Brevet FR2011391A1 — publié le 19700227

La présente invention est relative aux Y-alkylmercapto-lysines et, plus particulièrement,à un procédé de préparation de ^-alkylmercaptolysines de formule générales CH„-CHo-CH-CHo-CH-C00H I 2 2 1 2 I NH2 SR NH2 (dans laquelle R est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes, de carbone) et des sels de ces composés» Encore plus particulièrement, le procédé de production des ){-alkylmercaptolysines ci-dessus, conformément à la présente invention, consiste à faire réagir un alkyl-mercaptan ou un de ses sels avec une ^-chlorolysine, au sein d'un mélange comprenant de l'eau et un solvant organique inerte. Les "^-alkylmercaptolysines sont des aminoacides nouveaux 15 qui ont été synthétisés par la demanderesse en 1967 et qui sont utiles comme anti-oxydants et comme médicaments pour accélérer la guérison des blessures, des brûlures, etc. Jusqu'à ce jour, les amino-acides de ce type ont été préparés en solution aqueuse ou dans un solvant constitué par un 20 mélange d'alcools ou d'éthers et d'eau, à des températures élevées, Un procédé de ce genre est toujours accompagné de la formation d'impuretés telles que des matières colorées qu'il est difficile ou même impossible d'éliminer. Des études concernant un procédé permettant d'éliminer une quantité aussi grande que possible des 25 impuretés colorées contenues dans les produits ont permis à la demanderesse de constater que , lorsque la réaction est mise en oeuvre au sein d'un.solvant constitué par un mélange d'eau et d'au moins un solvant organique inerte, qu'on décrira plus en détail par la suite, il est possible que la réaction progresse 30 rapidement même à une température basse. Il est donc possible d'obtenir les y-alkylmercaptolysines avec un rendement plus élevé sans qu'iï se forme en même temps des sous-produits tels que des impuretés colorées. La présente invention a donc pour objets 35 - un procédé de préparation de y-alkylmercaptolysines qui ne présente pas les inconvénients et les insuffisances des procédés de la techniçp. e antérieure (demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 768134)} - un procédé de production de y-alkylmercaptolysines qui peut 40 être mis en oeuvre d'une manière efficace et relativement simple} 69 20599 2 2011391 - un procédé de préparation de Y-alkylmercaptolysines qui peut être mis en oeuvre avantageusement pour obtenir un rendement élevé en produit sensiblement pur sans donner lieu à. la formation de sous-produits indésirables} 5 - l'obtention de y-alkylmercaptolysines. Ces caractéristiques «t avantages de la présente invention apparaîtront aux techniciens à. la lecture de la description et des revendications qui vont suivre. Conformément à la présente invention, on a constaté 10 qu'on atteint les objectifs précités si on prépare les mercaptolysines en faisant réagir de la Y""ckl°rolysine formule générales ch2-ch2-ch-ch2-ch-cooh 1 nh2 ci nh2 où des sels de ce composé, avec un alkylmercaptan ou un sel d'alkylmerGaptan au sein d'un solvant constitué essentiellement par un mélange d'eau et d'au moins un membre du groupe comprenant lesfttnides d'acides organiques, de préférence les N^N-diallsylamides, 20 les diakyl suifoxydes, la glycérine, les alkylène glycols et leurs dérivés, etc. *■ La présente invention est mise en oeuvre de la manière suivantes On dissout la ^-cklorolysine ou l'un de ses sels dans 2g un solvant mixte comprenant de l'eau et au moins l'un des solvants organiques inertes qu'on vient de mentionner. On ajoute à la solution un alkylmercaptan, ou bien un sel d'un métal alcalin ou alcaline- terreux d'un tel composé( par exemple le sel de sodium, de potassium, de calcium, etc.), et on exécute la réaction à une température efficace. Lorsque la réaction est terminée, on isole la y-alkylmercaptolysine résultante par un procédé courant, a titre d'exemple d'un procédé de ce genre, on peut diluer le mélange de réaction avec de l'eau, déterminer son adsorption sur une résine échangeuse d'ions basique et procéder à une élution avec un acide 35 ou une base. On pourrait également concentrer le mélange de réaction jusqu'à siccité, le dissoudre de nouveau dans de l'eau pour constituer une solution aqueuse, l'adsorber sur une résine échangeuse d'ions basique ou acide et éluer ensuite cette résine avec un acide ou une base. On pourrait également déterminer la précipi-40 tation du produit à son point isoélectrique. 