Brevet FR2000031A1 — publié le 19690829

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés hétérocycliques ; elle concerne également de nouveaux hétéro cycloimidazoles, avantageusement préparés par mise en oeuvre du susdit procédé, utilisables comme intéressants agents biologiques et 5 chimiothérapeutiques• La synthèse de systèmes organiques cycliques complexes (c'est-à-dire de composés comportant au moins deux cycles fusionnés) pose souvent au chimiste organicien de nombreux problèmes parmi lesquels figurent la nécessité de partir de matières premières Be se trouvant 10 pas dans le commerce, la mise en oeuvre d'opérations élémentaires multiples, et l'obtention de faibles rendements. Ces difficultés s'accroissent au fur et à mesure qu'augmente le degré de complexité du composé désiré. Ainsi, la technique antérieure met à la disposition du spécialiste divers moyens pour réaliser la synthèse d'imida-15 zoles, mais beaucoup d'entre eux ne sont pas adéquats en vue de la synthèse d'imidazoles comportant un cycle organique fusionné à la molécule» Moins nombreuses encore sont les méthodes de la technique antérieure adéquates en vue de la synthèse d'imidazoles ayant deux cycles fusionnés à leur molécule. 20 Un but de la présente invention est de mettre à la disposition de la technique des modes opératoires avantageux permettant de préparer certains imidazoles complexes- Ces modes opératoires utilisent des matières premières et des réactifs qu'il est facile de se procurer ; en outre, ils n'exigent qu'un nombre minimum d'opérations élé-25 mentaires, et permettent d'obtenir les produits désirés avec un bon rendement• Certaines 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydrohétérocyclo/x,y-f7pu-rine-2,4-diones dont la synthèse peut s'effectuer pas mise en oeuvre des modes opératoires en question se sont révélées comme possédant 30 une activité biologique et pharmacologique inattendue et intéressante. En résumé, la présente invention fournit des moyens permettant de préparer des imidazoles à partir de composés contenant une fraction moléculaire du type 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde activé qui correspond à la formule-suivante : 35 0 l[ \/s\ / \r n 2 2000031 69 00011 L'expulsion de monoxyde de soufre à partir de ces fractions activées est une réaction étonnamment facile à la suite de laquelle le cycle thiadiazinyle se contracte pour former le système imidazole désiré. Selon la présente invention, une fraction moléculaire du type 5 thiadiazinyl-1-oxyde "activé" est une fraction qu'il est possible de préparer en faisant réagir une fraction moléculaire N-vinylamidine correspondant à la formule suivante : avec du chlorure de thionyle- Similairement, une fraction N-vinylamidine "activée" est une fraction qui forme un 2H-1,2,4-thiadiazi-ny1-1-oxyde par traitement par du chlorure de thionyle. Selon un 15 mode de réalisation préféré de la présente invention, le 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde est, en fait, préparé à partir du composé du type N-vinylamidine• Le procédé en question est plus spécialement avantageux quand les substituants vinyle et amidine de la fraction N-vinylamidine ac-20 tivée sont chacun pris ensemble pour fournir un système cyclique, ce qui a pour résultat la formation d'un produit du type imidazole à plusieurs cycles fusionnés» Ainsi, dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, les deux substituants amidine fournissent un système cyclique hétéroaromatique, et dans un mode de réali-25 sation considéré comme encore plus avantageux, les substituants vinyle fournissent un système uracile» Ceci permet la préparation de 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydrohétérocyclo/x,y-b7-6H-pyrimido/4,5-e7 b ,2,47thiadiazine-2,4,5-triones (I) et de 1,3-diméthyl-l,2,3,4-té-trahydrohétérocyclo/x,y-f7purine-2,4-diones (II) correspondant aux 30 formules suivantes : 10 H 35 CH. '3 CH. ■3 dans lesquelles A est tel que, lorsque A est lié à un groupe 69 00011 3 2000031 -N=C- selon la configuration suivante : il » alors cette confi- I / guration est un système cyclique hétéroaromatique tel, par exemple, que : 2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2-(1, 3, -5 5-triazinyle), 3-(1,2,4-triazinyle), 5-(1,2,4-triazinyle), 6-(1,2,4-triazinyle), 3-pyridazinyle, 2-oxazolyle, 3-isoxazolyle, 2-(1 ,-3,4-oxadiazolyle), 3-furazanyle, 2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 2-(1,3,-4-thiadiazolyle), 2-(1-méthyl)imidazolyle, 2-quinolyle, 1-isoquinoly-le et 4-quinazolyle ; 10 X est choisi parmi le groupe constitué par hydrogène, alcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxy comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxyméthyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, halogène, chloroformyle, chloroformylalcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, carbalcoxy comportant de 2 à 5 atomes de carbo-15 ne et perfluoroalcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone ; et Y est choisi parmi le groupe constitué par hydrogène, alcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxy comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxyméthyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, halogène, carboxyle, carbalcoxy comportant de 2 à 5 atomes de 20 carbone, carboxyalcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, chi>-roformyle, chloroformylalcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, perfluoroalcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, halogénomé-thyle, hydroxyle, hydroxyméthyle, di(alcoyl-inférieur)aminométhyle, 1-(4-méthylpipérazino)méthyle, 1-(4-méthylpipérazino)formyle et 25 1-(2,6-diméthylpipéridino)formyle. La nomenclature utilisée au cours de la présente description pour désigner des composés polycycliques correspondant aux formules I et II est conforme à celle des Chemical Abstracts. Par exemple, quand la substance-support contenant la fraction N-vinylamidine est 30 du 1,3-diméthyl-6-(2-pyridylamino)-uracile, les systèmes cycliques obtenus sont numérotés comme suit : n les lettres et les nombres intérieurs servant à spécifier les modes 69 00011 4 2000031 de fusion tandis que les nombres extérieurs servent à spécifier les positions sur le système final des cycles• Les produits des types thiadiazine et purine obtenus à partir dudit pyridylaminouracile sont, respectivement, la 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro/l,2-b7-6H-5 pyrimido/î,5-e7/l,2,47thiadiazine-2,4,5-trione et la 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f7purine-2,4-dione. On a découvert que de nouvelles purines correspondant à la formule II inhibent l'activité d'un enzyme du type 3',5'-nucléotide-phosphodiestérase ; elles manifestent aussi diverses activités phar-10 macologiques qui les rendent intéressantes et utilisables comme a-gents chimiothérapeutiques- De plus, bon nombre d'entre elles sont utilisables comme produits intermédiaires en vue de la synthèse d'autres composés compris dans le même groupe et qui sont d'intéressants agents- 15 Certains hétérocycloimidazoles faisant l'objet de la présente invention, ou leurs précurseurs, peuvent être sensibles à un traitement par du chlorure de thionyle et peuvent donc être plus facilement préparés en chauffant simplement un 1,3-diméthyl-6-(amino-sub-stitué)uracile approprié ayant un substituant chloro ou bromo en po-20 sition 5« Ces 5-hélogénouraciles sont eux-mêmes préparés en traitant du 1,3-diméthyl-6-chlorouracile par du pentachlorure de phosphore ou par du pentabromure de phosphore, et en condensant le 1,3-diméthyl-5,6-dihalogénouracile résultant avec 1'aminé hétérocyclique appropriée. 25 On peut décrire l'invention d'une manière plus détaillée comme suit : On a découvert que des 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxydes pouvant être préparés à partir de B-vinylamidines subissent facilement une déthionylation pour donner des imidazoles par la succession de réac-30 tions que l'on peut schématiser comme suit : H Dans certaines conditions, le tautomère à chaîne cyclique correspondant à la formule suivante : 5 2000031 69 00011 0 /%N R, 2 R •4 5 peut constituer une représentation plus précise de la substance que la forme sulfinamide du thiadiazinyl-1-oxyde. Toutefois, la forme sulfinamide sera constamment utilisée au cours de la présente description. Etant donné que des déthionylations ne se trouvent pas communément signalées dans la technique antérieure, l'expulsion de 10 monoxyde de soufre observée lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention est un phénomène inattendu. Pour déterminer si un 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde particulier est capable de subir la déthionylation désirée, il est nécessaire de déterminera, oui ou non il est activé, c'est-à-dire s'il peut être 15 préparé à partir d1 une N-vinylamidine• Etant donné que sa conversion initiale utilise du chlorure de thionyle, il convient de procéder en observant les précautions habituelles lors de l'utilisation de ce réactif, par exemple l'utilisation d'un système anhydre et l'utilisation facultative d'un éliminateur de chlorure d'hydrogène tel que du 20 carbonate de sodium pulvérisé. Il convient aussi de conduire la réaction en milieu réactionnel liquide communément constitué en utilisant assez de chlorure de thionyle pour qu'il puisse servir aussi de solvant. On peut aussi utiliser des solvants organiques communs, i-nertes à l'égard de la réaction, tels que chloroforme, chlorure de 25 méthylène et éther, et dans ce cas il est désirable de mettre en oeuvre au moins une proportion équivalente (en moles) de chlorure de thionyle en vue d'atteindre les meilleurs résultats. Il faut noter qu'il advient que le substrat contienne un site additionnel doté de réactivité à l'égard du chlorure de thionyle ; ce site peut avoir été 30 séparé à partir de la fraction N-vinylamidine, et dans ce cas une quantité additionnelle de chlorure de thionyle peut être nécessaire en vue d'obtenir le rendement maximum. N'importe quel 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde formé par cette réaction est activé dans le sens où 1'entend la présente invention et subira une déthionylation abou-35 tissant à l'obtention d'un imidazole- Selon la stabilité relative du 2Hr1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde particulier, le produit réellement isolé à partir de ladite réaction avec du chlorure de thionyle peut être soit le thiadiazinyl-1-oxyde, 69 00011 6 2000031 soit 1"imidazole- S'il est désirable d'isoler un thiadiazinyl-1-oxyde relativement instable, la réaction avec du chlorure de thionyle peut être conduite à des températures suffisamment basses pour é-viter la déthionylation facile-5 Habituellement, toutefois, on désire procéder d'une manière aus si directe que possible à partir du substrat (N-vinylamidine) pour aboutir à 1'imidazole, et dans ce cas on peut se dispenser d'isoler le produit intermédiaire que constitue le 2H-1,2,4-thiadiazinyl-l-oxyde à moins que cela apparaisse nécessaire- La formation de l'i-10 midazole à partir de la N-vinylamidine peut s'effectuer en un ou plus d'un stade, selon les conditions de réaction et la stabilité de l'intermédiaire que constitue le 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde. Par exemple, quand on conduit la réaction dans une quantité suffisante de chlorure de thionyle pour que ce réactif serve aussi de solvant, 15 on a constaté que cinq minutes de chauffage à reflux d'une solution de certains substrats du type N-vinylamidine suffisent pour provoquer une conversion directe en 1'imidazole désiré. D'autres N-vinylami-dines sont converties en le produit intermédiaire thiadiazinylé dans de telles conditions, et ce produit