Brevet FR2004329A1 — publié le 19691121

i 2004329 Les 5H-dibenzo[a,d]cycloheptènes et 10,ll-dihydr6r5H-dibenzo[a,d]-cycloheptènes ayant une chaîne basique en position 5 sont connus comme agents psychopharmaceutiques à action antidépressive, par exemple le 10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène )-5H-dibenzo[a,d]cy-^ cloheptène (amitriptyline). Or, la surprenant découverte a été faite que des composés tricy-cliques de la formule générale dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, R"*" et 2 10 R représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, X représente ua groupe éthylénique ou un groupe vinylàae éventuellement substitué par un atome de chlore ou de brome, et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées, ainsi que leurs isomères et sels d'addition d'acide, se distinguant 15 des substances connues du groupe en question par la présence d'un atome de chlore ou de fluor en position 1 et d'un groupe hydroxy lié à l'atome d'azote, possèdent une action antidépressive bien plus élevée et une toxicité fortement diminuée. Dans la formule générale I ci-dessus, R représente avantageuse-20 ment un atome de chlore. Des représentants intéressants de composés de la formule générale I sont par exemple : le 1-chloro-lO,ll-dihydro-5-(3-N-hydroxy-N-méthyl-aminopropyli-dène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et le 1-chloro-lO,ll-dihydro-5-(3-U-hydroxy-N-méthy1-aminopropyl)-25 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. La présente invention a donc trait à des composés tricycliques de la formule générale I, ainsi qu'à leurs isomères et sels d'addition d'acide. L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation de tels composés, ainsi que de produits intermédiaires 69 08094 s 2004329 utiles dans ce procédé. Le procédé de 1'invention est caractérisé par le fait qu'on oxyde un composé de la formule générale II CHCHpCHpN. •H 1 2 dans laquelle fi, R , S , X et la liaison pointillée ont la même 5 signification que ci-dessus ou qu'on déshydrate un composé de la formule générale Yf Y2 III 12 dans laquelle R, R , R et I ont la même signification que ci-dessus et l'un des symboles Y^ et Y^ représente un atome d'hy-10 drogène et l'autre un groupe hydroxy, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, ' ou que l'on fait réagir un composé de l'une des formules générales suivantes: . ich2ch2z 1 , 2 V et R CH0CH0N(CrL ^ .,A d 2. 3 5 CHCH=CH, 1 2 15 dans lesquelles R, R , R , X et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, Z représente un atome d'halogène ou un groupement sulfonyloxy substitué et A l'anion d'un 69 08094 5 2004329 acide, avec de la méthylhydroxylamine, ou que l'on saponifie un composé de la formule générale R VII ÏÏCH CH N 5 dans laquelle E, E , R , X et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, et R représente un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe benzoyle éventuellement substitué, après quoi on procède, dans une séquence choisie à volonté, le cas échéant à la résolution du mélange d'isomères en les isomères indi-10 viduels et, le cas échéant, à la conversion de la base obtenue en un sel d'addition d'acide. • Selon une mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention, on oxyde une aminé tertiaire de la formule générale II. Comme agents .d'oxydation, on utilise divers composés livrant facilement l'oxygène, 15 tels que des peroxydes organique^ par exemple des peroxydes organiques monosubstitués tels que les hydroperoxydes d'alcoyle ou d'alcanoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple 1'hydroperoxyde de t-butyle, l'acide performique, l'acide peracétique; ainsi que les dérivés phénylés de ces hydroperoxydes, par exemple 1'hydroperoxyde 20 de cumol et l'acide perbenzoïque. le radical de phényle peut le cas échéant contenir un autre groupe inférieur, par exemple alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, halogène ou carboxy, tel que l'acide 4-méthylperbenzoïque, l'acide 4-méthcxyperbenzoïque, l'acide 3-chloroperbenzoïque, l'acide monoperphthalique. Comme agents d'oxy-25 dation, on peut également utiliser divers agents d'oxydation inorganiques, tels que le peroxyde d'hydrogène; l'ozone; les hypochlorites, tels que les hypochlorites de sodium, de potassium ou d'ammonium; l'acide peroxymono- ou peroxydisulfurique. l'utilisation du peroxyde d'hydrogène est préférée. L'oxydation se fait avantageusement dans 30 un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'éther, le benzène ou le chloroforme, et à une température entre environ -50° et +100°. Après élaboration de manière usuelle sous élimination de l'agent d'oxydation