Brevet FR2005005A1 — publié le 19691205

i 2005005 Selon la présente invention, on a à présent constaté que certaines nouvelles 5,7-diméthoxytryptamines choisies, c'est-à-dire, des non-suifonylurées, sont, de façon surpremnnte, extrêmement utiles (à la différence des monométhoxytryptamines mentionnées ci-5 dessus) quand on les emploie comme agents hypoglycémiantfi oraux pour le traitement de sujets diabéticrues. Les nouveaux composés de tous cette invention sont/choisis dans le groupe composé des bases indo-les de formule : R I 10 HjCO || r ïx OCH, H de 3 et/leurs sels d'addition d'acides minéraux ou organiques, ou R est 15 un élément choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des radicaux alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. Des composés spécifiques de cette invention comprennent le 3- (2-aminoéthy3)-5,7-diné-thoxyindole, le 3-(2-arainopropyl)-5,7-diméthoxyindole et le 3—(2— aminobutyl)-5,7-diméthoxyindole et leurs sels d'addition d'acides, 20 tols que leurs chlorhydrates, pharmaceutiquement acceptables. Ces touç composés sont/utiles pour abaisser les teneurs du sucre dans le sang quand ils sont administrés par voie orale. Selon le procédé employé pour préparer les nouveaux composés de cette invention, le 5,7-dimétho2:yindole-3-carboxaldéhyde est 25 d'abord mis au contact du 1-nitroalcane approprié en présence d'un catalyseur du type Knovanagel-Water (Chemische Berichte, Vol.37, p.4502 (1904) ), afin de former la nitrooléfine correspondante en tant que produit de condensation désiré. Ce dernier intermédiaire est ensuite réduit pour donner 1'aminé complètement saturée dans 30 des conditions modérées en utilisant l'hydruce de lithium-aluminium ou bien un borohydrure complexe oxydable, par exemple un borohydrure complexe de sodium, potassium ou lithium avec du chlorure d'aluminium, selon l'un quelconque des nombreux procédés organiques classiques décrits précédemment dans la littérature /Nystrom et al., 35 Journal of the itaierican Chemical Society, Vol. 70, p.3738 (1948)J7 ou en utilisant des techniques d'hydrogénation catalytique standard. D'autres procédés réactionnels adéquats pour ceci comprennent l'utilisation de nickel de Raney /Snnalen der Chemie, Vol. 571, p.201 (1S51) _7 et de produits semblables pour la réduction. 40 Selon un mode de réalisation plus spécifique du procédé de 69 06854 2 2005005 cette invention, la réaction de condensation entre le 5,7-diméthoxy-indole-3-carboxaldéhyde et le 1-nitroalcane ayant 1 à 4 atomes de carbone est en général effectuée en mélangeant simplement les deux produits réagissants ensemble à température ambiante, dans des pro-5 portions approximativement équimolairen, bien qu'une léger excès de l'un ou l'autre des réactifs ne soit pas nuisible à la réaction. Comme on l'a préalablement indiqué, on emploie habituellement une quantité catalytique d'un agent de condensation basique, tel qu'une alcoyl aminé primaire ou secondaire, une cycloalcoylamine ou bien 10 un hydroxyde de métal alcalinçi etc., afin d'effectuer avec succès cette réaction particulière..En général, on a constaté qu'environ un dixième d'équivalent molaire du catalyseur donne des résultats plus que satisfaisants. Bien que la réaction de condensation s'effectue habituellement à température ambiante dans ces conditions, 15 il est souvent plus souhaitable d'effectuer ladite réaction à température élevée dans un milieu solvant organique inerte dans lequel à la fois les corps réagissants et le catalyseur sont mutuellement miscibles. Des solvants préférés inertes pour la réaction à utiliser dans ce but comprennent le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le 20 n-butanol, le benzène, le toluène, le xylène et les solvants semblables. En. pratique, il est plus commode de mettre au reflux les deux corps réagissants ensemble dans un solvant du type mentionné ci-dessus, en présence du catalyseur, pendant un laps de temps égal à environ cinq à trente heures, bien que toute température réac-25 tionnelle dans l'intervalle d'environ 25°C au point d'ébullition du solvant, c'est-à-dire,- à environ 150oC,Puisseen général être employée pourvu que la réaction soit effectuée pendant un laps de temps d'environ quatre heures à environ deux semaines. Le produit de condensation obtenu de cette manière est habituellement isolé 30 de la meilleure façon du mélange réactionnel en concentrant ladite solution sous pression réduite et en effectuant ensuite une distillation fractionnée du liquide résiduel sous vide. La seconde étape réactionnelle du procédé comprend la réduction de la nitrooléfine intermédiaire par l'hydrure de lithiur.i-aluminium 35 ou