Brevet FR2007935A1 — publié le 19700116

i 2007935 Cette invention concerne des isoquinoléines substituées et leur préparation. Cette invention concerne les composés que l'on appelle 3,4-dihydro-2 (1H)-isoquinoléinecarboxamidoximes, facultativement mono— 5 substituées ou di(ou tri)-substituées par un groupement alcanoyle inférieur, respectivement, sur l'atome d'oxygène ou l'atome d'oxygène et l'atome d'azote terminal de la fraction carboxamidoxime. La substitution des fractions simples sur le cycle benzenique du noyau isoquinoléine, c'est-à-dire, sur les positions 5-, 6-, 7-10 ou 8-, ou la substitution d'un groupement alcoyle inférieur sur les positions 1- et/ou 3-, du noyau isoquinoléine n'influa pas de façon nuisible sur l'activité pharmacologique des composés. Des exemples non limitatifs de telles fractions simples sont les fractions alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, hydroxy, 15 alcoyl inférieur-mercapto, alcoyl inférieur-suifonyle, benzyloxy, trihalométhyle, alcanoyl inférieur-aminé, et nitro. On a constaté que les composés spécifiques de cette invention, quand on les teste suivant les procédés pharmacologiques standard d'évaluation pour des animaux, exercent un effet d'anti-hypertension pour les 20 organismes des animaux, indiquant de ce fait leur utilité comme agents d'hypotension. L'invention concerne également un procédé pour préparer les-dites 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarboxamidoximes, comprenant la réaction du 3,4-dihydro-2-(1H)-isoquinoléinecarbonitrile cor-25 respondant avec de 1'hydroxylamine et, si on le désire, la formation de l'O-mono-(alcanoate inférieur), du N,0-di-(alcanoate inférieur) ou du N,N,0-tri-(alcanoate inférieur) de ladite carboxamidoxime par réaction avec un, deux ou trois équivalents molaires d'un agent d'introduction d'un groupement alcanoyle inférieur. 30 Sans vouloir imposer une limitation à ce qui précède, des modes de réalisation illustratifs et préférés des 3,4-dihydro-2 (1H)-isoquinoléinecarboxamidoximes de l'invention sont les composés de formule R 35 RU Ac'" R 40 69 14452 2007935 où R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R' et R" sont tous deux l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, un halogène, ou pour former le groupe- 5 et Ac" ' sont tous trois un groupement alcanoyle inférieur, ou bien, Ac', Ac1', et Ac''' sont tous trois l'hydrogène, ou bien Ac1 est un groupement alcanoyle inférieur et Ac" et Ac"' sont tous deux l'hydrogène, ou bien Ac' et Ac" sont tous deux un groupement alcanoyle inférieur et Ac'1' est l'hydrogène, Ac', 10 Ac1' et Ac1'1 étant l'hydrogène seulement quand l'un des deux groupements R' et R" est un groupement hydroxy. Le terme "alcoyle inférieur", tel qu'on l'utilise ici, signifie un radical alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, les nombres un et six étant compris, par exemple, le groupement 15 méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, n-amyle, et n-hexyle. Le terme "alcoxy inférieur", tel qu'il est utilisé ici, signifie un radical alcoxy ayant de un à six atomes de carbone, y compris les nombres un et six, par exemple, le groupement métho-20 xy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy/ sec-butoxy, isobuto-xy, et n-hexoxy. Le terme "halogène", tel qu'il est utilisé ici, signifie le chlore, le brome, l'iode ou le fluor . Le terme "alcanoyle inférieur", tel qu'il est utilisé, signifie 25 des radicaux alcanoyles ayant de deux à six atomes de carbone, y compris les nombres deux et six, pouvant être à chaînes droites ou ramifiées, parmi ceux-ci se trouvent les groupements suivants, donnés seulement dans un but d'illustration et non pour limiter ce qui précède, le groupement acétyle, propionyle 30 (n-propanoyle), isobutyryle (2-méthyl-n-propanoyle) et caproyle (n-hexanoyle). Dans le procédé de l'invention, tel qu'il est illustré pour les modes de réalisation préférés, les composés de formule I où Ac', Ac'* et Ac"1 sont tous trois l'hydrogène, sont préparés 35 par réaction, avec de 1'hydroxylamine, du 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile correspondant de formule II ment N,N,0-tri(alcanoate inférieur), c'est-à-dire Ac', Ac" R t N-CN ...II 40 R" ^4^ 69 14452 3 2007935 où R, R' et R" ont les significations données ci-dessus pour la formule I. Les composés de formule X où Ac' est un groupement alcanoyle inférieur et Ac" et Ac111 sont l'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, sont préparés par réaction du compo-5 sé de formuk I où Ac', Ac" et Ac1*' sont tous trois l'hydrogène avec un, deux (ou trois) équivalents molaires d'un agent d'introduction d'un groupement alcanoyle inférieur pour former, respectivement, son O-mono-(alcanoate inférieur), c'est-à-dire, où Ac' est un groupement alcanoyle inférieur et Ac" et Ac'1' 10 sont tous deux l'hydrogène; son- N,0-di-(alcanoate inférieur), c'est-à-dire, où Ac' et Ac" sont tous deux un groupement alcanoyle inférieur et Actr' est l'hydrogène; ou bien son, N,N,0-tri-(alcanoate inférieur), c'est-à-dire, Ac', Ac" et Ac*11 sont tous trois un groupement alcanoyle inférieur. 