Brevet FR2009078A1 — publié le 19700130

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles N'-substituées-N-acyl-pyrazolidines, caractérisé en ce qu'on fait réagir ensemble, avec élimination d'eau, un aldéhyde ou l'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, une N'-monosubstituée-N-acyl-hydrazine et une oléfine dont la double liaison carbone/carbone est incorporée dans un système cyclique tendu et/ou conjuguée avec au moins une autre liaison multiple. L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les nouvelles N'-substituées-N-acyl-pyrazolidines ainsi obtenues. Comme aldéhyde, on utilisera par exemple le formaldéhyde, le benzaldéhyde ou le 4-nitrobenzaldéhyde, le formaldéhyde pouvant également être utilisé sous sa forme polymère connue sous le nom de paraformaldéhyde; comme dérivé fonctionnel réactif d'un aldéhyde, on utilisera par exemple l'hémi-acétal éthylique du glyoxylate d'éthyle. Comme hydrazine appropriée on citera, entre autres, la N-méthyl-N'-phénylacétyl-hydrazine, la N-acétyl-N'-méthyl-hydrazine, la N-acétyl-N cy! -isopropyl-hydrazine, la N-acétyl-N' -benzyl-hydrazine, la N-acétyl-N'-phényl-hydrazine, la N-diméthylaminoacétyl-N'-méthylhydrazine, la N-(4-méthyl-l-pipérazinyl)ace'tyl-N' méthyl-hydrazine,la N-acétyl-N' -(l-méthyl-4-pipéridyl) -hydrazine etc.La double liaison carbone/carbone de l'oléfine est incorporée dans un système cyclique tendu, comme c'est le cas par exemple du norbornène , du benzo-norbornadiène ou du 1, 4-dihydro-1,4-époxy-naphtaléne set/ou elle est conjuguée avec au moins une autre liaison multiple, par exemple avec un système aromatique, tel que le noyau benzénique, avec une triple liaison carbone/azote ou avec une double liaison carbone/oxygène comme cela se présente, par exemple, dans le groupe cyano ou éthoxycarbonyle; comme exemple d'oléfine appropriée - avec une double liaison conjuguée carbone/carbone, on citera le styrolène ne, l'acrylate d'éthyle, le cinnamate d'éthyle, le l,l-diphényléthylène, le 1,2- dihydronaphtalène, l'acrylonitrile ou l'indène. Le procédé peut être effectué, par exemple, de la manière exposée ci-dessous: On mélange les trois réactifs, l'aldéhyde, respectivement le dérivé fonctionnel réactif de l'aldéhyde, ou l'oléfine sont introduits en excès ce qui permet de les utiliser en même temps comme solvants; selon un autre mode d'exécution, on mélange des quantités équimolaires des trois réactifs dans un solvant organique inerte permettant d'éliminer, par distillation azéotropique, l'eau formée au cours de la réaction, comme par exemple le benzène, le toluène, le dioxanne, le diméthylformamide etc...On chauffe le mélange à l'ébullition au reflux pendant environ 1 à 10 heures tout en faisant passer le condensat qui reflue du réfrigérant dans un séparateur d'eau ou, par exemple dans un Soxleth, sur un agent desséchant solide, comme en particulier un tamis moléculaire ou bien le sulfate de magnésium ou de calcium etc. I1 est cependant également possible d'introduire le desséchant dans le mélange réac tionnel.Selon une variante du procédé, on fait d'abord réagir l'aldéhyde, respectivement le dérivé fonctionnel réactif de l'aldéhyde, avec l'hydrazine, par exemple en les chauffant pendant un court instant à environ 500 dans un solvant organique inerte approprié, tel que le l,2-diméthoxy-éthane; on fait réagir ensuite le produit intermédiaire ainsi obtenu, éventuellement après isolement et purification, avec l'oléfine pendant 1 à 10 heures à une température élévée sous les conditions exposées ci-dessus qui permettent d'éliminer liteau, l'oléfine étant introduite soit en excès, soit dans un solvant inerte approprié. Selon une autre variante du procédé, on fait réagir d'abord l'aldéhyde, respectivement le dérivé fonctionnel réactif de l'aldéhyde, avec l'hydrazlne sous les conditions décrites ci-dessus qui permettent d'éliminer l'eau, la température de la réaction ne devant pas dépasser environ 1150. On fait réagir ensuite le produit intermédiaire ainsi obtenu, sans l'isoler ni le purifier, avec l'oléfine à une température élévée, l'oléfine étant introduite soit en excès, soit