Brevet FR2001211A1 — publié le 19690926

La présente invention concerne un procédé pour la synthèse de pyrazolo(3,4^d)pyrimidines0 La 4-hydroxypyrazolo(3,4-d}pyrimidine, dénommée aussi allopurinol, est active comme inhibiteur d'un enzyme, la xanthi-5 ne oxydase, qui catalyse l'oxydation de la plupart des purines en acide urique in vivo. On a donc constaté que 1'allopurinol soulage les symptômes de la goutte étant donné qu'il diminue beaucoup la quantité d'acide urique forméeo De la même manière, il ralentit l'oxydation de la 6-mercaptopurine en acide 6-thiou-10 rique, en permettant ainsi l'utilisation de plus faibles doses de 6-raercaptopurine. L'allopurinol est administré aux patients à des doses relativement importantes, généralement comprises entre 100 et 800 mg par individu et par jour, mais quelquefois à des doses 15 encore plus importantes. L*allopurinol est donné aussi au cours de périodes de cure d'une durée prolongée. La pureté du produit est donc d'une importance plus grande encore que pour la plupart des produits pharmaceutiques.Certaines impuretés contaminantes se sont révélées difficiles et 20 coûteuses à éliminer à partir du produit final. Il serait donc d'une grande importance pratique de disposer d'une méthode de synthèse qui non seulement serait quantitativement efficace,mais aussi donnerait le produit final à un degré satisfaisant de pureté. 25 Comme exemples d'autres pyrazoloC3,4-d)pyrimidines>pos sédant une intéressante activité inhibitrice de la xanthine oxydase, on peut citer la 4,6-dihydroxy-pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, connue aussi sous le nom d'oxypurinol, et la 4-mercapto-pyrazo-lo(3,4^d)pyrimidine, connue aussi sous le nom de thiopurinolo 30 On connaît un certain nombre de méthodes de synthèse permettant de préparer des pyrazolo(3,4-d)pyrimidines telles que celles spécifiées ci-dessus. Par exemple, on peut préparer de 1'allopurinol en faisant réagir de 1'éthoxyméthylènemalono— dinitrile avec de l'hydrazine pour donner du 3-amino-4-cyanopy-35 razole dont l'hydrolyse donne du 3-amino-4-carboxamidopyrazole que l'on fait ensuite réagir avec du formamide et/ou de l'acide formique. On peut préparer de l'oxypurinol par une voie de synthèse similaire dans laquelle on utilise de l'urée à la place de formamide et/ou d'acide formique. 40 On a maintenant découvert que certaines pyrazolo(3,4^d)- 69 02087 2 2001211 pyrimidines, y compris celles mentionnées: ci-dessus, peuvent ê-tre préparées en suivant une nouvelle voie de synthèseo La présente invention a donc pour objet un procédé pour préparer un composé correspondant à la formule (I) suivante ^ ,3 ' „1 R~ 10 If/ h r (i) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; est un radical hydro-xy ou un radical mercapto ; R^ est un atome d'hydrogène ou un . r- 4 15 radical mercapto, avec cette condition que R ne soit pas un ra- 3 * dical hydroxy quand R est un radical mercapto, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé correspondant à la formule (III) suivante : .1 conh- R- 20 / O \ n-c' = c (III) y cn avec de l'hydrazine pour produire un composé correspondant à la formule (V) suivante : 25 h2n*co (v) 30 h2N H 35 puis à faire réagir un tel composé correspondant à la formule (V) avec du formamide et/ou de l'acide formique pour produire un composé correspondant à la formule (I). La réaction d'un composé possédant la formule (III) avec de l'hydrazine s'effectue convenablement avec application.de chaleur. Le composé possédant la formule (V) produit par la réaction est une base mais, si-on désire l'isoler, il est préférable de le convertir par réaction avec un acide en un sel, avan 69 02087 3 2001211 tageusement un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide sulfurique. Un composé possédant la formule (X) ainsi produit par mise en oeuvre de la succession complète des réactions décrites 5 ci-dessus est convertible en un autre composé possédant la formule (X) en ayant recours à des modes opératoires classiques* Par exemple, la 4-hydroxy-pyrazolo(3,4-d)pyriiaidine est convertible en 3-raercaptopyrazolo(3,4-d)pyriaidine par réaction avec un sulfure