Brevet FR2007366A1 — publié le 19700109

, 2007366 La présente invention concerne l'amélioration ou le soulagement de certaines conditions indésirables du cuir chevelu, y compris certains types de chute des cheveux non irréversible, et/ou de séborrhée graisseuse du cuir chevelu et des cheveux, en utilisant 5 l'2* oestriol, ainsi que des compositions à base de oestrxol particulièrement intéressantes dans ce traitement. Dans le passé, de nombreuses revendications ont été faites en ce qui concerne le succès du traitement de la "calvitie" au moyen de diverses préparations topiques différentes, mais pour autant • TO que la Demanderesse le sache* aucun de ces traitements ne s'est montré efficace. On doit sfattendre à cet échec, en ce sens que la calvitie courante chez les hommes , appelée également "calvitie de type mâle" ou "calvitie prématurée", peut être considérée principalement 15 comme une réaction physiologique chez des sujets ayant une tendance constitutionnelle, souvent héréditaire, envers ce type de calvitie. La présence d'une quantité normale d'hormone mâle, à savoir la testosterone, constitue le principal facteur déterminant chez des individus prédisposés au développement de cette calvitie 20 prématurée, qui peut donc être appelée "androgénétique" (ce qui signifie qu'elle dépend de facteurs mâles ou qu'elle est provoquée par de tels facteurs). Il est reconnu depuis longtemps que la castration peut arrêter la progression ultérieure de ce type de calvitie, et qu'un traitement de l'organisme avec la testostérone ou 25 hormone mâle entraîne la reprise de la chute des cheveux dans de tels cas. Il n'est pas revendiqué que cette calvitie de type mêle, ou calvitie androgénétique, dans laquelle les follicules pileuz des zones affectées sont déjà adaptés à la production, simplement 30 d'un duvet dépignienté, pratiquement invisible, d'aucune valeur cosmétique, puisse être guérie ni même soulagée ou améliorée par le traitement ou les compositions de la présente invention,ou qu'une croissance de cheveux quelconque puisse être provoquée dans une aire déjà chauve. Toutefois, en contraste avec ce qui 35 précède, dans l'alopécie de type mâle ou alopécie androgénétique (raréfaction des cheveux), le processus de dégénération successive des follicules pileux n'a que commencé et doit par conséquent être réversible ou tout au moins retardable, si l'onpeut trouver 69 09891 2 2007366 ■un traitement adéquat. En outre, il n'est pas possible actuellement, de suggérer que le traitement ou les compositions de la présente invention puissent être utilisés dans l'alopécie en aires (chute des cheveux 5 réversible) conduisant à une calvitie- temporaire en plaques arrondies) et on déconseille formellement leur application dans I1alopécie totale du cuir chevelu atteignant parfois également les sourcils, les cils, les poils corporels. Dans cette forme, l'ori-gine de la calvitie / indéterminée et un traitement topique du 10 type décrit ici n'a aucune valeur affirmée. Toutefois, comme mentionné, la présente invention nô concerne pas le traitement ûe telles conditions. En outre, dans les cas où la chute des cheveux est provoquée par des facteurs toxiques ou métaboliques tels que des infections 15 fébriles ou une anémie, ou par un type quelconque de traction mécanique, ces circonstances doivent évidemment être élucidées et supprimées, si l'on désire éliminer la chute de cheveux due • à de telles causes. Ce traitement ne fait donc pas partie de la présente invention. 20 In outre, la calvitie en plaques due à divers états conduisant à une atrophie des follicules pileux sort des limites du cadre de tous traitements ou de toutes compositions conformes à la présente invention. , maintenant Ayant écarte/toute association avec 1'empirisme médical 25 du passé relatif aux préparations contre la calvitie et ayant circonscrit certains domaines dans lesquels le traitement et les compositions de la présente invention ne sont pas applicables, on va procéder à la description des domaines dans lesquels le nouveau traitement et les nouvelles compositions de la présente 30 invention sont efficaces. la présente invention a trait à l'utilisation du composé défini ci-deaeus pour le traitement de certaines conditions particulières du cuir chevelu, en vue de leur amélioration ou de leur soulagement. Les conditions qui peuvent être traitées 35 et par conséquent améliorées ou soulagées sont en principe de type réversible et par conséquent susceptibles d'une amélioration. Il s'agit de la chute des cheveux (effluvium. ou défluvium); de la raréfaetibn des' cheveux (alopécie) et tout spécialement des cas £9. 09891 3 2007366 de type mâle et fsmelle de chute des cheveux ou de raréfaction - des cheveux ( appelés également alope oie androgénétique) „ et/ou, : en outre, de la séborrhée graisseuse concomitante du cuir chevelu ■ et' des cheveux. Il a été démontre dans de telles conditions que le 5 traitement et les compositions de la présente invention provoquent - - ime diminution notable du taux de chute des cheveux et une réduction ---moinfe spectaculaire, mais néanmoins efficace de la séborrhée graisseuse concomitante, et qu'ils contribuent même clans certains cas à la stimulation de la croissance des.cheveux dans les zones ;fO atteintes.. . : " L'essentiel de la présente invention"réside dans l'utilisation du composé particulier constituant le principe actif de l'invention, cette substance ayant un effet hormonal démontrable (sexuel et/ou non spécifique) qui est orienté vers l'organe visé à propos 15 (le cuir-chevelu et ses annexes), tout en produisant un effet négligeable sur les organes sexuels internes ou primaires. Du ■ fait que le =composé de la présente invention possède ces propriétés remarquables, il est possible de traiter l'organe visé en question, à savoir 1s cuir chevelu, topiquement avec des 20 concentrations suffisantes et extrêmement fortes de l'hormone, en réalité des quantités relativement grandes ddjcettejh.ormone, sans le risque d'ef'fefe secondaires non voulus sur l'organisme, par résorption de la matière active depuis les sites d'application topique. 25 • L'application primaire de la matière active revêt ; la-forme de solutions ou de suspensions dans un solvant volatil., -habituellement dans un véhicule liquide alcoolique, de préférence' dans un véhicule liquide alcoolique aqueux, mais on peut aussi .utiliser d'autres solvants organiques non toxiques du point de 30 vue pharmaceutique et acceptables pour l'application topique. Les solvants comprenant au moins principalement des constituants . volatils sont nettemeni^préférés, ces constituants volatils étant .exemple un alcool inférieur, tel que l'alcool éthylique • ou pfopylique, des mélanges de ces alcools, de préférence en 35 a;sso"ciation avec un peu d'eau*qui est moins volatile mais constitue - ; encc'rc; un composant s'évaporant lentement, et le solvant peut aussi contenir de faibles quantités d'autres solvants-non nui--'îi^les de volatilité plus faible ou nulle. Toutefois', "le principe 69 09891 4 2007366 actif peut aussi être appliqué seul ou ou en combinaison avec d'autres substances ou dans des véhicules d'autres types, par- exemple des pommades, des onguents, etc., en vue de produire l'effet désiré, bien que d'autres véhicules ne semblent pas être désirables 5 en vue d'obtenir les meilleurs résultats, et bien qu'ils soient moins acceptables du point de vue cosmétique. A la connaissance de la Demanderesse, la matière utilisée comme ingrédient actif dans le procédé et les compositions de la présente invention n'a pas encore été utilisée ni même 10 suggérée aux fins visées par la présente invention. En bref, les découvertes sur lesquelles la -présente demande est basée , sont les.suivantes : Après quelques mois de traitement topique du cuir chevelu avec l'ingrédient actif de la présente invention, à savoir 15 l'oestriol sous la forme de lotions et de solutions, de préférence de nature volatile, par exemple alcoolique, les effets suivants' pexivent être obtenus pour un grand pourcentage de patients traités, notamment du sexe féminin : A . Une chute de cheveux accélérée pour des raisons patho-20 logiques peut être réduite même en dessous des valeurs normales, conformément à l'impression du patient, et conformément aux échantillons de cheveux recueillis pendant un intervalle de temps prolongé. v B . L'examen microscopique des racines de cheveux peut 25 montrer dans certains cas que leur état s'est amé3_ioré en ce qui concerne le pourcentage de racines à croissance active "anagènes" par rapport aux racines dormantes "télogènes" dans • une touffe de cheveux extraite. C. Une séborrhée graisseuse concomitante peut être réduite 30 d.ans de nombreux cas. Chez les patients du sexe féminin, en particulier, il n'est pas rare que leur- coiffeur et leur famille s'accordent pour rapporter une impression d'amélioration de la condition générale de la chevelure, parfois à un degré considérable. 