Brevet FR2011145A1 — publié le 19700227

£a présente invention se rapporte à un nouveau glycoside cardiotonique, à ses acylates et à ses acétals et à un procédé pour sa préparation. Les nouveaux composés selon des caractéristiques de la pré-5 sente invention sont le 3-tridigitoxoside de 17{3-(3-furyl)-5P, Hf3-androstane-3P, 14,16|3-triol ayant la formule : ses acylates et ses acétals. les acylates préférables du composé I impliquent des acylates carboxyliques aliphatiques tels que des alcanoates, par exemple des acétates, des propionates, des valérates, des undéca-30 noates, des stéarates, des succinates, des acrylates et analogues; des alcanoates substitués, par exemple des cyclopentanepropionates, des aspartates, des phénoxyacétates, des haloacétates et analogues ; des acylates carboxyliques aromatiques tels que des ben-zoates, des furoates et analogues et des acylates minéraux, tels 35 que des acylates phosphoriques, carboniques et analogues. Des acétals préférables impliquent des acétals constitués à partir du composé ayant la formule I et des composés carbonylés tels que des aldéhydes, par exemple le formaidékyde, l'acétaldéhyde, le ben-zaldéhyde et analogues, et des cétones par exemple l'acétone, 40 la méthyléthylcétone, la cy- 69 20121 2 2011145 » clohexanone et analogues. Comme le composé ayant la formule I a six groupes hydroxyles dans la molécule, les acylates ou les acétals peuvent posséder 1 à 6 groupes acyles ou groupes acétals semblables ou différents dans la molécule. Le groupe hydroxyle 5 en position 14 ne réagit pas à l'acylation classique. L'acylation partielle se déroule dans l'ordre des groupes hydroxyles se plaçant en position 3,,• ou 4*'1., 16, 4'1' ou 3" 1, 311, 31 et 14. Le groupe acétal peut être introduit dans le 1,2 ou 1,3-diol, c'est-à-dire aux positions 3I,,) 4,,, et/ou aux positions 14,16. 10 À titre d'illustration des composés selon des caractéris tiques de la présente invention, il y a le 3-tridigitoxoside de 17p-(3-furyl)-5fi, 14P-androstane-3Ê, 14, l6£-triol et ses acylates et ses acétals, par exemple le 3-tridigitoxoside de 17fH3-furyl)-5P,14P-androstane-3P, 14, l6£-triol, ses esters avec un acide 15 organique, par exemple le pentaacétate, des acétals du composé I avec Tin composé carbonylé, par exemple la combinaison acétonique en 3"', 41 *1. Le procédé selon des caractéristiques de la présente invention comprend la réaction de la gitoxine ou de ses acylates ou 20 de ses acétals avec un réducteur pouvant transformer le noyau de lactone pentagonal oc,p~non saturé en noyau de furane (par exemple décrit par H, Minato et I. Nagasaki dans le Journal of the Chemical Society, page.377, 1966), selon l'équation suivante pour les alcools libres; 25 40 mono-ou poly-acylates et ses acétals, dans lesquels les groupes 69 20121 3 2011145 acyles et les groupes acétals sont ceux des groupes cités ci-dessus en relation avec les composés selon des caractéristiques de la présente invention,, Comme la gitoxine est difficilement solu-ble dans divers solvants, des acylates ou des acétals sont des 5 matières préférables, bien que la gitoxine puisse être utilisée comme matière de départ„ La réduction du noyau de lactone à 5 éléments a.,p-non saturé est réalisée par mise en contact de la matière de départ avec au moins un équivalent molaire du réducteur, dans un solvant 10 inerte, à une température de préférence comprise entre environ -100°C et 100°C. Le solvant inerte est de préférence un hydrocarbure, par exemple de la benzine de pétrole, de l'éther de pétrole, du benzène ou du toluène, un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorobenzène, un éther, par exemple l'éther 15 diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane ou l'éther diméthy-lique d1éthylèneglycol ou des esters, par exemple l'acétate de tertio-butyle. Le réducteur est de préférence un composé actif d'hydrure d'aluminium ou ses équivalents, par exemple l'hydrure d'aluminium, un hydrure d*alkylaluminium, un hydrure d'alcoxyalu-20 minium, un hydrure de dialkylaluminium, un hydrure de dialcoxy-aluminium, un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, un hydrure d1alkylaluminium et de métal alcalin, un hydrure d'alcoxyalumi-nium et de métal alcalin, un hydrure de dialkylaluminium et de métal alcalin, un hydrure de dialeoxyaluminium et de métal alcalin, 25 un hydrure de trialkylaluminium et de métal alcalin, un hydrure de trialcoxyaluminium et