Brevet FR2010541A1 — publié le 19700220

i 2010541 Cette invention concerne de nouvelles formes de doses admi-nistrables par voie buccale. Elle concerne en particulier la préparation de comprimés à libération prolongée pouvant se désagréger à vitesse constante et uniforme. 5 Bien qu'un grand nombre des médicaments les plus nouveaux qui sont maintenant prescrits soient extrêmement efficaces, dans bien des cas on rencontre de graves effets secondaires avec les formes de doses conventionnelles, même en petites quantités. Par conséquent, on a intérêt à régler soigneusement la vitesse de libération 10 des médicaments de ce type. Une façon de surmonter ce problème consiste à employer des formes de doses qui peuvent libérer lentement le médicament à vitesse assez uniforme et constante. En outre, de telles formes de doses permettent au médecin de régulariser plus soigneusement la quantité de médicament adminis-15 très au patient. Un autre avantage pour le patient des formes de doses à libération prolongée est le fait qu'il faut en prendre un moins grand nombre au cours du traitement. Lorsque l'administration buccale est souhaitée, une façon de parvenir au but précédent consiste à employer des capsules ou des 20 comprimés qui libèrent le médicament à vitesse uniforme pendant le passage de la capsule à travers l'appareil gastro-intestinal. Dans le passé ce but a été atteint par mélange au médicament d'un ou plusieurs ingrédients inertes, de telle façon que ces substances inactives interfèrent avec la désagrégation du comprimé ou avec la 25 dissolution du médicament. Une forme évidente d'un tel comprimé est une forme dans laquelle un noyau qui contient 1'ingrédient actif est entouré par une couche de substances inertes. Par exemple, le comprimé peut être revêtu d'une substance intestinale, auquel cas le comprimé traverse tel quel l'estomac et se désagrège dans 30 l'appareil intestinal. Sinon, les comprimés peuvent se composer de plusieurs couches alternées de médicament et de substance inerte. De cette façon, à mesure que chaque couche protectrice alternée se désagrège le patient reçoit une autre dose de médicament. Cependant, les comprimés de ce type souffrent de l'inconvénient de ne pas 35 assurer une libération uniforme et constante du médicament. En outre, de tels comprimés sont difficiles à préparer avec précision, de sorte que dans bien des cas le niveau de dose vo'-.lr ne peut être assuré. La présente invention décrit des formes de doses à libération 40 prolongée qui assurent une libération uniforme et constante du 69 17833 2 2010541 médicament. Cette invention concerne un comprimé pharmaceutique à libération prolongée comprenant ; a) un médicament; b) un retardateur de dissolution hydrophobe; c) un agent de libération insoluble dans 5 les acides; et d) un liant solùble ou dispersible dans l'eau. Le produit de cette invention est caractérisé par une vitesse d'érosion pratiquement constante dans le fluide gastro-intestinal dans lequel le médicament est libéré à vitesse constante et uniforme. Cette invention concerne en outre un comprimé pharmaceutique 10 à libération prolongée contenant jusqu'à 70 % en poids d'un médicament, 15-50 % en poids d'un retardateur de dissolution hydrophobe, 0,1 - 5,0 % en poids d'un agent de libération insoluble dans les acides, et 5-15 % en poids d'un liant soluble ou dispersible dans 1'eau. 