Brevet FR2009396A1 — publié le 19700206

L'acide acétylsalicylique, ou aspirine, est bien connu comme produit analgésique efficace ett sur. On sait également que l'acide acétylsalicylique peut provoquer un saignement des voies digestives. Cela peut devenir un problème important lorsque l'acide acétylsalicylique est administré en des quantités relativement grandes sur une période de temps prolongée, comme cela est souvent nécessaire pour le traitement de la polyarthrite chronique évolutive, par exemple. Cet état de saignement inopportun peut étre sou lagé, et l'a été en fait, par l'administration du produit sous la forme d'une solution aqueuse d'un mélange de sels alcalins de l'acide acétylsalicylique, de sels alcalins de l'acide citrique et d'autres sels alcalins constituant des tampons.Les compositions effervescentes de la technique antérieure que l'on dissout dans l'eau pour former la solution ci-dessus contiennent des quantités appréciables de sels sodiques. L'action de tampon globale ainsi obtenue est telle que lorsqu'on utilise de plus grandes quantités de la composition d'ensemble pour tenter d'administrer une dose analgésique accrue à l'organisme et augmenter ainsi le taux de salicylate total dans le courant sanguin, l'action de tampon exercée par les sels sodiques augmente efficacement l'ex- crétion du salicylate et réduit en fait les taux sanguins globaux de salicylate plutôt que de les augmenter. Puisque l'action analgésique et anti-inflammatoire voulue est une fonction quasi directe des taux sanguins de salicylate, cette réduction de taux est inopportune. Selon la présente invention, la Demanderesse fournit une composition analgésique effervescente sensiblement soluble dans liteau, qui est utile pour un traitement prolongé à des taux analgésiques élevés et qui est capable de réagir dans l'eau pour former un mélange de sels alcalins, exempts de sodium, de polyacides organiques, cette composition comprenant l'acide acétylsalicylique, un polyacide organique, et un composé alcalin sans sodium qui est un bicarbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un carbonate alcalino-terreux ou un de leurs mélanges, ce composé sans sodium étant présent en une quantité suffisante pour réagir dans l'eau avec l'acide acétylsalicylique et le polyacide organique pour former lesdits sels alcalins, sans sodium, de ces acides.Les ingrédients de la composition ci-dessus sont présents en des quantités suffisantes pour assurer également un pH de solution compris entre environ 4,5 et environ 7,5. de préfé- rence, le polyacide organique est présent en une quantité d; viron 0,25 à environ 0,9 mole par mole d'acide acétylsalicylique. La composition analgésique précitée, après réaction dans l'eau, sert à des niveaux de doses analgésiques équivalent a en- viron 645 à environ 1300 mg d'acide acétylsalicylique. Les tions individuelles de la composition analgésique précitée l'on fait réagir individuellement ou collectivement dans 1 pour obtenir les taux de doses ci-dessus contiennent environ 320 à environ 1300 mg d'acide acétylsalicylique. Des exemples de polyacides organiques utiles dans la pEe. invention sont l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide i-- lique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide succinique l'acide malonique, etc. Des exemples de composés alcalins sans sodium utiles dadas la présente invention sont des bicarbonates de métaux alcalins, comme le bicarbonate de lithium, le bicarbonate de potassium, etc. ; des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate lithium, le carbonate de potassium, etc, et des carbonates Ulc- lino-terreux, comme le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc. et leurs mélanges. Si on le désire, les compositions de la présente invention peuvent contenir aussi des substances aromati-eantes comme un parfum au citron, au pamplemousse, etc, et des édulcorants, comme des cyclamates et des sels de la saccharine. L'invention va être décrite avec plus de détails dans les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On prépare plusieurs portions d'une composition analgésique effervescente désignée par l'expression "formule K", chaque tion contenant individuellement 325 mg d'acide acétylsalicylique 286 mg d'acide citrique anhydre 300 mg de carbonate de calcium 125 mg de carbonate de