de métal alcalin ou les équivalents. Un groupe alkyle préférable du groupe alkyle ou alcoxy de ces réducteurs est le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, isopentyle, tertio-pentyle, 30 cyclopentyle, hexyle, 3-méthylpentyle, cyclohexyle, octyle ou analogues. Le métal alcalin peut être le lithium, le sodium, le potassium ou analogues. D'autres réducteurs préférables ont des groupes alkényles,aiyles, gralkylesà.laplace du groupe alkyle, ou bien ils peuvent avoir d'autres atomes métalliques, par exemple le 35 calcium, le magnésium, le baryum, le zinc ou analogues à la place de l'atome de métal alcalin, pour autant que les agents aient sensiblement le même effet sur les matières de départ que les agents cités ci-dessus. Dans ce cas, la réaction est réalisée sous l'atmosphère d'un gaz inerte, par exemple l'azote, lfargon, l'hélium 40 et analogues, pour exclure l'humidité ou l'oxygène. Lorsque des 69 20121 4 2011145 matières solides ou visqueuses sont présentes dans le mélange réactionnel, spécialement quand la matière de départ a des groupes hydroxyles, le milieu est de préférence agité pour conduire à une réaction régulière. 5 Certains des réducteurs hydrolysent partiellement ou com plètement les groupes acyles de la matière de départ ou bien le travail du mélange réactionnel hydrolyse le groupe acétal de la matière de départ, pour entraîner la formation des composés I ou du mélange d© composés de furane et des acylates ou des acétals 10 partiels. Si on l'exige, le produit est soumis à l'hydrolyse, à une acylation ou à une acétalisation classique. Quand le produit a un groupe acyle, le produit est hydrolysé avec une solution aqueuse de base, par exemple du carbonate de sodium, du carbonate de po-15 tassium, de la soude, de la potasse ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire ou un agent pouvant hydrolyser le groupe acyle, par exemple des réactifs de G-rignard, l'hydrure d'aluminium et de lithium ou analogues. Bien que le groupe acyle puisse être aussi retiré avec un acide, des conditions classiques d'hydrolyse par 20 les acides sont défavorables car la partie sucre des composés est trop instable vis-à-vis des conditions d'hydrolyse par les acides. Lorsque le produit a un groupe acétal, il peut être hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide, par exemple dés acides minéraux, des acides carboxyliques, des acides sulfoniques ou 25 des résines échangeuses d'ions. Les acides doivent être dilués pour empêcher l'hydrolyse des groupes sucres. Lorsque le produit a un groupe hydroxyle, il peut être acylé avec un agent d'acylation classique, par exemple un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou des dérivés fonctionnels d'acide pouvant acyler le 30 groupe hydroxyle des composés. L'acylation peut être réalisée en présence d'un acide ou d'une base, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acétate de sodium, la pyridine ou analogues. Les groupes acyles à introduire sont ceux cités ci-dessus se rapportant aux composés selon des ca-35 ractéristiques de la présente invention. Lorsque le produit a des groupes hydroxyles, il peut être soumis à 1'acétalisation avec un composé carbonylé classique, par exemple ceux cités ci-dessus en relation avec les composés selon des caractéristiques de la présente invention. L'acétalisation est réalisée en présence d'un 40 catalyseur classique d1acétalisation, par exemple l'acide sulfu— 69 20121 5 .2011145 rique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, le sulfate de cuivre anhydre, le chlorure de zinc fondu, le sulfate de calcium anhydre, une préparation de cellulose phosphorylée et analogues« • 5 le produit préparé par le procédé décrit ci-dessus peut être isolé et purifié par des procédés classiques, par exemple par dilution avec un solvant dans lequel le produit est insoluble, filtration, extraction, lavage, séchage, concentration, recristallisation, chômâtographie, absorption, élution, etc0... 