dans un solvant inerte approprié. La réaction terminée, on peut isoler de la manière habitutelle, les N'-substituées-N-acyl-pyrazolidines ainsi obtenues, par exemple par évaporation du mélange réactionnel, et les purifier par des méthodes connues,par exemple par chromatographie, par cristallisation, par distillation etc. Jusqu'à présent, les N-acyl-pyrazolidines n'ont été accessiblesque de façon limitée, en particulier par acylation des pyrazolidines correspondantes lesquelles, de leur coté ,doivent être préparées par des procédés relativement compliqués et coûteux. Le procédé de l'invention permet de réaliser maintenant en un seul stade la synthèse d'un large groupe de N' substituées-N-acyl-pyrazolidines avec, dans la plupart des cas, des rendements excellents, tout en utilisant des corps de départ simples et facilement accessibles.C'est ainsi qu'on a obtenu par exemple de nombreux systèmes cycliques d'un degré d'hydrog4nation inconnu jusqu 'à présent. I1 y a lieu de mentionner également que lorsqu'on utilise des oléfines 1,2-disubstituées exemptes d'isomères, le procédé de 1 t invention fournit des pyrazolidines dans lesquelles les deux atomes de carbone cycliques provenant de l'oléfine utilisée présentent une configuration relative qui correspond à celle de l'oléfine (cis respectivement trans).C'est ainsi que par exemple on obtient à partir de formaldéhyde et de N-méthyl-N'-phénylacétsl- hydrazinespar réaction avec l'indène (lequel peut être considéré comme une oléfine 1,2-cis-disubstituée) le cis-l-méthyl-2-phényla cétyll > 2,3,3a,4,8b-hexahydro-indéno[l,2-c) pyrazole, et par réac- tion avec le cinnamate d'éthyle par contre la trans-3-éthoxycar- bonyl-l-méthyl-2-phénylacétyl-4-phényl-pyrazolidine ou la trans-4 éthoxyearbonyl-l-méthyl-2-phénylacétyl-3-phényl-pyrazolidine.~ En outre, par réaction stéréo-spécifique de I'hémi-acétal éthylique du glyoxylate d'éthyle, de la N-méthyl-N'-phénylacétyl-hydrazine et de-l'indène, on obtient l'ester éthylique de l'acide (3SR,3aSR,8bSR) -1-méthyl-2-phénylacétyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-indéno[1,2-c]pyra- zol-3-carboxylique, dans lequel les deux cycles à 5 chaînons sont unis l'un à l'autre avec la configuration cis, etc. Les N'-substituées-N-acyl-pyrazolidines préparées selon le procédé de l'invention sont des produits intermédiaires qui peuvent être utilisés pour la synthèse de nombreux composés organiques, en particulier pour la préparation de composés présentant d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Les exemples suivante illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. EXEMPLE I: l-méthyl-2-phénylacétyl-3phényl-pyrazolidine On chauffe à l'ebullition au reflux pendant 2 heures et demie sous atmosphère d'azote, un mélange de 1,64 g de N-méthyl N'-phénylacétyl-hydrazine, de 6 ml de toluène, de 6 ml de styrolène et de 1,5 g de paraformaldéhyde tout en faisant passer le conten- sat sur 4 g de tamis moléculaire afin d'éliminer l'eau qui s'est formée au cours de la réaction. On évapore le mélange réactionnel, on verse le résidu sur 14 g de sel de silice et on élue avec 50 ml d'un mélange à parts égales de benzène et d'acétate d'éthyle. On évapore l'éluat ce qui fournit, comme résidu, le composé cité dans le titre; après cristallisation dans l'éther, le produit fond à 99-100 . EXEMPLE 2: 1-méthyl-2-phénylacétyl-3-phényl-pyrazolidine A une solution de 1,64 g de N-mehyl-N'-phnylaétyl-hy- drazine dans 20 ml de l,2.diméthoxy-éthane, on ajoute 0,9 il d'une solution aqueuse & 38 % de formaldéhyde, on chauffe pendant 5 minu- tes & 50. et ou évapore évapore le îe mélange réactionnel à 250 sous l de mercure.On sèche le résidu pendant 30 minutes & 25' sous 0,1 mm 0,1 mm de mercure et on le reprend ensuite par 15 mi d'un mélange b parts ô gale. de chlorure de méthylène et d'éther; on laisse reposer le m6- lange pendant 20 heures, on sépare par filtration les cristaux qui se sont tormés, on les lave avec un mélange de chlorure de méthylé- ne et. d'éther et on les sèche. Au bout de 16 heures, on isole d'au- tres cristaux qui précipitent de la liqueur mère en opérant de la