Brevet FR2000164A1 — publié le 19690829

La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux composés synthétiques présentant un intérêt en tant qu'agents hypotensifs. Elle concerne plus particulièrement un procédé de fabrication de 5,6-dihydrQ-3-hydrazinobenzo-[h]-cinno-5 lines et de 3-hydrazinobenzocyclohepta-[5,6-c]-pyridazines qui sont utiles pour combattre l'hypertension chez les animaux, ainsi que chez l'être humain. L'hypertension est une maladie assez courante et assez grave, en particulier chez les sujets d'un certain âge. Une 10 forte pression sanguine, conséquence de l'hypertension, est une affection courante, et néanmoins grave. Plus" particulièremen-fr, l'hypertension est souvent la cause, chez les sujets d'âge mûr, d'attaques qui les laissent impotents ou leur sont fatales. Les composés de la présente invention sont nouveaux en 15 eux-mêmes et dans leur application. La littérature contient des références à certaines hydrazinopyridazines possédant une activité semblable, par exemple l'apresoline, mais aucune ne présente une structure globale correspondant, du point de vue chimique, aux composés de la présente invention. 20 -—■* L'invention a par conséquent pour but d'offrir des composés applicables au traitement de l'hypertension sous ses formes allant de modérées à graves. Ce but a été atteint par la présente invention qui fournit un procédé de fabrication de composés de formule : x [dans laquelle X et Y sont semblables ou différents et chacun 30 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un groupe trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou nitro, n est égal à 1 ou 2], ou leurs sels d'addition avec des acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique ; procédé qui consiste à faire réagir 35 un composé de formule : 69 00316 2000164 -2- ~Cl Y X IV dans laquelle X, Y et n ont les définitions données ci-dessus, 5 avec un excès d'hydrate d'hydrazine,. à une température allant de la température ambiante à environ 130°C, Comme dans la plupart des réactions chimiques, des températures plus hautes ou plus basses que celles données ici à titre d'exemples peuvent être utilisées. Toutefois, des tem-10 pératures notablement plus hautes que celles mentionnées tendent à réduire le rendement en produit à cause d'un plus grand développement de réactions secondaires, tandis que des températures plus basses que celles indiquées tendent à aboutir à de faibles rendements ou à des durées de réaction excessi-15 vement longues à cause de la réduction des vitesses de réaction. La température la plus favorable pour le procédé de la présente invention est d'environ 130°C. Une forme préférée du procédé de préparation de la matière première de formule IV comporte les opérations suivantes : 69 00316 2000164 Opération 1) Q I! CO_H i ^ .-CH2 %a/(®2) 2 n 2 2 CH2>n Opération 3) II 10 Opération 2) Br, II HOi.C -/\ (Œ2)n III 15 P0C1_ III IV 69 00316 2000164 -4- Dans le procédé ci-dessus, X et Y sont semblables ou différents et chacun est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brone, un groupe trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou amino et n vaut 1 ou 2. 5 La définition de "allcyle inférieur" comprend les groupes aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant un nombre d'atones de carbone de 1 à 6 inclus et on préfère les groupes méthyle et étfcyle. Le terne "inférieur" doit avoir la même signification dans l'expression "alcoxy inférieur". 10 Les sels non toxiques qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent les chlorhydrates, les bromliydrates, les iodhydrates, les (alkyl inférieur)-sulfates, les (alkyl inférieur)- et aryl-sulfonates, les phosphates, sulfates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, citrates et autres sels couram-15 ment utilisés en pratique. Les sels obtenus en faisant varier l'acide utilisé ont, dans certains cas, un avantage particulier en raison d'une plus grande stabilité, d'une solubilité accrue ou réduite, de la facilité de cristallisation, de l'absence de goût désagréable, 20 etc., mais ces avantages ne font tous que s'ajouter à l'action physiologique principale de la base libre, qui est indépendante du caractère de l'acide utilisé dans la préparation du sel. Les composés de la présente invention sont présentés sous l'une quelconque des formes pharmaceutiques connues pour 25 l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. Les composés sont préparés en compositions solides pour l'administration orale sous la forme posologique unitaire de comprimés, capsules, pilules, granulés et poudres. Des solutions, émulsions ou suspensions des composés sont préparées pour 1'adninistra-30 tion orale également. Des suspensions ou solutions stériles sont préparées pour l'usage parentéral. Au besoin, le composé est incorporé dans des