Brevet FR2000175A1 — publié le 19690829

L" invention concerne un ûiédicanient à usage vétérinaire particulièrement pour le traitement des affections pathologiques de t5 appareil respiratoire comas la pharyngite, la trachéite, la trachéobronchice, la broncopneumonie chez le chien, les bovins, les équidés, le porc et les volailles. Le médicament suivant l'invention contient comne principe actif le l-benzyl-3-(3-diméthyl- CH, (1) On peut obtenir ce composé à partir du 1-benzyl—3-oxyindazole en le traitant par la V-chloropropyl-diméthylamine par la technique 10 décrite plus loin. Chez tous les animaux domestiques (chiens2 bovins, équidés, porc, volailles), et principalement chez les Jeunes animaux, il se produit fréquemment des affections pathologiques de l'appareil respiratoire comme la pharyngite, la trachéite, la trachéo-15 bronchite, la bronchopneumonie. Ces affections sont ..très fréquentes pendant les mois d'hiver et imposent un lourd tribut aux exploitations en causant un préjudice économique très notable. Elles se traduisent en général par de la toux, un exsudât muqueux et muco-purulent s'écoulant de la cavité nasale, de la prostration, 20 une forte fièvre. Par suite des maladies, les animaux cessent de manger et parfois s'étiolent considérablement. Dans la sphère thoracique, il reste des signes d'atélectasie pulmonaire, des zones d'hépatisa-tion, une coalescence pleurale ; toutes ces lésions affectent l'é-25 tat local et général tout en diminuant la production animale. Du point de vue étxologique, ces affections peuvent être à des virus pneumotropes qui donnent lieu h ctes KMrdixicstions sfïreetant les vaisseaux et le parenchyme pul-^ona:'"!4- lésons primitives sont re^id-savant suivies d'infec- 3AL3 QFUG^^- 69 00374 tiens par invasion secondaire qui» en modifiant et en aggravant I© tableau anatomico-pathologique, déterminent à un certain moment la symptomatologie clinique» L'utilisation des antibiotiques seuls peut aider à éli-5 miner le facteur bactérien mais n'assure pas l'élimination de la matière pathologique qui se présente au sein du tissu pulmonaire et n'aide pas à la "restitutio ad integrum" des parties atteintes. C'est seulement avec ce résultat que l'organe lui-même reprend sa capacité fonctionnelle primitive et que par suite» le® 10 inconvénients économiques susdits disparaissent. En conséquence» il est indispensable et essentiel» dans un certain sens, d'employer des substances qui renforcent le traitement antibactérien, car l'organisme n8arrive pas à rétablir par lui-même son état fonctionnel primitif. 15 On a trouvé maintenant que le l-benzyl-3-(3-diméthylami- nopropoxy)-IH-indazole répond aux conditions ci-dessus par suite de ses caractéristiques particulières. En effet, il exerce au niveau périphérique sur le tissu pulmonaire un effet antiphlogisti-que et élimine les irritations des voies respiratoires qui cau-20 sent la toux sans déprimer les centres nerveux. Par suite, les sécrétions sont facilement éliminées et la capacité respiratoire est améliorée. Au niveau des tissus, le médicament produit une régression de la congestion vasculaire, de l'oedème et de l'exsudation ; ainsi, la douleur et les altérations fonctionnelles 25 sont éliminées sans influer sur les processus de défense immuno-logique et sans désordres endocriniens. En outre, il déploie une action de protection et de réparation au niveau des tissus et accélère les processus de cicatrisation. Le chlorhydrate du composé considéré, très soluble dans 30 l'eau, peut être administré aussi sous forme de solution aqueuse, soit seul soit en association avec des antibiotiques a large spectre d'action. La voie buccale est la plus appropriée. Cette voie est particulièrement utile dans les élevages où il existe une très forte concentration d'animaux, ce qui fait que l'administration 35 parentérale se heurte à des difficultés pratiques. En effet, 1'administration buccale résout le problème qui consiste à traiter un grand nombre de sujets, dans un but thérapeutique ou prophylacti-qus. Quand on administre la substance à des sujets sains cohabitent avsc ûiàs sujets malades^ «Ile ©st capable d5empêcher ou au (BAD OR s 69 00374 3 20-C i 7 S moins d'atténuer la contagion, L1 administration buccale es; facilitée par le fait que le rc-cuit eut être mviangé à des xcurra:ee ou, er. général, à ces alin.er.ts fournis ouo tiûienr.ement au;: animaux. î£n dosant convenais Llement la «reticr. de médicament uans le fourrage ou 11 aliment, on 'peut ainsi a surer une adisinistra-i'rî graduelle aux animaux pendant la journée de manière à assurer des concentrations sanguines constantes et permanentes. A cet effet, on a prépar: les compositions suivantes 1G contenait le