manière décrite ci-dessus. Après cristallisation dans du chlorure de méthylène, la N'-hydroxy-méthyl-N'-méthyl-hydrazide de l'acide phényl-acétique fond à 92-93 . On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures et demie sous atmosphère d'azote, un mélange de 0,78 g de N'hydroxy- méthyl-N'-méthyl-hydrazide de l'acide phényl-acétique, de 8 ml de toluène et de 4 ml de styrolène,. tout en faisant passer.le condensat sur 4 g de tamis moléculaire afin d'éliminer l'eau qui s'est formée au cours de la réaction. On poursuit le traitement de la manière décrite à l'exemple I; on obtient ainsi le composé cité dans le titre qui rond. 99-100 après cristallisation dans l'éther. EXEMPLE 3: 3-éthoxycarbonyl-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine On chauffe & l'ébullition au reflux pendant 2 heures et demie sous atmosphère d'azote, un mélange de 1,64 g de N-méthyl /de 6 ml de toluène, de 8 ml d'acrylate d'éthyle 'et/ N--phenylacetyl-hydrazine,y de 1,5 'g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. Après évaporation, on chromatographie le mélange réactionnel sur 130 g de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:1 en utilisant des fractions de 100 ml.Par évaporation des fractions 5-9, on obtient le composé cité dans le titre sous forme d'un résidu huileux qui fond à 33-34 après cris tallisation à -200 dans un mélange d'éther et de pentane. EXEMPLE 4: 3-éthoxyearbonyl-1-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 16 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 1,64 g de N-méthyl-N'-phénylacétyl-hydrazine, de 1,5g de paraformaldéhyde et de 12 ml de toluène tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0 et on filtre; après addition de 6 ml d'acrylate d'éthyle, on chauffe le filtrat pendant deux heures et demie à l'ébullition au reflux. On poursuit le traitement de la manière décrite à l'exemple 9 : on obtient ainsi la 3-éthoxy-carbonyl-1-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazo- lidine à l'état pur fondant à 33-34 . EXEMPLE 5: cis-2-méthyl-1-phénylacéthyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- indéno[l,2-c)pyrazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures et demie sous atmosphère dtazote, un mélange de 1,64 g de N-méthyl N'-phénylacétyl-hydrazine, de 6 ml de toluène, de 12 ml d'indène et de 1,5 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On évapore le mélange réactionnel et on chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1 en utilisant des fractions de 100 ml.Après évaporation des fractions 4-6, on obtient le composé cité dans le titre sous forme d'un résidu cristallin; après recristallisation dans 11 éther, il fond à 92,593C. EXEMPLE 6: trans-3-éthoxyearbonyl-1-méthyl-2-phénylacétyl-4- phényl-pyrazolidine ou trans-4-éthoxyearbonyl-1- méthyl-2-phénylacétyl-3-phényl-pyrazolidine On chauffe à 11 ébullition au reflux pendant 3 heures et demie sous atmosphère d'azote un mélange de 1,64 g de N-méthyl N'-phénylacétyl-hydrazine, de 8 ml de toluène, de 3 ml d'éster éthylique de l'acide trans-cinnamique et 1,5 g de paraformaldéhyde tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire, On abandonne ensuite le-mélange réactionnel pendant 16 heures à 256, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu ainsi obtenu sur 28 g de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1 en utilisant des fractions de 28 ml. Par évaporation des fractions 2-4, on obtient un produit huileux bien défini; il s'agit de l'un des deux composés cités dans le titre: après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 63-65 . EXEMPLE 7: 2-acétyl-3,5-diphényl-l-méthyl-pyrazolid On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 9 heures un mélange de 4,4 g de N-acétyl-N'-méthyl-hydrazine, de 5,3 g de benzaldéhyde et de 60 ml de toluène, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 200, on filtre et on évapore le filtrat. On agite une solution de 1 g du résidu huileux dans 2 ml de styrolène pendant 20 heures à 1100 sous atmosphère d'azote On chasse ensuite par évaporation l'excès de styrolène à 300 sous 0,1 mm de mercure, ce qui fournit un mélange de la forme cis et de la forme trans du composé cité dans le titre. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1 en utilisant des fractions de 50 ml. Par évaporation des fractions 8 et 9, on obtient l'un des deux stéréo-isomères sous forme d'un produit huileux pur. Spectre RMN: (CDCl3): 3H(singulet)6 =2,20;2H (multi'plet)d =2,3-3,0,3H(singulet)J =2,81;1H(triplet,J=5)d =4,2;1H(triplet, J=8)J =5,33; lOH(singulet)S =7,32 ppm. Lorsqu'on évapore les fractions ll et 12, on obtient l'autre stéréo-isomère comme résidu. EXEMPLE 8: cis-2-méthyl-l-phénylacétyl-l,3,3a,4,5,9b-hexahydro- benzofgj indazole A un mélange de 160 g de î,2-dihydronaphtalène et de 120 ml de toluène bouillant au reflux, on ajoute, en l'espace de 9 heures, un mélange de 68 g de N-méthyl-N'-phénylacétyl-hydrazine et de 16,5 g de paraformaldéhyde, en 10 portions de 8,5 g chacune, tout en faisant passer le condensat qui reflue du réfrigérant dans un séparateur d'eau. On évapore ensuite le mélange réactionnel, on verse le résidu sur 500 g de gel de silice et on élue d'abord avec 1,5 litre de benzène et ensuite avec 7 litres d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1 en utilisant des fractions de 500 ml.Par évaporation des fractions 4-18, on obtient le composé cité dans le titre comme résidu; après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 70,5-71,5 , EXEMPLE 9t 1-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine 3-carbonitrile et 1-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine-4-carbonitrile A une solution de 1,64 g de N-1éthyl-N'-phényl-acétyl hydrazine nr dans 20 il de l,2-diméthoxy-éthane, on ajoute 9,9 ml d'une solution aqueuse à 38% de formaldéhyde, on chauffe pendant 5 minutes à 50. et on évapore le mélange réactionnel à 25 sous 15 de 'eroure.On sèche le résidu pendant 30 minutes à 25 sous 0,1 mu de mercure et on le reprend ensuite par 15 ml d'un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et d'éther; après avoir abandonné le mélange pendant 20 heures, on sépare par filtration les cristaux qui ont précipité, on les lave avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, et on sèche. Après 16 heures, on isole d'autres cristaux qui ont précipité de la liqueur mère,-en opérant de la manière décrite ci-dessus.Après cristallisation dans du chlorure de méthylène, on obtient la N'-hydroxyméthyl-N' N'-hydroxyméthyl-N'-mdthyl- hydrazidé de l'acide phényl-acétique qui fond à 9293O On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 1 heure une solution de 1,94 g de N'-hydroxy-méthyl-N'-méthyl-hydrazide de l'acide phényl-acétique dans 15 ml de benzène chaud, tout en faisant passer le condensat dans un séparateur d'eau. Après addition de 8 ml d'acrylonitrile, onchauffe.la solution limpide pendant 5 heures à 1200 dans une autoclave. On évapore le mélange réaction nel et on chromatographie le résidu sur 120 g de gel de silice avec un mélange à parts égales de benzène et d'acétate d'éthyle en utilisant des fractions de 120 ml.Par évaporation des fractions 4-6, on obtient le 1-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine-3-carbo- nitrile fondant à 68-690 (après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane); après évaporation des fractions 7-8, on obtient le l-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine-4-carbonitrile fondant à 84-860 (après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane). EXEMPLE 10: 2-acétyl-3,3-diphényl-1-méthyl-pyrazolidine On chauffe d 'l'ébullition au reflux pendant 4 heures sous tmosphère.d'azote un mélange de 0,88 g de N-acétyl-N'-méthylhydrazine, de 8 ml de toluène, de 6,4 g de l,l-diphényléthylène et de 1 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On évapore le mélange réactionnel et on chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice, d'abord avec 400 ml d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:1 et ensuite avec 600 ml d'acétate d'éthyle, en utilisant des fractions de 100 ml. Après évaporation des fractions 5-10, on obtient le composé cité dans le titre; après cristallisation dans l'éther, il fond à 123-124 . EXEMPLE 