Brevet FR2007508A1 — publié le 19700109

La présente invention a trait à des 6-aryl-l,5-benzodiazocines et à des 6-aryl-l,5-benzodiazocin-2(lH)-ones substitués en position 1, à des procédés pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés. 5 Selon la présente invention, on obtient une benzodiazocine de la fo rmule CH— R3 CH—R dans laquelle A représente un groupe CH— N H5; \r6 R- N c-. N CH—N: ou nr6 > 10 15 20 D représente un groupe méthylène ou carbonyle, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe 3 4 amino, nitro ou trifluorométhyle; R et R représentent cha- 2 cun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, benzène-sulfonyle, alcoyle inférieur-phé-nyl sulfonyle ou alcanoyle inférieur, à condition que, 2 lorsque D représente un groupe carbonyle , R représente un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, 69 12995 2 2007508 et des sels d'addition d'acide correspondants. les composés de la formule I dans lesquels D représente un groupe méthylène et A contient le groupe ^^C = sont appelés dans cette description 1,2, 3,4-tétrahydro-l,-5-benzodiazocines. Les 5 composés de la formule I ci-dessus dans lesquels D représente un groupe méthylène et A contient le groupe ÇH ^,6 sont appelés dans cette description 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-benzodiazocines. Les composés de la formule I dans laquelle D représente un groupe carbonyle et A contient le groupe sont appelés dans cette 10 description 3,4-dihydro-l,5-benzodiazocin-2(lH)-ones et les composés de la formule I dans laquelle D représente un groupe carbonyle et A contient le groupe GH sont appelés.3,4,5,6-tétrahydro- 1,5-benzodiazocin-2(lH)-ones. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" repré-15 sente un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant 1-7, de préférence 1-4 atomes de carbone, tel que le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. Le terme "halogène", tel qu'il est utilisé ici, désigne les 4 halogènes, c'est-à-dire le chlore, le brome, le fluor et l'iode, sauf autre indication. Comme exemples de 20 groupe alcanoyle inférieur, on peut citer le groupe acétyle, pro-pionyle et butyryle. Comme exemple de groupe alcoyle inférieur-phényl sulfonyle, on peut citer un groupe méthyl—phényl-sulfonyle, tel que le groupe tosyle. Le terme "alcényle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou 25 ramifiée avec 2 à 7 atomes de carbone contenant une liaison éthylé-nique, tel que le groupe allyle. Selon un autre aspect, l'invention fournit un procédé pour la préparation de composés de benzodiazocine de la formule I et de sels d'addition d'acide correspondants, caractérisé en ce qu'on cyclise un 30 composé de la formule II 69 12W ' 2007508 g dans laquelle R peut prendre toutes les significations de 2 R excepté alcanoyle inférieur, B représente un groupe phényle, halogénophényle, nitrophényle ou pyridyle, et R, R1, 3 4 R , R et D ont la même signification que ci-dessus, 5 ou pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle D représente un groupe méthylène, on fait réagir un composé de la formule • R8 i 2X t f— jj CH— I? Ai /CH-R4 VI Ît \c=0 Hal^ I B dans laquelle R, r\ R^, R^", R® et B ont la même signification 10 que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, avec de l'ammoniac dans un solvant organique inerte, puis, le cas échéant, on réduit une double liaison 5,6 dans le produit obtenu, au besoin on transforme un substituant amino présent comme R en un substituant -halogéno, le cas échéant, on introduit un radical alcano-15 yle inférieur en position 1 d'un produit dans lequel D représente 2 un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, le cas échéant, on introduit un radical alcoyle inférieur et/ou alcényle inférieur en position 1 et/ou 5 d'un produit non substitué en position 1 et/ou 5, et le cas échéant, on transforme un produit en un 20 sel d'addition d'acide correspondant. Ainsi, selon un aspect du procédé, on peut préparer un composé de la formule I dans laquelle D est un groupe méthylène et A contient le groupe en chauffant un composé de la formule •NH III 69 12995 4 2007508 1 *5 ~ 4 dans laquelle R, R , R et R ont la même signification que ci- dessus, B représente un groupe phényle, halogénophényle, nitro- ' 8 phényle ou pyridyle et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, benzène sulfonyle 5 ou alcoyle inférieur-phényl sulfonyle. On effectue cette réaction de cyclisation de manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur (par exemple l'éthànol), la pyridine, l'aniline, la triéthylamine, le tétrahydrofurane ou le sulfoxyde de diméthyle, ou un hydrocarbure, 10 tel que le benzène ou le toluène. Bien que la température ne soit pas importante pour effectuer cette cyclisation, on préfère effectuer la réaction à des températures élevées, par exemple à environ la température de reflux du mélange réactionnel. On peut, par exemple, obtenir les composés de la formule III, uel] la formule g 15 dais laquelle R est un atome d'hydrogène, en traitant un composé de IV 13 4 a dans laquelle R, R , R , R et B ont la même signification que ci-dessus, 20 avec un agent d'hydrolyse. Parmi les nombreux agents d'hydrolyse appropriés à cet effet, on peut citer des acides minéraux dilués, tels que l'acide chlorhy-drique dilué, de préférence dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol. Ainsi, l'acide chlorhydrique méthanolique ou éthanolique 25 est efficace pour effectuer l'hydrolyse. Bien que la température et la pression ne soient pas importantes dans la transformation du composé de la formule IV en le composé correspondant de la formule III, la réaction est effectuée de préférence à des températures élevées, c'est-à-dire à une température entre environ 50 et environ 130°, de 30 préférence à environ la température de reflux du mélange réactionnel 69 12995 5 2007508 dans lequel l1hydrolyse du composé de la formule IV en le composé correspondant de la formule III est effectuée. Les composés de la formule III ci-dessus peuvent être préparés aussi par réaction d'un composé de la formule V 18 A dans laquelle R, R , R et B ont la même significaiâon que ci-dessus ^ ^ avec un composé de la formule halogéno-C^-CH-CH-NH^, dans laquelle B? et R^ ont la même signification que ci-dessus, selon des techni-10 ques connues. Dans un autre aspect du procédé pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle D représente un groupe méthylène et A contient le groupe Ç = N , un composé de la formule R8 R5 . R4 1 1 i N CHg— CH CH—halo VI Ç =-0 B 15 dans laquelle R, R"*", R^, R^", R® et B ont la même signification que ci-dessus, est traité avec de l'aœmoniaa en présence d'un solvant organique inerte qui peut être un alcanol inférieur tel que l'éthanol, de préférence, en présence d'un halogénure de métal alcalin, tel que, par 20 exemple un iodure de métal alcalin,(de préférence 1'iodure de potassium ou 1'iodure de sodium). Bien que la température et la pression ne sont pas importantes dans cet aspect du procédé, on préfère opérer à des températures élevées, c'est-à-dire à une température entre environ 75 et environ 150° et sous pression, par exemple à une 69 12995 6 2007508 pression entre environ 7 atmosphères et environ 84 atmosphères. Par traitement d'un composé de la formule VI avec de l'ammoniac, on obtient le composé correspondant de la formule III. Le composé de la formule III n'a pas besoin d'être isolé du milieu réactionnel; il peut 5 être transformé directement par chauffage en le composé correspondant de la formule I. Dans un autre aspect du procédé, on prépare des composés de la formule I dans laquelle D représente un groupe carbonyle par réaction d'un composé de la formule « R 10 XX RV^^\C=0 VII B dans laquelle R, R et B ont la même signification que ci-des- 2 sus et R représente un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, avec un composé contenant un groupe carbobenzoxy de la formule 0 H H H 0 15 K R X C—C C— N— C— |, |„ " \ / VIII dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus et X représente un atome de chlore, de fluor ou de brome, de manière à préparer un composé de la formule 69 12995 7 2007508 R5 .C C—N- i I H H f ! • OCH IX dans laquelle R, r\ R^, R^, R^ et B ont la même signification que ci-dessus. Le composé de la formule IX est alors hydrolysé par des tech-5 niques conventionnelles en le composé correspondant de la formule R I CH- NH. X dans laquelle R, R"'", R^, R^, R^ et B ont la même signification que ci-dessus. Le composé ainsi obtenu de la formule.X est alors cyclisé par 10 chauffage, de préférence à une température entre environ 50° et la température de reflux du mélange réactionnel, de manière à fournir le composé correspondant de la formule I dans laquelle A contient le groupe == et D représente le groupe carbonyle. Lorsqu'on prépare les composés de la formule X, on n'a pas 15 besoin d'isoler ces composés du mélange réactionnel dans lequel ils sont préparés; on peut les laisser se transformer directement en le composé correspondant de la formule I dans laquelle D représente un HT par chauffage groupe carbonyle et A contient le groupe ^0 -du milieu réactionnel. 20 On peut traiter un composé de la formule IX avec tout système 69 12995 2007508 conventionnel de manière à éliminer le substituant acide, par exemple en utilisant un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique pour hydrolyser le substituant carbobenzoxy de manière à fournir le composé correspondant de la formule X. Gomme vu ci-dessus, le composé ainsi 5 - obtenu de la formule X est alors transformé, avec ou sans isolement à partir du milieu réactionnel dans lequel il est préparé, en le composé correspondant de la formule I par chauffage du mélange réactionnel à la température susmentionnée. Ainsi, le composé de la formule X n'a pas besoin d'être isolé avant la fermeture du cycle, 10 la fermeture du cycle, destinée à former un composé de la formule I dans laquelle D représente un groupe carbonyle et A contient le radical *!>*^! = N ,pouvant être effectuée in situ dans le mélange réactionnel contenant le composé de la formule X par chauffage de celui-ci. lorsqu'il est isolé du mélange réactionnel, le composé de la 15 formule X est chauffé en présence d'un solvant organique inerte, tel que le toluène ou le benzène, de manière à effectuer la fermeture du cycle. La formation d'un composé de la formule IX par réaction d'un composé de la formule VIII avec un composé de la formule VII a lieu 20 de préférence à une température entre environ 10 et environ 75°, de préférence à environ la température ambiante en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou un hydrocarbure tel que le benzène. . . 25 les composés de la formule I dans laquelle le groupe A contient line liaison imino entre les positions 5 et 6 peuvent être transformés en les composés corréspondants de la formule I dans laquelle A contient le radical (j!H HH par réduction. Par exemple, les composés contenant la liaison imino peuvent être réduits avec l'hy-30 drogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation approprié, par exemple en présence, de nickel Raney ou d'un catalyseur de métal noble tel que le palladium, de manière à fournir un composé de la formule I ci-dessus dans laquelle A contient le groupe (j)H KH L'hydrure de lithium aluminium provoque également une telle réduction. 35 Les réactifs et les conditions réactionnelles sont choisis suivant les résultats désirés. Par exemple, lorsqu'un composé de la formule I dans laquelle A contient le groupe " (j! == îT^ et R"*" est pn atome d'halogène est hydrogéné en présence d'un catalyseur de 69 12995 ? 2007508 métal noble tel que le palladium ou le platine, la réduction de la liaison imino du groupe A peut être accompagnée d'une déshalogénation fournissant un composé de la formule I dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène et A contient le groupeD'autre 1 (T 5 part, si dans les composés de la formule I, R et/ou R représente un groupe nitro, la réduction entraîne aussi la transformation du groupe nitro en un groupe amino. Le groupe amino ainsi obtenu peut être transformé, par exemple, en un groupe halogéno par traitement de la substance résultante avec de l'acide nitreux et ensuite avec un 10 acide halogènehydrique, par exemple de l'acide chlorhydrique, en présence d'un halogénure de cuivre, par exemple en présence de chlorure cuivreux, de manière à fournir un composé de la formule I 1 5 dans laquelle R ou R représente un atome d'halogène, par exemple ' de chlore. Si une conversion sélective de la liaison imino en une 15 liaison^^CH ïCTrr est recherchée dans les composés de la formu- le I contenant un groupe nitro, on peut utiliser