Brevet FR2004858A1 — publié le 19691205

Les cardioglycosides dérivés de la k-strophanthidine ou du strophandhidol, par exemple la convallotoxine, le convallotoxol, la k-strophanthine, la cymarine, le cymarol, l'helvéticoside et l'helvéticosol, présentent une importance particulière dans la thérapeutique cardiaque, en raison de l'efficacité particu lière des composés possédant ce type de structure. Leur application est cependant réduite en pratique à l'injection car ces glycosides ne sont que très légè- rement absorbés par l'estomac ou l'intestin. Par exemple, l'absorbtion entérique de la cymarine et de l'helvéticoside est située entre 15 et 20 %. Ces composés n'ont donc qu'une efficacité thérapeutique insuffisante dans l'application entérique. On a fait de nombreuses tentatives, soit pour trouver des cardioglycosides du type strophanthidine plus facilement absorbés, soit pour améliorer l'absorbtion par des modifications chimiques dans les molécules, par exemple par acylation des groupes hydroxyles. Jusqu'à présent cependant, aucun glycoside n'est connu pour posséder les propriétés satisfaisant aux exigences thérapeutiques (cf. Ârzneimittelforschung Vol. 13 (1963), pages 142-149, et demande de brevet aux Pays-Bas n 67 020 85). La présente invention a pour objet une nouvelle classe de cardioglycosides qui puissent être facilement absorbés par l'estomac et l'intestin, et qui ne provoquent que de légers effets secondaires. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation de cette nouvelle classe de cardioglycosides. En outre, l'invention vise des compositions pharmaceutiques destinées à l'application orale et parentérale et contenant au moins un des cardioglycosides selon l'invention. D'autres objets apparaitront au cours de la description suivante. Les nouveaux cardioglycosides selon l'invention ont la formule générale I s Dans la formule générale I, le substituant R désigne le groupe formyle (CHO ; composé d'origine = strophanthidine) ou le groupe méthylol (CH20H ; composé d'origine = strophanthidol). La portion sucre dérive du digitoxose. et et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hy drogène ou un groupe alkyle saturé ou oléfiniquement non saturé, droit ou ramifié, de 1 à 10 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alkyle, laquelle peut également être oléfiniquement non saturée ou ramifiée, ou un groupe phényle pouvant être substitué par 1 à 3 groupes alkyle ou alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe mé thylènedioxy, RI et R2 pouvant, ensemble aveo l'atome de carbone auquel ils sont reliés, former un reste cyclo-aliphatique contenant 5 à 12 atomes de carbone dans le cycle, lequel peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles ou cyclo alkyles conteant 1 à 6 atomes de carbone. I1 est évident que les nouveaux cardioglycosides de formule générale I sont des acétals ou des cétals cycliques, le reste R1-C-R2 dérivant d'une aldéhyde ou d'une cétone ayant la formule IV comme il est exposé ci-apres. Des exemples de cardioglycosides particulièrement préférés selon l'invention sont l'acétone-helvéticoside, le benzaldéhyde-helvéticoside, l'acétophénone-helvéticoside, le cyclohexanone-helvéticoside, le cinnamaldéhyde-helvéticoside, le crotonaldéhyde-helvéticoside, le m8thyl-n-propylc8tone-helveticoside, le di-npropylcétone-helvéticoside, le cycloheptanone-helvéticoside et le 4-méthylcyclohexanone-helvéticoside, ainsi que les helvéticosols correspondants (R=CH2OH). Les noms des cardioglycosides selon l'invention utilisés ci-dessus et dans les exemples ont été choisis dans un but de clarté ; ils ne sont pas conformes à la nomenclature IUPAC de la Chimie Organique. Ainsi, le nom correct de l'acétone- helvéticoside par exemple, selon la nomenclature IUPAC serait 3,4'-isopropylidè- ne-helvéticoside. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des nouveaux cardioglycosides de formule généralel. Selon un mode de realisation de ce procé- dé (méthode A), on fait réagir un helvéticoside, c'est-à-dire un strophanthidinedigitoxoside de formule II s en présence d'un agent de condensation acide convenable avec un acétal ou un cétal de formule générale III A dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes et R3 est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et le cas échéant, on réduit l'acétal ou le cétal cyclique de formule I obtenir, dans laquelle R est un groupe fonnyle, avec un agent réducteur convenable, pour obtenir l'helvéticosol correspondant (R = CH20H) Selon un second mode de réalisation de ce procédé (méthode B), on fait réagir l'helvéticoside de formule II, en présence d'un agent de condensation acide convenable, avec