35 Dans certains cas, il peut se produire une réelle reprise de croissance des cheveux s'accompagnant d'un épaississement ou même d'un remplissage partiel des zones dégarnies du cuir chevelu. Des effets secondaires sont négligeables, comme 69 09891 2007366 5 mentionné de façon plus détaillée ci-après. L'oestriol est une hormone oestrogénique qui se rencontre normalement chez les êtres humains* mais cette substance n'est pas douée d'une très grande activité oestrogénique, comme le montrent 5 les tests le plus couramment utilisés sur des animaux. L'oestradiol, qui est l'oestrogène humain le plus étudié, exerce un effet oestro-génique d'environ 300 à 500 fois plus fort que celui du produit final de son métabolisme, à savoir l'oestriol, lorsqu'on étudie cette activité au moyen de l'essai d'Allen-Boisy couramment employé* 10 qui mesure la kératinisation vaginale chez des souris ou des rats femelles ovariectoaisés. l'oestriol exerce également un très faible effet sur l'endomètre (couche intérieure de l'utérus). L'oestriol n'a été suggéré ni pour le traitement du cuir chevelu ou des cheveux, ni assurément en tant qu'agent destiné à l'application topique au 15 cuir chevelu en ce qui concerne son effet sur les follicules pileux , effet qui n'a aucune incidence perturbatrice sur l'organisme après la résorption depuis ces sites d'application . Des recherches bibliographiques n'ont révélé aucune tentative d'utilisation de l'ingrédient actif de l'invention pour le traitement de la chute 20 des cheveux, de l'alopécie, ou d'autres conditions du cuir chevelu ou des cheveux. La découverte do la Demanderesse , à savoir que l'ingrédient actif de l'invention exerce une action locale sur le cuir chevelu et les cheveux, mais aucun effet mesurable sur 25 l'organisme, était imprévisible et en contradiction avec les résultats des churcheur^antérieurs. Par exemple, l'éthynyl ocstradiol, oestrogène actif , appliqué topiquement , à donné des résultats d'essai négatifs sur la productivité des glandes sébacées sensibles 'aux androgènes dans la région frontale où 30 l'oestrogène a été directement appliqué. Les auteurs montrent que leurs propres études éliminent la possibilité d'antagonisation des androgènes par des oestrogènes lorsqu'ils sont appliqués au niveau (ou au site) de l'organe visé, et que de nombrexises études indiquent que des hormones douées d'actions contraires 35 sur un organe visé spécifique n'affichent ordinairement pas d'inhibition compétitive lorsqu'elles sont appliquées au niveau de l'organe visé (Strauss, ELigman and Pochi, J. Investig. Dermatology" _^9 , 139-155 1962). Par conséquent, cette activité 69 09891 6 2007366 dirigée localement, de l'oestrogène particulier qui est l'ingrédient actif de la présente invention, et l'inhibition compétitive de 1'androgéné au niveau de l'organe visé où il est appliqué, ont été contrariées par les résultats et les affirmations de 5 ces chercheurs, dès 1962. À leur avis, les résultats (comme désiré dans ce cas) devraient dépendre de la réduction par les oestrogènes de la production pituitaire de gonadotropine, qui réduirait à son tour la production d'androgènes par les testicules et les capsules surrénales. De même, les oestrogènes pourraient 10 bien réduire la production 'd'androgéné par un effet direct sur les capsules surrénales. Toutefois, les résultats de la présente inventbn contredisent les conclusions de Strauss et Collaborateurs , comme étant beaucoup trop généralisées, l'application topique de 15 l'ingrédient actif de la présente invention a incontestablement produit des effets observables, voire même mesurables sur les cheveux, en particulier dans différents cas d'alopécie de type femelle ( raréfaction des cheveux) et aussi habituellement une diminution de l'état graisseux concomitant de la chevelure, 20 sans effets secondaires indésirables, comme on l'a déjà mentionné. Bien que la Demanderesse ne désire pas se limiter par une théorie quelconque, une explication possible des résultats de la présente invention et de leur contradiction avec les résultats obtenus par les chercheurs de la technique anté-25 rieure, peut rés.ider dans le fait que, bien que le traitement oestrogénique par une voie quelconque ait peu de chance de succès chez des hommes ayant une très forte tendance à la calvitie 'au moins partielle, chez d'autres ayant une plus faille tendance à la calvitie, c'est-à-dire une sensibilité 30 moins prononcée aux androgènes dans certaines zones du cuir chevelu, une altération locale de l'équilibre androgène-oestrogène par application topique de l'ingrédient actif de la présente invention pourrait produire un effet retardateur.. sur cet organe visé en particulier, à savoir les follicules pileux dans cer-35 taines zones du cuir.chevelu a dépendance sexuelle,même si le même ingrédient actif pouvait ne pas affecter les glandes sébacées en dehors du cuir chevelu. Chez^les femmes affectées de différentes formes d'alopécie 69 09891 2007366 7 de type femelle (alopé cie -..ndrogénétique), cette sensibilité des follicules pileux ?ans certaines zones du cuir chevelu vis-à-vis de 1'androgéné et la tendance à un haut degré de raréfaction des cheveu:-: sont évidemment bien plus faibles, 5 en raison de leur équilibru androgène-oestrogène inhérent , et on peut concevoir rlans de tels cas qu'un traitement topique réserve des chances de succès encore meilleures. Ces considérations théoriques, en particulier la dernière, semblent corroborer l'expérience de la Demanderesse en ce qui 10 concerne le traitement topique avec l'ingrédient actif de la présente invention, notamment lorsqu'il est administré dans un solvant volatil, par exemple un solvant alcoolique dilué. 'Toutefois, tin autre facteur et un autre mécanisme qui doivent également être considérés sous ce rapport, résident 15 dans la subordination à l'âge de l'alopécie de type mêle qui augmente fréquemment avec l'âge du sujet. Evidemment, lorsque le traitement à l'oestriol est commencé, la chance de succès d'un retardement du processus de vieillissement (et de la tendance à l'alopécie) est d'autant plus grande que les follicules pileux 20 sont plus précoces dans leur évolution vers un "vieillissement prématuré". Quelle qu'en soit la raison ou l'explication scientifique, l'application topique de l'ingrédient actif et des compositions de la présente invention a produit des effets remarquablement 25 bons chez des patients du sexe féminin affectés d'une chute de cheveux ou d'une raréfaction diffusé de la forme "alopé cie de type femelle" (alopécie androgénétique), y compris un ou plusieurs des effets suivants : Diminution de la chute des cheveux, même jusqu'à des valeurs normales % diminution évidente 30 du poids des échantillons de cheveux recueillis régulièrement au cours d'une longue période de temps ; amélioration de l'état des racines de cheveux constatée à 1'examen microscopique, qui montre une réduction du compte télogène inactif au compte anagène actif dans des touffes de cheveux extraites au cours 35 de visites successives; diminution de la séborrhée graisseuse concomitante, dans certains cas jusqu'à la normale et à un degré -"■ès acceptable pour le patient j condition générale améliorée, ';roir texture , vigueur, lustre , possibilité de mise en pl3^, etc"! : BAD ORIGNAL 69 09891 g " 2007366 et dans certains cas, croissance réelle de nouveaux cheveu;: vigoureiix de taille à peu. près normale, accompagnée d'un épais-sissement ou même d'un repeuplement partiel des zones dégarnies du cuir chevelu, parfois même dans certains cas de très longue 5 durée. Chez des hommes affectés d'alopécie de type mêle, les résultats ont été beaucoup moins spectaculaires, mais le succès a été encore suffisant pour garantir la poursuite du traitement sur une période de plusieurs années. 10 Comme on l'a déjà mentionne, les divers effets secondaires qui apparaissent couramment chez des patient© traités avec des oestrogènes n'apparaissant pas lorsqu'on utilise l'ingrédient actif rat les compositions de la présente invention, à la manière de 3.'invention. Il apparaît donc qu'on peut par3.er réellement d'une 15 activité hormonale séparée en ce sens que l'ingrédient actif est actif au niveau de l'application topique aux fins de la présenté invention, mais ne produit, pour autant qu'on l'ait observé jusqu'à présent, aucun effet général sur les organes sexuels internes lors de la résorption. 20 I?- est évident que le traitement et les compositions sont plus efficaces dans la forme d'alopécie plus diffuse chez les femmes, appelée "alopétie du type femelle", ou aussi '"alopétie androgenétique", plusieurs variantes de" ce type d'alopécie étant courantes. En tout cas, le type de chute des cheveux chez 25 des patients de sexe tant masculin que féminin, qui répond à un traitement et duquel on peut attendre une certaine réponse à ce traitement, peut être appelle d'une façon générale type "andro-• génétique" pour le distinguer des autres types déjà mentionnés. Il ne s'agit naturellement çu; -d'un type non irréversible dv chute 30 de cheveux, qui peut être traité avec succès , conformément à la présente invention, car évidemment, aucun résultat n'est atteint or. ne peut l'être, excepté peut être la réduction de la séborrhée graisseuse, par traitement d'un homme ayant une très forte tendance héréditaire à la chute des cheveu;: et au type d'alopécie qui an 35 résulte, et en particulier lorsque ce processus s'est d.