Brevet FR2006192A1 — publié le 19691219

L'invention a pour objet de nouveaux 3,"11 0 -dihydro-xy-5 a ? 6 a -époxystéroïdes, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Selon le procédé de l'invention, on prépare les nou-5 veaux composés en faisant agir sur les 3-hydroxy- ou 3-acyloxy-11-désoxy-5 a , 6 a-époxystéroïdes correspondants des nicro-organisnes aptes à provoquer une hydroxylation en 11, ou des enzymes de ces germes. Pour la réalisation du procédé conforme à l'inven-10 tion, les micro-organismes du genre Curvularia, et plus particulièrement Curvularia lunata, sont des germes de choix. L'hydroxylation en 11 p par voie microbiologique est bien connue. Ces procédés connus présentent néanmoins l'inconvénient que l'hydroxylation souhaitée n'a pas lieu 15 sélectivement. Dans une mesure plus ou moins importante, il se produit sinultanéme des hydroxylations, par exemple aux positions 11 7 a > 9 a» 14- ae"k 15 de la molécule du stéroïde. Un grand nombre de tentatives visant à éliminer ces réactions secondaires indésirables sont restées pratiquement sans suc-20 cès. C'est uniquement pour la fermentation avec Curvularia lunata qu'il a été signalé que pour des substrats déterminés, un groupe méthyle en 16 a simultanément présent dans la molécule de stéroïde diminue considérablement l'hydroxylation en 14 a (cf. brevet allemand F° 1 226 575) et que, pour la subs-25 tance S de Reichstein, un groupe acyloxy en 17a inhibe de façon pratiquement totale l'hydroxylation en 14 a (cf. brevet sud-africain ff° 67/18 334) . On sait par ailleurs, d'une manière générale, que, lors de l'hydroxylation microbiologique de 3g -hydroxy- Astéroïdes dans des conditions comparables, 30 il se forme des produits d'hydroxylation différents. Un autre inconvénient des procédés connus d'hydro-xylation en 11 g réside en ce que le partage des produits obtenus en fractions homogènes est la plupart du temps difficile et entraîne des pertes importantes. 35 On évite les inconvénients, qui viennent d'être in diqués, des procédés connus d'hydroxylation en 11 3 en utilisant, conformément à l'invention, des 3 0 -hydroxy- ou 3 P -acyloxy-5a , 6 a -époxy-stéroïdes comme substances de départ pour l'hydroxylation en 11 p par voie microbiologique que l'on 40 souhaite. Les groupes acyloxy présents dans la substance de dé- CQPV 11244 2 2006192 part, par exemple des groupes acyloxy en position 3 ou 21, sont transformés en groupes hydroxyles libres au cours de la réaction nicrobiologique. En utilisant le procédé conforme à l'invention, on 5 obtient seulement les composés hydroxylés en 11p correspondants, ainsi qu'on peut s'en assurer de façon absolue au moyen des spectres dans 11 infra-rouge (IR) et du spectre de résonance magnétique nucléaire (EMN). Le déroulement dans une seule direction qui caractérise 1'hydroxylation en 11g conforme à 10 l'invention était, compte tenu de l'état antérieur de la technique, absolument imprévisible. La seule condition pour que le procédé de l'invention puisse être mis en oeuvre est que les stéroïdes utilisés comme substances de départ contiennent les groupements 3 g «îiydroxy-15 ou 3*-acylozy-5 a; 6 a -époxy. Le stéroïde de départ appartiendra de préférence à la série du prégnane ou à celle de 1'andros-tane. Ceci dit, le stéroïde en question peut contenir en outre des substituants quelconques, entre autres des groupes hydroxyles libres ou convertis en dérivés fonctionnels, par exemple 20 en position 1a , 14 a , 15 a , 16, 17 et 21, de préférence des groupes alkyles inférieurs, par exemple en position 1 a , 2a , 7a , 16 et 18, un groupe cétonique libre ou converti en un dérivé fonctionnel, par exemple en position 20, des atomes d'halogènes, de préférence le chlore et le fluor, par exem-25 pie en position 16» Il va de soi qp.e, dans le procédé de l'invention, la présence de tout substituant supplémentaire sur 1'atome de carbone en position 11 est absolument exclue <> La réalisation de 1'hydroxylation microbiologique s'effectue selon des procédés bien connus des spécialistes. 