comme agent réducteur le diméthylamino-borane ou le diborane conformément à des méthodes conventionnelles. Lorsqu'on utilise le diborane ou le diméthylamino-borane, la réduction du groupe imino peut se faire sans 20 affecter de groupe nitro présent dans le composé de la formule I. D'autre part, les composés de la formule I dans laquelle R~*~ 5 /%. >■ ou R est un groupe nitro, peuvent être préparés à partir du composé 15' correspondaQ t de la formule I dans laquelle R ou R représente un atome d'hydrogène par traitement de celui-ci avec de l'acide nitri- 25 que en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique. 12 6 Les substituants désignés par R, R , R et R , lorsqu'ils ne représentent pas de l'hydrogène, dans les composés ci-dessus peuvent être obtenus par traitement de la substance de départ ou par traitement de la benzodiazocine finale. Ainsi, par exemple, les substances de 30 départ ou les intermédiaires peuvent être directement halogénés ou nitrés suivant les méthodes bien connues. Les composés de la formule I ci-dessus dans laquelle D représente un groupe méthylène et R^ est un atome d'hydrogène peuvent être transformés par alcoylation en les composés correspondants dans 2 35 lesquels R est un groupe alcoyle inférieur. L1 alcoylation est effectuée efficacement par traitement du composé de la formule Ijdans laquelle est un atome d'hydrogène, avec de l'hydrure de sodium ou 69 12995 10 2007508 avec un alcoylate de métal alcalin tel que le méthoxyde de sodium en présence d'un solvant organique inerte tel que le toluène, de manière à former un dérivé sodé d'un tel composé et par réaction ultérieure du dérivé sodé ainsi obtenu avec un sulfate de dialcoyle ou un halo-5 génure d'alcoyle dans un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure ou le diméthylformamide. Gomme sulfate de dialcoyle approprié on peut citer le sulfate de diméthyle. Comme halogénure d'alcoyle approprié on peut citer 1'iodure de méthyle. Si l'on désire un composé de la formule I dans laquelle D représente un groupe 2 * , 10 méthylène et R est un groupe alcényle inférieur, on utilise la même technique sauf qu'on utilise un halogénure d'alcényle inférieur tel que l'halogénure d'allyle, au lieu de 1'halogénure d'alcoyle inférieur Au cas ou on utilise un excès de l'agent d'alcoylation ou de l'agent d'alcénylation, par exemple un halogénure d'alcoyle inférieur 15 ou d'alcényle inférieur, lorsqu'on traite un dérivé sodé d'un composé de la formule I ci-dessus dans laquelle D représente un groupe méthylène et A contient le groupe ^CH -^-^6 > dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, on obtient un composé substitué en position 1,5. D'autre part, on peut aussi obtenir un composé disubstitué en posi- 2 20 tion 1,5 en traitant un composé de la formule I dans laquelle R n'est pas un atome d'hydrogène et A contient le groupe NE avec ton excès d'un halogénure d'alcoyle inférieur ou d'un halogénure d'alcényle inférieur. les composés de la formule I dans laquelle D représente un 25 groupe méthylène et qui contiennent un groupe benzène sulfonyle ou alcoyle inférieur-phénylt-sulfonyle en position 1 peuvent être préparés à partir du composé correspondant de la formule Y ci-dessus dans g laquelle R est un groupe benzène—sulfonyle ou alcoyle inférieur- phényl—sulfonyle. D'autre part, un composé de la formule I dans p 30 laquelle D représente un groupe méthylène et R est un groupe alcanoyle inférieur peut être préparé à partir du composé correspondant 2 de la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène par traitement de ce dernier avec un agent fournissant un groupe alcanoyle inférieur, tel que l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle, 35 suivant des méthodes conventionnelles. De manière analogue, en traitant un composé de la formule I dans laquelle D représente un groupe méthylène et R^ est un atome d'hydrogène avec un halogénure de benzène-suifonyle ou un halogénure d'alcoyl-phényl-sulfonyle, tel 69 12995 3-1 2007508 que le chlorure de tosyle, on peut obtenir un composé correspondant 2 de la formule I dans laquelle R est un groupe "benzènesulfonyle ou alcoyle inférieur-phényl sulfonyle. D'autre part, lorsqu'un composé de la formule I contient un * substituant à groupe sulfonyle en position 1, ce dernier peut être éliminé par traitement du composé avec de l'hydrure de lithium aluminium par exemple. De même avec de l'-hydrure de lithium aluminium, un composé de la formule I dans laqué^lê'D représente un groupe car-bonyle et A contient un groupe '= N peut etre transformé _Ao en le composé correspondant de la formule I dans laquelle D représente un groupe méthylène et A contient le groupe ÏIH sans déshalogénation simultanée. Gomme vu ci-dessus, la présente invention a également trait à des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de composés ^AlTde la formule I. Les composés de la formule I forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec une ou plusieurs moles (selon le nombre d'atomes d'azote basiques présents) d'acide organique ou inorganique, tels que les acides chlorhydrique , brom-hydrique, suifurique, phosphorique, nitrique, citrique, tartrique, Dans un mode d'exécution pr-éféré de la présente invention, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. Dans un mode "5 4 d'exécution encore plus préféré, R, R et R représentent de l'hydro- p ^5 gène, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R"*" est un atome de chlore, de brome, d'hydrogène ou un groupe nitro. Dans le mode d'exécution le plus préféré, R"*" est un atome de chlore, de brome ou un groupe nitro, R, R , R et R représentent tous de l'hydrogène (lorsque D représente un groupe méthylène, R est un "3c atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et lorsque D re-présente un groupe carbonyle, R est un groupe alcoyle inférieur) et A contient le groupe ^-C = N dans lequel B est de préférence un groupe phényle. Dans un autre mode d'exécution préféré, A contient un groupe 2'-halogéno, de préférence le groupe 2'-fluorophényle, un groupe 2'-nitrophényle ou 2-pyridyle. Les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide sont utiles comme agents anticonvulsifs. Les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide 69 12995 2007508 pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie interne, par exemple parentéralement