Brevet FR2008149A1 — publié le 19700116

î 2008149 La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques permettant de traiter les ulcères ainsi qu'à un procédé de préparation de telles compositions. Il est "bien connu que le méthobromure de l'acide 5 tropine-xanthène-9-carboxylique (Gastrixon, G) possède une forte activité para-sympatholytique et un effet modéré de blocage des ganglionso Son indice thérapeutique est 4 à 10 fois supérieur à celui de la Novatropine. Pour autant que la demanderesse le sache ce composé se révèle l'agent le plus actif contre l'ulcère gas-10 trique expérimental parmi les composés connus pour le traitement des ulcères £~Kisérletes Oarvostudomàny, £ » ^ (1952)_7« On sait également que le 2-diéthylaminoéthyl benzy-late (Amifcon A) possède un effet parasyiapatholytique et spasmo-lytique marqué en plus de son activité tranquillisante intéres-15 santé. Ce composé apaise rapidement et énergiquement les douleurs oardiales, pulmonaires et gastro-intestinales, spécialemeat celles qui ont un caractère chlolinergique. Quand on administre ce médicament à raison de 2 à 4 mg par jour, l'activité normala des malades non alités n'est pas modifiée® Des effets secondai^ 20 res ne se manifestent que très rarement pour de telles doses et» s'ils se manifestent, ils sont très faibles» Certains compte«ren-das ont mentionné que le composé ci-dessus possède aussi une activité prophylactique remarquable contre les ulcères expérimentaux £"vo±s "Acta Pharmacol» Toxicol.n 12, 346 (1956) et 11, 405 25 (1956) ; "J0of Pharmacology* 7£ , 290 (1946) ; iSBrit. Medo Jo® 1956, I.S. 952J7 • Le l-benzyl-l-(3-diméthylamino-propoxy)-cyclohepta-ne et ses sels (c'est-à-dire son fumarate, à savoir Halidor, H) sont des agents doués d'une activité spasmolytique très forte et 30 d'un pouvoir tranquillisant faible (voir brevet autrichien n° • 264.495). Selon certains résultats d'expériences, ces composés exercent également une action prophylactique marquée contre l'ulcère gastrique expérimental (voir "The pharmacology of HalidorH, Budapest, 1966). 35 La présente invention est basée sur la constatation inattendue que des compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, du méthobromure de l'acide tropine-xanthène-9-carboxylique, du l-benzyl-l-(3-diméthylamino-propoxy)-cycloheptane ou l'un de ses sels et, facultativement, du benzylate 40 de 2-diéthylaminoéthyle, exerce une activité notable,qui dépasse 69 14853 2 2008149 de loin l'effet global des composés administrés séparément, dans le traitement des ulcèreso Par ailleurs, là toxicité des nouvelles compositions est sensiblement inférieure à celle des composants individuels. 5 L'activité synergique d'inhibition des ulcères que possèdent les compositions susmentionnées se manifeste dans les ulcères d'immobilisation et dans des cas aigus provoqués par la réserpine, ainsi que dans des maladies chroniques dues à l'Ato-phan et à la phénylbutazone„ 10 La présente invention est donc relative à des com positions pharmaceutiques contenant» à titre d'ingrédients actifs, du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique, du l-benzyl-l-(3-àiméthyl-aminopropoxy)-cycloheptane ou un sel d'un tel composé et, facultativement, du benzylate de 2-dié-15 thylaminoéthyle, ainsi qu'à un procédé de préparation de telles compositions. Le l-benzyl-l-(3-cliiaéthylamino-propoxy)-cycloheptane peut être incorporé dans les compositions en question sous la forme de la base libre on sous forme d'un selo Les sels peuvent 20 être obtenus, par exemple, avec las acides chlorhydrique, bromhydrique, maléique, fumariques sulfurique, maléiaigaa et p-toluènesulfonique® Des sels particulièrement préférables sont les chlorhydrates et les fumarates. On peut préparer les nouvelles compositions phar-25 maceutiques en mélangeant les ingrédients actifs avec des adjuvants, des liants, des arômes, des agents tensio-actifs» des agents mouillants, etc.., convenant en