Brevet FR2002897A1 — publié le 19691031

La présents invention a peur cb-"et de nouveaux' dérivés de la 5H-dibenzo[b,fjazépine ainsi que leurs sels? elle concerne également les procédés permettant .de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant, ces nouveaux composés sir.ci que leur applicatirn thérapeutique. Il s'agit des composés répondant à la formule générale I r r^V "V'S CO - OH 10 H (I) dans laquelle ll 15 R-, représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant au plus 3 atomes de carbone,. représente 1'hyarogbne ou un groupe alkyle inférieur contenant au plus 4 atomes de carbone et représente l'hydrogène ou le chlore, 20 ainsi que des sels des acides carboxyliques couverts par la formula générale I avec des bases minérales et organiques. R. R- La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés possèden de remarquables propriétés thérapeutiques. Ils exercent en particu-25 lier une action anti-inflammatoire et anti-oedèmateuse, analgésique et antipyrétique tout en ayant un indice thérapeutique favorable; ils présentent l'avantage de ne provoquer que de faibles effets secondaires sur l'appareil gastro-intestinal. L'activité analgésique et antiphlogistique des composés de formule générale I et des sels 30 des acides carboxyliques couverts par cette formule avec des bases minérales et organiques est mise en évidence dans différents essais normalisés. En ce qui concerne l'activité analgésique on mentionnera la méthode décrite par E.SIGMUND, R. CADMUS et G. LU, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 9_5, 729 (1957), sous le nom de "vrithing test". Lan 35 cet essai, on détermine la dose de substance à expérimenter nécessaire, administrée par la voie orale ou parentérale, inhibant le syndrome provoqué par injection intrapéritonéale de 2-phényl~l,4 benzoquinone chez la souris. L'activité antiphlogistique est mise en évidence dans le test de l'oedème kaolinique provoqué par Bolus 40 alba de la patte du rat - méthode décrite par G. 'iTLHELMI , Jap. BAD QmOMAL 69 05170 - 2 - 2002897 J. Pharxacol. J!J>> 1S7 (1965). Les .nouveaux composés conformes à la présente invention peuvent être administrés par la voie orale, rectale eu parsntérale, en particulier en injection intramusculaire, peur le. traitement de maladies rhumatismales,. arthritiques et d'au-5 très, affections, inflammatoires. Ce plus, les composés de formule générale I ainsi, que leurs sels peuvent être utilisés comme absorbants de rayons ultra-violets à des fins cosmétiques, par exemple comme constituants de crèmes solaires.. Dans- les composés de formule générale I et dans les corcs 10 de départ correspondants mentionnés plus loin, le symbole R-^ Psu^ être, en- tant que groupe alkyle inférieur, par exemple le groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. Le symbole R2 peut être en tant que groupe alkyle inférieur, par exemple le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ou isobutyle. 15 On prépare les nouveaux composés de formule générale I ain si que leurs sels en soumettant un composé répondant à la formule générale II cn (h) 25 dans laquelle R 1 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à A atomes de carbone, le groupe benzyle ou un groupe al- canoyle inférieur contenant 1 à A atomes de carbone et R st R " 2q 1 3 ont les significations indiquées à propos de la formule I, à une alcoolyse, en hydrolysant éventuellement l'ester alkylique inf. obtenu dans un milieu alcalin ou acide et en libérant éventuellement l'acide carboxylique d'un sel obtenu dans le premier cas et/ou en transformant l'acide carboxylique obtenu en un sel avec une base minérale ou organique. L'alcoolyse des nitriles de formule générale II se-réalise par exemple en faisant réagir simultanément ou successivement un acide minéral, un alcanol inférieur et, le cas échéant, de l'eau. Par. exemple, on fait agir sur un nitrile de formule générale II un mé- 40 lange d'acide chlorhydrique et d'un alcanol inférieur, en présence ou non^d'un solvant organique supplémentaire, comme par exemple 69 0517Q -'3 - 2002897 l'éther; il se fcrne ainsi par le chlorure d'irr.ide^Ie chlorhydrate d!imido-ester alkylique correspondanfc,que l'on décompose avec de l'eau en ester alkylique inférieur correspondant. Il se peut qu'un groupe benzyle s'élimine au cours de l'alcoolyse. b Llhydrolyse des esters alkyliques inférieurs précédemment cités en acides carboxyliques correspondants de formule générale I eu en leurs sels, se réalise par exemple par ébulliticn dans une lessive alcaline alcanolique aqueuse. La préparation des nitriles de formule générale II utilisés 10 comme corps de départ est expliquée plus loin de manière plus approfondie. Selon un second procédé on prépare les acides carboxyliques libres couverts par la formule générale I ainsi que leurs sels en hydrolysant un composé répondant à la forra;le générale III 15 t1 - ch - x (iii) - h 20 dans laquelle ' X représente un groupe hyarolysable en groupe carboxylique, en particulier le groupe cyano, un groupe imido-ester de l'acide carboxylique, un groupe ester de l'acide carboxylique ou le groupe carbamoyle, le groupe thiocarbamoyle, qui 25 peut porter comme substituant un ou deux groupes alkyles, dans le cas d'une double substitution les deux groupes alkyles pouvant être liés au moyen d'un atome d'oxygène, ï^1' représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant I à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle inférieur con-30 ' tenant 1 à 1 atomes de carbone et K-^ et ont les significations indiquées à propos de la formule I, dans un milieu alcalin ou acide, en libérant éventuellement l'acide carboxylique d'un sel obtenu dans le premier cas et/cu en transfor-35 mant l'acide carboxylique obtenu en un sel avec une base minérale ou organique. On hydrolyse par exemple un ester dracide carboxylique ou un imido-ester d'acide carboxylique couvert par la formule générale III par ébulliticn d'une lessive alcalinealcanolique aqueuse. L'hy-40 drolyse des nitriles, amides, thioamides ou thiomorpholides BAD ORIGINAL 69 05170 - 4 - 2002897 se réalise par exemple de la même manière ou par chauffage avec un acide minéral, comme par exemple l'acide chlorhydrique concentré, l'acide sulfurique aqueux ou l'acide p'nosphorique anhydre. On utilisera des conditions plus énergiques au cas oît il serait nécessaire 5 d1éliminer en même temps^brscfe Itftydroiyse du groupe X,un groupe al-canoyle ou un groupe benzyle L'hydrolyse alcaline dfun déri vé d'acide carboxylique et l'élimination simultanée d'un reste alcanoyle r * se feront par exemple à. l'aide d'un hydroxyde alcalin dans un solvant hydroxylé à point d'ébullition élevé, comme 10 1'éthylène-glycol, alors que l'hydrolyse acide et l'élimination simultanée d'un reste benzyle se réalisera par chauffage avec de l'acide bromhydrique concentré. On prépare les nitriles couverts par la formule générale III de différentes manières* qui dépendent en particulier de ^ 15 la position de la chaîne latérale et de la signification de R-^. On obtient par la réaction de SAUDMEYER,. à partir des 5-acétyl-3-ami- s no-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépines substituées* le cas échéant, de manière correspondante à la définition donnée pour R^, les 5- : acétyl-10,ll-dihydro~5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carbonitriles corres- t 20 pondants, que l'on peut transformer par hydrolyse au moyen d'hydro- xydes alcalins dans de 1'éthylène-glycol ou dans du diéthylène-gly- ? col, à une température de 150 à 200°, en acides 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxyliques, que l'on peut éventuellement j alcanoyler ensuite en cinquième position. On peut préparer aussi, 25 éventuellement, les acides 5-acétyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azppine-3-carboxyliques ou 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-carboxyliques et leurs dérivés substitués conformément 4 à la définition donnée pour Rg, à partir de la 3,5-diacétyl-10,ll- -* dihydro-5H-dIbenzo[b,i|azépine ou de la 2,5-diacétyl-10,11-dihydro- j 30- 5H-dibenzo[b,fJazépine substituée, le cas échéant,de manière corres- J pondante, dont la préparation est expliquée plus loin, par oxydation, .. par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium 3 dans du dioxanne. On réduit les acides carboxyliques obtenus avec du aiborane dans un solvant du type éther en 10,ll-dihydro-5H-di- à 35 benzo[b,f]azépine-3-méthanols ou 10,Il-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azé- pine-2-méthanols correspondants ou, dans le cas de la présence ; d'un groupe 5-aicanoyle dans le corps de départ, en 5-alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-méthanols ou 5-alkyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,]azépine-2-méthanols. On peut aussi convertir les acides 40 carboxyliques précédemment cités d'abord en leurs esters méthyliques et réduire ces derniers au moyen d'hydrure double de lithium et ~ BÀDORIGlKAt 69 05170 -5- 2002897 d'aluminium dans un solvant du type éther. De plus, on obtient aussi le 10,H-dihydro-5H-diben2o[b,f]azépine-2-méthanol et ses dérivés substitués conformément aux définitions données pour R^" et par réduction ou par hydrogénation des 10 »11-dihydro-5H-d ibenzo[t » f]azé-5 pine-2-carboxaldéhydes correspondants, dont la préparation est expliquée plus loin. On transforme les composés hydroxyles,obtenus ainsi de différentes manières,de la manière usuelle, par exemple au moyen de tribromure de phosphore, de pentachlorure de phosphore ou de chlo-10 rure de thionyle, en composés bromés ou chlorés correspondants ou bien on les convertit d'abord en leurs composés de métaux alcalins, que l'on fait réagir ensuite avec des halogé'nures d'acides sulfoniques, par exemple avec le chlorure d'acide p-toluène-sulfoni~ que, en esters .d'acides sulfoniques correspondants. On fait réagir 15 alors les composés bromés, chlorés ou sulfonylexy cités avec des cyanures alcalins afin d'obtenir les nitriles couverts par la formule III. On prépare de la manière usuelle,à partir des nitriles, si on le désire, drautres dérivés fonctionnels de ces acides, aussi et 20 en partie plus facilement hydrolysables en acides libres de formule générale I. La transformation des nitriles en chlorhydrates- esters imido^alkyles et l'hydrolyse de ceux-ci en esters alkyles inférieurs correspondants, couverts également par la formule générale I, ont déjà été mentionnées. On obtient les amides couverts par la formule 25 générale III, par exemple en faisant agir du peroxyde d'hydrogène sur les nitriles correspondants dans de l'acétone aqueuse ou dans des alcanols inférieurs aqueux, à des températures de 40 à 60°. On obtient les esters N-alkylés comme corps de départ en faisant agir par ex. sur un composé répondant à la formule générale 30 Illa f1 * - CO - 0 - R4 (nia) 35 dans laquelle 1*2''' représente un groupe alcanoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, 40 représente un groupe alkyle Inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et M-rV*:-. ' ' 1 bàd original 69 05170 6 - 2002897 10 R^ et Rg ont les significations indiquées à propos de la formule 1, du diborane dans mi solvant du type éther, ceci au froid. On utilisera comme milieu réactionnel, par exemple le tétrahydrofuranne, 1'éther diéthylique, le dicxanne, 1.'