Brevet FR2010836A1 — publié le 19700220

, . 2010836 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés substitués en position 1 de la 1,4-benzodiazépine-2-one et à leurs sels, ainsi qu'à des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, la présente invention concerne de 5 nouveaux dérivés substitués en position 1 de la 1,4-benzodiazépine-2 one et leurs sels, qui sont efficaces comme tranquillisants, relaxants musculaires et hypnotiques. La présente invention fournit de nouveaux dérivés substitués en position 1 .de la 1,4-benzodiazépine-2-oné ét leurs sels, 10 représentés par la formule R I P. 0 15 ^ X C = H" 20 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et X et Y désignent chacun un atome d'hy drogène, un atome d'halogène, un groupe nitro- ou un groupe trifluo-rométhyle. Dans le composé représenté par la formule I, on entend 25 par groupe alkyle inférieur, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire et, par atome d'halogène, un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Les composés représentés par la formule I sont efficaces comme tranquillisants, relaxants musculaires et 30 hypnotiques et- sont utiles en tant que médicaments. Les composés suivant l'invention peuvent être préparés par diverses méthodes, par exemple, par réaction d'un dérivé de la 1,^-benzodiazépine-2-one représenté par la formule 15 25 69 1972.1 , ^ 2010836 10 20 30 II 35 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que dans la formule I, avec un ester réactif d'un dérivé de pipéridinol réprésenté par la formule R - ' III V~^0H dans laquelle R a la même signification que dans la formule I, en présence d'un agent décondensâtion basique, dans un solvant inerte. Le dérivé de la 1 ,4-benzodiazépine-2-one de la formule II, qui est employé comme-matière première dans le procédé suivant l'invention, est connu et préparé par le mode opératoire indiqué dans les demandes de brevet en Belgique au même nom Nos. 58212 et 63766, déposées respectivement le Des exemples des esters réactifs du dérivé de pipéridinol de la formule III sont les halogénures et les esters d'acides sulfo-niques. Les halogénures comprennent les chlorures, les bromures et les iodures et les esters d'acides sulfoniques comprennent, par exemple, le sulfonate de méthyle, le p-toluènesulfonate de méthyle et;le P-naphtalènesulfonate de méthyle. Les agents de condensation basiques comprennentpar exemple., les hydrures de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, les amidures de métaux alcalins, les amidu res de métaux alcalino-terreux, les alkoxydes de métaux alcalins, les alkoxydes de métaux alcalino-terreux, les métaux alkylalcalihs et similaires. - La réaction est effectuée en présence d'un ou plusieurs solvants inertes. Des exemples de tels solvants sont.le benzène, le toluène, le xylène,- le diméthylformamide, le dir&éthylsulf oxyde, le 19721 3 2010a36 dioxanne, le méthanol, l'éthanol et similaires. On peut aussi préparer le dérivé substitué en position 1 de la 1,4-benzodiazépine-2-one de la formule I en mettant en contact, avec un agent oxydant convenable, un dérivé substitué en position 1 du 2-aminométhyl-indole, ou un sel d'un tel dérivé, représente parla formule R I Y dans laquelle R, X et T ont les significations susindiquées, dans un solvant. L'agent oxydant employé pour ce procédé peut être, par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, les peracides (par exemple les acides performique, peracétique et perbénzoïque), l'acide chromique, le permanganate de potassium, et le dioxyde de manganèse, mais il n'est pas limité, à ces composés. Généralement, .la réaction progresse facilement à la température ambiante, mais la température peut être plus élevée ou plus basse s^écessaire, lorsqu'on veut effectuer un réglage particulier de la réaction. L'agent oxydant est préférablement l'acide chromique ou lrozone.La réaction est effectuée en présence d'un solvant. Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant employé et est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acide sulfurique et similaires. L'agent oxydant est employé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechio-métrique. La température de la réaction est fonction de l'agent oxydant employé. Lorsqu'on effectue l'oxydation par l'acide chromique en présence d'acide acétique, il est préférable d'employer l'acide chromique en une quantité de deux à trois fois la quantité équi-molaire et la réaction peut être effectuée à la température ambiante. On dissout ou on met en suspension un dérivé de 2-aminométhyl-ind:ole dans le solvant et on ajoute l'agent oxydant à la solution ou à la 19721 , ■ - 2010836 suspension, sous agitation. Généralement, la réaction est achevée en environ 24 heures. Lorsque l'oxydation est effectuée au moyen de l'ozone, on opère de préférence à la température ambiante. On dissout ou on met en suspension un dérivé de 2-aminométhyl-indole dans le solvant, tel que l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou similaires, et on fait barboter l'oxygène ozonisé. dans la solution ou la suspension, sous'agitation. Le dérivé substitué en position 1 de la 1 ,4-benzodiazépine-2-one de la formule I, qui est obtenu par le procédé mentionné ci-dessus, peut aussi être isolé sous forme d'un sel formé par addition d'un acide, par traitement par un