Brevet FR2005902A1 — publié le 19691219

La présente invention se rapporte à des dérivés de s-tria^ zine ayant la formule générale dans laquelle H est le groupe pyrrolidino, pipéridino, 2-cétopi 10 pérazino ou e8'fc l'hydrogène ou est choisi parmi les radicaux alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone et Kg est un groupe cycloalkyle ou un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée, ayant 1 à 6 atomes de carbone. 15 intermédiaires chimiques des matières colorantes, mais on ne trouve pas jusqu'à présent décrite dans la littérature une référence à leur activité biologique. Ces composés peuvent être préparés selon le schéma réaction-nel suivant : 25 I « halogène où S est tel que défini précédemment." les dérivésdea-triazine selon des caractéristiques de la présente invention sont caractérisés par leur activité anti-inflam-30 matoire ou leur activité contre l'artériosclérose. On a démontré de manière satisfaisante, par exemple, que la 2-amino-4- phénéthy-lamino-6-(2-cétopipérazino)-s-triazine (exemple 1), administrée oralement à des lapins, provoquait la disparition de lésions d'artériosclérose dans des lapins alimentés au cholestérol. 35 Deux groupes expérimentaux ont reçu une alimentation compo sée de boulettes du commerce pour lapins (I50g/jour) avec, en plus, de cholestérol et en ajoutant 0,15 et 0,45^ du composé de l'exemple 1 pendant 80 jours. 40 été tués, l'aorte a été retirée et on a évalué par le procédé de 5 Les dérivés de s-triazine étaient à l'origine décrits comme 20 Après 80 jours d'alimentation expérimentale, les animaux ont 69 03183 2 2005902 Dell (Cir. Res. JjQ, 904 (1962) ), l'intensité d'artériosclérose dana l'aorte. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant t Tableau 5 Influence du composé de l'exemple 1 sur le cholestérol de sérum, la teneur en cholestérol de l'aorte et la qualité de plaques d'artériosclérose chez des lapins qui ont reçu une alimenta» tion à haute teneur en cholestérol pendant 80 jours. Groupe d'alimentation au Alimentation normale 10 AdeaTaxT Pourcentage de 0,15?» 0.4# 0 0 médicament dans 1'alimentation Nombre de 4 4 4 4 lapins 15 Cholestérol du 989+595 1216+627 1887+621 44,3+2 sérum (mg i>) Teneur en cho- 13,4+8,3 7,3+2,9 19,9+4,9 1*7+0,49 lestérol de ~ ~ ~ ~ l'aorte (mg/gde produit humide) 20 Teneur en cho- 18,2+5,5 17,4+6,9 23,5+5,3 2,5+0,3 lestérol dans - - - _ Qualité de pla- 3.2+1,6 3.1+0,5 4,4+0,5 0 que ï en arc 25 Thoracique 1,8+1,0 1,4+1,1 3.3+0,6 0 Abdominale 0,7+1,2 0,5+0,6 2+1,4 0 L'effet d'inhibition remarquable du composé de l'exemple 1 a été indiqué par la qualité de plaques moyennes des aortes et parle 30 /teneur en cholestérol de l'aorte, qui ont remarquableme^^ di-aiïiui. En outre, un autre groupe expérimental de lapins a reçu ïiae alimentation au cholestérol pendant 80 jours et puis est revenu à l'alimentation normale. A ce moment, dans un groupe, le composé de l'exemple 1, sui-35 vant une concentration de 0,1^, a été introduit dans l'alimentation. Le groupe de contrôle a reçu une alimentation normale. Ces animaux ont été alors tués à des intervalles allant jusqu'à 43 jours après l'administration. Les aortes ont été retirées et examinées par voie histologique avec un certain nombre de tachea dif-40 férentes. 69 03183 3 2005902 Par suite, il y avait une diminution de matières sudanophi-les et de cellules en mousse dans la plaque du groupe traité par le composé de l'exemple 1, par rapport à celle d'un groupe de contrôle . 5 A la place, il y avait une prolifération de tissus fibreux sans matière sudanophile et une régression rapide a été montrée dans la plaque aortique du groupe traité par le composé de 1'exemple 1. L'activité anti-inflammatoire du composé de l'exemple 1 est 10 présentée par l'exemple suivant. Lorsqu'on a appliqué oralement deux fois la dose de 150mg/ kg par jour du composé de l'exemple 1 à des rats immunisés par injections répétées d'albumine de sérum de bovin et d'adjuvant, l'inhibition de la réaction d'anaphylaxie cutanée passive a été 15 déterminée par le procédé de diffusion de pigments. Il y avait une inhibition de 48# par