tel que du pentasulfure de phosphore. Quand une 3-10 alcoylpyrazolo(3,4- On a aussi découvert, conformément à la présente inven- 15 tion, que l'on peut préparer un composé possédant la formule 1-2 2 (XXX) en faisant réagir un composé R C(0R )^, dans lequel R est un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et est de préférence un radical éthyle,. avec du cyanoacétamide et de la morpholine selon l'équation chimique suivante : 20 pu pi R CONH, Il - s—i I / 2 R C(OR ) - + HN O + CH., O N - C = C /TTT, 3 \ / , 2 x \ (III) x' l N ' CN C0NH2 25 Lors de la mise en oeuvre de ce procédé, le composé 12 R C(OR )^ et la morpholine sont avantageusement utilisés en un léger excès, de par exemple environ 20%. XI est avantageux aussi d'utiliser un solvant polaire modérément volatil qui sert à la fois à modérer la réaction et à améliorer la qualité du produit 30 cristallin. L'acétonitrile est le solvant préféré, mais on peut utiliser un alcool comportant de 1 à 4 atomes de carbone tel que butanol ou isopropanol. Un alcool R OH se trouve formé au cours de la réaction et est par conséquent toujours présent dans le solvant à partir duquel le produit cristallise. La morpholine 35 est à la fois un réactif et un catalyseur. Les matières premières en vue de la préparation d'un composé possédant la formule (III) sont de préférence mélangées ensemble, puis chauffées à reflux, de préférence à une température comprise entre environ 60*C et environ 120*C. 69 02087 4 2001211 Un certain nombre d'autres aminés telles que l'aniline, des anilines substituées, la pipéridine et la benzylamine, ont un mode d'action formellement similaire à celui de la morpholine ; par exemple, des 3-anilino-2-cyanoacrylamides sont des com-5 posés connus. En vue des buts que se propose la présente invention, toutefois, les bases fortes telles que la pipéridine, la benzylamine et les anilines présentent de sérieux inconvénients. Par exemple, les anilines donnent des produits "analytiquement" purs à tous les stades, mais qui sont fortement colorés. L'éli-10 mination des impuretés contaminantes qui provoquent une telle coloration est d'un coût prohibitif. Un autre inconvénient des bases fortes telles que la pipéridine réside dans le fait qu* elles catalysent aussi des réactions du cyanoacétamide avec lui-même pour former des dérivés de la puridine qui sont difficiles 15 à éliminer et sont intolérables dans le composé final. Par contre, la morpholine (pK environ 8,3) a un avantage : sa faible â basicité en fait un médiocre catalyseur dans l'auto-condensa-tion du cyanoacétamide. Un autre avantage de la morpholine réside dans le fait qu'elle est dépourvue de la réactivité aroraati-20 que des anilines et ne forme donc pas des sous-produits colorés, qui sont probablement de nature polymère. En outre, la morpholine est avantageuse parce que le composé possédant la formule (III) a des propriétés physiques favorables et est facile à i-soler avec un bon rendement et à un haut degré de pureté. Ainsi, 25 une succession complète de réactions comprenant la préparation d'un composé possédant la formule (III) et sa conversion de la manière décrite ci-dessus en un composé possédant la formule (I) peut être conduite sans que la recristallisation d'aucun des produits intermédiaires soit nécessaire. 30 Le procédé faisant l'objet de la présente invention se révèle plus particulièrement préférable quand R est un atome d'hydrogène parce que les produits finals, c'est-à-dire les composés possédant la formule (I), sont alors des pyrazolo(3,4^d)-pyrimidines particulièrement importantes, à savoir l'allopuri-35 nol, l'oxypurinol et le thiopurinol. On a découvert que le composé possédant la formule (I) se trouve produit à un très haut degré de pureté par mise en oeuvre du procédé en question, et aussi avec un très bon rendement. Comme on l'a déjà indiqué ci-dessus, la pureté du produit est très importante en vue de la 40 préparation d'un produit pharmaceutique tel que 1'allopurinol. 