magnésium Cette composition contient les ingrédients- dans les proportions molaires de une mole d'acide acétylsalicylique, 0,83 mole d' g citrique, 1,67 mole de carbonate de calcium et 0,82 mole J car- bonate de magnésium. Après réaction dans l'eau, elle fournit solution dont le pli est 5,22. On ajoute trois portions de la formule K" ci-dessus a de l'eau et l'on fait réagir pour former une dose analgésique totale équivalant à 975 mg d'acide acétylsalicylique. Ce mélange aqueux est ensuite ingéré par un être humain un matin après le petit déjeuner. Une quantité équivalente de "formule KM ayant réagi dans l'eau est également ingérée par deux autres personnes. On mesure les taux sanguins de salicylate des sujets après 15, 30 et 45 minutes. La meme dose globale est administrée a chaque sujet a midi, a 18 heures et à minuit. A 8 heures du matin du jour suivant et avant le petit déjeuner, on mesure pour chaque sujet le taux sanguin de salicylate. Les résultats représentent 24 heures d'un traitement analgésique effectué à dose élevée. Les sujets prennent ensuite leur petit déjeuner. Après le petit déjeuner, les sujets reçoivent chacun à la dose ci-dessus la formule Kn ayant réagi dans l'eau. On répète l'administration de ces doses à chaque sujet à midi, a 18 heures et a minuit. A 8 heures du matin du jour suivant et avant le petit déjeuner, on mesure les taux sanguins de salicylate de chaque sujet. Les résultats représentent 48 heures de traitement analgésique effectu8 a dose élevée. Les résultats des essais ci-dessus sont présentés au tableau I suivant où chaque résultat représente la moyenne arithmétique obtenue pour les trois sujets TABLEAU I Taux de salicylate sanguin, mg/litre 15 min. 30 min. 45 min. 24 heures 48 heures 19 43 58 71 Les résultats ci-dessus montrent clairement que la composition de la présente invention permet une formation et accumulation rapide des taux sanguins de salicylate et que l'on peut maintenir de tels taux élevés sur un traitement prolongé, comme dans le cas du traitement de l'arthrite. Aucun des sujets n'a ressenti d'écoulement sanguin des voies digestives. EXEMPLE 2 On prépare plusieurs portions d'une composition analgésique effervescente désignée par l'expression "P-1", chaque portion contenant individuellement 648 mg d'acide acétylsalicylique 2055,8 mg d'acide citrique anhydre 538,1 mg de carbonate de magnésium 1277,2 mg de carbonate de calcium 204,5 mg d'un mélange de parfum de citron et de pamplemousse et de cyclamate et de saccharine (édulcorants). Cette composition contient 2,98 moles d'acide citrique par mole d'acide acétylsalicylique, et apres réaction dans l'eau elle fournit une solution dont le pli est egal à 4,5. On donne a trois personnes une portion chacune de composition "P-1" ayant réagi dans l'eau, a 9 heures du matin, à midi, a 15 heures, a 18 heures, a 21 heures et a minuit. On mesure les taux de salicylate sanguin de chaque sujet 15, 30 et 45 minutes après l'administration de la première dose et avant le petit déjeuner du matin suivant. On répète pendant un jour de plus 1 'administra- tion des doses ci-dessus à chaque sujet. On mesure ensuite les taux salicylate sanguin de chaque sujet. Une semaine plus tard, on repète le même plan de traitement pour les mêmes personnes en utilisant comme composition analgésique une matière effervescente du commerce, contenant du sodium et dont une portion individuelle présente la composition suivante: 325 mg d'acide acétylsalicylique. 1024 mg d'acide citrique anhydre i920 mg de bicarbonate de sodium 192 mg de pbosphate mono-calcique. Ce produit, désigné comme "commercial", contient 2,97 moles d'acide citrique par mole d'acide acétylsalicylique. Chaque sujet individuel reçoit deux des portions ci-dessus dissoutes dans l'eau pour chaque ingestion analgésique. La dose totale, équivalant à environ 650 mg d'acide acétylsalicylique par ingestion pour chaque sujet, est la même pour les essais de "P-1 n et de la composition wcommerciale". Les résultats des essais ci-dessus sont présentés au tableau II ci-apres où chaque résultat représen-t; Lanoyenne arithmétique pour les trois sujets. TABLEAU II Compo- Taux de salicylate sanguin, mg/litre sition 15 min. 30 min. 45 min. 24 heures 48 heures P-1 22 34 41 66 85 Commercial 19 43 50 43 42 Les résultats ci-dessus montrent clairement qu'une composition