intermédiaire doit ensuite être 20 chauffé jusqu'à des températures aussi élevées que 300°C pour provoquer la déthionylation désirée. Encore d'autres N-vinylamidines peut être converties soit en les produits intermédiaires thiadiazi-nylés en les dissolvant dans du chlorure de thionyle à la température ambiante ordinaire, soit directement en 1'imidazole par chauffage 25 à reflux dans du chlorure de thionyle- Similairement, dans les cas où les 2H-1,2,*4-thiadiazinyl-1-oxy-des sont isolés, ils peuvent être convertis en imidazoles dans des conditions aussi diverses que chauffage à reflux dans du chlorure de thionyle pendant 5 à 90 minutes, chauffage jusqu'à 150°G sous une 30 pression de 0,05 mm de Hg, ou chauffage jusqu'à 300°0 pendant dix minutes sous la pression atmosphérique normale- Par conséquent, des conditions de réaction appropriées en vue de toute conversion comprise dans la portée de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention doivent être déterminées pour 35 chaque substrat particulier utilisé, et ceci peut être fait par mise en oeuvre de simples modes opératoires d'expérimentation bien connus des spécialistes. On peut avoir recours à n'importe lequel des nombreux modes opératoires couramment pratiqués en laboratoire pour déterminer si le produit de la réaction avec du chlorure de thionyle 40 est le 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde ou s'il est intervenu une dé- 69 00011 7 2000031 thionylation aboutissant à 1'imidazole : par exemple, spectrophoto-métrie, analyse élémentaire, détermination du poids moléculaire (en abrégé : PM). Bien entendu, le produit de réaction doit être hautement purifié avant de procéder à de tels essais afin que les résul-5 tats n'en soient pas obscurcis par la présence de chlorure de thionyle résiduel. Si le produit est le thiadiazinyl-1-oxyde, les conditions de réaction utilisées sont insuffisantes pour provoquer une déthionylation aboutissant à 1'imidazole, et il convient d'utiliser des conditions opératoires appropriées : température de réaction 10 plus élevée, temps de réaction plus long, ou pression plus basse. Bien entendu, il conviendrait d'opérer de la manière juste opposée s'il était désirable d'arrêter la réaction au stade thiadiazinyl-1-oxyde et de ne pas effectuer de déthionylation. A la lumière des considérations ci-dessus, on peut utiliser des 15 modes opératoires conformes aux principes suivants, les conditions réelles dépendant de la solubilité, de la réactivité et de la stabilité de la N-vinylamidine et du 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde : (A) la N-vinylamidine servant de substrat est dissoute dans un excès de chlorure de thionyle et l'on chauffe la solution à reflux pendant 20 un laps de temps après lequel on isole 1'imidazole produit ; (B) on dissout le substrat dans un excès de chlorure de thionyle et on chajf-fe la solution à reflux pendant un certain laps de temps en présence d'un accepteur d'acide tel que du carbonate de sodium ou de potassium finement pulvérisé, puis on isole l1imidazole ; (G) on dissout le 25 substrat dans un excès de chlorure de thionyle froid,.et après un bref laps de temps à une température modérée on chasse le solvant, et le 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde isolé est converti thermiquement en 1'imidazole constituant le produit désiré, sous pression réduite si nécessaire ; (D) on opère comme dans A à C mais en utilisant une 30 proportion de chlorure de thionyle aussi faible qu'une proportion molaire équivalente utilisée conjointement avec des solvants inertes-Dans chaque cas, le produit de réaction (que ce soit 1'imidazole ou le thiadiazinyl-1-oxyde) peut être isolé à partir du mélange réactionnel par mise en oeuvre de moyens normaux choisis par le spé-35 cialiste sur la base des conditions de réaction utilisées et de la stabilité de la substance obtenue- Par exemple, on peut chasser n'importe quel solvant sous vide et isoler le produit à partir du résidu par distillation, recristallisation, extraction, chromatogra-phie, sublimation, ou une combinaison d'au moins deux de ces modes 40 opératoires classiques- 69 00011 8 2000031 Ainsi qu'on l'a indiqué ci-dessus, le critère pour déterminer si un imidazole particulier peut être préparé par mise en oeuvre du procédé en question consiste à vérifier si, en traitant la N-vinylamidine correspondante par du chlorure de thionyle, on obtient le 2H-5 1,3,4-thiadiazinyl-1-oxyde. Il existe plusieurs considérations ou facteurs qu'un spécialiste reconnaîtra comme exerçant un effet sur le degré d'activation de tout N-vinylamidine ou thiadiazinyl-1-oxyde particulier. Une considération d'une importance primordiale sur la détermina-10 tion de l'activation de ces fractions moléculaires est l'exigence que l'atome d'azote faisant pont entre les deux parties de la fraction N-vinylamidine supporte un atome d'hydrogène et que l'atome de carbone en g du vinyle supporte un substituant capable de partir sous forme d'un cation ; l'hydrogène est préféré à cette fin, mais 15 le chlore, le brome et analogues peuvent convenir dans certains cas-Des substituants qui satisfont à ces exigences sont nécessaires pour que la réaction s'effectue, et si l'un et l'autre manquent, la fraction du substrat ne peut pas subir une conversion en imidazole. En outre, ledit substituant sur l'atome de carbone en p du vinyle est 20 de préférence situé dans la position cis par rapport au susdit atome d'azote formant pont- Lorsque le substituant se trouve situé ainsi, il en résulte un minimum d'empêchement stérique pour la fermeture du cycle. Les quatre autres positions libres de la N-vinylamidine peuvent 25 être liées à une grande variété de groupes ou radicaux pour rendre la fraction activée, le degré d'activation dépendant de divers facteurs. Pour qu'une N-vinylamidine soit convertible en un 2H-1,2,4-thiadiaziny1-1-oxyde, il est nécessaire que l'azote doublement lié et les atomes de carbone en (3 du vinyle de la N-vinylamidine servant 30 de fraction moléculaire soient dotés d'une réactivité appropriée, la réaction s'effectue par attaque électrophile au niveau de ces deux positions, vraisemblablement par formation initiale d'un produit intermédiaire instable du type N-chlorosulfinamide ; par conséquent, des substituants ne doivent pas diminuer excessivement la densité é-35 lectronique au niveau de ces positions par des effets d'induction et de conjugaison. Il convient aussi que des substituants n'interfèrent pas avec la réaction par interférence stérique ou en subissant eux-mêmes une réaction avec du chlorure de thionyle en des sites ad-jacents à la fraction. Il est donc désirable que les substituants 40 de la N-vinylamidine n'aient pas une forte tendance à arracher des 69 00011 2000031 électrons et qu'ils soient inertes à l'égard du chlorure de thionyle dans les conditions de réaction. Ces facteurs, et d'autres qui viendront facilement à l'esprit d'un spécialiste, ne doivent être considérés que comme étant de sim-5 pies indices de l'état activé des fractions N-vinylamidine et 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde, et ne doivent pas être considérés comme définissant une activation. Dans la mesure où. ils portent sur la facilité de conversion de la première fraction en la seconde, ils sont à considérer- Toutefois, la portée du procédé en question est défi-10 nie non pas par de tels facteurs et considérations, mais plutôt par la réalité effective d'une conversion de la N-vinylamidine en un thiadiazinyl-1-oxyde• Un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention est la conversion, en imidazoles, de composés comportant 15 des fractions activées correspondant aux formules suivantes : 0 A 20 /\N^ /\N H dans lesquelles A est tel que, si A était lié à un groupe -N=C. se- N—x ^ Ion la configuration suivante : I! A , alors cette configuration 25 ' serait un système cyclique hétéroaromatique tel, par exemple, que : 2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2—(1,3,5-tria-zinyle), 3-(1,2,4-triazinyle), 5—(1,2,4-triazinyle), 6-(1,2,4-triazinyle), 3-pyridazinyle, 2-oxazolyle, 3-isoxazolyle, 2-(1,3,4-oxadi-30 azolyle), 3-furazanyle, 2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 2-(1,3,4-thia-diazolyle), 2-(l-méthyl)imidazolyle, 2-quinolyle, 1-isoquinolyle et 4-quinazolyle• les imidazoles résultants, comportant un noyau aromatique fusionné dans la position î,2-, se forment facilement quand on opère dans les conditions de réaction sus-spécifiées-35 Une conversion spécialement préférée est celle de composés cor respondant aux formules suivantes : 69 00011 10 2000031 et dans lesquelles A est tel que défini ci-dessus ; et H et R1 sont chacun alcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone ou alcényle 10 comportant jusqu'à 6 atomes de carbone- Quand R et R1 sont chacun méthyle, on obtient de nouvelles 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydrohé-térocyclo/x,y-f7purine-2,4-diones, composés présentant un intérêt inattendu. Une préparation directe de certains de ces dérivés d'hétérocy-15 clopurine, ou hétérocycloxanthine, s'effectue en soumettant des ami-nouraciles correspondant à la formule suivante : gïï3 ° 20 (III) dans laquelle A est tel que défini ci-dessus ; et X1 est choisi parmi le groupe constitué par hydrogène, alcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxy comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, al-25 coxyméthyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, halogène, carbo-xyle, carbalcoxy comportant de 2 à 5 atomes de carbone, carboxyalco-yle comportant de 2 à 5 atomes de carbone et perfluoroalcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, à des conditions appropriées de la susdite réaction avec du chlorure de thionyle, afin d'obtenir les 30 susdits 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxydes substitués correspondant à la formule I. De cette manière, il se forme directement des imidazoles correspondant à la formule II.dans laquelle Y est X. Des composés correspondant à la formule II dans laquelle Y est autre que X sont commodément préparés à partir d'autres composés possédant la formule 35 II qui peuvent être préparés directement par le procédé en question, ces transformations de Y étant effectuées par des réactions organiques communes bien connues des spécialistes- Par exemple, une voie convenable est la conversion de Y à partir de méthyle en bromométhy-le par traitement par du N-bromosuccinimide en présence de peroxyde 69 00011 ' 2000031 et de lumière, suivie d'une conversion du composé de bromométhyle en une grande variété d'autres composés. Par conséquent, méthyle et bromométhyle sont des modes de réalisation préférés de Y dans des composés correspondant à la formule II, ce qui aboutit à X et X1 com-5 me méthyle pour des modes de réalisation préférés de composés correspondant respectivement aux formules I et III. Sur la base d'autres considérations discutées ci-après, des modes de réalisation préférés additionnels de composés correspondant à la formule II sont ceux dans lesquels Y est hydrogène et A est tel 10 qu'un hétérocycle soit 2-pyridyle et 2-pyrimidyle. Par con- H A séquent, des modes de réalisation préférés spécifiques sont la 1,3,8-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f7purine-2,4-dione, dans 15 laquelle A est tel que soit 2-pyridyle et Y est 8-méthyle ; Il A ,C-' la 1,3-diméthyl-8-bromométhyl-1,2,3,4-t étrahydropyrido/2,1-f7purine- 2,4-dione, dans laquelle A est tel que soit 2-pyridyle et Y 20 II A est 8-bromométhyle ; la 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido/2,1-f7purine-2,4-dione, dans laquelle A est tel que soit 2-pyri- II A 25 midyle et Y est hydrogène ; et la 1,3,8-triméthyl-1,2,3,4-tétrahyâro-pyrimido/2, 