Brevet FR2008621A1 — publié le 19700123

La demanderesse a déterminé que les diarylacylophénones de formule I, dans laquelle R1 représente H ou un radi- cal alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2 R2 représente OH ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente H, OH, un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou -O-(CH2)n-NR4R5, et et R5 représentent des groupes alcoyles contenant chacun 1 à 4 atomes de car bone ou, ensemble avec l'atome d'azote, un noyau pyrrolidine, pipéridine ou morpholine et n est égal à 2 ou 3, ainsi que les sels d'addition acide physiologiquement compatibles de ces composés, exerçaient des aetivités antifertiles et oestrogènes.En outre, ils exercent des activités anti-oestrogènes, inhi bitrices de gonadotropine, inhibitrices de l'ovulation, ainsi que des actions stimulant l'ovulation. La présente invention concerne des diarylacylophénones de formule I, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles et un procédé de préparation de ces diarylacylophénones, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir une isoflavanone de formule II, dans laquelle R6 représente un groupe OH protégé ou R2, avec un composé organo-métallique de formule III, dans laquelle R7 représente un groupe OH protégé ou 55 R', ou R M représente MgHal ou Li et Hal représente C1, Br ou I, dans un solvant organique indifférent et en libérant des groupes hydroxy éventuellement protégé par traitement avec des agents hydrolysants ou hydrogénolysants et/ou en alcoylant des groupes hydroxyles libres par traitement avec des agents d'alcoylation, et/ ou en ce qu'on transforme éventuellement les composés de formule I en leurs sels d'addition physiologiquement compatibles par traitement avec des acides. La formation de diarylacylophénones lors de la réaction des isoflavanones II avec les composés organométalliques III est très surprenante, car on devait 8 s'attendre à ce que le réactif organo- métallique réagisse tout -d'abord avec le groupe céto du composé II. Cette réaction connue dans la série des isoflavanones a lieu avec les matières premières employées suivant l'invention, dans quelques cas, sous forme d'une réaction secondaire ; toutefois, en règle générale, la diarylacylophénone de formule I est principalement ou exclusivement isolée. Parmi les groupes alcoyles du radical R1, il y a les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle et, parmi les groupes alcoxy, des radicaux R2 et R3 il y a, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, amyloxy, isoamyloxy, hexyloxy et isohexyloxy. Le groupe -o-(CH2)n-NR4R5 représente principalement un groupe 2-diméthylaminoéthoxy, 2-diéthylaminoéthoxy, 2-dipropylamino éthoxy, 2-di-n-butylaminoéthoxy, 2-pyrrolidinoéthoxy, 2-pipéridino éthoxy, 2-morpholinoéthoxy, 9-diméthylaminopropoxy, 3-diéthylaminopropoxy, 3-pyrrolidinopropoxy, 3-pipéridinopropoxy et 3-morpholinopropoxy. Les radicaux R6 et R7 peuvent également être des groupes CH se présentant sous forme protégée. Parmi les groupes wotecteurs, il y a tous ceux qui peuvent être séparés de façon connue dans des conditions hydrolysantes ou hydrogénolysantes. On mentionnera, de préférence, les groupes benzyloxy et tétrahydropyranyloxy, ainsi que d'autres groupes acyloxy inférieurs. Les diarylacylophénones de formule I peuvent être obtenues en faisant réagir des isoflavanones de formule II avec des composés organométalliques de formule III. Parmi les isoflavanones de formule II, il y a principalement : la 7-méthoxy, la 2-méthyl-7- méthoxy, la 2-éthyl-7-méthoxy, la 7-benzyloxy-, la 2-méthyl-7-benzyloxy-, la 2-éthyl-7-benzyloxy-, la 7-hydroxy-, la 2-méthyl-7-hydro zy-, la 2-éthyl-7-hydroxy-, la 7-tétrahydropyranyl-(2)-oxy-, la 2méthyl-7-(tétrahydropyranyl)-(2)-oxy- et la 2-éthyl-7-(tétrahydropyranyl)-(2)-oxy-isoflavanone. Parmi les composés organométalliques de formule III, il y a principalement ceux qui dérivent du p-chloranisol, du p-bromani801, du p-iodanisol, de l'éther p-chlorophényl-2-pyrrolidinoéthy- lique, de l'éther p-bromophényl-2-pyrrolidinoéthylique, de l'éther p-chlorophényl-tétrahydropyranylique-(2), de