Brevet FR2007565A1 — publié le 19700109

i 2007565 Depuis l'introduction des produits psyahopharmaeeutiques modernes, par exemple des dérivés de la série du thiioxantiièiie, de la phénothiazine et de la butyrophénone, dans la thérapeutique des maladies mentales et d'autres dérangements ou dérèglements 5 conditionnés par le système nerveux central, on a également utilisé de plus en plus ces produits psych.oph.armaceutiq.ues pour lutter contre la douleur; mais dans ce cas on les a utilisés moins en raison de la présence éventuelle d'un composant particulier faiblement analgésique, que plutôt pour appuyer l'effet d'autres 10 analgésiques spécifiques, en masquant psychiquement le. syndrome douloureux (voir par exemple H. Linke, Symposium fur Pharmacop-sychiàtrie und PsychopharmakolOgie, Karlovy Vary, 2-5. X. 1967). Dans la pratique, on a par conséquent arbitrairement combiné jusqu'ici des médicaments psychopharmac.eutiques avec des anal-15 gésiques à action énergique, sans que les combinaisons rëspecti-• ves aient été mises en harmonie les unes avec les autres,pour, ce qui concerne l'intensité de l'action et le dosage. Dans une étude systématique de l'effet de combinaisons d'analgésiques et de médicaments psychopharmaceutiques, il a été 20 maintenant établi qu'un analgésique puissant,, le. 1-phénylpropyl-propionate de (+)-l-benzyl-3-diméthylamino-2-méthyle (désigné par I dans ce qui suit), combiné avec au moins un des médicaments psychopharmaceutiques suivants : le 2-chloro-9-(Y-diméthylaminopropylidène)-thioxanthène (désigné 25 dans ce qui suit par II), le 2-ch.loro-9-/~3-(N'-(3-hydroxyéthylpipérazino)-propylidène_7-^ thioxanthène (désigné dans ce qui suit par III), le 2-trifluorométhyl-9-/-3-(N'-(3-hydroxy éthylpip er azino )-propy-lidène_7 -thioxanthène (désigné dans ce qui suit par IV),. 30 reçoit dans des essais analgésiques sur la "souris une .intensifi-- cation plus qu'additive et allant du double ' au triple. Pour obtenir le même effet analgésique avec ces combinaisons il faut par conséquent des dosés de deux à trois fois plus faibles. On a fait 35 figurer dans le tableau 1 les valeurs de la DE^q des composés I • • à IV, qui ont été déterminées chez la souris par l'essai à la plaque chauffante et par l'essai à la benzoquinone. On définit les valeurs de la DE^q de la manière suivante : ce sont les doses qui, par une unique-administration perorale inhibent totalement la ré-40 action de la douleur physique chez 50% des animaux, 30 minutes avant le déclenchement de l'excitation'thermique (plaque chauf- 69 13056 2007565 faute) ou de l'excitation'chimique sur le péritoine (benzoqui-none). TABLEAU 1 Substance Plaque chauffante DE—, Benzoquinone DE™ (mg/kg) * 50 (mg/kg); - 50 I 70 4-9 II 13,3 1,35 III 19,5 3,60 10 IV 30 7 On a indiqué dans les tableaux 2 et 3 les résultats des essais sur des combinaisons; ces résultats ont été déterminés dans le cas de la combinaison de médicaments psychopharmaceutiques précités avec le composé I, dans les. deux essais mentionnés pré-15 cédemment. Ces essais de combinaisons ont été effectués suivant les indications de D.Lorenz et E. Muller /"" Arzneimittelforschung 17 (1967), page 229_7« On donne comme exemple les résultats pour le rapport de combinaisons de 4 à 8 parties en poids de I pour 1 partie ei^ooids de médicaments psychopharmaceutique correspondant. 20 Dans ces tableaux la signification des colonnes est la suivante : Colonne 1 : chacune des combinaisons de substances, les valeurs théoriques de DE^q, que l'on peut calcu- Colonne 2 25 Colonne 3 Colonne 4- 30 35 Substance A B 1er en partant des DE^q des différents composants, en se basant sur les proportions du mélange. représente les valeurs de DE^q des combinaisonsqui ont été déterminées expérimentalement, représente les quotients des valeurs théoriques et des valeurs expérimentales de DE^q, et ce quotient constitue une mesure de l'effet de synergie.Il indique par quel facteur on peut diminuer les doses pour obtenir dans la combinaison un effet analgésique identique. TABLEAU 2 - Plaque chauffante . 