Brevet FR2009732A1 — publié le 19700206

-1- 2009732 La présente invention concerne de nouveaux composés azotés hétérocycliques qui sont utiles comme agents pharmacologi-ques et des procédés de préparation de ces composés. Plus particulièrement, elle a pour objet de nouveaux composés de pyrazolo-diazépinone de formule 10 15 20 25 55 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle est un radical méthyle ou éthyle, Eg est un groupe al-coyle ayant moins de 4 atomes de carbone ou un groupe allyle, Ej est de l'hydrogène ou un radical méthyle et X^j est de l'hydrogène, du chlore ou un groupe trifluorométhyle. Selon l'invention, on prépare les composés de pyrazolo-diazépinone ayant la formule ci-dessus en faisant réagir un composé de 4-amino-5-aroylpyrazole de formule E„ 50 =2^ 3ST I N- II * Rj et X^ étant comme définis précédemment, avec un ester alcoylique inférieur de glycine. L'ester de glycine peut être employé soit à l'état de base libre, soit sous forme de sel d'addition avec un acide, cette dernière forme étant préférée. Le 69 17537 "2" 2009732 sel particulier d'ester de glycine préféré est le chlorhydrate de l'ester éthylique de glycine. La réaction est de préférence conduite en présence d'un catalyseur basique dans un milieu solvant basique. Des catalyseurs appropriés à cet effet sent 5 diverses aminés secondaires aliphatiques, aromatiques et hétérocycliques comme la diéthylaminé, la dipropylaminé, la Iî-aéthyl-aniline, la M-éthylaniline, la pipéridine, la pyrrolidine et leurs mélanges. Le catalyseur préféré est la pipéridine» Des solvants convenables sont diverses aminés tertiaires gobi® la 10 triéthylamine, la tributylaminé, laN,ïï-dimétnylaniline, 1© py~ ridine, la quinoléine et leurs mélanges. La pyridine est le solvant préféré. La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et peuvent varier dans de larges limites, la température de 50 à 150°C et la durée de 1 à environ 48 heures. 15 Dans le solvant préféré, la pyridine, la réaction estéonduite convenablement à la température de reflux du mélange réactionnel et à cette température la réaction est essentiellement terminée en 16 à 30 heures. Bien qu'on puisse employer des quantités équivalentes des réactifs, les meilleurs résultats sont obtenus 20 avec un excès modéré à important de l'ester de glycine. La quantité d1 aminé secondaire utilisée comme catalyseur n'est pas critique . Les composés de 4-amino-5-aroylpyrazole ayant la formule II qui sont nécessaires comme matières de départ dans le procédé 25 ci-dessus'peuvent être préparés par diverses méthodes. Un procédé général pour la préparation des 4~amino-5-benzoylpyrazoles, c'est-à-dire les composés de formule II dans laquelle à la fois Rj et X^j sont de l'hydrogène, est le suivant. L'ester éthylique d'un acide 2,4-dioxoa1canoïque de formule 0 !! B/j -G-CH2-0-C02C2H5 III est mis à réagir avec de l'hydrazine pour donner un ester d'a-$5 cide pyrazole-5-carboxylique de formule Ei î H—ET 00 2^2^5 TV BAD ORIGINAL 69 17537 -3- 2009732 qu'on fait à son tour réagir avec un agent d'alcoylation, comme un halogénure, un sulfate ou un sulfonate d'alcoyle ou d'allyle, pour introduire un groupe alcoyle ou allyle en position 1, donnant un ester d*acide pyrazole-5-carboxylique de formule E> 10 002°2H5 15 Cet intermédiaire ester est hydrolysé pour donner l'acide carbo-oylique libre correspondant qu'on fait alors réagir avec de l'acide nitrique dans de l'acide sulfurique pour donner un acide 4-nitropyrazole-5-carboxylique de formule E, 20 e. / H- KO, co2h TI 25 On fait ensuite réagir cet intermédiaire avec un agent d'halogé-nation, comme le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, et on fait réagir l'intermédiaire ainsi obtenu, le chlorure de 4-nitropyrazole-5-carbonyle, avec du chlorure d'aluminium et du benzène pour obtenir un 5-benzoyl-4-nitropyrazole 30 ayant la formule 69 17537 -4- 2009732 qu'on fait finalement réagir avec un agent réducteur approprié pour réduire le groupe nitro et obtenir le corps de départ désiré, le 4-amino-5-benzoylpyrazole de formule 10 Ces matières de départ, ainsi que les 4-amino-(o-chloro-15 benzoyl)pyrazoles et les 4-amino-5-(a,a,a-trifluoro-o-toluoyl)-pyrazoles peuvent être préparées par la variante suivante du procédé ci-dessus. Le composé acide 4-nitropyrazole-5-cark0*y-lique de formule YI est réduit, par exemple par réduction avec 1*hydrosulfite de sodium, pour donner l'acide 4-aminopyrazole-5-20 carboxylique correspondant qu'on fait alors réagir à son tour avec 1*anhydride acétique pour obtenir une pyrazolo^~4,3-d_7~ ^~1,3_7oxazin-7~(1H)-one de formule 25 0 30 IX Cet intermédiaire pyrazolooxazinone réagit alors avec le bromure de phénylmagnésium, le bromure d'o-chlorophénylmagnésitun ou le bromure d' 69 17537 -5- 2009732 10 qu'on hydrolyse finalement par réaction avec de l'acide chlor-hydrique pour éliminer le groupe acétyle et obtenir le corps de départ désiré, le 4~amino-5-aroylpyrazole de formule 15 20 les 5-aroyl-5-(H-méthylamino)pyrazoles de départ peuvent 25 être préparés comme suit. On fait réagir le 4-amino-5-aroylpyra-zole de formule 21 ci-dessus avec du chlorure de p-toluènesulfo-nyle pour obtenir le 5~aroyl-4-(p-toluènesuifonamido)pyrazole correspondant, et on fait réagir cet intermédiaire avec un agent de méthylation, comme l'iodure de méthyle, en présence d'une 30 base pour obtenir l'intermédiaire correspondant, le (F-méthyl-p-toluènesuifonamido)pyrazole de formule XII 69 17537 -6- 2009732 10 20 25 qu'on fait réagir avec du naphtalène sodé dans un solvant éther pour enlever le groupe p-toluènesulfonyle et obtenir le corps de départ désiré, le 5-aroyl-4-(H-méthylamino)pyra zo le de formule Ry, H HHCH, H \C 15 B. XIII Les procédés ci-dessus, aussi bien que certaines de leurs variantes et des procédés analogues sont décrits plus loin en détail pour la préparation de composés individuels. Dans les formules III à XIII, les symboles B^, B2 et X^ ont la signification déjà donnée. Egalement selon l'invention,on prépare des composés de pyrazolodiazépinone de formule I ci-dessus en faisant réagir un 5-aroyl-4-(2-haloacétamido)pyrazole de formule 30 XIV ou un de sas sels, avec l'ammoniaque; dans cette formule E^, Eg, Rj et X^ ont la même signification que précédemment et X2 est du 35 chlore, du brome ou de l'iode, et de préférence du brome. La réaction est conduite dans un milieu solvant inerte. Des solvants appropriés comprennent les alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol et le 2-propanol; des amides tertiaires comme le Iî,R- 69 17537 -7- 2009732 10 15 20 diméthylacétamide et la H-méthyl-2-pyrrolidinone; des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxy-éthane; et des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone ainsi que leurs mélanges. On peut aussi utiliser comme solvant un excès d'ammoniac anhydre liquide. Uzl solvant préféré est le méthanol. La température n'est pas critique et peut varier de -40 à 100*0, une température de 15 à. 30°0 étant préféré». De môme la durée de la réaction n'est pas critique et à une température dans l'intervalle préféré, la réaction est essentiellement complète après environ 12 à 18 heures. Pour avoir les meilleurs résultats, on emploie un grand excès d'ammoniac. On prépare les 5-aroyl-4-(2-haloacétamido)pyrazoles et leurs sels utilisés ci-dessus comme matières de départ en faisant réagir un 4—amino-5-aroylpyrazole de formule II ci-dessus avec un halogénure d*haloacétyle de formule r XV dans laquelle Xg es^ comme défini ci-dessus et Xj est du brome ou du chlore. De plus selon l'invention, des composés de pyraxolo-25 diazépinone ayant la formule I ci-dessus sont produits par la cyclisation d'un composé 4-(2-aminoacétamido)-5-aroylpyrazole de formule XVI 69 17537 ~6~ 2009732 dans laquelle E^, £2» et 2^ ont la signification précédente. La cyclisation se produit rapidement dans des conditions neutres ou alcalines dans un large intervalle de températures. Du fait que la cyclisation est rapide mime à la température ambiante, le 5 4~(2-aminoacétamido)-5-aroylpyraxole n'est normalement pas isolé en tant que tel, mais est préparé in situ dans des conditions dans lesquelles se produit rapidement la cyclisatien. Dans l'une des méthodes, un sel, tel que le dibromhydrate ou le diehlorhydra-te de l'un des composés de formule XIV, est amené à réagir arec 10 une quantité suffisante d'une base pour neutraliser le sel, puis la base libre, le 4-(2-aminoacétamido)-5-aroylpyrazole, est libérée èt subit la cyclisation. On conduit de préférence la réaction du sel et de la base dans un milieu solvant qui peut être de l'eau ou un alcanol Inférieur aqueux. On peut employer un grand 15 nombre de bases, y compris des carbonates et bicarbonates alcalins comme l^éarbonate de sodium, le carbonate de potassium, et le bicarbonate de sodium; des hy&roxydes alcalins, comme les hydroxydes