éjà développé au point d'atteinte une calvitie réelle. Pour cette raison, la calvitie à motif typique, qui peut réellement être considérée comme un caractère sexuel masculin secondaire, se développant chez BAD ORIGINAL 69 09891 2007366 des sujets ayant une très forte tendance héréditaire à la sensibilité ou la réactivité anormale des follicules pileux dans certaines zones du cuir chevelu' vis-à-vis de .11 androgéné, notamment de la testosterone, doit répondre comme on s'y attend, bien plus 5 légèrement à un traitement quelconque, si tant est qu'il y répond, et ceci est le fait observé lorsqu'on utilise le traitement et les compositions de la présente invention. Par conséquent, ce n'est que chez des hommes à p.3us f iible tendance à la calvitie qu'on peut attendre toute réduction observable de la chute des cheveux 10 et/ou de la raréfaction des cheveux qui en résulte . Chez des femmes, pour lesquelles la tendance à la calvitie est bien plus faible en raison de l'équilibre hormonal femelle, l'effet observable est beaucoup plus grand et se manifeste plus fréquemment. 15 le doute n'est pas encore levé sur le mécanisme exact qui est impliqué, l'activité de l'oestrogène pour provoquer une augmentation notable de l'activité de plusieurs enzymes activant les amino-acides, qui sont appliqués dans la biosynthèse de la protéine, et par conséquent également dans le phénomène de crois-20 sance des cheveux, peut constituer un facteur. Si l'on considère le très haut degré d'activité mitotique (division cellulaire) qui a son siège dans le follicule pileux (et qui produit le cheveu à raie vitesse de 0,3 mm par jour), un mécanisme de ce type peut être en lui-même une explication possible des découvertes 25 cliniques favorables rapportées dans la présente invention, le mécanisme précis ou la raison exacte des effets favorables observés ne sont toutefois pas complètement élucidés. l'ingrédient actif de la présente invention,comme. défini ci-dessus,est l'oestriol. les compositions de l'invention 30 impliquent l'ingrédient actif dans un solvant acceptable du point de vue pharmaceutique et cosmétique, qui contient au moins principalement, si non totalement, des constituants volatils, tels que des alcools inférieurs, de préférence l'alcool éthylique ou isopropylique ou un mélange des deux, de préférence dilués 35 avec de l'eau. Dans cette composition, l'eau est un constituant moins volatil, mais qui s'évapore encore lentement. De faibles quantités de solvants encore moins volatils ou non volatils, de nature acceptable, peuvent aussi être incorporées. 69 09891 10 2007366 D'autres solvants qui peuvent aussi être utilisés, ainsi que des combinaisons de ces solvants, comprennent d'autres alcools inférieurs, combinaisons de ces alcools, l'acétone,des combinaisons d'autres solvants avec des alcools inférieurs, par exemple acétone 5 plus éthanol, d'autres combinaisons avec le méthanol, 1'éthanol, le propanol ou le butanol f le n-hexane, le dioxannc, le pro-pylène-glycol, 3.e polyéthylène-glycol, des huiles végétales, ainsi que des solutions ou des émulsions des solvants précédents . avec de l'eau, la présence d'une certaine quantité d'eau dans les 10 ■ compositions de l'invention est incontestablement préférée. Un solvant volatil tel qu'un alcool, par exemple l'alcool éthy-lique ou isopropylique, ou l'acétone est aussi grandement préféré. On préfère toujours que des composants non volatils ou seulement légèrement volatils ne soient présents qu'en faibles proportions. 15 la concentration de l'ingrédient actif dans la solution ou la suspension doit «être d'au moins 0,02 fo, elle est de préférence d'au moins 0,05 °/°, et elle a une limite supérieure maximale utile d'environ 0,2 °/o. De plus forts pourcentages atteignant environ 1 f» peuvent être utilisés si on le désire, mais ils 20 ne présentent aucun intérêt économique. Des résultats frappants ont été obtenus â une concentration d'environ 0,1 fo ou légèrement supérieure, mais les effets du traitement peuvent parfois être accrus en augmentant la concentration de l'ingrédient actif dans les compositions de l'invention. 25 le traitement de l'invention est conduit en appliquant, l'ingrédient actif sous toute forme acceptable, avantageusement dans un solvant topique acceptable du point de vue pharmaceutique et cosmétique, et de préférence sous la forme d'une composition conforme à la présente invention, au cuir chevelu, qui est le siège 30 d'une condition indésirable , de préférence une fois par jour . la période de traitement recommandée est d'au moins six mois avant qu'une estimation préliminaire des résultats ne puisse être faite. Si aucune chute de cheveux évidente n'est présaite, la plupart des patients de sexe masculin nécessitent de huit 35 à douze mois de traitement ou m fini 3 davantage avant que des résultats observables satisfaisants ne soit obtenus, la période de traitement minimale avant que des résultats favorables n'aient été positivement acquis a été d'environ douze semaines 69 09891 n 2007366 l'historique cTu cas n° 8). Dans chaque cas, le traitement recommandé est 3.'application aux parties de la chevelure et/ou du cuir chevelu présentant la condition indésirable, de préférence au moins une fois par jour, 5 et 3_a période de traitement recommandée avant une estimation valable de l'effet positif est d'au moins six mois. Pour le maximum d'efficacité, on recommande habituellement une année ou davantage, notamment chez les hommes. l'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés 10 à titre non limitatif. Ces exemples concernent des compositions et des procédés qui peuvent être utilisés conformément à la présente invention, y compris les historiques de plusieurs cas. Exemple 1 la composition utilisée 3.e plus cotiramment dans les expé-15 riences cliniques rapportées ici est appelée Composition "01" et contient les ingrédients suivants : Oestriol .0,1 g Chlorure de bensalkonium (agent tensio-actif antibactérien) 0,05 g 20 Alcool éthylique 39,0 g Parfum correcteur à volonté Eau distillée Complément à 100 ml de solution l'utilisation d'une telle composition s'est révélée 25 satisfaisante. Dans de nombreux cas, l'application d'environ 50 ni de la composition par semaine a été le yé-gime prescrit, 3.a période de traitement s'étendant depuis un minimum de douze à quinze semaines jusqu'à quatre ans , ou même davantage. Une dose de 20 ml par semaine est également efficace, sur une 30 période de temps prolongée. Exemple 2 : Cet exemple illustre la préparation d'une plus grande quantité d'une composition conforme à l'invention i Ingrédients : 35 Oestriol Chlorure de benzalkonium à 50$ Parfum approprié Alcool éthylique - 95 $ en volume 69 09891 i2 2007366 San, quantité suffisante pour 465.000 g Poids total de 500 litres la densité de la solution est égals à 0,93. les trois premiers ingrédients sont dissous dans l'alcool 5 éthylique par malaxage et agitation mécanique, . lorsque la dissolution est complète, on ajoute l'eau pour amener le poids à 465 kg (500 litres)0 l'oestriol est relativement difficile à dissoudre dans 1®éthanol dilué. Par conséquent, on préfère n'ajouter l'eau qu'après 10 la dissolution complète de l'oestriol dans 1'éthanol concentré. Variantes : l'oestriol est pratiquement insoluble dans le toluène et le chloroforme. Dans les huiles végétales autres que l'huile d1 arachides et en présence d5adjuvants, par exemple un faible 15 pourcentage d'alcool benaylique, il est possible d'obtenir des quantités beaucoup plus grandes en solution. D'autres possibilités d'utilisation de solvants sont mentionnées dans ce qui précède. A 10°0 , la solubilité de l'oestriol dans 100 ml de solvant est la suivante : dans l'alcool à 95 1,2$, dans l'acétone 20 0,27 dans le méthanol 1,66 , dans le butanol 0,57 et dans le dior:anne 0,63 A 20°C , la solubilité est de 0,006 $ dans^1!huile d'arachides, et elle est de 0,8 dans le propylène glycol. à 30°C f la solubilité dans 1! éthanol à 95 est de 1,65 % , 25 elle est de 0,41 $ dans l'acétone, de 2,02 fo dans le méthanol, de 0,74 $ dans le butanol, et de 0,97 ^ dans le dioxanne. On peut ajouter comme on le désire, d'autres agents de désinfection ou de conservation acceptables du point de vue pharmaceutique et cosmétique, et ces agents ne sont naturellement 30 pas critiques vis-à-vis du procédé et des compositions de 3.'invention. la nature exacte du parfum ou des arômes est naturellement une question de chois. Toutes les compositions et combinaisons mentionnées ci-dessus peuvent être utilisées conformément à l'invention, 35 mais les compositions ayant les pourcentages d'ingrédients actifs mentionnés ci-dessus et celles qui contiennent de l'alcool, notamment en association avec un peu d'eau-, sont de loin préférés- ^ bad original. 