Brevet FR2011475A1 — publié le 19700227

la présente invention concerne de nouveaux 1-phényl-3,3-dialkyl- triazènes substitués dans le noyau phénylique, un procédé destiné leur préparation ainsi que leur application en tant que médicaments. La Demanderesse vient de découvrir qu'on obtient de nouveaux 1-phényl-3 3-dialkyltriazbnes substitués dans le noyau phénylique et répondant à la formule générale (III) par diazotation en solution acide aqueuse d'amines aromatiques de formule générale dans laquelle R1 représente un reste O-alkyle éventuellement sub- stitué, un reste O-phényle éventuellement substitué, un reste O-ben zJle éventuellement substitué ainsi qu'un groupe NH2, mono et dialkyl- ou cycloalkylamino, et dans le cas du reste dialkylamino, les groupes alkyle peuvent représenter en commun un composé d'un système hétérocyclique dont le noyau comporte de 5 à 7 éléments, R1 représentant en outre un reste phénylamino, de même qu'un reste N-phényl-N-alkylamino, et les symboles R2 à R4 représentent cha cun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe O-alkyle éventuel liement substitué, un groupe S-alkyle éventuellement substitué, un groupe -S02-alkyle éventuellement substitué et un reste alkyle éventuellement substitué, ou un groupe nitro ou cyano , et par réaction avec une amine secondaire de formule (dans laquelle R5 et R6 représentent chacun un groupe alkyle éventuellement substitué par un halogène). les restes -O-alkyle (R1 à R4),les restes -S-alkyle (R2 à R4), les restes-S02-alkyle (R2 à R4 et les restes alkyle (R2 à R4), tous éventuellement substitués, comprennent jusqu'à 8 (de préférence jusqu'à 4) atomes de carbone et peuvent titre à chaîne droite et à chaîne ramifiée, de même qu'ils peuvent com- porter éventuellement une double liaison.En tant que substituants des restes alkyle, on mentionne un groupe hydroxy, des halogenes (chlore, brome, iode) un groupe alcoxy (ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone), un groupe NH2 , un groupe mono alkylamino ou un groupe dialkylamino ayant jusqu' 4 atomes de car boule pal reste alkyle, de restes alkyle pouvant représenter en commun un composant d'un noyau hétérocyclique (ayant de préfé- rance 5 ou 6 éiéments), qui peut contenir en outre, comme aut::re hétéro-atome dans le cas du noyau hexagonal, un atome d'oxygène, un atome de soufre ainsi qu'un groupe > > N-alkyle inférieur d'autres substituants des restes alkyle de R1 à R4peuvent être le groupe phénylamino,ou un groupe N-phényl-N-alkylamino, ayant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone dans le reste alkyle. En outre, les restes alkyle (de R1 R4) peuvent être substitués par un groupe carboxyle, par exemple dans lequel R' et R représentent chacun un atome dthydrogène, un groupe alkyle ( ayant de préférence jusqu'a'- 4 atomes de carbone) et X est un atome de sodium, de potassium ou de calcium. A titre de substituants du reste O-phényle ou 0-benzyle (R1) on mentionne les halogènes (de préférence le chlore, le brome, l'iode), les groupes alkyle et alcoxy (de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone, ainsi que jusqu'à deux groupes nitro, depréfé- rence un seul. La définition du système hétérocyclique (R1) a la même étendue que ci-dessus, pour le cas de la substitution sur le reste 0-alkyle. Au cas ou R1 représente un reste N-phényl-N-alkylamino, le reste alkyle comporte de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. les groupes alkyle (R5?R6) contenant éventuellement une double liaison , comprennent en général jusqu'à 4 atomes de carbone, de préférence un seul. En tant qu'halogènes contenus dans les restes R5,R6 , on peut considérer les halogènes mentionnés ci-dessus. les 1-phényl-3.3-dialkyltriazènes substitués dans le noyau phényle répondent à la formule générale -dans laquelle les restes R1 à R6 possèdent les définitions données ci-dessus. les nouveaux composés préférés répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un reste alkyle à channe droite ou ramifiée, comportant éventuellement une double liaison , et ayant jusqu'à. 8 atomes de carbone, qui peut outre substitué par un halo gène ( de préférence le chlore, le brome, l'iode), un groupe OH, O-alkyle (ayant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone) benzyle, carboxyle (-C02X,dans lequel X représente un atome d'hydrogène, de sodium, de potassium -u de calcium, un groupe NH2, N-alkyle (ayant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone), un groupe N,N dialkyle ayant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone par reste alkyle, ainsi qu'un reste cycloaliphatique ayant 5 ou 6 atomes de carbone, et dans le cas du reste dialkylamino , les deux restes alkyle peuvent représenter en commun un composant d'un système hétérocyclique ayant de 5 à 7 éléments dans le noyau, qui peut aussi contenir comme autre héréto-atome un atome d'oxygène, de soufre, ainsi que, dans le cas du noyau hexagonal, un reste )N-alkyle inférieur, R5 et R6 représentent des restes alkyle semblables ou différents,.comportant éventuellement une double liaison et ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène ou un groupe 0-alkyle, le reste alkyle comportant jusqu'à 5 atomes de- carbone, pouvant être à channe ramifiée ou non ramifiée, et comprenant un groupe amino , alkylamino ou dialkylamino.En outre, le reste alkyle peut être substitué par un groupe carboxyle, par exemple ( R' et R" représentant chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (ayant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone) et X repré sente un atome de sodium, de potassium ou de calcium). La préparation des nouveaux composés est expliquée par l'exemple suivant En tant qu'amines (II) utilisées dans le procédé, on mentionne à titre d'exemples l'ester méthylique de.l'acide 4-amino benzoTque, l'ester éthylique de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester propylique de l'acide 4-aminobenzoTque, l'ester isopropylique de l'acide 4-aminobenzoîque, l'ester propylique de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester isobutylique de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de butyle secondaire de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de n-butyle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester n-pentylique de l'acide 4-aminobenzoTque, l'ester de 2-méthyl-butyle de l'acide 4-aminobenzoTque, l'ester de n-hexyle de l'acide 4-aminobenzoïque, l'ester de n-heptyle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de n-octyle de l'acide 4-aminobenzoïque, l'ester allylique de l'acide 4-aminobenzoSque, l'e terde 2-bromoéthyle de l'acide 4-amino benzo'.que, l'ester de 2-méthoxyéthyle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester 2-méthoxy-éthyle de l'acide 4-aminobenzolque, l'ester 2méthoxypropylique de l'acide 4-aminobenzolque, l'ester de 2-n propoxy-éthyle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de 2-aminoéthyle de l'acide 4-aminobenzolque, l'ester de 2-méthylamino- éthyle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de 2-diméthylaminoéthyle de l'acide 4-aminobenzoïque, l'ester de 2-pipéridyléthyle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de 2-morpholyléthyle de l'acide 4-aminobenzoïque, l'ester de 2-N-méthyl-pipérazyléthyle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de 2-phénylamino-éthyle de acide 4aminobenzoïque, l'ester phénylique de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de 4-chlorophényle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de 2-chlorophényle de l'acide benzoïque, l'ester de 4-bromophényle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de 4-méthoxy-phényle de l' acide 4-aminobenzoSque, l'ester benzylique de l'acide 4-aminobenzolque, l'ester de 4-nitrobenzyle de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester de 4-bromobenzyle de l'acide 