11: 2-acétyl-l-isopropyl-3-phényl-pyrazolidine On chauffe à l'ébullition au reflux sous atmosphère d'azote, un mélange de 17,4 g de N-acétyl-N' -isopropyl-hydrazine, de 90ml de toluène, de 90 ml de styrolène et de 6 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat dans un séparateur d'eau. Après évaporation du mélange réactionnel, on chromatographie le résidu ainsi obtenu sur 100 g de gel de silice, d'abord avec 300 ml de benzène et ensuite avec 1000 ml d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:1, en utilisant des frac tions due 300 ml. Lorsqu'on évapore les fractions 2-4, on obtint le composé cité dans le titre sous forme d'un produit huileux. Spectre RMN (CDCl ): 6H (multiplet)S: 0,8-1,4; 7H (multiplet) 3 2,0-2,15; lH(multiplet) & :3,4;.lH (triplet) J = 8,5 cps K: 5,38;5H(singulet)# : 7,3 ppm. EXEMPLE 12 : 2-acétyl l-benzyl-3 -phényl -pyrazolidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 8 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 1,64 g de N-acétyl-N', benzyl-hydrazine, de 12 ml de toluène, de 8 ml de styrolène et de 0,4 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. Après évaporation du mélange réactionnel, on chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice, d'abord avec 300 ml de benzène et ensuite avec 1050 ml d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1, en utilisant des fractions de 150 ml. Après évaporation des fractions 5-9, on obtient le composé cité dans le titre: il-fond à 94-960 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. EXEMPLE 13: cis-l-aeétyl-2-benzyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-indéno Ll,2-cjpyrazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 6 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 1,64 g de N-acétyl-N'benzyl-hydrazine, de 12 ml de toluène, de 5 ml d'indène et de 0,4 g de paraformaldéhydew tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On évapore le mélange réactionnel et on chromatographie le résidu sur 12 g de gel de silice avec 30 m de benzène et ensuite avec 60 ml d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:lien utilisant des fractions de 30 ml. Par évaporation des fractions 2-3, on obtient le composé cité dans le titre; après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 99-100 . EXEMPLE 14: cis-l-acétyl-2-benzyl-l,3,3a,4,5,9b-hexahydro-benzo Cglindazole A un mélange de 4 ml de 1,2 dihydro-naphtalène et de 12 ml de toluène bouillant au reflux, on ajoute, en l'espace de 9 heures, un mélange de 1,64 g de N-acétyl-N'-benzyl-hydrazine et de 0,4 g de paraformaldéhyde, en 10 portions de 0,2 g chacune, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant encore 5 heures et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 12 g de gel de silice avec 30 ml de benzène et ensuite avec 60ml d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:1, en utilisant des fractions de 30 ml.Par évaporation des fractions 2-3, on obtient, comme résidu, le composé cité dans le titre; après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 110-111 EXEMPLE 15: cis-l-acétyl-2-phényl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-indéno [1,2-c] pyrazole A un mélange de 300 ml d'indène et de 300 ml de toluène bouillant au reflux, on ajoute, en l'espace de 9 heures, un mélange de 45 g de N-acétyl-N'-phényl-hydrazine et de 12 g de paranormal déhyde, en 10 portions de 5,7 g chacune, tout en faisant passer le condensat dans un séparateur d'eau.On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l.