Brevet FR2007368A1 — publié le 19700109

t 2007368 La présente invention est relative-à de nouveaux composés organiques présentant une activité thérapeutique : appréciable et à des procédés de préparation de ces composés, et en particulier à des dérivés de l'amphétamine et de composés 5 analogues à l'amphétamine® l'amphétamine est tin agent anaréxique puissant et est utilisé dans des cas comme l'obésité# Cependant, outre ses activités anorexiques, l'amphétamine stimule aussi l'activité du système nerveux central, ce qu'il faut éviter lorsqu'on traite 10 les patients pour obésité. En conséquence la présente invention a pour objet des dérivés de l'amphétamine ou de composés analogues à l'amphétamine possédant les propriétés anorexiques voulues mais ne stimulant que très peu -ou pas du tout- le système nerveux centrale 15 On a maintenant constaté que les dérivés de l'amphé tamine et de composés amLogues à 1*amphétamine de formule : dans laquelle : m est un nombre entier égal à 0 ou 1 \ 25 R-j est Tin atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un atome d*halogène ou un radical alcoxy inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical oxhydrile R^ est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur phénylé ; 30 R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; Rt- est un radical de formule RgOgC-CH^CRg)-, où Rg est un radical alcoyle inférieur et Rg un radical alcoyle inférieur, ou une lactone de formule 20 R 1 69 09994 2007368 (GH2>n "ft- C=C- 0-0=0 (A) 10 15 ou "bien ; (C^ (B) 20 25 30 35 où est un atome d'hydrogène, un radical alcyle ou phényle inférieur, et Rg est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical phényle, un radical aleoxyméthyle inférieur, ou phénoxyméthyle, et n est un nombre entier égal à 2 ou à 4, sont des agents anoxériques puissants tout en ne stimulant q.ue peu - ou pas du tout - le système nerveux centrale Les groupes alcyles inférieurs contiennent de 1 ^ 5 atomes de carbone et contiennent des groupes tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isobutyle, butyle, butyle secondaire, amyle, isoamyle, etc..» Les groupes alcoxy inférieurs contiennent de 1 5 atomes de carbone et comprennent des groupes méihoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy, ou analogues. . n est de préférence égal à 2, m à 1, est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, est un atome., d'hydrogène, R^ un radical alcoyle inférieur, R^ un atome d^hydrogène, Rg ma radical éthyle, Kj u^ radical, méthylet Rg un atome d'hydrogène et Rq un radical méthyle. »? y . - - i ~ -j , Dans les cas où R^ est une lactone dë'ôtHïôture A, on prépare les composants èn mettant en;contact à ia température ambiante en présence d'un solvant inertèr~cài|Ée"'î^'''lf#Ë['âè]ie» le 69 09994 3 2007368 le toluène, l'hexane, le chloroforme, le chlorobenzène ou analogues, une aminé de formule : /*4 CHR2-(CIVm* H et une acyle-2-lactone substituée de façon adéquate de formule On obtient facaLement les composés de formule B par hydrogénation de la double liaison de la lactone de formule À» Pour obtenir les dérivés cycliques acylés des lactones on fait réagir un époxyde convenablement 1,2-substitué avec le sel de sodium d'un ester_p-eétylique„ Dans les cas où R,- est le groupe RgO^G-GH^G(Rg), on obtient le composé par réaction de l'aminé ci-dessus avec un ester_p-eétylique de formule RgOgC-CHg-GO-Rg dans des conditions semblables à celles mentionnées ci-dessus. Oes procédés conduisent à l'obtention du produit sous forme brute par évaporation du solvant inerte ; le produit ainsi obtenu est alors purifié par cristallisation,, Dans les formules ci-dessus, les radicaux R^ ^ Rg la même signification que précédemment. l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples détaillés qui vont suivre, donnés de façon non limitative. Exemple 1 lactone de l'acide d-2-(2-h.vdroxvéthyl)-3-(1-phénvl-2-amino-•propyle )-cro tonique. On ajoute à une solution de 200 g (19485 mole) d*amphétamine et dans 200 ml de benzène 190 g (1>485 mole) de 69 09994 4 2007368 2-aeétylbutyro--lactone 0 Après 18 h, on extrait par décantation la solution de "benzène de l'eau séparée et on 1 'évapore par passage sur M^SO^. On élimine le benzène sous vide et on cristallise âLïéther l'huile résiduelle pour obtenir 187 g (51,5 $>) 5 de produit brut0 Une cristallisation ultérieure à parti? d'éther permet d'obtenir 107 g du produit pur de point de fusion compris entre 64 et 67 °. EXEMPLE 2 10 a) Lactone de l'acide; 2-acétyl-4-phénoxyméthyl-butyrique. On a ajouté à une solution de 11;,5 g (0,5 mole) de sodium dans 200 ml d'éthanol asséché 65 g (0,5 mole) d'acétate d*éthyle à 50°C. On a ajouté à cette solution 75 g (0,5 mole) 15 de 1,2»époxy-3-phénoxypropane. On a abandonné le mélange à lui-même pendant 40 heures ; on a ajouté 30 g (0,5 mole) d'acide acétique et 100 ml d'eau avec refroidissement et on a extrait à l'éther l'huile résiduelle» L*évaporation en volume limité et le refroidissement ont entraîné la formation de cristaux du 20 produit présentant un point de fusion compris entre 70 et 73°. La rocristallisaition à partir d'hexane et d'acétate d*éthyle a produit un matériau pur présentant un point de fusion compris entre 72 et 73°o v b) lactone de j*acide d-2-(2-hydroxy-5-phénoxypropyl)-5-(1-25 uhényl-2-aminopropyl)-crotonique. On a laissé reposer pendant 60 heures à la température ambiante un mélange de 20 g (0^085 mole) d'acétyl-2-phénoxy-4-méthylbutyrolactone et 7*7 g (0,057 mole) de d-amphétamine dans 30 100 ml de benzène» Un solide incolore apparut 10 minutes après le mélange, mais fut redissous après l'opération. On distilla à reflux la solution pendant une demi-heure, puis on la distilla pour obtenir 16,8 g de matériau présentant un point d1ébullition de 250-260°/0,2 mm et un indice de réfraction njp égal à 1,5920. 55 TflngMPTïB ^ Lactone de l'acide 3-éthyl-( 1-méthyl-2«-phénéthylamino)-crotonique On a distillé à reflux un mélange de 13»5 g àe d-amphétamine et de 13,0 g d'acétate d'éthyle dans 20 ml d« xylène pendant 4 heures en retirant de l'eau dans un piège de Dean Stark. 69 09994 5 2007368 Après évaporation du xylène, on distille le résidu pour obtenir 9,0 g de produit d'un point d'ébullition de t28°/0»03 mm, et un indice de réfraction n^ égal à 1,5385. -RTFMPT.Te 4 5 Lactone de 1*acide 3-( 1 «3-di-phényl-2~aminOT)roT)yl3,-2~(2-hydroxy-éthyl)-crotonique. On a distillé à reflux une solution de 15 g de diphényl-1,3-amino-2~propane (préparé en réduisant 1'oxime correspondant 10 avec LiAlH^) et de 9,1 g d * acétyl-2-butyrolactone dans 20 ml de benzène pendant 4 heures avec extraction d1eau. On a distillé le produit après extraction du solvant pour obtenir 20,7 g d'une matière présentant un point d'ébullition de 210-215°/0f05 mm. On a ajouté à eette matière 20 ml d*éther et on a éliminé par 15 filtrage un solide incolore. On a traité le filtrat avec 80 ml d'hexane et on a éliminé par filtrage le produit de précipitation. En recristallisant à partir d*éther-hexane on obtient un produit présentant un point de fusion de 63-65*. -STTCMPT.-K 5 20 Lactone de l'acide; 2-hydroxyéthyl)-3-d-( 1 -phényl-2-nrp-pylamino)-butyrique. Une solution de 50 g d® lactone de l'acide d-2-(2-hydroxyéthyl)-3-(phényl-2-aminopropyl)-crotonique dans 250 ml 25 d'éthanol fut placée dans un hydrogénateur de Paar avec 1 g d'oxyde de platine et agité© pendant 24 heures à une pression p initiale de 1.300 kg/cm o Après 24 heures, on ajoute 1 g d'oxyde de platine supplémentaire et on recommença à,agiter pendant 11 heures. Après élimination du catalyseur usagé, on 30 fit évaporer la solution et on distilla le résidu pour obtenir 35 g de produit présentant un point d'ébullition de 162-164°/ 0,05 mm et un indice de réfraction à 20° égal à 1,5635. Le sel maléique présente un point de fusion de-109-112° On prépara les composés; additionnels suivants selon 35 des procédé® semblables : 69 09994 6 1007368 N° Composé m=1, n= 2, R5= =A 1 H H H «"d o ..H CÏÏ3 H 83-84° 2 H H H H OHj H 80-83* 3 p-Cl H CH^ H GHj H 83-85° 4 p-P H 0S3 H CHj H (170°/Ô,05 mm) 5 p-OCH^ H OH^ H CHj H 87-88° 6 m-CPj H OHj H CH 3 H 85-87° 7 H OH 0H3 H CHj H 186-188° 8 H H 01% H 03B7 H (t72°/0,08 mm) 9 H H CB^ H a6ïï5 H 103-104* 10 H H CH^ H CH3 CHj (160-1660/0,02 mm) 11 H H CHj H 0H3 C6H5 ( 236-242 °/0; 2 mm) 12 H °2H5 OHj H GHj H (1680/0,07 mm) 13 H H CHj CHj H (200°/D,3 mm) 14 0 1 H OHj H OH3 H (l76-178°/0»2mm) 15 . o 1 o o H H 0% H 78-79* L*activité anoxérique et l'action sur le système nerveux central dans des échantillons de composés représentatifs sont mises en évidence sur le tableau 2« Tableau I Point de Rg . R^ R^ Rrj ^8 fusion ou point d'é-bullition 69 0999'" 7 Tableau II 2007368 N° du composé sur 5 le tableau V ou exemple Dose de refus effectif = (mg/kg) à 50 # Dose de stimulant minimale du système nerveux central (mg/kg) 10 Amphétamine 0,75 0,5 Exemple I 3,7 5,0 Exemple II 15 5 5,8 12,5 Exemple V 4,0 5,0 20 10 4,0 5,0 7 3,0 10,0 25 La dose de refus effectif à 50 On peut administrer les composés décrits ci-dessus par voie orale sous forme de tablettes, de capsules, d*élixirs, de solutions et analogues. On peut absorber des doses complètes 30 de ces composés de 5 à 50 mg/kg Journellement» On déterminera les doses et la fréquence pour chaque cas particulier selon le poids du sujet, son âge, son état général, et il sera de la compétence du praticien administrant le médicament de déterminer la quantité exacte à administrer. 69 09994 8 2007368 ES7ENDICAÎIOKS 10 Un composé de formule y K CHR2-(GHR3)mr-N 5 R, 3 R 1 dans laquelle : 10 m est égal à zéro ou 1 ; R.j est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy •, R^ est un atome d'hydrogène, tua radical alcoyle inférieur ou 15 un radical phényl-alcoyle inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et Rg est un radical de formule RgOgG-CHaCURg)-, dans laquelle Rg est un radical alcoyle inférieur et R^ ypi radical alcoyle inférieur ou une lactone de formule 20 25 ou 30 R. 8 35 où n est un entier de 2 à 4, Ey un atome- d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical phényle et 69 09994 9 2007368 Rg un. atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, tua radical phényle, un radical alcoxyméthyle inférieur, ou un radical phénoxymé thyle « 2. Un composé conforme à la revendication 1, dans lequel î m est égal à 1, R.j est un atome d'hydrogène, est un radical oxhydrile, est un radical méthyle, 10 Ra est un atome d'hydrogène et un groupe de formule : ^0=0(0^)- R, R, Rc (oh2)2 15 0—G=0 20 25 3. Un composé conforme à la revendication 1, dans lequel • • *1 est un S2 est un «ï est un est un =5 a pour 1(0^)- C=0 30 4. Un composé conforme à la revendication 1, dans lequel : m est égal à 1, R^ est un atome d'hydrogène, Rg est un atome d'hydrogène, 35J est un radical méthyle, R^ est un atome d'hydrogène et R(- correapond à la formule : 69 09994 10 2007368 (ch2)2 • C=C -0=0 5o Un composé conforme à la revendication 1, dans lequel : m est égal à 1 ; est un atome d'hydrogène ; 10 Eg est un atome d'hydrogène ; Ej est un radical méthyle , est un atome d'hydrogène et est de formule H^OgOgC-CH^CCOH^J-o 6. Un composé .conforme à la revendication 1, dans 15 lequel : m est égal à 1 ; R.j est un atome d'hydrogène ; Rg est un atome d'hydrogène ; Rj est un radical méthyle ; 20 R^ est un atome d'hydrogène et Rtj a pour formule -ch-ch(gh3)- 25 30 (oh2)2 0—0=0 7, Un procédé de préparation de dérivés de l'amphétamine ou de composés analogues à l'amphétamine, consistant à faire réagir dans un milieu réaetionnel une aminé de formule R. 35 V CHEg-CCHB^-H. R avec un ester oétylique de formule RgOgC-GHg-CO-Rg 69 09994 2007368 ou une lactone de formule h où m est égal à O ou 1 ; est tin atome d*hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un halogène, ou un radical alcoxy inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ; est un atome d'hydrogène, Tin radical alcoyle inférieur ou un radical phényl-alcoyl inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; Rg est un radical alcoyle inférieurj n est un entier compris entre 2 et 4 î est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical phényle ; Rg est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical phényle, un radical alcoxyméthyle inférieur ou un radical .phénoxyméthyle et Rg est un radical alcyle inférieur ; - puis à récupérer les produits; de réaction obtenus» 8. Un procédé conforme à la revendication 7 comprenant un stade d'hydrogénation du produit de la réaction de là ..lactone obtenue. 9. Un procédé conforme à l'une des revendications 7 et 8 dans lequel on effectue la réaction à la température ambiante » 10» Un procédé conforme à l'un des revendications 7 et 8 dans lequel le milieu réactionnel est un solvant inerte. 11» A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 6» 12. les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 11 conditionné au poids médicinal»