Brevet FR2005620A1 — publié le 19691212

La présente invention est relative à un procédé de purification de dérivés de céphalosporine ainsi qu'aux irtermédi- aires utilisés à cette fin. Divers dérivés de céphalosporine sont intéressants en tant qu'antibiotiques, mais il a été très- difficile de préparer ces composés avec un bon rendement et une bonne pureté. Ceci est particulièrement le cas pour les dérivés de céphalospo- rine possédant une chaîne du type 7-a-aminoarylacétamido ; ces composés et les intermédiaires servant à leur préparation ne sont pas aisément obtenus à l'état pur, des solides gélatineux se formant souvent. On a découvert à présent que des sels particuliers de certains précurseurs de ces dérivés possèdent des propriétés exceptionnelles qui en font des intermédiaires particulièrement intéressants pour la purification de ces dérivés. Ces sels possèdent l'avantage de pouvoir être récupérés sous une forme cristalline bien définie à partir de laquelle le produit final souhaité peut être obtenu avec un bon rendement et une bonne pureté.Alors qu'en l'absence du procédé selon la présente invention, la pureté du produit final laissait beaucoup à désirer du point de vue de la qualité pharmaceutique, il est possible,par la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, de préparer des produits finals de pureté élevée. Par conséquent, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule suivante dans laquelle Ar représente des groupes aromatiquesJy compris des radicaux aromatiques hétérocycliqu, R1 est -H, OAc, -OH ou le reste d'un nucléophile substituant, par exemple N3 ou un groupe O-éther, caractérisé en ce que l'on forme un sel d'un composé répondant à la formule suivante Dans laquelle Ar et R1 possèdent les significations susindiquées, R est un groupe protecteur et R est de l'hydrogène ou un groupe 2 protecteur qui peut former un système cyclique avec R , avec la benzylamine ou une collidine (par exemple, la 2,4,6-triméthylpyridine symétrique), en ce que, de préférence, on sépare ensuite le sel, on le retransforme en acide correspondant et on forme le composé de formule (I). La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation dudit sel d'un composé répondant à la formule (II) susmentionnée, caractérisé en ce que l'on met ce composé en contact avec de la benzylamine ou une collidine. Les sels de benzylamine et de collidine de composés de formule (II) sont nouveaux et font également partie de la présente invention Le groupe Ar dans les formules (I) et (II) peut être le radical phényle ou un radical phényle substitué par, par exemple, un ou plusieurs halogènes, radicaux hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, amino substitué, alcanoyleinférieur, alcoxy inférieur ou alkyl inférieur mercapto, ou bien Ar peut être un groupe hétérocyclique, par exemple, le radical thiényle. Le groupe protecteur R2 (et/ou R3) est de préférence,un groupe protecteur qui peut s'éliminer par hydrolyse, sans pour autant affecter le reste de la molécule, en particulier les liaisons lactame et 7B-amido. Les groupes protecteurs englobent les radicaux urétane, arylméthyl (par exemple trityl)-amino, arylméthylène amino, sulphényl amino et énamine.Ces groupes peuvent en général être enlevés par un ou plusieurs réactifs choisis parm- les acides minéraux dilués, par exemple, l'acide chlorhydrique diluée, les acides organiques conczntrés, par exemple, l'acide acétique concentré et l'acide trifluoroacétique et l'acide bromidrique liquide à des températures très basses, par exemple, moins 80 C.