Brevet FR2002463A1 — publié le 19691017

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés hétérocycli que ayez des propriétés pharmacologiques, leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques pharmaceutiquemezlt acceptables ainsi qu'aux procédé de préparation de ceux-ci. Les nouveaux dérivés hétérocycliques selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alkoxy, haloalkyle ou cyano, B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, X représente un groupement méthylène ou un hétéroatome tel que du soufre, Y est choisi dans le groupe consistant en -CH(CS )-CO- et -oR2-CH(CH3)-, R et Rl représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée, ou bien ils forment ensemble avec l'atome d'azote un radicar hétérocyclique contenant au plus sept chaînons, choisi parmi les radicaux alkylèneimino (par exemple pyrrolidino, pipéridino ou 1, 6-hexylène-imino), oxa-alkylèneimino (par exemple morpholino), thia-alkylèneimino (par exemple thiamorpholino), aza-alkylèneimino (par exemple pipéra zino), N-alkyl-aza-alkylèneimino (par exemple N-alkyl pipérazino), N-hydroxyalkyl-aza-alkylèneimino, N-alkoxy alkyl-aza-alkylèneimino, et N-aryl-aza-alkylèneimino. Les dérivés hétérocycliques de la présente invention sont obtenus par des méthodes de synthèse connues en soi, parmi lesquelles on mentionnera les suivantes: a) Condensation d'une benzazocine de formule I avec un N-R-N-R'-2-Hal- propionsmide de formule Il selon le schéma: b) Réduction en présence d'un hydrure d'aluminium (par exemple l'hydrure de lithium aluminium) d'une N-(N'-R-N'-R'-amino-Z)-benzazocine de formule IV selon le schéma:: ou c) Condensation d'un dérivé de métal alcalin d'une benzazocine de formule VII avec une N-R-N-Rt-2-Hal-propylamine de formule VIII obtenant en l'occurrence un mélange de deux diamines (V) et (VI), Dans les équations précitées, A, X, 3, R et Rl ont la signification déjà donnée, tandis que Z est choisi parmi les radicaux -CH(CH3)- co- et -CO-CH(CH3)-, Hal représente un atome d'halogène et Me un metal alcalin. Les produits de l'invention sont des agents pharmacologiques doués de puissantes propriétés antidépressantes; ce sont également des agents stimulants du système nerveux central, anorexigènes, antihistaminiques, antispasmodiques, sédatifs ou hypnotiques. Pour les tests d'activité cités ci-après, on a utilisé les produits suivants conformes à l'invention: A: 9-chloro-l-(2-amino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine B: 9-fluoro-l-(2-amino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine (31,2) C: 1-(2-méthylamino-propyl 2s3s4S5s6-hexahydro-l-benzazocine (70) D: 1-(2-amino-propyl)-1,2,5,45,6-hexahydro-1-benzazocine (45,5) E: 8-chloro-6-(2-amino-l-méthyl-éthyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-bezothia zo cine F: 1-(2-amino-1-méthyl-éthyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-benzazocine (58,9) G: 8-chloro-6-(2-amino-propyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1, 6-benzothiazocine (45) Es 2-(l,2 ,3 ,4,5,6-hexahydre-1-benzazocin-1-yl)-propionamide. I: 1-(2-pyrrolidino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-berzazooine (41) Les valeurs numériques indiquées entre parenthèses sont celles de la dose létale (DL50) chez le rat par voie intraveineuse, exprimée en mg de base libre par kg d'animal. Activité antidépressive. a) Potentialisation de la stéréotypie amphétaminique chez le rat. On applique la méthode décrite par G. HALLIWELL et coll. (Brit.J.Pharmacol.25,(1964) 330) pour connaître la dose DE 200% (dose en mg de baae/kg d'animal par voie intrapéritonéale) assurant une durée double de la stéréotypie amphétaminique par