69 09891 2007366 13 la racine d'un poil normal du cuir chevelu^ en cours de croissance, se développe à partir de la base du follicule pileux cylindrique qui est moulé sur une papille vasculaire ("papille dermique") qui provient du chorion (couche plus profonde 5 de la peau) et qui est enveloppé par le bulbe pileux qui est un prolongement arrondi, dirigé vers le bas, de la racine du cheveu. Ce bulbe repx'éeente la matrice du chex^eu où le cheveu croît sous l'effet d1une division cellulaire très intense ( "mitose")o la masse des cellxtLes nouvelles monte le long du canal folliculaire 10 en direction du cuir chevelu- et pendant cette ascension, les cellules subissent des modifications de forme et de composition notamment le processus de kêratinisation (transformation en substance cornée) qui conduit à la formation de la tige pileuse émergeante, la matrice saine du cheveux en cours de croissance, 15 produisant environ 0,35 mm de cheveu par jour, est un tissu de très forte activité métabolique et mitotique (division cellulaire)s et ce tissu est donc particulièrement sensible à différentes interférences toxiques et d1autres natures. Après une certaine période de croissance active, la racine 20 du cheveu commence à rét-p?esser et cesse d'être alimentée par les vaisseaux capillaires . Elle se transforme alors en tin cheveu; au repos,qui, pendant une période de temps de 3 à 4 mois,glisse lentement le long du canal folliculaire vers la surface du cuir chevelu, jusqu'à ce qu'il tombe spontanément ou après une légère 25 traction, le cheveu mort (au repos) îi: est pas sensible en lui-même aux interférences toxiques ou autres, mais il est plus facile à épiler (c'est-à-dire à détacher par traction) que ne l'est le cheveu' en cours de croissance. Chaque follicule pileux subit donc des cycles répétés 30 de croissance active, de régression et de repos» Chez l'homme, l'activité folliculaire n'est pas synchronisée et des follicule,s voisins se trouvent normalement à d®stades du cycle différents. les différents stades du cycle de croissance des cheveux sont appelés stade "anagène " ouph^so de croissance active ; 35 ^ stade "catagène" ou phase de régression ; et stade "télogène", ou période de repos. Cette séquence est invariable et irréversible; une fois que le stade catagène a été amorcé, spontanément ou de façon pathologique, le stade télogène suit inévitablement et il j^st bad original 69 09891 2007366 H suivi par un. nouveau cheveu anagène qui se développe depuis une papille reformée et la matrice. Dans le cuir chevelu d'un être humain adulte jeune, la durée moyenne du stade anagène est d'environ 3 ans ( 1 à 6 âns) ; le stade catagène prend deux semaines ou 5 moins, et le stade télogène 3 à 4 mois. A tout instant donné, 35 à 95 ^ des follicules du cuir chevelu sont au stade anagène, 4 à 14 sont au stade télogène (efest-à-dire que le '"compte télogène" ou "pourcentage" est de 4 à 14),et 1 $ ou moins se trouve au stade catagène. Si l'on évalue à 100.000,par une esti— 10 mation grossière , la population folliculaire du cuir chevelu, la mue quotidienne doit être de l'-ordre de 20 à 75 cheveux. Relation entre la chute des cheveux ("effluvium") et le "compte télogène" (Voir Eligman, Archives of Dermatology 83 , 175-198, 1961). Î5 Des influences toxiques très fortes9 notamment le traitement avec de fortes doses d'un médicament chimiothérapique contre le cancer ( qui agit par inhibition de la division cellulaire ou mitose), altèrent les cellules en voie de multiplication de la matrice à un tel degré que les cheveux se détachent dans le 20 follicule/ tombent dans la phase anagène). Cet "effluvium anagène" commence déjà une ou deux semaines après l'administration du médicament . La plupart des autres types de chute de cheveux, notamment les cas dans lesquels le facteur d'altération ne s'établit pas 25 très brusquement et nfest pas en même temps trop fort, sont du type à "effluvium télogène". Ceci implique un raccourcissement de la période anagène par déclenchement prématuré d'un passage au stade catagènet suivi en quelques semaines d'un autre passage à la'phase télogène. Le compte télogène est à présent fortement 30 augmenté. Le temps compté depuis l'altération réelle dans la matrice jusqu'au moment où la plupart des cheveux télogènes prématurément formés sont tombés, est d'environ 2 à 4 mois. Cette longue période latente entre la lésion et la chute visible est obligatoire dans le cas de la chute de cheveux télogènes 35 et de "l'alopécie télogène" ( éclaircissement télogène des cheveux). Etant donné que les patients ne sont pas conscients de cette longue période latente, la condition primaire , si elle existe, n'est-pas découverte spontanément et ne l'est que si l'on BAD ORIGINAL 69 09891 007366 15 10 15 20 25 fait un historique correct. Si la cause de l'effluvium télogène est une courte période de maladie, si elle réside dans des influences toxiques, ou des troubles hormonaux, etc, les follicules reviennent habituellement à leur phase anagène normale de longue durée, le compte télogène diminue , la chute de cheveux s'arrête, et les cheveux de nouvelle croissance sont ramenés à leur état et leur durée de vie antérieurs. Si l'influence perturbatrice est d'un type plus continu, par exemple une maladie généralisée ou un déséquilibre hormonal de longue durée, la phase anagène raccourcie peut apparaître également dans les lots de cheveux suivants dans l'aire visée, qui conserve. par conséquent un taux télogène augmenté. Peu à peu, les follicules se rétrécissent et se raccourcissent en donnant des cheveux progressivement plus fins et moins pigmentés, de plus faible durée de vie. Ces cheveux abordent la phase télogène puis tombentdès qu'ils atteignent une longueur de quelques centimètre seulement, la zone affectée a maintenant un très fort compte télogène et le diamètre moyen de la tige pileuse est réduit. Bans de nombreux cas, en particulier dans l'affection appelée "alopécie de type mâle", il en résulte une transformation partielle ou totale en" cheveux duveteux" dépigmentés, courts et minces, qui font paraître plus ou moins chauves les zones affectées. Si un traitement efficace peut être appliqué, on doit naturellement le poursuivre pendant plusieurs mois, avant que les follicules fonctionnant mal ,/soient rétablis à un degré tel que des cheveux plus épais ayant une durée de vie proche de la normale puissent de nouveau être produits, et que le compte télogène (s'il est augmenté) puisse revenir à des valeurs normales. Par conséquent, lorsque l'efficacité possible d-un nouveau traitement est étudiée, on ne peut pas faire d'estimation précise avant l'écoulement d'un laps de temps considérable. Cette considération d'ordre théorique s'accorde bien avec l'expérience de la Demanderesse. Même des patients qui ont finalement obtenu une amélioration évidente , ont pu parfois ne voir nu'un faible effet dans les trois ou quatre praaiers mois 69 09891 is 2007366 En réalité, 1e. compte "télogène" peut - montrer un retour à la normale avant que le-patient n'ait observé une amélioration évidente, naturellement, des résultats obtenus "après les périodes d'essai de deux ou. trois mois né doivent pas - être mis en ligne 5 de compte lorsqu'on procède à une estimation totale du matériel GSS&JT6 q Etant donné que le compte télogène peut varier' entre environ 4 et 15 s ou mène 20 parmi des individus normaux (et aussi considérablement entre des sonès différentes du mime cuir c.he-10 velu), un compte télogène unique est souvent insuffisant pour indiquer soit un diagnostic , soit une condition du cuir chevelu. Si,d'autre part, un compte télogène relativement fort diminue progressivement pendant nne longue période de traitaient, ceci donne une ândication de 1!efficacité du traitement. Il y a lieu. 15 de remarquer à ce stade qu'un compte de pré-traitement de forte valeur pourrait bien diminuer notablement après la première période de traitement avec succès, pour augmenter quelque peu pendant le traitement ultérieur, et ceci du fait que le cuir chevelu a adapté sa dynamique de modification des cheveux 20 au nouvel équilibre métabolique finalement produit par le traitement continu. Méthodes d'investigation et de contrôle , utilisées dans les cas présentés , de même que, autant que possible, dans d'autres cas étudiés.' 25 Matériel : Tous les patients ont été examinés dans le cabinet de consultation privé de la Demanderesse. Du fait que l'intérêt . particulier qu'elle porte aux conditions des cheveux et du ctixr chevelu est bien" connu, des patients ont été envoyés 30 par des médecins pratiqu ait sur une' grande* superficie qui représente plus d'un million d'habitants. 