Brevet FR2004420A1 — publié le 19691121

la présente invention se rapporte aux composés de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane et à leur production. Plus particulièrement, elle se rapporte à des composés de L-3-hydroxy-6-oxomor-phinane utiles comme agents antagonistes de produits narcotiques et à leur production. Le composé de L-3-h.ydroxy-6-oxomorphinane ("L" signifie ici une conformation de morphinane semblable à celle des dérivés de la thébalne) est représenté par la formule : 10 I l CD 15 où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R^ représente un groupe allyle, un groupe ts ,"ff-diméthylallyle ou un groupe cyclopropylméthyle et .F représente la présence ' ... ■-20 ou l'absence d'une double liaison. On connaissait précédemment certains agents antagonistes de produits narcotiques. Par exemple, le tartrate de lévallorphane (c'est-à-dire le tartrate de L-3-hydroxy-N-allylmorphinane) est . disponible dans le commerce comme agent antagoniste de produits 25 narcotiques. Pour mettre au point de nouveaux agents antagonistes de produits narcotiques, la demanderesse a préparé de nombreux composés de morphinane, examiné leurs antagonismes vis à vis des produits narcotiques et découvert que, parmi les composés examinés, les composés de morphinane (I) avaient un excellent antago-30 nisme vis à vis des produits narcotiques par rapport à des agents connus antagonistes des narcotiques. Ainsi, la présente invention a été établie sur cette base. En conséquence, un objet fondamental de la présente invention est de réaliser le composé de L-3-hydroxy-6-oxomorphine (I). 35 Un autre objet de la présente invention est de réaliser le composé de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (I) u/fc i le en: tant-qu ' agent antagoniste des produits narcotiques. Un autre objet de la présente invention est de réaliser un procédé de préparation du composé de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (I). Ces objets et d'autres 40 encore apparaîtront aux personnes au courant de la technique à 69 08130 2 2004420 laquelle la présente invention appartient d'après la description suivante. Le composé de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (I) peut être préparé en faisant réagir un composé de morphinane représenté par 5 la formule : (II) Ji dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 15 hydroxyle et ]? représente la présence ou l'absence d'une double liaison, avec un composé halogéné représenté par la formule : R1 X (III) où R^ représente un groupe allyle, un groupe Tr,tf-diméthylallyle 20 ou un groupe cyclopropylméthyle et X représente un atome d'halogène, dans un milieu de solvant inerte. Le composé de morphinane de départ (II) implique, à titre d'illustration, le L-3-hydroxy-6-oxomorphinane, le L-3-hydroxy-6-oxo-7-déhydromorphinane, le L-3,H-dihydroxy-6-oxomorphinane 25 et le L-3,l4-dihydroxy-6-oxo-7-déhydromorphinane. Ces composés de départ peuvent être préparés,par exemple, en faisant réagir un N-méthylmorphinane avec du bromure de cyanogène dans du chloroforme pour donner un N-cyanomorphinane et en traitant le produit avec de l'acide chlorhydrique en chauffant. (Sawa et 30 collaborateurs : brevet américain n° 3.201.403). Le composé de départ peut être substitué au composé de 3-alcoxymorphinane correspondant pour autant que ce dernier ait été soumis à une rupture classique des éthers avant le commencement de la présente réaction. Le composé halogéné (III) implique, à titre d'illustration, 35 un halogénure d'allyle (par exemple le bromure d'allyle, le chlorure d*allyle et l'iodure d'allyle), un halogénure de ï,r-diméthylallyle (par exemple^ le chlorure de ~s,tf-diméthylallyle, le bromure de "ff,r-diméthylallyle, l'iodure de ,T-diméthylallyle) et un halogénure de cyclopropylméthyle (par exemple le chlorure 40 de cyclopropylméthyle, le