rapport à celle que présente les animaux témoins. Les résultats obtenus avec les composés conformes à l'invention sont comparés au tableau suivant à ceux obtenus avec deux antidepressanta très e;nue) la desipramine (10,11-dibydre-5-[3-(méthylanino)-propyl]-5H-dibenzo[b,f] azépine) et l'amitryptiline (10,11-dihydro-5-(3-diméthylamino-propylidene) 5H-dibenzo [a,d]-cycloheptène). Produit DE 20096 À 3,7 3 7 desipramine 3,8 amitryptiline 25 b) Action sur la tige tournante Dans le test de N.W. DUNHAM et T.S. MIYA (J.Amer. Pharm. Assoc.46 (1957), 208), on obtient les résultats suivants pour la dose efficace (DE50) chez le rat par voie intrapéritonéale, exprimée en mg/kg dtanimal. Produit DE50 A 2,5 3 5. c 10 D 10,5 dexamphetamine 9,8 desipramine 35 amitryptiline 34 ketipramine 88 On notera que dans ce test les composés conformes à à linven- tion en moyenne sont largement plus efficaces que les produits témoins utilisés cliniquement comme antidépressants. (dexamphétamine = d-l- phényl-2-amino-propane; ketipramine = 5-l--(dimethylamino)-propyl7- 5,11-dihydro-10H-dibenz [b,f] azépin-10-one) c) Activité antitétrabénazine. Dans ce test (M. GIURGIA et coll. Med.Rxp. 9, (1963), 249), l'activité antidépressive est exprimée par la dose efficace DE50 en mg de base par kg d'animal, administrée par voie sous-cutanée à des rats. Le tableau suivant rend compte des résultats obtenus: Produit DE50 C 23 D 7 E 16 y 22 desipramine 16 Des trois tests précédents il ressort que les produits de l'invention ont une activité antidépressive considérable. Activité hypnotique On utilise le test de comportement général de la souris de S. IRWIN (Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry,Aug.3-7 1959, at Colby Junior College, New London). Dans ce test, le produit pharmaceutique à étudier est administré par voie intrapéritonéale. La dose administrée est exprimée en mg de base libre par kg d'animal. On note le comportement suivant avec le produit H de l'invention. Dose (m /k, Comportement 23 normal 70 les souris sont calmes 139 inhibition du réflexe de redressement pendant 40 min. 232 inhibition du réflexe de redressement pendant 60 min. 464 inhibition du réflexe de redressement pendant 90 min. Les produits de l'invention sont administrables par voie buccale et par voie parentérale, sous forme de compositions solides ou liquides renfermant les excipients d'usage. La dose unitaire varie de préférence entre 50 et 150 mg. Activité bronchospasmolytioue. Dans le test de J. LULLING et coll. (Arzneimittel-Forschung 18, (1968),995), on a comparé le produit I de 11 invention à la théophylline dans leur activité contre le bronchospasme provoqué chez le cobaye par l'acétylcholine, la sérotonine et l'histamine. On a ainsi déterminé la dose efficace 9DE50 en mg/kg par voie intraveineuse) pour ces deux substances : Produit DE50 en mg/kg contre le spasme provogué par Acétylcholine Sérotonine Histamine I 0,70 0,60 0,35 théophylline 8 4 4 On voit que le composé I conforme à l'invention possède une activité bronchospasmolytique considérable. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la présente invention. Exemple 1. 