Brevet FR2002582A1 — publié le 19691031

i 2002582 10 La présente invention concerne des esters d'alkyle inférieur d'acides a-(3-pyrrolidinyl 1-substitué)-a-phénylaoé-tiques et leur procédé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne les nouveaux esters d'alkyle inférieur d'acides a-(3-pyrrolidinyl 1-substitué)-a-phénylacétiques répondant à la formule générale î ï 6% C-COOR2 (I) R1 dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur ou cyclo- alkyle, R1 représente vin atome d'hydrogène ou un groupe alkyle.. 2 " 15 inférieur ou phényle, R représente un groupe alkyle inférieur, ... et leurs sels d'addition d'acides. ' ' Dans la formule I ci-dessus, il existe des diastéréo-isomères pour chaque structure lorsque R1 n'est pas un reste, phényle. L'invention vise également ces diastéréoisomères ainsi 20 que leurs formes optiquement actives. • - • ; " Les composés de formule I se sont révélés utiles comme analgésiques chez les souris selon la technique expérimentale de Nilsen /"voir P.Nilsen, Acta. Phar. et Toxicol., 18, 10{l96l)_7 ayant une faible toxicité dans la gamme thérapeutique 25 désirée. La présente invention a donc pour objet de nouveaux esters d'alkyle inférieur d'acides a-(J-pyrrolidinyl 1-substitué )-a-phénylacétiques, doués d'activité analgésique et produisant des effets secondaires minima. JO Dans la définition des symboles faisant partie de la formule I ci-dessus, et dans la présente description, les termes utilisés ont la signification suivante : •Le terme "alkyle inférieur" désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone 35 compris, de préférence pas plus de 6 atomes de carbone, notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tertiobutyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle et les" analogues. Les groupes "alkoxy inférieur" répondent à la formule -0-alkyle inférieur. . 69 03636 2 Le terme "cycloalkyle" désigne principalement les radicaux cycliques contenant d L'invention concerne également les sels d'addition d'acides des bases définies ci-dessus, formés avec des acides organiques et minéraux non toxiques. On prépare facilement 10 ces sels par des procédés connus dans la technique. Lorsque les composés sont destinés à être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés ou pour toute autre application non pharmaceutique, la toxicité ou la non-toxicité du sel n'est pas capitale ; lorsque les oomposés sont destinés à 15 l'utilisation comme produits pharmaceutiques, on les utilise le plus avantageusement sous forme de sels d'addition d'acides non ■ toxiques. L'invention concerne donc à la fois les sels toxiques et non toxiques. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer 20 les sels d'addition d'acides non toxiques préférés sont ceux qui, par combinaison avec les bases libres, produisent des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal, aux doses thérapeutiques des sels, de sorte que les propriétés physiologiques avantageuses inhérentes aux bases 25 libres ne soient pas altérées par des effets secondaires attjri-buables aux anions. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acides organique ou minéral dans un solvant miscible à l'eau i tel qu'éthanol ou isopropanol, et on isole le sel par concen-30 tratlon et refroidissement ou bien on fait réagir la base avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau tel qu'éther éthylique ou éther isopropylique et le sel désiré se sépare directement. A titre d'exemples de sels organiques, on peut citer ceux formés avec les acides maléique, fumarique, 35 benzoîque, ascorbique, pamolque, succinique, méthanesulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, lactique, malique, citraconique, itaconique, hexamique, p-aminobenzoïque, gluta-mique, stéarique et les analogues. A titre d'exemples de sels 69 03636 3 2002582 minéraux, on peut citer ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. On pouvait s'attendre à ce que les composés préparés selon l'invention puissent être préparés par des procédés clas-5 siques d'estérification à partir de l'halogénure d'a-pyrrolW dinyl-2-phénylacétyle approprié. Cependant, ces halogéiutffes sont sensibles en conditions basiques et se réarrangent spontanément ou presque spontanément en 4-(w-halogénoalkyl)-2-pyrrolidinones. Cependant, si on dissout l'halogénure d'acétyle à froid (10-15°C) 10 dans un alcool comme solvant, l'alcool contenant le radical / désiré du groupe ester et si on ajoute la solution alcoolique a froid (10-15°C) à une solution d'un alcoolate correspondant, on obtient l'ester désiré aussi bien que la pyrrolidinone réarrangée ci-dessus mentionnée. 