Brevet FR2012978A1 — publié le 19700327

La présente invention concerne de nouveaux composés utilisables pour combattre simultanément les infections causées par les nématodes et par les douves. On connait le danger présenté par les parasites nématodes et les parasites du genre Fasciola qui causent la grave affection connue sous le nom de douve du foie. On sait que I'étiologie des infections par les nématodes et par les douves est très semblable de sorte que l'on peut toujours craindre une infection simultanée par ces deux types de parasites On sait, selon le brevet belge 709 527, que divers sels d'ammonium quaternaires et tout particulièrement ceux dérivés des radicaux pyridinium, pyridazinium, méthyl-1 imidazolium, méthyl-t pyrazolium peuvent etre utilisés contre les infections causées par les nématodes On sait également que divers produits tels. que le cyano-4 iodo-2 nitro-6 phénol, le di(hydroxy-2 trichloro-3,5,6 phényl) méthane (appelé couramment hexachlorophène), l'hexachloroétane, le tétrachlorure de carbone, lE dihydroxy-2,2' pentachloro-3,3',5,5',6 benzanilide, le dihydroxy-2,2' dinitro-3,3' dichloro-5,5' diphényle, l'acEtoxy-2 chloro-4' diiodo-315 benzanilide, le bis (trichlorométhyl-1,4) benzène, le mélange à parties égales d'hydroxy-2 tribromo-3,4',5 benzanilide et d'hydroxy-2 dibromo-4tt5 benzanilide, le bis (hydroxy-2 dichloro-3,5 phényl) sulfoxyde, le bis(hydroxy-2 dichloro-3,5 phényl) sulfure, le chlorhydrate d'émétine, l'O,O-diméthyl O-(dichloro-2,2 vinyl) phosphate sont des substances utilisables contre la douve du foie. On peut donc chercher à lutter à la fois contre les nématodes et contre les douves en administrant des sels d'ammonium quaternaires mentionnés ci-avant et des produits anti-douves, séparément ou sous forme de compositions les comportant simultanément. Il a maintenant été trouvé de nouveaux sels d'ammonium quaternaires utilisables pour lutter simultanément contre les infections des voies gastrointestinales par les nématodes et l'infection par les douves, tant chez l'hom- me que chez l'animal. Ces produits répondent à la formule générale : dans laquelle représente un radical pyridinium, pyuridazinium, méthyl-1 imidazolium, méthyl-1 pyrazolium A-R représent eun radical thiényl-2 éthyl-, thiényl-2 vinyl-, phényl-vinyl (autrement dit styryl) ; X représente un anion dérivé d'un des produits antidouves mentionnés possé dant un caractère acide. Ceux-ci sont les produits précédement mentionnés comme antidouve et possédant au moins un groupe hydroxyle et tout particu lièrement l'hexachlorophène et le cyano-4 indo-2 nitro-6 phénol. Comme composés de formule générale (I) préférés on peut citer tout particulièrment : le cyano-4 iodo-2 nitro-6 phénate de styryl-1 pyridinium, le cyano-4 iodo-2 nitro-6 phénate de [(thiényl-2) vinyl-2i-1 pyridinium, le sel de monobexachlorophène et de styryl-1 pyridinium, le sel de monohexachlorophène et de [(thiényl-2) vinyl-2]-# pyridinium. Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un sel d'ammonium quaternaire comportant le même cation que ces produits eux-ntmes mais un anion différent, par exemple halogénure (de préférence bromure), sur un produit antidouve possédant un groupement hydroxyle, tel que l'hexachlorophène et le cyano-4 iodo-2 nitro-6 phénol mentionnés plus haut. La réaction est effectuée en milieu aqueux ou organique, par exemple a'i sein d'un alcool aliphatique saturé, et de préférence en présence d'un excès du dérivé ammonium quaternaire. D'une façon générale, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit formé, car pour l'usage courant les produits peuvent être utilisés directement en solution. Les nouveaux produits selon l'invention sont génêralenent a employés à des doses correspondant à des poids de 10 à 500 mg de cation par kg de poids corporel et à des quantités d'anion permettant de lutter efficacement contre les douves. Comme les doses pondérales nécessaires en cation sont souvent plus grandes que celles en anion, on préfère généralement utiliser les sels Baisant l'objet de l'invention en asspciation avec des produits antinématodes connus et tout spécialement ceux décrits dans le brevet belge 709 527. On peut egatement leur associer tout autre produit thérapeutiquement actif. Les produits selon