principe actif : 1} tablettes, 2) suppositoires, 3) capsules, 4) compléments pour fourrage ou aliment, 5} prépara-tiens à dissoudre dans l'eau potable ou dans le lait. 1} Tablettes de 5C mg chacune pour petits animaux ; on ;n administre une par jour par 10 kg de poids vif ; tablettes de 12 5CC mg chacune pour gros animaux : on en administre une par jour par ICC kg ce poids vif. 3) Capsules contenant 250 mg de tétracycline + 50 mg 20 de chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy)-lH-indazole on en administre une par jour par 10 kg de poids vif. Capsules ou comprimés dragéifiés contenant 1 g de tétracycline + 200 mg de chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthylamino-propoxy)-lH-inaazole ; aux gros animaux, on administre par jour 26 une capsule ou un comprimé dragéifié par 50 kg de poids vif. 4} Compléments : - complément comprenant 15 g de chlorhydrate de 1-benzyl-3-0- diméthylaminepropoxy)-lH-indazole et 985 g d'un véhicule végétal formé de poudre de soja. On l'administre à des doses de 1 kg 30 par 100 kg d'aliment pour les porcs et les volailles ; - complément contenant 15 g de chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy)-L -indazole, 70 g de tétracycline et 915 g d'un véhicule végétal formé de poudre de soja. On l'administre à des doses de 1 kg par luû kg d'aliment pour les porcs et 35 les volailles ; - complément contenant 15 g de chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy)-lH-indazole + 100 g de chloramphénicol lévogyre et 895 g d'un véhicule végétal formé de poudre de soja. On l'administre à des doses de 1 kg par 100 kg-d'aliment pour les 40 porcs et les volailles. BAO ORIGINAL 69 00374 4 2LK'M75 5) Préparations pour solutions aqueuses : a) chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthyl-aniincpropoxy)-lH-indazole 7,5 g sucrose en poudre 9^,5 g 5 Cn dissout ce mélange dans 100 litres d'eau potable pour volailles ou porcs, ou dans du lait. b) chlorhydrate de tétracycline 35 g chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthyl-aminopropoxy)-lH-indazole . 7,5 g 10 sucrose en poudre 57,5 g On dissout ce mélange dans 100 litres d'eau potable pour volailles ou porcs, ou dans du lait. La préparation de la substance active et l'application du médicament sont illustrées par les exemples suivants : 15 EXEfwPLE 1 Pour préparer le sel de sodium du l-benzyl-3- oxy-lH-indazole, on dissout ce corps (obtenu lui-même à partir du N-benzylanthranilate de méthyle par nitrosation sur l'azote et réduction au moyen d'hydrosulfite de sodium) dans du méthanol conte-20 nant une quantité équivalente de méthoxyde de sodium et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite ; on met en suspension 13 g de ce sel finement pulvérisé dans 13C ml de xylène. On ajoute alors rapidement une solution de 7 g de chloropropyl-diméthylamine dans 10 ml de xylène. On chauffe pendant 2 heures puis on ajoute 25 à nouveau 2 g de base chlorée, et finalement, au bout d'une heure de plus, une troisième portion de 2 g. On poursuit le chauffage pendant 4 heures. On refroidit, on lave à l'eau et on sèche ; on évapore le solvant. Après distillation sous pression réduite, on obtient 15 g d'une substance bouillant à 160° C sous 0,06 Torr. 30 Le chlorhydrate de cette substance fond à 160° G. EXEMPLE 2 On divise en deux sous-groupes a) et b) un groupe de poulets souffrant d'une maladie respiratoire chronique. On traite le groupe a) par la tétracycline seule ; on 33 traite le groupe b) par la tétracycline associée au 1-benzyl- 3-(3-diméthylaninopropoxy)-lH-indazole sous forme de chlorhydrate. On utilise 70 g de tétracycline et 15 g de chlorhydrate de 1-ben-zyl-3-(3-diméthylaininopropoxy)-lH-indazole pour 100 kg d'aliment. Le traitement.dure 7 jours. Les résultats obtenus montrent que les 40 poulets traités par l'antibiotique plus le chlorhydrate de 1-ben- BAD ORIGINAL o9 ù0374 » 2000175 zyl—'?-(3-'1ircéthylaminopropQxyJ—IH-indazole réagissent plus rapidement contre l'infection. L"e>:snen anatomo-pathologique effectué sur un certain nombre de sujets des deux sous-groupes montre qu'en associant 5 l'antibiotique au chlorhydrate d EXEMPLE 3 On met deux groupes de poulets sains en contact avec des 10 poulets souffrant d'une maladie respiratoire chronique. A un groupe d'animaux, on donne des aliments contenant 15 g de chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy}—IH-indazole par lOO kg tandis que l'on donne à l'autre groupe une alimentation normale. La maladie respiratoire chronique se répand dans les 15 deux cas, mais le groupe traité présente des symptômes plus atténués d'importance limitée sans lésions sérieuses du parenchyme pulmonaire ainsi qu'une meilleure réaction à l'utilisation des antibiotiques. EXEMPLE 4 20 On prend deux groupes de porcs souffrant de pneumonie enzootique ; on traite un groupe par un aliment contenant 70 g de tétracycline et 15 g de chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diraéthyl-aminopropoxy)-lH-indazole et on donne à l'autre groupe un aliment contenant seulement 70 g de tétracycline par 100 kg. 25 Le traitement dure 6 jours. Les animaux traités par l'antibiotique plus le médicament suivant l'invention présentent une régression plus rapide des symptômes, une récupération plus rapide de l'appétit et un meilleur indice de conversion d'aliments. 