2-(1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocin-l-yl)-propionamide. Un mélange de 23,2 g de l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine, 30 g de 2-bromopropionamide et 18 g de carbonate de sodium anhydre dans 30 ml de xylène anhydre est chauffé pendant 12 heures à 1150C sous agitation mécanique. On ajoute 50 ml de benzène, puis on filtre le mélange après refroidissement. Le filtrat, lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre, est évaporé à sec sous pression réduite au bain-marie. P.F. de la base 125-1260C (isopropanol) P.F. du chlorhydrate 223-225 C (instantané 237-2380C) (isopropanol) Calculé pour G14H20N2O %N 12, 05 Trouvé 11,88 Calculé pour C14H20N2O.HC1 %C1-13,19 %N 10,42 Trouvé 12,98 10,21 Les produits suivants ont été préparés de façon analogue: a) 2-(8-chloro-2,3,4,5-tétraphydro-1,6-benzothiazocin-6-yl)-propionamide Le produit de condensation, peu soluble dans le benzène, préci pite. Le mélange réactionnel est filtré après refroidissement et le précipité est trituré dans de l'eau. Le filtrat, traité comme ci-dessus, fournit un second jet du même produit. P.F. 153-1540C (éthanol) Calculé pour C13Hl7C1N20S % Cl total 12,44 % N 9,83 % S 11,25 Trouvé 12,05 9,86 10,85 b) N, N-diméthyl-2-(8-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiacin-6-yl) propioltamide . P.Eb. 150-155 C/0,001 mmHg. P.F. 73-75 C (éther de pétrole 40-60 C) Calculé pour C15H21C1N20S % C1 11,33 % N 8,95 Trouvé 11,27 8,95 c) N.N-diméthyl-2-(1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocin-1-yl)-propionamide P.Eb. 127-1295C/0,001 mmHg. P.F. 79-80C (éther de pétrole 40-600C) Calculé pour C16H24N20 % N 10,76 Trouvé 10,92 Exemple 2. 8-chlore-6-(2-amine-propyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothia zocine. On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 20 g de 6-(2-amino-propionyl)-6-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzothiazocine et de 6,2 g dthydrure de lithium aluminium dans 300 ml d'éther anhydre en atmosphère dssazote. Le mélange réactionnel refroidi dans un mélange glace-sel est traité successivement par 6,2 ml d'eau, 6,2 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% et 18,5 ml d'eau. Après filtration et lavage du filtrat éthéré à l'eau, on sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on évapore le solvant sous vide au bain-marie. P.F. du chlorhydrate 243-244 C (isopropanol) Calculé pour C13H19CIN2S.HCI % CI total 23,07 % CI 11,53 % N 9,11 % S 10,43 Trouvé 23,35 12,28 8,86 10,34 Les produits suivants ont été préparés de façon analogue: a) 8-chloro-6-(2-amino-l-méthyl-éthyl)-2,3,4,5-tétraphydro-1,6-benzothia zocine. La réduction s'effectue dans du tétrahydrofurane par chauffage à reflux pendant 10 heures. P.F. du chlorhydrate 213-215'C (isopropanol) Caloulé pour C13H19CIN2S.HC1 % C1-11,53 % N 9,12 % S 10,43 Trouvé 11,96 8,88 9,80 b) 1-(2-amino-propyl)-1,2,3,4,5,6,-hexahydro-l-benzazocine P.F. du chlorhydrate 170-172 C (isopropanol) Calculé pour 014322N20HC1 % Cl 13,91 % N 10w99 Trouvé 14,16 10,72 c) 8-chloro-6-(2-diméthylamino-propyl)-2,3,4,5-tétrahydro-3, 6-benzothia zocine P.F. du chlorhydrate 208-209 C (isopropanol) Calculé pour C15H23 CIN2S.HCl % Cl 10,57 % N 8,35 % S 9,56 Trouvé 10,78 8,29 9,69 d) 1-(2-amino-1-méthyl-éthyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. du chlorhydrate 151-153 C (isopropanol) Calculé pour C14H22N2.HCI % Cl-13,91 % N 10,99 Trouvé 13,94 10,85 e) 1-(2-diméthylamino-1-méthyl-éthyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benza zocine P.F. du chlorhydrate 178-180 C (isopropanol) Calculé pour C16H26N2.HCl %Cl 12,54 % N 9,90 Trouvé 12,58 9,94 f) 1-(2-méthylamino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.Eb. 96-98 C/0,001 mmHg. P.F. du chl rhydrate 187-190 C (isopropanol) Calculé pour C15H24N2.HCl % Cl 13,19 % N 10,42 Trouvé 13,32 10,41 g) 8-chloro-6-(2-diméthylamino-1-méthyl-éthyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,6 benzothiazeocine P.F. du chlorhydrate 186-188 C (isopropanol) Calculé pour C15H23CIN2S.HCl % Cl-10,57 % N 8,35 % S 9,56 Tr@uvé 10,85 8,30 9,20 h) 1-(2-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. du chlorhydrate 175-176 C (isopropanol) Calculé