Brevet FR2009148A1 — publié le 19700130

L'invention a pour objet des préparations pharmaceutiques particulièrement efficaces contre l'angine de poitrine. Il est dejà connu de traiter, en plus d'autres cardiopathies, l'angine de poitrine à l'aide d'agents bloqueurs des p- récepteurs. La plupart des agents bloqueurs des p-récepteurs utilisés à cet effet sont des substances du type des 1-aryloxy-2- hydroxy-3-aminopropanes dont, le cas échéant, les groupes aryle et amino sont substitués.On trouvera des précisions à ce sujet dans les brevets BSM français nS 3732, 4057, 4061, 4161, 4905 et 4906, les brevets belges nOS 640.312, 640.313, 641.133, 641.417, 652.336, 669.402, 670.364, 675.847, 675.967, 676.821, 682.872, 684.271, 686.949, 692.309, 693.518, 700.460, 708.815, 710.400, 715.369 et 716.647, les demandes de brevets irlandais nOS 946/65, 330/66, 331/66 et 430/66 les brevets de l'Afrique du Sud nOS 65/4447, 65/5403, 65/5907, 67/0822 et 67/5430, les demandes de brevets néerlandais n S 64.10522, 65.02705, 5,^39, 66.08099, 66.09639, 66.09640, 67.12170, 67.13400, 67.13499, 67.14892, 68.00038 et 68.01917 ainsi que dans les demandes de brevets allemands publiées nOS 1.227.462, 1.236.523 et 1.242.596 Mais certains autres composés présentant la structure de l-aryl-l-hydroxy-2-aminoéthane, chimiquement semblable à celle des produits précités, comme par exemple : le dichloro-isopro- térénol (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.938.921), le pronéthalol (Lancet 1962, pages 311-316), le 1-(5 > 6,7,8-tétra- hydro-a-naphtyl)~1-hydroxy-3~sec.-butylaminoéthane (brevet Suisse n 437.351), le 1-(4-nitrophényl)-1-hydroxy-2-isopro- pylaminoéthane (J. med. Chem. 9, 6 (1966), page 823) et le 1 (4-méthanesulfonylaminophényl) -k-hydroxy-2-isopropylaminoé- thane (The Pharmacologist 6, 2 (1964) page 181), sont egalement des agents bloqueurs des p-récepteurs très précieux pour la thérapie de l'angine de poitrine. Dans le traitement de l'angine de poitrine avec des compo sés de ce genre, on est toutefois obligé de staccommoder de certains inconvénients thérapeutiques. En effet, les composés du type structural précité inversent en activité vasoconstrictrice l'activité, en soi dilatatrice des coronaires, exercée par l'adrénaline et la noradrénaline, qui agissent comme médiateur chi- mique dans le système nerveux sympathique. L'expérience a mon- tré en outre que tous les produits B-adrénolytiques présentent aussi un effet constricteur des coronaires propre plus ou moins prononcé. Ceci a pour conséquence que, dans son ensemble, et en dépit de l'amélioration de l'état pectangineux, l'irrigation san guine du myocarde diminue.En partIculier, dans le cas d'une anoxémie et d'un choc émotionnel (circonstances qui entrainent une activation du système nerveux sympathique), ces mécanismes peuvent conduire à une déficience aiguë de l'irrigation sanguine du myocarde. On a trouvé à présent que, par l'administration simultanée d'un produit -adrénolytique, d'un dilatateur des coronaires et d'un glucoside cardiotonique, on peut éviter les inconvénients inhérents au traitement de l'angine de poitrine par des agents bloqueurs des B-récepteurs. Dans ce cas, le dilatateur des coronaires fait cesser l'ischémie (probablement régulatrice) des vaisseaux coronaires consécutive à l'administration des agents bloqueurs des ss-récepteurs et met ainsi une quantité suffisante d'oxygène à la disposition du myocarde qui a été mis à un régime d'économie par 7 'agent bloqueur des précepteurs.L'addition du glucoside cardiotonique a l'avantage d'empêcher ou de supprimer l'effet inotrope négatif du produit p-adrénolytiqueO Ceci est d'une grande importance surtout, lorsque le patient qui est traité pour une angine de poitrine, présente une insuffisance cardiaque latente ou déclarée qui peut se manifester ou s'aggraver par suite de l'action inotrope du produit -adrénolytique. Des produits p-adrénolytiques avantageusement utilisés dans les préparations selon l'invention sont des composés racémiques ou optiquement actifs de formule générale ArOCH2-CHOH-CH2-NHR (I), dans laquelle : - -Ar représente un radical iso-, homo- ou hetérocyclique, comportant au moins un noyau hexagonal aromatique (de préférence le radical phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyie) et lié directement au reste de la molécule, lequel radical peut comprendre un ou plusieurs substituants, qui peuvent etre choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, alcényle, alcényloxy, alcinyle, alci nyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoyl- (ou dialcoyl)-amino, acyle, acyloxy ou acylamino inférieurs, les radicaux aryle, aryloxy, arylamino, arylthio, arylsulfonyle, arylsulfonylamino, aroylamino, aralcoxy, halogénoalcoyle, alcoxyalcoyle ou mono- ou dialcoylaminoalcoyle, ainsi que les groupes nitro, hydroxy, amino ou cyano et les atomes d'halogène, et - R représente un radical alcoyïe ou hydroxyalcoyle, de préférence ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, spécialement les radicaux isopropyle ou tert.