l'éther p-bromophényl tétrahydropyranylique-(2) et de l'éther p-iodophényl-tétrahydropyranylique-(2). La réaction d'une isoflavanone de formule II avec un composé organométallique de formule III a lieu dans un solvant indiffé- rent tel que l'éther, l'anisol, l'éther dibenzylique, le dioxanne, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène ou, de préférence, le tdtrahydrofuranne ou encore, dans des mélanges de ces solvants. Dans de nombreux cas, il est avantageux d'ajouter un acide de Lewis approprié pour la formation de complexes, par exemple le bromure de magnésium. En règle générale, la cétone est ajoutée en solution ou sous forme solide à une solution du composé organométallique dans un des solvants précités. La réaction est généralement exothermique ; la température de la réaction est généralement comprise entre -10 t +70 , mais elle est, de préférence, la température air > biante. Pour arrêter la réaction, on peut encore chauffer le mélange réactionnel pendant quelques temps jusqu'à ébullition du solvant employé.Lorsque la réaction est terminée, on hydrolyse le produit réactionnel, éventuellement après évaporation et récupération du solvant, par exemple avec de l'eau ou dans des conditions acides, par exemple à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium ou de l'acide chlorhydrique dilué à froid. Les composés de départ de formule II peuvent être obtenus en faisant réagir des désoxybenzoInes de formule IV avec des orthoesters ou des esters inférieurs, de préférence l'es- ter éthylique de l'acide formique, l'ester triéthylique de l'acide orthoformique ou avec un mélange d'un sel alcalin et d'un anhydride correspondant d'acide carboxylique, par exemple l'acétate de sodium et l'acétanhydride ou le propionate de sodium et l'anhydride d'acide propionique, en procédant ensuite éventuellement à un blocage d'un groupe OH en position 7, de préférence sous forme d'éther benzylique ou tétrahydropyranylique, dans les conditions connues d'après la littérature pour ces réactions de condensation d'esters ou de blo Les desoxybenzoïnes de formule IV peuvent être préparées à partir de phénols ae formule V et de dérivés de l'acide phénylacétique, de préférence le cyanure de benzyle, suivant les méthodes connues d'après la littérature pour la synthèse de Friedel-Crafts ou de Hoesch ou encore la réaction de Fries. Dans les produits de la réaction de II avec III, on peut libérer, par hydrolyse ou hydrogénolyse, des groupes hydroxy protégés. Lorsqu'on emploie des composés de départ de formule II contenant des groupes esters, ces derniers peuvent être transfor més, dans les conditions de la réaction avec le composé organométallique III et après hyarolyse, en groupes hydroxy. Les groupes hydroxy éthérifiés à la manière d'acétals peuvent être soumis à une hydrolyse acide, l'éther benzylique étant séparé par voie hydrogénolytique, de préférence avec de l'hydrogène sur un catalyseur de platine ou de palladium, en présence d'un solvant inerte tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acé- tique. On peut également alcoyler des groupes hydroxy libres dans les produits ainsi obtenus en formant ainsi les éther phénoliques correspondants.L'éthérification peut être effectuée, par exemple par réaction avec des halogénures ou des sulfates d'alcoyle correspondants ou encore des esters alcoyliques inférieurs en présence d'alcalis tels que l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium, un des solvants inertes habituels tels que l'acétone ou la mdthyl-éthyl-cétone pouvant également être ajouté. La transformation de groupes hydroxy phénoliques en substituants de formule O-(CH2)-NR4R5 est importante.En conséquence, on peut faire réagir les composés phénoliques de départ, par exemple, avec de l'iodure de méthyle, du sulfate de diméthyle, des halogénures d'éthyle, de prome, d'isopropyle, de n-butyle, d'isobutyle, d'amyle, d'isoamyle, d'hexyle ou d'isohexyle, des halogénures de-2-dialcoylamino- éthyle tels que les halogénures de 2-dimdthylaminoéthyle, de 2 diéthylasinoUthyle, de 2-méthyléthylaminoéthyle, les halogénures de 