éther. diméthylique du méthylè-ne-glycol. ou 1'éther diméthylique du. diéthylfene-glyeoI. La température réactionnelle se. situe de préférence entre -3C-C et la température ambiante. On crée le diborane, par exemple à partir d'un éthérate de trifluorure de bore et d'hydrure double de sodium et de bore dans un appareil se'paré et on l'introduit dans le mélange réactionnel ou il se forme in situ. On obtient les esters ct-C-alkylés comme corps de départ en faisant réagir un composé répondant à la formule Ilîb 15 20 - ch2 - coor4 - H (Ilîb) dans laquelle R et R4 ont les significations indiquées à propos de la formule Illa et 25 Rotv represente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en présence de la quantité equimolaire nécessaire d'un agent de condensation alcalin, dans un solvant approprié, comme par ex. le tri-30 amide d'acide hexaméthylphosphorique ou le diméthylformamide, avec la quantité équimolaire nécessaire d'un ester réactif d'un composé hydroxyle répondant à la formule générale IV R,' - OH (IV) 35 dans laquelle R-j_' a la signification indiquée pour R-^ à propos de la formule I, à l'exception de l'hydrogène. On hydrolyse les composés de formule générale Ilîb, dans laquelle R^représente un groupe alca- 40 noyle contenant au plus 4 atomes de carbone, dans un milieu alcalin BAD ORIGINAL 69 05170 en éliminant le groupe alcanoyle. On prépare les thioamides correspondants à la formule générale III* les thioamiâes à simple et double substitutions et en particulier les thiomorpholides d'acides carboxyliques de formule gé-5 nérale I, dans laquelle représente l'hydrogène, â partir de composés répondant à la formule générale IIlc 2002897 10 - H (me) dans laquelle R2" représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 15 au plus 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rg a la signification indiquée à propos de la formule I, selon les méthodes de WILLGERODT ou WILLGERQDT-KIîîDLER. Selon ces méthodes on chauffe un composé de formule générale IIlc avec du po-20 lysulfure d'ammonium, ou avec de l'ammoniaque ou une aminé primaire ou secondaire et du soufre. On réalise la réaction d'un composé de formule générale IIlc avec du polysulfure d'ammonium, par ex. dans ùn milieu, dans lequel un ou de préférence les deux composants réactlonnels soient au moins en partie solubles, comme p. ex. le 25 dioxanne, ceci en récipient fermé et à des températures de 160 à 220°. Selon la variante de KINDLER on peut faire réagir un composé de formule générale IIlc, par exemple avec de l'ammoniaque aqueux ou anhydre ou avec une mono- ou dialkylamine inférieure ou une pi-„ péridine et avec du soufre, également en récipient fermé et, le 30 cas échéant, en présence de pyridine, à des températures de 140-130° Selon l'opération la plus courante de la variante de KINDLER on utilise comme aminé la morpholine, dont le point d'ébullifcion de 1^8° rend ^utilisation drautoclaves inutile. Par exemple , on fait bouillir le composé de formule générale Hic et du soufre dans •35 un excès de morpholine, ceci pendant quelques temps, par exemple environ 5 à 40 heures et à reflux. On hydrolyse le morpholxde couvert par la formule générale III d'un acide thio répondant à la formule suivante IHd 69 05170 - s - 2002897 S !f /—\ CH_ - C - N o 10 40 2 - H V__/ (III d> dans iaaueile 4 R~" et Rg ont les significations indiquées à propos de la formule III, d& la même manière que les thioamides obtenus dans dTautres opérations, par ex. .par ébullition avec de la lessive de potasse ou de soude alcanolique ou aleanolique aqueuse- Parmi les composés nécessaires comme corps de départ pour les réactions de WILLGERODT et de WILLGERQDT-KIKDLER, la 3r5-diacétyl-lO, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine ou la 3-acétyl-10,ll-dihydro-5K-dibenzo[b,f]azéplne sont connues.1311 opérant de manière analogue que pour les composés connus on . "| prépare les composés ayant un substituant Rg conforme à la définition, par condensation selon-FRIEDEL-CRAFTS des 5-acétyl-10f11-di-hydro-5H-dibénzo[b,f]azépines avec du chlorure d'acétyle et ensuite, 2Q si on le désire,par hydrolyse afin d'éliminer le groupe 5-acétyle. On obtient à partir des composé 3-acétyles ne portant pas de substituant en 5ème position des composés ayant d'autres groupes alcanoy-les inférieurs ou d'autres groupes alkyles inférieurs comme substituants R2", par alcanoylation avec des mélange d'acideformique et 2^ d'anhydride acétique ou avec du chlorure d'acétyle, de propionyle ou de butyryle, ou par réaction avec des halogénures d'alkyle inférieurs, comme lfiodure de méthyle, à des températures élevées, ^ par ex. dans un solution méthanolique en récipient fermé. On pré- ^ pare les composés de formule générale IIlc portant comme substituant le groupe acétyle en 2ème position, dans lesquels Rg a la signification indiquée à propos de la formule III et R2" représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, en faisant réagir selon la méthode de V1LSMEYER une 5-alkyl-lO,li-dihydro-5H-dibenzo[b,f Jazépirie avec du N,N-diméthylformaraide et de l'oxy-chlorure de phosphore afin d'obtenir le 5—alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f}azépine-2-carbcxaldéhyde substitué de manière correspondante, que l'on transforme de la manière connue en 5-alkyl-10, ll-dihydro-5H-àibenzo[b,f]azépine-2-^carboxaldoxlme et que l'on convertit au moyen d'une réaction de GRIGNARD de la manière connue en2-acétyl-5-alkyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f}azépine de formule générale -IIlc. BAD ORIGINAL -A 69 05170 - 9 - 2002897 Selon un troisième procédé on prépare les composés de formule générale I, dans lesquels R2 représente l'hydrogène alors que R^ et R3 ont les significations indiquées a.propos de la formule II, ainsi que leurs sels, en nydrolysant un composé répendant à la 5 formule générale V - 10 (V) dans laquelle ' R2' 1 ' représente un groupe alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et 15 R-^ et Rg ont les significations indiquées à propos de la formule. I, dans un milieu alcalin ou acide et en libérant éventuellement l'acide carboxylique du sel tout d'abord obtenu et/ou en convertissant l'acide, carboxylique libre en un sel avec une base minérale ou or-20 ganique. ■ L'hydrolyse a lieu de la manière usuelle, par ex. par chauf fage des composés de formule générale V avec des solutions aqueuses organiques ou organiques d'hydroxydes alcalins ou des acides minéraux. En général, il sera cependant nécessaire d'avoir des condition 25 réactionnelles plus énergiques que,par exemple,pour l'hydrolyse des esters alkyliques couverts par la formule générale III. L'hydrolyse se réalisera pour cette raison de préférence à des terroératures y clos ■ élevées en récipient/ou dans un milieu à point d'ébulliticn élevé, comme par ex. 1'rthylène-glycol, à sa température d'ébullition* 30 Comme il a déjà été décrit, l'hydrolyse d'un composé de formule générale II en acide libre correspondant ou en un sel 'de celui-ci et l'élimination du groupe alcanoyle inférieur se trouvant en 5ème position peuvent se réaliser dans la même opération. Selon un quatrième procédé apparenté au troisième on obtient 35 les munies types de composés de formule générale I en faisant réagir des composés répondant à la formule générale VI ?1 40 il*., - CH - CO - OR4 (VI) - H ' * > BAD ORIGINAL 69 05170 - 10 - 2002897 dans laquelle ' R^ et Rg ont les significations indiquées- à propos de la formule I et 10 R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe benzyle,- • en présence de solutions concentrées d'acide bromhydrique, à une température élevée, ou en faisant agir sur un composé de formule générale VI, dans lequel R^ a la signification mentionnée ci-dessus 15 à l'exception du groupe alkyle, de l'hydrogène activé catalytique-ment et en transformant éventuellement lracide carboxylique obtenu en un sel avec une base minérale ou organique. Par exemple on fait chauffer un composé de formule générale'VI avec de l'acide bromhydrique saturé aqueux à des températures s'échelonnant de 80° env. 20 à la température d'ébulliticn. L'hydrogénolyse catalytique afin d'éliminer le reste benzyle a lieu de- préférence en présence de catalyseurs de métaux précieux ou de nickel de Raney dans des solvants organiques appropriés, comme l'éthanolou le dloxanne, sous pression normale ou modérément élevée et à température identique. 25 Comme il a été Indiqué précédemment, l'élimination du groupe benzyle au moyen d'acide bromhydrique peut avoir lieu dans la même opération que l'hydrolyse acide d'un composé approprié à cet effet répondant à la formule générale III. Selon un cinquième procédé on prépare les composés de formule-générale I, dans lesquels R^ est différent de l'hydrogène, en faisant réagir un composé couvert par la formule générale * et répondant à la formule plus restreinte VII ?' . ' 35 fi - CE - CO - OH - H 30 dans laquelle 40 R-^ et Rg ont les significations indiquées à propos de la formule I, 69 05170 - H - 2002897 avec un ester réactif d'un alcanol inférieur et en transformant éventuellement l'acide carboxylique obtenu de formule générale I en un sel avec une base minérale ou organique» Par exemple on fait chauffer un composé de formule générale ¥11 dans un solvant organique, ccEme 5 par exemple le chloroforme, le benzène, le toluène ou le méthanol, le cas échéant en récipient clos, avec un halogénure d'alkyle, comme l'iodure de méthyle ou d'éthyle ou le chlorure de méthyle ou d'é-thyle. Selon un sixième procédé on obtient les composés de formule 10 générale I, dans lesquels R-^ représente un groupe alkyle contenant au plus 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, en faisant réagir un composé répondant à la formule générale ¥111 15 çviii) 20 dans laquelle R-^' représente un groupe alkyle contenant au plus 3 atomes de carbone, - A-^ représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur (-C0-0- alkyl) ou le groupe cyanof -25 A2 représente-un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un grou- pe alcoxalyle inférieur (-C0-C0-0-a.lkyl), le groupe cya-no ou le groupe acétyie et - R^ et Rg ont les significations indiquées à propos de la formule I, 30 avec un hydroxyde alcalin, dans un milieu organique ou organique-a-queux ou, au cas oti A-^ et A2 ne représentent pas le groupe cyano, également avec un alcanolate alcalin dans un milieu anhydre ou, au cas où A2 ne représente pas le reste acétyie, avec un acide minéral dans un milieu organique-aqueux, en libérant l'acide du sel 35 alcalin d'un acide dicarboxylique,. obtenu tout d'abord,, le cas échéani lorsqu'on utilise un hydroxyde alcalin et: en chauffant jusqu'à élimination de la quantité equimolaire d'anhydride carbonique et, le cas échéant, de mono-oxyde de carbone et en convertissant, si on le désire, un acide monocarboxylique libre obtenu en un sel avec une 40 base minérale ou organique ou en libérant cet acide d'un sel obtenu d'un acide monocarboxylique répondant à la formule générale I» BAD OtHQlNAL 69 05170 _i2_ 2002897 Les réactions'avec les hydroxydes alcalins, en-particulier. avec 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, s'effectuent de préférence à la chaleur. On utilisera comme milieu réactionnel, par exemple un alcanol inférieur, comme le méthanol, l'éthanol, l'isapropa-5 nol ou le n-btitanol, un alcane-diol ou un éther monoalkylique de celui-ci,- par exemple 1 ' éthylène-glycol, le 2-méthoxy-éthanol ou le 2-éthoxy-éthar.o 1, en ajoutant de l'eau aux solvants cités dans un rapport de volumes d'env. 10:1 à 1:2. De plus, on peut utiliser aussi comme milieu réactionnel de l'eau ou par exemple un mélange 10 d'eau avec des solvants, de type éther hydrosolubles, comme le dio-x^nne ou le tqtrahydrofuranne. Alors que dans la réaction avec les hydroxydes alcalins dans des conditions énergiques, par exemple dans un mélange "bouillant d'éthylène-glycol ou de n-butanol avec une petite quantité d'eau, 15 les sels des acides monocarboxyliques se forment directement au cours du précédent procédé, on obtient dans des conditions plus douces, par exemple dans des alcanols les plus inférieurs, le cas échéant, d'abord les sels des acides dicarboxyliques. A partir de êèux-cl on libère conformément au procédé de la présente invention les aci-20 des dicarboxyliques correspondants et on les décompose ensuite en composés de formule générale I. On prépare les corps de départ de formule générale VIII, par exemple à partir de composés de formule générale III, dans lesquels X représente un groupe ester alkylique Inférieur d'acide 25 carboxylique (groupe alcoxycarbonyle Inférieur) ou le groupe cyano, représente l'hydrogène, Rg l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Rg l'hydrogène ou le chlore. On condense ces esters alkyles inférieurs ou ces nitriles, avec des carbonatescfe dialkyles inférieurs, des esters alkyles inférieurs de l'acide oxa-30 lique ou des esters alkyles inférieurs de l'acide acétique au moyen d'aleanolates de métaux alcalins dans des alcanols- Inférieurs ou par exemple également dans des solvants organiques inertes, comme le benzène ou le toluène et on fait réagir les composés de métaux alcalins des produits de condensation obtenus pour introduire le 35 groupe alkyle R-^' avec des nalogénure:s dr alkyle contenant au plus 3 atomes de "carbone. Comme il a été déjà mentionné les nouveaux composés de formule générale I et les sels des acides carboxyliques couverts par cette formule avec des bases minérales et organiques peuvent être 40 administrés par la voie orale t rectale ou pârentérale , en par- 8AD QRIGin,^ 69 05170 -u- 2002897 ticulier en injection intramusculaire. Ils peuvent être aussi utilisés pour l'usage externe comme constituants de pommades.ou d'huiles solaires. Pour l'application thérapeutique on peut utiliser les sels 5 avec des base minérales ou organiques acceptables du point de vue pharmacologique, c* est-à-dire avec des bases qui, aux doses envisagées n'ont pas d'action physiologique propre ou alors une action désirée, par exemple qui exercent sous les formes d'administration parentérale, en particulier une action anesthésique locale. Les 10 sels appropriés sont par exemple les sels de sodium, de potassium de lithium, de magnésium, de calcium et d'ammonium ainsi que les sels avec 1'éthylamine, la triéthylamine, 1'éthanolamine, la diétha nolamine, le 2-diméthylamino-éthanol, 1® 2-diéthylamino-éthanol, 11éthylëne-diamine, la benzylamine, la procaîne, la pyrrolidine, 15 la pipéridine, la morphollne, la l-éthyl-pipéridlne ou le 2-pipé-ridino-éthanol. Les doses quotidiennes pour l'usage interne des composés de formule générale I ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique pour le traitement des maladies rhumatismales, 20 arthritiques et autres affections inflammatoires s'échelonnent de 2 à 15 mg/kg, de préférence de 5 à 10 mg/kg pour un patient adulte. Les unités de prise telles que dragées., comprimés, suppositoires ou ampoules renferment de préférence 10 à 250 mg d'un composé de formule générale I ou d'un sel acceptable du point de vue pharœaco-25 logique d'un acide carboxylique couvert par la formule générale I. Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence, comme corps actif, de 10 à 90 % d'un composé de formule générale I ou d'un sel acceptable du point de va pharmacologique d'un acide carboxylique couvert par cette formule 30 générale I. Pour les préparer on associe le corps, actif avee, par exemplefdes supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de mafs ou 11amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes , des dérivés de la ee 35 lulose ou la gélatine, éventuellement .avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylfene-glycols de poids moléculaires appropriés, et, avec le mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent con 40 tenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de 69-05170 - 14 - 2002897 titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages» par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. 5 Les exemples -suivants illustrent .la préparation des formes d'administration telles que comprimés et dragées: a) Comprimés On mélange 1000,0 g de corps actif avec 550,0 g de lactose et 292,0 g de fécule de pomme de terre» on humecte le mélange avec 10 une solution alcoolique de 8,0 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après séchage, on ajoute et on mélange 60,0 g de fécule de pomme de terre, 60,0 g de talc,10,0 g de stéarate de magnésium" et *20,0 g de bioxyde de'silicium colloïdal et on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg 15 et contenant 100 mg de substance active; ces comprimés peuvent être munis d'entailles de partage afin de faciliter un dosage plus précis. b) Dragées On mélange bien 200,0 g de'corps actif avec 16 g d'amidon 20 de maïs et 6,0'g de bioxyde de silicium colloïdal. On humecte le mélange avec une solution de 2,0 g dracide stéarique, 6,0 g d'éthyl-cellulose et 6*0 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isopro-pylique et on granule à travers un tamis III (Ph. Helv. V). On sèche le granulé pendant env. 14 heures et on le passe au tamis III-25 Illa. Puis on le mélange avec 16,0 g d'amidon de maïs, 16,0 g de talc et 2,0 g de stéarate de magnésium et le comprime en 1000 noyaux de dragées. On enrobe ceux-ci avec un sirop concentré constitué par 2,000 g de laque, 7,500 g de gomme arabique, 0,150 g de colorant, 2,000 g de bioxyde de silicium fortement dispersé, 25,000 g de talc 30 et 53,350 g de sucre et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 360 mg et contiennent 200 mg de substance active. Comme unités de prise pour l'application rectale on peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un composé de formule générale I ou d'nn sel approprié d'un 35 acide c&rboxylique couvert par la formule générale I avec une matière grasse de base neutre, ou également desr capsules de gélatine contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. Les ampoulés pour l'administration parentérale, en par-ticulier Intramusculaire, contiennent de préférence un sel hydro- 69 05170- 2002897 , . , - 15 - soluble, par exemple le sel de sodium d'un acide carboxylique couvert par la formule générale I, dans une concentration srélevant, . de préférence, - à .0,5 à 5 %t_ éventuellement associé à des agents de stabilisation et des substances tampons appropriés, en solution 5 aqueuse. . Les composés présentant un intérêt particulier sont les 10 suivants; . 1. l'acide 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f}azépine- 2-acétiqae} 2. l'acide 7-chloro-5-méthyl-10,ll-dIhydro-5H-dibenzo[b,f] . azépine-2-acétique} 15 3. l'acide 5, a-diméthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[t>,f Jazépi- ne-2-acétiqueî 4. l'acide 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétiquef 5. l'acide 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzc[b,fjazépine- 3-acétique. 20 La toxicité aiguë exprimée par la DLgg. chez la souris, s'é lève pour: le composé 1 à 2.680 mg/kg p.o. le composé 2 à 4.430 mg/kg p.o. le.composé 5 à 2.400 mg/kg p.o. ' 25 ffesfr au Bolus aXba (rat) Composés Dose mg/kg Diminution % p. o. 1. 5 - 30 10 - 36 3 ' 50 - 35 100 - 37 2^ Test de traction Là BEgQ (dosis efficax) s'élève à 112 mg/kg p.o. pour le composé 1. Les exemples suivants illustrent 1'application du procédé conforme à la présente invention sans être aucunement limitatifs. 40 Les températures sont exprimées en degrés Centigrades. 69 05170 - - 16 - 2002897 Acide 5-rr.éthyl-lO» 11-dihydro-5n-dibenzo[b,f ]a.zépine-3-acétique On sature avec du gaz chlorhydrique, à une température de 0 à 5 9, la solution de 10,0 g de 5-métbyl-10,ll-dihydro-5H-diben.-5 zo[b,fJazépine-3-acétonitriIe dans 500 ml de chloroforme et 50 ml d'éthanol abs. et on la remue ensuite pendant 14 heures à 2C—25e Puis on évapore la solution, on remue le résidu pendant 5 heures à 40° avec 100 ml de dioxanne et 20 ml d'eau et on l'évaporé à nouveau» On fait bouillir l'ester éthylique brut à reflux pendant une 10 heure avec 100 ml d'éthanol et 30 ml de lessive de soude pentanor-male. On distille l'éthanol et on acidifie la solution alcaline ré-siduaire avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait la suspension aqueuse formée avec de l'acétate d'éthyle et on extrait à plusieurs reprises la phase organique avec une solution binormale 15 de carbonate de sodium. On réunit les solutions de carbonate de sodium et on les acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal. On essore les cristaux de couleur jaune clair précipités et on les recristallise dans du cyclohexane. On obtient l'acide 5-méthyl-10,11 dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique, pt. de f. 140-141°. 20' On obtient de manière analogue l'acide 5-butyl-lO,11-dihy- dro-5H-dibenzo[b,f ]az-épine-3-acétique (huile) à partir de 7,_8 g de 5-butyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétonitriIe (huile). - On prépare les corps de départ de la manière suivante: 25 a) acide 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f}'azépine-3-carboxylique On fait bouillir à reflux pendant 16 heures 16,5 g d'acide 5-acétyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3—carboxylique dans une solution de 15,0 d'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'éthanol abs. Après refroidissement, on évapore l'éthanol complètement à 30 1'évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans de l'eau. On acidifie la phase aqueuse claire et on essore les cristaux précipités, puis on ies recristallise dans de l'éthanol abs.', on obtient ainsi l'acide 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxylique*pt. de f 196-7 -fj. ) - acicie 5-formyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f }azépine-3-35 carboxylique On traite à 35-40° 70 riil d''anhydride acétique avec 35 ml d'acide fornique. Après une heure on ajoute à la solution, à 45-50°, en l'espace d'une heure et demie 11 g d'acide 10,11-dihydro-5H-di-benzo[b,f]azépine-3-carboxylique. Puis on remue encore le mélange 40 pendant 2 heures et demie à 45-50° et pendant 8 heures à 20-25°. 69 05170 i?_ 2002897 Puis on ajout? goutte à goutte lentement, à 40-50"* ICO ml d'eau. et après refroidissement on essors les cristaux précipités. L'acide 5-formyl-10,11 -di'nydr c-5H-dibenz-oPc,f]azépins-3-cart-cxyliqu9 fend après recristallisation dans l'éthanol-à 226-228r. 5 r^) en prépare I ' acide 5-euv,rryl-lC, ll-dihy:ir-c--5H-dicenzo •b,f]azépine-3-eax-boxylique correspondant de la manière suivante; 3-acétyl-5-butyryl-10,11-d ihydro- 5H-d ibenzo [b ,-f )a zépine .On dissout 9,2 g de 5-butyryl-lO,ll-dihydro-5H-ditenzc[fc,f] azépine dans 50 ml de sulfure de carbone et on traite avec 3,^3 g de chlorure d'acétyie. On ajoute par portions pendant 40 minutes à une température de 40° 19 g de chlorure d'aluminium. .On fait bouil lir le mélange à reflux pendant 1 heure et on le traite ensuite avec 3,43 g de chlorure d'acétyie. Après 15 heures de reflux on ajoute 50 ml de sulfure de carbone, 1,5 g de chlorure dfacétyie et 5 g de chlorure d'aluminium et on fait bouillir à reflux une nouvelle fois. Puis on décante du sulfure de carbone, on malaxe le résidu résineux de couleur brune avec une grande quantité de glace et de l'acide chl hydrique pentanormal. On extrait la suspension avec de l'acétate d'é thyle, on lave la phase organique avec une solution hinormale de carbonate de sodium, on la sèche et on l'évaporé. Il reste une huile incolore, que l'on peut utiliser sans la purifier. Acide 5-butyryl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f}azépine-3-acétique On dissout 30,7 g de 3-acétyl-5-butyryl-10,ll-dihydro-5H- dibenzo[b,f ]azépine _____ —— dans 300 ml de dioxanne et 100 ml d'eau et on ajou- 10 te goutte h goutte en remuant à 0° 240 ml d'une solution aqueuse à 11 % (l'hypochlorite de sodium en l'espace de 30 minutes. On remue le mélange réactionnel d'abord pendant 30 minutes à 0°, puis pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le dioxanne sous vide. On lave la phase aqueuse restante avec de l'éther et on lracidi-15 fie ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré. On reprend les' cristaux précipités dans un solution d'hydrogénocarbonate de sodium, on filtre la solution et on l'acidifie avec de l'acidre chlorhydrique dilué. On essore les cristaux précipités, on les sèche et on les recristallise dans un mélange de benzène et de cyclohexane. L'acide 20 5-butyryl-10,11-aihydro-5H-dibenzo[b,f jazépîne-3-carboxylique ainsi obtenu fond à 103-110°. . c) 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-méthanol On dissout 9,5 g de l'acide 5-formyl-3—carboxylique mentionné ci-dessus dans 100 ml de tétrahydrofuranne abs. fraîchement 25 distillé. On introduit à 8-12° pendant 1 heure et demie du diboran-;, - ■*- n- BAD PBiSiëAt 69 05170 - 18 - 2002897 produit selon Organic Reactions- 13, 31 (1963) par 7 g a'hydrure double de sodium et de bore .et 38,8 g d'éthératede trifluorure de bore dans 230 ml d'éther diméthylique du diéthylène-glycol. On ccn tinue à remuer la solution pendant 2 heures à 0-5c, puis on la tra 30 te prudemment à -10 à 0° avec 20 ml d'eau. On acidifie le mélange avec de 1"acide chlorhydrique binormal et on le dilue avec 500 ml d'eau. Puis.on extrait àl'acétate d ' éthyle et on lave la phase orga nique obtenue avec une solution.binormale de carbonate de sodium. LTévaporation de l'acétate d'éthyle fournit une huile incolore, 35 que l'on peut continuer à utiliser sans autre purification. On prépare de manière analogue le 5-n-butyl-10*11-dihydro-5H-dibenzo^~b,f7azépine-3-méthanol sous forme d'huile incolore, à partir de 10,3 g d'acide 5-butyryl-10,11-dihydro-SH-dibenzo/-b, f7 azépine-3-carboxylique a pt. de f . 108-110°. 'ÀS oriqihal 69 05170 - 19 - 2002897 à) 3-bromométhyl-5.