30 EXEMPLE 5 On prend deux groupes de veaux nourris au lait artificiel, d'un poids moyen de 100 kg, souffrant d'influenza avec complication due à des germes d'invasion secondaire ; on traite un groupe par du lait contenant en solution 7,5 g de chlorhydrate de 35 I-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy)-lH-indazole et 35 g de tétracycline par 100 litres et l'autre par 35 g de tétracycline seulement. Le traitement dure 6 jours» Les- ?yE^tcrion sont moins graves3 la récupération de i*ap« pé££* ci 1z retour à une croissance normale se font plus rapide-40 rt i;'? p.lu* se sur© chez 3 es animaux traités par J.o 3Mj ORIGINAL 69 0Û374 2000175 médicament suivant l'invention plus la tétracycline. Les exemples montrent que l'utilisation du chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy)-lH-indazole, soit isolément dans un but prophylactique, soit en association avec des an-5 tibiotiques dans un but thérapeutiquet. peut limiter les dommages causés par des agents pathogènes d'action pneumotrope. Le médicament administré par voie buccale ne donne aucun inconvénient secondaire. II est bien toléré et il ne sa produit pas de phénomènes de sensibilisation ni de réactions d'ordre gé-10 néral et local. On a aussi essayé le médicament sur des chiens souffrant de myosite et d5 arthrite„ On administrait le médicament par voie buccale ou rectale à des doses de 5 mg par kg de poids vif. Le tableau clinique et les manif©station© douloureuses s'atténuaient 15 rapidement« Le retour à la normale était rapide. 69 00374 7 2000175 REVENDICATIONS Médicament à usage vétérinaire, particulièrement pour le traiter-ent des affections pathologiques de l'appareil respiratoire telles que la pharyngite, la trachéite, la trachéobrcn-c..ite, la bronchopneumonie chez le chien, les -ovins, les équides, le porc et les volailles, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif du l-benzyI-3-(3-diméthylaminopropoxy)-lH-indazole de formule : £-0-CH2CH2CH2N (I) a l'état de chlorhydrate ou d'un autre sel non toxique, associé ou 10 non a des médicaments déjà utilisés pour cet usage vétérinaire. 2. médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est administrable par voie buccale sous la forme de tablettes, capsules, solutions aqueuses ou compléments alimentaires. 3. i.;édicarnent selon la revendication 2, caractérisé en ce 15 qu'il est sous la forme de tablettes contenant 50 à 500 mg de chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy-lK-indazole. 4. Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est scus la forme de capsules contenant 50 a 250 mg de chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy)-lH-indazole 2C et 250 à 1 OOC mg de tétracycline. 5. médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est sous la forme de comprimés dragéifiés contenant 5G à 250 mg de chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy)-lH-indazole et 250 à 1 000'mg de tétracycline. 25 o. Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'une solution aqueuse contenant 5 à 15 g de chlorhydrate de l-benzyl-3-(3-diméthylaminopropoxy)-lH-indazole SAD ORIGINAL 69 00374 8 2000175 par 100 litres d'eau. 7. kédicargent selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est sous la fox;..e d'un couiplér»ent alimentaire contenant 5 à 25 g de chlorhydrate de l-benzyl-3-(J-diméthylaminopropoxv)-1H-5 indazcle par 1 CGC g de mélange, le reste étant formé d'un véhicule végétal. S. fi.édicar.ent selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient en outre 5C à ÎOC ç de tétracycline ou de chloram-phénicol. 10 9. Lédicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est sous la forme ce suppositoires contenant 50 à 200 mg de chlcrhycrate de l-benzyl-3-(3-diiïiéthylaminopropoxy)-lH-indazole. 10. Procédé de traitement des maladies pathologiques de l'ap pareil respiratoire telles que la pharyngite, la trachéite, la 15 trachéobronchite, la bronchopneumcnie chez le chien, les bovins, les équidés, le porc et les volailles, qui consiste à administrer aux animaux un médicament selon la revendication 1. ' "D ORIGINAL