4-aminobenzoïque, l'ester éthylique de l'acide 4-amino-2-nitro-benzoique, l'ester éthylique de l'acide 4-amino-3-nitro-benzoïque, l'ester éthylique de l'acide 4-amino-2-méthoxy-benzoïque, l'ester éthylique de l'acide 4amino-2-oxy-acétique-benzoïque, l'ester éthylique de l'acide 2amino-3-oxy-acétique-benzoïque, l'ester éthylique de l'acide 4amino-2-thiométhyl-benzoïque, l'ester éthylique de l'acide 4amino-2-méthyl-sulfonique-benzoïque, lester éthylique de l'acide 4-amino-2-chloro-benzoïque, l'ester éthylique de l'acide 4-amino 2-bromobenzoTque, l'ester éthylique de l'acide 4-amino-2,5 dichloro-benzoTque, l'ester éthylique de l'acide 4-amino-3-phénylbenzoïque, l'ester éthylique de l'acide 4-amino-2-phényl-benzoique, l'ester de 2-diéthylamino-éthyle de l'acide 4 -amino-2-notrobenzoïque, l'ester de 2-diéthylamino-éthyle de l'acide 4-amino 3-nitro-benzoSque, l'ester de 2-diéthylamino-éthyle de l'acide 4-amino-3-nitrobenzoïque, l'ester de 2-diéthylamino-éthyle de l'acide 4-amino-3-oxy-acétique-benzoïque, sous la forme du sel de sodium ou de potassium, l'ester 2-chloro-benzylique de l'acide 4-aminobenzoSque, l'ester éthylique de 1'acide 2-amino-4-nitrobenzoïque, l'ester éthylique de l'acide 2-amino-5-nitro-benzoïque l'ester éthylique de l'acide 3-amino-5-nitro-2-oxy-acétiquebenzoïque, l'ester éthylique de l'acide 3-amino-5-nitro-méthoxy benzoïque, l'ester éthylique de l'acide 3-amino-6-nitro-benzolque, l'ester éthylique de l'acide 3-amino-5-nitro-6-oxy-acétique benzoSque, 1'ester éthylique de l'acide 2-amino-4-phényl-benzoSque, l'ester éthylique de l'acide 2-amino-5-phényl-bensoSque et l'ester éthylique de l'acide 3-amino-6-phényl-benzoSque. A titre dtamines secondaires, on mentionne par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la dipropylamine, la dibutylamine, a dipentylamine, la méthyléthylamine, la méthyl-propylamine, la méthyl-butylamine, l'éthyl-propylamine, l'éthyl-butylamine, la bis-(2-dichloroéthyl)amine , la bis-(2-dibromo8thyl)-amine, et la diallylamine. Les amines aromatiques sont dissoutes en solution aqueuse par utilisation d'au moins deux équivalents d'acide minéral et sont diazotées d'une façon connue par addition d'un équivalent de nitrite de sodium. On fait ensuite écouler la solution de sel de diazonium, de préférence à une température de -5 à +200C, dans une solution aqueuse qui contient au moins un équivalent d'une amine secondaire et au moins deux équivalents dtune base, par exemple le carbonate de sodium. les nouveaux triazènes présentent, de façon surprenante, une action cytostatique considérablement plus forte que le 1-phényl-3,3-diméthyltriazène connu dans l'étant actuel de la technique (Proc. Soc. exper. Biol. Med. 90, 484 (1955)). Les substances conformes à l'invention représentent par conséquent un enrichissement de la technique. les composés conformes à l'invention sont des précieux médicaments (agents chimiothérapiques)et possèdent entre autres une activité cytostatique. Ils peuvent Etre utilisés contre toutes les formes de tumeurs malignes. En outre, les nouveaux composés sont doués d'une activité de suppression de l'immunité et peuvent être utilisés dans des transplantations d'organes et dans toutes les maladies dont la cause rédide dans des réactions de formation d'anticorps. les composés particulièrement actifs pour la suppression de l'immunité sont les composés à base de diméthylamine (R5 et R6 = CH3), dans lesquels le reste R4 représente, de préférence, un atome d'hydrogène. En général, il est apparu particulièrement avantageux, d'administrer des quantités d'environ 10 mg à environ 25 mg, et dans le cas de l'utilisation en tant qu'agents supprimant l'immunité, d'environ 15 à environ 25 mg, par kilogramme de poids corporel et par jour, pour obtenir des résultats efficaces. Cependant, il peut éventuellement outre nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai , et de la voie d'application, mais aussi en raison de