15 On a maintenant découvert une formulation pharmaceutique de dose qui assure une libération prolongée du médicament. La formulation comprend un mélange uniforme intime d'un médicament soluble ou insoluble dans l'eau, d'un retardateur de dissolution hydrophobe, d'un agent de libération insoluble dans les acides, et d'un liant 20 dispersible ou soluble dans l'eau. On peut aussi incorporer à la formulation, si nécessaire, d'autres ingrédients courants de comprimés, comme des charges, des colorants, des lubrifiants, des stabilisateurs et des excipients. La compression de ce mélange donne un comprimé pharmaceutique dans lequel les constituants précités 25 sont uniformément dispersés dans la matrice du ccnprimé. Sinon, on peut aussi bien formuler le mélange sous forme de capsule. On peut faire varier la proportion des ingrédients de base sur un intervalle considérable et obtenir encore une forme de dose administrable par voie buccale ayant une vitesse de désagrégation 30 constante et uniforme. Ainsi, on a constaté que les intervalles suivants étaient efficaces (les pourcentages sont en poids) : jusqu'à 70 % de médicament; 15-50 % de retardateur de dissolution hydrophobe; 0,1 - 5 % d'agent de libération insoluble dans les acides; et 5-15 % d'un liant soluble dans l'eau. 35 Une formulation préférée contiendrait environ 5-25 % de médi cament; 20-30 % de retardateur de dissolution hydrophobe; 0,5 -1,0 % d'agent de libération insoluble dans les acides; et 7,5-11 % de liant soluble dans l'eau. Un avantage remarquable de la présente invention est le fait 40 iju'os .peut incorporer au mélange un mélange de médicaments soluble s 69 17833 3 2010541 et insolubles dans l'eau, et qu'après avoir été transformé en comprimé chaque médicament individuel sera libéré du comprimé à vitesse uniforme et constante. On a ainsi préparé une forme de dose à libération prolongée contenant de la théophylline, du sulfate 5 d'éphédrine et du chlorhydrate d1hydroxyzine, dans laquelle on a constaté que chaque agent pharmaceutique était libéré dans du fluide intestinal factice à une vitesse assez constante et uniforme. On peut utiliser dans la présente invention différents types de médicaments, comme les antihistaminés, les agents hypoglycémianfcs, 10 les agents antidéprimants, les vasodilatateurs coronaires, les bronchodilatateurs, les sédatifs, les agents décongestionnants, les antispasmodiques, les vitamines, et les antibiotiques. Les retardateurs de dissolution hydrophobes, en raison de leur insolubilité dans l'eau, servent à retarder la dissolution et la 15 diffusion du médicament du comprimé ou du granulé dans le fluide gastro-intestinal. Parmi les retardateurs de dissolution hydropho-bes qui se sont avérés efficaces on trouve les cires naturelles synthétiques, les résines et les matières plastiques. Parmi eux on préfère la cire de Carnauba, la cire d'abeilles, le spermaceti, et 20 le produit commercial appelé Sterotex K-100, qui est une huile de coton hydrogénée commercialisée par Capital City Products, Columbus, Ohio. Les substances intestinales, insolubles dans les fluides acides de l'estomac, constituent les agents préférés de libération 25 insolubles dans les acides. Parmi eux on préfère 1'acétate-phtalate de cellulose et les autres acétate-phtalates; les esters des polymères de carbohydrates; et les dérivés d'acide phtalique de l'acide