Brevet FR2004544A1 — publié le 19691128

i 2004544 La présente invention concerne d3 nouveau;-: composés hé-térocycliques et plus particulièrement de nouveaux dérivés du thiazole ayant une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. 5 L'invention a pour objet des composés qui sous l'une de leurs formes tautomères sont des dérivés de thiasole de formule : h- •j ■*— z r S' io . - x' où Y ou z est relié à la position 2 au noyau de thiasole, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, y représente le radical phényle ou un radical phényle portant co;me substituants au maximum 2 atomes d'ha-15 logène choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, et z représente un radical de formule : R1 I 2 -c-co2r 20 COyR"3 1 où r représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, un radical dialkylaminométhyle de 5 atomes de carbone au maximum, le radical H-pipéridinométhyle ou K-morphollnométhyle, ou un atome de chlore 25 ou de brome, et et R^, qui peuvent être identiques ou différents, reDrésentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle 2 de 3 atomes de carbone au maximum, pour autant que lorsque R et R^ représentent des atomes d'hydrogène, R"*" représente un atome d.'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maxi-30 mum, de même que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Le noyau de thiazole est numéroté comme indiqué ci-après 35 Il convient de noter que dans les dérivés de thiasole suivent l'invention, Y est reliés la position 2 et Z estreliéà la position 4.0 4 5> ou bien Z estreHie à la position 2 et Y est'isliéà la posi BAD ORIGINAL 69 08103 2 2004544 tion 4 ou 5. Cette disposition générale est valable pour- l'ensemble de ce mémoire et donc aussi dans le cas des composés intpnT"5-diaires utilisés pour la synthèse des dérivés de thiazole suivant l'invention. Il convient de noter également que lorsque Z occupe 5 la position 2 du noyau de thiasole et R-®" représente un atome . d'hydrogène, les composés suivant l'invention peuvent exister de manière prépondérante sous la forme tautomère deA^-thiazolineo . Toutefois, pour des raisons de commodité, les composés suivant l'invention sont appelés "dérivés de thiazole 1° Comme signification appropriée pour Y., on peut citer, par exemple, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle. Comme signification appropriée pour R1, on peut citer^ par exemple, l'atome d'hydrogène, l'atome de brome ou de sodium ou le radical méthyle, dirné thyl am 1 ri orné thyle, N-pipéridinométhyle 15 ou N-morpholinométhyle. Comme signification appropriée pour R2 ou R^, on peut citer, par exemple, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle. Comme sels appropriés au cas où R2 et/ou R^ représen-20 tentdes atomes d'hydrogène, on peut citer, par exemple, les sels formés à partir de cet acide carboxylique et d'un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable, par exemple m sel de métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux ou un sel d'aluminium ou d'ammonium ou encore un sel formé avec une basé organique non 25 toxique, pharmaceutiquement acceptable. Au cas où le dérivé de thiazole suivant l'invention est suffisamment basique, des sels convenables sont des sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Des composés spécifiques préférés st"'""""1"1"1" l'inven^-™ 30 sont l'a-^-C^-^o^opbényl)thiazol-2-yl7-a-méthvlTnî>ionate â 35 L'invention a également pour objet un procédé de prépa ration des composés qui sous l'une de leurs formes, tautomères répondent à la formule ; BAD ORIGINAL 69 08408 3 2004544 u H t. I ■ J c-co~r4 1 5 co2R3 5 où ï ou le radical -CECCC^R^) • CO^R-' est relié en position 2 au noyau de thiazole et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maxirram, Y a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R^* et. R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle de 3 10 atomes de- carbone au maximum, de même que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on fait réagir Tin composé de formule : 15 H F n 1 c-e O U R où Y ou le radical -CH0R^ est relié en position 2 au noyau de thia- 6 y zole, et^ lorsque R° représente un atome d'hydrogène, le radical -CH^R est relié en position 2 su noyau de thiazole, et X et Y ont 20 les significations qui leur ont été données ci-dessus et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO^R^ où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, avec un carbonate de formule R^O.CO.OR^ où a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, en présence de sodium ou de potassium" ou de l'hydrure, 25 amidure ou alcoolate en correspondant. Comme significations appropriées pour R^* et R"-', on peut citer celles indiquées ci-dessus pour R2 et R^ à l'exception des atomes d'hydrogène. On peut effectuer la réaction dans un excès du carbonate et/ou dans un solvant inerte comme l'éther. Si on 30 le désire, on peut effectuer la réaction par chauffage, par exemple à une température de 70 à 150°C. La présente invention a par ailleurs pour objet un procédé de préparation de composés qui sous l'une de leurs formes tautomère s répondent à la formule : 35 r1 ® f ■o- r^o9c-c - 5 I R °2C 