Brevet FR2012122A1 — publié le 19700313

la présente invention concerne la production de dérivés, des céphalosporine C. En particulier, l'invention fournit des procédés de préparation d'une céphalosporine C acylée et de préparation de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA}. Des procédés de récupération de la céphalosporine C à partir d'un bouillon de fermentation sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3.093.638 et NO-3.094.527, dans lesquels les procédés décrits impliquent l'adsorption de la céphalosporine C sur un adsorbant, à la distinction de l'extraction par un solvant.Bien que l'utilisation de dérivés de(aUryl inférieur) oxycarbonyl- ou aryloxycarbonyl- ou (alkyl inférieur)carbamoyl- ou arylcarbamoyl-céphalosporine C ne soient pas décrits comme étant formés in situ dans le bouillon de fermentation de céphalosporine C, ou comme utiles pour favoriser l'extraction de la céphalosporine a à partir de son bouillon de culture, ou comme étant utiles comme matière de départ dans la production-du 7-ACA, certains de ces composés sont décrits dans la littérature des brevets, par exemple dans les brevets britanniques N 1.014.883 et N 1.064,495, et dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3.227.707 et N 3.227.712 comme antibiotiques.Certains procédés pour le clivage chimique de la céphalosporine C ou de certains de ses dérivés sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3.188.311, N 3.234.223 et N 3.124.576 et dans le brevet britannique N 1.041.985. Aucun de ces procéda n'utilise la N-(alkyl inférieur)oxycarbonyl- ou N-(alkyl inférieur)- ou arylcarbamoyl-céphalosporine a et -un de des esters silyliqes comme matière de départ. L'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) est un intermédiaire très intéressant dans la préparation d'un grand nombre d'agents antibactériens à base d'acide céphalosporanique semi-synthétique. En raison de l'impossibilité de réalisation de la synthèse totale de 7-ACA à une grande échelle, les sources du commerce du composé proviennent de la dégradation chimique d'acides céphalosporaìiques à l'état naturel, c'est-à-dire la céphalosporine C, qui est obtenue par fermentation.La plus grande partie de 7-ACA provient de la céphalosporine C (brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 5.093.638) qui présente la structure La production de 7-ACA par les procédés couramment disponibles présente des difficultés allant de la fermentation au clivage chimique de la céphalosporine C. les faibles rendements en 7-ACA font en sorte que les acides céphalosporaniques ont une difficulté à occuper leur place légitime-dans la thérapie antibiotique. Pour cette raison, les procédés de la présente invention constituent un progrès important par rapport à ceux de la technique antérieure. La céphalosporine C est caractérisée par une fonction aminoacide dans sa chaste latérale. L'amino-acide existe sous la forme d'un switterion en solution aqueuse eut tel quel est très soluble dans lteau. En raison de sa nature hautement. ionique, il est extr8- mement difficile à récolter par extraction par un solvant à partir du bouillon de fermentation.Le processus de récolte couramment utilisé implique l'adsorption de la céphalosporine C brute à partir du bouillon de fermentation sur un adsorbant approprié, c'est-à- dire du charbon de bois, une résine d'échange d'ions, etc., suivie de l'élution, de la concentration et de la précipitation au point isoélectrique ou de la formation de sel (brevet des Etats-Unis d'Amérique BO 3.O94.527). le faible degré de rendement associé à la complexité de chaque stade de ce procédé se- combinent-pour rendre très difficile la fabrication de 7-ACA. Le bloc structurel des cdphalosporines semi-synthétiques est 7-ACA, dont la structure est indiquée ci-dessous la plus grande partie de 7-ACA se prépare par dégradation partielle de la céphalosporine C ou de ses dérivés par des moyens chimiques (brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3.124.576 ; NO 3.188.311 et NO 3.234.223). là encore, la plupart de ces procédés donnent des rendements qui sont indésirablement faibles. En outre, ces procédés utilisent invariablement comme matière de départ une forme purifiée de céphalosporine C qui est difficile à obtenir. Il existe par conséquent un besoin important d'un procédé permettant d'améliorer les rendements pouvant dtre obtenus en céphalosporine o à partir de son bouillon de fermentation sous une forme chimique telle qu'elle soit directement utilisable dans des réactions de clivage ultérieures pour produire le 7-ACA sans processus importants de purification. Ce but a maintenant été atteint suivant la présente invention qui fournit un procédé de préparation in situ et de récolte d'un dérivé de céphalosporine C de formule dans laquelle 3 représente -NHR ou -OR ; R est un groupe alkyle inférieur, mais de préférence éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle ; ou bien un groupe de formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 6 lorsque B représente -OR et de O à 6 lorsque 3 représente -NHR, et R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun H, Cl, Br, F, N02, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, mais de préférence un atome d'hydrogène ; ce procédé comprenant les stades successifs consistant: (A) à ajouter un agent d'acylation qui est un isocyanate de formule R-N=C=O ou un halogénoformiate de formule où R, dans les deux cas, est comme défini plus haut, et X est un groupe chloro, bromo ou iodo, à un bouillon de fermentation incubé par un acide, de préférence précédemment filtré, contenant la c6- phalosporine C, suivant un rapport d'au