l'aldéhyde ou la cétone libre correspondante de formule générale IV : dans laquelle q et R2 ont les significations précédentes et, le cas échéant, on réduit le cétal ou l'acétal cyclique obtenu, de formule général I, dans laquelle R est un groupe formyle, au moyen d'un agent réducteur convenable pour obtenir l'helvéticosol correspondant (R = CH2OH). L'acétal ou le cétal utilisé dans la méthode À du procédé selon l'invention drive de l'aldéhyde ou de la cétone correspondante, de formule IV. De préférence, on utilise le méthyl- ou l'éthyl-acétal ou le méthyl- ou l'éthyl-cétal. L'émumération suivant méthyl- ou 1 de ce'tones utilisables de fagon analogue dans le pro cédé de l'invention s'applique aux acétals et aux cétals. Des exemples d'aldéhydes aliphatiques, saturées ou insaturées oléfinique- ment, droites ou ramifiées sont : la formaldéhyde, l'acétaldéhyde, la propional dehyde, la n-butyraldehyde, l'aldéhyde n-valérique, l'aldéhyde n-caproïque, l'al- déhyde n-heptylique, l'aldéhyde n-nonylique, l'aldéhyde n-décylique, l'isobutyraldéhyde, l'aldéhyde isovalérique, la pivaldéhyde, l'aldéhyde 2-méthyl-n-valérique, la 2-éthyl-butyraldéhyde, l'aldéhyde 3,3,5-triméthylcaproïque, l'aldéhydé 2-éthyl caproSque et la crotonaldéhyde. Des exemples d'aldéhydes arnmntiques convenables sont t la benzaldéhyde, l'o-, la m-, et la p-tolylaldéhyde, la mésitylaldéhyde, la p-isopropylbenzaldéhy- de, la 2-, la 3-, ou la 4-méthoxybenzaldéhyde, le pipéronal, les diméthoxybenzal déhydes, par exemple la 3,4-diméthoxybenzaldéhyde et la triméthoxybenzaldéhyde. Des exemples d'aldéhydes aliphatiques, saturées ou oléfiniquement non saturées, substituées par un groupe phényle et pouvant être substituées sur la chai- ne latérale ou dans le cycle benzènique, sont : la phénylacétaldéhyde, l'alpha méthylphénylacétaldéhyde, la dihydrocinnamaldéhyde, la p-méthylphénylacétaldéhyde, la cinnamaldéhyde, I'alpha-amylcinnamaldéhyde, la bêta-tp-isopropylphényl)- alpha-méthylpropionaldéhyde. Des exemples de cétones aliphatiques saturées ou oléfiniquement non saturées, droites ou ramifiées, sont : l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone, la méthyl-n-propylcétone, la méthylisopropylcétone, l'éthyl-n-propylcétone, la méthylbutylcétone, l'éthylisopropylcétons, la méthylisobutylcétone, la méthyl-butyle secondaire-cétone, la pinacoline, la di-n-propylcétone, l'éthylbutylcétone, la méthyl-n-amylcétone, la propylisopropylcétone, la 3-éthylpentanone-(2)-, la propylbutylcétone, l'éthyl-n-amylcétone, l'éthylisobutylcétone, la méthyldécylcétone, la 2-méthyl-7-éthylnonanone-(4), la 2,6,8-triméthylnonanone-(4), la di-n-hexylcétone, la n-amyl-n-heptylcétone, la butyloctylcétone, l'éthyldécylcétone, la propyldécylcétone, la diheptylcétone, la 6-méthyl-5-heptènone-(2), la propyliso-amylcétone, la méthylhexylcétone, la propylisobutylcétone, la butylisopropylcétone, l'éthyliso-amylcétone, la 5-méthylheptanone-(3), la 3-méthylheptanone-(2), la dibutylcétone, la propyl-n-amylcétone, l'éthylhexylcétone, la méthylheptylcétone, l'isopropyl-n-amylcétone, la di-isobutylcétone, l'isopentylisopropylcétone, la ditertiobutylcétone, la propylhexylcétone, l'éthylheptylcétone, la méthyloctylcétone, la 3-méthylnonanone-(2), l'isopropylhexylcétone, la di-amylcétone, la butylhexylcétone, la propylheptylcétone, l'éthyloctylcétone, la méthylnonylcétone, la 3-butylheptanone-(2), la di-isoamylcétone, la butylheptylcétone, la propyloctylcétone et l'éthylnonylcétons. Des exemples de cétones arômatiques ou araliphatiques sont : l'acétophénone, la 2-, la 3-, ou la 4-méthylacétophénone, la 4-tertiobutylacétophénone, la 2,4,5-triméthylacétophénone, la 4-méthoxyacétophénone, la 2,4-diméthoxyacétophénone, la 2,5-diméthoxyacétophénone, la propiophénone, la 2-, la 3- ou la 4-mé- thylpropiophénone, la 4-méthoxypropiophénone, la 2,4-diméthoxypropiophénone, la butyrophénone, la 2-, la 3- ou la 4-méthylbutyrophénone, la 4-méthoxybutyrophé- none, la valérophénone, la caprophénone, l'isopropylphénylcétone, l'iso-amylphénylcétone, la méthylbenzylcétone, l'éthylbenzylcétone, la propylbenzylcétone, l'isopropylbenzylcétone, la dibenzylcétone, la benzophénone, la benzylacétone, la phényléthyléthylcétone, et la phényléthylpropylcétone. Des exemples de cétones cycloaliphatiques substituées ou non substituées, sont s la cyclopentanone et ses dérivés alkylés, tels que la 3-méthylcyclopenta- none et la 3,4-diméthylcyolopentanone, la cyclohexanone et ses dérivés alkylés tels que la 2-, la 3- et la 4-méthylcyclohexanone, la 4-éthyl- et la 4-tertiobutylcyclohexanone, la 3,5,5-triméthylcyclohexanone (= dihydro-isophorone), la menthone, la cycloheptanone et ses dérivés alkylés, la