suppositoires pour l'administration rectale. L'expression "forme posologique unitaire" utilisée dans 35 la description désigne une entité distincte du point de vue physique, appropriée en tant que dose unitaire pour l'administration, chaque unité contenant une quantité prédéterminée du composé de la présente invention. La quantité de composé contenue dans la forme posologique unitaire dépend directement de cor-j ^ nfy.fnlMM- 69 00316 2000164 -5- sidérations qui sont bien connues dans la pratique de la formulation d'une matière douée d'activité pharmaceutique pour l'usage thérapeutique. Les caractéristiques du composé actif, lreffet thérapeutique particulier à obtenir, la voie d'administration 5 et le mécanisme de l'action de la matière chez l'hôte sont des considérations importantes dans la détermination de la quantité du composé actif inclus dans la forme posologique unitaire. Des exemples de formes posologiques unitaires orales appropriées comprennent les capsules, les pilules, les comprimés, les cachets 10 et les sachets de poudre pour les compositions solides, et les solutions, suspensions et émulsions pour les formes posologiques orales liquides. Les comprimés ou pilules peuvent être feuilletés ou autrement préparés pour permettre au composé actif d'agir par sa 15 mise en liberté en fonction du temps. Par exemple, le comprimé ♦ ou la pilule peut comporter une partie intérieure constituant mie dose unitaire, et une partie extérieure constituant une autre dose unitaire, la partie extérieure affectant la forme d'une enveloppe entourant la partie intérieure. Les deux parties 20 peuvent être séparées par une couche kératinisée qui sert à retarder la mise en liberté du composé actif contenu dans la partie intérieure en résistant à la désagrégation dans l'estomac, de manière à lui permettre de passer intact dans l'intestin où la couche kératinisée est détruite en libérant le composé actif 25 renfermé dans la partie intérieure. Cette couche kératinisée peut consister en l'une quelconque de nombreuses substances connues telles que des dérivés polymères ou leurs mélanges, l'acétate de cellulose, l'alcool cétylique, la gommejlaque ou l'acétate-phtalate de cellulose. 30 Des exemples de formes posologiques liquides orales com prennent les solutions aqueuses, les solutions hydroalcooliques, et les suspensions et émulsions dans l'eau ou dans l'huile dans lesquelles le produit est dissous ou dispersé dans un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.Des parfums 35 peuvent être ajoutés pour eônférer à la forme posologique une saveur agréable.Des exemples de véhicules comprennent l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'arachide, etc. , et des agents dispersifs acceptables pour les suspensions aqueuses comprennent les gommes synthétiques ou naturelles telles que la gomme adragante, la gomme arabique, le dextrane BAD ORIGINAL 69 00316 2000164 —6— et la méthylcellulose. Des suppositoires contenant les composes de la présente invention peuvent être préparés aisément sous une forme posologique unitaire en mélangeant l'ingrédient actif avec une base 5 pour suppositoires utilisée couramment, telle que le beurre de cacao, la gélatine glycérinée ou un polyéthylène-glycol, puis en donnant à la masse obtenue une forme appropriée pour l'introduction dans le rectum. Une forme de réalisation préférée de l'invention est 10 un composé répondant à la formule : 15 [dans laquelle X et Y sont semblables ou différents et chacun représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ainino ou nitro], ou un sel d'addition de ce composé avec un acide non-toxique acceptable dt point de vue 20 pharmaceutique. Une autre forme de réalisation préférée de l'invention est un composé de formule : [dans laquelle X et Y ont la définition donnée ci-dessus], ou un sel d'addition de ce composé avec un acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 30 Une forme de réalisation plus préférée de la présente in vention est un composé répondant à la formule : 6? -0316 20UU164 -7 i !—Î1E-bh. 2 [dans laquelle X représente H, ? Cl, ŒF._, OH, alkyle _ J - 5 inférieure, alcoxy inférieur, lîOg et ît-^L ou- 1X1:1 sel d'addition ûe ce composé et cl'un acide non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. Une autre forme de réalisation plus préférée de la présente invention est un composé qui répond à la formule : ou un sel d'addition de ce composé et d'un acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. Une forme de réalisation très préférée de la présente invention est le composé : 10 15 KE-iïE2 *HC1 E L'estimation pharmacologique a montré que les composés de la présente invention possèdent une activité hypotensive, bad original 69 00316 2000164 -8- La pression sanguine chez des rats et des chiens" non-anesthésiés a été mesurée directement âu moyen d'un