Brevet FR2011593A1 — publié le 19700306

la présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques, qui peuvent, d'une façon générale, être décrits comme étant des dérivés amidiques d'acides 2-/~halophénozy (ou halophénylthio)__7alcanolques. 5 Des études ont montré que le cholestérol et les tri glycérides jouent un rôle important dans la formation de plaques athéroselérotiques en accélérant le dépôt des lipides du sang sur les parois artérielles. Un des objets de 11invention est de décrire une nouvelle famille de composés chimiques qui réduisent effective-10 ment la concentration du cholestérol, des triglycérides et d'autres lipides dans le sérum sanguin et, par suite, améliorent les conditions associées au dépôt des lipides sanguins. les amides envisagés sont des produits ayant la formule générale suivante : 15 20 dans laquelle A est de l'oxygène ou du soufre; R est un groupe hydroxy; alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, propoxy et analogues; amino; carbamoyle; mono-alcoylcarbamoyle inférieur comme méthylcarbamoyle; éthylcarbamoyle et analogues; di-alcoyl-25 carbamoyle inférieur comme diméthylcarbamoyle, diéthylcarbamoyle et analogues; amidino; -alcoylamidino inférieur, comme méthylami dino, F*' -éthylamidino et analogues ; N-' ,N^-dialcoylamidino inférieur comme K-', N^-diméthylamidino, ,N^-diéthylamidino et analogues ; N-' ,N^-trlalcoylam.idino inférieur dans lequel le 30 groupe alcoyl est méthyl, éthyl, n-propyl et analogues; ou alcane-sulfonyl inférieur comme méthanesulfonyl, éthanesulfonyl et analogues; R^ et R^ sont alcoyle inférieur comme méthyl, éthyl et analogues et X est halogène comme chloro, bromo, fluoro ou iodo. Un mode de réalisation préférentiel de la présente inven-35 tion concerne les amides d'acides 2-£"4-halophénoxy (et 4-halo-phénylthio)_7alcanoïques de la formule suivante s 69 21101 2 2011593 5 la dans laquelle R est un groupe hydroxy; alcoxy inférieur comme méthoxy, étîioxy et analogues; ami,no; carbamoyle, -dialcoyl- 11 11 amidlno inférieur comme ÏT ,H -diméthylamidino, ¥ ,N -diéthylami- 10 dino et analogues; et alcanesulfonyle inférieur comme méthanesulfo- 12 nyle et analogues; et R et R sont des radicaux alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle et analogues» la famille de composés ci-dessus présente une activité hypocholestérolémique et hypolipémi-que particulièrement bonne et représente un groupe préférentiel 15 dans le domaine de la présente invention# On prépare commodément les produits (I) de l'invention en traitant un halogénure de 2-/~haI.opb.enyl (ou halophénylthio)JJ-alcanoyle avec une aminé appropriée. la réaction est conduite dans un solvant qui est pratiquement inerte envers les réactifs, comme 20 par exemple dans le diéthyl éther, dans un alcanol inférieur comme , le méthanol ou dans le tétrahydrofurane et analogues, la réaction peut être conduite aux températures ambiantes mais, en général, 1* application de chaleur facilite la réaction comme par exemple en chauffant à une température de 80-100°C. l'équation qui suit 25 illustre le procédé permettant de préparer les amides d'acides 2-£"halophénoxy (ou halophénylthio)_7àlcanoïques î 30 0 HHgR baS% / ^-A-C 0-HHR II I dans laquelle X et X^ sont des halogènes, par exemple du chlore, 1 2 du brome et analogues, et A, R, R' et R sont comme définis ci-35 dessus. . On peut aussi préparer les amides d'acides 2-/7halophénoxy (ou halophénylthio)_7alcanoïques en traitant un ester alcoylique inférieur d'acide 2-/7halophénoxy (ou halophénylthiojj- 69 21101 3 2011593 alcanoïque avec une aminé appropriée. la réaction est avantageusement conduite à des températures élevées ou, quand on emploie des solvants à bas point d'ébullition, la réaction est de préférence conduite pendant une durée prolongée. Ainsi, par exemple, quand l'acétone est le solvant employé, la réaction est de préférence conduite pendant 15 à 25 heures. L'équation qui suit illustre ce procédé de préparation : 10 R' 3 Dans cette équation, R est un radical alcoyle inférieur et A, 1 2 S, R , R et I sont comme défi ni s précédemment. 