15 Les 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarboxamidoximes de l'invention sont utiles sous la forme base libre ou leur forme de sels d'addition d'acide, et les deux formes sont dans le champ d'application de l'invention, et elles sont considérées comme une et la même invention. Les sels d'addition d'acides sont sim-20 plement une forme plus commode pour l'utilisation ; et, en pratique, l'utilisation de la forme sel est, de façon inhérente, équivalente à l'utilisation de la forme base. Les acides pouvant être utilisés pour préparer les sels d'addition d'acides sont de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés à la 25 base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal, pour des doses de sels pharmaceutiques, de façon à ce que les propriétés bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas gâchées par des effets secondaires dus aux anions ; 3° en d'autres termes, ces derniers ne doivent pas influencer sensiblement les propriétés pharmaceutiques dues aux cations. Des sels appropriés pharmaceutiquement acceptables, étant dans le champ d'application de l'invention, sont, de préférence, ceux qui dérivent d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, 35 l'acide bronihydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfamique, et l'acide sulfurique, et les acides sulfoniques organiques tels que l'acide méthanesul-fonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide naponique (acide 1,4-40 naphthalènedisulfonique), et les acides semblables, donnant, 69 14452 2007935 respectivement, le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le nitrate, le phosphate, le sulfamate, le sulfate, le méthanesul-fonate, 1'éthanesulfonate, le benzènesulfonate, le para-toluène-sulfonate et le naponate. 5 On prépare les sels d'addition d'acides, de préférence, par réaction de la base libre et d'un acide dans un solvant organique, par exemple, l'éthanol, le 2-propanol, l'acétone, etc., dans ce cas le sel se sépare directement, ou on peut l'obtenir par concentration de la solution. 10 Les structures moléculaires des 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarboxamidoximes de l'invention sont trouvées d'après la spectros-copie infrarouge (IR) et la résonance magnétique nucléaire (RMN), et, par la correspondance des valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire pour des exemples représentatifs. 15 La façon de réaliser et d'utiliser l'invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à ceux qui sont spécialistes de la chimie organique de la réaliser et de l'utiliser. Les 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarboxamidoximes de l'invention sont préparées par réaction du 3,4-dihydro-2(lH)-isoquino-20 léinecarbonitrile correspondant avec 1'hydroxylamine. La réaction est, de façon convenable et de préférence, menée en mélangeant les corps réagissant dans un solvant convenable à température ambiante (environ 25-30°C) et ensuite en chauffant (environ 75-100°C ou davantage), si cela est nécessaire. Les solvants conve-25 nables sont les solvants organiques, par exemple, le méthanol, l*éthanolr le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne et les solvants semblables. La réaction des 3,4-dihydro-2(1H) "-isoquinoléinecarboxamidoximes avec un agent d'introduction d'un groupement alcanoyle infé-30 rieur pour former l'O-mono-(alcanoate inférieur), c'est-à-dire, Ac* est un groupement alcanoyle inférieur et Ac" est l'hydrogène, est, de préférence, menée en utilisant un équivalent molaire d'un chlorure d'alcanoyle inférieur par mole de carboxamidoxime. La réaction des 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarboxamidoxime avec 35 un agent d'introduction d'un groupement alcanoyle inférieur pour former le N,0-di(alcanoate inférieur), c'est-à-dire, Ac' et Ac" sont tous deux un groupement alcanoyle inférieur, ou bien pour former le N,N,0-tri-(alcanoate inférieur), c'est-à-dire, Ac', Ac'1 et Ac'11 sont tous trois un groupement alcanoyle inférieur, est 40 de préférence menés en utilisant deux ou trois équivalents molaires 69 14452 s 2007935 d'un anhydride alcanoïque inférieur par mole de carboxamidoxime. Les 3,4-dihydro-2(1H) —isoquinoléinecarbonitriles intermédiaires sont préparées par des méthodes bien connues, par exemple, par réaction des 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines correspondantes con-5 nues avec du bromure de cyanogène. Lesdites 1,2,3,4-tétrahydroiso— quinoléines sont préparées par diverses méthodes connues, dont quelques une sont illustrées dans les exemples ci-dessous. Le meilleur mode de réalisation pour effectuer lîinvention sera maintenant établi, de la manière suivante! 10 A. 3 ,4-PIHYDR0--2 (1H) -ISOQUINOLEINECARBONITRILES 1. 