-butyle. Un sous-groupe préférentiel est constitué par des composés de formule I, dans laquelle R a la large signification susindiquée et Ar représente un radical phényle substitué par un groupe non-saturé tel qu'un groupe alcényle, alcinyle, alcényloxy, alcinyloxy ou cyano. De même, on peut avantageusement utiliser dans la combinaison selon l'invention des composés, dans lesquels R a la large signification sus-indiquée et Ar représente un radical phényle substitué par un groupe hydroxyalcoyle, acylamino ou thioalcoyle inférieurs. Comme substances particulières, on peut citer : le 1-(1-naphtoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(3-tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(365-xylyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1- ( 2-cyano-3-méthylphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-méthylthiophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-acétamidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1 (4-méthanesulfonylamidophénoxy) 2-hydroxy-3-isopropylamino- propane le 1-( 5,6,7, 8-tétrahydro-1-naphtoxy) 2-hydroxy-3-îsopropylamino- propane le 1- ( 4-benzamidophénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-indanyloxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-bromophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1- ( 4-cyanophénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-méthoxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1- ( 2-hydroxyméthylphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-propargyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1- ( 2-isopropoxyphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-méthallyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-indolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-phénylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1- ( 2-phénoxyphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino propane le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(3-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropa- ne le 1-( 2-éthinylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1- ( 2-allylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-( 2-phénylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-méthoxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopro- pane le 1-(4-acétamidophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le l-(2-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopro pane le 1-( 2-allyloxyphénoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-( 2-cyanophénoxy) -2-hydroxy-3-tert .-pentylaminopropane le 1-( 2-méthoxyphénoxy) -2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane le 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthylbutyl)-amino propane, et leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. On peut mettre en oeuvre dans les préparations selon l'invention égàlement des agents bloqueurs des p-récepteurs -de formule générale dans laquelle - Ar représente un radical phényle, naphtyle,tétralyle ou indanyle portant, le cas échéant, des substituants lipophiles tels que des atomes d'halogène, des groupes nitro ou des radicaux alcoyle ou alcoxy. - R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, de préférence ramifiés, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, et - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Des substances préférées de ce groupe sont : le 1-(3,4-dichlorophényl)-1-hydroxy-2-isopropyl- aminoéthane (dichloroisoprotérénol), le 1-( 1' -naphtyl) -1-hy- droxy-2-isopropylaminoéthane (pronéthalol), le 1-(2,5-dimé- thoxyphényl)-l-hydroxy-2-méthyl-2-tert.-butylaminoéthaneS le 1-(4-méthanesulfonylaminophényl)-1-hydroxy-2-isopropylamino- éthane, le 1-( 5,6,7 ,8-tétrahydro-i-naphtyl) -1-hydroxy-2-sec.