15 les amides d'acides 2-^7halophénoxy (ou halophénylthioJ7- alcanoïques peuvent être purifiés par recristallisation dans un solvant convenable comme le méthanol, 1*éthanol, l'hexane, le chlorure de n-butyle, le benzène et analogues ou dans un mélange de solvants comme acétonitrile/eau et analogues. 20 les halogénures d'acides 2-/7halophénoxy (ou halophényl- thio)_7alcanoïques utilisés comme matière première ou bien sont connus ou bien peuvent être préparés par traitement de l'acide 2-/"halophénoxy (ou halophénylthio)_7alcanolque avec un agent d'halogénation convenable comme le bromure ou le chlorure de 25 thionyle. Il n'y a pas d'accord absolu sur le rôle réel du cholestérol et la synthèse de triglycéride dans la formation de plaques athérosclérotiques, mais de nombreuses études viennent étayer l'idée que le cholestérol et les triglycérides jouent un rôle im-30 portant dans la pathogénèse de l'athérosclérose parce qu'en même temps que d'autres lipides et la fibrine, ils s'accumulent dans les tuniques internes et subinternes artérielles et provoquent une corrosion de l'artère. Comme le cholestérol et les triglycérides sont présents 35 dans une certaine mesure dans tous les régimes ordinaires et comme ils sont aussi synthétisés par des organes du corps à partir d'intermédiaires d'origine métabolique, il était souhaitable de trouver quelque agent chimiothérapêutique qui produise une 69 21101 4 2011593 importante réduction du taux de cholestérol et de triglycéride dans le sérum» C'est pour cette raison qu'on a synthétisé et testé les ami des d'acides 2-/7halophénoxy (et halophénylthio)_7-alcanoïques de la présente invention; on a trouvé qu'ils avaient 5 une bonne activité hypocholestérolémique et hypolipémique. Les exemples qui suivent illustrent les amides d'acides 2-/7halophénoxy (et halophénylthio)Jalcanoïques (I) de la présente invention et les procédés permettant de les préparer. Toutefois, les exemples sont uniquement illustratifs et il apparaîtra à 10 l'homme de l'art que tous les produits en cause peuvent être préparés de façon analogue en substituant les produits de départ appropriés à ceux qui sont cités dans les exemples. Exemple 1 - H-hydroxy-(4-c33loroi3hénoxy)-2~méthylpro^i nnami fla -15 Etape A : chlorure de 2- ( 4-chlorophénoxy) -2-aéthvlpropionvle -On chauffe au reflux pendant 15 minutes une solution d'acide 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionique (21,5 g, Of1 mole) et de chlorure dè thionyle (13,1 g, 0,11 mole). On évapore l'excès de chlorure de thionyle et distille le résidu pour obtenir le 20 chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle• Etape B : N-hydroxy-2- ( 4-chlorophénoxy) -2-méthv3 on ami - On ajoute en 10 minutes du chlorure de 2-(4-chlorophénoxj) 2-méthylpropionyle (9,23 g» 0,04 mole) à un mélange refroidi (5°C) de 100 ml d'éther, de chlorhydrate d'hydroxy lamine (2,8 g, 0,04mo-25 le) et de carbonate de sodium anhydre (4,24 g, 0,04 mole). On ajoute de l'eau (7 ml) et on agite le mélange pendant 2 heures. On recueille le produit cristallin qui se sépare, on le lave à l'eau et on le sèche. Une recristallisation dans du chlorure de n-butyle (150 ml) donne 5»3 g de ïï-hydroxy-2-(4-chlorophénoxy )-2-30 méthylpropionamide fondant à 129-131°C. Exemple 2 - ff-méthoxy-2- (4-chlorophénoxy^ -2-méthvlpropjr>r Une solution de méthoxylamine (4,7 g, 0,1 mole) dans 25 ml d'éther est ajoutée à une solution agitée refroidie de 35 chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle (11,65 g, 0,05 mole) dans 75.ml d'éther. Après 30 minutes à la température ambiante, on extrait le mélange réactionnel avec deux portions de 100 ml d'eau. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de 69 21101 5 2011593 magnésium, filtrée et évaporée-sdus pression réduite» On provoque la cristallisation en triturant l'huile résiduaire avec de l'éther de pétrole. Une récristal1isatioh dans 200 ml d'hexane donne 9,5 g de ÏT-méthoxy-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionamide fondant à 5 71-73°C. Exemple 3 - ff- ( 1 .1 -diméthvlamidino)-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylTVT>-p-i nnami dp - Du chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle (7,0 g, 0,03 mole) est ajouté à 30 ml d'une solution de 1,1-10 dimé thylguanidine dans de l'alcool méthylique. /"la solution de 1,1 -diméthylguanidine est préparée en chauffant à reflux une solution de méthoxyde de sodium (5»4 g, 0,1 mole) et de sulfate de diméthylguanidine (15 g» 0,11 mole) dans 200 ml d'alcool méthylique pendant 45 minutes. la solution est refroidie, filtrée et concen-15 trée à 30 ml environ._7 le mélange est chauffé à la température du bain de vapeur pendant 10 minutes. alcool méthylique est évaporé sous vide et le résidu est lavé à l'eau par décantation» -^e résidu est dissous dans un acide dilué, extrait à l'éther et la solution aqueuse est alors alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium à 5 20 le N-(1,1 -dimétbylamidino ) -2- (4-chlorophénoxy) -2-méthylpropionamide brut qui précipite est recueilli, séché et récristallisé dans du benzène. Une nouvelle recristallisation dans un mélange acétoni-trile/eau (1î3) donne 2,2 g de N-(1,1-diméthylamidino)-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionamide fondant à 118-120°G. 25 Exemple 4 - N-méthanesulfonyl-2-(4-chlorophénoxv)-2-méthylpropj nnami dp. - On ajoute en 15 minutes du chlorure de 2-(4-chlorophénoxy) -2-méthylpropionyle (4,66 g, 0,02 mole) dans 50 ml de tétra-hydrofurane à une solution du sel de sodium du méthanesulfonamide 30 (2,51 g» 0,021 mole) dans 50 ml de tétrahydrofurane à 0-5°C sous atmosphère d'azote sec. On agite le mélange à 2ÔbG'pendant 20 heures et on évapore le solvant sous .vide» le résidu est dissous dans da chloroforme et la solution est extraite à l'eau, le chloroforme est- évaporé et le produit est cristallisé dans du 35 chlorure de n-butyle pour donner lé ïï-méthanesulfonyl-2-(4-chlorophénoxy )-2-méthylpropionamide fondant à 153 - 155°C. Exemple 5 - - N-amino-2*- (4-chlorophénoxy1 -2-mé thylp-rnyn nnam-î rte- _ 69 21101 6 2011593 On mélange et on chauffe en 13001136 scellée à 140°C pendant 8 heures du 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropiônate d'éthyle (12,15 g, 0,05 mole) et de l'hydrate d'hydrazine (33 g» 0,066 mole). L'huile résultante est distillée sous 0,1 mm et on recueille 5 là fraction bouillant à 143-145°C. Par trituration avec de l'eau, on obtient un produit cristallin qu'on sèche et qu'on recristallise dans de l'hexane pour obtenir 1,8 g de N-amino-2-(4-chlorophénoxy) -2-méthylpropionamide fondant à 81 - 83°0. Exemple 6 - 10 H-carbamovl-2- ( 4-chlorophénoxv) -2-méthylpropionamide - Du 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle (29,25 g, 0,12 mole) et de l'urée sodée (5»0 g, 0,06 mole) sont ajoutés à 25 ml d'acétone et le mélange est agité à 20°C pendant 20 heures. On ajoute de l'eau (100 ml) et on acidifie