procédé suivant la revendication 4, dans lequel 11alpha-aainoï)enzylpénicilline est l'alpha-aminobenzylpénicilline eller-r'Sae 25 6) Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle consiste en un mélange de trihydrate d'alpna-aminobenzylpénicil-lin^fen particules, représenté' par la formule ; dans laquelle R.» E» et R, peuvent être semblables ou différents 1 2 y - ôt représentent chacun, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, di«-(a!îç/]fe Inférieur)e:ainof (alea«oy2& intérimv;."-}*r.s.ne alcaaoyloxy BAD ORIGINAL 69 00790 19 2000395 inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, sulfamyle, chloro, iodo, bromo, fluoro, trifluorométhyle, (alkyle inférieur)-thio, (alkyle inférieur)-sulfonyle, car"bo-(alcoxy inférieur), benzyle, phénéthyle, cycloheptyle, cyclohexyle et cyclopentyle ; d'un agent 5 tensio-actif acceptable du point de vue physiologique et d'un agent tensio-actif lipophile acceptable du point de vue physiologique, ces agents tensio-actifs étant présents en une quantité qui est suffisante pour former un revêtement de surface sur les constituants particulaires du mélange. 10 7) Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle contient un agent acceptable du point de vue physiologique, de conservation du trihydrate d1alpha-aminobenzylpénicilline . 8) Composition suivant la revendication 6, dans laquelle 15 , Rg ^3 représentent chacun un atome d'hydrogène. 9) Composition suivant la revendication 7, dans laquelle l'agent conservateur est incorporé dans le revêtement d'agents tensio-actifs• 10) Un produit constitué par la composition des revendica-20 tions 6, 7» 8 ou 9» en suspension aqueuse. 11) Composition suivant l'une quelconque des revendications 6, 7» 8, 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle peut être facilement adaptée à l'administration par voie intramusculaire et contenant des matières physiologiquement acceptables qui suppriment le 25 développement de couleur, des tampons ou d'autres ingrédients tels que l'acétate de sodium, le chlorure de sodium, la méthyl-cellulose ou la polyvinylpyrrolidone.