polyacrylique. Le rôle du liant soluble ou dispersible dans l'eau est d'assu-30 rer une libération uniforme du médicament. Bien que les liants de choix soient les polyvinyl pyrrolidones, on peut utiliser la gomme arabique ou d'autres liants solubles ou dispersibles dans 11eau, bien connus des hommes de l'art. Comme on l'a déjà dit, outre les ingrédients essentiels précé-35 dents, on peut aussi incorporer au mélange d'autres ingrédients conventionnels de comprimés. Ainsi, on ajoute généralement, pour améliorer encore le produit, des anti-oxydants, oar exemple l'acide ascorbique, le métabisulfite de sodium; des lubrifiants, par exemple le talc, le stéarate de magnésium ou le lauryl sulfate de 40 sodium; des charges, par exemple le diphosphate de calcium; et des 69 17833 4 2010541 colorants. Néanmoins, il doit être entendu que l'incorporation du retardateur de dissolution hydrophobe, de l'agent de libération insoluble dans les acides, et du liant soluble ou dispersible dans l'eau, en quantités constituant une proportion efficace, dans les 5 intervalles déjà indiqués, constitue la particularité critique de la présente invention. On peut préparer les comprimés avec les ingrédients mélangés de la façon habituelle, par exemple par mélange à sec puis compression en comprimés, ou bien en mettant à sec les ingrédients mélangés 10 sous forme de disques et de granulés avant de les presser en comprimés, etc... On peut aussi préparer les comprimés en granul^nt d'abord le mélange humide avec un sc.lvant ou une solution ou une dispersion de liant convenables, comme un alcool ou une solution colloïdale de polyvinyl. pyrrolidone. 15 On réalise les études d'-érosion des comprimés avec l'appareil de désintégration de comprimés décrit dans U.S.P. XVII (United States Pharmacopeia). On utilise dans les essais des fluides gastrointestinaux factices, dont la préparation est décrite dans U.S.P. XVII. On place les comprimés dans l'appareil et on commence par les 20 mettre en contact avec des fluides gastriques factices pendant une heure. On détermine ensuite la perte de poids des comprimés. On enlève ensuite le fluide gastrique, on introduit dans l'appareil du fluide intestinal factice, et on suit le déroulement de la désagrégation des comprimés au cours des quelques heures suivantes en 25 déterminant périodiquement la perte de poids des comprimés. On détermine aussi dans cet essai la vitesse de dissolution des médicaments en titrant périodiquement la quantité de médicament qui se dissout dans ces fluides au cours de plusieurs heures. On peut aussi déterminer la vitesse de dissolution des médicaments par l'essai in vitro 30 pour les capsules et les comprimés à libération retardée, exposé dans le second supplément de N.F. XII (National Formulary, E.U.A.). Les exemples suivants sont fournis pour mieux illustrer le cadre de la présente invention; cependant ils ne doivent pas être considérés comme en limitant le champ d'application. 35 EXEMPLE I On mélange à sec les ingrédients énumérés ci-dessous et on les tasse directement en comprimés avec une machine ue fabrication de comprimés rotative ou à un seul poinçon : 69 17833 5 2010541 Phosphate Dicalcique & Métamine Phosphate Dicalcique 5 Colorant Brun Clair Cab-O-Sil^ Stéarate de Magnésium Cire de Carnauba 3 Polyvinylpyrrolidone Type "C" 10 Acétate-Phtalate de Cellulose Poids Total ca. 840 g ca. 210 mg/ comprimé "^Représentant 30 % de puissance active. 