de sodium et de potassium; et des hydroxydes alcaline-terreux comme l'fcydroxyde de magnésium. La base préférée est un 20 hydroxyde alcalinaqueux. On utilise normalement un grand excès de base car la réaction de cyclisation se produit le plus rapidement quand le mélange réaetionnel est fortement alcalin. La température n'est pas critique et la réaction peut commodément être conduite à la température ordinaire, c8est-à-dire sans chauffage mi 23 refroidissement externe. La durée de la réaction dépend de la quantité de base employée, mais la marche de la réaction peut Stre commodément suivie au moyen de spectroscopie ultraviolette. Un spectre ultraviolet du sel de 4-(2-aminoacétamido)-5-ar©yl-pyrazole de départ en solution montre un maximum d'absorption à 30 260 myu environ; comme ce corps de départ est transformé en produit pyrazolediazépinone, ce maximum disparaît et est remplacé par un maximum à 300 menviron, quand on fait 18 essai en solution acide. Selon une autre méthode pour effectuer la cyclisation, 35 un composé 5-aroyl-4—(2-azidoacétaaido)pyrazole de formule 69 17537 -9- 2009732 ■—Ô-CH2-N5 10 15 20 25 30 XVII est hydrogéné par roie catalytique en milieu neutre, de sorte qu'il se forme le 4— (2-aminoacétamido)-5-aroylpyrazole qui se cyolise; dans la formule ci-dessus E^, E2, E^ et ont les ait mes significations que précédemment. L'hydrogénation est de préférence conduite dans un solvant alcanol inférieur comme le mfthanol. Le catalyseur est de préférence du nickel Eaney bien qu'on puisse utiliser aussi d'autres catalyseurs normalement utilisés pour la réduction d'azides. L'hydrogénation peut se faire rapidement à la température ambiante, c'est-à-dire sans chauffage externe, avec de l'hydrogène sous pression. ¥ne près-sion d'hydrogène d'environ 3,5 kg/cm donne des résultats satisfaisants. L'hydrogénation est poursuivie jusqu'à ce que l'hydrogène ne soit plus absorbé. Les sels de 4-(2-aminoacétamido)-5-aroylpyrazole qui sont utilisés dans le procédé de cyclisation peuvent être préparés de diverses manières. Par exemple on prépare les dibrom-hydrates, qui sont les sels préférés, en faisant réagir un 4~amino-5-aroylpyrazole de formule II ci-dessus avec la F-(car-bobenzoxy)glycine en présence de N,N'-dicycIohexylcarbodiimide pour obtenir un 5-aroyl-4-(/~2-(carbobenzoxyamino)acétamido_7-pyrazole de formule 0 E„ E, 0 |3 II N IT—C-0H2HH-C-0-0H2CgH^ I I E; s XVIII 69 17537 -10- 2009732; qu'on fait réagir arec de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique pour obtenir le dibromhydrate désiré. D'autres sels, si on le désire, peuvent être obtenus à partir du dibromhydrr-ate par échange d'anions sur une résine échangeuse d'ions convenable. 5 D'autres sels de 4-(2-aminoaeétamido)-5-aroylpyrazole peuvent être préparés par réduction d'un 5-aroyl-4-(2-azido-acétamido)pyrazole de formule ÏVII dans des conditions acides par exemple par réaction avec du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique ou avec de l'acide formique en présence de pallà-10 dium sur charbon de bois. Quand on opère de cette façon, le mieux est de faire directement réagir le sel obtenu avec une y base comme décrit précédemment, sans l'isoler. On prépare les 5-«royl-4-(2-azidoacétamido)pyrazoles de formule XVTI en faisant réagir un 5-aroyl-4-(2-haloacétamido)-15 pyrazole de formule XIV avec l'azidure de sodium dans un solvant inerte, comme le diméthylsulfoxyde• Toujours selon l'invention, on prépare les composés de pyrazolodiazépinone de formule I en faisant réagir un 4-amin©-5-benzimidoylpyrazole de formule XIX 30 avec un halogénure d'haloacétyle de formule 0 - • - • II Xg—GE^-C-Xj en présence d'une base, , Eg, E^, X^, Xg et X^ ayant les mêmes 35 significations que précédemment. La réaction est de préférence conduite dans un milieu solvant. Des solvants convenables comprennent des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène et le toluène; des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène 69 17537 -11- 2009732 10 15 20 et le chloroforme; et des éthers comme le dioxaaae, le tétra-hydrofuranne et le diméthyl éther de diéthylèneglycol; ainsi que leurs mélanges. Un solvant préféré est le dichlorométhane. Des bases propres à être utilisées dans la réaction sont les hydroxydes alcalins, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium étant préférée. La réaction se produit rapidement à une température comprise entre -10 et 40°C et à une telle température, elle est essentiellement terminée après environ 2 à 5 heures. On peut employer des quantités équimolaires des réactifs; pour obtenir les meilleurs résultats, toutefois, il faut utiliser un grand excès de base. On prépare les matières de départ de 4-amino-5-ben«imi-doylpyrazole en faisant réagir un 4-amino-5-cyanopyrazole de formule IH-B, ZX avec un composé arylique organométallique de formule 25 X. 30 35 XZI et en hydrolysant le produit de la réaction dans des conditions neutres douces; B^, Bg, B^ et X^ sont comme définis précédemment et 1C représente du lithium, ou -MgBr. Les 4—amino-5-cyano-pyrazoles de formule ZX sont préparés par divers procédés comme on le montrera en détail plus loin. Toujours selon l'invention, les composés de pyrazolo-diazépinone de formule r 69 17537 -12- 2009732 10 15 mi sont obtenus en faisant réagir un composé de pyrazolodiazépinone de formule 20 mu 25 arec un agent de méthylation, R* 5 Rg et X^ ayant les mêmes significations que précédemment. Des exemples d'agents de méthylation qui peuvent être utilisés sont un halogénure de méthyle, spécialement l'iodure de méthyle, le sulfate de méthyle, et un sulfo-nate de méthyle, comme le méthanesulfonate et le p-toluènesulfo-30 nate de méthyle. Ses bases qui peuvent être utilisées comprennent les hydrures de métaux alcalins, comme les hydrures de sodium et de lithiums les amidures de métaux alcalins comme les amidures de sodium et de potassium et les alcoxydes de métaux alcalins. On préfère l'hydrure de sodium. La réaction est de préférence 35 conduite en milieu solvant non réactif, qui peut être un amide tertiaire comme le M,ïï-diméthylformamide, le H,lMLiméthylacétami-de et la N-méthyl-2-pyrrolidinone; un éther comme le diéthyl éther, le t é tra&gràr efuzaane et le dioxanne; un hydrocarbure 69 17537 -13- 2009732 aromatique comme le benzène et le toluène, le diméthyl suifoxyde ainsi que leurs mélanges. Les solvants préférés sont le diméthyl-formamide et le diméthylsulfoxyde. La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et peuvent varier dans de 5 larges limites, la température de G à 100®C et la durée de 1 à environ 48 heures. La réaction peut être conduite convenablement à la température ambiante, c'est-à-dire sans chauffage ni refroidissement externe et à cette température elle est essentiellement complète après 4 heures mais peut, si on le désire, être 10 poursuivie jusqu'à 16 heures pour Stre sûr qu'elle est complète. On peut employer des quantités équimolaires des réactifs et de la base, bien qu'on puisse utiliser un excès de l'un ou de l'autre. Pour avoir des rendements optimaux, il est désirable d'utiliser un léger excès aussi bien de l'agent de méthylation que de la 15 base. Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ayant la formule I ci-dessus ou sous forme de sels d'addition avec un acide. Les sels d'addition avec un acide pharmaceu-tiquement acceptable sent formés par réaction des composés libres 20 de pyrazolodiazépinone avec tin grand nombre d'acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique et avec certains acides organiques forts comme les acides méthanesuifonique, benzènesulfo-nique et p-toluènesulfonique. 25 Les composés libres de pyrazolodiazépinone de formule I dans lesquels E^ est de l'hydrogène forment aussi dés sels pharma ceutiquement acceptables par réaction avec une base forte. Ses bases fortes qui conviennent à cet effet comprennent lès hydro-xydes de métaux alcalins comme les hydroxydes de sodium, de po-30 tassium et de lithium; les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium; les alcoxydes de métaux alcalin^ét les hydroxydes de métaux alealino-terreux. Les composés libres de pyrazolodiazépinone et leurs sels peuvent différer par certaines de leurs propriétés physiques, 55 comme leur solubilité dans des solvants polaires, mais ils sont par ailleurs équivalents au sens de l'invention. Les composés selon l'invention sont de nouveaux composés chimiques qui sont utiles comme agents pharmacologiques. 