1 -f7purine-2,4-dione, dans laquelle A est tel que Il A 30 soit 2-pyrimidyle et Y est 8-méthyle. Aux fins de synthèse, donc, les modes de réalisation préférés spécifiques de composés correspondant aux formules I et III sont ceux à partir desquels les susdites purines préférées sont préparés, c'est-à-dire le 1,3-diméthyl-6-/2-(4-méthyl)pyridylamino7uracile et la 1,3,9-triméthyl-1,2,3,4-tétra-35 hydropyrido//l, 2-b7-6H-pyrimido/4,5-e7/1,2-47thiadiazine-2,4,5-trio-ne ; le 1,3-diméthyl-6-(2-pyrimidylamino)uracile et la 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido/_1,2-b7-6H-pyrimido/4,5-e7,/l, 2,47thiadiazine-2, 4,5-trione ; et le 1,3-diméthy 1-6-/2-(4-méthyl)pyrimidylamino_7u-racile et la 1,3,9-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido/l,2-b7-°H-40 pyrimido/4,5-e7/1,2,47thiadiazine-2,4,5-trione- Il existe des faits prouvant que des composés correspondant à la formule suivante : 12 69 00011 2000031 ~D HtX / et les sulfoxydes correspondants se trouvent quelquefois formés com-10 me sous-produits lors de la mise en oeuvre du procédé en question, avec le chlorure de thionyle servant à établir un équilibre entre les formes sulfure et suifoxyde de la substance dimère. Ces substances sont normalement converties en les imidazoles désirés par un autre traitement par du chlorure de thionyle dans les conditions de réacti-15 on normales, ou par pyrolyse au cours d'une opération séparée avec formation concomitante d'une mole de la substance-substrat. On peut aussi en effectuer indépendamment la synthèse par diverses voies familières aux spécialistes de la chimie organique- Une variante de synthèse des 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydrohé-20 térocyclo/x,y-f7pu.rine-2,4-diones a été découverte comme étant spécialement efficace quand le système d'hétérocycles fusionnés est sensible au chlorure de thionyle, ce qui a pour effet de rendre moins a-vantageux le susdit traitement par du chlorure de thionyle. Cette variante de mode opératoire implique la conversion de 5,6-dichloro-25 1,3-diméthyluracile ou de 5-bromo-6-chloro-1,3-diméthyluracile en composés correspondant à la formule suivante : 0 30 (III') dans laquelle A et X' sont tels que définis ci-dessus pour des compo-35 sés correspondant à la formule III, et Z est chlore ou brome» Z est de préférence du chlore- On peut isoler les composés possédant cette formule III', ou bien on peut les convertir directement en le composé correspondant possédant la formule II. On a découvert que du 5,6-dichloro-1,3-diméthyluracile peut être 40 effectivement synthétisé par le traitement approprié de 6-chloro- 13 2000031 69 00011 1,3-diméthyluracile par du pentachlorure de phosphore en solution dans de l'oxychlorure de phosphore. Il convient d'utiliser de préférence au moins environ une proportion équivalente (en moles) de pentachlorure de phosphore, et plus avantageusement un excès de 0,5 5 à 1,0 (en moles). On peut utiliser une proportion inférieure à la proportion molaire équivalente, mais il en résulte une diminution du rendement en produit» Il convient d'ajouter le réactif d'une manière réglée au cours de la réaction, la durée du temps de réaction n'est pas critique, mais on a constaté qu'une durée d'environ quatre 10 heures est adéquate à la température de reflux de l'oxychlorure de phosphore. Bien entendu, des températures de réaction plus basses nécessitent une augmentation correspondante de la durée du temps de réaction, le produit dichloro est facilement isolé par mise en oeuvre de techniques ordinaires, par exemple par élimination du solvant 15 et purification du résidu. D'une manière inattendue, il ne se forme pratiquement pas de substance perchloro dans ces conditions, et le rendement en dérivé dichloro est étonnamment plus grand que celui obtenu quand on utilise du chlorure de thionyle ou du chlore comme agents chlorants- 20 L'utilisation de pentabromure de phosphore à la place du penta chlorure de phosphore sus-spécifié fournit un mode opératoire équivalent pour la synthèse de 5-bromo-6-chloro-1,3-diméthyluracile• Le chauffage de chacun de ces deux 5 halogéno-6-chloro-1,3-di-méthyluraciles avec une aminé hétérocyclique ayant pour formule : où A et X' sont tels que définis ci-dessus a pour résultat la forma-30 tion de 1'imidazole désiré. Le produit intermédiaire correspondant à la formule III' peut être isolé en utilisant un sel de métal alcalin tel que le sel de sodium ou de potassium de l'aminé et en conduisant la réaction de condensation, de préférence dans un solvant inerte (tel que du diméthylsulfoxyde), à des températures modérées- Ce 35 produit intermédiaire peut ensuite être isolé par mise en oeuvre de modes opératoires normaux, et converti en 1'imidazole désiré par chauffage• A titre de variante, les deux substrats peuvent être chauffés ensemble initialement pour aboutir directement à l'imidazole désiré. 40 Que l'on opère ainsi ou que l'on chauffe le composé intermédiaire 25 A h2n 69 00011 H 2000031 correspondant à la formule III' au cours d'une opération élémentaire séparée, il est nécessaire d'opérer à une température suffisamment élevée pour provoquer une élimination du substituant 5-halogéno- St-il s'agit de conduire la réaction en un seul stade, la température 5 doit être suffisante pour provoquer un dégagement de deux équivalents molaires d'halogénure d'hydrogène, tandis qu'un équivalent seulement sera engendré si le composé intermédiaire correspondant à la formule III' doit être isolé, puis chauffé au cours d'un deuxième stade. Biai entendu, l'équivalent final sera du chlorure d'hydrogène si l'on utL-10 lise un 5-chlorouracile, et ce sera du bromure d'hydrogène si l'on utilise un 5-bromouracile- Des températures d'environ 250°C se sont révélées adéquates, et l'on peut effectuer le traitement soit dans un solvant à point d'ébullition suffisamment élevé, soit sans solvant- Un temps de chauffage aussi bref que 5 minutes s'est révélé 15 adéquat dans quelques cas ; toutefois, le temps n'est habituellement pas un facteur critique (le temps de 5 minutes est à 250°C). Il convient de noter que la condensation de 1'aminé et de l'ura-cile s'effectue sélectivement, avec une perte du substituant 6-chlaro intervenant dans tous les cas plutôt qu'une perte du substituant 5-20 chloro ou 5-bromo• Les nouvelles 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydrohétérocyclo/x,y-f7purine-2,4-diones faisant l'objet de la présente invention inhibent l'activité de l'enzyme qu'est la 3',5'-nucléotide phosphodiestérase, qui catalyse la conversion de 1'adénosine-3',5'-monophosphate (en a-25 brégé : 3',5'-AMP cyclique) en adénosine-5'-monophosphate (en abrégé 5'-AMP). Par conséquent, dans des systèmes manifestant une activité phosphodiestérase et dans lesquels il est désirable de maintenir un taux élevé de 3',5'-AMP cyclique, on peut utiliser très avantageusement les composés faisant l'objet de la présente invention. Les com-30 posés en question sont des inhibiteurs suffisamment puissants pour _3 que des concentrations molaires aussi basses que 10 et même moins soient efficaces. L'aptitude des composés en question à inhiber l'activité enzymatique revêt une grande signification car il est bien connu que de nombreux tissus manifestent une activité de 3',5'-nuclé-35 otide phosphodiestérase cyclique, et que le mononucléotide 3',5'-AMP cyclique est un important régulateur ne nombreux processus cellulaires et tissulaires, par exemple la relaxation des muscles lisses, la lypolyse, et la glycogénolyse- Il est bien établi que de nombreux agents thérapeutiques bien connus, tels que la caféine, la théophyl-40 line, la papavérine, de diazoxyde et la thyroxine, inhibent la phos- 69 00011 15 2000031 phodiestérase, en affectant ainsi les taux de 3',5'-AMP cyclique, et que leur activité pharmacologique particulière est en corrélation a-vec le tissu spécifique dans lequel ils inhibent l'enzyme ; ils produisent le même effet pharmacologique que le 3',5'-AMP cyclique dans 5 un tissu donné- D'une manière similaire, une certaine activité phai>-macologique des composés en question est en corrélation avec le tissu spécifique dans lequel ils inhibent l'enzyme ; des inhibiteurs spécifiques des tissus des muscles lisses sont des relaxants des muscles lisses, et, parmi ceux-ci, ceux qui sont spécifiques des tissus 10 bronchiaux sont des bronchodilatateurs, tandis que ceux qui sont spécifiques du système cardiovasculaire sont des agents hypotensifs- L'aptitude des composés en question à inhiber la phosphodiestérase n'est pas restreinte uniquement à des applications chimiotbéra-peutiques, mais peut tout aussi bien être d'un grand intérêt in vitro 15 sur divers systèmes biologiques• Dans des cas où il est désirable de déterminer les caractéristiques et propriétés de certains systèmes enzymatiques autres que celui de la phosphodiestérase, il est souvent impossible d'observer et de mesurer divers effets sans inhiber d'abord l'activité phosphodiestérase- Par exemple, J- R- Turtle 20 et D. M. Kipnis, Biochemical and Biophysical Research Communications 28, 797 (1967), ont eu besoin d'un inhibiteur de l'activité phosphodiestérase pour élucider certaines particularités du système adényl-cyclase- Toutefois, deux substances seulement ont été trouvées utilisables pour cette application : les xanthines théophylline et ca-25 féine- Il existe des inconvénients considérables à utiliser ces deux agents : ce sont surtout des problèmes résultant de leurs caractéristiques de puissance (ou activité) et de solubilité. Les composés faisant l'objet de la présente invention et qui correspondent à la formule II ont une activité d'une puissance au moins comparable 30 comme inhibiteurs de la phosphodiestérase, et, en outre, la multiplicité de leurs systèmes cycliques et de leurs substituants fournit toute une gamme avantageuse de caractéristiques variées de solubilité, perméabilité tissulaire et spécificité tissulaire- Par conséquent, les composés en question laissent une plus grande liberté 35 pour le choix des conditions et modes opératoires, étant donné qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster ces caractéristiques aux demandes d'un inhibiteur spécifique de la phosphodiestérase. L'aptitude des composés en question à inhiber l'enzyme phosphodiestérase les rend intéressants et utilisables aussi pour accroître 40 la perméabilité à l'égard de l'eau et le transport de cations pour et 69 00011 16 2000031 par certaines membranes provenant de sources animales. De plus, dans des cas où il est désirable d'obtenir le nucléoti-de 3',5'-AMP cyclique à partir de sources biologiques, les composés en question sont utilisables pour accroître la quantité de substance 5 isolable- Il a été observé que la théophylline accroît le taux de 3',R'-AMP cyclique dans certains milieux d'autant que 1500 et les composés en question one une activité du même ordre de grandeur- Dans une application du même genre, il est souvent intéressant, à des fins d'établissement d'un diagnostic, de déterminer le taux de 10 3',5'-AMP cyclique dans divers tissus animaux. Etant donné que les techniques communes de titrage pour déterminer la teneur d'un tissu en 3',5'-AMP cyclique font appel à un inhibiteur de la 3',5'-nucléo-tide phosphodiestérase cyclique, il y a grand avantage à utiliser des composés faisant l'objet de la présente invention. 