- butylaminoéthane et le 1-(4-nitrophényl)-1-hydroxy-2-isopropyl aminopropane, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Les composés de formule I, aussi bien que ceux de formule II présentent dans le groupe -CHOH un centre d-'asymétrie et existent par conséquent sous des formes stéréowisomères. On peut utiliser selon l'invention tous ces stéréo-isomèresX mais en général, on met en oeuvre les racémates. Des acides appropriés à la fabrication des sels dtaddi- tion avec des acides physiologiquement supportables des composés des formules I et II sont les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, lactique, tartrique, oxalique ou maléique. Les dilatateurs des coronaires entrant en ligne de compte pour les préparations selon l'invention sont, en particulier, les dérivés de pyrinidine bicycliques, tels qu'ils sont décrits par exemple dans le brevet allemand nO 1.116.676, ainsi que ddns les brevets belges nOS 568.931, 569.399 649.347 et 649.348. Ces substances répondent à la formule générale :: dans laquelle - R1 représente un groupe (N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur-N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur)-amino ou (N-acyloxy inférieur-alcoyl inférieur-N-acyloxy inférieur-alcoyl inférieur)-amino, dans la partie formée par des-radicaux alcoyle inférieur duquel les chaines des deux groupes hydroxy ou dihydroxy-alcoyl inférieur- ou acyloxy inférieur-alcoyl inférieur- peuvent être de longueurs identiques u différentes un radical de morpholine, de pyrrolidine, de pipérazine, de ,2,5,6-tétrahydropyridine ou de pipéridine substituées le cas échéant par un ou deux groupes alcoyle inférieur ou hydroxy et liées au reste de la molécule par l'intermédiaire de l'atome d'azote ; ou un radical alcoyle ou alcoylamino inféileurs, Nalcoyl inferieur-N-hydroxy-alcoyle inférieur ou N-aryl-alcoyl inférieur-N-hydroxy-alcoyl inférieur-amino - R2 représente un radical de pipéridine, de 1,2,5,6 tétrahydropyridne, de morpholine, de pipérazine ou de pyrrolidine substitué le cas échéant par un ou deux groupes alcoyle inférieur ou hydroxy et relié au reste de La molécule par l'intermédiaire de l'atome d'azote; un radical alcoxy ou alcoylthio inférieur ; un groupe (N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur-N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur)-amino ou (N-acyloxy inférieur-alcoyl inférieur-N-acyloxy infé-rieur-al - coyl inférieur)-amino, dans la partie formée par des radicaux alcoyle inférieur duquel les chaines de deux groupes hydroxyalcoyl inférieur ou aryloxy inferieur-alcoyle inférieur- peuvent être de longueurs identiques ou différentes ; ou un radical N-alcoyl inférieur-N-hydroxy-alcoyl inférieur ou N-aryl- alcoyl inférieur-N-hydroxy-alcoyl inférieur-amino ;- et - A représente le groupe -N=C(R~)-N?)-; le groupe -N=C(R3)-C(R4)=N ; le groupe S(CH2)n ou le groupe - R3 désigne un groupe (N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur-N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur)-amino ou (N-acyloxy inferieur-alcoyl inférieur-N-acyloxy inférieur alcoyl inférieur)-amino, dans la partie formée par des radicaux alcoyle inférieur duquel les chaînes des deux groupes hydroxyalcoyl inférieur- ou acyloxy inférieur-alcoyl inférieur peuvent être de longueurs identiques ou différentes ; ou un radical phényle, thi-ényle ou furfuryle substitués le cas échéant une ou plusieurs fois par des atomes d'halogène ou des groupes alcoyle inférieur, - R4 présente les mêmes significations que R1 ou R2 et peut être identique à eux ou différent d' eux, et - n désigne l'un des nombres 2 ou 3. Les composés de formule générale I suivants se sont avérés particulièrement propres à être combinés avec des produits ss-adrénolytiques du genre précité la 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-dipipéridino-pyrimido-[5,4-d]- primidine la 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-di-(2-méthylpipéridino)-pyrimido- F 5, 4-dffl7-pyrimidine la 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-di-(3-méthylpipéridino)pyrimido- t 5, 4-dJ-pyrimidine la 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-di-(1,2,5,6-tétrahydropyridino)- pyrimido-C 5,4-d 7-pyrimidine la 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-di-(3-hydroxypipéridino)-pyri- mido-E 5, 4-d J7-pyrimidine la 2,6-bis-(diisopropanolamino)-4,8-dimorpholino-pyrimido- t 5, 4-dl7-pyrimîdine la 2-diéthanolamino-6-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino-4,8 dipipéridino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidine la 2-diéthanolamino-6-diisopropanolamino-4,8-dipipéridino- pyrimido-[5,4-d]-pyrimidine la 2,6-bis-[(di-ss-acétoxyéthyl)-amino]-4,8-dipipéridino pyrimido-z 5,4-d 7-pyrimidine la 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-éthylthio-pyrimido-[5,4-d]- pyrimidine la 2s6-bis- tdi-p-formyloxyéthyl)-amino 7-4,8-dipipéridino- pyrimido-[5,4-d]-pyrimidine la 2,6-bis (diéthanolamino) -4-éthylthio-8-pipéridino-pyrimido- [5,4-d]-pyrimidine la 2,4,7-trimorpholino-6-phénylptéridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-éthanol-N-méthyl)-amino-6-phényl- ptéridine la 2, 7-dimorpholino-4- (N-éthanol-N-éthyl) -amino-6-phénylptéri- dine la 2, 7-dimorpholino-4-(N-éthanol-N-benzyl) -amino-6-phénylpté- ridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-éthanol-N-méthyl)-amino-6-p-chloro- phénylptéridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino-6-phényl- ptéridine