2009732 Comme tels, îls exercent un effet dépressif sur le système nerveux central ce qui est montré par leur aptitude à empêcher la manifestation de convulsions chez des animaux de laboratoire après administration de pentaméthylènetétrazole et aussi par leur 5 aptitude à surmonter un comportement inhibé chez des animaux soumis à des conditions produisant dé l'anxiété. L'activité anticonvulsivante des composés selon l'invention est mesurée par un test standard qui est effectué essentiellement comme décrit par Ghen et coll., A.M.A. Archives of Neuro-10 logy and Psychiatry, Vol. 66, pages 529-337 (1951) et Vol. 68, pages 498-505 et par Ghen et coll., Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics. Voi. 103, pages 5^-61 (1951)* Dans cet essai, on donne à chacun des rats d'un groupe de 5 une dose orale d'un composé à essayer dissous dans de l'eau ou mis en 15 suspension dans de la gomme acacia puis 30 minutes plus tard une dose subcutanée de 93 mg/kg de pentaméthylènetétrazole. Cette doze de pentaméthylènetétrazole donne rapidement des convulsions à 98-100 % des rats témoins non traités. Les animaux traités sont alors observés visuellement pendant 30 minutes suivant 20 l'administration de pentaméthylènetétrazole et l'activité anticonvulsivante est jugée en notant le temps d'attaque et la gravité des convulsions cloniques et le nombre d'animaux complètement protégés contre les convulsions. L'activité d'un composé essayé à chaque dosage est évaluée comme suit : 4+,protection 25 de tous les 5 rats; 3+»protection de 3 on 4 rats; 2+,protection de un ou 2 rats; 1+,retard dans l'attaque; 0, aucun effet. Les résultats obtenus pour quelques-uns des composés représentatifs de l'invention essayés selon le mode opératoire ci-dessus sont montrés dans le tableau qui suit. Les composés dans 30 le tableau sont identifiés par référence aux exemples qui suivent dans lesquels est décrite la préparation de chacun d'eux. 69 17537 69 17537 -15- 2009732 10 15 ACTIVITE AKTICOHVULSIVASTE Composé Dosa% mg/kg Effet Exemple 1 32 4+ 16 4+ 8 4+ 4 0-1+ Exemple 2 32 4+ 16 4+ 8 4+ 4 4+ 2 " 0 Exemple 3(a) 63 4+ 32 3-4+ 16 1+ 8 0 Example 12* 63 4+ 32 4+ 16 2-3+ 20 8 0 * Administré sous forme de chlorhydrate. L'activité anti-anxiété des composés selon l'invention est déterminée dans un test qui mesure la consommation de nourriture par des rats gui ont été placés dans un état produisant 25 de l'anxiété. Sans cet essai, des rats albinos mâles Holtzman nouvellement arrivés sont accoutumés à l'ambiance du laboratoire pendant 3 jours avant l'essai. Quand on les .soumet au test, les animaux sont expérimentalement neufs, ne sont pas en état de privation alimentaire et pèsent environ 230 g. Après accoutumance 30 à l'ambiance normale du laboratoire, chaque rat d'un lot de 8 reçoit une dose mesurée du composé à essayer, dissous dans l'eau ou mis en suspension dans le méthocel aqueux à 0,2 %, par intubation orale et est placé immédiatement dans une cage à métabolisme individuelle. On laisse s'écouler 30 minutes pour permettre l'ab-35 sorption du composé à essayer. On donne alors à chaque animal accès à une préparation lactée dans un tube calibré et gradué. La préparation consiste en une partie de lait concentré sucré et deux parties d'eau. On note après 1 et 2 heures la prise de lait 69 17537 -16- 2009732 totale de chaque animal et on la compare à celle d'un groupe d'animaux témoins non traités. Les animaux sont aussi observés pour tous signes et symptômes grossiers de comportement. Une ingestion de lait supérieure à la normale par les animaux traités 5 est considérée comme une indication que le composé essayé, en agissant sur les systèmes inhibiteurs du cerveau, a supprimé la tendance naturelle des rongeurs à s'immobiliser dans une situation nouvelle produisant de l'anxiété, comme représenté dans le test par isolement de la cage à métabolisme. Une dose donnée de 10 composé essayé est considérée comme activa si elle cause une quantité moyenne d'ingemtion supérieure à 5»0 ml par animal à la fin de la'première heure de l'essai. Pendant cette même période, les témoins non traités consomment normalement entre 2,0 et 4,0 ml de lait. 15 Les activités anti-anxiété de quelques composés repré sentatifs selon l'invention, telles que déterminées par le procédé ci-dessus, sont montrées dans le tableau qui suit, dans lequel les composés sont aussi identifiés par référence aux exemples qui suivent. Le tableau montre aussi les résultats obtenus 20 avec le diazépam et chlordiazépoxyde, qui sont connus pour être cliniquement utiles pour le traitement des états anxieux. La démonstration d'activité pour le diazépam et le chlordiazépoxyde indique la validité du procédé d'essai pour déterminer l'activité anti-anxiété. 25 69 17537 -17- 2009732 ACTIVITE iHM-mtEIE OosEçsé José, SrK l'teSÎ. .1 Exemple 1 40 5,8 20 5,2 10 5,9 5 4,8 2,5 3,8 1,25 2,6 Exemple 2 40 12,0 20 13,5 10 13,2 5 8,5 2,5 7,4- 1,25 4,6 Exemple 3(e) 40 9,1 20 6,9 10 6,0 5 5,6 2,5 4,8 Exemple 12* 40 6,2 20 5,8 10 3,3 Diazépam 40 10,7 20 12,1 10 . 7,4 5 7,1 2,5 8,0 Chlordiazépoxyde 40 10,7 20 11,4 10 8,1 5 4,7 1 Administré sous forme de chlorliydrate. 69 17537 -18- 2009732 i. -r - ■- Les composés selon 1'invention sont de préférence adminis très oralement, comme déjà dit, bien qu'on puisse utiliser aussi l'administration parentérale. Ils peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide et peuvent être rendus accès 5 siblés sous des formes pharmaceutiques telles que comprimés, gélules, poudres et suspensions aqueuses et non aqueuses et en solution. En plus des composés de pyrazolodiazépinone de formule I et de leurs sels, les sels des composés de 4-(2-aminoacétamido)-10 5-aroylpyrazole ayant la formule XVI ci-dessus se sont révélés posséder des propriétés anticonvulsivantes et anti-anxiété, » * comme déterminées par les processus d'essai décrits ci-dessus. les composés selon l'invention sont de préférence administrés oralement bien qu'on puisse aussi utiliser l'administra-15 tion parentérale; c'«$t-à-dire par la voie intramusculaire ou " intra-veineuse. Les composés spécialement préférés de l'invention, du fait de leur degré élevé d'activité anticonvulsivante et anti-anxiété, sont la 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phényl-pyrazolo^~4,3-e_7^~1»4_7-diazépin-5(1H)-one et la 4,6-dihydro-20 1,3-diméthyl-8-phénylpyrazolo/~4,3-e_7^~1,4__7-cLiazépin-5(1H)-one. Lâ posologie de ces composés pour l'homme varie naturellement avec l'effet anticonvulsivant ou anti-anxiété désiré aussi bien qu'avec le patient individuel. En général toutefois pour le traitement et la suppression de l'anxiété et de lç^ension aussi bien 25 que pour le traitement et la suppression des convulsions du petit mal, un dosage de 20 à 100 mg environ par jour est satisfaisant. Ce dosage peut être administré en une seule fois ou en portions divisées et soit oralement, soit parentéralement. La toxicité aiguë de la 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-30 phénylpyrazolo^~"4,3-e_7^"*1,4_7diazépin-5(1H)-one a été déterminée sur des animaux d'expérience par une méthode standard. Chez là souris la dose létale moyenne (LB^q) est 1230 i 44 mg/kg par voie orale et 363 - 9 ®g par voie intrapéritonéale. Chez le rat la dose létale moyenne est par voie orale 1585 - 46 mg/kg et 35 par voie intrapéritonéale 468 - 11 mg/kg. Les composés de pyrazolodiazépinone selon l'invention peuvent être conditionnés au poids médicinal pour usage médical sous les formes pharmaceutiques usuelles pour l'administration 69 17537 -19- 2009732 orale et parentérale. Comme formes pharmaceutiques on préfère pour 1'administration orale les comprimés, gélules, dragées, pilules, suspensions, solutions, élixirs et sirops et pour l'administration parentérale les solutions ou suspensions en ampoules 5 ou flacons à dose unique ou multiple. Ces formes pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes communément employées dans l'industrie pharmaceutique à l'aide des diluants, supports, colorants, agents de préservation etc.. pharmaceutiques usuels. Les composés de pyrazolodiazépinone peuvent être présents dans 10 de telles compositions à l'état libre ou sous forme d'un sel phar-maceutiquement acceptable. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 15 Un mélange de 9,0 g de 4-amino-5-benzoyl-1,3-diméthyl- pyrazole, 18,0 g de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine, 2,0 ml de pipéridine et 100 ml de pyridine est agité et chauffé à reflux pendant 30 heures puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est agité avec un mélange de 250 ml de chlo-20 rure de méthylène et 100 ml d'eau et on sépare la phase chloro-méthylénique qu'on traite au noir et au sulfate de magnésium anhydr», filtre et évapore sous pression réduite pour donner la 4,6-dihydro-1,3-diméthyl-8-phénylpyrazolo^~4,3-e_7^~1,4_7diaxé-pin-5(1H)-one fondant à 267-270°C après cristallisation dans 25 l'éthanol. Le produit basçlibre (2,5 g) est dissous dans 15 ml d'acide chlorhydrique éthanolique, la solution est refroidie et le chlorhydrate de 4,6-dihydro-1,3-diméthyl-8-phénylpyrazolo-Z~4,3-e_>7^~1,4_7-diazépin-5(1H)-one qui précipite estisolé et 30 cristallisé dans un mélange chloroforme-méthanol-éther; P.P. 295°C. Exemple 2 Un mélange de 4,4 g de 4-amino-5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-pyrazole, 8,0 g de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine, 35 1,0ml de pipéridine et 35 pyridine est agité et chauffé à reflux pendant 30 heures puis évaporé à sec sous pression réduite. A ce résidu on ajoute 50 ml d'eau et on extrait le mélange aqueux avec 125 ml de chlorure de méthylène. L'extrait 69 17537 •20- 2009732 chlorométhylénique est traité arec du noir et du sulfate de magnésium anhydre, filtré et évaporé pour donner la 1-éthyl-4^6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo^""4,3-e._7 5 95 %. Le sulfate est préparé comme suit. Le produit ci-dessus (1*3 g) est dissous dans 40 ml d'acide sulfurique 0,5 ï et la solution est soumise à la lyophilisation. Le solide obtenu est dissous dans 7 ml de méthanol chaud et la solution méthanolique 10 est traitée avec 7 ml d'acétate d'éthyle puis avec suffisamment d'éther pour provoquer la précipitation du sulfate de 1-éthyl-4,6-diiydro-3-méthyl-8-pyra*olo^""4,3-«_7^~'1,4_7diazépin-5(lH)-one qui est isolé et séché. P.ï. 265-268*0 (avec décomposition). Le méthanesulfonate est obtenu en traitant une solution 15 de 1 -éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyra;soloj/~4,3-®_7^"l ,4_7-diazépin-5(1H)-one dans 10 ml de toluènechaud avee 0,3 g d'acide méthanesuifoniqme puis ajoutant suffisamment d'éther sec pour amener la cristallisation du sel désiré. P.P. 265*0. Le sel de sodium est préparé comme suit. On agite 5,2 g 20 de 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phéuylpyrazol0/~4,3-e_7^~1 »it-_7-diaaépin-5(lH)-one avec 40 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 H» filtre le mélange résultant et soumet le filtrat à la lyophilisation. Le résidu est dissous dans 25 ml de N,N-diméthylformamide chaud et la solution est filtrée, refroidie et traitée avec environ 90 ml 25 d'éther anhydre pour précipiter la 1-éthyl-4,6-âihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo^~°4,3-eœ7^"°1,4Œ7dia®épin-5(lH)-one, sel de sodium monohydraté. P.F. > 30G°G (noircit à 295°0). Exemple 3 En utilisant le mode opératoire général décrit dans les 30 exemples 1 et 2 ci-dessus avec seulement des variations mineures dans la durée de chauffage et la technique d'isolement, on obtient les composés de pyrazolodiazépinone suivants par les réactions indiquées. (a) 4,6-dihydro-1-isopropyI-8-phénylpyrazolo/~4,3-®_7-35 ^~1,4 69 17537 -21- 2009732 (b) 1 -allyl—4,6-dihydr o-3-mé thyl-8-phénylpyr azolo^""4,3-e7 -^~*1,4_7diazépin-5(1H)-one; par réaction de 18 g de 1-allyl-4-amino-5-benzoyl-3-méthylpyrazole avec 21 g de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine dans un mélange de 3,0 ml de pipéridine 5 et 200 ml de pyridine. (c) 3-éthyl-4,6-dihydro-1 -méthyl-8-phénylpyrazolo^"~4,3-e7 -^"~1,4_7diazépin-5(lH)-one fondant à 236-239°C après cristallisation dans le toluène; par réaction de 23 g de 4—amino-5-benzoyl-3-éthyl-1-aéthylpyrazole avec 28 g de chlorhydrate d'ester éthy- 10 lique de glycine dans un Mélange de 4,7 ail de pipéridine et 205 ®1 de pyridine. (d) 1,3-diéthyl-4,S-dihydr o-8-phénylpyra zolo^Ç,3-e _7-^~1,4_7di«zépin-5(lH)-one fondant à 212-215°G après cristallisation dans le toluène; par réaction de 16 g de 4—amino-5-benzoyl- 15 1,3-diéthylpyrazole avec 19 g de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine dans un mélange de 3,2 al de pipéridine et 140 ml de pyridine. (e) 1-éthyl-4,6-dihydra-3-aéthyl-8-(o-chlorophényl)-pyrassolo^^-ej^'l ,4_7 20 de 4-aa.ino-5-(o-chlorobenzoyl)-1-éthyl-3-aéthyl-pyrazole avec 8,0 g de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine dans un mélange de 1,0 ml de pipéridine et 35 al de pyridine. (f) 1-éthyl-4,6-dihydro-3,4-diaéthyl-8-phénylpyrazolo-^""4,3-®_7^~t ,4_7diazépin-5(1H)-one fondant à 99-102*0 après plu- 25 sieurs cristallisations dans le cyclohexane avec traitement au noir; par réaction ae 4,0 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(lî-méthylamino)pyrazole avec 8,0 g de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine dans tin mélange de 1,0 ml de pipéridine et 35 ml de pyridine. 30 (g) 1-éthyl-4,6-dihydro-3-»éthyl-8-(a,a,a-trifluoro-o- tolyl)pyrazolo^~4>3-e>_7^~1,4_7diazépin-5(1H)-one fondant à 195-197,5°Q après plusieurs cristallisations dans le toluène; par réaction de 5,0 g de 4-amino-1-éthyl-3-méthyl-5-(a,a,a-'fcrifluo-xo-o-toluoyDpyrazole avec 8,0 g de chlorhydrate d'ester éthy- 35 lique de glycine dans un mélange de 1,0 ml de pipéridine et 35 nil de pyridine. Le bromhydrate de la 4,6-dihydro-1-isopropyl-3-méthyl-8-phénylpyrazolo^~4,3-e_7/fl,4_7diazépin-5(1H)-one /"voir (a) ci- 69 17537 -22- 2009732 dessus_7 est préparé en traitant une solution de 0,2 g de la base libre dans 3,0 ml d'acide acétique glacial avec 1,0 ml d'une solution à 20 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, refroidissant le mélange résultant et isolant le. sel qui 5 précipite. P.P. 305°C (avec décomposition). Exemple 4 Une solution agitée de 8,6 g de 4-amino-5-benzpyl-1,3-diméthylpyrazole dans 100 ml d*éther à température ambiante est traitée 3 fois eomme suit : on ajoute 1,0 ml de bromure de bromo-10 acétyle, on agite le mélange résultant pendant 5 minutes et on le lave avee 150 ml d'eau. JLprès le cinquième traitement le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité et la solution éthérée résultante est aéchée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu, qui est le 5r*,î>enzoyl-4-(2-bromoacétami-15 do)-1,3-diméthylpyrazole, est dissous dans 100 ml de méthanol et à la solution on ajoute 250 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac à 15 %. Le mélange résultant est maintenu à la température artiante pendant 16 heures, évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est agité avec un mélange de 100 ml de chlorure 20 de méthylène et 100 ml d'eau. La phase ehlorométhylénique est séparée,. séchée et évaporée pour donner la 4,6-dihydro-1,3-dimé-thyl-8-phénylpyr a z olo/~4,3-e_7^~1,4_7dia zépin-5(1H)-one f ondant à 267-270°C après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 5 25 A une solution de 13 g de 4-amino-5-benzoyl-1-éthyl-3- méthylpyrazole dans 250 ml d'acétate d'éthyle chauffée à reflux, on ajoute goutte à goutte 22 g de bromure de bromoacétyle et le mélange résultant est chauffé à reflux pendant une heure. On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante et ob-30 tient un précipité solide de bromhydrate de 5-benzoyl-4-(2-bro-moacétamido)-1-éthyl-3-méthylpyrazole qui estisolé, lavé avec de l'acétate d'éthyle et de 1'éther et cristallisé dans alcool isopropylique-éther. P.P. 220-224°C, Oe bromhydrate est dissous dans 100 ml de méthanol et à la solution on ajoute 250 ml d'une 35 solution méthanolique d'ammoniac à 15 %• I 69 17537 -23- 2009732 nique est séparée, séchée et évaporée pour donner la 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo A une solution agitée de 17,5 g de 4-amino-1-éthyl-3-méthyl-5-(a,a,a-trifluoro-o-toluo3rl)pyxazole dans 200 al d'acétate d'éthyle, refroidie à 10°0 on ajoute goutte à goutte 13,2 g de bromure de bromoacétyle et le mélange résultant est agité à 10 20 - 30°0 pendant une heure. Par refroidissement on obtient un précipité solide de bromhydrate de 4—(2-bromoacétamido)-1-éthyl-3-méthyl~5-(a,a,a-trifluoro-o-tolu©yl)pyrazole qui est isolé, lavé avec de l'acétate d'éthyle froid et séché. Ce bromhydrate (29 g) est dissous dans 350 ml de méthanol saturé d'ammoniac et 15 la solution est maintenue à la température ambiante pendant 16 heures et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 1'éther et la solution éthérée est lavée à l'eau et extraite avec de l'acide ehlorhydrique dilué. L'extrait acide est lavé à 1'éther et neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et la solu-20 tion neutre est extraite à 1'éther. L'extrait éthéré est alors séché et évaporé pour donner la 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthy1-8-(a ,a ,a-trifluoro-o-tolyl)pyrazolo^"*4,3-e_7^~1,4_7diazépin-5(lH)-one fondant à 195-197°0 après plusieurs cristallisations dans le toluène. 