10 les composés selon des caractéristiques de la présente in vention présentent une forte activité cardiotonique accompagnée d'une activité antivirale et d'un effet cytotoxique, les composés présentent un effet inotropique, un effet chronotropique, un effet d'arythmie et finalement conduisent à l'arrêt du coeur par 15 contraction. Par exemple, le 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5(3,14(3-androstane-3P, 14, 16^-triol présente une activité cardiotonique qui est environ 150 fi de celle du 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5f3, 14P-androstane-3P, 14-diol par les tests sur les oreillettes isolées de cochons d'Inde. Le composé est aussi actif —S 20 que la digitoxine. La concentration efficace minima était 10*" g/ml, et, à une concentration de 10~-* g/ml, quatre oreillettes sur quatre se sont arrêtées en 46-96 minutes» Le composé présente un effet plus immédiat que la digitoxine et un effet plus lent que le stros-péside. Le composé est plus efficace que le strospéside par rap-25 port à la réponse maxima d'augmentation d'amplitude par contraction, Les expériences montrent que les stéroïdes du furane n'exercent pas leur activité après conversion en stéroïdes de lactone correspondants, du type cardénolide, par les tissus. La dose lé-thale du composé par des tests sur les pigeons est environ 30 5,4 mg/kg par opposition à environ 0,5 mg/kg pour la digitoxine» La marge de sécurité est améliorée jusqu'à 10 fois quand les différences entre les animaux sont négligées. Toutes ces données montrent que les composés sont utiles comme produits pharmaceutiques et peuvent être utilisés à la place de la digitoxine, de la digo-35 xine ou du lanatoside C, En outre, les composés présentent une activité antivirale in vitro, par exemple contre le virus de la poliomyélite, le virus de l'influenza et le virus de la vaccine» En outre, la combinaison acétonique en 3''', 4"' du composé I est aussi active que le composé I et le pentaacétate du composé I pré-40 sente un effet cardiotonique à une, concentration de. 10~^ g/ml; à 69 20121 6 2011145' cette concentrât!on, l'amplitude des contractions du coeur a augmenté jusqu'à 50 $> par tests sur des oreillettes de cochons d'Inde. Ces activités montrent que les composés selon des caractéristiques de la présente invention sont utiles pour, leurs acti-5 vités pharmaeologiques. Par exemple, ils sont utilisés pour le traitement des maladies de coeur, telles que la congestion cardiaque provoquée par des défaillances cardiaques, par. exemple des affections valvulaires, l'hypertension, l'artériosclérose, l'infarctus du myocarde, etc..., des désordres dans l'équilibre a-10 queux tels.que des oedèmes, des anasarques, le séropéritonéum, l'hydrothorax, la dyspnée etc... provoqués par des défaillances cardiaques ou des arythmies, par exemple la fibrillation auriculaire, l'arythmie absolue, l'extra-systole, la tachycardie, les battements auriculaires etc... des défaillances cardiaques aiguës, 15 des maladies de coeur aiguës par congestion, l'hyposthénie aiguë du coeur ou des désordres du tonus, à une dose quotidienne de 10 mg à 0,1 "ff/kg de poids corporel, pour l'utilisation chez les humains et l'utilisation vétérinaire, la teneur en composé dans les médicaments est de préférence uniforme pour constituer une tablette, 20 des pilules ou des capsules (ou analogues) à dose unitaire pour l'utilisation comme doses d'entretien et/ou de saturation ou de digitalisation. Les composés selon des caractéristiques de la présente invention peuvent être utilisés suivant un grand nombre de formes 25 de doses orales ou parentérales, seuls ou mélangés avec des agents coagissants. Ils peuvent être administrés sous forme de compositions solides telles que des tablettes ou des comprimés, des capsules, des pilules, si on l'exige sous forme de dose unitaire, des poudres, des granulés ou analogues, ou dans des compositions 30 liquides telles que des injections, des onguents, des suspensions, des solutions, des émulsions, des sirops, des élixirs, des huiles ou analogues. Les produits peuvent être parfumés ou colorés et on peut revêtir les tablettes ou les comprimés, les granulés ou les pilules. Les préparations sont réalisées.par des procédés 35 classiques en relation avec un excipient pharmaceutique, solide ou liquidée Les composés sont instables dans un milieu d'oxydation à température élevée. La préparation est de préférence- emmagasinée dans un gaz inerte ou on peut la transformer en préparation ■ in-„40 sensible à' l'air.. •- 69 20121 7 2011145 Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. EXEMPLE 1 A une suspension de 2,0 g de gitoxine dans 80 ml de tétrahy-5 drofurane»refroidis entre -30°C et -25°C, on ajoute, sous une atmosphère d'azote, une solution de 1,5 g d'hydrure de diisobutyt-aluminium dans 5 ml de tétrahydrofurane sec. Après 5 heures, on ajoute 20 ml d'acide