Brevet FR2004328A1 — publié le 19691121

>9 08093 2004328 1 - les 5H-dibenzo[â,d]cycloheptèneset 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptènes ayant une chaîne basiçue en position 5 sont connus comme agents psychopharmaceutiques à action an;iàépressi ve, par exemple le 10,11-dihydr o-5-( 3-diméthylaminopropylidène )-5H-dibenzo [a,d ]cyclohep-5 tèné (aniitriptyline). •* Or, la surprenante découverte-a été faite que des composés tricycliques de là formule générale dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor et les 10 liaisons pointillées peuvent être hydrogénées, ainsi que leurs isomères .et sels d'addition d'acide, se distinguant des substances connues du groupe en question par la présence d'un atome de chlore ou de fluor en position 1 et d 'un atome d'oxygène lié à l'atome d'azote, possèdent une action antidépressive 15 "bien plus élevée et une toxicité fortement diminuée. Comme avantage particulier, on note l'activité anticholinergique absente ou seulement très ninime. Les composés de la formule générale I se distinguent en outre par une activité multiple sur le système nerveux. Ainsi, ils ont un effet potentialisant de la narcose, adrénolytique, 20 sédatif» antihistaminique et anesthésicue local. Dans la formule générale I ci-dessus, R représente avantageusement un atome de chlore. Des représentants intéressants de composés de la formule générale I sont par exemple: le ïî-oxyde de l-chloro-5-(3-di:néthylaminopropylidène)-5H-dibenzo-25 [a,d]cycloheptène; le N-oxyde de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène )-5H-dibenzo [a, d ]cyclohept èr.e i le N-oxyde de l-chloro-5-(3-dinéthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène; et 69 08093 a 2004328 le N-oxyde de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl}-5H-dibenzo[a,d Jcycloheptène. -; le N-oxyde dé l-chioro-5-(3-diméthylàminopropylidène)-5H-dibenzo-[a,d]eycloheptène est particulièrement intéressant., 5 la présente invention a donc trait à des composés tricyclique de la formule générale I, ainsi quâ leurs isomères et sels d'addition d'acida L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation de tels composés, ainsi que de produits intermédiaires utiles dans ce procédé. Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait 10 qu'on oxyde un composé de la formule générale CH-cH£-CH2-N; CH, / 3 II \c H, dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus ou qu'on déshydrate un composé dé la formule générale 15 III CH CHCH „CH„N "f ? 2 | cHj dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus et l'un des symboles et représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, 20 ou que l'on fait réagir un composé de l'une des formules générales suivantes : 69 08093 3 2004328 CHCHgCHgZ CHCH2CH2N(CH^> A IV, et VI CHCH=CH, dans lesquelles R et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, Z représente un atome d'halogène ou un •5 groupement sulfonyloxy substitué et A l'anion d'un acide, avec de la diméthylhydroxylamine, ou que l'on fait réagir un composé de la formule générale VII dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même significa-10 tion que ci-dessus, avec un agent de méthylation, après quoi on procède, dans une séquence choisie à volonté, le cas échéant, à la résolution du mélange d'isomères en les isomères individuels et, le cas échéant, à la conversion de la base obtenue en un sel d'addition d'acide. 15 Selon une mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention, on oxyde une aminé tertaire „de la formule générale II. Comme agents d'oxydation, on utilise divers composés livrant facilement l'oxygène, 69 08093 4 2004328 tels que des peroxydes organique^ par exemple des peroxydes organiques monosubstitués tels que les hydroperoxydes d'alcoyle ou d'alcanoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple 1'hydroperoxyde de t-"butyle, l'acide performique, l'acide peracétique; ainsi que les dé-S rivés phénylés de ces hydroperoxydes, par exemple 1'hydroperoxyde de cumol et l'acide perbenzoïque. Le radical de phényle peut le cas échéant contenir un autre groupe inférieur, par exemple alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, halogène ou carboxy, tel que l'acide 4-Jnéthylperbenzoïque, l'acide 4-méthoxyperbenzoïque, l'acide •0 3-chloroperbenzoïque, l'acide monoperphthalique. Comme agents d'oxydation, on peut également utiliser divers agents d'oxydation inorganique tels que peroxyde d'hydrc^eiL'ozone, les hypochlorites tels que les hypochlorites de sodium, de potassium ou d'ammonium; l'acide peroxymono ou peroxydisulfurique. L'utilisation de peracyde d'hydzcgène est I f préférée. L'oxydation se fait avantageusement dans un so-lvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'éther, le benzène ou le chloroforme et à ■une température entre environ -50° et +100°. Après élaboration de manière usuelle sous élimination de l'agent d'oxydation en excès, on obtient le K-oxyde correspondant de la formule I. Ce dernier est •ïo obtenu avantageusement sous forme de sel d'addition d'acide. L'aminé tertiaire de la formule générale II utilisée dans la réaction susmentionnée peut être obtenue selon diverses méthodes. Une aminé à insaturation exocyclique de la formule, générale II est obtenue avantageusement de la manière suivante: ^ On fait réagir la l-chloro(ou fluoro)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one ou le composé 10,11-dihydro correspondant avec un halogénure de diméthylaminopropyl-magnésium. Après hydrolyse du produit d'addition obtenu, par exemple avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, on chauffe le 5-carbinol obtenu avec un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique éthanolique, afin de le déshydrater. On obtient ainsi un composé de la formule générale II avec une double-liaison exocyclique en position-5. Les aminés exocycliquement saturées de la formule générale II peuvent être préparées par exemple comme suit: le 5-carbinol obtenu ci-dessus est soumis à réduction au moyen d'hydrogène naissant, par ex. au moyen de zinc dans l'acide acétique glacial, ou avec de l'acide iodhydrique en présence de phosphore rouge. Une autre méthode particulièrement appropriée pour obtenir des aminés de la formule 69 08093 5 2004328 générale II exocycliquement saturées et non-saturées en position 10,11 consiste à soumettre à réduction la l-chloro(ou.fluoro)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one (ou le composé 10,11-dihydro correspondant) par traitement avec de l'hydrure de sodium-bore dans un mélange 5 de dioxane et d'eau afin d'obtenir .le composé 5-hydroxy correspondant; ce dernier est converti en le composé 5-halogéné correspondant par traitement avec un halogènehydrate. le composé obtenu peut être converti en un composé exocycliquement saturé de la formule générale II par réaction avec un halogénure de diméthylaminopropylmagnésium, par 10 exemple dans l'éther, le benzène ou le tétrahydrofurane à la température d1ébullitian. Selon une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention, un car-binol de la formule générale III est soumis à déshydratation. les substances de départ préférées sont celles de la formule générale III, 15 dans laquelle Y^ représente un groupement hydroxy et Y^ un atome d'hydrogène. La déshydratation des composés de la formule générale III donne des composés de la formule générale I avec une double liaison exocyclique en position 5. Cette déshydratation est avantageusement mise 20 