25 Exemple 7 Une solution de 20 g de dibromhydrate de 4-(2-amino-acétamido)-5-benzoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole dans 100 ml d'eau à la température ambiante est fortement alcalinisée par addition d'hydroxyde de sodium aqueux et le mélange résultant est extrait 30 plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés et évaporés sous pression réduite pour donner la 1-éthyl-4,6-dihydro-3-métby 1-8-phénylpyrazolo- ,3-e_7^~1,4__7diazépin-5(1H)-one fondant à 217-219°C après cristallisation dans l'éthanol à 95 %• 35 En suivant le même mode opératoire, mais en remplaçant le bromhydrate utilisé par le dibromhydrate de 4-(2-aminoacéta-mido)-5-benzoyl-1,3-diméthylpyrazole (8,0 g) dans 50 ml d'eau, on obtient la 4,6-dihydro-1,3-diméthyl-8-phénylpyrazolo^~4,3-e_7- 69 17537 -24- 2009732 (/""1,4_7diazépin-5(lH)-one fondant à 267-270°C après cristallisation dans l'éthanol à 95 %• Exemple 8 A une solution de 45 g de chlorure stanneux dihydraté 5 dans 100 al d'acide ehlorhydrique concentré refroidie au-dessous de 10*0 par un bain glace-sel on ajoute par portions 31 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2-aïidoacétamido)pyrazole en maintenant la température à 15*0 ou au-dessous. Le mélange résultant est maintenu dans le bain réfrigérant en agitant de temps en 10 temps jusqu'à cessation du dégagement d'azote puis pendant 30 minutes après. Au mélange qui contient le dichlorhydrate de 5-beu-zoyl-T-éthyl-3-méthyl-4-(2-azidoacétamido)pyrazole on ajoute suffisamment de glace et d'eau pour avoir un volume de 500 al et on ajoute 70 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 % en agitant 15 et refroidissant. La solution est alors traitée avec un excès d'hydrogène sulfuré et le solide qui précipite est séparé par filtration. Le filtrat aqueux clair est basifié avec do£*ammoniaque et le mélange basique est agité pour donner un précipité cristallin de 1-éthyl-4,6-âihydro-3-méthyl-8-phéBylpyrazolo-20 ^~4,3-e„7^3>4_ydiasépin-5(1H)-on9 qui est isolée, séchée et cristallisée dans le toluène-éther de pétrole avee traiteaent au noir. P.P. 220-221«G. Exemple 9 A un mélange agité de 1 g de palladium sur noir, 8 ml 25 d'eau, 16 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2-a zidoacétamido)-pyrazole et 100 ml de 2-propanol, chauffé à 70#C on ajoute goutte à goutte 8 ml d'acide fermique. Pendant l'addition il se produit un violent dégagement gazeux. La solution résultante est agitée et chauffée àéeflux pendant 2 heures, refroidie, filtrée et aci-30 difiée avec de l'acide ehlorhydrique dilué. La solution acide qui contient le dichlorhydrate de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2-aminoacêtamido)pyrazple est concentrée pour éliminer le 2-propanol et le concentrât aqueux est rendu basique avee âe l'ammoniaque concentrée. Le mélange basique est alors agité pour don-35 ner un précipité cristallin de 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo^=4,3-e„7^°1»^„7^iazépin-5(1H)-one qui est isolée, séchée et cristallisée dans le toluène-éther de péirole. 69 17537 -25- 2009732 Exemple 10 Un mélange de 15»5 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2- azidoacétamido)pyrazole, 1 g de nickel Eaney et 150 ml de métha- 2 nol est agité avec de l'hydrogène à une pression de 3>5 kg/cm 5 pendant 20 minutes à la température ordinaire. On filtre alors pour séparer le catalyseur et le filtrat eà> évaporé à sec pour donner un résidu solide de 1 -éthyl-4,6-dihydr0-3-méthyl-8-phényl-pyrazolo^""4,3-e_7^~/l »4_7diazépin-5(1H)-on«. Exemple 11 10 A un mélange agité de 5»0 g de 4-amino-5-benzimidoyl- 1,3-diméthylpyrazole, 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,5 ® et 250 ml de chlorure de méthylène, refroidi à 5-8*0 on ajoute goutte à goutte 5)0 g de bromure de bromoacétyle. Le mélange résultant est agité pendant 15 minutes et on ajoute alors 25 ni 15 d'hydroxyde de sodium aqueux 1 H par portions de 5 ml en deux heures tout en continuant l'agitation à 5-8°C. A la fin de cette période on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner un résidu solide de 4,6-dihydro-1,3-20 diméthyl-8-phénylpyrazolo^~4,3-e_7^"l»4_7diazépin-5(lH)-one fondant à 267-270°C après cristallisation dans l'éthanol. En suivant le même mode opératoire mais en remplaçant le pyrazole utilisé par 5,1 g de 4-amino-5-benzimidoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole on obtient la 1-éthyl-4,6-dihydr0-3-méthyl-8-25 phénylpyrazolo/~4,3-eJ?^~1,4_7diazépin-5(1H)-one fondant à 217-219°C après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 12 A un mélange agité de 1,0 g d'hydrure de sodium en dispersion dans l'huile minérale et 35 ml de H,ÏT-diméthylfamamide 30 à la température ambiante on ajoute par portions 5»0 g de 4,6-dihydro-1,3-diméthyl-8-phénylpyrazolo^~4,3-e_7^"*1,4_7diazépin-5(1H)-one. Le mélange résultant est agité pendant 30 minutes, additionné de 3»0 ml de diméthylsulfate et agité pendant encore 16 heures à la température ambiante* Le mélange réactionnel est 35 alors versé dans 200 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait au chlorure de méthylène. L'extrait chlorométhylénique est lavé à l'eau, séché et évaporé sous pression réduite pour donner la 4,6-dihydro-1,3,4-trimé thyl-8-phénylpyr a zolo 69 17537 -26- 2009732 diazépin-5(lH)-one. Cette base libre est dissoute dans un excès d'acide ehlorhydrique isopropanolique et la solution est traitée avee suffisamment d*éther pour provoquer la cristallisation du monochlorhydrate de 4,6-dihydro-1,3,4-triaéthyl-8-phénylpyrazolo-5 ^~4,3-e__7Z~1,4_7diazépin-5(1H)-one monohydraté fondant à 213-215°0. Exemple 13 A un mélange agité de 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 % en dispersion dans l'huile minérale dans 50 il de diméthyl sul-10 foxyde à la température ordinaire on ajoute avec précaution une solution de 27 g de 1-éthyl-4,5-dihydr0-3-méthyl-8-phénylpyrazo-lo^~4,3-e_7^~1,4_7diasépin-5(lH)-one dans 125 ®1 de diméthyl suifoxyde et le mélange résultant est agité pendant encore 45 minutes. On ajoute 14,5 g d'iodure de méthyle et agite le mé-15 lange xéactiomel pendant deux hetires puis le verse dans 700 ml d'eau. Le mélange aqueux est extrait plusieurs fois avec de l'é-ther et l'extrait éthéré est lavé à fond avec de l'eau, séché et évaporé à sec pour donner la 1-éthy1-4,6-dihydro-3,4-diméthy1-8-phénylpyrazolo^~4,3-e>_7^~1,4_7diazépin-5('1H)-one fondant à 99-20 102°C après plusieurs cristallisations dans le cyclohexane avec traitement au noir. Exemple 14 A un mélange agité de 1,0 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile minérale et 40 ml de N,îT-diméthylfor-25 mamide à la température ordinaire on ajoute par portions 5»6 g de 4,6-dihydro-1-isopropyl-3-méthyl-8-phénylpyrazolo^~4,3-e_7-^"1,4_7diazépin-5(1H)-one. Le mélange résultant est agité pendant 30 minutes et additionné de 3,5 g d'iodure de méthyle; on continue à agiter à la température ordinaire pendant encore 16 heures. 30 Le mélange est alors versé dans 250 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner la 4,6-dihydro-1-isopropyl-3,4-diméthyl-8-phénylpyrazoloj/~4,3-e_7/~1,4_7diazépin-5(lH)-one fondant à 145-147°C après cristallisation dans le toluène-éther 35 de pétrole. En suivant le même mode opératoire on obtient les composés de pyrazolodiazépinone par les réactions indiquées : (a) 1-allyl-4,6-dihydr0-3,4-diméthyl-8-phénylpyrazolo- 69 17537 -27- 2009732 ^~4,3-e_7^~1,4_7diazépin-5(1H)-one; par réaction de 5*6 g de 1 -allyl-4,6-dihydr o -3 -mé thyl~8-ph énylpyr a zolofM-, 3-e_7^~1 * 4_7-diazépin-5(1H)-one, 1,0 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile minérale et 3»5 g d'iodure de méthyle dans 5 40 ni de M,ïï-diméthylformamide. (b) 3-éthyl-4,6-dihydro-1,4-diméthyl-8-phénylpyrazole-^"~4-,3-e_7^~1 »4_7diazépin-5(1H)-one fondant à 91-93*0 après cristallisation dans 1'éther; par réaction de 9,0 g de 3-éthyl-4,6-dihydro-1-méthyl-8-phénylpyrazolo^~4,3-e_7^~1»^_7» 1»5 g d'hy- 10 druxe de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile minérale et 4,9 g d'iodure de méthyle dans 40 ml de diaéthylaulfoxyde. (c) 1-éthyl-4,6-dihydr0-3,4-diméthyl-8-(o-chlorophényl)-pyrazolo^""4,3-e_7^~1,4_7diazépin-5(lH)-one; par réaction de 6,0 g de 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-(o-chlorophényl)pyrazolo-15 ^f4,3-eJ7^~1,4_7diazépin-5(1H)-one, 1,0 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile minérale et 3,5 g d'iodure de méthyle dans 40 ml de IT,]ï-diméthylformamide. Produits de départ Les différents produits de départ et intermédiaires uti-20 lisés dans les exemples qui précèdent sont préparés par les méthodes décrites ci-après. A* Acides 4-nitropyrazole-5-carboxyliques. (1) Acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique. A un mélange agité de 40 ml d'acide nitrique à 90 % et de 65 g 25 d'acide sulfurique fumant (23 % de trioxyde de soufre) on ajouta par portions, à la vitesse voulue pour maintenir la température à 70°0 environ, 37 g d'acide 1,3-diméthylpyxazole-5-carboxylique. (Pour la préparation de ce dernier et des composés voisins, voir Chemische Berichte, Vol. 59» page 606, 1926). ïïne fois l'addition 30 terminée, on chauffe le mélange à 95-100°^ pendant 3 heures, le refroidit et le verse dans l'eau glacée.•L'acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique solide qui précipite est isolé, lavé à l'eau glacée et séché. P.]?. 