Brevet FR2008997A1 — publié le 19700130

La. présente invention a pour objet des.acides 2,2-diméthyl-u;-aryloxy-alcanoïques, ainsi que leurs sels et leurs esterso Elle concerne plus particulièrement des composés de formule 5 f3 Ar 0 (CEp) —C COOR I CHj ainsi que d'es procédés pour leur préparation ; dans laquelle n 10 est 3»4, 5 ou 6 ; R représente l'hydrogène, un cation formateur de sel ou un radical" alcoyle inférieur ; et Ar représente le groupe phényle ou un groupe de formule R2 15 2 20 dans laquelle R represente un alcoyle inférieur ou un halogène attaché en position 2 ou 3 du noyau phényle ; et R^ représente Tin alcoyle inférieur ou un halogène attaché au noyau phényle en position 5o Dans ces formules, les radicaux alcoyle inférieur eontiennent de préférence; pas plus de 6 atomes de carbone, etsont 25 biei'j particulier le radical méthyle ; et l*halogène préféré est le chlore. les composés mentionnés ci-dessus peuvent êtoje produite en faisant réagir un dérivé d'un métal alcalin d'un composé de formule 30 f*3 CH, CH COOR o avec un halogénure d*aryloxyalkyle de formule 35 Ar 0 (°H2)n Hal dans lesquelles n, R et Ar sont tels que définis ci-dessus et Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome. 69 16281 2 2008997 Le dérivé de métal alcalin indiqué ci-dessus peut être considéré comme correspondant à la formule CH, i5 5 CHj- C -COOR1 M dans laquelle M représente un métal alcalin et R* un cation formateur de sel ou un radical alcoyle inférieur,, On le prépare habituellement in situ en faisant réagir 11 acide isobutyrique ou 10 un sel ou un ester de l,acide isobutyrique avec une base forte,, Les; bases fortes appropriées sont par exemple les triphényl-méthylures de métal alcalin, les hydrures de métal alcalin» les amides de métal alealin, et les alcoolates tertiaires de métal alcalin» Les bases fortes préférées sont les amides; de lithium 15 correspondant à la formule ( alkyl-inf érieur ) gN—Li en particulier le diméthylamide de lithium et le diisopropyl-amide de lithium. Des solvants appropriés pouvant être utilisés dans la réaction sont les solvants polaires anhydres tels que le 20 tétrahydrofuranne, le tétrahydropyrane, le diméthoxyéthane, l'éther diméthjrlique de diéthylène-glycol, et le diméthyl-sulfoxyd®. Le tétrahydrofuranne est le solvant utilisé de préférence aux températures inférieures, tandis qu'on utilise de préférence l'éther diméthylique de diéthylèneglycol aux tem-25 pératures supérieures. Le solvant de la réaction peut également contenir des hydrocarbures tels que le pentane, l'heptane, le benzène ou le toluène» Les réactifs peuvent être utilisés en quantités équimolaires, bien qu'on préfère quelquefois utiliser un excès d'halogénure d'atyloxyalcoyle, en particulier en 30 présence d'hydrures de sodium et autres bases semblables. La durée et la température de la réaction dépendent des réactifs particuliers utilisés. En général,. on peut utiliser une température comprise entre environ -50 et 175°G, et une durée de réaction d'une heure à 5 jours. Conformément à un mode de mise 35 en oeuvre préféré du procédé de l'invention, on réalise la réaction* après avoir formé le dérivé du métal alealin avec un amide de lithium, à une température comprise entre 0 et 30°C pendant 4 à 12 heures. La période de réaction terminée, on isole 69 16281 3 2008997 le produit, de préférence après avoir hydrolysé le mélange avec de l'eau, Quand R* représente un métal alcalino-terreux, tel que le magnésium, il est préférable de réaliser une hydrolyse acide afin d'éviter la formation d'hydroxyde de magnésium insolu-5 "blec Quand on désire isoler le produit sous la forme d'un ester, on doit éviter d'exposer trop longtemps le produit au milieu aqueux "basique,. Dans les autres cas, on isole le produit sous la forme d'un sel, ou "bien après acidification, sous la forme de l'acide libre. 