3 .4-Dihvdro-2 (1H) -isocruinoléinecarbonitrile — A une solution agitée contenant 39,9 g de 1,2,3,4-tétrahydroisoqui-noléine et 49,2 g d'acétate de sodium anhydre dans 750 ml de métha-nol, refroidie au-dessous de 10°C, on ajoutait goutte-à-goutte, 15 une solution de 36,0 g de bromure de cyanogène dans 500 ml de méthanol. On laissait la solution jaune claire reposer pendant la nuit et on l'évaporait ensuite sous pression réduite pour chasser le solvant. On reprenait le résidu dans de lëther et de l'eau, et les couches se séparaient. On extrayait la couche aqueuse une 20 fois par de l'éther. Les extraits d'éther combinés étaient lavés successivement par de l'acide chlorhydrique aqueux dilué froid, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, et de l'eau. On séchait la solution éthérée sur du carbonate de potassium anhydre et on l1 évaporait sous pression réduite, on obtenait 41,1g 25 de 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile, qui cristallisait en se refroidissant. 2. 3,4-Dihvdro-l-méthvl-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile. huile, 20,8 g, était préparée en suivant le procédé décrit dans l'Exemple A-l, en utilisant 18,3 g de 1,2,3,4-tétrahydro-l- 30 méthylisoquinoléine et 20,5 g d'acétate de sodium anhydre dans 175 ml de méthanol et 14,4 g de bromure de cyanogène dans 50 ml de méthanol. 3. 3,4-Dihvdro-3-méthvl-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile, 29,3 g, était préparé comme dans l'Exemple A-l, en utilisant 25,9 g 35 de l,2,3,4-tétrahydro-3-méthylisoquinoléine et 29 g d'acétate de sodium anhydre dans 225 ml de méthanol, et 20,5 g de bromure de cyanogène dans 100 ml de méthanol. 4. 3,4-Dihvdro-6,7-diméthoxv-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile, 10,1 g, était préparé comme dans l'Exemple A-l en utilisant 40 19,3 g de 1,2,3,4-tétrahydro-6^7-diméthoxyisoquinoléine et 16,4 g 69 14452 2007935 d'acétate de sodium anhydre dans 175 ml de méthanol, et 13.,7 g de bromure de cyanogène dans 75 ml de méthanol. 5. l-Ethvl-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile, 26/7 g, était préparé comme dans l'Exemple A-l en utilisant 22/6 g 5 de l-éthyl-l/2/3/4-tétrahydroisoquinoléine et 23 g d'acétate de sodium anhydre dans 150 ml de méthanol, et 16/2 g de bromure de cyanogène dans 100 ml de méthanol. La l-éthyl-lf2,3,4-tétrahydroiso' quinoléine intermédiaire ci-dessus était préparée en trois étapes, de la manière suivante: A 100 ml d'anhydride propionique on ajou-10 tait, tov.t en agitant, 50,9 g de 2-phényléthylamine et on chauffair. la solution chaude sous vide, à une.pression de 25 mm de mercure, sur un bain marie pour chasser les solvants. On ajoutait au résidu 400 ml de xylène, que l'on chassait ensuite par chauffage sous vide, on obtenait du N-(2-phényléthyl)propionami^îa que l'on dis-15 solvait dans un litre de xylène sec, et on traitait la solution par 120 ml d'oxychlorure de phosphore, 120 g de pentoxyde de phosphore et 400 g de chlorure de sodium. On agitait le mélange résultant et on le chauffait lentement jusqu'à reflux en une heure„ On mettait ensuite le mélange au reflux pendant une heure. On 20 laissait le mélange se refroidir jusqu'à la température ambiante et on décantait la couche organique et on la jetait. On ajoutait au résidu, tout en agitant, un mélange de glace et d'eau (le volume total étant égal à environ trois litres, en deux portions). On extrayait le mélange aqueux par de l'éther, et on jetait l'ex-25 trait. On ajoutait, à la solution aqueuse refroidie dans un bain de glace, tout en agitant, de l'hydroxyde de potassium (environ 250 g). Le mélange très basique était extrait par de l'éther. L'extrait êthéré était séché sur du carbonate de potassium anhydre et évaporé sous vide pour chasser l'éther, on obtenait, sous forme 30 d'une huile, 52 g de l-éthyl-3,4-dihydroisoquinoléine que l'on reprenait dans 150 ml d'acide acétique glacial, on ajoutait 1,5 g de dioxyde de platine, et on hydrogénait le mélange pendant environ sept heures et demi err utilisant une pression initiale d'hydrogène égale à environ-3,2 kg/cm2. Puisque seulement deux 35 tiers environ de la quantité théorique d'hydrogène avaient été utilisés à ce moment, on ajoutait encore 2 g de dioxyde de platine et on poursuivait l'hydrogénation pendant sept autres heures. On filtrait le catalyseur et on concentrait le filtrat sous vide pour chasser l'acide acétique. On diluait le résidu par 500 ml 40 d'eau glacée et on lavait le mélange par de l'éther, et on le 69 14452 7 2007935 rendait ensuite fortement basique en ajoutant une solution d'hydro-xyde de sodium anhydre à 35%. On extrayait la solution basique par de lëther. On séchait l'extrait éthéré sur du carbonate de potassium anhydre, on 1'évaporait sous vide pour chasser l'éther, et 5 on distillait l'huile restante sous pression réduite, on obtenait une fraction de 22,6 g de l-éthyl-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, point d'ébullition 142-143°C, à 27 mm de mercure. 6. 