Brevet FR2010271A1 — publié le 19700213

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du tétrazole, la préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent comme matière active. n s'agit des dérivés du tétrazole répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de't -à 12 atomes de carbone. Ainsi que la Demanderesse l'a trouve, ces composés possè- dent de remarquables propriétés pharmacologiques. Ils se signalent en particulier par une activité hypolipémiante au sens large du terme, activité que l'on peut mettre en évidence sur le rat mâle par la baisse du taux de cholestérol et de triglycérides dans le sang et dans 12 foie après plusieurs prises par la voie perorale. Les composés de formule générale I se signalent en outre par une longue durée de persistance dans le plasma et par une faible toxicité. Ils peuvent être administrés par la voie orale et par la voie rectale pour le traitement d'états d'hyperlipémie, comme par exemple 1 'hypercholestérolémie. Dans les composés de formule générale I le symbole R est par exemple le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, sec.butyle, tert. butyle, n-amyle, Ssoamyle, n-hexyle, n-octyle, isooctyle, n-décyle ou n-dodécyle. Pur préparer les composés de formule générale I on fait réagir un composé répondant à la formule générale II dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, avec au moins la quantité équimolaire d'acide azothydrique ou d'un (azoture) azide, en particulier d'un azide minéral / comme par exemple l'azoture de sodium, l'azoture de lithium, l'azoture d'aluminium et également l'azoture d'ammonium. Comme autres azides on peut égalemment utiliser des azides organiques, comme par exemple l'azide de triméthyl- ammonium, les azides de la pipéridine et de là morpholine.La réaction se fait à la température ambiante, de préférence à une température s'échelonnantde'80 à 1400' C dans un solvant anhydre et, éventuellement en présence d'un acide de Lewis jouant le rôle de catalyseur Par exemple,on peut effectuer la réaction dans un solvant approprié, comme l'éther monométhylique ou monoéthylique du diéthy- lène -glycol, le tétrahydrofuranne, le n-butanol et en particulier dans le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le triamide de l'acide hexaméthyl-phosphorique. On peut utiliser comme catalyseurs I'éthé-rat de trifluorure de bbre, le chlorure de tétraalkyl-ammonium, le chlorhydrate d'aniline, le chlorure d'ammonium et en particulier le chlorure de lithium. Les nitriles de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-alcanoïque répondant à la formule générale II,nécessaires comme corps de départ, sont de leur côté de nouveaux composés. On les prépare conformément à la définition de R en partant d'esters substitués del"acide, alkyl-cyanac'étiqu.' A partir de ces composés on obtient par réac tion avec le brome les esters alkyliques de l'acide bromo-alkyl- cyanacétique correspondants répondant à la formule générale III dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I et R1 représente un reste alkyle inférieur. On fait réagir ces esters dans un solvant approprié, comme par exemple le diméthylformamide, à une température de 40 à 130 , de préférence de 60 à 90 , avec un sel de métal alcalin d'un pphényl-phénol afin d'obtenir un ester alkylique de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-alkyl-cyanacétique repondant à --la- formule générale IV dans laquelle R et R1 ont les significations indiquées à propos des formules I et III. On obtient à partir de ces esters de formule générale IV, après avoir libéré les acides correspondants et éliminé la quantité équimolaire d'anhydride carbonique, les nitriles de l'acide 2 (4-biphénylyloxy)-alcanorque utilisés comme corps de départ de formule générale II. On abtient les acides earboxylique libres par hydrolyse des esters de formule générale IV mentionnés précédemment avec la quantité essentiellement équimolaire de