Brevet FR2012719A1 — publié le 19700320

L'invention concerne de nouvelles 2'-désoxyuridines répondant à la formule générale 10 15 20 25 30 R, 35 40 où E^j et/ou Rg et/ou Rj signifient un atome 4* hydrogène et/ou d'halogène et /ou une chaîne d'alcoyle et/ou d'alcoyle oxydé comptant chacune de 1 à 4 carbones en chaîne droite ou ramifiée, et/ou une fonction de trif luorométhyle, une fonction nitrique, une fonction aminé et/ou une fonction aminé monoalcoylée ou di-alcoylée avec 1 à 2 atomes de carbone, ainsi qu'un'procédé pour leur préparation. Selon l'invention, la préparation des nouvelles substances mentionnées est réalisée en faisant réagir des composés uracile ou leurs dérivés substitués en conséquence, comme par exemple un composé de triméthylsilyle, avec des dérivés éventuellement protégés de désoxyribose, tels que par exemple un composé de p-chlorobenzoyle. On peut par exemple faire réagir les sels de mercure des dérivés substitués d'ura-cile avec des composés protégés d'halogénure de désoxyribose. le produit obtenu est un mélange d'anomères « et p. Au dernier stade de la réaction on dissocie de manière connue, comme par exemple par du méthylate de sodium ou de l'ammoniac en solution dans du méthanol, les fonctions de protection du reste de désoxyribosyle de manière sélective. On a pu prouver dans le spectre ÏÏV que la substitution du reste de sucre est intervenue en position 3 du cycle d'uracile, c'est-à-dire à la même position où il se trouve dans la désoxyuridine ou la thymidine naturelle. Les composés obtenus selon l'invention présentent un pouvoir anti-virus très bon sur culture de tissus d'embryo-fibroplastes de poulet ainsi que dans la kératite d'herpès sur oeil de lapin. 69 22489 2 2012719 EXEMPLE : 4,0 g de 5-benzyluracile de mercure (0,01 molécule-gramme) sont mis en suspension dans 100 ml de toluène et on distille de façon azéotropique 20 ml de toluène en agitant. Après refroidissement on ajoute 8,6 g de chlorure de 3',5'-di-5 p-chlorobenzoyl-2'-désoxyribofuranosyle (0,02 molécule-gramme) et on porte le mélange à ébullition en agitant et à l'abri de l'humidité. Il se forme une solution assez limpide qu'on continue à chauffer pendant une heure sous agitation et sous reflux. Puis on réduit fortement la solution sous vide. On reprend le 10 résidu dans 50 ml de chloroforme et on sépare par filtration le chlorure de mercure et le 5-benzyluracile insolubles. On traite alors la solution de chloroforme en la secouant avec 30 ml d'une solution d'iodure de potassium à 3056, puis on la lave avec une lessive au bicarbonate de sodium et à l'eau. Après 15 avoir séché sur du sulfate de sodium anhydre on chasse le chloroforme sous vide et on reprend le résidu dans 10 ml de toluène. En laissant reposer la solution à température ambiante le mélange des formes a et {3 du di-31,51 -p-chlorobenzoyl-5-ben-zyluracil-2'-désoxyriboside précipite avec un rendement d'en-20 viron 80%. 1 g de cette substance est ajouté à 20 ml de méthanol absolu auquel on ajoute encore quelques gouttes d'une solution de méthylate de sodium à 1%. On chauffe ensuite sous reflux pendant 1 heure à l'abri de l'humidité. Ensuite on ré-25 duit sous vide la solution qui réagit encore alcalin, on reprend le résidu dans 10 ml d'eau et on passe sur un échangeur de cations, par exemple du produit connu sous la désignation Dowex 50 forme H, pour éliminer les ions sodium. La solution aqueuse est extraite à l1 éther, puis la solution aqueuse est 30 concentrée partiellement•sous vide. Au repos la 5-benzyl-2*-déso-xyuridine cristallise avec un rendement de 90%. La substance en solution dans de l'eau présente dans le spectre ÏÏV un maximum à 266 mu qui ne se déplace ni en milieu acide ni en milieu alcalin. 69 22489 3 2012719 10 15 REVENDICATIONS 1.) Nouvelles 21-désoxyuridines répondant à la formule générale ; 0 HN^ ^O-GHo-r I II 2 0=C OH -C! 20 H H dans laquelle R^ et/ou R2 e"t/ou R^ peuvent être un atome d'hydrogène et/ou d'halogène et/ou une chaîne droite et/ou ramifiée d'alcoyle et/ou d'alcoyle oxydé ayant chacune de 1 à 4 atomes de carbone, et/ou une fonction de tri fluor ométhyle, une fonction nitrique, une fonction aminé et/ou une fonction aminé monoalcoylée ou dialcoylée de 1 à 2 atomes de carbone. 2.) Procédé de préparation de nouvelles 2'-déso-xyuridines répondant à la formule générale : 25 30 dans laquelle R^ et/ou R2 et/ou peuvent être un atome d'hydro gène et/ou d'halogène et/ou une chaîne droite et/ou ramifiée d'alcoyle et/ou d'alcoyle oxydé ayant chacune de 1 à 4- atomes de carbone, et/ou une fonction de trifluorométhyle, une fonction nitrique, une fonction aminé et/ou une fonction aminé 35 monoalcoylée ou dialooylée avec 1 à 2 atomes de carbone, earae~ térisé par le fait que l'on fait réagir des composés d'uracile ou leurs dérivés substitués en conséquence avec des dérivés, le cas*échéant protégés, de la 2'-désoxyribose.