sulfurique 2 N par petites parties au mélange réactionnel, en le maintenant entre -15°C et -5°C et on agite 10 pendant 10 minutes de plus. Le mélange est déversé, dans un mélange glace-eau contenant du sel de cuisine et est extrait au chloroforme. L'extrait est séché et évaporé pour retirer les solvants. La purification du résidu par chromâtographie sur couche mince donne 0,68 g de 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5P, 140-15 androstane-30, 14, 160-triol dont le point de fusion est 215-220°C. EXEMPLE 2 A une solution de 1,920 g de pentaacétate de gitoxine dans 20 ml de tétrahydrofurane sec, refroidis entre -35°C et -25°C, on ajoute, sous une atmosphère d'azote, une solution de 1,35 g 20 u'hydrure de diisobutylaluminium, dans 5 ml de tétrahydrofurane sec. La réaction est suivie d'un chromatogramme sur couche mince et la réaction est achevée après 3 heures. On ajoute 20 millilitres d'acide sulfurique 2N par petites parties au mélange réactionnel, en le maintenant entre -15°C et -5°C, et on l'agite pen-25 dant 10 minutes de plus. Le mélange est déversé dans un mélange glace-eau contenant du sel de cuisine et est extrait au chloroforme. L'extrait est séché et passé à travers un tampon de filtre formé de 10 g d'alumine neutre et le filtrat est concentré sous vide pour donner 1,70 g de résidu qui est un mélange de 3-30 tridigitoxoside deT7P-&-furyl)-5 0, 140-androstane-30, 14,160-triol et de ses penta-, tétra-, tri-, di- et mono-acétates. Le résidu obtenu ci-dessus est dissous dans 16 ml de méthanol et est mélangé avec une solution de 1 g de soude dans 4 ml d'eau. La solution mélangée est chauffée à reflux pendant 30 minutes 35 sous une atmosphère d'azote. La solution refroidie est extraite au chloroforme. La solution refroidie est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange de chloroforme et d'éther donne 40 1,080 g de 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5{3,140-androstane- 69 20121 3 2011145 30, 14, 160-triol dont le point de fusion est 215-220°C. IR:y2!?2^3 I»fiY 3520, 14-45, 1403, 1382, 1317, 1160, 1128, 1070, 1010, 867 cm"1. Analyse calculée pour C^^Hg^O^ ^HgO : C, 60,03 ; H, 8,60. Trouvé: G, 60,02 ; H, 8,3t. 5 EXEMPLE 3 A une solution de 2,0 g de combinaison acétonique en 3,,f, 4»ii gitoxine dans 15 ml de tétrahydrofurane, on ajoute sous une atmosphère d'azote une solution de 1,35 g d'hydrure de diisobutylaluminium dans 5 ml de tétrahydrofurane sec. Après une heure, 10 30 ml d'acide sulfurique 2N par petites parties sont ajoutés au mélange réactionnel, en le maintenant à environ -5°C0 Le mélange est déversé dans un mélange glace-eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide pour donner 1,503 g de combinaison acétonique en 3 11 ', 4.'»* 15 de 3-tridigitoxoside de 170=- ( 3-fury 1 ) -5 0,14P-androstane-30, 14, 160-triol dont le point de fusion est 236°C. La combinaison acé-tonique est dissoute dans 10 ml d'une solution aqueuse h. 10 fi d'acide acétique et chauffée sur un bain-marie pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est extrait au chloroforme. La solution 20 extraite est lavée successivement avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant„ La recristallisation du résidu à partir d'un mélange de chloroforme et d'éther donne 1,213 g de 3-tridigitoxoside de 170-(3-furyl)-50,140-androstane-30,14,160-triol, dont le point de fusion 25 est 215-220°0o EXEMPLE 4 A une solution de 1,0 g de 16,4*1'-diacétate de gitoxine dans 13 ml de tétrahydrofurane ,refroidis entre -30°C et -25°C, on ajoute une solution de 1,664 g d'hydrure de diisobutylalumi-30 nium dans 8 ml de tétrahydrofurane, en plusieurs parties, sous une atmosphère d'azote, en agitant. Après 1 h 1/2, le mélange réactionnel est mélangé avec 20 ml d'acide sulfurique 2N et agité pendant 15 minutes à - 5°C= L® mélange est déversé dans un mélange glace-eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est 35 lavée avec une solution aqueuse à 5 fi de bicarbonate de sodium et d'eau, séchée et évaporée à 20°C pour retirer le solvant. Le produit brut, qui peut être un mélange de 3-tridigitoxoside de 170-(3-furyl)-50,140-androstane-30,14,160-triol accompagné d'une trace de son acétate, est soumis à l'hydrolyse avec 0,6 g de po-40 tasse dans un mélange de 16,0 ml de méthanol et de 4,0 ml d'eau 69 20121 9 2011145 par chauffage à reflux pendant 30 minutes, sous une- atmosphère d'azote,, Le mélange est déversé dans