lessive de.potasse ou de soude alcoolique ou aqueuse-alcoolique et par acidification ultérieure. La décarboxylation ultérieure se réalise par chauffage des acides cyanacétiques substitués à des températures s'échelonnant de 120 à 2000, de préférence en présence d'un catalyseur, comme par exemple de la poudre de cuivre, jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride carbonique soit terminé. On peut également obtenir les nitriles de l'acide 2-(4-bi phénylyloxy)-alcanoique de formule générale II utilisés comme corps de départ selon un secordprocédé, par déshydratation des amides de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)- alcanoïque répondant å la formule générale V dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I. Les amides de formule générale V, qui sont préparés à partir des acides 2-(4-biphénylyloxy)-aleanoiques substitués de manière correspondante répondant à la formule générale VI dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, en passant par les chlorures d'acides correspondants, peuvent être déshydratés avec le pentachlorure de phosphore'et l'oxychlorure- de phosphorez de préférence en utilisant 1e dibromure de triphénylphosphine en présence de triéthylamine, ceci par chauffage, afin d'obtenir les nitriles de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-alcanoï- que répondant à la formule générale II. On prépare, de leur côté, les acides substitués de formu- le générale VI, en faisant réagir par exemple un sel de' métal alcalin du-p- phényl-phénol avec un ester diacide 2-halogéno-alca- nique répondant à la formule générale VII dans laquelle R et R1 ont les significations indiquées'à propos des formule I et III et X représente un halogène, et en lthydrolysant ensuite. On prépare les esters de l acide 2-halogéno-alcanoïque de formule générale VII, par exemple à partir des esters de l'acide a,a-dihalogéno-acétique par réaction avec les composés du trialkylborane et le butylate de potassium dans du butanol tertiaire. Les nouveaux dérivés du tétrazole, ainsi qu'on l'a déjà dit, peuvent être administrés par la voie perorale ou rectale. Les doses quotidiennes oscillent entre 50 et 1000 mg;pour l'adulte. Les formes de dosage unitaire appropriées renferment comme substance active,de préférence, 10 à 250 mg, par exemple 50 ou 100 mg dtun acide de formule générale I ou d'un sel d'un tel acide avec une ba-se minérale ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique. Dans les unités de prise pour la voie orale, la teneur en substance active est de préférence comprise entre 10 et 90 %. Pour préparer de telles unités de prise on associe la substance active avec, par exemple, des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de mais ou l'amylopectine, la poudre dR laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange obtenu, on fabrique des comprimes o) des noyaux de dra gées.On enrobe ces derniers avec, par exemple des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir en outre, par exemple, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, -ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un-mélange de solvants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple dans le but de distinguer les différentes doses de substance active. Comme autres unités de prise pour la voie orale on peut envisager des capsules de gélatine dure ainsi que des capsules mol- les fermées faites de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine.Les premières contiennent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (Na2S205) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules moires le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple le beurre de cacao),- des polyéthylène-glycols ou des alcools gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales gélatinisées contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. Les prescriptions suivantes illustrent plus- en détail'la préparation