bromure de cyclopropylméthyle, l'iodure 69 08130 3 2004420 de cyclopropylméthyle). La préparation du composé de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (I) est réalisée en faisant réagir le composé de départ (II) avec le composé halogéné (III) en présence d'un solvant inerte. La 5 température de réaction peut être adoptée de manière convenable dans l'intervalle de température allant de la température de refroidissement par la glace à la température de reflux du solvant utilisé. Des exemples de solvant sont des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol), des hydrocarbures 10 aromatiques (par exemple le benzène, le toluène, le xylène), des éthers (par exemple l'éther, le dioxane, le tétrahydrofurane, le diglyme), la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et leurs mélanges. La réaction peut être effectuée plus favorablement en présence d'une substance basique classique sous un courant 15 d'azote. Comme substance basique, on peut indiquer, par exemple, des bases organiques (par exemple la pyridine, la picoline, la diméthylaniline, la triéthylamine) et des bases minérales (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la soude, la 20 potasse, l'hydroxyde de lithium,1'ammoniaque, la baryte). Le solvant peut être substitué à une quantité en excès de la base organique. La substance recherchée selon des caractéristiques de la présente invention peut être isolée et purifiée d'une manière classique telle que l'extraction, la distillation, la recristal-25 lisation, la chromâtographie sur colonne ou la chromatographie sur couche mince. Le composé de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (I) ainsi obtenu comprend à titre d'illustration le L-3-hydroxy-6-oxo-N-allyl-morphinane, le L-3-hydroxy-6-oxo-N-(ï ,"îT-diDiéthylallyl )morphinane, 30 le L-3,K-dihydroxy-ô-oxo-K-allylmorphinane, le L-3-hydroxy-6-oxo-ï-cyclopropylméthylmorphinane, le L-3,H-dihydroxy-6-oxo-N-cyclopropylméthylmorphinane, le L-3-hydroxy-6-oxo-7-déhydro-H-allylmorphinane. et le L-3-hydroxy-6-oxo-7-déhydro-N- ("ff ,"ff-dimé-thylallyl)morphinane. 35 Le composé de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (I) forme des sels d'addition avec des acides organiques et minéraux. Des sels d'addition avec des acides, à titre d'illustration, comprennent l'acétate, le succinate, l'oxalate, le tartrate, le salicylate, le benzoate, le malate, le citrate, le chlorhydrate, 40 le nitrate, le sulfate, le bromhydrate, l'iodhydrate et le 69 08130 4 2004420 phosphate. Les composés de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane recherchés (I) et leurs sels d'addition avec les acides présentent un antagonisme remarquable vis à vis de produits narcotiques. Par compa-5 raison avec un agent antagoniste de produits narcotiques disponible dans le commerce, le tartrate de lévallorphane (c'est-à-dire le tartrate de L-3-hydroxy-N-allylmorphinane), l'antagonisme vis à vis des narcotiques et la toxicité aiguë chez les souris sont présentés dans le tableau suivant : 10 TABLEAU 15 . Composé Antagonisme narcotique* (DE50, mg/kg) Toxicité aiguë** (DE50, mg/kg) Tartrate de lévallorphane 0,23 200 20 L-3,14-dihydroxy-6-oxo-N-cyclopropylméthyl-morphinane s Ë^O 0,045 > 800 L-3-hydroxy-6-oxo-N-allylmorphinane. HC1. 1/2 H20 0,043 370 25 L-3,14-dihydroxy-6-oxo-H-allylmorphinane. HC1. 2 H20 0,039 250 Note : *) L'antagonisme vis à vis des produits narcotiques a été examiné comme suit : comme animaux testés, on a uti-30 lisé des souris blanches mâles de souche dds, pesant 17 à 21 grammes. Ce test a été effectué sensiblement selon un procédé modifié du procédé de Haffner-Hesse [Hesse : Arch. exp. Path. u. Pharm., Vol. 158, p. 233 (1930)]. Les animaux testés ont été d'abord traités avec 10 mg/kg 3 5 de morphine (présentant 100 # de la dose effective) sen siblement et, 5 minutes après, les composés testés, par voie intrapéritonéale. 