17,5 % du mélange total. 2 . 15 Silice divisée anhydre commercialisée par Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachusetts. 3 Commercialise par la Cabot Corporation. On essaie 144 comprimés dans l'essai de désagrégation décrit dans U.S.P. XVII. Pendant la première heure on met les comprimés 20 en contact avec du fluide gastrique, et pendant le reste du temps on les met en contact avec du fluide intestinal. A la fin de chaque essai d'une heure, on place l'appareil qui contient les comprimés dans un bêcher contenant du fluide gastro-intestinal frais. On filtre le fluide qui contient le médicament dissous et on prélève 25 une portion aliquote et on l'analyse quantitativement par une méthode convenable. On détermine la quantité de médicament qui s'est dissoute dans la quantité totale de fluide gastro-intestinal, et on la transforme en pourcentage du médicament total contenu dans l'agrégat de comprimés en la divisant par la quantité totale de 30 médicament représentée par l'agrégat de comprimés, et en multipliant par 100 %. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau ci-dessous. Grammes/4000 mg/ Comprimés Comprimé 146,80 36,70 (5,25%)L 383,08 95,77 0,52 0,13 8,00 2,00 12,00 3,00 197,60 49,40 (23,5%) 84,00 21,00 (10 ■%) 8,00 2,00 (0,95%) 69 17833 6 2010541 Vitesse de Dissolution du Médicament Quantité cumulative de Quantité de Métamine Temps en Heures Métamine Libérée, en % Libérée/Heure, en % l1 39,0 39,0 5 2 50,7 11,7 3 59,9 9,2 4 71,1 11,2 5 82,2 11,1 6 92,4 10,2 10 7 SS,9 6,5 ^Première heure dans du fluide gastrique? ensuite dans du fluide intestinal. EXEMPLE II On mélange à sec, pendant 15 minutes, tous les ingrédients 15 ci-dessous, à l'exception du stéarate de magnésium servant de lubrifiant. Grammes/5000 Mg/ Comprimé s Comprime Métamine à 100 % & 10 % 20 d'excès 55,00 11,00 (5,5 %) Phosphate Dicalcique 516,85 103,37 Colorant Brun Clair 0,65 0,13 Cab-O-Sil 10,00 2,00 Stéarate de Magnésium 5,00 1,00 25 Cire de Carnauba, 60 mesh 300,00 60,00 (30 %) Polyvinylpyrrolidone Type C 100,00 20,00 (10 %) Acétate-Phtalate de Cellulose 12,50 2,50 (1,25 %) Poids Total ca. 1000 g ca.200 mg/comprimé On fait passer les particules à travers un tamis de 40 mesh 30 en utilisant un Fitzmill, avec 'l'es marteaux à vitesse moyenne. On rebrasse le mélange pendant 30 minutes et on l'humidifie avec 50 g de mêthanol dans un mélangeur Hobart. On fait passer le mélange humide à travers un tamis de 40 mesh (Fitzmill, marteaux à vitesse moyenne). On sèche a. l'air le mélange final sans chauffer, pendant 35 30-45 minutes„ On ajoute ensuite le stéarate de magnésium et on brasse le mélange pendant 5 à 10 minutes. On prépare les comprimés en les tassant avec une presse rotative à eompri .zéj utilisant des poinçons et des matrices concaves ronds standard de 8 mm, jusqu'à une épaisseur de 3,6 +0,127 mm et une dureté de 7 kg (Appareil 40 d'essai Pfizer)„ 69 17833 7 2010541 On détermine la vitesse de dissolution du médicament de la même façon que celle détaillée ci-dessus. Vitesse de Dissolution du Médicament Temps en Heures Quantité cumulative de Quantité de Métamine 5 Métamine Libérée, en % Libérée/Heure, en % l1 35,02 35,02 2 43,76 8,74 3 50,72 6,96 4 56,67 5,95 10 5 64,79 8,12 6 77,55 12,76 ^"Première heure dans du fluide gastrique; ensuite dans du fluide intestinal. EXEMPLE III 