de comprimés et de dragées: a) On mélange 1000 g de corps actif, par exemple de 5-[1-(4- biphénylyloxy)- hexyl]-tétrazole avec 550' g de lactose-et 292 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec-une solution alcoolique de 8 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après séchage on ajoute et on mélange 60 g de fécule de' pomme de terre, 60 g de talc et 10 g de stéarate de-magnésium et 20 g de .Silice finement divisée '-et on comprime le mélange afin de-former 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg d-e substance active; les comprimés peuvent étre éventuellement munis d'entailles de partage permettant un dos'age"p1us précis. b) On méelange bien lob g de substance active, par-: exemple de 5-[1-(4-biphénylyoxy)-hexyl]-tétrazole avec 16 g d'amidon de mais et 6 g-de silice finement divisée. On humecte le mélange. avec une solution de 2 g-d'acide stéarique, 6 g d'éthylcellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isopro- pylique et on granule à-travers un tamis III (Ph Helv.V)* On fait. sécher le granulé pendant environ 14 heures et on le passe -à travers un tamis III-IIIa. Puis on le mélange avec 16 g d'amidon de mats, 16 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium et on comprime afin d'obtenir 1000 noyaux de dragées. 'On enrobe ces noyaux d'un sirop concentré constitué de 2 g de laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g de colorant, 2,g de 'de. silice finement divisée, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et on fait sécher, Les dragées obtenues pèsent chacune 260 mg et contiennent 100 mg de substance active Partie pharmacologique Les composés présentant un intérêt particulier du point de vue pharmacologique sont les suivants:: 1. le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-4-méthylpentyl]-tétrazole, pt. de f 149-1500; 2. le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-hexyl]-tétrazole, pt. de f. 148-150 ; 3. le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-heptal]-tétrazole, pt. de f. 146-149 . Ces composés ant, en particulier, une forte- action hypolipémiante qui se traduit par exemple par un- abaissement du taux de cholestérol et du taux de triglycérides dans le sang et le foie, après administration orale répétée à; des rats mâles. Les dérivés dru tétrazole et lieurs sels se distinguent par une.longue durées persistance dans le plasma et par une faible toxicité. Ces propriétés les destinent à être utilisés, en administration perorale et rectale à des mammifères, pour le traitement d'états hyperlipémiques, comme par exemple l'hypercholestérolémie. L'actitivé hypolipémiane a été montrée par l'es-' sal suivant effectué sur des rats: On administre par la voie perorale au moyen d'une sonde oesophagienne, à un groupe de 10 rats mâles Wistar SPF pesant chacun 120 à 130 g, nourris suivant un régime normalisé et de l'eau à volonté, une suspension à 2,5 % d'un dérivé du tétrazole dans 1 % de gomme arabique. Le composé actif est administré de cette manière à une dose quotidienne de 2 x 50 mg/kg pendant quatre jours consécutifs. Les animaux sont privés de nourriture les der nières seize heures de l'expérience, puis sacrifiés. On effectue l'extraction du sérum et des lipides hépatiques selon la méthode de FOLCH et al., J. Biol. Chem. 226, 497 (1957).On détermine les triglycérides et le cholestérol à l'aide d'un autoanalyseur selon les méthodes de KESSLER et LEDERER, Technicon Sympos., Vol. L, page 863 (1965) et BLOCK et al., ibid page 970. On copa- re la teneur an lipides de ce groupe avec celle du groupe té- moin. On peut en déduire que le composé de formule générale I abaisse considérablement le taux de chlolestérol et de triglycérides du sérum sanguin et du foie. La toxicité de composé en administration perorale, comme il a été .montré sur des souris, des rats, des cobayes et des lapins, est très faible. On n'a observé aucun effet secondaire sur l1homme, en administration