30 minutes après l'administration de la morphine, la queue des souris testées a été pincée par une mince ou un forceps pour donner une impulsion de 40 pression. L'antagonisme vis à vis des produits narcotiques 69 08130 5 2004420 a été mesuré en confirmant toute réponse des cris et des morsures comme étant une indication effective. Ces effets exprimés en pourcentage ont été portés en fonction de la dose logarithmique sur un papier graphique pour probabi-5 lité et la dose efficace (DE^q) a été déterminée par le procédé de Litchfiield et Wilcoxon. **) La toxicité aiguë a été examinée comme suit : des composées expérimentaux qat été appliqués par voie sous-cutanée à des souris lynches &e souche dds, suivant diffé-10 rentes doses unitaires. Pour chaque dose, on a utilisé 10 souris, leur poids allant de 17 à 21 grammes. Les animaux ont été observés pendant 72 heures après l'administration du composé expérimental. La DLçjq a été calculée par interpolation sur un graphique à partir de deux doses 15 utilisées réellement, dont l'une a tué moins de la moitié et l'autre plus de la moitié du nombre des souris traitées (du papier graphique à probabilité de Schleicher et Schull 298 1/2 a été utilisé pour l'interpolation graphique ). 20 D'autres composés de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (I) présentent des antagonismes semblables vis à vis des narcotiques. En conséquence, les composés de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane et leurs sels d'addition avec les acides sont utiles comme agents antagonistes des produits narcotiques. En plus de ces antagonismes vis à vis 25 des produits narcotiques, ils sont également utiles comme agents analgésiques, moins narcotiques ou sans narcotisme, sédatifs et antitussifs. Les composés de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (I) peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des,supports acceptables 30 au point de vue pharmaceutique, dont le choix est déterminé par la voie préférée d'administration, la solubilité de la substance et des normes pharmaceutiques standard. En général, la dose de ces substances est approximativement 1/10 de la dose de tartrate de lévallorphane jusqu'à un ordre de grandeur égal à la dose de 35 ce. tartrate. , et les composés selon dés caractéristiques de la présente invention sont utiles pour traiter les patients souffrant de conditions pénibles et de réactions secondaires attri-buables aux agents analgésiques narcotiques tels que la morphine. Des exemples de ces préparations pharmaceutiques sont des ta-40 blettes ou des comprimés, des capsules, des pilules, des suapen- 69 08130 6 2004420 sions, des solutions, des émulsions et des suppositoires. Dans la préparation de tablettes ou de comprimés, par exemple, ces substances peuvent être combinées avec des liants tels que la gomme adragante, l'acacia, l'amidon de maïs, la gélatine, etc... 5 II est aussi d'ordinaire souhaitable d'ajouter un agent de désintégration, tel que l'amidon de maïs, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique ou analogues. Un lubrifiant tels que l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou le talc est également d'ordinaire souhaitable avec un agent adoucissant tel que la 10 saccharine. Dans la préparation de capsules, on peut aussi utiliser des produits de charge tels qu'indiqués ci-dessus pour les tablettes ou les comprimés. La composition, lorsqu'elle est employée sous forme de suspension ou de solution, peut être combinée avec un véhicule aqueux du type sorbitol ou sucre, comprenant un 15 agent de contrôle de viscosité tel que le silicate d'aluminium ou de magnésium, le produit dit méthoceï ou la carboxyméthyl-cellulose, et un agent de conservation convenable. Des compositions entérales contenant les composés selon des caractéristiques de la