bien par l'un des complexes borohydrures mentionnés ci-dessus, dans un milieu solvant organique inerte pour la réaction, pour donner 1'.aminé saturée désirée, c'est-à-dire, la 5,7-diméthaxytrypta-mine, sous forme d'un sel complexe, que l'on décompose alors ultérieurement par lente addition«goutte à goutte^d'eau ou bien d'un 40 autre système aqueux habituellement utilisé dans ce but et qui a un 69 06854 3 2005005 pH légèrement basique par nature, comme par exemple une solution aqueuse de tartrate disodique. On effectue de la meilleure façon cette étape de réduction de type particulier dans un milieu solvant éthéré à une température qui est normalement dans l'intervalle d'en-5 viron 0°C à environ 120°C, ou bien au moins jusqu'à environ la température de reflux du mélange réactionnel si le point d'ebulli-tion du solvant employé est inférieur à la limite supérieure de l'intervalle ci-dessus. Dessolvants éthérés préférés pour être utilisés dans ce but comprennent le diéthyléther, le diisopropyl-10 éther, le di-n-butyléther, le tétrahydrofuranne, le dioxane et le diméthylcellosolve. On peut effectuer la récupération du produit désiré de la couche éthérée résultante par l'un quelconque de. nombreux procédés standard après que se soit déjà produite la décomposition du sel complexe mentionné ci-dessus. Par exemple, on peut 15 concentrer la couche éthérée complètement lavée et séchée, sous pression réduite, pour donner le produit brut sous forme d'un corps résiduel, que l'on purifie ensuite tel quel par recristallisation dans un solvant convenable tel que le toluène, ou bien on le transforme simplement en le sel d* addition d1acide désiré, comme cela 20 sera expliqué plus en détail ci-après. De plus, il est également possible de transformer la nitroolé-fine intermédiaire mentionnée ci-dessus, directement en 1'aminé correspondante complètement saturée, via une hydrogénation cata-lytique dans un milieu solvant organique inerte pour la réaction, 25 corane cela a été précédenment indiqué. On effectue habituellement cette réaction dans un acide alcanoîque inférieur tel que 1'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, on un acide semblable, ou bien dans un alcanol inférieur tel que le méthanol, 1'éthanol, l'isopropanol, etc., bien que l'on ait constaté que des 30 solutions composées de mélanges des deux types de solvants,ainsi que les esters qu'ils forment l'un avec l'autre, conviennent également très bien pour une telle utilisation. Des mélanges de solvants préférés pour ceci comprennent environ. 1 partie en volume d* acide pour 2 à 10 parties en volume d'alcanol, les esters 35 préférés comprenant le formate de méthyle, l'acétate d*éthyle, le propionate de méthyle, l'acétate d'icoamyle, et les esters semblables. Bien que l'on puisse utiliser l'un quelconque des catalyseurs d'hydrogénation standard, il est préférable d'employer des catalyseurs à base de métaux nobles, comme le ruthénium, le platine, l'e 40 palladium, etc., afin d*assurer une réaction complète. Des exemples 69 06854 4 2005005 •spécifiques de catalyseurs de ce type comprennent, dans leurs diverses formes, le ruthénium sur du noir de charbon, le platine sur du noir de charbon, le palladium sur du noir de charbon, et ainsi de suite. On effectue en général la réaction d'hydrogénation à une 5 température d*environ 0°C à environ lOO°C et à une pression dans l'intervalle d'environ 0,7 kg/cm2 à environ 210 kg/cm2 d'hydrogène. La fin de la réaction d'hydrogénation est habituellement mise en évidence par la fin de toute nouvelle "assimilation" d'hydrogène et cela prend à son tour habituellement d'environ deux à environ 10 quatre heures. La récupération de 1*aminé saturée, à savoir, la 5,7-diméthoxytryptamine, du mélange réactionnel est alors facilement réalisée en éliminant d'abord le catalyseur du mélange réactionnel par filtration, suivie de 1'ajustage du pH du filtrat résultant à un pH basique et après cela d'une extraction de la solution 15 aqueuse basique ainsi obtenue par un solvant organique non miscible à l'eau, tel qu'un (îialcoyl inférieur)-éther ou bien un hydrocarbure halogéné. Autrement, il est également possible de chasser d'abord le solvant de la réaction mentionné ci-dessus du filtrat par evapo-ration sous pression réduite et de partager ensuite le liquide ré-20 siduel entre le solvant organique non miscible à l'eau et une solution aqueuse basique diluée, comme par exemple de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. Dans les deux cas, on obtient facilement la tryptamine désirée en l'isolant de l'extrait de solvant par concentration sous pression réduite, ou bien en transformant d.' abord la-25 