transducteur relié \ une canule intra-artérielle -et, chez des chiens anesthésiés, au r„oyen d'un manomètre à mercure relie à une ca-5 nule carotidienne. A titre d'exemple, le composé chlorhydrate de 5,S-dihydro- -3-hydrazinobenzo-[h]cinnolirie a été éprouvé dans l'essai défini ci-dessus. Là dose orale DL„n (dose mortelle moyenne) chez des rats issus d'Albino Sprague-Dawley a été de 165 ng/kg."Ce composé 10 a provoque un abaissement maxinal de 25 fi de la pression sanguine moyenne chez des rats non-anestiiésiés, à une dose effective minimale (DïiM) de 1,0 mg/kg par voie orale. L'hypotention a persisté pendant au. moins 6 heures, mais moins de 24 heures. L'administration intraduodénale chez des chiens anesthésiés a 15 produit un abaissement d'au moins 15 fi de la pression artérielle moyenne pendant trois heures à une dose DEM de 0,5 mg/kg. Le composé était actif par voie orale, chez des chiens non-anesthé-siés, à une dose DEÏI de 1,0 mg/kg et, par voie intraveineuse, à une dose DEM de 0,25 mg/kg. La pression artérielle moyenne a 20 été abaissée d'un maximum de 16 fi, 90 minutes après administration d'une dose orale de 1 mg/kg et elle est revenue à moins de 5 fi de la valeur témoin au bout de 4 heures. Aucun effet n'a été exercé sur les réponses aux agents autonomes. Par conséquent, ce composé possède tant par voie orale que par voie 25 intraveineuse une activité hypotensive chez les rats et les chiens, à faible dose. A titre d'autre exemple, on a également éprouvé le chlorhydrate de 3-bydraz.inobenzocyclohepta[ 5,6-c ] pyridazine. Ce composé a produit un abaissement de 13 fi de la pression 30 artérielle moyenne chez des rats non-anesthésiés à une dose minimale de 1,0 mg/kg par voie orale pendant au moins 1 heure, mais moins de 3 heures. La toxicité orale chez le rat est supérieure à 150 mg/kg. L'administration intraduodénale chez des chiens anesthésiés a produit un abaissement de 50 fi de la pression 35 sanguine artérielle moyenne pendant une période de 2 heures à une dose de 5,0 mg/kg. Une dose orale de 5,0 mg/kg chez des chiens non-anesthésiés a réduit la pression artérielle moyenne de 25 fi au maximum au bout de 90 minutes avec un retour progressif à moins de 5 fi d'écart par rapport à la valeur témoin 69 00316 2000164 -9- de la pression sanguine après 5 heures. Par conséquent, ce composé possède une activité hypotensive par voie orale tant chez les rats que chez les chiens. Dans le traitement de 1'hypertension chez les animaux, 5 ainsi que pour le traitement de l'être humain, les composés tie la présente invention sont administrés par voie orale et paren-téralef confarmement aux modes opératoires classiques pour l'administration d'agents hypotensifs. Les quantités posologiques varient d'environ 0,1 mg/kg/dose à environ 5 mg/kg/dose sui-10 vant la voie d'administration et le composé de l'invention particulier. La posologie préférée pour les composés de la présente invention est comprise dans la gamme d'environ 0,2 à 2,0 mg/kg/ dose trois à quatre fois par jour. En particulier, la dose orale, en thérapeutique humaine, 15 du chlorhydrate de 5f6-dihydro-3-hydrazino[h]cinnoline est comprise dans la gamme de 5 à 50 ag trois à quatre fois par jour, et notamment dans la gamme de 5 à 25 Eg trois à quatre fois par jour. Préparation des acides l-tétralone-2-acétiques et des 20 acides benzosuber-l-one-2-acétiques utilisés comme ma- tières premières - Les acides l-tétralone-2-acétiques et benzosubér-l-one-2-acétiques substitués ou non substitués sur le noyau nécessaires pour la préparation des composés de la présente'invention, 25 peuvent être préparés au moyen de l'un des procédés ci-dessous : 30 1.2 ou 3 n, X et Y ont les définitions données ci-dessus. ^ 1} M. Stiles, J. Amer. Chem.-Soc,, 81, 2598 (1959) H. L. Finkbeiner et M. Stiles, J. Amer. Chem. Soc., 85, 616 (1963)- 2) J. Szmuszkovicz, Adv. in Org. Cliem., 4, 1 (1963). 3) M.S.ITetJman, W.C. Sagar et C.C.Cochrane, J. Org. Chem. ,23. 1832 ^1958^ * BAD ORIGINAL 69 00316 2000164 -10- 4) Autres procédés utiles A. Traitement successif de la 1-tétralone ou la 1-benzosubé rone par/avec : 1 » alpha-broiiuration. 