présente invention peuvent être distribuées 20 sous forme de doses unitaires pour une seule dose thérapeutique quotidienne, ou sous forme de plus petites unités pour des doses multiples ou de plus grandes unités pour la division en dose unique. Les compositions parentérales peuvent être également distribuées en unités uniques ou en plus grande quantité d'où 25 l'on retire, au moment de l'utilisation, chaque dose unitaire. Des exemples de réalisation pratiques et actuellement préférés de la présente invention sont présentés à titre d'illustration dans les exemples suivants. EXEMPLE 1 30 A une solution chaude de L-3-hydroxy-6-oxo-7-déhydromor- phinane (dérivé de la thébaîne) (1,056 g) dans la diméthylfor-mamide (30 ml), on ajoute du bicarbonate de sodium (0,347 g) et une solution de bromure de r,r-diméthylallyle (0,616 g) dans la diméthylformamide (10 ml), et le mélange résultant est agité à 35 110°C sous un courant d'azote, pendant deux heures. Après refroidissement, on y ajoute de l'eau (200 ml) et une faible quantité de chlorure d'ammonium et le mélange résultant est agité avec du chloroforme. La couche chloroformique est agitée avec de l'acide chlorhydrique 1 N (100 ml). La couche d'acide chlorhy-4 0 drique est rendue alcaline avec de l'ammoniaque et agitée avec 69 08130 7 2004420 du chloroforme, La couche chloroformique est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et le chloroforme est évaporé, le résidu est chromâtographié sur de l'alumine (8 g) en éluant avec du chloroforme (200 ml) pour donner un produit brut (0,596 g). 5 Le produit est recristallisé à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le L-3-hydroxy-6-oxo-7-déhydro-H-('0','B-diméth.ylallyl)mor-phinane (0,505 g) sous forme de cristaux fondant entre 195 et 196°C (décomposition). EXEMPLE 2 A une suspension de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (dérivé de la thébaîne) (0,700 g) dans la diméthylformamide (20 ml), on ajoute du bicarbonate de sodium (0,2285 g), et on ajoute goutte 15 à goutte une solution de bromure de "ff,"ff-diméthylallyle (0,4-02 g) dans la diméthylformamide (10 ml), en agitant, tout en chauffant (température de bain : 110°C) sous un courant d'azote. La réaction est poursuivie pendant deux heures. Après refroidissement, on ajoute de l'eau (100 ml) et une faible quantité de chlorure 20 d'ammonium et le mélange résultant est agité avec du chloroforme contenant du méthanol à 4 $>. La couche chloroformique est agitée arec de l'acide chlorhydrique 1 N (90 ml). La couche d'acide chlorhydrique est purifiée avec une faible quantité de charbon actif, rendue alcaline avec de l'ammoniaque et agitée avec du 2 5 chloroforme. La solution chloroformique est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est chromatographié sur de l'alumine (5 g) en éluant avec du benzène contenant du chloroforme à 20 pour donner un produit brut (0,700 g). Le produit brut est recristallisé à partir de 30 l'éthanol pour donner le L-3-hydroxy-6-oxo-N-('B',"B'-diméthylallyl) morphinane (0,615 g) sous forme de cristaux fondant entre 204 et 205*C. A une suspension de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (dérivé de la thébaîne) (0,4 g) dans la diméthylformamide (15 nil), on ajoute du bicarbonate de sodium (0,131 g). Sous un courant d'azote et en agitant, on y ajoute goutte à goutte du bromure d'allyle 40 (0,188 g) et le mélange résultant est chauffé à la température 10 [oc]*4 -139,1 - 7,3° (c=0,152, CHC13) 35 [cc]J4 -150,0 ± 3,4° (c = 0,562, CHC13) EXEMPLE 3 69 08130 8 2004420 de bain de 110 à 120°C pendant 1 heure 1/2. Après refroidissement, le mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau (30 ml) et agité avec du chloroforme contenant du méthanol à 5 L'extrait chloroformique est dissous dans de l'acide chlorhydrique 5 1 N (30 ml) et lavé au chloroforme, La couche d'acide