Brevet FR2007385A1 — publié le 19700109

La présente invention a pour objet des p-hydroxy phényl-hydrazones substituées et les médicaments qui en contiennent. Elle concerne aussi la préparation de ces subs tances. les phénylliydrazoncs en question répondent à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, R3 désigne un atome d'hydrogène ou un reste allyle contenant jusqueà 6 atomes as carbone, éventuelle ment porteur d'un groupe carboxy ou alcoxy carbonyle, ou un reste benzyle éventuellement porteur d'un groupe hydroxy ou méthode Pour préparer, conformément à l'invention, les composés spécifiés ci-dessus a) on fait réagir des p-hydroxy-phényl-hydrazines répondant à la formule générale II ou leurs sels d'addition d'acides avec des acides &alpha;;-céto- carboxyliques répondant à la formule III R3-CO-COOH ou leurs dérivés fonctionnels, ou b) on saponifie des composés. répondant à la formule générale IV dans laquelle R1, R2 et R ont les significations données ci-dessus et R4 désigne un reste allyle à bas poids molé culaire, ou c) on fait réagir des sels de p-hydroxy-phényl-diazonium répondant à la formule générale Va dans laquelle R1 et R2 ont les significations données cidessus et X désigne un anion d'acide, ou des quinonediazides formés à partir de ces sels par élimination de HX, répondant à la formule Vb avec des acides maloniques répondant à la formule générale VI ou d) on saponifie des composés p-hydroxy-phényl-azoïques répondant à la formule générale VII dans laquelle R1 , R2 , R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, et on soumet les acides dicarboxyliques obtenus à une décarboxylation -partielle et, éventuellement, on transforme les produits obtenus en sels physiologiquement tolérés par réaction avec des bases. a) Les p-hydroxy-phényl-hydrazines portant un atome d'halogène et répondant à la formule Il ou leurs sels d'addi tion d'acides, qui servent de corps de départ dans la méthode a) du procédé conforme à l'invention, peuvent être préparés suivant des méthodes connues à partir des p-hydroxy-phénylamines portant les substituants correspondants, par exemple par diazotation, transformation en diazo-sulfonates, réduction en hydrazosulfonates et coupure engendrant les sels d'addition d'acides avec un acide aqueux ou alcoolique. On utilise, de préférence, la p-hydroxy-phényl-hydrazine non substituée comme corps de départ.On peut utiliser aussi des 4-hydroxy phényl-hydrazines portant un atome d'halogèneg telles que la 2- ou 3-chloro-4-hydroxy-phényl-hydrazine ou, par exemple, la 3.5-dichloro-4-hydroxy-phényl-hydrazine. Tandis que les bases libres sontdesliquides ou des solides instables et aisément décomposables, les sels d'addition d'acides sont des substances cristallisées relativement stables et d'un emploi commode. Comme acides -céto-carboxylioues de formule III, constituant la seconde composante réactionnelle pour la méthode a), on mentionnera par exemple l'acide glyoxylique, l'acide pyruvique, l'acide 2-oxo-isovalérique, l'acide 2 oxo-caproSque, l'acide oxalacétique, acide méthyloxalacétique, 1' acide 2-oxo-adipique, l'acide phényl-pyruvique, l'acide 4-hydroxy-phényl-pyruvique, l'acide 4 -lroxy-3-méthoxy-phényl-pyruvique et l'acide 2.4-dihydroxy phényl-pyruvique. Au lieu de composés carbonyliques libres répondant à la formule III on peut utiliser aussi leurs dérivés fonctionnels, par exemple les oximes, les hydrazones, les phénylhydrazones, les semi-carbazones, les imines, les azo-méthines, les aminals, les acétals, les semi-acétals ou les acétates. Au lieu des acides libres on peut mettre en jeu les sels qu'ils forment avec des bases. Il est avantageux d'effectuer la réaction suivant la méthode a) dans de l'eau et/ou dans des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools aliphatiques inférieurs, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou la pyridine, de préférence dans des mélanges d'eau et de méthanol ou dans le méthanol ou méthanol purs. La réaction peut s'effectuer