-œéthyl-10,-11-âihydro-5H-dibenzc[c,fJazé-pine • On sature à 0Q uns solution de 8,5 g duproduit de réductic mentionné précédemment dans 300 ml de chloroforme avec du gaz 5 bromhydrique, c-n la remue pendant 12 héures à 20-25° -et on la lave avec une solution binormale de carbonate de sodium. On évapore la phase organique; 'il reste la 3-bromométhyl-5-Tfiéthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzQ[b,fjazépine soiïs forme d'huile' incolore. On prépare de manière analogue; 10 la 3-bromométhyl-5-butyl-10 ,11-dihydro-5H-diben- zofb,fjazépine sous forme d'huile incolore, à partir de 8,9 g de 5-butyl-10,il-dihydro-5H-dibenzo[bffJazépine-3-méthanol(huile). é) 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-seétoni-trile ' - : 15 On remue pendant 5 heures à 40-50° 12,7 g du composé bromé ci-dessus avec 6,3 g de cyanure de potassium dans 100 ml de dime-thylsuifoxyde, puis on verse sur de la glace et on traite avec 500 ml d'eau» L'extraction avec beaucoup d'éther et 1'évaporation du solvant livre le 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3--20 acétonitrile sous forme de cristaux incolores, pt. de f. 78-81° (dans de 1 racétate d'éthyle) On obtient' le 5-buty 1-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f Jazépine 3-acétonitrile (huile) à partir de 7,7 g de 3-bromométhyl-5-butyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine. 25 Exemple 2 Acide 5,a-diméthyl-10,11-dihydro»5H-dibenzo[b»f]azépine-3-acétique On sature avec du gaz chlorhydrique,-à 0-5°, la solution de 3,4 g de 5,a-diméthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-3-àcé tonitrile dans 170 ml de chloroforme et 17 ml d'éthanol abs. et on 30 remue ensuite pendant 14 heures à 20-25°. Puis on évapore la solution, an remue le résidu pendant 5 heures à 40° avec 35 ml de dio xanne et 7 ml d'eau et on l'évaporé à nouveau. On fait bouillir à reflux l'ester éthylique brut pendant 1 heure avec 35 ml d'éthanol et 10 ml de lessive de soude penta-normale. On distille l'éthanol 35 et on acidifie la solution alcalinerestante avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait la suspension aqueueuse qui s:est for mée avec de l'acétate d'éthyle et on extrait la phase organique à plusieurs reprises avec une solution "binormale de earbonate de sodium. On réunit les solutionsde carbonate de sodium et on les aci-40 difie avec de l'acide ehlorhydrique binormal. On essore les cris ' BAD ORIGINAL 69 05170 - 2o - 2002897 taux de couleur jaune claire précipités et on les recristallise dans du cyclohexane. On obtient l'acide 5,a-diméthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétiaue, pt. de f. 133-140° (dans du benzène ). 5 On prépare le corps de départ pour l'exemple précédent de la manière suivante: a) 3-acétyl-5~formyl-lQ,ll-dihydro-5H-dibenzo[h,fJazépine On traite à 35-40° 70 ml d1anhydride acétique avec 35 ml d'acide fornique. Après une heure on ajoute en l'espace d'une heure 10v et demie' 10 g de 3-acétyl~10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine, à une température de 45-50°, dans la solution. Puis on remue le mélange pendant 2 heures et demie à 45-50°. Puis on ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau, ceci lentement à une température de 40-50°. Après refroidissement .on extrait à l'acétate d1 éthyle. La 3-acétyl-15 5-formylT-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine fond après recrista-lisation dans un mélange de ben^ne et d'éther de pétrole à 111-113°. b) 5,a-diméthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-mé- thanol On dissout 7,3 g du composé 3-acétyl-5-formyle ci-dessus 20 dans 100 ml de tétrahydrofurnane abs. fraichement distillé. A 8-12° pendant 1 heure et demie on introduit du diborane, produit selon Organic Reactions 13, 31 (1963) par 7 g d'hydrur.e- double de sodium et de bore et 38,8 ml d'éthératede trifluorure de bore dans 230 ml d1 éther diméthyli'que du diéthylène-glycol. On continue à remuer la 25 solution penant 2 heures à 0-5°, puis on la traite prudemment à -10° à 0° avec 20 ml d'eau. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique binormal et on le dilue avec 500 ml d'eau. On extrait l'acé tate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution binormale de carbonate de sodium. En évaporant l'acétate d'éthyle il res-30 te le 5,a-diméthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f Jazépine-3-m.éthanol sous forme d'huile incolore, que l'on peut utiliser sans autre purification. c) 3-(l-bromoéthyl)-5-méthyl-l0,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f ] azépine . 35 On sature à 0° avec de l'acide bromhydrique une solution de 3,1 g du produit de réduction ci-dessus dans 100 ml de chloroforme. On remue pendant 12 heures à 20-25® et on la lave avec une solution binormale de carbonate de sodium. On évapore la phase organique, il reste ainsi la 3-(l-bromoéthyl)-5-méthyl-10,ll-dihydro-40 5H-dibenzo[b,fJazépine sous forme d'huile incolore. BAD OfîiatNAk 69 05170 - 2i - 2002897 d) 5,a-diméthyl-10,ll-dihydro-SH-dibenzofbtf Jazépine-3-acé-tonitrile On remue pendant 5 heures à 40-50° 2,5 g du composé bromé ci-dessus avec 1,3 g de cyanure de potassium dans 20 ml de diméthys-5 suifoxyde, on le verse sur de lè glace et on le traite avec 120 ml dreau. L'extraction avec beaucoup d'éther et 1'^vaporation du solvant livrent le 5,a-diméthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétonitrile sous forme d'huile. Exemple 3 .. 10 Acide 10,ll-dihydro-5R-dibenzo[b,fJazépine-2-acétique On refroidit à 5a à l'abri de l'humidité et en remuant une solution de 6 g de 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acétonitrile dans 90 ml d'éther abs. et 60 ml d'éthanol abs.. On introduit pendant 3 heures du gaz chlorhydrique sec dans la solution 15 la température ne devant pas dépasser 5°. On introduit encore du gaz chlorhydrique à la température ambiante pendant 5 heures. Puis on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 15 heures et on l'évaporé sous 11 torr à siecité à une température de bain de 40°. On dissout le résidu dans 20 ml d'eau, on le recouvre 20 de 40 ml d'éther et on chauffe le tout à reflux pendant 1 heure et demie au bain - marie. Puis on refoidit, on sépare la phase éthérée et on extrait encore une fois la solution aqueuse avec 30 ml d'éther. On sèche les solutions éthérées sur sulfate de magnésium et on évapore sous 11 torr à 40°. 25 On dissout l'ester éthylique brut restant de l'acide 10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acétique dans 200 ml d'éthanol et 50 ml de lessive de soude binormale. On fait bouillir 1s solution à reflux pendant 3 heures et on l'évaporé à siccité sous 11 torr à 50°. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau. On extrait la solution 30 aqueuse avec 50 ml d'éther. On sépare la phase éthérée et on acidifie la phase aqueuse en ajoutant de l'acide chlorhydrique binormal. On dissout l'huile précipitée dans 100 ml d'éther, on lave la solution éthérée avec 20 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Puis on concentre sous 11 torr à 40°,, l'acide 10rli-dihydro-5H-di-35 benzo[brfJazépine-2-acétique cristallise ainsi, pt. de f. 155-153°. On obtient de manière ana'logue lracîde 5-méthyl-10,ll-di-hydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acét.ique, pt. de f. 121-123° C, à partir du 5-méthyî-10,lî-dihydro-5H-dibenzo[b»fJazépine-2-acétonitriï 40 le. f bad obig1nàl 69 05170 - 22 - 2002897 On obtient de.manière analogue 1'acide"7-chloro-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[brf]azépine-2-acétique, pt. de f. 175-187c. à partir du 7-chloro-5-œéth3fl-lQ»ll-â±h.ydra-5H-dibenzo[l3*f Jazép.ine-2-acétonitrile. 5 On prépare le nitrile utilisé comme corps de départ a^-) . 5-benzyl^lO, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-2-carbo-xaldéhyde - A 120 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte à 0° 10 en l'espace de 10 minutes 61 g d'oxychlorure de phosphore distillé. Puis on refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte en 1Fespace d'une heure en remuant bien, à une température maximum de 10°, une solution de 38 g de 5-benzyl-10,ll-dihyâro-5H~dibenzo[b,fJazépine (pt, d'éb. 178-181°/0,15 torr, pt. de f. 66-68° dans de l'éthanol, 15 préparéepar condensation de la 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine avec du chlorure de benzyle au moyen d'amidure de sodium dans du toluène bouillant) dans 60 ml de diméthylformamide. Puis on remue le mélange réactionnel pendant une heure à 70-75°On refroidit le mélange de couleur orange foncé et on le verse sur 500 g de glace, 20 l'aldéhyde brut précipite sous forme de résine. On porte le pH de la suspension à 7 au moyen d'une solution concentrée de carbonate de sodium, puis on extrait avec "du chloroforme. On lave la solution chloroformique avec delreau, on la sèche sur du ehlorure de calcium et on l'évaporé sous vide. On dissout par chauffage la résine-res-25 tante dans 350 ml de cyclohexane. On essore le 5-benzyl-10,11-dihydro- 5B-dibenzo[b,f Jazépine-2-earboxaldéhyde qui a cristallisé lors du refroidissement, pt. de f. 99,5-101°. a2) On obtient le 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJ azépine-2-carboxaldéhyde, pt. de f. 90-93° (dans un mélange d'acétate 30 d'éthyle et d'éther), à partir de la 5-méthyl-10,11-dihydro—5H-di-benzo[b,fJazépine (pt, de f. 106-107® dans de l'éthanol) par condensation de la 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine avec de l'iodure de méthyle au moyen d'hydrure de sodium dans du diméthylf ormamide, à 70° * 35 a^) On obtient le 7-chloro-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-diben- zo[b,f ]azépine-2-carboxaldéhyde de la manière, suivante: A 700 ïjtl de diméthylf ormamide on ajoute goutte à goutte h 10° en l'espace de 15 minutes 330 g d'oxychlorure de phosphore» Puis on ^refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une 40 heure en remuant bien,, à une température maximum de 10° une solution 69 05170 - 23 - 2002897. , de 150 g de 3-chloro-5-méthyl-lQ, ll-dihydrc-5H-dic^r-zo[b»f Jazépine (pt. d'éb. 170°/0,001 torr, pt. de f. 56-55- dans ie l'étnancl, préparée par condensation 'de la 3-chloro-10»li-dihyàrT-5H-ditenzc [_t,f J azépine avec de l'iodure de méthyle an moyen d'hyir-ure de sodium 5 dans du diœétfcylformamide* à une température de 5C •" ) dans 7CG ~1 de diniéthylforrsamide. Puis on remue le mélange pendant 2 heures à 70e, on le refroidit et en le verse sur 2CGC g de glace, une huils précipite ainsi. On porta le pH du mélange à 7 en ajoutant du carbonate de sodium et on l'extrait avee du ehoroforme» On lave la so-10 lution chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on l'évaporé sous vide. Le résidu, unehuile jaune, est un mélange de 7-chloro-5-méthyl-10,ll-dihydro-5E-dibenzo[b,fJazépine 2-carboxaldéhyde et de 3-chloro-5-méthyl-10,ll-dir.yàro-5H-dibenzo [b,fjazépiné-2-carboxaldéhyde. (Prochain stade cf. d^) 15 b-^) 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-méthanol On met eh suspension 11,7 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 250 ml d'éther abs. et on refroidit à 5° en remuant. Sous atmosphère d'azote, en refroidissant extérieurement avec un bain de glace on"ajoute goutte à goutte lentement une solution de 20 50 g de 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépinè-2-carboxaldé-hyde dans 600 ml d'éther abs. et 150 ml de tétrahydrofuranne abs. On remue le mélange ensuite pendant 18. heures à la température ambiante. Au mélange refroidi à 5° on ajoute goutte à goutte en remuant 12 ml d'eau, 12 ml de lessive de soude à 15 % et encore 36 ml d'eau. . 25 Puis on remue pendant 2 heures à la température ambiante et on filtre. On évapore le filtrat sous 11 torr à 40° et on distille le résidu. On obtient ainsi le 5-benzyl-10,ll-dihydro-5E-dibenzo[b,fJazépine-2-méthanol sous forme d'huile jaune, pt. d'éb. 19Q-2Q0°/0,Q1 torr. t>2) On obtient de manière analogue le 5-méthyl-10,11-dinydro-30 5H-dibenzo[b,fJazépine-2-méthanol, pt. de f. 78-79- (dans un mélange d^éther et d'éther de pétrole). b^JOn obtient le 7-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine- 2-méthanol de la manière suivanté: .'On met en suspension 70 g à'1 hydrure double de lithium et 35 d'aluminium et on refroidit -à 5° en remuant. Sous azote, en refroidissant extérieurement avec un bain de glace on ajoute goutte à goutte lentement 165 g d'un mélange de 7-chloro-5-méthyl-10,11-di-'hydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-carboxaldéhyde (cf. exemple a^) ' dans 500 ml d'éther abs. et 300 ml de tétrahydi'ofuranne abs». 