ébullition au reflux pendant encore 5 heures et on évapore. On verse le résidu sur 1600 g de gel de silice et on élue successivement avec 6 litres de benzène, avec 2 litres d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1 et ensuite avec 6 litres d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:1, en utilisant des fractions de 2 litres. Lorsqu'on évapore les fractions 3-5, on obtient, comme résidu, le composé mentionné dans le titre; après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 115-1170. EXEMPLE 16: 4,7-méthano-2-méthyl-1-phénylacétyl-2,3,3aJ4,5,6,7,7a- octahydro-lH-indazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 9 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 1,64 g de N-méthyl-N'-phénylacétyl-hydrazine, de 12 ml de toluène, de 14 g de norbornène et de 1,5 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On évapore le mélange réactionnel et on chromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice avec un mélange à parts égales de benzène et d'acétate d'éthyle en utilisant des fractions de 60 ml. Par évaporation des fractions 3-5, on obtient le composé cité dans le titre sous forme d'un résidu qui se prend lentement en masse.On extrait les cristaux huileux par pression sur de la pDrcelaine poreuse et on les recristallise à 2 reprises à > 20 dans un mélange d'éther et de pentane; le pro- duit ainsi obtenu fond à 55,5-56,60, EXEMPLE 17: 4,9-méthano-2-méthyl-1-phénylacétyl-2,3,3a,4,9,9a hexahydro-lH-benzo[f]indazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 9 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de l,64 g de N-méthyl-N'-phénylacétyl-hydrazine, de 10 ml de toluène, de 4,3 g de benzonorbornadiène et de 0,4 g de paraformaldéhyde,tout en faisans passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire.On évapore le mélange réactionnel sous vide poussé et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et de pentane, ce qui donne le composé cité dans le titre qui fond d 105-118 . EXEMPLE 18: X,9-époxy-2-méthyl-1-phénylacétyl-2,3s3aJ4,9,9a-hexa- hydro-lH-benzo[f]indazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 3 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 1,3 g de N-méthyl-N' phénylaoétN1-hydrazine, de 10ml de toluène, de 3,4 g de 1,4-dihydro1,4-époxynaphtalène et de 0,3 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On évapore le mélange réactionnel sous vide poussé et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et de pentane ce qui fournit le composé cité dans le titre qui fond à 123-125 . EXEMPLE 19: ester éthylique de l'acide (3RS, 3aRS, 8bRS)-2-méthyl-l- phénylacétyl-1,2,5,3a,4,8b-hexahydro-indéno[1,2-c] pyrazol-3-carboxylique On chauffe à 1!ébullition au reflux pendant 20 heures un mélange de 1,64 g de N-méthyl-N'-phénylacétyl-hydrazine, de 1,62 g d'hémi-acétal éthylique du glyoxylate d'éthyle,de 12 ml d'indène et de 12 ml de toluène, tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On évapore le mélange réactionnel et on chromatographie le résidu sur 40 g de gel de silice avec 200ml de benzène et ensuite avec 350 ml d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1, en utilisant des fractions de 50 ml.Par évaporation des fractions 6-illon obtient un résidu huileux que l'on cristallise dans un mélange d'éther et de pentane, ce qui donne une première portion du composé cité dans le titre: il fond à 93-95 . Après distillation fractionnée de la liqueur mè re, on obtient un distillat huileux bouillant à 150-160 /0,01 mm Hg que l'on cristallise dans un mélange d'éther et de pentane, ce qui donne une autre portion du composé cité dans le titre, fondant à 9395O EXEMPLE 20:: l-acétyl-2-méthyl-3-(4-nitrophéng)-5-phényl-pyrazolidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 3 heures et demie sous atmosphère d'azote, un mélange de 0,9 g de N-acétyl-N'méthyl-hydrazine, de 10 ml de toluène de -8 ml de styrolène et de 1,51 g de 4-nitrobenzaldéhyde, 'tout en faisant passer le condensat sur 4 g de tamis moléculaire. On refroidit ensuite le mélange réac tionnel à 200 et on filtre. On évapore le filtrat sous vide poussé et on chromatographie le résidu sur 75 g de gel de silice, d'abord avec 450 ml d'un mélange de benzène et d'acétate éthyle dans le rapport 9:1 et ensuite avec 750 ml d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:1, en utilisant des fractions de 50 ml.Par évaporation des fractions 11-12, on obtient l'un des deux stéréo-isomères possibles du composé cité dans le titre; après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, il fond à 180-190 . On évapore les fractions 13-15 et on obtient, comme résidu, le second stéréo-itomère du composé cité dans le ti-. tre; après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane, il