en excès, on obtient 1'hydroxylamine correspondante de la 69 08094 4 2004329 formule I. L'aminé secondaire de la formule générale II utilisée dans la réaction susmentionnée peut par exemple être-préparé© de manière connue par réaction de la 5-cétone trieyoliquo correspondante 5 avec un composé de Grignard approprié. Les 5-cétones tricycliques sont obtenables selon des méthodes connues; il faut cependant tenir compte que l'introduction d'un atome d'halogène en position 10 (ou 11) de la 1-chloro (ou fluoro)-5H-dIbenzo[a,d]cycloheptén-5-one se fait avantageusement par addition de l'halogène correspondant avec 10 mumination simultanée. La l-chloro(ou fluoro)-10,ll-dihalogéno-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one qui en résulte cède une molécule d'hydrure d'halogène lorsqu'on ajoute un alcali, et il ee forme ainsi la l-chloro(ou fluoro)-10(ou ll)-halogéno-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptén-5-one. 15 Une méthode très appropriée pour la préparation de 1'aminé de départ de la formule générale II commence par la réaction de la 5-cétone tricyclique correspondante avec un halogénure de méthoxy-. propylmagnésium. Le produit d'addition est ensuite hydrolysé, par exemple par l'action d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. 20 Le 5-méthoxypropyl-5-carbinol ainsi obtenu est alors déshydraté par exemple au moyen d'un acide minéral alcanolique, tel que l'acide chlorhydrique méthanolique, le composé 5-méthoxypropylidène correspondant étant ainsi formé. Le produit de réaction est ensuite halogéné, par exemple par traitement avec du trichlorure de bore, 1'oxychlorure 25 de phosphore ou du bromure d'hydrogène, le composé 5-halogénopropyli-dène correspondant étant ainsi formé. Le 5-méthoxy-5-carbinol obtenu ci-dessus peut être converti en le composé 5-iodopropyle correspondant par l'action d'acide iodhydrique et de phosphore rouge. Les composés 5-halogénopropylidène ou 5-iodopropyle correspondants obtenus 30 de cette manière peuvent alors être traités avec de la méthylamine en excès, avantageusement dans un vase clos, à température élevée et dans un solvant. On obtient une aminé secondaire de la formule générale II, qui est utilisée comme substance de départ. Selon une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention, un car-35 binol de la formule générale III est soumis à déshydratation. Les substances de départ préférées sont celles de la formule générale III, dans laquelle Y^ représente un groupement hydroxy et un atome d'hydrogène. 69 08094 5 2004329 La déshydratation des composés de la formule générale III donne des composés de la formule générale I avec une double liaison exocy— clique en position 5. Cette déshydratation est avantageusement mise en oeuvre en utilisant des aeides minéraux, tels que l'acide ehlor-5 ou broœhydrique; on peut travailler en milieu aqueux ou anhydre. Avantageusement, la déshydratation est effectuée dans de l'acide chlorhydrique éthanolique à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction. Cette réaction réussit toutefois également par chauffage, par exemple entre 10 50° et la température de reflux, de préférence à la température de reflux, avec tin solvant anhydre à haut point d'ébullition, tel que le suifoxyde de diméthyle. On peut également utiliser d'autres agents séparateurs d'eau usuels, tels que l'acide sulfurique, 1'oxychlorure de phosphore, le chlorure de zinc ou le bisulfate.de potassium, par 15 exemple dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, et à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction. Les carbinols de départ de la formule générale III, dans laquelle Y^ représente un groupe, hydroxy et Y^ un atome d'hydrogène, peuvent 20 être obtenus comme suit: la 5-cétone tricyclique correspondante est traitée avec un halogénure de méthylbenzylaminopropyl-magnésium. Après hydrolyse du produit d'addition obtenu, par exemple avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, on traite le "5-carbinol obtenu avec du chloro-25 formiate d'éthyle. Le composé 5-hydroxy-5-[3-(jaéthyl-earbéthoxy-ami-no)-propy3e] ainsi obtenu est alors hydrolysé en milieu alcalin, par exemple en chauffant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. Il se produit ainsi une décarboxylation et le composé 5-hydro-xy-5-(3-méthylamino-propy3e) correspondant se forme. L'oxydation se 30 fait'ensuite par traitement avec l'un des agents d'oxydation susmentionnés, par exemple par traitement avec du peroxyde d'hydrogène dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'éther, le benzène ou le chloroforme, à environ la température ambiante. Après destruction du peroxyde d'hydrogère