à basse température ou à une température peu élevée, avantageusement à une température comprise entre 10 et 1500. Il y a avantage à utiliser au lieu des p-hydroxy-phényl-hydrazines libres, leurs sels d'addition d'acides, par exemple leurs chlorhydrates. La réaction peut alors s'effectuer en présence de tampons faiblement basiques, par exemple l'acétate de sodium. Il est avantageux, de plus, d'opérer à l'abri de l'oxygène et sous un gaz inerte ou d'ajouter à la solution de p-hydroxy-phénylhydrazine un réducteur faible, par exemple l'acide ascorbique.Une autre façon de réaliser la réaction conforme à l'invention consiste à libérer une p-hydroxy-phénylhydrazine, en présence d'un acide -cétocarboxylique, dans la solution réactionnelle, directement à partir d'un précurseur, par exemple d'un composé p-hydroxy-phényl-hydrazoacylique, en présence dfacides aqueux~ou alcooliques. A cet effet, on utilisera par exemple un acide p-hydroxy-phénylhydrazo-sulfonique ou un sel deoelui-ci. b) Comme esters d'acides carboxyliques de formule IV pouvant servir de corps de départ pour la méthode b) on mentionnera par exemple les p-hydroxy-phényl-hydrazones du pyruvate d'éthyle, du 2-oxo-butyrate d'éthyle, du phényl-pyruvate de méthyle ou du glyoxylate d'éthyle. Ces composés se préparent par exemple par réaction des p-hydno2y-phényl-h~ > drazines de formule II avec esters d'acides --zc'-to-arboxyliques répondant à la forme R3 - CO - COOR4 La saponification i ces esters conforme à la mé- thoae b';; s'effectue avantageusement dans de l'eau et/ou dans des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools aliphatlques inférieurs, 1 dizéthylformamide ou le diméthyl- sulfoxyde, en présence de bases, telles que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, ou en présence d'acides, tele que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, d'une manière bien connue. La réaction se réalise à une température élevée, de préférence à la température d'ébullition du solvant.Dans le cas des esters tertiobutyliques la saponification peut s'effectuer avec beaucoup de ménagement dans l'acide trifluoroacétique à la température ambiante ou dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le toluène, en présence de quantités catalytiques d'un acide fort, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide formique, à la température d'ébullition du solvant. c) Comme corps de départ convenables pour la méthode c) on peut utiliser des sels de p-hydroxy-phényl diazonium que l'on peut préparer de manière bien connue par diazotation des p-hydroxy-phényl-amines portant les substituants correspondants. X peut désigner un anion d'acide, par exemple l'ion chlorure, sulfate, tétrafluoro-borate ou l'acétate. Comme corps de départ on mentionnera aussi les quinone-diazides correspondants, composés qui se préparent très facilement, de façon connue, par exemple à partir des sels de p-bydroxy-phényl-diazonium par enlèvement d'eau. Comme seconde composante réactionnelle on mentionnera, en plus de l'acide malonique, des acides maloniques substitués, par exemple l'acide méthyl-malonique, l'acide éthyl-malonique, 1'acide éthoxycarbonyl-éthyl-malonique, 1' acide benzyl-malonique, l'acide 4-méthoxybenzyl-malonique ou l'acide 3 .4-diméthoxybenzyl-malonique. La réaction conforme à l'invention suivant la méthode c) s'effectue dans les conditions de la réaction bien connue de Japp-Klingemann, avantageusement dans de l'eau et/ou dans des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools aliphatiques inférieurs, le dioxanne, le tétrahydro furanne9 le diméthylformamide ou 7a pyridine, de préférence dans des mélanges d'eau et de méthanol ou d'éthanol. La réaction peut s'effectuer à une basse température cu à une température peu élevée, avantageusement å des températures comprises entre -15 et + 50C. La réaction s'effectue dans un milieu alcalin ou faiblement acide9 de préférence à un pH compris entre 5 et 14-. d) Comme composés de départ convenables