4-0 où x, y, h4 et r^ ont les significations qui leur ont été données BAD ORIGINAL 69 08408 2004544 ci-dessus et R-*" représente un atone d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, de même que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmsceutiquement acceptables, suivant lequel on fait réagir un composé de formule : 5 X H al |W-1 o- "■S où X et Y ont les significations qui leur ont été données ci-des-10 sus et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, aven, un composé de formule : s1 M-C-C02R4 15 V. 1 . ç C02r5 où R , R^ et Rp ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et M représente un atome de métal alcalin. On peut effectuer la réaction dans un excès du malonate approprié et/ou dans un solvant inerte,par exemple le diméthylfor-20 mamide. La réaction peut être accélérée ou amenée à son terme sous l'effet de la chaleur. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule : Alk 25 Y X —C0„R5 2 où Y ou le radical -CalkCCOgR^) .CO2R'' est relié en position 2 au noyau de thiazole et X, Y, R^" et r5 ont les significations qui 30 leur ont été données ci-dessus et Àlk représente un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, de™même que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on soumet à une alkylation un composé qui sous l'une de ses formes tautomères répond à la formule : 35 H iN 1 I -C-C0_R4 I 2 >5 X CO2R' où Y ou le radical -CH(C0oR^) .C0oR^ est relié en position 2 au. noyau 40 de thiazole et X, Y, R4 et R ont les significations qui leur ont 69 08408 5 2004544 été données ci-dessus,pour y introduire un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum en position a. L'alkylation peut être effectuée par réaction d'un dérivé de métal alcalin du dérivé de thiasole approprié avec un 5 halogénure d'alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, par exemple l'iodure de méthyle. La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant organique, comme le diméthylformanide. La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation de composés de formule : 10 M Ï ——Ô-co2R4 x co2r5 où Y ou le radical -GI'l(CO^R^) .CO^R*' est-relié en position 2 au. noyau 15 de thiazole et X, Y, R^ et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et M représente un atome de métal alcalin, suivant lequel on fait réagir un composé de formule : H *4 20 S — C-C02R X CÛ9R5 2 'où Y ou le radical -CH(CC^R^O «OO^R"* est relie,'en position 2 âu noyau de thiazole et X, Y, R^ et R^ ont lus significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un métal alcalin ou l'hydrure, l'amidure 25 ou un alcoolate en à correspondant. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant oïganique, comme l'éther. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule : 30 R1 ,H -, » Y t t C-C0oR^ I 2 5 X"" ^ ' CO^R' où Y ou le radical -CR-^CO^F'^.CO^R-' est relié en position 2 au 35 noyau de thiazole et R-*- représente un radical dialkylaminométhyle de 5 atomes de carbone au maximum ou le radical II-pipéridinométhyle ou N-morpholinométhyle, et X, Y, R^ et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, de même que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiques acceptables, 4-0 suivant lequel on fait réagir un composa qui sous l'une de ses BAD ORIGNAL 69 03403 6 2004544 formes tautonères r-ôrond à la for:.nule : 5 x ou Y ou le radial -CHCec^R''*) .CC^R'5 estreliSen position 2 au noyau de th zols et X, Y, et R^ ont les significations qui leur, ont été données ci-dessus, avec du formaldéhyde et sait une dialkylamine de 4- atonies de carbone au maximum,scât de la pipéridine ou de la mor-10 pholine. Le formaldéhyde est utilisé avantageusement sous forme de solution aqueuse et éventuellement en présence d'un solvant organique, comme le méthanol. L'invention a également pour objet un procédé de prépa-15 ration de composés de formule : Hal |N ■—n ■ « L c-cogr c0nr? il X W2X 20 où Y ou le radical -CHal (CO^R^). C0_R-* est relié en position 2 -au noyau de thiazole et X, Y, R L' et IP ont les significations qui 'leur ont été données ci-dessus, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivant lequel on fait réagir un composé qui sous l'une de ses formes tautomères répond à la formule : 25 H 1 —{T~j)— w co2r5 où Y ou le radical -CHCCO^R^) .CO^R^ est relié en position 2 au 30 noyau de thiazole et x, Y, R^- et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec du chlore, du brome, du N-bromosuccinimiâe ou du perbromure de phényltrinéthylammonium. Cette dernière réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, comme l'éther ou le tétrahydrofurarme. La réac-35 tion mettant en jeu le chlore ou le brome eux-mêmes peut être effectuée dans l'acide acétique glacial en présence d'un acétate de métal alcalin. L'invention a par ailleurs pour objet un procédé de préparation de composés de formule % BAD ORIGINAL 69 08408 2004544 v el x R1 I g- .g02h \gx co2h 5 où X et Y ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R représente un atonie d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atones de carbone au maximum, suivant .lequel on fait réagir un sel de nétal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux, un sel d'aluminium ou un sel d'ammonium correspondant avec un 10 acide à une température relativement peu élevée. Comme acide convenable, on peut citer, par exemple, un acide inorganique, comme l'acide chlorhydrique, ou un acide organique suffisamment fort, comme l'aolae acétique. La réaction doit être effectuée à une température relativement peu élevée, 15 par exemple égale ou inférieure à 0°C, pour éviter la décomposition du produit." Il convient de noter que les sels non toxiques pharmaceu-tiquesient acceptables suivant l'invention peuvent être obtenus de manière classique. 