l'eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant, La 5 recristallisation de 941 mg du résidu, à partir d'un mélange de chloroforme, d'éthanol et d'éther de pétrole, donne 585 mg de 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5P, 14P-androstane-3P, 14,16|3-triol pur, dont le point de fusion est 213-218°C. EXEMPLE 5 10 Un mélange de 200 mg de 3-tridigitôxoside de 17P-(3-furyl) -5(3, 14(3-androstane-3P, 14,1ô|3-triol, de 2 ml de pyridine et de 1 ml d'anhydride acétique est maintenu 24 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide pour retirer la pyridine et l'anhydride acétique. L'agitation du résidu 15 avec Tin mélange d'acétone et d'éther donne le pentaacétate amorphe. 3560 - 3400, 1738, 1371, 1315, 1153, 1093, 1050, jn «i 1015, 944, 915, 867 cm"1. EXEMPLE 6 ïïn mélange de 200 mg de 3-tridigitoxoside de 17P-@-furyl)-20 5®, 14P-andr os tane-3 P, 14,16|3-triol, de 20 ml d'acétone sèche et de 1,5 g de sulfate de cuivre anhydre est agité pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré à travers un tampon de filtre, formé d'une faible quantité d'alumine pour retirer la matière solide,et le filtrat est concentré à sec 25 sous vide. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'acétone et de pentane donne 174 mg de combinaison acétonique en 3 ' ' «, 4'1 ' de 3-tridigitoxoside de" 17P-(3-furyl)-5P, 14P-an.drostane 3{3,14,1ôp-triol dont le point de fusion est 236°C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 30 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art» 10 201114S 69 20121 ■ u REVENPICATIOKS• • ; • .1 Procédé de préparation de 3-tridigitoxoside de 17|3—(3 — furyl)-5(3,14|3-androstane-3P, H, 16|^-triol,. de ses acylates. ou de ses acétals, caractérisé en-ce qu'il consiste-à faire réagir la 5 gitoxine, ses acylates ou ses acétals arec un réducteur.pouvant réduire un groupe lactone oc,insaturé en groupe furane et à isoler le produit à partir du mélange réactionnel. - 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le réducteur est un composé actif d'hydrure d'aluminium. 10 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le réducteur est un hydrure de dialkylaluminium. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée sous une atmosphère de gaz inerte. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 15 la réaction est réalisée dans un solvant inerte. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acylate ou 1'acétal est initialement produit, le procédé comprenant également une étape supplémentaire d'hydrolyse de l'acylate ou de 1*acétal avec une base ou un acide pour donner le 20 3-tridigitoxoside de 176-(3-furyl)-53j148-androstane-3B,14,16£-triolo 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu' un composé de furane ayant un groupe hydroxyle pouvant être acylé est initialement produit, ce procédé comprenant également l'étape 25 supplémentaire d'acylation du composé avec un agent d*acylation pour former des esters de 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5P-14P-androstane-3P,14,1ôP-triol. 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de furane ayant un groupe hydroxyle est initialement 30 produit, ce procédé comprenant également l'étape supplémentaire d'acétalisation avec un composé carbonylé et un catalyseur pour donner des acétals de 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5P, 14(3-androstane-3P, 14,16(3-triol„ 9 - Les composés suivants obtenus à titre de produits indus- 35 triels nouveaux : a) le 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5P,140-androstane-3P, 14,16p-triol, ses acylates et ses acétals0 b) le 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5f3,14P-androstane-3P,14,16P-triol. 40 c) des esters de 3-tridigitoxoside de 17f3-(3-furyl)-5(3,14(3- 11 2011745 69 20121 androstane-3P,14,1ôp-triol avec des acides organiques. d) le pentaacétate de 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5P, 14P-androstane-3P, 14, l6|3-triol. e) des acétals de 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5P,14P-5 androstane-3P,14,16p-triol avec des composés carbonylés. f) la combinaison acétonique en 3»«»f4»»» de 3-tridigitoxoside de 17P-(3-furyl)-5(3,14(3-androstane-3P, 14,16P-triol. 10) Préparation pharmaceutique ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs des composés indiqués 10 dans la revendication 9 et un support acceptable au point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. \