pharmacie.» Les compositions peuvent être préparées sous forme de comprimés, de pilules, de capsules, de comprimés enrobés, de solutions aqueuses ou 50 huileuses, d'émulsions, de suspensions, de solutions à injecter ou de suppositoires, en vue d'une administration par voie bac-cale, parentérale ou rectale. Les compositions pouvant être administrées par voie buccale (par exemple les comprimés, les pilules, les comprimés 35 enrobés, les capsules, etc.o) contiennent de préférence du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique, du 1-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane ou un sel de ce composé et, facultativement,du benzylate de 2-diéthylaminoéthyle en des proportions de 0,5 à 1,5 : 50 à 150 : 0,5 à 1» Une com-40 position préférée à administrer par voie buccale contient 1 mg 69 14853 3 2008149 du méthobromure précité, 150 mg du fumarate susmentionné et, si on le désire, 1 mg de benzylate de 2-diéthylaminoéthyle par unité posologique. Cette composition peut être administrée par voie buccale à des adultes, de préférence 3 fois par jour, mais 5 on peut également utiliser des doses plus élevées ou plus faibles . Des solutions injectables qui contiennent le méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique et du fumarate ou du chlorhydrate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cyclo-10 heptane dans un rapport de 1 : 100 conviennent parfaitement pour une utilisation parentérale. Les compositions pour administration parentérale contiennent de préférence 0,5 mg de méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique et 50 mg de fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane, 15 par unité posologique. La préparation des compositions conformes à la présente invention est décrite dans les exemples suivants,étant bien entèndu que ces exemples ne sont donnés qu'à titre indicatif et non limitatif de la portée de l'invention. Les composi-20 tions mentionnées ci-dessous contiennent le l-benzyl-l-(3-di-méthylaminopropoxy)-cycloheptane sous forme de son fumarate, mais il est bien entendu qu'on pourrait également utiliser la base libre ou d'autres sels d'un tel composé. Exemple 1 25 Composition d'un comprimé contenant les produits Halidor, Gastrixon et Amikon. Fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)- cycloheptane 0,1500 g Méthobromure d'acide tropine-xanthène-9« 30 carboxylique 0,0010 g Benzylate de 2-diéthylaminoéthyle 0,0010 g Lactose 0,1800 g Amidon 0,1218 g Gélatine 0,0072 g 35 Talc 0,0140 g Stéarate de magnésium 0,0050 g . On mélange parfaitement 1.500 g de iicunarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane, 10 g de méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique, 10 g de benzy-40 late de 2-diéthylaminoéthyle, 1.800 g de lactose et de 600 g 69 14853 '4 2008149 d'amidon, et on incorpore ce mélange à une solution aqueuse •contenant 72 g de gélatine» On fait passer la masse"obtenue à travers un tamis à ouvertures de 1,41 mm» On seefte le produit, , et on le fait passer à travers un tamis à ouvertures de 1,19mm, 5 puis on y ajoute 618 g d'amidon, 140 g de talc et 50 g de stéarate de magnésium» On malaxe soigneusement le mélange final et on comprime le mélange homogène résultant dans une machine rotative pour le transformer en comprimés j on obtient 10.000 comprimés de 12 mm de diamètre., qui pèsent chacun 0,48 gramme# 10 . Exemple 2 Composition d'un comprimé contenant .les produits Halidor et Gastrixon. Fumarate de l-benzyl-l-(3-dimétliylaminopropoxy)~ oycloheptane 15 Méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxy- lique Lactose Amidon Gélatine 20 Talc Stéarate de magnésium On mélange soigneusement 1.500 g de fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane, 10 g de méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique, 1.800 g de lactose et 600 g d'amidon et on y incorpore une solution aqueuse contenant 72 g de gélatine. On fait passer la masse obtenue à travers