sans sodium de la présente invention permet de maintenir des taux sanguins de salicylate nettement plus élevés durant un traitement prolongé que ceux permis au contraire par une composition de la technique antérieure contenant du sodium. Aucun des sujets n'a ressenti d'écoulement sanguin des voies digestives. EXEMPLE 3 On prépare plusieurs portions d'une composition analgésique effervescente désignée par l'expression "formule L", chaque portion contenant individuellement 325 mg d'acide acétylsalicylique 127 mg d'acide citrique anhydre 300 mg de carbonate de calcium 125 mg de carbonate de magnésium Cette composition contient 0,3 mole d'acide citrique par mole d'acide acétylsalicylique et après réaction dans l'eau fournit une solution dont le pH est égai à 6,0. On fait réagir dans l'eau trois portions de la "formule L" ci-dessus pour former une dose analgésique totale équivalant à 975 mg d'acide acétylsalicylique. On donne individuellement à trois personnes une telle dose globale selon le plan de traitement décrit à l'exemple 1 ci-dessus, Une semaine plus tard on dissout dans l'eau trois portions de la composition "commerciale" décrite dans l'exemple 2 ci- dessus ayant une teneur en acide acétylsalicylique global identique à celle de la "formule L" ci-dessus. On administre une telle dose globale aux trois personnes selon le plan de traitement décrit à l'exemple 1 ci-dessus. On mesure périodiquement les taux sanguins de salicylate, et les résultats sont présentés au tableau III ci-après, ol chaque résultat représente la moyenne arithmétique pour les trois sujets TABLEAU III Compo- Taux sanguin de salicylate, mg/litre sition 15 min. 30 min. 45 min. 24 heures 48 heures Formule L 49 71 76 95 107 Commercia le. 21 44 61 35 13 Aucune personne n'a ressenti d'écoulement sanguin des voies digestives. EXEMPLE 4 On prépare plusieurs portions d'une composition analgésique effervescente identifiée par '1P-2", chaque portion contenant individuellement 648 mg d'acide acétylsalicylique 402,3 mg d'acide malique 171,2 mg de carbonate de magnésium 406,4 mg de carbonate de calcium 202 mg d'un mélange de parfums au citron et au pamplemousse et d'édulcorants (cyclamate et saccharine) Cette composition contient 0,83 mole d'acide malique par mole d'acide acétylsalicylique et après réaction dans l'eau fournit une solution dont le pH est égal à 5,0. On administre à trois personnes une portion chacune de compo sition "P-2 n ayant réagi dans l'eau, selon le plan de traitement décrit à l'exemple 2 ci-dessus. On mesure périodiquement les taux de salicylate sanguin, et les résultats sont présentés au tableau IV suivant où chaque résultat représente la moyenne arithmétique pour les trois sujets. TABLEAU IV Taux de salicylate sanguin, mg/litre 15 min. 30 min. 45 min. 24 heures 48 heures 23 39 43 65 92 Les résultats ci-dessus montrent qu'une composition de la présente invention utilisant un polyacide organique autre que l'acide citrique permet aussi de maintenir à des taux élevés intéressants les taux sanguins de salicylate. Aucun des sujets n'a ressenti d'écoulement sanguin des voies digestives. EXEMPLE 5 On prépare une seule portion de composition analgésique effervescente contenant 648 mg d'acide acétylsalicylique 346,9 mg d'acide fumarique "SEF" + 171,2 mg de carbonate de magnésium 406,4 mg de carbonate de calcium 202 mg de mélange de parfums au citron et au pamplemousse et d'édulcorants (cyclamate et saccharine). L'acide fumarique SEF est une forme d'acide fumarique soluble dans l'eau froide, obtenue par traitement de l'acide fumarique par 0,3 % en poids de dioctylsulfosuccinates afin d'augmenter la vitesse de dissolution de l'acide dans l'eau. Cette composition contient 0,83 mole d'acide fumarique par mole d'acide acétylsalicylique et après réaction dans 1 'eau fournit une solution dont le pH est égal a 4,55. Cette solution peut servir à maintenir des taux élevés de salicylate sanguin durant un traitement analgésique prolongé. EXEMPLE 6 A des portions séparées de 90 ml chacune d'eau a 1@ C, on ajoute divers mélanges d'acide citrique, d'acide acétylsalicylique, de carbonate de calcium, de bicarbonate de potassium et de carbonate de magnésium. Après réaction on agite les mélanges aqueux obtenus durant 5 minutes et l'on mesure les pH des solutions. Les résultats sont présentes au tableau V ci-aprds