la 2,7-bis-(2,6-diméthylmorpholino)-4-diéthanolamino-6- phénylptéridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-éthanol-N-propanol)-amino-6-phényl ptéridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-ss,&gamma;-dihydroxypropyl-N-méthyl)-amino- 6-phénylptéridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-ss,&gamma;;-dihydroxypropyl-N-éthyl)-amino-6- phénylptéridine la 2, 7-dimorpholino-4-diisopropanolamino-6-phénylptéridine la 2, 7-dipyrrolidino-4-(N-éthanol-N-isopropanol) -amino-6-phényl- ptéridine la 2,7-bis-(2,6-diméthylmorpholino)-4-diisopropanolamino-6- phénylptéridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino-6-m to lylptéridine la 2, 7-dimorpholino-4-(N-éthanol) -amino-6-m-tolyl-ptéridine la 2, 7-dimorpholino-4-(N-éthanol-N-étbyl) -amino-6-p-tolyl- ptéridine la 2, 7-dimorpholino-4-diisopropanolamino-6-p-tolylptéridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-p,-dihydroxypropyl-N-benzyl)-6- phénylptéridine la 2,7-dimorpholino-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino-6 thiényl-ptéridine la 2, 7-dimorpholino-4-diisopropylamino-6-thiényl-ptéridine la 2-morpholino-4-diisopropanolamino-6-phényl-7-pyrrolidino- ptéridine la 2-morpholino-4-diisopropanolamino-6-phényl-7-t2-méthylmor pholino)-ptéridine la 2, 7-di-( 2-méthylmorpholino) -4-diisopropanolamino-6-phényl- ptéridine le 2 ,7-di-(2-méthylmorpholino) -4-(N-éthanol-N--isopropanol) - amino-6-phénylptéridine la 2, 7-dimorpholino-4-diisopropanolamino-6-( 2-chlorofuryl) - ptéridine la 2-diisopropanolamino-4X7-dimorpholino-6-phénylptéridine la 2-pyrrolidinoptéridine la 2-pRyDrolidino-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino-6-phényl- 7-(2-méthylmorpholino)-ptéridine la 2-pyrrolidino-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amiho-6-phényl- 7-(3-hydroxypipéridino)-ptéridine la 2,7-bis-(3-hydroxypipéridino)-4-(N-éthanol-N-isopropanol)- amino-6-phénylptéridine la 2-(2-méthylmorpholino)-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino-6 phényl-7-pyrrolidinoptéridine la 2-(2-méthylmorpholino)-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino-6- phényl-7-piperidinoptéridine la 2-(2-méthylmorpholino)-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino- 6-phényl-7-(3-hydroxypipéridino)-ptéridine la 2-diisopropanolamino-4-morpholino-6-phényl-7-pyrrolidino ptéridine la 2-méthylamino-4-morpholino-dihydrothiéno-[3,2-d]-pyrimidine la 2-EI-(4-méthyl) -pipérazino2-4-isobutoxy-dihydrothiéno-- P 3, 2-dJ-pyrimidine la 2-éthyl-4-morpholino-dihydrothiopyrano-[3,2-d]-pyrimidine la 2-isopropyl-4-morpholino-dihydrothiapyrano-[3,2-d]-pyrimi- dine-5-oxyde la 2,7-di-(2-méthylmorpholino)-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-ami- no-6-phénylptéridine De même, les substances actives suivantes et leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, qui ne sont pas comprises dans la formule générale Il, exercent, dans les corzir.- sons avec des produits ss-adrénolytiques, une in- fluence favorable sur ces derniers le 3-(ss-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-carbéthoxy-méthoxy-2- oxo-(1,2-chromène) le 3,4,5-triméthoxybenzoate de 3,3'-(N,N'-diméthyléthylène- diamino)-bis-(propyle) la N-3'-phénylpropyl-(2')-1,1-diphényl-(3)-amine l'&alpha;-isopropyl-&alpha;-[N-(méthyl-N-homovératryl)-&gamma;-aminopropyl]- 3,4-diméthoxy-phénylacétonitrile et la L-w-(B-hydroxy-a-méthyl-phényléthylamino -3-méthoxy- propiophénone. Comme glucosides cardiotoniques, on peut utiliser en principe tous les cardénolides et bufadiénolides à effet cardio- tonique, parmi lesquels on peut signaler en particulier les suivants la digoxine la digitoxine la gitoxine le lanatoside A,B et C la gitaline la thévétine la hellébrine la ouabaïne la k-strophantine (pour application parentérale seulement) la proscillaridine lia-L-rhamnoside de scilliglaucosidine la scillarénine le scilliroside Des dérivés chimiques des cardénolides et bufadiénolides cardiotonlques'(par exemple des acétals, comme les acétonides ou des dérivés acylés, notamment les dérivés acétylés) entrent également en ligne de compte pour la fabrication des préparations selon l'lnventions Parmi eux, on peut citer à titre d'exemples l'a et p-acétyldigoxine l'acétyldigitoxine la pentaacétyldigoxine la 2',3'-0-isopropylidène-proscillaridine. On peut faire entrer directement dans les préparations pharmaceutiques les dérivés de pyrimidine bicycliques de formule II, ainsi que les glucosides cardiotoniques précités, alors outil est avantageux de convertir les dilatateurs des coronaires qui ne sont pas compris dans la formule générale II, ainsi que tous les produits p-adrenolytiques sus-indiqués en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Des acides appropriés à cet effet