10 les esters de l'invenuion, c'est-à-dire les composés de formule : Ar 0 (CH2^n G G0G alkyl inférieur 15 CH, peuvent, conformément à,l'invention, être également produits, en faisant réagir un acide carboxylique de formule : CH, i 3 20 Ar—0 —G C00H CH, 3 ou un de ses dérivés réactifs, avec un alcanol inférieur ou un de ses dérivés réactifs, n et Ar étant tels que définis ci-25 dessus, les alcanols inférieurs et leurs dérivés réactifs servent d*agents d'estérification, Les dérivés réactifs appropriés de l'acide carboxylique sont par exemple, l'anhydride d'acide, les halûgénures d'acide, et les sels de métal alcalin de 1'acide0 Les dérivés réactifs appropriés des alcanols inférieurs sont 30 par exemple divers esters tels que le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de propyle, le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle.- On peut également utiliser d'autres dérivés réactifs tels que-le diazo-méthane„ 35 Quand l'agent d'estérification est un alcanol infé rieur, on réalise de préférence le procédé en chauffant l'acide libre ou l'anhydride ou l'halogénure avec un excès de l'alcanol inférieur? On préfère utiliser un catalyseur acide tels que 69 16281 4" 2008997 l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p-toluène-sulfonique, quand l'acide libre ou l'anhydride est un des réactifs*. On utilise habituellement un grand excès d'alcanol inférieur» Un solvant supplémentaire tel que l'heptane, le 5 toluène, le xylène ou le chlorobenzène peut être présent, mais ceci n'est pas nécessaire. On réalise habituellement la réaction à une température comprise entre environ 75 et 175°C, mais n'excédant pas la température de reflux, et de préférence des températures comprises entre -100 et 145 °Q® Dans ces conditions, 10, la réaction est pratiquement complète au bout de 4 à 24 heures. Quand l'agent d'estérification est un ester d'un alcanol inférieur, comme illustré ci-dessus, on réalise de préfé^-rence le procédé en chauffant l'acide carboxylique ou un de ses sels avec l'halogénure choisi, le sulfate ou autre dérivé ester, 15 dans un solvant en présence d'une base, les solvants appropriés sont par exemple les alcanols inférieurs, le; tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide et l'éther diméthylique de diéthylène-glyool. les bases appropriées sont par exemple les hydroxydes de métal alcalin, les carbonates de métal alcalin, 20 les hydroxydes: de métal alcalino-terreux et les alcoolates de métal alcalin^ On utilise, au moins un équivalent et de préférence un excès d*agent d'estérification. On réalise en général la réaction à une température comprise entre 15 et 150°C, et de préférence entre 65 et 135°0, et dans ces conditions, elle 25 est pratiquement complète au bout de 24 heures. Quand l'agent d'estérification est le diazométhane, on réalise de préférence le procédé en traitant, l'acide carboxylique avec le diazométhane, dans un solvant non réactif tel que l'éther, le. tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de 30 diéthylèneglycol ou le dioxane. la réaction se développe très rapidement et est pratiquement complète en moins de 5 minutes en traitant l'acide carboxylique avec un équivalent d'un léger excès de diazométhane entre 0 et 25 °C. On peut également préparer conformément à la présente 35 invention les acides carboxyliques et les sels de l'invention, c'est-à-dire les composés de formule : 69 16281 5 2008997 Ar 0 ^CH2^ri~G COOR" f OHj 5 en faisant réagir un composé de formule : CH, f 5 Ar 0 (CH2)n C C00 alkyl inférieur L 3 10 avec. un agent hydrolytique, n et Ar étant tels que définis ci-dessus, et R" étant l*hydrogène ou un. cation formateur de sel. Parmi les agents hydrolytiques appropriés, on peut citer l'eau ; les solutions aqueuses de bases telles que les hydroxydes de métal alcalin, les hydroxydes de métal alcalino-terreux, les 15 carbonates de métal alcalin, les alcoolates de métal alcalin, et les hydroxydes de trialkylammonium j les solutions