40 Puis on remue le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. ©AD On.aiNék 69 05170 - 24 - 2002897 - Au mélange refroidi à 5° on ajoute en remuant 70 ml d'eau, 70 ml de lessive de soude à 15 % et encore 210 ml d'eau. On filtre et on lave avec 300 ml d'éther. On évapore.le filtrat sous 11 torr à 40°. On chromatographie le résidu, un mélange de 7-chloro-5-méthyl-10,11-5 dihydro-5K-dibenzo[b,f]azépine-2-méthanol et de 3-chloro-5-méthyl-10tll-dihydrd-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-méthanol, sur 3000 g d'alumine neutre. Les fractions■25-28, éluées chacune avec 3000 ml d'éther contiennent le 7-chloro-5-méthyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b-,f Jazé-pine-2-méthanol presque pur sous forme d'huile jaune. -10 c^) 2-bromométhyl-5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazé pine On refroidit une solution de 5 g de 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-méthanol dans 100 ml de chloroforme à l'aide d'un bain de glace et de chlorure de sodium à une température de 15 -5°. On introduit en remuant du gaz bromhydrique dans la solution, ceci en remuant. Puis on remue la solution pendant une heure à 0°. On verse le mélange sur 200 g de glace et on extrait l'huile précipitée avec 200 ml d'éther. On sépare la solution éthérée, on extrait trois fois avec 50 ml d'une solution de carbonate de so-20 dium binormale et de l'eau pn sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous 11 torr à 40°. La 2-bromométhyl-5-benzyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine reste sous forme d'huile et elle est utilisée directement pour la prochaine réaction. c'^) 2-chlorométhyl-5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fj 25 azépine ' . On ajoute goutte à goutte rapidement une solution de 1,6 g . de 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-méthanol dans 20 ml d'éther abs. et 2 ml de pyridine abs. à une solution refroidie à 0° de 2 ml de chlorure de thionyle et 2 ml de pentane. On remue 30 ensuite le mélange pendant 1 heure à 0°, puis avec 10 ml de pentane. . On extrait le mélange à 5° à deux reprises avec chaque fois 10 ml d'acide chlorhydrique normal, 10 ml de lessive de soude normale et 10 ml d'eau, on le sèche sur du carbonate de potassium et on le concentre à siccité sous 11 torr à 40°. La 2-chlorométhyl-5-benzyl-10, 35 ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine se présente sous forme d'huile jaune. On obtient; de manière analogue la 2-chlorométhyl-5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine sous forme d'huile jaune. On obtient de manière analogue la 7-chloro-2-chlorométhyl-40 5-méthyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,,f Jazépine (huile). SAD 69 05170 - 25 - 2002897 -d^) 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-acéto- nitrile A une suspension de 2,5 g de cyanure de sodium dans 30 ml de diméthylsuifoxyde on ajoute en remuant à 40° une solution de 5 g 5 de 2-bromométhyl-5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine (cf. e-jJ dans 20 ml de disiéthyl suif oxyde. Puis on remue le mélange uen-dant 15 heures à 40° ét on le dilue avec 400 ml d'eau glacée. On extrait"la solution quatre fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle avec 150 ml d'acide chlorhy-10 driqué hexanormal, puis avec 50 ml d'eau, on les sèche sur.sulfate de magnésium et on les évapore sous 11 torr à 40°. On chromatogra-phie le résidu sur 200 g d'alumine neutre. Les fractions 3-6, éluées avec de :lr éther, contiennent le 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b, fJazépine-2-acétonitrile, qui reste par évaporation sous forme 15 d'huile"jaune. On cristallise le produit brut dans de 1'éther, pt. de f. 96-93°. On obtient de manière^analogue,à partir de la 2-chloro-méthyl-5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine, le 5-méthyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acétonitrile» pt. de f. 70-71° 20 (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole). On obtient de manière analogue le 7-chloro-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-acétonitrile* pt. de f. 117-119° (dans dur méthanol), à partir de 17 g de 7-ehloro-2-chlorométhyl-5-méthyl-ÏO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine (huile). 25 ^'i^ 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-acéto- nttrile En opérant de manière analogue à l'exemple d^) on obtient à partir de la 2-chlorométhyl-5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fj azépine (cf. c1^) le 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-30 2-acétonitrile. On cristallise le résidu de la solution d'acétate d'éthyle dans de 1'éther sans purification préalable* pt. de f. 96-98°. Exemple 4 Acide 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acétique 35 On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes une solution de 1,2 g d'ester méthylique de lracide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-aeétique dans 100 ml d'éthanol et 15 ml de lessive de soude binormale et on l'évaporé à siccité sous 11 torr à 50°. On dissout le résidu dans 50 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec de 40 1'éther. On sépare la phase éthérée et on acidifie la phase aqueuse 69 05170 - « - 2002897 en ajoutant de lracide chlorhydrique binormal. On filtre les cristaux précipités» on les lave avec un peu d'eau et on les dissout dans 40 ml d'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous 11 torr à 40-°'. L'acide 10,il-di-5 hydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique cristallise. Après une cristallisation dans de lréther elle, fond à. 155-158°. Exe-rmle 5 Acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 0,9 g d'ester mé-10 thylique brut de 1 acide 5-méthyl-10,ll-diyhdro-5H-dibenzo[b, f]azé-pine-3-acétique avec 20 ml d'éthanol et 7 ml de lessive de soude pentanormale. On-distille l'éthanol et on acidifie la solution al-• câline restante avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait la suspension aqueuse formée avec de l'acétate d'éthyle. On sèche 15 la phase organique et on l'évaporé, il reste l'acide 5-métbyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique sous forme de cristaux jaunes, pt. de f. 140-141° après recristallisation dans du cyclohe-xane. . On obtient de manière analogue; l'acide 5-buty1-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-3-acé-20 tique (huile), a partir de 1,3 g d'ester méthylique brut de l'acide 5-butyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-3-acétiqueî 1'acide a,5-diméthyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-3-aeétique, pt. de f. 138-140° (dans du benzène), à partir de 1,2 g d'ester méthylique de l'acide a,5-diméthyl-10,ll-dihydro-5R-dibenzo 25 [b,fjazépine-3-acétique« On obtient les corps de départ de la manière suivante: a) ester méthylique de l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique On fait bouillir à reflux pendant 14 heures 2,0 g d'acide 30 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-3-acétique avec 50 ml de métha-nol abs. et 200 mg d'acide p-toluène-suifonique. On évapore le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution de carbonate de sodium binormale. Après évaporation de l'acétate d'éthyle il reste l'ester méthylique 35 de l'acide 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f}azépine-3-acétique sous forme d'huile. On prépare de manière analogue l'ester méthylique de l'aei- • de a-méthyl-10,ll-âihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-3-acétique. b) ester méthylique de 1 acide 5-formyl—10,ll-dihydro-5H-40 dibenzo[b,fjazépine-3-acétique BAD ORfQfNAL 69 Ç5170 - 27 - 2002897' On ajoute goutte à goutte à 35° 10 ml d'acide formique à 20 ml d'anhydride acétique. On remue la solution pendant une heure à 20-25° et ensuite on la chauffe à 45°. On y ajoute goutte à goutte enl'espâce de 15 minutes 2,1 g d'ester méthylique de l'acide 10,11-5 dihyàro-5H-dibenzc[b,f Jazépine-3-acétique., dissous dans 6 ml d'anhydride acétique. Après- avoir remué pendant 2 heures à 45-47°T on traite la solution avec 200 ml d'eaur on la laisse reposer pendant 2 heures et on l'extrait avec de 1'éther. Oh lave la solution éthérée avec une-solution binormale de carbonate de sodium et on l'évaporej il res-lOte l'ester méthylique de 1 acide 5-formyl-lO,ll-diyhdro-5ïï-dibenzo[b,fJ azépine-3^acétique, pt. de f. 85—37° (dans de 1'éther). On prépare de manière analogue: "1'ester méthylique de l'acide 5-formyl-a-méthyl-lO,11-dihy-dro-5H-dibenzo[b,fJazépine-acétique (huile), 15 l'acide 5-formyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acé- tique, pt." de f. 182-184° (dans un mélange de métharïol et d'acétate d'éthyle). c)0n dissout 1,5 g d'ester méthylique de l'acide 5-formyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique dans 20 ml de tétra-20hydrofuranne abs. fraîchement distillé. On introduit, à une température de -15 à -10° en l'espace d'une heure et demie du diborane, produit selon Organic Reactions 13, 31 (1963) par 1,05 g d'hydrure double de sodium et de bore et 5,9 ml d ' éthératf"de trifluorure de bore dans 34,5 ml d'éther diméthylique du diéthylène-glycol. On continue 25à remuer la solution pendant 2 heures à 0° et on la traite prudemment avec 3 ml d'eau à une température de -10 à -5°. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique binormal et on le dilue avec 75 ml d'eau. Puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique obtenue avec une solution binormale de carbonate de so-30dium. Par évaporation de l'acétate d'éthyle il reste l'ester méthylique de l'acide 5-méthyl-4j0>H-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acé-tique sous forme d'huile incolore. On prépare de manière analogue l'ester méthylique de l'aeide 5-butyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique (huile), à 35partir de 1,8 g d'ester -éthyliaue de l'acide 5-butyryl-10,11-dihydro 5H-dibenzo[b,fjazépine-3-aeétique. Exemple 6 ■ • Acide 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo£6-,f jazépine-3-acétique On fait bouillir à reflux pendant 18 heures un mélange de 24g 40de 3-acétyl-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine, 5 g de soufr BAP ORIGINAL 69 05170 -28 - 2002897 et 50 ml de morpholine. Après refrodidissement on reprend le mélange réactionnel dans de.l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique binormal. On évapore la phase organique et on fait bouillir à reflux pendant 4 heures et demie le résidu, 5 qui contient la 4-(5-méthyl-10, ll-dihydrc-5II-dibenzo[b,f Jazépine-3-thioacétyl)-n:orphoIine, avec 15 g dThydroxyde de potassium dans 250 ml d'éthylène-glycol abs..On verse le mélange réactionnel sur 1200 ml d'eau et on l'extrait avec de 1'éther. On acidifie la phase aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique pentanormal et on 10 l'extrait avec de 1'éther. Après évaporation du solvant on recristallise le résidu dans du~eyclohexane. L'acide 5-m.éthyl-lO, II-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-3-acétique fond à 140-141°« On prépare le corps de départ pour l'exemple ci-dessus de la manière suivante: • 15 3-acétyl-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H:-dibenzo[b,f Jazépine On chauffe à 100° pendant 24 heures 13 g de 3-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine avec 60 ml de méthanol et 28 ml d'io-dure de méthyle, ceci eh tube scellé. On évapore la solution brune. Ort reprend le résidu dans du chlorure de. méthylène, on décolore 20 avec une solution de thiosulfate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Il reste la 3-acétyl-5-méthyl-5H-dibenzo[b,f azépine sous forme d'huile jaunâtre, qui ne cristallise pas -et que l'on peut utiliser pour une prochaine réaction. Exemple ? . 25 Acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique On fait bouillir à reflux pendant 18 heures un mélange de. 28,0 g de 3,5-diacétyl-10,ll-dihydro-5H-dibenza[b,fJazépine, 5,0 g de soufre et 50 ml de morpholine. Après refroidissement^, on reprend le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle et on le lave .-avec 30 de l'acide chlorhydrique binormal» On évapore la phase organique et on fait bouillir à reflux pendant 4 heures et demie le résidu, qui contient la 4-(5-acétyl-lQ,ll-dlhydro-5H-dibenzo[b.azépine-3--thioacétyl-morpholine, avec 35,0 d'hydroxyde de potassium dans 350 ml d'éthylène-glycol abs.. On verse le mélange réactionnel sur 1200 35 ml d'eau et on l'extrait avec de l1éther. On acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique pentanormal et on l'extrait avec de 1'éther. Après évaporation du solvant on recristallise le résidu dans du benzène On obtient l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique sous forme de cristaux incolores, 40 qui fondent à 133-135°. BAD ORIGINAL 69 05170 "29" 2002897 On obtient de manière analogue l'acide 7-chlorc-10,11-di-hydro-5E-dibenzo[b,fjazépine-3-acétique, pt. de f. 155-157° (dans du benzène), à partir de la 3,5-diacétyl-7-chlorQ-10»ll-dihydro-5ri~dibenzo[b,f jazépine (huile). 