20 II convient de noter également que les composés de départ utilisés dans les procédés ci-déssus peuvent être obtenus par des procédés généraux connus. Les présents dérivés de thiazole sont efficaces dans l'essai d'arthrite provoquée par un adjuvant qui est classique dans la technique pharmacologique pour déter-2 5 miner l'activité anti-inflammatoire. Dans l'application de ces' nouveaux dérivés du thiazole comme nouveaux médicaments chez l'homme à titre d'agents anti-inflammatoires, analgésiques et anti-pyritiques par exemple dans le traitement de lrarthrite et des malaises rhumatismaux apparentés, la dose totale orale 30 journalière recommandée est de 50 à 100 mg du dérivé de thiazole pour un homme de 70 kg. 'g^D ORIGINAL 69 08408 8 2004544 L'invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques conprenant au moins un composé qui sous l'une de ses formes tautomères est un dérivé de thiazole de formule : 5 .ÏT—. T -+T z i\s/ où T ou Z est relié en position au noyau de thiazole et X, Y et 10 Z ont les significations qui leur ont été données ci-dessus,. éventuellement à l'état de sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées, 15 par exemple, sous forme de comprimés, de pilules, de capsules, de suppositoires, de solutions ou de suspensions aaueuses ou non stériles, aqueuses non/,, de solutions ou de suspensions aqueuses ou ileu iiQuauaoô/ injectables stériles, de crèmes, de lotions ou d! onguents. Ces compositions peuvent être obtenues de BAD ORIGINAL 69 08408 9 2004544 manière classique à l'aide ces excipients habituels. Les compositions peuvent comprendre éventuellement, outre au moins un des composés suivent l'invention, au moins un agent connu ayant "une activité anti-inflammatoire ou analgésique,comme l'Aspirine, le Pa-5 racétamol, la codéine, 1 p Chloroquine, la phénylbutazone, l'oxy-phènebutasone, l'irmiométhacine, 1'acide Méfënamieue, l'acide Flufénamicue, l'ibufénac ou un stérolde anti-inflammatoire, comme la prednisolone. Les compositions destinées à l'usage oral peuvent comprendre, en outre, un agent anticholinergicue, comme 10 le méthobromure d'homatropine, et/ou un agent anti-acide, comme l'hydroxyde d'aluminium ou un agent uricosurique, comme le Pro-bènecide. Les compositions se prêtant à l'application topique peuvent comprendre, en outre, un agent vasodilatateur, comme la îolazoline, ou un agent vasoconstricteur, comme l'adré-15 naline; un anesthésique local, comme l'améthocaïne, un agent combattant l'irritation, comme le capsicum; et/ou au moins un agent choisi parmi les suivants : les agents antibactériens, comprenant les sulfonamides et les antibiotiques à activité antibactérienne, comme la néomycine; les fongicides, comme l'hydro:xyquinoléinej 20 les agents antihistaminiqiies,comme la prométhazinej et des agents rubéfiants,comme le nicotinate de méthyle. L'invention est illustrée,sans être limitée,par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- 25 On chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures, au bain d'huile à 135 - 140°C, un mélange d'hydrure de sodium (4,8 g, pesé à l'état d'une dispersion à 50fî dans l'huile, puis débarrassé de l'huile par lavage et décantation avec de l'éther de pétrole), de carbonate de diéthyle (36 ml) et de 4~(4-bromo-30 phényl)-2-méthylthiasole (5,1 g). On ajoute à la masse d'une consistance éps.isse une quantité d'éthanol suffisante pour dé-truire l'excès d'hydrure de sodium. O11 y ajoute de l'eau (50 ml) et on extrait le solide présent avec du chloroforme (3 x 50 ml), après quoi on lave 1-* entrait successivement avec de l'acide chlor~ 35 hydrique dilué (40 ml), du carbonate de sodium aqueux (10^ poids/ volume, 40 ml) et de l'eau (40 ml). On sèche la solution chlo-roformicue avec du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour former un résidu qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir du 4-(4~bromophényl)thiazol-2-ylmalonate ce diéthyle, P.F. 130 -40 131°C. bad or©,n 69 08408 10 2004544 ipvr'* fT-r i o On chauffe au reflux sous agitation pendrait 6 heures au bain d'huile à 105 - H5°C, un mélange d'hydrure de sodium (7,2 g, comme décrit dans l'exemple 1), de carbonate de 5 diméthyle (52 ml) et de 4-(4-bromophényl)-2-méthylthiazole (7S6 g). On refroidit la suspension épaisse obtenue et on détruit l-"1 excès éventuel d'hydrure de sodiusi par addition de rnéthanol. On y ajoute de l'eau (SO ml) et de l'acide chlorhydrique en quantité suffisante pour atteindre un pfî de 7. On extrait le solide présent 10 avec du dichlorure de méthylène (3 x 80 ni)» On lave l'extrait au carbonate de sodium aqueux dilué (10$ poids/volume, 50 ml), puis avec de l'eau (50 ni). On le sèche ensuite sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir un solide qu^on triture avec de l'acétate d'éthyle (50 ni) pour éliminer les com-15 posés de départ inchangés.Par recristallisation du résidu dans le chlorobenzène en présence de charbon décolorant, on obtient le 4-(4-brosophényl) thiazol-2-ylmalonate de diméthyle, P.F. 173-174°C. EXEMPLE 3.