un tamis à ouvertures de 1,41 mm» On sèche le produit et on le fait passer à travers un tamis à ouvertures de 1,19mm, puis on y ajoute 628 g d'amidon , 140 g de. talc et 50 g de sté— arate de magnésium. On malaxe parfaitement le mélange» On comprime le mélange homogène résultant sur une machine rotative pour le transformer en comprimés j on obtient 10.000 comprimés d'un diamètre de 12 mm qui pèsent chacun o,48 gramme,. Exemple 3 55 Préparation de solutions injectables Composition d'une ampoule contenant Halidor et Gastrixon Fumarate de l-benzyl~l-(3-diméthylaminopropoxy)-cyclo- heptane 0,0500 g Méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique 0,0005 g 0,1500 g 0,0010 g 0,1800 g 0,1228 g 0,0072 g 0,0140 g 0,0050 g 69 14853 5 2008149 Acide aminoacétique 0,0148 g. 0,0040 g 0,1000 ml 2 ml Soude caustique Ethanol à 96 i> Eau distillée, q.s. pour 5 On introduit 50 g de fumarate de l-benzyl-l-(3-di- méthylaminopropoxy)-cycloheptane et 100 ml d'éthanol à 96 fi dans une fiole d'Erlenmeyer de 3 litres. On secoue le mélange, on ajoute ensuite 1.500 ml d'eau distillée et on ajuste le pH du mélange à 5 - 5»6 en ajoutant par portions environ 100 ml 10 d'une solution aqueuse 0,1 If de soude caustique® Lorsque la fumarate est dissous en totalité, on mesure le pH de la solution et, si nécessaire, on.l'ajuste à une valeur comprise entre 5 et 5,6 en ajoutant une solution aqueuse 1 1T de soude caustique ou une solution aqueuse de 1 ÎT d'acide chlorhydrique. En-15 suite, on recouvre la fiole d'un linge fin de couleur noire, on ajoute 0,5 g de méthobromure d'acide tropine-xanthène carbo-xylique et 14,86 g d'acide aminoacétique, puis on secoue le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit terminée. On remplit la fiole avec de l'eau distillée, jusqu'à un volume de 3 1 et 20 on secoue la solution. On filtre ensuite cette dernière sur un filtre en verre fritté "G-4" , on répartit le filtrat dans des ampoules, on scelle ces ampoules et on les stérilise pendant 30 minutes à 100°0. 25 conformes à la présente invention dans le traitement des ulcères est démontré par les essais pharmacologiques suivants : littérature £Menguy "Âm0 J. Dig. Dis." £ , 911 (i960) ; Brodie 30 et collab. : "Physiologist" £ , 14 (1961)_7, l1essai.d1immobilisation convient au mieux pour une estimation avantageuse de l'activité de médicaments en ce qui concerne le traitement des ulcères dans l'organisme humain. 35 étudier l'effet d'inhibition exercée sur l'ulcère provoqué par la réserpine et sur les maladies ulcéreuses chroniques dues à l'Atophan et à la phénylbutazone, compte tenu du fait que ces types, d'ulcères ont un aspect- histologique .^iès identique à. celui des ulcères d'origine interne et que les types ci-dessus L'effet synergique manifesté par les compositions Méthodes d'estimation : D'après des indications qu'.on peut relever dans la Une autre méthode largement appliquée consiste à 69 14853 's 2008149 d'ulcéras sont très similaires aux ulcères d'origine interne en ce qui concerne la progression de la maladie. La demanderesse a étudié l'effet d'inhibition des composés pris séparément et des compositions conformes à la pré-5 sente invention sur quatre types d'ulcères expérimentaux. Après 48 heures de diète, on a provoqué un ulcère d'immobilisation chez des rats en fixant les animaux dans une position de supination sur une planchée On a examiné les lésions après 24 heures-, En vue de l'examen de l'ulcère provoqué par la réserpine, des 10 doses de 5 mg/kg de réserpine ont été injectées par voie sous-cutanée aux animaux, après 48 heures de diète, et les animaux ont été sacrifiés au bout de 24 heures. Les compositions médicamenteuses ont été administrées à des intervalles égaux pendant 24 heures, de manière que le taux de composition médicamenteuss 15 soit relativement constant. On a évalué les résultats en déterminant les indices d'ulcéra (I.