- Un groupe protecteur convenable est le groupe t-butoxycarbonyle, qui est aisément éliminé par hydrolyse avec un acide minéral dilué, par exemple, l'acide chlorhydrique dilué, ou de préférence, avec un acide organique fort (par exemple l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique), par exemple, à une température de O à 400C; de préférence à la température ambiante (15-20 C). Un autre groupe protecteur est le radical ss,ss,ss-trichloroéthoxy carbonyle qui peut être séparé par un agent tel que du zinc dans de l'acide acétique, de l'acide formique, des alcools inférieurs ou de la pyridine. Des groupes protecteurs typiques et leurs procédés d'enlèvement sont illustrés dans le tableau qui suit TABLEAU Type Exemple Dénomination usuelle IProcédé habituel et analogues, etc. d'enlèvement t HBr/AcOH (pur) Uréthane HNCOCH2Ph Benzyloxycarbonyle, CF COOH (pur) R HB liq. à -800C 0 Uréthons HkCOC(CH,)î t-butoxycarbonyle Acide dil. (HC1) n 3, CF3COOH, etc. 0 Uréthane HNCOCHPh2 Diphénylméthoxycar- CF COOH (pur) n 2 bonyle 3 O . . r 0 Uréthane HN'C O-(dainle) l-adamantyloxycar- HCl dil n bonyle 0 1 Arylmé- HNCPh3 Trityle IAcOH + H20 tyle dal. Sulphény- HCl o-nitrophénylsul le HN-S- 4 phényle, p-nitro- Na2S203 pH 2-4 ( I p-dicarbonyle N CH R=OEt Acétoacétate / H R=CH 3 éthyle Acide labile en Acétylacétone Nez 1G -OH, Bcétylacétone degré variable 6 -H R-Ph3 Benzovlacétone i HCl ou AcOH dil. ,-II Acétoaétate etc. I de- métyle R=C H Pfarylacétone e 12S d' d'atns TABLEAU (suite) N=CH Anile (similaire à Arylmé Z 1 p dicarbonyle à par thylène HO- tir de Salicylaldé%de de 5chloro slic"lal déhyde Acide formique 2-hydroxy-l-naphtal déhyde 3 hydroxy pyridines 4-aldéhyde I 9 Agenk réducteut, Uréthane ho GOoOCH2CCl3 (3,p > p-trichloroétho- par exemple l xy carbonyle Zn/ acide acétio I i que La formation du sel steffectue de manière appropriée en phase liquides par exemple dans un solvant organique inerte ou dans de l'eau0 Le solvant peut être une cétone, telle que l'acétone, la méthyléthyl zétone ou l'isobutyl cétone, ou un ester tel que l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle. La réaction entre la benzylamine ou la collidine, appelée dans la suite du présent mémoire "la base organique, ceci à titre de commodité, et le composé de formule (II) doit être ef fectuée dans des conditions de température et de mélange telles que le sel souhaité précipite sous une forme cristalline, filtrable et lavable. Ainsi, à petite échelle, la base organique, ou une solution de celle-ci, peut être ajoutée à une solution du composé de formule (Il) à une température relativement peut éle- vée, comme à 25-30 C. A plus grande celle, il est avantageux d'ajouter lentement la base organique à une solution du composé de formule (II) à une température élevée, par exemple de 40-60 C, de préférence 50 C. Au cours de l'addition de la base organique, il est necessaire d'agiter le mélange Le mélange réactionnel refrodi est laissé au repos pendant une durée suffisante pour que le produit se sépare totalement par cristallisation Au besoin, on peut utiliser des procede classique pour faciliter la cristallisation. Le produit est ensuite séparé de ia liqueur-mère, par exemple par filtration ou centrifugation Le sel peut être davantage purifié par une ou plusieurs recristallisationsdans un solvant convenable, tel que l'acétone ou la méthyléthyl cétone0 Le composé de formule (II) peut être régénéré à partir de son sel par traitement avec un acide qui peut être avantageusement un acide dont le sel avec la base organique correspondant est soluble dans l'eau.Un procédé préféré de régénération du composé de formule (II) est caretérisé en ce qu'on acidifie son sel avec un acide aqueux et en ce que l'on extrait le produit vou- lu dans un solvant organique, tel que 1' acétate d'éthyle ou la méthylisobutyl cétone0 Un sel d'addition avec un acide de la base organique subsiste dans la phase aqueuse Comme acides.approptiés, on on peut citer les acides minéraux forts, par exemple, les acides chlorhydrique et sulfurique. il faut prendre soin, à ce stade, d'éliminer la base organique de la phase organique et, par conséquent, de la céphalosporine. La transformation du composé de formule (II) en un composé de formule (I) s'effectue par l'enlèvement du ou des groupes protecteurs R2 et/ou R3 selon n'importe quel procédé approprié, par exemple, par hydrolyse ou