15 Selon l'invention, on prépare les esters d1alkyle inférieur d'acides a-(3-pyrrolidiny]e IL-substitué)-a-phénylac0-tiques de formule I en faisant réagir un phénylacétonitrile approprié de formule : c6h5-çh-cn (ii) 1 K dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus avec un composé 20 r dans laque11 de formule : Z-X (III) dans "laquelle Z est un reste 3-pyrrqsl-idiny3e-l*substitué )êt X 25 est un atome d'halogène remplaçable ou un radical arylsulfo-nate tel que p-toluènesulfonate ou un radical alkylsulfonate tel que méthanesuifonate. On hydrolyse 1'a-(3-pyrrolidiny]è- 1-substitué)-a-phénylacétonitrile obtenu ci-dessus et répondant, à la formule 30 Ç6H5 Z-C-CN (IV) R1 par l'acide sulfurique à 70 % en aminoacide de formule : C/rHj- 16 5 35 Z-C-C00H (V) R 69 03636 4 xùU/.3OA On transforme l'aminoacide de formule'V en chlorure d'acide et on ajoute une solution alcoolique du chlorure diacide à l'alcoolate approprié pour obtenir l'ester désiré de formule I. Si on le désire également, on effectue 1'estérifica-5 tion par addition de l'alcool désiré sous la surface du mélange chaud d'hydrolyse acide avec distillation continue et on isole l'ester par alcalinisation du mélange d'estérification et extraction par un solvant convenable. Les 3-halogénopyrrolidine 1-substituées que l'on peut 10 utiliser comme intermédiaires de départ sont les pyrrolidines tertiaires ayant un atome d'halogène lié au noyau hétérocyclique en position 3. Un procédé convenable pour la préparation des 3-halogéno-pyrrolidine 1-substituées est décrit dans Journal of Médical and Pharmaceutical Chemistry 2, 523 (i960). Des exemples 15 d'arylsulfonates et d'alkylsulfonates de 3-pyrrolidinyle 1-substitué sont le benzènesulfonate de l-méthyl-3-pyrrolidinyle, le p-toluènesulfonate de l-éthyl-3-pyrrolidinyle, le méthanesul-fonate de l-isopropyl-3-pyrrolidinyle et les analogues. En raison de la réactivité de ces intermédiaires, le mieux est de 20 les préparer in situ à partir du 3-pyrrolidinol 1-substitué approprié et de l'halogénure d'aryl- ou alkylsulfonyle. Par exemple, on fait réagir l'amidure de sodium avec une quantité équimoléculaire d'un 3-pyrrolidinol 1-substitué dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction tel que le to-25 luène pour former le 3-pyrrolidinolate de sodium 1-substitué que l'on fait ensuite réagir aîrec l'halogénure d'aryl- ou alkylsulfonyle pour donner l'intermédiaire désiré. Dans un mode de mise en oeuvre préféré, on chauffe le phénylacétonitrile de départ de formule II, en général au 30 reflux, avec une quantité équimoléculaire d'un réactif formateur de carbanion, de préférence jusqu'à ce que le remplacement de l'hydrogène soit complet. Par exemple, on le met en évidence par la cessation du dégagement d'ammoniac lorsqu'on utilise de l'amidure de sodium. On effectue la réaction de 35 préférence en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs et des produits de réaction dans les conditions de la réaction, tel qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, par exemple, benzène, xylène, toluène, hexane et les analogues. Une quantité de solvant de 1 à 2 -1 par mole de l'acétonitrile de départ est satisfaisante bien que l'on puisse évidemment faire varier la quantité de solvant dans une gamme beaucoup plus étendue. On ajoute le réactif halogéné, 5 arylsulfoné ou alkylsulfoné Z-X de formule III à la solution ou suspension résultante du sel de sodium en agitant ordinairement goutte à goutte au voisinage de la température de reflux et on effectue la réaction jusqu'à ce qu'elle soit complète en continuant à chauffer le mélange réactionnel pendant environ 4 10 à 15 heures. On peut aussi mélanger en une fois tous les réactifs et laisser la réaction se poursuivre jusqu'à ce qu'elle soit complète. On lave à l'eau le mélange réactionnel