ïïo}0 L'indice d'ulcère est calculé de la manière suivant© ; la cotation 1 est donnée pour chaque millimètre de surface détériorée, la ootation 5 est donné© dans le cas où. il existe un suintement et la cotation 10 est 20 donnée dans le cas d'une perforation. L'indice d'uloère moyen des groupes d'animaux a été calculé d'après les résultats ainsi obtenus et on a comparé ces valeurs moyennes avec les indioes obtenus d'après les résultats observés dans des groupes témoins© Les différences ont été exprimées en pourcentages ; l'indice 25 d'ulcère moyen déterminé dans le cas du groupe témoin a été considéré comme étant égal à ÎOO Les valeurs des pourcentages ainsi obtenus sont caractéristiques de l'effet d'inhibition. L'effet d*inhibition des ulcères exercé contre des maladies chroniques a été déterminé chez des rats traités au 30 préalable par injection intrapéritonéale d'Atophan et de phényl-butazone. Les agents provoquant des ulcères ont été administrés quotidiennement pendant 10 jours j le llème jour, on a sacrifié les animaux® On a évalué les lésions par la détermination des indices d'ulcère« On a calculé l'indice d'ulcère de la manière 35 décrite ci-dessus, c'est-à-dire que chaque millimètre carré de surface détériorée de façon-, aiguë correspond à un indice de 0,5, chaque millimètre carré de surface détériorée de façon chronique correspond à un indice dé 1, un suintement correspond à un indice de 5 et une perforation correspond à 10. Le degré d'inhi-40 bition a été exprimé en pourcentages, comme indiqué ci-dessus. 69 14853 7 2008î49 La demanderesse a utilisé 2.525 rats blancs pour ses expériences, en prenant soin que la distribution des deux sexes soit identique dans chaque groupe. Les groupes comprenaient au moins 8 animaux et les expériences ont été répétées 5 au moins deux fois. Le ce fait, les résultats sont obtenus d'après les indications d'au moins trois expériences exécutées à des moments différents® Résultats : On a tout d'abord porté la courbe d'efficacité 20 d'après les résultats d'expériences relatives à un ulcère d'immobilisation et à un ulcère provoqué par la réserpine. Les résultats sont donnés dans les tableaux 1 et 2 et dans les figures 1 et 2. La figure 1 montre la courbe d'efficacité du métho-25 bromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique (Gastrixon G courbe 2},du fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor H, courbe l)et du benzylate de 2-diméthyl-aminoéthyle (Amikon A, courbe 3)> dans un ulcère d'immobilisation. L'efficacité est donnée en pourcentage en ordonnée et les 20 doses en mg/kg sont portées en abscisse© L'échelle supérieure de l'abscisse correspond aux doses administrées du produit Halidor et l'échelle inférieure correspond respectivement aux doses de Gastrixon et d'Amikron. Les doses indiquées des produits Halidor et Gastrixon ont. été administrées deux fois par jour, 25 à des intervalles de 12 heures. La figure 2 montre la courbe d'efficacité du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique (Gastrixon G, courbe 2), du fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor H, courbe 1) et du benzylate de 2-diéthy-30 laminoéthyle (Amikon A, courbe 3), dans le cas d'un ulcère provoqué par la réserpine. On a porté en ordonnée les pourcentages d'efficacité et en abscisse les doses appropriées. Les deux é-chelles de l'abscisse ont les mêmes significations que ci-dessus. Les doses indiquées d'Halidor et de Gastrixon ont été ad-35 ministrées respectivement deux fois par jour, à des intervalles de 12 heures. TABLEAU 1 Effet du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carbo-xylique (Gastrixon) du fumarate de l-benzyl-l-(3-dimé-40 thylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor) et du benzylate 69 14853 '8 2008149 10 15 20 25 de 2-diéthylaminoéthyle (Amikon) dans an ulcère d!immobilisation ' ' - . ïïbre d* Composé ad Dose Mode d1 admi IoU Inhil animaux ministré nistration tion 104 Solution physiologique 2 ml/kg * S o O o 11,0 0 30 Gastrixon 3x30 