15 Outre l'inhibition de la phosphodiestérase et les propriétés chimiothérapeutiques qui s'y rapportent, on a communément constaté parmi les composés correspondant à la formule II une activité diurétique. Un grand nombre des composés en question qui se sont révélés comme étant des agents diurétiques non seulement provoquent un ac-20 croissement de l'excrétion urinaire, mais aussi font apparaître un spectre plus favorable de l'excrétion des électrolytes, avec une diminution de la kaliurèse. Ce spectre des électrolytes est hautement désirable puisque, ainsi que cela est généralement connu dans l'art médical, l'utilisation de nombreux agents diurétiques connus conduit 25 à un appauvrissement des réserves du corps en potassium (état connu sous la dénomination d'hypokalémie)- Il existe en outre des signes que plusieurs des composés correspondant à la formule II sont des agents anti-inflammatoires, et sont donc intéressants en vue d'atténuer des troubles se traduisant 30 par une tuméfaction et une inflammation qui sont symptomatiques des rhumatismes, de l'arthrite et d'autres désordres qu'il est possible de traiter des des agents anti-inflammatoires- D'autre part, certains des composés possédant la formule II ont manifesté une activité comme agents anti-coccidiens-35 Certains composés correspondant aux formules I et III ont aussi manifesté une activité analogue à celle de composés ayant la formule II. Quand des composés faisant l'objet de la présente invention doivent être utilisés comme agents chimiothérapeutiques, il convient de 40 les administrer en ayant recours à des méthodes classiques, bien 69 00011 17 2000031 connues des spécialistes, la voie particulière d'administration é-tant choisie en partie compte tenu du traitement particulier envisagé- Le composé sera généralement administré avec un véhicule ou support pharmaceutique choisi selon la voie d'administration retenue et 5 selon la pratique pharmaceutique normale- Par exemple, les composés en question peuvent être associés à divers véhicules inertes, phar-maceutiquement acceptables, sous la forme de tablettes, comprimés, capsules, dragées, pilules, bonbons durs, poudres, aérosols, suspensions ou solutions aqueuses, solutions injectables, élixirs, sirops 10 et analogues- Parmi de tels véhicules figurent des diluants solides ou charges, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non-toxiques- En outre, les compositions pharmaceutiques établies conformément à l'invention, destinées à être administrées par voie orale, peuvent être convenablement édulcorées et aromatisées par di-15 vers agents des types communément utilisés à de telles fins- Le véhicule particulier choisi et la proportion d'ingrédient actif par rapport au véhicule sont influencés par la solubilité et la nature chimique des composés thérapeutiques, la voie d'aministration choisie et les impératifs de la pratique pharmaceutique normale. Par 20 exemple, si les composés en question doivent être administrée oralement sous forme de tablettes ou de comprimés, on peut utiliser des excipients tels que lactise, citrate de sodium, carbonate de calcium, phosphate dicalcique- On peut aussi incorporer, à des tablettes ou comprimés pour l'administration des composés en question par voie 25 orale, divers désintégrants tels qu'amidon, acidœalginiques et certains silicates complexes, associés à des agents lubrifiants tels que stéarate de magnésium, lauryl-sulfate de sodium, talc. Pour l'administration par voie orale sous forme de capsules, le lactose et des polyéthylène glycols de hauts PM figurent parmi les substances 30 préférées utilisables comme véhicules pharmaceutiquement acceptables -Quand on doit utiliser des suspensions aqueuses par voie orale, les composés en question peuvent être associés à des agents de mise en émulsion ou en suspension. On peut aussi utiliser des diluants tels qu'éthanol, propylène glycol, glycérine et leurs associations, parmi 35 bien d'autres substances- Pour des inhalations et l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions ou suspensions des composés en question dans de l'huile de sésame ou d'arachide, ou des solutions dans du propylène glycol aqueux, aussi bien que des solutions aqueuses sté-40 riles des sels solubles décrits ci-après- Ces solutions particuliè 69 000n 18 2000031 res conviennent plus spécialement en vue d'injections intramusculaires et sous-cutanées- La solution aqueuse, y compris celle de sels solubles dissous dans de l'eau distillée pure, est utilisable aussi en injections intraveineuses à condition que son pH soit préalable-5 ment ajusté convenablement. Il convient que de telles solutions soient aussi convenablement tamponnées, si nécessaire, et que le diluant liquide soit d'abord rendu isotonique par l'adjonction de proportions suffisantes de chlorure de sodium ou de glucose- Les composés en question peuvent être administrés à l'aide d1-10 inhalateurs ou d'autres dispositifs similaires, en utilisant une préparation nébulisable présentée.sous forme d'une solution à 1 Il est nécessaire que l'ingrédient actif soit dans la composition en proportion telle que l'on puisse obtenir une forme posologi-que adéquate- Bien entendu, on peut administrer à peu près en même 15 temps plusieurs unités posologiques- Bien que des compositions contenant en poids moins de 0,005 d'ingrédient actif puissent être u-tilisées dans certains cas, on utilise de préférence des compositions contenant au minimum 0,005 f° de l'ingrédient actif, car autrement la proportion de véhicule devient excessivement importante. 20 L'activité croît avec l'augmentation de la concentration de l'ingrédient actif. La composition peut contenir en poids 10 50 fo, 75 ou 95 fo, voire même davantage, d'ingrédient actif. C'est le médecin qui doit déterminer la dose la plus convenable, laquelle varie selon l'âge, le poids et la réponse du patient 25 particulier aussi bien que selon la nature et le degré d'acuité des symptômes, et selon les caractéristiques pharmacologiques de l'agent particulier à administrer- Il convient généralement d'administrer initialement de faibles doses que l'on augmente ensuite progressivement jusqu'à ce que l'on atteigne le taux optimum- On constate sou-30 vent que, lorsqu'on administre la composition par voie orale, des quantités plus grandes de l'ingrédient actif sont nécessaires pour aboutir au même taux que celui obtenu par administration parentérsûe d'une petite quantité- En général, des doses comprises entre environ 0,02 et environ 200 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poicb 35 du corps, administrées en une seule prise ou en prises multiples, se révèlent convenablement efficaces- Bien entendu, il existe des cas individuels où. des doses plus fortes ou plus faibles sont désirables sans s'écarter pour, autant de la portée de l'invention. En raison de la variété des hétérocycles et des substituants 40 compris dans la portée de la présente invention, certains des compo 69 00011foment 19 2000031 ses en questionnes sels avec des bases, d'autres peuvent former des sels d'addition avec des acides, et quelques-uns peuvent former des sels de ces deux types. Ceux des composés en question qui sont susceptibles de former des sels peuvent être convenablement administrés 5 sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, expression par laquelle on entend désigner ceux des sels qui n'ont pas une toxicité sensiblement plus grande que celle du composé libre. Par exemple, ceux des composés qui forment des sels avec des bases peuvent être administrés sous forme des sels de sodium, de calcium ou de magnési-10 um. Parmi les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables figurent des sels d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhyurique, phosphorique, métaphospho-rique, nitrique et sulfurique, aussi bien que des sels d'acides organiques tels que les acides tartrique, acétique, citrique, maléique, 15 benzoxque, glycollique, gluconique, gulonique, succinique, arylsul-foniques tels qu'acide para-toluènesulfonique, et analogues* les sels pharmaciquement inacceptables, bien qu'ils ne soient pas utilisables en thérapeutique, peuvent être intéressants à utiliser en vue de l'isolement et de la purification des composés nouvel-20 lemenfcdécouverts. Ils sont utilisables en outre en vue de la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables, utilisables en thérapeutique- Parmi ces sels "pharmaceutiquement inacceptables", on petit citer ceux formés avec les acides fluorhydrique et perchlorique• Les fluorhydrates sont particulièrement intéressants en vue de la prépa-25 ration des sels pharmaceutiquement acceptables- Les chlorhydrates, par exemples, peuvent être préparés par dissolution des fluorhydrates dans de l'acide chlorhydrique et cristallisation du chlorhydrate ainsi formé- Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limi-30 tatifs, de mise en oeuvre de la présente invention-Exemple I-- 1,3-diméthyl-6-(2-pyridylamino)uracile- On dissout 9,4 g (0,1 mole) de 2-aminopyridine dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, puis on y ajoute par fractions tout en agitant et à l'abri de l'air, en vingt minutes, 4,53 g d'une solution de NaH à 35 53 % dans une huile minérale (0,1 mole). On continue à agiter pendant encore dix minutes pour compléter la formation du sel de sodium de la 2-aminopyridine. On ajoute par fractions 8,70 g (0,05 mole) de 1,3-diméthyl-6-chlorouracile en agitant et en refroidissant suffisamment pour maintenir la température à 30-40°C. La réaction est im-40 médiate et fortement exothermique. Après encore dix minutes d'agi 20 69 00011 2000031 tation, on verse le mélange réactionnel dans 4 volumes d'un mélange d'eau et de glace, puis on extrait à l'hexane pour éliminer l'huile minérale. On neutralise ensuite la solution par un excès d'acide ascétique ; le produit se sépare par cristallisation ; on le purifie en 5 le faisant recristalliser à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane- On obtient 7,5 g (65 %) du produit désiré ; P.F. 232,5 -235,5°G. Analyse : calculé pour : C 56,99 ; H 5,21 ; N 24,13 f° ; trouvé : C 56,91 ; H 5,00 ; N 24,08 JÈ. 10 Exemple II.- 0n prépare les 1,3-diméthyl-6-aminouraciles suivants par mise en oeuvre du mode opératoire décrit dans l'exemple I, mais en utilisant une quantité équivalente de 1'aminé appropriée à la place de la 2-aminopyridine spécifiée dans le susdit exemple I : 15 20 P n a 1 y calculé (.%) trouvé (%) P.F. (°C) G H N G H N 2-pyrimidyle 220-221 51,49 4,75 30,03 51,38 4,58 29,49 25 2-pyrazinyle 246 (déc.) 51,49 4,75 30,03 51,50 5,03 29,86 2-(5-méthyl-1,3,4-thia- diazolyle) 239-240,5 42,69 4,38 27,67 43,12 4,38 26,91 3-(6-méthoxy- 30 pyridazinyle) 240,5-241,5 50,18 4,98 26,61 50,45 5,20 26,60 2-(4-méthyl- pyridyle) 249,5-251,5 58,52 5,73 22,75 58,61 5,62 22,69 2-(5-méthyl- pyridyle) 224-225,5 58,52 5,73 22,75 58,67 5,81 22,73 35 2-(3-méthyl- pyridyle) 184,5-186 58,52 5,73 22,75 58,57 5,80 22,41 Exemple III.- On prépare les composés suivants par mise en oeuvre du mode o-pératoire décrit dans l'exemple I, mais en utilisant une quantité é-40 quivalente de l'aminé appropriée à la place de ladite 2-aminopyridine . 