Brevet FR2002504A1 — publié le 19691017

î 200250 4 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipérazine qui ont d'intéressantes propriétés thérapeutiques, par exemple une activité thymoleptique- (antidépressive) chez les animaux homéothermes,comme le montre la réversion de l'hypothermie 5 induite par la réserpine chez la souris,et qui sont par conséquent utiles pour le traitement ou la prophylaxie des états dépressifs chez l'honnie. En outre, certains des composés ont également un effet dépresseur sur le système nerveux central des animaux homéothermes,comme le montre l'abaissement de la motilité 10 spontanée chez la souris,et sont donc utiles pour le traitement de l'anxiété et des états neurotiques chez l'homme. La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de la pipérazine de formule : E X-OCHR1 'lï où représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et X représente un radical aryle portant éventuellement des substituants, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Il convient de noter que la définition ci-dessus des dérivés de la pipérazine englobe tous leurs stéréoisomères possibles,de même que leurs mélanges. Comme signification appropriée pour E*" représentant un radical alkyle, on peut citer,par exemple,un radical alkyle comptant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme le radical néthyle. Comme signification appropriée pour X, on peut citer, par exemple,le radical phényle ou naphtyle portant éventuellement un ou plusieurs, par exemple un ou deux,substituants choisis parmi les atomes d'halogène, comme les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode,et les radicaux alkyle, alkoxy et alkylthio, comme les radicaux alkyle, alkoxy et alkylthio comptant chacun 5 atomes de carbone au maximum, tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, t-amyle, mé-thoxy, éthoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy et méthylthio, les radicaux acyle, comme les radicaux alkanoyle comptant 5 atomes de carbone au maximum, comme le radical acétyle, les radicaux hydroxyalkyle, comme les radeaux hyaroxyalkyle comptant 5 ato- 20 25 30 35 40 69 0449S 2 n ^ rn j zuuz5u4 mes de carbone au maximum, tels que les radicaux hyurcxynéthyle et 1-hydroxyéthyle, les radicaux alkoxyalkyle, comme las radicaux alkyle comptant 5 atomes de carbone au maximum et portant comme substituant un radical alkoxy comptant 5 atomes de car-5 bone au maximum, tels que le radical 1-méthoxyéthyle, les radicaux alkényle et alkényloxy, comme les radicaux alkényle et al-kenyloxy comptant chacun 6 atomes de carbone au maximum, comme les radicaux allyle et allyloxy, les radicaux aryle, aryloxy et aralkoxy, comme les radicaux aryle, aryloxy et aralkoxy comptant 10 chacun 10 atomes de carbone au maximum, tels que les radicaux phényle, phénoxy et benzyloxy, les radicaux acylamino, comme les radicaux alkanoylamino comptant 6 atomes de carbone au maximum, tels que le radical acétamido, les radicaux alkoxycarbonyle, comme les radicaux alkoxycarbonyle comptant 6 atomes de carbone au ma-15 ximum,teL que les radicaux méthoxycarbonyle et' éthoxycarbonyle, les radicaux hydroxyle, amino, carboxyle, méthylènedioxy et nitro, et les radicaux alkylène , comme les radicaux alkylène comptant 3 ou 4 atomes de carbone, tels que les radicaux triméthylène et té-traraéthylène (c'est-à-dire les radicaux qui avec le radical aryle X forment un radical indanyle ou tétrahydronaphtyle, par exemple le radical 4-indanyle, 5-indanyle, 5j6,7,8-tétrahydro-l-naphtyle ou 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyle). De préférence le radical phényle ou naphtyle X est exempt de substituant ou porte un seul substituant choisi parmi ceux indiqués plus haut. 25 Comme sels a'addition d'acides appropriés des dérivés de la pipérazine suivant l'invention, on peut citer,par exemple,les sels dérivant d'acides inorganiques ou organiques, comme les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates, les sulfates, les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les salicyla-30 tes, les citrates, les benzoates, les p-naphtoates, les adipates,les gluconates, les ascorbates, ou les l,l-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates), et les sels dérivant de résines synthétiques acides, comme les résines de polystyrène sulfoné, tels que le nZeo-Karb"225. De nouveaux dérivés de la pipérazine particuliers sui-35 vant l'invention sont ceux décrits ci-après dans les exemples et parmi ceux-ci des composés préférés qui ont une action dépressive sur le système nerveux central sont la 2-phénoxyméthyl-pipérazine, la 2-(o-éthoxyphénoxyméthyl)-pipérazine, la 2-(j-méthoxyphénoxy-méthyl)-pipérazine, la 2-(m-toiyloxyméthyl) -pipérazine, la 4° 2-(o-phénylphénoxymethyl)-pipérazine, la 