moins 2 moles d'agent d'acylation par mole de céphalosporine C, mais de préférence suivant un rapport de 2 à 10 moles d'agent d'acylation par mole de céphalwo- sporine C, et de préférence encore 5 à 8 moles d'agent d'acylation par mole de céphalosporine C, à un pH compris entre 7 et 9, mais de préférence de 8, à une température comprise entre -20 et +600 C, mais de préférence entre -50 et +200C, pour former le dérivé de céphalosporine C ; et (B) à récupérer le dérivé de céphalosporine C, de préférence par extraction en utilisant un solvant organique non miscible à l'eau tel que la méthyl-isobutyl-cétone, le butanol, l'acétate d'éthyle, etc., mais de préférence la méthyl-isobutyl-cétone lorsque B représente -OR et le n-butanol lorsque B représente -NHR, à un pH compris entre 1 et 3, mais de préférence de 2 environ. L'expression "alkyle inférieur" telle qu'on l'utilise dans la présente invention caractérise un groupe aRyle de 1 à 10 atomes de carbone, comprenant par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, n-pentyle, etc, mais en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle. Les expressions "alcoxy inférieur" et "halogéno(alkyle inférieur)" sont également définies comme des fragments de 1 à 10 atomes de carbone. La fermentation de la moisissure, connue par céphalosporium, ou de son agent de mutation, fournit un mélange de coriposes, à pré- dominance-de céphalosporine C et en des quantités moindres de céphalosporine N (maintenant connue par pénicilline). La cdphålospori- ne C est stable à l'égard des acides, alors que la céphalosporine N ne l'est pas. En conséquence, avant la réaction du bouillon de fermentation avec un halogénoformiate, il est souhaitable de 'détrui- re in situ toute quantité de céphalosporine N produite simultanément. On le réalise par acidification jusqu'à pH 2 environ avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc., suivie d'une période d'incubation de 2 à 20 heures. le bouillon de fermentation peut entre filtré avant ou après l'acide dification et l'incubation. Après ce stade, on ajuste le pH du bouillon de fermentation et du filtrat contenant la céphalosporine C à 7-9, mais de préférence à 8, en ajoutant une base de métal alcalin telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On augmente le volume du bouillon préparé- de 25 % environ en ajoutant de l'acétone. On ajoute l'agent d'acylation à cette solution, en agitant, suivant un rapport d'au moins 2, de préférence de 2 à 10 moles d'agent d'acylation par mole de céphalosporine C (la concentration du bouillon ayant été prédéterminée), mais de préférence à un rapport de 5 à 8 moles. On maintient le pH constant pendant l'addition lente et pendant au moins 30 minutes après 1' addition. La température du bouillon est maintenue au-dessous de 40 C, mais de préférence à 0-15 C pendant cette période de temps. La réaction s'achève habituellement une heure après la fin de l'addition. On ajoute 0,5 volume d'un solvant organique non miscible, de préférence la méthyl-isobutyl-, cétone, lorsque l'agent est un halogénoformiate, et le n-butanol lorsque l'agent est un isocyanate, et on ajuste le pH à 1-3, mais de préférence à 2. On agite le mélange et on recueille la phase de solvant organique contenant ia céphalosporine C, qui .est le dérivé III. On concentre la solution organique sous vide jusqu'au tiers environ de son volume initial à une température n'excédant pas :400 C. On refroidit le concentré, jusqu'à 20 C-30 G, et on précip'itè' le sel sodique de-la céphalosporine qui est le dérivé III en ajoutant un léger~excès de 2-éthylhexanoate de sodium diss6us-dans un sol- vant tel que la méthyl-iobutyl-cétone ou le n-butanol. On refroidit le mélange jusqutà 0-5 C pendandt 3 à 4 heures, et on recueille par filtration le sel sodique/du dérivé- III. -On lave lé gâteau de filtre avec de la méthyl-isobutyl-cétone froide, ce qui est suivi d'un lavage au n-hexane.On sèche le produit sous vide à 250C environ.-- x Un autre aspect de-l'invention est un procédé de préparation du 7-ACA qui est capable d'utiliser les cömposés ~de formule III par exemple lorsqu'ils sont préparés par le procédé ci-dessus sans nécessiter de purification préliminaire ou de conversion chimique en caphalosporine Ce On a atteint ce but glace à la présente invention qui fours nit un procédé de préparation d'acide 7-amino-céphalosporanique qui comprend les stades successifs consistant (A) à mélanger un composé. de formule dans laquelle B représente -OR ou -NHR, chaque symbole M est choisi parmi un atome d'hydrogène, des cations métalliques et amine, et R est un groupe alkyle inférieur, de préférence éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle ; ou un groupe aralkyle de formule dans laquelle n est un nombre entier de I à 6, et R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent chacun H, Cl, 3r, F, N02, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, mais de préférence, un atome d'hydrogène ;; avec au moins deux équivalents d'un composé silylé de- formule dans lesquelles R5, R6 et R7 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle inférieur, halogéno(alkyle inférieur) et phényle, l'un au moins des symboles R5 R6 et R7 ayant une autre signification qu'un atome d'halogène ou d'hydrogène ; R4 est un groupe alkyle inférieur, m est un nombre entier de 1 ou 2, et X est choisi parmi un atome d'halogène et le groupe où R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou mais de préférence le diméthyldichlorosilane ou le triméthylchlorosilane ; dans des conditions anhydres en présence d'une amine tertiaire de désactivation d'acide qui peut Outre choisie parmi la