15 On mélange à sec les ingrédients énumérés ci-dessous, à l'exception du stéarate de magnésium, pendant 15 minutes, et on les fait passer à travers un tamis de 420 microns : Gramme s/5000 20 Métamine & Phosphate Dicalcique Butabarbital Phosphate Dicalcique Bleu FD&C K° 1, Lake (11 %) 25 Cab-O-Sil Stéarate de Magnésium Cire de Carnauba, 250 microns Polyvinylpyrrolidone Type C Acétate-Phtalate de Cellulose Comprimés Ma/Comprimé 183,50 36,70 (5,5%) 247,86 49,57 (24,8 %) 150,64 30,128 0,50 0,10 10,00 2,00 5,00 1,00 285,00 57,00 (28,5 %) 100,00 20,00 (10 %) 17,50 3,50 (1,75 %) 30 Poids Total : ca. 1000 g ca.200 mg/ comprimé ^"Représentant 30 % de puissance active - 18,3 % du mélange total. On remélange les ingrédients pendant 30 minutes et on les 35 humidifie avec 75 g d'éthanol 2B. On agite le mélange dans un mélangeur Hobart jusqu'à ce qu'il soit presque sec et on le fait passer à travers un tamis de 420 microns et on le remélange. On sèche ensuite le mélange à l'air jusqu'à ce que l'odeur du solvant ne soit plus perceptible, et on ajoute le lubrifiant. On brasse brièvement 40 le mélange et on le tasse en comprimés dans les conditions suivantes 69 17833 8 2010541 on place les granulés en poudre sèche dans la trémie sans traitement ultérieur et on les tasse en comprimés en utilisant des poinçons et des matrices concaves ronds standard de 8 mm dans une presse rotative à comprimés jusqu'à une dureté de 7 kg (appareil d'essai 5 Pfizer). On détermine la vitesse de dissolution des médicaments de façon identique à la méthode déjà décrite : o- «sO Vitesses de Dissolution des Médicaments T«mps en Heures Quantité Cumulative de Métamine Libérée en % Quantité de Métamine Libérée/ Heure, en % Quantité Cumulative de Butabarbital Libérée, en % Quantité de Butabarbital Libérée/Heure en % 1X 26,1 26,1 11,06 11,06 2 36,9 10,8 22,89 11,83 sJ 47,7 10,8 32,98 10,09 4 60,4 12,7 41,3 8,32 5 70,8 10,4 48,56 7,26 6 80,0 9,2 54,37 5,81 7 90, S 10,5 60,47 6,10 oo OJ CO 'Première heurs daas du fluide gastrique? ensuite dans du fluide intestinal. us K) O X O Cn 10 69 17833 2010541 EXEMPLE IV On mélange les ingrédients énumérés ci-dessous dans les conditions suivantes ï On prémélange tous les ingrédients à l'exception de la Métamine et du lubrifiant, on les fait passer à 5 travers un tamis de 420 microns dans un Fitzmill, avec les marteaux à grande vitesse. On rebrasse le mélange, on ajoute la moitié du lubrifiant, et on rebrasse brièvement le mélange avant de le mettre sous forme de disques. On granule les disques sur un granulateur oscillant convenable. On sépare les fines ( g/10.000 comprimés mg/comprimé Mélange de Métamine et de Phosphate Dicalcique 20 Butabarbital Phosphate dicalcique Bleu FD&C N° 1, Lake (11 %) Cab-0-Sil Stéarate de Magnésium 25 Sterotex K-100^ Polyvinylpyrroiidone, Type G Dextrose Acétate-Phtalate de Cellulose Talc 428', 85 42,89 (6,14 %)X 495,72 49,57 (23,6 %) 343,93 34,39 2,00 0,20 21,00 2,10 31,50 3,15 315,00 31,5 (15,0 %) 315,00 31,5 (15,0 %) 52,50 5,25 63,00 6,30 (3,00 %) 31,50 3,15 30 ca„ 2100 g ca„2l0 mg/comprimé "Représentant 30 % de puissance active, 20,4 % du mélange total. 