2-(4-indanyloxymétnyx;- 69 04495 3 2002504 pipérazine, la 2-(o-îiiéthoxycarbonylphénoxymé thyl)-pipérazine, la 2-(o-n-propylphénoxytaé thyl)-pipérazine, la 2-(o-allylphénoxy:né-thyl)-pipérazine et la 2-(o-tolyloxyméthyl)pipérazine,ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Des composés préférés qui ont une activité thymolepti-que sont la 2-phénoxyméthyl-pipérazine, la 2-(o-éthoxyphénoxy-raéthyl)-pipérazine, la 2-(1-naphtyloxyméthyl)-pipérazine, la 2-(jD-acétaaidophénoxyaethyl)-pipérazine, la 2-(o-méthylthiophénoxy-méthyl)-pipérazine, la 2-(o-acétylphénoxyméthyl) -pipérazine, la 2- (o-n-propylphénoxyméthyl) -pipérazine, la 2- (o-allylphénoxymé-thyl)-pipérazine, la 2-(m-nitrophénoxyméthyl)-pipérazine, la 2-(m-aminophénoxymé thyl)-pipérazine, la 2-(o-carboxyphénoxyméthyl)-pipérazine, la 2-/Z-(l-méthoxyéthyl)phénoxyméthyl/-pipérazine et la 2-(o-tolyloxyméthyl)-pipérazine,ainsi que leurs sels d'addition d'acides. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de la pipérazine suivant l'invention, dans lequel on élimine les radicaux p-arylalkyle d'un composé de formule: R2 i X-OCHR1 Â2 où et X ont les significations qui leur sont données plus haut et R^représente un radical a-arylalkyle, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant. Un radical a-arylalkyle approprié est,par exemple,le radical benzyle. Les radicaux a-arylalkyle peuvent être éliminés par hydrogénolyse, par exemple au moyen d'hyarogène en présence d'un catalyseur,comme le palladium^dans un diluant ou solvant, comme l'éthanol. L'hydrogénolyse peut être exécutée à une température de 20 à 25°C et sous une pression égale à la pression atmosphérique ou atteignant 100 atmosphères. En variante, les radicaux a-arylalkyle peuvent être éliminés par réaction du composé de départ avec un chloroformiate à'alkyle ou d'aryle, comme le chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou de phényle,dans un diluant ou solvant,comme le benzène, par exemple à la température d'ébul-lition de ce diluant ou solvant, puis par hydrolyse du dérivé o 69 04495 4 2002504 alkoxy-ou aryloxy-carbonylé obtenu, par exemple à l'aide d'une solution aqueuse,alcoolique ou hydro-alcoolique d'un hydroxyde de métal alcalin,comme l'hydrojcyde de potassium. Il convient de noter que lorsque le radical aryle repré-5 sente par X porte un substituant qui peut être affecté par des conditions réductrices,telles que celles qui régnent au cours de l'hydrogéiolyse, mais qu'on désire conserver, il y a lieu de recourir à des conditions non réductrices, par exemple celles créées par l'utilisation d'un chloroformiate, et à une hydrolyse. -En 10 variante, il est à remarquer que le substituant du radical aryle représenté par X peut être modifié au cours du procédé suivant l'invention et,par exemple,un radical alkényle peut être réduit en radical alkyle, le radical nitro peut être réduit en radical amino et un radical aralkyloxy ou aralkyloxycarbonyle peut être 15 hydrogénolyse en radical hydroxyle ou carboxyle,respectivement. Le composé de départ utilisé dans le procédé ci-dessus peut s'obtenir par réaction d'un dérivé de la pipérazine de formule: R2 20 I ""XD •N-fi où R1 et R2 ont les significations qui leur sont données plus 25 haut et Z représente un atome d'halogène, tel qu'un atome de chLara ou de brome,ou d'un sel d'addition d'acide correspondant avec un composé de formule X-OH, où X a la signification qui lui est donnée plus haut, ou avec un dérivé métallique correspondant, par exemple un dérivé de métal alcalin, comme le dérivé sodique. La 30 réaction peut être accélérée ou amenée à son terme par chauffage, par exemple à une température de 90 à 200°C,et peut être exécutée dans un diluant ou solvant, comme le N,N-diméthylformamide, ou dans un excès du composé de formule X-OH, où X a la signification qui lui est donnée plus haut. 35 Les dérivés de la pipérazine utilisés comme composés intermédiaires peuvent être préparés en substance comme décrit dans l'article de Jucker et Rissi dans Eelvetica Chimica Acta, 1962, 15, 2383,par réaction d'une diamine de formule: R^NH.C^.CH^.