où "AAS" indique l'acide acétylsalicylique. Les quantités de chaque composant du mélange sont indiquées en milligrammes et en millimoles. TABLEAU V Echan- Acide AAS CaCO3 KHCO3 MgCo tillon citrique mg. mg. mg. mg. N mg. (milli- (milli- (milli- (milli- (milli moles) moles) moles) moles) moles) 1 200(1,04) 325(1,8) 82(0,82) 164(1,64) 69(0,82) 2 2 " " 123(1,23) 247(2,47) -- 5,10 3 " "123 -- 104(1,23) 4,55 4 " " -- 247 104 5,00 5 Il " 247(2,47) -- -- 4,62 6 n M -- 493(4,93)-- 5,91 7 " " -- -- 208(2,47) 4,65 8 100(0,52) M 82 164 69 6,15 9 M " 123 247 -- 5,90 10 n 123 -- 104 5,80 11 " " -- 247 104 6,45 12 N " 247 -- -- 5,10 13 n r -- 493 -- 6,50 14 n n -- -- 208 6,30 15 300(1,56) " 108(1,08) 217(2,17) 91(1,08) 5,30 16 t' M 162(1,62) 325(3,25)-- 5,43 17 n " 162 -- 137(1,63) 5,00 18 M " -- 325 137 6,00 19 M n 325(3,25) -- -- 4,75 20 " M -- 650(6,50)-- 5,95 21 M n -- -- 274(3,25) 4,88 Dans les essais ci-dessus comprenant l'acide citrique a la dose de 200 mg et de 300 mg, ot l'acide citrique est présent a raison de 0,58 a 0,87 mole par mole d'acide acétylsalicylique, les quantités totales de matière alcaline sans sodium sont en quantités stoéchiométriques pour réagir avec la totalité de l'acide citrique et de l'acide acétylsalicylique présent.Dans les essais ci-dessus comprenant l'acide citrique a la dose de 100 mg, ot l'acide citrique est présent a raison de 0,29 mole par mole d'acide acétylsalicylique, les quantités totales de matières alcalines sans sodium sont en excès par rapport aux quantités stoéchiométriques requises pour réagir avec la totalité de l'acide citrique et de l'acide acétylsalicylique présents. Ces données montrent clairement que des compositions de la présente invention ayant environ 0,25 a environ 0,9 mole de polyacide organique par mole d'acide acétylsalicylique et contenant au moins un bicarbonate alcalin sans sodium ou carbonate alcalino-terreux peuvent produire des solutions aqueuses dont le pH est compris entreenviron 4,5 et environ :7,5, de préférence entre environ 4,5 et environ 6,75. 'Ces compositions peuvent également servir à maintenir des tauiélevés de salicylate sanguin durant un traitement analgésique prolongé. Les carbonates de métaux alcalins peuvent également servir a la place des bicarbonates de métaux alcalins de l'exemple cidessus tout en restant dans le cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Composition analgésique effervescente sensiblement soluble dans l'eau et utile pour un traitement prolongé a des taux élevés d'analgésique, caractérisée par le fait que la composition comprend l'acide acétylsalicylique, un polyamide organique, et un composé alcalin sans sodium-choisi dans la classe consistant en bicarbonates de métaux alcalins, carbonates de métaux alcalins, carbonates alcalino-terreux et leurs mélanges, le composé alcalin sans sodium étant présent en une quantité telle que lorsque cette composition effervescente est placée dans l'eau, ce composé alcalin réagit avec l'acide acétylsalicylique et avec le polyacide organique pour former des sels alcalins, sans sodium, de ces acides. 2. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les ingrédients sont présents en des quantités suffisantes pour fournir une solution dont le pH est d'environ 4,5 a environ 7,5 lorsqu'on place cette composition dans l'eau. 3. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que, après réaction dans l'eau, cette composition sert a des doses analgésiques équivalant à environ 645 a environ 1300 mg d'acide acétylsalicylique. 4. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyacide organique est présent en une quantité d'environ 0,25 a environ 0,9 mole de polyacide organique par mole d'acide acétylsalicylique. 5. Composition analgésique selon la revendication 1, caracté- risée en ce que la composition contient environ 320 mg a environ 1300 mg d'acide acétylsalicylique. 6. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyacide organique est l'acide citrique. 7. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition comprend ses ingrédients dans les proportions molaires d'une mole d'acide acétylsalicylique, 0,83 mole d'acide citrique, 1,67 mole de carbonate de calcium et 0,82 mole de carbonate de magnésium. 8. Composition analgésique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyacide organique est l'acide fumarique.