l'espèce animalejet de son comportement individuel visà-vis du médicament, et de la nature de sa formulation et de l'instant ou l'intervelle de temps auquel ou pendant lequel l'administration est effectuée.C'est ainsi que, dans quelques cas, il peut Outre suffisant de rester en dessous de la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Dans le cas de l'application de plus grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles adminitrées au cours d'une journée. Pour l'application en médecine humaine, on prévoit la même posologie. les autres indications données ci-dessus sont valables par analogie. Les agents chimiothérapiques peuvent outre utilisés soit tels quels, soit en combinaison avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique. En tant que formes d'administration, en combinaison avec divers supports inertes, on considère des comprimés, des capsules, des poudres, des compositions pulvérisa- bles, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. De tels supports comprennent des diluants solides ou des charges, un milieu aqueux stérile a;insi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et autres formes considérées pour une administration par voie orale peuvent titre additionnés d'un édulcorant ou d'une substance du meme type. le composé doué d'activité thérapeutique doit titre présent , dans le cas mentionné ci-dessus, à une concentration d'environ 0,5 à 90 % en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour atteinre la posologie mentionnée ci-dessus. Dans le cas de l'arrlication orale, des comprimés peuvent naturellement contenir des additifs tels que du citrate de sodi.um, du carbonate de calcium et du phosphate dicalcique, en même temps que divers excipient tels que de l'amidon, de préférence l'amidon de pomme de terre, etc. 5 et des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine. En outre, on peut aussi utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurysulfate de sodium et le talc pour la préparation de comprimés.Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou d'élixirs, qui sont envisagés pour des applications par voie orale, la substance active peut autre utilisée avec diverses substances améliorant le goût, des colorants, des émulsifiants et/ou des diluante tels que l'eau, l'éthanol, le propylène-glycol, la glycérine et des composés et combinaiscns de même type. Dais le cas de l'aplication parentérale, o peut utiliser des solutions des substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachides, ou dans le propylene-glycol ou le N,N-diméthyl-forma- mide aqueux, de même que des solutions aqueuses stérile dans le cas de composés solubles dans l'eau. En cas de besoin, de telles solutions aqueuses devraient être tamponnées d'une manière classique, et en outre, le diluant liquide devrait au préalable être rendu isotonique par addition de la quantité nécessaire de sel ou de glucose. De telles solutions aqueuses conviennent parti culièrement pour des injections intra-veineuses, intra-musculaires, et intra-péritonéales. Dans les cas où les composés comportent des groupes basiques, on peut préparer et utiliser des sels d'acides acceptables du point de vue physiologique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide citrique , acide sulfurique, les acides halogénhydriques, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide acéturique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, l'acide salicylique, l'acide benzoïque, l'acide lactique, l'acide 3-hydroxynaphteïque-2. Les composés portant des groupes acides (par exemple le groupe acide oxyacétique) peuvent être utilisés sous la forme de leurs sels avec des bases acceptables du point de vue physiologique, par exemple avec la triéthanolamine. L'action cytostatique des nouveaux composés a été éprouvée sur diverses tumeurs animales produites par voie expérimentale et sur le cancer humain du gros intestin "GW 