166-167°0 après cristallisation dans l'eau» 35 2) Acide 1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique, fondant à 157-160*0 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle; obtenu par'la méthode de (1) ei-dessus par réaction de 29 g d'acide 1-éthyl-3-méthylpyrazole-5-earboxylique avee un 69 17537 -28- 2009732 mélange de 35 ml d'acidçàitrique à 90 % et 60 g d'acide sulfu-rique fumant (23 % de trioxjde de soufre). (3) Acide 1-i3opropyl-3-aéthyl-4-nitropyraxole-5-carbo-xylique fondant à 158-160°G; obtenu par la méthode de (1) ci- 5 dessus par nitration de l'acide 1-ig©propyl-3-méthylpyrazole-5~* carboxylique. (Pour la préparation de ce dernier composé et de composés voisins, voir Archiv der Pharmazie, Yol. 281, page 178j 1943). (4) Acide 3-éthyl-1-méthyl-4-nitropyrazole-5-"Carboxylique. 10 De l'hydrazine aqueuse (19,9 g) est ajoutée goutte è goutte en refroidissant par un bain de glace, à une solution agitée de 100 g d'ester éthylique de l'acide 2,4-dioxohexanoIque dans 250 al d'acide acétique glacial. Le bain réfrigérant est enlevé et le mélange réactioxmel est chauffé à reflux pendant la 15 nuit puis distillé sous pression réduite pour donner l'acide 3-éthylpyrasole-5-carboxylique3 ester éthylique, bouillant à 125-132°c sous 0„3 ni Hg. ïïn mélange de 71 S de ce dernier produit et 27»7 g de diméthylsulfate est chauffé d'absrd à 95°C pendant 30 minutes 20 puis à 160°G? refroidi à 100°G environ et versé en agitant dans une solution de 74 g d'hydrexyds d© sodium aqueux à $0 % dans 190 ml d'eau. Le mélange alcalin est chauffé au bain de vapeur pendant un© heure, refroidi et acidifié par traitement avec 50 al d'aciâs ehlorhydrique eoaoentré. L'acide 3-éthyl-1-méthyl-25 pyrazole-5-carboxylique monohydraté solide qui précipite est isolés lavé avec une solution açraeuse saturée à® chlorure de sodium et gvec de l'eau froide0 P®]?® 132-135°C après cristallisation dans le chloroforme-éther de pétrole. A un mélange agité de 46 ml d'acide nitrique à 90 % 30 et 143 g d'acide sulfurique fiaant (23 % de trioxyde de soufre) on ajoute par portions en 3© aiamtes 65 g d'acide 3-éthyl-1-aéthylpyrazole-5-®arboxyliq,a© ©t le mélange résultant ©st ©hamf- -fé au bain de valeur pendant 2D5 feeures. On le refroidit ensuite et le verse sur 200 g d© glace» L'acide 3-éthyl-1-méthyl-=-4-35 nitropyrasole^-carboxyliotsa s©lid® qui précipite est isolé8 lavé avec une solution aqueuse saturée de.chlorure d® sodium et avec de l'eau froide et séché; P.P. 120-123°C après cristal-lisation dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole. BAD ORIGINAL 69 17537 -29- 2009732 (5) Acide 1,3-diéthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique. Une solution de 83 g de l'ester éthylique de l'acide 3-éthylpyrazole-5-carboxylique dans 65 ail de chlorure de méthylène est ajoutée rapidement à une solution de 90 g de fluorobo- 5 rate de triéthyloxonium dans 300 ml de chlorure de méthylène et le mélange résultant est agité à température ordinaire pendant 4,5 heures. Il est alors refroidi au bain de glace tandis qu'on ajoute environ 250 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %, La couche chloroaéthylénique est séparée, séchée, évaporée et le 10 résidu distillé pour donner l'ester éthylique de l'acide 1,3-diéthylpyrazole-5-carboxylique bouillant à 54-65*0 sous 0,3 aa Hg. A une solution de $6 g de cet ester dans 260 ml d'étha-nol à 95 % on ajoute une solution de 35 g d'hydroxyde de potas-15 sitia dans 61 al d'eau et le aélange résultant est agité et chauffé à reflux pendant 2 heures, refroidi et concentré pour chasser l'éthanol. Au concentrât on ajoute 260 ml d'eau et le aélange aqueux est refroidi et acidifié avec 70 ml d'acide ehlorhydrique concentré. Après refroidissement l'acide 1,3-diéthyl-20 pyraiole-5-carboxylique solide qui précipite est isolé, lavé à l'eau froide et séché; P.P. 100-102°C. Cet acide intermédiaire (61 g) est nitré par réaction avec un mélange de 40 al d'acide nitrique à 90 # et de 122 g d'acide sulfurique fumant selon le procédé de nitratien décrit en (4) ci-dessus, pour donner l'a-25 cide 1,3-diéthyl-4-nitropyrazole-5-carhoxylique désiré fondant à 132-135°C. B. Acide 4-amino-1-éthyl-3-Hiéthylpyrazole-5-carboxylique. A une solution agitée de 35 g d'acide 1-éthyl-3-aéthyl- 4-nitropyrazole-5-carboxylique dans 300 al d'eau à 75°0 on ajou-30 te par portions 120 g d'hydrosulfite de sodium à une vitesse telle que soit maintenue une température de 75-80°C. Le mélange résultant est alors agité à la température ambiante pendant encore 3 heures, refroidi à 0-5°C et l'acide 4-amino-1-éthyl-3-méthylpyrazole-5-carboxylique- solide qui précipite est isolé, 35 lavé à l'eau glacée et séché; P.P. 210*C (avec décomposition). C. 5-ar oyl-4-nitr opyra zole s. (1) 5-benzoyl-1,3-diméthyl-4-nitropyxazole. Un mélange de .18,5 g d'acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique, 69 -17537 -30- 2009732 "14-, 5 S de chlorure de thionyle, 2,0 ml de N,N-diméthylformamide et 150 ml de toluène est agité et chauffé à 95®C pendant 2 heures, puis refroidi et versé dans 150 ml d'eau glacée. Le mélange aqueux est agité pendant 10 minutes et la couche toluénique est 5 séparée, lavée avec 100 ml de carbonate de potassium aqueux à 10 séchée et évaporée. Le résidu, qui est le chlorure de 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole~5-carbonyle, est dissous dans 30 ml de benzène et la solution est ajoutée à une suspension de 15 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 150 ml de benzène. Le mé-10 lange réactionnel est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidi et versé dans 150 al d'eau glacée. La couche benzénique est séparée, lavée avec de l'eau et avec 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N, séchée et évaporée pour donner le 5-benzoyl-1,3-diméthyl-4-nitropyrazole fondant à 63-65°0 après eristallisa-15 tion dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole. (2) 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole fondant à 52*0 après cristallisation dans l'aeétate d'éthyle-éther de pétrole; obtenu par la méthode de (1) ci-dessus par réaction de 30 g d'acide 1-éthyl-3-aéthyl-4—nitropyrazole-5-carboxylique 20 avec 20 g de chlorure de thionyle en présence de 3,0 ml de U,N-diméthylformamide dans 200 ml de toluène pour donner le chlorure de 1-éthyl-3-méthyl-4—nitropyxazole-5-carbonyle et réaction subséquente de ce chlorure d'acide intermédiaire avec 2? g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre dans 220 ml de benzène. 25 (3) 5-benzoyl-1-isopxopyl-3-méthyl-4-nitropyrazole. Un mélange de 40 g d'acide 1-isopropyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique et 39,2 g de pantachlorure de phosphore est chauffé à 95-100°G pendant une heure et est alors maintenu à la température ordinaire pendant environ 16 heures. On dilue ensuite le 30 mélange avec 200 ml de benzène et on verse la solution benzénique dans 250 ml d'eau. Le mélange aqueux est agité vigoureusement pendant 15 minutes et la phase benzénique est séparée, lavée plusieurs fois avee une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et avec du carbonate de potassium aqueux à 10 sé-35 chée et évaporée pour donner un résidu de chlorure de 1-isopro-pyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carbonyle qui est purifié par distillation; P.*;. 79-85°C sous 0,3 am Hg. Ce chlorure d'acide intermédiaire (30 g) est mis à réagir av#c 16 g de ehlorure 69 17537 -31- 2009732 d'aluminium en poudre dans 235 ml de benzène selon la méthode de (1) ci-dessus pour donner le 5-benzoyl-1-isopropyl-3-méthyl-4-nitropyrazole désiré bouillant à 148-153°C sous 0,3 hue. (4) 5-benzoyl-3-éthyl-1-méthyl-4-nitropyrazole fondant à 5 57-59*0 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole; obtenu par la méthode de (3) ci-dessus par réaction de 41 g d'acide 3-éthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique avec 43 g de pentachlorure de phosphore pour donner le chlorure de 3-éthyl-1-méthyl-4-nitropyrazole-5-carbonyle bouillant à 94-97®C sous 10 0,3 mm Hg et réaction subséquente de ce chlorure d'acide intermédiaire (34 g) avec 21 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 293 ni de benzène. (5) 5-benzoyl-1,3-diéthyl-4-nitropyrazole fondant à 63-65°C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle-éther de pé- 15 trole; obtenu par la méthode de (3) ci-dessus par réaction de 31 g d'acide 1,3-diéthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique avec 30^9 g de pentachlorure de phosphore pour donner le chlorure de .1,3-diéthyl-4-nitropyrazole-5-carbonyle et réaction subséquente de ce chlorure d'acide intermédiaire (28 g) avee 17 g de chlo-20 rure d'aluminium anhydre dans 222 ml de benzène. D» 4-amino-5-aroylpyrazoles. (1) 4-amino-5-benzoyl-1,3-diméthylpyrazole. Un mélange de 10,0 g de 5-benzoyl-1,3-diméthyl-4-nitropyrazole, 0,5 g de nickel Eaney et 100 ml de méthanol est agité avec de l'hydrogène P 25 à une pression initiale de 3,5 kg/cm jusqu'à absorption de 3 équivalents moléculaires d'hydrogène. Le catalyseur est alors séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le 4-amino-5-benzoyl-1,3-diméthylpyrazole isolé sous forme d'une huile qui convient pour l'usage sans 30 autre purification. Le chlorhydrate fondant à 192°C est préparé en traitant la base libre dans l'alcool isopropylique avec un excès d'acide ehlorhydrique, ajoutant de 1'éther au mélange résultant, refroidissant et isolant le sel précipité. (2) 4-amino-1-éthyl-3-méthylpyrazole, huile qui convient 35 pour l'usage sans autre purification (le chlorhydrate monohydraté fond à 175-177°C); obtenu par la méthode de (1) ci-dessus par hydrogénation de 26 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyra-zole en présence de 0,5 g de nickel Eaney dans 150 ml de méthandL. 