eyclo-octanone, la cyclo- nonanone, la cyclodécanone, la ýcloddécanone, le camphre, et la bicyclo [2,2,1]-heptanone-1-one (norcamphre). Dans le procédé de l'invention, on peut utiliser comme agents de condensation des acides tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, ou des sels acides tels que le sulfate monopotassique, l'acide de Lewis anhydre, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc ou le trifluorure de bore sous forme des esthérates, ou encore le sulfate cuivrique anhydre. Pour la réaction des aldé- hydes ou cétones libres avec l'helveticoside, le chlorure de zinc anhydre fraîchement fondu ou le sulfate cuivrique anhydre, sont les agents de condensation préférés.Pour la réaction des acétals ou acétals de formule générale III avec l'helvéticoside, l'agent de condensation préféré est un échangeur de cations sous forme acide (forme 11+) qui est inerte dans la zone de température et dans les conditions de la réaction. Comme échangeurs de cations, on peut utiliser des échangeurs aussi bien minéraux qu'organiques. On préfere les échangeurs organiques. Les échangeurs sont convertis à la forme acide par traitement par exemple par un acide fort minéral, puis lavage avec un solvant organique pour éliminer l'eau, et enfin séchage. Après achèvement de la transacétalisation ou de la transcétalisation, le mélange réactionnel est séparé de l'échangeur.De cette façon, on évite une étape supplémentaire de neutralisation qui pourrait conduire à des réactions secondaires incontrolables. L'agent de condensation est utilisé au moins en quantité catalytique. La méthode A avec un acétal ou un cétal de formule générale III, et utilisant une résine d'échange de cations sous forme acide, est spécialement préférable en raison de son plus large domaine d'application, des durées de réaction plus courbes, des plus grands rendements et de la formation moins importante de sous-produits. Aussi bien dans la méthode A que dans la méthode B, l'aldéhyde ou l'acétone, ou l'acétal ou le cétal, sont utilisés en excès et servent de solvant pour l'helvéticoside. Si l'helvéticoside se révèle très peu soluble dans l'acétal ou le cétal, ou dans l'aldéhyde ou la cétone, utilisés, on peut ajouter un solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un alcool inférieur, du dioxane, du tétrahydrofurane ou un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. Pour éviter la scission hydrolytique entre les portions originale et sucre, on doit conduire la réaction en milieu sensiblement anhydre. On conduit généralement le procédé de l'invention à une température d'environ 15-90 C, et de préférence 4D-75 C. Dans cet intervalle de température, les réactions secondaires sont maintenués à un minimum. Quand on utilise un acétal ou un cétal et qu'on opère-dans l'intervalle préféré de température, la durée de réaction est d'environ 2 à 6 h., selon la nature du cétal ou de l'acétal, et la température de réaction. On suit la progression de la réaction très commodément par analyse chromatographique en couche mince. On peut commencer le traite tement du mélange réactionnel dès que l'on ne peut plus détecter. d'helvéticesi- de sur le chromatogramme en couche mince. Quand on utilise les aldehydeE cu cétones librcs, et par exemple du chlorure de zinc anhydre fraîchement fondu, ou de préférence du sulfate cuivrique anhydre comme agent de condensation (méthode B), la durée deréaction est normalement beaucoup plus longue que dans la méthode À où l'on utilise les acetgls ou cétals. En général, la durée de réaction est de l'ordre d'environ 20 à 200 h. De préférence, le procédé selon l'invention est conduit en atmosphère inerte, par exemple sous azote. On commence le traitement du produit réactionnel, selon le type de l'agent de condensation, soit après neutralisation de celui-ci, soit après sa filtration. L'excès d'aldéhyde ou de cétone, ou l'excès d'acétal ou de acétal est distillé sous pression réduite ou sous vide poussé à basse température, pour Uvi- ter la décomposition de l'helvéticoside. Si la température de distillation est élevée au point qu'une décomposition se produirait, on isole le dérivé en le versant dans de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition, à la suite de quoi le produit réactionnel précipite.D'une manière analogue, on cbtientles helvéticosides cristallisés en triturant le résidu de distillation avec de l'éther, de l'éther de pétrole ou autre solvant hydrocarburé, ou encore on le dissout dans un solvant miscible avec les hydrocarbures aliphatiques, tels que le chloroforme, puis on le précipite avec de l'éther de pétrole. À partir des acétals ou cétals cycliques d'helvéticosides