dite base in situ en le sel d'addition d'acide halchydrate correspondant^que l'on fait ensuite précipiter dans la solution. D'autres méthodes que l'on peut utiliser pour préparer les nouveaux composés de cette invention comprennent des voies ne mettant pas en jsu l'utilisation du 5,7-dyméthoxyindole-3-carboxaldé-30 hyde, et ce sont les suivantes, à savoir, (1) la réaction du 3-dimêthylaHiinomothyl-5,7-dimêthoxyindole avec un nitroalcane approprié, suivie de la réduction par 1'hydrure de lithium-aluminium, de manière classique, pour donner la 5,7-diméthoxytryptaraine désirée; et (2) la réaction du 5,7-diméthoxyindole avec le chlorure 35 d'oxalyle, suivie du traitement du chlorure d'acide intermédiaire résultant par la dibenzylamine et ensuite de la réduction par 1'hydrure de lithium-aluminium, suivie de l'étape de débenzylation ultérieure pour former la 5,7-diméthoxyfcryptamine elle-môme. De ces deux voies, celle que l'on préfère le plus est évidemment le premier 40 procédé concernant l'utilisation du 3-diméthylaminométhyl-5,7-dimé- 69 06854 5 2005005 thox$dn3ole comme corps de départ pour la réaction, puisqu'il conduit à la production de divers composés de cette invention, la seconde méthode convenant seulement pour la préparation de tryptaminés n'ayant pas de groupement substituant sur la chaîne aliphatique 5 latérale (comme la 5,7-diméthoxytryptamine)„ Puisque les 5,7-diméthoxytryptaminés de cette invention sont des composés basiques, elles sont capables de former une grande variété de sels avec divers acides minéraux ou organiques,, Bien que ces sels doivent être pharmaceutiquement acceptables quand les pro-10 duits finaux sont destinés à la consommation orale, il est possible d'isoler d'abord les 5,7-diméthoxytryptajnines désirées du mélange réactionnel sous forme d'un sel pharmaceutiquement non-acceptable et ensuite de transformer ultérieurement ce dernier , comme cela estindiçué préalablement, en la base libre par traitement par un 15 corps alcalin, suivi de la transformation finale en le sel d'acide pharmaceutiquement acceptable de la façon indiquée ci-après. Par exemple, les sels d'addition d'acide des 5,7-diméthoxytryptamines de cette invention peuvent être préparés par traitement de la base par une quantité sensiblement équimolaire de 1'acide choisi. L'étape 20 de formation du sel peut être effectuée dans une solution aqueuse ou bien dans un solvant organique convenable tel que le méthanol ou 1'éthanol. En évaporant le solvant avec précaution on obtient le sel solide. Les acides qui sont utiles pour préparer les sels d1addition 25 d'acides pharmaceutiquement acceptables desdites bases 5,7-diméthoxytryptamines de cette invention, sont ceux qui forment des sels d'addition d'acides non-toxiques contenant des anions pharmaceutiquement acceptables, comme par exemple les sels chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate ou bisulfate, phosphate 30 ou phosphate acide, acétate, lactate, citrate ou citrate acide, tartrate ou bitartrate, succinate, maléate, gluconate, saccharat'-;, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate et para-toluène-suif onate. Comme on l'a préalablement indiqué, les 5,7-diméthoxytryptami-35 nés de cette invention s'adaptent facilement à une utilisation thérapeutique comme agents hypoglycémiants oraux à cause de leur capacité à abaisser les teneurs en sucre dans le Seing chez les sujets diabétiques. Par exemple, le 3-(2-aminopropyl)-5j7-diméthoxyindole sous forme du chlorhydrate, présente une bonne activité hvpogly-40 cémiantechez les rats normaux ayant jeûné , ainsi que chez les rats 69 06854 6 2005005 ayant reçu une dose modérée d'alloxane et chez les chiens normaux ayant jeûné , une activité hypoglycémianteprononcée étant observée chez ce dernier animal à une dose dans l'intervalle d'environ 5 mg/ kg â 20 mg/kg. De plus, aucun de ces composés ne provoque d'effets 5 secondaires sérieux non désirés chez les sujets auxquels ils sont ainsi administrés, c'est-à-dire que l'on ne rencontre avec ces composés, quand ils sont administrés oralement de la manière indiquée ci-dessus, ni problème de toxicité ni d'autres effets secondaires nuisibles de nature pathologique macroscopique ou microscopi-10 que. Selon une méthode de traitement de la présente invention, les 5,7-diméthoxytryptamines décrites ici et efficaces de façon hypo-glycémiante,peuvent être administrées à un sujet diabétique par voie orale. En général, ces composés sont, de la façon la plus souhaitais ble, administrés en doses dans l'intervalle d'environ 25 mg à environ 1,Q g par jour, bien que des variations se produisent nécessairement selon le poids du sujet à