le mélange 15 avec de l'acide chlorhydrique 6H. On décante la couche aqueuse et on agite le résidu avec 100 ml d'alcool éthylique. On obtient 1,8 g de N-carbamoyl-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionamide qu'on recristallise dans 50 ml d'alcool éthylique pour obtenir 1,6 g de N-carbamoyl-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionamide pur 20 fondant à 192 - 193°C. Exemple 7'- -métkvlamidino-2- ( 3-cihlorophénoxy) -2-méthvlpropionami.de -Etape A : chlorure de 2-(3-ohlorophénoxy)-2-méthylpropioiLvle - De manière analogue à ce qui est décrit dans l'étape A, 25 exemple 1 , et en substituant une quantité équ3molaire d'acide 2~(3-chlorophénoxy)-2-méthylpropionique à l'acide 2-(4-chlorophénoxy) -2-mé thylpropionique qui est employé dans cet exemple, on obtient le chlorure de 2-(3-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle• Etape B : -méthvlamidino-2-(3-chlorophénoxy) -2-méthylproni nnami 30 On prépare de la guanidine (0,02 mole) en chauffant à reflux un mélange de chlorhydrate de guanidine (1,92 g, 0,02 mole) dans du méthoxyde de sodium (1,08 g, 0,02 mole) dans du méthanol (25 ml) pendant une heure. Ce mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous vide à la température ambiante pour donner la guanidi-35 ne qu'on mélange alors avec une solution de chlorure de 2-(3- chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle (4,66 g, 0,02 mole) dans 50 ml de tétrahydrofurane o La solution est agitée pendant deux heures et le solvant est évaporé pour donner le HT* -méthylamidino-2-(3- 69 21101 7 2011593 chlorophénoxy) -2-méthylpropionamide. Exemple 8 - TT-4than esuif QILVl-2- (2-chlorOPhénQXy) -2-mé t hvl'nr nni nnami flg -Etape A : chlorure de 2- (2-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle 5 De manière analogue à ce qui est décrit dans 1*étape A, exemple 1, et en substituant une quantité équimolaire d*acide 2-(2-chlorophénoiy)-2-méthylpropionique à l'acide 2-(4-chlorophénoxy) -2-méthylpropionique qui est employé dans cet exemple, on obtient le chlorure de 2-(2-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle. 10 Etape B : N-éthanesulfonyl-2-(2-chlorophénoxy)-2-méthylpropiormTriide 2-(2-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle et de sel de sodium de 1*éthanesuifonamide au chlorure de 2-(4-chlorophéno2y)-2-méthyl-propionyle et au sel de sodium du méthanesulfonamide de l'exemple 4 15 et en suivant sensiblement le mode opératoire qui y est décrit, on prépare le N-éthanesulfonyl-2-(2-chlorophénoxy)-2-méthylpropionamide. faspn analogue à ce qui est décrit dans les exemples 1 et 5. Ainsi, 20 en utilisant l'halogénure d'acide et l'ami ne appropriés à la place du chlorure de 2-(4-chlorophénoxy) -2-méthylpropionyle et du chlorhydrate d'hydroxylamine de l'exemple 1 et en substituant l'ester et 1'aminé appropriés au 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle et à l'hydrate d'hydrazine de l'exemple 5 et 25 en suivant le mode opératoire qui y est décrit, on peut préparer tous les produits amidiques (I) de la présente invention, l'équation suivante illustre la façon dont sont obtenus les produits du tableau d'exemples qui suit également. En substituant une quantité équimolaire de chlorure de On peut préparer tous les produits selon l'invention de 30 X •A-C-C-M + ÎJHgR — A-G-GÎJHR R' 35 I 69 21101 B 2011593 tableau d'exemples Ex. Â M a B1 « 2 R X : 9 10 0 0 -oc2h5 01 -NELj -oh WtT -GHj -ch^ -ch3 -0Ej 4-01 : 4-Br * 11 0 01 ¥ -C-HHg m 11 3-C1 ; 12 S Cl -O-HHOHj —chj 4-C1 : 13 0 Cl -C— h —ch^ -°2H5 4-01 ; 14 0 d r3 /c2H5 -C— CH^ -gh3 -CHj : 4-Br 15 0 -OCHj » x-°=3 -C-N^ h -gh3 - -CEj . 