rapport au groupe de contrôle. Lorsqu'on a administré à des rats immunisés par des Bacilli Tubercli, tués par la chaleur, dans l'huile minérale 10mg/kg par jour du composé de l'exemple 1, oralement pendant 4 jours, on a 20 obtenu 2456 d'inhibition de la réaction d'anaphylaxie cutanée passive par rapport au contrôle. Lorsque 300mg/kg du composé de l'exemple 1 ont été administrés par voie orale à des rats, la valeur d'oedème inflammatoire provoquée par la earraghénine dans la patte était d'environ 25# 25 inférieure à la valeur de contrôle. En outre, le composé de l'xemple 1 a une faible toxicité. Aucune mortalité ne s'est produite dans l'administration orale de plus de 20g/kg du composé de l'exemple 1 sur des souris. Les diverses activités d'inhibition de la cortisone ont été 30 constatées dans ces dérivés de triazine. En conséquence, les composés selon des caractéristiques de la présente invention ont non seulement des possibilités d'utilisations pharmacologiques comme agents contre l'artériosclérose, mais aussi comme agents anti—inflammatoires à la place d'agents anti-inflammatoires à base de sté-35 roïde. Exemple 1 2-amino-4-phénéthylamino-6-(2-cétopipérazino)-s-triazine On ajoute de la phénéthylamine (6,1g), en agitant, à un mélange de 2-amino-4,6-dichloro-s-triazine (8,2g) dans l'eau (100mL). 40 Le mélange est lentement chauffé jusqu'au reflux et la température 69 03183 4 2005902 de reflux est maintenue pendant 2 heures. Durant ce temps on ajoute du carbonate de sodium (2,7g) à untauxtelque le mélange réactionnel reste neutre. Après refroidissement, le produit est filtré à partir du mélange réactionnel et recristallisé à partir 5 de 11éthanol pour donner la 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 214-216°C. Le rendement est 9»Og. Le composé (3,7g) dans l'eau (80ml) est ajouté, en agitant, à la 2-cétopipérazine (3,0g) dans l'eau (80ml). Le mélange réac-10 tionnel est chauffé à reflux.sur un bain-marie pendant 2 heures. Des cristaux formés sont rassemblés par filtration et recristallisés à partir de 1'éthanol pour donner la 2-amino-4-phénéthyla-mino-6-(2-cétopipérazino)-s-triazine sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 230°C. Le rendement est 2,3g. 15 Analyse calculée pour C^H^gH^Oî C.57,49» H.6,08; N. 31»29# trouvé : C.57,62; H.6,25; S. 30,65# Exemple 2 2-amino-4-phénéthylamino-6-méthylamino-s-triazine On ajoute de la méthylamine à 40# (3,9g)» en agitant, à un 20 mélange de 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine (6,2g) dans l'eau (100ml). Le mélange est lentement chauffé jusqu'au reflux, et la température de reflux est maintenue pendant 2 heures. Après refroidissement, le produit est filtré à partir du mélange réactionnel et recristallisé à partir de l'acétonitrile pour don-25 ner la 2-amino-4-phénéthylamino-6-méthylamino-s-triazine sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 166-167°C. Le rendement est 2,9g. Analyse calculée pour O^gH^Ugî C. 58,99; H. 6,60; N. 34,40# trouvé : C. 58,84; H. 6,79; F.- 34,22# 30 Exemple 3 Maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-pyrrolidino-s-triazine On ajoute de la pyrrolidine (3,6g), en agitant, à un mélange de 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine (6,2g) dans l'eau (120ml). Le mélange est lentement chauffé jusqu'ai reflux, et la 35 température de reflux est maintenue pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange est extrait avec du chloroforme, la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner un sirop. Le sirop (7,0g) est dissous dans du méthanol (40ml) et 40 ajouté à une solution d'acide maléique (2,0g) dans du méthanol 69 03183 5 2005902 (10ml) pour donner un précipité cristallin, le précipité est rassemblé par filtration et recristallisé à partir du méthanol pour donner le maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-pyrrolidino-s-triazine sous forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion 5 est 149-150°C. Le rendement est 2,1g. Analyse calculée pour C^Hg^NgO^î C. 56,99; H. 6,04; N. 20,99# trouvé ; C. 56,79; H. 5,90; H. 20,96# Exemple 4 Maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-pipéridino-s-triazine 10 On ajoute de la pipéridine (4,3g)» en agitant, à un mélange de 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine (6,2g) dans l'eau (120ml). Le mélange est lentement chauffé jusqu'au reflux, et la température de reflux est maintenue pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange est extrait au chloroforme, et la solu-15 tion chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner un sirop. Le sirop (6,0g) est dissous dans du méthanol (40ml) et ajouté à une solution d'acide maléique (l,7g) dans du méthanol (10ml) pour donner un précipité cristallin. Le précipité est ras-20 semblé par filtration et recristallisé à partir du méthanol pour donner le maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-pipéridino-s-tria-zine sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 164-166*0. Le rendement est 3«0g. Analyse calculée pour C20H26N6°4: G* 57,91; H. 6,32; ï. 20,35# 25 trouvé : C. 58,06; H. 6,41; H. 20,56# Exemple 5. Maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-éthylamino-s-triazine On ajout® de l'éthylamine à 70# (2,9g), en agitant, à un mélange de 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine (6,2g) dans 30 l'eau (120ml). Le mélange est lentement chauffé jusqu'au reflux, et la température de reflux est maintenue pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange est extrait au chloroforme, la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner un 35 sirop. Le sirop (6,2g) est dissous dans du méthanol (20ml) et ajouté à une solution d'acide maléique (l,7g) dans du méthanol (10ml) pour donner un précipité blanc. Le précipité est rassemblé par filtration et recristallisé à partir du méthanol pour donner le maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-éthylamino-s-triazine 40 sous forme d'une poudre cristalline blanche dont le point de fu- 69 03183 6 2005902 sion est 161-162,5°0. Le rendement est 0,8g. Analyse calculée pour Cj^HggNgO^: 0. 54,54» H. 5»92; N. 22,45# trouvé i C. 54,30; H. 6,08; N. 22,56# Exemple 6 5 Maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-di-n-propylamino-s- triazine On ajoute de la di-n-propylamine (5,1g), en agitant, & un mé= lange de 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine (6»2g) dans l'eau (120ml). Le mélange est lentement chauffé jusqu'au reflux^ 10 et la température de reflux est maintenue pendant 2 heurts*.. Après refroidissement, le mélange est extrait au chloroforme et la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner un sirop. Le sirop (6,8g) est dissous dans du méthanol (30ml) et 15 ajouté à une solution d'acide maléique (1,7g) dans du méthanol. Le solvant est évaporé à partir du mélange pour donner un résidu. Le résidu est recristallisé à partir du benzène pour donner le maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-di-n-propylamino-s-triazine sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 118-20 120®C. Le rendement est 5,Og. Analyse calculée pour C21Hj0NgO^: 0. 58,54? H. 7,02; H. 19»59# trouvé : C. 58,30; H. 7,13; H. 19.83# Exemple 7 Maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-di-n-butylaaino-s-tria- 25 zine On ajoute de la di-n-butylamine (6,5g), en agitant, à un *é=> lange de 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine (6,2g) dans l'eau (120ml). Le mélange est lentement chauffé jusqu'au reflux, et la température de reflux est maintenue pendant 2 heures. Après 30 refroidissement, le mélange est extrait au chloroforme * et la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du buixate as sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner ua sirop. Le sirop (6,5g) est dissous dans du méthanol (20ml) et ajouté à une solution d'acide maléique (1,7g) dans du méthanol 35 (10ml). On évapore le solvant à partir du mélange pour donner un ré-» sidu. Le résidu est recristallisé à partir de l'acétonitrile poiir donner le maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-di-n-butylamino~&-triazine sous forme d'une poudre cristalline blanche dont le point 40 de fusion est 128-129#0. Le rendement est 4,2g. 