pour la méthode d) on mentionnera des dérivés p-hydroxy-phénal- azoïques d'esters maloniques substitués. Les deux restes R4, en tant que groupes allyles a bas poids moléculaire, peuvent être identiques ou différents et peuvent signifier un groupe méthyle, éthyle, propyle et aussi tetio-butyle. Ces corps de départ peuvent se préparer, par exemple par réaction des composés répondant aux formules Va ou Vb avec des esters maloniques répondant à la formule Ce qui a été dit plus haut à propos de la saponification des esters selon la variante b), notamment en ce qui concerne les solvants, les agents et la température, s 1applique à la saponification suivant la méthode d). La remarque relative aux esters tertio-butyliques est egalement valable. On peut transformer les sels obtenus par saponification alcaline en acides dicarboxyliques au moyen d'acides minéraux et on peut décarboxyler ceux-ci de manière bien connue par chauffage de la solution-acide pour obtenir les produits conformes-à l'invention Si l'on choisit d'effectuer la saponification en milieu acide, on obtient directement les produits conformes à l'invention0 Les p-hydroxy-phényl-hydrazones formées conformément à l'invention se séparent généralement du mélange réactlonnel sous forme de cristaux que l'on peut filtrer. S'il n'en est pas ainsi on peut les faire précipiter dans le mélange réactionnel sous forme de cristaux soit par concentration avec ménagement de la solution réactionnelle soit par addition d'eau avec précaution. Les produits conformes à l'invention sont des substances cristallisées de couleur faiblement jaune à rouge orangé, qui, dans bien des cas, fondent avec décarboxylation. Suivant la nature des substituants, ils sont plus ou moins solubles dans lteau. On peut transformer les produits conformes à l'invention en sels avec des bases non toxiques. Des bases convenables sont, par exemple, des hydroerydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, des carbonates et bicarbonates de métaux alcalins ainsi que des amines tertiaires, telles que la triéthyl-amine. On peut utiliser les p-hydroxy-phényl-hydrazones préparées selon la présente invention, telles quelles ou sous forme de leurs sels avec des bases non toxiques, le cas échéant en association avec des adjuvants ou excipients inertes usuels en pharmacie, à titre de médicaments, notamment en médecine vétérinaire. Elles possèdent une activité antibactérienne très forte, en particulier contre des germes gramnégatifs, tels que Escherichia Coli ou Bacterium proteus, et, à cet égard, elles sont supérieures aux substances bactériostatiques connues. On peut utiliser les substances conformes à l'invention comme additifs antibactériens à des produits pharmaceutiques, cosmétiques ou industriels et on peut les appliquer localement comme antiseptiques superficiels ou pour la désinfection des plaies. Elles conviennent bien aussi pour le traitement des infections de la cavité bucco-pharyngée. Après administration perorale, elles sont excrétées dans l'urine à l'état inaltéré et elles donnent ainsi à l'urine une activité bactériostatique. Les médicaments peuvent être présentés, par exemple, sous forme de comprimés, de dragées, d'onguents, de c-rèmes, de lotions ou de poudres. Les préparations galéniques sont fabriquées suivant des méthodes usuelles. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 p-hydroxy-phényl-hydrazone de acide pyruvique. On met en suspension tout en agitant 0,1 mole de p-hydroxy-phényl-hydrazine.HCl (19,0 g d'un produit d'une reté de 85 %) dans 200 ml d'eau et on y ajoute à 150C?, en une portion , 0,1 mole d'acide pyruvique (8,8 g). Il se forme une solution limpide de couleur vert foncé, au sein de laquelle l'hydrazone précipite. On continue d'agiter pendant une heure à la tempéra-bure ambiante, on refroidit à OOC, on essore et on recristallise dans l'eau bouillante. On recueille ainsi 15,8 g (81,5 % de la quantité théorique) de cristaux de couleur jaune qui fondent à 1460C