69 02087 5 2001211 Selon un autre de ses aspects, la présente invention fournit des moyens permettant dé préparer un composé possédant la formule (V) ou un sel d'un tel composé. La portée de la présente invention s'étend aussi à de 5 nouveaux composés possédant la formule (XXI), le 3-morpholino-2-cyanoacrylamide étant particulièrement intéressant, et elle s'étend encore à un procédé pour la préparation des composés possédant la formule (III) et tels que décrits cir-dessus. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu 10 non limitatifs. Exemple 1.- 3-morpholino-2-cyanoacrylamide. On chauffe 4 heures à reflux un mélange de 63 g de cyanoacétamide, 134 g de triéthylorthoformiate, 82,5 g de morpholine et 37,5 ml d'acétonitrile. La température de reflux est ini-15 tialement de 117°C et finalement de 82°C. A la fin de la période de reflux, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 30°C, puis on recueille l'important précipité cristallin et on le lave avec deux fois 75 ml d'éthanol. On sèche le produit sous vide. On en obtient 111 g ; rendement 82%; 20 P.F. 173-175*C. Exemple 2.- Hémisulfate de 3-aminopyrazole-4-carboxamide. A 253 ml d'eau à 60°C, on ajoute 63,4 g de 3-morpholino-2-cyanoacrylamide et 22,7 g d'hydrate d'hydrazine technique à 85%. On chauffe le mélange rapidement jusqu'à 95*C, puis on en 25 maintient la température à au moins 90°C pendant 20 minutes. On refroidit ensuite le mélange jusqu'à 60"C, puis on en ajuste soigneusement le pH à 1,5 par- addition d'un mélange de 45,7 g d'acide sulfurique et 45,7 g de glace. On refroidit jusqu'à 5°C le mélange réactionnel ainsi acidifié ; on recueille le produit 30 cristallin et on le lave avec 2 fois 100 ml d'eau froide puis a-vec 2 fois 50 ml d'acétone. On sèche le produit sous vide à 80°C. On en recueille ainsi 5,8 g ; rendement 95% ; P.F. 237-239°C. Exemple 3.- 4-hydroxypyrazolo(3,4-d^pyrimidine. On agite et chauffe jusqu'à 145*C une suspension de 113g 35 d'hémisulfate de 3-aminopyrazole-4-carboxamide dans 325 ml de formamideo On maintient le mélange réactionnel pendant 5 heures à 145°C puis on le refroidit jusqu'à 30°C et on recueille le produit qu'on lave avec 2 fois 50 ml de formamide, 2 fois 150 ml d'eau et 2 fois 150 ml d'acétone. Le poids du produit brut est 40 de 79 g. On le fait recristalliser par dissolution dans une solu 69 02087 é 2001211 tion préparée à partir cbfe 25 g d'hydroxyde de sodium dans 1200 ml d'eau avec traitement par 8 g de charbon végétal suivi d'une reprécipitation par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 5. On recueille le produit, puis on le lave avec 2 5 fois 300 ml d'eau froide, 2 fois 200 ml d'acétone et on le sèche sous vide à 60°C. Poids 70 g ; rendement 80%. Exemple 4.- 3-méthyl-3-morpholino-2-cyanoacrylamide. On chauffe 3 heures à reflux un mélange agité de 84 g de cyanoacétamide, 178 g de triéthylorthoacétate et 108 g de 10 morpholine. La température de reflux est initialement de 104°C et finalement de 89°C. A la fin de la période de reflux, on ajoute 50 ml d'acétonitrile, on refroidit le mélange jusqu'à 25°C, on recueille le précipité cristallin et on le lave avec 2 fois 100 ml d'éthanol froid. Poids 104,7 g ; rendement 53%. On fait re-15 cristalliser un échantillon à partir d'éthanol et l'on obtient un produit purifié sous forme d'aiguilles blanches, P.F. 173-174,5°C. Exemple 5.- 3-éthyl-3-morpholino-2-cyanoacrylamide. x * agité On chauffe 3 heures a reflux un mélangé/ de 84 g de cya- 20 noacétamide, 193 g de triétnylorthopropionate et 108 g de morpho line. La température de reflux est initialement de 121°C et finalement de 91°C. A la fin de la période de reflux, on ajoute 50 ml d'acétonitrile puis on refroidit le mélange jusqu'à 25°C; on recueille le précipité cristallin, et on le lave avec 2 fois 25 100 ml d'éthanol froid. Poids 87 g ; rendement 42%. On fait recristalliser un échantillon à partir d'éthanol et l'on obtient ainsi un produit purifié sous forme d'aiguilles blanches, P.F. 158°C. Exemple 6.- 3-morpho1ino-2-cyanoacry1amide. 