5 2. I-ïalonate de diethyle, puis 3. Hydrolyse pour produire le céto-acide. B. Traitenent successif de la 1-tétralone ou la 1-benzo-subérone par/avec : 1. Carbonate de diéthyle, 10 2. halogénoacétate d1alkyle, puis 3. hydrolyse pour produire le céto-acide. Les 1-tétrslones et 1-benzosubérones substituées ou, non substituées sur le noyau et leurs procédés de préparation sont connus des spécialistes en ce domaine ou sont facilement dis-15 ponibles dans la littérature chimique. Les exemples suivants sont donnés à titre explicatif, mais non limitatif, de l'invention. Description des formes de réalisation préférées Exemple 1 20 L - 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-3-oxobenzo[h]cinnoline : H Une solution de 2,04 g (0,01 mole) diacide l-tétralone-2-25 acétique [¥«H. Puterbaugh et R.L. Readsliaw, J. Amer, Chem. Soc., 82, 3635 (i960) } et 0,6 g (0,012 mole) d'hydrate d'hy-drazine dans 10 ml d'éthanol à 95 7* a été chauffée au reflux pendant 2,5 heures. Après refroidissement, le précipité formé a été filtré et lavé avec de l'éthanol à 95 5* glacé. On a obtenu 30 1,87 g (93,5 %) de mat ière brute. La recristallisation dans l'a-cétonitrile a donné l'échantillon analytique fondant entre 199 et 200°C. BAD 69 00316 2000164 lî £ 13,99 14,01 h -11- Anal3rse pour 2^12"^2^ : C % H calcule 71,98 6,04 trouvé 72,27 6,15 5 B. 2,5,5,t-tétraI:7dro-5-oxobenso[li]ciniioliiie : Un mélange de 26 g (0,13 mole) de 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-10 3-oxobenzo[h]cinnoline dans 195 sil d'acide acétique cristalli-sable a été chauffé à 60°C. en agitant jusqu'à ce que la dissolution se produise. Tout en continuant de chauffer, on a ajouté avec précaution 20,8 g (0,13 mole) de brome, en agitant énergi-quement. la température a été maintenue à 70°C. par chauffage 15 pendant 2 heures. Environ 25 minutes après l'addition de brome, il s'est formé un précipité accompagné d'un dégagement de gaz bromhydrique violent et abondant. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été versé dans 400 ml d'eau glacée, le solide a été filtré, lavé à fond à l'eau froide, puis une fois à 20 l'sthanol froid, et finalement séché. On a obtenu de cette manière 25,6 g (99,6 f») de produit brut. Une recristallisation dans l'ethanol a donné l'échantillon analytique fondant entre I? fs 14,13 13,93 ORKSINAL 257 et 26l°C. Analyse pour : G fo 25 Calculé 72,71 Trouvé 72,87 C. 5,6-dihydro-3-chloroben2o[h]cinnoline : TT c. - 5,09 5,04 .Cl 30 n 69 00316 2000164 -12- Une suspension de 24,2 g (0,12 mole) de 2,3,5,6-tétra-hydro-3-oxobenzo.[ii]cinnoline dans 200 ml d ' oxychlorure de phosphore a été chauffée à 10C°C. pendant 1 heure. le dissolut-ion s'est produite par chauffage, l'excès cl'oxychlorure de phosphore 5 a été chassé par évaporation sous pression réduite et de la glace a été ajoutée au résidu, .-.près alcalinisation avec de l'hydroxyde de sodiur: 5E et extraction totale avec du chloroforme, les extraits ont d'abord -'té lavés à l'eau, avec une solution, aqueuse diluée d'hyeroxyde de sodium et avec une so-10 lution de chlorure ce sodium, puis déshydratés sur du sulfate de sodium, filtrés et finalement évaporés à sec. le résidu a été dissous dans cb. chloroforme et agité en présence de charbon pendant 1 heure. Après filtration sur "super-cel", suivie d'une évaporation presque L sec, on a ajouté du "Shellysolve 3" froid 1 5 et le précipité jaune formé a été filtré et lavé avec une quantité supplémentaire de ;îSkellysolve B". On a obtenu, après séchage, 21,5 g (61 £.■) de produit fondant entre. 151 et 154°C. Analyse pour C, oHn2:o01 : C c/* H /•= II c,= Cl c/ô ! d. y c. Calculé 66,52 4,18 19,93 16,37 20 Trouvé 66,34 4,29 12,89 16,34 D. Chlorhydrate de 5,6-diliydro-3-hydrazinobenzo[h]cinnoline 25 Une solution de'43,3 g (0,2 mole) de 5,6-dihydro-3- chlorobenso [h]cinnoline dans 500 ml d'hydrate d'hydrazine a été chauffée lentement tout en agitant à 130°C. pendant 2,5 heures, . l' 'j*-1, '' 1 i 1L; * Ï'ï li C V- 69 00316 2000164 -13- modérément jusqu'à ce que la dissolution se produise. Un supplément d'acide (concentré) a été ajouté si la solution était basique. On s. ensuite laissé refroidir la solution à la température aaïbiante, puis on a effectué un refroidissement 5 total au "bain de glace. Le produit cristallisé e. été recueilli et lavé avec 200 ml d'eau glacée, puis une fois avec 100 ml d'alcool isopropylique. Apres séchage, le produit brut a été recristallisé dans une solution de 410 al d'alcool isopropyli-que, 120 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5 a'. 10 On a obtenu de cette manière 42,9 g (86s 5 /'-•) de produit fondant à 196°C. (avec décomposition)» Analyse pour C^H^gîT^.HCl : C S ?- 01 tfo Calctilé 57,95 5,27 22,53 14,26 'Trouvé 57,68 5,30 22,70 14,18 15 Exemple 2 , À. 2,3,4,4a-tétrahydro-3-oxobenzocyclohepta[5,6-c]pyridazine : 20 Une solution de 21,8 g (0,10 mole) d'acide benzosubér-1- one-2-acétique [vJ.J. Horton, H.If. Johnson et J.L. Zollinger, J. Amer. Chea. Soc., 76, 4587 (1954)] et 6,0 g (0,12 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'alcool absolu a été chauffée au reflux pendant 2,0 heures. Après refroidissement, filtration 25 et lavage à l'éthanol froid, la matière a été séchée. On a obtenu 20,1 g (94 $) de produit.. Une recristallisation dans l'éthanol a donné 1'échantillon analytique fondant entre 186,5 et 187°C. Analyse pour ^1^0 : C % E / 30 Calculé 72,87 6,59 13,08 72 72 6.4.R 1- 90 69 00316 2000164 B. 2,3-dihydro-3-oxobenzocyclohepta[5,6-c]pyridazine $ Un ballon à fond rend à trois tubulures, de 