5 On prépare les corps de départ de la manière suivante: a) 3-chloro-5-ae'étyl-10,li-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine On traite goutte à goutte à 63-70: une solution de 300 g (1,31 mole) de 3-chlorc-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[bffjazépine dans 1000 ml de benzène abs. avec une solution de 125 g (1,59 mole) de 10 chlorure d'acétyie dans 6CG ml de benzène abs.. On fait" bouillir la solution brune pendant 5 heures à reflux, aprèsfrefroidissement on la traite avec 200 ml d'eau et on la remue pendant 1 heure à 20-25°. On sépare la phase organique supérieure, on la lave avec de l'ammoniaque ailuéeet de la saumure et on la sèche sur sulfate 15 de sodium. Après évaporation du benzène on recristallise ïe résidu dans de l'éthanol. La 3-ehloro-5-acétyl-10,11-dihydro-5n-dibenzo[b,fJ azépine fond à 119-120°. b) 3,5-diacétyl-7-chloro-10,ll-dihydro-5H-dlbenzo[b»fjazépine On traite à 40° une suspension de 163,5 g (0,6 mole) de 3- 20 chloro-5-acéty1-10,ll-dihydro~5H-dibenzo[b,fjazépine dans S5C ml de sulfure de carbone avec une petite quantité de cristaux d'iode et 135 g (1,72 mole) de chlorure d'acétyle. On ajoute 250 g (1,37 mole) de chlorure d'aluminium en l'espace d'une heure, puis on fait bouillir à reflux pendant une heure. On ajoute encore 125 g (0,94 25 mole) de chlorure d'aluminium, puis on fait bouillir la suspension brune à reflux pendant 12 heures. Après addition de 66,6 g (0,5 mole) de chlorure d'aluminium et de 26,1 g (0,33 mole) de chlorure d'acétyie, on continue à faire bouillir la suspension pendant 24 heures. On répète l'opération à six reprises de manière à pouvoir 30 travailler le mélange réactionnel après une semaine. On sépare par décantation le sulfure de carbone, on malaxe la résine brune restante avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la glace et on l'extrait avec de 1'acétate a'éthyle. On lave la phase organique avec une solution binormale de carbonate de sodium et.dè la saumure ^on la sèche 35 sur sulfate de sodium et on 1'évapore. On peut utiliser le résidu huileux sans autre purification, obtient la 3,5-discétyl-7-chlo- ro-10,ll-dihyàro-5H-dibsnzo[b,fjazépine analytiquement pure par chromatographie sur quarante fois la quantité de gel de silice. On l'élue avec un mélange de benzène et d'éther et on l'obtient sous 40 forme d'huile. 69 05170 - 3o - 2002897 Exemple 9 Acide 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-3-acétique On sature avec du gaz chlorhydrique, à 0-5°, une solution de 10,0 g de 5-méthyl-iO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acé-5 tonitrils dans 500 ml de chloroforme et 50 ml d'éthanol absolu et on évapore la solution à 20-25° après avoir remué de manière continue pendant 14 heures...Le chlorhydrate iBido-ester est porté à ébulliticn à reflux pendant 1 heure avec 10.0 mi d'éthanol et 30 ml de lessive pentanormale. On distille l'éthanol et on acidifie 10 la solution alcaline restante avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait la suspension aqueuse formée avec de l'acétate d'éthyle, puis on extrait la phase organique à plusieurs reprises avec . une solution binormale de carbonate de sodium. On réunit les solutions de carbonate de sodium et on les acidifie avec de l'acide 15 chlorhydrique-binormal. On essore les cristaux de couleur blanche pâle précipités et on les recristallise dans du cyclohexane. On obtient l'acide 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenza£b»fazépine-3-acé-tique, pt. de f. 140-141°. Exemple 9 20 Acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b»f]azépine-2-acétique On fait bouillir un mélange constitué par 5,2 g de 2-acétyi- 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dib.enzo[b,f jazépine, 2,1 g de soufre et 6rl g de morpholine, ceci à reflux pendant 15 heures (température de bain 150°). Après refroidissement on reprend le mélange réaction- 25 nel dans du benzène. On filtre la solution benzénique à travers une couche d'alumine neutre et on évapore le filtrat à siccité sous 11 torr. On fait bouillir à reflux pendant.4 heures et demie la 4-(5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-2-thioacétyl)- morpholine restante avec 6 g d'hydroxyde"potassium dans 100 ml 30 d'éthylène-glycol abs.. On verse le mélange réactionnel sur 900 ml d'eau et on l'extrait avec de 1*éther. On acidifie la phase aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique concentré|et on extrait avec de 1'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. L'acide 35 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-2-acétique cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, pt. de f.121-123°. On prépare les corps de départ pour l'exemple ci-dessus de la manière suivante: a) 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-carboxal- 40 doxime ( •s. * ■ ■ SÀ&'*** ^ • BA0 ORIGINAL 69 05170 _ 31 . 2002897 \ V v- ••. '. -On fait bouillir à reflux pendant une heure une solution de 23,7 g de 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b*fJazépine-2-carbo-xaldéhyde (pt. de f. 90-93°),- 17,5 g de chlorhydrate d ' hydroxylamine et 18 ml de pyridine dans 200 ml d'éthanol. On refroidit la solution 5 et on laconcentre à siccité sous 11 torr à 50a. On traite le résidu avec 150 ml d'eau et on l'extrait avec de l1éther. On extrait la solution éthérée avec de 1 eau, on la sèehe sur sulfate de magnésium et on la concentre sous 11 torr.ï la 5-méthyl-10,ll~dihydro-5H-diben-zofb,f ]âzépine-2-carboxaldoxirne cristallise. On la reeristallise 10 dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, la substance fond à 148-150°• b) 2-cyano-5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine On-fait bouillir une solution constituée par 30,3 g de 5- méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-carboxaldoxime dans 15 180 ml d'anhydride acétique, ceci à reflux pendant 2 heures. On refro dit la solution et on la concentre a siccité sous 11 torr à 40°. On .dissout le résidu dans de l'éthanol. On fait bouillir la solution éthanolique avec du charbon actif et on filtre. On concentre tin peu le filtrat sous 11 torr et on le laisse reposer à la température 20 ambiante, la 2-cyano-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenza[b,fJazépine cristallise ainsi lentement, pt. de f. 120-122°. c) 2-acétyl-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine A une solution de Grignard constituée par.6 g de magnésium et •5*5 g d'iodure de méthyle dans 200 ml d'éther on. ajoute 70 ml de 25 benzène abs.. Puis on traite la solution de Grignard avec une solution constituée par 23,4 g de 2-cyano-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine dans 150 ml d''éther. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 5 heures, on le refroidit, on ajoute 300 ml d'eau et 300 ml d'éther et on fait bouillir le mélange à reflux 30 pendant 10'heures. On sépare la solution éthérée, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre à siccité sous 11 torr. On dissout le résidu dans de 1'éther. On filtre la solution éthérée à travers une couche d'alumine neutre et on la concentre sous 11 torr. La 2-acétyl-5-méthyl-10,11-dihydro-35 5H-dibenzo[b,fJazépine cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, pt. de f. 80-83°. Exemple 10 Acide 5-mé.thyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-2-acétique On fait bouillir à reflux pendant line heure 2 g de 5-méthyl 40 10,11-dihydro-5H-dxbenzo[b,f Jazépine-2-acétamide avec 9 g d'hydroxyde 0AÛ 69 05170 - 32 - 2002897 de potassium;dans 60 ml de n-butanol. Fuis on concentre la solution sous 0,1 torr à 60°. On dissout le résidu dans, ds -l'eau. Cn extrait la solution aqueuse avec de l'éther, on la sépare et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait l'huile précipitée -5 avec de -1 * éther. On lave la solution éthérée avec de l-' esu,. on la sèche sur sulfate de magnésium et en la concentre sous 11 torr à sic-cité. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'acide 5-œéthyl-ÎO, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,f Jazépine-2-acétique fond à 121-123°. 10 On prépare le corps de départ pour l'exemple ci-dessus de la manière suivante: 5-méthyl-10 ,11-dihydro-5H^dibenzo fb>£ }azépine-2~acétsmide. On traite à 20° une solution de 5 g de 5-méthyl-lO,11-dihydro 5H-dibenzo[b,f']azépine-2-acétonitrile (pt. de f. 70-71® ) dans 50 ml 15 d'acétone et 10 ml d'eau avec une solution aqueuse -à 30 % de .peroxyde a1Hydrogène, puis avec 2 ml de lessive de soude binormale» On chauffe-la solution réactionnelle à-50° pendant 2G minutes,- il en résulte un dégagement d'oxygène,. Puis on ajoute encore 6 ml d'une solution à 30 % de peroxyde d'hydrogène et 2 ml de lessive de soude , 20 binormale et on continue à chauffer à 50" pendant 4 heures. On évapore la solution réactionnelle à siccité sous 11 torr à 50°.On dissout le résidu dans du méthanol. On fait bouillir la solution métha-nolique avec du charbon actif et on filtre. On -concentre le filtrat un peu sous 11 torr, le 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5E-dibenzo[b,f]azé-25 pine-2-acétamide cristallise ainsi, pt. de f- 140-142°. Exemple 11 Acide 5-raéthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f Jazépine-2-acétique A une solution de 75 g d'hydroxyde de potassium dans 500 ml de n-butanol on ajoute 16 g de 5-méthyl-IO,ll-dihydrQ-5H-dibenzo[b,f] 30 azépine-2-acétonitrile. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit et on l'évaporé à siccité à une température de.bain de 60° sous 0,01 torr. On dissout le résidu dans 1500 ml d'eau-.On extrait la solution aqueuse à trois reprises avec chaque fois 300 ml d'éther, on la sépare et on l'acidifie avec de l'aci-35 de .chlorhydrique5°._0n extrait 1'huile :précipitée avec de.1'éther. On sépare la solution éthérée, on la lave avec de l'eau t on la sèehe sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et, d'-éthër. de pé-. trole. L'acide 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-acé-40 tique fond à 121-123°. ÊÂD ORIGIJ^ 69 05170 - 33- 2002897 On prépare de manière analogue: 1' acide 7-ehloro-5-méthyl-10,11-dihydro-5K-dibenzo[b, f Jazé-pine-2-acétiaue, pt. de f. 175-137° ( dans un mélange*d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ), à partir de 10 g de 7-chloro-5-niéthyl-5 10,il-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acétonitrile, pt. de f. 117-119=. Exemple 12 • Acide 5-méthyl-lO,11-dihydro-5H-dibenza£b»fJazépine-3-acétiqiae • On fait bouillir'à reflux pendant 4 heures et demie un mé- 10 lange de 13 g de 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[h,fJazépine-3-acétonitrile, 15 g d'hydroxyde de potassium et 250 al d'éthylène-glycol abs.. On verse le mélange réactionnel sur 1200 ml d'eau et on l'extrait avec de l'éther. On aeidifie la phase aqueuse alealine avec de l'acide chlorhydrique pentanormal et on l'extrait avec de 15 1 ' éther. - Après évaporation du solvant on recristallise le résidu dans du cyclohexane. l'acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjasé- e- pihe-3-acétique fond à 140-141°,■ Exemple 13 Acide 2- 69 05170 34 - 2002897 On réunit les fractions 4-6, éluées avec un mélange de "benzène et d'acétate d'éthyle (2:1) et on les évapore à siccité sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'acide 2-(5-ïhéthyl-l0>ll-âihydro-5H-dilïenzct'b*f]azépine-2}-5 butyrique fond à 108-113°. ' • On prépare le corps de départ pour l'exemple sus-mentionné de la manière suivante: ester éthyliquê de l'acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f} azépine-2-acétique 10 On évapore à siccité soùs 11 torr, à une température de 50°, une solution constituée par 32 g d'acide 5-méthyl-lO,, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acétique dans 120 ml de lessive de soude normale. On traite le résidu avec 100 ml de benzène abs. et on l'évaporé à nouveau sous 11 torr à une température de 50°. On dissout le 15 résidu dans 350 ml de diméthylformamide abs."On traite la solution à 40° avec 18,5 g de sulfate de diéthyle, on remue le mélange pendant 30 minutes à 40° et on le verse sur de'l'eau glacée. On extrait l'huile précipitée avec de l'éther. On extrait la solution éthérée avec une solution normale de carbonate de sodium puis avec'de l' eau, 20 on la sépare, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous II torr à 40°. Oh distille le résidu sous videpoussé. L'ester éthyliquê de l'acide 5-méthyl-lOf11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazé-pine-2-acétique bout à 170°/0,001 torr. Exemple 14 ~ • 25 Acide lQ,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-3-acétique On fait bouillir à reflux pendant 8 heures sous azote 8y8 g d'acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H_dibenzo[b,fjazépine-3-acétique avec 8 g d'hydroxyde de potassium dans 120 ml d'éthylène-glycol. Après refroidissement on traite le mélange avec de l-'eau, on l'aci-30 difie avec de l'acide chlorhydrique binormal et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique et on recristallise les cristaux restants dans du benzène, on obtient ainsi l'acide 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique qui fond à 133-135°. 