l'invention sont généralement utilisés sous forme de compositions. Celles-ci contiennent de 5 à 90 X de produit actif et un excipient solide ou liquide habituellement utilisé pour l'aministration de substances thérapeutiquement actives. Les compositions pharmaceutiques et vétérinaires comprenant au moins un produit de fomule générale (I) associé à un excipient pharmaceutique ou vétérinaire font également partie de l'invention. Ces compositions se présentent sous toutes les formes usuelles pour l'administration par voie orale telles que solutions, suspensions, poudres, poudres dispersables, tablettes, comprimés. Ces compositions peuvent également se présenter sous toutes les formes vsueiles pour l'admini@tration par voie par@nt@rale, Ces compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les produits selon l'invention peuvent être également utilisés, éventuellement en méme temps que d'autres produits thérapeutiquement actifs, à titre préventif ou curatif pour lutter contre l'infection des animaux par les nématodes et les douves ; ces produits sont alors incorporés à la nourri ture, aux adjuvants de nourriture ou à l'eau de boisson des animaux à traitera Ces mélanges contiennent de 0,001 à 3 % en poids de produit actif. Il peut être commode de les présenter sous forme de concentrés liquides ou solides destinés à être mélangés à la nourriture ou à l'eau de boisson.Ces concentrés contiennent normalement de 5 à 90 % de produit actif mélangé à un excipient solide ou liquide usuel. Les produits pour la nourriture, les adjuvants de nourriture et les concentrés destinés à être utilisés dans l'alimentation des animaux font également partie de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 Par action du cyano-4 iodo-2 nitro-6 phénol en solution dans de la soude N sur du monohydrate de bromure de styryl-f pyridinium en solution dans de l'eau, il se forme un précipité. Après séparation de ce précipité par filtration, lavage par de l'eau et séchage à 900 C, on obtient le cyano-4 iodo-2 nitro-6 phénate de styryl-t pyridinium fondant à 155-157 e; Par dissolution de 1,63 g de cyano-4 iodo-2 nitro-6 phénate de styryl-1 pyridinium et 2,6 g de monohydrate de bromure de styryl-1 pyridinium dans 10 cm3 de diméthylsulfoxyde, on obtient une solution utilisable par voie orale; Après stérilisation par filtration sur filtre bactériologique, la solution obtenue est utilisable par voie parentérale. EXEMPLE 2 On dissout 1,5 g d'hexachlorophène et 7,7 g de bromure de styryl-1 pyridinium dans 10 cm3 de diméthylsulfoxyde. La solution obtenue est utilisable par voie orale. EXEMPLE 3 - On ajoute 2,5 g d'hexachlorophene à une solution de 0,14 g de sodium dans 12 cm3 d'éthanol anhydre. Au mélange précédent on ajoute une solution de 1,6 g de monohydrate de bromure de Styryl-1 pyridinium dans 15 cm3 d'éthanole, puis dilue la solution rouge obtenue par 70 cm3 d'eau. Un solide jaune cristallise (3,43 g) que l'on filtre, lave à l'eau puis recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 2,6 g du sel de monohexachlorophène et de styryl-1 pyridinium fondant à 182-184 C. Par dissolution de 2,2 g du sel de monohexachlorophène et de styryl-1 pyridinium et de 6,7 8 de monohydrate du bromure de styryl-1 pyridinium dans 25 cm3 de diméthylsulfoxyde, on obtient une solution utilisable par voie orale. EXEMPLE 4 On mélange 3,6 g de monohydrate de l'amsonate de styryl-1 pyridi nium et 1,63 @ de cyano-4 iodo-2 nitro-6 phénate de styryl-1 pyridinium. On tamise au tamis de 60 mesh (standard britannique). On ajoute cette poudre à 36 cm3 d'eau contenant 0,3 cm3 de "Tween" 80. On obtient une suspension utili sable par voie orale. 1 - Un sel d'ammonium quaternaire de formule générale : ans laquella repr@@@@ @@ @@@@ad@cal pyridinium, p@@idaaindu, méthyl-1 imidazolium cu méthyl-1 pyrazolium A-R représente un radical thiényl-2 éthyl, thiényl-2 vînyl ou phényl-vinyl X représente un anion dérivé d'un prolit anti-douve possédant au moins un groupe hydroxyle. 2 - Compositions pharmaceutiques et vétérinaires contenant à titre de produit nématocide et antidouve, au moins un produit selon la revendication 1. 3 - Aliments, adjuvants de nourriture et concentrés pour l'alimenta- tion du bétail contenant au moins un produit selon la revendication 1.