mg/kg S • C o 1,43 87 24 N 3x10 N 3 o C • 0,99 91 30 II 2x1 n S • C o 1,43 87 24 N lxl R S o 0 # 0,99 91 50 U 2x0,5 tt SoCo 3,52 68 52 It 2x0,2 II S o C o 5,61 49 46 Halidor 2x10 11 S.C. 9,46 14 45 M 2x20 11 S • C * 8,14 26 24 » 2x40 n S • G o 6,16 44 40 N 3x30 il SoCo 5,17 53 30 Amikon 2x0,1 u S.G. 9,79 11 30 n 1x2 tt S • G o 7,70 30 30 ti 1x5 u SoCo 7,04 36 30 N 2x5 M SoCo 5,61 49 30 Eau courante 5ml/kg ** p.G, 9,50 0 30 Halidor 1x80 mg/kg p o 0 • 7,40 22 30 Gastrixon 2x5 II p.o. 1,14 88 24 n 1x5 M PoO. -3,43 66 24 n " 1*3 H P.Oo 4,18 56 30 n 1x2 M P o 0 • 5,44 45 30 il lxl II P»00 6,84 28 30 * ** sous-cutané per os 35 TABLEAU 2 Effet du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique (Gastrixon), du fumarate de 1-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor) et du benzylate de 2-diéthylaminoéthyle (Amikon) dans l'ulcère provoqué par la réserpine« 69 14853 9 2008149 libre d'à- Composé ad- Dose Mode d'admi- I©IT Inhibi— nimaux ministré nistration tion, $ 116 Solution physio- logique 2 ml/kg 3 o C o 1P,5 0 "5 26 Gastrixon 3x10 mg/kg SoC p 0,52 95 30 n lxl tt S • G o 1,78 83 40 n 2x0,5 tt S • 0 o 1,68 84 45 n 2x0,2 n s»c. 3,78 64 30 tt 2x0,1 tt S.Co 5,98 43 10 30 Halidor 2x10 tt S.Go 9,34 11 50 tt 2x20 tt S • C o 8,29 21 26 tt 2x50 M S • 0 o 5,88 44 30 Amikon 2x0,1 tt 3 0 0 o 9,76 7 30 n 1x2 11 SoCo 7,77 26 15 30 n 1x5 tt SoCo 5,46 48 24 Eau courante 5 ml/kg PoO. 9,80 0 24 Gastrixon 2x3 mg/kg P o 0 o 3,92 60 24 Halidor 1x80 II p.O, 6,07 38 20 On a ensuite déterminé les effets des compositions con formes de la présente invention en ce qui concerne l'ulcère d'immobilisation et l'ulcère provoqué par la réserpine. les compositions suivantes ont été utilisées pour les essais : 1. Méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxyliqae 25 (Gastrixon) + fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)«- cycloheptane (Halidor). 2. Méthobromure acide tropine-xanthène-9-oarboxylique (Gastrixon + fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor) + benzylate de 2-diéthylaminoéthyle (Ami- 30 kon). les résultats sont donnés dans les tableaux 3 et 4 ainsi que dans les figures 3 et 4. la figure 3 est relative à l'effet des composés séparés ainsi qu'à celui des compositions en ce qui concerne l'ulcère' 35 d'immobilisation, tandis que la .figure 4.montre-les valeurs correspondantes mesurées dans le cas d'un ulcère provoqué par la réserpinee L'efficacité est donnée en pourcentage en ordonnée. 69 14853 10 2008149 La première colonne des figures indique l'efficacité d'une dose de 0,1 mg/kg (figuré 3) ou de 0,2 mg/kg (figure 4) de Gastrixon (G), la seconde colonne montre celle d'une dose de 10 mg/kg du produit Halidor (H) et la troisième colonne 5 montre l'efficacité d'une dose de la composition contenant 0,1 mg/kg (figure 3) ou 0,2 mg/kg (figure 4) de Gastrixon et 10 mg/kg d'Halidoro La zone hachurée de la troisième colonne indique le degré de synergie, c'est-à-dire dans quelle mesure l'effet de la composition est supérieur à l'effet combiné des 10 ingrédients actifs distincts» On peut voir que des compositions contenant le méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxy-lique et le fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-oyG3o heptane ont un effet synergique notable dans le cas d'un ulcère d'immobilisation aussi bien que dans le cas d'un ulcère provo-15 que par la réserpine. La quatrième, la cinquième et la sixième colonne de la figure 3 montrent respectivement les taux d'efficacité d'une dose de 0,2 mg/kg de Gastrixon, d'une dose de 0,1 mg/kg d'Amikon et d'une dose de 10 mg/kg d*Halidor, et la quatrième, la cin-20 quième et la sixième colonne de la figure 4 montrent respectivement le taux d'efficacité d'une dose de 0,1 mg/kg de Gastrixon, d'une dose de 10 mg/kg d'Halidor et d'une dose de 0,1 mg/fcg d'Amikon (A). La septième colonne de la figure 3 donne le taux d'ef-25 ficacité d'une dose de la composition contenant 10 mg/kg