traiter. Cependant, une dose dans l'intervalle d'environ 0,4 mg à environ 15 mg/kg de poids par jour est employée de la façon la plus souhaitable pour obtenir 20 des résultats efficaces, on doit néanmoins noter encore que d'autres variations peuvent se produire à cet égard, selon 1'espèce d'ani mal à traiter et sa réponse individuelle audit médicament, ainsi que selon le type particulier de formulation pharmaceutique orale choisie et le laps de temps et l'intervalle auxquels on effectue 25 une telle administration. Dans certains cas, des doses au-dessous de la limite inférieure de l'intervalle mentionné ci-dessus, peuvent convenir, tandis que dans d'autres cas des doses encore plus fortes peuvent être employées sans provoquer d'effets secondaires nuisibles pourvu que cen doses plus élevées soient d'abord divisées 30 en plusieurs doses plus petites qui seront administrées dans la journée. En ce qui concerne l'utilisation des 5,7-diméthoxytryptamines de cette invention pour le traitement de sujets diabétiques, on doit noter qu'elles peuvent être administrées seules ou combinées à des 35 excipients pharmaceutiquement acceptables, et que l'on peut effectuer cette administration en une seule ou en plusieurs doses. Plus particulièrement, les nouveaux composés de cette invention peuvent être administrés sous une grande variété de différentes formes de doses, c'est-à-dire, ils peuvent être combinés à divers excipients inertes 40 pharmaceutiquement acceptables sous forme de tablettes, de capsules. 69 06854 7 2005005 de pastilles, de comprimés, de bonboms durs, de poudres, de pulvérisations, de suspensions aqueuses, d*élixirs, de sirops, etc. Ces excipients comprenœnt les diluants ou charges solides, les milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non-toxiques, etc. 5 De plus, ces compositions pharmaceutiques orales peuvent être convenablement sucrées et/ou parfumées par divers agents du type habituellement employé pour ceci. En général, les composés thérapeutiquement efficaces de cette invention, sont présents dans ces formes de doses à des concentrations dans l'intervalle d'environ 0,5 à environ 90% 10 en poids de la composition totale, c' est-à-dire en quantité suffisante pour fournir la dose unitaire désirée. En ce qui concerne ce qui précède, les composés de cette invention peuvent être administrés dans des formes de doses unitaires convenables qui contiendront de préférence au moins environ 5 mg 15 par unité de dose, bien que des concentrations dans l'intervalle d'environ 5 mg à environ 250 mg par dose unitaire par jour puissent être employées avantageusement. Quand on doit employer de plus grandes doses de ces agents hypoglycémiants, il est préférable d'administrer deux doses unitaires de plus à divers intervalles, 20 en ajustant en conséquence, si cela est nécessaire, la quantité d'agent anti-diabétique par forme de dose unitaire. De plus, un traitement à doses multiples a indiqué la possibilité, dans quelques cas, d'administrer les compositions contenant une 5,Tdiméthoxytrypta-mine à des intervalles périodiques, par exemple, par administration 25 orale de l'agent hypoglycémique à vin sujet malade, à une dose dans l'intervalle d'approximativement 0,200-1,0 g par jour,divisée en environ deux à environ cinq doses de force égale qui seront administrées au cours de la journée .De plus, on peut souvent avoir les résultats optimum dans de tels cas en administrant initialement 30 une dose plus élevée, puis par la suite une dose d'entretien de thérapie plus faible, par exemple, 1,0 g le premier jour, 0,6 g le second jour, 0,4 g le troisième jour et 0,2 g par jour par la suite. Pour une administration orale, on peut employer dés comprimés contenant divers excipients tels que le citrate de sodium, le carbo-35 nate de calcium ou le phosphate dicalcique avec divers agents de "isagrégation tels que 11 amidon et de préférence 1'amidon de pomme de terre ou de tapioca, l'acide alginique et certains silicates complexes, accompagnés d'agents liants tels que la polyvinylpyrro-lidone, le sucrose, la gélatine et la gomme arabique. De plus, des 40 agents de lubrification tels que le stéarate de magnésium, le sulfa 69 06854 2005005 te de sodium lapr^/lé et le talc sont souvent très utiles pour la mise sous forme de comprimés. Des compositions solides de type similaire peuvent également être employées comme charges dans des capsules molles ou dures enrobées de gélatine; le produit préféré 5 pour ceci comprend également les polycthylène-glycols de poids moléculaire élevé. Quand on désire avoir des suspensions et/ou des élixirs aqueux pour une administration orale, l'ingrédient actif