Brevet FR2002327A1 — publié le 19691017

La présente intention a pour ob.iet de nouveaux dérivés de la thiépinne et leur procédé de préparation; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des dérivés de la thiépinne répondant à la formule générale I /CH2 - ch2x N N - H \ / CK2 - CH2 (i) ^ dans laquelle X représente le groupe méthoxy ou méthylthio, ainsi que des sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. La Demanderesse a trouvé que ces composés ainsi que 20 leurs sels possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Ils peuvent être administrés par la voie orale, rectale ou parentérale; ils exercent une action calmante sur le système nerveux central, par exemple ils diminuent la motilité,ils ont tin effet potentialisa-25 teur sur les narcoses et donnent des résultats positifs dans le test dit "de traction". De plus ils ont une action antiémétique. Leur action cataleptique est faible comparée aux propriétés calmantes sur le système nerveux central mentionnées. Ces propriétés ont été mises en évidence dans des essais sélectifs normalisés 30 fcf. R. DOMENJOZ et W. THEOBALD, Arch. Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959) et W. THEOBALD et al., Arzneimittelforsch. _V7, 561 (1967)]• Ces composés sont donc particulièrement indiqués pour le traitement d'états de tension et d'excitation. On prépare un composé de formule générale I en hydroly-35 sant ou en hydrogénolysant un composé répondant à la formule générale II 2002327 (ii) 10 dans laquelle X a la signification indiquée à propos de le formule I et Y représente un reste qui peut être remplacé par un atome d'hydrogène par hydrolyse ou par coupure réduetive, et en transformant éventuellement le produit réactionnel obtenu en 15 un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Les restes Y transformables en atome d'hydrogène par hydrolyse sont par exemple les restes acyles, par exemple des groupes alcanoyles inférieurs, comme le groupe acétyle, des groupes arylcarbonyles, comme le groupé benzoyle, des restes de dérivés 20 monofonctionnels de l'acide carbonique ou thiocarbonique, comme le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, phénoxycarbonyle ou benzyloxy-carbonyle ou les groupes thiocarbonyles correspondants. L'hydrolyse peut s'effectuer au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 1'hydroxyde de potassium ou de sodium, 25 de préférence à la température d'ébullition dans un solvant organique hydroxylé à point d'ébullition élevé,'comme par exemple 1'éthylène-glycol ou le diéthylène-glycol ou dans un éther mono-alkylique inférieur d'un tel glycol et en particulier dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol. J>0 Les groupes Y transformables en atome d'hydrogène par coupure réduetive sont par exemple les groupes arylméthyles, comme le groupe benzyle, des groupes diarylméthyles, comme le groupe diphénylnéthyle, ou des groupes aryIméthoxycarbonyles, comme le groupe benzyloxycarbonyle. La coupure réduetive peut 35 se réaliser au moyen d'hydrogène dans un solvant inerte, en présence d'un catalyseur de métal précieux sulfuré sur un support approprié, par exemple dans un alcanol inférieur, comme le méthanol ou l'éthanol, en présence de palladium ou de platine sulfoné sur du charbon. l'r0 On prépare les corps de départ de formule générale II, 69 04303 /ch2 - CIÎ2\ XX:H2 -.cHg -Y 69 04303 3 2002327 par exemple, à partir de la 8-méthoxy- ou 8-méthylthio-10-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne connue dans la littérature. On fait réagir ces composés par exemple avec des esters de l'acide 1-pipérazine-carboxylique, par exemple avec l'ester méthyli-5 que, éthylique, phénylique ou benzylique afin d'obtenir les esters correspondants de l'acide 4-(8-méthoxy-10.11-dihydro-dibenzo [b.f]thiépinne-10-yl)-1-ï>ipérazine-carboxylique ou de l'acide 4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzor b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazi-ne-carboxylique. Les esters correspondants de l'acide thiocar-10 boxylique peuvent être préparés de manière analogue. On obtient les composés de formule générale II qui portent comme substituants en position 4 du noyau pipérazinique, par exemple, un groupe al-canoyle inférieur, par exemple le groupe acétyle, un groupe aryl-carbonyle, par exemple le groupe benzoyle ou un groupe arylméthyle, 15 par exemple le groupe benzyle, en opérant de manière anlogue par réaction de la 8-méthoxy- ou 8-méthylthio-10-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne avec les dérivés pipéraziniques correspondants, par exemple avec la 1-acétyl-, 1-benzoyl- ou 1-benzyl-pipérazine. 