- On ajoute du 4~ (4-bromophényl)thiazole-2-ylmalonate de 20 diméthyle (1,85 g) à une suspension d'hydrure de sodium (0,24 S~ comme décrit dans l'exemple l) dans du diméthylfornamîde anhydre (15 ml) et on agite l'ensemble pendant 30 minutes à 35°C. On ajoute ensuite del'iodure de méthyle (1,25 ml) et on poursuit l'agitation à 35°C pendant encore 1 heure. On refroidit le mé-25 lange à 10°C et on le dilue prudemment avec de l*eau (30 ml). On chasse les traces d'iodure de méthyle par distillation sous pression réduite, on recueille le solide par filtration, après quoi on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide sur du pento-xyde de phosphore. Par recristallisation dans de l'éther de pétrole 30 (intervalle d'ébullition 60 - 80°C), on obtient l'a-£4-(4-bromo-phényl) thiazol-2-yJL7-a-méthylmalonate de diméthyle, P.F. 64 -65,5°C. EXEI-IPLE A. - On ajoute du raalonate de diéthyle (6,1 ml) à une sus-35 pension d'hydrure de sodium (1,9 g- comme décrit dans l'exemple 1) dans du diméthylformamide anhydre (25 ml) et on agite l'ensemble pendant 30 minutes. On y ajoute alors du 2-bromo~4-(4-bromophényl)thiazole (5,4 g)• On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 4 heures au bain d'huile à 145 - 155°C. 40 On ajoute au mélange refroidi de l5eau (50 ml) et mie quantité sufBAD ORIGINAL 69 08408 il 2004544 fisante d'acide chlorliydrique pour atteindre un pH de 7, puis on recueille le solide précipité par filtration et on le lave . successivenait avec de l'eau (40 ml) et" de l'éther (50 ml) pour éliminer les impuretés colorées. On dissout le solide dans du dichlorure de méthy-5 lène (100 ml) et on lave la solution successivement avec du carbonate de sodium aqueux (10$ poids/volume, 30 al) et de l'eau (30 ml). On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre, on y ajoute du charbon décolorant, on la filtre et on l'évaporé à siccité. Après deux recristallisations dans l'éthanol, on ob-10 tient le 4-(-4-bromophényl)thiazol-2-ylmalonate de diéthyle ayant les mêmes propriétés physiques que la substance obtenue par le procédé décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 5.- On met de l'hydrure de sodium (0,26 g) en suspension 15 dans de l'éthér anhydre (60 ml) et on y ajoute^ goutte à goutte sous agitation en 30 minutes, une solution de 2-(4-chlorophényl)-thiazol-4-ylacétate de méthyle (2,6 g) dans de l'éther anhydre (60 ml). On y ajoute une solution de carbonate de diméthyle (1,8 g) dans l'éther anhydre (10 ml) en 15 minutes et on agite 20 le mélange résultant en atmosphère d'azote pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute alors une nouvelle quantité d'hydrure de sodium (0,26 g) et on agite le mélange pendant encore 3 heures. On filtre le mélange et on lave le résidu avec de l'éther avant de l'agiter avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 25 211 (30 ml) et de le filtrer. On obtient ainsi sous forme de résidu solide le dérivé a-sodique du 2-(4-chlorophényl)thiazol-4-ylmalonate de diméthyle dihydraté, P.F. 133°C. Ce dérivé sodique (2 g) est mis en suspension dans un mélange d'eau (50 ml) et d'éther (50 ml) et on ajoute de l'acide 30 chlorhydrique aqueux N (50 ml) sous vive agitation.On sépare la couche éthérée qu'on lave'soigneusement à l'eau,puis qu'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre avant de l'évaporer à siccité. On recristallise le résidu dans du n-hexane pour obtenir le 2-(4-chlorophényl)thiazo2-4-ylmalonate de diméthyle, P.F. 46°C. 35 EXEMPLE 6.- 0n ajoute en 10 minutes une solution de brome (0,8 g) dans l'acide acétique glacial (10 ml) à un mélange agité de 2-(4-chlo-rophényl)thiazol-4-ylmalonate de diméthyle (1,6 g) et d'acétate de sodium anhydre (0,82 g) dans l'acide acétique glacial (20 ml) à 40 la température-ambiante. Après 30 minutes, on verse le mélange • 69 08408 12 2004544 dans de l'eau (100 al) et on extrait le produit dais l'éther (50 ml). On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnés anhydre, on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans du cyclohexane. On obtient ainsi l'a-bromo-a-/2-(4-5 chlorophényl)thiazol-^-yl/malonate de diméthyle, P.F.110-111°G» EXEMPLE 7.- 0n ajoute une solution aqueuse à 40$ de diméthylamine (2,84- ml) à une solution agitée de 2-(4-chlorophényl)thiazol-4-ylmalonate de diméthyle (8 g) dans du méthanol (16 ml). A la 10 suspension résultante, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 36$ poids/volume de formaldéhyde (2,16 ml) en 5 minutes à la température ambiante. Après agitation du mélange pendant 1 heure, on recueille le produit par filtration et on le lave avec de l'éthanol aqueux à 50$. On obtient ainsi de l'a-,/2-15 (4-chlorophényl)thiazol-4-yl/-a-diméthylaminométhylmalonate de . diméthyle, P.F. 95 - 96°C. EXEMPLE 8.