69 00011 21 2000031 5 10 15 25 Exemple IIIA. - 1,3-diméthyl-6-( 2-thiazolylamino )uracile. Dans 400 ml de diméthylsulfoxyde, on dissout 30 g (0,172 mole) de 1 ,3-diméthyl-6-clilorouracile et 14,9 g (0,172 mole) de 2-amino-30 thiazole. On agite la solution et on y ajoute, en 30 minutes, 15,96 g d'une solution à 53 % de MaH (0,344 mole) dans de l'huile minérale- On agite la solution pendant 10 minutes supplémentaires, puis on la verse dans 4 volumes d'un mélange d'eau et de glace, puis on extrait à l'hexane pour éliminer l'huile minérale- On neutralise 35 ensuite la solution à l'aide d'acide acétique ; le produit se sépare par cristallisation. On le purifie par recristallisation à partir de méthanol- On obtient ainsi 17,6 g (42 fo) du produit désiré-P.F. 216-217°0. Analyse : calculé pour C^H^QN^OgS : C 45,38 ; H 4,23 ; H 23,52 %• 40 trouvé : G 45,36 ; H 4,09 ; N 23,54 Exemple I1IB-- 0n prépare les composés suivants par mise en oeuvre du mode o-pératoire décrit dans l'exemple IIIA, mais en utilisant une quantité équivalente de 1'aminé appropriée à la place de la susdite aminé 45 (2-aminothiazole) : 4 —pyrimidyle 2-pyrimidyle 3—(1,2,4-triazinyle) 2-pyrazinyle 5-tétrazolyle 5-(1,2,4-triazolyle) 2-pyridinyle) 2-(1,3,5-triazinyle) 6-(1,2,4-triazinyle) 2-oxazolyle 2—(1,3,4-oxadiazolyle) 3-furazanyle 3-isothiazolyle 2-imidazolyle 2-quinolyle 1-isoquinolyle 4-quinazolyle 2,6-diméthyle 4-méthyle hydrogène 3-carboxyle 1-méthyle 1-carboxyméthyle 5-carboxyle hydrogène 3-méthyle 4-isopropyle hydrogène hydrogène 5-méthyle 1-méthyle hydrogène hydrogène hydrogène 69 00011 0 GH, 22 0 2000031 0 N" ! GH, lyxi ■N- H X' 3-(1,2,4-triazinyle) 5-carbéthoxy 3-isoxazolyle 5-bromo 10 2- ( 1,3,4-thiadiazolyle ) 5-chloro Exemple IV— 1,3-diméthyl-5,6-dichlorouracile On chauffe à reflux 100 g (0,58 mole) de 1,3-diméthyl-6-chloro-uracile.dans 1500 ml d1oxychlorure de phosphore- On y ajoute 330 g (1,58 mole) de pentachlorure de phosphore en opérant comme suit : 15 180 g pendant la première heure, 50 g pendant chacune des trois heures suivantes- La solution résultante est refroidie, filtrée pour en séparer le pentachlorure de phosphore en excès, puis concentrée sous vide. Le résidu est trituré avec 1200 ml de chloroforme pendant une heure puis filtré pour séparer le pentachlorure de phosphore ré-20 siduel- On concentre le filtrat sous vide, puis on lave le résidu à l'eau pour en éliminer de l'oxychlorure de phosphore et du pentachlorure de phosphore, et on le fait recristalliser à partir de 1100 ml d'éthanol- On obtient ainsi 80 g (66 fo) du produit désiré, P.F. 153,5-154,5°G. Analyse : 25 calculé pour CgHgN^C^ : G 34,40 ; H 3,08 ; N 13,31 ; Cl 33,9*} trouvé : C 34,60 ; H 2,78 ; N 13,00 ; Cl 33,12$. Exemple V.- 1,3-diméthyl-5-bromo-6-chlorouracile Lorsqu'on répète le mode opératoire de l'exemple IV, mais en u-tilisant la quantité équivalente de pentabromure de phosphore, on 30 obtient le produit désiré. Exemple VI.- 1,3-diméthyl-5-chloro-6-(2-pyrimidylamino)uracile On dissout 9,5 g (0,1 mole) de 2-aminopyrimidine dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, puis on ajoute en vingt minutes, par fractions et tout en agitant à l'abri de l'air, 4,53 g de NaH à 53 % (0,1 mole) 35 dans de l'huile minérale. On continue ensuite à agiter pendant encore dix minutes pour compléter la formation du sel de sodium de la 2-aminopyrimidine. On ajoute par fractions et tout en agitant 11 g (0,05 mole) de 1,3-diméthyl-5,6-dichlorouracile (préparé comme dans l'exemple IV), en refroidissant suffisamment pour maintenir la tem 69 00011 23 2000031 pérature à 30-40°C. La réaction est immédiate et fortement exothermique* Après dix minutes supplémentaires d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans 4 volumes d'eau et de glace, puis on extrait à l'hexane pour éliminer l'huile minérale- On neutralise ensuite la 5 solution par un excès d'acide acétique ; le produit se sépare par cristallisation. On le purifie par recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane- P.F. 207-209,5°C. Analyse : calculé pour o^10^5^2^"'" : ^ 44»94" > H 3,75 ; N 26,22 $ ; 10 trouvé : C 44,78 ; H 3,54 ; N 26,17 $. Exemple VII.- 1,3-diméthyl-5-chloro-6-/ 2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)aminojuracile On répète le mode opératoire de l'exemple VI en utilisant une quantité équivalente de 2-amino-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole à la pla- 15 ce de ladite 2-aminopyrimidine ; on obtient ainsi 9,3 g (72 fâ) du produit désiré, P.P. 255-257°C. Analyse : calc. pour C^ qN^CIS : G 37,57 ; H 3,50 ; N 24,34 ; Cl 12,32$; trouvé : C 38,59 ; H 3,30 ; U 24,41 ; Cl 12,39$. Exemple VIII.- 20 On répète le mode opératoire de l'exemple VI, mais en utilisant une quantité équivalente d'une aminé appropriée à la place de ladite 2-aminopyrimidine pour produire les composés suivants : GH3 l 25 30 P X' 35 40 2-pyridyle 2-pyrazinyle 3-pyridazinyl-e 2-pyridyle 4-pyrimidyle 2-pyrimidyle 3-(1,2,4-triazinyle) 2-pyrazinyle 5-tétrazolyle 5—(1,2,4-triazolyle) 2-pyridinyle) 2-(1,3,5-triazinyle 6-(1,2,4-triazinyle) hydrogène hydrogène 6-méthoxy 4-méthyle 2,6-diméthyle 4-méthyle hydrogène 3-carboxyle 1-méthyle 1-carboxyméthyle 5-carboxyle hydrogène 3-méthyle 69 00011 24 2000031 10 2-oxazolyle 2—(1,3,4-oxadiazolyle) 3-furazanyle 3-i so thiazolyle 2-imidazolyle 2-quinolyle 1 -isoquinolyle 4-quinazolyle 4-isopropyle hydrogène hydrogène 5-méthyle 1-méthyle hydrogène hydrogène hydrogène Exemple VIIIA.- 1,3-diméthyl-5-chloro-6-(2-thiazolylamino)uracile On répète le mode opératoire de l'exemple. III-A en utilisant u-ne quantité équivalente de 1,3-diméthyl-5,6-dichlorouracile à la place dudit monochlorouracile. On obtient ainsi 18,7 g (40 %) du pro-15 duit désiré ; P.ï". 217-219°G (déc-). Analyse : calc. pour CgH^N^C^ClS ; C 39,6 ; H 3,32 ; N 20,6 ; Cl 13,00 trouvé : G 39,73 ; H 3,61 ; N 19,74 ; Cl 13,15 Exemple VIII—B.— On répète le mode opératoire de l'exemple VIII-A en utilisant 20 une quantité équivalente d'une aminé appropriée à la place dudit 2-aminothiazole pour produire les composés suivants : 0 CH, 25 N 3 CH? Cl N-I H X' 30 3-0 ,2,4-triazinyle) 3-i so xazolyle 2-(1,3,4-thiadiazolyle) 5-earbéthoxy 5-bromo 5-chloro Exemple IX.- 1,3-diméthyl-5-bromo-6-(2-pyrimidylamino)uracile On répète le mode opératoire de l'exemple VI, mais en utilisant 35 une quantité équivalente de 1,3-diméthyl-5-bromo-6-chlorouracile, préparé de la manière décrite dans l'exemple V, à la place dudit 1,3-diméthyl-5,6-dichlorouracile pour produire le composé désiré-Exemple X. - 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrazino/1,2-b7-6H-pyrimido/4,5-e7/1,2,47thiadiazine-2,4,5-trione 40 On dissout 5,0 g (0,02 mole) de 1,3-diméthyl-6-(2-pyrazinylami- .no)uracile, préparé de la manière décrite dans l'exemple II, dans • 69 00011 25 2000031 100 ml de chlorure de thionyle à la température ambiante ordinaire et en agitant, dans des conditions anhydres- Après deux minutes, la solution devient limpide et il se forme, environ cinq minutes après, un précipité jaune contenant du chlorure. On chauffe le mélange pen-5 dant 20 minutes de plus à 50°G en agitant, ce qui a pour effet de redissoudre la substance solide. On chasse sous vide le chlorure de thionyle ; il se forme un résidu cristallin que l'on fait recristalliser deux fois à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane sans chauffer. On obtient ainsi 2,60 g (47 %) du produit dé-10 siré ; P.P. 159°C (déc.). Analyse : calc. pour C^H^N^O^S : S 11,45 ; Cl 0,00 % ; trouvé : S 10,85 ; Cl 0,51 Spectre de masse : M/e 279• Exemple XI.- 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydrothiazolo/3,2-b7-6H-15 pyrimido/4,5-e7/1,2,47thiadiazine-2,4,5-trione• On dissout 5,0 g (0,02 mole) de 1,3-diméthyl-6-(2-thiazolylami-no)uracile dans 200 ml de chlorure de thionyle à la température ambiante ordinaire et en agitant, dans des conditions anhydres. On chasse le chlorure de thionyle sous vide, et l'on fait recristalliser le 20 résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane. On obtient ainsi 5,3 g (92 fo) du produit désiré ; P.P. 218-220°C (déc.). Analyse : calc. pour CgHgN^Sg : G 38,03 ; H 2,84 ; S 19,77 % ; trouvé î C 37,57 ; H 2,01 ; S 21,82 Jfr. 25 Exemple XII.- 1,3,8-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydro/T,3,47thiadiazolo 2-b7-6H-pyrimido/4, 5-e7/~,2,47thiadiazine-2,4,5-trione On dissout 10,0 g (0,04 mole) de 1,3-diméthyl-6-/2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)_7aminouracile, préparé de la manière décrite dans 30 l'exemple II, dans 200 ml de chlorure de thionyle, puis on chauffe dix minutes à reflux dans des conditions anhydres- On chasse ensuite le chlorure de thionyle sous vide, et l'on fait recristalliser le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane-On obtient ainsi 8,1 g (68 fo) du produit désiré, P.P. 240-242°C. 35 Analyse : calc. pour CgH^îï-O^Sg : G 36,11 ; H 3,03 ; H 23,40 ; S 21,42 fa ; trouvé : G 36,37 ; H 2,86 ; N 21,91 ; S 21,26 Exemple XIII.- 1,3,9-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/T,2-b7-6H-pyrimido/4 ,5-e7/1,2,47thiadiazine-2,4,5-trione 40 On répète le mode opératoire de l'exemple XII, mais en utilisant 69 00011 26 2000031 une quantité équivalente de 1,3-diméthyl-6-/2-(4-méthylpyridyl)_7a-minouracile, préparé de la manière décrite dans l'exemple II, à la place dudit thiadiazolylaminouracile• On obtient ainsi le produit désiré ; P.P. 249,5-251,5°C. 5 Exemple XIV.- 1,3-diméthyl-8-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydropyridazino /2,3-b7-6H-pyrimido/4,5-e7jj , 2,47thiadiazine-2,4,5-trione On dissout 500 mg (0,002 mole) de 1,3-diméthyl-6-/3-(6-méthoxy-pyridazinyl)_^minouracile, préparé de la manière décrite dans l'ex-10 emple II dans 15 ml de chlorure de thionyle par chauffage au bain-marie- On chasse ensuite le chlorure de thionyle par ébullition dans un courant d'azote ; on fait recristalliser le résidu à partir d'un mélange de chlorure de thionyle et de chlorure de méthylène, et l'on obtient ainsi le produit désiré. 15 Exemple XV.- On prépare les composés suivants, dont la molécule contient une fraction 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde activé, en dissolvant 0,05 mole de l'un des 1,3-diméthyl-6-(substitué)aminouraciles, préparés de la manière décrite dans les exemples I-III, xdans 1,50 ml de chlo- /a une temperature 20 rure de thionyle dans des conditions anhydres/et pendant un temps suffisants pour provoquer une formation de chlorure d'hydrogène, mais insuffisante pour provoquer une décomposition thermique. 0 0 25 N CH, \/S N N I CH, 'N- 30 rkX -CH=CH-CH=CH- -C(CH3)=H-C(CH3)=CH- -CH=CH-C(CH5)=N- -N=CH-CH=N- 35 -CH=CH_N=N- -CH=CH-iT=C ( COCl ) — -N=îî-N(CH3)--H=CH-N(CH2C0Cl)--CH=C(COCl)-GH=GH- 69 00011 27 2000031 10 15 -CH=H-CH=ÏÏ- -N=CH-G(C02Et)=IJ- -N=G(CH5)-N=GH- -C(is o-Pr)=CH-0- -0-C(Br)=GH- -N=CH-Q- -0-N=CH- -S-C(GH5)=GH- -n=g(cl)-s- -CH=CH-N(CH5)- -C = C - CH=CH- -CH=CH - C=C - -CH=N — G=C - Exemple XVI.- On prépare les composés suivants, dont la molécule contient une fraction du type 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde activé, en dissolvant 0,05 mole de l'un des 1 ,3-disubstitué-6-(substitué)aminouraciles, 20 préparé de la manière décrite dans l'exemple I, dans 150 ml de chlorure de thionyle dans des conditions anhydres, à une température et pendant un temps suffisants pour provoquer la formation de chlorure d'hydrogène, mais insuffisants pour provoquer une décomposition thermique• 25 30 R R1 r% 35 C2H5 iso-C^H^ n-C6H13 ch2ch=cïl ch, °2H5 CH^ n-C6Hi3 CH2CH=CH2 (CH2)2CH=C(CH3)2 -ch=ch_ch=ch--ch=ch-ch=ch--ch=h-ch=ch--n=ch—s- -ch=c(ch3)_n=ch- 69 00011 28 2000031 Exemple XVII.- 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-fj"purine-2,4-dione On ajoute 8,0 g (0,035 mole) de 1,3-diméthyl-6-(2-pyridylamino) uracile, préparé comme dans l'exemple I, à 200 ml de chlorure de thi-5 onyle, et on chauffe le mélange 5 minutes à reflux dans des conditions anhydres. On chasse le solvant sous vide, puis on fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange chloroforme/hexane/méthanol et on fait passer au travers d'alumine (activité III) avec du benzène. On sublime ensuite le produit, et l'on obtient ainsi 2,0 g (26 %) de 10 la substance désirée, P.F. 259-261°G. Analyse : calc. pour : C 57,38 ; H 4,38 ; N 24,34 $ ; trouvé : G 57,53 ; H 4,01 ; N 24,50 %. Exemple XVIII.