3,4-Dihvdro-6-méthoxv-l-méthvl-2 (lH)-isoquinoléine-carbonitrile, 16,7 g, était préparé comme dans l'Exemple A-l, 10 en utilisant 16,0 g de 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-l-méthy 1-iso-quinoléine et 14,8 g d'acétate de sodium anhydre dans 125 ml de méthonal, et 10,5 g de bromure de cyanogène dans 40 ml de méthanol. La 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-l-méthylisoquinoléine intermédiaire était préparée en trois étapes, de la manière suivante:A 64,0 g 15 de 2-(3-méthoxyphényl)éthylamine, on ajoutait/ tout en agitant, 25,2 g d'acide acétique,- on chauffait le mélange jusqu4à 180°C et le laissait ensuite se refroidir jusqu'à 135°C, en laissant l'eau échapper par ébullitbn pendant ce temps. Quand la température du mélange atteignait 135°C, on le versait dans 250 ml 20 de xylène et on séchait la solution sur du sulfate de magnésium anhydre. A la solution de xylène contenant le 13-/2- (3-méthoxyphényl) éthyl/acétamide on ajoutait, tout en agitant, 110 ml d'oxychlorure de phosphore et 110 g de pentoxyde de phosphore, et on chauffait le mélange lentement tout en agitant, une heure, 25 jusqu'au reflux et on le laissait ensuite au reflux pendant une heure tout en agitant. Au mélange refroidi dans un bain glace- . avec méthanol, on ajoutait /précaution de l'eau et de la glace, et on agitait le mélange pendant deux heures. On séparait la couche organique et on lavait la couche aqueuse par du xylène. On lavait 3° la couche de xylène par de l'eau. La couché aqueuse et les eaux de lavage étaient combinées et diluées jusqu'à environ dix litres par de l'eau et de la glace, et ensuite rendues basiques par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 35%. On extrayait la solutions-basique par du chloroforme. L'extrait de chloroforme était 35 séché sur du sulfate de anhydre, et, après traitement par du noir de charbon décolorant, était concentré sous vide pour chasser l'éther, on obtenait la 3,4-dihydro-6-mêthoxy-l-mêthyli-soquinoléine. Ce composé était dissous dans de l'acide acétique et la solution était diluée par de l'acide acétique jusqu'à un 40 volume de 600 ml. On ajoutait à la solution 2,0 g de dioxyde de 69 14452 2007935 platine et on soumettait le mélange à une hydrogénation catalytique jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit utilisée. On éliminait le catalyseur par filtration ; on concentrait le filtrat sous vide pour chasser l'acide acétique; et, on distillait 5 le résidu sous pression réduite, on obtenait 56,3 g de 1,2,3,4-té tr ahydr o-6-mé thoxy-1-méthy1i soquinolé ine. 7. 3/4-Dihvdro-6-hvdroxv-l-méthvl-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile . 25,5 g, était préparé comme dans l'Exemple A-l, en utilisant 37,0 g de bromhydrate de 1,2,3,4—tétrahydro-6—hydroxy-10 1-méthylisoquinoléine et 37,5 g d'acétate de sodium anhydre dans 250 ml de méthanol et 16,1 g de bromure de cyanogène dans 50 ml de méthanol. Le bromhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-l-méthylisoquinoléine intermédiaire était préparé de la manière suivante s Un mélange contenant 32,5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-6-15 méthoxy-1-méthylisoquinoléine et 200 ml d*acide bromydrique à 69% était chauffé au reflux pendant une heure et demi et le mélange chaud était versé dans un volume égal d'eau. Le mélange était refroidi et le produit qui se séparait était recueilli, lavé par de l'acétate d'isopropyle et séché par aspiration avec 20 une trompe à vide, on obtenait 37,0 g de bromhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-1-méthylisoquinoléine. En suivant le procédé décrit dans l'Exemple A-l, et en utilisant une quantité molaire équivalente de la 1,2,3,4-tétrahydroiso-quinoléine substituée appropriée à la place de la 1,2,3,4-tétra-25 hydroisôquinoléine, on obtenait les 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléine-carbonitriles substitués suivants ï 3,4-dihydro-6-méthoxy-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile, en utilisant la 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxyisoquinoléine; 3,4-dihydro-5,6-diméthoxy-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 1,2,3,4-tétrahydro-5,6-di-méthoxyi-30 soquinoléine ; 3,4-dihydro-7-méthy1-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la l,2,3,4-tétrahydro-7-méthyliosoquinoléine; 6,7-diéthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 6,7-diéthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; 6Téthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 6-éthoxy-35 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; 6-éthoxy-3,4-dihydro-7-méthoxy-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 6-éthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxyisoquinoléine; 6-éthoxy-3,4-dihydro-7-méthoxy-l-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 6-éthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-l-méthylieoquinoléine; 6-éthoxy-3,4-40 dihydro-l-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 69 14452 2007935 6-éthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-1-méthylisoquinoléine; l-éthyl-3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile ea utilisant la 1-éthy1-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxyisoquinoléine; 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-l,3-diméthyl-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile 5 en utilisant la l,2/3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy—1,3-diméthyliso-quinoléine ; 3,4-dihydro-5,6-diméthoxy-l-mêthyl—2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 1,2,3,4-tétrahydro-5,6-diméthoxy-l-méthylisoquinoléine; 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-l-méthyI-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-10 