en excès, par exemple avec du noir 35 de platine, on peut obtenir le composé désiré de la formule générale III dans laquelle Y représente un groupe hydroxy et Y2 un atome d'hydrogène, après évaporation du solvant. On peut parfois faire cristalliser le produit en remuant vigoureusement, par exemple 69 08094 6 2004329 jusqu'à une température entre" environ -20° et 0°, et simple filtra--tion et lavage consécutif. Les carbinols de départ de la formule générale III, dans lesquels Y1 représente un atome d'hydrogène et Y2 un groupement hydroxy, 5 peuvent par exemple être obtenus par réaction de la 5-cétone tricy-clique correspondante avec du bromure d'éthylmagnésium et hydrolyse du produit de réaction. Le composé 5-hydroxy-5-éthyle obtenu est déshydraté au moyen de chlorure d'acétyle, puis traité avec de l'acide formique et du peroxyde, d'hydrogène. Il se forme le composé 10 5-hydroxy-5-(l-hydroxyéthyle), qui peut être déshydraté au moyen d'acide sulfurique aqueux en le composé 5-acétylé.correspondant. Par traitement avec du formaldéhyde et du chlorhydrate de méthylamine, on obtient un composé 5-méthylaminopropionyle, qui se transforme en le carbinol correspondant après réduction avec de l'hydrure de sodium-15 bore. Ce carbinol est ensuite oxydé de la manière décrite ci-dessus pour la préparation des carbinols de la formule générale III, dans laquelle Y^ représente un groupe hydroxy et Y^ un atome d'hydrogène. Une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention consiste à traiter un composé de la formule générale IV, V ou VI avec de la 20 méthylhydroxylamine. Dans la formule générale VI ci-dessus, Z représente avantageusement un atome de chlore ou de brome. Comme groupes sulfonyloxy substitués représentés par le symbole Z, on peut citer avant tout les groupements alcoylsulfonyloxy inférieurs, tels que mésyloxy; phényl-25 sulfonyloxy; alcoylphénylsulfonyloxy inférieurs tels que tosyloxy ; ou phénylalcoylsulfonyloxy inférieurs, tels que phénylmésyloxy. L'anionA de la formule V dérive avantageusement d'un acide Inorganique, tel _ que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique ou sulfurique. La réaction de composés de la formule générale IV, V ou VI avec 30 la méthylhydroxylamine se fait avantageusement en présence d'un excès de méthyIhydroxylamine. De préférence, on travaille en présence d'un catalyseur basique, tel que le ""carbonate de potassium, l'amidure de sodium ou de potassium. La réaction peut se faire dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le benzène ou le 35 toluène. La température de réaction n'est pas un critère important, mais elle se trouvera avantageusement entre 0° et le point d'ébullition du mélange de réaction. Les substances de départ de la formule générale IV peuvent par 69 08094 7 2004329 exemple être obtenues pai* réaction des 5-cétanes tricyeliques correspondantes avec un halogénure de méthoxypropylmagnésium, hydrolyse consécutive, réduction et déshydratation du carbinol formé et traitement du composé obtenu avec un excès- d'un acide halogènehydrique, tel 5 que l'acide bromhydrique, le composé halogénopropyl(idène) correspondant de la formule générale IV étant formé. Lorsqu'on traite le composé méthoxypropyl(idène) avec un acide halogènhydrique dilué, on peut obtenir les composés hydroxypropyl(idène) correspondants. Ceux-ci peuvent être mis en réaction avec un halogénure de sulfonyle 10 substitué, par exemple le chlorure, afin de former le composé sul-fonyloxypropyl(idène) substitué correspondant de la formule générale IV. Le sel quaternaire de la formule générale V également utilisable comme substance de départ peut être préparé par quaternisation du 15 composé diméthylamino correspondant avec un agent de méthylation, tel que le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthy le ou le sulfate de diméthyle. Le composé de départ de la formule générale VI est, par exemple, obtenable par réaction d'un composé allyl-Grignard avec la 5-cétone tricylique correspondante, et hydro-20 lyee et déshydratation- consécutives. Selon une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention, on saponifie un composé de la formule générale VII. Dans la formule gé- 7 nérale VII, le groupe R représente avantageusement un groupement alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le groupe 25 acétyle, propionyle, isobutyryle, ou, en particulier, le groupe ben-zoyle. Ce dernier peut être substitué par d'autres groupes inférieurs» tels que des groupes alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy ou un atome d'halogène. 