de formule générale I, dans laquelle R désigne le groupe formyle et obtenus de cette façon, on peut préparer les dérivés d'helvéticosols correspondants (R = CH2OH) par réduction. Comme agents réducteurs, on utilise de préférence des hydrures métalliques complexes ayant une activité réductrice modérée, et n'attaquant -pas le cycle lactonique. Le borohydrure de sodium est l'agent réducteur préféré. On dissout l'acétal ou le cétal cyclique dans un solvant miscible à lu, on dilue la solution avec de l'eau et on la traite goutte à goutte avec une solution de borohydrure de sodium dans un mélange d'eau et du même solvant organique. On suit la progression de la réaction par chromatographie en couche mincie.Le dioxane et le tétrahydrofurane sont des solvants convenantparticulièrement bien. Quand la réac- tion est achevée, le solvant etl'eau sont- évaporés sous pression réduite etles helvéticosols sont isolés d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. La méthode A, appliquée selon l'invention, est connue d'une manière générale en chimie organique comme transacétalisation ou transcétalisation. Elle est utilisée ici de façon spécifique pour la formation d'acétals et de cétals de composés carbonylés sensibles. La méthode B est une simple acétalysation ou cétalysation. La préparation des composés isopropylidèniques ou henzylidèniques à partir de sucres en utilisant l'acétone ou la benzaldéhyde respectivement, est bien connue dans la chimie des sucres. La réaction directe incontrôlée des cardioglycosides avec les aldéhydes ou les cétones en présence d'acides, conduit cependant à divers sous-prodilits. On ne pouvait que s'attendre à cela en raison de l'instabilité connue des acétals et des cétals en présence d'ions hydrogènes. C. MAN- NICH et G. SIEWERT (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 12, (1942), page 737), ont utilisé la réaction de l'acétone et des acides minéraux sur les cardioglycosides pou4scin- der les restes sucres, en prenant comme exemple la g-strophantine. La méthode À de l'invention donne des produits homogènes avec des rendemonts élevés. Le succès de la réaction dans le cas de l'helvéticoside en tant que cardioglycoside est surprenant, car à côté des deux groupes hydroxyles voisins dans la portion digitoxose de la molécule, il y a un certain nombre de groupes réactifs qui, dans les conditions de la réaction, pourrait réagir soit simultanément, soit préférentiellement. Ainsi, par exemple, ce qui serait plus en harmonie avec les réactions connues de ce type, la réaction pourrait se produire de la façon exactement inverse, et le groupe aldéhyde en position 10 sur le noyau stéroSde former un acétal avec le composant alcool de l'acétal ou du cétal. En outre, d'une façon assez analogue à la scission précitée de MUNNICH-SIEWERT, dans les conditions de la réaction, l'échange d'acétal pourrait se produire avec scission en la molécule originale et le composé sucre-acétal ou -cétal. De mêle, dans les conditions de la réaction, il est possible d'imaginer un échange d'ester dans le cycle lactonique de la molécule originale, à la suite de quoi l'avec tal ou le cétal subit une scission pour former une aldéhyde ou une cétone, respectivement et le groupe lactone se scinde et forme un ester. L'helvéticoside utilisé dans l'invention peut être obtenu par le procédé décrit dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1.082.007 ou la demande de brevet publiée dans le même pays sous le n 1.221.764. Les acétals et cétals sont préparés par les méthodes connues a' partir des aldéhydes et cétones correspondantes, par exemple par réaction avec des trialkylorthoformiatos. Les dérivés d'helvéticoside et d'helvéticosol que l'on peut préparer par le procédé selon l'invention, exercent une influence surprenante sur l'activité cardiaque et ont la propriété également surprenante d'être absorbés entériquement. Les essais pharmacologiques ont été réalisés par des méthodes connues sur le chat. La dose léthale a été déterminée par infusion intraveineuse et intraduo dénale d't solution du cardioglycoside. Le quotient de la dose intraduodénale et de la dose intraveineuse par rapport à la dose intraveineuse prise pour 100 % donne le pourcentage d'absorbtion. Dans le Tableau I par exemple, on a indiqué les absorbtions trouvées pour certains des composés. TABLEAU I Absorbtion des dérivés aldéhydiques et cétoniques de l'helvéticoside et de l'helvéticosol sur les ohats Exemple n Composé absorbtion % 1 a acétone-helvéticoside 30 1 b acétone-helvéticosol 35 2 a benzaldéhyde-helvéticoside 80 3 a acétophénone-helvéticoside 54 4 a cyclohexanone-helvéticoside 100 8 a cinn-aldéhyde-helvéticoside 