250 ml de 5 Analyse pour ^ " C'° ^ 20 Calculé 73,56 5,70 13,20 Trouvé 73,32 5,86 13,41 C. 3-chlorobenzocyclohepta[5,6-c]pyridazine : '"S^l 25 Une solution de 5,0 g (0,0236 mole) de 2,3-dihydro-3- oxobenzocyclohepta[5,6-c]pyridazine dans 50 ml d1oxychlorure 69 00316 2000164 -15- cle phosphore a été chauffée eu reflux pendant 30 minutes. Après élimination de l'excès d1 oxychlorure de phosphore, le résidu a été versé dans de l'eau glacée en aritant convenablement. Après avoir alcalinisé la phase aqueuse à un pH de 6 à 9 avec de l'hy-5 droxyde d'ammonium concentré, les solides séparés ont été extraits avec du chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés ont été lavés à l'eau et avec une solution de chlorure de sodium, puis déshydratés sur du sulfate de sodium. La filtration et l'élimination du solvant ont donné un résidu solide qui, après 10 recristallisation dans l'acétate d'éthyle après traitement avec du charbon, a donné 4,41 ë (81,2 Y:) de produit. Une autre recristallisation a donné 1'échantillon analytique fondant entre 156,5 et 158°0. Analyse pour C^ÏÏ^^Cl ; G >: H I? 7- Cl 15 Calculé 67,67 4,81 12,14 15,37 Trouvé 67,72 4,80 12,01 15,65 D. Chlorhydrate de 3-hydrazinobensocyclohepta[5,6-e]pyridazine U Un mélange de 2,95 g (0,012 mole) de 3-chlorobenzocyclo-hepta[5,6-c]pvridazine dans 50 ml d'hydrate d'hydrazine a été chauffé lentement sous agitation à 130°C. et le chauffage à 130°C. a été continué pendant 3 heures. Après refroidissement, 25 de l'eau a été ajoutée et le solide séparé a été filtré et lavé à l'eau froide. Après séchage, on a obtenu 3,25 g de base d'hydrazine libre qôi a été recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de "Skellysolve B". La base d'hydrazine libre a été dissoute dans line solution d ' éther et d1 éthanol à la-30 quelle on a ensuite ajouté goutte à goutte, tout en agitant, une solution saturée d'acide ehlorhydriaue dans 1'éther. Le solide séparé a été recueilli, lavé à 1'éther et séché. On a obtenu de cette manière 2,16 g (68,5 /s)Àe produit. La recristallisation dans l'alcool isopropylique a donné l'échantillon analytique BAD ORIGINAL J. 69 00316 2000164 -16- ondant entre 242 ët-244°C. Analyse- pour : C H "Calculé î ' 59,4; 5,75 21,33 13,49 Trouvé ' 59,59 5,98 21,19 13,67 5 Exemple 3 Acide l-tétralone-2-acét-icue" * : . Un "ballon à fond ron-i à trois tubulures â1 un'e capacité de 3 litres, séché à "la flamme, -équipé d'un agitateur et de deux condenseurs à neige carbonique, a été plecé sous atmos-1C piière d'azote et chargé avec 1 litre d'coEoniac anhydre. On a ensuite ajouté- environ 500 mg de nitrcte ferrique ncnahydraté pour donner un mélange de couleur ferrugineuse. On a ensuite ajouté un total de 8,3 g "(1,2- mole)' de fil de lithium nettoyé (lavé au toluèr.e). [Une faible quantité de fil de lithium a été 15 ajoutée et on a agité jusqu'à ce que la couleur bleue développée ait viré à la fornation d'un précipité gris. Après que la réaction eut démarré, le fil de lithium a été ajouté à une vitesse telle que 11 ammoniac distille rapidement au reflux et que la couleur bleue disparaisse continuellement. 3i la réaction 20 ne se poursuivait pas par addition d'une quantité supplémentaire d'ëP lithium, or. ajoutait- un supplément de sel ferrique. Si du lithium était ajouté lentement, le précipité gris devenait très foncé, et, inversement, le précipite était d'autant plus " clair que l'addition était plus rapide. Cet effet, semblait 25 n'avoir aucune relation avec le rendement ]. Une'fois l'addition terminée et cprès la disparition totale de la couleur bleue., l'un dos condenseurs à neige carbonique- a -été-enlevé et on a ajouté 110-g (0,75 sole) d'alpha-tétralone rapidement suivis de 25C rol d'éther anhydre (déshydraté . sur : du sodium).-' 30 [Ce processus a donné un meilleur rendement que si"une solution d'alpha-tétralone dans, l'éthe-r avait été ajoutée].. L'autre ■ - ' condenseur à neige carbonique et l'ampoule à brome ont. été remplacés par deux condenseurs de; ?riedrich {sans utiliser: • d'eau), .après quoi l'ammoniac ex une 'certaine quantité d'éther 35 ont ;té évaporés à un volume de 200 ml avec l'aide d'un bain--- -marie bouillant. Une quantité supplémentaire de 500 al d'éther anhydre a ensuite" été ajoutée "et on a chauffé au reflux pendant 30 minutes pour chasser 1'ammoniac en excès. Après refroidissement, on s. ajouté lentement, en'agitant énergiquement, 52 g 69 00316 2000164 -17- (0,37 mole) d'acide brono-acétiaue dans 250 ni d'éther anhydre. [Le solide "blanc qui s'est formé à le. pointe de l'ampoule à "broine était du "bromacétcte d'ammonium. Il est arrivé que l'écoulement de la solution soit arrête par de grandes quantités 5 de cette substance. Pour continuer l'écoulement, le solide blanc a simplement été enlevé en grattant, en le laissant tomber dans le mélange réactionnel}. Le