69 17537 -32- 2009732 (3) 4-amino-5-benzoyl-1-isopropyl-3-méthylpyraz0le, huile qui convient pour l'usage sans autre purification (le chlorhydrate fond à 203eC avec décomposition); obtenu par la Méthode de (1) ci-dessus par hydrogénation de 20 g de 5-benzoyl-1-isopropyl- 5 3-méthyl-4-nitropyrazole en présence de 5 g de nickel Eaney dans 125 ml de méthanol et 125 *1 de tétrahydrofuranne. (4) 4-amino-5-benzoyl-3-éthyl-1-méthylpyrazole. A un Mélange agité de 56 g de 5-benzoyl-3-éthyl-4-nitropyrazole, 59,5 g de fer en poudre, 380 ml d'éthanol à 95 % et 152 ml d'eau on 10 ajoute d'un coup 4,9 al d'acide ehlorhydrique concentré et le mélange résultant est agité à la température ordinaire pendant 30 Minutess puis agité et chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement le mélange est filtré en utilisant du kie-selgur et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est dilué à 15 1'éther, le aélange éthéré est filtré et le filtrat est lavé avec de l'hydroxyde de sodium 1 H et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché, traité au noir et évaporé à sec. Le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le 4-aaino-5-benzoyl-3-éthyl-1-méthylpyrazole désiré qui bout à 20 143-147°0 sous 0,3 ** Hg. (5) 4-asiino-5-bensoyl-1,3-diéthylpyrazole, huile recueillie à 156-205°G aous 0,3-0,5 mm Hg (le chlorhydrate fond k 170-173°C); obtenu par la Méthode de (1) ci-dessus par hydrogénation de 5196 g de 5-h«azoyl-1,3-diéthyl-4-nitropyrazole en présence 25 de 6 g de nickel Eaney dans 450 ml de tétrahydrofuranne et 150 ml de méthanolo (6) 1-allyl-4-amino-5-benzoyl-3-méthylpyrazole. A une solution agitée de 41 g d'acide 1-allyl-3-œéthyl-pyrazole-5-carboxylique dans 250 ml d'acide acétique glacial à 30 la température ordinaire on ajoute goutte à goutte 80 g de brome et le mélange résultant est maintenu à la température ambiante pendant 5 heures puis évaporé. Le résidu obtenu est dissous dans le chloroforme et la solution est lavée avee du bisulfite de sodium aqueux dilué et avec de l'eau, séehé et évaporé pour don-35 ner l'acide 4-brQmo-1-(2s3-dibromopropyl)-3-méthylpyrazole-5-carboxylique fondant à 84-86*C après cristallisation dans l'éthanol aqueux® A un® solution de 100 g d'acide 4-bromo-1-(2,3-dibromo- 69 17537 -33- 2Q09732 propyl)-3-Hiéthylpyrazole-5-carboxylique dans 600 ml d'éthanol à 95 % on ajoute 40 g de zinc en grenaille et le mélange résultant est agité et chauffé à reflux pendant 10 minutes, refroidi et filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu est agité avec un 5 mélange de 300 ml d'acide ehlorhydrique 2 lî et 400 ml de chloroforme chaud (4Q"C). La phase chloroformique est séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée pour donner l'acide 1-allyl-4-bromo-3-méthylpyrazole-5-earboacylique fondant à 138-140QC après cristallisation dans le 10 chleroforme-éther de pétrole. j. une solution éthérée de phényl lithium (préparée à partir de 56 g de bromobenzène et 4,9 g de lithium), refroidie à 5*C en atmosphère d'azote on ajoute une solution de 37 g d'acide 1-allyl~4-bromo-3-méthylpyrazole-5-carboxylique dans 150 ml d'é-15 ther et le mélange résultant est agité à la température ordinaire pendant 16 heures. 0» ajoute 100 ml d'eau en continuant l'agitation et la phase aqueuse est séparée, lavée avec de l'hydro-xyde de sodium aqueux dilué et avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner le 1-allyl-5-henzoyl-4-bromo-5-méthylpyrazole. 20 Un mélange de 28,5 g de ce dernier produit et 100 g d' ammoniac anhydre est chauffé à 150-160°0 en vase scellé pendant 4 heures. En refroidissant on laisse s'évaporer l'excès d'ammoniac et on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène. La solution est lavée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué 25 et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée pour donner le 1-allyl-4-amino-5~benzoyl-3-méthylpyrazole désiré. (7) 4-amino-5-(o-chlorophényl)-1-éthyl-3-méthylpyrazo le. Une solution de 17 g d'acide 4-amino-1-éthyl-3-méthylpyrazole-5-30 carboxylique dans 150 ml d'anhydride acétique est chauffée à reflux pendant 2 heures puis évaporée sous pression réduite. Le résidu de 1-éthyl-3,5-diméthylpyrazolo 3_7o2:azin- 7(1H)-one est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml de benzène et à la solution refroidie à 5°0 on ajoute goutte à 35 goutte en agitant en 2 heures une solution éthérée de bromure d'o-chlorophénylmagnésium (préparée à partir de 4,8 g de magnésium et 38 g de 1-bromo-2-chlorobenzène dans 100 ml d'éther). Le mélange réactionnel est agité à la température ordinaire pen- r 69 17537 -34- 2009732 dant 16 heures puis traité avec un excès d'acide ehlorhydrique dilué. La couche organique est séparée, lavée avec du carbonate de sodium aqueux dilué, séchée et évaporée. Le résidu, qui est le 4-acétamido-5-(o-chlorobenzoyl)-1-éthyl-3-méthylpyraz0le, est 5 dissous dans 150 ml d'éthanol, à la solution on ajoute 150 ml d'acide ehlorhydrique 6 F et le mélange résultant est chauffé à reflux pendant 3 heures, traité au noir et évaporé à sec. Le résidu, qui est le chlorhydrate du 4-amino-5-(o-chlorobenzoyl)-1-éthyl-3-méthylpyrazole, est dissous dans l'eau et la solution 10 aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de sodium aqueux et extraite avec du chlorure de méthylène. L'extrait est lavé à ? l'eau, séché et évaporé pour donner le 4-amino-5-(o-chloro-benzoyl)-1-éthyl-3-méthylpyrazole isolé sous forme d'une huile qui convient pour l'usage sans autre purification. 15 (8) 4-amino-1-éthyl-3-méthyl-5-(a,a,a-trifluoro-o-toluoy^ pyrazole. Un mélange de 30 g d'acide 1-éthyl-3-méthyl-4-nitro-pyrazole-5-carboxylique, 20 g de chlorure de thionyle, 3»0 ml de F,M-dirnéthylformamide et 200 ml de toluène est agité et chauf-20 fé à 95°0 pendant 2 heures, refroidi et versé dans l'eau glacée. La couche aqueuse est agitée pendant environ 10 minutes et la couche toluénique est séparée, lavée avec du carbonate de potassium aqueux à 10 %, séchée et évaporée pour donner un résidu de chlorure de 1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carbouyle qui 25 convient pour l'usage sans autre purification. A une solution agitée de 54,5 g du chlorure d'acide ci-dessus dans 50 ml d'acétone refroidie dans un bain de glace sèche on ajoute par portions 50 ml d'ammoniaque aqueuse à 30 % et le 1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carboxamide solide qui 30 précipite-est isolé et cristallisé dans 1'acétonitrile; il fond à 175-176°C. Un mélange de 60 g de ce carboxamide et 350 ml d*oxychlorure de phosphore est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures et la solution résultante est évaporée sous pression réduite pour donner un résidu de 5-cyano-1-éthyl-3-méthyl-35 4-nitropyrazole qui cristallise par reposj il fond à 60,5-61,5°0 après cristallisation dans le ehloroforme-ligroïne. Un mélange de 45 g de ce pyrazole, 5»0 g de nickel Raney, 100 ml de méthanol et 300 ml de tétrahydrofuranne est agité avec de l'hydrogène 69 17537 -35- 2009732 2 sous une pression initiale de 3,5 kg/cm jusqu'à absorption de 3 équivalents moléculaires d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé pour donner le 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-»éthylpyrazole fondant à 82-84°C après cris-5 tallisation dans 1'isooctane. A une sdhtion agitée d'a,a,a-trifluorQ-o-tolyl lithium, préparée à partir de 146 g de 2-broa©-a,a,a-trifluorotoluène et 9*0 g de lithium dans 600 ml d'éther, on ajoute par portions 34 g de 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-aéthylpyrazole et le mélange 10 résultant est agité et chauffé à reflux pendant 18 heures. Il est alors traité avec 230 al de chlorure d*ammonium aqueux saturé et la phase organique est séparée et extraite avec 600 ml d'acide ehlorhydrique 1 H. A l'extrait on ajoute 30 ml d'acide ehlorhydrique concentré et le aélange acide est chauffé à 85-15 90*C pendant 10 minutes. Après refroidissement on le rend forte-aent basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50 % et le aélange basique est extrait avec du chloroforme. L'extrait chlo-roformique est alors séché et évaporé à sec pour donner un résidu solide de 4-amino-1-éthyl-3-méthyl-5-(a 9 E. Sels de 4-(2-aminoacétamido)-5-aroylpyrazole. (1) dibromhydrate de 4-(2-aminoacétamido)-5-benzoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole. Un mélang-e de 18 g de 4-amino-5-benzoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole, 15 g de U-(carbobenzoxy)glycine, 16 g 25 de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et 300 ml d'acétate d'éthyle est agité et chauffé à reflux pendant 16 heures, refroidi et filtré. Le filtrat est lavé avec du carbonate de sodium aqueux dilué et avec de l'acide ehlorhydrique dilué, séché et évaporé pour donner le 5-benzoyl-4-/~2-(carbobenzoxyamino)acétamido_7-30 1-éthyl-3-méthylpyrazole fondant à 9"1-93°C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole. Une solution de 20 g de ce dernier produit dans 200 ml d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique a. 20 % est maintenue à la température ordinaire pendant 2 heures, ver-35 sée dans 1000 ml d'éther et le dibromhydrate de 4-(2-aminoaeéta-mido)-5-benzoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole solide qui précipite est isolé, lavé à 1'éther, séché et cristallisé dans l'alcool isopropylique-acétate d'éthyle; P.3?. 