^KR^, où RZ a la signification qui lui est donnée 40 plus haut,avec un composé dihalogéné de formule: ZCI^.CEZ.COR^ 69 04495 5 o n p. n Z r où Z a la signification qui lui est donnée plus haut et R'5 représente un radical alkoxy ou alkyle inférieur, comme le radical éthoxy ou méthyle, puis par réduction à l'aide d'un hydrure métallique complexe, tel que l'hydrure de lithium-pJuninium ou le bero-hydrure de sodium,du dérivé de 2-alkoxycarbonyl- eu 2-acyl-pipérazine ainsi obtenu en dérivé de 2- (a-hycroxyalkyl) pipérazine correspondant , puis par conversion de ce composé en dérivé de 2-(a-halogénoalkyl)pipérazine correspondant , par exemple à l'aide de chlorure de thicnyle. II. convient de noter que lorsque R^ représente un radical alkyle, R-*" représente dans le composé résultant le même radical alkyle. Les dérivés de la pipérazine suivant l'invention dans la formule desquels X porte un substituant fonctionnel peuvent être transformés par des techniques classiques en dérivés de la pipérazine différents suivant l'invention dans la formule desquels X porte un substituant différent. Par exemple,un radical alkanoy-le du radical X peut être réduit en radical hydroxyaLIcyle correspondant, par exemple par réduction au moyen de borohydrure de sodium, ou bien un radical a-hydi*oxy alkyle du radical X peut être réduit en radical alkyle- correspondant, par exemple par hydrogénation. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent comnie constituant actif au moins un des dérivés de la pipérazine ou sel d'addition d'acide correspondant suivant l'invention en association avec un diluant ou véhicule pharraaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présen-tées^par exemple,sous une forme se prêtant à l'administration par voie orale ou parentéraie,auquel cas elles sont par j_0s techniques classiques sous la forme,par exemple,de comprimés, de capsules, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'é-mulsions, de solutions ou suspensions injectables aqueuses ou huileuses ou de poudres dispersablss. Les compositions pna.rms.e5Uniques suivant 1'invention peuvent contenir outre le dérivé de la pipérazine ou le sel correspondant un ou plusieurs médicaments connus choisis parmi les agents neuroleptiques, par exemple la chlorprcnasine, la prochlor-pérazine, la trifluopérazine et l'halopéridol, a'autres sédatifs et tranquillisants, par exemple le chlordiazépoxyde, la phénobar-bitone et l'amylobarbitone, des médicaments anti-convulsivants, BAD ORIGINÀt, 69 04495 6 9 r 7 " A Z v U "T par exemple la primidone et la phénytoïne, des agents de blocage g-adrénergicuc , par exemple le propranolol, des sédicanents utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson, par exemple le cenzhexol,et d'autres médicaments antidépressifs, cornue l'imi-5 praline, la désipranine, l'amitriptyline, la nortriptyline, des médicaments du type de l'amphétamine et des inhibiteurs de la mo-noamineoxydase, par exemple la phénelzine et la mébanazine. Les compositions pharmaceutiques préférées suivant l'invention sont celles qui peuvent être administrées par voie 10 orale sous la forme de doses unitaires, par exemple de comprimés et de capsules, qui contiennent 10 à 100 mg de constituant actif. Les compositions pharmaceutiques suivant l'invention jcnt normalement administrées à l'homme,tant pour le traitement 15 de l'anxiété et des états neurotiques que pour le traitement et la prophylaxie des états dépressifs,à une dose telle que chaque patient reçoive au total 5 à 400 ing de constituant actif par jour et de préférence,dans le cas d'un composé hautement actif, un-total de 10 à 100 rag par jour, la composition étant administrée 3 20 ou 4 fois par jour. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1 - On agite pendant 2 jours à ime température de 20 à 25 25°C et scus une pression de 100 atmosphères d'hydrogène un mélange de g ie ci.chlorhydrate de 1.4-dibenzyl-2-phénoxynéthylpi-pérazine, de 1500 al d'éthanol et de 33 g d'un catalyseur à 5% ae palladium sur charbon. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à siccité et on recristallise le résidu dans l'éthanol. 30 On obtient ainsi le dichlorhydrate de 2-phénoxy-néthylpipérazine, P.F,250°C. Le dichlorhydrate de l,4-dibeûzyl-2-phénoxyméthyl-pipérazme -e îépc.r;; peut s'obtenir comme suit: On i^oute en 15 minutes une solution de 46 g de 35 chlorure ae thionyle aans 160 ml de tétrachlorure de carbone à une solution agitée de 54 g l,4-"difcenzyl-2-hydroxyméthylpipé-razine dans 160 ml de tétrachlorure de carbone. On chauffe ensuite le mélange à 70°C pendant 1 heure, puis on le refroidit à 0°C, après quoi on y ajoute 150 ni d'une solution sxueuse à 50% d'hy-40 droxyde de potassium. On sépare la couche de tétrachlorure de bad original 69 04495 7 2002504 carbone, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on 1*évapore à siçcité. On recristallise le résidu dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40-60°C) à -20°C pour obtenir ainsi la l,4-dibenzyl-2-chlorométhylpipérazine, P.F.52-5 55°C. On ajoute 43 g de l,4-dibenzyl-2-chloronéthylpipérazine à un mélange agité de 500 g de phénol et de 70 g de phénolate de sodium qu'on maintient à 90°C. On chauffe ensuite le mélange et on l'agite à 150°C pendant 12 heures, on le refroidit à 110°C et 10 on le verse dans 3 litres d'eau. On extrait le mélange aqueux à l'aide d'éther, puis on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on la sèche et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther et on ajoute à la solution une solution éthérée de chlorure d'hydrogène jusqu'à 15 fin de précipitation du solide. On filtre le mélange et on recristallise le résidu solide dans l'éthanol. On obtient ainsi le-dichlorhydrate de 1,4-dibenzy1-2-phénoxysethylpipér az ine, P.F.206°C. EXEMPLE 2 - ' 20 On agite une solution de 4,1 g de dichlorhydrate de l,4-dibenzyl-2-(o-éthoxyphénoxyméthyl)-pipérazine dans 100 ml d'éthanol avec 0,5 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon en atmosphère d'hydrogène à une température de 20 à 25°C et sous la pression atmosphérique jusqu'à cessation de l'absorption 25 d'hydrogène. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à sic-cité et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le dichlorhydrate hémihydra-té de 2-(o-éthoxyphénozyméthyl)pipérazine, P.F.216-220°C. La l,4-dibenzyl-2-(o_=.éthoxyphénoxyméthyl)pipérazine de 30 départ peut s'obtenir comme suit: On ajoute 0,36 g de sodium à 10 ml d'o.-éthoxyphénol qu'on maintient à 20-25°C et on chauffe le mélange jusqu'à dissolution complète du sodium. On refroidit le mélange, on y ajouté 4,9 g de l,4-dibenzyl-2-chlorométhylpipérazine et on chauffe 35 le mélange résultant à 200°C pendant 45 minutes* On refroidit le mélange et on le soumet à un partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la couche organique qu'on lave successivement avec deux fractions d'une solution aqueuse d'hydro;xyde de sodium et une fraction d'eau,qu'on sèche et qu'on évapore à sicci-40 té. On dissout le résidu dans de 3?acétate d'éthyle et on y ajoute une 69 04495 s 2002504 solution éthérée de chlorure d'hydrogène jusqu'à fin de précipitation du solide. On filtre le mélange et on recristallise le solide dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le dichlorhydrate de l,4-dibenzyl~2-(o-étho:xyphénoxy-5 méthyl)-pipérazine, P.F.135-189°C. On répète le procédé décrit ci-dessus,mais on remplace 1'o-éthoxyphénol par une quantité équivalente de m-né thoxyphénol. On obtient ainsi le dichlorhydrate de 2-(m-iaéthoxyphéno:xyméthyl)-pipérazine, P.F.185-1890C. 10 On répète le procédé décrit ci-dessus,mais on remplace l'o-éthoxyphénol par une quantité équivalente de in-crésol. On obtient ainsi le dichlorhydrate de 2-(m-tolyloxyraéthyl)pipérazine, P.F.208-2l2°C. EXEMPLE 3 - 15 On agite une solution de 2 g de dichlorhydrate de 1,4- dibenzyl-2-(o-phénylphénoxyméthyl) -pipérazine,dans un mélange de 25 ml d'éthanol et de 3 ml d'eau,avec 1 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon en atmosphère d'hydrogène à une température de 20-25°C et sous la pression atmosphérique jusqu'à cessation 20 de l'absorption d'hydrogàie. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à siccité et on recristallise le résidu dans le méthanol. On obtient ainsi le dichlorhydrate hémihydraté de 2-(o-phénylphé-noxyméthyl)pipérazine, P.F.279 "* 231°C. Le dichlorhydrate de l,4-dibenzyl-2-(o-phénylphénoxymé-25 thyl)pipérazine de départ peut s'obtenir comme suit: On ajoute de l'hydrure de sodium (1 g d'une dispersion à 50$ dans l'huile) à une solution agitée de 3,8 g d'o-phénylphé-nol dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, la température du mélange étant maintenue à 5-10°C. On chauffe le mélange jusqu'à la 30 température ambiante et on y ajoute une solution de 6,4 g de 1,4-dibenzyl-2-chlorométhylpipérazine dans 25 ml de diméthylformamide. On agite le mélange et on le chauffe à 140-150°C pendant 2 heures, puis on le refroidit et on le filtre et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On agite le résidu avec un mélange 35 d'eau et d'éther, on sépare la couche éthérée, on la lave avec une solution aqueuse d'hydroxyae de sodium 2N, puis avec de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de sodium. On ajoute une solution éthérée de chlorure d'hydrogène et on filtre le mélange. On triture le chlorhydrate précipité avec de l'acétone, on filtre le mélange et 40 on recristallise le résidu solide dans le méthanol. On obtient 69 04495 9 2002504 ainsi le dichlorhyurate de l_,4-aibenzyl-2-(o.~phénylphénoxyméthyl}-pipérazine, P.F.233-234°C avec décomposition. On répète le procédé ci-dessus, niais en remplace l'o.