69 09891 2007366 -17- Un grand nombre de "cas d'affectionsépicraniennes" difficiles ont été réunis pour une telle consultation, le matériel est par conséquent nettement sélectionné et n'est pas représentatif du type,de la gravité ou du nombre de " cas d'affections épicranien-5 nés" rencontrés dans une consultation dermatologique ordinaire, la plupart des patients de sexe féminin ont déjà consulté un ou plusieurs médecins. Chez des patients de sexe féminin, on fait un historique détaillé de la maladie en insistant en particulier sur les troubles 10 hormonaux possibles (hormones sexuelles ou thyroïde). On note l'opinion personnelle du patient sur la durée et le degré de chute des cheveux, de même que sur la condition générale de la chevelure, sa texture, sa 11 vivacité , sa frisure, sa promptitude à accepter la mise en plis" d'une façon particulière, etc,*s de même que les 15 altérations possibles sous ces rapports, depuis que laéhute des cheveux a commencé. Si les cheveux sonthuileux ou graisseux, on insiste--sur une augmentation ( ou diminution) possible sous ce rapport, pendant le cours de la chute des cheveux. On enregistre le nombre de jours 20 entre un lavage au shampooing et la réapparition de l£état huileux (ou graisseux). On note cette relation de temps lors des visites suivantes. On enregistre l'opinion du patient sur le degré et la localisation (site) de l'éclaircissement de la chevelure dans différentes 25 zones du cuir chevelu, et on compare autant que possible avec les constatations objectives. On note également l'état du cmir chevelu sous d'autres rapports, la--formation éventuelle de pellicules ou d'autres signes de maladie, de même, dans de nombreux cas, la présence ou l'absence de bouchons sébacés dans les follicules pileux 30 (visibles à l'examen ou seulement après expression au moyen d'un ap~ plicateur en bois taillé en pointe). On effectue cette dernière étude au moyen d'un microscope pour cuir chevelu (I6x) ou d'une lentille binoculaire (verre grossissant). Chez les -patients du sexe masculin, l'historique est habituellement un p BAD ORfêlNAL 69 09891 2007366 -18- mâle"). A ~ Photographie en couleur : On utilise un appareil photographique spécial à focale fixe équipé d'un film on couleur appro-5 prié, en so servant d'une lentille rouge pour gros plan et une ouverture appropriéeet on utilise une ampoule de flash interchangeable jnor.malisé"e- £, incorporée dans le boîtier de l'appareil. Ceci signifie qu'on utilise la même distance et la môme lumière à chaque enregistrement. On utilise aussi quelquefois un accessoire 10 particulier pour un grossissement de 1:1. lors des visites suivantes, on prend-de nouvelles photos de la même zone pratiquement sous le m£me angle, en utilisant les diapositives précédentes à titre de référence. les photographies ai couleur sont prises principalement lors 15 des. premières investigations et en vue de suivre ces cas lors des visites ultérieures. Habituellement, on photographie un angle fronto-pariétalparfois, on photographie un cuir chevelu particulièrement-dégarni, également depuis -le front en remontant jusqu'au sommet, et tout autour du sommet. Plus récemment, pratique-20 ment tous les patients ont été photographiés en noir et blanc. B - Photographie en noir et blanc : On utilise un appareil photographique .approprié à film panchromatique et à lentille normale de 1:1,4/50 mm sur un pied à tête panoramique, capable d'un V mouvement d'inclinaison. On prend certaines photos en utilisant 25 une lentille de gros plan adaptée par vissage sur la lentille normale. On uti3.ise l'ouverture 16 d'un bout à l'autre et l^lu-part des temps d'exposition sont de l'ordre de 1/125 seconde, la lumière -est produite par deux ampoules de 250 "watts à . réflecteur interne, portées par deux bras flexibles sur la pièce de base trian-30 gulaire spécialement conçue, reliant 1 ' appareil/photographique au trépied. Une ampoule est placée à environ 22cm de la lentille; l'autre se trouve sur le côté opposé à unejâistance d ' environ 45cm. la distance de prise de vue habituelle est d'environ 50cm, avec la lentille normale, et du 25 à 42 cm lorsque l^lentille de gros 35 plan est rapportée. Habituellement, on photographie les deux angles fronto-pariétaux de même que la partie supérieure du cuir chevelu en allant du front au sommet, en prenant éventuellement d'autres photos détaillées ""de zones dégarnies, le nom du patient, la date, le numé- . ' - bad original 69 09891 -i9 - 2007366 ro clu fila ut eu besoin dos données photographiques particulières sont inscrits sur une bande de papier collé .au front du patient lorsqu'on prend la première photographie, ce qui forme sur le film un enregistrement indélébile. Apres développement d'un film, on effectue dos agrandisse-ments -de tout! les négatifs et oryLas marqué dans l'ordre chït-oxiolo-gique, pour s'assurer qu'aucune interversion dos photographies ne puisse se produire.- On marque sur chaque photographie le nom du pr.-ciont et la date, puis on place les photographies dans les dossiers de chaque patient. Par conséquent, il ne peut pas se produire de mélange des photographies correspondant à des visites différentes. Tiarit donné que la^remière -photographie de chaque- patient montre la fiche d'enregistrement, lisible également sur le négatif , une identification positive est possible lorsqu'un second agrandissement est nécessaire à partir de tout négatif ? les films nfc sont jamais découpés et ils sont conservés en vue d'une référence ultérieure. On demande* à des patients ayant une chute de cheveux appréciable de recueillir, d'une manière aussi normalisée que possible, les cheveux tombant pendant le shampooing, parfois aussi au moment du demSlage des cheveux après le shampooing. Après sé-êiage, ces cheveux sont rassemblés dans de petites enveloppes en papier transparent, qui sont datéss v-t conservés en vue d'ôtre remises au moment de la consultation suivante.- Sjyl*on. constate une différence évidente entre les échantillons, on prélève les cheveux de chaque enveloppe ^t on les pèse sur unebalance sensible. On note le poids er^iilligrammcs et on établit de façon graphique une courbe de poids continu. Dans certains entres cas, les échantillons de cheveux ont été collés au ruban adhésif sur un morceau de carton en vue d'une étude ultérieure et d'un enregistrement photographique possible. -- Dans certains cas, notamment chez des individus de sexe masculin, chez lesquels les cheveux se sont eclaircis lentement pendant une longue période de temps, on-a constaté que très peu de cheveux tombent au moment du shampooing, et on a reconnu que ce procédé n'était pas utilisable.Dans de tels cas, on a mis l'accent sur l'évaluation microscopique des préparations de racines de cheveux -■omptes télogènes") et sur le comparaison de photographies prise^ BAD ORIGINAL par Intervalles pendant une période de traitement asses longue (doux ans ou davantage). l'absence d'apparition d'un éclaircissement ultérieur, lorsque la chevelure s'ost éclairoie de façon continue avant le traitement, a été estimée dans ce cas comae une Indication de l'effet du traitement, notamment si une longue «1 été période de repos après la fin du traitement;/ suivit d'une augmentation de la chute de cheveux. Dans certains de ces cas, notamment eh-rï- les individus de sexs féminin, la reprise de croissance des cheveux avec un garnissage au moins partiel des zones dégarnies ou à peu près chauves a été constatée occasionnellement et également enregistrée sur les photographies. En principe, on a utilisé la méthode d'étude des racines de " cheveu:' décrite par Van Scott, R-jinsrtson et Steinmuller (J. In-vestigative Dsrmatolcgy, 2_9, 197-204, 1957),des modifications ayant été introduites par la Demanderesse pour obtenir des préparations durables quq&uissent être étudiées et réétudiées à tout instant après le prélèvement des échantillons et même utilisées aussi dans certains cas pour mesurer 1g diamètre moyen.de la tige pileuse Des paquets de chevaux ont été arrachés du cuir chevelu eu moyen -d'un porte-aiguille chirurgical présentant des mâchoires étroites, recouvertes dw 'morceaux de tube do caoutchouc pour empêcher les cheveux de glisser lieu d'enrobage picstique spécial ( communément utilisé dans les d' \ travaux/liistopathologie) et on place par-dessus une large-bande de recouvrement. On inscrit sur la lame le nom du patient, la date et la zone de laquelle l'échantillon provient. -On peut étudier les préparations immédiatement sous le microscope-, mais on Iws laisse habituellement dans une position coïirsciïG horizontale pendant plusieurs semaines pour assurer ls'prise/du ^ ^Aboriginal 69 09891 2007366 -21- milieu d'enrobage. Les lames sont ensuite conservées dans les coffrets de type courant utilisés pour les lames microscopiques, que l'on place de chant de manière que les lames restent en position horizontale pour empêcher l'écoulement subséquent du milieu cl'enro-5 bago. Dans la méthode originale de Yan Scott, également utilisée par de nombreux autres chercheurs, on fait tomber les racines de cheveux sectionnées-dans une boîte de Pétri en verro, dont le fond est recouvert d'eau, et on les étudia sprbs une courte période de 10 temps» Etant donné que la partie racine du cheveux gonfle dans l'eau, ceci facilite la plus fine différenciation entre différents types de racines de cheveux. Par contre, l'étude doit être faite peu de temps après le prélèvement des échantillons, et ceux-ci ne peuvent pas être conservés en vue drune étude ultérieure ou 15 d'un^éomparaison avec des échantillons prélevés à une date ultérieure ou sur d'autres patients. •• ... Du fait que, certains jours,-on peut préparer 12, 18, ou même un plus grand nombre de lames, tandis qu*on n'en prépare aucune certains autres jours,il est difficile dforganiser la lecture et 20 l'enregistrement de toutes ces préparations le même -jour, comme le nécessiterait la méthode originale. Par conséquent, la modification conforme à l'invention a été utilisée d'un bout à l'autre, et chaque lame; a été conservée en tant que document permanent. Des préparations faites conformément à cette variante 25 ont été examinées dans deux autres laboratoires spécialisés dans l'étude dos racines de chuveux. Les deux laboratoires ont été d'avis que la différenciation entre des racines de chc-veux au repos (phase télogène) et en cours de croissance active ( phase anegène) est tout à fait correcte même avec la méthode de la présente in- racinés 30 vention. La différenciation plus précise entre certains types de/ de cheveux plus rares (du type dystrophique, dysplastique) est, toutefois plus difficile qu'avec la méthode normale de Yan Scott ) et collaborateurs. Cependant, le principal objectif de ls^résente investigation est de suivre la diminution ou l'augmentation du 35 compte de racines de cheveux au repos_(phase télogène) en relation G ^ 6S*tr j T*Q avec la somme totale des cheveux,./Avec lu pourcentage de racines télogènes relativement à la -somme totale des racines portées par ♦ -v , - , chaque lame, et à cette fin, le procédé est tout à fait a^ro^riéi^^ 69 09891 2007366 -22- II est également possible qu'une nouvelle étude de plusieurs échantillons prélevés avant , pendant et après-une longue période de traitement, donne une inforraation valable, .pouvant être utilisée pour le diagnostic et le pronostic . 