pour C16H26N2.HCl % Cl 12,54 % N 9,90 Trouvé 12,96 10,15 i) 9-chloro-1-(2-amino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. du chlorhydrate : 210-211 C (éthanol) Calculé pour C14H21ClN2.HCl % Cl total 24,50 % Cl 12,25 % N 9,68 Trouvé 24,25 12,28 9,65 j) 9-fluoro-1-(2-amino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. du chlorhydrate : 187-9 C (isopropancl) Calculé pour C14H21FN2.HCl % F 6,96 % Cl- 12,99 % N 10,26 Trouvé 6,89 13,4 10,40 k) 8-chlor@-6-(2-méthylamino-propyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,6-benzo- thiazocine P.F. de la base. @@-62 C (éther de pétrele, P.Eb. 40-60 C) C@l@ulé pour C14H21CHN2S Cl 12,44 @ @ 9,83@ @ S 11,25 Trouvé 12,14 9,80 11,56 1) 8-chlere-6-(2-dim@thylamino-pr@pyl)-3-@éthyl-2,3,4,5-tétrahydrc- 1,6-benz@thiazccine P.F. du chlcrhydrate : 225-226 C (isopropanol) Calculé pour C16H25ClN2S.HCl % Cl-10,15 % N 8,01 % S 9,17 Trouvé 10,38 7,90 9,13 m) 1-(2-pyrr@lidino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine P.F. du chl@rhydrate : 204-205 C (isopropanol) Calculé pour C18H28H2.HCl % Cl- 11,47 % N 9,06 Trouvé 11,36 9,02 n) 1-(2-pipéridino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazccine P.F. du chlcrhydrate : 187-188 C (isopropanol) Calculé pour C19H30N2.HCl %Cl- 10,98 % 8,68 rouve 11,2 Exemple 3. Méthcde f@urnissant le mélange d'iscmères de p@sition (procédé c) A une suspension d'amidure de scdium préparée à partir de 2,53 g de s@dium dans 80 ml d'ammoniac liquide, on ajoute une sclution de 16,2 g de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazccine dans 100 mi de xylène anhydre. Après év@poration de l'ammoniac, on chauffe à 120-125 C pendant 2 heures. Puis, vers 80 C, on ajoute 15 g de 2-chloro-1-(diméthylamino)propane disscus dans 15 ml de xylène anhydre. Après @ heures de chauffage à 120-125 C, on refroidit, on ajoute lentement 150 ml d'@@@, @n fil@re et on sépare la couche crganique. La sclution crg@nique est @@vée ensuite 3 f@is avec 100 ml d'eau, puis extraite @vec de l'acide @hl@rhydrique dilué (20 ml HCl @@nc. + 60 ml eau). @@ @@@ution @@ide est @lcalinisée par une solution concentrée d'hy@roxyde de s@dium et les bases libr@s sont extraites au benzène. La sclution benzénique, lavée à l'eau et séchée sur@du sulfate de sodium @nhydre, est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu de l'évaporation montre, par la méthode de chromatographie en couche mince (CH3OH), la présence de deux isomères : 1-(2-diméthylamino-1-méthyl-éthyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine et 1-(2-diméthyl@@ino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine, par comparais@n avec les échantillons de ces produits préparés par des méthodes ne prêtant pas à confusion (exemples 2, e et 2, h). On fore le chlorhydrate du mélange des isomères dans un mélange isopropa@ol-éther et on induit la cristallisation avec un germe de chlorhydrate de 1-(2-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1benzazccine. Après deux recristallisations dans l'isopropanol, le produit obtenu fond à 174-175 C et ne présente pas de dépression dans la détermination du point de fusion mixte avec le chlorhydrate de l-(2-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine préparé à l'exemple 2,h. Calcul pour C16H26N2.HCl 7 Cl 12,54 N i 9,20 Trouvé 12,86 10,11. Tous les produits finaux de ltexemple 2 peuvent être préparés de la même façon. R e v a n d i c a t i o n s 1 Composés hétérocycliques répondant à la formule générale : dans laquelle Â représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alkoxy, haloalkyle ou cyeno, B représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, 4 représente ua groupement méthylène ou un hétércatcme tel que du soufre, Y est choisi dans le groupe consistant en -CH(CH3)- CH2-, -CH(CH3)-CO- et -CS.