Brevet FR2000943A1 — publié le 19690919

I 2000943 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des dérivés de la 1,3-dialcoylo-xanthine, correspondant à la formule 1, >R3 _ n' 2 OH "K4 R! , N- CH2 - ÇH - CH9 - N 2. dans laquelle Rj et Rj sont des radicaux alcoyiènes ; R^ et R^ peuvent être identiques ou différents, et constituent un hydrogène, un radical alcoylène, l'hydro-10 xyalcoylène, ou forment avec un atome d'azote un noyau hétérocyclique. Les dérivés mentionnés possèdent des propriétés curatives vis-à-vis des maladies de la circulation sanguine. L'art antérieur décrit un procédé de préparation des dérivés mentionnés plus baut, qui consiste à condenser le 1,3-dialcoylo-xanthine avec la chloroal-15 canoyloamine convenable, en présence de la lessive d'un métal alcalin, dans un milieu d'alcanoles inférieurs, et à une température comprise entre 60° et 86°. Un autre procédé connu est basé sur une réaction des 7-Ç.', 3-époxypropylo)-ou 7-(3'-chloro-2'-hydroxypropylo- )-substitués dérivés de la zanthine et des aminés, utilisés en excès, dans un milieu renferman-t l'alcool éthylique, ledit 20 procédé consistant à chauffer la 1,3-dialcoylo-xanthine avec du l-dialcoyloa-mino-2,3-époxypropane. Les auteurs de la présente invention ont découvert qu'il était possible de préparer les dérivés de la 1,3-dialcoylo-xanthine, correspondant à la formule générale 1, dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations citées plus 25 haut, si on faisait réagir le 1,3-dialcoyIo-4-amino-5-(3'-chloro-2'-Hydroxypro-pylo-) -aminouracile, correspondant à la formule générale 2 30 X R1 -NrX_NHCH2 chch2 Cl °=kNJ'-NH2 OH I R2 dans laquelle Rj et ont les significations mentionnées ci-dessgs et obtenu selon un procédé connu avec une aminé correspondant à la formule 3 69 01029 2 2000943 H - N R3 R4 dnas iaqueile Rg et R^ ont les significations précitées. On effectue ensuite une 5 cyclistition d'un dérivé de la 1,3-dialcoylo-4-amino-5-(3,-amino-2'-hydroxypro-pylo) - amino-uracile résultante, inconnue jusqu'à présent, correspondant à la formule générale 4. 1 > R1 _NrNr-NHCH2 CHCH2 N 10 oJs.nJ-nh2 in R4 I r2 Ledit procédé, comparé à des procédés déjà connus, est plus simple et plus économique, car les bubstances de départ sont faciles à obtenir, au contrai-15 re de la 1,3-diaicoylo-xanthine (par exemple la théophylline) dont le prix est très élevé. Selon la présente invention le 1,3-dialcoylo-4-amino-5-(3' -chloro-2'-hydroxypropylo) -aminouracile est condensé avec une aminé, qui correspond à la formule générale 3, dans laquelle R^ et R^ ont les significations citées ci-20 dessus, en présence des substances qui neutralisent le chlorure d'hydrogène, telles que les lessives ou carbonates de métaux alcalins, la pyridine, la triétha-nolamine et d'autres, dans un milieu renfermant des alcanoles ayant là 6 atomes de carbone, anhydres et aqueux, ou dans un excès d'une aminé qui correspond à la formule générale 3, et à une température élevée, avantageusement à la tem-25 pérature d'ébullition d'un mélange de la réaction. Ensuite, après élimination d'un solvant par distillation (ou un excès d'aminé utilisé comme solvant), de façon avantageuse sous pression réduite, on obtient des dérivés de diamino-ura-cile, correspondant à la formule générale 4, sous forme de bases libres ou de sels. Les dérivés de diamino-uracile précités, également bruts, et purifiés de la maniè-30 re habituelle, sont soumisfr la cyclisation par chauffage, avec du formamide ou avec de l'orthoformiate d'éthyle, avantageusement à la température d'ébullition d'un mélange réactionnel, et après élimination d'un excès d'agent de cyclisation, on obtient un dérivé de la 1,3-dialcoylo-xanthine, qui correspond à la formule générale 1 . Ce produit final peut être obtenu comme base libre, ou sous forme 35 d'un sel acide inorganique ou organique, et ensuite purifié de la façon habituel- 69 01029 3 2000943 le. Il est aussi possible d'effectuer une cyclisation d'un noyau imidazol ique, en se servant de l'acide formique, au cours de laquelle il se forme d'abord un dérivé formylique, qui, après chauffage en présence d'alcalis, donne le produit 5 final désiré. Les exemples donnés ci-dessous n'ont aucun caractère limitatif ni restrictif, et servent à expliquer plus en détail l'objet de l'invention. Dans ces exemples, les points de fusion indiqués sont exprimés en °C. Exemple 1. - 5,24g de 1,3-diméthylo-4-amino-5- (3'-chloro-2'-hydro-10 xypropylo)-amino-uraciIe, préparé selon un procédé connu et 2,02g de la di-n-propylamine en présence de 1,38 g de carbonate de potassium dans 30 ml d'alcool méthylique, sont