triéthylamine, la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine, ou la pyridine, dans un solvant inerte qui peut être choisi parmi le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachloroéthane, le nitrométhane ou l'éther de diéthyle, pour obtenir le diester silylique correspondant du composé III (B) à mélanger ledit di-ester silylique avec un agent dtha- logénation qui peut entre choisi parmi le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, l'halogénure de p-toluènesulfonyle, l'oxychlorure de phosphore, le phosgène, etc., suivant un rapport molaire de 2 moles d'agent d'halogénation ou plus par mole d'ester silylique, mais de préférence deux moles environ, dans des conditions anhydres dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachloroéthane, le nitrométhane, l'éther de diéthyle, etc., en présence d'une amine tertiaire de désactivation d'acide choisie parmi la triéthylamine, la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine, la pyridine, etc., à des températures inférieures à OoC, mais de préférence comprises entre -400 et -600C, pour obtenir en solution l'imino-halogénure correspondant (C) à mélanger avec la solution d1imino-halogénure un alcool choisi parmi les alcools aliphatiques de 1 à 12 atomes de carbone et les alcools phénylalkyliques de 1 à 7 atomes de carbone sur le groupe alkyle, à une température inférieure à OOC, mais de préférence comprise entre -40 et 700C. pour obtenir en solution l'imino-éther correspondant ;et (D) à mélanger la solution d'imino-éther dans des conditions acides avec de l'eau ou un alcool, en particulier un alcool aliphatique, ou un mélange des deux, pour obtenir l'acide 7-aminocéphalosporanique. Le procédé de l'invention fournit d'une façon inattendue des rendements élevés à la fois dans des conditions de laboratoire et d'échelle industrielle. les rendements, qui peuvent être de l'ordre de 50 à 70 %, sont attribués à l'utilisation d'esters silyliques sur les groupes carboxyle des composés de formule III. les esters silyliques peuvent être préparés et hydrolysés en l'acide, de nouveau sans perte de produit, en particulier si la réaction est effectuée à des températures inférieures à -200C, de préférence entre -40 et -700C, pendant la formation de l'imino-éther. En outre, l'utilisation d'esters silyliques pluttt que les esters utilisés dans les brevets cités précédemment, simplifie le procédé, du fait que l'ester silyliqué s'hydrolyse -simultanément avec la rupture de la double liaison du groupe iminé et évite le stade séparé de rupture des esters 4-carboxyliques-- de-la technique antérieure. La formation de l'ester silylique est réalisée en faisant réagir un composé silylé de formulewIV ou V,'- dans des' conditions anhydres, dans un solvant organique inèrte,-avec le composé de formule III, ou son sel, en présence d'une aminé tertiaire de désactivation d'acide. les solvants inertes qui peuvent entre utilisés comprertnent entre autres le chlorure de méthylène, lé dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachloroéthane, le nitrométhane, le benzène et l'éther de diéthyle. les sels du composé III auxquels on peut avoir recours -com- prennent entre autres les sels de métal alcalin et de métal alcalino-terreux, comme de potassium, de sodium, de calcium, d'aluminium, etc. On utilise également d'une façon acceptable les sels d'ammonium et d'amines, de préférence d'amines tertiaire telles que la triéthylamine, la dibenzylamine, la triméthylamine, la Nméthylmorpholine, la pyridine, la N-benzyl-béta-phénéthylamine, la l-éphénamine, la N,N'dibenzyléthylène-diamine, de déshydroabiéthylamine, et de N(alkyl inféieur)pipéridines telles que la N-éthyl- pipéridine.On préfère les sels d'amines tertiaireso Les amines tertiaires de désàctivation;d'åcide auxquelles on peut avoir recours comprennent, entre autres, a tiéthylamine, la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine, et la pyridine. la quantité d'amine de désactivation d'acide utilisée est'- de--préféren- ce une quantité équivalente à 75 r environ de la totalité de l'acide engendré dans le procédé par l'agent d'halogénation et l-'halo- génosilane réagissant avec le compose III. Les composés silylés de formules IV et V auxquels on peut avoir recours sont : le triméthyl-chlorosilane, l'hexaméthyl-disi- lazane, le t riéthyl-chlorosila ne, le méthyl-trichlorosilane, le dimé thyl-dichlo ro silane, le triéthyl-bromosilane-, lé - t r tri n-propyl chloroeilane, le bromométhyl-diméthyl-chlorosilane, le tri-n-butyl- chloro silane, le méthyl-diéthyi-chlorosilane, le dimethyl-éthyl- chlorosilane, le phényl-diméthyl-bromosilane, le benzyl-méthyl '4thyl-chîoro-slîane, le phényl-éthyl-méthyl-chlorosilane, le tri phényl-chlorosilane, le .triphé nyl- fluoro silane , le tri-o-tolyl- chîcrosilane, -le tri-p-diméthylaminophényl-chlorosilane, la N ~-éthyl-trzéthyl-silylamine,--l'hexaéthyl-disilazane, la triphényl silylamine, -la 'tri-n-propyl-silylamine le tétraéthyl-diméthyldisilazane, le tétraméthyl-diéthyl-disilazane le -tétraméthyl-di phényl-disilasane, l'hexaphényl-disilazane, et 1 'hexa-p-tolyl- disilizane, On obtient le même effet avec les hexa-alkyl-cyclo- trisilazanes ou les octa-alkylcyclotétrasilazanes. D'autres agents de silylation appropriés sont les silylamides et les silyluréides tels que le trialkylsilylacétamide et le bis-trialkylsilylacétamide. Le composé imité est de préférence un imino-chlorure ou bromure qui peut être préparé en faisant réagir l'ester silylique du composé. III avec un agent d'halogénation tel que le pentachlo rure de-phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, l'ha logénure d'acide p-toluènesulfonique, l'oxychlorure de