35 On obtient de manière analogue lracide 10,H-dihydro-5H-di- benzo[b,fjazépine-3-acétique, pt. de f. 133-135°, à partir de l'acide 5-butyryl-lG,lI-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-3-acétique (huile incolore). ' On obtient de manière analogue l'acide 7-chloro-10,11-dihy-40 dro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique, pt. de f. 155-157° ■ (dans du benzène), à partir de 4,5 g d'acide 7-chloro-5-acétyl-10,11-dihy- 69 05170 _ 35 - 2002897 dro-5H-dibsnzo[b,fJazépine-3-acétique, pt» de f. 128-129®. On obtient de manière analogue l'acide a-méthyl-10,11-dihy-dro-5K-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique, pt. de f- 129-131°, à partir-de 2,0 g d'acide a-méthyl-5-acétyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazé— pi-ne-3-acétique, pt. de f. 153-154° On prépare les corps.de départ de la manière suivante: a) Acide 5-acétyl-lO,11-d ihydro-SH-dibenzo[b,f Jazépine-3-earboxylique On dissout 83,5 g de 3,5-diacétyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo 10 [b,f Jazépine. [cf. Helv. Chim. Acta 44, 753-762, "en particulier 761 (1961)] dans 750 ml de dioxanne et et on ajoute goutte à goutte en remuant pendant 30 minutes, à. une température de 0° ,375 ml d'une solution aqueuse à 18 % d'hypoehlo.rite de sodium. On remue le mélange réactionnel d'abord pendant 30 minutes à 0°, puis ensuite pen-15 dant 2 heures à la température ambiante. On évapore le dioxanne sous vide. On lave la phase aqueuse restante avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrlqu'e concentré. On reprend la résine précipitée dans une solution drhydrogénocarbonate de sodiur, on filtre la solution et on l'acidifie avec de lracide chlorhydri-20 que dilué- On essore les cristaux précipités, on les sèche et on les recristallise dans de l'acétone. L'acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-carboxylique ainsi obtenu fond à 197-198°. On prépare de manière analogue: l'acide 5-acétyl-7-ehloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f Jazé-pine-3-carboxylique, pt. de f. 264-266° (dans un mélange d'éther 25 et d'éther de pétrole), à partir de 62,7 g de 3,5-dîacétyl-7-chlo-ro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine. b) S-acétyl-œ-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-mé thano-1 te traite à 5-10° pendant 1 heure une suspension de 56,0 g 30 de 3,5-diacétyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine dans 300 ml de méthanol abs. avec 10 g d'hydrure double de sodium et de bore. On remue le mélange pendant 2 heures dans un bain de glace et 2 heures à 20-25°, on le verse sur de l'acide chlorhydrique binormal glacé et. on l1"extrait avec de lFaeétate dféthyle. On obtient le 5-35 acétyl-a-méthyI-10,ll-dihydro-5H-dibenzô[b,f Ja-zépine-3-méthanol sous forme d'huile incolore. On obtient de manière analogue le 5-formyl-a-méthyl-lO,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,f Jazépine-3-méthanol (ou Mt-hydroxyéthy 1 ) -10 T11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-5-carboxaldéhyde) sous forme de cris-40 taux hygroscopiques, pt. de f. 111-113°. " w 69 05170 - 36 - 2002897 3- (l-bromoéthyl)-5-acétyl-lô, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,.f jazépine On dissout 15 g du produit réactionnel réactionnel ci-dessus dans 150 ml de chlcroforme et on traite pendant 40 minutes en refroidissant avec de la glaee» à une température de 0-5°, avec 5 35 ml tribrosure de phosphore dans 50 ml de chloroforme/ Cn rssaie le mélange pendant S heures à. 20-25° puis on le verse sur de lfeau glacée.Llextraction du mélange avec du chloroforme et le lavage de la phase organique avec une solution binormale drhydrogénocarbonate de sodium fournissent la 3-(l-brômoéthyI)-5-acétyl-10Fll-dihydro-10 5H-dibenzo[b,f jazépine sous forme d'huile incolore. 5-ac-étyl-a-méthyl-10rll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jaz.épine-3-aeétonitrile On remue à 40-50° pendant 4 heures sous azote 10 g du composé bromé ci-dessus avec 5g de cyanure de potassium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde- Puis on verse le mélange réactionnel sur de 15 l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On évapore la phase organique» il reste ainsi le 5-acétyl-a-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,fJazépine-3-acétonitrile sous forme d'huile incolore , que l'on hydrolyse de la manière connue en acide 5-acétyl-o-méthyl-10f ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine-3-acétique. 20 c) ester méthylique de l'acide 5-acétyl-IO». 11-dihydro-5EE- dibenzo[b » f jaz épine-3-carboxylique On fait bouillir à reflux pendant 14 heures 162,0 g d'acide 5-acétyI-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-carboxylique avec 6,0 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 1500 ml de méthanol. Après 25 évaporation du méthanol on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait trois fois avec une solution binormale de carbonate de sodium. En évaporant la phase organique ort obtient l'ester méthylique de 1 acide 5-acétyl-10fll-dihydro-5H-dibenzo[b, fJazépine-3-carboxylique qui fond à 122-124°. 30 On obtient l'ester méthylique de lucide 5-aeétyl-7-chloro- 10,ll-dihydro-5H-dibenza[b»fjazépine-3-carboxylique, pt. de f. 130-132° (dans du méthanol}, à partir de 1S,5 g d'acide 5-acétyl-7-chloro-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-carboxylique, pt. de f. 264-266°. 35 d) 5-acétyl-10rll-dihydro-5H-dibenzo[brfjazépinè-3-méthanol En 30 minutes, à -70% on ajoute "par portions, à 40 g de l'ester méthylique ci-dessus dans 400 ml de tétrahydrofuranne abs. fraîchement distillé, une suspension de 10,4 g_ d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne 40 abs..On remue le mélange pendant 2 heures à -7Q°, puis à une tempé- BAD QRlGINAli 69 05170 - 37 - 2002897 rature de -50 à -70°, on y ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle, puis 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium» On chauffe le mélange à 10-20° et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution binormale de 5 carbonate de sodium,on la sèche et on l'évaporé» On recristallise * le résidu du 5-aeétyl-lQrll-âihydro-5B-dibenzo[b,.f Jazépine-3-niétha-nol brut dans du benzène, pt» de f. 118-120°. On obtient le 5-aeétyl-7-chloro-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b, fJazépine-3-métnanol, à partir de 11,4 g d'ester méthylique de l'a-10 cide 5-âcétyl-7-ehlo'ro-lQ, ll-dihydro-5H-dibenzo]b,fjazépine-3-car-boxyliqûe, pt. de f. 130-132°. e) 3-bromoéthyl-5-acétyl-10fll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine On dissout 30 g du produit de réduction ci-dessus dans 300 15 ml de chloroforme et on ajoute en 40 minutes, en refroidissant à 0-5° avec de la glace , 70 ml de tribromure de phosphore dans 100 ml de chloroforme. On remue le mélange pendant 8 heures a 20-25° et on verse ensuite sur de l'eau glacée. L'extraction du mélange avec du chloroforme et lavage de la phase organique avec une 20 solution binormale d'hydrogénocarbonate de sodium fournissent la 3-bromoéthyl-5-acétyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine sous forme de cristaux blancs, pt. de f. 106-107° (dans de l'éther). f) 5-acétyl-lQ,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétoni- trile 25 On remue à 40-50° pendant 4 heures 20 g du composé bromé ci-dessus, sous azote, avec 10 g de cyanure de potassium dans "200 ml de diméthylsulfoxyde. Puis on" verse le mélange réactionnel sur de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On évapore la phase organique, il reste ainsi le 5-acétyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b, 30 fJà£épine-3-acétanitrile sous forme de cristaux blancs, pt. de f. 97-100ff (dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole.) On obtient le 5-acétyl-7-chloro-i0,ll-dihydro-5H-dibenzo[b, 'flazépine-3-acétonitrile, pt. de f. 112-114° (dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole), à partir de 8 g de 3-bromométhyi-35 5-acétyl-7-chloro-lO,11-dihydro[b,fjazépine. g) acide 5-&cétyl-10,11-dihydro-5H-dibsnzo[b,fJazépine-3-acétique On dissout 13,'8 g de 5-acéty1-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fj azepine-3-acétonitrile dans 6W ml d'éthanol abs. et 300 ml de chlo-40 reforme. On sature la solution a 0-10° avec du gaz chlorhydrique ' BAD ORIGINAL ' 69 05170 _ 3« - 2002897 et. on remue pendant 8 heures à 20-2-5°. Après évaporation iu solvant on reprend le résidu dans 120 ml de dioxanne et 20 ml d'eau et cr. remu.e pendant 3 .r-nres- à 40°. On évapore ensuite la solution et en partage-le résidu-entre de lracétate d'éthyle et une solution cinor-5 m aie d'hyàrogénccarconats de sodium- Cri sèche la phase organique et on l'érapere. On remue l'ester éthyliquê huileux précipité avec 1C0 m d'éthanol et 30 si de-lessive de soude binormale» ceci pendant 16 heures à 20-25°. Après évaporation de l'éthanol on.lave la suspension basique deux fois avec de l'éther et on l'acidifie ave de lra-10 cide chlorhydrique binormal. On essore les cristaux clairs et on les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole,.on obtient ainsi l'acide 5-acétyl-lO,11-dihydro-5H-diben-zo[b,f}azépine-3-acétique, pt. de f. 163-165°. On obtient de manière analogue- l'acide 5-acétyl-7-chloro-lOf 15 11-dihydro-5H-dibenzo[.b,f^zépine-3-acétique, pt. de f-. 128-129^ (ds. du benzène), à partir de 6,9 g de 5-acétyl-lO,ll-dihydro-5K-diben-zo[b,fjazépine-3-acétonitrile, pt. de f. 112-114° Exemple 15 Acide 10*Il-dihydro-5H-dlbenzo[b,f]azépine-2-ecétique 20 On dissout 1,37 g d'acide 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-diben- - zo[b,flazépine-2-acétique dans 40 ml de méthanol abs., et aprèsvad- /on hydropene/ dition de 0,25 g de charbon palladié (catalyseur à 10% d.eKtJ,/a ia tem pérature ambiante et sous pression normale. Au bout de 15 minutes l'hydrogénation est terminée. On filtre et on concentre le filtrat 25 sous 11 torr à 40°. On cristallise .le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'acide 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-acétique fond à 155-153°. On prépare le corps de d.épart pour l'exemple ci-dessus de la manière suivante: 30 acide 5-benzyl-lO,11-dihydro-55-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique On fait bouillir à reflux pendant ? heures 4 g de 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétcnitrîle,. pt. de. f. 96-96e, avec 6 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de butanol. On refroidit la solution et on la concentre sous 0,1 torr, à une tem-35 pérature de bain de 60-70°. On dissout le résidu dans de l'eau. On extrait l.a solution-aqueus.e-alca.line avec de 1.'.éther, on la sépare et on .l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait l'huile précipité avec de l'éther. On lave la solution éthér=e avec de lr eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on Xfévapore. L'acide 40 5-benzyl-10, ll-dihydro-5H-ditenzo [b,f ]azéi ine-2-acétique fotid " à 133-139°» 69 05170 • 2002897 ■ - jy — ■ Bxempl e 16 Acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5Iî-dibenzo [b,f Jazépine-3-acétique "On chauffe à IQO3 pendant 24 heures, en tube scellé,7,0 g d'acide 10»ll-dihyorG-5n-dibenzo[b»flazépine-3-acétique avec 14.ml 5 d^ioduré de méthyle et 70 ml de chloroforme. On décolore la solution réactionnelle brune avec une solution de thiosùlfate de sodium et on évapore. Après recristallisation dans du cyelohexane l'acide 5-mëthyl-ïG»ll-dihydro-5H-àlb"enzo"[brf Jazépine-3-acétique obtenu fond à 140-141°. ' • ' . . 10 Exemple 17 . ' Acide '5-méthyl-10, ll-dlhydrQ-5H-âibenza[b,fj3zépine-3-a.eéti que On chauffe à 100° en tube scellé pendant 24 heures 14,0 g d'acide 10*.li-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique avec 70 ml de méthane1 et 28 ml d'iodure de méthyle. On évapore la solution 15. brune et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, ^n décolore la solution de thiosùlfate de sodium, puis on extrait avec une ablution binormale de carbonate de sodium«En acidifiant la phase alcaline aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal l'acide 5-méthyl-ÏO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique précipite. 