acide, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide chromique, ou un acide organique comme l'acide maléique,- l'acide fumarique, $ l'acide succinique, l'acide formique ou l'acide acétique. Le procédé suivant la présente invention permet de produire les dérivés substitués en position 1 de la 1 ,4-benzodiazépine-2-one indiqués ci-après : 1-(1'-méthyl-4'-pipéridinyl)-5-phény1-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one 1-(1'-méthyl-4'-pipéridinyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1 —( 1 '-méthyl-4'-pipéridinyl)-5-phényl~7-bromo-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1-(1'-méthyl-4'-pipéridinyl)-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1-(1'-méthyl-4'-pipéridinyl)-5-phényl-7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1 —(1'-méthyl-4'-pip éridinyl)-5-phény1-6(ou8)-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1-(1'-méthyl-4'-pipéridinyl)-5-(o-ehlorophényl)-7-chloro-1 ,3-dihydro--2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1-(1'-méthyl-41-pipéridinyl)-5-(o-bromophényl)-7-chloro-1,3-d ihydro-2H-Î,4-benzodiazépine-2-one 1-(1'-méthyl-4'-pipéridinyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro—1 ,3-dihydro-2H-1 ,~4-benzodiazépine-2-one 69 19721 5 2010836 1 -( 1 ' -méthyl-41 -pipéridinyl) -5-( o-fluorophényl) -7-n'îfVâ-fi flSQc&hydro-2H-1,4-uenzodiazepine-2-one 1-(1 '-éthyl-4'-pipéridinyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1-(1 '-propyl-4'-pipéridinyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-) benzodiazépine-2-one 1 —(1'-méthy1-3'-pipéridinyl)-5-phény1-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one 1 - (1 1-méthy1-31-pipéridinyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1-(1'-éthy1-3'-pipéridinyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-10 zépine-2-one . ... 1-(1'-éthy1-3'-pipéridinyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one 1-(1 '-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1-(11-éthyl-31-pipéridinyl)-5-phényl-7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-I 5 2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1 — (1'-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 1-(11-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ainsi que les chlorhydrates, sulfates, maléates, succinates et similaires correspondants. L'invention est décrite plus encëtail dans les exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont présentés à titre d'illustration, mais ne limitent aucunement la portéQ&e l'invention . EXEMPLE 1 A une solution dë 4,33 g de 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2ÏÏ-1,4-benzodiazépine-2-onë dans 60 ml de toluène et 60 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,96 g d'hydrure de sodium à 64^. On agite le mélange à 60°C pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange est additionné de 2,6 g de 1-éthyl-3-chloro-pipéridine. On chauffe à^eflux le mélange résultant pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné sous agitation de 100 ml d'eau. On sépare la couche.organique et on soumet la couche aqueuse à une extraction par le benzène. La couche benzénique est combinée avec la couche organique. Le tout est séché sur sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans de l'éther et on le traite par de l'acide chlorhydrique éthanolique, tout en refroidissant. On recueille par filtration le 20 25 35 6 69 19721 . 2010836 ' précipité, on le lave à léthanôl froid et on le sèche , pour obtenir le dichlorhydrate de 1-(1'-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-phény1-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,-4-benzodiazépine-2-one. Uhgfcecristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther donne des cristaux incolores ayant 5 un point de fusion de 220-223°C (avec décomposition). EXEMPLE 2 A une solution de 0,87 g de 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one dans 10 ml de toluène et 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,18 g d'hydrure de sodium à 10 64$. On agite le mélange à 40°C pendant 2,5 heures. Après refroidissement, le mélange est additionné de 0,49 g de 1-éthyl-3-chloro-pipéridine. On chauffe à reflux le mélange résultant pendant 4 heures Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné sous agitation de 20 ml d'eau. On sépare la couche organique et on extrait 15 au benzène la couche aqueuse. On combine la couche benzénique avec la couche organique, on sèche le tout sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On dissout dans 1'éther le résidu huileux et on le traite par l'acide chlorhydrique éthanolique, tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité, on . 20 le lave à 1'éthanol froid et on le sèche, pour obtenir le dichlorhydrate de 1-(1 '-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 207-211°C (avec décomposition). Une recristallisation dans 1'éthanol donne des cristaux incolores de point de fusion 217-220°0 (avec décomposition). 25 EXEMPLE 5 . A une solution de 2,4 g de 5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 25 ml de toluène et 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,35 g d'hydrure de sodium à 64$. On agite le mélange à 47°C pendant 2. heures. Après refroidissement, . 