5 Dus échantillons de racines de cheveux sont prélevés dans, l'un des angles fronto-pariétaux (c'est-à-dire-l'endroit où la limite ae la chevelure , notamment chez lus hommes commence habituellement à reculer bilatéralement sur le front) . D'habitude, on prélève deux échantillons ( c'est-à-dire qu'on prépare deux 10 lames dans la partie inférieure de" l'angle, et deux dans la partie supérieure. Deux autres échantillons sont prélevés sur la partie qui entoure l"*épi .. du vertex (chez les hommes et chez quelques femmes), ou sur la partie dégarnie du cuir chevelu placée- avant do- l'épi du vertex (chez la/jblupart des femmes); 15 Dans certains cas, on prépare des lames :.'en trois exemplaires à partir d'un ou plusieurs sites d'échantillonnage, pour éviter le rassemblement des racines de cheveux sur les lames. ïk La différenciation entre différents types de racines de cheveux est décrite de môme qu'illustrée dans l'article mentionné ci-dessus de Van Scott et ses collaborateurs, et elle a été dé-25 veloppée eiyfeerfectionnée davantage par de nombreux autres, y compris Braun-Ealco et ses collaborateurs, en Allemagne. Toutefois, aux fins de lq4>résente description, seule une différenciation des racines de cheveux non active, c'est-à-dire " au repos" ou "telogè-,de nè" ^otranchees-yla somme totale des autres types de racine dans 30 chaque lame, présente un intérêt. Dans les types de chute de cheveux habituellement traités conformément au procédé et au moyen des compositions do la présente invention, et utilisés dans l'estimation de l'efficacité du traitement, le compte telogène (pour-centage)ost d'habitude, mais pas toujours, notablement/élevé au-35 dessus des valeurs normales. La désignation " effiuvium telogène" ou 'fchuté telogène des cheveux" est maintenant communément utilisée pour de telles conditions. BAD ORIGINAL -23- Dr.ns le présente investigation, on utilise le pourcentage telogène ( compte) et sa diminution pendant le trai jement en tant que l'un des critères d'enregistrement de l'effet du traitement. Evidemment, on no doit pas s'attendre à ce que le compte telogène diminue- dans chaque cas, même si l'estimation par d'autres méthodes indique un effet positif du traitement. Pour dos raisons d'ordre principalement psychologique ? des échantillons de racines de cheveux n'ont _3as pu être prélevés sur tous les patients,, On utilise pendant l'investigation une solution--de composition "Q1I: contenant de 1! oestriol , en proportion de Opl?â -dans de l'alcool éthylique à 59% ( en poids) contenant également 0,05;» de chlorure de benzalkonium et une petite quantité de parfum, la préparation est répartie dans des bouteilles de 200ml munies d'un vaporisateur à la partie supérieure, destinées à être utilisées pendant une période dy temps de quatre semaines et portant sur un côté une graduation pour quatre "rations hebdomadaires". . les patients reçoivent des instructions pour appliquer la préparation aire parties dégarnies du cuir chevelu une fois par jour, , en utilisant chaque ration hebdomadaire pendant la période de temps envisagée. Certaines de ces bouteilles sont remises au patient,à la consultation, mais pendant un traitement continu, elles sont d'habitude directement envoyées au patient. Il nombre de bou- /à teilles délivrées/chaque prtient est noté pour contrôler la poursuite du traitement et la consommation réelle de la préparation. 1 - Initiales îï.W. - Femme normale de race blanche âgée de 56 ans. Etant jeune fille, la patiente a déjà Diagnostic : Alopécie androgénétique héréditaire. Février 1965 ï On prend une photographie en couleur de l'angle frontal gauche . Cotte photographie ai couleur a été conservée et est disponible, le compte telogène au niveau de lsangle fronto-jmporal droit pst de 5&fo. Le traitement est commencé avec la composition conforme^à^^ .. .. -ntion comme déjà décrite, c'est-à-dire la eomposi 69 09891 2007366 -24- 50ml sont utilisés chaque semaine, dans les angles et entre les angles, jusqu'au vertex. •26 Août 1965 ï la condition des cheveux s1est beaucoup améliorée, les cheveux sont moins graisseux et d'apparence bien me il-5 leure. Une reprise de croissance s'est amorcée dans la partie supérieure des angles, Le compte telogène dans l'angle fronto-tejapo-ral droit est de 30$. Un traitement est prescrit et est suivi comme ci-dessus. 5 Mai 1966 ; Les cheveux sont dans une condition très sa-10 tisfaisantCj ils apparaissent plus"épais, plus volumineux, et ne collent pas au cuir chevelu comme ils l'avaient fait avant le traitement. La patiente a utilisé 2.200 millilitres ( onze flacons) Etat % Reprise évidente de la croissance dans les angles. L'angle gauche est à présent plus étroit et beaucoup bas qu'au dé-15 but du traitement. Une photographie en couleur prise dans 12angle frontal gauche a été conservée et est disponible. Le compte telogène de l'angle fronto-temporal droit est de 35c/°° -Le prescription est/^traitèmentde trois à quatre jours par 20 semaine s en utilisant la même quantité de médication chaque semaine, mais sur de plus grandes surfaces du cuir chevelu. 1er Novembre 1966 s La condition est la même que précédemment, à savoir très satisfaisante Etat ; l'angle frontal gauche est un peu plus garni. 1er novembre 1966 ; on prend une photographie en couleur de lsangle•frontal gauche. Cette photographie a été conservée et est disponible, 30 - Le compte telogène de l'angle fronto-temporal droit, par tie supérieurssest de 22$. En se basant sur les vaisseaux sanguins qui étaient Tisibles-eur toute la partie supérieure des sourcils gauchos de la patiente, une orientation visuelle est possible et montre une repri-35 se considérable de la croissance dans l'angle fronto-tenporal gauche de la pntiente, pendant la période de temps concernée. - 2 - Initiales L.Sr. - Célibataire, race blanche, sexe fémi-nln, êge 25 ans . BAD ORIGINAL 69 09891 2007366 -25- Depuis l'adolescence, cette patiente a souffert d'acné. Depuis plusieurs années , les cheveux de la patiente sont devenus graisseux deux à trois Jours après le shampooing. La patiente a subi une perte de cheveux pendant une période de deux ans et obtient à pré-5 sent un tampon de cheveux chaque fois que sa chevelure est peignée» Elle a observé un éclaircissement au niveau des tempes. Une hérédité d'. alopécie androgénétique apparaît dans la branche paternelle. 9 Novembre 1965 : Etat ï Eclaircissement dans los angles fron-to-temporaux et vers I1extérieur. 10 Diagnostic :Alopécie androgénétique probable. Prescription ï Le traitement est commencé avec la composition "OLH. 500 ml sont utilisés en une période de temps de 14 semaines au lieu-de le. période de 10 semaines habituelle. Après le 20 Janvier 1966, la ration totale de 50 ml par semaine est utilisée par cette 15 patiente. * 26 Avril 1966 î On prend une photographie de l'angle fronto-temporal droit. La ehute de cheveux a un peu diminué. Les cheveux sont moins graisseux et ne le deviennent que trois à quatre jours après le shampooing. 20 22 Novembre 1966 : On prend une photographie de l'angle fronto- temporal droit. La chute de cheveux a beaucoup diminué,elle est rapportée par la patiente comme étant comparativement "presque rien". Les cheveux sont encore moins graisseux et ne le deviennent que trois à quatre jours après le shampooing. 25 Etat : L^s angles apparaissant sur la photographie sont plus garnis que le 26 Avril 1966. Dans le cas de cette patiente, on se procure et on met de côté des échantillons provenant du peignage avant et après le shampooing pendant le mois d'Octobre 1965, vers le début du traitement. La 30 patiente recueille elle-même les échantillons de cheveux qu'elle colle au ruban adhésif sur du papier, chea elle, pour les remettre lors de la visite.suivante. Ces échantillons de cheveux montrent des paquets de cheveux importants provenant de chaque peignage quotidien. 