mélange réactionnel obtenu a été chauffé au reflux pendant 20 heures. En refroidissant dans un bain de glace, on a ajouté de l'eau lentement ÎO jusqu'à ce que les solides soient dissous. Les phases ont été séparées et la phase d'éther a été lavée avec deux portions de 250 ml d'eau. Les extraits aqueux rassemblés ont été lavés avec deux fois 250 ml d'éther, refroidis et acidifiés avec de l'acide chlorhydrique concentré. L'acide séparé s. été extrait 15 au chloroforme. Les extraits chloroforniques rassemblés ont été lavés avec une solution de chlorure de sodium, déshydratés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés à sec. Le semi-solide ainsi obtenu s été recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de "Skellysolve B". Ce mode opératoire a donné des ren-20 dements de 65 à 75 7° en céto-acide la, fondant entre 98° et 104°C. Cette substance peut être utilisée directement dans l'opération suivante, sans autre purification. Exemple 4 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-3-oxobenzo[h]cinnoline (lia). ^ Une solution de 83,7 g (0,41 mole) d'acide 1-tétralone- 2-ccétique et 24 ml (0,46 mole) c'hydrate d'hydrazine dans 500 ml d'alcool éthylique à 95 7* a été chauffée au reflux en agitant pendant 3 heures. [Le produit se sépare par cristallisation]. Âpres refroidissement, on a ajouté un volume d'eau égal. 30 Le refroidissement et la filtration ultérieurs ont donné un produit cristallin qui a été lavé avec de l'eau froide, puis séché. Ce mode opératoire a fourni des rendements de 92 à 97 7° de cinnoline lia fondant entre 198° et 204°C. Ls matière peut être utilisée dans l'opération suivante sans recristallisation. 35 Exemple 5 2,3,5,6-tétrahydro-3-oxobenzo/~h7 cinnoline : Un mélange de 26 g (0,13 mole) de 2,3,4,4a,5,6-hexahydr0- COPY 69 00316 2000164 -18- : 3~oxobenzo/ YÏJ cinnoline dans 195 ml d'acide acétique cristallisable a été chauffé en agitant à 60°C. jusqu'à ce que la dissolution se produise. Tout en continuant le chauffage, on a ajouté 20,8 g (0,13 mole) de bro;r.e goutte à goutte, en agi-5 tant energiquement. Une fois l'addition terminée, l'agitation a été continuée en maintenant la température entre 65° et 70 °C. pendant 2 heures. ûU bout d'environ 25 minutes (la même durée dans chaque expérience) un précipité s'était fonsé, la couleur du brome avait disparu et il y eut un violent dégagement de. 10 gaz bromliydrique, la réaction étant fortement exothermique. [Des précautions doivent être prises. Toutes ces modifications se produisent très rapidement, la réaction semble dépendre de la température et, si le mélange est maintenu à 60°C., aucune réaction ne se produit pendant un certain temps, mais si l'on 15 chauffe entre 65° et 70°C., la réaction se développe très rapidement]. Après refroidissement et versage dans 400 ml d'eau glacée, le solide jeunâtre a été filtré, lavé à l'eau puis une fois ^ avec 50 ml d'éthanol froid. La recristallisation dans l'éthanol absolu a donné des rendements de 95 à 99 7° en substance ayant 20 un point de fusion de 254° à 260°C. Exemple 6 5,6-dihydro-3-chlorobenzo[h]cinnoline. Une suspension de 24,2 g (0,12 mole) de 2,3,5,6-tétrahy-dro-3-oxobenzo[h]cinnoline dans 200 ml d'oxychlorure de phos-25 pliore redistillé a été chauffée tout en agitant à 100°G. pendant 1 heure. [ Une dissolution se produit finalement]. L'oxy-chlorure de phosphore en excès a été chassé sous pression réduite et, tout en refroidissant au bain de glace, de la glace pilée a été ajoutée au résidu du récipient. [Des précautions 30 doivent être prises, car la réaction du résidu avec l'eau peut être violente. On pourrait essayer ici un mode opératoire différent dans lequel le résidu du récipient contenant encore un ; peu d'oxychlorure d.e phosphore pourrait être versé sur de la gla- ; ce]. On a ajouté une quantité d'eau supplémentaire et on a al- ; 35 calinisé la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 5N0 II s'est formé une gomme épaisse qui s'est solidifiée. On a ef- ^ fectué ensuite une extraction totale avec de grandes quantités li de chloroforme. Les extraits rassemblés ont été lavés à l'eau, ri 8ad ORIGINAL "r 69 00316 o n n i a il . V. * ' - * -19- avec une solution aqueuse à 5 /- c.'hydroxyde de sodium et avec une solution de chlorure de sodiun, déshydratés sur du sulfate de sodiu:.:, filtrés et agités en présence de charbon pendant 1 heure, .-prï-s filtration sur ' super-cel5' (auxiliaire de- filtra-5 tion) la plus grfr.de partie du chlorofcr-r.e £ été chassée et on a ajouté du "Skellysclve B". refroidissement a fourni un produit cristallin qui a été filtré et l~vé avec du "Skellysolve Bn. Une recristallisation dans l'acétate d1étfcyle et une faible quantité de "Skellysolve B" (rolvvnt dérivé du pétrole-, 10 essentiellement du n-hexane, bouillant entre 60° et 6S°C.) a donné des render.ents de 70 à 90 de substance fondant entre 151° et 154°C. Exeaple 7 Chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrasinobenzo[h]cinnoline : - «t-, r, „ Un mélange de 43,3 g (0,2 iiole) de 5,6-dihydro-3-chlo-ro[h] cinnoline et 400 ni d'hydrate d'hydrazine a été chauffé sous agitation à 130°C. pendant 2,5 heures, le :r.