essentiel qui y est contenu peut être combiné à divers agents sucrants ou parfumants, à des colorants, et, si on le désire, à des agents 10 émulsifiants et/ou de suspension accompagnés de diluants tels que l'eau, 18éfhanol, le propylène-glycol, la glycérine et diverses combinaisons de ces corps. L'invention est encore illustrés plus en détail par les exemple snLvarbSf qui ne sont destinés en aucune façon à imposer des lirai -15 trrtions à son champ d'application. Au contraire, on doit clairement comprendre que l'on peut avoir f~ ~°eF"âivers autres modes de réalisation, modifications et équivalents de ces exemples, qui apparaissent facilement d'eux-mêmes à ceux qui sont spécialistes de la technique, sans que l'on quitte l'esprit de la présente invention 20 et/ou le champ d'application des revendications ci-jointes. Exemple 1 h une solution composée de 66,0 g (O,370 mole) de 5,7-dimétho-xyindole dissous dans 350 ml de diméthylformamide ayant été préalablement refroidi à 20°C, on ajoutait 59,6 g (0,370 mole) d1 oriycïitû-25 rure de phosphore dans 400 ml du même dit solvant en vingt minutesf tout en maintenant la température du mélange réactionnel à 22-286€ au cours de l'addition. On agitait ensuite le mélange réactionnel à température ambiante 0#25°c5 pendant une demi-heure, puis on l'ajoutait à un mélange composé de 6,5 1 de glace et d'eau et 30 contenant également 148 ml d'Iiydroxyde de sodium aqueux à 20%. Après agitation pendant 15 autres minutes et filtrage, on recueillait le filtrat et on l'ajustait v 1térieurement à 'zn pH de 10,5 avec une solution, aqueuse d'hydrosyde de sodium à 20%. Ensuite, on agitait en-'Cre. 1© précitH.té rôsnît?*nt jaune qui se formait à ce moment, Se- dejns le millet* alcalin pemdsot 30 minutes.* puis? on le recueillait .filtr?t.ic-n avec une trompe à vide. Après séchage à l'air jusqu' constant - on obtenait 45.7 g de 5,7-dî®ëthoxyindale-3-carbo-t-:aldé1iyde.- point de £ussj..-:n I23-i2S*C* Une décriâtallisation de ce corps dans le benzène élevait le p&int de fusion â 149-150°C. 8ad original 69 06854 © 2005005 Analyse calculée pour : C:64,39; H: 5,40; N: 6,82„ trouvée : C:64,44; H: 5,52; Hs 6,83, Exemple II Un mélange composé de 10 g de 5,7-diméthoxyindol3-3-carboxaidé-5 hyde et 2 g d1 acétate d1 ammonium dans 65 ml de nitroôtliane était chauffé au bain-marie pendant deux heures. Le mélange ré actionne! était ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante f#=25°C) et il était alors ajouté à 300 ml d'isopropyl éther, la précipitation du produit désiré de la solution se produisant alors rapidement. Les \ 10 solides résultants étaient recueillis par filtration avec une trompe à vide, lavés par de 1!eau et sèches à l'air, on obtenait 7,8 g de 3- (2-méthyl-2-nitrovinyl)-5,7-diméfchoxyindoie, point de fusion 186= 188°C. (point de fusion 186,5-187,5°C après recristallisation dans le toluène}. 15 Analyse calculée pour 59,53 ; H s 5,38. trouvée: C: 60.07; H: 5,49. on ajoutait, goutte à goutte, un gramme du nitrovinylindole ci-dessus dans 25 ml de tétrahydrofuranne., à une suspension de 868 mg d1hydrure de lithium-aluminium dans 20 ml du même dit solvant. On 20 agitait alors le mélange résultant à température ambiante (# 25°C). clvGC " puis on le traitait / précaution par de l'eau. Les solides qui se. formaient à ce moment étaient ensuite recueillis par filtration avec une trompe à vide et le filtrat résultant était ultérieurement con- en centré sous vide /donnant un résidu partiellement cristallin. Ce 25 dernier corps était ensuite dissous dans du diéthyléther et traité par du chlorure d'hydrogène dans de l'acétate d'éthyle, donnant 450 mg de chlorhydrate de 3- (2-aminopro'pyl)-5,7-diméthoxyindole, point de fusion 271-273 °.G. Exemple III 30 On employait une fois encore le procédé décrit dans 1'Exemple précédent, mais en utilisant cette fois-ci 15,6 g de 5,7-dimétho-xyindole-3-carboxaldéhyde et 3,2 g d'acétate d'ammonium, avec 70 ml de 1-nitropropane. On obtenait dans ce cas particulier 9,8 g de 3_ (2-éthyl-2-nitrovinyl)-5,7-diméthoxyindole,, point de fusion 173 „ 5~ 35 175°C. Analyse calculée pour C^K^gO^K^ : C t 60,86 ; H; 5,84. trouvée : Cr 60,99; H: 5,61. En suivant le procéêê de l'Exemple XI, S,ê g d@ 1 'indolylni OC butène ci-dessus et 6,6 g â'hv&svsre d® iitSiiîsa-aluminium dans 300 69 06854 10 2005005 tétràhydrofuraane étaient mis en réaction, on obtenait 5,0 g de 3- (2-aîHinobutyl) -5,7-dinétho2jyiï?dole sous forma de la base libre, psdafc cîs fusion 123,-5-12S°C. Pxr;%s uns recristallisation dans 1® toluène, le point de fusion s4élevait à 130-131°C? 5 Analyse calculée pour cv:H20°2^2s C: s?'7l? Hs 8*12? N: 11,28. trouvée î C; 67,95; Hï 