69 20599 3 2011391 La Y-chlosroUjsine servant de matière ds départ peut être utilisée sous sa forme optiquement active ou sa forme inactive. On peut utiliser des sels de y-chlorolysine comme matière de départ, par exemple les sels de sodium, de potassium, de lithium, 5 de calcium, de magnésium, d'ammonium, un sel d'un complexe de cuivre, par exemple un dichiorhydrate, un monochlorhydrate, un sulfate, un sulfate (1/2), un phosphate (2/3), un acétate, un formiate, etc. Le, Y-alkylmercaptolysine ainsi obtenue peut done être isolée sous forme d'un sel, par exemple soias forme* d'un sel 10 de sodium, de "potassium,, de lithium^ de calcium, de magnésium, d'ammonium, ou sous forme d'un dichiorhydratet d'un monochlorhydrate, d'un dibromhydrate, d'un monobroïiihydrate,à'un sulfate, deœi phosphatej etc. La température de réaction utilisée dans le procédé 15 conforme à la présente invention est comprise entre environ 0 et 80°C. Le procédé peut être mis en oeuvre même à une température inférieure à 0°C, k moins que le solvant utilisé se solidifie à cette température basse. Toutefois,2a YîtefiBe de réaction est alors diminués. Par ailleurs, la réaction progresse rapidement quand elle 20 est mise en oeuvre à une température élevée bien que,, dans ce caSj, le degré de coloration du produit final augmente. Les rapports de mélange de l'eau au solvant organique peuvent être compris dans une gamme étendue. Une gamme préférée des rapports est comprise entre 1s0j1 et 1:10. Parmi les solvants 25 organiques, les solvants préférés sont les suivants? les amides d'acides N,N-dialkyl substitués comme par exemple le diméthylfor-mamide, le diéthylformamide, le N-méthyl-N-éthylformamide, le diméthylacétamide, le diéthylacetamide, le N-méthyl-M-éthyl-acéta-mide, le N-méthyl-N-éthyl-acétamide, le diméthylpropionamide, le 30 diéthylpropionamide, etc.} les dialkyl suifoxydes tels que le suif oxyde de diméthyle, le 3ulfoxyde de d£éth.yle? été» } les ait; léise glycols et leurs dérivés„ comme par exemple les éthers -iels glycols, comme l'éther méthylique, l'éthsr éihylique, l'éther L-propyliqite, 1 'ailier isopropylique, l'éther bistylique (y compris ses divers isomères), l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther dipropylique et l'éther dibutylique de tels glycols, ainsi que les esters de ces glycols comme les œcmoacé-tates, les àiaeitates, le monoacétate d'éther aïonométhylique, le monoacétate d'éther monoéthylique, l'acétate à'éther EonGpropyliqiw -43 le acétate d'éther monoh'atyXiqueg ësa éêrivés omlogues. 69 20599 4 2011391 Les alkylmercaptans utilisés comme matière de départ comprennent par exemple le méthyl mercaptan, l'éthyl mercaptan, le n-propyl mercaptan, l'iso-propyl mercaptan, les butyl mercaptas^ les amyl mercaptans, les hexyl mercaptans^etc. S Ainsi, d'une manière générale, on peut voir que les composés substitués par un groupe alkyle inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone (ainsi que leurs dérivés dialkylés) sont utilisés comme matière de départ ou comme solvant organique dans la solution constituant 1© milieu d® réaction© La -fia de la 10 réaction peut être déterminée i; par exemple, par une analyse quantitative de l'isn ehiQrur-e, par une analyse ehromatogx'&phiqu® sur papier ou par ehramategsraphis en couche mince, etc. Les exemples qui vont suivre sont donnés uniquement à titre indicatif et non limitatif de la portée de l'invention® 1" Example 1 On dissout 50 g de ^-chlero-L-lysine dans un mélange comprenant 100 ml d'eau ot 150 ml d© diméthylformamide s et on ajoute 25 g àc sel de sodium de méthyl mercaptan. On agite 1® SV mélange à la température ambiante pendant 6 heures. 