élange a été refroidi jusqu'à ce qu'une substance jaunâtre commence à se séparer sous la for./ie d'une huile, et on a ajouté fie grandes 20 quantités de ^lace pilée. [Si la solution réacticnnelle était refroidie lentement su bain de glace, le produit tendrait à se séparer sous la forme d'une huile. On a constaté que l'addition de glace pilée conjointement avec 'un refroidissement donnait un solide beaucoup plus rapideraeat et rendait son traitement 25 plus facile]. On a ajouté de l'eau froide et le mélange a été refroidi entièrement au bain de glace, filtré et lavé avec 300 al d'eau froide, puis desséché par succion dans la plus grande mesure possible, [le produit présente une certaine solubilité dans l'eau, et c'est pourquoi les fractions aqueuses ont été main-30 tenues aussi froides que possible], l'excès d'hydrate d'hydrazine a été difficile à éliminer du produit par lavage. Le- produit brut humide a donc été ajouté à 400 izl d'acide chlorhydrique aqueux à 15 ?- et chauffé au bain-marie bouillant jusqu'à ce que la dissolution se produise. Si la solution était encore basique 35 en raison de la présence d'un excès d'hydrazine, de l'acide chlorhydrique coneeiitï-o e. dû être ajouté jusqu'à ce que la solution devienne acide.[L'élimination incomplète de ORIGINAL 69 00316 2000164 -20- drate d'hydrazine semble présenter certains avantages, en ce que la grande quantité de chlorhydrate d'hydrazine formée par -reprise dans l'acide chlorhydrique a 15 facilite la précipitation du chlorhydrate faiblement solucle du produit ]. On 5 ne doit pas faire bouillir ou chauffer pendant de longues périodes de temps, en raison de la décomposition du produit. Après refroidissement la température ambiante, on a filtré le chlorhydrate cristallin et on l'a lavé avec 200 ml d'eau glacée et une fois avec 100 ml d'alcool isopropylique froid, la subs-10tance solide a été sé-chée sur de l'anhydride phosphorique sous vide élevé., puis elle a été recristallisée dans une solution composée de 120 ;;il d'eau, 410 ni d'alcool isopropylique et 10 ml de solution aqueuse à 5 f- d'acide chlorhydrique. [ On doit éviter de faire bouillir ou de chauffer pendant des périodes 15 de temps prolongées], Après refroidissement, le produit a été filtré et lavé avec de petites quantités d'eau froide et de l'alcool isopropylique froid. On a obtenu, en des rendements de 70 à 85 c/°, une substance ayant un point de décomposition de 196°C. 20 Exemple 8 Chlrohydrate de 5,6-dihydro-3-hyârazino-9-niéthoxybenzo [h] cinnoline On a répété le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence qu'on s utilisé ici à la place de l'acide 1-tétralone- 25 2-acétique une quantité quimolaire d'acide 7-méthozy-l-tétra-lone-2-ccétiquc. le Produit a été identifié cornue étant le chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrasino-9-méthoxybenzo[h]cinnoline. Exemple 9 Chlorhydrate de 5,6-dihydro-8-nitrobenzo[h]cinnoline : 30 l'acide 1-tétralone-2-acétique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par une quantité équimolaire d'acide 6-nitro-1-té-tralone-2-acétique. Le produit - obtenu est le chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydra£:iiio-8-nitrobenzo [h] cinnoline. Exemple 1C 35 Chlorhydrate de 5,6-diliydro-3-hydrasino-9-rûéthylbenzo [h]cinnoline L'acide l-tétralone-2-acétique utilisé dans l'exemple 1 8ad orjqïnal 69 00316 2000164 -21- est remplacé par une quantité équimolairejd1 acide 7-r.éthyl-l-tétralone-2-acétique. le solide obtenu a été identifié comme étant le chlorhydrate de 5,6-diliydro-5-Iiydrasino-9-3étii;/lbeiaso [h]cinnoline. 5 Exemple 11 Chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrazino-S-trifluorométhyl-benzo[h]cinnoline le mode opératoire de l'exemple 1 est répété, à la différence que l'acide l-tétralone-2-acétique qui y est utilisé est 10 remplacé par une quantité équimplaire d'acide 6-trifluoronéthyl-l-tétralone-2-acétique. le produit obtenu est le chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrazino-8-trifluorométhylbenzo [lijcinnoline. Exemple .12 Chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrazino-8-chlorobenzo[h] 1 5 cinnoline : , L'acide l-tétralone-2-acétique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par une quantité équimolaire d'acide 6-chloro-l-tétralone-2-acétique. Le produit solide est identifié conrae étant le chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrazino-8-chlorobenzo[h]cin-20 noline. Exemple 13 Chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrazino-8,9-diméthyl- "benzo [h] cinnoline Le mode opératoire de l'exemple 1 est répété, à la diffé-25 rence que l'acide l-tetralone-2-acétique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par une quantitéiquiuolaire d'acide 6,7-dinéthyl-l-tétralone-2-acétique. On récupère conne produit le chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrazino-8,9-diniéthylbenzo[h] cinnoline. 