fond à 163-164 . EXEMPLE 21: cis-1-acétyl-2-méthyl-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro- benzo[g] indazole En procédant de la manière décrite aux exemples précédents, on prépare le composé cité dans le titre à partir de N-acétyl-N'-méthyl-hydrazine, de 1,2-dihydronaphtalène et de paraformaldéhyde et on le purifie par chromatographie sur gel de silice; aprs cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 9798c. EXEMPLE 22: cis-1-diméthylaminoacétyl-2-méthyl-1,3,3a,4,5,9b-hexa- hydro-benzo[g]indazole De la manière décrite aux exemples précédents, on prépare le composé cité dans le titre à partir de N-diméthylaminoacétyl N'-méthyl-hydrazine, de 1,2-dihydronaphtalène et de paraformaldéhyde. Par réaction avec de l'acide maléique, on obtient l'hydrogénomaléate cristallisé qui fond à 140-1410 après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Pour préparera N-diméthyl-amino acétyl-N'-méthyl-hydrazine, utilisée comme corps de départ, onchaSfe un mélange de diméthylamino-acétate d'éthyle et de N-méthylhydrazine. EXEMPLE 23: cis-l-[(4-méthyl-1-pipérazinyl)-acétyl}2-méthyl-1,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-benzo[g]indazole De la manière décrite aux exemples précédents, on prépare le composé cité dans le titre à partir de N-(4-méthyl-l- pipérazinyl)acétyl-N"-méthyl-hydrazine, de 1,2-dihydronaphtalène et de paraformaldéhyde et on le purifie par chromatographie; après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 100-101 . Pour préparer la N-(4 -méthyl-l-pipéraziny1) acétyl-N' - méthyl-hydrazine, utilisée comme corps de départ, on chauffe un mélange de (4-méthyl-l-pipérazinyl)acétate d'éthyle et de N-méthylhydrazine. EXEMPLE 24: 3-(3,4-diacétoxyphényl)-1-méthyl-2-phénacétyl- pyrazolidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 5 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 29 g de 3,4-diacétoxy~sty- rolène, de 100 ml de toluène, de 16 > 5 g de N-méthyl-N'-phénacétylhydrazine et de 8,2 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat dans un séparateur d'eau. Après évaporation du mélange réactionnel, on chromatographie le résidu ainsi obtenu sur 1 kg de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:l,en utilisant des fractions de 1,5 litre. Après évaporation des fractions 5-7 > on obtient le composé cité dans le titre; il fond à 91-92 (après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane). EXEMPLE 25 2-acétyl-3-(3,4-diacétoxyphényl)-1-isopropyl-pyrazolidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes sous atmosphère d'azote, un mélange de 46 g de 3,4-diacétoxystyro- lène, de 200 ml de toluène, de 12 g de N-acétyl-N'-isopropyl- hydrazine et de 4 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat dans un séparateur d'eau. Après une nouvelle addition de 6 g de N-acétyl-Nt-isopropyl-hydrazine et de 2 g de paraformaldéhyde, on chauffe le mélange de nouveau pendant 30 minutes à l'é- bullition,.on ajoute ensuite 3 g de N-acétyl-N'-isopropyl-hydrazine et 1 g de paraformaldéhyde et on fait bouillir au reflux pendant encore 3 heures.Après évaporation du mélange réactionnel, on chromatographie le résidu ainsi formé sur 1,5 kg de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 3:l,en utilisant des fractions de 2 litres. Par évaporation des fractions 8-10,. on obtient le composé cité dans le titre sous forme d'un résidu huileux.Spectre infra-rouge (CH2C12)Amax: 1770,1635 cm EXEMPLE 26: cis-1-acétyl-2-(1-méthyl-4-pipéridyl)-1,2,3,3a,4,8b- hexahydro-indéno[l,2-c]pyrazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant-4 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 3,42 g de N-acétyl-N'-(l-méthyl4-pipéridyl)-hydrazine, de 20 ml de toluène, de 10 ml d'indène et de 0,8 g de paraformaldéhyde, tout en faisant passer le condensat dans un séparateur d'eau. Après évaporation du mélange réactionnel, on dissout dans du méthanol et on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 5 N à la solution ainsi obtenue. Après évaporation de ia solution, on obtient le chlorhydrate du composé cité dans le titre; il fond à l30l32C (après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther). REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation de nouvelles N'-substituées-N-acylpyrazolidines, caractérisé en ce qu'on fait réagir ensemble, avec élimination d'eau, un aldéhyde ou l'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, une N'-monosubstituée-N-acyShydrazine et une oléfine dont la double liaison carbone/carbone est incorporée dans un système cyclique tendu et/ou conjuguée avec au moins une autre liaison multiple. 