ou entéralement, sous des formes de dosage pharmaceutiques conventionnelles, les dosages étant ajustés aux besoins particuliers. Les préparations pharmaceutiques peu-5 vent être mises sous forme de dosagespharmaceutiquesconventionnels, telles que des suspensions, des capsules, des suppositoires et des comprimés; elles peuvent, par exemple, être mises sous forme solide avec du talc. \ 69 12995 2007508 Exemple 1- Une solution de 5 g (16,2 mmoles) de 9-chloro-l,2,3,5-tétra-hydro-7-phénylpyrimido[l,2-a][l,4]benzodiazépiœdans 25 ml d'acide chlorhydrique 3^ e"b 25 ml d'éthanol est agitée pendant 18 heures sous 5 reflux, le mélange réactionnel est versé dans un excès de glace et d'hydroxyde d'ammonium et le mélange résultant est extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé à l'eau, desséché et le solvant est éliminé sous vide de manière à former line gomme jaune. Par cristallisation de la gomme dans le mélange chlorure de méthylèn^ 10 cyclohexène/éther de pétrole,on obtient des prismes jaunes fondant à 78-85°. La base libre est transformée en le chlorhydrate de 2-(3-aminopropylamino)-5-chlorobenzophénone. Après recristallisation dans le mélange isopropanol-éther, le chlorhydrate est obtenu sous forme d'une huile jaune fondant à 170°. 15 Une solution de 2,7 g (1 mmole) de 2(3-aminopropylamino)-5- chlorobenzophénone dans 100 ml de pyridine est chauffée au reflux pendant 17 heures. Le solvant est éliminé du mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau et la couche organique est lavée avec de l'eau, 20 desséchée et évaporée de manière à former une gomme. La gomme est chromatographiée sur de l'alumine avec du benzène; on obtient ainsi la 8-chloro-6-phényl-l,2,3j4-tétrahydro-l,5-benzodiazocine fondant à 146-150°. Après recristallisation dans le mélange cyclohexane-hexane, le produit fond à 150-151°. 25 Exemple 2 Une solution de 17,4 g (50 mmoles) de 7-chloro-l-(3-chloro-propyl)-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml d'acide chlorhydrique 3$T et 100 ml d'éthanol est chauffée au reflux jusqu'au lendemain. Le mélange réactionnel est refroidi, lavé à 30 l'éther, neutralisé avec de l'hydroxyde d'ammonium et extrait avec de l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, desséchée et évaporée sous vide; on obtient une huile jaune. Par chromatographie du produit brut sur de l'alumine avec de l'hexane, on obtient la 2-(3-chloropropylamino)—5-chlorobenzophénone sous forme d'huile jaune 35 pure qui cristallise au repos (point de fusion 60-62°). Par recristallisation dans l'hexane on obtient des prismes jaunes fondant à '61,5-63°. 69 12995 2007508 Une solution de 15 >9 g (51,6rrmoles) de 2(3-chloropropylamino)-5-chlorobenzophénone dans 100 ml d'acide formique à 98-100 % est traitée avec 50 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 31% -Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 17 heures, après -5 quoi la coloration tourne au jaune. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait est chroma-tographie sur de l'alumine avec de l'hexane; on obtient la 2(3-chloropropylméthylamino-5-chlorobenzophénone). Après distillation, 10 le produit bout à 191-3/0,6 mm. Un mélange de 5,7 g (17,7 mmoles) de 2(3-chloropropylméthyl-amino)-5-chlorobenzophénone, 3,32 g (20 mmoles) d'iodure de potassium, 35 ml d'éthanol et un excès d'ammoniac . est agité pendant 6 heures à 90° sous une pression de 12 atmosphères. L'iodure de 15 potassium n'ayant pas réagi est éliminé par filtration et le solvant est éliminé du filtrat sous vide. Le résidu est réparti entre l'hydroxyde de sodium IN et le chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et desséchée. Par concentration sous vide on obtient une huile orange. Le produit brut est chromatographié 20 sur de l'alumine avec de l'hexane et avec de l'éther de manière à fournir la 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-l,5-benzo-diazocine. Après recristallisation dans l'éther de pétrole, le produit fond à 111-113°. Exemple 3 25 Une solution de 244 g (0,6 mole) de 2r-(p-tolylsulfonamido)- 5-chlorobenzophénone dans 2 litres de DMF sec est traitée avec 605,7 g (3 moles) de 1,3-dibromopropane et agitée jusqu'au lendemain à 60°. Le mélange réactionnel est versé dans 2 litres d'eau glacée et extrait avec le chlorure de méthylène. La phase organique est la-30 vée avec l'hydroxyde de sodium 10N et avec l'eau. On élimine le solvant sous vide et obtient une huile tannée.On ajoute l'huile à l'éther et, après un repos de 3 semaines, la 5-chloro-2[N-(p-toluènesulfonyl)-3-bromopropylamino]-benzophénone cristallise (point de fusion à 92-96°). Après recristallisation dans l'éther, le produit fond à 35 106-108°. Un mélange de 132 g (0,26 mole) de 5-chloro-2-[N-p-toluène-sulfonyl)-3-bromopropylamino]-benzophénone, 90 g d'iodure de 69 12995 15 2007508 potassium et un excès d'ammoniac dans, l'éthanol (300 ml) est chauffé à 100° sous 10 atmosphères pendant 5 heures- I'iodure de potassium n'ayant pas réagi est séparé par filtration et le filtrat est concentré. le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et de 5 l'hydroxyde de sodium dilué. La phase organique est lavée à l'eau, desséchée et concentrée de manière à former une huile contenant plusieurs composantes. Par chromatographie sur de l'alumine avec du benzène et avec de l'éther, on obtient la 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-6-phényl-l-p-toluènesulfony1-1,5-benzodiazocine fondant à 178-180°. 