refroidi, on sèche la couche organique séparée, on évapore le solvant et on distille sous vide 1'a-(3-pyrrolidinyle 1-substitué)-a-15 phénylacétonitrile résiduel. On mélange 1 'a-(3-pyrrolidinyle 1-substitué)-ot-phényl acétonitrile purifié de formule IV avec de l'acide sulfurique aqueux à 70 %> en général dans la proportion de 1 g d'acétonitrile par 5 g d'acide aqueux. On chauffe le mélange acide à 20 lj50-l40°C pendant environ 48 heures, l'hydrolyse étant généralement complète. Après refroidissement, on alcalinise la solution acide par une solution de soude à 50 % et on extrait le mélange par le chloroforme. On combine les extraits chlorofor-miques et on traite par l'acide chlorhydrique anhydre jusqu'à 25 ce que la solution soit acide, on élimine le chloroforme sous vide et on dissout le chlorhydrate résiduel de l'acide a-(j-pyrrolldinyle 1-substitué)-a-phénylacétique de formule V dans un excès de chlorure de thionyle. Après avoir laissé reposer à la température ambiante pendant environ J>6 à 60 heures, de 30 préférence environ 48 heures, on élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite en maintenant la solution aussi froide que possible. On dissout le chlorure d'a-(3-pyrro-lidinyle 1-substitué)-a-phénylacétyle résiduel dans un alcool sélectionné et on ajoute la solution alcoolique goutte à goutte 35 à une solution froide d'alcoolate de sodium préparée à partir de l'alcool choisi. On sépare l'ester d'alkyle inférieur ainsi préparé par dilution du mélange d'estérification par l'eau, extraction à l'éther des substances organiques et extraction à l'acide dilué de l'extrait, éthéré pour obtenir une solution acide' de l'ester d'alkyle inférieur de l'acide a-(3-pyrroli-dinyle 1-substitué)-a-phénylacétique. On alcalinise la solution acide, on sépare l'huile insoluble en milieu basique qui 5 s'est séparée et on la purifie par distillation pu par d'autres moyens appropriés, par exemple par transformation en un sel d'addition d'acide que l'on purifie ultérieurement par cristallisation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans 10 toutefois en limiter la portée. Exemple 1 : g,g-diphényl-g-(l-éthyl-3-pyrrolidinyl)-acétate d'éthyle. A 500 g d'acide sulfurique à JO %, on ajoute 100 g 15 (0,345 mole) d'a,a-diphényl-a-*(l-(Sthyl-3-pyr'rolidinyl)-acéto-nitttile en refroidissant. On chauffe le mélange à 120-l60°C (la plupart du temps aux environs de 130°C) pendant environ 40 heures. On verse la solution sur de la glace, on alcalinise par la soude et on extrait par le chloroforme. On traite la 20 couche chloroformique par le gaz chlorhydrique jusqu'à ce que la solution devienne acide. On sépare une mince couche aqueuse qui se forme au-dessus du chlorogorme et on sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre. On dissout le résidu dans 500 ml de chlorure de thio-25 nyle et on laisse reposer pendant 48 heures. On concentre environ la moitié de la solution dans le chlorure de thionyle en utilisant un évaporateur rotatif sous vide et en maintenant la solution aussi froide que possible. On dissout le résidu dana l'éthanol absolu que l'on refroidit~?-au bain de 30 glace et on ajoute la solution éthanolique goutte à goutte dans une solution froide (0-10°C) d'éthylate de sodium préparée au préalable-par dissolution-de 46 g (2 atomes-gramme) de sodium dans-1.1 d'éthanol absolu. On continue l'agitation pendant 20 minutes et ensuite on ajoute lentement 500 ml d'eau. 35 On extrait la solution par'l 1 d'éther. On extrait la solution -éthérée avec 1 1 d'acide chlorhydrique 1- N. On conserve la solution éthérée (A). On alcalinise-1'extrait acide par la soude et on extrait par l'éther. On sèche la solution éthérée 69 03636 7 2i)u25ft2 sur sulfate de sodium anhydre, on la concentre et on distille le résidu; on obtient 29,5 g (rendement 46#)' de produit bouillant à 168-170°C sous 0,04 mm Hg. Analyse : Calculé pour : C 78,30; H 8,07; N 4,15 5 Trouvé : C 78,48; H 8,12; N 4,41 On concentre la solution éthérée (A) et on recristallise le résidu dans l'éther isopropylique et on obtient 6,0 g (10$) de 4-(P-chloroéthyl)-l-éthyl-3,3-diphényl-2-pyrrolidinone. EXEMPLE 2 10 a,a-diphényl-a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-acétate d'éthyle. A 75 g (0,243 mol-ej. d'a,a-diphényl-a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-acétonitrile, on ajoute 500 g d'acide sulfurique à 70$. On chauffe le mélanger à 130-140®C pendant 48 heures, on 15 le verse dans de la glace, on alcalinise la solution en utilisant de la soude solide et on extrait"la solution basique par le chloroforme. On fait passer-des gaz chlorhydriques dans la couche chloroformique séparée jusqu'à ce qu'elle devienne acide. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on 20 la condense. On dissout le résidu dans 400 ml de chlorure de thionyle et on laisse reposer à la température ambiante pendant 48 heures. On élimine l'excès de chlorure de thionyle en utilisant un évaporateur rotatif sous vide en maintenant la solution aussi froide que possible. On dissout le résidu huileux 25 dans 200 ml d'éthanol absolu en refroidissant au bain de glace et on ajoute la solution alcoolique goutte à goutte à une solution alcoolique, d'éthylate de sodium préalablement préparée par dissolution de 46 g (2 atomes-gramme) de sodium dans 1500 ml d'éthanol absolu; on effectue la réaction à 10-15°C. Lorsque 30 l'addition est terminée, on agite la solution pendant environ 30 minutes à la température ambiante, puis on ajoute environ 2*1 d'eau» On extrait la solution aqueuse par la ligroïne et ensuite par le chloroforme. On extrait la ligroïne par 1 litre dfacide chlorhydrique 3N. On combine les solutions dans le 35 chloroforme et dans la ligroïne et on conserve la solution obtenue (solution A). On alcalinise la solution acide par la soude et on l'extrait par l'éther; on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on la ..concentre. On distille G"~¥ le résidu et on obtient 43 g (50,556) d'une huile mobile bouillant à 172-174°C sous 0,03 mm Hg. Analyse : Calculé pour C^H^NOg : C 78,59J H 8,32; N 3,99r • Trouvé : C 78,83; H 8,48; N 4,04 5 4-(g-chloroéthyl)-3,3-diphényl-l-isopropyl-2- pyrrolidinone. On concentre la solution (A) et on,,recristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 19 g de produit (23%). Après recristallisâtion dans l'éther isopropylique, 10 le rendement est de 16 g.(l8,6$). Analyse : Calculé pour C^H^NOCl : C 73,77î H '7,08; N 4,10; _r- ci 10,37 Trouvé ... : C 73,52; H 6,79; N 4,16; r"--; . ' Cl 10,10 ; i5 ' "-" EXEMPLE 3 Fumarate de l''a'ia-diphényl-a-(l-isobutyl-3-pyrro-lldinvl)-acétate d'éthyle-; ' A 100 g (0,312 mole)- d'à,a-diphényl-a-(l-isobutyl-3-pyrrolidinyl)-acétonitrile, on ajoute 500 g d'acide sulfu-20 rique à 70# en refroidissant au bain de glàce. On agite le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complète et ensuitë on réchauffe à 130-l40°C pendant 48-heu^es. On verse la solution acide sur de la glace, on alcalinise par la soude ç,t on » extrait par le chloroforme. On traite la solution chloroformi-25 Que par le gaz chlorhydrique jusqu'à ce qu'elle soit acide et on sèche sur sulfate de sodium.1 On concentre envi-ron la moitié de la solution chloroformique séchée en utilisant un évapora-teur rotatif. On dissout le résidu dans 250 ml de chlorure de thionyle et on laisse reposer à la température ambiante pendant 30 48 heures. On élimine l'excès de chlorure de thionyle en utilisant 1'évaporateur rotatif sous vide en maintenant la solution aussi froide que possible. On dissout le résidu dans l'éthanol et on refroidit au bain de glace. On ajoute cette solution goutte à goutte à une solution froide (15°C) d'éthylate de 35 sodium préalablement préparée par dissolution de 46 g (2 atomes-gramme) de sodium dans 700 ml d'éthanol absolu. On agite la solution pendant environ 20 minutes et on la verse sur de la glace. On extrait la solution par le chlorpfoïnne et on extrait 69 03636 la couche chloroformique par l'acide chlorhydrique 3N. On concentre la solution chloroformique et on dissout le résidu dans l'éther et on l'extrait avec la même solution acide utilisée ci-dessus. On conserve la couche éthérée (solution A). 