Brevet FR2004910A1 — publié le 19691205

La présente invention est relative à de nouvelles aminocétones aromatiques possédant des propriétés pharmacologiques précieuses; plus particulièrement, l'invention est relative à de nouvelles amino-propiophénones cycliques substituées dans le cycle phényle par des groupes alkyles ayant 8 à 12 atomes de carbone0 Dans le brevet hongrois no 144o997, on a décrit un procédé de préparation d'amino-cétones aromatiques de formule générale :: dans laquelle B1 représente un halogène, un groupe méthyle ou méthoxy, R2 et R3 représentent des groupes alkyles constituant facultativement un groupe amino-cyclique, par exemple un groupe pipéridino avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, et R4 représente un groupe alkyle0 Ces composés, spécialement la 1-p-tolyl-3 pipéridino-2-méthyl-propanone-(3) montrent une activité antiniconitique sur le système nerveux central et sont utilisés comme médicaments assurant la détente musculaire et pour traiter la maladie de Parkinson.Conformément au brevet susmentionné, ces composés ont été préparés en faisant réagir des propiophénones substituées dans le noyau avec l'amine désiré, en présence de formaldéhyde0 La préparation de certains de ces composés par le meme procédé a été également décrite dans le brevet japonais n920.390/65;; en outre, il est établi que de tels composés assurun.la détente musculaire et possèdent des propriétés analgésiquesO Or, on a constaté avec surprise que les composés 1 (amino-cyclique)-3-phényl-propanone-(3) qui sont des analogues ne comportant pas de chatne alkyle latérale fixée en position 2 de la channe de propane, mais qui sont substitués dans le cycle phényle par un groupe alkyle supérieur ayant au moins 8 atomes de carbone, c'est-à-dire les nouveaux composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ayant 8 à 12 atomes de carbone et n est un nombre entier'compris entre 2 et 5 ainsi que leurs sels dtaddition avec un acide acceptable en pharmacie, possèdent des propriétés pharmacologiques très précieuses qui diffèrent totalement de celles des composés susmentionnés, décrits dans les brevets cités en référence. Àu lieu d'un effet sur le système nerveux central et de propriétés de détente musculaire qui, dans la présente invention sont réduites dans une mesure négligeable-, ces nouveaux composés ont un effet dilatant puissant sur les artères coronaires et sur le système sanguin périphérique effet qui est accompagné d'une activité spasmolytique intéressanteo Un membre particulièrement préféré de ce groupe de nouveaux composés est la 1-pipéridino-3-(4'-n-octylphényl)-propanone- (3) montrant une activité vasodilatatrice trois fois supérieure z celle de la papavérine; son action de dilatation des artères coronaires est supérieure à celle de la N-(3-phényl-propyl42-1,1-diphé- nylpropylamine-(3), qui est actuellement l'une des compositions préférées comme agent de dilatation coronaire, La toxicité des nouveaux composés est faible; la toxicité DL50 des composés susmentionnés est de 480 mg/kg pour la souris0 On prépare les nouveaux composés de formule I en faisant réagir une acétophénone alkyl-substite de formule II (dans laquelle R1 a la mQme signification que ci-dessus) avec une amine secondaire cyclique de formule III dans laquelle n a la mEme~signification que ci-dessus, ou avec un sel d'addition avec un acidejeette amine, en présence de formaldé hydre ou d'une substance capable de libérer du formaldéhyde pendant la réaction, et en libérant facultativement la base du sel dgaddi- tion obtenu, et/ou en convertissant la base en un sel d'addition avec un acide acceptable en pharmacien Cette réaction est de préférence aise en oeuvre dans un solvant polaire tel que l'méthanol ou un autre alcanol inférieur, une cétone ou du nitrométhane, à une température modérément élevée, pouvant atteindre le point dtébullition du mélange de réaction. On utilise avantageusement le paraformaldéhyde comme substance libérant du formaldéhyde. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on prépare les nouveaux composés de formule I en faisant bouillir les réactifs dans un milieu de réaction constitué par un solvant organique polaire anhydre, et on ajoute un autre solvant qui peut former un mélange azéotrope avec I'eau-aégagée au cours de la réaction de condensation; cette eau se trouve ainsi continuellement éliminée du mélange de réaction par distillation azéotropique. De préférence, le formaldéhyde ou la substance donnant du formaldéhyde sont iltroduits par petites portions successives dans le mélange de réaction, en un excès dtau moins 2 ou 3 équivalents-moles. Si le produit de réaction se trouve souillé par des quantités notables de sels de l'amine de départ qui n'ont pas participé à la réaction, on peut purifier le produit désiré en libérant les bases des sels bruts constituant le produit de la réaction, et par extraction de la base d'amino-cétone désirée par de l'éther ou par un autre solvant organique non miscible à l'eau dans lequel on peut récupérer le produit rechérché par des procédés connus par exemple par conversion de la base en un sel d'addition avec un acide insoluble dans ledit solvant organique. On va maintenant décrire la préparation des nouveaux composés à l'aide des exemples qui vont suivre. EXEMPLE 1 On met en suspension, dans 120 ml d'méthanol absolu, 92,8 g de 4-n-octyl-acétophénone (bouillant à 128 - 130C/0,15n de Hg; n25~ 1,5052), 48,4 g de chlorhydrate de pipéridine et 18 g de paraformaldéhyde, et on ajoute au mélange 1 ml diacide chlorhydrique concentré. On soumet ensuite le mélange à un reflux vigoureux pendant 1 heure; pendant ce temps, le paraformaldéhyde se trouve dépolymérisé et se dissout graduellement dans le mélange de réaction. On introduit ensuite 12 g de paraformaldéhyde dans la solution claire résultante et on soumet le mélange à un reflux vigoureux pendant encore 2 heures. On verse ensuite le mélange de réaction, pendant qu'il est encore chaud, dans 500 ml d'acétone chauffée au préalable jusqu'au voisinage de son point d'ébullition. On filtre le mélange pour séparer le précipité formé de cette manière et on met ce précipité en suspension dans 300 m gteaus La base dtamino-cétone ainsi obtenue et la pipéridine n'ayant pas réagi qui contamine cette base sont libérées par l'addition d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, après quoi on extrait la base d'amino-cétone,base-désirée par l'éther. Après avoir séparé la solution éthérée et avoir chassé l'éther par distillation, on obtient 60 g de 1-pipéridino-3-(4'-n-octylphényP)-propa- none-(3), ctest-à-dire avec un rendement d'environ 45,'. On obtient le chlorhydrate en dissolvant la base dans un mélange d'méthanol et d'éther et en introduisant de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans la solution; on obtient 70,5 g de chlorhydrate ayant un point de fusion de 158-160XC EXEMPLE 2 On met en suspension 13,55 g de chlorhydrate dthexaméthylèneimine et 4,5 g de paraformaldéhyde dans 30 ml d'éthanol absolu; on ajoute 23,2 g de 4-n-octyl-acétophénone et ensuite 0,25 ml diacide chlorhydrique à la suspension, qu'on chauffe alors avec un reflux modéré pendant 1 heure. On ajoute encore 3 g de paraformaldéhyde a la solution claire résultante et on porte le mélange au reflux pendant encore 2 heures. Lors du refroidissement du mélange de réaction, le chlorhydrate de I-hexaméthyi'eneimino-3 (4'-n-octylphényl)-propanone-(3 > précipite en une quantité de 2,7 g dans le mélange de réaction. Après séparation de ce produit, on peut obtenir une nouvèlle récolte (22,5 g) d'un produit moins pur en concentrant les liqueurs-meres. Après recristallisation dans l'acétone du chlorhydrate brut unifié, il fond à 148 C (avec dUcom- position). Pour obtenir un produit pur à l'analyse; on doit répéter la recristallisation au moins deux fois. REVENDICATI0NS lo Amino-cétones aromatiques de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ayant 8 à 12 atomes de carbone et n est un nombre entier compris entre 2 et 5. 20 Sels d'addition avec un acide, acceptables en pharmacie, des amino-cétones aromatiques conformes à la formule générale la 30 1-piperidino-3-(4'-n-octylphényl)-propanone-(3). 40 1-hexaméthylèneimino-3-(4-n-octylphényl)-propanone-(3; 5. Procédé de préparation d'amino-cétones aromatiques de formule générale 8 dans laquelle R1 représente un grume alkyle ayant 8 à ia atomes de carbone et n est un nombre entier compris entre 2 et 5, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une acétophénone alkyle substituée de formule générale ci-dessous (dans laquelle R1 a la méme signification que ci-dessus) avec une amine secondaire cyclique de formule générale (dans laquelle n a la même signification que ci-dessus) ou avec l'un de ses sels d'adaition avec un acide, en présence de formaldéhyde ou drune substance donnant du formaldéhyde pendant la réaction. 6. Procédé conforme à la revendication 4, dans lequel on utilise du paraformaldéhyde comme substance donnant du formal déhyde pendant la réaction. 7. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I), ou bien ltun de ses sels d'addition avec un acide, et un excipient acceptable en pharmacie. 8. Composition pharmaceutique comprenant la 1-pipéri dino-3-(4'-n-octylphényl)-propanone-(3), ou bien/de ses sels d'addition avec un acide, et un excipient acceptable en pharmacie