30 G' est ainsi que des essais préliminaires, tels que couramment pratiqués, indiqueront les conditions réactiomielles les plus favorables pour la fermentation aérobie en submersion,» On suit la transformation du substrat ajouté sous la forme de suspension ou de solution en analysant par chromatographie en cou-35 ches minces des extraits do prélèvements. Une fois la fermentation terminée, on extrait du bouillon de culture le produit obtenu, à l'aide d'un solvant approprié, non miscible à l'eau, puis on isole de l'extrait le produit en question, par exemple par évaporation et par*d'autres méthodes connues de trai- 40 tement complémentaire, entre autres par recristallisation et/ou ... * BAD ORIGINAL 69 11244 2006192 chroaatograpàie sur gel de silice« On obtient les 3 g -hydroxy- et 3 g -acyioxy-5a , S a-épcsrvstéroxdes, nécessaires pour la réalisation du procédé d© .1 'invention, à partir respectivement des 33 -hydro:xy- et 3- r- *\ 5 ? acétojty- --stéroïdes correspondants, en époxydant la don— oie liaison A selon des méthodes connues, par exemple au moyen de peracides. La préparation des stéroïdes de départ va être exposée de façon plus détaillée, en prenant corne exemole la 3 3 '4iydro:xy-21 -ac ét oxy ~16 a -msthyl- A, ^-prégnene» 10 3-cns. On dissout 60 g de 3 3 -hydrc:r)'--2y!-acétoxy-16 E naê-thyl - /\ •?-pré3aèîie-3~oae dans 1,8 litre le chlorure de métby-lène sec, puis on ajoiite 12 g dT acétate de sodium (fondu) et 40 g de sulfate de sodium (anhydre)» A la température de 2°, 15 on ajoute goutte à goutte, tout en agitants en une demi-heure, 36 ml d'acide peroxyacétique, puis on ajoute encore 12 g d'acétate de sodium et 40 g de sulfate de sodium, et on introduit goutte à goutte, dans le même laps de temps, encore 36 ml d'acide peroxyacétigue. On continue d'agiter, tandis qu'en 20 deux heures la température de la solution réactionnelle monte jusqu'à atteindre la température ambiante « Après avoir neutralisé au moyen de 1 litre d'une solution à 5 % de ITaïïCO^, on. sépare la solution dans le chlorure de méthylène3 on la lave à l'eau, avec une solution de FeS0iL5 puis encore à l'eau,, on 25 ls sèche sur Ha^O^ et on la concentre sous pression réduite à 40°. On recristallise la fraction restante dans l'acétate d'éthyle, Point de fusion : 176/177-179°0 Rendement : jusqii8 à 85 % de composés a -épo^qrdés. On obtient les acétates en 3 souhaités en époxydant 30 les £S -?~3~acétates analogues, ou en acétylant après coup les 3 3-nydx^oxy-S a ? 6a , époxydes. ^ Les produits obtenus grâce au procédé de l'invention sont des intermédiaires d'un grand intérêt pour la préparation de 11 g -hydroxy-stéroïdes susceptibles d'applications ■ -35 thérapeutiques. Les exemples qui suivént ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. SKH1PLE 1 40 Un erlenneyer de 2 litres contient 500 ni d'une sois- 11244 IL 2006192 tioii nutritive stérilisée à l'autoclave pendant 30 minutes à 120°, constituée de 1 % de liqueur de macération du nais, 1 % de poudre de soja et 0^005 % d'huile de so.ja, et dont le pH est réglé à 6,2. On ensemence une culture lyophilisée de 5 Curvularia lunata et on agite pendant 72 heures à 30° sur un culbuteur rotatif tournant à T45 t .p..m« Cette primo culture sert à ensenencer un f ermenteur de 20 litres