5 On alcalinise la couche acide par l'ammoniaque, on extrait par le chloroforme et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution ei on distille le résidu, on obtient 21 g (rendement 31%) d'une, huile mobile bouillant à 170-180°C sous 0,2 mm Hg. ' 10 Analyse : Calculé pouivï^H-^î^ : C 78,86; H 8,.55; N 3,83 Trouvé -, : C 79# 05; H 8,74; N 3,96 On ajoute une solution de 18 g (0,05 mole) de la base dans 150 ml d'éthânol - absolu à 3,5 g (0,03 mole) dracide fumarique. On fait bouillir le mélange pour provoquer la dis-15 solution et on place--la" solution au congélateur (-l8°c). La solution donne 7 g dè 'cristaux blancs et, en cdnoéntrant le filtrat à la moitié de^sori -volume, on obtient eneore 5 g. La .recristallisation dans la méthylisobutyloétone donne 10 g (rendement 69#) du fumarate fondant à 152-153°C. 20 Analyse : Calculé pour C2gH^N0g : C 69,83; H 7» 33; N 2,91 Trouvé : C 69,54; H 7,36; N 2,86 Par concentration de la solution éthérée (A) et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 18 g (rendement 32,5#) de 4-(p-chloroéthyl)-3-diphényl-l-isobutyl-2-25 pyrrolidinone. EXEMPLE 4 q-(l-éthyl-3-pyrrolidinyl)-a-éthyl-a-phényl acétate d'éthyle. On agite et on chauffe à 130°C pendant 48 heures un 30 mélange de 41 g d'a-(l-éthyl-pyrrolidinyl)-a-éthyl-a-phényl-acétonitrile et 200 g d'acide sulfurique à 70#. On ajoute ensuite 600 ml d'éthanol absolu au mélange sous la surface de la solution en distillant en continu l'éthanol et l'eau du ballon réactionnel en un intervalle de 4 heures. On verse le 35 mélange réactionnel sur de la glace pilée et on alcalinise à froid par une solution de soude à 50$. Après avoir extrait la suspension aqueuse par l'éther, on combine les extraits éthérés et on lave à l'eau et on évapore le solvant sous pression réduite. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 106-108°C sous 0,01 mm Hgo On obtient 11,5 g (rendement 24#) d'une huile non visqueuse limpide comme de l'eau. On redistille le produit 5 lentement et on recueille la fraction bouillant à 103-104°C sous 0,01 mm Hg (7,5 g). On redistille l'huile dans une colonne à ruban tournant et-on-recueille la fraction bouillant à 89-92°c sous 0,001 mm Hg-, Analyse : Calculé pour C^gH^NOg : C 74,70; H 9,40;""N 4,,84 10 Trouvé J" : c 74,97; H 9,41; N 5/08 EXEMPLE 5 a-(l-cyo-lbh"exyl-3-pyrrolldinyl)-a,a-dlphénylaoétate d'éthyle. " A 500 g "d'acide sulfurique à 70#, on ajoute 77 g 15 (0,223 mole) d'a-.("l-eyclôhexyl-3-pyrrolidinyl)-a,a-diphényl-acétonitrile. Après. aWir agité pour effectuer la dissolution complète, on augmente Ta" température du mélange réactionnel à 130-l40°C et on l'y maintient pendant 48 heures. On verse soigneusement la solution acide sur de la glace pilée et on 20 alcalinise la solution acide diluée en utilisant de la soude. On extrait la solution basique par le chloroforme, on combine les extraits chloroformiques et on traite par le gaz chlorhydrique jusqu'à ce que la solution chloroformique soit acide. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de.sodium, 25 on concentre et on dissout le résidu dans 400 ml de chlorure de thionyle; on laisse reposer cette dernière solution pendant 48 heures à la température ambiante. On concentre la solution sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol froid (10-15°C). On ajoute goutte à goutte la solution 30 éthanolique froide à une solution d'éthylate de sodium (préparée par dissolution de 46,0 g de sodium dans 1500 ml d'éthanol absolu) maintenue à 10-15°C, Après l'addition, on agite la solution pendant une demi-heure à la température ambiante et ensuite on traite par 2 litres d'eau. On" extrait la solution 35 aqueuse par la ligroïne et on oombine les extraits de ligroïne et on extrait par l'acide chlorhydrique 3 N. Le chlorhydrate de l'ester se sépare sous forme d'une huile qui est insoluble dans l'acide chlorhydrique 3 N. On transforme le chlorhydrate 07 vûLtZo huileux en base libre; la distillation de la base donne 32,0 g (rendement 36,6#) d'une huile mobile qui distille à 210-215°C sous 0,15 mm Hg. Analyse : Calculé pour CggH^NOg s C 79,75; H 8,49; N 3,58 5 Trouvé : C 79,88; H 8,35; N 3,83 4-(g-ohloroéthyl)-l-cyclohexyl-3,3-diphényl-2-pyrrolidinone. On concentre la solution dans la ligroïne pour obtenir 15 g4(rendement 17#) de 2-pyrrolidinone brute. Par 10 recristallisation de la substance brute dans l'éther isopropylique, on obtient; il, 0 g (rendement 13#) de 4-(f3-chloroéthyl) 1-cyclohexyl-3,3-âi'phényl-2-pyrrolidinone fondant à 151-152°C. Analyse : Calculé1 pour C24H28C1N0 : c 75,47; H 7,39; N 3,67; . " ' Cl 9,28 15 Trouvé - : c 75,50; H 7,86; N 3,82; .. - .. ci 9,05 . EXEMPLE 6 a,a-diphényl-a-(l-méthyl-3-pyrrolidinyl)-acétate d'éthyle. 