30 17 a crotonaldéhyde-helvéticoside 68 18a méthyl-n-propyl0cétone0helvéticoside 100 20 a di-n-propylcétone-helvéticoside 100 35 a cycloheptanone-helvéticoside 68 37a 4-méthyl-cyclohexanone-helvéticoside 65 L'invention concerne en outre des préparations pharmaceutiques contenant au moins l'un des cardioglycosides de formule générale I, ainsi que leurs préparations. De telles préparations peuvent être faites pour l'application parenté- rale ou de préférence orale par application de processus pharmaceutiques classi- ques. La teneur en ingrédient actif par dose unitaire est généralement d'environ 0,2 à 1 mg. La dose dépend entre autres, de la gravité de l'affection, de l'age du patient, de l'activité de l'acétal ou du cétal cyclique utilisé, et d'autres facteurs. Habituellement, les préparations orales seront administrées 2 à 4 fois par jour.Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des capsules ou des dragées. La préparation orale peut être revêtue d'un en- duit résistant à l'estomac. Les préparations injectables contenant un cardioglycoside selon l'invention sont également obtenues de la manière usuelle. Le cardioglycoside est dissout dans une solution aqueuse au moyen d'un solvant biologiquement compatible et la solution est ajuestée à un pH neutre ou légèrement alcalin au moyen d'une base. Les solutions sont mises en ampoules et stérilistes par chauffage. La figure 1 représente les analyses chromatographiques en couche mince des produits des exemples 1 è 4, et d'autres produits avec des rendements de 40 à 80 %. On utilise des plaques de gel de silice et le solvant est un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (30s70). Les chromatogrammes sont dé- veloppés avec un réactif vanille-acide phosphorique à 120 C dans une chambre de séchage. Certains chromatogrammes présentent de légères impuretés, principalement des traces d'helvéticoside et de strophanthidine, dont l'élimination n'a pas été assurée, car les très petites quantités qui en sont présentes sont sans influence sur les propriétés médicales. La figure 2 reproduit des exemples de certains spectres IR des nouveaux cardioglycosides selon l'invention dans le bromure de potassium. Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention EXEMPLE 1 a) préparation de l'acétone-helvéticoside On ajoute 1,5 g d'helvéticoside à 20 ml de 2,2-diméthoxypropane et on traite par 1,5 g d'un échangeur de cations (LEWATIT S.100) sous la forme H+. On chauf- fe le mélange en agitant jusqu'à 50 C, de sorte que l'helvéticoside passe en 80- lution. On suit le cours de la réaction par chromatographie en couche mince (gel de silice ; méthanol à 10 % dans le chloroforme comme éluant). Après un moment, des cristaux se séparent dans la solution. Après une durée de réaction de 6 h., on ne peut plus détecter d'helvéticoside. On filtre l'échangeur d'ions et on dissout dans un peu d'éthanol chaud les cristaux qui y adhèrent.On ajoute cette so- lution au filtrat que l'on évapore ensuite. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther et d'éthanol. Rendement : 1 g d'acétone-helvéticoside ; p.f. 210 C. Bandes lactone-carbonyle à 1730 et 1775 cm-, bande aldéhyde-carbonyle à 1703 cm @, bande double liaison C = C à 1612 cm-, bandes groupes diméthyle géminées à 1362 et 1372 cl 1. C32H4809 (P.M. 576,7), calculé : C = 66,6 ; H = 8,4 trouvé : c = 66,4 ; H = 8*,O DL100 (intraveineuse, chat) : 0,16 mg/kg. b) préparation de l'aoétone-helvéticosol On dissout 1,5 g d'acétone-helvéticoside dans 20 ml de dioxane aqueux à 80 % et on traite goutte à goutte sur une période d'une heure avec une solution de 0,35 g de borohydrure de sodium dans 20 ml de dioxane à 75 %. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h., après quoi on ne peut plus détecter d'acétone-helvéticoside. On ajuste le pH de la solution à 7 avec de l'acide sulfurique dilué, puis on chasse le dioxane sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporés. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en utilisant le chloroforme comme solvant. Rendement : 750 mg d'acétone-helvéticosol, pf. 193 l950C. Dans le spectre IR, on ne peut plus détecter le groupe aldéhyde. Comme la bande hydroxyle plus forte dans la région des 3.500 cm-, les bandes lactonecarbonyle et la bande double liaison sont toujours présentes. DL100 (intraveineuse, chat) : 0,32 mg/kg. EXEMPLE 2 a) préparation du benzaldéhyde-helvéticoside On dissout 1,5 g d'helvéticoside dans 20 ml de diéthylacétal du benzaldéhyde et on traite par 1,5 g d'un échangeur de cations (LEWATIT S.100) sous forme H+. On chauffe le mélange à 55 C en agitant et on suit le cours de la réaction par chromatographie en couche