30 Exemple 14 Chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrazino-8-hydroxy-9- 'iéthoxybenzo[h] cimioline : L'acide l-tétralone-2-acétique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par une quantité équimolaire d'acide 6-hydroxy-7-35 méthgxy-l-tétralone-2-acétique et le produit solide obtenu est identifié cor-une étant le chlorhydrate de 5,6-dihydro-3-hydrazi- " no-8-hydroxy-9-méthoxybenzo [h] cinnoline. 69 00316 2000164 -22- Exemple 15 Chlorhydrate de 3-hydrazino-9olQ-diméthylbenzoeyclo- hepta- [ 5,6-c1-pyridazine Le- .^ode opératoire de l'exemple 2 est répété à la dif-5 ference que 1'acide benzosubér-l-one-2-acétique utilisé dans cet exemple 2 est-remplace par une quantité équimolaire d'acide 7?8-diK.éthyl-"benzo-l~one-2-aeétique. Oft récupère comme produit le chlorhydrate de 3-hydraz±no-9,10-diméthylbenzocjrclohepta [5,6-c]-pyridezine. 1OBxempIe 16 Chlorhydrate de 3-hydrazino-9-bronobenzocyclohepta[5,6-c] pyridaziiie ; L'acide benzosubér-l-one-2-acstique utilisé dans l'exemple 2 est remplacé par une quantitééquimolaire d'acide 7-bromo-15 benzosubér-l-one-2-acétique. Le produit est identifié comme étant le chlorhydrate de 3-hydraziûo-9-bromobenzooyclohepta[5,6-c] pyridasine. Exemple 17 Chlorhydrate de 3-hydrc.zino-10-amino'feenzoe3rclohepta [ 5,6-c] 20 pyridazin-3 t Le mode opératoire de l'exemple 2 est répété à la différence que l'acide benzosubér-l-one-2-acétique utilisé dans cet exemple 2 est remplacé par une quantitééquimolaire d'acide 8-amino-l-tétralone-2-acétiqu.e. On récupère le chlorhydrate de 3-25 hydrazino-10-aminobenzo-cyclohepta-[5,6-c]pyridazine sous la forme d'un produit solide. Exemple 18 Chlorhydrate de 3-hydrazino-9-fluoro-10-méthoxy-benzo-cyclohepta[5,6-c }pyridasine : 50 L'acide benzosubér-l-one-2-acétique utilisé dans l'exem ple 2 est remplacé par une quantitééquimolaire d'acide 7-fluoro-S-méthoxy-benzosubér-i-one-2-aeétique.Le produit est identifié comme étant le chlorhydrate de 3-hydrazino-9-fluoro-10-méthoxybenzo~ cyclohepta[5,6-e jpyridc.^ine. 35 II va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. 3AD QRtâ^AL 69 00316 2000164 -23- KB'VERDICATIOKS 1 . Procédé de fabrication de composes de fornule : (dans laquelle X et Y sont identiques ou différents et représentent chacun un atone d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un groupe trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle inférieur, 10 alcoxy inférieur, aninc ou nitro, n est égal à 1 ou. 2), ou de sels d'additions de ces composes avec des acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, qui consiste à faire réagir un composé de formule : A. dans laquelle X, Y et n ont les définitions ci-dessus, avec l'hydrate d'hydrazine, à une température allant de la tenpéra-20 ture ambiante à environ 130°C. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est conduite à la température de reflux d_ans un excès d'hydrate d'hydraziiie en tant que solvant. 3. Cor-posé de formule : rP; ^-, 69 00316 2000164 -24- [dans laquelle X et Y sont identiques ou différents et chacun représente un atone d'hydrogène, îe fluor, de c'.iore, de brome, un groupe trifluoronétjiyle hycrcxyle, alkyle inférieur,.alcoxy inférieur, amino ou nitro, et n est égal à 1 ou 2) ou un- sel d'addition de ce composé et d'un acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 4. Cor-pose suivant la r evendication 3, dans laquel n est égal à 1, ou un sel d'addition de ce composé et d'un acid.e non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 5. Compose de formule : m ^ v, jt ;|— he—he_ ou un sel d'addition de ce composé et d'un acide non-toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 6. Composé suivant la revendication 3, dans lequel n est égal à 2, ou un sel d'addition de ce composé et d'un acide non-toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 7. Composé de formule ; ou un sel d'addition de ce composé et d'un acide non-toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 8. le chlorhydrate du composé suivant la revendication 5. 9. le chlorhydrate du composé suivant la revendication 7. 69 00316 2000164 -25- 10. Forme posologique unitaire solide ou liquide comprenant un excipient pharmaceutique habituel et comme ingrédient actif un composé suivant les revendications 3,4,5,6,7,8 bu 9. 11. ?orme posologique unitaire selon la revendication 10, 5 caractérisée en ce qu'elle renferme deux noyaux distincts en vue d'une libération retardée du médicament. BÂD ORDINAL