2.- Un procédé de préparation de nouvelles N'-substituées-N-acylpyrazolidines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir ensemble, avec élimination d'eau, le formaldéhyde, une N'-monosubstituée-N-acyl-hydrazine et une oléfine dont la double liaison carbone/carbone est incorporée dans un système cyclique tendu et/ou conjuguée avec au moins une autre liaison multiple. 3.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise le formaldéhyde sous sa forme polymère. 4.- Un procédé selon une ou plusieurs des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on élimine l'eau formée au cours de la réaction et/ou qu'on la fixe au moyen d'un agent desséchant. 5. - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on élimine > 'du mélange réactionnel, liteau formée au cours de la réaction par distillation azéotropique. 6.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait passer le condensat dans un séparateur d'eau ou sur un agent desséchant solide avant de le ramener dans le mélange réactionnel. 7.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on ajoute un agent desséchant solide au mélange réactionnel. 8.- Un procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on utilise un tamis moléculaire comme agent desséchant. 9. - Les nouvelles Nlsubstituées-N-acyl-pyrazolidines obtenues selon le procédé défini aux revendications 1 à 8, et plus particulièrement a) la l-méthyl-2-phénylacétyl-3-phényl-pyrazolidine; b) la 3-éthOxyearbonyl-l-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine; c) le cis-2-méthyl-1-phénylacétyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-indéno [1,2-clpyrazole; d) la trans-3-éthoxycarbonyl-l-méthyl-2-phénylacétyl-4-phényl pyrazolidine ou la trans-4-éthoxycarbonyl-1-méthyl-2-phényl acétyl-3-phényl-pyrazolidine; e) la 2-acétyl-3,5-diphényl-l-méthyl-pyrazolidine; f) le cis-2-méthyl-1-phénylacétyl-1,3,7a,4,5,9b-hexahydro-benzo [glindazole; g) le l-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine-3-carbonitrile; h) le l-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine-4-carbonitrile; i) la 2-acétyl-3,3-diphényl-1-méthyl-pyrazolidine; J) la 2-acétyl-1-isopropyl-3-phényl-pyrazolidine; k) la 2-acétyl-l-benzyl--phényl-pyrazolidine; 1) le cis-1-acétyl-2-benzyl-1;2,3,3a,4,8b-hexahydro-indéno[1,2-c] pyrazole; m) le cis-l-acétyl-2-benzyl-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-benzo[g| indazole; n) le cis-1-acétyl-2-phényl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-indéno[1,2-c] pyrazole; o) le 4,7-méthano-2-méthyl-1-phénylacétyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a- octahydro-1H-indazole; p) le 4,9-méthano-2-méthyl-1-phénylacétyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- lH-benzo[rJindazole; q) le 4,9-époxy-2-méthyl-1-phénylacétyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- lH-benzo[f]indazole; r) l'ester éthylique de l'acide (3RS,3aRS,8bRS)-2-méthyl-l-phényl acétyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-indéno[1,2-clpyrazol-3- carboxylique; s) la 1-acétyl-2-méthyl-3-(4-nitrophényl)-5-phényl-pyrazolidine; t) le cis-1-acétyl-2-méthyl-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro-benzo[g] indazole; u) le cis-1-diméthylaminoacétyl-2-méthyl-1,3,3a,4,5,9b-hexahydro- benzo[g] indazole; v) le cis-1-[(4-méthyl-1-pipérazinyl)acétyl]-2-méthyl-1,3,3a,4,5, 9b-hexahydro-benzo[g]indazole; w) la 3-(3,4-diacétoxyphényl)-1-méthyl-2-phénylacétyl-pyrazolidine; x) la 2-acétyl-3-(Z,4-diacétoxyphényl)-1-isopropyl-pyrazolidine; y) le cis-1-acétyl-2-(1-méthyl-4-piperidyl)-1,2,3,3a,4,ob- hexahydro-indéno[1,2-c]pyrazole.