20 On évapore la phase organique.On fait bouillir pendant 15 minutes 11 ester méthylique de l'acide 5-méthyl-lQ,ll-dihydro~5H-dibenzo[b,fJ azépine-3-acétique obtenu sous forme de résidu avec 200 ml d'éthanol et 40 ml - de lessive de soude binormale. Après évaporation . de la solution et acidification du résidu on obtient la quantité pririci-25 pale d'acide 5-méthyl-lOrll-dihydro-5B-dibenzo[b,fJazépine-3-acé-tique, pt. de f. 140-141° après recristallisation dans du cyelohe-xane. Exemple 18 Acide 7-chloro-5-méthyl-10,Il-dihydro-5B-dibenzo[b,f Jazépine-3-acé-30 tique On chauffe à 100° en tube scelle pendant 24 heures 16,0 g d'acide 7-chloro-lO,11-dihydro-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique avec 70 ml de méthanol et .23 ml d'iodure de méthyle. On évapore la solution brune et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. 35 On décolore la solution avec une solution de thiosùlfate de sodium puis oh extrait avec une solution binormale de carbonate de sodium. Lorsqu'on acidifie 3a phase alcaline aqueuse avec de l'acide chlorhydri • que binormal 1 acide 7-ehloro-5-méthyl-lO,11-dihydro-5B-dibenzo [b,fJazépine-3-acétique précipite. On évapore la phase organique? on. purifie l'ester méthylique de l'acide 7-chlaro-5-méthyl-lO,11- 'V . BAD ORIGINAL 69 05170 _ ,0 _ 2002897 . dihydro-5H-dibenzo[b, f Jazépine-3-acétique obtenu sous forme de résidu en l'ajoutant à un mélange préalablement remué pendant 1 heure à 40° de 80 ml d'anhydride acétique et 40 ml d'acide formique et on remue-pendant 8 heures à 20-25a. Deux heures après addition de 5 100 ml d'eau on extrait avec de Iracétate d'éthyle, on lave avec une solution binormale de carbonate de sodium et on évapore. Cn chroma tographie le résidu sur 30 fois la. quantité de gel de* silice. On élue l'ester méthylique de 11aeide ^-chlorQ-S-méthyl-lOïll-dihydrc-SH-dibenzo [h,f Jazépine-3-acétique avec du benzène et on fait bcu.il-10 lir pendant 15 minutes avec 200 ml d'éthanol et 40 ml de lessive de soude binormale. Après évaporation de la solution, et acidification du résidu, on obtient la quantité principale d'acide 7-chloro-■ 5-méthyï-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-aeétique, pt. de f. 156-158° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole). 15 Exemple 19 Acide 2-(5-méthyl-lO,ll-dihydro-5R-dibenzo[b,fJazépine-2-)-propioni-que On chauffe à ébullition à reflux pendant 4 heures un mélange constitué par 5,5 g d'ester diéthylique de It'acide méthyl(5-méthyl-20 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[~b,fJazépine-2-malonique, 3,5 g d'hydroxyâe de potassium, 12 ml d'eau et 40 ml de n-butanol. Puis on évapore à siccité sous 11 torr et on dissout le résidu dans 500 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec de l'éther, on sépare et on acidifie avec de 1 acide chlorhydrique binormal. On extrait l'huile 25 précipitée avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous 11 torr. On cristallise le résidu deux fois dans de l'acétate d'éthyle, On obtient ainsi l'acide 2-(5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJ azépine-2)-propionique, pt. de f. 153-157° 30 On obtient de manière analogue l'acide 2-(5-méthyl-lO,11- dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2)-butyrique, pt. de f. 108-113° (dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole), à partir de 10 g d'ester diéthylique de l'acide éthyl-(5-méthyl-10,11-dihydro-5H-di-benzo[b, f jazépine-2)=nialonique (huile). 35 . On prépare les corps de départ de la manière' suivante: a) ester diéthylique de l'acide 5-méthyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-malcnique On chauffe à 80° un mélange de 11,3 g d'ester éthyliquê de 1'acide 5-méthyl-IO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazepine-2-acétique 40 (cf. exemple 13) avec 37 ml de carbonate de diéthyle. On ajoute gout- BAD ORIGINAL 69 05170 _ n_ 2002897 te à goutte, à SO^uns solution de 1*32 g de sodium dans 60 ml d'éthanol abs. On séoare l'éthanol du mélange réactionnel par distillation. Puis on élève la température du "bain lentement à 220e et on ajoute encore 30 ml de carbonate de diéthyle. On distille 20 ni 5 de carbonate de diéthyle pendant environ une demi-heure. On refroidit le contenu du ballon et on neutralise avec un mélange de 6,4 ml d'acide acétique glacial et 110 ml d'eau glacée. On extrait le mélange deux fois avec chaque fois 100 ml d'éther, on lave la solution éthérée avec une solution normale de bicarbonate de potassium 10 et de l'eau,'on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous 11 torr. On distille le résidu, une huile jaune, sous vide poussés -l'ester diéthylique de l'acide 5-méthyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]azépine-2-malonique bout à 190-195°/0,001. torr. b) ester diéthylique de 1 acide méthyl-(5-méthyl-lO,11-15 dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2)-malonique On dissout 0,5 g de sodium dans 80 ml d'éthanol abs.. On chauffe la solution à 50° et on traite avec une solution de 5,9 g d'ester diéthylique de l'acide 5-méthyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]azépine-2-malonique dans 15 ml d'éthanol abs.. On remue le mé-20 lange pendant une demi-heure à 50° et on ajoute goutte à goutte rapidement 3,5 g d'iodure de méthyle. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux et en remuant pendant 4 heures et on traite encore avec 3,5 g d'iodure de méthyle. Après avoir fait bouillir ""le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures, on l'évaporé sous 25 il torr. On dissout le résidu dans 70 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec une solution à 10 de bisulfite de sodium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodiumet on l'évaporé sous 11 torr. On obtient l'éster diéthylique de l'acide méthyl-(5-méthyl-lO,11-di-hydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2)-malonique sous forme d'huile jaune. 30 On obtient de manière analogue l'ester diéthylique de l'a cide éthyl-(5-méthyl-I0,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2)-mafoni-que (huile),à partir de 6,3 g d'ester diéthylique de l'acide 5-méthy" 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-malonique. Exemple 20 35 Sèl de sodium de 1' acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]szé-pine-2-acëtique On évapore à siccité sous 11 torr, à une température de 50°, un solution de 13,4 g d'acide 5-méthyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f}azépine-2-acétique dans 50 ml de lessive de soude normale. On 40 cristallise le résidu, une huile jaune, dans de 1'acétate d'éthyle. Le sel de sodium de l'acide 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJ azépine-2-acétique fond à 192-194°. BAD ORIGINAL 69 05170 42 2002897 REVEKDICATIOKS 1. De nouveaux dérivés de la 5H-dibenzo[b,fJazépine qui répondent à la formelle générale I CI! - CO - OH H CD 10 dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur conte nant au plus 3 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur- conte nant au plus 4 atomes de carbone et 15 R^ représente l'hydrogène ou le chlore, ainsi que les sels des acides carboxyliques couverts par cette même formule générale I avec des basés minérales ou organiques. 2. Des composés de formule général® I, tels que spécifiés à la revendication 1, qui ont les noms suivants t 20 a) l'acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2- acétique; • b) l'acide 7-chloro-5-méthyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétique; c) l'acide 5,a-diméthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépi-25 ne-2-acétique; d) l'acide 10,ll-dihydro-5H-dibenzô[b,f]âzépine-2-acétique; e) l'acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-3-acétique. 3. Un procédé de préparation des composés définis par la for-30 mule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2., procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé répondant à la formule générale II 35 Cil) bad original 69 05170 - 43 - 2002897 10 dans laquelle 1"" À3 R-, et R-, ont les significations indiquées à propos de la formula I et V 15 représente 1''hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant au plus 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzyle, à une alcoolyse,: on hydrolyse éventuellement l'ester alkylique inférieur obtenu dans un milieu alcalin ou acide et on libère , si on le désire,l'acide carboxylique d'un sel obtenu en premier lieu et/ou on transforme cet acide carboxylique en un sel avec une base minérale ou organique. 4. Une variante du procédé spécifié à la revendication 1., caractérisée en ce que l'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale III 20 CIII) dans laquelle 25 R2" représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et X représente un groupe hydrolysable en groupe carboxylique, en particulier le groupe cyano, un groupe imido-ester de 30 lracide carboxylique, un groupe ester de l'acide carboxyli que, le groupe carbampyle ou le groupe thlocarbamoyle, qui peut porter comme substituant un ou deux groupes alkyles^ dans le cas d'une double substitution les deux groupes alkyles pouvant être liés au moyen d'un atome d'oxygène et 35 R^ et R3 ont les significations indiquées à propos de la formule I, dans un milieu alcalin ou acide, on libère éventuellement l'acide carboxylique d'un sel obtenu en premier lieu et/ou transforme cet acide carboxylique en un.sel avec une base minérale ou organique. '3 BAD ORigJNAt 69 05170 - 44 - 2002897 5. Une variante du procédé spécifié à la revendication 1., caractérisée en ce que l'on hydrolyse un composé répondant à la g- 0T^ s r* s j_ 0 V 10 R-oni- (V> 15 20 Rg1 " R^ et R^ dans laquelle représente un groupe alcanoyle inférieur, et ont les significations indiquées à propos de la formule. I dans un milieu alcalin ou acide et on libère éventuellement l'acide carboxylique du sel tout d'abord obtenu et/ou on transforme l'acide carboxylique libre en un sel avec une base minérale ou organique. 6. Une variante du procédé spécifié à la revendication 1., caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale VI 25 30 35 40 CH - CO - 0R4' (VI) dans laquelle ont les significations indiquées à propos de la formule I et R^ et R^ R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou le groupe benzyle, avec une solution d'hydracides halogènes, ceci à température élevée, .ou on fait agir sur des composés de formule générale VI, dans lesquels R^' représente l'hydrogène ou le groupe benzyle, de l'hydrogène activé catalytiquement et on transforme, si on le désire, l'aci de carboxylique obtenu en un sel avec une base minérale ou organique §ÂD ORIQINA^ 69 05170 - 45 - 2002897 7. Une variants du procédé spécifié à la revendication I., caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale VII ■ ch - co H gh (vii) 10 dans laquelle R^ et R3 ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec un ester réactif d'un alcanol inférieur et on transforme éventuellement l'acide.carboxylique obtenu répondant à la formule gé-15 nérale I en un sel avec une base minérale ou organique. 8. Une variante du procédé spécifié à la revendication 1., caractérisée en que l'on fait réagir un composé répondant a la formule générale VIII 20 25 > r c - a, f ] A0 h (VIII) v 30 A-, dans laquelle représente un groupe alkyle contenant au plus 3 atomes de carbone, représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur (-C0-G-alkyle) ou le groupe cyano et représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un grou pe alcoxalyle inférieur C-CO-CG-O-alkyle}, le groupe cyano ou le groupe acétyie et ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec un hydroxyde alcalin, dans un milieu organique ou organique-aqueux, ou, au cas oîi A^ et &2 ne représentent pas le groupe cyano, également avec un alcanolate alcalin, dans un milieu anhydre ou, 40 au cas oti Ag ne représente pas le groupe acétyie, avec un acide œi- 4 1 35 R2 et R BAD ORIGINAL 69 0517Q - nérale dans un milieu organique aqueux, on libère l'acide du sel alcalin d'un acide dicarboxylique, obtenu tout d'abord, le cas échéant, lorsqu'on utilise un hydroxyde alcalin et en chauffe jusqu'à élimination de la quantité equimolaire d'anhydride carbonique 5 et, le cas échéant, de mono-oxyde de carbone, on convertit, si on le désire,un acide monocarboxylique libre obtenu en un sel avec une base minérale ou organique ou on libère cet acide d'un sel obtenu d'un acide monocarboxylique répondant à la formule générale I. 9. Les médicaments pour le traitement des maladies rhumatxs-10 maies, arthritiques et d'autres affections inflammatoires, caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2». bad