2-pyrridinoéthyle, de 2-pipéridinoéthyle, de 2-morpholinoUthyle ou de 3-dialco7laliuopropyle tel. que les halogénures de 3-diméthyl- aminopropyle, de 5-didthylaminopropyle, de 3-pyrrolidinopropyle, de 3-pipéridinopropyle ou de 3-morpholinopropyle ou encore avec les alcool correspondants. Parmi les halogénures, on peut employer les chlorure., les bromures ou les iodures. Lors de ces éthérifications, on part, par exemple, des phénolates alcalins correspondants (phénolates de sodium ou de potassium). Toutefois, on peut également faire réagir les phénols libres avec les alcools correspondants ou des amino-alcools substitués, en présence de catalyseurs acides tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide ptoluène-sulfonique.Lorsqu'on emploie la quantité calculée d'agent d'alcoylation, dans des conditions normales, le groupe OH situé en position 0 par rapport au groupe céto et lié à la manière d'un chélate avec ce dernier, n'est pas alcoylé, mais il se produit une alcoylation sélective du ou des groupes OH dans les autres rositions. Un dérivé aminé obtenu suivant le procédé de 1'invention peut entre transformé de la manière habituelle avec un acide, en sel d'addition acide correspondant. Pour cette réaction, on emploie des acides formant des sels physiologiquement compatibles. C'est ainsi que l'on peut employer des acides organiques et inorganiques tels que, par exemple, des acides sulfoniques ou carboxyliques, mono- ou polybasiques, aliphatiques alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide pivalique, l'acide diéthylacétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléfique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide malique, dee acides aminocarboxyliques, l'acide sulfamique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide phénylpropionique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide isonicotinique, l'acide méthanesulfonique, l'acide dthane-disulfonique, l'acide 2-hydroxy-éthane sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, les acides naphtalène- mono et di-sulfoniques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, les hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou encore des acides phosphoriques tels que 1'acide orthosphosphorique. Les nouveaux composés peuvent être employés comme médica- ments en mélange avec des supports de médicaments, solides, liquides et/ou, semi-liquides, habituellement employés en médecine humaine ou vétérinaire. Parmi les substances supports, il y a les matières organiques ou minérales convenant pour une application parentérale, entérale ou topique et n'entrant pas en réaction avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, les huiles végétales, les polyéthylèneglycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, la cholestérine, etc. Pour l'application parentérale, on emploie, en particulier, des solutions, de préférence des solutions huileuses ou aqueuses, ainsi que des suspensions, des émulsions ou des implantations.Pour l'application entérale, on emploie, en outre, des comprimés, des dragées, des sirops ou des jus et, pour l'application topique, des pommades, des crèmes ou des poudres. On peut éventuellement stdriliser les préparations indiquées ou les faire réagir avec des produits auxiliaires tels que des agents de conservation, des agents stabilisants ou des agents mouillants, des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, des édulcorants et/ou des arômes. Les substances suivant l'invention sont appliquées, de pré- férence, en une dose de 1 à 500 mg par unité de dosage. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple a) Â une solution éthérée de Grignard, constituée de 0,23 g de magnésium et de 2,2 g de p-bromo-anisol, on ajoute goutte à goutte 0,85 g de 2-éthyl-7-méthoxy-isoflavanone, dissous dans 30 ml de benzène absolu. On sépare l'éther par distillation et on fait bouillir le mélange pendant 16 heures, on refroidit, on décompose avec 100 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, on sépare la couche de benzène, on la lave avec de l'eau, avec une lessive de soude à 10 % et à nouveau avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant.On recristallise la 1-(2-hydroxy-4-métho- xyphényl)-2-phényl-3-(4-éthoxyphényl)-pentanone-(1) obtenue datas un mélange de chloroforme et d'éther. Point de fusion 105-1062C. D'une manière analogue, avec le bromure de phényl-magnésium ou l'iodure de phényl-magnésium, on obtient la 1-(2-hydroxy-4-mdthoxyphényl)-2,5-diphényl-pentanone-(1) d'un point de fusion de 1052 (dans de l'éther) ; en outre, on obtint le 2-éthyl-4-phényl-4-hydroxy-7-méthoxy-isoflavane ; avec le bromure de 4-benzyloxyphényl-magnésium : la 1-(2-hydroxy-4-méthoxy phényl)-2-phényl-3- (4-benzyloxyphényl) -pentanone-( 1), deux isomères, point de fusion 126-137QC ; à partir de 7-méthoxyisoflavanone avec du bromure de 4-benzyl-osy- phényl-magnésium la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(4-benzyloxyphényl)- propanone-(1), amorphe à partir de 7-méthoxylsoflavanone avec du bromure de 4-(2-pyrro lidinoéthoxy)-phényl-magnésium la 1-(2-hydroxy-4-éthoxyphényl)-2-phényl-3-[4-(2-pyrrolidino éthoxy)-phényJl-propanone-(1), amorphe ; picrate, point de fusion: 167-1692 (dans de l'éthanol). D'une manière analogue, à partir de 7-hydroxyisoflavanone, de 7-méthoxyisoflavanone, de 7-éthoxyisoflavanone, de 7-propoxyisoflavanone, de 7-isoamyloxyisoflavanone, de 7-hexyloxyisoflavanone, de 2-méthyl-7-méthoxyisoflavanone, de 2-n-propyl-7-méthoxyisoflavanone et de phényl-lithium, on obtient la 1-(2,4-dihydroxyphényl)-2,3-diphényl-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2,3-diphénylpropanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-éthoxyphényl)-23-diphényl-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-propoxyphényl)-2t3-diphényl-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-hesyloxyphdnyl)-2,3-diphdnyl-propanone-(1), la 1 - 1-(2-hydroxy-4-propoxyphényl)-2,3-diphényl-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-isoamyloxyphényl)-2,3-diphényl-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-hexyloxyphényl)-2,3-diphényl-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2,3-diphényl-butanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2,)-diphdnyl-hexanone-(1). b) On dissout 2 g de 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl- 3-(4-benzyloxyphényl)-propanone-(1) dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on secoue sur du charbon palladié à 5 %, à la température am- biante et sous pression normale, avec de l'hydrogène. On sépare par filtration, on concentre et l'on eifectue une chromatographie sur du gel de silice, Par élution avec du benzène, on obtient la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(4-hydroxyphényl)-propanone -(1) d'un point de fusion de 1732. D'une manière analogue, par hydrogénolyse du composé benzyloxy correspondant, on obtient la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2- phényl-3-(4-hydroxyphényl)-pentanone-(1), deux isomères ; point de fusion 112 ou 150-1522. c) Pendant 90 minutes, on fait bouillir 1 g de 1-(2-hydroxy4-méthoxyphényl)-2-phényl-(3-p-benzyloxyphényl)-propanone-(1) avec 7 ml d'acide chlorhydrique concentrd et 20 ml d'acide acétique. Après évaporation, on effectue une chromatographie sur du gel de silice, et par dilution avec du benzène, on obtient la 1-(2-hydroxy4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(4-hydroxyphényl)-propanone-(1). d) On dissout 3,48 g de 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2- phényl-3-(4-hydroxyphényl)-propanone-(1) dans 100 ml d'acétone absolue et on les fait réagir avec 3 g de carbonate de-potasstum anhydre, ainsi qu'une solution éthérée de 1,33 g de chlorure de 2-pyrrolidincéthyle. On fait bouillir le mélange pendant 24 heures tout en agitant, on concentre, on ajoute de l'eau et de l'éther, on sépare, on sèche la phase d'éther sur du sulfate de magnésium et l'on filtre sur de l'oxyde d'aluminium (neutre). On élue, avec du chloroforme, la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-2 pyrrolidinoéthoxyphényl)-propanone-(1) obtenue.Picrate, point de fusion : 167-1692. D'une manière analogue, avec les quantités calculées de sulfate