Brevet FR2012666A1 — publié le 19700320

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pyrimidine et un procédé pour les préparer. Plus particulièrement la présente invention vise de nouveaux dérivés quaternaires de la pyrimidine contenant du zinc, un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés, les compositions pharmaceutiques et vétérinaires contenant ces composés et enfin un procédé de transformation de ces nouveaux composés en des dérivés connus ayant une activité thérapeutique. Le chlorure de 2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidylméthyl-21-méthyl-pyridinium est un agent anti-coccidien précieux, connu qui peut être utilisé aussi "bien dans la médecine humaine que dans la thérapeutique vétérinaire (voir brevet britannique n° 911.511). La préparation et l'utilisation de ce composé sont rendues difficile par la difficulté de le purifier. En effet ce produit est très soluble dans l'eau et par conséquent des pertes considérables se produisent au cours du stade de purification. Un autre inconvénient réside dans le fait que par suite de son absorption rapide le composé ne produit pas d'effet prolongé. La présente invention a pour objet de nouveaux composés quaternaires de la pyrimidine contenant du zinc, de formule I 25 . HC1 CD où E désigne un radical alkyle et R désigne de 1'hydrogène ou 30 un radical alkyle. Les nouveaux dérivés quaternaires de la pyrimidine contenant du zinc, suivant la présente invention, sont moins solubles dans l'eau que les dérivés connus et leur préparation et leur purification sont plus faciles. On peut également utiliser ces 35 nouveaux composés comme agents anti-coccidiens à action prolongée. On peut utiliser ces composés en outre comme matières de départ pour la préparation d'agents anti-coccidiens connus et leur utilisation comporte un stade de purification intéressant» On entend par "groupement alkyle" les radicaux d'hydro-carbures aliphatiaues saturés à chaîne droite ou ramifiée conte- BAD ORIGINAL 69 23395 ;0126 o 6 10 15 20 nant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pontyle, n-hexyle, E et E peuvent être identiques ou différents et de "1 préférence E désigne un groupement méthyle ou n-propyle et E désigne de préférence un groupement méthyle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés quaternaires contenant du zinc de formule générale I ci-dessus, et ce procédé comprend éventuellement l'élimination du chlorure de zinc desdits eoeposés. Ce procédé est caractérisé par le fait que : a) on fait réagir un composé de formule générale II CHg (±)ZnCl5 £> (II) E^V^ BHg.HOl dans laquelle R a la signification ci-dessus indiquée, sur la pyridine éventuellement substituée ou sur un sel de la pyridine éventuellement substituée ; ou b) on fait réagir un composé de formule générale (III) 25 30 35 40 (III) . H01 dans laquelle R et R ont la signification ci-dessus indiquée, sur le chlorure de zinc ; et on transforme éventuellement le composé de formule générale (I) ainsi obtenu sous une forme directement utilisable dans la thérapeutique humaine ou vétérinaire, et on élimine éventuellement le chlorure de zinc du composé de formule générale (I). On utilise le mode de réalisation a) du proçédé, en particulier quand on désire préparer le nouveau sel quaternaire contenant du zinc, comme produit final. Les complexes au chlorure de zinc de formule générale (II) utilisés comme matière de départ constituent également de nouveaux composés que l'on peut préparer BAD ORIGINAL 69 23395 5 2012666 en faisant réagir le chlorhydrate de 2-alkyl-4--amino-5-chloro-méthylpyrimidine sur le chlorure de zinc. La réaction est mise en oeuvre de préférence dans un milieu alcoolique à froid. La présente invention a également pour objet les nouveaux 5 composés intermédiaires ainsi que leur procédé de préparation. On peut mettre en oeuvre la réaction de quaternisation, de préférence en utilisant un excès de pyridine qui dans ce. cas agit à la fois comme participant à la réaction et comme solvant. On peut cependant mettre également en oeuvre la réaction en présence 10 d'un autre solvant organique tel que