hydrogénolyse, selon la nature du ou des groupes protecteurs R2 et/ou R3 I1 est évident que le procédé d'élimination ou enlèvement doit être un procédé qui ne provoque aucune dégradation des autres parties de la molécul.e. Lorsque R3 est de l'hydrogène et que R2 est le radical t-butyl- oxycarbonyle > ce dernier doit être enlevé par traitement avec de l'acide chlorhydrique contenant de l'acide acétique glacial, de manière appropriée, à une température élevée, par exemple 4O0C. il faut comprendre que,dans certains cas,le le ou les groupes protecteurs R2 et/ou R3 peuvent etre éliminés en même temps que s'effectue la décomposition de la base organique. La cristallisation et l'isolement du sel permettent d'eliminer sensiblement les matières de départ et les sous-produits qui se formaient antérieurement dans le procédé global, Une de ces impuretés est la D-phénylglycine > obtenue en préparant des composés de formule (I) où Ar est un groupe phényle non substitué. Des impuretés de configuration L sont également éliminées à ce même stade Ces impuretés réduisent considérablement le rendement en composés de formule (I) lorsque ces composés sont préparés directement à partir de composés de formule (II) sans passer au préalable par le sel et le procédé selon la présente invention. Les composés de formule (II) peuvent être préparés, entre autres, par acylation d'un composé de formule : dans laquelle R1 possède les significations susindiquées,ou d'un sel d'addition avec un acide de celui-ci avec un acide a-aminoarylacétique à groupe amino protégé ou un un dérivé aminogène de celui-ci. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter0 EXEMPE I a) Sel avec la benzylamine de l'acide 7-(D-a-t-butyloxycarbonyl- amino-a-phénylacétamido ) -3-méthylcéph-3-em-4-carboxylique Du chlorofomiate d'éthyle (7,9 ml) a été ajouté à une solution d'acide D-(-)-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino-&alpha;-phénylacétique (18,75 g) dans de l'acétone (187,5 ml) contenant de la triéthylamine (12,0 ml) et le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à -10 C.On a laissé la température s'élever jusqu'à 0 C et du chlorhydrate de triéthylamine précipitai Après 10 minutes à OOC, la suspension ainsi obtenue a été ajoutée à une solution d'acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-em-4carboxylique (12,84 g) dans ae l'eau (120 ml) contenant de la triéthylamine (8,4 ml) ; 40 C. On a rapidement chauffé la solution obtenue jusqu'à 400C et,après 20 minutes d'agitation, on l'a diluée par. de l'acétate d'éthyle (125 ml) et de l'acide chlorhydrique N contenant 5 % de chlorure de sodium (100 ml) On a séparé le mélange et on a lavé la couche organique à trois reprises avec une solution à 10 % de chlorure de sodium. On a évaporé l'extrait et la liqueur de relavage (50 ml) réunis jusqu'à siccité.Le résidu a été redissous dans de l'acétate d'éthyle (75 ml) et la solution a été traitée par de la Denzylamine (8 ml) dans un acétate d'éthyle (50 ml) si bien que le produit cristallisa. La suspension a été diluée par de l'éther (150 ml) et refroidie jusqu'à OOC, On a recueilli le sel de benzylamine par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et séché d 40 C sous videJde façon à obtenir 25935 g de cristaux blancs (76,2 % de la théorie basés sur l'intermédiaire de céphalosporine), [&alpha;]D + 650C (c, 1,0 dans H20, # max. H2O 261 nm. $E1 cm 1% 148, # min 239 nm. E1 cm 1% 116. b) Acide 7t3-(D-a-amino-a-phénylacétamido ) -3-méthylcéph-3-em-4- carboxyliaue. Du sel de benzylamine de l'acide 7ss-(D-&alpha;-t-butyloxycar- bonylamino-a-phénylacétamido )=3=méthylcéph=3-em-4-carboxvlique (13 > 3 g) a été transformé en acide libre par acidification avec de l'acide chlorhydrique N (30 ml) et a été extrait dans de l'acé- tate d'éthyle (75 ml ). L'extrait à l'acétate d'éthyle a été évaporé jusqu'À siccité et le résidu a été traité par de l'acide acétique glacial (24 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré ( 4 ml) et la solution a été maintenue à 3O0C pendant 20 minutes. On a ensuite évaporé la solution jusqu'à siccité et on a redissous le résidu dans de l'eau (35 ml). On a clarifié la solution avec de la silice et on a-lavé le filtrat avec de l'eau (5 ml) On a justé le pH du filtrat à 4,5 avec de la triéthylamine. On a dilué la suspension ainsi obtenue avec de l'acétone (120 ml) et on l'a refroidie à OOC, Le composé indiqué dans le titre a été recueilli par filtration, lavé avec de l'acétone et de l'éther et séché à 400C sous vide, pour donner 6,05 g de cristaux blancs, (72 % de la théorie), [&alpha;]D + 152 (c, 1.0 dans H2O) # max. H2O 261 mm. E1 cm 1% 240 # min. 237 nm. E1 cm 1% 180. L'électrophorèse a confirmé l'absence d'&alpha;-phénylglycine. EXEMPLE 2 a) Sel de benzylamine de l'acide 7ss-(D-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino- &alpha;-phénylacétamido)-3-acétoxyméthylcéph-3-em-4-carboxylique De l'acide D(-)-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino-&alpha;-phénylacé- tique (18,75 g) a été traité par du chloroformiate d'éthyle (7,9 ml) et de la triéthylamine (12,0 ml) de la manière décrite à l'exemple 1.La suspension ainsi obtenue aété ajoutée à une solution d'acide 7ss-amino-3-acétoxyméthylcéph-3-em-4-carboxylique, 7-ACA (16,3 g) dans de l'eau (120 ml) contenant de la triéthylamine (8,4 ml) à la température ambiante. La solution ainsi obtenue a été agitée à la température ambiante-pendant 5 minutes et a été diluée par de l'acétate d'étyle (125 ml) et de l'acide chlorhydrique N contenant 5 % de chloa rure de sodium (100 ml). Le mélange a été séparé et la couche organique a été lavée par une solution à 10 % de chlorure de sodium (3 x 65 ml). La couche organique réunie à une liqueur de relavage à l'acétate d'éthyle (50 ml), a été séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité. On a redissous le résidu dans de l'acétate.d1éthyle (100 ml) et on l'a traité par de la benzylamine (8 ml) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), si bien que le sel de benzylamine cristallisa. On a dilué la suspension avec de l'éther (150 ml) et on l'a refroidie jusqu'à 0 C pendant 2 heures. Le composé indiqué dans le titre a été recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et séché à 400C sous vide de façon a donner 25,78 g du sel (70,2 % de la théorie à partir de 7-ACA), [&alpha;]D + 42,5 (c, 0,5 dans H2O), # max. H2O 260 nm. E1 cm. 1% 147, # min. 238 nm. $1 cm 1% 115. b) Acide 7ss-(D-&alpha;-phénylacétamido)-3-acétoxyméthylcéph-3-em-4- carboxylique Du sel de oenzylamine de l'acide 7p=(D-a-t-butyloxycarbo- nylamino-&alpha;-phénylacétamido)-3-acétoxyméthylcéph-3-em-4-carboxyli que (10 g) a eté transformé en acide libre par acidification avec de l'acide chlorhydrique N (20 ml) et a été extrait par de l'acé- tate d'éthyle (50 ml)O L'extrait à l'acétate d'éthyle a été dva- poré jusqu'à siccité et le résidu a été redissous dans de l'acide acétique glacial (20 ml) et traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (3,5 ml) à 400C pendant 10 minutes La solution a été évaporée jusqu'à siccité et le résidu a été dissous dans de l'eau (15 ml) ,traitéepar du charbon de bois (0,5 g) et filtré ; le résidu a été lavé à deux reprises avec de l'eau (chaque fois 2,5 ml). Les filtrats ont été réunis et secoués avec un échangeur d'anions liquide du type Amberlite LA2 (10 ml) et de l'éther (50 ml) de façon a obtenir la cristallisation du produit dans la couche aqueuse. La couche éthérée a été décantée et la suspension aqueuse a été lavée d'abord avec du LA2 (5 ml) dans de l'éther (50 ml) et finalement avec de l'éther frais (50 ml)O La suspension a été utilisée avec de l'acétone (60 ml) et le composé indiqué dans le titre a été recueilli par filtration, lavé avec de l'acétone et avec de l'éther et séché à 400C sous vide de façon a donner 4,70 g de cristaux blancs (71 % de la théorie), [&alpha;]D + 79 (c, 1,0 dans N/10 HCL), # max. H2O 261 nm. E1 cm 1% 213, # min 236 