35 L.s échantillons de cheveux sont prélevés par la patiente conformément à la même technique au cours du mois de Novembre 1966, après un an de traitement. Comme l'affirme la patiente, elle n'obtient "presque rien". Cette affirmation est tout à fait iust 69 09891 2007366 -29- les échantillons réels,- qui indiquent qu'il n'y a plus de paquets de cheveux et, en fait, que la chute de cheveux due au peignage est pratiquement insignifiante. 5 Dans ce cas, toutes les photographies et tous les échantil lons de cheveux ont été conservés et sont disponibles en vue d'une vérification. 2 - Initiales : L.V. - Femme normale de race blanche, âgée de 28 ans. 10 La patiente a âes-cheveux graisseux depuis de nombreuses an nées. En septembre 1961, elle a été opérée pour une grossesse abdominale au cours du troisième mois de grossesse. La chute des cheveux a commencé trois à quatre semaines plus tard, et à ce moment les cheveux devenaient plus graifeseux et désagréables . Le dermato-15 logiste traitant la patiente a prescrit du fer pour l'anémie et une médication-thyroïdienne, pour une période de deux ans-.- Pendant ce traitement, les cheveux sont devenus moins graisseux, mais la chute des cheveux n'a pas été arrêtée. 11 Février 1966, Première visite. On prend une photographie 20 de l'angle fronto-temporal gauche.. La patiente rapporte une chuté de cheveux"terrible" à ce moment, chaque coup do peigne enlevant de 50 à 100 cheveux. Ses oheveux autrefois très épais se sont éclaircis-considérablement, en particulier dans les angles fronto-. temporaux, mais aussi au sommet et sur les tempes.Lês cheveux individuels sont plus fins qu'avant la maladie. Les cheveux deviennent-graisseux trois jours après le shampooing et paraissent " affreux", ce qui est évident lors de cette visite. Etat : l'angle fronto-temporal est notablement dégarni et s'est élargi. Sommet et tempes légèrement dégarnies. Diagnostic : alopécie androgénétique probable. Prescription : le traitement quotidien est commencé avec la composition "0L", à une concentration de 0,l?a et à la dose de 200ml toutes les quatre semaines. 25 Août 1966 : Une photographie montre une grande amélioration. On observe une réduction évidente dè la chute des cheveux après le quatrième mois de traitement. Maintenant,le§ cheveux de. la patiente ne deviennent graisseux que quatre jours après le shampooing. De l'avis de la patiente, les cheveux individuels deviennent' plus épais et commencent à boucler de nouveau. §aq original 69 09891 ,97= Prescription s lo traitement est continu. 14 Avril 1967 " On prsnd une autre photographie de cette patient-* La patiente est maintenant très satisfaite.. Les chevaux sont con«idérableacnt plus épais et moins graisseux. Ils 5 "tiennent " S'eux-n^mcs, et- ils gardent une coiffure (coiffure de style) « La patiente n'a plus besoin de laque ni do lotion fixant - à cette fin. 1.11e est très heureuse do se montrer môme cinq jours après le lavage nu shampooing de ses cheveux, conformément à son affirmation, ce qui était tout à fait impossible 10 avant le traitement, car ses cheveux étaient beaucoup trop graisseux et paraissaient réellement horribles « La patiente affirme qu'elle a repris goût à la vie,ayant été antérieurement si déprimée -qu'elle pouvait à peine supporter de se regarder dans son miroir, môm:- en privé. 15 Etat s grande amélioration. Les angles fronto-temporaux sont bien garnis et les cheveux apparaissent en fait plus épais. Comme pour les historiques des cas précédents et de tous les J :. .. ' , cas suivants, .les photographies ont été conservées et sont disponibles, en vue d'une inspection. 20 Autres historiques de divers cas s 4 - Initiales s 3.3., femmt-, âgée -de 50 ans» Etat s depuis l!£ge -de 40 ans, éclaircissement successif des angles fronto-pnriétaux9 du sommet et de le zone frontale médiane. Cheveux secs, bouffants. Actuellement aucune chute de che-25 veux anormale» Ménopause s 5 ans. Diagnostic % Alopécie androgénétique probable. iEraiwffient î composition "01" - application quotidienne 50 ml par semaine. Période de traitement s 4 cns. 50 Résultat, du traitement s excellent. Le compte telogène est tombe de 22f> à '155$. La condition des cheveux est très améliorée. Reprise de croissance continue en tous points. Abondante reprise-vie croissanc - dans les angles. Plus aucun signe visible d'éclaircissement des cheveux. La patiente peut maintenant sortir sans ?$ cMepeau, ce qui était impossible antérieurement„ le traitement est réduit à quatre jours par semaine. 2 - Initiales ; A.H. femme âgée de 23 ana. ïèat : Eclaircissement diffus notable sur le vorggg ffiftlffifciAL 69 09891 ' 2007366 rvant, vjâ-s la .ligne de cheveux frontal ?.. Clie.voux trèc, graisseux .-Cilute de?7 chwveux etéclaircissement depuis ,de nombreuses années, s'aggravant les trois dernières années. Après un accouchement récent, re.noïrtant à ni;: niois, la chutu des cheveux devient encore 5 pire. - , , ■ • Diagnostic : Alopéci % .androgénr'tiqiie. - Trait-ment ï. composition '"ol" - 50 ml jpr.y saniaine. Arrès deux mois, traitement pendant trois semaines par période menstruelle eu double de le dose quotidienne- usuelle. 10 Période de traitement : 26 mois. Résultat? du traitement . f r.collent». Les résultats améliorés sont appa.rents au bout de cinq mois. Cheveux-plus épais, moins graisseux. Chute de cheveux bien plus faible, presque négligeable. La chcivoluru est bien garnie sur le vertex et dans l«s autres ré-15 gions dégarnies antérieurement. Une tentative d'interruption du traitement au bout de huit mois entraîne la réapparition des problèmes. la reprise du"traitement'au bout de quatre mois améliore la situation une fois de plus. 6 - Initiales : E.B. femme âgée, de... 54c.ns. -20 Etat : Chute de cheveux depuis cinq à six ans, s1accélérant pendant les (feux, dernières années.. La_ chevelure est éclaircie dans les angles Ironto-teuporaux, sur le vertex. Les cheveux sont secs, bouffants et sans vigueur. Angles larges et hauts, éclaircissement notable dans, la _?,one du., vertex. Le castration aux rayons X remontant 25 à trois ans peut Être un facteur déterminant. Diagnostic : Alopécie androgénétique probable. Traitement : Composition "OL" - 50 ml par semaine, Période de traitement : 38 mois. Résultats du traitement : excellent. Le compte telogène de 30 l'angle droit est tombé de 68f> à 27$ et celui du sommet est tombé de 51% à 15%...Les cheveux sont vigoureux, de nouveaux cheveux apparaissent dans les angles et la chevelure aux angles, ^-st plus épaisse Plus forte croissance des cheveux dans les angles et dans la zone du -vertex. La chute des cheveix n'est pas supérieure à la normale. 35 7 - Initiales. A.A. femme âgée de 56 ans. . Etat : chute de cheveux notable; cheveux graisseux, sans lustré, appliqués au cuir chevelu^ bouffants, intraitables après le shampooing . La chevelure est manifestement éclaircie sur le vertex' ^ bad original 69 09891 _29_ 2007366 et les angles "ironto-temporaux sont hauts, larges et dégarnis. Cette affection date d'environ lOans. Elle est peut-être en relation avec l'extirpation des ovaires et de l'utérus , et avec une cystite récente, suivie d'une affection virale. Un tampon de clio-5 veux est perdu à chaque lavage. Diagnostic : Alopécie androgénétique. Traitement ï Composition "01" - 50 ml par semaine. Ensuite, (après huit mois: de traitement) 50 ml toutes les deux semaines. Période de traitement : 18 mois et demis. 10 Résultats -du traitement î Excellents . Les cheveux sont beau coup plus épais, plus vigoureux. La patiente ne perd qu'environ 10 cheveux par lavage, l'état graisseux est fortement réduit. Les cheveux sont plus lustrés et se tiennent mieux d'eux-mêmes. De nombreux oheveux sont réapparus dans les angles. Le traitement est 15 arrêté, sept mois et demi plus tard, la chevelure pousse toujours bien et est en bonne condition; la patiente no continua que l'observation. 8 - Initiales î J.A.A. , homme âgé de 21 ans. Etat ï Eclaircissement des cheveux depuis plus d'un an dans 20 la partie-antérieure du cuir chevelu et dans les angles fronto-temporaux, s'accélérant depuis peu de temps. Cheveux graisseux. Diagnostic : Alopécie androgénétique. Traitement : Composition "OL" - 50ml par semaine. Période de traitement : 15 semaines. 25 Résultats du traitement : Excellent» Lu compte télogène dans des échantillons de racine de cheveux prélevés au sommet est tombé do 34i» à 10%. Le poids des échantillons de cheveux recueilli par lavage est tombé de 1100ng à 250 mg. La chute de cheveux diminue continuellement. Les zones dégarnies portent davantage de cheveu?:. 