par exemple le diméthyl- formaaide. La réaction se produit déjà à la température ambiante. On obtient le produit sous forme cristalline et il peut être isolé facilement par filtration. On peut le purifier en le faisant recristalliser dans l'eau. 15 On utilise de préférence le procédé b) pour la purification d'un dérivé quaternaire, préparé par des procédés connus, ou pour la transformation de ce dérivé en forme retard, c'est-à-dire ayant une action prolongée. On fait réagir le chlorhydrate de chlorure de 1-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)-pyrimidiniua 20 éventuellement alkyle substitué sur le chlorure de zinc. On.met en oeuvre la réaction de préférence dans un milieu aqueux, lie produit est légèrement soluble dans l'eau et on peut facilement le séparer du mélange réactiounel. Si nécessaire on peut faire recristalliser le produit. 25 On peut éliminer le chlorure de zinc du composé de formule générale (I) et obtenir le chlorure de 1-(2-alkyl-4—amino-5-pyrimidyl-méthyl) pyridinium, éventuellement alkyle substitué. Ces composés sont des agents anti-coccidiens connus, et le procédé selon l'invention qui est un procédé nouveau permet de les pré-30 parer à l'élit très pur. On peut mettre en oeuvre la réaction, de préférence/faisant réagir l'ammoniaque sur le composé de formule (I). On peut utiliser l'ammoniaque sous forme d'une solution alcoolique, en particulier sous forme d'ammoniaque éthanolique. On met en oeuvre la réaction de préférence dans un milieu alco-35 olique et avantageusement à température élevée et en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. La présente invention a également pour objet- les compositions pharmaceutiques et vétérinaires contenant comme produit actif au moins un composé de formule générale (I) en mélange avec 40 des excipients ou des diluants inertes appropriés. bad original 69~ 23395 4 '2012666 Ou peut utiliser cas compositions en particulier dans la thérapeutique vétérinaire pour le traitement et la prévention de la coccidiose. On peut «ajouter ces compositions à la nourriture de la volaille ou bien à l'eau de boisson sous forme dissoute ou 5 en suspension. On peut avantageusement préparer les compositions sous forïs.e de prémélanges contenant une teneur en matière active relativement élevée, qu'on peut utiliser pour la nourriture de la volaille directement ou après dilution. On peut utiliser comme charges ou diluants solides destinés à l'alimentation par voie 10 buccale des chargea telles que graines, farine de céréale, résidus de fermentation, farine de soja, des mycelia d'antibiotiques, des pierres calcaires broyées, etc... On peut disperser intimement ou mélangés les nouveaux composés de formule (I) avec les charges sclidss par des procédés tels que broyage, mélange, agitation, le 15 rapport charge : matière active et le choix des diluants appropriés peut varier dans d« larges limites et dépend des exigences particulières de l'utilisation. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs suivants : 20 totempee 1 On ajoute 0,15 ml de a-picoline à 153»9 ag de complexe chlorura da sinc-chlorhydrate de 2-méthyl-4—aaino-5-chlorométhyl-pyriaidine (point de fusion 178-181°C) puis on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes et on laisse au repos à la tempé-25 rature ambiante pendant la nuit. On sépare par filtration le produit cristallin précipité, on le lave deux fols, chaque fois avec 1 ml de benzène, puis grois fois, chaque fois avec 1 ml d'étha-nol et on sèche. Oa obtient ainsi 140 mg du coiaplexe chlorure de sinc-chlorhydrate de 1 -(2-siéthy 1 -4-amino-5-pyriaidyl-asthy 1 ) -2-30 pyridinium, fondant à■2360G„ Analyse M . Zn % Trouvé '13 9 38 15,4- Calculé 13,25 15,4- EX KtfPTffi 2 -5 On dissout 477 S de chlorhydrate de chlo rure de 1-(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)-2'-méthyl-pyridiniom dans 605 ml d'eau et on décolore la solution aveO' 5 g de charbon actif. On ajoute une solution de 224 g de chlorure de zinc dans 2J0 ail d'eau. On refroidit le mélange réactionnel dans un réfrigérateur pendant la nuit, on filtre les cristaux préciCOPV 69 23395 7 