nm. E1 cm 1% 158. L'électrophorèse à confirmé l'absence d'&alpha;-phénylglycine. EXEMPLE 3 a) Sel de benzylamine de l'acide 7ss-(D-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino- &alpha;-phénylacétamido)-3-azidométhylcéph-3-em-4-carboxylique De l'acide D(-)-&alpha;-butyloxycarbonylaminophénylacétique (4,7 g) a été traité par de chloroformiate d'éthyle (2,0 ml) et de la triéthylamine (3-,0 ml) de la manière décrite à l'exemple 1. La suspension ainsi obtenue a été ajoutée à une solution d'acide 7ss-amino-3-azidométhylcéph-3-em-4-carboxylique (3,83 g) dans de l'eau (30 ml) et de la triethylamine (2,1 ml)O La solution ainsi obtenue a été agitée à 300C pendant 10 minutes, diluée avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'acide chlorhydrique N (25 ml) et séparée. La couche organique a été lavée à trois reprises avec une solution à 10 cSO de chlorure de sodium. L'extrait et la liqueur de relavage réunis ont été évaporés jusqu'à siccité. On a redissous le résidu dans de la méthylisobutyl détone (50 ml) et on l'a traitée par de la benzylamine (2 ml) , si bien que le produit cristallisa lentement.Le sel de benzylamine a été recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et séché à 4O0C sous vide, 4,89 g (54,7 qO de la théorie, base sur l'intermédiaire de céphalosporine), /a7 H2O 261 nm. E1 cm 1% 130, # min. 235 nm. E1 cm 1% 100. b) Acide 7ss-(D-amino-&alpha;-phénylacétamido)-3-azidométhylcéph-3-em 4-carboxyligue Ce produit a été obtenu à partir du sel de benzylamine de l'exemple 3 (a) d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 1 (b) et 2 (b)o EXEMPLE 4 a) Sel de benzylamine de la 7ss-(D-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino-&alpha;- phénylacétamido)-3-acétoxyméthycéph-3-em-4-carboxylique De la triéthylamine (12,0 ml) a été ajoutée à la solution d'acide D(-)-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino-&alpha;-phényl-acétique (18,75 g) dans du dioxane (187,5 ml) contenant du chloroformiate d'éthyle (7,9 ml) refroidie jusqu'à 110C ;On a laissé la température s1 élever jusqu'à 280C et le chlorhydrate de triéthyl- amine précipita. Après 3 minutes, la suspension ainsi obtenue a été ajoutée à une solution de 7-ACA- (16 > 3 g) dans de l'eau (120 ml) contenant de la triéthylamine (8,4 ml) à la température ambiante La solution ainsi obtenue a été agitée à la température ambiante pendant 5 minutes , on l'a ensuite diluée avec de l'acétate d'éthyle (125 ml) et de l'acide chlorhydrique N contenant 5 % de chlorure de sodium (100 ml).Le mélange a été séparé et la couche organique a été lavée avec une solution à 10 % de chlorure de sodium (3 x 65 ml)e- La couche organique, réunie à une liqueur de relavage à l'acétate d'éthyle (50 ml), a été séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité. Le résidu a été redissous dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et traité par de la benzylamine (8 ml) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), si bien que le sel de benzylamine cristallisa. La suspension a été diluée avec de l'éther (150 ml) et refroidie jusqu'à 0 C pendant 2 heures. Le produit a été recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et séché à 400C, sous vide, de façon a donner 25,78 g du sel (70,2 % de la théorie à partir de 7-ACA), / a /D + + 42,50 (c, 0,5 dans H20), # max. H20 260 nm.E1 cm 1% 147, # min. 238 nm. E1 cm 1% 115. b) Acide 7ss-(D-a-amino-a phénylacétamino)=3 acétoxy-méthylcéPh- 3-em-4-carboxylique Du sel de benzylamine de l'acide du 7ss-(D-&alpha;-t-butylcarbo- nylamino-a-phénylacétamido ) -3-acétoxyméthylcéph-3-em-4-carboxy lique (10 g) a été transformé en le composé indiqué dans le titre, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 (b). EXEMPLE 5 a) Sel d'acide benzylamine de la 76-(D(-)-a-t-butyloxycarbonyl- -phénylacétamido)-3-méthylcéph-3-em-4. Du chloroformiate d'éthyle (7,9 ml) a été ajouté à une solution d'acidé D(-)-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino-&alpha;-phényl-acétique (18,75 g) dans du dioxane (187,5 ml). contenant de la triéthylamine (12,0 ml) refroidie jusqu'à 11 C. On a laissé la température s'élever jusqu'à 14 C, et du chlorhydrate de triéthylamine précipita. Après 4 minutes, la suspension a été ajoutée à une solution d'acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-em-4-carboxylique (12,84 g) dans de l'eau (120 ml) contenant de la triéthylamine (8,4 ml) à 400C. La solution ainsi obtenue a été maintenue à 400C pendant 20 minutes et on l'a ensuite diluée avec de la méthylisobutyl cétone (125 ml) et de l'acide chlorhydrique contenant 5 % de chlorure de sodium (100 ml).Le mélange a été séparé et la couche organique a été lavée à trois reprises avec une solution à 10 C/o de chlorure de sodium, cette opération étant suivie d'un relavage à l'aide de méthylisobutyl cétone (50 ml). Les couches au solvant réunies ont été évaporées jusqu'à un volume de 100 ml et traitées ensuite par de la benzylamine (8 ml) dans de la méthylisobutyl cétone (50 ml). Le sel de benzylamin a cristallisé rapidement et le mélange a été refroidi jusqu'à 0 C après dilution avec de l'éther diéthylique (150 ml). Le sel de benzylamine a été recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et séché 400C sous vide de façon à donner 28,63 g de cristaux blahc-cassé (86,2 % de la théorie, basée sur l'intermédiaire de céphalosporine) [&alpha;]D + 670 (c,1,0 dans H20), # max. H20 261 nm E1 cm 1% 147. b) Acide 7t3-(D ( -) -a-amino-a-phénylacétamido )-3-méthylcéph-3-em-4- carboxylique Du sel de benzylamine de l'acide 7a=(D(-)-a-t-butylocar' bonylamine-a-phénylacétamido) -3=méthylcéph-3=em-4-carboxylique (28,5 g) a été transformé en acide libre par acidification avec de l'acide chlorhydrique N (60 ml) et extrait dans de l'acétate d'éthyle (150 ml). L'extrait organique a été évaporé jusqu'à siccité et le résidu a été traité par de l'acide acétique glacial (57 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (9 ml) à 350C pendans 20 minutes. La solution a été diluée avec de l'eau (57 ml) et secouée avec de l'éther diéthylique (285 ml) et du LA2 (21 ml). L'extrait aqueux a été ajusté à un pH de 3,6 avec de la triéthylamine, dilué avec de l'acétone (240 ml) et refroidi jusqu'à une température inférieure à 0 C pendant 2 heures. Le composé indiqué dans le titre a été recueilli par filtration, lavé avec de l'acétone et avec de l'éther et séché à 400C, sous vide, de façon a donner 12,26 g de cristaux blancs (68,8 % de la théorie), + 151 (c, 1,0 dans H2O), # max. H2O 261 nm E1 cm 1% 228. EXEMPLE 6 a) Sel de 2,4,6-collidine avec l'acide 7ss-(D-&alpha;-t-butyloxycarbo- nylamino-a-phénylacétamino ) -3-méthylcéph-3-em-4-carboxylique Du chloroformiate d'éthyle (6,2 ml) a été ajouté à une solution agitée d'acide D(-)-&alpha;-t-butyloxycarbonylamino-&alpha;-phényl- acétique (16,2 g) dans du dioxane (162 ml) à 10 C. On a ensuite ajouté de la triéthylamine (9,2 ml), sous agitation constante, et la température s'est élevée jusqu'à 200C, avec précipitation de chlorhydrate de triéthylamine.Trois minutes après l'addition de la triéthylamine à la solution dioxanique, on a ajouté rapidement à la suspension agitée, à 200C une solution d'acide 7ss-amino-3- méthylcéph-3-em-4-carboxylique (11,55 g) dans de l'eau (110 ml) contenant de la triéthylamine (7,55 ml) et on a poursuivi l'agie tation de la solution ainsi obtenue pendant 10 minutes a la température en question. On a ajouté de la méthylisobutyl cétone (107,5 ml et de l'acide chlorhydrique N contenant 5 % de'chlorure de sodium (80 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 10 minutes. On a séparé les couches et on a lavé la couche organique à trois reprises avec de l'eau (55 ml par lavage) . On a relavé toutes les couches aqueuses avec dé la méthylisobutyl cétone (55 ml). Les couches organiques on été réunies, séchées sur du sulfate de sodium, agitées pendant une demi-heure avec du charbon de bois (4,85 g) et filtrées. On a