en oeuvre en utilisant des acides minéraux, tels que l'acide chlor-ou bromhydrique; on peut travailler en milieu aqueux ou anhydre. Avantageusement, la déshydratation est effectuée dans de l'acide chlorhydrique éthanolique à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction» Cette réac-25 tion réussit toutefois également par chauffage, par exemple entre 50° et la température de reflux, de préférence à la température de reflux, avec un solvant anhydre à haut point d'ébullition,tel que le suifoxyde de diméthyle. On peut également utiliser d'autres agents séparateursd1 eau usuels,tels que l'acide suifurique, 11oxychlorure 30 de phosphore, le chlorure de zinc ou le bisulfate de potassium, par exemple dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, et A une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction. Les carbinols de départ de la formule générale III, dans laquelle 35 Y^ représente un groupe hydroxy et Y^ un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par oxydation de l-chloro(ou fluoro}-5-(3-diméthylamino-propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène ou du composé 10,11- 69 08093 6 2004328 dihydro correspondant, l'oxydation se fait par traitement avec l'un des agents d'oxydation-susmentionné^ avantageusement par traitement avec du psracyfe d'tpixgèhe dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'éther, le benzène, le chloroforme, à environ la température ambiante. 5 Après destruction du peroxyde d'hydrogène en excès,, par exemple avec du noir de platine, on peut obtenir le-composé désiré de' la formule générale IIEaprès évaporation du solvant. On peut parfois faire cristalliser le produit en remuant vigoureusement, par exemple jusqu'à une température entre environ -20° et 0°, et simple filtration et 10 lavage consécutif. ' les carbinols de départ de la formule générale III, dans lesquels Y-^ représente un atome d'hydrogène et Y2 tua groupement hydroxy, , peuvent par exemple être obtenus par réaction de la 5-cétone trieycli-que correspondante avec du bromure d'éthylmagnésium et hydrolyse du 1-5 produit de réaction, le composé 5-hydroxy-5-éthyle obtenu est déshydraté au moyen de chlorure d'acétyle, puis traité avec de l'acide formique et du peroxyde d'hydrogène. Il se forme le composé 5-hydroxy-. 5-(l-hydroxyéthyle), qui peut être déshydraté au moyen d'acide sulfu- rique aqueux en le composé 5-acétylé correspondant. Par traitement 20 avec du formaldéhyde et du chlorhydrate de diméthylamine, on obtient un composé 5-diméthylaminopropionyle, qui se transforme en le carbi-nol correspondant après réduction avec de l'hydrure de sodium-bore. Ce carbinol est ensuite oxydé de la manière décrite ci-déssus pour la préparation des carbinols de la formule générale III dans laquelle 25 Y-^ représente un groupe hydroxy et un atome d'hydrogène. Une autre mise en oeuvra du procédé de l'invention consisté à traiter un ccmp-posé de là formule générale IV, V ou VI avec de la diméthylhydroxyl-amine. ' Dans 'la formule générale IV ci-dessus, Z représente avantageuse-30 ment un atome de chlore ou de brome. Comme groupes sulfonyloxy substitués représentés par le symbole Z, on peut citer avant tout les groupements alcoylsulfonyloxy inférieurs, tels que mésyloxy;, phényl-sulfonyloxy; alcoylphénylsulfonyloxy inférieurs,tels que tosyloxy; ou phénylalcoylesulfonyloxy inférieurs, tesl que phénylmésyloxy. L'anion 35 A de là formule V dérive avantageusement d'un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique,4bromhydrique, iodhydrique ou suif urique. 69 08093 7 2004328 La réaction de composés de la formule générale IV, V ou VI avec la diméthylhydroxylamine se fait avantageusement en présence d'un excès de diméthylhydroxylamine. De préférence, on travaille en présence d'un catalyseur basique tel que le carbonate de potassium, 5 l'amidure de sodium ou de potassium. La réaction peut se faire dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le benzène ou le toluène. La température de réaction n'est pas un critère important, mais elle se trouvera. ayantagsusaiBnt entre 0° et le point d'ébullition du mélange de réaction. 10 Les substances de départ de la formule générale IV peuvent par exemple être obtenues par réaction des 5-cétones tricycliques correspondantes avec un halogénure de méthoxypropylmagnésium, hydrolyse consécutive, réduction et déshydratation du carbinol formé et traitement du composé méthoxypropyl(idène) avec un excès d'un acide halo-15 gènehydrique tel que l'acide bromhydrique, le composé halogénopropyl-(idène) correspondant de la formule générale IV étant formé. Lorsqu'on traite le composé méthoxypropyl(idène) avec un acide halogènehydrique dilué, on peut obtenir les composés hydroxypropyl(idène) correspondants. Ceux-ci peuvent être mis en réaction avec un halogénure de sul-20 fonyle substitué, par exemple le chlorure, afin de former le composé sulfonyloxypropyl(idène) substitué correspondant de la formule générale IV. Le sel quaternaire de la formule générale V également utilisable comme substance de départ peut être préparé par quaternisation du 25 composé diméthylamino correspondant avec un agent de méthylation, tel que le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de mé-thyle ou le sulfate de diméthyle. Le composé de départ de la formule générale VI est, par exemple, obtenable par réaction d'un composé allyl-Grignard avec la 5-cétone tricyclique correspondante,et hydro-30 lyse et déshydratation consécutives. Selon une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention, on fait réagir une hydroxylamine tricyclique de la formule générale VII avec un agent de méthylation. Des agents de méthylation appropriés sont par exemple ceux de la formule générale^ CH^Z, dans laquelle Z repré-35 sente un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou l'iode, ou également un radical sulfonyloxy substitué, par exemple un 69 08093 8 2004328 radical (cyclo)alcoylsulfonyloxy inférieur tel que mésyloxy, cyclo-propylsulfonyloxy; le radical phénylsulfonyloxy; un radical alcoyl-phénylsulfonyloxy inférieur tel que tosyloxy; ou un groupement phé-nylalcoylsulfonyloxy inférieur tel que phénvlmésyloxy. Gomme agent 5 de méthylation, on peut également utiliser le sulfate de diméthyle. La réaction se fait avantageusement en présence d'un solvant polaire tel que l'acétone, le méthanol, le diméthylformamide, et à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange de réaction. 10 L'hydroxylamine tricyclique de la formule générale YII utilisée comme substance de départ peut être préparée de la manière suivante: On fait réagir la l-chlor(ou fluorc}-5H-dibenzo[a,d]cyclohôptén-5-one ou le composé 10,11-dihydro correspondant avec un halogénure de méthylbenzylaminopropyl-magnésium. Après hydrolyse du produit 15 d'addition obtenu, par exemple avec une solution saturée-de chlorure d'ammonium, le 5-carbinol obtenu est mis en réaction avec du chloro-formiate d'éthyle. Le composé 5-hydroxy-5-[3-(méthyl-carbéthoxy-amino)-propyte] ainsi obtenu est alors hydrolysé en milieu alcalin, par exemple par chauffage avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. 