7,95; N: 11,44. Exemple IV Le procédé décrit dans l'Exemple II est employé de nouveau, cette fois-ci le 5,7-dinétho:syindole-3-carboxaldéhyde et le 1-nitro» 10 isobutane réagissent pour donner le 3-(2«n-propyl-2-nitro-vinyl)-5,7-diméthoxyindolequi, à son tour, est réduit par l'hydrure de 11 thium-aluminium dans 'du tétrahydrofuranne, pour donner le 3- (2-aîSLaoiscaKiyl) -5,7-diméthoxy£nâole. Be plus, le 5,7-diméthoxyindole- 2--£&rb&saidéïiyde et le nitrométhane réagissent pour donner le 3- {2-3.5 nitrovinyl)-5,7-diiaétho3:yinâ©le,quiil à -son tour, est réduit par i® hydrure de lithium-aluminium dans du tétrrlsydrofuranne pour don-î?.er le produit discute on dernier dans l'Exemple l 3- [2-cininoéthyl) -5.. 7-diraéthoxyindo 1 e. Exemple ¥ 20 A une solution conposée de 1,4 g d'acide acétique glacial contenant 3,6 g de ffinéthylaiaine açueuss .à 25:-'- on ajoutait 750 mg de formaldéhy&e aqueux à 37% puis 1,7? g de 5,7-diméthoxyindole. On laissait reposer la solutiça résultante pendant une heure à température asabiante ffr25°C) avant de la verser lentement dans 25 20 Kl d'une solution aqueuse d'hydroxydsde sodium à 10?5. Le corps sel15e sou qui se formait alors était ensuite filtre du mélange réactiorsnel et ultérieurement sds en suspension dans dû l'.isopropyl éther. Après swir recueilli les solides non-dissous par filtration, on obtenait 1,3 g de 3-diméthylamixséthyl-5,7-diiaéthoxyindole, point 30 ûe fusion 122-124°C après rscristsilisation dsas un mélange diéthyl éth-ar-psetans. *.ï:.sl¥3® c&!culée rsur Cs €6f64? at 7,74? N: 11,96. trouvé?* ? Cs 66,63? H: 7,80; N: 11,75 = s^'siKBig !". > Vna rcl-'/rirn ;»nt?r.T_Tvfc * ,£ ç 5s ?-d4.?5thv,î ssinœaéthyl-5, 7-di- ~t 270 wr. 10 ml de nitro- ét?.*t "fe-,".ffSs r" s--'?" lettres tout en restant ur? stsio sphère d'^ote R lr. fin de- cette période, le ?v*-l£ngo rêncMomel étnit 2?. v.ss^clrafesre ambiante ■cn ' et y-*. âe ciéthyléther, bad original 69 06854 ii 2005005 puis on enlevait la couche éthérée que 11 on Javait successivement par des portions de 30 ml d'acide acétique aqueux à 30%, d'hydro-xyde d'ammonium aqueux à 15%/ d'eau et finalement, d'une solution saturée de chlorure de sodium. La couche éthérée ainsi lavée était 5 alors séchée sur du sulfate de sodium anhydre et on en chassait ultérieurement le solvant par évaporation sous pression réduite, on obtenait 1,6 g de 3-(2-nitropropyl)-5,7-diméthoxyindole sous forme d'une huile. Le nitroalcoylindole produit de la manière décirte ci-dessus 10 était ensuite dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et ajouté à une suspension de 2,8 g d*hydrure de lithium-aluminium dans 115 ml de tétrahydrofuranne. La suspension résultante était ensuite chauffée au reflux pendant 24 heures et ensuite refroidie jusqu'à la tempe-rature ambiante, puis on lui ajoutait de l'eau et de l'hydroxyde de 15 sodium aqueux, avec précaution. Les solides qui se formaient alors étaient ensuite éliminés par filtration et le filtrat résultant était ensuite concentré sous vide pour donner un corps huileux qui était ultérieurement dissous dans du diéthyléther. Quand on ajoutait suffisamment de chlorure d'hydrogène dissous dans de l'acétate d'é-20 thyle au mélange cthéré mentionné ci-dessus, on obtenait 500 mg de chlorhydrate de 3-(2-aminopropyl)-5,7-diméthoxyindole, point de fusion 270°C (se décompose). Une recristallisation du produit dans 1'isopropanol élevait le point de fusion à 277°C (se décompose). Analyse calculée pour C^2H2.8°2ÎT2 s C: 57,66; E: 7,07; 25 H: 10,35. trouvée ; C: 57,69.; H: 7,05;N: 10,32. Exemple VII On répétait le procédé décrit dans 1'Exemple VI, cette fois-ci 2,3 g (0,01 mole) de l'intermédiaire 3-diméthylamino-méthyl~5,7-30 diméthoxyindole étaient mis en réaction avec 14 ml de 1-nitropropa-ne, pour donner 2,3 g de 3-(2-nitrobutyl)-5,7-diméthoxyindole qui à son tour était réduit par 2,0 g d'hydrure de lithium-aluminium dissous dans 90 ml de tétrahydrofuranne, on obtenait 100 mg de 3-(2-aminobutyl)-5,7- diméthoxyindole, point de fusion 122-125°C. 35 Exemple VIII On suivait de nouveau le procédé de l'Exemple VI, cette fois-ci pour préparer les produits de l'Exemple IV en faisant réagir le 3-diméthylaminométhyl-5.7-diméthoxyindole avec du nitrométhane,, pou-do nner le 3- (2-nitroéthyl)-5,7-diméthoxyindole, qui., à son tour, 40 est réduit par de l'hydrure de 1 ithium-aluminium dans du tétrahydiro- 69 06854 12 2005005 furanne, pour donner le 3- (2-srainoéthyl) -5,7-diméthc*cyindole. De manière similaire, le 3-diméthylaiainonéthyl-5,7-diméthoxyindole et le 1-nitrobutane réagissent pour donner le 3-(2-nitroamyl)-5,7-diméthoxyindole qui, à son tour, est réduit par de 11hydrure de 5 lithium-aluminium pour donner le 3-(2-aminoaitiyl)-5,7-diméthoxyindole, tandis que le 3-diméthylamtanéthyl-5,7-diméthoxyindole et le 1-nitro-isobutane réagissent pour donner le 3-(2-nitroisoamyl)-5,7-diméthoxyindole qui, à son tour, est réduit peu: 1'hydrure de lithium-aluminium pour forner le 3-(2-aminoisoamyl)-5,7-diméthoxyindole. 