d'Halidor, 0,1 mg/kg d'Amikon et 0,2 mg/kg de Gastrixon, et la septième colonne de la figure 4 donne le taux d'efficacité d'une composition contenant 10 mg/kg de Halidor, 0,1 mg/kg de Gastrixon et 0,1 mg/kg d'Amikon. La zone haohurée de ces deux 30 dernières colonnes indique le degré de synergie, c'est-à-dire dans quelle mesure l'effet de.la composition est supérieur à l'effet conjoint des ingrédients actifs séparés. La droite en traits interrompus traversant la septième colonne de la figure 3 indique le degré additif d'efficacité de la première compo-35 sition synergique (c'est-à-dire contenant Gastrixon et Halidor) et d'Amikon. On peut noter qu'en ajoutant la valeur indiquée pour Amikon à la première composition synergique, l'effet d'inhibition total des ulcères montre une augmentation inattendue et que, par conséquent, une interaction synergique entre lapre-40 mièr* composition et Amikon a également, liëuo 69 14853 ii 2008149 10 15 20 les figures montrent qu'une composition contenant le méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique, le fumarate de l-bBnzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane et le "benzylate de 2-diéthylaminoéthyle possède un effet très supérieur à l'effet additif des ingrédients actifs pris séparément, dans le traitement des ulcères<> TABLEAU 5 Effet des compositions conformes à la présente invention dans un ulcère d'immobilisationo Gastrixon = Méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique Halidor = Fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane ; Amikon =* benzylate de 2-diéthylaminoéthyle benzylate0 25 Nbre d1 animaux Composés administrés Dose Mode d'ad- ICU ministration Inhibition JL_ 50 Solo physo 2 ml/kg SoCo 11,0 0 40 Gastrixon + Halidor 2X(0,5 + 20) mg/kg SoCo 2,09 81 50 Gastrixon + Halidor 2 x (0,2 + 20)mg/kg S o 0 o 1,54 86 30 Gastrixon + Halidor 2x (0,2 + 10) mg/kg SoCo 2,75 75 50 Gastrixon + Amikon + Halidor 2 x (0,2 + 0,1 + 10,0) mg/kg S o C e 0,22 98 30 TABLEAU 4 Effet des compositions conformes à la présente invention dans l'ulcère provoqué par la réserpine : Gastrixon » Méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique Halidor = Fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)— 35 cycloheptane j Amikon = benzylate de 2-diéthylaminoéthyle. libre d'à- Composés ad- Dose nimaux ministrés 40 50 Sol.phys. 2x2 ml/kg Mode d'administration SoCo I.U Inhi-bition 10^0 O 69 14853 -12 2008149 libre d'animaux Composé administré Dose Mode d'administration I.U Inhibition, 30 Gastrixon + 2 x (0,5 S o C © 0,8 93 Halidor + 10)mg/kg 5 40 Gastrixon + 2 x (0,2 SoCo 1,6 84 Halidor + 20)mg/kg 24 Gastrixon + 2 x (0,1 + s. c. 2,3 77 Halidor 10)mg/kg 10 50 Gastrixon + 2 x (0,1 + Amikon + 0,1 + 10} s.c# 1,9 84 Halidor mg/kg 50 Gastrixon + 2 x (0,2 + Amikon + 0,1 +10) s.c. 0,6 94 15 Halidor mg/kg Le tableau 5 montre l'effet de l'une des compositions contre l'ulcère chronique provoqué par la phénylbutazone,, Les chiffres montrent que les constituants possèdent une activité 20 satisfaisante pour traiter les ulcères quand ils sont administrés séparément mais que la composition contenant les trois ingrédients actifs, montre un effet inhibiteur excellent très net, qui est supérieur» TABLEAU 5 25 Effet du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-oarbo- xylique (Gastrixon), du fumarate de l-benzyl-l-(3-di-méthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor), du benzy-. late 2-diéthylaminoéthyle benzylate (Amikon) et d'une composition contenant ces trois composés contre l'ul-30 cère chronique provoqué par la phénylbutazone «> libre d'animaux Composé administré Dose Mode d'administration IoU Inhibition 2» 40 Sà 2 ml/kg Soûo 16,0 0 35 25 Gastrixon 1x0,2 mg/kg s.c. 1,92 88 25 Halidor 1x10 mg/kg s.c. 6,4 60 25 Amikoçi 1x0,1 mg/kg s.c, 8,64 46 40 40 Amikon + Gastrixon + Halidor 1 x (0,1 + 0,2 + 10) S e o• mg/feg- 0,32 98 69 14853 15 2008149 Afin de compléter son étude, la demanderesse a également