30 le mélange est additionné de 1 ,4 g de 1-éthyl-3-chloro-pipéridine. On chauffe à reflux le mélange résultant pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné sous agitation de 40 ml d'eau. On sépare la couche organique et on extrait au benzène la couche aqueuse. On combine la couche benzénique avec la 35 couche organique, on sèche le tout sur sulfate de sodium et on 69 19721 2010.836 évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans d-u benzène et on le soumet à une chromatographie sur gel de silice. On élue la colonne avec de l'acétate d'éthyle. On évapore l'éluat sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans de 1'éther et on 5 le traite par l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité, on le lave à 1'éthanol froid et on le sèche, pour obtenir du dichlorhydrate de 1-(1'-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-phény1-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 213-215°C (avec décomposition). Une recris-10 tallisation dans l'éthanol données cristaux jaunes de point de fusion 213-215^0 (avec décomposition). EXEMPLE 4 On ajoute goutte à goutte une solution de 3 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau à un mélange de 4,1 g de dichlorhydrate 15 de 1-(1'-éthyl-3'-pipéridinyl)-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloro- indole et de 40 ml dkcide acétique glacial, tout en refroidissant et sous agitation. On agite le mélange à.la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est alcalinisé avec de l'eau ammoniacale, sous refroidissement, et il est soumis à une extraction 20 par le chloroforme. On combine les extraits chloroformiques et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on les concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice, pour obtenir la 1-(1'-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-phény1-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one , sous forme d'une 25 huile. On prépare le dichlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique dans de 1'éther. La recristallisâtion dans un mélange d'éthanol et d'éther donne des cristaux incolores de point de fusion 220-223°0 (avec décomposition), qui sont identifiés par comparaison de leur spectre infra-rouge avec celui du dichlorhydrate de 1-(1'-éthyl-3'-30 pipéridinyl)-5-rphényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one obtenu dans 1'exemple 1. 69 19721 8: 2010836 REVENDICATIONS 1Dérivé substitué en position 1 de la 1 ,4-benzodiazépine-2-one, ou sel de ce dérivé, représenté par la formule dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et X et Y désignent chacun un atome d'hydrogène, un atome d1halogène, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle. 2.- 1 —(1'-éthyl-3*-pipéridinyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-20 2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 3.- 1-(1'-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-(o-fluorqphényl)-7-chloro-1,3-diïiydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one. 4.- 1 —(1'-éthyl-3'-pipéridinyl)-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 25 5.- Procédé de préparation d'un dérivé substitué, en .position 1 de la 1 ,4-benzodiazépine-2-onë teH/jU-e défini dans la revendication 1 , caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de la. 1,4-benzodiazépi-ne-2-one représenté par la formule R 10 X I 15 30 II 19721 2010836 dans laquelle X et Y ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un ester réactif d'un dérivé de pipéridinol représenté par la formule OH R - III dans laquelleR a la. signification indiquée dans la revendication 1, en présence d'un agent de condensation basique, rikns un solvant, oubien en ce qu'on met en contact, avec un agent' oxydant, un dérivé substitué en position 1 du 2-amino-méthyl-indole, ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule R I dans laquelle R, X et Y ont les significations indiquées dans la revendication.1, en présence d'un solvant. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'ester réactif du dérivé de pipéridinol est un halogénure comme un chlorure, bromure ou iodure, ou un ester d'acide sulfonique comme un sulfonate de méthyle, un p-toluènesulfonate ou un (3-naphtalène-sulfonate.de méthyle. 7.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent de condensation basique est un hydrure de métal alcalin, un hydrure de métal alcalino-terreux, un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un amidure de métal alcalin, un amidure de métal alcalino-terreux, un alkoxyde de métal alcalin, un alkoxyde de métal alcalino-terreux ou un métal alkylalcalin» 8.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant inerte employé dans la réaction du dérivé de la 1,4-benzôdiazépine-2—one de la formule II avec l'ester réactif du dérivé 69 W21 10 2010836 de pipéridinol de la formule III est le benzène, le toluène. , le xylène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxanne, le méthai.ol ou l'éthanol. 9.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que 5 l'agent oxydant est l'ozone, l'eau oxygénée, un peracide comme l'acide peracétique, l'acide chromique, le permanganate de potassium ou le dioxyde de manganèse. 10.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant employé dans la réaction du dérivé substitué en 10 position 1 du 2-aminométhyl-indole de la formule 17 avec l'agent oxydant est l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique ou l'acide sulfurique.