0* détermine le point final de la réaction par un dosage de l'ion chlorure. Lorsque la réaction est achevée, aaintroduit encore 350 ml d'eau et on fait passer le mélange à travers une colonne garnie d'une résine échangouse d'ions,, à. savoir la résine w3&ab®ylits '*:?■ IRC-50" type H+ ( marque d« fabrique âépcsée ) et on élimine 13excès ds sel de sodium ds méthyl mercaptan par décomposition. Ensuite9 oa traite l'affluent par ue® résins échangeuse d'ions fortement basique, à savoir îa résine "Aœberlit-e I5A-410", type 0H (marque de fabrique déposée). Après avoir lavé la résins avec 3v une quantité d'eau suffisante^ on élus le produit adsorbé sur la résine avec HCl 1N et on concentre le produit d'élution sous vide, .jusqu'à ce qu'il devienne sirupeux. On répète le pxo cessus de concentration sous vide (après addition, d'eau) pour éliminer l'acide chlorhydrique* On dissout la solution concentrée dans du mé-35 thanol et on la verse dans un mélange de solvants comprenant de l'alcool éthylique et de l'éther éthylique, ce qui détermine la précipitation d« dichiorhydrate de Jf-méthylmercapto-L-lyêine. Après séchage, on obtient 43 g de dichiorhydrate dont l'analyse élémentaire donne les résultats suivants: 69 20599 5 2011391 Trouvé : C 31,24; H.6,76; N 10,51; S 12,22 Calculé : C 31,70? H 6,79; N 10,58; S 12,08 Exemple 2 5 On. dissout 50 g de dichiorhydrate de dans un solvant comprenant un mélange de 100 ml d'eau et 200 ml de suifoxyde de diméthyle et on neutralise la solution avec de la soude caustique. Après neutralisation , on ajoute 25 g du ôel de sodium de méthyl-mercaptan et agite le mélange à la température ambiante pendant 10 8 heures. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'acide chlorhydrique au mélange pour le rendre acide et on chasse ensuite le solvant par distillation sous vide. On élue le résidu avec de l'acide chlorhydrique concentré. On chasse l'acide chlorhydrique par distillation sous vide et on traite la solution résultante sur 15 une résine échangeuse d'ions fortement acide, de type H+ , Après avoir lavé soigneusement la résine avec de l'eau, jusqu'à ce qu'elle ne contienne plus d'ion chlorure, on. élue le produit adsorbé sur la résine avec NH^OH 2N» On concentre le produit d'élution sous vide jusqu'à ce qu'il prenne l'aspect d'un sirop, en vue d'éliminer 20 l'ammoniaque. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on le soumet ensuite à une lyophilisation. On obtient ainsi 29 g de y-méthylmercapto-L-lysine. Exemple 3 25 On dissout 75 g de sulfate de y-chloro-D-lysine dans un solvant constitué par un mélange comprenant 200 ml d'eau et 100 ml d'éthylène glycol, puis on ajoute 25 g du sel de sodium de méthyl mercaptan. On agite le mélange à 40°C sur un bain-marie pendant 6 heures. Un procédé de récupération identique à celui 30 qu'on a décrit dans l'exemple 1 donne 36 g de y-méthylmercapto—D-lysine. Exemple 4 On dissout 55 g de sel d'ammonium de y'-chloro-L^lysine 35 dans un solvant comprenant un mélange de 200 ml d'eau et 100 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 35 g de-sel-de sodium d'éthyl mercaptan. On agite le mélange à la température ambiante pendant 8 heures. On décompose l'excès du sel de sodium d'éthyl mercaptan par traitement avec une résine échangeuse d'ions, à savoir la 40 résine "Amberlite IRC-50", type H+ (marque de fabrique déposée) et 69 20599 6 2011391 on traite ensuite la solution résultante avec une résine échangeuse d'ions fortement basique, à savoir la résine "Amberlite IRA-410" type 0H~ (marque de fabrique déposée}• Après avoir lavé la résine soigneusement avec dé L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: Calculé i C 39,59? H 6,50} N 11,55? S 13,20 Trouvé : C 39,43? H 6,31? N 11,72? S 12,93 15 II est bien entendu qu'on peut apporter de nombreuses modifications à la description qui précède sans sortir pour cela du cadre de la présente invention. 