2 Huile de coton hydrogénée commercialisée par Capital City Products Co„, Columbus, Ohio. PVD ORIGINAL^ 69 17833 ii 2010541 Vitesse de Désagrégation Temps en Heures % de Perte de Poids % de Variation Horaire l1 28,97 2 41,43 12,46 5 3 57,42 15,99 4 70,04 12,62 5 84,38 14,34 6 94,34 9,96 ^"Première heure dans du fluide gastrique; ensuite dans du 10 fluide intestinal. La vitesse de dissolution des médicaments est la suivante : o xO Vitesse de Dissolution des Médicaments CO Quantité Cumulative Quantité de Métamine Quantité Cumulative Quantité de CO de Métamine Libérée/Heure, de Butabarbital Butabarbital Libérée/ tu Libérée, en % en % Libérée, en % Heure, en % 1A 28,3 28,3 14,6 14,6 2 35,4 7,1 30,7 16,1 3 43,5 8,1 43,6 12,9 4 53,3 9,8 56,4 12,8 5 63,4 10,1 69,5 13,1 6 73,2 9,8 82,9 13,4 7 >82,4 9,2 94,9 12,0 ]_ Première heure dans du fluide gastrique; ensuite dans du fluide intestinal. Temps en Heures NJ O O en 69 17833 13 2010541 EXEMPLE V On mélange les ingrédients énumérés ci-dessous, à l'exception du stéarate de magnési von, pendant 30 minutes dans un mélangeur convenable, après passage à travers un tamis de 420 microns dans 5 un broyeur Fitzmill. On ajoute une partie du stéarate de magnésium (1,5 %), et on mélange brièvement le mélange avant de le mettre sous forme de disques à l'aide de poinçons et de matrices plats et ronds standard de 12,7 mm, jusqu'à une dureté de 8 kg et un poids de 400 mg. On granule les disques à travers un tamis de 1 mm dans 10 un granulateur oscillant. On mélange le reste du stéarate de magnésium à la granulation obtenue. On comprime le mélange dans une presse à comprimés convenable, jusqu'à un poids de 512,5 mg pour une dureté de 10 kg (appareil d'essai Pfizer). Gramme s /2000 Comprimés 15 Théophylline Sulfate d'Ephédrine Dichlorhydrate d'Hydroxyzine Phosphate dicalcique 20 Cab-O-Sil Sterotex K-100* Acétate-phtalate de Cellulose Polyvinylpyrrolidone, Type C Talc 25 Stéarate de JMagnésium Poids Total : 400 100 50 30 10 260 10 100 40 25 ca. 1025 g ca. Mg/Comprimé 200 (39 %) 50 (9,75 %) 25 (4,87 %) 15 5 130 (25,4 %) 5 (0,98 %) 50 (9,75 %) 20 12,5 512,5 mg/ comprimé 30 35 Temps en Heures _ 2 3 4 5 Vitesse de Désagrégation % Cumulatif de Perte de Poids 22,9 39.8 55,5 73.9 89,8 % de Variation Horaire' 22,9 16,9 15,7 18,4 15,9 BAD ORIGINAL o -o Vitesse de Dissolution des Médicaments —» ïfemps Quantité cumulative Quantité de Quantité Cumulative Quaatitê d'Ephédrine OD pH de Théophylline Théophylline d'Ephédrine Libérée, LibSrée/Heure, en Heures Libérée, en % Libérée/Heure, en % en % en % 1/2 'i 1,3 . 14,3 -- 32,7 — 1 " 1,3 22,1 22,7 45,3 45,3 2 2,5 37,9 15,2 62,4 17,1 3 6,8 50,1 12,2 74,7 12,3 4 7,25 62,8 12,7 87,3 12,6 5 7,50 75,4 12,6 96,1 8,8 m 4* Première heure dans du fluide gastrique; ensuite dans du fluide intestinal. 1 o JJ G) Z £ K3 O O 69 17833 15 2010541 Temps en Quantité Cumulative Quantité de Dichlorhy- Heures pH de Dichlorhydrate drate d'Hydroxyzine d'Hydroxyzine Libérée/Heure, en % Libérée en % ... 5 1/2 1,3 26,1 l1 1,3 36,4 36,4 2 2,5 50,9 14,5 3 6,8 58,7 7,8 4 7,25 67,0 8,3 10 5 7,5 76,2 9,2 "'"Première heure dans du fluide gastrique; ensuite dans du fluide intestinal. EXEMPLE VI On mélange les ingrédients énumérés ci-dessous et on les met 15 sous forme de comprimés selon la méthode de l'Exemple V. Gramme s/2000 Comprimés Mer/Comprimé Théophylline 500 250 (50 %) Sulfate d'Ephédrine 130 65 (13 %) 20 Dichlorhydrate d'Hydroxyzine 70 35 (7 %) Sterotex K-100 150 75 (15 %) Acétate-Phtalate de Cellulose 10 5 (0,1 %) Polyvinylpyrrolidone, Type C 80 40 (8 %) Phosphate dicalcique 20 10 25 Cab-O-Sil 10 5 Talc 16 8 Stéarate de