chlorhydrique est purifiée avec une faible quantité de charbon actif, rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium et agitée avec du chloroforme'. L'extrait (0,450 g) est dissous dans de l'acétone (10 ml) et on ajoute de l'acide salicylique (0,23 g) à la solu-10 tion pour donner un salicylate (0,513 g) sous forme de cristaux fondant entre 215 et 216°C (décomposition). Le salicylate est dissous dans l'eau, rendu alcalin avec du carbonate de potassium et agité avec du chloroforme pour donner un produit (0,348 g). Le produit est recristallisé à partir du méthanol 15 pour donner le L-3-hydroxy-6-oxo-N-allylmorphinane (0,293 g) sous forme de cristaux fondant entre 197 et 198°C (décomposition) . Le chlorhydrate de cette substance forme des cristaux fondant à 236-237°C (décomposition). [ 20 EXEMPLE 4 A une solution chaude de L-3-hydroxy-6-oxo-7-déhydromor-phinane (dérivé de la thébaîne) (0,927 g) dans la diméthylformamide (30 ml), on ajoute du bicarbonate de sodium (0,305 g), et on ajoute goutte à goutte une solution de bromure d'allyle 25 (0,438 g) dans la diméthylformamide (10 ml). Le mélange résultant est chauffé à 120°C pendant 1 heure 1/2. Après refroidissement, le mélange réactionnel est ajouté à l'eau (320 ml) et on y ajoute une faible quantité de chlorure d'ammonium. Le mélange résultant est agité avec du chloroforme contenant de 30 l'éthanol à 4 et la couche chloroformique est agitée avec de l'acide chlorhydrique 1 N (50 ml). La couche d'acide chlorhydrique est purifiée avec une faible quantité de charbon actif, rendue alcaline avec de l'ammoniaque et agitée avec du chloroforme. La couche chloroformique est séehée sur du sulfate de sodium anhydre 35 et le chloroforme est évaporé. Le résidu (0,9 g) est chromato-graphié sur de l'alumine (4 g) en éluant avec du chloroforme. L'éluat est recristallisé à partir du tétrahydrofurane pour donner le L-3-hydroxy-6-oxo-7-déhydro-N-allylmorphinane (0,578 g) sous forme de cristaux fondant entre 202 et 203°C (décomposition). 69 08130 9 2004420 [oc]jp - 140,1 i 1,7° (c - 1,011, EtOH) Le chlorhydrate de cette substance fond entre 190 et 191°C (décomposition). EXEMPLE 5 5 Un mélange de L-3-méthoxy-6-oxo-14-hydroxymorphinane (dérivé de la thébaîne) (0,5 g) et d'acide bromhydrique à 48 56 (5 ml) est chauffé à reflux pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour évaporer l'acide bromhydrique. Le résidu est séché sous vide dans un dessicateur 10 et dissous dans la diméthylformamide (30 ml). A cette solution, on ajoute du bicarbonate de sodium (0,154 g) et, en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de bromure d'allyle (0,210 g) dans la diméthylformamide (5 ml). Le mélange résultant est chauffé entre 110 et 120°C (température de bain) pendant 1 heure 1/2. 15 Après refroidissement, le mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau (250 ml), relargué avec du chlorure d'ammonium et agité avec du dichlorométhane. La couche de dichlorométhane est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le dichlorométhane est évaporé. Le résidu est cristallisé à partir de l'éthanol pour donner un 20 produit brut (0,425 g). Le produit est recristallisé à partir de l'éthanol à 95 i» pour donner le L-3,H-dihydroxy-6-oxo-lT-allyl-morphinane (0,394 g) sous forme de cristaux fondant entre 229 et 230°C (décomposition). 25 [a]23 -135,0 ± 1,8° (c = 0,989, EtOH) Le chlorhydrate de cette substance fond entre 274 et 275°C (décomposition). EXEMPLE 6 A un mélange de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane (dérivé de la 30 thébaîne) (0,235 g), de bicarbonate de sodium (0,085 g) et de diméthylformamide (5 ml), on ajoute une solution de chlorure de cyclopropylméthyle (0,091 g) dans la diméthylformamide (5 ml) en agitant. Le mélange résultant est chauffé à une température de bain de 110 à 120°Ç sur un bain d'huile. 