77", développés dans la poche buccale de Hamsters, et sur la leucémie L 1210. A cet effet, les animaux d'essais (souris et rats) sont traités, plusieurs jours après l'inoculation de la tumeur, par injection intrapéritonéale d'une suspension de la préparation d'essai micronisée. Après la fin de l'essai, on détermine le poids moyen de la tumeur de plusieurs animaux, et on compare le résultat obtenu avec celui d'un nombre égal d'animaux témoins non traités. les résultats sont récapitulés sur le tableau I suivant. L'effet d'inhibition des tumeurs dans le cas des carcinomes est indiqué sous la forme du quotient T/C d'usage international (T=poids de la tumeur des animaux traités, C=poids de la tumeur des animaux témoins) . d/a désigne le rapport du nombre d'animaux morts au nombre animaux vivants. Les résultats des essais concernant la leucémie T 1210 de la souris sont indiqués, d'après L'usage international, sous la forme du temps moyen de survie, exprimé dans ce cas par un pourcentage. le temps moyen de survie du groupe témoin est alors posé égal à 100 %. Tableau I Doses : mg/kg chaque jour pendant 4 jours consécutifs. Composés p-sub- Carcinome Leucémie 1210 Sarcome de stitués répon- d'Ehrlich de de la souris, Jensen du rat dant à la for- la souris % du temps mo- mule générale Dose T/C d/a yen de survie Dose % Dose T/C dia R1=CH3O - 150 0,4 0/5 150 131,3 75 0,4 0/5 R2=H 250 0,3 0/5 200 143,8 150 0,2 0/5 R3=R4=CH3- 125 156,0 100 173,0 R1=C2H5O 175 0,3 0/5 150 143,8 75 0,4 0/5 R2=H 250 0,3 0/5 150 0,2 0/5 R3=R4=CH3- 350 0,0 0/5 300 156,8 R1=nC3H7O- 150 0,4 0/5 75 113,3 75 0,4 0/5 R2=H 250 0,2 0/5 15C 153,3 150 0,0 0/5 R3=R4=CH3- 30 153,3 R1=iC3H7O - 150 0,4 0/5 75 113,3 75 0,4 0/5 R2=H 250 0,2 1/4 150 173,3 150 0,2 0/5 R3=R4=CH3 R1=nC4H9O- 200 0,5 0/5 100 153 R2=H 300 0,2 1/3 200 156 R3=R4=CH3 R1=secC4H9O- 200 0,6 0/5 100 118 R2=H 300 0,3 0/4 200 150 R3=R4=CH3- 400 0,1 1/4 250 160 R1=C6H5CH2O- 350 0,3 0/4 R2=H 750 ,1 0/4 R3=R4=CH3 Composés p-substi- Carcinome Leucémie 1210 tués répondant à la- d'Ehrlich de la souris, formule générale : de la souris % du temps mo yen de survie Dose T/C d/a Dose R1 = 125 0,9 0/4 75 131,3 (C2H5)2N-CH2-CH2-O- 250 0,2 0/4 150 156,3 R2 = H 200 168,8 R3 = R4 = CH3 R1=H2C=CH=CH2-O R2 = H 175 0,8 0/4 R3 = R4 = CH3- 250 0,3 0/4 R1=HOCH2CH2-O R2 = H R3 = R4 = CH3- 250 0,3 0/4 HCl (C2H5)2N-CH2-CH2-O- 250 0,5 0/4 250 180 350 0,2 0/4 R2 = H R3 = R4 = CH3 R1 = C2H5O- 350 0,5 0/4 R2 = H 500 0,3 0/4 R3 = R4 = C2H5- 700 0,1 3/1 R1=C2HO - 500 500 0,5 0/5 R2=H 800 0,1 1/4 3 R4 C, 100 0,4 i OC2H4-0- 100 0,4 0/4 2 H 175 0,3 0/4 R=R4=CH3 1ENH2 75 131 R 100 100 R,=IIC=CH, N02 > N-NX 3 3 0,2 0/4 300 1j31 COOCH3 3 ~ Tumeur expérimentale :G.W. 77 Composés de formule générale Dose T/C d/a R1=(C2H5)2N-CH2-CH2O- 40 0,4 0/5 R2=H 75 0,3 0/5 R3=R4-CH3 HCl R1=(C2H5)2N-CH2-CH2-O- 75 0,3 0/5 R2 H R3=R4-CH3- 100 0,2 1/5 Chez les animaux de laboratoire utilisés dans l'essai sur la tumeur G.W. 77, aucune diminution de poids n'a été observée. On a indiqué sur le tableau II les résultats d'essais obtenus avec le 1-phényl-3,3-diméthyltriazène connu dans l'état actuel de la technique (Proc. Soc. exper. Biol. Med. 90 , 484 ( 1955) ) les essais ont été conduits sur les tumeurs suivantes Carcinome d'Ehrlich ,sarcome de Jensen , cancer humain du gros intestin "GW 77" et leucémie 1210 tableau Il Carcinome sarcome de Jensen G.W. 77 leucémie 1210 'Ehrlich du rat de la souris, de la souris Temps moyen Dose T/C d/a Dose T/C d/a Dose T/C d/a de survie , Dose 50 0,9 0/5 30 0,8 0/5 10 0,7 0/5 50 126 100 0,3 0/5 60 0,6 0/5 20 0,6 - 0/5 75 140 40 0,4 0/5 les essais à dose élevée ont eu pour conséquence la mort de plusieurs animaux. Chez les animaux de .laboratoire utilisés dans ltessai sur G.W. 77, on a observé une forte diminution de poids. les valeurs maximales d'inhibition de la plus grande partie des composés conformes à l'invention,dans le carcinome d-'Ehrlich et le sarcome de