10 Exemple IX A une solution composée de 4,0 g de 5,7-diméthoxyindole dissous dans 100 ml de diéthyléther, on ajoutait 4,0 ml de chlorure d'oxalyle en dix minutes, tout en maintenant le mélange réactionnel à 0°C. Après agitation pendant trois autres heures à la même tempé-15 rature', on concentrait le mélange résultant sous vide jusqu'à un volume de 30 ml et on traitait ultérieurement le concentré résultant par 50 ml d1éther de pétrole, on obtenait un précipité cristallin brut. Ce dernier corps, qui est un chlorure d'acide, était ensuite recueilli par filtration avec une pompe à vide et ajouté à une so-20 lution composée de 5,6 g de dibenzylaminé dans 150 ml de diéthyléther puis on agitait pendant deux autres heures. On filtrait alors le mélange réactionnel résultant, et on mettait après cela les solides ainsi obtenus en suspension dans l'eau chaude et on les recueillait par filtration avec une trompe à vide. De cette manière, on obtenait 25 le dibenzyl-5,7-diméthaxyindoleglyoxaniide, point de fusion 178-179 °C après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-ëther de pétrole (rendement 5,4 g). Analyse calculée pour C26H28°2N2: C: 77'97; H: 7»°5; N: 7,00 trouvée : C: 78,15?H: 7,03; N: 6,84 30 On mettait ensuite cinq gramnes du glyoxamide ci-dessus en suspension dans le benzène et on ajoutait la suspension résultante, par petites parties, à une solution composée de 7,0 g d1hydrure de lithium-aluminium dissous dans 700 ml de diéthyléther. On chauffait ensuite le mélange réactionnel résultant au reflux pendant trois 35heures, et on le refroidissait ensuite jusqu'à la température ambiante (#25°C) et on le traitait par 12,5 ml d'eau. Les solides qui se formaient à ce moment étaient ensuite recueillis par filtration, et le filtrat résultant était concentré sous vide, donnant un corps résiduel qui était ultérieurement cristallisé dans un mélange ben-. 40zène-éther de pétrole, donnant 3,4 g de 3-^- (N,N-dibenzylamino)- 69 06854 13 2005005 ê-cb.y'y1''-5, v-cixuiéthosîyineole, point de f usion 103-104°C. Analyse calculée pour C26H28°2N2: C:77'97; H: 7,05; N: 7,00. trouvée: C: 78,15; H:7,03; N: 6,84. Quinze grammes du dérivé dibenzylaminé ci-dessus étaiSnt éhsui-5 te dissous dans 200 ml d'éthanol contenant 5 ml d1une solution d°acide chlorhydrique 12N. A ce mélange on ajoutait ensuite 12 grammes de catalyseur palladium sur noir de charbon à 5%, puis on agitait pendant 24 heures dans une atmosphère dEhydrogène sèche à 50°C et à une pression de 1,75 kg/cm". h la fin de cette période on en-10 levait le catalyseur par filtration et on évaporait le solvant sous pression réduite, on obtenait un corps résiduel qui était ultérieurement cristallisé dans un mélange méthanol™acétate d'éthyle, donnant le chlorhydrate da 3- (2-aîïiinoéthyl) -5,7-dimêthGxyindole pur, point de fusion 232-234°C. 15 Exemple x On suit ici le procédé décrit dans l'Exemple XI pour préparer le chlorhydrate de 3-(2-aminopropyl)-5,7-diméthoxyindole pour former le sel fluorhydrate correspondant en substituant simplement le fluorure d'hydrogène gazeux au chlorure d'hydrogène dans la solution 20 d'acétate d'éthyle utilisée dans le traitement de l'extrait éthéré de la base organique mentionnée ci-dessus dans la dernière étape dudit exemple. Dans ce cas particulier, le produit final obtenu est en réalité le fluorhydrate de 3- (2-aminopropyS -5 - 7-dimêtliaxyindole. De manière similaire, le 3-(2-aminobutyl)-5,7-diméthoxyindole 25 et le fluorure d'hydrogène réagissent pour donner le fluorhydrate de 3-(2-aminobutyl)-5,7-diméthoxyindole, le 3-(2-aminoéthyl)-5,7-diméthoxyindole et le fluorure d'hydrogène réagissant pour donner le fluorhydrate de 3- (2-auiinoéthyi) -5,7-diméthoxyindole. Exemple XI 30 Dix parties en poids de chlorhydrate de 3-(2-aminopropyl)-5,7- diméthoxyLndole dans 50 parties en volume d'eau sont neutralisées par une solution d'hydroxyde de sodium 10H. L'extraction da la solution aqueuse résultante par plusieurs portions de chlorure de méthylène, suivie de la séparation de la couche organique et de sa concea-35 tration ultérieure sous pression réduite donne le 3-(2-aminopropyl)-5,7-diméthoxyindole sous forme d'une base organique libre» De manière similaire, quand l'un quelconque des autres sels de 5,7-diméthoxytryptaminé de cette invention , comme le fluorhydrate de 3-(2-aminoéthyl)-5, 7-diiacthoxyiri«Sole divulgué dans l'Exemple 2lt 40 est indivuellement souais à ce même procédé réactionnel, la base o9 06854 14 2005005 0i.'yanXC[ue v.