lavé le résidu avec de la méthyl isobutyl cétone ( 40 ml). Le filtrat et les liqueurs de lavage ont été réunis et évaporés sous vide jusqu'à un volume de 125 ml qui a été amené à 150 ml avec de la méthylisobutyl cétone.On a traité la solution à 400C par une solution de 2,4,6-collidine (9,2 ml) dans de la méthylisobutyl cétone (25 ml) si-bien que le composé indiqué dans le titre a1 est séparé a terminé la cristallisation par refroidissement jusqu'à 000. Le sel de collidine s été recueilli par filtration, lavé avec de la méthylisobutyl cétone (40 ml) et ensuite avec de l'éther (40 ml) et séché à 40 C, sous vide, de façon à obtenir 17,25 g de cristaux blancs (56,4 % de la théorie, basés sur l'intermédiaire de céphalosporine), 65 65 (c, 0,5 dans 70 % EtOH), A max. 70 % EtOH 268 nm, E1 cm 147 # min. 240 nm E1 cm 1% 99. 1 cm b) Acide 7ss-(D-&alpha;-amino-&alpha;;-phénylacétamido)-3-méthylcéph-3-em-4 carboxylique Du sel de 2,4,6-collidine avec l'acide 7p-(D-a-t-butyl- oxycarbonylamino-a-phénylacétamido )-3-méthylcéph-3-em-4-carboxy lique (15,38 g) a été transformé en acide libre par acidification avec de l'acide chlorhydrique 1,2 N (30 ml) et extrait dans de l'acétate d'éthyle (65 mi). L'extrait a été lavé à trois reprises avec de l'eau (12,5 ml par lavage) ç Toutes les couches aqueuses ont été relavées avec de l'acétate d'éthyle (17 ml). Les couches organiques ont été réunies, séchées sur du sulfate de sodium, agitées pendant 1 heure avec. du charbon de bois (1,5 g) et filtrées. Le résidu a été lavé avec de l'acétate d'éthyle (40 ml). Le filtrat et les liqueurs de lavage ont été réunis et évaporés jusqu'à siccité sous vide et le rédisu a été dissous dans un mélange d'acide acétique glacial (30 ml) et d'acide chlorhydrique 2 N (30 ml)e On a chauffé la solution à 500C pendant 5Q minutes et on l'a ensuite refroidie jusqu'à 20 C. La solution a été secouée avec une résine liquide du type Amberlits LA2 (16 ml) dans de l'éther (150 ml) et la couche aqueuse inférieure a été séparée. La couche éthérée a été reextraite par de l'eau (7,5 ml puis 3,5 ml) et les couches aqueuses ont été réunies et clarifiées. La solution aqueuse a été ajustée jusqu'à un pH de 4 avec de la triéthylamine et le produit cristallisa. La suspension ainsi obtenue a été diluée avec de l'acétone (125 ml) et refroidie jusqu'à OOC. Le produit indiqué dans le titre a été recueilli par filtra tion1 lavé dans de l'acétone et séché à 400C, sous vide, de fa çon à donner 8,9 g de cristaux blancs (94,8 % de la théorie), [&alpha;]D + 153 (c, 0,5 % dans tampon à pH 4,4), # max. H2O 263 mm, E1 cm 1% 240 # min. 237 nm E1 cm 1% 182. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule suivante dans laquelle Ar représente des groupes aromatiques (y compris das groupes aromatiques hétérocyclique4, R1 est -H, OAc, -OH ou le reste d'un nucléophile substituant, caractérisé en ce que l'on forme un sel d'un composé de formule : dans laquelle Ar et R1 possèdent les significations susindiquées, R est un groupe protecteur et R est de l'hydrogène ou un groupe protecteur qui peut former un système cyclique avec R2, avec de la benzylamine ou une collidine. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le stade de formation du sel est suivi de la séparation de ce sel, de la conversion en acide correspondant et de la formation du composé de formule (i'). 3.- Procédé selon une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que ladite collidine est la 2,4,6-triméthylpyridine symétrique. 4.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle, un radical phényle substitué par un ou plusieurs halogènes, radicaux hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, amino substi tuë, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkyl inférieur mercapto ; ou le radical thiényle. 5.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 et/ou R3 est un groupe qui peut être enlevé par hydrolyse sans pour autant affecter le reste de la molécule. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 est le groupe t-butoxycarbonyle ou B,B,B-trichloro- éthoxycarbonyle. 7.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que leditsel est formé dans un solvant organique inerte ou dans de l'eau. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit solvant est une cétone ou un ester. 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit solvant est l'acétone, le méthyléthyl cétone, le méthyl isobutyl cétone, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle. 10.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction ente-la base organique et le composé de fcrmule (II) est effectuée dans les conditions de température et de mélange telles que le sel souhaité précipite sous une forme cristalline, filtrable et lavable 11.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la base organique, ou une solution de celle-ci, est ajoutée rapidement à une solution du composé de formule (II) à une température de 25-300C. 12.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la base organique,ou une solution de celle-ci, est ajoutée lentement à une solution du composé de formule (II) à une température allant de 40 à 60 C. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la base organique, ou une solution de celle-ci, est ajoutée lentement à une solution du composé de formule (ici) à environ 5O0C. 14.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que la solution du composé de formule (II) est agitée au cours de l'addition de la base organique. 15.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'après la formation dudit sel, le mélange réactionnel est refroidi et laissé au repos pendant une durée suffisante pour permettre au produit de se séparer totalement par cristallisation. 16.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédente caractérisé en ce que le composé de formule (II) est régénéré à partir dudit sel par un traitement avec un acide. 17.- Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que les sels de benzylamine et de collidine dudit acide sont solubles dans l'eau. 18. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 6 et 17, caractérisé en ce que sel du composé de formule (11) est acidifié par un acide aqueux et en ce que le produit sou haité est extrait dans un solvant organique. 19.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétate d'éthyle ou la méthylisobutyl cétone. 20.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 18 ou 19, caractérisé en ce que l'acide aqueux est un acide miné- ral fort. 21.- Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'acide aqueux est l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 22.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications l ' 21, caractérisé en ce que ledit sel est le sel de benzylamine. 23. - Procédé selon l'une eu l'autre des revendications à 21, caractérisé en ce que ledit sel est un sel de collidine. 24. - Sels de benzylamine et de collidine de composés de formule dans laquelle Ar, R1, R, R possèdent les significations indi quées dans la revendication l. 25.- Sel de benzylamine de l'acide 7ss-(D-&alpha;-t-butyloxy- carbonylamino-&alpha;-phénylacétamido)-3-méthylcéph-3-em-4-carboxylique. 26. - Sel de benzylamine de l'acide 7ss-(D-&alpha;-t-butyloxy- carbonylamino-&alpha;-phénylacétamido)-3-acétoxyméthylcéph-3-em-4-carbo- xylique. 27. - Sel de benzylamine de l'acide 7ss-(D-&alpha;-t-butyloxy- carbonylamino-&alpha;-phénylacétamido)-3-azidométhylcéph-3-em-4-car- boxylique. 28. - Sel de 2, 4, 6,-collidine de l'acide 7ss-(D-&alpha;-t-bu- tyloxycarbonylamino-&alpha;-phénylacétamido)-3-méthylcéph-3-em-4-carboxylique. 29.- Procédé de préparation d'un sel de benzyline ou de oollidine selon l'une ou l'autre des revendications 24 à 282 caractérisé en ce que l'on met de la benzylamine ou une collidine en contact avec un composé de formule dans laquelle Ar, R1, R2 et R3 possèdent les significations indi quées dans la revendication 1 tel que décrit plus haut.