étudié des compositions contenant du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique et du benzylate de 2-diéthylaminoéthyle, ainsi que des compositions contenant du benzylate 5 de 2-diéthylaminoéthyle et du fumarate de l-benzyl-l-(3-dimé-thylaminopropoxy)-eycloheptane, afin de savoir si leur activité d'inhibition des ulcères montre une augmentation inattendue. D'après ces études, l'activité d'inhibition des ulcères manifestée par de telles compositions est sensiblement égale aux 2o effets additifs des ingrédients, ou encore il se manifeste un léger effet synergique, peu notable. En d'autres termes, une composition contenant 0,1 mg/kg de benzylate de 2-diéthylaminoéthyle et 10 mg/kg de fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylamino-propoxy)-cycloheptane inhibe un ulcère d'immobilisation avec un 25 taux d'efficacité de 27 $ seulement, tandis que l'effet inhi-bitoire de la composition contenant 0,2 mg/kg de méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique et 0,1 mg/kg de benzylate de 2-diéthylaminoéthyle, sur le même type d'ulcère, est de 63 20 Examen de la toxicité En ce qui concerné l'effet synergique des composés ci-dessus pour le traitement des ulcères, on cherchera d'abord à savoir si l'effet synergique de l'action thérapeutique est accompagné d'un effet synergique ou ad.ditif de la toxicité. 25 Bien que la toxicité des trois constituants actifs soit bien connue, la demanderesse a déterminé séparément ces toxicités en utilisant une race de souris identique à celle qui a été choisie pour les autres expériences, la détermination a été faite par la méthode de Litchfield-Wilcoxon sur des souris 2Q des deux sexes, pesant chacune 20 à 30 g . Lés composés ont été administrés par voie sous-cutanée. Les résultats sont donnés dans le tableau 6. TABLEAU 6 Toxicité du méthobromure de l'acide tropine-xanthène-9-35 carboxylique (Gastrixon), du fumarate de 1-benzy1-1- (3-dyméthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor) et du benzylate de 2-diéthylaminoéthyle (Amikon) chez, la souris. 69 14853 14 2008149 5 Composé ^O' ms/fcg(s»c») DI100 mg/kg (s.c.) Gastrixon 326 380 Halidor 400 460 Amikon 136 180 Ensuite, on a examiné un mélange de méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique (Gastrixon) et de fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor), pour savoir si les toxicités des ingrédients actifs 10 étaient additives ou synergiques. les expériences ont été exécutées de la manière suivante : on a administré aux animaux 0,5 fois la dose léthaïe LL^Q et 0,75 fois la dose léthale EL^q des composés (c'est-à-dire 163 mg/kg et 244,5 mg/kg de Gastrixcn ainsi que 200 mg/kg et 300 mg/kg d'Halidor). En administrant la 15 moitié de la dose léthale LL^q de chaque composé, on pouvait penser que, dans le cas d'une toxicité additive, environ la moitié des animaux d'essai périraient et qu'en donnant 0,75 fois la dose DL^Q de chaque composé, le taux de mortalité serait encore plus élevé. Les résultats sont donnés dans le tableau 7. 20 TABLEAU 7 libre d'à- Quantité de Gastrixon + Quantité Mortalité, nimaux mg/kg d'Halidor mg/kg # 10 163 (ou Ll50xO,5) 200 (ou DL5QxO,5) 20 25 10 244,5(ou LL50xO,75) 300 (ou DL5Qx0,75) 30 Il ressort du tableau qui précède que le taux de mortalité est notablement inférieur à 50 $ dans les deux cas ; par conséquent, les toxicités du méthobromure d'acide tropine-xan-30 thène-9-carboxylique (Gastrixon) et du fumarate de 1-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cyclohëptane (Halidor) ne sont pas additives. Par contre, quand on administre les deux composés en la dose léthale. une dose égalé aux trois quarts de/ 3 animaux seulement sur 10 animaux d'essai meurent, et on peut donc observer un antagonis-35 me des toxicités. " La demanderesse à également étudié la toxicité des compositions dont l'ingrédient actif est constitué par un mélange de méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique 69 14853 15 2008149 et de benzylate de 2-diéthylaminoéthyle, et par an mélange de benzylate de 2-diéthylaminoéthyle et de fumarate de 1-benzyl-l-(3-dimé.thylaminopropo2o$-cycloheptane. On n'a pas constaté d'effet synergique en ce qui concerne la toxicité0 5 Ensuite, des doses égales à 0,333 fois la dose LL^q et à 0,5 fois la dose DI^q des trois ingrédients actifs (c'est-à-dire 108,6 et 163 mg/kg de Gastrixon, 133>3 et 200 mg/kg d'Halidor et 45,3 mg et 68 mg d'Amikon) ont été administrées par voie sous-cutanée à des groupes de souris oooprenant chacun 10 20 souris.» les résultats sont donnés dans le tableau 8. En ce qui concerne l'administration de doses de chaque composé égales à 0,333 fois la dose LL^Q on aurait pu penser que, dans le cas d'une toxicité additive, environ la moitié des animaux d'essai périrait et que, pour une dose égale à la moitié de la dose LL^q 15 de chaque composé, le taux de mortalité serait supérieur à 50 $ TABLEAU 8 Gastrixon = Méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique Halidor = Fumarate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy) cycloheptane j 20 Amikon = Benzylate de 2-diéthylaminoéthyle0 libre d'animaux Quantité de Gastrixon mg/ kg Quantité d1 Halidor mg/kg Quantité d'Amikon mg/kg Taux de mortalité * 20 108,6 133,3 45,3 10 (DL5QxO,333) (£1^x0,333) (DL50XO,333) 20 163 200 68 35 (DL5QXO,5) (DL50xO,5) (^50*0,5) Il ressort des résultats qui précèdent que le taux de mortalité est beaucoup plus bas que celui qu'on escomptait» La toxicité des ingrédients actifs n'est donc pas additive, et on 35 peut môme observer un antagonisme des toxicités, La demanderesse a ensuite déterminé la toxicité de la composition contenant, à titre d'ingrédients actifs, le méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique (Gastrixon), le benzylate de 2-diéthylaminoéthyle (Amikon) et le fumarate de 1-40 benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor) dans 69 14853 '16 2008149 rapports de 1 : 1 : 150. Les résultats sont donnés dans le tableau 9« TABLEAU 9 Toxicité de la composition contenant du méthobromure" d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique (Gastrixon), du benzylate de 2-diéthylaminoéthyle (lùifcon) et du fumarate de 1- benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane (Halidor) dans un rapport de 1 : 1 : 1500 Toxicité , mg/kg DL50 » 433,2 3*100 3 478,8 DL50 = 1298,0 Mode d'adminis- Animal d^s-tration sai s.c, souris SoC. souris p0o. rat 69 14853 2008149 RUEIBIOilIOIS lo Composition pharmaceutique ayant une activité synergique pour le traitement des ulcères, cette, composition étant caractérisée par le fait qu'elle contient» comme ingrédient 5 actif, un mélange de méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-car-boxylique et de. l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane ou d'un sel de ce composé, ou bien un mélange des deux constituants précités avec du benzylate de 2-diéthylaminoéthyle« 2. Composition pharmaceutique conforme à la revendi-10 cation 1 qui contient, comme ingrédient actif, un mélange de méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique et de 1-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cycloheptane ou d'un sel de ce composé, ou bien un mélange des constituants ci-dessus avec du benzylate de 2-diéthyiLaminoéthyle dans un rapport de 0,5 à 1,5 î 15 50 à 150 s 0,5 à 1,5 o 3. Composition pharmaceutique conforme à la revendication 1, qui contient, à titre d'ingrédients actifs, du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-earboxylique, du fumarate ou du chlorhydrate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cyclo-20 heptane et du benzylate de 2-diéthylaminoéthyle» 4» Composition pharmaceutique conforme à la revendication 1, qui contient, à titre d'ingrédients actifs, du méthobromure d'acide tropine-xanthène-9-carboxylique et du fumarate ou du chlorhydrate de l-benzyl-l-(3-diméthylaminopropoxy)-cy-25 cloheptane. I