aq.ueuses d'acides tels que les acides minéraux et les acides organiques forts j et les résines échangeuses d'ions acides„ On utilise de préférence comme agents hydrolytiques, les solutions aqueuses 20 d*hydroxydes de métal alcalin,, les solvants convenant dans la réaction sont par exemple l'eau ou les solutions aqueuses d'al-canols inférieurs, l'acétone, la méthyléthylcétone, le dioxane, le tétrahydrofuranne, 1'éthylèneglycol, le propylèneglycol, un éther d'alkyle inférieur dréthylèneglycol, ou un éther 25 d'alfcyle inférieur de diéthylèneglycol. Dans des conditions basiques, le solvant préféré est l'éther monoéthylique d'éthylèneglycol contenant 10 $ d'eau. Dans des conditions acides, le solvant préféré est l'acétone contenant 10 $ d*eauc On utilise au moins la quantité calculée et de préférence un grand excès 30 d'agent hydrolytique. la durée et la température de la réaction n'est pas critique. On réalise ordinairement l'hydrolyse à une température comprise entre 10 et 250°C ou à la température de reflux par exemple entre 15 minutes et 96 heures, les durées de rééctions plus longues étant utilisées aux températures in-35 férieures. Lorsqu'on utilise des solutions aqueuses d'hydroxydes de métal alcalin, contenant éventuellement un solvant supplémentaire, les conditions de réaction préférées sont 80 - 69 16281 6 2008997 135°C pendant une période allant jusqu'à 18 heures. On isole le produit soit sous la forme de l'acide carboxylique libre, soit sous la forme d'un sel en réglant le pH comme désirée Les acides carboxyliques de l'invention forment, des 5 sels earboxylâte avec une variété de bases organiques et inorganiques. On forme des sels acceptables en pharmacie avec des bases telles que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'ammoniac et les aminés» 0, transforme les sels 10 en acides carboxyliques par traitement avec un acide , Les acides carboxyliques et leurs sels présentent des propriétés de solubilité différentes, mais autrement ils sont en général identiques dans le but recherché dans l'invention. Les composés de l'invention sont de nouvelles substan-15 ees chimiques intéressantes; comme agents pharmaeologiques pour diminuer les taux de triglycérides dans le sérum» Ces composés ont l'importante propriété de diminuer les taux de triglycérides dans le sérum sans entrainer une diminution correspondante des taux de cholesterol dans le sérum,. L'efficacité des composés 20 de l'invention à diminuer le taux des triglycérides dans le sérum peut être démontrée par des méthodes classiques0 On maintient par exemple des rats mâles pesant 200- - 250 g sous un régime normal de pilules„ On donne à chaque animal d'un groupe de traitement, par voie orale, pendant 7 jours, une dose 25 journalière de 250 mg/kg de poids du corps, d.'un composé que l'on désire tester. On maintient également un groupe témoin non traité, A la fin de la période d'essai de 7 jours, on pèse et on- tue les animaux, et on détermine le taux de cholestérol et de triglycérides dans le sérum, dans des échantillons, de 30 sang prélevés dans la veine cave. Les méthodes utilisée^sont décrites dans le "Journal de Laboratoire et de Médecine Clinique" 50, 318 (1957) et dans le "J0urnal de Laboratoire et de Médecine Clinique" 50, 152 (1957)» On considère que le composé testé produit un effet secondaire si le poids des animaux dans le 35 groupe traité est de beaucoup supérieur au poids des animaux du groupe témoin. A titre d'exemple, l'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalérique à une dose journalière de 250 mg/kg administrée 16281 7 2008997 pendant 7 jours produit une diminution de 76 5 On préfèrœ utiliser certains des composés de l'in vention car ils entraînent une diminution importante des taux de triglycérides dans le sérum à des doses relativement faibles, Par exemple, l'acide 2,2-diméthyl-5-(2,5-xylyloxy)vale-rique à des doses journalières de 7,5 