diméthyoxy-1-méthylisoquinoléine; 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-3-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy-3-méthylisoquinolé ine; l-éthyl-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 1-éthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; 7-bromo-3,4-dihydro-2(IH)-iso-15 quinoléinecarbonitrile en utilisant la 7-brctao-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ; 7-chloro-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; 7-fluoro-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile en utilisant la 7-fluoro-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; 3,4-dihydro-7-iodo-2(1H)-20 isoquinoléinecarbonitrile en utilisant 1,2,3,4-cétrahydro-7-iodoisoquinoléine. B. 3,4-DIHYDRO-2(IH)-ISOQUINOLEINECARBOXAMIDOXIMES 1. 3,4-Dihvdro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime -Une solution d'hydroxylamine était préparée par dissolution de 25 19,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 250 ml de méthanol et addition d'une solution de 14,0 g de méthoxyde de sodium dans 100 ml de méthanol, en maintenant les deux solutions à une température inférieure à 15°C. Cette solution était ensuite filtrée directement dans une solution de 20,5 g de 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléine-30 carbonitrile dans 125 ml dé méthanol. On laissait le mélange résultant reposer à température ambiante pendant une heure et onle mettait ensuite au reflux pendant deux heures et demi. On évaporait ensuite le mélange réactionnel sous vide pour chasser ïe solvant. On extrayait le résidu plusieurs fois par de l'éther bouillant et 35 on filtrait la solution éthérée et on 1'évaporait sous vide pour chasser l'éther. Le solide blanc ainsi obtenu était recristallisé dans de l'alcool isopropylique, on obtenait 6,8 9 de 3,4-dihydro-2{1H)-isoquinoléinecarboxamidoxime, point de fusion 109-116°C. Une portion de 12,9 g de 3,4-dihydro-2(IH)isoquinoléinecar-40 boxamidoxime était dissoute dans 75 ml d'alcool isopropylique chaud 69 14452 2007935 et on ajoutait à la solution 68 ml d'acide para-toluène—suifonique 1M dans de l'alcool isopropylique. On laissait la solution refroidir et on recueillait le précipité cristallin et on le séchait à température ambiante à 0,5 mm de Hg sur de l'acide sulfurique, 5 pendant environ 15 heures, on obtenait 20,7 g de para-1oluenesui~ fonate de 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, point de fusion 143,6-145,0°C (corrigé). 2. 3,4-Dihvdro-l-méthy1-2(1h)isoquinoléinecarboxamidoxime - A un mélange agité contenant 20 g de carbonate de sodium 10 anhydre, 7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 50 ml de diméthyl-formamide, refroidi dans un bain de glace, on ajoutait 10,0 g de 3,4-dihydro-1-méthy1-2 (IH)—isoquinoléinecarbonitrile. On laissait le mélange réactionnel résultant s'échauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agitait alors pendant ving-: trois heures. 15 On chauffait ensuite le mélange réactionnel sur un bain marie pendant une heure et on le filtrait sur un verre fritté. On lavait les solides par du diméthylformamide et on combinait les eaux de lavage au filtrat. Les filtrats combinés étaient évaporés sous vide pour donner un solide, que l'on recristallisait une fois dans 20 i»acétonitrile et une fois dans l'alcool isopropylique, on obtenait. 6,0 g de 3,4-dihydro-l-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime* point de fusion 164-166°C, avec décomposition ♦ On transforme le composé en son sel para-toluènesulfonate comme dans l'Exemple B—1. 25 3. 3.4-Dihydro-3-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarboxami doxime , point de fusion 117-121°C, 11,9 g, était préparé en suivant le procédé décrit dans l'Exemple B-2, en utilisant 40 g de carbonate de sodium anhydre, 14 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 125 ml de diméthylformamide et 17,2 g de 3,4-dihydro-3-méthy1-2(1H)-30 isoquinoléinecarbonitrile. On transforme le produit en son sel para-toluènesulfonate coiwne dans l'Exemple B-l. 4. 3,4-Dihvdro-6,7-diméthoxv-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime , point de fusion MS-lSl^C, 2,4 g, était préparé en suivant le procédé décrit dans l'Exemple B-2, en utilisant 7 g de 35 chlorhydrate d'hydroxylamine, 20 g de carbonate de sodium anhydre, 75 ml de diméthylformamide et 9,9 g de 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile. On transforme le composé en son sel para-toluènesulfonate comme dans l'Exemple B-l. 5. l-Ethvl-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxami-40 doxime - A une suspension refroidie contenant 50 g de carbonate de 69 14452 2007935 sodium anhydre dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoutait, par portions, en cinq minutes/ 17,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, et on agitait le mélange réactionnel pendant dix minutes. On ajoutait au mélange 26,3 g de l-éthyl-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléine-5 carbonitrile et 25 ml de diméthylformamide. 