-phé-nylphénol par le phénol approprié pour obtenir les composés indiqués dans le tableau ci-après: radical aryloxy substituant sel P.F (°c) m-phénoxyphéno:cy dichlorhyurate hémihyaraté (avec 302-304 décomposition) 1-naphtyloxy dichlorhydrate hémihyaraté (avec 305-306 décomposition) o-hydro xyphénoxy* dichlorhyarate monohyaraté 288-290 4-indanyloxy dichlorhydrate (avec 300-302 aécompcsition) l,3-benzodioxol-5-yloxy di chlorhydrate hémihyaraté l (avec 24O-24I décomposition) * composé ae départ: dichlorhydrate ce 1,4-dibenzyl-2- (o-b enzyloxyph énoxy méthyl ) p ip é raz ine. exemple: 4 - On reprend le procédé décrit dans l'exemple 2,mais on remplace le dichlorhydrate de l,4-dibênzyl-2-(o-éthoxyphénoxymé-thyl)pipérazine de départ par le dichlorhydrate de 1,4-dibenzyl-2-aryloxyméthylpipérazine approprié . On obtient ainsi les composés indiqués dans le tableau ci-après. radical aryloxy substituant sel P.F. (°C) 2_-acétanidophénoxy sesquioxalate 242 (avec décomposition) o-acétylphénoxy dichlorhydrate hémihyaraté 166-109 0-métho xy c a rb onyIphénoxy di chlor hyd rat e hénihydraté 192-194 o-n-propylphénoxy* aichlorhydrate 227-229 o-carboxyphénoxy** dichlorhyarate 168-172 o-hy dro xy m é th y 1 p h en 0 xy ' ; dichlorhydrate T Q"» T —-V SJ —-ï_ _• X- bâd original 69 04495 10 2002504 * composé de départ: dichlorhydrate de l,4~dibensyl-2-(o-allylphcnoxyméthyl)-pipérazine. composé ae départ: dichlorhyarate de 1,4-Gibenzyl-2-(a-benzyloxycarbonylphdnoxyméthyl)-pipérazine. 5 EXEMPLE 5 - On agite un mélange de 12,0 g de mono-oxalate de 1,4-di-benzyl-2-(m-nitrophénoxyméthyl)pipérazine, de 2,54 g d'acide oxalique dihydraté, de 8,0 g d'un catalyseur à 5/î de palladium sur charbon, de 120 al d'alcool dénaturé et de 80 ml d'eau en présen-10 ce d'hyarogène à une température de 20 à 25°C et sous la pression atmosphérique jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à siccité et on triture le résidu avec du méthanol et avec de l'éthanol. On recueille le produit solide et on le recristallise dans l'éthanol aqueux. On 15 obtient ainsi le sesquioxalate hémihyaraté de 2-(m-aninophénoxy-méthyl)pipérazine} P.F.222-224°C (avec décomposition). EXEMPLE 6 - On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de -3,6 g de 1,4-dibenzyl-2-(o-méthylthiophénoxyméthyl)pipérazine are de façon classique à partir de dichlorhydrate,de 100 ml ue oenzène et de 15,75 g de chloroformiate de phényle. On chasse le benzène par évaporation et on ajoute le résidu à une solution de 25 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 64 heures, puis on le filtre. 25 On évapore le filtrat à siccité et on soumet le résidu solide à un partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on l'extrait à l'aide d'acide cnlor-hydrique dilué, on alcalinise l'extrait acide et on l'extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate 30 d'éthyle à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther et on ajoute à la solution obtenue une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther jusqu'à fin de précipitation du solide. On filtre le mélange et on recristallise le produit solide dans le mé-35 thanol. On obtient ainsi le dichlorhydrate de 2-(o-méthylthic-phénoxyméthyl)pipérazine, ?.F.296-298°C. On répète le procédé décrit ci-dessus, mais on remplace la l,4-dibenzyl-2-(£-métl^dthiophéx>^m;ëtayl)pipérazine de départ par ae la 1, 4-dibonzyl-2-(o.-hllylphénoxy:.iéthyl)pipérazine. On 3btient 40 ainsi le dichlorhydrate hémihyaraté de 2-(o-allylphénoxyméthyl)- BAD ORIGINAL 69 04495 ii 2002504 pipérazine, P.F. 248-250°C après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther." On répète le procédé décrit ci-dessus,excepté qu'on remplace la 1,4-Qlbenzyl-2-(o_-mé thylthioph énoxy riethyl)pipérazine de départ par de la 1,4-àibenzyl-2-(a-nitrophénoxyniéthyl) pipérazine et qu'on isole le produit sous la fone de l'oxalate. On obtient ainsi le cionooxalate de 2-(ra-nitrophénoxyinéthyl) pipérazine, P.F.244-246°C (avec décomposition) après recristallisation dans l'acétone aqueuse. On répète le procédé décrit ci-dessus,mais on remplace la l,4-dibenzyl-2-(o.-méthylthiophénoxymé thyl) pipérazine de départ par de la l,4-diben2yl-2-(m-chlorophénoxyméthyl)pipérazine. On obtient ainsi le dichlorhydrate monohydraté de 2-(n-chlorophé-noxyméthyl)pipérazine, P.F. 264-268°C (avec décomposition) après recristallisation dans l'éthanol. Lesl,4-dihenzyl-2-aryloxyméthylpipérazines utilisées comme composés de départ pour les exemples 3 à 6 peuvent s'obtenir par un procédé analogue à .celui décrit dans la seconde partie de l'exemple 3, et certaines d'entre elles sont caractérisées par les points de fusion indiqués dans le tableau ci-après ï radical aryloxy substituant sel • • /■N O O i ! i 1 1 m-phénoxyphénoxy dichlorhydrate hémihyaraté 203-204 1-naphtyloxy dichlorhydrate 232-234 o-b enzyloxyphénoxy dichlorhydrate 214-215 4-indanyloxy dichlorhydrate 227-228 o-acétylphénoxy dichlorhydrate 193-198 o-méthoxyc arbonylphénoxy dichlorhyarate 200-202 o-ben zylo xy carbonyIphénoxy dichlorhydrate I64-I68 l,3-benzodioxol-5-yloxy dichlorhydrate hémihyùraté 217-218 (avec décomposition) m-nitrophénoxy monooxalate 171-175 (avec décomposition) m-chlorophénoxy dioxalate monohydraté 170-172 (avec décomposition) EXEMPLE 7 - On ajoute du borohydrure de sodium (0,7 g) par petites fractions à une.solution agitée de 0,8 g de dichlorhydrate de 2-(o-acétylphénoxyraéthyl)pipérazine dans 60 ml d'alcool dénaturé. 