mg/kg, administrées 20 pendant 7 jours, produit une diminution àe 34 $ du taux de triglycérides dans le sérum et aucun effet sur le taux de cholestérol dans le sérum ni sur le poids des animaux, quand on compare ces résultats avec ceux obtenus sur le groupe témoin non traité. D'une façon semblable, l'acide 2,2- diméthyl-5-(3,5-25 xylyloxy)valerique administré pendant 7 jours à raison de 7,5 mg/kg par jour, produit une diminution de 38 *fo du taux de triglyeerides dans le sérum, avec aucun effet sur le taux de cholestérol dans le sérum ni sur le poids des animaux, quand on compare ces résultats avec ceux obtenus sur le groupe témoin 30 non traité. En général, on utilise de préférence les composés contenant deux substituants sur le noyau phényl de leur groupe aryloxy» A usage thérapeutique, les composés de l'invention sont administrés par voie orale à des malades ayant des taax 35 élevés de triglycérides dans le sérum0 Dans le cas des composés préférés, à savoir l'acide 2,2-diméthyl-5-(2,5-xylyloxy)valéri-que, et l'acide 2»2-diméthyl-5-(3,5-xylyloxy)valerique, la dose 69 16281 8 2008997 journalière proposée pour un adulte est comprise entre 200 mg et 2 g6 EXEMPLE 1 Tout en agitant et en refroidissement extérieurement '5 afin de maintenir la température en dessous de 10°0, on ajoute 250 ml d'une solution 1,6 N de n-butyllithium dans de l'heptane, à une solution de 41 g de diisopropylamine et de 250 ml de tétranydrofurarme anhydre sous azote. Le mélange résultant contient du diisopropylamide"de lithium. Dix minutes plus tard, 10 on ajoute une solution de 17 >6 g d'acide- isobutyrique dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes à 0°G et pendant 30 minutes à la température ambianteo On le refroidit à nouveau à 0°G et on le traite avec une solution de 43>0 g de bromure de 3-phénoxypropyle dans 50 ml 15 de tétrahydrofuranne, tout enmaintenant la température en dessous de 10°C. 15 minutes plus tard, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 16 heureso On hydrolyse le mélange avec 500 ml d'eau et on sépare la phase aqueuse, on la lave avec 200 ml d*éther, et on 20 l'acidifie avec 70 ml d'acide sulfurique 6N en vue de former un produit insoluble, 1*acide 2,2-diméthyl~5-phénoxyvalerique. Pour le purifier, on dissout le produit ds.ns de l'éther, et on lave la solution d'éther avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on 1'évapore0 On cristallise le produit dans l'iso-25 octane, il fond à 73-75°C0 Dans le mode opératoire général ci-dessus, on remplace l'acide isobutyrique par 23,2 g d'isobutyrate d'éthyle, et on sépare en 2 parties les quantités de diisopropylamine et de n-butyllithium. Immédiatement après avoir traité le mélange réac-30 tionnel avec 500 ml d'eau, comme décrit ci-dessus, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évaporé. Le produit obtenu est le 2,2-diméthyl-5-phénoxyvalerate d'éthyle, il bout à 109 - 111°C sous une pression de 0,5 mm de Hgo On traite une solution de 2,22 g d'acide 2,2-diméthyl-35 5-phénoxyvalerique dans 10 ml d'éthanol chaud avec 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 Sc On évapore la solution et on obtient un résidu du sel de sodium de l'acide 69 16281 9 2008997 2,2—diméthyl-5-phénoxyvalérique. On dissout ce sel de sodium, 2»45 g» dans 50 ml de méthanol et on ajoute une solution de 1,4 g de chlorure de choline dans 10 ml d'éthanol» Une heure plus tard, on élimine par filtration le chlorure de sodium 5 insoluble et on évapore le filtrat jusqu'à siccité, on obtient un résidu du sel de chûline de. l'acide 2,2-diméthyl-5-phénoxy-valérique,, On obtient les sels de potassium, d'ammonium et d'éthylamine en faisant réagir lucide 2,2-diméthyl-5-phénoxy-10 valerique respectivement avec l'hydroxyde de potassium, l'ammoniac et 1'éthylaminé. 