20 En utilisant le procédé de l'exemple 5, on trans forme 71,0 g (0,257 mole) d'q,q-diphényl-q-(l-méthyl-3-pyrro-lidinyl)-acétonitrile en acide q,q-diphényl-q-(l-méthyl-3-pyrrolidinyl)-acétique. On alcalinise l'hydrolysat acide et on extrait par le chloroforme. On trouve que le sel de sodium 25 de l'acide est insoluble dans le chloroforme et que le chlorhydrate est également insoluble dans le chloroforme et dans l'eau. On transforme le chlorhydrate de l'acide q,q-diphényl-q-(l-méthyl-3-pyrrolidinyl)-acétique huileux insoluble dans l'eau en chlorure d'acide et ensuite on l'estérifie comme dans ^0 l'exemple 5. On distille l'ester brut isolé pour obtenir 21,0 g (rendement 25#) d'un produit bouillant à 166-168°C sous 0,03 mm Hg. Analyse : Calculé pour C21H25N02 : C 77,98; H 7,79; N 4,33 Trouvé : C 78,14; H 7,62; N 4,30 35 ih (3-chloroéthyl)-3,3-diphényl-l-méthyl-2-pyrro- lidinone. On concentre l'extrait chloroformique de l'hydrolysat basique pour obtenir 11,0 g (rendement 13,2#) de la 2-pyrrolidinone brute. On recristallise le produit brut dans 69 03636 12 l'éther isopropylique pour obtenir 7,5 g (rendement 9,3#) de produit pur fondant à 136-138°C. - - . Analyse : Calculé pour C1gH20ClN0 : C 72,71; H 6,42; N 4,46 Cl 11,30 5 Trouvé Î C 72,87; H 6,44; N 4,48; cl 11,05 EXEMPLE 7 a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-a-phénylaoétate de méthyle. * 10 On chauffe à 130°C pendant 48 heures une solution - de 93,0 g (0,4o§-mole) d'a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-=a-phénylacétonitrïlë dans 500 g d'acide sulfurique à 70#. On refroidit la solution à 95°C et on ajoute lentement 400 ml de méthanol sbus. la'surface de liquide eri distillant en 15 continu. On verse lé résidu du ballon sur de la glace, on alcalinise la' solution froide en utilisant'de la soude solide et on extrait la. solution basique par lè chloroforme. On sèche, l'extrait"chloroformique sur sulfate de sodium, on le concentre et on distille l'huile résiduelle. On obtient 84 g (rendement 20 79,0#) d'une huile incolore bouillant à 160-162°C sous 0,03 mm Hg. EXEMPLE 8 Isomère 3 de l'a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-a-phénylacétate de méthyle. 25 On chauffe à l'ébullition une solution de 10 g d'a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-2-phénylacétate de méthyle dans 50 ml de méthylisobutylcétone et on traite par 50 ml de méthylisobutylcétone contenant 2,0 g d'acide chlorhydrique. On laisse refroidir la solution et on recueille un jet de 30 cristaux (5,0 g) que l'on sèche; les cristaux fondent à 137-162°C. On recristallise trois fois la substance cristallisée dans la méthylisobutylcétone pour obtenir 1,5 g de cristaux fondant à 172,5-174°C. Analyse : Calculé pour C^gH^^NOgHCl : C 64,52; H 8,12; N 4,70 35 Trouvé : c 64,47; H 8,18; N 4,64 69 03636 13 EXEMPLE 9 Isomère a de l'a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-a-phénylacétate de méthyle. On concentre le filtrat de méthylisobutylcétone de l'exemple 8 et on recristallise la masse cristalline résiduelle 5 quatre fois dans l'acétate d'éthyle, On obtient 0,9 g de substance fondant à' 159-161°C. Le point de fusion mélangé de l'isomère a avec l'isomère p est de 145-152°C. Analyse : Calculé pour C^gH^NOgjHCl : c 64,52; H 8,12; N 4,70 Trouvé : C 64,55; H 8,12; N 4,76 10 Comme indiqué plus haut, on a déterminé l'activité analgésique des composés ci-desaSs décrits chez les souris selon la technique de P. Nilsen, Acta Phar. et Toxieol., 18, 10 (I96I). Dans tous les essais effectués selon la technique mentionnée ci-dessus, on administre les composés à des souris 15 et on détermine qu'ils sont efficaces à une dose de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. A cette dose, le composé de l'exemple 5 protège 5 des 10 souris utilisées dans l'essai et,les composés des exemples 1, 8 et 9 protègent 2 souris sur 5. Les autres composés de formule I, moins actifs, nécessitent, 20 pour être efficaces, des doses plus élevées, comprises entre 20 et 60 mg/kg. On