20 Une décarboxylation a ainsi lieu, et il se forme le'composé correspondant de 5-hydroxy-5-( 3-Biéthylaminopropyle). Ce dernier peut être converti par réduction avec de l'hydrogène naissant, par exemple asecdti zinc dans de l'acide acétique glacial, ou avec l'acide iodhydrique en présence de phosphore rouge, en le composé 5-(3-fliéthylaminopropy3e) 25 correspondant. Si, par contre, on chauffe avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique éthanolique, il se forme le composé 5-(3-méthylaminopropylidène) correspondant. Le produit de réaction est alors oxydé de la manière décrite ci-dessus, avantageusement par traitement à environ 0° avec du peroxyde de benzoyle dans un solvant or-30 ganique tel que l'éther ou le chloroforme. Le composé méthylbenzoyl-oxy-amino-propyl(idène) ainsi obtenu peut être converti par simple saponification avec un alcali, par exemple l'hydroxyde de potassium éthanolique, en 1 'hydroxylamine tricyclique de la formule générale "\ZET désirée. 35 ios méthodes susmentionnées pour la préparation de substances de o départ des formules II à YII ne sont indiquées que comme exemples. 69 08093 9 2004328 D'autres.méthodes familières à l'homme du métier entrent évidemment également en ligne de compte, les exemples 8 et 9 ci-après illustrent par exemple d'autres accès aux substances de départ de la formule générale VII. 5 les composés de la formule générale I ayant une double liaison exocyclique et/ou une double liaison en position 10*11, ainsi que leurs sels, peuvent être résolus en leurs isomères géométriques, c'est-à-dire en leurs isomères a et p. Les méthodes de résolution sont connues en soi. Une manière de résolution préférée des isomères 10 géométriques consiste à soumettre les sels d'addition d'acide à cristallisation fractionnée dans un solvant, tel que l'acétone,ou un mélange de solvanis, par exemple méthanol/éther diéthylique. Les composés de la formule générale I et leurs sels se présentent sous forme de racématea Un racémate peut être résolu en ses isomères 15 optiques de manière connue, par exemple par réaction avec des acides optiquement actifs, tels que l'acide tartrique ou camphresulfonique, puis cristallisation consécutive. la résolution en les isomères géométriques et/'ou optiques peut également se faire à un échelon intermédiairef de façon à ce que le 20 procédé de l'invention se fasse avec des substances de départ des formules II à VII géométriquement ou optiquement uniformes. Les composés de la formule générale I ontun caractère basique et peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acide. De tels sels sont par exemple ceux avec des acides organiques,tels que les 25 acides oxalique, citrique, acétique, lactique, maléique et tartrique, ou avec des acides inorganique,tels que les acides ehlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. Les sels d•addition d1 acide sont des substances solides cristallisées, solubles dans l'eau, un peu moins solubles dans les solvants polaires,tels que le méthanol, l'éthanol 30 etc, et relativement insolubles dans les solvants-non-polaires,tels que le benzène, 1'éther et l'éther de pétrole. Comme il a déjà été mentionné précédemment, les composés de la formule générale I possèdent une remarquable activité antidépressive. Par exemple, on a injecté par voie souseutanée les composés à examiner 35 de la formule générale I à divers groupes de 10 souris. Après 16 heure, les animaux reçurent une injection souseutanée de 5 mg/kg de 69 08093 10 2004328 chlorhydrate de 2-hydroxy-2-éthyl-3-isobutyl-9,10-diméthoxy-l,2,3j4, 6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]quinolizine (substance A). La même dose fut administrée à un groupe de 10 souris non traitées. Après encore 30 minutes, on administra à tous les animaux, ainsi qu'à un groupe 5 additionnel de 10 souris, 3>75 g/kg i.p. d'éthanol. La durée moyenne de sommeil fut déterminée pour chaque groupe d'animaux ainsi traités Le pourcentage de la diminution du sommeil par rapport au sommeil d'éthanol accentué par la substance A a servi de mesure pour la force de l'action antidépressive. 10 Dans la tabelle suivante sont indiqués les pourcentages de diminution de la durée de sommeil pour divers composés de la formule générale I : Dose mg/kg s.c. Diminution de la durée de sommeil % chlorhydrate du ÎT-oxyde de l-chloro-5-r( 3-diméthylamino-pr opylidè ne)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène 5-20 54-86 ' 20 chlorhydrate du ET-oxyde de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylamino-propylidène)-5H-dibenzo[a fd}cycloheptène 5-40 22-83 25 chlorhydrate du îï-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylamino-propyl)-5H-dibenzo-[a,d]cyclo-heptène - 5-20 39-74 30 oxalate du N-oxyde de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-diben-zo[a,d}cyeîoheptène • 5-20 26-57 35 chlorhydrate du IT-oxyde de l-fluoro-10fll-dihydro-5-(3- diméthylamino-propylidène)-5H- dibenzo[a,d]cycloheptène • 20 42-53 amitriptyline 20-40 30-56 69 08093 ii 2004328 la faible toxicité des composés de la formule générale- I peut être illustrée par les valeurs suivantes pour la toxicité aiguë chez la souris (valeur après 24 heures): - DL50 5 i.v. p. 0 . chlorhydrate du IT-oxyde de l-chloro-5- ' (3-diméthylamino-propylidène)-5H-diben-zo[a,d]cycloheptène 140 810 10 chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-10 ,11-dihydro-5-(3-diméthylamino-propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cyclohept ène 90 1000-2000 chlorhydrate du K-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylamino-propyl)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène 60-120 1000-2000 15 oxalate du H-oxyde de l-chloro-10,11-dihydr o-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène 90 1500 amitriptyline • 20 100 l'action anticholinergique manquante ou très minime peut être 20 constatée par l'absence d'inhibition de salivation chez 3eIspki: 2a salivation chez des lapins sous légère narcose d'uréthaiea été augmentée par des injections de pilocarpine et la quantité de salive mesurée dans des intervalles de 5 minutes. le chlorhydrate du N-oxyde de-l-chloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[à,d]cycloheptène 25 administré en quantité de 1 et 3 mg/kg i.v. n'a aucun effet inhibiteur de la salivation, tandis que l'effet d'inhibition n'était que minime à la dose de 6 mg/kg. lors de l'administration de cette substance, ainsi que du chlorhydrate du E-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthy1-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, du chlorhydrate du 30 K-oxyde de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène )-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, du chlorhydrate du N-oxyde de 1-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, de 1'oxalate du N-oxyde de l-chloro-10°ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène ou du chlorhydrate du N-oxyde de 1-fluoro-35 '10,11-dihydro-5- ( 3-diméthylaminopropylidène )-5H-dibenzo [a, d ] cycldhçjime 69 08093 12 2004328 on peut observer une inhibition de la salivation moindre que celle observée lors de l'administration des quantités correspondantes d1amitriptyline. les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées 5 en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentérale. Gomme véhicules pharmaceutique^ on peut utiliser des substances qui ne' réagissent pas avec les composés nou-10 veaux, par ex. l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par ex. de comprimés, dragées, supposi-15 toires, capsules; sous forme semi-solide, par ex. de pommades; ou sous forme liquide, par ex. de solutions, suspensions ou émulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par ex. des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'emulsification. Elles 20 peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmoti-que