20 Les composés de formule générale I obtenus selon le pro cédé conforme à la présente invention peuvent être transformés, si on le désire, de la manière usuelle en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. On traite par exemple une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organi-25 que, avec l'acide désiré comme composant de sel ou avec une solution de celui-ci. On choisira de préférence pour la réaction des solvants organiques dans lesquels le sel qui s'est formé soit difficilement soluble afin de pouvoir séparer celui-ci par filtration. Ces solvants sont par exemple le méthanol, l'acétone, la méthyl-30 éthylcétone, un mélange d'acétone et d'éthanol, de méthanol et d'éther ou d'éthanol et d'éther. Pour l'application thérapeutique, on peut utiliser à la place des bases libres des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels que forment 35 ces bases avec des acides dont les anions aux doses envisagées n'ont pas d'action toxique. De plus, il est avantageux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygroscopiques ou ne le soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la formation de sels avec des compo-40 ses de formule générale I on mentionnera par exemple les acides 69 04303 4 2002327 chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, g-hydroxy-éthane-sulfonique, acétique, malique, tartrique, citrique, lactique, oxalique, sue-cinique, fumarique, maléique, benzoîque, salicylique, phényl-5 acétique, mandélique et embonique. Les nouvelles substances actives, comme il a déjà été mentionné, peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale. La posologie sera établie en fonction du mode d'application, de la nature, de l'âge du patient et des condi-10 tions particulières à observer. Les doses quotidiennes des bases libres ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique s'échelonnent de 0,1 mg/kg à 10,5 mg/kg. Les unités de prise telles que dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules contiennent de préférence 5 à 200 mg de corps actif ou d'un de ses sels ac-15 ceptables du point de vue pharmaceutique. Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence, comme corps actif, de 1 % à 90% d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe le 20 corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de mais ou l'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuelle-25 ment avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc j>0 et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. On envisagera également comme unités de prise à adminis-35 trer par la voie orale les capsules en gélatine dure ainsi que les capsules fermées molles en gélatine et un amollissant, comme la glycérine. Les capsules en gélatine dure contiennent la substance active, de préférence, sous forme de granulé mélangé avec des masses de remplissage, comme l'amidon de maïs et/ou des lubrifiants, 40 comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des 69 04303 5 2002327 agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (NagSgOçj) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, la substance active est dissoute ou mise en suspension dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, 5 auxquels on ajoute des agents de stabilisation. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif ou d'un de ses sels appropriés avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels 10 ou synthétiques, des carbures paraffiniques, des polyéthylène-glycols ou des alcanols supérieurs, ou des capsules de gélatine contenant une association d'un corps actif ou d'un de ses sels appropriés et d'une masse de base, comme par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylène-glycols ou des carbures paraf-15 finiques. Les ampoules pour l'administration parentérale, en particulier intramusculaire, contiennent de préférence un sel hydroso-luble d'un composé de formule générale I dans une concentration allant de préférence de 0,5 à 5 %, éventuellement associé à des 20 agaits de stabilisation appropriés et des substances tampons, en solution aqueuse. Les exemples suivants illustrent la préparation des formes d'administration telles que comprimés, dragées, capsules, suppositoires et ampoules : 25 a) Comprimés On mélange 250 g de dichlorhydrate de 8-méthoxy-10»(l-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne avec 175,80g de lactose et 169*70 g de fécule de pomme de terre5 on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique 30 et on passe au tamis. Après séchage, on ajoute et on mélange 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de bioxyde de silicium colloïdals on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 25 mg de substance active ; ces comprimés 35 peuvent être munis d'entailles afin de faciliter un dosage plus précis. b) Dragées On prépare un granulé à partir de 250 g de chlorhydrate de 8-méthylthio-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f] 40 thiépinne, de 175*90 g de lactose et d'une solution alcoolique de 69 04303 6 2002327 10 g d'acide stéarique. Après séchage du granulé, on le mélange avec 56,60 g de bioxyde de silicium colloïdal, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on le comprime afin de former 10.000 noyaux de dragées. 5 On enrobe ces noyaux d'un sirop concentré constitué de 502,28 g de sachharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent 25 mg de substance active. 10 c) Capsules Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25g de dLchlorhydrate de 8-méthoxy- 10-(l-pipérazinyl)-l0 .11-dihydro-dibenzotb.f3thiépinne avec 248,0 g de lactose, on humecte le mélange uniformément avec une 15 solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de grosseur 1. 