chauffés pendant trois heures à la température d'ébullition d'un mélange réactionnel. Après refroidissement, on élimine par filtrage le chlorure de potassium, et après saturation d'un filtrat par le chlorure d'hydrogène, on 15 obtient le dichlorhydrate de 1,3-di-méthylo-4-amino-5- (3'-di-n-propylamino-2' -hydroxypropylo) -amino-uracile, substance inconnue jusqu'à présent. Ladite substance, dont le point de fusion est compris entre 228° et 230° (avec décomposition), se présente sous forme d'une poudre blanche cristalline, facilement solu-ble dans l'eau (comme base libre)-, soluble dans l'alcool méthylique et éthylique 20 chauds, insoluble dans l'acétate d'éthyle, l'acétone, l'éther éthylique, le benzène et le chloroforme. Son rendement est de 91%. A 2,0 g de dichlorhydrate de 1 ,3-diméthyl-4-amino-5- (3'-di-n-propy-lamino-2'-hydroxypropylo) -aminouracile, on ajoute 0,4 g de soude caustique, dissoute dans 20 ml d'alcool éthylique, ce qui provoque la précipitation d'un 25 chlorure de sodium. On l'élimine par filtrage, et on évapore le filtrat jusqu'à obtention d'un résidu huileux. A ce résidu, on ajoute 5ml de formamide, on chauffe jusqu'à ébullition du mélange, et on maintient à cette température pendant dix minutes. Ensuite, on élimine par distillation sous pression réduite un excès de formamide, et, de cette façon, on obtient la 7-(3'-dî-n-propylamino 30 -2M*ydrt>xypropyio) -théophylline brute, dont le rendement est de 84%. Après purification par cristallisation dans l'alcool éthylique, on obtient le produit final pur, dont le point de fusion est compris entre 127° et 129° C. Exemple 2.- 5,24g de 1,3-diméthyl-4-amino-5-(3'-chloro-2'-hydroxy- propylo) -aminouracile, et 15ml de méthylaminoéthanole dans 15ml d'alcool 35 méthylique, sont chauffés jusqu'à l'ébullition et maintenus à cette température 69 01029 4 2000943 pendant trois heures. Ensuite, on élimine par distillation un solvant et un excès de méthylaminoéthanole, et on obtient un résidu huileux, pour purifier ce produit, on le fait dissoudre dans de l'eau et on le neutralise en y ajoutant une solution de bicarbonate de sodium, et on évapore à sec. Ce résidu est soumis à l'extraction 5 chloroformique, ce qui élimine les sels inorganiques contaminants et, après distillation d'un solvant, on obtient le 1,3-diméthyl-4-amino-5-(3'-méthylhydro-xyéthy!amino-2'-hydroxypropylo) -aminouracile sous forme d'une masse huileuse I jaune-orange. On ajoute à cette masse 10ml de formamide, on porte le tout à ébullition et, 10 après distillation sous pression réduite d'un excès de formamide, on dissout le résidu dans de l'alcool méthylique. A cette solution méthanolique, on ajoute une quantité calculée d'acide nicotinique, ce qui provoque la précipitation d'un nicotinate de 7-(3'-méthylohydroxyéthylamino-2'-hydroxypropylo)-théophylline.r,-Après séparation par filtrage, on cristallise ce produit dans de l'alcool méthylique 15 à 90%, ce qui donne le produit final pur, dont le point de fusion est compris entre 1 81 ° et 183° . Exemple 3.- £,24 g de 1,3-diméthyl-4-amino-5- (3'-chloro-2'-hydroxypropy-lo)-aminouracile et 15ml de morpholine sont chauffés jusqu'à l'ébullition du mélange réactionnel et maintenus à cette température durant trois heures. L'excès 20 de morpholine est éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu huileux est purifié comme indiqué dans l'exemple 2. Après distillation du chloroforme,' on obtient un produit, qui, après recristallisation dans l'alcool méthylique, donne le 1,3-diméthyl-4-amino-5-(3'-morpholino-2'-hydroxypropylo) -aminouracile pur, dont le point de fusion est compris entre 171° et 173° et dont le rende-25 ment est de 90%. Ce produit se présente sous la forme d'une substance blanche cristalline, facilement soluble dans l'eau, moins facilement soluble dans l'alcool méthylique et l'alcool éthylique chauds, insoluble dans l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle et le benzène. 1,0g de ladite substance et 10ml d'orthoformiate d'éthyle dans 10ml d'anhydri-30 de acétique, sont chauffés à la température d'ébullition d'un mélange réactionnel. Ensuite, après élimination par distillation sous pression réduite du solvant et d'un excès du réactif, et après recristallisation du résidu dans de l'alcool éthylique, on obtient le produit final, la 7-(3'-morpholino-2'-hydroxypropylo )-théophyllî-ne, dont le point de fusion est compris entre 156° et 158° (l'art antérieur indique 35 un point de fusion situé entre 150° et 151°). 69 01029 s 2000943 Exemple 4.