30 Comme agents de saponification, on utilise de préférence des agents basiques tels que les hydroxydes d1alcalis dans des alcanols inférieurs, par exemple l'hydroxyde de sodium méthaiolique, l'hydro-xyde de potassium éthanolique. On peut également utiliser des al-coolates d'alcalis,tels que le méthylate de sodium. La température 35 n'est pas un critère important, mais elle se situera avantageusement entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction. Des composés de départ de la formule VII peuvent par exemple être 69 08094 8 2004329 obtenus par traitement des composés de la formule générale II à environ 0° avec du peroxyde de benzoyïe, du peroxyde d'acétyle ou du peroxyde d'acétylbenzoyle. La réaction se fait avantâgeusement dans un solvant organique tel que l'éther ou le chloroforme. 5 Les méthodes susmentionnées pour la préparation de substances de départ des formules II à VII ne sont indiquées que comme exemples. D'autres méthodes familières à l'homme du métier entrent évidemment également en ligne de compte. L'exemple 2 ci-après illustre par exemple un autre accès aux substances de départ de la formule géné-10 raie II. Les composés de la formule générale I ayant une double liaison exocyclique et/ou une. double liaison en position 10,11, ainsi que leurs sels, peuvent être résolus en leurs isomères géométriques, c'est-à-dire en leurs isomères a et p. Les méthodes de résolution 15 sont connues en soi. Une-manière de résolution préférée des isomères géométriques consiste à soumettre les sels d'addition d'acide à cristallisation fractionnée dans un solvant, tel que l'acétone, ou un mélange de solvants, par exemple méthanol/éther diéthylique. Les composés de le formule générale I et leurs sels se présentent 20 sous forme de racémates. Un racémate peut être résolu en ses isomères optiques de manière connue, par exemple par réaction avec des acides optiquement actifs, tels que l'acide tartrique ou camphresuifonique, puis cristallisation consécutive. La résolution en les isomères géométriques et/ou optiques peut 25 également se faire à un échelon intermédiaire, de façon à ce que le procédé de l'invention se fasse avec des substances de départ des formules II à VII géométriquement ou optiquement uniformes. Les composés de la formule générale I ont un caractère basique et peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acide. De tels 30 sels sont par exemple ceux avec des acides organiques, tels que les acides oxalique, citrique, acétique, lactique, maléique et tartrique, ou avec des acides inorganiques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. Comme il a déjà été mentionné précédemment, les composé de la 35 formule générale I possèdent une remarquable activité antidépressive. Par exemple, on a injecté par voie souscutanée le 1-chloro-lO,11-di-hydro-5-(3-N-hydroxy-N-méthylamincpropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cyclo-Keptène à divers groupes de 10 souris. Après 16 heures, les animaux 69 08094 9 ,2004329 reçurent une injection souscutanée de 5 mg/kg de chlorhydrate de 2-hydroxy-2-éthyl-3-isobutyl-9,10-diméthoxy-l, 2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]quinolizine (substance A). la même dose fut administrée à un groupe de 10 souris nôn-traitées. Après 30 minutes, on adminis-5 tra à tous les animaux, ainsi qu'à un groupe additionnel de 10 souris, 3,75 g/kg i.p. d'éthanol. la durée moyenne de sommeil fut déterminée pour chaque groupe d'animaux ainsi traités, le pourcentage de la diminution du sommeil par rapport au sommeil d'éthanol accentué par la substance A a servi de mesure pour la force de l'action 10 antidépressive. lorsqu'on administre 20 mg/kg s.c. de 1-chloro-lO,11-dihydro-5-(3-N-hydroxy-H-méthyl-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène ou de 1-chloro-lO,ll-dihydro-5-(3-N-hydroxy-N-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène suivant les indications ci-dessus, on obser-15 ve une diminution correspondante de la durée du sommeil de 61 i<> et, respectivement, 45 Une dose correspondante d'amitriptyline donna . une diminution de la durée de sommeil de 30 la faible toxicité des composés de la formule générale I peut être illustrée par la toxicité aiguë chez la souris (valeur après 20 24 heures) du 1-chloro-lO,ll-dihydro-5-(3-N-hydroxy-N-méthyl-amino-propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et du 1-chloro-lO,11-dihydro-5-(3-N-hydroxy-ÏT-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. les deux composés ont une DI^q (p.o.) supérieure à 500 mg/kg. le chiffre correspondant pour 1'amitriptyline est de 100 mg/kg. 25 Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être•organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut 30 utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par ex. l'eauj la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se pré-35 senter sous forme solide, par ex. de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; sous forme semi-solide, par ex. de pommades; ou sous forme liquide, par ex. de solutions, suspensions ou émulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent 69 08094 10 2004329 contenir des substances auxiliaires, par ex. des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osm.otiq.ue ou des composés-tampon, et être combinées avec d'autres substances théra-5 peutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après. Des formes de dosage pharmaceutiques appropriées contiennent environ 1 à 200 mg d'un composé de la formule générale I. La dosifica-tion orale se trouve avantageusement entre environ 0,1 mg/kg/jour et 10 environ 5 mg/kg/jour. La dosification parentérale se trouve avantageusement entre environ 0,01 mg/kg/jour et environ' 1 mg/kg/jour. Ces dosifications peuvent cependant franchir les limites supérieures et inférieures susindiquées selon les nécessités individuelles et les prescriptions du médecin. 15 Exemple 1 10 g de l-chloro-10,ll-âihydro-5-(3-N-benzoyloxy-N-méthyl-amino-propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont chauffés à reflux pendant une heure avec 150 ml d'éthanol et une solution de 2 g d'hydro-xyde de potassium dans 20 ml d'eau. Après refroidissement, on filtre 20 le tout et concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther et la solution éthérée secouée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les' extraits acide sont rendus alcalins au moyen d'une solution concentrée d'ammoniaqœ, extraits avec de l'éther, séchés et concentrés. On obtient ainsi le l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-N-25 hydroxy-N-méthyl-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d}cycloheptène fondant à 109-112° après recristallisation dans un mélange benzène/éther de pétrole. Le composé consiste en un mélange des isomères géométriques dans une proportion d'environ 1:2. Il peut être converti en son chlorhydrate par traitement avec de lracide chlorhydrique étha-30 nolique ou éthéré. La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante : 45>6 g de 1-chloro-3-méthoxypropane dans 300 ml d'éther absolu sont versés goutte à goutte, dans llespace d'env. 33minutes et à reflux, dans une suspension de 14 g d'alliage de Gilman dans 100 ml d'éther 35 absolu contenant une trace driode ou d'iodure de méthyle. Le mélange de réaction est chauffé pendant encore 3 heures. Après refroidissement ' à 0°, on ajoute une solution de 48,5 g de l-chloro-10,ll-dihydro-5H-d-ibenzo[a,d]cycloheptén-5-one dans 160 ml de tétrahydrofurane au 69 08094 ix 2004329 cours de 30 minutes. On chauffe ensuite pendant 12 heures sous reflux. Le mélange de réaction est alors hydrolysé, sous refroidissement, avec 150 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium,'filtré, rincé avec du chloroforme, séché sur du sulfate de sodium et concen-5 tré. Le l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-méthoxypropyl)-5-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cycloheptène "brut obtenu fond à 80-81° après recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole. 53j3 g du produit ainsi obtenu sont chauffés à reflux pendant une heure avec 250 ml de méthanol et 53 ml d'acide chlorhydrique mé-10 thanolique à 30 $>. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite, reprend dans de l'éther, lave à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et concentre de nouveau. On obtient ainsi le l-chloro-10 ,11-dihydr o-5-(3-m éthoxypr opylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohept ène sous forme d'une huile jaune. 15 48,5 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène,puis refroidis à 10°; à cette suspension, on ajoute, dans le cours de 15 minutes, une solution de 30 g de trichlorure de . bore dans 150 ml de chlorure de méthylène. Le mélange de réaction est alors remué pendant 19 heures à la température, ambiante. Le tout est 20 ensuite versé sur de l'eau glacée, extrait avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium. Après concentration, on obtient le l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-chloropropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme d'huile jaune-orange cristallisant lentement. Point de fusion 51-53°. 25 Un mélange de 20 g du produit ainsi obtenu, 80 ml de méthanol absolu et 30 g de méthylamine est chauffé pendant 12 heures à 120° dans l'autoclave,sous une pression d'azote de 6 atmosphères. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite et le résidu huileux jaune traité avec de l'acide chlorhydrique méthanolique. Le 30 chlorhydrate de l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-ciéthylamino-propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène précipite. Après recristallisation dans le mélange méthanol/éther, le composé fond à 209-210°. Il consiste en .un mélange des isomères a et p en relation d'environ 3î2. A partir du chlorhydrate ainsi obtenu, on obtient la base libre 35 par neutralisation avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. La base libre est dissoute dans 300 ml d'éther, après quoi on y ajoute goutte à goutte, au cours de 45 minutes et à -5°, une solution 69 08094 12 2004329 de 6,65 g de peroxyde de benzoyle dans 90 ml d'éther et 30 ml de chloroforme. On remue le tout pendant 3 heures à -5 - 0°, un précipité se formant peu à peu. Ce dernier est séparé par filtration et rincé à l'éther. La solution éthérée est lavée avec de l'acide chlor-5 hydrique dilué, puis avec une solution de bicarbonate de soude et de l'eau, séehée sur du sulfate de sodium et concentrée. On obtient comme résidu le l-chloro-10^11-dihydro-5-(3-H-benzoyloxy-N-méthy1-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme huileuse. Exemple 2 10 Lorsqu'on remplace la substance de départ de l'exemple 1 par le l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-K-benzoyloxy-U-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène, on obtient sous les mêmes conditions le l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-N-hydroxy-N-méthyl-aminopropyl)-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène sous forme de poudre amorphe fondant à 60°." 15 Le composé peut être converti en le chlorhydrate correspondant par traitement avec l'acide chlorhydrique éthanolique ou éthéré. la substance de départ peut être obtenue de la manière suivante: 86,6 g d'alliage de G-ilman ou de copeaux de magnésium sont chauffés à reflux avec 800 ml d'éther absolu en présence d'une trace d'io-20 de. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, dans le cours de 2 heures, une solution de 390 g de chlorure de diméthylaminopropyle et 500 ml de tétrahydrofurane absolu. On chauffe pendant encore 3 heures sous reflux. A la suspension obtenue, refroidie à 15°, on ajoute goutte à goutte au cours de 15 minutes une solution de. 242,7 g de 1-chloro-25 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-one dans 500 ml de tétrahydrofurane absolu, puis le tout est chauffé à reflux, pendant 12 heures, le mélange de réaction est ensuite refroidi, à 15° et hydrolysé au moyen de 500 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On filtre et rince avec du chlorure-de méthylène. Le-filtrat est 30 séché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. Le produit brut résiduel jaune est recristallisé dans 6000 ml d'éther de pétrole à haut point d'ébullition. On obtient ainsi le l-chloro-10 ,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[ a, d ] -cycloheptène fondant à 131-132°. 35 500 g du produit ainsi obtenu, 437 g de phosphore rouge, 4000 ml d'acide acétique glacial et 2160 ml d'acide iodhydrique à 57 i° sont chauffés à reflux pendant 3 heures sous argon. La suspension est 69 08094 13 2004329 filtrée, le filtrat additionné de 20Q0 ml d'eau bouillante et finalement refroidi à 20°. Les cristaux se séparant sont isolés par décantation et les eaux-mères concentrées sous pression réduite. Les résidus réuni s sont mis eh suspension dans 15000 ml d'eau* refroidis 5 à la glace, après quoi on porte le pH à 10-12 en remuant.avec de la soude caustique concentrée. La solution est extraite avec 4000 ml de chlorure de méthylène, puis la phase organique est lavée successivement avec une solution saturée de chlorure de sodium et une solution de thiosulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium et concen-10 trée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 2000 ml d'éther, les parties non-solibles sont éliminées par filtration et le filtrat reconcentré. On obtient le l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylamino-propyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme d'une huile jaune. Le chlorhydrate de ce composé cristallise dans l'acétone/éther et fond 15 à 149-153°. Une solution de 102,5 g de la base ainsi obtenue dans 500 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solutionds 55g • • de cyanure de brome dans 500 ml de chlorure de méthylène. On remue pendant 12 heures à la température ambiante et verse sur de l'eau 20 glacée. La phase de chlorure de méthylène est lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu représente une huile jaune cristallisant dans l'éther. Le l-chloro-10,ll-di^ydro-543-I^yan-K-ra5thyl-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène ainsi formé fond à 69-71°. 