69 04495 12 2002504 On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre de l'eau et du chlorofor-ae. On extrait la couche aqueuse à deux reprises à l'aide de 5 chloroforme, on lave les solutions chloroformiques combinées et on les sèche, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On transforme alors par des techniques classiques le résidu,qui est constitué par de la 2-(o-l-hydroxyéthyl-phénoxyméthyl)pipérazine,en son chlorhydrate qu'on recristallise 10 dans le méthanol. On obtient ainsi le dichlorhydrate hémitiydraté de 2-(o.-1-méthoxyéthylphénoxyméthyl) pipérazine, P.F.215-220°C, le radical séthyle étant introduit par le méthanol utilisé pour la recristallisation. EXEMPLE 8 - 15 On agite une solution de 1,5 g de dichlorhydrate de 2-(o-hydroxyméthylphénoxyméthyl)pipérazine dans 50 ml d'éthanol aqueux en présence d'hydrogène et aussi d'un catalyseur à 30# de palladiun sur charbon à taie température de 20-25°C et sous la pression atmosphérique jusqu'à absorption d'une proportion mo-20 léculaire d'hydrogène. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à siccité et on recristallise le résidu dans le méthanol aqueux. On obtient ainsi le dichlorhydrate hémihydraté de 2-(o-tolyloxyméthyl)pipérazine, P.F.264-2b6°C. EXEMPLE 9 - 25 On agite une solution de 11,5 g d'un des racémiques diastéréoisomères du monooxalate de l,4-dibenzyl-2-a-phénoxy-éthylpipérazine dans 350 al de méthanol en présence d'hydrogène et aussi de 5,0 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon à une température de 20-25°C et sous la pression atmosphérique 30 jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange, on lave le résidu solide avec 1000 al d'eau bouillante et on concentre à faible volume le filtrat méthanoliqueyet les liqueurs de lavage aqueuses réunis , puis on les refroidit.aoOn-ïfiltre le mélange et on recristallise le produit solide dansai'eau. On ob-35 tient ainsi un racémique diastéréoisomère du omonooxalate de 2-(a-phénoxyéthyl)pipérazine, P.F.278-280°C avec déjeoiaposition. Le dipicrate correspondant a un P.F. de 245-250°CJkvmc décomposition. . tc -, rtoirc- Le monooxalate de l?4-C-ibenzyl-2-a-phénoxyéthylpipcra-40 zine de départ peut s'obtenir comme suit: - • 69 04495 13 2002504 On ajoute goutte à goutte en i heure une solution de 300 g de 3,4-dibromobutane-2-one dans 1300 :al de benzène à une solution agitée de 329 g de N,.N/-cibenzyléthylèneùiamine et de 264 g de triéthylaaine dans 900 ml de benzène qu'on maintient à 5 40°C. On chauffe le mélange au reflux penaant 4 heures, on le refroidit et on le filtre. On traite le filtrat par du charbon, on le filtre et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 30-40°C). On traite la solution par du charbon et on filtre le mé-10 lange. On concentre le filtrat à faible volume, on le refroidit à 0°C et on l'y maintient jusqu'à ce que la cristallisation soit achevée. On sépare le produit par filtration- et on le récristai-lise dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 30~40°C). On obtient ainsi la 2-acétyl-l,4-dibenzylpipérazine racémique, 15 P.F.52-55°C. Le aipicrate correspondant a un P.F. de 172°C. On ajoute par fractions 3,1 g de borohydrure de sodium à une solution agitée de 50,0 g de 2-acétyl-l,4-dibenzylpipérazi-ne racéniique dans 300 ml d'étfyanol qu'on maintient à 10°C. On agite le mélange à 0°C pendant i heure, puis à 20-25°C pendant 20 17 heures. On refroidit le mélange à 10°C, on y ajoute 5 ml d'acide acétique glacial, puis on évapore le mélange à siccité sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 al d'eau et une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de potassium en quantité suffisante pour porter à 10 le pH au mélange qu'on extrait alors 25 à l'aide de chloroforme. On sèche l'extrait et on l'évaporé à siccité pour obtenir un mélange des racémiques diastéréoisomères de la l,4-dibenzyl-2-a-hyaroxyéthylpipérazine sous forme d'une huile qui est caractérisée à l'état du aipicrate, P.F.216-2l9°C. On ajoute goutte à goutte une solution de 50,0 g de 30 l,4-dibenzyl-2-a-hydroxyéthylpipérazine ci-dessus dans 200 ml de tétrachlorure de carbone à une solution agitée de 48 g de chlo-rùreOde.ihionyle dans 150 ml de tétrachlorure de carbone qu'on maintient^ 0°C. On chauffe le mélange au reflux penaant 1 heure puis- on-le.refroidit à 0°C et on l'additionne de 133 ml d'une so-35 lutioiè accuse d'hyuro:^yde de sodium 17,5N, On filtre le mélange et oaviLave'Me solide avec du tétrachlorure de carbone. On sépare la couche organique du nélsnge biphasicue de filtrat et de liaueur dé layeg;er, ~-on la lave à l'eau, on la sèche sur du suifate de sodium et on l'évaporé à siccité. On recristcllise le