- On chauffe au reflux sous agitation au bain d'huile à 105 - 115°C pendant 4 heures 30 minutes, un mélange d'hydrure de 20 sodium (3,4 g, dispersion à 50$ - comme décrit dans l'exemple l), de carbonate de diméthyle (21 ml) et de 5-(4-chloro-phényl)-2-mothylthiasole (2,9 g). On refroidit ce mélange devenu très épais, on le dilue à l'éther (25 ml), on y ajoute du méthanol en quantité suffisante pour détruire l'hydrure de.sodium 25 éventuellement restant et on y ajoute de l'eau (50 ml). On ajou- te une quantité d'acide acétique suffisante pour atteindre m pH de 7 è^~^TT*e«ueilie_^le solide présent par filtration, on le lave soigneusement avec de 3TeàSr^t~^rT^~5è«baîL_^Par recristallisation dans du chlorobenzène en présence de charbon décolorrmt^ 30 on obtient le 5-(4-chlorophényl) thiazol^-ylmalcn^te de dimct^y le, P.F. 212,5 - 214°C. De manière analogue, mais en utilisant du carbonate de diéthyle au lieu de carbonate de diméthyle et en recourant à une durée de réaction de 1 heure 30 minutes à 135 - 140°C, on obtient 35 le 5-(4-chlorophényl)thiazol-2-ylmalonate de diéthyle, P.F. 161 -161,5°C (recristallisé dans le n-propanol). Le 5-(4-chlorophényl)-2-méthylthiazole de départ est obtenu comme•suit : On mélange intimement avec du pentasulfure de phosphore 40 finement pulvérulent du 5-(4-chlorophényl)2-rnéthyloxazole (7,75 g, BAD ORIGINAL 69 08408 13 2004544 P.F. 74,5 - 75,5°C - obtenu par réaction de l'asoture de sodium et de l'acide sulfurioue avec la 4-chlorobenzoylacétone par un procédé qui est une adaptation du procédé connu pour la préparation du 2-méthyl-5-phényloxazole) et on chauffe le mélange à la 5 flamme directe pour obtenir un mélange visqueux foncé. Après 5 minutes, on laisse refroidir la masse fondue et on chauffe le mélange à l'ébullition en présence d'acide chlorhydrique aqueux 4^ (150 ml) pendant 20 minutes. On refroidit et on filtre la suspension résultante, puis on clarifie le filtrat par addition de kie-10 selguhr avant de le filtrer à nouveau. On ajoute lentement de l'hy-droxyde de sodium aqueux à 1^0% au filtrat qu'on refroidit à 10 -20°C et qu'on agite pendant l'addition. Lorsque le pH atteint 7, on recueille le précipité formé par filtration, puis on le lave soigneusement à l'eau. On recristallise le précipité dans un 15 mélange 4:1 de méthanol et d'eau pour obtenir le 5-(4-chlorophényl)-2-méthyl thiazole, P.F. 83,5 -84,5°C. EXEMPLE 9.- On ajoute du 5-(4-chlorophényl)thiazol-2-ylmalonate de diméthyle (3,9 g) à une suspension d'hydrure de sodium (0,6 g, 20 dispersion à 50% - comme décrit dans l'exemple l) dans du dimé-thylformamide anhydre (35 ml) et on agite le mélange à 30 - 35°C pendant 30 minutes. On y ajoute de l'iodure de méthyle (7,1 g) et on poursuit l'agitation à 30 - 35°C pendant encore 1 heure. On refroidit alors le liquide à 15°C et on le dilue avec de l'eau 25 (50 ml). Par extraction à l'éther (3 x 50 ml), on obtient une solution qu'on lave avec de l'eau (3 x 40 ^1) , au'on sècheL--S'&r-du sulfate de sodium anhydre et^qu♦ Le solide resâŒag^e^t^uîr5Beïar^e~qu'on sépare en ses deux constituants par passage d'une s o lu tion~de—c e - .s o-lj,âe=d3ns.-du benzène à travers une -_CT- 30 colonne d'alumine (200 g d'alumine). L'un des constituants passe facilement et est recueilli par évaporation de l'éluat et cristallisation dans l'acétonitrile pour donner l'a-/5-(4~chlorophényl)-thiazol-2-yl/-a-méthylmalonate de diméthyle, P.F. 129 - 130°C. Le second constituant,élué de la colonne au moyen de chloroforme, 35 est la 5-(4-cH-orophényl}-2-/di-(méthoxycarbonyl)méthylène/-l-méthyl-A ^-thiazoline. EXEMPLE 10. - On set le dérivé a-sodique du 2-(4-chlorophényl)thiazàl-4-ylmalonate de diméthyle (2,5 g) en suspension dans du dimo-40 thylformanide anhydre (20 ml) et on y ajoute de l'iodure de méthy- Ibad OP^m* 69 08408 2004S44 le (1ml). On laisse reposer le mélnage à 15 ~ 20°C pendait 16 heures. On y ajoute de l'eau (200 ml) et on extrait le aélfeu&e à l'éther (100 ml). On lave la couche éthérée avec de l'eaus on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on 5 l'évaporé à siccité pour obtenir l'a-/2-(4-chIorophényl)th:Lazol-4--y_l/-a-néthylraalon£te de diméthyle sous forme d'une huile jaune dont le spectre de résonance magnétique nucléaire montre la présence d'un radical méthyle (6 3,7 p.p.m), et d'un ester méthylique (6= 1,65 p.p.m). 10 EXEMPLE 11.- On chauffe sous agitation à une température de 100 -110°C pendent 3 heures 30 minutes, un mélange de 2-(4-chlorophényl) -4-2ïïéthylthiazol-5-ylacétate de méthyle (14,6 g), d'hydrure de sodium (2,5 g) et de carbonate de diméthyle (50 ml). On ajou-15 te du méthanol (10 ml) p ir détruire l'excès d'hydrure de sodium et immédiatement après on ajoute de l'acide acétique aqueux 10$ volume/volume (200 ml). On extrait le mélange résultant à trois reprises avec des portions de 50 ml chacune de chloroforme. On combine les extraits chloroformiques qu'on lave à l'eau (3 x 20 100 ml), qu'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, qu'on filtre et qu'on évapore à siccité. On recristallise le résidu solide résultant dans du cyclohexane pour obtenir le 2-(4-chlorophényl) -4-méthylthiazol-5-ylmalonate de diméthyle, P.F. 140-141°C. EXEMPLE 12.