perorale jusqu'à une dose de 500 mg par jour, pendant 80 jours. Ainsi les composés de formule générale I et leurs sels peuvent être administrés, comme cela a été déjà mentionné, par la voie perorale ou par la voie rectale. Les doses quotidiennes s'échelonnent de 50 à 500 mg pour un patient adulte. Les doses unitaires appropriés tels que les dragées, comprimés et suppositoires renferment-de préférence, comme substance active 10 à 250 mg, par exemple 50 ou 100 mg de l'acide ou d'un de ses sels avec une base minérale ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique. Les modifications des lipides du sérum sanguin et du foie sont exprimées en % ét indiquées dans le tableau ci-après: Composé Dose Consom. alim. Modification des lipides sanguins Modification des lipides hépamg/kg mg % tiques % Prod. Animaux Cholest. Triglyc. Phospho Acides Cholest. Triglyc. Phospho témoins % % lipides gras % % % lipides 1 2 x 50 4 j. 50,9 59,8 -24 # 6 -38 # 8 -21 # 6 -20 # 12 -17 # 4 -51 # 9 +11 # 3 2 2 x 50 4 j. 52,8 55,4 -19 # 6 -24 # 13 -30 # 5 -58 # 7 -24 # 4 -69 # 5 +11 # 3 3 2 x 50 4 j. 53,7 56,3 -36 # 5 -29 # 8 -35 # 5 -20 # 6 -55 # 5 +10 # 3 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveux dérivés du tétrazole de formule générale I, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les témperatures sont exprimées en dégres Centigrades. Exemple 1 a) Dans un ballon à fond rond on ajoute 6,25 g (0,0224 mole) de nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-idoheptanoïque, 1,95 g (0,03 mole)d1azoture de sodium, 1,60 g (9,03 mole) de chlorure d'ammonium et 0,03 g de chlorure de lithium à 20 ml de diméthylformamide et on chauffe à 1250 en remuant pendant 12 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel on évapore le diméthylformamide sous vide à 500. On malaxe le résidu huileux restant avec 300 ml d'eau, ce qui le fait se solidifier. On essore le résidu solidifié et on le recristallise en présence de charbon actif dans de l'éthanol à 70 . Le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-4-méthylpen- tyl]-tétrazole fond à 149-150 . On prépare de manière analogue:. à partir de 5,0 g de nitrile de l'acide 2-(4-biphénylylo- xy)-propionique, $le 5[1-(biphénylyloxy)-éthyl]-tétrazole, pt. de f. 176-178 ; à partir de 5,31 g de nitrile de l'acide 2-(4-biphénylylo xy)-butyrique, le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-propyl]-tétrazole, pt. de f. 202-204 ; à partir de 5,94 g de nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-hexanoïque, le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-pentyl]-tétrazole, pt. de f. 158-159 ; à partir de 6,25 g de nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyl oxy)-heptanoique, le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-hexyl]-tétrazole, pt. de f. 148-150 ; à partir de 6,57 g de nitrile de l'acide 2-(4-biphénylly- oxy)-octanoque, le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-heptyl]-tétrazole, pt. de f. 146-149 ; à partir de 7s20 g de nitrile l'acide 2-(4-biphénylyl oxy)-décanoque, le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-nonyl]-tétrazole, pt. de f. 135-136 ; à partir de 7,82 g de nitrile de l'acide 2-(4-biphénylly- oxy)-dodécanoïque, le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-undécyl]-tétrazole, pt. de f. 133-134 ; à partir de 8,45 g de:nitrile de l'acide 2-(4-biph6nylyl- cxy)-tétradécanoïque, le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-tridécyl]-tétrazole, pt. de f. 130-132 ; On prépare le nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-al- canonique utilisé comme corps de départ de la manière suivants: b)' Dans un ballon à fond rond comportant un agitateur, un réfrigérateur à reflux, un entonnoir et un tube desséchant contenant du chlorure de calcium on mélange 57,0 g (0,5 mole) d'este éthylique de l'acide cyanacétique dans 200 ml d'éthanol absolu. Afin d'éviter une élévation de température supérieure à 60 , on