2- ' 3 :;ï >. '• DE^q théorique * DE^q expérimentale Multiple Gomp.A Comp.B Gomp.A Comp.B ' 40 II : I III: I IV- ': I 7,-56" 30,24-9,23 36 ,,92 11,05 44,21 3,28 4,05 4-,88 13.,;1 16,21 19,5 : 2,31 2,28 2,27 69 13056 3 2007565 TABLEAU 3 - Benzo quinone 1 2 - 3 4- Substance DE^q"théorique DE^expérimentale Multiple A B Gomp.A Comp.B Gomp.A Comp.B II : X 1,21 4,84- 0,7 2,8 1,73 III: I 2,77 11,08 1,86 7,4-6 1,4-9 (+)IV: I 3,3" 26 1,88 15 - 1,73 (+-•) dans le rapport de 1 : 8 . La présente invention a donc pour objet un mélange pharmaco-10 logique de constituants actifs, dont l'effet analgésique est particulièrement accru, ce mélange étant caractérisé par le fait qu'il renferme le composé (I) : 1-phénylpropyl-propionate de (+)-l-benzyl-3-diméthylamino-2-méthyle en mélange avec (II) du 2-chlo-ro- H -diméthylaminopropylidène)-thioxanthène, (III) du 2-chloro-15 9-Z~3-fr' -(3-hydroxyé thylp ip éra z ino ) -propyl idène_7 -thioxanthène , ou (IV) du 2-trifluorométhyl-9-/"3-(NI-(3-hydroxyéthylpipérazino.) propylidène_7 -thioxanthène. L'augmentation synergique de l'effet analgésique du composé I par les composés II à IV indiqués plus haut, ne s'établit pas 20 seulement pour les proportions du mélange indiquées dans les tableaux, mais elle recouvre pour chaque médicament psychoph.arm.ac eu tique un domaine de combinaison bien défini, savoir : II : I de 1:1 à 1:64-III : I de 1:1 à 1:64-25 IV : I de 1:1 à 1:200 - ' L'effet de combinaison synergique trouvé concerne seulement lreffet analgésique du composé I et non l'effet neuroleptique sédatif des agents psychophramaceutiques. C'est ainsi que l'on a trouvé, dans les essais des combinaisons effectués suivant la mê-30 me technique opératoire, que la capacité d'équilibre des souris, qui est influencée par les médicaments psychopharmaceutiques déjà à de très faiblep doses, ne peut pas être empêchée de la même façon et d'une manière synergique, lorsqu'on combine les composés de II à IV avec le composé I. Par conséquent, l'intensification 35 de l'effet analgésique du composé I par les médicaments psycho-• ' pharmaceutiques, ne s1 accompagne pas d'une intensification simultanée de l'effet neuroleptique et sédatif, dans les proportions indiquées pour les combinaisons. L'intensification, importante du point de vue thérapeutique, de l'analgésie, ne se trouve donc pas 69 13056 4 2007565 limitée par im accroissement de la sédation. L'intensification de l'effet du composé I, découverte dans le cas présent, sans accroissement de l'effet sédatif, est manifestement ungfpropri été spécifique des composés II, III et IV,que 5 d'autres produits psychopharmaceutiques ne possèdent apparemment pas. C'est ainsi par exemple qu'une combinaison dans*un-rapport de.1:2 à 1 : 8, du composé I et du médicament neuroleptique très répandu, la 2-chloro^lO-(3-diméthylaminopropyl)-phériottiiazine, agit d'une manière purement additive dans les deux essais indi-10 qués plus haut. Le 5-(Y~^^®"k^laminûProPyIiâ-®Iie) , thymoleptique désigné au cours de ce qui suit par V, ou bien le 5-(y-niétbylami-nopropylidène)5H-dibenzo-(a,d) (1,4-)~cycloiieptadiène,auxquels on attribue même un composant propre d'effet analgésique /" voir K. Opitz et W. Borchert, Klin. Wochenschrift (1967), page 887_7 15 n'ont manifesté dans llessai à la plaque chauffante aucun effet synergique en combinaison avec le composé I, Dans l'essai à la benzoquinone3 uniquement, le composé V a intensifié d'une manière synergique l'effet du composé I, mais dans ce cas l'effet sédatif s'est accru dans la même mesure.- contrairement à ce qui se 20 passe avec les composésII, III et IV. On peut fournir les indications suivantes pour la posologie utilisable en pratique pour l'administration des nouveaux mélanges d'agents actifs, de l'invention. Dans le cas des mélanges de I + II, il faut réunir en une 25 dose de 35 à 70 mg du composé I et de 5 à 50 mg du composé II; • ' dans le cas du mélange I + IIIs on peut utiliser de 5 à 30 mg du composé III et, dans celui du-mélange I + IV, de 0,2 à 2,5 mg du composé IV avec chaque fois 35 à. 70 mgdu composé I "par"dose. 69 13056 5 2007565 EETOIICAIIOUS 1. Mélange phannacologique d'agents actifs, dont l'effet analgésique est particulièrement intensifié, caractérisé par le fait qu'il renferme (I), le 1-phénylpropylpropionate de (+)-l-5 benzyl-3-diméthylamino-2-méthyle (I) en mélange avec (II) du 2-chloro-9(Y-diméthylaminopropylidène)-thioxanthène, (III) du 2-chloro-9-/~~3-(N,-p-hydro:xyéthylpipérazino)-propylidène_7 - thioxanthène, ou (IV) du 2-trifluorométhyl-9-/~3-(îï'-(3-hydro:xyéthyl-pipérazino)-propylidène_7 -thioxanthène. 10 2. Mélange d'agents actifs selon la revendication 1, carac térisé par le fait que les proportions du mélange sont les suivantes : II : X de lîl à 1:64 III : I de 1:1 à 1:64 15 IV : I de 1:1 à 1:200