4-C1 16 0 -oc2h5 « ^«5 -0-K^ C2H5 -ch3 -CHj 4-F i les produits selon l'invention peuvent être administrés dans une grande variété de dosages thérapeutiques dans des véhicules classiques comme par exemple, par administration orale sous forme de gélules ou de comprimés aussi bien que par injection intra-5 veineuse, les dosages peuvent aussi varier largement par exemple sous forme de gélules ou de comprimés contenant 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150 , 250 et 500 ml11i grammes, c'est-à-dire de 5 à environ 500 milligrammes, de substance active pour ajustement symptomatique du dosage au patient. Oes dosages sont bien au-dessous des doses 10 toxique ou léthale des produits. On peut préparer une unité de conditionnement des produits selon l'invention en mélangeant 150 mg d'un amide d'un acide 2-/7halophénoxy (ou halophénylthio)_7aIeanoïque» avec 44 mg de lactose et 6 mg de stéarate de magnésium et plaçant les 200 mg de 69 21101 9 2011593 mélange dans une capsule de gélatine U° 3« De même, en employant davantage de substance active et moins de lactose on peut avoir d'autres dosages dans une capsule N° 3 et, s'il était nécessaire de mélanger plus de 200 mg d'ingrédients, on peut employer des 5 capsules plus grandes. On peut préparer des comprimés, des pilules ou autres formes pour incorporer les produits selon l'invention par des méthodes classiques et, si on le désire, on peut élaborer des élixirs ou des solutions injectables selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art. 10 On ne sort pas du domaine de l'invention en combinant deux produits selon l'invention ou davantage dans une même forme unitaire ou en combinant un ou plusieurs composés selon l'invention avec d'autres hypocholestérolémiants ou hypolipémiants connus ou avec d'autres agents thérapeutiques et/ou nutritifs dans une même 15 forme unitaire. L'example qui suit illustre la préparation d'une forme pharmaceutique représentative : Exemple 17 - Capsules remplies à sec contenant chacune 150 mg de substance 20 active - Par capsule N-méthoxy-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionamide 150 mg Lactose 44 mg Stéarate de magnésium 6 mg 25 Capsule N° 3 200 mg Le N-méthoxy-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionamide est réduit à une poudre N° 60 puis le lactose et le stéarate de magnér sium sont passés à travers une étamine F0 60 sur la poudre et le tout est mélangé pendant 10 minutes puis ' on en remplit une 30 capsule de gélatine sèche P 3. On peut préparer des capsules remplies à sec analogues en remplaçant les ingrédients actifs de l'exemple ci-dessus par l'un quelconque des autres produits nouveaux selon l'invention. Il ressort de la description qui précède que les amides m d'acides 2-/7 halophénoxy (ou halophénylthio jl/alcanoïques de l'invention constituent une famille précieuse de composés qui n'avaient jamais été préparés jusqu'à ce jour, -"'homme de l'art appréciera aussi que les procédés décrits dans les exemples ci-dessus sont purement illustratifs et sont susceptibles de grandes variations et modifications qui restent dans l'esprit de la présente invention. 69 21101 10 2011593 REVBKDIG ATI (M> 1• Procédé de préparation d'un composé de formule î ,1 " dans laquelle A est de 11 oxygène ou du soufre ; R est un groupe hydroxy, alcoxy, amino, carbamoyle; monoalcoylcarbamoyle infé-10 rieur; di-alcoylcarbamoyle inférieur; amidino; -alcoylamidino inférieur, -dialcoylamidino inférieur, ïT®,N^~di-(alcoyl inférieur)amidino; N* ,H"^ ,1s2-trl-alcoylam 1,dino inférieur ou alcane- 12 , sulfonyle inférieur; R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs et Z est un halogène; procédé dans lequel on fait réagir un