en acier inonda-"ble, lequel contient 15 litres d'un milieu stérilisé à 121° sous une pression de 1,1 atmosphère relative, constitué de 10 1 % de liqueur de nacération du naïs, de 0,5 % de sucre d'amidon et de 0,005 % d'huile de so.ja » Après addition de Silieone SH cormae agent anti-mousses, on cultive pendant 24 heures à 29°s avec aération (10 litres par minute), sous une pression de 0,7 atmosphère relative et en agitant à raison de 220 t.p. 15 11. Dans des conditions de stérilité, on transfère 1 litre du "bouillon de culture dans 14 litres d'un milieu, stérilisé comme il a été dit plus haut, constitué de 1 % de liqueur de macération du maïs, de 1,25 % de poudre de soja et de 0.005 % d'huile de soja, après quoi on cultive dans les mêmes condi-20 tions. Au bout de 6 heures, on ajoute une solution de 6 g de 2l-acétoxy~3g , 17a -dihydroxy-596 a -époxy-prégnane-20-one dans 50 ml de méthyloellosolva « On suit 1'évolution de la transformation en analysant par chroma to graphie en couches vainc es des produits de 25 l'extraction par la méthyl-isobut^l-céfcone d'échantillons prélevés daas le fernenteur, ce qui permet d'observer la diml nution du composé de départ, la.e fois la transformation terminée (en général, au bout d'environ 40 heures), on agite à deux reprises le contenu du fermenteur avec à chaque fois 10 20 litres de néthyl-isobutyl-cétone 5. pais on évapore l'extrait sous pression réduite, avec une température du bain égale à 50°. On recristallise la fraction restante dans un mélange d'acétone et d'étïier isopropylique, et on obtient ainsi la 3 p i 11p ) 17a» 21-tétrahydroxy-5-,£ a-époxy-prégnane-20-one," 35 qui fond à 233-236°» - 0,13 (en couche mince, sur gel de silice E. Merck A.G.; benzène et acétate d'éthyle dans un rapport de 1:4). EXEMPLE 2 Dans les conditions indiquées à l'exemple 1, on in-40 trodult 15 g de 33 -hydro:^-2i=aeétoxy-5 a > 6 a -époxy-prégnane 69 11244 5 2006192 20-one, en solution dans 260 ni de méthylcellosolve, dans 15 litres d'une culture de Curvularia lunata en cours de croissance, puis on fait fermenter pendant environ 30 heures. Après avoir recristallisé dans l'acétate d'éthyle la fraction res-5 tante de l'extrait, on obtient, avec un rendeneitde 55 %•> la 3 p , 11 p , 21-trihydroxy-5,6 a -époxy-prégnane-20-one? qui fond à 212-215°. Rg. = 0,23 ("benzène et acétate d'éthyle dans un rapport de 1:4). EKEMPIiE 3 10 Dans les conditions décrites à l'exemple 1S on in troduit 15 g de 3 g-hydroxy-*21-acétoxy-5a ? 6a -époxy-16œ -méthyl-prégnane-20-one, en solution dans 150 ni de méthylcel-losolve, dans 15 litres d'une culture en voie de croissance de Curvularia lunata, puis on fait fermenter pendant environ 15 30 heures. Agrès avoir recristallisé dans l'acétate d'éthyle la fraction restante de l'extrait, on obtient, avec un rendement de 60 %, la 3 3s 11 p, 21-trihydroxy-5?6a -époxy~16 a-méthyl-prégnane-20-one, qui fond à 203/206-209°, R^ = 052 ("benzène et acétate d'éthyle dans un rapport de 1:4). 20 EKEMPEE 4 Dans les conditions décrites à l'exemple 1, on introduit 15 g de 3 p-21-diacétoxy-5,6a -époxy-16a -méthyl-pré-gnane-20-one, en solution dans 150 ml de méthylcellosolve, dans 15 litres d'une culture de Curvularia lunata, puis on 25 laisse fermenter pendant environ 40 heures» Après recristallisation de la fraction restante de 1'extrait, on obtient la 3p , 11 g, 21-trihydroxy-5,6 a -époxy-16 a-ra.