10 " Exemple 4 . Une solution de 0,5 g (1,85 mmoles) de 8-chloro-6-phényl-l, 2,3,4-tétrahydro-l,5-benzodiazocine dans 15 ml de pyridine et 10 ml d'anhydride acétique est agitée à la température ambiante pendant 5 heures. Après élimination du solvant sous vide il reste un solide 15 orange. Par recristallisation dans le mélange éther/hexane, on obtient la l-acétyl-8-chloro-6-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-l,5-benzodia-zocine sous forme de prismes incolores fondant à 154-156,5°. Le produit fond à 156,5-158° après recristallisation dans l'hexane. Exemple 5 20 Un mélange de 0,25 g de 8-chloro-6-phény1-1,2,3,4-tétrahy dro-l, 5-benzodiazocine, 1 g d'hydrure de lithium aluminium et ,300 ml d'éther anhydre est agité au reflux pendant 90 heures. Le mélange réactionnel est hydrolysé et la solution éthérée est séparée. La solution éthérée est saturée avec du chlorure d'hydrogène. Après 25 filtration du précipité formé, on obtient le chlorhydrate de 8- chloro-6-phényl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-benzodiazocine jaune pâle. Par recristallisation dans le mélange méthanol-éther, on obtient des prismes incolores fondant à 218-225°. Exemple 6 30 Un mélange de 8,2 g (19,3 mmoles) de 8-ehloro-6-phényl-l-p- toluènesulfony1-1,2,3,4-tétrahydro-l,5-benzodiazocine, 5 g d'hydrure dé lithium aluminium et 400 ml d'éther anhydre est agité pendant 96 heures sous reflux. Le mélange réactionnel est hydrolysé et la solution éthérée est filtrée. Après élimination sous vide du solvant, 35 on obtient une huile. L'huile est traitée dans l'éther avec une solution d'acide chlorhydrique dans 1'éthanol; on obtient ainsi le 69 12995 2007508 dichlorhydrate de 8-chloro-6-phényl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-benzo-diazocine fondant à 208-210°. Exemple 7 Une solution de 6,5 g (23,8 mmoles) de 8-chloro-6-phényl-5 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-benzodiazocine dans 1'éthanol est traitée avec de l'hydrogène sous une pression d'environ 4 atmosphères en présence d'un catalyseur de palladium à 50°. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. le résidu brut est répar-10 ti entre le chlorure de méthylène et l'hydroxyde d'ammonium dilué et la phase organique est desséchée; on élimine le solvant sous vide et obtient la 6-phényl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-benzodiazocine. le dichlorhydrate de cette base est -préparé selon les méthodes conventionnelles et recristallisé dans l'éther méthanolique sous forme de 15 prismes incolores fondant à 225-231°. Exemple 8 Une solution de 1 g (3,7 mmoles) de 8-chloro-6-phényl-l,2, • • 3,4-tétrahydro-l,5-benzodiazocine, 50 ml d'acide acétique et 100 ml d'eau,est traitée avec de l'hydrogène à la pression atmosphérique 20 et à la température ambiante en présence d'un catalyseur de platine. Une consommation linéaire de 2 équivalents d'hydrogène a lieu. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium. Par extraction avec le chlorure de méthylène on obtient une base libre brute à partir de laquelle on 25 prépare le dichlorhydrate de 6-phényl-l,2,3,^,5,6-hexahydro-l,5-benzodiazocine. Exemple 9 Un mélange de 6 g (21,1 mmoles) de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-l,5-benzodiazocine, 250 ml d'éthanol et d'un catalyseur de charbon palladié est traité avec de l'hydrogène sous 30 une pression de 3 atmosphères et à 50°. Après absorption de 2 équivalents d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est éliminé sous vide; il reste une huile brute. L'huile est dissoute dans l'éther. Après addition d'acide chlorhydrique à la solution éthérée, le dichlorhydrate de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-methyl-35 6-phényl-l,5-benzodiazocine précipite. Par recristallisation du di-- chlorhydrate dans le mélange éthanol/éther, on obtient des prismes 69 12995 " 2007508 incolores du sel fondant à 198-205°. Exemple 10 Une solution de 1 g (3,7 mmoles) de 8-chloro-6-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-1,5-benzodiazocine dans 25 ml de pyridine est traitée 5 avec 2 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle et laissée au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante, la pyridine est éliminée sous vide et le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et l'hydroxyde de sodium 3N. La phase aqueuse est lavée à l'eau, desséchée et concentrée en un goudron jaune. Par chromâtographie sur 10 de l'alumine, on obtient la 8-chloro-6-phényl-l-p-toluènesulfonyl-1,2,3,4-tétrahydro-l,5-benzodiazocine fondant à 110-115°. Exemple 11 Une solution de 7 g (25,6 mmoles) de 8-chloro-6-phényl~ 1,2,3>4,5,6-hexahydro-l,5-benzodiazocine, 4,2 g d'hydroxyde de po-15 tassium et 100 ml d'éthanol est traitée soigneusement avec un excès de sulfate de diméthyle (31*5 g). Le mélange résultant est agité pendant 5 jours à la température ambiante. Le mélange réactionnel est rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium 3N et il est réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau. La couche organique' est lavée 20 à l'eau, desséchée et concentrée jusqu'à obtention d'une gomme qui est chromâtographiée sur de l'alumine avec de l'hexane; on obtient ainsi la 8-chlor0-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-diméthyl-6-phényl-l,5-benzodiazocine fondant à 105-110°. Par recristallisation dans l'éther de pétrole on obtient des prismes incolores fondant à 113-114°. 25 Exemple 12 Une solution de 3 g (7,1 mmoles) de 8-chloro-6-phényl-l-p-toluènesulfonyl-1,2,3,4-tétrahydro-l,5-benzodiazocine dans 250 ml d'éthanol est traitée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de platine. La quantité théorique d'hydrogène est rapidement absorbée 30 et le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous vide; on obtient ainsi un solide à point de fusion bas qui est recristallisé dans-le mélange benzène/hexane; on recueille la 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-6-phényl-l-p-toluènesulfonyl-1,5-benzodiazocine fondant à 188-189°. bad original 69 12995 le 2007508 Exemple 15 Une solution de 9 g (21 mmoles) de 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahy-dro-6-phényl~l-p-toluènesulfonyl-l,5-benzodiazocine dans 250 ml d'éthanol et 3,4 g d'hydroxyde de potassium est chauffée précau-5 tionneusement avec 50 ml de sulfate de diméthyle et agitée à la température ambiante pendant 5 jours. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'hydroxyde de sodium ION et réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau. La couche organique est lavée à l'eau, desséchée et concentrée sous vide; on obtient la 8-chloro-l,2,3,4,5,6-10 hexahydro-5-méthyl-6-phényl-l-p-toluènesulfony1-1,5-benzodiazocine. Après recristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole, le produit fond à 141-143°■ On prépare un maléate en traitant la 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-5-méthyl-6-phényl-l-p-toluènesulfony1-1,5-benzodiazocine avec 15 une solution d'éthanol saturée avec de l'acide maléique. Après recristallisation du sel dans l'éther éthanolique, le maléate est obtenu sous firme de prismes incolores fondant à 168-170°. Exemple 14 Un mélarge de 3 g (7 mmoles) de 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexa- , 20 hydro-5-méthyl-6-phényl-l-p-toluènesulfony1-1,5-benzodiazocine, 1,5 g d'hydrure de lithium-aluminium et 700 ml d'éther anhydre est chauffé au reflux pendant 5 jours avec agitation. Le. mélange réactionnel est hydrolysé; on enlève de la solution éthérée les sels par filtration et o*1 concentre; on obtient ainsi la 8-chloro-25 1,2,3,4,5,6-hexahydro-5-méthyl-6-phényl-l,5-benzodiazocine. Après recristallisation dans l'éther de pétrole, le produit présente un point dë fusion à 125-126°. Exemple 15 Une solution de 25 g (89 mmoles) de 1,3-dihydro-7-nitro-5- 30 phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et 9,7 g (0,18 mmole) de méthoxy- * de de sodium dans 200 ml de DMF sec est agitée pendant une heure à 50°, puis traitée avec 42,5 g (0,27 mole) de l^bromo-3-chloropro,pane. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à.la température ambiante, puis versé dans 1,5 kg de glace. Par extraction avec le 35 chlorure de méthylène on obtient une phase organique qui est lavée à l'eau, desséchée et concentrée sous vide de manière à fournir un 69 12995 19 2007508 mélange gommeux. Par chromato graphie sur une colonne d'alumine avec le chloroforme, on obtient le chlorhydrate de l-(3-chloropropyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. Le chlorhydrate est préparé et recristallisé dans le mélange éthanol/éther. 5 Exemple 16 Une solution de 27,6 g (77,4 mmoles) de l-(3-chloropropyl)-l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one , 150 ml d'éthanol et 150 ml d'acide chlorhydrique 3N est maintenue au reflux jusqu'au lendemain. Le mélange réactionnel est neutralisé et extrait 10 avec du chlorure de méthylène. L'extrait est lavé à l'eau, desséché et concentré sous vide de manière à fournir la 2-(3-chloropropylamino)-5-nitrobenzophénone. Après recristallisation dans le mélange éther-hexane, le produit est obtenu sous forme de prismes jaunes fondant à 84-86°. 15 Un mélange de 8,5 g (26,6 mmoles) de 2-(3-chloropropylamino)- 5-nitrobenzophénone, 8,3 g d'iodure de potassium, 200 ml d'éthanol et d'un excès d'ammoniac est chauffé à 100° pendant 8 heures dans un récipient clos. Les solides sont éliminés par filtration et le filtrat est réparti entre l'hydroxyde de sodium 1,5N et le chlorure 20 de méthylène. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et concentrée. Par chromâtographie on obtient la l,2,3j4-tétrahydro-8-nitro-6-phényl-l,5-benzodiazocine. Par recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/hexane on obtient des7 prismes jaunes fondant à 254-255°. 25 Exemple 17 Une solution de 1 g (3>6 mmoles) de l,2,3»4-tétrahyclro-8-nitro-6-phény1-1,5-benzodiazocine et 50 ml de DMF sec est traitéeavec 1,5 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 i° dans une huile minérale. Le milieu réactionnel rouge intense est agité pendant une 30 heure à 50°.Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, traité avec 5 g d'iodure de méthyle et agité jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le mélange réactionnel est réparti entre l'hydroxyde de sodium dilué et le chlorure de méthylène et la phase organique est lavée à l'eau, desséchée et concentrée sous vide; 35 on -obtient la 1,2,3,4-tétrahydro-l-méthyl-8-nitro-6-phény1-1,5-benzodiazocine fondant à 200-205°. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/hexane, le produit fond à 206-207°. 69 12995 20 2007508 Exemple 18 Une suspension agitée de 22,4 g (0,1 mole) de carbobenzyloxy-p-alanine dans 300 ml d'éther refroidie à une température inférieure à 0° avec un bain extérieur de glace et d'acétone est traitée avec 5 25 g (0,12 mole) de pentachlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 1/2-heures, puis la solution éthérée est décantée des solides. La solution de chlorure d'acide est ajoutée rapidement à 20 g (87 mmoles) de 5-chloro-2-méthylamino-benzophénone dissoute dans 150 ml de chloroforme et le mélange réactionnel est 10 agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, l'hydroxyde de sodium 3^, l'eau, l'acide chlor-hydrique 3N et l'eau, desséché et concentré sous vide; on obtient ainsi la 2(p-carbobenzyloxyalanyl-N-méthylamido)-5-chloro-benzophénone. La 2-( j3-carbobenzyloxyalanyl-lT-méthylamido)-5-chlorohenzophé-15 none ainsi obtenue est traitée avec 80 ml d'acide bromhydrique (31 %) dans l'acide acétique, le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la température ambiante puis traité à l'éther. Le précipité qui se forme est séparé et lavé avec plusieurs portions d'éther. Le précipité hydroscopique sous forme de gomme est dissous dans 20 150 ml d'eau, rendu basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et extrait avec du toluène. La solution de toluène ainsi obtenue est chauffée au reflux jusqu'au lendemain et l'eau formée est recueillie dans un séparateur d'eau. Par concentration du mélange réactionnel sous vide on obtient 'une gomme brute à plusieurs composantes qui, après cris-25 tallisation dans le cyclohexane, fournit des prismes jaune clair de 8-chloro-3,4-dihydro-l-méthyl-6-phényl-l,5-benzodiazocine-2(1H)-one fondant à 165-168°. Après recristallisation dans le cyclohexane, le produit est obtenu sous forme de prismes fondant à 170-171°. Exemple 19 30" Un mélange de 2,2 g (7,3 mmoles) de 8-chloro-l-méthyl-3,4- dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazocin-2(lH)-one, 8,5 g d'hydrure de lithium aluminium et 125 ml d'éther sec est agité au reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est hydrolysé et les sels sont éliminés par filtrati. on. le filtrat est concentré so'us vide en un 35 résidu qui est cristallisé dans l'hexane; on obtient la 8-chloro-1,2,3? 4,5,6-hexahydro-l-méthyl-6-phényl-l,5-benzodiazocine sous forme de cristaux incolores fondant à 93-94°. Après recristallisation 69 12995 ^ 2007508 dans l'hexane-, le point de fusion du produit s'élève à 100-101°. Une solution éthérée de 8-chloro-l,2,3>4,5,6-hexahydro-l-méthyl-6-phényl-1,5-benzodiazocine est saturée avec de l'acide chlorhydrique; on obtient ainsi le dichlorhydrate fondant à 212-215°. Par recristallisa-5 tion dans le mélange éthanol-éther, on obtient des prismes incolores fondant à 223-225°. • Exemple 20 Un mélange de 2,3 g (8 mmoles) de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-1,2,3,4-tétrahydro-l,5-benzodiazocine, 3 g d'hydrure de lithium-alu-10 minium et 125 ml d'éther anhydre est chauffé au reflux pendant 65 heures avec agitation. Le mélange réactionnel est hydrolysé et les sels sont séparés par filtration. Le filtrat est concentré sous vide; on obtient la 8-chloro-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-méthyl- 6-phényl-1,5-benzodiazocine brute à partir de laquelle on isole le produit 15 pur par des techniques conventionnelles sous forme de chlorhydrate. Exemple 21 Une solution de 3g (10 mmoles) de 8-chloro-l-méthyl-3,4-di-hydro-6-phényl-l,5-benzodiazocin-2(lH)-one dans 100 ml d'éthanol est traitée avec de l'hydrogène à la température ambiante sous la pression 20 atmosphérique et en présence de platine. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide en une huile qui cristallise dans l'éther sous forme de prismes incolores fondant à 154-155°.Par recristallisation du produit brut dans le mélange ben-25 zène/hexane on obtient la 8-chlo'ro-3,4,5,6-tétrahydro-l-méthyl-6-phényl-l,5-benzodiazocin-2(lH)-one fondant à 156-157°. Exemple 22 Un mélange de 9 g (29,2 mmoles) de 5-chloro-2-(3-chloro-propylamino)benzophénone, 5 g (30 mmoles) d'iodure de potassium eten-30 viron 5 g d'ammoniac dans 25 ml d'éthanol est agité à 121° sous une pression de 10 atmosphères dans un récipient clos pendant environ 6 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de la glace et de 1' hydroxyde de sodium dilué et extrait avec le chlorure de méthylène. L'extrait est desséché et concentré sous vide; on obtient un mélange 35 brut de 2-(3-aminopropylamino)-5-chlorobenzophénone et de 8-chloro-6-phényl-1,2,3,4,-tétrahydro-1,5-benzodiazocine. Après séparation par chromatographie (éther sur de l'alumine) et recristallisation dans l'éther, on isole la 8-chloro-6-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-l,5-benzo- 69 12995 diazocine. 22 2007508 Exemple 23 Une solution éthanolique de 20 g de chlorhydrate de 2-(3-amino-propylamino)-5-nitrobenzophénone (60 mmole) et un excès d'ammoniac 5 est agitée à 125° sous une pression de 70 atmosphères d'azote pendant 12 heures. Après élimination des sels par filtration et cristallisation par addition de benzène au filtrat, on isole la l,2,3,^-tétrahydro-8-nitro-6-phényl-l,5-benzodiazocine. Exemple 24 10 Une capsule contenant la 8-chloro-l-méthyl-3,dihydro-6-phény-l- l,5-benzodiazocin-2(lH)-one est préparée comme suit: Ingrédient Par Capsule S-chloro-l-méthylOi1)— dihydro-6-phényl- l,5-benzodiazocin-2(lH)-one 10 mg 15 lactose 165 mg amidon de mais 30 mg talc 5 rag poids total 210 mg La 8-chloro-l-rnéthyl-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazocin-2-20 (lH)-one, le lactose et l'amidon de mais sont mélangés dans un mélangeur approprié. On mélange davantage le mélange en le' faisant passer à travers une broyeuse Fitzpatrickrrunie d'un tamis et de couteaux.La poudre mélangée est ramenée dans le mélangeur, le talc est ajouté et mélangé vigoureusement. On verse le mélange dans des 25 capsules de gélatine dure à l'aide d'une machine de capsulation. Exemple 25 Une formulation parentérale contenant la 8-chloro-l-méthyl-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazocin-2(1H)-one est préparée comme suit: 69 12995 23 2007508 Ingrédient Par ml 8-chloro-l-méthyl-3,4-dihydro-6-phényl~ l,5-benzodiazocin-2(!H)-one 5,0 mg propylène glycol 0,4 ml 5 alcool benzylique (sans benzaldéhyde) 0.015 ml éthanol 95$ 0,10 ml benzoate de sodium- 48,8 mg acide benzolque 1,2 mg eau pour injection q.s. 1,0 ml 10 50 g de 8-chloro-l-méthyl-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazocin- 2(lH)-one sont dissous dans 150 ml d'alcool benzylique ; 4000 ml de propylène ~glycol et 1000 ml d'éthanol sont ajoutés. 12 g d'acide benzolque sont dissous dans le mélange. On ajoute 48,8 g de benzoate de sodium dissous dans 3000 ml d'eau pour injection. La solution 15 est amenée au volume final de 10000 ml avec de l'eau pour injection. La solution est filtrée, versée dans des ampoules de grandeur appropriée, et les ampoules sont gazéifiées avec de l'azote et scellées.On met alors les ampoules à l'autoclave sous 0,7 atmosphère pendant 30 minutes. 20 Exemple 26 Un comprimé contenant la 8-chloro-l-méthyl-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazocin-2(lH)-one est préparé comme suit: Ingrédient Par Comprimé 8-chloro-l-méthyl-3,4-dihydro-6-phényl-l,6- 25 benzodiazocin-2(lH)-one 25,00 mg phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175,00 mg amidon de mais 24,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg poids total 225,00 mg 30 La 8-chloro-l-méthyl-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-bcnzodiazocin- 2(lH)-one et l'amidon de maïs sont mélangés et fait passer à travers une broyeuse munie de marteaux.Ce prémélange est alors mélangé avec . le phosphate dicalcique et une moitié du stéarate de magnésium, bad orîginal 2b 69 12995 2007508 passé à travers une broyeuse munie d'un tamis et de couteaux et granulé . On fait passer le granulat dans une broyeuse munie de couteaux et on ajoute le stéarate de magnésium restant» Le mélange est mélangé et comprimé» BAD 0FttGfNAL 69 12995 25 Revendications 2007.508 1. Un procédé pour la préparation de composés de benzodiazoclne de la formule générale dans laquelle A représente un groupe -H 5 4-— ch— n; \r6 r5; -N' CH—N: N ou D représente un groupe méthylène ou carbonyle, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe amino, nitro ou trifluorométhyle; et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; 10 R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle in férieur, alcényle inférieur, benzène sulfonyle, alcoyle in- férieur-phényl-suifonyle ou alcanoyle inférieur, à condition 2 > que, lorsque D représente un groupe carbonyle, R représente 5 un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; R re-15 présente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, et de sels d'addition d'acide correspondants, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de la formule 69 12995 26 2007508 8 r- b -d. h2n "•CH—R5 l 4 ^CH—R ii O dans laquelle R peut prendre "toutes les significations de p R excepté alcanoyle inférieur, B représente un groupe phényle, halogénophényle, nitrophényle ou pyridyle, et R, i h 5 R , R , R et D ont la même signification que ci-dessus, ou, pour la préparation de composés de la formula I dans laquelle D représente un groupe méthylène , on fait réagir un composé de la formule ■h—r- CH—RJ VI 10 i x 4 8 dans laquelle R, R , R , R , R et B ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, avec de l'ammoniac dans un solvant organique inerte ensuite;-le cas échéant,, on réduit une double liaison 5*6 dans le produit obtenu, • ^ R au besoin on transforme un substituant amino présent comme R en un 15 groupe halogéno, le cas échéant, on introduit un radical alcanoyle inférieur en position 1 d'un produit dans lequel D représente un 2 groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, le cas éché-. ant, on introduit un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur en position 1 et/ou 5 d'un produit non substitué en position 1 et/ou 20 5, et, le cas échéant, on transforme un produit en un sel d'addition d'acide correspondant. 