ou des composés-tampon, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après. Des formes de dosage pharmaceutiquesappropriées contiennent en-25 viron 1 à 200 mg d'un composé de la formule générale I. la dosifica-tion orale se trouve avantageusement à environ 0,1 mg/kg/jour jusqu'à environ 5 mg/kg/jour. La dosification parentérale se trouve avantageusement entre environ 0,01 mg/kg/jour à environ 1 mg/kg/jour. Ces dosifications peuvent cependant franchir les limites supérieures et 30 inférieures susindiquées selon les nécessités individuelles et les prescriptions du médecin. Dans un essai clinique, 41 patients souffrant de dépression furem traités avec le chlorhydrate du IT-oxyde de l-chloro-5-(3- diméthyl-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène de la façon suivante: 2004328 Dose quot idienne^ mg 150 p.o. 75 p.o. Nombre de patients 16 femmes 8 hommes 8 femmes 9 hommes Durée du traitement 28 jours 36 jours La préparation déploya xme activité antidépressive marquée chez les tous les patients; sa compatibilité fut très bonne. En particulier, on remarqua l'absence de diverses activités secondaires négatives telles que: action anticholinergique (par exemple bouche 10 sèche, obstipation et maux de micturation), action sédative, dérangement vital (dérangement du sommeil et/ou de l'appétit), A ce point de vue, on nota un résultat plus avantageux que lors de l'utilisation des quantités correspondantes d'amitriptyline. En outre, par rapport à 11amitriptyline, on observa une action 15 plus rapide. Après l'administration avec le chlorhydrate du ïT-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène on observa une dégression des symptômes de la maladie, ce qui permit, dans la plupart des cas, de libérer les patients du traitement hospitalier. 69 08093 69 08093 14 2004328 Exemple I 10- g de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène -sont dissous dans 100 ml de méthanol. A- cette solution, on ajoute goutte à goutte 10,6 g. de solution aqueuse de 5 peroxyde d.1 hydrogène à 30 On remue le tout pendant 24 heures à la température ambiante, après quoi on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène présent au moyen de noir de platine, en remuant. Le mélange de réaction est ensuite filtré, concentré sous pression réduite, puis le résidu est dissous dans de l'éthanoi. La solution éthanolique est 10 traitée avec une solution de 6,5 g d'acide oxalique et 100 ml d'éther Il se forme un précipité, que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi l'oxalate du Si-oxyde de l-chloro-10,11-dihydro-5-( 3-diméthy 1-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptèr.e fondant à 125-128°. Le l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-diméthylamincpropyl)-5H-dibenzo-15 [a,d]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut"être obtenu de la manière suivante : 86,6 g d'alliage de G-ilman ou de copeaux de magnésium sont chauffés dans 800 ml d'éther absolu, sous reflux,, en présence d'une trace d'iode. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, dans le cours de 20 2 heures, une solution de 390 g de chlorure de diméthylaminopropyle dans 500 ml de tétrahydrofurane absolu. On continue de chauffer pendant 3 heures à reflux. A la suspension obtenue, refroidie à 15°, on ajoute dans le cours de 15 minutes une solution de 242,7 g de 1-chloro-10,ll-dihydro-5H-dIbenzo[a,d]cydoheptén-5-one dans 500 ml de 25 tétrahydrofurane absolu, puis le tout est chauffé à reflux pendant encore 12 heures. Le mélange de réaction est ensuite refroidi à 15°, puis hydrolysé avec 500 ml de solution saturée de chlorure d'amm'oniui Le tout est filtré et rincé avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est séché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression 30 réduite. La substance brute jaune résiduelle est recristallisée dans 600 ml d'éther de pétrole à haut point i'ébullition. On obtient ainsi le l-chloro-10,11—dihydro-5 - ( 3-diméthy laminopr opy I ). -5 -hy d r ôxy-5 E-cSterr-[a,d}cycloheptène fondant à 131-132°. 500 g de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-35 hydroxy-5H-dibenso[a,d}cyclcheptène, ^37 g de phosphore rouge, 40C0 ml d'acide acétique glacial et 2160 ml d'acide iodhydrique à 57 sont chauffés pendant 3 heures à reflux sous atmosphère d'argon. 69 08093 1-5 2004328 La suspension est filtrée, le filtrat lavé avec 2000 ml d'eau bouillante et ensuite refroidi à 20°. Les cristaux se séparant sent ensuite séparés par décantation et les eaux-mères sont concentrées sous pression réduite. Les résidus sont réunis et mis en suspension 5 dans 15000 ml d'eau, refroidis avec de la glace; en remuant, on fixe le pH à 10-12 au moyen d'hydroxyde de sodium concentré. La solution est extraite avec 4000 ml de chlorure de méthylène, puis la phase organique est lavée successivement avec une solution saturée de chlorure de sodium et une solution de thiosulfate de sodium, séchée 10 sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 2000 ml d'éther; les parties non-dissoutes sont séparées par filtration, puis le filtrat est concentré.. On obtient le l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-diben-zo[a,d]cycloheptène sous forme d'huile jaune. Son chlorhydrate cris-15 tallise dans 1'acétone/éther et fond à 149-153°. Exemple 2 835 g de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène (mélange d'isomères 1:1) sont dissous dans 4000 ml de méthanol. A cette s-olution, on ajoute goutte à goutte, dans le 20 cours de 60 minutes, 920 g de solution aqueuse à 30 de peroxyde d'hydrogène, puis le tout est remué pendant encore 64 heures à la température ambiante. Le mélange de réaction est ensuite versé sur -6000 ml d'eau glacée et 1200 ml de solution aqueuse d'ammoniac à 25 puis extrait 3 fois avec 2000 ml de chlorure de méthylène cha-25 que fois. Les extraits réunis sont lavés plusieus fois avec de l'eau, jusqu'à ce qu'aucun peroxyde d'hydrogène ne soit plus décelable, filtrés et rendus acid© avec de l'acide chlorhydrique méthanolique. La solution est concentrée sous pression réduite, dissoute dans 1500 ml de méthanol et filtrée. Le résidu est rincé avec encore 30 500 ml de méthanol, puis les filtrats combinés sont traités avec 6000 à 7000 ml d'éther. Après avoir laissé au repos à -2°, on obtient le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 170-176°. On peut également faire réagir les deux partenaires de réaction 35 de la manière suivante: 500 g de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropyli-dène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène (mélange d'isomères 1:1) sont dissous dans 2500 ml de méthanol. La solution est refroidie à 0-5°. 