0n agitait le mélange réactionnel résultant sur un bain marie pendant environ deux heures et le laissait ensuite refroidir. On filtrait les solides précipités et on les lavait par du diméthylformamide. Le filtrat et les eaux de lavage combinés étaient évaporés sous vide pow: donner, 10 sous forme d'une huile, 25,.6 g de l-éthyl-3,4-dihydro-2 (IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime . 6. 3 .4-Dihvdro-6-méthoxv-l-méthvl-2 (IH) isoquinoléine-» carboxamidoxime - A une solution contenant 10,1 g de chlorhydrate d'hydroxy lamine et 16,7 g de 3,4-dihy.dr0-6-méth03sy-l-méthyl-2 (IH) - 15 isoquinoléinecarbonitrile dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoutait, en dix minutes, 29,0 g de carbonate de potassium anhydre. On chauffait le mélange réactionnel sur un bain marie pendant environ soixante quinze minutes, on le refroidissait jusqu'à 50°C et on le filtrait pour éliminer le précipité blanc. On lavait le 20 précipité par du diméthylformamide et on concentrait le filtrat plus les eaux de lavage sous vide jusqu'à un volume égal à environ 150 ml. La solution concentrée était ajoutée, tout en agitant, à un mélange de glace et d'eau. On recueillait le précipité résul-t ant, on le lavait par de l'eau, et on le recristallisait dans de 25 l'éthanol absolu en utilisant du noir de charbon décolorant, on obtenait 4/6 g de 3,4-dihydro-6-méthoxy-1-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, point de fusion 135-137°C. 7. 3.4-Dihvdro-6-hvdroxv-l-méthvl-2(IH)-isoquino-léinecarboxamidoxime, 5,4 g, point de fusion 179-181°C, avec 30 décomposition, était préparé comme dans l'Exemple B-6, en utilisant 16,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 2 5,5 g de 3,4-dihydro-6-hydroxy-1-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile, 200 ml de diméthylformamide, 47/,6 g de carbonate de sodium anhydre/ et on isolait le produit de la manière suivante : Le filtrat de diméthyl-35 formamide et les eaux de lavage combinés étaient évaporés sous vide pour que tout le diméthylformamide soit chassé et le résidu était dissous dans de l'éther et rendu acide par de l'acide chlorhydrique dans l'éther. On décantait l'éther du précipité sous forme de gomme et on ajoutait de l'alcool isopropylique, la 3,4-40 dihydro-6-hydroxyl-1-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime 69 14452 12 2007935 cristallisait alors sous forme de son chlorhydrate. Le chlorhydrate cristallin était dissous dans de l'eau et la solution était rendue basique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution basique était refroidie et les parois du récipient de verre 5 étaient grattées avec une tige de verre, le produit cristallisait alors. On recueillait les cristaux et on les recristallisait dans de l'alcool isopropylique, on obtenait 5,4 g de 3,4-dihydro-6-hydroxy-1-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime. En suivant le procédé décrit dans. l'Exemple B-l et en utilisant. 10 une quantité molaire équivalente du 3t4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile substitué approprié à la place du 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile, on obtenait les 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoximes correspondantes suivantes ï 3,4-dihydro-6-méthoxy-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidovime, 3,4-dihydro-75 5,6-dimêthoxy-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 3,4-dihydro-7- méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 6,7-diéthoxy-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 6-éthoxy-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 6-éthoxy-3,4-dihydro-7-méthoxy-2(1K)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 6-éthoxy-3,4-dihydro-7-méthoxy-l-20 méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 6-étnoxy-3,4-dihydro-l-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, l-éthyl-3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-1,3-diméthyl-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 3,4-dihydro-5,6-diméthoxy-l-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 25 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-l-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-3-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime , l-éthyl-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 7-bromo-3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 7-chloro-34-dihydro-2 (IH) -isoquinoléinecarboxamidoxime, 7-fluoro-30 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, 3,4-dihydro-7-iodo-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime. C. ALC&NOATES INFERIEURS DE 3,4-DIHYDR0-2(lH)-ISOQUINOLEINE- CARBOKAMIDOXIMES 1. N.O-diacétate de 3,4-dihvdro-2(IH)-isoguinoléine-35 carboxamidoxime - A une solution de 13,6 g de 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime dans 50 ml de pyridine refroidie à environ 15-20°C, on ajoutait, tout en agitant, 8 ml d'anhydride acétique. On agitait le mélange réactionnel pendant dix minutes dans un bain de glace et à température ambiante pendant la nuit 40 (environ quinze heures). On évaporait le mélange réactionnel sous 69 14452 13 2007935 pression réduite pour chasser les composants volatils. On reprenait le résidu dans du chloroforme et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On séparait la couche de chloroforme, on l'évaporait, on la séchait sur du sulfate de sodium anhydre et 5 on l'évaporait pour chasser le chloroforme. Le résidu sous forme de gomme était cristallisé dans un mélange acétate d*isopropyle-n-hexane et on le séchait sous vide à 50°C pendant deux jours, on obtenait 6,1 g de N,O-diacétate de 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, point de fusion 120,5-122°C. 10 2. 