résidu 40 dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 30-40°C) BAD ORIGINAL 69 04495 H 2002504 pour obtenir un mélange des racémiques diastéréoisomères de la l,4-dibenzyi-2-a-chloroéthylpipérazine, P.F. 64-66°C. On ajoute goutte à goutte une solution de 9,4 g ae phénol dans 100 ml de diméthylformanide à une suspension agitée de -4-, 8 g 5 d'une dispersion à 50% d'hyarure de sodiun dans de l'huile sine-raie dans 100 ml de diméthylformamide. Lorsque la réaction est achevée, on ajoute une solution de 32,9 g de la l,4-dibenzyl-2-a-chloroethylpipérazine ci-dessus dans 200 ml de diméthylformani-de et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. On éva-10 pore le mélange à siccité sous pression réduite et on agite le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du carbonate de potassium et onïévapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 30-15 40°C), on traite la solution à l'aide de charbon et on la filtre, après quoi on évapore le filtrat à siccité. On obtient ainsi un mélange des racémiques diastéréoisoaères de la 1,4-dibenzyl-2-u-phénoxyéthyl-pipérazine sous la forme d'une huile. On ajoute une solution de 33,0 g de la 1,4-dibenzyl-20 2-a-phénoxy-éthylpipérazine ci-dessus dans 250 ml d'acétone-à une solution de 13,2 g d'acide oxalique anhydre dans 100 ml d'acétone. On concentre la solution jusqu'à faible volume par évaporation sous pression réduite, puis on la filtre. On concentre davantage le filtrat, puis on le dilue avec de l'éther et on le filtre. On 25 dissout la quantité totale de solide (37,0 g) ainsi obtenue dans 385 ml d'alcool dénaturé chaud, on laisse la solution se refroidir et on l'additionne alors de 180 ml d'éther. On ensemence la solution qu'on maintient à 20-25°C pendant 3 heures, au terme desquelles on la filtre. On obtient ainsi 19,5 g d'un racémique 30 diastéréoisomère du mono-oxalate de l,4-dibenzyl-2-a-phénoxyéthyl-pipérazine, P.F.176-178°C avec décomposition. Le dipicrate correspondant a un P.F. ae 218°C avec décomposition. On concentre le filtrat issu de la cristallisation finale et on le filtre pour obtenir 14,2 g d'un mélange des racémi-35 ques diastéréoisoaères de l'oxalate de 1,4-dibenzyl-2-a-phénoxy-éthylpipérazine , ?.F.125-140°C avec décomposition. Le dipicrate des racémiques en mélange fond à 150-203°C avec décomposition. EXEMPLE 10 - On hydrogénolyse,par un procédé analogue à celui dé-40 crit dans 1-* exemple 9, un mélange des racémiques diastéréoisonè- 69 04495 15 2002504 res de l'oxalate de l,4-dibenzyl-2-a-phénoxyéthylpipérazine. On filtre le mélange, on lave le solide avec de l'eau froide et on évapore à siccité sous pression réduite le filtrat mélangé avec les liqueurs de lavage. On lave le résidu solide avec de l'acé-5 tone et on le met en suspension dans le méthanol et on ajoute ensuite une solution méthanolique à 5% d'hydroxyde de potassium jusqu'à ce que le pH du mélange soit de 11 - 12. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à siccité et on extrait le résidu à l'aide d'éther de pétrole (intervalle d-'ébullition 4.0-60°C).0n 10 évapore l'extrait à siccité et on obtient ainsi un mélange des racémiques diastéréoisomères de la 2-a-phénoxyéthylpipérazine sous la forme d'une huile. 69 04495 16 2002504 REVENDICATIONS. 1 - Dérivés de la pipérazine de formule: H i où R"*" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle .et 10 X représente un radical aryle portant éventuellement des substituants,ainsi eue leurs sels d'addition d'acides. 2 - Dérivés de la pipérazine suivant la revendication 1, dans la formule desquels R^- représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant 5 atones de carbone au maximum et ~ X représente un radical phényle ou naphtyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parai les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkanoyle et hydro-xyalkyle comptant chacun 5 atomes de carbone au maximum, les radicaux alkyle comptant 5 atomes de carbone au maximum et portant 20 comme substituant' un radical alkoxy comptant 5 atomes de carbone au maximum, les radicaux alkényle, alkényloxy, alkanoylamino et alkoxycarbonyle comptant chacun 6 atomes de carbone au maximum, les radicaux aryle, aryloxy et aralkoxy comptant chacun 10 atomes de carbone au maximum, les radicaux hydroxyle, amino, carboxyle, 25 méthylènedioxy et nitro et les radicaux alkylène comptant 3 ou 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 3 — Dérivés de la pipérazine suivant la revendication 2, dans la formule desquels R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et X représente un radical phényle ou naphtyle 30 qui est exempt de substituant ou qui porte un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, t-amyle, méthoxy, éthoxy,isopropoxy, n-butoxy, isobuto-xy, méthylthio, acétyle, hydroxyméthyle, 1-hydroxyéthyle, 1-métho-35 xyéthyle, allyle, allyloxy, phényle, phénoxy, benzyloxy, acétami-do, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, hydroxy, amino, carboxyle, méthylènedioxy, nitro,triméthylène et tétraméthylène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 4 - Dérivés de la pipérazine suivant la revenaication 40 2 ou 3, dans la formule aescuels R^ représente un atone d'hyaro- BAD ORIGINAL 69 04495 2002504 gène et X un radical phényle ou naphtyle ne portant eu*un seul substituant. 