Magnésium 14 7 Poids Total : ca. 1000 g ca. 500 mg/comprimé On constate que la vitesse de désagrégation et la vitesse de 30 dissolution du médicament de ces comprimés sont constantes et uniformes lorsqu'on les détermine selon les essais décrits dans les Exemples précédents. EXEMPLE VII On mélange les ingrédients énumérés ci-dessous et on les met 35 sous forme de comprimés selon la méthode de l'Exemple V. 69 17833 16 Gramme s/2000 Comprimés 2010541 Mg/nomprimé Théophylline 350 175 (35 %) Sulfate d'Ephédrine 70 35 (7 %) 5 Dichlorhydrate d'hydroxyzine 30 15 (3 %) Sterotex K-100 200 100 (20 %) Acétate-Phtalate de Cellulose 50 25 (5 %) Polyvinylpyrrolidone, Type C 150 75 (15 %) Phosphate dicalcique 50 25 10 Cab-O-Sil 10 5 Talc 50 25 Stéarate de Magnésium 40 20 Poids total ca. 1000 g ca. 500 mg/comprimé On constate que la vitesse de désagrégation et la vitesse de 15 dissolution du médicament de ces comprimés sont constantes et uniformes lorsqu'on les détermine selon les essais décrits dans les Exemples précédents. EXEMPLE VIII On mélange les ingrédients énumérés ci-dessous et on les 20 met sous forme de comprimés selon la méthode de l'Exemple V. Grammes/2000 Théophylline Ephédrine 25 Dichlorhydrate d'Hydroxyzine Sterotex K-100 Acétate-Phtalate de Cellulose Polyvinylpyrrolidone, Type C Cab-O-Sil 30 Phosphate dicalcique Talc Stéarate de Magnésium Poids total : Comprimés 200 70 30 500 30 100 10 30 10 20 Mq/Comprimé . 100 (20 %) 35 (7 %) 15 (3 %) 250 (50 %) 15 (3 %) 50 (10 %) 5 15 5 10 ca. 1000 g ca. 500 mg/comprimé On constate que la vitesse de désagrégation et la vitesse de 35 dissolution du médicament de ces comprimés sont constantes et uniformes lorsqu'on les détermine selon les essais décrits dans les Exemples précédents. EXEMPLE IX On répète la méthode des Exemples VI à VIII avec sensiblement 40 les mêmes résultats, en remplaçant le Sterotex K-100 par les ingrédients suivants : 69 17833 17 2010541 Cire de Carnauba Spermaceti Huile de Ricin hydrogénée Shellac 5 EXEMPLE X On répète la méthode des Exemples VI à IX avec sensiblement les mêmes résultats en remplaçant 1'acétate-phtalate de cellulose par 1*acétate-phtalate d'amidon. EXEMPLE XI 10 On mélange les ingrédients ci-dessous et on les met sous forme de comprimés de la même façon que celle décrite dans les exemples précédents. Grammes/10.000 Mg/Comprimé Comprimés 15 Métamine & Phosphate Dicalcique1 367,60 36,76 (4,8 %) Phosphate Dicalcique 891,60 89,16 Colorant Brun Clair 1,3 0,13 Cab-0-Sil 21 2,1 Stéarate de Magnésium 42 4,2 20 Sterotex K-lOO 462 46,2 (20,08 %) Polyvinylpyrrolidone, Type C 210 21,0 (9,13 %) Acétate-Phtalate de Cellulose 63 6,30 (2,74 %) Talc 31,5 3,15 Dextrose 21 2,10 25 Farine de Maïs Séchée 189 18,90 Poids Total : ca. 2300 g ca. 230 mg ^Représentant 30 % de puissance active. 16 % du mélange total. On réalise les essais A, B et C ci-dessous avec l'appareil de désagrégation décrit dans USP XVII,, Dans les Essais A et B, on met 30 les comprimés en contact avec du fluide gastrique jusqu'à une heure puis avec du fluide intestinal jusqu'à 4 heures. Au bout de la période de 4 heures on met les comprimés en contact avec du fluide intestinal frais jusqu'à 7 heures. Dans l'Essai C on met les comprimés en contact avec du fluide gastrique pendant la première 35 heure et ensuite avec du fluide intestinal, en changeant, le fluide frais toutes les heures. bad original 69 17833 18 2010541 Essai A 144 Comprimés Temps en Heures Quantité ôa Métamine Libérée/Intervalle de 5 1 33,3 4 16,3 7 20,4 70,0 Essai B 10 48 Comprimés Temps en Heures Quantité de Métamine Libérée/Intervalle de Temps 1 34,2 4 12,5 15 7 19,2 65,9 Essai C 144 Comprimés Temps en Heures Quantité de Métamine Libérée/Intervalle de 20 Temps 1 30,4 2 6,6 3 2,8 ,13,2 4 3.8 25 5 5,7 6 5,2 16,1 7 5,2 59,7 Essai D 30 On réalise cet essai selon, la méthode de K.3?