69 16281 to 2008997 EXEMPLE 2a En procédant comme décrit dans l'exemple 1, excepté qu'on remplace le bromure de 3-phenoxypropyle dans du tétrahyroguranne, par 45,8 g de bromure de 4-phenoxybutyle 5 dans 100 ml de tétrahydrofuranne, le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-é-ph.enoxyh.exanoique, qui fond à 106 « 107,5°C après cristallisation dans l'acétonitrile. On ajoute une solution de 1,05 g de diéthanolamine dans 20 ml d'acétone à 2,36 g d'acide 2,2-diméthyl-6-10 phenoxyhexanoique dans 30 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 10 minutes, on le dilue avec 30 ml d*éther de pétrole, et on l'abandonne. On recueille le sel de la diéthanolamine de 1*acide 2,2-diméthyl-6-phenoxyhexanoique insoluble^ EXEMPLE 3a 15 On procède comme décrit dans l'exemple 1, excepté qu'on remplace le bromure de 3-phenoxypropyle par 48,6 g de bromure de 5-phenoxypentyle. Le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-7-phenoxyheptanoique qui fond à 83 « 84,5°C après cristallisation dans l'acétonitrile. 20 EXEMPLE 4. On procède comme décrit dans l'exemple 1, excepté qu'on remplace le bromure de 3-phenoxypropyle par 51,4 g de bromure de 6-phenoxyhexyle. Le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-8-phenoxyoctanoique qui fond à 92 - 93,5°C après 25 cristallisation dans l'acétonitrile EXEMPLE 5. On chauffe au reflux pendant 5 heures'tout en éliminant en continu l'eau formée dans la réaction, un mélange de 22,2 g d'acide 2,2-diméthyl~5-phenoxyvalérique, de 13,5g 30 d'éthanol absolu, de 1,0 g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté et de 125 ®1 de toluène. On refroidit le mélange, et on l'agite avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 2 N puis on ltextrait avec de l'éther. On lave à l'eau la phase étherée, on la sèche et on la concentre, on obtient un résidu de 35 2,2-diméthyl-5-phenoxyvalérate d*éthyle qui bout à 109 -111°C sous une pression de 0,5 ma de Hg'i Exemple 6. On chauffe au reflux pendant 24 heures tout en éli- 69,16281 n 2008997 minant en continu l'eau formée dans la réaction, un mélange de 22,2 g d'acide 2,2-diméthyl-5-phenoxy-valérique, 22 g de l-butanol, 1,5 g d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté, et 150 ml de toluène. On refroidit le mélange, on le dilue avec 5 de l'éther, et on le lave avec une solution de carbonate de sodium à 10 % puis avec de l'eau. On sècjie sur du sulfate de magnésium la phase organique et on la concentre jusqu'à siccité, on obtient un résidu de 2,2-diméthyl-5-phenoxyvalérate de butyle qui bout à 124 - 126°C sous une pression de 0,4 mm 10 de Hg<> En utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 2,2-diméthyl-5-phenoxyvalérique et le l-butanol par des quantités équivalentes d'acide 2,2-diméthyl-6-phenoxyhexanoique et de 1-hexanol, le produit obtenu est le 15 2,2-diméthyl-6-phenoxyhexanoate d'hexyle. En utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 2,2-diméthyl-5-phenoxyvalétique et le l-butanol, par des quantités équivalentes d'acide 2,2-diméthyl-6-phenoxyhexanoique et d'éthanol, le produit obtenu est 20 le 2,2-diméthyl-6-phenoxyhexanoate d'éthyle, qui bout à 119 -121°C sous 0,5 mm de Hg* EXEMPLE 7. On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution de 2,5 g de 2,2-diméthyl-5-phenoxyvalérate d'éthyle, 25 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1,0 N et 35 ml d'éther monoéthylique d'éthylène-glycol contenant 10 % d'eau, puis on la concentre sous pression réduite jusqu'à obtention d'un faible volume, on la dilue dans l'eau et on la lave avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de 30 l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche et on les évapore afin d'obtenir un résidu d'acide 2,2-diméthyl-5~ phenoxyvalérique qui fond à 73 - 75°C après cristallisation dans l'isooctane0 35 En procédant d'une manière générale comme décrit ci-dessus, mais en remplaçant le 2,2-diméthyl-5-phenoxyvalérate d'éthyle par 2,6 g de 2,2-diméthyl-6-phenoxyhexanoate d*éthyle 69 16281 12 2008997 ou 3,2 g de 2,2-diméthyl-6-phenoxyhexanoate d'exyle, le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthyl-6-phenoxyhexanoique qui fond à lo6 - 107,5°C après cristallisation dans l'acétonitrile*, EXEMPLE 8. 