69 20599 7 2011391 10 15 20 25 revendications 1. Procédé de préparation d'une y-alkylmercapto— lysine de formule générale : ch2-ch2-ch-ch2-çh-cooh *2 sr —2 î!hs (dans laquelle R est un groupe alkyle) ou d'un sel d'un tel composé, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir de la y-chlorolysine, ou un sel d'un tel composé, avec un composé pris dans le groupe comprenant les alkylmercaptans et leurs sels avec iao. ■étal alcalin ou alcalino-terreux, au sein d'un solvant comprenant essentiellement un mélange d'eau et d'au moins un membre choisi dans le groupe que forment les amides d'acides organiques et leurs dérivés N,N-dialkylés, les dialkyl suifoxydesP la glycérine, les alkylène glycols et les éthers ainsi que les esters de ces alkylëno glycols. 2. Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel la réaction est mise en oeuvre à. une température d'onviroa 0 à 80°Co 3» Procédé conforme à la revendieation .1, dass lequel les groupes alkyles possèdent 1 à 6 atesaes de ea.rfcoEiOo 4, Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le sel de y-chlorolysine est pris dans le groupe que forment les sels d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux, d'sEBaomiraa, les sels complexes de cuivre, comme p&? exemple us monoehlcrhydrate, un dichiorhydrate, un sulfate, un phosphate, un aeéèaie et un formiate• 5• Procédé de préparation d'une Y-a.Ikylmercaptcljsine de formule générale t ot2-ch2-^h-ch2-çh-cooh 30 , ™2 se -2 (dans laquelle E est un groupe alkyle ayant 1 à ô atomes de carfe©'" ne) ou d'un sel d'un tel composé, procédé qui consiste à faire rê&= gîr da la y-chlorolysine, ou un sel de ce composé, avec un compose tel qu'un alkylmercaptan ayant 1 à 6 atomes de carbone ou l'un de -jç ®es sels avec un métal alcalin ou un métal alealino-terreux, à une température d'environ 0 à 80°C et au sein d'un solvant comprenant essentiellement un mélange d'eau et d'au moins un membre du groupe que forment les amides d'acide organique 69 20599 8 2011391 et leurs dérivés N,N-dialkyléa, les dialkyl suifoxydes, la glycérine, les alkylène glycols ainsi que les éthers et les esters de ces alkylène glycols, et à récupérer la y-alkylmercaptolysine résultante dans le mélange de réaction. "> 6. Procédé conforme à la revendication 5, dans lequel le sel de yî-chlorolysine est pris dans le groupe que forment les sels d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux. d'ammonium, eonue ' f un sel complexe de cuivre J un mono- ou un dichiorhydrate, un sulfate, un phosphate, un acétate et un formiate» , . 10 T. Procédé conforme à la revendication 5, dans lequel l'acide organique est pris dans le groupe comprenant l'acide formique, l'aeide acétique et l'acide propionique. 8* Procédé conforme à la revendication 5, da-ns lequel les N,N-dialkyl amides sont pris dans le groupe que fosment les 15 dérivés M?N-diméthyléa? MfN-diéthylés et N-méthyl-N-éthylés de l'acide formique, de l'acide acétique ou de l'acide propionique* 9. Procédé conforme à la revendication 5, dans lequel les dialkyl sulfoxydes sont choisis dans le groupe que forment le diméthyl suifoxyde et le diéthyl suifoxyde• ;10® Procédé conforme à la revendication 5, dans lequel les alkylène glycols sojit pris dans le groupe comprenant l'éthylëïï® glycol, le propylène glycol, le diéthylène glycol et le dipropylîmc glycol. 11. Procédé conforme à ia revendication 10, dans loautl l'éther ou l'ester de cas alkylène glycols comporte 1 à 6 atomes de carbonée 12, Sel de Y-a.lkylmercapt^Iy«ine répondant à. la forme.le générales CH^-CH^-OE-OE^-CH-OOOH & S ï 'SJ AH2.Z SB NS2oT dans laquelle H est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, X représente HBr, HCl, ^-H^SO^, ^H-^PO^t et Y représente de l'hydrogène ou a la même signification le symbole X. 35 13. Sel d'une y-alkylmercaptolysine tel «ji'un sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, d'ammonium, un sel complexe de cuivre, un acétate ou tin formiate , qui répond à la formule générale: 69 20599 9 2011391 cho-cho-ch-cho-ch-c00h | 2 2 , 2 { NH2 SR NH2 g dans laquelle E est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone.