Brevet FR2006668A1 — publié le 19700102

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de acide 3-aminopyrazinoique. Elle concerne en particulier la préparation de l'acide 3-aminopyrazinoique à partir de la 2-chloro-3-méthylpyrazine. Le procédé de la présente invention est représenté par les réactions suivantes. L'acide 3-aminopyrazinoRque préparé par le procédé selon l'invention est un intermédiaire-clèf dans la préparation d'a- gents importants diurétiques et salurétiques, tels que les 3aminopyrazinoyl-guanidine et les )-aminopyrazinamido-guanidines et leurs dérivés qui ont l'attribut important de ne pas provoquer et de fait d'empêcher l'excrétion de l'ion potassium au cours de la thérapeutique diurétique, ce qui constitue une addition importante à un agent diurétique quelconque. - Les agents diurétiques preparés à partir des produits selon l'invention peuvent être administrés à l'homme ou à l'an- mal sous forme de pilules, comprimés, capsules, élixirs, préparations injectables etc; et peuvent être combinés dans des fomules pharmaceutiques avec drautres agents diurétiques ou bien entendu, d'autres agents thérapeutiques. On les administre avantageusement à raison de 5 à 750 mg par jour environ ou à une dose un peu plus élevée ou plus basse selon l'avis du médecin, de préférence en quantit subdivisées pour 2 à 4 fois par jour. Ces agents diurétiques sont préparés principalement par estérification du groupe acide carboxylique du composé III,chlo- rurationen positions 5 et 6, substitution du groupe 5-chloro, par une amine et traitement du 3,5-dimaino-6-chloropyrazinoate d'alkyle ainsi obtenu par une guanidîne ou une aminoguanidine pour obtenir les 3-aminopyrazinoyl-guanidines et les 3-aminopy razinamido-guanidines. Avant la présente invention les acides aminopyrazinoiques étaient préparés en passant par (a) la Iumazine ou (b) l'aminoma lonamidamidine selon les équations génerales suivantes Chacun de ces procédés antérieurs utilise à titre de matière première, dans la plupart des casn un composé dicarbonylé coûteux, difficile à se procurer et instable. De même lorsque X et Y sont différents la moitié du produit isolé cde la réaction est un isomère indésirable, la fermeture initiale du noyau étant isomériquement incontroAIable. Le procédé selon l'invention offre une synthèse chimique directe de l'intermédiaire important III à partir de matières premières faciles à se procurer, ce procédé étant plus court et plus simple que les procédés antérieurs connus et permettant des préparations, sans équivoque de dérivés par des réactions ultérieures. La matière première I se trouve dans le commerce sous forme d'un mélange de 2. chloro-3-méthylpyrazine et de 2-chloro6-méthylpyrazine dans un rapport molaire de 7/3 ou s'obtient simplement par chlerarstion de laméingloyramin. On oxyde le mélange au moyen d'agents exydants comme le permanganate de petas- sium ou l'anhydride sélénieux. Dans le cas du premier de ces réactifs, le mélange isomère est agité en suspension aqueuse à la température ambiante ou un peu au-dessus pendant plusieurs heures -cinquante à quatre-vingts heures.On enlève l'agent oxydant usé sous forme de bioxyde de manganèse par filtration ou centrifugeage et la matière première est séparée par épuisement des liqueurs-mères à l'aide d'un solvant organique comme le chloroforme, le dichlcrure d'éthylène, le chlorure de méthylène ou un solvant quelconque de la matière première immiscible dans l'eau. La concentration de la phase aqueuse et la cristallisation du résidu au sein de chloroforme ou de solvant similaire donne l'acide 3-chloro-pyrazinoïque (composé II). L'oxydation par le bioxyde de sélénium anhydride sélénieux est effectuée en chauffant au reflux la 2-chloro-3-méthylpyrazine avec du bioxyde de sélénium en solution hydro-pyridinique ou dans la diméthylformamide et l'acide acétique pendant environ une heure. On isole alors le produit par filtration, évaporation, dissolution du résidu dans un. acide minéral et extraction du produit à l'aide de chloroforme ou d'un solvant similaire La préparation de l'acide 3-aminopyrazinoïque III comprend le chauffage du composé II avec de l'ammoniac anhydre en cauto- clave entre 50 et 150 C, de préférence à 100 C, pendant environ trois à dix heures.Le temps et la température ne sont pas critiques. étant donné que des durées prolongées ou des températures excessives ne paraissent pas provoquer de charbunnement ou d'autres effets nuisibles. On isole le produit par évaporation de l'excès d'ammcniac et acidification du résidu. Les exemples suivants illustrent le procédé selon il,in- Invention mais n'impliquent aucune limitation quant aux conditions réactinnnelles spécifiées. EXEMPLE t- Acide 3-aminopyrazinoïque Opération A : Préparation de l'acide )-chloropyrazinoSque A un mélange de 15,g (95,2 mi'limole) de permanganate de potassium dans 5O ml d'eau à la températures ambiante on ajoute 6,12 g (47,6 millimoles) d'un mélange 7/) de 2-chloro-3- méthylpyrazine (33,3 millimoles)et de 2-chloro-6-méthylpyrazine (14,3 millimoles).On agite le mélange réactionnel pendant soixante-six heures à la température ambiante et on filtre pour enlever le précipité de bioxyde de manganèse. bn le lave à l'aide de 100 ml d'eau et on épuise le mélange des solutions aqueuses au moyen de deux portions de 50 ml de chloroforme, on déshydrate sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite ce qui donne 1,O g (21%) du mélange 7:3 d'isomères du chlorométhylpyrazine (matière première). On évapore la solution aqueuse à siccité et on délaye le résidu avec 100 ml de chloro- forme chaud et on filtre.L'évaporation du chloroforme laisse 0,76 g (4,8 millîmoles, 18) d'acide 3-chloro-2-pyrazinorque, point de fusion 116-117 C (avec décomposition). Opération B Préparation de l'acide 3-aminopyrazinoïque. On chauffe à 100 C pendant cinq heures un mélange de 1,58g (1t,û millimoles) d'acide 3-chloropyrazinoSque dans 25 ml d'ammoniac anhydre. L'évaporation de l'ammoniac laisse un solide blanc, qui, après dissolution dans 20 ml d'eau et acidification au moyen de 6,5 ml @ d'acide chlorhydrique 12 N, donne après filtration et séchage l'acide 3-aminopyrazinoïque (0s75 g, 5,4 millimoles 54%), , fondant à 202-205 5C en se décomposant. EXEMPLE 2 - Acide 3-aminopyrzainoïque Opération A e Préparation de l'acide 3-chloropyrazinoïque On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 6,12g (47,6 millimoles) de 2-chloro-3-méthylpyrazine et de 12,5 g(112 millimoles) de bioxyde de sélénium dans 40 ml de pyridine et 5 ml d'eau. On filtre le mélange réactionnel et on lave le préci- pité de sélénium au moyen de 75 ml d'eau. On évapore le mélange des solutions à siccité sous pression réduite. n dissout le pros duit gommeux cbtenu dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N et on épuise la solution au moyen de deux portions de 1eO ml de chloreferme. On déshydrate la solution chloroformique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à siccité sous pression réduite ce qui laisse 0,91 g d'une huile brune. La chromatographie sur gel de silice avec élution à l'aide d'un mélange d'hydroxyde d'ammonium 3 N et de tétrahydrofurane (1/3 en volume) donnent l'acide D-chloropyrazinoSque fondant à 116-117 C en se décomposant. Opération B J Préparation de l'acide 3-aminopyrazinoïque. On convertit l'acide 3-chloropyrazinoïque obtenu dans l'opération A en acide 3-aminopyrazinoïque par le même procédé que dans l'exemple 1, opération B. R E N V E N D I C A T I O N S 1 - Un procéaé de préparation de l'acide 5-amino-pyrazino- que caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir de la 2-chloro-)-méthylpyrazine avec un agent oxydant pour obtenir acide 5-chloro-pyrazinoique, puis à traiter l'acide )-chlorc- pyrazinoïque par l'ammoniac. 2 - Un procédé selon la revendication t caractérisé par le fait que l'agent oxydant est le permanganate de potassium ou le bioxyde de sélénium. 3 - Un procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'agent oxydant est le permanganate de potassium. 4 - Un procédé selon la revendication t caractérisé par le fait que le traitement par l'ammoniac est effectué entre 50 et 150 C. 5 - Un procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le traitement par l'ammoniac est effectué à 100 C.