composé 15 de formule : 20 où A est comme défini ci-dessus; M est un halogène ou un groupe alcosy inférieur et X est un halogène, avec une aminé de formule UH^R dans laquelle R est comme défini ci-dessus» 25 2« Procédé selon la revendication 1 , pour préparer tan composé de formule : 30 dans laquelle R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, carbamoyle, -dialcoylamidino inférieur ou alcanesulfonyle inférieur; et R® et R2 sont des radicaux alcoyle inférieurs, 35 procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule : 69 .21101 n 2011593 où M est un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, avec une aminé appropriée de formule H^ÎJR , R étant défini comme précédemment. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R est 1 2 10 "un groupe hydroxy, R et R sont des radicaux méthyle. 4. Procédé selon la revendication 2. dans lequel R est 1 2 un groupe alcoxy inférieur, R et R sont des radicaux méthyle. 5. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R est 1 2 un groupe amino, R et R sont des radicaux méthyle# 15 6. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R est 1 2 un groupe carbamoyle, R et R sont des radicaux méthyle. 7. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R est 11 12 un groupe N , H -dialcoylamidino inférieur, R et R sont des radicaux méthyle. 20 8. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R est 1 2 un groupe alcanesulfonyle inférieur, R et R sont des radicaux méthyle. 9. Composé de formule : 25 dans laquelle A est de 11 oxygène ou du soufre; R est un groupe 30 hydroxy, alcoxy, amino, carbamoyle, mono-alcoylcarbamoyle inférieur, di-alcoylcarbamoyle inférieur, amidino, ÏT®-alcoylamidino inférieur, N®,ïr® -di-alcoylamidino inférieur. ÏT® .N2-dialcoylamidino 1 1 o inférieur, IT ,N ,! * j inférieur; R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs; et Z est 35 un halogène. 10. Composé selon la revendication 9, ayant la formule : 69 211Ô1 12 2011593 5 dans laquelle II est un radical hydroxy, alcoxy inférieur, amino, carbamoyle, N® ,IJ®-di-alcoylamidino inférieur ou alcanesulfonyle 1 2 inférieur; et R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs « 11. Composé selon la revendication 10, dans lequel R est 1 2 un groupe hydroxy, R et R sont des radicaux méthyle. 10 12. Composé selon la revendication 10, dans lequel R est 1 2 un groupe alcoxy Inférieur, R et R sont des radicaux méthyle. 13. Composé selon la revendication 10, dans lequel R est 1 2 un groupe amino, R et R sont des radicaux méthyle. 14. Composé selon la revendication 10, dans lequel R est 1 2 15 un groupe carbamoyle, R et R sont des radicaux méthyle. 15. Composé selon la revendication 109 dans lequel R est 11 12 un groupe N,N -di-alcoylamidino inférieur, R et R sont des radicaux méthyle. 16» Composé selon la revendication 10, dans lequel R est 12 20 un radical alcanesulfonyle inférieur, R et R sont des radicaux méthyle. 17. Composition pharmaceutique utile pour réduire la concentration du cholestérol et des triglycérides dans le sérum sanguin caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé 25 de formule : 30 dans laquelle R est. un groupe hydroxy, alcoxy, amino, carbamoyle, mono-alcoylcarbamoyle inférieur, dti-alcoylcarbamoyle inférieur, 1 11 ami dino, U -alcoylamidino inférieur, N ,N -di-alcoylamidino inférieur, N*®, ïï^-di -alcoylamidino inférieur, N®,1T®,11^-tri-alcoylamidino 1 P 35 inférieur eu alcanesulfonyle inférieur, R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs j et X est un halogène; et un support pharmaco- logiquement acceptable. 18. A titre de médicament nouveau, un composé selon l.'une quelconque des revendications 9 à 16.