69 03183 7 2005902 Analyse calculée pour Cg^Hj^ITgO^: C. 60,24; H. 7,47; N. 18,33# trouvé : C. 60,37; H. 7,64; H. 18,76# Exemple 8 Maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-cyclohexylamino-s-tria- 5 zine On ajoute de la cyclohexylamine (6,1g), en agitant, à un mélange de 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine (7» 5g) dans l'eau (150ml). Le mélange est lentement chauffé jusqu'au reflux, et la température du reflux est maintenue pendant 3 heures. Après 10 refroidissement, le mélange est extrait au benzène, et la solution benzénique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium auiy-dre et concentrée sous pression réduite pour donner un sirop. Le sirop (3»1g) est dissous dans du méthanol (50ml) et ajouté à une solution d'acide maléique (1,1g) dans du méthanol (30ml) pour dcrt-15 ner un précipité cristallin. Le précipité est rassemblé par filtration et recristallisé à partir du méthanol pour donner le maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-cyclohexylamino-s-triazine sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 195°C (décomposition). Le rendement est 1g. 20 Analyse calculée pour C21H28H6°4: C* ^8,86; H. 6,59; N. 19»62# trouvé : C. 58,76; H. 6,59; M". 19,25# Exemple 9 Maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-n-hexylamino-s-triazi- ne 25 On ajoute de la n-hexylamine (6,1g), en agitant, à un mélan ge de 2-amino-4-phénéthylamino-6-chloro-s-triazine (7,5g) dans l'eau (200ml). Le mélange est lentement chauffé à reflux, et la température de reflux est maintenue pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange est extrait au benzène, et la solution 30 benzénique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner un sirop. Le sirop (8,0g) est dissous dans du méthanol (50ml) et ajouté à une solution d'acide maléique (2,9g) dans du méthanol (30ml) pour donner un précipité cristallin. Le précipité est rassemblé par 35 filtration et recristallisé à partir du méthanol pour donner le maléate de 2-amino-4-phénéthylamino-6-n-hexylamino-s-triazine sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 139-142°C. Le rendement est 0,7g. Analyse calculée pour C2iH3oN6°4: C* 58'59; H. 7,02; Jï, 19,52# 40 trouvé : C. 58,56; H. 7,00; U. 19,74# 69 03183 8 2005902 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de r lisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire su ceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 69 03183 9 2005902 REYEHUIGATIOSS 1 - Composé caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe de composés ayant la formule NH 5 nhch2 ch2 -o où E est le groupe pyrrolidino, pipéridino, 2-cétopipérazino ou 10 où B1 est l'hydrogène ou un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone et E2 est le groupe cy-cloalkyle ou un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, et des sels de ces composés avec des acides organiques ou minéraux. 15 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 2-amino-4-phénéthylamino-6-(2-cétopipérazino)-s-triazine. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 2-amino-4—phénéthylamino-6-pyrrolidino-s-tria- 20 zine. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que„_ le composé est la 2-amino-4-phénéthylamino-6-pipéridino-s-tria-zine. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 25 le composé est la 2-amino-4-phénéthylamino-6-méthylamino-s-tria- zine. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 2-amino-4-phénéthylamino-6-éthylamino-s-tria-zine. 30 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 2-amino-4-phénéthylamino-6-di-n-propylamino-s-triazine. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 2-amino-4-phénéthylamino-6-di-n-butylamino-s- 35 triazine. 9 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 2-amino-4-phénéthylamino-6-cyclohexylamino-s-triazine. 10 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 40 que le composé est la 2-amino-4-phénéthylamino-6-n-hexylamino-s- 69 03183 10 2005902 triazine. 11 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme comme ingrédient actif un composé tel qu'indiqué dans la revendication 1.