69 08093 iê 2004328 Dans l'espace de 60 minutes, on ajoute goutte à goutte 550 g de solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, puis remue le tout pendant encore environ 60 minutes à 20°. Le mélange de réaction est ensuite versé dans 3500 ml d'eau glacée et 680 ml de solution aqueuse d'ammo-5 niac à 25°, puis extrait 2 fois avec 2000 ml de chlorure de méthylène chaque fois. Les extraits réunis sont lavés plusieurs fois avec 1000 ml d'eau jusqu'à ce qu'aucun peroxyde d'hydrogène ne soit plus décelable, rendus acide avec de l'acide chlorhydrique méthànolique et concentrés sous pression réduite à 50°. Le résidu est encore con-10 centré 2 à 3 fois avec chaque fois 500 ml de benzène absolu, puis séché environ 2 à 3 heures à 40° sous pression fortement réduite. Le résidu jaune visqueux est cristallisé dans 2000 ml de méthanol absdu,puis additionné de 5000 ml d'éther absolu. Après l'addition de charbon décolorant, on filtre le tout. Encore 2000 ml d'éther absolu sont 15 ajoutés à la solution (la solution doit être claire; il faut éventuellement filtrer encore une fois). Après ensemencement et frottement, on laisse la solution au repos pendant au moins 48 heures à -2°. Après filtration et lavage avec de l'éther, on obtient le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-20 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme cristallisée fondant à 175-176°. Par concentration des eaux-mères et une nouvelle cristallisation, on obtient une seconde récolte de produit cristallisé fondant à 169-173°. Le l-chloro-5-(3-diméthylaminpropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cyclo-25 heptène utilisé'comme substance de départ peut être obtenu de la-manière suivant : 17 g de magnésium et 85 g de chlorure de diméthylaminopropyle sont mis en réaction ensemble suivant les indications de l'exemple 1. Le composé de Grignard obtenu est ensuite mis en réaction avec une 30 solution de 52 g de l-chloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one dans 500 ml de tétrahydrofurane absolu. L'élaboration se fait suivant les indications de l'exemple 1 pour la préparation de 1-chlorO--10,11-dihydr o-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. On obtient ainsi le l-chloro-5-(3-diméthylaninopropyl)-5-hydro-35 xy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 134-136°. Le chlorhydrate qu'on en prépare fond à 226-227° après recristallisation dans un mélange éthanol/éther. 10 g de la base ainsi obtenue sont chauffés à reflux pendant 69 08093 xi 2004328 une heure avec 50 ml d'éthanol absolu et 11 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 30 f°. La solution est concentrée sous pression réduite, reprise dans de l'eau, lavée à l'éther et rendue alcaline.au moyen d'hydroxyde dè sodium 2ÏT. Cette solution est secouée avec du chloru-5 re de méthylène. La phase organique est lavée, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. On obtient ainsi le l-chloro-5-(3-diméthy1-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme d'huile visqueuse. Ce composé représente un mélange des 2 isomères en proportion d'environ 1:1-. Le chlorhydrate qu'on peut obtenir par trai-10 tement avec de l'acide chlorhydrique méthànolique fond à 208-210° après recristallisation dans un mélange éthanol/éther. Exemple 3 lorsque dans l'exemple 2 on remplace la substance de départ par la quantité équivalente de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylamino-15 propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, on obtient sous les mêmes . conditions, comme produit final, le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-10,11-dihydr o-5-( 3-diméthy laminopropy lidène)-5H-dibenzo [a, d]cyclo-heptène fondant à 165-168°. Le 1-chloro-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-di-20 benzo[a,d}cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la manière suivante : 10 g de l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl}-5-hydro-xy-5H-dibenzo[a,d}cycloheptène sont chauffés pendant une heure à reflux avec 50 ml d'éthanol et 11 ml d'acide chlorhydrique éthancli-25 que à 30 La solution est concentrée sous pression réduite, après quoi on recristallise dans le méZsnss éthanol/éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-chloro-10,ll-dihydro-5-( 3-diméthylaminopropylidène) 5H-dibenzo[a,d]eycloheptène fendant à 208-210°. Cette substance représente un mélange des deux isomères géométriques a et £ en propor-30 tion de 1:1. - Exemple 4 8,3 g de l-chloro-5-(3-âinéthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène sont dissous dans 1C0 ml de méthanol et traités avec 9,05 g de solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 S&. La solution est r» 35 remuée pendant 41 heures a 50". Après destruction du peroxyde d'hydrogène en excès par addition de noir de platine, on filtre le mélan-•ge de réaction, acidifie avec de l'acide chlorhydrique méthànolique à ,xs 2004328 30 io et concentre sous pression réduite. Le résidu cristallise dans de l'acétone. On obtient ainsi le chlorhydrate N-oxyde de 1-ehloro 5-( 3-diméthylaminopropyl )-5H-dibenzo [a,d]cycloheptène fondant à 179-181°. . • 5 La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante : 200 g "de l-chloro-5H-dîbenzo[a,d]cycloheptén-5-one sont dissous dans 1000 ml de dioxane* puis traités avec une solution de 69 g dliydrure de sodium-bore dans 200 ml d'eau. La solution est remuée pendant 12 heures à la température ambiante, puis concentrée sous 10 presssion réduite»et le résidu est distribué entre de l'eau et de l'éther. La solution éthérée est lavée, séchée et concentrée. Le l-chloro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d}cycloheptène ainsi obtenu fond à 143-144° après recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole. 15 70 g de l-chloro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont dissous dans 250 ml de benzène absolu, puis chauffés à reflux pendant 2 heures avec 105 ml de chlorure de thionyle. On concentre le tout sous pression réduite et cristallise le résidu dans du tétrachlorure de carbone. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration et lavés 20 avec de l'éther de pétrole. On obtient ainsi le l,5-dichloro-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène fondant à 143-I440. 5,6 g dé copeaux de magnésium sont mis en suspension dans 100 ml de tétrahydrofurane absolu, puis traités avec une trace d'iode. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, dans l'espace d'environ 20 minu-25 tes, une solution de 26 g de chlorure de diméthylaminopropyle dans 100 ml de tétrahydrofurane>sous condition de reflux. On chauffe pendant encore 3 heures à ébullition. Après refroidissement à 20°, on ajoute goutte à goutte, dans le cours de 20 minutes, une solution de 25,2 g de l,5-dichloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène dans 250 ml de 30 tétrahydrofurane. Le mélange est ensuite chauffé pendant 15 heures à reflux,, refroidi et hydrolysé avec 200 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On filtre et rince avec du chlorure de méthylène Le filtrat est séché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le l-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-35 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme d'une huile visqueuse du point dlébullition d'environ 160°/0,01 mm. Son maléate fond à 146-147°. 