20 d) Suppositoires On prépare une masse constituée de 2,5 g de chlorhydrate de 8-méthylthio-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f! thiépinne et 167,5 d'adeps solidus et on coule 100 suppositoires contenant chacun 25 mg de substance active. 25 e) Ampoules On remplit 1000 ampoules avec une solution de 25 g de chlorhydrate de 8-méthylthio-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne dans un litre d'eau et on stérilise. Une ampoule contient une solution à 2,5 % de 25 mg de corps actif. 30 Partie pharmacologique Les composés présentant un intérêt particulier sont les suivants : 1. le chlorhydrate de 8-méthylthio-10-(l-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne ; 35 2. le dichlorhydrate de 8-méthoxy-10-(1-pipérazlnyl)-10. 11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne. Les diverses activités des composés de formule générale I sont mises en évidence dans des essais sélectifs normalisés et les résultats sont relatés dans le tableau suivant : 69 04303 7 2002327 5 Composés Motilité DE50 mg/kg Traction DE50 mg/kg Prolongation de la narcose 40 mg/kg G 29505 Dose mg/kg s.c. Activité SNC Dose mg/kg p.o. 1 3,8 p.o. 0,76 s.c. 11 p.o. % 2 +143 5 >586 20 >757 DL50 100 DE50 10 action calm.SNC (à part, de 100 conv.) narcose 10 2 2,8 p.o. 0,57 s.c. 2,9 p.o. * 0,2 + 29 2 >571 5 >671 20 >757 400 5 forte action calm. génér. durée 24 h. 15 narcose L'avantage que présente leur faible activité cataleptique se traduit par les résultats suivants : test de catalepsie DE^ mg/kg Composé 1 : 7,8 i.p. -20 Composé 2 :12,5 i.p. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule générale I ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures 25 sont exprimées en degrés Centigrades. EXEMPLE 1 : a) On ajoute 42,0 g d'ester éthylique brut de l'acide 4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazine-earboxylique dans une solution de 64,0g d'hydroxyde 30 de potassium dans 400 ml d'éthanol absolu. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 16 heures. Puis on distille l'éthanol, on verse le résidu sur de l'eau glacée et on extrait la suspension avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1). On lave l'extrait organique avec de l'eau jusqu'à pH 8. 35 Puis on sèche la solution organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On reprend le produit obtenu à l'état brut dans 100 ml d'acétone absolue, on traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on recristallise le chlorhydrate précipité dans un mélange à 96 % d'éthanol et d'éther. Le chlorhydrate de 69 04303 8 2002327 8-méthylthio-10- ( 1 -pipérazinyl ) -10.11 -dihydro-dibenzo[b. f ] thiépinne fond à 220-222°. On prépare l'ester éthylique de l'acide 4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-1O-yl)-1-pipérazine-earboxy-5 lique, utilisé comme corps de départ, de la manière suivante : b) On dissout 26,9 g (0,092 mole) de 8-méthylthio-10-chloro-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne, point de fusion 106-109°, dans 60 ml de benzène absolu et on ajoute 47,4 g (0,3 mole) d'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-carboxylique. '0 On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 20 heures, on le verse sur 500 ml d'eau glacée et on 1'extrait avec 800 ml d'un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2 : 1). On lave l'extrait organique à six reprises avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On utilise l'ester 15 éthylique de l'acide 4-(8-méthylthio-10.11-dihydro-dibenzo[b.f] thiépinne-1O-yl)-1-pipérazine-carboxylique obtenu à l'état huileux comme produit brut. EXEMPLE 2 : En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on prépare 20 à partir de 94,3 g (0,236 mole) d'ester éthylique de l'acide 4-(8-méthoxy-10.11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne-1O-yl)-1-pipérazine-carboxylique, point de fusion 100-102°, la 8-méthoxy-10-(1-pipérazinyl)-^ .11-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne, point de fusion 105-107°. On transforme la base libre en dichlorhydrate dans de l'acétone au moyen d'acide chlorhydrique éthéré; après recristal-25 lisation du dichlorhydrate dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle il fond à 179-181°. On prépare en opérant de manière anlogue à l'exemple 1b) l'ester éthylique de l'acide 4-(8-méthoxy-10.11-dihydro-dibenzo [b.f]thiépinne-10-yl)-1-pipérazine-carboxylique, utilisé comme 30 corps de départ, à partir de la 8-méthoxy-10-chloro~10.11-dihydro-dibenzo[b.flthiépinne et de l'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-carboxylique. EXEMPLE 3 : On dissout 18,4 g (0,05 mole) de 8-méthoxy-10-(4-acétyl-35 1-pipérazinyl)-10.1l-dihydro-dibenzofb.f]thiépinne et 40 g (0,71 mole) d"hydroxyde de potassium dans 200 ml d'éthanol absolu et on fait boui'llir à reflux pendant 20 heures» Après addition de 200 ml d'eau on distille l'éthanol largement et on extrait le résidu dans du benzèneo On lave la phase benzénique avec de l'eau, on sèche 69 04303 9 2002327 sur sulfate de magnésium et on évj.pore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétone et en ajoutant l'acide chlorhydrique éthéré le dichlorhydrate précipite. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle le dichlo-5 rhydrate de 8-méthoxy-1O-(1-pipérazinyl)-1O.11-dihydro-dibenzo [b.f]thiépinne fond à 179-181°. On obtient la 8-méthoxy~10-(4-acétyl-1-pipérazinyl)-10„ 1*-dihydro-dibënzo[b.f]thiépinne, utilisée comme corps de départ, par réaction de la 8-méthoxy-10-chloro-10„11-dihydro-dibenza 10 [b.f]thiépinne avec la 1-aeétyl-pipérazine. Elle fond à 156=157° (dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole). EXEMPLE 4 : a) On dissout 4,9 g (0,01 mole) de dichlorhydrate de 8-méthoxy-1O-(4-benzyl-1-pipérazinyl) -10.11-dihydro-dibenzo[b„f ] 15 thiépinne dans 200 ml d'éthanol et , après addition de 2 g de charbon palladié (5 % de palladium sur du charbon actif), à une température de 20° on hydrogène sous pression d'hydrogène de 1 à 2 atm. L'absorption d'hydrogène est terminée au bout de 8 heures. On filtre le catalyseur, on le lave avec de l'éthanol 20 chaud et on évapore les filtrats' réunis à siccité. On secoue le résidu obtenu avec du benzène et de la lessive de soude binormale et on extrait la solution benzénique avec une solution aqueuse I-molaire d'acide méthane-suifonique. On alcalinise la solution aqueuse acide avec de la lessive de soude concentrée et on 1'ex- 25 trait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2 :1)„ On lave la phase organique avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant sous vide on dissout la base obtenue dans de l'acétone et par addition d'acide chlorhydrique éthéré le dichlorhydrate précipite. La recristalli-30 sation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle livre le dichlorhydrate de 8-méthoxy-10-(l-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoCb.f]thiépinne, point de fusion •'79-181 °„ On prépare la 8-méthoxy-10-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-10. II-dihydro-dibenzo[b.f]thiépinne, nécessaire comme produit de 35 départ, de la manière suivante : b) On ajoute goutte à goutte 18,0 g (0,12 mole) de 1-ben-zyl-pipérazine à une solution de J30 g (0,0256 mole) de 8-méthoxy-10-chloro-10.11-dihydro-dibenzoTb.f ]thiépinne dans 40 ml de benzène absolu. Après avoir fait bouillir le mélange réactionnel à 40 reflux pendant 20 heures on le verse sur 200 ml d'eau glacée et 69 04303 10 2002327 après addition de 25 ml de lessive de soude binormale on l'extrait avec du benzène. On lave la phase organique à plusieurs reprises avec de l'eau et on l'extrait ensuite avec 60 ml d'une solution aqueuse 1-molaire d'acide méthane-suifonique. On alcali-5 nise la solution acide aqueuse avec de la lessive de soude concentrée et on l'épuise avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1). On lave ensuite les extraits organiques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous vide. On recristallise 1^ résidu dans un mélange 10 de benzène et d'éther de pétrole. La 8-méthoxy-10-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzofb.f]thiépinne pure fond à 118-120°. Le dichlorhydrate fond à 224-226° (dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle). En opérant de manière analogue on prépare la 8-méthylthio-15 10-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzoCb.f 3thiépinne et le chlorhydrate de 8-méthylthio-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzotb.f3thiépinne dont le point de fusion est de 220-222°. 69 04303 n 2002327 REVENDICATIONS 1.- Des dérivés de la thiépinne répondant à la formule générale I / N H2 CE2\ N - H CH. CH. (I) 10 X dans laquelle 15 X représente le groupe méthoxy ou méthylthio, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Un procédé de préparation des dérivés de la thiépinne spécifiés à la revendication 1, caractérisé en que l'on 20 hydrolyse ou hydrogénolyse un composé répondant à la formule générale II CH2—CH2N N N - Y 25 \ / CH. CH - CH. CH. (II) 30 dans laquelle X a la signification indiquée à la revendication 1 et Y représente un reste qui peut être remplacé par un ato- 35 me d'hydrogène par hydrolyse ou par coupure réduetive et en ce que l'on transforme éventuellement le produit réactionnel cotenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, 3.- Des médicaments doués notamment d'une action calmante sur le système nerveux central, médicaments caractérisés en 69 04303 ia 2002327 ce qu'ils contiennent au moins un des composés de formule générale I spécifiés dans la revendication 1 ou un de leurs sels non toxiques, associés avec des adjuvants usuels en vue de l'administration perorale, rectale ou parentérale. 5 4. —Des médicaments tels que spécifiés à la revendi cation 3, caractérisés en ce qu'ils renferment le chlorhydrate de 8-méthylthio-1O-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f1thiépinne couvert par la formule générale I associé avec les adjuvants usuels. 10 5.- Les médicaments tels que spécifiés à la revendi cation 3, caractérisés en ce qu'ils renferment le dichlorhydrate de 8-méthoxy-10-(1-pipérazinyl)-10.11-dihydro-dibenzo[b.f] thiépinne couvert par la formule I associé avec les adjuvants usuels.