- 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido/2,1-f7pu- rine-2,4-dione 15 On ajoute 10 g (0,043 mole) de 1,3-diméthyl-6-(2-pyrimidylami- no)uracile, préparé comme dans l'exemple II, à une suspension de 200 g de carbonate en poudre fine dans 400 ml de chlorure de thionyle dans des conditions anhydres. On chauffe le mélange 90 minutes à reflux en l'agitant vigoureusement, puis on le filtre. On chasse le 20 chlorure de thionyle à partir du filtrat sous vide, puis on reprend le résidu par un mélange d'eau (pH 12) et de chlorure de méthylène. Par une extraction très poussée à l'aide de chlorure de méthylène, puis élimination du solvant, on obtient le produit désiré que l'on purifie par recristallisation à partir d'un litre d'un mélange 2:1 25 eau:méthanol• .Rendement 5,7 g (56 %) ; P.P. 239-241°C. Analyse : calc. pour G^QH g N_02 : C 51,94 ; H 3,92 ; N 30,29 $ ; trouvé : G 52,23 ; H 3,98 ; N 30,19 %. Exemple XIX.- On prépare les imidazoles suivants en chauffant les sulfinami-30 des appropriés, préparés comme dans les exemples XI-XIV, jusqu'à une température comprise entre 150 et 300°G et suffisante pour provoquer un dégagement de sous-produits contenant du soufre, les produits désirés sont isolés par sublimation et purifiés par recristallisation. 35 CH* ^ Y 40 69 00011 29 2000031 A A r X A n i y -gh-gh-n-gh-5 -ch=gh-c(ch5)=ch- -n=c(och5)-ch=ch- -gh=gh-3--NiC(CH3)-S- P.F. (»C) 251-252,5 227-229 251-252 250,5-251,5 232-233 calculé (f») trouvé [i» H N h N 51,94 3,92 30,29 59,01 4,95 22,94 50,57 4,24 26,81 45,76 3,41 23,72 43,03 3,61 27,88 51,68 3,72 30,26 58,87 5,04 23,14 50,81 4,00 26,96 45,83 3,31 23,57 43,01 3,39 27,24 Exemple XX.- 10 On prépare les imidazoles suivants en traitant le 1,3-dim.éthyl- 6-(substitué)aminouracile approprié, préparé comme dans l'exemple III, par du chlorure de thionyle comme dans l'exemple X, et en soumettant le produit intermédiaire résultant, du type- 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1 -oxyde, à une température suffisamment élevée, comme dans l1- 15 exemple XVII, pour provoquer un dégagement de sous-produits contenant du soufre. Quand la température de reflux du chlorure de thionyle est insuffisante, on isole le produit intermédiaire et on le chauffe comme dans l'exemple XIX. 0 ^_A Jï 20 25 -C 30 3 5 -g(ch^)=n-c(ghj)=ch--ch=gh-g(gh5)=n_ -h=ch-ch=n--ch=ch-n=n--ch=ch-n=c(c0c1)--ch=ch-n=c(c02h)_ * _sr=iî-if(CH5)--N=GH-N(CH2C0C1)--N=CH-N(CH2C02H)- * -ch=c(g0g1)-ch=ch-Par hydrolyse du substituant chloroformyle correspondant 69 00011 30 2000031 -CHrrCCOOgHJ-CHrrCH- * -ch=n-ch=n--N=GÏÏ-C(G02Et)=N-5 -n=g(gh3)-n=gh- -G(iso-Pr)=CH-0--0-C(Br)=CH--N=CH-0--0-N=CH- 10 -s-c(ch3)=ch- -N=C(Cl)-S--CH=CH-N(CEU )- — C=C - CH=CH- -GH=GH — G=G — 15 -CH=N— G = C - * Par hydrolyse du substituant chloroformyle correspondant. Exemple XXI.- On prépare les 1,2,3,4-tétrahydrohétérocyclo/x,y-f7purine-2,4-diones suivantes en traitant les 1,3-disubstitué-6-(substitué)amino-20 uraciles appropriés par du chlorure de thionyle, comme dans l'exemple XVI, et en chauffant le mélange réactionnel résultant jusqu'à u-ne température suffisante pour provoquer une expulsion de monoxyde de soufre. Lorsque la température de reflux du chlorure de thionyle est insuffisante, on isole le 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde et on le 25 chauffe comme dans l'exemple XIX. S S~k / Y 30 69 00011 31 2000031 R R' CLHc G0Hr- -CH=CH-CH=CH- 2 5 d o iso-G^Hr, CH, -GH=GH-CH=GH- 3 7 3 n-C6H13 n"G6Hi3 -CH=N-GH=GH- 5 CH2GH=GH2 GH2CH=CH2 -N=CH-S- GH5 (GH2)2GH=C(CH3)2 -GH=G(GH3)-IÎ=GH- Exemple XXII.- 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f/purine-2,4-dione On dissout 209 mg (0,001 mole) de 1,3-diméthyl-5,6-dichloroura-10 cile dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, et on y ajoute 10 équivalents de 2-aminopyridine. On chauffe le mélange 16 heures à 120°C sous atmosphère d'azote, et on chasse le solvant sous vide- On effectue ensuite une chromatographie du résidu au travers d'une alumine d'activité II dans du chloroforme pour aboutir à l'obtention du produit 15 désiré : ses propriétés physiques sont identiques à celles de la substance préparée dans l'exemple XVII. Exemple XXIII.- 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido/2,1-f7pu-rine-2,4-dione On place 250 mg (0,001 mole) de 1,3-diméthyl-5-chloro-6-(2-py-20 rimidyl)aminouracile, préparé comme dans l'exemple VI, dans un tube à sublimation et on chauffe dix minutes jusqu'à 250°C. Le produit désiré est ensuite recueilli par distillation sous vide, puis purifié par sublimation. On en obtient 120 mg (52 %). Ses propriétés physiques sont identiques à celles de la substance préparée dans 1'-25 exemple XVIII. Exemple XXIV.- 0n prépare les imidazoles suivants en chauffant le 1,3-diméthyl-5-chloro-6-(substitué)aminouracile approprié, préparé comme dans l'exemple VIII, par mise en oeuvre du mode opératoire de 1'exempleXXH. 3° oh, S ryY /•'Vï -N=C(CHO-S--CH=CH-S- 35 CH3 -CH=CH-N(CH3)- 69 00011 2000031 Exemple XXV.- 1,3-diméthyl-8-bromométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido/2,1-fjpurine-2,4-dione A 250 ml de tétrachlorure de carbone sec, on ajoute 4,88 g -(0,02 mole) de 1,3,8-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-fJpuri-5 ne-2,4-dione, préparée comme dans l'exemple XIX, 3,70 g (0,0205 mole) de N-bromosuccinimide et 200 mg (0,5 millimole) de peroxyde de benzoyle. On soumet la suspension résultante, continuellement et vigoureusement agitée, à une forte irradiation ultraviolette. Après dix minutes, on atteint la température de reflux et il se forme une 10 solution limpide. On poursuit la réaction pendant encore dix minutes additionnelles, puis on refroidit le mélange et on le concentre sous vide. Le résidu cristallin résultant est trituré avec 100 ml d'eau ; on obtient le produit désiré par filtration, puis on le pu-rifie/à^parïîrrj^uiP~mèlangenbenzène/chloroforme. On recueille ainsi 15 3,10 g de produit (48 $), P.F. 266-268°C. Exemple XXVI.- 1,3-diméthyl-8-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido/2,1-fJpurine-2,4-dione On met en suspension 1,50 g (4,6>5 millimoles) du composé 8-bro-mométhylé de l'exemple XXV dans 100 ml d'eau et 15 ml d'une solution 20 saturée de bicarbonate de sodium, puis on chauffe à reflux pendant deux heures après lesquelles la majeure partie de la substance s'est dissoute- On refroidit la solution, on la filtre, on neutralise le filtrat à l'acide acétique puis on le concentre jusqu'à la moitié de son volume- Il se forme ainsi un précipité que l'on recueille par 25 filtration et que l'on fait recristalliser à partir d'un mélange de chloroforme et de méthanol- On obtient ainsi 670 mg (55,5 f°) du produit désiré, P.F. 238-241,5°C. Exemple XXVII.- 1,3-diméthyl-8-diméthylaminométhyl-1,2,3,4- tétrahydropyrido/2,1-f7purine-2,4-dione• 30 On dissout 3,00 g (9,3 millimoles) du composé 8-bromométhylé de l'exemple XXV dans 250 ml de chloroforme et 100 ml de diméthylamine anhydre. On concentre ensuite la solution jusqu'au tiers de son volume, puis on lave avec 100 ml d'une solution 0,1N d'hydroxyde de sodium qui a été saturée de chlorure de sodium. La solution aqueuse 35 basique est ensuite extraite au chloroforme (2 x 50 ml) ; on réunit les extraits chloroformiques, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore à sec. On fait recristalliser le résidu d'abord à partir de cyclohexane, puis à partir de méthanol et l'on obtient ainsi le produit désiré sous forme de cristaux incolores, P-F. 147-40 149°C- Le rendement est de 1,60 g (60 $). Analyse : 69 00011 2000031 calc. pour C^H^N^Og : G 58,52 ; H 5,96 ; N 24,58 $ ; trouvé : G 58,24 ; H 5,72.; N 24,50 fi. Exemple XXVIII.- 1,5-diméthyl-8-(N-méthylpipérazino)méthyl-1,2,5,4- tétrahydropyrido/2,1-fJpurine-2,4-dione• 5 On dissout 1,00 g (5,1 millimoles) du composé 8-bromométhylé de l'exemple XXV dans 100 ml de chloroforme, et on y ajoute 5,00 g (20 millimoles) de N-méthylpipérazine. On chauffe le mélange résultant une heure à reflux, on le refroidit et on le lave par NaOH 0,1N. On lave la couche aqueuse avec de nouvelles fractions de chloroforme 10 (2 x 50 ml), puis on réunit les fractions chloroformiques, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore à sec sous vide- On fait recristalliser le résidu à partir de méthanol ; on obtient ainsi 430 mg (41 %) du produit désiré sous forme de cristaux incolores, P.P. 177-178°G. 15 Exemple XXIX.- 1,3-diméthyl-8-diéthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2 ,1-fJpurine-2,4-dione On répète le mode opératoire de l'exemple XXVIII, mais en utilisant de la diéthylamine anhydre à la place de la susdite N-méthyl-pipérazine. On obtient ainsi 910 mg (47 %) du produit désiré, P.P. 20 126-128°C. Exemple XXX.- 1,3-diméthyl-8-méthoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido/2,1 -fJpurine-2,4-dione On mélange 3,95 g (14,4 millimoles) du composé 8-bromométhylé de l'exemple XXV avec 750 ml de méthanol chaud, et on y ajoute 2,64 25 g (57,6 millimoles) de méthoxyde de sodium. On chauffe le mélange à reflux pendant 90 minutes après lesquelles on obtient une solution limpide que l'on concentre ensuite jusqu'à environ 400 ml. On refroidit la solution ; il se forme un précipité que l'on recueille et que l'on fait recristalliser à partir de méthanol. On obtient ainsi 30 2,35 g (70 io) du produit désiré, P.P. 195-197,5°G. Analyse : calc. pour C^H^N^O^ : G 56,95 ; H 5,15 % ; trouvé : G 56,87 ; H 4,97 %. Exemple XXXI.- 1,5-diméthyl-8-carboxy-1,2,5,4-tétrahydro-pyrido/2,1-f7purine-2,4-dione 55 On ajoute 1,60 g (6,2 millimoles) du composé 8-méthoxyméthylé de l'exemple XXX à 100 ml d'eau bouillante, et l'on ajoute par fractions 4,80 g (51 millimoles) de permanganate de potassium aussi rapidement que la décoloration se produit (environ 20'minutes). On refroidit ensuite le mélange, puis on y fait barboter du bioxyde de 40 soufre afin de détruire le bioxyde de manganèse. Il se forme ainsi 69 00011 2000031 une solution incolore à partir de laquelle ne tardent pas à se former des cristaux que l'on recueille et purifie par une précipitation acide-base suivie d'une recristallisation à partir de méthanol. On obtient ainsi 410 mg (26 $) du produit désiré sous forme de cristaux 5 incolores, P.F. 360°C. Analyse : calculé pour C^H^N^O^ : G 52,55 ; H 3,68 $ ; trouvé : G 52,78 ; H 3,65 %■ Exemple XXXII.- 1,3,7-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f/pu- rine-2,4-dione. 10 On dissout 7,0 g (0,0285 mole) de 1,3-diméthy1-6-/2-(5-méthyl- pyridyl)amino7uracile, préparé comme dans l'exemple II, dans 140 ml de chlorure de thionyle ; on observe un dégagement de chaleur et la formation de sous-produits gazeux. On évapore à sec sous vide la solution jaune limpide résultante, puis on chauffe le résidu jusqu'à 15 250°G sous un vide très poussé- Il se sépare par distillation une huile jaune qui cristallise en donnant le produit désiré que l'on fait recristalliser à partir de méthanol ; on obtient ainsi 3,59 g (56 c/o) dudit produit, P.P. 219-221 °G. Analyse : calculé pour C12H12K4°2 : G 59,01 ; H 4,95 $ ; 20 trouvé : G 58,99 ; H 5,19 $• Exemple XXXIII.- 1,3,9-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2 ,1-f/purine-2,4-dione On répète le mode opératoire de l'exemple XXXII, mais en utilisant une quantité équivalente de 1,3-diméthyl-6-/2-(3-méthylpyridyl)-25 amino7uracile préparé comme dans l'exemple II. On chauffe le résidu de réaction jusqu'à 300°G sous un vide très poussé, et l'on obtient ainsi le produit désiré avec un rendement de 62 %, P.P. 251-253°G. Exemple XXXIV.- Sels pharmaceutiquement acceptables On prépare le sel d'addition, avec de l'acide chlorhydrique, de 30 la 1,3-diméthyl-8-diméthylaminométhyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f7purine-2,4-dione en mélangeant une solution alcoolique de la base libre avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis en évaporant la solution résultante. On prépare d'autres sels d'addition, avec des acides pharmaceu-35 tiquement acceptables, de ce composé en ayant recours à ce même mode opératoire mais en utilisant, à la place de l'acide chlorhydrique sus-spécifié, l'un des acides bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, citrique, phosphorique, maléique, tartrique et lactique-Exemple XXXV.