5 Tout en agitant, on ajoute' 44,1 ë d'acide isobuty rique à un mélange de 51 »0 g de diisopropylamine, 23»2 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57 fo dans l'huile minérale, et de 350 ml de tétrahydrofuranne. Quant le dégagement gazeux cesse,-on chauffe le mélange au reflux 10 pendant 15 minutes, puis on le refroidit à 0°C, et on le traite avec 345 ml d'une solution de n-butyllithium 1,45 M dans l'heptane. Cinq, heures après, on rechauffe le mélange à 30°C pendant une demi-heure, puis on le refroidit à 0°C et on le traite avec 122,0 g de bromure de 3-(2,5-xylyloxy) 15 propyle0 Une heure après, on l'agite avec 500 ml d'eau puis on sépare la phase aqueuse et on l'acidifie avec 150 ml d'acide chlorhydrique 6 ïï. On extrait le mélange acide avec de 1'éther9 et on lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium, 20 on le concentre presque jusqu'à siccité et on le distille sous vide0 On recueille un distillât d'acide 2,2-diméthyl-5-(2,5-xylyloxy)valérique à une température d'ébullition de 158 -159°C sous 0,02 mm de Hg, après cristallisation dans l'hexane il fond à 61 - 63°C 25 On obtient le même produit en remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus l'hydrure de sodium par 4,4 g d'hydrjire de lithium. On obtient également le même produit en procédant de la façon suivante. On agite un mélange de 26,4 g d'acide 30 isobutyrique, 6,0 g de poudre d'oxyde de magnésium et 250 ml de toluène, et on le chauffe au reflux tout en éliminant en continu l'eau formée dans la réaction. Quand l'eau cesse de se former, on concentre le mélange résultant contenant 1'isobutyrate de magnésium jusqu'à la moitié de son volume initial, on le 35 refroidit dans un bain de glace, et on le traite avec 31»0 g de diisopropylamine dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec, puis avec 179 ml de n-butyllithium 1,68 M dans l'heptane, tandis qu'on maintient la température en dessous de 10°C. 15 minutes 69 16281 13 2008997 plus tard, on réchauffé le mélange à 30°C pendant une demi-heure, on le refroidit à O - 10°C, et on le traite avec 75»0 g de bromure de 3-(2,5-xylyloxy)propyle. On agite ensuite le mélange pendant 18 heures à la température 5 ambiante et on le dilue avec 125 ml d'acide chlorhydrique 6 S et 250 ml d'eau» On sépare la phase organique, on la concentre, et on distille le résidu sous vide, on obtient l'acide 2,2-diméthyl-5-(2,5-xylyloxy)valérique. On obtient les autres produits suivants en remplaçant 10 le bromure de 3-(2,5-xylyloxy)propyle dans le mode opératoire du premier paragraphe de cet exemple par une quantité équivalente d'un autre halogénure d'aryloxyalkyle• A partir du bromure de 3-(carvacryloxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(carvaeryloxy)-2,2-diméthyl-15 valérique, qui bout à 152 - 1544C sous 0,02 mm de Héf» A partir du chlorure de 3-(2-butyl01ert 0-5-méthyl-phenoxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-/~(6-butyl-tert,-m-tolyl)0X^7 -2,2-diméthylvalérique qui fond à 87 -89°0 après cristallisation dans l'acéto'nitrile» 20 A partir du chlorure de 3-(2,5-di-butyl«,tert0- phenoxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(2,5-di-butyl-ter»-phenoxy)-2,2~diméthylvalérique qui fond à 121 -123°C après cristallisation dans l'acétonitrile0 A partir du bromure de 6-(2,5-dichlorophenoxy)hexyle, 25 le produit obtenu est l'acide 8-(2,5-dichlorophenoxy)-2,2- diméthyloctanoique, qui fond à 75 - 76°C après cristallisation dans l'acétonitrile. TTSniMPT.-E Q. En procédant d'une manière générale comme décrit 30 dans l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de 3-phenoxypropyle, par une quantité équivalente d'un autre halogénure d'aryloxyalkyle, on obtient les autres produits suivants» A partir du chlorure de 3-(3?5-di-butyl-tert.-phenoxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(3,5-di-35 butyl-tert.-phenoxy)-2,2-diméthylvalérique qui fond à 121,5 -123°C après cristallisation dans l'acétonitrile» 69 16281 U 2008997 A partir du chlorure de 3-/~*(5-ehloro-o-tolyl)ox27 propyle, le produit obtenu est l'acide 5-/~(5-chloro-o-tolyl)oxy_7 - 2,2-diméthylvalérique qui fond à 46 - 48°C après cristallisation dans l'hexane» 5 A partir du bromure de 3-(2,5-dichlorophenoxy)propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(2f5-dichlorophenoxy)-2,2-diméthylvalérique qui fond à 83 - 84,5°C après cristallisation dans l'éther» A partir du bromure de 3-(3,5-dichlorophenoxy) 10 propyle, le produit obtenu est l'acide 5-(3,5-dichlorophenoxy) -2,2-diméthylvalérique qui fond à 105 - 107°C après cristallisation dans l'éther» A partir du bromure de 4-(2,5-xylyloxy)buty1e, le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthy1-6 - ( 2 , 5-xyly1oxy) 15 hexanoique qui fond à 74 - 75°C après cristallisation dans un mélange d*éther et d'hexane. A partir du bromure de 5-(2,5-xylyloxy)pentyle, le produit obtenu est l'acide 2,2-diméthy1-7-(2,5-xylyloxy) heptanoique qui bout à 168 - 177°C sous 0,15 mm. de ffg, et qui 20 fond à 55 - 57°C. A partir du bromure de 6-(2,5-xylyloxy)hexyle, le produit obtenu est l'acide 2,2-diçéthyl-8-(2,5-xylyloxy) octanoique qui fond à 68 - 70°C«, EXEMPLE 10. 25 Tout en agitant, on ajoute 33,0 g d'isobutyrate de sodium sec (préparé à partir de l'acide isobutyrique et de l'hydroxyde de sodium) à une solution de 31,0 g de diisopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Avec un . refroidissement externe pour maintenir la température en 30 dessous de 10°C, on ajoute 217 ml d'une solution 1,45 M de n-butyllithium dans l'heptane» On agite ensuite le mélange à 30°C pendant une demi-heure et on le traite avec 75,0 g de bromure de 3-(3,5-xylyloxy)propyle dissous dans du tétrahydrofuranne. Au bout de 15 minutes on laisse le mélange se 35 rechauffer à la température ambiante et on continue à l'agiter pendant 16 heures* On hydrolyse le mélange avec 500 ml d'eau 69 16281 15 2008997 et on sépare la phase aqueuse, on la lave avec 200 ml à'éther et on l'acidifie avec de l'acide sulfurique 6 H, on obtient l'acide 2,2-diméthyl-5-(3»5-xylyloxy)valérique sous la forme d'un produit insoluble® Pour le purifier, on dissout le 5 produit dans l'éther et on lave la solution d'éther avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé. On cristallise le produit dans l'hexane, il fond à 92 - 93°C. EXKMPLE 11, 10 On chauffe au reflux pendant 5 heures, tout en éliminant en continu l'eau formée dans la réaction, un mélange de 24»3 g d'acide 2,2-diméthyl-5-(3»5-xylyloxy) valérique, 13»5 g d'éthanol absolu» 1,0 g d'acide p-toluène-sulfonique monohydrate, et 125 ml cLe toluène» On refroidit 15 le mélange, on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium 2 H, et on l'extrait avec de l'éther. On lave la phase éther avec de l'eau, on la sèche et on la concentre afin d'obtenir un résidu de 2,2-diméthyl-5-(3»5-xylyloxy)valérate d'éthyle, qui bout à 123 - 124°0 sous 0,5 mm de Hg0 20 Matières de départ« Tout en agitant, on ajoute 75,0 g de carvacrol à une bouillie de 12,0 g d'hydrure de sodium et 300 ml de tétrahydrofuranne. Quand le gaz cesse de se dégager, on refroidit le mélange dans un bain de glace et on ajoute 25 95,0 g de l-bromo-3-chloropropane. On chauffe le mélange résultant à 50°C pendant 16 heures, puis on l'agite avec 500 ml d'eauo On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium 2 H puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche, on la concentre et on la 30 distille sous vide. On recueille un distillât de bromure de 3-(carvacryloxy)propyle qui bout à 85 - 100°0 sous 0,5 mm de Hg On traite goutte à goutte un mélange de 14,4 g d'hydrure de sodium dans 300 ml de diméthylformamide avec une solution de 98,5 g de 2-butyl-tert.