phosphore, ou le phosgène, dans des conditions anhydres, en présence d'agents fixateurs d'acide-à-des températures de préférence inférieures à OOC, par exemple de -40 à -600C. Un stade très important pour obtenir les rendements élevés du procédé de la présente invention est la formation de 1' imino- éther en faisant réagir -l'-imino-halogénure dans. des conditions anhy ddreis-avee- un alcool primaire ou secondaire à des températures comprises entre -200 et -700C, de préférence entre -40 et -700C environ. Des températures. supérieures à -400C se traduisent par une réduction importante du rendement. les alcools qui peuvent être utilisés pour produire les imino éthers à-partir des imino-halogénures sont les alcools primaires et secondaires de formule générale R10OH où R10 est choisi parmi -(A) un groupe alkyle de 1 - 12 atomes de carbone,- de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, tels que le méthanol, l'éthanol,- le pro panol, l'isopropanol,. le-n-butanol,- l'alcool amylique et le déca nol-; (B) un groupe phénylalkyle de 1 à 7 atomes de carbone sur le groupe aikyle, par exemple l'alcool benzylique et le 2-phényl éthanol-l ; (C) un groupe cycloalkyl, tel que l'alcool cyclohexyli- que ; (D) un groupe hydroxyalkyle de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence au moins 3 atomes de carbone, tel que le 1,6-hexanediol (E) un groupe alcoxyalkyle de 3 à 12 atomes de carbone, comme le 2-méthoxyéthanol, le 2-isopropoxyéthanol, le 2-butoxyéthanol ; (F) un groupe aryloxyalkyle de 3 à 7 atomes de carbone dans la channe aliphatique, par exemple le 2-p-chlorophénoxyéthanol ; (G) un groupe aralcoxyalkyle de 3 à 7 atomes de carbone dans la channe aliphatique, par exemple le 2-(p-méthoxybenzyloxy)-éthanol ; (H) un groupe hydroxyalcoxyalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, tel que le diglycol. les mélanges de ces alcools conviennent également pour former les imino-éthers. Après la formation de l'imino-éther à partir de l'iminohalogénure, la liaison imine doit être rompue pour produire le 7-ACA. le procédé est mis en oeuvre avec une hydrolyse ou alcoolyse modérée. Si la quantité d'amine tertiaire de désactivation d'acide présente dans le procédé est une quantité inférieure à celle de l'acide produit par la silylation et l'halogénation, le clivage s'effec- tue probablement simultanément à 1EJfin de la formation de 1' imino- éther. Cependant, si la quantité d'amine de désactivation d'acide est plus grande que celle de l'acide produit, le stade du clivage nécessite l'addition minutieuse d'une quantité de H+ pour effectuer le clivage. On récolte le 7-ACA à partir du mélange réactionnel en ajustant le pH des mélanges au point isoélectrique ou au voisinage du point isoélectrique du 7-ACA, après quoi le 7-ACA cristallise et est recueilli par filtration. Pour obtenir les rendements optima en 7-ACA, il est préférable d'utiliser de fortes concentrations des réactifs. Par exemple, pour la formation des esters silyliques, on met en suspension 20 à 30 5S, de préférence 25 % en poids de composé III dans un solvant organique inerte et une base pour obtenir les meilleurs résultats. On utilise le silane de préférence en excès, c'est-à-dire 10 à 60 % au-dessus des quantités théoriques. Une molécule de céphalosporine C qui est le dérivé III présente deux groupes carboxyle réactif pouvant former les esterii- lyliques. Par conséquent, en fonction de la réaction de silylation, une mole de dérivé III est égale à deux poids d'équivalent. Par conséquent, lorsqu'on traite le composé III avec le dichlorodieséthylsilane, on traite une molécule de composé III (deux poids d'équivalent) avec au moins une molécule (deux poids d'qui valent) de dichlorodiméthylsilane. D'une façon analogue, lorsqu'on traite le composé III avec le chlorotriméthylsilane, on traite une molécule de composé III (deux poids d'équivalent) avec au moins deux molécules (deux poids d'équivalent) de chlorotriméthylsilane. Ceci permet d'utiliser des solvants qui ne sont pas absolument anhydres en raison de quantités d'eau sous forme e traces qui en sont éliminées par réaction avec l'excès d'agent de silylation. Naturellement, la quantité du composé de silane nécessaire dépend du'fait qu'un ou deux groupes carboxyle du composé III sont disponibles pour la formation de l'ester silylique. le schéma de réaction est représenté ci-après SCHEMA DE SUCCESSION I .Tlih'3î3Zii. H 0 H OH I II I 02C-C-(CH2)3-C-NTf > Q NH CH2-0-C-'CH C-O 02Nz r O CH2 CH /\ CH3 CH, 3 OH OH Il O-C-- )3-C-N o 2 I' III W1 -0-C-CH 3. (CH3)2si ,66HH2 o CH3 CH3 OH Il ( C,1 o MI )3% n CHO n (CH )'LSi CH Il 3 I 8 I O CH3 CH3 H2N o 2 + > 0N 3 o CO2H SCHEMA DE SUCCESSION II H OH n l ss HO2C-C1- III O I (C)3-o-N Il NHi vl O-C-CH3 C-o CO2Na ' CH3 OH O IH I t -O-C-CH ç-O 3 (CH3)2Sis Mlii O C#O (CH2)3 1 o CH3 .- 1PC15 O-c-9.-( CH2 )3--N Mli '-.ô-c1-cii - C-O (OH ) Si t 32 ) Si C-O 1(11 I 'o (CH2)3' 3 g 1 2 H2N - -OH- O e - CH ttH2, 3 les exemples suivants sont donnes à titre illustratif, mais non limitatif, de l'invention. EXEMPlE 1 Préparation in situ de la N-carbisobutoxycéphalosporine C de sodium. On mélange 2900 litres de bouillon de -fermentation entier contenant de la céphalosporine C avec 108 kg d'un adjuvant de filtrage et 300 mi de silL-ieone comme agent anti-mousse, puis on filtre à pH 6,9 à 100C. On ajoute une quantité suffisante d'acide oxalique au bouillon filtré pour que le pH soit de 3,1. Après cette addition, on ajuste le pH à 2 en ajoutant de l'acide sulfurique à 30 %. On ajoute 54 kg d'adjuvant de filtrage frais et on filtre le mélange. On extrait le filtrat ainsi obtenu avec 0,5 volume de méthyl-isobutylcétone à pH 2 et on le sépare. On rejette la phase de méthyl-isobutyl-cétone. On ajoute 0,25 volume d'acétone au bouillon extrait, et on ajuste le pH à 7,.85 avec une solution d'hydroxyde de sodium. On ajoute lentement 2 kg dq6hloroformiate d'isobutyle pour 1000 litres de bouillon filtré tout en agitant (rapport molaire de 5,9 moles de chloroformiate d'isobutyle par mole de céphalosporine C). On maintient le pH d'une façon constante à 7,8-8,0 en ajoutant de lthydroxyde de sodium à 15 o, et on maintient la température entre OO et iOOC pendant l'addition. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que le pH reste constant sans ajouter de quantité supplémentaire d'hydroxyde de sodium (au bout de 2 heures environ). On ajuste le pH à 2 en ajoutant de l'acide sulfurique à 30 %, et on extrait le bouillon acylé avec 0,5 volume de méthylisobutyl-cétone. On lave à l'eau la phase de méthyl-isobutylcétone et la concentre jusqu'à environ un tiers du volume initial à 360C sous vide. La teneur en eau du concentré est de 0,2 % (Rarl Fisher). On refroidit le concentré et on ajoute une solution d'éthylhexanoate de sodium dans la méthyl-isobutyl-cétone jusqu'à pH 4,8. Le sel sodique de N-carbisobutoxycéphalosporine C précipite, et on le recueille par filtration. On lave le précipité avec la méthyl-isobutyl-cétone, le remet en suspension dans l'éther de pétrole, le filtre et le sèche dans une étuve à vide à 40-600C pour obtenir 7,2 kg de produit. Le titrage du bouillon usé indique la présence d'activité de céphalosporine C inférieure à 1 %. On estime que le produit recueilli est la N-carbisobutoxycéphalosporine C de sodium à 42 à 50 ffi de pureté. Le produit a une pureté appropriée en vue de la préparation ultérieure de l'acide 7-aminocéphalospora- nique. EXEMPLE 2 Préparation de l'acide 7-aminocéPhalosporanique On mélange ensemble 13,5 g de N-carbisobutoxycéphalosporine C de sodium obtenue dans l'exemple 1, 45 ml de chlorure de méthy lène, 3,0 ml de diméthylaniline et 3,67 ml de triéthylamine. On ajoute 6,2 ml de dichlorodiméthylsilane en agitant'à une température de 280C. On agite la solution pendant 40 minutes. On refroidit ensuite la solution jusqu'à -600C, et on ajoute 12,0 g de pen tachlorure de phosphore dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute une quantité supplémentaire de 11,0 ml de diméthylaniline tout en maintenant la température de la réaction au-dessous de -400C. On abaisse la température jusqu'à -730C au bout de 2 heures, et on ajoute lentement un mélange de 60 ml de méthanol et de 2,5 ml de diméthylaniline refroidi jusqu'à -780C. la température monte jusqu -450C. On agite le mélange et le refroidit de nouveau jusqu'à -500C. Au bout de deux heures, on ajoute 55 ml d'eau chauffée jusqu'à +90oC. La température monte jusqu'à +30C. On refroidit le mélange dans un bain de glace et l'agite pendant 4 minu tes. On ajoute 22 ml d'hydroxyde d'ammonium en 8 minutes jusqu'à un pH de 3,7. On agite le mélange pendant plusieurs heures, puis le filtre.On recueille le précipité, le lave avec'50-ml de chlorure de méthylène, puis avec 40 ml d'eau, puis avec 50 mi de méthanol, et finalement avec 50 ml d'acétone. On sèche la matière solide pour obtenir 2,25 gae 7-ACA à 92,5 %. EXEMPLE 3 Préparation in situ de la N-carbisobutoxycéphalosPorine C de sodium. On répète le processus de l'exemple 1 en substituant au rapport molaire de 5,9:1 du chloroformiate d'isobutyle à la céphalosporine C utilisé un rapport molaire de 4,5:1 ; on obtient 10,4 kg de produit. Le titrage du bouillon usé après extraction indique la présence d'une activité inférieure à 14 ss de céphalosporine C. EXEMP-IE 4 Préparation de I'acide~7-aminocéphalots'Poraniaue. On mélange ensemble 13,5 g de N-carbisobutoxycéphalosporine C de sodium obtenue dans l'exemple 3, 50 ml de chlorure de méthylène, 3 ml de diméthylaniline et 3,67 ml de triéthylamine. On ajoute 6,2 ml de dichlorodiméthylsilane en agitant à une température de 27-290C. On agite la solution pendant 30 minutes, puis la refroidit jusqu -60 C et on ajoute 12,0 g de PCl5 dans 100 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à -400C pendant 2 heures.On refroidit la solution jusqu'à 7300 et on ajoute une solution de 60 ml de méthanol et de 2,5 ml de diméthylaniline refroidie jusqu'à -7800. La température monte jusqu'à -460C. On maintient la températurB entre 450 et -500C pendant 2 heures. On ajoute, en agitant-, 55 ml d'eau réchauffée jusqu'à +950C. La température-monte jusqu'à +5 C. Après une agitation de 4 minutes, (pH, 0,2),on ajoute 22 mi de NH4OH à un intervalle de 7 minutes jusqu'à pH 3,8 On poursuit l'agitation pendant plusieurs jours en refroidissant.On recueille par filtration le 7-ACA précipité, le lave avec 50 ml de chlorure de mé-thylène 40 ml d'eau, 50 ml de méthanol, puis 50 ml d'acétone. Le produit solide séché pèse 2,3 g et est constitué à 95,4 par 7-ACA. EXEMPTE 5 Préparation in situ de la N-carbéthoxycénhalosPorine C de sodium. On répète le processus de I'exemple 1 en substituant au rapport molaire de 5,9:1 du chioroformiate d'isobutyle à la céphan losporine C utilisé un rapport molaire de 7,0:1 de chioroformiate d'éthyle par mole de céphalosporine C ; on obtient la N-carbéthoxycéphalosporine C de sodium. EXEMPLE 6 7-ACA obtenu à partir de la N-carbéthoxycéphalossorine C de sodium. On charge dans un ballon d'une contenance de 500 ml, 12,0 g de N-carbéthoxycéphalosporine C de sodium, 45 ml de chlorure de méthylène, 3,47 ml de triéthylamine et 7,0 ml de N,N-diméthylani- line. On agite la suspension, et on ajoute goutte à goutte 4,75 ml de dichiorodiméthylsilane à 250C-280C. On maintient la réaction à 25 C environ pendant 45 minutes. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à -600C et on ajoute 10,8 g (0,052 mole) de PCl5 dans 100 ml de chlorure de méthylène à un débit tel que la température soit maintenue au-dessous de -400C.Puis on ajoute 11,7 ml de N,N- diméthylaniline tout en maintenant la température à -400C. On maintient le mélange réactionnel à -400C pendant deux heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à -730C, et on ajoute 60 ml de méthanol contenant 2,36 ml de N,N-diméthylaniline à -780C en les versant rapidement dans le mélange réactionnel. La température monte jusqu'à -430C, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'd -500C, et l'y maintient pendant 2 heures. On ajoute 45 ml d'eau à +650C dans le mélange réactionnel que l'on réchauffe ensuite jusqu'à +5OC et agite pendant 4 minutes. Le pH est égal ou sensiblement égal à O.On ajoutegoutte à goutte en 6 minutes environ, 10 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré (pH = 1,6). On maintient la température entre O et +50C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute 5 g de carbonate d'ammonium dans 10 ml d'eau au mélange d'hydrolyse (pH = 3,0). On ajuste ensuite le pH à 3,8 avec 3,0 ml d'hydroxyde d'ammonium. On agite le mélange de cristallisation pendant deux heures dans un bain de glace et le maintient dans la glace pendant 16 heures. On filtre les cristaux, les lave avec du chlorure de mé thylène, avec 20 ml d'eau, avec 50 ml de méthanol et de l'acétone On sèche les cristaux. On obtient 3,72 g de produit ; rendement = 58,2 %. EXEMPLE 7 PréParation in situ de la N-carbobenzoxycéphalosporine C de sodium. Dans le processus de l'exemple 1, on substitue au rapport molaire de 5,9:1 de chloroformiate d'isobutyle à la céphalosporine C utilisé un rapport molaire de 8,0:1 de carbobenzoxychlorure par mole de céphalosporine C. On obtient la N-carbobenzoxycéphalospori ne C de sodium. EXEMPLE 8 7-ACA obtenu à Partir de la N-carbobenzoxycéphalosporine C de sodium. On répète le processus de l'exemple 6, excepté qu'on remplace la N-carbéthoxycéphalosporine C de sodium par une quantité équivalente de N-carbobenzoxycéphalosporine C pour obtenir le 7-ACA. EXEMPLE 9 PréParation in situ e la N-(N'-butylcarbamoyl)céhalospo- rine C. On mélange 2900 litres du bouillon de fermentation entier oontenant la céphalosporine C avec 108 kg d'un adjuvant de filtrage et 300 ml de silicone comme agent anti-mousse, puis on filtre à pH 6,9 à 100C. On ajoute une quantité suffisante d'acide oxalique au bouillon filtré jusqu'à pH 3,1. Après cette addition, on ajuste le pH à 2 en ajoutant de l'acide sulfurique à 30 fiç. On ajoute 54 kg d'adjuvant de filtrage frais, et on filtre le mélange. On extrait le filtrat ainsi obtenu avec 0,5 volume de méthyl-isobutyl-cétone à pH 2 et on le sépare. On rejette la phase de méthyl-isobutylcétone. On ajoute 0,25 volume d'acétone au bouillon extrait, et on ajuste le pH à 7,85 avec une solution d'hydroxyde de sodium. On ajoute lentement 2 kg d'isocyanate de n-butyle pour 1000 litres de bouillon en agitant (rapport molaire de 6,1 moles environ d'isocyanate de n-butyle par mole de céphalosporine C). On maintient constamment le pH à 7,8-8,0 en ajoutant 15 % d'hydroxyde de sodium, et on maintient la température entre 0 et 10 C pendant l'addition. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que le pH reste constant sans autre addition d'hydroxyde de sodium (2 heures environ). On ajuste le pH à 2 par addition d'acide sulfurique à 30 %, et on extrait le bouillon acylé avec 3/4 de volume de butanol. On lave à l'eau la phase de butanol, puis on la concentre jusqu'à la moitié environ du volume initial à 360C sous vide. la teneur en eau du concentré est négligeable. On refroidit le concentré et on ajoute une solution d'éthylhexanoate de sodium dans le n-butanol jusqu'à pH 4,8. Le sel sodique de N-(N'-butylcarbamoyl)céphalosporine C précipite et on le recueille par filtration. On lave le précipité avec du butanol, on le remet en suspension dans l'éther de pétrole, on le lave avec de l'acétone, le filtre et le sèche dans une étuve à vide à 400C600C pour obtenir le produit. Le titrage du bouillon usé indique la présence d'une activité de céphalosporine C inférieure à 15 %. Le produit a une pureté appropriée en vue de la préparation ultérieure de 7-ACA. Il correspond au diacide. Analyse : Calculé pour C21H30N409S.H20 C, 47,36 ; H, 6,06 ; N, 10,54 ; H20, 3,38. Trouvé C, 47,85 ; H, 6,52 ; N, 10,54 ; S, 6,45 H20, 3,48. EXEMPLE 10 Préparation de l'acide 7-aminocéphaloePoraniaue On mélange ensemble 13,4 g de N-(N'-butylcarbamoyl)-céphalos- porine C de sodium, 45 ml de chlorure de méthyle, 1,0 ml de diméthylaniline et 3,67 ml de triéthylamine. On ajoute 5,0 ml de di chlorodiméthylsilane en agitant à une température de 25-280C. On agite la solution pendant 30 minutes. On refroidit ensuite la solution jusqu'à -600C et on ajoute 11,5 g de pentachlorure de phosphore dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène, tout en maintenant la température de la réaction au-dessous de -400C.On ajoute une quantité supplémentaire de 12,4 ml de N,N-diméthylanili- ne dans 10 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température au-dessous de -400C pendant 2 heures, on la réduit ensuite jusqu'à -73 C et on ajoute lentement un mélange de 60 ml de méthanol et de 2,5 ml de diméthylaniline. La température monte à -470C. On agite le mélange et le refroidit de nouveau jusqu'à -500C. Au bout de deux heures, on ajoute 55 ml d'eau chauffée jusqu'à +950C. La température monte à +50C. On refroidit le mélange dans un bain de glace et l'agite pendant 4 minutes. Le pH est inférieur à 0,1. On ajoute 21,5 ml d'hydroxyde