éthyl-prégnane-20-one, qui fond à 207-208°. R-g, = 0,2 (benzène et acétate d'éthyle dans un rapport de 1:4)« 30 Dans les exemples 3 et 4, on peut obtenir des quan tités supplémentaires du produit hydroxylé en 11g s à partir des liqueurs-mères de cristallisation, après acétylation, sous forme de diacétate en 3 et 21. A cette fin, on dissout 6 g du produit des liqueurs-35 mères dans 18 ni de pyrMine, on ajoute 9 ni d'anhydride acétique et, après avoir laissé reposer pendant 4 heures à la tempéra tiire ambiante, on introduit, tout en agitant, dans 120 ml de HgSO^ binormal refroidi par de la glace. Au bout d'une heure on essore, on lave à neutralité, on sèche et on recris-40 tallise dans le méthanol. On obtient ainsi la 11 g-hydroxy- 11244 6 2006192 3 p ,21-diacétoxy-5 a-6 a-époxy-16 a-méthyl-prégnane~20-one, qui fond à 195/196-197° • = 0*85 (benzène et acétatediéthy-le dans un rapport de 1:4). EXEMPLE 5 5 Dans les conditions décrites à l'exemple 1, on in troduit 3,75 S de 3 p-hydroxy-5 a a-époxy-16 a -méthyl-pré-gnane-20-one, en solution dans 20 ml de méthylcellosolve, dans 15 litres d'une culture de Curvularia lunata, puis on fait fermenter pendant environ. 30 heures. On évapore le pro~ 10 duit de 1'extraction par La néthyl-isobutyl-cétone et, pour éliminer les impuretés provenant des milieux de culture, on chromatographie la fraction restante sur gel de silice= On obtient ainsi la 33 5 113 -dihydroxy-5 a ?6 a-époxy-16 EXEMPLE 6 Dans les conditions décrites à l'exemple 1, on ajoute 3,75 g de 3g -hydroxy-5 a, 6 a, 16a , 17a -diépoxy-16 3 -méthyl-prégnane-20-0rie, en solution dans 20 ml de méthyl-20 cellosolve.;. à 15 litres d'une culture de Curvularia lunata, puis on fait fermenter pendant environ 60 heures® Pour éliminer les impuretés provenant des milieux, on soumet à une chromatographie sur gel de silice la fraction qui reste après éva-poration du produit résultant de 1'extraction par la aéthyl-25 isobutyl-cétone. On obtient ainsi,, avec un rendement de 45 %, la 3a ? 113 -dihydroxy~5 a ,6 a ,16 a ,17a -diépoxy-lSg -néthyl-prégnane-20-one, qui fond à 215/217-219° » Rg. = 0,46 (benzène et acétate d'éthyle dans un rapport de 1:4). EXEMPLE 7 30 Dans les conditions décrites à l'exemple 1, on in troduit 7,5 g de 3 p-hydroxy-556 a -époxy~androstane~17~one, en solution dans 60 ni de méthylcellosolve, dans 15 litres d'une culture de Curvularia lunata, et on fait fermenter pendant à peu près 40 heures. Après évaporation du produit de 1'extrac-35 tion par la néthyl-isobutyl-cétone, on recristallise la fraction restante dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la 3p , 11 3-dihydroxy-5 a 9 6 a-époxy-androstane-17-one, qui fond à 243-246°. Rj, 0,42 (benzène et acétate d'éthyle, dans un rapport de 1:4). 69 11244 7 2006192 EXIMPLE 8 Dans les conditions décrites à l'exemple 1, on ajoute 3,75 g de 3p , 17 a ,21-trihydroxy-5a ,6 a-époxy-16 a-méthyl-prégnane-20-one, en solution dans 20 ml de méthylcellosolve, 5 à une culture de Curvularia lunata (15 litres), puis on fait fermenter pendant environ 35 heures. On évapore le produit de l'extraction par la méthyl-isobutyl-cétone, puis on recristallise la fraction restante dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique. On obtient ainsi la 3 g » 110 , 17a , 21-tétrahy--10 droxy-5a ,&a -époxy-16 a-méthyl-prégnane-20-one, 5-^= 0,12 (benzène et acétate d'éthyle dans un rapport de 1:4)» EXEMPLE 9 De la manière décrite à l'exemple 1, on fait fermenter dans 7 litres de bouillon de culture 3,5g de 3 0-hydroxy-15 5a ,6a -époxy-prégnane-20-one dans 120 ml de méthylcellosolve „ Après 21 heures de fermentation (9 heures de contact), la substance de départ est transformée à l'exception de 6 %. Le chromatogramme en couches minces montre que le produit brut est constitué d'environ 60 % d'une fraction principale (Rg, = 20 0,45) et de 3 à 5 % de deux produits secondaires (les valeurs " Rj, sont respectivement égales à 0,25 et à 0,17). On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol le produit brut obtenu après le traitement complémentaire habituel (2,18 g). On obtient ainsi 890 mg de 3 P , 11P -dihydroxy-5 a, 25 6a -époxy-prêgnane-20-one, qui fond à 232-233°» Rjp = 0,42. EXEMPLE 10 De la manière décrite à l'exemple 1, on fait fermenter dans 15 litres de bouillon de culture 7? 