ajoute 11,5 g (0,3 mole) dé sodium métallique en petites portions à la solution. Au bout de 2 heures environ, lorsque le sodium me- tallioue est entièrement dissous, on ajoute goutte à goutte, à une température de 40-50 ,75,5 g (0,5 mole) de bromure d'isoamyle et on chauffe ensuite le mélange réactionnel obtenu à reflux jusqu'à à ébullition pendant deux heures. Après refroidissement à la température ambiante on verse le mélange réactionnel sur, un mélange de glace et d'eau, on reprend l'huile qui se sépare etonla lave"à neutralité avec de l'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore ensuite à l'évaporateur rotatif. On distille le résidu sous vide à une température de bain d'huile de 140 1500. L'ester éthylique de l'acide isoamyl-cyanacétique bout à 106-120 /12 torr. On obtient de manière analogue les composés suivants: à partir de 47,5 g de bromure de méthyle,l'ester éthylique de l'acide méthyl-cyanacétique, pt. d'éb. 85-87 /15 torr; à partir de 54,5 g.de bromure d'éthyle,l'ester éthylique de 1 acide éthyl-cyanacétique, p-t. d'éb. 82-84 /12 torr; à partir de 68,5 g de bromure de n-butyle,l'ester éthylique de l'acide butyl-cyanacétique, pt. d'éb. 108-109 /10 torr; à partir de 75,5 de bromure d'amyle,i'ester éthylique de l'acide amyl-cyanàcéìque, pt. 'éb. 117-119 /12 torr; - partir de 82,5 g de bromure dthexyle, l'ester éthylique l'acide hexyl-cyanacétique, pt. d'éb. 136-138 /L4 torr; ; à partir de 96,5 g de bromure d'octyle,l'e-ster éthylique de l'acide octyl-cyanacétique, pt. d' b. 158-160 /12 torr; à partir de 110,6 g de bromure de décyle,l'ester éthylique de l'acide décyl-cyanacétique, pt. d'éb. 178-180 /12 torr; à partir de 124,6 g de bromure de dodécyle l'ester éthylique de l'acide dodécy-cyanacétique, pt. 'éb. 185-189 /10 torr. c) c1) Dans un ballon comportant un agitateur, un régrigérant à reflux-et un entonnoir on introduit 36,6 g (0,2 mole3 d'ester éthylique de l'acide isoamyl-cyanacétique, 160 ml H20, 20,5 g (0,25 mole) d'acétate de sodium et une pointe de spatule de mono peraeide phtalique et on ajoute goutte à goutte à ce mélange en remuant bien, à la température ambiante, 32 g (0,2 mole) de brome. Puis on chauffe ensuite le mélange réactionnel à 600 pendant 2 heures et demie et,après avoir été refroidi on le reprend dans de l'éther. On lave la solution éthérée obtenue,successivement avec une solution diluée de bisulfite de sodium, une solution- diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau jusqu'à obtenir une réaction neutre, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on lté- vapore ensuite a l'évaporateur rotatif. On distille le résidu sous vide. L'ester éthylique de l'acide bromo-isoamyl-cyanacétique bout à 118-120 /12 torr. On obtient de manière analogue: à partir de 25,4 g d'ester éthylique de l'acide méthylcyanacétique, l'ester éthylique de l'acide bromo-méthyl-cyanacétique, pt. d'éb. 95-97 /18 torr; à partir de 28,2 g d'ester éthylique de l'acide éthyl-cyan- acétique, l'ester éthylique de 1 acide bromo-éthyl-cyanacétique, pt. d'éb. 84-87 tlO torr; à partir de33,8 g d'ester éthylique de l'acide butylcyanacétique, l'ester éthylique de l'acide bromo-butyl-cyanacétique, pt. d'éb. 119-122 /14 torr; à partir de 36,6 g d'ester éthylique de l'acide amyl-cyanacétique, l'ester éthylique de l'acide bromo-amyl-cyanacétique, pt. d'éb. 122-124 /10 torr;; à partir de 39,4 g d'es-ter éthylique de l'acide hexyl-cyanacétique, l'ester éthylique de l'acide bromo-hexyl-cyanacétique, pt. d'éb. 144-147 /12 torr. c2) On ajoute une trace de phosphore rouge à 56,3 g (0,2 mole) d'ester éthylique de l'acide dodécyl-cyanacétique et on chauffe le mélange à 900. On y ajoute goutte à goutte prudemment, en remuant, à cette température, 32,0 g de brome anhydre et on continue à remuer le mélange réactionnel, en maintenant cette température, pendant 10 minutes.Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de & ace et d'eau, on reprend l'huile qui s'est séparée dans de l'éther et on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après avoir séché la solution éthérée sur sulfate de sodium, on distille l'éther sous vide. Et on continue à traiter l'ester éthylique obtenu de l'acide bromo-dodécylcyanacétique sous forme de produit brut. On obtient de manière analogue: à partir de 45,0 g d'ester éthylique de l'acide octyl-cyanacétique, l'ester éthylique de l'acide bromo-octyl-cyanacétique (que l'on, continue à faire réagir sous forme de produit brut); à partir de 50,6 g d'ester éthylique de l'acide decyl-cyanacétique, l'ester éthylique de l'acide bromo-décyl-cyanacétique (que l'on continue à faire réagir sous forme de produit brut); d) Dans un ballon à fond rond comportant un agitateur, un entonnoir et un tube desséchant contenant du chlorure de calcium on dissout, à la température ambiante,'l7,O g (0,1 mole) de 4-hydroxy-biphényle dans 350 ml de diméthylformamide. A cette solution on ajoute en remuant 4,8 g (0,1 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans de l'huile minérale).Après réaction complète on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 2-6,2 g (0,1 molej d'ester éthylique de 1 acide bromo-isoamyl-cyanacétique au sel de sodium. , et on chauffe ensuite le mélange pendant une heure à une température de 600 au bain-marie, ceci en remuant. Après avoir refroidi on verse le mélange réactionnel obtenu sur un mélange de glace et d'eau, On extrait à l'éther l'huile qui a précipité et on la lave à neutralité avec de la lessive de soude normale et de 1 eau. On sèche la solution éthérée obtenue sur sulfate de sodium, on la filtre et -on 1 'é- vapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice (0,05 - 0,2 mm - Merck), benzène comme solvant).Après évaporation du benzène et après avoir séché le résidu restant, l'ester éthylique de l'aeide 2-(4-biphénylyloxy)-iso amyl-cyanacétique obtenu cristallise, pt. de f. 50-52 . On obtient de manière analogue: à partir de 20,6 g rester éthylique de 1 acide bromométhyl-cyanacétique, l'ester éthylique de l'acide 2-(4-biphénylyl- oxy)-méthyî-cyanacétique, pt. de f. 120-122 ; a partir de 22,0 g d'ester éthylique de l'acide bromoéthyl-cyanacétique, l'ester éthylique de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-éthyl-cyanacétique, pt. de f. 870; à partir de 24,8.g d'ester éthylique de l'acide bromo-nbutyl-cyanacétique, l'ester éthylique de ltacide 2-(4-biphénylyloxy) butyl-cyanacétique (traité ultérieurement ccmme produit brut");; à partirde 26,2 g -d'ester éthylique de l'acide bromo- amyl-cyanacétique, l'ester éthylique de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-amyl-cyanacétique, pt. de f. 56-59C; à partir de 27,6 g d'ester éthylique de l'acide bromo hexyl-cyanacétique, l'ester éthylique de I acide 2-(4-biphénylyl- oxy)-hexyl-cyanacétique (traité ultérieurement comme produit brut); à partir de 30,4 g d'ester éthylique de l'acide bromo octyl-cyanace"tique, l'ester éthylique de 1' l'acide 2- (biphénylyloxy)- octyl-cyanacétique (traité ultérieurement comme produit brut;; à partir de 33,2 g d'estér éthylique de 11 acide bromo-dé cyl-cyanacétique, l'ester éthylique de 'l'acide 2-(4-biphénylyloxy)- décyl-cyanacétique (traité ultérieuremènt comme produit brut'); à partir de 36,0 g d'ester éthylique de 1 acide bromododécyl-cyanacétique, l'ester éthylique de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-dodécyl-cyanacétique qui se dépose sous forme d'huile. e) Dans un ballon à fond rond comportant un agitateur magnétique on remue pendant 2 heures'en chauffant à une température de 80-90 17,6 g d'ester éthylique de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)- isoamyl-cyanacétique (0,05 mole) et 55 ml de lessive de soude normale (on peut également utiliser à la place de la lessive de soude normale de la lessive de soude normale alcoolique). Après refroidissement cn extrait à l'éther le mélange réactionnel dilué avec de l'eau, on