30 Dans un réacteur adéquat de 450 litres, équipé d'un a- gitateur et d'un réfrigérant-condenseur à reflux, on charge 67,4 kg de cyanoacétamide, 143,9 kg de triéthylorthoformiate, 88,2 kg de morpholine et 33,0 kg d'acétonitrile. On chauffe le mélange jusqu'à reflux et on entretient le reflux pendant 4 35 heures. Il convient que la température de reflux soit initialement supérieure à 100°C et finalement égale à environ 82°C. Au cours d'opérations à grande échelle telles que celle-ci, il est préférable d'ensemencer périodiquement la charge, de préférence 40 environ toutes les demi-heures, avec du 3-morphoïino-2-cyano- 69 02087 7 2001211 acrylamide après un reflux initial jusqu'à ce qu'une copieuse précipitation intervienne. Après la fin de la période de reflux, on refroidit rapidement la charge du réacteur jusqu'à 30°ci 1"C et on la passe 5 à la centrifugeuse. On utilise pour les lavages un mélange de 74,9 kg d'un alcool inférieur, 10,7 litres d'eau et 10,7 kg de glace. On sèche le 3-morpholino-2-cyanoacrylaraide à 30*C sous vide. Exemple 7.- Hémisulfate de 3-aminopyrazole-4-carboxamide. 10 Dans un réacteur chauffé jusqu'à 70*C, on charge 210,5 litres d'eau. On y ajoute ensuite 52,8 kg de 3-morpholino-2-cya-noacrylamide et on réajuste la température à 70*C. On vidange le contenu de la double enveloppe établie autour du réacteur, à la charge duquel on ajoute 18,1 kg d'hydrate d'hydrazine à 85%. La 15 chaleur de la réaction provoque en 5 minutes une élévation de la température jusqu'à 95 à lOO'C. Dix minutes après l'addition de l'hydrazine, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 55 à 60*C et l'on y ajoute avec précautions un mélange de 37,5 kg d' acide sulfurique et 37,5 kg de glace jusqu'à obtention d'un pH 20 de 1,5 i 0,2. On refroidit la charge du réacteur, de préférence jusqu'à O à 5*C, puis on la passe à la centrifugeuse. On lave le produit avec 66,6 litres d'eau. La quantité exacte d'acide nécessaire peut varier étant donné qu'il Se produit une perte d'hydrazine en excès et un dé-25 gagement de morpholine au cours de la réaction. Exemple 8. - 4-hydroxypyrazolo ( 3,4-çï) pyrimidine. Dans un réacteur muni d'un dispositif efficace d'échappement vers l'atmosphère extérieure, on charge 244,8 kg de formamide et 71,6 kg d'hémisulfate de 3-aminopyrazole-4-carboxamide. 30 On chauffe le mélange jusqu'à 140 à 145°C, puis on le maintient cinq heures à cette température. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, de préférence jusqu'à 5 à 10*C, puis on le passe à la centrifugeuse. On rince le gâteau de centrifugation avec 50,6 kg de formamide, puis avec 89,2 kg d'eau. 35 Exemple 9.- 3-amino-5-éthylpyrazole-4-carboxamide. On agite ensemble à la température ambiante ordinaire, pendant une heure, 52,25 g de 3-éthyl-3-morpholino-2-cyanoacryl-amide, 200 ml d'eau et 15 ml d'hydrate d'hydrazine à 85%, puis on chauffe jusqu'à 45-60*C pendant 15 minutes. On refroidit en-40 suite le mélange réactionnel jusqu'à 5*C, puis on recueille le 69 02087 8 2001211 produit, on le lave à l'acétone, et on le sèche sous vide à 50°C. On obtient ainsi 31,7 g du produit désiré ; P.F. 190-191#C après recristallisation à partir d'eau. Analyse : calculé pour CgH^0N^O : C 46,74 ; H 6,53 ; N 36,34 % ; 5 trouvé C 46,64 ; H 6,53 ; N 36,46 %. Exemple 10.- 3-éthyl-4-hydroxypyrazolo(3,4^d)pyrimidine. On chauffe ensemble,à 140°C pendant cinq heures, 18,5 g de 3-amino-5-éthylpyrazole-4-carboxamide et 64,15 ml de formamide. On refroidit ensuite le mélange réactionnel jusqu'à 5°C, 10 puis on recueille le produit et on le lave avec du formamide (20 ml) et de l'eau (50 ml). On dissout ensuite le produit dans une solution de 45 g d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'eau, puis on traite la solution à la température ambiante ordinaire par 3,6 g de charbon vendu dans le commerce sous la marque "Dar-15 co G-60". Après séparation du charbon par filtration, on chauffe le filtrat jusqu'à 60°C et à cette température on en ajuste le pH à 5 par addition d'acide acétique glacial. On refroidit ensuite le mélange jusqu'à 5°C et le produit pur est ensuite recueilli, lavé avec 200 ml d'eau, puis séché sous vide à 60°C. 20 On en obtient ainsi 11,7 g ; P.F. 275-276,5=C. Analyse ï calculé pour C7H'qN40 : C 50,92 ; H 4,88 ; N 33,90 % ; trouvé : C 50,54 ; H 4,89 ; N 33,86 %. Exemple 11«- 3-n-buty1-3-morpho1ino-2-cyanoacrylamide. On chauffe ensemble pendant deux heures et demie à la 25 température de reflux (initialement 120°C, finalement 76°C), 10,6 g de cyanoacétamide, 24,6 g de triraéthylorthovalérate et 13,8 ml de morpholine. On refroidit le mélange réactionnel, puis on recueille le produit cristallin et on le lave à l'éthanol.On obtient ainsi 13,5 g dudit produit ; P.F. 185-187°C après re-30 cristallisation à partir d'éthanol. Analyse : calculé pour C12H19N3°2 : C 60»85 ' H 8,02 ; N 17,70 % ; trouvé : C 60,85 ; H 8,25 ; N 17,30 %. Exemple 12.