peut préparer des compositions utiles contenant l'un au moins des composés de l'invention en association avec un support ou excipient pharmaceutique selon les_ techniques 25 classiques. Ainsi, on peut présenter les composés sous une forme appropriée pour l'administration orale ou parentérale. Par exemple, les compositions pour l'administration orale peuvent être solides ou liquides et se présenter sous forme de capsules, comprimés, comprimés à revêtement et suspensions, 30 ces compositions comprenant des supports ou excipients avantageusement utilisés dans la technique pharmaceutique. Les excipients convenables pour comprimés comprennent le lactose, les amidons de pomme de terre et de maïs, le talc, la gélatine, les acides stéarique et silicique, le stéarate de magnésium 35 et la polyvinylpyrrolidone. Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut être un liquide stérile acceptable par voie parentérale, par exemple l'eau ou une huile acceptable par voie parentérale, comme l'huile d'arachide, contenu dans des ampoules» On peut avantageusement formuler les compositions en doses unitaires adaptées pour fournir chacune une dose 5 déterminée d'ingrédients actifs. A titre d'exemples de formes préférées de doses unitaire^ selon l'invention, on peut citer les comprimés, capsules, comprimés à'revêtement et ampoules. Chaque dose unitaire adaptée pour l'administration orale peut avantageusement contenir 5 à 500 mg et de préférence 20 à 10 200 mg de l'ingrédient actif,tandis que chaque dose unitaire adaptée pour l'administration intramusculaire peut avantageusement contenir 10 à 150 mg et de préférence 25 à 100 mg de l'ingrédient actif. Les formulations suivantes sont caractéristiques 15 pour tous les composés actifs selon l'invention, mais sont destinées particulièrement à contenir comme ingrédient actif un ester d'alkyle inférieur d'un acide a-(j5~pyrrolidinyl l-substitué)-a-phénylacétique et en particulier un sel pharma-ceutiquement acceptable de cette base, par exemple l'a-(l-20 cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-a,a-diphénylacétate d'éthyle sous forme de son fumarate, chlorhydrate ou sel analogue- pharma-ceutiquement acceptable. 1 - Capsules. On prépare des capsules à 5, 25 et 50 mg d'ingrédient actif. Avec les quantités supérieures d'ingrédient 25 actif, il y a lieu de réduire la quantité de lactose. Mélange caractéristique pour capsules à 5 mg Quantité par capsule Ingrédient actif sous forme de sel 5,0 mg Lactose • 296,7 mg 30 Amidon 129,0 mg Stéarate de magnésium 4,3 g Tflftal 43-5,0 mg 2 - Comprimés. On donne ci-après une formulation caractéris-35 tique pour des comprimés à 5 mg d'ingrédient .actif. On peut utiliser cette formulation pour d'autres teneurs en ingrédient actif, en ajustant le poids de phosphate dicalcique. 69 03636 15 2002582 Mélange pour comprimés à 5 ras Quantité par comprimé 1. Ingrédient actif 5,0 2. Amidon de mais 13,6 3. Amidon de mais (pâte) 3,4 4. Lactose 79,2 5. Phosphate dicalcique 68,0 6. Stéarate de calcium 0,9 Total 170,1 mg 10 On mélange uniformément les constituants 1, 2, 4 et 5. On prépare une pâte à 10# du constituant 3 dans l'eau. On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on fait passer la masse humide au tamis de 2,362 mm d'ouverture de mailles. On sèche les granules humides et on les calibre à travers un 15 tamis de 1,397 mm ouverture de mailles. On mélange les granules séchés avec le stéarate de calcium et on presse en comprimés. On donne ci-après une autre formulation contenant de préférence une dose plus élevée de l'ingrédient actif. 20 Mélange pour comprimés à 50 mg Quantité par comprimé Ingrédient actif sous forme de sel 50,0 mg Lactose 90,0 mg Amidon 20,0 mg Amidon de maïs 38,0 mg 25 Stéarate de calcium 2,0 mg Total 200,0 mg On mélange uniformément.l'ingrédient actif, le lactose, les amidons et le phosphate dicalcique s'il y a lieu. 30 On granule ensuite le mélange en utilisant de l'eau comme agent de granulation. On fait passer les granules humides au tamis de 2,362 mm d'ouverture de mailles et on les sèche à 60-71°C pendant une nuit. On fait passer les granules séchés au tamis de 1,651 mm d'ouverture de mailles, on les mélange 35 avec la quantité appropriée du stéarate de calcium et on transforme ensuite les granules lubrifiés en comprimés au moyen d'une presse appropriée. 