5 g âe 33 » 173 -âi-hydroxy-5a ,6a -époxy-17a -méthyl-androstane, en solution dans 30 120 ml de méthylcellosolve. Au bout de 50 heures de fermentation (38 heures), il ne reste plus que 1 % de le substance de départ et il s'est formé 50 % de composé 110 -hydroxylique (Rp = 0,27). Le produit brut obtenu après le traitement complémentaire habituel (3,8 g) est recristallisé dans l'acétate 35 d'éthyle. On obtient ainsi 1,65 g de 3g s 11 0 ,17 0 -trihydroxy-17a -néthyl-5a ,6a -époxy-androstane, qui fond à 275/278-2800. Rf= 0,24. EXEMPLE 11 De la manière décrite à 1'exemple 1, on fait fermen-40 ter dans 13,5 litres de bouillon de culture 6,8 g de 30 17g -cLi- 69 11244 8 2006192 hydroxy-=5 a ,ba'-époxy-'androstane, en solution, dans 120 ni de méthylcellosolve. Au bout de 32 heures de fermentation. (20 heures de contact) la substance de départ a réagi en totalité. Il s'est formé environ 60 % de composé hydroxy lé en 11 g (Rg,= 5 0,23). Le produit "brut obtenu après le traitement complémentaire habituel (6,2 g) est recristallisé dans 11éthanol. On obtient ainsi 1,9 g de 3g , 11p , 170 -trihydroxy-5 a,6 a-époxy-an-drostane, qui fond à 223/225-228°e Rj, -- 0,23» EXEMPLE 12 10 De la manière décrite à l'exemple 1, on fait fermen ter 795 g de 3 g , 17a -dihydroxy-> a s6 a -époxy-prégnane-20-one, en solution dans 210 ml de méthylcellosolve, dans 15 litres d'un bouillon de culture contenant Curvularia lunatae Après que la fermentation a duré 54 heures (42 heures de temps de 15 contact ), la substance de départ est transformée dans une proportion d'environ 60 La chrcmatographie en couches minces montre qu'il s'est formé de 60 à 70 % du composé hydroxylé en 11 p (Rj, = 0,3). On effectue le traitement complémentaire habituel, puis on recristallise le produit brut ainsi obtenu 20 dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. On obtient 1,59 S de la 30 , 11p , 17g -trihydroxy-5 a 6 a -époxy-prégna-ne-20-one, qui fond à 238/243-246°» R^, = 0,35« EEEHPLE 13 De la manière décrite à 1'exemple 1, on fait fermen-25 ter 7,5 g de 30 -hydroxy-5 a ,6 s, 16 . 17 a -diépoxy-prégnane-20-one,j en. solution dans 120 ni de méthylcellosolve, dans 15 litres de 'bouillon de culture, âpres que la fermentation a duré 96 heures (84 heures de contact); le mélange réaetionnel ne contient plus que 12 % de substaa.ee de départ non tr ans for» 30 née. Le produit brut obtenu après le traitement complémentaire habituel (5 g) est soumis à une chroma tographie sur colonne de gel de silice et on élue avec un gradient linéaire hexane/ acétone dans un rapport de 1:1. On obtient ainsi la 3p 5 11p -dihydroxy-5a 36 a?^6 a, 17a -diépoxy-prégnane-20-one, qui fond 35 à 248/252--2540, Rp = 0,83o EXEMPLE 14 De la manière décrite à l'exemple 1, on fait fermenter dans 8 litres de culture 4 g de 3 p ,17 g -dihydroxy-^a »6 époxy-17c -acétyl-androstane, en sclution dans 130 ni de nêthjï-^0 cellosoive. Au bout de 3-8 heures, 1" substance de départ est E$t£î OfifâlifïM. 