69 12995 27 2007508 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de la formule # 1 Jf CHo CH—îP I 4 JCH—R4 i:-°. V ' B dans laquelle R, R1, R5, R4, R8 et 3 ont la même signification 5 que dans la revendication 1, ou on fait réagir un composé de la formule 13 4 8 dans laquelle H, R , R , R , R , B et Hal ont la même signification que dans la revendication 1, 10 avec de l'ammoniac. 3. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en R] 8 -z 4 • 1 ce que R, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, R représente un atome de chlore, de brome ou un groupe nitro, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et 15 B représente un groupe phényle ou 2'-halogénophényle. 4. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de la formule .CH—R 69 12995 28 2007508 13 4 dans laquelle R, R , R , R et 3 ont la même signification- 8 que dans la revendication 1 et R représente un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur. 5- Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en 5 ce que R, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, R représente un atome de chlore, de brome, ou un groupe nitro, R8 représente un groupe alcoyle inférieur et 3 représente un groupe phényle ou 2'-halogénophényle. 6. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1-5 10 7. Un composé de benzodiazoclne de la formule dans laquelle A représente un groupe =N Ô" R 5, -N' =/ CH—N: il ou 15 20 D représente un groupe méthylène ou carbonyle, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un 3 4 groupe amino, nitro ou trifluorométhyle; R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, benzène sulfonyle,, alcoyle infêrieur-phényl sulfonyle ou alcanoyle inférieur» à condition que, lorsque D représente un groupe carbonyle, 29 2007508 69 12995 2 ■ ' * R représente un groupe alcoyle inférieur ou alcényle in- férieur; R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou 6 un groupe nitro, et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, 5 et des sels d'addition d'acide correspondants. 8. Un composé suivant la revendication 7 de la formule „2 n ch, :ch- a ch—r 13 4-' dans laquelle R, R , R , R et À ont la même signification -2 > que dans la revendication 7 et R représente un atome d'hydro-10 gène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, benzène sulfonyle, alcoyle inférieur-phényle sulfonyle ou alcanoyle inférieur, et des sels d'addition d'acide correspondants. r 9. Un composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce 15 que R, R^ et R^ représentent chacun de l'hydrogène, R3" représente un atome de chlore, de brome ou un groupe nitro, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. inférieur et A représente le groupe 0=^""* dans lequel B est un groupe phényl ou 2'-halo-génophényle, et des sels d'addition d'acide correspondants. 20 10. Un composé suivant la revendication 7 de la formule 69 12995 30 2007508 13 4 dans laquelle R, R , R, R et A ont la même signification que dans la revendication 7 et R représente un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, et des sels d'addition d'acide correspondants. 5 11. Un composé suivant la revendication 10, caractérisé en 3 4 , i ce que R, R et R représentent chacun de l'hydrogène, R représente un atome de chlore, de brome ou un groupe nitro, R représente un groupe alcoyle inférieur et A représente le groupè^^^N"^ dans lequel B est un groupe phényle ou 2'-halogénophényle, et des sels 10 d'addition d'acide correspondants. 12. Une 8-halogéno-l,2,3^4-tétrahydro-6-phényl-l,5-benzodiazocine. 13. Une l-acétyl-8-halogéno-l,2,3,4-tétrahydro-6-phényl-l,5-benzodiazocine. 15 14. Une 8-halogéno-l,2,3^4,5,6-hexahydro-6-phényl-l,5-benzo diazocine. 15. La 1,2,3,4,5*6-hexahydro-6-phényl-l,5-benzodiazocine. 16. Une 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-alcoyle inférieur-6-phényl— 1,5-benzodiazocine. 20 17. Une 8-halogéno-l,2,3,4-tétrahydro-l-alcoyle inférieur-6- phény1—1,5-benz od iazocine. 18. Une 8-halogéno-l,2,3i4-tétrahydro-6-phényl-l-p-toluène-sulfonyl-1,5-benzodiazocine. 19. Une 8-chloro-l,2,3.4,5,6-hexahydro-l,5-dialcoyle inférieur 25 6-phényl-l,5-benzodiazocine. 20. La 1,2,3,4-tétrahydro-8-nitro-6-phényl-l,5-benzodiazocine. 69 12995 3i 2007508 21. Une 1.2,3,4-tétrahydro-l-alcoyle inférieur-8-nitro-6-phényl-1,5-benzodiazocine. 22. Une 8-halogéno-l-alcoyle inférieur-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzodiazocin-2(IH)-one. 5 23. La 8-chloro-l-méthyl-3,4-dihydro-6-phényl-l,5-benzo- diazocin-2(lH)-one. 24. Une 8-halogéno-3j4,5J6-tétrahydro-l-méthyl-6-phényl-l,5-benzodiazocin-2(1H)-one. 25. La 8-chloro-3,4,5,6-tétrahydro-l-méthyl-6-phényl-l,5-10benzodiazocin-2(lH)-one. 26. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 7-25. 27. Compositions ayant une action anticonvulsive caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 15 7-25 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 28. Compositions suivant la revendication 27 , caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unité de dosage contenant 5-100 mg de substance active par unité de dosage. 29. Compositions suivant la revendication 28» caractérisées 20 en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 69IM9S .. " , 2007508 30. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anticonvulsive caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 7-25 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et théra- 5 peutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 31. Utilisation des composés suivant les revendications 7-25 comme agents anticonvulsifs. * bad original