sont, par exemple, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, -méthanesulfonique, lactique, tartrique, succinique ou la 8-chlorothéophylline. On peut présenter les combinaisons de substances actives selon l'invention sous les formes d'applicationslialeniques usuelles, telles que tablettes, dragées, solutions, émulsions, poudres, capsules ou formes de dépôt, dont la fabrication peut s'effectuer à l'aide des adjuvants pharmaceutiques habituels et suivant les modes opératoires habituels.On peut fabriquer, par exemple, des tablettes en mélangeant les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants comme l'amidon de mais ou l'acide alginique, des liants comme la fécule de pommes de terre ou la gélatine, des- produits facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou le talc et/ou des agents pour l'obtention d'un effet de dépot comme le carboxypolyméthylène, la carboxyméthyl cellulose, l'acétophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. Les tablettes peuvent aussi être constituées par plusieurs couches. D'une façon analogue, on peut fabriquer des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de produits habituellement utilisés à l'enrobage de dragées, comme par exemple le collodion, la gomme laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour obtenir un effet de dépôt ou pour éviter des incompatibilités, le noyau peut aussi être constitué par plusieurs couches. De même, en vue de réaliser un effet de dépôt, l'enrobage des dragées peut être constitué également par plusieurs couches qu'on réalise à l'aide des adjuvants cités plus haut pour la fabrication des tablettes. Des potions contenant les substances actives ou combinaisons de substances actives selon l'invention peuvent contenir, comme additifs, encore un produit édulcorant comme la saccharine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi que des correctifs de la saveur, par exemple des produits aromatisants comme la vanilline ou l'extrait d'oranges. Elles peuvent contenir en outre des produits auxiliaires de suspensions ou des épaississants comme la carboxyméthylcellulose de sodium, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras et d'oxyde d'éthylène ou des agents de protection comme des p-hydroxybenzoates. On fabrique les solutions injectables de manière habituelle par exemple en leur incorporant des agents de conservation comme les p-hydroxybenzoates, ou des stabilisateurs, comme les -com- plexons, et on les introduit dans des flacons pour injections ou dans des ampoules. On peut fabriquer les capsules contenant les substances actives ou les combinaisons de substances actives, par exemple en mélangeant les substances actives avec des supports inertes, comme le lactose ou le sorbitol, et en enfermant le mélange dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires, par exemple en mélangeant les substances actives ou les combinaisons de substances actives prévues à cet effet avec les excipients habi- tuels, comme des matières grasses neutres ou.le polyéthylène- glycol ou des dérivés de ce dernier. Pour l'administration orale des préparations selon l'invention, on utilise les substances actives des formules I et II à des doses de 10 à 300 mg. Four les substances actives de formule III, ainsi que pour les cinq substances sus-nommées de propriétés thérapeutiques similaires, on envisage une dose unitaire de 50 à 500 mg, alors qu'on administre les glucosides cardiotoniques en fonction de la nature de la substance active à des doses comprises dans le domaine des doses généralement connu pour la substance particulière. D'une façon tout à fait générale, on peut dire que ce domaine est compris entre environ 0,05 et 1 mg par dose. Lorsqu'on utilise par exemple, en tant que substance active de formule I , le 1-m-toloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, il convient d'utiliser celui-ci à une dose de 10 à 100 mg, tandis qu'on peut envisager pour le l-(a-naphtoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropane une dose de 10 à 80 mg. Les produits ss-adrénolytiques plus récents, comme par exemple le 1-(2-ni trilophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou le 1-(2 nitri'ophénoxy!-2-hydroYy-3-tert.