d'ammonium en 8 minutes jusqu'à pH 3,8. On agite le mélange pendant plusieurs heures, puis on le filtre. On recueille le précipité, le lave avec 25 mol de chlorure de méthylène, puis 25 ml d'eau, puis 50 ml de méthanol, et finalement 50 ml d'acétone. On sèche leproduit solide pour obtenir 4,05 g de 7-ACA à 93,7 ruz EXEMPLE 11 Préparation in situ de la N-(N'-phénylcarbamoyl)-céphalospo- rine C de sodium. On répète le processus de l'exemple 9 en substituant au rapport molaire de 6,1:1 de n-butyl-isocyanate à la céphalosporine C utilisé un rapport molaire de 7:1 phényl-isocyanate. On obtient un produit satisfaisant pour le clivage en 7-ACA. Le titrage du bouillon usé après extraction indique la présence d'une activité de la céphalosporine C inférieure à 15 %. Ceci correspomn au diacide. Analvse : Calculé-pour C23H26N409S: C, 51,68 ; H, 4,90 ; N, 10,48 S, 6,00 Trouvé : C, 51,63 ; H, 5,27 ; N, 10,62 S, 6,14. EXEMPLE 12 Préparation de l'acide 7-aminocéphalosporaniaue On mélange ensemble 13,9 g de N-(N'-phénylcarbamoyl)-céphalospo- rine C de sodium, 45 mol de chlorure de méthylène, 1 ml de diméthyl aniline et 3,67 ml de triéthylamine. On ajoute 5,5 ml de dichlorodiméthylsilane en agitant à une température de 25-280C. On agite la suspension pendant 75 minutes, puis la refroidit jusqu'à -600C, et on ajoute 12,0 g de PCl5 dans 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute une quantité supplémentaire de 11,0 ml de diméthylaniline dans 10 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à -40 C pendant 2 heures. On refroidit la solution jusqu'à -750C, et on ajoute une solution de 60 ml de méthanol et de 2,5 ml de diméthylaniline refroidie jusqu'à -780C. La température monte jusqu'à -520C. On maintient la température entre -45 et -500C pendant 2 heures. On ajoute en agitant 50 ml d'eau réchauffée jusqu'à 950C. La température monte jusqu 'à +50C. Après une agitation de 4 minutes (pH, 0,0), on ajoute 22 ml de NH4OH en un intervalle de 8 minutes jusqu'à pH 3,7. On agite la suspension pendant plusieurs jours en refroidissant. On recueille par filtration le 7-ACA précipité, le lave avec 50 ml de chlorure de méthylène, 40 ml d'eau, 50 ml de méthanol, puis 50 mi d'acétone. EXEMPLE 13 Préparation in situ de la N-(N'-benzylcarbamoyl)-céphalospori- ne C de sodium. on répète le processus de l'exemple 9 en substituant un rapport molaire de 7,0:1 de benzylisocyanate à la céphalosporine C au rapport molaire de 6,1 de n-butylisocyanate à la céphalosporine C de l'exemple 9. On obtient la N-(N'-benzylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium. EXEBLE 14 7-ACA obtenu à partir de la N-(N'-benzylcarbamoylcéphalosporine C de sodium. On répète le processus de l'exemple 10 en substituant la N (N'-benzylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium å la N-(N-butyl carbamoylzeéphalosporine C de sodium de l'exemple li ; on obtient le 7-ACA d'une façon satisfaisante. EtEBIM 15 Dérivés de N- (N- (alkvl inférieur)- ou aryl-carbamovl)cépha- losPorine C de sodium. On répète le processus de l'exemple 9 en substituant au n-butylisocyanate utilisé les composés suivants p-méthylphénylisocyanate, o-méthoxyphénylisocyanate, o-chlorophénylisocyanate, p-méthylbenzylisocyanate, m-nitrophénylisocyanate, méthylisocyanate, éthylisocyanate, n-propylisocyanate, isopropylisocyanate, isobutylisocyanate, ou t-butylisocyanate. et on obtient respectivement les N-[N'-(p-méthylphényl)carbamoyl]céphalosporine C de sodium, N-[N' -(o-méthoxyphényl)carbamoyl]céphalosporine C de sodium, N-[N'-(o-chlorophénylicarbamoyl]céphalosporine C de sodium, N-[N'-(p-méthylbenzyl)carbamoyl]céphalosporine C de sodium, N-[N'-(m-nitrophényl)carbamoyl]céphalosporine C de sodium, N-(N'-méthylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium, N-(N'-éthylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium, N-(N'-propylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium, ET-(N'-isopropylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium, N-(N'-isobutylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium, et N-(N'-t-butylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium. EXEMPLE 16 On répète le processus de l'exemple 10 en substituant à la N-(N'-butylcarbamoyl)céphalosporine C de sodium utilisée les dérivés de carbamoylcéphalosporine C préparés dans l'exemple 15 ; Oll obtient le 7-ACA d'une façon satisfaisante. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un dérivé de céphalosporine C à récupérer à partir d'un bouillon de fermentation, caractérisé en ce qu'on prépare un dérivé de formule dans laquelle 3 est un groupe d'acylation de formule -NHR ou OR R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 6 lorsque B représente OR et de O à 6 lorsque B représente -NHR, et R2 et R3 sont identiques ou différents, et représentent chacun H, Cl,- Br, F, Bof02, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur au moyen des stades successifs consistant (A) à ajouter un agent d'acylation choisi parmi les isocyanates de formule R-N=C=O et les halogénoformiates de formule où R est comme défini plus haut et X est un groupe chloro, bromo ou iodo, à un bouillon de fermentation incubé-par un acide contenant la céphalosporine C, à un rapport d'au moins 2 moles d'agent d'acylation par mole de céphalosporine C, à un pH supérieur à 7, à une température inférieure à 400C, pour former le dérivé de céphalosporine C ; et (3) à récupérer ledit dérivé de céphalosporine C à partir du bouillon de fermentation. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on ajoute l'agent d'acylation à un bouillon de fermentation préalablement filtré et incubé par un acide à un rapport de 2 à 10 moles par mole de céphalosporine C, à un pH de 7 à 9, à une température de O à 250C, et en ce qu'on récupère le dérivé par extraction avec un solvant organique non miscible à liteau à un pH de 1 à 3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 représente H, le rapport molaire de l'agent d'acylation à la céphalosporine C est de 5:1 à 861, la température de O à 150C, et le solvant est la méthyl-isobutyl-cétone, l'acétate d'éthyle, le butanol, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R est le groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, r-butyle ou isobutyle, R2 et R3 représentent H, et en ce qu'on utilise environ 6 moles d'agent d'acylation à un pH de 8 environ à une température de O à 50C, et en ce que la récupération s'effectue à pH 2 environ en utilisant le n-butanol lorsque l'agent d'acylation est un isocyanate et la méthyl-isobutyl-cétone lorsque l'agent d'acylation est un halogénoformiate. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'halogénoformiate est un chloroformiate. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R est le groupe isobutyle et l'agent d'acylation est le chloroformiate d'isobutyle. 7. Procédé de préparation d'un dérivé de céphalosporine C, à savoir l'acide 7-aminocéphalosporanique, par clivage de dérivés de céphalosporine C, caractérisé en ce qu'il comprend les stades successifs consistant (A) à mélanger un composé de formule dans laquelle chaque symbole N est un atome d'hydrogène ou un cation métallique ou d'amine, et R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe de formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 6 lorsque 3 représente -OR, et de O à 6 lorsque E représente -B1HR, et R2 et R3 sont identiques ou différents et chacun représente H, Cl, Er, F, NO2, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur avec un composé silylé de formule dans laquelle R5, R6 et R7 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle inférieur, halo alkyle inférieur) et phényle, l'un au moins des groupes R5, R6 e A7 ayant une autre signification qu'un atome d'halogène ou d'hydrogène ; m est un nombre entier de 1 ou 2 ; et X est choisi parmi un atome d'halogène et un groupe de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou le groupe dans des conditions anhydres, en présence d'une amine tertiaire de désactivation d'acide dans un solvant inerte pour obtenir l'es- ter silylique correspondant du composé III (B) à mélanger ledit ester silylique avec un agent d'halogénation suivant un rapport molaire d'au moins 1 mole d'agent d'halogénation par mole d'ester silylique, dans un solvant inerte en présence d'une amine tertiaire de désactivation d'acide à une température inférieure à OOC, pour obtenir en solution l'iminohalogénure correspondant (C) à mélanger avec la solution d'imino-halogénure un alcool à une température inférieure à 0 C pour obtenir en solution l'imino-éther correspondant ; et (D) à mélanger la solution d'imino-éther dans des conditions acides avec de l'eau ou un alcool, ou un mélange des deux, pour obtenir l'acide 7-aminocéphalosporanique. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le rapport des équivalents d'agent de silylation au composé III est de 1:1, l'amine tertiaire de désactivation de chaque stade est la triéthylamine, la triméthylamine, la diméthylaniline, la quinoléine, la lutidine ou la pyridine, le solvant inerte de chaque stade est le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachloroéthane, le nitrométhane ou l'éther de diéthyle, l'agent d'halogénation est le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphor ,le tribromure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, l'halogénure de p-toluènesulfonyle, l'oxychlorure de phosphore ou le phosgène, et est présent suivant un rapport molaire de 2 à 4 moles d'agent d'halogénation par mole d'ester silylique, la température d'halogénation est comprise entre -100 et -600C, l'alcool du stade de production d'imino-éther est un alcool aliphatique de 1 à 12 atomes de carbone, ou un alcool phénylaîkylique de 1 à 7 atomes de carbone sur le groupe alkyle, et la température de ce stade est comprise entre -20 et -700C, et l'alcool du stade de production d'acide est un alcool aliphatique, la température de ce stade étant d'environ 0 C. 9. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que R est un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle, et R3 représente H, le rapport des équivalents d'agent de silylation au composé III est compris entre 12:1 et 2:1, l'agent d'halogénation est le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore, et le rapport molaire de l'agent d'halogénation à l'ester silylique est compris entre 2:1 et 3::1, la température de l'agent d'halogénation est comprise entre -400 et -600C, l'alcool est le méthanol, l'éthanol, le n-propanol ou l'isopropanol, l'éthérification s'effectue entre -400 et -700C, et l'alcool, lorsqu'on l'utilise dans le stade de production de l'acide, est le méthanol, le n-propanol, ou l'isopropanol, ou leurs mélanges, la température du dernier stade étant comprise entre -10 et +10 C. 10 Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que R est le groupe éthyle, n-propyle, esopro.pyle, n-butyle,ou isobutyle, phényle ou phénéthyle, le composé silylé est le diméthyldichlorosilane ou le triméthylchlorosilane, le sol- vant inerte de chaque stade est le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane, et l'agent d'halogénation est le pentachlorure de phosphore utilisé à un rapport molaire de 2:1 par rapport à l'ester silylique. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que B représente OR et R est le groupe isobutyle.