- Tablettes 40 On prépare un mélange pour tablettes (composition de base) à 69 00011 2000031 partir des ingrédients suivants, dans les proportions en poids indiquées : amidon de mais 20,0 phosphate dicalcique 74,0 5 acide alginique 16,0 A cette composition de base pour tablettes, on incorpore suffisamment de 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f7purine-2,4-dione pour fournir des tablettes contenant chacune 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. On comprime la composition en tablettes, pesant 10 chacune 360 mg, par mise en oeuvre de moyens classiques-Exemple XXXVI.- Capsules On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants, dans les proportions en poids indiquées : amidon de maïs 100 15 lauryl-sulfate de sodium 3,5 A ce mélange, on ajoute suffisamment de 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétra-hydropyrimido/2,1-f7purine-2,4-dione pour permettre de préparer des capsules contenant chacune 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif- On charge des capsules classiques, en gélatine dure, à raison de 350 mg 20 de composition médicamenteuse par capsule. Exemple XXXVII.- Préparation injectable Mille grammes de chlorhydrate de 1,3-diméthyl-8-diméthylamino-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f/purine-2,4-dione sont intimement mélangés et broyés avec 2500 grammes d'ascorbate de sodium- Le 25 mélange broyé sec est placé dans des ampoules et stérilisé avec de l'oxyde d'éthylène, après quoi on ferme les ampoules d'une manière stérile- Pour l'administration par voie intraveineuse, on ajoute suffisamment d'eau aux substances contenues dans les ampoules pour former une solution contenant 10 mg d'ingrédient actif par millili-30 tre de solution injectable. Exemple XXXVIII.- Suspension administrable par voie orale On prépare une suspension ayant la composition suivante : sorbitol aqueux à 70 $ 741,29 g glycérine pure pharmaceutique 185,35 g 35 gomme arabique (solution à 10 fo) 100,0 ml polyvinylpyrrolidone 0,5 g eau distillée : q. s. pour faire 1 litre On ajoute suffisamment de 1,3-diméthy1-1,2,3,4-tétrahydrothiazolo/2, 3-f/purine-2,4-dione pour atteindre une concentration de 23 mg d'in-40 grédient actif par millilitre. A cette suspension, on peut ajouter 69 00011 2000031 divers agents édulcorants et aromatisants pour améliorer les caractéristiques organoleptiques de la suspension. Exemple XXXIX.- Solution administrable par voie parentérale On prépare, selon la composition suivante, une solution de ingrédient actif 2,5 g polyéthylène glycol 200 400 ml eau distillée 100 ml 10 La solution résultante est à une concentration d'ingrédient actif de 5 mg/ml et convient pour toutes formes d'administration par voie parentérale, et spécialement pour l'injection intraveineuse -Exemple XL.- Inhibition de la phosphodiestérase Ces composés faisant l'objet de la présente invention sont éva-15 lués en ce qui concerne leur pouvoir inhibiteur de l'activité dé-phosphorylante de la 3',51-nucléotide-phosphodiestérase cyclique, activité par laquelle du 3',5'-adénosine-monophosphate se trouve converti en 51-adénosine-monophosphate• La 35'-nucléotide-phosphodiestérase cyclique est isolée par 20 mise en oeuvre du mode opératoire de R. W. Butcher et E. W. Suther-land, J. Biol. Ghem. 237, 1244 (1962) ; on procède à la purification en ayant recours à la troisième opération élémentaire qu'ils indiquent, à savoir par fractionnement au sulfate d'ammonium, dialyse et congélation, mais sans procéder à l'opération de fractionnement par 25 chromatographie qu'ils spécifient. La théophylline, un inhibiteur connu de l'enzyme, est comparée à chaque nouveau composé- On utilise donc au moins trois substrats, contenant chacun du 3',51-adénosine-monophosphate, pour chaque nouveau composé à évaluer. L'un contient le nouveau composé, un autre 30 contient de la théophylline, et le dernier ne contient pas du tout d'inhibiteur de la phosphodiestérase- Chaque substrat a un volume total de 2 ml, la concentration molaire de 31,5'-adénosine-monophos- —4- phate y est de 4 x 10 , il contient 0,02 ml de 3',5'-nucléotide-phosphodiestérase cyclique et 4,0 micromoles de MgSO^, 0,2 micromole 35 d'acide éthylènediaminetétraacétique et 80 micromoles d'un tampon adéquat, permettant de maintenir le pH à 7,5- Lorsque le substrat contient un nouveau composé dont il s'agit d'éprouver le pouvoir inhibiteur de la phosphodiestérase, ou contient le composé inhibiteur témoin, le composé en question est présent à une concentration molai-40 re de 10—^. 37 2000031 69 00011 On place chaque substrat dans une étuve à 30°0 pendant 30 minutes après lesquelles on interrompt la réaction par 10 minutes d'é-bullition. A ce moment, on ajoute 1 mg de venin de Orotolus atrox dissous dans 1 ml de solution-tampon à pH 7,5 (on utilise du venin 5 lyophilisé) ; on chauffe le nouveau mélange 30 minutes en étuve à 30°C, puis on interrompt aussi cette réaction par 10 minutes d'ébul-lition. Le venin réagit avec le 5'-adénosine-monophosphate, le produit de déphosphorylation, avec libération de phosphate minéral que l'on isole par recours à un mode opératoire d'échange d'ions. On ds*-10 se le phosphore minéral colorimétriquement par les méthodes de G. H. Fiske et Y. Subbaro-w, J. Biol- Chem. 66, 375 (1925). Dans ces conditions, une faible concentration finale de phosphate minéral indique la formation d'une petite quantité de 5'-adénosine-monophosphate et, par conséquent, que l'activité de la phosphodiestérase a été in- On prend l'inhibition pour cent comme étant cent fois la différence entre la concentration de phosphate minéral dans le substrat contenant le composé inhibiteur et la concentration dans le substrat ne contenant pas d'inhibiteur divisée par la concentration dans le 20 substrat sans inhibiteur. 15 hibée• On évalue ainsi les composés suivants : O A Y 25 0 GH^ Inhibition fo par la Inhibition $ théophylline 30 -CH=CH-N=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=IT--N=C(CH3)-S--CH=CH-S- 42 99 27 31 49 46 37 40 39 39 71 71 71 63 45 43 43 43 43 43 -N=C(0CH3)-CH=CH--CH-C(CH5)-CH=CH--CH^CH-CfL^CH^)- -CH=CH-C(CH20CH5)=CH- 69 00011 rVY 38 2000031 -N=C(OH) -CH=CH-5 -CH=CH-C(C02H)=GH--CH=CH-C(CH2N-Me 2)=CH--GH=GH-C(CH2N-Et 2)=CH- -GH=GH-G ( CH2/ jjT-Me )=CH_ -CH=GH-C(CH20H)=CH- Inhibition % 79 79 23 66 55 83 Inhibition $ par la théophylline 43 43 72 72 72 72 10 On procède similairement à l'épreuve des composés suivants afin de déterminer leur activité inhibitrice à l'égard de la phosphodiestérase : 15 20 Inhibition $ par la Inhibition % théophylline 69 37 56 55 Exemple XLI.- Activité bronchodilatatrice 25 Huit cobayes femelles conscients, que l'on a fait jeûner pen- dans 12 heures, reçoivent par voie orale une dose de 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f7purine-2,4-dione de 60 mg/kg. Des animaux-témoins reçoivent des doses d'une solution de chlorure de sodium. Une heure, après l'administration, on administre à chaque ani-30 mal un aérosol d'histamine- Le mode opératoire d'exposition à l'histamine consiste à nébuli- ser une solution aqueuse à 0,4 $ d'histamine, à une pression de 0,035 2 kg/cm , pendant une minute, dans uri récipient en matière plastique mesurant environ 203 mm x 203 mm x 305 mm. Immédiatement après avoir 35 établi ainsi un nuage d!gérosol dans le récipient, on place l'animal 39 2000031 69 00011 à l'intérieur de ce récipient. Après une minute d'exposition, on é-value l'état respiratoire, qui reflète une bronchoconstriction- Les évaluations sont notées et chiffrées comme suit : respiration normale (0), respiration légèrement approfondie (1), respiration pénible 5 (2), respiration très pénible et ataxie (3), et enfin inconscience (4). Le chiffre moyen pour le groupe d'essai est comparé à celui du groupe témoin, et la différence est exprimée en protection 5». La 1,3-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido/2,1-f7purine-2,4-dione confère une protection de 14 f» contre une bronchoconstriction provoquée par 10 l'histasine de la manière décrite ci-dessus-Exemple XLII-- Activité diurétique Des composés dont on désire évaluer l'activité diurétique sont mis en suspension dans une solution saline à 0,9 f», à une concentration suffisante pour établir un taux posologique de 100 mg/kg quand 15 la solution saline est administrée à raison de 50 ml/kg- On administre la solution par voie orale (100 mg/kg) à des groupes de 12 souris que l'on a fait jeûner pendant les 20 heures précédentes- Des sous-groupes de 4 souris chacun sont placés dans une seule cage à métabolisme et l'on recueille l'urine pendant 5 heures- On détermi-20 ne des valeurs moyennes du volume d'urine pour chaque ensemble de trois sous-groupes ; on compare au groupe témoin n'ayant reçu que de la solution saline sans médicament, et l'on éprouve la signification par la méthode de Dunnett telle que décrite dans 1'American Statis-tical Association Journal, 50, 1096 (1955)-25 On évalue ainsi l'activité diurétique des composés suivants, et l'on constate qu'ils sont actifs- Les volumes d'urine sont exprimés en ml/kg/5 heures- 30 ch5 Volume d'urine 35 animaux d'essai témoins -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=N- -CH=CH-N=CH- -N=G(OH3)-S- 39,9 51.4 47,6 65.5 33,3 32,0 37,7 32.0 38.1 24,6 40 -CH=CH-3- 69 00011 CkX 40 2000031 Volume d'urine animaux d'essai témoins 10 -N=C(OCH5)-CH=CH- 53,3 27,1 -CH=CH-C(CH2N-Me 2)=CH- 42,4 28,7 -CH=GH-C(0H2N-Et2)=GH- 33,9 28,0 Au moyen d'un photomètre à flamme, on détermine les taux de sodium et de potassium dans les échantillons d'urine ci-dessus. On constate que les composés suivants abaissent considérablement le taux d'excrétion du potassium : 0 A v GH. N A- I GH, 15 -A> + /T/+ •R-apport d'excrétion Na /K 20 animaux d'essai témoins -CH=CH-CH=CH- 3,4 2,3 -CH=CH-CH=N- 5,5 2,3 -GH=CH-N=GH- 5,8 2,3 -N=C(CH5)-S- 5,5 3,3 -CH=CH-S- 4,2 2,5 -CH=CH-C(CH2N-Me2)=CH- 3,2 2,0 -CH=CH-C(CH2N_Et2)=CH- 3,5 2,2 Exemple XLIII»- Activité anti-inflammatoire 25 On évalue l'activité anti-inflammatoire des composés faisant l' objet de la présente invention en déterminant la réponse qu'ils provoquent vis-à-vis de l'essai à l'oedème provoqué par de la carraghé-nine sur la patte de rat. Des rats albinos mâles adultes non-anes-thésiés dont le poids du corps est de 150 à 190 g sont chacun numé-30 rotés, pesés et marqués avec de l'encre sur la malléole latérale droite. Une heure après l'administration du médicament par gavage à une dose de 100 mg/kg, on provoque un oedème par injection de 0,05 ml d'une solution à 1 % de carraghénine dans le tissu plantaire des pattes marquées. Immédiatement après, on mesure le volume de la patte 35 où l'on a pratiqué l'injection. L'accroissement de volume trois heu 41 2000031 69 00011 res après l'injection de carraghénine constitue la réponse individuelle- On. exprime l'activité en $ du témoin, ce qui revient à comparer l'accroissement de volume de la patte d'un animal traité à l'accroissement de volume de la patte d'un animal-témoin, non-traité. 5 Le composé servant d'étalon de comparaison est l'aspirine administrée par voie orale à 100 mg/kg. Les composés suivants ont été ainsi évalués : 10 ch5 fo d'un animal-témoin 15 Médicament en question Aspirine -ch=ch-ch=n- -ch=ch-ch=ch- -ch=ch-n=ch- 65,4 17,0 23,3 45,1 41,5 54,8 On procède à une évaluation similaire sur du 1,3-diméthy1-6-20 /5-méthyl-2-(1,3,4)thiadiazolylamino7uracile ; avec ce composé, on trouve 26,3 % du témoin ; aspirine, 57,9 % du témoin. 