-CH(CI) R et R' représentent chacun un afome d'hydrogène ou un radical alkyle à chaîne droite ou r@nifi@@, ou bien ils forment ensemble avac l'atome d'azote un radical hétéocyclique contenant an plus ? chafnons, choisi parmi les radicaux alkylèneimino, o@@-alkylèseiminc, thia-alkyleneimino, aza-alkylèneiminc, N-alkyl-aza alkylèneimino, N-hydroxyalkyl-aza-alkylèneimino N-alkoxyalkyl-a@@-elkylèneimino et N-aryl-aza-alkylène- imino, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 En En tant que composés selon la revoecication I - 9-ch@@@-l-(2-amino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-benzazocine - 9-fluoro-1-(2-amino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-benzazocine - 1-(2-méthylamino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-henzazocins - 1-(2-amino-propyl)-1,2,3,4,5,6-hemahydro-l-benzazocine - 8-chloro-6-(2-amino-l-méthyl-éthyl)-2,3,4,5,-tétrahydro-l, @-benzo thiazocine -1-@@-amino-1-méthyl-@thyl)-1,2,3,4,5,6-hexah@@r@-1-benza@@@ine -@-@@@l@r@-@-@@@@@@@@@y@@,3,@,@-@@trah@@r@-1,@-@e@@@@@@@@@@@@ - @-(1,2,3,4,5,6-hex@@@@@-1-b@@@azoci@e-1-@@@@@@@@@@@@@@. @@ amide. proc@d@ de p@@parati@@ @@ @@@@ @@@@ @@@@@ @@@ques selon la reve@cication @ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ be@@@@@@ en @@@@ce qu'en condense une be@@asocine de for@ule I avec un n-R-N-R'-2-Ral-propicuamide de fortule II selon le schéma dans lequel A, 3, X, R et R' ont la signification donnée à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. 4 Procédé de préparation des composés hétérocycliques selon la revendication 1 et dans les quels Y est -CH(CH3)-CH2-ou-CH2-CH(CH3)- caractérisé en ce qu'on réduit en présence d'un hydrur d'aluminium une N-(N'-R-N'-R'-a@ino- Z)-benzazocine de formule dans laquelle A, B, X, R et R' ont la signification donnée à la @eve@@ication @@@ Z est choisi parmi les radicaux -CH(CH3)C@@ -CO-CH(CH) 3 5 Pr@cé@@ de pr@p@@@@@on @e@ compos's hétérocycli@ues selon la reve@dication 1 et dans les@@els Y est -CH(CH3)-CH2- ou -CH2-CH(CH3)- caractérisé en ce qu'en comm@@e un dérivé de métal alcalin d'une benzazocine d@ formule VII avec une N-R-N-R'-2-Hal-propylamine de formule VIII en obtenant en l'occurrence un mélange de deux @@@@i@es (V) et (VI) auivant le schéma:: dans lequel A, 3, X, R et R' ont la signification donnée à la revendication 1, Hal est un atome d'halogène et Me un métal alcalil 6 Compos s utiles comme agents antid@pressants, stimulants du système nerveux central, anorexigènes, antihistaminiques, antispasmodiques, sédatifs et hyp@@tiques, repondant à la formule générale:: dans laquelle A représente un atome d'hydrogèn ou d'halogène, un radical @@kyle, alkoxy, h@loalkyle ou cyano, 3 repr@sente un atom@ d'hydrogène ou un radical alkyle, X représente un groupement méthylène ou un hétéroatome tel que au soufre Y est choisi dans le groupe consistant en -CH(CH3) CH2-, -CH(CH3)-CO- et -CH2-CH(CH3) R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée, ou bien ils formant @@@emble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique contenant au plu @ chaînons, choisi parmi les radicaux alkylèneimino, oxa-alkylèneimino, thia-alkylèneimino, aza alkylèneimino, N-alkyl-aza-alkylèneimino, N-hydroxyalkyl aza-alkyleneimino, N-alkoxyalkyl-aza-alkylèneimino et N-aryl az a-aikylèneimino, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquemert acceptables. 7 Compositions médicinales solides ou liquides pour l'usage par voie orale et parentérale, renfermant au moi@s un composé selon la revendication 6 et les excipients d'usage.