2012666 pités et on sèche. On obtient ainsi 5^9 g de complexe chlorure de zinc-chlorhydrate de chlorure de 1-(2-n-propyl-^~airiino-p-pyrimidyl-riéthyle)-2 ' -néthyl-pyridinruTi, fondant à 228°C. Analyse Zn 5 Trouvé 14 ^ Calculé ^c '^,45 Par évaporation du filtrat on obtient une deuxième récolte. Administré dans l'alimentation à une concentration 0,05 %, ce produit est un préventif contre la coccidiose du caecum provoque 10 par E. tenella. EXEMPLE 5 On reprend 0,9 g de complexe chlorure de zinc-chlorhydrate de chlorure de 1-(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)-2'-méthyl-pyridinium dans 2 ml d'éthanol et on y ajoute 1,4 ml d'é-15 thanol contenant 10 % d'ammoniaque environ, tout en agitant. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à ébullition, on le refroidit et on sépare par filtration les cristaux précipités. On ajuste le pH du filtrat à 3 en ajoutant 2 ml d'acide chlorhydrique en solution éthanolique 1,23 N. On sépare par filtration les cris-20 taux précipités et on sèche sous vide. On obtient ainsi 0,58 g de chlorhydrate de chlorure de (1-(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimi-dyl-méthyl)-2'-méthyl-pyridinium fondant à 252°C. Analyse Cl °/o î? % Trouvé 23,5 17,71 25 Calculé 22,49 17,77 EXEMPLE 4 On dissout 6,3 g de chlorhydrate de chlorure de 1-(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)-2'-méth^rl-pyridinium dans 10 ml d'eau et on ajuste le pH à 8 par addition d'ammoniaque. On 30 ajoute au mélange réactionnel 2,72 g de chlorure de zinc. On sépare par filtration les cristaux précipités et on sèche. On obtient ainsi 8,67 g de complexe chlorure de zinc-chlorure de 1T(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)-2'-méthy^-pyridinium. Analyse Zn % 35 Trouvé 15,2 Calculé 15,9 P.5'. 216°C. copyj 69 23395 6 2012666 aEVjflEDICÀl'IOMS 1 - Nouveaux dérivés quaternaires de la pyrimidine contenant du zinc de formule générale (I) 10 15 20 JQ (I) dans laquelle R désigne -un groupement alkyle et E désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle. 2 - Composés suivant la revendication 1 dans laquelle R désigne un groupement n-propyle ou méthyle. 3 - Chlorure de zinc-chlorhydrate de chlorure de 1-(2-n-propyl-4- amino-5-pyrimidyl-méthyle)-21-méthyl-pyridinium. 4 - Procédé de préparation de nouvaux dérivés quaternaires de la pyrimidine contenant du zinc de formule générale (ï) dans 'î laquelle R et R ont la signification ci-dessus indiquée, comportant éventuellement l'élimination du chlorure de sine et de ces composés, caractérisé par le fait que : a) on fait réagir un composé de-'formule générale (II) 25 30 35 40 OHp 0 ZnCl^ 0 (II) . .HC1 dans laquelle R a la signification ci-dessus indiquée sur la py- sur ridine, éventuellement substituée ou/on sel de pyridine, éventuellement substituée, ou "b) on fait réagir un composé de formule générale (III) Cl .CH, (m) HH2.HC1 o ORIGINAL 69 23395 7 ' 2012666 dans laquelle H et H ont la signification ci-dessus indiquée sur le chlorure de zinc, et éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu sous une forme utilisable directement dans la thérapeutique humaine ou vétérinaire et on élimine éventuellement le 5 chlorure de zinc du composé de formule générale I ainsi obtenu. 5 - Procédé suivant la revendication 4S caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ des composés dans les- 1 quels S désigne le groupement n-propyle et H désigne le groupement méthyle. 10 6 - Procédé de préparation suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on élimine le zinc d'un composé de formule I à l'aide d'ammoniaque. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise l'ammoniaque sous forme alcoolique, et en par- 15 ticulier sous forme de solution ammoniacale éthanolique. 8 - Compositions pharmaceutiques et vétérinaire contenant ecEîas produit; actif aemoias im coaposé âs fozsmle générale (I) en mélange avec des dllreftafra ou excipients inertes solides ©m liquides appropriés. 20 9 - Composés de formule générale (I), préparés suivant le procédé revendiqué dans les revendications 4-8. 10 - Un procédé tel que décrit dans les exemples. &A.D