-5-méthylphenol dans 100 ml 35 de diméthylformamide, tout en maintenant la température de la réaction en dessous de 35°Co On continue à agiter pendant 69 16281 16 2008997 16 heures, puis on traite le mélange avec 91»5 g de 1-bromo-3-chloropropane à une température inférieure à 35°C. On continue à agiter pendant encore 22 heures, puis on dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait avec de l1éther« On lave 5 à l'eau l'extrait étheré, on le sèche sur du sulfate de magnésium, et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'hexane et on lave la solution avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 puis avec de l'eau, on le sèche, on le concentre, puis on le distille sous vide^<> On obtient 10 un distillât de chlorure de 3-(2-butyl-tert.-5-méthylphenoxy) propyle qui bout à 82 - 93°C sous 0,05 mm de Hg. On prépare d'une façon semblable les autres composés suivants à partir du phénol correspondant et du l-bromo-3-chloropropane, à savoir le chlorure de 3-(2,5-di-butyl-tert.-phenoxy)propyle 15 qui bout à 100 - 112°C sous 0,05 mm de Hg et le chlorure de 3-(3»5-di-butyl-tert.-phenoxy)propyle qui bout à 125 - 133°0 sous 0,04 p de Hg. On agite à 100°C un mélange de 30,6 g de 2-méthyl-5-chlorophenol et de 47,3 g de l-bromo-3-chloropropane, et 20 on le traite goutte à goutte avec une solution de 8,6 g d'hydroxyde de sodium dans 134 ml d'eau0 On chauffe au reflux le mélange pendant 16 heures, on le refroidit, puis on le dilue ' avec de l'hexane. On sépare la phase organique, on la lavé avec une solution aqueuse à 10 $ d'hydroxyde de sodium et avec de 25 l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la concentre et on la distille sous vide. On recueille un distillât de chlorure de 3-/~(-5-chloro-o-tolyl)oxy_J7 propyle qui bout à 181 - 186°C sous 10,0 mm de Hg. On prépare d'une façon semblable les autres composés suivants, en faisant réagir le 30 phénol correspondant avec un -dibromoalcane, à savoir le bromure de 3-(3>5~dichlorophenoxy)propyle qui bout à 130°C sous 0,35 mm de Hg, le bromure de 4—(2,5-xylyloxy)butyle qui bout à 95 - 126°C sous 2,0 mm de Hg, le bromure de 5-(2,5-xylyloxy) pentyle qui bout à 106 - 112°C sous 1,5 mm de Hg, le bromure 35 de 6-(2,5-xylyloxy)hexyle qui bout à 121 - 123°C sous 1,5 mm de Hg, le bromure de 6-(2,5-dichlorophenoxy) hexyle qui bout à 69 16281 17 2008997 140 - 155°C sous 0,15 mm de Hg» ÎLEVEN-DICAIIOES l/- Composés caractérisés par le fait qu'ils ont la formule : CH, \ 3 Ar 0 (CHg)^ C COOE CH, o 5 ■ dans laquelle n represente 3,4,5 ou 6, E est l'hydrogène, un cation formateur de sel ou un radical alcoyle inférieur, et Ar est le groupe phenyle ou un groupe de formule E2 2 dans laquelle E est un alcoyle inférieur ou un halogène atta> 10 ché sur le noyau phenyle en position 2- ou 3-, et est un alcoyle inférieur ou un halogène attaché en position 5 du noyau phényle, 2/- Composé.selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu*il est plus particulièrement l'acide 2,2-diméthyl-15 5-pkenoxyvaléri que• 3/— Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est plus particulièrement l'acide 2,2-diméthyl— 6-phenoxyhexanoique• 4/- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le 20 fait qu'il est plus particulièrement l'acide 2j2-diméthyl-5-(2,5-xylyloxy)valérique„ 5/- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est plus particulièrement l'acide 2,2-diméthyl-5-(315~xylyloxy)valérique„ 25 6/- A titre de médicament, tin composé de formule s 16281 18 2008997 CH I3 Ar O (CH2)^— C COOR CH, o dans laquelle n représente 3, 4» 5 ou 6, R est l'hydrogène, un cation formateur de sel ou un radical alcoyle inférieur, et Ar est le groupe phenyle ou un groupe de formule : dans laquelle R est un alcoyle inférieur ou un halogène atta 7/- les compositions pharmaceutiques contenant un composé selon la revendication 6, conditionné au poids médicinal!»