acidifie la phase aqueuse restante avec de l'a- cide chlorhydrique et on reprend l'huile qui a précipité dans de l'éther, puis on la lave avec de l'eau. Après avoir séché la solution éthérée sur sulfate de sodium, on évapore l'éther sous vide et on recristallise le résidu restant dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'acide 2-(4-biphénylyloxy)-isoamyl-cyanacétique obtenu fond à 114-116 (avec décomposition). En opérant de manière analogue on obtient les acides 2 (4-biphénylyloxy)-méthyl-, 2-(4-biphénylyloxy)-éthyl-, 2-(4-biphénylyloxy)-butyl-, 2-(4-biphénylyloxy)-amyl-, 2-(4-biphénylyloxy) heXyl-,-2-(4-biphénylyloxy)-dodécyl-cyanacétiqlles que l'on continue à faire réagir comme produits bruts. f) On mélange bien 12,9 g (0,04 mole) d'acide 2-(4-biphé nyïyloxy)-isoamyl-cyanacétique et une trace de poudre de cuivre métallique et on chauffe avec précaution à la flamme libre dans un ballon à fond rond. Le dégagement d'anhydride carbonique commence à une température dé 1200, la température s'élevant rapidement à 1200. Àfin d'effectuer la décarboxylation complète on élève en peu de temps environ 1 minute) la température à 2000. Après refroidissement on recristallise le résidu dans de l'alcool éthylique en présence de charbon animal. Le nitrile de 1 acide 2-(4-bi- phényloxy)-isoheptanoïque fond à 77-79 . On prépare de manière analogue: à partir de de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-méthyl-cyanacé- tique, le nitrile de l'acide 2-(4-biphényyloxy)-propioniqae, pt. de f. 75-78 ; à partir de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-éthyl-cyanacétique, le nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-butyrique, pt. de f. 73-76 ; à partir de 1 acide 2-(4-biphénylyloxy)-butyl-cyanacétique, le nitrile de l'acide 2-(4-biphenylyloxy)chexanoPque; à partir de l'acide 2-(4- biphénylyloxy)-amyl-cyanacétique, le nitrile de 1 acide 2-(4-biphénylyloxy)-heptanoïque, pt. de f. 68-70 ; à partir de 1 acide 2-(4-biphénylyloxy)-hexyl-cyanacétique, le nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-octanoïque ; à partir de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-octyl-cyanacétïque, le nitrile de 1 acide 2-(4-biphénylyloxy)-décanoïque à partir de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)- décyl-cyanacétique, le nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-dodécanoïque, pt. de f. 45-46 ; à partir de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-dodécyl-cyanacétique, le nitrile de l'acidé 2-(4-biphénylyloxy)-tétradécanoïque, pt.de f. f. 51-53 Exemple 2 a) Dans un ballon à fond rond on ajoute 6,5-8 g (0,0224 mole) de nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-5,5-diméthyl-hexa- noïque, 1,95 g (0,03 mole)d'azoture de sodium, l,6b g (0,03 mole) de chlorure d'ammonium et 0,03 g de chlorure de lithium 'à 20; ml de diméthylformamide et on chauffe en remuant pendant t 12 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel on évapore le diméthylformamide sous vide à 50 . On reprend le' résidu' huileux restant dans de l'éther, on épuise la solution éthérée avec de la lessive de soude normale et on lave deux fois avec de l'é- ther la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis on l'acidifie avec de 1 acide chlorhydrique concentré. On reprend le tétrazole libre qui a précipité sous forme d'huile dans de l'éther, on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évapore. On dissout le résidu restant dans du benzène et on le cristallise en ajoutant une quantité égale d'éther de pétrole. Le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-3,3-diméthylbutyl]- tétrazole purifié fond à 102-105 . On prépare le nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-5,5- diméthyl-hexanoNque nécessaire comme corps de départ de la manière suivante: b) On dissout 6,89 g (0,421 mole) d'ester méthylique de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-5,5-diméthyl-hexanoïque et 