203-2Qr5°G (avec décomposition) . 69 17537 -3*- 2009732 (2) dibroahydrate de 4-(2-aminoaeétamido)-5-benzoyl-1,3-diméthylpyrazole fondant à 230°C (avec décomposition) après cristallisation dans l'alcool isopropylique-acétate d'éthyle; obtenu selon la méthode de (1) ci-dessus par réaction de 4,2 g de 4-5 amino-5-benzoyl-1,3-diméthylpyrazole avec 3,7 g de $T-(carbobeazo-xy)glycine et 4,2 g de F,N'.-dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml d'acétate d'éthyle poux donner le 5-henzoyl-4-/""2(carbobenzoxy-amino ) acétaaido__7-1 » 3-diaéthylpyrazole fondant à 112-114°0 aprè s cristallisation dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole, et ré-10 action subséquente de cet intermédiaire avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique. F. 5-henzoyl-1-éthyl-3-aéthyl-4-(sr-méthylamino)pyraz©le. Un mélange de 9,2 g de 4-amino-5-benzoyl-1-éthyl-3-aéthyl-pyrazole, 8,5 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et 150 ml de 15 pyridine est agité et chauffé à reflux pendant 90 ainutes, évaporé sous pression réduite, refroidi et dilué avec 300 ml d'eau glacée. Après repos de 2,5 heures à la température ordinaire le 5~benzoyl-1-éthyl-3-aéthyl-4-(p-toluènesulfonamido)pyrazole solide qui précipite est isolé, lavé à l'eau et séché. 20 A un mélange agité de 2,0 g d'hydrure de sodium à 50 % dispersé dans l'huile ainérale et 30 ml de F,F-diaéthylformamide à la température aabiante on ajoute par portions 13,5 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(p-toluènesulfonamido)pyrazole« Le mélange résultant est agité -pendant 30 minutes, on ajoute goutte 25 à goutte 8,8 g de diméthylsulfate et on continue à agiter à température ordinaire pendant 2 heures. Le mélange est alors concentré sous pression réduite, dilué avec de l'acétate d'éthyle et la solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium 1 F et avec une solution 30 aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée, évaporée et le résidu est trituré avec de 1'éther de pétrole pour donner le 5-benzoyl-1-éthy1-3-méthyl-4-(F-méthyl-p-toluènesuifonamido)py-razole. Un aélange de 2,3 g de sodium, 13 g de naphtalêne et 35 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane est agité sous azote à la température ordinaire pendant 90 minutes et à la solution résultante on ajoute une solution de 12 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(F-méthyl-p-toluènesulfonamido)pyrazole dans environ 100 al de 69 17537 -37- 2009732 1,2-diméthoxyéthane. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures et est alors traité avec précaution avec environ 35 ml d'eau et dilué avec un volume égal d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est jetée et la phase organique est la-5 vée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite avec 200 ml d'acide ehlorhydrique 1 N. L'extrait aqueux acide est fortement alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 30 % et le mélange alcalin est extrait à 1'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner le 10 5~henzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(N-méthylamino)pyrazole désiré, isolé aous forme d'une huile qui convient pour l'usage sans autre purification. G. 5-"benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4—(2-azidoacétamido)pyrazole. A une solution agitée de 115 g de 4-amino-5-benzoyl-1-15 éthyl-3-méthylpyrazole et 43,5 g de pyridine dans 1,0 litre d'é-ther see à la température ordinaire on ajoute en 20 minutes 110 g de bromure de bromoacétyle et le mélange résultant est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. On le dilue alors avee 500 ml d'eau et le mélange aqueux est agité rapide-20 ment et filtré. Le solide isolé, qui est le 5-henzoyl-4-(2-bromoacétamido)-1-éthyl-3-méthylpyrazole, est lavé à l'eau et séché; P.P. 137-139°C. Ce produit intermédiaire (136 g) est ajouté d'un coup à une suspension agitée de 34-»5 g d'azidure de sodium dans 250 ml de diméthylsulfoxyde et le mélange réactionnel 25 est agité et chauffé à 50-60°C pendant une heure puis versé dans un mélange de glace et d'eau; Le mélange aqueux est extrait deux fois avec du toluène et les extraits réunis sont lavés trois fois avec de l'eau, séchés et concentrés à "un volume de 200 ml. Le concentrât est dilué avec de 1*éther de pétrole et le 5-hen-30 zoyl-1-éthyl-3-mé±hyl-4-(2-azidoacétamido)pyrazole solide qui précipite est isolé, lavé avec de l'étheiyle pétrole et séché. Il convient pour l'usage sans autre purification. H. 4-amino-5-benzimidoylpyrazoles. (1) 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-diméthylpyrazole. Aune so-35 lution agitée de phényl-lithium préparée à partir de 5»6 g de lithium et 70 g de bromobenzène dans 300 ml d*éther on ajoute par portions 25 g de 4-amino-5-cyano-1,3-diméthylpyrazole ^""préparé de façon analogue à celle qui est décrite en D (8) ci-dessus 69 17537 -38- 2009732 pour la préparation du 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-méthylpyrazole en substituant l'acide 1 ,3-diméthyl-4~nitropyrazole-5-carboxy-lique à l'acide 1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique dans la première étape de ce mode -opératoire_7« le mélange réac-5 tionnel est agité et chauffé à reflux pendant 16 heures, refroidi et traité avec précaution avec 200 ml d'eau* Le solide qui précipite est isolé, séché et extrait avec 300 ml de benzène chaud. L'extrait est filtré pour séparer les solides insolubles et .le filtrat est conceiiré à petit volume et refroidi pour don-10 ner un précipité cristallin solide de 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-diméthylpyrazole qui convient pour l'usage sans autre purification. , (2). 4-amino-5-benzimidoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole} préparé comme en (1) ci-dessus par réaction de 4-amino-5-cyano-1-15 éthyl-3-méthylpyrazole avec le phényl lithium. 69 17537 -39- 2009732 - ESYEflDICATIONS -1 - Nouveaux composés de pyrazolodiazépinone de formule 10 et leurs sels, formule dans laquelle est un radical méthyle 15 ou éthyle, Rg est un groupe alcoyle ayant moins de 4 atomes de carbone ou un groupe allyle, Rj est de l'hydrogène ou un radical méthyle et est de l'hydrogène, du chlore ou un groupe trifluoroaéthyle. 2 - la 4,6-dihydro-1,3-diméthyl-8-phénylpyrazolo^~4,3-e7 20 ^~1 ,^7â-ia»épin-5(1H)-one. 3 - la 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo-^~4,3-e_7(/"l ,4__7diazépin-5(1H)-one. 4 - la 3-éthyl-4,6-dihydro-1-méthyl-8-phénylpyrazolo-/~4,3-e_7^"*1,4__7diazépin-5 (1H) -one. 25 5 - la 1-éthyl-4,6-dihydro-3,4-diméthyl-8-phénylpyxazo- lo/"4,3-e__7/~1,4_7dia zépin-5 ( 1 H) -one. 6 - la 4,6-dihydro-1,3,4-triméthyl-8-phénylpyrazolo-/~4,3-e_7/~1,4__7diazépin-5 ( 1H) -one. 7 - A titre de médicament nouveau, un composé de pyrazo-30 lodiazépinone ayant la formule IL R, R. ot5 69 17537 -40- 2009732 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle est an radical méthyle ou éthyle, Bg est un groupe alcoyle ayant moins de 4 atomes de carbone ou un groupe allyle, est de l!hydrogène ou un radical méthyle et est de 1'hydro-5 gène, du chlore ou un groupe trifluorométhyle. 8 - Les compositiong^harmaeeutiques contenant au moins un composé selon la revendication 7, conditionné au poids médicinal. 9 - ïïn procédé de préparation d'un composé selon la re-10 vendication 1, dans lequel on fait réagir un composé 4-amino-5- aroylpyrazolique de formule 15 20 avec un alcoyl-inférieur-ester de glycine, où 1^, Rg, xi ont la même signification que dans la revendication 1. 10 - Procédé selon la revendication 9» dans lequel la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur basique dans 25 un milieu solvant basique. BAÛ ORIGINAL