- 25 On agite à 15°C une solution de 2-(4-chlorophényl)thia- zol-4-ylmalonate de diméthyle (3,25 g) et de pipéridine (1 ml) dans le méthanol (15 al) et on y ajoute une ^solution aqueuga 36% poids/volume de en 5 miiruteav"'Après 10 heures, on y ajoute de l'eau (5 ml) et après encore 12 îieurss. 30 on observe la formation d'un précipité solide, un recueille ce solide par filtration et on le lave avec du méthanol aqueux à 50fa (10 ml). On obtient ainsi 1 'a-/2-(4-chlorophény 1)thiasol-4-yl/-a-(H-pipéridinométhyl)malonate de diméthyle, P.F. 90 - 9l°C. De manière analogue, mais en utilisant de la morpholine 35 (1 ml) au lieu de pipéridine, on obtient l'a-/â-(4-ehlorophényl)-thiazol-4-yi7-C£-(Ki-morpholinoï2éthyl)iaalonate de diméthyle, P»F. 124 - 126°C. EXEMPLE 13.- 0n chauffe au reflux sous agitation (température du 40 bain 100 - 110aC) pendant 3 heures, un aélange de 2- (2, BAD ORIGINAL 69 08408 .15 2004544 phényl)thiazol-4-ylacétate de raéthyle (1,6 g), d'hydrure do sodium (0,7 g) et de carbonate de diméthyle (10 ml). On refroidit le mélange et on y ajoute du méthanol (5 ml) pour détruire l'excès d'hydrure de sodium. On ajoute une solution aqueuse d'a-5 cide acétique à 10% volume/volume (50 ml) et on extrait le mélange résultant à l'éther (3 x 50 ml). On combine les extraits éthérés qu'on lave à l'eau (3 x 100 al), qu'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, qu'on filtre et qu'on évapore à sic-cité. On recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole 10 (intervalle d'ébullition 60 - S0°C) pour obtenir le 2-(2,4~di-chlorophényl)thiazol-4-ylmalonate de diméthyle, P.F. 92-94°C. EXEMPLE IL. - On ajoute de l'a-méthylmalonate de diéthyle (3,5 g) à une suspension d'hydrure de sodium (0,96 g, dispersion à 50% - comme 15 décrit dans l'exemple l) dans du diméthylformamide anhydre (12 ml) et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. On y ajoute du 2-bromo-4-(4-bro-mophényl)thiazole (3,2 g) et on agite le mélange au bain d'huile à 110°C pendant 1 heure 30 minutes. On refroidit la solution, 20 on la dilue avec de l'eau (50 ml) et on l'extrait soigneusement au dichlorure de méthylène (3 x 50 ml). On lave l'extrait à l'eau (3 x 30 ml) avant de le sécher sur du sulfate de sodium anhydre et de l'évaporer pour obtenir une huile. On soumet cette huile à une chromatographie en couche mince sur de la silice 25 en utilisant du benzène comme solvant de développement. Par élu-— tion de la bande appropriée à l'éther, puis évaporation, on ob--«tient l'a-/4-(4sbromophényl) thiazol-2-yl7-a-méthylmalonate de diethyle qu'on recristallise dans 3^-é-thar de pétrole (intervalle 60°C) et qui fond à 45 - 46°C. 3° EXEMPLE 15._ On agite.à 0 - 5°C line solution de 2-(4-chlorophényl)-thiazoi-4-ylmalonate de diméthyle (0,65 g) dans le diméthylformamide (10 ml) et on y ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux ION (0,6 ml). Après agitation pendant 12 heures, on y ajoute de 35 l'éther anhydre (20 ni). On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'éther anhydre (20 ml) pour obtenir le 2-(4-chlorophényl)thiazol-4-ylmalonate de disodium, P.F.: 296°C (décomposition). On dissout ce sel dais l'eau (20 ml) et on y ajoute de l'acide acétique glacial à une "température inférieure à 40 10°C jusqu'à cessation de la précipitation. On filtre le mélange BAD ORIGINAL 69 08408 16 2004544 pour obtenir l'acide 2-(4-chlorophényl) thiazol-4-ylmalonique. Cet acide fond avec décomposition dans l'intervalle de 50 à 7Qor (pour donner l'acide 2-(4-chlorophényl)thiasol-4-ylacétique, P.F. 154,5°C). 5 EXEMPLE .16.- On granule un mélange d'a-/4-(4-bromophényl) thiazol-2-yl/-cs-iaéthylinalonate de diméthyle (100 g) et d'amidon de mais (300 g) avec une quantité suffisante d'une pâte d'amidon à 10f;î poids/volume. On fait passer les gr:mules à travers un tamis 1 10 mailles de 0,77 mm, puis on les sèche à une température n'excédant pas 50°C. On mélange les granules séchés avec du stéarate de magnésium (4 g), puis on les presse en comprimés contenant 50 à 250 mg de constituant actif. On obtient ainsi des comprimés se prêtant à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. BAD QRIGINÀti 69 08408 17 2004544 R K V 5 il D I C A T I 0 H S 1.- Composé qui sous l'une de ses formes tautomères est un dérivé de thiazole de formule : X ~ où Y ou Z est relié en position 2 àu noyau de thiazole, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atones de carbone 10 au maximum, Y représente le radical phényle ou un radical phényle portant comme substituants au maximum deux atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et Z représente un radical de formule : r1 15 I o -C-CO2r '3 co2r-? où R^ représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, 20 un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, un radieal dialkylaminomé thyle de 5 atomes de carbone au maximum ou le radical ïï-pipéridinométhylG ou N-morphol±nomé thyle ou encore un atome de chlore ou de brome, et R^ et qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atones d'hydrogène ou des 25 radicaux alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, pour autant que lorsque et R^ représentent des atomes d'hydrogène, R^* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, de même que ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 30 2.