69 08093 19 2004328 Exemple 5 5 g de chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont dissous dans 20 ml de méthanol absolu, puis chauffés pendant 2 heures 5 sous reflux avec 2 ml d'acide chlorhydrique méthànolique à 2A fo (poids par volume). Après refroidissement, le mélange de réaction est traité avec de l'éther. le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-10,11-dihydr o-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène cristallise ainsi; point de fusion 163-165°• 10 la substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: 40 g de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hy-droxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont dissous dans 1000 ml de méthanol, après quoi on ajoute 61 ml de solution aqueuse à 30 fo de peroxyde d'hydrogène et remue pendant 160 heures à la température 15 ambiante. Par addition précautionneuse de noir de platine, on détruit ensuite l'excès de peroxyde d'hydrogène, le mélange de réaction est alors filtré et concentré sous pression réduite, le résidu est acidifié au moyen d'acide chlorhydrique méthànolique. Après l'addition d'éther, le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-10,ll-dihydro-5-20 (3-diméthylaminopropyl )-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène précipite sous forme cristallisée; point de fusion 164-166°. Exemple 6 lorsqu'on remplace la substance de départ de l'exemple 5 par le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-25 hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, on obtient sous les mêmes conditions le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropy lidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 172-174° après recristallisation dans un mélange méthanol/éther. la substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: 30 2 g de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-aibenzo-[a,d]cycloheptène sont dissous dans 60 ml de méthanol, puis traités avec 2,1 g de solution aqueuse à 30 i° de peroxyde d'hydrogène, le O c tout est remué pendant 35 heures à 50 . Après refroidissenenT à -10 , des cristaux se séparent, que l'on filtre et lave à l'éther. On ob- 35 tient ainsi le N-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydro- xy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 161-165° sous décomposition. 20 2004328 Ce composé est dissous dans de l'éther et mis en réaction avec de lracide chlorhydrique méthànolique. On obtient ainsi le chlorhydrate du N-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-diben-zo[a,d]cycloheptène fondant à 174-177° après recristallisation dans 5 un mélange méthanol/éther. Exemple 7- 3 g de l-fluoro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont.dissous dans 30 ml de méthanol et mis en réaction avec 3,5 g de solution aqueuse à 30 $ de peroxyde d'hy-10 drogène en atmosphère d'argon. On maintient le tout pendant 24 heures à 50° en remuant. Après refroidissement à 0°, on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par addition de noir de platine. La solution est filtrée, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique méthànolique et concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans un 15 mélange méthanol/éther,'les cristaux formés sont séparés" par filtra-tion et séchés sous pression réduite à 100°. On obtient ainsi le chlorhydrate N-oxyde de l-fluoro-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropy lidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 166-168°. Cette substance se présente sous forme de mélange des deux isomères a et P 20 en relation d'environ 1:1. La substance de départ peut être obtenue comme suit: ■ 14,8 g d'anhydride phtalique pulvérisé, 18,5 g d'acide o-fluoro-phénylacétique et 0,5 g d'acétate de sodium fraîchement, fondu sont chauffés pendant 3 heures à 235-240°, l'eau formée étant éliminée par 25 distillation. Le mélange de réaction chaud est versé dans une cuvette et pulvérisé. Le produit brut est recristallisé dans le mélange ' acétone/éther de pétrole. On obtient ainsi le phtalure d'o-fluoro-benzylidène fondant à 148-151°. 72,6 g du produit ainsi obtenu, 55,0 g de phosphore rouge et 30 450 ml d'acide iodhydrique (d = 1,75) sont chauffés à reflux pendant 24 heures dans une atmosphère d'argon. Le mélange de réaction est refroidi, additionné de 500 ml d'eau et filtré, le"résidu est chauffé à 80° avec de l'hydroxyde de sodium 2N et de nouveau filtré." La solution alcaline est rendue acide, extraite avec du chlorure de mé-35 thylène, lavée à l'eau, séchée et concentrée. La substance brute solide résiduelle est recristallisée dans un mélange acétone/éther de pétrole à point d'ébullition bas. On obtient ainsi des cristaux 08093 pi 21 2004328 "blancs d'acide 2-( o-f luorophénéthyl)-benzoïque fondant à 93-94°. 280 g d'acide polyphosphorique sont chauffés à 120°. On ajoute alors 70,0 g d'acide 2-(o-fluorophénéthyl}-benzoïque sous atmosphère d'argon en une fois, puis le mélange de réaction est maintenu pendant 5 3 heures à 150°. le mélange de réaction chaud est ensuite versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau, de l'hvdroxyde de sodium 21Ï et de nouveau avec de-l'eau jusqu'à réaction neutre, séchés sur du sulfate de -sodium, filtrés et concentrés, le résidu est; distillé sous pression fortement 10 réduite. On obtient ainsi une huile jaune cristallisant lentement au repos. Il s'agit de la l-fluoro-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptén-5-one fondant à 64-65°. 19,1 g d'alliage de G-ilman et une trace d'iode sont mis en suspension dans 150 ml d'éther absolu, puis mis en réaction suivant les 15 indications de l'exemple 1 avec 88 g de chlorure de diméthylaminopro-. pyle dans 200 ml de tétrahydrofurane. A la suspension obtenue, on ajoute goutte à goutte, dans le cours d'une heure et à 20°, une solution de 50 g de l-fluoro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one dans 250 ml de tétrahydrofurane. le mélange est chauffé pendant 20 15 heures à reflux et, après refroidissement, hydrolysé au moyen d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, le mélange de réaction est séparé par filtration, rincé avec du chlorure de méthylène, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi le l-fluoro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-25 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène brut fondant à 115-117° et cristallisant dans l'éther de pétrole à haut point d'ébullition. 15 g du produit ainsi obtenu sont chauffés à reflux pendant 2 heures avec 100 ml d'éthanol absolu et 12 ml d'acide.chlorhydrique éthanolique à 30 la solution est ensuite concentrée sous pression 30 réduite, l'élaboration se fait comme décrit à l'exemple 1. On obtient . ainsi le l-fluoro-10, ll-dihydro-5-('3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, dont le chlorhydrate fond à 187-200° après recristallisation dans un mélange méthanol/éther. le composé représente un mélange des deux isomères a et £. 35 Exemple 8 ♦ 0,2 g de 1-chlorO-10,11-dihydro-5-(3-N-hydroxy-N-méthy1-aminc-propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et une solution de 0,97 g 69 08093 22 2004328 d'iodure de méthyle dans 5 ml d'acétone sont laissés au repos à- la température ambiante pendant une heure. Après concentration sous pression réduite, on obtient comme produit de réaction l'iodhydrate du N-oxyde de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène brut, que l'on cristallise dans un mélange méthanol/éther; point de fusion 103-104° (déc.). Ce produit donne, après neutralisation au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium et traitement de la base libérée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, le chloiîiyirate correspondant fondant à 165-168°. 10 La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: 14 g d'alliage de G-ilman et une trace d'iode- ou d'iodure de méthyle sont mis en suspension dans 100 ml d'éther absolu, après quoi on ajoute goutte à goutte, dans l'espace d'env. 30minutes et à reflux, 45,6 g de l-chloro-3-méthoxypropane dans 300 ml d'éther absolu. 15 Le mélange de réaction est chauffé pendant encore 3 heures. Après refroidissement à 20°, on ajoute une solution de 48,5 g de l-chloro-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one dans 160 ml de tétrahydrofurane, ceci dans l'espace de 30 minutes. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 12 heures. Le mélange de réaction est alors 20 hydrolysé avec 150 ml d'une solution saturée de chloruré d'ammonium sçus refroidissement, filtré, rincé avec du chloroforme, séché au moyen de sulfate de sodium et concentré. Le l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-méthoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène brut ainsi obtenu fond à 80-81° après recristallisation dans le mélange éther/ 25 éther de pétrole. ; 53,3 g âu produit ainsi obtenu sont chauffés à reflux pendant une heure dans 250 ml de méthanol et 53 ml d'acide chlorhydrique méthànolique à 30 i<>. On concentre sous pression réduite, reprend dans de l'éther, lave à 2'eau, sèche au moyen de sulfate de sodium et 30 concentre de nouveau. On obtient ainsi le l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-méthoxypropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous formé d'huile jaune. 48,5 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène, refroidis à 10° et traités, au cours de 15 minu-35 tes, avec une solution de 30 g de triehlorure de bore dans 150 ml de chlorure de méthylène. Le"mélange de réaction est encore remué pendant 19 heures à température ambiante. On verse ensuite sur de l'eau glacée, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche 69 08093 23 2004328 sur du sulfate de sodium. Après concentration, on obtient le 1-chloro 10,11-dihydro-5-(3-chloropropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous force d'huile jaune orange cristallisant lentement.. Point de fusion 51-53°. 5 Un mélange de 20 g de la substance ainsi obtenue, 80 ml de méthanol absolu' et 30 g de méthylamine est chauffé dans un autoclave, sous une pression d'azote de 6 atmosphères, pendant 12 heures à 120°. la solution est ensuite concentrée sous pression réduite, puis le résidu huileux jaune traité avec de l'acide chlorhydrique méthànolique. 10 le chlorhydrate de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropylidène 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène précipite ainsi. Après recristallisation dans un mélange méthanol/éther, ce composé fond à 209-210°. Il consiste en un mélange des isomères a et p en proportion d'environ 3:2. 15 A partir du chlorhydrate ainsi obtenu, on obtient la base libre par neutralisation avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Cette base libre est dissoute dans 300 ml d'éther, puis traitée goutte à goutte, dans le cours de 45 minutes, avec une solution de 6,65 g de peroxyde de benzoyle dans 90 ml d'éther et 30 ml de 20 chloroforme à -5°. la solution est remuée pendant 3 heures à -5° -0°, un précipité se formant graduellement. Ce dernier est séparé par filtration, puis rincé avec de l'éther. la solution éthérée est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium 25 et concentrée, le résidu huileux obtenu consiste en 1-ehloro-lO,11-dihydro-5-(5-^-benzoyloxy-îT-méthyl-aminopropylidène )-5H-dibenzo [a, d ]-cycloheptène. 10 g du produit ainsi obtenu sont chauffés à reflux pendant une heure avec 150 ml d'éthanol et une solution de 2 g d'hydroxyde 30 de potassium dans 20 ml dfeau. Après refroidissement, on filtre et évapore le filtrat sous pression réduite, le résidu est repris dans de l'éther et la solution éthérée secouée avec de l'acide chlorhydrique dilué, les extraits acides sont rendus alcalins au moyen d'une solution d'ammoniaque concentre^ extraits avec de l'éther, séché et con-35 centrés. On obtient ainsi le l-chlcro-lQ,ll-dihydro-5-(3--ï-hydroxy-E-méthyl-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 109-112° après recristallisation dans un mélange benzène/éther de pé-.trole. le composé consiste en un mélange des isomères géométriques en 69 08093 24 2004328 relation d'environ 1:2. Exemple 9 Le l-chloro-10, ll-dihydro^-^-N-hydroxy-N-méthy 1-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène est traité à température ambiante avec 5 une solution d'iodure de méthyle dans de l'acétone. On obtient ainsi comme produit de réaction l'iodhydrate du N-oxyde de l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. Ce dernier est converti en oxalate par neutralisation avec une solution d'hydroxyde de sodium.et traitement de la base libérée en solution 10 éthanolique avec une solution éthérée d'acide oxalique. Cet oxalate fond à 125-128°. La substance de départ est préparée de la manière suivante: A une solution de 55 g de cyanure de brome dans 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 102,5 g 15 de l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-d.iméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène dans 500 ml de chlorure de méthylène. On remue la solution pendant 12 heures à la température ambiante et la verse ensuite dans de l'eau glacée. La phase de chlorure d.e méthylène est lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, séchée sur du sulfate de 20 sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu représente une huile jaune, que l'on cristallise dans de l'éther. On obtient ainsi le 1-chlor o-lO,ll-dihydro-5-(>N-cyano-N-méthyl-aminopropyl)-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène fondant à 69-71°. Le composé peut être purifié par dissolution dans un mélange benzène/éther et chromâtographié à 25 500 g de gel de silice. Un mélange de 650 g du produit ainsi obtenu, 4000 ml d'acide acétique glacial, 2000 ml d'eau et 1000 ml d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le mélange de réaction est concentré sous pression réduite, dilué avec 20000 ml d'eau glacée et 30 lavé avec 5000 ml de chlorure de méthylène. La solution est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde de sodium concentré, puis le précipité formé est repris dans du chlorure de méthylène. Par concentration de la solution de chlorure de méthylène, il se forme une huile brun-rouge, que l'on transforme par addition d'acide chlorhydriaue mé-35 thanolique en le chlorhydrate de l-chloro-10,11-dihydr0-5-(3-^éthy1-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène cristallisé. Ce composé for-d à. 168-169° après recristallisation dans un mélange méthanol/éther. b9 08093 25 2004328 La "base libre peut être préparée à partir du chlorhydrate par neutralisation avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène ainsi obtenu est traité avec du peroxyde de ben-5 zoyle selon les revendications de l'exemple 8, après quoi le l-chloro-10 ,11-dihydro-5- (5-H-benz oyloxy-N-méthylaminopropyl)—5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène est chauffé à ébullition suivant les indications de l'exemple 8 avec de l'hydroxyde de potassium éthanolique. On obtient ainsi le l-chloro-10,11-dihydro-5- (3-N-hydroxy-E-méthyl-aminopropyl)-10 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme d'une poudre cristallisée fondant à 104-105°. Exemple 10 1,8 g de chlorhydrate de N,N-diméthylhydroxylamine sont dissous dans 10 ml de nitrométhane, puis mis en réaction' avec une solution 15 de 1 g de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-hromopropylidène)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène dans 6 ml de nitrométhane et 1,6 g de solution de méthylate de sodium à 95 On remue ensuite pendant 24 heures à 30-35° et concentre sous pression réduite, le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, lavé avec de l'eau, séché, acidifié au 20 moyen d'acide chlorhydrique méthànolique et de nouveau concentré sous pression rédui'te. Par cristallisation dans un mélange méthanol/éther, on obtient le chlorhydrate du F-oxyde de l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 165-168°.