69 11244 9 2006192 entièrement transformée, à l'exception de traces. Le produit "brut obtenu grâce au traitement complémentaire habituel est chromatographié sur gel de silice et élué avec un gradient linéaire acétone/hexane dans un rapport de 1:1. Après l'avoir 5 isolé, on recristallise le produit "brut cristallisé (1,7 g) dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétone. On obtient ainsi 1,3 g de 3 p , 11 g , 17 P -trihydroxy-5a ,6 a-époxy-1? a-acétyl-androstane, qui fond à 252-253° • Rp = 0,3. EXEMPLE 15 10 De la manière décrite à 1'exemple 1, on fait fermen ter dans 10 litres de bouillon de culture 5 S &e 3 à,20a-dihydroxy-5 a ■> 6 a -époxy-prégnane, en solution dans 100 ml de méthylcellosolve. Après que la fermentation a duré 22 heures, la substance de départ est complètement transformée et l'ana-15 lyse par chromatographié en couches minces montre qu'il s'est formé un seul produit réactionnel, ayant une valeur Rp égale à 0,23• le produit brut obtenu après le traitement complémentaire habituel est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec un gradient linéaire hexane/ acétone dans 20 un rapport de 1:1. On obtient 3»2 g d'un produit brut cristallisé, qu'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétone. On obtient alors 2,7 g de 3 P » 11 0 , 20 g -trihydroxy-5 a ,6a -époxy-prégnane, qui fond à 234-236°. = 0,23» EXEMPLE 16 25 De la manière décrite à l'exemple 1, on fait fermen ter dans 10 litres de bouillon de culture 5,0 g de 3g , 21-dihydroxy-5 a , 6a , 17a »-2°a -diépoxy-prégnane, en solution dans 100 ml de néthyl-celiosolve = Après 27 heures de fermentation (15 heures de contact), la substance de départ est trans-30 formée dans sa totalité. Il s'est formé, dans une proportion de 50 % un composé ayant une valeur R^ égale à 0,33 (chloroforme /aéthanol dans un rapport de 9:1), Le produit brut (2,6g), obtenu après le traitement complémentaire habituel, est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. . 35 On obtient 1,48 g de 3g , 11g ,21-trihydroxy-5a ?6a ,17a ,20-diépoxy-prégnane, qui fond à 181-182°. Rp= 0,33» EXEMPLE 17 De la manière décrite à 1'exemple 1, on fait fermenter dans 10 litres de bouillon de culture 4,8 g de 30 , 17a ~ 40 dihydroxy-5a ,6a -époxy-androstane, en solution dans 100 ml 69 11244 10 2006192 de méthylcellosolve. Après 28 heures de fermentation (16 heures de contact) toute la substance de départ est transformée, à l'exception de traces. Rendement théorique : 60 % d'un produit réactionnel ayant une valeur Ej, de 0,2 en comparai-5 son avec 0,37 pour la substance de départ. En opérant le traitement complémentaire de la manière habituelle, on obtient 355 g de produit brut. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient 2,7 g de 3 (3 , 11 p , 17oc-trihydroxy-5oc , 6a-époxy-androstane, 10 qui fond à 216/218-220°. Rp, = 0,26 (benzène/acétate d'éthyle dans un rapport de 1:4)., BAD OR'iG'iMAL 69 11244 n 2006192 HEVEHDICAÎIOJJS *1.- Un procédé de préparation, de 3p, 11 p-diîiydra-xy-5a,6 2.- Un procédé tel que spécifié à la revendication i, caractérisé en ce que l'on utilise des micro- 10 organismes du genre Curvularia, de préférence- Curvularia lunata* 3.- Un 3P511 ,B-dihydro:-iy-5a,6tx-époxy stéro'ide qui appartient à la classe constituée par la 3P9HPÏ17C£,21~ tétrahydroxy-5a,6a-*époxy-prégnane-20-one., la 3@îHP,21- 15 trihydroxy-5a, 6 -5a, 6ct, 16oc, 17a-diépoxy-16p-méthyl-prégnane-20-one, la 3P,1iP,17(x.,21-tétrahydroxy-20 5a, 6(x-époxy-16a-méthyl-prégnane-20-one, la 3 P, 11 p-dihydroxy-5 30 4.- Un 3P-hyàroxy-5^,6oc-ëpoxy-stéroxde qui appartient à la classe constituée par la 38,17&,21-trihydroxy« 5a,6a-époxy-prégnane-20-one, la 3P-hydroxy-21-acétoxy-5a,6cx— époxy-16a-méthyl-prégnane-20-one, la 3 3,21-diaeétoxy-5a,6a-êpoxy-16a-méthyl-prégnaûe-20-ones la 3P-bydroxy-Sœ, oa-^époxy-35 androstane-17-one, la 3 P, 17®, 21 -trihyclroxy-SK, 6a-époxy-16a-méthyl-prégnane-20-one et la 3f3-17a-difay&roxy-5œs6a»-époxy-prégnane-20-one. §ao