1,5 g (0,027 mole) d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol et on fait bouillir à'reflux pendant 2 heures. On évapore ensuite le méthanol, on dissout le résidu dans de l'eau - si cela est nécessaire on élimine ce qui reste insoluble par une extraction à éther - et on acidifie la solution claire avec de l'acide chlorhydrique binormal. On essore l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-5,5-di méthyl-hexanoique brut qui a précipité et on le lave avec de l'eau.Après deux recristallisationsdans un mélange de méthanol et de l'eau il fond à 139-141 c) Dans un ballon à fond rond comportant un réfrigérant à reflux et un tube desséchant contenant du chlorure de calcium on chauffe à 60-70 pendant 2 heures un mélange de 5 g d'acide 2-(4-biphénylyloxy)-5,5-diméthyl-hexanoïque, 60 ml de benzène absolu, 0,6 g de diméthylformamide et 3,8 g de chlorure de thionyle. Puis on chauffe à reflux jusqu' ébullition le mélange réactionnel pendant eneore 1 heure. On évapore complètement à l'éva- porateur rotatif, à une température de 30-35 la solution ainsi obtenue et on dissout le résidu solide obtenu dans 50 ml d'éther. On ajoute cette solution goutte à goutte, à une température de 10-15 , en remuant bien à 50 ml d'éther absolu, qui a été saturé à froid avec de l'ammoniac desséché gazeux. On introduit une nouvelle fois, à la même température, pendant 5 minutes de l'am3lo- niac desséché gazeux dans le mélange réactionnel. L'amide qui s'est formé étant diffilement soluble dans de l'éther, on ajoute au mélange réactionnel 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave ensuite la solution obtenue avec de 1 eau. Après avoir séché le mélange de solvants sur sulfate de sodium et on évapore à 1 'é- vaporateur rotatif et on recristallise l'amide de l'acide 2 (4-biphénylyloxy)-5,5-diméthyl-hexanoïque,qui a été obtenu,dans de l'acétate d'-thyle, pt. de f. 168-169 . d) A du dibromure de triphénylphosphine fraîchement préparé, fabriqué à partir de 3,3g(0,0125 mole) de triphénylphosphine et de 2,0 g (0,0-125 mole) de brome dans du benzène absolu, à une température de 5-7 sous atmosphère d'azote, on ajoute 3,5 ml (0,025 mole) de triéthylamine et 1,5 g (0,005 mole) d'amide de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-5,5-diméthyl-hexanoïque et on chauffe à reflux jusqu'à ébullition, en remuant pendant une demiheure. On filtre le mélange réactionnel obtenu, on évapore le filtrat sus vide et on secoue le résidu avec de l'éther absolu afin de séparer la quantité principale de: l'oxyde de triphényl- phosphine qui stest formé, puis on le filtre ensuite. Après avoir évaporé le filtrat on purifie le résidu hu'ir leux de couleur brune par chromatographie à colonne (gel de 51 lice neutre, liquide de développement: benzène) et on le recris tallise dans de l'éther de pétrole. Le nitrile pur de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-5,5-diméthyl-hexanoïque fond à 85-86 . On obtient de manière analogue: à partir de l'amide de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-isoheptanoïque, le nitrile de l'acide 2-(4-biphénylyloxy)-isoheptanoïque, pt. de f. 77-79 . REVENDICATIONS %.- Les composés du tétrazole répondant à la formule générale i dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, en particulier le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-4-méthylpentyl]-tétrazole, le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-hexyl]-tétrazole et le 5-[1-(4-biphénylyloxy)-heptyl]-tétrazole. 2.- Un procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un nitrite du 2-(4-biphénylyloxy)-alcanoSque répondant à la formule générale II dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, avec au moins la quantité molaire d'acide azothydrique ou d'un azide ou d'un azoture. utilisables notamment 3;- Les médicaments/pour le traitement d'états d'hyperlipémie, caractérisés en qu'ils contiennent un des composés définis dans la revendication.-1.