„ XII, en utilisait; 12 comprimés par bouteille à couvarele à vis, Vitesse de Dissolution de la Métamine., Déterminée par Temps en 35 1-îeures 1 2 3,5 K Quantité Cumulative de Métamine Libérée, en % 33,9 55,2 58,0 79,0 90,0 Quantité de Métamine Libérée/Intervalle da Temps 39,9 15,3 12,8 11,0 11,0 "*•0 ORIGINAL 69 17833 19 2010541 Vitesse de Dissolution de la Métamine, Déterminée par Titrage en Solution 10 Temps en Heures 1 2 3,5 5 7 Quantité Cvunulative de Métamine Libérée,en % 38,7 52,0 64,5 79,5 92,4 Quantité de Métamine Libérée/Intervalle de Temps 38,7 13,3 12,5 15,0 12,9 69 17833 20 2010541 REVENDICATI O N S 1. Un comprimé pharmaceutique à libération prolongée., caractérisé par taie vitesse d'érosion sensiblement constante dans le fluide gastro^infcestinal et comprenant : (a) un médicament; (b) un retardateur de dissolution hydrophobe; (c) un agent de libération inso- 5 lubie dans les acides; et (d) un liant soluble ou dispersible dans l'eau. 2. Le comprimé de la Revendication 1, caractérisé par le rait que ledit retardateur de dissolution est une cire ou une résine synthétique . 10 3. Le comprimé de la Revendication 1, caractérisé par 1p; fait que ledit agent de libération insoluble dans les acides est 1'acétate-phtalate de cellulose ou 11acétate-phtalate d'amidon. 4. Le comprimé de la Revendication 1, caractérisé par le fait que ledit liant soluble dans l'eau est la polyvinylpyrrolidone. 15 5. Le comprimé pharmaceutique à libération prolongée de la Revendication 1, contenant jusqu'à 70 % en poids d'un médicament, 15-50 % en poids dudit retardateur de dissolution, 0,1 - 5,O % en poids dudit agent de libération insoluble dans les acides, et 5 -15 % en .yoids dudit liant soluble ou dispersibla dans l'eau. 20 6. Un comprimé pharmaceutique à libération prolongée selon les revendications précédentes 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisé par le fait qu'il contient : (a) 5-6 % en poids de Métamine; (b) 22-25 % en poids de cire de Carnauba; (c) 0,80 - 1,20 % en poids d'acétate-phtalate de cellulose; et (d) 8 - 12 % en poids de polyvinylpyrro- 25 lidone. 7. Un comprimé pharmaceutique à libération prolongée selon les revendications précédentes 1, 2, 3 ou 4, caractérisé par le fait qu'il contient s (a) 5 - 7 % en poids de Métamine; (b) 22 - 25 % en poids de Butabarbital; (c) 13 - 17 % en poids d'huile de coton 30 hydrogénée; (d} 2 - 4 % en poids d'acétate-phtalate de cellulose; et (e) 13-18 % en poids de polyvinylpyrrolidone. 8. Un; comprimé pharmaceutique à libération prolongée selon les revendications précédentes 1, 2, 3 ou 4, caractérisé par le fait qu'il contient ; (a) 37 -41 % en poids de Théophylline; (b) 8 - 35 11. % en poids de sulfate d'éphédrine; (c) 4 - 6 % en poids de dichlorhydrate d'hydroxyzine; (d) 23 - 26 % en poids d'huile de coton; (e) 0,8 - 1,2 % en poids d1acétate-phtalate de cellulose; et (f) 8 - 12 % en poids de polyvinylpyrrolidone.