30 -Initiales : G.F. , femme Agée de 48 ans. E E tat : Chute do cheveux prononcée . Cheveux graisseux, sans vigueur, plaqués au cuir chevelu. Les angles fronto-temporaux ne portent que des cheveux courts. Apparemment, ce problème de oheveux a été provoqué par plusieurs traitements à la cortisone,après ^ le dernier desquels la chute de cheveux s'est poursuivie. Diagnostic : Alopécie androgénétique. Traitement d'appoint : Composition "0L" , 50ml par semaine. Période de traitement : 16 mois. Résultats ; du traitement : la chute de cheveux a progressif 69 09891 2007366 -50- vement diminué. Les cheveux sont plus vigoureux et ne se plaquent plus au cuir chevelu. La patiente est satisfaite de la condition présente de sa chevelure et du degré de chute des cheveux. Lors de l'examen récent du matériel clinique, 122 patients 5 ont été traités et observés pendant une période de temps suffisamment longue,(six mois ou davantage) pour permettre une interprétation des résultats. Avant et pendant le traitement, les patients ont été questionnés sur la rédaction de la chute des cheveux, la diminution 10 de l'état huileux et-des pellicules" ( si elles étaient présentes avant le traitement) l'améliorat-ion de la condition générale de la chevelure ( c'est-à-dire le " lustre " , 1e " vigueur", la "discipline" et d'autres qualités subjectives, qui avait -été altérée pendant la période de temps précédant le traitement, et aussi 15 sur l'éventualité de la reprise de croissance des cheveux et de la régression de l'éclaircissement qui s'observent souvent avant un traitement et qui sont dans de nombreux cas la raison la plus importante pour laquelle un avis médical est demandé. Dans certains cas, l'évaluation totale n'a été faite que sur 20 la base do cette estimation subjective par le patient, sa famille et son coiffeur .Dans, l^lupart des cas, on a ajouté à cette information une observation directe de la quantité de cheveux contenue dans des échantillons prélevés à des intervallesvréguliers en relation avec les opérations de lavage au shampooing,- des comparaisons 25 de photographies prises avant et après le traitement, et des compta^ ges différentiels des racines de cheveux extraites pendant chacune des diverses visites et étudiées conformément à une méthode spéflaie adaptée a cette investigation. En contraste avec les-méthodes couramment utilisées pour étudier les racines de cheveux, cette voie 30 d'accès donne des préparations permanentes disponibles pour d'autres études,lorsque celo est nécessaire.Ces différents procédés sont illustrés dans les historiques de divers cas,accompagnée •• de photographies, qui sont disponibles en vue d'une inspection. Un garçon de lE^ans a observé un gonflement et une légère 35 sensation de douleur de la zon^amillaire après trois semaines de traitement, disparaissant deux semaines après Ihrrêt du traitement. Cette anomalie étant apparue deux fois, on s'est abstenu d'expériences supplémentaires. BAD ORlàiNAL 69 0989; '2007366 .-31- /. cette exception près, pendant la période d'essai de cinq. n ' ans, on/a observé aucun effet secondaire sur 1'organisme qui puisse être considéra à raison connt? ayr.nt été provoqué par le trait ornent ; Bien que de nombreuses o-mmes aient poursuivi l.^ur traitement plus d'un ou deu:: ans ou mêcio davantage, on n'a pas observé davantage, c 1 irrégularités menstruelles qu'on peut ,3? attendre' à on rencontrer-spontanément pendant une aussi longue période d'observation, notamment ches des; sujets présentant une telle distribution^'âge. (Plusieurs patientes s'approchant de la ménopause.). ' Il y a lieu de mentionner que doœr patientes ont observé une plus forte croissance "des poils, faciaux (terminaux) pendant le traitement. Ceci est une conséquence assez naturelle du déséquilibre-hormonal, qui peut provoquer une chute de cheveiu: androgénétique, et, chos des : patientes qui y coiit prédisposé, également une plus"forte croissance des poils faciaux. L'une de ces patientes maintient que sa tendance à la"croissance de barbe" a été réduite par l'application locale (faciale) de lotion "01". Par conséquent, le seul effet secondaire sur l'organisme que l'on c.it observé a été la gynécomastie aisément réversible mentionnée ci-desuis. Plusieurs patientes ont acquis une amélioration évidente ■manifestée par une diminution d-: la chute des cheveux, une régression de l'éclaircissement de la chevelure et aussi une réduction du degré cie séborrhée huileuse .Tilles rapportent une amélioration de la structure générale et de l'aptitude'à la mise ér^lis de leur chevelure. Se-nombreuses autres patientes ont acquis mie amélioration moins spectaculaire sous ce rapport, mais, de leur avis même, encore suffisamment importante pour-les rendre très bien disposées .,à confiner leur traitement pendant une période de tervps prolongée, (piusieurs années). - - _ Ghe^; les hommes, les résulta es ont été nécessairecien-j/moine spectaculaires; Toutefois, une chute de clieveinr. constante a souvent été réduite et un éclaircissement d'origine récente de la chevelure a été arrêté dans certains cas. Qh.es plusieurs patients, le procc-s-c-us semble se développer plus lentement pendant le traitement. - De mené chez les hommes,une amélioration de la séborrhée graisseuse ïïbst pas rare. . • "D ORIGINAL 10 15 69 09891 2007366 -32- le résultat d'une évaluation totale graduée des résultats thérapeutiques, conformément aux critères mentionnés ci-dessus, est donné par le tableau suivant. Les 122 patients ont tous été traités et suivis pendant une période de -temps suffisamment longue, six mois ou davantage, pour les femmes, de préférence un an pour les hommes, pcn'r permettre une évaluation des résultats. Sur le. bese des critères d'estimation mentionnés ci-dessus, ces patients ont été classés do la façon suivante : femmes hommes total ++ Amélioration manifestement très bonne, bien vérifiée 16 2 18 + Bonne amélioration, mais moins évidente et moins spectaculaire 21 22 43 30 Nettement positif 37 24 61 + ? Amélioration observée, mais pas assez nette ou insuffisamment bien documentée 20 pour Ûtre classée comme +, peut acquérir une meilleure qualité .après plus longue observation. 12 7 19 ? Amélioration discutable à ce stade, mais 25 certains de ces cas peuvent Être classés + après une plus longue observation 5 9 14 - Résultat négatif ou pratiquement négatif, ou peut-être légère amélioration. 15 13 28 Doute ou négatif 61 Sur cette base, le pourcentage s'est amélioré do 50fo. bao original 10 15 69 09891 2007366 -33- femmes hommes total -(?) Le traitement a été arrêté trop tôt pour offrir une amélioration possible. Ces cas peuvent être classés comme étant négatifs, mais certains auraient pu être positifs après une période de traitement appropriée» 4 6 10 36 35 71 - Sur cette hase, le pourcentage d'amélioration a été de 61/132= 46,21$. Exaepté-les cas -(?} , 122 patients ont été étudiés. En comptant ces cas, 132 patients ont été traités. En plus de ces-patients, deux femmes et douze hommes ont commencé le traitement, mais trop tard pour avoir eu le temps nécessaire à une nouvelle visite qui aurait permis une observation suffisante en vue d'une classification et dfune notation. Certaines patientes, après une amélioration, peuvent arrêter le traitement au bout d'environ un an, et parfois moins, probable-20 ment/^que °£e déséquilibre hormonal provoquant la chute des cheveux n'a été que temporaire. Les patients de sexe masculin doivent habituellement utiliser le traitement pendant uns plus longue période de temps pour acquérir une nette amélioration, et la plupart d'entre eux doivent pour-25 suivre le traitement pendant des périodes de temps prolongées. Il va de soi que la présente- Invention nla été décrite qu'à titre explicatif, mai^iullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. BÂD ÔR1G1NAL 69 09891 2007366 -34-KBYEHBICAEE0N3 1 - Conposition propre à être utilisée par application topique au cuir chevelu et aux cheveux d'une personne souffrant d'une condition - non irréversible -impliquant une chute de cheveux et/ou 5 une séborrhée graisseuse concotaitinte susceptible dtune amélioration ou d'un soulagement, l'amélioration ou le soulagement de cette condition étant de la nature d ' une^éduction du taux de chute des cheveux et/ou d'une réduction du degré de s-éborrhée graisseuse concomitante , composition caractérisée par le fait qu'elle eon-10 tient, en tant qu'ingrédient actif, de l'oestriol en une quantité comprise entre environ 0,Q2% et 1,0% en poids, dans un solvant . topique acceptable du point de vue pharmaceutique et cosmétique comprenant au moins deux composants volatils essentiels. 2 - Composition suivant la revendrontion 1, caractériséepar 15 le fait qu'un composant volatil est un alcool inférieur. 3 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'un composant volatil est l'alcool éthylique. 4 - Composition suivant la. revendication 1, caractérisée par le fait qu'un composant volatil est l'alcool isopropylique. 20 5 - Composition suivant la composition 1, caractérisée par le fait que l'aleo'ol éthylique et l'alcool isopropylique sont présents en tant que composants plus volatils et de l'eau est présente on tant que composant moins volatil. 6 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée par 25 le fait qu'elle contient également un désinfectant et un parfum acceptable du point de vue pharmaceutique et cosmétique. 7 - Composition suivant la revendication 2, caractérisée par lo fait que l'oestriol est présent à une concentration d'au moins 0,05% en poids. 30 8 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que la concentration de l'oestriol est d'au moins 0,1% en poids. 9 - Composition suivant la revendication 3, caractérisée par le fait que l'oestriol est présont à une concentration d'environ 35 0,1% en poids dans de l'alcool éthylique aqueux utilisé comme solvant . BAD ORIGINAL