- Composé qui sous l'une de ses formes tautomères est un dérivé de thiazole de formule : 35 X où Y ou Z est relié en position 2 au. noyau de thiazole, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, Y représente le radical phényle ou un radical phényle portant comme substituants au maximum deux atomes d'halo-4.0 gène choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et BAD ORIGINAL 69 08408 18 2004544 Z représente un radical de formule : R' I R1 -C-C09R2 I 3 5 C02R^ où R^" représente un ato;ae d'hydrogène, un atome de métal alcalin, un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, un radical diallcylaminonéthyle de 5 atomes de carbone au maximum ou un atome de chlore ou de brome, et et B?, qui peuvent être identiques 10 ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, pour autant que lorsque R et R^ représentent des atomes d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, de même que ses sels non toxiques pharma-15 ceutiquement acceptables. 3.- Composé suivant la revendication 1 qui sous l'une de ses formes tautomères est un dérivé de thiazole de formule : 20 où Y ou Z est relié eh position 2 àu noyau de thiazole, X re-, j présente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, Y a la , gnification qui lui a été donnée dans la revendication 1 et Z re- • j 25 présente un radical de formule : [ -i » 2 -C-C02H C00Rp 1 _ 30 où R représente un atome d'hydrogène, un atoma —"^romè ou- ne - ; sodium ou le radical méthyle, diméthylaminométhyle, M-pipéridi-nométhyle ou I^-aorpholinome thyle, et et B?f qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes- d'hydrogène ou des radicaux méthyle ou éthyle, de même oue ses sels de métaux 35 alcalins, ses sels de métaux alcalino-terreux, ses sels d'aluminium ou d'ammonium ou ses sels formés avec des bases organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables ou ses sels d'addition d'acidesnon toxiques pharmaceutiquement acceptables . 4-. - Composé suivant la revendication 2 qui sous l'une 40 de ses formes tautomères est un dérivé de thiazole de formule : BAD ORIGINAL 69 08408 M 2004544 J- 5 où Y ou Z est relié en position 2 au noyau de thiazole, X représente un atonie d'hydrogène ou le radical méthyle, Y a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 2 et Z représente un radical de formule : R1 10 I o -c-cooir 1 3 COgR-3 où R représente m atome d'hydrogène, de sodium ou de brome, ou 2 le radical méthyle ou diméthylaminométhyle, et R et RJ, qui peu-15 vent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle ou éthyle, de même que ses sels de métaux alcalins, ses sels rie métaux alcalino-terreux, ses sels d'aluminium ou d'ansqnium ou ses sels formés avec des bases organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables ou ses sels 20 d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 5. - L' 6.- Le 2-(4-chlorophényl)thiazol-4-ylmalonate de diméthyle. 25 7.- Le dérivé a-sodique du 2-(4-chlorophényl)thiazol- 4-yliaalonate de diméthyle. 8.- L' a-/2-(4-chlorophényl)thiazol-4-yl/-a-méthylma-lonate de diméthyle. 9.- Procédé de préparation de composés qui sous l'une 30 de leurs forces tautomères répondent à la formule : Y S H I -+ 4 C-G02R^ 35 où Y ou le radical -CH(C02R^) • C02R-' est râlé en position 2 âu noyau de thiazole et X représente un atome d'hydrogène ou un rc?.dical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, Y a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 1, et R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle 40 de 3 atomes de carbone au maximum, de même que de leurs sels d'addi- BAD ORIGINAL 69 08408 20? 2004544 tion d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : h I -fc ——— Vil X R6 où Y ou le radical -CHoR est relié-en position 2 au noyau de thiazole A ' K 6 et,lorsque R° représente un atome d'hydrogène,le radical -CH2?- est uni en positions du noyau de thiasole, et X et Y ont les signi 10 fications qui leur ont été données ci-dessus, et représente un atome d'hydrogène ou un radical C02R^ où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, avec un carbonate de formule R^O.CO.OR^,où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, en présence de sodium ou de potassium ou de l'hydrure, de 15 l'amidure ou d'un alcoôlate en C-^ - correspondant; 10.- Procédé de préparation de composés qui sous l'une de leurs formes tautomères répondent à la formule : X 20 où X et y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, R^ et R^ ont les significations qui leur ont été 25 données dans la revendication 9, et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, de même que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : ... - 30 X . Hal •S où X et Y ont les significations qui leur ont été données ci-des-35 sus et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un composé de formule : r1 1 À m-c-co2r4 40 V bad original 69 08-408 21 2004544 ou R-*-, rA et ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et M représente un ator.ie de métal alcalin. 