-W-U. .'taiOLa-..fcr- .dS'C wChj^uj.ù p-*-OCiCsjl s— „;! 0.i-'iL".'c- * Î1U. Exemple XII Les sels d* addition d:acides àaiohydratôs non-toxiques de 2 chacune des bases 5,7-diméthoxytryptarsines discutées précédemment dans les Exemples"ci-dessus, à savoir, le chlorhydrate, le bromhy-dra'ce et le iodàydrate, sont chacun individuellement préparés en dissolvant d"abord la base organique libre correspondante dans l!é~ cher absolu, puis en introduisant Is gai halogénure d'hydrogène 10 appropria dans la solution réaeaiosmalXe jusqu8à ce que celle-ci soit complètement saturée par leâic gaz, le sel désiré précipite alors de ladite solution. Le produit cristallin obtenu est ensuite recristallisé dans un mélange-aeétone-diéthylëther, donnant le sel halohydrate pur. Par exemple, quand on dissout 1,0 g da 3-(2-amino-15 butylî-5,7-diméthoxyindole dans du ûiéthyiétner anhydre et que l'on fait passer ultérieurement du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans la solution réactionnelle résultante jusqu'à ce que ealle-ci soit saturée complètement par ledit gaz, on obtient un précipité cristallin de chlorhydrate de 3-(2-aminobutyl)-5,7-diméthoxyindole. 20 Exemple luill Les sels nitrate, sulfata, phosphate, phosphate acide, acétate, lactate, citrate, citrate acide, tartrato, bitartrate, suceinate, raaleate, gluconate, saccharate, aiéthanesulxonate, êthaaesulfonate, bensènesulfonate, et para-toluènasulfonate de chacune des bases 25 5,7-dimêthoxytrypteminespréalablement divulguées dans l'Exemple XI et ailleurs, sont tous préparés par dissolution séparée,dans une quantité convenable d'éthanol,de la quantité molaire appropriée de 1!acide correspondant et da la base organique appropriée, et ensuite mélange- des deux solutions, suivi de l'addition de diéthyléther 30 â la solution réactionnelle résultante afin de faire précipiter de la solution le sel d'addition «2'acide désire. Par exemple, quand des quantités équivalentes de 3-(2-aminopropyl) -5,7-dimétho::yindole st d8 acide sulfurique concentré réagissent selon ce procédé, le produit final correspondant obtenu est le sulfate aeide de 3-(2-amino-35 propyl)-S,7-diméthoxyindole. On prépare de manière similaire les autres sels. On prépare une composition pnar«iaceutique solide sèche en mélangeant les corp£ suiv en poids spécifiées 40 ci-dessous; bad original 69 06854 15 2005005 Chlorhydrate de 3-(2-aminopropyl)-5,7-diméthoxyindole 50 Citrate de sodium 25 Acide alginique 10 Polyvinylpyrrolidone 10 5 Stéarate de magnésium 5 Après avoir mélangé intimement la composition séchée, on découpe des comprimés dans' le mélange résultant, chaque comprimé ayant une taille telle qu'il contienne 100 mg de l'ingrédient actif. On prépare également, de manière similaire, d'autres comprimés conte-10 nant, respectivement, 5, 10, 25 et 50 mg de 1'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité appropriée du sel de 5,7-diméthoxy-tryptaminé dans chacun des cas. Exemple XV On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en com-15 binant les corps suivants, dans les proportions en poids indiquées ci-dessous : Chlorhydrate de 3-(2-aminobutyl)-5,7-diméthoxyindole 50 Carbonate de calcium 20 Polyéthylène-glycol, poids moléculaire moyen 4000 30 20 Le mélange solide séché ainsi préparé est ensuite agité vigoureusement de façon à obtenir un produit poudreux absolument uniforme. On prépare alors des capsules élastiques molles ou dures enrobées de gélatine et contenant cette composition pharmaceutique, en employant une quantité suffisante de produit dans chacun des cas pour donner 25 des capsules contenant chacune 250 mg de l'ingrédient actif. 69 06854 16 2005005 REVENDICATIONS 1. Une 5,7-diméthoxytryptamine composée de bases indoles de formule : | H de °^H3 et/leurs sels d'addition d'acides minéraux ou organiques, ou R est lO l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone. 2. Un composé selon la revendication 1 dans lequel R est l'hydrogène. 3. Un composé selon la revendication 1 dans lequel R est le radi-15 cal méthyle. 4. Un composé selon la revendication 1 dans lequel R est le radical éthyle. 5. Un composé selon la revendication 1 dans lequel R est le radical n-propyle. 20 6. Le 3-(2-aminoêthyl)-5,7-diméthoxyindole. 7. Le 3-(2-aminopropy1)-5 » 7-diméthoxyindole. 8. Le 3- (Z-aminobutyD-S,7-diméthoxyindole. 9. Une composition pharmaceutique .contenant un composé selon Icc revendications 1( 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ' dans un excipient 25 pharmaceutique.