mince. Après un temps de réaction d'environ 4 h., on ne peut plus détecter d'helvéticoside. On filtre l'échangeur d'ions et on distille le solvant du filtrat dans un évaporateur rotatif sous le vide produit par une pompe à eau. On triture le résidou avec de l'éther de pétrole. Rendement : 950 mg de benzaldéhyde-helvéticoside P.F. 90 C (décomposition). Bandes IR : bandes aromatiques à 3030, 3050, 695 et 755 cm-. Bandes lactone-carbonyle à 1740 et 1755 cm-, bandes double liaison C = C à 1618 cm-, bande aldéhyde-carbonyle à 1719 cm-. max. 207 mu (dans CH3OH). C36H48O9 calculé : C = 68,2 ; H = 8,5 trouvé : C = 69,2 ; H = 8,5 DL100 (intraveineuse, chat) : 1,44 mg/kg. b) préparation du benzaldéhyde-helvéticosol On dissout 1,5 g de benzaldeEyde-helvéticoside dans 20 ml de dioxane aqueux à 80 % et on traite goutte à goutte sur une période d'une heure avec une solution de 0,35 g de borohydrure de sodium dans 20 ml de dioxane à 75 %. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h., après quoi on ne peut plus détecter de benzaldéhyde-helvéticoside. On ajuste le pH de la solution à 7 avec de l'acide sulfurique dilué et on évapore le dioxane sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On extrait laphase aqueuse à plusieurs reprises par le chloroforme. Les extraits chloroformiques combinés sont séchés sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporés. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme solvant. Rendement : 750 mg de benzaldéhyde-helvéticol. Dans le spectre IR, on ne peut plus détecter le groupe aldéhyde. De même que la bande hydroxyle plus forte dans la région des 3500 cm-, les bandes lactonecarbonyle et la bande double liaison sont toujours présentes. EXEMPLE 3 a) préparation de l'acétophénone-helvéticoside : On dissout 1,5 g d'helvéticoside dans 20 ml du diéthylcétal de l'acétophéno ne et on traite par 1,5 g d'échangeur de cations (LEWATIT s.ioO) sous forme H On chauffe le mélange en agitant è 550C et on suit le cours de la réaction par chromatographie en couche mince. Après un temps de réaction d'environ 4 h., on ne peut plus détecter d'helvéticoside. On filtre l'échangeur d'ions et on distille le solvant du filtrat dans un évaporateur rotatif sous le vide d'une pompe à eau. Le résidu est trituré avec l'éther de pétrole. Rendement : 950 mg d'acétophénone-helvéticoside ; P.F. 12600 (décomposition). Bandes lactone-carbonyle à 1740 et 1776 cm-, bande aldéhyde-carbonyle à 1713 cm-. DL100 (intraveineuse, chat) : 0,71 mg/kg. b) préparation de l'acétophénone-helvéticosol On dissout 1,5 g d'acétophénone-helvéticoside dans 20 ml de dioxane aqueux à 80 % et on traite goutte à goutte sur une période d'une heure par une solution de 0,35 g de borohydrure de sodium dans 20 mi de dioxane à 75 %. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure, après quoi on ne peut plus détecter d'acétophénone-helvéticoside. On ajuste le pH de la solution à 7 avec de l'acide sulfurique dilué, puis on chasse le dioxane sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises par le chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et éva porés. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en utilisant le chloroforme conne solvant. Rendement : 750 mg d'acétophénone-helvéticosol. Dans le spectre IR, on ne peut plus détecter le groupe aldéhyde. De meme que la bande hydroxyle plus forte dans la région des 3500 cm 1, les bandes lactone-carbonyle et la bande double Daison sont toujours présentes. EXEMPLE 4 a) préparation du cyclohexanone-helvéticoside : On dissout 1,5 g d'helvéticoside dans 20 ml de diéthylcétal de la cyclohexanone et on traite par 1,5 g d'un échangeur de cations (LEWATIT S.100) sous forme H+. On chauffe le mélange à 55 C en agitant, et on suit le cours de la réaction par chromatographie en couche mince. Après un temps de réaction d'environ 4 h., on ne peut plus détecter d'helvéticoside. On filtre l'échangeur d'ions et on distille le solvant du filtrat dans un évaporateur rotatif sous le vide d'une pompe à eau. Le résidu est trituré avec de l'éther de pétrole. Rendement : 850 mg de cyclohexanone-helvéticoside. P.F. s 89-92 C. Bandes IR : diminution de la bande hydroxyle à 3500 cm-, et accroissement de la force des bandes CH2 à 2925 et 1447 cm par comparaison avec les intensités des bandes carbonyle. Bandes lactone-carbonyle à 1740 et 1776 cm-, bande aldéhyde-carbonyle à 1710 cm-, bande double liaison C = C à 1620 cm-. C35H52O9 calculé : C = 68,2 ; H = 8,5 trouvé t C = 69,2 ; H = 8,5 b) préparation du cyclohexanone-helvéticosol : On dissout 1,5 g de cyclohexanone-helvéticoside dans 20 ml de dioxane aqueux à 80 % et on traite goutte à goutte sur une période d'une heure par une solution de 0,35 g de borohydrure de sodium dans 20 ml de dioxane à 75 %. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h., après quoi on ne peut plus détecter de cyclohexanone-helvéticoside. On ajuste le pH de la solution à 7 par de l'acide sulfurique dilué et on évapore le dioxane sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On extraît la phase aqueuse à plusieurs reprises par le chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec le chloroforme cos- ne solvant. Rendement : 750 mg de cyclohexanone-helvéticosol. Les helvéticosides énumérés au Tableau II sont préparés de la memAe manière que décrit aux exemples la à 4a, par réaction de l'helvéticoside avec les acétals ou cétals correspondants. Les helvéticosols correspondants sont obtenus de la même manière que décrit aux exemples lb à 4b par réduction des helvéticosides obtenus. TABLEAU II Exemple DL100 i.v. n Cardioglycoside chag ingAcg 5 p-méthyl0benzaldéhyde-helvéticoside 6 p-méthoxybenzaldéhyde-helvéticoside 7 phénylacétaldéhyde-helvéticoside 8a cinnamaldéhyde-helvéticoside 0,37 8b oinnamaldéhyde-helvéticosol 9 alpha-amylcinnamaldéhyde-helvéticoside 10 aeétaldéhyde-helvéticoside 11 butyraldéhyde-helvético side 12a aldéhyde-n-caproïque-helvéticoside 12b aldéhyde-n-caproïque-helvéticosol 13 aldéhyde-n-octylique-helvéticoside 14 aldéhyde-n-décylique-helvéticoside 15 2-éthyl-butyraldéhyde-helvéticoside 16 pivaldéhyde-helvéticoside (suite du tableau II) 17a crotonaldéhyde-helvéticoside 0,36 17b crotonaldéhyde-helvético sol 18a méthylpropylcétone-helvéticoside 0,86 18b méthylpropylcétone-helvéticosol 19 diéthylcétone-helvéticoside 20a di-n-propylcétone-helvéticoside 1,48 20b di-n-propylcétone-helvéticosol 21 butyléthylcétone-helvéticoside 22 méthylamylcétone-helvéticoside 23 diamylcétone-helvéticoside 24 méthylisopropylcétone-helvéticoside 25 méthyl-isobutylcétone-helvéticoside 26 méthyl-1-éthylpropylcétone-helvéticoside 27 éthyl-2-méthylbutylcétone-helvéticoside 28 éthyl-3-méthylbutylcétone-helvéticoside 29 pinacoline-helvéticoside 30a hexèn-1-one-5-helvéticoside 30b hexèn-1-one-5-helvéticosol 31 propiophénone-helvéticoside 32 éthylbenzylcétone-helvéticoside 33a benzylacétone-helvéticoside 33b benzylac étone-helvéticosol 34 cyclopentane-helvético side 35a cycloheptanone-helvéticoside 0,86 35b cycloheptanone-helvéticosol 36 cyclododécanone-helvéticoside 37 4-méthyl-cyclohexanone-helvéticoside 38 2-méthylcyclohexanone-helvéticoside 1,02 39 dihydro-isophorone-helvéticoside (= 3,5,5-triméthylcyclohexanone-helvéticoside) 40 menthone-helvéticoside 41 2-butylcyclohexanone-helvéticoside 42 2-cyclohexylcyclohexanone-helvético side 43 (+) -camphre-heivéticoside Les exemples 44 et 45 illustrent la préparation de compositions pharmaceutiques. EXEMPLE 44 On utilise les composants suivants pour obtenir une préparation injectable : - 1, 2-propylène-glycol 187,5 mi - solution aqueuse 10- M de triéthanolaeine 62,5 ml - cyclohexanone-helvéticoside 62,5 mg 1 ml de la solution obtenue copient environ 0,25 mg de cyclohexanone-helvéticoside. Le pH de la solution est d'environ 7,3. La solution est mise en ampoule de 1 ml et stérilisée par chauffage pendant 1 h. à 11000. - EXEMPLE 45 Pour préparer 10.000 noyaux de dragées contenant chacun 0,25 mg de cyclohexanone-helvéticoside, et pesant chacun 70 mg, on utilise les composés suivants - lactose 350,0 g - amidon de blé 270,0 g - acide silicique à haute dispersion (XEROSIL R) 35,0 g - amidon soluble 35,0 g - stéarate de magnésium 7,5 g - cyclohexanone-helvéticoside 2,5 g - total 700,0 g Le cardioglycoside est d'abord mélangé avec une petite quantité de l'amidon de blé. On ajoute ensuite le reste de l'amidon de blé, puis le lactose par petites quantités, en agitant vigoureusement. On ajoute ensuite au mélange l'AEROSIL, l'amidon soluble et le stéarate de magnésium. On tamise le mélange à travers un tamis de 0,25 mm d'ouverture et on le mélange encore pendant 1 h., dans un mélangeur. On granule ensuite le mélange et on comprime les granules en noyaux pesant chacun 70 mgO On élimine la poussière des noyaux obtenus et on les enduit par 40 couches d' une résine commerciale résistante à l'estomac avec addition de stéarate de magnésium. Les dragées sont ensuite revêtues d'un enduit de sucre pour atteindre un poids de 120 Mg chacune et polies de manière connue. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Cardioglycosides de formule générale I dans laquelle R représente le formyle (CHO) ou le méthylol (CH2OH) et RI et R2 peut être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle droit ou ramifié, saturé ou oléfiniquement non saturé de 1 à 10 atomes de carbone, ou un groupe phényl-alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans la portion alkyle, laquelle peut également hêtre oléfiniquement non saturée ou ramifiée, ou un groupe phényle qui peut être substitué par 1 à 3 groupes alkyle ou alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe méthylènedioxy, RI et R2 pouvant former ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un reste cyclo-aliphatique contenant 5 à 12 atomes de carbone dans le cycle, qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes allyle ou cyclo-alkyle conteant 1 à 6 atomes de carbone. 2 - Cardioglycosides selon 1, et plus particulièrement l'acétone-helvéticosi- de, l'acétone-helvéticosol, le benzaldéhyde-helvéticoside, le benzaldéhyde-helvéticosol, l'acétophénone-helvéticoside, l'acétophénone-helvéticosol, le cyclohexa none-helvético side, le cyclohexanone-helvéticosol, le p-méthylbenzaldéhyde-helvéticoside, le p-méthoxybenzaldéhyde-helvéticoside, le phénylacétaldéhyde-helvé tico side, le cinnamaldéhyde-helvéticoside, le cinnamaldéhyde-helvéticosol, 1' al- pha-amylcinnamaldéhyde-helvéticoside, l'acétaldéhyde-helvéticoside, le butyraldéhyde-helvéticoside, l'aldéhyde n-caproïque-helvéticoside, l'aldéhyde n-capro- que-helvéticosol, l'aldéhyde n-odylique-helvéticoside, l'aldéhyde n-décyliquehelvéticoside, le 2-éthyl-butyraldéhyde-helvéticoside, le pivaldéhyde-helvético- side, le crotonaldéhyde-helvéticoside, le crotonaldéhyde-helvéticosol, le méthylpropylcétone-helvéticoside, le méthylpropylcétone-helvéticosol, le diéthylcétonehelvéticoside, le di-n-propylcétone-helvéticoside, le di-n-propylcétone-helvéticosol, le butyléthylcétone-helvéticoside, le méthylamylcétone-helvéticoside, le di-amylcétone0helvéticoside, le méthylisopropylcétone-helvéticoside, le méthylisobutylcétone-helvéticoside, le méthyl-1-éthylpropylcétone-helvéticoside, l'éthyl2-méthylbutylcétone-helvéticoside, l'éthyl-3-méthylbutylcétone-helvéticoside, le pinacoline-helvétic le pinacoline-helvéticosids, l'hexèn-1-one-5-helvéticoside, l'hexèn-1-one-5-helvéticosol, le propiophénone-helvéticoside, l'éthylbenzylcétone-helvéticoside, le benzylacétone-helvéticoside, le benzylacétone-helvéticosol, le cyclopentanonehelvéticoside, le cycloheptanone-helvéticoside, le cycloheptanone-helvéticosol, le cyclododécanone-helvéticoside, le 4-méthylcyclohexanone-helvéticoside, le 2méthyl-cyclohexanone-helvéticoside, le di-hydro-isophorone-helvéticoside (= 3,5, 5-triméthylcyclohexanone-helvéticoside), le menthone-helvéticoside, le 2-butylcyclohexanone-helvéticoside, le 2-cyclohexylcyclohexanone-helvéticoside et le (+) -camphre-helvético5ide. 3 - Procédé pour la préparation des cardioglycosides selon 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un helvéticoside de formule II avec un acétal ou un cétal de formule générale III s dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes et R3 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un agentndensa- tron acide convenable, et si on le désire, on réduit l'acétal ou le cétal cyclique de formule I obtenu, dans laquelle R représente le groupe formyle, au moyen d'un agent réducteur convenable, pour former l'helvéticosol correspondant (R = CH20H). 4 - Procédé selon 3, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de condensation acide un échangeur de cations sous forme acide (forme H+) . 5 - Procédé pour la préparation des cardioglycosides selon 1, caractérisé ce que l'on fait réagir un helvéticoside de formule II, avec une aldéhyde ou une cétone de formule générale IV dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes, en présence d'un agent de condensation acide convenable, et si on le désire, on réduit l'acétal ou le cétal cyclique de formule I obtenu, dans laquelle R est un groupe formyle, au moyen d'un agent réducteur convenable pour former l'helvéticosol correspondant (R = CH20H). 6 - Procédé selon 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de condensation acide du chlorure de zinc anhydre fraichement fondu. 7 - Procédé selon 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de condensation acide du sulfate cuivrique anhydre. 8 - Procédé selon une des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que la réaction de l'acétal ou du cétal de formule III ou de l'aldéhyde et/ou de l'acétone de formule IV, avec l'helvéticoside, est conduite à une température d'environ 15 à 900C. 9 - Procédé selon les revendications 3 ou 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent réducteur du borohydrure de sodium. 10 - Compositions pharmaceutiques destinées à l'application parentérale ou orale, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un cardioglycoside selon 1 ou 2.