0-acétate de 3,4-dihvdro-2(IH)-isoquinoléinecarboxami doxime - A une solution contenant 18,17 g de 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime dans 200 ml de pyridine, sèche, refroidie jusqu'à environ 5°C, on ajoutait, goutte-à-goutte, tout en agitant, sous atmosphère sèche, 3,92 g de' chlorure d'acétyle 15 fraîchement distillé dans 30 ml de benzène, en trente minutes. On agitait alors le mélange réactionnel pendant trente minutes à 0°C et pendant une heure à température ambiante. On distillait le solvant sous vide à 35-40°C et on ajoutait au résidu une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrayait le 20 mélange quatre fois par une solution benzène-éther de 2 sur 1 (v/v). On séchait l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et l'évaporait sous vide, on obtenait une huite qui cristallisait. La présence de 1'0-acétate de 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime était confirmée par son spectre infrarouge. 25 3. N,N.O-triacétate de 3.4-dihvdro-l-méthvl-2(IH)- isoquinoléinecarboxamidoxime - A une solution refroidie par de la glace contenant 10,0 g de 3,4-dihydro-1-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime dans 100 ml de pyridine, ou ajoutait, assez rapidement, 20 ml d'anhydride acétique et on maintenait le mélange 30 réactionnel à température ambiante pendant environ quinze heures. On concentrait le mélange réactionnel jusqu'à environ la moitié de son volume à 40-50°G et 25 mm de Hg et on le versait ensuite dans de l'eau. On extrayait le mélange aqueux par de l'éther. On lavait l'extrait éthéré par de l'eau, on le séchait sur du sulfate 35 de magnésium anhydre et on l'évaporait sous vide pour chasser l'éther. On ajoutait du toluène et on évaporait sous vide, on obtenait ^corps -sous forme d'une gomme. La gomme était reprise dans 250 ml de benzène et la solution de benzène était lavée par plusieurs portions d'acide chlorhydrique 2N. Les eaux de lavage acides 40 étaient combinées et extraites par de l'éther. L'extrait éthéré 69 14452 14 2007935 c et la solution de benzène combinés étaient séchés sur 'lu sulfate magnésium „ de / a*'-hydre et évaporés sous vide pour chasser les solvants et donner 7,0 g d'un solide que l'on cristallisait dans 50 ml d'acétate d'isopropyle, on obtenait 4,2 g de 'Ji,N,O-triacétate de 5 3,4-dihydro-l-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, point de fusion 144-146,5°C après séchage sous vide à 40°C pendant deux jours. En suivant le procédé de l'Exemple C-l et en utilisant des quantités molaires équivalentes correspondantes d'anhydride pro-10 pionique, d'anhydride butyrique et d'anhydride caproïque à la place de l'anhydride acétique, on préparait les N,0-di-(alcanoates inférieurs) suivants s N,0-dipropionate de 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, N,0-dibutyrate de 3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarboxamidoxime et H,O-dicaproate de 3,4-dihydro-15 2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, respectivement. En suivant le procédé décrit dans l'Exemple C-2 et en utilidaat les quantités molaires équivalentes correspondantes de chlorure de N-propionyle, chlorure de butyryle et chlorure de caproyle au lieu du chlorure d'acétyle, on obtenait les 0-mono-(alcanoates 20 inférieurs) correspondants suivants : 0-propionate de 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime, O-butyrate de 3.4-dihydro-2(1H)~ isoquinoléinecarboxamidoxime et 0-caproate de 3,4-dihydro-2 (IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime. L'activité d'hypotension des 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléine-25 carboxamidoximes de l'invention était déterminée pour des rats non anasthésiés souffrant d'hypertension d'origine reinale, en utilisant la méthode du pied et de l'appareil photo-électrique de mesure des tensions décrite par Kersten et al., J. Lab. Clin. Med. 32_, 1Ô90 -(1947) . La méthode pour tester l'activité anti-30 hypertension ou d'hypotension est décrite brièvement de la manière suivante : Le composé est administré par voie orale, de préférence sous forme de son sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable , par exemple, de son sel sulfate ou para-toluènesulfonate, en solution ou en suspension dans de l'eau distillée, avec 35 comme adjuvant de la gomme adraganthe à 1%, au moyen d'une sonde gastrique, ou de façon souscutanée,à des groupes de trois rats souffrants d'hypertension d'origine rénale, avec deux à quatre différentes doses à des intervalles logarithmiques de 0,3 à 0,9. La pression systolique du sang était déterminée pour chacun 40 des trois rats, pour une dose, avant médication et à des 69 14452 15 2007935 