5 - La 2 -p aén g xy ~ e thy lp ip é r a z ine, la 2-(o-éthoxyphé-noxyinéthyl) pipérazine, la 2-(^--néthoxyphénoxynxthyl)pipérazine et la 2-(ni-tolyloxy:aéthyl)pipérazine,ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 6 - La 2-(o-phénylphénoxyrséthyl) pipérazine, la 2-(4-indanyloxyséthyl)pipérazine, la 2-(l-naphtyloxysié thyl) pipérazine, la 2-(o-né thyl tniophénoxyniéthyl) pipérazine, la 2-(jD-acétamidophé-noxyméthyl)pipérazine, la 2-(o-acétylphénoxysiéthyl)pipérazine, la 2-(o-inéthoxycerbonylphénoxyr.é thyl) pipérazine, la 2-(ç-n-propylphé-noxyméthyl)-pipérazine, la 2-(o-allylphénoxyr.éthyl)pipérazine, la 2- (ci-nitrophénoxynéthyl)pipérazine, la 2- (ni-asinophénoxymethyl)pipérazine, la 2-(o-carboxyphénoxyméthyl)pipérazine, la 2-/o-(l-tûé-thoxyéthyl)phénoxyniéthyl7'-pipérazine et la 2-(o_-tclyloxymétliyl)pipérazine, ainsi que leurs sels d'addition diacides. 7 - Sels d*addition diacides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que ce sont des I chlorhydrates, broœhydrates, phosphates, sulfates, oxalates, lac-tates, tartrates, acétates, gluconates, salicylates, citrates, ascorbates, eenzoates, 0-naphtoates, adipates ou 1,1-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates) ou des sels d'addition d'acides dérivant de résines de polystyrène sulfoné. 8 - Procédé de préparation des dérivés de la pipérazine et de leurs sels d'addition a'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on élimine les radicaux a-arylalkyle d'un coaposé de formule: X-OCHR1 où R"*" et X ont les significations qui leur sont données dans la revendication 1, et représente un radical a-arylalkyle, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant. 9 - Procédé suivant la revenaication 8, caractérisé en ce que représente le radical henzyle. 10 - Procédé suivant la revenaication 8 ou 9, caractérisé BAD ORIGINAL 6Q 0449 5 18 2002504 en ce qu'on élimine les radicaux a-arylalkyle par hydrogénolyse. 11 - Procédé suivant la revenaication 10, caractérisé en ce que les conditions d'hydrogénolyse sont établies au moyen d'hydrogène et d'un catalyseur au palladium et 1'hydrogénolyse 5 est exécutée dans un diluant ou solvant. 12 - Procédé suivant la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qu'on élimine les radicaux a-arylalkyle en faisant réagir le composé de cépart avec un chloroformiate d'alkyle ou d'aryle, puis en hydrolysant le dérivé alkoxy- ou aryloxy- carbonylé ré-10 sultant. 13 - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le chloroformiate est le chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou de phényle» ' " 14 - Procédé suivant la revendication 12 ou 13, caracté-15 risé en ce qu'on exécute la réaction avec le chloroformiate dans du benzène à 1'ébullition. 15 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à I4, caractérisé en ce qu'en exécute l'hydrolyse au moyen d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydro-alccolicue d'un hydro-xyde de métal alcalin. 16 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme constituant actif au moins un dérivé de la pipérazine ou un sel d'addition d'acide correspondant suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association 25 avec un diluant ou véhiculé pharmaceutiquement acceptable. 17 - Compositions suivant la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles conviennent pour l'administration par voie orale ou parentérale et se présentent sous la forme de comprimés, de capsules, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, 30 d'émulsions, de solutions ou suspensions injectables aqueuses ou huileuses ou de poudres dispersables. 18 - Compositions suivant la revendication 16 ou 17, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre un ou plusieurs médicarrents connus choisis parmi les agents neuroleptiques, les 35 médicaments sédatifs, les tranquillisants, les médicaments anti-convulsivants, les agents de blocage p-acrénergicue , les médicaments utilisés pour le traitement ce la maladie de Parkinson et des médicaments antidépressifs. 19 - Compositions suivent la revendication 16 ou 17, 40 caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de cc-m- BAD ORIGINAL 69 04495 19 2002504 primés ou de capsules contenant 10 à 100 mg de constitiiant ac