25 Après dissolution dans un mélange de benzène et d'éther, on peut purifier ce produit par chromatographie à 500 g de gel de silice. Un mélange de 650 g du produit ainsi obtenu, 4000 ml d'acide acétique glacial, 2000 ml d'eau et 1000 d'acide chlorhydrique concentré est chauffé pendant 24 heures à reflux. Le mélange de réaction est 30 concentré sous pression réduite, dilué avec 20000ml dreau glacée et lavé avec 5000 ml de chlorure de méthylène. La solution est alors rendue alcaline au moyen de soude caustique concentrée et le précipité formé est repris dans du chlorure de méthylène. Par concentration de la solution de chlorure de méthylène, il se forme une huile brun 35 rouge, qui se transforme, par l'addition d'acide chlorhydrique métha-nolique, en le chlorhydrate cristallisé de l-chloro-10,11-dihydro-5_(3_méthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. Ce composé fond 69 08094 14 2004329 à 168-169° après recristallisation dans un mélange méthanol/éther. La base est libérée du chlorhydrate par neutralisation avec une solution d'hydroxyde de sodium. La base ainsi obtenue est traitée, suivant les indications de 5 l'exemple 1, avec du peroxyde de benzoyle, le 1-chloro-lQ,11-dihydro-5- (3-N-benzoyloxy-M-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène se formant ainsi. Exemple ? 16 g de l-chloro-10,ll--dihydro-5-(3-K-benzoyloxy-N-méthylamino- • 10 propyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont dissous dans 100 ml d'éthanol, puis chauffés à reflux pendant une heure après l'addition d'une solution de 2,6 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml d'eau et 70 ml d'éthanol. Ensuite, on concentre sous pression réduite, dilue avec I de l'eau et extrait à 1 éther. La solution éthérée est lavée avec de 15 l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu est repris dans l'éthanol et traité avec de 1 eau jusqu'à turbidité. Au repos, le l-chloro-10, ll-dihydro-5-( 3-K-hydroxy-ÎT-méthyl-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène cristallise. Point de fusion 104-105°. Le traitement avec l'acide chlorhydrique méthanolique donne un 20 chlorhydrate très hygroscopique fondant à 88-99° (déc.). Exemple 4 Préparation de comprimés ayant la composition suivante: 1-chloro—10, ll-dihydro-5- ( 3-ïf-hydroxy-ÎT-méthyl-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène 28,05 mg 25 lactose 110 mg amidon de maïs 57,95 talc 3,40 mg stéarate de magnésium 0,6 mg 200,00 mg 30 Les ingrédients sont intimement mélangés et pressés en comprimés de 200 mg. Ceux-ci sont alors recouverts d'éthylcellulose de carbowax. 69 08094 15 2004329 Revendications 1. Procédé pour la préparation de composés tricycliques de la formule générale dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, R et 2 r 5 R représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, Z représente un groupe éthyléniqUe ou un groupe vinylène éventuelle ment substitué par un atome de chlore ou de brome, et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées, ainsi que de leurs isomères et sels d'addition d'acide, caractérisé 10 par le fait qu'on oxyde un composé de la formule générale 1 2 dans laquelle R, R , R , X et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus ou qu'on déshydrate un composé de la formule générale R 69 08094 16 2004329 12 a dans laquelle R, R , R et X ont la même signification que ci-dessus et l'un des symboles Y^ et Y^ représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, 5 ou que l'on fait réagir un composé de l'une des formules générales suivantes: 12 dans lesquelles R, R , R , X et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, Z représente un atome d'halo-10 gène ou un groupement sulfonyloxy substitué et A l'anion d'un acide, avec de la méthylhydroxylamine, ou que l'on saponifie un composé de la formule générale 12 15 dans laquelle R, R , R , X et la liaison pointillée ont la même ■5 signification que ci-dessus, et R représente un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe benzoyle éventuellement substitué, après quoi on procède, dans une séquence choisie à volonté, le cas échéant à la résolution du mélange d'isomères en les isomères indi-20 viduels et, le cas échéant, à la conversion de la base obtenue en ■ un sel d'addition d'acide. 69 08094 17 2004329 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise une substance de départ de l'une des formules II-VI], dans lesquelles R représente un atome de chlore. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé par le 5 fait que l'on utilise comme substance de départ un composé de l'une 1 O des formules générales II-VII, dans lesquelles R et R représentent de l'hydrogène. 4. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait que l'on utilise comme substance de départ un composé de l'une 10 des formules II-VII, dans lesquelles X représente un groupe éthyléni-que. 5. Procédé suivant la revendication 1, 2» 3 ou 4, caractérisé par le fait que l'on saponifie en milieu alcalin un 1-chloro-10,ll-dihy- •Z dro-5-(3-N-R 0-N-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, 3 15 dans lequel R a la même signification que dans la revendication 1, et, le cas échéant, convertit la base obtenue en un sel d'addition d'acide. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on utilise comme substance de départ le l-chloro-10,11-dihydro- 20 5-(3-N-benzoyloxy-N-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-tène. 7. Procédé suivant la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisé par le fait que l'on saponifie en milieu alcalin un l-chloro-10,11- *3? dihydro-5-(3-N-R 0-N-méthylaminopropyl)-5H-diben3G[a,d]cyeloheptène, 25 dans lequel R a la même signification que dans la revendication 1, et, le cas échéant, convertit la base obtenue en un sel d'addition d'acide. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on utilise comme substance de départ le l-chloro-10,11-dihydro- 30 5-(3-K-benzoyloxy-N-méthylaminopropyl}-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. 9. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 8. 10. Les composés de la formule générale 69 .08094 18 2004329 dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, R"*" et R un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, X un groupement éthylénique ou un groupement vinylène éventuellement substitué par un 5 atome de chlore ou de brome, l'un des symboles Y et Y? un atome 1 ^ d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, et leurs sels-d'addition d'acide. 11. Composés de la formule générale 10 dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, R et 2 R un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, X un groupement éthylénique ou un groupement vinylène éventuellement substitué" •5 par du chlore ou du brome, et R représente un groupement alcanoyle inférieur ou un groupement benzoyle éventuellement substi-15 tué, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 12. l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-N-benzoyloxy-lT-méthyl-aminopro-pylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. 13• l-chloro-10,ll-dihydro-5-(3-îf-benzoyloxy-N-méthyl-aminopro-20 pyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. 14. les composés tricycliques de la formule générale 69 08094 19 2004329 dans laquelle R représente un atome de chlore ou de fluor, R et 2 R représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, X représente un groupe éthylénique ou un groupe vinylène éventuelle-5 ment substitué par un atome de chlore ou de br.ome, et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées, ainsi que leurs isomères et sels d'addition d'acide, ■ 15. Les composés tricycliques selon la revendication 14, caractérisés par le fait que R représente un atome de chlore. 10 16. les composés trLcyeliques selon la revendication 14 ou 15, carac- 1 2 térisés par le fait que R et R représentent de l'hydrogène. 17. les canpoËés triqycliques selon la revendication 14, 15 ou 16, caractérisés par le fait que X représente un groupement éthylénique. 18. l-chloro-10, ll-dihydro-5-( 3-ÎT-hydroxy-N-méthylamino-propyli- 15 dène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et leurs sels d'addition d'acide. 19. l-chloro-10,11-dihydro-5-(3-N-hydroxy-N-méthylamino-propyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et leurs sels d'addition d'acide. 20. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 14 à 19- 20 21. Compositions ayant une action sur le système nerveux, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 14 à 20,ainsi qu'un véhciule ou support pharmaceutique. 22. Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 25 1 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 23. Compositions suivant la revendication 22, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 69 08094 20 2004329 24. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sur le système nerveux, caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 14 à 20 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et 5 thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 25- Utilisation des composés suivant les revendications 14 à 20 comme agents ayant une activité sur le système nerveux.