16 X W u ^ O £. 3. Solution stérile Injectable à 2# Quantité par ml Ingrédient actif 20 mg Agent de conservation, par exemple chlorobutanol 0,5# poids/volume 5 Eau pour injection q.s.p. 1 ml On prépare la solution, on la clarifie par filtra-tion, on la conditionne en ampoules que l'on ferme et on passe à l'autoclave. * *1 ïr; ** ï ' - 17 2002582 3-5-Y-£_ïï_2.ï_£-£-ï,ï.2..ïL§ 1°- Un composé doué d'activité analgésique, choisi parmi les a-(3-pyrrolidinyl 1-substitué)-a-phénylacétates 5 d'alkyle de formule : |6H5 - C - C00Ro l 2 Ri 10 NI/ I R dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe O alkyle inférieur ou phény le ;R représente un groupe alkyle 15 inférieur et leurs sels d'addition d'acide. 2°- Un composé selon la revendication 1, qui est un a-(l-alkyl inférieur 3-pyrrolidinyl)-a-phénylacétate d'alkyle inférieur. 3°- Un composé selon la revendication 1 qui est un 20 a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-a-phénylacétate d'alkyle inférieur . 4°- Un composé selon la revendication 1 qui est un a-(l-éthyl-3-pyrrolidinyl)-a-éthyl-a-phénylacétate d'alkyle inférieur. 25 5°- Un composé selon la revendication 1 qui est un a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-a,a-diphénylacétate d'alkyle inférieur. 6°- Un composé selon la revendication 1 qui est un a-(l-isobutyl-3-pyrrolidinyl)-a^ a-diphénylacétate d'éthyle. 30 7°- Un composé selon la revendication 1 qui est un' a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-a,a-diphénylaoétate d'éthyle.• 8°- Un composé selon la revendication 1 qui est un a- (l-méthyl-3-pyrrolidinyl)-a,a-diphénylacétate d'éthyle. 9°- Un composé selon la revendication 1 .qui est un 35 a-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-d,a-diphénylacétate d'éthyle. 10°- Un composé selon la revendication 1 qui est un a-(l-éthyl-3-pyrrolidinyl)-a,a-diphénylacétate d'éthyle. ©>' 03636 18 200x582 11°- Un composé selon la revendication 1 qui est un a-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-a-phénylacétate de méthyle. 12°- Un composé selon la revendication 1 qui est un* a-(l-éthyl-3-pyrrolidinyl)-a-éthyl-a-phénylacétate d'éthyle» 5 13°- Les compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent l'un au moins de composés selon la revendication 1 comme ingrédient actif,en association avec un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 14°- Les compositions selon la revendication 13, carac-10 térisées en ce qu'elles sont formulées en doses unitaires pour-l'administration orale contenant 5 à 500 mg d'ingrédient actif„ 15°- Les compositions selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles sont formulées en doses unitaires pour l'administration intramusculaire contenant 10 à 150 mg 15 d'ingrédient actif. 16°.- Un procédé de préparation de composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comporte les étapes' suivantes : a) on fait réagir un ester de 3-pyrrolidinyl 1- 20 substitué avec un phénylacétonitrile dans un solvant organique inerte sensiblement anhydrei b) on hydrolyse 1'a-(3-pyrrolidinyl 1-substitué)-a-phénylacétonitrile de l'étape a) en acide a-(3-pyrrolidin?f,l 1-substitué)-a-phénylacétique; 25 c) on traite l'acide a-(3-pyrrolidinyl 1-substitué)- a-phénylacétique par un halogënure de thionyle pour former l'halogénure d'a-(3-pyrrolidinyl 1-substitué)-a-phénylacétyle; et d) on ajoute l'halogénure d'acide formé dans l'étape c) à une solution d'alcoolate pour obtenir l'ester d'alkyle 30. inférieur de l'acide a-(3-pyrrolidinyl l-substitué)-a-phényl~ acétique. 17°- Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : a) on fait réagir un ester de 3-pyrrolidinyl 1- 35 substitué avec un phénylacétonitrile dans un solvant organique inerte sensiblement anhydre; b) on hydrolyse l'a-(3-pyrrolidinyl 1-substitué)-a-phénylacéfconitrile de l'étape a) en acide a-(3-pyrrolidinyl 1-subsKL tué )-a-phénylacétique ; 69 03636 19 2002582 c) on ajoute un alcanol inférieur au mélange d'hydrolyse et on chasse par distillation l'excès d'alcanol inférieur pour former un ester d'alkyle inférieur d'acide a-(3-pyrro-lidinyl 1-subs titué)-a-phénylacétique