avec décomposition. EXEMPLE 2 p-hydroxy-phenyl-hydrazone de l'acide -céto- glutarique. On met en suspension; tout en agitant, 0,1 moLe de p-hydroxy-phényl-hydrazine.HCl (soit 19,0 g, compte tenu de la pureté qui n'est que de 85 %) dans 200 ml d'eau additionnée de 1 g d'acide ascorbique, on ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de 0,01 mole d'acide t-céto- glutarique (14,6 g) dans 50 ml d'eau, on continue d'agiter pendant 1 heure à la température ambiante et on laisse cristalliser dans le réfrigérateur pendant la nuit. On sépare le produit brut (20,5 g) par essorage, on le sèche convenablement sur P205 et on le fait digérer avec 300 ml d'acétate d'éthyle.On concentre sous vide l'acétate d'éthyle à un volume de 150 ml environ et on y ajoute la meme quan- tité d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient des cristaux fins de couleur jaune qui fondent, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, à 111-1130C avec décomposition. Rendement : 10,5 g (42 %). EXEMPtE 3 p-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide mésoxalique. A partir de 0,1 mole de dihydrate de l'acide mésoxalique (13,6 g) on obtient 9,5 g (42,5 %) de cristaux de couleur orange, qui fondent à 1560C avec décomposition (après recristallisation dans le méthanol). EXEMPLE 4 p-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide 2oxo-valériçe A partir de 4,9 g d'acide 2-oxo-valérique on obtient 7,4 g (74 %) de cristaux de couleur jaune claire, qui fondent à 139 C avec décomposition (après recristallisation dans acétone/eau). De manière analogue on obtient la p-hydroxy-phényl-kydrazone de l'acide 2-oxo-butyrique. Rendement : 53 % de cristaux de couleur jaune 7 qui fondent à 1380C avec décomposition (après recristallisation dans méthanol/eau), la p-hydroxy-phényl-hydrazone de l'acide 2-oxo-caproique Rendement : 32 % de cristaux de couleur jaune, qui fondent à 134 C avec décomposition (après recristallisation dans acétate d'éthylefn-heptane), et la p-hydroxy-phényl-hydrazone de acide p-hydroxy-phényl pyruvique. Rendement : 81 % de cristaux de couleur jaune, qui fondent à 165-166 C avec décomposition (après recristallisation dans méthanol/eau). R E V E N D I C A T I O N S 1.- Les p-kydroxy-phényl-hydrazones qui répondent à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R3 désigne un atome d'hydrogène, un reste allyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et éven tellement porteur d'un groupe carboxy ou alcoxy- carbonyle, ou un reste benzyle éventuellement porteur d'un groupe hydroxy ou méthode. 2.- Un procedé de préparation de p-hydroxyphényl-hydrazones spécifiées à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir des p-hydroxy-phényl-hydrazines répondant à la formule générale Il ou leurs sels d'addition d'acides:: avec des acides -céto- carboxyliques répondant à la formule III R3 - CO - COOH (III) ou leurs dérivés fonctionnels, ou b) on saponifie des composés répondant à la formule générale IV dans laquelle R1 , R2 et R3 ont les significations données ci-dessus et R4 désigne un reste allyle à bas poids moléculaire, ou c) on fait réagir des sels de p-hydroxy-phényl-diazonium répondant à la formule générale Va dans laquelle R1 et h ont les significations données cidessus et X désigne un anion d'acide, ou des quinone-diazides formées à partir de ces sels' par élimination de Hg, répondant à la formule Vb avec des acides maloniques répondant à la formule générale VI ou d) on saponifie des composés p-hydroxy-phényl-azoiques répondant à la formule générale VII dans laquelle R1 , R2 , R3 et N ont les significations données ci-dessus et on décarboxyle partiellement les acides dicarboxyliques obtenus, et éventuellement on transforme lès produits obtenus en sels physiologiquement acceptables par réaction avec des bases. 3.- Médicaments utilisables notamment comme antibactériens, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme substance active un composé tel que spécifié à la revendication 1.