- 25 la substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: Dans l'espace d'environ 30 minutes et sous reflux, on ajoute goutte à goutte une solution de 45,6 g de l-chloro-3-méthoxypropane et 300 ml d'éther absolu dans une solution de 14 g d'alliage de Gilman dans 100 ml d'éther absolu contenant une trace d'iode ou 30 d'iodure de méthyle. le mélange de -réaction est chauffé pendant encore 3 heures. Après refroidissement à 20°, on ajoute une solution de 48,5 g de l-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d}cycloheptén-5-one dans 160 ml de tétrahydrofurane dans le cours de 30 minutes, la solution èst ensuite chauffée à reflux pendant 12 heures, après quoi 35 le mélange de réaction est refroidi, hydrolyse avec 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium, filtré, rincé avec du chloroforme, séché sur du sulfate de sodium et concentré, le 1-chloro- 69 0809-3 2.6- ' 2004328 10,11-dihydro-5-(3-méthoxypropyl ).-5-hydr oxy-5H-dibenzo [ a, d ] cycloheptène ainsi obtenu fond à 80-81° après recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole. la substance ainsi obtenue est mise en réaction de manière usuel-5 le avec du bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial. Avec séparation d'eau simultanée, on obtient le l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-bromopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycioheptène, fondant à 65-67° après élaboration usuelle, le produit consiste en un mélange d'isomères (environ 60 10 Exemple 11 Préparation de comprimés ayant la composition suivante: chlorhydrate du-N-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthy1-aminopropylidène)-5K-dibenzo[a,d]cycloheptène 28,05^® lactose 110 mg 15 amidon de maïs - 57,95cg talc 3,40mg stéarate de magnésium 0,6 mg 200,OOmg les ingrédients sont intimement mélangés et compressés en com-20 primés de 200 mg. Ensuite, ces comprimés sont recouverts d'éthyl-cellulose et de carbowax. 69 08093 27 2004328 Revendications 1. Procédé pour la préparation de composés tricycliques de la formule générale CHCBLCH- W" 2 2 2i O CH^ dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, et 5 la ligne pointillée peut être hydrogénée,_ et de leurs isomères et.sels d'addition d'acide, caractérisé par le fait qu'on oxyde un composé de la formule générale II ch-ch2-ch2-n ,CHy dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même significa-10 tion que ci-dessus ou qu'on déshydrate un composé de la formule générale -CH, .2 o 3 III dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même 69 08093 2.8 2004328 signification que ci-dessus et l'un des symboles et Y^ représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, ou que l'on fait réagir un composé de l'une des formules générales 5 suivantes: et CHCH2CH2Z IV, CHCH=CH, VI ■ CHCHgCHgN(CH^) dans lesquelles R et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, Z représente un atome d'halogène ou un groupe-10 ment sulfonyloxy substitué et A l'anion d'un acide, avec de la diméthylhydroxylamine, pu que l'on fait réagir un composé de la formule générale YII dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même significatim 15 que ci-dessus, 69 08093 2,9 2004328 • avee un agent de méthylation, après quoi .on procède, dans une séquence choisie à volonté, le cas échéant, à la résolution du mélange d'isomères en les isomères individuels et, le cas échéant, à la conversion de la "base obtenue en un sel d'addition d'acide. 5 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise comme substance de départ un composé de l'une des formules II à VII, dans lesquelles R représente" un atome de chlore. 3. Procédé suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on oxyde le l-chloro-5-(3-diméthylaminopropylidène)~5H-di- 10 benzo[a,d]cycloheptène, ou que l'on déshydrate le N-oxyde de 1-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène ou l'un de ses sels d'addition d'acide, que l'on isole le cas échéant les isomères géométriques du mélange d'isomères obtenu et, le cas échéant, transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 15 4. Procédé suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on oxyde le l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène )-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, ou que l'on déshydrate le N-oxyde de l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydro-xy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène ou l'un de ses sels d'addition d'aci- 20 de,puis isole 2e cas échéant les isomères géométriques du mélange d'isomères obtenu et, le cas échéant, transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 5. Procédé suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on oxyde le l-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-diben- 25 zo[a,d]cy"cloheptène, isole le cas échéant les isomères géométriques du mélange d'isomères obtenu et, le cas échéant, transforme une base, obtenue en un sel d'addition d'acide. 6. Procédé suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on oxyde le l-chloro-10,il-dihydro-5-(3-diméthylamino- 30 propyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et, le cas échéant, transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide. 7. les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 6. 8. Les composés de la formule générale 69 08093 30 2004328 dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, l'un des symboles Y^ et Y^ représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et la liaison pointillée peut être hydrogénée, 5 ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 9. Les composés tricycliques de la formule générale dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées, 10 .ainsi que leurs isomères et sels d'addition d'acide. 10» Les composés tricycliques suivant la revendication 9> caractérisés par le fait que R représente un atome de chlore. 11. Le N-oxyde de l-chloro-5-( 3-diméthy laminopropy lLdèœ)-5î-dibenzo-[a,d]cycloheptène, ses isomères géométriques et leurs sels d'addition 15 d'acide. 12. Le N-oxyde de l-chloro-10*ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopro-pylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, ses isomères géométriques et leurs sels d'addition d'acide. 13. Le N-oxyde de l-chloro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo-20 [a,d]cycloheptène, ses isomères géométriques et leurs sels d'addition -d'acide. 69 08093 31 * 2004328 14' le N-oxyde de l-chloro-10rll-dihydro-5-(3-diméthylamInopro-pyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et ses sels d'addition d'acide. 15. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 9 à 14. 5 16. Compositions ayant une action sur le système nerveux, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 9 à 15, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 17. Compositions suivant la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unité de dosage contenant 1 à 10 200 mg de substance active par unité de dosage. 18. Compositions suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 19. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action 15 sur le système nerveux, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 9 à 15 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeu-tiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 20 20. Utilisation des composés suivant les revendications 9 à 15 comme agents ayant une action sur le système nerveux. F