-hutylaminopropane peuvent être utilisés à des doses inférieures aux précédentes, c'est-à-dire situées dans le domaine de 1 à 80 mg. Lorsqu'on utilise, en tant que dilatateur des coronaires, la 2,6-bis-(diéthanolamino) -4,8-dipîpéridino-pyrimido-pyrimidine, on peut administrer celle-ci à des doses de 10 à 100 mg ; lorsqu'on utilise la 2, 7-dimorpholino-4-diisopropanolamino-6-phé- nylptéridine, la dose unitaire se situe entre 5 et 75 mg. La dose convenable pour la digoxine par exemple, qui constitue le glucoside cardiotonique préféré, est comprise entre 0,2 et 0,8 mg, tandis que pour la B-acétyldigoxine, également préférée, une posologie dans le domaine de 0,1 à 0,6 mg est déjà suffisante. Pour des administrations parentérales, il convient toutefois d'utiliser des doses inférieures. Celles-ci se situent pour les agents bloqueurs des p-récepteurs selon l'invention entre 5 et 30 mg, pour les dilatateurs des coronaires entre 1 et 15 mg et pour les glucosides cardiotoniques dans le domaine de 0,05 et 0,6 mg. Les exemples suivants décriront l'invention avec plus de détails. Exemple 1.- (Dragées) 1 noyau de dragée contient 2,7-dimorpholino-4-diisopropanolamino-6- phénylptêridine 40,0 mg chlorhydrate de 1(1 '-naphtoxy) -2-hydroxy-3- isopropyl aminoprop ane 19,7 mg digoxine 0,3 mg lactose 30,0 mg fécule de pommes de terre 16,0 mg polyvinylpyrrolidone 3,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mci 110,0 mg Fabrication On humecte le mélange constitué par les substances actives, le lactose et la fécule de pommes de terre avec une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 25, on le fait passer à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles et on le sèche à 45*C. On fait passer le granulat séché à nouveau à travers un tamis ayant des mailles de 1 mm d'ouverture et on le mélange dvec ls stéarate de magnésium. On transforme ce mélange par compression en noyaux de dragées. On recouvre de la manière habituelle les noyaux ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc, et on polit les dragées résultantes à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée finie : 150 mg. Exemple 2.- (Dragées) 1 noyau de dragée contient 2 ,6-bis-(diéthanolamino) -4,8-dipipéridino- pyrimido-t75,4-d 7 -pyrimidine 75,0 mg chlorhydrate de 1-( 3 '-toloxy) -2-hydroxy-3- isopropylaminopropane 60,0 mg p -acétyldigoxine 0,6 mg lactose 65,0 mg fécule de pommes de terre 54,4 mg talc 15,0 mg gélatine 7,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mq 280,0 mg Fabrication On mélange les substances actives avec le lactose, la fécule de pommes de terre et le talc et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10%, en le faisant passer à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles puis, on le sèche à 400C. On fait passer le granulat séché à nouveau a travers le tamis précité et on le mélange avec le stéarate de magnésium. On forme, à partir de ce mélange, par compression des noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 280 mg. On recouvre de la façon habituelle les noyaux ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée finie : 480 mg. Exemple 3.- (Cachets) 1 cachet contient 2,7-di-(2-méthylmorpholino)-4-N-éthanol-N- isopropanol)-amino-6-phnylptéridine 50,0 mg chlorhydrate de 1-( 2' -allyloxyphénoxy) -2- hydroxy-3-isopropylaminopropane 74,6 mg proscillaridine A 0,4 mg lactose (cristallise) 75,0 mg talc 20,0 mg 220,0 mg Fabrication On mélange intimement les substances actives, après les avoir fait passer à travers un tamis de 0,75 mm d'ouverture de mailles, avec les adjuvants et on introduit le mélange dans des capsules gélatineuses de dimension appropriée. Contenance d'un cachet : 200 mg. Exemple 4. (Ampoules) 1 ampoule contient 2-pyrrolidino-4-(N-éthanol-N-isopropanol)-amino6-phényl-7-(2-méthylmorpholino)-ptéridine 10,0 mg sulfate de (-)l-(2'-nitrilo-phénoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropane 5,0 mg 2'-3'-O-isopropylidène-proscillaridine A 0,1 mg pyrosulfite de sodium 2,0 mg Ceauiéthanoî 85:15) q.s.p.f. solvant 2,0 mg Fabrication : On dissout successivement dans le solvant stérilisé et sous une atmosphère d'azote le pyrosulfite de sodium et les trois substances actives. On dilue la solution jusqu'au volume prescrit et on élimine par filtration les particules en sus pension. Mise en ampoules (brunes) sous une atmosphère d'azote. Stérilisation : 20 minutes à 1200C. Exemple 5.- (Dragées) 1 dragée contient lactate de N-3'-phénylpropyl(2)-1,1-diphényl(3)- amine 45,0 mg chlorhydrate de 1-(1'-naphtyloxyj-2-hydroxy-3- isopropylaminopropane 24,7 mg digoxine 0,3 lactose 20,0 mg fécule de pommes de terre 16,0 mg polyvinylpyrrolidone 3,0 mg stéarate de magnésium O,i ms 110,0 mg La fabrication des dragées finies s'effectue conformément à l'exemple 1. Exemple 6.- (Suppositoires) 1 suppositoire contient chlorhydrate de 3-(p-diéthylaminoéthyl) -4- mthgl-7-c~ltholméthoxy-2-oxo-(1,2- chromène 125,0 mg chlorhydrate de 1-(4-nitrophényl) 1-hydroxy-2- isopropyl aminoéth ane 74,65 mg acétyldigitoxine 0,35 mg masse pour suppositoire, par exemple Witepsol H 12 1600,0 mq 1800,0 mg Fabrication On introduit la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40 C. On homogénéise le mélange et on le verse à la température d'environ 35-C dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,8 g. La fabrication de substances de formule I, qui ne sont pas encore connues jusqu'à présent, s'effectue conformément aux procédés décrits dans les demandes de brevets énumérées plus haut, de préférence par la réaction du i-phénoxy-2,3-époxy- propane substitué correspondant avec l'amine primaire correspondante. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substances actives, une ou plusieurs substances de formule générale: ArOCH2-CHOH-CH2-NHR (I) dans laquelle - Ar représente un radical iso-, homo- ou hétérocyclique comportant au moins un noyau hexagonal aromatique (de préférence le radical phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle) et lié directement au reste de la molécule, lequel radical peut comprendre un ou plusieurs substituants, qui peuvent être choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, alcényle, alcényloxy, alcinyle, alcinyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoyl- (ou dialcoyl-)amino, acyle acyloxy ou acylamino inférieurs, les radicaux aryle, aryloxy, arylamino, arylthio, arylsulfonyle, arylsulfonylamino, aroylamino, aralcoxy, halogénoalcoyle, alcoxyalcoyle ou mono- ou dialcoylaminoalcoyle, ainsi que les groupes nitro, hydroxy, amino ou cyano et les atomes d'halogène, et - R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, de pré raidi, é, fié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, spéciale- ment les radicaux isopropyle ou tert.-butyle, ou de formule générale dans laquelle - Ar représente un radical phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle portant le cas échéant des substituants lipophiles tels que des atomes d'halogène, des groupes nitro ou des radicaux alcoyle ou alcoxy, - R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, de préférence ramifiés, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, et - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, conjointement avec une ou plusieurs substances de formule générale dans laquelle - R1 représente un groupe (N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur-N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur)-amino ou (N-acyloxy inférieur-alcoyl inférieur-N-acyloxy inférieuralcoyl inférieur)-amino, dans la partie formée par des radicaux alcoyle inférieur duquel les chaînes des deux groupes hydroxyou dihydroxy-alcoyl inférieur ou acyloxy inférieur-alcoyl inférieur- peuvent être de longueurs identiques ou différentes un radical de morpholine, de pyrrolidine, de pipérazine, de 1,2,5,6-tétrahydropyridine ou de pipéridine substituées le cas échéant par un ou deux groupes alcoyle inférieur ou hydroxy et liées au reste de la molécule par l'intermédiaire de l'atome d'azote ; ou un radical alcoyle ou alcoylamino inférieur , Nalcoyl inférieur-N-hydroxy-alcoyle inférieur ou N-aryl-alcoyl inférieur-N-hydroxy-alcoyl inférieur-amino ; - R2 représente un radical de pipéridine, de 1,2,5,6tétrahydropyridine, de morpholine, de pipérazine ou de pyrrolidine substitué le cas échéant par un ou deux groupes alcoyle inférieur ou hydroxy et relié au reste de la molécule par l'in termédiaire de l'atome d'azote ; un radical alcoxy-ou alcoylthio inférieur s ; un groupe (N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur-N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur)-amino ou (Nacyloxy inférieur-alcoyl inférieur-N-acyloxy inférieur-alcoyl inférieurj-amino, dans la partie formée par des radicaux alcoyle inférieur duquel les chaînes de deux groupes hydroxy-alcoyl inférieur- ou aryloxy inférieur-alcoyle inférieur- peuvent être de longueurs identique s ou différentes 9 ou un radical N-alcoyl inférieur-N-hydroxy-alcoyl inférieur ou N-aryl-alcoyl inférieur N-hydroxy-alcoyl inférieur-amino ; et - A représente le groupe -N=C(R3)-N=C(R4)-; le groupe -N=C(R3)-C(R4)=N- ; le groupe -S(CH 2 > - ou le groupe - R3 désigne un groupe (N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur-N-hydroxy- ou dihydroxy-alcoyl inférieur)-amino ou (N-acyloxy inférieur-alcoyl inférieur-N-acyloxy inférieur-alcoyl inférieur)-amino, dans la partie formée par des radicaux alcoyle inférieur duquel les chaines des deux groupes hydroxyalcoyl inférieur- ou acyloxy inférieur-alcoyl inférieur- peuvent être de longueurs identiques ou différentes ; ou un radical phényl, thiényle ou furfuryle substitués le cas échéant une ou plusieurs fois par des atomes d'halogène ou des groupes al- coyle inférieur -R4 présente les mêmes significations que R1 ou R2 et peut être identique à eux ou différent d'eux et - n désigne l'un des nombres 2 ou 3, et des glucosides cardiotoniques du type des cardenolides et/ou des bufadiénolides. 2. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substances actives, une ou plusieurs substances du groupe comprenant: le 1-(1-naphtoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-t3-tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-( 3, 5-xylyloxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1- ( 2-cyano-3-méthylphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-méthylthiophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-C 4-acétamidophénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-méthanesulfonylamidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propane le 1~(5,6,7,8-tétrahydro-l naphtoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino~ propane le 1-(4-benzamidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-indanyloxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-bromophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-éthinylphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-méthoxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-propargyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-isopropoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-méthallyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(4-indolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-phénylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-phénoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le 1-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino- propane le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(3-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-éthinylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-allylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-phénylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert -butylamînopropane le l-(2-méthoxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(4-acétamidophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane le 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane le 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane le 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthylbutyl)-amino- propane le 1-(3X4-dichlorophényl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane (di- chloro-isoprotérénol) le 1-(l'-naphtyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane (pronéthalol) le 1-( 2, 5-diméthoxyphényl) -1-hydroxy-2-méthyl-2-tert.-butyl- amino éthane le 1-(4-méthanesulfonylaminophényl)~1-hydroxy-2-isopropylamino- éthane le 1-(5S6,7,8-tétrahydr^-1-n2phty1?-1-hvdroxy-2-sec.-butylamino éthane et le 1- ( 4-nitrophényl) -1-hydroxy-2-isopropylaminopropane ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en des quantités comprises entre 5 et 500 mg. 3. Méthode de traitement de l'angine de poitrine, caractérisée en ce qu'on prescrit au patient une préparation pharmaceutique selon la revendication 2. 4. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on mélange les substances indiquées dans la revendication 2 avec des diluants, désintégrants, liants, avec des produits pour faciliter le glissement ou des produits usuels pour l'obtention d'un effet de dépôt et qu'on transforme le mélange en des formes d'applications galéniques habituelles. 5. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substances actives, la 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-dipiperidino- pyrimido-ï5,4-dJ-pyrîmidine en des quantités de 10 à 100 mg en combinaison avec du 1-(3-tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropane racémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en des quantités de 10 à 100 mg et de la p-acétyldigoxine en des quantités de 0,05 à 0,6 mg ainsi que, en tant qu'adjuvants et/ou supports pharmaceutiques, les produits habituellement utilisés à cet effet. 6. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substances actives, la 2,7-dimorpholino-4-diisopropanolamino-ó- phénylptéridine en des quantités de 5 à 75 mg en combinaison avec du 1-C 2-nitrilophénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane racémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en des quantités de 1 à 80 mg et de la p-acétyldigoxine en des quantités de 0,05 à 0,6 mg ainsi que, en tant qu'adjuvants et/ou supports pharmaceutiques, les produits habituellement utilisés à cet effet. 7. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substances actives la 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-dipipéridino- pyrimido-/ 5,4-d /-pyrimidine en des quantités de 10 à 100 mg en combinaison avec du 1-C2-nitrilophénoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane racémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en des quantités de 1 à 80 mg et de la p-acétyldigoxine en des quantités de 0,05 à 0,6 mg ainsi que, en tant qu'adjuvants et/ou supports pharmaceutiques, les produits habituellement utilisés à cet effet.