- 3-amino-5-n-butylpyrazole-4-carboxamide. On chauffe ensemble^ à 60°C, 23,7 g de 3-n-butyl-3-mor-35 pholino-2-cyanoacrylamide, 72,5 ml d'eau et 5,9 ml d'hydrate d'hydrazine à 85% pendant une heure, au cours de laquelle la matière première apparaît avoir été entièrement consommée, pour autant que la spectroscopie ultraviolette permette d'en juger. On refroidit ensuite le mélange réactionnel jusqu'à 5°C, puis 40 on recueille le produit cristallin, on le lave à l'eau et on le 69 02087 9 2C01211 sèche. On obtient ainsi 13,4 g du produit désiré ; P.F. 160-162#C après recristallisation à partir d'eau. Analyse : calculé pour CQH14N O : C 52,75 ; H 7,76 ; N 30,74% ; trouvé : C 52,53 ; H 7,85 ; N 30,79 %0 5 Exemple 13P- 3-n-butyl-4-hydroxypyrazolo(3,4-d)pyrimidine. On chauffe ensemble,pendant cinq heures à 140°C, 12,7 g de 3-amino-5-n-butylpyrazole-4-carnoxamide et 38 ml de formamide. On refroidit ensuite le mélange réactionnel jusqu'à 5°C, puis on recueille le produit et on le lave avec 15 ml de forma-10 mide froid. On dissout le gâteau de filtration dans 150 ml d'eau, on ajoute 3,1 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium, puis on traite la solution par 1 g de charbon "Darco G-60" à la température ambiante ordinaire. On filtre pour séparer le charbon, puis on chauffe le filtrat jusqu'à 60°C et on en ajuste le pH à 15 5,5 en utilisant de l'acide acétique glacial. Il se forme ainsi une suspension que l'on refroidit jusqu'à 5°C et à partir de laquelle on recueille le produit pur qu'on lave ensuite à l'eau et qu'on sèche sous vide à 50°C. On obtient ainsi 11,4 g du produit désiré ; P.F. 236-238°C. Analyse : 20 calculé pour CgH^N^O : C 56,25 ; H 6,30 ; N 29,20 % ; trouvé : C 56,05 ; H 6,45 ; N 29,32 %. 69 02087 10 2001211 i. revendications Procédé pour la préparation d'un composé correspondant à la formule générale (I) suivante R3 (I) 10 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle 3 comportant de 1 a 4 atomes de carbone, R est un radical hydroxy ou un radical mercapto, et R^ est un atome d'hydrogène ou un ra- 4 dical hydroxy avec cette condition que R ne soit pas un radical 3 15 hydroxy quand R est un radical mercapto, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé correspondant à la formule (III) suivante : / \ t n - c = c' ^ x:n 20 o \ / T TT \ \ XXJ. J y avec de l'hydrazine pour produire un composé correspondant à la formule (V) suivante : 25 h2nco R (V) h2N XN y 30 h et à faire réagir un tel composé correspondant à la formule (V) avec de l'urée ou avec du formamide et/ou de l'acide formique pour produire un composé correspondant à la formule (I). 2. Procédé pour préparer un composé correspondant à la for- 35 mule (V) telle qu'indiquée et définie dans la revendication 1, ou un sel d'un tel composé, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir, avec de l'hydrazine, un composé correspondant à la formule (III) telle qu' indiquée et définie dans la revendication 1. 69 02087 ii 2001211 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare le composé correspondant à la formule (III) en faisant réagir, avec du cyanoacétamide et de la morpholine, un 12 2 composé correspondant à la formule R C(OB )3 dans laquelle R 5 est un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R est tel que défini dans la revendication 1. 4. Procédé, pour préparer un composé correspondant à la formule (III) telle qu'indiquée et définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir, 10 avec du cyanoacétamide et de la morpholine, un composé corres- 12 1 pondant à la formule R C(OR )_ dans laquelle R est tel que dé- 2 fini dans la revendication 1 et R est tel que défini dans la revendication 3. 5» Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce 12 15 que l'on effectue la réaction entre R C(OR )^} le cyanoacétamide et la morpholine à une température comprise entre environ 60*C et environ 120*C. 6. Procédé selon la revendication 3, dans lequel on ne fait pas recristalliser le composé correspondant à la formule (III), 20 ni le composé correspondant à la formule (V). 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, 2 , caractérisé en ce que R est un radical éthyle. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications pré-cédentes, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. 25 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise en un excès d'environ 20% cha- 1 2 cun des deux réactifs que - constituent R C(0R )^ et la morpholine. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction du composé 12 * 30 R C(0R )2 avec du cyanoacétamide et de la morpholine en présence d'un solvant polaire. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise de 1'acétonitrile comme solvant polaire0 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1,2,3 35 et 5 à 11, caractérisé en ce qu'on effectue à chaud la réaction entre un composé correspondant à la formule (III) et de l'hydrazine. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1,2,3 et 5 à 12, caractérisé en ce qu'on isole un composé correspon- 40 dant à la formule (V) sous forme d'un sel d'un acide pharmaceu- 69 02087 12 2001211 tiquement acceptable. 14. Procédé, pour la préparation de 4-hydroxypyrazolo(3,4-d)-pyriroidine, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir du triéthylorthoformiate avec du cyanoacétamide 5 et de la morpholine pour produire du 3-morpholino-2-cyanoacryl-amide, à faire réagir ce dernier avec de l'hydrazine pour produire du 3-amino-4-carboxamidopyrazole, et à faire réagir ce dernier avec du formamide et/ou de l'acide formique. 15. Procédé, pour la préparation de 4,6-dihydroxypyrazolo-10 (3,4^d)pyrimidine, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir du triéthylorthoformiate avec du cyanoacétamide et de la morpholine pour produire du 3-morpholino-2-cyanoacrylamide, à faire réagir ce dernier avec de l'hydrazine pour produire du 3-amino-4-carboxamidopyrazole, et à faire réa- 15 gir ce dernier avec de l'urée. 16. Procédé, pour préparer de la 4-mercaptopyrazolo(3,4-jd)py-rimidine, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir de la 4-hydroxypyrazolo(3,4-d)pyrimidine (préparée selon la revendication 14) avec du pentasulfure de phosphore. 20 17. Composé, correspondant à la formule (I) telle qu'indiquée et définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par mise en oeuvre d'un procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 5 à 16. 18. Composé, correspondant à la formule (V) telle qu'indiqués 25 dans la revendication 1 et définie dans la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est préparé par mise en oeuvre d'un procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 et 5 à 16. 19. Composé, correspondant à la formule (III) telle qu'indi-30 quée et définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu* il est préparé par mise en oeuvre d'un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16. 20. 4-hydroxypyrazolo(3,4-d)pyrimidine caractérisée en ce qu'elle est préparée par mise en oeuvre d'un procédé selon l'une 35 quelconque des revendications 1, 3, 5 à 14 et 16. 21. 4,6-dihydroxypyrazolo(3,4-j3)pyrimidine caractérisée en ce qu'elle est préparée par mise en oeuvre d'un procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 5 à 13 et 15. 22. 4-mercapropyrazolo(3,4-d)pyrimidine caractérisée en ce 40 qu'elle est préparée par mise en oeuvre d'un procédé selon l'une 69 02087 13 2001211 quelconque des revendications 1, 3, 5 à 13 et 16. 23. Composé, correspondant à la formule (IXI) telle qu'indiquée et définie dans la revendication 1, notamment choisi parmi le groupe constitué par : 3-morpholino-2-cyanoacrylamide, 3-méthyl-3-morpholino-2-cyanoacrylamide, et 3-éthyl-3-morpho1ino-2-cyano acry1amide.