24 heures et 48 35 heures après, on ajoute respectivement du bicarbonate'de sodium (0,015 g) et du chlorure de cyclopropylméthyle (0,016 g) et le chauffage est poursuivi pendant 64 heures dans l'ensemble. Après refroidissement, le mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau (20 ml) et agité avec du chloroforme. La couche chloro-40 formique est séchée sur du carbonate de potassium anhydre pour 69 08130 10 2004420 donner un produit brut (0,333 g). Le produit est dissous dans une solution aqueuse de soude 1 N (10 ml), lavé avec du benzène (20 ml), rendu alcalin avec du chlorure d'ammonium et agité avec du chloroforme. La couche chloroformique est séchée sur du car-5 bonate de potassium anhydre et le chloroforme est évaporé. Le produit brut résultant (0,269 g) est recristallisé à partir de l'acétone pour donner le monohydrate de L-3-ïiydroxy-6-oxo-IT- EXEMPLE 7 Un mélange de L-3-méthoxy-6-oxo-14-hydroxymorphinane (dérivé de la thébaîne) (1,1 g) et d'acide bromhydrique à 48 i» (11 ml) est chauffé entre 150 et 160°C au bain d'huile pendant 15 minutes 15 et l'excès d'acide bromhydrique est évaporé. Au bromhydrate de L-3,14-dihydroxy-6-oxomorphinane ainsi obtenu, on ajoute de la diméthylformamide (70 ml) et du bicarbonate de sodium (0,380 g) pour neutraliser le mélange. Une solution de bicarbonate de sodium (0,354 g) et de chlorure de cyclopropylméthyle (0,410 g) dans la 20 diméthylformamide (10 ml) y est ajoutée et le mélange résultant est chauffé à une température de bain de 110 à 115°C sur un bain d'huile. 22 heures après, on ajoute du bicarbonate de sodium (0,129 g) et du chlorure de cyclopropylméthyle (0,139 g) et le chauffage est poursuivi pendant 68 heures dans l'ensemble. Après 25 refroidissement, le mélange réactionnel est combiné à l'eau (100 ml) et agité avec du chloroforme. La couche chloroformique est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et le chloroforme est évaporé. Le résidu (1,403 g) est chromâtographié sur de l'alumine (14 g)en éluant avec du chloroforme pour donner le mono» 30 hydrate de L-3,14-dihydroxy-6-oxo-N-cyclopropylméthylmorphinane (0,828 g). La substance est recristallisée.à partir de l'éthanol pour donner des cristaux fondant entre 18.1 et 182°C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire 35 susceptible de variantes de de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 69 08130 2004420 REVENDICATIONS 1 - Composé caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant un composé de L-3-hydroxy-6-oxomorphinane représenté par la formule : groupe cyclopropylméthyle et F représente la présence ou l'absence 15 d'une double liaison, et ses sels d'addition avec les acides, acceptables au point de vue pharmaceutique. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R-j est un groupe allyle et F indique la présence d'une double liaison. 20 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R1 est un groupe ir,'5-diméthylallyle et F indique la présence d'une double liaison. ,, 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R1 est un groupe allyle et F indique 25 l'absence d'une double liaison. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe hydroxyle, R1 est un groupe allyle et F indique l'absence d'une double liaison. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 30 R est un atome d'hydrogène, R1 est un groupe «jîï-diméthylallyle et F indique l'absence d'une double liaison. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R^ est un groupe cyclopropylméthyle et F indique l'absence d'une double liaison. 35 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe hydroxyle, R^ est un groupe cyclopropylméthyle et F indique l'absence d'une double liaison. 69 08130 12 2004420 9 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme comme élément actif un composé tel qu'indiqué dans la revendication 1.