Jensen, sont inférieures à 0,3,et comprises entre 0,2 et 0,0. Dans deux cas, on a obtenu pour G.W. 77, tumeur très résistante, lors du traitement avec deux composés conformes à l'invention (voir tableau I), des valeurs de 0,3 et 0,2 , sans que le traitement ait eu pour conséquence une perte de poids des animaux. Les valeurs maximales dtinhibition des composés de la pré- sente invention,pour le temps moyen de survie dans le cas de la leucémie 1210, varient,avec une exception, entre 153,3 % et 180 % (Comparer Tableau I et tableau II). On a déterminé les valeurs de Dl50 (souris par voie orale) de deux représentants des composés de la présente invention. à savoir le 1-(p-carbéthoxy-phényl)-3,3-diméthyltriazène et le 1-(p-butoxy-phényl)-3,3-diméthyltriazène. Ces valeurs sont de l'ordre de 2.000 mg/kg. La valeur de DL50(souris par voie orale), du 1-phényl-3,3-diméthyltriazène connu dans la littérature, est de l'ordre de 300 mg/kg.Si l'on compare entre elles les toxicités des substances , en exprimant par un pourcentage la fraction de DL50 qui est nécessaire pour obtenir un quotient T/C de 0,3 dans le cas d'un traitement du carcinome d'Ehrlich, il suffit de 12,5 % de la dose DL50, par exemple dans le cas du p (carbéthoxy-phényl)-3,3-diméthyltriazène, tandis qu'on doit utiliser 33,3 % de la DL50 dans le cas du 1-phényl-3,3-diméthyltriazène. Ceci fait apparaître très clairement l'indice thérapeutique favorable du composé conforme à l'invention. (voir tableau I et tableau II). Il ressort du tableau I que la toxicité des autres composés est voisine de la toxicité des composés mentionnés. La forte diminution de poids chez les hamsters, dans le cas du traitement avec le 1-phényl-3,3-diméthyltriazène, indique également une forte toxicité. Par contre, dans le traitement avec les composés conformes à l'invention, on ne constate aucune diminution de poids. A cela s'ajoute encore que parmi les 1-phényl-3,3-dialkyltriazènesconnus dans l'étant actuel de la technique (littérature, voir ci-dessus), on affirme que seuls les 3,5-diméthyl-triazènessont actifs, ce qui est en contradiction avec les découvertes de la Demanderesse (Voir tableau I). les composés conformes à l'invention sont très supérieurs à ceux de l'état actuel de la technique en ce qui concerne l'activité vis-à-vis du carcinome d'Ehrlich, du sarcome de Jensen, du cancer humain du gros intestin (GW 77), développés dans la poche buccale de hamsters,et de la leucémie 1210, et ils sont beaucoup moins toxiques que le l-phényl-3, 5-diméthyltriazéne déjà connu L'activité de suppression d'immunité des composés conformes à l'invention a été prouvée par deux essais 1. Essai d'hémo-agglutination chez la souris On administre par voie intraveineuse à des souris HEndler du sexe mâle pesant chacune 20 g , 0,2 ml d'une suspension à 5 % d'une culture d'érythrocytes de mouton.. 1 jour après, on traite les animaux une fois par injection intrapéritonéale des substances d'essais.Au septième jour après l'immunisation, on prélève la totalité du sang des animaux par ponction cardiaqe et on détermine dans le sérum le titre d'hémo-agglutination. On utilise pour chaque dose et chaque substance un groupe de dix animaux. On éprouve un sérum combiné provenant de ces dix animaux. Le titre dthémo-agglutination est exprimé par la dernière dilution dans laquelle une agglutination ne peut plus être perçue avec sûreté en puissances de 2, par exemple 5#2 = titre du témoin de chlorure de sodium dans la dilution de sérum à 1 :25 , titre du groupe traité 1 : 22. Interprétation : Une diminution certaine du titre d'agglutinines apparat lorsque le groupe traité se trouve au moins 2 degrés de dilution plus bas que le témoin. 