11.- Procédé de préparation de coiaposés de formule : X -f--?— c-co2r4 3 ^ * _5 où Y ou le radical -C (Alk)C02R^. C02ï^ est relis en position 2 au noyau de thiazole, X et Y ont les significations qui leur ont 10 été données dans la revendication 1, R^ et R^ ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 9 et Alk représente un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, de même que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on soumet à une 15 alkylation un composé qui sous l'une de ses formes tautomères répond à la formule : H f L C-CO_ET i 20 - c02r5 où Y ou le radical -CH('J02R^) «CO^R^ est reliée en position 2 au noyau de thiazole et X, Y, fA et R^ ont les significations qui l2ur ont été données ci-dessus, pour introduire un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum en position a. 25 12.- Procédé de préparation de composés de formule : ;D- m y —n- -m— c-co2r4 Y S " I 5 co2R 30 où Y ou le radical -CH(C02R^) .C02R^ est relié en position 2 au noyau de thiazole, X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, R^ et R^ ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 9 et M représente un atome de métal alcalin, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 35 composé de formule : - «n ~T ï ' 4-G-CQ2R X ^ ° " GOgR5 4-0 où Y ou le radical -CH(C02R^) . C02R5 est relié'en position 2 'au noyau bad 69 08408 22 de thiasole et X, Y, R* et ont les significations cui leur ont été données ci-dessus, avec un métal alcalin ou l'hydrure, I*c~î-dure ou un alcoolate en C-^ - correspondant. 13.- Procédé de préparatien de composés de formule : R1 i c_co2h+ co2R5 où Y ou le radical -CR"1"(C02R^). CO^R^ est relié en position 2 au 10 noyau de thiazole, représente un radical dialkylaminciethjlo de 5 atomes de carbone au maximum ou le radical H-pipéridinomé-thyle ou N-morpholinomé thyle, X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, et R^ et R^ ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 9, 15 de même que de leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé qui sous l'une de ses formes tautomères répond à la formule : 20 Y X où Y ou le radical-CH(C02R^) .C02R^ est relié en position du 2 bu noyau de thiazole et X, Y, R^ et R^ ont les significations qui leur 25 ont été données ci-dessus-; avec du forrrraldéhyde r.t soit une dial-lylamine de 4- atomes de carbone au maximum,soi +• de là pipéridine ou de la morpholine. 14-. - Procédé de préparation de composés de formule : Hal 30 rf—-n 1 . 13 C-C02R' ^ 1 5 x ^ S C02R5 où Y ou le radical -CHal(C02R^).C02R5 est relié, en position 2 àu. noyau de thiasole, X et Y ont les significations qui leur ont été 35 données dans la revendication 1, R^ et R-* ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 9, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé qui sous l'une de ses formes tautomères répond à la formule : BAD ORÎGINAI 69 08408 « 2004544 h 1 L c-co2r4 X - CO2R5 5 où Y ou le radical -Cn(CQ2R^) . C02R"' est relié en. position 2 au noyau de thiazole et X, Y, R^" et R-* ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec du chlore, du brome, du îî-bromosuccini-mide ou du perbromure de phényltriméthylammonium. 15.- Procédé de préparation de cornc-osés de forinule : 10 x R1 I c-co2h f co2h où X et Y ont les significations qui leur ont été données dans la 15 revendication 1 et R-®- représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 3 atomes de carbone au maximum, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de métal alcalin, un sel de métal alca-lino-terreux, un sel d'aluminium ou un sel d'ammonium correspondant avec un acide à une température relativement peu élevée. 20 16.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé qui sous l'une de ses formes 'tautomères est un dérivé de thiazole de formule : 45- 25 X où Y où Z est relié en position 2 au noyau de thiazole et X, Y et Z ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1,éventuellement à l'état de sel non toxi que pharmaceutiquement 30 acceptable, en association avec un diluant ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 17.- Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimé s,de pilules, de capsules, de suppositoires, ae solutions ou suspensions 35 non stériles aqueuses ou non aqueuses, de solutions ou suspensions aqueuses ou non aqueuses stériles injectables, de crèmes, de lotions ou d'onguents. 18.- Composition suivant la revendication 16 ou 17, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent connu.à acti- 4.0 vite anti-inflammatoire ou analgésique. 69 08408 2004544 24 19.- Conposition suivant la revendication 16 ou 17> destinée à l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent anticholinergique et/ou un agent anti-acide ou un agent uricosurique. 5 20.- Conposition suivant la revendication 16 ou 17 se prê tant à l'application topique, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent vasodilatateur ou vasoconstricteur, un agent anesthési-que local, un agent combattant l'irritation et/ou au raoins un agent choisi paroi les agents antibactériens,les fongicides, les Latent? antiliist clinique s et los agents rubéfiants. BAD ORIGIMAl