69 00011 42 2000031 Revendications 1. Procédé, pour la préparation d'un imidazole, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un chlorure vi-nylique correspondant à la formule I suivante : 5 x (I) Cl dans laquelle Z' est hydrogène, chlore ou brome, avec une aminé correspondant à la formule II suivante : 10 NH, \ (II) avec élimination d'un équivalent molaire de chlorure d'hydrogène pour aboutir au produit correspondant à la formule III suivante : z' n/ 15 (III) H et en ce que a) ledit produit, quand Z1 est chlore ou brome, est encore admis à réagir pour donner un imidazole correspondant à la 20 formule IV suivante : \ N — (IV) par élimination des éléments d'un halogénure d'hydrogène (HZ'), ou bien en ce que b) ledit produit, quand Z' est de l'hydrogène, est 25 ensuite encore admis à réagir avec du chlorure de thionyle pour donner un 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde activé correspondant à la formule V suivante : 0 (V) 69 00011 43 2000031 et qui, par expulsion des éléments du monoxyde de soufre, conduit à la formation de l1imidazole correspondant à la formule IV. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le chlorure vinylique correspond à la formule VI suivante : 0 n i a \ N (VI) 0 | Cl fî' 10 dans laquelle Z' est hydrogène, chlore ou brome ; et R et R' sont des substituants identiques ou différents, et sont chacun choisis parmi des radicaux alcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone et des radicaux alcényle comportant jusqu'à 6 atomes-de carbone. 3- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 15 chlorure vinylique correspond à la formule VI, et 1'aminé correspond à la formule VII suivante : A (VII) 20 m2 N X dans laquelle A est tel que j| A soit un système hétéro- aromatique • y 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 25 chlorure vinylique correspond à la formule VI dans laquelle Z' est chlore ou brome, et 1'aminé correspond à la formule VIII suivante : (VIII) 30 dans laquelle A est tel que || A soit un cycle hétéroaroma- G ^ tique qui soit 2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2—(1,3,5-triazinyle), 3—(1,2,4-triazinyle), 5-0,2,4-triazinyle), 6-(1,2,4-triazinyle), 3-pyridazinyle, 2-oxazolyle, 3-isoxazolyle, 2—(1,3,4-oxadiazolyle), 3-furazanyle, 2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 35 2-(1,3,4-thiadiazolyle), 2-(1-méthyl)imidazolyle, 2-quinolyle, 1-isoquinolyle ou 4-quinazolyle ; X' est hydrogène, alcoyle comportant 69 00011 44 2000031 jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxy comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxyméthyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, halogène, carboxyle, carbalcoxy comportant de 2 à 5 atomes de carbone, carboxyalcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, ou perfluoro-5 alcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone. 5» Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 1'-halogénure vinylique correspond à la formule VI dans laquelle H et H1 sont chacun méthyle. 6. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le 10 composé contenant un 2H-1,2,4-thiadiazinyl-1-oxyde activé correspond à la formule IX suivante : 15 dans laquelle A est tel que (IX) G -J soit un cycle hétéroaromatique choisi parmi le groupe constitué par 2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-20 pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2-(1,3,5-triazinyle), 3-(1,2,4-triazinyle), 5-(1,2,4-triazinyle), 6-(1,2,4-triazinyle), 3-pyridazinyle, 2-oxazo-lyle, 3-isoxazolyle, 2-(1,3,4-oxadiazolyle), 3-furazanyle, 2-thia-zolyle, 3-isothiazolyle, 2-(1,3,4-thiadiazolyle), 2-( 1-méthyl)imida-zolyle, 2-quinolyle, 1-isoquinolyle, et 4-quinazolyle ; et X est X' 25 tel que spécifié dans le revendication 4 et peut en outre être alcoxyméthyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, chloroformyle ou chloroformyl-alcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les imidazoles ainsi formés correspondent à la formule X suivante : 30 35 (X) dans laquelle A est tel que || A soit un cycle hétéroaromatique qui soit 2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2- 69 00011 2000031 (1,3,5-triazinyle), 3-(1,2,4-triazinyle), 5-(1,2,4-triazinyle), 6-(1,2,4-triazinyle), 3-pyridazinyle, 2-oxazolyle, 3-isoxazolyle, 2-(1,3,4-oxadiazolyle), 3-furazanyle, 2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 2—(1,3,4-thiadiazolyle), 2-(1-méthyl)imidazolyle, 2-quinolyle, 1 -5 isoquinolyle ou 4-quinazolyle ; Y est X tel que spécifié dans la revendication 6 et peut en outre être halogénométhyle, hydroxyle, hy-droxyméthyle, di(alcoyl-inférieur)aminométhyle, 1-(4-méthylpipérazi-no)méthyle, 1-(4-méthylpipérazino)formyle ou 1 — (2-,6-diméthylpipéri-dino)formyle. 10 8. Composés correspondant à la formule suivante : qui soit 2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2-(1,3,5-triazinyle), 3-(1,2,4-triazinyle), 5-(1,2,4-triazinyle), 6- 20 (1,2,4-triazinyle), 3-pyridazinyle, 2-oxazolyle, 3-isoxazolyle, 2-(1,3,4-oxadiazolyle),.3-furazanyle, 2-thiazolyle, 3-isothiazolyle,~ 2-(1,3,4-thiadiazolyle), 2-(1-méthyl)imidazolyle, 2-quinolyle, 1-isoquinolyle ou 4-quinazolyle ; et Y est choisi parmi le groupe constitué par hydrogène, alcoyle comportant jusqu'à 6 atdmes de carbo-25 ne, alcoxy comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxyméthyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, halogène, carboxyle, carbalcoxy comportant de 2 à 5 atomes de carbone, carboxyalcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, chloroformyle, chloroformylalcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, perfluoroalcoyle comportant 30 jusqu'à 6 atomes de carbone, halogénométhyle, hydroxyle, hydroxymé-thyle, di-(alcoyl-inférieur)aminométhyle, 1-(4-méthylpipérazino)méthyle, 1-(4-méthylpipérazino)formyle ou 1-(2,6-diméthylpipéridino)-formyle. 9- Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que 35 Y est hydrogène. 10. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que Y est méthyle- 11. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que Y est bromométhyle- 46 é9 00011 2000031 12. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que n-n A est tel que || A soit 2-pyridyle. 13- Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que N-n A est tel que || A soit 2-pyrimidyle. 5 14- Composée selon la revendication 8, caractérisé:- en ce que N-n A est tel que |l A soit 2-pyridyle et Y est 8-méthyle- 15- Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que A est tel que II A soit 2-pyridyle et Y est 8-bromométhyle» 16. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que 10 A est tel que II A soit 2-pyrimidyle et Y est hydrogène. 17- Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que A est tel que II A soit 2-pyrimidyle et Y est 8-méthyle-18. Composés correspondant à la formule suivante : 15 Six o A ^L- N ^ \1T CH, 3 N" 20 dans laquelle A est tel que II A soit un cycle hétéroaromatique ^C^ qui soit 2-pyridyle, 2-pyrazinyle,•2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2-(1,3,5-triazinyle), 3-(1,2,4-triazinyle), 5-(1,2,4-triazinyle), 6-(1,2,4-triazinyle), 3-pyridazinyle, 2-oxazolyle, 3-isoxazolyle, 2-(1,3,4-oxadiazolyle), 3-furazanyle, 2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 25 2-(1,3,4-thiadiazolyle), 2-(1-méthyl)imidazolyle, 2-quinolyle, 1-isoquinolyle ou 4-quinazolyle ; et X est hydrogène, alcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxy comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxyméthyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, halogène, chloroformyle, chloroformyl-alcoyle comportant de 2 à 5 ato-30 mes de carbone, carbalcoxy comportant de 2 à 5 atomes de carbone, ou perfluoroalcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone- 69 00011 47 2000031 19- Composés selon la revendication 18, caractérisés en ce que X est hydrogène. 20. Composés selon la revendication 18, caractérisés en ce que X est méthyle. 5 21. Composés selon la revendication 18, caractérisés en ce que U-N A est tel que il A soit 2-pyridyle. 22. Composés selon la revendication 18, caractérisés en ce que N-n A est tel que II A soit 2-pyrimidyle. 23. Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que 10 A est tel que |l A soit 2-pyridyle et X est 9-méthyle. 24- Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que N "N A est tel que II A soit 2-pyrimidyle et X est hydrogène- 25- Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que A est tel que II A soit 2-pyrimidyle et X est 9-méthyle- 15 26. Composés correspondant à la formule suivante : CH, ° , X> Il A 20 y) CH, H 3 N-n dans laquelle Z est hydrogène, chlore ou brome ; A est tel que || A soit un cycle hétéroaromatique qui soit 2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2-( 1,3, 5-triazinyle ), 3- ( 1,2,4-triazinyle), 25 5-(1,2,4-triazinyle)6-(1,2,4-triazinyle), 3-pyridazinyle, 2-oxazolyle, 3-isoxazolyle; 2-(1,3,4-oxadiazolyle), 3-furazanyle, 2-thiazolyle, 3-isothiazolyle, 2-(1,3,4-thiadiazolyle), 2-(1-méthyl)imidazolyle, 2-quinolyle, 1-isoquinolyle ou 4-quinazolyle ; et X' est hydrogène, alcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxy compor-30 tant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcoxyméthyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, halogène, carboxyle, carbalcoxy comportant de 2 à 5 atomes de carbone, carboxyalcoyle comportant de 2 à 5 atomes de 48 69 00011 2000031 ' carbone, ou perfluoroalcoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone. 27 « Composés selon la revendication 26, caractérisés en ce que Z est hydrogène. 28. Procédé, pour la préparation de composés correspondant à la 5 formule suivante : 10 dans laquelle Z' est chlore ou brome, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir une solution, dans de l'oxychlorure de phosphore, de 6-chloro-1,3-diméthyluracile avec au moins environ une proportion molaire équivalente de pentachlorure de phosphore ou de pentabromure de phosphore. 15 29. Composés correspondant à la formule suivante : n 20 dans laquelle Z' est chlore ou brome. 30. Composition pharmaceutique, administrable par voie orale ou par voie parentérale pour tirer parti de l'activité biologique et pharmacologique d'ingrédients actifs qui sont au moins un des imi-25 dazoles complexes tels que spécifiés ci-dessus dans les revendications 8 à 27 inclusivement, caractérisée en ce qu'elle contient, pour constituer la dose posologique unitaire, une quantité d'ingrédients actifs qui généralement est avantageusement comprise entre environ 2 et environ 500 milligrammes afin d'en administrer, en général, d'en-30 viron 0,02 à environ 200 milligrammes par kilogramme de poids du corps du patient, le médecin devant déterminer la dose la plus convenable, laquelle varie selon l'âge, le poids et la réponse du patient particulier aussi bien que selon la nature et le degré d'acuité des symptômes, et selon les caractéristiques pharmacologique de l'agent 69 00011 2000031 (ou des agents) particulier(s) à administrer- 31 - Composition pharmaceutique selon la- revendication 30, caractérisée en ce qu'elle contient aussi, outre l'ingrédient (ou les ingrédients) actif(s) en question, un ou plusieurs adjuvants, véhi-5 cules, supports et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides non toxiques, physiologiquement acceptables. 32. Composition pharmaceutique selon la revendication 30 ou 31, caractérisée en ce que, en vue d'une administration par voie orale notamment, elle contient aussi au moins un agent édulcorant et/ou 10 aromatisant d'usage classique en pratique pharmaceutique- 33- Composition pharmaceutique selon l.'une quelconque des revendications 30 à 32, caractérisé en ce que l'ingrédient (ou les ingrédients) actif(s) en question y est (sont) présent(s) sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, et/ 15 ou d'un sel avec une base pharmaceutiquement acceptable.