2. Essai de transplantation de peau sur la souris consanguine Des morceaux de peaux découpés par estampage , d'environ 1 centimètre de diamètre, sont échangés entre les souches C3H et 36D221. On commence le traitement 1 jour après la transplantation. Lorsqu'aucune autre indication n'est donnée, on effectue le traitement tous les deux jours. On détermine le rej.et par examen macroscopique, la prolongation de survie des transplants étant indiquée par un pourcentage comparativement au témoin. Par exemple, + 30 % signifie que le transplant , en moyenne du groupe de dix animaux, survit 30 % plus longtemps que le temps moyen de rejet du groupe témoin. Interprétation : Une substance d'essai exerce une action de suppression de l'immunité lorsque le pourcentage de prolongation du temps de survie est supérieur à 20 %. Essai d'hémo-agglutination chez la souris. Composé conforme à l'invention Dose actiye Titre mg/kg 200 5 # 1 200 5 # 0 250 5 # 0 250 5 # 0 300 5 # 2 300 5 # 1 200 6 # 2 200 5 o 3 200 5 * 2 200 5 # 2 300 6 # 3 300 6 # 2 Essai de transplantation. de peau chez la souris consanguine Composés conformes à Dose B6D2 C3H l'invention mg/kg ( en %) (en %) 70 + 18 + 22 80 + 47 +113 90 + 49 +130 70 +149 +145 70 p.o. + 27 + 32 135 p.o. + 87 80 + 8 + 39 80 + 14 + 37 90 + 13 + 30 90 + 22 + 37 Exemple 1 On dissout 165 g (1 mole) d'ester éthylique d'acide 4aminobenzoïque dans 1,6 litre d'eau et 250 ml d'acide chlorhydrique 12N , et on agite pendant une heure à 300C. On verse ensuite rapidement à 0 C une solution de 69 g de nitrite de sodium dans 70 ml d'eau. Ensuite, on prépare une solution de 300 g de carbonate de sodium, 600 ml d'eau et 132 g d'une solution de diméthylamine à 40 %, à laquelle on doit ajouter rapidement goutte à goutte la solution de sel de diazonium, à OOC. le l-[4-éthylcarboxy-phényll- 3,3-diméthyltriazène formé répondant à la formule se sépare sous la forme de cristaux qu'on filtre par essorage puis qu'on sèche à l'air. Il peut être recristallisé dans l'alcool aqueux.Son point de fusion est de 39 à 41 OCI Analyse pour C11H15N302 (221) Calculé : C 59,7 % H 6,7 % N 19,0 % Trouvé : C 59,33% H 6,7 % N 18,75 % les composés conformes à l'invention indiqués sur le tableau III suivant sont obtenus de façon analogue. lorsque les triazènes se présentent sous la forme d'huiles, on les extrait au chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on chasse le chlorure de méthylène par distillation. les composés sont alors suffisamment purs. Parfois, les huiles sont distillables. Exem- Composé conforme Point de fusion ple à l'invention pt d'ébullition, Analyse ( C) et indice de N N réfraction Calculé Trouvé 96 20,26 20,00 36-37 17,89 17,76 68 17,89 18,33 0,2 mm/138 16,95 17,38 52 16,78 16,30 56 16,78 16,42 nD20: 1,5820 19,15 18,80 164 12,78 12,70 67 17,95 17,78 81 17,78 18,32 17,05 16,48 Exem- Composé conforme Point de Analyse ple à l'invention fusion,Point N N d'ébullition, calcu- trou ( C) et indice lé vé de réfraction 80 14,85 14,51 16,91 16.10 0,05mm/134 15,18 15,76 175 27,09 27,25 88 22,20 21,80 81 21,14 21,80 nD20= 1,5770 15,20 15,00 87 16,42 16,02 95 15,61 15,35 470C 16,75 16,73 Na calculé 15,41 15,24 8,44 Na trouvé 8,20 Composé bien 16,70 16,54 défini par chromatographie; ;huile non-distillable C- calculé = 55,0 H calculé 7,80 C trouvé = 55,2 H trouvé 7,62 Cl calculé 9,55 Cl trouvé = 9,32 PF : 144 REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un reste O-alkyle , O-phényle,O-benzyle, chacun éventuellement substitué, ainsi qutun groupe NH2, monoalkylamino, dialkylamino ou cycloalkylamino, les groupes aIkyle, dans le cas du reste dialkylamino, pouvant former en commun un composant d'un système hétérocyclique dont le noyau comprend de 5 à 7 éléments, R1 désignant en outre un reste phénylamino ou un reste N-phényl-N-alkylamino. les restes R2 à R4 représentent chacun un atome dthydrogène, un halogène, un groupe -O-alkyle éventuellement substitué, S-alkyle éventuellement substitué, -S02- alkyle éventuellement substitué et des restes alkyle éventuellement substitués Ou un groupe nitro et cyano, R5 et R6 représentent des groupes alkyle contenant éventuellement une double liaison et éventuellement substitués par un halogène, ces composés se trouvant éventuellement sous la forme de leurs sels formés avec des acides et des bases acceptables du point de vue physiologique. 2, Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 représente un reste alkyle à chatne droite ou ramifiée, contenant éventuellement une double liaison, et présentant jusqu'à 8 atomes de carbone, ce groupe pouvant outre substitué par un halogène (de préférence le chlore, le brome ou l'iode), un groupe OH, O-alkyle (ayant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone) , benzyle , NH2 s N-alkyle (ayant de préférence 4 atomes de carbone), N,N-dialkyle ayant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone dans le reste alkyle, ainsi qu'un reste cycloaliphatique ayant 5 ou 6 atomes de carbone, les deux restes alkyle , dans le cas du reste dialkylamino, pouvant former en commun un composant d'un système hétérocyclique dont le noyau comprend de 5 à 7 éléments, ce système pouvant encore présenter un atome d'oxygène ou de soufre en tant qu'autre hétéro-atome ainsi que, dans le cas du noyau hexagonal, un reste N-alkyle inférieur, et en outre le reste alkyle (de R1) peut autre substitué par un groupe carboxyle, par exemple de formule dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome dthydrogène,un groupe / Qayant de'préférence jusqu'à 4 atomes de carbone) et X représente un atome de sodium, de potassium ou de calcium, R5 et R6 représentent des restes alkyle semblables ou différents, contenant éventuellement une double liaison, et comportant jusqu 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène ainsi qu'un groupe O-alkyle, le reste alkyle comportant jusqu'à 5 atomes de carbone, pouvant outre à channe ramifiée ou à channe droite et comprenant un groupe amino-, alkylaminoou dialkylamino ; le reste alkyle peut en outre outre substitué par un groupe carboxyle , par exemple de formule dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (ayant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone), X représente un atome de sodium, de potassium ou de calcium et n a une valeur de 1-3, ces composés se trouvant sous la forme de leurs sels d'acides ou de bases acceptables du point de vue physiologique. 3. Composé caractérisé en ce qu'il est le 1-(4-éthyl-carboxy phényl)-3,3-diméthyltriazène. 4. Composé caractérisé en ce qu'il est le 1-[4-(2-diéthylamino éthylcarboxy)-phényl)-3 , 3-diméthyltriazène, éventuellement sous la forme de ses sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. 5. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule dans laquelle Y représente Na ou Ca 2 6. Composé caractérisé en ce qu'il est le 1-(4-benzyl-carbo2y- phényl)-3 , 3-diméthyltriazène. 7. Médicament ayant notamment une activité cytostatique,cerac- térisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé conforme me à la revendication 1. 8. Procédé de préparation de nouveaux 1-phényl-3,3-dialkyl triazènes substitués dans le noyau phénylique, caractérisé par le fait qu'on diazote en solution acide aqueuse des amines aromatiques de formule générale dans laquelle R1 représente un reste O-alkyle, O-phényle, O-benzyle, chacun éventuellement substitué, ainsi qu'un groupe NH2, monoalkylamino , dialkylamino ou cycloalkylamino, les groupes alkyle du reste dialkylamino pouvant représenter en commun un constituant d'un système hétérocyclique à noyav comprenant 5 à 7 éléments, R1 pouvant représenter en outre un reste phénylamino ou N-phényl-N-alkylamino, les restes R2 à R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe O-alkyle éventuellement substitué, S-alkyle éventuellement substitué, -S02-alkyle éventuellement substitué et des restes alkyle éventuellement substitués ou un groupe nitro et un groupe cyano, puis on les fait réagir avec une amine secondaire de formule dans laquelle R5 et R6 représentent des groupes alkyle, éventuellement substitués par un halogène.