ae diméthyle, d'iodure d'éthyle, de bromure de n-propyle, de bromure d'isobutyle, d'iodure de n-hexyle, de chlorure de 2 diméthylaminoéthyle, de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle, de chlorure de 2-di-n-butylaminoéthyle, de chlorure de 3-pipéridino-pro- pyle ou de bromure de 2-morpholinodthyle, on obtient la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-méthoxyphényl)-pro panon-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-éthoxyphényl) propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényyl-3-(p-n-propoxyphényl) propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3- (p-isobutoxyphéniyl propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-n-hexyloxyphényl) propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-2-diméthylamino éthoxyphényl)-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-2-diéthylamino éthoxyphényl)-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-2-di-n-butylamino éthoxyphényl)-propanone-(1), la 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-3-pipéridinopropo xgph ényl)-propanone- ( 1 ) , la I - 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-2-morpholino- éthoxyphényl)-propanone-(I), e) On dissout 100 mg de 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2- phényl-3-(p-2-pyrrolidinoéthoxyphényl)-propanone-(1) dans un d'éther et l'on fait réagir avec de l'acide chlorhydrique éthéré, après quoi le chlorhydrate de la base précipite sous forme amorphe Revendications 1. Procédé de préparation de diarylacylophénones de formule I dans laquelle R1 représente H ou un radi cal alcoyle de i à 3 ato mes de carbone, R2 représente OH ou un ra dical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente H, OH, un ra dical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou -O-(CH2)n-NR4R5, R4 et R5 représentent des radicaux alcoyles conte nant chacun 1 à 4 atomes de carbone ou, ensemble avec l'atome d'azote, un noyau pyrrolidine, pipé ridine, ou morpholine et n est égal à 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir une isoflavanone de formule II, dans laquelle : R1 a la signification in diquée ci-dessus et R6 représente un groupe OH protégé ou R avec un composé organométallique de formule III, dans laquelle :: R7 représente un groupe OH protégé ou R3, M représente MgHal ou Li et Hal représente 01, 3r ou I, dans un solvant organique indifférent et on libère les groupes hydroxy éventuellement protégés par traitement avec des agents hydrolysants ou hydrogénolysants et/ou on alcoyle les groupe. hydroxy libres par traitement avec des agents d'alcoylation et/ ou en ce qu'on transforme éventuellement les composés de for mule I en leurs sels d'addition physiologiquement compatible., par traitement avec des acides. 2. Diarylacylophénones de formule générale I, dans laquelle R1 représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 9 atomes de carbone, R2 représente OH ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente H, OH, un radi cal alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou -0- (CH ) -NR4R5, R4 et R5 reprdsentent des ra dicaux alcoyles contenant chacun 1 à 4 atomes de car oe ou, ensemble avec l'atome d'azote, un noyau pyrrolidine, pipéridine ou morpholine et n est égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition acide. 3. 1-(2-hydropy-4-mdthoxyphényl)-2,)-diphdnylpentanone-(1). 4. 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(4-méthoxyphényl) pentanone-(1). 5. 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-hydroxyphényl) propanone-(1). 6. 1-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-3-(p-hydroxyphényl) pentanone-(1). 7. 1- (2-hydroxy-4-méthoxyphényl) -2-phényl-3 (p-2-pyrrolidinoétho- xyphényl)-propanone-(I). 8. A titre de médicaments nouveaux, les diarylacylphénones selon l'un. des revendications 2 à 7. 9. Préparation pharmaceutique contenant une dose active d'un com- posé selon la revendication 8, en plue d'additifs et do 8Up- ports habituels. 10. Préparation pharmaceutique contenant t à 500 mg d'un composé selon la revendication 8 en plus des additifs et des supports habituels.