intervalles de 1, 2, 4, 5, 24, et 48 heures après médication. Pour les lectures témoins, les rats étaient considérés comme souffrants d'hypertension si la pression systolique du sang était 160 mm de Hg ou davantage, et pour des lectures/^post-médication, la pression 5 systolique du sang était considérée comme étant dans un intervalle de tension normale pour 130 mm de Hg ou moins. On comparait la lecture de pression du sang pour chaque rat avec ces deux critères pour chacun des intervalles, et on l'estimait normale ou anormale en ce qui concerne la tension, et la dose de dimunition de la 10 pression du sang jusqu'à un niveau normal en ce qui concerne la tension chez 50% des animaux était définie comme étant la dose efficace approximative 5Q (DEA^q). Quand on effectuait les tests avec le procédé ci-dessus, on constatait que les composés de l'invention avaient une activité d'hypotension,,par exemple, on cons-15 tatait que la 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime sous forme de son sel para-toluènesulfonate avait une DEA^0 souecuta;iée de 40 mg/kg. Des techniciens versés dans les techniques d'essai pliarmacolo— giques obtiennent facilement la détermination réelle des résultats 20 numériques d'activité biologique pour un composé particulier, selon le procédé d'essai standard ci-dessus, sans qu'il soit besoin d'une expérimentation développée. Les composés de l'invention peuvent être préparés pour l'utilisation en dissolvant, dans des conditions stériles, une forme 25 sel des composés dans l'eau (ou une quantité équivalente d'un acide non-toxique si l'on utilise la base libr^, ou bien dans un milieu aqueux physiologiquement compatible tel que le soluté physiologique normal, et en mettant cette solution dans des ampoules stériles pour une injection intramusculaire. Sinon, on.peut incorporer les 30 composés sous forme de doses unitaires sous forme de comprimés ou de capsules pour l'administration orale, soit seuls, soit combinés à des adjuvants convenables tels que le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc. Ces composés peuvent être également formulés pour 35 une administration orale dans l'alcool aqueux, le glycol ou en solution dans l'huile ou en émulsion huile-eau, de la même manière que les substances médicinales classiques. Quand on les utilise comme agents hypotenseurs, ils sont formulés et utilisés de la même manière que les agents hypotenseurs classiques tels 40 ques les préparations à base de réserpine, et ils peuvent en 14452 16 2007935 réalité être utilisés avantageusement combinés à des agents hypotenseurs tels que, par exemple, la réserpine. le diazoxyde, le pentolinium, 1'hydralazine, la phentolamine, le méthyldopate, l'hydrochlorotliiazide, le chlorothiazide, etc. 69 14452 17 2007935 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule I : R\ R 7 2 N—Ç=N—0—Ac' I 5 R N-Ac" i Ac' ' » où R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R' et R" sont tous deux l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogène, un radical alcoyl inférieur-mercapto, 10 un radical alcoyl inférieur-sulfonyle, un radical benzyloxy, tri-halométhyle, alcanoyl inférieur-agâng^u nitro, et Ac', Ac" et Ac11' sont tous trois l'hydrogène,/Ac1 est un radical^a^Lçanoyle inférieur et Ac" et Ac'11 sont tous deux 1'hydrogène,/Ac1 et Ac*' sont tous deux un radical alcanoyle inférieur et Ac'*1 est i'hy-15 drogène, ou bien Ac', Ac" et Ac'1' sont tous trois un radical alcanoyle inférieur, Ac', Ac" et Ac1 ' ' éteint l'hydrogène seulement dans le cas oû l'un des deux groupements R* et R" est le groupement hydroxy. 2. La 3,4-Dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime. 20 3. La 3,4-Dihydro-l-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime. 4. La 3,4-Dihydro-3-méthyl-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime. 5. La 3,4-Dihydro-6,7-diméthoxy-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime. 6. La 3,4-Dihydro-6-méthoxy-l-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxami-25 doxime. 7. La 3,4-Dihydro-6-hydroxy-1-méthy1-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime. 8. Un procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, comprenant la réaction avec 1'hydroxylamine d'un 3,4- 30 dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarbonitrile de formule II : où R, R' et R" ont les significations données dans la revendication 1 ci-dessus, pour former un composé dans lequel Ac', Ac" et Ac'1' sont tous trois l'hydrogène, et, si on le désire, la réaction de la 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinoléinecarboxamidoxime obtenue, dans ...II 35 R 14452 18 2007935 laquelle R' et R" ne sont pas un groupement hydroxy, avec un, deux ou trois équivalents molaires d'un agent d1introauccion d'un groupement alcanoyle inférieur pour préparer, respectivement, le composé dans lequel Ac' est un groupement alcanoyle inférieur et Ac53 5 et Ac11' sont tous deux l'hydrogène, le composé dans lequel Ac' et Ac" sont tous deux un groupement alcanoyle inférieur et Ac111 est l'hydrogène, ou bien le composé dans lequel Ac', Ac" et Ac''1 sont tous trois un groupement alcanoyle inférieur.