- 3,0g de 1,3-diméthyl-4-amino-5- (3'-morpholino- 2'-hydro-xypropylo) -aminouracile, obtenu selon l'exemple 3, et 15ml d'acide formique sont chauffés à la température d'ébullition d'un mélange pendant deux heures. Ensuite, on élimine entièrement l'excès d'acide formique par distillation 5 sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux clair. Ce résidu est cristallisé dans de l'alcool méthylique, et donne le formiate de 1,3-diméthyI-4-formy1oamino-5-(3'-morphoIino-2'-hydroxypropyIo) -aminouracile pur, dont le point de fusion est compris entre 156,5° et 158° (avec décomposition) et dont le rendement est de 88%. 10 2,0 g de ladite substance, dissous dans l'alcool éthylique contenant quelques gouttes de lessive de soude concentrée, sont chauffés à la température d'ébullition d'un mélange réactionnel pendant trente minutes. Après élimination par distillation de l'alcool éfltylique, on recristallise le résidu obtenu (donfle rendement est de 83°/$ dans de l'alcool méthylique, et, de cette façon, 15 on obtient la 7-(3'-morpholino-2'-hydroxypropylo)-théophylline, dont le point de fusion est compris entre 156° et 158°. Exemple 5. - 5,24 g de 1,3-diméthyl-4-amino-5- (3'-chIoro-2'-hydroxy-propylo) -aminouracile et 15ml de n-butylamine sont chauffés pendant deux heures à la température d'ébullition d'un mélange réactionnel. Ensuite, on éli-20 mine par distillation sous pression réduite l'excès de n-butylamine, et on effectue une purification du résidu de la façon indiquée dans l'exemple 2. Après élimination par distillation sous pression réduite du chloroforme, on obtient un résidu huileux qui contient le 1,3-diméthyl-4-amîno-5-(3'-n-butyIamino-2'-hydroxypropylo) -aminouracile brut, dont le rendement est de 91%. 25 A 3,0 g de ladite substance, on ajoute 10ml du formamide, on chauffe le tout pendant dix minutes à la température d'ébullition d'un mélange réactionnel et on élimine par distillation sous pression réduite l'excès de formamide. On obtient le résidu avec un rendement de 85%, qui, apr.es purification par cristallisation dans l'alcool éthylique, donne la 7-(3'-n-butylamino-2'-hydroxy-30 propylo)-théophylline, dont le point de fusion est compris entre 139° et 141°. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux termes de la description qui précède, mais elle en comprend, au contraire, toutes les variantes à la portée d'un homme de métier. 69 01029 6 2000943 Revendications 1. Procédé de préparation des dérivés de la 1,3-dialcoylo-xanthine, qui correspondent à la formule générale 1, N-CH2- ÇH -CH2- N OH / \„ R- dans laquelle et R2 sont des radicaux alcoyiènes, R^ et R^ peuvent être identiques ou différents, et constituent l'hyrogène, un radical alcoylène, l'hy-10 droxyalcoylène, ou forment avec un atome d'azote un noyau hétérocyclique, caractérisé en ce que le 1,3-dialcoyIo-4-amino-5-(3'-chloro-2'-hydroxypropy-lo^-aminouracile, correspondant à la formule générale 2 15 ? Ri - r NHCH2 CHCH2 Cl I R X NH. I OH 20 dans laquelle Rj et R2 ont les significations citées ci-dessus, est condensé avec une aminé, correspondant à la formule générale 3 H - N dans laquelle R^ et R^ ont les significations citées pius haut, et ie produit 25 résultant, le 1,3-dialcoylo-4-amino-5-(3,-amino-2'-hydroxypropylo)-aminoura-cile, correspondant à la formule générale 4 30 -N Vnhch2 CHCH2 n/v :)=Vnk>NH2 OH X 69 01029 7 2000943 dans laquelle R^; R^/ Rg et R^ ont des significations précitées, est soumis à la cyclisation d'un noyau imidazolique, et le produit final est séparé sous forme de base libre, ou sous forme d'un sel de l'acide inorganique ou organique, et enfin purifié de la manière habituelle. 5 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en présence d'agent qui neutralisent le chlorure d'hydrogène, tels que les hydroxides et les carbonates des métaux alcalins, la pyridine, la triétha-nolamine et autres et on procède éventuellement à la condensation en présence d'un excès d'une aminé, qui correspond à la formule générale 3 citée ci-dessus, 10 dans laquelle R^ et R^ ont des significations indiquées ci-dessus. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la condensation est effectuée dans un milieu renfermant des alcanoles contenant 1 à 6 atomes de carbone, anhydres ou aqueux, et à une température élevée, avantageusement à la température d'ébullition d'un mélange de la réaction. 15 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée par chauffage avec du formamide, ou de l'orthoformiate d'éthyle, avantageusement à la température d'ébullition d'un mélange réactionnel. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée par chauffage .avec de l'acide formique et que le dérivé formique 20 obtenu est ensuite chauffé en présence d'alcalis.